PL199442B1 - Kompozycja farmaceutyczna oparta na związkach antycholinergicznych i beta-mimetycznych oraz jej zastosowanie - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna oparta na związkach antycholinergicznych i beta-mimetycznych oraz jej zastosowanie

Info

Publication number
PL199442B1
PL199442B1 PL352131A PL35213100A PL199442B1 PL 199442 B1 PL199442 B1 PL 199442B1 PL 352131 A PL352131 A PL 352131A PL 35213100 A PL35213100 A PL 35213100A PL 199442 B1 PL199442 B1 PL 199442B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
tiotropium bromide
salmeterol
active
Prior art date
Application number
PL352131A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352131A1 (en
Inventor
Michel Pairet
Richard Reichl
Aleksander Walland
Karl-Heinz Bozung
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of PL352131A1 publication Critical patent/PL352131A1/xx
Publication of PL199442B1 publication Critical patent/PL199442B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy nowej kompozycji farmaceutycznej opartej na zwi azkach antycholinergicz- nych i ( ß-mimetykach o d lugotrwa lym dzia laniu, oraz zastosowania kompozycji do wytwarzania leku do leczenia schorze n uk ladu oddechowego, a zw laszcza astmy i przewlek lej obturacyjnej choroby p luc (COPD). PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa kompozycja farmaceutyczna oparta na związkach aktywnych antycholinergicznie i na β-mimetykach, oraz zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do leczenia schorzeń.
Znane jest ze stanu techniki zastosowanie leków antycholinergicznych oraz β-mimetyków w leczeniu dolegliwości związanych z niedrożnością dróg oddechowych, takich jak np. astma. Znane są również ze stanu techniki związki o skuteczności związków β-sympato-mimetycznych, takie jak np. substancja aktywna formoterol, których skuteczność jednakże może być związana z niepożądanymi skutkami ubocznymi podczas stosowania u ludzi.
Ogólnie, głównymi skutkami ubocznymi są pobudzenie, bezsenność, strach, trzęsienie rąk, napady pocenia się oraz bóle głowy. Obecne leczenie nie wyklucza wymienionych skutków ubocznych, jednakże są one mniej rozległe niż w przypadku zastosowań doustnego lub pozajelitowego.
Skutki uboczne związane ze stosowaniem związków β-sympato-mimetycznych jako środków w leczeniu astmy związane są głównie z bardziej lub mniej objawionym skutkiem e1-stymulującym na serce. Powoduje to tachykardię, palpitacje, objawy podobne do dusznicy bolesnej oraz arytmię, co zostało opisane w wydawnictwie P.T. Ammon, Medicament Side-effects and Interactions, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1986, S. 584.
Nieoczekiwanie odkryto, iż wyżej wymienione skutki uboczne można zasadniczo obniżyć poprzez zastosowanie kompozycji farmaceutycznej będącej kombinacją związków β-mimetycznych o długotrwałym działaniu ze związkami antycholinergicznymi o długotrwałym działaniu. Ponadto, zaskoczeniem było odkrycie wielokrotnego zwiększenia działania bronchospazmolitycznych środków antycholinergicznych o długotrwałym działaniu i związków β-mimetycznych o długotrwałym działaniu.
Kompozycja farmaceutyczna, oparta na związkach antycholinergicznych i związkach β-mimetycznych, charakteryzuje się tym, że zawiera związek antycholinergiczny o długotrwałym działaniu w postaci bromku tiotropium, oraz związek β-mimetyczny o długotrwałym działaniu w postaci salmeterolu, korzystnie w formie ich racematów, i ich enancjomerów, i ich mieszanin, lub korzystnie w postaci ich farmakologicznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych.
Dla kompozycji farmaceutycznej według wynalazku korzystne jest, gdy salmeterol występuje w formie R-enancjomeru, a najkorzystniej gdy salmeterol występuje w postaci soli jako ksynafonian salmeterolu.
Kompozycja substancji aktywnych według wynalazku może być dawkowana w różnej formie, ale najkorzystniej gdy jest dawkowana przez inhalację i stosowana w postaci aerozoli dozujących.
Kompozycje przeznaczone do inhalacji zazwyczaj rozpuszcza się w farmaceutycznie dopuszczalnych nośnikach lub rozczynnikach, a najkorzystniej gdy takim rozczynnikiem jest laktoza. Ponadto, kompozycje substancji aktywnej mogą być również inhalowane w postaci proszków.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest stosowana do otrzymywania leku przydatnego do leczenia schorzeń układu oddechowego, a w szczególności do leczenia astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD).
Korzystnym skutkiem kombinacji składników aktywnych według wynalazku jest zasadnicze zwiększenie skuteczności leczenia wymienionych schorzeń, w porównaniu ze skutecznością działania poszczególnych składników lub ich innych kombinacji znanych ze stanu techniki.
Jak już wspomniano powyżej, związki β-mimetyczne o długotrwałym działaniu można stosować w postaci ich fizjologicznie i farmakologicznie kompatybilnych soli. Jako przykłady można przedstawić następujące związki służące do otrzymywania soli w wyniku addycji kwasowej: kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas octowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy lub kwas maleinowy. Ponadto, można stosować mieszaniny wyżej wspomnianych kwasów.
Jako związki antycholinergiczne o długotrwałym działaniu, odpowiednie są zasadniczo te znane ze stanu techniki - takie jak bromek glikopyrronium i estry bi- i tricyklicznych aminoalkoholi, ujawnione w europejskiej publikacji 0 418 716 i międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 92/16528.
