KR100901221B1 - 무스카린성 작용제 - Google Patents

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카를-마그누스 에이. 안데르손
보 렌나르트 엠. 프리베르그
니엘스 스크자에르바에크
트래시 스팔딩
알란 케이. 울담
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아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 콜린성 수용체, 특히 무스카린성 수용체, m1, m4 또는 m1 및 m4 양쪽을 개질하여 유익한 효과를 제공하여 질병을 치료할 수 있는 화합물 및 방법을 제공하는데 있으며, 상기 방법에서, 화합물의 유효량이 상기 치료를 필요로 하는 피험대상에게 투여되는 것을 특징으로 한다.

Description

무스카린성 작용제{MUSCARINIC AGONISTS}
본 발명은 콜린성 수용체, 특히 무스카린성 수용체에 영향을 미치는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 무스카린성 수용체, 특히 무스카린성 수용체의 m1 및 m4 서브타입(subtype)을 포함하는 콜린성 수용체에의 작용제인 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 콜린성 수용체와 연관된 증상 조절을 위해, 특히 무스카린성 수용체(예를 들면, 수용체의 m1 또는 m4 서브타입)와 연관된 질환을 치료 또는 완화시키기 위해 상기 제공된 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
무스카린성 콜린성 수용체는 중추 신경계, 말초 신경계, 위장계, 심장, 내분비선, 허파 및 다른 조직에서 신경전달물질인 아세틸콜린의 작용을 조정한다. 무스카린성 수용체는 말초 부교감신경계에서 뿐만 아니라 중추 신경계에서 고도의 인지 기능에 대해 중심적 역할을 한다. 5개의 상이한 무스카린성 수용체 서브타입 m1-m5이 발견되었다. m1 서브타입은 대뇌 피질에서 발견되는 주된 서브타입이고 인지 기능의 조절에 관련되는 것으로 사료되고; m2는 심장에서 발견되는 주된 서브타입이고 심장 속도의 조절에 관련되는 것으로 사료되며; m3는 땀 및 침 분비 뿐만 아니라 위장관 및 요로 자극에 관련되는 것으로 사료되고; m4는 뇌에 존재하고 운 동에 관련되며; 및 m5는 뇌에 존재하고 도파민계와 연관된 중추 신경계의 특정 기능에 관련될 것이다.
인지 장애(가령, 알츠하이머병)와 연관된 증상은 뇌에 있는 아세틸콜린의 손실에 의해 수반된다. 이는 연합피질의 영역에 신경을 통하게 하는 기저 전뇌 및 해마에서 콜린성 뉴런이 변성된 결과인 것으로 사료되는데, 이는 비교적 고등 과정에 속한다.
아세틸콜린의 수준을 증가시키려는 노력은 아세틸콜린 합성을 위한 전구물질인 콜린의 수준 증가, 및 아세틸콜린을 물질대사시키는 효소인 아세틸콜린 에스테라아제(AChE)의 차단에 초점을 두었었다. 콜린 또는 포스파티딜콜린의 투여는 매우 성공적이지는 못했다. AChE 억제제는 약간의 치료 효과를 보여왔지만, 말초 아세틸콜린 자극 때문에 복부 경련, 메스꺼움, 구토, 설사, 식욕부진, 체중 감소, 근질환 및 우울증을 포함하는 콜린계 부작용을 일으킬 수 있다. 위장계 부작용이 치료 피험대상의 약 3분의 1로 관찰되어왔다. 또한, 태크린(tacrine)과 같은 일부 AChE 억제제는 약 30%의 피험대상에서 간 트랜스아미나제가 상승하고, 심각한 간독성을 일으키는 것이 발견되었다. AChE 억제제의 부작용으로 인해 임상에서의 이용이 제한되어 왔다.
가령 아레콜린(arecoline)같은 공지된 m1 무스카린성 작용제는 m3 서브타입 뿐만 아니라 m2 서브타입에 약한 작용제로 알려져 왔고, 투여가 제한되는 부작용때문에 인지 장애 치료에 매우 효과적이지는 않다.
뇌에서 아세틸콜린 신호 또는 효과를 증가시키는 화합물의 필요성이 있다. 특히 중추 및 말초신경계에서의 다양한 무스카린성 수용체 서브타입에 활성인 무스카린성 작용제의 필요성이 있다. 또한, 약리학적 수단 및 치료제로서, 가령 m1- 또는 m4-선택적 제제와 같은, 보다 고도로 선택적인 무스카린성 작용제가 필요하다.
따라서, 본 발명은 콜린성 수용체, 특히 무스카린성 수용체에 영향을 미치는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 무스카린성 수용체, 특히 무스카린성 수용체의 m1 및 m4 서브타입(subtype)을 포함하는 콜린성 수용체에의 작용제인 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 콜린성 수용체와 연관된 증상 조절을 위해, 특히 무스카린성 수용체(예를 들면, 수용체의 m1 또는 m4 서브타입)와 연관된 질환을 치료 또는 완화시키기 위해 상기 제공된 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 무스카린성 수용체의 m1 또는 m4 서브타입에서 또는 이들의 둘다에서 작용제 활성을 갖는 콜린성 수용체(특히 무스카린성 수용체)에 영향을 주는 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그(prodrug)이다:
Figure 112007045335685-pat00001
[상기 화학식 1에서,
Z1은 CR1 또는 N이고, Z2는 CR2 또는 N이며, Z3는 CR3 또는 N이고, Z4는 CR4 또는 N이며(여기서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중의 2개 이하는 N임);
W1은 O, S 또는 NR5이고, W2 및 W3 중의 하나는 N 또는 CR6이며, W2 및 W3 중의 다른 하나는 CG이고;
W1는 NG이고, W2는 CR5 또는 N이며, W3는 CR6 또는 N이거나; 또는
W1 및 W3은 N이고, W2는 NG이며(여기서, G는 하기 화학식 2의 화합물임):
Figure 112007045335685-pat00002
(상기 화학식 2에서,
Y는 O, S, CHOH, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)-, -OC(O)-, -(O)CO-, -NR7-, -CH=N-이거나 또는 없고;
p는 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
Z는 CR8R9이거나 또는 없고;
각각의 t는 1, 2 또는 3임);
각각의 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 아미노, 히드록실, 할로 또는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 할로알킬, -CN, -CF3, -OR11, -COR11, -NO2, -SR11, -NHC(O)R11, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -NR11C(O)NR12R13, -SO2NR12R13, -OC(O)R11, -O(CH2)qNR12R13, 또는 -(CH2)qNR12R13(여기서, q는 2 내지 6의 정수임)이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 -NH-N=N-를 형성하거나 또는 R3 및 R4는 함께 -NH-N=N-를 형성하고;
각각의 R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, C1 -6 알킬; 포르밀; C3 -6 시클로알킬; 선택적으로 할로 또는 C1 -6 알킬로 치환된 C5 -6 아릴; 또는 선택적으로 할로 또는 C1 -6 알킬로 치환된 C5 -6 헤테로아릴이고;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1 -8 알킬이고;
R10은 직쇄형 또는 분지쇄형 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, C1 -8 알킬리덴, C1 -8 알콕시, C1 -8 헤테로알킬, C1 -8 아미노알킬, C1 -8 할로알킬, C1 -8 알콕시카르보닐, C1 -8 히드록시알콕시, C1 -8 히드록시알킬, -SH, C1 -8 알킬티오, -O-CH2-C5 -6 아릴, C1-3 알킬 또는 할로로 치환된 -C(O)-C5 -6 아릴, C5 -6 아릴, C5 -6 시클로알킬, C5 -6 헤테로아릴, C5 -6 헤테로시클로알킬, -NR12R13, -C(O)NR12R13, -NR11C(O)NR12R13, -CR11R12R13, -OC(O)R11, -(O)(CH2)sNR12R13 또는 -(CH2)sNR12R13(여기서, s는 2 내지 8의 정수임)이고;
R10'는 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, C1 -8 알킬리덴, C1 -8 알콕시, C1 -8 헤테로알킬, C1 -8 아미노알킬, C1 -8 할로알킬, C1 -8 알콕시카르보닐, C1 -8 히드록시알콕시, C1 -8 히드록시알킬 또는 C1 -8 알킬티오이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2-8 알키닐, C2 -8 헤테로알킬, C2 -8 아미노알킬, C2 -8 할로알킬, C1 -8 알콕시카르보닐, C2-8 히드록시알킬, C1 -3 알킬 또는 할로로 치환된 -C(O)-C5 -6 아릴, C5 -6 아릴, C5 -6 헤테로아릴, C5 -6 시클로알킬, C5 -6 헤테로시클로알킬, -C(O)NR12R13, -CR5R12R13, -(CH2)tNR12R13(여기서, t는 2 내지 8의 정수임)이고;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, C1 -6 알킬; C3 -6 시클로알킬; 선택적으로 할로 또는 C1 -6 알킬로 치환된 C5 -6 아릴; 또는 선택적으로 할로 또는 C1 -6 알킬로 치환된 C5 -6 헤테로아릴이거나; 또는 R12 및 R13은 함께 고리 구조를 형성한다.]
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그의 유효량을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한 콜린성 수용체 또는 콜린성 수용체를 포함하는 시스템을 화학식 1의 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는 콜린성 수용체의 활성을 증가시키는 방법 뿐만 아니라 이를 실시하는 키트(kit)를 제공한다. 바람직하게, 수용체는 m1 또는 m4 서브타입의 무스카린성 수용체이다. 수용체는 중추신경계, 말초신경계, 위장계, 심장, 내분비선 또는 허파에 위치될 수 있고; 및 수용체는 트렁케이트형(truncated), 돌연변이형(mutated) 또는 변형(modified) 콜린성 수용체일 수 있다.
또한, 본 발명은 콜린성 수용체 또는 콜린성 수용체를 포함하는 시스템을 1개 이상의 화학식 1의 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는 콜린성 수용체를 활성화시키는 방법 뿐만아니라 상기 방법을 실시하는 키트에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 m1 또는 m4 무스카린성 수용체 서브타입 또는 둘다에 선택적이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 화합물은 m2 또는 m3 활성에 거의 영향을 주지 않거나 또는 실질적으로 전혀 영향을 주지 않는다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 1개 이상의 화합물의 유효량을 상기 치료를 요하는 피험대상에게 투여되는 것을 포함하는 콜린성 수용체와 연관된 질환상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법을 실시하는 키트가 또한 제공된다. 치료되는 질환은 인지 기능장애, 건망증, 착란, 기억상실, 주의력 결핍, 시각인지 결핍, 우울증, 통증, 수면장애 및 정신병의 질환을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 상기는 또한 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 프리이드라이히 운 동실조증, 질레스 뚜레 증후군, 다운 증후군, 피크병, 치매, 임상 우울증, 연령 관련 인지 저하, 주의력-결핍 장애 및 영아돌연사증후군의 질병을 포함하지만 제한되지는 않는다.
또한 본 발명의 1개 이상의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 아세틸콜린의 감소된 수준과 관련된 질환 또는 질환의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 1개 이상의 화합물의 유효량을 상기 치료가 필요한 피험대상에 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 녹내장의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 1개 이상의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 피험대상에게 본 발명의 화합물에 대한 응답성을 주는 유전자의 다형성(genetic polymorphism)을 동정하는 방법이다. 상기 방법은 화합물의 치료 유효량을 피험대상에 투여하는 단계; 화합물에 대한 상기 피험대상의 응답을 측정함에 의해서, 콜린성 수용체와 연관된 병 상태가 개선되는 응답성의 피험대상을 식별하는 단계; 및 유전자의 다형성이 피험대상에게 화합물에 대한 응답성을 주는 것에 의해 응답성의 피험자에 있어서 유전자의 다형성을 동정하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물로 치료에 적당한 피험대상을 동정하는 방법 및 상기를 동정하기위한 키트로 특징된다. 상기 방법은 피험대상의 다형성의 존재를 검출하는 것을 포함하고, 상기 다형성은 피험대상이 화합물에 대해 응답하는지 미리 예상하고, 상기 다형성의 존재는 피험대상이 화합물로 치료에 적당하다는 것을 나타낸다.
정의
본 명세서에 있어서 개시의 목적으로, 하기 정의는 전체로서 기술용어를 정의하고, 청구범위에서 보호받고자 하는 내용의 구성의 범위를 정의하기 위해서 사용된다.
"수용체(receptor)"는 리간드에 의해 억제되거나 또는 자극될 때, 세포 생리학에 영향을 미치는 세포의 표면에 또는 세포 내부에 존재하는 분자를 포함하는 것이다. 전형적으로, 수용체는 리간드-결합 특성의 세포외 영역(extracellular domain), 세포막에 수용체가 부착되는 막횡단영역(transmembrane domain) 및 리간드 결합에 반응하는 세포 신호를 발생("신호 도입")하는 세포질 영역(cytoplasmic domain)을 포함한다. 수용체는 또한 동정될 수 있는 리간드가 존재하지 않는 수용체의 특징적인 구조를 갖는 분자를 포함한다. 또한, 수용체는 트렁케이트형, 변형, 돌연변이형 수용체, 또는 수용체 배열의 일부 또는 모두를 포함하는 분자를 포함한다.
"리간드(ligand)"는 수용체와 상호작용하는 모든 물질을 포함하는 것이다.
"작용제(agonist)"는 수용체와 상호작용할 때, 수용체의 활성을 증가시키는 화합물로 정의된다.
"m1 수용체(m1 receptor)"는 분자 클로닝 및 약리학을 통해 특징되는 m1 무 스카린성 수용체 서브타입의 활성에 대응하는 활성을 갖는 수용체로 정의된다.
"선택적(selective)" 또는 "선택성(selectivity)"은 특정 수용체형, 서브타입, 클래스(class) 또는 서브클래스(subclass)로부터 목적하는 반응을 발생시키고 반면 다른 수용체형으로부터 발생되는 응답이 보다 적거나 또는 거의 없는 화합물의 능력으로 정의된다. m1 또는 m4 무스카린성 작용제 화합물의 "선택적" 또는 "선택성"은 m1 또는 m4 무스카린성 수용체 각각의 활성을 증가시키고, m3 및 m5 서브타입, 및 바람직하게는 m2 서브타입을 포함하는 다른 서브타입의 활성은 거의 증가하지 않거나 또는 전혀 증가하지 않는 화합물의 능력을 의미한다. 본 발명의 화합물은 또한 m1 및 m4 수용체 둘다에 대해 선택성을 보이고, 즉 m1 및 m4 무스카린성 수용체 둘다의 활성을 증가시키고, m3 및 m5 서브타입, 및 바람직하게는 m2 서브타입을 포함하는 다른 서브타입의 활성은 거의 증가하지 않거나 또는 전혀 증가하지 않는다.
용어 "피험대상(subject)"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물, 바람직하게는 포유류 또는 사람이다.
여기서 사용된 바와 같이, 약리적 활성 화합물의 "동시투여(coadministration)"는 시험관내 또는 생체내로 2개 이상의 개별의 화학물질의 송달로 언급된다. 동시투여는 개별의 제제의 동시 송달; 제제 혼합물의 동시 송달; 뿐만 아니라 2차 제제 또는 추가의 제제의 송달이 이어지는 1개의 제제의 송달을 의미한다. 동시투여된 제제는 전형적으로 서로 협력하여 작용하는 경향이 있다.
여기서 사용된 용어 "유효량(effective amount)"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 연구되는 조직, 계, 동물 또는 인간에 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약학 제제의 양을 의미하며, 치료되는 병의 증상이 경감 또는 완화되는 것을 포함한다.
"알킬"은 사슬 중에 1~6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알칸기로, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 의미한다. 용어 "헤테로알킬"은 O, S 또는 N에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 알칸기를 나타내는 것이다.
"알케닐"은 사슬 중에 2~6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알켄기를 의미하고; 용어 "알키닐"은 사슬 중에 2~6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킨기를 나타내는 것이다.
용어 "아릴" 및 "시클로알킬"은 바람직하게는 5개 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 단일환형 및 이환형 고리 구조, 더 바람직하게는 5개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 단일환형 고리 구조로 언급된다. 상기 고리는 N, S 및 O에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 것이며(즉, 헤테로고리형, 또는 헤테로아릴 고리) 상기 고리는 전체 5개 내지 12개의 원자, 더 바람직하게는 5개 내지 6개의 원자를 포함한다. 헤테로환형 고리는 퓨릴, 피롤릴, 피라졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 고리는 상기에 정의된 R2에 포함된 1개 이상의 기로 치환될 수 있다. 만약 존재한다면, 치환기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 아미노알킬, C1 -6 할로알킬 또는 C1 -6 알콕시카르보닐이 1개 이상의 히드록실, C1 -4 알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노 또는 니트로로 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
여기서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 불소, 요오드 및 브롬을 포함하고, 염소 및 불소가 바람직하다.
본 발명은 무스카린성 수용체를 포함하는 콜린성 수용체의 작용제인 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 m1 또는 m4 무스카린성 수용체 서브타입, 또는 둘다에 대해 선택성이 있는 화합물을 제공한다. 본 발명에 의해 제공된 화합물은 치료 효과를 가지고 있고, 콜린성 수용체와 연관된 질환, 즉 알츠하이머 병에 있어서 인지 장애, 녹내장, 통증 또는 정신분열증을 치료하는데 사용될 수 있다.
하나의 실시양태에 따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그를 제공한다.
(화학식 1)
Figure 112007045335685-pat00003
[상기 화학식 1에서,
Z1은 CR1 또는 N이고, Z2는 CR2 또는 N이며, Z3는 CR3 또는 N이고, Z4는 CR4 또는 N이며(여기서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중의 2개 이하는 N임);
W1은 O, S 또는 NR5이고, W2 및 W3 중의 하나는 N 또는 CR6이며, W2 및 W3 중의 다른 하나는 CG이고;
W1는 NG이고, W2는 CR5 또는 N이며, W3는 CR6 또는 N이거나; 또는
W1은 N이고, W2는 NG이며, W3는 N이고;
(여기서, G는 하기 화학식 2의 화합물임):
(화학식 2)
Figure 112007045335685-pat00004
(상기 화학식 2에서,
Y는 O, S, CHOH, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)-, -OC(O)-, -(O)CO-, -NR7-, -CH=N-이거나 또는 없고;
p는 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
Z는 CR8R9이거나 또는 없고;
각각의 t는 1, 2 또는 3임);
각각의 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 아미노, 히드록실, 할로 또는 직쇄 형 또는 분지쇄형 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 할로알킬, -CN, -CF3, -OR11, -COR11, -NO2, -SR11, -NHC(O)R11, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -NR11C(O)NR12R13, -SO2NR12R13, -OC(O)R11, -O(CH2)qNR12R13, 또는 -(CH2)qNR12R13(여기서 q는 2 내지 6의 정수임)이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 -NH-N=N-를 형성하거나 또는 R3 및 R4는 함께 -NH-N=N-를 형성하고;
각각의 R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, C1 -6 알킬; 포르밀; C3 -6 시클로알킬; 선택적으로 할로 또는 C1 -6 알킬로 치환된 C5 -6 아릴; 또는 선택적으로 할로 또는 C1 -6 알킬로 치환된 C5 -6 헤테로아릴이고;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1 -8 알킬이고;
R10은 직쇄형 또는 분지쇄형 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, C1 -8 알킬리덴, C1 -8 알콕시, C1 -8 헤테로알킬, C1 -8 아미노알킬, C1 -8 할로알킬, C1 -8 알콕시카르보닐, C1 -8 히드록시알콕시, C1 -8 히드록시알킬, -SH, C1 -8 알킬티오, -O-CH2-C5 -6 아릴, C1-3 알킬 또는 할로로 치환된 -C(O)-C5 -6 아릴, C5 -6 아릴, C5 -6 시클로알킬, C5 -6 헤테로아릴, C5 -6 헤테로시클로알킬, -NR12R13, -C(O)NR12R13, -NR11C(O)NR12R13, -CR11R12R13, -OC(O)R11, -(O)(CH2)sNR12R13 또는 -(CH2)sNR12R13(여기서, s는 2 내지 8의 정수임)이고;
R10'는 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, C1 -8 알킬리덴, C1 -8 알콕시, C1 -8 헤테로알킬, C1 -8 아미노알킬, C1 -8 할로알킬, C1 -8 알콕시카르보닐, C1 -8 히드록시알콕시, C1 -8 히드록시알킬 또는 C1 -8 알킬티오이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, C2-8 알키닐, C2 -8 헤테로알킬, C2 -8 아미노알킬, C2 -8 할로알킬, C1 -8 알콕시카르보닐, C2-8 히드록시알킬, C1 -3 알킬 또는 할로로 치환된 -C(O)-C5 -6 아릴, C5 -6 아릴, C5 -6 헤테로아릴, C5 -6 시클로알킬, C5 -6 헤테로시클로알킬, -C(O)NR12R13, -CR5R12R13, -(CH2)tNR12R13(여기서, t는 2 내지 8의 정수임)이고;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, C1 -6 알킬; C3 -6 시클로알킬; 선택적으로 할로 또는 C1 -6 알킬로 치환된 C5 -6 아릴; 또는 선택적으로 할로 또는 C1 -6 알킬로 치환된 C5 -6 헤테로아릴이거나; 또는 R12 및 R13은 함께 고리 구조를 형성한다.]
바람직한 일련의 실시양태에 따라서, t는 2이고, R10'는 H이다.
하나의 바람직한 일련의 실시양태에 따라서, Y는 -C(O)-, -NHC(O)-, S, O, -OC(O)-이거나 또는 없다. 또 다른 예에서, R10은 알킬이고, Z1은 CR1 또는 N이고, Z2는 CR2이며, Z3는 CR3 또는 N이고, Z4는 CR4이다. 하나의 실시양태에서, p는 2이다. 또 다른 예에서, R5는 H 또는 C1 -6 알킬이다.
하나의 실시양태에서, 각각의 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로, -NO2 또는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1 -6 알킬이거나 또는 R1 및 R2가 함께 -NH-N=N-을 형성하거나 또는 R3 및 R4가 함께 -NH-N=N-을 형성한다.
