KR101816942B1 - 키누레닌 생성 억제 작용을 갖는 함질소 복소환 화합물 - Google Patents

키누레닌 생성 억제 작용을 갖는 함질소 복소환 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 키누레닌 생성 억제 작용을 갖는 하기 화학식 (I)(식 중, R6 및 R7은 동일 또는 상이하고, 수소 원자 등을 나타내며, R8, R9, R10 및 R11은 동일 또는 상이하고, 수소 원자 등을 나타내며, R1은 시클로알킬로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬 등을 나타내고, R3은 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타냄)로 표시되는 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.

Description

키누레닌 생성 억제 작용을 갖는 함질소 복소환 화합물{NITROGEN-CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUND HAVING KYNURENINE PRODUCTION INHIBITORY ACTIVITY}
본 발명은, 키누레닌 생성 억제 작용을 갖는 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 및 이들의 1 이상을 유효 성분으로서 함유하는 키누레닌 생성 억제제 등에 관한 것이다.
암세포는 종양 관련 항원을 과잉으로 발현하고 있다. 숙주 면역계는 이 종양 관련 항원에 응답하여, 세포성 면역에 의한 종양의 배제에 작용하고 있다고 생각되고 있다. 그러나 종양의 미소 환경 혹은 전신에서 다양한 면역 회피 기구가 존재하고, 숙주가 종양의 배제에 실패한 경우는, 종양이 증대한다.
최근, 트립토판의 대사효소인 인돌아민 2,3-디옥시게나아제(IDO)가 T 세포 및 NK 세포의 증식을 억제하고, 또한, 제어성 T 세포를 활성화함으로써, 숙주의 면역을 저하시키는 것이 보고되어 있다. IDO는 종양 조직에서 발현이 항진하고 있고, IFN-γ 자극에 의해 암세포 및 수상(樹狀) 세포에서 그 발현이 유도된다[예컨대, 더 저널 오브 클리니컬 인베스티게이션(J. Clin. Invest.), 117권, 5호, 1147∼1154페이지(2007년)]. 인간에서는 필수 아미노산인 트립토판의 90%가, IDO를 그 경로의 개시 단계에 포함하는 키누레닌 경로로 대사되며, 키누레닌, 또한, 3OH-키누레닌, 퀴놀린산 등으로 변환된다. IDO의 활성화는 국소 혹은 전신의 트립토판 농도를 저하시켜, 키누레닌 농도를 상승시켜, 키누레닌을 포함하는 트립토판 대사물은 T 세포사 및 NK 세포사를 유도한다[예컨대, 더 저널 오브 익스페리멘탈 메디슨(J. Exp. Med.), 196권, 4호, 447∼457페이지(2002년)]. 또한, 트립토판 대사는 CD4 양성 CD25 음성 T 세포를 제어성 T 세포로 변환시킨다[예컨대, 블러드(Blood), 109권, 7호, 2871∼2877페이지(2007년)]. INF-γ에 의해 IDO의 발현이 유도된 수상 세포의 배양 상청 중에서는 트립토판 농도가 저하되어, 키누레닌 농도가 상승하여, 이것에 T 세포를 공배양시키면 미자극의 수상 세포 공존 하에 비하여 T 세포의 증식이 억제된다[예컨대, 더 저널 오브 익스페리멘탈 메디슨(J. Exp. Med.), 196권, 4호, 447∼457페이지(2002년)].
이상으로부터, IDO의 발현이 항진한 종양 환경에서는 트립토판 대사에 따른 키누레닌의 상승에 의해 항종양 이펙터 세포가 억제되며, 이것이 종양의 면역 회피 메커니즘의 하나로 생각되고 있다[예컨대, 더 저널 오브 클리니컬 인베스티게이션(J Clin Invest.), 117권, 5호, 1147∼1154페이지(2007년)].
결장 직장암 및 전립선암에서는 종양 조직에 있어서의 IDO의 발현 항진이 보고되어 있다[예컨대, 클리니컬 캔서 리서치(Clin. Cancer. Res.), 12권, 4호, 1144∼1151페이지(2006년), 유로피안 저널 오브 캔서(Eur. J. Cancer), 44권, 15호, 2266∼2275페이지(2008년)]. 급성 골수성 백혈병 세포에서는 IDO가 항상적으로 발현하고 있다[예컨대, 류케미아(Leukemia), 21권, 353-355페이지(2007년)]. 자궁내막암, 멜라노머 및 난소암에서는 IDO가 발현 항진한 환자의 예후가 불량하다는 것이 보고되어 있다[예컨대, 브리티시 저널 오브 캔서(Br. J. Cancer.), 95권, 11호, 1555∼1561페이지(2006년), 저널 오브 클리니컬 인베스티게이션(J. Clin. Invest.), 114권, 2호, 280∼290페이지(2004년), 클리니컬 캔서 리서치(Clin. Cancer Res.), 11권, 16호, 6030∼6039페이지(2005년)]. 성인 T 세포 백혈병 림프종 및 급성 골수성 백혈병에서는 혈중의 키누레닌/트립토판 비가 상승하고 있다[예컨대, 류케미아 리서치(Leuk. Res.), 33권, 1호, 39∼45페이지(2009년), 류케미아 리서치(Leuk. Res.), 33권, 3호, 490∼494페이지(2009년)]. 멜라노머에서는 혈중의 키누레닌/트립토판 비가 상승하고 있는 환자의 예후가 나쁜 것이 보고되어 있다[예컨대, 더마톨로지(Dermatology), 214권, 1호, 8∼14페이지(2007년)]. 이상과 같이 대부분의 고형암 및 혈액암에서 IDO 및/또는 키누레닌이 관여하고 있는 것으로 생각되고 있다.
트립토판 유도체인 1-메틸트립토판(1-MT)은 트립토판과 길항하여 키누레닌 생성을 억제한다[예컨대, 캔서 리서치(Cancer Res.), 67권, 2호, 792∼800페이지(2007년)]. 1-MT는 IDO를 발현한 암세포 공존 하에서, 또는 IDO를 발현한 수상 세포 공존 하에서, T 세포 증식의 억제를 해제한다[예컨대, 캔서 리서치(Cancer Res.), 67권, 2호, 792∼800페이지(2007년)]. 또한, 1-MT는 동종 임신 마우스에 있어서의 주요 조직 적합 복합체(MHC) 구속성의 거절을 유도한다[예컨대, 네이쳐 이뮤놀로지(Nat. Immunol.), 2권, 1호, 64∼68페이지(2001년)]. 이들 결과는 IDO 저해에 의해 키누레닌의 생성이 억제되어, 면역이 유도된 것을 시사하고 있다.
1-MT는 마우스 멜라노머 세포를 이용한 담암 마우스에 있어서 항종양 효과를 나타낸다. 이 효과는 면역 부전 마우스에서 소실된다[예컨대, 캔서 리서치(Cancer Res.), 67권, 2호, 792∼800페이지(2007년)]. 이들 결과는 1-MT에 의한 항종양 효과가 IDO 저해를 통한 키누레닌의 생성 억제 작용에 의한 면역 부활(賦活)에 기초하고 있는 것을 시사하고 있다.
또한, 키누레닌 생성 억제 작용 및/또는 IDO 저해 작용을 나타내는 화합물은, 면역 부활 작용을 나타내는 것도 알려져 있다[예컨대, 네이쳐 이뮤놀로지(Nat. Immunol.), 2권, 64∼68페이지(2001년)].
한편, HIV 양성 환자 PBMC의 IDO 발현과 바이러스량이 서로 관련이 있는[예컨대, 블러드(Blood), 109권, 3351-3359페이지(2007년)] 것이 보고되어 있다. 또한, C형 만성 간염 환자의 간장에서는 IDO mRNA가 상승하여, 혈청 중의 키누레닌/트립토판 비가 상승하고 있는[예컨대, 더 저널 오브 바이롤로지(J Virol.), 81권, 7호, 3662-3666페이지(2007년)] 것도 보고되어 있다.
또한, 키누레닌 생성 억제 작용 및/또는 IDO 저해 작용을 나타내는 화합물은 항종양제, 항AIDS제, 항AIDS 인지증제, 항알츠하이머병제, 항울제 등으로 유용하다는 것이 알려져 있다[예컨대, 저널 오브 클리니컬 인베스티게이션(J Clin Invest.), 117권, 1147∼1154페이지(2007년), 저널 오브 바이롤로지(J Virol.), 81권, 11593∼11603페이지(2007년), 뉴로패솔로지 앤드 어플라이드 뉴로바이올로지(Neuropathol Appl Neurobiol.), 31권, 395∼404페이지(2005년), 뉴로사이언스 레터즈(Neurosci Lett.), 187권, 9∼12페이지(1995년), 뉴로사이코파마콜로지(Neuropsychopharmacology), 33권, 2341∼2351페이지(2008년)].
이상과 같이 IDO 저해제 및/또는 키누레닌 생성 억제제는 암, AIDS, AIDS 인지증, 알츠하이머병, 우울, 감염증 및 면역질환 등의 키누레닌 생성에 관계된 질환의 예방 또는 치료제로서 유망하다고 생각된다.
한편, 엔도텔린 길항 작용을 갖는 피라진 유도체가 알려져 있다(특허문헌 1 및 비특허문헌 1 참조).
케모카인이 관여하는 질환의 치료제로서 N-피라지닐-2-티오펜술폰아미드 유도체(특허문헌 2 참조), N-피라지닐벤젠술폰아미드 유도체(특허문헌 3 참조), N-(2-퀴녹살리닐)벤젠술폰아미드 유도체(특허문헌 4 참조) 등이 알려져 있다. 케모카인 수용체 길항제로서 N-피라지닐벤젠술폰 아미드 유도체, N-(2-퀴녹살리닐)벤젠술폰아미드 유도체(특허문헌 5 및 특허문헌 6 참조), 피리도피라진-2-온-3-일메탄술폰아미드 유도체(특허문헌 7 참조) 등이 알려져 있다. 싸이머스 앤드 액티베이션 레귤레이티드 케모카인[thymus and activation-regulated chemokine(TARC; CC chemokine ligand 17(CCL17))] 및/또는 마크로파지 디라이브드 케모카인[macrophage-derived chemokine(MDC; CC chemokine ligand 22(CCL22))]의 기능 조절제로서, N-피라지닐벤젠술폰아미드 유도체, N-(2-피리도피라지닐)벤젠술폰아미드 유도체(특허문헌 8 참조) 등이 알려져 있다.
포스파티딜이노시톨 3 키나아제(PI3K) 저해 활성을 갖는 N-(2-퀴녹살리닐)벤젠술폰아미드 유도체(특허문헌 9 및 특허문헌 10 참조) 등이 알려져 있다.
또한, 키누레닌 생성 억제 작용을 갖는 함질소 복소환 화합물(특허문헌 11 참조)이 알려져 있다.
특허문헌 1: 일본 특허 공표 평성 제9-510987호 공보 특허문헌 2: 국제 공개 제03/051870호 팜플렛 특허문헌 3: 국제 공개 제03/059893호 팜플렛 특허문헌 4: 국제 공개 제05/021513호 팜플렛 특허문헌 5: 국제 공개 제04/007472호 팜플렛 특허문헌 6: 국제 공개 제05/023771호 팜플렛 특허문헌 7: 국제 공개 제97/032858호 팜플렛 특허문헌 8: 일본 특허 공개 제2006-137723호 공보 특허문헌 9: 국제 공개 제07/044729호 팜플렛 특허문헌 10: 국제 공개 제07/023186호 팜플렛 특허문헌 11: 국제 공개 제2010/053182호 팜플렛
비특허문헌 1: 「저널 오브 메디시날 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry)」, 1997년, 제40권, p. 996
본 발명은, 키누레닌 생성 억제 작용을 갖는 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 및 이들의 1 이상을 유효 성분으로서 함유하는 키누레닌 생성 억제제 등을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 이하의 (1) 내지 (20)에 관한 것이다.
(1) 하기 화학식 (I)로 표시되는 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
Figure 112012101964266-pct00001
[상기 화학식에서,
R6 및 R7은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴을 나타내고,
R8, R9, R10 및 R11은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 시아노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알키닐을 나타내며,
R1은 시클로알킬로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬을 나타내고,
R3은 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내며,
단,
(a) R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 2-메톡시에틸 또는 3-메톡시프로필을 나타내고, R3이 피리딘-3-일을 나타내며, R6이 수소 원자를 나타내고, R8, R9, R10 및 R11이 수소 원자를 나타내며, 또한, R7이 트리플루오로메틸을 나타내는 경우;
(b) R1이 프로필을 나타내고, R3이 1-메틸-1H-인돌-2-일, 6-메틸피리딘-3-일, 2-클로로티아졸-5-일, 4-{(디메틸아미노)메틸}페닐, 4-시아노페닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 피리딘-1-옥시드-3-일, 1-메틸-2(1H)피리돈-5-일, 테트라히드로-2H-티오피란-1,1-디옥시드-4-일, 티아졸-5-일, 1-메틸-1H-이미다졸-5-일, 6-클로로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-1-옥시드-5-일, 3-시아노페닐, 4-클로로페닐, 2-메틸티아졸-5-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 5-메틸피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 1-메틸-2(1H)피리돈-4-일, 5-메톡시피리딘-3-일, 5-클로로피리딘-3-일, 1-메탄술포닐피페리딘-4-일, 1-메톡시카르보닐피페리딘-4-일, 1-프로피오닐피페리딘-4-일, 1-시클로프로필카르보닐피페리딘-4-일, 2-메틸티아졸-4-일, 4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일, 4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-일, 4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일, 4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일, 1-아세틸-4-플루오로피페리딘-4-일, 4-플루오로-1-메탄술포닐피페리딘-4-일, 1-아세틸-4-메틸피페리딘-4-일 또는 1-메탄술포닐-4-메틸피페리딘-4-일을 나타내며, R6이 수소 원자를 나타내고, R8, R9, R10 및 R11이 수소 원자를 나타내며, 또한, R7이 트리플루오로메틸을 나타내는 경우;
(c) R1이 프로필을 나타내고, R3이 피리딘-3-일 또는 피리딘-1-옥시드-3-일을 나타내며, R6이 수소 원자를 나타내고, R8, R9, R10 및 R11이 수소 원자를 나타내며, 또한, R7이 이소프로필을 나타내는 경우;
(d) R1이 프로필을 나타내고, R3이 2-메틸티아졸-5-일을 나타내며, R8, R9, R10 및 R11이 수소 원자를 나타내고, 또한, R6 및 R7이 수소 원자를 나타내는 경우; 및
(e) R1이 시클로프로필메틸을 나타내고, R3이 피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 2-메틸티아졸-5-일, 6-클로로피리딘-3-일 또는 3-시아노페닐을 나타내며, R6이 수소 원자를 나타내고, R8, R9, R10 및 R11이 수소 원자를 나타내며, 또한, R7이 트리플루오로메틸을 나타내는 경우를 제외한다.]
(2) R6이 수소 원자인 (1)에 기재된 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(3) R7이 불소 치환 저급 알킬인 (1) 또는 (2)에 기재된 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(4) R7이 트리플루오로메틸인 (1) 또는 (2)에 기재된 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(5) R3이 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기인 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(6) R3이 치환기를 갖고 있어도 좋은 피리딜 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 2환성 방향족 복소환기인 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(7) R3이 치환기를 갖고 있어도 좋은 피리딘-3-일인 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(8) 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 피리딘-3-일에 있어서의 치환기가, 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 복소환기인 (7)에 기재된 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(9) R8, R9, R10 및 R11이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 시아노 또는 저급 알키닐인 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(10) R8, R10 및 R11이 수소 원자이고, R9가 할로겐, 시아노 또는 저급 알키닐인 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(11) R1이 시클로알킬로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬이며, R8, R9, R10 및 R11이 수소 원자인 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(12) (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
(13) (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 키누레닌 생성 억제제.
(14) (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 공정을 포함하는 키누레닌 생성 억제 방법.
(15) 키누레닌 생성 억제제의 제조를 위한 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
(16) 키누레닌 생성 억제에 사용하기 위한 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(17) (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 키누레닌 생성에 관계된 질환의 예방 또는 치료제.
(18) (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 공정을 포함하는 키누레닌 생성에 관계된 질환의 예방 또는 치료 방법.
(19) 키누레닌 생성에 관계된 질환의 예방 또는 치료제의 제조를 위한 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
(20) 키누레닌 생성에 관계된 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
본 발명에 의해, 키누레닌 생성 억제 작용을 갖는 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 및 이들의 1 이상을 유효 성분으로서 함유하는 키누레닌 생성 억제제 등이 제공된다.
이하, 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물을, 화합물 (I)이라 한다. 다른 식 번호의 화합물에 대해서도 동일하다.
화학식 (I)의 각 기의 정의에 있어서,
(i) 저급 알킬, 불소 치환 저급 알킬 및 저급 알콕시에 있어서의 저급 알킬 부분으로는 예컨대 탄소수 1∼10의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있다.
(i-1) 저급 알케닐로는 예컨대 탄소수 2∼10의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알케닐을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등을 들 수 있다.
(i-2) 저급 알키닐로는 예컨대 탄소수 2∼10의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알키닐을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등을 들 수 있다.
(ii) 시클로알킬로는 예컨대 탄소수 3∼10의 시클로알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 노르아다만틸, 아다만틸, 비시클로[2,2,1]헵틸, 비시클로[2,2,2]옥틸, 비시클로[3,3,0]옥틸, 비시클로[3,3,1]노닐 등을 들 수 있다.
(iii) 아릴로는 예컨대 단환성 또는 2개 이상의 고리가 축합한 축환성의 아릴 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 고리 구성 탄소 원자수가 6 내지 14인 아릴, 예컨대, 페닐, 나프틸, 인데닐, 안트라닐 등을 들 수 있다.
(iv) 복소환기로는 예컨대 방향족 복소환기, 지방족 복소환기 등을 들 수 있다.
