JPH04257578A - 複素環置換されたシクロアルカノ〔ｂ〕−インドールスルホンアミド - Google Patents

複素環置換されたシクロアルカノ〔ｂ〕−インドールスルホンアミド

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JPH04257578A
JPH04257578A JP3233694A JP23369491A JPH04257578A JP H04257578 A JPH04257578 A JP H04257578A JP 3233694 A JP3233694 A JP 3233694A JP 23369491 A JP23369491 A JP 23369491A JP H04257578 A JPH04257578 A JP H04257578A
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Ulrich E Mueller
ウルリツヒ・イー・ミユラー
Ulrich Niewoehner
ウルリツヒ・ニーベーナー
Elisabeth Perzborn
エリザベト・ペルツボルン
Erwin Bischoff
エルビン・ビシヨフ
Hans-Georg Dellweg
ハンス−ゲオルク・デルベク
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Bayer AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は複素環置換されたシクロアルカノ
［ｂ］−インドールスルホンアミド、その製造方法及び
その薬剤における使用に関する。
【０００２】シクロアルカノ［ｂ］ジヒドロインドール
−及び−インドールスルホンアミドが血小板凝集阻害作
用を有することは既に開示されている（ドイツ国特許出
願公開第３，６３１，８２４号参照）。
【０００３】一般式（Ｉ）
【０００４】
【化４】
【０００５】式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は
同一もしくは相異なり、且つ水素、ニトロ、シアノ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキ
シルまたはトリフルオロメトキシを表わすか、式−Ｓ（
Ｏ）ｗＲ６の基を表わし、ここにＲ６は炭素原子８個ま
でを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはそ
の一部に対してハロゲン、ニトロ、シアノもしくはトリ
フルオロメチルで置換される炭素原子６〜１０個を有す
るアリールを表わし、そしてｗは０、１または２の数を
表わすか、各々の場合に炭素原子１０個までを有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシ
カルボニルまたはベンジルオキシを表わすか、式−ＮＲ
７Ｒ８の基を表わし、ここにＲ７及びＲ８は同一もしく
は相異なり、且つ水素、各々の場合に炭素原子８個まで
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアシ
ルを表わすか、または炭素原子６〜１０個を有するアリ
ールを表わすか、炭素原子３〜８個を有するシクロアル
キルを表わすか、炭素原子６〜１０個を有するアリール
を表わすか、各々の場合に炭素原子１０個までを有し、
随時ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、シアノ、炭
素原子６〜１０個を有するアリール、各々の場合に炭素
原子８個までを有するアルコキシもしくはアルコキシカ
ルボニルまたは式
【０００６】
【化５】 の基で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルまたはアルケニルを表わし、ここにｗ、Ｒ６、
Ｒ７及びＲ８は上記の意味を有するか、或いは式
【００
０７】
【化６】 −Ｄ、−Ｅ−Ｏ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＮＨ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−
ＣＯ−Ｌ−Ｄ　または　−Ｅ−Ｄの基を表わし、ここに
Ｄは更に芳香族または複素環式環が融合し得る、Ｎ、Ｏ
またはＳよりなる群からのヘテロ原子４個までを有する
３〜７員の飽和もしくは不飽和複素環を表わし、そして
Ｅ及びＬは同一もしくは相異なり、且つ直接結合を表わ
すか、または炭素原子１０個までを有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキレンまたはアルケニレンを表わし、
Ｘは随時ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、
ヒドロキシル、カルボキシル、炭素原子６〜１０個を有
するアリールまたはアリールオキシ及び各々の場合に炭
素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシもしくはアルコキシカルボニルまたは炭素原子８
個までを有し、その際にアルキルはその部分に対してカ
ルボキシル、ヒドロキシル、炭素原子６個までを有する
アルコキシカルボニル、炭素原子６〜１０個を有するア
リールまたはｗ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が上記の意味を有
する式−Ｓ（Ｏ）ｗＲ６もしくは−ＮＲ７Ｒ８で置換さ
れることができる直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルよ
りなる群からの同一もしくは相異なる置換基で１〜５置
換されていてもよい、炭素原子６〜１０個を有するアリ
ールを表わし、ｍは１、２、３または４の数を表わし、
ｎは０、１または２の数を表わし、ｚは１、２、３また
は４の数を表わし、 Ａは直接結合または式−ＮＨ−もしくは−Ｎ−Ｅ−Ｄの
基を表わし、ここに　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　│Ｄ及びＥは上記の意味を有し、 Ｙは式−ＣＯ−Ｇの基を表わし、ここにＧはヒドロキシ
ル、炭素原子８個までを有するアルコキシ、フエノキシ
またはＲ６、Ｒ７及びＲ８が上記の意味を有する式−Ｎ
Ｒ７Ｒ８もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６の基を表わすか
、或いはテトラゾリルを表わし、但し、置換基Ａが基−
Ｎ−Ｅ−Ｄを表わさねばならないか、または置換基Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが基−Ｄ
、−Ｅ−Ｏ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＮＨ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＣＯ
−Ｌ−Ｄまたは−Ｅ−Ｄの１つを表わさなければならな
いかのいずれかである、の複素環置換されたシクロアル
カノ［ｂ］−インドールスルホンアミド、適当ならばそ
の異性体及びそれらの塩が見い出された。
【０００８】本発明による複素環置換されたインドール
スルホンアミドは１個またはそれ以上の不斉炭素原子を
有し、従つて種々の立体異性形で存在し得る。
【０００９】化合物は像及び鏡像として挙動するか（エ
ナンチオマー）、または像及び鏡像として挙動しない（
ジアステレオマー）かのいずれかの立体異性形で存在す
る。本発明は対掌体及びラセミ形の両方並びにジアステ
レオマー混合物に関する。ジアステレオマーのようなラ
セミ形は公知の方法で立体異性的に均一な成分に分離し
得る［Ｅ．Ｌ．エリエル（Ｅｌｉｅｌ）、炭素化合物の
立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃ
ａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、マツクグロー・ヒ
ル（ＭｃＧｒａｗ　Ｈｉｌｌ）、１９６２参照］。
【００１０】更に部分異性体も生じ得る。本発明は個々
の異性体及びその混合物の両方に関する。
【００１１】複素環置換されたインドールスルホンアミ
ドの異性体形を下記の例により示す： ａ）　　シクロアルカノ［ｂ］インドールスルホンアミ
ド
【００１２】
【化７】
【００１３】ｂ）　　シクロアルカノ［ｂ］ジヒドロ−
インドールスルホンアミド
【００１４】
【化８】
【００１５】式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ
、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及びｚは上記の意味を有する。
【００１６】また本発明による複素環置換されたシクロ
アルカノ［ｂ］−インドールスルホンアミドはその塩の
状態で存在し得る。一般に、有機または無機塩基または
酸との塩をここに挙げ得る。
【００１７】本発明に関して、生理学的に許容し得る塩
が好ましい。複素環置換されたシクロアルカノ［ｂ］−
インドールスルホンアミドの生理学的に許容し得る塩は
遊離カルボキシル基を有する本発明による物質の金属ま
たはアンモニウム塩であり得る。殊に好適な塩は例えば
ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム
塩及びアンモニア或いは有機アミン例えばエチルアミン
、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエ
タノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルア
ミノエタノール、アルギニン、リジンまたはエチレンジ
アミンから誘導されるアンモニウム塩である。また生理
学的に許容し得る塩は本発明による化合物と無機または
有機酸との塩であり得る。好適な塩は無機酸例えば塩酸
、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸とのもの、或いは有
機カルボン酸またはスルホン酸例えば酢酸、マレイン酸
、フマール酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、安
息香酸またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フ
エニルスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタ
レンジスルホン酸との塩である。
【００１８】複素環は一般にヘテロ原子として２個まで
の酸素、硫黄及び／または窒素原子を含み、そして更に
芳香族または複素環が融合し得る５〜７員、好ましくは
５〜６員の、飽和または不飽和の環を表わす。ベンゾ融
合されることもできる、１個の酸素、硫黄及び／または
２個までの窒素原子を含む５及び６員環が好ましい。好
適なものとして次のものを挙げる：チエニル、フリル、
ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾ
リル、キノキサゾリル、シンノリル、チアゾリル、ベン
ゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル
、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、
イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、モル
ホリニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル。
【００１９】本発明による物質は驚くべきことに血小板
凝固阻害作用を有し、加えて単離された血小板における
トロンボキサン合成酵素の阻害を生じさせ、そしてヒト
及び動物の治療処置に使用し得る。
【００２０】好適な一般式（Ｉ）の化合物はＲ１、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が同一もしくは相異なり、且つ水
