CN103841958A - 组合物 - Google Patents

组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103841958A
CN103841958A CN201280036096.6A CN201280036096A CN103841958A CN 103841958 A CN103841958 A CN 103841958A CN 201280036096 A CN201280036096 A CN 201280036096A CN 103841958 A CN103841958 A CN 103841958A
Authority
CN
China
Prior art keywords
milligamma
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
people
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280036096.6A
Other languages
English (en)
Inventor
C.L.阿姆贝里
C.D.爱德华兹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline China Investment Co Ltd
GlaxoSmithKline LLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline China Investment Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline China Investment Co Ltd filed Critical GlaxoSmithKline China Investment Co Ltd
Publication of CN103841958A publication Critical patent/CN103841958A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

化合物（I）和其药学上可接受的盐，是人干扰素的诱导剂。化合物（I）的某些离散的和具体的剂量具体可用于治疗各种病症，例如过敏性疾病和其它炎性状况的治疗，例如过敏性鼻炎和过敏性哮喘。

Description

组合物
发明领域
本发明涉及药物组合物、剂型和给药方案，具体是6-氨基-2-{[（1S）-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-（1-哌啶基）戊基]-7,9 -二氢-8H-嘌呤-8-酮的某些离散的和具体的剂量，其可用于多种病症的治疗，例如过敏性疾病和其它炎性状况的治疗，例如过敏性鼻炎和过敏性哮喘。
发明背景
国际专利申请公开号WO2010/018133（SmithKline Beecham Corporation），涉及作为人干扰素的诱导剂公开的某些嘌呤衍生物，其可用于多种病症的治疗，例如过敏性疾病和其它炎性状况的治疗，例如过敏性鼻炎和过敏性哮喘。在WO2010/018133中公开的一种具体的嘌呤衍生物是6-氨基-2 -{[（1S）-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-（1-哌啶基）戊基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。共同未决的国际专利申请，申请号PCT/EP2009/051830（GlaxoSmithKline LLC）公开了6-氨基-2-{[（1S）-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-（1-哌啶基）戊基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的马来酸盐。
发明概述
本发明涉及下列化合物的药物剂型，用于提供该药物剂型的构件，药物组合物和给药方案：6-氨基-2-{[（1S）-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-（1-哌啶基）戊基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮（“化合物（I）”）
Figure 462155DEST_PATH_IMAGE001
化合物(I)
其可在多种病症的治疗中是有用的，例如过敏性疾病和其它炎性状况的治疗，例如过敏性鼻炎和过敏性哮喘。
发明详述
国际专利申请公开号WO2010/018133（SmithKline Beecham Corporation），涉及作为人干扰素的诱导剂公开的某些嘌呤衍生物，其可用于多种病症的治疗，例如过敏性疾病和其它炎性状况的治疗，例如过敏性鼻炎和过敏性哮喘。在WO2010/018133中公开的一种具体的嘌呤衍生物是6-氨基-2 -{[（1S）-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-（1-哌啶基）戊基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。共同未决的国际专利申请，申请号PCT/EP2009/051830（GlaxoSmithKline LLC）公开了6-氨基-2-{[（1S）-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-（1-哌啶基）戊基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮（下文“化合物（I）”）的马来酸盐。
Figure 379295DEST_PATH_IMAGE002
化合物(I)
现在令人惊讶地指示化合物（I）的某些离散和具体剂量可在各种病症的治疗中是有用的，例如过敏性疾病和其它炎性状况的治疗，例如过敏性鼻炎和过敏性哮喘。
因此，在第一方面，提供了包含化合物（I）或其药学上可接受的盐的药物剂型，和用于提供化合物（I）或其药学上可接受的盐的计量的构件。
合适的药物剂型每次计量构件的驱动(actuation)提供0.5毫微克至20000毫微克的化合物（I），例如0.5毫微克至5微克，例如1毫微克至5微克，例如0.5毫微克至999毫微克，例如1毫微克至999毫微克。
在进一步的方面，提供了药物组合物，其包含化合物（I）或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药物组合物适合用计量构件使用。
