ES2309705T3 - Nueva combinacion de anticolinergico y beta-mimeticos para el tratamiento de enfermedades respiratorias. - Google Patents

Abstract

Utilización de una combinación de R,R-glicopirrolato o una de sus sales fisiológicamente aceptables y un agente Beta2-mimético de larga duración seleccionado de entre un grupo que comprende formoterol o salmeterol o sus sales fisiológicamente aceptables en la producción de un medicamento destinado al tratamiento del asma o COPD.

Description

Nueva combinación de anticolinérgico y \beta-miméticos para el tratamiento de enfermedades respiratorias.

La presente invención se refiere a la utilización de una combinación de R,R-glicopirrolato y un agente \beta2-mimético de larga duración para el tratamiento de la COPD y del asma. Comprende además la preparación de esta combinación en una formulación aplicada localmente (inhalada) y la aplicación mediante un mecanismo de inhalación por ejemplo Novolizer®.

Es conocido que múltiples \beta-miméticos y anticolinérgicos se pueden utilizar con éxito como bronquioespasmolíticos con el fin de tratar los trastornos bronquio obstructivos, tales como COPD y asma. Las sustancias con efectividad \beta-simpatomimética, tales como el formoterol o el salmeterol se conoce que están asociadas a efectos secundarios indeseables cuando se tratan seres humanos.

En general, los efectos centrales se manifiestan como intranquilidad, excitación, falta de sueño, miedo, temblor de los dedos, sudores y dolores de cabeza. En este caso, la aplicación mediante inhalación no excluye estos efectos secundarios aunque en general son menos graves que con la aplicación oral o parenteral. Los \beta-simpatomiméticos están principalmente asociados a un efecto \beta-estimulante más o menos pronunciado sobre el corazón. Producen taquicardia, palpitaciones, y quejas semejantes a las de la angina de pecho y arritmia.

Los agentes anticolinérgicos tales como el glicopirrolato evitan los efectos resultantes del paso de los impulsos a través de los nervios parasimpáticos. Esta acción es el resultado de su capacidad para inhibir la acción del neurotrasmisor acetilcolina mediante el bloqueo de su unión a los receptores muscarínicos colinérgicos. Existen por lo menos tres tipos de subtipos de receptores muscarínicos. Los receptores M1 se encuentran principalmente en el cerebro y otros tejidos del sistema nervioso central, los receptores M2 se encuentran en el corazón y otros tejidos cardiovasculares y los receptores M3 se encuentran en la musculatura lisa y los tejidos glandulares. Los receptores muscarínicos se encuentran en los neuroafectores, por ejemplo, la musculatura lisa y, en particular, los receptores M3 muscarínicos se encuentran en la musculatura lisa de las vías respiratorias. En consecuencia, se puede hacer asimismo referencia a los agentes anticolinérgicos como antagonistas de los receptores muscarínicos.

El sistema nervioso parasimpático tiene un papel fundamental en la regulación del tono bronquiomotor y la bronquioconstricción es en gran parte el resultado de incrementos reflejo en la actividad parasimpática producida a su vez por diversos conjuntos de estímulos.

Existen receptores muscarínicos en los sistemas periféricos tales como las glándulas salivares y los intestinos y por consiguiente la utilización de antagonistas sistémicamente activos a los receptores muscarínicos está limitada por efectos secundarios tales como sequedad de boca y estreñimiento. Por consiguiente la acción bronquiodilatadora y otras acciones beneficiosas de los antagonistas de los receptores muscarínicos se producen idealmente mediante un agente inhalado que posee un elevado índice terapéutico de actividad en los pulmones en comparación con el compartimento periférico.

Los agentes anticolinérgicos solamente antagonizan parcialmente la bronquioconstricción inducida mediante la histamina, bradiquinina o prostaglandina F2alfa, que se considera que refleja la participación de los eferentes parasimpáticos en los reflejos bronquiales producidos por estos agentes.

