MX2008002117A

MX2008002117A - Indoles sustituidos y metodos de uso de estos.

Info

Publication number: MX2008002117A
Application number: MX2008002117A
Authority: MX
Inventors: Baihua Hu; James W Jetter
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-08-17
Filing date: 2006-08-16
Publication date: 2008-09-26
Also published as: CA2617372A1; AU2006279496A1; JP2009504762A; WO2007022321A2; CN101263115A; US7683091B2; US20100137363A1; WO2007022321A3; BRPI0614340A2; US20070043101A1; EP1919866A2

Abstract

La presente invención se relaciona de manera general con indoles sustituidos y métodos para utilizarlos.

Description

INDOLES SUSTITUIDOS Y MÉTODOS DE USO DE ÉSTOS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud U.S. No. 60/708,834 presentada en agosto 17, 2005, cuya descripción completa se incorpora aquí como referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona en general con índoles sustituidos y métodos para uso de ellos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El inhibidor de serina proteasa PAI-1 es uno de los inhibidores principales del sistema fibrinolítico. El sistema fibrinolítíco incluye la proenzima plasminógeno, que se convierte a la enzima activa, plasmina, mediante uno de los dos activadores de tejido tipo plasminógeno, í-PA o u-PA. El PAI-1 es el principal inhibidor fisiológico de t-PA y u-PA. Una de las principales responsabilidades de la plasmina en el sistema fibrinolítico es digerir la fibrina en el sitio de daño vascular. El sistema fibrinolítico, sin embargo, no es solamente responsable de la remoción de la fibrina de la circulación sino también está involucrado en otros varios procesos que incluyen la ovulación, la embriogénesis, la proliferación íntima, la angiogenia, la tumorogénesis, y la aterosclerosis.

Los niveles elevados de PAI-1 han estado asociados con una variedad de enfermedades y afecciones que incluyen aquellas asociadas con el daño del sistema fibrinolítico. Por ejemplo, los niveles elevados de PAI-1 han estado implicados en enfermedades trombóticas, por ejemplo, enfermedades caracterizadas por la formación de un trombo que obstruye el flujo de sangre vascular localmente o separan y embolizan para ocluir el flujo sanguíneo corriente adelante. (Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriesclerosis and Thrombosis, 11 , 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigaron, 92, 2756 (1993), Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994)). La neutralización del anticuerpo de la actividad PAI-1 dio como resultado la promoción de la trombolisis endógena y la reperfusión (Biemond, Circulation, 91 , 1 175 (1995); Levi, Circulation 85, 305, (1992)). Los niveles elevados de PAI-1 también han estado implicados en enfermedades tales como el síndrome de ovario poliquistico (Nordt, Journal of clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)), la pérdida de hueso inducida por la deficiencia de estrógeno (Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)), la fibrosis cística, la diabetes, la periodontitis crónica, los linfomas, las enfermedades asociadas con la acumulación de matriz extracelular, malignidades y enfermedades asociadas con neoangiogenia, enfermedades inflamatorias, daño vascular asociado con infecciones, y enfermedades asociadas con niveles incrementados de uPA tal como el cáncer de mama y de ovario.

En vista de lo anterior, subsiste la necesidad para la identificación de inhibidores de actividad PAI-1 y para métodos para utilizar los inhibidores identificados para modular la expresión o actividad de PAI-1 en un sujeto con el fin de tratar afecciones asociadas con niveles elevados de PAI-1 .

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN La presente invención suministra Índoles sustituidos y métodos para utilizar los mismos. En ciertas modalidades, se suministran índoles sustituidos, que incluyen aquellos de Fórmula 1 : Fórmula 1 : una sal farmacéuticamente aceptable o forma de éster de ésta, en donde Ri es alquilo C1-6; R2 es NR3SO2R4 o NHC(=0)NHR5; R3 es hidrógeno, alquilo Ci-6, perfluoroalquilo C1-6, bencílo, fenilo, o heterociclilo; R4 es alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-6, bencilo, fenilo, o heterociclilo; Con la condición de que por lo menos un R3 o R4 es sustituido por COOR6; R5 es fenilo(C02H) o alquilo Ci-6(C02H) en donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con fenilo o bencilo; R6 es hidrógeno, o alquilo C1-6; y n va de 1 a 4.

Los Índoles sustituidos de la presente invención también incluyen aquellos de la Fórmula 2: Fórmula 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o forma de éster de ésta, en donde R7 es hidrógeno, C02H, o CONHNH2; p es de 0 a 4; R8 es hidrógeno, alcoxi C1-6(C02H), C(=O)NR10Rn o C(=0)amino ácido; Río y R11 están unidos con el nitrógeno al cual ellos están adheridos para formar un anillo saturado de 3 a 9 miembros que comprende 2 a 8 átomos por anillo de carbono; Con la condición de que cuando R8 es hidrógeno, R7 es C02H o CONHNH2; R9 es NR12S02R13; R12 es H, alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-6, bencilo, fenilo, o hetrociclilo no sustituido o sustituido con OCF3, halógeno, alquilo ?1-6, perfluoroalquilo C1-6, bencilo, fenilo, o heterociclilo; y R13 es alquilo C1-6l perfluoroalquilo C1-6, bencilo, fenilo, o heterociclilo no sustituido o sustituido con OCF3, halógeno, alquilo Ci-6, perfluoroalquilo Ci.6, bencilo, fenilo, o heterociclilo.

También se incluye en la presente invención los Índoles sustituidos de Fórmula 3: Fórmula 3 o una sal farmacéuticamente aceptable o forma de éster de ésta, en donde R14 es -OH, alcoxi C1.6 o aminoácido; R16 es H o alquilo C1-6) perfluoroalquilo C^, bencilo, fenilo, o heterociclilo no sustituido o sustituido con OCF3, halógeno, alquilo C1-6, perfluoroalquilo C^, bencilo, fenilo, o heterociclilo; R17 es alquilo 01-ß, perfluoroalquilo C1.6, bencilo, fenilo, o heterociclilo no sustituido o sustituido con OCF3, halógeno, alquilo C -6, perfluoroalquilo C1-6, bencilo, fenilo, o heterociclilo; y s va de 1 a 4.

La presente invención además suministra, inter alia, métodos para utilizar Índoles sustituidos. En un aspecto de la presente invención, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más índoles sustituidos se administra a un sujeto con el fin de tratar una afección relacionada con PAI-1 , por ejemplo, al inhibir la actividad PAI-1 en el sujeto. Por ejemplo, en una modalidad de la presente invención, uno o más índoles sustituidos de la presente invención se administran a un sujeto con el fin de tratar el daño del sistema fibrinolítico. En otras modalidades, uno o más Índoles sustituidos de la presente invención se administra a un sujeto con el fin de tratar trombosis, por ejemplo, trombosis venosa, trombosis arterial, trombosis cerebral, y trombosis venosa profunda, fibrilación auricular, fibrosis pulmonar, complicaciones tromboembólicas de cirugía, enfermedad cardiovascular, por ejemplo, isquemia del miocardio, formación de placa aterosclerótica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis renal, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad de Alzheimer, o cáncer.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN REVISIÓN GENERAL La presente invención suministra compuestos que, por ejemplo, inhiben la actividad PAI-1 , procesos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos en terapias médicas. Los compuestos tienen propiedades que son útiles para el tratamiento, que incluyen la prevención y la inhibición, de una amplia variedad de enfermedades y afecciones que involucran la producción y/o la acción de PAI-1. Éstas incluyen afecciones que resultan del daño del sistema fibrinolítico que incluye, pero no está limitado a, trombosis, enfermedad cardiaca coronaria, fibrosis renal, formación de placa aterosclerótica, enfermedad pulmonar, isquemia del miocardio, fibrilación auricular, síndromes de coagulación, complicaciones tromboembólicas de cirugía, oclusión arterial periférica y fibrosis pulmonar. Otras afecciones incluyen, pero no están limitadas a, síndrome del ovario poliquístico, enfermedad de Alzheimer, y cáncer.

Donde una porción funcional aquí se sustituye opcionalmente aquí, puede ser por uno o más sustituyentes dependiendo de las posiciones disponibles, por ejemplo, 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, o 1 a 5, como en el caso de los grupos fenilo o bencilo sustituidos.

Los términos "alquilo" y "alquileno", como se utilizan aquí, sean utilizados solo o como parte de otro grupo, se refieren a cadenas de hidrocarburo alifáticas sustituidas o no sustituidas, siendo la diferencia que los grupos alquilo son monovalentes (es decir, terminales) de naturaleza mientras que los grupos alquileno son divalentes y típicamente sirven como ligadores. Ambos incluyen, pero no están limitados a, cadenas rectas y ramificadas que contienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferiblemente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, a menos que explícitamente se especifique otra cosa. Por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, /'-butilo, y t-butilo están comprendidos por el término "alquilo". A menos que se indique otra cosa, se incluye específicamente dentro de la definición de "alquilo" aquellas cadenas de hidrocarburo alifático que son opcionalmente sustituidas, por ejemplo, por uno o más sustituyentes, tales como 1 a 3 sustituyentes. Los sustituyentes opcionales incluyen, por ejemplo, OCF3, halógeno, alquilo C^6, perfloroalquilo C^e, bencilo, fenilo, heterociclilo, y C02H.

El número de carbonos como se utiliza en las definiciones aquí se refieren a la estructura de carbono y la ramificación de carbono, pero no incluye los átomos de carbono de los sustituyentes, tales como las sustituciones alcoxi y similares.

Los anillos de los grupos "fenilo" y "bencilo" descritos aquí se pueden sustituir opcionalmente. El enlace metileno del grupo bencilo también se puede sustituir opcionalmente. Los sustituyentes opcionales incluyen, por ejemplo, OCF3, halógeno, alquilo C -6, perfluoroalquilo C1-6, bencilo, fenilo, heterociclilo, y C02H.

El término "alcoxi", como se utiliza aquí, se refiere al grupo -0-Ra en donde Ra es un grupo alquilo como se definió anteriormente. Específicamente incluido dentro de la definición de "alcoxi" están aquellos grupos alcoxi que son opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes opcionales incluyen, por ejemplo, OCF3, halógeno, alquilo C^e, perfluoroalquilo 01-6, bencilo, fenilo, heterociclilo, y C02H.

El término "cicloalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene uno o más anillos en sus estructuras y que tienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 átomos de carbono (y todas las combinaciones y sub-combinaciones de rangos y los números específicos de átomos de carbono aquí), con desde aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono siendo los preferidos. Las estructuras multi-anillo pueden ser estructuras de anillo puenteadas o fusionadas. Los grupos cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, 2-[4-isopropil-1-metil-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptanilo], 2-[1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo], y adamantilo.

El término "arilo", como se utiliza aquí, se refiere a un sistema mono, di, tri u otro anillo aromático multicíclico opcionalmente sustituido que tiene desde aproximadamente 5 a aproximadamente 50 átomos de carbono (y todas las combinaciones y sub-combinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono de éstos), con desde aproximadamente 6 á aproximadamente 10 carbonos siendo los preferidos. Ejemplos no limitantes incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, y fenanternilo.

El término "alquilarilo", como se utiliza aquí, se refiere a un sistema de anillo opcionalmente sustituido compuesto de un radical arilo que lleva un sustituyente alquilo, en donde el alquilo y el arilo son como se definió previamente. Los grupos alquilarilo de ejemplo incluyen, pero no están limitados a, metilfenilo (tolulilo), dimetil fenilo (xililo), etilfenilo y metilnaftilo.

El término "heteroarilo", como se utiliza aquí, se refiere a un sistema de anillo arilo opcionalmente sustituido en donde por lo menos uno de los anillos, uno o más de los miembros del anillo de átomo de carbono se reemplaza independientemente por un grupo de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de S, O, N, y NH, en donde el arilo es como se definió previamente. Los grupos heteroarilo que tienen un total de desde aproximadamente 5 a aproximadamente 14 miembros del anillo de átomo de carbono y los heteroátomos miembros del anillo (y todas las combinaciones y sub-combinaciones de rangos y números específicos de carbonos y heteroátomos miembros del anillo) se prefieren. Los grupos heteroarilo de ejemplo incluyen, pero no están limitados a, pirrilo, furilo, piridilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, tiofenilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, e isoxazolilo. El heteroarilo se puede unir por vía de un carbono o un heteroátomo al resto de la molécula.

El término "alquilheteroarilo", como se utiliza aquí, se refiere a un sistema de anillo opcionalmente sustituido compuesto de un radical heteroarilo que lleva un sustituyente alquilo, en donde alquilo y heteroarilo son como se definió previamente. Los grupos alquilheteroarilo de ejemplo incluyen, pero no están limitados a, pirrilo, furilo, piridilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, tiofenilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, e isoxazolilo sustituido con alquilo.

El término "heterociclilo" o "Het", como se utiliza aquí, sea utilizado solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo de 3 a aproximadamente 10 miembros estables, preferiblemente un anillo de 5 a 10 miembros que contiene átomos de carbono y desde 1 a 4 heteroátomos seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Un heterociclilo de esta invención puede ser un sistema de anillo mono-cíclico o bi-cíclico, y puede ser saturado, insaturado, o parcialmente saturado. Un heterociclilo puede ser opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo. Los grupos heterociclilo incluyen, pero no están limitados a, aziridinilo, azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobencimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirrazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotiazolilo, dihidroazetidinilo, dihidro-1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidroquinolinilo, y tetrahidroisoquinolinilo. Las porciones de heterociclilo preferidas incluyen: (a) heterociclos saturados, parcialmente insaturados, o insaturados de 6 miembros que contienen 1-2 nitrógenos, opcionalmente fusionados a un anillo de fenilo; (b) heterociclos saturados, parcialmente saturados, o insaturados de 5 miembros que contienen 1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente fusionados a un anillo de fenilo; (c) heterociclos bicíclicos saturados, parcialmente insaturados, o insaturados que contienen 1-4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; (d) carbazol, dibenzofurano, y dibenzotiofeno. A menos que se indique otra cosa, específicamente incluidos en la definición de "heterociclilo" están aquellos heterociclos que son opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes opcionales incluyen, por ejemplo, OCF3, halógeno, alquilo Ci-6, perfluoroalquilo C1-6, bencilo, fenilo, heterociclilo y C02H.

