SK16372001A3 - Farmaceutický prostriedok, spôsob jeho výroby a jeho použitie - Google Patents

Farmaceutický prostriedok, spôsob jeho výroby a jeho použitie Download PDF

Info

Publication number
SK16372001A3
SK16372001A3 SK1637-2001A SK16372001A SK16372001A3 SK 16372001 A3 SK16372001 A3 SK 16372001A3 SK 16372001 A SK16372001 A SK 16372001A SK 16372001 A3 SK16372001 A3 SK 16372001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
hydroxy
long
pharmaceutical composition
acting
Prior art date
Application number
SK1637-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287072B6 (sk
Inventor
Karl-Heinz Bozung
Michel Pairet
Richard Reichl
Alexander Walland
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Publication of SK16372001A3 publication Critical patent/SK16372001A3/sk
Publication of SK287072B6 publication Critical patent/SK287072B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov, založených na dlhodobo anticholinergne pôsobiacich zlúčeninách a dlhodobo pôsobiacich β-mimetikách. Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby týchto liekov a ich použitia na liečenie chorôb dýchacích ciest.
Doterajší stav techniky
Z doterajšieho stavu techniky je známe, že ako β-mimetiká tak aj anticholinergiká možno úspešne použiť ako bronchospasmolytiká na liečbu obštrukčných ochorení dýchacích ciest, napríklad astmy. Látky s β-sympatomimetickou účinnosťou, ako je z doterajšieho stavu techniky známa napríklad účinná látka formoterol, môžu pri podávaní človekovi vyvolávať neželané vedľajšie účinky.
Vedľajšie účinky sa môžu centrálne prejavovať všeobecným nepokojom, podráždením, nespavosťou, úzkosťou, triaškou prstov, horúčkovitými stavmi a bolesťami hlavy. Vedľajšie účinky nie sú vylúčené ani pri inhalačnom podávaní, ale sú vo všeobecnosti menšie ako po perorálnom alebo parenterálnom podaní.
Vedľajšie účinky β-sympatomimetík pri ich užívaní ako prostriedkov proti astme závisia ale predovšetkým od viac alebo menej výrazných β-stimulujúcich účinkov na srdce. Vyvolávajú tachykardiu, búšenie srdca, ťažkosti charakteru angíny pectoris ako aj arytmie (P. T. Ammon (vyd.) Arzeinmittelnnebenwirkungen und -wechselwirkungen, Wissenschaftliche Verlaggeselischaft, Stuttgart 1986, strana 584).
Neočakávane sa teraz zistilo, že kombináciou dlhodobo pôsobiaceho βsympatomimetika s dlhodobo pôsobiacim anticholinergikom možno hore uvedené vedľajšie účinky významne znížiť.
-2Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje dlhodobo pôsobiace anticholinergikum a dlhodobo pôsobiace β-mimetikum.
Celkom neočakávane sa pritom teraz tiež zistilo, že bronchospasmolytický účinok dlhodobo pôsobiaceho anticholinergika a dlhodobo pôsobiaceho β-mimetika sa vzájomne zosiľňujú viac ako je súčet ich účinkov (nadaditívny účinok).
Kombináciou účinných látok podľa tohto vynálezu možno preto očakávať významne zlepšenú účinnosť nielen pri COPD ale aj v prípade astmy v porovnaní z doterajšieho stavu techniky známym účinkom jednotlivých látok a známych kombinácií.
V kombinácii podľa vynálezu možno ako dlhodobo pôsobiace β-mimetiká použiť nasledujúce účinné látky: bambuterol, bitolterol, karbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalín, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfónterol, terbutalín, tolubuterol,
4- hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-fenyletoxy)propyl]sulfonyl}etyl]amino}-2(3/7)-benzotiazolón, 1-(2-fluór-4-hydroxyfenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]etanol, 1-[3-(4-metoxybenzylamino)-4-hydroxyfenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-metyl-2butylaminojetanol,
1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazín-8-yl]-2-[3-(4-/V,/V-dimetylaminofenyl)-2metyl-2-propylamino]etanol,
1-[2/7-5-hydroxy-3-oxo-4/7-1,4-benzoxazín-8-yl]-2-[3-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-2propylaminojetanol,
1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4/7-1,4-benzoxazín-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyfenyl)-2-metyl-2propylaminojetanol,
-[2/-/-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazín-8-yl]-2-{4-[3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4triazol-3-yl]-2-metyl-2-butylamino}etanol,
5- hydroxy-8-(1-hydroxy-2-izopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazín-3-(4H)-ón, 1-(4-amino-3-chlór-5-trifluórmetylfenyl)-2-te/'c-butylamino)etanol, alebo 1-(4-etoxykarbonylamino-3-kyano-5-fluórfenyl)-2-(terc-butylamino)etanol, prípadne vo forme ich racemátov, enantiomérov, diastereoizomérov a ich zmesí, ako aj vo forme ich farmakologicky prípustných adičných solí s kyselinami.
-3V kombinácii účinných látok podľa vynálezu sa ako výhodné dlhodobo pôsobiace β-mimetikum použije formoterol, salmeterol,
4-hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-fenyletoxy)propyl]sulfonyl}etyl]amino}-2(3H)-benzotiazolón,
1-(2-fluór-4-hydroxyfenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]etanol,
1-[3-(4-metoxybenzylamino)-4-hydroxyfenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-metyl-2butylaminojetanol,
1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazín-8-yl]-2-[3-(4-/\/,A/-dimetylaminofenyl)-2metyl-2-propylämino]etanol,
1-[2/-/-5-hydroxy-3-oxo-4/7-1,4-benzoxazín-8-yl]-2-[3-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-2propylaminojetanol,
1-[2/7-5-hydroxy-3-oxo-4/-/-1,4-benzoxazín-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyfenyl)-2-metyl-2propylaminojetanol, alebo
-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazín-8-yl]-2-{4-[3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4triazol-3*yl]-2-metyl-2-butylamino}etanol, voliteľne vo forme ich racemátov, enantiomérov, diastereoizomérov a ich zmesí, ako aj vo forme ich farmakologicky prípustných adičných solí s kyselinami.
Do kombinácie liečiv podľa vynálezu ako β-mimetikum je veľmi výhodné použiť formoterol alebo salmeterol, voliteľne vo forme ich racemátov, enantiomérov, diastereoizomérov a ich zmesí, ako aj vo forme ich farmakologicky prípustných adičných solí s kyselinami.
Už bolo uvedené, že dlhodobo pôsobiace β-mimetiká možno premeniť a použiť vo forme ich fyziologicky a farmakologicky prípustných solí. Na prípravu uvedených adičných solí s kyselinami možno použiť napríklad kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, sírovú, fosforečnú, metánsulfónovú, octovú, fumárovú, jantárovú, citrónovú, vínnu alebo maleínovú. Ďalej možno použiť zmesi uvedených kyselín.
Z hľadiska nadaditívneho bronchospasmolytického účinku je veľmi výhodný fumarát formoterolu (skrátene formoterol FU). Účinnú látku formoterol možno pritom použiť vo forme zmesí enantiomérov prípadne diastereoizomérov, alebo vo forme jednotlivého enantioméru/diastereoizoméru. Ako dlhodobo pôsobiace β-mimetikum je z hľadiska tohto vynálezu rovnako významné použitie salmeterolu, pripadne vo
- r
-4forme jeho racemátu, enantioméru, z ktorých najviac výhodný je (R)-enantiomér, prípadne jeho farmakologicky prípustná adičná soľ s kyselinou.
