JP2014520874A - 組成物 - Google Patents

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Abstract

化合物(I)及びその薬学的に許容される塩は、ヒトインターフェロンの誘導物質である。ある明確な特定の用量の化合物(I)は、さまざまな疾患の治療、例えばアレルギー性疾患及び他の炎症状態(例えばアレルギー性鼻炎及びアレルギー性喘息)の治療に特に有用であり得る。
Figure 2014520874

【選択図】なし

Description

本発明は、医薬組成物、剤形及び投与レジメン、特に、ある明確な特定の用量の6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンを対象とし、これはさまざまな疾患の治療、例えばアレルギー性疾患及び他の炎症状態(例えばアレルギー性鼻炎及びアレルギー性喘息)の治療に有用であり得る。
国際特許出願公開番号WO2010/018133(SmithKline Beecham Corporation)は、さまざまな疾患の治療、例えばアレルギー性疾患及び他の炎症状態(例えばアレルギー性鼻炎及びアレルギー性喘息)の治療に有用であり得る、ヒトインターフェロンの誘導物質として開示された特定のプリン誘導体に関する。WO2010/018133に開示されたある特定のプリン誘導体は、6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである。同時係属中の国際特許出願、出願番号PCT/EP2009/051830(GlaxoSmithKline LLC)は、6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンのマレイン酸塩を開示している。
WO2010/018133 PCT/EP2009/051830
本発明は、6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(「化合物(I)」)のための医薬剤形、そのような医薬剤形、医薬組成物及び投与レジメンを提供するための手段を対象とし、
Figure 2014520874
この化合物はさまざまな疾患の治療、例えばアレルギー性疾患及び他の炎症状態(例えばアレルギー性鼻炎及びアレルギー性喘息)の治療に有用であり得る。
国際特許出願公開番号WO2010/018133(SmithKline Beecham Corporation)は、さまざまな疾患の治療、例えばアレルギー性疾患及び他の炎症状態(例えばアレルギー性鼻炎及びアレルギー性喘息)の治療に有用であり得る、ヒトインターフェロンの誘導物質として開示された特定のプリン誘導体に関する。WO2010/018133に開示されたある特定のプリン誘導体は、6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである。同時係属中の国際特許出願、出願番号PCT/EP2009/051830(GlaxoSmithKline LLC)は、6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(以下「化合物(I)」)のマレイン酸塩を開示している。
Figure 2014520874
驚くべきことに、ある明確な特定の用量の化合物(I)は、さまざまな疾患の治療、例えばアレルギー性疾患及び他の炎症状態(例えばアレルギー性鼻炎及びアレルギー性喘息)の治療に有用であり得ることが示されている。
したがって、第一の態様において、化合物(I)又はその薬学的に許容される塩を含む医薬剤形、及び計量された用量の化合物(I)又はその薬学的に許容される塩を供給する手段が提供される。
好適な医薬剤形は、計量手段の作動1回当たり、0.5ナノグラム〜20000ナノグラム、例えば0.5ナノグラム〜5マイクログラム、例えば1ナノグラム〜5マイクログラム、例えば0.5ナノグラム〜999ナノグラム、例えば1ナノグラム〜999ナノグラムの化合物(I)を提供する。
さらなる態様において、計量手段を用いた使用に適していることを特徴とする、化合物(I)又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
さらなる態様において、アレルギー性疾患及び他の炎症状態、例えばアレルギー性鼻炎及びアレルギー性喘息の治療方法であって、それを必要とするヒトへの0.5ナノグラム〜40000ナノグラムの化合物(I)に相当する量、例えば1ナノグラム〜20000ナノグラム、例えば2ナノグラム〜20000ナノグラム、例えば1ナノグラム〜4000ナノグラム、例えば2ナノグラム〜4000ナノグラム、例えば1ナノグラム〜999ナノグラム、例えば2ナノグラム〜999ナノグラムの化合物(I)又はその薬学的に許容される塩の投与を含む方法が提供される。