素、フツ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、カルボキシル、ヒドロキシルまたはトリフル
オロメトキシを表わすか、式−Ｓ（Ｏ）ｗＲ６の基を表
わし、ここにＲ６が炭素原子６個までを有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルまたはその一部に対してフツ
素、塩素、臭素、ニトロ、シアノもしくはトリフルオロ
メチルで置換され得るフエニルを表わし、ｗが０、１ま
たは２の数を表わすか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ
５が各々の場合に炭素原子８個までを有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルコキシまたはアルコキシカルボニル
を表わすか、式−ＮＲ７Ｒ８の基を表わし、ここにＲ７
及びＲ８が同一もしくは相異なり、且つ水素、炭素原子
６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルま
たはフエニルを表わすか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び
Ｒ５がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはフエニルを表わすか、各々の場合に炭素原子８
個までを有し、随時フツ素、塩素、臭素、ヒドロキシル
、カルボキシル、シアノ、フエニル、各々の場合に炭素
原子６個までを有するアルコキシもしくはアルコキシカ
ルボニルまたはｗ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が上記の意味を
有する式−Ｓ（Ｏ）ｗＲ６もしくは−ＮＲ７Ｒ８の基で
置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはアルケニルを表わすか、或いは式−Ｄ、−Ｅ−
Ｏ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＮＨ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＣＯ−Ｌ−Ｄ
または−Ｅ−Ｄの基を表わし、ここにＤがピリジル、キ
ノリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリ
ル、ベンズイミダゾリル、ピリミジル、ピロリル、チエ
ニル、フリル、イミダゾリルまたはチアゾリルを表わし
、そしてＥ及びＬが同一もしくは相異なり、且つ直接結
合を表わすか、または各々の場合に炭素原子８個までを
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケ
ニルを表わし、Ｘが随時ニトロ、ヒドロキシル、フツ素
、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、
フエニル、フエノキシ及び各々の場合に炭素原子６個ま
でを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしく
はアルコキシカルボニルまたは炭素原子６個までを有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルよりなる群からの
同一もしくは相異なる置換基で１〜５置換されていても
よいフエニルを表わすか、或いは炭素原子６個までを有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、ｍが
１、２または３の数を表わし、ｎが０または１の数を 表わし、ｚが１、２または３の数を表わし、Ａが直接結
合または式−ＮＨもしく　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜　
　　　　　　　は−Ｎ−Ｅ−Ｄの基を表わし、ここにＤ
及びＥが上記の意味を有し、Ｙが式−Ｃ　　　　｜　　 Ｏ−Ｇの基を表わし、ここにＧがヒドロキシル、炭素原
子６個までを有するアルコキシ、フエノキシまたはＲ６
が上記の意味を有する基−ＮＨＳＯ２Ｒ６を表わすか、
或いはＹがテトラゾリルを表わし、但し、置換基Ａが基
−Ｎ−Ｅ−Ｄを表わさなければならないか、または置換
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが
基−Ｄ、−Ｅ−Ｏ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＮＨ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ
−ＣＯ−Ｌ−Ｄまたは−Ｅ−Ｄの１つを表わさなければ
ならないかのいずれかである、上記１に記載の式の複素
環置換されたシクロアルカノ［ｂ］−インドールスルホ
ンアミド、適当ならばその異性体形及びそれらの塩のも
のである。
【００２１】殊に好適な一般式（Ｉ）の化合物はＲ１、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が同一もしくは相異なり、且
つ水素、フツ素または塩素を表わすか、式−Ｓ（Ｏ）ｗ
−Ｒ６の基を表わし、ここにＲ６が炭素原子４個までを
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはその一
部に対してフツ素、塩素もしくは臭素で置換され得るフ
エニルを表わし、そしてｗが２の数を表わすか、Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が各々の場合に炭素原子４個
までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまた
はアルコキシカルボニルを表わすか、式−ＮＲ７Ｒ８の
基を表わし、ここにＲ７及びＲ８が同一もしくは相異な
り、且つ水素、炭素原子４個までを有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはフエニルを表わすか、Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が随時フツ素、塩素、臭素
、ヒドロキシル、シアノまたはフエニルで置換されてい
てもよい炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを表わすか、或いは式−Ｄ、−Ｅ−Ｏ−
Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＣＯ−Ｌ−Ｄまたは−Ｅ−Ｄの基を表わ
し、ここにＤがピリジル、ピリミジル、イミダゾリルま
たはチアゾリルを表わし、そしてＥ及びＬが同一もしく
は相異なり、且つ直接結合を表わすか、または炭素原子
６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表わし、Ｘが随時フツ素、塩素、臭素、シアノ、トリフ
ルオロメチル及びトリフルオロメトキシまたは各々の場
合に炭素原子４個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル
よりなる群からの同一もしくは相異なる置換基で１〜３
置換されていてもよいフエニルを表わし、ｍが１または
２の数を表わし、ｎが０または１の数を表わし、ｚが１
または２の数を表わし 、Ａが直接結合またはＤ及びＥが上記の意味を有する式
−ＮＨもしくは−Ｎ−Ｅ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　｜　　　　　　　　　　　
　｜−Ｄの基を表わし、Ｙが式−ＣＯ−Ｇの基を表わし
、ここにＧがヒドロキシル、炭素原子４個までを有する
アルコキシまたはＲ６が上記の意味を有する基−ＮＨＳ
Ｏ２Ｒ６を表わすか、或いはＹがテトラゾリルを表わし
、但し、置換基Ａが基−Ｎ−Ｅ−Ｄを表わさなければな
らないか、または置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び｜ Ｒ５の少なくとも１つが基−Ｄ、−Ｅ−Ｏ−Ｌ−Ｄ、−
Ｅ−ＮＨ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＣＯ−Ｌ−Ｄまたは−Ｅ−Ｄ
の１つを表わさなければならないかのいずれかである、
上記１に記載の複素環置換されたシクロアルカノ［ｂ］
−インドールスルホンアミド、適当ならばその異性体形
及びそれらの塩のものである。
【００２２】一般式（Ｉ）の化合物は［Ａ］　　ｍが２
の数を表わす場合、一般式（ＶＩＩＩ）
【００２３】
【化９】
【００２４】式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚ
、ｎ、Ａ及びＸは上記の意味を有する、の化合物を適当
ならば塩基の存在下にて不活性溶媒中でアクリロニトリ
ルと反応させて一般式（ＩＸ）
【００２５】
【化１０】
【００２６】式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚ
、ｎ、Ａ及びＸは上記の意味を有する、の化合物を生成
させ、Ｙがテトラゾール環を表わす場合、これらのもの
をトリエチルアミン塩酸塩の存在下でアジ化ナトリウム
と反応させるか、または酸（Ｙ＝ＣＯＯＨ）の製造の場
合、シアノ基を常法により加水分解し、エステル（Ｙ＝
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、フエノキシカルボ
ニル）の場合、酸を常法により触媒の存在下にて適当な
らば不活性溶媒中で適当なアルコールと反応させ、アミ
ド及びアシルスルホンアミド（Ｙ＝−ＣＯＮＲ７Ｒ８、
−ＣＯ−ＮＨＳＯ２−Ｒ６）の製造の場合、エステルま
たは酸のいずれかを通常の活性化後に適当ならば触媒の
存在下で一般式（Ｘａ）及び（Ｘｂ）
【００２７】
【化１１】 ＨＮＲ７Ｒ８　　（Ｘａ）　　　　　　　　ＮＨ２ＳＯ
２−Ｒ６　　（Ｘｂ）式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上記
の意味を有する、のアミンまたはスルホンアミドと反応
させるか、［Ｂ］　　一般式（ＸＩ）
【００２８】
【化１２】
【００２９】式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは上
記の意味を有し、そしてＹ′は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコ
キシカルボニルまたはシアノを表わす、の化合物を不活
性溶媒中で、適当ならば触媒の存在下にて一般式（ＸＩ
Ｉ）
【００３０】
【化１３】
【００３１】式中、ｚ、ｎ、Ａ、Ｒ５及びＸは上記の意
味を有する、のシクロアルカンスルホンアミドと反応さ
せ、酸（Ｙ＝ＣＯＯＨ）の製造の場合、エステルまたは
シアノ基を常法により加水分解し、エステル（Ｙ＝Ｃ１
〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、フエノキシカルボニル
）の製造の場合、酸を常法により適当ならば触媒の存在
下にて、適当ならば不活性溶媒中で適当なアルコールと
反応させるか、またはエステルを常法によりエステル転
移させ、アミド及びアシルスルホンアミド（Ｙ＝−ＣＯ
ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＨＳＯ２−Ｒ６）の製造の場合
、エステルを直接反応させるか、または酸を通常の活性
化後に適当ならば触媒の存在下で一般式（Ｘａ）及び（
Ｘｂ）のアミンまたはスルホンアミドと反応させ、Ｙが
テトラゾール環を表わす場合、シアノ化合物（Ｙ＝ＣＮ
）をトリエチルアミン塩酸塩の存在下でアジ化ナトリウ
ムと反応させるか、或いは［Ｃ］　　式−Ｄ、−Ｅ−Ｏ
−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＮＨ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＣＯ−Ｌ−Ｄま
たは−Ｅ−Ｄの基を常法により、例えば親核または親電
子芳香族置換により一般式（Ｉａ）
【００３２】
【化１４】
【００３３】式中、Ｒ１′、Ｒ２′、Ｒ３′、Ｒ４′及
びＲ５′は上記の意味を有するが、式−Ｄ、−Ｅ−Ｏ−
Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＮＨ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＣＯ−Ｌ−Ｄまた
は−ＥＤの基は表わさず、Ａは基−ＮＨ−を表わし、そ
してｍ、Ｙ、Ｘ及びｚは上記の意味を有する、の化合物
中に導入し、式−Ｄ、−Ｅ−Ｏ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＮＨ−
Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＣＯ−Ｌ−Ｄまたは−Ｅ−Ｄの基を常法
により、例えば親核または親電子芳香族置換により導入
し、そして適当ならばカルボニル基を常法によりメチレ
ン基に還元し、酸（Ｙ＝ＣＯＯＨ）の製造の場合、エス
テルを常法により加水分解し、エステル（Ｙ＝Ｃ１〜Ｃ
８−アルコキシカルボニル、フエノキシカルボニル）の
変法の場合、酸を常法により触媒の存在下にて、適当な
らば不活性溶媒中で適当なアルコールと反応させ、アミ
ド及びアシルスルホンアミド（Ｙ＝−ＣＯＮＲ７Ｒ８、
−ＣＯ−ＮＨＳＯ２−Ｒ６）の場合、エステルを直接反
応させるか、または酸を通常の活性化後に適当ならば触
媒の存在下で一般式（Ｘａ）及び（Ｘｂ）のアミンまた
はスルホンアミドと反応させるかのいずれかであり、次
に複素環置換されたシクロアルカノ［ｂ］−ジヒドロイ
ンドールスルホンアミドの場合、工程［Ａ］、［Ｂ］ま
たは［Ｃ］により製造される複素環置換されたインドー
ルスルホンアミドを不活性溶媒中で還元剤の存在下にて
還元し、適当ならば異性体を分離し、そして塩の製造の
場合、適当な塩基または酸と反応させる方法により製造
し得る。本発明による方法は例として次の反応式により
説明し得る：
【００３４】
【化１５】
【００３５】
【化１６】
【００３６】本発明による工程［Ａ］及び［Ｂ］に対す
る溶媒は水及び反応条件下で変化しない有機溶媒である
。これらのものには好ましくは塩素化された炭化水素例
えばクロロホルムまたは塩化メチレン、アルコール例え
ばメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプ
ロパノール、エーテル例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、グリコールモノメチルエー
テルまたはグリコールジメチルエーテル、炭化水素例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘ
キサンまたは鉱油留分、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、酢酸
エチル、アセトニトリルまたはピリジンが含まれる。 また上記の溶媒の混合物も使用し得る。
【００３７】本発明による工程［Ａ］及び［Ｂ］に対す
る塩基は通常の塩基性化合物であり得る。これらのもの
には好ましくはアルカリ金属及びアルカリ土金属水酸化
物例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムまたは水酸化バリウム、アルカリ金属水素化物例
えば水素化ナトリウム、アルカリ金属またはアルカリ土
金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは
アルカリ金属アルコラート例えばナトリウムメチラート
もしくはエチラート、カリウムメチラートもしくはエチ
ラートまたはカリウムｔ−ブチラートまたはアミド例え
ばナトリウムアミドもしくはリチウムジイソプロピルア
ミド、或いは有機アミンまたはアンモニウム塩例えば水
酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸化テトラブ
チルアンモニウム、ピリジン、トリエチルアミンまたは
Ｎ−メチルピペリジンが含まれる。
【００３８】本発明による工程［Ａ］及び［Ｂ］は一般
に０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃の温度範囲で
行う。
【００３９】一般に、工程［Ａ］及び［Ｂ］は常圧で行
う。しかしながらまた、減圧または昇圧下で行うことも
できる（例えば０．５〜５バール）。
【００４０】エステルの加水分解は常法により、不活性
溶媒中でエステルを通常の塩基で処理することにより行
い、その際に最初に生じる塩を酸で処理することにより
遊離のカルボン酸に転化することができる。
【００４１】加水分解に適する塩基は通常の無機塩基で
ある。これらのものには好ましくはアルカリ金属水酸化
物またはアルカリ土金属水酸化物例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはア
ルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カ
リウムが含まれる。
【００４２】加水分解に適する溶媒は水または加水分解
に通常である有機溶媒である。これらのものには好まし
くはアルコール例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールもしくはブタノール、または
エーテル例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン
、或いはジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキ
シドが含まれる。アルコール例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノールまたはイソプロパノールが殊に好ま
しい。また挙げられた溶媒の混合物を用いることができ
る。
【００４３】加水分解は一般に０〜１４０℃、好ましく
は２０〜１００℃の温度範囲で行う。
【００４４】加水分解は一般に常圧で行う。しかしなが
らまた、減圧または昇圧下で行うこともできる（例えば
０．５〜５バール）。
【００４５】加水分解を行う場合、塩基は一般にエステ
ル１モルに対して１〜５モル、好ましくは１〜２モルの
量で用いる。反応体の等モル量を殊に好適に用いる。
【００４６】反応を行う場合、本発明による化合物のカ
ルボキシレートは第１工程において単離し得る中間体と
して生成される。本発明による酸はカルボキシレートを
通常の無機酸で処理することにより得られる。これらの
ものには鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン
酸が含まれる。この場合にカルボン酸の製造においてカ
ルボキシレートの単離なしに第２工程における加水分解
からの塩基性反応混合物を酸性にすることが有利である
ことが分つた。次に酸は常法により単離し得る。塩基性
複素環の場合、これらの複素環と無機酸との塩はカルボ
キシレートの溶液を上記の酸で処理することによつても
得ることができる。
【００４７】酸は常法により、酸を触媒の存在下にて適
当ならば上記の溶液の１つの中で適当なアルコールと反
応させることによりエステル化する。好ましくは、この
アルコールを溶媒としても用いる。
【００４８】使用し得る触媒は無機酸例えば硫酸または
無機酸塩化物例えば塩化チオニルである。
【００４９】一般に、反応体１モルに対して、０．０１
〜１、好ましくは０．０５〜０．５モルの触媒を用いる
。
【００５０】アミド化は上記の溶媒の１つ、好ましくは
アルコール例えばエタノールまたはメタノール中で０〜
５０℃、好ましくは１０〜３０℃の温度範囲及び常圧で
行う。
【００５１】エステル化及びアミド化は共に適当ならば
対応する酸から塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン
、三臭化リンまたは塩化オキサリルとの反応により調製
し得る酸ハロゲン化物活性段階（Ｉ，Ｙ＝ＣＯ−ハロゲ
ン）を介して進行し得る。
【００５２】適当なルイス酸はＢＦ３、ハロゲン化アル
ミニウム例えばＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２またはＡｇ＋塩
である。ＢＦ３及びＡｌＣｌ３が好ましい。
【００５３】一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は新規であり
、そして一般式（ＸＩＩＩ）
【００５４】
【化１７】
【００５５】式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記の
意味を有する、の置換されたアニリンを２段階反応にお
いて、最初は酸の存在下で亜硝酸ナトリウム、続いて亜
硫酸水素ナトリウムを用いて対応する一般式（ＸＩＶ）
【００５６】
【化１８】
【００５７】式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記の
意味を有する、のヒドラジンに転化し、次に上記の不活
性溶媒の存在下、適当ならば触媒の存在下で一般式（Ｘ
ＩＩ）
【００５８】
【化１９】
【００５９】式中、Ｒ５、ｚ、ｎ、Ａ及びＺは上記の意
味を有する、のシクロアルカノンスルホンアミドと反応
させる方法により製造し得る。
【００６０】また一般式（ＩＸ）の化合物は新規であり
、そして上記のように製造し得る。式（ＸＩＶ）のフエ
ニルヒドラジンとの反応は工程［Ｂ］に記載される条件
下で進行する。
【００６１】ヒドラジンの調製（第１段）に適する酸は
無機酸またはその塩例えば塩酸または硫酸である。
【００６２】一般式（ＸＩＩＩ）の置換されたアニリン
はそれ自体公知であるか、または文献から公知の還元法
により、例えばＰｄ／Ｃ上での水素を用いてそれぞれの
ニトロ化合物を介して製造し得る［ヨーロツパ特許第６
９，５２１号；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９、１０７９
（１９７６）；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．
２１、１８４９（１９８４）参照］。
【００６３】一般式（ＸＩＶ）のヒドラジンはある場合
に公知であり、そして上記の方法により製造し得る。
【００６４】一般式（ＸＩＩ）のシクロアルカノンスル
ホンアミドはある場合に公知であるか（Ｒ５＝Ｈ）、ま
たは新規であり、そしてこの場合に常法により追加の置
換基（Ｒ５≠Ｈ）を導入してドイツ国特許出願公開第３
，６３１，８２４号に記載される方法と同様に製造し得
る。
【００６５】本発明によるエナンチオマー的に純粋な化
合物は常法により、例えばドイツ国特許出願公開第３，
６３１，８２４号に記載される方法と同様に得ることが
できる。
【００６６】一般式（ＸＩ）の化合物はある場合に公知
であるか、または文献から公知の方法と同様に製造し得
る（例えばドイツ国特許出願公開第２，３１２，２５６
号参照）。
【００６７】一般式（Ｘａ）のアミンはある場合に公知
である［ホーベン−ウエイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ
）、「有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ　ｏｒ
ｇａｎｉｓｃｈｅｎ　ｃｈｅｍｉｅ）、第ＸＩ／１及び
ＸＩ／２巻参照］。
【００６８】一般式（Ｘｂ）のスルホンアミドはある場
合に公知である［バイルスタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ
）、１１、２６参照］。
【００６９】複素環置換されたシクロアルカノ［ｂ］−
インドールスルホンアミド並びにその塩及び異性体は薬
剤における活性化合物として使用し得る。この物質は血
小板凝固阻害及びトロンボキサンＡ２−拮抗作用を有し
、そして単離された血小板においてトロンボキサン合成
酵素を阻害する。これらのものは血栓塞栓症及び虚血症
例えば心筋梗塞、搏動、一過性及び虚血性発作、狭心症
、末梢循環器疾患、レステノーシス（ｒｅｓｔｅｎｏｓ
ｅｓ）の予防例えば血栓症治療、経皮トランスルミナル
（ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ）血管形成術（ＰＴＡ）、
経皮トランスルミナル冠状血管形成術（ＰＴＣＡ）、バ
イ−パス後、並びに動脈硬化、喘息及びアレルギーの治
療に使用し得る。
【００７０】両性の健康な被験者からの血液を血小板凝