Ako dlhodobo pôsobiace anticholinergikum sú v podstate vhodné zlúčeniny, ktoré sú známe v doterajšom stave techniky, ako je glykopyróniumbromid, ďalej estery bi- a tricyklických aminoalkoholov, ako sú uvedené v európskom patente 0 418716 a v prihláške vynálezu WO 92/16528, ktoré sa tu zahŕňajú týmto odkazom. V rozsahu tohto vynálezu sú ako dlhodobo pôsobiace anticholinergiká výhodné glykopyróniumbromid, ďalej estery bi- a tricyklických aminoalkoholov všeobecného vzorca I
O
Λ
Z-rt^O-A (|) v ktorom
A znamená skupinu všeobecného vzorca II
(II) v ktorom
Q znamená dvojväzbové skupiny -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, alebo
CH-CH
R znamená Ci-C4-alkylový zvyšok, voliteľne substituovaný halogénom alebo hydroxyskupinou,
R’ znamená Ci-C4-alkylový zvyšok a R a R’ spolu môžu spolu tiež vytvárať C4-C6alkylový zvyšok a kladný náboj N atómov vyrovnáva ekvivalent aniónov X,
Z znamená skupiny r p
alebo (lll) (IV) v ktorých
Y znamená jednoduchú väzbu, atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo skupiny -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -OCH2-, alebo -SCH2-;
R1 znamená atóm vodíka, OH, zvyšky CrC4-alkoxy, alebo CrC4-alkyl, ktoré môžu byť substituované hydroxyskupinou;
R2 znamená tienylový, fenylový, furylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový zvyšok, pričom uvedené zvyšky môžu byť substituované metylovou skupinou, tienylový a fenylový zvyšok môže byť substituovaný tiež fluórom alebo chlórom;
R3 znamená atóm vodíka alebo tienylový alebo fenylový zvyšok, ktoré môžu byť substituované halogénom alebo CrC4-alkylovou skupinou, voliteľne vo forme ich racemátov, enantiomérov, stereomérov a ich zmesí.
V rozsahu tohto vynálezu sú veľmi výhodné ako dlhodobo pôsobiace anticholinergiká glykopyróniumbromid, ďalej ako estery bi- a tricyklických aminoalkoholov zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená zvyšok všeobecného vzorca II
(N) v ktorom
Q znamená dvojväzbové skupiny -CH=CH-, -CH2-CH2-, alebo
CHCH
-6R znamená metylovú, etylovú alebo propylovú skupinu, voliteľne substituované fluórom alebo hydroxyskupinou,
R' znamená metylovú, etylovú, alebo propylovú skupinu, výhodne metylovú skupinu, a kladný náboj N atómov vyrovnáva ekvivalent aniónov X, vybraných zo skupiny, ktorá zahŕňa chlorid, bromid a metánsulfonát, výhodne bromid,
Z znamená niektorú zo skupín
(IV) v ktorých
Y znamená jednoduchú väzbu, alebo atóm kyslíka;
R1 znamená atóm vodíka, alebo skupinu OH, metoxy, etoxy, propoxy, metyl, etyl, propyl, hydroxymetyl, hydroxyetyl, alebo hydroxypropyl;
R2 znamená tienylový, fenylový, alebo cyklohexylový zvyšok, pričom uvedené zvyšky môžu byť substituované metylovou skupinou, tienylový a fenylový zvyšok môže byť substituovaný tiež fluórom alebo chlórom;
R3 znamená atóm vodíka alebo tienylový alebo fenylový zvyšok, ktoré môžu byť substituované fluórom, chlórom alebo metylovou skupinou, voliteľne vo forme ich racemátov, enantiomérov, stereomérov a ich zmesí.
Veľmi výhodné farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sú tie, v ktorých sa ako dlhodobo pôsobiace anticholinergné zlúčeniny použijú zlúčeniny vzorca I, v ktorom
A znamená zvyšok všeobecného vzorca II
-7v ktorom
Q znamená dvojväzbové skupiny -CH=CH-, -CH2-CH2-, alebo — CH-CHR znamená skupinu metyl alebo etyl;
R' znamená metyl; a kladný náboj N atómu vyrovnáva ekvivalent aniónu X = bromid, Z znamená niektorú zo skupín
(III) (IV) v ktorých
Y znamená atóm kyslíka;
R1 znamená atóm vodíka, alebo skupinu OH, alebo hydroxymetyl;
R2 znamená tienylový, fenylový, alebo cyklohexylový zvyšok;
R3 znamená atóm vodíka, tienylový, alebo fenylový zvyšok, voliteľne vo forme ich racemátov, enantiomérov, stereomérov a ich zmesí.
Z hore uvedených zlúčenín sú v rámci tohto vynálezu veľmi výhodné tie zlúčeniny, ktoré majú 3-a-konfiguráciu.
Opísané anticholinergné účinné látky možno použiť vo forme čistých enantiomérov alebo vo forme ich zmesí, napríklad ako racemáty. Veľmi výhodné je použitie soli tiotrópia, najmä tiotrópiumbromid [monohydrát (1a,2p,4p,5a,7p)-7-[(hydroxy-2tienylacetyl)oxy]-9,9-dimetvl-3-oxa-9-azóniatricyklo[3.3.1.02,4]nonánbromidu, skrátene: tiotrópium BR].
-8Ako alkylové skupiny (tiež pokiaľ tvoria zložku iných zvyškov), pokiaľ sa neuvádza inak, možno použiť rozvetvené alebo nerozvetvené alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka. Ako príklady možno uviesť skupiny: metyl, etyl, propyl alebo butyl. Pokiaľ sa neuvádza inak, uvedené označenia propyl a butyl zahŕňajú aj možné izomérne formy týchto zvyškov. Tak výraz propyl napríklad zahŕňa obidva izomérne zvyšky n-propyl a izopropyl, výraz butyl zahŕňa n-butyl, izobutyl, sek-butyl a ŕerc-butyl. Na označenie týchto zvyškov možno použiť aj bežné skrátené označovanie Me pre metyl, Et pre etyl a podobné.
Ako alkoxylové skupiny (tiež pokiaľ tvoria zložku iných zvyškov), pokiaľ sa neuvádza inak, možno použiť rozvetvené alebo nerozvetvené, prostredníctvom kyslíka premostené alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka. Ako príklady možno uviesť skupiny: metoxy, etoxy, propoxy (= propyloxy) alebo butoxy (= butyloxy). Aj tu uvedené výrazy propoxy a butoxy rovnako zahŕňajú možné izomérne formy.
Ako alkylénové skupiny možno použiť rozvetvené alebo nerozvetvené alkylénové môstiky s 4 až 6 atómami uhlíka. Ako príklady možno uviesť: butylén, pentylén, hexylén. Pokiaľ sa neuvádza inak, uvedené názvy butylén, pentylén, hexylén rovnako zahŕňajú možné izomérne formy. Napríklad výraz butylén zahŕňa izoméry n-butylén, 1-metylpropylén, 2-metylpropylén, 1,1-dímetyletylén, 1,2-dimetyletylén a podobné.
Výraz halogén vo všeobecnosti znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.
Anión X, pokiaľ sa neuvádza inak, znamená vo všeobecnosti fluoridový, chloridový, bromidový alebo jodidový anión, metánsulfonátový, fumarátový, citranový anión.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa podávajú výhodne vo forme dávkového aerosólu, ale ich podávanie je možné tiež inými spôsobmi ako je parenterálne alebo perorálne podávanie. V liečbe obštrukčných pľúcnych ochorení alebo pri liečbe astmy patrí podávanie dávkovaním aerosólmi medzi výhodné podávania.
Popri podávaní vo forme dávkových aerosólov, ktoré sú založené na použití nosného plynu, možno liečivé prostriedky podľa tohto vynálezu aplikovať pomocou t. zv. rozprašovačov, pričom roztoky farmakologicky účinnej látky sa vysokým * » rt 9 rt · r r
-9tlakom rozprášia tak, že inhalované častice sú vo forme hmly. Výhodou rozprašovačov je, že nie je potrebný nijaký nosný plyn.