0.5ナノグラム〜40000ナノグラム、例えば1ナノグラム〜20000ナノグラム、例えば2ナノグラム〜20000ナノグラム、例えば1ナノグラム〜4000ナノグラム、例えば2ナノグラム〜4000ナノグラム、例えば1ナノグラム〜999ナノグラム、例えば2ナノグラム〜999ナノグラムの化合物(I)がそれを必要とするヒトに投与されることを特徴とする、アレルギー性疾患及び他の炎症状態、例えばアレルギー性鼻炎及びアレルギー性喘息の治療に使用するための、化合物(I)又はその薬学的に許容される塩もまた提供される。
化合物(I)の用量の例は、0.5ナノグラム、1ナノグラム、2ナノグラム、5ナノグラム、10ナノグラム、20ナノグラム、30ナノグラム、40ナノグラム、50ナノグラム、60ナノグラム、70ナノグラム、80ナノグラム、90ナノグラム及び100ナノグラムの化合物(I)である。
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、任意の適切な頻度で、例えば1週間に1〜7回、例えば1週間に1回、投与することができる。
化合物(I)の所望の用量は、計量手段の作動1回当たりに分配される医薬組成物の量、及び分配される医薬組成物の濃度を考慮して、適切に、計量手段の1回又は2回の作動によって提供することができる。例えば計量手段の2回の作動を使用することが可能である。
化合物(I)の好適な薬学的に許容される塩としては、WO2010/018133に記載されているもの及びマレイン酸塩が挙げられる。一態様において、薬学的に許容される塩はマレイン酸塩、特に1:1マレイン酸塩である。
化合物(I)又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、好適には鼻腔内又は吸入経路によって投与される。
組成物及び剤形
鼻腔内投与のための組成物には、滴下により又は加圧されたポンプにより鼻に投与される水性組成物が含まれる。好適な組成物は、この目的のための希釈剤又は担体として水を含む。肺又は鼻に投与するための組成物は1種以上の賦形剤、例えば1種以上の懸濁化剤、1種以上の防腐剤、1種以上の界面活性剤、1種以上の等張化剤、1種以上の共溶媒を含むことができ、組成物のpHを調整するための成分、例えば緩衝剤系を含むことができる。さらに、組成物は酸化防止剤(例えばメタ重亜硫酸ナトリウム)及び矯味剤のような他の賦形剤を含んでよい。組成物はまた、鼻又は気道の他の領域にも噴霧化によって投与することができる。
鼻腔内組成物は、式(I)の化合物(複数可)又はその薬学的に許容される塩(複数可)が鼻腔(標的組織)のすべての領域に送達されることを可能にし、さらに、式(I)の化合物(複数可)又はその薬学的に許容される塩(複数可)が標的組織により長時間接触し続けることを可能にする。鼻腔内組成物のための好適な投与レジメンは、患者が鼻腔をきれいにした後に鼻を介して徐々に吸入するためのものである。吸入中は、組成物は一方の鼻孔に投与されるが、その間他方の鼻孔は手で圧迫される。この手順を他方の鼻孔で繰り返すことができる。
懸濁化剤(複数可)は、含まれるならば、組成物の全重量に基づいて、0.1〜5%(w/w)、例えば1.5%〜2.4%(w/w)の量で典型的には存在するであろう。薬学的に許容される懸濁化剤の例は、Avicel(登録商標)(微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ビーガム、トラガカント、ベントナイト、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボポール及びポリエチレングリコールを含むが、これらに限定されない。
