NO312547B1

NO312547B1 - Indolderivater nyttige som endotelinreseptorantagonister

Info

Publication number: NO312547B1
Application number: NO19985225A
Authority: NO
Inventors: David James Rawson; Kevin Neil Dack; Roger Peter Dickinson; Kim James
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1996-05-09
Filing date: 1998-11-09
Publication date: 2002-05-27
Also published as: ZA973963B; AP830A; AR007030A1; US6136843A; PT901470E; IL125903A0; AU2697897A; ID16878A; US6017945A; MA26428A1; PE65098A1; PL329725A1; US6306852B1; TW491838B; HUP9901245A3; NO985225D0; GB9609641D0; KR100331217B1; OA10896A; HRP970249B1

Description

Denne oppfinnelsen vedrører indolderivater som er nyttige i behandlingen av flere forskjellige sykdommer inklusive restenose, renal svikt og pulmonal hypertensjon, deres fremstilling og farmasøytiske formuleringer inneholdende slike forbindelser, samt anvendelsen av forbindelsene ved fremstilling av medikamenter.

Den internasjonale patentsøknad WO 94/14434 beskriver indolderivater som oppgis å være endotelinreseptorantagonister. Den europeiske patentsøknad 617001 beskriver et stort antall fenoksyfenyleddiksyrederivater som også oppgis å være endotelinreseptorantagonister.

Bergman et al., Tetrahedron, vol. 31, nr. 17, 1995,

s. 2063-2073, beskriver et antall indol-3-eddiksyrer. Lignende forbindelser er beskrevet av Rusinova et al.,

Khim. Geterotsikl Soedin, 1974 (2), 211-213 (se også Chemical Abstracts, vol. 81, nr. 7, 19. august 1974, sammendrag nr. 374 55a), og Yarovenko et al., J Gen Chem USSR (engelsk oversettelse), vol. 39, 1969, s. 2039 (se også Beilstein, registreringsnr. 431619) . Disse forbindelser er ikke oppgitt å være terapeutiske, og forbehold (i) nedenfor vedrører dem.

Julian et al., J Chem Soc Chemical Communications, nr. 1, 1973, beskriver et N-p-klorbenzoylindolderivat som et biprodukt i en fotoaddisjonsreaksjon. Forbindelsen oppgis ikke å være terapeutisk, og forbehold (ii) nedenfor ved-rører denne.

Yamamoto et al., japansk patent nr. 70 041 381 (se også Chemical Abstracts, vol. 75, nr. 3, 1971, sammendrag nr. 20189v) beskriver et N-p-klorbenzoylindolderivat som oppgis å være antiinflammatorisk. Forbehold (ii) nedenfor vedrører denne forbindelsen.

Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel I:

hvor R<1> og R2 er eventuelle substituenter og representerer uavhengig H, C2-6-alkenyl [eventuelt substituert med C02H eller C02 (Ci-6-alkyl) ] , halogen, eventuelt med okso substituert oksadiazolyl, tetrazolyl, triazolyl, imidazolyl, CONR<7>R<8>, C02R<8>, COR<8>, (CH2)mOR<8>, (CH2) ,„NR7R8, C02 (CH2) qNR7R8,

CN, CONH-pyridyl eller CO (CH2) m.pyridyl ;

R3 representerer Ca.-6-alkyl, C2.6-alkenyl eller (CH2)pOR<10>; R4 representerer H;

R7 representerer H, Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkoksy;

R<5> representerer H;

R6 representerer kinolyl, benzoksadiazol eller fenyl substituert med Ci-3-alkylendioksy som dessuten eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra Cx-e-alkyl, Ci-6-alkoksy og halogen, CF3 eller CN;

R8 og R1<0> representerer uavhengig H, Ci-6-alkyl, eller R<7> og R8 sammen med N-atomet danner en piperazin- eller morfolin-ring som eventuelt er substituert med Ci_6-alkyl;

Z representerer C02H, C02 (Ci_6-alkyl) , CONHS02Ar3 eller CONHSO2 (CH2)qAr3;

m representerer 0, 1, 2 eller 3;

p representerer 2, 3 eller 4;

q representerer 1, 2 eller 3 ;

Ar3 representerer uavhengig fenyl, tienyl, pyridyl, tetrazolyl eller pyrimidyl som eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt blant Cj.-6-alkyl, C2.7-alkenyl subsitutert med C02-Ci-6-alkyl, halogen, (CH2)mOR<8>, (CH2) mNR7R8, (CH2)mC02R<8>, COR<8>, 0-(CH2) q-C02R8, 0-(CH2)pOR<8 >eller morfolinyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav.

Farmasøytisk akseptable derivater inkluderer forbindelser i hvilke de funksjonelle grupper eksplisitt anført ovenfor er blitt derivatisert for å tilveiebringe promedikamenter som kan omdannes til moderforbindelsen in vivo. Slike promedikamenter er omtalt i Drugs of Today, vol. 19, 499-538

(1983), og Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 10, kap. 31, s. 306-326. I tillegg innbefatter farmasøytisk akseptable derivater farmasøytisk akseptable salter, så som alkalimetallsalter (for eksempel natriumsalter) av enhver sur gruppe som kan være nærværende.

"Halogen" innbefatter fluor, klor, brom og jod.

Alkylgrupper som R<1>"<3>, R<6>"<10> og Z representerer eller omfatter, kan være rettkjedede, forgrenede eller sykliske.

Foretrukne grupper av forbindelser som kan nevnes, innbefatter dem hvor: (a) R<1> representerer halogen, CONR<7>R<8>, C02R<8>, COR<8>, (CH2)mOR<8 >eller CN. I disse grupper er det foretrukket at R<7> og R<8> representerer H eller Ci-6-alkyl. Fortrinnsvis er m 0 eller 1. Således er spesifikke grupper som kan nevnes, CONH2, C02H, CH20H, F eller CH3CO. R<1> er foretrukket

bundet til 6-stillingen i indolringen.

(b) R<2> er fraværende (dvs. dens plass i indolringen er opp-tatt av H) . (c) R<3> representerer Ci.-6-alkyl eller (CH2)pOR<10>. Fortrinnsvis er R<10> Ci-e-alkyl, og p er 2. Således er spesifikke

grupper som kan nevnes, metyl og (CH2)2OCH3.

(d) R<4> representerer H.

(e) .R<5> representerer H.

(f) R<6> representerer kinolyl eller benzoksadiazol

substituert som tidligere nevnt.

(g) Z representerer C02H eller CONHS02Ar<3>. Fortrinnsvis er Ar3 fenyl substituert med én eller flere grupper valgt fra Ci.6-alkyl.

Således er spesifikke grupper som kan nevnes:

Det tilveiebringes videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene i oppfinnelsen, hvilken fremgangsmåte omfatter: (a) når R<5> representerer H, omsetning av en forbindelse med formel IIA: hvor R<1>"<4> er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel III: hvor R<6> og Z er som definert ovenfor, i nærvær av en Lewis-syre eller trifluoreddiksyre, og et tri(Ci-6-alkyl)silan; (e) når R<5> representerer H, omsetning av en forbindelse med formel IIA, som definert ovenfor, med en forbindelse med formel IV, som definert ovenfor, i nærvær av en hindret, ikke-nukleofil base; (f) omsetning av en forbindelse med formel I, hvor R<1 >representerer Br, med CO-gass i nærvær av en palladiumkatalysator og et reduksjonsmiddel, for å tilveiebringe den tilsvarende forbindelse med formel I hvor R<1> representerer CHO; (g) omsetning av en forbindelse med formel I, hvor R<1 >representerer Br, med CO-gass i nærvær av en palladiumkatalysator og en Ci-6-alkanol, for å tilveiebringe den tilsvarende forbindelse med formel I hvor R<1 >representerer C02 (Ci-6-alkyl) ; (h) kobling av en forbindelse med formel I, hvor Z representerer C02H, med en forbindelse med formel VI:

hvor Ar3 er som definert ovenfor, for å tilveiebringe den tilsvarende forbindelse med formel I hvor Z

representerer CONHS02Ar<3>; eller

(i) omsetning av en forbindelse med formel I, hvor R<1 >representerer Br, med et alkyllitiumreagens, og under-trykke reaksjonen med dimetylformamid eller karbon-dioksid, for å oppnå en tilsvarende forbindelse hvor

R<1> representerer CHO henholdsvis C02H;

og hvis ønskelig eller nødvendig, omdanne den resulterende forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt derivat derav eller vice versa.

I fremgangsmåte (a) innbefatter egnede Lewis-syrer bortrifluoriddietyleterat. Omsetningen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen på skadelig måte, for eksempel diklormetan, ved en temperatur under romtemperatur, for eksempel -40 til -78 °C. Et foretrukket tri(Ci-6-alkyl)silan er trietylsilan. Intermediære forbindelser i hvilke R<5> representerer OH, kan isoleres i denne fremgangsmåten.

I fremgangsmåte (e) innbefatter egnede hindrede, ikke-nukleofile baser 2,6-dimetylpyridin. Omsetningen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen på skadelig måte, for eksempel dimetylformamid, ved en forhøyet temperatur, for eksempel 80 °C.

I fremgangsmåte (f) innbefatter egnede palladiumkatalysa-torer diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II). Egnede reduksjonsmidler innbefatter natriumformiat. Omsetningen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen på skadelig måte, for eksempel dimetylformamid, ved en forhøyet temperatur, for eksempel 110 °C.

I fremgangsmåte (g) innbefatter egnede palladiumkatalysa-torer diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II). Omsetningen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen på skadelig måte, for eksempel dimetylformamid, ved en forhøyet temperatur, for eksempel reaksjonsbland-ingens tilbakeløpstemperatur.

I fremgangsmåte (h) kan omsetningen underlettes ved å anvende konvensjonelle koblingsmidler, for eksempel N,N-karbonyldiimidazol. Ved anvendelse av dette midlet omsettes syren først med midlet (for eksempel i diklormetan ved løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur) , og deretter omsettes produktet i denne reaksjonen med aminet (fortrinnsvis i nærvær av en sterk, hindret aminbase, så som 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en, i et løsningsmiddel, så som diklormetan, ved løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur). Et alternativt middel er 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbo-diimid, som reagerer ved romtemperatur.

I fremgangsmåte (i) innbefatter egnede alkyllitiumreagenser n-butyllitium. Omsetningen utføres ved å tilsette alkyl-litiumreagenset til forbindelsen med formel I i et løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, ved en temperatur under romtemperatur (for eksempel -40 til -78 °C) og om-røring i ca. 2 timer. Dimetylformamid eller fast karbon-dioksid tilsettes deretter, og reaksjonsblandingen får anta romtemperatur.

Forbindelser med formlene IIA, III og VI er enten kjent eller de kan fremstilles ved konvensjonelle metoder som er vel kjent for fagkyndige personer. For eksempel kan forbindelser med formlene IIA fremstilles ved Fischer-, Reissert- og Madelung-syntesene. I tillegg beskriver den internasjonale patentsøknad WO 94/14434 et antall fremstillingsmetoder for 2-karboksyindolderivater (se s. 8 og videre), som lett kan dekarboksyleres (ved anvendelse av kobber og kinolin) for å gi forbindelser med formel IIA hvor R4 er H, eller reduseres for å gi forbindelser med formel IIA hvor R4 er alkyl. Andre metoder for å fremstille indoler er beskrevet av Moyer et al., J Org Chem, 1986, 51, 5106-5110; Wender et al., Tetrahedron, 1983, 39, nr. 22, 3767-3776; Uhle, J Am Chem Soc, 1949, 71, 761; Uhle et al., J Am Chem Soc, 1960, 82, 1200; Nagasaka et al., Heterocycles, 1977, 8, 371; Bowman et al., J Chem Soc Perkin Trans 1, 1972, 1121; Bowman et al., J Chem Soc Perkin Trans 1, 1972, 1926; og Clark et al., Heterocycles, 1984, 22, 195.

Forbindelser med formel III hvor R6 er en elektronrik gruppe og Z er C02CH2CH3, kan fremstilles ved en Friedel-Crafts-acylering mellom en forbindelse med formel R<6>H og forbindelsen med formel C1C0C02CH2CH3. Omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av en Lewis-syre (for eksempel A1C13) , i et løsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen på skadelig måte, for eksempel diklormetan, under romtemperatur (for eksempel 0 °C) .

Forbindelser med formel III hvor R6 ikke er en elektronrik gruppe (for eksempel grupper substituert med halogen) og Z er C02CH3, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel R<6>Li med en forbindelse med formel CH3OCOC02CH3. Omsetningen kan utføres i et løsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen på skadelig måte, for eksempel tetrahydrofuran, under romtemperatur (for eksempel -40 til -78 °C) .

Forbindelser med formel R<6>Li kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel R<6>Br og butyllitium. Omsetningen kan.utføres i et løsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen på skadelig måte, for eksempel tetrahydrofuran, under romtemperatur (for eksempel -78 °C) .

Forbindelser med formel I kan omdannes til andre forbindelser med formel I under anvendelse av kjente teknikker. Fremgangsmåtene (f) - (i) ovenfor er slike omdannelser av spesiell interesse.

Forbindelser med formel I eller III hvor Z representerer en karboksylsyreester( kan omdannes til tilsvarende forbindelser hvor Z representerer andre grupper, med konvensjonelle metoder.

Forbindelser med formel I eller IIA hvor R<3> representerer H, kan omdannes til tilsvarende forbindelser hvor R<3> er noe annet enn H, med konvensjonelle metoder. Generelt kan R<3->grupper som ikke er H, adderes ved tilsetning av en forbindelse med formel I eller IIA hvor R<3> representerer H, med natriumhydrid, etterfulgt av en passende forbindelse med formel R<3>Br eller R<3>I, i dimetylf ormamid ved 0 °C. Fortrinnsvis fremstilles forbindelser med formel I eller IIA hvor R<3> representerer elektronfjernende grupper, ved å omsette en forbindelse med formel I eller IIA hvor R<3 >representerer H, med en egnet forbindelse med formel R<3>C1.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan separeres og renses med konvensjonelle metoder.

Det vil være åpenbart for fagkyndige personer at sensitive funksjonelle grupper kan være i behov av å bli beskyttet eller avbeskyttet i løpet av syntesen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Dette kan oppnås med konvensjonelle teknikker, for eksempel som beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", av T.W. Greene og P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991. For eksempel kan det være ønskelig å beskytte indolnitrogenet i en forbindelse med formel IIA og anvende metoden i fremgangsmåte (a), etterfulgt av avbeskyttelse for å gi en forbindelse med formel I hvor R<3> representerer H. Fremgangsmåtene (a) - (h) omfatter slike beskyttelses- og avbeskyttelsestrinn.

Syntesen av triazoletion, oksadiazolon og oksadiazoletion er beskrevet i J Med Chem, 1993, 36, 1090-1099. Syntesen av oksatiadiazol er beskrevet i Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4, nr. 1, 41-44.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inneha ett eller flere kirale sentre og kan således eksistere i et antall stereoisomere former. Alle stereoisomerer og blandinger derav er innbefattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Racemiske forbindelser kan enten separeres under anvendelse av preparativ HPLC og en kolonne med en kiral, stasjonær fase eller kan oppløses for å gi individuelle enantiomerer ved hjelp av metoder som er kjent av fagkyndige personer. I tillegg kan kirale, intermediære forbindelser separeres og anvendes for å fremstille kirale forbindelser med formel I.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige fordi de har farmakologisk aktivitet i dyr, inklusive mennesker. Nærmere bestemt er de nyttige i behandlingen av restenose, renal svikt, pulmonal hypertensjon, godartet prostatisk hypertrofi, kongestiv hjertesvikt, slag, angina, aterosklerose, cerebral og kardial iskemi og syklosporinindusert nefrotoksisitet. Behandlingen av restenose, renal svikt og pulmonal hypertensjon er av spesiell interesse. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller som en del av en kombinasj onsterapi.

En forbindelse med formel I, som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav kan anvendelse som et farmasøytikum.

Det tilveiebringes videre en farmasøytisk formulering om-fattende en forbindelse med formel I, som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, og et farmasøytisk akseptabelt adjuvans, en diluent eller bærer.

Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en forbindelse med formel I, som definert ovenfor, eller et farma-søytisk akseptabelt derivat derav, ved fremstilling av et medikament for behandling av restenose, renal svikt, pulmonal hypertensjon, godartet prostatisk hypertrofi, kongestiv hjertesvikt, slag, angina, aterosklerose, cerebral og kardial iskemi eller syklosporinindusert nefrotoksisitet. En forbindelse med formel I, som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, kan administreres i en terapeutisk effektiv mengde til en pasient som trenger slik behandling.

Uten å være begrenset av teori antas det at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er endotelinreseptorantagonister. Endotelin (ET) er en kraftig vasokonstriktor som syntetiseres og frigis av endotele celler. Det fins tre klart atskilte isoformer av ET: ET-1, ET-2 og ET-3, og alle er 21-amino-syrepeptider, og heri refererer uttrykket "endotelin" til enhver av de tre isof ormer. To reseptor subtyper, ETA og ETB, er blitt farmakologisk definert (se for eksempel

H. Arai et al., Nature, 348, 730, 1990), og ytterligere subtyper er blitt rapportert i den senere tid. Stimulering av ETA påskynder vasokons triks jon, og stimulering av ETB-reseptorer forårsaker enten vasodilasjon eller vaso-konstriksjon.

Virkningene av endotelin er ofte langvarige, og siden endo-telinene er vidt utbredt i pattedyrvev, er mange forskjellige biologiske responser blitt observert i både vaskulært og ikke-vaskulært vev. Hovedvirkningene av endotelin obser-veres i det kardiovaskulære system, spesielt i den koro-nare, renale, cerebrale og mesenteriske sirkulasjon.

