WO2004007472A1 - Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途 - Google Patents

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Masaya Kokubo
Shiro Shibayama
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Description

明 細 書
C C R 4アンタゴニストおよびその医薬用途 技術分野
本発明は、 医薬品として有用な C C R 4拮抗作用を有する化合物、 その製 造方法および用途に関する。 背景技術
ケモカインは内因性の白血球走化性 ·活性化作用を有する塩基性でへパリ ン結合性の強い蛋白質であることが知られていた。 現在では、 ケモカインは 炎症，免疫反応時の特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、 発生、 生理 的条件下でのリンパ球のホーミング、 血球前駆細胞や体細胞の移動にも関わ ると考えられるようになっている。
血球細胞は種々のサイト力インによりその分化、 増殖、 細胞死が制御され ている。 生体内で炎症は局所的にみられ、 リンパ球の分化、 成熟などはある 特定の部位において行なわれている。 すなわち、 必要とされる種々の細胞が 移動によってある特定の部位に集積することで、 一連の炎症 ·免疫反応が起 こる訳である。 従って、 細胞の分化、 増殖、 死に加えて、 細胞の移動も免疫 系にとって必要不可欠な現象である。
生体内での血球細胞の移動は、まず発生過程で A GM領域に始まる造血力 胎児肝を経て骨髄での永久造血へと移行することから始まる。更に、胎児肝- 骨髄から胸腺へ T細胞 ·胸腺樹状細胞の前駆細胞が移動し胸腺環境で細胞分 化する。 クローン選択を受けた T細胞は二次リンパ組織へ移動し、 末梢にお ける免疫反応に関与する。 抗原を捕らえ、 活性化 '分化した皮膚のランゲル ハンス細胞は局所リンパ節の T細胞領域に移動し、 樹状突起細胞としてナイ ーブ T細胞を活性化する。 メモリー Τ細胞はリンパ管 ·血管を経て再びリン パ節にホーミングする。 また、 骨髄より胸腺を経ないで Β細胞、 腸管上皮内 Τ細胞、 γ δ Τ細胞、 Ν Κ Τ細胞、 榭状細胞が移動、 分化し、 免疫反応に関 与する。
ケモカインはこのような種々の細胞の移動に深く関与している。 例えば、 MD C、 T A R Cの受容体である C C R 4は、 T h 2細胞に発現しており （J. Immunol. 161, 5111(1998)参照） 、 T h 2細胞の関わる免疫 ·炎症反応が誘導 される局所への T h 2細胞の遊走に重要な役割を担うことが知られている。 マウス O V A誘発気道過敏性モデルにおいて、 抗 MD C抗体は肺間質に集積 する好酸球数を抑制し、 気道過敏性を抑制した （J. Immunol., 163, 403(1999) 参照） 。 マウス O V A誘発気道過敏症モデルにおいて、 抗 T A R C抗体は気 道への好酸球やリンパ球の浸潤を抑制すると同時に気道過敏性を抑制した（J. Immunol., 166， 2055(2001)参照） 。 Nc/Ngaマウスを用いた検討では、 アトピー 性皮膚炎様の病変部における T A R C量および MD C量の上昇が認められた (J. Clin. Invest., 104, 1097(1999)参照） 。 ヒトの病態における C C R 4の関与 については、 アトピー性皮膚炎患者では、 末梢血中 C C R 4陽性メモリー T リンパ球数が皮膚炎の重症度に応じて増加しており （J. Allergy Clin. Immunol. 107， 353(2001)参照) 、 血清中 T A R C量も重症度と相関した (J. Allergy Clin. Immunol, 107 535 (2001)参照）。喘息患者でも血清中および誘発喀痰中の T A R C量が増加していた （Allergy, 57, 173 (2002)参照） 。 血中 MD C濃度はアト ピー性皮膚炎ゃセザリー症候群などの T h 2疾患では高かった （Eur. J. Immunol. 30, 201(2000)参照） 。
ァレルギ一疾患以外の炎症性疾患との関連性を示唆する報告も多く、 ルー ブス腎炎の患部で C C R 4陽性細胞が選択的に集積していた （Arthritis Rheum., 46， 735 (2002)参照）。 クローン病の患部で T A R Cおよび MD Cの発 現が高まっていた （Eur. Cytokine Netw., 12, 468 001)参照） 。 全身性ェリテマ トーデス患者の末梢血 CD 4陽性細胞における C C R 4発現が健常者に比較 して亢進していた （J. Leuko. Biol., 70, 749(2001)参照） 。
また、 ケモカインは種々の細胞の移動以外の免疫反応においても、 様々な 役割を果たすことが知られている。 C C R 4欠損マウスを用いた検討では、 高用量の LP Sショックにおける致死率が、 野生型に比較して低下し、 さら に LP S投与後の血中 TNF a、 I L— 1 、 ΜΙ Ρ— 1 α量の減少も確認 された。 また、 ラット劇症肝炎モデル (P.acnes+LPS) において、 抗 TARC 抗体は血中 ALT量の上昇および肝臓中 TNF c、 F a s Lの発現の上昇を 抑制し、更にラット致死率を改善した (J. Clin. Invest., 102, 1933(1998)参照）。
CCR4が活性化 T細胞と榭状細胞との結合に寄与していることが示された (J. Immunol., 167, 4791(2001)参照） 。 さらに、 T AR Cおよび MD Cが C C R 4を介して血小板凝集を引き起こすことも （Thrombosis Research, 101, 279(2001)参照） 、 これらのケモカインおよびケモカインレセプターの多様な 生理活性の 1つである。
このようにケモカインおよびケモカイン受容体は、 ケモカイン受容体が 種々の特異的な細胞の特異的な時期に発現し、 そのエフェクター細胞がケモ 力インの産生される個所に集積するというメカニズムを通じて、 炎症 '免疫 反応の制御に大きく関与している。
以上のことから、 CCR 4アンタゴニストは、 CCR4拮抗作用に加え、 TN Fa調節作用やエフェクター細胞の機能阻害作用も有することから、 炎 症 ·アレルギー性疾患 [例えば、 全身性炎症反応症候群 （S I RS) 、 アナ フイラキシーあるいはアナフィラキシー様反応、 アレルギ一性血管炎、 移植 臓器拒絶反応、 肝炎、 腎炎、 腎症、 膝炎、 鼻炎、 関節炎、 炎症性眼疾患 （例 えば、 結膜炎等） 、 炎症性腸疾患 （例えば、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 好 酸球性胃腸症等） 、 脳 ·循環器系疾患 （例えば、 動脈硬化症、 血栓症、 虚血 Z再還流障害、 再狭窄、 梗塞等） 、 呼吸器系疾患 （例えば、 急性呼吸窮迫症 候群 （ARDS) 、 喘息、 アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症等） 、 皮 膚疾患 （例えば、 皮膚炎 （例えば、 アトピー性皮膚炎、 乾癬、 接触皮膚炎、 湿疹、 奪麻疹、 搔痒症等） 等） 、 自己免疫性疾患 （例えば、 多発性硬化症、 慢性関節リウマチ、 全身性エリテマトーデス、 I型糖尿病、 糸球体腎炎、 シ エーダレン症候群等） 等] 、 代謝 ·内分泌系疾患 [例えば、 糖尿病等] 、 癌 疾患 [例えば、 悪性新生物 （例えば、 白血病、 癌および癌転移等） 等] 、 感 染症 [例えば、 ウィルス性疾患 （例えば、 後天性免疫不全症候群、 SARS 等） 等] 等に対する予防および Zまたは治療剤としての利用が考えられる。 一方、 一般式 （X)
JX— MX (X)
(式中、 J Xは芳香環部分を表わし； Mxは G蛋白共役レセプター相互作用部 分を表わす。 ） で示される化合物が G蛋白共役レセプターに結合する旨の記 載がある。 より具体的な化合物として、 一般式 （X_l)
Ax一 L"一 Bx—し — EX (X— 1 )
(式中、 Axは置換されていてもよいアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール等 を表わし； L1Xは O、 S、 CHOH、 O (CH2) nX等を表わし； nXは 0、
1、 2または 3を表わし； Bxは置換されていてもよいへテロ原子を 0〜3個 含んでぃてもょぃ5〜7員芳香環を表ゎし；L2XはCH2C = 0、NHC=O、 OC = 0等を表わし； Exは G蛋白共役レセプター相互作用部分を表わす。 た だし、 各記号の定義は、 一部を抜粋したものである。 ） で示される化合物が G蛋白共役レセプターに結合する旨の記載がある （例えば、 国際公開第 00 /46203号パンフレツト参照） 。
また、 一般式 （Y)
Figure imgf000007_0001
(式中、 AYは、
Figure imgf000007_0002
等を表わし； R3Y、 R3aYおよび R3bYはそれぞれ独立して、 水素、 ァノレキノレ 等を表わし； oYは 1または 2を表わし； R9Yは水素、 アルキルを表わし； R1Yはアルコキシ、 ハロゲン、
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0004
等を表わし； R2Yは CF3、 一 NR1<)YR11Y等を表わし； R1C)Yは水素、 ァ ルキル、 ァラルキルを表わし； R11Yは
Figure imgf000007_0005
等を表わし； n Yは 0または 1を表わし； R5Yおよび R6Yは、 それぞれ独立 して、 水素、 アルキル、 シクロアルキル等を表わす。 ただし、 各記号の定義 は、 一部を抜粋したものである。 ） で示される化合物が I L一 8レセプター (CXCR 1および CXCR 2) ァゴニストとして有用である旨の記載があ る （例えば、 国際公開第 99/42463号パンフレツト参照） 。
また、 現在までに CCR 4拮抗作用を有する低分子化合物として幾つかの 化合物が報告されている （例えば、 国際公開第 02/30357号、 国際公 開第 02/30358号および国際公開第 02Z94264号パンフレツト 参照） 。
しかしながら、 現在まで C C R 4拮抗作用を有するビラジン誘導体に関し ては、 全く報告されていない。 発明の開示
喘息ゃァトピー性皮膚炎等の予防および Zまたは治療剤は医薬品として有 用であり、 経口吸収性に優れ、 かつ安全な CCR 4拮抗作用を有する化合物 の開発が切望されている。
本発明者らは、 C C R 4拮抗作用を有する化合物を見出すべく鋭意検討を 重ねた結果、 一般式 （I) で示される本発明化合物が、 目的を達成すること を見い出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
1. 一般式 （I)
Figure imgf000008_0001
[式中、 環 A、 環 B、 および環 Dはそれぞれ独立して置換基を有していても よい環状基を表わし、 Jは結合手または主鎖の原子数 1〜8のスぺ一サーを 表わし、 Gは結合手または主鎖の原子数 '4のスぺーサーを表わす。 ] で示される化合物またはその塩、
2 (Soが、
Figure imgf000009_0001
[式中、 DJおよび DGは、 それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を表わ し、
― は一重結合または二重結合を表わし、
― が二重結合を表わす場合、 D Jおよび DGは炭素原子を表わす。 ] である前記 1記載の化合物、
3. 環 Dが置換基を有していてもよ 、炭素環である前記 2記載の化合物、
4. 環 Dが置換基を有していてもよい複素環である前記 2記載の化合物、
5. 複素環が、 ヘテロ原子として 1 4個の窒素原子、 1 2個の酸素原子 および Zまたは 1 2個の硫黄原子を含む 3 15員の単環、 二環または三 環式複素環である前記 4記載の化合物、
6.
Figure imgf000009_0002
[式中、 RDは環 Dの置換基を表わし、 Mは置換基を有していてもよい 3 1員の単環または二環式環状基を表わす。 ]
である前記 2記載の化合物、
7. ί M I; I 力
Figure imgf000010_0001
[式中、 RDは前記 6に記載したものと同じ意味を表わす。 ]
である前記 6記載の化合物、
8. 環 Aが、 置換基を有していてもよい炭素環である前記 1記載の化合物、 9. 環 Aが、 置換基を有していてもよい複素環である前記 1記載の化合物、
10. 炭素環が、 C 3〜15の単環、 二環または三環式炭素環である前記 8 記載の化合物、
11. 複素環が、 ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原 子おょぴ Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環、 二環または 三環式複素環である前記 9記載の化合物、
12. 炭素環が、 ベンゼン環またはナフタレン環である前記 10記載の化合 物、
13. 複素環が、 ピリジン環、 ピラゾール環、 ジォキサインダン環またはべ ンゾジォキサン環である前記 11記載の化合物、
14.環 B力 置換基を有していてもよい炭素環である前記 1記載の化合物、
15.環 B力 置換基を有していてもよい複素環である前記 1記載の化合物、
16. 炭素環が、 C 3〜15の単環、 二環または三環式炭素環である前記 1 4記載の化合物、
17. 複素環が、 ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原 子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環、 二環または 三環式複素環である前記 15記載の化合物、 18. 炭素環が、 C 3〜8の単環式炭素環である前記 16記載の化合物、
1 9. 複素環が、 ヘテロ原子として 1~4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原 子および または 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複素環である 前記 17記載の化合物、
20. 炭素環が、 ベンゼン環である前記 18記載の化合物、
21. 複素環が、 ピリジン環またはチォフェン環である前記 19記載の化合 物、
22. Jが、 少なくとも一つの酸素原子を含む、 主鎖の原子数 1〜8のスぺ ーサ一である前記 1記載の化合物、
23. 酸素原子が環 Dと結合する前記 22記載の化合物、
24. J力
R3 R4
[基中、 R 3および R4はそれぞれ独立して水素原子または C 1〜8アルキル 基を表わし、 Eは結合手または主鎖の原子数 1〜6のスぺ一サーを表わす。 ] である前記 22記載の化合物、
25. R3および R4が、 それぞれ独立して水素原子またはメチル基を表わす 前記 24記載の化合物、
26. Eが、 結合手である前記 24記載の化合物、
27. Eが、主鎖の原子数 1〜6のスぺーサ一である前記 24記載の化合物、 28. Eが、 C 1〜4アルキレン基または C 1〜3アルキレンォキシ基であ る前記 27記載の化合物、
29. Eが、 メチレン基またはメチレンォキシ基である前記 28記載の化合 物、
30. Gが、 少なくとも一つの窒素原子を含む、 主鎖の原子数 1〜4のスぺ ーサ一である前記 1記載の化合物、 31. Gが、 — NRT1—、 — NRT1— S02—、 _NRT1— CO_、 — 丁1 一 CO_NRT2—、 —NRTi— S02— NRT2—、 _N RTI— C O O—、 ―
NRT1— O—、一 NRT1— NRT2—、— NRT1— W―、一 S02— NRT1—、 一 CO— NRT1_、 一 OCO— NRT1—、 一 O— NRT1—、 または一 W— N RT1— [基中、 Wは、 置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜 3の脂肪 族炭化水素基を表わし、 RT1および RT2はそれぞれ独立して水素原子、 置換 基を有していてもよい C 1 ~8アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2 〜8アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2〜8アルキニル基、 また は置換基を有していてもよい 3〜8員の環状基を表わす。 ] である前記 30 記載の化合物、
32. Gが一 NH— S02—である前記 3 1記載の化合物、
33. 化合物が、 一般式 （ A)
Figure imgf000012_0001
[式中、 R1および R2は、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜8アル キル基、 （3)C 2〜8アルケニル基、 （4)C 2〜8アルキニル基、 （5)ハロゲン原 子、 （6)シァノ基、 （7)ニトロ基、 （8)— CONR7R8、 （9)—COOR9、 (10) C y c 1、 または (ll)(a)— CONR7R8、 （b)— COOR9、 （c)— OR10、 （d)— NRUR12、 （e)ハロゲン原子、 および (f)Cy c 1から任意に選ばれる 1〜 5 個の基によつて置換された C 1 ~ 8アルキル基を表わすか、
R1および R2は、 一緒になつて、 C3〜4アルキレン基、 一 CH = CH—
CH2—、 一 CH。一 CH=CH -CH=CH-CH=CH CH = CH— CH2— CH2—を表わす。 ただし、 形成される炭素環は、 じ 1〜8ァ ルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 C 2~8アルキニル基、 C l〜8アルコ キシ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基によって置換されてい てもよく （基中、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1 〜 8アルキル基、 （3)C 2〜8アルケニル基、 （4)C 2〜8アルキニル基、 （5) Cy c 2、 （6)— OR13、 または (7)(a)—0 R 13、 （b)— NR14R15、 （c)— NR16 COR17、 （d)ハロゲン原子、 （e)CF3、 および (f)C y c 2から任意に選ばれ る 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニ ル基または C 2〜 8アルキニル基を表わすか、
R7および R8は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 ヘテロ原子 として少なくとも 1個の窒素原子と他のへテロ原子として 0〜 3個の窒素原 子、 0〜 1個の酸素原子および/または 0〜 1個の硫黄原子を含む 3〜 8員 の単環式複素環を表わす。 ただし、 前記複素環は、 （a)C 1〜8アルキル基、 (b)ハロゲン原子、 （c)水酸基、 または (d)水酸基によって置換された C 1〜8ァ ルキル基によって置換されていてもよく、
R13〜R17は、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜8アルキル基、 (3)C 2〜8アルケニル基、（4)C 2〜8アルキ-ル基、（5)C y c 1、 または (6) C y c 1によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜 8アルケニル基ま たは C 2〜8アルキニル基を表わし、
R9〜R12は、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜8アルキル基、 (3)C 2〜8アルケニル基、（4)C 2〜8アルキニル基、（5)C y c 1、 または (6) C y c 1によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜 8アルケニル基ま たは C 2〜 8アルキニル基を表わし、
Cy c lは、 C 3〜15の単環、 二環または三環式炭素環またはへテロ原 子として 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子およびノまたは 1〜 2個 の硫黄原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環または三環式複素環を表わす。 た だし、 Cy c lは、 1〜5個の R18によって置換されていてもよく、
R18は、（1)C 1〜8ァノレキル基、（2)C 2〜8アルケニル基、（3)C 2〜8ァ ルキニル基、（4)ハロゲン原子、 （5)シァノ基、 （6)ニトロ基、 （7)トリフルォロメ チノレ基、 （8)トリフルォロメ トキシ基、 （9)— OR19、 （10)— SR20、 （11)— N R21R22、 （12)— COR23、 (13)— C〇OR24、 (14)— N R 25 C O R 26、 (15) — CONR27R28、 (16)C y c 2、または (17)(a)ハロゲン原子、（b)シァノ基、 (c)二トロ基、 （d)トリフルォロメチル基、 （e)トリフルォロメ トキシ基、 （f)— O R19、 (g)-SR20, (h)— NR21R22、 （i)— COR23、 （j)一 COOR24、 （k) — NR25COR26、 （1)— CONR27R28、 および (m)C y c 2から任意に選 ばれる 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アル ケニル基または C 2〜 8アルキニル基を表わし、
R19〜R28は、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜8アルキル基、 (3)C 2〜 8アルケニル基、（4)C 2〜 8アルキニル基、（5)C y c 2、 または (6) C y c 2によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2~ 8アルケニル基ま たは C 2〜8アルキニル基を表わし、
Cy c 2は、 C 3〜8の単環式炭素環またはへテロ原子として 1〜4個の 窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および または 1〜 2個の硫黄原子を含む 3 〜 8員の単環式複素環を表わす。 ただし、 Cy c 2は、 1〜5個の1 29にょ つて置換されていてもよく、
R29は、 (1)C 1〜8アルキノレ基、 （2)C 2〜8アルケニル基、（3)C 2〜8ァ ルキニル基、 （4)ハロゲン原子、 （5)シァノ基、 （6)ニトロ基、 （7)水酸基、 （8)ト リフルォロメチル基、（9)トリフルォロメ トキシ基、 または (10)— OR 100を表 わし、
R10°は、 C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、
R3および R4は、 それぞれ独立して、 水素原子または C 1〜8アルキル基 を表わし、 E1は結合手または C 1〜6アルキレン基を表わす。 ただし、 前記アルキレ ン基の炭素原子は酸素原子、 硫黄原子または一 N R 3 G—によつて置換されて いてもよく、
R30は、 (1)C 1〜8ァノレキノレ基、（2)C 2〜8アルケニル基、（3)C 2〜8ァ ルキエル基、 （4)フエニル基、 または (5)フエニル基によって置換された C 1〜 8アルキル基を表わし、
環 A1は、 C 3〜l 5の単環、 二環または三環式炭素環またはへテロ原子と して 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫 黄原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環または三環式複素環を表わし、
R5は、 （1)C 1〜8アルキル基、 （2)C 2〜8アルケニル基、 （3)。 2〜8ァ ルキエル基、 （4)ハロゲン原子、 （5)シァノ基、 （6)ニトロ基、 （7)トリフルォロメ チル基、 （8)トリフルォロメ トキシ基、 （9)— OR31、 （10)—NR32R33、 (11) —NR 34 COR 35、 (12) Cy c 3、または (13)(a)ハロゲン原子、（b)シァノ基、 (c)二トロ基、 （d)トリフルォロメチル基、 （e)トリフルォロメ トキシ基、 （り一O R31、 （g)— NR32R33、 （h)— NR34COR35、 および (i)Cy c 3から任意 に選ばれる 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8 アルケニル基または C 2〜8アルキニル基を表わし、
R31〜R35は、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜8アルキル基、 (3)C 2〜8アルケニル基、 （4)C 2〜8アルキニル基、 （5)C y c 3、 または (6)(a)Cy c 3、 （b)_OR36、 および (c)_N R 37 R 38から任意に選ばれる基 1〜 5個によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜 8アルケニル基ま たは C 2〜 8アルキニル基を表わし、
R36〜R38は、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜8アルキル基、 (3)— OR39、 または (4)— NR40R41を表わし、
R39〜R41は、 それぞれ独立して、 水素原子または C 1〜8アルキル基を 表わし、 Cy c 3は C 3〜 8の単環式炭素環またはへテロ原子として 1~4個の窒 素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複素環を表わし、
環 B1は、 C3〜l 5の単環、 二環または三環式炭素環またはへテロ原子と して 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1~ 2個の硫 黄原子を含む 3〜15員の単環、 二環または三環式複素環を表わし、
R6は、 （1)C 1〜8アルキル基、 （2)C 2〜8アルケニル基、 （3)〇2〜8ァ ルキニル基、 （4)ハロゲン原子、 （5)シァノ基、 （6)ニトロ基、 （7)トリフルォロメ チル基、 （8)トリフルォロメ トキシ基、 （9)—OR42、 （10)— NR43R44、 (11) 一 SR101、 （12)— SO2R102、 （13)_COR103、 （14)— C O O R 104、 (15) Cy c 2、 または(16)(&)—。001 104、 （b)— N R 105 C O R 106、 および (c) C y c 2から任意に選ばれる 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アル キル基、 C 2〜8アルケニル基または C 2〜 8アルキニル基を表わし、
R42〜R44、 R101〜R1()6は、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1 〜8アルキル基、 （3)Cy c 2、 （4)—COR107、 または (5) 1〜 5個のハロゲ ン原子によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R107は、 C 1〜8アルキル基を表わし、
pおよび qはそれぞれ独立して、 0または 1〜5の整数を表わす。 ] である前記 1記載の化合物、
34. 前記 1記載の化合物のプロドラッグ、
35. —般式 （ I )
Figure imgf000016_0001
[式中、 環 A、 環 B、 および環 Dはそれぞれ独立して置換基を有していても よい環状基を表わし、 Jは結合手または主鎖の原子数 1〜 8のスぺーサーを 表わし、 Gは結合手または主鎖の原子数 1〜4のスぺーサーを表わす。 ] で示される化合物またはその塩を含有してなる医薬組成物、
36. ケモカイン受容体拮抗剤である前記 35記載の医薬組成物、
37. ケモカイン受容体が CCR 4である前記 36記載の医薬組成物、
38. CCR 4介在性疾患の予防および Zまたは治療剤である前記 37記載 の医薬組成物、
39. CCR4介在性疾患が炎症 ·ァレルギ一性疾患、代謝 ·内分泌系疾患、 癌疾患または感染症である前記 38記載の医薬組成物、
40. CCR4介在性疾患が炎症 ·アレルギー性疾患である前記 39記載の 医薬組成物、
41. 炎症 ·アレルギー性疾患が呼吸器系疾患または皮膚疾患である前記 4 0記載の医薬組成物、
42. 呼吸器系疾患が喘息である前記 41記載の医薬組成物、
43. 皮膚疾患が、 アトピー性皮膚炎である前記 41記載の医薬組成物、 44. 前記 1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする、 哺乳動物における C C R 4介在性疾患の予防および/または 治療方法、
45. CCR 4介在性疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための前 記 1記載の化合物またはその塩の使用、
46. 前記 1記載の化合物またはその塩を有効成分とする CCR4介在性疾 患の予防および Zまたは治療剤と、 気管支拡張薬、 ステロイ ド薬、 非ステロ イド系抗炎症薬、 ロイコトリェン受容体拮抗薬、 ホスホジエステラーゼ阻害 薬、 免疫抑制薬、 抗アレルギー薬、 メディエーター遊離抑制薬、 抗ヒスタミ ン薬、 代謝促進作用薬および Zまたはケモカイン阻害薬から選ばれる 1種ま たは 2種以上の医薬とからなる医薬組成物、
47. エフェクター細胞の機能阻害剤である前記 35記載の医薬組成物、 48. 細胞遊走機能阻害剤である前記 47記載の医薬組成物、
49. TNFひ調節作用剤である前記 35記載の医薬組成物等に関する。 本明細書中、 環 A、 環 Bおよび環 Dで表わされる 「置換基を有していても よい環状基」 における 「環状基」 としては、 例えば炭素環または複素環等が 挙げられる。
炭素環としては、 例えば 「C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環」 等が挙げられる。 ここで 「C3〜15の単環、 二環または三環式炭素環」 に は、 C 3〜1 5の単環、 二環または三環式不飽和炭素環、 その一部または全 部が飽和されている炭素環、 スピロ結合した二環式炭素環および架橋した二 環式炭素環が含まれる。
「C3〜1 5の単環、 二環または三環式不飽和炭素環、 その一部または全 部が飽和されている炭素環」 としては、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブ タン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロウンデカン、 シクロ ドデカン、 シクロ トリ ドデカン、 シクロテトラデカン、 シク口ペンタデカン、 シク口ペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロォクテン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェン、ベンゼン、 ペンタレン、 ノ ーヒ ドロペンタレン、 ァズレン、 ノヽ。ーヒ ドロアズレン、 イン デン、 パーヒ ドロインデン、 インダン、 ナフタレン、 ジヒ ドロナフタレン、 テトラヒ ドロナフタレン、 パーヒ ドロナフタレン、 ヘプタレン、 パーヒ ドロ ヘプタレン、 ビフエ二レン、 a s—インダセン、 s—インダセン、 ァセナフ チレン、 ァセナフテン、 フノレオレン、 フエナレン、 フエナントレン、 アント ラセン環等が挙げられ、 「スピロ結合した二環式炭素環」 としては、例えば、 スピロ [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥン デカン環等が挙げられ、 「架橋した二環式炭素環」 としては、 例えば、 ビシ クロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ一 2—ェン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタ一 2—ェ ン、 ビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクタ一 2—ェン、 ァダマンタン、 ノノレァダマンタ ン環等が挙げられる。 これらのうち、 「C3〜15の単環、 二環または三環 式芳香族炭素環」 としては、 例えば、 ベンゼン、 ァズレン、 ナフタレン、 フ ェナントレン、 アントラセン環等が挙げられる。
複素環としては、 例えば 「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1~2 個の酸素原子および/または 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環または三環式複素環」 等が挙げられる。 ここで 「ヘテロ原子として 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を 含む 3〜15員の単環、 二環または三環式複素環」 には、 ヘテロ原子として 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原 子を含む 3〜1 5員の単環、 二環または三環式不飽和複素環、 その一部また は全部が飽和されている複素環、 スピロ結合した二環式複素環および架橋し た二環式複素環が含まれる。
「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子およぴノま たは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環または三環式不飽和 複素環、 その一部または全部が飽和されている複素環」 としては、 例えば、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリ ジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾ ール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チ アジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 ィ ンドー/レ、 イソインドール、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソベンゾフラ ン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 ジチアナフタレン、 インダ ゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテ リジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォ キサゾール、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾォ キセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼ ピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾーノレ、 ベンゾトリァゾール、 力ノレ バゾーノレ、 ]3—カノレボリン、 アタリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 キ サンテン、 ジベンゾチォフェン、 フエノチアジン、 フエノキサジン、 フエノ キサチイン、 チアンスレン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、 ペリミ ジン、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 ィ ミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリ ジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒ ドロピリジン、 テトラヒ ドロピリジ ン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 パ一ヒドロピリミジン、 ジ ヒドロピリダジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 パーヒ ドロピリダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラヒ ドロアゼピン、 パーヒ ドロアゼピン、 ジヒドロジァ ゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ォキシラン、 ォ キセタン、 ジヒドロフラン、 テトラヒ ドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラ ヒドロピラン、 ジヒ ドロォキセピン、 テトラヒドロォキセピン、 パーヒ ドロ ォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォ フェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒ ドロチォピラン、ジヒドロチェピン、 テトラヒ ドロチェピン、 パーヒ ドロチェピン、 ジヒドロォキサゾー^/、 テト ラヒドロォキサゾール （ォキサゾリジン） 、 ジヒドロイソォキサゾール、 テ トラヒドロイソォキサゾール（イソォキサゾリジン）、ジヒ ドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、 テト ラヒ ドロイソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒ ドロフラザン、 テトラ ヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テトラヒ ドロォキサジァゾ一 ノレ（ォキサジァゾリジン） 、 ジヒ ドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、 ジヒ ドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼ ピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒ ドロォキ サジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パ一ヒ ドロォキサジァゼピ ン、 ジヒドロチアジアゾール、 テトラヒドロチアジアゾール （チアジアゾリ ジン） 、 ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒ ドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジヒドロチアジアゼピン、 テトラヒ ドロチアジアゼ ピン、 パーヒ ドロチアジアゼピン、 モノレホリン、 チオモ^/ホリン、 ォキサチ アン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒドロべンゾフラン、 パーヒ ドロべ ンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 パーヒドロイソべンゾフラン、 ジ ヒドロベンゾチォフェン、 パーヒ ドロベンゾチォフェン、 ジヒドロイソベン ゾチォフェン、 ノ、。ーヒドロイソベンゾチォフェン、 ジヒドロインダゾーノレ、 パーヒドロインダゾーノレ、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パー ヒドロキノリン、 ジヒ ドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パー ヒドロイソキノリン、 ジヒ ドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パー ヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒ ドロナフチリジン、 ノ、。 ーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、 パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒ ドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒ ドロシンノリン、 テトラヒ ドロシンノリン、 ノ、。 ーヒ ドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジ ヒドロべンゾチアジン、ビラジノモノレホリン、ジヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、 パーヒドロベンゾォキサゾ一 /レ、 ジヒ ドロべンゾチアゾ一グレ、 パーヒ ドロべ ンゾチアゾール、 ジヒ ドロべンゾイミダゾ一ノレ、 パーヒ ドロベンゾイミダゾ ール、 ジヒ ドロベンゾァゼピン、 テトラヒ ドロベンゾァゼピン、 ジヒドロべ ンゾジァゼピン、 テトラヒ ドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジ ヒ ドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒドロべンゾォキサゼピン、 ジヒドロ力 ルバゾ一ル、 テトラヒ ドロカノレバゾール、 ノ ーヒドロカノレバゾール、 ジヒド ロアタリジン、 テトラヒ ドロアタリジン、 パーヒドロアクリジン、 ジヒドロ ジベンゾフラン、 ジヒ ドロジベンゾチォフェン、 テトラヒ ドロジベンゾフラ ン、 テトラヒ ドロジベンゾチォフェン、 パーヒドロジべンゾフラン、 パーヒ ドロジベンゾチォフェン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチア ン、 ジォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 クロマン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン、 6， 7—ジヒドロー 5H—シクロぺンタ [b] ピラジン、 5H—シクロペンタ [b] ピラジン、 イミダゾ [2, ' 1— b] [1, 3] チ ァゾール環等が挙げられ、 「スピロ結合した二環式複素環」 としては、 例え ば、 ァザスピロ [4. 4] ノナン、 ォキサザスピロ [4. 4] ノナン、 ジォ キサスピロ [4. 4] ノナン、 ァザスピロ [4. 5]デカン、チアスピロ [4. 5] デカン、 ジチアスピロ [4. 5] デカン、 ジォキサスピロ [4. 5] デ カン、 ォキサザスピロ [4. 5] デカン、 ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ジォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン 環等が挙げられ、 「架橋した二環式複素環」 としては、 例えば、 ァザビシク 口 [2. 2. 1] ヘプタン、 ォキサビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ァザ ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ォキサビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク タン、 ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン環等が挙げられる。
これらのうち、 「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素 原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環また は三環式芳香族複素環」 としては、 例えば、 ピロ一ル、 イミダゾール、 トリ ァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 フラン、 チォフェン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チア ゾール、 イソチアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾール、 チアジアゾ一ル、 インドーノレ、 イソインドーノレ、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチ ォフェン、 イソベンゾチォフェン、インダゾール、 キノリン、イソキノリン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリ ン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾー^/、 ベン、/チ了、ノ'一^、 ベンゾイミダゾ ール、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾール、 ベンゾトリァゾール、 力ノレ バゾール、 ]3 _カルボリン、 アタリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 ジ ベンゾチォフェン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、 ペリミジン環等 が挙げられる。
環 Aおよび環 Bで表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 におけ る 「置換基」 は、 置換基であれば特に限定されない。 前記 「置換基」 として は、 例えば以下に例示する置換基等が挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 （1)下記第一群から選択される置換基、 （2)下記第二群から選択される 置換基、 （3)置換基を有していてもよい 3〜15員の環状基、 （4)置換されてい てもよい力ルバモイル基、 （5)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基等 が挙げられ、 これら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜10個、 好ましく は 1〜5個、 より好ましくは 1〜3個置換していてもよい。
く第一群 >
(1)ハロゲン原子（塩素、臭素、 フッ素、 ヨウ素） 、（2)シァノ基、（3)ニトロ基、 (4)トリフルォロメチル基、（5)トリフルォロメトキシ基、（6)ォキソ基、 )チォ キソ基
<第二群>
(1)一 ORal基、 （2)— NRalRa2基、 （3)— NRalCORa2基、 （4)一 COORa l 基、 （5)— SRa l基、 （6)— SORa l基、 （7)— S02Ra l基、 （8)— COR a l基 [基中、 Ra l、 Ra2はそれぞれ独立して、 （a)水素原子、 （b)置換基を有してい てもよい脂肪族炭化水素基、 または (c)置換基を有していてもよい 3〜1 5員 の環状基を表わす。 また、 本群から複数の置換基が選択される場合には、 複 数の Ra l、または複数の R a 2はそれぞれ同じでも異なっていても構わなレ、。 ] ここで、 Ra l、 Ra2で表わされる 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化 水素基」 における 「脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば 「直鎖状または分 枝状の脂肪族炭化水素基」 等が挙げられる。 「直鎖状または分枝状の脂肪族 炭化水素基」 としては、 例えば 「炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基」 等が挙 げられ、 「炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば C 1〜8ァ ルキル基、 C 2〜 8ァノレケニル基、 C 2〜 8アルキニル基等が挙げられる。
C 1〜8アルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 プチノレ、 sec—ブチル、 tert—ブチノレ、 ペンチル、 へキシル、 へ プチル、 ォクチル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
C 2〜8アルケニル基としては、例えば、 ビュル、 プロぺニル、ブテュル、 ペンテ二ノレ、 へキセニノレ、 ヘプテニノレ、 ォクテ二ノレ、 ブタジェニノレ、 ペンタ ジェニノレ、 へキサジェニノレ、 ヘプタジェニル、 ォクタジェニノレ、 へキサト リ ェニル、 ヘプタトリェニル、 ォクタトリェニル基およびこれらの異性体基等 が挙げられる。
C 2〜 8アルキニル基としては、 例えば、 ェチュル、 プロビュル、 ブチニ ノレ、 ペンチ二ノレ、 へキシュノレ、 へプチ二ノレ、 ォクチ二/レ、 ブタジィ二/レ、 ぺ ンタジィニノレ、 へキサジィニノレ、 ヘプタジィ二ノレ、 ォクタジィニノレ、 へキサ トリィニル、 ヘプタトリィニル、 ォクタトリィニル基およびこれらの異性体 基等が挙げられる。
Ra l、 Ra2で表わされる 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「置換基」 としては、例えば、（1)前記第一群から選択される置換基、 (2)下記第三群から選択される置換基、 （3)置換基を有していてもよい 3〜15 員の環状基等が挙げられ、 これら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜8個、 好ましくは 1〜5個置換していてもよい。
ぐ第三群 >
(1)— ORbl基、 （2)— NRb lRb2基
[基中、 Rbl、 Rb2は、 それぞれ独立して (a)水素原子、（b)水酸基、（c)ァミノ 基、 （d)C l〜8アルキル基 （前記と同じ意味を表わす） 、 (e)C l~8アルコ キシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 ペンチルォ キシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ基およびそれらの 異性体基等）、（り一置換または二置換の C 1〜8アルキルアミノ基（例えば、 メチノレアミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチル アミノ基等） 、 （g) 「一置換または二置換の C 1〜8アルキルアミノ基」 で置 換された C 1〜8アルキル基 （C 1〜8アルキル基は前記と同じ意味を表わ す） 、 （h) 「一置換または二置換の C 1〜8アルキルアミノ基」 で置換された C l〜8アルコキシ基 （C 1〜 8アルコキシ基は前記と同じ意味を表わす） を表わす。 また本群から複数の置換基が選択される場合には、 複数の Rbl、 または複数の Rb 2はそれぞれ同じでも異なっていても構わない。 ]
本明細書中、 「置換基を有していてもよい 3〜15員の環状基」 における 「3〜15員の環状基」 としては、 例えば前記 「C3~1 5の単環、 二環ま たは三環式炭素環」 、 「ヘテロ原子として 1〜 4個の窒素原子、 1〜2個の 酸素原子および /または 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環 または三環式複素環」 等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい 3〜1 5員の環状基」 における 「置換基」 と しては、 例えば、 （1)前記第一群から選択される置換基、 （2)置換基を有してい てもよい脂肪族炭化水素基、 （3)下記第四群から選択される置換基、 （4)置換基 を有していてもよい 3〜 8員の環状基等が挙げられ、 これら任意の置換基は 置換可能な位置に 1~10個、 好ましくは 1〜5個、 より好ましくは 1〜3 個置換していてもよい。 ここで 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素 基」 における 「脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば前記 「炭素数 1〜8の 脂肪族炭化水素基」 等が挙げられる。 「置換基を有していてもよい脂肪族炭 化水素基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 （1)前記第一群から選択さ れる置換基、 （2)下記第四群から選択される置換基、 （3)置換基を有していても よい 3 ~ 8員の環状基等が挙げられ、 これら任意の置換基は置換可能な位置 に 1〜8個、 好ましくは 1〜5個置換していてもよい。
ぐ第四群>
(1)一 ORcl基、 （2)— SRc l基、 （3)— NRc lRc2基、 （4)— CORc l基、 （5) 一 COORcl基、 （6)— NRclCORc2基、 （7)— C ON R c 1 R c 2基、 （8)— S
ORcl基、 （9)— S02Rcl基
[基中、 Rcl、 Rc2はそれぞれ独立して、 （a)水素原子、 （b)置換基を有してい てもよい 3〜 8員の環状基、 または (c)置換基を有していてもよい 3〜 8員の 環状基によって置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表わす。 また本群 力、ら複数の置換基が選択される場合には、 複数の Rel、 または複数の Re2は それぞれ同じでも異なっていても構わない。 ]
ここで、 Rc l、 Rc2で表わされる 「置換基を有していてもよい 3〜8員の 環状基によって置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「脂肪族 炭化水素基」 としては、 例えば前記 「炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素基」 等 が挙げられる。
本明細書中、 「置換基を有していてもよい 3〜 8員の環状基」における 「3 〜8員の環状基」 としては、 例えば 「C 3〜8の単環式炭素環」 、 「3〜8 員の単環式複素環」 等が挙げられる。 ここで 「C3〜8の単環式炭素環」 に は、 C 3〜8の単環式不飽和炭素環、 その一部または全部が飽和されている 炭素環が含まれる。 「C 3〜8の単環式不飽和炭素環、 その一部または全部が飽和されている 炭素環」 としては、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタ ン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロォクテン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェン、 ベンゼン 環等が挙げられる。 これらのうち、 「C 3〜8の単環式芳香族炭素環」 とし ては、 例えばベンゼン環等が挙げられる。
また、 「3〜8員の単環式複素環」 としては、例えば「ヘテロ原子として、 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個の硫黄原 子を含む 3〜 8員の単環式複素環」 等が挙げられる。 ここで 「ヘテロ原子と して、 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の 硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複素環」 には、 ヘテロ原子として、 1〜4 個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含 む 3〜 8員の単環式不飽和複素環、 その一部または全部が飽和されている複 素環が含まれる。
「ヘテロ原子として、 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Z または 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式不飽和複素環、 その一部 または全部が飽和されている複素環」 としては、 例えば、 ピロール、 イミダ ゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセ ピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾー ノレ、 チアゾール、 イソチアゾール、 プラザン、 ォキサジァゾール、 ォキサジ ン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 アジリジン、 ァゼ チジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾ リン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラ ゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒ ド ロビラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テ トラヒドロピリミジン、 パーヒ ドロピリミジン、 ジヒ ドロピリダジン、 テト ラヒ ドロピリダジン、 パーヒ ドロピリダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラヒ ドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒ ドロジ ァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒドロフラ ン、 テトラヒ ドロフラン、 ジヒ ドロピラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒ ドロ ォキセピン、 テトラヒドロォキセピン、 パーヒドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒ ドロチォピ ラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、 パーヒ ドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォ キサゾリジン） 、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾー ノレ （イソォキサゾリジン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾール (チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン） 、 ジヒドロブラザン、 テトラヒ ドロフラザン、 ジヒ ド 口ォキサジァゾール、テトラヒ ドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、 ジヒ ドロォキサジン、 テトラヒ ドロォキサジン、 ジヒ ドロォキサジァジン、 テトラヒ ドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒ ドロォキサ ゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒド 口ォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒ ドロチアジアゾ一 ル、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒ ドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、 ジヒ ドロチアゼピン、 テトラヒ ドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジ ヒドロチアジアゼピン、 テトラヒ ドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアジア ゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 ジォキソラン、 ジォ キサン、 ジチオラン、 ジチアン環等が挙げられる。 これらのうち、 「ヘテロ 原子として 1〜 4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2 個の硫黄原子を含む 3〜8員の単環式芳香族複素環」 としては、 例えば、 ピ ロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジ ン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 フラン、 チォフェン、 ォキサゾー ル、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 フラザン、 ォキサジ ァゾール、 チアジアゾール環等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい 3〜 8員の環状基」 における 「置換基」 とし ては、 例えば、 （1)前記第一群から選択される置換基、 （2)C 1〜8アルキル基 (前記と同じ意味を表わす） 、 （3)C 2〜8アルケニル基 （前記と同じ意味を 表わす） 、 （4)C 2〜8アルキニル基 （前記と同じ意味を表わす） 、 （5)水酸基 等が挙げられ、 これら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 8個、 好ましく は 1〜5個置換していてもよい。
環 Aおよび環 Bで表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 におけ る 「置換基」 としての、 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 としては、 無置換の力ルバモイル基の他、 N—モノ置換力ルバモイル基および N, N - ジ置換力ルバモイル基が挙げられる。 「N—モノ置換力ルバモイル基」 は窒 素原子上に 1個の置換基を有する力ルバモイル基を意味し、 「N , N—ジ置 換カルバモイル基」 は窒素原子上に 2個の置換基を有する力ルバモイル基を 意味する。 力ルバモイル基の置換基としては、 例えば、 （1)前記 「置換基を有 していてもよい 3〜1 5員の環状基」 、 （2)置換基を有していてもよい脂肪族 炭化水素基、 （3)保護されていてもよい水酸基等が挙げられ、 これらは置換可 能な位置に 1〜 2個置換していてもよい。 また、 「N， N—ジ置換カルバモ ィル基」 における力ルバモイル基の置換基は、 それらが結合する窒素原子と 一緒になつて、 （4)置換基を有していてもよい 3〜 8員の含窒素複素環を形成 してもよい。
ここで 「保護されていてもよい水酸基」 としては、 水酸基の他、 保護され た水酸基が挙げられる。 「保護された水酸基」 における 「保護基」 としては、 例えば、 （1)置換基を有していてもよい C 1〜8アルキル基 （C l〜8アルキ ル基は前記と同じ意味を表わす） 、 (2)置換基を有していてもよい C 2〜8ァ ルケニル基 （C 2〜 8アルケニル基は前記と同じ意味を表わす） 、 （3)置換基 を有していてもよい C 2〜8アルキニル基 （C 2〜8アルキニル基は前記と 同じ意味を表わす） 、 （4)前記 「置換基を有していてもよい 3 ~ 1 5員の環状 基」等が挙げられ、ここで「置換基を有していてもよい C 1〜8アルキル基」、
「置換基を有していてもよい C 2〜8アルケニル基」 、 「置換基を有してい てもよい C 2〜8アルキニル基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 （1) 前記 「置換基を有していてもよい 3〜1 5員の環状基」 、 （2)前記第一群から 選択される置換基等が挙げられ、 これら任意の置換基は置換可能な位置に 1 〜8個、 好ましくは 1〜5個置換していてもよい。
また、 「N—モノ置換力ルバモイル基」 および 「N , N—ジ置換カルバモ ィル基」 の置換基としての 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 における 「脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば前記 「炭素数 1〜8の脂肪 族炭化水素基」 等が挙げられる。 ここで 「置換基を有していてもよい脂肪族 炭化水素基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 （1)前記第一群から選択 される置換基、 （2)前記 「置換基を有していてもよい 3〜1 5員の環状基」 、 (3)前記第二群から選択される置換基等が挙げられ、 これら任意の置換基は置 換可能な位置に 1〜8個、 好ましくは 1 ~ 5個置換していてもよい。