Poza zastosowaniami w aerozolach działających przy zastosowaniu gazu nośnego, kombinacje substancji aktywnych według wynalazku można również podawać przy użyciu tzw. atomizerów, przy użyciu których roztwory farmakologicznie aktywnych substancji rozpylane są pod wysokim ciśnieniem gazów dając mgiełkę cząstek podlegających inhalacji. Zaletą takich atomizerów jest to, iż przy zastosowaniu sprężonych gazów następuje całkowite rozpylenie substancji aktywnej. Takiego typu atomizery
PL 199 442 B1 ujawnione zostały przykładowo w publikacji PCT o nr WO91/14468 i międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT/EP96/04351. Przy użyciu powyżej opisanych atomizerów, również znanych pod nazwą Respimat®, określone objętości roztworów zawierających substancje aktywne, rozpyla się pod wysokim ciśnieniem poprzez niewielkie wyloty tak, że otrzymuje się aerozole do inhalacji o korzystnej wielkości cząstek pomiędzy 1 i 10, korzystnie pomiędzy 2 i 5 mikrometrów.
Składnikami w rozpuszczalniku mogą być ewentualnie inne współrozpuszczalniki, a otrzymany lek może również zawierać substancje smakowe i inne farmakologiczne dodatki.
Przykładowymi współrozpuszczalnikami są te, które zawierają grupy hydroksylowe lub inne grupy polarne takie jak alkohole, zwłaszcza alkohol izopropylowy, glikole, zwłaszcza glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, eteroglikol, glicerol, alkohole polioksyetylenowe i estry polioksyetylenowe kwasów tłuszczowych. Współrozpuszczalniki stosowane są w celu zwiększania rozpuszczalności dodatków jak i substancji aktywnej.
Do kompozycji można również dodawać inne farmakologiczne dodatki, takie jak konserwanty, zwłaszcza chlorek benzalkonium. Korzystnymi ilościami konserwantów, zwłaszcza chlorku benzalkonium są ilości pomiędzy 8 i 12 mg/100 ml roztworu.
Do kombinacji substancji aktywnej można dodać czynnik kompleksujący w celu zapobieżeniu anomalii w rozpylaniu. Odpowiednimi czynnikami kompleksującymi są te, które są dopuszczalne farmakologicznie, zwłaszcza te, które są obecnie dopuszczalne na mocy uzyskanych licencji. Odpowiednimi są EDTA, kwas nitrylotrioctowy, kwas cytrynowy i kwas askorbinowy oraz ich sole. Zwłaszcza odpowiednimi są sole dwusodowe kwasu etylenodiamtetraoctowego.
Proporcja rozpuszczonej kompozycji substancji aktywnej w końcowym preparacie leczniczym wynosi pomiędzy 0,001 i 5%, korzystnie pomiędzy 0,005 i 3%, a zwłaszcza 0,01 do 2%. Maksymalne stężenie leku zależne jest od rozpuszczalności w rozpuszczalniku i niezbędnej dawki potrzebnej do otrzymania pożądanego skutku medycznego.
Jako przykładowy preparat leczniczy można przedstawić preparat o następującym składzie:
Składniki Skład w mg/100 ml
Bromek tiotropium 333,3 mg
Salmeterol xinafoate 666,6 mg
Chlorek benzalkonium 10,0 mg
EDTA 50,0 mg
HCI (1n) ad pH 3,4
Jak już wcześniej wspomniano, połączenia substancji aktywnej mogą być inhalowane w postaci proszków. Otrzymywanie takich postaci znane jest ze stanu techniki. Oprócz kombinacji substancji aktywnych według obecnego wynalazku, postacie do stosowania zawierają farmakologicznie kompatybilne nośniki lub środki wspomagające, takie jak np. mikrokrystaliczna laktoza. Dawka dostarczana do inhalacji może być przykładowo napełniona w kapsułce i mieć przykładowo następujący skład:
Składniki Ilość
Uwodniony bromek tiotropium 6 μg
Fumaran formoterolu x 2 H2O 6 μg
Monohydrat laktozy ad 25 mg
Poniżej przedstawiono wyniki badań eksperymentalnych dotyczących wpływu bronchospazmolitycznego i wpływu na krążenie u psów bromku tiotropium, fumaranu formoterolu i ich kombinacji po zastosowaniu dawkowania pod narkozą, przez inhalator Respimat® wodnego roztworu preparatu.
Badaniom poddano 18 psów ras mieszanych o masie ciała od 27 do 32 kg. Psy trzymano w pojedynczych lub wspólnych klatkach, karmiono standardowym jedzeniem granulowanym, ostatnie karmienie nastąpiło około 15 godzin przed rozpoczęciem testów, woda pitna dostępna była bez ograniczeń.
PL 199 442 B1
Po leczeniu wstępnym ilością 2 mg/kg chlorowodorku morfiny podawanym domięśniowo, powoli podano dożylnie 30 mg/kg pentobarbitalu sodu (Nembutal®). Zwierzęta uspokojono przy użyciu 1,0 mg/kg suxamethonium podanym dożylnie.
Po intubacji przy użyciu serwo wentylatora Siemensa typu 900C, zwierzęta sztucznie wentylowano otaczającym powietrzem i tlenem (4:1), z częstotliwością 15/min., przy objętości oddechu 6-8 l/min. W celu rejestracji mechanizmów oddechowych, oznaczano przepływ oddechu przy użyciu rurki ciśnieniowej (nr 1), zainstalowanej bezpośrednio przed tubą ustno-tchawiczą, stosując różnicowy rejestrator ciśnieniowy i wzmacniacz DCB-4C. Następnie umieszczono jeden cewnik w tchawicy, a drugi cewnik (balon) w przełykowej części płuca i podłączono je do różnicowego rejestratora ciśnieniowego i wzmacniacza, w celu oznaczenia ciśnienia płucnego. Przy użyciu komputera do pomiaru oddechu (IFDMϋhlheim), z pomiarów wartości ciśnienia oznaczono wytrzymałość płucną (R). Z tych danych, przy użyciu programu komputerowego VAS-1 LA (IFD-Mϋhlheim) obliczano:
maksymalne ciśnienie płucne
Wytrzymałość płucna =---przepływ oddechu
Częstotliwość akcji serca oznaczano przy użyciu aparatu EKG (II pochodna) i kardiotachometru.