Økte sirkulasjonsnivåer av endotelin er blitt observert hos pasienter som har gjennomgått perkutan, transluminal, koro-nar angioplasti (PTCA) (A. Tahara et al., Metab. Clin. Exp.., 40, 1235, 1991), og ET-1 har vist seg å indusere neointimal formasjon i rotter etter ballongangioplasti

(S. Douglas et al., J. Cardiovasc. Pharm., 22 (suppl. 8), 371, 1993). De samme forskere har funnet at en endotelin-antagonist, SB-209670, bevirker en 50 % reduksjon i neointimal formasjon i forhold til kontrolldyr (S. Douglas et al., Circ. Res., 75, 1994). Antagonister av endotelinresep-

toren kan således være nyttige for å forebygge restenose etter PTCA.

Endotelin-1 produseres i den humane prostatakjertel, og endotelinreseptorer er blitt identifisert i dette vev. Siden endotelin er et kontraktilt og proliferativt middel, vil endotelinantagonister kunne være nyttige i behandlingen av godartet prostatahypertrofi.

Det er utbredt lokalisering av endotelin og dets reseptorer i det sentrale nervesystem og det cerebrovaskulære system (R.K. Nikolov et al., Drugs of Today, 28( 5), 303, 1992), og ET er medvirkende i cerebral vasospasme, cerebrale infarkt og neuronal død. Forhøyede nivåer av endotelin er også blitt observert i pasienter med: - kronisk renal svikt (F. Stockenhuber et al., Clin Sei.

(Lond.), 82, 255, 1992)

- iskemisk hjertesykdom (M. Yasuda, Am. Heart J., 119,

801, 1990)

- stabil og ustabil angina (J.T. Stewart, Br. Heart J.,

66, 7, 1991) - pulmonal hypertensjon (D.J. Stewart et al., Ann.

Internal Medicine, 114, 464, 1991)

kongestiv hjertesvikt (R.J. Rodeheffer et al., Am. J.

Hypertension, 4, 9A, 1991)

- preeklampsi (B.A. Clark et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 166, 962, 1992) - diabetes (A. Collier et al., Diabetes Care, 15(8), 1038, 1992) - Crohns sykdom (S.M. Murch et al., Lancet, 339, 381, 1992) - aterosklerose (A. Lerman et al., New Engl. J. Med., 325, 997, 1991.

I alle tilfeller kan sykdomstilstanden forbundet med fysio-logisk forhøyede nivåer av endotelin potensielt behandles med en endotelinreseptorantagonist, og således en forbindelse ifølge oppfinnelsen.

Forbindelser som selektivt antagoniserer ETA-reseptoren fremfor ETB-reseptoren, er foretrukket.

Den biologiske aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan påvises i testene A-C nedenfor:

A. Bindingsundersøkelse

Konkurranse mellom testforbindelser og <125>I-ET-1-binding til humane endotelinreseptorer bestemmes som følger.

Binding til ETA- reseptorer

25 ul av en 30 pM løsning av [125I] Tyr13ET-l (spesifikk aktivitet 2.200 Ci/mM) blandes med 25 ul prøver av testforbindelsen (sluttkonsentrasjon i området 0,1 nM-50 000 nM) . 200 (il av en løsning inneholdende klonet human ETA-reseptor (0,75 pmol reseptorprotein/ml), 50 mM Tris, 0,5 mM CaCl2, 0,1 % humant serumalbumin, 0,1 % bacitracin, 0,05 % Tween 20, pH 7,4, tilsettes. Løsningen blandes ved 37 °C i 2 timer. Etter inkuberingen separeres den ubundne ligand fra reseptorbundet ligand ved filtrering med et Brandel-cellehøsterapparat, etterfulgt av tre vaskinger med buffer. Filterpapirene telles med hensyn til radioaktivitet, og IC50-verdien (konsentrasjonen av testforbindelsen ved hvilken 50 % av den radiomerkede forbindelse er ubundet) bestemmes for det testede konsentrasjonsområdet.

Binding til ETB- reseptorer

25 ul av en 30 pM løsning av [125I] Tyr13ET-l (spesifikk aktivitet 2.200 Ci/mM) blandes med 25 ul prøver av testforbindelsen (sluttkonsentrasjon 0,1 nM-50 000 nM). 200 ul av en løsning inneholdende klonet human ETB-reseptor

(0,25 pmol reseptorprotein/ml), 50 mM Tris, 0,5 mM CaCl2, 0,1 % humant serumalbumin, 0,1 % bacitracin, 0,05 % Tween 20, pH 7,4, tilsettes. Løsningen blandes ved 3 7 °C i 2 timer. Etter inkuberingen separeres den ubundne ligand fra reseptorbundet ligand ved filtrering med et Brandel-cellehøsterapparat, etterfulgt av tre vaskinger med buffer. Filterpapirene telles med hensyn til radioaktivitet, og

IC50-verdien (konsentrasjonen av testforbindelsen ved hvilken 50 % av den radiomerkede forbindelse er ubundet) bestemmes for det testede konsentrasjonsområdet.

B. In vitro vaskulær glattmuskelaktivitet

Rotteaorta

Rotteaortaer renses for konnektivt vev og fett og skjæres i spiralformede strimler ca. 4 mm brede. Endoteliet fjernes ved å trekke den luminale overflate av vevet forsiktig over filterpapir fuktet med Krebs-løsning med sammensetningen (mM) NaCl 13 0, KC1 5,6, NaHC03 25, glukose 11,1, NaH2P04 0,6, CaCl2 2,16, MgCl2 0,5, utgasset med 95 % 02/5 % C02. Strimlene monteres i isolerte organbad i Krebs-løsning under en hvi le spenning på 1 g. Organbadene holdes ved 37 °C og utluftes kontinuerlig med 95 % 02/5 % C02. Spenningene måles med Maywood Industries 1 isometriske krafttransdusere og vises på Gould TA4000-skrivere. Etter ekvilibrering i organbadet i 1 time kontraheres vevene ved tilsetning av KC1 til en sluttkonsentrasjon på 60 mM. KC1 fjernes ved å erstatte Krebs-løsningen med to ytterligere vaskinger med Krebs-løsning. For å bestemme potensen av en ETA-reseptor-antagonist doseres to vev kumulativt med ET-1 (0,1 nM-1 uM); andre vev doseres med ET-1 (0,1 nM-1 uM) i duplikat, begynnende 3 0 minutter etter tilsetningen av testforbindelsen i organbadmediet. Tilstrekkelig vev anvendes pr. eksperiment for å fremstille doseresponskurver til ET-1 i fravær og nærvær av minst tre konsentrasjoner av antago-nisten. Dataene uttrykkes som middelverdien + s.e.m. Diss-osiasjonskonstantene (kb) for kompetitive antagonister beregnes ifølge metoden beskrevet av Arunlakshana og Schild.

Pulmonalarterie fra kanin

Isolerte pulmonalarterier fra kanin renses for konnektivt vev og fett og skjæres i ringer ca. 4 mm brede. Endoteliet fjernes ved å innsette et fibrøst instrument fuktet med Krebs-løsning med sammensetningen (mM) NaCl 130, KC1 5,6, NaHCOa 25, glukose 11,1, NaH2P04 0,6, CaCl2 2,16, MgCl2 0,5, utgasset med 95 % 02/5 % C02. Ringene monteres i isolerte organbad i Krebs-løsning under en hvilespenning på 1 g. Organbadløsningene holdes ved 37 °C og gjennomluftes kontinuerlig med 95 % 02/5 % C02. Spenningene måles med Maywood Industries<1> isometriske krafttransdusere og vises på Gould TA4000-skrivere. Etter ekvilibrering i organbadet i 1 time sammentrekkes vevene ved tilsetning av KC1 til en sluttkonsentrasjon på 60 mM. KC1 fjernes ved å erstatte Krebs-løsningen med to ytterligere vaskinger med Krebs-løsning. For å bestemme potensen av en ETB-reseptorantago-nist behandles to vev kumulativt med BQ-3020 (0,1 nM-1 uM) ; andre vev behandles med BQ-3020 (0,1 nM-1 uM) i duplikat, begynnende 3 0 minutter etter tilsetningen av testforbindelsen i organbadmediet. Tilstrekkelig vev anvendes pr. eksperiment til å fremstille doseresponskurver til BQ-3 020 i fravær og nærvær av minst tre konsentrasjoner av antago-nisten. Dataene uttrykkes som middelverdien ± s.e.m. Diss-osiasjonskonstantene (kb) for kompetitive antagonister beregnes ifølge metoden beskrevet av Arunlakshana og Schild. C. In vivo- blokade av endotelinindusert blodtrykkshøyning I anestetiserte, ganglionblokkerte og artifisielt respirerte rotter kanyleres den venstre felles karotidarterie og den høyre jugularvene for å måle det arterielle blodtrykk henholdsvis administrere forbindelsen. Rottene behandles med ETB-antagonisten BQ-788 (0,25 mg/kg i.v.). Begynnende 10 minutter etter administrering av BQ-788 bestemmes den hypertensive respons til ET-1 (1 ug/kg i.v.). Når blodtrykket har returnert til basislinjen, administreres testforbindelsen (0,1-20 mg/kg i.v.), og etter 10 minutter gjentas ET-1-utfordringen. Økte konsentrasjoner av testforbindelsen administreres, etterfulgt 10 minutter etter hver administrasjon av en ytterligere ET-l-utfordring. En IC50-verdi bestemmes basert på inhibering av ET-1-indusert pressorrespons ved kumulativ dosering med forbindelsen. Varigheten av blokaden bestemmes i anestetiserte, ganglionblokkerte og artifisielt respirerte rotter, i hvilke den venstre felles karotidarterie og den høyre jugularvene kanyleres for å måle det arterielle blodtrykk henholdsvis administrere forbindelsen. Rottene behandles med ETB-anta-gonisten BQ-788 (0,25 mg/kg i.v.). Begynnende 10 minutter etter administrering av BQ-788 bestemmes den hypertensive respons til ET-1 (1 ug/kg i.v.). Når blodtrykket har returnert til basislinjen, administreres testforbindelsen (10 mg/kg i.v.). Ytterligere administrasjoner av ET-1 gjøres 5, 20 og 60 minutter etter dosering av testforbindelsen. I separate dyr, preparert på lignende måte, utføres en ET-l-utfordring 2 eller 4 timer etter dosering med testforbindelsen, i disse dyr doseres BQ-788 10 minutter før ET-1-utfordringen. For senere tidspunkter doseres rotter med testf orbindelsen (10 mg/kg) i.v. via en halevene eller p.o., de anestetiseres deretter og prepareres for blod-trykksmåling som ovenfor. I disse rotter ble ET-1 (1 ug/kg i.v.) administrert 6 eller 8 timer etter testforbindelsen.

For human anvendelse kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres alene, men vil generelt bli administrert sammen med en farmasøytisk bærer valgt med hensyn til den tiltenkte administrasjonsrute og standard farmasøytisk praksis. For eksempel kan de administreres oralt i form av tabletter inneholdende slike eksipienser som stivelse eller laktose, eller i kapsler eller ovuler, enten alene eller sammen med eksipienser, eller i form av eliksirer, oppløs-ninger eller suspensjoner inneholdende forbindelsen eller saltet i en flytende bærer, for eksempel en vegetabilsk olje, glyserin eller vann med et aromastoff eller farge-stoff. De kan injiseres parenteralt, for eksempel intra-venøst, intramuskulært eller subkutant. For parenteral administrasjon anvendes de best som sterile, vandige opp-løsninger som kan inneholde andre substanser, for eksempel tilstrekkelig glukose eller salter til å gjøre oppløsningen isoton med blod. For parenteral administrasjon kan forbindelsen eller saltet også administreres som en løsning eller suspensjon i en løselig olje, for eksempel polyetylen-glykol, lecitin eller sesamolje.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres ved inhalering av en løsning, suspensjon eller emulsjon som kan administreres som et tørt pulver eller i form av en aerosol under anvendelse av et konvensjonelt drivstoff, så som diklordifluormetan.

For oral eller parenteral administrasjon til menneskelige pasienter vil det daglige doseringsnivået av forbindelsene ifølge oppfinnelsen være fra 0,01 til 30 mg/kg (i enkelt-vise eller oppdelte doser) og vil fortrinnsvis være i området 0,01-5 mg/kg. Således vil tabletter inneholde 1 mg til 0,4 g av forbindelsen for administrasjon enkeltvis eller to eller flere ad gangen, etter behov. Ovennevnte doseringer er naturligvis bare eksempler på det gjennom-snittlige tilfellet, og det kan være tilfeller hvor høyere eller lavere doser er påkrevd, og disse er innenfor omfanget av oppfinnelsen.

Alternativt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres i form av et suppositorium eller pessar, eller de kan påføres topisk i form av en lotion, oppløsning, krem, salve eller et pudder, eller i form av et medikert plaster, en kompress eller membran. For eksempel kan de innlemmes i en krem inneholdende en vandig emulsjon av polyetylen-glykoler eller flytende parafin. Forbindelsene kan også administreres intranasalt.

Oppfinnelsen illustreres med følgende eksempler, i hvilke følgende forkortelser er anvendt:

Eksempel 1

Etyl- 2- [ 3-( l- etyl- 6- metoksykarbonyl) indolyl]- 2-( 3, 4-metylendioksyfenyl) acetat

(a) 6- brom- 1- etylindol

Natriumhydrid (480 mg av en 60 % dispersjon i mineralolje) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 6-bromindol (1,8 g, 9,2 mmol) i dimetylf ormamid (20 ml) ved 0 °C under nitrogenatmosfære. Etter 1 time ble brometan (1,1 ml, 14,7 mmol) tilsatt, og kjølebadet ble fjernet. Etter 12 timer ble dimetylformamidet fjernet i vakuum. Residuet ble renset direkte ved flashkolonnekromatografi (under anvendelse av 95 % heksan, 5 % etylacetat som eluent), hvilket ga 2,1 g av undertittelforbindelsen som en gul olje.

^-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1,45 (t, 3 H) , 4,10 (q, 2 H) , 6,45 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H) , 7, 55 (s, 1 H) .

LRMS (termospray) : 224 (MH+) .

(b) 6- metoksykarbonyl- l- etylindol

Sek.-butyllitium (9,4 ml av en 1,3 M løsning i sykloheksan) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 6-brom-l-etylindol [forbindelsen i trinn (a), 2,5 g] i dietyleter (20 ml) ved -78 °C under nitrogenatmosfære. Etter 30 minutter ble denne oppløsningen overført med en kanyle til en omrørt løsning av metylklorformiat (1,29 ml, 16,74 mmol) i dietyleter (8 ml) ved -7 8 °C under nitrogenatmosf ære. Etter 1 time ble kjølebadet fjernet, og blandingen fikk anta romtemperatur. Etter ytterligere 1 time ble blandingen helt i saltvann og ekstrahert med etylacetat. De organiske sjikt ble tørket (MgSC>4) og konsentrert i vakuum, hvilket ga en gul olje. Flashkolonnekromatografi (eluering med 90 % heksan, 10 % etylacetat) ga 1,7 6 g av undertittelforbindelsen som en lysegul olje.

<1>H-NMR (300 MHZ, CDC13): = 1,50 (t, 3 H), 4,00 (s, 3 H), 4,25 (q, 2 H), 6,50 (d, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 8,10 (s, 1 H).

LRMS (termospray): 204,2 (MH<+>).

(c) Benzo( 1, 3) dioksol- 5- vlokso- eddiksyreetvlester

En blanding av etyloksalylklorid (50 ml, 0,45 mmol) og 1,3-benzodioksol (50 g, 0,41 mmol) i diklormetan (40 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppslemming av aluminium-triklorid (71 g, 0,53 mmol) i diklormetan (500 ml) ved 0 °C under nitrogenatmosfære. Etter 2 timer ble blandingen helt i isvann, og det organiske lag ble vasket med ytterligere volumdeler vann (3 x 500 ml), mettet natriumbikarbonat-løsning (500 ml) og saltvann (500 ml). Det organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert, hvilket ga en oransje olje. Flashkolonnekromatografi (90 % heksan, 10 % etylacetat) ga 30 g av undertittelforbindelsen som en lysegul olje.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13): = 1,40 (t, 3 H), 4,40 (q, 2 H), 6,10 (s, 2 H), 6,85 (d, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 H). LRMS (termospray): 240 (MNH4 + ) .

(d) Etyl- 2- f 3-( l- etyl- 6- metoksykarbonyl) indoly11- 2-( 3, 4-metylendioksyfenvl) acetat

En blanding av 6-metoksykarbonyl-l-etylindol [forbindelsen i trinn (b), 2,1 g, 10,3 mmol] og benzo(1,3)dioksol-5-yl-okso-eddiksyreetylester [undertittelforbindelsen i trinn (c), 2,4 g, 10,9 mmol] i diklormetan (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en løsning av trietylsilan (6,4 ml, 51,5 mmol) og bortrifluoriddietyleterat (3,28 ml, 20,6 mmol) i diklormetan (15 ml) ved -7 8 °C under nitrogenatmosfære. Etter 1 time ble den dypt fargede blanding oppvarmet til -40 °C. Etter 10 timer ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og helt i natriumhydroksidløsning (200 ml av en 1 M løsning). Kolben ble vasket med diklormetan (150 ml), og de to faser ble kraftig ristet. Det organiske lag ble separert og vasket med saltvann før tørking (MgSC>4) og konsentrering i vakuum. Flashkolonnekromatografi (eluering med 9 0 % heksan, 10 % etylacetat) ga 4,2 g av tittelforbindelsen som en klar olje.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13): 5 = 1,45 (t, 3 H), 4,00 (s, 3 H), 4,25 (q, 2 H), 5,15 (s, 1 H), 5,90 (s, 2 H), 6,70 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 8,10 (s, 1 H).