El término "perfluoroalquilo", como se utiliza aquí, sea utilizado solo o como parte de otro grupo, se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que tienen 1 a 6 átomos de carbono y dos o más átomos de flúor e incluye, pero no está limitado a, cadenas rectas y ramificadas, tales como -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 y -CH(CF3)2. Los sustituyentes opcionales incluyen, por ejemplo, OCF3, halógeno, alquilo C1-6, perfluoroalquilo Ci.6, bencilo, fenilo, heterociclilo y C02H.

El término "halógeno" o "halo" se refiere a cloro, bromo, flúor, y yodo.

El término "amino ácido" se refiere a cualquier molécula que contenga tanto los grupos funcionales amino como ácido carboxílico, que incluyen tanto aminoácidos de ocurrencia natural como aminoácidos de ocurrencia no natural e incluyen tanto aminoácidos alfa, aminoácidos beta, como derivados de aminoácido. Preferiblemente, el aminoácido tiene un peso molecular de entre 50 y 400 Daltons. Preferiblemente, el aminoácido está ligado por vía del átomo de nitrógeno al balance de la molécula en compuestos de Fórmula 2 y Fórmula 3. El término "amino ácido alfa" se refiere a aquellos aminoácidos en los cuales las funcionalidades amino y carboxilato están unidas al mismo carbono, incluyendo tanto los aminoácidos alfa de ocurrencia natural como los aminoácidos alfa de ocurrencia no natural de la fórmula general: En donde R es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi, amino, amido, amidino, tio, alquiltio, heterociclo, arilo, o heteroarilo; heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido; y heteroarilo opcionalmente sustituido o donde R y el nitrógeno del grupo amino forman un anillo.

Los aminoácidos alfa adecuados de ocurrencia natural incluyen alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, glicina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteína, asparagina, glutamina, tirosina, lisina, arginina, histidina, aspartato, y glutamato. Los aminoácidos alfa adecuados de ocurrencia no natural incluyen D-alanina y ácido D-glutámico, L-homoserina y L-ornitina, L-tiroxina, Fmoc-(Boc-4-aminometilo)-L-fenilalanina, Boc-(Fmoc-4-aminometilo)-L-fenilalanina, Fmoc(Boc-4-aminometilo)-D-fenilalanina, Boc-(Fmoc-4-aminometilo)-D-fenilalanina, Fmoc-4-amino-L-fenilalanina, Boc-4-amino-L-fenilalanina, Fmoc-4-amino-D-fenilalanina, Boc-4-amino-D-fenilalanina, Fmoc (Boc-4-amino)-L-fenilalanina, Fmoc (Boc-4-amino)-D-fenilalanina, Fmoc-4-bromo-L-fenilalanina, Boc-4-bromo-L-fenilalanina, Fmoc-4-bromo-D-fenilalanina, Boc-4-bromo-D-fenilalanina, Fmoc-4-bis(2-cloroetil)amino-L-fenilalanina, Boc-4-bis(2-cloroetil)amino-L-fenilalanina, Fmoc-2-cloro-L-fenilalanina, Boc-2-cloro-L-fenilalanina, Fmoc-4,5-dehidro-L- leucina y Boc-4,5-dehidro-L-leucina; Fmoc-L-alilglicina, sal de Boc-L-alilglicina diciclohexilamonio, Fmoc-D-alilglicina, sal de Boc-D-al¡lglic¡na diciclohexilamonio, cloruro de Fmoc-DL-met¡onina metilsulfonio, Boc-DL-metionina cloruro de metilsulfonio, Fmoc-a-metil-DL-metionina, Boc-a-met¡l-DL-met¡on¡na, Fmoc-L-selenometionina, Boc-L-selenometionina, Fmoc-DL-selenometionina y Boc-DL-selenomet¡onina y Boc-DL-selenometionina). Otros aminoácidos adecuados de ocurrencia no natural son conocidos en la técnica. Los aminoácidos de ocurrencia no natural de ejemplo, dados anteriormente tienen grupos protectores, pero también existen sin los grupos protectores y están específicamente incluidos aquí. Los derivados de aminoácido de ejemplo incluyen 4-hidroxiprolina y 5-hidroxilisina. Los aminoácidos preferidos incluyen alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, triptófano, metionina, glicina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina, histidina, ß-alanina y éteres de éstos. Los aminoácidos preferidos también incluyen aquellos representados por la fórmula -NR 8Ri9 en done R18 y R19 están unidos con el nitrógeno al cual ellos están adheridos para formar un anillo saturado de 3 a 9 miembros que comprende 2 a 8 átomos por anillo de carbono y sustituidos con C02H o C(0)alcoxi C -6 que incluye, por ejemplo, los aminoácidos ciclopropano (tales como ácido 1-aminocilcopropano-1-carboxílico, ácido alo-coronámico y 2,3-metanohomoserina), ácido 1-aminociclohexano-1-carboxílico, ácido isonipecótico, ácido 2-azetidinocarboxílico, y ésteres de éstos. Los aminoácidos preferidos también incluyen los aminoácidos alfa y aquellos aminoácidos representados por la fórmula C(=0)NH(CH2)mC02H, en donde m es de 1 a 4.

El término "tratar" o "tratamiento" se refiere a cualquier indicio de éxito en el mejoramiento de un daño, patología, o condición, que incluye cualquier parámetro objetivo o subjetivo tal como abatimiento; remisión; disminución de síntomas o hacer el daño, patología, o condición más tolerable al paciente; haciendo más lenta la tasa de degeneración o declinamiento; haciendo el punto final de degeneración menos debilitante; o mejorando el bienestar físico o mental del sujeto. El tratamiento o mejoramiento de los síntomas se puede basar en parámetros objetivos o subjetivos; que incluyen los resultados de un examen físico, examen neurológico, y/o evaluación psiquiátrica. "Tratar" o "tratamiento de una afección relacionada con PAI-1" incluye prevenir la manifestación de síntomas en un sujeto puede estar predispuesto a una afección relacionada con PAI-1 pero que aún no experimenta o exhibe síntomas de la afección (tratamiento profiláctico), inhibiendo los síntomas de la afección (haciendo más lento o contrarrestando su desarrollo), suministrando alivio de los síntomas o efectos colaterales de la afección (incluyendo tratamiento paliativo), y/o aliviando los síntomas de la afección (originando regresión). De acuerdo con esto, el término "tratar" incluye la administración de los compuestos o agentes de la presente invención a un sujeto para evitar o retrasar, o aliviar, o contrarrestar o inhibir el desarrollo de los síntomas o condiciones asociadas con afecciones relacionadas con PAI-1 , por ejemplo, crecimiento de tumor asociado con cáncer. Un practicante médico experto sabrá como utilizar los métodos estándar para determinar si un paciente está sufriendo de una enfermedad asociada con niveles mejorados y/o actividad de PAI-1 , por ejemplo, al examinar al paciente y determinar si el paciente está sufriendo de una enfermedad conocida por estar asociada con niveles o actividad de PAI-1 elevados o al ensayar niveles de PAI-1 en plasma sanguíneo o tejido en el individuo que se sospecha que sufre de una enfermedad relacionada con PAI-1 y comparar los niveles de PAI-1 en el plasma sanguíneo o el tejido del individuo que se sospecha que sufre de una afección relacionada con PAI-1 a niveles de PAI-1 en el plasma sanguíneo o tejido de un individuo saludable. Los niveles crecientes de PAI-1 son indicativos de enfermedad. De acuerdo con esto, la presente invención suministra, ínter alia, métodos para administrar un compuesto de la presente invención a un sujeto y determinar los niveles de PAI-1 en el sujeto. El nivel de PAI-1 en el sujeto se puede determinar antes y/o después de la administración del compuesto.

En individuos saludables, el PAI-1 se encuentra a niveles bajos en el plasma (desde aproximadamente 5-26 ng/mL), pero es elevado en muchas afecciones relacionadas con PAI-1 , que incluyen, aterosclerosis, (Schneiderman J. et. al, Proc Nati Acad Sci 89: 6998-7002, 1992) trombosis de vena profunda (Juhan-Vague /, et. al, Thromb Haemost 57: 67-72, 1987), y diabetes mellitus no dependiente de insulina (Juhan-Vague /, et. al, Thromb Haemost 78: 565-660, 1997).

El PAI-1 estabiliza tanto los trombos arteriales como venosos, contribuyendo respectivamente a la oclusión arterial coronaria en post infarto del miocardio (Hamsten A, et. al. Lancet 2:3-9, 1987), y la trombosis venosa que sigue a la recuperación post operatoria de la cirugía ortopédica. (Siemens HJ, et. al, J Clin Anesthesia 11 : 622-629, 1999). El PAI-1 en el plasma también es elevado, por ejemplo, en mujeres post menopáusicas, y se ha propuesto que contribuya a la incidencia creciente de la enfermedad cardiovascular en esta población (Koh K et. al, N Engl J Meó 336: 683-690, 1997).

El término "afección o enfermedad relacionada con PAI-1" se refiere a cualquier enfermedad o condición que esté asociada con la expresión o actividad creciente o mejorada de PAI-1 o a la expresión o actividad creciente o mejorada de un gen que codifica PAI-1. Ejemplos de tal actividad o expresión creciente puede incluir uno o más de lo siguiente: la actividad de la proteína o la expresión del gen que codifica la proteína se incrementa por encima del nivel de aquel en sujetos normales; la actividad de la proteína o expresión del gen que codifica la proteína está en un órgano, tejido o célula donde ésta no es normalmente detectada en sujetos normales (es decir, distribución espacial de la proteína o la expresión del gen que codifica la proteína se altera); actividad de la proteína o expresión del gen que codifica la proteína se incrementa cuando la actividad de la proteína o la expresión del gen que codifica la proteína está presente en un órgano, tejido o célula durante un período más largo que en sujetos normales (es decir, duración de la actividad de la proteína o expresión del gen que codifica la proteína se incrementa). Un sujeto normal o saludable es un sujeto que no sufre de una enfermedad o condición relacionada con PAI-1.

El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica, y deseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario así como también para uso farmacéutico humano. Tales excipientes pueden ser sólidos, líquidos, semisólidos, o, en el caso de una composición de aerosol, gaseosos.

"Sales y ésteres farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales y ésteres que son farmacéuticamente aceptables y tienen las propiedades farmacológicas deseadas. Tales sales incluyen, por ejemplo, sales que se pueden formar donde los protones ácidos presentes en los compuestos son capaces de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las sales inorgánicas adecuadas incluyen, por ejemplo, aquellas formadas con metales alcalinos o metales alcalino tórreos, por ejemplo, sodio y potasio, magnesio, calcio, y aluminio. Las sales orgánicas adecuadas incluyen, por ejemplo, aquellas formadas con bases orgánicas tales como bases amina, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N metilglucamina, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden incluir sales de adición de ácido formadas de la reacción de porciones básicas, tales como aminas, en el compuesto padre con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácidos clorhídrico y bromhídrico) y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maléico, y los ácidos alcano y areno-sulfónico tales como ácido metanosulfónico y ácido bencenosulfónico). Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen ésteres formados de los grupos carboxi, sulfoniloxi, y fosfonoxi presentes en los compuestos, por ejemplo, alquil ésteres C1-6. Cuando existen dos grupos ácidos presentes, una sal o éster farmacéuticamente aceptable puede ser un mono-ácido-mono-sal o éster o una di-sal o éster; y de manera similar cuando existen más de dos grupos ácidos presentes, algunos o todos los tales grupos se pueden salificar o esterificar. Los compuestos nombrados en esta invención pueden estar presentes en forma no salificada o no esterificada, o en forma salificada y/o esterificada, y el nombre de tales compuestos pretende incluir tanto el compuesto original (no salificado o no esterificado) y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. También, ciertos compuestos nombrados en esta invención pueden estar presentes en más de una forma estereoisomérica, y el nombre de tales compuestos pretende incluir todos los estereoisómeros simples y todas las mezclas (sean racémicas u otras) de tales estereoisómeros.

"Inhibidores", "activadores", y "moduladores" de la expresión o de la actividad se utilizan para referirse a moléculas inhibitorias, activantes, o modulantes, respectivamente, identificadas utilizando los ensayos in vitro e in vivo para la expresión o actividad. Los inhibidores de la presente invención son composiciones que, inhiben la expresión de PAI-1 o se unen para, bloquear parcial o totalmente la estimulación, disminuir, evitar, retrasar la activación, inactivar, desensibilizar, o sub-regular la actividad de PAI-1. Las muestras o ensayos que comprenden PAI-1 se pueden tratar con una composición de la presente invención y comparadas con las muestras de control sin una composición de la presente invención. Las muestras de control (no tratadas con composiciones de la presente invención) se les pueden asignar un valor de actividad relativo del 100%. En ciertas modalidades, la inhibición de PAI-1 se logra cuando el valor de la actividad relativo al control es de aproximadamente 80% o menos, opcionalmente 50% o 25,10%, 5% o 1%.