固阻害作用の測定に用いた。抗凝固剤として、３．８％
クエン酸ナトリウム水溶液１部を血液９部に混合した。 血小板に富んだクエン酸塩血漿（ＰＲＰ）１を遠心分離
によりこの血液から得た［血液凝固分析の臨床方法（Ｊ
ｕｅｒｇｅｎｓ／Ｂｅｌｌｅｒ，Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅ　
Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｂｌｕｔｇｅｒｉｎｎｕｎ
ｇｓ　ａｎａｌｙｓｅ）；チーメ・ベルラグ（Ｔｈｉｅ
ｍｅＶｅｒｌａｇ）、シユツツツガルト、１９５９］。
【００７１】これらの検討に対し、ＰＲＰ　０．８ｍｌ
及び活性化合物溶液０．１ｍｌを水浴中にて３７℃で予
備培養した。次に血小板凝集を混濁度法により［ボーン
（Ｂｏｒｎ）、Ｇ．Ｖ．Ｒ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（
ロンドン）、１６２、６７、１９６２］凝集計中にて３
７℃で測定した［テラピユーテツシエ・ベリヒテ（Ｔｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ）４７、
８０〜８６、１９７５］。この終了時に、凝集誘導剤で
あるコラーゲン０．１ｍｌを予備培養した試料に加えた
。ＰＲＰ１の試料中の光学的濃度の変化を６分間にわた
つて記録し、そして結果を６分後に測定した。これを行
うために、％阻害を対照と比較して計算する。
【００７２】最小効果濃度の範囲を閾値濃度として示す
。
【００７３】 洗浄されたヒト血小板中のトロンボキサン合成酵素の測
定 １．血小板懸濁液の調製 健康な供給者からの血液をＥＤＴＡ（０．９％ＮａＣｌ
中１％、９＋１）中に取り入れ、そして１０００ｒｐｍ
（１５０ｇ）で２０分間遠心分離した。血小板に富んだ
血漿（ＰＲＰ）２を除去し、そして各々の場合に１０ｍ
ｌを２５００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。血小板に
富んだ血漿２をデカンテーシヨンで分離した。残つた血
小板を再懸濁緩衝液（０．１５ＭＴＲＩＳ／０．９％Ｎ
ａＣｌ／７７ミリモルＥＤＴＡ、８：９１：１；１Ｎ　
ＨＣｌでｐＨ７．４に調整）５ｍｌ中に懸濁させ、２５
００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、そして再懸濁緩衝液
１ｍｌ中に懸濁させた。血小板の数を３×１０５／μｌ
に調整した。
【００７４】２．トロンボキサン合成酵素の測定血小板
懸濁液１ｍｌ及び１０％ＤＭＳＯ中の試験調製物０．０
１ｍｌを３７℃で２分間培養した。このものに１４０Ｍ
Ｂｑ／ミリモルの特異活性を有するアメルシヤム・ブフ
ラー（Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｂｕｃｈｌｅｒ）ＧｍｂＨ　
ａｎｄ　Ｃｏ．ＫＧ製の３Ｈ−アラキドン酸０．１ｍｌ
（６．６×１０−５モル／ｌ）を加え、そして混合物を
３７℃で更に１０分間培養した。反応後、混合物を０．
５Ｎクエン酸約０．０２ｍｌを用いて酸性にし、そして
直ちに各時酢酸エチル１ｍｌで３回抽出した。上澄を１
０ｍｌ入りガラス管中に捕集し、そして酢酸エチルをＮ
２下にて２５℃で除去した。 残渣をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１：１）５０μｌ中に取
り入れ、そしてＴＬＣガラス板（シリカゲル６０、Ｆ２
５４、２０×２０ｃｍ、メルク）に塗布した。分離をＣ
ＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／氷酢酸／Ｈ２Ｏ（８０：８：１：
０．８）の溶離液混合物中で行つた。放射活性の分布を
　Ｒａｙｔｅｓｔ　製　Ｒａｍｏｎａ−Ｌｓ　ＴＬＣス
キヤナー中で検出し、そして積分プログラムを用いて定
量的に評価した。
【００７５】対照と比較して５０％のトロンボキサン生
成の阻害を生じさせる試験物質の濃度を測定した。
【００７６】 ヒト血小板膜上のトロンボキサン受容体結合試験ａ）　
　膜製造 標準的方法により前夜採取した血液を朝２８００ｒｐｍ
、１０℃で１０分間遠心分離した。この過程中に生じた
軟層にインドメタシン１０μＭを血小板に乏しい血漿及
び赤血球間の層として加えた。血小板膜をバーダー及び
ジヤミエソン（Ｂａｒｄｅｒ　ａｎｄ　Ｊａｍｉｅｓｏ
ｎ）により記載される方法［バーダー、Ａ．Ｊ．、ジヤ
ミエソン、Ｇ．Ａ．：ヒト血小板からの血漿膜の単離及
び特性（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｈａｒａｃｔ
ｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｌａｓｍａ　ｍｅｍｂｒ
ａｎｅｓ　ｆｒｏｍ　ｈｕｍａｎ　ｂｌｏｏｄ　ｐｌａ
ｔｅｌｅｔｓ）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４５、６
３５７〜６３６５、１９７０参照］により軟層から製造
した。 ここに最も重要な工程として、血小板をグリセリンに担
持させ、そして浸透シヨツクを与えた。
【００７７】この方法で得られた洗浄された膜をトリス
−ＮａＣｌ−グルコース緩衝液（５０ｍＭトリス、１０
０ｍＭ　ＮａＣｌ、５ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）中
に再懸濁させ、ドライアイス中で急速に凍結し、そして
−７０℃で貯蔵した。
【００７８】ｂ）　　変位実験（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅ
ｎｔ　ｓｔｕｄｙ）変位実験のために、膜蛋白質１００
μｇ及び３Ｈ−（３Ｒ）−３−（４−フルオロフエニル
スルホンアミド）−９−（２−カルボキシエチル）−１
，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール約５ｎＭ（製
造に対してはドイツ国特許出願公開第３，６３１，８２
４号参照；放射活性標識は文献から公知の方法により行
う）を全容量１ｍｌのトリス−ＮａＣｌ−グルコース緩
衝液中で培養した。ＤＭＳＯ中に溶解した増大した濃度
の本発明による変位した未標識化合物をこの混合物に加
えた（最終濃度、０．５％ＤＭＳＯ、分析容積に対して
）。
【００７９】特異的結合の５０％を変位させるに必要と
される物質濃度ＩＣ５０をＨＩＬＬによるロジツト−ロ
グ（ｌｏｇｉｔ−ｌｏｇ）プロツトにより測定した。阻
害定数ＫＩをＩＣ５０及び解離定数ＫＤ［スカチヤード
（Ｓｃａｔｃｈａｒｄ）分析により測定］から測定した
。
【００８０】また本発明は不活性、非毒性の製薬学的に
適した補助剤及び賦形剤に加えて１つまたはそれ以上の
一般式（Ｉ）の化合物を含むか、または１つまたはそれ
以上の式（Ｉ）の活性化合物からなる製薬学的調製物、
及びこれら調製物の製造方法を含む。
【００８１】式（Ｉ）の活性化合物はこれらの調製物に
おいて全体の混合物の０．１〜９９．５重量％、好まし
くは０．５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。
【００８２】式（Ｉ）の活性化合物に加えてまた、製薬
学的調製物は他の製薬学的活性化合物を含有し得る。
【００８３】上記の製薬学的調製物は公知の方法により
常法で、例えば補助剤または賦形剤を用いて製造し得る
。
【００８４】一般に、所望の結果を達成するために２４
時間毎に適当ならば数回の個々の投与形態において約０
．０３〜約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約５ｍｇ／ｋｇ
体重までの全量の式（Ｉ）の活性化合物（複数）を投与
することが有利であることが分つた。
【００８５】個々の投与は好ましくは０．０１〜約１０
、殊に好ましくは０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ体重の量の
活性化合物（複数）を含む。
【００８６】しかしながら、適当ならば殊に治療する被
験者の性質及び体重、薬剤に対する個々の挙動、病気の
性質及び重大さ、調製及び投与の方法並びに投与を行う
時点または間隔に依存して上記の量から逸脱することが
有利であり得る。
【００８７】出発化合物
【００８８】
【実施例】実施例Ｉ 塩化３−ピリジルプロピオニル塩酸塩
【００８９】
【化２０】
【００９０】３−ピリジルプロピオン酸［Ｆ．Ａ．ウオ
ーカー（Ｗａｌｋｅｒ）及びＭ．ベンソン（Ｂｅｎｓｏ
ｎ）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０２、５５３０
（１９８０）参照］１０．１ｇ（６６．８ミリモル）を
ジクロロメタンｐ．ａ．３０ｍｌに懸濁し、そして塩化
チオニル１０．８３ｇ（９１ミリモル）を徐々に加えた
。混合物を還流下で２４時間沸騰し、冷却し、そして生
じた沈殿を吸引濾過した。固体を冷ジクロロメタン及び
エーテルで洗浄し、そして残留溶媒を高真空中で除去し
た。
【００９１】収量：１２．１３ｇ（５８．９ミリモル）
融点：１５９〜１６１℃ 実施例ＩＩ ３−［ヒドロキシ−（３−ニトロフエニル）−メチル］
−ピリジン
【００９２】
【化２１】
【００９３】文献［Ｒ．Ｎ．カーデ（Ｃａｒｄｅ）、Ｐ
．Ｃ．ヘイズ（Ｈａｙｅｓ）、Ｇ．ジヨーンズ（Ｊｏｎ
ｅｓ）及びＣ．Ｊ．クリフ（Ｃｌｉｆｆ）、Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ　　Ｔｒａｎｓ．Ｉ、１９
８１、１１３２］と同様に、無水エーテル９０ｍｌ中の
３−ブロモピリジン３０．０ｇ（１８９．８ミリモル）
を−７０℃でエーテル中のｎ−ブチルリチウムの２．５
モル溶液６４ｍｌと反応させ、続いて混合物を添加が完
了した後に５分間撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン
２００ｍｌ中の３−ニトロベンズアルデヒド２９．０ｇ
（１９２．０ミリモル）の溶液を滴下しながら加えた。 続いて反応混合物を−７０℃で２時間及び室温で２時間
撹拌し、次に水及び４０％硫酸水素ナトリウムと一緒に
０℃で撹拌した。水相をエーテルを用いて数回抽出し、
次に有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そしてロ
ータリーエバポレータ中で濃縮した。カラムクロマトグ
ラフイー（シリカゲル６０、メルク、４０〜６３μｍ、
溶離液：最初にトルエン／酢酸エチル＝１：１、後に１
：４）により生成物２１．３ｇ（９２．５ミリモル）が
生じた。
【００９４】ＴＬＣ（トルエン：酢酸エチル＝１：４）
Ｒｆ＝０．２２ 実施例ＩＩＩ ３−（３−アミノベンジル）−ピリジン
【００９５】
【化２２】
【００９６】実施例ＩＩからの化合物１４．８５ｇ（６
４．５ミリモル）を常圧下にて室温でエタノール５００
ｍｌ及び濃塩酸１８ｍｌ中でパラジウム（動物性炭素上
１０％）７．４ｇ上にてＨ２で水添した。１８時間後、
触媒を濾別し、溶液を２５％アンモニア水溶液を用いて
ｐＨ１０に調整し、そして得られた混合物をロータリー
エバポレータ中で乾固するまで濃縮した。固体をエタノ
ール：エーテル＝４：１と十分に撹拌し、濾別し、そし
て濾液を蒸発させた。
【００９７】収量：１０．２１ｇ（５５．４ミリモル）
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）Ｒｆ
＝０．６１ 実施例ＩＶ ３−（４−ヒドラジノベンジル）−ピリジン
【００９８
】
【化２３】
【００９９】３−（４−アミノベンジル）−ピリジン（
ヨーロツパ特許第６９，５２１号）６．８ｇ（３６．９
ミリモル）を濃塩酸９．２ｍｌ及び水１２ｍｌに溶解し
、溶液を５℃に冷却し、そして水１７ｍｌ中の亜硝酸ナ
トリウム２．５５ｇ（３６．９ｇ）の溶液と反応させた
。続いて反応混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、次に
室温で水酸化ナトリウムを用いて６．５のｐＨ値に調整
された４０％亜硫酸水素ナトリウム溶液１２０ｇに滴下
しながら加えた。次に混合物を還流下で４時間沸騰させ
、その際に６．５のｐＨ値を常に保持させた。混合物を
