CZ358298A3 - Deriváty indolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob léčení - Google Patents
Deriváty indolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob léčení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ358298A3 CZ358298A3 CZ983582A CZ358298A CZ358298A3 CZ 358298 A3 CZ358298 A3 CZ 358298A3 CZ 983582 A CZ983582 A CZ 983582A CZ 358298 A CZ358298 A CZ 358298A CZ 358298 A3 CZ358298 A3 CZ 358298A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- nmr
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 72
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims description 19
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 219
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 10
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims abstract description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- -1 tetrazole- 5-yl Chemical group 0.000 claims description 72
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 7
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 7
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 7
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 4
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 4
- 231100000268 induced nephrotoxicity Toxicity 0.000 claims description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 3
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 262
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 156
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 154
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 78
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 64
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000047 product Substances 0.000 description 58
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 39
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 34
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 25
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 24
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 23
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 23
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 21
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 18
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 17
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GFQPTVGPUTXTBG-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-ethylindole Chemical compound C1=C(Br)C=C2N(CC)C=CC2=C1 GFQPTVGPUTXTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 6
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- PXHJDPPKNUGKPM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-methylindole Chemical compound C1=C(Br)C=C2N(C)C=CC2=C1 PXHJDPPKNUGKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- QCVIFBRTTLMEOV-FUKQNADPSA-M sodium;(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s,6r)-2,6-dimethylpiperidine-1-carbonyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-3-(1-methoxycarbonylindol-3-yl)propanoyl]amino]hexanoate Chemical compound [Na+].N([C@@H](CC(C)(C)C)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2N(C(=O)OC)C=1)C(=O)N[C@H](CCCC)C([O-])=O)C(=O)N1[C@@H](C)CCC[C@H]1C QCVIFBRTTLMEOV-FUKQNADPSA-M 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODSGMLHBKUZJKR-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-cyano-1-methylindol-3-yl)-n-(4-propan-2-ylphenyl)sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CN(C)C2=CC(C#N)=CC=C12 ODSGMLHBKUZJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGSZAFMDOLKPMY-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(5-bromo-1-methylindol-3-yl)acetic acid Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2N(C)C=C1C(C(O)=O)C1=CC=C(OCO2)C2=C1 JGSZAFMDOLKPMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- WVOWEROKBOQYLJ-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WVOWEROKBOQYLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MAWGHOPSCKCTPA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2C=CNC2=C1 MAWGHOPSCKCTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010092219 BQ 3020 Proteins 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- KBQLINQFUQUHIY-SGOWJZKMSA-N bq3020 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(C)=O)C(C)C)C1=CNC=N1 KBQLINQFUQUHIY-SGOWJZKMSA-N 0.000 description 3
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LXQWMGQEBLDCJL-UHFFFAOYSA-N methyl 1-ethylindole-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=C2N(CC)C=CC2=C1 LXQWMGQEBLDCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPKATACLAVJRPB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=C2OCOC2=C1 NPKATACLAVJRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- YDMPSBJXPPXTCM-UHFFFAOYSA-N (1-methylindol-6-yl)methanol Chemical compound C1=C(CO)C=C2N(C)C=CC2=C1 YDMPSBJXPPXTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSHZKBGFYKXEDS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-indol-1-ylmethanone Chemical class C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2C=C1 BSHZKBGFYKXEDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNTNIOOVEQSIGD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-ethoxy-2-methylbenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C(C)=C1 HNTNIOOVEQSIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWVFDRUEVHEHJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(5-bromo-1-methylindol-3-yl)-n-(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonylacetamide Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CN(C)C2=CC=C(Br)C=C12 UWVFDRUEVHEHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGVVFUHMJIXACY-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-bromo-1-methylindol-3-yl)-n-(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonylacetamide Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CN(C)C2=CC(Br)=CC=C12 HGVVFUHMJIXACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKXSPIGRJGNLSW-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-bromo-1-methylindol-3-yl)-n-(4-methylphenyl)sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CN(C)C2=CC(Br)=CC=C12 WKXSPIGRJGNLSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPTAGKHWUXHJRJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromo-1-methylindol-3-yl)-2-(6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-(4-methylphenyl)sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C(=CC=2OCOC=2C=1)Cl)C1=CN(C)C2=CC(Br)=CC=C12 UPTAGKHWUXHJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMGFMQFATPCMHO-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromo-1-methylindol-3-yl)-2-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonylacetamide Chemical compound C=1C=2OCOC=2C(OC)=CC=1C(C=1C2=CC=C(Br)C=C2N(C)C=1)C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1OC DMGFMQFATPCMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGCORQPISMYDPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-formyl-1-methylindol-3-yl)-n-(4-methylphenyl)sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C(=CC=2OCOC=2C=1)Cl)C1=CN(C)C2=CC(C=O)=CC=C12 FGCORQPISMYDPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQUFSEOISDLWMN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1S(N)(=O)=O GQUFSEOISDLWMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUMKVXYNDYQHJI-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl]-1-methylindole-6-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CN(C)C2=CC(C(N)=O)=CC=C12 PUMKVXYNDYQHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBOITLSQLQGSLO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methylindole Chemical compound BrC1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 SBOITLSQLQGSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWSAQIDXWIHBCB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-methoxyethoxy)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound COCCOC1=CC(C)=C(Cl)C=C1S(N)(=O)=O AWSAQIDXWIHBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEGUTKNTHNEKAO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-ethoxy-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CCOC1=CC(C)=C(Cl)C=C1S(N)(=O)=O CEGUTKNTHNEKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800004637 Communis Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGPNZKARSSAKCT-VIZOYTHASA-N ethyl (e)-3-[3-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-oxo-2-[(4-propan-2-ylphenyl)sulfonylamino]ethyl]-1-methylindol-6-yl]prop-2-enoate Chemical compound C=1N(C)C2=CC(/C=C/C(=O)OCC)=CC=C2C=1C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=C1 YGPNZKARSSAKCT-VIZOYTHASA-N 0.000 description 2
- ZYJHZYNSHIMYJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 ZYJHZYNSHIMYJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- JDZWAGRLKDXBGM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-bromo-1h-indol-3-yl)-2-(6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)acetate Chemical compound C=1NC2=CC(Br)=CC=C2C=1C(C(=O)OC)C(C(=C1)Cl)=CC2=C1OCO2 JDZWAGRLKDXBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDTUVODPKVRHRC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyacetate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(O)C(=O)OC)=CC2=C1OCO2 QDTUVODPKVRHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDCNKTKUSQRHAI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-(6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)acetate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(Br)C(=O)OC)=CC2=C1OCO2 VDCNKTKUSQRHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSTOUEVTMBJHHE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)acetate Chemical compound COC1=CC(C(Br)C(=O)OC)=CC2=C1OCO2 YSTOUEVTMBJHHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXIGMIPAAPITO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-2-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)acetate Chemical compound COC1=CC(C(O)C(=O)OC)=CC2=C1OCO2 DPXIGMIPAAPITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVTQYRVARPYRRE-UHFFFAOYSA-N oxadiazol-4-one Chemical compound O=C1CON=N1 ZVTQYRVARPYRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNGDFYLGDPAEBY-UHFFFAOYSA-N oxadiazole-4-thione Chemical compound S=C1CON=N1 JNGDFYLGDPAEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical group [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- HPTXLHAHLXOAKV-INIZCTEOSA-N (2S)-2-(1,3-dioxo-2-isoindolyl)-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1[C@H](C(=O)O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 HPTXLHAHLXOAKV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C=C1 PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UZSUTIRUCLJDAL-WLRTZDKTSA-N (e)-3-[3-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-oxo-2-[(4-propan-2-ylphenyl)sulfonylamino]ethyl]-1-methylindol-6-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CN(C)C2=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C12 UZSUTIRUCLJDAL-WLRTZDKTSA-N 0.000 description 1
- FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC(C)(OC)N(C)C FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDRDRYIVOWJZAL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(2-methoxyethoxy)-2-methylbenzene Chemical compound COCCOC1=CC=C(Cl)C(C)=C1 DDRDRYIVOWJZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOGAAHLMYPQCJG-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2N(C)C=CC2=C1 FOGAAHLMYPQCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GLLLDCGZYYYLBU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-carbamoyl-1-methylindol-3-yl)acetic acid Chemical compound C12=CC=C(C(N)=O)C=C2N(C)C=C1C(C(O)=O)C1=CC=C(OCO2)C2=C1 GLLLDCGZYYYLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVOLKHMXGIJQN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-chloro-1-methylindol-3-yl)-n-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2N(C)C=C1C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(CCO)C=C1 GPVOLKHMXGIJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUBXJZSCPHIUCW-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-formyl-1-methylindol-3-yl)-n-(4-methylphenyl)sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CN(C)C2=CC(C=O)=CC=C12 QUBXJZSCPHIUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTPUIANRZHOIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[1-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)indol-3-yl]-n-(4-propan-2-ylphenyl)sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CN(C)C2=CC(C=3NC=NN=3)=CC=C12 QTPUIANRZHOIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWRJRVDHDWEOE-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[1-methyl-6-(2h-tetrazol-5-yl)indol-3-yl]-n-(4-propan-2-ylphenyl)sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CN(C)C2=CC(C3=NNN=N3)=CC=C12 YZWRJRVDHDWEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPKFKNYOFJMMQK-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[1-methyl-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C(C(O)=O)C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)=C1 RPKFKNYOFJMMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMUPALZZERCFON-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[5-(hydroxymethyl)-1-methylindol-3-yl]-n-(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonylacetamide Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CN(C)C2=CC=C(CO)C=C12 BMUPALZZERCFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRSXCHXSUHTFSO-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[6-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-1-methylindol-3-yl]-n-(4-propan-2-ylphenyl)sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CN(C)C2=CC(C=3NCCN=3)=CC=C12 MRSXCHXSUHTFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGAMLYVKCIXYNX-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[6-(hydroxymethyl)-1-methylindol-3-yl]-n-(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonylacetamide Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CN(C)C2=CC(CO)=CC=C12 PGAMLYVKCIXYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJAICLYAYAWLME-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[6-(hydroxymethyl)-1-methylindol-3-yl]-n-(4-methylphenyl)sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CN(C)C2=CC(CO)=CC=C12 ZJAICLYAYAWLME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKHUJBTZRIYKHG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[6-(methoxymethyl)-1-methylindol-3-yl]-n-(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonylacetamide Chemical compound C=1N(C)C2=CC(COC)=CC=C2C=1C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1OC PKHUJBTZRIYKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAOJNAPJLMQUCG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-n-(2-ethyl-4-methylphenyl)sulfonyl-2-[1-methyl-6-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]indol-3-yl]acetamide Chemical compound CCC1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CN(C)C2=CC(CO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)=CC=C12 LAOJNAPJLMQUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIFHKHNMPQCWSH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-n-(2-ethyl-4-methylphenyl)sulfonyl-2-[6-(hydroxymethyl)-1-methylindol-3-yl]acetamide Chemical compound CCC1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CN(C)C2=CC(CO)=CC=C12 CIFHKHNMPQCWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBDPAPRWSSDRHO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound COCCOC1=CC(C)=CC=C1S(N)(=O)=O VBDPAPRWSSDRHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSBLFBQTHAAHA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-acetyl-1-methylindol-3-yl)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-n-(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonylacetamide Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CN(C)C2=CC(C(C)=O)=CC=C12 ZXSBLFBQTHAAHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCCXROFARJSWOU-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[6-(hydroxymethyl)-1-methylindol-3-yl]-n-(4-methylphenyl)sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C(=CC=2OCOC=2C=1)Cl)C1=CN(C)C2=CC(CO)=CC=C12 JCCXROFARJSWOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZWOHWYYYZQRPU-UHFFFAOYSA-N 2-(6-formyl-1-methylindol-3-yl)-2-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonylacetamide Chemical compound C=1C=2OCOC=2C(OC)=CC=1C(C=1C2=CC=C(C=O)C=C2N(C)C=1)C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1OC ZZWOHWYYYZQRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDINHRPVYGDPHV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-carbamoyl-1-methylindol-3-yl)acetyl]sulfamoyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C12=CC=C(C(N)=O)C=C2N(C)C=C1C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 IDINHRPVYGDPHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILTUWPPIIDRMGX-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(hydroxymethyl)-1-methylindol-3-yl]-2-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonylacetamide Chemical compound C=1C=2OCOC=2C(OC)=CC=1C(C=1C2=CC=C(CO)C=C2N(C)C=1)C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1OC ILTUWPPIIDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWNJQQNBJQUKME-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Br)N=C1 YWNJQQNBJQUKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPGWXDFJBBHPD-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CCOC1=CC(C)=CC=C1S(N)(=O)=O KHPGWXDFJBBHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOJBGZHUBWDBNR-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CCC1=CC(C)=CC=C1S(N)(=O)=O IOJBGZHUBWDBNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEXBVHABAJPHJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(F)=C1 ZQEXBVHABAJPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXERBLNJMNMILD-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C(F)=C1 UXERBLNJMNMILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABUKMOCUMIPDHV-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-2-phenylacetic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)OC1=CC=CC=C1 ABUKMOCUMIPDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMOXMECLVGCBPC-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl]-1-(2-methoxyethyl)indole-6-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(C(N)=O)C=C2N(CCOC)C=C1C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1OC QMOXMECLVGCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIWNNVMNCGORQP-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl]-1-(2-hydroxyethyl)indole-6-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CN(CCO)C2=CC(C(N)=O)=CC=C12 IIWNNVMNCGORQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNHKWRSVRNXAEB-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl]-n-methoxy-n,1-dimethylindole-6-carboxamide Chemical compound C=1N(C)C2=CC(C(=O)N(C)OC)=CC=C2C=1C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XNHKWRSVRNXAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZFOVILFVOLMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-oxo-2-[(4-propan-2-ylphenyl)sulfonylamino]ethyl]-1-methylindole-6-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CN(C)C2=CC(C(N)=O)=CC=C12 MWZFOVILFVOLMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUIJPFRMRPJOED-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-oxo-2-[(4-propan-2-ylphenyl)sulfonylamino]ethyl]-1-methylindol-6-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CN(C)C2=CC(CCC(O)=O)=CC=C12 SUIJPFRMRPJOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTSXVIMLKCKWIW-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3,4-oxadiazol-2-one Chemical compound O=C1NN=CO1 WTSXVIMLKCKWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKUXPKAPWYKQK-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiadiazole Chemical compound N1SOC=N1 ZAKUXPKAPWYKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBEWSMNRCUXQRF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O BBEWSMNRCUXQRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQHIRMCXZNAVRG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(Cl)C=C1S(N)(=O)=O VQHIRMCXZNAVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXURYNQXMBRJLU-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)N=C1 HXURYNQXMBRJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFYCKUJVVJFILG-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)pyridine-3-sulfonamide Chemical compound CN(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=N1 XFYCKUJVVJFILG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRNADRCOROWLJC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(Cl)=CC2=C1OCO2 VRNADRCOROWLJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOFRBHZYZCIOJO-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC2=C1OCO2 LOFRBHZYZCIOJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052567 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Apc1 Subunit Human genes 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KCYQGKQOSLAXJV-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)C)(=O)OCC.O1COC2=C1C=CC=C2 Chemical compound C(C(=O)C)(=O)OCC.O1COC2=C1C=CC=C2 KCYQGKQOSLAXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYFUEWIUWINEIG-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1=C(C(=O)O)C=CC(=C1[N+](=O)[O-])C Chemical compound C(C)(C)(C)C1=C(C(=O)O)C=CC(=C1[N+](=O)[O-])C OYFUEWIUWINEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDBGMSYKTMLFCM-VMPITWQZSA-N CCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 JDBGMSYKTMLFCM-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 102100029110 Endothelin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000387 Endothelin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029109 Endothelin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010072844 Endothelin-3 Proteins 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000006861 Madelung synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091006463 SLC25A24 Proteins 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-17-chloro-16-formyl-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(Cl)=C(C=O)C[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L cobalt chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Co+2] GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- IRDLUHRVLVEUHA-UHFFFAOYSA-N diethyl dithiophosphate Chemical compound CCOP(S)(=S)OCC IRDLUHRVLVEUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-amino-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)acetate Chemical compound NC1=CN=C2C(CC(=O)OCC)CCC2=C1 IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBETXWUYHLTGQM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-carbamoyl-1-methylindol-3-yl)acetyl]sulfamoyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CN(C)C2=CC(C(N)=O)=CC=C12 NBETXWUYHLTGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIXGBDGCPUYARL-UHFFFAOYSA-N hydroxysulfamic acid Chemical compound ONS(O)(=O)=O IIXGBDGCPUYARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N lithium;di(propan-2-yl)azanide;oxolane Chemical compound [Li+].C1CCOC1.CC(C)[N-]C(C)C YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- NMILWYUYIFMKTE-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methylindole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=CN(C)C2=C1 NMILWYUYIFMKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWWHXDESRJFMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(5-bromo-1-methylindol-3-yl)acetate Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C(C=2C3=CC(Br)=CC=C3N(C)C=2)C(=O)OC)=C1 ILWWHXDESRJFMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIOSSABUMDHHBD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[6-(hydroxymethyl)-1-methylindol-3-yl]acetate Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C(C=2C3=CC=C(CO)C=C3N(C)C=2)C(=O)OC)=C1 PIOSSABUMDHHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJXPBEXOGWFULD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyacetate Chemical compound COC(=O)C(O)C1=CC=C2OCOC2=C1 ZJXPBEXOGWFULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical class CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEOZSLJYJHNHZ-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-ethyl-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CCC1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C)(C)C JYEOZSLJYJHNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008692 neointimal formation Effects 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011273 tar residue Substances 0.000 description 1
- RKRPMCDWIIRMAH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-methylindole-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC(C)(C)C)C=C2N(C)C=CC2=C1 RKRPMCDWIIRMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N triazol-4-one Chemical compound O=C1C=NN=N1 FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPDUQKTYZRXRBC-UHFFFAOYSA-N triazole-4-thione Chemical compound S=C1C=NN=N1 QPDUQKTYZRXRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UOHDZXTWPSGQLO-UHFFFAOYSA-N tributyl(methoxymethyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)COC UOHDZXTWPSGQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKBQBFPNTLPOIV-UHFFFAOYSA-N tributylstannylmethanol Chemical compound CCCC[Sn](CO)(CCCC)CCCC MKBQBFPNTLPOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů indolu, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků na jejich bázi a způsobu léčení různých chorob, jako restenosy, selhání ledvin a pulmonární hypertenze.
Dosavadní stav techniky
V mezinárodní patentové přihlášce WO 94/14434 jsou popsány deriváty indolu, o nichž se uvádí, že jsou antagonisty receptoru endothelinu. V evropské patentové přihlášce 617 001 je popsán velký počet derivátů fenoxyfenyloctové kyseliny, o nichž se rovněž uvádí, že jsou antagonisty receptoru endothelinu.
V Bergman et al., Tetrahedron, sv. 31, č. 17, 1975, str. 2063 až 2073 jsou popsány četné indol-3-octové kyseliny. Podobné sloučeniny popsali Rusinova et al., Chim. Heterosikl. Soedin., 1974 (2), 211 až 213 (viz také Chemical Abstracts, sv. 81, č. 7, 19. srpen 1974, abstrakt č.37455a) a Yarovenko et al., J. Gen. Chem. USSR (anglický překlad), sv. 39, 1969, str. 2039 (viz také Beilstein, registrační číslo 431619). U těchto sloučenin nebyla uvedena žádná léčebná indikace a vztahuje se k nim omezující podmínka (i) u obecného vzorce I.
Julian et al., J. Chem. Soc. Chemical Communications, č. 1, 1973 popisují N-p-chlorbenzoylindolové deriváty jako vedlejší produkty fotoadiční reakce. U těchto sloučenin • · • · · · • · · · · · • · ···· · · ·· nebyla uvedena žádná léčebná indikace a vztahuje se k nim omezující podmínka (ii) u obecného vzorce I.
Yamamoto et al., JP 70 041 381 (viz také Chemical Abstracts, sv. 75, č. 3, 1971, abstrakt č. 20189v) popisují N-p-chlorbenzoylindolové deriváty, o nichž se uvádí, že jsou antiinflamatorními činidly. K těmto látkám se vztahuje omezující podmínka (iii).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty indolu obecného vzorce I kde
R1 a R2 jsou případnými substituenty a představují každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou skupinou CO2H nebo CO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části), alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogen, perfluoralkylskupinu η
s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu (CH2)mAr , (CH2)mHet1, (CH2)nCONR7R8, (CH2)mCO2R8, O(CH2)qCO2R8, (CH2)inCOR8, (CH2)mOR8, O(CH2)pOR8, (CH2)mNR7R8, CO2(CH2)qNR7R8, (CH2)mCN, S(O)nR8, SO2NR7R8, CONH(CH2)mAr1 nebo CONH(CH2^Het1;
R3 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu (CH2)pNR9R10, SO2R10, SO2NR9R10, (CH2)mCOR10, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu (CH2)mCONR9R10, (CH2)mCO2R10, (CH2)pCN, (CH2)pR10 nebo (CH2)pOR10;
R4 a R9 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku;
R5 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;
R6 představuje fenylskupinu popřípadě přikondenzovanou k nasycenému nebo nenasycenému pěti- nebo šestičlennému heterocyklickému kruhu, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku, přičemž vzniklá skupina je jako celek popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenu, a kterýkoliv z členů heterocyklického kruhu, který představuje síru, je popřípadě substituován jedním nebo dvěma atomy kyslíku;
R® a R10 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu Ar2, Het2 nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou Ar2 nebo Het2 ;
Z představuje skupinu CO2H, CONH(tetrazol-5-yl),
CONHSO2O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CO2Ar3, CO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazol-5-yl, CONHSO2Ar3,
CONHSO2(CH2)qAr3 nebo CONHSO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
• · • ·
m | představuje číslo | 0, | 1, 2 nebo 3; |
n | představuje číslo | 0, | 1 nebo 2; |
P | představuje číslo | 2, | 3 nebo 4; |
q | představuje číslo | i, | 2 nebo 3; |
Ar1, | o 0 Ar a Ar představuje | každý nezávisle fenylskupinu, |
naftylskupinu nebo aromatický heterocyklus obsahující 5 nebo 6 kruhových členů, z nichž až 4 jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tento aromatický heterocyklus je popřípadě přikondenzován k benzenovému kruhu a uvedená fenylskupina je popřípadě přikondenzována k aromatickému heterocyklů definovanému bezprostředně výše, přičemž vzniklá skupina je jako celek popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z definičního souboru R1; a
Het1 a Het2 představuje každý nezávisle nearomatický heterocyklus obsahující 5 nebo 6 kruhových členů, z nichž až 4 jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tato skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvoleη nými z definičního souboru R výše; a dále je popřípadě substituován skupinou =0 nebo =S;
přičemž však (i) když R1 představuje methoxyskupinu nebo chybí,
R2 chybí, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu a R6 představuje nesubstituovanou fenylskupinu, potom Z nepředstavuje skupinu
CO2H nebo CO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
• · · · • · • · · · · · · • · ···· · · ·· (ii) když R1 a R2 chybí, R3 představuje skupinu CO(p-ClCgH4), R4 představuje vodík a R6 představuje nesubstituovanou fenylskupinu, potom Z nepředstavuje skupinu CO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; a o
(iii) když R představuje methoxyskupinu, R chybí, R3 představuje skupinu CO(p-ClC6H4), R4 představuje methylskupinu a R6 představuje nesubstituovanou fenylskupinu, potom Z nepředstavuje skupinu CO2H;
a jejich farmaceuticky vhodné deriváty.
Farmaceuticky vhodné deriváty zahrnují sloučeniny, jejichž funkční skupiny explicitně uvedené výše byly derivatizovány za vzniku proléčiv, která je možno in vivo převést na rodičovskou sloučeninu. Taková proléčiva jsou diskutována v Drugs of Today, sv. 19, 499-538 (1983) a Annual Reports in Medicinal Chemistry, sv. 10, CH 31, str. 306 až 326. Kromě toho do rozsahu farmaceuticky vhodných derivátů spadají farmaceuticky vhodné soli, jako soli s alkalickými kovy (napříkald sodné soli) vznikající na kterékoliv kyselé skupině, která může být přítomna.
Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom a jod.
Alkylskupiny ve významech R1 až R4, R6 až R10 a Z nebo jejich částí mohou mít řetězec přímý, rozvětvený nebo cyklický.
Kromě významů fenylskupiny a naftylskupiny mohou zbytky Ar1 až Ar3 konkrétně představovat nebo zahrnovat také indolylskupinu, pyridinylskupinu, thienylskupinu, oxazolylskupinu, thiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, pyrazolylskupinu, triazolylskupinu, tetrazolylskupinu, oxadiazolyl• · • · · · · · skupinu, thiadiazolylskupinu, imidazolylskupinu, thiazolidinylskupinu, isoxazolylskupinu, oxadiazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, pyrrolylskupinu a pyrimidinylskupinu.
Jako konkrétní významy zbytků Het1 a Het2 nebo jejich částí je možno uvést oxazolidinyl, zbytek triazolethionu, triazolonu, oxadiazolonu, oxadiazolethionu, imidazolidinyl, morfolinyl, piperidinyl a piperazinyl.