Los términos "farmacéuticamente aceptable", "fisiológicamente tolerable" y variaciones gramaticales de éstas, en razón a que ellas se refieren a composiciones, portadores, diluyentes y reactivos, se utilizan intercambiablemente y representan aquellos materiales que son capaces de administración a un humano sin la producción de los efectos fisiológicos indeseables tales como nausea, vértigo, molestia gástrica y similares que estarían en un grado que prohibiría la administración del compuesto.

Una "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad farmacéuticamente efectiva" significa la cantidad que, cuando se suministra a un sujeto, produce efectos para los cuales ésta se administra. Por ejemplo, una "cantidad terapéuticamente efectiva", cuando se administra a un sujeto para inhibir la actividad PAI-1 , es suficiente para inhibir la actividad PAI-1. Una "cantidad terapéuticamente efectiva", cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar el tratamiento para esa enfermedad.

Excepto cuando se anota, los términos "sujeto" o "paciente" se utilizan intercambiablemente y se refieren a mamíferos tales como pacientes humanos y primates no humanos, así como también animales experimentales tales como conejos, ratas, y ratones, y otros animales. De acuerdo con esto, el término "sujeto" o "paciente" como se utiliza aquí significa cualquier paciente o sujeto mamífero al cual los compuestos de la invención se pueden administrar. En una modalidad de ejemplo de la presente invención, para identificar pacientes sujetos para el tratamiento de acuerdo con los métodos de la invención, se emplean métodos de selección acertados para determinar los factores de riesgo asociados con una enfermedad o condición objetivo o que se sospeche o para determinar el estado de una enfermedad o condición existente en un sujeto. Estos métodos de selección incluyen, por ejemplo, trabajos convencionales para determinar los factores de riesgo que pueden estar asociados con la enfermedad o condición objetivo o que se sospeche. Estos y otros métodos de rutina le permiten al médico seleccionar pacientes necesitados de terapia utilizando los métodos y formulaciones de la presente invención.

Cuando ocurre cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cada una de las otras ocurrencias. Las combinaciones de los sustituyentes y/o las variables son permisibles solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

INDOLES SUSTITUIDOS La presente invención suministra índoles sustituidos. Los Índoles sustituidos se administran preferiblemente para inhibir la expresión o actividad PAI-1 en un sujeto y, finalmente, para tratar enfermedades o condiciones asociadas con actividad PAI-1 crecientes en un sujeto, por ejemplo, una afección relacionada con PAI-1.

Los índoles sustituidos incluyen aquellos de Fórmula 1 : Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o forma de éster de ésta, en donde P es alquilo C1-6; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-6, bencilo, fenilo, o heterociclilo; R4 es alquilo Ci-6, perfluoroalquilo C1-6, bencilo, fenilo, o heterociclilo; Con la condición de que cualquiera de R3 o R4 es sustituido por COOR6; R5 es fenilo(C02H) o alquilo C1-6(C02H) en donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con fenilo o bencilo; R6 es hidrógeno, o alquilo C1-6; y n va de 1 a 4.

Los compuestos de Fórmula 1 de ejemplo incluyen aquellos en donde R- es butilo ramificado (por ejemplo, iso-butilo y tere-butilo). Ejemplos de R3 son CH2C02H, hidrógeno o bencilo en donde el anillo del grupo bencilo se sustituye con C02H. Ejemplos de R4 son fenilo sustituido por COOR6. R5 puede ser, por ejemplo, alquilo d. 6(C02H) en donde el grupo alquilo se sustituye con fenilo o bencilo. Un ejemplo de n es 1.

Los compuestos de ejemplo incluyen aquellos en donde los grupos alquilo y perfluoroalquilo de R3 y R4 son no sustituidos o sustituidos con COOR6 y los anillos de los grupos fenilo, bencilo o heterociclilo de R3 y R4 son no sustituidos o sustituidos con COOR6.

Los Índoles sustituidos incluyen aquellos de Fórmula 2: Fórmula 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o forma de éster de ésta, en donde R7 es hidrógeno, C02H, o CONHNH2; p va de 0 a 4; R8 es hidrógeno, alcoxi C1.6(C02H), C(=O)NR10Rn o C(=0)amino ácido; Río y R11 están unidos con el nitrógeno al cual ellos están adheridos para formar un anillo saturado de 3 a 9 miembros que comprende 2 a 8 átomos por anillo de carbono; Con la condición de que cuando R8 es hidrógeno, R7 es C02H o CONHNH2; R9 es NR12S02R13; Ri2 es H, alquilo C1-6, perfluoroalquilo Ci-6, bencilo, fenilo, o hetrociclilo no sustituido o sustituido con OCF3, halógeno, alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-6, bencilo, fenilo, o heterociclilo; y R13 es alquilo Ci-6, perfluoroalquilo C1-6, bencilo, fenilo, o heterociclilo no sustituido o sustituido con OCF3, halógeno, alquilo C1-6, perfluoroalquilo C -6, bencilo, fenilo, o heterociclilo.

Los compuestos de Fórmula 2 de ejemplo incluyen aquellos en donde p va de 1 a 4. Ejemplos de R8 son hidrógeno, OCH2C02H, -C(=0)-fenilalanina, -C(=0)- -alanina o -C(=0)-piperidinilo sustituido con ácido carboxílico. Un ejemplo de R12 es H. Ejemplos de R13 son fenilo no sustituido y fenilo sustituido con OCF3, fenilo, alquilo C1-6 o halógeno.

Los compuestos de ejemplo incluyen aquellos en donde los grupos alquilo y perfluoroalquilo de R12 y R13 son no sustituidos o sustituidos con OCF3, alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-6, bencilo, fenilo, o heterociclilo y los anillos de los anillos de los grupos fenilo, bencilo o heterociclilo de Ri2 y Ri3 son no sustituidos o sustituidos con OCF3, alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-6, bencilo, o fenilo.

Los índoles sustituidos incluyen aquellos de Fórmula 3 Fórmula 3 o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable éste, en donde R14 es -OH, alcoxi C1-6 o aminoácido; R15 es NR16S02R17; Ri6 es H o alquilo Ci-6, perfluoroalquilo C1-6, bencilo, fenilo, o heterociclilo no sustituido o sustituido con OCF3, halógeno, alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-6, bencilo, fenilo, o heterociclilo; R17 es alquilo Ci.6, perfluoroalquilo Ci_6, bencilo, fenilo, o heterociclilo no sustituido o sustituido con OCF3, halógeno, alquilo Ci-6, perfluoroalquilo C1-6. bencilo, fenilo, o heterociclilo; y s va de 1 a 4.

En algunas modalidades, cuando R14 es -OH o alcoxi C1-6> Ri6 o R17 se sustituye con OCF3, bencilo, fenilo, o heterociclilo.

Los compuestos de la Fórmula 3 preferidos incluyen aquellos en donde R14 es -OH, fenilalanina o leucina. Preferiblemente, R16 es hidrógeno. Preferiblemente, R 7 es fenilo no sustituido; fenilo sustituido con OCF3, halógeno, alquilo Ci-6, o fenilo; o heterociclilo. Preferiblemente, s es 1.

Los índoles sustituidos de ejemplo de la presente invención incluyen, pero no están limitados a: Ácido 3-({[1 -(4-rerc-butilbencil)-1 H-indol-5-il]amino}sulfonil)benzóico; Ácido {bencenosulfonil-[1 -(4-íerc-butil-bencil)-1 H-indol-5-il]-amino}-acético; Ácido 4-{[[1-(4-íerc-butilbencil)-1 H-indol-5-il](fenilsulfonil)amino]metil}benzóico; Ácido 4-({[1 -(4-íerc-butilbencil)-1 H-indol-5-il]amino}sulfonil)benzóico; N-({[1-(4-íerc-butilbencil)-1 H-indol-5-il]amino}carbonil)-L-fenilalanina; Ácido 3-[({[1 -(4-terc-butilbencil)-1 H-indol-5-il]amino}carbonil)amino]benzóico; Ácido [4-({5-[1 , 1 '-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -il}metil)fenoxi]acético; Ácido 3-[({[1 -(4-íerc-butilbencil)-1 H-indol-5-il]amino}carbonil)amino]benzóico; Ácido {4-[(5-{[(4-terc-butilbencil)sulfonil]amino}-1 H-indol-1 -il)metil]fenoxi}acético; Ácido 3-fenil-2-[5-({[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}amino)-1 H-indol-1 -il]propanóico; Ácido 1 -{4-[(5-{[(3,4-diclorofenil)sulfonil]amino}-1 H-indol-1 -il)metil]benzoil}piperidina-4-carboxílico; Ácido 1 -[4-({5-[(1 , 1 '-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -il}metil)benzoil]piperidina-4-carboxílico; Ácido 1-{4-[(5-{[(4-íerc-butilfenil)sulfonil]amino}-1 H-indol-1 -il)metil]benzoil}piperidina-4-carboxílico; N-(4-{[5-({[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}amino)-1H-indol-1-il]m alanina; N-[4-({5-[(1 , 1 '-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -il}metil)benzoil]-P-alanina; N-{4-[(5-{[(4-terc-butilfenil)sulfonil]amino}-1 ^ N-[4-({5-[(fenilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -il}metil)benzoil]-L-fenilalanina; N-(4-{[5-({[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}amino)-1H-indol-1-il]meti fenilalanina; N-[4-({5-[(1 , 1 '-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -il}metil)benzoil]-L-fenilalanina; N-{4-[(5-{[(4-ferc-butilfenil)sulfonil]amino}-1 H-indol-1-il)metil]benzoil}-L-fenilalanina; N-[1 -(1 -Bencil-2-hidrazino-2-oxoetil)-1 H-indol-5-il]-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida; Ácido {5-[(1 , 1 '-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -iljacético; N-({5-[(1 , 1 '-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -il}acetil)-L-fenilalanina; N-[(5-{[(4-ierc-butilfenil)sulfonil]amino}-1 H-indol-1-il)acetil]-L-fenilalanina; N-({5-[(1 ,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1-il}acetil)-L-leucina; N-[(5-{[(4-terc-butilfenil)sulfonil]amino}-1 H-indol-1-il)acetil]-L-leucina; N-{[5-({[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}am N-({5-[(quinolin-8-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1-il}acetil)-L-fenilalanina; N-{[5-({[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}amino)-1 H-indol-1 -il]acetil}-L-leucina; Ácido 1 -{[5-({[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}amino)-1 H-indol-1 -il]acetil}piperidina-4-carboxilico; Ácido 1 -({5-[(quinolin-8-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -il}acetil)piperidina-4-carboxilico; Ácido 1-({5-[(1 ,1 '-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1-il}acetil) piperidina-4-carboxilico; Ácido 1 -[(5-{[(4-íerc-butilfenil)sulfonil]amino}-1 H-indol-1 -il)acetil]piperidina-4-carboxílico; N-({5-[(quinolin-8-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1-il}acetil)-L-leucina¡ o una sal farmacéuticamente aceptable o forma de éster de éstos.

La presente invención también suministra composiciones que comprenden índoles sustituidos, que incluyen aquellos compuestos de Fórmulas 1 a 3 o un estereoisómero o sales farmacéuticamente aceptables de éstos, y uno o más portadores excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones incluyen composiciones farmacéuticas para tratar o controlar estados de enfermedad o condiciones asociadas con una actividad creciente PAI-1. En ciertas modalidades, las composiciones comprenden mezclas de uno o más Índoles sustituidos.

Ciertos de los compuestos de Fórmulas 1 a 3 contienen átomos de carbono estereogénico u otros elementos quirales y dan así origen a estereoisómeros, que incluyen enantiómeros y diastereómeros. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de las Fórmulas 1-3, así como también mezclas de los estereoisómeros. A lo largo de esta solicitud, el nombre del producto, donde la configuración absoluta de un centro asimétrico no se indica, pretende abarcar los estereoisómeros individuales así como también las mezclas de los estereoisómeros.

Donde se prefiere un enantiomero, éste puede, en algunas modalidades, suministrarse sustancialmente libre del enantiomero correspondiente. Así, un enantiomero sustancialmente libre del correspondiente enantiomero se refiere a un compuesto que es aislado o separado por vía de técnicas de separación o preparado libre del enantiomero correspondiente. "Sustancialmente libre", como se utiliza aquí, significa que el compuesto se hace de una proporción significativamente mayor de un enantiomero. En modalidades preferidas, el compuesto se hace de por lo menos aproximadamente 90% en peso de un enantiomero preferido. En otras modalidades de la invención, el compuesto se hace de por lo menos aproximadamente 99% en peso de un enantiomero preferido. Los enantiómeros preferidos se pueden aislar de mezclas racémicas mediante cualquier método conocido por aquellos expertos en la técnica, que incluyen cromatografía líquido de alto desempeño (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales, o los enantiómeros preferidos se pueden preparar mediante los métodos descritos aquí. Los métodos para la preparación de los enantiómeros preferidos se describen, por ejemplo, en Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

Las formas de sal de ejemplo de los compuestos aquí presentes, incluyen, pero no están limitados a sales de sodio y sales de potasio. Otras formas de sal de ejemplo de estos compuestos incluyen, pero no están limitados a, aquellas formadas con bases o ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Los ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maléico, masónico, mandélico, málico, itálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, camforsulfónico, y ayudas aceptables similarmente conocidas cuando un compuesto de esta invención contiene una porción básica. Las formas de sal preparadas utilizando bases inorgánicas incluyen hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o metales alcalino férreos terapéuticamente aceptables, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Las bases orgánicas aceptables incluyen aminas, tales como bencilamina, mono-, di- y trialquilaminas, preferiblemente aquellas que tienen grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, tales como metilamina, dimetilamina, trietilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, mono, di y trietanolamina. Las sales de ejemplo también incluyen alquileno diaminas que contienen hasta 6 átomos de carbono, tales como hexametilenodiamina; bases saturadas o insaturadas cíclicas que contienen hasta 6 átomos de carbono, que incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina y sus derivados N-alquilo y N-hidroxialquilo, tales como N-metil-morfolino y N-(2-hidrox¡etil)-piperidina, o piridina. También se pueden formar sales cuaternarias, tales como formas tetralquilo, tales como las formas tetrametilo, las formas alquil-alcanol, tales como las formas metil-trietanol o trimetil-monoetanol, y las formas de sal de amonio cíclico, tales como N-metilpiridinio, N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio, N,N-di-metilmorfolinio, N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio, o las formas de sal ?,?-dimetil-piperidinio. Estas formas de sal se pueden preparar utilizando el o los compuestos ácidos de las Fórmulas 1-3 y los procedimientos conocidos en la técnica.