冷却し、そして水酸化ナトリウム溶液１２０ｍｌ中に注
ぎ；次にｐＨ値を１２に調整した。ジクロロメタンを用
いる抽出及び硫酸を用いる乾燥後、混合物をロータリー
エバポレータ中で濃縮し、そして生成物４．６６ｇ（２
３．４ミリモル）が得られた。
【０１００】ＴＬＣ：（トルエン：アセトン＝２：１）
Ｒｆ＝０．５０ 表１に示す化合物が実施例ＩＶと同様に得られた：
【０
１０１】
【表１】
【０１０２】実施例Ｘ ９−（２−シアノ−エチル）−６−ヒドロキシ−３−（
４−フルオロフエニルスルホンアミド）−１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾール
【０１０３】
【化２４】
【０１０４】９−（２−シアノ−エチル）−３−（４−
フルオロフエニルスルホンアミド）−６−メトキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール１７．１８ｇ
（４０．２ミリモル）を窒素下にてジクロロメタンｐ．
ａ．２００ｍｌに溶解し、そして−７８℃でジクロロメ
タン中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液９２．５ｍｌと反応さ
せた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、３０分間に
わたつて室温に戻し、続いて１時間撹拌した。この後、
このものを水１．５ｌを用いて加水分解し、そして２Ｎ
硫酸を用いてｐＨ１に調整した。水相を酢酸エチルを用
いて数回抽出し、そして硫酸ナトリウムを用いて有機相
を乾燥することにより粗製生成物が生じ、ロータリーエ
バポレータ中での溶媒の蒸発後、このものをカラムクロ
マトグラフイー（シリカゲル６０、メルク、４０〜６３
μｍ、トルエン：酢酸エチル＝３：２）により精製した
。
【０１０５】ＴＬＣ（トルエン：酢酸エチル＝３：２）
Ｒｆ＝０．３９ 実施例ＸＩ （３Ｒ）−（４−フルオロフエニルスルホンアミド）−
９−（２−メトキシカルボニルエチル）−１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾール
【０１０６】
【化２５】
【０１０７】（３Ｒ）−（４−フルオロフエニルスルホ
ンアミド）−９−（２−カルボキシ−エチル）−１，２
，３，４−テトラヒドロカルバゾール（ドイツ国特許出
願公開第３，６３１，８２４号参照）１０．０ｇ（２４
ミリモル）を無水メタノール１００ｍｌ中の濃硫酸５ｍ
ｌと共に還流下で２時間沸騰させた。冷却後、混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて中和し、アルコー
ル内容物をロータリーエバポレータ中で蒸発させ、混合
物を水を用いて元の容積に調整し、そしてジクロロメタ
ンを用いて数回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムを用
いて乾燥し、蒸発させ、そして残留溶媒を高真空中で除
去した。
【０１０８】収量：１０．０７ｇ（２２．７ミリモル）
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５２（トルエン：エタノール＝６：
１） 同族ラセミ性６−ヒドロキシ誘導体を対応するカルボン
酸から対応して得ることができた： ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５９（トルエン：酢酸エチル＝１：
１） 実施例ＸＩＩ ３−（４−フルオロフエニルスルホンアミド）−６−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
【
０１０９】
【化２６】
【０１１０】表題の化合物を後に示す実施例ＸＶＩの方
法と同様に製造した。
【０１１１】Ｒｆ＝０．３２（トルエン：酢酸エチル＝
４：１） 実施例ＸＩＩＩ ９−（２−シアノエチル）−３−（４−フルオロフエニ
ルスルホンアミド）−６−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロカルバゾール
【０１１２】
【化２７】
【０１１３】表題の化合物を後に示す実施例ＸＸＩＶの
方法と同様に製造した。
【０１１４】Ｒｆ＝０．２２（トルエン：酢酸エチル＝
４：１） 実施例ＸＩＶ ３−（４−フルオロフエニルスルホンアミド）−６−ヒ
ドロキシ−９−（２−カルボキシエチル）−１，２，３
，４−テトラヒドロカルバゾール
【０１１５】
【化２８】
【０１１６】表題の化合物を後に示す実施例１１の方法
と同様に製造した。
【０１１７】Ｒｆ＝０．５９（トルエン：酢酸エチル＝
１：４） 実施例ＸＶ ３−（４−クロロフエニルスルホンアミド）−６−フル
オロ−９−［２−（５−テトラゾリル）−エチル］−１
，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
【０１１８】
【化２９】
【０１１９】表題の化合物を後に示す実施例ＸＸＩＶの
方法と同様に製造した。
【０１２０】Ｒｆ＝０．６０（ジクロロメタン：酢酸エ
チル＝１０：１） 実施例ＸＶＩ ３−（４−フルオロフエニルスルホンアミド）−６−（
３−ピリジルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
カルバゾール塩酸塩
【０１２１】
【化３０】
【０１２２】実施例ＩＶからの化合物４．６６ｇ（２３
．４ミリモル）をエタノール９６ｍｌ及び濃硫酸５ｍｌ
中で４−（４−フルオロフエニルスルホンアミド）−シ
クロヘキサノン（ドイツ国特許出願公開第３，６３１，
８２４号参照）６．２５ｇ（２３．４ミリモル）と共に
還流下で８時間沸騰させた。次に混合物を冷却し、炭酸
水素ナトリウム溶液を用いて中和し、そして酢酸エチル
を用いて数回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムを用い
て乾燥し、ロータリーエバポレータ中で濃縮し、そして
残留溶媒を高真空中で除去した。カラムクロマトグラフ
イー（シリカゲル６０、メルク４０〜６３μｍ、酢酸エ
チル：トルエン＝最初１：２、次に１：１、最後に２：
１）後、汚染された生成物７．５ｇが得られ、このもの
をジクロロメタンに溶解し、そして塩化水素ガスを用い
てその塩酸塩に添加した。混合物をロータリーエバポレ
ータ中で濃縮し、そして残渣をエーテル／石油エーテル
（３０〜５０℃）と共に十分撹拌した。吸引濾過及び高
真空中での乾燥後、生成物６．８７ｇ（１４．６ミリモ
ル）が得られた。
【０１２３】ＴＬＣ（酢酸エチル：トルエン＝４：１）
Ｒｆ＝０．５５ 表２に示す化合物は実施例ＸＶＩと同様に製造すること
ができた：
【０１２４】
【表２】
【０１２５】実施例ＸＸＩＶ ９−（２−シアノエチル）−３−（４−フルオロフエニ
ルスルホンアミド）−６−（３−ピリジルメチル）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール
【０１２６
】
【化３１】
【０１２７】実施例ＸＶＩからの化合物４．９５ｇ（１
０．５ミリモル）をジメチルホルムアミドｐ．ａ．１０
０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（２０％パラフイン
油で安定化）０．６９３ｇ（２３．１ミリモル）を用い
て脱プロトン化し、次に室温でアクリロニトリル１．５
ｍｌ（２２．８ミリモル）と反応させた。反応は２時間
後に不完全であり、従つて水素化ナトリウム０．０７１
ｇ（２．４ミリモル）及びアクリロニトリル０．７ｍｌ
（１０．６ミリモル）を加え；反応は１時間後に進行し
、完了した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルを用
いて抽出し；不溶成分はケイソウ土／シリカゲルを通し
て吸引濾過することにより除去することができた。有機
相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そし
て蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフイー
により精製した（シリカゲル６０、メルク、４０〜６０
μｍ、酢酸エチル：トルエン＝４：１）。
【０１２８】ＴＬＣ（酢酸エチル：トルエン＝４：１）
Ｒｆ＝０．４６ 表３に示す化合物を実施例ＸＸＩＶと同様に製造した：
【０１２９】
【表３】
【０１３０】製造実施例（一般式Ｉの化合物）実施例１ ３−（４−クロロフエニルスルホンアミド）−６−フル
オロ−９−［２−（５−テトラゾリル）−エチル］−１
，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
【０１３１】
【化３２】
【０１３２】実施例ＸＶからの化合物２．９ｇ（６．７
ミリモル）を還流下で１７時間保護ガス下にて無水ジメ
チルホルムアミド３０ｍｌ中のアジ化ナトリウム２．１
８ｇ（３３．６ミリモル）及び塩化トリエチルアンモニ
ウム４．６２ｇ（３３．６ミリモル）と反応させた。混
合物を１Ｍ硫酸及び酢酸エチルで希釈し、相を分離し、
そして有機相を硫酸で数回洗浄した。硫酸ナトリウムを
用いて乾燥した後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をクロ
マトグラフイー（シリカゲル６０、メルク、４０〜６３
μｍ、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により
精製した。
【０１３３】収量：２．１ｇ（４．４ミリモル）Ｒｆ＝
０．１３（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１） 実施例２ ３−（４−フルオロフエニルスルホンアミド）−９−（
２−メトキシカルボニルエチル）−６−（２−ピリジル
−メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾ
ール
【０１３４】
【化３３】
【０１３５】３−（４−フルオロフエニルスルホンアミ
ド）−６−ヒドロキシ−９−（２−メトキシカルボニル
−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル１．５ｇ（３．３４ミリモル）を窒素下にて室温でジ
メチルホルムアミドｐ．ａ．３０ｍｌに溶解し、そして
溶液を水素化ナトリウム（８０％、パラフイン油で安定
化）３０３ｍｇ（１０．０８ミリモル）と反応させた。 水素の発生が完了した後、２−クロロメチルピリジン塩
酸塩０．５５ｇ（３．３４ミリモル）を加え、そして混
合物を６０℃で１時間撹拌した。水を得られた反応混合
物に加え、そして混合物を酢酸エチルを用いて数回抽出
した。 有機抽出液を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして蒸
発させた。生成物を分離するために、残渣をシリカゲル
６０上でクロマトグラフにかけた（メルク、４０〜６３
μｍ、トルエン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）収量：
Ｒｆ＝０．４１（トルエン：酢酸エチル＝１：１）の表
題の生成物１２０ｍｇ（０．２２ミリモル）Ｒｆ＝０．
３５（トルエン：酢酸エチル＝１：１）の６−ヒドロキ
シ−９−（２−メトキシカルボニル−エチル）−３−［
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（４−フルオロフエ
ニル）−スルホンアミド］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール９７ｍｇ（０．１８ミリモル） Ｒｆ＝０．２０（トルエン：酢酸エチル＝１：１）の９
−（２−メトキシカルボニル−エチル）−６−（２−ピ
リジル−メトキシ）−３−［Ｎ−（２−ピリジルメチル
）−Ｎ−（４−フルオロフエニル）スルホンアミド］−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール１８９ｍｇ
（０．３０ミリモル）。
【０１３６】表４に示す化合物を実施例２の方法と同様
に製造した：
【０１３７】
【表４】
【０１３８】実施例７及び実施例８ （３Ｒ）−（４−フルオロフエニルスルホンアミド）−
９−（２−メトキシカルボニル−エチル）−６−［２−