肺又は鼻に投与するための組成物は、1種以上の賦形剤を含み、1種以上の防腐剤の含有によって微生物又は真菌の汚染及び繁殖から保護することができる。薬学的に許容される抗菌剤又は防腐剤の例は、第四級アンモニウム化合物(例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、塩化ラウラルコニウム及びミリスチル塩化ピコリニウム)、水銀剤(例えば硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀及びチメロサール)、アルコール剤(例えばクロロブタノール、フェニルエチルアルコール及びベンジルアルコール)、抗菌エステル(例えばパラヒドロキシ安息香酸のエステル)、エデト酸二ナトリウム(EDTA)などのキレート化剤、並びにクロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸及びその塩(ソルビン酸カリウムなど)及びポリミキシンなどの他の抗菌剤を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される抗真菌剤又は防腐剤の例は、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、プロピオン酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン及びブチルパラベンを含むが、これらに限定されない。防腐剤(複数可)は、含まれるならば、組成物の全重量に基づいて、0.001〜1%(w/w)、例えば0.015%〜0.5%(w/w)の量で存在することができる。
組成物(例えば少なくとも1種の化合物が懸濁状態で存在する場合)は、組成物の水相中で薬剤粒子の溶解を促進するように機能する1種以上の界面活性剤を含むことができる。例えば使用される界面活性剤の量は混合の間に発泡を引き起こさない量である。薬学的に許容される界面活性剤の例としては、脂肪アルコール、エステル及びエーテル、例えばポリオキシエチレン(20)モノオレイン酸ソルビタン(ポリソルベート80)、マクロゴールエーテル及びポロキサマーが挙げられる。界面活性剤は、組成物の全重量に基づいて、約0.01〜10%(w/w)、例えば0.01〜0.75%(w/w)、例えば約0.5%(w/w)の量で存在することができる。
体液(例えば鼻腔液)との等張性を達成して刺激レベルの低下をもたらす、1種以上の等張化剤(複数可)が含まれ得る。薬学的に許容される等張化剤の例は、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトール、塩化カルシウム、グルコース、グリセリン及びソルビトールを含むが、これらに限定されない。等張化剤は、存在するならば、組成物の全重量に基づいて、0.1〜10%(w/w)、例えば4.5〜5.5%(w/w)、例えば約5.0%(w/w)の量で含まれ得る。
本発明の組成物は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、トロメタモール、リン酸水素二ナトリウム(例えば十二水和物、七水和物、二水和物及び無水形態)又はリン酸ナトリウムなどのリン酸塩及びこれらの混合物などの好適な緩衝剤の添加によって緩衝することができる。
緩衝剤は、存在するならば、組成物の全重量に基づいて、0.1〜5%(w/w)、例えば1〜3%(w/w)の量で含まれ得る。
矯味剤の例としては、スクラロース、スクロース、サッカリン又はその塩、フルクトース、デキストロース、グリセロール、コーンシロップ、アスパルテーム、アセスルファムK、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、グリチルリチン酸アンモニウム、タウマチン、ネオテーム、マンニトール、メントール、ユーカリ油、ショウノウ、天然香味剤、人工香味剤及びこれらの組み合わせが挙げられる。
1種以上の共溶媒(複数可)は、医薬化合物(複数可)及び/又は他の賦形剤の可溶性を支援するために含まれ得る。薬学的に許容される共溶媒の例は、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、エタノール、ポリエチレングリコール(例えばPEG300又はPEG400)及びメタノールを含むが、これらに限定されない。一実施形態において、共溶媒はプロピレングリコールである。
共溶媒(複数可)は、存在するならば、組成物の全重量に基づいて、0.05〜30%(w/w)、例えば1〜25%(w/w)、例えば1〜10%(w/w)の量で含まれ得る。
吸入投与のための組成物は、水性、有機若しくは水性/有機混合物、乾燥粉末又は結晶性組成物を含み、これらは加圧されたポンプ又は吸入器(例えばリザーバー乾燥粉末吸入器、単位用量乾燥粉末吸入器、前定量された複数回用量乾燥粉末吸入器、鼻吸入器)、ネブライザー又はインサフレーターによって気道に投与される。好適な組成物はこの目的のための希釈剤又は担体として水を含み、緩衝剤、等張性修飾剤などの従来の賦形剤と共に提供され得る。水性組成物は噴霧化によって鼻及び気道の他の領域にも投与することができる。こうした組成物は、水性溶液又は懸濁液であってよい。