Las formas de éster de ejemplo de los compuestos de esta invención incluyen, pero no están limitados a, alquil ésteres de cadena recta que tienen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo de cadena ramificada que contienen 1 a 6 átomos de carbono (tales como metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metilpropilo y 1 ,1-dimetiletil ésteres), cicloalquil ésteres (tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, 2-[4-isopropil-1 -metil-7-oxa-biciclo[2.2.1 Jheptanil], 2-[1 ,2,3,4-tetrahidro- naftalenilo], y ésteres de adamantilo), alquilan! ésteres (tales como metilfenilo, dimetilfenilo, etilfenilo, y metilnaftil ésteres), bencil ésteres, y similares. Otros ésteres de ejemplo incluyen, pero no están limitados a, aquellos de fórmula -COOR20 donde R20 se selecciona de la fórmula: En donde R2i , R22, R23, y R24 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono (tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, /-butilo y f-butilo), arilo de 6 a 12 átomos de carbono (tales como fenilo, naftilo, antracenilo, y fenantrenilo), arilalquilo de 6 a 12 átomos de carbono (tales como fenilo, naftilo, antracenilo, y fenantrenilo); heteroarilo (tales como pirrilo, furilo, piridilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, tiofenilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, e isoxazolilo) o alquilheteroarilo en donde el anillo heteroarilo se une por una cadena alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (tales como pirrilo, furilo, piridilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, tiofenilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, e isoxazolilo sustituido con alquilo).

Los compuestos preferidos de la presente invención inhiben la actividad PAI-1.

De acuerdo con esto, los compuestos se pueden utilizar para el tratamiento, incluyendo la prevención, la inhibición, y/o el mejoramiento de afecciones relacionadas con PAI-1 en un sujeto, que incluye, por ejemplo, en el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina, en el tratamiento de enfermedad cardiovascular, y en el tratamiento de eventos trombóticos asociados con enfermedades de arteria coronaria y cerebro vasculares. Utilizando los método de la presente invención el practicante médico experto sabrá cómo administrar los índoles sustituidos, incluyendo aquellos representados por las Formulas 1-3, a un sujeto que sufre de cualquiera de las enfermedades asociadas con actividad PAI-1 crecientes o la expresión, por ejemplo, de diabetes o enfermedad cardiovascular, con el fin de efectuar tratamiento para esa enfermedad.

En una modalidad de ejemplo, los índoles sustituidos se administran a un sujeto con el fin de tratar procesos de enfermedad que involucran estados trombóticos y protrombóticos que incluyen, pero no están limitados a, la formación de placas ateroscleróticas, trombosis venosa y arterial, isquemia del miocardio, fibrilación auricular, trombosis venosa profunda, síndromes de coagulación, trombosis pulmonar, trombosis cerebral, complicaciones tromboembólicas de cirugía (tales como reemplazo de articulación o cadera), y oclusión arterial periférica.

Cualquier enfermedad o afección que esté asociada con una actividad PAI-1 creciente a la expresión en un sujeto se puede tratar utilizando índoles sustituidos. Enfermedades y condiciones de ejemplo incluyen ataques, ataques asociados o que resultan de fibrilación auricular; enfermedades asociadas con acumulación de matriz extracelular que incluyen pero no están limitados a, fibrosis renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de ovario poliquístico, reestenosis, enfermedad renovascular y rechazo de trasplante de órgano; enfermedades asociadas con neoangiogenia, que incluyen, pero no están limitadas a, retinopatía diabética; enfermedad de Alzheimer, por ejemplo al incrementar o normalizar los niveles de concentración de plasmina en un sujeto; mielofibrosis con metaplasia mieloide, por ejemplo, al regular la hiperplasia celular estromal e incrementar en las proteínas de matriz extracelular; nefropatía diabética y diálisis renal asociada con nefropatía; maligniadades o canceres, que incluyen, pero no están limitados a, leucemia, cáncer de mama y cáncer de ovario; tumores, que incluyen, pero no están limitados a, liposarcomas y tumores epiteliales; septicemia; obesidad; resistencia a la insulina; enfermedades proliferativas; que incluyen, pero no están limitadas a, soriasis; condiciones asociadas con homeostasis de coagulación anormal; inflamación vascular de bajo grado; enfermedades cerebro vasculares; hipertensión; demencia; osteoporosis, artritis; enfermedades respiratorias, tales como asma; falla cardiaca; arritmia, angina, que incluye, pero no está limitada a, angina de pecho; arterosclerosis y secuelas; falla renal; esclerosis múltiple; osteoporosis; osteopenia; demencia; enfermedad vascular periférica; enfermedad arterial periférica; síndromes vasculares agudos; enfermedades microvasculares que incluyen, pero no están limitas a, nefropatía, neuropatía, retinopatía y síndrome nefrótico; hipertensión; diabetes Tipo I y II y enfermedades relacionadas; hiperglicemia; hiperinsulinemia; lesiones malignas; lesiones premalignas; malignidades gastrointestinales; enfermedad cardiaca coronaria; que incluye, pero no está limitada a, prevención primaria y secundaria de infarto del miocardio, angina estable e inestable, prevención primaria de eventos coronarios, y prevención secundaria de eventos cardiovasculares; y enfermedades inflamatorias, que incluye, pero no están limitadas a, choque séptico y daño vascular asociado con infecciones.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un sujeto en combinación con un segundo agente terapéutico, que incluye, pero no está limitada a, agentes protrombolíticos, fibrinolíticos, y anticoagulantes, o en conjunto con otras terapias, por ejemplo, terapia antiretroviral altamente activa que contiene inhibidor de proteasa (HAART) para el tratamiento de enfermedades que se originan de daño fibrinolítico hiper-coagulabilidad de pacientes infectados con VIH-1. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en conjunto con y/o siguiendo los procesos y procedimientos que involucran mantener la permeabilidad del vaso sanguíneo, incluyen, pero no limitada a, cirugía vascular, injerto vascular y permeabilidad de stent, implante y trasplante de órgano, tejido y célula. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para el tratamiento de sangre y productos sanguíneos utilizados en la diálisis, almacenamiento de sangre en la fase fluida especialmente agregación de plaqueta ex vivo. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar a sujetos tales como agentes reemplazo de hormona o para reducir los marcadores inflamatorios con la proteína reactiva C. Los compuestos se pueden administrar para mejorar la homeostasis de coagulación para mejorar la función endotelial, o como una aplicación tópica para curar heridas, por ejemplo, la prevención de cicatrices. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un sujeto con el fin de reducir el riesgo de sufrir un procedimiento de re-vascularización del miocardio. Los presentes compuestos también se pueden agregar a plasma humano durante el análisis de la química sanguínea en instituciones hospitalarias para determinar la capacidad fibrinolítica de éste. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar como agentes para imágenes para la identificación de canceres metastásicos.

SÍNTESIS DE INDOLES SUSTITUIDOS Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica que emplean métodos convencionales que utilizan reactivos fácilmente disponibles y materiales de partida. Los compuestos representativos de la presente invención se pueden preparar utilizando los siguientes esquemas sintéticos. El practicante experto sabrá cómo hacer uso de las variantes de estas etapas de proceso, que en sí mismas son bien conocidas en la técnica. En los siguientes esquemas de reacción, a R17 se seleccionan de los grupos definidos anteriormente.

El 7H-indol 1 puede ser alquilado con haluros de bencilo sustituidos en la presencia de una base, tal como K2C03, CS2C03, KOH o NaH, en un disolvente inerte, tales como THF, dioxano, piridina, DMF, NMP, o DMSO, a -40 a 100°C. El intermedio nitro resultante 2 se puede reducir a la anilina 3 luego del tratamiento con níquel Raney® en una mezcla de hidracina y etanol a temperatura de 0 a 40°C. El tratamiento de NH2 libre del compuesto 3 con un isocianato de formula R5-NCO suministra la urea 4. El compuesto 3 también se puede convertir a sulfonamida 5, en donde R4 es alquilo, fenilo o Het, luego del tratamiento con un haluro de sulfonilo preferiblemente alquilo, arilo o cloruro sulfonilo Het, y una base tal como A/,A/-diisopropiletilamina en un disolvente anhidro tal como diclorometano durante 0.5 a 24 horas a temperatura de 0 a 40°C. La alquilación del N-H de sulfonamida 4 con el agente alquilante R3- halo que utiliza hidruro de sodio como la base suministra el compuesto alquilatado 6. La porción de éster de ácido carboxílico del grupo R3, R4, y R5 del compuesto de formula (I) se puede transformar al ácido carboxílico luego del tratamiento con hidróxido de litio, sodio o potasio acuoso en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol, etanol, dioxano y similar. Los productos finales se pueden purificar mediante recristalización, trituración, cromatografía de capa delgada preparativa, cromatografía de columna flash o silica gel, o cromatografía liquida de alto desempeño. La purificación de los intermedios se puede lograr de la misma manera. Una sal se produce opcionalmente mediante la adición de un ácido base, tal como gas de cloruro de hidrogeno o ácido clorhídrico.

Esquema 1 El derivado indol de ácido N-propanoico 12 también es fácilmente preparado mediante los métodos descritos en la literatura o conocido por aquellos expertos en la técnica. El éster 7 se convierte al triflato 8 utilizando los procedimientos estándar de la literatura. La reacción de 8 con el indol 1 en la presencia de una base, tal como Cs2C03, en un disolvente inerte, tal como DMF, a 0 a 40°C suministra el indol alquilatado 9. El intermedio nitro resultante 9 se puede reducir a la anilina deseada 10 luego del tratamiento con níquel Raney® en una mezcla de hidracina y etanol a temperatura de 0 a 40°C. La anilina 10 se puede convertir a derivados de sulfonamida indol 12, como se describió en el esquema 1.

Esquema 2 El monopéptido derivado del ácido 14 y el aminoácido y su éster de éste, se puede preparar mediante, por ejemplo, el siguiente esquema sintético (esquema 3). El ácido carboxílico 14, que se prepara mediante alquilación e hidrólisis básica de 1 , se acopla al nitrógeno de la amina del aminoácido (éster), en donde el aminoácido (éster) significa que la funcionalidad de ácido carboxílico del aminoácido se protegió como un ester. En éste proceso de formación de enlace amida, 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida, 1-[3- (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, diisopropil carbodiimida, 1 ,1 '-carbonildiimidazol, 6-cloro-2,4-dimetoxi-1 ,3,5-triazina y similares se pueden utilizar como un agente acoplante y trietilamina, diisopropiletil amina, N- metil morfolino y similares se pueden utilizar como una base. Al mismo tiempo, como disolvente, metileno cloruro, dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano y similares se utilizan. La reducción nitro, la sulfonilación y la hidrólisis de ester, como se describió previamente en el esquema 1, producen el producto final deseado 17, en donde R13 es como se definió anteriormente y AA es aminoácido.

Esquema 3 De acuerdo con el esquema 4, ciertos compuestos indol de ácido N-acético de formula (III) se pueden preparar fácilmente. La N-Alquilación del indol 1 con etil bromo acetato utilizando carbonato de cesio como la base suministra el compuesto alquilatado 18. El indol alquilatado 18 se puede convertir a un derivado de ácido carboxilico 20 o a un derivado de aminoácido 24 como se describió en el esquema 1-3.

ESQUEMA 4 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS La presente invención suministra Índoles sustituidos como farmacéuticos. En una modalidad preferida los Índoles sustituidos son formulados como farmacéutico para tratar enfermedades asociadas con actividad PAI-1 crecientes, por ejemplo, al inhibir la actividad PAI-1 en un sujeto.

En general, los Índoles sustituidos se pueden administrar como composiciones farmacéuticas mediante cualquier método conocidos en la técnica para administrar drogas terapéuticas que incluyen orales, bucales, tópicas, sistémicas (por ejemplo transdérmicas, intranasales, o mediante supositorios), o parenterales (por ejemplo inyecciones intramusculares, subcutáneas, o intravenosas). Las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulación de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires, aerosoles, o cualquier otras composiciones apropiadas; y comprende por lo menos un compuesto de ésta invención en combinación con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes adecuados son bien conocidos por las personas expertas en la técnica, y ellos, y los métodos de formular las composiciones se pueden encontrar en tales referencias estándar como Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985. Los portadores líquidos adecuados, especialmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina acuosa solución de destroza acuosa, y glicoles. En algunas modalidades de la presente invención, los índoles sustituidos adecuados para uso en la práctica de ésta invención se pueden administrar solos o en combinación con por lo menos otro compuesto de ésta invención. Los índoles sustituidos adecuados para uso en la práctica de la presente invención también se pueden administrar con por lo menos un otro agente terapéutico convencional para que la enfermedad sea tratada.