본 발명의 특별한 실시양태는 하기를 포함한다:
3-[3-(4-메톡시피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인돌;
3-[3-(4-에톡시피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인돌;
3-[3-(4-프로폭시피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인돌;
3-[3-(4-부톡시피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인돌;
3-[3-(4-메톡시메틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인돌;
3-[3-(4-에톡시메틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인돌;
3-[3-(4-프로폭시메틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인돌;
3-[3-(4-메틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인돌;
3-[3-(4-에틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인돌;
3-[3-(4-n-프로필피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인돌;
3-[3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인돌;
3-[2-(4-메톡시피페리딘)-1-일-에틸]-1H-인돌;
3-[2-(4-에톡시피페리딘)-1-일-에틸]-1H-인돌;
3-[2-(4-프로폭시피페리딘)-1-일-에틸]-1H-인돌;
3-[2-(4-부톡시피페리딘)-1-일-에틸]-1H-인돌;
3-[2-(4-메톡시메틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-인돌;
3-[2-(4-에톡시메틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-인돌;
3-[2-(4-프로폭시메틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-인돌;
3-[2-(4-메틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-인돌;
3-[2-(4-에틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-인돌;
3-[2-(4-n-프로필피페리딘)-1-일-에틸]-1H-인돌;
3-[2-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-인돌;
3-[2-(4-메톡시피페리딘)-1-일-에틸]-벤조[d]이소옥사졸;
3-[2-(4-부톡시피페리딘)-1-일-에틸]-벤조[d]이소옥사졸;
3-[3-(4-메톡시피페리딘)-1-일-프로필]-벤조[d]이소옥사졸;
3-[3-(4-부톡시피페리딘)-1-일-프로필]-벤조[d]이소옥사졸;
3-[4-(4-메톡시피페리딘)-1-일-부틸]-벤조[d]이소옥사졸;
3-[4-(4-부톡시피페리딘)-1-일-부틸]-벤조[d]이소옥사졸;
1-[3-(4-메톡시피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인돌;
1-[3-(4-에톡시피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인돌;
1-[3-(4-프로폭시피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인돌;
1-[3-(4-부톡시피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인돌;
1-[3-(4-메톡시메틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인돌;
1-[3-(4-에톡시메틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인돌;
1-[3-(4-프로폭시메틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인돌;
1-[3-(4-메틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인돌;
1-[3-(4-에틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인돌;
1-[3-(4-n-프로필피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인돌;
1-[3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인돌;
1-[2-(4-메톡시피페리딘)-1-일-에틸]-1H-인돌;
1-[2-(4-에톡시피페리딘)-1-일-에틸]-1H-인돌;
1-[2-(4-프로폭시피페리딘)-1-일-에틸]-1H-인돌;
1-[2-(4-부톡시피페리딘)-1-일-에틸]-1H-인돌;
1-[2-(4-메톡시메틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-인돌;
1-[2-(4-에톡시메틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-인돌;
1-[2-(4-프로폭시메틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-인돌;
1-[2-(4-메틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-인돌;
1-[2-(4-에틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-인돌;
1-[2-(4-n-프로필피페리딘)-1-일-에틸]-1H-인돌;
1-[2-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-인돌;
1-[3-(4-메톡시피페리딘)-1-일-프로필]-1H-벤조트리아졸;
1-[3-(4-에톡시피페리딘)-1-일-프로필]-1H-벤조트리아졸;
1-[3-(4-프로폭시피페리딘)-1-일-프로필]-1H-벤조트리아졸;
1-[3-(4-부톡시피페리딘)-1-일-프로필]-1H-벤조트리아졸;
1-[3-(4-메톡시메틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-벤조트리아졸;
1-[3-(4-에톡시메틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-벤조트리아졸;
1-[3-(4-프로폭시메틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-벤조트리아졸;
1-[3-(4-메틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-벤조트리아졸;
1-[3-(4-에틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-벤조트리아졸;
1-[3-(4-n-프로필피페리딘)-1-일-프로필]-1H-벤조트리아졸;
1-[3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-벤조트리아졸;
1-[2-(4-메톡시피페리딘)-1-일-에틸]-1H-벤조트리아졸;
1-[2-(4-에톡시피페리딘)-1-일-에틸]-1H-벤조트리아졸;
1-[2-(4-프로폭시피페리딘)-1-일-에틸]-1H-벤조트리아졸;
1-[2-(4-부톡시피페리딘)-1-일-에틸]-1H-벤조트리아졸;
1-[2-(4-메톡시메틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-벤조트리아졸;
1-[2-(4-에톡시메틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-벤조트리아졸;
1-[2-(4-프로폭시메틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-벤조트리아졸;
1-[2-(4-메틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-벤조트리아졸;
1-[2-(4-에틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-벤조트리아졸;
1-[2-(4-n-프로필피페리딘)-1-일-에틸]-1H-벤조트리아졸;
1-[2-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-벤조트리아졸;
1-[4-(4-메톡시피페리딘)-1-일-부틸]-1H-벤조트리아졸;
1-[4-(4-에톡시피페리딘)-1-일-부틸]-1H-벤조트리아졸;
1-[4-(4-프로폭시피페리딘)-1-일-부틸]-1H-벤조트리아졸;
1-[4-(4-부톡시피페리딘)-1-일-부틸]-1H-벤조트리아졸;
1-[4-(4-메톡시메틸피페리딘)-1-일-부틸]-1H-벤조트리아졸;
1-[4-(4-에톡시메틸피페리딘)-1-일-부틸]-1H-벤조트리아졸;
1-[4-(4-프로폭시메틸피페리딘)-1-일-부틸]-1H-벤조트리아졸;
1-[4-(4-메틸피페리딘)-1-일-부틸]-1H-벤조트리아졸;
1-[4-(4-에틸피페리딘)-1-일-부틸]-1H-벤조트리아졸;
1-[4-(4-n-프로필피페리딘)-1-일-부틸]-1H-벤조트리아졸;
1-[4-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-부틸]-1H-벤조트리아졸;
2-[4-(4-메틸피페리딘)-1-일-부틸]-1H-벤조트리아졸;
2-[4-(4-에틸피페리딘)-1-일-부틸]-1H-벤조트리아졸;
2-[4-(4-n-프로필피페리딘)-1-일-부틸]-1H-벤조트리아졸;
2-[4-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-부틸]-1H-벤조트리아졸;
2-[3-(4-메틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-벤조이미다졸;
2-[3-(4-에틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-벤조이미다졸;
2-[3-(4-n-프로필피페리딘)-1-일-프로필]-1H-벤조이미다졸;
2-[3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-벤조이미다졸;
2-[2-(4-메틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-벤조이미다졸;
2-[2-(4-에틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-벤조이미다졸;
2-[2-(4-n-프로필피페리딘)-1-일-에틸]-1H-벤조이미다졸;
2-[2-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-벤조이미다졸;
1-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-(4-메틸피페리딘)-부탄온;
1-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-(4-에틸피페리딘)-부탄온;
1-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-(4-n-프로필피페리딘)-부탄온;
1-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-(4-n-부틸피페리딘)-부탄온;
1-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-(4-메틸피페리딘)-프로판온;
1-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-(4-에틸피페리딘)-프로판온;
1-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-(4-n-프로필피페리딘)-프로판온;
1-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-(4-n-부틸피페리딘)-프로판온;
3-[3-(4-메틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인다졸;
3-[3-(4-에틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인다졸;
3-[3-(4-n-프로필피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인다졸;
3-[3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인다졸;
1-(3-벤조푸란-3-일-프로필)-4-메틸-피페리딘;
1-(3-벤조푸란-3-일-프로필)-4-에틸-피페리딘;
1-(3-벤조푸란-3-일-프로필)-4-n-프로필-피페리딘;
1-(3-벤조푸란-3-일-프로필)-4-n-부틸-피페리딘;
3-(3-(4-메틸피페리딘)-1-일-프로필)-벤조[d]이소티아졸;
3-(3-(4-에틸피페리딘)-1-일-프로필)-벤조[d]이소티아졸;
3-(3-(4-n-프로필피페리딘)-1-일-프로필)-벤조[d]이소티아졸;
3-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-벤조[d]이소티아졸;
1-[3-(4-메틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-벤조이미다졸;
1-[3-(4-에틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-벤조이미다졸;
1-[3-(4-n-프로필피페리딘)-1-일-프로필]-1H-벤조이미다졸;
1-[3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-벤조이미다졸;
1-[2-(4-메틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-벤조이미다졸;
1-[2-(4-에틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-벤조이미다졸;
1-[2-(4-n-프로필피페리딘)-1-일-에틸]-1H-벤조이미다졸;
1-[2-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-벤조이미다졸;
1-[3-(4-메틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인다졸;
1-[3-(4-에틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인다졸;
1-[3-(4-n-프로필피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인다졸;
1-[3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-인다졸;
2-[4-(4-메틸피페리딘)-1-일-부틸]-1H-벤조티아졸;
2-[4-(4-에틸피페리딘)-1-일-부틸]-1H-벤조티아졸;
2-[4-(4-n-프로필피페리딘)-1-일-부틸]-1H-벤조티아졸;
2-[4-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-부틸]-1H-벤조티아졸;
2-[3-(4-메틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-벤조티아졸;
2-[3-(4-에틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-벤조티아졸;
2-[3-(4-n-프로필피페리딘)-1-일-프로필]-1H-벤조티아졸;
2-[3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필]-1H-벤조티아졸;
2-[2-(4-메틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-벤조티아졸;
2-[2-(4-에틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-벤조티아졸;
2-[2-(4-n-프로필피페리딘)-1-일-에틸]-1H-벤조티아졸;
2-[2-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-에틸]-1H-벤조티아졸;
2-[3-(4-메틸피페리딘)-1-일-프로필]-벤조옥사졸;
2-[3-(4-에틸피페리딘)-1-일-프로필]-벤조옥사졸;
2-[3-(4-n-프로필피페리딘)-1-일-프로필]-벤조옥사졸;
2-[3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필]-벤조옥사졸;
2-[2-(4-메틸피페리딘)-1-일-에틸]-벤조옥사졸;
2-[2-(4-에틸피페리딘)-1-일-에틸]-벤조옥사졸;
2-[2-(4-n-프로필피페리딘)-1-일-에틸]-벤조옥사졸;
2-[2-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-에틸]-벤조옥사졸;
2-[4-(4-메틸피페리딘)-1-일-부틸]-벤조옥사졸;
2-[4-(4-에틸피페리딘)-1-일-부틸]-벤조옥사졸;
2-[4-(4-n-프로필피페리딘)-1-일-부틸]-벤조옥사졸;
2-[4-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-부틸]-벤조옥사졸;
4,5-디플루오로-2-(3-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-프로필)-1H-벤조이미다졸;
6-플루오로-5-니트로-2-(3-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-프로필)-1H-벤조이미다졸;
5-tert-부틸-2-(3-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-프로필)-1H-벤조이미다졸;
5-클로로-6-메틸-2-(3-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-프로필)-1H-벤조이미다졸;
4,6-디플루오로-2-(3-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-프로필)-1H-벤조이미다졸;
2-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
8-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-9H-퓨린;
7-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-3,8-디히드로-이미다조[4',5':3,4]벤조[1,2-d][1,2,3]트리아졸;
2-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-벤조이미다졸;
3-메틸-1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인돌;
5-브로모-1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인돌;
3-포르밀-1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인돌;
7-브로모-1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인돌;
3-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-벤조[d]이소옥사졸;
4-니트로-2-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-벤조이미다졸;
5-니트로-2-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-벤조이미다졸;
4-히드록시-2-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-벤조이미다졸;
4-메틸-2-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-벤조이미다졸;
3-(2-(4-n-부틸피페리딘)-에톡시)-7-메틸-벤조[d]이소옥사졸;
1-(3-(4-메틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸;
1-(3-(4-펜틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸;
1-(3-(4-프로필피페리딘)-1-일-프로필)-1H-;
1-(3-(4-(3-메틸-부틸)-피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸;
1-(3-(4-펜틸리덴-피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸;
1-(3-(4-프로필리덴-피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸;
1-벤조[b]티오펜-2-일-4-(4-부틸피페리딘-1-일)-부탄-1-온;
4-(4-부틸피페리딘-1-일)-1-(3-메틸-벤조푸란-2-일)-부탄-1-온;
4-(4-부틸피페리딘-1-일)-1-(5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-부탄-1-온;
1-벤조푸란-2-일-4-(4-부틸피페리딘-1-일)-부탄-1-온;
1-(3-브로모-벤조[b]티오펜-2-일)-4-(4-부틸피페리딘-1-일)-부탄-1-온;
1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-프로필)-4-부틸피페리딘;
1-(3-벤조푸란-2-일-프로필)-4-부틸피페리딘;
4-부틸-1-[3-(3-메틸-벤조푸란-2-일)-프로필]-피페리딘;
4-부틸-1-[3-(5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-프로필]-피페리딘;
2-(3-요오드-프로필)-벤조[b]티오펜;
1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-프로필)-4-메틸피페리딘;
1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-프로필)-4-벤질피페리딘;
1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-프로필)-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘;
2-(3-브로모프로필)-2H-벤조트리아졸;
2-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-2H-벤조트리아졸;
1-(3-브로모프로필)-1H-벤조트리아졸;
1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-1H-벤조트리아졸;
1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-3-카르바알데히드;
{1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-3-일}-메탄올;
1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-2-페닐-1H-벤조이미다졸;
1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-3-클로로-1H-인다졸;
1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-6-니트로-1H-인다졸;
벤조[d]이소옥사졸-3-올;
3-(2-클로로에톡시)-벤조[d]이소옥사졸;
3-[2-(4-부틸피페리딘-1-일)-에톡시]-벤조[d]이소옥사졸;
3-(1H-인돌-3-일)-프로판-1-올;
3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌 히드로클로라이드;
4-(4-부틸피페리딘-1-일)-부티르산 메틸 에스테르;
2-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸;
1H-인다졸-3-카르복실산 (2-(4-부틸피페리딘)-1-일-에틸)-아미드;
1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-5-니트로-1H-인다졸;
2-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-5-니트로-2H-인다졸;
1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-2-메틸-1H-인돌;
1-{1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-3-일}-에탄온;
{1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-3-일}-아세토니트릴;
1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-3-카르보니트릴;
1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸;
1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-5(6)-디메틸-1H-벤조이미다졸;
1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-5-메톡시-1H-벤조이미다졸;
{1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-벤조이미다졸-2-일}-메탄올;
1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸;
(2-트리메틸스탄나닐-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
[2-(4-클로로-부티릴)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
{2-[4-(4-부틸-피페리딘-1-일)-부티릴]-페닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인다졸, HCl;
3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-5-니트로-1H-인다졸;
3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-5,7-디니트로-1H-인다졸;
4-(4-부틸-피페리딘-1-일)-1-(2-메틸설파닐-페닐)-부탄-1-온;
3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-벤조[d]이소티아졸;
3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-5-메톡시-1H-인다졸;
3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-4-메톡시-1H-인다졸;
3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-6-메톡시-1H-인다졸;
3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인다졸-4-올(53MF51);
3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인다졸-6-올(53MF52);
및 3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인다졸-5-올.
본 발명은 또한 화학식 l의 범위내에 모든 화합물을 포함하는 본 발명의 1개 이상의 화합물의 유효량을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 콜린성, 특히 무스카린성 수용체에서 활성이 있다. 바람직한 화합물은 m1 또는 m4 무스카린성 수용체 서브타입, 또는 양쪽에서 작용제로 작용하는 공통의 특성을 공유한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물이 무스카린성 수용체의 m1, m4, 또는 m1 및 m4 서브타입의 양쪽에 대해 선택적이다. 즉 화합물은 다른 서브타입의 무스카린성 수용체에 덜 또는 거의 영향을 미치지 않는다. 전형적으로, 본 발명의 m1 및/또는 m4 선택적 화합물은 G-단백질 결합된 수용체, 예를 들면, 세로토닌, 히스타민, 도파민 또는 아드레날린성 수용체를 포함하는 다른 관련된 수용체에 영향을 미치지 않는다. 본 발명은 m1 및 m4 수용체 서브타입 둘다에서 작용제인 화합물 뿐만 아니라 m1 또는 m4 서브타입에서 작용제로 선택적인 화합물을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 무스카린성 수용체의 m2 및 m3 서브타입에 덜 또는 거의 영향을 미치지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 무스카린성 수용체의 m2, m3, m4 및 m5 서브타입에 덜 또는 거의 영향을 미치지 않는다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 치료 효과가 있고, 콜린성 수용체와 연관된 질환의 증상, 가령 인지 장애, 건망증, 착란, 기억 상실, 주의력 결핍, 시각 인지 결핍, 우울증, 통증, 수면 장애, 정신병, 환각, 공격성, 편집증 및 증가된 안압을 치료 또는 완화에 사용될 수 있다. 질환은 콜린성 수용체, 특히 무스카린성 수용체의 기능장애, 감소된 활성, 변형, 돌연변이, 절단 또는 손실 뿐만 아니라 아세틸 콜린의 감소된 수준에서 생긴다.
본 발명의 화합물은 또한 질환, 예를 들면 연령 관련 인지 저하, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 프리이드라이히 운동실조증, 질레스 뚜레 증후군, 다운 증후군, 피크병, 치매, 임상 우울증, 연령 관련 인지 저하, 주의력-결핍 장애 및 영아돌연사증후군 및 녹내장을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 콜린성 수용체 활성을 증가시키거나 또는 콜린성 수용체를 활성화하는 능력을 갖고 있다. 콜린성 수용체 활성은 신호 활성 또는 콜린성 신호 또는 활성에 직접 또는 간접적으로 관련된 다른 활성을 포함한다. 콜린성 수용체는 무스카린성 수용체, 특히 무스카린성 수용체의 m1 또는 m4 서브타입을 포함한다. 무스카린성 수용체는 예를 들면, 중추신경계, 말초신경계, 위장계, 심장, 내분비선 또는 허파에 있을 수 있다. 무스카린성 수용체는 야생형, 트렁케이트형, 돌연변이형 또는 변형된 콜린성 수용체일 수 있다. 콜린성 수용체 활성을 증가시키거나 또는 콜린성 수용체를 활성화시키기 위해 본 발명의 화합물을 포함하는 키트가 또한 본 발명에 의해 기대된다.
콜린성 수용체를 포함하는 계는 예를 들면, 포유류, 인간이 아닌 영장류 또는 인간과 같은 피험대상이다. 계는 또한 생체내 또는 시험관내로 시험 모델로, 가령 콜린성 수용체를 발현하는 세포 배양 모델 계, 콜린성 수용체를 포함하는 이의 세포제거 추출물 또는 정제된 수용체일 수 있다. 상기 계의 제한되지 않는 예는 수용체를 발현하는 조직 배양 세포 또는 이의 추출물 또는 분해물이다. 본 방법에 사용될 수 있는 세포는 콜린성 수용체, 특히 m1 무스카린성 수용체를 통해서, 상기 수용체의 내인성 발현(예를 들면 신경 세포 라인의 특정 형태는 m1 수용체를 원래 발현함)을 통해서, 또는 외인성 유전자를 세포에 도입(예를 들면 수용체 유전자를 포함하는 플라스미드를 세포로 트랜스펙션시킴)을 통해서 신호 전달을 매개할 수 있는 세포를 포함한다. 하등 생물 형태의 세포가 본 목적을 위한 적절한 신호전달 경로가 부족하기 때문에, 상기 세포는 전형적으로 포유류 세포(또는 다른 진핵 세포, 가령 곤충 세포 또는 Xenopus 난모세포)이다. 적당한 세포의 예는 하기를 포함한다: 성장 증가에 의해 트랜스펙션된 m1 수용체에 반응하는 쥐 섬유모세포 라인 NIH 3T3(ATCC CRL 1658); RAT 1 세포(Pace et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7031-35(1991)); 및 뇌하수체 세포(Vallar et al., Nature 330:556-58(1987)). 본 방법에 대한 다른 유용한 포유류 세포는 HEK 293 세포, CHO 세포 및 COS 세포를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 안압을 감소시키는 능력을 갖고 있어서 녹내장과 같은 질환의 치료에 사용될 수 있다. 녹내장은 전방, 즉 각막과 수정체 사이에 형성된 공간을 채우는 안구방수의 순환-조절 메카니즘에서 비정상이 관찰되는 질환이다. 상기는 안구방수 부피의 증가, 안압의 증가를 이끌고, 따라서 시신경 유두의 강박 및 수축 때문에 시야 결핍 및 시력의 손실을 이끈다.
본 발명은 또한 약물 유전학이 예후(예보) 목적으로 사용되는 예보 약물 분야에 관한 것이다. 약물 유전학은 병에 걸린 사람에서의 비정상적 활동 및 변형된 약물성질 때문에 약물에 대한 임상적으로 중요한 유전 변이를 다룬다(예를 들면, Eichelbaum, Clin Exp Pharmacol. Physiol., 23:983-985(1996) 및 Linder, Clin. Chem. 43:254-66(1997) 참조). 일반적으로, 약물 유전학 상태는 2가지 형태로 구분될 수 있다: 즉 약물이 체내에 작용하는 양식을 변화시키는 (약물 작용 변화) 단일 요인으로서 전달하는 유전학적 상태 또는 몸이 약물에 대해서 작용하는 양식을 변화시키는 (약물 대사의 변화) 단일 요인으로서 전달하는 유전학적 상태가 있다. 상기 약물 유전학 상태는 자연스럽게 일어나는 다형성으로 일어날 수 있다.
"게놈-야생형 관련성"으로 공지된 약물 반응을 예보하는 유전자를 확인하는 하나의 약물유전학 방법은 공지된 유전자-연관 마커로 구성된 인간 게놈의 고해상도의 지도에 의존한다(예를 들면, 인간 게놈에 60,000-100,000의 다형의 또는 다양한 사이트로 구성된 "이중 대립" 유전자 마커 지도, 각각은 2개의 변이체를 갖는다). 상기 고해상도 유전자 지도는 특히 관찰된 약물 반응 또는 역효과에 관련된 마커를 확인하기 위해 임상(Phase) Ⅱ/Ⅲ 약물 투여에 참가한 통계적으로 다수의 피험대상의 각각의 게놈 지도와 비교될 수 있다. 다른 방법으로는 상기 고해상도 지도는 인간 게놈에서 수천만의 공지된 단일 뉴클레오티드 다형성(SNPs)의 조합으로부터 생성될 수 있다. 여기서 사용된 바와 같이, "SNP"는 어떤 범위의 DNA 중의 단일 뉴클레오티드 염기에서 나타나는 공통된 변화이다. 예를 들면, SNP는 DNA의 매 1,000 염기당 한번 일어난다. 대부분이 질병과 관련되지 않더라도, SNP는 질병 과정에 관련될 수 있다. 상기 SNPs의 발생에 기초한 유전자 지도가 주어지면, 개인은 개인의 게놈에 SNPs의 특별한 형태에 따른 유전자 분류로 그룹지어질 수 있다. 이와 같은 방법으로, 치료 계획이 유전적으로 유사한 개인들 사이에 공통되는 특성을 참작하여 유전적으로 유사한 개인의 그룹에 맞춰질 수 있다.
다른 방법으로는, "후보 유전자 접근(candidate gene approach)"으로 명명된 방법은 약물 반응을 예보하는 유전자를 확인하는데 사용될 수 있다. 이 방법에 따르면, 약물의 목표를 인코딩하는 유전자가 알려졌다면(예를 들면, 본 발명의 수용체 또는 단백질), 상기 유전자의 모든 공통의 변이체는 집단으로 확인될 수 있다. 유전자의 특별한 변형이 특별한 약물 반응과 연결된다는 것은 표준 기술에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
선택적으로, "유전자 발현 프로파일(gene expression profiling)"로 명명된 방법은 약물 반응을 예측하는 유전자를 확인하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 약물이 투여된 동물의 유전자 발현(예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 조성물)이 독성에 연관된 유전자 경로가 나타나는지를 알려줄 수 있다.
하나 이상의 상기 약물 유전학 방법에서 생성된 정보는 적당한 투여량 결정 및 개인의 질병 예방 또는 치료를 위한 치료 계획을 결정하는데 사용될 수 있다. 약물 투여 또는 약물 선택시, 상기 지식은 부작용 또는 치료 실패를 피할 수 있고, 따라서 본 발명의 화합물 또는 조성물, 가령 여기서 기술된 하나의 예시적인 스크리닝 분석에 의해 확인된 조절제(modulator)로 피험대상을 치료할 때 치료 또는 예방 효과가 강화된다. 상기 방법들은 또한 시험관내 및 생체내에서 추가의 약리학적 특성에 적당한 신규한 후보 수용체 또는 다른 유전자를 확인하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 피험대상이 여기서 기술된 화합물의 반응을 미리 예상하는 유전 다형성을 확인하는 방법 및 키트를 특징으로 한다. 상기 방법은 화합물의 유효량을 피험대상에 투여하는 단계; 콜린성 수용체와 연관된 개선된 질병 상태를 갖는 피험대상의 반응을 식별하는 단계; 반응하는 피험대상에 유전적 다형성을 확인하는 단계를 포함하며, 여기서 유전적 다형성은 피험대상이 화합물에 반응하는지를 예측한다. 반응성이 있는 피험대상의 유전적 다형성의 확인은 상기 논의된 방법을 포함하는 당분야에 공지된 방법으로 실행될 수 있다. 또한, 피험대상이 본 발명에서 제공된 화합물에 반응하는지를 예측할 수 있는 유전적 다형성을 확인하는데 사용될 수 있는 키트는 본 발명의 화합물, 및 바람직하게는 유전적 다형성 시험을 실시하기 위한 시약 및 사용법을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 피험대상이 본 발명의 화합물에 반응하는지를 미리 예상하는 공지된 다형성에 대해 피험대상을 시험할 수 있다. 다형성의 존재는 피험대상이 치료에 적당하다는 것을 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그를 하기 화학식 3a-3e로 나타낼 수 있다:
Figure 112007045335685-pat00005
Figure 112007045335685-pat00006
Figure 112007045335685-pat00007
Figure 112007045335685-pat00008
Figure 112007045335685-pat00009
(상기 화학식 3a-3e에서, W1은 O, S 또는 NR5이며, W2는 CR5 또는 N이며, W3은 CR5 또는 N이며, 또는 W3은 NR5, S 또는 O이다)
본 발명의 화합물은 영국특허 제1,142,143호 및 미국특허 제3,816,433호에 개시된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있으며, 상기 문헌은 이후 참고문으로 통합된다. 다른 반응물질 등을 포함하는 상기 방법을 변형시키는 방법은 당업자들에게 잘 알려져 있을 것이다. 따라서, 예를 들어 화학식 (3, 가령 3b)(여기서, W1은 NR5임)의 화합물은 하기 반응식 1로 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112007045335685-pat00010
화학식 Ｘ의 구조를 갖는 출발화합물은 일반적인 유기합성방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 Ｘ의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법에 대해서는, Fuller외 다수, J. Med. Chem. 14:322-325(1971); Foye외 다수, J. Pharm. Sci. 68:591-595(1979); Bossier외 다수, Chem. Abstr. 66:46195h 및 67:21527a(1967); Aldous, J. Med. Chem. 17:1100-1111(1974); Fuller외 다수, J. Pharm. Pharmacol. 25:828-829(1973); Fuller외 다수, Neuropharmacology 14:739-746(1975); Conde외 다수, J. Med. Chem. 21:978-981(1978); Lukovits외 다수, Int. J. Quantum Chem. 20:429-438(1981); 및 Law, Cromatog. 407:1-18(1987)를 참고하며, 이 문헌들은 이후에 참고문헌으로 통합된다. 화학식 ＸI의 화합물은 Darbre외 다수, Helv. Chim. Acta, 67:1040-1052(1984) 또는 Ihara외 다수, Heterocycles, 20:421-424(1983)에 기술되어 있으며, 이 문헌들은 이후에 참고문헌으로 인용된다. 화학식 ＸＸ의 방사성표지 유도체는 환원적 아민화를 형성하는 삼중수소 환원제를 사용하거나, 또는 14C-표지 출발물질을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 ＸＸⅡ의 화합물은 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 화학식 ＸＸⅡ의 화합물은 Ishii외 다수, J. Org. Chem. 61:3088-3092(1996) 또는 Britton외 다수, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:475-480(1999)에 기술된 방법에 따라 제조하였으며, 이 문헌들은 이후에 참고문헌으로 통합된다. 출발화합물이 카르보닐기를 포함하면, 화학식 ＸＸⅡ의 화합물은 예를 들어, AlH3, 디보란:메틸 설파이드 또는 다른 스탠다드 카르보닐 환원제에 의해 환원되어 화학식 ＸＸＸ의 리간드를 생성한다.
Figure 112007045335685-pat00011
화학식 ＸＸＸⅡ의 수용체 리간드는 아미노 유도체(ＸＸＸⅠ)에 의해 적당한 뉴클레오퓨즈(nucleophuge)(E)의 친핵성 치환에 의해 제조된다. 상기 목적으로 사용될 수 있는 뉴클레오퓨즈의 예로는 I, Cl, Br 또는 토실레이트 또는 메실레이트와 같은 할로겐화물이 있다.
Figure 112007045335685-pat00012
화학식 ＸＸＸ에서 Y가 -C(O)-인 경우에, 상기 화합물은 예를 들어, 피리디늄 클로로크로메이트, N-클로로숙신이미드, CrO3-H2SO4에 의한 2차 알콜의 산화로부터 제조되거나, 또는 Swern 또는 Dess-Martin 과정-니켈을 통해 제조될 수 있다.
화학식 ＸＸＸ에서 Y가 -O-인 경우에, 상기 화합물은 Cu 촉매반응하에 알콜을 아릴할로겐화물로 아릴화함으로써 제조될 수 있다.
화학식 ＸＸＸ에서 Y가 -S-인 경우에, 상기 화합물은 Cu 촉매반응하에 티올을 아릴할로겐화물로 아릴화함으로써 제조될 수 있다.
화학식 ＸＸＸ에서 Y가 -CHOH-인 경우에, 상기 화합물은 촉매적 수소첨가반응에 의해 대응 케톤을 환원시킴으로써, 또는 NaBH4를 사용함으로써, 또는 LiAlH4를 사용함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 염으로는 본 발명에 따른 화합물 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 카르본산 또는 인산과 같은 약학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합시킴으로써 형성될 수 있는 산 부가염이 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성분을 운반하는 경우에, 적당한 약학적으로 허용가능한 이의 염으로는 알칼리 금속염(예컨대, 나트륨 또는 칼륨염); 알칼리토금속염(예컨대, 칼슘염 또는 마그네슘염); 및 적당한 유기 리간드에 의해 형성된 염(예컨대, 4차 암모늄염)이 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레이트, 옥살레이트, 포스페이트/디포스페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트염이 있다.