本明細書中、 「置換基を有していてもよい 3〜 8員の含窒素複素環」 にお ける 「3〜8員の含窒素複素環」 としては、 例えば 「ヘテロ原子として少な くとも 1個の窒素原子と他のへテロ原子として 0〜 3個の窒素原子、 0〜1 個の酸素原子および/または 0〜 1個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複 素澴」 等が挙げられる。 ここで 「ヘテロ原子として少なくとも 1個の窒素原 子と他のへテロ原子として 0〜 3個の窒素原子、 0〜 1個の酸素原子および /または 0〜 1個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複素環」 には、 ヘテロ 原子として少なくとも 1個の窒素原子と他のへテロ原子として 0〜3個の窒 素原子、 0〜 1個の酸素原子および または 0〜 1個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式不飽和複素環、 その一部または全部が飽和されている複素環が 含まれる。 「ヘテロ原子として少なくとも 1個の窒素原子と他のへテロ原子 として 0〜 3個の窒素原子、 0〜1個の酸素原子および Zまたは 0〜1個の 硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式不飽和複素環、 その一部または全部が飽和 されている複素環」 としては、 例えば、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾ —ル、 テトラゾール、 ピラゾール、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピ ロリジン、ィミダゾリン、イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒ ドロピリ ジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトラヒド ロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒ ドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 パーヒ ドロピリミジン、 ジヒ ドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 ノ、。 ーヒドロピリダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒド ロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒ ドロジァゼピン、 パーヒドロジ ァゼピン、 ジヒドロォキサゾール、 テトラヒ ドロォキサゾール （ォキサゾリ ジン） 、 ジヒ ドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソ ォキサゾリジン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾール （チアゾ リジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール （イソチ ァゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、 テトラヒ ドロフラザン、 ジヒドロォキサ ジァゾール、 テトラヒドロォキサジァゾール （ォキサジァゾリジン） 、 ジヒ ドロォキサジン、 テトラヒ ドロォキサジン、 ジヒ ドロォキサジァジン、 テト ラヒドロォキサジァジン、 ジヒ ドロォキサゼピン、 テトラヒ ドロォキサゼピ ン、 パーヒ ドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォ キサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾール、 テトラヒ ドロチアジアゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒ ドロチアジン、 テ トラヒドロチアジン、 ジヒ ドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒ ドロチアゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジ ヒ ドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジアゼピン、 パーヒ ドロチアジア ゼピン、モルホリン、 チオモルホリン環等が挙げられる。 これらのうち、 「へ テロ原子として少なくとも 1個の窒素原子と他のへテロ原子として 0〜3個 の窒素原子、 0〜 1個の酸素原子および Zまたは 0〜 1個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式芳香族複素環」 としては、 例えば、 ピロール、 イミダゾー ル、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリ ミジン、 ピリダジン、 フラン、 チォフェン、 ォキサゾー^/、 イソォキサゾー ル、 チアゾール、 イソチアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾール、 チアジア ゾール環等が挙げられる。
ここで「置換基を有していてもよい 3〜8員の含窒素複素環」 における「置 換基」 としては、 例えば、 （1)前記第一群から選択される置換基、 （2)水酸基、 (3) 1〜8個の水酸基で置換されていてもよい C 1〜8アルキル基 （C l〜8 アルキル基は前記と同じ意味を表わす） 等が挙げられ、 これら任意の置換基 は置換可能な位置に 1〜 8個、 好ましくは 1〜5個置換していてもよい。 環 Aおよび環 Bで表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 におけ る 「置換基」 としての、 「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 に おける 「脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば前記 「炭素数 1〜8の脂肪族 炭化水素基」 等が挙げられる。 ここで 「置換基を有していてもよい脂肪族炭 化水素基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 （1)前記第一群から選択さ れる置換基、 （2)前記 「置換基を有していてもよい 3〜1 5員の環状基」 、 （3) 前記 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 、 （4)前記第二群から選択され る置換基等が挙げられ、 これら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜8個、 好ましくは 1〜5個置換していてもよい。 環 Dで表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 は、 置換基であれば特に限定されない。 「置換基」 としては、 例えば R Dで表 わされる置換基等が挙げられる。
R Dで表わされる 「環 Dの置換基」 としては、 例えば、 前記環 Aおよび環 B で表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 とし て例示した置換基等が挙げられ、 これら任意の置換基は置換可能な位置に 1 〜1 0個、 好ましくは 1〜5個、 より好ましくは 1〜3個置換していてもよ レ、。
Gで表わされる 「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」 は、 主鎖の原子が 1 〜4個連なっている間隔を意味する。 ここで 「主鎖の原子数」 は、 主鎖の原 子が最小となるように数えるものとする。 例えば 1 , 2—シクロペンチレン の原子数を 2個、 1， 3—シクロペンチレンの原子数を 3個として数える。
「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」 としては、 例えば一 0 _、 一S―、 — C O—、 - S O -, — s o 2—、 置換基を有していてもよい窒素原子、 置換 基を有していてもよい二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基、 置換基を有 していてもよい二価の 3〜 8員の単環式炭素環基、 および置換基を有してい てもよい二価の 3〜 8員の単環式複素環基から任意に選択される 1〜 4個か らなる、 主鎖の原子が 1〜4個連なっている二価基等が挙げられる。 ここで 「置換基を有していてもよい窒素原子」 としては、 一N H—の他、 「一 N H ―」 基中の水素原子が任意に、 （1)置換基を有していてもよい C 1〜8アルキ ル基 （C 1〜8アルキル基は前記と同じ意味を表わす） 、 （2)置換基を有して いてもよい C 2〜 8アルケニル基 （C 2〜 8アルケニル基は前記と同じ意味 を表わす） 、 （3)置換基を有していてもよい C 2〜8アルキニル基 （C 2 ~ 8 アルキニル基は前記と同じ意味を表わす） 、 （4)前記 「置換基を有していても よい 3〜 8員の環状基」 等に置換したものを表わす。 ここで 「置換基を有し ていてもよい窒素原子」 における 「置換基」 としての、 「置換基を有してい てもよい C 1〜8アルキル基」 、 「置換基を有していてもよい C 2〜8アル ケニル基」 、 「置換基を有していてもよい C 2 ~8アルキニル基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 （a)水酸基、 （b)前記 「置換基を有していてもよ い 3〜8員の環状基」 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位 置に 1〜8個、 好ましくは 1〜5個置換していてもよい。
「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜 4の脂肪族炭化水素基」 に おける 「二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば C l〜 4ァノレキレン基 （例えば一 CH2_、 - (CH2) 2—、 一 (CH2) 3—、 一 (CH2) 4—等） 、 C 2〜4アルケニレン基 （例えば一 CH=CH―、 一C H2— CH=CH—、一 CH=CH— CH2—、 - (CH2) 2— CH = CH―、 -CH = CH- (CH2) 2—、 ― CH2— CH = CH— CH2—等） 、 C2〜 4ァノレキニレン基 （例えば一 C≡C一、 一 CH2— C≡C―、 一 C≡C— CH2 一、 - (CH2) 2— C≡C―、 _C≡C一 (CH2) 2—、 -CH2-C≡C 一 CH2—等） 等が挙げられる。 また、 「置換基を有していてもよい二価の炭 素数 1〜4の脂肪族炭化水素基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 （1) C l〜8アルキル基 （前記と同じ意味を表わす） 、 （2)C 1〜8アルコキシ基
(前記と同じ意味を表わす） 、（3)ハロゲン原子（前記と同じ意味を表わす）、 (4)水酸基、 （5)ォキソ基、 （6)チォキソ基、 （7)アミノ基、 （8)=N— ORn基 [基 中、 Rnは水素原子または前記「置換基を有していてもよい窒素原子」 におけ る 「置換基」 と同じ意味を表わす。 ] 等が挙げられ、 これらの任意の置換基 は置換可能な位匱に 1〜 5個、 好ましくは 1〜2個置換していてもよい。 また、 「置換基を有していてもよい二価の 3〜 8員の単環式炭素環基」 に おける 「二価の 3〜 8員の単環式炭素環基」 としては、 例えば前記 「C 3〜 8の単環式炭素環」 として例示した環から任意の 2個の水素原子を除いてで きる二価基等が挙げられる。 「置換基を有していてもよい二価の 3〜8員の 単環式炭素環基」 における 「置換基」 としては、 例えば前記 「置換基を有し ていてもよい 3〜8員の環状基」 における 「置換基」 として例示したもの等 が挙げられ、 これら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 8個、 好ましくは 1〜 5個置換していてもよい。
「置換基を有していてもよい二価の 3〜 8員の単環式複素環基」 における 「二価の 3〜 8員の単環式複素環基」 としては、 例えば前記 「3~8員の単 環式複素環」 として例示した環から任意の 2個の水素原子を除いてできる二 価基等が挙げられる。 「置換基を有していてもよい二価の 3〜 8員の単環式 複素環基」 における 「置換基」 としては、 例えば前記 「置換基を有していて もよい 3〜8員の環状基」 における 「置換基」 として例示したもの等が挙げ られ、 これら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 8個、 好ましくは 1〜5 個置換していてもよい。
「少なくとも一つの窒素原子を含む、 主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」 としては、 前記「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」 のうち、 基中に前記「置 換基を有していてもよい窒素原子」 を 1個以上含む二価基を表わし、 「置換 基を有していてもよい窒素原子」 を 2個以上含む場合、 各窒素原子の置換基 は同じであっても、 異なっていてもよい。 「少なくとも一つの窒素原子を含 む、 主鎖の原子数 1 ~4のスぺーサ一」 として、 好ましくは、 例えば、 一N RT1—、 — NRT1— S02—、 — NRT1— CO—、 — NRT1— CO_NRT2 ―、 — NRT1— S02— NRT2—、 — NRT1— COO—、 — NRT1— O—、 — NRT1— NRT2—、 _NR丁 1— W—、 —S02_NR丁1—、 一 CO— NRT1 ―、— OCO— NRT1—、 一 O— NRT1—、 一 W— NRT1— [基中、 Wは「置 換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜 3の脂肪族炭化水素基」を表わし、 RT1および RT2はそれぞれ独立して水素原子または前記 「置換基を有してい てもよい窒素原子」における置換基と同じ意味を表わす。 ]等が挙げられる。 ここで、 Wで表わされる 「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜3の 脂肪族炭化水素基」 における 「二価の炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素基」 と しては、 前記 「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化 水素基」 として例示したもののうち、 C l〜3アルキレン基 （例えば一 CH2 ―、 - (CH2) 2_、 一 (CH2) 3—等） 、 C 2〜3アルケュレン基 （例え ば— CH = CH—、 一 CH2_CH=CH—、 — CH=CH— CH2—等） 、 C2〜3アルキニレン基 （例えば一 C≡C―、 一 CH2_C≡C―、 一 C≡C — CH2—等） を表わす。 また、 「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1 〜 3の脂肪族炭化水素基」 における 「置換基」 は、 前記 「置換基を有してい てもよい二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基」 における 「置換基」 と同 じ意味を表わす。
Jで表わされる 「主鎖の原子数 1〜8のスぺーサ一」 は、 主鎖の原子が 1 〜 8個連なっている間隔を意味する。 ここで 「主鎖の原子数」 は、 前記 「主 鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」 と同様に、 主鎖の原子が最小となるように 数えるものとする。 例えば 1， 4一フエ二レンの原子数を 4個、 1， 3—フ ェニレンの原子数を 3個として数える。
「主鎖の原子数 1〜8のスぺーサ一」 としては、 例えば一 O—、 一 S—、
— CO—、一 SO—、— SO2—、前記「置換基を有していてもよい窒素原子」、 置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基、前記「置 換基を有していてもよい二価の 3〜8員の単環式炭素環基」、および前記「置 换基を有していてもよい二価の 3〜 8員の単環式複素環基」 から任意に選択 される 1〜 8個からなる、 主鎖の原子が 1〜 8個連なっている二価基等が挙 げられる。
ここで 「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素 基 J における 「二価の炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば C l〜8アルキレン基 （例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テト ラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 オタタメ チレン等） 、 C2〜8アルケニレン基 （例えば、 エテュレン、 プロぺニレン、 ブテニレン、 ブタジェニレン、 ペンテ二レン、 ペンタジェ二レン、 へキセニ レン、へキサジェニレン、ヘプテニレン、ヘプタジェ二レン、才クテ二レン、 ォクタジェニレン等） 、 C 2〜8アルキニレン基 （例えば、 ェチニレン、 プ ロビニレン、 プチ二レン、 ブタジィニレン、 ペンチ二レン、 ペンタジィユレ ン、 へキシュレン、 へキサジィニレン、 へプチ二レン、 ヘプタジィ二レン、 ォクチ二レン、 ォクタジィニレン等） 等が挙げられる。 また、 「置換基を有 していてもよい二価の炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素基」 における 「置換基」 としては、 例えば前記 「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜4の脂 肪族炭化水素基」 における 「置換基」 として例示したもの等が挙げられ、 こ れら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜1 0個、 好ましくは 1〜5個、 よ り好ましくは 1〜 3個置換していてもよい。
「少なくとも一つの酸素原子を含む、 主鎖の原子数 1〜 8のスぺーサー J としては、 前記 「主鎖の原子数 1〜8のスぺーサ一」 のうち、 基中に一 O— を 1個以上含む二価基を表わす。 「少なくとも一つの酸素原子を含む、 主鎖 の原子数 1〜8のスぺーサ一」 として、 好ましくは、 例えば酸素原子が環 D と結合するもの等である。
Eで表わされる 「主鎖の原子数 1〜6のスぺ一サ一」 としては、 前記 「主 鎖の原子数 1〜8のスぺーサ一」 のうち、 主鎖の原子が 1〜 6個連なってい るものが挙げられる。 Eで表わされる 「主鎖の原子数 1〜6のスぺーサ一」 として、 好ましくは、 例えば 「置換基を有していてもよい C 1〜6アルキレ ン基」 、 「置換基を有していてもよい C 1〜5アルキレンォキシ基」 等が挙 げられる。 ここで「置換基を有していてもよい C 1〜6アルキレン基」 、 「匱 換基を有していてもよい C 1〜5アルキレンォキシ基」 における 「置換基 J としては、 例えば前記 「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜4の脂 肪族炭化水素基」 における 「置換基」 として例示したもの等が挙げられ、 こ れら任意の置換基は置換可能な位匱に 1〜 8個、 好ましくは 1〜5個、 より 好ましくは 1 ~ 3個置換していてもよい。
C 1〜6アルキレン基としては、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テ トラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン基およびこれらの異性体基 等が挙げられる。
C 1〜5アルキレンォキシ基としては、メチレンォキシ、エチレンォキシ、 トリメチレンォキシ、 テトラメチレンォキシ、 ペンタメチレンォキシ基およ びこれらの異性体基等が挙げられる。
C 1〜4アルキレン基としては、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テ トラメチレン基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
C 1〜3アルキレンォキシ基としては、メチレンォキシ、エチレンォキシ、 トリメチレンォキシ基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
Mで表わされる 「置換基を有していてもよい 3〜1 1員の単環または二環 式環状基」 における 「3〜1 1員の単環または二環式環状基」 としては、 例 えば 「C 3〜1 1の単環または二環式炭素環」 、 「ヘテロ原子として 1〜2 個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含 む 3〜1 1員の単環または二環式複素環」 等が挙げられる。 ここで 「C 3〜 1 1の単環または二環式炭素環」 には、 C 3〜l 1の単環または二環式不飽 和炭素環、 その一部または全部が飽和されている炭素環、 スピロ結合した二 環式炭素環および架橋した二環式炭素環が含まれる。 「C 3〜1 1の単環ま たは二環式不飽和炭素環、 その一部または全部が飽和されている炭素環」 と しては、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロ へキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロウンデカン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シ クロォクテン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへプタジ ェン、 シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、 ァズレン、パーヒ ドロアズレン、インデン、パーヒ ドロインデン、インダン、 ナフタレン、 ジヒドロナフタレン、 テトラヒ ドロナフタレン、 パーヒドロナ フタレン環等が挙げられ、 「スピロ結合した二環式炭素環」 としては、 例え ば、 スピロ [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデカン環等が挙げられ、 「架橋した二環式炭素環」 としては、 例えば、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ェ ン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタ一 2 —ェン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクタ —2—ェン、 ァダマンタン、 ノルァダマンタン環等が挙げられる。 これらの うち、 「C3〜1 1の単環または二環式芳香族炭素環」 としては、 例えば、 ベンゼン、 ァズレン、 ナフタレン環等が挙げられる。
また、 「ヘテロ原子として 1〜 2個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子およ ぴノまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 3 ~ 1 1員の単環または二環式複素 環」 には、 ヘテロ原子として 1〜2個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子およ ぴ Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 1 1員の単環または二環式不飽和 複素環、 その一部または全部が飽和されている複素環、 スピロ結合した二環 式複素環および架橋した二環式複素環が含まれる。 「ヘテロ原子として 1〜 2個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および または 1〜 2個の硫黄原子を 含む 3〜1 1員の単環または二環式不飽和複素環、 その一部または全部が飽 和されている複素環」 としては、 例えば、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾ 一^/、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピ ン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォ キサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 フラザン、 ォキサジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジン、 チアゼピン、 チ アジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 ジチアナフ タレン、 インダゾール、 キノリン、 ィソキノリン、 キノリジン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾー ノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾィミダゾーノレ、 クロメン、ベンゾォキセピン、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチェピン、 ベンゾチ ァゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベ ンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、テトラヒ ドロピリジン、 ピぺリジン、ジヒドロビラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピ リミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリ ダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒ ドロジァゼピン、 テトラヒ ドロジァゼピン、 パー ヒドロジァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒ ドロフラン、 テトラヒド 口フラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒ ドロォキセピン、 テ トラヒドロォキセピン、 パーヒ ドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒ ドロチォフェン、 ジヒ ドロチォピラン、 テトラヒ ドロチォピラン、 ジヒ ドロチェピン、 テトラヒ ドロチェピン、 パーヒドロチ ェピン、 ジヒ ドロォキサゾール、 テトラヒドロォキサゾール （ォキサゾリジ ン） 、 ジヒ ドロイソォキサゾール、 テトラヒ ドロイソォキサゾール （イソォ キサゾリジン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾール （チアゾリ ジン） 、 ジヒ ドロイソチアゾール、 テトラヒ ドロイソチアゾール （イソチア ゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジ ン、 テトラヒ ドロォキサジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒ ドロォキサ ゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒド 口ォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒ ドロチアジン、 テ トラヒドロチアジン、 ジヒ ドロチアゼピン、 テトラヒ ドロチアゼピン、 パー ヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒ ドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアジァゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒ ドロべンゾフラン、 パーヒドロベンゾフ ラン、 ジヒ ドロイソべンゾフラン、 パーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒ ドロ ベンゾチォフェン、 パーヒ ドロベンゾチォフェン、 ジヒドロイソベンゾチォ フェン、 パーヒ ドロイソベンゾチォフェン、 ジヒ ドロインダゾーノレ、 ノ、。ーヒ ドロインダゾー^/、 ジヒ ドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パーヒ ドロ キノリン、 ジヒ ドロイソキノリン、 テトラヒ ドロイソキノリン、 パーヒ ドロ ィソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パーヒ ドロ フタラジン、 ジヒ ドロナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パーヒド 口ナフチリジン、 ジヒ ドロキノキサリン、 テトラヒ ドロキノキサリン、 パー ヒ ドロキノキサリン、 ジヒ ドロキナゾリン、 テトラヒ ドロキナゾリン、 パー ヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 パーヒ ドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジヒド 口べンゾチアジン、 ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、 パーヒ ドロべンゾォキサ ゾーノレ、 ジヒ ドロべンゾチアゾーノレ、 ノ、 "ーヒ ドロべンゾチアゾール、 ジヒド 口べンゾィミダゾ一ノレ、 ノヽ。ーヒドロべンゾィミダゾ一ノレ、 ジヒドロべンゾァ ゼピン、 テトラヒ ドロベンゾァゼピン、 ジヒ ドロべンゾジァゼピン、 テトラ ヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒ ドロベンゾォキサゼピ ン、 テトラヒ ドロべンゾォキサゼピン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチォ ラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 クロマン、 ベンゾ ジチオラン、 ベンゾジチアン環等が挙げられ、 「スピロ結合した二環式複素 環」 としては、 例えば、 ァザスピロ [4. 4] ノナン、 ォキサザスピロ [4. 4] ノナン、 ジォキサスピロ [4. 4] ノナン、 ァザスピロ [4. 5] デカ ン、 チアスピロ [4. 5] デカン、 ジチアスピロ [4. 5] デカン、 ジォキ サスピロ [4. 5] デカン、 ォキサザスピロ [4. 5] デカン、 ァザスピロ 「5. 5] ゥンデカン、 ォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ジォキサスピ 口 [5. 5] ゥンデカン環等が、 「架橋した二環式複素環」 としては、 例え ば、 ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ォキサビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ォキサビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン環等が挙げられ る。 これらのうち、 「ヘテロ原子として 1〜 2個の窒素原子、 1〜2個の酸 素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 1 1員の単環または二 環式芳香族複素環」 としては、 例えば、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾー ノレ、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 フラン、 チォフェン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、イソチアゾール、 フラザン、 インドーノレ、 イソインドー^/、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチ ォフェン、ィソベンゾチォフェン、 インダゾール、 キノリン、イソキノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベン ゾォキサゾ一ノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾィミダゾ一ノレ、ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾール環等が挙げられる。
ここで、 Mで表わされる 「置換基を有していてもよい 3〜1 1員の単環ま たは二環式環状基」 における 「置換基」 としては、例えば前記 RDで表わされ る置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜10個、 好ましくは 1〜5個、 より好ましくは 1〜3個置換していてもよい。
一般式 （A) において、 ヘテロ原子として少なくとも 1個の窒素原子と他 のへテロ原子として 0〜 3個の窒素原子、 0〜 1個の酸素原子および/また は 0〜1個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複素環には、 ヘテロ原子とし て少なくとも 1個の窒素原子と他のへテロ原子として 0〜 3個の窒素原子、 0〜 1個の酸素原子および Zまたは 0〜 1個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単 環式複素環ァリール、 その一部または全部飽和されていてもよい複素環ァリ —ルが含まれる。 例えば、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テトラ ゾール、 ピラゾール、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィ ミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリ ン、 テトラゾリジン、 ビラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テト ラヒドロピリジン、 ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒ ドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒ ドロピリ ミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 パーヒドロピ リミジン、 ジヒ ドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリ ダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒ ドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒ ドロジァゼピン、 パーヒ ドロジァゼピン、 ジ ヒドロォキサゾール、 テトラヒ ドロォキサゾール （ォキサゾリジン） 、 ジヒ ドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソォキサゾリジ ン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジ ヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（ィソチアゾリジン）、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒ ドロォキサジァゾール、 テ トラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジ ァジン、 ジヒ ドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォ キサゼピン、 ジヒ ドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾール、 テトラヒドロチア ジァゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジ ン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒ ドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピ ン、 テトラヒドロチアゼピン、 パーヒ ドロチアゼピン、 ジヒ ドロチアジアゼ ピン、 テトラヒ ドロチアジアゼピン、 パーヒ ドロチアジアゼピン、 モルホリ ン、 チオモルホリン環等が挙げられる。
一般式（A) において、 C 3〜1 5の単環、二環または三環式炭素環には、 C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環ァリール、 その一部または全部 が飽和されている炭素環ァリールが含まれる。 例えば、 シクロプロパン、 シ クロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロ.ヘプタン、 シクロォ クタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロウンデカン、 シクロドデカン、 シクロトリ ドデカン、 シクロテトラデカン、 シクロペンタデカン、 シクロべ ンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロオタテン、 シクロペンタ ジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 パーヒ ドロペンタレン、 ァズレン、 パーヒ ドロアズ レン、 インデン、 パーヒドロインデン、 インダン、 ナフタレン、 ジヒドロナ フタレン、 テトラヒ ドロナフタレン、 ハ"ーヒ ドロナフタレン、 ヘプタレン、 ノ、。ーヒドロヘプタレン、 ビフエ二レン、 a s—インダセン、 s—インダセン、 ァセナフチレン、ァセナフテン、 フノレオレン、 フエナレン、 フエナントレン、 アントラセン環等が挙げられる。
一般式 （A) において、 ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個 の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜1 5員の単環、 二 環または三環式複素環には、 ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2 個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子から選択されるへテロ原子 を含む 3〜1 5員の単環、 二環または三環式複素環ァリール、 その一部また は全部飽和されていてもょレ、複素環ァリ一ルが含まれる。
ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまた は 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環または三環式複素環ァ リールとしては、 例えば、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テトラ ゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼ ピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、 フラザン、ォキサジァゾール、 ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソインドール、 インドリジン、 ベンゾフラ ン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 ジチア ナフタレン、 インダゾーノレ、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シン ノリン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 ク ロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチェピン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピ ン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾー Λ^、 ベンゾト リアゾール、 カルバゾール、 j3—カルボリン、 アタリジン、 フエナジン、 ジ ベンゾフラン、 キサンテン、 ジベンゾチォフェン、 フエノチアジン、 フエノ キサジン、 フエノキサチイン、 チアンスレン、 フエナントリジン、 フエナン トロリン、 ペリミジン環等が挙げられる。 さらに、 ヘテロ原子として 1〜4 個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含 む、 一部または全部飽和された 3〜1 5員の単環、 二環または三環式複素環 ァリールとしては、 例えば、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジ ン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テト ラゾリン、テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ピラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトラヒドロビラ ジン、 ピぺラジン、 ジヒ ドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒ ドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 パーヒド 口ピリダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラヒ ドロアゼピン、 パーヒドロアゼ ピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒ ドロジァゼピン、 パーヒ ドロジァゼピ ン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒ ドロフラン、 テトラヒ ドロフラン、 ジヒ ドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロォキセピン、 テトラヒドロォキ セピン、パーヒドロォキセピン、 チイラン、チェタン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒ ドロチォフェン、 ジヒ ドロチォピラン、 テトラヒ ドロチォピラン、 ジヒドロチェピン、 テトラヒドロチェピン、 パーヒドロチェピン、 ジヒドロ ォキサゾ一ノレ、 テトラヒドロォキサゾーノレ （ォキサゾリジン） 、 ジヒドロイ ソォキサゾール、 テトラヒ ドロイソォキサゾール （イソォキサゾリジン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾーノレ （チアゾリジン） 、 ジヒ ドロ イソチアゾール、 テトラヒ ドロイソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒ ドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒ ドロォキサジァゾール、 テトラ ヒドロォキサジァゾール （ォキサジァゾリジン） 、 ジヒ ドロォキサジン、 テ トラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァ ジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒ ドロォキサゼピン、 パーヒドロォキ サゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パ ーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾール、 テトラヒ ドロチアジ ァゾール（チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒ ドロチアゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、 テトラヒ ドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チ オモルホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒドロベン ゾフラン、 ノ、°ーヒ ドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 パーヒド 口イソべンゾフラン、 ジヒ ドロベンゾチォフェン、 パーヒドロベンゾチオフ ェン、 ジヒ ドロイソベンゾチォフェン、 パーヒドロイソベンゾチォフェン、 ジヒドロインダゾール、 パーヒ ドロインダゾール、 ジヒ ドロキノリン、 テト ラヒドロキノリン、 パーヒ ドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒ ドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラ ヒドロフタラジン、 パーヒ ドロフタラジン、 ジヒ ドロナフチリジン、 テトラ ヒドロナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、 ジヒ ドロキノキサリン、 テ トラヒドロキノキサリン、 パーヒ ドロキノキサリン、 ジヒ ドロキナゾリン、 テトラヒ ドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒ ドロシンノリン、 テ トラヒドロシンノリン、 パーヒドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ビラジノモルホリン、 ジ ヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、 パーヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、 ジヒ ドロベン ゾチアゾール、パーヒドロべンゾチアゾール、ジヒドロべンゾィミダゾール、 パーヒドロべンゾィミダゾ一ノレ、 ジヒ ドロベンゾァゼピン、 テトラヒ ドロべ ンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒドロべンゾォ キサゼピン、 ジヒドロカルバゾール、 テトラヒ ドロカルバゾール、 パーヒド ロカルバゾール、 ジヒ ドロアクリジン、 テトラヒドロアクリジン、 パーヒド ロアタリジン、 ジヒ ドロジべンゾフラン、 ジヒドロジベンゾチォフェン、 テ トラヒドロジべンゾフラン、 テトラヒ ドロジベンゾチォフェン、 パーヒドロ ジベンゾフラン、 パーヒ ドロジベンゾチォフェン、 ジォキソラン、 ジォキサ ン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 クロマ ン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン環等が挙げられる。
一般式 （A) において、 C 3〜8の単環式炭素環には、 C 3〜8の単環式 炭素環ァリール、 その一部または全部が飽和されている炭素環ァリールが含 まれる。 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロ へキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロペンテン、 シクロへキ セン、 シクロヘプテン、 シクロオタテン、 シクロペンタジェン、 シクロへキ サジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェン、 ベンゼン環等が挙げ られる。
一般式 （A) において、 ヘテロ原子として、 1〜4個の窒素原子、 1 ~ 2 個の酸素原子および/または 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜8員の単環式複 素環には、 ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子およ び/または 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複素環ァリール、 そ の一部または全部飽和されていてもよい複素環ァリールが含まれる。 ヘテロ 原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および/または 1〜2 個の硫黄原子を含む 3〜 1 5員の単環、 二環または三環式複素環ァリールと しては、 例えば、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾーノレ、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジ ァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピ ン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 フラ ザン、 ォキサジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォ キサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン環等が挙げられる。 さらに、 ヘテロ原子として 1〜4個の窒 素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む、 一 部または全部飽和された 3〜 8員の単環式複素環ァリールとしては、例えば、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾ リジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピ ペリジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトラヒ ドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒド 口ピリミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 パーヒ ドロピリミジン、 ジヒ ドロ ピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロア ゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、 テトラヒ ドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、 ジヒドロフラン、 テトラヒ ドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロビラ ン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パ一ヒドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒ ドロチォフェン、 ジヒ ドロチォピラン、 テトラヒ ドロチォピラン、 ジヒドロチェピン、 テトラヒド 口チェピン、 パーヒ ドロチェピン、 ジヒ ドロォキサゾーノレ、 テトラヒドロォ キサゾール （ォキサゾリジン） 、 ジヒ ドロイソォキサゾール、 テトラヒドロ イソォキサゾール （イソォキサゾリジン） 、 ジヒ ドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒ ドロイソチアゾール、 テトラヒドロ イソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒ ドロフラザン、 テトラヒドロフ ラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テトラヒドロォキサジァゾール （ォキ サジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒド ロォキサジァジン、 テトラヒ ドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒ ドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァ ゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒ ドロォキサジァゼピン、 ジ ヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、 ジヒ ドロチアジン、 テトラヒ ドロチアジン、 ジヒ ドロチアジアジン、 テトラ ヒドロチアジアジン、 ジヒ ドロチアゼピン、 テトラヒ ドロチアゼピン、 パー ヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チオモ^/ホリン、 ォキサチアン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン環等が挙げられる。
C 3〜4アルキレン基としては、 トリメチレン、 テトラメチレン基および これらの異性体基等が挙げられる。
本明細書中、 エフェクター細胞とは、 T細胞であって、 ナイ一ブ T細胞で ないものを全て包含する。 ここで、 ナイーブ τ細胞とは、 抗原刺激を受けた ことが無い T細胞を表わす。 エフェクター細胞としては、 例えば R A陰性お よび または R O陽性である T細胞等が挙げられ、 「 R A陰性および Zまた は R O陽性である T細胞」 としては、 例えば T h l細胞、 T h 2細胞、 細胞 傷害性 T細胞 （C T L ) 、 セントラルメモリー T細胞 （T CM) 、 エフェク ターメモリー T細胞 （T E M) 等が挙げられる。 ここで、 R Aおよび R Oは 細胞表面抗原を表わし、 ここで用いられる用語 「陰性」 は、 表面抗原が検出 できないことを意味し、 また 「陽性」 は表面抗原が検出できることを意味す る。 ここで表面抗原の検出に用いる方法としては、 現在までに知られている 表面抗原の検出方法を全て含む。 例えば、 当業者が蛋白質の検出に用いる公 知の技術 （例えばフローサイ トメ トリー ( F A C S ) 、 免疫染色、 ゥエスタ ンブロット、 蛍光抗体法等） 、 またはこれらと同等の技術等が挙げられる。 また、 T CM T EMtt、文献（Nature. 1999 Oct 14； 401 (6754)： 708-12.) に記載の方法により定義されたものである。 本発明において、 エフェクター 細胞として好ましくは、 C C R 4を発現するエフェクター細胞、 すなわち。 C R 4陽性エフェクター細胞である。
本明細書中、 エフェクター細胞の機能は、 C C R 4が関与するェフエクタ 一細胞の機能を全て包含する。 C C R 4が関与するエフェクター細胞の機能 としては、 例えば細胞遊走、 血管壁透過能の亢進、 組織への浸潤、 組織への 集積、 液性因子の放出、 細胞表面抗原の発現等が挙げられる。
本明細書中、 T N F a調節作用とは、生体内の T N F a量を調節する作用、 好ましくは組織中または血中の T N F a量を低減させる作用を表わす。 より 具体的には、 組織中または血中 T N F a量が増加することが知られている 種々の疾患等において、 組織中または血中の T N Fひ量を低減させる作用を 表わす。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシ基、 アルキ チォ基、 アルキレン基、 アルケニレン基、 アルキニレン基等には直鎖のも のおよび分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における 異性体 （E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 a、 j3配置、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する 光学活性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極 性体、低極性体） 、平衡化合物、回転異性体、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。
[塩]
一般式 （I ) で示される化合物の塩には、 非毒性塩や薬理学的に許容され る塩等すべてが含まれる。 薬理学的に許容される塩は毒性のない、 水溶性の ものが好ましい。一般式（ I ) で示される化合物の適当な塩として、例えば、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム、 リチウム等） の塩、 アルカリ土類金 属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩 （テトラメチルァ ンモニゥム塩、 テトラプチルアンモニゥム塩等） 、 有機アミン （トリェチノレ ァミン、 メチ^/アミン、 ジメチ^/アミン、 シクロペンチノレアミン、 ベンジノレ ァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジェタノ ールァミン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） メチルァミン、 リジン、 アルギニ ン、 N—メチル一D—グルカミン等） の塩、酸付加物塩 [無機酸塩（塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩等） 、 有機酸塩 (酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸 塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ェタン スルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチオン 酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩等） 等] が挙げられる。 本発明化合物 の塩には、 溶媒和物、 または上記本発明化合物のアルカリ （土類） 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン塩、 酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。 溶媒和 物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 適当な溶媒和物としては、 例 えば水、 アルコール系溶媒 （エタノール等） 等の溶媒和物が挙げられる。 本 発明化合物は、 公知の方法で非毒性塩や薬理学的に許容される塩に変換され る。
さらに塩には、四級アンモニゥム塩も含まれる。四級アンモニゥム塩とは、 一般式 （I ) で示される化合物の窒素原子が、 R Q基 （R °基は、 〇 1〜8ァ ルキル基、 フエニル基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わす。 ） によつて四級化されたものを表わす。
また塩には、 N—ォキシドも含まれる。 本発明化合物は任意の方法で N— ォキシドにすることができる。 N—ォキシドとは、 一般式 （I ) で示される 化合物の窒素原子が、 酸化されたものを表わす。 一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグは、 生体内において酵素や 胃酸等による反応により一般式 （I ) で示される化合物に変換する化合物を いう。 一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグとしては、 例えば一般 式 （I ) で示される化合物がアミノ基を有する場合、 そのアミノ基がァシル 化、 アルキル化、 リン酸化された化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示される 化合物のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボ ニル化、 （5—メチル一 2—ォキソ _ 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル） メ トキシカルボニル化、 テトラヒ ドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバ ロイルォキシメチル化、 ァセトキシメチル化、 tert—プチル化された化合物 等） ；一般式 （I ) で示される化合物が水酸基を有する場合、 その水酸基が ァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化された化合物 （例えば、 一般式 ( I ) で示される化合物の水酸基がァセチル化、 パルミ トイル化、 プロパノ ィル化、 ビバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチル アミノメチルカルポュル化された化合物等） ；一般式 （I ) で示される化合 物がカルボキシ基を有する場合、 そのカルボキシ基がエステル化、 アミ ド化 された化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示される化合物のカルボキシ基がェ チノレエステノレ化、 フエ二ノレエステル化、 カノレボキシメチ /レエステル化、 ジメ チルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 ェトキ シカノレポニノレオキシェチノレエステノレ化、 フタリジノレエステル化、 （5—メチ ノレ一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィノレ） メチノレエステノレ化、 シ クロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミ ド化されたィ匕 合物等） 等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって製造す ることができる。 また、 一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグは水 和物および非水和物のいずれであってもよい。 また、 一般式 （I ) で示され る化合物のプロドラッグは、 廣川書店 1990年刊 「医薬品の開発」 第 7卷 「分 子設計」 163〜198頁に記載されているような、 生理的条件で一般式 （I ) で 示される化合物に変化するものであってもよい。 さらに、 一般式 （I) で示 される化合物は同位元素 （例えば3 H、 14C、 35S、 125 I等） 等で標識され ていてもよい。
本発明の一般式 （I) において、 環 A、 環 B、 環 D、 J、 G、 RD、 Rn、 Eが表わすそれぞれの定義はいずれも好ましい。 以下に好ましい基、 および 好ましい環を列記するが、 ここで用いられる記号は全て前記と同じ意味を表 わす。
環 Aで表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 として好ましくは、 例えば炭素環、 複素環等であり、 より好ましくは、 例え ば 「C 3〜15の単環、 二環または三環式炭素環」 、 「ヘテロ原子として 1 〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子 を含む 3〜1 5員の単環、 二環または三環式複素環」 等であり、 特に好まし くは、 例えば、 ベンゼン、 ナフタレン、 ピリジン、 ピラゾーノレ、 ジォキサイ ンダン、 ベンゾジォキサン、 シクロプロパン、 シクロペンタン、 シクロへキ サン、 フラン、 チォフェン、 テトラヒドロフラン、 ピぺリジン、 モルホリン、 ピリジン一 1—ォキシド、 1一メチルピリジニゥム環等である。 とりわけ好 ましくは、 例えば、 ベンゼン、 ナフタレン、 ピリジン、 ピラゾール、 ジォキ サインダン、 ベンゾジォキサン環等が挙げられる。
環 Aで表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 として好ましくは、 例えばハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 置換基を 有していてもよい脂肪族炭化水素基、 一 ORa l基、 — NRa lRa2基、 置換基 を有していてもよい 3〜1 5員の環状基等であり、 より好ましくは、 例えば ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C 1〜8アルキル基、 水酸基、 ァ ミノ基、一 NRblRb2基で置換されていてもよい一 O— (C 1〜8ァノレキル） 基等であり、 特に好ましくは、 例えばハロゲン原子、 置換基を有していても よい C l〜4アルキル基、 水酸基、 アミノ基、 — NRblRb2基で置換されて いてもよい一 0 _ ( C l 〜 4アルキル） 基等である。 とりわけ好ましくは、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 メチル基、 水酸基、 メ トキシ基、 2—ジメチ ルアミノエチルォキシ基またはアミノ基等が挙げられる。
環 Bで表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 として好ましくは、 例えば炭素環、 複素環等であり、 より好ましくは、 例え ば 「C 3〜 1 5の単環、 二環または三環式炭素環」 、 「ヘテロ原子として 1 〜 4個の窒素原子、 1 〜 2個の酸素原子および または 1 〜 2個の硫黄原子 を含む 3〜 1 5員の単環、二環または三環式複素環」等である。具体的には、 例えば、 ベンゼン、 ピリジン、 チォフェン、 ナフタレン、 ピロール、 ピラゾ ール、 イソォキサゾーノレ、 チアゾール、 ベンゾチアジアゾール、 ベンゾチォ フェン、 イミダゾール、 ベンゾフラザン、 フラン、 ベンゾピラン環等が挙げ られる。 「C 3〜 1 5の単環、 二環または三環式炭素環」 、 「ヘテロ原子と して 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1 〜 2個の硫 黄原子を含む 3〜 1 5員の単環、 二環または三環式複素環」 のうち、 特に好 ましくは、 例えば 「C 3〜 8の単環式炭素環」 、 「ヘテロ原子として 1 〜 4 個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個の硫黄原子を含 む 3〜 8員の単環式複素環」 等であり、 中でも 「C 3〜 8の単環式芳香族炭 素環」 、 「ヘテロ原子として 1〜 4個の窒素原子、 1 〜 2個の酸素原子およ び Zまたは 1 〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式芳香族複素環」 等が 好ましい。 具体的には、例えば、ベンゼン、 ピリジン、 チォフェン、 フラン、 ピロール、 ピラゾール、イソォキサゾール、チアゾール環等がより好ましい。 とりわけ好ましくは、例えば、ベンゼン、 ピリジン、チォフェン環等である。 環 Bで表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基 J として好ましくは、 例えば第一群から選択される置換基、 置換基を有してい てもよい脂肪族炭化水素基、 第二群から選択される置換基、 置換されていて もよい力ルバモイル基等が挙げられ、 より好ましくは、 例えば置換基を有し ていてもよい月旨肪族炭化水素基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 トリ フルォロメチル基、 トリフルォロメトキシ基、一 ORa l基、— NRa lRa2基、 — S02Ra l基、 — SRa l基、 _COORa l基、 — CORal基等であり、 特 に好ましくは、 例えば C 1 8アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリ フルォロメチル基等である。 とりわけ、 例えばメチル基、 フッ素原子、 塩素 原子、 臭素原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基等が好ましい。