Las suspensiones acuosas de la invención pueden contener un indol sustituido en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Tales excipientes pueden incluir un agente de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, y goma acacia, y agentes dispersantes o humectantes tales como fosfaturo de ocurrencia natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un oxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo polioxietileno estearato), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo heptadecaetileno oxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo, polioxietileno sorbitol mono-oleato), o un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de ácido graso y un anhídrido hexitol (por ejemplo polioxietileno sorbitán mono-oleato). La suspensión acuosa puede también contener uno o más preservativos tales como etilo o n-propilo p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes endulzantes, tales como sacarosa, aspartamo o sacarina. Las formulaciones también se pueden ajusfar para osmolaridad.

Las suspensiones aceitosas se pueden formular al suspender un indol sustituido en un aceite vegetal, tal como aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o un aceite mineral tal como parafina; o mezclas de éstos. Las suspensiones de aceite pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura y cetil alcohol. Los agentes endulzantes se pueden agregar para suministrar la preparación oral saboreable, tal como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones se pueden preservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Como un ejemplo de un vehículo aceitoso inyectable, ver Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281 :93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, descrito anteriormente, o una mezcla de éstos. Los agentes emulsificates adecuados incluyen gomas de ocurrencia natural tales como goma acacia y goma tragacanto, fosfaturos de ocurrencia natural, tales como lecitina de fríjol de soya, esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como sorbitán mono-oleato, y productos de condensación de éstos esteres parciales con óxido de etileno, tal como polioxietileno sorbitán mono-oleato. La emulsión también puede contener agentes endulzantes y agentes saborizantes, como en la formulación de jarabes y elíxires. Tales formulaciones también contienen un emoliente, un preservativo o un agente colorante.

El compuesto de elección, solo en combinación con otros compuestos adecuados, puede ser hecho en formulaciones de aerosol (es decir ellos pueden ser "nebulizados") para ser administrados por vía de inhalación. Las formulaciones de aerosol se pueden colocar en propulsores presurizados aceptables tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno, y similares.

Las formulaciones adecuadas para administración parenteral, tales como, por ejemplo, por la ruta centra articular (en las articulaciones), intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, y subcutánea, incluye soluciones de inyección estériles isotónicas acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, amortiguantes, bacteriostatos, y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido, y suspensiones estériles y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizadores, y preservativos. Entre los vehículos y los disolventes aceptables que se pueden emplear están agua y solución de Ringer, un cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles pueden ser convencionalmente empleados como disolventes o medios de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando se puede emplear incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico pueden de manera similar ser utilizados en preparaciones de inyectables. Estas soluciones son estériles y generalmente libres de materia indeseable. Donde los compuesto son suficientemente solubles y ellos se pueden disolver directamente en solución salina normal con o sin el uso de disolventes orgánicos adecuados, tales como propilenglicol o polietilenglicol. Las dispersiones de compuestos finamente divididos se pueden hacer en almidón acuoso o solución de carboximetil celulosa de sodio o en un aceite adecuado, tal como aceite de araquis. Estas formulaciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales bien conocidas. Las formulaciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según se requiera para aproximar las condiciones fisiológicas tales como ajuste de pH y agentes amortiguantes, agentes de ajuste de toxicidad, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y similares. La concentración de índoles sustituidos en éstas formulaciones puede variar ampliamente, y se seleccionara principalmente con base en los volúmenes de fluido, las viscosidades, el peso del cuerpo, y similares, de acuerdo con el modo particular de administración seleccionado y las necesidades del paciente. Para la administración IV, la formulación puede ser una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no toxico, tal como una solución de 1 ,3-butanediol. Las formulaciones de "commends" se pueden presentar en recipiente sellados de dosis unitarias o multi-dosis, tales como ampollas y frascos.

Las soluciones y las suspensiones de inyección se pueden preparar de polvos estériles, gránulos, y tabletas de la clase anteriormente descrita.

Los Índoles sustituidos adecuados producen la práctica de ésta invención se pueden administrar oralmente. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición puede variar ampliamente dependiendo del tipo de composición, tamaño de una dosis unitaria, clase de excipiente y otros factores bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. En general, la composición final puede comprender, por ejemplo, desde 0.000001 por ciento en peso (% p) a 10% p del indol sustituido, preferiblemente 0.00001 % p a 1% p, con siendo el resto el excipiente o los excipientes.

Las formulaciones farmacéuticas para administración oral se pueden formular utilizando portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica en dosis adecuadas para la administración oral. Tales portadores le posibilitan a las formulaciones farmacéuticas ser formuladas en forma de dosis unitaria tales como tabletas, pildoras, polvo, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas, geles, jarabes, lechadas, suspensiones, etc. Adecuados para ingestión por el paciente. Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden consistir de (a) soluciones liquidas, tales como una cantidad efectiva de ácido nucleico empacado suspendido en diluyentes, tales como agua, solución salina o PEG 400; (b) cápsulas, sacos o tabletas, que contienen cada una, una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como líquidos, sólidos, gránulos o gelatina; (c) suspensiones en un líquidos apropiado; y (d) emulsiones adecuadas.

Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener, por ejemplo, a través de la combinación de los compuestos de la presente invención con un excipiente sólido, opcionalmente moliendo una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, en vez de agregar compuestos adicionales adecuados, si se desea, para obtener núcleos de tabletas o grageas. Los excipientes sólidos adecuados son carbohidrato o rellenos de proteína e incluyen, pero no están limitados a azucares, incluyendo lactosa, sacarosa, mannitol o sorbitol; almidón de maíz, trigo, arroz, papa, u otras plantas; celulosa tales como metilcelulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa o carboximetil celulosa de sodio; y gomas que incluyen arábiga y tragacanto; así como también proteínas tales como gelatina y colágeno. Si se desea, los agentes desintegrantes y solubilizantes se pueden agregar, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico, o una sal de éstos, tales como alginato de sodio. Las formas de tableta pueden incluir una o más de lactosa, sacarosa, mannitol, sorbitol, fosfatos de calcio, almidón de maíz, almidón de papa, celulosa microcristalina, gelatina, dióxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, y otros excipientes, colorantes, rellenos, ligadores, diluyentes, agentes amortiguantes, agentes humectantes, preservativos, agentes saborizantes, tintes, agentes desintegrantes y portadores farmacéuticamente compatibles. Las formas de pastillas pueden comprender el ingrediente activo en un sabor, por ejemplo, sacarosa, así como también pastillas que comprende el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina, y glicerina o sacarosa y emulsiones de acacia, geles, y similares que contienen, además del ingrediente activo portadores conocidos en la técnica.

Los Índoles sustituidos en la presente invención también se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal de la droga. Estas formulaciones se pueden preparar al mezclar la droga con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero liquida a temperaturas rectales y se fundirá por lo tanto en el recto para liberar la droga. Tales materiales son manteca de cacao, y polietilenglicoles.

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por la ruta intranasal, intraocular, intravaginal, intrarectal incluyendo supositorios, insuflación, polvos y formulaciones en aerosol (por ejemplo de inhalantes esferoides, ver Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35: 1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75: 107-11 1 , 1995).

Los índoles sustituidos de la presente invención se pueden suministrar transdérmicamente, mediante una ruta tópica, formulados como palillos aplicadores, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, gelatinas, pinturas, polvos, y aerosoles.

Los materiales encapsulantes también se pueden emplear con los compuestos de la presente invención y el termino "composición" puede incluir el ingrediente activo en combinación con un material encapsulante como una formulación, con y sin otros portadores. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención también se pueden suministrar como microesferas para la liberación lenta en el cuerpo. En una modalidad, las microesferas se pueden administrar por vía de inyección intradérmica de las microesferas que contiene la droga, las cuales se liberan lentamente subcutáneamente (ver Rao, J. Biomater.Sci. Polym. Ed 7:623-645, 1995; como formulaciones en gel bioinyectables y biodegradables (ver, por ejemplo., Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995); o, como microcápsulas para la administración oral (ver, por ejemplo, Eyles. J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Tanto las rutas transdérmica como intradérmica logran un suministro constante durante semanas o meses. Ambas también se pueden utilizar para el suministro de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, medicamentos anti- ateroscleróticos.

En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden suministrar mediante el uso de liposomas que se fusionan con las membranas celulares y son endocitosados, es decir, al emplear ligandos unidos al liposoma o unidos directamente al oligonucleótido, que se une a los receptores de proteína de membrana de superficie de la célula que resulta en endocitosis. Al utilizar los liposomas, particularmente donde la superficie del liposoma lleva ligandos específicos para las células blanco, o de otra forma preferencialmente dirigidos a un órgano específico, uno puede enfocar el suministro del compuesto hacia las células blanco in vivo (ver por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm 46:1576-1587, 1989).

En otros casos, la preparación preferida puede ser un polvo liofilizado que puede contener, por ejemplo, cualquiera o todos los siguientes: 1 mM-50mM de histidina, 0.1 % -2% de sacarosa, 2% -7% mannitol, a un rango de pH de 4.5 a 5.5, que se combina con amortiguador antes de uso.

Una composición farmacéutica de la invención puede opcionalmente contener, además de un indol sustituido, por lo menos un otro agente terapéutico útil en el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con una actividad PAI-1 incrementada.

Las composiciones farmacéuticas son formuladas generalmente como estériles, sustancialmente isotónicos y en el cumplimiento completo con las reglamentaciones de Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) de la administración de alimentos y drogas de los Estados Unidos.

REGÍMENES DE DOSIS La presente invención suministra métodos para inhibir la actividad PAI-1 en un sujeto para el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con una actividad PAI-1 creciente utilizando los índoles sustituidos. En una modalidad de ejemplo de la presente invención, un practicante experto tratara un sujeto que tiene una enfermedad asociada con niveles PAI-1 elevados y/o la actividad con los compuestos de la presente invención.

Para propósitos de tratamiento, las composiciones de los compuestos descritos aquí se pueden administrar a un sujeto en un suministro de bolo simple, por vía de suministro continuo (por ejemplo suministro transdérmico, de mucosa, o intravenoso continuo) durante un periodo prolongado de tiempo, o en un protocolo de administración repetido (por ejemplo en un protocolo de administración cada hora, diario o semanalmente). Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, una o más veces al día, 3 veces por semana o semanalmente. En una modalidad de ejemplo de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención son administradas oralmente una vez o dos veces al día.

En este contexto, la dosis terapéuticamente efectiva del agente o agentes biológicamente activos pueden incluir dos repetidas en un régimen de tratamiento prolongado que producirán resultados clínicamente significativos para aliviar uno o más síntomas o condiciones detectables asociadas con una actividad PAI-1 creciente. La determinación de las dosis efectivas en éste contexto se basa típicamente en estudios de modelo animal seguidos por ensayos clínicos humanos y está guiado al determinar las dosis efectivas y los protocolos de administración que reducen significativamente la ocurrencia o la severidad de los síntomas o condiciones de exposición del blanco en el sujeto. Los modelos adecuados a éste respecto incluyen, por ejemplo, murino, rata, porcino, felino, primate no humano u otros sujetos modelos animales aceptados conocidos en la técnica. Alternativamente, las dosis efectiva se pueden determinar utilizando modelos in vitro (por ejemplo ensayos inmunológicos e histopatológicos). Utilizando tales modelos, solamente los cálculos o ajustes ordinarios son típicamente requeridos para determinar una concentración apropiada y la dosis para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de el o los agentes biológicamente activos (por ejemplo cantidades que son intranasalmente efectivos, transdérmicamente efectivos, intravenosamente efectivos, o intramuscularmente efectivos para elicitar una respuesta deseada). En modalidades alternativas, una "cantidad efectiva" o "dosis terapéuticamente efectiva" de los agentes biológicamente activos simplemente inhibirán o mejoraran una o más de las actividades biológicas seleccionadas o relacionadas con una enfermedad o condición, como se estableció anteriormente, para propósitos terapéuticos o de diagnostico.

La dosis presente de los agentes biológicamente activos variara por supuesto de acuerdo con factores tales como la proporción de la exposición y estado particular del sujeto (por ejemplo, la edad, tamaño, condición física, extensión de los síntomas, factor de susceptibilidad, etc), tiempo y rutina de la administración así como también otras drogas o tratamiento que son habitualmente administrados. Los regímenes de dosis se pueden ajustar para suministrar una respuesta profiláctica o terapéutica óptima. Por "dosis terapéuticamente efectiva" se significa aquí una dosis que produce efectos para las cuales se administra. Más específicamente, una dosis terapéuticamente efectiva del o los compuestos de la invención alivia preferiblemente los síntomas, complicaciones, o indicios bioquímicos de las enfermedades asociadas con actividad PAI-1 creciente. La dosis exacta dependerá del propósito del tratamiento, y será cierto para un experto en la técnica utilizando técnicas conocidas (ver por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The Art, Science, and Technology of Pharmaceutical Compounding; and Pickar, 1999, Dosage Calculations). Una dosis terapéuticamente efectiva es también aquella en la cual los efectos colaterales tóxicos y de deterioro del agente activos son sopesados en términos clínicos por los efectos terapéuticamente benéficos. Se debe además notar qüe para cada sujeto particular, los regímenes de dosis específicos se deben evaluar y ajusfar durante el tiempo de acuerdo con las necesidades individuales y el juicio profesional de la persona que administra y supervisa la administración de los compuestos.