在进一步的方面，提供了治疗过敏性疾病和其它炎性状况的方法，例如过敏性鼻炎和过敏性哮喘，该方法包括化合物（Ⅰ）或其药学上可接受的盐，以相当于0.5毫微克至40000毫微克的化合物（I）的量，例如1毫微克至20000毫微克，例如2毫微克至20000毫微克，例如1毫微克至4000毫微克，例如2毫微克至4000毫微克，例如1毫微克至999毫微克，例如2毫微克至999毫微克，施用于需要其的人。
还提供了化合物（I）或其药学上可接受的盐，用于治疗过敏性疾病和其它炎性状况，例如过敏性鼻炎和过敏性哮喘，其特征在于，将0.5毫微克至40000毫微克，例如1毫微克至20000毫微克，例如2毫微克至20000毫微克，例如1毫微克至4000毫微克，例如2毫微克至4000毫微克，例如1毫微克至999毫微克，例如2毫微克至999毫微克的化合物（I）施用于需要其的人。
化合物（I）的剂量的实例是0.5毫微克、1毫微克、2毫微克、5毫微克、10毫微克、20毫微克、30毫微克、40毫微克、50毫微克、60毫微克、70毫微克、80毫微克、90毫微克，和100毫微克的化合物（I）。
式（I）化合物及其药学上可接受的盐可以以任何合适的频率施用，例如，每周1-7次，例如每周一次。
根据需要，已知计量构件的每次驱动所分配的药物组合物的量，和该被分配的药物组合物的浓度，可以通过计量构件的一次或两次驱动来提供化合物（I）的所希望的剂量。例如，可以使用计量构件的2次驱动。
化合物（I）的合适的药学上可接受的盐包括那些在WO2010/018133中描述的盐和马来酸盐。在一个方面中，所述药学上可接受的盐是马来酸盐，具体是1：1的马来酸盐。
包含化合物（I）或其药学上可接受的盐的药物组合物，适当地通过鼻内或吸入途径施用。
组合物和剂型
用于鼻内施用的组合物包括通过滴或通过加压泵对鼻施用含水组合物。合适的组合物包含水作为稀释剂或载体用于此目的。用于施用于肺或鼻的组合物可以包含一种或多种赋形剂，例如一种或多种助悬剂、一种或多种防腐剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种张力调节剂、一种或多种助溶剂，并且可包括控制组合物的pH的部件，例如缓冲系统。进一步，所述组合物可包含其它赋形剂，如抗氧化剂，例如焦亚硫酸钠和掩味剂。组合物也可通过雾化施用于鼻子或呼吸道的其它区域。
鼻内组合物可允许式（I）的一种或多种化合物或其一种或多种药学上可接受的盐被递送到鼻腔（目标组织）的所有领域并且进一步的，可以允许式（I）的一种或多种化合物或其一种或多种药学上可接受的盐保持与目标组织较长时期的接触。对于鼻内组合物的合适的给药方案将是对于患者经鼻随后是畅通的鼻腔缓慢吸入。在吸入过程中所述组合物将被施用到一个鼻孔而另一个是手动挤压。这个过程可以对另一个鼻孔重复进行。
一种或多种助悬剂，如果包括的话，将基于组合物的总重,典型地以从0.1至5％（w/w），例如从1.5％至2.4％（w/w）的量存在。药学上可接受的助悬剂的实例包括，但不限于，Avicel®（微晶纤维素和羧甲基纤维素钠）、羧甲基纤维素钠、硅酸镁铝、黄蓍胶、膨润土、甲基纤维素、黄原胶、卡波普和聚乙二醇。
用于施用至肺或鼻的组合物可以包含一种或多种赋形剂，可以通过包括一种或多种防腐剂来保护免于微生物或真菌污染和生长。药学上可接受的抗微生物剂或防腐剂的实例包括，但不限于，季铵化合物（例如苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、西吡氯铵、劳拉氯铵和米吡氯铵）、汞剂（例如硝酸苯汞，乙酸苯汞和硫柳汞）、酒精剂（例如氯丁醇、苯乙醇、苄醇）、抗菌酯（例如对羟基苯甲酸酯类）、螯合剂如乙二胺四乙酸二钠（EDTA）和其它抗微生物剂，例如氯己定、氯甲酚、山梨酸及其盐（例如山梨酸钾）和多粘菌素。药学上可接受的抗真菌剂或防腐剂的实例包括，但不限于，苯甲酸钠、山梨酸、丙酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。一种或多种防腐剂，如果包括的话，可以基于组合物的总重,典型地以从0.001至1 %（w/w），例如从0.015%至0.5%（w/w）的量存在。
组合物（例如，其中至少一种化合物是在悬浮液中）可以包括一种或多种表面活性剂，其功能是促进药物颗粒溶解于组合物的水相。例如，所用表面活性剂的量是在混合期间不会引起发泡的量。药学上可接受的表面活性剂的实例包括脂肪醇、酯和醚，例如聚氧乙烯（20）山梨醇酐单油酸酯（吐温80）、聚乙二醇醚和泊洛沙姆。表面活性剂可存在的量为约0.01至10％之间（w/w），例如从0.01至0.75％（w/w），例如约0.5％（w/w），基于所述组合物的总重量。
可以包括一种或多种张力调节剂以获得体液例如鼻腔的液体的张力，导致刺激性的水平降低。药学上可接受的张力调节剂的实例包括，但不限于，氯化钠、右旋糖、木糖醇、氯化钙、葡萄糖、甘油和山梨醇。一种或多种张力调节剂，如果存在，可以基于组合物的总重,以从0.1至10%（w/w），例如从4.5%至5.5%（w/w），例如约5.0%（w/w）的量被包括。
本发明的组合物可通过加入合适的缓冲剂如柠檬酸钠、柠檬酸、氨丁三醇、磷酸盐例如磷酸氢二钠（例如十二水合物、七水合物、二水合物和无水形式）或磷酸钠及其混合物进行缓冲。
缓冲剂，如果存在，可以基于组合物的总重,以从0.1至5%（w/w），例如1%至3%（w/w）的量被包括。
掩味剂的实例包括三氯蔗糖、蔗糖、糖精或其盐、果糖、葡萄糖、甘油、玉米糖浆、阿司帕坦、安赛蜜、木糖醇、山梨醇、赤藓糖醇、甘草酸铵、祝马丁、纽甜、甘露糖醇、薄荷醇、桉油、樟脑、天然调味剂、人造调味剂，及其组合。
可以包括一种或多种助溶剂以辅助一种或多种药物化合物和/或其它赋形剂的溶解。药学上可接受的助溶剂的实例包括，但不限于，丙二醇、二丙二醇、乙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇（例如PEG300或PEG400）和甲醇。在一个实施方案中，所述助溶剂是丙二醇。
一种或多种助溶剂，如果存在，可以基于组合物的总重,以从0.05至30%（w/w），例如从1%至25%（w/w），例如从1至10%（w/w）的量被包括。
用于吸入施用的组合物包括水溶液、有机或含水/有机混合物、通过加压泵或吸入器施用至呼吸道的干粉或结晶组合物、例如，储层干粉吸入器、单位剂量干粉吸入器、预先计量的多剂量干粉吸入器、鼻吸入器，雾化器或吹入。合适的组合物含有水作为稀释剂或载体用于此目的，并且可以提供常规的赋形剂，如缓冲剂，张力调节剂等。含水组合物也可通过雾化施用于鼻子或呼吸道的其它区域。这些组合物可以是含水溶液或悬液。
用于局部施用至鼻或肺的组合物包括通过加压泵递送到鼻腔的含水组合物。合适的组合物含有水作为稀释剂或载体用于此目的。用于施用至肺或鼻的含水组合物可具有常规赋形剂例如缓冲剂、张力调节剂等。含水组合物也可通过雾化施用于鼻。