Na inhaláciu sa určité liečivo zvyčajne rozpustí na vodný alebo etanolový roztok, pričom podľa vlastností rozpúšťanej látky je vhodné použiť zmesné rozpúšťadla zo zmesí vody a etanolu. Uvedené rozprašovače sa opisujú napríklad v PCT patentovej prihláške WO91/14468 a v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/EP96/04351, ktoré sa tu zahŕňajú týmto odkazom. V uvedených rozprašovačoch, ktoré sú známe tiež pod označením Respimat®, sa roztoky účinných látok v určitých objemoch rozstrekujú dýzou použitím vyššieho tlaku tak, že inhalovaný aerosól má veľkosť častíc vhodne medzi 1 a 10 pm, výhodne medzi 2 a 5 pm.
Vhodné rozpúšťadla na prípravu liečivých prostriedkov sú medzi inými zmesi, ktoré napríklad obsahujú ako rozpúšťadlo etanol.
Ďalšie zložky rozpúšťadiel popri vode sú voliteľne ko-rozpúšťadlá, ktoré môžu ďalej obsahovať chuťové a ďalšie farmakologické pomocné látky. Príkladmi korozpúšťadiel sú také rozpúšťadlá, ktoré obsahujú hydroxylové skupiny alebo iné polárne skupiny, napríklad alkoholy - najmä izopropylalkohol, glykoly - najmä propylénglykol, polyetylénglykol, polypropylénglykol, glykoléter, glycerol, polyoxyetylénalkoholy a polyoxyetylénestery mastných kyselín. Ko-rozpúšťadlá umožňujú zvýšenie rozpustnosti pomocných látok a prípadne aj účinnej látky.
Možno použiť aj ďalšie farmakologické pomocné látky, napríklad konzervačné látky, najmä benzalkóniumchlorid. Výhodná koncentrácia konzervačnej látky, najmä benzalkóniumchloridu je medzi 8 a 12 mg na 100 ml roztoku.
Na potlačenie nerovnomerného rozstrekovania možno do kombinácie účinných látok pridávať komplexotvornú látku. Vhodné komplexotvorné látky sú také, ktoré sú farmakologicky prípustné, najmä tie, ktoré už boli schválené. Veľmi vhodná je EDTA, kyselina nitriltrioctová, kyselina citrónová a kyselina askorbová, ako aj ich soli. Veľmi výhodná je disodná soľ kyseliny etyléndiamíntetraoctovej.
Podiel rozpustenej kombinácie účinných látok tvorí medzi 0,001 a 5 %, výhodne medzi 0,005 a 3 % z celkovej hmotnosti hotového farmaceutického prostriedku, najmä 0,01 až 2 %. Najvyššia koncentrácia liečiva je závislá od rozpustnosti v rozpúšťadle a od vyžadovaného dávkovania na dosiahnutie vyžadovaného terapeutického účinku.
-10Ako príklady formulácií sa uvádzajú nasledujúce zloženia farmaceutických prostriedkov:
Zložka Obsah zložky v mg v 100 ml prostriedku
tiotrópiumbromid 333,3 mg
formoterol fumarát 333,3 mg
benzalkóniumchlorid 10,0 mg
EDTA 50,0 mg
HCI (Chci = 1 mol.dm'3) na pH 3,4
Zložka Obsah zložky v mg v 100 ml prostriedku
tiotropiumbromid 333,3 mg
salmeterol xinafoát 666,6 mg
benzalkóniumchlorid 10,0 mg
EDTA 50,0 mg
HCI (chci = 1 mol.dm'3) na pH 3,4
Kombináciu účinných látok podľa vynálezu možno inhalovať tiež vo forme práškov. Príprava práškových aplikačných foriem je známa odborníkom v tejto oblasti. Popri kombinácii účinných látok v zhode s týmto vynálezom práškové formy obsahujú farmakologicky prípustné nosiče alebo pomocné látky, napríklad mikrokryštalickú laktózu. Predpokladané inhalačné dávky sú napríklad naplnené do kapsúl a majú napríklad nasledujúce zloženie:
Zložka množstvo
tiotrópiumbromid, hydrát 6gg
formoterol fumarát, dihydrát 6 Mg
monohydrát laktózy 10,0 mg
- 11 Prehľad obrázkov na výkrese
Obr. 1 znázorňuje vplyv 3 gg formoterolfumarátu, 3 gg tiotrópiumbromidu ako aj kombinácie 3 gg tiotrópiumbromidu + 3 gg formoterolfumarátu na bronchiálny odpor narkotizovaných psov (n = 6).
Obr. 2 znázorňuje vplyv 10 gg formoterolfumarátu, 10 gg tiotrópiumbromidu ako aj kombinácie 3 gg tiotrópiumbromidu + 3 gg formoterolfumarátu na bronchiálny odpor narkotizovaných psov (n = 6).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Experimentálne podmienky
Bronchospasmolytický a kardiovaskulárny účinok tiotrópiumbromidu, formoterolfumarátu ako aj ich kombinácie na narkotizovaných psov sa hodnotil po inhalačnom podávaní vodného roztoku pomocou zariadenia Respimat®.
Materiál a postupy
Na pokus sa použilo18 psov zmiešaných rás s hmotnosťou 27 až 32 kg. Psy sa chovali v jednotlivých alebo spoločných klietkach na potrave z peletovaného krmiva, posledné kŕmenie bolo približne 15 hodín pred začiatkom pokusu; pitná voda bola k dispozícii ad libitum.
Po premedikt cii s 2 mg.kg'1 hydrochloridu morfínu i.m. sa pomaly intravenózne injektovalo 30 mg.kg’1 sodnej soli pentobarbitalu (Nembutal®). Zvieratá sa relaxovali podaním 1,0 mg.kg'1 i.v. suxametónia.
Po intubácii zvieratá dýchali pomocou dýchacieho zariadenia ServoVentilator 900C (od firmy Siemens) so vzduchom obohateným kyslíkom (4:1) pri frekvencii 15 min1 a dychovým objemom 6 až 8 dm3.min'1. Na zaznamenávanie dýchacej mechaniky sa určoval dýchací tok pomocou rúrky snímača dynamického tlaku, inštalovanej bezprostredne pred orotracheálnou trubicou (Fleisch č. 1) s diferenčným snímačom tlaku a zosilňovačom DCB-4C. Na stanovenie transpulmonárnych tlakov sa do priedušnice umiestnil jeden katéter a do pľúcnej oblasti pažeráka sa vložil druhý (balónový) katéter. Obidva boli spojené s diferenčným
-12snímačom tlaku a zosilňovačom. Pomocou počítača (Atemmechanik-Rechner, IFD Muhlheim) sa zo zaznamenaných hodnôt tlakov vyjadril pľúcny odpor (R). Na výpočet sa použil počítačový program VAS-1 LA (IFD, Muhlheim):
pľúcny odpor = (max. transpulmonárny tlak).(dychový tok)1.
Zaznamenávanie frekvencie srdca sa uskutočňovalo cez EKG a kardiotachometer.
Po 30 minútovej vyrovnávacej perióde sa injekciou 10 pg.kg1 acetylcholínchloridu i.v. vyvolali krátkodobé bronchospazmy; podanie sa 2 až 3 krát opakovalo v priebehu približne 10 minút. Potom sa pomocou rozprašovača BINEB-(Respimat®) vo forme vodných roztokov podali skúšané látky tiotrópiumbromid, alebo formoterolfumarát alebo kombinácia uvedených dvoch látok. Podanie uvedenej kombinácie sa uskutočnilo po jednotlivých zložkách s odstupom približne 1 minúty. V systéme BINEB nastáva rozpúšťači mechanizmus na konci expiračnej fázy a rozprášený roztok sa v nasledujúcej inspiračnej fáze dýchacím čerpadlom tlakom privedie do tracheobronchiálneho traktu.
Dávkovanie tiotrópiumbromid: 3 a 10 pg /15 μΙ formoterolfumarát 3 a 10 pg /15 μΙ tiotrópumbromid + formoterolfumarát 3+3 pg a 10+10 pg /15 pl
V Tabuľkách 1 až 6 sa uvádzajú východiskové hodnoty a hodnoty po ošetrení skúšanými látkami v intervaloch do 180 minút. Na obrázkoch 1 a 2 je znázornené percentuálne potláčanie s ACh-vyvolaného zvýšenia pľúcneho odporu v intervale do 180 minút po podaní.