Jako příklady přednostních sloučenin je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde (a) R1 představuje halogen, skupinu (CH2)mCONR7R8, (CH2)mCO2R8, (CH2)mCOR8, (CH2)mOR8 nebo (CH2)mCN, kde R7 a R8 přednostně představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Symbol m přednostně představuje číslo 0 nebo 1. Jako konkrétní skupiny je tedy možno uvést CONH2, CO2H, CH2OH, fluor nebo CHgCO. Substituent R1 je přednostně připojen k indolovému kruhu v poloze 6.
(b) R2 chybí (tj. jeho místo v indolovém kruhu je obsazeno vodíkem).
(c) R3 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu (CH2)pOR10. R10 přednostně představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a p představuje přednostně číslo 2. Jako konkrétní skupinu je možno uvést methylskupinu a skupinu (CH2)2OCH3.
(d) R4 představuje vodík.
(e) R5 představuje vodík.
(f) R6 představuje fenylskupinu přikondenzovanou k nasycenému pětičlennému heterocyklickému kruhu, například
3,4-methylendioxyfenylskupinu.
O (g) Z představuje skupinu CC^H nebo CONHSC^Ar .
Ar3 přednostně představuje fenylskupinu substituovanou jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované karboxyskupinou. Jako konkrétní významy zbytku Z je tedy možno uvést skupiny vzorce
OC1I,
CH,
CO.H
CONHSO^
CONHSO,Předmětem vynálezu je dále způsob výroby derivátů indolu podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se (a) když R5 představuje vodík, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IIA
R
(HA) kde R1 až R4 mají výše uvedený obecného vzorce III význam, se sloučeninou (III) o
kde R6 a Z mají výše uvedený význam, za přítomnosti Lewisovy kyseliny nebo trifluoroctové kyseliny a trialkylsilanu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
(b) když R5 představuje hydroxyskupinu, nechá sloučenina obecného vzorce IIA definovaná výše reagovat se • · • · · · sloučeninou obecného vzorce III definovanou výše za přítomnosti Lewisovy kyseliny;
(c) když R3 představuje vodík a R5 představuje vodík, nechá se sloučenina obecného vzorce IIB
kde R1, R2 a R4 mají výše uvedený význam, reagovat s Grignardovým činidlem, vzniklý produkt se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III definovanou výše a takto získaný produkt se nechá reagovat s Lewisovou kyselinou nebo trifluoroctovou kyselinou a trialkylsilanem s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
(d) když R3 představuje vodík a R5 představuje vodík, nechá se sloučenina IIB definovaná výše reagovat s Grignardovým činidlem a vzniklý produkt se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV
Hal kde R6 a Z mají výše uvedený význam a Hal představuje halogen;
(e) když R5 představuje vodík, nechá se sloučenina obecného vzorce IIA definovaná výše reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV definovanou výše za přítomnosti bráněné nenukleofilní báze;
(f) sloučenina obecného vzorce I, kde R1 představuje brom, nechá reagovat s plynným oxidem uhelnatým za přítomnosti palladiového katalyzátoru a redukčního činidla za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje skupinu CHO;
(g) sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje brom, nechá reagovat s plynným oxidem uhelnatým za přítomnosti palladiového katalyzátoru a alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu CO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
(h) kopuluje sloučenina obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CO2H, se sloučeninou obecného vzorce VI
H2NSO2Ar3 (VI) kde Ar3 má výše uvedený význam, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CONHSO2Ar3; nebo
Ί (i) sloučenina obecného vzore I, kde R představuje brom, nechá reagovat s alkyllithiovým reakčním činidlem a reakční směs se rozloží dimethylformamidem za vzniku odpovídající sloučeniny, kde R1 představuje skupinu CHO, nebo oxidem uhličitým za vzniku odpovídající sloučeniny, kde *1
R představuje skupinu CO2H;
a je-li to žádoucí nebo nezbytné, převede se získaná sloučenina obecného vzorce I na farmaceuticky vhodný derivát nebo se získaný derivát sloučeniny obecného vzorce I převede na rodičovskou sloučeninu.
Při postupu podle odstavce (a) je jako vhodné Lewisovy kyseliny možno použít diethyletherát fluoridu boritého. Reakce se přednostně provádí v rozpouštědle, které nemá nepříznivý účinek na reakci, například v dichlormethanu, při teplotě nižší než je teplota místnosti, například při -40 až -78°C. Jako trialkylsilanu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí se dává přednost triethylsilanu. Meziprodukty, v nichž R5 představuje hydroxyskupinu je při tomto způsobu možno izolovat.
Při postupu podle odstavce (b) je jako vhodné Lewisovy kyseliny možno použít diethyletherát fluoridu boritého. Reakce se přednostně provádí v rozpouštědle, které nemá nepříznivý účinek na reakci, například v dichlormethanu, při teplotě nižší, než je teplota místnosti, například při -40 až -78C. Po reakci následuje zpracování za bázických podmínek.
Při postupu podle odstavce (c) je jako vhodného Grignardova činidla možno použít methylmagnesiumjodidu. Reakce se přednostně provádí v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, například v toluenu, při teplotě, která je nižší, než je teplota místnosti, například při -70°C. Jako vhodnou Lewisovu kyselinu je možno uvést diethyletherát fluoridu boritého. Reakce s kyselinou se provádí v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, například dichlormethanu, při teplotě od 0°C do teploty místnosti. Jako trialkylsilanu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí se dává přednost triethylsilanu.
Při postupu podle odstavce (d) je jako vhodného Grignardova činidla možno použít methylmagnesiumbromidu. Reakce se přednostně provádí v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, například toluenu, při teplotách blízkých teplotě místnosti. Reakční směs je možno zpracovat slabou kyselinou, jako vodným chloridem amonným. Halogenem je přednostně brom.
Při postupu podle odstavce (e) je jako vhodné bráněné nenukleofilní báze například možno použít 2,6-dimethylpyridinu. Reakce se přednostně provádí v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, například v dimethylformamidu, při zvýšené teplotě, například při 80’C.
Při postupu podle odstavce (f) je jako vhodného palladiového katalyzátoru například možno použít chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného. Jako příklad vhodného redukčního činidla lze uvést mravenčan sodný. Reakce se přednostně provádí v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, například v dimethylformamidu, při zvýšené teplotě, například při 110°C.
Při postupu podle odstavce (g) je jako vhodného palladiového katalyzátoru například možno použít chloridu bis(trifenyifosfin)palladnaného. Reakce se přednostně provádí v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, například v dimethylformamidu, při zvýšené teplotě, například při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Při postupu podle odstavce (h) je reakci možno usnadnit použitím obvyklého kopulačního činidla, například Ν,Ν-karbonyldiimidazolu. Pokud se použije kopulačního činidla, kyselina se nechá nejprve reagovat s tímto činidlem (například v dichlormethanu při teplotě zpětného toku tohoto rozpouštědla). Poté se produkt získaný touto reakcí nechá reagovat s aminem (přednostně za přítomnosti silné bráněné aminové báze, jako 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, v rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě zpětného toku tohoto rozpouštědla). Alternativně je možno jako > * • · · · • · kopulačního činidla použít 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, který reaguje při teplotě místnosti.
Při postupu podle odstavce (i) je jako alkyllithiového reakčního činidla možno použít n-butyllithia. Reakce se provádí tak, že se alkyllithiové činidlo přidá ke sloučenině obecného vzorce I v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, při teplotě nižší než je teplota místnosti, například při -40 až -78°C. Vzniklá směs se asi 2 hodiny míchá a přidá se k ní dimethylformamid nebo pevný oxid uhličitý a reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti.
Sloučeniny obecných vzorců IIA, IIB, III, IV a VI jsou buď známé, nebo je možno je připravovat obvyklými postupy, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.
Tak lze například sloučeniny obecných vzorců IIA a IIB připravovat Fischerovou, Reissertovou a Madelungovou syntézou. Kromě toho je řada postupů přípravy 2-karboxyindolových derivátů (viz dále), které je možno snadno dekarboxylovat (za použití mědi a chinolinu) za vzniku sloučenin obecného vzorce IIA nebo IIB, kde R4 představuje vodík, nebo redukovat na sloučeniny obecných vzorců IIA nebo IIB, kde R4 představuje alkylskupinu, popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/14434. Jiné způsoby výroby indolů jsou popsány v Moyer et al., J. Org. Chem., 1986, 51, 5106 až 5110; Wender et al., Tetrahedron. 1983, 39 č. 22, 3767 až 3776; Uhle, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 761; Uhle et al.,
J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 1200; Nagasaka et al., Heterocycles, 1977, 8, 371; Bowman et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1972, 1121; Bowman et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1972, 1926; a Clark et al., Heterocycles, 1984, 22, 195.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde představuje skupinu bohatou na elektrony (například 1,3-benzodioxolovou • · • · · • fe · • fefe fefefe • · · • fefe • fefe • fe fefefefe • fefe fe • fefefefe · • fefe fefe • fefefe · » • fe fefe fe· fefe skupinu) a Z představuje skupinu CO2CH2CH3, je možno připravovat Friedel-Craftsovou acylací sloučeniny obecného vzorce R6H a sloučeninou vzorce C1CoC02CH2CH3. Reakce se přednostně provádí za přítomnosti Lewisovy kyseliny, například chloridu hlinitého, v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, například dichlormethanu, při teplotách nižších, než je teplota místnosti, například při 0°C.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R6 nepředstavuje skupinu bohatou na elektrony (například skupinu substituovanou halogenem nebo hydroxyskupinou) a Z představuje sku pinu CO2CH3, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce R6Li se sloučeninou vzorce CH3OCOCO2CH3. Reakci lze provádět v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, například tetrahydrofuranu, při teplotě nižší, než j teplota místnosti (například při -40 až -78°C).
Sloučeniny obecného vzorce R6Li je možno přípravoz:
vat reakcí sloučeniny obecného vzorce R Br s butyllithiem. Reakci lze provádět v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, například v tetrahydrofuranu, při teplotě nižší, než je teplota místnosti (například při -78°C).
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravovat halogenací odpovídajícího alkoholu za použití halogenačního činidla, jako kyseliny bromovodíkové. Když Z představuje skupinu CO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, je sloučeniny obecného vzorce R6CH(OH)Z možno připravovat tak, že se aldehyd obecného vzorce R6CH0 nechá reagovat s bromoformem za bázických podmínek a surová intermediární karboxylová kyselina se nechá reagovat s alkanolem s 1 až 6 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno převádět známými postupy na jiné sloučeniny obecného vzorce I.
• 9 • · • · · · · ·
Zvláště zajímavými jsou tyto postupy popsané v odstavcích (f) až (i) výše.
Sloučeniny obecných vzorců I, III nebo IV, kde Z představuje skupinu esteru karboxylové kyseliny, je možno převádět ns odpovídající sloučeniny, zde Z představuje jinou skupinu, za použití obvyklých postupů.
Sloučeniny obecných vzorců I, IIA a IIB, kde R představuje vodík, je možno převádět na odpovídající sloučeniny, kde R3 představuje zbytek odlišný od vodíku, za použití obvyklých postupů. Skupiny R3, které jsou odlišné od vodíku, je možno obvykle zavádět tak, že se sloučenina obecného vzorce I, IIA nebo IIB, kde R3 představuje vodík, nechá reagovat s hydridem sodným a poté s vhodnou sloučeninou obecného vzorce R3Br nebo R3I, v dimethylformamidu při o
0C. Sloučeniny obecného vzorce I, IIA nebo IIB, kde R představuje skupinu přitahující elektrony (jako skupinu vzorce SO2R10, SO2NR9R10, CONR9R10 a COR10), se přednostně připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce I, IIA nebo IIB, kde R3 představuje vodík, nechá reagovat s vhodnou sloučeninou obecného vzorce R3C1.
Sloučeniny podle vynálezu je možno izolovat a čistit obvyklými postupy.
Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že v během syntézy sloučenin podle vynálezu může být za účelem ochrany citlivých funkčních skupin zapotřebí zavádět a odstraňovat chránící skupiny. Toto zavádění a odstraňování chránících skupin lze provádět za použití obvyklých postupů, které jsou například popsány v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protectiv Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons lne.,
1991. Tak například může být žádoucí chránit indolový dusík ve sloučenině obecného vzorce IIA, a po provedení postupu ·· ·· • · · · • · · · • · · · · · ··· ···· · · ·· *··· ·· ·· ·· ·· podle odstavce (a) bude následovat deprotekce za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje vodík.
Způsoby popsané v odstavcích (a) až (h) zahrnují tyto stupně zavádění a odštěpování chránících skupin.
Syntéza triazolethionu, oxadiazolonu a oxadiazolethionu je popsána v J. Med. Chem., 1993, 36, 1090 až 1099. Syntéza oxathiadiazolu je popsána v Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4, č. 1, 41 až 44.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více center chirality, a mohou se tedy vyskytovat v několika stereoisomerních formách. Všechny stereoisomery a jejich směsi spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Racemické sloučeniny je možno buď izolovat za použití preparativní vysokotlaké kapalinové chromatografie na sloupci s chirální stacionární fází nebo opticky štěpit na jednotlivé enantiomery postupy známými odborníkům v tomto oboru. Kromě toho je možno opticky štěpit chirální meziprodukty a oddělených forem použít pro přípravu chirálních sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné, jelikož vykazují farmakologickou účinnost na živočichy, včetně člověka. Konkrétně jsou tyto sloučeniny užitečné při léčení restenosy, selhání ledvin, pulmonární hypertenze, benigní hypertrofie prostaty, městnavého srdečního selhání, mrtvice, angíny, atherosklerosy, mozkové a srdeční ischemie a nefrotoxicity indukované cyklosporiny. Zvláště zajímavým se jeví léčení restenosy, selhání ledvin a pulmonární hypertenze. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány samotné, nebo mohou představovat součást kombinovaného léčení.
Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, jak je definován výše, avšak bez omezujících podmínek (i) a (ii), nebo jejich farmaceutické deriváty pro použití jako léčiva.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutický prostředek, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I, jak je definován výše, avšak bez omezujících podmínek (i) a (ii) nebo její farmaceuticky vhodný derivát, a farmaceuticky vhodné adjuvans, ředidlo nebo nosič.
Předmětem vynálezu je také použití sloučenin obecného vzorce I, jak je definován výše, avšak bez omezujících podmínek (i) až (iii), nebo jejich farmaceuticky vhodných derivátů, pro výrobu léčiva pro léčbu restenosy, selhání ledvin, pulmonární hypertenze, benigní hypertrofie prostaty, městnavého srdečního selhání, mrtvice, angíny, atherosklerosy, mozkové a srdeční ischemie a nefrotoxicity indukované cyklosporiny. Předmětem vynálezu je také způsob léčení těchto chorob, při němž se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jak je definován výše, avšak bez omezujících podmínek (i) až (iii), nebo jejího farmaceuticky vhodného derivátu.
Aniž bychom se chtěli omezovat na tuto teorii, máme za to, že sloučeniny podle vynálezu jsou antagonity receptoru endothelinu. Endothelin (ET) je silným vakokonstriktorem syntetizovaným a uvolňovaným buňkami endothelia. Existují tři charakteristické isoformy endothelinu, ET-1, ET-2 a ET-3. Všechny tyto formy jsou peptidy tvořené 21 aminokyselinami. Pod pojmem endothelin se v tomto textu rozumí všechny tyto isoformy nebo kterákoliv z nich. Farmakologicky byly definovány dva subtypy receptoru, ETA a ΕΤβ (viz například H. Arai et al., Nátuře, 348, 730, 1990), a nedávno byly podány zprávy o dalších subtypech. Stimulace ETA podporuje • · • · · · · · · • · · · * *.. ·· ···· ·· · * ·· ·· • · · • · ·
vasokonstrikci a stimulace receptorů ΕΤβ vyvolává buď vasodilataci nebo vasokonstrikci.
Účinky endothelinu jsou často dlouhodobé a vzhledem k tomu, že endotheliny jsou v tkáni savců široce distribuovány, byla pozorována řada biologických odpovědí jak vaskulární ch, tak i nevaskulárních tkání. Hlavní účinky endothelinu byly pozorovány u kardiovaskulárního systému, zejména u koronárního, renálního, cerebrálního a mesenteriálního oběhu.
Zvýšené hladiny endothelinu v krvi byly pozorovány u pacientů, kteří prodělali perkutánní transluminální koronární angioplastiku (PTCA) (A. Tahara et al., Metab. Clin. Exp. 40, 1235, 1991) a bylo zjištěno, že ET-1 indukuje tvorbu neointimy u potkanů po balonové antioplastice (S. Douglas et al., J. Cardiovasc. Pharm. 22 (suppl. 8),
371, 1993). Titíž pracovníci zjistili, že antagonista endothelinu, SB-209670, vyvolává 50% snížení tvorby neointimy vzhledem ke kontrolním zvířatům (S. Douglas et al., Circ. Res. 75, 1994). Antagonisty receptoru endothelinu mohou tedy být užitečné při prevenci restenosy po PTCA.
Endothelin-1 je produkován liškou prostatou a ve tkáni této žlázy byly identifikovány receptory endothelinu. Jelikož je endothelin kontrakčním a proliferačním činidlem, mohou být antagonisty endothelinu užitečné při léčbě benigní hyperplasie prostaty.
Engothelin a jeho receptory jsou rozšířeny v centrálním nervovém systému a cerebrovaskulárním systému (R. K. Nikolov et al., Drugs of Today, 28(5), 303, 1992), a endothelin se tedy zřejmě podílí na cerebrálním vasospasmu, cerebrálním infarktu a neuronální smrti. Zvýšené hladiny endothelinu byly také pozorovány u pacientů postižených:
- chronickým selháním ledvin (F. Stockenhuber et al., Clin. Sci., Londýn, 82, 255, 1992),
- ischemickou chorobou srdeční (M. Yasuda, Am. Heart, J.
119, 801, 1990),
- stabilní nebo nestabilní angínou (J. T. Steward, Br.
Heart, J. 66, 7, 1991),
- pulmonární hypertensí (D. J. Steward et al., Ann. Internal Medicin, 114, 464, 1991),
- městnavým srdečním selháním (R. J. Rodeheffer et al., Am. J. Hypertension, 4, 9A, 1991),
- preeklampsií (B. A. Clark et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 166, 962, 1992),
- diabetes (A. Collier et al., Diabetes Care, 15(8), 1038, 1992) ,
- Crohnovou chorobou (S. H. Murch et al., Lancet, 339, 381, 1992) a
- atherosklerosou (A. Lerman et al., New. Engl. J. Med.,
325, 997, 1991).
V každém případě je stav spojený s fyziologicky zvýšenými hladinami endothelinu potenciálně léčitelný antagonisty receptorů endothelinu, tedy sloučeninami podle vynálezu.
Sloučeninám, které selektivně antagonizují receptor ETA spíše než receptor ΕΤβ, se dává přednost.
Biologickou účinnost sloučenin podle vynálezu je možno demonstrovat následujícími zkušebními postupy A až C.
A. Vazebná zkouška
Následující zkouškou se stanoví konkurence mezi zkoušenou sloučeninou a 125I-ET-1 při vazbě k lidským receptorům endothelinu.
• ·
0 ·
Vazba k receptorům ETA μΐ 30pM roztoku [125I]Tyr13ET-l (specifická aktivita 2200Ci/mM) se smísí s 25μ1 vzorky zkoušené sloučeniny (konečná koncentrace v rozmezí od 0,1 do 50 OOOnM).
Ke směsi se přidá 200 μΐ roztoku obsahujícího klonovaný lidský receptor ETA (0,75 pmol receptorového proteinu/ml), 50mM Tris, 0,5mM chlorid vápenatý, 0,1% lidský sérový albumin, 0,1% bacitracin, 0,05% Tween 20, pH 7,4. Vzniklý roztok se 2 hodiny míchá při 37°C. Po inkubaci se nevázaný ligand oddělí od ligandu vázaného k receptoru filtrací za použití zařízení pro slizeň buněk Brandel. Po trojnásobném promytí pufrem se stanoví radioaktivita na filtračních papírech. Dále se stanoví hodnota IC50 (koncentrace zkoušené sloučeniny, při které je 50 % radioznačené sloučeniny nevázáno) pro zkoušené koncentrační rozmezí.
Vazba k receptorům ΕΤβ μΐ 30pM roztoku [125I]Tyr13ET-l (specifická aktivita 2200Ci/mM) se smísí s 25μ1 vzorky zkoušené sloučeniny (konečná koncentrace v rozmezí od 0,1 do 50 OOOnM).
Ke směsi se přidá 200 μΐ roztoku obsahujícího klonovaný lidský receptor ΕΤβ (0,25 pmol receptorového proteinu/ml), 50mM Tris, 0,5mM chlorid vápenatý, 0,1% lidský sérový albumin, 0,1% bacitracin, 0,05% Tween 20, pH 7,4. Vzniklý roztok se 2 hodiny míchá při 37°C. Po inkubaci se nevázaný ligand oddělí od ligandu vázaného k receptoru filtrací za použití zařízení pro slizeň buněk Brandel. Po trojnásobném promytí pufrem se stanoví radioaktivita na filtračních papírech. Dále se stanoví hodnota IC5Q (koncentrace zkoušené sloučeniny, při které je 50 % radioznačené sloučeniny nevázáno) pro zkoušené koncentrační rozmezí.
B. Účinnost na vaskulární hladké svalstvo in vitro • ·
Aorta potkana
Aorta potkana se očistí od pojivové tkáně a tuku a nařeže na helikální proužky o šířce asi 4 mm. Endothelium se oddělí tak, že se luminální povrch tkáně opatrně vleče přes filtrační papír navlhčený Krebsovým roztokem o následujícím složení: chlorid sodný (130mM), chlorid draselný (5,6mM), hydrogenuhličitan sodný (25mM), glukosa (ll,lmM), dihydrogenfosforečnan sodný (0,6mM), chlorid vápenatý (2,16mM), chlorid hořečnatý (0,5mM) zaplyňovaným směsí kyslíku a oxidu uhličitého v poměru 95 : 5. Proužky se upevní v izolovaných lázních pro orgány s obsahem Krebsova roztoku za klidového napětí 1 g. Roztoky lázně pro orgány se udržují při 37°C a kontinuálně zaplyňují směsí kyslíku a oxidu uhličitého v poměru 95 : 5. Napětí se měří na transduktoru isometrické síly Maywood Industries a zaznamenávají na zařízení Gould TA4000. Tkáně se 1 hodinu nechají ekvilibrovat v lázni pro orgány a přídavkem chloridu draselného do konečné koncentrace 60mM se vyvolá jejich kontrakce. Chlorid draselný se nahradí Krebsovým roztokem a následuje dvojnásobné promytí Krebsovým roztokem. Za účelem stanovení účinnosti antagonisty ETA receptorů se dvě tkáně ošetří kumulativními dávkami ET-1 (0,lnM až ΙμΜ); jiné tkáně se po dvojicích ošetří dávkami ET-1 (0,lnM až ΙμΜ) 30 minut po přídavku zkoušené sloučeniny do média lázně pro orgány. Pro zkoušku se použije dostatečné množství tkání, aby bylo možno sestrojit křivku závislosti odpovědi na dávce pro ET-1 za nepřítomnosti a za přítomnosti antagonisty v alespoň 3 koncentracích. Získané údaje se vyjádří jako střední hodnoty ± směrodatná odchylka. Postupem podle Arunlakshana a Schilda se vypočítají disociační konstanty (¾) kompetitivních antagonistú.
Pulmonární artérie králíka
Izolované králičí pulmonární artérie se očistí od pojivových tkání a tuku a nařežou na kroužky o šířce asi 4 mm. Endothelium se oddělí vložením vláknitého nástroje navlhčeného Krebsovým roztokem o následujícím složení: chlorid sodný (130mM), chlorid draselný (5,6mM), hydrogenuhličitan sodný (25mM), glukosa (ll,lmM), dihydrogenfosforečnan sodný (0,6mM), chlorid vápenatý (2,16mM), chlorid hořečnatý (0,5mM) zaplyňovaným směsí kyslíku a oxidu uhličitého v poměru 95 : 5. Proužky se upevní v izolovaných lázních pro orgány s obsahem Krebsova roztoku za klidového napětí 1 g. Roztoky lázně pro orgány se udržují při 37°C a kontinuálně zaplyňují směsí kyslíku a oxidu uhličitého v poměru 95 : 5. Napětí se měří na transduktoru isometrické síly Maywood Industries a zaznamenávají na zařízení Gould TA4000. Tkáně se 1 hodinu nechají ekvilibrovat v lázni pro orgány a přídavkem chloridu draselného do konečné koncentrace 60mM se vyvolá jejich kontrakce. Chlorid draselný se nahradí Krebsovým roztokem a následuje dvojnásobné promytí Krebsovým roztokem. Za účelem stanovení účinnosti antagonisty ETB receptoru se dvě tkáně ošetří kumulativními dávkami BQ-3020 (Ο,ΙηΜ až ΙμΜ); jiné tkáně se po dvojicích ošetří dávkami BQ-3020 (Ο,ΙηΜ až ΙμΜ) 30 minut po přídavku zkoušené sloučeniny do média lázně pro orgány. Pro zkoušku se použije dostatečné množství tkání, aby bylo možno sestrojit křivku závislosti odpovědi na dávce pro BQ-3020 za nepřítomnosti a za přítomnosti antagonisty v alespoň 3 koncentracích. Získané údaje se vyjádří jako střední hodnoty ± směrodatná odchylka. Postupem podle Arunlakshana a Schilda se vypočítají disociační konstanty (¾) kompetitivních antagonistů.
fl fl » · · • · • flflfl
C. Blokáda zvýšení krevního tlaku indukovaného endothelinem in vivo
U anestetizovaných ganglionicky blokovaných a uměle respirovaných potkanů se za účelem měření arteriálního krevního tlaku zavede kanyla do levé artérie carotis communis a za účelem podání sloučeniny kanyla do pravé jugulární vény. Potkani se ošetří antagonistou ΕΤβ, látkou BQ-788 (0,25 mg/kg i.v.). 10 minut po podání BQ-788 se stanoví hypertensivní odpověď na ET-1 (1 μg/kg i.v.). Když se krevní tlak vrátí na základní hodnotu, potkanům se podá zkoušená sloučenina (0,1 až 20 mg/kg i.v.) a po 10 minutách se zopakuje provokace ET-1. Potkanům se podávají zvyšující se koncentrace zkoušené sloučeniny, přičemž 10 minut po každém podání se provede další provokace ET-1. Hodnota IC5Q se stanoví na základě inhibice odpovědi, která spočívá ve změně tlaku indukované ET-1, na kumulativní dávkování sloučeniny.