環 Dで表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 として好ましくは、 例えば炭素環、 複素環等であり、 より好ましくは、 例え ば 「ヘテロ原子として 1 4個の窒素原子、 1 2個の酸素原子および ま たは 1 2個の硫黄原子を含む 3 15員の単環、二環または三環式複素環」 等であり、特に好ましくは、例えば「ヘテロ原子として 1 4個の窒素原子、 1 2個の酸素原子および/または 1 2個の硫黄原子を含む 3 10員の 単環または二環式複素環」 等である。 「ヘテロ原子として 1 4個の窒素原 子、 1 2個の酸素原子および または 1 2個の硫黄原子を含む 3 10 員の単環または二環式複素環」 として好ましくは、 例えば 「ヘテロ原子とし て 1 4個の窒素原子を含む 3 10員の単環または二環式複素環」 等であ り、 より好ましくは、 例えば 「ヘテロ原子として 1 2個の窒素原子を含む 3 10員の単環または二環式複素環」 等であり、 特に好ましくは、 例えば
Figure imgf000055_0001
等である。 とりわけ好ましくは、 例えば
Figure imgf000056_0001
等が挙げられる。
環 Dで表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 として好ましくは、 例えば置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 ハ ロゲン原子、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 — COORa l基、 置換基を 有していてもよい 3〜15員の環状基等であり、 より好ましくは、 例えば C 1〜8アルキル基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基または置換基を有 していてもよい C3〜l 0の単環または二環式炭素環等である。 特に好まし くは、 例えばメチル基、 塩素原子、 臭素原子、 トリフルォロメチル基または 置換基を有していてもよいベンゼン環等が挙げられる。
Gとして好ましくは、 例えば主鎖の原子数 1〜 4のスぺーサ一等であり、 より好ましくは、 例えば少なくとも一つの窒素原子を含む、 主鎖の原子数 1 〜4のスぺーサ一等であり、 特に好ましくは、 例えば一 NRT1_、 -NRT1 一 S02—、 一 NRT1— CO—、 — NRT1— CO_NRT2—、 — NRT1— S 02— NRT2—、 — NRT1— COO—、 — NR丁 1— O—、 一 NRT1— NR丁2 ―、 — NRT1— W―、 — S02— NRT1—、 —CO— NRT1—、 — OCO— NRT1—、 一 O— NRT1—、 一 W— NRT1—等である。 なかでも、 一 NRT エー S02— (基中、 窒素原子が環 Dに、 硫黄原子が環 Bに結合しているもの とする。 ） が好ましく、 とりわけ、 例えば一 NH— S02— (基中、 窒素原子 が環 Dに、 硫黄原子が環 Bに結合しているものとする。 ） 等が好ましい。
Jとして好ましくは、 例えば主鎖の原子数 1〜8のスぺーサ一等であり、 より好ましくは、 例えば少なくとも一つの酸素原子を含む、 主鎖の原子数 1 〜 8のスぺーサ一等であり、 特に好ましくは、 例えば酸素原子が環 Dと結合 するもの等である。 より具体的には、 例えば R3 R4
[基中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ]
等が好ましく、 ここで R 3および R 4として好ましくは、 例えば水素原子、 ま たはメチル基等であり、 Eとして好ましくは、 例えば結合手、 C l〜6アル キレン基、 または C 1〜5アルキレンォキシ等であり、 より好ましくは、 例 えば結合手、 C 1〜4アルキレン基、 C 1〜3アルキレンォキシ基等であり、 Eとして特に好ましくは、 例えば結合手、 メチレン基、 またはメチレンォキ シ基等である。 ここで Eとして好ましい基として記載した C 1 ~ 5アルキレ ンォキシ基、 より好ましい基として記載した C 1〜3アルキレンォキシ基、 特に好ましい基として記載したメチレンォキシ基において、 酸素原子が環 A と結合するものがより好ましい。
本発明においては、 上に列挙した好ましい基、 好ましい環の組み合わせを 含む一般式 （I ) の化合物が好ましい。 特に一般式 （A) で表わされる化合 物が好ましい。
本発明の一般式 （A) において、 R 1 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 E \ 環 A 環 B pおよび qが表わすそれぞれの定義はいずれも好ましい。 以 下に好ましい基、 および好ましい環を列記するが、 ここで用いられる記号は 全て前記と同じ意味を表わす。
環 A 1として好ましくは、 例えば 「C 3〜1 0の単環または二環式炭素環」 または 「ヘテロ原子として、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子およ び/または 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 1 0員の単環または二環式複素 環」 等であり、 より好ましくは、 例えば 「C 3〜1 0の単環または二環式炭 素環ァリール」 または 「ヘテロ原子として、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個 の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜1 0員の単環また は二環式複素環ァリールまたはその一部が飽和されていてもよい複素環ァリ —ル」 等である。 特に好ましくは、例えばベンゼン、 ナフタレン、 ピリジン、 ピラゾール、 ジォキサインダン、 またはべンゾジォキサン環等である。
R5として好ましくは、 例えばハロゲン原子、 C l〜8アルキル基、 一OR 31、 または一 NR 32 R 33等であり、 より好ましくは、 例えばハロゲン原子、 C 1〜4ァノレキル基、 水酸基、 C l〜4アルコキシ基、 一 NR37R38基によ つて置換された C 1〜4アルキルォキシ基またはアミノ基等である。 特に好 ましくは、 例えば塩素原子、 メチル基、 水酸基、 メ トキシ基、 2—ジメチル アミノエチ ォキシ基、 またはアミノ基等である。
ρとしては 0、 1または 2が好ましい。
澴 Β1として好ましくは、 例えば 「C 3〜8の単環式炭素環」 または 「へテ 口原子として、 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1 〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複素環」 等であり、 より好ましく は、例えば「C 3 ~8の単環式炭素環ァリール」 または「ヘテロ原子として、 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原 子を含む 3〜 8員の単環式複素環ァリール」 等である。 特に好ましくは、 例 えばベンゼン、 ピリジン、 またはチォフェン環等である。
R6として好ましくは、 例えば R 6として前記に列挙した置換基のうち、 C y c 2以外の置換基が好ましい。 より好ましくは、 例えば C l〜8アルキル 基、 ハロゲン原子等であり、 特に好ましくは、 例えば C 1〜4アルキル基、 ハロゲン原子等である。 とりわけ、 例えばメチル基、 フッ素原子、 塩素原子 または臭素原子等が好ましい。
qとしては 0、 1または 2が好ましい。
R1および R 2として好ましくは、 例えば水素原子、 C l〜8アルキル基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 Cy c l等であり、 より 好ましくは、 例えば水素原子、 C l〜4アルキル基、 ハロゲン原子、 トリフ ルォロメチル基、 シァノ基、 または 「C 3〜15の単環、 二環、 または三環 式炭素環」 等である。 特に好ましくは、 例えば水素原子、 メチル基、 塩素原 子、 臭素原子、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 またはベンゼン環等であ る。 さらに、 R1および R2が一緒になつて表わす一 CH=CH— CH = CH —も好ましい。
Cy c 1として好ましくは、例えば「C 3〜8の単環式炭素環」または「へ テロ原子として、 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜8員の単環式複素環」 等であり、 より好まし くは、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへ キサン、 ベンゼン、 イミダゾール、 ピリジン、 ピぺリジン、 またはモルホリ ン環等である。
Cy c 1の置換基である R 18として好ましくは、例えば一 NR21R22また は一COR23等であり、特に好ましくは、例えば一 NH2または一 CHO等で ある。
R 3および R 4として好ましくは、例えば水素原子またはメチル基等である。 E1として好ましくは、例えば単結合、 C l〜4アルキレン基、 または C 1 〜 3アルキレンォキシ基等である。 特に好ましくは、 例えば単結合、 メチレ ン基、 またはメチレンォキシ基等である。
一般式 （I) で表わされる本発明化合物、 特に一般式 （A) で表わされる 本発明化合物のうち、 上に列挙した好ましい基、 好ましい環の組み合わせを 含む一般式 （A) の化合物が好ましい。
本発明の具体的に好ましい化合物としては、 例えば、 実施例に記載した化 合物またはその塩等が挙げられる。
一般式 （I) で表わされる本発明化合物、 特に一般式 （A) で表わされる 本発明化合物のうち、 好ましい化合物としては、 例えば一般式 （I一 1)
Figure imgf000060_0001
(式中、 R1および R 2は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （1— 2)
Figure imgf000060_0002
(式中、 R1および R 2は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 3)
Figure imgf000060_0003
(式中、 R1および R 2は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 4)
Figure imgf000061_0001
(式中、 R1および R 2は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 一般式 （I一 5)
Figure imgf000061_0002
(式中、 R1および R 2は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 6)
Figure imgf000061_0003
(式中、 R1および R 2は前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （I一 7)
Figure imgf000062_0001
(式中、 R1および R 2は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 8)
Figure imgf000062_0002
(式中、 R1および R 2は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 9)
Figure imgf000062_0003
(式中、 R1および R 2は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （1 _ 10)
Figure imgf000063_0001
(式中、 R1および R 2は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （ I一 1 1 )
Figure imgf000063_0002
(式中、 R1および R2は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 —般式 （1— 12)
Figure imgf000063_0003
(式中、 R1および R 2は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （1— 13)
Figure imgf000064_0001
(式中、 R1および R 2は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （1— 14)
Figure imgf000064_0002
(式中、 R1および R 2は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 一般式 （1— 15)
Figure imgf000064_0003
(式中、 R1および R 2は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 一般式 （I一 16)
Figure imgf000065_0001
(式中、 E 環 A R5および pは前記と同じ意味を表わす。 ) 一般式 （1— 1 7)
Figure imgf000065_0002
(式中、 E 環 A R 5および pは前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （1— 18)
Figure imgf000065_0003
(式中、 E 環 A R 5および pは前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （I一 19)
Figure imgf000066_0001
(式中、 E 環 A R 5および pは前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （1—20)
Figure imgf000066_0002
(式中、 E 環 A R 5および pは前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （1—2 1)
Figure imgf000066_0003
(式中、 E 環 A R 5および pは前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （1—22)
Figure imgf000067_0001
(式中、 E 環 A R 5および pは前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （I一 23)
Figure imgf000067_0002
(式中、 E 環 A R5および pは前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （ I一 24 )
Figure imgf000067_0003
(式中、 E 、 環 A R 5および pは前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （ I一 25 )
Figure imgf000068_0001
(式中、 E 環 A R 5および pは前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （ I一 26 )
Figure imgf000068_0002
(式中、 E 環 A R 5および pは前記と同じ意味を表わす。 ) 一般式 （1—27)
Figure imgf000068_0003
(式中、 E1 環 A R 5および pは前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （1—28)
Figure imgf000069_0001
(式中、 E 環 A R 5および pは前記と同じ意味を表わす。 ） 一般式 （ I一 2 9 )
Figure imgf000069_0002
(式中、 E 環 A R 5および pは前記と同じ意味を表わす。 ) 、 一般式 （ I一 3 0 )
Figure imgf000069_0003
(式中、 E 1 環 A R 5および pは前記と同じ意味を表わす。 ） で示されるビラジン誘導体またはその塩等が挙げられる。
本発明の具体的な化合物としては、 下記表 1〜3 0に示される化合物、 実 施例に記載の化合物、 その塩等が挙げられる。 ( I一 1 )
Figure imgf000070_0001
R1 R2 No. R1 R2
H H 11 H CH3
CH3 H 12 H OCH3
OCH3 H 13 H CI
CI H 14 H Br
Br H 15 H Ph
Ph H 16 H CN
CN H 17 H N02
N02 H 18 H COOH
COOH H 19 -(CH2)4-
(CH2)3- 20 -CH =CH-CH=CH- 表 2
Figure imgf000071_0001
表 3
Figure imgf000072_0001
R1 R2 No. R1 R2
H H 1 1 H CH3
CH3 H 12 H OCH3
OCH3 H 13 H CI
CI H 14 H Br
Br H 15 H Ph
Ph H 16 H CN
CN H 17 H N02
N02 H 18 H COOH
COOH H 19 -(CH2)4-
-(CH2)3- 20 -CH =CH-CH=CH-
Figure imgf000073_0001
R1 R2 No. R1 R2
H H 1 1 H CH3
CH3 H 12 H OCH3
OCH3 H 13 H CI
CI H 14 H Br
Br H 15 H Ph
Ph H 16 H CN
CN H 17 H N02
N02 H 18 H COOH
COOH H 19 -(CH2)4-
-(CH2)3- 20 -CH =CH-CH=CH- 表 5
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
表 6
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0002
表 Ί
Figure imgf000076_0001
R1 R2 No. R1 R2
H H 11 H CH3
CH3 H 12 H OCH3
OCH3 H 13 H CI
CI H 14 H Br
Br H 15 H Ph
Ph H 16 H CN
CN H 17 H N02
N02 H 18 H COOH
COOH H 19 -(CH2)4-
(CH2)3- 20 -CH =CH-CH=CH- 表 8
Figure imgf000077_0001
R1 R2 No. R1 R2
H H 11 H CH3
CH3 H 12 H OCH3
OCH3 H 13 H CI
CI H 14 H Br
Br H 15 H Ph
Ph H 16 H CN
CN H 17 H N02
N02 H 18 H COOH
COOH H 19 -(CH2)4-
(CH2)3- 20 -CH =CH-CH=CH-
Figure imgf000078_0001
R1 R2 No. R1 R2
H H 11 H CH3
CH3 H 12 H OCH3
OCH3 H 13 H CI
CI H 14 H Br
Br H 15 H Ph
Ph H 16 H CN
CN H 17 H N02
N02 H 18 H COOH
COOH H 19 -(CH2)4-
-(CH2)3- 20 -CH =CH-CH=CH- 表 1 0
( I一 1 0 )
Figure imgf000079_0001
R1 R2 No. R1 R2
H H 11 H CH3
CH3 H 12 H OCH3
OCH3 H 13 H CI
CI H 14 H Br
Br H 15 H Ph
Ph H 16 H CN
CN H 17 H N02
N02 H 18 H COOH
COOH H 19 -(CH2)4-
(CH2)3- 20 -CH =CH-CH=CH- 表 1
( I一 1 1 )
Figure imgf000080_0001
R1 R2 No. R1 R2
H H 1 1 H CH3
CH3 H 12 H OCH3
OCH3 H 13 H CI
CI H 14 H Br
Br H 15 H Ph
Ph H 16 H CN
CN H 17 H N02
N02 H 18 H COOH
COOH H 19 -(CH2)4-
-(CH2)3- 20 -CH =CH-CH=CH- ¾ _ 1 2
Figure imgf000081_0001
R1 R2 No. R1 R2
H H 11 H CH3
CH3 H 12 H OCH3
OCH3 H 13 H CI
CI H 14 H Br
Br H 15 H Ph
Ph H 16 H CN
CN H 17 H N02
N02 H 18 H COOH
COOH H 19 -(CH2)4-
(CH2)3- 20 -CH =CH-CH=CH- 表 1 3
Figure imgf000082_0001
R1 R2 No. R1 R2
H H 1 1 H CH3
CH3 H 12 H OCH3
OCH3 H 13 H CI
CI H 14 H Br
Br H 15 H Ph
Ph H 16 H CN
CN H 17 H N02
N02 H 18 H COOH
COOH H 19 -(CH2)4-
-(CH2)3- 20 -CH= =CH-CH=CH- ( I一 1 4)
Figure imgf000083_0001
R1 R2 No. R1 R2
H H 11 H CH3
CH3 H 12 H OCH3
OCH3 H 13 H CI
CI H 14 H Br
Br H 15 H Ph
Ph H 16 H CN
CN H 17 H N02
N02 H 18 H COOH
COOH H 19 -(CH2)4-
(CH2)3- 20 -CH =CH-CH=CH- 表 15
Figure imgf000084_0001
表 16
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0002
z
^ Ν3 o
Figure imgf000086_0001
oo o CD 00 z
o
) i 7
17 S8
Figure imgf000087_0001
8 τ 挲
00/C00Zdf/X3d iL L i z OAV 98
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000088_0001
6 τ 挲 00/C00Zdf/X3d ん 8
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0002
0 Z 挲 /X3d S8
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000090_0001
τ 峯 00/C00Zdf/X3d 表 2 2
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
OAV
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
S6
Figure imgf000097_0002
Figure imgf000097_0001
8 Z 挲 00/C00Zdf/X3d
Figure imgf000098_0001
6 Z 挲 /C00Zdf/X3d ん 6
Figure imgf000099_0002
Figure imgf000099_0001
ο ε 挲 00Zdf/X3d さらに、 好ましい化合物として、 または具体的な化合物として上記した一 般式 （I 一 1 ) （1— 3 0 ) で示される化合物において、
Figure imgf000100_0001
で示される置換基が、 （チォフェン一 2—ィル） スルホニルァミノ基、 （2 3—ジクロロチォフェン一 5 —ィノレ） スノレホニノレアミノ基、 （2 5—ジク ロロチォフェン一 3—ィル） スノレホニ/レアミノ基、 2 3—ジクロロフエ二 ノレスノレホニノレァミノ基、 2—メチノレ一 3—クロ口フエニノレスノレホニノレアミノ 基、 2— トリフノレオロメチノレフェニノレスノレホニノレアミノ基、 2—クロ口フエ ニルスルホニルァミノ基、 2—ブロモフエニルスルホニルァミノ基、 2—ク ロロ一 4ーフノレオロフェニノレスノレホニノレアミノ基、 2 , 6—ジクロロフエ二 ノレスルホニルァミノ基、 3—ブロモフエニルスルホュルァミノ基、 2 4— ジフルオロフェニルスルホニルアミノ基、 2—メチルフエニルスルホニルァ ミノ基、 3—クロ口一 4—メチノレフエニノレスノレホニノレアミノ基、 3—クロ口 フエニルスルホニルァミノ基、 2—フルオロフェニルスルホニルァミノ基、 2 3 , 4— トリクロ口フエニノレスゾレホニノレアミノ基、 2 , 4—ジクロロフ ェニルスルホニルァミノ基、 2 , 6—ジフルオロフェニルスルホニルァミノ 基、 2—シァノフエニルスルホニノレアミノ基、 2 4 6—トリクロ口フエ ニノレスノレホニ/レアミノ基、 フエニノレスノレホニルァミノ基、 3—二トロ一 4— メチルフエニルスルホニルアミノ基、 3—二トロフエニルスルホニルァミノ 基、 4一ブロモフエニルスノレホニノレアミノ基、 3—メチルフエニルスルホニ ノレアミノ基、 2 5—ジフルオロー 4一ブロモフエニノレスルホニルァミノ基、 3—トリフルォロメチルフエニルスルホニルァミノ基、 2—トリフルォロメ トキシフエニルスルホニルァミノ基、 3—メ トキシフエニルスルホニルアミ ノ基、 4—クロ口一 2 5—ジメチルフエニルスルホニルァミノ基、 2 , 4 —ジクロロ一 6—メチノレフエニノレスノレホニノレアミノ基、 4—トリフノレオロメ チノレ一 2—クロ口フエニノレスノレホニノレアミノ基、 2—メチノレー 4—フノレオ口 フエニルスノレホニルァミノ基、 3 —二トロ一 4—ク口口フエニノレスノレホニノレ アミノ基、 2—メ トキシカルボユルフェニルスルホニルァミノ基、 2—メ ト キシー 5—メチルフエニルスルホニルァミノ基、 4一ェチルフエニルスルホ ニノレアミノ基、 2， 5—ジクロ口フエニノレフ/レホニノレアミノ基、 4—トリフ ルォロメ トキシスルホニルァミノ基、 2 , 4， 5—トリクロ口フエニルスノレ ホニルァミノ基、 4— ( 2—プロピル） フエニルスルホニルァミノ基、 4一 ( 2—メ トキシフエニノレオキシ） フエニノレスノレホニノレアミノ基、 2 —二トロ — 4ーメ トキシフエニノレスルホニノレアミノ基、 4—ニトロフエニルスルホニ ルァミノ基、 2 , 5—ジメ トキシフエュルスルホニルァミノ基、 2—メチル - 5 —二ト口フエ-ルスルホニルァミノ基、 4—ブトキシフエニルスルホニ ルァミノ基、 2—メ トキシ一 4—メチルフエニルスルホニルァミノ基、 2— メ トキシ一 5—ブチルフエニルスルホニルァミノ基、 3， 5—ジメチルフエ ニノレスルホニノレアミノ基、 2 , 3， 6—トリメチノレ一 4ーメ トキシフエ二ノレ スルホニルァミノ基、 2—メ トキシ一 5—クロ口フエニルスルホニルァミノ 基、 2， 4 , 6—トリメチルフエニルスルホニルァミノ基、 または 4—メ ト キシフエニルスルホニルァミノ基に置き換わった化合物も好ましい。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法、 例えば、 以下に示 す方法、 実施例に記載した方法あるいは、 Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載された方法等を組み合わせて用い ることで製造することができる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 Jが環 Dと酸素原子を介し て結合する化合物、 すなわち一般式 ( I - A)
Figure imgf000102_0001
(式中、 J 1は結合手または主鎖の原子数 1〜7のスぺーサーを表わし、他の 記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 以下に示した （a— 1) ， （b— 1) の方法によって 製造することができる。
(a-1) ：一般式 （I—A) で示される本発明化合物は、 一般式 （II)
Figure imgf000102_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と、 一般式 （ΠΙ)
(III)
Figure imgf000102_0003
(式中、 Xは脱離基 （脱離基とは、 例えばハロゲン原子、 メタンスルホニル ォキシ基 （OMs基） 、 p—トルエンスルホニルォキシ基 （〇T s基） 、 ト リフルォロメタンスルホニルォキシ基 （OT f 基） 等を意味する。 ） を表わ し、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物をエーテル化反応に付し、 所望により脱保護反応および/ または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
このエーテル化反応は公知であり、 例えば有機溶媒 （N， N—ジメチルホ ルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチ ルエーテル、 テトラヒドロフラン、 メチル t_ブチル エーテル、 1, 4 —ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン等） 中、 塩基 [アルカリ金属の水 素化物 （水素化ナトリウム、 水素化カリウム等） 、 有機金属試薬 （n—プチ ルリチウム等） 、 四級アンモユウム塩 （フッ化テトラブチルアンモニゥム等） 等] の存在下、 0〜120°Cで反応させることにより行なわれる。
一般式 （I— A) 中の少なくとも 1つの基が、 カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基を含有する基を表わす化合物は、 各基が保護基に よって保護された化合物を脱保護反応に付すことによって製造することがで さる。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 ァリル 基、 t—ブチル基、 トリクロ口ェチル基、 ベンジノレ （Bn) 基、 フエナシノレ 基等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、 例えば、 メチノレ基、 トリチル基、 メ トキシメチ ル （MOM) 基、 1—エトキシェチル （EE) 基、 メ トキシェトキシメチ /レ (MEM) 基、 2—テトラヒドロビラニル （THP) 基、 トリメチルシリノレ (TMS) 基、 トリェチルシリル （TES) 基、 tーブチルジメチルシリル (TBDMS) 基、 t—ブチルジフエニルシリル （TBDPS) 基、 ァセチ ノレ （Ac) 基、 ピバロイル基、 ベンゾィル基、 ベンジノレ （Bn) 基、 p—メ トキシベンジル基、 ァリルォキシカルボニル （A l 1 o c) 基、 2， 2, 2 —トリクロ口エトキシカルボニル （T r o c) 基等が挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ベンジルォキシカルボニル基、 t— ブトキシカルボニル基、 ァリルォキシカルボニル （A l 1 o c) 基、 1—メ チル一 1一 （4ービフエ二ノレ） エトキシカノレボニノレ （Bp o c) 基、 トリフ ルォロアセチル基、 9—フルォレニルメ トキシカルボニル基、 ベンジル （B n) 基、 p—メ トキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル （BOM) 基、 2 - (トリメチノレシリル） エトキシメチル （SEM) 基等が挙げられる。
チオール基の保護基としては、例えば、ベンジル基、 メ トキシベンジル基、 メ トキシメチノレ （MOM) 基、 2—テトラヒ ドロビラ二ノレ （THP) 基、 ジ フエニルメチ^/基、 ァセチル （Ac) 基が挙げられる。
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな レヽ。 例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載されたものが用いられる。
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反 応は、 よく知られており、 例えば、
(1) アルカリ加水分解、
(2) 酸性条件下における脱保護反応、
(3) 加水素分解による脱保護反応、
(4) シリル基の脱保護反応、
(5) 金属を用いた脱保護反応、
(6) 有機金属を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) アルカリ加水分解による脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノ ール、 テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水 酸化物 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アル力 リ土類金属の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） または炭酸 塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれら の混合物を用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
(2) 酸性条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1， 4—ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール等） 中、 有機 酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸 等） 、 または無機酸 （塩酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素 酢酸等） 中、 0〜： L 00°Cの温度で行なわれる。 ( 3 ) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テト ラヒ ドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ジェチ ルエーテル等） 、 アルコール系 （メタノール、 エタノーノレ等） 、 ベンゼン系 (ベンゼン、 トルエン等） 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチ /レケトン等） 、 二トリル系 （ァセトニトリル等） 、 アミ ド系 （N, N—ジメチルホルムアミ ド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触 媒 （パラジウム一炭素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネ 一ニッケル等） の存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アン モユウム存在下、 0〜2 0 0 °Cの温度で行なわれる。
( 4 ) シリル基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 （テト ラヒ ドロフラン、 ァセトニトリル等） 中、 フッ化物 （フッ化テトラブチルァ ンモユウム、 フッ化水素水溶液、 フッ化水素一ピリジン錯体等） を用いて、 一 2 0〜4 0 °Cの温度で反応させることにより行なわれる。
( 5 ) 金属を用いた脱保護反応は、 例えば、 酸性溶媒 （酢酸、 p H 4 . 2 〜7 . 2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒と の混合液） 中、 粉末亜鉛の存在下、 超音波をかけるかまたは超音波をかけな いで、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 6 ) 金属錯体を用いる脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒（塩化メチレン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセト 二トリル、 1， 4—ジォキサン、 エタノール等） 、 水またはそれらの混合溶 媒中、 トラップ試薬（水素化トリプチルスズ、 トリェチルシラン、 ジメドン、 モルホリン、 ジェチルァミン、 ピロリジン等） 、 有機酸 （酢酸、 ギ酸、 2— ェチルへキサン酸等） および/または有機酸塩 （2—ェチルへキサン酸ナト リウム、 2—ェチルへキサン酸力リゥム等） の存在下、 ホスフィン系試薬（ト リフエニルホスフィン等） の存在下または非存在下、 金属錯体 （テトラキス トリフエニルホスフィンパラジウム （0 ) 、 二塩化ビス （トリフエニルホス フィン） パラジウム （1 1 ) 、 酢酸パラジウム （I I ) 、 塩化トリス （トリ フエニルホスフィン） ロジウム （I ) 等） を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行 なわれる。
また、 上記以外にも、 例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載された方法によって、 脱保護反応 を行なうことができる。
また、 分子内に樹脂と結合している部分が存在し、 その樹脂がポリスチレ ン樹脂の場合、 以下の方法によって樹脂から本発明化合物を切断することが できる。 この樹脂からの切断反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （塩化メ チレン、 1 , 2—ジクロロェタン、 トルエン等） 中、 酸 （酢酸、 トリフルォ 口酢酸、 塩酸等） を用いて、 0 ~ 1 0 0 °Cで反応させることにより行なわれ る。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。 さらに必要であれば、 この反応に引き続いて公知の方法によって、 目的の 非毒性塩に変換する操作を行なってもよい。
( b— 1 ) ：一般式 （I—A) で示される本発明化合物は、 一般式 （IV)
Figure imgf000106_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と、 一般式 （V)
Figure imgf000106_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を、 前記した （a— 1) と同様の反応に付し、 所望により 脱保護反応および Zまたは樹脂からの切断反応に付すことによって製造する ことができる。 保護基の脱保護反応は前記と同様の方法によって行なうこと ができる。 また、 分子内に樹脂と結合している部分が存在し、 その樹脂がポ リスチレン樹脂の場合、 前記と同様の方法によつて樹脂から本発明化合物を 切断することができる。
一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Gが環 Dと、 一 NHS02 一を介して結合する化合物、 すなわち一般式 （I一 B)
(I-B)
^ G
H (式中、 G1は結合手または主鎖の原子数 1〜 2のスぺーサーを表わし、他の 記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 以下に示した （a— 2) , (b -2) の方法によって 製造することができる。
(a— 2) ：—般式 （I— B) で示される本発明化合物は、 一般式 （VI)
Figure imgf000107_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と、 一般式 （νπ)
(VII)
Figure imgf000107_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物をスルホンァミ ド化反応に付すことによって製造すること ができる。
このスルホンアミ ド化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （クロロホノレ ム、 塩ィ匕メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 塩基 （ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 トリエ チノレアミン、 N, N—ジメチノレア二リン、 N, N—ジメチ^/アミノビリジン、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等） の存在下、 0〜4 0 °Cで反応させる ことにより行なわれる。
一般式 （I 一 B ) 中の少なくとも 1つの基が、 カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基を含有する基を表わす化合物は、 各基が保護基に よって保護された化合物を脱保護反応に付すことによつて製造することがで きる。保護基の脱保護反応は前記と同様の方法によって行なうことができる。 また、 分子内に樹脂と結合している部分が存在し、 その樹脂がポリスチレン 樹脂の場合、 前記と同様の方法によって樹脂から本発明化合物を切断するこ とができる。
( b - 2 ) ：一般式 （I— B ) で示される本発明化合物は、 一般式 （νΠΙ)
Figure imgf000108_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と、 一般式 （DO （ιχ)
Figure imgf000108_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を反応させ、 所望により脱保護反応および/または樹脂か らの切断反応に付すことによって製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシド等） 中、塩基（炭 酸カリウム、 炭酸セシウム、 トリェチルァミン、 n—ブチルリチウム、 水素 化ナトリウム、水酸化ナトリゥム等）存在下あるいは非存在下、 0〜2 0 0 °C で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法によって行なうことができる。 ま た、 分子内に樹脂と結合している部分が存在し、 その樹脂がポリスチレン樹 脂の場合、 前記と同様の方法によって樹脂から本発明化合物を切断すること ができる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 Gが環 Dと、 一 N H C O— を介して結合する化合物、 すなわち一般式 （I 一 C )
Figure imgf000109_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 一般式 （VI) で示される化合物と、 一般式 （X)
Figure imgf000109_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物をアミド化反応に付し、 所望により脱保護反応および Ζま たは樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。 このアミ ド化反応は公知であり、 例えば、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法、
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法、
( 3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ 口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中ま たは無溶媒で、 酸ハライド化剤 （ォキザリルクロリ ド、 チォユルクロリ ド等） と— 2 0 °C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハライドを塩基 （ピリジン、 トリエチ^/アミン、 N， N _ジメチルァニリン、 N, N—ジメチ^/アミノビ リジン、 ジイソプロピルェチルァミン等） の存在下、 ァミンと不活性有機溶 媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン 等） 中、 0〜4 0 °Cの温度で反応させることにより行なわれる。 また、 有機 溶媒 （1， 4—ジォキサン、 テトラヒドロフラン等） 中、 アルカリ水溶液 （炭 酸水素ナトリゥム水溶液または水酸ィ匕ナトリゥム溶液等） を用いて、 酸ハラ ィドと 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なうこともできる。
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （ク ロロホノレム、 塩化メチレン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒドロフラン等） 中 または無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァ 二リン、 N, N—ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等） の存在下、 酸ハライド （ピバロイルクロリ ド、 p—トルエンスルホユルク口 リ ド、 メタンスルホユルクロリ ド等）、または酸誘導体（クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソブチル等） と、 0〜4 0 °Cで反応させ、 得られた混合酸無水 物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等）中、ァミンと 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。
( 3 ) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアミンを、 有機溶媒 (クロ口ホルム、 塩化メチレン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジェチル エーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 または無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン、 N， N—ジメチルアミノピ リジン等） の存在下または非存在下、 縮合剤 （1, 3—ジシクロへキシルカ ルボジイミ ド （DCC) 、 1一ェチル一3— [3— (ジメチノレアミノ） プロ ピル] カルボジイミ ド （EDC) 、 1， 3—ジイソプロピルカルボジイミ ド (D I C) 、 1， 1， 一カルボエルジイミダゾール （CD I) 、 2—クロ口 - 1一メチルピリジニゥムョゥ素、 1一プロピルホスホン酸環状無水物 (l-propanephosphonic acid cyclic anhydndeN P P A) 等) を用レヽ、 1—ヒトロ キシベンズトリアゾール （HOB を用いるか用いないで、 0〜40°Cで 反応させることにより行なわれる。
これら （1) 、 （2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス （アル ゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
一般式 （I— C) 中の少なくとも 1つの基が、 カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基を含有する基を表わす化合物は、 各基が保護基に よつて保護された化合物を脱保護反応に付すことによつて製造することがで きる。保護基の脱保護反応は前記と同様の方法によつて行なうことができる。 また、 分子内に樹脂と結合している部分が存在し、 その樹脂がポリスチレン 樹脂の場合、 前記と同様の方法によって樹脂から本発明化合物を切断するこ とができる。
一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Jが結合手または環 Dと炭 素原子を介して結合する化合物、 すなわち一般式 （I一 D)
Figure imgf000111_0001
(式中、 J 2は Jと同じ意味を表わすが、結合手または環 Dと結合する原子が 炭素原子であるとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 以下に示した （a— 3) ， (b-3) の方法によって 製造することができる。
(a - 3) ：一般式 （I—D) で示される本発明化合物は、 一般式 （IV) で示される化合物と、 一般式 （XI)
Figure imgf000112_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を反応させ、 所望により脱保護反応および Zまたは樹脂か らの切断反応に付すことにより製造することができる。
一般式 （IV) で示される化合物と一般式 （XI) で示される化合物の反応は 公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ベンゼン、 トルエン、 N, N—ジメチルホ ルムアミ ド、 1， 4—ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 メタノール、 ァセ トニトリノレ、 1, 2—ジメ トキシェタン、 アセトン等） 中、 塩基 （ナトリウ ムェチラート、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 トリェチルァミン、 炭 酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸セシウム、 炭酸タ リウム、 リン酸三カリウム、 フッ化セシウム、 水酸化バリウム、 フッ化テト ラブチルアンモニゥム等） もしくはその水溶液、 またはこれらの混合物およ び触媒（テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （P d (PPh3) 4) 、 二塩化ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （P dC l 2 (PP h3) 2) 、 酢酸パラジウム （P d (OAc) 2) 、 パラジウム黒、 1， 1' — ビス （ジフエニノレホスフイノフエ口セン） ジクロロパラジウム （P dC l 2 (d p p f ) 2) 、二塩化ジァリルパラジウム （P d C 12 (a 1 1 y 1 ) 2) 、 ョゥ化フエニノレビス （トリフエニルホスフィン）パラジウム （P h P d I (P Ph 3) 2)等）存在下、 10〜1 20°Cで反応させることにより行なわれる。 脱保護反応およぴ榭脂からの切断反応は、 前記した方法によつて行なわれ る。
( b— 3 ) ：—般式 （I— D) で示される本発明化合物は、 一般式 （ΧΠ)
Figure imgf000113_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と、 一般式 （ΧΙΠ)
Figure imgf000113_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を、 前記した一般式 （IV) で示される化合物と一般式 （XI) で示される化合物との反応と同様の反応に付し、 所望により脱保護反応およ び zまたは樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。 脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によつて行なわれ る。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 Gが結合手または環 Dと炭 素原子を介して結合する化合物、 すなわち一般式 （I— E )
Figure imgf000113_0003
(式中、 G 2は Gと同じ意味を表わす力^結合手または環 Dと結合する原子が 炭素原子であるとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 以下に示した （a— 4 ) , ( b— 4 ) の方法によって 製造することができる。
( a - 4 ) ：一般式 （I一 E ) で示される本発明化合物は、 一般式 （Vm) で示される化合物と、 一般式 （XIV)
Figure imgf000114_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を、 前記した一般式 （IV) で示される化合物と一般式 （XI) で示される化合物との反応と同様の反応に付し、 所望により脱保護反応およ び/または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。 脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によつて行なわれ る。
( b— 4 ) ：一般式 （I一 E ) で示される本発明化合物は、 一般式 （XV)
Figure imgf000114_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と、 一般式 （XVI)
Figure imgf000114_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を、 前記した一般式（IV) で示される化合物と一般式 （XI) で示される化合物との反応と同様の反応に付し、 所望により脱保護反応およ び/または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。 脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によつて行なわれ る。 一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 環 Dの置換基の 1つが、 C 1〜8アルキル基、 C 2〜 8アルケニル基または C 2〜8アルキニル基であ る化合物、 すなわち一般式 （I一 F )
Figure imgf000115_0001
(式中、 R Fは C 1〜8アルキル基、 C 2 ~ 8アルケニル基または C 2〜8ァ ルキニル基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （XVII)
Figure imgf000115_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物をアルキル化反応に付し、 所望により脱保護反応および Z または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
このアルキル化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラ ン、 ジェチルエーテル等） 中、有機金属試薬（メチルマグネシウムブロミ ド、 n—ブチルリチウム、ェチュルマグネシウムブロミド等） および触媒（ [ 1， 3—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパン] ジクロロニッケル （Π) (N i C 1 2 ( d p p p ) ) 等） 存在下、 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なわ れる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によつて行なわれ る。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 環 Dの置換基の 1つが、 置 換基を有していてもよい環状基である化合物、 すなわち一般式 （I— G)
Figure imgf000116_0001
(式中、 RGは置換基を有していてもよい環状基を表わし、他の記号は前記と 同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （χνπ) で示される化合物と、 一般式 （χνπι)
RG— Β(ΟΗ)2 (XVIII)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を、 前記した一般式 （IV) で示される化合物と一般式 （XI) で示される化合物との反応と同様の反応に付し、 所望により脱保護反応およ び ζまたは樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。 脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によつて行なわれ る。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 環 Dの置換基の 1つが、 C Ο〇 R a 1を表わし、 R β 1が水素原子以外を表わす化合物、すなわち一般式（ I - Η)
Figure imgf000116_0002
RHOOC (I-H) (式中、 RHは水素原子以外の Ra lと同じ意味を表わし、その他の記号は前記 と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 前記した一般式 （χνπ) で示される化合物と、 一般式 (XIX) RH-OH (XIX)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を一酸化炭素ガス雰囲気下で反応し、 所望により脱保護反 応および または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができ る。
一般式 （X ) で示される化合物と一般式 （XIX) で示される化合物の反 応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （Ν， Ν—ジメチルホルムアミド、 ジメ チルスルホキシド、テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメ トキシェタン等） 中、 塩基 （トリエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 Ν—メチルモルホ リン等） および触媒（テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （Ρ d (PPh3) 4) 、 二塩化ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （P dC 12 (PPh3) 2) 、 酢酸パラジウム （P d (OAc) 2) 、 パラジウム 黒、 1， 1' —ビス （ジフエ二 ホスフイノフエ口セン） ジクロロパラジゥ ム （P dC l 2 (d p p f ) 2) 、 二塩化ジァリノレパラジウム （P d C 12 (a 1 l y 1) 2) 、 ヨウ化フエニノレビス （トリフェニ^/ホスフィン） パラジウム (Ph P d I (PPh3) 2) 等） 存在下、 一酸化炭素雰囲気下、 10〜12 0°Cで反応させることにより行なわれる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によつて行なわれ る。
一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 環 Dの置換基の 1つが、 C OOHを表わす化合物、 すなわち一般式 （ I一 I ) (|.|)
Figure imgf000118_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 以下に示した （a _5) , (b- 5) の方法によって 製造することができる。
(a-5) ：一般式 （1— 1 ) で示される本発明化合物は、 前記した一般 式 （I一 H) で示されるエステル化合物を脱保護反応に付すことによって製 造することができる。 保護基の脱保護反応は前記と同様の方法によって行な うことができる。
(b— 5) ：—般式 （I一 I) で示される本発明化合物は、 前記した一般 式 （XVII) で示される化合物と、 式 （XX)
Figure imgf000118_0002
で示される 2—トリメチルシリルエタノールを一酸化炭素ガス存在下で反応 し、 所望により脱保護反応および Zまたは樹脂からの切断反応に付すことに より製造することができる。
一般式 （XVII) で示される化合物と式 （XX) で示される化合物の反応は、 前記した、 一般式 （X ) で示される化合物と一般式 （XD0 で示される化 合物の反応と同様の方法によって行なわれる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によつて行なわれ る。
一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 環 Dの置换基の 1つが、 C ONRa lRa2を表わす化合物、 すなわち一般式 （I一 J)
Figure imgf000119_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 前記した方法で製造された一般式 （ I一 I ) で示され る化合物と一般式 （XXI)
Figure imgf000119_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を、 前記した一般式 （I一 C) で示される化合物の合成に 用いたのと同様のアミド化反応に付し、 所望により脱保護反応および Zまた は樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によつて行なわれ る。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 環 Dの置換基の 1つが、 C H 2 O Hを表わす化合物、 すなわち一般式 （I— K)
(Ι-Κ)
Figure imgf000119_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 前記した方法で製造された一般式 （I— Η) で示され る化合物、 または一般式 （I— I ) で示される化合物を還元反応に付し、 所 望により脱保護反応およびノまたは樹脂からの切断反応に付すことにより製 造することができる。
この還元反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 ジ ェチルエーテル等） 中、 還元剤 （水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リ チウム、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリ ド、 ボラン—ジメチルスルフイ ド錯体等） の存在下、 一 2 0〜 1 0 0 °Cで反応さ せることにより行なわれる。
脱保護反応および樹脂からの切 反応は、 前記した方法によって行なわれ る。
一般式 （Π) で示される化合物のうち、 Gが環 Dと、 一 N H S〇2—を介し て結合する化合物、 すなわち一般式 （Π— B )
Figure imgf000120_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （ΧΧΠ)
Figure imgf000120_0002
(式中、 X 1は Xと同じ意味を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 )
で示される化合物と、 一般式 （IX) で示される化合物を、 前記した （b— 2 ) と同様の反応に付し、 所望により脱保護反応および Zまたは樹脂からの切断 反応に付すことによって製造することができる。
脱保護反応および榭脂からの切断反応は、 前記した方法によつて行なわれ る。 一般式（IV) で示される化合物のうち、 Gが環 Dと、一 NHS02—を介し て結合する化合物、 すなわち一般式 （IV— B)
Figure imgf000121_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （ΧΧΠΙ)
(XXIII)
Figure imgf000121_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と、 一般式 （IX) で示される化合物を、 前記した （b— 2) と同様の反応に付し、 所望により脱保護反応および Zまたは樹脂からの切断 反応に付すことによって製造することができる。
脱保護反応およぴ樹脂からの切断反応は、 前記した方法によつて行なわれ る。
一般式 （ΧΠ) で示される化合物のうち、 Gが環 Dと、 一 NHS02—を介 して結合する化合物、 すなわち一般式 （XII— B)
« B(OH)2
0.^0 (XII-B)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 一般式 （XXIV)
Figure imgf000121_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と、 一般式 （IX) で示される化合物を、 前記した （b— 2 ) と同様の反応に付し、 所望により脱保護反応および Zまたは樹脂からの切断 反応に付すことによって製造することができる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によつて行なわれ る。
一般式 （VI) で示される化合物のうち、 Jが環 Dと酸素原子を介して結合 する化合物、 すなわち一般式 （VI— B )
Figure imgf000122_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 一般式 （XXV)