鼻又は肺への局所的な投与のための組成物は、加圧されたポンプによって鼻腔に送達される水性組成物を含む。好適な組成物は、この目的のための希釈剤又は担体として水を含む。肺又は鼻への投与のための水性組成物は、緩衝剤、等張性修飾剤などの従来の賦形剤と共に提供され得る。水性組成物は、噴霧化によっても鼻に投与することができる。
液体ディスペンサーは、典型的には鼻腔に液体組成物を送達するために使用することができる。液体組成物は水性又は非水性であり得るが、典型的には水性であり得る。そのような液体ディスペンサーは、分配ノズル又は分配オリフィスを備えており、液体ディスペンサーのポンプ機構にユーザーの力が加わると、そこから計量された用量の液体組成物が分配される。そうした液体ディスペンサーは一般に計量された複数回用量の液体組成物のリザーバーを備えており、用量は連続的ポンプ作動に際して分配可能である。分配ノズル又はオリフィスは、鼻腔の中への液体組成物のスプレー分配のために、ユーザーの鼻孔の中に挿入するように構成することができる。上記タイプの液体ディスペンサーは国際特許出願公開番号WO2005/044354(Glaxo Group Limited)に説明及び図示されている。ディスペンサーは、液体組成物を含むための容器上に取り付けられた圧縮ポンプを備えた液体排出装置を収容するハウジングを有する。ハウジングは指で操作可能な少なくとも一つのサイドレバーを有し、サイドレバーは、カムによってハウジング中で容器を上方へ移動させるようにハウジングに対して内に向かって移動可能であり、ポンプを圧縮させ、ハウジングの鼻腔ノズルを介してポンプステムから計量された用量の組成物をポンプで送り込む。一実施形態において、液体ディスペンサーはWO2005/044354の図30〜40に示される一般的なタイプのものである。
例えばその図22〜46を参照して開示されているように、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む水性組成物はまた、国際特許出願公開番号WO2007/138084(Glaxo Group Limited)に開示されているポンプによって送達することができる。
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、例えば吸入器又はインサフレーターにおける使用のために、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジ、又は例えば積層アルミホイルのブリスターに入れて、提供することができる。粉末ブレンド組成物は一般に、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と単糖、二糖又は多糖(例えばラクトース又はデンプン)などの好適な粉末基剤(担体/希釈剤/賦形剤物質)との吸入用粉末混合物を含む。乾燥粉末組成物はまた、薬物及び担体に加えて、さらなる賦形剤(例えば糖エステル(例えばセロビオースオクタアセテート)、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムなどの三成分剤(ternary agent))も含むことができる。
一実施形態において、吸入投与に好適な組成物は、適当な吸入器具の内側に取り付けた医薬パック(複数可)に設けられた複数の密封した用量容器に組み込んでよい。容器は、一つずつ破裂、剥離、又は他の方法で開くことができ、当技術分野で知られているように、乾燥粉末組成物の用量は吸入器具のマウスピースでの吸入によって投与される。医薬パックは、いくつかの異なる、例えば円盤状又は細長いストリップの形状をとることができる。代表的な吸入器具は、GlaxoSmithKlineによって販売されているDISKHALER(商標)及びDISKUS(商標)である。
吸入可能な乾燥粉末組成物はまた、吸入器具内のバルクリザーバーとして供給することもでき、その場合器具には、リザーバーから吸入チャネルへの組成物の用量を計量するための計量機構が設けられており、計量された用量は患者が吸入器具のマウスピースで吸い込むことにより吸入可能である。このタイプの市販器具の例は、TURBUHALER(商標)(AstraZeneca)、TWISTHALER(商標)(Schering)及びCLICKHALER(商標)(Innovata)である。