본 발명은 이의 범위내에 본 발명의 화합물의 프로드러그를 포함한다. 보통, 상기 프로드러그는 본 발명의 화합물의 유도체이며, 생체내에서 필수 화합물로 쉽게 전환가능하다. 적당한 프로드러그 유도체를 선택 및 제조하기 위한 종래의 방법은 Design of Prodrugs, (Bundgaard, ed. Elsevier, 1985)에 기술되어 있다. 상기 화합물의 대사물질은 본 발명의 화합물을 생물학적 환경으로 도입할때 생성되는 활성화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 가지며, 이들은 라세메이트(racemate) 또는 거울상이성질체(enantiomer)로서 존재할 수 있다. 상기 모든 이성질체 및 이의 혼합물들은 본 발명의 범주내에 포함된다는 것을 주목해야 한다. 그리고, 본 발명의 화합물을 위한 결정질 형태의 일부는 다형으로 존재하며, 이들은 본 발명에 포함되는 것으로 간주된다. 그리고, 본 발명의 화합물중 일부는 물(예를 들어, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물(solvate)을 형성할 수 있다. 상기 용매화물도 또한 본 발명의 범주내에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법으로 인해 입체이성질체 혼합물이 제조된다면, 상기 이성질체는 분취 키랄 크로마토그래피와 같은 종래의 방법에 의해 분리될 수 있다. 상기 화합물은 라세믹 형태로 제조되거나, 또는 각 거울상이성질체들은 입체선택적 합성 또는 분별에 의해 제조될 수 있다. 상기 화합물은 (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-l-타르타르산과 같은 선택적으로 활성산에 의한 염 형성후, 유리 염기의 분별결정화 및 재생에 의해 부분입체이성질체 쌍을 형성하는 것과 같은 스탠다드 방법에 의해 이들의 성분 거울상이성 질체로 분별된다. 상기 화합물은 또한 입체이성질체 에스테르 또는 아미드가 형성된후 키랄 보조를 크로마토그래피 분리 및 제거함으로써 분리될 수도 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법중 어느 단계에서나, 연관된 분자에 대해 민감성 기 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하며/하거나 바람직할 수 있다. 이는 Protective Groups in Organic Chemistry(McOmie ed., Plenum Press, 1973); and Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons, 1991)에 기술된 바와 같이 종래의 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당 분야에 알려져 있는 방법을 사용하여 종래의 이후단계에서 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물은 무스카린성 수용체의 활성의 특정 약물학적 개질이 요구될때면 언제나 당 분야에서 성립된 투여 계획에 따라 상기 어느 조성물에나 주입될 수 있다.
본 발명은 또한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 부형제와 함께 본 발명의 1개 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 경구용, 비경구용(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하), 비강내, 설하 또는 직장 투여 또는 흡입(inhalation) 또는 주입(insufflation)용 정제, 환제, (서방형 또는 지연-방출 제제를 포함하는) 캡슐, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 시럽 및 에멀젼, 무균 비경구용액 또는 현탁액, 에어로졸 또는 액체 분무액, 점적액, 앰플, 자동-주사장치 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태로 되어있는 것이 바람직하며, Remington's Pharmaceutical Sciences(Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton PA, 1990)에 개시된 바와 같은 실시예에 따라 적당한 방법으로 제제화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 1주일에 1회 또는 1개월에 1회 투여하기에 적당한 서방형 제제이며; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내주사를 위한 저장소를 제공하기 위해 적합할 수 있다. 본 발명은 또한, 눈, 피부 또는 점막에 투여하기에 적당한 국소용 제제를 제공하는 것도 또한 의도하고 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구투여하기 위해, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구용 비독성 약학적으로 허용가능한 비활성 담체와 조합될 수 있다. 그리고, 목적하거나 필요할때, 적당한 결합제, 윤활제, 붕해제, 향미제 및 착색제가 혼합물에 배합될 수도 있다. 적당한 결합제로는 전분, 젤라틴, 천연당, 가령 글루코스 또는 β-락토스, 천연검 및 합성검, 가령 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 있으며, 이에 제한되지는 않는다. 상기 투여 형태에 사용된 윤활제로는 올레이트산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화 나트륨 등이 있으며, 이에 제한되지는 않는다. 붕해제로는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등이 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위해, 상기 활성 성분은 상기 예시한 것중 하나와 같은 적당한 약학 부형제, 및 물과 같은 다른 약학 희석제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고형 전제제화(preformulation) 조성물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 형성된다. "균질(homogeneous)"이라는 용어는 활성 성분이 조성물 전체에 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동 일하게 유효한 단위투여형태로 쉽게 세분화될 수 있는 것을 의미한다. 고형 전제제화 조성물은 본 발명의 활성 성분 약 0.01 ㎎ 내지 약 50 ㎎을 함유하는 상기 형태의 단위 투여 형태로 세분화될 수 있다. 본 발명의 조성물의 정제 또는 환제는 연장된 작용의 잇점을 부여하는 투여형태를 제공하기 위해 피복 또는 화합된다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 활성 화합물을 함유하는 내부 중심 및 중심을 둘러싸는 코팅재로서 외부층을 포함할 수 있다. 외부 코팅은 장용성(enteric) 층이며, 이는 위에서 붕괴에 대한 저항성을 제공하여 내부 중심이 십이지장으로 그대로 통과하도록 하거나 또는 방출을 지연시킨다. 상기 장용성 층 또는 코팅에 다양한 물질들이 사용될 수 있으며, 상기 물질은 셀락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 종래의 물질과 함께 다수의 폴리머산 및 폴리머산 혼합물을 포함한다.
본 발명의 조성물이 경구투여 또는 주사되기 위해 혼입될 수 있는 액체형태로는 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 피넛유와 같은 식용 오일을 갖는 수용액, 적당히 향미된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액 및 향미된 에멀젼 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사 약학 담체가 있다. 수성 현탁액에 적당한 분산제 또는 현탁제로는 합성 검 및 천연 검, 가령 트라가칸트, 아카시아, 알긴산염, 덱스트란, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 젤라틴, 메틸셀룰로스 또는 폴리비닐-피롤리돈이 있다. 사용가능한 다른 분산제로는 글리세린 등이 있다. 비경구 투여를 위해, 멸균 현탁액 및 용액이 바람직하다. 적당한 보존제를 통상적으로 함유하는 등장 제제는 정맥내 투여에 사용된다. 상기 조성물은 또한, 접안투여를 위한 안약 용액 또는 현탁 제제, 즉 점안 점적물로서 제제화될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 1일 1회 여로 투여될 수 있거나, 또는 1일 전체 투여량을 1일에 2회, 3회 또는 4회까지 나누어 투여될 수 있다. 그리고, 본 발명의 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있는 피하 피부 패치의 형태를 사용한 경피 경로를 통해 또는 적당한 비강내 부형제를 국소사용하는 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 송달 시스템의 형태로 투여되기 위해, 약제 투여는 약제 투여 계획의 기간을 통해 단속적이라기 보다는 연속적일 것이다.
본 발명의 화합물을 사용한 약제 투여 계획은 피험대상의 유형, 종, 연령, 중량, 성별 및 의학적 상태를 포함하는 여러 요인들; 치료되는 질환의 심각성; 투여경로; 피험대상의 신장 및 간장 기능; 및 사용된 특정 화합물에 따라 선택된다. 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 치료되는 질병 또는 질환의 진행을 방해, 역행하거나 또는 억제하는데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정 및 처방할 수 있다.
제품의 1일 투여량은 1일 성인당 0.01 ㎎ 내지 100 ㎎의 넓은 범위내에서 다양할 수 있다. 경구투여를 위해, 치료되는 피험대상에게 투여량의 징후조정을 위한 활성 성분 0.01 ㎎, 0.05 ㎎, 0.1 ㎎, 0.5 ㎎, 1.0 ㎎, 2.5 ㎎, 5.0 ㎎, 10.0 ㎎, 15.0 ㎎, 25.0 ㎎ 또는 50.0 ㎎을 함유하는 정제의 형태로 조성물을 제공하는 것이 바람직하다. 단위투여는 통상적으로 활성 성분 약 0.001 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 바람직하게 약 1 ㎎ 내지 약 10 ㎎을 함유한다. 약물의 유효량은 대개 1일당 체중의 약 0.0001 ㎎/㎏ 내지 약 25 ㎎/㎏의 투여량 범위로 공급된다. 상기 범위는 바람직하게는 1일당 체중의 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 및 특히 1일당 체중의 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 1 ㎎/㎏이다. 화합물을 1일당 1회 내지 4회의 계획으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 잠재 독성 또는 원치않는 효과를 최소화하면서, 무스카린성 수용체, 특히 무스카린성 m1 또는 m4 수용체 서브타입에 대한 최적의 약학 효과를 수득하기 위해 일정한 시험에 의해 정의된 적당한 투여량으로 단독 사용될 수 있다. 그리고, 경우에 따라, 화합물의 효과를 개선시키는 다른 제제를 동시투여하거나 또는 순차적으로 투여하는 것도 바람직하다.
특정 무스카린성 수용체 서브타입에 대한 본 발명의 화합물의 약학적 성질 및 선택성은 종래의 제2 전령 또는 결합 평가방법과 같이 사용가능한 재조합 수용체 서브타입, 바람직하게 인간 수용체의 재조합 수용체 서브타입을 사용한 여러 다른 평가 방법에 의해 입증될 수 있다. 특히 편리한 기능 평가 시스템은 미국특허 제5,707,798호에 개시된 수용체 선택 및 증폭 평가방법이며, 상기 문헌에는 다른 무스카린성 서브타입을 코딩하는 수용체 DNA를 트랜스펙션된 세포의 수용체의 리간드의 존재하에 증폭할 수 있는 능력을 사용하여 생체활성 화합물을 스크린하는 방법이 기술되어 있다. 세포 증폭은 세포에 의해 발현된 마커 수준의 상승으로 검출된다.
본 발명은 하기의 실시예에 보다 자세히 상술되며, 이는 청구되는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
[실시예]
제조방법
본 발명에 따른 화합물은 이하에 기술된 방법 또는 이 방법들의 변형예에 의해 합성될 수 있다. 방법들을 변형시키는 방법의 예로는 온도, 용매, 반응물질 등이 있으며, 이는 당업자에게 명백할 것이다.
일반적인 LC-MS 방법: 모든 스펙트럼은 HP1100 LC/MSD-장치를 사용하여 수득되었다. 이중 펌프, 오토샘플러, 컬럼 오븐, 다이오드 어레이 검출기 및 전자 스프레이 이온화 인터페이스를 구비한 설비를 사용하였다. 보호 카트리지 시스템을 갖는 역상 컬럼(C18 Luna 3㎜ 입자크기, 7.5㎝×4.6㎜ID)을 사용하였다. 상기 컬럼을 30℃에서 유지하였다. 이동상은 아세토니트릴/8 mM 수성 아세트산 암모늄이었다. 15분 구배 프로그램은 70% 아세토니트릴에서 시작하여 12분간 95% 아세토니트릴에, 1분간 70% 아세토니트릴로 돌아갔다가 2분간 유지하고 멈췄다. 유속은 0.6 ㎖/분이었다. 이하의 실시예에서 보고되는 tr값은 본 방법들을 사용하여 수득되었다.
2-(3-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-프로필)-벤조티아졸(5).
1-벤질-4-n-부틸리덴피페리딘(2)
교반기를 구비한 가지 3개 달린 500㎖ 플라스크에 수소화나트륨(1.61g, 67mmol)과 DMSO(40㎖)를 채웠다. 수소발생이 멈출때까지 형성된 현탁액을 90℃로 30분간 가열하였다. 상기 현탁액을 20분간 얼음-수조에서 냉각한후, DMSO(70㎖)내 부틸트리페닐포스포늄 브롬화물(26.6g, 67mmol)의 슬러리가 첨가되었다. 상기 적색 혼합물을 실내온도에서 15분간 교반하였다. 1-벤질-4-피페리돈 1(14.0g, 74mmol)이 30분간 천천히 첨가되고, 그 혼합물을 한밤동안 실내온도에서 교반하였다. H2O(200㎖)가 반응혼합물에 첨가된후, 헵탄(4×100㎖) 및 에틸 아세테이트(2×100㎖)에 의해 추출되었다. 조합된 유기상이 건조되고, 건조도로 증발되어 38.1g의 황색 오일을 제조한다. 상기 오일을 증류하여 bp 101-105℃(0.1mmHg)의 1-벤질-4-n-부틸리덴피페리딘 (2) 14.9g(88%)를 제공한다. 1H NMR(CDCl3)δ0.90-0.95(t,3H), 1.25-1.41(m,2H), 1.90-2.20(m,2H), 2.18-2.30(m,4H), 2.40-2.45(m,4H), 2.50(s,2H), 5.17(t,1H), 7.20-7.42(m,5H).
4-n-부틸피페리딘(3)
교반기를 구비한 500㎖ 플라스크에 에탄올(70㎖)내 1-벤질-4-n-부틸리덴피페리딘(2)(13.2g, 58mmol)과 목탄(1.2g)상의 10% 팔라듐의 슬러리가 첨가된후, 진한염산(1.5㎖)이 첨가된다. 반응 플라스크를 진공으로 하고, 반응 플라스크를 통해 수소가 첨가된다. 수소 2.5 dm3 전체가 소비되었다. 반응혼합물이 여과된 후, 증발되고, 잔류물이 H2O(40㎖)와 NaOH(20㎖, 2M)에 용해된 후, 에틸 아세테이트(3×100㎖)에 의해 추출되었다. 조합된 유기상이 식염수(30㎖)로 세척되고, 건조도로 증발되어 미정제의 생성물 4-n-부틸피페리딘(3) 7.1g을 제조한다. 상기 미정제의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헵탄 : EtOAc(4:1))하여, 순수한 4-n-부틸피페리딘(3)(2.7g, 33%)을 수득한다. 1H NMR(CDCl3)δ0.85(t,3H), 1.0-1.38(m,9H), 1.65(dd,2H), 2.38(s,1H), 2.55(dt,2H), 3.04(dt,2H).
4-(4-n-부틸피페리딘-1-일)부티르산 메틸 에스테르(4)
50㎖ 플라스크에 아세토니트릴(25㎖)내 4-n-부틸피페리딘(3)(2.7g, 15mmol), 4-브로모 부티르산 메틸 에스테르(9.9g, 55mmol) 및 탄산칼륨(8.6g, 62mmol)의 혼합물을 채웠다. 상기 혼합물을 실내온도에서 72시간동안 교반하고, 건조도로 증발하였다. 미정제의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2:CH3OH(96:4))하여, 순수한 4-(4-n-부틸피페리딘-1-일)부티르산 메틸 에스테르(4)(3.4g, 94%)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3)δ0.89(t,3H), 1.20-1.39(m,9H), 1.69(d,2H), 1.89(qv,2H), 1.98(t,2H), 2.36(t,2H), 2.43(t,2H), 3.99(d,2H), 3.67(s,3H).
2-(3-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-프로필) 헤테로방향족 화합물 (5,6,7,8,9,10,11,12,13)의 일반적인 제조방법
자석교반기를 구비한 소형 밀봉된 바이알에 4-(4-n-부틸피페리딘-1-일)부티르산 메틸 에스테르(4)(121㎎, 0.50mmol), 적당한 벤즈디아민(각 화합물아래에 기록됨)(0.55mmol) 및 다중인산(2.1g)을 채우고, 150℃로 2시간동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 중탄산나트륨으로 중화시킨 후 여과하였다. 여과물이 2M NaOH로 추가처리된 후 추가의 결정이 생성되고, 이는 여과되고 초기 크롭(crop)과 조합된후, 세척, 건조되고 에테르로부터 재결정화되었다.
실시예 1. 2-(3-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-프로필)벤조티아졸(5)(34JJ15)
출발물질로서 2-아미노-벤젠티올이 사용되고, 일반적인 방법으로 순수한 2- (3-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-프로필)벤조티아졸(5)(70㎎, 43%)이 생성되었다. 1H NMR(CDCl3)δ0.88(t,3H), 1.08-1.20(m,2H), 1.50(m,2H), 1.55-1.70(m,7H), 1.72(qv,2H), 1.73-1.75(m,2H), 2.35-2.39(m,2H), 2.41(t,2H), 2.61(t,2H), 7.39(dt,2H), 7.89(dd,2H).
실시예 2. 2-(3-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-프로필)-벤조옥사졸(6)(34JJ17)
출발물질로서 2-아미노-페놀이 사용되고, 일반적인 방법으로 순수한 2-(3-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-프로필)-벤조옥사졸(6)(137㎎, 83%)이 생성되었다. 1H NMR(CDCl3)δ0.88(t,3H), 1.18-1.32(m,10H), 1.65(d,2H), 1.95(t,2H), 2.12(qv,2H), 2.49(t,2H), 2.92-3.00(m,3H), 7.28-7.32(m,2H), 7.45-7.50(m,1H), 7.64-7.68(m,1H).
실시예 3. 4,5-디플루오로-2-(3-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-프로필)-1H-벤조이미다졸(7)(34JJ21)
출발물질로서 3,4-디플루오로-1,2-디아미노벤젠이 사용되고, 일반적인 방법으로 순수한 4,5-디플루오로-2-(3-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-프로필-1H-벤조이미다졸(7)(55㎎, 30%)이 생성되었다. 1H NMR(CDCl3)δ0.93(t,3H), 1.30-1.44(m,9H), 1.82(d,2H), 1.98(qv,2H), 2.09(t,2H), 2.63(dt,2H), 3.07(d,2H), 3.14(dt,2H), 6.95-7.03(m,1H), 7.16-7.21(m,1H).
실시예 4. 6-플루오로-5-니트로-2-(3-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-프로필)-1H- 벤조이미다졸(8)(34JJ13)
출발물질로서 4-플루오로-5-니트로-1,2-디아미노벤젠이 사용되고, 일반적인 방법으로 순수한 6-플루오로-5-니트로-2-(3-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-프로필-1H-벤조이미다졸(8)(12㎎, 6%)이 생성되었다. 1H NMR(CDCl3)δ0.93(t,3H), 1.30-1.54(m,7H), 1.60(q,2H), 1.93(d,2H), 2.22(qv,2H), 2.42(t,2H), 2.82(t,2H), 3.24(t,2H), 3.31(d,2H), 7.34(d,1H), 8.29(d,1H).
실시예 5. 5-tert-부틸-2-(3-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-프로필)-1H-벤조이미다졸(9)(23JJ83)
출발물질로서 4-tert-부틸-1,2-디아미노벤젠이 사용되고, 일반적인 방법으로 순수한 5-tert-부틸-2-(3-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-프로필)-1H-벤조이미다졸(9)(74㎎, 38%)이 생성되었다. 1H NMR(CDCl3)δ0.93(t,3H), 1.30-1.42(m,18H), 1.81(d,2H), 1.96(qv,2H), 2.04(t,2H), 2.55(t,2H), 3.02(d,2H), 3.07(t,2H), 7.26(dd,1H), 7.45(d,1H), 7.53(d,1H).
실시예 6. 5-클로로-6-메틸-2-(3-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-프로필)-1H-벤조이미다졸(10)(23JJ93)
출발물질로서 4-클로로-5-메틸-1,2-디아미노벤젠이 사용되고, 일반적인 방법으로 순수한 5-클로로-6-메틸-2-(3-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-프로필)-1H-벤조이미다졸(10)(7㎎, 3%)이 생성되었다. 1H NMR(CDCl3)δ0.94(t,3H), 1.30-1.41(m,9H), 1.83(d,2H), 1.95(qv,2H), 2.08(t,2H), 2.46(s,3H), 2.57(t,2H), 3.04(d,2H), 3.09(t,2H), 7.32(s,1H), 7.50(s,1H).
실시예 7. 4,6-디플루오로-2-(3-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-프로필)-1H-벤조이미다졸(11)(23JJ77)
출발물질로서 3,5-디플루오로-1,2-디아미노벤젠이 사용되고, 일반적인 방법으로 순수한 4,6-디플루오로-2-(3-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-프로필)-1H-벤조이미다졸(11)(50㎎, 27%)이 생성되었다. 1H NMR(CDCl3)δ0.92(t,3H), 1.22-1.43(m,7H), 1.56(q,2H), 1.87(d,2H), 2.13(qv,2H), 2.38(t,2H), 2.87(t,2H), 3.19(t,2H), 2.29(d,2H), 6.69(dt,1H), 7.02(dd,1H).
실시예 8. 2-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (12)(23JJ81)
출발물질로서 피리딘-3,4-디아민이 사용되고, 일반적인 방법으로 순수한 2-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(12)(18㎎, 11%)이 생성되었다. 1H NMR(CDCl3)δ0.94(t,3H), 1.30-1.42(m,9H), 1.87(d,2H), 2.01(qv,2H), 2.13(t,2H), 2.64(t,2H), 3.08(d,2H), 3.17(t,2H), 7.41(d,1H), 8.35(d,1H), 8.90(s,1H).
실시예 9. 8-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-9H-퓨린 (13)(34JJ27)
출발물질로서 피리미딘-4,5-디아민이 사용되고, 일반적인 방법으로 순수한 8-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-9H-퓨린 (13)(94㎎, 57%)이 생성되었다. 1H NMR(MeOD)δ0.92(t,3H), 1.29-1.39(m,6H), 1.43-1.60(m,3H), 2.00(d,2H), 2.43(qv,2H), 3.00(t,2H), 3.21-3.35(m,4H), 3.64(d,2H), 9.25(s,1H), 9.38(s,1H).
실시예 10. 7-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-3,8-디히드로이미다조 [4',5':3,4]벤조[1,2-d][1,2,3]트리아졸(14)(34JJ39)
출발물질로서 1H-벤조트리아졸-4,5-디아민이 사용되고, 일반적인 방법으로 순수한 7-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-3,8-디히드로이미다조[4',5':3,4]벤조[1,2-d][1,2,3]트리아졸(14)(24㎎, 13%)이 생성되었다. 1H NMR(DMSO)δ0.83 (t,3H), 1.00-1.28(m,9H), 1.57(d,2H), 1.80(t,2H), 1.94(qv,2H), 2.32(t,2H), 2.82(d,2H), 2.88(t,2H), 7.49(d,1H), 7.62(d,1H).
실시예 11. 2-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-벤조이미다졸(15)
출발물질로서 시클로헥산-1,2-디아민이 사용되고, 일반적인 방법으로 순수한 2-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-벤조이미다졸(15)(79㎎, 47%)이 생성되었다. 1H NMR(CDCl3)δ0.80-1.05(m,11H), 1.27-1.75(m,17H), 2.57(t,2H), 2.66(t,2H), 3.57(q,1H), 4.48(q,1H).
치환된 인돌유도체(16,17,18,19,20 및 21)의 일반적인 제조방법
5㎖ DMF내 1,3-디브로모프로판(205㎕, 2.0mmol)을 50㎖ 플라스크에 넣는다. 적당한 인돌(2.0mmol) 및 KOH(280㎎, 5.0mmol)가 5㎖ DMF내에 일부 용해되고, 교반하는중에 첨가된다. 생성된 현탁액은 실내온도에서 한밤동안 교반하였다. 5㎖ DMF내 4-부틸피페리딘(3)(178㎎, 1.0m㏖)이 첨가되고, 상기 혼합물이 실내온도에서 한밤동안 교반된다. 에틸 아세테이트(20㎖)와 물(20㎖)이 첨가된다. 상이 분리되고, 수상이 에틸 아세테이트(20㎖)에 의해 재추출되었다. 조합된 유기상이 식염수로 세척되고, 황산마그네슘상에서 건조되고, 건조도로 증발되어 미정제 생성물을 제조한다. 상기 미정제 생성물이 컬럼 크로마토그래피(0-5% 메탄올:디클로로메탄)로 정제하여, 순수한 생성물을 수득한다.
실시예 12. 1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인돌(16)(35AKU-15)
출발물질로서 1H-인돌이 사용되고, 일반적인 방법으로 순수한 1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인돌(16)(69㎎, 23%)이 생성되었다. 1H NMR(CDCl3)δ0.9(t,3H), 1.2-1.3(m,7H), 1.5(q,2H), 1.75(d,2H), 2.1-2.3(m,4H), 2.5(t,2H), 3.1(d,2H), 4.25(t,2H), 6.5(d,1H), 7.1(m,2H), 7.2(t,1H), 7.35(d,1H), 7.6(d,1H).
실시예 13. 1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-벤조이미다졸(17) (35AKU-16)
출발물질로서 1H-벤조이미다졸이 사용되고, 일반적인 방법으로 순수한 1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-벤조이미다졸(17)(69㎎, 23%)이 생성되었다. 1H NMR(CDCl3)δ0.9(t,3H), 1.2-1.3(m,7H), 1.5(q,2H), 1.75(d,2H), 2.25(m,4H), 2.6(t,2H), 3.1(d,2H), 4.3(t,2H), 7.2-7.3(m,2H), 7.45(d,1H), 7.75(d,1H), 8.0(s,1H).
실시예 14. 3-메틸-1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인돌(18) (35AKU-22)
출발물질로서 3-메틸-1H-인돌이 사용되고, 일반적인 방법으로 순수한 3-메틸-1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인돌(18)이 생성되었다. 1H NMR(CDCl3)δ0.9(t,3H), 1.2-1.3(m,9H), 1.65(d,2H), 1.9(t,2H), 2.0(m,2H), 2.25(m,2H), 2.3(s,3H), 2.85(d,2H), 4.1(t,2H), 6.85(s,1H), 7.1(t,1H), 7.2(t,1H), 7.55(d,1H).
실시예 15. 5-브로모-1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인돌(19) (35AKU-23)
출발물질로서 5-브로모-1H-인돌이 사용되고, 일반적인 방법으로 순수한 5-브로모-1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인돌(19)이 생성되었다. 1H NMR(CDCl3)δ0.9(t,3H), 1.2-1.3(m,9H), 1.65(d,2H), 1.85(t,2H), 2.0(t,2H), 2.2(t,2H), 2.8(d,2H), 4.15(t,2H), 6.4(d,1H), 7.1(d,1H), 7.25(m,2H), 7.75(s,1H).
실시예 16. 3-포르밀-1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인돌(20) (35AKU-24)
출발물질로서 3-포르밀-1H-인돌이 사용되고, 일반적인 방법으로 순수한 3-포르밀-1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인돌(20)이 생성되었다. 1H NMR(CDCl3)δ0.9(t,3H), 1.2-1.3(m,9H), 1.7(d,2H), 1.95(t,2H), 2.1(m,2H), 2.3(t,2H), 2.9(d,2H), 4.3(t,2H), 7.3-7.5(m,3H), 8.3(m,1H), 10.0(s,1H).
실시예 17. 7-브로모-1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인돌(21) (35AKU-25)
출발물질로서 7-브로모-1H-인돌이 사용되고, 일반적인 방법으로 순수한 7-브로모-1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인돌(21)이 생성되었다. 1H NMR(CDCl3)δ0.9(t,3H), 1.2-1.3(m,9H), 1.65(d,2H), 1.9(t,2H), 2.05(m,2H), 2.3(t,2H), 2.9(d,2H), 4.55(t,2H), 6.45(d,1H), 6.9(t,1H), 7.1(d,1H), 7.35(d,1H), 7.55(d,1H).
실시예 18. 1-(3-브로모-프로필)-1H-인다졸(22)
10㎖ DMF내에 1,3-디브로모프로판(508㎕, 5.0mmol)을 용해하고, 100㎖ 플라스크에 넣는다. 인다졸(592㎎, 5.0mmol) 및 KOH(282㎎, 5.0mmol)가 첨가되고, 상기 현탁액이 실내온도에서 한밤동안 교반되었다. 에틸 아세테이트(50㎖)와 물(50㎖)이 첨가된다. 상이 분리되고, 수상이 에틸 아세테이트(50㎖)에 의해 재추출되었다. 조합된 유기상이 식염수로 세척되고, 황산마그네슘상에서 건조되고, 건조도 로 증발되어 황색 오일 751㎎을 제조한다. 미정제의 생성물이 컬럼 크로마토그래피(0-10% 메탄올:디클로로메탄)로 정제하여, 순수한 생성물 1-(3-브로모-프로필)-1H-인다졸(22)(169㎎, 14%)을 수득한다.