Po okresie zrównoważenia wynoszącym 30 minut, oznaczano krótkoterminowe bronchokurcze poprzez wstrzykiwanie 10 μg/kg chlorku acetylocholiny, które powtarzano 2 do 3 razy w ciągu okresu 10 minut. Badane substancje: bromek tiotropium, fumaran formoterolu oraz ich kombinacje stosowano w postaci wodnych roztworów w atomizerze BINEB (Respimat®). Stosowanie kombinacji indywidualnych składników następowało w czasokresie co około 1 min. Przy użyciu urządzenia BINEB uruchamiano mechanizm wyzwalania przerzutnika w końcowej fazie wydechu, powodując w ten sposób wprowadzanie rozpylonego roztworu do układu tchawiczo-oskrzelowego w kolejnej fazie wdechowej pompy oddechowej. Stosowano następujące dawki substancji:
Bromek tiotropium 3 i 10 pg/15 pl
Fumaran formoterolu 3 i 10 pg/15 pl
Bromek tiotropium + fumaran formoterolu 3 + 3 pg lub 10 + 10 pg/15 pl
W tabelach 1-6 przedstawiono wartości początkowe i wartości po leczeniu badanymi substancjami w czasie 180 minut. Następuje wzrost udziału procentowego inhibicji wytrzymałości płuc na skutek ACh w czasie od 180 minut.
Wyniki przedstawiono w tabelach i na wykresach. Ilość 3 i 10 μg bromku tiotropium lub fumaranu formoterolu inhibituje wytrzymałość oskrzelową zwiększoną przez dożylny zastrzyk ACh, stopniowany w zależności od dawki i czystości. Maksymalny skutek bronchospazmolityczny formoterolu FU gwałtownie następuje przy obu dawkach, natomiast w przypadku tiotropium BR opóźniony jest o około 60 minut. Skuteczne działanie formoterolu FU jest porównywalnie krótkie, zwłaszcza przy niskich dawkach, lecz zgodnie z oczekiwaniami w przypadku tiotropium BR, jego działanie było ciągłe aż do końca testu (180 minut).
W przypadku kombinacji 3 μg bromku tiotropium + 3 μg formoterolu FU, wykazano bardzo szybko następującą bronchospazmolizę w wysokości 90%, która pozostała praktycznie niezmieniona aż do końca testu. Skutek ochronny kombinacji zasadniczo przewyższa ten, otrzymany w przypadku pojedynczych składników, jak również pojedynczo stosowanych 3 μg bromku tiotropium i 3 μg formoterolu FU. Przewyższa to skutki działania 10 μg bromku tiotropium lub 10 μg fumaranu formoterolu (wykres 2).
W przypadku samodzielnego działania bromku tiotropium nie ma on żadnego wpływu na częstotliwość akcji serca, zarówno w ilości 3 μg jak i 10 μg. Z drugiej strony formoterol FU zwiększa ją stopniowo, w zależności od dawki, a szczególnie w przypadku wysokich dawek maksymalnie niewiele ponad 90%. Po zakończeniu testu wciąż mierzono wartości powyżej 80%. Wpływy częstotliwości zasadniczo zmalały przy kombinacjach 3 + 3 μg, jak i 10 + 10 μg bromku tiotropium i fumaranu formoterolu, i wynosiły poniżej 30%.
Wyniki badań przy zastosowaniu kombinacji związków antycholinergicznych i β-mimetycznych, w porównaniu do indywidualnego działania tych substancji dały zaskakujące rezultaty. Są to:
1. Szybkie rozpoczęcie działania
2. Długi czas działania lecz głównie
3. Superaddycyjny skutek bronchospazmolltyczny
PL 199 442 B1
4. Zasadniczo zmniejszoną częstotliwość akcji serca, zwłaszcza w przypadku wysokich dawek formoterolu.
Można oczekiwać zasadniczo polepszonego skutku terapeutycznego przy zastosowaniu kombinacji preparatu w przypadku zarówno COPD jak i astmy, z jednoczesną zaletą minimalnych skutków ubocznych na serce.
T a b e l a 1
Wpływ 3 μg bromku tiotropium na częstotliwość akcji serca psów pod narkozą po inhalacji z zastosowaniem atomizera Respimat®, n = 6.
Częstotliwość akcji serca (uderzenia/min.)
Wartość kontrolna Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
66,50 63,00 67,00 64,00 61,00 63,00 67,00 63,00 66,00
87,50 87,00 84,00 82,00 87,00 81,00 89,00 87,00 87,00
86,50 84,00 84,00 89,00 89,00 89,00 84,00 77,00 86,00
109,50 115,00 115,00 116,00 120,00 121,00 104,00 105,00 105,00
110,50 119,00 119,00 118,00 110,00 110,00 111,00 110,00 100,00
85,50 85,00 87,00 90,00 93,00 97,00 97,00 92,00 96,00
Wartość średnia 91,00 92,17 92,67 93,17 93,33 93,50 92,00 89,00 90,00
sem 6,80 8,63 8,23 8,45 8,35 8,46 6,40 7,14 5,66
3 μg tiotropium, % zmiany
Wartość kontrolna Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
66,50 -5,26 0,75 -3,76 -8,27 -5,26 0,75 -5,26 -0,75
87,50 -0,57 -4,00 -6,29 -0,57 -7,43 1,71 -0,57 -0,57
86,50 -2,89 -2,89 2,89 2,89 2,89 -2,89 -10,98 -0,58
109,50 5,02 5,02 5,94 9,59 10,50 -5,02 -4,11 4,11
110,50 7,69 7,69 6,79 -0,45 -0,45 0,45 -0,45 -9,50
85,50 -0,58 1,75 5,26 8,77 13,45 13,45 7,60 12,28
Wartość średnia 91,00 0,57 1,39 1,81 1,99 2,28 1,41 -2,30 -0,54
sem 6,80 1,99 1,83 2,25 2,72 3,42 2,62 2,53 2,93
T a b e l a 2
Wpływ 10 μg bromku tiotropium na częstotliwość akcji serca psów pod narkozą po inhalacji z zastosowaniem atomizera Respimat®, n = 6.