Doba trvání blokády se stanoví na anestetizovaných ganglionicky blokovaných a uměle respirovaných potkanech, kterým se za účelem měření arteriálního krevního tlaku zavede kanyla do levé artérie carotis communis a za účelem podání sloučeniny kanyla do pravé jugulární vény. Potkani se ošetří antagonistou ΕΤβ, látkou BQ-788 (0,25 mg/kg i.v.).
minut po podání BQ-788 se stanoví hypertensivní odpověď na ET-1 (1 μg/kg i. v.). Když se krevní tlak vrátí na základní hodnotu, potkanům se podá zkoušená sloučenina (10 mg/kg i.v.) a po 5, 20 a 60 minutách po podání sloučeniny se podá další ET-1. Jiným zvířatům, u nichž byla provedena obdobná příprava, přičemž provokace ET-1 byla provedena 2 nebo 4 hodiny po podání zkoušené sloučeniny, se 10 minut před provokací ET-1 podá BQ-788. Během následujících okamžiků se potkanům podá zkoušená sloučenina (10 mg/kg), a to buď intravenosně do ocasní vény, nebo perorálně. Zvířata se poté anestetizují a připraví na měření krevního tlaku, jak je popsáno výše. 6 nebo 8 hodin po podání zkoušené sloučeniny se těmto potkanům podá ET-1 (1 i.v.).
Sloučeniny podle vynálezu je člověku možno podávat samotné, obvykle se však podávají ve směsi s farmaceutickými nosiči zvolenými s ohledem na zvolený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi. Tak například je lze podávat orálně ve formě tablet, které obsahují takové excipienty jako škrob nebo laktosu, nebo ve formě tobolek nebo ovulí, které obsahují sloučeninu podle vynálezu buď samotnou nebo ve směsi s excipienty. Tyto sloučeniny je také možno podávat ve formě elixírů, roztoků nebo suspenzí, které zahrnují sloučeninu nebo její sůl v kapalném nosiči, například rostlinném oleji, glycerolu nebo vodě obsahující aromatizační nebo barvicí činidla. Sloučeniny podle vynálezu je rovněž možno podávat parenterálními, například intravenosními, intramuskulárními nebo subkutánními injekcemi. Pro parenterální podávání budou nejvhodnější sterilní vodné roztoky, které mohou obsahovat ještě další látky, například glukosu nebo soli v množství dostatečném pro isotonizaci roztoku vzhledem ke krvi. Při parenterální aplikaci je sloučeniny nebo jejich soli možno také podávat ve formě roztoků nebo suspenzí ve vhodném oleji, například polyethylenglykolu, lecithinu nebo sezamovém oleji.
Sloučeniny podle vynálezu také mohou být podávány inhalačně jako roztoky, suspenze nebo emulze, které mohou být aplikovány ve formě suchého prášku nebo aerosolu za použití obvyklých propelentů, jako dichlordifluormethanu.
Při orálním nebo parenterálním podávání člověku přichází pro sloučeniny podle vynálezu v úvahu denní dávka v rozmezí od 0,01 do 30 mg/kg (ve formě jediné dávky nebo několika dílčích dávek), přednostně v rozmezí od 0,01 do 5 mg/kg. Tablety tedy budou obsahovat 1 mg až 0,4 g sloučeniny φφ ·· podle vynálezu a podle toho, jak je to vhodné, se budou podávat jednou, dvakrát nebo vícekrát za den. Tyto dávky je nutno chápat jako příklady dávek u průměrných případů.
V individuálních případech může být vhodnější nižší nebo vyšší úroveň dávkování, aniž by to překročilo rámec tohoto vynálezu.
Alternativně je sloučeniny podle vynálezu možno podávat ve formě čípků nebo pesarů. Rovněž je možno je aplikovat topicky ve formě lotionů, roztoků, krémů, mastí nebo práškových pudrů či ve formě transdermálních náplastí nebo membrán. Sloučeniny podle vynálezu je možno například přidávat do krémů, které jsou tvořeny vodnou emulzí polyethylenglykolu nebo kapalného parafinu. Sloučeniny podle vynálezu také lze podávat intranasálně.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Zkratky používané v příkladech provedení mají následující významy:
APCI chemická ionizace za amotsférického tlaku
DMF dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid
Et ethyl iPr isopropyl
LRMS hmotnostní spektroskopie s nízkým rozlišením
Me methyl
NMR nukleární magnetická resonance
TFA trifluoroctové kyselina
Tle chromatografie na tenké vrstvě • ···
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ethyl-2-[3-(l-ethyl-6-methoxykarbonyl)indolyl]-2- (3,4-methylendioxyfenyl)acetát (a) 6-Brom-l-ethylindol
Hydrid sodný (480 mg 60% disperse v minerálním oleji) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 6-bromindolu (1,8 g, 9,2 mmol) v dimethylformamidu (20 ml). Po 1 hodině se ke vzniklé směsi přidá bromethan (1,1 ml, 14,7 mmol) a chladicí lázeň se odstaví. Po 12 hodinách se za sníženého tlaku odstraní dimethylformamid. Zbytek se přečistí přímo mžikovou chromatografíí na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se 2,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,45 (t, 3H), 4,10 (q, 2H), 6,45 (d, IH), 7,10 (d, IH), 7,20 (d, IH), 7,45 (d, IH), 7,55 (s, IH)
LRMS (thermospray): 224 (MH+) (b) 6-Methoxykarbonyl-l-ethylindol
Sek.butyllithium (9,4 ml 1,3M roztoku v cyklohexanu) se při —78°C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 6-brom-l-ethylindolu (sloučenina ze stupně (a), 2,5 g) v diethyletheru (20 ml). Po 30 minutách se vzniklý roztok přidá kanylou pod atmosférou dusíku při -78 °C k míchanému roztoku methylchlorformiátu (1,29 ml, 16,74 mmol) v diethyletheru (8 ml). Po 1 hodině se chladicí lázeň odstaví a reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a po 1 hodině nalije do vodného roztoku chloridu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý oléjovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 90 : 10, jako elučního činidla. Získá se 1,76 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého oleje.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,50 (t, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,50 (d, IH), 7,25 (d, IH), 7,60 (d, IH), 7,80 (d, IH), 8,10 (s, IH)
LRMS (thermospray): 204,2 (MH+) (c) Ethylester benzo(1,3)dioxol-5-yloxooctové kyseliny
Směs ethyloxalylchloridu (50 ml, 0,45 mmol) a 1,3-benzodioxolu (50 g, 0,41 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku přikape k míchamé suspenzi chloridu hlinitého (71 g, 0,53 mmol) v dichlormethanu (500 ml). Po 2 hodinách se reakční směs nalije do ledové vody. Organická vrstva se promyje další vodou (3 x 500 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (500 ml). Organická vrstva • · • » · 0 « • · Λ ·· ·· · • * * · · · · ·· ·Μ« · * · · • » • 0 ·· se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Oranžový olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 90 10, jako elučního činidla. Získá se 30 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého oleje.
1H NMR (300 MHz, CDC13): S 1,40 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 6,10 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (d, 1H)
LRMS (thermospray): 240 (MNH4~) (d) Ethyl-2-[3-(l-ethyl-6-methoxykarbonyl)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetát
o
Směs 6-methoxykarbonyl-l-ethylindolu (sloučenina ze stupně (b), 2,1 g, 10,3 mmol) a ethylesteru benzo(1.3)dioxol-5-yloxooctové kyseliny (sloučenina ze stupně (c), 2,4 g,
10,9 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se při -78’C pod atmosférou dusíku přikape k roztoku triethylsilanu (6,4 ml,
51.5 mmol) a diethyletherátu fluoridu boritého (3,28 ml,
20.6 mmol) v dichlormethanu (15 ml). Po 1 hodině se tmavá směs zahřeje na -40C a po dalších 10 minutách na teplotu místnosti a nalije do roztoku hydroxidu sodného (200 ml,
IM). Reakční nádoba se promyje dichlormethanem (150 ml) a dvoufázová směs se intenzivně třepe. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 90 : 10, jako elučního činidla. Získá se 4,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve ·· ·« ·· ·· • · A ·
A · · » · · • · · ·« · *·· • · • ··· • · • ·
44
49
4 4
4 9
444 444
9 »* ·· formě čirého oleje.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,45 (t, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 5,15 (s, IH), 5,90 (s, 2H), 6,70 (d, IH), 6,80 (d, IH), 6,85 (s, IH), 7,30 (s, IH), 7,40 (d, 1HÚ, 7,70(d, IH), 8,10 (s, IH)
LRMS (thermospray): 410,2 (MH+)
Příklad 2
2-[3-(l-Ethyl-6-methoxykarbonyl)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)octová kyselina
Roztok hydroxidu sodného (5 ml, 2M) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku ethyl-2-[3-(l-ethyl-6-methoxykarbonyl)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetátu (titulní sloučenina z příkladu 1, 3,76 g, 9,2 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 2 : 1 (30 ml). Reakční směs se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku, vzápětí podrobí mžikové chromatografií na silikagelu, ochladí a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědla. Zbytek se nalije do roztoku hydroxidu sodného (200 ml, 0,5M) a extrahuje dichlormethanem, aby se izolovala veškerá nezreagovaná výchozí látka. Vodná vrstva se 2M kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1 a extrahuje dichlormethanem (2 x 300 ml). Organické frakce se spojí, vysuší a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt ve formě oleje se podrobí mžikové chromatograf ii na sloupci za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku v poměru 94 : 5 : 1, jako elučního činidla. Získá • · • · · · · · • · · · · · se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,45 (t, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,20 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 6?85 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,85 (d, lh(, 8,10 (s, 1H)
LRMS (thermospray): 382,6 (MH+)
Příklad 3
N-(4-Isopropylbenzensulfonyl)-2-[3-(l-ethyl-6-methoxykarbonyl)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid
N,N-Karbonyldiimidazol (0,99 g, 6,14 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 2-[3-(l-ethyl-6-methoxykarbonyl)indolyl]-2-( 3,4-methylendioxafeny1)octové kyseliny (titulní produkt z příkladu 2, 1,8 g, 4,7 mmol) v dichlormethanu (60 ml). Vzniklý roztok se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, výsledná směs se ochladí a přidá se k ní 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,92 ml, 6,14 mmol) a 4-isopropylbenzensulfonylamid (1,03 g, 5,17 mmol). Reakční směs se dalších 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí, nalije do roztoku chloridu amonného (200 ml) a extrahuje dichlormethanem. Organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Žlutý olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografii na sloupci za použití nejprve dichlormethanu a poté 3% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá • · • · se 1,95 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého oleje.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,30 (d, 6H), 1,45 (t, 3H), 3,00
(m, | IH), 3,95 | (s, | 3H) , | 4,20 (q, 3H), 5,00 | (s, | IH), 5,90 | (s, |
2H) , | 6,60 (s, | IH) , | 6,70 | (d, 2H), 7,05 (s, | IH) , | 7,10 (d, | IH) , |
7,35 | (d, 2H), | 7,65 | (d, | IH), 7,80 (d, 2H), | 8,10 | (s, IH), | 8,20 |
(brs | , IH) | ||||||
LRMS | (thermospray) | : 580 | ,4 (MNH4~) |
Příklad 4
N-(4-Isopropylbenzensulfonyl)-2-[3-(l-ethyl-6-karboxy)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid
Vodný hydroxid draselný (14,2 ml, 1M roztok) se přidá k míchanému roztoku N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-[3-(l-ethyl-6-methoxykarbonyl)indolyl] -2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamidu (titulní sloučenina z příkladu 3, 2 g, 3,56 mmol) v methanolu (50 ml). Vniklý roztok se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a za sníženého tlaku se z něj odstraní methanol. Výsledný roztok se rozdělí mezi 1M kyselinu chlorovodíkovou (100 ml) a dichlormethan (3 x 100 ml). Organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získaný žlutý pevný zbytek se podrobí mžikové chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,25 (d, 6H), 1,40 (t, 3H), 3,00 • · • · (m, ΙΗ), 4,15 (q, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,90 (s,2H), 6,65 (d,
2H), 6,70 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,30 (d, 2H),
7,60 (m, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,10 (s, 1H)
LRMS (thermospray): 566,3 (MNH4 _)
Analýza pro C29H28N2°7S: vypočteno: C 63,49, H 5,14, N 5,11, nalezeno: C 63,29, H 5,21, N 4,95
Příklad 5
N-(4-Isopropylbenzensulfonyl)-2-[3-(l-ethyl-6-methylamido)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (56 mg, 0,294 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-[3-(l-ethyl-6-karboxy)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamidu (titulní sloučenina z příkladu 4, 124 mg, 0,23 mmol), hydroxybenzotriazolu (37 mg, 0,27 mmol), triethylaminu (63 μΐ, 0,45 mmol) a hydrochloridu methylaminu (23 mg, 0,34 mmol) v dichlormethanu (7 ml). Po 12 hodinách se reakční směs nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Žlutý pevný zbytek se podrobí mžikové chromatografií na sloupci za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky.
• · • · · · 1H NMR (300 MHZ, CDC13): δ 1,25 (d, 6H), 1,40 (t, 3H), 3,00 (m, IH), 3,05 (d, 3H), 4,05 (q, 2H), 5,00 (s, IH), 5,90 (s, 2H), 6,30 (d, IH), 6,65 (d, IH), 6,70 (s, IH), 6,90 (d, IH), 6,95 (s, IH), 7,10 (d, IH), 7,25 (s,lH), 7,30 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,90 (s, IH), 9,40 (brs, IH)
LRMS (thermospray): 562 (MH+)
Příklady 5 až 10
Způsobem popsaným v příkladu 5 se za použití produktu z příkladu 4 a vhodně substituovaného aminu, jako výchozích látek, vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce 1, kde jsou rovněž uvedeny příslušné fyzikální údaje.
Tabulka 1
Př. č. | N 1 R' | Fyzikální údaje |
6 | M.C χ-χ 1 | ‘H NMR (300MHz. CDCU): o = 1,25 <d, 6H). 1,35 (t. 3H), 2,30 (s. 3H). 2,40 (m. 4R>. 2,95 im. IH). 3,50 (m. 2H\ 4,00 (m. 2H). 4,20 (q. 2H). 5,00 (s. IH), 5,95 (s, |
• · • · · · · · · — — · · · ···*<··· «ί «3 aaa··· ·· ··
2H), 6,65 (d, 2H). 6,70 (s, IH). 6,85 (d. IH). 7,00 (m. IH). 7,20 (m. 3H). 7,40 (s. IH). 7,80 (d. 2H). LRMS (Thermospray): 631,5 (MHj | ||
Ί | ?Ί | Ή NMR (300MHz. CDC13): δ = 1,25 (d. 6H). 1,40 (t. 3H), 3,00 (m. IH), 3,70 (m. 8H), 4,10 (q. 2H). 4,90 (s, IH). 5,90 (s. 2H). 6,60 (s, IH), 6,70 (m. 2H). 6,95 (m. 3H). 7,30 (d. 2H). 7,40 (s. IH), 7,80 (d. 2H). 8,85 (brs, IH) LRMS (Thermosprav): 618 (MH’) |
8 | Ν Ν 1 Η | Ή NMR (300MHz, CD3OD): δ = 1,25 (d. 6H), 1,40 (t. 3H), 3,00 (m. IH). 4,20 (q. 2H), 5,10 (s. IH). 5,80 (s. 2H). 6,70 (d, 2H). 6,75 (s, IH). 7,00 (s. IH). 7,15 (m, IH), 7,30 (d. IH). 7,40 (d. 2H). 7,50 (d. IH). 7,75 (m. IH), 7,80 (d, 2H). 8,05 (s, IH), 8,20 (d. IH). 8,35 (m. IH) LRMS (Thermospray): m/z =625,3 (MHJ |
9 | CH-nCH, | lH NMR (300MHz, CD3OD): δ = 1,25 (d. 6H), 1,40 (t, 3H). 3,00 (m, IH), 3,30 (s, 6H), 4,20 (q, 2H). 5,10 (s. IH), 5,95 (s, 2H), 6,60 (s, llí), 6,65 (s. 2H). 6,90 (s, IH). 6,95 (d. IH). 7,20 (d, IH). 7,40 (d. 2H). 7,45 (s. IH), 7,80 (d. 2H) LRMS (Thermospray): 576,6 (MH) |
10 | 1 CH, | Ή NMR (300MHz, CDCij): δ = 1,25 (d. 6H). 1,40 (t. 3H). 3,00 (m, IH). 3,40 (s, 3H). 3,60 (s. 3H), 4,10 (q, 2H). 5,00 (s. IH), 5,90 (s. 2H). 6,65 (d. 2H), 6,70 (s. IH), 7,00 (s. IH). 7,25 (m. 2H). 7,30 (d. 2H). 7,75 (s. IH), 7r80 (d. 2H) LRMS (Thermospray): 609,5 (MNH/) |
Příklad 11
Ν-(4-Isopropylbenzensulfonyl)-2-{3-[l-ethyl-6-(1,3, 4-oxadiazol-2-(3H)on)]indolyl}-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid o
HO
Oxalylchlorid (0,065 ml, 0,74 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-[3-(l-ethyl-6-karboxy)indolyl ] -2- ( 3 , 4-methylendioxyfenyl ) acetamidu (titulní sloučenina z příkladu 4, 340 mg, 0,62 mmol) v suchém tetrahydrofuranu. (10 ml). Ke vzniklé směsi se přidá dimethylformamid (3 kapky) a v míchání se pokračuje 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku (dvojnásobnou azeotropickou destilací s toluenem) a zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml). Tetrahydrofuranový roztok se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku terc.butylkarbazátu (163 mg, 1,24 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Po 18 hodinách se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (3 ml). Dichlormethanový roztok se nechá projít přes krátký sloupec silikagelu za použití 20 ml směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako promývacího činidla. Rozpouštědlo se znovu odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (8 ml). K vzniklému roztoku se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,9 ml) a voda (0,6 ml). Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá na parní lázni, ochladí a nalije do vody (100 ml). Hodnota pH • · • » · • · ··»· vodné směsi se nastaví na 6 a produkt se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Žlutý zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (8 ml) a k tetrahydrofuranovému roztoku se přidá N,N-karbonyldiimidazol (121 mg, 0,74 mmol) a triethylamin (0,095 ml, 0,68 mmol). Po 18 hodinách se reakční roztok nalije do vodného chloridu amonného (100 ml) a extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pěny.
1H N | MR (300 MHz, C | DC13): δ | 1,25 | (d, | 6H) , | 1,45 | (t, 3H), 3,00 | |
(m, | IH), 4,10 | (q, | 2H), 5,00 | (s, | IH) | , 5,90 | (s, | 2H), 6,65 (s, |
IH) , | 6,70 (d, | IH) , | 7,00 (s, | IH) , | 7, | 20 (d, | IH) , | , 7,40 (d, |
IH) , | 7,40 (d, | 2H) , | 7,45 (d, | IH) , | 7, | 80 (s, | IH) , | 7,90 (d, 2H) |
8,40 | (s, IH), | 8,60 | (s, IH) | |||||
LRMS | (thermospray) | : 606,4 ( | mnh4 | ) |
Příklad 12
N-(4-Isopropylbenzensulfonyl)-2-[3-(l-ethyl-6-amido)indolyl]2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid
N,N'-karbonyldiimidazol (98 mg, 0,60 mmol) se pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku N-(4-isopropyl36 • · • · • · benzensulfonyl)-2-(3-(l-ethyl-6-karboxy)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamidu (titulní sloučenina z příkladu 4, 300 mg, 0,55 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (8 ml). Vzniklý roztok se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a 10 minut se jím nechá probublávat plynný amoniak. Reakční nádoba se bezpečně uzavře a v míchání se pokračuje po dobu dalších 48 hodin, během níž dojde k vyloučení žluté sraženiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem amonným a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý zbytek se trituruje se směsí methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 95. Získá se produkt ve formě světle žluté pevné látky.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,25 (d, 6H), 1,40 (t, 3H), 3,00 (septet, IH), 4,20 (q, 2H), 5,05 (s, IH), 5,90 (s, IH), 6,65 (s, IH), 6,70 (s, 2H), 7,00 (s, IH), 7,20 (d, IH), 7,40 (d, 2H), 7,45 (d, IH), 7,80 (d, 2H), 8,00 (s, IH)
LRMS (thermospray): 548,0 (MH+)
Příklad 13
N-(4-Isopropylbenzensulfonyl)-2-(3-(l-methyl-6-karboxy)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid (a) 6-Brom-1-methylindol
Hydrid sodný (4,10 g 60% disperze v parafinovém vosku) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 6-bromindolu (10 g, 51,3 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Po 1 hodině se ke vzniklé směsi přidá jodmethan (6,38 ml, 102,6 mmol) a chladicí lázeň se odstaví. Po 12 • · hodinách se k výsledné směsi přikapává methanol, dokud neskončí vývoj plynu a poté se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Hustý zbytek se zředí dichlormethanem a promyje nejprve vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Tmavě žlutý olejovitý zbytek se přefiltruje přes vrstvu silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 90 : 10, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje (10,5 g).
ΣΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,75 (d, 3H), 6,40 (d, IH), 7,00 (d, IH), 7,20 (d, IH), 7,50 (d, IH), 7,45 (s, IH)
LRMS (thermospray): 209,7 (MH+) (b) N-(4-Isopropylbenzensulfonyl)-2-[3-(l-methyl-6-karboxy)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid
N-(4-Isopropylbenzensulfonyl)-2-[3-(l-methyl-6-methoxykarbonyl)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamid se připraví postupem popsaným v příkladech l(b), l(d), a 3, jako výchozí látky se však namísto 6-brom-l-ethylindolu použije sloučeniny připravené v předchozím stupni. Poté se k roztoku získaného produktu (2 g, 3,65 mmol) v methanolu (50 ml) za míchání přidá roztok hydroxidu draselného (7,3 ml 1M vodného roztoku). Vzniklý roztok se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a za sníženého tlaku se z něj odstraní methanol. Výsledný roztok se rozdělí mezi 1M kyselinu chlorovodíkovou (100 ml) a dichlormethan
(3 χ 100 ml). Organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Žlutý pevný zbytek se podrobí mžikové chromatografií na sloupci za použití směsi dichormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,44 g).
-*-Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,25 (d, 6H) , 3,00 (heptet, IH) , 3,80 (s, 3H), 5,05 (s, IH), 5,95 (s, IH), 6,65 (d, 2H), 6,70 (s, IH), 7,00 (s, IH), 7,20 (d, IH), 7,40 (d, 2H), 7,65 (d, IH), 7,90 (d, 2H), 8,05 (s, IH)
LRMS (thermospray): 552,7 (MNH4~)
Příklady 14 až 20
Způsobem popsaným v příkladu 13(b) se za použití vhodného aromatického sulfonamidu namísto 4-isopropylbenzensulfonamidu při postupu podle příkladu 3 vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce.