流体分配器典型地可用于递送流体组合物到鼻腔。该流体组合物可以是水性或非水性的，但典型地是水性的。该流体分配器可具有分配喷嘴或分配孔，通过其该流体组合物的计量剂量在用户施加的力应用于流体分配器的泵机构后被分配。这种流体分配器通常提供有流体组合物的多个计量剂量，该剂量在连续的泵驱动后被分配。分配喷嘴或孔可被配置用于插入到使用者的鼻孔用于将流体组合物喷雾分配进入鼻腔。上述类型的流体分配器在国际专利申请公开号WO 2005/044354中描述和说明（Glaxo Group Limited）。
Limited).该分配器具有壳体，所述壳体容纳具有安装在用于容纳流体组合物的容器上的压缩泵的流体排放装置。所述壳体具有至少一个可用手指操作的侧杆，其可相对于所述壳体向内移动以使所述容器通过凸轮构件在壳体内向上移动，以导致所述泵压缩并将组合物的计量剂量通过壳体的鼻嘴泵出泵干。在一个实施方案中，流体分配器是WO 2005/044354的图30-40中所示的一般类型。
包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐的含水组合物，还可以通过如国际专利申请公开号WO 2007/138084所公开的泵递送（Glaxo Group Limited），例如，如其图22-46所公开的。
对于通过吸入局部递送至肺的干粉组合物可以是，例如，呈现为例如明胶的胶囊和药盒（cartridge），或例如层压铝箔的泡罩，用于在吸入器或吹入器中使用。粉末共混组合物一般包含粉末混合物用于吸入式（I）的化合物或其药学上可接受的盐和合适的粉末基（载体/稀释剂/赋形剂物质），例如单-，二-或多糖（例如乳糖或淀粉）。除了药物和载体，干粉组合物还可包含，进一步的赋形剂（例如，三元试剂（ternary agent）例如糖酯，例如纤维二糖八乙酸酯，硬脂酸钙或硬脂酸镁。
在一个实施方案中，适于吸入施用的组合物可被掺入到多个密封的剂量容器，所述密封的剂量容器设置在一个或多个安装在合适的吸入装置内的药物包上。该容器可以是可破裂的、可剥离或以其它方式一次一个打开的并且通过在吸入装置的吸口吸入施用的干粉组合物剂量是本领域中已知的。药物包装可以采取许多不同的形式，例如圆盘形或长条形。代表性的吸入装置是DISKHALER™和DISKUS™装置，由GlaxoSmithKline销售。
干粉吸入组合物，也可以提供为在吸入装置中的一个容积贮库（reservoir），该装置则设置有计量机构，用于计量从贮库到吸入通道的组合物的剂量，其中计量剂量能够被在装置的吸口吸气的患者吸入。这种类型的示例性的市售装置是TURBUHALER™（AstraZeneca），TWISTHALER™（Schering）和CLICKHALER™（Innovata）。
用于干粉可吸入组合物的进一步的递送方法是用于在胶囊中提供的组合物的计量剂量（每个胶囊一个剂量），其然后典型地由患者按需求装入吸入装置。该装置具有破裂、刺穿或以其它方式打开胶囊的构件，使得当患者在装置吸口吸气时剂量能够被夹带到他们的肺。作为这样的装置的市售的实例，可以举出ROTAHALER™（GlaxoSmithKline）和HANDIHALER™（Boehringer Ingelheim.）。
对于通过鼻内途径的施用，合适的计量构件，是每次驱动提供预先设定的量的药物剂型的泵，例如每次驱动50微升或每次驱动100微升。
合适的泵是Valois VP7喷雾泵（Valois Pharm, Route des Falaises, 27100 Le Vaudreuil, France）。
包括化合物（I）或其药学上可接受的盐的用于鼻内施用的药物组合物是悬浮液或溶液，例如水溶液，其适合用于与计量构件一起使用。药物组合物可包含每毫升从0.01至1000微克的化合物（I），例如每毫升0.01微克至100微克的化合物（I）。
用于鼻内施用的药物组合物包括化合物（I）或其药学上可接受的盐，其适合于与计量构件使用，所述药物组合物可以保持在任何适合该组合物的容纳和存储的容器中，该容器适合于接收计量构件，例如1型琥珀色玻璃瓶（可获得，例如，从Saint Gobain Desjonqueres (SGD), Avenue Pierre et Marie Curie, Mers-les-Bains, Picardie, France, 80350.）。
对于鼻内施用，本发明的组合物可以每周施用一次，例如计量构件每周对每鼻孔驱动一次，持续6周。
用于制备这些组合物的除了化合物（I）或其药学上可接受的盐以外的组分，是可商购获得的，例如氯化钠Ph.Eur.或USP（如Morton Salt, 123 N. Wacker Drive, Chicago, IL, 60606, US），苯扎氯铵溶液Ph.Eur.或USP（如Merck Chemicals LTD., Boulevard Industrial Park, Padge Road, Beeston, Nottingham NG9 2JR, UK），乙二胺四乙酸二钠Ph.Eur.或USP（例如Dow Chemical Co, Seal Sands, Middlesbrough, Cleveland, TS2 1 UD, UK）。
为避免疑问，当本文提到标量的量时，包括化合物（I）或其药学上可接受的盐的微克量，毫微克量和％重量量，所述标量的量是关于（I）化合物本身进行提及。例如，1.3毫微克的以1：1马来酸盐形式的化合物（I）是马来酸盐的量，其中包含1毫微克化合物（I）。
化合物（I）以互变异构形式存在。将可以理解的是，本发明包括化合物（I）所有的互变异构体，无论是作为单独的互变异构体还是其混合物。
化合物（I）或其药学上可接受的盐，可以用已知的方法制备，例如那些在WO2010/018133中公开的方法。
化合物（I）的马来酸盐可以由化合物（Ⅰ）通过下述方法制备：6-氨基-2 -{[（1S）-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-（1 -哌啶基）戊基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮与马来酸在合适的溶剂中反应，以产生马来酸盐形式的6 -氨基-2-{[（1S）-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-（1-哌啶基）戊基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。在一方面，该方法产生1：1比例的马来酸：6-氨基-2-{[（1S）-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-（1-哌啶基）戊基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
本发明的药物组合物可以根据常规方法制备和配制，例如在英国、欧洲和美国药典，雷明登氏药学全书（Remington's Pharmaceutical Sciences）（Mack Publishing Co.），马西德尔外药典（Martindale The Extra Pharmacopoeia）（London, The Pharmaceutical Press），以及Harry's Cosmeticology（伦纳德·希尔图书）中公开的那些。