이 방향족 복소환기로는 예컨대 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기, 3∼8원의 고리가 축합한 2환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 2환성 방향족 복소환기, 3∼8원의 고리가 축합한 3환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3환성 방향족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리딜-1-옥시드, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피롤로피리딜, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리딜, 이미다조피리미디닐, 트리아졸로피리딜, 트리아졸로피리미디닐, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 등을 들 수 있다. 이 중, 2환성 방향족 복소환기로는, 바람직하게는, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피롤로피리딜, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리딜, 이미다조피리미디닐, 트리아졸로피리딜, 트리아졸로피리미디닐, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 등을 들 수 있다.
이 지방족 복소환기로는 예컨대 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 지방족 복소환기, 3∼8원의 고리가 축합한 2환 또는 3환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 축환성 지방족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페리디닐, 퀴누클리디닐, 아제파닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 1,2-디히드로피리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피라졸리닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 테트라히드로-2H-티오피라닐, 테트라히드로-2H-티오피라닐-1,1-디옥시드, 테트라히드로-2H-티오피라닐-1-옥시드, 옥사졸리디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 티옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 2H-옥사졸릴, 2H-티옥사졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 벤조이미다졸리디닐, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조티옥사졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 크로마닐, 티오크로마닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐 등을 들 수 있다.
(v) 할로겐은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자의 각 원자를 의미한다.
(x) 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알키닐 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬에 있어서의 치환기로는 동일 또는 상이하고, 예컨대 치환수 1∼치환 가능한 수의, 바람직하게는 1∼3의,
(x-a) 할로겐,
(x-b) 히드록시,
(x-c) 시아노,
(x-d) 카르복시,
(x-e) 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐에 있어서의 치환기로는 예컨대 치환수 1∼3의 할로겐, 히드록시, 술파닐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 시클로알킬, 아릴, 지방족 복소환기, 방향족 복소환기, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 저급 알카노일옥시, 아로일옥시, 저급 알킬술파닐, -NRXRY(식 중, RX 및 RY는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 방향족 복소환기, 아랄킬, 저급 알카노일, 아로일, 저급 알콕시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐 등을 나타냄), 저급 알카노일, 아로일, 저급 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 저급 알킬카르바모일, 디 저급 알킬카르바모일 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 들 수 있음),
(x-f) 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬[상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬에 있어서의 치환기로는 예컨대 치환수 1∼3의 옥소, 할로겐, 히드록시, 술파닐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 아릴, 지방족 복소환기, 방향족 복소환기, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 저급 알카노일옥시, 아로일옥시, 저급 알킬술파닐, -NRX1RY1(식 중, RX1 및 RY1은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 방향족 복소환기, 아랄킬, 저급 알카노일, 아로일, 저급 알콕시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐 등을 나타냄), 저급 알카노일, 아로일, 저급 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 저급 알킬카르바모일, 디 저급 알킬카르바모일 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 들 수 있음],
(x-g) 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시[상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시에 있어서의 치환기로는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐(x-e)에 있어서의 치환기의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음],
(x-h) 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴에 있어서의 치환기로는 예컨대 치환수 1∼3의 할로겐, 히드록시, 술파닐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 지방족 복소환기, 방향족 복소환기, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 저급 알카노일옥시, 아로일옥시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, -NRX2RY2(식 중, RX2 및 RY2는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 방향족 복소환기, 아랄킬, 저급 알카노일, 아로일, 저급 알콕시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐 등을 나타냄), 저급 알카노일, 아로일, 저급 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 저급 알킬카르바모일, 디 저급 알킬카르바모일 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 들 수 있음),
(x-i) 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기{상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기에 있어서의 치환기로는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(x-h)에 있어서의 치환기의 예시에서 든 기 등에 부가하여, 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기의 복소환기가 지방족 복소환기일 때에는 예컨대 옥소 등도 들 수 있음},
(x-j) -NR31R32{식 중, R31 및 R32는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬에 있어서의 치환기로는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐(x-e)에 있어서의 치환기의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음), 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬에 있어서의 치환기로는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬(x-f)에 있어서의 치환기의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음), 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴에 있어서의 치환기로는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(x-h)에 있어서의 치환기의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음), 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기에 있어서의 치환기로는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기에 있어서의 치환기(x-i)에 있어서의 치환기의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음)를 나타냄},
(x-k) -CONR33R34{식 중, R33 및 R34는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기로는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐(x-e)에 있어서의 치환기의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음), 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬에 있어서의 치환기로는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬(x-f)에 있어서의 치환기의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음), 저급 알카노일 등을 나타내거나, 또는 R33 및 R34가 인접하는 질소 원자와 함께 함질소 복소환기를 형성함},
(x-l) 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술포닐(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술포닐에 있어서의 치환기로는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐(x-e)에 있어서의 치환기의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음),
(x-m) 트리 저급 알킬실릴옥시 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 들 수 있다.
또한, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬에 있어서의 치환기로는 상기에 부가하여 예컨대 저급 알킬 등도 들 수 있다.
(xi) 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 피리딜, 치환기를 갖고 있어도 좋은 피리딘-3-일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 2환성 방향족 복소환기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기에 있어서의 치환기로는 동일 또는 상이하고, 예컨대 치환수 1∼3의,
(xi-a) 할로겐,
(xi-b) 히드록시,
(xi-c) 시아노,
(xi-d) 포르밀,
(xi-e) 카르복시,
(xi-f) 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐에 있어서의 치환기는, 예컨대, 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 등에 있어서의 치환기(x)의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음),
(xi-g) 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬에 있어서의 치환기는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 등에 있어서의 치환기(x)의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음),
(xi-h) 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시에 있어서의 치환기는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 등에 있어서의 치환기(x)의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음),
(xi-i) 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일에 있어서의 치환기는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 등에 있어서의 치환기(x)의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음),
(xi-j) 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술파닐(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술파닐에 있어서의 치환기는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 등에 있어서의 치환기(x)의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음),
(xi-k) 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술피닐(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술피닐에 있어서의 치환기는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 등에 있어서의 치환기(x)의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음),
(xi-l) 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술포닐(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술포닐에 있어서의 치환기는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 등에 있어서의 치환기(x)의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음),
(xi-m) 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴에 있어서의 치환기는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(x-h)에 있어서의 치환기의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음),
(xi-n) 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기에 있어서의 치환기는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기에 있어서의 치환기(x-i)의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음),
(xi-o) -NR35R36{식 중, R35 및 R36은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬에 있어서의 치환기는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 등에 있어서의 치환기(x)의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음), 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일에 있어서의 치환기는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 등에 있어서의 치환기(x)의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음), 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐에 있어서의 치환기는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 등에 있어서의 치환기(x)의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음), 카르바모일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬카르바모일(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬카르바모일에 있어서의 치환기는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 등에 있어서의 치환기(x)의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음), 치환기를 갖고 있어도 좋은 디 저급 알킬카르바모일(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 디 저급 알킬카르바모일에 있어서의 치환기는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 등에 있어서의 치환기(x)의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음), 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴에 있어서의 치환기는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(x-h)에 있어서의 치환기의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음) 등을 나타냄},
(xi-p) -CONR37R38{식 중, R37 및 R38은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬에 있어서의 치환기는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 등에 있어서의 치환기(x)의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음), 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴에 있어서의 치환기는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴(x-h)에 있어서의 치환기의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음) 등을 나타내거나, 또는 R37 및 R38이 인접하는 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 함질소 복소환기(상기 인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 함질소 복소환기에 있어서의 치환기는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기(x-i)에 있어서의 치환기의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음)를 형성함},
(xi-q) 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬에 있어서의 치환기는 예컨대 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬 등에 있어서의 치환기(x-f)의 예시에서 든 기 등을 들 수 있음) 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 등을 들 수 있다.
또한, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기에 있어서의 치환기는 예컨대 치환수 1∼3의 상기 (xi-a) 내지 (xi-q)로 예시된 기에 부가하여, 후기 (xi-r), (xi-s), (xi-t) 등도 들 수 있다.
(xi-r) 옥소,
(xi-s) -O(CR39R40)nO-(식 중, R39 및 R40은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 저급 알킬 등을 나타내며, n은 1∼3의 정수를 나타내고, 말단의 2개의 산소 원자는 상기 복소환기 상의 동일 탄소 원자 상에서 결합함),
(xi-t) 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬카르보닐(상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬카르보닐에 있어서의 치환기로는 예컨대 치환수 1∼3의 할로겐, 아미노, 히드록시 등을 들 수 있음)
(xii) 불소 치환 저급 알킬로는 예컨대 치환수 1∼치환 가능한 수의 불소로 치환된 저급 알킬 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 트리플루오로메틸, (1-플루오로-1-메틸)에틸, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸 등을 들 수 있다.
상기 (x) 내지 (xii)로 예시된 기에 있어서,
저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일, 저급 알카노일옥시, 저급 알킬카르바모일, 디 저급 알킬카르바모일, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐 및 트리 저급 알킬실릴옥시의 저급 알킬 부분은 상기 저급 알킬(i)과 동일하며, 디 저급 알킬카르바모일에 있어서의 2개의 저급 알킬 부분 및 트리 저급 알킬실릴옥시의 3개의 저급 알킬 부분은 각각 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.
저급 알케닐은 상기 (i-1) 저급 알케닐과 동일한 의미이고,
저급 알키닐은 상기 (i-2) 저급 알키닐과 동일한 의미이며,
시클로알킬, 시클로알콕시 및 시클로알킬카르보닐에 있어서의 시클로알킬 부분은 상기 시클로알킬(ii)과 동일한 의미이고,
아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄킬옥시, 아랄킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아로일 및 아로일옥시의 아릴 부분은 상기 아릴(iii)과 동일한 의미이며,
아랄킬, 아랄킬옥시 및 아랄킬옥시카르보닐에 있어서의 알킬렌 부분은 상기 저급 알킬(i)의 예시에서 든 기에서 수소 원자를 1개 뺀 알킬렌기를 들 수 있다.
할로겐은 상기 할로겐(v)과 동일한 의미이고,
복소환기는 상기 복소환기(iv)와 동일한 의미이며, 지방족 복소환기는 상기 복소환기(iv)의 예시에서 든 지방족 복소환기를 의미하고, 방향족 복소환기는 상기 복소환기(iv)의 예시에서 든 방향족 복소환기를 의미한다.
인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 함질소 복소환기는 예컨대 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 복소환기(상기 단환성 복소환기는 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하고 있어도 좋음), 3∼8원의 고리가 축합한 2환 또는 3환성으로 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 축환성 복소환기(상기 축환성 복소환기는 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하고 있어도 좋음) 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 아제파닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 옥사졸리디닐, 2H-옥사졸릴, 티옥사졸리디닐, 2H-티옥사졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조티옥사졸릴, 벤조이미다졸리디닐, 벤조이미다졸릴, 디히드로인다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 피롤로피리딜, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리딜, 퓨리닐 등을 들 수 있다.
화합물 (I)의 약리학적으로 허용되는 염으로는 약리학적으로 허용되는 산부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 들 수 있다. 산부가염으로는 예컨대 염산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염; 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 젖산염 등의 유기산염을 들 수 있고, 금속염으로는 예컨대 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토류 금속염; 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있고, 암모늄염으로는 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있으며, 유기 아민 부가염으로는 예컨대 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있고, 아미노산 부가염으로는 예컨대 리신, 글리신, 페닐알라닌, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 부가염을 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 1종 이상을, (1) 인비트로의 계에서 세포 등에 첨가한 경우, 또는 (2) 포유류 등의 생체에 투여하면 , 상기 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 투여하지 않는 경우와 비교하여, 인비트로의 계 또는 생체에 있어서 키누레닌 생성이 억제된다. 즉 화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은, 키누레닌의 생성을 억제하는 작용을 가지며, 따라서 키누레닌의 상승을 억제하는 작용을 갖는다. 화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 우수한 키누레닌 생성 억제 작용을 갖기 때문에, 예컨대, IDO 및/또는 키누레닌이 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은, 특히, 키누레닌 생성에 관계된 질환, 예컨대, 국소 또는 전신의 키누레닌량이 상승하는 것과 같은 키누레닌 생성에 관계된 질환의 예방 또는 치료제, 및 키누레닌 생성 억제제의 유효 성분으로서 적합한 것이다. 구체적으로는, 예컨대, 암(종양), 면역성 질환, 신경변성 질환, 감염증 등의 질환의 예방 또는 치료제의 유효 성분으로서 적합한 것이다.
「치료」란, 증상 또는 질병 및/또는 그 부수되는 증후를 완화하거나 또는 치유하는 것, 및 완화하는 것을 의미하는 것으로 한다. 또한, 「예방」이란, 증상 또는 질병 및 그 부수되는 증후의 발증을 지연시키거나 또는 방지하는 것, 또는, 대상이 증상 혹은 질병을 발증하는 리스크를 저감하는 것을 의미한다.
IDO 및/또는 키누레닌 생성에 관계된 질환으로는 예컨대 암(종양), 면역성 질환, 신경변성 질환, 감염증 등을 들 수 있다.
암(종양)으로는 예컨대 조혈기 종양, 다발성 골수종, 유암, 난소암, 자궁체암, 자궁경암, 전립선암, 방광암, 신암, 위암, 식도암, 간암, 담도암, 대장암, 직장암, 췌암, 폐암, 두경부암, 골육종, 멜라노머, 뇌종양 등을 들 수 있다. 화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은, 그 중에서도, 위암, 유암 등의 암의 예방 또는 치료에 적합하다.
면역성 질환으로는 예컨대 후천성 면역부전 증후군(AIDS), 기관지 천식, 화분증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 관절류머티즘, 궤양성 대장염, 크론병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증, 이식편대 숙주병 등을 들 수 있다.
신경변성 질환으로는 예컨대 AIDS 인지증, 알츠하이머병, 울병 등을 들 수 있다.
감염증으로는 예컨대 바이러스 감염증, 세균 감염증, 진균 감염증, 클라미디아 감염증, 리케차 감염증 등을 들 수 있다.
상기 화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은, 그 중에서도, 암(종양) 등의 예방 또는 치료제의 유효 성분으로서 특히 적합하다.
다음에 화합물 (I)의 제조법에 대해서 설명한다.
또한, 이하에 나타내는 제조법에 있어서, 정의한 기가 실시 방법의 조건 하에서 변화되거나 또는 방법을 실시하는 데에 부적절한 경우, 유기 합성 화학에서 상용되는 보호기의 도입 및 이탈 방법[예컨대, 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스 제3판(Protective Groups in Organic Synthesis third edition), 그린(T. W. Greene) 지음, 존 와일리 앤드 선즈 인코포레이티드(John Wiley & Sons Inc.)(1999년)] 등을 이용함으로써, 목적 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 필요에 따라 치환기 도입 등의 반응 공정의 순서를 바꿀 수도 있다.
화합물 (I)은 예컨대 이하의 제조법 1∼5에 따라 제조할 수 있다.
제조법 1
Figure 112012101964266-pct00002
(상기 식에서 R1, R3, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 상기와 동일한 의미이며, Z1 및 Z2는 각각 동일 또는 상이하고, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등의 이탈기를 나타낸다.)
공정 1
화합물 (Va-1)은 화합물 (IIIa-1)을 무용매로, 또는 반응에 불활성인 용매 중, 1∼10 당량, 바람직하게는 1 당량의 화합물 (IV)와, 1∼100 당량, 바람직하게는 1∼5 당량의 적당한 염기의 존재 하, -10℃∼200℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 30℃∼180℃ 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 예컨대 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸술폭시드(DMSO), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리딘, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세트산에틸, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 그 중에서도 DMSO 또는 DMF가 바람직하다.
적당한 염기로는 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드; n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등의 유기 금속 염기; 리튬디이소프로필아미드(LDA), 리튬헥사메틸디실라잔(LiHMDS) 등의 금속 아미드; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속염; 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데-7-센(DBU), 1,5-디아자비시클로[4,3,0]노네-5-엔(DBN), N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP), N-메틸모르폴린 등의 유기 염기; 앰버리스트 A-21(롬앤하스사 제조), AG1-X8(바이오래드사 제조),폴리비닐피리딘, 모르폴리노메틸폴리스티렌 등의 고체 염기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속염 등이 바람직하며, 수소화나트륨, 탄산칼륨 등이 보다 바람직하다.
화합물 (IIIa-1)은 예컨대 시판품으로서, 또는 공지의 방법[예컨대, WO2003/059893, 저널 오브 메디시날 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), 제24권, 93-101페이지(1981년) 등에 기재한 방법 등]에 따라 얻을 수 있다.
화합물 (IV)는 예컨대 시판품으로서 얻을 수 있다.
공정 2
화합물 (I)은 화합물 (Va-1)을, 무용매로, 또는 반응에 불활성인 용매 중, 1∼100 당량의, 바람직하게는 1∼10 당량의 적당한 염기의 존재 하, 1∼20 당량의, 바람직하게는 1∼4 당량의 화합물 (VI)과, -20℃∼200℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 실온∼80℃ 사이의 온도에서 5분간∼72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 예컨대 THF, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, DMF, DMA, NMP, 피리딘, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세트산에틸, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 그 중에서도 THF 또는 DMF가 바람직하다.
적당한 염기로는 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드; n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등의 유기 금속 염기; LDA, LiHMDS 등의 금속 아미드; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속염; 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, DBN, DMAP, N-메틸모르폴린 등의 유기 염기; 앰버리스트 A-21(롬앤하스사 제조), AG1-X8(바이오래드사 제조), 폴리비닐피리딘, 모르폴리노메틸폴리스티렌 등의 고체 염기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 알칼리 금속 수소화물, 금속 알콕시드 등이 바람직하며, 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드 등이 보다 바람직하다.
화합물 (VI)은 공지의 방법[예컨대, 저널 오브 아메리칸 케미컬 소사이어티(Journal of the American Chemical Society), 제111권, 393페이지(1989년) 등]에 의해, 또는 시판품으로서 얻을 수 있다.