Výsledky
Výsledky sa uvádzajú v tabuľkách ako aj na obrázkoch; 3 a 10 pg tiotrópiumbromidu alebo formoterolfumarátu potláča s ACh zvýšený bronchiálny odpor zreteľne a odstupňované od dávok. Maximálny bronchospasmolytický účinok
-13formoterolu FU nastáva pri obidvoch dávkach rýchlo, pri tiotrópium BR sa maximálny účinok oneskoruje a nastáva približne po 60 minútach. Časová účinnosť formoterolu FU, najmä pri nízkych dávkach, je pomerne krátka, pôsobenie tiotrópium BR podľa očakávania pretrváva do konca pokusu (180 minút).
Použitím kombinácie 3 pg tiotrópium BR + 3 pg formoterol FU sa docielila výrazná a veľmi rýchlo nastupujúca približne 90%-ná bronchospasmolýza, ktorá ostala takmer nezmenená až do konca pokusu. Ochranný účinok kombinácie výrazne prekonáva nielen účinky jednotlivých zložiek, ale aj súčet jednotlivých účinkov.
pg tiotrópium BR a 3 pg formoterol FU. Vplyv tejto kombinácie prekonáva vplyv jednotlivo podaných 10 pg tiotrópium BR alebo 10 pg formoterol fumarátu (porovnaj na Obr. 2).
Tiotrópiumbromid samotný nemal v dávke 3 pg ale tiež aj v dávke 10 pg nijaký vplyv na frekvenciu srdca. Formoterolom FU naproti tomu v závislosti od dávky a predovšetkým vo vysokých dávkach zvyšuje o viac ako 90 %. Aj na konci pokusov sa zaznamenala hodnota vyše 80 %. S kombináciami 3 + 3 pg, ale tiež 10 + 10 pg tiotrópiumbromidu a formoterolfumarátu sú vplyvy na frekvenciu výrazne oslabené a sú niže 30 %.
Vyhodnotenie
S kombináciou anticholinergika s β-mimetikom v porovnaní s podávaním jednotlivých látok samostatne sa celkom neočakávane zistilo;
1. nastáva rýchly nástup účinku
2. pôsobenie je dlhodobé najmä ale
3. bronchospasmolytický účinok je nadaditívny a
4. nastáva výrazne obmedzené zvýšenie frekvencie, najmä pri vysokých formoterolových dávkach.
Očakáva sa, že kombinovaným prípravkom sa dosiahne výrazne zlepšený terapeutický účinok pri COPD ale aj pri astme, spojený s výhodou iba s obmedzenými vedľajšími účinkami na srdce.
-14Tabuľka 1
Vplyv 3 pg tiotrópiumbromidu na srdcovú frekvenciu narkotizovaného psa po inhalačnom podaní Respimatom®, n = 6
Srdcová frekvencia (úderov za minútu)
Kontrola minúty po podaní
1 5 10 20 30 60 120 180
66,50 63,00 67,00 64,00 61,00 63,00 67,00 63,00 66,00
87,50 87,00 84,00 82,00 87,00 81,00 89,00 87,00 87,00
86,50 84,00 84,00 89,00 89,00 89,00 84,00 77,00 86,00
109,5 115,0 115,0 116,0 120,0 121,0 104,0 105,0 105,0
110,5 119,0 119,0 118,0 110,0 110,0 111,0 110,0 100,0
85,50 85,00 87,00 90,00 93,00 97,00 97,00 92,00 96,00
x 91,00 92,17 92,67 93,17 93,33 93,50 92,00 89,00 90,00
sem 6,80 8,63 8,23 8,45 8,35 8,46 6,40 7,14 5,66
Pozn.: x - stredná hodnota
3 pg tiotrópiumbromidu, % zmeny
Kontrola minúty po podaní
1 5 10 20 30 60 120 180
66,50 -5,26 0,75 -3,76 -8,27 -5,26 0,75 -5,26 -0,75
87,50 -0,57 -4,00 -6,29 -0,57 -7,43 1,71 -0,57 -0,57
86,50 -2,89 -2,89 2,89 2,89 2,89 -2,89 -10,98 -0,58
109,5 5,02 5,02 5,94 9,59 10,50 -5,02 -4,11 -4,11
110,5 7,69 7,69 6,79 -0,45 -0,45 0,45 -0,45 -9,50
85,50 -0,58 1,75 5,26 8,77 13,45 13,45 7,60 12,28
x 91,00 0,57 1,39 1,81 1,99 2,28 1,41 -2,30 -0,54
sem 6,80 1,99 1,83 2,25 2,72 3,42 2,62 2,53 2,93
Pozn.: x - stredná hodnota r *
-15Tabuľka 2
Vplyv 10 gg tiotrópiumbromidu na srdcovú frekvenciu narkotizovaného psa po inhalačnom podaní Respimatom®, n = 6
Srdcová frekvencia (úderov za minútu)
Kontrola minúty po podaní
1 5 10 20 30 60 120 180
66,50 79,00 75,00 75,00 77,00 79,00 74,00 75,00 70,00
87,50 96,00 91,00 88,00 89,00 90,00 85,00 83,00 83,00
86,50 85,00 80,00 79,00 77,00 76,00 75,00 76,00 87,00
109,5 104,0 102,0 101,0 101,0 101,0 10,3,0 103,0 105,0
110,5 102,0 102,0 102,0 101,0 96,00 101,0 102,0 101,0
85,50 76,00 75,00 1 76,00 77,00 74,00 73,00 74,00 74,00
x 91,00 90,33 87,50 86,83 87,00 86,00 85,17 85,50 86,67
sem 6,80 4,89 5,17 5,00 4,82 4,60 5,61 5,53 5,75
Pozn.: x - stredná hodnota
10 gg tiotrópiumbromidu, % zmeny
Kontrola minúty po podaní
1 5 10 20 30 60 120 180
66,50 18,80 12,78 12,78 15,79 18,80 11,28 12,78 5,26
87,50 9,71 4,00 0,57 1,71 2,86 -2,86 -5,14 -5,14
86,50 -1,73 -7,51 -8,67 -10,98 -12,14 -13,29 -12,14 0,58
109,5 -5,02 -6,85 -7,76 -7,76 -7,76 -5,94 -5,94 -4,11
110,5 -.769 -7,69 -7,69 -8,60 -13,12 -8,60 -7,69 -8,60
85,50 -11,11 -12,28 -11,11 -9,94 -13,45 -14,62 -13,45 -13,45
x 91,00 0,49 -2,93 -3,65 -3,30 -4,14 -5,67 -5,26 -4,24
sem 6,80 4,68 3,84 3,66 4,25 5,23 3,84 3,86 2,70
Pozn.: x - stredná hodnota
-16Tabuľka 3
Vplyv 3 pg formoterolfumarátu na srdcovú frekvenciu narkotizovaného psa po inhalačnom podaní Respimatom®, n = 6
Srdcová frekvencia (úderov za minútu)
Kontrola minúty p o podaní
1 5 10 20 30 60 120 180
94,50 102,0 105,0 129,0 134,0 138,0 134,0 115,0 108,0
133,0 123,0 140,0 162,0 165,0 159,0 153,0 147,0 140,0