吸入可能な乾燥粉末組成物のさらなる送達方法は、カプセル中に供給されるべき組成物の用量(カプセル1個当たり1回用量)を計量し、次いで典型的には患者が必要に応じて吸入器具に入れるためのものである。器具は、カプセルを破裂させる、突き刺す、又は他の方法で開く手段を有し、患者が器具のマウスピースで吸入するとき、用量を患者の肺に送り込むことができる。このような器具の市販されている例として、ROTAHALER(商標)(GlaxoSmithKline)及びHANDIHALER(商標)(Boehringer Ingelheim)を挙げることができる。
鼻腔内経路による投与のための、好適な計量手段は、医薬剤形のあらかじめ設定された作動1回当たりの量、例えば作動1回当たり50マイクロリットル、又は作動1回当たり100マイクロリットルを提供するポンプである。
好適なポンプは、Valois VP7スプレーポンプ(Valois Pharm、Route des Falaises、27100 Le Vaudreuil、France)である。
計量手段を用いた使用に適した、化合物(I)又はその薬学的に許容される塩を含む鼻腔内投与のための好適な医薬組成物は、懸濁液又は溶液、例えば水溶液である。医薬組成物は、1ミリリットル当たり0.01〜1000マイクログラムの化合物(I)、例えば1ミリリットル当たり0.01マイクログラム〜100マイクログラムの化合物(I)を含んでよい。
計量手段を用いた使用に適した、化合物(I)又はその薬学的に許容される塩を含む鼻腔内投与のための医薬組成物は、組成物の封じ込め及び貯蔵に適した任意の容器内に保持されてよく、容器は計量手段を受容するように適合されており、例えば1型アンバーガラスボトル(例えばSaint Gobain Desjonqueres (SGD)、Avenue Pierre et Marie Curie、Mers-les-Bains、Picardie、France、80350から市販されている)がある。
鼻腔内投与のために、本発明の組成物は、1週間に1回(例えばそれぞれの鼻孔に1週間に計量手段の作動1回)、6週間投与することができる。
これらの組成物を調製するために使用される化合物(I)又はその薬学的に許容される塩以外の成分としては、例えばヨーロッパ薬局方又は米国薬局方塩化ナトリウム(例えばMorton Salt、123 N. Wacker Drive、Chicago、IL、60606、US)、ヨーロッパ薬局方又は米国薬局方塩化ベンザルコニウム溶液(例えばMerck Chemicals LTD.、Boulevard Industrial Park、Padge Road、Beeston、Nottingham NG9 2JR、UK)、ヨーロッパ薬局方又は米国薬局方エデト酸二ナトリウム(例えばDow Chemical Co、Seal Sands、Middlesbrough、Cleveland、TS2 1UD、UK)が市販されている。
疑義を回避するためであるが、本明細書で、「化合物(I)又はその薬学的に許容される塩」のマイクログラム量、ナノグラム量及び重量%量を含むスカラー量を参照する場合、言及されるスカラー量は化合物(I)そのものに関してなされる。例えば1.3ナノグラムの1:1マレイン酸塩の形態の化合物(I)は、1ナノグラムの化合物(I)を含むマレイン酸塩の量である。
化合物(I)は、互変異性形態で存在する。本発明は、個々の互変異性体としてであるか、その混合物としてであるかにかかわらず、化合物(I)のすべての互変異性体を包含すると理解されるであろう。
化合物(I)又はその薬学的に許容される塩は、既知の方法、例えばWO2010/018133に開示されている方法を用いて調製してよい。
化合物(I)のマレイン酸塩は、適切な溶媒中で、6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンをマレイン酸と反応させることによって化合物(I)から調製し、マレイン酸塩の形態の6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンを生成することができる。一態様において、工程は、マレイン酸:6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンが1:1比のものを生成する。
本発明の医薬組成物は、英国、ヨーロッパ及び米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(London、The Pharmaceutical Press)及びHarry's Cosmeticology(Leonard Hill Books)に開示されている方法など従来の方法にしたがって調製及び製剤化することができる。