제조법 2
Figure 112012101964266-pct00003
(상기 식에서 R1, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Z1 및 Z2는 각각 상기와 동일한 의미이다.)
공정 1
화합물 (VIIa-1)은 화합물 (IIIa-1)을 이용하여, 제조법 1의 공정 2와 동일한 조작을 행함으로써 제조할 수 있다.
공정 2
화합물 (I)은 화합물 (VIIa-1)을 이용하여, 제조법 1의 공정 1과 동일한 조작을 행함으로써 제조할 수 있다.
제조법 3
Figure 112012101964266-pct00004
(상기 식에서 R1, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 Z2는 각각 상기와 동일한 의미이고, Z3은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등의 이탈기를 나타낸다.)
공정 1
화합물 (Va-2)는 화합물 (IIIa-2)를 무용매로, 또는 반응에 불활성인 용매 중, 1∼10 당량, 바람직하게는 1 당량의 화합물 (VIII)과, 1∼100 당량, 바람직하게는 1∼5 당량의 적당한 염기의 존재 하, -10℃∼200℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 30℃∼180℃ 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 예컨대 THF, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, DMF, DMA, DMSO, NMP, 피리딘, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세트산에틸, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 그 중에서도 DMSO, DMF 등이 바람직하다.
적당한 염기로는 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드; n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등의 유기 금속 염기; LDA, LiHMDS 등의 금속 아미드; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속염; 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, DBN, DMAP, N-메틸모르폴린 등의 유기 염기; 앰버리스트 A-21(롬앤하스사 제조), AG1-X8(바이오래드사 제조), 폴리비닐피리딘, 모르폴리노메틸폴리스티렌 등의 고체 염기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 알칼리 금속 수소화물이 바람직하며, 수소화나트륨 등이 보다 바람직하다.
화합물 (IIIa-2)는 예컨대 시판품으로서, 또는 공지의 방법(예컨대, US3898216, WO2010124826 등에 기재한 방법 등)에 따라 얻을 수 있다.
화합물 (VIII)은 예컨대 시판품으로서 얻을 수 있다.
공정 2
화합물 (I)은 화합물 (Va-2)를 무용매로, 또는 반응에 불활성인 용매 중, 1∼100 당량의, 바람직하게는 1∼10 당량의 적당한 염기의 존재 하, 1∼20 당량의, 바람직하게는 1∼4 당량의 화합물 (VI)과, -20℃∼200℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 실온∼80℃ 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 예컨대 THF, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, DMF, DMA, NMP, 피리딘, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세트산에틸, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 그 중에서도 THF, DMF 등이 바람직하다.
적당한 염기로는 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드; n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등의 유기 금속 염기; LDA, LiHMDS 등의 금속 아미드; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속염; 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, DBN, DMAP, N-메틸모르폴린 등의 유기 염기; 앰버리스트 A-21(롬앤하스사 제조), AG1-X8(바이오래드사 제조), 폴리비닐피리딘, 모르폴리노메틸폴리스티렌 등의 고체 염기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 알칼리 금속 수소화물, 금속 알콕시드 등이 바람직하며, 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드 등이 보다 바람직하다.
제조법 4
Figure 112012101964266-pct00005
(상기 식에서 R1, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Z2 및 Z3은 각각 상기와 동일한 의미이다.)
공정 1
화합물 (IXa-1)은 화합물 (IIIa-2)를 이용하여, 제조법 3의 공정 2와 동일한 조작을 행함으로써 제조할 수 있다.
공정 2
화합물 (I)은 화합물 (IXa-1)을 이용하여, 제조법 3의 공정 1과 동일한 조작을 행함으로써 제조할 수 있다.
제조법 5
Figure 112012101964266-pct00006
(상기 식에서 R1, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Z2 및 Z3은 각각 상기와 동일한 의미이다.)
공정 1
화합물 (XIIa-1)은 화합물 (IIIa-3)을 이용하여, 제조법 3의 공정 2와 동일한 조작을 행함으로써 제조할 수 있다.
공정 2
화합물 (XIa-1)은 화합물 (XIIa-1)을 이용하여, 무용매로, 또는 반응에 불활성인 용매 중, -20℃∼200℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 실온∼80℃ 사이의 온도에서, 5분간∼72시간, 화합물 (XIIa-1)에 대하여 10∼100 중량%의 환원제로 처리함으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 예컨대 물, 아세트산, 염산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, 메탄올, 에탄올, 프로판올, THF, 디옥산, 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, DMF, DMA, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 그 중에서도 물, 아세트산 또는 이들의 조합이 바람직하다.
환원제로는 예컨대 철(0), 주석(0), 이염화주석(II), 이염화주석(II)·2수화물, 아연, 하이드로술파이트나트륨 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 철(0) 등이 바람직하다.
공정 3
화합물 (I)은 화합물 (XIa-1)을 이용하여, 제조법 3의 공정 1과 동일한 조작을 행함으로써 제조할 수 있다.
제조법 6
화합물 (I) 중, -C(R3)(R6)(R7)에 비대칭을 갖는 화합물 (I)의 에난티오머는 제조법 1∼5에서 얻어지는 화합물 (I)을 광학 활성 칼럼을 이용한 크로마토그래피로 처리함으로써 얻을 수 있다. 또한, 제조법 2에서 얻어지는 화합물 (VIIa-1), 제조법 4에서 얻어지는 화합물 (IXa-1) 또는 제조법 5에서 얻어지는 화합물 (XIIa-1)을 광학 활성 칼럼을 이용한 크로마토그래피로 처리하고, 대응하는 에난티오머를 얻은 후에, 각각의 제조법의 다음 공정으로 처리함으로써도 얻을 수 있다.
또한, 제조법 1∼5에 있어서 화합물 (VI)의 에난티오머를 이용함으로써도 얻을 수 있다. 화합물 (VI)의 에난티오머는 시판품으로서 얻어지거나 또는 공지의 방법(예컨대, WO98/42643 등)에 기재한 방법에 의해 얻을 수 있다.
상기 제조법에 있어서의 생성물의 단리, 정제는, 통상의 유기 합성에서 이용되는 방법, 예컨대 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 결정화, 각종 크로마토그래피 등을 적절하게 조합하여 행할 수 있다. 또한, 중간체에 있어서는, 특별히 정제하지 않고 다음 반응에 제공하는 것도 가능하다.
화합물 (I)에는 입체 이성체, 위치 이성체, 기하 이성체, 광학 이성체(에난티오머) 등의 이성체가 존재할 수 있지만, 가능한 이성체 및 이 이성체의 어떠한 비율에 있어서의 혼합물도 본 발명에 포함되어, 사용된다.
화합물 (I)의 염을 취득하고 싶은 경우에는, 화합물 (I)이 염의 형태로 얻어질 때에는 그대로 정제하면 되고, 또한 유리된 형태로 얻어질 때에는 적당한 용매에, 화합물 (I)을 용해 또는 현탁시키고, 산 또는 염기 등을 첨가하여 염을 형성시키면 된다.
또한, 화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은, 물 또는 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하는 경우도 있지만, 이들 부가물도 본 발명에 포함되어, 사용된다.
이하, 제1 표에 본 발명에서 사용되는 화합물의 구체예를 나타내지만, 본 발명의 범위는 이들 화합물에 한정되지 않는다. 이하의 제1 표 중의 화합물은 후술하는 각 실시예에서 제조된 것이다.
또한, 이하의 표에 있어서, Me는 메틸을 나타내고, Pr은 프로필을 나타낸다.
Figure 112012101964266-pct00007
Figure 112012101964266-pct00008
Figure 112012101964266-pct00009
Figure 112012101964266-pct00010
Figure 112012101964266-pct00011
Figure 112012101964266-pct00012
Figure 112012101964266-pct00013
Figure 112012102824172-pct00020
Figure 112012101964266-pct00015
Figure 112012101964266-pct00016
다음에, 화합물 (I)의 약리 작용에 대해서 시험예에 의해 설명한다.
시험예 1: 키누레닌 생성 억제 활성
저널 오브 바이올로지컬 케미스트리(J. Biol. Chem.), 263권, 2041∼2048페이지(1988년)의 방법에 변경을 가하여 행하였다. 인간 위암 유래 세포주 KATO-III의 배양에는 10 vol%의 FBS(GIBCO, 10091-148, lot. 665285)를 첨가한 RPMI 1640(GIBCO, 11875)을 사용하였다. 시험 약물의 DMSO 용액 1 ㎕를 199 ㎕의 배지로 희석하고, 384웰 플레이트의 각 웰에 10 ㎕씩 첨가하였다. 계속해서, 31.25 ng/㎖가 되도록 IFN-γ(Sigma, I-3265)를 첨가한 배지에서 50000개/㎖로 현탁한 KATO-III을 40 ㎕ 각 웰에 첨가하여(2000개/웰), 37℃, 5% CO2 존재 하에서 96시간 배양하였다. 또한, DMSO의 최종 농도는, 이 분석으로 측정하는 키누레닌량에 단독으로 영향을 주지 않도록 0.1 vol% 이하로 하였다. 이 배양 후, 각 웰에 10 ㎕의 30 w/v% 트리클로로아세트산 수용액을 첨가하여 65℃에서 30분간 인큐베이트하였다. 이 플레이트를 2500×g로 5분간 원심 작업에 제공한 후, 상청 15 ㎕를 별도의 384웰 플레이트에 회수하였다. 회수한 상청에 15 ㎕의 2 w/v% p-디메틸아미노벤즈알데히드아세트산 용액을 첨가하여 65℃에서 20분간 인큐베이트한 후에, 480 ㎚에 있어서의 흡광도를 측정하였다.
Figure 112012101964266-pct00017
샘플: 시험 약물을 포함하는 DMSO 용액을 첨가하고, IFN-γ로 세포를 처리한 웰의 흡광도값
블랭크: 시험 약물을 포함하지 않는 DMSO만을 첨가하고, IFN-γ로 세포를 처리한 웰의 흡광도값
대조: 시험 약물을 포함하지 않는 DMSO만을 첨가하고, IFN-γ로 세포를 처리하지 않은 웰의 흡광도값
그 결과, 예컨대 화합물 번호 3∼4, 6∼8, 11∼17, 19, 21∼33, 40∼55, 64∼79, 64A, 64B 및 68A의 화합물은 10 μmol/ℓ의 농도에서 80% 이상의 저해율을 나타내었다.
즉, 본 발명의 화합물 (I)은 키누레닌 생성 억제 활성을 갖는 것을 알 수 있었다.
본 분석에서는 KATO-III 세포를 IFN-γ로 처리하여 IDO의 발현을 유도하고, 배지 중의 키누레닌을 정량하고 있다. 배지 중의 키누레닌 농도는 세포 내의 IDO 효소 활성에 비례하여 증가하는 것이 알려져 있다[예컨대, 저널 오브 바이올로지컬 케미스트리(J. Biol. Chem.), 263권, 2041∼2048페이지(1988년)]. 본 발명에 있어서의 화합물은, 키누레닌 생성 억제 작용을 나타내었다. IDO 저해제에 의해 키누레닌 생성이 억제되는 것이 알려져 있다[예컨대, 저널 오브 클리니컬 인베스티게이션(J Clin Invest.), 117권, 5호, 1147∼1154페이지(1988년)]. 이것으로부터, 화합물 (I)도 IDO를 저해하는 작용을 갖고 있다고 추측된다.
또한, 키누레닌 생성 억제 작용 및/또는 IDO 저해 작용을 나타내는 화합물은 항종양제, 항AIDS제, 항AIDS 인지증제, 항알츠하이머병제, 항울제 등으로 유용하다는 것이 알려져 있다[예컨대, 저널 오브 클리니컬 인베스티게이션(J Clin Invest.), 117권, 1147∼1154페이지(2007년), 저널 오브 바이롤로지(J Virol.), 81권, 11593∼11603페이지(2007년), 뉴로패솔로지 앤드 어플라이드 뉴로바이올로지(Neuropathol Appl Neurobiol.), 31권, 395∼404페이지(2005년), 뉴로사이언스 레터즈(Neurosci Lett.), 187권, 9∼12페이지(1995년), 뉴로사이코파마콜로지(Neuropsychopharmacology), 33권, 2341∼2351페이지(2008년)]. 또한 면역 부활 작용을 나타내는 것도 알려져 있다[예컨대, 네이쳐 이뮤놀로지(Nat. Immunol.), 2권, 64∼68페이지(2001년)]. 따라서, 본 발명에 있어서의 화합물 (I)은 항종양제, 항AIDS제, 항AIDS 인지증제, 항알츠하이머병제, 항울제, 면역 부활제 등으로 유용하다.
화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은, 그의 약리 작용, 투여 목적 등에 따라, 그대로, 혹은 각종 제약 형태로 사용할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은, 통상, 활성 성분으로서 유효한 양의 화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 약리학적으로 허용되는 담체와 균일하게 혼합하여 제조할 수 있다. 이의 담체는 투여에 대하여 바람직한 제제의 형태에 따라 넓은 범위의 형태를 취할 수 있다. 이들의 제약 조성물은 경구적 또는 주사 등의 비경구적 투여에 대하여 알맞은 단위 복용 형태에 있는 것이 바람직하다.
정제의 조제에 있어서는, 예컨대 젖당, 만니톨 등의 부형제; 전분 등의 붕괴제; 스테아르산마그네슘 등의 활택제; 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제; 자당 지방산 에스테르, 소르비트 지방산 에스테르 등의 계면활성제 등을 통상적인 방법에 의해 이용할 수 있다. 정제 1개당 1∼200 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제가 적합하다.
주사제의 조제에 있어서는, 물, 생리 식염수; 올리브유, 낙화생유 등의 식물유; 올레인산에틸, 프로필렌글리콜 등의 용제; 벤조산나트륨, 살리실산나트륨, 우레탄 등의 가용화제; 식염, 글루코오스 등의 등장화제; 페놀, 크레졸, p-히드록시벤조산에스테르, 클로로부탄올 등의 보존제; 아스코르빈산, 피로아황산나트륨 등의 항산화제 등을 통상적인 방법에 의해 사용할 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 경구적 또는 비경구적(예: 주사제 등)으로 투여 가능하고, 그의 유효 용량 및 투여 횟수는 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 따라 상이하지만, 통상 1일당, 0.01∼100 ㎎/㎏을 투여하는 것이 바람직하다.
화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 투여하는 대상으로는 전술한 바와 같은 키누레닌 생성에 관계된 질환의 환자가 바람직하다. 그 중에서도, 암(종양), 신경변성 질환, 감염증, 면역성 질환 등의 환자가 적합하며, 암(종양) 등의 환자가 보다 적합하다. 이들 질환의 환자는 공지의 진단 방법에 의해 선택할 수 있다. 또한, 상기 질환의 발증을 예방하기 위해서, 상기 화합물을, 상기 질환을 발증할 가능성이 있는 포유류에 투여할 수도 있다. 화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이것을 함유하는 조성물은, 인간, 인간 이외의 포유 동물(예: 마우스, 래트, 햄스터, 몰모트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 소, 말, 양, 원숭이 등)에 대하여, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
이하, 실시예 및 참고예에 의해 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
프로톤 핵자기 공명 스펙트럼(1H-NMR)에 있어서는, 화합물 및 측정 조건에 따라서는 교환성 수소가 명료하게는 관측되지 않는 경우가 있다. 또한, 시그널의 다중도의 표기로서는 통상 이용되는 것을 이용하지만, br은 외관상, 폭이 넓은 시그널인 것을 나타낸다.
하기 참고예 및 실시예 중의 각 화합물의 기기 데이터는 이하의 기기에 의해 측정하였다.
1H-NMR: JEOL JNM-EX270(270MHz) 또는 JEOL JNM-AL300(300MHz)
MS: JEOL SX-102 AQQ(FAB법), JEOL JMS-DX303(FAB법), Micromass Quattro(APCI법) 또는 Micromass LCT(ESI, APCI법)
특별히 거절이 없는 한 농도를 나타내는 %는 질량%를 의미하고, 용매비는 용량비를 의미한다.
또한, 각 화합물의 명명은 켐 바이오 드로 Ver. 11.0(캠브리지 소프트사)을 사용하여 행하였다.
참고예 1
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 A1)
2,3-디클로로퀴녹살린(5.00 g, 25.1 mmol) 및 프로판-1-술폰아미드(3.09 g, 25.1 mmol)를 DMSO에 용해시키고, 탄산칼륨(3.47 g, 25.1 mmol)을 첨가하여 150℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1% 아세트산 수용액을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하고, 생긴 고체를 여과하여 취하여, 물로 세정한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하여 슬러리 정제를 행하고, 화합물 A1(6.01 g, 수율 84%)을 얻었다.
참고예 2
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)부탄-1-술폰아미드(화합물 A2)
참고예 1에 준하여, 2,3-디클로로퀴녹살린 및 부탄-1-술폰아미드로부터, 화합물 A2를 얻었다.
참고예 3
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-2-메틸프로판-1-술폰아미드(화합물 A3)
참고예 1에 준하여, 2,3-디클로로퀴녹살린 및 2-메틸프로판-1-술폰아미드로부터, 화합물 A3을 얻었다.
참고예 4
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-1-시클로프로필메탄술폰아미드(화합물 A4)
참고예 1에 준하여, 2,3-디클로로퀴녹살린 및 1-시클로프로필메틸술폰아미드로부터, 화합물 A4를 얻었다.
참고예 5
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드(화합물 A5)
참고예 1에서 얻어지는 화합물 A1(1.22 g, 4.28 mmol)을 디클로로메탄(12.0 ㎖)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(1.5 ㎖, 8.6 mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드(1.10 ㎖, 6.40 mmol)를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=5/1)로 정제하여 화합물 A5(1.68 g, 수율 94%)를 얻었다.
참고예 6
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)부탄-1-술폰아미드(화합물 A6)
참고예 5에 준하여, 참고예 2에서 얻어지는 화합물 A2(1.00 g, 3.34 mmol)로부터, 화합물 A6(1.08 g, 수율 75%)을 얻었다.