En una modalidad de ejemplo en la presente invención, las formas de dosis unitarias de los compuestos se preparan para regímenes de administración estándar. De ésta manera, la composición se puede subdividir fácilmente en pequeñas dosis bajo dirección del médico. Por ejemplo, las dosis unitarias se pueden hacer en polvos empacados, frascos, y ampollas preferiblemente en formulas de cápsula o tabletas. El compuesto activos presente en las formas de dosis unitaria de la composición puede estar presente en una cantidad, por ejemplo, desde aproximadamente un gramo a aproximadamente quince gramos o más, para administración diaria simple o múltiple, de acuerdo con la necesidad particular del paciente. Al iniciar el régimen de tratamiento con una dosis diaria mínima de aproximadamente un gramo, los niveles en la sangre del PAI-1 y los análisis de alivios sintomáticos del paciente se pueden utilizar para determinar si es indicada una dosis más grande o más pequeña. La administración efectiva de los compuestos de ésta invención se puede dar en una dosis oral de, por ejemplo, desde aproximadamente 0.1 mg/kg/día a aproximadamente 1.000 mg/kg/día. Preferiblemente, la administración será desde aproximadamente 10 mg/kg/día a aproximadamente 600 mg/kg/día, más preferiblemente desde aproximadamente 25 a aproximadamente 200 mg/kg/día, y aun más preferiblemente desde aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día.

En ciertas modalidades, la presente invención está dirigida a prologas de compuestos de Formulas 1-3. El término "prodrogas" como se utiliza aquí, significa un compuesto que es convertible in vivo mediante medios metabólicos (por ejemplo mediante hidrólisis) a un compuesto de Formula 1-3. Varias formas de las prodrogas son conocidas en la técnica tales como aquellas discutidas en, por ejemplo, Bundgaard, (ed.), Design o Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed.). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1 - 38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); and Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).

KITS Después de que un farmacéutico que comprende un indol sustituido se ha formulado en un portador adecuado, éste se puede colocar en un recipiente adecuado y etiquetar para el tratamiento de una afección relacionada con PAI-1 , por ejemplo, leucemia. Adicionalmente, otro farmacéutico que comprende por lo menos otros agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de la afección relacionada con PAI-1 se puede colocar en el recipiente así como también etiquetar para tratamiento de la enfermedad indicada. Alternativamente, un farmacéutico único que comprende un indol sustituido y por lo menos un otro agente terapéutico útil en el tratamiento de una enfermedad relacionada con PAI-1 se puede colocar en un recipiente apropiado y etiquetar para tratamiento. Para la administración de farmacéuticos que comprenden Índoles sustituidos y farmacéuticos que comprende, en un farmacéutico único, Índoles sustituidos y por lo menos un otro agente terapéutico útil en el tratamiento de una afección relacionada con PAI-1 , tal etiqueta incluiría, por ejemplo, instrucciones que se relacionan con la cantidad, frecuencia y método de administración. De manera similar, para la administración de farmacéuticos múltiples suministrados en el recipiente, tales etiquetas incluirían, por ejemplo, instrucciones relativas a la cantidad, frecuencia y método de administración de cada farmacéutico.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Ácido 3-({[1 -(4-ferc-but¡lbencil)-1 W-indol-5-il]amino}sulfon¡l)benzoico Etapa 1 : A 5-nitro-1 H-indol (1.50g, 9.26 mmol) en DMF (15 mi) a 0°C bajo un hidruro de sodio de atmósfera de nitrógeno (60% de dispersión en aceite mineral, 0.43g, 10.3 mmol) se agregaron en 4 porciones iguales durante 10 minutos.

La mezcla roja resultante se agitó a 0°C durante 20 minutos luego se agregó en una porción 4-terc-butilbencil bromuro (2.55g, 13.88 mmol). La mezcla de amarilla resultante se calentó hasta temperatura ambiente se agitó un tiempo total de reacción de 90 minutos. La reacción se apagó con H20 (5 mi) y luego se particionó entre solución salina (50 mi) y EtOAc (50 mi). Las capas se separaron. Las capa orgánica se extrajo con solución salina (4 x 15ml), se secó con MgS04, se filtró y se concentró in vacuo para dar 1-(4-íerc-butilbencil)-5-nitro-1 /-/-indol como un polvo amarillo (2.59 g, 91 % de rendimiento): MS (ESi m/z 309.

Etapa 2: A 1-(4-terc-butilbencil)-5-nitro-1H-indol (1.00 g, 3.24 mmol) en EtOH (35 mi) a temperatura ambiente o a una atmósfera de nitrógeno se agregó hidrazina (2.0g, 62.5 mmol) y Ni-Raney (0.20 g de una suspensión 50% en H20). La mezcla amarilla se agitó a 45°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celita (1 x 4.25cm). La almohadilla se lavó con EtOH (10 mi) y se concentró in vacuo para lograr un polvo amarillo oscuro. La cromatografía Si02 de gradiente (Hex: EtOAc) obtuvo 1-(4-terc-butilbenc¡l)-5-amino-1 H-¡ndol como un polvo amarillo (0.87 g, 96% de rendimiento): MS (ESI) m/z 279.

Etapa 3: ácido 3-clorosulfonil-benzoico (0.80 g, 0.36 mmol) se agregó en una porción a 1-(4-ferc-butilbencil)-5-amino-1 H-indol (0.30 g, 1.08 mmol) y diisopropiletilamina (0.25 g, 0.90 mmol) en acetona (25 mi) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución amarilla resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos y luego se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua (2 mi) y se concentró in vacuo hasta un polvo café. El polvo se particionó entre EtOAc (15 mi) y NaHC03 estándar (10 mi). Todos los orgánicos se combinaron, se extrajeron con agua (10 mi) y solución salina (10 mi), se secó con MgS04, se filtró y se concentró in vacuo para lograr u polvo café. Este polvo café se sometió a RP-HPLC de gradiente (H20 : CH3CN) y se aisló el compuesto del título como un polvo café (0.36 g, rendimiento 8.6%): MS (ESI) m/z 463, MS (ESI) m/z 461.

Ejemplo 2 Metil éster de ácido {Benzenosulfonil-[1-(4-terc-butil-bencil)-1H-indol-5-il]-amino}-acético Etapa 1 : Cloruro de bencenosulfonilo (0.56 g, 3.12 mmol) se agregó en una porción a 1 -(4-terc-butilbencil)-5-amino-1 H-indol (0.84g, 3.02 mmol) y diisopropiletilamina (0.43g, 3.17 mmol) en CH2CI2 (20 mi) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución amarilla resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apagó con agua (2 mi) y luego se concentró in vacuo hasta un polvo café. El polvo se partlcionó entre EtOAc (15 mi) y NaHC03 estándar (10 mi). Todos los orgánicos se combinaron, se extrajeron con agua (10 mi) y solución salina (10 mi) se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo hasta un polvo café. La cromatografía Si02 de gradiente (Hexano: EtOAc) obtuvo N-[1-(4-terc-butil-bencil)- H-indol-5-il]-bencenosulfonamida como un polvo café (1.18g, 94% de rendimiento): MS (ESI) m/z 419, MS (ESI) m/z 417.

Etapa 2: A N-[1-(4-íerc-butil-bencil)-1 H-indol-5-il]-bencenosulfonamida (0.20g, 0.48 mmol) en DMF (5 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 0.03 g, 0.72 mmol) en una porción. La mezcla café resultante se agitó 10 minutos luego de lo cual se agregó metil éster de ácido bromo-acético (0.19g, 0.96 mmol). Después de 90 minutos de tiempo de reacción total, la reacción se apagó con agua (2 mi). La solución café se particionó entre EtOAc (15 mi) y H20 (10 mi) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 mi). Todos los orgánicos se combinaron, se extrajeron con solución salina (3 X 10 mi), se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener un polvo café. La cromatografía Si02 de gradiente (Hexano: EtOAc) obtuvo metil éster de ácido {bencenosulfonil-[1-(4-terc-butil-bencil)-1 H-indol-5-il]-amino}acético como un polvo rojo pálido (0.18g, 72% de rendimiento): MS (ESI) m/z 533.

Etapa 3: metil éster de ácido {bencenosulfonil -[1-(4-terc-butil-benc¡l)-1 H-indol-5-il]-amino}acético (0.68g, 1.39 mmol), en THF (5 mi), H20 (2.5 mi), MeOH (2.5 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de laboratorio, se agregó hidróxido de litio (0.3g, 7.14 mmol, disuelto en H20 (1 mi)). La solución roja resultante se agitó a 45°C durante 3 horas y posteriormente se concentró in vacuo para remover los disolventes orgánicos luego de lo cual se formó un precipitado rosado. Esta mezcla rosada se trato con ácido acético (1 mi, pH >2), se dejó en reposo durante 10 minutos y se filtró dando como resultado el compuesto del título como un polvo rosado (0.62g, rendimiento 94%). MS (ESI) m/z 475.

Ejemplo 3 Ácido 4-{[[1 -(4-ferc-Butilbencil)-1 H-indol-5-il](fenilsulfonM)amino]metil}benzoico El compuesto del título se preparó de metil éster de ácido 4-({benzenesulfonil-[1-(4-terc-butil-bencil)-1 H-indol-5-il]-amíno}-metil)-benzoico luego del procedimiento del Ejemplo 2 Etapa 3: MS (ESI) m/z 553, MS (ESI) m/z 551.

Ejemplo 4 Ácido 4-({[1 -(4-ferc-butilbencil)-1 H-indol-5-il]amino}sulfonil)benzoico El compuesto del título se preparó de 1-(4-terc-butil-bencil)-1 H-indol-5-ilam¡na luego del procedimiento del Ejemplo 1 Etapa 3: MS (ESI) m/z 463, MS (ESI) m/z 461.

Ejemplo 5 N-({[1-(4-íerc-Butilbencil)-1 Y-indol-5-il]amino}carbonil)-L-fenilalanina Una mezcla de 1-(4-terc-butilbencil)-1H-indol-5-amina (0.233g, 0.84 mmol) y metil éster de ácido 2-isocianato-3-fenil-propiónico (0.10 g, 0.8 mmol) en 10 ml_ de diclorometano se agitaron a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y disolvió en 2:1 :1 THF/MeOH/agua (10 mL). Se agregó monohidrato de hidróxido de litio (0.30g, 7.1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mayoría de los disolventes orgánicos se removieron y la mezcla de reacción se hizo ácida (pH 6) con ácido acético glacial. El sólido se recolectó y se purificó mediante HPLC semi-preparativo (Columna: Phenomenex C18 Luna 21.6 mm x 60 mm, 5µ?; disolvente A: agua (0.1 % amortiguador TFA); disolvente B: Acetonitrilo (0.1 % amortiguador TFA); gradiente disolvente: tiempo 0:0% B; 10 minutos: 100% B; sostenido el 100% B 5 minutos. Taza de flujo: 22.5 mL/min) El producto se recolectó con base en la absorción UV y se concentró para dar el compuesto de título como un sólido blanco apagado (0.15g, 40%): MS (ESI) m/z 470; MS (ESI) m/z 468.

Ejemplo 6 Ácido 3-[({[1-(4-íerc-Butilbencil)-1W-indol-5-il]amino}carbon¡l)amino]benzoico El compuesto del título se preparó de 1-(4-terc-butilbencil)-1 /-/-¡ndol-5-am¡na y etil éster de ácido 3-isocianato-benzoico luego del procedimiento del Ejemplo 5: MS (ESI) m/z 442.

Ejemplo 7 Ácido [4-({5-[(1,1'-Bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1W-indol-1-il}metil)fenoxi]acético Etapa 1 : Metil éster de ácido {4-[5-(Bifenil-4-sulfonilamino)-indol-1-ilmetil]fanoxi}-acético preparado de metil éster de ácido [4-(5-amino-indol-1-ilmetil)-fenoxi]-acético luego del procedimiento del Ejemplo 2 etapa 1. El compuesto del título se preparó de metil éster de ácido {4-[5-(bifenil-4-sulfonilamino)-indol-1-ilmetil]-fenoxi}-acético luego del procedimiento del Ejemplo 2 etapa 3: MS (ESI) m/z 513, MS (ESI) m/z 511.

Ejemplo 8 Ácido {4-[(5-{[(4-íerc-Butilfenil)sulfonil]amino}-1W-indol-1-il)metil]fenoxi}acético Metil éster de ácido {4-[5-(4-íerc-butil-bencenosulfonilamino)-indol-1-ilmetil]-fenoxi}-acético se preparó de metil éster de ácido [4-(5-amino-indol-1-ilmetil)-fenoxi]-acético luego del procedimiento del Ejemplo 2 etapa 1. El compuesto del título se preparó de {4-[(5-{[(4-ferc-butilfenil)sulfonil]amino}-1H-indol-1-il)metil]fenoxi}acético luego del procedimiento del Ejemplo 2 etapa 3: MS (ESI) m/z 493, MS (ESI) m/z 491.

Ejemplo 9 Ácido 3-fenil-2-[5-({[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}amino)-1 H-indol-1 -iljpropanoico Etapa 1 : Gas de ácido clorhídrico se burbujeó en una solución de ácido 2-hidroxi-3-fenil-propiónico (6.0g, 36.10 mmol) en MeOH (250 mi) a temperatura ambiente bajo un tubo CaS04 durante 20 minutos. La solución incolora resultante se agitó durante 7 horas y se concentró in vacuo para obtener metil éster de ácido 2-hidroxi-3-fenil-propiónico como un jarabe café (6.36g, rendimiento 98%): MS (ESI) m/z 181.

Etapa 2: A metil éster de ácido 2-hidroxi-3-fenil-propiónico (6.36g, 35.32 mmol) en CHCI3 anhidro (75 mi) a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno se agregó trietilamina (4.29g, 42.38 mmol) y anhídrido de trifluorometanosulfonilo (10.96g, 38.85 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a -78°C durante 5 minutos luego de lo cual el baño refrigerante se removió y se le permitió calentarse hasta temperatura ambiente. Después de 2.5 horas de tiempo de reacción total, la reacción se apagó con H20 (50 mi) seguida por HCI 1 N (150 mi). La extracción, la separación y extracción adicional de la capa orgánica con NaHC03 estándar (100 mi), H20 (75 mi), solución salina (50 mi) se desarrollo. El extracto se secó con MgS04 se filtró y se concentró in vacuo para obtener metil éster de ácido 3-fenil-2-trifluorometanosulfoniloxi-propiónico como un jarabe café (10.96g, rendimiento 98%): MS (ESI) m/z 313.