60,0 67,00 64,00 100,0 95,00 89,00 86,00 88,00 86,00
80,50 91,00 95,00 110,0 100,0 95,00 94,00 94,00 96,00
106,50 129,0 137,0 138,0 141,0 145,0 140,0 130,0 130,0
92,50 107,0 116,0 125,0 126,0 128,0 128,0 120,0 120,0
x 94,50 103,2 109,5 127,3 126,8 125,7 122,5 115,7 113,3
sem 10,03 9,19 11,59 8,89 10,71 11,44 10,87 9,02 8,39
Pozn.: x - stredná hodnota
3 pg formoterolfumarátu, % zmeny
Kontrola minúty po podaní
1 5 10 20 30 60 120 180
94,50 7,94 11,11 36,51 41,80 46,03 41,80 21,69 14,29
133,00 -7,52 5,26 21,80 24,06 19,55 15,04 10,53 5,26
60,00 11,67 6,67 66,67 54,33 48,33 43,33 46,67 43,33
80,50 13,04 18,01 36,65 24,44 18,01 16,77 16,77 19,25
106,50 21,13 28,64 29,58 32,39 36,15 31,46 22,07 22,07
92,50 15,68 25,41 35,14 36,22 38,38 38,38 29,73 29,73
x 94,50 10,32 15,85 37,72 36,17 34,41 31,13 24,58 22,32
sem 10,03 3,99 3,99 6,24 5,25 5,28 5,10 5,12 5,36
Pozn.: x - stred ná hod nota
-17Tabuľka 4
Vplyv 10 pg formoterolfumarátu na srdcovú frekvenciu narkotizovaného psa po inhalačnom podaní Respimatom®, n = 6
Srdcová frekvencia (úderov za minútu)
Kontrola minúty po podaní
1 5 10 20 30 60 120 180
94,50 116,0 153,0 155,0 157,0 159,0 163,0 176,0 152,0
133,00 145,0 136,0 191,0 204,0 207,0 210,0 209,0 205,0
60,00 109,0 146,0 152,0 153,0 150,0 149,0 146,0 141,0
80,50 96,00 120,0 144,0 156,0 156,0 140,0 140,0 130,0
106,50 105,0 120,0 160,0 158,0 150,0 150,0 145,0 145,0
92,50 122,0 122,0 130,0 135,0 140,0 140,0 135,0 135,0
x 94,50 115,5 132,8 155,3 160,5 160,3 158,7 158,5 151,3
sem 10,03 6,94 5,88 8,32 9,38 9,70 10,83 11,68 11,18
Pozn.: x - stredná hodnota
10 pg formoterolfumarátu, % zmeň y
Kontrola minúty p o podan í
1 5 10 20 30 60 120 180
94,50 22,75 61,90 64,02 66,14 68,25 72,49 86,24 60,85
133,00 9,02 2,26 43,61 53,38 55,64 57,89 57,14 54,14
60,00 81,67 143,3 153,3 155,0 150,0 148,3 143,3 135,0
80,50 19,25 49,07 78,88 93,79 93,79 73,91 73,91 61,49
106,50 -1,41 12,68 50,23 48,36 40,85 40,85 36,15 36,15
92,50 31,89 31,89 40,54 45,95 51,35 51,35 45,95 45,95
x 94,50 27,20 50,19 71,77 77,10 76,65 74,14 73,79 65,59
sem 10,03 11,86 20,70 17,32 17,15 16,44 15,70 15,77 14,42
Pozn.: x - stredná hodnota
-18Tabuľka 5
Vplyv kombinácie 3 pg tiotrópiumbromidu + 3 pg formoterolfumarátu na srdcovú frekvenciu narkotizovaného psa po inhalačnom podaní Respimatom®, n = 6
Srdcová frekvencia (úderov za minútu)
Kontrola minúty po podaní
1 5 10 20 30 60 120 180
107,50 107,0 110,0 112,0 110,0 110,0 110,0 106,0 106,0
143,00 153,0 162,0 160,0 158,0 154,0 161,0 146,0 145,0
95,00 106,0 109,0 111,0 121,0 119,0 108,0 114,0 107,0
95,50 110,0 117,0 129,0 128,0 130,0 129,0 123,0 123,0
112,00 127,0 120,0 115,0 115,0 104,0 112,0 107,0 96,00
101,50 100,0 110,0 110,0 112,0 114,0 110,0 101,0 95,00
x 109,8 117,2 121,3 122,8 124,0 121,8 121,7 116,2 112,0
sem 7,31 8,07 8,33 7,69 7,31 7,37 8,47 6,73 7,78
Pozn.: x - stredná hodnota
3 pg tiotrópiumbromidu + 3 pg formoterolfumarátu, % zmeny
Kontrola minúty p o podaní
1 5 10 20 30 60 120 180
107,50 -0,47 2,33 4,19 2,33 2,33 2,33 -1,40 -1,40
143,00 6,99 13,29 11,89 10,49 7,69 12,59 2,10 1,40
95,00 11,58 14,74 16,84 27,37 25,26 13,68 20,00 12,63
95,50 15,18 22,51 35,08 34,03 36,13 35,08 28,80 28,80
112,00 13,39 7,14 2,68 2,68 -7,14 0,00 -4,46 -14,29
101,50 -1,48 8,37 8,37 10,34 12,32 8,37 -0,49 -6,40
x 109,8 7,53 11,40 13,17 14,54 12,76 12,01 7,42 3,46
sem 7,31 2,91 2,87 4,86 5,38 6,41 5,12 5,55 6,23
Tabuľka 6
Pozn.: x - stredná hodnota
-19Vplyv kombinácie 10 pg tiotrópiumbromidu + 10 pg formoterolfumarátu na srdcovú frekvenciu narkotizovaného psa po inhalačnom podaní Respimatom®, n = 4
Srdcová frekvencia (úderov za minútu)
Kontrola minúty po podaní
1 5 10 20 30 60 120 180
107,50 107,0 107,0 114,0 117,0 117,0 117,0 116,0 119,0
143,00 150,0 154,0 171,0 180,0 182,0 181,0 168,0 168,0
95,00 107,0 107,0 116,0 124,0 127,0 125,0 122,0 126,0
95,50 116,0 117,0 120,0 127,0 129,0 130,0 120,0 123,0
x 110,25 120,0 121,3 130,3 137,0 138,8 138,3 134,5 134,0
sem 11,29 10,22 11,17 13,64 14,49 14,65 14,50 12,23 11,42
Pozn.: x - stredná hodnota
10 pg tiotrópiumbromidu + 10 pg formoterolfumarátu, % zmeny
Kontrola minúty po podaní
1 5 10 20 30 60 120 180
107,50 -0,47 -0,47 6,05 8,84 8,84 8,84 7,91 10,70
143,00 4,90 7,69 19,58 25,87 27,27 26,57 17,48 17,48
95,00 12,36 12,36 22,11 30,53 33,68 31,58 28,42 32,63
95,50 21,47 22,51 25,65 32,98 35,08 36,13 25,65 28,80
x 110,25 9,63 10,59 18,35 24,56 26,22 25,78 19,87 22,40
sem 11,29 4,77 4,80 4,29 5,44 6,04 5,97 4,61 5,06
Pozn.: x - stredná hodnota

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY e » *>
    1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje dlhodobo pôsobiace anticholinergikum a dlhodobo pôsobiace β-mimetikum.