참고예 7
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2-메틸프로판-1-술폰아미드(화합물 A7)
참고예 5에 준하여, 참고예 3에서 얻어지는 화합물 A3(500 ㎎, 1.67 mmol)으로부터, 화합물 A7(434 ㎎, 60%)을 얻었다.
참고예 8
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-1-시클로프로필-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)메탄술폰아미드(화합물 A8)
참고예 5에 준하여, 참고예 4에서 얻어지는 화합물 A4(300 ㎎, 1.01 mmol)로부터, 화합물 A8(425 ㎎, 98%)을 얻었다.
참고예 9
2-클로로-3-((1-메틸시클로프로필)(피리딘-3-일)메톡시)퀴녹살린(화합물 A9)
공정 1
톨루엔(12 ㎖)에, n-부틸리튬(2.76 mol/ℓ, n-헥산 용액, 4.14 ㎖, 11.4 mmol) 및 3-브로모피리딘(1.00 ㎖, 10.4 mmol)의 톨루엔(4.0 ㎖) 용액을 -78℃에서 적하한 후, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 얻어진 현탁액에 THF(4.0 ㎖)를 첨가하여 -78℃에서 15분간 교반한 후, 메타크롤레인(1.03 ㎖, 12.5 mmol)을 첨가하여 천천히 실온까지 승온시키면서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산틸=3/7)로 정제하여 2-메틸-1-(피리딘-3-일)프로파-2-엔-1-올(1.08 g, 수율 70%)을 얻었다.
공정 2
공정 1에서 얻어진 2-메틸-1-(피리딘-3-일)프로파-2-엔-1-올(1.04 g, 6.95 mmol)을 디클로로메탄(40.0 ㎖)에 용해시키고, 디에틸아연(1.09 mol/ℓ, n-헥산 용액, 31.9 ㎖, 34.7 mmol) 및 요오도메탄(2.80 ㎖, 34.7 mmol)을 -10℃에서 적하한 후, 0℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/7)로 정제하여 (1-메틸시클로프로필)(피리딘-3-일)메탄올(888 ㎎, 수율 78%)을 얻었다.
공정 3
공정 2에서 얻어진 (1-메틸시클로프로필)(피리딘-3-일)메탄올(130 ㎎, 0.796 mmol) 및 2,3-디클로로퀴녹살린(190 ㎎, 0.956 mmol)을 THF(5.0 ㎖)에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(유성, 38.2 ㎎, 0.956 mmol)을 첨가하여 50℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=17/3)로 정제하여 화합물 A9(147 ㎎, 수율 57%)를 얻었다.
참고예 10
2-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-(메틸술포닐)페닐)에톡시)퀴녹살린(화합물 A10)
공정 1
4-(메틸술포닐)벤즈알데히드(500 ㎎, 2.71 mmol)를 THF(10.0 ㎖)에 용해시키고, (트리플루오로메틸)트리메틸실란(0.602 ㎖, 4.07 mmol) 및 불화테트라부틸암모늄(1.0 mol/ℓ THF 용액, 0.136 ㎖, 0.136 mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반한 후, 1 mol/ℓ 염산을 첨가하여 실온에서 5분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(메틸술포닐)페닐)에탄올(454 ㎎, 수율 66%)을 얻었다.
공정 2
참고예 9의 공정 3에 준하여, 공정 1에서 얻어진 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(메틸술포닐)페닐)에탄올(454 ㎎, 1.78 mmol)로부터, 화합물 A10(244 ㎎, 수율 32%)을 얻었다.
참고예 11
5-(1-(3-클로로퀴녹살린-2-일옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)피콜리노니트릴(화합물 A11)
공정 1
6-브로모-3-피리딘카르복시알데히드(1.03 g, 5.54 mmol), 에틸렌글리콜(370 ㎕, 6.65 mmol) 및 앰버리스트 15(200 ㎎)를 톨루엔(100 ㎖)에 현탁시키고, 질소 분위기 하, Dean-Stark 트랩을 이용하여 생기는 물을 제거하면서, 12시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=7/3)로 정제하여 2-브로모-5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘(895 ㎎, 수율 70%)을 얻었다.
공정 2
공정 1에서 얻어진 2-브로모-5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘(895 ㎎, 3.89 mmol), 시안화아연(1.14 g, 5.83 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(899 ㎎, 0.778 mmol)을 DMF(30 ㎖)에 용해시키고, 질소 분위기 하, 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=7/3)로 정제하여 5-(1,3-디옥솔란-2-일)피콜리노니트릴(506 ㎎, 수율 74%)을 얻었다.
공정 3
공정 2에서 얻어진 5-(1,3-디옥솔란-2-일)피콜리노니트릴(478 ㎎, 2.71 mmol)을 THF(5.0 ㎖)에 용해시키고, 질소 분위기 하, 실온에서 1 mol/ℓ 염산(5.0 ㎖)을 첨가하였다. 같은 온도에서 16시간 교반한 후, 50℃에서 13시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하여, 5-포르밀피콜리노니트릴(364 ㎎, 수율 100%)을 얻었다.
공정 4
참고예 10의 공정 1에 준하여, 공정 3에서 얻어진 5-포르밀피콜리노니트릴(364 ㎎, 2.76 mmol)로부터, 5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피콜리노니트릴(455 ㎎, 수율 82%)을 얻었다.
공정 5
참고예 9의 공정 3에 준하여, 공정 3에서 얻어진 5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피콜리노니트릴(424 ㎎, 2.10 mmol)로부터, 화합물 A11(292 ㎎, 수율 38%)을 얻었다.
참고예 12
2-(5-(1-(3-클로로퀴녹살린-2-일옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일)프로판-2-올(화합물 A12)
공정 1
참고예 10의 공정 1에 준하여, 6-브로모니코틴알데히드(3.00 g, 16.1 mmol)로부터, 1-(6-브로모피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올(3.69 g, 수율 90%)을 얻었다.
공정 2
공정 1에서 얻어진 1-(6-브로모피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올(300 ㎎, 1.17 mmol)을 n-프로판올(3.0 ㎖) 및 DMF(3.0 ㎖)에 용해시키고, 염화[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)·디클로로메탄 착체(85.6 ㎎, 0.117 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(130 ㎎, 0.234 mmol) 및 트리에틸아민(1.63 ㎖, 11.7 ㎖)을 첨가하여 일산화탄소 분위기 하, 80℃에서 18시간 교반하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1) 및 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 프로필 5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피콜리네이트(284 ㎎, 수율 92%)를 얻었다.
공정 3
공정 2에서 얻어진 프로필 5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피콜리네이트(284 ㎎, 1.08 mmol)를 THF(5.0 ㎖)에 용해시키고, 브롬화메틸마그네슘(0.93 mol/ℓ THF 용액, 5.80 ㎖, 5.39 mmol)을 -78℃에서 적하하여 천천히 실온까지 승온시키면서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 2-(5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피리딘-2-일)프로판-2-올(222 ㎎, 수율 87%)을 얻었다.
공정 4
참고예 9의 공정 3에 준하여, 공정 3에서 얻어진 2-(5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피리딘-2-일)프로판-2-올(162 ㎎, 0.615 mmol)로부터, 화합물 A12(179 ㎎, 수율 73%)를 얻었다.
참고예 13
2-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린(화합물 A13)
공정 1
3,5-디브로모피리딘(1.00 g, 4.22 mmol)을 디에틸에테르(42.0 ㎖)에 용해시키고, n-부틸리튬(2.76 mol/ℓ, n-헥산 용액, 1.61 ㎖, 4.43 mmol)을 -78℃에서 적하하여 같은 온도에서 30분간 교반하였다. DMF(0.98 ㎖, 12.7 mmol)를 더 첨가하여 천천히 실온까지 승온시키면서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=7/3)로 정제하여 5-브로모니코틴알데히드(314 ㎎, 40%)를 얻었다.
공정 2
참고예 10의 공정 1에 준하여, 공정 1에서 얻어진 5-브로모니코틴알데히드(314 ㎎, 1.69 mmol)로부터, 1-(5-브로모피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올(390 ㎎, 수율 90%)을 얻었다.
공정 3
공정 2에서 얻어진 1-(5-브로모피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올(390 ㎎, 1.52 mmol)을 피리딘(2.0 ㎖)에 용해시키고, 무수 아세트산(2.0 ㎖)을 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1) 및 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 1-(5-브로모피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸아세테이트(429 ㎎, 수율 95%)를 얻었다.
공정 4
공정 3에서 얻어진 1-(5-브로모피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸테아세이트(429 ㎎, 1.44 mmol)를 DMSO(3.0 ㎖)에 용해시키고, 메탄술핀산나트륨(176 ㎎, 1.73 mmol), 요오드화구리(I)(41.1 ㎎, 0.216 mmol), L-프롤린(49.7 ㎎, 0.432 mmol) 및 탄산수소나트륨(36.3 ㎎, 0.432 ㎎)을 첨가하여 95℃에서 72시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 메탄올(10.0 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(597 ㎎, 4.32 mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/7)로 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)에탄올(61.4 ㎎, 수율 17%)을 얻었다.
공정 5
참고예 9의 공정 3에 준하여, 공정 4에서 얻어진 2,2,2-트리플루오로-1-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)에탄올(61.4 ㎎, 0.241 mmol)로부터, 화합물 A13(69.1 ㎎, 수율 69%)을 얻었다.
참고예 14
2-메틸-1-(피리딘-3-일)프로판-1,2-디올(화합물 A14)
공정 1
니코틴알데히드(1.00 ㎖, 9.66 mmol)를 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해시키고, 트리메틸실릴시아니드(0.129 ㎖, 9.66 mmol) 및 요오드화트리페닐메틸포스포늄(437 ㎎, 0.966 mmol)을 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=7/3)로 정제하여 2-(피리딘-3-일)-2-(트리메틸실릴옥시)아세토니트릴(650 ㎎, 33%)을 얻었다.
공정 2
공정 1에서 얻어진 2-(피리딘-3-일)-2-(트리메틸실릴옥시)아세토니트릴(650 ㎎, 3.15 mmol)에 10% 염화수소/메탄올 용액(6.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸 100%)로 정제하여 메틸 2-히드록시-2-(피리딘-3-일)아세테이트(415 ㎎, 수율 79%)를 얻었다.
공정 3
공정 2에서 얻어진 메틸 2-히드록시-2-(피리딘-3-일)아세테이트(415 ㎎, 2.48 mmol)를 THF(3.0 ㎖)에 용해시키고, 브롬화메틸마그네슘(0.87 mol/ℓ THF 용액, 14.3 ㎖, 12.4 mmol)을 0℃에서 적하하여 천천히 실온까지 승온시키면서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=9/1)로 정제하여 화합물 A14(206 ㎎, 수율 50%)를 얻었다.
참고예 15
2,2-디메틸-1-(피리딘-3-일)프로판-1-올(화합물 A15)
참고예 9의 공정 1에 준하여, 3-브로모피리딘(1.00 ㎖, 10.4 mmol) 및 피발알데히드(1.36 ㎖, 12.5 mmol)로부터, 화합물 A15(1.58 ㎎, 수율 92%)를 얻었다.
참고예 16
1-시클로프로필-1-(피리딘-3-일)메탄올(화합물 A16)
참고예 9의 공정 1에 준하여, 3-브로모피리딘(1.00 ㎖, 10.4 mmol) 및 시클로프로판카르발데히드(0.934 ㎖, 12.5 mmol)로부터, 화합물 A16(1.25 ㎎, 수율 81%)을 얻었다.
참고예 17
2-플루오로-2-메틸-1-(피리딘-3-일)프로판-1-올(화합물 A17)
공정 1
참고예 9의 공정 1에 준하여, 3-브로모피리딘(3.00 ㎖, 31.1 mmol) 및 이소부틸알데히드(3.41 ㎖, 37.3 mmol)로부터, 2-메틸-1-(피리딘-3-일)프로판-1-올(2.43 g, 수율 52%)을 얻었다.
공정 2
공정 1에서 얻어진 2-메틸-1-(피리딘-3-일)프로판-1-올(2.16 g, 14.3 mmol)을 디클로로메탄(60.0 ㎖)에 용해시키고, 이산화망간(107 g)을 첨가하여 실온에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 2-메틸-1-(피리딘-3-일)프로판-1-온(1.72 g, 수율 81%)을 얻었다.
공정 3
리튬비스(트리메틸실릴)아미드(1.0 mol/ℓ THF 용액, 13.8 ㎖, 13.8 mmol)에, 공정 2에서 얻어지는 2-메틸-1-(피리딘-3-일)프로판-1-온(1.72 g, 11.5 mmol)의 THF 용액(20 ㎖)을 -78℃에서 천천히 적하하고, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. N-플루오로벤젠술폰이미드(4.36 g, 13.8 mmol)를 더 첨가하여 천천히 실온까지 승온시키면서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 2-플루오로-2-메틸-1-(피리딘-3-일)프로판-1-온(1.73 g, 수율 89%)을 얻었다.
공정 4
공정 3에서 얻어진 2-플루오로-2-메틸-1-(피리딘-3-일)프로판-1-온(1.73 g, 10.3 mmol)을 메탄올(30.0 ㎖)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(584 ㎎, 15.4 mmol)을 첨가하여 0℃에서 30분간 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1) 및 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/7)로 정제하여 화합물 A17(1.54 g, 수율 89%)을 얻었다.
참고예 18
1-(피리딘-3-일)펜탄-1-올(화합물 A18)
니코틴알데히드(0.500 ㎖, 4.83 mmol)를 THF(7.0 ㎖)에 용해시키고, -78℃에서 n-부틸리튬(2.76 mol/ℓ, n-헥산 용액, 2.63 ㎖, 7.25 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 화합물 A18(597 ㎎, 수율 75%)을 얻었다.
참고예 19
1-(피리딘-3-일)프로판-1-올(화합물 A19)
브롬화에틸마그네슘(1.0 mol/ℓ, THF 용액, 3.18 ㎖, 3.18 mmol)에, 0℃에서 니코틴알데히드(0.200 ㎖, 0.12 mmol)의 THF 용액(2.0 ㎖)을 천천히 첨가하였다. 같은 온도에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여 화합물 A19(194 ㎎, 수율 67%)를 얻었다.
참고예 20
2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에탄올(화합물 A20)
공정 1
톨루엔(7.0 ㎖)에, n-부틸리튬(2.76 mol/ℓ n-헥산 용액, 2.60 ㎖, 7.19 mmol) 및 3-브로모피리딘(1.00 ㎖, 10.4 mmol)의 톨루엔(2.5 ㎖) 용액을 -78℃에서 적하한 후, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 얻어진 현탁액에 THF(4.0 ㎖)를 첨가하여 -78℃에서 15분간 교반한 후, 2,2-디플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드(1.00 g, 7.19 mmol)를 첨가하여 천천히 실온까지 승온시키면서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/7)로 정제하여 2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에타논(868 ㎎, 수율 91%)을 얻었다.
공정 2
참고예 17의 공정 4에 준하여, 공정 1에서 얻어진 2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에타논(864 ㎎, 5.50 mmol)으로부터, 화합물 A20(724 ㎎, 수율 83%)을 얻었다.
참고예 21
1-(피리딘-3-일)에탄올(화합물 A21)
참고예 17의 공정 4에 준하여, 1-(피리딘-3-일)에타논(0.500 ㎖, 4.56 mmol)으로부터, 화합물 A21(724 ㎎, 수율 83%)을 얻었다.
참고예 22
1-(피리딘-3-일)부탄-1-올(화합물 A22)
참고예 9의 공정 1에 준하여, 3-브로모피리딘(1.00 ㎖, 10.4 mmol) 및 n-부틸알데히드(1.13 ㎖, 12.5 mmol)로부터, 화합물 A22(403 ㎎, 수율 27%)를 얻었다.
참고예 23
페닐(피리딘-3-일)메탄올(화합물 A23)
참고예 17의 공정 4에 준하여, 페닐(피리딘-3-일)메타논(0.500 ㎖, 2.73 mmol)으로부터, 화합물 A23(425 ㎎, 수율 84%)을 얻었다.
참고예 24
2,2,2-트리플루오로-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)에탄올(화합물 A24)
참고예 10의 공정 1에 준하여, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르발데히드(258 ㎎, 1.77 mmol)로부터, 화합물 A24(224 ㎎, 수율 59%)를 얻었다.
참고예 25
2,2,2-트리플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄올(화합물 A25)
참고예 10의 공정 1에 준하여, 6-메틸니코틴알데히드(1.72 g, 14.2 mmol)로부터, 화합물 A25(2.25 g, 수율 83%)를 얻었다.
참고예 26
2,2,2-트리플루오로-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)에탄올(화합물 A26)
1-(6-브로모피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올(98.6 ㎎, 0.385 mmol)을 1,4-디옥산(2.0 ㎖)에 용해시키고, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(120 ㎎, 0.578 mmol), 탄산세슘(188 ㎎, 0.578 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(5.3 ㎎, 0.0058 mmol), 트리시클로헥실포스핀(3.9 ㎎, 0.0139 mmol) 및 물(0.2 ㎖)을 첨가하여 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=19/1)로 정제하여 화합물 A26(94.5 ㎎, 수율 95%)을 얻었다.
참고예 27
2,2,2-트리플루오로-1-(6-(메틸티오)피리딘-3-일)에탄올(화합물 A27)
공정 1
6-클로로니코틴알데히드(300 ㎎, 2.12 mmol)를 DMF(5.0 ㎖)에 용해시키고, 나트륨티오메톡시드(178 ㎎, 2.54 mmol)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 6-(메틸티오)니코틴알데히드(239 ㎎, 74%)를 얻었다.
공정 2
참고예 10의 공정 1에 준하여, 공정 1에서 얻어진 6-(메틸티오)니코틴알데히드(238 ㎎, 1.55 mmol)로부터, 화합물 A27(326 ㎎, 수율 94%)을 얻었다.