Figure imgf000122_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と、 一般式 （V) で示される化合物を、 前記した （a— 1 ) と同様の反応に付し、 所望により脱保護反応および Zまたは樹脂からの切断 反応に付すことによって製造することができる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によつて行なわれ る。
一般式（vm) で示される化合物のうち、 jが環 Dと酸素原子を介して結合 する化合物、 すなわち一般式 （vm— B)
Figure imgf000123_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （ΧΧΠΙ) で示される化合物と、 一般式 （V) で 示される化合物を、 前記した （a— 1 ) と同様の反応に付し、 所望により脱 保護反応および Zまたは樹脂からの切断反応に付すことによつて製造するこ とができる。
脱保護反応およぴ樹脂からの切断反応は、 前記した方法によつて行なわれ る。
一般式 （XV) で示される化合物のうち、 Jが環 Dと酸素原子を介して結合 する化合物、 すなわち一般式 （XV— B )
(XV-B)
Figure imgf000123_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 一般式 （XXIV) で示される化合物と、 一般式 （V) で 示される化合物を、 前記した （a— 1 ) と同様の反応に付し、 所望により脱 保護反応および Zまたは樹脂からの切断反応に付すことによつて製造するこ とができる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、 前記した方法によつて行なわれ る。
その他の出発原料または試薬として用いる一般式 （Π) 〜 （XXV) で示さ れる化合物は、 それ自体公知であるか、 あるいは公知の方法、 例えば、 Comprehensive Organic Transformations ： A Guide to Functional uroup Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記 載され it方法等を組み合わせて用レ、ることで容易に製造することができる。 本明細書中の各反応において、 加熱を伴なう反応は、 当業者にとって明ら かなように、 水浴、 油浴、 砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうこと ができる。
本明細書中の各反応において、 適宜、 高分子ポリマー （例えば、 ポリスチ レン、 ポリアクリルアミ ド、 ポリプロピレン、 ポリエチレングリコール等） に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 イオン交换樹 脂、 スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再 結晶などの方法により精製することができる。 精製は各反応ごとに行なって もよいし、 いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本明細書中のポリスチレン樹脂を用いた反応においては、 反応生成物は通 常の精製手段、 例えば、 溶媒 （N， N—ジメチルホルムアミ ド、 塩化メチレ ン、 メタノール、 テトラヒ ドロフラン、 トルエン、 酢酸 Zトルエン等） で、 複数回洗浄することにより精製することができる。
[薬理活性]
実施例記載以外の薬理試験として、 例えば以下に示す方法がある。 以下に 示す方法により本発明化合物のィンビトロ （in vitro) での C C R 4拮抗作用 を証明することができ、 また、 インビボ （in vivo) での有効性を確認するこ とができる。
C C R 4アンタゴニストをスクリーニングする系として、 例えば C C R 4 が G蛋白共役 7回膜貫通型受容体であることから、 MD C以外の C C R 4の リガンド、 例えば T A R C等が C C R 4を介して誘導する C aイオンの一渦 性上昇に対する効果を測定する系が実施可能である。 また、 国際公開第 20 02/30357号パンフレツ ト、 国際公開第 2002/30358号パン フレット、 国際公開第 2002/94264号パンフレツトに記載された方 法、 またはそれに準ずる方法によっても CCR4拮抗作用を証明することが でき、前記の方法はスクリーニング法として用いることも可能である。また、 ここに例示した公報には、 動物を用いた実験方法も記載されており、 前記の 方法またはそれに準ずる方法によって CCR 4アンタゴニス トのインビボ (in vivo) モデルでの有効性を確認することができる。
[毒性]
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用するために 十分安全であると判断できる。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
ヒトを含めた動物、 特にヒトにおいて、 一般式 （I) で示される本発明化 合物は、 CCR4拮抗作用を有することから、 CCR4が関与する疾患、 す なわち CCR4介在性疾患である、 炎症 'アレルギー性疾患 [例えば、 全身 性炎症反応症候群 （S I RS) 、 ァナフイラキシ あるいはァナフイラキシ 一様反応、 アレルギー性血管炎、 移植臓器拒絶反応、 肝炎、 腎炎、 腎症、 腌 炎、 鼻炎、 関節炎、 炎症性眼疾患 （例えば、 結膜炎等） 、 炎症性腸疾患 （例 えば、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 好酸球性胃腸症等） 、 脳 ·循環器系疾患 (例えば、 動脈硬化症、 血栓症、 虚血ノ再還流障害、 再狭窄、 梗塞等） 、 呼 吸器系疾患 （例えば、 急性呼吸窮迫症候群 （ARDS) 、 喘息、 アレルギー 性気管支肺ァスペルギルス症等） 、 皮膚疾患 （例えば、 皮膚炎 （例えば、 ァ トビー性皮膚炎、 乾癬、 接触皮膚炎、 湿疹、 奪麻疹、 搔痒症等） 等） 、 自己 免疫性疾患 （例えば、 多発性硬化症、 慢性関節リウマチ、 全身性エリテマト 一デス、 I型糖尿病、 糸球体腎炎、 シュ一ダレン症候群等） 等] 、 代謝，内 分泌系疾患 [例えば、 糖尿病等] 、 癌疾患 [例えば、 悪性新生物 （例えば、 白血病、 癌および癌転移等） 等] 、 感染症 [例えば、 ウィルス性疾患 （例え ば、 後天性免疫不全症候群、 SARS等） 等] 等に対する予防およびノまた は治療剤として有用であると考えられる。
また、 一般式 （I) で示される本発明化合物は、 生体内、 特に血液中の T N Fa量を調節する作用、 すなわち TNF a調節作用、 より具体的には TN Fa産生抑制作用を有し、 また、 CCR 4を発現するエフェクター細胞の機 能 （例えば、 遊走等） を阻害する作用、 すなわちエフェクター細胞の機能阻 害作用を有することから、 TNF aの関与が示唆される疾患やエフェクター 細胞の関与が示唆される疾患、 特に上記した疾患群等の予防および Zまたは 治療剤として有用であると考えられる。
一般式 （I) で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、
1 ) その化合物の予防およびノまたは治療効果の補完および Zまたは増強、 2) その化合物の動態 ·吸収改善、 投与量の低減、
および または
3) その化合物の副作用の軽滅のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤と して投与してもよい。
また、 併用する他の薬剤の （1) 予防および Zまたは治療効果の補完およ びノまたは増強、 （2)動態 ·吸収改善、投与量の低減、および Zまたは（3) 副作用の低減のために本発明化合物を組み合わせて、 併用剤として投与して もよい。
一般式 （I) で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両 成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投与 する形態をとつてもよい。 別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与お よび時間差による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 一般式 （I) で示される化合物を先に投与し、 他の薬剤を後に投与してもよいし、 他の薬 剤を先に投与し、 一般式 （I ) で示される化合物を後に投与してもかまわな レ、。 それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、 予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 一般式 （I ) で示される化合物の予防および Zまたは治療効果を補 完ぉよび Zまたは増強する疾患であればよレ、。
一般式 （I ) で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。 他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、 一般式 （I ) で示される化合物の予防および Zまたは治療効果を補 完および Zまたは増強する他の薬剤には、 上記したメカニズムに基づいて、 現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。 例えば、 一般式 （I ) で示される化合物のアトピー性皮膚炎に対する予防 および/または治療効果に対して補完および/または増強するための他の薬 剤としては、 例えば、 ステロイ ド薬、 非ステロイ ド系抗炎症薬 （nonsteroidal anti-inflammatory drug： NSAID) 、 免疫抑制薬、 プロスタグランジン類、 抗ァ レルギ一薬、 メディエーター遊離抑制薬、 抗ヒスタミン薬、 代謝促進作用薬 (フオルスコリン製剤等） 、 ホスホジエステラーゼ阻害薬、 ケモカイン阻害 薬等が挙げられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のアレルギー性結膜炎に対する予防 および/または治療効果に対して補完および/または増強するための他の薬 剤としては、 例えば、 ロイコトリェン受容体拮抗薬、 抗ヒスタミン薬、 メデ イエ一ター遊離抑制薬、 非ステロイ ド系抗炎症薬、 プロスタグランジン類、 ステロイ ド薬、 一酸化窒素合成酵素阻害薬、 ケモカイン阻害薬等が挙げられ る。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のアレルギー性鼻炎に対する予防お よび/または治療効果に対して補完および Zまたは増強するための他の薬剤 としては、 例えば、 抗ヒスタミン薬、 メディエーター遊離抑制薬、 トロンボ キサン合成酵素阻害薬、 トロンボキサン A 2受容体拮抗薬、 ロイコトリェン受 容体拮抗薬、 ステロイド薬、 ひアドレナリン受容体刺激薬、 キサンチン誘導 体、 抗コリン薬、 プロスタグランジン類、 一酸化窒素合成酵素阻害薬、 ]3 2 アドレナリン受容体刺激薬、 ホスホジエステラーゼ阻害薬、 ケモカイン阻害 薬等が挙げられる。
一般式 （I ) で示される化合物の喘息に対する予防および Zまたは治療効 果に対して補完および Zまたは増強するための他の薬剤としては、 例えば、 気管支拡張薬 （ アドレナリン受容体刺激薬、 キサンチン誘導体、抗コリン 薬等） 、 抗炎症薬 （ステロイド薬、 非ステロイド系抗炎症薬 （nonsteroidal anti-inflammatory drug： NSAID) 等） 、 プロスタグランジン類、 ロイコトリエ ン受容体拮抗薬、 ホスホジエステラーゼ阻害薬、 ケモカイン阻害薬、 漢方薬 等が挙げられる。
ステロイド薬の外用薬としては、 例えば、 プロピオン酸クロべタゾール、 酢酸ジフロラゾン、 フルオシノニド、 フランカルボン酸モメタゾン、 ジプロ ピオン酸ベタメタゾン、 酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、 吉草酸べタメタゾ ン、 ジフルプレドナート、 プデソニド、 吉草酸ジフルコルトロン、 アムシノ 二ド、 ハルシノニド、 デキサメタゾン、 プロピオン酸デキサメタゾン、 吉草 酸デキサメタゾン、 酢酸デキサメタゾン、 酢酸ヒドロコルチゾン、 酪酸ヒド 口コルチゾン、 酪酸プロピオン酸ヒドロコノレチゾン、 プロピオン酸デプロド ン、 吉草酸酢酸プレドニゾロン、 フルオシノロンァセトニド、 プロピオン酸 ベクロメタゾン、 トリアムシノロンァセトニド、 ピバル酸フルメタゾン、 プ ロピオン酸アルクロメタゾン、 酪酸クロベタゾン、 プレドニゾロン、 プロピ オン酸ぺクロメタゾン、 フルドロキシコルチド等が挙げられる。
内服薬、 注射剤としては、 例えば、 酢酸コルチゾン、 ヒ ドロコルチゾン、 リン酸ヒ ドロコルチゾンナトリゥム、 コハク酸ヒ ドロコノレチゾンナトリゥム、 酢酸フルド口コルチゾン、 プレドニゾロン、 齚酸プレドニゾロン、 コハク酸 プレドニゾロンナトリウム、 ブチル酢酸プレドニゾロン、 リン酸プレドニゾ ロンナトリウム、 酢酸ハロプレドン、 メチルプレドニゾロン、 酢酸メチルプ レドニゾロン、 コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、 トリアムシノロ ン、酢酸トリアムシノロン、 トリアムシノロンァセトニド、デキサメサゾン、 酢酸デキサメタゾン、 リン酸デキサメタゾンナトリウム、 パルミチン酸デキ サメタゾン、 酢酸パラメサゾン、 ベタメタゾン等が挙げられる。
. 吸入剤としては、 例えば、 プロピオン酸べク口メタゾン、 プロピオン酸フ ルチカゾン、 ブデソニド、 フルニソリ ド、 トリアムシノロン、 S T— 1 2 6 P、 シクレソニド、 デキサメタゾンパロミチオネート、 モメタゾンフランカ ルボネート、 プラステロンスルホネート、 デフラザコート、 メチルプレドニ ゾロンスレプタネート、 メチルプレドニゾロンナトリゥムスクシネート等が 挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬としては、 例えば、 サザピリン、 サリチル酸ナト リウム、 アスピリン、 アスピリン 'ダイアルミネート配合、 ジフル二サル、 インドメタシン、 スプロフェン、 ゥフエナマート、 ジメチルイソプロピルァ ズレン、 ブフエキサマク、 フエルビナク、 ジクロフエナク、 トルメチンナト リウム、 クリノリノレ、 フェンブフェン、 ナプメ トン、 プログルメタシン、 ィ ンドメタシンファノレネシノレ、 ァセメタシン、 マレイン酸プログ^^メタシン、 アンフエナクナトリウム、 モフエゾラク、 エトドラク、 イブプロフェン、 ィ ブプロフェンピコノーノレ、 ナプロキセン、 フルノレビプロフェン、 フノレノレビプ 口フェンアキセチノレ、 ケトプロフェン、 フエノプロフェンカノレシゥム、 チア プロフェン、 ォキサプロジン、 プラノプロフェン、 ロキソプロフエンナトリ ゥム、 アルミノプロフェン、 ザルトプロフェン、 メフエナム酸、 メフエナム 酸アルミニウム、 トルフエナム酸、 フロクタフェニン、 ケトフェニルブタゾ ン、 ォキシフェンブタゾン、 ピロキシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカ ム、 ナパゲルン軟膏、 ェピリゾール、 塩酸チアラミ ド、 塩酸チノリジン、 ェ モノレファゾン、スノレピリン、 ミグレニン、サリ ドン、セデス G、アミピロ一 N、 ソルボン、 ピリン系感冒薬、 ァセトァミノフェン、 フエナセチン、 メシル酸 ジメ トチアジン、 シメ トリ ド配合剤、 非ピリン系感冒薬等が挙げられる。 免疫抑制薬としては、 例えば、 プロトピック （FK— 506) 、 メ トトレ キサート、 シクロスポリン、 ァスコマイシン、 レフノレノミ ド、 ブシラミン、 サラゾスノレフアビリジン、 シロリムス、 ミコフェレ一トモフエチル等が挙げ られる。
プロスタグランジン類 （以下、 PGと略記する。 ） としては、 PG受容体 ァゴニスト、 PG受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
PG受容体としては、 PGE受容体 （EP 1、 EP 2、 EP 3、 E P 4)、 PGD受容体 （DP、 CRTH 2) 、 PGF受容体 （FP) 、 P G I受容体 (I P) 、 TX受容体 （TP) 等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、 例えば、 トラニラスト、 クロモグリ ク酸ナトリウム、 アンレキサノクス、 レビリナスト、 イブジラスト、 ダザノ ラスト、 ぺミロラストカリウム等が挙げられる。
抗ヒスタミン薬としては、 例えば、 フマル酸ケトチフェン、 メキタジン、 塩酸ァゼラスチン、ォキサトミ ド、テルフエナジン、 フマノレ酸ェメダスチン、 塩酸ェピナスチン、 ァステミゾール、 ェバスチン、 塩酸セチリジン、 べポタ スチン、 フエキソフエナジン、 口ラタジン、 デス口ラタジン、 塩酸ォロパタ ジン、 TAK— 427、 ZCR— 2060、 N I P— 530、 モメタゾンフ 口エート、 ミゾラスチン、 BP— 294、 アンドラス ト、 オーラノフィン、 ァクリバスチン、 ファモチジン、 ラニチジン、 シメチジン等が挙げられる。 ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、 例えば、 PDE4阻害剤である口 リプラム、 シロミラスト （商品名ァリフ口） 、 B a y l 9— 8004、 N I K-616、 ロフノレミラス ト （BY— 217) 、 シパムフィリン （BRL— 61063) 、 ァチゾラム （CP— 80633) 、 SCH— 35159 1、 YM— 976、 V- 1 1294 A PD— 168787、 D— 4396、 I C-485等が挙げられる。
ロイコトリェン受容体拮抗薬としては、 例えば、 プランルカスト水和物、 モンテルカス ト、 ザフィルルカスト、 セラ ト口ダス ト、 MC C— 847、 K CA— 757、 CS— 615、 YM_ 158、 L— 740515、 CP- 1 95494、 LM- 1484、 RS— 635、 A— 93 1 78、 S— 364 96、 BIIL— 284、 ONO— 4057等が挙げられる。
トロンボキサン A2受容体拮抗薬としては、 例えば、 セラトロダスト、 ラマ トロバン、 ドミ トロバンカルシウム水和物、 KT— 2— 962等が挙げられ る。
トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、 例えば、 塩酸ォザダレル、 イミ トロダストナトリゥム等が挙げられる。
キサンチン誘導体としては、 例えば、 アミノフィリン、 テオフィリン、 ド キソフィ リン、 シパムフィリン、 ジプロフィリン等が挙げられる。
抗コリン薬としては、 例えば、 臭化ィプラト口ピウム、 臭化ォキシトロピ ゥム、 臭化フルト口ピウム、 臭化シメ トロピウム、 テミベリン、 臭化チオト 口ピウム、 レノ トロペート （UK— 1 12166) 、 塩酸ォキシプチニン、 塩化べタネコール、 塩酸プロピベリン、 臭化プロパンテリン、 臭化メチルベ ナクチジゥム、 臭化ブチルスコポラミン、 酒石酸トルテロジン、 塩化トロス ピウム、 Z— 338、 UK— 1 1 2166— 04、 KRP— 197、 ダリフ ェナシン、 YM— 905、 臭化メペンゾレート、 臭化ィプラト口ピウムなど が挙げられる。
β 2ァドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、 臭化水素酸フエノテロ一 ノレ、 硫酸サルブタモール、 硫酸テルブタリン、 フマル酸フオルモテロール、 キシナホ酸サルメテロール、 硫酸イソプロテレノール、 硫酸オルシプレナリ ン、 硫酸クロルプレナリン、 ェピネフリン、 塩酸トリメ トキノール、 硫酸へ キソプレナリンメシル、 塩酸プロ力テロール、 塩酸ッロブテロール、 ッロブ テロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、 塩酸リ トドリン、バンプテロール、塩酸ドぺキサミン、酒石酸メルァドリン、 AR— C 68397、 レボサノレブタモーノレ、 R、 R—フオルモテロ一ノレ、 K UR— 1 246、 KUL— 721 1、 AR-C89855, S— 131 9等 が挙げられる。
ケモカイン阻害薬としては、 ケモカインレセプターの内因性のリガンドま たはその誘導体、 および非ぺプチド性低分子化合物またはケモカインレセプ ターに対する抗体が含まれる。
ケモカインレセプタ一の内因性のリガンドとしては、 例えば、 MI P— 1 a、 MI P— l ]3、 RANTES、 SDF— l a、 SDF— 1 ]3、 MCP— 1、 MCP— 2、 MCP— 4、 ェォタキシン （Eotaxin) 、 MDC等が挙げら れる。
内因性リガンドの誘導体としては、 例えば、 AOP— RANTES、 Me t— SDF— 1 α、 Me t— SDF— 1 ]3等が挙げられる。
ケモカインレセプターの抗体としては、 例えば、 P r o— 140等が挙げ られる。
非ペプチド性低分子化合物としては、 例えば、 CCR 1、 CCR 2、 CC R3、 CCR4、 CCR5、 CXCR 1、 CXCR2, CXCR 3、 CXC R 4受容体アンタゴニストおよびァゴニストが挙げられる。
漢方薬としては、 例えば、 小青竜湯、 麻黄湯、 麦門冬湯等が挙げられる。 一般式 （I) で示される本発明化合物は、 安全で低毒性であるので、 例え ばヒ トゃヒ ト以外の哺乳動物 （例えば、 ラット、 マウス、 ゥサギ、 ヒッジ、 ブタ、 ゥシ、 ネコ、 ィヌ、 サル等） に対して投与することができる。
一般式 （I ) で示される本努明化合物、 またはその塩としての薬理学的に 許容される塩、 酸付加塩、 または水和物等、 または一般式 （I ) で示される 化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または 局所的に、 経口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人当たり、 一回につき、 1 n gから 1 0 O m gの範囲 で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、 0.1 n gカゝら 1 O m gの範囲で一 3—回から数回非経口投与される力、、 または 一日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な 場合もある。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 または一般式 （I ) で示される化 合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、 内服用液剤および、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤、 点眼剤、 点 鼻剤、 吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセノレ剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのまま力、 または賦形剤 （ラタトース、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピゾレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレ ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、 例えば、 軟膏剤、 ゲノレ剤、 タリー ム剤、 湿布剤、 貼付剤、 リニメント剤、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 エア ゾル剤、 点眼剤、 および点鼻剤等が含まれる。 これらはひとつまたはそれ以 上の活性物質を含み、 公知の方法または通常使用されている処方により調製 される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、 または溶融させて調製され る。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、 高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル （アジピン酸、 ミリスチン酸、 パルミ チン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 アジピン酸エステル、 ミリスチン酸ェ ステル、 パ/レミチン酸エステノレ、 ステアリン酸エステル、 ォレイン酸エステ ル等） 、 ロウ類 （ミツロウ、 鯨ロウ、 セレシン等） 、 界面活性剤 （ポリオキ シエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等） 、 高級アルコール （セタノ 一ノレ、 ステアリルアルコール、 セトステアリルァノレコール等） 、 シリ コン油 (ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類 （親水ワセリン、 白色ワセリン、 精製ラノリン、 流動パラフィン等） 、 グリコール類 （エチレングリコール、 ジエチレングリコーノレ、 プロピレングリコーノレ、 ポリエチレングリコーノレ、 マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油、テレビン油等）、 動物油 （ミンク油、 卵黄油、 スクヮラン、 スクワレン等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保湿剤、 保存剤、 安定化剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよ ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。 ゲル基剤 は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 低級アルコ ール （エタノール、 イソプロピルアルコール等） 、 ゲル化剤 （カルボキシメ チノレセルロース、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレセル口 ース、 ェチルセルロース等） 、 中和剤 （トリエタノールァミン、 ジイソプロ パノールアミン等） 、 界面活性剤 （モノステアリン酸ポリエチレングリコー ル等） 、 ガム類、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独また は 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を 含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例え ば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製さ れる。 クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 高級脂肪酸エステル、 低級アルコール、 炭化水素類、 多価アルコー ル （プロピレングリコール、 1， 3—ブチレングリコーノレ等） 、 高級アルコ ール （2—へキシルデカノール、 セタノール等） 、 乳化剤 （ポリオキシェチ レンアルキルエーテル類、 脂肪酸エステル類等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ 防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 練合物とし支持体上に 展延塗布して製造される。 湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの から選ばれる。 例えば、 増粘剤 （ポリアクリル酸、 ポリビュルピロリ ドン、 アラビアゴム、 デンプン、ゼラチン、 メチルセルロース等） 、湿潤剤 （尿素、 グリセリン、 プロピレングリコール等） 、 充填剤 （カオリン、 酸化亜鉛、 タ ルク、 カルシウム、 マグネシウム等） 、 水、 溶解補助剤、 粘着付与剤、 かぶ れ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さら に、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 支持体上に展延塗布し て製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選 ばれる。 例えば、 高分子基剤、 油脂、 高級脂肪酸、 粘着付与剤、 かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保 存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例 えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物を水、 アルコール （エタノール、 ポリ エチレングリコール等） 、 高級脂肪酸、 グリセリン、 セッケン、 乳化剤、 懸 濁化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、 懸濁または乳化させ て調製される。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。 噴霧剤、 吸入剤、 およびスプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に 亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例え ば塩化ナトリゥム、 タエン酸ナトリゥムあるいはクェン酸のような等張剤を 含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2，868，691 号および同第 3,095,355号に詳しく記載されている。
非経口投与のための注射剤としては、 すべての注射剤を含み、 点滴剤をも 包含する。 例えば、 筋肉への注射剤、 皮下への注射剤、 皮内への注射剤、 動 脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、 静脈内への点滴剤等を含む。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコーノレ類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤には、 点眼液、 懸濁型点眼液、 乳濁型点眼液、 用時溶解型点眼液およぴ眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて調製される。 例えば、 ひとつまたは それ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 点眼 剤の溶剤としては、 例えば、 滅菌精製水、 生理食塩水、 その他の水性溶剤ま たは注射用非水性用剤 （例えば、 植物油等） 等およびそれらの組み合わせが 用いられる。 点眼剤は、 等張化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 緩 衝化剤 （リン酸ナトリゥム、 酢酸ナトリゥム等） 、 界面活性化剤 （ポリソル ベート 8 0 (商品名） 、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0、 ポリオキシェチレ ン硬化ヒマシ油等） 、 安定化剤 （クェン酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム 等） 、 防腐剤 （塩ィ匕ベンザルコユウム、 パラベン等） 等などを必要に応じて 適宜選択して含んでいてもよい。 これらは最終工程において滅菌する力 \ 無 菌操作法によって調製される。 また無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造 し、 その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して 使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、 エアロゾル剤、 吸入用粉末剤又は吸 入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又 は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、 吸入用液剤の場合には、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラべ ン等） 、 着色剤、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等） 、 等張 化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 增粘剤 （カリボキシビュルポリ マー等） 、 吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （ステアリン酸およびその塩等） 、 結合 剤 （デンプン、デキストリン等） 、賦形剤 （乳糖、 セルロース等） 、着色剤、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等） 、 吸収促進剤などを必要に応 じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 （アトマイザ一、 ネブライザ一） が使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使 用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される直腸内投与のための坐剤、 および睦内投 与のためのペッサリー等が含まれる。
本発明化合物の命名について以下に示す。
本明細書中に用いた化合物名は、 I U P A Cの規則に準じた方法によって 命名したものである力 \ または一般的に I U P A Cの規則に準じて命名を行 なうコンピュータプログラム、 ACD/Name (登録商標、 バージョン 6.00、 Advanced Chemistry Development Inc.社製） を用いて命名したものである。 発明を実施するための最良の形態 以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィ一による分離の箇所および TLCに示されている力ッコ 内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わ す。
NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示 している。
MSは、 特に記載がない限り， ES I法 （エレク トロンスプレーイオン化 法） を用いて陽イオン （Pos.,20V) のみの検出を行なった。
HP LCの測定条件は、 特に記載がない限り、 以下の条件で測定を行なつ た。
使用したカラム： Xterra (登録商標） MS C18 5 /x m、 4.6 X 50mm I. D. 使用した流速： 3mL,m i n
使用した溶媒
A液： 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液
B液： 0.1%トリフルォロ酢酸一ァセトニトリル溶液
測定開始後 0.5 分間は A液と B液の混合比を 95/5に固定した。 その後 2.5分間で A液と B液の混合比を OZl 00に直線的に変えた。 その後 0.5分 間 A液と B液の混合比を 0/100に固定した。 その後 0.01分間で A液と B 液の混合比を 95/5に直線的に変えた。 参考例 1
2, 6—ジブロモ一 3— （4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
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2, 6—ジブロモ一 3—アミノビラジン （2.53g) の 1, 2—ジメ トキシェ タン （20mL) 溶液に氷冷下で、 60%水素化ナトリウム （l g) を加え た。 混合物を室温で 30分間撹拌した。 混合物に氷冷下で p—トルエンスル ホユルクロリ ド （1.91 g) を加えた。 反応混合物を 0°Cで 1.5時間撹拌した。 反応混合物に 2 N塩酸を加え、 濃縮した。 水層を酢酸ェチルで抽出した。 抽 出物を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =5 ： 1→2 ： 1) によって精製し、 以下の物性値を有する標題 化合物 （2.04 g) を得た。
TLC ： R f 0.28 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR(d6-DMSO)： 6 8.44(s, 1H), 7.86(d, J=8.1Hz, 2H), 7.38(d, J=8.1Hz, 2H),
2.37(s, 3H)。 実施例 1
6_ブロモ_2— (フエ二 メチノレオキシ） 一 3— （4ーメチノレフエニルス ルホニルァミノ） ピラジン
Figure imgf000140_0002
ベンジルアルコール （0.153mL) の 1， 4—ジォキサン （3mL) 溶液に 室温で 60%水素化ナトリゥム （1 18mg) を加えた。 混合物を室温で 3 0分間撹拌し、 参考例 1で製造した化合物 （300mg) を加えた。 反応混 合物を 65 °Cで 1.5時間撹拌した。 反応混合物に 1 N塩酸を加え、 濃縮した。 水層を酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) によって精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （305mg) を得た。
T LC： R f 0.57 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR(d6-DMSO)： δ 11.12(s， IH), 7.92(s, IH), 7.85(dd, J=6.6, 1.8Hz, 2H , 7.52(dd, J=6.6, 1.8Hz, 2H), 7.43-7.34(m, 5H), 5.36(s， 2H), 2.35(s, 3H)。 実施例 1 (1) 〜1 (8)
参考例 1で製造した化合物とベンジルアルコールの代わりに、 相当するァ ルコール誘導体を用いて、 実施例 1と同様の操作を行ない、 以下に示した本 発明化合物を得た。 実施例 1 (1)
6—ブロモ一2— ( (ピリジン _ 3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メ チルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
TLC ： R f 0.59 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 10 : 1) ；
NMR(de-DMSO)： δ 11.15(br, IH), 8.77(d, J=1.8Hz, IH), 8.57(dd, J=5.1, 1.8Hz, IH), 7.97-7.94(m, 2H), 7.84(d, J=8.1Hz, 2H), 7.45(dd, J=7.8, 4.8Hz, IH), 7.36(d, J=8.1Hz, 2H), 5.39(s, 2H), 2.35(s, 3H)0 実施例 1 (2) OH
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(ε) z\m メチルォキシ） _3— （4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン TLC ： R f 0.17 (クロ口ホルム： メタノール- 10 : 1) ；
NMR(de-DMSO)： 6 7.79(d, J=8.4Hz, 2H), 7.53(s, 1H), 7.46(m, 2H), 7.30(d, J= 8.4Hz, 2H), 7.04(d, J=9.0Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 3.80(s， 3H), 3.71(s, 2H), 2.37(s, 6H), 2.33(s, 3H), 2.24(s, 3H)。 参考例 2
2_クロ口一 3— (4—メチノレフエニノレスノレホニノレアミノ） ピラジン
2， 3—ジクロロビラジン （5 g) と 4ーメチノレベンゼンス^/ホンアミ ド (5.74 g) のジメチルスルホキシド （60mL) 溶液に炭酸カリウム （13.91 g) を加えた。 反応混合物を 1 10°Cで 4時間撹拌した。 反応混合物を室温 まで冷却し、 水と 2 N塩酸を加えた。 析出した固体をろ過し、 乾燥し、 以下 の物性値を有する標題化合物 （7.67 g) を得た。
TLC： R f 0.74 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR(d6-DMSO)： 8 11.19(br, 1H), 8.22(d, J=2.4Hz, 1H), 8.11(d, J=2.4Hz, 1H), 7.88(d， J=8.4Hz, 2H), 7.38(d, J=8.4Hz, 2H), 2.37(s, 3H)0 実施例 3
2 - (フエニルメチルォキシ） 一3— （4—メチルフエニルスルホニルアミ ノ） ピラジン
参考例 1で製造した化合物の代わりに、 参考例 2で製造した化合物を用い て、実施例 1と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR(d6-DMSO)： δ 10.91(brs, 1H), 7.87(d, J=8.1Hz, 2H), 7.73(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.36(m, 5H), 5.38(s, 2H), 2.35(s, 3H)。 実施例 3 (1) 〜3 (11)
参考例 2で製造した化合物とベンジルァルコールの代わりに、 相当するァ ルコール誘導体を用いて、 実施例 3と同様の操作をし、 以下に示した本発明 化合物を得た。 実施例 3 (1)
2- ( (ピリジン一 3 fル） メチルォキシ） 一3— （4—メチルフエニル ス /レホニノレアミノ） ピラジン
TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR(de-DMSO)： δ 10.95(s, IH), 8.74(d, J=1.8Hz, IH), 8.54(dd, J=4.8, 1.8Hz, IH), 7.92(d, J=7.8Hz, IH), 7.85(d, J=8.4Hz, 2H), 7.75(d, 3.0Hz, IH), 7.73(d, J=3.0Hz, IH), 7.41(dd, J=7.8, 4.8Hz, IH), 7.35(d, J=8.4Hz, 2H), 5.40(s, 2H), 2.34(s, 3H)。 実施例 3 (2)
2- (2—フエノキシェチノレオキシ） 一3— (4—メチノレフエニノレスノレホニ ルァミノ） ピラジン
TLC： R f 0.62 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR(de-DMSO)： δ 10.88(s, IH), 7.86(d, J=8.4Hz, 2H), 7.71(m, 2H), 7.34(d, J=8.4Hz, 2H), 7.29(dd, J=7.8, 7.2Hz, 2H), 6.97(d, J=7.8Hz, 2H), 6.94(t, J=7.2Hz, IH), 4.60(m, 2H), 4.34(m, 2H), 2.34(s, 3H)。 実施例 3 (3)
2— ( (ピリジン一 4 _ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニル スノレホニ/レアミノ） ピラジン
TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 10 : 1) ； NMR(d6-DMSO)： δ 11.04(s, IH), 8.56(d, J=5.7Hz, 2H), 7.88(d, J=8.4Hz, 2H), 7.74(d, J=2.7Hz, IH), 7.72(d, J=2.7Hz, IH), 7.49(d, J=5.7Hz, 2H, 7.36(d, J=8.4Hz, 2H), 5.43(s, 2H), 2.35(s, 3H)。
実施例 3 (4)
2— ( (3—メ トキシメチルォキシフエニル） メチルォキシ） 一3— (4— メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
T LC： R f 0.67 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR(de-DMSO)： δ 10.91(s, IH), 7.86(d, J=8.4Hz, 2H), 7.82-7.64(m, 2H), 7.35(d, J=8.4Hz, 2H), 7.29(t, J=7.8Hz, IH), 7.17(brs, IH), 7.11(brd, J=7.8Hz, IH), 6.98(m, IH) , 5.34(s, 2H), 5.10(s, 2H), 3.36(s, 3H), 2.34(s, 3H)。 実施例 3 (5)
2— （3—ァミノフエニルメチルォキシ） 一 3— （4 _メチルフエニルスノレ ホニルァミノ） ピラジン
TLC： R f 0.56 (ベンゼン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR(de-DMSO): δ 7.88(d, J=8.1Hz, 2H), 7.74(d, J=3.0Hz, IH), 7.71(d, J=3.0Hz, IH), 7.36(d, J=8.1Hz, 2H), 7.01(t, J=7.2Hz, 1H)， 6.63-6.61(m, 2H), 6.57(d, J=7.2Hz， IH), 5.24(s, 2H), 2.36(s, 3H)。
実施例 3 (6)
2- ( (3— （2—ジメチルアミノエチルォキシ） 一4—メ トキシフエニル） メチルォキシ） 一3— (4 _メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン T LC ： R f 0.27 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR(d6-DMSO)： δ 7.78(d, J=8.4Hz, 2H), 7.54(d, J=3.0Hz, IH), 7.49(d, J=3.0Hz, IH), 7.26(d, J=8.4Hz, 2H), 7.14(d, J=1.5Hz, IH), 7.04(dd, J=8.4, 1.5Hz, IH), 6.96(d, ,
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4—メチルベンゼンスルホンアミ ドの代わりに、 4—クロ口ベンゼンスノレ ホンアミ ド、 ベンジルアルコールの代わりに、 3— （ヒ ドロキシメチル） ピ リジンを用いて、 参考例 2→実施例 1と同様の操作をし、 以下の物性値を有 する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 7) ；
NMR(d6-DMSO)： 8 11.17(s, IH), 8.74(d, J=1.8Hz, IH), 8.54(dd, J=4.8, 1.8Hz, IH), 7.97(d, J=8.4Hz, 2H), 7.92(d, J=8.1Hz, IH), 7.79(d, J=3.0Hz, IH), 7.74(d, J=3.0Hz, IH), 7.64(d, J=8.4Hz, 2H), 7.42(dd, J=8.1， 4.8Hz, IH), 5.41(s, 2H)。 実施例 4 (1) 〜4 (5)
4 _クロ口ベンゼンスルホンアミ ドの代わりに、 相当するスルホンアミ ド 誘導体、 3— （ヒ ドロキシメチル） ピリジンの代わりに、 相当するアルコー ル誘導体を用いて、 実施例 4と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発 明化合物を得た。 実施例 4 (1)
2— (2—フエノキシェチノレオキシ） 一3— (4—クロ口フエニルスノレホニ ルァミノ） ピラジン
TLC： R f 0.68 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR(d6-DMSO)： δ ll.ll(s, IH), 7.97(d, J=8.4Hz, 2H), 7.76(m, IH), 7.72(m, IH), 7.63(d, J=8.4Hz, 2H), 7.29(dd, J=8.1, 7.2Hz, 2H), 6.97(d, J=8.1Hz, 2H), 6.94(t, J=7.2Hz, IH), 4.61(m, 2H), 4.34(m, 2H)0 実施例 4 (2) Ιδΐ
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T L C ： R f 0.59 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ；
NMR(CDC13) : δ 7.98(d, J=8.1Hz, IH), 7.96(s, IH), 7.68(d, J=3.0Hz, IH), 7.63(d, J=3.0Hz, IH), 7.44-7.40(m， 5H), 6.86(d, J=8.1Hz, IH), 6.66(s, IH), 5.40(s, 2H), 3.72(s, 3H), 2.36(s, 3H)0 実施例 5
2— ( (ピリジン— 3—ィル） メチルォキシ） 3 - ( 4一メチルフエニル スルホニルァミノ） キノキサリン
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2， 3—ジクロロビラジンの代わりに、 2 , 3—ジクロ口キノキサリン、 ベンジルアルコールの代わりに、 3— （ヒドロキシメチル） ピリジンを用い て、 参考例 2→実施例 1と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化 合物を得た。
T L C ： R f 0.22 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1 ) ；
NMR(de-DMSO)： δ 11.39(brs, IH), 8.84(d, J=1.8Hz, IH), 8.58(dd, J=4.5, 1.8Hz, IH), 8.06(d, J=8.1Hz, 2H), 8.02(m, IH), 7.80-7.65(m, 2H), 7.58-7.50(m, 2H), 7.46(m, IH), 7.40(d, J=8.1Hz, 2H), 5.57(s, 2H), 2.35(s, 3H)。 実施例 5 ( 1 ) 〜 5 ( 1 7 )
2， 3—ジクロロキノキサリン誘導体または相当するピラジン誘導体、 4 一メチルベンゼンスルホンアミ ドの代わりに、 相当するスルホンアミド誘導 体、 ベンジルアルコールの代わりに、 3— （ヒ ドロキシメチル） ピリジンを 用いて、 実施例 5と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 5 (1)
2— （2—フエノキシェチ /レオキシ） 一3— (4—メチルフエニノレスノレホニ ルァミノ） キノキサリン
TLC： R f 0,71 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR(d6-DMSO)： 5 11.30(br, 1H), 8.05(m, 2H), 7.70(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.40-7.28(m, 4H), 7.01-6.95(m, 3H), 4.75(m, 2H), 4.43(m, 2H), 2.33(s, 3H)。 実施例 5 (2)
2- ( (ピリジン— 4一ィル） メチルォキシ） 一 3_ (4—メチルフエニル スルホニルァミノ） キノキサリン
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR(d6-DMSO)： δ 11.46(br, 1H), 8.60(m, 2H), 8.06(m, 2H), 7.73(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.59(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.40(m, 2H), 5.59(s, 2H), 2.34(s, 3H)。 実施例 5 (3)
2- ( (ピリジン一 3—ィル） メチノレオキシ） 一3— (4—クロ口フエ二ノレ スルホニルァミノ） キノキサリン
T L C ： R f 0.15 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR(d6-DMSO)： 6 12.00-11.00(br, 1H), 8.82(d, J=1.8Hz, 1H), 8.56(dd, J=4.8, 1.8Hz, 1H), 8.14(d, J=8.4Hz, 2H), 8.01(dt， J=6.0, 1.8Hz, 1H), 7.72(m, 2H), 7.67(d, J=8.4Hz, 2H), 7.53(m, 2H), 7.44(m, 1H), 5.55(s, 2H)。 I
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NMR(CDC13)： 6 8.21(s, 1H), 8.07(d, J=7.8Hz, 2H), 7.75(d, J=7.8Hz, 2H), 7.48-7.29(m, 11H), 4.49(br, 2H), 4.00(br, 2H), 3.31(br, 3H), 2.4 l(s, 3H)。 参考例 3
2—ブロモ— 6—メチルー 3— (4—メチルフエ二/レスルホニルァミノ） ピ ラジン
2， 6—ジプロモ一 3—アミノビラジンの代わりに、 2—ブロモ一3—ァ ミノ一 6—メチルビラジンを用いて、 参考例 1と同様の操作をし、 以下の物 性値を有する標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.61 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR(de-DMSO)： δ 10.82(br, 1H), 8.13(s, 1H), 7.85(d, J=8.1Hz, 2H), 7.37(d,
J=8.1Hz, 2H), 2.36(s, 3H), 2.35(s, 3H)。 参考例 4
2—ブロモ— 6—メチル一 3— (N- (4—メチルフエニルスルホニル） 一 N- (2—トリメチルシリルェチル） ァミノ） ピラジン
参考例 3で製造した化合物 （l g) と 2— (トリメチルシリル） エタノー ル （0.628mL) の塩化メチレン （25mL) 溶液に 1.73mo 1ノ gのポリマ —サポート トリフエニルホスフィン （2.53 g、 カタログ番号： 800380、 ァルゴ ノートテクノロジ一株式会社）とジェチルァゾジカルボキシレート（1.99m L、 40 %トルェン溶液） を 0 °Cで加えた。 反応混合物を 0 °Cで 2時間、 室温で 一晚撹袢した。 反応混合物をろ過し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→3 ： 1) によ つて精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （320mg) を得た。 TLC : R f 0.58 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR(CDC13): δ 7.92(d, J=8.4Hz, 2H), 7.30(d, J=8.4Hz, 2H), 7.15(s, IH), 3.69(m,
2H), 2.43(s, 3H), 2.34(s, 3H), 0.67(m, 2H), -0.07(s, 9H)。 参考例 5
6—メチル一2— ( (3， 4ージメ トキシフエニル） メチルォキシ） 一3— (N- (4—メチルフエニルスルホニル） 一 N— (2—トリメチルシリルェ チル） ァミノ） ピラジン
参考例 4で製造した化合物とベンジルアルコールの代わりに、 3, 4—ジ メ トキシベンジルアルコールを用いて、 実施例 1と同様の操作をし、 以下の 物性値を有する標題化合物を得た。
T LC ： R f 0.56 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 6
6—メチルー 2— ( (3, 4—ジメ トキシフエニル） メチルォキシ） 一3— (4一メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
参考例 5で製造した化合物を過剰量の 1 Nフッ化テトラプチルアンモニゥ ムに溶解した。 混合物を室温で 1時間撹拌し、 濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→2 ： 1) によって精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （88mg) を得 た。
TLC ： R f 0.45 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR(de-DMSO)： 6 10.58(br, IH), 7.82(d, J=8.1Hz, 2H), 7.61(s， IH), 7.32(d, J=8.1Hz, 2H), 7.13 J=1.5Hz, IH), 7.03(dd, J=8.1, 1.5Hz, IH), 6.94(d, J=8.1Hz, IH), 5.27(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.74(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.27(s, 3H)。 実施例 6 (1)
6—メチルー 2— ( (3 - (2—ジメチルアミノエチルォキシ） 一 4ーメ ト キシフエ二ノレ） メチノレオキシ） 一3— （4ーメチノレフエニノレス^/ホニノレアミ ノ） ピラジン
3， 4—ジメ トキシベンジルアルコールの代わりに、 3— (2—ジメチル アミノエチル） ォキシ一4—メ トキシベンジルアルコールを用いて、 参考例 5→実施例 6と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR(de-DMSO)： 8 7.78(d, J=8.1Hz， 2H), 7.52(s, IH), 7.28(d, J=8.1Hz, 2H), 7.15(d, J=1.8Hz, IH), 7.04(dd, J-8.1, 1.8Hz, IH), 6.95(d, J=8.1Hz, IH), 5.23(s, 2H), 4.06(t, J=5.1Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 2.76(t， J=5.1Hz, 2H), 2.33(s, 3H), 2.32(s, 6H), 2.23(s, 3H)。 参考例 6
6—ブロモー 2— ( (3, 4—ジメ トキシフエニル） メチルォキシ） 一3— ァミノピラジン
2， 6—ジブロモ一 3—ァミノピラジンとベンジルアルコールの代わりに、 3, 4—ジメ トキシベンジルアルコールを用いて、 実施例 1と同様の操作を し、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR(de-DMSO)： 6 7.60(s, IH), 7.13(d, J=1.8Hz, IH), 7.02(dd, J=8.4, 1.8Hz, IH), 6.93(d, J=8.4Hz, IH), 6.49(br, 2H), 3.76(s, 3H), 3.74(s， 3H)。
実施例 7
6—ブロモー 2— ( (3， 4—ジメ トキシフエニル） メチルォキシ） 一3— (4—クロ口フエニルスルホニノレアミノ） ピラジン 191
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T L C : R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR(d6-DMSO)： δ 11.28(br, IH), 8.58(s, IH), 8.19(m, IH), 7.89(s, IH), 7.83(d, J=8.1Hz, 2H), 7.46(m, 2H), 7.34(d, J=8.1Hz, 2H), 5.32(s, 2H), 2.35(s, 3H)。 実施例 13
6—ブロモ一2— ( (1—メチルピリジニゥム一 3—ィル） メチルォキシ） —3— （4—メチルフエニノレスルホニルァミノ） ピラジン 'クロリ ド
実施例 1 (1) で製造した化合物 （300mg) のアセトン （5mL) 溶 液にヨウ化メチル（64 // L)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 得られた残渣のメタノール溶液を塩素イオン交換樹 脂 （前洗浄：メタノール X 2、 水 X 2、 メタノール X 2) を通して精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （288mg) を得た。
NMR(d6-DMSO)： δ 11.30(br, IH), 9.38(s， IH), 9.02(d, J=6.0Hz, IH), 8.75(d, J=6.0Hz, IH), 8.20(dd, J=8.1, 6.0Hz, IH), 8.00(s, IH), 7.89(d, J=8.1Hz, 2H), 7.36(d, J=8.1Hz, 2H), 5.58(s, 2H), 4.41(s, 3H), 2.35(s, 3H)0 参考例 7
2-クロ口一 3— （3—メチルフエニルスルホュルァミノ） キノキサリン 2, 3—ジクロロビラジンの代わりに 2, 3—ジクロロキノキサリンを、 4—メチルベンゼンスルホンアミ ドの代わりに 3—メチルベンゼンスルホン アミドを用いて参考例 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合 物を得た。
TLC： R f 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (de-DMSO) ： δ 8.12 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.71 (t, J=7.8Hz, IH), 7.61 (t, J=7.8Hz, IH), 7.42 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)。 参考例 8
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(以下、 式中の Polは 1%ジビュルベンゼン共重合型ポリスチレン樹脂を表 す。 ）
Wang樹脂（渡辺化学工業株式会社、 1%ジビュルベンゼン共重合型ポリス チレン、 100— 200メッシュ、カタログ番号 A00110、 0.82mm o 1 /g、 4.0 g) を無水テトラヒドロフラン （40mL) に懸濁させ、 一 78°Cでアル ゴン雰囲気下、 参考例 7で製造した化合物 （1.82g) 、 トリフエニルホスフィ ン（1.29 g)、 40%ァゾジカルボン酸ジェチルエステルのトルエン溶液 (2.24 mL) を順次加えた。 反応混合物を室温で 16時間撹拌した。 反応混合物を ろ過した。 得られた樹脂をテトラヒ ドロフラン （4 OmL) で 3回、 メタノ ール （4 OmL) で 2回、 塩化メチレン （4 OmL) で 4回順次洗浄し、 乾 燥し、 化合物 （1) (5.36 g) を得た。 参考例 9
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参考例 8で製造した化合物 （1) (750mg) を無水テトラヒドロフラ ン （6mL) に懸濁させ、 室温でアルゴン雰囲気下、 2—フエノキシェタノ ール （1.15mL) 、 1.0Mフッ化テトラブチルアンモニゥムのテトラヒドロフ ラン溶液 (2.3m L)を順次加えた。反応混合物を 60 °Cで 24時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却し、 ろ過した。 得られた樹脂をテトラヒドロフラ ン （l OmL) で 3回、 塩化メチレン （10mL) で 3回順次洗浄し、 乾燥 し、 化合物 （2) (834mg) を得た。 実施例 14
2 - (2—フエノキシェチルォキシ） 一3— (3—メチルフエニルスルホニ ルァミノ） キノキサリン
参考例 9で製造した化合物 （2) (834mg) を 50%トリフルォロ酢 酸の 1， 2—ジクロロェタン溶液 （10mL) に室温で懸濁させた。 反応混 合物を室温で 2時間撹拌した。 反応混合物をろ過し、 得られた樹脂を 50% トリフルォロ酢酸の 1， 2—ジクロロェタン溶液 （10mL) で 3回洗浄し た。 得られたろ液および洗浄液を集め、 濃縮し、 以下の物性値を有する本発 明化合物 （168mg) を得た。
T LC： R f 0.56 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 2) ；
NMR (de-DMSO)： δ 11.34 (br, 1H), 8.10-7.85 (m, 2H), 7.84-7.62 (m, 2H),
7.60-7.40 (m， 4H), 7.32 (t, J=8.1Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.97 (t, J=8.1Hz,
1H), 4.77 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)；
HP L C保持時間 （分） ： 4.18；
Ma s sデータ： 893 (2M+Na)+, 436 (M+H)+ 0 実施例 14 (1) 〜14 (210)
2, 3—ジクロ口キノキサリン、 相当するスルホンアミド誘導体および相 当するアルコール誘導体を用いて、 参考例 7→参考例 8→参考例 9→実施例 14と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 14 (1)
2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニル スノレホニノレァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.34 ;