鼻腔内投与のための医薬組成物は、典型的には段階希釈によって濃縮溶液から調製される。製剤の成分を精製水に溶解し、混合して、化合物(I)又はその薬学的に許容される塩の濃縮溶液、例えば1ミリリットル当たり100マイクログラムを生成する。プラセボ溶液もまた、濃縮溶液と同様の方法で調製されるが、化合物(I)又はその薬学的に許容される塩は含まない。濃縮溶液をプラセボ溶液で希釈して、所望の濃度の製剤を生成する。化合物(I)のマレイン酸塩を含む溶液及びプラセボ溶液の調製の例は、図1〜3にて提供される。
Figure 2014520874
Figure 2014520874
Figure 2014520874
Figure 2014520874
化合物(I)、マレイン酸塩の調製
参考例1:6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、マレイン酸塩
Figure 2014520874
調製1
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(例えば参考例1のために調製された)(0.384g、0.98mmol)をイソプロピルアルコール(4.6mL、12容積)中に溶解し、40℃まで加熱した。マレイン酸(0.114g、0.98mmol)を添加した。清澄な溶液を得た。室温まで冷却する間に沈殿が生じた。スラリーをろ過し、イソプロピルアルコール(5mL)で洗浄し、一定量となるまで減圧下で40℃で乾燥した。6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、マレイン酸塩(0.305g、61%理論収率)を白色固体として得た。
1H NMRにより、マレイン酸:6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンが1:1比であることを確認する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm, 9.85 (1H, s, (CH2)3NHCO), 8.85 (1H, br s, NH+), 6.39 (2H, s, NH2), 6.02 (2H, s, HO2C(CH)2), 5.00 (1H, m, J = 6.2 Hz, CH3CH), 3.68 (2H, t, J = 6.8, Hz NCH2), 3.40 (2H, m, NCH2), 2.98 (2H, m, J = 8.1 Hz NCH2), 2.82 (2H, br s, NCH2), 1.85-1.24 (16H, m, 8 × CH2), 1.21 (3H, d, J = 6.1 Hz, CHCH3), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH2CH3), 2.5 (溶媒(DMSO)).
調製2
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(例えば参考例1のために調製された)(1.46g、3.74mmol)のイソプロピルアルコール(14.6mL、10容積)中溶液を清澄化し(BondElutカートリッジを介して室温でろ過した)、次いで約50℃まで加熱した。マレイン酸(0.434g、3.74mmol)のイソプロピルアルコール(2.9mL、2容積)中溶液を添加した。次いで得られた溶液にシード添加し、45℃まで冷却した。さらなるシード（seed）を添加した。得られたスラリーを室温まで冷却し、一晩(約16時間)維持し、次いで氷/水浴中で30分間冷却した。スラリーをろ過し、イソプロピルアルコール(4.5mL、3容積及び次いで3mL、2容積)で洗浄した。生成物を一定量となるまで減圧下で40℃で乾燥して、6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、マレイン酸塩(1.305g、69%理論収率)を得た。
参考例2:6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、マレイン酸塩
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(398g、1.02mol)のイソプロピルアルコール(3.59L、10容積)中溶液を清澄化し(5ミクロンのインラインフィルタを介して室温でろ過した)、次いで50℃まで加熱した。マレイン酸(118g、1.02mol)のイソプロピルアルコール(997mL、2容積)中溶液を添加した。次いで得られた溶液にシード添加し(1.2g、3mmol)、40〜45℃まで冷却し、30分間エージングさせた。得られたスラリーを1.5時間にわたって10℃まで冷却し、30分間維持し、次いでろ過し、イソプロピルアルコール(1.20L、3容積)で洗浄した。生成物を一定量となるまで減圧下で40℃で乾燥して、6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、マレイン酸塩(296g、57%理論収率)を得た。