실시예 19. 1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸(23)(35AKU-21)
50㎖ 플라스크에 1-(3-브로모-프로필)-1H-인다졸(22)(169㎎, 0.7mmol) 및 10㎖ DMF가 첨가된다. 4-부틸피페리딘(3)(142㎎, 1.0mmol) 및 KOH(113㎎, 2.0mmol)가 DMF(5㎖)내에 일부 용해되어 첨가된다. 상기 현탁액을 실내온도에서 한밤동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(20㎖)와 물(20㎖)이 첨가된다. 상이 분리되고, 수상이 에틸 아세테이트(20㎖)에 의해 재추출되었다. 조합된 유기상이 식염수로 세척되고, 황산마그네슘상에서 건조되고, 건조도로 증발되어 연갈색 오일 192㎎을 제조한다. 미정제의 생성물이 컬럼 크로마토그래피(0-10% 메탄올:디클로로메탄)로 정제하여, 순수한 생성물 1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸(23)(61㎎, 29%)을 수득한다. 옥살레이트-염은 메탄올/디에틸에테르내 옥살산(1.1eq.)에서 제조된다. 1H NMR(CDCl3)δ0.9(t,3H), 1.2-1.3(m,9H), 1.65(d,2H), 1.9(t,2H), 2.15(m,2H), 2.3(t,2H), 2.85(d,2H), 4.45(t,2H), 7.1(t,1H), 7.35(t,1H), 7.5(d,1H), 7.7(d,1H), 8.0(s,1H).
실시예 20. 1-(2-히드록시-페닐)-에탄온 옥심(24)
150㎖ 에탄올:물(7:3)에 히드록실염화암모늄(6.96g, 100mmol) 및 아세트산나트륨.3H2O(13.6g, 100mmol)가 용해되고, 50㎖ 에탄올:물(7:3)내 2-히드록시아세토페 논(6.81g, 50mmol) 용액에 첨가된다. pH가 4N HCl(~10㎖)에 의해 4-5로 조정되고, 반응혼합물이 1시간동안 환류되도록(100℃)가열된다. 오일배쓰를 제거하고, 혼합물을 교반하면서 한밤동안 방치하였다. 에탄올이 증발에 의해 일부제거되고, 수상이 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출되었다. 조합된 유기상이 황산마그네슘상에서 건조되고, 건조도로 증발되어 순수한 1-(2-히드록시-페닐)-에탄온 옥심(24) 7.55g을 제조한다.
실시예 21. 3-메틸-벤조[d]이소옥사졸(25)
100㎖ 플라스크내 1-(2-히드록시-페닐)-에탄온 옥심(24)(7.55g, 50mmol)에 아세트산 무수물(7.1㎖, 75mmol)이 첨가된다. 상기 혼합물을 60℃에서 3시간동안 가열된후 건조도로 증발된다. 탄산칼륨(8.7g, 63mmol)이 40㎖ DMF내에 일부 용해되고, 혼합물에 첨가된다. 상기 혼합물을 실내온도에서 한밤동안 교반되고, 마지막으로 100℃에서 30분간 가열되었다. 에틸 아세테이트 및 물이 첨가된다. 상이 분리되고, 수상이 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄에 의해 추출되었다. 조합된 유기상이 황산마그네슘상에서 건조되고, 건조도로 증발되어 황색 오일 5.6g을 제조한다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(100% 디클로로메탄)로 정제하여, 순수한 3-메틸-벤조[d]이소옥사졸(25)(4.6g)을 제조한다. 1H NMR(CDCl3)δ2.6(s,3H), 7.3(m,1H), 7.55(m,2H), 7.65(m,1H).
실시예 22. 3-부트-3-에닐-벤조[d]이소옥사졸(26)
오븐-건조된 25㎖ 플라스크에 3.0㎖ 드라이 THF가 첨가되고, 드라이 아이스/ 이소프로판올 배쓰위에서 -78℃로 냉각된다. 디이소프로필아민(840㎕, 6.0mmol)이 첨가된후, n-BuLi(3.8㎖, 1.6M, 6.0mmol)가 첨가된다. 수득된 LDA-용액을 실온에 두었다. 화합물 3-메틸-벤조[d]이소옥사졸(25)(666㎎, 5.0mmol)이 10㎖ 드라이 THF에 용해되고, 오븐-건조된 50㎖ 플라스크에 첨가된후 알릴브롬화물(476㎕, 5.5mmol)이 첨가된다. 새로 제조된 LDA-용액이 -78℃에 천천히 첨가되고, 그 혼합물을 실내온도에서 30분간 두었다. 에틸 아세테이트 및 물이 첨가된다. 상이 분리되고, 수상이 에틸 아세테이트에 의해 추출되었다. 조합된 유기상이 황산마그네슘상에서 건조되고, 건조도로 증발되어 연갈색 오일 893㎎을 제조한다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트; 9:1; 등용매)로 정제하여, 순수한 3-부트-3-에닐-벤조[d]이소옥사졸(26)(355㎎, 41%)을 제조한다.
실시예 23. 3-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)-프로피온알데히드(27)
3-부트-3-에닐-벤조[d]이소옥사졸(26)(549㎎, 3.2mmol), 물(5㎖), 1,4-디옥산(15㎖) 및 오스뮴 테트라옥시드(15㎎, 0.06mmol)을 작은 플라스크내에서 5분간 교반하였다. 소듐 메타페리오데이트(1.56g, 7.3mmol)가 30분간 첨가되고, 그 현탁액을 1시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물이 첨가된다. 상이 분리되고, 수상이 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄에 의해 추출되었다. 조합된 유기상이 황산마그네슘상에서 건조되고, 건조도로 증발되어 미정제 화합물 3-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)-프로피온알데히드(27) 784㎎을 제조하고, 이를 화합물 3-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)벤조[d]이소옥사졸(28)을 합성할때 추가 정제없이 직접 사용한다.
실시예 24. 3-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)벤조[d]이소옥사졸 (28) (35AKU-2)
3-(벤조[d]이소옥사졸-3-일)-프로피온알데히드(27)(~500㎎, 2-3mmol)가 5㎖ 메탄올에 용해된다. 4-부틸피페리딘.HCl(3)(260㎎, 1.5mmol)이 10㎖ 메탄올에 용해되고, 첨가된다. 10㎖ 메탄올내 시아노보로하이드라이드나트륨(188㎎, 3.0mmol)이 첨가되고, 한밤동안 교반되어 암갈색 용액을 제공한다. 물이 첨가되고, 메탄올이 증발에 의해 일부 제거되었다. 수상이 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄에 의해 추출된다. 조합된 유기상이 황산마그네슘상에서 건조되고, 건조도로 증발된다. 미정제 생성물이 분취 HPLC(물내 이동상 0-80% 아세토니트릴(0.1% TFA))에 의해 추가 정제되어 3-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)벤조[d]이소옥사졸(28)(244㎎, 54%)을 제조한다. HCl-염은 디에틸에테르내 2M HCl로부터 제조한다. 결정은 여과되어 디에틸에테르에 의해 세척된다. 1H NMR(CDCl3)δ0.9(t,3H), 1.2-1.3(m,9H), 1.65(d,2H), 1.9(t,2H), 2.05(m,2H), 2.45(t,2H), 2.9(d,2H), 3.0(t,2H), 7.3(m,1H), 7.55(m,2H), 7.7(d,1H).
실시예 25. 3-(1H-인돌-3-일)-프로판-1-올(29)
230㎖ 무수 디에틸에테르내 리튬 알루미늄 수소화물의 현탁액(4.68g, 126mmol)을 격렬하게 교반하였다. 460㎖ 무수 디에틸에테르내에 용해된 3-인돌 프로피온산(10.0g, 53mmol)이 적하 깔때기로 옮겨져서 온건한 환류가 유지되는 속도로 첨가된다. 반응혼합물은 2시간동안 환류온도에서, 한밤동안 실내온도에서 교반 되었다. 그후, 실내온도로 냉각하기전에 2시간동안 환류를 계속하였다. 25㎖ H2O가 천천히 첨가된후, 70㎖ H2O/H2SO4(1:3 H2O/H2SO4)가 첨가된다. 생성된 맑은 혼합물이 110㎖ 디에틸에테르에 의해 3회 추출되었다. 조합된 유기상이 식염수에 의해 세척되고, Na2SO4에 의해 건조되고, 여과되어 밝은색 오일로 농축되었으며, 이는 추가정제없이 사용되었다.
실시예 26. 메탄설폰산 3-(1H-인돌-3-일)-프로필 에스테르(30)
아르곤으로 채워진 플레임(flame)-건조된 플라스크에 3-(1H-인돌-3-일)-프로판-1- 올(29)(1.8g, 5.44mmol)이 첨가되고, 무수 THF내에 용해된후 -40℃로 냉각된다. 트리에틸아민(0.72g, 7.07mmol)이 주사기에 의해 첨가된후 MeSO2Cl(0.75g, 6.53mmol)이 첨가된다. 반응혼합물의 온도는 신속하게 여과 및 농축되기 전에(10-15분) 실내온도로 올린다. 미정제 오일은 CH2Cl2에 용해되고, H2O에 의해 세척되었다. 유기상은 MgSO4에 의해 건조되고, 여과되고, 암갈색 오일로 진공농축된다. 미정제 생성물은 다음 단계에서 바로 사용된다.
실시예 27. 3-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인돌(31)(39MF34)
Na2CO3(1.28g, 11.97mmol)이 무수 DME내 4-부틸피페리딘 히드로클로라이드 (3)(967㎎, 5.44mmol) 용액에 첨가된다. 생성된 현탁액을 30분간 교반하였다. 화합물 메탄설폰산 3-(1H-인돌-3-일)-프로필 에스테르(30)가 무수 DME내에 용해되고, 현탁액에 첨가된다. 생성된 혼합물을 한밤동안 82℃에서 아르곤하에 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, EtOAc 및 H2O가 첨가되고, 두 상으로 분리되고, 물이 EtOAc에 의해 3회 추출하였다. 조합된 유기상은 식염수에 의해 세척되고, Na2SO4에 의해 건조하고, 여과하고 진공농축하였다. 미정제 오일을 무수 CH2Cl2에 용해되고, 디옥산내 HCl(4M, 2㎖)가 첨가된다. 생성물 3-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인돌(31)은 MeOH/디에틸에테르로부터 재결정화함으로써 백색결정으로서 분리된다. 1H NMR(CDCl3)δ0.93(t,3H), 1.32-1.58(m,7H), 1.60(q,2H), 1.93(d,2H), 2.22(qv,2H), 2.42(t,2H), 2.82(t,2H), 3.24(t,2H), 3.31(d,2H), 6.91-7.10(m,2H), 7.34(d,1H), 7.53(d,1H).
실시예 28. 4-니트로-2-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-벤조이미다졸(32)(29MF03)
응축기 및 자석교반기를 구비한 25㎖ 플라스크에 5㎖ 4M HCl내 1,2-디아미노-3-니트로벤젠(0.251g, 1.64mmol) 및 4-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-부티르산 메틸 에스테르(4)(0.395g, 1.64mmol)를 채웠다. 반응을 24시간동안 환류한후, 2.0M NaOH를 첨가하여 염기조건을 형성한후 실내온도에서 1시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트(5×50㎖)에 의해 추출하였다. 조합된 유기상을 15㎖ 식염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 건조도로 증발시켜 미정제 생성물 0.45g을 제조한다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2:MeOH(20:1))하여, 순수한 표제화합 물(32)(0.03g, 5%)를 제공한다. 1H NMR(CDCl3)δ0.92(t,3H), 1.25-1.42(m,9H), 1.55-1.64(m,2H), 1.75-1.82(m,2H), 2.10-2.23(m,2H), 2.24-2.31(m,2H), 2.67-2.77(m,2H), 3.17-3.22(m,4H), 7.25-7.35(m,1H), 7.97-8.04(m,1H), 8.08-8.13(m,1H).
실시예 29. 5-니트로-2-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-벤조이미다졸 (33)(29MF04)
응축기 및 자석교반기를 구비한 25㎖ 플라스크에 5㎖ 4M HCl내 1,2-디아미노-4-니트로벤젠(0.259g, 1.69mmol) 및 4-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-부티르산 메틸 에스테르(4)(0.408g, 1.69mmol)를 채웠다. 반응을 24시간동안 환류한후, 2.0M NaOH를 첨가하여 염기조건을 형성한후 실내온도에서 1시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트(5×50㎖)에 의해 추출하였다. 조합된 유기상을 15㎖ 식염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 건조도로 증발시켜 미정제 물질 0.27g을 제조한다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2:MeOH(20:1))하여, 최종화합물(122㎎)를 제조한다. 상기 물질을 분리한후 에테르 용액내 2.0M HCl에 용해한후, 건조도로 증발시켜 순수한 표제화합물(33)(80㎎, 10%)을 제공한다. 1H NMR(CD3OD)δ0.92(t,3H), 1.34(m,6H), 1.55(m,3H), 2.00(d,2H), 2.45(m,2H), 3.01(t,2H), 3.29-3.37(dt,4H), 3.64(d,2H), 7.94(d,1H), 8.43(dd,1H), 8.65(d,1H).
실시예 30. 4-히드록시-2-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-벤조이미 다졸(34)(29MF07)
응축기 및 자석교반기를 구비한 25㎖ 플라스크에 5㎖ 4M HCl내 1,2-디아미노-4-히드록시벤젠(0.177g, 1.43mmol) 및 4-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-부티르산 메틸 에스테르(4)(0.345g, 1.43mmol)를 채웠다. 반응을 20시간동안 환류한후, 2.0M NaOH를 첨가하여 염기조건을 형성하였다. 상기 혼합물을 10㎖ 실리카상에서 건조도로 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2:MeOH(20:1))하여, 미정제 생성물(0.145g)를 제조한다. 상기 미정제 생성물을 분취 HPLC(용리액: 완충액 A: 0.1% TFA; 완충액 B: 80% CH3CN + 0.1% TFA)하여, 분리된 생성물을 에테르내에서 1.0M TFA에 의해 증발시켜 순수한 표제화합물(34)(74㎎, 16%)을 트리플루오로아세트산염으로서 제조한다. 1H NMR(CD3OD)δ0.98(t,3H), 1.32-1.45(m,6H), 1.51-1.69(m,3H), 1.97-2.08(d,2H), 2.37-2.47(m,2H), 2.95-3.12(m,2H), 3.26-3.41(m,4H), 3.58-3.72(m,2H), 6.91-6.97(d,1H), 7.19-7.25(d,1H), 7.35-7.43(t,1H).
실시예 31. 2-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-벤조이미다졸(35) (21MF25)
응축기 및 자석교반기를 구비한 25㎖ 플라스크에 6㎖ 4M HCl내 1,2-디아미노벤젠(0.201g, 18.6mmol) 및 4-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-부티르산 메틸 에스테르(4)(0.50g, 2.1mmol)를 채웠다. 반응을 20시간동안 환류한후, 2.0M NaOH를 첨가하여 염기조건을 형성하였다. 침전물을 여과하고, 진공건조한후 컬럼 크로마토그 래피(용리액: CH2Cl2:MeOH(10:1))하여, 순수한 표제화합물(35)(0.40g,73%)를 제조한다. mp 78-79℃, 1H NMR(CDCl3)δ0.92(t,3H), 1.33(m,6H), 1.50(m,3H), 1.80-1.95(m,2H), 2.0-2.15(m,2H), 2.16-2.24(m,2H), 2.62-2.75(m,2H), 3.17-3.21(m,4H), 7.20-7.23(m,2H), 7.52-7.59(m,2H).
실시예 32. 4-메틸-2-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-벤조이미다졸 (36)(29MF08)
응축기 및 자석교반기를 구비한 25㎖ 플라스크에 5㎖ 4M HCl내 1,2-디아미노-3-메틸벤젠(0.168g, 1.37mmol) 및 4-(4-n-부틸피페리딘-1-일)-부티르산 메틸 에스테르(4)(0.331g, 1.37mmol)를 채웠다. 반응을 48시간동안 환류한후, 4.0M NaOH를 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 디클로로메탄(4×25㎖)에 의해 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4상에서 건조하고, 증발시켜 미정제 생성물 0.40g을 제조한다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2:MeOH(20:1))하여, 분리된 생성물을 에테르내 1.0M HCl과 함께 건조도로 증발시켜 순수한 표제화합물(36)(0.210g, 44%)를 제조한다. 1H NMR(CD3OD)δ0.92(t,3H), 1.33(m,6H), 1.54(m,3H), 1.99(d,2H), 2.43(m,2H), 2.65(m,2H), 3.00(m,2H), 3.28(m,2H), 3.63(m,2H), 7.38(d,1H), 7.47(t,1H), 7.59(d,1H).
실시예 33. 3-(2-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-에틸)-1H-인돌 (37)
자석교반기를 구비한 25㎖ 플라스크에 디옥산(5㎖)내 4-n-부틸피페리딘 히드 로클로라이드(3)(0.256g, 1.4mmol) 및 탄산칼륨(0.5g, 3.6mmol)을 채웠다. 상기 혼합물을 실내온도에서 2시간동안 교반한후, 디옥산(5㎖)에 용해된 3-(2-브로모에틸)인돌(0.30g, 1.3mmol)이 첨가된다. 그후, 상기 혼합물을 50℃에서 24시간동안 교반하였다. 물(15㎖)을 첨가한후, 에틸 아세테이트(3×50㎖)에 의해 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4상에서 건조하고, 증발시켜 미정제 생성물 1.02g을 제조한다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2:MeOH(20:1))하여, 순수한 표제화합물 37(0.08g, 21%)를 제조한다. 1H NMR(CDCl3) δ0.90(t,3H), 1.25-1.49(m,9H), 1.72-1.79(m,2H), 2.77(t,2H), 3.06(t,2H), 3.16(d,2H), 7.03(s,1H), 7.11(t,1H), 7.19(t,1H), 7.36(d,1H), 7.61(d,1H), 8.09-8.16(s,1H).
실시예 34. (2-(4-클로로-부탄-1-온)-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(38)
응축기, 자석교반기 및 아르곤 유입구를 구비한 100㎖ 가지 1개 달린 건조 플라스크에 10㎖ 드라이 톨루엔내 4-클로로부타노일 클로라이드(624㎎, 44mmol) 및 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(34㎎)을 채웠다. 상기 혼합물에 15㎖ 드라이 톨루엔내에 용해된 (2-트리메틸스탄닐-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.5g, 42mmol)(Bioorg. Med. Chem., 6:811(1998))가 첨가된다. 상기 혼합물이 1시간동안 환류한후, 실내온도에서 17시간동안 교반하였다. 상기 반응을 건조도로 증발시켜 미정제 생성물(1.6g)을 제조하고, 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헵탄:EtOAc(10:1)) 하여, 순수한 표제화합물 (38)(1.15g, 92%)를 제조한다. 1H NMR(CDCl3) δ1.52(t,9H), 2.22(m,2H), 3.22(t,2H), 3.68(t,2H), 7.03(t,1H), 7.51(t,1H), 7.91(d,1H), 8.48(d,1H), 10.90(s,1H).
실시예 35. (2-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(39)
자석교반기 및 아르곤 유입구를 구비한 5㎖ 건조 플라스크에 (2-(4-클로로-부탄-1-온)-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(38)(0.5g, 1.7mmol) 및 4-n-부틸피페리딘(3)(1.5g, 10.6mmol)이 첨가되고, 60℃에서 70시간동안 교반하였다. 미정제 반응혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용리액 CH2Cl2:MeOH 20:1)하여, 순수한 화합물 (2-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(39)(0.49g, 72%)를 제조한다. 1H NMR(CDCl3) 0.87(t,3H), 1.18-1.27(m,9H), 1.52(s,9H), 1.64(m,2H), 1.94(m,4H), 2.41(t,2H), 2.91(d,2H), 3.03(t,2H), 7.00(t,1H), 7.49(t,1H), 7.91(d,1H), 8.46(d,1H), 10.97(s,1H).
실시예 36. 3-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸(40)(39MF34)
디옥산내 2㎖ 4.0M HCl에 용해된 화합물 (2-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(39)(0.06g, 0.15mmol)는 5㎖ 플라스크에 첨가되고 실내온도에서 1시간동안 교반된다. 상기 혼합물을 건조도로 증발하고, 1㎖ 진한 HCl에서 재용해하고, 얼음/물 배쓰에서 0℃로 온도를 조정하였다. 2㎖ 물 에 용해된 아질산나트륨(0.010g, 0.15mmol)이 냉각된 혼합물에 첨가되고, 그 반응혼합물은 0℃에서 1.5시간동안 유지된후, 2㎖ 진한 HCl내에 용해된 이염화주석(0.08g, 0.36mmol)이 첨가된다. 0℃에서 1.5시간후, 결정이 형성된다. 그 결정을 여과하고, 물로 세척하여 미정제 생성물(0.07g)을 제조한다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2:MeOH 20:1)하여, 순수한 화합물 3-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸(40)(9.0㎎, 20%)을 제공한다. 1H NMR(CDCl3)0.88(t,3H), 1.19-1.33(m,9H), 1.67(d,2H), 1.95(t,2H), 2.08(m,2H), 2.50(t,2H), 2.93-3.20(m,4H), 7.12(t,1H), 7.36(t,1H), 7.43(d,1H), 7.71(d,1H), 9.87-10.05(s,1H).
실시예 37. 3-(2-클로로-에톡시)-7-메틸-벤조[d]이소옥사졸(41)
50㎖ 플라스크내 5㎖ DMF에 1-브로모-2-클로로에탄(168㎕, 2.0mmol)이 첨가된다. 7-메틸-벤조[d]이소옥사졸-3-올(298㎎, 2.0mmol), 탄산칼륨(276㎎, 2.0mmol) 및 추가의 DMF(5㎖)가 첨가되고, 그 혼합물을 12시간동안 교반한다. 에틸아세테이트(50㎖) 및 H2O(50㎖)가 첨가된다. 2개의 상이 분리되고, 수상이 에틸아세테이트에 의해 추출된다. 조합된 유기상이 식염수로 세척되고, MgSO4위에서 건조되고, 건조도로 증발되어 미정제 생성물 420㎎을 제조한다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄내 0-5% 메탄올)하여, 순수한 표제 화합물 41(290㎎, 70%)을 제조한다. 1H NMR(CDCl3) 2.5(s,3H), 3.9(t,2H), 4.7(t,2H), 7.2(t,1H), 7.3(d,1H), 7.5(d,2H).
실시예 38. 3-(2-(4-n-부틸피페리딘)-에톡시)-7-메틸-벤조[d]이소옥사졸(42) (35AKU-41).
50㎖ 플라스크내 DMF(5㎖)에 화합물 41(294㎎, 1.4mmol)이 용해된후, DMF(15㎖)내에 용해된 탄산칼륨(442㎎; 3.2mmol) 및 4-n-부틸-피페리딘(284㎎; 1.6mmol)의 혼합물이 첨가된다. 상기 혼합물을 80℃에서 2일간 교반한다. 에틸아세테이트(50㎖)와 H2O(50㎖)가 첨가되고, 상이 분리되고, 수상이 에틸아세테이트(3×50㎖)에 의해 추출된다. 조합된 유기 상이 식염수에 의해 세척하고, MgSO4위에서 건조하고, 건조도로 증발되어 미정제 생성물(454㎎)을 제조한다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄내 0-5% 메탄올)하여, 순수한 표제화합물 42(131㎎, 30%)를 제조한다. 옥살산염은 메탄올/디에틸에테르내 옥살산(1.1eq)으로부터 제조한다. 1H NMR(CDCl3) 0.9(t,3H), 1.2-1.3(m,9H), 1.7(d,2H), 2.1(t,2H), 2.5(s,3H), 2.9(t,2H), 3.0(d,2H), 4.6(t,2H), 7.15(t,1H), 7.3(d,1H), 7.45(d,1H).
실시예 39. 1-(3-(4-메틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸(43) (46RO13.48)
CH3CN(2㎖)내 4-메틸피페리딘(30㎎, 0.3mmol) 및 7-브로모-1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인돌(96㎎, 0.4mmol)의 혼합물에 고체 K2CO3(70㎎, 0.5mmol)이 첨가된다. 생성된 슬러리를 50℃에서 48시간동안 교반하고, 실내온도 로 냉각한다. 슬러리를 물(10㎖)에 붓고, 이하와 같이 작업한다: 에틸 아세테이트(3×10㎖)에 의해 추출, 수집된 유기상을 물(3×5㎖)과 식염수로 차례로 세척한 후, MgSO4위에서의 건조 및 회전식 증발에 의한 용매제거. 잔류물이 ISOLUTE SCX상에서 정제되어 화합물 43(25㎎, 24%)을 제조한다. 메탄올/디에틸에테르내 옥살산(1.1eq.)으로부터 옥살산염을 제조한다. 1H NMR(CD3OD)δ0.9(t,3H), 1.2(m,2H), 1.6(m,1H), 1.8(d,2H), 2.15(m,2H), 2.8(m,2H), 3.0(m,2H), 3.4(m,2H), 4.45(t,2H), 7.1(t,1H), 7.35(t,1H), 7.5(d,1H), 7.7(d,1H), 8.0(s,1H).
실시예 40. 1-(3-(4-펜틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸(44)(46RO13.57)
CH3CN(2㎖)내 4-펜틸피페리딘(23㎎, 0.15mmol) 및 7-브로모-1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인돌(48㎎, 0.4mmol)의 혼합물에 고체 K2CO3(35㎎, 0.25mmol)이 첨가된다. 생성된 슬러리를 50℃에서 48시간동안 교반하고, 실내온도로 냉각한다. 슬러리를 물(10㎖)에 붓고, 이하와 같이 작업한다: 에틸 아세테이트(3×10㎖)에 의해 추출, 수집된 유기상을 물(3×5㎖)과 식염수로 차례로 세척한 후, MgSO4위에서의 건조 및 회전식 증발에 의한 용매제거. 잔류물이 ISOLUTE SCX상에서 정제되어 화합물 44(25㎎, 40%)를 제조한다. 메탄올/디에틸에테르내 옥살산(1.1eq.)으로부터 옥살산염을 제조한다. 1H NMR(CD3OD)δ0.9(t,3H), 1.2(m,12H), 1.6(m,1H), 1.8(d,2H), 2.15(m,2H), 2.8(m,2H), 3.0(m,2H), 3.4(m,2H), 4.45(t,2H), 7.1(t,1H), 7.35(t,1H), 7.5(d,1H), 7.7(d,1H), 8.0(s,1H).