  2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že dlhodobo pôsobiace anticholinergikum sa vyberie z glykopyróniumbromidu alebo esterov bi- a trlcyklických aminoalkoholov vzorca I
    O (D v ktorom
    A znamená skupinu všeobecného vzorca II (II) v ktorom
    Q znamená dvojväzbové skupiny -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, alebo
    -CH-CH v ktorom
    R znamená CrC4-alkylový zvyšok, voliteľne substituovaný halogénom alebo hydroxyskupinou,
    R' znamená Ci-C4-alkylový zvyšok a R a R' spolu môžu tiež vytvárať C4-C6-alkylový zvyšok a kladný náboj N atómov vyrovnáva ekvivalent aniónov X,
    Z znamená skupiny
    -21 R1>
    Rz alebo
    R (III) (IV) v ktorých
    Y znamená jednoduchú väzbu, atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo skupiny -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -OCH2-, alebo -SCH2-;
    R1 znamená atóm vodíka, OH, skupinu Ci-C4-alkoxy alebo CrC4-alkyl, ktoré môžu byť substituované hydroxyskupinou;
    R2 znamená tienylový, fenylový, furylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový zvyšok, pričom uvedené zvyšky môžu byť substituované metylovou skupinou, tienylový a fenylový zvyšok môžu byť substituované tiež fluórom alebo chlórom;
    R3 znamená atóm vodíka, alebo tienylový alebo fenylový zvyšok, ktoré môžu byť substituované halogénom alebo CrC4-alkylovou skupinou, voliteľne vo forme ich racemátov, enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m, že dlhodobo pôsobiace anticholinergikum sa vyberie zglykopyróniumbromidu alebo esterov bi- a tricyklických aminoalkoholov vzorca I, pričom A znamená zvyšok všeobecného vzorca II (H) v ktorom
    Q znamená dvojväzbové skupiny -CH=CH-, -CH2-CH2-, alebo
    -22CH-CH
    Oz
    R znamená skupinu metyl, etyl, alebo propyl, voliteľne substituovanú fluórom alebo hydroxyskupinou;
    R' znamená metylovú, etylovú alebo propylovú skupinu, výhodne metylovú skupinu; a kladný náboj N atómu vyrovnáva ekvivalent aniónu X, vybraného zo skupiny, ktorá zahŕňa chloridový, bromidový a metánsulfonátový anión, výhodné X je bromid,
    Z znamená niektorú zo skupín (III) alebo v ktorých
    Y znamená jednoduchú väzbu alebo atóm kyslíka;
    R1 znamená atóm vodíka, skupinu OH, metoxy, etoxy, propoxy, metyl, etyl, propyl, hydroxymetyl, hydroxyetyl alebo hydroxypropyl;
    R2 znamená tienylový, fenylový, alebo cyklohexylový zvyšok; pričom tieto zvyšky môžu byť substituované metylovou skupinou, tienylový a fenylový zvyšok môžu byť substituované tiež fluórom alebo chlórom;
    R3 znamená atóm vodíka, tienylový alebo fenylový zvyšok, ktoré môžu byť substituované atómom fluóru, chlóru alebo metylovou skupinou, voliteľne vo forme ich racemátov, enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí.
    -234. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek nárokov 1, 2 alebo 3, v yz n a č u j ú c i sa tým, že dlhodobo pôsobiace anticholinergikum sa vyberie z esterov bi- a tricyklických aminoalkoholov vzorca I, v ktorom
    A znamená zvyšok všeobecného vzorca II (N) v ktorom
    Q znamená dvojväzbové skupiny -CH=CH-, -CH2-CH2-, alebo
    -CH-CH
    Ox
    R znamená metylovú alebo etylovú skupinu;
    R' znamená metylovú skupinu; a kladný náboj N atómu vyrovnáva ekvivalent aniónu X = bromid, Z znamená niektorú zo skupín (Hl) (IV) v ktorých
    Y znamená atóm kyslíka;
    R1 znamená atóm vodíka, alebo skupinu OH, alebo hydroxymetyl;
    R2 znamená tienylový, fenylový, alebo cyklohexylový zvyšok;
    R3 znamená atóm vodíka, tienylový alebo fenylový zvyšok, voliteľne vo forme ich racemátov, enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí.
    » r * » τ ·» r r t r · 9 r - f
    -245. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujúci sa tým, že dlhodobo pôsobiace anticholinergikum je vybrané zo solí tiotrópia.
    6. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že dlhodobo pôsobiace anticholinergikum je tiotrópiumbromid.
    7. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyzná čujúci sa tým, že dlhodobo pôsobiace β-mimetikum sa vyberie zo skupiny, ktorá zahŕňa bambuterol, bitolterol, karbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalín, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalín, tolubuterol,
  4. 4- hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-fenyletoxy)propyl]sulfonyl}etyl]amino}-2(3H)-benzotiazolón, 1-(2-fluór-4-hydroxyfenyl)-2-[4-(1-benzimidazoIyl)-2-metyl-2-butylamino]etanol, 1-[3-(4-metoxybenzyl-amino)-4-hydroxyfenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-metyl-2butylaminojetanol,
    1 -[2H-5-hyd roxy-3-oxo-4/7-1,4-benzoxazí n - 8-y I]-2-[3-(4-/V, /V-di metyla minofenyl )-2metyl-2-propylaminojetanol,
    1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4/7-1,4-benzoxazín-8-yl]-2-[3-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-2propylaminojetanol,'
    1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazín-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyfenyl)-2-metyl-2propylaminojetanol,
    1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4F/-1,4-benzoxazín-8-yl]-2-{4-[3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4triazol-3-yl]-2-metyl-2-butylamino}etanol,
  5. 5- hydroxy-8-(1-hydroxy-2-izopropyIaminobutyI)-2H-1,4-benzoxazín-3-(4/7)-ón, 1-(4-amino-3-chlór-5-trifluórmetylfenyl)-2-ŕerc-butylamino)etanol, a 1-(4-etoxykarbonylamino-3-kyano-5-fluórfenyl)-2-(terc-butylamino)etanoI, prípadne vo forme ich racemátov, enantiomérov, diastereomérov a ich zmesí, ako aj vo forme ich farmakologicky prípustných adičných solí s kyselinami.
    -258. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vy značujúci sa tým, že dlhodobo pôsobiace β-mimetikum sa vyberie zo skupiny, ktorá zahŕňa formoterol, salmeterol,
    4-hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-fenyletoxy)propyl]sulfonyl}etyl]amino}-2(3/-/)-benzotiazolón,
    1-(2-fluór-4-hydroxyfenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]etanol,
    1-[3-(4-metoxybenzyl-amino)-4-hydroxyfenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-metyl-2butylaminojetanol,
    1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazín-8-yl]-2-[3-(4-/V,/V-dimetylaminofenyl)-2metyl-2-propylamino]etanol,
    1-[2/7-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazín-8-yl]-2-[3-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-2propylaminojetanol,
    1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazín-8-yl]-2-[3-(4-z?-butyloxyfenyl)-2-metyl-2propylaminojetanol,
    1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazín-8-yl]-2-{4-[3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4triazol-3-yl]-2-metyl-2-butylamino}etanol, voliteľne vo forme ich racemátov, enantiomérov, diastereoizomérov a ich zmesí, ako aj vo forme ich farmakologicky prípustných adičných solí s kyselinami.
  6. 9. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, v y značujúci sa tým, že dlhodobo pôsobiace β-mimetikum sa vyberie zo skupiny, ktorá zahŕňa formoterol a salmeterol, voliteľne vo forme ich racemátov, enantiomérov, diastereoizomérov a ich zmesí, ako aj vo forme ich farmakologicky prípustných adičných solí s kyselinami.
  7. 10. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, v y značujúci sa tým, že dlhodobo pôsobiace anticholinergikum je tiotrópiumbromid a dlhodobo pôsobiace β-mimetikum je formoterolfumarát.
  8. 11. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, v y značujúci sa tým, že dlhodobo pôsobiace anticholinergikum je tiotrópiumbromid a dlhodobo pôsobiace β-mimetikum je salmeterol.
    -2612. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, vy značujúci sa t ý m, že je vo forme na inhaláciu.
  9. 13. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa tým, že dlhodobo pôsobiace anticholinergikum a dlhodobo pôsobiace β-mimetikum a voliteľne ďalšie pomocné látky a nosiče sa miešajú a upravujú do konečnej podoby známymi spôsobmi.
  10. 14. Použitie farmaceutického prostriedku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 na výrobu lieku na liečenie ochorení dýchacích ciest.