참고예 28
2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-4-일)에탄올(화합물 A28)
참고예 10의 공정 1에 준하여, 이소니코틴알데히드(1.22 g, 4.28 mmol)로부터, 화합물 A28(1.68 g, 94%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 178(M+H)+.
참고예 29
1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올(화합물 A29)
참고예 10의 공정 1에 준하여, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르발데히드(503 ㎎, 3.06 mmol)로부터, 화합물 A29(639 ㎎, 수율 89%)를 얻었다.
참고예 30
2,2,2-트리플루오로-1-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)에탄올(화합물 A30)
공정 1
참고예 28에서 얻어지는 화합물 A28(1.00 g, 5.65 mmol)을 무수 아세트산(5.0 ㎖) 및 피리딘(5 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 1시간 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(10.0 ㎖)에 용해시키고, 0℃에서 65% 메타클로로과벤조산(650 ㎎, 2.82 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 반응 혼합물에 20% 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여 4-(1-아세톡시-2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘 1-옥시드(1.09 g, 수율 82%)를 얻었다.
공정 2
실시예 43에 준하여, 공정 1에서 얻어진 4-(1-아세톡시-2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘 1-옥시드(197 ㎎, 0.838 mmol)로부터, 1-(2-아미노피리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸아세테이트(53.2 ㎎, 수율 7%)를 얻었다.
공정 3
공정 2에서 얻어진 1-(2-아미노피리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로에틸아세테이트(53.2 ㎎, 0.227 mmol)를 n-부탄올(2 ㎖)에 용해시키고, 브로모아세톤(0.042 ㎖, 0.45 mmol)을 첨가하여 130℃에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 메탄올(2.0 ㎖)에 용해시켰다. 탄산칼륨(31.4 ㎎, 0.227 mmol)을 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=5/1)로 정제하여 화합물 A30(20.7 ㎎, 수율 40%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 218(M+H)+.
참고예 31
2,2,2-트리플루오로-1-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)에탄올(화합물 A31)
참고예 10의 공정 1에 준하여, 2-(메틸티오)피리미딘-5-카르발데히드(200 ㎎, 1.30 mmol)로부터, 화합물 A31(245 ㎎, 수율 84%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 225(M+H)+.
참고예 32
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올(화합물 A32)
참고예 10의 공정 1에 준하여, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르발데히드(510 ㎎, 3.40 mmol)로부터, 화합물 A32(614 ㎎, 수율 82%)를 얻었다.
참고예 33
tert-부틸 6-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1H-인다졸-1-카르복실레이트(화합물 A33)
공정 1
1H-인다졸-6-카르발데히드(231 ㎎, 1.75 mmol)를 디클로로메탄(3.0 ㎖)에 현탁시키고, 이탄산디-tert-부틸(0.45 ㎖, 1.9 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(18.4 ㎎, 0.151 mmol)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 tert-부틸 6-포르밀-1H-인다졸-1-카르복실레이트(389 ㎎, 수율 90%)를 얻었다.
공정 2
참고예 10의 공정 1에 준하여, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 6-포르밀-1H-인다졸-1-카르복실레이트(389 ㎎, 1.58 mmol)로부터, 화합물 A33(278 ㎎, 수율 56%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 317(M+H)+.
참고예 34
tert-부틸 5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1H-인다졸-1-카르복실레이트(화합물 A34)
참고예 33에 준하여, tert-부틸 5-포르밀-1H-인다졸-1-카르복실레이트(193 ㎎, 1.32 mmol)로부터, 화합물 A34(235 ㎎, 수율 2 공정 56%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 317(M+H)+.
참고예 35
2,2,2-트리플루오로-1-(피리미딘-5-일)에탄올(화합물 A35)
참고예 10의 공정 1에 준하여, 피리미딘-5-카르발데히드(300 ㎎, 2.46 mmol)로부터, 화합물 A35(342 ㎎, 수율 69%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 179(M+H)+.
참고예 36
2,2,2-트리플루오로-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에탄올(화합물 A36)
참고예 10의 공정 1에 준하여, 2-메틸피리미딘-5-카르발데히드(500 ㎎, 4.09 mmol)로부터, 화합물 A36(672 ㎎, 수율 85%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 193(M+H)+.
참고예 37
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-2-메톡시-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)에탄술폰아미드(화합물 A37)
공정 1
1-브로모-2-메톡시에탄(2.00 ㎖, 21.3 mmol)을 물(16 ㎖)에 현탁시키고, 아황산나트륨(2.95 g, 23.4 mmol)을 첨가하여 24시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 클로로포름으로 슬러리 정제하여 백색 고체(6.11 g)를 얻었다. 백색 고체에 염화티오닐(15.5 ㎖, 213 mmol) 및 DMF(0.082 ㎖, 1.06 mmol)를 첨가하여 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에서 증류 제거한 후, 클로로포름을 첨가하여 불용물을 여과하고, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 25% 암모니아 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에서 증류 제거한 후, 클로로포름을 첨가하여 불용물을 여과 분별하고, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/7)로 정제하여 2-메톡시에탄술폰아미드(1.36 g, 수율 46%)를 얻었다.
공정 2
참고예 1에 준하여, 공정 1에서 얻어진 2-메톡시에탄술폰아미드(308 ㎎, 2.21 mmol)로부터, N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-2-메톡시에탄술폰아미드(537 ㎎, 수율 80%)를 얻었다.
공정 3
참고예 5에 준하여, 공정 2에서 얻어지는 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-2-메톡시에탄술폰아미드(1.00 g, 3.31 mmol)로부터, 화합물 A37(1.38 g, 수율 96%)을 얻었다.
참고예 38
3-(5-(1-(3-클로로퀴녹살린-2-일옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸(화합물 A38)
공정 1
참고예 11의 공정 2에 준하여, 참고예 43의 공정 1에서 얻어지는 2-브로모-5-(디에톡시메틸)피리딘(1.89 g, 7.27 mmol)으로부터, 5-(디에톡시메틸)피콜리노니트릴(884 ㎎, 수율 59%)을 얻었다.
공정 2
공정 1에서 얻어진 5-(디에톡시메틸)피콜리노니트릴(230 ㎎, 1.12 mmol)을 에탄올(5 ㎖)에 용해시키고, 50% 히드록실아민 수용액(0.368 g, 5.58 mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 얻어진 백색 고체를 피리딘(5 ㎖)에 용해시키고, 염화아세틸(0.396 ㎖, 5.58 mmol)을 첨가하여 100℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에서 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/7)로 정제하여 6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴알데히드(200 ㎎, 수율 95%)를 얻었다.
공정 3
참고예 10의 공정 1에 준하여, 공정 2에서 얻어진 6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)니코틴알데히드(200 ㎎, 1.05 mmol)로부터, 2,2,2-트리플루오로-1-(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)에탄올(189 ㎎, 수율 69%)을 얻었다.
공정 4
참고예 9의 공정 3에 준하여, 공정 3에서 얻어진 2,2,2-트리플루오로-1-(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)에탄올(189 ㎎, 0.729 ㎎)로부터, 화합물 A38(146 ㎎, 수율 48%)을 얻었다.
참고예 39
2-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린(화합물 A39)
공정 1
참고예 26에 따라 1-(6-브로모피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올(1.00 g, 3.91 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(1.12 ㎎, 5.86 mmol)로부터, 2,2,2-트리플루오로-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)에탄올(777 ㎎, 수율 77%)을 얻었다.
공정 2
참고예 9의 공정 3에 준하여, 공정 1에서 얻어진 2,2,2-트리플루오로-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)에탄올(100 ㎎, 0.389 ㎎)로부터, 화합물 A39(144 ㎎, 수율 88%)를 얻었다.
참고예 40
2-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린(화합물 A40)
참고예 9의 공정 3에 준하여, 참고예 43의 화합물 A43(406 ㎎, 1.57 mmol)으로부터, 화합물 A40(528 ㎎, 수율 80%)을 얻었다.
참고예 41
2-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린(화합물 A41)
공정 1
2-메틸-1H-이미다졸(575 ㎎, 7.00 mmol)을 DMSO(5 ㎖)에 용해시키고, 0℃에서 60% 수소화나트륨(유성)(323 ㎎, 8.08 mmol)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 6-클로로니코틴산에틸(1.00 g, 5.39 mmol)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=97/3)로 정제하여 6-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)니코틴산에틸(455 ㎎, 수율 37%)을 얻었다.
공정 2
수소화리튬알루미늄(164 ㎎, 4.33 mmol)을 THF(5 ㎖)에 현탁시키고, 공정 1에서 얻어진 6-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)니코틴산에틸(455 ㎎, 1.96 mmol)의 THF (5 ㎖) 용액을 0℃에서 첨가하여 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (0.146 ㎖), 15% 수산화나트륨 수용액(0.146 ㎖) 및 물(0.492 ㎖)을 순차 첨가하여 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과하였다. 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=97/3)로 정제하여 (6-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)메탄올(341 ㎎, 수율 92%)을 얻었다.
공정 3
공정 2에서 얻어진 (6-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)메탄올(340 ㎎, 1.80 mmol)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해시키고, 데스마틴 퍼요오디난(915 ㎎, 2.16 mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 실온에서 1시간 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=19/1)로 정제하여 6-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)니코틴알데히드(292 ㎎, 수율 87%)를 얻었다.
공정 4
참고예 10의 공정 1에 준하여, 공정 2에서 얻어진 6-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)니코틴알데히드(292 ㎎, 1.56 mmol)로부터, 2,2,2-트리플루오로-1-(6-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)에탄올(272 ㎎, 수율 68%)을 얻었다.
공정 5
참고예 9의 공정 3에 준하여, 공정 4에서 얻어진 2,2,2-트리플루오로-1-(6-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)에탄올(72.0 ㎎, 0.280 ㎎)로부터, 화합물 A41(104 ㎎, 수율 89%)을 얻었다.
참고예 42
1-(4-(1-(3-클로로퀴녹살린-2-일옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일)에타논(화합물 A42)
공정 1
참고예 10의 공정 1에 준하여, 2-브로모이소니코틴알데히드(9.90 g, 53.2 mmol)로부터, 1-(2-브로모피리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올(7.96 g, 수율 58%)을 얻었다.
공정 2
공정 1에서 얻어진 1-(2-브로모피리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (5.00 g, 19.5 mmol)을 디클로로메탄(50 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하, 트리에틸아민(10.2 ㎖, 73.2 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 tert-부틸디메틸실릴(7.41 ㎖, 32.3 mmol)을 첨가하여 실온에서 9.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 2-브로모-4-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘(6.43 g, 수율 89%)을 얻었다.
공정 3
톨루엔(9 ㎖)에, n-부틸리튬(2.66 mol/ℓ n-헥산 용액, 1.12 ㎖, 2.97 mmol) 및 공정 2에서 얻어진 2-브로모-4-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘(1.00 g, 2.70 mmol)의 톨루엔 용액(3.0 ㎖)을 -78℃에서 적하한 후후, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 얻어진 용액에 THF(3.0 ㎖)를 첨가하여 -78℃에서 30분간 교반한 후, N-메톡시-N-메틸아세트아미드(1.38 ㎖, 13.5 mmol)를 첨가하여 천천히 실온까지 승온시키면서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 1-(4-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일)에타논(645 ㎎, 수율 72%)을 얻었다.
공정 4
공정 3에서 얻어진 1-(4-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일)에타논(645 ㎎, 1.93 mmol)을 THF(6 ㎖)에 용해시키고, 불화테트라부틸암모늄(1.0 mol/ℓ THF 용액, 0.556 ㎖, 0.556 mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 1-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피리딘-2-일)에타논(406 ㎎, 수율 96%)을 얻었다.
공정 5
참고예 9의 공정 3에 준하여, 공정 4에서 얻어진 1-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피리딘-2-일)에타논(350 ㎎, 1.60 mmol)으로부터, 화합물 A42(227 ㎎, 수율 37%)를 얻었다.
참고예 43
2,2,2-트리플루오로-1-(6-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)에탄올(화합물 A43)
공정 1
6-브로모니코틴알데히드(2.00 g, 10.8 mmol)를 에탄올(60 ㎖)에 용해시키고, 오르토포름산트리에틸(5.37 ㎖, 32.3 mmol) 및 p-톨루엔술폰산·1수화물(102 ㎎, 0.538 mmol)을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에서 증류 제거한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=9/1)로 정제하여 2-브로모-5-(디에톡시메틸)피리딘(2.59 g, 수율 92%)을 얻었다.
공정 2
공정 1에서 얻어진 2-브로모-5-(디에톡시메틸)피리딘(1.00 g, 3.84 mmol)을 THF(10 ㎖)에 용해시키고, 트리메틸실릴아세틸렌(1.09 ㎖, 7.69 mmol), 요오드화구리(I)(37.0 ㎎, 0.192 mmol), 염화(비스트리페닐포스핀)팔라듐(II)(135 ㎎, 0.192 mmol) 및 트리에틸아민(1.07 ㎖, 7.69 mmol)을 첨가하여 70℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에서 증류 제거한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 셀라이트를 이용하여 여과하고, 여액을 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=9/1)로 정제하여 5-(디에톡시메틸)-2-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘(1.07 g)을 얻었다. 얻어진 5-(디에톡시메틸)-2-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘을 메탄올(10 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(1.06 g, 7.69 mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에서 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 5-(디에톡시메틸)-2-에티닐피리딘(703 ㎎, 수율 89%)을 얻었다.
공정 3
공정 2에서 얻어지는 5-(디에톡시메틸)-2-에티닐피리딘(1.41 g, 6.87 mmol) 을 tert-부탄올(10 ㎖)에 용해시키고, 피발산아지드메틸(1.08 g, 6.87 mmol), 물(10 ㎖), 황산구리(II)·5수화물(86.0 ㎎, 0.343 mmol) 및 아스코르빈산나트륨 (408 ㎎, 0.343 mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 피발산(4-(5-(디에톡시메틸)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸(2.27 g, 수율 91%)을 얻었다.
공정 4
공정 3에서 얻어진 피발산(4-(5-(디에톡시메틸)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸(1.96 g, 5.41 mmol)을 메탄올(12 ㎖)에 용해시키고, 1 mol/㎖ 수산화나트륨 수용액(11.9 ㎖, 11.9 mmol)을 첨가하여 실온에서 5분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 mol/ℓ 염산(11.9 ㎖) 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 5-(디에톡시메틸)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘(1.34 g, 수율 100%)을 얻었다.
공정 5
공정 4에서 얻어진 5-(디에톡시메틸)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘(1.34 g, 5.40 mmol)을 아세토니트릴(25 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(2.24 g, 5.40 mmol) 및 요오도메탄(0.405 ㎖, 6.48 mmol)을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시킨 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 5-(디에톡시메틸)-2-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘(698 ㎎, 수율 49%)을 얻었다.
공정 6
공정 5에서 얻어진 5-(디에톡시메틸)-2-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘(672 ㎎, 2.56 mmol)을 THF(6.5 ㎖)에 용해시키고, 1 mol/ℓ 염산(6.40 ㎖, 6.40 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=7/3)로 정제하여 6-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)니코틴알데히드(473 ㎎, 수율 98%)를 얻었다.
공정 7
참고예 10의 공정 1에 준하여, 공정 6에서 얻어진 6-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)니코틴알데히드(453 ㎎, 2.41 mmol)로부터, 화합물 A43(672 ㎎, 수율 85%)을 얻었다.
참고예 44
2,2,2-트리플루오로-1-(6-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)에탄올(화합물 A44)
공정 1
톨루엔(3 ㎖)에, n-부틸리튬(2.6 mol/ℓ, n-헥산 용액, 0.94 ㎖, 2.43 mmol) 및 참고예 42의 공정 1에서 얻어진 2-브로모-5-(디에톡시메틸)피리딘(575 ㎎, 2.21 mmol)의 톨루엔(2 ㎖) 용액을 -78℃에서 적하한 후, -78℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 현탁액에 THF(2 ㎖)를 첨가하여 -78℃에서 30분간 교반한 후, DMF(0.51 ㎖, 6.63 mmol)를 첨가하여 천천히 실온까지 승온시키면서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=9/1)로 정제하여 5-(디에톡시메틸)피콜린알데히드(149 ㎎, 수율 32%)를 얻었다.
공정 2
공정 1에서 얻어진 5-(디에톡시메틸)피콜린알데히드(148 ㎎, 0.707 mmol)를 메탄올(5 ㎖)에 용해시키고, 톨루엔-4-술포닐메틸이소시아니드(345 ㎎, 1.77 mmol) 및 탄산칼륨(244 ㎎, 1.77 mmol)을 첨가하여 실온에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=7/3)로 정제하여 5-(5-(디에톡시메틸)피리딘-2-일)옥사졸(161 ㎎, 수율 92%)을 얻었다.
공정 3
참고예 43의 공정 6에 준하여, 공정 2에서 얻어진 5-(5-(디에톡시메틸)피리딘-2-일)옥사졸(160 ㎎, 0.647 mmol)로부터, 6-(옥사졸-5-일)니코틴알데히드(98.1 ㎎, 수율 88%)를 얻었다.
공정 4
참고예 10의 공정 1에 준하여, 공정 3에서 얻어진 6-(옥사졸-5-일)니코틴알데히드(98.2 ㎎, 0.564 mmol)로부터, 화합물 A44(124 ㎎, 수율 90%)를 얻었다.
참고예 45
1-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올(화합물 A45)
공정 1
2-메틸-1H-이미다졸-5-카르보알데히드(1.00 g, 9.08 mmol)를 DMF(10 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하, 탄산칼륨(2.51 g, 18.2 mmol) 및 p-톨루엔술폰산메틸(2.06 ㎖, 13.6 mmol)을 첨가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=19/1)로 정제하여 1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-카르보알데히드(180 ㎎, 수율 16%)를 얻었다.