Se acepta que la estimulación de los receptores \beta2-adrenérgicos estimula la adenilato ciclasa lo que produce un incremento en el nivel del segundo mensajero cAMP que a su vez conduce a la disminución de la concentración de calcio intracelular y en consecuencia a la relajación de la musculatura lisa. La estimulación de los receptores M3 produce la hidrólisis de los polifosfoinositósidos y la movilización del calcio intracelular, que produce una multiplicidad de respuestas mediadas por el Ca^{2+} tales como la contracción de los músculos lisos. En consecuencia, la inhibición de esta inhibición de los receptores evita el incremento del calcio intracelular y conduce a la relajación de la musculatura lisa.

La solicitud de patente US 2004/0002548 A1 describe la combinación de beta-miméticos y anticolinérgicos con el fin de tratar los trastornos respiratorios, especialmente produciendo efectos positivos mediante la combinación de formoterol y tiotropium.

Sin embargo, el tratamiento actual del asma y la COPD todavía no se ha mejorado satisfactoriamente y el problema subyacente a la presente invención fue proporcionar intervenciones terapéuticas más convenientes y efectivas.

Se proporciona una solución mediante la combinación del \beta-simpatomimético de larga duración formoterol o salmeterol y el anticolinérgico R,R-glicopirrolato.

Debido a sus diferentes modos de actuación, la combinación de agentes anticolinérgicos y \beta-simpatomiméticos es razonable, pero sorprendentemente, se ha descubierto en la actualidad que los efectos secundarios mencionados anteriormente se pueden reducir sustancialmente. Además, también se descubrió muy sorprendentemente que los efectos broquioespasmolíticos del anticolinérgico, que tiene un efecto de larga duración, y el \beta-mimético, que tiene un efecto de larga duración, incrementan de un modo superaditivo con la combinación de ingredientes activos. Según la presente invención, se puede esperar un incremento sustancial en la efectividad, en comparación con las sustancias individuales y las combinaciones conocidas en la técnica anterior, en el caso de COPD y asma. En otro aspecto, esta terapia combinatoria muestra tanto un rápido comienzo de la acción como una prolongada duración de la acción, de modo que los pacientes sienten una rápida mejoría de su trastorno y, en vista de la duración de la acción, una necesidad reducida de medicamentos de rescate de corta duración, tales como salbutamol o terbutalina. Sorprendentemente, este efecto se produce cuando los dos fármacos se administran simultáneamente, es decir, en una composición que comprende los dos fármacos, o en secuencia. Por consiguiente, los medicamentos de la presente invención facilitan el tratamiento de los trastornos inflamatorios y obstructivos de las vías respiratorias porque una sola terapia diaria puede ser suficiente. Cuando resulte necesario, los medicamentos de la presente invención se pueden utilizar por demanda en un tratamiento de rescate de un trastorno obstructivo o inflamatorio de las vías respiratorias, de modo que facilitan el tratamiento de dichas enfermedades con un solo medicamento.

Parte experimental

La interacción entre formoterol y R,R-glicopirrolato se investigó en cobayas macho anestesiadas (uretano 2 mg/kg, intraperitoneal) de entre 400 y 600 g. Después de la canulación de la tráquea, se forzó la respiración de los animales mediante una bomba respiratoria para animales pequeños con un volumen de marea constante y una velocidad de 60 respiraciones/minuto. La resistencia de los pulmones se midió mediante la utilización de un sistema de registro de función pulmonar para roedores (MUMED, Londres, UK). Los compuestos se administraron intravenosamente (i.v.) mediante un catéter colocado en la vena yugular derecha. Después de la cirugía, los animales se dejaron estabilizar durante 10 minutos antes de la administración de acetilcolina (10 \mug/kg de peso corporal, i.v.), las cobayas se desconectaron del respirador y se les administró intratraquealmente (i.th.) vehículo (10 mg/lactosa) o diferentes cantidades de los fármacos (mezclados con lactosa) utilizando una jeringa. A continuación se reconectó la traquea al respirador y se registraron los cambios de la mecánica pulmonar. Se inyectó acetilcolina (10 \mug/kg) intravenosamente cada 10 minutos durante 60 minutos.