Etapa 3: A 5-nitro-1 H-indol (5.18g, 31.93 mmol) en acetona (200 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera nitrógeno se agregó carbonato de cesio (21.80g, 67.06 mmol) seguido por metil éster de acido 3-fenil-2-trifluorometanosulfoniloxi-propiónico (10.96g, 35.13 mmol). La mezcla roja oscura resultante se agitó durante 5 horas, se concentro in vacuo hasta un polvo café el cual luego se particionó entre H20 (100 mi) y EtOAc (300 mi). Todos los orgánicos se combinaron, se extrajeron con solución salina (250 mi), se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo. Cromatografía Si02 de gradiente (Hexano: EtOAc) logró metil éster de ácido 2-(5-nitro-indol-1 -il)-3-fenil-propiónico como un jarabe opaco (5.91 g, rendimiento 57%): MS (ESI) m/z 325, MS (ESI) m/z 323.

Etapa 4: Ácido 2-(5-Amino-indol-1-il)-3-fenil-propiónico se preparó de metil éster de ácido 2-(5-nitro-indol-1-il)-3-fenil-propiónico luego del procedimiento del Ejemplo 1 etapa 2: MS (ESI) m/z 295, MS (ESI) m/z 293.

Etapa 5: N-[1-(1-Hidrazinocarbonil-2-fenil-etil)-1 H-indol-5-il]-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida se preparó de hidrazida de ácido 2-(5-amino-indol-1-il)-3-fenil-propiónico luego del procedimiento del Ejemplo 2 etapa 1 sustituyendo el cloruro de 4-trifluorometoxi-benceno sulfonilo por cloruro de bencenosulfonilo: MS (ESI) m/z 519, MS (ESI) m/z 517.

Etapa 6: A N-[1-(1-hidrazinocarbonil-2-fenil-etil)-1 H-indol-5-il]-4-trifluoro metoxi-bencenosulfonamida (0.07g, 0.13 mmol) en ácido acético a temperatura ambiente bajo atmósfera de laboratorio se agregó HCI conc. (1 mi) luego el recipiente de reacción se tapó. La mezcla roja oscura se calentó a 80°C durante 15 horas (el recipiente se destapó periódicamente y luego se volvió a tapar para liberar la presión generada con el recipiente). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo hasta obtener un polvo rojo oscuro. El producto crudo se sometió a RP-HPLC de gradiente (H20: CH3CN) y el compuesto del título se aisló como un polvo rojo (0.06g, rendimiento 91 %): MS (ESI) m/z 505, MS (ESI) m/z 503.

Ejemplo 10 N-[4-({5-[(fenilsulfonil)amino]-1 H-indol-1-il}metil)benzonil]-L-fenilalanina.

Etapa 1 : Metil éster de ácido 4-(5-Nitro-indol-1-ilmetil)-benzoico se preparó de metil 4-[(5-nitro-1 H-indol-1-il)metil]benzoato seguido por el Ejemplo 1 etapa 1 excepto sustituyendo el carbonato de cesio por hidruro de cesio y el metil éster de ácido 4-bromometil-benzoico por bromuro de 4-rerc-butilbencilo. MS (ESI) m/z 311.

Etapa 2: Ácido 4-[(5-Nitro-1 H-indol-1-il)metil]benzoico se preparó mediante hidrólisis de NaOH de metil 4-[(5-n¡tro-1 H-indol-1-il)metil]benzoato: MS (ESI) m/z 295.

Etapa 3: Una mezcla de ácido 4-[(5-nitro-1 H-indol-1-il)metil]benzoico (1.78g, 6.0 mmol), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida (1.15 g, 6.0 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.81 g, 6.0 mmol), y clorhidrato de etil éster de L-fenilalanina (1.38g, 6.0 mmol) se agitó en CH2CI2 (150 mL). Se agregó N-metilmorfolino (3.03g, 30 mmol) y la mezcla se agitó hasta temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla luego se lavó con HCI 0.05 N y agua. La solución resultante se secó con MgS0 y se concentró para dar etil N-{4-[(5-nitro-1 H-indol-1 -il)metil] benzoil}-L-fenilalaninato como un sólido blanco apagado (2.55g, 90%): MS (ESI) m/z 472, MS (ESI) m/z 470.

Etapa 4: Un gran exceso de níquel Raney® se agregó en porciones a una solución agitada de etil N-{4-[(5-nitro-1 H-indol-1 -il)metil]benzoil}-L-fenilalaninato (2.36g, 5mmol), e hidrazina (1.2 mL, 38 mmol) en 100 mL de etanol y 15 mL de THF. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2h el catalizador fue luego removido al filtrar a través de una almohadilla corta de Celita®521. El filtrado se concentró para dar N-{4-[(5-amino-1 H-indol-1 -il)metil]benzoil} fenilalaninato con un sólido blanco apagado: MS (ESI) Etapa 5: El tratamiento de etil N-{4-[(5-amino-1 H-indol-1 -il)metil]benzoil}-fenilalaninato con cloruro de bencenosulfonilo seguido por hidrólisis de LiOH como se describió en el procedimiento del Ejemplo 1 dio el compuesto del título: MS (ESI) m/z 554; MS (ESI) m/z 552.

Ejemplo 11 N-(4- [5-({[4-(Trifluorometoxi)fenil]sulfonil}amino)-1H-indol-1-il]metil}benzoil)-L-fenilalanina El compuesto del título se preparó de etil N-{4-[(5-amino-1H-¡ndol-1-il)metil]benzoil} fenilalaninato y cloruro de 4-trifluorometoxifenil sulfonilo luego del procedimiento del Ejemplo 10: MS (ESI) m/z 638; MS (ESI) m/z 636.

Ejemplo 12 N-[4-({5-[(1 ,1 ' - Biofenil-4-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -il}metil)benzoil]-L-fenilalanina El compuesto del título se preparó de etil N-{4-[(5-amino-1 H-indol-1 -il)metil]benzoil}-fenilalaninato y cloruro de bifenil 4-sulfonilo luego del procedimiento del Ejemplo 10: MS (ESI) m/z 630; MS (ESI) m/z 628.

Ejemplo 13 N-{4-[(5-{[(4-ferc-Butilfenil)sulfonil]amino}-1 H-indol-1 -il)metil]benzoil}-L-fenilalanina El compuesto del título se preparó de etil N-{4-[(5-amino-1 H-indol-1 -il)metil]benzoil}-fenilalaninato y cloruro de 4-terc-butilfenil sulfonilo luego del procedimiento del Ejemplo 10: MS (ESI) m/z 610; MS (ESI) m/z 608.

Ejemplo 14 N-(4-{[5-({[4-(Trifluorometoxi)fenil]sulfonil}am¡no)-1H-indol-1-il]met¡l}benzoil)-p-alanina El compuesto del título se preparó de ácido 4-[(5-nitro-1 H-indol-1 -¡l)metil]benzoico, clorhidrato etil éster de ß-alanina, y cloruro sulfonilo de 4-trifluorometoxifenilo luego del procedimiento del Ejemplo 10: MS (ESI) m/z 562; MS (ESI) m/z 560.

Ejemplo 15 N-[4-({5-[(1 '-Bifeni -ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1-il}metil)benzoil]-p-alanina El compuesto del título se preparó de ácido 4-[(5-nitro-1 H-indol-1 -il)metil]benzoico, clorhidrato etil éster de ß-alanina, y cloruro de bifenil 4-sulfonilo luego del procedimiento del Ejemplo 10: MS (ESI) m/z 554; MS (ESI) m/z 552.

Ejemplo 16 N-{4-[(5-{[(4-íerc-Butilfen¡l)sulfonil]amino}-1 H-indol-1-il)metil]benzoil}-p-alanina El compuesto del título se preparó de ácido 4-[(5-n¡tro-1 H-indol-1 -il)metil]benzoico, clorhidrato etil éster de ß-alanina, y cloruro sulfonilo de 4-terc-butilfenilo luego del procedimiento del Ejemplo 10: MS (ESI) m/z 534; MS (ESI) m/z 532.

Ejemplo 17 Ácido 1 -{4-[(5-{[(3,4-Diclorofenil)sulfonil]amino}-1 H-indol-1 ¦ il)metil]benzoil}piper¡dina-4-carboxílico El compuesto del título se preparó de ácido 4-[(5-nitro-1 H-indol-1 -il)metil]benzoico, etil nipecotato, y 3,4-diclorofenil cloruro sulfonilo luego del procedimiento del Ejemplo 10: MS (ESI) m/z 586; MS (ESI) m/z 584.

Ejemplo 18 Ácido 1-[4-({5-[(1 ,1' -Bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -il}metil)benzoil]piperidina-4-carboxílico.

El compuesto del título se preparó de ácido 4-[(5-nitro-1 H-indol-1 -il)metil]benzoico, etil nipecotato, y bifenil 4-sulfonil cloruro luego del procedimiento del Ejemplo 10: MS (ESI) m/z 594; MS (ESI) m/z 592.

Ejemplo 19 Ácido 1 -{4-[(5-{[(4-íerc-Butilfenil)sulfonil]amino}-1 H-indol-1 -il)metil]benzoil}piperidino-4-carboxílico.

El compuesto del título se preparó de 4-[(5-nitro-1 H-indol-1 -il)metil]benzoico, etil nipecotato, y 4-terc-butilfenil cloruro sulfonilo luego del procedimiento del Ejemplo 10: MS (ESI) m/z 574; MS (ESI) m/z 572.

Ejemplo 20 Acido {5-[(1 ,1 '-Bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -il}acético MS (ESI) m/z 407; MS (ESI) m/z 405 Etapa 1 : Una mezcla de 5-nitroindol (3.24g, 20mmol), metil bromoacetato (3.36g, 22 mmol), carbonato de cesio (32.58g, 100 mmol) en 150 ml_ de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se recolectó sólido y se secó para dar metil (5-nitro-1 H-1 -il)acetato como un sólido amarillo pálido: MS (ESI) m/z 235.

Etapa 2: El compuesto del título se preparó de metil (5-nitro-1 H-indol-1 -il)acetato mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 y el Ejemplo 3: MS (ESI) m/z 407; MS (ESI) m/z 405.

Ejemplo 21 N-({5-[(1 ,1 '-Bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -il}acetil)-L-fenilalanina Etapa 1 : Ácido (5-Nitro-1 H-indol-1 -il)acético se preparó de metil (5-nitro-1 H-indol-1-il)acetato mediante hidrólisis de KOH: MS (ESI) m/z 219.

Etapa 2: Etil A/-[(5-nitro-1 H-indol-1 -il)acetil]-L-fenilalaninato se preparó de ácido (5-nitro-1 -/-indol-1-il)acético y etil éster de L-fenilalanina luego del procedimiento del Ejemplo 10 etapa 3: MS (ESI) m/z 396; MS (ESI) m/z 394.

Etapa 3: El compuesto del título se preparó de etil A/-[(5-nitro-1 H-indol-1 -il)acetil]- L-fenilalaninato y bifenil -4-sulfonil cloruro luego de los procedimientos del Ejemplo 10 etapa 4 y etapa 5: MS (ESI) m/z 554; MS (ESI) m/z 552.

Ejemplo 22 N-[(5-{[(4-íerc-Butilfenil)sulfonil]amino}-1 W-indol-1 -il)acetil]-L-fenilalanina El compuesto del título se preparó de etil A/-[(5-nitro-1 H-indol-1 -il)acetil]-L-fenilalaninato y -4-terc-butilfenilsulfoníl cloruro luego de los procedimientos del Ejemplo 10 etapa 4 y etapa 5: MS (ESI) m/z 534; MS (ESI) m/z 532.

Ejemplo 23 /V-({5-[(1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1W-indol-1-il}acetil)-L-leuc¡na Etapa 1 : Metil A/-[(5-nitro-1 H-indol-1 -il)acetil]-L-leucinato se preparó de acido 5-nitro-1 H-indol-1 -il)acético y etil éster de L-leucina luego del procedimiento del Ejemplo 10 etapa 3: MS (ESI) m/z 348; MS (ESI) m/z 346.

Etapa 2: El compuesto del título se preparó de metil A/-[(5-nitro-1 H-indol-1 -il)acetil]-L-leucinato y bifenil-4-sulfonil cloruro luego del procedimiento del Ejemplo 10 etapa 4 y etapa 5: MS (ESI) m/z 520; MS (ESI) m/z 518.

Ejemplo 24 /V-[(5-{[(4-íerc-butilfenil)sulfonil]amino}-1 H-indol-1 -il)acetil]-L-leucina El compuesto del título se preparó de metil A/-[(5-nitro-1 H-indol-1 -il)acetil]-L-leucinato y 4-terc-butilfenil cloruro sulfonilo luego de los procedimientos del Ejemplo 10 etapa 4 y etapa 5: MS (ESI) m/z 500; MS (ESI) m/z 498.

Ejemplo 25 N-{[5-({[4-(Trifluorometoxi)fenil]sulfonil}amino)-1H-indol-1 -il]acetil}-L-fenilalanina El compuesto del título se preparó luego de los procedimientos del ejemplo 10. MS (ESI) m/z 562.

Ejemplo 26 N-({5-[(Quinolin-8-ilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}acetil)-L-fenilalanina El compuesto del título se preparó luego de los procedimientos del ejemplo 10. MS (ESI) m/z 529.

Ejemplo 27 N-{[5-({[4-(Trifluorometoxi)fenil]sulfonil}amino)-1H-¡ndol-1-il]acetil}-L-leucina El compuesto del título se preparó luego de los procedimientos del ejemplo 10.