用于鼻内施用的药物组合物典型地由浓缩液通过连续稀释制备。所述制剂的组分溶解在纯水中，并混合以提供化合物（I）的浓缩液或其药学上可接受的盐，例如每毫升100微克。安慰剂溶液也以与浓缩液类似的方法制备，但没有化合物（I）或其药学上可接受的盐。浓缩液用安慰剂溶液稀释以提供所希望浓度的制剂。
在图1-3中提供了包含化合物（I）和安慰剂溶液的马来酸盐的溶液的制备的实例。
图1
Figure 221349DEST_PATH_IMAGE003
图2
图3
Figure DEST_PATH_IMAGE006A
图4
Figure 742515DEST_PATH_IMAGE007
化合物(I)马来酸盐的制备
参考实施例1：6-氨基-2-{[（1S）-1-甲基丁基]}-9-[5 -（1-哌啶基）戊基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮，马来酸盐
Figure 564978DEST_PATH_IMAGE008
制备1
6-氨基-2-{[（1S）-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-（1-哌啶基）戊基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮（例如，如参考实施例1制备）（0.384g，0.98mmol）溶解在异丙醇（4.6ml，12倍体积）中并加热至40℃。添加马来酸（0.114克，0.98mmol）。获得了清澈溶液。冷却到室温后发生沉淀。将浆液过滤，用异丙醇（5mL）洗涤，并在40℃减压干燥至恒重。得到作为白色固体的6-氨基-2-{[（1S）-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-（1-哌啶基）戊基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮，马来酸盐（0.305g，61％th）。
1H NMR证实马来酸：6-氨基-2-{[（1S）-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-（1-哌啶基）戊基]-7,9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的1：1的比例。
Figure 832011DEST_PATH_IMAGE009
制备2
6-氨基-2-{[（1S）-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-（1-哌啶基）戊基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(1.46 g, 3.74 mmol)在异丙醇（14.6 mL, 10倍体积）中的溶液（例如，如参考实施例1所制备）进行澄清（室温下通过BondElut药盒过滤）并然后加热到约50℃。添加马来酸（0.434克，3.74mmol）在异丙醇（2.9毫升，2倍体积）中的溶液。所得溶液然后接种并冷却至45℃。添加进一步的种子。所得浆液冷却至室温并保持过夜（约16小时），然后在冰/水浴中冷却30分钟。过滤浆液，用异丙醇洗涤（4.5mL，3倍体积，并然后3mL，2倍体积）。将产物在40℃下减压干燥至恒重，以得到6-氨基-2-{[（1S）-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-（1 -哌啶基）戊基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮，马来酸盐（1.305g，69％th）。
参考实施例2：6-氨基-2-{[（1S）-1-甲基丁基）-9-[5-（1-哌啶基）戊基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮，马来酸盐
6-氨基-2-{[（1S）-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-（1-哌啶基）戊基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(398 g, 1.02 mol)在异丙醇（3.59 L, 10倍体积）中的溶液进行澄清（室温下通过5微米在线滤器过滤）并然后加热到约50℃。添加马来酸（118克，1.02mol）在异丙醇（997mL，2倍体积）中的溶液。所得溶液然后接种（1.2g，3mmol）并冷却至40-45℃并老化30分钟。所得浆液冷却至10℃多于1.5小时，保持30分钟并然后过滤，用异丙醇（1.20L，3倍体积）洗涤。将产物在40℃下减压干燥至恒重，以得到6-氨基-2-{[（1S）-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-（1 -哌啶基）戊基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮，马来酸盐（296g，57％th）。
下面的实施例说明本发明，但并不限制以任何方式。
实施例
实施例1：包含0.01 mg/mL, 0.1 mg/mL和1 mg/mL化合物(I)的鼻喷雾溶液的组合物
Figure 844931DEST_PATH_IMAGE011
注意：
1、每喷雾理论量（出设备）
2、化合物（I）的量可以被调整以反映输入药物物质（化合物（I）为1：1的马来酸盐），所分配的纯度。盐对碱系数为1.3
3、包含50％苯扎氯铵的水溶液
4、相当于1ng化合物（I）
5、相当于10ng克化合物（I）
6、相当于100 ng化合物（I）。
实施例2：包含10 mg/mL化合物(I)的鼻喷雾溶液的组合物
Figure 838295DEST_PATH_IMAGE012
注意：
1、每喷雾理论量（出设备）
2、化合物（I）的量可以被调整以反映输入药物物质（化合物（I）为1：1的马来酸盐），所分配的纯度。盐对碱系数为1.3
3、包含50％苯扎氯铵的水溶液
4、相当于500 ng化合物（I）
5、相当于1000 ng克化合物（I）。
实施例3：包含100 mg/mL化合物(I)的鼻喷雾溶液的组合物
Figure 2012800360966100002DEST_PATH_IMAGE013
注意：
1、每喷雾理论量（出设备）
2、化合物（I）的量可以被调整以反映输入药物物质（化合物（I）为1：1的马来酸盐），所分配的纯度。盐对碱系数为1.3
3、包含50％苯扎氯铵的水溶液
4、相当于5000 ng化合物（I）
5、相当于10000 ng克化合物（I）