Př. č. | Ar | Fyzikální údaje |
14 | *H NMR (300MHz. CDC13): δ = 3,80 (s. 3H). 5,00 (s. IH), 5,90 (s, 2H). 6,60 (s. IH), 6,65 (d, 2H). 7,00 (s. IH), 7,10 (d. IH), 7,45 (m 2H). 7,60 (m. 2H). 7,90 (d. 2H). 8,00 (s. IH). 8,80 (brs. IH). LRMS (Thermospray): 493,1 (MH+). | |
15 | rr | Ή NMR (400MHz. CDC13): δ = 3,80 (s. 3H). 5,00 (s. IH), 6,00 (s. 2H). 6,65 (m. 3H), 7,00 (s. IH). 7,20 (d, IH). 7,50 íd. 2H). 7,70 (d. IH). 7,90 (d. 2H). 8,05 (s. 1H). 8,45 (brs, IH). LRMS (APCI): 527,0. 527,8 (MH J. |
16 | XX’ | ‘H NMR (400MHz. CDCIJ: ó = 3,80 (s. 3H). 5,00 (s. IH). 5,90 (s. 2H). 6,65 (m. 3H). 7,00 (s. |
IH). 7,20 (d. IH). 7,65 (d. IH). 7,S0 (d. 2H). 8.00 (s. IH). 8,10 (d. 2H). 9,00 (s. i H). LRMS (APCI): 592,9 (MNH/). | ||
17* | XX OMe | Ή NMR (400MHz. CDCIj): δ = 2,40 (s. 3H), 3,40 (s. 3H). 3,75 (s. 3H). 5,05 (s. IH). 5,90 (d. 2H). 6,45 (s. IH). 6,70 (d. IH). 6,75 (d. IH), 6,85 (d. IH). 7,10 (s. IH). 7,30 (m. 3H). 7,60 (d, 1H). 7,90 (d. 1H). 8,00 (s. 1H). 9,20 (brs. 1H). LRMS (APCI): 537,0 (MH’). |
18 | XX' | 'H NMR (300MHz. CD,OD): δ = 3,75 (s, 3H), 4.95 (s. IH). 5,95 (d. 2H). 6,65 (s. IH). 6,75 (s. 2H). 7,15 (s. IH). 7,25 (d. IH). 7,65 (d. IH), 7.95 (d. 2H). 8,05 (d. 2H). 8,10 (s. IH). LRMS (APCI): 518,3 (MH*). |
19 | XX | ‘H NMR (300MHz. CDC1S): δ = 2,45 (s. 3H), 3,80 (s. 3H). 5,00 (s. IH). 5,95 (s. 2H). 6,65 (m, 3H), 7,00 (s. IH). 7,15 (d. IH). 7,30 (d. 2H). 7,60 (d. III). 7,80 (d. 2H). 8,00 (s. IH). 8,70 (s. IH). LRMS (APCI): 507.3 (MH*). |
20 | X | ‘H NMR (300MHz. d6-DMSO): δ = 3,64 (s. 3H), 5,23 (s, IH). 5,92 (s. 2H), 6,52 (s. IH), 6,60 (d, IH). 6,68 (d. IH). 6,90 (s. IH). 7,03 (d. IH), 7,35 (d. IH). 7,60 (dd. IH). 7,75 (dd. IH). 7,90 (s. IH). 8,30 (d. IH). 8,40 (d. IH). 8,49 (d. IH), 8,80 (d. IH). LRMS (APCI): 543,8 (MH') m.p.: 238-240uC |
*příprava aromatického sulfonamidu viz preparativní 11
Příklady 21 až 24
Způsobem popsaným v příkladu 12 se ze sloučenin připravených podle příkladů 14, 15, 16 a 20 vyrobí odpo vídající sloučeniny 21, 22, 23 a 24.
• ·
Př. č. | Ar | Fyzikální údaje |
21 | ‘H NMR (400MHz, CD5OD): δ = 3,70 (s. 3H). 5,05 (s, IH), 5,80 (s. 2H), 6,80 (m. 3H). 6,85 (s. IH). 7,20 (m. 2H), 7,40 (m. 3H), 7,90 (m. 3H). LRMS (APCI): 492 (MH). | |
22 | xx | ‘H NMR (400MHz. CD3OD): δ = 3,65 (s. 3H), 5,05 (s, IH). 5,80 (d. 2H). 6,85 (m, 3H). 6,95 (s. 1H). 7,20 (d. IH), 7,40 (d, 2H). 7,45 (d, IH). 7,80 (d. 2H), 7,95 (s, IH). LRMS (APCI): 525,9, 526,7 (MH). |
23 | XT | *H NMR (300MHz, CD3OD): δ = 3,70 (s. 3H), 5,00 (s, IH), 5,80 (s, 2H), 6,60 (d, IH). 6,70 (s. IH). 6,75 (d. IH), 7,00 (s. IH). 7,30 (d. IH). 7,40 (d, IH). 7,65 (d, 2H), 7,90 (s. IH). 8,00 (d. 2H). LRMS (APCI): 560,9 (MH). |
24 | 1 d | Ή NMR (400MHz, dé-DMSO): δ = 3,64 (s. 3H), 4,87 (s. IH), 5,90 (d, 2H), 6,64 (d, IH). 6,65 (d. IH). 6,76 (s. IH). 7,02 (s. IH). 7,09 (brs. IH). 7,20 (d. IH). 7,35 (d. IH), 7,55 (dd. IH). 7,60 (dd. IH). 7,78 (brs. IH), 7,90 (s, IH). 8,08 (d. IH). 8,29 (d. IH). 8,39 (d. IH). 8,90 |d. IH). Anal.: nalez. c. 57,98: H. 4,62: N. 11,58. C;sHrN4O6S: NH:: H2O: vypoč. C. 5S,22: H. 4,71: N. 12,12. |
• · • · · · • · · · · · ·· to · ··
Příklady 25 a 26
Sloučeniny z příkladů 25 a 26 se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 ze sloučeniny připravené podle příkladu 17 a vhodného aminu.
OMe
CH,
Př. č. | r7rsn | Fyzikální údaje |
25 | H .N—? Me * | Ή NMR (400MHz. d6-DMSO): δ = 2,70 (s. 3H). 2,80 (d. 3H1 3,60 (s. 3H). 3,80 (s. 3H). 5,20 (s. IH). 5,95 (s, 2H). 6,70 (d. IH). 6,75 (s. IH), 6,80 (d, IH). 6,95 (s. IH). 7,05 (s, IH). 7,20 (d, IH). 7,40 (d, IH). 7,65 (d. IH). 7,90 (s. IH). 8,25 (s, IH), 12,3 (brs. IH). LRMS (APC1): 550,4 (MHj. |
26 | h,C'N^ | ‘H NMR (400MHz. CD3OD): ó = 2,45 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). 2,60 (brs. 4H). 3,65 (s. 3H). 3,70 (brs. 4H), 3,80 (s. 3H1 5,15 (s. IH). 5,90 (s. 2H). 6,70 (s, IH). 6,80 (m. 2H). 6,95 (s. IH), 7,00 (d, IH). 7,05 (s. IH). 7,10 (d. IH). 7,40 (d. IH). 7,55 (s. IH). 7,85 (d. IH). LRMS (APCI): 619,9 (MH'). |
······ ·· ·· ·· ··
Příklad 27
2-(Dimethylamino)ethyl-3-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl]-1-methylΙΗ-6-indolkarboxylát
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (128 mg, 0,67 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido] -2-oxoethyl}-l-methyl-lH-6-indolkarboxylové kyseliny (produkt z příkladu 17, 300 mg, 0,56 mmol), N,N-dimethylaminopyridinu (75 mg, 0,61 mmol) a dimethylaminoethanolu (0,17 ml, 1,67 mmol) ve směsi dichlormethanu (9 ml) a dimethylformamidu (0,5 ml). Po 12 hodinách se vyloučí jemná bílá sraženina. Produkt se oddělí filtrací a promyje chladným methanolem.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 2,40 (s, 9H), 2,70 (t, 2H),
3.60 (s,3H), 3,75 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 5,05 (s, IH), 5,90 (s, 2H), 6,65 (d, IH), 6,70 (s, IH), 6,75 (d, IH), 6,80 (d, IH), 6,85 (s, IH), 7,20 (s, IH), 7,30 (d, IH), 7,50 (d, IH),
7.60 (d, IH), 8,00 (s, IH)
LRMS (APCI): 608,9 (MH+) • · · · • · • · · · · · · • · ···· · · * · · ·
Příklad 28
3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-6-indolkarboxamid (a) terč.Butylester 3-nitro-4-methylbenzoové kyseliny
K roztoku 3-nitro-4-methylbenzoové kyseliny (17,3 g, 96 mmol) v dichlormethanu (250 ml) a terč.butanolu (35,8 g, 470 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá 4-dimethylaminopyridin (6 g, 50 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl )-3-ethylkarbodiimidu (25,8 g, 140 mmol). Výsledný roztok se během 1 hodiny nechá zahřát na teplotu místnosti, přes noc míchá a nalije do směsi ethylacetátu a vody v poměru 1 : 1 (vždy 800 ml). Organická vrstva se promyje vodným hydrogenuhličitanem a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se produkt ve formě čirého oleje (22,6 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,60 (s, 9H), 2,65 (s, 3H), 7,40 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,55 (s, 1H)
LRMS (thermospray): 238,4 (MH+) (b) terč.Butylester indol-6-karboxylové kyseliny
K roztoku esteru ze stupně (a) (23 g, 97 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) se přidá dimethylacetal dimethylformamidu (50 ml) a pyrrolidin (20 kapek). Reakční roztok se přes noc míchá při 80°C a výsledný tmavě červený roztok se odpaří do sucha. Získaného tmavočerveného oleje, • 0
0 0 0
0
který během stání vykrystaluje, se použije bez dalšího přečištění.
Surový dimethylenamin (odhadem 97 mmol) se rozpustí v toluenu (850 ml). Vzniklý roztok se přes noc hydrogenuje za tlaku 345 kPa za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (5 g). Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědla se odpaří. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě krystalické pevné látky (12,6 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,65 (s, 9H), 6,60 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,50 (s, 1H) (c) terč.Butylester l-methylindol-6-karboxylové kyseliny
H
K roztoku indolu ze stupně (b) (12,5 g, 57 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml) se při 0”C pod dusíkem přidá hydrid sodný ve formě 60% suspenze v oleji (2,28 g, 57 mmol). Po ukončení vývoje plynu se ke vzniklé směsi přidá methyljodid (3,6 ml, 57 mmol). Výsledný roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti. Reakční směs se míchá 1 hodinu, nalije do ethylacetátu (500 ml), promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získaný olejovitý zbytek je sice znečištěn suspenzí hydridu sodného v oleji, ale jeho čistota je dostatečná pro další použití (14,1 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,65 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 6,50 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,05 (s, 1H)
LRMS (thermospray): 232,2 (MH+) • · • · • · · · • · • ·
(d) Ethyl-2-[3-(l-methyl-6-karboxy)indolyl]-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetát
K roztoku diethyletherátu fluoridu boritého (14 ml, 132 mmol) a triethylsilanu (40 ml, 240 mmol) v dichlormethanu (60 ml) se při -78°C pod atmosférou dusíku přikape roztok indolu ze stupně (c) (14 g, 60 mmol) a ethylpyruvátu benzodioxolu (14 g, 66 mmol) v dichlormethanu (80 ml). Reakční roztok se 30 minut míchá při -78°C a poté rozloží vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Hydroxysubstituovaný meziprodukt se izoluje mžikovou chromatografií za použití 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla, ve formě světle žlutohnědé pevné látky (19,38 g). Tento meziprodukt (15 g) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a k dichlormethanovému roztoku se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá triethylsilan (15 g) a během 10 minut přikape trifluoroctové kyselina (50 ml). Po 1 hodině při teplotě místnosti se reakční směs rozloží vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se ester kyseliny ve formě světlé pěny (9,53 g).
1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 1,25 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,20 (m, 2H), 5,20 (s, IH), 5,95 (s, 2H), 6,70 - 8,20 (m, 7H) (e) Ethyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-karbamoyl-l-methyl-ΙΗ-3-indolyl)acetát • · 0 • · · *··«
K roztoku kyseliny (9,43 g, 25 mmol) v tetrahydrofuranu (125 ml) se přidá karbonyldiimidazol (4,0 g, 25 mmol). Výsledný roztok se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 0’C, nasytí plynným amoniakem a přes noc míchá. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje dvakrát vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Produkt se izoluje mžikovou chromatografíí za použití 2% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se amidester ve formě světlé pěny (5,6 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1,20 (t, 3H), 3,80 (s, 3H),
4,15 (q, 2H), 5,20 (s, 1H), 5,95 (d, 2H), 6,80 - 8,00 (m,
9H)
LRMS (thermospray): 381,1 (MH+) (f) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-karbamoyl-l-methyl-lH-3-indolyl)octová kyselina
K roztoku amidesteru ze stupně (e) (5,6 g, 14,7 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) a methanolu (30 ml) se při47 ·· ·* ·· ·· ·· ·· ···· ··· · · · · • · · · · ··· · · · · ··· · · · · · · ·· ···« ·* 99 ·* ·· kape vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml 5M, 50 mmol).
Reakční směs se 9 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Zbytek se rozpustí ve vodném hydroxidu sodném a vzniklý roztok se promyje dichlormethanem. Vodná vrstva se okyselí vodnou kyselinou chlorovodíkovou a odfiltruje se produkt. Po trituraci s ethylacetátem se získá produkt ve formě bílé pevné látky (5,1 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 3,80 (s, 3H), 5,15 (s, IH),
6,00 (d, 2H), 6,80 - 8,00 (m, 9H)
LRMS (thermospray): 353,5 (MH+) (g) 3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)— 2 —[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-6-indolkarboxamid
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (65 mg, 0,34 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-karbamoyl-l-methyl-lH-3-indolyl)octové kyseliny (ze stupně (f), 100 mg, 0,28 mmol), dimethylaminopyridinu (45 mg, 0,37 mmol) a p-toluensulfonamidu (53 mg, 0,31 mmol) v dichlormethanu (5 ml) a dimethylformamidu (1 ml). Po 14 hodinách se z reakční směsi za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a produkt se extrahuje z 1M kyseliny chlorovodíkové (50 ml) ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické vrstvy se vysuší a zkoncentrují na světle žlutohnědou pěnu. Po mžikové chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního • · činidla, se získá produkt (95 mg) ve formě bílé pevné látky. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 2,40 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,05 (s, IH), 5,90 (s, IH), 6,60 (m, 3H), 6,90 (s, IH), 7,20 (d, IH), 7,30 (d, 2H), 7,40 (d, IH) , 7,80 (d, 2H) , 7,95 (s, IH.) LRMS (APCI): 506 (MH+)
Příklady 29 až 45
Sloučeniny z příkladů 29 až 45 se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 28(f) a vhodného aromatického sulfonamidu způsobem popsaným v příkladu 28(g).
• · · · • · · • ·
Př. č. | Ar | Fyzikální údaje |
29 | ‘H NMR (400MHz. d6-DMSO): ό = 2,35 (s. 3H). 3,60 (s. 3H). 3,75 (s, 3H). 5,20 (s. IH), 5r95 (d. 2H). 6,60 - 8,00 (m. 12H). LRMS (Thermospray) 536,4 (MH ) | |
30 | S CH, | ‘H NMR (300MHz. CD3OD): δ = 2,45 (s. 3H), 3,80 (s. 3H). 5,00 (s. IH). 5,85 (s. 2H). 6,90 (m. 4H). 7,00 (s. IH). 7,20 (d. IH). 7,40 (d. IH). 7,50 (d. IH). 7,90 (s, IH). LRMS (APCI): 512,1 (MH’). |
31 | Ή NMR (300MHz. CD3OD): δ = 3,10 (s, 6H). 3,60 (s. 3H). 5,00 (s, IH). 5,80 (s. 2H), 6,45 (d. IH). 6,65 (m. 3H). 7,00 (s. IH). 7,20 (d, IH). 7,40 (d. IH), 7,80 (d. IH). 7,90 (s. IH). 8,50(s. IH). LRMS (APCI): 536.2 (MH’). | |
32 | b | Ή NMR (300MHz. d6-DMSO): δ = 3,70 (s, 3H). 4,80 (s. IH). 5,90 (d. 2H). 6,65 (d. IH). 6,70 (d. IH). 6,80 (s. IH). 7,10- 7,40 (m. 5H). 7,90 (s. IH), 8,00 (d. IH). 8,50 (d. IH). 8,80 (s. IH). LRMS (APCI): 493,8 (MH’). |
33 | CH. N „ N Ν'**’ | Ή NMR (400MHz. CD3OD): ó = 3,80 (s. 3H). 4,00 (s. 3H). 5,00 (s. IH). 5,80 (s. 2H). 6,70 (d. IH). 6,80 (m. 2H). 7,20 (m. 4H). |
► · · » · · ·· · «
LRMS (APCI): 498 (MH’). | ||
34 | XX | *H NMR (400MHz. d6-DMSO): δ = 3,75 (s, 3H), 5,05 (s. IH), 5,95 (s, 2H), 6,70 (d. IH), 6,75 (s. IH), 6,80 (d, IH). 7,05 (s, IH). 7,20 (d, IH), 7,45 (d, IH), 7,60 (t. IH), 7,75 (m, 3H), 8,00 (s. IH). LRMS (Thermospray): 525.7. 527.3 (MH). |
35 | UO | *H NMR (300MHz. CDCI3): 3,85 (s. 3H), 4,70 (s, 2H), 5,15 (s, IH), 6,00 (s, 2H), 6,80 - 8,00 (m, 14H) 11,95 (s, IH). LRMS (Thermospray): 505,4 (MH’) |
36 | ' Cl | ‘H NMR (300MHz. da-DMSO): 3,65 (s. 3H). 3,75 (s, 3H). 5,20 (s, IH) 5,95 (d. 2H) 6,60 8,00 (m, 12H), 12,60 (s, IH). LRMS (Thermospray): 555r7 (MH’) |
37 | co 1 | lH NMR (400MHz, CDC13): δ = 1,10 (t, 3H), 3,55 (s. 2H), 3,60 (s, 3H), 4,00 (q. 2H), 4,80 (s, IH), 5,75 (s. 2H), 6,60 (s, 3H), 6,80 (s, IH), 7,00 (d, IH), 7,25 (m, 3H), 7,75 (s. IH), 7,80 (d. 2H). LRMS (APCI): 578,5 (MH+). |
38 | ‘H NMR (400MHz, CDCI3): δ = 2,50 (s. 3H), 3,70 (s, 3H), 5,05 (s, IH). 5,80 (s, 2H), 6,60 (d, IH), 6,70 (d, IH), 6,75 (s, IH), 7,00 (s, IH), 7,05 (d. IH), 7,10 (d. IH). 7,25 (d. IH). 7,85 (s, IH), 7,90 (d. IH). LRMS (APCI): 508,0 (MH’). | |
39 | Óm· | Ή NMR (400MHz. d6-DMSO): 3,65 (s. 3H). 3,75 (s, 3H), 5,20 (s. IH), 5,95 (d. 2H). 6,60 8,00 (m. 13H). 12,40 (s, IH). |
···· · · · ···
·· ···· · · · · ·· ··
40; | Cl OMe | ‘H NMR (400MHz. d6-DMSO): 2,40 (s. 3H). 3,65 (s. 3H). 3,80 (s. 3H). 5,20 (s. IH). 5,95 (d. 2H). 6,60 - 8,00 (m. 1 IH). 12,50 (s. IH). |
41* | .CO.Et xr | *H NMR (400MHz. CD,OD): δ = 2,45 (t. 3H). 3,75 (s. 3H). 4,35 (q. 2H). 5,15 (s. IH). 5,95 (s. 2H). 6,80 (m. 4H). 6,95 (s. IH). 7,35 (d. IH). 7,55 (d, IH), 7,75 (d. 2H). 7,80 (s, IH). 7,95 (d. 2H). 8,00 (s, IH). |
42Ť | rr | lH NMR (400MHz. d6-DMSO): ó = 3,40 (s, 3H). 3,80 (s. 3H). 5,20 (s. IH). 6,00 (s. 2H), 6,70 (d. IH). 6,75 (s. IH). 6,80 (d. IH). 7,00 (s. IH). 7,20 (m. 2H), 7,45 (d. IH), 7,80 (m. 2H), 7,95 (s. IH), 8,45 (s, IH). LRMS (APCI): 506,7 (MH). |
43 | ^^CO;Me XJ | ‘H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 3,70 (s. 3H), 3,95 (s, 3H). 5,00 (s. IH), 5,80 (s, 2H), 6,60 (d, IH). 6,80 (s, IH). 6,85 (d. IH). 7,05 (s. IH), 7,25 (d, IH). 7,40 (d. IH). 7,80 (d. 2H). 7,90 (s. IH). 7,95 (d. 2H). LRMS (Thermospray): 550,0 (MH). |
44 | J C: | ‘H NMR (400MHz. CD5OD): δ = 2,70 (m. 2H). 2,75 (s. 3H). 2,85 (m. 2H). 3,75 (m. 4H), 3,95 (s. 3H). 5,25 (s. IH). 6,00 (d. 2H). 6,80 (m. 3H). 7,10 (s. IH). 7,40 (d. IH). 7,50 (d. IH). 7,60 (d. IH). 8,05 (s. IH). 8,30 (d. IH). 8.80 (s. IH). LRMS (APCI): 619,9 (MH). |
45 | ^J\ ČO.Me | *H NMR (300MHz. d„-DMSO): o = 3,70 (s. 3H). 3,75 (s. 3Hi. 4,96 (br. IH). 5,90 (d. 2H). 6,70-6,78 (m. 2H). 6,84 (s. IH). 7,10 (brs. IH). 7,22 (s. IH). 7,32 (d. 1H).7,40-7,60 (m. 4H). |
• · • ·
7.80 (brs. IH). 7.90-7.95 (m. 2H). 12.50 (brs. IH zaměnitelný) Ánal. Nalez. : C- 54-90; 11. 3.94: N. 6.98. C:7H:,N;OsS: 0.6 CH,C1; Vypoč: C. 55.20: H. 4.06: N. 7.00. |
+ Příprava sulfonamidu viz preparativní postup 8 * Příprava sulfonamidu viz preparativní postup 3
-f- Příprava sulfonamidu viz preparativní postup 4
Příklad 46
Ethyl-3-(4-[2-(6-karbamoyl-l-methyl-lH-3-indolyl)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetyl]sulfamoylfenyl)propanoát
Ethyl-(E)-3-(4-[2-(6-karbamoyl-l-methyl-lH-3-indolyl)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetyl]sulfamoylfenyl)-2-propenoát (sloučenina z příkladu 41, 0,24 g, 0,40 mmol) se rozpustí v ethanolu (5 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá 5% palladium na uhlíku (24 mg). Reakční směs se umístí do tlakové nádoby a 48 hodin hydrogenuje za tlaku 345 kPa, poté přefiltruje přes Arbocel^R^ a zkoncentruje za sníženého tlaku. Po mžikové chromatografií na sloupci za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 90, jako elučního • · činidla, se získá požadovaný produkt (70 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,20 (t, 3H), 2,60 (t, 2H), 3,00
(t, | 2H), 3,75 | (s, | 3H), 4,05 | (q, | 2H), 5,05 | (s, | 1H), 5,85 (s, |
2H) , | 6,60 (S, | 1H) , | 6,70 (s, | 2H) , | 6,90 (s, | 1H) , | 7,20 (d, 1H), |
7,30 | (d, 2H), | 7,40 | (d, 1H), | 7,80 | (d, 2H), | 7,90 | (s, 1H) |
LRMS | (APCI): | 591,9 | (MH+) |
Příklad 47
2-(4-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-karbamoyl-1-methyl-lH-3-indolyl)acetyl]sulfamoylfenyl)octová kyselina
IM roztok hydroxidu sodného (0,57 ml) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku ethyl-2-(4-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-karbamoyl-l-methyl-lH-3-indolyl)acetyl]sulfamoylfenyl)acetátu (produkt z příkladu 37, 110 mg, 0,19 mmol) ve vodném dioxanu (8 ml dioxanu : 2 ml vody). Po 1 hodině se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Reakční směs se zředí ethylacetátem a nalije do 0,5M kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Žlutý pěnový zbytek se podrobí mžikové chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (90 mg).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,40 (s, 2H), 3,90 (s, 3H) , 5,20 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,80 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,30 (d, • · • ·
IH), 7,60 (d, 2H), 7,65 (s, IH), 8,00 (s, IH), 8,10 (d, 2H) LRMS (APCI): 549,9 (MH+)
Příklady 48 až 50
Sloučeniny z příkladů 48 až 50 se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 47 za použití odpovídající sloučeniny z příkladů 45, 43 a 46.
Př.č. Ar Fyzikální údaje
48 | CO.H | Ή NMR (300MHz. dft-DMSO): δ = 3,75 (s. 3H). 5,26 (s. IH). 5,96 (s. 2H). 6,70-6,82 (m. 3H). 7,10-7,17 (m. 2H). 7,27 (d. IH). 7,46 (d. IH). 7,60-7,86 (m. 4H). 7,96 (s. IH). 8,00 (d, IH). LRMS (APCI): 536,1 (MHT) |
49 | XJ | Ή NMR (400MHz. CD3OD): δ = 3,80 (s. 3H), 5,05 (s. IH). 5,80 (d. 2H), 6,60 (s. IH), 6,70 (d, IH). 6,75 (d, IH). 6,90 (s. IH). 7,20 (d. IH), 7,40 (d. IH). 7,85 (s, IH), 7,90 (d, 2H), 8,00 (d. 2H). LRMS (APCI): 536,0 (MH’). |
50 | CO;H | ‘H NMR (300MHz. CD3OD): δ = 2,80 (t. 2H), 3,00 (t. 2H). 3,75 (s, 3H), 5/)0 (s, IH). 5,80 (d. 2H). 6,60 (m, 3H). 6,90 (s. IH). 7,20 (d, IH). 7,30 (d. 2H). 7,40 (dr IH), 7,80 (d, 2H). 7,90 (s. IH). LRMS (APCI): 563,8 (MH’)· |
Příklad 51
3-[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl]-6-kyano-l-methyl-lH-indol (a) 6-Kyano-l-methylindol
Kyanid měďný (12,8 g, 143 mmol) se pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 6-brom-l-methylindolu (10 g, 47 mmol) v N-methylpyrrolidinonu (60 ml). Reakční směs se 48 hodin zahřívá na 150°C, ochladí a rozdělí mezi ethylacetát (200 ml) a vodný amoniak (200 ml 0,88M). Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného (3 x 200 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 70 : 30, jako elučního činidla, se získá produkt ve formě krystalické bílé pevné látky (5,3 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,80 (s, 3H), 6,60 (s, IH), 7,25 (d, IH), 7,35 (d, IH), 7,70 (d, 2H)
LRMS (thermospray): 174,1 (MNH4 +) (b) 3-[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylfenyl)sulfonamido ]-2-oxoethyl]-6-kyano-l-methyl-lH-indol
• · · ···· · ·· ···· ·· ·· ·· ··
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladech l(d), 2 a 3, ale za použití sloučeniny ze stupně (a), jako výchozí látky, namísto 6-methoxykarbonyl-l-ethylindolu.