La acetilcolina administrada i.v. produjo un incremento sostenible, de entre tres y cuatro veces en la resistencia pulmonar. Tanto el R,R-glicopirrolato como el formoterol inhibieron de modo dependiente de la dosis, la bronquioconstricción inducida por la acetilcolina. El R,R-glicopirrolato no fue efectivo a una dosis de 1 \mug/kg, i.th., pero inhibió el bronquioespasmo en aproximadamente 40% a 3 \mug/kg, i.th., y en aproximadamente el 80% a 10 \mug/kg, i.th., respectivamente. De manera similar, el formoterol no mostró efecto bronquio dilatador alguno a la dosis inferior de 1 \mug/kg, i.th., pero dilató ligeramente los vías aéreas a la dosis intermedia de 3 mg/kg, i.th., (aproximadamente el 20%). A la dosis superior de 10 \mug/kg, i.th., el formoterol mostró una casi completa atenuación de la bronquioconstricción inducida por la acetilcolina i.v.. Cuando se administró R,R-glicopirrolato y formoterol juntos, cada uno a una dosis de 1 \mug/kg, i.th., la administración simultánea resultó en una casi completa atenuación de la bronquioconstricción inducida por la acetilcolina. Sorprendentemente, los dos compuestos administrados en dosis que por sí solas no eran efectivas en absoluto, produjo, cuando administrados a la vez, a un efecto broquiodilatador muy fuerte en las cobayas, indicando claramente la naturaleza superaditiva de esta interacción.

Los tipos de enfermedad que se pueden tratar utilizando las combinaciones de la presente invención comprenden, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que comprende bronquitis crónica, enfisema pulmonar, o disnea asociada a COPD y COPD caracterizada por obstrucción irreversible, progresiva de las vías respiratorias y por la exacerbación de la reactividad de las vías respiratorias resultante de la terapia con otros fármacos, por ejemplo, la terapia con aspirina.

La presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de la enfermedad respiratoria, especialmente la enfermedad inflamatoria u obstructiva, que comprende la administración a un sujeto que necesita dicho tratamiento cantidades efectivas de (A) formoterol o salmeterol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de formoterol/salmeterol o dichas sales y (B) glicopirrolato racémico, uno de sus enantiómeros, especialmente (R,R)-glicopirrolato o sus sales farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla de cantidades efectivas de (A) tal como se definió anteriormente en la presente memoria y (B) tal como se definió anteriormente, opcionalmente junto con vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona también (A) y (B) tal como se describieron anteriormente en la presente memoria en una terapia combinatoria mediante la administración simultánea, en secuencia o por separado en el tratamiento de las enfermedades respiratorias.

La presente invención proporciona además la utilización de (A) como se definió anteriormente en la presente memoria o (B) tal como se definió anteriormente en la presente memoria para la preparación de un medicamento destinado a una terapia combinatoria mediante la administración simultánea, en secuencia o por separado de (A) y (B) para el tratamiento de las enfermedades respiratorias. Las sales farmacéuticamente aceptables de formoterol o salmeterol comprenden, por ejemplo, las sales de ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y las sales de un ácido orgánico tal como el ácido fumárico, maleico, acético, láctico, cítrico, tartárico, ascórbico, succínico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, oleico, benzoico, p-metoxibenzoic, salicílico, o- y p-hidroxibenzoico, p-clorobenzoico, metansulfónico, p-toluensulfónico y 3-hidroxi-2-naftalencarboxílico.