Claims (23)

1.药物剂型，其包含化合物（I）或其药学上可接受的盐，以及用于提供化合物（I）或其药学上可接受的盐的计量剂量的构件。
2.根据权利要求1的药物剂型，其每次计量构件的驱动提供0.5毫微克到20微克的化合物（I）。
3.根据权利要求2的药物剂型，其每次计量构件的驱动提供0.5毫微克到5微克。
4.根据权利要求3的药物剂型，其每次计量构件的驱动提供1毫微克到5微克。
5.根据权利要求4的药物剂型，其每次计量构件的驱动提供0.5毫微克到999毫微克。
6.根据权利要求5的药物剂型，其每次计量构件的驱动提供1毫微克到999毫微克。
7.药物组合物，其包含化合物（I）或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药物组合物适合用计量构件使用。
8.治疗过敏性疾病和其它炎性状况的方法，例如过敏性鼻炎和过敏性哮喘，该方法包括以相当于0.5毫微克至40000毫微克化合物（I）的量的化合物（Ⅰ）或其药学上可接受的盐对需要其的人的施用。
9.根据权利要求8的治疗方法，其包括1毫微克至20000毫微克的化合物（I）对需要其的人的施用。
10.根据权利要求9的治疗方法，其包括2毫微克至20000毫微克的化合物（I）对需要其的人的施用。
11.根据权利要求9的治疗方法，其包括1毫微克至4000毫微克的化合物（I）对需要其的人的施用。
12.根据权利要求11的治疗方法，其包括2毫微克至4000毫微克的化合物（I）对需要其的人的施用。
13.根据权利要求11的治疗方法，其包括1毫微克至999毫微克的化合物（I）对需要其的人的施用。
14.根据权利要求13的治疗方法，其包括2毫微克至999毫微克的化合物（I）对需要其的人的施用。
15.根据权利要求8-14任一项的治疗方法，其中所述施用每周进行一次。
16.化合物（I）或其药学上可接受的盐，其用于治疗变应性疾病和其它炎性状况的用途，例如过敏性鼻炎和过敏性哮喘，其特征在于，将0.5毫微克至40000毫微克的化合物（I）施用于需要其的人。
17.化合物（I）或其药学上可接受的盐，其用于根据权利要求16的用途，其中将1毫微克至20000毫微克的化合物（I）施用于需要其的人。
18.化合物（I）或其药学上可接受的盐，其用于根据权利要求17的用途，其中将2毫微克至20000毫微克的化合物（I）施用于需要其的人。
19.化合物（I）或其药学上可接受的盐，其用于根据权利要求17的用途，其中将1毫微克至4000毫微克的化合物（I）施用于需要其的人。
20.化合物（I）或其药学上可接受的盐，其用于根据权利要求19的用途，其中将2毫微克至4000毫微克的化合物（I）施用于需要其的人。
21.化合物（I）或其药学上可接受的盐，其用于根据权利要求19的用途，其中将1毫微克至999毫微克的化合物（I）施用于需要其的人。
22.化合物（I）或其药学上可接受的盐，其用于根据权利要求21的用途，其中将2毫微克至999毫微克的化合物（I）施用于需要其的人。
23.化合物（I）或其药学上可接受的盐，其用于根据权利要求16-22任一项的用途，其中所述化合物（I）每周施用一次。
CN201280036096.6A 2011-07-22 2012-07-19 组合物 Pending CN103841958A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161510624P 2011-07-22 2011-07-22
US61/510,624 2011-07-22
PCT/EP2012/064139 WO2013014052A1 (en) 2011-07-22 2012-07-19 Composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103841958A true CN103841958A (zh) 2014-06-04