실시예 41. 1-(3-(4-프로필피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸(45) (46RO13.55LH)
CH3CN(2㎖)내 4-프로필피페리딘(19㎎, 0.15mmol) 및 7-브로모-1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인돌(48㎎, 0.2mmol)의 혼합물에 고체 K2CO3(35㎎, 0.25mmol)이 첨가된다. 생성된 슬러리를 50℃에서 48시간동안 교반하고, 실내온도로 냉각한다. 슬러리를 물(10㎖)에 붓고, 이하와 같이 작업한다: 에틸 아세테이트(3×10㎖)에 의해 추출, 수집된 유기상을 물(3×5㎖)과 식염수로 차례로 세척한 후, MgSO4위에서의 건조 및 회전식 증발에 의한 용매제거. 잔류물이 ISOLUTE SCX상에서 정제되어 화합물 45(16㎎, 28%)를 제조한다. 메탄올/디에틸에테르내 옥살산(1.1eq.)으로부터 옥살산염을 제조한다. 1H NMR(CD3OD)δ0.9(t,3H), 1.2(m,6H), 1.6(m,1H), 1.8(d,2H), 2.15(m,2H), 2.8(m,2H), 3.0(m,2H), 3.4(m,2H), 4.45(t,2H), 7.1(t,1H), 7.35(t,1H), 7.5(d,1H), 7.7(d,1H), 8.0(s,1H).
실시예 42. 1-(3-(4-(3-메틸-부틸)-피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸(46) (46RO13.58)
CH3CN(2㎖)내 4-(3-메틸-부틸)-피페리딘(23㎎, 0.15mmol) 및 7-브로모-1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인돌(48㎎, 0.2mmol)의 혼합물에 고체 K2CO3(35㎎, 0.25mmol)이 첨가된다. 생성된 슬러리를 50℃에서 48시간동안 교반하 고, 실내온도로 냉각한다. 슬러리를 물(10㎖)에 붓고, 이하와 같이 작업한다: 에틸 아세테이트(3×10㎖)에 의해 추출, 수집된 유기상을 물(3×5㎖)과 식염수로 차례로 세척한 후, MgSO4위에서의 건조 및 회전식 증발에 의한 용매제거. 잔류물이 ISOLUTE SCX상에서 정제되어 표제 화합물 46(18㎎, 30%)을 제조한다. 메탄올/디에틸에테르내 옥살산(1.1eq.)으로부터 옥살산염을 제조한다. 1H NMR(CD3OD)δ0.9(t,6H), 1.2-1.5(m,8H), 1.8(d,2H), 2.15(m,2H), 2.8(m,2H), 3.0(m,2H), 3.4(m,2H), 4.45(t,2H), 7.1(t,1H), 7.35(t,1H), 7.5(d,1H), 7.7(d,1H), 8.0(s,1H).
실시예 43. 1-(3-(4-펜틸리덴-피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸(47)(46RO13 .46)
CH3CN(2㎖)내 4-펜틸리덴-피페리딘(23㎎, 0.15mmol) 및 7-브로모-1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인돌(48㎎, 0.2mmol)의 혼합물에 고체 K2CO3(35㎎, 0.25mmol)이 첨가된다. 생성된 슬러리를 50℃에서 48시간동안 교반하고, 실내온도로 냉각한다. 슬러리를 물(10㎖)에 붓고, 이하와 같이 작업한다: 에틸 아세테이트(3×10㎖)에 의해 추출, 수집된 유기상을 물(3×5㎖)과 식염수로 차례로 세척한 후, MgSO4위에서의 건조 및 회전식 증발에 의한 용매제거. 잔류물이 ISOLUTE SCX상에서 정제되어 표제 화합물 47(3㎎, 5%)를 제조한다. 메탄올/디에틸에테르내 옥살 산(1.1eq.)으로부터 옥살산염을 제조한다. 1H NMR(CD3OD)δ0.9(t,3H), 1.3(m,4H), 2.0(m,2H), 2.3(m,3H), 2.35(d,2H), 2.7(m,2H), 3.1(m,3H), 3.4(m,2H), 4.45(t,2H), 5.3(m,1H), 7.1(t,1H), 7.35(t,1H), 7.5(d,1H), 7.7(d,1H), 8.0(s,1H).
실시예 44. 1-(3-(4-프로필리덴-피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸(48)(46 RO13.45)
CH3CN(2㎖)내 4-프로필리덴-피페리딘(18㎎, 0.15mmol) 및 7-브로모-1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인돌(48㎎, 0.2mmol)의 혼합물에 고체 K2CO3(35㎎, 0.25mmol)이 첨가된다. 생성된 슬러리를 50℃에서 48시간동안 교반하고, 실내온도로 냉각한다. 슬러리를 물(10㎖)에 붓고, 이하와 같이 작업한다: 에틸 아세테이트(3×10㎖)에 의해 추출, 수집된 유기상을 물(3×5㎖)과 식염수로 차례로 세척한 후, MgSO4위에서의 건조 및 회전식 증발에 의한 용매제거. 잔류물이 ISOLUTE SCX상에서 정제되어 표제 화합물 48(10㎎, 25%)을 제조한다. 메탄올/디에틸에테르내 옥살산(1.1eq.)으로부터 옥살산염을 제조한다. 1H NMR(CD3OD)δ0.9(t,3H), 2.0(t,2H), 2.4(m,6H), 3.1(m,4H), 3.4(m,2H), 4.45(t,2H), 5.35(t,1H), 7.1(t,1H), 7.35(t,1H), 7.5(d,1H), 7.7(d,1H), 8.0(s,1H).
실시예 45. 1-벤조[b]티오펜-2-일-4-(4-부틸피페리딘-1-일)-부탄-1-온(49) (45NK99/옥살레이트)
아르곤하 -78℃에서 헵탄내 n-BuLi(0.77㎖, 1.0mmol, 1.3M)가 THF(4㎖)내 벤조[b]티오펜(134㎎, 1.0mmol)에 적상 첨가된다. 상기 반응혼합물을 -78℃에서 15분간 교반하고, THF(1㎖)내 4-(4-부틸-피페리딘-1-일)-N-메톡시-N-메틸-부티르아미드 (135㎎, 0.5mmol)가 첨가된다. 상기 반응혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한후, NH4Cl(sat. aq., 1㎖)이 첨가되고, 반응이 실내온도로 데워진다. 생성물을 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하고, 유기층을 물(10㎖)로 세척하고, 건조(K2CO3)하고, 여과하고, 진공농축하였다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄내 0-25% 에틸 아세테이트 + 0.1% Et3N)에 의해 정제하였다. 수득량 94㎎(55%). 디에틸 에테르:메탄올(10:1)로 옥살산을 첨가함으로써 옥살산염이 형성되어 여과 및 건조된 백색침전물을 제공한다. 1H NMR(DMSO):δ0.91(t,3H), 1.24-1.56(m,9H), 1.87(br.d,2H), 2.08(m,2H), 2.93(m,2H), 3.14(m,2H), 3.24(m,2H), 3.47(m,2H), 7.46-7.59(m,2H), 8.05(m,2H), 8.36(s,1H).
실시예 46. 4-(4-부틸피페리딘-1-일)-1-(3-메틸-벤조푸란-2-일)-부탄-1-온 (50)(45NK100/옥살레이트)
아르곤하 -78℃에서 헵탄내 n-BuLi(0.85㎖, 1.1mmol, 1.3M)가 THF(4㎖)내 3-메틸벤조푸란(132㎎, 1.0mmol)에 첨가된다. 상기 반응혼합물을 -78℃에서 20분간 교반하고, THF(1㎖)내 4-(4-부틸-피페리딘-1-일)-N-메톡시-N-메틸-부티르아미드 (135㎎, 0.5mmol)가 첨가된다. 상기 반응혼합물을 -78℃에서 45분간 교반한후, NH4Cl(sat. aq., 1㎖)이 첨가되고, 반응이 실내온도로 데워진다. 생성물을 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하고, 유기층을 물(10㎖)로 세척하고, 건조(K2CO3)하고, 여과하고, 진공농축하였다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄내 0-20% 에틸 아세테이트 + 0.1% Et3N)에 의해 정제하였다. 수득량 38㎎(22%). 디에틸 에테르:메탄올(10:1)로 옥살산을 첨가함으로써 옥살산염이 형성되어 여과 및 건조된 백색침전물을 제공한다. 1H NMR(CD3OD):δ0.91(t,3H), 1.32(m,6H), 1.42-1.64(m,3H), 1.89(br.d,2H), 2.15(tt,2H), 2.58(s,3H), 2.96(m,2H), 3.17(m,4H), 3.60(m,2H), 7.33(m,1H), 7.52(m,2H), 7.71(m,1H).
실시예 47. 4-(4-부틸피페리딘-1-일)-1-(5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-부탄-1-온(51)(45NK105)
아르곤하 -40℃에서 헵탄내 n-BuLi(0.50㎖, 0.8mmol, 1.6M)가 THF(4㎖)내 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜(166㎎, 1.0mmol)에 적상 첨가된다. 상기 반응혼합물을 -40℃에서 40분간 교반하고, THF(1㎖)내 4-(4-부틸-피페리딘-1-일)-N-메톡시-N-메틸-부티르아미드(135㎎, 0.5mmol)가 적상 첨가된다. 상기 반응혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한후, NH4Cl(sat. aq., 1㎖)이 첨가되고, 반응이 실내온도로 데워진다. 생성물을 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하고, 유기층을 물(10㎖)로 세척하고, 건조(K2CO3)하고, 여과하고, 진공농축하였다. 상기 생성물을 Isco CombiFlash Sq 16×(4.1g 실리카 컬럼, 헵탄용리(5분), 헵탄내 0-15% 에틸아세테이 트(20분), 헵탄내 15% 에틸 아세테이트(15분), 모든 용매 + 0.1% Et3N)상에서 정제된다. 수득량 39㎎(21%). HCl(디옥산내 4M)을 첨가함으로써 염산염이 형성되고, 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화되어 여과 및 건조된 백색침전물을 제공한다. 1H NMR(유리 염기, CDCl3):δ0.87(t,3H), 1.10-1.35(m,9H), 1.62(br.d,2H), 1.96(m,4H), 2.42(t,2H), 2.71(s,3H), 2.93(m,4H), 7.34(dt,1H), 7.49(dd,1H), 7.76(dd,1H).
실시예 48. 1-벤조푸란-2-일-4-(4-부틸피페리딘-1-일)-부탄-1-온(52)(45NK 106)
아르곤하 -40℃에서 헵탄내 n-BuLi(0.50㎖, 0.8mmol, 1.6M)가 THF(4㎖)내 벤조푸란(118㎎, 1.0mmol)에 첨가된다. 상기 반응혼합물을 -40℃에서 40분간 교반하고, THF(1㎖)내 4-(4-부틸피페리딘-1-일)-N-메톡시-N-메틸-부티르아미드(135㎎, 0.5mmol)가 첨가된다. 상기 반응혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한후, NH4Cl(sat. aq., 1㎖)이 첨가되고, 반응이 실내온도로 데워진다. 생성물을 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하고, 유기층을 물(10㎖)로 세척하고, 건조(K2CO3)하고, 여과하고, 진공농축하였다. 상기 생성물을 Isco CombiFlash Sq 16×(4.1g 실리카 컬럼, 헵탄용리(5분), 헵탄내 0-15% 에틸아세테이트(20분), 헵탄내 15% 에틸 아세테이트(15분), 모든 용매 + 0.1% Et3N)상에서 정제된다. 수득량 61㎎(50%). HCl(디옥산내 4M)을 첨가함으로써 염산염이 형성되고, 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화되어 여과 및 건조된 백색침전물을 제공한다. 1H NMR(유리 염기, CDCl3):δ0.87(t,3H), 1.10-1.30(m,9H), 1.59(br.d,2H), 1.93(m,2H), 1.99(tt,2H), 2.40(t,2H), 2.87(m,2H), 2.96(t,2H), 7.30(m,1H), 7.45(m,1H), 7.48(m,1H), 7.57(m,1H), 7.69(m,1H).
실시예 49. 1-(3-브로모-벤조[b]티오펜-2-일)-4-(4-부틸피페리딘-1-일)-부 탄-1-온(53)(45NK108)
아르곤하 -78℃에서 펜탄내 n-BuLi(0.48㎖, 0.8mmol, 1.7M)가 THF(4㎖)내 3-브로모-벤조[b]티오펜(213㎎, 1.0mmol)에 적상으로 첨가된다. 상기 반응혼합물을 -78℃에서 40분간 교반하고, THF(1㎖)내 4-(4-부틸피페리딘-1-일)-N-메톡시-N-메틸-부티르아미드(135㎎, 0.5mmol)가 첨가된다. 상기 반응혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한후, NH4Cl(sat. aq., 1㎖)이 첨가되고, 반응이 실내온도로 데워진다. 생성물을 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 세척하고, 유기층을 물(10㎖)로 세척하고, 건조(K2CO3)하고, 여과하고, 진공농축하였다. 상기 생성물을 Isco CombiFlash Sq 16×(4.1g 실리카 컬럼, 헵탄용리(5분), 헵탄내 0-15% 에틸아세테이트(20분), 헵탄내 15% 에틸 아세테이트(15분), 모든 용매 + 0.1% Et3N)상에서 정제된다. 수득량 18㎎(4%). HCl(디옥산내 4M)을 첨가함으로써 염산염이 형성되고, 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화되어 여과 및 건조된 백색침전물을 제공한다. 1H NMR(유리 염기, CDCl3):δ0.88(t,3H), 1.12-1.28(m,9H), 1.62(br.d,2H), 1.94(m,2H), 2.02(tt,2H), 2.45(t,2H), 2.92(br.d,2H), 3.18(t,2H), 7.51(m,2H), 7.83(m,1H), 7.98(m,1H).
실시예 50. 1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-프로필)-4-부틸피페리딘(54)(45NK124)
아르곤하 -5℃에서 헵탄내 n-BuLi(0.75㎖, 1.2mmol, 1.6M)가 THF(4㎖)내 벤조[b]티오펜(134㎎, 1.0mmol)에 적상 첨가된다. 상기 반응혼합물을 -5℃에서 15분간 교반하고, 1-클로로-3-아이오도프로판(151㎕, 1.2mmol) 및 요오드화 제1구리(19㎎, 0.1mmol)가 첨가된다. 상기 반응혼합물을 -5℃에서 1시간동안 교반하고, 실내온도에서 0.5시간동안 교반한다. 물(5㎖)이 첨가되고, 생성물을 디에틸 에테르(2×10㎖)로 추출하고, 유기층을 건조(K2CO3)하고, 여과하고, 진공농축하였다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄내 0-2% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(3-클로로-프로필)-벤조[b]티오펜(93㎎, 44%)을 제공한다. 1H NMR(CDCl3):δ2.22(tt,2H), 3.10 (dt,2H), 3.61(t,2H), 7.06(m,1H), 7.30(m,2H), 7.69(m,1H), 7.78(m,1H).
아세토니트릴(2㎖)내 2-(3-클로로-프로필)-벤조[b]티오펜(53㎎, 0.25mmol), 4-부틸피페리딘(36㎎, 0.25mmol), 요오드화 나트륨(75㎎, 0.5mmol) 및 탄산나트륨(53㎎, 0.5mmol)을 80℃에서 18시간동안 진탕하고, 그후 반응을 실내온도로 냉각한다. 물(5㎖)이 첨가되고, 생성물이 에틸 아세테이트(2×10㎖)에 의해 추출되고, 건조(K2CO3)되고, 여과 및 진공농축된다. 생성물은 컬럼 크로마토그래피(헵탄내 0- 15% 에틸 아세테이트 + 0.1% Et3N)에 의해 정제하여 표제화합물 54를 수득한다. 수득량 29㎎(37%). HCl(디옥산내 4M)을 첨가함으로써 염산염이 형성되고, 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화되어 여과 및 건조된 백색의 침전물이 제공된다. 1H NMR(CD3OD):δ0.91(t,3H), 1.32(m,6H), 1.39(m,2H), 1.55(m,1H), 1.96(br.d,2H), 2.19(tt,2H), 2.93(m,2H), 3.04(t,2H), 3.14(m,2H), 3.53(m,2H), 7.14(br.s,1H), 7.26(m,1H), 7.31(m,1H), 7.68(m,1H), 7.77(m,1H).
실시예 51. 1-(3-벤조푸란-2-일-프로필)-4-부틸피페리딘(55)(56NK03)
아르곤하 -20℃에서 THF(5㎖)내 벤조푸란(236㎎, 2.0mmol)에 헵탄내 n-BuLi(1.5㎖, 2.4mmol, 1.6M)이 첨가된다. 반응혼합물을 -15℃에서 30분간 교반하고, 1-클로로-3-아이오도프로판(322㎕, 3.0mmol) 및 요오드화 제1구리(38㎎, 0.2mmol)가 첨가된다. 반응혼합물을 -15℃에서 1시간동안 교반하고, NH4Cl(sat.aq.,5㎖)이 첨가된다. 생성물이 디에틸 에테르(2×30㎖)에 의해 추출되고, 유기층이 식염수(10㎖)에 의해 세척되고, 건조(K2CO3)되고, 여과 및 진공농축된다. 생성물이 컬럼 크로마토그래피(헵탄내 0-1% 디에틸 에테르)에 의해 정제되어 2-(3-클로로-프로필)-벤조푸란(101㎎, 26%)을 제조한다. 1H NMR(CDCl3):δ2.23(tt,2H), 2.97(dt,2H), 3.62(t,2H), 6.45(q,1H), 7.21(m,2H), 7.42(m,1H), 7.50(m,1H).
아세토니트릴(2㎖)내 2-(3-클로로-프로필)-벤조푸란(101㎎, 0.52mmol), 4-부 틸피페리딘(74㎎, 0.52mmol), 요오드화 나트륨(156㎎, 1.04mmol) 및 탄산나트륨(110㎎, 1.04mmol)을 80℃에서 18시간동안 진탕하고, 그후 반응을 실내온도로 냉각한다. 물(1㎖)이 첨가되고, 생성물이 에틸 아세테이트(2×2㎖)에 의해 추출되고, 유기층이 Varian SCX 이온교환컬럼위에 로드된다. 컬럼은 메탄올(2컬럼부피)에 의해 세척되고, 생성물은 메탄올(2컬럼부피)내 10% 수산화암모늄을 사용하여 컬럼으로부터 용리된다. 용질액은 진공농축되고, 아세톤내에 용해되고, 건조(K2CO3)되고 진공농축된다. 상기 생성물은 컬럼 크로마토그래피(헵탄내 0-12% 에틸 아세테이트 + 0.1% Et3N)에 의해 정제하여 표제화합물 55를 수득한다. 수득량 86㎎(55%). HCl(디옥산내 4M)을 첨가함으로써 염산염이 형성되고, 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화되어 여과 및 건조된 백색의 편상 고체가 제공된다. 1H NMR(CD3OD):δ0.90(t,3H), 1.30(m,6H), 1.48(m,3H), 1.95(br.d,2H), 2.21(m,4H), 2.91(m,4H), 3.16(m,2H), 3.55(br.d,2H), 6.57(s,1H), 7.17(m,2H), 7.38(m,2H), 7.48(m,1H).
실시예 52. 4-부틸-1-[3-(3-메틸-벤조푸란-2-일)-프로필]-피페리딘(56) (56NK04)
아르곤하 -20℃에서 THF(5㎖)내 3-메틸벤조푸란(264㎎, 2.0mmol)에 헵탄내 n-BuLi(1.5㎖, 2.4mmol, 1.6M)이 적상 첨가된다. 반응혼합물을 -15℃에서 30분간 교반하고, 1-클로로-3-아이오도프로판(322㎕, 3.0mmol) 및 요오드화 제1구리(38㎎, 0.2mmol)가 첨가된다. 반응혼합물을 -15℃에서 1시간동안 교반하고, NH4Cl(sat'd aq.,5㎖)이 첨가된다. 생성물이 디에틸 에테르(2×30㎖)에 의해 추출되고, 유기층이 식염수(10㎖)에 의해 세척되고, 건조(K2CO3)되고, 여과 및 진공농축된다. 생성물이 컬럼 크로마토그래피(헵탄내 0-1% 디에틸 에테르)에 의해 정제되어 2-(3-클로로-프로필)-3-메틸벤조푸란(25㎎, 6%)을 제조한다. 1H NMR(CDCl3):δ2.19(tt,2H), 2.22(s,3H), 2.94(t,2H), 3.57(t,2H), 7.22(m,2H), 7.38(m,1H), 7.44(m,1H).
아세토니트릴(2㎖)내 2-(3-클로로-프로필)-3-메틸벤조푸란(25㎎, 0.12mmol), 4-부틸피페리딘(17㎎, 0.12mmol), 요오드화 나트륨(35㎎, 0.24mmol) 및 탄산나트륨(25㎎, 0.24mmol)을 80℃에서 18시간동안 진탕하고, 그후 반응을 실내온도로 냉각한다. 물(1㎖)이 첨가되고, 생성물이 에틸 아세테이트(2×2㎖)에 의해 추출되고, 유기층이 Varian SCX 이온교환컬럼위에 로드된다. 컬럼은 메탄올(2컬럼부피)에 의해 세척되고, 생성물은 메탄올(2컬럼부피)내 10% 수산화암모늄을 사용하여 컬럼으로부터 용리된다. 용질액은 진공농축되고, 아세톤내에 용해되고, 건조(K2CO3)되고 진공농축된다. 상기 생성물은 컬럼 크로마토그래피(헵탄내 0-12% 에틸 아세테이트 + 0.1% Et3N)에 의해 정제하여 표제화합물 56을 수득한다. 수득량 14㎎(38%). HCl(디옥산내 4M)을 첨가함으로써 염산염이 형성되고, 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화되어 여과 및 건조된 백색 고체가 제공된다. 1H NMR(CD3OD):δ 0.91(t,3H), 1.28-1.45(m,8H), 1.55(m,1H), 1.96(br.d,2H), 2.17(m,2H), 2.22(s,3H), 2.89(t,2H), 2.94(m,2H), 3.14(m,2H), 3.54(m,2H), 7.20(m,2H), 7.34(m,1H), 7.45(m,1H).
실시예 53. 4-부틸-1-[3-(5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-프로필]-피페리딘(57)(56NK05)
아르곤하 -20℃에서 THF(5㎖)내 5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜(332㎎, 2.0mmol)에 헵탄내 n-BuLi(1.5㎖, 2.4mmol, 1.6M)이 적상 첨가된다. 반응혼합물을 -15℃에서 30분간 교반하고, 1-클로로-3-아이오도프로판(322㎕, 3.0mmol) 및 요오드화 제1구리(38㎎, 0.2mmol)가 첨가된다. 반응혼합물을 -15℃에서 1시간동안 교반하고, NH4Cl(sat'd aq.,5㎖)이 첨가된다. 생성물이 디에틸 에테르(2×30㎖)에 의해 추출되고, 유기층이 식염수(10㎖)에 의해 세척되고, 건조(K2CO3)되고, 여과 및 진공농축된다. 생성물이 컬럼 크로마토그래피(헵탄내 0-1% 디에틸 에테르)에 의해 정제되어 2-(3-클로로-프로필)-5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜(180㎎, 37%)을 제조한다. 1H NMR(CDCl3):δ2.19(tt,2H), 2.22(s,3H), 2.94(t,2H), 3.57(t,2H), 7.04(dt,1H), 7.28(dd,1H), 7.66(dd,1H).
아세토니트릴(2㎖)내 2-(3-클로로-프로필)-5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜 (180㎎, 0.74mmol), 4-부틸피페리딘(212㎎, 0.74mmol), 요오드화 나트륨(225㎎, 1.48mmol) 및 탄산나트륨(159㎎, 1.48mmol)을 80℃에서 18시간동안 진탕하고, 그후 반응을 실내온도로 냉각한다. 물(1㎖)이 첨가되고, 생성물이 에틸 아세테이트(2× 2㎖)에 의해 추출되고, 유기층이 Varian SCX 이온교환컬럼위에 로드된다. 컬럼은 메탄올(2컬럼부피)에 의해 세척되고, 생성물은 메탄올(2컬럼부피)내 10% 수산화암모늄을 사용하여 컬럼으로부터 용리된다. 용질액은 진공농축되고, 아세톤내에 용해되고, 건조(K2CO3)되고 진공농축된다. 상기 생성물은 컬럼 크로마토그래피(헵탄내 0-12% 에틸 아세테이트 + 0.1% Et3N)에 의해 정제하여 표제화합물 57을 수득한다. 수득량 185㎎(72%). HCl(디옥산내 4M)을 첨가함으로써 염산염이 형성되고, 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화되어 여과 및 건조된 백색 결정이 제공된다. 1H NMR(CD3OD):δ0.90(t,3H), 1.31(m,6H), 1.37-1.62(m,3H), 1.94(br.d,2H), 2.15(m,2H), 2.31(s,3H), 2.92(br.t,2H), 3.01(tm,2H), 3.14(m,2H), 3.54(br.d,2H), 7.06(dt,2H), 7.34(dd,1H), 7.73(dd,1H).
실시예 54. 2-(3-아이오도-프로필)-벤조[b]티오펜(58).
2-(3-클로로-프로필)-벤조[b]티오펜(902㎎, 4.28mmol)과 요오드화 나트륨(1.29g, 8.6mmol)의 혼합물이 아세톤(5㎖)내에서 50℃로 72시간동안 가열되고, 실내온도로 냉각된다. 수성 소듐 티오설페이트(1M, 10㎖)가 첨가되고, 상기 생성물이 디에틸 에테르(2×20㎖)로 추출된다. 유기층이 건조(K2CO3)되고, 여과 및 진공농축되어, Celite를 통해 여과되고 헵탄에 의해 용리된 백색 고체를 제공한다. 여과물은 진공농축되어, 백색의 고체를 제공한다. 수득량 1.038g(80%). 1H NMR(CDCl3):δ2.24(tt,2H), 3.04(dt,2H), 3.27(t,2H), 7.07(q,1H), 7.28(m,2H), 7.68(m,1H), 7.77(m,1H).
일반적인 아민의 알킬화 방법
DCM(240㎕)내 2-(3-아이오도-프로필)-벤조[b]티오펜(33㎎, 0.11mmol)이 DCM(200㎕)내 아민(0.10mmol)에 첨가되고, 실내온도에서 18시간동안 상기 반응용액이 진탕된다. DCM(1㎖)가 첨가된후, 거대다공성 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 카르보네이트(50㎎, 3.06mmol/g 부하, Argonaut Technologies)가 첨가되고, 실내온도에서 1시간동안 진탕한다. 폴리스티렌 메틸이소시아네이트(60㎎, 1.25mmol/g, Argonaut Technologies)가 첨가되고, 반응이 실내온도에서 2시간동안 진탕한다. 그후, 반응이 Varian SCX 이온교환컬럼상으로 로드된다. 상기 컬럼을 메탄올(2컬럼부피)에 의해 세척하고, 메탄올(2컬럼부피)내 10% 수산화암모늄을 사용하여 그 생성물을 컬럼으로부터 용리한다. 용질액은 진공농축되고, 아세톤내에 용해되고, 건조(K2CO3)되어 진공농축된다.