El componente (A) puede estar en forma isómera o como mezcla de formas isómeras, por ejemplo, un enantiómero puro o una mezcla de enantiómeros, un racemato o una mezcla de los mismos. Puede estar en forma de solvato, por ejemplo un hidrato del mismo, por ejemplo, un enantiómero puro, una mezcla de enantiómeros, un racemato o una mezcla de los mismos. Puede estar en forma de un solvato, por ejemplo un hidrato, de los mismos, y puede estar en una forma cristalina particular. Preferentemente, el compuesto (A) es fumarato de formoterol, especialmente en forma del dihidrato o es xinafoato de salmeterol, especialmente en forma de sal pura pero también en forma de solvato, por ejemplo un monohidrato o un dihidrato.

La administración del medicamento o composición farmacéutica tal como se describió anteriormente en la presente memoria, con (A) y (B) en una mezcla o por separado es preferentemente por inhalación, es decir (A) y (B) o la mezcla de los mismos están en forma inhalable. La forma inhalable del medicamento de (A) (B) puede ser, por ejemplo, una composición pulverizable tal como un aerosol que comprende el ingrediente activo, (A) y (B) por separado o en una mezcla, en disolución o dispersión en un propelente o una composición nebulizable que comprende una dispersión del ingrediente activo en un medio acuoso/orgánico. Por ejemplo, una forma inhalable del medicamento puede ser un aerosol que comprende una mezcla de (A) y (B) en una disolución o dispersión en un propelente, o una combinación de un aerosol que comprende (A) en disolución o dispersión en un propelente con un aerosol que comprende (B) en disolución o en una dispersión en un propelente. En otro ejemplo, la forma inhalable es una composición nebulizable que comprende una dispersión de (A) y (B) en un medio acuoso u orgánico, o una combinación de una dispersión de (A) en dicho medio con una dispersión de (B) en dicho medio.

En otra forma de realización de la presente invención, la forma inhalable es un polvo seco, es decir, (A) y/o (B) se encuentran en forma de polvo seco que comprende (A) y/o (B) finamente divididos opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable finamente dividido, que se encuentra preferentemente presente y se puede seleccionar de entre los materiales conocidos como vehículos para las composiciones secas en polvo, por ejemplo, sacáridos, que comprenden monosacáridos, disacáridos, polisacáridos y azúcares alcoholes tales como arabinosa, fructosa, ribosa, mañosa, sacarosa, trehalosa, lactosa; almidones, dextrano o manitol. Un vehículo especialmente preferido es la lactosa. El polvo seco puede estar en cápsulas de gelatina o plástico, o en ampollas para un mecanismo de inhalación de polvo seco. Por el contrario, el polvo seco puede estar comprendido como un reservorio en un mecanismo inhalador de dosis de polvo seco.

En la forma del medicamento en partículas finamente divididas y en la composición en aerosol en la que el ingrediente activo está presente en forma de partículas, el ingrediente activo puede tener un diámetro medio de partícula de hasta 4 \mum. El vehículo finamente dividido, cuando se encuentra presente, generalmente tiene un diámetro máximo de aproximadamente 500 \mum y presenta de manera que resulta conveniente un diámetro medio de partícula comprendido entre 10 y 350 \mum, preferentemente de aproximadamente entre 110 y 290 \mum. El tamaño de partícula del ingrediente activo y del vehículo cuando están presentes en composiciones en polvo seco, se puede reducir al nivel deseado mediante procedimientos convencionales, por ejemplo mediante molido en un molino de jet de aire, un molino de bolas o un molino vibrador, mediante microprecipitación, secado rociado, liofilización o recristalización a partir de un medio supercrítico.