Family

ID=46581948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280036096.6A Pending CN103841958A (zh) 2011-07-22 2012-07-19 组合物

Country Status (19)

Country Link
US (2) US10112946B2 (zh)
EP (1) EP2734186B1 (zh)
JP (1) JP2014520874A (zh)
KR (1) KR101916928B1 (zh)
CN (1) CN103841958A (zh)
AU (2) AU2012289042A1 (zh)
BR (1) BR112014001425A2 (zh)
CA (1) CA2841361A1 (zh)
CY (1) CY1120802T1 (zh)
DK (1) DK2734186T3 (zh)
ES (1) ES2693122T3 (zh)
HR (1) HRP20181667T1 (zh)
LT (1) LT2734186T (zh)
PL (1) PL2734186T3 (zh)
PT (1) PT2734186T (zh)
RS (1) RS57995B1 (zh)
RU (1) RU2631482C2 (zh)
SI (1) SI2734186T1 (zh)
WO (1) WO2013014052A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
CN103841958A (zh) 2011-07-22 2014-06-04 葛兰素史克有限责任公司 组合物
AR092198A1 (es) 2012-08-24 2015-04-08 Glaxosmithkline Llc Derivados de pirazolopirimidinas
US9550785B2 (en) 2012-11-20 2017-01-24 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents for the treatment of diseases
ES2625023T3 (es) 2012-11-20 2017-07-18 Glaxosmithkline Llc Compuestos novedosos
HUE13857477T2 (hu) 2012-11-20 2018-05-28 Glaxosmithkline Llc Új vegyületek

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010018133A1 (en) * 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
WO2011098452A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Glaxosmithkline Llc 6-amino-2-{ [ (1s)-1-methylbutyl] oxy}-9-[5-(1-piperidinyl)-7,9-dihydro-8h-purin-8-one maleate