실시예 55. 1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-프로필)-4-메틸피페리딘(59) (56NK38)
4-메틸-피페리딘(17㎎,0.10mmol)을 사용하여 일반적인 방법에 따라 반응을 실시하여 1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-프로필)-4-메틸피페리딘 14㎎(53%)을 수득한다. 1H NMR(CD3OD):δ0.92(d,3H), 1.27(m,2H), 1.34(m,1H), 1.63(m,2H), 1.94(m,4H), 2.40(t,2H), 2.91(m,4H), 7.00(d,1H), 7.28(m,2H), 7.66(m,1H), 7.76(m,1H).
실시예 56. 1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-프로필)-4-벤질피페리딘(60) (56NK40)
4-벤질-피페리딘(17㎎,0.10mmol)을 사용하여 일반적인 방법에 따라 반응을 실시하여 1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-프로필)-4-벤질피페리딘 16㎎(45%)을 수득한다. 1H NMR(CD3OD):δ1.29(m,2H), 1.47-1.67(m,4H), 1.92(m,4H), 2.38(m,2H), 2.52(m,3H), 2.88(m,4H), 7.03(m,1H), 7.10-7.15(m,3H), 7.18-7.28(m,4H), 7.63(m,1H), 7.72(m,1H).
실시예 57. 1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-프로필)-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘 (61)(56NK42)
4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘(17㎎,0.10mmol)을 사용하여 일반적인 방법에 따라 반응을 실시하여 1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-프로필)-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘 17㎎(47%)을 수득한다. 1H NMR(CD3OD):δ1.77(m,4H), 1.98(m,2H), 2.10(m,2H), 2.46(m,2H), 2.94(m,3H), 3.04(m,2H), 3.79(s,3H), 6.88(m,2H), 7.06(br.s,1H), 7.13(m,2H), 7.26(m,2H), 7.65(m,1H), 7.73(m,1H).
실시예 58. 2-(3-브로모프로필)-2H-벤조트리아졸(35AKU-17-2)(62)
디메틸포름아미드(10㎖)내 1,3-디브로모프로판(510㎕, 5.0mmol) 용액에 벤조트리아졸(600㎎, 5.0mmol)과 KOH(430㎎, 7.7mmol)가 첨가된다. 실내온도에서 20시간동안 교반한후, 물(10㎖)과 에틸 아세테이트(10㎖)가 첨가된다. 상이 분리되고, 수성 상이 에틸 아세테이트(3×15㎖)에 의해 재추출된다. 조합된 유기상이 MgSO4위에서 건조되고, 진공농축되어 미정제 물질 1.44g이 생성된다. 미정제 생성물은 플래시 크로마토그래피(DCM내 0-10% 메탄올)에 의해 정제되어 표제화합물 62 274 ㎎(23%)을 수득한다. TLC(DCM내 5% 메탄올): Rf=0.7. 1H-NMR(400㎒, CDCl3):δ7.88-7.83(2H,m); 7.41-7.36(2H,m); 4.91(2H,t); 3.44(2H,t); 2.66(2H,m).
실시예 59. 2-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-2H-벤조트리아졸(63) (35AKU-18)
디메틸포름아미드(5㎖)내 2-(3-브로모프로필)-2H-벤조트리아졸(274㎎, 1.14mmol) 용액에 디메틸포름아미드(5㎖)내 4-부틸피페리딘(142㎎, 1.0mmol)과 KOH(125㎎, 2.2mmol) 용액이 첨가된다. 상기 혼합물이 실내온도에서 20시간동안 교반한후, 에틸 아세테이트(10㎖)와 물(10㎖)이 첨가된다. 상이 분리되고, 수상이 에틸 아세테이트(3×20㎖)에 의해 재추출된다. 조합된 유기상이 MgSO4위에서 건조되고, 진공농축되어 미정제 물질 383㎎이 생성된다. 미정제 생성물은 플래시 크로마토그래피(DCM내 0-10% 메탄올)에 의해 정제되어 표제화합물 63 232㎎(77%)을 수득한다. 디에틸 에테르내 옥살산(1.1eq.)으로부터 옥살레이트-염이 제조된다. TLC(DCM내 10% 메탄올): Rf=0.4. HPLC-MS(Method A): M+=301.2(UV/MS(%) =100/89). 1H-NMR(400㎒, CDCl3):δ7.86(2H,m); 7.37(2H,m); 4.78(2H,t); 2.93(2H,d); 2.45(2H,d); 2.34(2H,m); 1.94(2H,t); 1.61(2H,d); 1.32-1.13(9H,m); 0.88(3H,t).
실시예 60. 1-(3-브로모프로필)-1H-벤조트리아졸(35AKU-17-1)(64)
디메틸포름아미드(10㎖)내 1,3-디브로모프로판(510㎕, 5.0mmol) 용액에 벤조트리아졸(600㎎, 5.0mmol)과 KOH(430㎎, 7.7mmol)가 첨가된다. 실내온도에서 20시 간동안 교반한후, 물(15㎖)과 에틸 아세테이트(15㎖)가 첨가된다. 상이 분리되고, 수상이 에틸 아세테이트(3×20㎖)에 의해 재추출된다. 조합된 유기상이 MgSO4위에서 건조되고, 농축되어 미정제 생성물 1.44g이 생성된다. 미정제 생성물은 플래시 크로마토그래피(DCM내 0-10% 메탄올)에 의해 정제되어 표제화합물 64 705㎎(59%)을 수득한다. TLC(DCM내 5% 메탄올): Rf=0.4. HPLC-MS(Method A): M+=239.9(UV/MS(%) =52/58).
실시예 61. 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-1H-벤조트리아졸(65) (35AKU-19)
디메틸포름아미드(5㎖)내 1-(3-브로모프로필)-1H-벤조트리아졸(705㎎, 1.6mmol) 용액에 디메틸포름아미드(5㎖)내에 용해된 4-부틸피페리딘(140㎎, 1.0mmol)과 KOH(240㎎, 4.3mmol)가 첨가된다. 상기 혼합물이 실내온도에서 20시간동안 교반한다. 에틸 아세테이트(10㎖)와 물(10㎖)이 첨가된다. 상이 분리되고, 수상이 에틸 아세테이트(3×15㎖)에 의해 재추출된다. 조합된 유기상이 식염수에 의해 세척되고, MgSO4위에서 건조되고, 건조도로 증발되어 미정제 물질 776㎎이 생성된다. 미정제 생성물은 플래시 크로마토그래피(DCM내 0-10% 메탄올)에 의해 정제되어, 146㎎(49%)의 표제화합물 65을 수득한다.
옥살레이트염이 디에틸 에테르내 옥살산(1.1당량)으로부터 제조된다. TLC(DCM내 10% 메탄올): Rf=0.4. HPLC-MS(Method A): M+=301.2(UV/MS(%)=100/99). 1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ=8.05(1H,m); 7.62-7.33(3H,m); 4.71(2H,t); 2.85(2H,d); 2.34(2H,m); 2.22(2H,m); 1.90(2H,t); 1.67(2H,d); 1.33-1.16(9H,m); 0.89(3H,t).
실시예 62. 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-3-카르브알데히드 (66) (35AKU-24)
디메틸포름아미드(5㎖)내 1,3-디브로모프로판(410㎕, 4.0m㏖)의 용액에 디메틸포름아미드(5㎖)내 KOH(456㎎, 8.1m㏖) 및 1H-인돌-3-카르복스알데히드(582㎎, 4.0m㏖)의 용액이 첨가된다. 24시간동안 교반한 후에, 4-부틸피페리딘(359㎎, 2.0m㏖) 및 추가적인 KOH(200㎎, 3.6m㏖)가 첨가된다. 20시간동안 교반한 후에, 물 및 에틸 아세테이트가 첨가된다. 상이 분리되고, 수상이 에틸 아세테이트로 재추출된다(3×15㎖). 조합된 유기상이 식염수로 세척되고, MgSO4상에서 건조되고, 건조도로 증발되어 1.04g의 미정제 생성물을 제조한다. 상기 미정제 생성물이 플래시 크로마토그래피(DCM내 0-10% 메탄올)로 정제하여, 252㎎(39%)의 표제 화합물 66을 수득한다. TLC(DCM내 10% 메탄올): Rf=0.5. HPLC-MS(Method A): M+=327.2(UV/MS(%)=99/96).
실시예 63. {1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-3-일}-메탄올 (67) (35AKU-26)
메탄올(2㎖)내 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-3-카르브알데히드(120㎎, 0.37m㏖)의 용액에 20㎕의 2M NaOH/1㎖의 물내 NaBH4(9.2㎎, 0.24m㏖)의 용액으로 천천히 첨가된다. 그리고, 상기 혼합물을 실내온도에서 20시간동안 교반한다. 추가적인 NaBH4(12㎎, 0.32m㏖)가 첨가되고, 상기 혼합물을 추가적인 2시간동안 교반한다. 또 다른 일부의 NaBH4(14㎎, 0.37m㏖)가 첨가되고, 상기 혼합물이 한밤동안 교반된다. 메탄올이 Rotavap를 사용하여 부분적으로 제거되고, 에틸 아세테이트(10㎖) 및 물(10㎖)이 첨가된다. 상이 분리되고, 수상이 에틸 아세테이트로 재추출된다(3×15㎖). 조합된 유기상이 MgSO4상에서 건조되고, 건조도로 증발되어 93㎎(71%)의 표제 화합물 67을 제조한다. TLC(DCM내 10% 메탄올): Rf=0.4. HPLC-MS(Method A): M+=329.2(UV/MS(%)=98/79). 1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ=7.72(1H,d); 7.36(1H, d); 7.25-7.10(3H,m); 4.86(1H,s); 4.15(2H,t); 2.84(2H,d); 2.26(2H,t); 1.99(2H,m); 1.86(2H,t); 1.71-1.62(4H,m); 1.34-1.16(9H,m); 0.90(3H,t).
실시예 64. 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-2-페닐-1H-벤조이미다졸 (68) (35AKU-28)
디메틸포름아미드(5㎖)내 1,3-디브로모프로판(205㎕, 2.0m㏖)의 용액에 2-페닐벤즈이미다졸(389㎎, 2.0m㏖) 및 KOH(266㎎, 4.7m㏖)이 첨가된다. 16시간동안 실내온도에서 교반한 후에, 4-부틸피페리딘 히드로클로라이드(176㎎, 1.0m㏖)가 첨가된다. 24시간동안 교반한 후에, 추가적인 KOH(270㎎, 4.8m㏖)가 첨가되고, 상기 혼합물이 3시간동안 90℃에서 가열된다. 냉각후, 물(10㎖) 및 에틸 아세테이트(10 ㎖)가 첨가된다. 상이 분리되고, 수상이 에틸 아세테이트로 재추출된다(3×15㎖). 조합된 유기상이 식염수로 세척되고, MgSO4상에서 건조되고, 진공하에서 농축되어서 643㎎의 미정제 물질을 제조한다. 상기 미정제 생성물이 플래시 크로마토그래피로 정제되어(DCM내 0-10% 메탄올), 71㎎(19%)의 표제 화합물 68을 수득한다. TLC(DCM내 10% 메탄올): Rf=0.7. HPLC-MS(Method A): M+=376.3(UV/MS(%)=100/100). 1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ=7.85-7.27(9H,m); 4.32(2H, t); 2.73(2H,d); 2.25(2H,t); 1.95(2H, m); 1.81(2H, t); 1.62(2H,d); 1.33-1.08(9H,m); 0.90(3H,t).
실시예 65. 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-3-클로로-1H-인다졸 (69) (35AKU-34)
디메틸포름아미드(5㎖)내 1,3-디브로모프로판(205㎕, 2.0m㏖)의 용액에 3-클로로인다졸(306㎎, 2.0m㏖) 및 KOH(400㎎, 7.1m㏖)이 첨가된다. 16시간동안 현탁액을 교반한 후에, 4-부틸피페리딘 히드로클로라이드(180㎎, 1.0m㏖) 및 디메틸포름아미드(2㎖)가 첨가된다. 20시간동안 교반한 후에, 물(10㎖) 및 에틸 아세테이트(10㎖)가 첨가된다. 상이 분리되고, 수상이 에틸 아세테이트로 재추출된다(3×15㎖). 조합된 유기상이 식염수로 세척되고, MgSO4상에서 건조되고, 진공하에서 농축되어서 500㎎의 미정제 생성물을 제조한다. 상기 미정제 생성물이 플래시 크로마토그래피로 정제되어(DCM내 0-10% 메탄올), 121㎎(36%)의 표제 화합물 69를 수득한다. 옥살레이트염이 디에틸 에테르내 옥살산(1.1eq.)으로부터 제조된다. TLC(DCM내 10% 메탄올): Rf=0.5. HPLC-MS(Method A): M+=334.1(UV/MS(%)=100/100). 1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ=7.68-7.16(4H,m); 4.43(2H, t); 3.13(2H,d); 2.62(2H,t); 2.35(2H, m); 2.22(2H, t); 1.76(2H,d); 1.61-1.46(2H,m); 1.36-1.24(7H,m); 0.89(3H,t).
실시예 66. 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-6-니트로-1H-인다졸 (70) (35AKU-40)
디메틸포름아미드(20㎖)내 1,3-디브로모프로판(205㎕, 2.0m㏖)의 용액에 6-니트로인다졸(325㎎, 2.0m㏖) 및 K2CO3(590㎎, 4.3m㏖)이 첨가된다. 20시간동안 현탁액을 교반한 후에, 4-부틸피페리딘 히드로클로라이드(178㎎, 1.0m㏖) 및 디메틸포름아미드(5㎖)가 첨가된다. 20시간동안 교반한 후에, 물(15㎖) 및 에틸 아세테이트(15㎖)가 첨가된다. 상이 분리되고, 수상이 에틸 아세테이트로 재추출된다(3×20㎖). 조합된 유기상이 식염수로 세척되고, MgSO4상에서 건조되고, 진공하에서 농축되어서 511㎎의 미정제 생성물을 제조한다. 상기 미정제 생성물이 이온 교환 크로마토그래피(메탄올내 10% aq. NH4OH(25%)로 세척) 및 플래시 크로마토그래피(DCM내 0-10% 메탄올)로 정제되고, 21㎎(6%)의 표제 화합물 70을 수득한다. 옥살레이트염이 디에틸 에테르내 옥살산(1.1eq.)으로부터 제조된다. TLC(DCM내 10% 메탄올): Rf=0.4. HPLC-MS(Method A): M+=345.1(UV/MS(%)=97/96). 1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ=8.70(1H,m); 8.07(1H, m); 7.90(1H,m); 7.75(1H,m); 4.56(2H, t); 2.86(2H, d); 2.32(2H,t); 2.24(2H,m); 1.92(2H,t); 1.68(2H,m); 1.35-1.16(9H,m); 0.89(3H,t).
실시예 67. 벤조[d]이소옥사졸-3-올(35AKU-44)(71).
THF(40㎖)내 살리실히드록삼산(1.53g, 10m㏖)의 용액에 테트라히드로푸란(20㎖)내 카르보닐디이미다졸(1.62g, 20m㏖)의 용액이 첨가된다. 상기 혼합물이 건조도로 증발되기 전에 4시간동안 환류되면서 교반된다. 물(20㎖) 및 진한 HCl(aq.)(5㎖)이 첨가되고, 용액이 30분동안 냉각된다(5℃). 생성된 침전물이 여과에 의해서 수집되고, 2M HCl로 세척된다. 상기 고체 물질이 메탄올에 용해되고, 진공하에 농축되어서 725㎎(54%)의 표제 화합물 71을 수득한다. TLC(DCM내 10% 메탄올): Rf=0.2. HPLC-MS(Method A): M+=136.1(UV/MS(%)=94/100). 1H-NMR (400MHz, CDCl3, MeOD):δ=7.73(1H,m); 7.56(1H, m); 7.38(1H,m); 7.28(1H,m); 3.87(1H,s).
실시예 68. 3-(2-클로로에톡시)-벤조[d]이소옥사졸(35AKU-45)(72).
디메틸포름아미드(10㎖)내 1-브로모-2-클로로에탄(250㎕, 3.0m㏖)의 용액에 벤조[d]이소옥사졸-3-올(400㎎, 3.0m㏖) 및 K2CO3(440㎎, 3.2m㏖)이 첨가된다. 상기 혼합물이 20시간동안 교반되고, 1시간동안 80℃에서 가열된다. 에틸 아세테이트(10㎖) 및 물(10㎖)이 첨가된다. 상이 분리되고, 수상이 에틸 아세테이트로 재추출된다(3×15㎖). 조합된 유기상이 식염수로 세척되고, MgSO4상에서 건조되고, 진공하에서 농축되어서 543㎎의 미정제 생성물을 제조한다. 상기 미정제 생성물이 플래시 크로마토그래피(DCM내 0-10% 메탄올)로 정제되고, 378㎎(64%)의 표제 화합물 72을 수득한다. TLC(DCM내 10% 메탄올): Rf=0.8. 1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ=7.68(1H,d); 7.55(1H,t); 7.44(1H,d); 7.28(1H,t); 4.72(2H, t); 3.94(2H, t).
실시예 69. 3-[2-(4-부틸피페리딘-1-일)-에톡시]-벤조[d]이소옥사졸 (73)(35AKU-46).
디메틸포름아미드(15㎖)에 용해된 3-(2-클로로에톡시)-벤조[d]이소옥사졸(378㎎, 1.9m㏖), 4-부틸피페리딘 히드로클로라이드(270㎎, 1.5m㏖) 및 K2CO3(537㎎, 3.9m㏖)의 용액이 80℃로 가열되고, 24시간동안 교반된다. 실내온도로 냉각된 후, 물(15㎖) 및 에틸 아세테이트(15㎖)가 첨가된다. 상이 분리되고, 수상이 에틸 아세테이트로 재추출된다(3×20㎖). 조합된 유기상이 식염수로 세척되고, MgSO4상에서 건조되고, 진공하에서 농축되어서 586㎎의 미정제 물질을 제조한다. 상기 미정제 생성물이 플래시 크로마토그래피(DCM내 0-5% 메탄올)로 정제되고, 157㎎(35%)의 표제 화합물 73을 수득한다. 옥살레이트염이 디에틸에테르내 옥살산(1.1eq.)으로부터 제조된다. TLC(DCM내 5% 메탄올): Rf=0.3. HPLC-MS (Method A): M+=303.1 (UV/MS(%)=100/100). 1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ=7.69-7.22(4H,m); 4.57(2H,t); 2.99(2H,d); 2.88(2H,t); 2.11(2H,t); 1.68(2H,m); 1.32-1.18(9H,m); 0.89(3H, t).
실시예 70. 3-(1H-인돌-3-일)-프로판-1-올 (74)(32HS28).
무수 디에틸 에테르(230㎖)내 리튬알루미늄 히드라이드의 현탁액(4.68g, 126m㏖)이 거칠게 교반된다. 3-인돌프로피온산(10.0g, 53m㏖)을 무수 디에틸 에테르에 용해시키고, 반응을 환류시키면서 적상으로 첨가한다. 또한 반응 혼합물이 2시간동안 환류되고, 실내온도(rt)에서 한밤동안 교반된다. 물(25㎖)이 천천히 첨가되고, H2SO4 수용액(1:3 H2O/진한 H2SO4)(20㎖)이 첨가된다. 생성된 맑은 혼합물이 디에틸 에테르로 추출되고(3×110㎖), 조합된 유기상이 식염수로 세척되고, (Na2SO4)에서 건조되고, 진공하에서 농축되어서 표제 화합물(74)의 미정제 오일(1.8g)을 제조한다. 미정제의 물질이 추가적인 정제없이 사용된다.
실시예 71. 3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌 히드로클로라이드 (75) (32HS34).
미정제의 3-(1H-인돌-3-일)-프로판-1-올(1.8g)이 무수 THF에 용해되고, -40℃로 냉각된다. 트리에틸아민(720㎎, 7.1m㏖)이 주사기를 통해서 첨가되고, 메탄설포닐 클로라이드(750㎎, 6.5m㏖)가 첨가된다. 상기 혼합물이 20℃로 데우고, 여과하여, 진공하에서 농축하여, DCM에 재용해시키고, 물로 세척한 미정제 생성물을 수득한다. 유기상이 MgSO4상에서 건조되고, 여과되고, 진공하에서 농축하여, 갈색 오일을 수득한다. 상기 물질이 추가적인 정제없이 즉시 사용되었다.
4-n-부틸피페리딘 히드로클로라이드(967㎎, 5.4m㏖) 및 Na2CO3(1.28g, 12m㏖)이 DME에 현탁되고, 30분동안 실내온도에서 교반하고, DME내 미정제의 물질에 첨가된다. 생성된 혼합물이 한밤동안 82℃에서 교반된다. 상기 혼합물이 에틸 아세테이트(15㎖) 및 물(15㎖)을 첨가하기 전에 냉각시키고, 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출한다. 조합된 유기상이 식염수로 세척되고, (Na2SO4)에서 건조되고, 진공하에서 농축된다. 분취 HPLC로 정제하고, 디옥산(4M, 2㎖)내 HCl로 처리하여, DCM으로 세척한 후에 흰색 결정의 표제 화합물(75)을 제조하였다. 수득율:130㎎, 0.3%(전체). HPLC-MS (Method A): M+=298.3 (UV/MS(%)=100/100). 1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ7.55(d,1H), 7.34(d,1H), 7.09(m,2H), 7.01(t,1H9), 3.46(m,2H), 3.09(m,2H), 2.87(m,5H), 2.14(m,2H), 1.91(2,2H), 1.58-1.24(m,9H), 0.90(t,3H).
실시예 72. 4-(4-부틸피페리딘-1-일)-부티르산 메틸 에스테르 (76) (40-LH-58).
건조 아세토니트릴(10㎖)내 4-브로모-부티르산 메틸 에스테르(1.35g, 7.5m㏖)의 용액에 4-부틸피페리딘(1.00g, 7.1m㏖) 및 K2CO3(1.10g, 7.8m㏖)가 첨가된다. 12시간동안 실내온도에서 교반된 후에, 반응 혼합물이 건조도로 증발되고, 물(15㎖)이 첨가된다. 수상이 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출되고, 조합된 유기상이 건조되고(Na2SO4), 진공하에서 농축되어, 1.71g의 미정제의 표제 화합물 76을 제조한다. 미정제의 생성물이 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되어(MeOH:에틸 아세테이트;2:8), 순수한 표제 화합물을 수득한다. 수득율 1.27g(74%). 1H NMR (CD3OD):δ3.65(s,3H), 2.93(d,2H), 2.33(q,4H), 1.98(t,2H), 1.81(qv,2H), 1.69(d,2H), 1.35-1.18(m,9H), 0.90(t,3H).
실시예 73. 2-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 (77) (40-LH-59B).
다중인산(1㎖)내 N-메틸-벤젠-1,2-디아민(68㎎, 0.56m㏖) 및 4-(4-부틸피페리딘-1-일)-부티르산 메틸 에스테르(130㎎, 0.54m㏖)의 혼합물이 가열되고, 밀봉된 바이알내에서 1.5시간동안 150℃에서 진탕된다. 반응 혼합물을 냉각 배쓰(NaOH(4N): 얼음 1:1) 에 넣고, 회색 침전물이 형성될때까지 교반한다. 상기 회색 고체가 여과되고, 차가운 에테르로 세척된다. 옥살레이트염이 디에틸 에테르내 옥살산(1.1eq.)에서 제조된다. 수득율 141㎎(92%). 1H NMR (CDCl3):δ7.71(m,1H), 7.30-7.19(m,3H), 3.74(s,3H), 2.90(q,4H), 2.43(t,2H), 2.06(qv,2H), 1.89(t,2H), 1.65(d,2H), 1.31-1.14(m,9H), 0.89(t,3H).
실시예 74. 1H-인다졸-3-카르복실산(2-(4-부틸피페리딘)-1-일-에틸)-아미드 (78) (40-LH-70-17B).
건조 DMF(2㎖)내 1H-인다졸-3-카르복실산(49㎎, 0.30m㏖) 및 N-히드록시숙신이미드(36㎎, 0.31m㏖)의 진탕된 용액에 건조 DMF(1㎖)내 디시클로헥실카르보디이미드(62㎎, 0.30m㏖)의 용액이 첨가된다. 상기 혼합물이 16시간동안 진탕되고, 2-(4-부틸피페리딘-1-일)-에틸아민(28㎎, 0.15m㏖)이 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 추가적으로 또다른 24시간동안 진탕되고, 여과된다. 유기상이 Varian SCX 이온교환 컬럼상에 로드된다. 컬럼이 메탄올(5㎖), 이소프로판올(5㎖) 및 메탄올(5㎖)로 연속적으로 세척된다. 상기 생성물은 메탄올(5㎖)내 5% 암모늄을 사용하여 컬럼에서 용리된다. 용질액이 진공하에서 농축되고, 아세톤으로 용해시켜서, (K2CO3)로 건조시켜서, 진공하에서 농축하고, 표제 화합물 78을 제조한다. 수득율 47㎎(95%). 1H NMR (CD3OD):δ8.21(d,1H), 7.56(d,1H), 7.40(dt,1H), 7.24(dt,1H), 3.59(t,2H), 3.01(bd,2H), 2.63(t,2H), 2.08(t,2H), 1.71(d,2H), 1.34-1.21(m,9H), 0.90(t,3H).
실시예 75. 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-5-니트로-1H-인다졸 (79) (64LHY29-1); 및 실시예 76. 2-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-5-니트로-2H-인다졸 (80) (64LHY29-2)
THF(1㎖)내 5-니트로인다졸(41.20㎎, 0.25m㏖)의 냉각된 용액(-78℃)에 헥산내 n-부틸리튬의 용액(1.5M, 0.17㎖, 0.25m㏖)이 첨가되고, 1-브로모-3-아이오도프로판(27㎕, 0.25m㏖)이 첨가된다. 실내온도에서 16시간 후에, 혼합물이 진공하에 농축된다. 메틸 에틸케톤(1㎖) 및 4-부틸피페리딘(35.3㎎, 0.25m㏖)이 첨가된다. 반응 혼합물이 60℃에서 16시간동안 진탕되고, 여과되고, 유기 층이 건조도로 증발된다. 고체는 Varian SCX 이온 교환 수지 컬럼상에 로딩(loading)되기 전에 메탄올(1㎖)에 용해시킨다. 상기 컬럼이 메탄올로 세척되고(3×6㎖), 생성물이 메탄올(5㎖)내 10% NH3로 용리된다. 상기 용질액이 진공하에서 농축된다. 2개의 이성질체가 미정제의 혼합물의 LC-MS분석에 따라 1:1의 비율로 형성된다. 상기 2개의 이성질체는 분취 HPLC에 의해서 정제후 분리된다. 79(64LHY29-1): 1H NMR (CDCl3):δ0.88(t,3H), 1.18-1.33(m,9H), 1.73-1.64(bd.d,2H), 1.92(bd.t,2H), 2.21(ddd,2H), 2.30(dd,2H), 2.85(bd.d,2H), 4.55(t,2H), 7.75(ddd,1H), 8.10(dd,1H), 8.24(d,1H), 8.73(dd,1H); 13C-NMR(CDCl3): δ 14.0, 22.8, 27.3, 28.9 (2C), 32.3, 35.6, 36.1, 52.1, 53.9(2C), 54.7, 118.2, 119.2, 119.9, 120.1, 127.3, 143.0, 149.8; LC-MS: (M+H)+ 445.2, tr 3.69분. 80 (64LHY29-2): 1H-NMR (CDCl3):δ0.90(t,3H), 1.14-1.38(m,9H), 1.62(bd.d,2H), 1.86(bd. dd, 2H), 2.16(ddd,2H), 2.21(dd,2H), 2.75(bd d, 2H), 4.50(t,2H), 7.59(ddd,1H), 8.21(d,1H), 8.25(dd,1H), 8.73(dd,1H); 13C-NMR (CDCl3): δ14.3, 23.1, 27.3, 29.2, 32.8(2C), 36.0, 36.5, 47.2, 54.2(2C), 55.2, 110.0, 119.1, 121.3, 123.0, 136.0, 141.8, 142.5; LC-MS: (M+H)+ 445.2, tr 5.30분.