Ma s sデータ： 813 (2M+H)+, 407 (M+H)+ 0 実施例 14 (2)
2— ( (ピリジン一4—ィル） メチノレオキシ） 一3— (4—メチルフエュノレ スノレホニノレアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.37；
Ma s sデータ： 835 (2M+Na)+, 407 (M+H)+ 0 実施例 14 (3)
2- (2- (ピリジン一 2—ィル） ェチルォキシ） 3— （2—メチルフ. ニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.33；
Ma s sデータ： 863 C2M+Na)+, 421 (M+m+ D 実施例 14 (4)
2 - (3 - (ピリジン一 3—ィル） プロピルォキシ） 一3— (4—メ トキシ フエニルスノレホニノレアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.36 ;
Ma s sデータ： 923 (2M+Na)+, 451 (M+H)+ 0 実施例 14 (5) 2- (2- (N—メチルー N—ベンジルァミノ） ェチルォキシ） 一 3— (4 一メチルフエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HPL C保持時間 （分） ： 3.50；
Ma s sデータ： 463 (M+H)+, 242。 実施例 14 (6)
2— (2 - (N—メチル一N—フエニルァミノ） ェチルォキシ） 一3— (4 一メチルフエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：3.64 ;
Ma s sデータ： 449 ίΜ+Η)+ 0 実施例 14 (7)
2— (2 - (3, 5—ジメチルビラゾールー 1一ィル） ェチルォキシ） 一 3 - (4ーメチノレフエニノレス ホニノレアミノ） キノキサリン
HPL C保持時間 （分） ： 3.61；
Ma s sデータ： 438 (M+H)+。 実施例 14 (8)
2— (2—フエノキシェチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニ ルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.15；
Ma s sデータ： 893 (2M+Na)+, 436 (M+H)+ 0 実施例 14 (9)
2 - (3—フエニルプロピルォキシ） 一3— （4—メチルフエニルスルホニ ルァミノ） キノキサリン HP LC保持時間 （分） ： 4.31；
Ma s sデータ： 889 (2M+Na)+, 434 (M+H)+。 実施例 14 (10)
2— （4—フエニルブチルォキシ） 一 3— （4—メチルフエニルスルホニル ァミノ） キノキサリン
HP L C保持時間 （分） ： 4.40；
Ma s sデータ： 917 (2M+Na)+, 448 (M+H)+ 0 実施例 14 (1 1)
2- (2- (チォフェン一 2—ィル） ェチルォキシ） 一3— (4—メチルフ ェ二/レスノレホニノレアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.17；
Ma s sデータ： 873 (2M+Na)+, 426 (M+H)+。 実施例 14 (12)
2- (3- (ピリジン一 3—ィル） プロピルォキシ） 一3— (4—メチルフ ェニノレス/レホニゾレアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.40；
Ma s sデータ ： 435 (M+H)+ 0 実施例 14 (13)
2— （3—ベンジルォキシプロピルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルス ルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.23 ;
Ma s sデータ： 464 (Μ+Ιί)+ 0 実施例 14 (14)
2- (2- (ピリジン _ 2—"- fル） ェチルォキシ） 一3— (4—メチルフエ ニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.34；
Ma s sデータ ： 421 (M+H)+。 実施例 14 (15)
2- (3— (ピリジン一 2—ィル） プロピルォキシ） 一3— (4—メチルフ ェニノレスノレホニノレアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：3.40 ;
Ma s sデータ： 435 (M+H)+ 0 実施例 14 (16)
2- (2— （ピリジン—4—ィル） ェチルォキシ） 一3— (4—メチルフエ ニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.36；
Ma s sデータ： 421 (M+H)+ 0 実施例 14 (17)
2- ( (テトラヒ ドロフラン一 2 Tル） メチルォキシ） 一 3— (4—メチ ルフエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.93；
Ma s sデータ： 821 (2M+Na)+, 400 (M+H)+ 0 実施例 14 (18) 2— （シクロへキシルメチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニ ルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.47；
Ma s sデータ ： 845 (2M+Na)+, 412 (M+H)+ 0 実施例 14 (19)
2- (2- (ピペリジン— 1—ィル） ェチルォキシ） ー3— （4—メチルフ ェニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.37；
Ma s sデータ ： 427 (M+H)+。 実施例 14 (20)
2— （2—シクロペンチルェチルォキシ） 一 3— （4—メチルフエニルスル ホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.48 ;
Ma s sデータ ： 845 (2M+Na)+, 412 (M+H)+。 実施例 14 (21)
2— （2— (モルホリン一 4 _ィル） ェチルォキシ） 一3— (4—メチルフ ェニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.30；
Ma s sデータ ： 429 (M+H)+ 0 実施例 14 (22)
2- (2 - (ピラゾール一 1—ィル） ェチルォキシ） 一3— (4—メチルフ ェニルスルホニルァミノ） キノキサリン HP LC保持時間 （分） ： 3.75；
Ma s sデータ： 410 (M+H)+ 0 実施例 14 (23)
2— （2—シクロプロピノレエチノレオキシ） _3_ (4—メチノレフエニノレスノレ ホ-ルァミノ） キノキサリン
HP L C保持時間 （分） ： 4.20；
Ma s sデータ： 789 (2M+Na)+, 384 (M+H)+ 0 実施例 14 (24)
2 - ( (ピリジン一 2—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニル ス /レホニ/レアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.40；
Ma s sデータ： 407 (M+H)+, 242。 実施例 14 (25)
2— (2—シクロへキシルェチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスノレ ホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.55；
Ma s sデータ： 873 (2M+Na)+, 426 (M+H)+ 0 実施例 14 (26)
2— （3— (ピペリジン一 1 Tル） プロピルォキシ） 一 3— （4—メチル フェニ^/ス^/ホニ^"ァミノ） キノキサリン
H PLC保持時間 （分） ： 3.42 ;
Ma s sデータ： 441 fM+H)+ 0 実施例 14 (27)
2 - (シクロペンチルメチルォキシ） 一 3— （4—メチルフエニルスルホニ ルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.35；
Ma s sデータ： 817(2M+Na)+, 398 (M+H)+。 実施例 14 (28)
2 - (2 _フエニノレエチノレオキシ） 一 3— (4—メチノレフエニノレスノレホニノレ ァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.21；
Ma s sデ^"タ ： 420 (M+H)+ 0 実施例 14 (29)
2 - ( (ピリジン一 2 fル） メチルォキシ） 一 3— (フエニルスルホニル ァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.33；
Ma s sデータ ： 393 (M+H)+, 302。 実施例 14 (30)
2— ( (ピリジン一 2—ィル） メチルォキシ） 一 3— (2—メチルフエニル スルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.38 ;
Ma s sデータ ： 407(M+H)+， 316。 実施例 14 (3 1) 2- ( (ピリジン一 2—ィル） メチルォキシ） 一3— (3—メチルフエニル スノレホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.42；
Ma s sデータ：407(M+H)+。 実施例 14 (32)
2- ( (ピリジン一 2—ィル） メチルォキシ） 一 3_ (4—メ トキシフエ二 ルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP L C保持時間 （分） ： 3.36；
Ma s sデ一タ ： 423 ίΜ+Η)+ 0 実施例 14 (33)
2 - (2—シクロへキシルェチルォキシ） _ 3_ (フエニルスノレホニノレアミ ノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.48 ;
Ma s sデータ： 412fM+H)+。 実施例 14 (34)
2— (2—シクロへキシルェチルォキシ） 一3— (2—メチルフエニルスル ホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.57 ;
Ma s sデータ： 426 (M+H)+ 0 実施例 14 (35)
2— (2—シクロへキシルェチルォキシ） 一3— (3—メチルフエニルスノレ ホニルァミノ） キノキサリン HP L C保持時間 （分） ： 4.59；
Ma s sデータ ： 426(M+H)+。 実施例 14 (36)
2— (2—シクロへキシルェチルォキシ） 一3— (4—メ トキシフエニルス ルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.50 ;
Ma s sデータ ： 442 (M+H)+。 実施例 14 (37)
2— （3— （ピペリジン一 1—ィル） プロピルォキシ） 一3— (フエニルス ルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.33；
Ma s sデータ ： 427(M+H)+。 実施例 14 (38)
2- (3- (ピペリジン一 1—ィル） プロピルォキシ） 一3— (2—メチノレ フェニ^/スノレホニ^/アミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.40 ;
Ma s sデータ ： 441 (M+H)+ 0 実施例 14 (39)
2- (3- (ピペリジン一 1—ィル） プロピルォキシ） 一 3— （3—メチル フエニルスノレホニルァミノ） キノキサリン
HP L C保持時間 （分） ： 3.42；
Ma s sデ一タ ： 441 ί +Η)+ 0 実施例 14 (40)
2— (3— (ピペリジン一 1一ィル） プロピルォキシ） 一 3— (4—メ トキ シフエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：3.36 ;
Ma s sデータ： 457 (M+H)+ 0 実施例 1 4 (4 1)
2— (シクロペンチルメチルォキシ） 一 3— (フエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.26 ;
Ma s sデータ： 789 (2M+Na)+, 384 (M+H)+ 0 実施例 14 (42)
2— (シクロペンチルメチルォキシ） — 3— (2—メチルフエニルスルホニ ルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.35；
Ma s sデータ： 817 (2M+Na)+, 398 (M+H)+。 実施例 1 4 (43)
2— （シクロペンチルメチルォキシ） _ 3_ (3 _メチルフエニルスルホニ ルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.35；
Ma s sデータ： 817 (2M+Na)+, 398 (M+H)+ 0 実施例 14 (44) 2— (シクロペンチノレメチノレオキシ） 一3— （4—メ トキシフエニノレスノレホ ニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.28；
Ma s sデータ ： 849 (2M+Na)+, 414 (M+H)+ 0 実施例 14 (45)
2 - (2—フエニルェチルォキシ） 一 3— (フエニルスルホニルァミノ） キ ノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.13；
Ma s sデータ ： 833 (2M+Na)+, 406 (M+H)+。 実施例 14 (46)
2 - (2—フエニルェチノレオキシ） 一 3— ( 2—メチルフエニルスルホニル ァミノ） キノキサリン
HP L C保持時間 （分） ： 4.22；
Ma s sデータ ： 861 (2M+Na)+, 420 (M+H)+ 0 実施例 14 (47)
2— (2—フエニルェチノレオキシ） 一 3— (3—メチルフエニルスルホュル ァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.23；
Ma s sデータ ： 861 (2M+Na)+, 420 (M+H)+ 0 実施例 14 (48)
2 - (2—フエニルェチルォキシ） 一 3— (4—メ トキシフエニルスルホニ ルァミノ） キノキサリン HP LC保持時間 （分） ： 4.15；
Ma s sデータ ： 893 (2M+Na)+, 436 (M+H)+ 0 実施例 14 (49)
2- (2- (N—メチル一N—ベンジルァミノ） ェチルォキシ） —3— (2 —メチルフエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.49 ;
Ma s sデータ： 463 (M+H)+ 0 実施例 14 (50)
2— （2— (N—メチルー N—ベンジルァミノ） ェチルォキシ） —3— (3 —メチルフエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：3.49 ;
Ma s sデータ： 463 (M+H)+ 0 実施例 14 (51)
2— (2— (N—メチルー N—ベンジルァミノ） ェチルォキシ） 一3— (フ エニ^/スノレホニノレアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.40；
Ma s sデータ： 449 (M+H)+ 0 実施例 14 (52)
2— (2— (N—メチル一N—ベンジルァミノ） ェチルォキシ） 一3— (4 ーメ トキシフエニノレス ホニノレアミノ） キノキサリン
HP L C保持時間 （分） ： 3.42；
Ma s sデータ： 479(M+H)+。 実施例 14 (53)
2— (2— (N—メチル一N—フエニルァミノ） ェチルォキシ） 一3— (2 一メチルフエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.67；
Ma s sデ一タ： 449 (M+H)+ 0 実施例 14 (54)
2— （2— （N—メチルー N—フエニルァミノ） ェチルォキシ） 一3— (3 —メチルフエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.67；
Ma s sデータ ： 449 (M+H)+。
実施例 14 (55)
2- (2- (N—メチルー N-フエニルァミノ） ェチルォキシ） 一3— (フ ェニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.58；
Ma s sデータ： 435 (M+H)+。
実施例 14 (56)
2— （2— (N—メチノレ一 N—フエニルァミノ） ェチルォキシ） 一3— (4 ーメ トキシフエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.62；
Ma s sデータ： 465 (M+H)+。
実施例 14 (57) 2 - (2— （3， 5—ジメチルピラゾール一 1—ィル） ェチルォキシ） 一 3
- (2—メチルフエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.60；
Ma s sデータ： 897 (2M+Na)+， 438 (M+H)+。
実施例 14 (58)
2- (2— (3, 5—ジメチ /レビラゾーノレ一 1—ィノレ） ェチルォキシ） 一3 一 （3—メチルフエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP L C保持時間 （分） ： 3.64；
Ma s sデータ： 897 (2M+Na)+, 438 (M+H)+。
実施例 14 (59)
2 - (2 - (3， 5—ジメチノレビラゾール _ 1 _ィル） ェチルォキシ） 一 3 一 （フエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.51 ;
Ma s sデータ： 869 i2M+Na)+, 424 (M+H)+。
実施例 14 (60)
2 - (2— (3， 5—ジメチルビラゾール一 1一^ Tル） ェチルォキシ） _3
- (4—メ トキシフエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.55；
Ma s sデータ： 929 (2M+Na)+， 454 (M+H)+。
実施例 14 (61)
2— (2—フエノキシェチルォキシ） 一3— (2—メチルフエニルスルホニ ルァミノ） キノキサリン HP LC保持時間 （分） ：4.15；
Ma s sデータ： 893 (2M+Na)+, 436 ( +H)+ 0 実施例 14 (62)
2- (3—ベンジルォキシプロピルォキシ） 一3— (3—メチルフエニルス ノレホニ^ァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.22；
Ma s sデータ ： 949 (2M+Na)+, 464 (M+H)+。 実施例 14 (63)
2 - (2—フエノキシェチルォキシ） 一3— （フエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.06；
Ma s sデータ ： 865 (2M+Na)+, 422 (M+H)+。 実施例 14 (64)
2 - (2—フエノキシェチルォキシ） 一3— （4ーメ トキシフエニルスルホ ニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.08；
Ma s sデータ： 925 (2M+Na)+, 452 (M+H)+ 0 実施例 14 (65)
2 - ( 3—フエニルプロピルォキシ） 一3— (2—メチルフエニルスルホニ ルァミノ） キノキサリン
HP L C保持時間 （分） ： 4.32；
Ma s sデータ： 889 (2M+Na)+， 434 ΓΜ+Η)+, 120。 実施例 14 (66)
2 - ( 3—フエニルプロピルォキシ） 一3— (3—メチルフエニルスルホニ ルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.32 ;
Ma s sデータ： 889 (2M+Na)+, 434 (M+H)+, 120。 実施例 14 (67)
2 - (3—フエニルプロピルォキシ） 一3— （フエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.22 ;
Ma s sデータ： 861 (2M+Na)+, 420 (M+H)+, 120。 実施例 14 (68)
2- (3—フエニルプロピルォキシ） 一3— (4—メ トキシフエニルスルホ ニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.24;
Ma s sデータ： 921 (2M+Na)+, 450 (M+H)+, 120。 実施例 14 (69)
2 - (4—フエ二ノレプチルォキシ） 一3— (2—メチルフエニルスノレホニノレ ァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.39 ;
Ma s sデータ： 917 (2M+Na)+, 448 (M+H)+ 0 実施例 14 (70) 2 - (4—フエニルブチルォキシ） 一3— ( 3—メチルフエニルスルホニル ァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.41；
Ma s sデータ： 917(2M+Na)+, 448 (M+H)+。
実施例 14 (71)
2 - (4—フエニノレブチノレオキシ） 一3— (フエニルスノレホニルァミノ） キ ノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.32 ;
Ma s sデータ ： 889 (2M+Na)+, 434 (M+H)+ 0 実施例 14 (72)
2— (4—フエニルプチルォキシ） 一3— (4—メ トキシフエニルスルホニ ルァミノ） キノキサリン
HP L C保持時間 （分） ： 4.32；
Ma s sデータ： 949 (2M+Na)+, 464 (M+H)+ 0 実施例 14 (73)
2- (2- (チォフェン一 2—ィル） ェチルォキシ） 一3— (2—メチルフ ェニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.17;
Ma s sデータ ： 873 (2M+Na)+, 426 (M+H)+。
実施例 14 (74)
2- (2- (チォフェン一 2—ィル） ェチルォキシ） 一3— (3—メチルフ ェニルスルホニルァミノ） キノキサリン HP LC保持時間 （分） ：4.17 ;
Ma s sデータ ： 873 (2M+Na)+, 426 (M+H)+ 0 実施例 14 (75)
2— (2— （チォフェン一 2—ィル） ェチ /レオキシ） 一3— (フエニルスノレ ホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.09 ;
Ma s sデータ： 845 (2M+Na)+， 412 (M+H)+ 0 実施例 14 (76)
2— (2 - (チォフェン一 2—ィル） ェチルォキシ） 一3— (4—メ トキシ フエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.10；
Ma s sデータ ： 905 (2M+Na)+, 442 (M+H)+ 0 実施例 14 (77)
2- (3- (ピリジン一 3—ィル） プロピルォキシ） 一3— （2—メチルフ ェニルスノレホニノレアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.38；
Ma s sデータ： 891 (2M+Na)+, 435 (M+H)+ 0 実施例 14 (78)
2- (3- (ピリジン一 3—ィル） プロピルォキシ） 一3— (3—メチルフ ェニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.40 ;
Ma s sデータ ： 891 (2M+Na)+, 435 (M+H)+。 実施例 14 (79)
2- (3- (ピリジン一 3—ィル） プロピルォキシ） 一3— (フエニルスル ホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.33；
Ma s sデータ ： 863 (2M+Na)+, 421 (M+H)+。 実施例 14 (80)
2— (3—ベンジルォキシプロピルォキシ） 一3— (2—メチルフエニルス ルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.22；
Ma s sデータ ： 949 (2M+Na)+, 464 (M+H)+。 実施例 14 (81)
2— (3—ベンジルォキシプロピルォキシ） 一3— (フエニルスルホニルァ ミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.13；
Ma s sデータ ： 921 (2M+Na)+, 450 (M+H)+ 0 実施例 14 (82)
2— (3 - (ベンジルォキシ） プロピルォキシ） 一3— (4—メ トキシフエ ニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.13；
Ma s sデータ ： 981 (2M+Na)+, 480 (M+H)+ 0 実施例 14 (83) 2— (2— （ピリジン一 2—ィル） ェチルォキシ） 3— （2—メチルフェ ニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.34；
Ma s sデータ： 863 C2M+Na)+, 421 (M+H)+。 実施例 14 (84)
2— （2— (ピリジン一 2—ィル） ェチルォキシ） 3 - (フエニノレスノレホ ニルァミノ） キノキサリン
HP L C保持時間 （分） ： 3.27；
Ma s sデータ： 835 C2M+Na)+, 407 (M+H)+ 0 実施例 14 (85)
2 - (2— (ピリジン一 2—ィル） ェチルォキシ） 一3— （4—メ トキシフ ェニルスノレホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.31；
Ma s sデータ： 895 (2M+Na)+， 437 (M+H)+。 実施例 14 (86)
2- (3- (ピリジン一 2—ィル） プロピルォキシ） 一 3— (2—メチノレフ ェニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.36；
Ma s sデ一タ： 891 (2M+Na)+, 435 (M+H)+ 0 実施例 14 (87)
2 - (3 - (ピリジン一 2—ィル） プロピルォキシ） 一3— (3—メチルフ ェニルスルホニルァミノ） キノキサリン HP LC保持時間 （分） ： 3.38；
Ma s sデータ ： 891 (2M+Na)+， 435 (M+H)+ 0 実施例 14 (88)
2— (3— (ピリジン一 2—^ Tノレ） プロピルォキシ） 3— （フエニノレスノレ ホニ^/アミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.31；
Ma s sデータ ： 863 f2M+Na)+, 421 (M+H)+ 0 実施例 14 (8 9)
2— (3— (ピリジン一 2—ィル） プロピルォキシ） — 3— (4—メ トキシ フエニルスノレホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.33；
Ma s sデータ ： 923 (2M+Na)+, 451 (M+H)+, 332。 実施例 14 (90)
2— (2— （ピリジン一 4—ィル） ェチルォキシ） - 3 - (2—メチノレフェ ニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.33；
Ma s sデータ ： 841 (2Μ+Ή)+, 421 (Μ+Η)+ 0 実施例 1 4 (9 1)
2- (2 - (ピリジン— 4—ィル） ェチルォキシ） 3 - (3—メチノレフェ ニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.34；
Ma s sデータ ： 841 ί2Μ+Η)+, 421 (Μ+Η)+。 実施例 14 (92)
2— （2— (ピリジン一 4—ィル） ェチルォキシ） 一3— (フエニルスルホ ニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：3.27 ;
Ma s sデータ ： 813 (2M+H)+, 407 (M+H)+ 0 実施例 14 (93)
2— (2— (ピリジン一 4一ィル） ェチルォキシ） 一3— (4—メ トキシフ ェニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：3.29 ;
Ma s sデータ ： 873 (2M+H)+, 437 (M+H)+ 0 実施例 14 (94)
2— ( (テトラヒドロフラン一 2—ィル） メチルォキシ） 一3— （2—メチ ルフエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.93；
Ma s sデータ ： 821 (2M+Na)+, 400 (M+H)+ 0 実施例 14 (95)
2- ( (テトラヒドロフラン一 2—ィル） メチルォキシ） 一3- (3—メチ ルフエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.93；
Ma s sデータ ： 821 (2M+Na)+, 400 (M+H)+。 実施例 14 (96) 2— ( (テトラヒドロフラン一 2—ィル） メチノレオキシ） 一 3— (フエ二ノレ スノレホニ^/アミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.82；
Ma s sデータ： 793 (2M+Na)+, 386 (M+H)+。 実施例 14 (97)
2— （ （テトラヒドロフラン一 2—ィル） メチルォキシ） 一 3— (4—メ ト キシフエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.84 ;
Ma s sデータ： 853 (2M+Na)+, 416 (M+H)+。 実施例 14 (98)
2 - (シクロへキシルメチルォキシ） 一3— (2—メチルフエニルスルホニ ルァミノ） キノキサリン
HP L C保持時間 （分） ： 4.50；
Ma s sデータ： 845 (2M+Na)+, 412 ( +H)+ 0 実施例 14 (99)
2 - ( (シクロへキシル） メチルォキシ） 一 3— (3—メチルフエニルスル ホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.48；
Ma s sデータ： 845 (2M+Na)+, 412 (M+H)+ 0 実施例 14 (100)
2 - (シクロへキシルメチルォキシ） 一3— (フエニルスルホニルァミノ） キノキサリン HP LC保持時間 （分） ：4.37 ;
Ma s sデータ： 817 (2M+Na)+, 398 (M+H)+ 実施例 14 (101)
2— （シクロへキシルメチルォキシ） 一3- (4—メ トキシフエ-ノレスノレホ ニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.39 ;
Ma s sデータ ： 877 (2M+Na)+, 428 (M+iD+ 実施例 14 (102)
2— (2— （ピペリジン _ 1一ィル） ェチルォキシ） 一3— (2—メチノレフ ェニルスルホ -ルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.35；
Ma s sデータ ： 427 (M+H)+ 0 実施例 14 (103)
2- (2- (ピペリジン一 1—ィル） ェチルォキシ） 一3— (3—メチノレフ ェニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.36 ;
Ma s sデータ ： 427(M+H)+。 実施例 14 (104)
2— （2— （ピペリジン一 1—ィル） ェチルォキシ） 一3— (フエニルスル ホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：3.29 ;
Ma s sデータ ： 413 (M+H)+ 0 実施例 14 (105)
2- (2- (ピペリジン一 1一^ fル） ェチルォキシ） 一3— (4—メ トキシ フェニ^/スノレホニノレアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.33；
Ma s sデータ： 443 (M+H)+ 0 実施例 14 (106)
2— (2—シクロペンチルェチルォキシ） 一 3— （2—メチ /レフェニノレスノレ ホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.46 ;
Ma s sデータ： 845(2M+Na)+,412(M+H)+。 実施例 14 (107)
2— (2—シクロペンチルェチルォキシ） 一 3— (3—メチルフエニルスル ホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.46 ;
Ma s sデータ： 845 (2M+Na)+， 412 (M+H)+ 0 実施例 14 (108)
2— （2—シクロペンチルェチルォキシ） 一 3— （フエニルスルホニルアミ ノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.37 ;
Ma s sデータ ： 817 (2M+Na)+， 398 (M+H)+ 0 実施例 14 (109) 2 - (2—シクロペンチルェチルォキシ） —3— (4—メ トキシフエニルス ルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.39 ;
Ma s sデータ： 877 (2M+Na)+, 428 (M+H)+。
実施例 14 (1 10)
2- (2- (モノレホリン一 4ーィノレ） ェチルォキシ） 一3— (2—メチノレフ ェニルスルホニノレアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.27 ;
Ma s sデータ： 879 (2M+Na)+， 429 (M+H)+。
実施例 14 (1 1 1)
2- (2- (モノレホリン一 4—ィノレ） ェチルォキシ） 一3— (3—メチノレフ ェニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.29 ;
Ma s sデータ： 879 C2M+Na)+, 429 (M+H)+ 0 実施例 14 (1 12)
2- (2- (モノレホリン— 4—ィル） ェチルォキシ） 一3— （フエニルスル ホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.22；
Ma s sデータ ： 415 (M+m+。
実施例 14 (1 13)
2 - (2— (モノレホリン一 4—ィノレ） ェチルォキシ） 一3— (4—メ トキシ フェニ^/スノレホニルァミノ） キノキサリン HP LC保持時間 （分） ： 3.25 ;
Ma s sデータ ： 911 (2M+Na)+, 445 (M+H)+ 0 実施例 14 (1 14)
2- (2- (ピラゾール一 1一ィル） ェチルォキシ） —3— (2—メチルフ ェニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.77 ;
Ma s sデータ ： 841 (2M+Na)+, 410 (M+H)+ 0 実施例 14 (1 15)
2- (2- (ピラゾール一 1一ィル） ェチルォキシ） —3— （3—メチルフ ェニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.77；
Ma s sデータ ： 841 (2M+Na)+, 410 (M+H)+ 0 実施例 14 (1 16)
2— (2— (ピラゾール一 1一ィル） ェチルォキシ） —3— (フエニルスル ホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.67；
Ma s sデータ ： 813 (2M+Na)+, 396 (M+H)+ 0 実施例 14 (1 1 7)
2— （2— (ピラゾール一 1一ィル） ェチルォキシ） —3— (4—メ トキシ フエニルスルホニ^^ァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.71 ;
Ma s sデータ ： 873 (2M+Na、+, 426 ( +H)+ 0 実施例 14 (1 18)
2 - (2—シクロプロピノレエチノレオキシ） 一3— (2—メチノレフエニノレスノレ ホニ ァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.21；
Ma s sデータ： 789 (2M+Na)+, 384 (M+H)+ 0 実施例 14 (1 19)
2— （2—シクロプロピルェチルォキシ） 一3— (3—メチルフエニルスル ホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.21；
Ma s sデータ ： 789 (2M+Na)+, 384 (M+H)+ 0 実施例 14 (120)
2— (2—シクロプロピルェチルォキシ） —3— (フエニルスルホニルアミ ノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.10 ;
Ma s sデータ： 761 (2M+Na)+, 370 (M+H)+ 0 実施例 14 (121)
2- (2—シクロプロピ^/ェチノレオキシ） 一3— (4—メ トキシフエニルス ルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.11；
Ma s sデータ ： 821 (2M+Na)+, 400 (M+H)+ 0 実施例 14 (122) 2 - ( (ピリジン一 3—^ Tル） メチルォキシ） 一 3_ (2—メチルフエニル スルホ -ルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.33；
Ma s sデータ： 813 (2M+H)+, 407 (M+H)+ 0 実施例 14 (123)
2- ( (ピリジン一 3 _ィル） メチルォキシ） 一3— (3—メチルフエニル スルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.33；
Ma s sデータ ： 813 (2M+H)+, 407 (M+H)+。
実施例 14 (124)
2 - ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一 3— (フエニルスルホニル ァミノ） キノキサリン
HP L C保持時間 （分） ： 3.27；
Ma s sデータ： 785 (2M+H)+, 393 (M+H)+ 0 実施例 14 (125)
2 - ( (ピリジン一3—ィル） メチルォキシ） 一 3_ (4—メ トキシフエ二 ルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：3.29 ;
Ma s sデータ： 845 (2M+H)+, 423 (M+H)+。
実施例 14 (126)
2- ( (ピリジン一 4—ィル） メチルォキシ） 一 3— (2—メチルフエ二ノレ スルホニルァミノ） キノキサリン HP LC保持時間 （分） ：3.31；
Ma s sデータ： 813 (2M+H)+, 407 (M+H)+ 0 実施例 14 (127)
2- ( (ピリジン一 4—ィル） メチルォキシ） 一3— (3—メチルフエ二ノレ スルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：3.33；
Ma s sデータ： 813(2M+H)+, 407(M+H)+。 実施例 14 (128)
2 - ( (ピリジン一 4一ィル） メチルォキシ） 一3— (フエニルスルホニル ァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：3.25；
Ma s sデータ： 785 (2M+H)+, 393 (M+H)+ 0 実施例 14 (129)
2 - ( (ピリジン一 4—ィル） メチルォキシ） 一 3— (4—メ トキシフエ二 ルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP L C保持時間 （分） ： 3.29；
Ma s sデータ ： 845 (2M+H)+, 423 (M+H)+ 0 実施例 14 (130)
2- (2- (N—メチル一N—ベンジルァミノ） ェチルォキシ） 一3— (4 一シァノフエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HPL C保持時間 （分） ： 3.40；
Ma s sデータ： 474 (M+H)+ 0 実施例 14 (1 31)
2— (2— (N—メチル一N—ベンジルァミノ） ェチルォキシ） 一3— （4 —ブロモフエニノレスルホニノレアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.55；
Ma s sデータ ： 529 (M+H)+ 0 実施例 14 (132)
2 - (2— （N—メチル一N—フエニルァミノ） ェチルォキシ） 一3— (4 —シァノフエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.62；
Ma s sデータ： 460(M+H)+。 実施例 14 (133)
2— (2— （N—メチルー N—フエニルァミノ） ェチルォキシ） 一3— (4 —ブロモフエニノレスノレホニ/レアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.78；
Ma s sデータ ： 513(M+H)+。 実施例 14 (134)
2 - (2—フエノキシェチルォキシ） 一3— (4—シァノフエニルスルホニ ルァミノ） キノキサリン
HP L C保持時間 （分） ： 4.04；
Ma s sデータ ： 469 (M+Na)+, 447 (M+H)+ 0 実施例 14 (135) 2— （2—フエノキシェチノレオキシ） 一3— (4—ブロモフエニノレスルホニ ルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.26 ;
Ma s sデータ ： 522 (M+Na)+, 500 (M+H)+ 0 実施例 14 (136)
2- (3—フエニルプロピルォキシ） 一3— （4—シァノフエニルスルホニ ルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.21；
Ma s sデータ： 467 (M+Na)+, 445 (M+H)+ 0 実施例 14 (137)
2- (3—フエニルプロピルォキシ） 一 3— (4—ブロモフエニルスルホニ ルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.43 ;
Ma s sデータ： 520 (M+Na)+, 498 (M+H)+。 実施例 14 (138)
2— (4—フエニルブチルォキシ） 一 3— (4—シァノフエニルスルホニル ァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.28；
Ma s sデータ ： 481 (M+Na)+, 459 (M+H)+ 0 実施例 14 (139)
2— (4—フエニノレブチノレオキシ） 一 3— (4—ブロモフエニノレスノレホニノレ ァミノ） キノキサリン HP LC保持時間 （分） ：4.52 ;
Ma s sデータ ： 534 (M+Na)+, 512 (M+H)+ 0 実施例 14 (140)
2— （3— （ピリジン一3—ィル） プロピルォキシ） 一3— (4—シァノフ ェニルスノレホニ^/アミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.33；
Ma s sデータ ： 446 (M+H)+。 実施例 14 (141)
2— （3— (ピリジン—3—ィル） プロピルォキシ） ー3— （4—ブロモフ エニ^/スノレホニ/レアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.47 ;
Ma s sデータ ： 499 (M+H)+。 実施例 14 (142)
2— （3—ベンジルォキシプロピルォキシ） 一 3— （4一シァノフエニルス ルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.11；
Ma s sデータ： 497 (M+Na)+, 475 (M+H)+ 0 実施例 14 (143)
2- (3—ベンジルォキシプロピルォキシ） 3 - (4一ブロモフエ二/レス ノレホニノレアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.34 ;
Ma s sデータ： 550 (M+Na)+, 528 (M+HV"。 実施例 1 4 ( 1 44)
2— (2— （ピリジン一 2—ィル） ェチルォキシ） 一 3— (4—シァノフエ 二 レス/レホニノレァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：3.27 ;
Ma s sデータ： 432 ί +Η)+ σ 実施例 1 4 ( 1 4 5)
2 - (2 - (ピリジン一 2—ィル） ェチルォキシ） 一 3— (4—ブロモフエ ニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.42 ;
Ma s sデータ： 485 (Μ+Η)+ 0 実施例 1 4 ( 1 4 6)
2 - (3 - (ピリジン一 2—ィル） プロピルォキシ） 一3— (4—シァノフ ェニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.31；
Ma s sデータ： 446 (Μ+Η)+ σ 実施例 1 4 ( 1 4 7)
2— (3— （ピリジン一2—ィル） プロピルォキシ） — 3— (4—ブロモフ ェニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.47 ;
Ma s sデータ ： 499 (M+H)+。 実施例 1 4 ( 1 4 8) 2- (2- (ピリジン一 4—ィル） ェチルォキシ） 一 3— (4—シァノフエ ニノレスルホニノレアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.27 ;
Ma s sデータ ： 432 (M+H)+ 0 実施例 14 (149)
2- ( (テトラヒドロフラン一 2—ィル） メチノレオキシ） 一 3— （4ーシァ ノフエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP L C保持時間 （分） ： 3,82；
Ma s sデータ ： 433 (M+Na)+, 411 (M+H)+ 0 実施例 14 (150)
2 - ( (テトラヒドロフラン一 2—^ fル） メチルォキシ） 一3— (4—ブロ モフエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.06 ;
Ma s sデータ ： 486 (M+Na)+, 464 (M+H)+ 0 実施例 14 (151)
2— (シクロへキシルメチルォキシ） 一 3— (4—シァノフエニルスルホニ ノレアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.35；
Ma s sデータ ： 423 (M+H)+ 0 実施例 14 (152)
2— (シクロへキシルメチルォキシ） 一3— (4—ブロモフエニルスルホニ ルァミノ） キノキサリン HP LC保持時間 （分） ： 4.59；
Ma s sデータ： 476 (M+H)+ 0 実施例 14 (153)
2- (2- (ピペリジン一 1—ィル） ェチルォキシ） 一3— （4—シァノブ ェニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.29；
Ma s sデータ： 438 (M+H)+ 0 実施例 14 (154)
2— （2— （ピペリジン一 1—ィル） ェチルォキシ） 一3— (4—プロモフ ェニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.44 ;
Ma s sデータ： 491 (M+H)+。 実施例 14 (155)
2 - (2—シクロペンチ/レエチノレオキシ） 一3— (4—シァノフエニノレスノレ ホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.33；
Ma s sデータ： 423 (M+H)+。 実施例 14 (156)
2 - (2—シクロペンチノレエチノレオキシ） 一3— （4—ブロモフエニノレスノレ ホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.59 ;
Ma s sデータ： 476 ίΜ+Η)+ 0 実施例 14 (157)
2— (2— (モルホリン— 4—ィル） ェチルォキシ） 一3— (4—シァノフ ェニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.22；
Ma s sデータ： 440 (M+H)+ 0 実施例 14 (158)
2- (2- (モルホリン一 4ーィノレ） ェチノレオキシ） 一3— (4—ブロモフ ェニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：3.36 ;
Ma s sデータ： 493 (M+H)+ 0 実施例 14 (159)
2— (2—シクロプロピルェチルォキシ） 一3— (4—シァノフエニルスル ホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.08；
Ma s sデータ： 395 (M+H)+ 0 実施例 14 (160)
2— (2—シクロプロピルェチノレオキシ） 一3— (4—ブロモフエニルスノレ ホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.33；
Ma s sデータ： 448 (M+H)+ 0 実施例 14 (161) 2— ( (ピリジン一 2—ィル） メチルォキシ） 一3- (4—シァノフエ二ノレ スルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：3.34 ;
Ma s sデータ： 418 (M+H)+。 実施例 14 (162)
2— ( (ピリジン一 2 _ィル） メチルォキシ） 一3— （4—ブロモフエニル スルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：3.53；
Ma s sデータ： 471 (M+H)+ 0 実施例 14 (163)
2 - (2—シクロへキシルェチノレオキシ） 一3— （4—シァノフエニノレスル ホニルァミノ） キノキサリン
HPL C保持時間 （分） ： 4.45；
Ma s sデータ： 437 (M+H)+ 0 実施例 14 (164)
2 - (2—シクロへキシルェチノレオキシ） 一3— (4 _ブロモフエニノレスル ホ二 レアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.72；
Ma s sデータ： 490 (M+H)+ 0 実施例 14 (165)
2— (3— （ピペリジン一 1—ィル） プロピルォキシ） 一3— (4—シァノ フエニルスルホニルァミノ） キノキサリン HP LC保持時間 （分） ： 3.33；
Ma s sデータ： 452 (M+H)+ 0 実施例 14 (166)
2- (3 - (ピペリジン— 1一ィル） プロピルォキシ） 一3— (4—プロモ フェニ^/ス^/ホニノレアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.49；
Ma s sデータ ： 505 (M+H)+。 実施例 14 (167)
2— (2—フエニノレエチノレオキシ） 一3— （4—シァノフエニノレス/レホニノレ ァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.10；
Ma s sデータ ： 453 (M+Na)+, 431 (M+H)+ 0 実施例 14 (168)
2 - (2—フエニノレエチノレオキシ） 一 3— （4—ブロモフエニノレスノレホニ/レ ァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.34 ;
Ma s sデータ ： 506 (M+Na)+, 484 (M+H)+ 0 実施例 14 (169)
2 - ( (ピリジン一 3—ィル） メチノレオキシ） 一3— (4—シァノフエ二ノレ スノレホニノレアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：3.25 ;
Ma s sデータ ： 418 (M+H)+ 0 実施例 14 (170)
2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—ブロモフエニル スルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：3.40 ;
Ma s sデータ ： 471 (M+H)+ 0 実施例 14 (171)
2- ( (ピリジン一 4一^ Tル） メチルォキシ） 一3— (4—シァノフエニル スルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.25；
Ma s sデータ ： 418 (M+H)+ 0 実施例 14 (172)
2— ( (ピリジン一 4—ィル） メチルォキシ） 一 3— (4—ブロモフエニル スルホニノレアミノ） キノキサリン
HP L C保持時間 （分） ： 3.40；
Ma s sデータ： 471 (M+H)+。 実施例 14 (173)
2- (2- (N—メチル一N—フエニルァミノ） ェチルォキシ） 一3— （4 —フルオロフェニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.80；
Ma s sデータ ： 453 (M+H)+ 0 実施例 14 (174) 2— (2—フエノキシェチノレオキシ） 一 3— (4—フノレオロフェニノレスノレホ ニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.28；
Ma s sデータ： 901 (2M+Na)+, 440 (M+H)+ 0 実施例 1 4 ( 1 7 5)
2 - (2 - (チォフェン— 2—ィル） ェチルォキシ） — 3— (4—フルォロ フエニノレスノレホニ/レアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.32；
Ma s sデータ： 881 (2M+Na)+, 430 (M+H)+ 0 実施例 1 4 ( 1 7 6)
2— （シクロペンチルメチルォキシ） 一 3— (4 _フルオロフェニルスルホ ニルァミノ） キノキサリン
HP L C保持時間 （分） ： 4.50；
Ma s sデータ： 825 (2M+Na)+, 402 (M+H)+ 0 実施例 1 4 ( 1 7 7)
2— ( 2—フエニノレエチルォキシ） 一 3— (4—フルオロフェニルスルホニ ルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.35；
Ma s sデータ： 869 (2M+Na)+, 424 (M+H)+。 実施例 1 4 ( 1 7 8)
2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一 3— (4—フルオロフェニ ルスルホニルァミノ） キノキサリン HP LC保持時間 （分） ： 3.44；
Ma s sデータ ： 821 (2M+H)+, 411 (M+H)+ 0 実施例 14 (1 79)
2— ( (ピリジン一4—ィル） メチルォキシ） 一 3— (4—フルオロフェニ ルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.44；
Ma s sデータ ： 411 (M+H)+ 0 実施例 14 (180)
2- (2— (N—メチル一N—フエニルァミノ） ェチルォキシ） 一3— (4 —クロ口フエ二/レスノレホニノレアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.91；
Ma s sデータ ： 469 (M+H)+ 0 実施例 14 (181)
2 - (2—フエノキシェチルォキシ） 一3— (4—クロ口フエニルスルホニ ルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.41；
Ma s sデータ： 933 C2M+Na)+, 456 (Μ+ίΓ)+ 0 実施例 14 (182)
2— ( (ピリジン一2—ィル） メチルォキシ） 一3 (4—クロ口フエ二ノレ スノレホニノレアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.64；
Ma s sデータ ： 875 (2M+Na)+, 427 (M+H)+ 0 実施例 14 (183)
2— (シクロペンチノレメチノレオキシ） 一3— (4 _クロ口フエニノレスノレホニ ルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.63 ;
Ma s sデータ ： 857(2M+Na)+,418(M+H)+。
実施例 14 (184)
2— (2—フエニノレエチノレオキシ） 一 3— （4—クロ口フエニノレスノレホニル ァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.48；
Ma s sデータ ： 901 (2M+Na)+， 440 (M+H)+ 0 実施例 14 (185)
2- ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— （4一クロ口フエニル スルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.55；
Ma s sデータ： 427 (M+H)+ 0 実施例 14 (186)
2— ( (ピリジン一 4—ィル） メチルォキシ） 一3— （4—クロ口フエニル スルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.55；
Ma s sデータ ： 427 (M+H)+ 0 実施例 14 (187) 2— (2— (N—メチルー N—フエニルァミノ） ェチルォキシ） 一3— （4 —ェチルフエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.93；
Ma s sデータ： 463 (M+H)+ 0 実施例 14 (188)
2— (2—フエノキシェチルォキシ） —3— (4—ェチルフエニルスルホニ ルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.43；
Ma s sデータ： 921 (2M+Na)+, 450 (M+H)+ 0 実施例 14 (189)
2- (2— (チォフェン一 2—ィル） ェチルォキシ） 一3— (4—ェチルフ ェニルスルホニルァミノ） ピラジン
HPL C保持時間 （分） ： 4.46；
Ma s sデータ： 901 (2M+Na)+, 440 (M+H)+ 0 実施例 14 (190)
2— ( (ピリジン一 2—ィル） メチルォキシ） 一3— （4一ェチルフエニル スルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.66；
Ma s sデータ： 863 (2M+Na)+, 421 (M+H)+ 0 実施例 14 (191)
2— （シクロペンチルメチルォキシ） _3— （4—ェチルフエニルスルホニ ノレァミノ） キノキサリン HP L C保持時間 （分） ： 4.65；
Ma s sデータ： 845 (2M+Na)+, 412 (M+H)+。 実施例 14 (192)
2 - (2 _フエニルェチルォキシ） 一3— (4—ェチルフエニルスルホニル ァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.50 ;
Ma s sデ一タ： 889 (2M+Na)+, 434 (M+H)+ 0 実施例 14 (193)
2- ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） —3— (4—ェチルフエニル スルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.58；
Ma s sデータ： 841 (2M+H)+, 421 (M+H)+ D 実施例 14 (194)
2— ( (ピリジン一 4—ィル） メチルォキシ） —3— (4—ェチルフエニル スルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.56 ;
Ma s sデ一タ： 841 (2M+H)+, 421 (M+H)+ 0 実施例 14 (195)
2- (2- (N—メチズレー N—フエニルァミノ） ェチノレオキシ） 一 3— (4 —プロピルフエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP L C保持時間 （分） ： 4.04；
Ma s sデータ： 477 (M+H)+ 0 実施例 14 (196)
2— (2—フエノキシェチルォキシ） 一3— （4—プロピルフエニルスルホ ニノレアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.52 ;
Ma s sデータ： 949 (2M+Na)+, 464 (M+H)+。 実施例 14 (197)
2— (2— （チォフェン一 2—ィル） ェチルォキシ） —3— (4—プロピル フエニノレス^/ホニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.55；
Ma s sデータ： 929 (2M+Na)+, 454 (M+H)+。 実施例 14 (198)
2— ( (ピリジン一 2 fル） メチルォキシ） _3— （4—プロピルフエ二 ルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.77；
Ma s sデータ： 891 (2M+Na)+, 435 (M+H)+。 実施例 14 (199)
2— (シクロペンチルメチルォキシ） 一3— (4—プロピルフエニルスルホ ニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.76 ;
Ma s sデータ： 873 (2M+Na)+, 426 (M+H)+ 0 実施例 14 (200) 2— (2—フエニノレエチノレオキシ） 一3— (4—プロピルフエニルスルホニ ノレアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.61；
Ma s sデータ ：917 (2M+Na)+, 448 (M+H)+ 0 実施例 14 (201)
2- ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一 3— （4一プロピルフエ二 ルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.66；
Ma s sデータ： 869 (2M+H)+, 435 (M+H)+。 実施例 14 (202)
2- ( (ピリジン一 4一ィル） メチルォキシ） 一 3— (4—プロピルフエ二 ルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.67 ;
Ma s sデータ： 869 (2M+H)+, 435 (M+H)+。 実施例 14 (203)
2— (2 - (N—メチル一N—フエニルァミノ） ェチルォキシ） 一3— (4 - (1—メチルェチル） フエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 4.04；
Ma s sデータ： 975 (M+Na)+, 477 (M+H)+ 0 実施例 14 (204)
2- (2—フエノキシェチルォキシ） 一3— (4— (1—メチルェチル） フ ェニルスルホニルァミノ） キノキサリン HP LC保持時間 （分） ： 4.48；
Ma s sデータ： 949 (2M+H)+, 464 (M+H)+。
実施例 14 (205)
2— (2— (チォフェン一 2—ィル） ェチルォキシ） 一3— （4— (1—メ チノレエチノレ） フエニルスノレホニ/レアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.54 ;
Ma s sデータ： 929 (2M+Na)+， 454 (M+H)+ 0 実施例 14 (206)
2— ( (ピリジン一 2—ィル） メチルォキシ） 一3— (4— (1—メチルェ チル） フエニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.75；
Ma s sデータ： 891 (2M+Na)+, 435 (M+H)+ 0 実施例 14 (207)
2— (シクロペンチルメチルォキシ） 一3— （4— (1ーメチルェチル） フ ェニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.74 ;
Ma s sデータ ： 874 (2M+Na)+, 426 (M+H)+。
実施例 14 (208)
2— （2—フエニルェチルォキシ） 一3— (4— (1—メチノレエチ /レ） フエ ニルスルホニルァミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ：4.59 ;