LRMS (termospray): 410,2 (MH<+>).

Eksempel 2

2- r 3-( l- etyl- 6- metoksvkarbonvl) indolyl1- 2-( 3, 4- metylen-dioksyfenvl) eddiksyre

Natriumhydroksidløsning (5 ml av en 2 M løsning) ble tilsatt til en omrørt løsning av etyl-2-[3-(l-etyl-6-metoksykarbonyl)indolyl]-2-(3,4-metylendioksyfenyl)acetat [tittelforbindelsen i eksempel 1, 3,7 6 g, 9,2 mmol] i en 2:1-blanding av tetrahydrofuran og metanol (30 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer, tett etterfulgt av tic før avkjøling på nytt og fjerning av de organiske løsningsmidler i vakuum. Residuet ble helt i natriumhydroksidløsning (200 ml av en 0,5 M løsning) og ekstrahert med diklormetan for å gjenvinne ethvert uomsatt utgangsmateriale. Det vandige lag ble deretter surgjort til pH 1 med 2 M saltsyre og ekstrahert med diklormetan (2 x 300 ml). De organiske fraksjoner ble slått sammen, tørket og konsentrert i vakuum for å gi råproduktet som en olje. Flashkolonnekromatografi (eluering med 94 % diklormetan, 5 % metanol, 1 % ammoniakk) ga tittelforbindelsen som en klar olje.

<1>H-NMR (300 MHZ, CDCI3): 5 = 1,45 (t, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 4,20 (q, 2 H), 5,20 (s, 1 H), 5,95 (s, 2 H), 6,80 (d, 1 H),

6,85 (d, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 8,10 (s, 1 H).

LRMS (termospray) : 382, 6 (MH<+>).

Eksempel 3

N-( 4- isopropylbenzensulfonyl)- 2 -\ 3 -( l- etyl- 6- metoksykarbonyl) indolyl1- 2-( 3 , 4- metylendioksyfeny1) acetamid

N,N-karbonyldiimidazol (0,99 g, 6,14 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 2-[3-(l-etyl-6-metoksykarbonyl)indol-y1]-2-(3,4-metylendioksyfeny1)eddiksyre [tittelforbindelsen i eksempel 2, 1,8 g, 4,7 mmol] i diklormetan (60 ml) ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 12 timer. Blandingen ble avkjølt, og 1, 8-diazabisyklo[5 . 4 . 0 ]undek-7-en (0,92 ml, 6,14 mmol) og 4-isopropylbenzensulfonamid (1,03 g, 5,17 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i ytterligere 12 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt i ammonium-kloridløsning (200 ml) og ekstrahert i diklormetan. De organiske fraksjoner ble tørket (MgSC>4) og konsentrert, hvilket ga en gul olje. Flashkolonnekromatografi under anvendelse av først diklormetan og deretter 3 % metanol i diklormetan ga 1,95 g av tittelforbindelsen som en lysegul ol je.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13): = 1,30 (d, 6 H), 1,45 (t, 3 H), 3,00 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 4,20 (q, 2 H), 5,00 (s, 1 H), 5,90 (s, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 6,70 (d, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,65 (d, 1 H), 7,80 (d, 2 H), 8,10 (s, 1 H), 8,20 (brs, 1 H) .

LRMS (termospray): 580,4 (MNH4 +) .

Eksempel 4

N-( 4- isopropylbenzensulfonyl)- 2- f 3-( l- etyl- 6- karboksy)-indolyl1 — 2 — ( 3, 4- metylendioksyfenyl) acetamid

Vandig KOH (14,2 ml av en 1 M løsning) ble tilsatt til en omrørt løsning av N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-[3-(l-etyl-6-metoksykarbonyl)indolyl]-2-(3, 4-metylendioksyfenyl)-acetamid [tittelforbindelsen i eksempel 3, 2 g, 3,5 6 mmol] i metanol (50 ml), og løsningen ble oppvarmet under til-bakeløp i 8 timer. Etter avkjøling ble metanolen fjernet i vakuum, og den resulterende løsning ble fordelt mellom 1 M saltsyre (100 ml) og diklormetan (3 x 100 ml). De organiske fraksjoner ble tørket (MgSC>4) og konsentrert, hvilket ga et gult, fast stoff. Flashkolonnekromatografi (under anvendelse av 95 % diklormetan/5 % metanol som eluent) ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): = 1,25 (d, 6 H), 1,40 (t, 3 H) , 3,00 (m, 1 H), 4,15 (q, 2 H), 5,00 (s, 1 H), 5,90 (s, 2 H), 6,65 (d, 2 H), 6,70 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,30 (d, 2 H), 7,60 (m, 1 H), 7,85 (d, 2 H), 8,10 (s, 1 H). LRMS (termospray): 5 6 6,3 (MNH4<+>).

Analyse: funnet: C 63,29, H 5,21, N 4,95.. C29H28N2O7S krever: C 63,49, H 5,14, N 5,11.

Eksempel 5

N-( 4- isopropylbenzensulfonyl)- 2 -\ 3 -( l- etyl- 6- metylamido)-indolyl1- 2-( 3, 4- metylendioksyfenyl) acetamid

1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (56 mg, 0,294 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av N-( 4-isopropylbenzensulfonyl)-2-[3-(l-etyl-6-karboksy)-indolyl ]-2-(3,4-metylendioksyfenyl)acetamid (tittelforbindelsen i eksempel 4, 124 mg, 0,23 mmol), hydroksybenzotri-azol (37 mg, 0,27 mmol), trietylamin (63 (il, 0,45 mmol) og metylaminhydroklorid (23 mg, 0,34 mmol) i diklormetan (7 ml) ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Etter 12 timer ble reaksjonsblandingen helt i vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med diklormetan (3 x 100 ml). De sammenslåtte organiske fraksjoner ble tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga et gult, fast stoff. Flashkolonnekromatografi (under anvendelse av etylacetat

som eluent) ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff. <1>H-NMR (300 MHZ, CDC13): 6 = 1,25 (d, 6 H), 1,40 (t, 3 H), 3,00 (m, 1 H), 3,05 (d, 3 H), 4,05 (q, 2 H), 5,00 (s, 1 H), 5,90 (s, 2 H), 6,30 (d, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,30 (d, 2 H), 7,85 (d, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 9,40 (brs,

1 H).

LRMS (termospray): 566,3 (MH<+>).

Eksemplene 6-10 ble fremstilt med metoden i eksempel 5 under anvendelse av produktet i eksempel 4 og de egnede substituerte aminutgangsmaterialer. Deres fysikalske data er vist i tabell 1.

Eksempel 11 N-( 4- isopropylbenzensulfonvl)- 2- f 3- fl-etvl-6-( 1, 3, 4- oksa-diazol- 2 ( 3H) on) 1 indolyl 1 - 2-( 3 , 4- metylendioksyf enyl) acetamid

Oksalylklorid (0,065 ml, 0,74 mmol) ble tilsatt til en om-rørt løsning av N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-[3-(1-etyl-6-karboksy)indolyl]-2-(3, 4-metylendioksyfenyl)acetamid (forbindelsen i eksempel 4, 340 mg, 0,62 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ved romtemperatur under nitrogenatmosf ære. Dimetylformamid (3 dråper) ble tilsatt, og om-røringen fortsatte ved romtemperatur i 2 timer. Løsnings-midlet ble fjernet i vakuum (azeotrop destillasjon to ganger med toluen), og residuet ble gjenoppløst i tetrahydrofuran (5 ml). Denne løsningen ble tilsatt til en omrørt løsning av tert.-butylkarbazat (163 mg, 1,24 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ved romtemperatur under nitrogenatmosf ære. Etter 18 timer ble løsningsmidlet fj.ernet i vakuum, og residuet ble oppløst i diklormetan (3 ml). Løsningen fikk passere gjennom en kort plugg av kisel, idet man vasket med 20 ml av en 95/5-blanding av diklormetan/ metanol. Løsningsmidlet ble igjen fjernet i vakuum, og residuet ble på nytt oppløst i tetrahydrofuran (8 ml). Konsentrert saltsyre (1,9 ml) og vann (0,6 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 1 time. Etter avkjøling ble blandingen helt i vann (100 ml), pH ble inn-stilt til pH 6, og produktet ble ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml). De organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert. Det gule residuum ble på nytt oppløst i tetrahydrof uran (8 ml), og N,N-karbonyldiimidazolyl (121 mg, 0,74 mmol) og trietylamin (0,095 ml, 0,68 mmol) ble tilsatt. Etter 18 timer ble løsningen helt i vandig ammoniumklorid (100 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml). De organiske sjikt ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum for å gi en gul olje. Flashkolonnekromatograf i (under eluering med 97 % diklormetan, 3 % metanol) ga tittelforbindelsen som et gult skum.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13): 5 = 1,25 (d, 6 H), 1,45 (t, 3 H), 3,00 (m, 1 H), 4,10 (q, 2 H), 5,00 (s, 1 H), 5,90 (s, 2 H), 6,65 (s, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,40 (d, 2 H), 7,45 (d, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,90 (d, 2 H), 8,40 (s, 1 H) .

LRMS (termospray): 606,4 (MNH4 + ) .

Eksempel 12

N-( 4- isopropylbenzensulfonyl)- 2- f 3- fl- etyl- 6- amido)-indolyl1- 2-( 3, 4- metvlendioksyfenyl) acetamid

N,N' -karbonyldiimidazol (98 mg, 0,60 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-[3-(l-etyl-6-karboksy)indolyl]-2-(3,4-metylendioksyfenyl)acetamid (tittelforbindelsen i eksempel 4, 300 mg, 0,55 mmol) i tørt tetrahydrofuran (8 ml) under nitrogen. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 12 timer, deretter avkjølt til romtemperatur. Ammoniakk (gass) ble boblet gjennom løsningen i 10 minutter, og kolben ble forsvarlig korket, og omrøringen fortsatte i ytterligere 48 timer, og under denne tid ble det dannet en gul felling. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst i diklormetan (50 ml), det organiske sjikt ble vasket med vandig ammoniumklorid pg deretter saltvann før tørking (magnesiumsulfat) og konsentrering i vakuum. Det gule residuum ble triturert med 5 % metanol og 95 % diklormetan for å gi produktet som et lysegult, fast stoff. <1>H-NMR (400 MHz, CD30D) : = 1,25 (d, 6 H), 1,40 (t, 3 H), 3,00 (sep. 1 H), 4,20 (q, 2 H), 5,05 (s, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,70 (s, 2 H), 7,00 (s, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,40 (d, 2 H), 7,45 (d, 1 H), 7,80 (d, 2 H), 8,00 (s,

1 H) .

LRMS (termospray): 548,0 (MH<+>).

Eksempel 13

N-( 4- isopropylbenzensulfonyl)- 2- f 3- ( l- metyl- 6- karboksy)-indolyl1- 2-( 3, 4- metylendioksyfenyl) acetamid (a) 6- brom- 1- metylindol

Natriumhydrid (4,10 g av en 60 % dispersjon i parafinvoks) ble tilsatt til en omrørt løsning av 6-bromindol (10 g, 51,3 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) ved 0 °C under nitrogenatmosf ære . Etter 1 time ble jodmetan (6,38 ml, 102,6 mmol) tilsatt, og kjølebadet ble fjernet. Etter 12 timer ble metanol tilsatt dråpevis inntil brusingen opphørte, og deretter ble løsningsmidlet fjernet i vakuum. Det tykke residuet ble fortynnet med diklormetan og vasket først med vann, deretter med saltvann. Det organiske sjikt ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum, hvilket ga en mørkegul olje. Filtrering gjennom en plugg av kisel med 90 % heksan/10 % etylacetat som eluent ga under-tittelf orbindelsen som en lysegul olje (10,5 g) . <1>H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 3,75 (d, 3 H), 6,40 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,45 (s, 1 H). LRMS (termospray): 209,7 (MH<+>). (b) N-( 4- isopropylbenzensulfonyl)- 2- r 3- ( l- metyl- 6-karboksy) indolyl1- 2-( 3, 4- metylendioksyfenyl) acetamid

N-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2-[ 3-(l-metyl-6-metoksykarbonyl)indolyl]-2-(3,4-metylendioksyfenyl)acetamid ble fremstilt med metodene i eksemplene l(b), l(d), 2 og 3, men utgående fra undertittelforbindelsen i trinn (a) istedenfor 6-brom-l-etylindol. Deretter ble vandig KOH (7,3 ml av en 1 M løsning) tilsatt til en omrørt løsning av dette produkt (2 g, 3,65 mmol) i metanol (50 ml), og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Etter avkjøling ble metanolen fjernet i vakuum, og den resulterende løsning ble fordelt mellom 1 M saltsyre (100 ml) og diklormetan (3 x 100 ml). De organiske fraksjoner ble tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga et gult, fast stoff. Flashkolonnekromatograf i (under anvendelse av 95 % diklormetan/5 % metanol som eluent) ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (1,44 g).

<1>H-NMR (400 MHz, CDC13): = 1,25 (d, 6 H), 3,00 (hept,

1 H), 3,80 (s, 3 H), 5,05 (s, 1 H), 5,95 (s, 2 H), 6,65 (d, 2 H), 6,70 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,40 (d, 2 H), 7,65 (d, 1 H), 7,90 (d, 2 H), 8,05 (s, 1 H).

LRMS (termospray): 552,7 (MNH 4 +)•

Eksemplene 14-18 ble fremstilt under anvendelse av metoden i eksempel 13(b), men med det egnede aromatiske sulfonamid istedenfor 4-isopropylbenzensulfonamid i metoden i eksempel 3.