Częstotliwość akcji serca (uderzenia/min.)
Wartość kontrolna Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
66,50 79,00 75,00 75,00 77,00 79,00 74,00 75,00 70,00
87,50 96,00 91,00 88,00 89,00 90,00 85,00 83,00 83,00
86,50 85,00 80,00 79,00 77,00 76,00 75,00 76,00 87,00
PL 199 442 B1 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
109,50 104,00 102,00 101,00 101,00 101,00 103,00 103,00 105,00
110,50 102,00 102,00 102,00 101,00 96,00 101,00 102,00 101,00
85,50 76,00 75,00 76,00 77,00 74,00 73,00 74,00 74,00
Wartość średnia 91,00 90,33 87,50 86,83 87,00 86,00 85,17 85,50 86,67
sem 6,80 4,89 5,17 5,00 4,82 4,60 5,61 5,53 5,75
10 μς bromku tiotropium, % zmiany
Wartość kontrolna Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
66,50 18,80 12,78 12,78 15,79 18,80 11,28 12,78 5,26
87,50 9,71 4,00 0,57 1,71 2,86 -2,86 -5,14 -5,14
86,50 -1,73 -7,51 -8,67 -10,98 -12,14 -13,29 -12,14 0,58
109,50 -5,02 -6,85 -7,76 -7,76 -7,76 -5,94 -5,94 -4,11
110,50 -7,69 -7,69 -7,69 -8,60 -13,12 -8,60 -7,69 -8,60
85,50 -11,11 -12,28 -11,11 -9,94 -13,45 -14,62 -13,45 -13,45
Wartość średnia 91,00 0,49 -2,93 -3,65 -3,30 -4,14 -5,67 -5,26 -4,24
sem 6,80 4,68 3,84 3,66 4,25 5,23 3,84 3,86 2,70
T a b e l a 3
Wpływ 3 μς fumaranu formoterolu na częstotliwość akcji serca psów pod narkozą po inhalacji z zastosowaniem atomizera Respimat®, n = 6.
Częstotliwość akcji serca (uderzenia/min.)
Wartość kontrolna Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
94,50 102,00 105,00 129,00 134,00 138,00 134,00 115,00 108,00
133,00 123,00 140,00 162,00 165,00 159,00 153,00 147,00 140,00
60,00 67,00 64,00 100,00 95,00 89,00 86,00 88,00 86,00
80,50 91,00 95,00 110,00 100,00 95,00 94,00 94,00 96,00
106,50 129,00 137,00 138,00 141,00 145,00 140,00 130,00 130,00
92,50 107,00 116,00 125,00 126,00 128,00 128,00 120,00 120,00
Wartość średnia 94,50 103,17 109,50 127,33 126,83 125,67 122,50 115,67 113,33
sem 10,03 9,19 11,59 8,89 10,71 11,44 10,87 9,02 8,39
3 μς fumaranu formoterolu, % zmiany
Wartość kontrolna Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
94,50 7,94 11,11 36,51 41,80 46,03 41,80 21,69 14,29
PL 199 442 B1 ciąg dalszy tabeli 3
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
133,00 -7,52 5,26 21,80 24,06 19,55 15,04 10,53 5,26
60,00 11,67 6,67 66,67 54,33 48,33 43,33 46,67 43,33
80,50 13,04 18,01 36,65 24,44 18,01 16,77 16,77 19,25
106,50 21,13 28,64 29,58 32,39 36,15 31,46 22,07 22,07
92,50 15,68 25,41 35,14 36,22 38,38 38,38 29,73 29,73
Wartość średnia 94,50 10,32 15,85 37,72 36,17 34,41 31,13 24,58 22,32
sem 10,03 3,99 3,99 6,24 5,25 5,28 5,10 5,12 5,36
T a b e l a 4
Wpływ 10 μς fumaranu formoterolu na częstotliwość akcji serca psów pod narkozą po inhalacji z zastosowaniem atomizera Respimat®, n = 6.
Częstotliwość akcji serca (uderzenia/min.)
Wartość kontrolna Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
94,50 116,00 153,00 155,00 157,00 159,00 163,00 176,00 152,00
133,00 145,00 136,00 191,00 204,00 207,00 210,00 209,00 205,00
60,00 109,00 146,00 152,00 153,00 150,00 149,00 146,00 141,00
80,50 96,00 120,00 144,00 156,00 156,00 140,00 140,00 130,00
106,50 105,00 120,00 160,00 158,00 150,00 150,00 145,00 145,00
92,50 122,00 122,00 130,00 135,00 140,00 140,00 135,00 135,00
Wartość średnia 94,50 115,50 132,83 155,33 160,50 160,33 158,67 158,50 151,33
sem 10,03 6,94 5,88 8,32 9,38 9,70 10,83 11,68 11,18
10 μς fumaranu formoterolu, % zmiany
Wartość kontrona Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
94,50 22,75 61,90 64,02 66,14 68,25 72,49 86,24 60,85
133,00 9,02 2,26 43,61 53,38 55,64 57,89 57,14 54,14
60,00 81,67 143,33 153,33 155,00 150,00 148,33 143,33 135,00
80,50 19,25 49,07 78,88 93,79 93,79 73,91 73,91 61,49
106,50 -1,41 12,68 50,23 48,36 40,85 40,85 36,15 36,15
92,50 31,89 31,89 40,54 45,95 51,35 51,35 45,95 45,95
Wartość średnia 94,50 27,20 50,19 71,77 77,10 76,65 74,14 73,79 65,59
sem 10,03 11,86 20,70 17,32 17,15 16,44 15,70 15,77 14,42
PL 199 442 B1
T a b e l a 5
Wpływ kombinacji 3 μς tiotropium BR + 3 μς formoterolu FU na częstotliwość akcji serca psów pod narkozą po inhalacji z zastosowaniem atomizera Respimat®, n = 6.