  11. 15. Použitie podľa nároku 14, kde ochorením dýchacích ciest je astma alebo
SK1637-2001A 1999-05-12 2000-05-03 Farmaceutické prostriedky zahrnujúce tiotrópium a salmeterol a ich použitie SK287072B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19921693A DE19921693A1 (de) 1999-05-12 1999-05-12 Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
PCT/EP2000/003943 WO2000069468A1 (de) 1999-05-12 2000-05-03 NEUARTIGE ARZNEIMITTELKOMPOSITIONEN AUF DER BASIS VON ANTICHOLINERGISCH WIRKSAMEN VERBINDUNGEN UND β-MIMETIKA

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK16372001A3 true SK16372001A3 (sk) 2002-03-05
SK287072B6 SK287072B6 (sk) 2009-11-05

Family

ID=7907709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1637-2001A SK287072B6 (sk) 1999-05-12 2000-05-03 Farmaceutické prostriedky zahrnujúce tiotrópium a salmeterol a ich použitie

Country Status (41)

Country Link
US (3) US6455524B1 (sk)
EP (7) EP2266620A3 (sk)
JP (5) JP4612956B2 (sk)
KR (2) KR100841909B1 (sk)
CN (2) CN1250290C (sk)
AR (1) AR023972A1 (sk)
AT (1) ATE245976T1 (sk)
AU (1) AU775588B2 (sk)
BG (1) BG65189B1 (sk)
BR (1) BR0010498A (sk)
CA (1) CA2368583C (sk)
CO (1) CO5140068A1 (sk)
CZ (1) CZ302328B6 (sk)
DE (2) DE19921693A1 (sk)
DK (1) DK1178832T3 (sk)
EA (1) EA004657B1 (sk)
EE (4) EE05193B1 (sk)
ES (1) ES2203470T3 (sk)
HK (1) HK1043064B (sk)
HR (1) HRP20010828A2 (sk)
HU (1) HUP0201103A3 (sk)
IL (3) IL146119A0 (sk)
ME (1) MEP36608A (sk)
MX (1) MXPA01011400A (sk)
MY (2) MY134222A (sk)
NO (2) NO328423B1 (sk)
NZ (1) NZ515596A (sk)
PE (1) PE20010133A1 (sk)
PL (2) PL206146B1 (sk)
PT (1) PT1178832E (sk)
RS (2) RS20090083A (sk)
SA (1) SA00210064B1 (sk)
SG (4) SG175465A1 (sk)
SI (1) SI1178832T1 (sk)
SK (1) SK287072B6 (sk)
TR (2) TR200103233T2 (sk)
TW (2) TWI272106B (sk)
UA (1) UA74547C2 (sk)
UY (1) UY26139A1 (sk)
WO (1) WO2000069468A1 (sk)
ZA (1) ZA200108942B (sk)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030215396A1 (en) * 1999-09-15 2003-11-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method for the production of propellant gas-free aerosols from aqueous medicament preparations
DE19653969A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20040002548A1 (en) * 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US20100197719A1 (en) * 1999-05-12 2010-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
CA2424021A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Board Of Trustees Operating Michigan State University Catecholamine compositions and uses thereof
US6608054B2 (en) * 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
DE10206505A1 (de) * 2002-02-16 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20020137764A1 (en) 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020111363A1 (en) * 2000-10-31 2002-08-15 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
DE10056104A1 (de) * 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
US20020193392A1 (en) * 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
US6667344B2 (en) * 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20050070487A1 (en) * 2001-04-24 2005-03-31 Nyce Jonathan W. Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent
DE10126924A1 (de) * 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
EP1416990A1 (en) * 2001-08-09 2004-05-12 Glaxo Group Limited Inhalation device with a pharmaceutical composition
JP2005504076A (ja) * 2001-09-14 2005-02-10 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 新規な吸入用医薬組成物
US6919325B2 (en) 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
US7754242B2 (en) * 2002-03-20 2010-07-13 Alkermes, Inc. Inhalable sustained therapeutic formulations
DE10212264A1 (de) † 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US7244415B2 (en) * 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
DE10214263A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum
PL207752B1 (pl) * 2002-04-04 2011-01-31 Boehringer Ingelheim Pharma Sposób otrzymywania trwałego fizycznie i jednorodnego sproszkowanego preparatu zawierającego tiotropium, sproszkowany preparat i jego zastosowanie
UA80123C2 (en) * 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
DE10216427A1 (de) * 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen enthaltend heterocyclische Verbindungen und ein neues Anticholinergikum
US7084153B2 (en) * 2002-04-12 2006-08-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic
US7417051B2 (en) * 2002-04-12 2008-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic
DE10230751A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US7250426B2 (en) * 2002-11-29 2007-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation
US20040152720A1 (en) * 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
DE10351663A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP4767842B2 (ja) * 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
WO2004106333A1 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds as muscarinic receptor antagonists
TW200510298A (en) * 2003-06-13 2005-03-16 Theravance Inc Substituted pyrrolidine and related compounds
SE527190C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser av en beta2-agonist, ett antikolinergiskt medel och ett antiinflammatorisk steroid
SE527200C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser av formaterol och fluticason
SE527189C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser för formaterol och ett antikolinergiskt medel
SE526509C2 (sv) * 2003-06-19 2005-09-27 Microdrug Ag Kombinerade doser av formoterol och budesonid separerade på en gemensam dosbädd
KR20060052911A (ko) * 2003-07-29 2006-05-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 베타흥분제와 항콜린제를 포함하는 흡입용 의약품
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050038004A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026882A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050101545A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-12 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090317476A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-24 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
DE10345065A1 (de) 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
CA2543858C (en) * 2003-11-21 2014-04-15 Theravance, Inc. Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
EP1718336B1 (en) * 2004-02-06 2008-06-25 MEDA Pharma GmbH & Co. KG Novel combination of anticholinergic and beta mimetics for the treatment of respiratory diseases
CN100569235C (zh) * 2004-02-06 2009-12-16 Meda制药有限及两合公司 用于哮喘和copd长期治疗的抗胆碱能药和糖皮质激素的组合
CN100512813C (zh) * 2004-02-06 2009-07-15 Meda制药有限及两合公司 用于呼吸道疾病治疗的抗胆碱能药和4型磷酸二酯酶抑制剂的组合
JP2007523117A (ja) * 2004-02-20 2007-08-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬及びｐｅｇｓｕｎｅｒｃｅｐｔを基にした新規な医薬組成物
US20060189524A1 (en) * 2004-02-20 2006-08-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pegsunercept
US20050186175A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on benzilic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins
US7507745B2 (en) 2004-02-20 2009-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on fluorenecarboxylic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins
EP1725525A1 (en) * 2004-03-11 2006-11-29 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1723142A1 (en) * 2004-03-11 2006-11-22 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
TW200540154A (en) * 2004-06-10 2005-12-16 Theravance Inc Crystalline form of a substituted pyrrolidine compound
JP2008510014A (ja) * 2004-08-16 2008-04-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物
JP2008510015A (ja) * 2004-08-16 2008-04-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物
CA2595791C (en) * 2005-03-16 2013-10-08 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg The combination of anticholinergics and leukotriene receptor antagonists for the treatment of respiratory diseases
JP2008538758A (ja) * 2005-04-23 2008-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬に加えてベータ受容体刺激薬及びステロイドを含有する吸入用の医薬組成物
US20060239935A1 (en) * 2005-04-23 2006-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compositions for inhalation
PT1881980E (pt) * 2005-05-02 2012-12-06 Boehringer Ingelheim Int Novas formas cristalinas de brometo de tiotrópio
BRPI0611763A2 (pt) * 2005-06-15 2010-09-28 Boehringer Ingelheim Int processo para a preparação de sais de tiotrópio, sais de tiotrópio como tais e composições farmacêuticas dos mesmos
CA2617897A1 (en) * 2005-08-06 2007-02-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of dyspnea comprising combined administration of tiotropium salts and salts of salmeterol
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
CA2632780C (en) * 2005-12-21 2013-11-12 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of r,r-glycopyrrolate, rolipram, and budesonide for the treatment of inflammatory diseases
TW200811105A (en) 2006-04-25 2008-03-01 Theravance Inc Dialkylphenyl compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US20070274925A1 (en) * 2006-05-26 2007-11-29 Dey, L.P. Nebulizable compositions of quaternary ammonium muscarinic receptor antagonists
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2257172A4 (en) * 2008-02-26 2013-07-03 Elevation Pharmaceuticals Inc METHOD AND SYSTEM FOR TREATING CHRONIC OBSTRUCTIVE BRONCHOPNEUMOPATHY USING ANTICHOLINERGIC DELIVERY USING NEBULIZATION
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
TWI792140B (zh) * 2009-05-29 2023-02-11 美商沛爾醫療股份有限公司 用於經由呼吸道遞送二或更多種活性藥劑的組成物、方法與系統
JO3510B1 (ar) * 2011-03-04 2020-07-05 Heptares Therapeutics Ltd استخدام جلايكوبيرولات لعلاج عدم انتظام دقات القلب
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
WO2012168349A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
ES2552538T3 (es) 2011-06-10 2015-11-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compuestos que tienen una actividad antagonista de un receptor muscarínico y agonista de un receptor beta-2 adrenérgico
GB201113662D0 (en) * 2011-08-08 2011-09-21 Prosonix Ltd Pharmaceutical compositions
TW201311649A (zh) * 2011-09-05 2013-03-16 Everlight Chem Ind Corp 用於太陽能電池電解液之化合物及其製法、含有該化合物之電解液及太陽能電池
SG10201704032RA (en) 2012-12-06 2017-06-29 Chiesi Farm Spa Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
KR102156441B1 (ko) 2012-12-06 2020-09-17 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 무스카린성 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린성 수용체 효능제 활성을 가지는 화합물
TR201902687T4 (tr) 2013-03-15 2019-03-21 Pearl Therapeutics Inc İri parçacıklı kristal malzemelerin koşullandırılması için yöntemler ve sistemler.