<*>Se preparat 11 for fremstilling av det aromatiske sulfonamid ;Eksemplene 21-24 ble fremstilt med metoden i eksempel 12 fra forbindelsene i eksempel 14, 15, 16 henholdsvis 20. Eksemplene 25-2 6 ble fremstilt med metoden i eksempel 5 fra forbindelsen i eksempel 17 og det egnede amin. ;Eksempel 27 2-( dimetylamino) etyl- 3- r l-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- r 12 - metoksy- 4- metylf enyl) sulf onamido 1- 2- oksoetyl 1- l- metyl- ltf- 6-indolkarboksylat ;1- ( 3-dimety laminopropyl) -3-etylkarbodiimidhydroklorid (128 mg, 0,67 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 3-{l-( 1, 3-benzodioksol-5-yl )-2-[(2-metoksy-4-metylfenyl)-sulf onamido ]-2-oksoetyl }-l-metyl-lH-6-indolkarboksylsyre (produktet i eksempel 17, 300 mg, 0,56 mmol), N,N-dimetylaminopyridin (75 mg, 0,61 mmol) og dimetylaminoetanol (0,17 ml, 1,67 mmol) i en blanding av CH2C12 (9 ml) og DMF (0,5 ml) ved romtemperatur under nitrogenatmosf ære. Etter 12 timer var en fin hvit felling dannet. Produktet ble fjernet ved filtrering og vasket med kald metanol. ;<1>H-NMR (400 MHZ, d6-DMSO) : 8 = 2,40 (s, 9 H), 2,70 (t, ;2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 4,30 (t, 2 H), 5,05 (s, 1 H), 5,90 (s, 2 H), 6,65 (d, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 8,00 (s, 1 H). ;LRMS (APCI): 608,9 (MH<+>). ;Eksempel 2 8 ;3-{ 1- ( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) - 2- f ( 4- metylf enyl) sulf onamido 1 - 2- oksoetyl)- l- metyl- lH- 6- indolkarboksamid ;(a) 3- nitro- 4- metylbenzosyre- tert.- butylester ;;Til en løsning av 3-nitro-4-metylbenzosyre (17,3 g, ;96 mmol) i diklormetan (250 ml) og tert.-butanol (35,8 g, 470 mmol) ved 0 °C under nitrogen ble det tilsatt 4-dimetylaminopyridin (6 g, 50 mmol) og l-(3-dimetylamino-propyl-3-etylkarbodiimidhydroklorid (25,8 g, 140 mmol), og løsningen fikk anta romtemperatur i løpet av 1 time, deretter ble den omrørt over natten. Løsningen ble helt i 1:1 etylacetat:vann (800 ml av hver), og det organiske sjikt ble vasket med vandig bikarbonat og mettet, vandig natrium-klorid, deretter tørket (MgS04) og inndampet, hvilket ga produktet som en klar olje (22,6 g). ;<1>H-NMR (300 MHZ, CDC13): 1,60 (s, 9 H), 2,65 (s, 3 H), 7,40 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 8,55 (s, 1 H). ;LRMS (termospray): 238,4 (MH<+>). ;(b) Indol- 6- tert.- butylester ;;Til en løsning av esteren fra trinn (a) (23 g, 97 mmol) i dimetylf ormamid (100 ml) ble det tilsatt dimetylformamiddimetylacetal (50 ml) og pyrrolidin (20 dråper). Løsningen ble omrørt under nitrogen ved 80 °C over natten, hvilket ga en mørkerød løsning som ble inndampet til tørrhet for å gi en mørkerød olje som krystalliserte ved henstand og ble anvendt uten ytterligere rensing. ;Det urensede dimetylenamin (sannsynligvis 9 7 mmol) ble opp-løst i toluen (850 ml) og hydrogenert over natten ved et trykk på 345 kPa (50 psi) i nærvær av 10 % palladium på trekull (5 g). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlene ble inndampet. Residuet ble kromatografert på flashkisel under anvendelse av diklormetaneluent, hvilket ga produktet som et krystallinsk, fast stoff ;(12,6 g). ;<1>H-NMR (400 MHZ, CDC13): 1,65 (s, 9 H), 6,60 (s, 1 H), 7,40 (t, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H). ;(c) l- metylindol- 6- tert.- butylester ;;Til en løsning av indolet fra trinn (b) (12,5 g, 57 mmol) i tetrahydrofuran (150 ml) ved 0 °C under nitrogen ble det tilsatt natriumhydrid som en 60 % suspensjon i olje (2,28 g, 57 mmol). Da brusingen opphørte, ble metyljodid (3,6 ml, 57 mmol) tilsatt, og løsningen fikk anta romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 1 time, helt i etylacetat (500 ml) og vasket med vann og mettet saltvann, deretter tørket (MgSC>4) og inndampet, hvilket ga en olje som var forurenset med hydridolje, men tilstrekkelig ren til å fortsette (14,1 g). ;<X>H-NMR (300 MHZ, CDCl3): 1,65 (s, 9 H) , 3,85 (s, 3 H), 6,50 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 8,05 (s, 1 H). ;LRMS (termospray): 232,2 (MH<+>). ;(d) Etvl- 2- f 3-( l- metvl- 6- karboksv) indolyl1- 2-( 3, 4- metvlen-dioksyfeny1) acetat ;;Til en løsning av bortrifluoriddietyleterat (14 ml, ;132 mmol) og trietylsilan (40 ml, 240 mmol) i diklormetan (60 ml) ved -78 °C under nitrogen ble det tilsatt en løsning av indolet fra (c) (14 g, 60 mmol) og benzodioksol-etylpyruvat (14, 6 6 mmol) i diklormetan (80 ml) dråpevis. ;Løsningen ble omrørt ved -78 °C i 30 minutter, deretter ble reaksjonen undertrykt med vandig saltsyre, og det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSC>4) og inndampet. Hydroksy-mellomproduktet ble isolert ved flashkromatografi under anvendelse av 30 % etylacetat i heksan som elueringsmiddel som et lysebrunt, fast stoff (19,38 g). Dette mellomprodukt (15 g) ble oppløst i diklormetan (50 ml) og trietylsilan (15 g) ved 0 °C under nitrogen, og trif luoreddiksyre (50 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Etter 1 time ved romtemperatur ble reaksjonen undertrykt med vann, og det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04) og inndampet. Kromatografi på flashkisel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel ga syreesteren som et blekt skum (9,53 g). ;<1>H-NMR (400 MHz, CDC13): 1,25 (t, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 4,20 (m, 2 H), 5,20 (s, 1 H), 5,95 (s, 2 H), 6,70-8,20 (m, 7 H) . ;(e) Etyl- 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2-( 6- karbamoyl- l- metyl-lH- 3- indolyl) acetat ;;Til en løsning av syren (9,43 g, 25 mmol) i tetrahydrofuran (125 ml) ble det tilsatt karbonyldiimidazol (4,0 g, ;25 mmol), og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i ;4 timer. Løsningen ble avkjølt til 0 °C og mettet med gass-formig ammoniakk, deretter omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske lag ble vasket to ganger med vann og saltvann, deretter tørket (MgSC>4) og inndampet. Produktet ble isolert ved flashkromatografi under anvendelse av 2 % metanol i diklormetan som elueringsmiddel, hvilket ga amidesteren som et blekt skum (5 , 6~g). ;<1>H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1,20 (t, 3 H), 3,80 (s, 3 H) , 4,15 (q, 2 H), 5,20 (s, 1 H), 5,95 (d, 2 H), 6,80-8,00 (m, 9 H) . ;LRMS (termospray): 381,1 (MH<+>). ;(f) 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2 -( 6- karbamoyl- l- metyl- 1H-3- indolyl) eddiksyre ;;Til en løsning av amidesteren fra trinn (e) (5,6 g, ;14,7 mmol) i tetrahydrofuran (60 ml) og metanol (30 ml) ble det tilsatt vandig natriumhydroksidløsning (10 ml av en 5 M løsning, 5 0 mmol) dråpevis, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 9 timer. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst i vandig natriumhydroksid og'vasket med diklormetan. Det vandige lag ble surgjort med vandig saltsyre, og produktet ble isolert ved filtrering. Triturering med etylacetat ga produktet som et hvitt, fast stoff (5,1 g). ;<1>H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,80 (s, 3 H) , 5,15 (s, 1 H), 6,00 (d, 2 H), 6,80-8,00 (m, 9 H). ;LRMS (termospray): 353,5 (MH<+>). ;(g) 3- f 1-( 1, 3- benzodioksol- 5- vl)- 2- r( 4- metvlfenyl) sulfonamido 1- 2- oksoetyl}- l- metyl- ltf- 6- indolkarboksamid ;1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (65 mg, 0,34 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-(6-karbamoyl-l-metyl-lH-3-indol-yl)eddiksyre (fra trinn (f), 100 mg, 0,2 8 mmol), dimetylaminopyridin (45 mg, 0,37 mmol) og p-toluensulfonamid (53 mg, 0,31 mmol) i diklormetan (5 ml) og dimetylformamid (1 ml) ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Etter 14 timer ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og produktet ble ekstrahert fra 1 N saltsyre (50 ml) med etylacetat (2 x 50 ml). De organiske lag ble tørket og konsentrert, hvilket ga et lysebrunt skum. Flashkolonnekromatografi (eluering med 95 % diklormetan/5 % metanol) ga produktet (95 mg) som et hvitt, fast stoff. ;<1>H-NMR (300 MHz, CD30D): 8 = 2,40 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 5,05 (s, 1 H), 5,90 (s, 2 H), 6,60 (m, 3 H), 6,90 (s, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,30 (d, 2 H), 7,40 (d, 1 H), 7,80 (d, 2 H), 7,95 (s, 1 H) ;LRMS (APCI): 506 (MH<+>) ;Eksemplene 2 9-45 ble fremstilt ved å omsette- forbindelsen i eksempel 28(f) med det egnede aromatiske sulfonamid under anvendelse av metoden i eksempel 28(g). ;;i Se preparat 8 for fremstilling av sulfonamid ;<*> Se preparat 3 for fremstilling av sulfonamid ft Se preparat 4 for fremstilling av sulfonamid

Eksempel 4 6

Etvl- 3- ( 4- f 2-( 6- karbamovl- l- metvl- lff- 3- indolvl) - 2- ( 1. 3-benzodioksol- 5- yl) acetyl 1 sulf amoylf enyl) propanoat

Etyl-(E)-3-(4-[2-(6-karbamoyl-l-metyl-ltf-3-indolyl)-2-(l,3-benzodioksol-5-yl)acetyl]sulfamoylfenyl)-2-propenoat (forbindelsen i eksempel 41, 0,24 g, 0,40 mmol) ble oppløst i etanol (5 ml), og 5 % palladium på karbon (24. mg) ble tilsatt. Blandingen ble anbrakt i en trykkbeholder, og et hydrogentrykk på 345 kPa (50 psi) ble opprettholdt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "Arbocel" og konsentrert i vakuum. Flashkolonnekromatografi

(eluering med 5 % metanol/9 0 % diklormetan) ga produktet (70 mg).

<1>H~NMR (400 MHz, CD30D): = 1,20 (t, 3 H), 2,60 (t, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 4,05 (q, 2 H), 5,05 (s, 1 H), 5,85 (s, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 6,70 (s, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,30 (d, 2 H), 7,40 (d, 1 H), 7,80 (d, 2 H), 7,90 (s, 1 H) . LRMS (APCI): 591,9 (MH<+>).

Eksempel 47

2- ( 4- r2-( 1, 3- benzodioksol- 5- vl)- 2-( 6- karbamovl- l- metvl- lH-3- indolyl) acetyl 1sulfamoylfenyl) eddiksyre

1 M natriumhydroksidløsning (0,57 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av etyl-2-(4-[2-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-(6-karbamoyl-l-metyl-lH-3-indolyl)acetyl]sulfamoylfenyl)-acetat (produktet i eksempel 37, 110 mg, 0,19 mmol) i vandig dioksan (8 ml dioksan:2 ml H20) ved romtemperatur. Etter 1 time ble løsningsmidlet fjernet i vakuum. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og helt i 0,5 M saltsyre (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum, hvilket ga et gult skum. Flashkolonnekromatograf i (eluering med 95 % diklormetan/5 % metanol) ga produktet som et hvitt, fast stoff (90 mg).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): = 3,40 (s, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 5,20 (s, 1 H), 6,00 (s, 2 H), 6,80 (m, 3 H), 7,00 (s, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,60 (d, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,10 (d, 2 H).

LRMS (APCI): 549,9 (MH<+>).

Eksemplene 48-50 ble utført under anvendelse av metoden i eksempel 47, utgående fra forbindelsene i eksempel 45, 43 henholdsvis 46.

Eksempel 51 3- f1-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- f( 4- isopropylfenyl) sulfonamido 1- 2- oksoetyl1- 6- cyano- l- metyl- lff- indol (a) 6- cyano- l- metylindol

Kuprocyanid (12,8 g, 143 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 6-brom-l-metylindol (10 g, 47 mmol) i N-metyl-pyrrolidinon (60 ml) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 150 °C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fordelt mellom etylacetat (200 ml) og vandig ammoniakk (200 ml) av en 0,88 M løsning). Det organiske lag ble vasket med saltvann (3 x 200 ml), tørket (MgSC>4) og konsentrert. Flashkolonnekromatografi (eluering med 70 % heksan/30 % etylacetat) ga produktet som et krystallinsk, hvitt, fast stoff (5,3 g) . 1H —NMR (400 MHz, CDC13): 8 = 3,80 (s, 3 H), 7,25 (d, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 7,70 (d, 2 H).

LRMS (termospray): 174,1 (MNH4 + ) .

(b) 3- rl-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- f( 4- isopropylfenyl)-sulfonamido1- 2- oksoetyl1- 6- cyano- l- metyl- ltf- indol

Tittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av metodene i eksemplene l(d), 2 og 3, men utgående fra forbindelsen i trinn (a) istedenfor 6-metoksykarbonyl-l-etylindol.

<1>H-NMR (400 MHz, CDC13): 8 = 1,30 (d, 6 H), 3,00 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 5,00 (s, 1 H), 6,00 (s, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,20 (s, 2 H), 7,40 (d, 2 H), 7,60 (s, 1 H), 7,85 (d, 2 H), 8,20 (s, 1 H). LRMS (APCI): 516,2 (MH<+>).

Eksempel 52

3- fl-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2-[( 4- isopropylfenyl) sulfonamido 1 - 2- oksoetyl 1 - l- metyl- 6- ( 2H - 1 , 2, 3, 4tetrazol- 5- yl)-lff-indol

Trimetylsilylazid (0,23 ml, 1,74 mmol) og dibutyltinnoksid (52 mg, 0,2 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3-{l-(l,3-benzodioksol-5-yl)-2-[(4-isopropylfenyl)sulfonamido]-2-oksoetyl}-6-cyano-l-metyl-l#-indol (produktet i eksempel 51, 300 mg, 0,58 mmol) i toluen (10 ml), og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp under en atmosfære av nitrogen i 14 timer. Tlc-analyse viste fullstendig omsetning. Ytterligere aliquoter av trimetylsilylazid (0,23 ml, 1,74 mmol) og dibutyltinnoksid (52 mg, 0,2 mmol) ble tilsatt, og opp-varmingen fortsatte under tilbakeløp i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert. i Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi (gradienteluering fra 95 % diklormetan/5 % metanol til 90 % diklormetan/10 % metanol), hvilket ga et blekt rosa, fast stoff (100 mg). <1>H-NMR (300 MHz, d5-DMSO): 1,20 (d, 6 H), 3,00 (m, 1 H) , 3,80 (s, 3 H), 5,10 (s, 1 H), 5,95 (s, 2 H), 6,70 (d, 1 H) , 6,75 (s, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,40 (d, 2 H), 7,60 (d, 1 H), 7,75 (d, 2 H), 8,00 (s, 1 H). LRMS (APCI): 559 (MH<+>). Eksempel 53 6 - 1 aminometyl)- 3- l-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2 -\( 4- isopropylfenyl ) sulfonamido1- 2- oksoetyl- l- metvl- lH- indolNatriumborhydrid (213 mg, 5,6 mmol) ble tilsatt langsomt til en kraftig omrørt løsning av 3-{l-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-[(4-isopropylfenyl)sulfonamido]-2-oksoetyl}-6-cyano-1-metyl-lH-indol (produktet i eksempel 51, 290 mg, 0,56 mmol) og CoCl2.6 H20 (200 mg, 0,84 mmol) i metanol (12 ml) ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Etter 2 timer var reaksjonen fullstendig, og 2 N saltsyre (4 ml) ble tilsatt dråpevis. Omrøringen fortsatte inntil den sorte felling var oppløst. Metanolen ble fjernet i vakuum, og produktet ble ekstrahert fra vann med diklormetan (50 ml) og etylacetat (50 ml). De organiske lag ble slått sammen, tørket (MgS04) og konsentrert. Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi (eluering med 90 % diklormetan/ 10 % metanol/2 % eddiksyre), hvilket ga en brun gummi. Residuet ble oppløst i metanol (10 ml) og omrørt med trekull i 30 minutter. Filtrering og konsentrering ga produktet som en gul olje. <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): = 1,20 (d, 6 H), 2,95 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 4,20 (s, 2 H), 5,00 (s, 1 H), 5,80 (d, 2 H) , 6,60 (d, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,25 (d, 3 H), 7,40 (s, 1 H), 7,80 (d, 2 H) . LRMS (termospray): 520,4 (MH<+>). Eksempel 54 3-{ l-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- f( 4- isopropyjfenyl) sulfonamido 1 - 2- oksoetyl }- 6- ( 4, 5- dihydro- lff- 2- imidazolyl) - 1- metyl- lH- indol

Dietylditiofosfat (1,3 ml, 7,7 mmol) ble tilsatt til 3-{l-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-[(4-isopropylfenyl)sulfonamido]-2-oksoetyl }-6-cyano-l-metyl-lH-indol (produktet i eksempel 51, 800 mg, 1,5 mmol) i en blanding av etanol (10 ml) og vann (5 dråper). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp med omrøring i 14 timer. Etter avkjøling ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuene ble renset ved flashkolonnekromatografi (eluering med 98 % diklormetan/2 % metanol) for å gi en brun olje. Dette residuum ble oppløst i etylendiamin, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble etylendiaminet fjernet i vakuum. Saltsyre (10 ml) ble tilsatt, og den resulterende felling ble filtrert og vasket med diklormetan og metanol, flashkolonnekromatografi (eluering med 80 % diklormetan/20 % metanol/5 % NH3) ga produktet som et hvitt, fast stoff.

<1>H-NMR (300 MHz, d6-DMS0): 8 = 1,20 (d, 6 H), 2,80 (m,

1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,95 (s, 4 H), 4,80 (s, 1 H), 5,85 (s, 2 H), 6,70 (d, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 7,20 (d, 2 H), 7,35 (s, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,60 (d, 2 H), 8,05 (s, 1 H).

LRMS (elektrospray): 559,1 (MH<+>).

Eksempel 55

3- fl-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- f( 4- metylfenyl) sulfonamido1-2- oksoetyl}- 6- brom- 1- metyl- lfl- indo1

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 13(a), under anvendelse av metodene i eksemplene l(d), 2 og 3, og under anvendelse av 4-metylbenzensulfon-amid istedenfor 4-isopropylbenzensulfonamid i det siste trinnet.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 = 2,40 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 4,90 (s, 1 H), 5,90 (s, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,20 (d, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,80 (d, 2 H), 8,20 (brs,

1 H) .

Eksempel 5 6

3-{ l-( 1, 3- benzodioksol- 5- vl)- 2- f( 4- isopropylfenyl) sulfonamido 1 - 2- oksoetyl }- 6- brom- l- metyl- lff- indol

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 13(a), under anvendelse av metodene i eksemplene 1(d), 2 og 3.

<1>H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6 = 1,20 (d, 6 H), 3,00 (m,

1 H), 3,60 (s, 3 H), 5,00 (s, 1 H), 5,90 (s, 2 H), 6,70 (m, 3 H), 6,85 (s, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,40 (d, 2 H), 7,60 (s, 1 H), 7,75 (d, 2 H) .

LRMS (APCI): 568,9, 571,2 (MH<+>)

Analyse: funnet: C 54,82, H 4,39, N 4,53. C2 7H2 5N205SBr .H20 krever: C 55,20, H 4,63, N 4,77.

Eksempel 57

Etvl- m- 3- r 3- f l-( 1, 3- benzodioksol- 5- vl)- 2- r ( 4- isopropvl-feny 1) sulfonamido1- 2- oksoetyl}- l- metyl- lff- 6- indolvl1- 2-propenoat

Palladiumacetat (9,5 mg, 0,042 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 3-{l-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-[(4-iso-propylf enyl)sulfonamido]-2-oksoetyl}-6-brom-l-metyl-1H-indol (produktet i eksempel 56, 200 mg, 0,35 mmol), etyl-akrylat (0,048 ml, 0,44 mmol), trietylamin (0,146 ml, 1 mmol) og tri-o-tolylfosfin (32 mg, 0,1 mmol) i acetonitril (10 ml) ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt i saltvann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De organiske lag ble vasket med vann (50 ml), tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga et grått skum. Rensing ved flashkolonnekromatograf i (eluering med 95 % diklormetan/5 % metanol) ga produktet som et blekt, gult skum.

<1>H-NMR (400 MHZ, CDC13): 5 = 1,30 (d, 6 H), 1,35 (t, 3 H), 3,00 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 4,30 (q, 2 H), 5,00 (s, 1 H), 5,95 (s, 2 H), 6,40 (d, 1 H), 6,70 (m, 3 H), 6,90 (s, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,85 (d, 2 H), 8,20 (brs, 1 H).