공정 2
참고예 10의 공정 1에 준하여, 공정 1에서 얻어진 1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-카르보알데히드(180 ㎎, 1.45 mmol)로부터, 화합물 A45(232 ㎎, 85%)를 얻었다.
참고예 46
1-(5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)티아졸-2-일)에타논(화합물 A46)
공정 1
참고예 10의 공정 1에 준하여, 2-브로모티아졸-5-카르보알데히드(1.20 g, 6.25 mmol)로부터, 1-(2-브로모티아졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올(413 ㎎, 25%)을 얻었다.
공정 2
참고예 42의 공정 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 1-(2-브로모티아졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올(413 ㎎, 1.58 mmol)로부터, 2-브로모-5-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)티아졸(524 ㎎, 88%)을 얻었다.
공정 3
공정 2에서 얻어진 2-브로모-5-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)티아졸(515 ㎎, 1.37 mmol)을 THF(5 ㎖)에 용해시키고, n-부틸리튬 (1.65 mol/ℓ, n-헥산 용액, 1.24 ㎖, 2.05 mmol)을 -78℃에서 적하한 후, -78℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 N-메톡시-N-메틸아세트아미드(1.38 ㎖, 13.7 mmol)의 THF 용액(1 ㎖)을 첨가하여 -78℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 1-(5-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)티아졸-2-일)에타논(437 ㎎, 94%)을 얻었다.
공정 4
공정 3에서 얻어진 1-(5-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)티아졸-2-일)에타논(356 ㎎, 1.05 mmol)을 THF(3 ㎖)에 용해시키고, 아세트산(0.072 ㎖, 1.26 mmol) 및 불화테트라부틸암모늄(1.0 mol/ℓ, THF 용액, 1.26 ㎖, 1.26 mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 화합물 A46(214 ㎎, 91%)을 얻었다.
참고예 47
3-클로로-6-요오도-2-(2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린(화합물 A47)
공정 1
참고예 10의 공정 1에 준하여, 니코틴알데히드(9.00 ㎖, 95.4 mmol)로부터, 2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-3-일)에탄올(16.6 g, 수율 99%)을 얻었다.
공정 2
2,3-디클로로-6-니트로퀴녹살린(4.00 g, 16.4 mmol)을 THF(200 ㎖)에 용해시켜, -78℃로 냉각하고, 공정 1에서 얻어진 2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-3-일)에탄올(3.05 g, 17.2 mmol) 및 수소화나트륨(1.31 g, 32.8 mmol)을 첨가하여 -78℃에서 교반하고, 1시간에 걸쳐 -30℃까지 천천히 승온시켰다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/0∼3/2)로 정제하여 3-클로로-6-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린(3.98 g, 수율 63%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 385(M+H)+.
공정 3
공정 2에서 얻어진 3-클로로-6-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린(975 ㎎, 2.53 mmol)을 에탄올(19.5 ㎖) 및 물(9.75 ㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 철(0)(425 ㎎, 7.60 mmol) 및 염화암모늄(68.0 ㎎, 1.27 mmol)을 첨가하여 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 여액을 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/0∼0/1)로 정제하여 3-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-6-아민(555 ㎎, 수율 62%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 355(M+H)+.
공정 4
공정 3에서 얻어진 3-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-6-아민(2.00 g, 5.64 mmol)을 2.0 mol/ℓ 염산(50.0 ㎖)에 용해시켜, 0℃로 냉각하고, 아질산나트륨(506 ㎎, 7.33 mmol)을 첨가하여 0℃에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 요소(508 ㎎, 8.46 mmol)를 첨가하여 0℃에서 10분간 교반하고, 요오드화칼륨(2.34 g, 14.1 mmol)을 물(10.0 ㎖)에 용해시킨 것을 천천히 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/0∼3/2)로 정제하여 화합물 A47(868 ㎎, 수율 33%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 466(M+H)+.
실시예 1
N-(3-(2-히드록시-2-메틸-1-(피리딘-3-일)프로폭시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 1)
참고예 1에서 얻어지는 화합물 A1(235 ㎎, 0.821 mmol) 및 참고예 14에서 얻어지는 화합물 A14(206 ㎎, 1.23 mmol)를 THF(5 ㎖)에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(유성, 82.1 ㎎, 2.05 mmol)을 첨가하여 50℃에서 9시간 교반하였다. 반응혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸 100%)로 정제하여 화합물 1(279 ㎎, 수율 82%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 417(M+H)+.
실시예 2
3-(2-히드록시-2-메틸-1-(3-(프로필술폰아미드)퀴녹살린-2-일옥시)프로필)피리딘 1-옥시드(화합물 2)
실시예 1에서 얻어지는 화합물 1(89.6 ㎎, 0.215 mmol)을 디클로로메탄(5.0 ㎖)에 용해시키고, 65% 메타클로로과벤조산(85.7 ㎎, 0.323 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여 화합물 2(47.7 ㎎, 수율 51%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 433(M+H)+.
실시예 3
N-(3-(2,2-디메틸-1-(피리딘-3-일)프로폭시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 3)
실시예 1에 준하여, 참고예 1에서 얻어지는 화합물 A1(200 ㎎, 0.700 mmol) 및 참고예 1에서 얻어지는 화합물 A15(173 ㎎, 1.05 mmol)로부터, 화합물 3(189 ㎎, 수율 65%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 415(M+H)+.
실시예 4
3-(2,2-디메틸-1-(3-(프로필술폰아미드)퀴녹살린-2-일옥시)프로필)피리딘 1-옥시드(화합물 4)
실시예 2에 준하여, 실시예 3에서 얻어지는 화합물 3(134 ㎎, 0.323 mmol)으로부터, 화합물 4(135 ㎎, 수율 97%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 431(M+H)+.
실시예 5
N-(3-(시클로프로필(피리딘-3-일)메톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 5)
실시예 1에 준하여, 참고예 1에서 얻어지는 화합물 A1(200 ㎎, 0.700 mmol) 및 참고예 16에서 얻어지는 화합물 A16(157 ㎎, 1.05 mmol)으로부터, 화합물 5(209 ㎎, 수율 75%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 399(M+H)+.
실시예 6
3-(시클로프로필(3-(프로필술폰아미드)퀴녹살린-2-일옥시)메틸)피리딘 1-옥시드(화합물 6)
실시예 2에 준하여, 실시예 5에서 얻어지는 화합물 5(140 ㎎, 0.351 mmol)로부터, 화합물 6(135 ㎎, 수율 93%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 415(M+H)+.
실시예 7
N-(3-(2-플루오로-2-메틸-1-(피리딘-3-일)프로폭시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 7)
실시예 1에 준하여, 참고예 1에서 얻어지는 화합물 A1(200 ㎎, 0.700 mmol) 및 참고예 17에서 얻어지는 화합물 A17(178 ㎎, 1.05 mmol)로부터, 화합물 7(274 ㎎, 수율 93%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 419(M+H)+.
실시예 8
3-(2-플루오로-2-메틸-1-(3-(프로필술폰아미드)퀴녹살린-2-일옥시)프로필)피리딘 1-옥시드(화합물 8)
실시예 2에 준하여, 실시예 7에서 얻어지는 화합물 7(194 ㎎, 0.464 mmol)로부터, 화합물 8(197 ㎎, 수율 98%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 435(M+H)+.
1H-NMR(300MHz, CDCl3, δ): 1.12(t, J=7.7Hz, 3H), 1.39-1.64(m, 6H), 1.93-2.05(m, 2H), 3.77(s, 2H), 6.26(d, J=20.2Hz, 1H), 7.28-7.89(m, 6H), 8.57(dd, J=1.8, 4.8Hz, 1H), 8.77(d, J=1.8Hz, 1H).
실시예 9
N-(3-(피리딘-3-일메톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 9)
실시예 1에 준하여, 참고예 1에서 얻어지는 화합물 A1(100 ㎎, 0.350 mmol) 및 3-피리딘메탄올(57.3 ㎎, 0.525 mmol)로부터, 화합물 9(102 ㎎, 수율 81%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 359(M+H)+.
실시예 10
3-((3-(프로필술폰아미드)퀴녹살린-2-일옥시)메틸)피리딘 1-옥시드(화합물 10)
실시예 2에 준하여, 실시예 9에서 얻어지는 화합물 9(53.1 ㎎, 0.148 mmol)로부터, 화합물 10(51.0 ㎎, 수율 92%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 375(M+H)+.
실시예 11
N-(3-(1-(피리딘-3-일)펜틸옥시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 11)
실시예 1에 준하여, 참고예 1에서 얻어지는 화합물 A1(150 ㎎, 0.525 mmol) 및 참고예 18에서 얻어지는 화합물 A18(130 ㎎, 0.787 mmol)로부터, 화합물 11(202 ㎎, 수율 93%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 415(M+H)+.
실시예 12
3-(1-(3-(프로필술폰아미드)퀴녹살린-2-일옥시)펜틸)피리딘 1-옥시드(화합물 12)
실시예 2에 준하여, 실시예 11에서 얻어지는 화합물 11(102 ㎎, 0.246 mmol)로부터, 화합물 12(81.5 ㎎, 수율 77%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 431(M+H)+.
실시예 13
N-(3-((1-메틸시클로프로필)(피리딘-3-일)메톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 13)
참고예 9에서 얻어지는 화합물 A9(147 ㎎, 0.451 mmol) 및 프로판-1-술폰아미드(61.1 ㎎, 0.496 mol)를 DMSO(3.0 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(68.6 ㎎, 0.496 mmol)을 첨가하여 150℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=7/3)로 정제하여 화합물 13(136 ㎎, 수율 73%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 413(M+H)+.
실시예 14
3-((1-메틸시클로프로필)(3-(프로필술폰아미드)퀴녹살린-2-일옥시)메틸)피리딘 1-옥시드(화합물 14)
실시예 2에 준하여, 실시예 13에서 얻어지는 화합물 13(100 ㎎, 0.242 mmol)으로부터, 화합물 14(84.5 ㎎, 수율 81%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 429(M+H)+.
실시예 15
N-(3-(1-(피리딘-3-일)프로폭시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 15)
실시예 1에 준하여, 참고예 1에서 얻어지는 화합물 A1(150 ㎎, 0.525 mmol) 및 참고예 19에서 얻어지는 화합물 A19(103 ㎎, 0.752 mmol)로부터, 화합물 15(163 ㎎, 수율 80%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 387(M+H)+.
실시예 16
3-(1-(3-(프로필술폰아미드)퀴녹살린-2-일옥시)프로필)피리딘 1-옥시드(화합물 16)
실시예 2에 준하여, 실시예 15에서 얻어지는 화합물 15(100 ㎎, 0.259 mmol)로부터, 화합물 16(95.6 ㎎, 수율 92%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 402(M+H)+.
실시예 17
N-(3-(2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 17)
실시예 1에 준하여, 참고예 1에서 얻어지는 화합물 A1(150 ㎎, 0.525 mmol) 및 참고예 20에서 얻어지는 화합물 A20(121 ㎎, 0.760 mmol)으로부터, 화합물 17(159 ㎎, 수율 74%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 409(M+H)+.
실시예 18
3-(2,2-디플루오로-1-(3-(프로필술폰아미드)퀴녹살린-2-일옥시)에틸)피리딘 1-옥시드(화합물 18)
실시예 2에 준하여, 실시예 17에서 얻어지는 화합물 17(100 ㎎, 0.245 mmol)로부터, 화합물 18(97.5 ㎎, 수율 96%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 424(M+H)+.
실시예 19
N-(3-(1-(피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 19)
실시예 1에 준하여, 참고예 1에서 얻어지는 화합물 A1(150 ㎎, 0.525 mmol) 및 참고예 21에서 얻어지는 화합물 A21(96.7 ㎎, 0.787 mmol)로부터, 화합물 19(128 ㎎, 수율 65%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 373(M+H)+.
실시예 20
3-(1-(3-(프로필술폰아미드)퀴녹살린-2-일옥시)에틸)피리딘 1-옥시드(화합물 20)
실시예 2에 준하여, 실시예 19에서 얻어지는 화합물 19(73.3 ㎎, 0.197 mmol)로부터, 화합물 20(87.3 ㎎, 수율 100%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 389(M+H)+.
실시예 21
N-(3-(1-(피리딘-3-일)부톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 21)
실시예 1에 준하여, 참고예 1에서 얻어지는 화합물 A1(150 ㎎, 0.525 mmol) 및 참고예 22에서 얻어지는 화합물 A22(119 ㎎, 0.787 mmol)로부터, 화합물 21(179 ㎎, 수율 85%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 401(M+H)+.
실시예 22
3-(1-(3-(프로필술폰아미드)퀴녹살린-2-일옥시)부틸)피리딘 1-옥시드(화합물 22)
실시예 2에 준하여, 실시예 21에서 얻어지는 화합물 21(120 ㎎, 0.300 mmol)로부터, 화합물 22(112 ㎎, 수율 81%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 417(M+H)+.
실시예 23
N-(3-(페닐(피리딘-3-일)메톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 23)
실시예 1에 준하여, 참고예 1에서 얻어지는 화합물 A1(150 ㎎, 0.525 mmol) 및 참고예 23에서 얻어지는 화합물 A23(144 ㎎, 0.787 mmol)으로부터, 화합물 23(155 ㎎, 수율 100%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 435(M+H)+.
실시예 24
3-(페닐(3-(프로필술폰아미드)퀴녹살린-2-일옥시)메틸)피리딘 1-옥시드(화합물 24)
실시예 2에 준하여, 실시예 23에서 얻어지는 화합물 23(97.7 ㎎, 0.225 mmol)으로부터, 화합물 24(89.8 ㎎, 수율 89%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 451(M+H)+.
실시예 25
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-(메틸술포닐)페닐)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 25)
실시예 13에 준하여, 참고예 10에서 얻어지는 화합물 A10(100 ㎎, 0.240 mmol)으로부터, 화합물 25(59.2 ㎎, 수율 49%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 504(M+H)+.
실시예 26
N-(3-(1-(6-시아노피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 26)
실시예 13에 준하여, 참고예 11에서 얻어지는 화합물 A11(133 ㎎, 0.362 mmol)로부터, 화합물 26(23.5 ㎎, 수율 14%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 452(M+H)+.
실시예 27
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 27)
실시예 1에 준하여, 참고예 1에서 얻어지는 화합물 A1(66.1 ㎎, 0.231 mmol) 및 참고예 24에서 얻어지는 화합물 A24(50.0 ㎎, 0.231 mmol)로부터, 화합물 27(82.4 ㎎, 수율 77%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 467(M+H)+.
실시예 28
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)부탄-1-술폰아미드(화합물 28)
실시예 1에 준하여, 참고예 2에서 얻어지는 화합물 A2(69.2 ㎎, 0.231 mmol) 및 참고예 24에서 얻어지는 화합물 A24(50.0 ㎎, 0.231 mmol)로부터, 화합물 28(69.6 ㎎, 수율 63%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 480(M+H)+.
실시예 29
2-메틸-N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 29)
실시예 1에 준하여, 참고예 3에서 얻어지는 화합물 A3(69.2 ㎎, 0.231 mmol) 및 참고예 24에서 얻어지는 화합물 A24(50.0 ㎎, 0.231 mmol)로부터, 화합물 29(60.4 ㎎, 수율 55%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 480(M+H)+.
실시예 30
1-시클로프로필-N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)메탄술폰아미드(화합물 30)
실시예 1에 준하여, 참고예 4에서 얻어지는 화합물 A4(68.8 ㎎, 0.231 mmol) 및 참고예 24에서 얻어지는 화합물 A24(50.0 ㎎, 0.231 mmol)로부터, 화합물 30(102 ㎎, 수율 92%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 478(M+H)+.
실시예 31
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(히드록시메틸)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 31)
공정 1
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 B1)
실시예 1에 준하여, 참고예 1에서 얻어지는 화합물 A1(703 ㎎, 2.46 mmol) 및 참고예 25에서 얻어지는 화합물 A25(470 ㎎, 2.46 mmol)로부터, 화합물 B1(690 ㎎, 수율 64%)을 얻었다.
공정 2
2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로-1-(3-(프로필술폰아미드)퀴녹살린-2-일옥시)에틸)피리딘 1-옥시드(화합물 B2)
실시예 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물 B1(690 ㎎, 1.57 mmol)로부터, 화합물 B2(707 ㎎, 수율 99%)를 얻었다.
공정 3
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(히드록시메틸)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 31)
공정 2에서 얻어진 화합물 B2(103 ㎎, 0.226 mmol)를 무수 아세트산(1.0 ㎖)에 현탁시키고, 100℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어지는 잔류물을 메탄올(2.0 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(93.7 ㎎, 0.678 mmol)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1) 및 분취 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 화합물 31(30.8 ㎎, 수율 30%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 457(M+H)+.
1H-NMR(300MHz, CDCl3, δ): 1.12(t, J=7.3Hz, 3H), 1.93-2.06(m, 2H), 3.49-3.78(m, 3H), 4.79(s, 2H), 6.79(brs, 1H), 7.35-7.98(m, 6H), 8.83(d, J=1.8Hz, 1H).
실시예 32
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 32)
실시예 1에 준하여, 참고예 1에서 얻어지는 화합물 A1(59.1 ㎎, 0.207 mmol) 및 참고예 26에서 얻어지는 화합물 A26(53.2 ㎎, 0.207 mmol)으로부터, 화합물 32(48.9 ㎎, 수율 47%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 507(M+H)+.
실시예 33
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)부탄-1-술폰아미드(화합물 33)
실시예 1에 준하여, 참고예 2에서 얻어지는 화합물 A2(62.1 ㎎, 0.207 mmol) 및 참고예 26에서 얻어지는 화합물 A26(53.2 ㎎, 0.207 mmol)으로부터, 화합물 33(52.8 ㎎, 수율 49%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 521(M+H)+.