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW574214B (en) 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US7125880B1 (en) 1995-06-06 2006-10-24 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
US5985848A (en) 1997-10-14 1999-11-16 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Inhibitors of nucleoside metabolism
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
AU3540101A (en) 2000-01-07 2001-07-16 Universitaire Instelling Antwerpen Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
DE60109148T2 (de) 2000-04-28 2006-01-05 Acadia Pharmaceuticals Inc., San Diego Muscarinrezeptoren
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
CA2457468A1 (en) * 2001-08-09 2003-02-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and pharmaceutical agent comprising the same as active ingredient
TW200301251A (en) 2001-12-20 2003-07-01 Wyeth Corp Azaindolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
RU2217159C1 (ru) * 2002-03-18 2003-11-27 ООО "Содарм фарма" Раствор для ингаляций фармацевтической композиции глутовент и способ его терапевтического применения
DE60237425D1 (de) 2002-03-28 2010-10-07 Univerzita Palackeho V Olomouc PyrazoloÄ4,3-dÜpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Anwendung
MXPA04010983A (es) 2002-05-06 2005-02-14 Genelabs Tech Inc Derivados de nucleosidos para tratar infecciones por el virus de la hepatitis c.
US6713241B2 (en) 2002-08-09 2004-03-30 Eastman Kodak Company Thermally developable emulsions and imaging materials containing binder mixture
SI1539783T1 (sl) 2002-08-21 2011-08-31 Einstein Coll Med Inhibitorji nukleozidnih fosforilaz in nukleozidaz
BR0314761A (pt) 2002-09-27 2005-07-26 Sumitomo Pharma Composto de adenina e seu uso
EP1646614A4 (en) 2003-07-01 2008-09-10 Merck & Co Inc OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OCCULAR HYPERTONIA
WO2005020892A2 (en) 2003-08-08 2005-03-10 Mitochroma Research, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for metabolic modulation
NZ545536A (en) 2003-09-05 2010-04-30 Anadys Pharmaceuticals Inc TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C
NZ546274A (en) 2003-10-03 2009-12-24 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analags thereof
WO2005044354A1 (en) 2003-11-03 2005-05-19 Glaxo Group Limited A fluid dispensing device
RU2397171C2 (ru) 2004-03-26 2010-08-20 ДАЙНИППОН СУМИТОМО ФАРМА Ко., ЛТД. 9-замещенное производное 8-оксоаденина и лекарственное средство
US20070225303A1 (en) 2004-03-26 2007-09-27 Haruhisa Ogita 8-Oxoadenine Compound
WO2005097800A1 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
WO2005110410A2 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
US20060029642A1 (en) 2004-08-03 2006-02-09 Dusan Miljkovic Methods and compositions for improved chromium complexes
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
JP2008540396A (ja) 2005-05-04 2008-11-20 ファイザー・リミテッド 癌およびｃ型肝炎などのウイルス感染を治療するためのトール様受容体調節薬としての２−アミド−６−アミノ−８−オキソプリン誘導体
NZ540160A (en) 2005-05-20 2008-03-28 Einstein Coll Med Inhibitors of nucleoside phosphorylases
CA2615946A1 (en) 2005-07-22 2007-02-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
EP1931352B1 (en) 2005-08-22 2016-04-13 The Regents of The University of California Tlr agonists
US8003624B2 (en) 2005-08-25 2011-08-23 Schering Corporation Functionally selective ALPHA2C adrenoreceptor agonists
US7803828B2 (en) 2005-08-25 2010-09-28 Schering-Plough Corporation Functionally selective alpha2C adrenoreceptor agonists
RS20080128A (en) 2005-09-02 2009-05-06 Pfizer Inc., Hydroxy substituted 1h-imidazopyridines and methods
TW200801003A (en) 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007034817A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
TW200745114A (en) 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20090105212A1 (en) 2005-09-22 2009-04-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
US20090099216A1 (en) 2005-09-22 2009-04-16 Astrazeneca Aktiebolag A Corporation Of Sweden Novel adenine compound
US20080269240A1 (en) 2005-09-22 2008-10-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel Adenine Compound
EP1939198A4 (en) 2005-09-22 2012-02-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
CN1947717B (zh) 2005-10-14 2012-09-26 卓敏 选择性抑制腺苷酸环化酶1的化合物在制备用于治疗神经性疼痛和炎性疼痛的药物中的应用
CA2640672A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Pfizer Limited 3 -deazapurine derivatives as tlr7 modulators
EP2010505B1 (en) 2006-03-28 2012-12-05 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
GB0610666D0 (en) * 2006-05-30 2006-07-05 Glaxo Group Ltd Fluid dispenser
CA2653941C (en) 2006-05-31 2013-01-08 The Regents Of The University Of California Substituted amino purine derivatives and uses thereof
EP2041135A4 (en) 2006-07-05 2010-12-01 Astrazeneca Ab As TLR7 MODULATORS, 8-OXOADENINE DERIVATIVES WORK
WO2008005555A1 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptor 7
TW200831105A (en) 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
SI2125792T1 (sl) 2007-02-19 2011-03-31 Glaxosmithkline Llc Purinski derivati kot imunomodulatorji
WO2008114006A1 (en) 2007-03-19 2008-09-25 Astrazeneca Ab 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7) modulators
SI2132209T1 (sl) 2007-03-19 2014-05-30 Astrazeneca Ab Spojine 9-substituiranega-8-okso-adenina, kot modulatorji Toll-like receptorja (TLR7)
JPWO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
PE20081887A1 (es) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
TWI434849B (zh) 2007-06-29 2014-04-21 Gilead Sciences Inc 類鐸（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ）受體７之調節劑
GB0715087D0 (en) 2007-08-03 2007-09-12 Summit Corp Plc Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
JP2010535773A (ja) 2007-08-10 2010-11-25 グラクソスミスクライン エルエルシー ウイルス感染を治療するための窒素含有二環式化学物質
UY31531A1 (es) 2007-12-17 2009-08-03 Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr)
WO2009151910A2 (en) 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
US8946239B2 (en) 2008-07-10 2015-02-03 Duquesne University Of The Holy Spirit Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
EP2326646B1 (en) 2008-08-11 2013-07-31 GlaxoSmithKline LLC Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
WO2010018132A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Compounds
CN102203095A (zh) 2008-08-11 2011-09-28 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 用于治疗变应性疾病、炎性疾病和感染性疾病的嘌呤衍生物
US8802684B2 (en) 2008-08-11 2014-08-12 Glaxosmithkline Llc Adenine derivatives
SG193149A1 (en) * 2008-08-11 2013-09-30 Glaxosmithkline Llc Novel adenine derivatives
CN102548999A (zh) 2009-01-20 2012-07-04 山东轩竹医药科技有限公司 含有取代的含氮稠杂环的头孢菌素衍生物
WO2010111406A2 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Myriad Pharmaceuticals, Inc. Compounds and therapeutic uses thereof
ES2732999T3 (es) 2009-08-07 2019-11-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Derivados de oxoadenina lipidada
WO2011098451A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives and their pharmaceutical uses
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
WO2012092552A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers with reactive groups that release biologically active agents
ES2734878T3 (es) 2011-02-01 2019-12-12 Univ Illinois Derivados de N-hidroxibenzamida como inhibidores de HDAC y métodos terapéuticos que utilizan los mismos
US9139590B2 (en) 2011-02-04 2015-09-22 Duquesne University Of The Holy Spirit Bicyclic and tricyclic pyrimidine tyrosine kinase inhibitors with antitubulin activity and methods of treating a patient
CN103841958A (zh) 2011-07-22 2014-06-04 葛兰素史克有限责任公司 组合物
AR092198A1 (es) 2012-08-24 2015-04-08 Glaxosmithkline Llc Derivados de pirazolopirimidinas
HUE13857477T2 (hu) 2012-11-20 2018-05-28 Glaxosmithkline Llc Új vegyületek
ES2625023T3 (es) 2012-11-20 2017-07-18 Glaxosmithkline Llc Compuestos novedosos
US9550785B2 (en) 2012-11-20 2017-01-24 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents for the treatment of diseases
CA2938476A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives as inducers of human interferon