LRMS (termospray): 589,5 (MH<+>).

Eksempel 58

( ff)- 3- r 3-{ l-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- r( 4- isopropylfenyl)-sulf onamido 1 - 2- oksoetyl} - l- metyl- ltf- 6- indolyl 1 - 2- propensyre

Etyl-(E)-3-(3-1-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-[(4-isopropylfenyl)sulfonamido]-2-oksoetyl-l-metyl-lH-6-indolyl)-2-propenoat (produktet i eksempel 57, 120 mg, 0,2 mmol) ble oppløst i en l:l-blanding av tetrahydrofuran og metanol

(5 ml). Natriumhydroksidløsning (0,6 ml av 1 N NaOH) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp med omrøring. Etter 3 timer ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og produktet ble ekstrahert fra 1 N saltsyre (50 ml) med etylacetat (2 x 50 ml). De organiske sjikt ble tørket (MgS04) og konsentrert. Rensing ved flashkolonnekromatograf i (gradienteluering fra 100 % diklormetan til 90 % diklormetan/10 % metanol/l % eddiksyre) ga produktet som et blekt, grønt skum (90mg).

1H —NMR (300 MHz, CDC13): = 1,30 (d, 6 H), 3,00 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 5,00 (s, 1 H) , 5,95 (s, 2 H), 6,40 (d, 1 H), 6,65 (m, 3 H), 6,90 (s, 1 H), 7,20 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,90 (d, 2 H).

LRMS (termospray): 578,0 (MNH4<+>).

Eksempel 59

3- r3-- fl-( l, 3- benzodioksol- 5- yl) - 2- f ( 4- isopropylfenyl)-sulfonamido1- 2- oksoetyl>- l- metyl- lH- 6- indolylIpropansyre

10 % palladium-på-karbon (10 mg) ble tilsatt til en omrørt løsning av ( E)-3-[3-{l-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-[(4-iso-propylf enyl)sulfonamido]-2-oksoetyl}-l-metyl-ltf-6-indolyl]-2-propensyre (forbindelsen i eksempel 58, 80 mg, 0,14 mmol) og ammoniumformiat (64 mg, 0,5 mmol) i en l:l-blanding av tetrahydrofuran og etanol (10 ml totalt). Blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 48 timer, avkjølt, filtrert gjennom "Arbocel" og konsentrert. Det grå skum ble renset ved flashkolonnekromatografi (eluering med 98 % diklormetan/2 % metanol), hvilket ga produktet som et hvitt skum.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13): 5 = 1,25 (d, 6 H), 2,70 (t, 2 H), 3,00 (m, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 4,95 (s, 1 H), 5,90 (s, 2 H), 6,60 (m, 4 H), 6,80 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,40 (d, 2 H), 7,80 (d, 2 H), 8,20 (brs, 1 H).

LRMS (termospray): 563,6 (MH<+>).

Eksempel 60

3-{ l-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- r( 4- isopropylfenyl) sulfonamido] - 2- oksoetyl}- l- metyl- 6-( 4H- 1, 2, 4- triazol- 3- yl)- 1H - indol

Dimetylformamiddimetylacetal (10 ml) ble tilsatt til 3-{l-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-[(4-isopropylfenyl)sulfonamido]-2-oksoetyl}-l-metyl-lH-6-indolkarboksamid (forbindelsen i eksempel 28, 180 mg, 0,36 mmol), og oppslemmingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst på nytt i iseddik (8 ml). Hydrazinhydrat (12 mg, 4,68 mmol) ble tilsatt, og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Etter avkjøling ble råproduktet ekstrahert fra saltvann (50 ml) med etylacetat (2 x 50 ml). De organiske lag ble tørket (MgSC>4) og konsentrert. Flashkolonnekromatograf i (eluering med 9 6 % diklormetan/4 % metanol) ga det ønskede produkt som et blekt, gult, fast stoff.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 2,40 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 5,00 (s, 1 H), 5,80 (s, 2 H), 5,90 (brs, 1 H), 6,60 (s, 3 H), 6,80 (s, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,20 (d, 2 H), 7,45 (d, 1 H), 7,80 (d, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H).

LRMS (APCI): 530,0 (MH<+>).

Eksempel 61

2- ( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- fl- metyl- 6-( triisopropylsilvl-oksymetyl)- ltf- 3- indolyl1eddiksyre

(a) 6- hydroksymetyl- l- metylindol

Til en løsning av 6-metoksykarbonyl-l-metylindol (fremstilt med metoden i eksempel l(b), men under anvendelse av 6-brom-l-metylindol istedenfor 6-brom-l-etylindol, 5 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ved -70 °C under nitrogenatmosfære ble det tilsatt diisobutylaluminiumhydrid (66 ml av en 1,0 M løsning i tetrahydrofuran) dråpevis med omrøring. Løsningen ble omrørt ved -70 °C i 15 minutter, deretter oppvarmet til romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (100 ml) og fordelt mellom etylacetat og vandig natriumhydroksid. Det vandige lag ble ekstrahert på nytt med etylacetat, og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet, hvilket ga råproduktet som ble renset ved flashkolonnekromatografi under anvendelse av 80 % etylacetat/20 % heksan som elueringsmiddel, hvilket ga undertittelforbindelsen som en klar olje som stivnet ved henstand (4,1 g).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): 5 = 1,60 (s, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 4,80 (d, 2 H), 6,45 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 H).

LRMS (termospray): 162,3 (MH<+>).

(b) Metyl- 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- hydroksvacetat

Litiumklorid (11,8 g), kaliumhydroksid (31,4 g) og tetra-butylammoniumbromid (4,5 g) ble oppløst i en blanding av 1,4-dioksan (120 ml) og vann (120 ml). Piperonal (21 g,

140 mmol) ble tilsatt til denne kraftig omrørte, iskjølte blanding, og etter 10 minutter ble bromoform (12,2 ml,

140 mmol) tilsatt dråpevis i løpet av ca. 30 minutter. Omrøringen fortsatte i 20 timer ved omgivelsestemperatur. Vann (500 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet for å oppløse fellingen. Etter vasking med dietyleter ble den vandige løsning surgjort med konsentrert saltsyre. Det urensede karboksylsyremellomprodukt ble isolert ved ekstra-her ing med dietyleter og inndamping i vakuum. Residuet ble oppløst i metanol (500 ml) og surgjort med 2 0 dråper konsentrert svovelsyre. Løsningen ble oppvarmet under til-bakeløp i 2 timer, deretter avkjølt og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i dietyleter og vasket med vann. Den organiske fraksjon ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum. Flashkromatografi under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel og deretter omkrystallisasjon fra diisopropyleter ga 13,2 g av undertittelforbindelsen (smp. 93-95 °C).

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 3,35 (d, 1 H, utbyttbar), 3,77 (s, 3 H), 5,07 (d, 1 H), 5,95 (s, 2 H), 6,80 (d, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,92 (d, 1 H).

LRMS (termospray): 228,5 (MNH4 + ) .

(c) Metvl- 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- bromacetat

Hydrobromsyre (20 ml av en 62 % løsning, vekt/volum, i vann) ble tilsatt til metyl-2-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-hydroksyacetat (fra trinn (b), 11 g, 52 mmol) i toluen (200 ml). Etter omrøring i 3 timer ble det vandige lag fjernet, og det organiske lag ble inndampet i vakuum. Residuet ble flashkromatografert idet man eluerte med diklormetan og deretter krystallisert med diisopropyleter og heksan.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13): = 3,76 (s, 3 H), 5,26 (s, 1 H), 5,95 (s, 2 H), 6,70 (d, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 7,09 (s, 1 H). Smp.: 39-41 °C.

(d) Metyl- 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- re- fhydFoksymetyl)-l- metyl- ltf- 3- indolyl1 acetat

2,6-dimetylpyridin (0,12 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av metyl-2-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-bromacetat (fra trinn (c), 273 mg, 1 mmol) og 6-(hydroksymetyl)-1-metylindol (fra trinn (a), 161 mg, 1 mmol) i vannfritt dimetylformamid (2 ml) ved omgivelsestemperatur under nitrogenatmosfære. Løsningen ble oppvarmet til 80 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fordelt mellom dietyleter og vann og separert, og det organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet i vakuum. Residuet ble flashkromatografert (under anvendelse av dietyleter som elueringsmiddel), hvilket ga undertittelforbindelsen som et fargeløst skum (273 mg). <1>H-NMR (300 MHz, CDC13) : = 1,64 (t, 1 H, utbyttbar), 3,72 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 4,79 (d, 2 H), 5,16 (s, 1 H), 5,90 (s, 2 H), 6,73 (d, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,40 (d, 1 H). LRMS (termospray): 353,9 (MH<+>). (e) Metyl- 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2-\ l- metyl- 6-( triiso-propylsilyloksymetyl) - lfl- 3- indolyl1 acetat

Klortriisopropylsilan (0,19 ml, 0,88 mmol) ble tilsatt til en løsning av metyl-2-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-[ 6-(hydroksymetyl)-l-metyl-ltf-3-indolyl]acetat (fra trinn (d) , 260 mg, 0,74 mmol) og imidazol (100 mg, 1,47 mmol) i vannfritt dimetylformamid (3 ml). Etter 3 timer ble blandingen fordelt mellom dietyleter og vann, og det organiske lag ble separert og vasket med vann. Det organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat), og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble flashkromatografert (under anvendelse av 50 % diklormetan, 50 % heksan som eluent), hvilket ga under-tittelf orbindelsen (305 mg) som en olje.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13 ): = 1,00-1,20 (m, 21 H), 3,74 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 4,95 (s, 2 H), 5,15 (s, 1 H), 5,90 (d, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,36 (d, 1 H).

LRMS (termospray): 510,4 (MH<+>).

(f) 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- fl- metyl- 6-( triisopropyl-silyloksymetyl) - ltf- 3- indolylleddiksyre

Undertittelforbindelsen ble fremstilt med metoden i eksempel 1 fra forbindelsen i trinn (e).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): = 1,03-1,22 (m, 21 H), 3,72 (s, 3 H), 4,96 (s, 2 H), 5,18 (s, 1 H), 5,91 (s, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,37 (d, 1 H).

LRMS (termospray): 497,1 (MH<+>).

(g) 3- f1-( 1, 3- benzodioksol- 5- vl)- 2- r( 2- etvl- 4- metvlfenvl)-sulfonamido1- 2- oksoetyl>- 6-( triisopropylsilyloksy-metyl)- 1- metyl- lH- indol

l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (113 mg, 0,59 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 2-(1, 3-benzodioksol-5-yl)-2-[6-(triisopropylsilyloksymetyl)-l-metyl-lH-3-indolyl]eddiksyre (fra trinn (f), 250 mg, 0,49 mmol), N,N-dimetylaminopyridin (78 mg, 0,64 mmol) og sulfonamidet fra preparat 1 (107 mg, 0,54 mmol) i diklormetan (6 ml) ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Etter 12 timer ble reaksjonsblandingen helt i 1 N saltsyre (50 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml). De organiske fraksjoner ble tørket (MgSC-4) og konsentrert, hvilket ga et gult skum. Flashkolonnekromatografi (eluering med 98 % diklormetan/2 % metanol) ga undertittelforbindelsen (95 mg) som et hvitt skum. <1>H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 = 1,00 (t, 3 H), 1,10 (d, 18 H), 1,15 (m, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,50 (q, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 4,90 (s, 2 H), 4,95 (s, 1 H), 5,80 (s, 2 H), 6,65 (m, 3 H), 6,70 (s, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,10 (m, 2 H), 7,35 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H).

LRMS (termospray): 677,4 (MH<+>).

(h) 3- f l -( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- r f2- etvl- 4- metvlfenvl)-sulf onamido 1- 2- oksoetyl}- 6-( hydroksymetyl )- l- metyl- ljFf-indol

Tetraetylammoniumfluorid (312 mg, 2,18 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av forbindelsen i trinn (g) (380 mg, 0,55 mmol) i acetonitril (6 ml) ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Etter 12 timer ble blandingen helt i 1 M saltsyre (50 ml) og ekstrahert i etylacetat (2 x 50 ml). De organiske fraksjoner ble slått sammen, tørket (MgSC>4) og konsentrert i vakuum, hvilket ga et gult skum. Flashkolonnekromatograf i (eluering med 9 8 % diklormetan/2 % metanol) ga produktet som et hvitt, fast stoff (242 mg). 1H —NMR (400 MHz, CDCl3): 5 = 1,15 (t, 2 H), 2,30 (s, 3 H),

2,60 (q, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 4,75 (s, 2 H), 5,25 (s, 1 H), 5,80 (s, 2 H), 6,60 (m, 3 H), 6,80 (s, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,10 (d, 2 H), 7,20. (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H) . LRMS (termospray): 538,2 (MNH4<+>).

Eksemplene 62-64 ble fremstilt med metodene i eksempel 61, men under anvendelse av det egnede sulfonamid i det nest siste trinn.

Eksempel 65

3-{ l-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) - 2-[ ( 2- metoksy- 4- metylf enyl) - sulf onamido 1 - 2- oksoetyl }- 6- ( hydroksymetyl)- 1- metyl- lH- indol

(a) 3-{ l-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- r ( 2- metoksy- 4- metylf enyl) - sulf onamido 1 - 2- oksoetyl }- 6- ( metoksykarbonyl) - 1-metyl- lff- indol

Undertittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av metodene i eksemplene l(b), l(d), 2 og 3, men utgående fra 6-brom-l-metylindol istedenfor 6-brom-l-etylindol, og omsette med sulfonamidet i preparat 11 i metoden i eksempel 3 .

(b) 3-{ l-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- r( 2- metoksy- 4- metylfenyl) sulfonamido1- 2- oksoetyl}- 6-( hydroksymetyl) - 1-metyl- lH- indol

Litiumaluminiumhydrid (15 mg, 0,2 mmol) ble tilsatt langsomt til en omrørt oppløsning av 3-{l-(l,3-benzodioksol-5-yl)-2-[(2-metoksy-4-metylfenyl)sulfonamido]-2-oksoetyl}-l-metyl-lH-6-indolkarboksylat (fra trinn (a), 220 mg,

0,4 mmol) i tetrahydrofuran ved 0 °C under nitrogenatmosfære. Etter 2 timer ble ytterligere 1 ekvivalent (30 mg) litiumaluminiumhydrid tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 1 time ble etylacetat (10 ml) forsiktig tilsatt, og produktet ble ekstrahert fra 1 N saltsyre med etylacetat (2 x 50 ml). De sammenslåtte organiske lag ble tørket (MgSC>4) og konsentrert i vakuum. Rensing ved flashkolonnekromatografi (eluering med 95 % diklormetan/5 % metanol) ga produktet som et hvitt, fast stoff (130 mg).

<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) : = 2,45 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 4,75 (s, 2 H), 5,15 (s, 1 H), 5,95 (d, 2 H), 6,70 (s, 1 H), 6,75 (m, 3 H), 6,85 (s, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,85 (d, 1 H).

LRMS (APCI): 523,7 (MH<+>)

Analyse: funnet: C 61,00, H 5,12, N 5,19. C27H2 6N207S .0,5 H20 krever: C 61,00, H 5,12, N 5,27. Smp.: 184-186 °C.

Tittelforbindelsen ble separert i sine individuelle enantiomerer under anvendelse av en "Chiralpak" AD-kolonne (25 x 2 cm) med en strømningshastighet på 10 ml/min under anvendelse av en 70:30-blanding av heksan:isopropylalkohol med 0,6 % trifluoreddiksyre og 0,4 % dietylamin tilsatt. Produktene ble påvist ved 220 nm og hadde retensjonstidene 32 min og 39 min.

Den enantiomere renhet ble undersøkt ved å kromatografere 100 ul av eluenten fra ovennevnte separasjon under anvendelse av en "Chiralpak" AD-kolonne (25 x 0,46 cm), en strømningshastighet på 1 ml/min og en 70:30-blanding av heksan:isopropylalkohol med 0,3 % trifluoreddiksyre og 0,2 % dietylamin tilsatt som eluent. Produktene ble påvist ved 220 nm og hadde retensjonstidene 15,5 min og 18 min.

Eksemplene 66 og 67 ble fremstilt med metoden i eksempel 65, men ved å anvende sulfonamidene i preparat 10 henholdsvis 9.

Eksempel 68

2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2-( 5- brom- l- metyl- lH- 3- indolyl)-eddiksyre

(a) 5- brom- 1- metylindo1

Natriumhydrid (440 mg av en 60 % dispersjon i parafinvoks) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 5-bromindol (1,96 g, 10 mmol) i dimetylformamid (20 ml) ved omgivelsestemperatur under nitrogenatmosfære. Etter 30 minutter ble metyl-p-toluensulfonat (2,95 g, 11 mmol) tilsatt. Etter 12 timer ble blandingen fordelt mellom dietyleter og vann. Det organiske lag ble separert og vasket to ganger med vann. Det organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat), og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved' flashkolonnekromatografi (under anvendelse av 50 % heksan, 50 % diklormetan som eluent) for å gi 2,07 g av produktet som et voksaktig, fast stoff.

<1>H-NMR (300 MHZ, CDC13): 8 = 3,75 (s, 3 H), 6,42 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,75 (s, 1 H). LRMS (termospray): 212 (MH<+>).