El medicamento inhalable se puede administrar utilizando un mecanismo de inhalación para la forma inhalable, siendo dichos mecanismos bien conocidos en la materia. En consecuencia, la presente invención proporciona también un producto farmacéutico que comprende un medicamento o composición farmacéutica tal como se describió anteriormente en la presente memoria en forma inhalable tal como se describió anteriormente en la presente memoria en asociación con uno o más mecanismos de inhalación. En otro aspecto la presente invención proporciona un mecanismo de inhalación o un paquete de dos o más mecanismos de inhalación, que comprenden un medicamento o una composición farmacéutica tal como se describió anteriormente en la presente invención en forma inhalable tal como se describió anteriormente en la presente memoria.

Una dosis diaria adecuada de formoterol, o de la sal del mismo, en particular como fumarato de formoterol dihidratado, para la inhalación puede comprender de 1 a 72 \mug, generalmente de 3 a 50 \mug, preferentemente de 6 a 48 \mug, por ejemplo de 6 a 24 \mug.

Una dosis diaria de salmeterol, o sal del mismo, particularmente xinofoato de salmeterol, para inhalación puede comprender de 10 a 300 \mug, generalmente de 25 a 200 \mug, preferentemente de 50 a 200 \mug, por ejemplo de 50 a 100 \mug.

Una dosis diaria de sal de glicopirrolato, particularmente como (R,R)-glicopirrolato, para inhalación puede comprender de 5 a 500 \mug, preferentemente de 15 a 300 \mug. Una dosis de 5 a 100 \mug/día es particularmente preferida.

La dosis precisa que se debe utilizar dependerá del trastorno que se trate, el paciente y la eficacia del mecanismo de inhalación. La dosis unitaria de (A) y (B) y su frecuencia de administración se puede seleccionar en consecuencia.

De acuerdo con lo expuesto anteriormente, la presente invención proporciona también un equipo farmacéutico que comprende (A) y (B) tal como se definió anteriormente en la presente memoria, en formas de dosis unitarias separadas, siendo dichas formas de dosis adecuadas para la administración de (A) y (B) en cantidades efectivas. Dicho equipo además, adecuadamente comprende uno o más mecanismos de inhalación para la administración de (A) y (B). Por ejemplo, el equipo puede comprender uno o más mecanismos inhaladores de polvo seco adaptados para la administración de polvo seco de una cápsula, junto con cápsulas que comprenden un polvo seco que comprende dosis unitarias de (A) y cápsulas que comprenden polvo seco en dosis unitarias de (B). En otro ejemplo, el equipo puede comprender un mecanismo de inhalación de polvo seco multidosis que comprende en el depósito del mismo un polvo seco que comprende (A) y un mecanismo de inhalación de polvo seco multidosis que comprende en el depósito del mismo un polvo seco que comprende (B). En todavía otro ejemplo, el equipo puede comprender un inhalador de dosis medida que comprende un aerosol que comprende (A) en un propelente y un inhalador de dosis medida que comprende un aerosol que comprende (B) en un propelente.

El tratamiento de las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias de acuerdo con la presente invención puede ser un tratamiento sintomático o profiláctico. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias para las que la presente invención es aplicable comprenden asma de todo tipo u origen comprendiendo tanto el asma intrínseca no alérgica como el asma extrínseca (alérgica).

La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitativos.

Ejemplo 1 Inhalación de polvo con 12 \mug fumarato de formoterol dihidrato y 120 \mug de R,R-glicopirrolato por dosis unitaria

Se mezcla una cantidad de 12 \mug de fumarato de formoterol dihidrato micronizado con 100 g de alfa lactosa monohidrato, la mezcla se pasa por un tamiz de 0,5 mm de tamaño de criba y finalmente se mezcla otra vez. Se mezclan 120 \mug de R,R-glicopirrolato micronizado con 1.000 g de alfa lactosa monohidrato, la mezcla se pasa por un tamiz de 0,8 mm de tamaño de criba y finalmente se vuelve a mezclar. Las dos mezclas recibidas se mezclan y se completan hasta 12.000 g con alfa lactosa monohidrato. A continuación, se mezclan de nuevo y la mezcla de polvo se carga en inhaladores de polvo que liberan 12 mg de polvo en una sola dosis. En una sola dosis se liberan 12 \mug de fumarato de formoterol dihidrato y 120 \mug de R,R-glicopirrolato del inhalador de polvo y se administran a las vías respiratorias del paciente.