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,30 (d, 6H), 3,00 (m, ΙΗ), 3,80
(s, | 3H), 5,00 | (s, | 1H), 6,00 | (s, | 2H) , | 6,60 | (s, | 1H), 6,65 | (d, |
1H) , | 6,70 (d, | 1H) , | 7,00 (s, | 1H) , | 7,20 | (s, | 2H) , | 7,40 (d, | 2H) , |
7,60 | (s, 1H), | 7,85 | (d, 2H), | 8,20 | (s, | 1H) | |||
LRMS | (APCI): | 516,2 | (MH+) |
Příklad 52
3-[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-((4-isopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl]-l-methyl-6-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-lH-indol
Trimethylsilylazid (0,23 ml, 1,74 mmol) a dibutylcínoxid (52 mg, 0,2 mmol) se přidají k roztoku 3-[l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl]-6-kyano-l-methyl-lH-indolu (produkt z příkladu 51,
300 mg, 0,58 mmol) v toluenu (10 ml). Reakční roztok se 14 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, kdy analýza pomocí chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce neproběhla úplně. K reakční směsi se přidají další alikvoty trimethylsilylazidu (0,23 ml, 1,74 mmol) a dibutylcínoxidu (52 mg, 0,2 mmol). Reakční směs se dalších 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za • · • · · · použití elučního gradientu dichlormethan : methanolu 95 : 5 až 90 : 10. Získá se světle růžová pevná látka (100 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1,20 (d, 6H), 3,00 (m, 1H),
3,80 (s, 3H), 5,10 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,00 (s, 1H)
LRMS (APCI): 559 (MH+)
Příklad 53
6-(Aminomethyl)-3-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl-l-methyl-lH-indol
Tetrahydroboritan sodný (213 mg, 5,6 mmol) se pomalu při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k intenzivně míchanému roztoku 3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-kyano-l-methyl-lH-indolu (produkt z příkladu 51, 290 mg, 0,56 mmol) a hexahydrátu chloridu kobaltnatého (200 mg,
0,84 mmol) v methanolu (12 ml). Po 2 hodinách je reakce úplná a k reakční směsi se přikape 2M kyselina chlorovodíková (4 ml). V míchání se pokračuje, dokud se černá sraženina nerozpustí. Methanol se odstraní za sníženého tlaku a produkt se z vodné směsi extrahuje dichlormethanem (50 ml) a ethylacetátem (50 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografíí na sloupci za použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové v poměru 90 :
: 2, jako elučního činidla. Hnědý pryskyřičný zbytek se rozpustí v methanolu (10 ml) a methanolický roztok se 30 minut míchá s aktivním uhlím. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se produkt ve formě žlutého oleje.
1H NMR (300MHz, CD30D): δ 1,20 (d, 6H), 2,95 (m, 1H), 3,65
(s, | 3H), 4,20 (s, | 2H), 5,00 (s, | 1H), 5,80 | (d, | 2H), 6,60 | (d, |
1H) , | 6,70 (d, 1H), | 6,75 (s, 1H), | 6,80 (s, | 1H) , | 7,00 (d, | 1H) , |
7,25 | (d, 3H), 7,40 | (s, 1H), 7,80 | (d, 2H) | |||
LRMS | (thermospray) | : 520,4 (MH+) |
Příklad 54
3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-(4,5-dihydro-lH-2-imidazolyl)-1-methyl-lH-indol
Diethyldithiofosfát (1,3 ml, 7,7 mmol) se přidá k 3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-((4-isopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-kyano-l-methyl-lH-indolu (produkt z příkladu 51, 800 mg, 1,5 mmol) ve směsi ethanolu (10 ml) a vody (5 kapek). Reakční směs se 14 hodin za míchání zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Hnědý olejovitý zbytek se • · rozpustí v ethylendiaminu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a za sníženého tlaku se z ní odstraní ethylendiamin. Ke zbytku se přidá kyselina chlorovodíková (10 ml). Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje dichlormethanem a methanolem. Po mžikové chromatografii na sloupci za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku v poměru 80 : 20 : 5, jako elučního činidla, se získá produkt ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1,20 (d, 6H), 2,80 (m, IH),
3,80 (s, 3H), 3,95 (s, 4H), 4,80 (s, IH), 5,85 (s, 2H), 6,70 (d, IH), 6,75 (d, IH), 6,80 (s, IH), 7,20 (d, 2H), 7,35 )s, IH), 7,40 (d, IH), 7,55 (d, IH), 7,60 (d, 2H), 8,05 (s, IH) LRMS (elektrospray): 559,1 (MH+)
Příklad 55
3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-brom-l-methyl-lH-indol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 13(a) způsobem popsaným v příkladech l(d), 2 a 3, přičemž se však v posledním stupni použije 4-methylbenzensulfonamidu namísto 4-isopropylbenzensulfonamidu.
TH NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 2,40 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 4,90 (S, IH), 5,90 (s,2H), 6,60 (s, IH), 6,65 (d, IH), 6,70 (d, IH), 6,75 (s, IH), 6,90 (d, IH), 7,05 (d, IH), 7,20 (d, 2H), 7,40 (s, IH), 7,80 (d, 2H), 8,20 (brs, IH) toto·· • · · ·· ·· >· ··· ··· •to· ···· · « ·· ···· ·· ·· ·· ··
Příklad 56 3_{χ-(!,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylfenyl)sulfonamido] -2-oxoethyl}-6-brom-l-methyl-lH-indol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 13(a) způsobem popsaným v příkladech l(d), a 3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,20 (d, 6H), 3,00 (m, IH),
3,60 (s, 3H), 5,00 (s, IH), 5,90 (s, 2H), 6,70 (m, 3H), 6,85 (s, IH), 6,95 (d, IH), 7,00 (d, IH), 7,40 (d, 2H), 7,60(s, IH), 7,75 (d, 2H)
LRMS (APCI): 568,9, 571,2 (MH+)
Analýza pro C27H25N2O5SBr.H2O: vypočteno: C 55,20, H 4,63, N 4,77, nalezeno: C 54,82, H 4,39, N 4,53
Příklad 57
Ethyl-(E)-3-[3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-6-indolyl]-2-propenoát
o
II.
-s o
CH3
Octan palladnatý (9,5 mg, 0,042 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-brom-l-methyl-lH-indolu (produkt z příkladu 56, 200 mg, 0,35 mmol), ethylakrylátu (0,048 ml, 0,44 mmol), triethylaminu (0,146 ml, 1 mmol) a tri-o-tolylfosfinu (32 mg, 0,1 mmol) v acetonitrilu (10 ml). Reakční roztok se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a ochladí. Vzniklá směs se nalije do vodného roztoku chloridu sodného (50 ml) a extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické vrstvy se promyjí vodou (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Šedý pěnovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě světle žluté pěny.
1H NMR (400 MHz, CDC13): & 1,30 (d, 6H), 1,35 (t, 3H), 3,00
(m, | IH) , | 3,75 | (s, | 3H) , | 4,30 | (g, | 2H), 5,00 | (s, | IH), 5,95 | (s, |
2H) , | 6,40 | (d, | IH) , | 6,70 | (m, | 3H) , | 6,90 (m, | 3H) , | 6,90 (s, | IH) , |
7,10 | (d, | IH) , | 7,20 | (d, | IH) , | 7,35 | (d, 2H), | 7,40 | (s, IH), | 7,80 |
(d, | IH) , | 7,85 | (d, | 2H) , | 8,20 | (brs | , IH) |
LRMS (thermospray): 589,5 (MH+)
Příklad 58 (E)-3-[3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylfenyl) sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-6-indolyl]-2-propenová kyselina o
o
o • · • · • · · ·
Ethyl-(E)-3-[3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylf enyl )sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-6-indolyl]-2-propenoát (produkt z příkladu 57, 120 mg, 0,2 mmol) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu (1 : 1, 5 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá roztok hydroxidu sodného (0,6 ml 1M). Reakční směs se za míchání zahřívá ke zpětnému toku. Po 3 hodinách se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a produkt se extrahuje z 1M kyseliny chlorovodíkové (50 ml) ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na sloupci za použití elučního gradientu 100% dichlormethan až směs dichlormethanu, methanolu
a kyseliny octové v poměru 90 : | 10 | : 1. Získá | se | produkt | ve |
formě světle zelené pěny (90 mg) | • | ||||
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,30 | (d, | 6H), 3,00 | (m, | IH), 3 | ,80 |
(s, 3H), 5,00 (s, IH), 5,95 (s, | 2H) | , 6,40 (d, | IH) | , 6,65 | (m, |
3H), 6,90 (s, IH), 7,20 (m, 3H), | 7, | 35 (d, 2H) , | - 7, | 40 )s, | IH) , |
7,80 (d, IH), 7,90 (d, 2H) | |||||
LRMS (thermospray): 578,0 (MNH4 + | ) |
Příklad 59
3-[3-{1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-6-indolyl]propanová kyselina
10% Palladium na uhlíku (10 mg) se přidá k míchanému roztoku (E)-3-[3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-iso• · • · · · propylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-6-indolyl]-2-propenové kyseliny (sloučenina z příkladu 58, 80 mg, 0,14 mmol) a mravenčanu amonného (64 mg, 0,5 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu a ethanolu v poměru 1 : 1 (celkem 10 ml). Reakční směs se 48 hodin za míchání zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje přes Arbocel^). Filtrát se zkoncentruje a šedý pěnovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě bílé pěny.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,25 (d, 6H), 2,70 (t, 2H), 3,00
(m, | 3H), 3,60 | (s, | 3H), 4,95 (s, IH), 5,90 | (s, | 2H), 6,60 (m, |
4H) , | 6,80 (d, | IH) , | 7,00 (d, IH), 7,10 (s, | IH) , | 7,40 (d, 2H), |
7,80 | (d, 2H), | 8,20 | (brs, IH) | ||
LRMS | (thermospray) | : 563,6 (MH+) |
Příklad 60
3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-lH-indol
Dimethylacetal dimethylformamidu (10 ml) se přidá k 3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-isopropylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-6-indolkarboxamidu (sloučenina z příkladu 28, 18Ó mg, 0,36 mmol). Vzniklá suspenze se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého • ·
Φ it · tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ledové kyselině octové (8 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá hydrát hydrazinu (12 mg, 4,68 mmol). Reakční roztok se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a surový produkt se extrahuje z vodného roztoku chloridu sodného (50 ml) ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Po mžikové chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 96 : 4, jako elučního činidla, se získá požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky.
XH NMR (300 MHz, CDClg): δ 2,40 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H) , 5,00 (s, IH), 5,80 (s, 2H), 5,90 (brs, IH), 6,60 (s, 3H), 6,80 (s, IH), 7,00 (d, IH), 7,20 (d, IH), 7,20 (d, 2H), 7,45 (d, IH), 7,80 (d, 2H), 7,90 (s, IH), 8,20 (s, IH)
LRMS (APCI): 530,0 (MH+)
Příklad 61
2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[l-methyl-6-(triisopropylsilyloxymethyl)-ΙΗ-3-inidolyl]octová kyselina (a) 6-Hydroxymethyl-l-methylindol
K roztoku 6-methoxykarbonyl-l-methylindolu (připraveného podle příkladu l(b), ale za použití 6-brom-1-methy1indolu (5 g) namísto 6-brom-l-ethylindolu) v tetrahydrofuranu (30 ml) se při -70°C pod atmosférou dusíku za míchání přikape diisobutylaluminiumhydrid (66 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuranu). Reakční roztok se 15 minut míchá při -70°C a poté během 2 hodin zahřeje na teplotu místnosti. Vzniklá směs se zředí vodou (100 ml) a rozdělí mezi ethylacetát a vodný hydroxid sodný. Vodná vrstva se reextrahuje ·· 00 00 ·· 0* 00 • « · > 0 0 0 0··· 0 0 0 0000« 0 000 • 0 0 00 00 00 000 »0· 000 0000 0 0
000» 0« «0 «· ·0 ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 80 : 20, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje (4,1 g), který během stání ztuhne.
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,60 (s, IH), 3?80 (s, 3H), 4,80 (d, 2H), 6,45 (s, IH), 7,00 (s, IH), 7,05 (d, IH), 7,35 (s, IH), 7,60 (d, IH)
LRMS (thermospray): 162,3 (MH+) (b) Methyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyacetát
Chlorid lithný (11,8 g) , hydroxid draselný (31,4 g) a tetrabutylamoniumbromid (4,5 g) se rozpustí ve směsi 1,4-dioxanu (120 ml) a vody (120 ml). Ke vzniklé intenzivně míchané ledově chladné směsi přidá piperonal (21 g, 140 mmol) a po 10 minutách se v průběhu asi 30 minut přikape bromoform (12,2 ml, 140 mmol). V míchání se pokračuje 20 hodin při teplotě okolí a k výsledné směsi se přidá voda (500 ml). Vodná směs se zahřeje, aby se rozpustila vyloučená sraženina. Vodný roztok se promyje diethyletherem a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Surová intermediární karboxylové kyselina se izoluje extrakcí diethyletherem a odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu (500 ml) a okyselí 20 kapkami koncentrované kyseliny sírové. Výsledný roztok se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v diethyletheru a vzniklý roztok se promyje vodou. Organická frakce se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Po mžikové chromatografií ·· ··
O · · • · · • · 4 • · · ·· ···· ·· ·« • · · • · ··· • · · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · · · ♦ · ·· ·· za použití dichlormethanu, jako elučního činidla, a následném překrystalování z diisopropyletheru se získá 13,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 93 až 95°C.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,35 (d, IH zaměnitelný), 3,77 (s,3H), 5,07 (d, IH), 5,95 (s, 2H), 6,80 (d, IH), 6,90 (s, IH), 6,92 (d, IH)
LRMS (thermospray): 228,5 (MNH4 +) (c) Methyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-bromacetát
0 | <ox)i | CH, | |
< II l | 1 CH, | O' | |
<0' 3 -► | 1 Br | ||
OH Kyselina | bromovodíková | (20 ml vodného | roztoku |
o koncentraci 620 | g/l) se přidá | k methyl-2-(l, | 3-benzodioxol- |
-5-yl)-2-hydroxyacetátu (ze stupně (b), 11 g, 52 mmol) v toluenu (200 ml). Vzniklá směs se 3 hodiny míchá, načež se z ní odstraní vodná vrstva. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získaný produkt se překrystaluje z diisopropyletheru a hexanu.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,76 (s, 3H), 5,26 (s, IH), 5,95 (s, 2H), 6,70 (d, IH), 6,92 (d, IH), 7,09 (s, IH)
Teplota tání: 39 až 41°C (d) Methyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[6-(hydroxymethyl)-1-methyl-lH-3-indolylJacetát
• fl • ·
2,6-Dimethylpyridin (0,12 ml) se při teplotě okolí pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku methyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-bromacetátu (ze stupně (c), 273 mg, 1 mmol) a 6-(hydroxymethyl)-l-methylindolu (ze stupně (a), 161 mg, 1 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (2 ml). Vzniklý roztok se 3 hodiny zahřívá na 80°C. Reakční směs se ochladí a rozdělí mezi diethylether a vodu, vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií za použití diethyletheru, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny (273 mg) .
4H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,64 (t, IH zaměnitelný), 3,72 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,79 (d, 2H), 5,16 (s, IH), 5,90 (s,
2H), 6,73 (d, IH), 6,85 (d, IH), 6,90 (s, IH), 7,03 (d, IH),
7,08 (s, IH), 7,31 (s, IH), 7,40 (d, IH)
LRMS (thermospray): 353,9 (MH+) (e) Methyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[l-methyl-6-(triisopropylsilyloxymethyl)-ΙΗ-3-indolyl]acetát
Chlortriisopropylsilan (0,19 ml, 0,88 mmol) se přidá k roztoku methyl-2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[6-(hydroxymethyl)-l-methyl-lH-3-indolyl]acetátu (ze stupně (d), 260 mg, 0,74 mmol) a imidazolu (100 mg, 1,47 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (3 ml). Po 3 hodinách se reakční směr rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo.
·· ··
Zbytek se podrobí mžikové chromatografií za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 50 : 50, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (305 mg) ve formě oleje.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,00 - 1,20 (m, 21H), 3,74 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 5,15 (s, 1H), 5,90 (d, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,88 (d,lH), 6,91 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,36 (d, 1H)
LRMS (thermospray): 510,4 (MH+) (f) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[l-methyl-6-(triisopropylsilyloxymethyl)-ΙΗ-3-indolyl]octová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ze sloučeniny ze stupně (e) způsobem popsaným v příkladu 2.
TH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,03 - 1,22 (m, 21H) , 3,72 (s, 3H), 4,96 (s, 2H), 5,18 (s, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,06 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H), 7,37 (d, 1H)
LRMS (thermospray): 497,1 (MH+) (g) 3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-ethyl-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-(triisopropylsilyloxymethyl)-1-methyl-lH-indol
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (113 mg, 0,59 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-(triisopropylsilyloxymethyl)-l-methyl-lH-3-indolyl]octové kyseliny (ze stupně (f), 250 mg, 0,49 mmol), Ν,Ν-dimethylaminopyridinu (78 mg, 0,64 mmol) a sulfonamidu z preparativního postupu 1 (107 mg, 0,54 mmol) v dichlormethanu (6 ml). Po 12 hodinách se reakční směs nalije do IM kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a extrahuje dichlormethanem (2 x 50 ml). Organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Žlutý pěnovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (95 mg) ve formě bílé pěny.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,00 (t, 3H), 1,10 (d, 18H), 1,15
(m, | 3H), 2,35 | (s, | 3H), 2,50 | (q- | 2H), 3,60 | )s, 3H), 4,90 | (s, |
2H), | 4,95 (s, | 1H) , | 5,80 (s, | 2H) , | 6,65 (m, | 3H), 6,70 (s, | 1H) , |
6,90 | (d, 1H), | 7,05 | (s, 1H), | 7,10 | (m, 2H), | 7,35 (S, 1H), | 8,00 |
(d, 1H)
LRMS (thermospray): 677,4 (MH+) (h) 3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-((2-ethyl-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-(hydroxymethyl)-1-methyl-lH-indol
Tetraethylamoniumfluorid (312 mg, 2,18 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku sloučeniny ze stupně (g) (380 mg, 0,55 mmol) v • · • · • 9
acetonitrilu (6 ml). Po 12 hodinách se reakční směs nalije do 1M kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické frakce se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Žlutý pěnovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky (242 mg).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,15 | (t, | 2H) , | 2,30 | (s, | 3H), 2,60 | |
(qř | 2H), 3,60 (s, 3H), 4,75 (s, | 2H) | , 5,25 | (s, | IH) | , 5,80 (s, |
2H) , | 6,60 (m, 3H), 6,80 (s, IH), | 6 , | 95 (d, | IH) , | 7 , | 05 (s, IH), |
7,10 | (d, 2H), 7,20 (s, IH), 8,00 | (d | , IH) | |||
LRMS | (thermospray): 538,2 (MNH4 + | ) | ||||
Příklady 6 | 2 | a ž | 6 4 |
Sloučeniny z příkladů 62 až 64 se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 61, přičemž se však v předposledním stupni použije vhodného sulfonamidu.
• · • · ·
Př. č. | Ar | Fyzikální údaje |
62(a)* | XT F | *H NMR (300MHz. CDC15): δ = 1,05 (d. 18H). 1,20 (m. 3H). 2,40 (s, 3H). 3,75 (s. 3H). 4,95 (s. 3H). 5,95 (s, 2H), 6,70 (d, 2H). 6,75 (s. 1H). 6,80 (s. 1H). 6,90 (d, 1H). 7,00 (d. 1H), 7,10 (d. 1H). 7,20 (d. IH), 7,40 (s, 1H). 7,90 (t, IH). 8,25 (s, 1H). LRMS (APCI): 668,0 (MH’). |
62(b) | *H NMR (400MHz. d6-DMSO): δ = 2,30 (s. 3H). 3,60 (s. 3H). 4,50 (s. 2H). 5,00 (brs. IH). 5,10 (s. 1H). 5,90 (s, 2H). 6,60 (s. 1H). 6,65 (d. 1H). 6,80 (d. 1H). 6,85 (s. 1H). 6,90 (d. 1H). 7,10 (d. 1H). 7,15 (d. 1H). 7,20 (d. IH). 7,25 (s. IH), 7,50 (s. 1H). 7,70 (t. IH). 12,50 (s, IH). LRMS (Thermospray): 511,2 (MH’). | |
63(a) | χτ»· | *H NMR (400MHz. CDCÍ3): δ = 1,10 (d. 18H). 1,15 (ra, 3H). 3,40 (s. 3H). 3,65 (s. 3H). 4,45 (s. 2H). 4,90 (s. 3H). 5,90 (s. 2H). 6,60 (m. 3H). 6,90 (d. IH). 7,00 (d. IH). 7,30 (s. lHk 7,40 (d. 2H). 7,85 (d. 2K). 8,05 (s. IH). LRMS (APCI): 681 6 (MH’). |
63(b) | ‘H NMR (400MHz. ds-DMSO): δ = 3,25 (s. 3H). 3,60 |
• · • · • ·
(s. 3H). 4,4? (s. 2H). 4,50 (m, 2H). 5,00 (brs. IH). 5,05 (s. 1H). 5,80 (s. 2H). 6,60 (s. 1H). 6,65 (d. 1H). 6,75 (d. 2H). 6,85 (d. 1H). 7,00 (d. 1H). 7,25 (s. 1H). 7,40 (d. 2H). 7,80 (d. 2H), 12,4 (brs. IH). LRMS (Thermospray): 523,4 (Μ4Γ). | ||
64(a) | 0 Q om | ‘H NMR (400MHz. CDCI3): δ = 1,05 (d. 18H). 1,20 (m. 3H), 3,60 (s, 3H). 3,80 (s, 3H). 4,60 (s, 2H). 4,90 (s. 3H). 5,85 (s. 2H). 6,60 (m, 4H), 6,90 (d. 3H). 7,00 (d, 1H). 7,35 (s. 1H), 7,80 (d, 2H). 8,10 (brs. 1H). LRMS (APCI): 723,0 (MH+). |
64(b) | 'H NMR (400MHz. CDC13): δ = 2,00 (brs. 1H). 3,60 (s. 3H). 3,75 (s. 3H), 4,60 (s. 2H). 4,70 (s. 2H). 5,00 (s, 1H). 5,80 (s. 2H), 6,60 (d, 1H). 6,70 (d, 1H), 6,75 (s, 1H). 6,80 (s, 1H), 6,85 (d. 2H). 6,90 (d. 1H). 7,10 (d, 1H). 7,20 (s, 1H). 7,80 (d. 2H). LRMS (APCI): 567 (MHT). |
* Příprava sulfonamidu viz preparativní postup 2
Příklad 65
3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-(hydroxymethyl)-1-methyl-lH-indol (a) 3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-(methoxykarbonyl)-1-methyl-lHindol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladech l(b), l(d), 2 a 3, přičemž se však jako výchozí látky použije 6-brom-l-methylindolu namísto 6-brom-1-ethylindolu a při postupu podle příkladu 3 se pro reakci použije sulfonamidu získaného podle preparativního postupu
11.
(b) 3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl) sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-(hydroxymethyl)-1-methyl-lHindol
Lithiumaluminiumhydrid (15 mg, 0,2 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku pomalu přidá k míchanému roztoku 3-{l-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido] -2-oxoethyl }-l-methyl-lH-6-indolkarboxylátu (ze stupně (a), 220 mg, 0,4 mmol) v tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách se ke vzniklé směsi přidá další 1 ekvivalent (30 mg) lithiumaluminiumhydridu, reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a po 1 hodině se k ní opatrně přidá ethylacetát (10 ml). Produkt se extrahuje z ÍM kyseliny chlorovodíkové ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Po přečištění mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla, se získá produkt ve formě bílé pevné látky (130 mg).