TWI703138B (zh) 2015-02-12 2020-09-01 義大利商吉斯藥品公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物
AR104828A1 (es) 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Y ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR b2 ADRENÉRGICO
EP3383867B1 (en) 2015-12-03 2021-04-14 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
WO2018011090A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Hydroxyquinolinone compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
EP3525773A1 (en) * 2016-10-14 2019-08-21 Glenmark Specialty S.A. Nebulizable compositions of tiotropium and formoterol
KR102278197B1 (ko) 2016-12-14 2021-07-15 베이징 서우바이 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 4차 암모늄염 구조의 이중기능 화합물
WO2018144391A1 (en) 2017-01-31 2018-08-09 Alphinity, Llc Bioprocess vessels with integrated pump

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8613811D0 (en) 1986-06-06 1986-07-09 Phares Pharm Res Nv Composition & method
DK0416950T3 (da) * 1989-09-08 1993-10-11 Glaxo Group Ltd Medikamenter
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4003270A1 (de) * 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgase und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
US5290539A (en) * 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
EP0504112A3 (en) * 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
SE9302777D0 (sv) * 1993-08-27 1993-08-27 Astra Ab Process for conditioning substances
US5874063A (en) * 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
JP3908269B2 (ja) * 1991-12-18 2007-04-25 スリーエム カンパニー 懸濁エアゾール製剤
DE69324161T2 (de) * 1992-12-09 1999-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Stabilisierte medizinische aerosollösungen
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE19528145A1 (de) * 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
US5824669A (en) * 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
SE9603669D0 (sv) * 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab New combination
DE19653969A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
US6254882B1 (en) * 1997-09-16 2001-07-03 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
CA2338753C (en) * 1998-07-24 2006-11-21 Jago Research Ag Medicinal aerosol formulations
DK1102579T3 (da) * 1998-08-04 2003-07-14 Jago Res Ag Medicinske aerosolformuleringer
DE19847968A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
DE19847969A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol
DE19847970A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähige Wirkstoff-Formulierung
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20010828B1 (sk) 2013-01-31
MY129512A (en) 2007-04-30
EP2269648A2 (de) 2011-01-05
TWI272106B (en) 2007-02-01
PE20010133A1 (es) 2001-03-02
EE201000020A (et) 2010-04-15
IL146119A0 (en) 2002-07-25
CN1250290C (zh) 2006-04-12
AU4754500A (en) 2000-12-05
EP1327452A3 (de) 2004-01-21
MEP36608A (en) 2011-02-10
NZ515596A (en) 2003-10-31
EE05677B1 (et) 2013-10-15
SG175465A1 (en) 2011-11-28
JP2011021036A (ja) 2011-02-03
CA2368583C (en) 2010-01-05
CZ20014055A3 (cs) 2002-02-13
PL199442B1 (pl) 2008-09-30
JP2011021038A (ja) 2011-02-03
ES2203470T3 (es) 2004-04-16
EP1570861A3 (de) 2010-12-29
DE50003116D1 (de) 2003-09-04
KR100962059B1 (ko) 2010-06-10
EP1178832A1 (de) 2002-02-13
TR200103233T2 (tr) 2002-04-22
PL352131A1 (en) 2003-07-28
SI1178832T1 (en) 2003-12-31
EE201000018A (et) 2010-04-15
CO5140068A1 (es) 2002-03-22
EP2269647A2 (de) 2011-01-05
PL206146B1 (pl) 2010-07-30
JP2002544239A (ja) 2002-12-24
EP2269647A3 (de) 2012-04-18
CA2368583A1 (en) 2000-11-23
JP2011021037A (ja) 2011-02-03
MXPA01011400A (es) 2002-06-04
EE201000019A (et) 2010-04-15
US6433027B1 (en) 2002-08-13
AR023972A1 (es) 2002-09-04
SA00210064B1 (ar) 2006-08-12
CZ302328B6 (cs) 2011-03-16
IL172695A0 (en) 2006-04-10
CN1839833A (zh) 2006-10-04
NO328423B1 (no) 2010-02-15
JP4612956B2 (ja) 2011-01-12
NO20015359D0 (no) 2001-11-02
HUP0201103A2 (hu) 2002-09-28
AU775588B2 (en) 2004-08-05
US6455524B1 (en) 2002-09-24
EE05193B1 (et) 2009-08-17
EP2266621A3 (de) 2013-01-23
DK1178832T3 (da) 2003-11-03
PT1178832E (pt) 2003-12-31
NO20015359L (no) 2001-11-02
EP2266620A2 (de) 2010-12-29
HK1043064A1 (en) 2002-09-06
EP2266621A2 (de) 2010-12-29
EP1327452A2 (de) 2003-07-16
EP2266620A3 (de) 2012-04-18
EA200101156A1 (ru) 2002-06-27
KR100841909B1 (ko) 2008-06-30
US6630466B2 (en) 2003-10-07
BG65189B1 (bg) 2007-06-29
EP1178832B1 (de) 2003-07-30
US20020115681A1 (en) 2002-08-22
HRP20010828A2 (en) 2003-02-28
DE19921693A1 (de) 2000-11-16
WO2000069468A1 (de) 2000-11-23
NO20093464L (no) 2001-11-02
EP2269648A3 (de) 2012-04-18
EE200100594A (et) 2003-02-17
CN1350465A (zh) 2002-05-22
TW200505483A (en) 2005-02-16
IL172695A (en) 2011-07-31
IL146119A (en) 2006-08-01
TR200901979T2 (tr) 2009-05-21
KR20070050507A (ko) 2007-05-15
SG178626A1 (en) 2012-03-29
YU71901A (sh) 2005-07-19
JP2006188534A (ja) 2006-07-20
UA74547C2 (en) 2006-01-16
SK287072B6 (sk) 2009-11-05
SG158731A1 (en) 2010-02-26
EP1570861A2 (de) 2005-09-07
UY26139A1 (es) 2000-12-29
BG106095A (en) 2002-06-28
EA004657B1 (ru) 2004-06-24
KR20020001876A (ko) 2002-01-09
RS50269B (sr) 2009-07-15
SG179293A1 (en) 2012-04-27
MY134222A (en) 2007-11-30
ZA200108942B (en) 2002-08-26
HUP0201103A3 (en) 2008-10-28
BR0010498A (pt) 2002-02-26
HK1043064B (zh) 2006-08-18
RS20090083A (en) 2009-07-15
ATE245976T1 (de) 2003-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6630466B2 (en) Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and salmeterol
US20040002548A1 (en) Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
EP2749280A2 (en) Combination of glycopyrronium and formoterol
WO2019142214A1 (en) Pharmaceutical composition comprising tiotropium for inhalation
US20050004228A1 (en) Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints
US20100197719A1 (en) Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20150503