Częstotliwość akcji serca (uderzenia/min.)
Wartość kontrolna Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
107,50 107,00 110,00 112,00 110,00 110,00 110,00 106,00 106,00
143,00 153,00 162,00 160,00 158,00 154,00 161,00 146,00 145,00
95,00 106,00 109,00 111,00 121,00 119,00 108,00 114,00 107,00
95,50 110,00 117,00 129,00 128,00 130,00 129,00 123,00 123,00
112,00 127,00 120,00 115,00 115,00 104,00 112,00 107,00 96,00
101,50 100,00 110,00 110,00 112,00 114,00 110,00 101,00 95,00
Wartość średnia 109,08 117,17 121,33 122,83 124,00 121,83 121,67 116,17 112,00
sem 7,31 8,07 8,33 7,69 7,31 7,37 8,47 6,73 7,78
3 μς bromku tiotropium + 3 μς fumaranu formoterolu, % zmiany
Wartość kontrolna Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
107,50 -0,47 2,33 4,19 2,33 2,33 2,33 -1,40 -1,40
143,00 6,99 13,29 11,89 10,49 7,69 12,59 2,10 1,40
95,00 11,58 14,74 16,84 27,37 25,26 13,68 20,00 12,63
95,50 15,18 22,51 35,08 34,03 36,13 35,08 28,80 28,80
112,00 13,39 7,14 2,68 2,68 -7,14 0,00 -4,46 -14,29
101,50 -1,48 8,37 8,37 10,34 12,32 8,37 -0,49 -6,40
Wartość średnia 109,08 7,53 11,40 13,17 14,54 12,76 12,01 7,42 3,46
sem 7,31 2,91 2,87 4,86 5,38 6,41 5,12 5,55 6,23
T a b e l a 6
Wpływ kombinacji 10 μς bromku tiotropium + 10 μς fumaranu formoterolu na częstotliwość akcji serca psów pod narkozą po inhalacji z zastosowaniem atomizera Respimat®, n = 4.
Częstotliwość akcji serca (uderzenia/min.)
Wartość kontrolna Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
107,50 107,00 107,00 114,00 117,00 117,00 117,00 116,00 119,00
143,00 150,00 154,00 171,00 180,00 182,00 181,00 168,00 168,00
95,00 107,00 107,00 116,00 124,00 127,00 125,00 122,00 126,00
95,50 116,00 117,00 120,00 127,00 129,00 130,00 120,00 123,00
Wartość średnia 110,25 120,00 121,25 130,25 137,00 138,75 138,25 131,50 134,00
PL 199 442 B1 ciąg dalszy tabeli 6
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
sem 11,29 10,22 11,17 13,64 14,49 14,65 14,50 12,23 11,42
10 μg bromku tiotropium + 10 μg fumaranu formoterolu, % zmiany
Wartość kontrolna Minuty po podaniu
1 5 10 20 30 60 120 180
107,50 -0,47 -0,47 6,05 8,84 8,84 8,84 7,91 10,70
143,00 4,90 7,69 19,58 25,87 27,27 26,57 17,48 17,48
95,00 12,36 12,36 22,11 30,53 33,68 31,58 28,42 32,63
95,50 21,47 22,51 25,65 32,98 35,08 36,13 25,65 28,80
Wartość średnia 110,25 9,63 10,59 18,35 24,56 26,22 25,78 19,87 22,40
sem 11,29 4,77 4,80 4,29 5,44 6,04 5,97 4,61 5,06
Wyniki eksperymentu przedstawiono również na rysunku, na którym Fig. 1 przedstawia wpływ μο fumaranu formoterolu i 3 μο bromku tiotropium oraz kombinacji 3 μο bromku tiotropium + 3 μο fumaranu formoterolu na wytrzymałość oskrzelową leczonych psów, n = 6, natomiast Fig. 2 przedstawia wpływ 10 μ9 fumaranu formoterolu, 10 μ9 bromku tiotropium i kombinacji 3 μ9 bromku tiotropium + 3 μ9 fumaranu formoterolu na wytrzymałość oskrzelową leczonych psów, n = 6.

Claims (9)

1. Kompozycja farmaceutyczna oparta na związkach antycholinergicznych i β-mimetycznych, znamienna tym, że zawiera związek antycholinergiczny o długotrwałym działaniu w postaci bromku tiotropium, oraz związek β-mimetyczny o długotrwałym działaniu w postaci salmeterolu, korzystnie w formie ich racematów, i ich enancjomerów, i ich mieszanin, lub korzystnie w postaci ich farmakologicznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że salmeterol występuje w formie R-enancjomeru.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że salmeterol występuje w postaci soli jako ksynafonian salmeterolu.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że jest kompozycją farmaceutyczną dawkowaną przez inhalację.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub rozczynniki.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub rozczynniki zawiera laktozę.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w postaci proszku.
8. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1 do otrzymywania leku do leczenia schorzeń układu oddechowego.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że schorzeniem układu oddechowego jest astma lub przewlekła obturacyjna choroba płuc.