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010018133A1 (en) * 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
WO2011098452A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Glaxosmithkline Llc 6-amino-2-{ [ (1s)-1-methylbutyl] oxy}-9-[5-(1-piperidinyl)-7,9-dihydro-8h-purin-8-one maleate

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016202513B2 (en) 2018-03-22
SI2734186T1 (sl) 2018-11-30
RU2631482C2 (ru) 2017-09-22
CY1120802T1 (el) 2019-12-11
AU2012289042A1 (en) 2014-03-13
US20140288099A1 (en) 2014-09-25
KR101916928B1 (ko) 2018-11-08
EP2734186A1 (en) 2014-05-28
BR112014001425A2 (pt) 2017-11-21
ES2693122T3 (es) 2018-12-07
PL2734186T3 (pl) 2019-01-31
HRP20181667T1 (hr) 2018-12-14
LT2734186T (lt) 2018-12-10
RU2013157398A (ru) 2015-08-27
WO2013014052A1 (en) 2013-01-31
CA2841361A1 (en) 2013-01-31
KR20140049001A (ko) 2014-04-24
US10112946B2 (en) 2018-10-30
RS57995B1 (sr) 2019-01-31
JP2014520874A (ja) 2014-08-25
PT2734186T (pt) 2018-12-17
EP2734186B1 (en) 2018-09-12
DK2734186T3 (en) 2019-01-07
US20190023707A1 (en) 2019-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016202513B2 (en) Composition
US11918655B2 (en) Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease
AU2023202420A1 (en) Compositions, devices, and methods for the treatment of alcohol use disorder
US20200375945A1 (en) Inhalable formulation of a solution containing indacaterol maleate and glycopyrronium bromide
US20110166149A1 (en) Pteridine derivatives for treating respiratory disease
SK12682003A3 (sk) Prípravky obsahujúce imidazotriazinón na nazálnu aplikáciu
JP2023547040A (ja) ピロロピリジン－アニリン化合物による、認知機能不全の処置方法
EP1198224B1 (en) Formulations of steroid solutions for inhalatory administration
WO2014158118A1 (en) Suspension composition containing ipratropium and oxymetazoline
ES2791775B2 (es) Formulaciones de epinefrina intranasal y metodos para el tratamiento de enfermedades

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20140604