MS (ESI) m/z 528.

Ejemplo 28 Acido 1 -{[5-({[4-(Trifluorometoxi)fenil]sulfonil}am¡no)-1 H-indol-1 -il]acetil}piperidina-4-carboxílico El compuesto del título se preparó luego de los procedimientos del ejemplo 10. MS (ESI) m/z 526.

Ejemplo 29 Acido 1 -({5-[(Quinolin-8-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -il}acetil)piperidina-4-carboxílico El compuesto del título se preparó luego de los procedimientos del ejemplo 10.

MS (ESI) m/z 493.

Ejemplo 30 Acido 1 -({5-[(1 ,1 '-Bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -il}acetil)piperidino-4-carboxílico El compuesto del título se preparó luego de los procedimientos del ejemplo 10. MS (ESI) m/z 518.

Ejemplo 31 Ácido 1-[(5-{[(4-íerc-Butilfenil)sulfonil]amino}-1 H-indol-1 -il)acetil]piperidina-4-carboxílico El compuesto del título se preparó luego de los procedimientos del Ejemplo 10. MS (ESI) m/z 498.

Ejemplo 32 N-[1 -(1 -Bencil-2-hidrazino-2-oxoetil)-1 H-indol-5-il]-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó luego de los procedimientos del Ejemplo 10. MS (ESI) m/z 519.

Ejemplo 33 N-({5-[(Quinolin-8-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -il}acetil)-L-leucina El compuesto del título se preparó luego de los procedimientos del Ejemplo 10. MS (ESI) m/z 495.

Ejemplo 34 Selección Primaria para Inhibición de PAI-1 La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir el lnhibidor-1 del Activador de Plasminógeno se estableció por medio del siguiente procedimiento experimental: Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO a una concentración final de 10 mM, luego se diluyeron 100X en amortiguador fisiológico. El ensayo inhibitorio se inició mediante la adición del compuesto de prueba (1 - 100 µ? de concentración final, concentración DMSO máxima de 0.2%) en un amortiguador con pH 6.6 que contiene 140 nM de inhibidor-1 de activador de plasminógeno humano recombinante (PAI-1 ; Molecular Innovations, Royal Oak, MI). Luego de 1 hora de incubación a temperatura ambiente, se agrego 70 nM de activador de plasminógeno de tejido humano recombinante (tPA), y la combinación del compuesto de prueba, PAI-1 y el tPA se incubaron durante unos 30 minutos adicionales. Luego de la segunda incubación, Espectrozima-tPA (American Diagnostica, Greenwich, C7), se agregó un sustrato cromogénico para tPA, y se leyó la absorbancia a 405 nm a 0 y 60 minutos. La inhibición PAI-1 relativa es igual a la actividad tPA residual en la presencia del compuesto de prueba y el PAI-1. Los tratamientos de control incluyen la inhibición completa del tPA mediante el PAI-1 a una proporción molar empleada (2:1), y ausencia de cualquier efecto del compuesto de prueba sobre tPA solo.

La inhibición del lnhibidor-1 del Activador de Plasminógeno por los compuestos del Ejemplo 1 -24 variaron del 6% al 78% de inhibición a 25 µ?. Algunos de los restantes se probaron y algunos no mostraron actividad inhibitoria a 25 µ?. Sin embargo, los ejemplos 25 a 33 se espera que muestren actividad inhibitoria cuando se emplean a niveles mucho más altos, tales como 100 µ?.

Aunque la inhibición anterior se ha descrito en detalle por vía de ejemplo para propósitos de claridad de entendimiento, será evidente para el experto que ciertos cambios y modificaciones están comprendidos en la descripción y se pueden practicar sin experimentación indebida dentro del alcance de las reivindicaciones finales, que están presentes por vía de ilustración sin limitación.

Todas las publicaciones y documentos de patente citados anteriormente se incorporan aquí como referencia en su totalidad para todos los propósitos en la misma proporción que si cada uno estuviera individualmente denotado.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene Fórmula 1 : Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o forma de éster de ésta, en donde F¾! es alquilo C1-6; R2 es NR3S02R4 o NHC(=0)NHR5; R3 es hidrógeno, alquilo 01-6, perfluoroalquilo C -6, bencilo, fenilo, o heterociclilo; R4 es alquilo Ci-6, perfluoroalquilo 01-6, bencilo, fenilo, o heterociclilo; Con la condición de que R3 o R4 es sustituido por COOR6; R5 es fenil(C02H) o alquilo C1-6(C02H) en donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con fenilo o bencilo; R6 es hidrógeno, o alquilo d.6; y n va de 1 a 4.

2. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde: R5 es alquilo C1-6(C02H) en donde el grupo alquilo se sustituye con fenilo o bencilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde: R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, perfluoroalquilo C 6, bencilo, fenilo, o heterociclilo no sustituido o sustituido con COOR6.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: R4 es alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-6l bencilo, fenilo, o heterociclilo no sustituido o sustituido con COOR6.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde: n es 1.

6. El compuesto de la reivindicación 1 que es uno de los siguientes: Ácido 3-[({[1 -(4-íerc-butilbencil)-1 H-indol-5-il]amino}carbonil)amino]benzóico; Ácido 3-({[1 -(4-íerc-butilbencil)-1 H-indol-5-il]amino}sulfonil)benzóico; Ácido {bencenosulfonil-[1 -(4-terc-butil-bencil)-1 H-indol-5-il]-amino}-acético; Ácido 4-{[[1 -(4-terc-butilbencil)-1 H-indol-5-il](fenilsulfonil)amino]metil}benzóico¡ Ácido 4-({[1 -(4-ferc-butilbencil)-1 H-indol-5-il]amino}sulfonil)benzóico; N-({[1-(4-ferc-butilbencil)-1 H-indol-5-il]amino}carbonil)-L-fenilalanina; o una sal farmacéuticamente aceptable o forma de éster de ésta.

7. Un compuesto que tiene la Fórmula 2 Fórmula 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o forma de éster de esta, en donde R7 es hidrógeno, C02H, o CONHNH2; p va de 0 a 4; R8 es hidrógeno, alcoxi Ci.6(C02H), C(=O)NR10Rn o C(=0)aminoácido; Río y R11 están unidos con el nitrógeno al cual ellos están adheridos para formar un anillo saturado de 3 a 9 miembros que comprende 2 a 8 átomos por anillo de carbono; Con la condición de que cuando R8 es hidrógeno, R7 es C02H o CONHNH2; R12 es H, alquilo C1.6, perfluoroalquilo C1-6, bencilo, fenilo, o hetrociclilo no sustituido o sustituido con OCF3, halógeno, alquilo Ci.6, perfluoroalquilo Ci-6, bencilo, fenilo, o heterociclilo; y R13 es alquilo Ci-6, perfluoroalquilo C1-6> bencilo, fenilo, o heterociclilo no sustituido o sustituido con OCF3, halógeno, alquilo C1-6, perfluoroalquilo Ci-6, bencilo, fenilo, o heterociclilo.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde: Dichos grupos alquilo, perfluoroalquilo, bencilo, fenilo, y heterociclilo son no sustituidos o sustituidos con OCF3, halógeno, alquilo Ci-6, perfluoroalquilo C1-6, bencilo, fenilo, o heterociclilo.

9. El compuesto de la reivindicación 7 o reivindicación 8, en donde: El aminoácido es ß-alanina, fenilalanina, o -NR18Rig en donde R 8 y R19 están unidos con el nitrógeno al cual ellos están adheridos para formar un anillo saturado de 3 a 9 miembros que comprende 2 a 8 átomos por anillo de carbono y sustituidos con C02H o C(0)alcoxi C1-6.

10. El compuesto de la reivindicación 7 que es uno de los siguientes: Ácido [4-({5-[1 , 1 '-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -il}metil)fenoxi]acético¡ Ácido {4-[(5-{[(4-terc-butilfenil)sulfonil]am¡no}-1 H-indol-1 -il)metil]fenoxi}acético¡ Ácido 3-fenil-2-[5-({[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}amino)-1 H-indol-1 -il]propanóico; Ácido 1 -{4-[(5-{[(3,4-diclorofenil)sulfon¡l]amino}-1 H-indol-1 -il)metil]benzoil}piperidina-4-carboxílico; Ácido 1 -[4-({5-[(1 , 1 '-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -il}metil)benzoil]piperidina-4-carboxílico; Ácido 1-{4-[(5-{[(4-íerc-butilfenil)sulfonil]amino}-1 H-indol-1 -il)metil]benzoil}piperidina-4-carboxílico; N-(4-{[5-({[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}amino)-1 H-indol-1 -illmetilJbenzoi -ß-alanina; N-[4-({5-[(1 , 1 '-b¡fenil-4-ilsulfonil)am¡no]-1 H-indol-1 -il}metil)benzoil]-p-alanina; N-{4-[(5-{[(4-terc-butilfen¡l)sulfonil]am¡no}-1 H-indol-1 -il)met¡l]benzoil}-P-alan¡na; N-[4-({5-[(fenilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -il}metil)benzoil]-L-fenilalanina; N-(4-{[5-({[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}amino)-1H-indol-1-il]metil}benzoil)-L-fenilalanina; N-[4-({5-[(1 , 1 '-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -il}metil)benzoil]-L-fenilalanina; N-{4-[(5-{[(4-terc-butilfenil)sulfonil]amino}-1 H-indol-1 -il)metil]benzoil}-L-fenilalanina; N-[1 -(1 -bencil-2-hidrazino-2-oxoetil)-1 H-indol-5-il]-4- (trifluorometoxi)bencenosulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable o forma de éster de ésta.

11. Un compuesto que tiene la Fórmula 3 Fórmula 3 o una sal farmacéuticamente aceptable o forma de éster de ésta, en donde R14 es -OH, alcoxi C1-6 o aminoácido; R16 es H o alquilo d.6, perfluoroalquilo C -e, bencilo, fenilo, o heterociclilo no sustituido o sustituido con OCF3, halógeno, alquilo C1.6, perfluoroalquilo Ci-6, bencilo, fenilo, o heterociclilo; R17 es alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-6, bencilo, fenilo, o heterociclilo no sustituido o sustituido con OCF3, halógeno, alquilo Ci-6, perfluoroalquilo C1-6, bencilo, fenilo, o heterociclilo; y s va de 1 a 4.

12. El compuesto de la reivindicación 11 con la condición de que cuando R14 es -OH o alcoxi C1-6, R16 o R17 se sustituye con OCF3, bencilo, fenilo, o heterociclilo.

13. El compuesto de la reivindicación 11 o reivindicación 12, en donde: R14 es el aminoácido alfa o NR18R19 en donde R18 y R19 están unidos con el nitrógeno al cual ellos están adheridos para formar un anillo saturado de 3 a 9 miembros que comprende 2 a 8 átomos por anillo de carbono y se sustituye con C02H o C(0)alcoxi

14. El compuesto de la reivindicación 11 que es uno de los siguientes: Ácido {5-[(1 , 1 '-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -il}acético; N-({5-[(1 , 1 '-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -il}acetil)-L-fenilalan¡na; N-[(5-{[(4-terc-butilfenil)sulfonil]amino}-1 H-indol-1 -il)acetil]-L-fenilalanina; N-({5-[(1 ,1 '-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -il}acetil)-L-leucina; N-[(5-{[(4-terc-butilfenil)sulfonil]am¡no}-1 H-indol-1 -il)acetil]-L-leucina; N-{[5-({[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}amino)-1 H-indol-1 -il]acetil}-L-fenilalanina; N-({5-[(quinolin-8-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1-il}acetil)-L-fenilalanina; N-{[5-({[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}amino)-1 H-indol-1 -il]acetil}-L-leucina; Ácido 1-{[5-({[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}amino)-1 H-indol-1 -il]acetil}piperidina-4-carboxílico; Ácido 1 -({5-[(quinolin-8-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -il}acetil)piperidina-4-carboxílico; Ácido 1 -({5-[(1 , 1 '-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -iljacetil) piperidina-4-carboxílico; Ácido 1 -[(5-{[(4-terc-but¡lfenil)sulfon¡l]amino}-1 H-indol-1 -il)acetil]piperidina-4-carboxílico; N-({5-[(quinolin-8-ilsulfonil)amino]-1 H-indol-1 -il}acetil)-L-leucina; o una sal farmacéuticamente aceptable o forma de éster de ésta.

15. Un método para inhibir la actividad de PAI-1 , que comprende la etapa de: Administrar a un sujeto necesitado de éste una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

16. Un método para tratar una afección relacionada con PAI-1 , que comprende la etapa de: Administrar a un sujeto necesitado de éste una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

17. El método de la reivindicación 16, En donde la afección relacionada con PAI-1 es un daño del sistema fibrinolítico.

18. El método de la reivindicación 16, En donde la afección relacionada con PAI-1 es trombosis, fibrilación auricular, fibrosis pulmonar, isquemia del miocardio, ataque, complicación tromboembólica de cirugía, enfermedad cardiovascular, formación de placa aterosclerótica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis renal, síndrome de ovario poliquístico, diabetes, enfermedad de Alzheimer, o cáncer.

19. El método de la reivindicación 18, En donde la trombosis se selecciona del grupo que consiste de trombosis venosa, trombosis arterial, trombosis cerebral, y trombosis de vena profunda.

20. El método de la reivindicación 16, En donde la afección relacionada con PAI-1 es enfermedad cardiovascular causada por diabetes mellitus no dependiente de insulina en un sujeto.

21. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, En donde la cantidad farmacéuticamente efectiva es de 25 mg/kg/día a 200 mg/kg/día.

22. Un método, que comprende la etapa de: Poner en contacto una célula con un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.