인돌 유도체의 일반적인 제조방법
인돌(1.20m㏖)이 실내온도에서 수소화나트륨(2.50m㏖)을 첨가하기 전에 건조 DMF(3㎖)내에서 첨가하고, 3-클로로-1-아이오도-프로판(0.20g, 1.0m㏖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간동안 실내온도에서 밀봉된 바이알내에서 진탕한다. 4-부틸-피페리딘(130㎎, 0.9m㏖)이 첨가되고, 반응 혼합물이 72시간동안 50℃에서 추 가적으로 진탕된다. 상기 혼합물이 여과되고, 여과물을 Varian SCX 이온 교환 컬럼상에 로드한다. 상기 컬럼이 메탄올(10㎖, 2컬럼 부피)로 세척하고, 생성물이 메탄올내(5㎖, 1컬럼 부피) 5% 수산화암모늄을 사용하여 컬럼으로부터 용리된다. 상기 용질액이 진공하에서 농축되어 표제의 화합물(79,80)을 제조한다.
실시예 77. 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-2-메틸-1H-인돌 (81) (55-LH-1-1-(1402).
일반적인 방법으로 2-메틸-1H-인돌(157㎎, 1.20m㏖)을 사용하여 반응이 실시된다. 또한 미정제의 생성물이 플래시 크로마토그래피(MeOH:에틸 아세테이트; 1:4)에 의해서 추가적으로 정제되어, 표제 화합물 81을 제조한다. 수득율 19㎎(21%). (UV/MS(%)=98/89); 1H NMR (CDCl3):δ7.50(d,1H), 7.31(d,1H), 7.12(dt,1H), 7.04(dt,1H), 6.23(s,1H), 4.12(t,2H), 2.87(d,2H), 2.44(s,3H), 2.31(t,2H), 1.98-1.83(m,4H), 1.67(d,2H), 1.32-1.19(m,9H), 0.89(t,3H).
실시예 78. 1-{1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-3-일}-에탄온 (82) (55-LH-1-2-(1403).
일반적인 방법으로 1-(1H-인돌-3-일)-에탄온(191㎎, 1.20m㏖)을 사용하여 반응이 실시되어서, 표제 화합물 82를 제조한다. 수득율 33㎎(32%). (UV/MS(%)=99/91); 1H NMR (CDCl3):δ8.39-8.34(m,1H), 7.80(s,1H), 7.41-7.36(m,1H), 7.30-7.25(m,2H), 4.24(t,2H), 2.80(d,2H), 2.21(t,2H), 2.01(qv,2H), 1.86(t,2H), 1.69(d,2H), 1.32-1.19(m,9H), 0.89(t,3H).
실시예 79. {1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-3-일}-아세토니트릴 (83) (55-LH-1-3-(1404).
일반적인 방법으로 (1H-인돌-3-일)-아세토니트릴(187㎎, 1.20m㏖)을 사용하여 반응이 실시되어서, 표제 화합물 83을 제조한다. 수득율 33㎎(11%). (UV/MS(%)=99/92); 1H NMR (CDCl3):δ7.55(d,1H), 7.38(d,1H), 7.24(t,1H), 7.15(t,1H), 4.17(t,2H), 3.82(s,2H), 2.82(d,2H), 2.23(t,2H), 1.98(qv,2H), 1.85(t,2H), 1.67(d,2H), 1.33-1.17(m,9H), 0.89(t,3H).
실시예 80. 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-3-카르보니트릴 (84) (55-LH-1-4-(1405).
일반적인 방법으로 1H-인돌-3-카르보니트릴(170㎎, 1.20m㏖)을 사용하여 반응을 실시하여, 표제 화합물 84를 제조한다. 수득율 30㎎(31%). (UV/MS(%)=99/96); 1H NMR (CDCl3):δ7.75(d,1H), 7.63(s,1H), 7.45(d,1H), 7.35-7.25(m,2H), 4.25(t,2H), 2.79(d,2H), 2.20(t,2H), 1.99(qv,2H), 1.86(t,2H), 1.68(d,2H), 1.33-1.18(m,9H), 0.89(t,3H).
벤즈이미다졸 유도체의 일반적인 제조방법
벤즈이미다졸(0.60m㏖)이 실온에서 n-BuLi(헥산내 1.6M)(413㎕, 0.66m㏖)을 적상 첨가하기 전에 건조 THF(1㎖)에 첨가된다. 상기 혼합물이 15분동안 교반되 고, 1,3-디브로모-프로판(100㎎, 0.50m㏖)을 첨가하고, 실내온도에서 16시간동안 방치한다. 4-부틸-피페리딘(64㎎, 0.45m㏖)이 첨가되고, 반응 혼합물이 72시간동안 60℃에서 진탕된다. 상기 혼합물이 여과되고, 상기 여과물은 분취 HPLC로 정제되기 전에 진공하에서 농축된다.
실시예 81. 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-5,6-디메틸-1H-벤조이미다졸 (85) (55-LH-8-2(1387).
일반적인 방법으로 5,6-디메틸-벤조이미다졸(88㎎, 0.60m㏖)을 사용하여 반응을 실시하여, 표제 화합물 85를 제조한다. 수득율 20㎎(14%). (MS(%)=100); 1H NMR (CDCl3):δ7.78(s,1H), 7.55(s,1H), 7.18(d,1H), 4.20(t,2H), 2.81(d,2H), 2.39(s,3H), 2.37(s,3H), 2.22(t,2H), 2.00(qv,2H), 1.85(t,2H), 1.68(d,2H), 1.33-1.18(m,9H), 0.90(t,3H).
실시예 82. 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-5(6)-디메틸-1H-벤조이미다졸 (86) (55-LH-8-3-(1388).
일반적인 방법으로 5-메틸-벤조이미다졸(79㎎, 0.60m㏖)을 사용하여 반응을 실시하여, 1H NMR에 따라 두개의 위치 이성질체의 50/50 혼합물로서 표제 화합물(86)를 제조한다. 수득율 42㎎(30%). (UV/MS(%)=100/100).
실시예 83. 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-5-메톡시-1H-벤조이미다졸 (87) (55-LH-8-6-(1393).
일반적인 방법으로 5-메톡시-벤조이미다졸(89㎎, 0.60m㏖)을 사용하여 반응 을 실시하여, 1H NMR에 따라 두개의 위치 이성질체의 50/50 혼합물로서 표제 화합물(87)를 제조한다. 수득율 62㎎(42%). (UV/MS(%)=100/100).
실시예 84. {1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-벤조이미다졸-2-일}-메탄올 (88) (55-LH-8-9 (1400).
일반적인 방법으로 (1H-벤조이미다졸-2-일)-메탄올(89㎎, 0.60m㏖)을 사용하여 반응을 실시하여, 표제 화합물 88을 제조한다. 수득율 56㎎(38%). UV/MS(%)=95/85); 1H NMR (CDCl3):δ7.69-7.65(m,1H), 7.32-7.28(m,1H), 7.21-7.18(m,2H), 4.88(s,2H), 4.38(t,2H), 2.70(d,2H), 2.18-2.06(m,4H), 1.74(t,2H), 1.58(d,2H), 1.24-1.14(m,9H), 0.81(t,3H).
실시예 85. 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 (89) (55-LH-8-10 (1401).
일반적인 방법으로 2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸(112㎎, 0.60m㏖)을 사용하여 반응이 실시되어서, 표제 화합물 89를 제조한다. 수득율 48㎎(29%). (UV/MS(%)=100/95); 1H NMR (CDCl3):δ7.78(d,1H), 7.74(d,1H), 7.49(t,1H), 7.41(t,1H), 4.48(t,2H), 2.86(d,2H), 2.41(t,2H), 2.08(qv,2H), 1.92(t,2H), 1.67(d,2H), 1.31-1.15(m,9H), 0.89(t,3H).
실시예 86. (2-트리메틸스탄나닐-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (90) (53MF36).
건조 DMF(150㎖)내 페닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르(10.02g, 52m㏖)의 용액에 -70℃에서 tert-불리(헥산내 1.7M)(80㎖, 0.14㏖)가 적상으로 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 건조 THF(1M)내 트리메틸주석 클로라이드의 용액(77.0㎖, 78m㏖)의 첨가전에 -70℃에서 30분 및 -20℃에서 2시간동안 교반한다. 상기 반응 혼합물이 추가적으로 -20℃에서 1시간동안 교반하고, 수성 염화암모늄 용액(15%)(100㎖)을 첨가한다. 상기 혼합물이 디에틸 에테르(3×300㎖)로 추출되고, 조합된 유기상이 MgSO4상에서 건조되어, 진공하에서 증발되어 미정제의 표제 화합물(90)이 제조되고(17.0g), 추가적인 정제없이 다음 반응에서 사용된다.
실시예 87. [2-(4-클로로-부티릴)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (91) (53MF37).
건조 톨루엔(300㎖)내 (2-트리메틸스탄나닐-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(17.0g, 36m㏖)의 혼합물에 4-클로로-부티릴 클로라이드(5.3g, 38m㏖) 및 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(Ⅱ)(300㎎, 1.2m㏖)이 첨가된다. 반응 혼합물이 환류되면서 가열되어, 12시간동안 방치하고, 건조도로 증발되어, 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트; 10:1)하여 표제 화합물 91을 제조한다. 수득율 7.2g(페닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르에서 47%).
실시예 88. {2-[4-(4-부틸-피페리딘-1-일)-부티릴]-페닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (92) (53MF38).
피리딘(5㎖)이 첨가되기 전에 [2-(4-클로로-부티릴)-페닐]-카르밤산 tert-부 틸 에스테르(2.1g, 7.1m㏖) 및 4-부틸-피페리딘(1.2g, 8.5m㏖)을 플래시에 채운다. 상기 반응 혼합물에 탄산칼륨(1.17g, 8.5m㏖)이 첨가되고, 혼합물이 12시간동안 100℃에서 교반된다. 물(50㎖)이 첨가되고, 에틸 아세테이트로 추출된다(3×150㎖). 조합된 유기상이 MgSO4상에서 건조되고, 여과되고, 건조도로 증발된다. 상기 미정제의 물질이 컬럼 크로마토그래피하여(DCM:메탄올; 20:1), 순수한 표제 화합물(92)을 제조한다(1.48g, 52%).
실시예 89. 3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인다졸, HCl (93) (53MF39).
디옥산(4N)(20㎖)내 HCl 용액내 {2-[4-(4-부틸 피페리딘-1-일)-부티릴]-페닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액(1.48g, 3.7m㏖)이 건조도로 증발되기 전에 1시간동안 실내온도에서 교반된다. 물(3㎖)에 용해된 아질산 나트륨의 용액(255㎎, 3.7m㏖)이 첨가되기 전에 상기 잔류물이 HCl(진한)(15㎖)에 용해된다. 상기 혼합물이 스탄닐 클로라이드(1.7g, 7.4m㏖)의 첨가전에 1시간동안 0℃에서 교반되고, 추가적으로 3시간동안 실내온도에서 교반된다. 상기 반응 혼합물의 pH가 염기성이 될때까지 NaOH(2N)로 조정하고, 에틸 아세테이트(3×400㎖)로 추출한다. 상기 조합된 유기상이 MgSO4상에서 건조되고, 여과되고, 진공하에서 증발된다. 상기 미정제의 물질이 컬럼 크로마토그래피하여(DCM:메탄올; 20:1), 미정제의 표제 화합물(93)을 제조한다. 상기 미정제의 화합물이 디에틸 에테르에 용해되고, 에테르(1.0M)내 HCl이 첨가되고, 0.5시간동안 교반된다. 상기 용액이 건조도로 증발되 고, 고체 물질이 DCM:디에틸 에테르로 2번 재결정하여, 순수한 표제 화합물을 제조한다. 수득율 0.44g(32%). (UV/MS(%)=100/100); mp:160.5-164.0℃; 1H NMR (CD3OD):δ7.96(d,1H), 7.62(d,2H), 7.33(d,1H), 3.58(dt,2H), 3.24-3.19(m,4H), 2.95(t,2H), 2.33(qv,2H), 1.97(d,2H), 1.65-1.28(m,9H), 0.91(t,3H). 13C NMR (CD3OD):143.9, 141.0, 130.3, 122.5, 120.8, 120.5, 110.9, 56.4, 53.2, 35.4, 33.6, 29.7, 28.5, 23.1, 22.7, 22.6, 13.1.
실시예 90. 3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-5-니트로-1H-인다졸 (94) (39MF43NO2); 및 실시예 91. 3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-5,7-디니트로-1H-인다졸 (95) (39MF43DiNO2).
질산(훔된) 및 황산(진한)(2㎖)의 1:1 혼합물내 3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인다졸의 용액(120㎎, 0.4m㏖)이 1.5시간동안 0℃에서 교반된다. 상기 혼합물의 pH는 황색의 오일성 물질이 침전될 때까지 NaOH(8N)로 적정된다. 상기 물질이 여과되고, 분취 TLC(DCM:메탄올; 10:1)로 처리되고, 2개의 순수한 표제 화합물을 제조한다. 수득율: 25㎎(18%) (3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-5-니트로-1H-인다졸 (94). 1H NMR (CDCl3):δ8.45(s,1H), 8.01(d,2H), 7.48(d,1H), 3.48(d,2H), 3.18-2.95(m,4H), 2.62(t,2H), 2.27(qv,2H), 1.82(d,2H), 1.58(qv,2H), 1.44-1.38(m,1H). 1.30-1.19(m,6H), 0.91(t,3H). 13C NMR (CDCl3): 147.4, 143.4, 141.9, 121.6, 121.1, 117.7, 111.3, 57.4, 53.6, 35.4, 34.4, 30.0, 28.9, 24.2, 23.5, 22.9, 14.2. 수득율: 10㎎(6%) (3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-5,7-디니트로-1H-인다졸 (95). 1H NMR (CDCl3):δ9.18(d,1H), 9.05(d,1H), 3.18-3.10(m,4H), 2.68(t,2H), 2.25-2.14(m,4H), 1.74(d,2H), 1.45-1.22(m,7H), 0.91(t,3H).
실시예 92. 4-(4-부틸-피페리딘-1-일)-1-(2-메틸설파닐-페닐)-부탄-1-온 (96) (65MF07).
-78℃에서 건조 THF(60㎖)내 2-브로모티오아니졸(12.85g, 63.3m㏖)의 교반된 용액에 30분에 걸쳐서 주사기를 통해서 n-BuLi(헥산내 1.6N)(41㎖, 65.3m㏖)이 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 건조 THF(10㎖)내 용해된 4-(4-부틸-시클로헥실)-N-메톡시-N-메틸-부티르아미드(11.41g, 42.2m㏖)의 용액을 첨가하기 전에 30분동안 -78℃에서 추가적으로 교반한다. 상기 혼합물이 물(100㎖)을 첨가하기 전에 -78℃에서 0.5시간 및 실내온도에서 0.5시간동안 유지하고, 에틸 아세테이트(3×150㎖)로 추출한다. 조합된 유기상이 MgSO4상에서 건조되고, 여과되고, 진공하에서 증발하여, 미정제의 표제 화합물 96(11.9g)을 제조한다. LC-MS 분석에 따른 순도: (UV/MS(%)=90/91).
실시예 93. 3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-벤조[d]이소티아졸 (97) (65MF08).
아세트산(500㎖)내 미정제의 4-(4-부틸-피페리딘-1-일)-1-(2-메틸설파닐-페 닐)-부탄-1-온(11.9g, 36m㏖) 및 히드록실아민-O-설폰산(6.11g, 54m㏖)의 혼합물이 72시간동안 실내온도에서 교반되고, 24시간동안 100℃로 가열된다. 상기 반응 혼합물이 실내온도로 냉각되고, 에틸 아세테이트(3×400㎖)로 추출하기전에 pH가 2N NaOH로 적정되어 염기성 상태(pH=9)가 된다. 조합된 유기상이 MgSO4상에서 건조되고, 여과되고, 진공하에서 증발하며, 12.1g의 미정제 생성물을 제조한다. 상기 미정제의 생성물이 컬럼 크로마토그래피로 정제되어(DCM:MeOH; 20:1), 표제 화합물 97을 수득한다. 수득율: 2-브로모티오아니졸로부터 3.67g(18.3%). 옥살레이트염이 옥살산을 첨가함에 의해서 형성되고, 메탄올-디에틸 에테르로 재결정되어, 백색 결정을 제조하고, 여과하고, 건조된다. (UV/MS(%)=90/91), mp=193.4-194.0℃. 1H NMR (CDCl3):δ7.98(d,1H), 7.91(d,1H), 7.50(t,1H), 7.41(t,1H), 3.14(t,2H), 2.92(d,2H), 2.46(t,2H), 2.18(qv,2H), 1.92(t,2H), 1.66(d,2H). 1.35-1.18(m,9H), 0.88(t,3H). 13C NMR (CDCl3): 166.6, 152.5, 134.9, 127.6, 124.5, 123.6, 120.0, 58.5, 54.2, 36.4, 35.9, 32.5, 29.7, 25.5, 23.1, 14.2.
실시예 94. 3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-5-메톡시-1H-인다졸 (98) (53MF35).
진한 HCl(15㎖)내 1-(2-아미노-5-메톡시-페닐)-4-(4-부틸-피페리딘-1-일)-부탄-1-온(1.58g, 47m㏖)을 작은 플라스크에 넣는다. 상기 혼합물이 0℃로 냉각하고, 아질산나트륨(0.61g, 88m㏖) 및 물(3㎖)이 첨가되고, 2시간동안 0℃에서 교반 한다. 염화주석(Ⅱ) 디히드레이트가 첨가(2.68g, 11.9m㏖)되고 침전물이 제조되고, 여과되고, 얼음 물로 2번 세척하고, 건조한다. 상기 여과물이 에틸 아세테이트(100㎖) 및 1N NaOH(150㎖)로 용해되고, 에틸 아세테이트(3×150㎖)로 추출된다. 상기 조합된 유기상이 MgSO4상에서 건조되고, 여과되고, 진공하에서 증발하여, 1.30g의 미정제 생성물을 제조한다. 상기 미정제의 생성물이 컬럼 크로마토그래피로 정제되어(DCM:MeOH; 20:1), 표제 화합물 98을 수득한다. 옥살레이트염이 옥살산을 첨가함에 의해서 형성되고, 메탄올-디에틸 에테르로 재결정되어, 여과되고, 건조된 백색 결정을 제조한다. 수득율 0.97g(49%). 1H NMR (CDCl3): δ7.32(dd,1H), 7.03(dd,1H), 6.98(d,1H), 3.85(s,3H), 3.10(d,2H), 2.96(t,2H), 2.61(t,2H), 2.15-2.05(m,4H), 1.68(d,2H), 1.40-1.20(m,9H). 0.87(t,3H). 13C NMR (CDCl3): 177.2, 154.5, 145.6, 137.4, 122.4, 119.0, 111.2, 99.6, 58.0, 55.9, 53.5, 36.1, 35.5, 31.5, 29.1, 25.2, 24.9, 23.4, 23.0, 14.2.
실시예 95. 3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-4-메톡시-1H-인다졸 (99) (53MF470).
아세토니트릴(25㎖)내 3-(3-클로로-프로필)-4-메톡시-1H-인다졸(0.99g, 4.41m㏖)의 용액에 실내온도에서 4-부틸피페리딘(0.61g, 4.41m㏖)이 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 물(50㎖)이 첨가되기 전에 3일동안 실내온도에서 교반된다. 수상이 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출되고, 조합된 유기상이 MgSO4상에서 건조되 고, 여과되고, 진공하에서 증발하여, 1.40g의 미정제 생성물을 제조한다. 상기 미정제의 생성물이 컬럼 크로마토그래피로 정제되어(에틸 아세테이트:MeOH:Et3N; 10:5:3), 표제 화합물 99를 수득한다. 수득율 0.65g(45%). 1H NMR (CDCl3): δ7.24(d,1H), 7.00(d,1H), 6.41(t,1H), 3.91(s,3H), 3.58(d,2H), 3.20-2.99(m,4H), 2.55(t,2H), 2.22(qv,2H), 1.81(d,2H), 1.61(q,2H). 1.41-1.08(m,7H), 0.87(t,3H). 13C NMR (CDCl3): 154.9, 144.3, 143.3, 129.2, 113.1, 103.1, 99.8, 57.1, 55.4, 53.3, 35.3, 34.3, 29.5, 28.8, 25.6, 23.1, 22.8, 14.1.
실시예 96. 3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-6-메톡시-1H-인다졸 (100) (53MF47P).
아세토니트릴(25㎖)내 3-(3-클로로-프로필)-6-메톡시-1H-인다졸(0.99g, 4.41m㏖)의 용액에 실내온도에서 4-부틸피페리딘(0.61g, 4.41m㏖)이 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 물(50㎖)이 첨가되기 전에 3일동안 실내온도에서 교반된다. 수상이 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출되고, 조합된 유기상이 MgSO4상에서 건조되고, 여과되고, 진공하에서 증발하며, 0.85g의 미정제 생성물을 제조한다. 상기 미정제의 생성물이 컬럼 크로마토그래피로 정제되어(에틸 아세테이트:MeOH:Et3N; 10:5:3), 표제 화합물 100을 수득한다. 수득율 0.55g(38%). 1H NMR (CDCl3): δ7.42(d,1H), 6.80-6.72(3,2H), 3.80(s,3H), 3.60(d,2H), 3.11-2.92(m,4H), 2.55(t,2H), 2.23(qv,2H), 1.79(d,2H), 1.58(q,2H), 1.40-1.08(m,7H). 0.83(t,3H). 13C NMR (CDCl3): 160.8, 143.8, 142.6, 120.7, 116.2, 114.0, 91.2, 57.1, 55.6, 53.4, 35.3, 34.3, 29.5, 28.8, 23.7, 22.8, 22.7, 14.1.
실시예 97. 3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인다졸-4-올 (101) (53MF51).
3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-4-메톡시-1H-인다졸(28㎎, 0.09m㏖)이 건조 DCM(1.0㎖)에 용해되고, DCM내 1M 브로모트리브로마이드 용액(0.50㎖, 0.50m㏖)을 첨가하기 전에 0℃로 냉각된다. 상기 혼합물이 12시간동안 실내온도에서 방치하고, 물(5㎖) 및 2N NaOH(10㎖)를 첨가한다. 수상이 DCM(3×25㎖)으로 추출되고, 조합된 유기상이 MgSO4상에서 건조되고, 여과되고, 진공하에서 증발하여, 13㎎의 미정제 생성물을 제조한다. 제조용 HPLC에 의해서 정제하고, 디옥산(4M, 2㎖)내 HCl로 처리하고, DCM으로 세척한 후에 백색 결정인 표제 화합물(101)을 수득한다. 수득율 6.0㎎(17%). 1H NMR (CDCl3): δ7.18(t,1H), 6.81(d,1H), 6.50(t,1H), 2.85(d,2H), 2.23(t,2H), 1.98(qv,2H), 1.83(t,2H), 1.62(d,2H), 1.41(d,2H), 1.21-1.01(m,9H). 0.78(t,3H).
실시예 98. 3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인다졸-6-올 (102) (53MF52).
3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-6-메톡시-1H-인다졸(28㎎, 0.09m㏖)이 건조 DCM(1.0㎖)내 용해되고, DCM내 1M의 브로모트리브로마이드 용액(0.50㎖, 0.50m㏖)이 첨가되기 전에 0℃로 냉각된다. 상기 혼합물이 12시간동안 실내온도에서 유지되고, 물(5㎖) 및 2N NaOH(10㎖)이 첨가된다. 수상이 DCM(3×25㎖)로 추출되고, 조합된 유기상이 MgSO4상에서 건조되고, 여과되고, 진공하에서 증발되어, 17㎎의 미정제 생성물을 제조한다. 분취 HPLC로 정제되고, 디옥산(4M, 2㎖)내 HCl로 처리하고, DCM으로 세척한 후에 백색 결정의 표제 화합물 102를 수득한다. 수득율 10㎎(17%). 1H NMR (CD3OD): δ7.54(d,1H), 6.77(s,1H), 6.71(d,1H), 3.55(d,2H), 3.15(t,2H), 3.04(t,2H), 2.90(dt,2H), 2.22(qv,2H), 1.97(d,2H), 1.58-1.28(m,9H). 0.92(t,3H). 13C NMR (CD3OD): 159.0, 145.5, 144.4, 121.7, 117.2, 113.7, 94.4, 58.2, 54.3, 36.5, 34.8, 31.0, 29.7, 24.7, 24.3, 23.7, 14.3.
실시예 99. 3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인다졸-5-올 (103) (53MF50).
3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-5-메톡시-1H-인다졸(28㎎, 0.09m㏖)이 건조 DCM(1.0㎖)내 용해되고, DCM내 1M의 브로모트리브로마이드 용액(0.50㎖, 0.50m㏖)이 첨가되기 전에 0℃로 냉각된다. 상기 혼합물이 12시간동안 실내온도에서 유지되고, 물(5㎖) 및 2N NaOH(10㎖)이 첨가된다. 수상이 DCM(3×25㎖)로 추출되고, 조합된 유기상이 MgSO4상에서 건조되고, 여과되고, 진공하에서 증발되어, 14 ㎎의 미정제 생성물을 제조한다. 분취 HPLC로 정제되고, 디옥산(4M, 2㎖)내 HCl로 처리하고, DCM으로 세척한 후에 백색 결정의 표제 화합물(103)을 수득한다. 수득율 16㎎(60%). 1H NMR (CD3OD): δ7.54(d,1H), 6.77(s,1H), 6.71(d,1H), 3.55(d,2H), 3.15(t,2H), 3.04(t,2H), 2.90(dt,2H), 2.22(qv,2H), 1.97(d,2H), 1.58-1.28(m,9H). 0.92(t,3H). 13C NMR (CD3OD): 159.0, 145.5, 144.4, 121.7, 117.2, 113.7, 94.4, 58.2, 54.3, 36.5, 34.8, 31.0, 29.7, 24.7, 24.3, 23.7, 14.3.