(b) Metvl- 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- vl)- 2-( 5- brom- l- metvl- lff-3- indolyl) acetat

2,6-dimetylpyridin (0,75 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av metyl-2-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-bromacetat (fra eksempel 61 (c), 1,75 g, 6,43 mmol) og 5-brom-l-metylindol (fra trinn (a), 1,35 g) i vannfritt dimetylformamid (10 ml) ved omgivelsestemperatur under nitrogenatmosfære. Løsningen ble oppvarmet til 80 °C i 8 timer. Reaks jonsblandingen ble fordelt mellom dietyleter og vann og separert, og det organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet i vakuum. Residuet ble flashkromatografert (under anvendelse av 50 % diklormetan og 50 % heksan som eluent) for å gi undertittelforbindelsen som e fargeløst olje (1,98 g).

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13): 5 = 3,72 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 5,09 (s, 1 H), 5,92 (s, 2 H), 6,75 (d, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,55 (s, 1 H).

LRMS (termospray): 402,0-404,0 (MH<+>).

(c) 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2-( 5- brom- 1- metyl- lii- 3-indolyl) eddiksyre

Vandig natriumhydroksid (14,7 ml av en 1 M løsning) ble tilsatt til en løsning av metyl-2-(1, 3-benzodioksol-5-yl)-2-(5-brom-l-metyl-lft-3-indolyl)acetat fra (b) (1,97 g,

4.9 mmol) i en 3:l-blanding av metanol og 1,4-dioksan ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble oppvarmet under til-bakeløp i 1 time før den ble avkjølt på nytt, og de organiske løsningsmidler ble fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst på nytt i vann og surgjort med noen dråper "konsentrert saltsyre. Den resulterende felling ble ekstrahert med dietyleter og tørket (magnesiumsulfat), og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra diisopropyleter for å gi undertittelforbindelsen (1,59 g). <1>H-NMR (300 MHZ, CDC13): 8 = 3,74 (s, 3 H), 5,09 (s, 1 H), 5,92 (s, 2 H), 6,75 (d, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,28 (d, 1 H) , 7,55 (s, 1 H). LRMS (termospray): 388,4, 390,4 (MH<+>).

Analyse: funnet: C 55,61, H 3,66, N 3,51. C18H14BrN04 krever: C 55,69, H 3,64, N 3,60.

Smp.: 191-193 °C.

Eksemplene 69-78 ble fremstilt med metoden i eksempel 68, utgående fra det egnede substituerte indol.

Eksempel 7 9 3-{ 1-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) - 2- r( 2- metoksy- 4- metylfenyl)-sulfonamido1- 2- oksoetyl}- 5- brom- l- metyl- ltf- indol

4-dimetylaminopyridin (151 mg) ble tilsatt til en løsning av 2-( 1,3-benzodioksol-5-yl)-2-(5-brom-l-metyl-ltf-3-indol-yl)eddiksyre (produktet i eksempel 68, 480 mg, 1,24 mmol) i vannfritt diklormetan (10 ml) ved omgivelsestemperatur. 2-metoksy-4-metyl-l-benzensulfonamid (fra mellomprodukt 11, 300 mg, 1,48 mmol) ble tilsatt til løsningen, etterfulgt av 1- ( 3-dimetylaminopropy 1) -3-etylkarbodiimidhydroklorid (355 mg, 1,85 mmol), og omrøringen fortsatte i 20 timer. Løsningen ble vasket to ganger med 2 N saltsyre og tørket (magnesiumsulf at) , og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Residuet ble flashkromatografert under anvendelse av 1 % metanol i diklormetan som eluent og krystallisert fra en blanding av diklormetan og dietyleter, hvilket ga under-tittelf orbindelsen (535 mg).

<1>H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): 6 = 2,30 (s, 3 H), 3,55 (s,

3 H), 3,64 (s, 3 H), 5,10 (s, 1 H), 5,90 (d, 2 H) , 6,63 (d, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,72-7,00 (m, 4 H), 7,19 (d, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 11,70 (s, 1 H, utbyttbar).

LRMS (termospray): 588,2 (MNH4<+>).

Analyse: funnet: C 53,79, H 4,29, N 4,62. C2 6H2 3BrN206S; 0,5 H20 krever: C 53,80, H 4,17, N 4,83. Smp.: 145-150 °C.

Eksemplene 80-88 ble fremstilt med metoden i eksempel 79 under anvendelse av karboksylsyrene i eksemplene 69-76 henholdsvis 78.

Eksempel 8 9 Etvl- 2-( 4- r 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2-( 6- klor- l- metyl- lH-3- indolyi) acetyl 1sulfamoylfenyl) acetat

Tittelforbindelsen ble fremstilt med metoden i eksempel 79 fra forbindelsen i eksempel 7 3 og det egnede sulfonamid.

<1>H—NMR (400 MHz, CDC13): 5 = 1,15 (t, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,80 (s, 2 H), 4,00 (q, 2 H), 5,00 (s, 1 H), 5,85 (s, 2 H), 6,60 (m, 2 H), 6,75 (d, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,40 (d, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,80 (d, 2 H). LRMS (termospray): 585,9, 588,6 (MNH4+) .

Eksempel 90

3- fl-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- r 4-( 2- hydroksyetyl) fenyll-sulfonamido- 2- oksoetyl1- 6- klor- l- metyl- lH- indol

Litiumaluminiumhydrid (6 mg, 0,16 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av etyl-2-(4-[2-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-( 6-klor-l-metyl-lff-3-indolyl) acetyl ] sulf amoylf enyl) acetat (produktet i eksempel 89, 80 mg, 0,14 mmol) i tetrahydrofuran (6 ml) ved 0 °C under nitrogenatmosf ære. Etter 40 minutter ble etylacetat (1 ml) langsomt tilsatt, og reaksjonsblandingen ble helt i saltsyre (50 ml). Produktet ble ekstrahert i etylacetat (2 x 50 ml), tørket (MgS04) og konsentrert. Omkrystallisasjon (metanol/eter) ga produktet som et hvitt, krystallinsk, fast stoff (50 mg).

<1>H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 = 2,80 (t, 2 H), 3,60 (t,

2 H), 3,65 (s, 3 H), 4,60 (brs, 1 H), 5,00 (s, 1 H), 5,95 (s, 2 H), 6,65 (d, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,40 (d, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,75 (d, 2 H).

LRMS (termospray): 544,0, 545,7 (MNH4<+>).

Eksempel 91

3-( 1-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- f 4-( 2- hydroksyetoksy) fenyl 1 - sulfonamido- 2- oksoetyl)- 6- hydroksymetyl- l- metyl- lfl- indol

Tittelforbindelsen ble fremstilt med metoden i eksempel 90 fra forbindelsen i eksempel 64(b).

<1>H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 = 3,50 (s, 3 H), 3,60 (t, 1 H), 3,80 (m, 2 H), 3,90 (t, 1 H), 3,95 (m, 2 H) , 4,55 (d, 2 H), 4,95 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 6,50 (d, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 6,6"0 (d, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,80 (d, 3 H), 6,90 (d, 1 H) , 7,10 (s, 1 H), 7,70 (d, 2 H) .

LRMS (APCI): 540,0 (MH<+>).

Eksempel 92

6- brom- 3-{ 1- ( 7- metoksy- l, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- r ( 2-metoksy- 4- metylf enyl) sulf onamido 1 - 2- oksoetyl }- l- metyl- lfl-indol

( a ) Metyl- 2- hydroksy- 2-( 7- metoksy- l, 3- benzodioksol- 5- yl) -

acetat

Undertittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av metoden i eksempel 61(b) fra 7-metoksy-l,3-benzodioksol-5-karbaldehyd (12,6 g) som et voksaktig, fast stoff (4,5 g). <1>H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 3,40 (d, 1 H, utbyttbar), 3,76 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 5,06 (d, 1 H), 5,97 (s, 2 H), 6,59 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H).

LRMS (termospray): 258 (MNH4 + ) •

(b) Metyl- 2- brom- 2-( 7- metoksy- l, 3- benzodioksol- 5- yl) acetat

Undertittelforbindelsen ble fremstilt fra metyl-2-hydroksy-2-(7-metoksy-l,3-benzodioksol-5-yl)acetat (produktet i trinn (a), 4,45 g, 19 mmol) med metoden i eksempel 61(c)

(utbytte 2,25 g).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 3,80 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 5,25 (s, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H).

(c) Metvl- 2-( 6- brom- lff- 3- indolvl)- 2-( 7- metoksy- l, 3- benzodioksol- 5- yl) acetat

Metylmagnesiumbromid (3,6 ml av en 3 M løsning i dietyleter) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 6-bromindol (2,13 g, 10,9 mmol) i toluen (20 ml) under nitrogenatmosf ære. Etter 20 minutter ble reaksjonsblandingen over-ført via en kanyle i løpet av ca. 10 minutter til en omrørt løsning av metyl-2-brom-2-(7-metoksy-l,3-benzodioksol-5-yl)acetat (fra trinn (b), 2,2 g, 7,26 mmol) i toluen (20 ml) ved omgivelsestemperatur. Etter ytterligere 2 timer ble blandingen helt i en blanding av dietyleter og vandig ammoniumklorid. Det organiske lag ble separert og tørket (magnesiumsulfat), og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble flashkromatografert under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel for å gi undertittelforbindelsen (2,7 g).

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13): = 3,72 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 5,08 (s, 1 H), 5,92 (s, 2 H), 6,58 (s, 2 H), 7,10-7,30 (m, 3 H), 7,50 (s, 1 H), 8,1 (br, 1 H).

LRMS (termospray): 420,1 (MH<+>).

(d) Metvl- 2- f6- brom- l- metvl- lH- 3- indolvl) - 2- ( 7- metoksy-1, 3- benzodioksol- 5- yl) acetat

Natriumhydrid (289 mg av en 60 % dispersjon i parafinvoks) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt løsning av metyl-2-(6-brom-lH-3-indolyl)-2-(7-metoksy-l,3-benzodioksol-5-yl)-acetat (fra trinn (c), 2,7 g, 6,5 mmol) i vannfritt dimetylf ormamid (20 ml) ved 0 °C under nitrogenatmosf ære. Etter 30 minutter ble metyl-p-toluensulfonat (1,34 g, 7,2 mmol) tilsatt. Etter ytterligere 1 time ble blandingen fordelt mellom dietyleter og vann. Det organiske lag ble separert og vasket to ganger med vann. Det organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat), og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi (under anvendelse av 30 % heksan, 7 0 % diklormetan som eluent) for å gi 1,49 g av undertittelforbindelsen. <1>H-NMR (300 MHZ, CDC13): 6 = 3,72 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 5,08 (s, 1 H), 5,92 (s, 2 H), 3,78 (s, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H). LRMS (termospray): 432,2 (MH<+>). (e) 6-brom-3-( l-( 7- metoksy- l, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2 -\( 2 - metoksy- 4- metylfenyl) sulfonamido1- 2- oksoetyl}- l- metvl-lff- indol Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i trinn (d) under anvendelse av metodene i eksemplene 68(c) og 79. <1>H-NMR (300 MHZ, d6-DMS0): 8 = 2,36 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 5,12 (s, 1 H), 5,95 (s, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 6,95 (s, 2 H), 7,07 (d, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,64 (d,

1 H), 12,20 (s, 1 H, utbyttbar).

LRMS (APCI): 602,9 (MH<+>).

Analyse: funnet: C 53,47, H 4,11, N 4,62. C27H2 5BrN207S krever: C 53,91, H 4,19, N 4,66.

Smp.: 2 35 °C (spaltn.) fra metanol.

Eksempel 93

6- brom- 3-{ l-( 6- klor- l, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2 -\( 4- metylfenyl) sulfonamido1- 2- oksoetyl}- l- metyl- ltf- indol

(a) Metyl- 2-( 6- klor- l, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- hydroksy-acetat

Undertittelforbindelsen ble fremstilt med metoden i eksempel 61(b), men utgående fra 6-klor-l, 3-benzodioksol-5-karbaldehyd (12,9 g) (utbytte 9,4 g, smp.: 66-68 °C. <1>H-NMR ( 300 MHz, CDC13): 5 = 3,42 (d, 1 H, utbyttbar), 3,77 (s, 3 H), 5,48 (d, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H).

LRMS (termospray): 262 (MNH4<+>).

(b) Metyl- 2- brom- 2-( 6- klor- l, 3- benzodioksol- 5- yl) acetat

Tionylbromid (3,7 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av metyl-2- ( 6-klor-l, 3-benzodioksol-5-yl) -2-hydroksyacetat fra trinn (a) (7,8 g, 32 mmol) i toluen (50 ml) ved omgivelsestemperatur. Etter 6 timer ble reaks jonsblandingen inndampet i vakuum, og residuet ble flashkromatografert under anvendelse av diklormetan som eluent, etterfulgt av krystallisering fra diisopropyleter, hvilket ga under-tittelf orbindelsen (7,6 g).

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 3,80 (s, 3 H), 5,87 (s, 1 H) , 6,00 (d, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H) .

(c) Metyl- 2-( 6- brom- lH- 3- indolvl)- 2-( 6- klor- l, 3- benzodioksol- 5- yl) acetat

Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 92(c), idet man anvendte metyl-2-brom-2-(6-klor-1,3-benzodioksol-5-yl)acetat fra trinn (b), smp. 172-

174 °C, fra dietyleter og heksan.

<1>H-NMR ( 300 MHz, CDC13): 5 = 3,72 (s, 3 H), 5,58 (s, 1 H) , 5,86 (d, 2 H), 6,70 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,10-7,30 (m, 3 H), 7,50 (s, 1 H), 8,1 (br, 1 H).

LRMS (termospray): 441,2 (MH<+>).

(d) Metvl- 2-( 6- brom- l- metvl- lH- 3- indolyl)- 2 -( 6- klor- l, 3-benzodioksol- 5- yl) acetat

Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 92(d), idet man anvendte metyl-2-(6-brom-lH-3-indolyl)-2-(6-klor-l,3-benzodioksol-5-yl)acetat fra trinn (c), smp. 183-185 °C, fra diisopropyleter.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 = 3,75 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 5,60 (s, 1 H), 5,90 (d, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,45 (s, 1 H). LRMS (termospray): 437,9 (MH<+>).

(e) 6- brom- 3- U-( 6- klor- l, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- r( 4-metylfenyl) sulfonamido1- 2- oksoetyl>- l- metyl- lH- indol

Undertittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen i trinn (d) ifølge metodene i eksemplene 68(c) og 79, og under anvendelse av det passende sulfonamid i det siste trinn.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13): = 2,46 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 5,36 (s, 1 H), 5,90 (s, 2 H), 6,48 (s, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,28 (d, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,83 (d, 2 H), 8,25 (s, 1 H, utbyttbar). LRMS (APCI): 575,5 (MH<+>).

Eksempel 94

3-{ l-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2 -\( 4- metylfenyl) sulfonamido1-2- oksoetyl)- 6- formyl- l- metyl- ltf- indol

Karbonmonoksid ble boblet gjennom en omrørt oppløsning av 3-{l-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-[(4-metylfenyl)sulfonamido]-2- oksoetyl}-6-brom-l-metyl-lff-indol (fra eksempel 55,

400 mg, 0,7 9 mmol), natriumformiat (107 mg, 1,57 mmol) og diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (11 mg, 0,016 mmol) i dimetylf ormamid (6 ml) ved 110 °C i 4 h. Reaks jonsblandingen ble avkjølt og ekstrahert fra 1 N saltsyre med etylacetat (2 x 50 ml). De organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert. Flashkolonnekromatografi (eluering med 95 % diklormetan/5 % metanol) ga produktet (320 mg) som et lysebrunt, fast stoff.

<1>H-NMR (400 MHz, CDC13 ) : = 2,40 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 5,05 (s, 1 H), 5,90 (s, 2 H), 6,60 (m, 3 H), 7,05 (s, 1 H), 7,2-7,6 (m, 4 H), 7,80 (m, 3 H), 9,20 (brs, 1 H), 10,00 (s, 1 H) .

LRMS (termospray): 491,4 (MH<+>).

Eksempel 95

3- fl-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2 -\( 4- metylfenyl) sulfonamido1-2- oksoetyl}- 6-( hydroksymetyl)- 1- metyl- ltf- indol

Natriumborhydrid (51 mg, 1,33 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 3-{l-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-[(4-metylfenyl)sulfonamido]-2-oksoetyl }-6-brora-l-metyl-lH-indol (fra eksempel 94, 305 mg, 0,66 mmol) i etanol (10 ml) ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Etter 1 time ble etanolen fjernet i vakuum, og produktet ble ekstrahert fra 0,5 N saltsyre (50 ml) med diklormetan (2 x 50 ml). De organiske lag ble tørket (MgSC>4) og konsentrert. Flashkolonnekromatograf i (eluering med 95 % diklormetan/5 % metanol) ga produktet (230 mg) som et hvitt skum.

1H —NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 6 = 2,35 (s, 3 H), 3,60 (s,

3 H), 4,50 (s, 2 H), 4,95 (brs, 1 H), 5,05 (s, 1 H), 5,90 (s, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,70 (d, 2 H), 6,80 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,70 (d, 2 H).

LRMS (termospray): 493,2 (MH<+>)

Analyse: funnet: C 60,40, H 5,29, N 5,79. C2 eH2 4BrN206S . 1, 5 H20 krever: C 60,10, H 5,24, N 5,39.

Eksempel 9 6

6- formy1- 3- j1-( 7- metoksy- l, 3- benzodioksol- 5- yl)-2-f( 2-metoksy- 4- metylfenyl) sulfonamido1- 2- oksoetyl>- l- metyl- ltf-indol

n-butyllitium (0,8 ml av en 2,5 M løsning i heksan) ble tilsatt til en omrørt løsning av 6-brom-3-{l-(7-metoksy-1, 3-benzodioksol-5-yl)-2-[(2-metoksy-4-metylfenyl)sulfonamido ]-2-oksoetyl }-l-metyl-lH-indol (fra eksempel 92, 400 mg, 0,67 mmol) i vannfritt tetrahydrof uran ved -75 °C

under nitrogenatmosfære. Etter 30 minutter ble dimetylformamid (0,15 ml) tilsatt til den oransje løsning, og etter ytterligere 30 minutter fikk blandingen oppvarmes ti; 0 °C før reaksjonen ble undertrykt med et overskudd av 1 N saltsyre. Etylacetat ble tilsatt, og det organiske lag ble separert og vasket med vann. Det organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat), og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum, Residuet ble flashkromatografert under anvendelse av 1 % metanol i diklormetan som eluent, og produktet ble krystallisert fra en blanding av diklormetan og dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen (187 mg).