XH NMR (400MHz, CDgOD): δ 2,45 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 5,15 (s, IH), 5,95 (d, 2H), 6,70 (s,
IH), 6,75 (m, 3H), 6,85 (s, IH), 6,95 (d, IH), 7,00 (d, IH),
7,25 (d, IH), 7,35 (s, IH), 7,85 (d, IH)
LRMS (thermospray): 523,7 (MH+)
Analýza pro C27H26N2°7S’0'5H2O: vypočteno: C 61,00, H 5,12,
N 5,27, nalezeno: C 61,00, H 5,12, N 5,19 teplota tání 184 až 186°C • · · ·
Titulní sloučenina se rozdělí na jednotlivé enantiomery na sloupci Chiralpak/R)AD (25 x 2 cm), přičemž eluce se provádí směsí hexanu a isopropylalkoholu v poměru 70 : 30 s přídavným obsahem 0,6 % trifluoroctové kyseliny a 0,4 % diethylaminu rychlostí 10 ml/min. Produkty se detegují při 220 nm a jejich retenční doby jsou 32 minut a 39 minut.
Enantiomerní čistota se ověří tak, že se 100 μΐ produktu získaného výše popsanou separací chromatografuje na sloupci Chiralpak(R) AD (25 x 0,46 cm), přičemž eluce se provádí směsí hexanu a isopropylalkoholu v poměru 70 : 30 s přídavným obsahem 0,3 % trifluoroctové kyseliny a 0,2 % diethylaminu rychlostí 1 ml/min. Produkty se detegují při 220 nm a jejich retenční doba je 15,5 minuty a 18 minut.
Příklady 66 a 67
Způsobem popsaným v příkladu 65 se za použití sulfonamidu z příkladu 10 vyrobí sloučenina z příkladu 66 a za použití sulfonamidu z příkladu 9 se vyrobí sloučenina z příkladu 67.
Př. Č. .Λ | Ar | Fyzikální údaje |
66 | χτ C> OMe | ‘H NMR (300MHzCDCij): 2,40 (s. 3H). 3,25 (s. 3H), 3,40 - 4,00 (m. 2H). 3,70 (s. 3H). 4,80 (d. 2H), 5,05 (s. IH). 5,90 (s. 2H). 5,60 - 7,40 (m. 9H). 7,90 (d. 2H), 9,00 (s, IH). LRMS (Thermospray): 567,1 (MH*) |
67 | GG oei | ‘H NMR (400MHz d6-DMSO): 1,10 (t. 3H), 2,30 (d. 2H). 3,60 (s. 3H). 3,70 - 3,90 (m. 2H). 4,50 (d. 2H). 5,00 (t, IH). 5,15 (s. IH), 5,90 (d. 2H). 6,60 - 7,65 (m. 10H). 12,05 (s. 0,5H). 12/30 (s, QpH). LRMS (Thermospray): 537,4 (MH) |
Příklad 68
2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(5-brom-l-methyl-lH-3-indolyl)octová kyselina (a) 5-Brom-l-methylindol
Hydrid sodný (440 mg 60% disperze v parafinovém vosku) se při teplotě okolí pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 5-bromindolu (1,96 g, 10 mmol) v dimethylformamidu (20 ml). Po 30 minutách se ke vzniklé směsi přidá methyl-p-toluensulfonát (2,05 g, 11 mmol). Po 20 hodinách se reakční směs rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje dvakrát vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 50 : 50, jako elučního činidla. Získá se 2,07 g produktu ve formě voskovité pevné látky.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,75 (s, 3H), 6,42 (d, IH), 7,05 (d, IH), 7,17 (d, IH), 7,28 (d, IH), 7,75 (s, IH)
LRMS (thermospray): 212 (MH+) (b) Methyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(5-brom-l-methyl-lH-3-indolyl)acetát
• · • ·
2,6-Dimethylpyridin (0,75 ml) se při teplotě okolí pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku methyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-bromacetátu (z příkladu 61(č),
1,75 g, 6,43 mmol) a 5-brom-l-methylindolu (ze stupně (a), 1,35 g) v bezvodém dimethylformamidu (10 ml). Vzniklý roztok se 8 hodin zahřívá na 80°C. Reakční směs se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 50 : 50, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (1,98 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,72 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 5,09 (s, IH), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, IH), 6,85 (d, IH), 6,88 (s, IH), 7,10 (s, IH), 7,15 (d, IH), 7,28 (d, IH), 7,55 (s, IH) LRMS (thermospray): 402,0, 404,0 (MH+) (c) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(5-brom-l-methyl-lH-3-indolyl)octová kyselina
Vodný hydroxid sodný (14,7 ml ÍM roztoku) se při při teplotě okolí přidá k roztoku methyl-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(5-brom-l-methyl-lH-3-indolyl)acetátu (ze stupně (b), 1,97 g, 4,9 mmol) ve směsi methanolu a 1,4-dioxanu v poměru 3:1. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a za sníženého tlaku se z ní odstraní organická rozpouštědla. Zbytek se rozpustí ve vodě a vodný roztok se okyselí kapkami koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se extrahuje diethyl• ··· • · etherem, exktrakt se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se nechá vykrystalovat z diisopropyletheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,59 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,74 (s, 3H), 5,09 (s, IH), 5,92 (s, 2H), 6,75 (d, IH), 6,85 (d, IH), 6,88 (s, IH), 7,10 (s, IH), 7,15 (d, IH), 7,28 (d, IH), 7,55 (s, IH)
LRMS (thermospray): 388,4, 390,4 (MH+)
Analýza pro C18H14BrNO4: vypočteno: C 55,69, H 3,64, N 3,60, nalezeno: C 55,61, H 3,66, N 3,51 teplota tání 191 až 193C
Příklady 69 až 78
Sloučeniny z příkladů 69 až 78 se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 68 za použití vhodně substituovaných indolů, jako výchozích látek.
• · ·· ·· » · · ft · ··· ··· ··· • · ·· ··
Př. r1 Fyzikální údaje
č.
69 | 5-F (C13H|4FNO4) | ‘H NMR (300MHz. CDCIj: ó = 3,75 (s. 3H). 5,10 (s. IH). 5,92 (s. 2H). 6,74 (d. IH). 6,83-7,00 (m. 3H). 7,06 (d. IH). 7,15 (s. IH). 7,18 (m. IH) LRMS (Thermospray): 328,2 (MH) |
70 | 5-NC (C|9H|4NiO4) | Ή NMR (300MHz, CDCIj: ó = 3,80 (s. 3H). 5,15 (s. IH). 5,94 (s, 2H). 6,76 (d. IH). 6,84 (s. 1H)..6,85 (d. IH). 7,26 (s. IH), 7,32 (d. IH). 7,42 (d. IH), 7,75 (s. IH). LRMS (Thermospray): 352,3 (MH’) |
71 | 5-CH3O (Cl9H[7NO.j | ‘H NMR (300MHz, CDCIj: ó = 3,72 (s. 3H), 3,78 (s, 3H). 5,13 (s, IH). 5,92 (s. 2H1. 6,77 (d. IH). 6,86 (m. 2H). 6,92 (s, IH). 7,06 (s. IH). 7,16-7,27 (m. 2H). LRMS (Thermospray): 340,4 (MH') |
72 | 6-F (C13Hl4FNO4) | ‘H NMR (300MHz. CDCIj: ó = 3,70 (s, 3H). 5,13 ís. 1H). 5,92 (s, 2H), 6,70-6,98 <m. 5H). 7,06 (s. IH). 7,33 (m. IH). LRMS (Thermospray): 327,S (MH’) t.t. 150-152°C |
73 | 6-C1 (C|8HI4C1NO4) | Ή NMR (300MHz. d6-DMSO): δ = 3,75 (s, 3H), 5,08 (s. IH). 5,95 (s. 2H). 6,80-6,90 ím. 3H). 6,97 (d. IH). 7,27 (s. IH). 7,40 (d. IH). 7,50 (s. IH). 12,50 (br, IH zaměnitelný) LRMS (Thermospray): 343,9 (MH’) |
74 | 6-Br (ClsH14BrNO4) | ‘H NMR (400MHz. d6-DMSO): δ = 3,71 (s. 3H), 5,03 (s. IH). 5,90 (d. 2H). 6,75-6,82 (m. 2H), 6,84 (s. IH). 7,06 (d. IH). 7,22 (s, IH). 7,32 (d. IH). 7,61 (s. IH). 12,60 (br.lH zaměnitelný) Anal. Nalezeno; C. 55,50; H. 3,60; N. 3,54. C,sHl4BrNO4 vypoč.C. 55,69; H. 3,64; N. 3,60. |
75 | 7-F (C18HI4FNO4) | Ή NMR (400MHz. CDCIj: δ = 3,93 (s. 3H). 5,10 (s. IH). 5,90 (s. 2H). 6μ- (d. IH). 6,80-6,93 ím. 4H). 7,02 (s. IH). 7,11 (d. IH). |
LRMS (Thermospray): 328,2 (MH ) | ||
76 | 7-C1 (CisHuCINO4) | ‘H NMR (400MHz. CDC1-): δ = 4,09 (s. 3H). 5,10 (s. 1H). 5,90 (s. 2H). 6,72 (d. IH). 6,82 (d.lH). 6,83 (s. IH), 6,88 (t. IH). 7,01 (s. 1H). 7,10 (s. IH). 7,28 (d. IH). LRMS (Thermospray): 344,2 (MH’) t.t. 146-147°C |
77 | 7-Br (C,sHuBrNO4) | *HNMR (300MHz. CDCIj): ď = 4,10 (s. 3H). 5,10 (s. IH). 5,90 (s. 2H). 6,71 (d, IH). 6,80-6,86 (m. 3H), 7,03 (s. IH), 7,29-7,34 (m. 2H). LRMS (Thermospray): 388,1 (MH’) t.t. 151°C |
78 | 6-CN (C19H14N2O4) | ‘H NMR (400MHz. CDCIj): δ = 3,80 (s. 3H), 5,15 (s. IH). 5,80 (s. 2H). 6,75 (d. IH). 6,85 (m. IH), 7,25 (m. 2HL 7,40 (d. IH). 7,60 (s. IH). LRMS (Thermospray): (MH’). |
Příklad 79
3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-((2-methoxy-4-methylfenyl)sulf onamido]-2-oxoethyl}-5-brom-1-methy1-IH-indo1
4-Dimethylaminopyridin (151 mg) se při teplotě okolí přidá k roztoku 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(5-brom-l-methyl-lH-3-indolyl)octové kyseliny (produkt z příkladu 68, 480 mg, 1,24 mmol) v bezvodém dichlormethanu (10 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá 2-methoxy-4-methyl-l-benzensulfonamid (z preparativního postupu 11, 300 mg, 1,48 mmol) a «··· ··· · · ί · • · · · · ··· · · · · ··· ···· · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· poté hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (355 mg, 1,85 mmol) a v míchání se pokračuje 20 hodin. Výsledný roztok se promyje dvakrát 2M kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědla. Zbytek se podrobí mžikové chromatograf ii za použití 1% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla a produkt se nechá vykrystalovat z dichlormethanu a diethyletheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (535 mg).
TH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 2,30 (s, 3H) , 3,55 (s, 3H) ,
3,64 (s, 3H), 5,10 (s, IH), 5,90 (d, 2H), 6,63 (d, IH), 6,66 (s, IH), 6,72 - 7,00 (m, 4H), 7,19 (d, IH), 7,32 (d, IH), 7,34 (s, IH), 7,62 (d, IH), 11,70 (s, IH zaměnitelný)
LRMS (thermospray): 588?2 (MNH4 +)
Analýza pro c26H23BrN2°6s·0'5H2O: vypočteno: C 53,80, H 4,17, N 4,83, nalezeno: C 53,79, H 4,29, N 4,62 teplota tání: 145 až 150°C
Příklady 80 až 88
Sloučeniny z příkladů 80 až 88 se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 79 za použití příslušné karboxylové kyseliny získané podle příkladů 69 až 76 a 78.
• » • · • · • · · · · · • · · · ·· ··
Př. č. | R' = | Data |
80 | 5-F (C26H23FN2O6S) | Ή NMR (400MHz, CDC13): δ = 2~37 (s. 3H). 3,45 (s, 3H), 3,68 (s. 3H). 4,96 (s. IH). 5,88 (s. 2H), 6,60 (s. IH). 6,63-6,69 (m. 3H). 6,74-6,96 (m. 4H). 7,15 (m. IH), 7,89 (d, IH), 8,50 (br. IH zaměnitelný) LRMS (Thermospray): 511,4 (MH’). 528,1 (MNH/) |
81 | 5-NC | Ή NMR (300MHz. CDC13): ó = 2,42 (s. 3H). 3,63 (s. 3H). 3,75 (s. 3H). 5,03 (s. IH). 5,94 (s. 2H). 6,68 ís. IH). 6,70-6,76 (m. 3H). 6,90 (d. IH). 7,02 (s. IH). 7,30 (d. IH). 7,42 (d. IH). 7,50 (s. IH). 7,90 íd. IH). |
·· ·· • · · • · · ··· ··· • · ·· *· ·» ·· » · · ι · · · · » · · <
» · · ·
S,38 (brs. IH zaměnitelný) LRMS (Thermospray): 535,0 (MNH/) Anai. Nalez: C. 61,54; H,4.75: N. 7.49. C27H23N3O6S: 0,5 H2O Vypoč: C. 61,59; H, 4,59: N. 7,98. | ||
82 | 5-CH3O | Ή NMR (300MHz. CDC13): δ = 2,40 (s. 3H), 3,35 (s. 3H). 3,62 (s. 3H1.3,74 (s, 3H). 5,00 (s. IH). 5,92 (s. 2H). 6,58 (m, 2H). 6,70-6,78 (m. 3H). 6,80 (s. IH), 6,82-6,90 (m, 2H). 7,20 (d. 1H), 7,92 (d. IH), 8,40 (brs. IH zaměnitelný) LRMS (Thermospray): 523,0 (MHj |
83 | 6-F (C26H2;.FN2OhS) | ‘H NMR (400MHz. CDC13): δ = 2,37 (s. 3H). 3,41 (s. 3H). 3,60 (s, 3H). 4,96 (s, IH). 5,88 (s. 2H). 6,55 (s, IH). 6,62-6,70 (m,4H). 6,81 (s. IH), 6,80-6,90 (m. 2H). 7,08 (ra, IH). 7,89 (d. IH), 8,80 (br. IH zaměnitelný) LRMS (Thermospray): 511,4 (MH*) |
84 | 6-C1 (C26H23CIN2OÓS) | ‘H NMR (300MHz, d5-DMSO): δ = 2,35 (s. 3H), 3,62 (s. 3H). 3,70 (s, 3H). 5,18 (s. 1H), 5,92 (s. 2H). 6,686,74 (m, 2H), 6,80 (d. IH). 6,87 (d. IH). 6,93-7,00 (m. 3H). 7,20 (d. IH). 7p0 (s. IH), 7,67 (d. IH), 12,25 (s, IH zaměnitelný) LRMS (Thermospray): 526,9 (MHT) |
85 | 6-Br (C26H23BrN:O6S) | ‘H NMR (400MHz. CDC13): δ = 2,38 (s. 3H), 3,40 (s. 3H). 3,60 (s. 3H). 4,95 (s. IH), 5,88 (s. 2H). 6,55 (s. 1H). 6,64 (m. 3H). 6,82 (m, 2H). 7,00 (m. 2H). 7,36 (s. IH). 7,87 (d. 1H1. 8,75 (br. IH zaměnitelný) LRMS (.APCI): 571,8 (MHT) Anai. Vypoě: C. 52,20: H. 3,91: N. 4,62. C2hH23BrN2OftS: 0,4 CH2C12 Nalez: C. 52,38: H. 3,96: N. 4,63. t.t. 145-150°C (za rozkladu) |
• ·
86 | 7-F (C2(,H:3FN;O„S) | *H NMR (400MHz. CDCU): δ = 2,38 (s. 3H). 3,47 (s, 3H). 3,84 (s. 3H). 4,98 (s. IH). 5,90 (s. 2H). 6,59 (s, IH). 6,67 (s. 3H). 6,77 (s. IH). 6,80-6,96 (m. 3H). 6,93 (m. IH). 7,88 (d. IH). 8.50 (br. IH zaměnitelný) LRMS (Thermospray): 511,2 (ΜΗ’). 528,1 (MNH/). t.t. 123-124nC |
87 | 7-C1 (C26H23C1N2O6S) | Ή NMR (300MHz. CDC13): δ = 2,38 (s. 3H), 3,47 (s, 3H). 3,89 (s. 3H). 4,98 (s. IH), 5,90 (s. 2H). 6,59 (s, IH). 6,66 (s. 3H), 6,75 (s. IH). 6,80-6,90 (m, 2H), 7,03-7,13 (m. 2H). 7,85 (d. IH). 8,40 (br, IH zaměnitelný) LRMS (APCI): 528,7 (MH’) t.t. 233-234°C |
88 | 6-CN (C;7H23N3O„S) | 'H NMR (400MHz. CDCl·.): δ = 2,40 (s. 3H). 3,50 (s, 3H). 3,70 (s. 3H). 5,00 (s. IH). 5,90 (s. 2H). 6,60 (d. IH), 6,65 (d. IH). 6,65 (s. IH). 6,80 (d. IH). 7,10 (s, IH), 7,15 (d. IH). 7,20 (s. IH). 7,25 (d. IH). 7,55 (s, IH). 7,85(d. IH). 8,70 (s. IH). LRMS (APCI): 517,8 (MH’). |
Příklad 89
Ethyl-2-(4-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(6-chlor-l-methylΙΗ-3-indolyl)acetyl]sulfamoylfenyl)acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 79 ze sloučeniny získané podle příkladu 73 a vhodného sulfonamidu.
• · • · • · • · • ··· • · · · · · · · v • ft 949» ·· 9» ·· ·· 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 1,15 (t, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 4,00 (q, 2H), 5,00 (s, IH), 5,85 (s, 2H), 6,60 (m,
2H), 6,75 (d, IH), 6,85 (s, IH), 6,90 (d, IH), 7,05 (d, IH),
7,40 (d, 2H), 7,45 (s, IH), 7,80 (d, 2H)
LRMS (thermospray): 585,9, 588?6 (MNH4 +)
Příklad 90
3-[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]sulfonamido-2-oxoethyl]-6-chlor-l-methyl-lH-indol
Lithiumaluminiumhydrid (6 mg, 0,16 mmol) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 2-(4-[2-(1,3 -benzodioxol-5-yl)-2-(6-chlor-l-methyl-lH-3-indolyl)acetyl]sulfamoylfenyl)acetátu (produkt z příkladu 89, 80 mg, 0,14 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml). Po 40 minutách se ke vzniklé směsi přidá ethylacetát (1 ml) a reakční směs se nalije do kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Produkt se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po překrystalování ze směsi methanolu a etheru se získá produkt ve formě bílé krystalické pevné látky (50 mg).
ΣΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 2,80 (t, 2H), 3,60 (t, 2H),
3.65 (s, 3H), 4,60 (brs, IH), 5,00 (s, IH), 5,95 (s, 2H),
6.65 (d, IH), 6,70 (s, IH), 6,80 (d, IH), 6,90 (s, IH), 6,95 (d, IH), 7,10 (d, IH), 7,40 (d, 2H), 7,45 (s, IH), 7,75 (d, 2H)
LRMS (thermospray): 544,0, 545,7 (MNH4 +) • · • · • · • · • ··* • · · « · · · · · • 9 ···· ·· ·· ·9 ··
Příklad 91
3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]sulfonylamido-2-oxoethyl)-6-hydroxymethyl-l-methyl-lH-indol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 90 ze sloučeniny z příkladu 64(b).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,50 (s, 3H), 3,60 (t, IH), 3,80 (m, 2H), 3,90 (t, IH), 3,95 (m, 2H), 4,55 (d, 2H), 4,95 (S,1H), 5,70 (s, 2H), 6,50 (d, IH), 5,95 (s, IH), 6,60 (d, IH), 6,65 (d, 1H),6,8O (d, 3H), 6,90 (d, IH), 7,10 (s,
IH), 7,70 (d, 2H)
LRMS (APCI): 540,0 (MH+)
Příklad 92
6-Brom-3-{1-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methy1-1H-indol (a) Methyl-2-hydroxy-2-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)acetát
Způsobem popsaným v příkladu 61(b) se z 7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-karbaldehydu (12,6 g) vyrobí sloučenina • · • ·
9
4 • ··· ··· · · · · · · ·· »··· ·· ·· ·· ·· uvedená v nadpisu ve formě voskovité pevné látky (4,5 g) 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,40 (d, IH zaměnitelný), 3,76 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,06 (d, IH), 5,97 (s, 2H), 6,59 (s, IH), 6,61 (s, IH)
LRMS (thermospray): 258 (MNH4 +) (b) Methyl-2-brom-2-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)acetát
Způsobem popsaným v příkladu 61(c) se z methyl-2-hydroxy-2-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)acetátu (produkt ze stupně (a), 4,45 g, 19 mmol) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 2,25 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,80 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,25 (s, IH), 5,98 (s, 2H), 6,73 (s, IH), 6,78 (s, IH) (c) Methyl-2-(6-brom-lH-3-indolyl)-2-(7-methoxy-l,3-benzo-
Methylmagnesiumbromid (3,6 ml 3M roztoku v diethyletheru) se pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku 6-bromindolu (2,13 g, 10,9 mmol) v toluenu (20 ml). Po 20 minutách se reakční směs během 10 minut při teplotě okolí kanylou přikape k míchanému roztoku methyl-2-brom-2-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)acetátu (produkt ze stupně (b), 2,2 g, 7,26 mmol) v toluenu (20 ml). Po dalších 2 hodinách se reakční směs nalije do směsi diethyletheru a
vodného chloridu amonného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatograf ii za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,7 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,72 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,08 (s, IH), 5,92 (s, 2H), 6,58 (s, 2H), 7,10 - 7,30 (m, 3H),
7,50 (s, IH), 8,1 (br, IH)
LRMS (thermospray): 420,1 (MH+) (d) Methyl-2-(6-brom-l-methyl-lH-3-indolyl)-2-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)acetát
Hydrid sodný (289 mg 60% disperze v parafinovém vosku) se při 0°C pod atmosférou dusíku po částech přidá k míchanému roztoku methyl-2-(6-brom-lH-3-indolyl)-2-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)acetátu (ze stupně (c), 2,7 g, 6,5 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (20 ml). Po 30 minutách se ke vzniklé směsi přidá methyl-p-toluensulfonát (1,34 g, 7,2 mmol). Po další 1 hodině se reakční směs rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje dvakrát vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 30 : 70, jako elučního činidla. Získá se 1,49 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
• · 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,72 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,08 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,678 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,34 (s, 1H)
LRMS (thermospray): 432,2 (MH+) (e) 6-Brom-3-{1-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy -4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-lH-indol
Z produktu ze stupně (d) se způsobem popsaným v příkladech 68(c) a 79 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu.
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 2,36 (s, 3H), 3,60 (s, 3H),
2,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 5,12 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,39)s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 12,20 (s, 1H zaměnitelný)
LRMS (APCI): 602,9 (MH+)
Analýza pro C27H25BrN2°7S: vypočteno: C 53,91, H 4,19, N
4,66, nalezeno: C 53,47, H 4,11, N 4,62 teplota tání: 235°C (za rozkladu) po překrystalování z methanolu
Příklad 93
6-Brom-3-{1-(6-chlor-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-lH-indol (a) Methyl-2-(6-chlor-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyacetát • · • · • · • · · ·
Způsobem popsaným v příkladu 61(b) se za použití 6-chlor-l,3-benzodioxol-5-karbaldehydu (12,9 g, jako výchozí látky, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (9,4 g) o teplotě tání 66 až 68°C.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,42 (d, IH zaměnitelný), 3,77 (s, 3H), 5,48 (d,lH), 5,98 (s, 2H), 6,82 (s, IH), 6,83 (s, IH)
LRMS (thermospray): 262 (MNH4 +) (b) Methyl-2-brom-2-(6-chlor-l,3-benzodioxol-5-yl)acetát
Thionylbromid (3,7 ml) se při teplotě okolí přidá k míchanému roztoku methyl-2-(6-chlor-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyacetátu ze stupně (a) (7,8 g, 32 mmol) v toluenu (50 ml). Po 6 hodinách se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Po překrystalování z diisopropyletheru se získá sloučenina uvedená v nadpisu (7,6
g) · 1H NMR (300 MHZ, CDC13): δ 3,80 (s, 3H), 5,87 (s, IH), 6,00 (d, 2H), 6,80 (s, IH), 7,26 (s, IH) (c) Methyl-2-(6-brom-lH-3-indolyl)-2-(6-chlor-l,3-benzodioxol-5-yl)acetát • · · · • ·
Způsobem popsaným v příkladu 92(c) se za použití methyl-2-brom-2-(6-chlor-l,3-benzodioxol-5-yl)acetátu ze stupně (b) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 172 až 174°C (po překrystalování z diethyletheru a hexanu).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,72 (s, 3H), 5,58 (s, IH), 5,86 (d, 2H), 6,70 (s, IH), 6,83 (s, IH), 7,10 - 7,30 (m, 3H),
7,50 (s, IH), 8,10 (br, IH)
LRMS (thermospray): 441,2 (MH+) (d) Methyl-2-(6-brom-l-methyl-lH-3-indolyl)-2-(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-ylJacetát
Způsobem popsaným v příkladu 92(d) se za použití methyl-2-(6-brom-lH-3-indolyl)-2-(6-chlor-l,3-benzodioxol-5-yl)acetátu ze stupně (c) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 183 až 185°C (po překrystalování z diisopropyletheru).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,75 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,60 (s, IH), 5,90 (d, 2H), 6,77 (s, IH), 6,87 (s, IH), 7,06 (s, IH), 7,17 (d, IH), 7,30 (d, IH), 7,45 (s, IH)
LRMS (thermospray): 437,9 (MH+) (e) 6-Brom-3-{1-(6-chlor-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methyl fenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-lH-indol
Způsobem popsaným v příkladu 68(c) za použití sloučeniny ze stupně (d) a způsobem popsaným v příkladu 79 • · za použití vhodného sulfonamidu v posledním stupni se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu.