PL352131A 1999-05-12 2000-05-03 Kompozycja farmaceutyczna oparta na związkach antycholinergicznych i beta-mimetycznych oraz jej zastosowanie PL199442B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19921693A DE19921693A1 (de) 1999-05-12 1999-05-12 Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
PCT/EP2000/003943 WO2000069468A1 (de) 1999-05-12 2000-05-03 NEUARTIGE ARZNEIMITTELKOMPOSITIONEN AUF DER BASIS VON ANTICHOLINERGISCH WIRKSAMEN VERBINDUNGEN UND β-MIMETIKA

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352131A1 PL352131A1 (en) 2003-07-28
PL199442B1 true PL199442B1 (pl) 2008-09-30

Family

ID=7907709

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL383340A PL206146B1 (pl) 1999-05-12 2000-05-03 Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej antycholinergiczny bromek tiotropium oraz β -mimetyczny formoterol do wytwarzania leku
PL352131A PL199442B1 (pl) 1999-05-12 2000-05-03 Kompozycja farmaceutyczna oparta na związkach antycholinergicznych i beta-mimetycznych oraz jej zastosowanie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL383340A PL206146B1 (pl) 1999-05-12 2000-05-03 Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej antycholinergiczny bromek tiotropium oraz β -mimetyczny formoterol do wytwarzania leku

Country Status (41)

Country Link
US (3) US6455524B1 (pl)
EP (7) EP1327452A3 (pl)
JP (5) JP4612956B2 (pl)
KR (2) KR100841909B1 (pl)
CN (2) CN1250290C (pl)
AR (1) AR023972A1 (pl)
AT (1) ATE245976T1 (pl)
AU (1) AU775588B2 (pl)
BG (1) BG65189B1 (pl)
BR (1) BR0010498A (pl)
CA (1) CA2368583C (pl)
CO (1) CO5140068A1 (pl)
CZ (1) CZ302328B6 (pl)
DE (2) DE19921693A1 (pl)
DK (1) DK1178832T3 (pl)
EA (1) EA004657B1 (pl)
EE (4) EE201000020A (pl)
ES (1) ES2203470T3 (pl)
HK (1) HK1043064B (pl)
HR (1) HRP20010828A2 (pl)
HU (1) HUP0201103A3 (pl)
IL (3) IL146119A0 (pl)
ME (1) MEP36608A (pl)
MX (1) MXPA01011400A (pl)
MY (2) MY129512A (pl)
NO (2) NO328423B1 (pl)
NZ (1) NZ515596A (pl)
PE (1) PE20010133A1 (pl)
PL (2) PL206146B1 (pl)
PT (1) PT1178832E (pl)
RS (2) RS20090083A (pl)
SA (1) SA00210064B1 (pl)
SG (4) SG175465A1 (pl)
SI (1) SI1178832T1 (pl)
SK (1) SK287072B6 (pl)
TR (2) TR200901979T2 (pl)
TW (2) TWI272106B (pl)
UA (1) UA74547C2 (pl)
UY (1) UY26139A1 (pl)
WO (1) WO2000069468A1 (pl)
ZA (1) ZA200108942B (pl)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19653969A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
US20030215396A1 (en) * 1999-09-15 2003-11-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method for the production of propellant gas-free aerosols from aqueous medicament preparations
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20100197719A1 (en) * 1999-05-12 2010-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US20040002548A1 (en) * 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
WO2002026223A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Board Of Trustees Operating Michigan State University Catecholamine pharmaceutical compositions and methods
US6608054B2 (en) * 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
US20020137764A1 (en) 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
DE10206505A1 (de) * 2002-02-16 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
US20020111363A1 (en) * 2000-10-31 2002-08-15 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
DE10056104A1 (de) * 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
US20020193392A1 (en) * 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
US6667344B2 (en) * 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20050070487A1 (en) * 2001-04-24 2005-03-31 Nyce Jonathan W. Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent
DE10126924A1 (de) * 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
US20040244794A1 (en) * 2001-08-09 2004-12-09 Richards David Hugh Inhalation device with a pharmaceutical composition
MXPA04002401A (es) * 2001-09-14 2004-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevos medicamentos para inhalacion.
US6919325B2 (en) * 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
DE10212264A1 (de) 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US7754242B2 (en) * 2002-03-20 2010-07-13 Alkermes, Inc. Inhalable sustained therapeutic formulations
DE10214263A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum
US7244415B2 (en) * 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
AU2003221531B2 (en) * 2002-04-04 2008-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powder formulations suitable for inhalation
UA80123C2 (en) * 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
US7084153B2 (en) * 2002-04-12 2006-08-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic
US7417051B2 (en) * 2002-04-12 2008-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic
DE10216427A1 (de) * 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen enthaltend heterocyclische Verbindungen und ein neues Anticholinergikum
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
DE10230751A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
US7250426B2 (en) * 2002-11-29 2007-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation
UA83813C2 (ru) * 2002-12-20 2008-08-26 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Порошковое лекарственное средство, которое содержит соль тиотропия и ксинафоат салметерола
US20040152720A1 (en) * 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP4767842B2 (ja) * 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
US7358244B2 (en) * 2003-05-28 2008-04-15 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds
TW200510298A (en) * 2003-06-13 2005-03-16 Theravance Inc Substituted pyrrolidine and related compounds
SE527190C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser av en beta2-agonist, ett antikolinergiskt medel och ett antiinflammatorisk steroid
SE527189C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser för formaterol och ett antikolinergiskt medel
SE527200C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser av formaterol och fluticason
SE526509C2 (sv) * 2003-06-19 2005-09-27 Microdrug Ag Kombinerade doser av formoterol och budesonid separerade på en gemensam dosbädd
JP2007500151A (ja) * 2003-07-29 2007-01-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベータ受容体刺激薬及び抗コリン薬を含む吸入用医薬
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20090317476A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-24 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050101545A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-12 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050038004A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026882A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
DE10345065A1 (de) 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