<1>H-NMR (300 MHZ, d6-DMSO): 8 = 2,33 (s, 3 H), 3,61 (s,

3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 5,20 (s, 1 H), 5,94 (s, 2 H), 6,42 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H)., 6,87 (d, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 10,00 (s, 1 H), 12,28 (brs, 1 H, utbyttbar).

LRMS (APCI): 550,3 (MH<+>).

Analyse: funnet: C 61,24, H 5,17, N 4,61. C2aH26N2°8s krever: C 61,08, H 4,76, N 5,09.

Smp.: 23 3 °C - spaltn.

Eksempel 9 7

3-{l-( 6- klor- l, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- f( 4- metylfenyl)-sulfonamido1- 2- oksoetyl>- 6- formyl- l- metyl- ltf- indol

Ved å anvende 6-brom-3-{1-(6-klor-l,3-benzodioksol-5-yl)-2-[(4-metylfenyl)sulfonamido]-2-oksoetyl}-l-metyl-lH-indol (fra eksempel 93) ble tittelforbindelsen fremstilt på lignende måte som i eksempel 96.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13): = 2,44 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 5,41 (s, 1 H), 5,90 (d, 2 H), 6,48 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,20-7,33 (m, 3 H), 7,50 (d, 1 H), 7,82 (s,

1 H), 7,85 (d, 2 H), 8,40 (brs, 1 H, utbyttbar), 10,02 (s,

1 H) .

LRMS (APCI): 524,9 (MH<+>).

Eksempel 98

6-( hydroksymetyl)- 3-{ 1-( 7- metoksy- l, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2-f ( 2- metoksy- 4- metylf enyl) sulfonamido 1 - 2- oksoetyl}- l- metvl-lfl- indol

Natriumborhydrid (9 mg) ble tilsatt til en suspensjon av 6-formyl-3-{ l-(7-metoksy-l, 3-benzodioksol-5-yl)-2-[ (2-metoksy-4-metylf enyl) sulfonamido ] -2-oksoetyl }-l-metyl-lH-indol (fra eksempel 96, 130 mg, 0,24 mmol) i en blanding av etanol (3 ml) og 1,4-dioksan (3 ml) ved omgivelsestemperatur. Omrøringen fortsatte i 1,5 time, og deretter ble vann tilsatt dråpevis inntil en oppløsning var oppnådd. Etter forsiktig surgjøring med dråper av konsentrert saltsyre ble løsningsmidlene inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann, og det organiske lag ble separert og vasket på nytt med vann. Det organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat), og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra en blanding av metanol og dietyleter for å gi tittelforbindelsen (105 mg). <1>H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8 = 2,35 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 4,56 (d, 2 H), 5,02 (t,

1 H, utbyttbar), 5,16 (s, 1 H), 5,92 (s, 2 H), 6,39 (s,

1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,82-6,98 (m, 4 H), 7,16 (d, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 12,20 (s, 1 H, utbyttbar). LRMS (termospray): 553,6 (MH<+>).

Analyse: funnet: C 60,34, H 5,43, N 4,71. C28H28N208S krever: C 60,86, H 5,11, N 5,07.

Smp.: 145-147 °C.

Eksempel 99

3-( l-( 6- klor- l, 3- benzodioksol- 5- vl)- 2- r( 4- metylfenvl)-sulfonamido1- 2- oksoetyl}- 6-( hydroksymetyl)- 1- metyl- ltf- indol

Ved å anvende 3-{l-(6-klor-l,3-benzodioksol-5-yl)-2-[(4-metylfenyl)sulfonamido]-2-oksoetyl}-6-formyl-l-metyl-lff-indol fra eksempel 97 ble tittelforbindelsen fremstilt med metoden i eksempel 98.

<1>H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): = 2,40 (s, 3 H) , 3,70 (s,

3 H), 4,56 (d, 2 H), 5,05 (t, 1 H, utbyttbar), 5,42 (s,

1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,40 (d, 2 H), 7,73 (d, 2 H), 12,22 (s, 1 H, utbyttbar) .

LRMS (APCI): 527,3 (MH<+>),

(termospray): 544,3 (MNH4<+>).

Smp.: 207-209 °C.

Eksempel 100

3-( l-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- r( 2- metoksY- 4- metylf enyl) - sulfonamido1- 2- oksoetyl}- 5-( hydroksymetyl)- 1- metyl- lH- indol

Til en løsning av 3-{l-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-[(2-metoksy-4-metylfenyl)sulfonamido]-2-oksoetyl }-5-brom-l-metyl-lH-indol (fra eksempel 79, 300 mg, 0,53 mmol) i 1,4-dioksan (1,5 ml) under nitrogenatmosfære ble det tilsatt hydroksymetyltributylstannan (253 mg, 0,79 mmol), etterfulgt av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0 ) (30 mg). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer og deretter avkjølt. Natriumhydroksidløsning (1 M) ble tilsatt, og blandingen ble kokt for å oppløse produktet. Blandingen ble dekantert slik at den var fri for en uløse-lig tjærerest og vasket med dietyleter. Etter surgjøring med konsentrert saltsyre ble den vandige blanding ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble tørket (magnesiumsulfat), og løsningsmidlene ble inndampet i vakuum. Residuet ble flashkromatografert under anvendelse av 2 % metanol i diklormetan som eluent, hvilket ga tittelforbindelsen (35 mg).

<1>H-NMR (300 MHz, d6-DMS0): 5 = 2,35 (s, 3 H), 3,58 (s,

3 H), 3,68 (s, 3 H), 4,47 (d, 2 H), 4,95 (t, 1 H, utbyttbar), 5,20 (s, 1 H), 5,92 (d, 2 H), 6,65-7,00 (m, 6 H), 7,08 (d, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 12,40 (s, 1 H, utbyttbar).

LRMS (termospray): 540,0 (MNH4<+>).

Eksempel 101

6- acetyl- 3-{ l-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- r( 2- metoksy- 4-metylfenyl) sulfonamido 1 - 2- oksoetyl}- l- metyl- lH- indol

En blanding av 3-{l-(l,3-benzodioksol-5-yl)-2-[(2-metoksy-4-metylf enyl) sulfonamido ] -2-oksoetyl }-6-brom-l-metyl)- 1H-indol (fra eksempel 85, 300 mg, 0,53 mmol), etylvinyleter (0,063 ml), palladium(II)acetat (6 mg), tri-o-tolylfosfin (13 mg) og trietylamin (0,1 ml) i acetonitril (5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer under nitrogenatmosfære. Etter avkjøling ble løsningsmidlet inndampet i vakuum, og residuet ble omrørt med 2 N saltsyre (ca. 6 ml) i 45 minutter. Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat og deretter vasket med vann og saltvann. Det organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat), og løsnings-midlene ble inndampet i vakuum. Residuet ble flashkromatografert under anvendelse av en gradienteluering av en blanding av 90 % heksan og 10 % etylacetat, over til 40 % heksan og 60 % etylacetat, for å gi tittelforbindelsen (80 mg).

""•H-NMR (400 MHz, CDC13): = 2,38 (s, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 3,42 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 5,00 (s, 1 H), 5,89 (s, 2 H), 6,5'5 (s, 1 H), 6,60-6,70 (m, 3 H), 6,83 (d, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,90 (m, 2 H), 8,80 (s,

1 H, utbyttbar).

LRMS (APCI): 534,7 (MH+ ) .

Analyse: funnet: C 60,20, H 4,84, N 4,83. C28H26N207S; 0,4 CH2C12 krever: C 60,00, H 4,75, N 4,93.

Eksempel 102

3— f 1— f 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- f( 2- metoksy- 4- metvlfenyl)-sulfonamido1- 2- oksoetyl}- 6-( metoksymetyl)- 1- metyl- ltf- indol

Til en løsning av 3-{l-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-[(2-metoksy-4-metylfenyl)sulfonamido]-2-oksoetyl }-6-brom-l-metyl)-lH-indol (fra eksempel 85, 300 mg, 0,53 mmol) i 1,4-dioksan (1,5 ml) under nitrogenatmosfære ble det tilsatt metoksymetyltributylstannan (220 mg, 0,66 mmol), etterfulgt av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (35 mg). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer og deretter av-kjølt. En ytterligere porsjon av tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) (30 mg) ble tilsatt, og tilbakeløpskokingen fortsatte i ytterligere 8 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble flashkromatografert under anvendelse av gradienteluering av en blanding av 1 % metanol og 99 % diklormetan, over til 5 % metanol og 95 % diklormetan, hvilket ga tittelforbindelsen (33 mg).

<1>H-NMR (400 MHz, CDC13): 8 = 2,37 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H), 3,40 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 4,53 (s, 2 H), 4,99 (s, 1 H) , 5,88 (s, 2 H), 6,57 (s, 1 H), 6,62-6,71 (m, 3 H), 6,83 (s, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,90 (d,

1 H), 8,77 (s, 1 H, utbyttbar).

LRMS (APCI): 536,9 (MH<+>).

Eksempel 103

A/ 6- metoksv- A/ 6, l- dimetvl- 3- U-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) — 2 — r ( 4-metylf enyl) sulfonamido 1- 2- oksoetyl )- lH- 6- indolkarboksamid

6-brom-1-metylindol ble behandlet ifølge metoden i eksempel 65(a), men ved å anvende (4-metylfenyl)sulfonamid istedenfor sulfonamidet i preparat 11, hvilket ga metylesteren, som deretter ble behandlet med metoden i eksempel 4, hvilket ga den tilsvarende syre, som deretter ble omdannet til tittelforbindelsen med metoden i eksempel 5 under anvendelse av (CH30)CH3NH. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 8 = 2,47 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,59 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 4,98 (s, 1 H), 5,93 (s, 2 H) , 6,65-6,77 (m, 3 H), 6,89 (s, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,22-7,34 (m, 3 H), 7,72 (s, 1 H), 7,82 (d, 2 H), 8,55 (brs, 1 H, utbyttbar).

Analyse: funnet: C 59,14, H 4,84, N 7,35. C28H27N2O7S; 0,6 CH2C12 krever: C 59,11, H 4,84, N 7,31.

Eksempel 104

6- acetyl- 3-( 1-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- f( 4- metylfenyl) - sulfonamido1- 2- oksoetyl}- l- metyl- lH- indol

Metylmagnesiumbromid (0,23 ml av en 3 M løsning i dietyleter) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av ZV6-metoksy-W6,l-dimetyl-3-{l-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-[(4-metylf eny 1) sulfonamido ] -2-oksoetyl }-lH-6-indolkarboksamid (fra eksempel 103, 174 mg, 0,32 mmol) i vannfritt tetrahydrof uran (5 ml) ved -7 0 °C under nitrogenatmosf ære. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i ytterligere 2 timer før oppvarming til romtemperatur. Vandig saltsyre (5 ml av en 1 M løsning) ble langsomt tilsatt til blandingen, og deretter ble den ekstrahert med etylacetat (100 ml). Den organiske fase ble separert og vasket med saltvann og tørket (magnesiumsulfat), og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble flashkromatografert under anvendelse av gradienteluering av en blanding av 90 % heksan og 10 % etylacetat, over til 100 % etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (18 mg).

<1>H-NMR (400 MHZ, d6-DMSO): 5 = 2,30 (s, 3 H), 2,56 (s,

3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,90 (s, 1 H), 5,87 (d, 2 H) , 6,65-6,77 (m, 3 H), 7,12 (s, 1 H), 7,17-7,23 (m, 3 H), 7,44 (d, 1 H), 7,60 (d, 2 H), 7,97 (s, 1 H), 12,40 (brs, 1 H, utbyttbar) .

LRMS (termospray): 506,0 (MH<+>), 522,6 (MNH4<+>).

Eksempel 105

3- 1l-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- f( 4- metylfenyl) sulfonamido1-2- oksoetyl}- l- metyl- 6-( 2- pyridylkarbonvl)- ltf- indol

n-butyllitium (0,82 ml av en 2,5 M løsning i heksan) ble tilsatt til en omrørt løsning av 2-brompyridin (0,08 ml, 0,8 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (5 ml) ved -70 °C

under nitrogenatmosfære. Etter 30 minutter ble en løsning av 7V6-metoksy-/V6, l-dimetyl-3-{ l-( 1, 3-benzodioksol-5-yl) -2-[(4-metylfenyl)sulfonamido]-2-oksoetyl}-lH-6-indolkarboks-amid (forbindelsen i eksempel 103, 200 mg, 0,36 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (2 ml) tilsatt til blandingen ved -7 0 °C. Blandingen ble omrørt ved -7 0 °C i ytterligere 4 timer før den ble oppvarmet til 0 °C, og deretter ble reaksjonen undertrykt ved tilsetning av vann (5 ml). Blandingen ble surgjort med eddiksyre og ekstrahert med etylacetat (100 ml). Den organiske fase ble separert og vasket med saltvann og tørket (magnesiumsulfat), og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble flashkromatografert under anvendelse av gradienteluering av en blanding av 90 % heksan og 10 % etylacetat, over til 100 % etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (42 mg). 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 2,42 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,98 (s, 1 H), 5,91 (s, 2 H), 6,60-6,70 (m, 3 H), 6,98 (s, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,27 (d, 2 H), 7,48 (dd, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,81 (d, 2 H), 7,90 (dd, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,72 (d, 1 H).

LRMS (APCI): 568,3 (MH<+>).

Eksempel 106

3-{ l-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- r( 4- metylfenyl) sulfonamido1-2- oksoetyl>- l- metyl- 6- f 2-( 2- pyridyl) acetyl 1- ltf- indol

Litiumdiisopropylamidmono(tetrahydrofuran) (0,53 ml av en 1,5 M løsning i sykloheksan) ble tilsatt til en omrørt løsning av 2-metylpyridin (0,08 ml, 0,8 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (3 ml) ved -70 °C under nitrogenatmosfære. Etter 20 minutter ble en løsning av JV6-metoksy-W6,1-di-metyl-3-{1-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-[(4-metylfenyl)sulfonamido ]-2-oksoetyl}-lff-6-indolkarboksamid (forbindelsen i eksempel 103, 200 mg, 0,36 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (2 ml) tilsatt til blandingen ved -70 °C. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i ytterligere 2 timer før den ble oppvarmet til 0 °C, og deretter ble reaksjonen undertrykt ved tilsetning av vann (5 ml). Blandingen ble surgjort med eddiksyre og ekstrahert med etylacetat (100 ml). Den organiske fase ble separert og vasket med saltvann og tørket (magnesiumsulfat), og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble flashkromatografert under anvendelse av gradienteluering av en blanding av 90 % heksan og 10 % etylacetat, over til 100 % etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (95 mg). •"■H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : Kompleks på grunn av keto- og enolformene av (2-pyridyl)acetylgruppen i forbindelsen. 1 H-NMR (300 MHz, TFA-d): 5 = 2,43 (s, 3H), 3,79 (s, 3 H), 5,21 (s, 1 H), 5,90 (s, 2 H), 6,62 (s, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,30-7,40 (m, 3 H), 7,70 (d, 1 H), 7,81 (d, 2 H), 7,96-8,08 (m, 2 H), 8,13 (s, 1 H), 8,59 (dd, 1 H), 8,78 (d, 1 H), 11,5 (utbyttet NH og CH2 i (2-pyridyl)acetylgruppen.

LRMS (APCI): 582,7 (MH<+>).

Eksempel 107

l- allvl- 3-{ l-( 1, 3- benzodioksol- 5- vl)- 2- r( 4- metylfenyl)-sulfonamido1- 2- oksoetyl)- ltf- 6- indolkarboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6-brom-l-etylindol under anvendelse av metodene i eksemplene l(a) (men ved å anvende allylbromid istedenfor etylbromid), l(b), l(d), 2, 3 (men ved å anvende 4-metylfenyl)sulfonamid), 4 og 12. <1>H—NMR (300 MHz, CD30D): 5 = 2,40 (s, 3 H), 4,65 (d, 2 H), 4,95 (d, 1 H), 5,00 (s, 1 H), 5,10 (d, 1 H), 5,80 (d, 2 H), 5,95 (m, 1 H), 6,70 (m, 3 H), 6,95 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,20 (d, 2 H), 7,40 (d, 1 H), 7,70 (d, 2 H), 7,80 (s, 1 H). LRMS (termospray): 549,3 (MNH4<+>). Eksempel 108 3- f l -( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- f( 4- metylfenyl) sulfonamido1-2- oksoetyl}- l-( 2- hydroksyetyl)- lH- 6- indolkarboksamid

Osmiumtetroksid (239 mg, 0,94 mmol), pyridin (0,225 ml, 4,7 mmol) og N-metylmorfolin-N-oksid (549 mg, 2,84 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av l-allyl-3-{l-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-[(4-metylfenyl)sulfonamido]-2-oksoetyl }-lH-6-indolkarboksamid (forbindelsen i eksempel 107) i vandig tetrahydrofuran (10 ml tetrahydrofuran:1 ml H2O ) ved romtemperatur. Etter 4 timer ble en løsning av natrium-tiosulfat (10 ml) tilsatt, og omrøringen fortsatte i 1 time. Den sorte felling ble fjernet ved filtrering gjennom celitt, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Den urensede diol ble oppløst på nytt i etylacetat (50 ml) og vasket med 1 M saltsyre (50 ml), deretter saltvann (50 ml). Det organiske lag ble tørket (MgSC>4) og konsentrert, hvilket ga et brunt, fast stoff. Natriummetaperjodat

(1,0 g, 4,7 mmol) oppløst i vann (1 ml) ble tilsatt til en

omrørt oppslemming av det brune, faste stoff i etylacetat (10 ml). Etter 2 timer ble blandingen filtrert, fortynnet med etylacetat (50 ml) og vasket med mettet natriumklorid-løsning. Det organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum. Partiell rensing ble utført ved dette stadium ved flashkolonnekromatografi (eluering med 90 % diklormetan/10 % metanol), hvilket ga et aldehydmellomprodukt som et lysebrunt, fast stoff. Uten ytterligere rensing ble

dette faste stoff oppløst i metanol (15 ml) ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Natriumborhydrid (36 mg) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 10 minutter, og omrøringen fortsatte i 4 timer. Metanolen ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst på nytt i etylacetat (50 ml). Etyl-acetatløsningen ble vasket med mettet, vandig NH4C1

(50 ml), tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga et gult skum. Flashkolonnekromatografi (eluering med 90 % diklormetan/10 % metanol) ga produktet som et lysebrunt, fast stoff (126 mg) .