Ma s sデータ： 917 f2M+Na)+, 448 (M+H)+ 0 実施例 14 (209)
2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3 (4— (1—メチルェ チ フエニノレスノレホニノレアミノ） キノキサリン
HP LC保持時間 （分） ： 3.66；
Ma s sデータ： 869 Γ2Μ+Η)+, 435 ΓΜ+Η)+。 実施例 14 (210)
2 - ( (ピリジン一 4—ィル） メチルォキシ） 一 3— (4— (1—メチルェ チノレ） フエニノレスノレホニノレアミノ） キノキサリン
HP L C保持時間 （分） ： 3.66；
Ma s sデータ： 891 (2M+Na)+， 435 (M+H)+ 0 参考例 10
Figure imgf000220_0001
参考例 7で製造した化合物の代わりに参考例 2で製造した化合物を用いて、 参考例 8と同様の操作をし、 化合物 （3) を得た。 実施例 15
2— （2—フエノキシェチルォキシ） 一3— （4一メチルフエニルスルホニ ルァミノ） ピラジン
参考例 10で製造した化合物 （ 3 ) (l O Omg) を無水 1， 4—ジォキ サン （2mL) に懸濁させ、 アルゴン雰囲気下、 2 _フエノキシエタノール (0.214m L)、 1.6M n—プチルリチウム一へキサン溶液（0.267m L) を順 次室温で加えた。 反応混合物を 100 で16時間撹拌した。 反応混合物を 室温まで冷却し、 ろ過した。 得られた樹脂をテトラヒドロフラン （2mL) で 2回、 メタノール （2mL) で 4回、 塩化メチレン （2mL) で 5回洗浄 した後、 実施例 14と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物 (26mg) を得た。
TLC ： R f 0.89 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (de-DMSO) ： 8 10.88 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.71 (m， 2H), 7.34 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.29 (dd, J=7.8, 7.2Hz, 2H), 6.97 (d, J=7.8Hz, 2H), 6.94 (t, J=7.2Hz,
1H), 4.60 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 2.34 (s, 3H)；
HP LC保持時間 （分） ： 3.89；
Ma s sデータ ： 771 (2M+H)+, 386 (M+H)+ 0 実施例 15 (1) 〜15 (63)
2, 3—ジクロロビラジン、 相当するスルホンアミド誘導体および相当す るアルコール誘導体を用いて、 参考例 2→参考例 10→実施例 1 5と同様の 操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 1 5 (1)
2 - (2 - (N—メチルー N—ベンジルァミノ） ェチノレオキシ） 一3— (4 —メチノレフエニルス レホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.33；
Ma s sデータ ： 413 (M+H)+。 実施例 15 (2) 2- (2- (N—メチルー N—フエニルァミノ） ェチルォキシ） 一 3— （4
—メチノレフエニノレス レホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.33；
Ma s sデータ ： 819 (2M+Na)+， 399 (M+H)+ 0 実施例 1 5 (3)
2— （2— (3, 5—ジメチルビラゾールー 1 _ィル） ェチルォキシ） 一 3 - (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.29；
Ma s sデータ： 797 (2M+Na)+, 388 (M+H)+ 0 実施例 15 (4)
2 - (3—ベンジルォキシプロピルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルス ルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.98 ;
Ma s sデータ ：414(M+H)+。
実施例 1 5 (5)
2 - (3—フエニルプロピルォキシ） —3— （4—メチルフエニルスルホニ ルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.08；
Ma s sデータ ： 789 (2M+Na)+, 384 (M+H)+ 0 実施例 1 5 (6)
2— (4—フエニルブチルォキシ） 一 3— (4—メチルフエニルスルホニル ァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ：4.16;
Ma s sデータ ： 817 (2M+Na)+, 398 (M+H)+ 0 実施例 15 (7)
2- (2- (チォフェン一 2—ィル） ェチルォキシ） —3— (4—メチルフ ェニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.92；
Ma s sデータ ： 773 (2M+Na)+, 376 (M+H)+ 0 実施例 15 (8)
2— (3— （ピリジン一 3—ィル） プロピルォキシ） 一3— （4ーメチルフ ェニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.21；
Ma s sデータ ： 769 (2M+H)+, 385 (M+H)+ 0 実施例 15 (9)
2- (3- (ピリジン一 2—ィル） プロピルォキシ） 一3— (4—メチルフ ェニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.20 ;
Ma s sデータ： 385 (M+H)+。 実施例 1 5 (10)
2- ( (テトラヒドロフラン一 2—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチ ルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.60 ;
Ma s sデータ ： 721 (2M+Na)+, 350 ίΜ+Η)+ 0 実施例 15 (1 1)
2— （シクロへキシルメチルォキシ） —3— （4一メチルフエニルスルホニ ルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.22；
Ma s sデータ： 745 (2M+Na)+, 362 (M+H)+。 実施例 15 (12)
2- (2- (ピペリジン一 1—ィル） ェチルォキシ） 一3— （4—メチルフ ェニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.19；
Ma s sデータ： 377 (M+H)+。 実施例 15 (13)
2— （2—シクロペンチルェチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスル ホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.20 ;
Ma s sデータ： 745 (2M+Na)+, 362 (M+H)+ 0 実施例 1 5 (14)
2- (2- (モノレホリン一 4—ィノレ） ェチ /レオキシ） 一3— (4—メチノレフ ェニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.11；
Ma s sデータ： 379 (M+H)+ 0 実施例 15 (15) 2- (2- (ピラゾールー 1—ィル） ェチルォキシ） 一3— (4—メチルフ ェニルス/レホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.46；
Ma s sデータ ： 741 (2M+Na)+, 360 (M+H)+ 0 実施例 15 (16)
2— (2—シクロプロピルェチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスル ホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.91；
Ma s sデータ： 689 (2M+Na)+, 334 (M+H)+ 0 実施例 1 5 (17)
2- ( (ピリジン一2—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニル スノレホニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.16 ;
Ma s sデ一タ ： 735 C2M+Na)+, 357 (M+H)+。 実施例 15 (18)
2— (2—シクロへキシルェチルォキシ） 一 (4—メチノレフエニノレスノレ ホニノレアミノ） ピラジン
HP L C保持時間 （分） ： 4.32；
Ma s sデータ ： 773 (2M+Na)+, 376 ΓΜ+Η)+。 実施例 15 (19)
2— （3— (ピペリジン一 1一ィル） プロピルォキシ） 一 3— （4一メチル フエニノレスルホニノレアミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.22；
Ma s sデータ： 391 (M+H)+。 実施例 15 (20)
2 - (シクロペンチルメチルォキシ） —3— （4—メチルフエニルスルホニ ルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.07 ;
Ma s sデータ： 717 M+Na)+，348(M+m+。 実施例 15 (21)
2— (2—フエニノレエチルォキシ） 一3— （4—メチノレフエニノレスルホニル ァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.96 ;
Ma s sデータ： 761 (2M+Na)+, 370 (M+H)+。 実施例 1 5 (22)
2- ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 3— （4—メチルフエニル スルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.15；
Ma s sデータ： 713 (2M+H)+, 357 ΓΜ+Η)+。 実施例 15 (23)
2— ( (ピリジン一 4—ィル） メチルォキシ） 3— (4—メチルフエニル スルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.14 ;
Ma s sデータ： 713 (2M+H)+, 357 (M+H)+。 実施例 1 5 (24)
2— (2— (N—メチル一N—フエニルァミノ） ェチルォキシ） 一 3— (4 —フルオロフェ二/レスルホ二/レアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.49 ;
Ma s sデータ： 403 (M+H)+ 0 実施例 1 5 (25)
2 - (2—フエノキシェチズレオキシ） 一3— (4—フルオロフエニスレスノレホ ニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.99；
Ma s sデ一タ： 801 (2M+Na)+, 390 (M+H)+。 実施例 1 5 (26)
2 - (シクロペンチルメチルォキシ） 一3— (4—フルオロフェニルスルホ ニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.17 ;
Ma s sデータ ： 725 (2M+Na)+, 352 (M+H)+, 270。 実施例 1 5 (27)
2— (2—フエニルェチルォキシ） 一 3— (4—フルオロフェニルスルホニ ルァミノ） ピラジン
HP L C保持時間 （分） ： 4.06；
Ma s sデータ ： 769 (2M+Na)+, 374 (M+H)+。 実施例 1 5 (28) 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一 3— （4ーフノレオロフェニ ノレスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.19；
Ma s sデータ： 361 (M+H)+ 0 実施例 1 5 (29)
2— ( (ピリジン一 4—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—フノレオロフェニ ルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.19；
Ma s sデータ： 361 (M+H 。 実施例 1 5 (30)
2— （2— (N—メチルー N—フエニルァミノ） ェチルォキシ） 一 3— (4 —クロ口フエニルスノレホニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.58 ;
Ma s sデータ： 419 (TVi+H)+ 0 実施例 1 5 (31)
2 - (2—フエノキシェチルォキシ） 一 3— (4—クロ口フエニルスノレホニ ルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.12；
Ma s sデータ： 406 (M+H)+ 0 実施例 1 5 (32)
2- (2- (チォフェン一 2—ィル） ェチルォキシ） 一 3— （4ークロロフ ェニルスノレホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ：4.13 ;
Ma s sデータ ： 396(M+H)+。 実施例 15 (33)
2— (シクロペンチルメチルォキシ） ー3- (4—クロ口フエニノレスノレホニ ルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.30 ;
Ma s sデータ ： 757 (2M+Na)+, 368 (M+H)+。 実施例 1 5 (34)
2— (2—フエニノレエチノレオキシ） 一 3— (4—クロ口フエニノレスノレホニノレ ァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.19 ;
Ma s sデータ ： 801 (2M+Na)+, 390 (M+H)+。 実施例 15 (35)
2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—クロ口フエニル スルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.30；
Ma s sデ一タ ： 753 (2M+ID+.377 (M+m+ 0 実施例 15 (36)
2— ( (ピリジン一 4—ィル） メチルォキシ） 3— (4—クロ口フエ二ノレ ス^/ホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.30 ;
Ma s sデ一タ： 377(M+H)+。 実施例 1 5 (37)
2 - (2 - (N—メチル—N—フエニルァミノ） ェチルォキシ） 一3— (4 一ブロモフエ二/レスノレホニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.64 ;
Ma s sデータ ： 463 (M+H)+ 0 実施例 1 5 (38)
2— (2—フエノキシェチノレオキシ） 一3— (4—ブロモフエニノレスルホニ ルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.16 ;
Ma s sデータ ： 450 (M+H)+ 0 実施例 15 (39)
2- (2- (チォフェン一 2—ィル） ェチルォキシ） 一3— (4—ブロモフ ェ二/レスノレホニ/レアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.17 ;
Ma s sデータ ： 440 (M+H)+ D 実施例 1 5 (40)
2 - ( (ピリジン一 2—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—プロモフエ二ノレ ス ホニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.37 ;
Ma s sデータ ： 421 (M+H)+ 0 実施例 15 (41) 2 - (シクロペンチルメチルォキシ） 一3— （4—ブロモフエニルスルホニ ルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.33；
Ma s sデータ ： 845 (2M+Na)+, 412 (M+H)+ 0 実施例 1 5 (42)
2 - (2—フエニノレエチノレオキシ） 一 3— （4—ブロモフエニノレスルホニノレ ァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.21；
Ma s sデータ ： 434(M+H)+。 実施例 15 (43)
2- ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—ブロモフエニル スルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.33 ;
Ma s sデータ ： 421 (M+H)+ 0 実施例 15 (44)
2— ( (ピリジン一4—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—ブロモフエニル スルホニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.33；
Ma s sデ一タ ： 421 (M+H)+ 0 実施例 15 (45)
2— (2— (N—メチルー N—フエニルァミノ） ェチルォキシ） 一3— (4 —ェチノレフエニノレス/レホニノレァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.62；
Ma s sデ一タ ： 413 (M+H)+ 0 実施例 15 (46)
2- (2—フエノキシェチルォキシ） 一3— (4—ェチルフエニルスルホニ ルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.15；
Ma s sデータ ： 821 (2M+Na)+, 400 (M+H)+。
実施例 1 5 (47)
2— (2— （チォフェン一 2 _ィル） ェチルォキシ） 一3— (4—ェチルフ ェニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.15；
Ma s sデータ ： 801 (2M+Na)+, 390 (M+H)+ D 実施例 15 (48)
2— ( (ピリジン一 2—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—ェチルフエ二ノレ スルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.38；
Ma s sデ一タ ： 763 (2M+Na)+, 371 (M+H)+ 0 実施例 15 (49)
2— (シクロペンチノレメチノレオキシ） 一3— (4—ェチノレフエニルスノレホニ ルァミノ） ピラジン
HP L C保持時間 （分） ： 4.33；
Ma s sデータ ： 745 (2M+Na)+, 362 ίΜ+Η)+, 280。 実施例 15 (50)
2— (2—フエニノレエチノレオキシ） 一3— (4—ェチノレフエニノレスノレホニノレ ァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.21；
Ma s sデータ： 789 (2M+Na)+, 384 (M+H)+。 実施例 1 5 (51)
2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— （4—ェチルフエニル スルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.34 ;
Ma s sデータ： 741 (2M+H)+, 371 (M+H)+ 0 実施例 1 5 (52)
2- ( (ピリジン一 4—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—ェチルフエニル スルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.33；
Ma s sデータ： 763 (2M+Na)+, 371 (M+H)+ 0 実施例 15 (53)
2— (2— （N—メチル一N—フエニルァミノ） ェチルォキシ） 一3— （4 一プロピルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.77 ;
Ma s sデータ： 875 M+Na)+, 427 (M+H)+。 実施例 1 5 (54) 2— (2—フエノキシェチルォキシ） 一3— (4—プロピルフエニルスルホ ニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.25；
Ma s sデータ： 849 (2M+Na)+, 414 (M+H)+。 実施例 15 (55)
2— (2— （チォフェン一 2—ィル） ェチルォキシ） 一 3— (4—プロピル フエニノレス^/ホニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.28；
Ma s sデータ： 829 (2M+Na)+, 404 (M+H)+ 0 実施例 15 (56)
2— ( (ピリジン一 2—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—プロピルフエ二 ルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.49 ;
Ma s sデータ ： 791 (2M+Na)+, 385 (M+H)+ D 実施例 15 (57)
2— (2—フエノキシェチルォキシ） 一3— （4— (1—メチルェチル） フ ェニノレスノレホニルァミノ） ピラジン
HP L C保持時間 （分） ： 4.22；
Ma s sデータ ： 849 (2M+Na)+, 414 (M+H)+。 実施例 15 (58)
2— (2— (チォフェン一 2—ィル） ェチルォキシ） 一 3— （4一 （1—メ チノレエチノレ） フエニノレスノレホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ：4.26 ;
Ma s sデータ： 829 (2M+Na)+, 404 (M+H)+ D 実施例 15 (59)
2— ( (ピリジン一 2 _ィル） メチルォキシ） 一3— (4— (1—メチルェ チル） フエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.49 ;
Ma s sデータ： 791 (2M+Na)+, 385 (M+H)+。 実施例 15 (60)
2— (シクロペンチルメチノレオキシ） 一3— (4— (1—メチルェチル） フ ェニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.41；
Ma s sデータ： 773 (2M+Na)+, 376 (M+H)+。 実施例 15 (61)
2 - (2—フエニノレエチノレオキシ） 一 3_ (4—ェチルフエニノレスゾレホニノレ ァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.30 ;
Ma s sデータ： 817 (2M+Na)十， 398 (M+H)+ 0 実施例 15 (62)
2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4 - (1ーメチルェ チル） フエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.44 ;
Ma s sデータ： 769 (2M+H)+, 385 (M+H)+。 実施例 15 (63)
2— ( (ピリジン一 4—ィル） メチルォキシ） 3— (4 - ( 1—メチルェ チル） フエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP L C保持時間 （分） ： 3.42；
Ma s sデータ ： 791 (2M+Na)+， 385 (M+H)+ 0 参考例
Figure imgf000236_0001
参考例 7で製造した化合物の代わりに実施例 1 (1) で製造した化合物を 用いて、 参考例 8と同様の操作をし、 化合物 （4) を得た。 実施例 16
6-フエニノレー 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4— メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
参考例 1 1で製造した化合物 （4) (50mg) を 1, 2—ジメ トキシェ タン（ImL)に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、フエニルホウ酸（28mg)、 2 N炭酸ナトリウム水溶液 （0.30m L) 、 ジクロロビス （トリフエニルホスフ イン） パラジウム （Π) (4.3m g) を順次室温で加えた。反応混合物を 90°C で 6時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却し、 ろ過した。 得られた樹脂 を 1， 2—ジメ トキシェタンと水混合液 （2mL) で 2回、 水 （2mL) で 2回、 1, 2—ジメトキシェタンと水混合液 （2mL) で 3回、 0.2N塩酸と テトラヒドロフラン混合液 (1 ： 2) (2mL) で 3回、 水とテトラヒドロ フラン混合液 （1 ： 2) (2mL) で 3回、 テトラヒドロフラン （2mL) で 3回、 1, 2—ジクロロェタン （2mL) で 3回洗浄した後、 実施例 14 と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物（ 1 1 m g )を得た。 TLC： R f 0.70 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 11.05 (brs, IH), 8.82 (d, J=2.1Hz, IH), 8.54 (dd, J=3.9, 2.1Hz, IH), 8.37 (s, IH), 7.99 (dd, J=3.9, 1.8Hz, 3H), 7.89 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.45-7.36 (m, 6H), 5.56 (s, 2H), 2.35 (s, 3H) ；
HP LC保持時間 （分） ： 3.49；
Ma s s条件： ESI (Pos., 40 V)；
Ma s sデータ： 433 ( +H)+ 0 実施例 16 (1) 〜16 (60)
フエニルホウ酸の代わりに相当するホウ酸誘導体を用いて、 実施例 1 6と 同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 16 (1)
6— （3—ニトロフエニル） 一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） —3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.49 ;
Ma s sデータ： 955 (2M+H)+, 478 (M+H)+ 0 実施例 16 (2)
6— (2， 4ージクロ口フエニル） 一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチル ォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ：3.71；
Ma s sデータ ： 501 (M+H)+ 0 実施例 16 (3)
6 - (ナフタレン一 1—ィル） _2— （ （ピリジン一 3—ィル） メチルォキ シ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP L C保持時間 （分） ： 3.62；
Ma s sデータ ： 965 (2M+H)+, 483 (M+H)+ 0 実施例 16 (4)
6 - (4—フルオロフェニル） 一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキ シ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.53；
Ma s sデータ ： 901 (2M+H)+, 451 (M+H)+。 実施例 16 (5)
6 - (4—クロ口フエニル） 一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） —3— (4—メチルフエニルスルホニ^^ァミノ） ピラジン
HP L C保持時間 （分） ： 3.62；
Ma s sデータ ： 933 (2M+H)+, 467 (M+H)+。 実施例 16 (6)
6- (4—メチルフエニル） 一2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） - 3 - (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.58 ;
Ma s sデータ ： 893 (2M+H)+, 447 (Μ+ΐΓ>+ 0 実施例 16 (7)
6 - (4—メ トキシフエニル） 一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキ シ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.49 ;
Ma s sデータ： 925 (2M+H)+, 463 (M+H)+ 0 実施例 16 (8)
6- (3—メチノレフエニル） 一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） —3— (4—メチルフエニノレスルホニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.58 ;
Ma s sデータ： 893 (2M+H)+, 447 (M+H)+ 0 実施例 16 (9)
6— (3—クロ口一 4一フスレオ口フエニル） 一 2— （ （ピリジン一3—ィル） メチノレオキシ） 一3— （4—メチノレフェュノレスルホニノレアミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.64；
Ma s sデータ ： 969 (2M+H)+, 485 (M+H)+。 実施例 16 (10)
6— (3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル） - 2 - ( (ピリジン —3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP L C保持時間 （分） ： 3.80；
Ma s sデータ： 569 (M+H)+ 0 実施例 16 (1 1)
6— （3, 5—ジクロロメチルフエニル） 一 2— ( (ピリジン一 3 _ィル） メチルォキシ） 一3— （4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.75；
Ma s sデータ： 501 (M+H)+。 実施例 16 (12)
6— (4—フエ二ノレフエニル） - 2 - ( (ピリジン一 3—ィノレ） メチルォキ シ） 一3— (4—メチノレフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.77 ;
Ma s sデータ： 509 (M+H)+ 0 実施例 16 (13)
6 - (4—メチルチオフエニル） 一2— ( (ピリジン _ 3—ィル） メチルォ キシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.60；
Ma s sデータ： 957 (2M+H)+, 479 (M+H)+。 実施例 16 (14)
6 - (2—メチルフエニル） 一 2— ( (ピリジン一3—ィル） メチ /レオキシ） —3— （4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.38；
Ma s sデータ ： 893 (2M+H)+, 447 (M+H)+。 実施例 16 (15)
6— (フエナントレン一 9—ィル） 一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチル ォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.80；
Ma s sデータ： 533 (M+H)+ 0 実施例 16 (16)
6— (3—ァミノフエニル） 一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ）
—3— （4—メチノレフエニノレスルホニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.09 ;
M s sデータ ： 895 (2M+H)+， 448 (M+H)+ 0 実施例 16 (17)
6 - (4一カルボキシフエニル） -2- ( (ピリジン一3—ィル） メチルォ キシ） 一3— （4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.33；
Ma s sデータ： 953 (2M+H)十, 477 (M+H)+。 実施例 16 (18)
6— (2—ホルミルフエニル） 一2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキ シ） 一 3_ (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP L C保持時間 （分） ： 3.42；
Ma s sデータ ： 921 (2M+H)+, 461 (M+H)+ 0 実施例 16 (19)
6 - (3—トリフルォロメチルフエニル） 一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— （4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.66 ; Ma s sデータ ： 501 (Μ+Η)+ο 実施例 16 (20)
6— （4一トリフルォロメチルフエニル） 一2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.67 ;
Ma s sデータ ： 501 (M+H)+o 実施例 16 (21)
6— （3—ホルミルフエニル） _2— （ （ピリジン一 3—ィル） メチルォキ シ） 一3— (4—メチ ^フエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.40 ;
Ma s sデータ ： 921 (2M+H)+, 461 (M+H)+。 実施例 16 (22)
6 - (3—メ トキシフエ二ル） 一2— ( (ピリジン一3—ィル） メチルォキ シ） 一3— (4—メチノレフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP L C保持時間 （分） ： 3.38；
Ma s sデータ ： 925 (2M+H)十， 463 (M+H)+ 0 実施例 16 (23)
6— （3—ニトロ一 4—メチルフエニル） -2- ( (ピリジン一 3—ィル） メチノレオキシ） 一3— (4—メチノレフエニ^/ス ホニ^/アミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.56 ;
Ma s sデータ ： 983 (2Μ+ίΓ)+, 492 (Μ+Η)+ 0 実施例 16 (24)
6— (3—ァセチルァミノフエニル） 一 2— （ （ピリジン一 3—ィル） メチ ルォキシ） 一3— (4—メチノレフエニノレスルホニノレアミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.31；
Ma s sデータ ： 979 (2M+H)+, 490 (M+H)+ 0 実施例 16 (25)
6— （3—フルオロフェニル） 一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキ シ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3,53；
Ma s sデータ： 901 (2M+H)+, 451 (M+H)+ 0 実施例 16 (26)
6- (2—メ トキシフエニル） 一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキ シ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.51；
Ma s sデータ： 925 (2M+H)+, 463 (M+H)+ 0 実施例 16 (27)
6 - (ナフタレン一 2—ィル） 一 2_ ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキ シ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.66；
Ma s sデータ： 965 (2M+H)+, 483 (M+H)+ 0 実施例 16 (28)
6 - (2—トリフルォロメチルフエニル） 一 2— （ （ピリジン _ 3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.58；
Ma s sデータ ： 501 (M+H)+ 0 実施例 16 (29)
6 - (3—エトキシフエニル） -2- ( (ピリジン一 3—ィル） メチノレオキ シ） 一3— (4—メチノレフエニルス^/ホニ^/アミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.60；
Ma s sデータ ： 953 (2M+H)+, 477 (M+H)+ 0 実施例 16 (30)
6 - (2—クロ口フエニル） 一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ）
—3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.56 ;
Ma s sデータ ： 933 (2M+H)+, 467 (M+H)+ 0 実施例 16 (31)
6 - (2—フルオロフェニノレ） 一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキ シ） 一3— （4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.51；
Ma s sデータ ： 901 (2M+H)+, 451 (M+H)+ 0 実施例 16 (32)
6 - (4—ェチルフエニル） -2- ( (ピリジン一 3 fル） メチルォキシ） —3— （4—メチルフェニ^/スルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.67 ; Ma s sデータ： 921 (2M+H)+, 461 ( +H)+。 実施例 16 (33)
6— (3， 4—ジメチルフエニル） 一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチル ォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.66 ;
Ma s sデータ： 921 (2M+H)+, 461 (M+H)+ 0 実施例 16 (34)
6— (1, 3—ジォキサインダン一 5—ィル） — 2- ( (ピリジン一3—ィ ノレ） メチルォキシ） 一 3— (4 _メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジ ン
HP LC保持時間 （分） ：3.49 ;
Ma s sデータ： 953 (2M+H)+, 477 (M+H)+ 0 実施例 16 (35)
6 - (4— (1， 1ージメチルェチル） フエニル） 一 2— ( (ピリジン一 3 fル） メチノレオキシ） 一3— (4—メチルフエニルスノレホニノレアミノ） ピ ラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.82 ;
Ma s sデータ： 977 (2M+H)+, 489 (M+H)+ 0 実施例 16 (36)
6 - (3， 4—ジメ トキシフエニル） 一2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチ ルォキシ） 一3— （4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ：3.42 ; Ma s sデ一タ： 985 (2M+H)+, 493 (M+H)+ 0 実施例 16 (37)
6 - (2, 4—ジメ トキシフエュル） 一2— ( (ピリジン一 3 Tル） メチ ルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.53；
Ma s sデータ ： 985 (2M+H)+, 493 (M+H)+ 0 実施例 16 (38)
6- (4- (1—メチルェチル） フエニル） 一 2— ( (ピリジン— 3—ィル） メチルォキシ） 一3— （4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.75 ;
Ma s sデータ： 949 (2M+H)+, 475 (M+H)+。 実施例 16 (39)
6— （4—ヒ ドロキシフエニル） 一2— ( (ピリジン一3—ィル） メチルォ キシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホュルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.3
Ma s sデータ： 897 (2M+H)+， 449 (M+H)+。 実施例 16 (40)
6— (3— （1—メチルェチル） フエニル） 一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.73；
Ma s sデータ： 949 (2M+H)+, 475 (Μ+ίΓ)+ 0 実施例 16 (41)
6 - (4—メチルカルボユルフェニル） 一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メ チルォキシ） 一 3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ：3.42 ;
Ma s sデータ： 949 (2M+H)+, 475 (M+H)+ 0 実施例 16 (42)
6- (3—メチルカルボユルフェニル） 一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メ チルォキシ） 一 3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.44 ;
Ma s sデ一タ： 949 (2M+H)+, 475 (M+H)+ 0 実施例 16 (43)
6- (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） 一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.45 ;
Ma s sデータ ： 523 (M+H)+ 0 実施例 16 (44)
6— （2, 3-ジクロロフエニル） 一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチル ォキシ） 一 3— （4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.66；
Ma s sデータ ： 501 (M+H)+ 0 実施例 16 (45)
6— (4— (2—カルボキシェテュル） フエニル） -2- ( (ピリジン一 3 —ィル） メチ /レオキシ） 一3— （4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピ ラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.36；
Ma s sデータ ： 503 (M+H)+。 実施例 16 (46)
6 - (4—ベンジルォキシフエニル） 一 2— （ （ピリジン一 3—ィル） メチ ルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.78；
Ma s sデータ ： 539(M+H)十。 実施例 1 6 (47)
6— (4—フエ二ノレ一 3—フノレオロフェニノレ） 一2— ( (ピリジン一 3—ィ ノレ） メチルォキシ） 一3— (4 _メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジ ン
HP LC保持時間 （分） ： 3.80 ;
Ma s sデータ： 527(M+H)+。 実施例 16 (48)
6— (3— ( 2—カルボキシェテュル） フエニル） - 2 - ( (ピリジン一 3 —ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピ ラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.40；
Ma s sデータ： 503 (M+H)+ 0 実施例 16 (49) 6— （4— (2—二トロェテニル） フエニル） 一 2— （ （ピリジン— 3 i ル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエュルスルホニルァミノ） ピラジ ン
HP LC保持時間 （分） ： 3.40 ;
Ma s sデータ ： 504(M+H)+。 実施例 16 (50)
6 - (3—フエニルフエニル） 一 2— （ （ピリジン一 3—ィル） メチルォキ シ） _3_ (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.77 ;
Ma s sデータ： 509(M+H)+。 実施例 16 (51)
6- (4- (2—カルボキシェチル） フエニル） 一 2— （ （ピリジン一 3— ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニノレスルホニルァミノ） ビラ ジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.38 ;
Ma s sデータ ： 505 (M+H)+ 0 実施例 16 (52)
6 - (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （ （ピリジン一 3—ィル） メチ ルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.58；
Ma s sデータ ： 937 (2M+H)+, 469 (M+H)+ 0 実施例 16 (53) 6 - (4—ェチルチオフエニル） 一 2— （ （ピリジン一 3—ィル） メチルォ キシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.67 ;
Ma s sデータ： 985 (2M+H)+, 493 (M+H)+ 0 実施例 16 (54)
6 - (2—メ トキシー 5— (1—メチルェチル） フエニル） 一 2— ( (ピリ ジン一 3—ィル） メチノレオキシ） 一3— (4—メチノレフエニルスノレホニルァ ミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.73 ;
Ma s sデータ： 505 (M+H)+ 0 実施例 16 (55)
6 - (2—メチルチオフエニル） 一2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォ キシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.55；
Ma s sデータ ： 957 (2M+H)+, 479 (M+H)+ 0 実施例 16 (56)
6— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 2_ ( (ピリジン一 3 _ィル） メチ ルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.58；
Ma s sデータ： 937 (2M+H)+, 469 (M+H)+。 実施例 16 (57)
6 - (2—メチルカルボユルフェニル） 一 2— （ （ピリジン一 3—ィル） メ チルォキシ） 一 3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.40 ;
Ma s sデータ ： 949 (2M+H)+, 475 (M+H)+ 0 実施例 16 (58)
6 - (3 _カルボキシフエニル） 一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォ キシ） 一3— （4 _メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.34 ;
Ma s sデータ ： 953 (2M+H)+, 477 (M+H)+ 0 実施例 16 (59)
6— （4—ジメチルァミノフエニル） _2— （ （ピリジン一 3—ィル） メチ ルォキシ） 一 3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.21；
Ma s sデータ： 951 (2M+H)+, 476 (M+H)+ 0 実施例 16 (60)
6- (4- (チォフェン一 2—ィル） フエニル） 一 2— ( (ピリジン一 3— ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ビラ ジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.38；
Ma s sデータ ： 871 (2M+H)+, 439 (M+H)+ 0 実施例 17
6—プロモー 2— ( (3， 4—ジメ トキシフエニル） メチノレオキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン 60%水素化ナトリウム （12mg) を 1， 4—ジォキサン （1.0m L) に 懸濁し、 3, 4—ジメ トキシベンジルアルコール （25mg) の 1， 4—ジ ォキサン溶液 （ImL) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 30分間撹 拌した。 参考例 1で製造した化合物 （41mg) の 1， 4一ジォキサン溶液 (ImL) を室温で反応混合物に加えた。 反応混合物を 100でで 3時間撹 拌した。 反応混合物を室温まで冷却し、 濃縮した。 得られた残渣をジイソプ 口ピルエーテル （5mL) で洗浄した後、 1 N塩酸 （ImL) を加えた。 ク ロロホルム （3mL) で 2回抽出した。 抽出物を濃縮し、 以下の物性値を有 する本発明化合物 （26mg) を得た。
T L C： R f 0.47 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) δ 11.06 (br, 1H), 7.91 (s， 1H), 7.84 (d, J=8.4Hz, 2H)， 7.35 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.15 (d， J=1.8Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)；
HP LC保持時間 （分） ：4.10 ;
Ma s sデータ：494( +H)+0 実施例 1 7 (1) 〜1 7 (63)
3, 4ージメ トキシベンジルアルコールの代わりに相当するアルコール誘 導体を用いて、 実施例 17と同様の操作をし、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 1 7 (1)
2— ( (3—メチルフエニル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニル スルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.08；
Ma s sデータ： 761 (2M+Na)+, 370 (M+H)+ 0 実施例 1 7 (2)
2— ( ( 3 _クロ口フエ二ノレ） メチルォキシ） 一3— (4—メチノレフエ二ノレ スルホニルァミノ） ピラジン
HP L C保持時間 （分） ： 4.09；
Ma s sデータ： 390 (M+H)+ 0 実施例 1 7 (3)
2- ( (3—メトキシフエニル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエ二 ルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.98；
Ma s sデータ： 793 C2M+Na)+, 386 (M+ID+ 0 実施例 1 7 (4)
6—プロモー 2— ( (3—メチルフエニル） メチルォキシ） 一3— (4—メ チルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.34 ;
Ma s sデータ： 448 (M+H)+ 0 実施例 17 (5)
6—ブロモ一2— ( (3—クロ口フエニル） メチルォキシ） 一3— (4—メ チルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.34 ;
Ma s sデータ： 468 (M+H)+。 実施例 17 (6)
6—ブロモ一2— ( (3—メ トキシフエニル） メチルォキシ） ー3— （4一 メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.22；
Ma s sデータ： 466 (M+H)+ 0 実施例 1 7 (7)
6—プロモ一 2— ( (3 _トリフルォロメチルフエエル） メチルォキシ） 一 3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.34 ;
Ma s sデータ ： 502 (M+H)+。
実施例 1 7 (8)
2 - ( (2—メ トキシフエニル） メチルォキシ） 一 3— (4—メチルフエ二 ルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.99 ;
Ma s sデータ ： 793 (2M+Na)+, 386 (M+H)+；
NMR (de-DMSO)： δ 10.88 (s, IH), 7.88 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.76 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.49 (d, J=6.6Hz, IH), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.05 (d, J=7.8Hz, IH), 6.97 (td, J=7.8, 0.9Hz, IH), 5.38 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
実施例 1 7 (9)
2 - ( 1—フエニルェチルォキシ） 一 3— (4—メチルフエニルスルホニル ァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.04；
Ma s sデータ： 761 (2M+Na)+， 370 (M+H)+；
NMR (de-DMSO)： δ 10.94 (s, IH), 7.90 (d, J=8.4Hz, 2H)， 7.66 (s, 2H), 7.48 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.39-7.22 (m, 5H9, 6.12 (q, J=6.3Hz, IH), 2.36 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.3Hz, 3H)0 実施例 17 (10)
2— ( (フラン一 2 ル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルス ノレホニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.82 ;
Ma s sデータ： 713 (2M+Na)+, 346 (M+H)+；
NMR (dg-DMSO)： 8 10.88 (s, IH), 7.86 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.36 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.63 (d, J=3.0Hz, IH), 6.51-6.49 (m, IH), 5.35 (s, 2H), 2.36 (s, 3H)。 実施例 1 7 (1 1)
2— ( (2—メチルフエニル） メチルォキシ） 一3— （4—メチルフエニル スノレホニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.06；
Ma s sデータ： 761 C2M+Na)+, 370 (M+H)+ 0 実施例 1 7 (12)
2— ( (2—クロ口フエニル） メチルォキシ） 一3 (4—メチノレフエ二ノレ スルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.10；
Ma s sデータ： 390(M+H)+。 実施例 1 7 (13)
6—ブロモ一2— ( (2—フエ二ノレフエニル） メチノレオキシ） 一3— (4 メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 4.45；
Ma s sデータ： 510(M+H)+。 実施例 17 (14)
2— ( (2 _トリフルォロメチルフエニル） メチルォキシ） 一 3— （4—メ チルフエニルスルホ -ルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.11；
Ma s sデータ： 869 (2M+Na)+, 424 (M+H)+ 0 実施例 17 (15)
2— ( (ナフタレン一 1一ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエ二
/レスノレホニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.15；
Ma s sデータ： 733 (2M+Na)+, 406 (M+H)+ 0 実施例 17 (16)
2- ( (ナフタレン一 2-ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエ二 ルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.17；
Ma s sデータ ： 833 (2M+Na)+, 406 (M+H)+ 0 実施例 17 (17)
2— ( (2， 3—ジメ トキシフエニル） メチルォキシ） 一3— (4—メチル フエニノレスノレホニノレァミノ） ピラジン
HP L C保持時間 （分） ： 3.95；
Ma s sデータ ： 853 (2M+Na)+, 416 (M+H)+ 0 実施例 17 (18)
2— ( (2, 5—ジメ トキシフエ二ル） メチルォキシ） 一3— (4—メチル フエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP L C保持時間 （分） ： 3.99；
Ma s sデータ ： 853 (2M+Na)+, 416 (M+H)+ 0 実施例 17 (19)
2— ( (3， 5—ジメ トキシフエ二ル） メチノレオキシ） 一3— (4—メチル フエニノレス レホニ^/アミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.97 ;
Ma s sデータ ： 853 (2M+Na)+, 416 (M+H)+ 0 実施例 17 (20)
2— ( (2， 3—ジクロロフエニル） メチルォキシ） 一3— (4—メチノレフ ェニルスルホニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.21；
Ma s sデータ： 424 (M+H)+。 実施例 17 (21)
2 - ( (2, 4—ジクロロフエニル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフ ェニノレス レホニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.24 ;
Ma s sデータ： 424 (M+H)+ 0 実施例 17 (22) 2— ( (2， 5—ジクロロフエニル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフ ェニルス^^ホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.21；
Ma s sデータ： 424 (M+H)+ D 実施例 1 7 (23)
2— ( (2, 6—ジクロ口フエニル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフ ェニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.19；
Ma s sデータ ： 424 (M+H)+ D 実施例 1 7 (24)
2 - ( (3, 4—ジクロロフエニル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフ ェニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.21 ;
Ma s sデータ： 424 (M+H)+ 0 実施例 1 7 (25)
2— ( (3， 5—ジクロロフエニル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフ ェニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.24；
Ma s sデータ ： 424 ίΜ+Η)+ 0 実施例 1 7 (26)
2— ( (4ーェチノレフエニル） メチノレオキシ） 一3— （4一メチルフエ二ノレ スノレホニノレアミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ：4.17 ;
Ma s sデータ ： 789 (2M+Na)+, 384 (M+H)+ 0 実施例 17 (27)
2— ( (4— (1—メチルェチル） フエニル） メチルォキシ） 一3— （4 メチルフヱニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.26 ;
Ma s sデータ ： 817 (2M+Na)+, 398 (M+H)+ 0 実施例 17 (28)
2— ( (4 - (1, 1ージメチルェチル） フエニル） メチルォキシ） 一3 (4—メチゾレフエ二/レスノレホニ^/アミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.35 ;
Ma s sデータ： 845 (2M+Na)+， 412 (M+H)+。 実施例 17 (29)
2— ( (4—フエユルフェニル） メチルォキシ） 一3— (4—メチノレフエ. ルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.26；
Ma s sデータ： 885 M+Na)+, 432 (M+H)+。 実施例 17 (30)
2— ( (3—フエノキシフエニル） メチルォキシ） 3 - (4—メチノレフエ ニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.26 ;
Ma s sデータ ： 917 i2M+Na)+, 448 (M+H)十。 実施例 1 7 (31)
2— ( (2—フエユルフェニル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエ二 ルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.00 ;
Ma s sデータ： 885 (2M+Na)+, 432 (M+H)+。 実施例 1 7 (32)
2- ( (1, 3 _ジォキサインダン一 4—ィノレ） メチルォキシ） 一3— (4 —メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.95；
Ma s sデータ： 821 (2M+Na)+, 400 (M+H)+ 0 実施例 1 7 (33)
2— ( (1, 3—ジォキサインダン一 5—ィル） メチルォキシ） 一3— (4 —メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.93；
Ma s sデータ： 821 (2M+Na)+, 400 (M+H)+ 0 実施例 17 (34)
2— ( (3—トリフルォロメチルフエニル） メチルォキシ） 一 3— (4—メ チノレフェニノレスノレホニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.13；
Ma s sデータ： 869 (2M+Na)+, 424 ΓΜ+Η)+ 0 実施例 17 (35) 2- ( (4—メチルフエニル） メチルォキシ） 一 3— （4一メチルフエニル ス^/ホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.08；
Ma s sデータ ： 761 (2M+Na)+, 370 (M+H)+ 0 実施例 17 (36)
2 - ( (4一クロ口フエニル） メチルォキシ） 一 3— (4—メチルフエニル スノレホニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.10；
Ma s sデータ ： 801 (2M+Na)+, 390 (M+H)+ 0 実施例 17 (37)