CN100569760C (zh) * 2003-11-21 2009-12-16 施万制药 具有β2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱性受体拮抗剂活性的化合物
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
RU2437658C2 (ru) * 2004-02-06 2011-12-27 Меда Фарма Гмбх Унд Ко.Кг Комбинация (варианты) и фармацевтический препарат для лечения заболеваний дыхательных путей
WO2005074918A1 (en) * 2004-02-06 2005-08-18 Benzstrasse 1 D-61352 Bad Homburd The combination of anticholinergics and glucocorticoids for the long-term treatment of asthma and copd
NZ548302A (en) * 2004-02-06 2010-04-30 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Novel combination of anticholinergic and beta mimetics for the treatment of respiratory diseases
US7507745B2 (en) 2004-02-20 2009-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on fluorenecarboxylic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins
US20050186175A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on benzilic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins
JP2007523117A (ja) * 2004-02-20 2007-08-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬及びｐｅｇｓｕｎｅｒｃｅｐｔを基にした新規な医薬組成物
US20060189524A1 (en) * 2004-02-20 2006-08-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pegsunercept
WO2005087722A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
JP2007528418A (ja) * 2004-03-11 2007-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なジフェニルメチル化合物
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
TW200540154A (en) * 2004-06-10 2005-12-16 Theravance Inc Crystalline form of a substituted pyrrolidine compound
JP2008510014A (ja) * 2004-08-16 2008-04-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物
US7569586B2 (en) * 2004-08-16 2009-08-04 Theravance, Inc. Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
MX2007011273A (es) * 2005-03-16 2007-11-08 Meda Pharma Gmbh & Co Kg La combinacion de anticolinergicos y antagonistas del receptor de leucotrieno para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
CA2607391A1 (en) * 2005-04-23 2006-11-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of medicaments to be inhaled, containing a betamimetic agent and a steroid in addition to an anticholinergic agent
US20060239935A1 (en) * 2005-04-23 2006-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compositions for inhalation
DK1881980T3 (da) * 2005-05-02 2012-10-01 Boehringer Ingelheim Int Nye krystalline former af tiotropiumbromid
AU2006259202B2 (en) * 2005-06-15 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof
JP2009504603A (ja) * 2005-08-06 2009-02-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング チオトロピウム塩とサルメテロールの塩とを組合せて投与する呼吸困難の治療方法
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
ES2389231T3 (es) * 2005-12-21 2012-10-24 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Combinación de anticolinérgicos, glucocorticoides y agonistas de beta2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
TW200811105A (en) 2006-04-25 2008-03-01 Theravance Inc Dialkylphenyl compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US20070274925A1 (en) * 2006-05-26 2007-11-29 Dey, L.P. Nebulizable compositions of quaternary ammonium muscarinic receptor antagonists
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
NZ587561A (en) * 2008-02-26 2012-10-26 Elevation Pharmaceuticals Inc Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations (an muscarinic antagnoist)
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
EP3106149B1 (en) * 2009-05-29 2019-11-20 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions for pulmonary delivery of long-acting muscarinic antagonists and long-acting beta-2 adrenergic receptor agonists and associated methods and systems
JO3510B1 (ar) * 2011-03-04 2020-07-05 Heptares Therapeutics Ltd استخدام جلايكوبيرولات لعلاج عدم انتظام دقات القلب
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
RU2606121C2 (ru) 2011-06-10 2017-01-10 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов и агонистической активностью в отношении бета2-адренорецепторов
PE20141614A1 (es) 2011-06-10 2014-11-20 Chiesi Farma Spa Compuestos con actividad antagonista de los receptores muscarinicos y actividad agonista del receptor beta2 adrenergico
GB201113662D0 (en) 2011-08-08 2011-09-21 Prosonix Ltd Pharmaceutical compositions
TW201311649A (zh) * 2011-09-05 2013-03-16 Everlight Chem Ind Corp 用於太陽能電池電解液之化合物及其製法、含有該化合物之電解液及太陽能電池
RU2661877C2 (ru) 2012-12-06 2018-07-20 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-2-адренергических рецепторов
BR112015012730B1 (pt) 2012-12-06 2022-07-05 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Composto, composição farmaceutica, dispositivo, uso de um composto e combinação
BR112015022784B1 (pt) 2013-03-15 2023-02-14 Pearl Therapeutics, Inc Método de condicionamento de material cristalino micronizado e sistemas de condicionamento
TWI703138B (zh) 2015-02-12 2020-09-01 義大利商吉斯藥品公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物
AR104828A1 (es) 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Y ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR b2 ADRENÉRGICO
EP3383867B1 (en) 2015-12-03 2021-04-14 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
WO2018011090A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Hydroxyquinolinone compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
BR112019007259A2 (pt) 2016-10-14 2019-07-02 Glenmark Specialty S.A. recipiente de câmara dupla adequado para uso com um nebulizador e pré-carregado com uma composição nebulizável, kit, composição nebulizável, solução nebulizável aquosa, método para administrar de tiotrópio e formoterol a um paciente com necessidade do mesmo e método para preparar um nebulizador
US11447485B2 (en) 2016-12-14 2022-09-20 Beijing Showby Pharmaceutical Co., Ltd. Class of bifunctional compounds with quanternary ammonium salt structure
KR102686863B1 (ko) 2017-01-31 2024-07-19 알피니티 유에스에이, 인크. 일체형 펌프를 갖는 바이오프로세스 용기
CN117679423A (zh) 2022-09-05 2024-03-12 立生医药(苏州)有限公司 预防或治疗呼吸系统疾病的吸入用药物组合物

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8613811D0 (en) 1986-06-06 1986-07-09 Phares Pharm Res Nv Composition & method
GB2235626B (en) * 1989-09-08 1994-02-09 Glaxo Group Ltd Inhalation medicaments for treating respiratory disorders
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4003270A1 (de) * 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgase und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
US5290539A (en) * 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
EP0504112A3 (en) * 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5874063A (en) * 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
SE9302777D0 (sv) * 1993-08-27 1993-08-27 Astra Ab Process for conditioning substances
ES2159678T3 (es) * 1991-12-18 2001-10-16 Minnesota Mining & Mfg Formulaciones de aerosol en suspension.