1H NMR (300 MHz, CDC13): 8 2,4Ž (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 5,36 (s, IH), 5,90 (s, 2H), 6,48 (s, IH), 6,82 (s, IH), 6,85 (s, IH), 7,00 (d, IH), 7,28 (d, 2H), 7,45 (s, IH), 7,83 (d, 2H), 8,25 (s, IH zaměnitelný)
LRMS (APCI): 575,0 (MH+)
Příklad 94
3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-formyl-l-methyl-lH-indol
Roztokem 3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-brom-l-methyl-lH-indolu (z příkladu 55, 400 mg, 0,79 mmol), mravenčanu sodného (107 mg, 1,57 mmol) a chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého (11 mg, 0,016 mmol) v dimethylformamidu (6 ml) se za míchání při 110°C 4 hodiny nechá probublávat oxid uhelnatý. Reakční směs se ochladí a extrahuje z ÍM kyseliny chlorovodíkové ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Po mžikové chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla, se získá produkt (320 mg) ve formě světle žlutohnědé pevné látky.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,40 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,05 (s, IH), 5,90 (s, 2H), 6,60 (m, 3H), 7,05 (s, IH), 7,2 - 7,6 • · • · (m, 4H), 7,80 (m, 3H), 9,20 (brs, IH), 10,00 (s, IH)
LRMS (thermospray): 491,4 (MH+)
Příklad 95
3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-(hydroxymethyl)-1-methyl-lH-indol
Tetrahydroboritan sodný (51 mg, 1,33 mmol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 3-{l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-brom-l-methyl-lH-indolu (z příkladu 94, 305 mg, 0,66 mmol) v ethanolu (10 ml). Po 1 hodině se za sníženého tlaku odstraní ethanol a produkt se extrahuje z 0,5M kyseliny chlorovodíkové (50 ml) dichlormethanem (2 x 50 ml). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Po mžikové chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla, se získá produkt (230 mg) ve formě bílé pěny.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 2,35 (s, 3H), 3,60 (s, 3H),
4,50 (s, 2H), 4,95 (brs, IH), 5,05 (s, IH), 5,90 (s, 2H), 6,60 (s, IH), 6,65 (d, IH), 6,70 (d, 2H), 6,80 (d, IH), 7,00 (d, IH), 7,20 (s, IH), 7,35 (d, 2H), 7,70 (d, 2H)
LRMS (thermospray): 493,2 (MH+)
Analýza pro C26H24BrN2O6S.1,5H2O: vypočteno: C 60,10, H 5,24, N 5,39, nalezeno: C 60,40, H 5,29, N 5,79 • ·
Příklad 96
6-Formyl-3-{1-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy -4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-lH-indol
n-Butyllithium (0,8 ml 2,5M roztoku v hexanu) se při -75C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 6-brom-3-{1-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-lH-indolu (z příkladu 92, 400 mg, 0,67 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se ke vzniklému oranžovému roztoku přidá dimethylformamid (0,15 ml), po dalších 30 minutách se reakční směs nechá zahřát na 0°C a poté rozloží přebytkem ÍM kyseliny chlorovodíkové. K výsledné směsi se přidá ethylacetát. Organická vrstva se oddělí a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědla. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií za použití 1% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Výsledný produkt se nechá vykrystalovat ze směsi dichlormethanu a diethyletheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (187 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 2,33 (s, 3H), 3,61 (s, 3H) ,
3,72 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,20 (s, IH), 5,94 (s, 2H), 6,42 (s, IH), 6,50 (s, IH), 6,87 (d, IH), 6,95 (s, IH), 7,28 (s,
IH), 7,40 (d,lH), 7,50 (d, IH), 7,66 (d, IH), 8,02 (s,
IH), 10,00 (s, IH), 12,28 (brs, IH zaměnitelný)
LRMS (APCI): 550,3 (MH+) • · · ·
Analýza pro C28H26N2°8S: vypočteno: C 61,08, H 4,76, N 5,09 nalezeno: C 61,24, H 5,17, N 4,61 teplota tání: 233°C (za rozkladu)
Příklad 97
3-(1-(6-Chlor-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethy1}-6-formyl-l-methyl-lH-indol
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 96 se za použití 6-brom-3-{l-(6-chlor-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4 methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-lH-indolu z příkladu 93 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,44 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,41 (s, IH), 5,90 (d, 2H), 6,48 (s, IH), 6,83 (s, IH), 7,16 (s, IH), 7,20 - 7,33 (m, 3H), 7,50 (d, IH), 7,82 (s,lH), 7,85 (d, 2H), 8,40 (brs, IH zaměnitelný), 10,02 (s, IH)
LRMS (APCI) 524,9 (MH+)
Příklad 98
6-Hydroxymethyl-3-{l-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2 methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-lHindol
Tetrahydroboritan sodný (9 mg) se při teplotě okolí přidá k suspenzi 6-formyl-3-{l-(7_methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1methyl-lH-indolu (z příkladu 96, 130 mg, 0,24 mmol) ve směsi ethanolu (3 ml) a 1,4-dioxanu (3 ml). V míchání se pokračuje 1,5 hodiny a ke vzniklé směsi se poté přikapává voda, dokud nevznikne roztok. Tento roztok se okyselí opatrným přikapáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a za sníženého tlaku se z něj odpaří rozpouštědla. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědla. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi methanolu a diethyletheru.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (105 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 2,35 (s, 3H), 3,60)s, 3H) , 3,68
(s, 3H), 3,74 | (s, | 3H) , | 4,56 (d, 2H), 5,02 (t, | IH |
zaměnitelný), | 5,16 | (s, | IH), 5,92 (s, 2H), 6,39 | )s, IH), |
6,48 (s, IH), | 6,82 | - 6 | ,98 (m, 4H), 7,16 (d, IH | ), 7,30 (s, |
IH), 7,66 (d, | IH) , | 12, | 20 (s, IH zaměnitelný) | |
LRMS (thermospray) | : 55 | 3,6 (MH+) |
Analýza pro C28H28N2°8S: vypočteno: C 60,86, H 5,11, N 5,07, nalezeno: C 60,34, H 5,43, N 4,71 teplota tání: 145 až 147°C • · ··· · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ··
Příklad 99
3-(1-(6-Chlor-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-(hydroxymethyl)-1-methyl-lH-indol
Postupem popsaným v příkladu 98 se za použití 3-{l-(6-chlor-l,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido] -2-oxoethyl}-6-formyl-l-methyl-lH-indolu (sloučenina z příkladu 97) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu.
XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 2,40 (s, 3H), 3,70 (s, 3H) ,
4,56 (d, 2H), 5,05 (t, IH zaměnitelný), 5,42 (s, IH), 5,92 (s, IH), 5,96 (s, IH), 6,32 (s, IH), 6,66 (s, IH), 6,90 (d, IH), 7,03 (s, IH), 7,09 (d, IH), 7,36 (s, IH), 7,40 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 12,22 (s, IH zaměnitelný)
LRMS (APCI): 527,3 (MH+) (thermospray): 544,3 (MNH4 +) teplota tání: 207 až 209°C
Příklad 100
3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)—2—[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-5-(hydroxymethyl)-1-methyl-lH-indol
CH.
• ·
K roztoku 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy -4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-5-brom-l-methyl-lHindolu (z příkladu 79, 300 mg, 0,53 mmol) v 1,4-dioxanu (1,5 ml) se pod atmosférou dusíku přidá hydroxymethyltributylstannan (253 mg, 0,79 mmol) a poté tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (30 mg). Reakční směs se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přidá se k ní 1M roztok hydroxidu sodného. Výsledná směs se vaří, aby se rozpustil produkt. Roztok se dekantuje, čímž se oddělí od nerozpustného dehtoví tého zbytku, promyje diethyletherem a okyselí koncentrovanou chlorovodíkovou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z něj odpaří rozpouštědla. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií za použití 2% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu (35 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,35 (s, 3H), 3,58 (s, 3H),
3,68 (S, | 3H) , | 4,47 | d), | 2H) , | 4,95 | (t, IH zaměnitelný), 5,20 |
(S, IH), | 5,92 | (d, | 2H) , | 6,65 | - 7, | 00 (m, 6H), 7,08 (d, 1), |
7,22 (s, | IH) , | 7,30 | (d, | IH) , | 7,65 | (d, IH), 12,40 (s, IH zamě |
nitelný) LRMS (thermospray) | : 540 | ,0 (mnh4 + | ) |
Příklad 101
6-Acetyl-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methy1fenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl-lH-indol
CHj
CHj
H,C
o ·· ·· • · · · • · · · ··· ··· • ·
Směs 3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-brom-1-methy1-1H-indolu (z příkladu 85, 300 mg, 0,53 mmol), ethylvinyletheru (0,063 ml), octanu palladnatého (6 mg), tri-o-tolylfosfinu (13 mg) a triethylaminu (0,1 ml) v acetonitrilu (5 ml) se 18 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se 45 minut míchá s 2M kyselinou chlorovodíkovou (asi 6 ml). Vzniklá směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem, promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědla. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii za použití elučního gradientu hexan : ethylacetát 90 : 10 až 40 : 60. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (80 mg).
1H NMR (400 MHz, CDClg): δ 2,38 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 5,00 (s, IH), 5,89 (s, 2H), 6,55 (s, IH), 6,60 - 6,70 (m, 3H), 6,83 (d, IH), 7,03 (s, IH), 7,21 (d, IH), 7,55 (d, IH), 7,90 (m, 2H), 8,80 (s, IH zaměnitelný).
LRMS (APCI): 534,7 (MH+)
Analýza pro C28H26N2°7S · 0'4CH2C-*-2 : vypočteno: C 60,00, H 4,75, N 4,93, nalezeno: C 60,20, H 4,84, N 4,83
Příklad 102
3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-((2-methoxy-4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-(methoxymethy1)-1-methyl-lH-indol
Br • · · • · · · · • · · · • · · · ·· ··
• · · · ··· ··· ·· ··
K roztoku 3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy -4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-6-brom-l-methyl-lH-indolu (z příkladu 85, 300 mg, 0,53 mmol) v 1,4-dioxanu (1,5 ml) se pod atmosférou dusíku přidá methoxymethyltributylstannan (220 mg, 0,66 mmol) a poté tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (35 mg). Reakční směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přidá se k ní další dávka tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (30 mg). V refluxování se pokračuje dalších 8 hodin, načež se z reakční směsi za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií za použití elučního gradientu methanol : dichlormethan 1 : 99 až 5 : 95. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (33 mg).
1H NMR (400 MHz, CDC13): S 2,37 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 4,99 (s, IH), 5,88 (s, 2H), 6,57 (s, IH), 6,62 - 6,71 (m, 3H), 6,83 (s, IH), 6,84 (d, IH), 6,92 (d,lH), 7,15 (d, IH), 7,25 (d, IH), 8,77 (s,
IH zaměnitelný).
LRMS (APCI): 536,9 (MH+)
Příklad 103
N6-Methoxy-N6,l-dimethyl-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-ΙΗ-6-indolkarboxamid
6-Brom-l-methylindol se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 65(a), ale za použití (4-methylfenyl)sulfonamidu namísto sulfonamidu z preparativního postupu 11.
100 • · • · • · · · · ·
Získaný methylester se dále nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 4. Výsledná odpovídající kyselina se poté podle příkladu 5 za použití (methoxy)methylaminů [(CH3O)CH3NH] převede na sloučeninu uvedenou v nadpise.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,47 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,98 (s, IH), 5,93 (s, 2H), 6,65 6,77 (m, 3H), 6,89 (s, IH), 7,02 (d, IH), 7,22 - 7,34 (m, 3H), 7,22 (s, IH), 7,82 (d, 2H), 8,55 (brs, IH zaměnitelný) Analýza pro C28H27N2°7S* 0'6CH2C12: vypočteno: C 59,11, H 4,84, N 7,31, nalezeno: C 59,14, H 4,84, N 7,35
Příklad 104
6-Acetyl-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl) — 2—[(4 —
-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-methyl-lH-indol
Methylmagnesiumbromid (0,23 ml 3M roztoku v diethyletheru) se při -70°C pod atmosférou dusíku přikape k míchanému roztoku N6-methoxy-N6,l-dimethyl-3-{l-(l,3-benzodioxol5-yl)-2—[4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-lH-6-indolkarboxamidu (z příkladu 103, 174 mg, 0,32 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se 2 další hodiny míchá při -70C, zahřeje na teplotu místnosti a pomalu se k ní přidá vodná kyselina chlorovodíková (5 ml IM roztoku). Okyselená směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická fáze se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové • ·
- 101 • · · · • · fe • « ·
• · · « « ·· ·· • « fe · • * · · • · · · · · • · ·· ·· chromatografii za použití elučního gradientu hexan : ethylacetát 90 : 10 až 100 : 0. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (18 mg).
ΣΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 2,30 )s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,90 (s, IH), 5,87 (d, 2H), 6,65 - 6,77 (m, 3H), 7,12 (s, IH), 7,17 - 7,13 (m, 3H), 7,44 (d, IH), 7,60 (d, 2H), 7,97 (s, IH), 12,40 (brs, IH zaměnitelný)
LRMS (thermospray): 506,0 (MH+), 522,6 (MNH4 +)
Příklad 105
3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl-6-(2-pyridylkarbonyl)-lH-indol
N-Butyllithium (0,32 ml 2,5M roztoku v hexanu) se při -70 °C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 2-brompyridinu (0,08 ml, 0,8 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml). Po 30 minutách se ke vzniklé směsi při -70°C přidá roztok N6-methoxy-N6,l-dimethyl-3-{l-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1H-6-indolkarboxamidu (z příkladu 103, 200 mg, 0,36 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml). Reakční směs se při -70°C míchá další 4 hodiny, poté zahřeje na 0°C a rozloží přídavkem vody (5 ml). Vodná směs se okyselí kyselinou octovou a extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická fáze se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii za
102 použití elučního gradientu hexan : ethylacetát 90 : 10 až 100 : 0. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (42 mg).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 2,42 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,98 (s, 1H), 5,91 (s,2H), 6,60 - 6,70 (m, 3H), 6,98 (s, 1H),
7,10 (d,lH), 7,27 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,90 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,72 (d, 1H)
LRMS (APCI): 568,3 (MH+)
Příklad 106
3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-l-methyl-6-[2-(2-pyridyl)acetyl)-lH-indol
Lithiumdiisopropylamid.mono(tetrahydrofuran) (0,53 ml 1,5M roztoku v cyklohexanu) se při -70°C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku 2-methylpyridinu (0,08 ml, 0,8 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (3 ml). Po 20 minutách se ke vzniklé směsi při -70’C přidá roztok N6-methoxy-N6,1-dimethyl-3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-lH-6-indolkarboxamidu (z příkladu 103, 200 mg, 0,36 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml). Reakční směs se při -70°C míchá další 2 hodiny, poté zahřeje na 0°C a rozloží přídavkem vody (5 ml). Vodná směs se okyselí kyselinou octovou a extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická fáze se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chro·· ·Α
A · · · • · · A • lb· AAA • ·
A· · A ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ····
103 aa ·* • · · • · ··· · · · · • A A · • A AA matografii za použití elučního gradientu hexan : ethylacetát 90 : 10 až 100 : 0. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (95 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ komplex vlivem keto a enolové formy (2-pyridyl)acetylové skupiny ve sloučenině 1H NMR (300 MHz, TFA-d): δ 2,43 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,21 (s, IH), 5,90 (s, 2H), 6,62 (s, IH), 6,66 (d, IH), 6,75 (d, IH), 7,02 (s, IH), 7,30 - 7,40 (m, 3H), 7,70 (d, IH), 7,81 (d, 2H), 7,96 - 8,08 (m, 2H), 8,13 (s, IH), 8,59 (dd, IH), 8,78 (m, IH), 11,5 (záměna NH a CH2 (2-pyridyl)acetylové skupiny)
LRMS (APCI): 582,7 (MH+)
Příklad 107 l-Allyl-3-{1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethy1}-ΙΗ-6-indolkarboxamid
Postupy popsaným v příkladu l(a) za použití 6-brom-l-ethylindolu a allylbromidu namísto ethylbromidu, příkladu l(b), l(d), 2, 3 (ale za použití (4-methylfenyl)sulfonamidů), 4 a 12 se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. 1H NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 2,40 (s, 3H), 4,65 (d, IH),
4,95 (d, IH), 5,00 (s, IH), 5,10 (d, IH), 5,80 (d, 2H), 5,95 (m, IH), 6,70 (m, 3H), 6,95 (s, IH), 7,10 (s, IH), 7,20 )d, 2H), 7,40 (d, IH), 7,70 (d, 2H), 7,80 (s, IH)
LRMS (thermospray): 549,3 (MNH4 +) • ·
104 • · · · · · » ·· ···· · · 4 4 · ·
Příklad 108
3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-1-(2-hydroxyethyl)-ΙΗ-6-indolkarboxamid
Oxid osmičelý (239 mg, 0,94 mmol), pyridin (0,225 ml, 4,7 mmol) a N-oxid N-methylmorfolinu (549 mg, 2,84 mmol) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku 1-allyl-3-(1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}-lH-6-indolkarboxamidu (sloučenina z příkladu 107) ve vodném tetrahydrofuranu (10 ml tetrahydrofuranu : 1 ml vody). Po 4 hodinách se ke vzniklé směsi přidá roztok thiosíranu sodného (10 ml) a v míchání se pokračuje 1 hodinu. Černá sraženina se odstraní filtrací přes celit a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Surový diol se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a ethylacetátový roztok se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a poté vodným roztokem chloridu sodného (50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Hnědý pevný zbytek se suspenduje v ethylacetátu (10 ml) a ke vzniklé suspenzi se za míchání přidá metajodistan sodný (1,0 g, 4,7 mmol) rozpuštěný ve vodě (1 ml). Po 2 hodinách se vzniklá směs přefiltruje, filtrát se zředí ethylacetátem (50 ml) a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí částečnému přečištění mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi
105 dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10, jako elučního činidla. Získá se aldehydový meziprodukt ve formě světle zlatohnědé pevné látky. Tato pevná látka se bez dalšího přečištění při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku rozpustí v methanolu (15 ml) a během 10 minut se k ní po částech přidá tetrahydroboritan sodný (36 mg). V míchání se pokračuje 4 hodiny, načež se ze směsi za sníženého tlaku odstraní methanoi. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným chloridem amonným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Žlutý pěnovítý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě světle zlatohnědé pevné látky (126 mg). TH NMR (300 MHz, DMSO-dg) : δ 2,40 (s, 3H) , 3,60 (m, 2H) ,
4,10 (m, 2H), 5,10 (s, IH), 5,90 (s, IH), 6,65 (s, IH), 6,70 (d, IH), 6,80 (d, IH), 7,10 (s, IH), 7,15 (d, IH), 7,30 (d, 2H), 7,40 (d, IH), 7,70 (d, 2H), 8,00 (s, IH)
LRMS (APCI): 536,2 (MH+)
Příklad 109
3-(1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-[(4-methyl-2-methoxyfenyl)sulfonamido]-2-oxoethyl}—1—(2-methoxyethyl)-ΙΗ-6-indolkarboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ze sloučeniny 28(b) postupy popsanými v příkladech 28(c) (ale za
106 • · použití methoxyethylbromidu namísto methyljodidu), 28(d),
28(e), 28(f) a 28(g) (ale za použití sulfonamidu z preparativního postupu 11 namísto p-toluensulfonamidu). bí NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 2,35 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,20 (m, 2H), 5,20 (s, 1H),5,95 (s,
2H), 6,70 (s, IH), 6,75 (d, IH), 6,80 (d, IH), 6,85 (d, IH),
6,90 (s, IH), 7,15 (s, IH), 7,20 (d, IH), 7,45 (d, IH), 7,60 (d, IH), 7,80 (brs, IH), 8,00 (s, IH)
LRMS (thermospray): 580,8 (MH+)
Příklad 110
Sloučeniny z příkladů 17, 50, 65, 83, 101 a 109 se zkoušejí za použití zkušebního postupu A popsaného výše.
Bylo zjištěno, že vykazují hodnotu IC50(ETA) <500nM a selektivitu vůči receptorům ETA oproti receptorům ΕΤβ vyšší než 100.
Dále je popsána příprava některých aromatických sulfonamidů.
Preparativní postup 1
2-Ethyl-4-methyl-l-benzensulfonamid
n-Butyllithium (5,3 ml 2,5M roztoku v hexanu) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku NI-(terč.butyl)-2-ethyl-4-methyl-l-benzensulfonamidu (1 g, 4,45 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml). Po 2 hodinách se ke vzniklé směsi přikape bromethan. Po 4 hodinách se reakční směs nalije do vodného roztoku chloridu amonného a produkt • · · · · ·
se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické frakce se promyji vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát (8 ml) a hexan (2 ml) a vykrystaluje bílá pevná látka (450 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): & 1,20 (s, 9H) , 1,30 (t, 3H) , 2,40 (s, 3H), 3,00 (q, 2H), 4,40 (s, IH), 7,00 (d, IH), 7,10 (s, IH), 7,80 (d, IH)
LRMS (thermospray): 256,4 (MH+)
K této bílé pevné látce se přidá kyselina polyfosforečná (asi 10 ml). Vzniklá suspenze se 30 minut zahřívá na 100°C. Výsledný žlutý roztok se opatrně nalije do ledové vody (100 ml) a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití elučního gradientu dichlormethan až 5% methanol v dichlormethanu. Získá se požadovaný sulfonamid ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): S 1,30 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,00 (q, 2H), 4,80 (brs, 2H), 7,05 (d, IH), 7,20 (s, IH), 7,80 (d, IH)
LRMS (thermospray): 216,5 (MNH4 +)
Preparativní postup 2
2-Fluor-4-methyl-l-benzensulfonamid
2-Fluor-4-methylanilin (3 g, 24 mmol) se rozpustí v ledové kyselině octové (45 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (15 ml). Vzniklý roztok se za míchání shora
108 spuštěným míchadlem ochladí na -10°C a během 0,5 hodiny, kdy se teplota udržuje pod -5°C, se k němu přikape dusitan sodný (1,82 g, 26,4 mmol) ve vodě (3 ml). V míchání se pokračuje ještě 0,5 hodiny po dokončení přídavku. Výsledná směs se po malých dávkách při 0°C přidá k míchanému nasycenému roztoku oxidu siřičitého v kyselině octové (30 ml). Po dokončení přídavku se směs zahřeje na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a nalije do ledové vody. Po 0,5hodinovém míchání se produkt extrahuje etherem a vodná vrstva se reextrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují (azeotropickou destilací s toluenem, aby se odstranily veškeré zbytky kyseliny octové). Zbytek se přes noc míchá a přidá se k němu směs 1,4-dioxanu (30 ml) a vodného amoniaku (30 ml 0,88M roztoku). 1,4-díoxan se odstraní za sníženého tlaku a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě světle žluté pevné látky (1,62 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13): & 1,30 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,00 (q, 2H), 4,80 (brs, 2H), 7,05 (d, IH), 7,20 (s, IH), 7,80 (d, IH)
LRMS (APCI): 216,5 (MNH4 +)
Preparativní postup 3
Ethyl-(E)-3-(4-sulfamoylfenyl)-2-propenoát o
- 109
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ze sloučeniny výše uvedeného vzorce způsobem popsaným v příkladu 57.
1H NMR (400 MHZ, CD3OD): δ 1,40 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,60 (d, IH), 7,70 (d, IH), 7,75 (d, 2H), 7,90 (d, 2H)
LRMS (thermospray): 272,9 (MNH4 +)
Preparativní postup 4
5-methyl-2-pyridinsulfonamid
SOjNH.
CH, CH, sek.Butyllithium (9,8 ml 1,3M roztoku v cyklohexanu) a Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylethylendiamin (1,8 ml, 12,2 mmol) se při při -78°C pod atmosférou dusíku přidají k míchanému roztoku 2-brom-5-methylpyridinu (2 g, 11,6 mmol). Po 90 minutách se pomocí chladného prstu v reakční směsi kondenzuje oxid siřičitý (asi 30 ml). Reakční směs se během 12 hodin nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti a zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozpustí ve směsi ledu a vody.
K vodnému roztoku se přidá směs hydroxidu sodného (1,39 g, mmol) a hydroxylaminsulfonové kyseliny (3,9 g, 35 mmol) ve vodě (20 ml). Výsledný roztok se po 24 hodinách extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po mžikové chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla, se získá produkt (250 mg) ve formě čirého oleje, který během stání vykrystaluje.