1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5 = 2,40 (s, 3 H), 3,60 (m,

2 H), 4,10 (m, 2 H), 5,10 (s, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,30 (d, 2 H), 7,40 (d, 1 H), 7,70 (d, 2 H), 8,00 (s,

1 H) .

LRMS (APCI): 536,2 (MH<+>).

Eksempel 109

3- 11-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- r( 4- metyl- 2- metoksyfenyl)-sulfonamido1- 2- oksoetyl>- l-( 2- metoksyetyl)- ltf- 6- indol-karboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 28(b) under anvendelse av metodene i eksemplene 28(c) (men ved å anvende CH30CH2CH2Br istedenfor metyljodid), 28(d), 28(e), 28(f) og 28(g) (men ved å anvende sulfonamidet i preparat 11 istedenfor p-toluensulfonamid).

1 H-NMR (300 MHz, d6-DMS0): 5 = 2,35 (s, 3 H), 3,20 (s,

3 H), 3,60 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 4,20 (m, 2 H), 5,20 (s, 1 H), 5,95 (s, 2 H), 6,70 (s, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,80 (brs, 1 H), 8,00

(s, 1 H).

LRMS (termospray): 580,8 (MH<+>).

Eksempel 110

Forbindelsene i eksemplene 17, 50, 65, 83, 101 og 109 ble testet i test A ovenfor, og man fant at de hadde en IC50(ETA) < 500 nm, og en selektivitet for ETA-reseptorer i forhold til ETB-reseptorer på mer enn 100.

Fremstillingen av noen aromatiske sulfonamider er beskrevet nedenfor.

Preparat 1

2- etyl- 4- metyl- 1- benzensulfonamid

n-butyllitium (5,3 ml av en 2,5 M løsning i heksanløsning) ble tilsatt til en omrørt løsning av Nl-(tert.-butyl)-2-etyl-4-metyl-l-benzensulfonamid (1 g, 4,45 mmol) i tetrahydrof uran (30 ml) ved 0 °C under nitrogenatmosf ære. Etter 2 timer ble brometan tilsatt dråpevis. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen helt i vandig ammoniumklorid, og produktet ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De

kombinerte organiske fraksjoner ble vasket med saltvann (100 ml), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. En blanding av etylacetat (8 ml) og heksan (2 ml) ble tilsatt, og et hvitt, fast stoff utkrystalliserte (450 mg).

<1>H-NMR (400 MHz, CDC13): 8 = 1,20 (s, 9 H), 1,30 (t, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 3,00 (q, 2 H), 4,40 (s, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H).

LRMS (termospray): 256,4 (MH<+>).

Polyfosforsyre (ca. 10 ml) ble tilsatt til dette hvite, faste stoff, og oppslemmingen ble oppvarmet ved 100 °C i 30 minutter. Den gule løsningen ble deretter forsiktig helt i isvann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert. Produktet ble renset ved flashkolonnekromatografi (gradienteluering fra diklormetan til 5 % metanol/diklormetan), hvilket ga det ønskede sulfonamid som et hvitt, fast stoff.

<1>H-NMR (400 MHz, CDC13 ) : 8 = 1,30 (t, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 3,00 (q, 2 H), 4,80 (brs, 2 H), 7,05 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H).

LRMS (termospray): 216,5 (MNH4<+>).

Preparat 2

2- fluor- 4- metyl- l- benzensulfonamid

2-fluor-4-metylanilin (3 g, 24 mmol) ble oppløst i iseddik (45 ml) og konsentrert saltsyre (15 ml), og løsningen ble avkjølt til -10 °C med omrøring ovenfra. Natriumnitritt (1,82 g, 26,4 mmol) i vann (3 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 0,5 time idet man holdt temperaturen under -5 °C. Omrøringen fortsatte i ytterligere 0,5 time etter den siste tilsetningen. Denne blanding ble tilsatt i små porsjoner til en omrørt, mettet løsning av svoveldioksid i eddiksyre

(30 ml) ved 0 °C. Etter tilsetningen ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1 time før den ble helt i isvann. Etter omrøring i 0,5 time ble produktet ekstrahert i eter, og det vandige lag ble ytterligere ekstrahert med diklormetan. De organiske lag ble slått sammen, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert (azeotrop destillasjon med toluen for å fjerne enhver resterende eddiksyre). En blanding av 1,4-dioksan (30 ml) og vandig ammoniakk (30 ml av en 0,88 M løsning) ble tilsatt til residuet som ble omrørt over natten. 1,4-dioksan ble fjernet i vakuum, og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De organiske lag ble slått sammen, vasket med saltvann (100 ml), tørket (MgS04) og konsentrert. Flashkolonnekromatografi (eluering med 95 % diklormetan/1 % metanol) ga produktet som et lysegult, fast stoff (1,62 g).

1H —NMR (400 MHZ, CDCl3): 8 = 1,30 (t, 3 H), 2,40 (s, 3 H) , 3,00 (g, 2 H), 4,80 (brs, 2 H), 7,05 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H).

LRMS (APCI): 216,5 (MNH4<+>).

Preparat 3

Etyl-( g)- 3-( 4- sulfamoylfenyl)- 2- propenoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt med metoden i eksempel 57 fra det viste utgangsmaterialet.

<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,40 (t, 3 H), 4,25 (q, 2 H), 6,60 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,75 (d, 2 H), 7,90 (d, 2 H). LRMS (termospray): 272,9 (MNH4<+>).

Preparat 4

5- metvl- 2- pyridinsulfonamid

Sek.-butyllitium (9,8 ml av en 1,3 M løsning i sykloheksan og N,N,N',N"-tetrametyletylendiamin (1,8 ml, 12,2 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 2-brom-5-metylpyridin (2 g, 11,6 mmol) ved -78 °C under nitrogenatmosf ære. Etter 90 minutter ble svoveldioksid (ca. 30 ml) kondensert i reaksjonsblandingen under anvendelse av en kald finger, og reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur i løpet av 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og residuet ble oppløst i isvann. Til dette ble det tilsatt en blanding av natriumhydroksid (1,39 g, 35 mmol) og hydroksylaminsulfonsyre (3,9 g, 35 mmol) i vann (20 ml). Etter 24 timer ble løsningen ekstrahert med etylacetat (MgS04) og konsentrert. Flashkolonnekromatograf i (95 % diklormetan/5 % metanol) ga produktet (250 mg) som en klar olje som krystalliserte ved henstand.

<1>H-NMR (400 MHz, CDC13): = 2,40 (s, 3 H), 5,20 (brs,

2 H), 7,80 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 8,50 (s, 1 H).

LRMS (termospray): 172,8 (MH<+>).

Preparat 5

6-( dimetylamino)- 3- pyridinsulfonamid

Klorsulfonamid (500 mg) ble oppløst i etanol (5 ml) og dimetylamin (15 ml av en 2 M løsning i tetrahydrofuran). Reaksjonsblandingen ble innelukket i en trykkbombe og oppvarmet ved 100 °C i 12 timer. Blandingen ble avkjølt, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Flashkolonnekromatograf i (eluering med 95 % diklormetan/5 % metanol) ga produktet (550 mg) som et lyst oransje, fast, stoff.

1 H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 = 3,20 (s, 6 H), 4,80 (brs,

2 H), 6,50 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 8,65 (s, 1 H).

LRMS (termospray): 202,2 (MH<+>).

Preparat 6

5- klor- 2- etoksy- 4- metyl- l- benzensulfonamid

(a) l- klor- 4- etoksy- 2- metylbenzen

Til en løsning av l-klor-4-hydroksymetylbenzen (14,2 g,

0,1 mol) i tetrahydrofuran (250 ml) ble det tilsatt natriumhydrid som en 40 % suspensjon i olje (4 g, 0,1 mol) porsjonsvis under nitrogen. Da brusingen opphørte, ble jodetan (15,6 g, 0,1 mol) tilsatt, og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonen ble undertrykt med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med fortynnet, vandig natriumhydroksid og saltvann, deretter tørket (MgS04) og inndampet til tørrhet. Under-tittelf orbindelsen ble erholdt som en klar olje (17,3 g). 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,40 (t, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 4,00 (q, 2 H), 6,65 (dt, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 7,20 (d,

1 H) .

(b) 5- klor- 2- etoksy- 4- metYl- l- benzensulfonamid

Til l-klor-4-etoksy-2-metylbenzen (fra trinn (a), 17 g) ble det tilsatt klorsulfonsyre (25 ml) dråpevis under omrøring og iskjøling. Løsningen ble omrørt i 30 minutter, deretter helt i is (200 ml), og det urensede intermediære sulfonyl-klorid ble avfiltrert. Dette materialet ble blandet grundig med ammoniumkarbonat i fast form (35 g) og oppvarmet ved 100 °C i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og helt i isvann, deretter avfiltrert og utkrystallisert fra varmt etylacetat (15,2 g), smp. 153-5 °C.

<1>H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8 = 1,40 (t, 3 H), 2,40 (s,

3 H), 4,20 (q, 2 H), 7,00 (s, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,60 (s,

1 H) .

LRMS (termospray): 267,5 (MNH4<+>).

Preparat 7

5- klor- 2-( 2- metoksyetoksy)- 4- metyl- l- benzensulfonamid (a) l- klor- 4-( 2- metoksyetoksy)- 2- metylbenzen

Undertittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av metoden i preparat 6(a), men ved å anvende CH3OCH2CH2Br istedenfor jodetan.

<1>H-NMR (300 MHZ, CDC13): 8 = 2,35 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 3,75 (t, 2 H), 4,05 (t, 2 H), 6,70 (dd, 1 H) , 6,80 (d,

1 H), 7,20 (d, 1 H). (b) 5- klor- 2-( 2- metoksyetoksy)- 4- metyi- l- benzensulfonamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i trinn (a) med metoden i preparat 6(b).

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 = 2,40 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 3,80 (t, 2 H), 4,25 (t, 2 H), 5,45 (s, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H).

LRMS (termospray): 297,1 (MNH4<+>).

Preparat 8

5- klor- 2- metoksy- 4- metyl- l- benzensulfonamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt med metoden i preparat 6, men ved å anvende jodmetan istedenfor jodetan.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 = 2,40 (s, 3 H), 4,00 (s, 3 H), 5,00 (s, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H).

LRMS (termospray): 252,9 (MNH4<+>).

Preparat 9

2- etoksy- 4- metyl- l- benzensulfonamid

Til en løsning av klorsulfonamidet fra preparat 6 (5,0 g) i etanol (25 ml) og vann (25 ml) ble det tilsatt Raney-nikkel

(4 g av en 50 % suspensjon i vann), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Varm metanol (100 ml) ble tilsatt, og reduksjonsmidlet ble fjernet ved filtrering. Løsningsmidlene ble inndampet, og residuet ble utkrystallisert fra varm etanol (2,42 g), smp. 136-7 °C.

<1>H-NMR (300 MHz, d6-DMS0) : 8 = 1,40 (t, 3 H) , 2,35 (s,

3 H), 4,20 (q, 2 H), 6,75 (s, 2 H), 6,80 (d, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 H).

LRMS (termospray): 233,5 (MNH4<+>).

Preparat 10

2-( 2- metoksyetoksy)- 4- metyl- l- benzensulfonamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt med metoden i preparat 9 fra produktet i preparat 7.

<1>H-NMR (300 MHZ, CDC13): 8 = 2,40 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 3,80 (t, 2 H), 4,25 (t, 2 H) , 5,20 (s, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H).

LRMS (termospray): 246 (MH<+>).

Preparat 11

2- metoksy- 4- metyl- l- benzensulfonamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt med metoden i preparat 9 fra produktet i preparat 8. 1 H-NMR ( 300 MHz, CDCI3): 8 = 2,40 (s, 3 H), 4,00 (s, 3 H), 5,00 (brs, 2 H), 6,80 (m, 2 H), 7,80 (d, 1 H).

LRMS (termospray): 219,0 (MNH4 +) .

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved formel I: hvor R<1> og R<2> er eventuelle substituenter og representerer uavhengig H, C2.6-alkenyl [eventuelt substituert med C02H eller C02 (Ci-6-alkyl) ] , halogen, eventuelt med okso substituert oksadiazolyl, tetrazolyl, triazolyl, imidazolyl, CONR<7>R<8>, C02R<8>, COR<8>, (CH2)mOR<8>, (CH2)»NR<7>R<8>, C02 (CH2) qNR<7>R<8>, CN, CONH-pyridyl eller CO (CH2) m-pyridyl; R<3> representerer Ci-6-alkyl, C2.6-alkenyl eller (CH2)pOR<10>; R<4> representerer H; R<7> representerer H, Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkoksy; R<5> representerer H; R<6> representerer kinolyl, benzoksadiazol eller fenyl substituert med Cj.-3-alkylendioksy som dessuten eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy og halogen, CF3 eller CN;. R8 og R1<0> representerer uavhengig H, Cx-6-alkyl, eller R<7> og R<8> sammen med N-atomet danner en piperazin- eller morfolin-ring som eventuelt er substituert med Ci-6-alkyl ; Z representerer C02H, C02 (Ci-6-alkyl) , CONHS02Ar3 eller CONHS02(CH2)qAr<3>; m representerer 0, 1, 2 eller 3; p representerer 2, 3 eller 4; q representerer 1, 2 eller 3; Ar3 representerer uavhengig fenyl, tienyl, pyridyl, tetrazolyl eller pyrimidyl som eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt blant Ci_6-alkyl, C2.7-alkenyl subsitutert med C02-Ci-6-alkyl, halogen, (CH2)mOR<8>, (CH2) mNR7R8, (CH2)mC02R<8>, COR<8>, O-(CH2) q-C02R8, 0-(CH2)pOR<8 >eller morfolinyl; eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> representerer halogen, CONR<7>R<8>, C02R<8>, COR<8 >(CH2)mOR<8> eller CN.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at R2 er fraværende.

4. Forbindelse ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at R<3> representerer Ci-6-alkyl eller (CH2)pOR<10>.

5. Forbindelse som krevd i et av de foregående krav, karakterisert ved atZ representerer C02H eller CONHS02Ar<3>.

6. Forbindelse med formel I, som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat for anvendelse som av et farmasøytikum.

7. Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse med formel I, som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav og et farmasøytisk akseptabelt adjuvans, en diluent eller bærer.

8. Anvendelse av en forbindelse med formel I, som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav ved fremstilling av et medikament for behandling av restenose, renal svikt, pulmonal hypertensjon, godartet prostatisk hypertrofi, kongestiv hjertesvikt, slag, angina, aterosklerose, cerebral og kardial iskemi eller syklosporinindusert nefrotoksisitet.

9. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel I, som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, karakterisert ved: (a) når R<5> representerer H, omsetning av en forbindelse med formel IIA: hvor R<1>"<4> er som definert i krav 1, med en forbindelse med formel III: hvor R<6> og Z er som definert i krav 1, i nærvær av en Lewis-syre eller trif luoreddiksyre, og et tri(Ci_6-alkyl)silan; (e) når R<5> representerer H, omsetning av en forbindelse med formel IIA, som definert ovenfor, med en forbindelse med formel IV, som definert ovenfor, i nærvær av en hindret, ikke-nukleofil base; (f) omsetning av en forbindelse med formel I, hvor R<1 >representerer Br, med CO-gass i nærvær av en palladiumkatalysator og et reduksjonsmiddel, for å tilveiebringe den tilsvarende forbindelse med formel I hvor R<1> representerer CHO; (g) omsetning av en forbindelse med formel I, hvor R<1 >representerer Br, med CO-gass i nærvær av en palladiumkatalysator og en Cj.-6-alkanol, for å tilveiebringe den tilsvarende forbindelse med formel I hvor R<1> representerer C02 (Ci-6-alkyl) ; (h) kobling av en forbindelse med formel I, hvor Z repre senterer C02H, med en forbindelse med formel VI: hvor Ar<3> er som definert i krav 1, for å tilveiebringe den tilsvarende forbindelse med formel I hvor Z representerer CONHS02Ar<3>; eller (i) omsetning av en forbindelse med formel I, hvor R<1 >representerer Br, med et alkyllitiumreagens, og under-trykke reaksjonen med dimetylformamid eller karbon-dioksid, for å oppnå en tilsvarende forbindelse hvor R<1> representerer CHO henholdsvis C02H; og hvis ønskelig eller nødvendig, omdanne den resulterende forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt derivat derav eller vice versa.