Ejemplo 2 Dosificación de aerosol con 6 \mug de fumarato de formoterol dihidrato y 350 \mug de R,R-glicopirrolato por dosis unitaria

Se enfría una cantidad de 1.000 g de 1,1,1,2,3,3,3 heptafluoropropano (=HFA 227) a una temperatura de -55ºC y, a la vez que se agita, se mezcla con una disolución de 11,7 g de polioxietilen-25-gliceril-trioleato (marca comercial: Tagat TO) en 11,7 g de alcohol absoluto. A continuación, se añaden 0,1008 g de formoterol fumarato dihidrato micronizado y 5,88 g de R,R-glicopirrolato micronizado así como también 0,9 g de sacarina sódica micronizada y se homogeneiza intensamente la suspensión producida. Mientras se continúa el enfriamiento y la agitación, se carga la suspensión con propelente 227 refrigerado hasta 1170 g y después de mezclar otra vez se carga en recipientes metálicos que se cierran con válvulas medidoras que liberan 50 \mul de la suspensión por actuación. Así, se liberan por actuación 6 \mug de fumarato de formoterol dihidrato y 350 \mug de R,R-glicopirrolato.

Claims (14)

1. Utilización de una combinación de R,R-glicopirrolato o una de sus sales fisiológicamente aceptables y un agente \beta2-mimético de larga duración seleccionado de entre un grupo que comprende formoterol o salmeterol o sus sales fisiológicamente aceptables en la producción de un medicamento destinado al tratamiento del asma o COPD.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el agente \beta2-mimético es el formoterol o sus sales fisiológicamente aceptables.

3. Utilización según la reivindicación 2, en la que la dosis diaria de formoterol es de 1 a 72 \mug, preferentemente de 3 a 50 \mug, más preferentemente de 6 a 48 \mug.

4. Utilización según la reivindicación 1, en la que el agente \beta2-mimético es el salmeterol o sus sales fisiológicamente aceptables.

5. Utilización según la reivindicación 4, en la que la dosis diaria de salmeterol es de 10 a 300 \mug, preferentemente de 25 a 200 \mug, más preferentemente de 50 a 200 \mug.

6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la dosis diaria de R,R-glicopirrolato es de 5 a 500 \mug, preferentemente de 15 a 300 \mug.

7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la dosis diaria de R,R-glicopirrolato es de 5 a 100 \mug.

8. Procedimiento para la producción de un fármaco destinado al tratamiento del asma o COPD que contiene R,R-glicopirrolato o una de sus sales fisiológicamente aceptables y por lo menos un \beta2-simpatomimético de larga duración seleccionado de entre un grupo que comprende formoterol o salmeterol o sus sales fisiológicamente aceptables, caracterizado porque las sustancias activas se mezclan, si resulta apropiado, junto con los excipientes, adyuvantes y aditivos habituales en una forma farmacéutica adecuada para la aplicación por inhalación.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque las sustancias activas están disponibles en una combinación fija, si resulta apropiado, junto con los excipientes, adyuvantes y aditivos habituales en una forma farmacéutica adecuada para la aplicación por inhalación.

10. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque las sustancias activas están disponibles en unidades de embalaje separadas, pudiéndose las dos sustancias tomar de las diferentes unidades de embalaje de manera que están disponibles para una aplicación de inhalación simultánea.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque las sustancias activas se pueden aplicar independientemente unas de las otras.

12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado porque es un aerosol inhalable con o sin propelente.

13. Procedimiento según una de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado porque es un polvo seco inhalable.

14. Procedimiento según una de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado porque es una suspensión o disolución inhalable.