1H-NMR(300MHz, CDCl3, δ): 0.97(t, J=7.3Hz, 3H), 1.46-1.59(m, 2H), 1.89-1.99(m, 2H), 3.81(s, 2H), 3.95(s, 3H), 6.78(brs, 1H), 7.48-7.95(m, 8H), 8.79(d, J=1.8Hz, 1H).
실시예 34
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(메틸티오)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 34)
실시예 1에 준하여, 참고예 1에서 얻어지는 화합물 A1(218 ㎎, 0.763 mmol) 및 참고예 27에서 얻어지는 화합물 A27(170 ㎎, 0.763 mmol)로부터, 화합물 34(278 ㎎, 수율 77%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 473(M+H)+.
실시예 35
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 35)
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(메틸술피닐)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 36)
실시예 34에서 얻어지는 화합물 34(222 ㎎, 0.470 mmol)를 디클로로메탄(5.0 ㎖)에 용해시키고, 메타클로로과벤조산(67.8 ㎎, 1.17 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액 및 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=1/1)로 정제하여 화합물 35(114 ㎎, 수율 48%)와, 화합물 36(110 ㎎, 수율 48%)을 얻었다.
화합물 35: ESIMS m/z: 505(M+H)+.
1H-NMR(300MHz, CDCl3, δ): 1.13(t, J=6.9Hz, 3H), 1.94-2.04(m, 2H), 3.25(s, 3H), 4.12(brs, 2H), 6.87(brs, 1H), 7.56-7.30(m, 6H), 9.00(s, 1H).
화합물 36: ESIMS m/z: 489(M+H)+.
실시예 36
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 37)
실시예 13에 준하여, 참고예 12에서 얻어지는 화합물 A12(83.1 ㎎, 0.209 mmol)로부터, 화합물 37(63.0 ㎎, 수율 61%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 490(M+H)+.
실시예 37
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(메틸티오)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)부탄-1-술폰아미드(화합물 38)
실시예 1에 준하여, 참고예 2에서 얻어지는 화합물 A2(195 ㎎, 0.650 mmol) 및 참고예 27에서 얻어지는 화합물 A27(145 ㎎, 0.650 mmol)로부터, 화합물 38(179 ㎎, 수율 57%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 487(M+H)+.
실시예 38
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)부탄-1-술폰아미드(화합물 39)
실시예 13에 준하여, 참고예 12에서 얻어지는 화합물 A12(98.5 ㎎, 0.248 mmol)로부터, 화합물 39(67.9 ㎎, 수율 55%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 499(M+H)+.
실시예 39
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)부탄-1-술폰아미드(화합물 40)
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(메틸술피닐)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)부탄-1-술폰아미드(화합물 41)
실시예 35에 준하여, 실시예 37에서 얻어지는 화합물 38(149 ㎎, 0.306 mmol)로부터, 화합물 40(70.6 ㎎, 수율 44%)과, 화합물 41(85.1 ㎎, 수율 55%)을 얻었다.
화합물 40: ESIMS m/z: 519(M+H)+.
화합물 41: ESIMS m/z: 503(M+H)+.
실시예 40
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-4-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 42)
공정 1
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-4-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드(화합물 B3)
실시예 1에 준하여, 참고예 5에서 얻어지는 화합물 A5(258 ㎎, 0.621 mmol) 및 참고예 28에서 얻어지는 화합물 A28(100 ㎎, 0.565 mmol)로부터, 화합물 B3(251 ㎎, 수율 80%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 557(M+H)+.
공정 2
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-4-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 42)
공정 1에서 얻어진 화합물 B3(48.9 ㎎, 0.0880 mmol)을 트리플루오로아세트산(1.0 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 20분간 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 화합물 42(38.6 ㎎, 수율 100%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 427(M+H)+.
실시예 41
4-(2,2,2-트리플루오로-1-(3-(프로필술폰아미드)퀴녹살린-2-일옥시)에틸)피리딘 1-옥시드(화합물 43)
실시예 2에 준하여, 실시예 40에서 얻어지는 화합물 42(58.5 ㎎, 0.137 mmol)로부터, 화합물 43(41.0 ㎎, 수율 68%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 443(M+H)+.
1H-NMR(270MHz, CDCl3, δ): 1.14(t, J=7.7Hz, 3H), 1.93-2.07(m, 2H), 3.72-3.86(m, 2H), 6.55-6.76(m, 1H), 7.42-7.96(m, 6H), 8.24(d, J=7.0Hz, 2H).
실시예 42
N-(3-(1-(2-시아노피리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 44)
공정 1
4-(2,2,2-트리플루오로-1-(3-(N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로필술폰아미드)퀴녹살린-2-일옥시)에틸)피리딘 1-옥시드(화합물 B4)
실시예 2에 준하여, 실시예 40의 공정 1에서 얻어지는 화합물 B3(205 ㎎, 0.368 mmol)으로부터, 화합물 B4(185 ㎎, 수율 88%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 573(M+H)+.
공정 2
N-(3-(1-(2-시아노피리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴녹살린-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드(화합물 B5)
공정 1에서 얻어지는 화합물 B4(210 ㎎, 0.367 mmol)를 디클로로메탄(4 ㎖)에 용해시키고, 트리메틸실릴시아니드(0.25 ㎖, 1.8 mmol) 및 디메틸카르바모일클로라이드(0.17 ㎖, 1.8 mmol)를 첨가하여 24시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 화합물 B5(218 ㎎, 수율 100%)를 얻었다.
공정 3
N-(3-(1-(2-시아노피리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 44)
실시예 40의 공정 2의 방법에 준하여, 공정 2에서 얻어진 화합물 B5(41.0 ㎎, 0.0700 mmol)로부터, 화합물 44(27.7 ㎎, 수율 87%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 452(M+H)+.
1H-NMR(270MHz, CDCl3, δ): 1.15(t, J=7.7Hz, 3H), 1.95-2.08(m, 2H), 3.81(t, J=7.7Hz, 2H), 6.64-6.79(m, 1H), 7.32-7.96(m, 6H), 8.83(d, J=5.1Hz, 1H).
실시예 43
N-(3-(1-(2-아미노피리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 45)
실시예 42의 공정 1에서 얻어지는 화합물 B4(200 ㎎, 0.349 mmol)를 벤조트리플루오라이드(10 ㎖)에 현탁시키고, tert-부틸아민(0.19 ㎖, 1.7 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 무수물(228 ㎎, 0.698 mmol)을 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸아민(0.19 ㎖, 1.7 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 무수물(228 ㎎, 0.698 mmol)을 첨가하여 실온에서 18시간 더 교반하였다. 또한, 반응 혼합물에 tert-부틸아민(0.19 ㎖, 1.7 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 무수물(228 ㎎, 0.698 mmol)을 첨가하여 실온에서 18시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 벤조트리플루오라이드(2.0 ㎖) 및 트리플루오로아세트산(2.0 ㎖)에 용해하여 70℃에서 18시간 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=1/10)로 정제하여 화합물 45(83.2 ㎎, 수율 54%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 442(M+H)+.
1H-NMR(270MHz, CDCl3, δ): 1.13(t, J=7.4Hz, 3H), 1.96-2.06(m, 2H), 4.55-4.59(m, 2H), 6.69(s, 1H), 6.58-6.70(m, 1H), 6.83(d, J=5.3Hz, 1H), 7.42-7.73(m, 4H), 8.13(d, J=5.3Hz, 1H).
실시예 44
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-4-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)부탄-1-술폰아미드(화합물 46)
공정 1
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-4-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)부탄-1-술폰아미드(화합물 B6)
실시예 1에 준하여, 참고예 6에서 얻어지는 화합물 A6(1.08 g, 2.52 mmol) 및 참고예 28에서 얻어지는 화합물 A28(405 ㎎, 2.29 mmol)로부터, 화합물 B6(410 ㎎, 수율 31%)을 얻었다.
공정 2
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-4-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)부탄-1-술폰아미드(화합물 46)
실시예 40의 공정 2의 방법에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물 B6(160 ㎎, 0.280 mmol)으로부터, 화합물 46(91.8 ㎎, 수율 74%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 441(M+H)+.
실시예 45
4-(1-(3-(부틸술폰아미드)퀴녹살린-2-일옥시)-2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘 1-옥시드(화합물 47)
실시예 2에 준하여, 실시예 44에서 얻어지는 화합물 46(54.0 ㎎, 0.123 mmol)으로부터, 화합물 47(35.4 ㎎, 수율 63%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 457(M+H)+.
실시예 46
N-(3-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 48)
실시예 1에 준하여, 참고예 1에서 얻어지는 화합물 A1(67.1 ㎎, 0.235 mmol) 및 참고예 29에서 얻어지는 화합물 A29(50.0 ㎎, 0.214 mmol)로부터, 화합물 48(77.6 ㎎, 수율 75%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 484(M+H)+.
실시예 47
N-메틸-N-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-(3-(프로필술폰아미드)퀴녹살린-2-일옥시)에틸)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 49)
공정 1
N-메틸-N-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-(3-(N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로필술폰아미드)퀴녹살린-2-일옥시)에틸)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 B7)
N-메틸아세트아미드(0.097 ㎖, 1.30 mmol)를 디클로로메탄(1.0 ㎖)에 용해시키고, 0℃에서 2,6-루티딘(0.30 ㎖, 2.5 mmol) 및 이염화옥살릴(0.11 ㎖, 1.30 mmol)을 첨가하였다. 같은 온도에서 15분간 교반한 후, 실시예 42의 공정 1에서 얻어지는 화합물 B4(145 ㎎, 0.253 mmol)의 디클로로메탄 용액(1.0 ㎖)을 첨가하여 실온에서 18시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=1/10)로 정제하여 화합물 B7(157 ㎎, 수율9 9%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 628(M+H)+.
공정 2
N-메틸-N-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-(3-(프로필술폰아미드)퀴녹살린-2-일옥시)에틸)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 49)
실시예 40의 공정 2의 방법에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물 B7(157 ㎎, 0.250 mmol)로부터 화합물 49(98.8 ㎎, 수율 79%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 498(M+H)+.
1H-NMR(270MHz, CDCl3, δ): 1.13(t, J=7.3Hz, 3H), 1.95-2.07(m, 2H), 2.18(s, 3H), 3.44(s, 3H), 3.80(t, J=7.0Hz, 2H), 6.76(q, J=6.6Hz, 1H), 7.31-7.94(m, 6H), 8.53(d, J=5.1Hz, 1H).
실시예 48
1-시클로프로필-N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-4-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)메탄술폰아미드(화합물 50)
실시예 40의 방법에 준하여, 참고예 8에서 얻어지는 화합물 A8(55.8 ㎎, 0.130 mmol) 및 참고예 28에서 얻어지는 화합물 A28(21.0 ㎎, 0.119 mmol)로부터, 화합물 50(33.5 ㎎, 수율 2 공정 64%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 439(M+H)+.
실시예 49
2-메틸-N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-4-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 51)
실시예 40의 방법에 준하여, 참고예 7에서 얻어지는 화합물 A7(61.5 ㎎, 0.143 mmol) 및 참고예 28에서 얻어지는 화합물 A28(23.0 ㎎, 0.130 mmol)로부터, 화합물 51(37.3 ㎎, 수율 2 공정 66%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 441(M+H)+.
실시예 50
N-(3-(1-(2-시아노피리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴녹살린-2-일)부탄-1-술폰아미드(화합물 52)
실시예 42의 방법에 준하여, 실시예 44의 공정 1에서 얻어지는 화합물 B6(89.7 ㎎, 0.157 mmol)으로부터, 화합물 52(51.6 ㎎, 수율 3 공정 70%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 466(M+H)+.
실시예 51
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 53)
실시예 40에 준하여, 참고예 5에서 얻어지는 화합물 A5(35.8 ㎎, 0.0860 mmol) 및 참고예 30에서 얻어지는 화합물 A30(18.0 ㎎, 0.0780 mmol)으로부터, 화합물 53(7.2 ㎎, 수율 2 공정 40%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 480(M+H)+.
실시예 52
N-(3-(1-(2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 54)
공정 1
N-(3-(1-(2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴녹살린-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드(화합물 B8)
실시예 42의 공정 1에서 얻어지는 화합물 B4(137 ㎎, 0.240 mmol)를 톨루엔(2.4 ㎖)에 현탁시키고, 1,1'-술포닐디이미다졸(190 ㎎, 0.960 mmol)을 첨가하여 6일간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸 100%)로 정제하여 화합물 B8(19.3 ㎎, 수율 13%)을 얻었다.
공정 2
N-(3-(1-(2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 54)
실시예 40의 공정 2의 방법에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물 B8(17.0 ㎎, 0.0270 mmol)로부터, 화합물 54(13.1 ㎎, 97%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 493(M+H)+.
실시예 53
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 55)
실시예 1에 준하여, 참고예 1에서 얻어지는 화합물 A1(81.0 ㎎, 0.282 mmol) 및 참고예 31에서 얻어지는 화합물 A31(57.5 ㎎, 0.256 mmol)로부터 화합물 55(37.0 ㎎, 수율 31%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 474(M+H)+.
실시예 54
N-(3-(1-(2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 56)
공정 1
N-(3-(1-(2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴녹살린-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드(화합물 B9)
실시예 42의 공정 2에서 얻어지는 화합물 B5(90.5 ㎎, 0.156 mmol)를 50% 히드록실아민 수용액(1.0 ㎖) 및 에탄올(1.0 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 30분간 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 오르토포름산트리에틸(1.0 ㎖)에 용해시키고, 100℃에서 23시간 교반한 후, 130℃에서 18시간 더 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 화합물 B9(67.7 ㎎, 수율 70%)를 얻었다.
공정 2
N-(3-(1-(2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 56)
실시예 40의 공정 2의 방법에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물 B9(67.7 ㎎, 0.108 mmol)로부터, 화합물 56(34.0 ㎎, 수율 64%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 495(M+H)+.
실시예 55
N-(3-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 57)
실시예 1에 준하여, 참고예 1에서 얻어지는 화합물 A1(138 ㎎, 0.482 mmol) 및 참고예 32에서 얻어지는 화합물 A32(96.4 ㎎, 0.438 mmol)로부터, 화합물 57(65.0 ㎎, 수율 32%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 470(M+H)+.
실시예 56
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 58)
공정 1
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드(화합물 B10)
실시예 1에 준하여, 참고예 5에서 얻어지는 화합물 A5(106 ㎎, 0.254 mmol) 및 참고예 31에서 얻어지는 화합물 A31(51.8 ㎎, 0.231 mmol)로부터, 화합물 B10(132 ㎎, 95%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 604(M+H)+.
공정 2
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드(화합물 B11)
공정 1에서 얻어진 화합물 B10(51.0 ㎎, 0.0840 mmol)을 디클로로메탄(1.0 ㎖)에 용해시키고, 0℃에서 65% 메타클로로과벤조산(38.9 ㎎, 0.169 mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 THF(1.0 ㎖)에 용해시키고, 메틸아민(2 mol/ℓ, THF 용액, 1.0㎖)을 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 화합물 B11(44.3 ㎎, 수율 89%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 587(M+H)+.
공정 3
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 58)
실시예 40의 공정 2의 방법에 준하여, 공정 2에서 얻어진 화합물 B11(44.3 ㎎, 0.076 mmol)로부터, 화합물 58(25.0 ㎎, 수율 73%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 457(M+H)+.
실시예 57
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인다졸-6-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 59)
공정 1
tert-부틸 6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3-(N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로필술폰아미드)퀴녹살린-2-일옥시)에틸)-1H-인다졸-1-카르복실레이트(화합물 B12)
실시예 40의 공정 1의 방법에 준하여, 참고예 5에서 얻어지는 화합물 A5(72.3 ㎎, 0.174 mmol) 및 참고예 33에서 얻어지는 화합물 A33(50.0 ㎎, 0.158 mmol)으로부터, 화합물 B12(74.9 ㎎, 수율 68%)를 얻었다.
공정 2
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인다졸-6-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 59)
공정 1에서 얻어진 화합물 B12(74.9 ㎎, 0.108 mmol)를 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸실란(0.52 ㎖, 3.2 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.25 ㎖, 3.2 mmol)을 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 화합물 59(40.3 ㎎, 수율 80%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 466(M+H)+.
실시예 58
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인다졸-5-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 60)
실시예 57에 준하여, 참고예 5에서 얻어지는 화합물 A5(72.3 ㎎, 0.174 mmol) 및 참고예 34에서 얻어지는 화합물 A34(50.0 ㎎, 0.158 mmol)로부터, 화합물 60(34.8 ㎎, 수율 2 공정 69%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 466(M+H)+.
실시예 59
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(피리미딘-5-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 61)
실시예 40에 준하여, 참고예 5에서 얻어지는 화합물 A5(84.5 ㎎, 0.203 mmol) 및 참고예 35에서 얻어지는 화합물 A35(32.8 ㎎, 0.184 mmol)로부터, 화합물 61(63.6 ㎎, 수율 2 공정 81%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 428(M+H)+.
실시예 60
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 62)
실시예 40에 준하여, 참고예 5에서 얻어지는 화합물 A5(124 ㎎, 0.298 mmol) 및 참고예 36에서 얻어지는 화합물 A36(52.0 ㎎, 0.271 mmol)으로부터, 화합물 62 (57.9 ㎎, 수율 2 공정 77%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 442(M+H)+.
실시예 61
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 63)
실시예 13에 준하여, 참고예 13에서 얻어지는 화합물 A13(69.0 ㎎, 0.165 mmol)으로부터, 화합물 63(42.9 ㎎, 수율 52%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 505(M+H)+.
실시예 62
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 64, 64A 및 64B)
실시예 1에 준하여, 참고예 1에서 얻어진 화합물 A1(656 ㎎, 2.30 mmol) 및 참고예 43에서 얻어진 화합물 A43(593 ㎎, 2.30 mmol)으로부터, 화합물 64(451 ㎎, 수율 39%)를 얻었다.