EP0673240B1 (en) * 1992-12-09 1999-03-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Stabilized medicinal aerosol solution formulations
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE19528145A1 (de) * 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
US5824669A (en) * 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
SE9603669D0 (sv) * 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab New combination
DE19653969A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
US6254882B1 (en) * 1997-09-16 2001-07-03 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
US6585958B1 (en) * 1998-07-24 2003-07-01 Jago Research Ag Medicinal aerosol formulations
DK1102579T3 (da) * 1998-08-04 2003-07-14 Jago Res Ag Medicinske aerosolformuleringer
DE19847970A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähige Wirkstoff-Formulierung
DE19847968A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
DE19847969A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika

Also Published As

Publication number Publication date
EP2266620A2 (de) 2010-12-29
EP2269648A2 (de) 2011-01-05
AU4754500A (en) 2000-12-05
CN1839833A (zh) 2006-10-04
EP2269648A3 (de) 2012-04-18
CA2368583A1 (en) 2000-11-23
CA2368583C (en) 2010-01-05
EP2269647A3 (de) 2012-04-18
SG178626A1 (en) 2012-03-29
EA200101156A1 (ru) 2002-06-27
EE05677B1 (et) 2013-10-15
SK287072B6 (sk) 2009-11-05
ATE245976T1 (de) 2003-08-15
ZA200108942B (en) 2002-08-26
BG106095A (bg) 2002-06-28
ES2203470T3 (es) 2004-04-16
SK16372001A3 (sk) 2002-03-05
SG175465A1 (en) 2011-11-28
CN1250290C (zh) 2006-04-12
EP2266620A3 (de) 2012-04-18
RS20090083A (sr) 2009-07-15
SI1178832T1 (sl) 2003-12-31
EE05193B1 (et) 2009-08-17
EP1327452A2 (de) 2003-07-16
WO2000069468A1 (de) 2000-11-23
MEP36608A (en) 2011-02-10
NZ515596A (en) 2003-10-31
IL146119A0 (en) 2002-07-25
DK1178832T3 (da) 2003-11-03
AU775588B2 (en) 2004-08-05
CZ302328B6 (cs) 2011-03-16
JP2002544239A (ja) 2002-12-24
KR100841909B1 (ko) 2008-06-30
HUP0201103A3 (en) 2008-10-28
EE201000019A (et) 2010-04-15
HRP20010828B1 (pl) 2013-01-31
JP2011021038A (ja) 2011-02-03
KR20070050507A (ko) 2007-05-15
EE201000020A (et) 2010-04-15
JP2011021036A (ja) 2011-02-03
TWI272106B (en) 2007-02-01
NO20015359L (no) 2001-11-02
PL352131A1 (en) 2003-07-28
UY26139A1 (es) 2000-12-29
DE50003116D1 (de) 2003-09-04
EP1570861A3 (de) 2010-12-29
US6630466B2 (en) 2003-10-07
HUP0201103A2 (hu) 2002-09-28
TR200103233T2 (tr) 2002-04-22
BR0010498A (pt) 2002-02-26
UA74547C2 (en) 2006-01-16
IL172695A0 (en) 2006-04-10
US6433027B1 (en) 2002-08-13
CO5140068A1 (es) 2002-03-22
TR200901979T2 (tr) 2009-05-21
AR023972A1 (es) 2002-09-04
EP2266621A2 (de) 2010-12-29
TW200505483A (en) 2005-02-16
EA004657B1 (ru) 2004-06-24
DE19921693A1 (de) 2000-11-16
SG158731A1 (en) 2010-02-26
IL172695A (en) 2011-07-31
YU71901A (sh) 2005-07-19
EP1178832B1 (de) 2003-07-30
MY134222A (en) 2007-11-30
KR100962059B1 (ko) 2010-06-10
SA00210064B1 (ar) 2006-08-12
PE20010133A1 (es) 2001-03-02
BG65189B1 (bg) 2007-06-29
EP1570861A2 (de) 2005-09-07
HK1043064B (zh) 2006-08-18
PL206146B1 (pl) 2010-07-30
HRP20010828A2 (en) 2003-02-28
EP1178832A1 (de) 2002-02-13
NO20093464L (no) 2001-11-02
EE200100594A (et) 2003-02-17
MXPA01011400A (es) 2002-06-04
EP1327452A3 (de) 2004-01-21
JP2006188534A (ja) 2006-07-20
CZ20014055A3 (cs) 2002-02-13
NO20015359D0 (no) 2001-11-02
EP2269647A2 (de) 2011-01-05
IL146119A (en) 2006-08-01
PT1178832E (pt) 2003-12-31
JP2011021037A (ja) 2011-02-03
MY129512A (en) 2007-04-30
JP4612956B2 (ja) 2011-01-12
RS50269B (sr) 2009-07-15
SG179293A1 (en) 2012-04-27
CN1350465A (zh) 2002-05-22
EP2266621A3 (de) 2013-01-23
HK1043064A1 (en) 2002-09-06
KR20020001876A (ko) 2002-01-09
US6455524B1 (en) 2002-09-24
EE201000018A (et) 2010-04-15
NO328423B1 (no) 2010-02-15
US20020115681A1 (en) 2002-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL199442B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna oparta na związkach antycholinergicznych i beta-mimetycznych oraz jej zastosowanie
TWI758617B (zh) 包含格隆銨鹽及茚達特羅鹽的氣霧劑藥物組合物、其製備方法與用途
JP2005539046A (ja) 特異的な抗コリン作用薬、β−２アゴニスト、および副腎皮質ステロイドを含む、治療薬および組成物
US20040002548A1 (en) Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US20100197719A1 (en) Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US20060142308A1 (en) Synergistic combination comprising roflumilast and formoterol
US20060199865A1 (en) Synergistic combination comprising roflumilast and (r,r) - formoterol