2— ( (4ーメ トキシフエ二ル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエ二 ルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.97 ;
Ma s sデータ： 793 (2M+Na)+， 386 (M+H)+ 0 実施例 17 (38)
2- ( (4一トリフルォロメチルフエニル） メチルォキシ） 一 3— (4—メ チルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.13；
Ma s sデータ ： 869 (2M+Na)+, 424 (M+H)+ 0 実施例 17 (39)
6—ブロモー 2— ( (4—メチルフエニル） メチルォキシ） 一3— (4—メ チルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 4.32；
Ma s sデータ： 448 (M+H)+ 0 実施例 1 7 (40)
6—ブロモー 2— ( (2—メチノレフエ二ノレ） メチルォキシ） 一 3— (4—メ チルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.30 ;
Ma s sデータ： 448 (M+H)+ 0 実施例 17 (41)
6—ブロモー 2— ( (2—クロ口フエニル） メチルォキシ） 一3— (4—メ チルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.32 ;
Ma s sデータ： 468 (M+H)+ 0 実施例 17 (42)
6—ブロモー 2— ( (2—メ トキシフエニル） メチルォキシ） 一3— (4— メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP L C保持時間 （分） ： 4.26；
Ma s sデータ： 464 (M+H)+。 実施例 17 (43)
6—ブロモー 2— ( (2—トリフルォロメチルフエニル） メチルォキシ） 一 3— （4—メチルフエニルスノレホニルァミノ） ピラジン
HP 保持時間 （分） ：4.34 ;
Ma s sデータ： 502 (M+H)+ 0 実施例 1 7 (44)
6—プロモ一 2— ( (ナフタレン一 1— Tル） メチルォキシ） 一3— (4— メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.37；
Ma s sデ一タ： 482 (M+H)+。 実施例 1 7 (45)
6—ブロモ一2— ( (2， 3—ジメ トキシフエニル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.21；
Ma s sデータ： 494 (M+H)+ 0 実施例 1 7 (46)
6—ブロモ一2— ( (4ーェチノレフエニル） メチノレオキシ） 一3— (4—メ チノレフェ二/レス/レホニノレアミノ） ピラジン
HP L C保持時間 （分） ： 4.43；
Ma s sデータ： 462 (M+H)+ 0 実施例 17 (47)
6—ブロモー 2— ( (4— (1ーメチノレエチル） フエニル） メチルォキシ） 一 3— (4—メチノレフエニルスノレホニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.50 ;
Ma s sデータ： 476 (M+H)+ 0 実施例 1 7 (48) 6—ブロモ— 2— ( (4一 （1， 1ージメチルェチル） フエニル） メチルォ キシ） 一 3— (4—メチルフエニルス/レホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.55；
Ma s sデータ ： 490 (M+H)+ 0 実施例 1 7 (49)
6 _ブロモ— 2— （ （1， 3—ジォキサインダン一 4—ィル） メチルォキシ） — 3— (4—メチルフエニルスノレホニ/レアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.19；
Ma s sデータ ： 478 (M+H)+ 0 実施例 1 7 (50)
6—ブロモ—2— ( (1， 3—ジォキサインダン一 5—ィル） メチルォキシ） —3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.17 ;
Ma s sデータ ： 478 (M+H)+ 0 実施例 1 7 (5 1)
6—ブロモ一 2— ( (4—クロ口フエニル） メチルォキシ） 一3— (4—メ チルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.34；
Ma s sデータ ： 468 (M+H)+ 0 実施例 1 7 (5 2)
6—ブロモ— 2— ( (4—メ トキシフエニル） メチルォキシ） 一 3— (4— メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP L C保持時間 （分） ： 4.22；
Ma s sデータ： 464 (M+H)+ 0 実施例 17 (53)
6—プロモー 2— ( (4—トリフルォロメチルフエニル） メチルォキシ） 3 - (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.35；
Ma s sデータ ： 502 (M+H)+。 実施例 17 (54)
6—プロモ一2— ( (ナフタレン一 2—ィル） メチルォキシ） 一3— （4 メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.41；
Ma s sデータ ： 484 (M+H)+ 0 実施例 17 (55)
6—ブロモ一2— ( (2， 5—ジメ トキシフエニル） メチルォキシ） 一3 (4一メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.22 ;
Ma s sデータ： 494 (M+H)+ 0 実施例 17 (56)
6—ブロモ一2— ( (3， 5—ジメ トキシフエ二ノレ） メチルォキシ） 一3 (4一メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HPL C保持時間 （分） ： 4.22；
Ma s sデータ： 494 (M+H)+ 0 実施例 17 (57)
6—ブロモ一2— ( (2， 3—ジクロ口フエ二ノレ） メチノレオキシ） 一 3— (4 —メチルフエニノレスルホニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.43；
Ma s sデータ ： 502 (M+H)+ 0 実施例 17 (58)
6—プロモー 2— ( (2， 4ージクロ口フエ二ノレ） メチノレオキシ） 一3— (4 一メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.45 ;
Ma s sデータ ： 502(M+H)+。 実施例 17 (59)
6—ブロモ一2— ( (2, 5—ジクロ口フエニル） メチルォキシ） 一3— (4 一メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.43；
Ma s sデ一タ ： 502(M+H)+。 実施例 17 (60)
6—ブロモ一2— （ （2, 6—ジクロロフエニル） メチルォキシ） 一3— (4 一メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.45；
Ma s sデータ： 502(M+H)+。 実施例 17 (61) 6—プロモー 2— ( (3, 4—ジクロロフエニル） メチノレオキシ） 3— （4 一メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.43；
Ma s sデータ ： 502 (M+m+ 0 実施例 17 (62)
6—ブロモー 2— ( (4—フエ二/レフェニノレ） メチノレオキシ） —3— （4— メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.50；
Ma s sデータ ： 510ίΜ+Η)+。 実施例 17 (63)
6—プロモー 2— ( (3—フエノキシフエニル） メチルォキシ） 3- (4 一メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.46 ;
Ma s sデータ ： 526(M+H)+。 参考例 12
Figure imgf000267_0001
参考例 1 1で製造した化合物 （4) (l.Og) のジメチルスルホキシド （1 OmL) 懸濁液に、 トリェチルァミン （0.948m L) 、 2— （トリメチルシリ ル） 一エタノール (o.487m L) 、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （Π) (96mg) を順次室温で加えた。 反応液を一酸化炭素雰囲 気下、 80°Cで 24時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。 得られた樹脂をジメチルスルホキシド （30mL) で 3回、 テトラヒ ドロフ ラン （30mL) で 3回、 塩化メチレン （30mL) で 3回順次洗浄し、 乾 燥し、 化合物 （5) (1.03 g) を得た。 参考例 1 3
Figure imgf000268_0001
参考例 12で製造した化合物 （5) (500mg) のテトラヒ ドロフラン (5mL) 懸濁液に、 1Mフッ化テトラブチルアンモユウムのテトラヒドロ フラン溶液（ 5 m L) を室温で加えた。反応混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応混合物をろ過した。 得られた樹脂をテトラヒドロフラン （20mL) で 3回、 0.2N塩酸とテトラヒドロフラン混合液（1 : 2) (2 OmL) で 3回、 水とテトラヒ ドロフラン混合液 （1 ： 2) (2 OmL) で 3回、 テトラヒ ド 口フラン （2 OmL) で 3回、塩化メチレン （2 OmL) で 3回順次洗浄し、 乾燥し、 化合物 （6) (49 Omg) を得た。 実施例 18
6 - (パーヒ ドロアゼピン一 1—ィル） カルボ二ルー 2— ( (ピリジンー3 —ィル） メチルォキシ） 一 3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピ ラジン
Figure imgf000269_0001
参考例 13で製造した化合物 （6) (49 Omg) の N, N—ジメチルホ ルムアミ ド （5mL) 懸濁液に、 ホモピぺリジン （0.186mL) 、 N, N—ジ イソプロピルェチルァミン（0.575m L) 、へキサフルォロホスホン酸ベンゾ トリァゾール一 1—ィル一 1—ォキシートリス （ピロリジノ） ホスホニゥム (859mg) を順次加えた。 反応混合物を室温で 4時間撹拌した。 反応混 合物をろ過した。 得られた樹脂の N， N—ジメチルホルムアミ ド （5mL) 懸濁液に、 ホモピぺリジン （0.186mL) 、 N, N—ジイソプロピルェチルァ ミン （0.575m L) 、へキサフルォロホスホン酸ベンゾトリァゾール一 1ーィ ルー 1—ォキシ一トリス （ピロリジノ） ホスホニゥム （859mg) を順次 加えた。 反応混合物を室温で 16時間撹拌した。 反応混合物をろ過した。 得 られた樹脂を N, N—ジメチルホルムアミ ド （20mL) で 5回、 塩化メチ レン （20mL) で 5回洗浄した。 50%トリフルォロ酢酸の 1 , 2—ジク ロロエタン溶液の代わりに、 50%トリフルォロ酢酸の塩化メチレン溶液を 用いて、 得られた樹脂を実施例 14と同様の操作をし、 以下の物性値を有す る本発明化合物 （167mg) を得た。
TLC ： R f 0.66 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (d6-DMSO)： 6 8.57 (br, 1H), 8.49 (d, J=3.9Hz„ 1H), 7.65 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.34 (m, 3H), 6.92 (d, J=7.8Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.49 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.60 (m,4H), 1.41 (m, 4H)0 HP LC保持時間 （分） ： 3.22；
Ma s sデータ： 963 (2M+H)+, 482 (M+H)+。 実施例 18 (1) 〜18 (77)
ホモピぺリジンの代わりに相当するァミン誘導体を用いて、 実施例 18と 同様の操作をし、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 18 (1)
6—シクロブチルァミノカルボニル一2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチル ォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.26；
Ma s sデータ： 907 (2M+H)+, 454 (M+H)+ 0 実施例 18 (2)
6—シクロペンチルァミノカルボニル一 2— ( (ピリジン一3—ィル） メチ ルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP L C保持時間 （分） ： 3.33；
Ma s sデータ： 935 (2M+H)+, 468 (M+H)+ 0 実施例 18 (3)
6—シクロへキシルァミノカルボ二ルー 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチ ルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HPL C保持時間 （分） ： 3.40；
Ma s sデータ： 963 (2M+H)+, 482 (M+H)+ 0 実施例 18 (4) 6 - (5—メチルイソォキサゾールー 3—ィル）ァミノカルボニル一 2— ((ピ リジン一 3 ル） メチルォキシ） 一 3— (4—メチルフエニルスルホニル ァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.36 ;
Ma s sデータ： 961 (2M+H)+, 481 (M+H)+ 0 実施例 18 (5)
6— （ピロリジン— 1一ィル） カルボ二ルー 2— ( (ピリジン一 3—^ fル） メチノレオキシ） 一3— (4—メチルフエニノレス/レホニノレアミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.18；
Ma s sデータ ： 907 (2M+H)+, 454 (M+H)+。 実施例 18 (6)
6— （3—ヒ ドロキシピロリジン一 1—ィル） カルボニル一 2— ( (ピリジ ン一 3—ィノレ） メチノレオキシ） 一3— （4ーメチノレフエニスレスノレホニノレアミ ノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.07；
Ma s sデータ ： 939 f2M+H)+, 470 (M+H)+。 実施例 18 (7)
6- (1, 3—チアゾリン一 2—ィル） ァミノカルボニル一 2— ( (ピリジ ン一3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルアミ ノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.14 ;
Ma s sデータ ： 969 C2M+H)+, 485 (M+H)+ 0 実施例 18 (8)
6 - ( (テトラヒ ドロフラン一 2 _ィル） メチル） ァミノカルボニル一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一 3— （4—メチルフエニルスル ホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.20 ;
Ma s sデータ： 967 (2M+H)+, 484 (M+H)+ 0 実施例 18 (9)
6 - (4—メチルビペラジン _ 1—ィル） カルボニル一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4 _メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.01；
Ma s sデータ ： 965 (2M+H)+, 483 (M+H)+。 実施例 18 (10)
6— (モルホリン一 4—ィル） カルボニル一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— （4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.14；
Ma s sデータ ： 939 (2M+H)+, 470 (M+H)+ 0 実施例 18 (1 1)
6 - (チオモルホリン— 4—ィル） カルボ二ルー 2— ( (ピリジン一 3—ィ ノレ） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジ ン
HP LC保持時間 （分） ：3.25 ;
Ma s sデータ ： 971 (2M+H)+, 486 (M+H)+。 実施例 18 (12)
6 - (ピリジン一 3—ィル） ァミノカルボ二ルー 2— ( (ピリジン一 3-ィ ル） メチルォキシ） _3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジ ン
HP LC保持時間 （分） ：3.09 ;
Ma s sデータ： 953 (2M+H)+, 477 (M+H)+ 0 実施例 18 (13)
6 - (ピリジン一 4—ィル） ァミノカルボ二ルー 2— ( (ピリジン一 3—ィ ノレ） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエ-ルスルホニルァミノ） ピラジ ン
HP LC保持時間 （分） ： 3.10 ;
Ma s sデータ： 477 (M+H)+ 0 実施例 18 (14)
6— (1, 1—ジメチルェチル） ァミノカルボニル一 2— ( (ピリジン一 3 Tル） メチノレオキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピ ラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.32 ;
Ma s sデータ ： 456 (M+H)+。 実施例 18 (15)
6- (1, 2—ジメチルプロピル） ァミノカルボニノレー 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— （4ーメチノレフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.36 ;
Ma s sデータ： 939 (2M+H)+, 470 (M+H)+ 0 実施例 18 (16)
6 - (1一メチル一 2—メ トキシェチル） ァミノカルボニル一 2— ( (ピリ ジン— 3—^ ル） メチルォキシ） 一3— （4—メチルフエニルスルホニルァ ミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.20；
Ma s sデータ ： 943 (2M+H)+, 472 (M+H)+ 0 実施例 18 (17)
6- (1, 3—ジメチルブチル） ァミノカルボ二ルー 2— ( (ピリジン一 3 一ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピ ラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.47 ;
Ma s sデータ： 967 (2M+H)十， 484 (M+H)+。 実施例 18 (18)
6— （1一メチルプロピル） ァミノカノレポ二ノレ一 2— ( (ピリジン一 3—ィ ノレ） メチルォキシ） 一 3— （4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジ ン
HP LC保持時間 （分） ： 3.31；
Ma s sデータ： 911 (2M+H)+, 456(M+H)+。 実施例 18 (19)
6 - (1一ェチルプロピル） ァミノカルボ二ルー 2— ( (ピリジン一 3—ィ ル） メチルォキシ） 一 3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジ ン
HP LC保持時間 （分） ： 3.36；
Ma s sデータ： 939 (2M+H)+, 470 (M+H)+。 実施例 18 (20)
6 - (1—メチルブチル） ァミノカルボニル一 2— ( (ピリジン一3—ィル） メチルォキシ） 一 3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.40；
Ma s sデ一タ： 939 (2M+H)+, 470 (M+H)+ 0 実施例 1 8 (2 1)
6— (2， 2—ジメチルプロピル） ァミノカルボ二ルー 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一 3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.36 ;
Ma s sデータ： 939 (2M+H)+, 470 (M+H)+。 実施例 1 8 (22)
6 - (2—ヒ ドロキシプロピル） ァミノカルボニル一 2— ( (ピリジン一 3 一ィル） メチルォキシ） 一 3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピ ラジン
HP L C保持時間 （分） ： 3.09；
Ma s sデータ ： 915 (2M+H)+, 458 (M+H)+。 実施例 1 8 (23) 6 - (2—メチルプロピル） ァミノカルボニル一 2— ( (ピリジン一 3—ィ ノレ） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジ ン
HP LC保持時間 （分） ： 3.29 ;
Ma s sデータ ： 911 (2M+H)+, 456 (M+H)+ 0 実施例 18 (24)
6 - (2—フルォロェチル） ァミノカルボ二ルー 2— ( (ピリジン一 3—^ Γ ル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニノレスルホニルァミノ） ピラジ ン
HP LC保持時間 （分） ： 3.16 ;
Ma s sデータ ： 891 (2M+H)+, 446 (M+H)+ 0 実施例 18 (25)
6- (2—ァセチルアミノエチル） ァミノカルボニル一2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.09；
Ma s sデータ ： 969 (2M+H)+, 485 (M+H)+ 0 実施例 18 (26)
6 - (2—メ トキシェチル） ァミノカルボニル一 2— ( (ピリジン一 3—ィ ノレ） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジ ン
HP LC保持時間 （分） ： 3.16；
Ma s sデータ： 915 (2M+H)+， 458 (M+H)+。 実施例 18 (27)
6—ペンチルァミノカルボ二ルー 2— ( (ピリジン一 3—^ I レ） メチルォキ シ） 一3— (4—メチルフエニノレスノレホニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.42 ;
Ma s sデータ： 939 (2M+H)+, 470 (M+H)+。 実施例 18 (28)
6—ジメチルァミノカルボ二ルー 2— ( (ピリジン一 3—^ fル） メチルォキ シ） 一3— (4—メチルフエエノレスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.12；
Ma s sデータ ： 855 (2M+H)+, 428 (M+H)+。 実施例 18 (29)
6—ジェチルァミノカルボニル _ 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキ シ） 一3— (4—メチルフエニノレスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.25；
Ma s sデータ： 911 (2M+H)+, 456 (M+H)+。 実施例 18 (30)
6 - (N—メチル一N—プロピルァミノ） カルボニル一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.27；
Ma s sデータ： 911 (2M+H)+, 456 (M+m+ 0 実施例 18 (31)
6—ジプロピルアミノカルボ二ルー 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォ キシ） 一 3_ (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.41；
Ma s sデータ： 967 (2M+H)+, 484 (M+H)+ 0 実施例 18 (32)
6—ブチルァミノカルボ二ルー 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） —3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.32；
Ma s sデータ ：911 (2M+H)+, 456 (M+H)+。
実施例 18 (33)
6—ェチルァミノカルボニル一 2 _ ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） —3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.16；
Ma s sデータ ： 855 (2M+H)+, 428 (M+H)+ 0 実施例 18 (34)
6- (3—ヒ ドロキシピペリジン一 1—ィル） カルボ二ルー 2— ( (ピリジ ン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルアミ ノ） ピラジン
HP L C保持時間 （分） ： 3.09；
Ma s sデータ： 967 (2M+H)+, 484 (M+H)+。
実施例 18 (35) 6 - (N—メチノレ一 N— (2—メチノレプロピル） ァミノ） カノレボニノレ一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— （4一メチルフエニルスル ホニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.31；
Ma s sデータ ： 939 (2M+H)+, 470 (M+H)+。 実施例 18 (36)
6— (N_メチル一N—ペンチルァミノ） カルボニル一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.44；
Ma s sデータ： 967 (2M+H)+, 484 (M+H)+ D 実施例 18 (37)
6— (N—メチル一 N— ( 1—メチルェチル）ァミノ）カルボニル— 2— ( (ピ リジン一 3—イスレ） メチルォキシ） 一 3— (4—メチルフエニルスノレホニノレ ァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.25；
Ma s sデータ ： 911 (2M+H)+, 456 (M+H)+ 0 実施例 18 (38)
6 - (1ーメチルェチル） ァミノカルボ二ルー 2— ( (ピリジン— 3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.23；
Ma s sデ一タ： 883 (2Μ+ΕΠ+, 442 (M+H)+。 実施例 18 (39)
6— (ピラゾール一 3—ィル） ァミノカルボニル一 2— ( (ピリジン一 3— ィル） メチルォキシ） 一 3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ビラ ジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.18；
Ma s sデータ ： 931 (2M+H)+, 466 (M+H)+ 0 実施例 18 (40)
6 - (1, 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン一 1—ィル） カルボ二ルー 2 ― ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルス ルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.27；
Ma s sデータ ： 931 (2M+H)+, 466 (M+H)+ 0 実施例 18 (41)
6— (ピリミジン一 4—ィル） ァミノカルボニル一 2— ( (ピリジン一 3— ィル） メチルォキシ） —3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ビラ ジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.22；
Ma s sデータ： 933 (2M+H)+, 478 (M+H)+。
実施例 18 (42)
6 - ( ( 1 R) _ 1—ヒドロキシメチル一 2—メチルプロピル） アミノカノレ ボニル一2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— （4—メチル フエニノレスノレホニ/レアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.22； Ma s sデータ ： 971 (2M+H)+, 486 (M+H)+ 0 実施例 18 (43)
6— ( ( 1 R) 一 1ーメチルー 2—ヒ ドロキシェチル） ァミノカルボニル一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— （4—メチルフエニル スノレホニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.11；
Ma s sデータ ： 915 (2M+H)+, 458 (M+H)+ 0 実施例 18 (44)
6 - (N—ェチノレ一 N— (2—ヒ ドロキシェチノレアミノ） カノレボニノレ一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスル ホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.01；
Ma s sデータ： 943 (2M+H)+, 472 (M+H)+。 実施例 18 (45)
6— (3—ピロリニル一 1一ィル） 力ルポニル— 2— ( (ピリジン一 3—ィ ル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジ ン
HP LC保持時間 （分） ： 3.18；
Ma s sデータ ： 903 (2M+H)+, 452 (M+H)+ 0 実施例 18 (46)
6— (2—ヒ ドロキシメチノレピロリジニノレ一 1—ィル）力/レポ二ルー 2— ((ピ リジン一 3—ィノレ） メチノレオキシ） 一 3— (4—メチノレフエニルスノレホニル ァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.11；
Ma s sデータ ： 967 (2M+H) 484 (M+H)+ 実施例 18 (47)
6— （2—メチルビペリジン一 1 _ィル） カルボニル一2— ( (ピリジン一 3—ィノレ） メチノレオキシ） 一3— (4—メチノレフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.33；
Ma s sデータ： 963 (2M+H)+, 482 (M+H)+ 0 実施例 18 (48)
6— (3—メチルビペリジン一 1一^ I レ） カルボ二ルー 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチノレオキシ） 一3— (4—メチノレフエニルスゾレホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.33；
Ma s sデータ： 963 (2M+H)+, 482 (M+H)+ 0 実施例 18 (49)
6 - (4—メチルビペリジン一 1 fル） カルボニル一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチノレオキシ） 一3— （4—メチノレフエニルスノレホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.36 ;
Ma s sデータ： 963 (2M+H) 482 (M+H)+ 0 実施例 18 (50) 6- (1, 1—ジメチルプロピル） ァミノカルボニル一2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチノレフエニノレスノレホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.39 ;
Ma s sデータ ： 939 (2M+H)+, 470 (M+H)+ 0 実施例 18 (51)
6 - (1—ヒ ドロキシメチルプロピルァミノ） カルボニル一 2— ( (ピリジ ン一 3—ィル） メチノレオキシ） 一 3— (4—メチルフエニノレスルホニノレアミ ノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.16 ;
Ma s sデータ： 943 (2M+H)+, 472 (M+H)+ 0 実施例 18 (52)
6— (2—メチルブチルァミノ） カルボニル一2— ( (ピリジン一3—ィル） メチルォキシ） 一3— （4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.38；
Ma s sデ一タ ： 939 (2M+H)+, 470 (M+H)+ 0 実施例 18 (53)
6 - (2—ジメチルアミノエチル） ァミノカルボニル一 2— ( (ピリジン一 3_ィル） メチルォキシ） 一3— (4 _メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.00；
Ma s sデータ ： 941 (2M+H)+, 471 (M+H)+ 0 実施例 18 (54)
6— （2-ヒ ドロキシェチル） ァミノカルボニル一 2— ( (ピリジン一 3— ィル） メチルォキシ） ー3— （4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ビラ ジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.07；
Ma s sデータ ： 887 (2M+H)+， 444 (M+H)+。 実施例 18 (55)
6— （2—プロピニル） ァミノカルボ二ルー 2— ( (ピリジン— 3—ィル） メチルォキシ） 一 3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.22 ;
Ma s sデータ ： 875 (2M+H)+, 438 ( +H)+ 0 実施例 18 (56)
6 - (2—プロぺニル） ァミノカルボ二ルー 2— ( (ピリジン— 3—ィル） メチルォキシ） 一 3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.22 ;
Ma s sデータ ： 879 (2M+H)+, 440 (M+H)+ 0 実施例 18 (57)
6 - (3—メチルプチル） ァミノカルボニル一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一 3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.40 ;
Ma s sデータ ： 939 (2M+H)+， 470 (M+H)+。 実施例 18 (58) 6— （3—ジメチルァミノプロピル） ァミノカルボ二ルー 2— ( (ピリジン —3—ィル） メチルォキシ） 一 3— （4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.01；
Ma s sデータ： 969 (2M+H)+, 485 (Μ+Ή+ 0 実施例 18 (59)
6— （3—エトキシプロピル） ァミノカルボニル一 2— ( (ピリジン一 3— ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ビラ ジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.23；
Ma s sデータ： 971 C2M+H)+, 486 (M+H)+ 0 実施例 18 (60)
6 キシルァミノカルボニル一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキ シ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.51；
Ma s sデータ： 967 (2M+H)+, 484 (M+H)+ 0 実施例 18 (61)
6— (N, N—ビス （2—プロぺニル） ァミノ） カルボニル一 2— ( (ピリ ジン一 3—ィル） メチノレオキシ） 一3— (4—メチノレフエニノレスノレホニノレア ミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.35；
Ma s sデータ： 959 M+H)+, 480 ίΜ+Η)+ 実施例 18 (62)
6 - (N—メチルー N—ブチルァミノ） カノレボニノレ一 2— ( (ピリジン一 3 一^ ル） メチルォキシ） 一 3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピ ラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.34 ;
Ma s sデータ： 939 (2M+H)+, 470 (M+H)+ 0 実施例 18 (63)
6 - (N—ェチル一N—ブチルァミノ） カルボニル一 2— ( (ピリジン一 3 一ィル） メチルォキシ） 一 3— （4一メチルフエニルスルホニルァミノ） ピ ラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.42；
Ma s sデータ： 967 (2M+H)+, 484 (M+H)+ 0 実施例 18 (64)
6— (N—メチル一N—ヒ ドロキシァミノ） カルボニル一 2— ( (ピリジン —3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.11；
Ma s sデータ： 859 (2M+H)+, 430 (M+H)+ D 実施例 18 (65)
6— （3—メ トキシプロピル） ァミノカルボ二ルー 2— ( (ピリジン一 3— ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ビラ ジン
HP LC保持時間 （分） ：3.16 ; Ma s sデータ： 943 (2M+H)+, 472 (M+H)+ 0 実施例 18 (66)
6— （N—メチル一 N— (2—ジメチルアミノエチルァミノ） カルボ二ルー 2- ( (ピリジン一 3—"- fル） メチルォキシ） 一3— (4—メチルフエニル スノレホニ/レアミノ） ピラジン
HP L C保持時間 （分） ： 3.00；
Ma s sデータ： 969 (2M+H)+, 485 (M+H)+ 0 実施例 18 (67)
6一 （N—ェチル一 N— ( 1ーメチルェチル） ァミノ）カルボニル一 2— ( (ピ リジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— （4—メチルフエニルスルホニル ァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.31；
Ma s sデータ ： 939 (2M+H)+, 470 (M+H)+ 0 実施例 18 (68)
6— (N- (1—ヒ ドロキシェチル） _N— (1—メチルェチル） ァミノ） カルボ二ルー 2— ( (ピリジン一 3 _ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メ チルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.05；
Ma s sデータ： 971 (2M+H)+, 486 (M+H)+。 実施例 1 8 (69)
6— ( ( 1 S) — 1—ヒ ドロキシメチルー 2—メチルプロピル） ァミノカル ボニルー 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— （4—メチル フエ二/レス/レホニノレアミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.20；
Ma s sデータ： 971 (2M+H)+, 486 (M+H)+ 0 実施例 18 (70)
6 - ( (2 R) — 2—ヒ ドロキシメチルピロリジン一 1一ィル） カルボニル
-2- ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一 3— (4—メチルフエ二 ルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.12 ;
Ma s sデータ： 967 (2M+H)+, 484 (M+H)+ 0 実施例 18 (71)
6 - ( (2 R) — 2—ヒ ドロキシプロピル） ァミノカルボニル一 2— ( (ピ リジン一 3—ィノレ） メチルォキシ） ー3— （4—メチノレフエニスレスノレホニノレ ァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.11；
Ma s sデータ： 915 (2M+H)+, 458 (M+H)+ 0 実施例 18 (72)
6 - ( (2 S) _ 2—ヒ ドロキシプロピル） ァミノカルボニル一 2— ( (ピ リジン一 3—ィノレ） メチルォキシ） 一 3— （4—メチノレフエニノレスノレホニノレ ァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：3.11；
Ma s sデータ： 915 (2M+H)+, 458 (M+H)+ 0 実施例 18 (73) 6 - (N—ェチル _N—メチルァミノ） カルボ二ルー 2— ( (ピリジン一 3 —ィル） メチルォキシ） 一 3 _ (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピ ラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.18 ;
Ma s sデータ ： 883 (2M+H)+, 442 (M+H)+。 実施例 1 8 (74)
6 - (2、 2, 2, トリフルォロェチル） ァミノカルボニル一 2— ( (ピリ ジン一 3 Tル） メチノレオキシ） 一 3— (4—メチルフエニノレスルホニノレア ミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.33；
Ma s sデータ： 963 (2M+H)+, 482 (M+H)+ 0 実施例 1 8 (7 5)
6— (N- (2—ヒ ドロキシェチノレ） 一N—プロピルァミノ） カルボニル一 2 - ( (ピリジン一 3—"- Tル） メチルォキシ） 一 3— （4—メチルフエニル スルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.05；
Ma s sデータ ： 971 (2M+H)+, 486 (M+H)+ 0 実施例 1 8 (7 6)
6— (N—メチルー N— (2—メ トキシェチノレ） ァミノ） カノレボニノレー 2— ( (ピリジン _ 3—^ fル） メチルォキシ） — 3— (4—メチルフエニルスル ホニ^/アミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.16 ;
Ma s sデータ ： 943 (2M+H)+, 472 (M+H)+ 0 88
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参考例 14で製造した化合物 （7) (40 Omg) を 2M水素化ホウ素リ チウムのテトラヒ ドロフラン溶液 （2mL) に室温で加えた。 反応混合物を 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物をろ過した。 得られた樹脂をメタノール (3mL) で 5回、 テトラヒドロフラン （3mL) で 5回、 1， 2—ジクロ ロェタン （3mL) で 5回順次洗浄した後、 実施例 14と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物 （41mg) を得た。
HP LC保持時間 （分） ： 3.07 ;
Ma s sデータ ： 773 (2M+H)+, 387 (M+H)+。 実施例 20
6—メチル一2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一3— (4—メ チルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
参考例 1 1で製造した化合物 （4) (30 Omg) の無水テトラヒ ドロフ ラン （5mL) 懸濁液に、 [1, 3—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパ ン]ジクロロニッケル（Π) ( 109 m g )を室温で加えた。反応混合物を 0 °C に冷却し、 0.93M臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液 （1.11m L) を加えた。反応混合物を室温で 6時間撹拌した。反応混合物をろ過した。 得られた樹脂をメタノール （5mL) で 5回、 テトラヒドロフラン （5mL) で 5回、 1， 2—ジクロロェタン （3mL) で 5回順次洗浄した後、 実施例 14と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物 （10 Omg) を得た。 06Z
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t'S9800/f00Zdf/X3d ILUOO/tOOZ ΟΛ\ 参考例 16
2- ( (3—ヒ ドロキシフエニル） メチルォキシ） 一 3— (N— （4—メチ ルフエニルスルホニル） — N— (2—トリメチルシリルェチル） ァミノ） ピ ラジン
参考例 1 5で製造した化合物 （820mg) を酢酸 （5.5mL) に溶液に、 水 （5.5m L) を加えた。 反応混合物を 90°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物 を室温まで冷却し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) によって精製し、 以下の物性値 を有する標題化合物 （756mg) を得た。
TLC： R f 0.34 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CDC13) ： S 8.25 (d, J=2.7Hz, IH), 8.14 (d， J=2.7Hz, IH), 7.69 (d， J=8.4Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.15 (t, J=8.1Hz, IH), 6.85-6.82 (m, 2H), 6.75-6.72 (m, IH), 5.34 (s, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 2.39 (s， 3H), 0.50-0.40 (m, 2H), -0.14 (s, 9H)。 実施例 21
2- ( (3—エトキシフエニル） メチルォキシ） 一3— （4—メチルフエ二 ルスルホニルァミノ） ピラジン
参考例 16で製造した化合物 （30mg) のテトラヒドロフラン （2mL) 溶液に、 0°Cでエタノール （0.011m L) 、 ポリマーサポート' トリフエニルホ スフイン （1.34mm o 1 g, 143mg) 、 40 %ァゾジカルボン酸ジェチ ルエステルのトルエン溶液 （0.087m L) を順次加えた。 反応混合物を室温で 18時間撹拌した。 反応混合物をろ過し、 得られた樹脂をテトラヒドロフラ ン （lmL) で洗浄した。 ろ液および洗浄液を混合した。 混合液に 5 N水酸 化ナトリウム水溶液 （lmL) を加えて、 室温で 30分間撹拌した。 反応混 合物に水 （lmL) を加えた後、 クロ口ホルム （3mL) で 2回抽出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣 （23mg) のテトラヒ ドロフラン （1.5m L) 溶液に、 1.0Mフッ化テトラブチルアンモニ ゥムのテトラヒドロフラン溶液 （0.106mL) を加えた。 反応混合物を室温で 1 7時間撹拌した。反応混合物に水（1.5m L) を加えた後、クロ口ホルム （3 mL) で 2回抽出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 以下 の物性値を有する標題化合物 （17mg) を得た。
TLC： R f 0.73 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (D20： CD3CN=40： 60, 50°C)： δ 7.80 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.23 (t, J=8.0Hz, IH), 6.93 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.0Hz， IH), 5.30 (s, 2H), 3.99 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.29 (t， J=7.0Hz, 3H)；
HP LC保持時間 （分） ：4.06 ;
Ma s sデータ ： 799 (2M+H)+, 400 (M+H)+ D 実施例 21 (1) 〜21 (7)
エタノールの代わりに相当するアルコール誘導体を用いて、 実施例 21と 同様の操作をし、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 21 (1)
2— ( (3- (1—メチルエトキシ） フエニル） メチルォキシ） 一3— (4 —メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP L C保持時間 （分） ： 4.45；
Ma s sデータ： 827 (2M+H)+, 428 (M+H)+ 0 実施例 21 (2)
2— ( (3- (2—メチルプロピルォキシ） フエニル） メチルォキシ） 一3 - (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.32； Ma s sデータ ： 855 (2M+H)+, 428 (M+H)+ 0 実施例 21 (3)
2- ( ( 3 _ブチルォキシフエニル） メチルォキシ） 一 3— （4—メチルフ ェニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 4.32 ;
Ma s sデータ ： 855 (2M+H)+, 428 (M+H)+ 0 実施例 21 (4)
2— ( (3— (4—メ トキシブチルォキシ） フエニル） メチルォキシ） 一3 - (4一メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ：4.10 ;
Ma s sデータ： 915 (2M+H)+, 458 (M+H)+。 実施例 21 (5)
2- ( (3— (3—ジメチルァミノプロピルォキシ） フエニル） メチルォキ シ） 一3— （4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.42；
Ma s sデータ ： 457 (M+H)+ 0 実施例 21 (6)
2— ( (3— (テトラヒドロピラン一 4 _ィルォキシ） フエニル） メチルォ キシ） 一 3_ (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
HP LC保持時間 （分） ： 3.95；
Ma s sデータ： 911 (2M+H)+, 456 (M+H)+ 0 実施例 21 (7)
2— ( (3— （2— (ピペリジン一 1—ィル） ェチルォキシ） フエニル） メ チノレオキシ） 一3— (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン HP LC保持時間 （分） ： 3.47；
Ma s sデータ ： 483 (M+H)+ 0 実施例 22
6—カルボキシ一 2— ( (ピリジン一3—ィル） メチルォキシ） 一 3— （4 —メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
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参考例 13で製造した化合物 （6) (l l Omg) を 1Mフッ化テトラブ チルアンモニゥムのテトラヒドロフラン溶液 （lmL) に加えた。 反応混合 物を室温で 1時間撹拌した。 反応混合物をろ過した。 得られた樹脂をテトラ ヒドロフラン （3mL) で 5回、 1, 2—ジクロロェタン （3mL) で 5回 洗浄した。 得られた樹脂を実施例 14と同様の操作をし、 以下の物性値を有 する標題化合物 （25mg) を得た。
T LC： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール：醉酸 = 9 : 1 : 0.5) ；
HP LC保持時間 （分） ： 3.14；
Ma s sデータ ： 801 (2M+H)+, 401 (M+H)+；
NMR (de-DMSO)： 6 8.72 (s, IH), 8.51 (d, J=3.3Hz, IH), 8.03 (s, IH), 7.94 (d, J=7.2Hz, IH), 7.67 (d, J=8.1Hz, 2H, 7.38 (dd, J=7.5, 4.8Hz, IH), 7.11 (d, J=8.1Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.27 (s, 3H)。 実施例 23
6—メ トキシカルボニル一 2— ( (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシ） 一 3 - (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン
参考例 14で製造した化合物 （7) を用いて、 50%トリフルォロ酢酸の 1, 2—ジクロロェタン溶液の代わりに 25%トリフルォロ酢酸の塩ィヒメチ レン溶液を用いて、 実施例 14と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標 題化合物 （1 2 Omg) を得た。
T LC： R f 0.66 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 0.5) ； HP LC保持時間 （分） ： 3.23 ;
Ma s sデータ： 829 (2M+H)+, 415 (M+H)+；
NMR (CDC13)： δ 8.71 (d, J=1.5Hz， 1H), 8.62 (dd, J=4.8， 1.5Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.84 (dt, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 3H), 5.48 (s, 2H), 3.94 (s， 3H), 2.41 (s, 3H)。 実施例 24 (1) 〜24 (1 14)
3, 4—ジメ トキシベンジルアルコールの代わりに相当するべンジルアル コールを、 4一クロ口ベンゼンスルホユルクロリ ドの代わりに相当するスル ホニルクロリ ドを用いて、 参考例 6→実施例 7と同様の操作をし、 以下に示 した本発明化合物を得た。 実施例 24 (1)
N- [3- (ベンジロキシ） 一 5—ブロモー 2—ピラジュル] —2, 3—ジ クロ口ベンゼンスノレホンアミ ド
HP L C保持時間 （分） ： 4.26；
Ma s sデータ ： 492, 490, 488 (M+H)+ 0 実施例 24 (2)
N- [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュノレ] —3—クロ口 _ 2—メチノレベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.32 ;
Ma s sデータ： 472, 470, 468 (M+H)+ 0 実施例 24 (3)
N- [3- (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —2— ( ト リ フノレオロメチ /レ） ベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.17 ;
Ma s sデータ ： 490, 488 (M+H)+ 0 実施例 24 (4)
N- [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジ二ノレ] —2—クロ口 ベンゼンス ホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.11；
Ma s sデータ ： 458， 456, 454 (M+H)+ 0 実施例 24 (5)
N- [3 - (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュノレ] —2—ブロモ ベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.15；
Ma s sデータ ： 502, 500， 498 (M+H)+ 0 実施例 24 (6) N- [3- (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —2—クロ口
— 4ーフノレオ口ベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.17 ;
Ma s sデータ ： 476, 474, 472 (M+H)+。
実施例 24 (7)
N- [3- (ベンジロキシ） 一5—ブロモ一2—ピラジュル] —2, 5—ジ クロロ一 4—二トロー 3—チオフェンスノレホンァミ ド
HPL C保持時間 （分） ： 4.28；
Ma s sデータ ： 543, 541, 539 (M+H)+, 317, 214。
実施例 24 (8)
N- [3— (ベンジロキシ） 一5—ブロモ— 2—ピラジニル] —2， 6—ジ クロ口ベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.21 ;
Ma s sデータ ： 492， 490, 488 (M+H)+ 0 実施例 24 (9)
N- [3- (ベンジロキシ） 一 5 _プロモ一 2—ピラジニル] —3—ブロモ ベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.28 ;
Ma s sデータ ： 502, 500, 498 (M+H)+ 0 実施例 24 (10)
N— [3 - (ベンジロキシ） _ 5 _ブロモ _ 2—ピラジ二ノレ] —2， 4ージ フノレオ口ベンゼンスノレホンアミ ド HP LC保持時間 （分） ： 4.12；
Ma s sデータ ： 458, 456 (M+H)+ 0 実施例 24 (1 1)
N- { 5—ブロモ一 3— [ (6—メ トキシ一 3—ピリジニル） メ トキシ] ― 2—ピラジュル} —4ーメチノレベンゼンスルホンアミ ド
TLC ： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；
NMR(CDC13)： 8 2.41 (s， 3H), 3.96 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.79 (d， J=8.5Hz, IH), 7.29 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.49 (s， IH), 7.66 (dd, J=8.5, 2.5Hz, IH), 7.86 (s, IH), 7.98 (d, J=8.5Hz, 2H), 8.24 (d, J=2.5Hz, IH)；
Ma s sデータ ： 931 (2M+H)+, 467, 465 (M+H)+ 0 実施例 24 (12)
N— [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ _ 2—ピラジニル] —2—メチル ベンゼンスルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.15；
Ma s sデータ ： 436, 434 (M+H)+ 0 実施例 24 (13)
N- {5—ブロモ一3— [ (2—メ トキシ一 3—ピリジニル） メ トキシ] ― 2—ピラジュノレ } 一 4—メチノレベンゼンスノレホンアミ ド
TLC ： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；
NMR(CDC13)： δ 2.42 (s， 3H), 3.99 (s， 3H), 5.37 (s, 2H), 6.92 (dd, J=7.0, 5.0Hz, IH), 7.30 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.57 (s, IH) 7.64 (dd, J=7.0, 2.0Hz, IH), 7.85 (s, IH), 7.99 (d, J=8.5Hz, 2H), 8.20 (dd, J=5.0, 2.0Hz, IH)；
Ma s sデータ： 467, 465 (M+H)+ 0 実施例 24 (14)
N— [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュノレ] 一 3—クロ口 _ 4—メチノレベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.30 ;
Ma s sデータ ： 472， 470, 468 (M+H)+ 0 実施例 24 (1 5)
N— [3— (ベンジロキシ） 一 5—プロモ一 2—ピラジュル] —3—クロ口 ベンゼンスルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.19；
Ma s sデータ ： 458， 456, 454 (M+H)+ D 実施例 24 (16)
N— [3— (ベンジロキシ） 一5—ブロモ一2—ピラジニル] —2—フルォ 口ベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.04；
Ma s sデータ： 440, 438 (M+H)+ 0 実施例 24 (1 7)
N— [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] — 2, 3, 4 —トリクロ口ベンゼンスノレホンァミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.44；
Ma s sデータ： 528， 526, 524, 522 (M+H)+ Q 実施例 24 (18) N- [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモー 2—ピラジュノレ] —2, 4—ジ クロ口ベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.30 ;
Ma s sデータ： 492, 490, 488 (M+H)+ 0 実施例 24 (19)
N- [3- (ベンジロキシ） 一5—ブロモ一2—ピラジュル] —2, 6—ジ フルォロベンゼンスルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.00；
Ma s sデータ： 458, 456 (M+H)+ 0 実施例 24 (20)
N- [3- (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —2—シァノ ベンゼンスノレホンアミ ド
HP L C保持時間 （分） ： 4.00；
Ma s sデータ： 447, 445 (M+H)+ 0 実施例 24 (21)
N— [3 - (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] 一 4 _フルォ 口ベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.10 ;
Ma s sデータ： 440， 438 (M+H)+o 実施例 24 (22)
N- [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュノレ] —2, 4, 6 一トリクロ口ベンゼンスルホンアミ ド HP LC保持時間 （分） ：4.39 ;
Ma s sデータ： 528, 526, 524, 522 (M+H)+ 0 実施例 24 (23)
N- [3- (ベンジロキシ） 一 5—プロモ一 2—ピラジニル] —2—チオフ エンス/レホンアミ ド
T LC： R f 0.27 (トルエン：酢酸ェチル = 15 : 1) ；
NMR(CDCb)： δ 5.39 (s, 2H), 7.08 (dd, J=5.0， 4.0Hz, IH), 7.42 (m， 5H), 7.61 (s， IH), 7.63 (dd, J=5.0, 1.5Hz, IH), 7.91 (dd, J=4.0, 1.5Hz, IH), 7.94 (s, IH)； Ma s sデータ：（APCI, Pos.40V) 428, 426 (M+H)+, 384， 382, 281, 279。 実施例 24 (24)
N- [3— （ベンジロキシ） 一 5—プロモ一 2—ピラジニ^^] ベンゼンスノレ ホンアミ ド
HP L C保持時間 （分） ： 4.06；