실시예 66과 동일하게 하여 화합물 64를 분취 고속 액체 크로마토그래피로 분리함으로써, 에난티오머인 화합물 64A 및 화합물 64B를 얻었다. 또한, 유지 시간이 작은 화합물을 화합물 64B, 유지 시간이 큰 화합물을 화합물 64A로 하였다.
화합물 64: ESIMS m/z: 508(M+H)+.
화합물 64A: ESIMS m/z: 508(M+H)+.
화합물 64B: ESIMS m/z: 508(M+H)+.
실시예 63
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 65)
실시예 1에 준하여, 참고예 1에서 얻어진 화합물 A1(72.0 ㎎, 0.251 mmol) 및 참고예 44에서 얻어진 화합물 A44(61.4 ㎎, 0.251 mmol)로부터, 화합물 65(23.0 ㎎, 수율 18%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 494(M+H)+.
실시예 64
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 66)
실시예 13에 준하여, 참고예 38에서 얻어진 화합물 A38(143 ㎎, 0.339 mmol)로부터, 화합물 66(54.5 ㎎, 수율 32%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 509(M+H)+.
실시예 65
2-메톡시-N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)에탄술폰아미드(화합물 67)
실시예 13에 준하여, 참고예 39에서 얻어진 화합물 A39(144 ㎎, 0.343 mmol)로부터, 화합물 67(108 ㎎, 수율 59%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 523(M+H)+.
실시예 66
2-메톡시-N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)에탄술폰아미드(화합물 68, 68A 및 68B)
실시예 13에 준하여, 참고예 40에서 얻어진 화합물 A40(528 ㎎, 1.26 mmol)으로부터, 화합물 68(449 ㎎, 수율 68%)을 얻었다.
화합물 68(980 ㎎)을 분취 고속 액체 크로마토그래피[CHIRALPAK(등록상표) IC(다이셀카가쿠고교), 입자경 5 ㎛, 2 ㎝(내경)×25 ㎝(길이), 클로로포름 100%, 유속 5.7 ㎖/min, 칼럼 오븐 온도 40℃, 검출 파장 304 ㎚]로 분리함으로써, 에난티오머인 화합물 68A(440 ㎎) 및 화합물 68B(450 ㎎)가 각각 얻어졌다. 또한, 유지 시간이 16분인 화합물을 화합물 68A, 유지 시간이 30분인 화합물을 화합물 68B로 하였다.
화합물 68: ESIMS m/z: 524(M+H)+.
화합물 68A: ESIMS m/z: 524(M+H)+.
화합물 68B: ESIMS m/z: 524(M+H)+.
실시예 67
2-메톡시-N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)에탄술폰아미드(화합물 69)
실시예 13에 준하여, 참고예 41에서 얻어진 화합물 A41(104 ㎎, 0.248 mmol)로부터, 화합물 69(23.9 ㎎, 수율 18%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 523(M+H)+.
실시예 68
N-(3-(1-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 70)
실시예 1에 준하여, 참고예 1에서 얻어진 화합물 A1(82.0 ㎎, 0.286 mmol) 및 참고예 45에서 얻어진 화합물 A45(52.8 ㎎, 0.272 mmol)로부터, 화합물 70(38.9 ㎎, 32%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 444(M+H)+.
실시예 69
N-(3-(1-(2-아세틸티아졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 71)
공정 1
N-(3-(1-(2-아세틸티아졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴녹살린-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로판-1-술폰아미드(화합물 B13)
실시예 1에 준하여, 참고예 5에서 얻어진 화합물 A5(105 ㎎, 0.253 mmol) 및 참고예 46에서 얻어진 화합물 A46(51.7 ㎎, 0.230 mmol)으로부터, 화합물 B13(55.8 ㎎, 40%)을 얻었다.
공정 2
N-(3-(1-(2-아세틸티아졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 71)
실시예 40의 공정 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물 B13(55.8 ㎎, 0.092 mmol)으로부터, 화합물 71(43.2 ㎎, 99%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 475(M+H)+.
실시예 70
N-(3-(1-(2-아세틸피리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴녹살린-2-일)-2-메톡시에탄술폰아미드(화합물 72)
실시예 13에 준하여, 참고예 42에서 얻어진 화합물 A42(211 ㎎, 0.552 mmol), 및 참고예 37의 공정 1에서 얻어진 2-메톡시에탄술폰아미드(115 ㎎, 0.828 mmol)로부터, 화합물 72(78.1 ㎎, 29%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 485(M+H)+.
실시예 71
2-메톡시-N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)에탄술폰아미드(화합물 73)
공정 1
2-메톡시-N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)에탄술폰아미드(화합물 B14)
실시예 1에 준하여, 참고예 37에서 얻어진 화합물 A37(156 ㎎, 0.360 mmol) 및 참고예 44에서 얻어진 화합물 A44(80.0 ㎎, 0.328 mmol)로부터, 화합물 B14(193 ㎎, 92%)를 얻었다.
공정 2
2-메톡시-N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)에탄술폰아미드(화합물 73)
실시예 40의 공정 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물 B14(193 ㎎, 0.302 mmol)로부터, 화합물 73(146 ㎎, 95%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 510(M+H)+.
실시예 72
N-(3-(1-(2-아세틸티아졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴녹살린-2-일)-2-메톡시에탄술폰아미드(화합물 74)
공정 1
N-(3-(1-(2-아세틸티아졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴녹살린-2-일)-2-메톡시-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)에탄술폰아미드(화합물 B15)
실시예 1에 준하여, 참고예 5에서 얻어진 화합물 A5(109 ㎎, 0.253 mmol) 및 참고예 46에서 얻어진 화합물 A46(51.7 ㎎, 0.230 mmol)으로부터, 화합물 B15(93.0 ㎎, 48%)를 얻었다.
공정 2
N-(3-(1-(2-아세틸티아졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴녹살린-2-일)-2-메톡시에탄술폰아미드(화합물 74)
실시예 40의 공정 2에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물 B15(143 ㎎, 0.230 mmol)로부터, 화합물 74(55.4 ㎎, 49%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 491(M+H)+.
실시예 73
N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 75 및 화합물 76)
실시예 66과 동일하게 하여 실시예 32에서 얻어진 화합물 32를 분취 고속 액체 크로마토그래피로 분리함으로써, 에난티오머인 화합물 75 및 76을 얻었다. 또한, 유지 시간이 작은 화합물을 화합물 75, 유지 시간이 큰 화합물을 화합물 76으로 하였다.
화합물 75: ESIMS m/z: 507(M+H)+.
화합물 76: ESIMS m/z: 507(M+H)+.
실시예 74
N-(7-요오도-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 77)
실시예 13에 준하여, 참고예 47에서 얻어진 화합물 A47(222 ㎎, 1.81 mmol)로부터, 화합물 77(725 ㎎, 수율 73%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 553(M+H)+; 1H-NMR(270MHz, CDCl3, δ): 1.13(t, J=7.3Hz, 3H), 1.93-2.05(m, 2H), 3.66-3.85(m, 2H), 6.76(q, J=6.5Hz, 1H), 7.35-7.47(m, 2H), 7.73-7.85(m, 1H), 7.94(d, J=8.1Hz, 1H), 8.22-8.34(m, 1H), 8.69(dd, J=4.9, 1.8Hz, 1H), 8.87(d, J=1.8Hz, 1H).
실시예 75
N-(7-시아노-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 78)
실시예 74에서 얻어진 화합물 77(41.0 ㎎, 0.074 mmol)을 DMA(1.60 ㎖)에 용해시키고, 시안화아연(21.8 ㎎, 1.11 mmol), 아연(1.17 ㎎, 0.018 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(2.72 ㎎, 0.003 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(2.67 ㎎, 0.005 mmol)을 첨가하여 120℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 셀라이트를 이용하여 여과하고, 여액을 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/0∼2/3)로 정제하여 화합물 78(14.0 ㎎, 수율 42%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 452(M+H)+; 1H-NMR(270MHz, CDCl3, δ): 1.14(t, J=7.3Hz, 3H), 1.93-2.09(m, 2H), 3.68-3.84(m, 2H), 6.79(q, J=6.4Hz, 1H), 7.42(dd, J=7.9, 4.9Hz, 1H), 7.69-7.85(m, 2H), 7.95(d, J=7.9Hz, 1H), 8.19-8.28(m, 1H), 8.71(dd, J=4.9, 1.8Hz, 1H), 8.88(d, J=1.8Hz, 1H).
실시예 76
N-(7-에티닐-3-(2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드(화합물 79)
실시예 74에서 얻어진 화합물 77(70.0 ㎎, 0.127 mmol)을 DMF(2.00 ㎖)에 용해시키고, 트리메틸실릴아세틸렌(0.089 ㎖, 0.634 mmol), 트리에틸아민(0.088 ㎖, 0.634 mmol), 요오드화구리(I)(9.66 ㎎, 0.051 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(29.3 ㎎, 0.025 mmol)을 첨가하여 120℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 셀라이트를 이용하여 여과하고, 여액을 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/0∼2/3)로 정제하였다. 얻어진 정제물을 THF (1.80 ㎖)에 용해시키고, 불화테트라부틸암모늄(1.0 mol/ℓ, THF 용액 0.107 ㎖, 0.107 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/0∼1/1)로 정제하여 화합물 79(25.7 ㎎, 수율 46%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 451(M+H)+; 1H-NMR(270MHz, CDCl3, δ): 1.13(t, J=7.5Hz, 3H), 1.92-2.07(m, 2H), 3.20(s, 1H), 3.69-3.84(m, 2H), 6.78(q, J=6.0Hz, 1H), 7.32-7.50(m, 1H), 7.55-7.72(m, 2H), 7.95(d, J=8.4Hz, 1H), 8.00-8.08(m, 1H), 8.45-9.10(m, 2H).
실시예 77
통상적인 방법에 의해, 다음 조성으로 이루어진 정제를 조제한다. 화합물 3 40 g, 젖당 286.8 g 및 감자 전분 60 g을 혼합하고, 이것에 히드록시프로필셀룰로오스의 10% 수용액 120 g을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 통상적인 방법에 의해 혼련하고, 조립(造粒)하여 건조시킨 후, 정립(整粒)하여 타정용 과립으로 한다. 이것에 스테아르산마그네슘 1.2 g을 첨가하여 혼합하고, 직경 8 ㎜의 절굿공이를 갖는 타정기(키쿠스이사 제조 RT-15형)로 타정을 행하여 정제(1정당 활성 성분 20 ㎎을 함유함)를 얻는다.
처방 화합물 3 20 ㎎
젖당 143.4 ㎎
감자 전분 30 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 6 ㎎
스테아르산마그네슘 0.6 ㎎
200 ㎎
실시예 78
통상적인 방법에 의해 다음 조성으로 이루어진 주사제를 조제한다. 화합물 8 1 g을 주사용 증류수에 첨가하여 혼합하고, 염산 및 수산화나트륨 수용액을 더 첨가하여 pH를 7로 조정한 후, 주사용 증류수로 전량을 1000 ㎖로 한다. 얻어진 혼합액을 유리 바이알에 2 ㎖씩 무균적으로 충전하여 주사제(1바이알당 활성 성분 2 ㎎을 함유함)를 얻는다.
처방 화합물 8 2 ㎎
염산 적량
염화나트륨 수용액 적량
주사용 증류수 적량
2.00 ㎖
본 발명에 의해 키누레닌 생성 억제 작용을 갖는 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 및 이들의 1 이상을 유효 성분으로서 함유하는 키누레닌 생성 억제제 등이 제공된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
    Figure 112017058446155-pct00021

    [상기 화학식에서,
    R6은 수소 원자를 나타내고,
    R7은 수소 원자, 할로겐 또는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼10의 알킬, 탄소수 1∼10의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3∼10의 시클로알킬 또는 탄소수 6∼14의 아릴을 나타내고,
    R8, R9, R10 및 R11은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 시아노 또는 탄소수 2∼10의 알키닐을 나타내고,
    R1은 탄소수 3∼10의 시클로알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼10의 알킬 또는 탄소수 1∼10의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼10의 알킬을 나타내고,
    R3은 치환기를 갖고 있어도 탄소수 6∼14의 좋은 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기를 나타내며,
    여기서,
    치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼14의 아릴 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기에 있어서의 치환기는, 동일 또는 상이하고, 옥소, 시아노, 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼10의 알킬, 탄소수 1∼10의 알킬술파닐, 탄소수 1∼10의 알킬술피닐, 탄소수 1∼10의 알킬술포닐, 탄소수 1∼10의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 방향족 복소환기, 탄소수 2∼10의 알카노일, NR31R32{식 중, R31 및 R32는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 탄소수 1∼10의 알킬 또는 탄소수 2∼10의 알카노일을 나타냄} 및 -O(CR39R40)nO-(식 중, R39 및 R40은 동일 또는 상이하고, 탄소수 1∼10의 알킬을 나타내며, n은 1∼3의 정수를 나타내고, 말단의 2개의 산소 원자는 상기 복소환기 상의 동일 탄소 원자 상에서 결합함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내며,
    상기 방향족 복소환기는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기, 또는 3~8원의 고리가 축합된 2환성 또는 3환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 축환성 방향족 복소환기를 나타내며,
    단,
    (a) R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 2-메톡시에틸 또는 3-메톡시프로필을 나타내고, R3이 피리딘-3-일을 나타내며, R6이 수소 원자를 나타내고, R8, R9, R10 및 R11이 수소 원자를 나타내며, 또한, R7이 트리플루오로메틸을 나타내는 경우;
    (b) R1이 프로필을 나타내고, R3이 1-메틸-1H-인돌-2-일, 6-메틸피리딘-3-일, 2-클로로티아졸-5-일, 4-{(디메틸아미노)메틸}페닐, 4-시아노페닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 피리딘-1-옥시드-3-일, 1-메틸-2(1H)피리돈-5-일, 테트라히드로-2H-티오피란-1,1-디옥시드-4-일, 티아졸-5-일, 1-메틸-1H-이미다졸-5-일, 6-클로로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-1-옥시드-5-일, 3-시아노페닐, 4-클로로페닐, 2-메틸티아졸-5-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 5-메틸피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 1-메틸-2(1H)피리돈-4-일, 5-메톡시피리딘-3-일, 5-클로로피리딘-3-일, 1-메탄술포닐피페리딘-4-일, 1-메톡시카르보닐피페리딘-4-일, 1-프로피오닐피페리딘-4-일, 1-시클로프로필카르보닐피페리딘-4-일, 2-메틸티아졸-4-일, 4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일, 4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-일, 4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일, 4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일, 1-아세틸-4-플루오로피페리딘-4-일, 4-플루오로-1-메탄술포닐피페리딘-4-일, 1-아세틸-4-메틸피페리딘-4-일 또는 1-메탄술포닐-4-메틸피페리딘-4-일을 나타내며, R6이 수소 원자를 나타내고, R8, R9, R10 및 R11이 수소 원자를 나타내며, 또한, R7이 트리플루오로메틸을 나타내는 경우;
    (c) R1이 프로필을 나타내고, R3이 피리딘-3-일 또는 피리딘-1-옥시드-3-일을 나타내며, R6이 수소 원자를 나타내고, R8, R9, R10 및 R11이 수소 원자를 나타내며, 또한, R7이 이소프로필을 나타내는 경우;
    (d) R1이 프로필을 나타내고, R3이 2-메틸티아졸-5-일을 나타내며, R8, R9, R10 및 R11이 수소 원자를 나타내고, 또한, R6 및 R7이 수소 원자를 나타내는 경우; 및
    (e) R1이 시클로프로필메틸을 나타내고, R3이 피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 2-메틸티아졸-5-일, 6-클로로피리딘-3-일 또는 3-시아노페닐을 나타내며, R6이 수소 원자를 나타내고, R8, R9, R10 및 R11이 수소 원자를 나타내며, 또한, R7이 트리플루오로메틸을 나타내는 경우를 제외한다.]
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, R7이 불소 치환 탄소수 1∼10의 알킬인 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R7이 트리플루오로메틸인 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기인 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환기를 갖고 있어도 좋은 피리딜 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 2환성 방향족 복소환기인 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항, 제3항 및 제4항 어느 한 항에 있어서, R3이 치환기를 갖고 있어도 좋은 피리딘-3-일인 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 피리딘-3-일에 있어서의 치환기가, 탄소수 1∼10의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 방향족 복소환기인 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, R8, R10 및 R11이 수소 원자이고, R9가 할로겐, 시아노 또는 탄소수 2∼10의 알키닐인 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 탄소수 3∼10의 시클로알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼10의 알킬이며, R8, R9, R10 및 R11이 수소 원자인 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  12. 제3항에 있어서, R1이 탄소수 3∼10의 시클로알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼10의 알킬이며, R3이 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기이며, R8, R9, R10 및 R11이 수소 원자인 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  13. 제3항에 있어서, R1이 탄소수 3∼10의 시클로알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼10의 알킬이며, R3이 치환기를 갖고 있어도 좋은 피리딜 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 2환성 방향족 복소환기이며, R8, R9, R10 및 R11이 수소 원자인 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  14. 제3항에 있어서, R1이 탄소수 3∼10의 시클로알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼10의 알킬이며, R3이 치환기를 갖고 있어도 좋은 피리딘-3-일이며, R8, R9, R10 및 R11이 수소 원자인 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서, 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 피리딘-3-일에 있어서의 치환기가, 탄소수 1∼10의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 방향족 복소환기인 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  16. 삭제
  17. 제1항, 제3항, 제4항, 제10항 및 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 암, 면역성 질환, 신경변성 질환 또는 감염증의 예방 또는 치료제.
  18. N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드,
    N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)부탄-1-술폰아미드,
    N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드,
    N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드,
    N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드,
    2-메톡시-N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)에탄술폰아미드,
    2-메톡시-N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)에탄술폰아미드,
    2-메톡시-N-(3-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)에톡시)퀴녹살린-2-일)에탄술폰아미드, 및
    N-(3-(1-(2-아세틸티아졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴녹살린-2-일)프로판-1-술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 함질소 복소환 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  19. 삭제
  20. 삭제
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