실시예 100. 무스카린성 수용체 서브타입 m1, m2, m3, m4 및 m5를 사용하는 분석에서 시험 화합물의 스크리닝.
m1, m2, m3, m4 및 m5 무스카린성 수용체 서브타입이 Bonner 등의 Science 273:527(1987) 및 Bonner 등의 Neuron 1:403(1998)에서 기술된 것과 같이 클로닝된다. R-SAT 분석이 미국특허 제5,707,798호, 제5,912,132호 및 제5,955,281호 및 Brauener-Osborne & Brann, Eur.J. Pharmacol. 295:93(1995)에서 기술된 것과 같이 실시된다. NIH-3T3 세포(ATCC CRL 1658로 American Type Culture Collection에서 입수할 수 있음)가 m1, m2, m3, m4 또는 m5 수용체를 코딩하는 플라스미드 DNA 및 β-갈락토시다제를 코딩하는 플라스미드 DNA로 트랜스펙션된다. 트랜스펙션된 세포가 5일동안 1nM 내지 40μM사이의 시험 화합물의 존재하에 성장된다. 5일에, 세포가 0.5%의 Nonidet-P를 사용하여 분해되고, β-갈락토시다제 발현이 발색성 기질 o-니트로페닐-β-D-갈락토시드(ONGP)를 사용하여 정량화된다.
데이타가 무스카린성 작용 카르바콜에 대해 세포의 최대 반응에 대해서 정상화하고, 하기의 식이 데이타에 맞춘다:
Figure 112007045335685-pat00013
상기에서, [리간드]=리간드 농도
% 효율이 하기와 같이 정의된다:
Figure 112007045335685-pat00014
pEC50=-log(EC50).
상기 데이타는 벨-형상의 곡선이고, "최대"는 가장 높은 곳에서 관찰되는 반응으로 정의된다.
본 발명의 몇개의 화합물의 선택적 작용 활성을 입증하기위한 결과가 하기 표 1에 개시되었다.
무스카린성 작용제의 선택성
m1 m2 m3 m4 m5
실시예 %Eff pEC50 %Eff pEC50 %Eff pEC50 %Eff pEC50 %Eff pEC50
12 59 5.9 반응없음 반응없음 반응없음
19 86 7.3 반응없음 반응없음 70 6.5 반응없음
24 75 6.9 반응없음 반응없음 41 6.3 반응없음
28 38 6.5 반응없음 반응없음 반응없음
32 52 6.4 반응없음 반응없음 반응없음 반응없음
41 81 6.9 반응없음 반응없음 69 6.2 31 <5.5
42 51 7.1
43 66 6.3 30 6.0 반응없음
44 72 6.1
61 59 6.3 반응없음 반응없음 39 6.0 반응없음
65 45 6.0 반응없음 34 <5.5
73 37 6.2 반응없음
77 71 7.0 96 6.3
81 72 6.4 77 <5.5
89 85 7.3 반응없음 반응없음 53 6.8 반응없음
93 83 7.1 반응없음 반응없음 58 6.4 반응없음
%Eff: %효율
pEC50: -logEC50
반응 없음: 효율 <25%의 카르바콜의 최대 반응. 이러한 활성수준은 반응하지 않는 것과 큰 차이가 없는 것으로 한다.
실시예 101. 영장류내 안압에 있어서 화합물 35AKU-21의 효과.
완전한 의식을 가진 체중 3-4㎏의 암컷 시노몰구스 원숭이(Macacca fascicularis)에서 모든 연구가 실시된다. 한쪽 눈의 고압을 중간-잔기둥그물(mid-trabecular meshwork)로 아르곤 레이저 광응고화에 의해서 생성한다(Sawyer & McGuigan, Invest. Ophthalmol. Vis.Sci.29:81(1998)).
동물들이 model 30 Classic pneumatonometer(Mentor O & O Co.)로 안압을 측정하기위해서 훈련된다. 각 연구를 통해서, 원숭이들은 특별하게 고안된 의자에 앉고(Primate Products, San Francisco), 필요에 따라 과일과 쥬스를 먹인다.
약물이 국소적으로 투여된다. 상기 약물이 증류수, 식염수 또는 pH 5-7의 시트레이트 완충액과 같은 수용액에서 제제화되고, 35㎕의 방울로 한쪽에 가하며, 다른 쪽 눈에 같은 양의 식염수(또는 부형제)를 넣는다. 2개의 기준선 측정이 약물 투여전에 실시되고, 약물 투여후 6시간까지 주기적으로 측정한다. 본 연구의 결과가 하기 표 2에 개시되었다.
글라우코마토스 원숭이에서 35AKU-21의 눈의 압력 강하 효과
시간(Hr)
1 2 4 6
%IOP 변화 -9.3 -21.3 -25.9 -29.2
SEM 2.2 5.0 6.5 6.2
N 6 6 6 6
p값 0.008 0.009 0.016 0.012
p값은 다른쪽 눈에서 부형제 대조군에 대한 비교값이다.
본 발명은 무스카린성 수용체, 특히 무스카린성 수용체의 m1 및 m4 서브타입(subtype)을 포함하는 콜린성 수용체에의 작용제인 화합물을 제공하는 효과를 가진다. 또한, 본 발명은 콜린성 수용체와 연관된 증상 조절을 위해, 특히 무스카린성 수용체(예를 들면, 수용체의 m1 또는 m4 서브타입)와 연관된 질환을 치료 또는 완화시키기 위해 상기 제공된 화합물을 사용하는 방법을 제공하는 효과를 가진다.

Claims (46)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 Ⅰ)
    Figure 112008038570331-pat00015
    [상기 화학식 Ⅰ에서,
    Z1은 CR1이고, Z2는 CR2이며, Z3는 CR3이고, Z4는 CR4이며;
    W1은 O 또는 S이고, W2 및 W3 중의 하나는 CR6이며, W2 및 W3 중의 다른 하나는 CG이거나; W1는 S 또는 NR5이고, W2은 N이며, W3는 CG이거나; 또는 W1은 NG이고, W2는 N이며, W3는 CR6이며;
    (여기서, G는 화학식 Ⅱ의 화합물임:)
    (화학식 Ⅱ)
    Figure 112008038570331-pat00016
    (상기 화학식 Ⅱ에서,
    Y는 -C(O)-이거나 없고;
    p는 3이며;
    Z는 없고;
    t는 2임);
    각각의 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 히드록실, 할로, 또는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-6 알킬, -OR11, 또는 -NO2이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 -NH-N=N-를 형성하거나 또는 R3 및 R4는 함께 -NH-N=N-를 형성하고;
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R10은 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-8 알킬, C1-8 알킬리덴, 또는 C5-6 아릴이고;
    R10'는 H이고; 및
    R11은 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-8 알킬이다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R10은 n-부틸인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 Y는 없는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 R10은 n-부틸인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸;
    3-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸;
    1-(3-(4-메틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸;
    1-(3-(4-펜틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸;
    1-(3-(4-프로필피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸;
    1-(3-(4-(3-메틸-부틸)-피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸;
    1-(3-(4-펜틸리덴-피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸;
    1-(3-(4-프로필리덴-피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸;
    1-벤조[b]티오펜-2-일-4-(4-부틸피페리딘-1-일)-부탄-1-온;
    4-(4-부틸피페리딘-1-일)-1-(3-메틸-벤조푸란-2-일)-부탄-1-온;
    4-(4-부틸피페리딘-1-일)-1-(5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-부탄-1-온;
    1-벤조푸란-2-일-4-(4-부틸피페리딘-1-일)-부탄-1-온;
    1-(3-브로모-벤조[b]티오펜-2-일)-4-(4-부틸피페리딘-1-일)-부탄-1-온;
    1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-프로필)-4-부틸피페리딘;
    1-(3-벤조푸란-2-일-프로필)-4-부틸피페리딘;
    4-부틸-1-[3-(3-메틸-벤조푸란-2-일)-프로필]-피페리딘;
    4-부틸-1-[3-(5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-프로필]-피페리딘;
    1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-프로필)-4-메틸피페리딘;
    1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-프로필)-4-벤질피페리딘;
    1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-프로필)-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘;
    1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-3-클로로-1H-인다졸;
    1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-6-니트로-1H-인다졸;
    1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-5-니트로-1H-인다졸;
    2-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-5-니트로-2H-인다졸;
    3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인다졸, HCl;
    3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-5-니트로-1H-인다졸;
    3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-5,7-디니트로-1H-인다졸;
    3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-벤조[d]이소티아졸;
    3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-5-메톡시-1H-인다졸;
    3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-4-메톡시-1H-인다졸;
    3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-6-메톡시-1H-인다졸;
    3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인다졸-4-올;
    3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인다졸-6-올; 및
    3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인다졸-5-올.
  6. 인지 기능 장애, 우울증, 수면 장애, 정신병, 알츠하이머병, 파킨스병, 정신분열증, 치매, 임상 우울증, 연령 관련 인지 저하, 주의력 결핍 장애, 통증, 또는 안압 증가를 치료를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 R10은 n-부틸인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 Y는 없는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 R10은 n-부틸인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
    1-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸;
    3-(3-(4-n-부틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸;
    1-(3-(4-메틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸;
    1-(3-(4-펜틸피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸;
    1-(3-(4-프로필피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸;
    1-(3-(4-(3-메틸-부틸)-피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸;
    1-(3-(4-펜틸리덴-피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸;
    1-(3-(4-프로필리덴-피페리딘)-1-일-프로필)-1H-인다졸;
    1-벤조[b]티오펜-2-일-4-(4-부틸피페리딘-1-일)-부탄-1-온;
    4-(4-부틸피페리딘-1-일)-1-(3-메틸-벤조푸란-2-일)-부탄-1-온;
    4-(4-부틸피페리딘-1-일)-1-(5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-부탄-1-온;
    1-벤조푸란-2-일-4-(4-부틸피페리딘-1-일)-부탄-1-온;
    1-(3-브로모-벤조[b]티오펜-2-일)-4-(4-부틸피페리딘-1-일)-부탄-1-온;
    1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-프로필)-4-부틸피페리딘;
    1-(3-벤조푸란-2-일-프로필)-4-부틸피페리딘;
    4-부틸-1-[3-(3-메틸-벤조푸란-2-일)-프로필]-피페리딘;
    4-부틸-1-[3-(5-플루오로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-프로필]-피페리딘;
    1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-프로필)-4-메틸피페리딘;
    1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-프로필)-4-벤질피페리딘;
    1-(3-벤조[b]티오펜-2-일-프로필)-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘;
    1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-3-클로로-1H-인다졸;
    1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-6-니트로-1H-인다졸;
    1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-5-니트로-1H-인다졸;
    2-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-프로필]-5-니트로-2H-인다졸;
    3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인다졸, HCl;
    3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-5-니트로-1H-인다졸;
    3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-5,7-디니트로-1H-인다졸;
    3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-벤조[d]이소티아졸;
    3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-5-메톡시-1H-인다졸;
    3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-4-메톡시-1H-인다졸;
    3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-6-메톡시-1H-인다졸;
    3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인다졸-4-올;
    3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인다졸-6-올; 및
    3-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인다졸-5-올.
  11. 유효량의 1개 이상의 제 1 항의 화합물을 콜린성 수용체를 포함하는 시스템 또는 콜린성 수용체와 시험관 내에서 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 콜린성 수용체의 활성 증가 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 콜린성 수용체는 무스카린성 수용체인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 무스카린성 수용체는 m1 무스카린성 수용체 서브타입(subtype)인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 무스카린성 수용체는 m4 무스카린성 수용체 서브타입인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 12 항에 있어서,
    상기 무스카린성 수용체는 트렁케이트형(truncated), 돌연변이형(mutated) 또는 변형형(modified)인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 11 항에 있어서,
    상기 활성은 콜린성 수용체의 신호 활성(signaling activity)인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 11 항에 있어서,
    상기 활성은 무스카린성 수용체 활성화와 연관되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 11 항에 있어서,
    상기 화합물은 콜린성 작용제(cholinergic agonist)인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 11 항에 있어서,
    상기 화합물은 m1 무스카린성 수용체 서브타입, m4 무스카린성 수용체 서브타입, 또는 m1 및 m4 무스카린성 수용체 서브타입 둘다에 대하여 선택성이 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 유효량의 1개 이상의 제 1 항에 따른 화합물을 콜린성 수용체를 포함하는 시스템 또는 콜린성 수용체와 시험관 내에서 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 콜린성 수용체의 활성화 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 화합물은 콜린성 작용제인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 20 항에 있어서,
    상기 화합물은 m1 무스카린성 수용체 서브타입, m4 무스카린성 수용체 서브타입, 또는 m1 및 m4 무스카린성 수용체 서브타입 둘다에 대하여 선택성이 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 20 항에 있어서,
    상기 콜린성 수용체는 무스카린성 수용체인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 무스카린성 수용체는 m1 무스카린성 수용체 서브타입 또는 m4 무스카린성 수용체 서브타입인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 23 항에 있어서,
    상기 무스카린성 수용체는 트렁케이트형, 돌연변이형 또는 변형형인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 콜린성 수용체와 관련된 질환을 치료하기 위한, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (화학식 Ⅰ)
    Figure 112008081194836-pat00017
    [상기 화학식 Ⅰ에서,
    Z1은 CR1이고, Z2는 CR2이며, Z3는 CR3이고, Z4는 CR4이며;
    W1은 O 또는 S이고, W2 및 W3 중의 하나는 CR6이며, W2 및 W3 중의 다른 하나는 CG이거나; W1는 S 또는 NR5이고, W2은 N이며, W3는 CG이거나; 또는 W1은 NG이고, W2는 N이며, W3는 CR6이며;
    (여기서, G는 화학식 Ⅱ의 화합물임:)
    (화학식 Ⅱ)
    Figure 112008081194836-pat00018
    (상기 화학식 Ⅱ에서,
    Y는 -C(O)-이거나 없고;
    p는 3이며;
    Z는 없고;
    t는 2임);
    각각의 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 히드록실, 할로, 또는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-6 알킬, -OR11, 또는 -NO2이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 -NH-N=N-를 형성하거나 또는 R3 및 R4는 함께 -NH-N=N-를 형성하고;
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R10은 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-8 알킬, C1-8 알킬리덴, 또는 C5-6 아릴이고;
    R10'는 H이고; 및
    R11은 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-8 알킬이다.]
  27. 제 26 항에 있어서,
    콜린성 수용체와 관련된 질환은 인지 장애, 건망증, 착란, 기억 손실, 주의력 결핍, 시각 인지 결핍, 우울증, 통증, 수면 장애, 정신병, 환각, 공격성, 편집증 및 안압 증가로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제 26 항에 있어서,
    콜린성 수용체와 관련된 질환은 퇴행성 신경 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 정신분열증, 헌팅톤 무도병, 프리이드라이히 운동실조증, 질레스 뚜레 증후군(Gilles de la Tourette), 다운 증후군, 피크병, 치매, 임상 우울증, 연령 관련 인지 저하, 주의력-결핍 장애 및 영아돌연사증후군의 질병 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제 26 항에 있어서,
    콜린성 수용체와 관련된 질환은 콜린성 수용체 기능 장애와 관련되는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 제 26 항에 있어서,
    콜린성 수용체와 관련된 질환은 콜린성 수용체의 활성 감소와 관련되는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  31. 제 26 항에 있어서,
    콜린성 수용체와 관련된 질환은 콜린성 수용체의 손실과 관련되는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  32. 제 26 항에 있어서,
    상기 콜린성 수용체는 무스카린성 수용체인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 무스카린성 수용체는 m1 무스카린성 수용체 서브타입 또는 m4 무스카린성 수용체 서브타입인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  34. 제 32 항에 있어서,
    상기 무스카린성 수용체는 중추신경계에 있는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  35. 제 32 항에 있어서,
    상기 무스카린성 수용체는 말초신경계에 있는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  36. 제 32 항에 있어서,
    상기 무스카린성 수용체는 위장계, 심장, 내분비선 또는 폐에 있는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  37. 제 32 항에 있어서,
    상기 무스카린성 수용체는 트렁케이트형, 돌연변이형 또는 변형형인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  38. 아세틸콜린의 감소된 수준과 관련된 질환을 치료하기 위한, 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  39. 알츠하이머병을 치료하기 위한, 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  40. 인지 장애(cognitive impairment)를 치료하기 위한, 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  41. 녹내장을 치료하기 위한, 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  42. 통증(pain)을 치료하기 위한, 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  43. 정신분열증(schizophrenia)을 치료하기 위한, 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  44. 치료적으로 유효한 양의 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 피험대상에게 투여하고 상기 화합물에 대한 상기 피험대상의 응답을 측정하여서 콜린성 수용체와 관련된 질환에 대하여 개선성을 가지는 응답한 피험대상을 식별함에 의하여 피험대상이 상기 화합물에 응답하게 하는 유전적 다형(genetic polymorphism)을 동정하는데 사용하기 위한, 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  45. 제 44 항에 있어서,
    상기 개선된 질환은 m1 무스카린성 수용체 서브타입 또는 m4 무스카린성 수용체 서브타입과 관련되는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  46. 피험대상에서 다형(polymorphism)의 존재를 검출(상기 다형은 피험대상이 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 응답성이 있음을 알려주고, 상기 다형성의 존재는 피험대상이 상기 화합물로 치료하기에 적당하다는 것을 나타냄)하여 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료하기에 적당한 피험대상을 동정하는 방법에 사용하기 위한, 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60109148T2 (de) * 2000-04-28 2006-01-05 Acadia Pharmaceuticals Inc., San Diego Muscarinrezeptoren
US7087593B2 (en) 2001-10-02 2006-08-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents
WO2004089942A2 (en) * 2001-10-02 2004-10-21 Acadia Pharmaceuticals Inc. Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents
US6951849B2 (en) 2001-10-02 2005-10-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents
US7550459B2 (en) 2001-12-28 2009-06-23 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
EP1461318B9 (en) 2001-12-28 2005-12-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
BR0313352A (pt) 2002-07-31 2005-07-12 Euro Celtique Sa Composto, composições farmacêuticas, método para a produção de um composto, método para o tratamento, prevenção ou a melhora de um distúrbio e método para o tratamento de um mamìfero
US20050085463A1 (en) * 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
US20050250767A1 (en) * 2003-01-23 2005-11-10 Weiner David M Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
CA2512043A1 (en) * 2003-01-23 2004-08-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of n-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
WO2004069828A1 (ja) * 2003-02-04 2004-08-19 Mitsubishi Pharma Corporation ピペリジン化合物およびその医薬用途
US20060233843A1 (en) * 2003-02-19 2006-10-19 Conn P J Treatment of psychosis with a muscarinic m1 receptor ectopic activator
US20050130961A1 (en) * 2003-03-28 2005-06-16 Davis Robert E. Muscarinic M1 receptor agonists for pain management
US7592352B2 (en) 2003-05-06 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted thieno and furo-pyridines
EP1677791A4 (en) 2003-10-31 2007-08-15 Takeda Pharmaceutical NITROGENIC CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP1680120A2 (en) 2003-11-03 2006-07-19 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
GB0328295D0 (en) * 2003-12-05 2004-01-07 Muscagen Ltd Therapeutic compounds
AU2004308955B2 (en) * 2003-12-22 2011-08-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
EP1756070A2 (en) * 2004-04-01 2007-02-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Crystalline forms of n-desmethylclozapine
MXPA06014471A (es) 2004-06-09 2007-03-21 Glaxo Group Ltd Derivados de pirrolopiridina.
WO2006019497A2 (en) 2004-06-17 2006-02-23 Neurocrine Biosciences, Inc. Sleep-inducing compounds and methods related thereto
AR050253A1 (es) 2004-06-24 2006-10-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto derivado de indazol carboxamida, composicion que lo comprende y su uso para la preparacion de un medicamento
TW200626142A (en) 2004-09-21 2006-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2583550C (en) * 2004-10-25 2013-05-14 Eli Lily And Company Thienopyridines as allosteric potentiators of the m4 muscarinic receptor
US7880007B2 (en) * 2004-11-29 2011-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic substituted phenyl piperidine modulators of muscarinic receptors
EP1863490A2 (en) * 2005-03-28 2007-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Muscarinic modulators
WO2006124897A2 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Lexicon Genetics Incorporated Methods and compositions for improving cognition
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
JP2009506036A (ja) * 2005-08-24 2009-02-12 レキシコン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド ピロロピリジン、ピロロピリミジンおよびピラゾロピリジン化合物、それらを含む組成物、ならびにそれらの使用方法
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
US20070105836A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Lars Pettersson Prodrugs of muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
NL2000291C2 (nl) 2005-11-10 2009-02-17 Pfizer Prod Inc 1-(1-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H- pyrazool(4,3-d)pyrimidine-5-yl)piperidine-4-carbonzuur en zouten daarvan.
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
WO2009117283A2 (en) * 2008-03-21 2009-09-24 Merck & Co., Inc. Quinolizidinone m1 receptor positive allosteric modulators
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
CN102448457B (zh) * 2009-03-18 2015-09-02 小利兰·斯坦福大学理事会 治疗黄病毒科病毒感染的方法和组合物
AU2011210765A1 (en) 2010-01-28 2012-09-13 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for enhancing proteasome activity
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
CN103635230B (zh) 2011-05-12 2017-10-31 普罗蒂斯特斯治疗公司 蛋白内稳态调节剂
CN103841958A (zh) 2011-07-22 2014-06-04 葛兰素史克有限责任公司 组合物
PT3176170T (pt) 2012-06-13 2019-02-05 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
RU2502743C1 (ru) * 2012-08-03 2013-12-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Министерства здравоохранения и социального развития РФ (ФГБУ "РКНПК" Минздравсоцразвития России) Синтетический антиген, обладающий способностью связывать аутоантитела к мускариновому м2-рецептору
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
AR092198A1 (es) 2012-08-24 2015-04-08 Glaxosmithkline Llc Derivados de pirazolopirimidinas
ES2625023T3 (es) 2012-11-20 2017-07-18 Glaxosmithkline Llc Compuestos novedosos
HUE13857477T2 (hu) 2012-11-20 2018-05-28 Glaxosmithkline Llc Új vegyületek
US9550785B2 (en) 2012-11-20 2017-01-24 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents for the treatment of diseases
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
WO2014116228A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 President And Fellows Of Harvard College Usp14 inhibitors for treating or preventing viral infections
JP2016513677A (ja) 2013-03-15 2016-05-16 アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリンアゴニスト
PE20152033A1 (es) 2013-04-19 2016-01-21 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicicliclos como inhibidores de fgfr
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016100940A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
EP3233799B1 (en) 2014-12-19 2021-05-19 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
EP3617205B1 (en) 2015-02-20 2021-08-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
JP6368270B2 (ja) * 2015-04-02 2018-08-01 株式会社エヌ・ティー・エイチ モニエロサイドａ及びその誘導体、又はそれを有効成分として含有する医薬用組成物、健康食品又は化粧品
JP2018526452A (ja) * 2015-09-03 2018-09-13 アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ ザ ユニバーシティー オブ アリゾナ Ｄｙｒｋ１ａの小分子抑制剤およびその使用
AU2017221404A1 (en) 2016-02-16 2018-08-23 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M1
GB201616839D0 (en) * 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN112867716A (zh) 2018-05-04 2021-05-28 因赛特公司 Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法
CA3099116A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
WO2019241467A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1
WO2020181035A1 (en) * 2019-03-06 2020-09-10 Barry university Muscarinic agonists as non-steroidal and non-opioid analgesics and methods of use thereof
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JOP20220083A1 (ar) 2019-10-14 2023-01-30 Incyte Corp حلقات غير متجانسة ثنائية الحلقة كمثبطات لـ fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2023114224A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR870002124A (ko) * 1984-08-17 1987-03-30 게르트 바디케, 하르트무트 클리미쉬 트립타민 유도체의 제조방법

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3412097A (en) 1964-09-07 1968-11-19 Koninklijke Pharma Fab Nv Indole derivatives
BE669095A (ko) * 1964-09-07
US3417087A (en) * 1965-12-27 1968-12-17 Research Corp 3(aminopropionyl)benzothiophenes
US3855242A (en) * 1967-12-15 1974-12-17 Aspro Nicholas Ltd Benzo{8 b{9 thienyl-alkyl-guanidines
FR2305982A1 (fr) * 1975-04-03 1976-10-29 Innothera Lab Sa Nouvelles benzothienyl amino (propyl et butyl) cetones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4458075A (en) 1982-04-09 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 6-Fluoro-3-[3-(1-heterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles
DE4039631A1 (de) * 1990-12-12 1992-06-17 Troponwerke Gmbh & Co Kg Neuroprotektive kombination
US5143923B1 (en) 1991-04-29 1993-11-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
US5494908A (en) 1992-11-23 1996-02-27 Hoechst-Roussel Pharmaceutical Incorporated Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds
DK0669920T3 (da) 1992-11-23 2003-05-26 Aventis Pharma Inc Substituerede 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoler og beslægtede forbindelser
IL110298A (en) 1993-07-13 1999-04-11 Brann Mark Robert Identification of ligands by selective amplification of cells transfected with receptors
US5654320A (en) * 1995-03-16 1997-08-05 Eli Lilly And Company Indazolecarboxamides
FR2735129B1 (fr) * 1995-06-07 1997-07-11 Adir Nouveaux derives de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2751647B1 (fr) 1996-07-25 1998-09-11 Synthelabo Derives de benzimidazole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
US5900312A (en) 1996-11-08 1999-05-04 W. L. Gore & Associates, Inc. Integrated circuit chip package assembly
DE19725664A1 (de) 1997-06-18 1998-12-24 Merck Patent Gmbh 3-Benzylpiperidine
FR2803298A1 (fr) 1999-12-30 2001-07-06 Adir Nouvelles urees lineaires ou cycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2804429B1 (fr) 2000-01-31 2003-05-09 Adir Nouveaux derives de 4-sulfonamides piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE60109148T2 (de) * 2000-04-28 2006-01-05 Acadia Pharmaceuticals Inc., San Diego Muscarinrezeptoren

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR870002124A (ko) * 1984-08-17 1987-03-30 게르트 바디케, 하르트무트 클리미쉬 트립타민 유도체의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
TWI306859B (en) 2009-03-01
CN1249051C (zh) 2006-04-05
MXPA02010550A (es) 2004-05-17
ES2238437T3 (es) 2005-09-01
CA2407594A1 (en) 2001-11-08
JP4119126B2 (ja) 2008-07-16
NO20025115D0 (no) 2002-10-24
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