Ma s sデータ： 422, 420 (M+H)+ 0 実施例 24 (25)
N- [3 - (ベンジロキシ） _ 5—ブロモー 2—ピラジュル] —4—メチノレ 一 3—二ト口ベンゼンスノレホンァミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.15；
Ma s sデータ： 481, 479 (M+H)+ 0 実施例 24 (26)
N— [3— (ベンジロキシ） 一 5—プロモ一 2—ピラジュル] 一 3—ニトロ ベンゼンスノレホンアミ ド HP LC保持時間 （分） ： 4.13；
Ma s sデータ ： 467, 465 (M+H)+ 0 実施例 24 (27)
N- [3— (ベンジロキシ） — 5—ブロモ一 2 -ピラジニル] —2, 5—ジ クロ口一 3—チオフェンスノレホンアミ ド
T L C： R f 0.49 (トルエン：酢酸ェチル =6 ： 1) ；
NMR(CDC13)： δ 5.42 (s， 2H), 7.33 (s, IH), 7.43 (m, 5H), 7.71 (s, IH), 7.87 (s, IH) ;
Ma s sデータ ：（FAB, Pos.) 500, 498, 496, 494 (M+H)+ 0 実施例 24 (28)
N— [3— （ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —4—ブロモ ベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.26 ;
Ma s sデータ ： 502， 500, 498 (M+H)+ 0 実施例 24 (29)
N- [3- (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —3—メチル ベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.13 ;
Ma s sデータ ： 436, 434 (M+H)+ 0 実施例 24 (30)
N- [3— (ベンジロキシ） — 5 _ブロモ一 2—ピラジュル] —4一ブロモ 一 2， 5—ジフノレオ口ベンゼンスノレホンアミ ド HP LC保持時間 （分） ：4.26 ;
Ma s sデータ： 538, 536, 534 (M+H)+ 0 実施例 24 (31)
N- [3- (ベンジロキシ） _ 5—ブロモー 2—ピラジュル] —3— （トリ フルォロメチノレ） ベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.24；
Ma s sデータ： 490, 488 (M+H)+。
実施例 24 (32)
N- [3- (ベンジロキシ） _ 5—ブロモ一 2—ピラジニル] —4ーェチノレ ベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.22 ;
Ma s sデータ： 450, 448 (M+H)+ 0 実施例 24 (33)
N- [3- (ベンジロキシ） 一 5—プロモ一 2 _ピラジニル] — 1一べンゾ チォフェン一 3—スノレホンアミド
HP LC保持時間 （分） ：4.22 ;
Ma s sデータ： 478， 476 (M+H)+, 214。
実施例 24 (34)
N- [3- (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —2— （トリ フルォロメ トキシ） ベンゼンスルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.21 ;
Ma s sデータ ： 506, 504 (M+H)+ 0 実施例 24 (35)
N- [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] 一 3—メ トキ シベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.08 ;
Ma s sデータ： 452, 450 (M+H)+ 0 実施例 24 (36)
N- [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] 一 4一 （トリ フルォロメチル） ベンゼンスルホンアミ ド
T L C： R f 0.42 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR(d6-DMSO)： 6 5.37 (s, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.93 (s, IH), 7.96 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.0Hz, 2H), 11.42 (s, IH)；
Ma s sデータ： 490, 488 (M+H)+ 0 実施例 24 (37)
N- [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュノレ] -2, 4—ジ クロ口一 6—メチノレベンゼンスルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.54；
Ma s sデータ： 506, 504, 502 (M+H)+ 0 実施例 24 (38)
N- [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモー 2—ピラジュノレ] 一 2—クロ口 —4一 （トリフノレオロメチル） ベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.37 ;
Ma s sデータ： 526， 524, 522 fM+H)+ 0 実施例 24 (39)
N- [3 - (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジニル] —4, 5—ジ クロロー 2—チオフェンスノレホンアミ ド
T L C ： R f 0.24 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR(CDC13)： δ 5.40 (s, 2H), 7.42 (m, 5H), 7.65 (s， IH), 7.68 (s, IH), 7.98 (s, IH) ;
Ma s sデータ ：（FAB, Pos.) 500， 498, 496, 494 (M+H)+ 0 実施例 24 (40)
N- [3 - (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] — 5—フルォ 口 _ 2—メチノレベンゼンス レホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.19；
Ma s sデータ ： 454， 452 (M+H)+。
実施例 24 (4 1)
N— [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュノレ] —4—クロ口 - 3—二ト口ベンゼンス /レホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.21；
Ma s sデータ ： 503, 501, 499 (M+H)+ 0 実施例 24 (42)
2- ( { [3- (ベンジロキシ） 一 5—プロモー 2—ピラジュル] ァ スルホニル） 安息香酸メチル
HP LC保持時間 （分） ： 4.11 ;
Ma s sデータ ： 480， 478 (M+H)+ 0 実施例 24 (43)
N- [3 - (ベンジロキシ） 一 5—ブロモー 2—ピラジニル] — 1—ベンゾ チォフェン一 2—スノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.24 ;
Ma s sデータ： 478， 476 (M+H)+, 214。
実施例 24 (44)
N- [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] 一 2, 4， 6 一トリメチノレベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.39 ;
Ma s sデータ： 464, 462 (M+H)+ 0 実施例 24 (45)
N- [3 - (ベンジロキシ） 一 5—プロモー 2—ピラジュル] 一 2, 5—ジ クロ口ベンゼンスルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.28；
Ma s sデータ： 492, 490, 488 (M+H)+ 0 実施例 24 (46)
N- [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —4— (トリ フノレオロメ トキシ） ベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.26；
Ma s sデータ： 506, 504 (M+H)+ 0 実施例 24 (47) N- [3— （ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —2， 4， 5 —トリクロロベンゼンス /レホンァミ ド
HP L C保持時間 （分） ： 4.48；
Ma s sデータ： 528, 526, 524, 522 (M+H)+。
実施例 24 (48)
N- [3 - (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジニル] —5—メチル
- 2 - (トリフルォロメチノレ） _ 3—フランスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.30；
Ma s sデータ： 494, 492 ίΜ+Η)+, 214， 158。
実施例 24 (49)
Ν- [3— （ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —2—メ トキ シ一 4ーメチノレベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.08 ;
Ma s sデータ： 466， 464 (M+H)+ 0 実施例 24 (50)
N- [3— （ベンジロキシ） 一 5—ブロモー 2—ピラジュル] —4—メ トキ シ一 2—ニトロベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.11；
Ma s sデータ ： 497， 495 (M+H)+ 0 実施例 24 (51)
N- [3— （ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュノレ] —4—ニ トロ ベンゼンスルホンァミ ド HP LC保持時間 （分） ：4.10；
Ma s sデータ： 467， 465 (M+H)+ 0 実施例 24 (52)
N- [3— （ベンジロキシ） 一 5—プロモー 2—ピラジュル] 一 4—クロ口 - 2 , 5—ジメチノレベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.44；
Ma s sデータ： 486, 484， 482 (M+H)+ 0 実施例 24 (53)
N- [3— （ベンジロキシ） 一 5—ブロモー 2—ピラジュル] -2, 5—ジ メチル一 3—チオフェンスルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.22；
Ma s sデータ： 456, 454 (M+H)+, 265, 214。 実施例 24 (54)
N- [3 - (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] 一 3—ビフエ ニノレスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.37 ;
Ma s sデータ： 498, 496 (M+H)+ 0 実施例 24 (55)
N— [3 - (ベンジロキシ） 一 5—プロモー 2—ピラジュル] 一 2—メチル - 5—二ト口ベンゼンスゾレホンァミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.15 ;
Ma s sデ一タ： 481， 479 (Μ+Η)+ σ 実施例 24 (56)
N- [3 - (ベンジロキシ） — 5—ブロモ— 2—ピラジュル] —5—ブロモ —2—メ トキシベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.19 ;
Ma s sデータ ： 532, 530, 528 (M+H)+ 0 実施例 24 (57)
N— [3 - (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —3, 5—ジ メチノレベンゼンスノレホンアミ ド
HP L C保持時間 （分） ： 4.26；
Ma s sデータ ： 450, 448 (M+H)+。 実施例 24 (58)
N— [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] _5_クロ口 —2—メ トキシベンゼンスルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.19；
Ma s sデータ ： 488, 486, 484 (M+H)+ 0 実施例 24 (59)
N- [3- (ベンジロキシ） 一5—ブロモ一 2—ピラジュル] —4—メ トキ シベンゼンスノレホンアミ ド
TLC ： R f 0.25 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
NMR(d6-DMSO)： 6 3.81 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 7.07 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.93 (s, IH), 11.02 (s, IH)；
Ma s sデータ ： 452, 450 (M+H)+ 0 実施例 24 (60)
4 _ァセチノレ一 N— [3— （ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] ベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.02 ;
Ma s sデータ ： 464, 462 (M+H)+。 実施例 24 (61)
N- [3 - (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュ/レ] —4ーフエノ キシベンゼンスノレホンアミ ド
HP L C保持時間 （分） ： 4.39；
Ma s sデータ ： 514, 512 (M+H)+。 実施例 24 (62)
3- [4- ( { [3- (ベンジロキシ） 一 5—プロモー 2—ピラジュル] ァ ミノ } ス^ /ホニノレ） フエニル] プロパン酸メチノレ
HP L C保持時間 （分） ： 4.06；
Ma s sデ一タ ： 508, 506 (M+H)+。 実施例 24 (63)
N- [3- (ベンジロキシ） 一5—ブロモ一2—ピラジニル] —3—シァノ ベンゼンス^^ホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.04 ;
Ma s sデータ ： 447, 445 (M+H)+ 0 実施例 24 (64) N— [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —4— (ジフ ノレオロメ トキシ） ベンゼンス^^ホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.10；
Ma s sデータ ： 488, 486 (Μ+Η)+ σ 実施例 24 (65)
N— [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —4—イソプ 口ピルベンゼンスルホンァミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.32 ;
Ma s sデータ ： 464, 462 (M+H)+。 実施例 24 (66)
N- [3 - (ベンジロキシ） 一5—プロモ一2—ピラジュル] —5— (ジメ チルァミノ） 一 1—ナフタレンスルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3.95；
Ma s sデータ ： 515, 513 (M+H)+。 実施例 24 (67)
N— [3— (ベンジロキシ） _ 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —5—フルォ ロー 3—メチ /レー 1—ベンゾチォフェン一 2—スノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.28；
Ma s sデータ ： 510, 508 (M+H)+, 317, 214。 実施例 24 (68)
N— [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —4—シァノ ベンゼンスノレホンアミ ド T LC : R f 0.18 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1)；
NMR(de-DMSO)： 5 5.36 (s, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.5Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.5Hz, 2H), 11.55 (s, 1H)；
Ma s sデータ ： 447, 445 (M+H)+, 214。 実施例 24 (69)
N— [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジニル] —2—ナフタ レンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.24 ;
Ma s sデータ ： 472, 470 (M+H)+ 0 実施例 24 (70)
N— [3— (ベンジロキシ） 一 5—プロモ一 2—ピラジニル] —4— (1， 1ージメチルプロピル） ベンゼンスルホンァミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.48 ;
Ma s sデータ： 492, 490 (M+H)+。 実施例 24 (71)
N- [3— (ベンジロキシ） _ 5—プロモ一 2—ピラジュノレ] —5—クロ口 — 3—メチノレ一 1—ベンゾチォフェン一 2—ス^/ホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.43；
Ma s sデータ： 528, 526, 524 (M+H)+, 317, 214, 158。 実施例 24 (72)
N— [3 - (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジニル] -2, 3， 5, 6—テトラメチノレベンゼンスノレホンアミ ド HPL C保持時間 （分） ： 4.46；
Ma s sデータ： 478， 476 (M+H)+。
実施例 24 (73)
N- [3 - (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] 一 2, 5—ジ メチルベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.24；
Ma s sデ^"タ： 450, 448 (M+H)+ 0 実施例 24 (74)
N- [3— (ベンジロキシ） 一 5—プロモー 2—ピラジュル] —4—ブトキ シベンゼンス /レホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.44 ;
Ma s sデータ： 494, 492 (M+H)+ 0 実施例 24 (75)
N— [3— (ベンジロキシ） 一 5—プロモ一 2—ピラジュル] 一 5— (5— クロ口一 1, 2, 4—チアジアゾーノレ一 3 _ィル） 一2—チオフェンスルホ ンアミ ド
HPL C保持時間 （分） ： 4.35；
Ma s sデータ： 548, 546, 544 (M+H)+, 317, 214, 158。
実施例 24 (76)
N- [3 - (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] - 4 - t e r t—ブチノレベンゼンスノレホンァミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.41； Ma s sデータ ： 478, 476 (M+H)+ 0 実施例 24 (77)
5- ( { [3— (ベンジロキシ） 一5—ブロモ一2—ピラジニル] アミノ} ス ホニノレ） 一4—メチ^^一 2—チォフェンカルボン酸メチノレ
HP LC保持時間 （分） ： 4.13；
Ma s sデータ ： 500, 498 (M+H)+, 214。
実施例 24 (78)
N- [3- (ベンジロキシ） 一 5 _ブロモ一 2—ピラジニル] — 5— ( 5 - イソキサゾリル） 一2—チオフェンスルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.08；
Ma s sデータ ： 495, 493 ΓΜ+Η)+, 214。
実施例 24 (79)
Ν— [3 - (ベンジロキシ） _ 5—ブロモ一 2—ピラジュル] -2, 3, 4 5, 6—ペンタメチルベンゼンスルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.50 ;
Ma s sデータ ： 492， 490 (M+H)+。
実施例 24 (80)
N— [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —5— [2
(メチルチオ） 一 4—ピリ ミジニル] _ 2—チオフェンスルホンアミ ド HP LC保持時間 （分） ： 4.24 ;
Ma s sデータ ： 552， 550 (M+H)+, 214, 158。 実施例 24 (81)
N— [3— （ベンジロキシ） 一 5—プロモ一 2—ピラジュル] —4一 （メチ ノレスノレホニノレ） ベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：3.86 ;
Ma s sデータ： 500, 498 (M+H)+ 0 実施例 24 (82)
N— [3 - (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —4—メ トキ シ一 2， 3, 6 _トリメチルベンゼンスルホンアミ ド
HP L C保持時間 （分） ： 4.39；
Ma s sデータ： 494, 492 (M+H)+ 0 実施例 24 (83)
N— [3— （ベンジロキシ） 一 5—ブロモー 2—ピラジュル] —6— (ジメ チルァミノ） 一 2—ナフタレンスルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.17；
Ma s sデータ ： 515， 513 (M+H)+ 0 実施例 24 (84)
N- [3— （ベンジロキシ） 一 5—プロモー 2—ピラジュル] 一 4— (2— メ トキシフエノキシ） ベンゼンスルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.28；
Ma s sデータ： 544， 542 (M+H)+ 0 実施例 24 (85)
N— [3— （ベンジロキシ） 一 5—ブロモー 2—ピラジュル] —2—メ トキ シ一 5—メチルベンゼンスルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.12；
Ma s sデータ ： 466, 464 (M+H)+ 0 実施例 24 (86)
N— [3— (ベンジロキシ） 一 5—プロモー 2—ピラジュル] —3， 4—ジ メ トキシベンゼンスルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3.97；
Ma s sデータ： 482, 480 (M+H)+ 0 実施例 24 (87)
N— [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ _ 2—ピラジュル] —2， 5—ジ メ トキシベンゼンス^/ホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.02；
Ma s sデータ： 482, 480 (M+H)+ 0 実施例 24 (88)
N- [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] 一 5— (2- ピリジニノレ） 一2—チオフェンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.08 ;
Ma s sデータ： 505, 503 (M+H)+, 317, 214。
実施例 24 (89)
N- [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —5—クロ口 — 1， 3—ジメチルー 1H—ピラゾール一4ースルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3.93； Ma s sデータ ： 476， 474， 472 (M+H)+, 317， 214。 実施例 24 (90)
N- [3 - (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —5— （3— イソキサゾリル） 一 2—チオフェンスルホンアミ ド
HP L C保持時間 （分） ： 4.06；
Ma s sデータ ： 495, 493 (M+H)+, 214。 実施例 24 (91)
N- [3- (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] 一 6 _クロ口 イミダゾ [2, 1 -b] [1， 3] チアゾール一5—スルホンアミド HP L C保持時間 （分） ： 4.04；
Ma s sデータ： 504, 502, 500 (M+H)+, 317, 214。 実施例 24 (92)
N- [3 - (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュノレ] —5— (2— メチルー 1， 3—チアゾ一ノレ一 4—ィノレ） 一 2—チオフェンスルホンアミ ド HP LC保持時間 （分） ： 4.17；
Ma s sデータ： 525, 523 (M+H)+, 214。 実施例 24 (93)
N- [3 - (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —5—メチノレ - 1—フエニル一 1 H—ピラゾールー 4—スルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.10 ;
Ma s sデータ： 502, 500 ί +Η)+, 214。 実施例 24 (94)
N- [3— (ベンジロキシ） — 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —5— (1， 3—ォキサゾ一ル一5—ィル） 一 2—チオフェンスルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3.95；
Ma s sデータ ： 495， 493 (M+H)+, 386, 384, 214。
実施例 24 (95)
4一 ( { [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] アミノ} スルホニル） 一3, 5—ジメチル _ 1 H—ピロ一ル一 2—カルボン酸ェチル HP LC保持時間 （分） ： 4.06；
Ma s sデータ ： 511, 509 (M+H)+, 416, 414, 231, 214。
実施例 24 (96)
N- [3— (ベンジロキシ） — 5—プロモ一 2—ピラジュル] 一 2, 4—ジ メチル一 1, 3—チアゾール一 5—スノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 3.95；
Ma s sデータ ： 457, 455 (M+H)+, 214。
実施例 24 (97)
N- [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —3， 5—ジ ク口口ベンゼンスノレホンァミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.41；
Ma s sデータ： 492, 490, 488 (M+H)+, 372, 370, 279, 214, 158。
実施例 24 (98)
N- [3— (ベンジロキシ） 一5—ブロモー 2—ピラジニル] —3， 4—ジ クロ口ベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.37；
Ma s sデータ ： 492, 490, 488 (M+H)+, 317， 214， 158。
実施例 24 (99)
N— [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジニル] —3—クロ口
—4一フルォロベンゼンスルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.22 ;
Ma s sデータ ： 476, 474, 472 (M+H)+, 317, 214。
実施例 24 (100)
N— [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュノレ] 一 3—フルォ 口ベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.11；
Ma s sデータ ： 440, 438 (M+H)+, 279, 214。
実施例 24 (101)
N— [3— （ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] 一 3, 4—ジ フノレオ口ベンゼンス /レホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.13 ;
Ma s sデータ ： 458, 456(M+H)+, 317, 214。
実施例 24 (102)
N- [3— (ベンジロキシ） 一5—プロモー 2—ピラジュル] —2, 3， 4, 5, 6—ペンタフノレォロベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.21； Ma s sデータ： 512, 510 (M+H)+, 317,214。
実施例 24 (103)
N- [3 - (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —4—メ トキ シ一 3， 5—ジニトロベンゼンスルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.17 ;
Ma s sデータ ： 542, 540 (M+H)+, 317, 214。
実施例 24 (104)
N- [3— (ベンジロキシ） 一 5—プロモ一 2—ピラジュノレ] —4—プロピ ノレベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.37 ;
Ma s sデータ ： 464， 462 (M+H)+, 279, 214。
実施例 24 (105)
N— [3— (ベンジロキシ） 一 5—プロモ一 2—ピラジュル] —4—ブチル ベンゼンスノレホンァミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.43；
Ma s sデータ ： 478, 476 (M+H)+, 317, 214。
実施例 24 (106)
N- [3 - (ベンジロキシ） 一 5—プロモ一 2—ピラジュル] —4一-" f ソプ 口ポキシベンゼンスルホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.24 ;
Ma s sデータ ： 480, 478 ίΜ+Η)+, 214。 実施例 24 (107)
N- [3- (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —3— (ジフ ノレオロメ トキシ） ベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.11 ；
Ma s sデータ ： 488， 486 (M+H)+, 214。
実施例 24 (108)
N— [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —3， 5—ビ ス （トリフルォロメチノレ） ベンゼンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.37 ;
Ma s sデータ ： 558， 556 (M+H)+, 317, 214, 158。
実施例 24 (109)
N- [3- (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —5—ブロモ — 2—チオフェンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ： 4.22；
Ma s sデータ ： 508， 506, 504 (M+H)+， 317， 214, 158。
実施例 24 (1 10)
N— [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] —5—クロ口 一 2—チオフェンスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.24 ;
Ma s sデータ ： 464, 462, 460 (M+H)+, 317, 214, 158。
実施例 24 (1 1 1)
N- [3- (ベンジロキシ） 一5—ブロモ一2—ピラジュル] —3, 5—ジ メチ^/一 4—イソキサゾ一ノレスノレホンアミ ド
HP LC保持時間 （分） ：4.06 ;
Ma s sデータ ： 441, 439 (M+H)+, 317, 214。 実施例 24 (1 12)
4一 ( { [3— (ベンジロキシ） _ 5—ブロモ一 2—ピラジュル] アミノ} スノレホニ/レ） 一 5— （4—クロ口フエニル） 一 2—メチノレ一 3—フランカノレ ボン酸ェチル
HP LC保持時間 （分） ：4.63；
Ma s sデータ ： 610， 608, 606 (M+H)+, 214。 実施例 24 (1 13)
5- ( { [3— (ベンジロキシ） _ 5—ブロモ一 2—ピラジュル] アミノ} スゾレホニ/レ） ― 2—メチル一 3—フランカノレボン酸メチノレ
HP LC保持時間 （分） ：4.06 ;
Ma s sデ一タ ： 484, 482 (M+H)+, 317, 214。 実施例 24 (1 14)
N- [3— (ベンジロキシ） 一 5—ブロモ一 2—ピラジュル] 一 3—チオフ エンスノレホンァミド
HP LC保持時間 （分） ： 3.99 ;
Ma s sデータ ： 428， 426 (M+H)+, 214。
[生物学的実施例]
一般式（I)で示される本発明化合物が、 CCR 4拮抗作用を有すること、 ェフエクタ一細胞の機能を阻害すること、 T N F α調節作用を有すること、 並びに動物を用いた病態モデルで有効性を示すことは、 例えば、 以下の実験 によって証明された。
全体の操作は、 基本的な生物学的手法に基づき、 常法となっている方法を 活用した。 また、 本発明の測定方法は、 以下のように、 本発明化合物を評価 するために、 測定精度の向上および/または測定感度の改良を加えたもので ある。 以下に詳細な実験方法を示した。 生物学的実施例 1 ： MDC刺激 C aイオン上昇に対する作用
1— 1 ： ヒ ト CCR4遺伝子の単離
ヒト骨髄細胞 cDNAは、 Marathon cDNA amplification kit (Clontech) を用 いて作製した。 PCRプライマーである hCCR4Xb a I— F 1 (配列番 号 1) および hCCR4Xb a I— R 1 (配列番号 2 ) は、 GenBankX85740 の配列に基き設計した。
ヒト骨髄細胞 c DNAを铸型として、 ExTaq (Takara) を用いて、 PCR反 応 （95°Cで 2分→ [95°Cで 30秒、 60°Cで 45秒、 72°Cで 1分] X
35回） を行なった。 増幅した PCR産物を、 1%ァガロースゲル電気泳動 後、 QIAquick Gel Extraction Kit (QIAGEN) を用いて精製し、 制限酵素 Xb a
Iで切断した。 切断した断片を、 発現ベクター p EF— BO S— b s r (Nucleic Acid Research, 1990年、第 18卷、第 17号、 p.5322) に DNA Ligation Kit Ver.2 (Takara) を用いて連結し、 大腸菌 D H 5 aを形質転換した。 このプ ラスミド pEF— BOS— b s r /h CCR 4を調製し、 D N A配列を確認、 した。
1一 2 ： CHO細胞の培養
CHO- d h f r (―)は、 Ham' s F— 12 (ゥシ胎児血清（10%)、 ペニシリン （l O OUZmL) 、 ストレプトマイシン （100/z gZmL) 含有） を用いて培養した。 また、 形質導入した細胞は、 上記にブラス トサイ ジン （5 /i g/mL) を添力 Bし、 培養した。
1一 3 ： CHO細胞への形質導入
DMRIE-C reagent (Gibco BRL) を用いて、 プラスミド p EF— BOS— b s r_/h CCR 4を CHO— d h f r (—） 細胞に形質導入した。 4 8時間 後、 5 μ g/mLのブラストサイジンを含む培地に交換して選択を行ない、 安定過剰発現細胞を樹立した。
1 - 4 ： CCR 4を介したMDCの作用 0^10じの aイオン一過性上昇誘 導活性） に対する阻害実験
樹立したヒト CC R 4安定過剰発現 CHO細胞 （C CR 4ノCHO細胞） を、 Ha m' s F— 1 2培地および F B S ( 1 0%) に懸濁し、 9 6穴プ レートに 3.0X 1 04細胞/穴となるように捲き込んだ。 3 7°Cで 1日培養し た後、 培養上清を除去して、 H am' s F— 1 2培地 （F u r a _ 2 AM
(5 μΜ) 、 Probenecid (2.5mM) および HE P E S (2 OmM； p H7.4) 含有） を 80 μ LZ穴添加し、 遮光状態で、 3 7°Cで 1時間ィンキュベート した。 1 XHa n k sZHE P E S ( 20 mM ; p H7.4) 溶液で 2回洗浄し た後、 同溶液を 1 0 0 μ L/穴添カ卩した。 この F u r a— 2 AMを取り込ん だ CCR 4/CHO細胞に対して、 試験化合物を添加後 3分経過時に、 I X Ha n k s /H E P E S (20 mM； p H7.4) 溶液で希釈した組み換えヒト MDC (PeproTech) を、 最終濃度 1 0 nM添加した。 ヒ ト MDCによって誘 導される細胞内 C a 2+濃度の一過性上昇を、 9 6穴用 C a 2+検出器 （浜松ホ トニタス） を用いて測定し、 試験化合物の阻害率 （％) を以下の計算式によ り算出した。
阻害率 = [ (E c -E a) ZE c] X I 00
Ec :MDCによる Ca2+—過性上昇の測定値、
Ea：試験化合物を添加した時の MDCによる Ca2+—過性上昇の測定値。
各濃度の化合物における抑制率を計算し、 阻害曲線から抑制率 50%を示 す値 （I C50値） を決定した。
その結果、 本発明化合物は、 10 yzMで 50%以上の阻害を示した。 例え ば、 実施例 1 (1) 化合物は、 I C5。値が 0.13μΜ、 実施例 1 (2) 化合物 は、 I C5。値が 0.016μΜであった。 生物学的実施例 2 ： MDC刺激細胞遊走に対する作用
2—1 ： MDC誘発 Τ細胞株 （CCRF— CEM細胞） 遊走に対する阻害実 験
24穴トランスゥエルプレートの下室に MDC (20 nM、 PeproTech) 含 有または非含有の培地 (0.3mL)を加え、さらに 2倍濃度の被験薬溶液（0.02% ジメチルスルホキシド （DM SO) 含有） を含む培地 （0.3m L) または DM SOのみを含む培地 （0.3m L) を加えた。 上室には、 1 X 106 c e 1 1 s Z50 μ Lに調製した CCRF— CEM細胞懸濁液（0.05m L) と、 2倍濃度 の被験薬溶液 (0.05m L)を加え、上室を下室に重ねることで試験を開始した。 37°Cに保温した炭酸ガスインキュベータ一 （5%C02、湿度 95%) 内で 4時間培養し、上室に残存する細胞を吸引除去した。 0.1m Lのバッファー（ェ チレンジァミン四酢酸ナトリウム （EDTA) (20 μΜ) 含有リン酸緩衝 生理食塩水 （PBS) ) を添加し、 4 °Cで 30分間反応させた。 トランスゥ エルプレートを 5分間遠心 （lOOOr.p.m.) し、 下室の培養液 （600 // L) を 回収し、 細胞数をフローサイトメーター （ベタトン 'ディッキンソン） を用 いて計数した。
本発明化合物による遊走阻害活性は、 被験薬を含まない DM SO含有培地 を添加したゥエルの値をコントロール値 （A) とし、 被験薬を含む DM SO 含有培地を添加したゥエルの値を （B) とし、 抑制率 （％) として、 以下の 式に従って算出した。 抑制率 （％) = [ (A-B) /A] X 100 各濃度の化合物における抑制率を計算し、 阻害曲線から抑制率 50%を示す 値 （I C50値） を決定した。
その結果、 本発明化合物は、 10 で 50%以上の阻害を示した。 例え ば、 実施例 6 (1) 化合物は、 I C50値が Ο.ΟΙμΜであった。 生物学的実施例 3 ：マウス喘息モデル
3— 1 ：マウス OVA惹起喘息モデル
試験開始日 （D a y 1) およびその一週間後 （D a y 8) に、 生理食塩水 で調製した卵白アルブミン （OVA、 0.2m g/mL) および A l um (8m g/mL) をマウス （雄性。 57 B L/6) に腹腔内投与 （500 L) し、 感作した。 D a y l 5〜21に、 マウスを吸入チャンバ一 （W： 24 Omm X L： 24 OmmXH： 12 Omm) 内に収容し、超音波式ネブライザ一 （N E— U1 2、 オムロン） を用いて、 2 %OV A溶液を 20分間噴霧すること により、 惹起した。 本発明化合物は媒体に懸濁し、 Da y 8の OVA感作 3 0分前おょぴ D a y 15〜21の OVA惹起 30分前に経口投与した。 対照 群には媒体のみを投与した。 Da y 21の◦ V A吸入 3時間後に、 マウスを 放血致死させ、 カテーテルチューブを気管より挿管し、 へパリンナトリウム 含有生理食塩水 （l OUZmL) で肺を洗浄することにより、 気管支肺胞洗 浄液（ B A L F )を得た。 B A L F中の白血球数は、血球力ゥンター（SF-3000、 Sysmex) を用いて計数した。
その結果、 本発明化合物、 例えば実施例 1 (3) 化合物は、 30mgZk gの用量で肺への白血球の浸潤を抑制した。 生物学的実施例 4 ：マウス皮膚炎モデル
4— 1 ：マウス DTHモデノレ
マウス （雄性 B a 1 b/c) の腹部をバリカンで剃毛し、 腹部に 7% (w /v) 2, 4， 6—トリニトロクロ口ベンゼン （TNCB) エタノール溶液 ( 1 00 /X L) を塗布し、感作を行なった。感作から 7日後、マウス耳介 （右 耳両側） に 1 % (w/v) TNCBオリープ油溶液 （2 0 /x L) を塗布する ことにより惹起を行なった。 本発明化合物は媒体に溶解し、 TNCB塗布 2 時間前に、 右耳両側に塗布 (2 Ο μ L) した。 対照群には媒体のみを塗布し た。 化合物投与の直前おょぴ T N C Β塗布 24時間後に、 Dialthickness gauge (尾崎製作所） を用いてマウス耳介厚を測定し、 マウス DTHモデルでの有 効性の指標とした。
その結果、 本発明化合物、 例えば実施例 6 ( 1) 化合物は、 5 %の濃度で 耳介の B重脹を抑制した。
4— 2 ：マウスハプテン連続塗布皮膚炎モデル
マウス （雄性 B a 1 b/c) の耳介 （右耳両側） に 1 % (w/v) TNC B溶液 （アセトン：ォリーブ油 =4 ： 1) を塗布 (2 0 β L) し、 初回感作 を行なった。 感作から 7日後、 マウス耳介に 1 % (w/v) TNCB (ァセ トン：オリーブ油 = 4 ： 1 ) 溶液を塗布 （2 0 /z L) することにより惹起を 行なった （D a y 0) 。 さらに D a y 2、 4、 6、 8、 1 0、 1 2、 1 4、 1 6に、 D a y 0と同様の操作を繰り返した。本発明化合物は媒体に溶解し、 TNCB塗布 2時間前に、 右耳両側に塗布 ( 20 μ L·) した。 対照群には媒 体のみを塗布した。 化合物投与の直前および TNC B塗布 2 4時間後に、 Dialthickness gauge (尾崎製作所） を用いてマウス耳介厚を測定し、 マウスハ プテン連続塗布皮膚炎モデルでの有効性の指標とした。
その結果、 本発明化合物、 例えば実施例 1 (3) 化合物は、 5 %の濃度で 耳介の腫脹を抑制した。 生物学的実施例 5 ：マウス TNF o;産生モデル
5 - 1 ：マウス L P S刺激 T N F a産生モデル マウス （雄性 C57BLZ6) に、 媒体に懸濁した本発明化合物を経口投 与し、 0.5時間後にリポポリサッカライド （LPS、 055 : B 5、 S i gm a) を 6 Omg/k gの用量で腹腔内投与した。 対照群には媒体のみを経口 投与した。 L P S処置 60分後にエーテル麻酔下、 腹部大静脈よりへパリン 加採血を行ない、 4°Cで 3分間、 遠心分離 （12000r.p.m.) を行なうことによ り血漿を得た。 得られた血漿サンプルは使用時まで— 80°Cで保存した。 血 漿中の TNFaは、 EL I SAキット （R&D systems) を用いて定量した。 その結果、 本発明化合物、 例えば実施例 1 (1) 化合物は、 l O OmgZ k gの用量で LP S刺激による TNF α産生量を抑制した。 製剤例 1 ：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 50 m gの活性 成分を含有する錠剤 100錠を得た。
• 6—ブロモ一2— ( (3, 4—ジメ トキシフエニル） メチノレオキシ） 一3 - (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン -—- 5.0 g •カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） 一 0.2 g 'ステアリン酸マグネシゥム （潤滑剤） 一― 0.1 g '微結晶セルロース —一 4.7 g 製剤例 2 ：
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5mL ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 20m gの活 性成分を含有するアンプル 100本を得た。
• 6—ブロモ一2— ( (3, 4—ジメ トキシフエニル） メチノレオキシ） 一3 - (4—メチルフエニルスルホニルァミノ） ピラジン 一― 2.0g • マンニ トーノレ —— 20 g 蒸留水 一 500m 1

Claims

一般式 （ I )
( I )
請
Figure imgf000332_0001
の
[式中、 環 A、 環 B、 および環 Dはそれぞれ独立して置換基を有していても よい環状基を表わし、 Jは結合手または主鎖の原子数 1〜 8のスぺーサーを 表わし、 Gは結合手または主鎖の原子数 1〜4のスぺ一サーを表わす。 ] で示される化合物またはその塩。
Figure imgf000332_0002
[式中、 D Jおよび D Gは、 それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を表わ し、
--^ は一重結合または二重結合を表わし、
― が二重結合を表わす場合、 D Jおよび D Gは炭素原子を表わす。 ] である請求の範囲 1記載の化合物。
3 . 環 Dが置換基を有していてもよい炭素環である請求の範囲 2記載の化 合物。
4 . 環 Dが置換基を有していてもよい複素環である請求の範囲 2記載の化 合物。
5 . 複素環が、 ヘテロ原子として 1 〜 4個の窒素原子、 1 〜 2個の酸素原 子および Zまたは 1 〜 2個の硫黄原子を含む 3 〜 1 5員の単環、 二環または 三環式複素環である請求の範囲 4記載の化合物。
6
Figure imgf000333_0001
[式中、 R Dは環 Dの置換基を表わし、 Mは置換基を有していてもよい 3 1員の単環または二環式環状基を表わす。 ]
である請求の範囲 2記載の化合物。
Figure imgf000333_0002
[式中、 R Dは請求の範囲 6に記載したものと同じ意味を表わす。 ] である請求の範囲 6記載の化合物。
8. 環 Aが、 置換基を有していてもよい炭素環である請求の範囲 1記載の 化合物。
9. 環 Aが、 置換基を有していてもよい複素環である請求の範囲 1記載の 化合物。
10. 炭素環が、 C3〜15の単環、 二環または三環式炭素環である請求 の範囲 8記載の化合物。 1 1. 複素環が、 ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素 原子および/または 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環また は三環式複素環である請求の範囲 9記載の化合物。
1 2. 炭素環が、 ベンゼン環またはナフタレン環である請求の範囲 10記 載の化合物。
13. 複素環が、 ピリジン環、 ピラゾール環、 ジォキサインダン澴または ベンゾジォキサン環である請求の範囲 1 1記載の化合物。 14. 環 Bが、 置換基を有していてもよい炭素環である請求の範囲 1記載 の化合物。
1 5. 環 Bが、 置換基を有していてもよい複素環である請求の範囲 1記载 の化合物。
16. 炭素環が、 C3〜l 5の単環、 二環または三環式炭素環である請求 の範囲 14記載の化合物。
17. 複素環が、 ヘテロ原子として 1〜 4個の窒素原子、 1〜2個の酸素 原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環、 二環また は三環式複素環である請求の範囲 15記載の化合物。
18. 炭素環が、 C 3〜 8の単環式炭素環である請求の範囲 16記載の化 合物。 19. 複素環が、 ヘテロ原子として 1~ 4個の窒素原子、 1〜2個の酸素 原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複素環であ る請求の範囲 17記載の化合物。
20. 炭素環が、 ベンゼン環である請求の範囲 18記載の化合物。
21. 複素環が、 ピリジン環またはチォフェン環である請求の範囲 19記 載の化合物。
22. Jが、 少なくとも一つの酸素原子を含む、 主鎖の原子数 1〜 8のス ぺ一サ一である請求の範囲 1記載の化合物。
23. 酸素原子が環 Dと結合する請求の範囲 22記載の化合物。
24. Tが、
R3 R4
~ 0 -E- [基中、 R 3および R 4はそれぞれ独立して水素原子または C 1〜8アルキル 基を表わし、 Eは結合手または主鎖の原子数 1〜6のスぺ一サーを表わす。 ] である請求の範囲 22記載の化合物。 25. R3および R4が、 それぞれ独立して水素原子またはメチル基を表わ す請求の範囲 24記載の化合物。
26. E力 結合手である請求の範囲 24記載の化合物。 27. Eが、 主鎖の原子数 1〜6のスぺ一サーである請求の範囲 24記載 の化合物。
28. Eが、 C 1〜4アルキレン基または C 1〜3アルキレンォキシ基で ある請求の範囲 27記載の化合物。
29. Eが、 メチレン基またはメチレンォキシ基である請求の範囲 28記 載の化合物。
30. Gが、 少なくとも一つの窒素原子を含む、 主鎖の原子数 1〜4のス ぺーサ一である請求の範囲 1記載の化合物。
31. Gが、 — NRT1—、 — NRT1— S02—、 一 NR丁 1— CO—、 — N RT1— CO— NRT2—、 一 NR丁 1 _S02— NRT2—、 一 NRT1— COO—、
-NRT1— O—、 一 NRT1— NRT2—、 一 NRT1— W―、 一 S02— NR T 1 一、 一CO— NRT1—、 一 OCO— NRT1—、 一 O— NRT1—、 または一 W — NRT1— [基中、 Wは、 置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜3の 脂肪族炭化水素基を表わし、 R τ 1および R τ 2はそれぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C 1〜8アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2〜8アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2〜 8アルキニル基、 または置換基を有していてもよい 3〜8員の環状基を表わす。 ] である請求 の範囲 30記載の化合物。
32. Gが— NH— SO。—である請求の範囲 31記載の化合物。
33. 化合物が、 一般式 （A)
Figure imgf000337_0001
[式中、 1^ぉょぴ1^2は、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜8アル キル基、 （3)C 2〜8アルケニル基、 （4)C 2〜8アルキニル基、 （5)ハロゲン原 子、 （6)シァノ基、 （7)ニトロ基、 （8)— CONR7R8、 （9)— COOR9、 (10)C y c 1、 または (ll)(a)—CONR7R8、 （b)— COOR9、 （c)一 OR10、 （d)— NR^R12, (e)ハロゲン原子、 および (f)Cy c 1から任意に選ばれる 1〜 5 個の基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わすか、
R1および R2は、 一緒になつて、 C 3〜4アルキレン基、 一 CH=CH— CH2—、 — CH2— CH=CH—、 — CH=CH— CH=CH―、 一 CH = CH— CH2— CH2—を表わす。 ただし、 形成される炭素環は、 C l〜87 ノレキノレ基、 C 2〜8アルケニノレ基、 C 2〜8アルキニル基、 C l〜8ァノレコ キシ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基によって置換されてい てもよく （基中、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1 〜 8アルキル基、 （3)C 2〜8アルケニル基、 （4)C 2〜8アルキニル基、 （5) Cy c 2、 （6)_OR13、 または (7)(a)— OR 13、 （b)—NR14R15、 (c)-NR 16COR17、 （d)ハロゲン原子、 （e)CF3、 および (f)C y c 2から任意に選ば れる 1〜5個の基によって置換された C 1~8アルキル基、 C 2〜8アルケ ニル基または C 2〜8アルキニル基を表わす力、、
R7および R8は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 ヘテロ原子 として少なくとも 1個の窒素原子と他のへテロ原子として 0〜3個の窒素原 子、 0〜 1個の酸素原子および/または 0〜 1個の硫黄原子を含む 3〜 8員 の単環式複素環を表わす。 ただし、 前記複素環は、 （a)C 1〜8アルキル基、 (b)ハロゲン原子、 （c)水酸基、 または (d)水酸基によって置換された C 1〜8ァ ルキル基によって置換されていてもよく、
R13〜R17は、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜8アルキル基、 (3)C 2〜8アルケニル基、（4)C 2〜8アルキニル基、（5)C y c 1、 または (6) C y c 1によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基ま たは C 2〜 8アルキニル基を表わし、
R9〜R12は、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜8アルキル基、 (3)C 2〜 8アルケニル基、（4)C 2〜 8アルキニル基、（5)C y c 1、 または (6) C y c 1によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜 8アルケニル基ま たは C 2〜8アルキニル基を表わし、
Cy c 1は、 C 3〜l 5の単環、 二環または三環式炭素環またはへテロ原 子として 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および または 1〜 2個 の硫黄原子を含む 3〜1 5員の単環、 ニ澴または三環式複素環を表わす。 た だし、 Cy c lは、 1〜5個の R18によって置換されていてもよく、
R18は、（1)C 1〜8アルキル基、（2)C 2〜8アルケニル基、（3)C 2〜87 ルキニル基、 （4)ノヽロゲン原子、 （5)シァノ基、 （6)ニトロ基、 （7)トリフノレオロメ チル基、 （8)トリフルォロメ トキシ基、 （9)— OR19、 （10)—SR2O、 （11)— N R21R22、 (12)— COR23、 (13)— COOR24、 (14)— N R 25 C O R 26、 (15) — CONR27R28、（16)C y c 2、または (17)(a)ハロゲン原子、（b)シァノ基、 (c)ニトロ基、 （d)トリフルォロメチル基、 （e)トリフルォロメ トキシ基、 （り一0 R19、 （g)— SR20、 （h)_NR21R22、 （i)— COR23、 （j)— COOR24、 （k) — NR25COR26、 （1)— CONR27R28、 および (m)C y c 2から任意に選 ばれる 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アクレ ケニル基または C 2〜 8アルキニル基を表わし、
R19〜R28は、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜8アルキル基、 (3)C 2 ~ 8アルケニル基、 (4)C 2〜 8アルキニル基、 （5)C y c 2、 または (6) C y c 2によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜 8アルケニル基ま たは C 2〜8アルキニル基を表わし、
Cy c 2は、 C 3〜8の単環式炭素環またはへテロ原子として 1〜4個の 窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 3 〜 8員の単環式複素環を表わす。 ただし、 Cy c 2は、 1〜5個の1 29にょ つて置換されていてもよく、
R29は、 (1)C 1〜8ァノレキル基、 （2)C 2〜8アルケニル基、（3)C 2〜8ァ ルキニル基、 （4)ハロゲン原子、 （5)シァノ基、 （6)ニトロ基、 （7)水酸基、 （8)ト リフルォロメチル基、（9)トリフルォロメ トキシ基、 または (10)— OR1 °°を表 わし、
は、 C 1〜8アルキル基を表わす。 ） 、
R3および R4は、 それぞれ独立して、 水素原子または C 1〜8アルキル基 を表わし、
E1は結合手または C 1〜6アルキレン基を表わす。 ただし、前記アルキレ ン基の炭素原子は酸素原子、 硫黄原子または— NR3G—によつて置換されて いてもよく、 R30は、 （1)C 1〜8アルキノレ基、 (2)C 2〜8アルケニル基、 (3)C 2〜8ァ ルキニル基、 （4)フエニル基、 または (5)フエニル基によって置換された C 1〜 8アルキル基を表わし、
環 A1は、 C3〜l 5の単環、 二環または三環式炭素環またはへテロ原子と して 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子およびノまたは 1〜 2個の硫 黄原子を含む 3〜15員の単環、 二環または三環式複素環を表わし、
R5は、 （ C l〜8アルキル基、 （2)C 2〜8アルケニル基、 （3)じ 2〜8ァ ルキニル基、 （4)ハロゲン原子、（5)シァノ基、 （6)ニトロ基、 （7)トリフルォロメ チル基、 （8)トリフルォロメ トキシ基、 （9)_OR31、 （10)— NR32R33、 (11) _NR34COR35、（12)Cy c 3、または (13)(a)ハロゲン原子、（b)シァノ基、 (c)二トロ基、 （d)トリフルォロメチル基、 （e)トリフルォロメ トキシ基、 （り一Ο R31、 （g)— NR32R33、 （h)— NR34COR35、 および (i)Cy c 3から任意 に選ばれる 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8 アルケニル基または C 2〜 8アルキニル基を表わし、
R31〜R35は、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜8アルキル基、 (3)C 2〜8アルケニル基、 （4)C 2〜8アルキニル基、 （5)Cy c 3、 または (6)(a)Cy c 3、 （b)— OR36、 および (c)— NR37R38から任意に選ばれる基 1〜 5個によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜 8アルケニル基ま たは C 2〜 8アルキニル基を表わし、
R36〜R38は、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜8アルキル基、 (3)—OR39、 または (4)一 NR40R41を表わし、
R39~R41は、 それぞれ独立して、 水素原子または C 1〜8アルキル基を 表わし、
Cy c 3は C 3〜 8の単環式炭素環またはへテロ原子として 1〜4個の窒 素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複素環を表わし、 環 B1は、 C3〜l 5の単環、二環または三環式炭素環またはへテロ原子と して 1〜 4個の窒素原子、 1 ~ 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫 黄原子を含む 3 ~15員の単環、 二環または三環式複素環を表わし、
R6は、 （1)C 1〜8アルキル基、 （2)C 2〜8アルケニル基、 （3)C 2〜8ァ ルキニル基、 （ ハロゲン原子、（5)シァノ基、 （6)二トロ基、 （フ）トリフルォロメ チル基、 （8)トリフルォロメ トキシ基、 （9)— OR42、 （10)— NR43R44、 (11) 一 SR101、 (12)— SO2R102、 (13)— COR103、 (14)— COOR 104、 (15) Cy c 2、 または (16)(a)— COOR104、 （b)— N R 105 C O R 106、 および (c) Cy c 2から任意に選ばれる 1~ 5個の基によって置換された C 1〜8ァノレ キル基、 C 2〜8アルケニル基または C 2〜 8アルキニル基を表わし、
R42〜R44、 R101〜R1( 6は、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1 〜 8アルキル基、 （3)Cy c 2、 (4)-COR107, または (5) 1〜 5個のハロゲ ン原子によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R107は、 C 1〜8アルキル基を表わし、
pおよび qはそれぞれ独立して、 0または 1〜5の整数を表わす。 ] である請求の範囲 1記載の化合物。
34. 請求の範囲 1記載の化合物のプロドラッグ。 35. —般式 （ I )
Figure imgf000341_0001
[式中、 環 A、 環 B、 およぴ環 Dはそれぞれ独立して置換基を有していても よい環状基を表わし、 Jは結合手または主鎖の原子数 1〜 8のスぺーサ一を 表わし、 Gは結合手または主鎖の原子数 1〜4のスぺ一サーを表わす。 ] で示される化合物またはその塩を含有してなる医薬組成物。 36. ケモカイン受容体拮抗剤である請求の範囲 35記載の医薬組成物。
37. ケモカイン受容体が CCR 4である請求の範囲 36記載の医薬組成 物。 38. CCR 4介在性疾患の予防および Zまたは治療剤である請求の範囲 37記載の医薬組成物。
39. CCR4介在性疾患が炎症 ·ァレルギ一性疾患、 代謝 ·内分泌系疾 患、 癌疾患または感染症である請求の範囲 38記載の医薬組成物。
40. CC R 4介在性疾患が炎症 ·ァレルギ一性疾患である請求の範囲 3 9記載の医薬組成物。
41. 炎症 ·アレルギー性疾患が呼吸器系疾患または皮膚疾患である請求 の範囲 40記載の医薬組成物。
42. 呼吸器系疾患が喘息である請求の範囲 41記載の医薬組成物。
43. 皮膚疾患が、 了トピー性皮膚炎である請求の範囲 41記載の医薬組 成物。
44. 請求の範囲 1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与 することを特徴とする、 哺乳動物における C CR 4介在性疾患の予防および Zまたは治療方法。 45. CCR 4介在性疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための 請求の範囲 1記載の化合物またはその塩の使用。
46. 請求の範囲 1記載の化合物またはその塩を有効成分とする C C R 4 介在性疾患の予防および Zまたは治療剤と、 気管支拡張薬、 ステロイ ド薬、 非ステロイ ド系抗炎症薬、 ロイコトリェン受容体拮抗薬、 ホスホジエステラ ーゼ阻害薬、 免疫抑制薬、 抗アレルギー薬、 メディエーター遊離抑制薬、 抗 ヒスタミン薬、 代謝促進作用薬および/またはケモカイン阻害薬から選ばれ る 1種または 2種以上の医薬とからなる医薬組成物。 47. エフェクター細胞の機能阻害剤である請求の範囲 35記載の医薬組 成物。
48. 細胞遊走機能阻害剤である請求の範囲 47記載の医薬組成物。 49. TNFひ調節作用剤である請求の範囲 35記載の医薬組成物。
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