^H NMR (400 MHz, CDC13): δ 2,40 (s, 3H), 5,20 (brs, 2H),
7,80 (d, IH), 7,90 (d, IH), 8,50 (s, IH)
LRMS (thermospray): 172,8 (MH+)
110
Preparativní postup
6-(Dimethylamino)-3-pyridinsulfonamid
Chlorsulfonamid (500 mg) se rozpustí v ethanolu (5 ml) a dimethylaminu (15 ml 2M roztoku v tetrahydrofuranu). Reakční směs se uzavře v tlakové bombě, 12 hodin zahřívá na 100°C, ochladí a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Po mžikové chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla, se získá produkt (550 mg) ve formě světle oranžové pevné látky.
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,20 (s, 6H), 4,80 (brs, 2H), 6,50 (d, IH), 7,80 (d, IH), 8,65 (s, IH)
LRMS (thermospray): 202,2 (MH+)
Preparativní postup 6
5-Chlor-2-ethoxy-4-methyl-l-benzensulfonamid (a) l-Chlor-4-ethoxy-2-methylbenzen
OH
CH,
Cl
Cl
CH,
CH,
K roztoku l-chlor-4-hydroxymethylbenzenu (14,2 g, 0,1 mol) v tetrahydrofuranu (250 ml) se pod atmosférou dusíku po částech přidá hydrid sodný ve formě 40% suspenze
- 111 v oleji (4 g, 0,1 mol). Po odeznění vývoje plynu se ke vzniklé směsi přidá jodethan (15,6 g, 0,1 mol) a výsledný roztok se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se rozloží vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje (17,3 g).
^H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,40 (t, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 4,00 (q, 2H), 6,65 (dt, IH), 6,75 (d, IH), 7,20 (d, IH) (b) 5-Chlor-2-ethoxy-4-methyl-l-benzensulfonamid
OH ‘ och3 ci
Cl γ
CH,
CH,
K l-chlor-4-ethoxy-2-methylbenzenu (ze stupně (a), 17 g) se za míchání a chlazení ledem přikape chlorsulfonová kyselina (25 ml). Výsledný roztok se 30 minut míchá a nalije na led (200 ml). Surový intermediární sulfonylchlorid se odfiltruje a intenzivně míchá s pevným uhličitanem amonným (35 g). Vzniklá směs se 30 minut zahřívá na 100°C, ochladí a nalije do ledové vody. Vodná směs se přefiltruje a nechá vykrystalovat z horkého ethylacetátu. Získá se produkt (15,2 g) o teplotě tání 153 až 155°C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 1,40 (t, 3H), 2,40 (s, 3H),
4,20 (q, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,25 (s, IH), 7,60 (s, IH)
LRMS (thermospray): 267,5 (MNH4 +)
Preparativní postup 7
5-Chlor-2-(2-methoxyethoxy)-4-methyl-l-benzensulfonamid (a) l-Chlor-4-(2-methoxyethoxy)-2-methylbenzen
- 112
Způsobem popsaným v preparativním postupu 6(a), ale za použití methoxyethylbromidu namísto jodethanu, se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu.
TH NMR (300 MHz, CDClg) : δ 2,35 (s, 3H) , 3,45 (s, 3H) , 3,75 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,70 (dd, IH), 6,80 (d, IH), 7,20 (d, IH) (b) 5-Chlor-2-(2-methoxyethoxy)-4-methyl-l-benzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z produktu ze stupně (a) způsobem popsaným v preparativním postupu
6(b).
1H NMR (300 MHz, CDClg): δ 2,40 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,80 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,85 (s, IH), 7,90 (s, IH)
LRMS (thermospray): 297,1 (MNH4 +)
Preparativní postup 8
5-Chlor-2-methoxy-4-methyl-l-benzensulfonamid
SOjNHj X -OMe
Cl γ CH3
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v preparativním postupu 6, ale za použití jodmethanu namísto jodethanu.
113 • Λ 1Η NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,40 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,90 (s, IH), 7,85 (s, IH)
LRMS (thermospray): 252,9 (MNH4 +)
Preparativní postup
2-Ethoxy-4-methyl-l-benzensulfonamid
CH, CH,
K roztoku chlorsulfonamidu z preparativního postupu 6 (5,0 g) v ethanolu (25 ml) a vodě (25 ml) se přidá Raneyův nikl (4 g 50% suspenze ve vodě). Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k ní horký methanoi a redukční činidlo se odstraní filtrací. Z filtrátu se odpaří rozpouštědla a zbytek se nechá vykrystalovat z horkého ethanolu. Získá se produkt (2,42 g) o teplotě tání 136 až 137°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1,40 (t, 3H), 2,35 (s, 3H),
4,20 (q, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,80 (d, IH), 7,00 (s, IH), 7,6é (d, IH)
LRMS (thermospray): 233,5 (MNH4 +)
Preparativní postup 10
2-(2-Methoxyethoxy)-4-methyl-l-benzensulfonamid ci
• · • · • · · ·
114
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z produktu preparativního postupu 7 způsoben popsaným v preparativním postupu 9.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,40 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,80 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,80 (s, IH), 6,90 (d, IH), 7,80 (d, IH)
LRMS (thermospray): 246 (MH+)
Preparativní postup 11
2-Methoxy-4-methyl-l-benzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z produktu preparativního postupu 7 způsobem popsaným v preparativním postupu 9.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,40 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,00 (brs, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,80 (d, IH)
LRMS (thermospray): 219,0 (MNH4 +)
·· «· ·· ·· ·· ·· ···· ··· ····
- 115 - · · · .: · :··..
• · ···· · * ·· ···· ·· ·· ·· ··
PATENTOVÉ
Claims (13)
- NÁROKY1. Deriváty indolu obecného vzorce IR5 kdeR^ / 7 r r~z (I) R*~jL/—RjRJR1 a R2 jsou případnými substituenty a představují každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou skupinou CO2H nebo CO2~alkyl s 1 až atomy uhlíku v alkylové části), alkinylskupinu se až 6 atomy uhlíku, halogen, perfluoralkylskupinu ηs 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu (CH2)mAr-L, (CH2)mHet1, (CH2)mCONR7R8, (CH2)mCO2R8,0(CH2)qCO2R8, (CH2)mCOR8, (CH2)mOR8, O(CH2)pOR8, (CH2)mNR7R8, CO2(CH2)gNR7R8, (CH2)mCN, S(O)nR8,SO2NR7R8, CONH(CH2)mAr1 nebo CONH(CH2^Het1;R3 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu (CH2)pNR9R10, SO2R10, SO2NR9R10, ^CH2^mC0Rl°' alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu (CH2)mCONR9R10, (CH2)mCO2R10, (CH2)pCN, (CH2)pR10 nebo (CH2)pOR10;R4 a R9 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;R7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;R5 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;• · · · • 0 0 ·116R6 představuje fenylskupinu popřípadě přikondenzovanou k nasycenému nebo nenasycenému pěti- nebo šestičlennému heterocyklickému kruhu, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku, přičemž vzniklá skupina je jako celek popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenu, a kterýkoliv z členů heterocyklického kruhu, který představuje síru, je popřípadě substituován jedním nebo dvěma atomy kyslíku;Q Ί Π „R° a R představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu Ar2, Het2 nebo alkylskuo pinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou Ar nebo Het2;představuje skupinu CO2H, CONH(tetrazol-5-yl), CONHSO2O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, CO2Ar3, CO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazol-5-yl, CONHSO2Ar3, CONHSO2(CH2)gAr3 nebo CONHSO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;m nP qAr1, představuje číslo0,1, 2 nebo 3;představuje číslo0, nebo 2;představuje číslo
- 2, nebo 4;představuj e číslo1, nebo 3;Ar2 a Ar3 představuje každý nezávisle fenylskupinu, naftylskupinu nebo aromatický heterocyklus obsahující 5 nebo 6 kruhových členů, z nichž až 4 jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tento aromatický heterocyklus je • ·- 117 popřípadě přikondenzován k benzenovému kruhu a uvedená fenylskupina je popřípadě přikondenzována k aromatickému heterocyklu definovanému bezprostředně výše, přičemž vzniklá skupina je jako celek popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z definičního souboru R ; aHet1 a Het2 představuje každý nezávisle nearomatický heterocyklus obsahující 5 nebo 6 kruhových členů, z nichž až 4 jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tato skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z definičního souboru R1; a dále je popřípadě substituován skupinou =0 nebo =S;přičemž však (i) když R1 představuje methoxyskupinu nebo chybí,R2 chybí, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu a R6 představuje nesubstituovanou fenylskupinu, potom Z nepředstavuje skupinu C02H nebo C02-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;(ii) když R1 a R2 chybí, R3 představuje skupinuCO(p-ClCgH4), R4 představuje vodík a R6 představuje nesubstituovanou fenylskupinu, potom Z nepředstavuje skupinu C02~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; a (iii) když R představuje methoxyskupinu, R chybí,R3 představuje skupinu CO(p-ClCgH4), R4 představuje methylskupinu a R6 představuje nesubstituovanou fenylskupinu, potom Z nepředstavuje skupinu C02H;a jejich farmaceuticky vhodné deriváty.1182. Deriváty indolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje halogen, skupinu (CH2)mCONR7R8, (CH2)mCO2R8, (CH2)mCOR8, (CH2)mOR8 nebo (CH2)mCN; a jejich farmaceuticky vhodné deriváty.
- 3. Deriváty indolu podle nároku 1 nebo 2 obecného ovzorce I, kde R chyb; a jejich farmaceuticky vhodné deriváty.
- 4. Deriváty indolu podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R3 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu (CH2)pOR1;a jejich farmaceuticky vhodné deriváty.
- 5. Deriváty indolu podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R4 představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné deriváty.
- 6. Deriváty indolu podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R5 představuje vodí; a jejich farmaceuticky vhodné deriváty.
- 7. Deriváty indolu podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R6 představuje fenylskupinu přikondenzovanou k nasycenému pětičlennému heterocyklickému kruhu,; a jejich farmaceuticky vhodné deriváty.
- 8. Deriváty indolu podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CO2H nebo CONHSO2Ar; a jejich farmaceuticky vhodné deriváty.
- 9. Deriváty indolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1, bez omezujících podmínek (i) a (ii); a jejich farmaceuticky vhodné deriváty pro použití jako léčiva.119 ··· ···· · * ·· ···· ·· ·· ·· ··
- 10. Farmaceutický prostředek, vyznačuj í cí setím, že zahrnuje derivát indolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1, bez omezujících podmínek (i) a (ii); nebo jeho farmaceuticky vhodný derivát, a farmaceuticky vhodné adjuvans, ředidlo nebo nosič.
- 11. Použití derivátu indolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1, bez omezujících podmínek (i) až (iii) nebo jeho farmaceuticky vhodného derivátu pro výrobu léčiva pro léčbu restenosy, selhání ledvin, pulmonární hypertenze, benigní hypertrofie prostaty, městnavého srdečního selhání, mrtvice, angíny, atherosklerosy, mozkové a srdeční ischemie nebo nefrotoxicity indukované cyklosporiny.
- 12. Způsob léčení restenosy, selhání ledvin, pulmonární hypertenze, benigní hypertrofie prostaty, městnavého srdečního selhání, mrtvice, angíny, atherosklerosy, mozkové a srdeční ischemie nebo nefrotoxicity indukované cyklosporiny, vyznačující se tím, že se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává terapeuticky účinné množství derivátu indolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1 bez omezujících podmínek (i) až (iii) nebo jeho farmaceuticky vhodného derivátu.
- 13. Způsob výroby derivátů indolu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných derivátů, vyznačující se tím, že se (a) když R5 představuje vodík, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IIA120 • ··· kde R1 až R4 mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III oz:kde R a Z mají význam uvedený v nároku 1, za přítomnosti Lewisovy kyseliny nebo trifluoroctové kyseliny a trialkylsilanu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;(b) když R5 představuje hydroxyskupinu, nechá sloučenina obecného vzorce IIA definovaná výše reagovat se sloučeninou obecného vzorce III definovanou výše za přítomnosti Lewisovy kyseliny;(c) když R3 představuje vodík a R5 představuje vodík, nechá se sloučenina obecného vzorce IIBR r: \H (IIB) kde R1, R2 a R4 mají význam uvedený v nároku 1, reagovat s Grignardovým činidlem, vzniklý produkt se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III definovanou výše, a takto získaný produkt se nechá reagovat s Lewisovou kyselinou nebo trifluoroctovou kyselinou a trialkylsilanem s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;121 * « · · (d) když R3 představuje vodík a R5 představuje vodík, nechá se sloučenina IIB definovaná výše reagovat s Grignardovým činidlem a vzniklý produkt se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IVHal (IV) kde R6 a Z mají význam uvedený v nároku 1 a Hal představuje halogen;(e) když R5 představuje vodík, nechá se sloučenina obecného vzorce IIA definovaná výše reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV definovanou výše za přítomnosti bráněné nenukleofilní báze;(f) sloučenina obecného vzorce I, kde R1 představuje brom, nechá reagovat s plynným oxidem uhelnatým za přítomnosti palladiového katalyzátoru a redukčního činidla *1 za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje skupinu CHO;(g) sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje brom, nechá reagovat s plynným oxidem uhelnatým za přítomnosti palladiového katalyzátoru a alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku za vzniku odpovídající sloučeniny obecného ηvzorce I, kde R představuje skupinu CO2-alkyl s 1 az 6 atomy uhlíku v alkylové části;(h) kopuluje sloučenina obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CO2H, se sloučeninou obecného vzorce VIH2NSO2Ar' (VI) toto ·· • ·· * • ·· · • · · ·«!to · · ·· • · ·122 • to toto • · ♦ · • · · • · » · • · to • · totototo kde Ar3 má význam uvedený v nároku 1, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde Z představuje skupinuCONHSO2Ar3; nebo q(i) sloučenina obecného vzore I, kde R představuje brom, nechá reagovat s alkyllithiovým reakčním činidlem a reakční směs se rozloží dimethylformamidem za vzniku odpovídající sloučeniny, kde R1 představuje skupinu CHO, nebo oxidem uhličitým za vzniku odpovídající sloučeniny, kde R1 představuje skupinu CO2H;a je-li to žádoucí nebo nezbytné, převede se získaná sloučenina obecného vzorce I na farmaceuticky vhodný derivát nebo se získaný farmaceuticky vhodný derivát sloučeniny obecného vzorce I převede na rodičovskou sloučeninu.01-2026-98-Ho
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9609641.7A GB9609641D0 (en) | 1996-05-09 | 1996-05-09 | Compounds useful in therapy |
PCT/EP1997/001882 WO1997043260A1 (en) | 1996-05-09 | 1997-04-11 | Indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ358298A3 true CZ358298A3 (cs) | 1999-08-11 |
CZ292928B6 CZ292928B6 (cs) | 2004-01-14 |
Family
ID=10793387
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19983582A CZ292928B6 (cs) | 1996-05-09 | 1997-04-11 | Deriváty indolu, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi |
Country Status (43)
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9722287D0 (en) * | 1997-10-22 | 1997-12-17 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
KR20080015482A (ko) * | 1999-02-10 | 2008-02-19 | 아스트라제네카 아베 | 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 |
US20050203166A1 (en) * | 2000-06-30 | 2005-09-15 | Cancer Research Technology Limited | Indole-3-acetic acid derivatives |
GB0016162D0 (en) * | 2000-06-30 | 2000-08-23 | Cancer Res Campaign Tech | Indole-3-acetic acid derivatives |
JP4399253B2 (ja) | 2001-06-20 | 2010-01-13 | ワイス | プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−1(pai−1)のインヒビターとしての、置換されたインドール酸誘導体 |
TWI224101B (en) | 2001-06-20 | 2004-11-21 | Wyeth Corp | Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) |
AR037097A1 (es) | 2001-10-05 | 2004-10-20 | Novartis Ag | Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento |
UA80453C2 (en) | 2002-12-10 | 2007-09-25 | Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) | |
DE60306547T2 (de) | 2002-12-10 | 2007-06-28 | Wyeth | Substituierte 3-alkyl- und 3-arylalkyl-1h-indol-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen-aktivator |
EP1569901B1 (en) | 2002-12-10 | 2008-10-15 | Wyeth | ARYL, ARYLOXY, AND ALKYLOXY SUBSTITUTED i 1H /i -INDOL-3-YL GLYOXYLIC ACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR-1 (PAI-1) |
US7056943B2 (en) | 2002-12-10 | 2006-06-06 | Wyeth | Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
ATE331709T1 (de) | 2002-12-10 | 2006-07-15 | Wyeth Corp | Substituierte 3-carbonyl-1-yl essigsäure derivate als plasminogen aktivator inhibitor(pai-1) inhibitoren |
US20060235222A1 (en) * | 2003-01-22 | 2006-10-19 | Eli Lilly And Company | Indole-derivative modulators of steroid hormone nuclear receptors |
US7265148B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-09-04 | Wyeth | Substituted pyrrole-indoles |
US7342039B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-03-11 | Wyeth | Substituted indole oximes |
US7446201B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-11-04 | Wyeth | Substituted heteroaryl benzofuran acids |
US7268159B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-09-11 | Wyeth | Substituted indoles |
US7420083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-09-02 | Wyeth | Substituted aryloximes |
US7411083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-08-12 | Wyeth | Substituted acetic acid derivatives |
US7442805B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-10-28 | Wyeth | Substituted sulfonamide-indoles |
US7141592B2 (en) | 2003-09-25 | 2006-11-28 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
US7163954B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-01-16 | Wyeth | Substituted naphthyl benzothiophene acids |
US7332521B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-02-19 | Wyeth | Substituted indoles |
US7582773B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-09-01 | Wyeth | Substituted phenyl indoles |
US7351726B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-04-01 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
JP2005109006A (ja) * | 2003-09-29 | 2005-04-21 | Tdk Corp | 高電圧貫通型コンデンサ及びマグネトロン |
HN2004000536A (es) * | 2003-12-16 | 2009-02-18 | Wyeth Corp | Un procediemiento de sintesis para la alquilacion reductiva de la posicon c-3 de indoles |
US7754747B2 (en) | 2004-08-23 | 2010-07-13 | Wyeth Llc | Oxazolo-naphthyl acids |
AU2006279496A1 (en) | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Wyeth | Substituted indoles and use thereof |
BRPI0709950A2 (pt) * | 2006-04-13 | 2011-08-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | uso de bosentan na preparação de um medicamento para o tratamento de fibrose pulmonar idiopática em estágio precoce e uso de antagonista do receptor endotelin |
DE102008030207A1 (de) | 2008-06-25 | 2009-12-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung |
DE102008030206A1 (de) | 2008-06-25 | 2009-12-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung |
CN106674065A (zh) * | 2016-12-07 | 2017-05-17 | 贵州大学 | 一种5‑卤代‑2‑烷氧基‑4‑甲苯磺酰氯制备方法 |
GB201817038D0 (en) * | 2018-10-19 | 2018-12-05 | Inflazome Ltd | Novel processes |
SG11202109111VA (en) | 2019-02-27 | 2021-09-29 | Univ California | Azepino-indoles and other heterocycles for treating brain disorders |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL297889A (cs) * | 1962-09-14 | |||
GB1255518A (en) * | 1968-10-08 | 1971-12-01 | Sumitomo Chemical Co | 2-indolylacetic acid derivatives and process for production thereof |
US4397079A (en) * | 1981-03-30 | 1983-08-09 | International Business Machines Corp. | Process for improving the yield of integrated devices including Schottky barrier diodes |
US5245046A (en) * | 1988-11-14 | 1993-09-14 | The Upjohn Company | α-amino-indole-3-acetic acids useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents |
AU8641991A (en) * | 1990-09-10 | 1992-03-30 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Substituted bicyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity |
ZA939516B (en) * | 1992-12-22 | 1994-06-06 | Smithkline Beecham Corp | Endothelin receptor antagonists |
ES2141197T3 (es) * | 1993-03-19 | 2000-03-16 | Merck & Co Inc | Derivados del acido fenoxifenilacetico. |
GB9317096D0 (en) * | 1993-08-17 | 1993-09-29 | Pfizer Ltd | Indoles |
-
1996
- 1996-05-09 GB GBGB9609641.7A patent/GB9609641D0/en active Pending
-
1997
- 1997-04-01 TW TW086104171A patent/TW491838B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 CZ CZ19983582A patent/CZ292928B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 IL IL12590397A patent/IL125903A0/xx unknown
- 1997-04-11 ES ES97920690T patent/ES2218675T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-11 WO PCT/EP1997/001882 patent/WO1997043260A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-11 CA CA002253876A patent/CA2253876A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-11 NZ NZ332640A patent/NZ332640A/en unknown
- 1997-04-11 PL PL97329725A patent/PL329725A1/xx unknown
- 1997-04-11 KR KR1019980709023A patent/KR100331217B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 CN CN97194016A patent/CN1124262C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-11 HU HU9901245A patent/HUP9901245A3/hu unknown
- 1997-04-11 DK DK97920690T patent/DK0901470T3/da active
- 1997-04-11 DE DE1997628392 patent/DE69728392T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-11 PT PT97920690T patent/PT901470E/pt unknown
- 1997-04-11 EP EP97920690A patent/EP0901470B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-11 BR BR9709072A patent/BR9709072A/pt active Search and Examination
- 1997-04-11 AT AT97920690T patent/ATE263151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 UA UA98115906A patent/UA50767C2/uk unknown
- 1997-04-11 JP JP54042397A patent/JP3245179B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-11 TR TR1998/02269T patent/TR199802269T2/xx unknown
- 1997-04-11 SI SI9730646T patent/SI0901470T1/xx unknown
- 1997-04-11 EA EA199800908A patent/EA001471B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 SK SK1503-98A patent/SK150398A3/sk unknown
- 1997-04-11 US US09/147,096 patent/US6017945A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-11 AU AU26978/97A patent/AU717849B2/en not_active Ceased
- 1997-04-29 HN HN1997000058A patent/HN1997000058A/es unknown
- 1997-05-02 PE PE1997000345A patent/PE65098A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-05-07 TN TNTNSN97078A patent/TNSN97078A1/fr unknown
- 1997-05-07 ID IDP971517A patent/ID16878A/id unknown
- 1997-05-07 MA MA24599A patent/MA26428A1/fr unknown
- 1997-05-07 AR ARP970101888A patent/AR007030A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-05-07 CO CO97024471A patent/CO4650036A1/es unknown
- 1997-05-07 UY UY24546A patent/UY24546A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 DZ DZ970074A patent/DZ2227A1/fr active
- 1997-05-08 AP APAP/P/1997/000982A patent/AP830A/en active
- 1997-05-08 ZA ZA973963A patent/ZA973963B/xx unknown
- 1997-05-09 HR HR970249A patent/HRP970249B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-28 IS IS4838A patent/IS1856B/is unknown
- 1998-10-09 OA OA9800192A patent/OA10896A/en unknown
- 1998-10-27 BG BG102873A patent/BG102873A/xx unknown
- 1998-11-09 NO NO19985225A patent/NO312547B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-06 HK HK99104349A patent/HK1019149A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 US US09/414,361 patent/US6136843A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-24 US US09/556,651 patent/US6306852B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-09 US US09/756,835 patent/US6384070B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ358298A3 (cs) | Deriváty indolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob léčení | |
JP2722279B2 (ja) | アミノメチレンで置換した非芳香族複素環式化合物及びサブスタンスpのアンタゴニストとしての使用 | |
EP1309594B1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
NZ521978A (en) | Compounds that affect cholinergic receptors and are particularly muscarinic agonists | |
JP2003500403A (ja) | p38キナーゼのインヒビターとしてのインドール型誘導体 | |
HU193941B (en) | Process for production of 6-substituted-4-dialkil-tetra-hydrobenz/c,d/ indole derivatives | |
ES2218853T3 (es) | Nuevos compuestos de dihidronaftaleno y procesos para la obtencion de los mismos. | |
JP5014342B2 (ja) | 4−クロメノニル−1,4−ジヒドロピリジン類およびそれらの使用 | |
JPH0641095A (ja) | 置換トリアゾロンおよびトリアゾールジオンの抗うつ性3−ハロフェニルピペラジニル−プロピル誘導体 | |
JP5084726B2 (ja) | 4−クロメノニル−1,4−ジヒドロピリジンカルボニトリル類およびそれらの使用 | |
US8063234B2 (en) | Substituted 7-sulfanylmethyl-, 7-sulfinylmethyl- and 7-sulfonylmethylindoles and the use thereof | |
CA2255165A1 (en) | Benzothiophene derivatives useful in therapy | |
EP1383762B1 (fr) | Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenants | |
JPH11513704A (ja) | 酸性ピラゾールの新誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての用途、それらの新規な用途並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
JPH0377191B2 (cs) | ||
MXPA05004929A (es) | Indoles utiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas a receptor de androgeno. | |
MXPA99000354A (en) | Array of displayed graphic images for enabling selection ofa selectable graphic image | |
JP2000508297A (ja) | 抗高血圧活性を有する新規キナゾリン―4―アミノ―2―(ピペリジン―1―イル―4―置換)誘導体並びにその製造法および医薬用途 | |
FR2812878A1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
JP2004155731A (ja) | 循環障害による疾病の治療剤 | |
JP2000500128A (ja) | 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造方法、得られる中間体、それらの薬剤としての用途、製薬組成物及び新規な用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050411 |