以下の実施例は本発明を例示するが、何らそれを限定するものではない。
Figure 2014520874
Figure 2014520874
Figure 2014520874

Claims (23)

  1. 化合物(I)又はその薬学的に許容される塩を含む医薬剤形、及び計量された用量の化合物(I)又はその薬学的に許容される塩を提供する手段。
  2. 前記計量手段の作動1回当たり、0.5ナノグラム〜20マイクログラムの化合物(I)を提供する、請求項1に記載の医薬剤形。
  3. 前記計量手段の作動1回当たり、0.5ナノグラム〜5マイクログラムを提供する、請求項2に記載の医薬剤形。
  4. 前記計量手段の作動1回当たり、1ナノグラム〜5マイクログラムを提供する、請求項3に記載の医薬剤形。
  5. 前記計量手段の作動1回当たり、0.5ナノグラム〜999ナノグラムを提供する、請求項4に記載の医薬剤形。
  6. 前記計量手段の作動1回当たり、1ナノグラム〜999ナノグラムを提供する、請求項5に記載の医薬剤形。
  7. 計量手段を用いた使用に適していることを特徴とする、化合物(I)又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  8. アレルギー性疾患及び他の炎症状態、例えばアレルギー性鼻炎及びアレルギー性喘息の治療方法であって、それを必要とするヒトへの0.5ナノグラム〜40000ナノグラムの化合物(I)に相当する量の化合物(I)又はその薬学的に許容される塩の投与を含む方法。
  9. それを必要とするヒトへの1ナノグラム〜20000ナノグラムの化合物(I)の投与を含む、請求項8に記載の治療方法。
  10. それを必要とするヒトへの2ナノグラム〜20000ナノグラムの化合物(I)の投与を含む、請求項9に記載の治療方法。
  11. それを必要とするヒトへの1ナノグラム〜4000ナノグラムの化合物(I)の投与を含む、請求項9に記載の治療方法。
  12. それを必要とするヒトへの2ナノグラム〜4000ナノグラムの化合物(I)の投与を含む、請求項11に記載の治療方法。
  13. それを必要とするヒトへの1ナノグラム〜999ナノグラムの化合物(I)の投与を含む、請求項11に記載の治療方法。
  14. それを必要とするヒトへの2ナノグラム〜999ナノグラムの化合物(I)の投与を含む、請求項13に記載の治療方法。
  15. 前記投与が1週間に1回行われる、請求項8から14のいずれか一項に記載の治療方法。
  16. それを必要とするヒトに0.5ナノグラム〜40000ナノグラムの化合物(I)が投与されることを特徴とする、アレルギー性疾患及び他の炎症状態、例えばアレルギー性鼻炎及びアレルギー性喘息の治療に使用するための、化合物(I)又はその薬学的に許容される塩。
  17. それを必要とするヒトに1ナノグラム〜20000ナノグラムの化合物(I)が投与される、請求項16に記載の治療に使用するための化合物(I)又はその薬学的に許容される塩。
  18. それを必要とするヒトに2ナノグラム〜20000ナノグラムの化合物(I)が投与される、請求項17に記載の治療に使用するための化合物(I)又はその薬学的に許容される塩。
  19. それを必要とするヒトに1ナノグラム〜4000ナノグラムの化合物(I)が投与される、請求項17に記載の治療に使用するための化合物(I)又はその薬学的に許容される塩。
  20. それを必要とするヒトに2ナノグラム〜4000ナノグラムの化合物(I)が投与される、請求項19に記載の治療に使用するための化合物(I)又はその薬学的に許容される塩。
  21. それを必要とするヒトに1ナノグラム〜999ナノグラムの化合物(I)が投与される、請求項19に記載の治療に使用するための化合物(I)又はその薬学的に許容される塩。
  22. それを必要とするヒトに2ナノグラム〜999ナノグラムの化合物(I)が投与される、請求項21に記載の治療に使用するための化合物(I)又はその薬学的に許容される塩。
  23. 化合物(I)が1週間に1回投与される、請求項16から22のいずれか一項に記載の治療に使用するための化合物(I)又はその薬学的に許容される塩。
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