（３−ピリジル）エチル−カルボニル］−１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾール（７）及び（３Ｒ）−（
４−フルオロフエニルスルホンアミド）−９−（２−メ
トキシカルボニル−エチル）−８−［２−（３−ピリジ
ル）エチル−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール（８）。
【０１３９】
【化３４】
【０１４０】実施例ＸＩからの化合物３．１０ｇ（７．
２ミリモル）を１，２−ジクロロエタンｐ．ａ．６０ｍ
ｌに溶解し、塩化３−ピリジルプロピオニル塩酸塩２．
２３ｇ（１０．８ミリモル）及び塩化アルミニウム（無
水物）１．９２ｇ（１４．２ミリモル）を加え、そして
混合物を還流下で２日間沸騰させた。冷却した反応混合
物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ中に注ぎ
、そして混合物をジクロロメタンを用いて数回抽出し；
有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮し
た。 異性体を分離するために、残渣をシリカゲル６０上でク
ロマトグラフにかけた（メルク、４０〜６３μｍ、トル
エン：酢酸エチル＝２：１）。
【０１４１】収量：（２２）０．５２ｇ（０．９ミリモ
ル）及び（２３）０．４１ｇ（０．７ミリモル）；得ら
れたフラクシヨンは更に分離することができた。
【０１４２】ＴＬＣ（トルエン：酢酸エチル＝１：１）
Ｒｆ＝０．１６（２２） Ｒｆ＝０．１２（２３） 実施例９ （３Ｒ）−（４−フルオロフエニルスルホンアミド）−
９−（２−メトキシカルボニル−エチル）−６−［３−
（３−ピリジル）−プロピル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロカルバゾール
【０１４３】
【化３５】
【０１４４】実施例７からの化合物２６０ｍｇ（０．４
６ミリモル）を室温で無水テトラヒドロフラン２５ｍｌ
中の水素化ホウ素ナトリウム１７．４ｍｇ（０．４６ミ
リモル）と反応させた。出発物質が４時間後に未だ存在
する場合、更に水素化ホウ素ナトリウム１７．４ｍｇ（
０．４６ミリモル）を加え、そして混合物を一夜撹拌し
た。 ０．１Ｍ塩酸３０ｍｌをこの混合物に加え、そしてこの
ものを各時酢酸エチル２５ｍｌを用いて数回抽出した。 硫酸ナトリウムを用いて乾燥した有機相を蒸発させ、そ
して得られた粗製生成物をクロマトグラフイー（シリカ
ゲル６０、メルク、４０〜６３μｍ、トルエン：酢酸エ
チル＝４：１〜２：１）により精製した。
【０１４５】収量：１２７ｍｇ（０．２３ミリモル）Ｔ
ＬＣ（トルエン：酢酸エチル＝１：４）Ｒｆ＝０．６６ 実施例１０ （３Ｒ）−（４−フルオロフエニルスルホンアミド）−
９−（２−メトキシカルボニル−エチル）−８−［３−
（３−ピリジル）−プロピル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロカルバゾール
【０１４６】
【化３６】
【０１４７】表題の化合物を実施例９の方法と同様に製
造した。
【０１４８】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５９（トルエン：酢酸
エチル＝１：４） 実施例１１ ９−（２−カルボキシエチル）−３−（４−フルオロフ
エニルスルホンアミド）−６−（３−ピリジル−メチル
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール塩酸
塩
【０１４９】
【化３７】
【０１５０】実施例ＸＸＶＩからの化合物４．７４ｇ（
９．７ミリモル）をエタノール２０ｍｌに溶解し、２Ｍ
　ＮａＯＨ　１７ｍｌ及び水２０ｍｌを加え、そして混
合物を還流下で２時間沸騰させた。冷却した反応混合物
をジクロロメタンを用い１回及びエーテルを用いて１回
抽出し、水相を２Ｍ塩酸を用いてｐＨ５に調整し、生じ
た沈殿を吸引濾過し、そして水で洗浄した。生成物をＰ
４Ｏ１０上で真空中で乾燥した。
【０１５１】収量：５．０３ｇ（９．２ミリモル）ＴＬ
Ｃ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）Ｒｆ＝０．
３０ 表５及び６に示す化合物を実施例１１の方法と同様に製
造することができた。
【０１５２】
【表５】
【０１５３】
【表６】
【０１５４】本発明の主なる特徴及び態様は以下のとお
りである。
【０１５５】１．一般式
【０１５６】
【化３８】
【０１５７】式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は
同一もしくは相異なり、且つ水素、ニトロ、シアノ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキ
シルまたはトリフルオロメトキシを表わすか、式−Ｓ（
Ｏ）ｗＲ６の基を表わし、ここにＲ６は炭素原子８個ま
でを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはそ
の一部に対してハロゲン、ニトロ、シアノもしくはトリ
フルオロメチルで置換される炭素原子６〜１０個を有す
るアリールを表わし、そしてｗは０、１または２の数を
表わすか、各々の場合に炭素原子１０個までを有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシ
カルボニルまたはベンジルオキシを表わすか、式−ＮＲ
７Ｒ８の基を表わし、ここにＲ７及びＲ８は同一もしく
は相異なり、且つ水素、各々の場合に炭素原子８個まで
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアシ
ルを表わすか、または炭素原子６〜１０個を有するアリ
ールを表わすか、炭素原子３〜８個を有するシクロアル
キルを表わすか、炭素原子６〜１０個を有するアリール
を表わすか、各々の場合に炭素原子１０個までを有し、
随時ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、シアノ、炭
素原子６〜１０個を有するアリール、各々の場合に炭素
原子８個までを有するアルコキシもしくはアルコキシカ
ルボニルまたは式
【０１５８】
【化３９】 の基で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルまたはアルケニルを表わし、ここにｗ、Ｒ６、
Ｒ７及びＲ８は上記の意味を有するか、或いは式
【０１
５９】
【化４０】 −Ｄ、−Ｅ−Ｏ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＮＨ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−
ＣＯ−Ｌ−Ｄ　または　−Ｅ−Ｄの基を表わし、ここに
Ｄは更に芳香族または複素環式環が融合し得る、Ｎ、Ｏ
またはＳよりなる群からのヘテロ原子４個までを有する
３〜７員の飽和もしくは不飽和複素環を表わし、そして
Ｅ及びＬは同一もしくは相異なり、且つ直接結合を表わ
すか、または炭素原子１０個までを有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキレンまたはアルケニレンを表わし、
Ｘは随時ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、
ヒドロキシル、カルボキシル、炭素原子６〜１０個を有
するアリールまたはアリールオキシ及び各々の場合に炭
素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシもしくはアルコキシカルボニルまたは炭素原子８
個までを有し、その際にアルキルはその部分に対してカ
ルボキシル、ヒドロキシル、炭素原子６個までを有する
アルコキシカルボニル、炭素原子６〜１０個を有するア
リールまたはｗ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が上記の意味を有
する式−Ｓ（Ｏ）ｗＲ６もしくは−ＮＲ７Ｒ８で置換さ
れることができる直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルよ
りなる群からの同一もしくは相異なる置換基で１〜５置
換されていてもよい、炭素原子６〜１０個を有するアリ
ールを表わし、ｍは１、２、３または４の数を表わし、
ｎは０、１または２の数を表わし、ｚは１、２、３また
は４の数を表わし、 Ａは直接結合または式−ＮＨ−もしくは−Ｎ−Ｅ−Ｄの
基を表わし、ここに　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　│Ｄ及びＥは上記の意味を有し、 Ｙは式−ＣＯ−Ｇの基を表わし、ここにＧはヒドロキシ
ル、炭素原子８個までを有するアルコキシ、フエノキシ
またはＲ６、Ｒ７及びＲ８が上記の意味を有する式−Ｎ
Ｒ７Ｒ８もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６の基を表わすか
、或いはテトラゾリルを表わし、但し、置換基Ａが基−
Ｎ−Ｅ−Ｄを表わさねばならないか、または置換基Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが基−Ｄ
、−Ｅ−Ｏ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＮＨ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＣＯ
−Ｌ−Ｄまたは−Ｅ−Ｄの１つを表わさなければならな
いかのいずれかである、の複素環置換されたシクロアル
カノ［ｂ］−インドールスルホンアミド、適当ならばそ
の異性体及びそれらの塩。
【０１６０】２．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が同
一もしくは相異なり、且つ水素、フツ素、塩素、臭素、
ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、
ヒドロキシルまたはトリフルオロメトキシを表わすか、
式−Ｓ（Ｏ）ｗＲ６の基を表わし、ここにＲ６が炭素原
子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはその一部に対してフツ素、塩素、臭素、ニトロ、
シアノもしくはトリフルオロメチルで置換され得るフエ
ニルを表わし、ｗが０、１または２の数を表わすか、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が各々の場合に炭素原子
８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
またはアルコキシカルボニルを表わすか、式−ＮＲ７Ｒ
８の基を表わし、ここにＲ７及びＲ８が同一もしくは相
異なり、且つ水素、炭素原子６個までを有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルまたはフエニルを表わすか、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がシクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルまたはフエニルを表わす
か、各々の場合に炭素原子８個までを有し、随時フツ素
、塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、
フエニル、各々の場合に炭素原子６個までを有するアル
コキシもしくはアルコキシカルボニルまたはｗ、Ｒ６、
Ｒ７及びＲ８が上記の意味を有する式−Ｓ（Ｏ）ｗＲ６
もしくは−ＮＲ７Ｒ８の基で置換されていてもよい直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを表わ
すか、或いは式−Ｄ、−Ｅ−Ｏ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＮＨ−
Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＣＯ−Ｌ−Ｄまたは−Ｅ−Ｄの基を表わ
し、ここにＤがピリジル、キノリル、テトラゾリル、ベ
ンゾチアゾリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、
ピリミジル、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリ
ルまたはチアゾリルを表わし、そしてＥ及びＬが同一も
しくは相異なり、且つ直接結合を表わすか、または各々
の場合に炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルまたはアルケニルを表わし、Ｘが随時ニ
トロ、ヒドロキシル、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素、シ
アノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒ
ドロキシル、カルボキシル、フエニル、フエノキシ及び
各々の場合に炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルま
たは炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルよりなる群からの同一もしくは相異なる置換
基で１〜５置換されていてもよいフエニルを表わすか、
或いは炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表わし、ｍが１、２または３の数を表わ
し、ｎが０または１の数を表わし、ｚが１、２また は３の数を表わし、Ａが直接結合または式−ＮＨもしく
は−Ｎ−Ｅ−Ｄの基を表　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　｜　　　　　　　　　　　　｜わし、ここにＤ及びＥ
が上記の意味を有し、Ｙが式−ＣＯ−Ｇの基を表わし、
ここにＧがヒドロキシル、炭素原子６個までを有するア
ルコキシ、フエノキシまたはＲ６が上記の意味を有する
基−ＮＨＳＯ２Ｒ６を表わすか、或いはＹがテトラゾリ
ルを表わし、但し、置換基Ａが基−Ｎ−Ｅ−Ｄを表わさ
なければならないか、または置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが基−Ｄ、−Ｅ−Ｏ−Ｌ
−Ｄ、−Ｅ−ＮＨ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＣＯ−Ｌ−Ｄまたは
−Ｅ−Ｄの１つを表わさなければならないかのいずれか
である、上記１に記載の式の複素環置換されたシクロア
ルカノ［ｂ］−インドールスルホンアミド、適当ならば
その異性体形及びそれらの塩。
【０１６１】３．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が同
一もしくは相異なり、且つ水素、フツ素または塩素を表
わすか、式−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒ６の基を表わし、ここにＲ
６が炭素原子４個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルまたはその一部に対してフツ素、塩素もしく
は臭素で置換され得るフエニルを表わし、そしてｗが２
の数を表わすか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が各
々の場合に炭素原子４個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシまたはアルコキシカルボニルを表わ
すか、式−ＮＲ７Ｒ８の基を表わし、ここにＲ７及びＲ
８が同一もしくは相異なり、且つ水素、炭素原子４個ま
でを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフ
エニルを表わすか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が
随時フツ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、シアノまたは
フエニルで置換されていてもよい炭素原子６個までを有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或
いは式−Ｄ、−Ｅ−Ｏ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＣＯ−Ｌ−Ｄま
たは−Ｅ−Ｄの基を表わし、ここにＤがピリジル、ピリ
ミジル、イミダゾリルまたはチアゾリルを表わし、そし
てＥ及びＬが同一もしくは相異なり、且つ直接結合を表
わすか、または炭素原子６個までを有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを表わし、Ｘが随時フツ素、塩素
、臭素、シアノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロ
メトキシまたは各々の場合に炭素原子４個までを有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしく
はアルコキシカルボニルよりなる群からの同一もしくは
相異なる置換基で１〜３置換されていてもよいフエニル
を表わし、ｍが１または２の数を表わし、ｎが０または
１の数を表わし、ｚが１または２の数を表わし、Ａが直
接結合またはＤ及びＥが 上記の意味を有する式−ＮＨもしくは−Ｎ−Ｅ−Ｄの基
を表わし、Ｙが式−ＣＯ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　｜　　　　　　　　　　　　｜−Ｇの
基を表わし、ここにＧがヒドロキシル、炭素原子４個ま
でを有するアルコキシまたはＲ６が上記の意味を有する
基−ＮＨＳＯ２Ｒ６を表わすか、或いはＹが テトラゾリルを表わし、但し、置換基Ａが基−Ｎ−Ｅ−
Ｄを表わさなければなら　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　｜ないか、または置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
及びＲ５の少なくとも１つが基−Ｄ、−Ｅ−Ｏ−Ｌ−Ｄ
、−Ｅ−ＮＨ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＣＯ−Ｌ−Ｄまたは−Ｅ
−Ｄの１つを表わさなければならないかのいずれかであ
る、上記１に記載の複素環置換されたシクロアルカノ［
ｂ］−インドールスルホンアミド、適当ならばその異性
体形及びそれらの塩。
【０１６２】４．病気を防除するための上記１に記載の
複素環置換されたシクロアルカノ［ｂ］−インドールス
ルホンアミド。
【０１６３】５．一般式
【０１６４】
【化４１】
【０１６５】式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は
同一もしくは相異なり、且つ水素、ニトロ、シアノ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキ
シルまたはトリフルオロメトキシを表わすか、式−Ｓ（
Ｏ）ｗＲ６の基を表わし、ここにＲ６は炭素原子８個ま
でを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはそ
の一部に対してハロゲン、ニトロ、シアノもしくはトリ
フルオロメチルで置換される炭素原子６〜１０個を有す
るアリールを表わし、そしてｗは０、１または２の数を
表わすか、各々の場合に炭素原子１０個までを有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシ
カルボニルまたはベンジルオキシを表わすか、式−ＮＲ
７Ｒ８の基を表わし、ここにＲ７及びＲ８は同一もしく
は相異なり、且つ水素、各々の場合に炭素原子８個まで
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアシ
ルを表わすか、または炭素原子６〜１０個を有するアリ
ールを表わすか、炭素原子３〜８個を有するシクロアル
キルを表わすか、炭素原子６〜１０個を有するアリール
を表わすか、各々の場合に炭素原子１０個までを有し、
随時ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、シアノ、炭
素原子６〜１０個を有するアリール、各々の場合に炭素
原子８個までを有するアルコキシもしくはアルコキシカ
ルボニルまたは式
【０１６６】
【化４２】 の基で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルまたはアルケニルを表わし、ここにｗ、Ｒ６、
Ｒ７及びＲ８は上記の意味を有するか、或いは式
【０１
６７】
【化４３】 −Ｄ、−Ｅ−Ｏ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＮＨ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−
ＣＯ−Ｌ−Ｄ　または　−Ｅ−Ｄの基を表わし、ここに
Ｄは更に芳香族または複素環式環が融合し得る、Ｎ、Ｏ
またはＳよりなる群からのヘテロ原子４個までを有する
３〜７員の飽和もしくは不飽和複素環を表わし、そして
Ｅ及びＬは同一もしくは相異なり、且つ直接結合を表わ
すか、または炭素原子１０個までを有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキレンまたはアルケニレンを表わし、
Ｘは随時ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、
ヒドロキシル、カルボキシル、炭素原子６〜１０個を有
するアリールまたはアリールオキシ及び各々の場合に炭
素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシもしくはアルコキシカルボニルまたは炭素原子８
個までを有し、その際にアルキルはその部分に対してカ
ルボキシル、ヒドロキシル、炭素原子６個までを有する
アルコキシカルボニル、炭素原子６〜１０個を有するア
リールまたはｗ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が上記の意味を有
する式−Ｓ（Ｏ）ｗＲ６もしくは−ＮＲ７Ｒ８で置換さ
れることができる直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルよ
りなる群からの同一もしくは相異なる置換基で１〜５置
換されていてもよい、炭素原子６〜１０個を有するアリ
ールを表わし、ｍは１、２、３または４の数を表わし、
ｎは０、１または２の数を表わし、ｚは１、２、３また
は４の数を表わし、 Ａは直接結合または式−ＮＨ−もしくは−Ｎ−Ｅ−Ｄの
基を表わし、ここに　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　│Ｄ及びＥは上記の意味を有し、 Ｙは式−ＣＯ−Ｇの基を表わし、ここにＧはヒドロキシ
ル、炭素原子８個までを有するアルコキシ、フエノキシ
またはＲ６、Ｒ７及びＲ８が上記の意味を有する式−Ｎ
Ｒ７Ｒ８もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６の基を表わすか
、或いはテトラゾリルを表わし、但し、置換基Ａが基−
Ｎ−Ｅ−Ｄを表わさねばならないか、または置換基Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが基−Ｄ
、−Ｅ−Ｏ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＮＨ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＣＯ
−Ｌ−Ｄまたは−Ｅ−Ｄの１つを表わさなければならな
いかのいずれかである、の複素環置換されたシクロアル
カノ［ｂ］−インドールスルホンアミド、適当ならばそ
の異性体及びそれらの塩を製造する際に、 ［Ａ］　　ｍが２の数を表わす場合、一般式（ＶＩＩＩ
）
【０１６８】
【化４４】
【０１６９】式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚ
、ｎ、Ａ及びＸは上記の意味を有する、の化合物を適当
ならば塩基の存在下にて不活性溶媒中でアクリロニトリ
ルと反応させて一般式（ＩＸ）
【０１７０】
【化４５】
【０１７１】式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚ
、ｎ、Ａ及びＸは上記の意味を有する、の化合物を生成
させ、Ｙがテトラゾール環を表わす場合、これらのもの
をトリエチルアミン塩酸塩の存在下でアジ化ナトリウム
と反応させるか、または酸（Ｙ＝ＣＯＯＨ）の製造の場
合、シアノ基を常法により加水分解し、エステル（Ｙ＝
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、フエノキシカルボ
ニル）の場合、酸を常法により触媒の存在下にて、適当
ならば不活性溶媒中で適当なアルコールと反応させ、ア
ミド及びアシルスルホンアミド（Ｙ＝−ＣＯＮＲ７Ｒ８
、−ＣＯ−ＮＨＳＯ２−Ｒ６）の製造の場合、エステル
または酸のいずれかを通常の活性化後に適当ならば触媒
の存在下で一般式（Ｘａ）及び（Ｘｂ）
【０１７２】
【化４６】 ＨＮＲ７Ｒ８　　（Ｘａ）　　　　　　　　ＮＨ２ＳＯ
２−Ｒ６　　（Ｘｂ）式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上記
の意味を有する、のアミンまたはスルホンアミドと反応
させるか、［Ｂ］　　一般式（ＸＩ）
【０１７３】
【化４７】
【０１７４】式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは上
記の意味を有し、そしてＹ′は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコ
キシカルボニルまたはシアノを表わす、の化合物を不活
性溶媒中で、適当ならば触媒の存在下にて一般式（ＸＩ
Ｉ）
【０１７５】
【化４８】
【０１７６】式中、ｚ、ｎ、Ａ、Ｒ５及びＸは上記の意
味を有する、のシクロアルカンスルホンアミドと反応さ
せ、酸（Ｙ＝ＣＯＯＨ）の製造の場合、エステルまたは
シアノ基を常法により加水分解し、エステル（Ｙ＝Ｃ１
〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、フエノキシカルボニル
）の製造の場合、酸を常法により適当ならば触媒の存在
下にて、適当ならば不活性溶媒中で適当なアルコールと
反応させるか、またはエステルを常法によりエステル転
移させ、アミド及びアシルスルホンアミド（Ｙ＝−ＣＯ
ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＨＳＯ２−Ｒ６）の製造の場合
、エステルを直接反応させるか、または酸を通常の活性
化後に適当ならば触媒の存在下で一般式（Ｘａ）及び（
Ｘｂ）のアミンまたはスルホンアミドと反応させ、Ｙが
テトラゾール環を表わす場合、シアノ化合物（Ｙ＝ＣＮ
）をトリエチルアミン塩酸塩の存在下でアジ化ナトリウ
ムと反応させるか、或いは［Ｃ］　　式−Ｄ、−Ｅ−Ｏ
−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＮＨ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＣＯ−Ｌ−Ｄま
たは−Ｅ−Ｄの基を常法により、例えば親核または親電
子芳香族置換により一般式（Ｉａ）
【０１７７】
【化４９】
【０１７８】式中、Ｒ１′、Ｒ２′、Ｒ３′、Ｒ４′及
びＲ５′は上記の意味を有するが、式−Ｄ、−Ｅ−Ｏ−
Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＮＨ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＣＯ−Ｌ−Ｄまた
は−ＥＤの基は表わさず、Ａは基−ＮＨ−を表わし、そ
してｍ、Ｙ、Ｘ及びｚは上記の意味を有する、の化合物
中に導入し、式−Ｄ、−Ｅ−Ｏ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＮＨ−
Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＣＯ−Ｌ−Ｄまたは−Ｅ−Ｄの基を常法
により、例えば親核または親電子芳香族置換により導入
し、そして適当ならばカルボニル基を常法によりメチレ
ン基に還元し、酸（Ｙ＝ＣＯＯＨ）の製造の場合、エス
テルを常法により加水分解し、エステル（Ｙ＝Ｃ１〜Ｃ
８−アルコキシカルボニル、フエノキシカルボニル）の
変法の場合、酸を常法により触媒の存在下にて、適当な
らば不活性溶媒中で適当なアルコールと反応させ、アミ
ド及びアシルスルホンアミド（Ｙ＝−ＣＯＮＲ７Ｒ８、
−ＣＯ−ＮＨＳＯ２−Ｒ６）の場合、エステルを直接反
応させるか、または酸を通常の活性化後に適当ならば触
媒の存在下で一般式（Ｘａ）及び（Ｘｂ）のアミンまた
はスルホンアミドと反応させるかのいずれかであり、次
に複素環置換されたシクロアルカノ［ｂ］−ジヒドロイ
ンドールスルホンアミドの場合、工程［Ａ］、［Ｂ］ま
たは［Ｃ］により製造される複素環置換されたインドー
ルスルホンアミドを不活性溶媒中で還元剤の存在下にて
還元し、適当ならば異性体を分離し、そして塩の製造の
場合、適当な塩基または酸と反応させることを特徴とす
る、一般式（Ｉ）の複素環置換されたシクロアルカノ［
ｂ］−インドールスルホンアミド、適当ならばその異性
体形及びその塩の製造方法。
【０１７９】６．少なくとも１つの上記１に記載の複素
環置換されたシクロアルカノ［ｂ］−インドールスルホ
ンアミドを含む薬剤。
【０１８０】７．一般式（Ｉ）の化合物を適当ならば通
常の補助剤及び賦形剤を用いて適当な投与形態にするこ
とを特徴とする、上記６に記載の薬剤の製造方法。
【０１８１】８．薬剤の製造に対する上記１に記載の複
素環置換されたインドールスルホンアミドの使用。
【０１８２】９．血栓塞栓病、虚血、動脈硬化、喘息、
アレルギーの治療及び心筋梗塞の予防に対する薬剤の製
造に対する上記１に記載の複素環置換されたシクロアル
カノ［ｂ］−インドールスルホンアミドの使用。
【０１８３】１０．病気の防除に対する上記１に記載の
複素環置換されたシクロアルカノ［ｂ］−インドールス
ルホンアミドの使用。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式 【化１】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一もしくは
    相異なり、且つ水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリ
    フルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシルまたはト
    リフルオロメトキシを表わすか、式−Ｓ（Ｏ）ｗＲ６の
    基を表わし、ここにＲ６は炭素原子８個までを有する直
    鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはその一部に対し
    てハロゲン、ニトロ、シアノもしくはトリフルオロメチ
    ルで置換される炭素原子６〜１０個を有するアリールを
    表わし、そしてｗは０、１または２の数を表わすか、各
    々の場合に炭素原子１０個までを有する直鎖状もしくは
    分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルま
    たはベンジルオキシを表わすか、式−ＮＲ７Ｒ８の基を
    表わし、ここにＲ７及びＲ８は同一もしくは相異なり、
    且つ水素、各々の場合に炭素原子８個までを有する直鎖
    状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアシルを表わすか
    、または炭素原子６〜１０個を有するアリールを表わす
    か、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わす
    か、炭素原子６〜１０個を有するアリールを表わすか、
    各々の場合に炭素原子１０個までを有し、随時ハロゲン
    、ヒドロキシル、カルボニル、シアノ、炭素原子６〜１
    ０個を有するアリール、各々の場合に炭素原子８個まで
    を有するアルコキシもしくはアルコキシカルボニルまた
    は式【化２】 の基で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状の
    アルキルまたはアルケニルを表わし、ここにｗ、Ｒ６、
    Ｒ７及びＲ８は上記の意味を有するか、或いは式【化３
    】−Ｄ、−Ｅ−Ｏ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＮＨ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ
    −ＣＯ−Ｌ−Ｄ　または　−Ｅ−Ｄの基を表わし、ここ
    にＤは更に芳香族または複素環式環が融合し得る、Ｎ、
    ＯまたはＳよりなる群からのヘテロ原子４個までを有す
    る３〜７員の飽和もしくは不飽和複素環を表わし、そし
    てＥ及びＬは同一もしくは相異なり、且つ直接結合を表
    わすか、または炭素原子１０個までを有する直鎖状もし
    くは分枝鎖状のアルキレンまたはアルケニレンを表わし
    、Ｘは随時ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメ
    チル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ
    、ヒドロキシル、カルボキシル、炭素原子６〜１０個を
    有するアリールまたはアリールオキシ及び各々の場合に
    炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
    ルコキシもしくはアルコキシカルボニルまたは炭素原子
    ８個までを有し、その際にアルキルはその部分に対して
    カルボキシル、ヒドロキシル、炭素原子６個までを有す
    るアルコキシカルボニル、炭素原子６〜１０個を有する
    アリールまたはｗ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が上記の意味を
    有する式−Ｓ（Ｏ）ｗＲ６もしくは−ＮＲ７Ｒ８で置換
    されることができる直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
    よりなる群からの同一もしくは相異なる置換基で１〜５
    置換されていてもよい、炭素原子６〜１０個を有するア
    リールを表わし、ｍは１、２、３または４の数を表わし
    、ｎは０、１または２の数を表わし、ｚは１、２、３ま
    たは４の数を表わし、Ａは直接結合または式−ＮＨ−も
    しくは−Ｎ−Ｅ−Ｄの基を表わし、ここに　　　　　　
    　　　　　　　　　　　　　　　　│Ｄ及びＥは上記の
    意味を有し、 Ｙは式−ＣＯ−Ｇの基を表わし、ここにＧはヒドロキシ
    ル、炭素原子８個までを有するアルコキシ、フエノキシ
    またはＲ６、Ｒ７及びＲ８が上記の意味を有する式−Ｎ
    Ｒ７Ｒ８もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６の基を表わすか
    、或いはテトラゾリルを表わし、但し、置換基Ａが基−
    Ｎ−Ｅ−Ｄを表わさねばならないか、または置換基Ｒ１
    、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが基−Ｄ
    、−Ｅ−Ｏ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＮＨ−Ｌ−Ｄ、−Ｅ−ＣＯ
    −Ｌ−Ｄまたは−Ｅ−Ｄの１つを表わさなければならな
    いかのいずれかである、の複素環置換されたシクロアル
    カノ［ｂ］−インドールスルホンアミド、適当ならばそ
    の異性体及びそれらの塩。
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