KR102278197B1 - 4차 암모늄염 구조의 이중기능 화합물 - Google Patents

4차 암모늄염 구조의 이중기능 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR102278197B1
KR102278197B1 KR1020197017003A KR20197017003A KR102278197B1 KR 102278197 B1 KR102278197 B1 KR 102278197B1 KR 1020197017003 A KR1020197017003 A KR 1020197017003A KR 20197017003 A KR20197017003 A KR 20197017003A KR 102278197 B1 KR102278197 B1 KR 102278197B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydroxy
phenyl
ethoxy
salt
cyclopentyl
Prior art date
Application number
KR1020197017003A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190082902A (ko
Inventor
서우밍 원
저쥔 가오
쥔이 왕
샤오핑 천
Original Assignee
베이징 서우바이 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베이징 서우바이 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 filed Critical 베이징 서우바이 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20190082902A publication Critical patent/KR20190082902A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102278197B1 publication Critical patent/KR102278197B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Abstract

본 발명은 식 I에 도시된 β2 아드레날린 수용체 작용제와 M 수용체 길항제의 이중 기능 활성을 갖는 4차 암모늄 구조의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 광학 이성질체, 및 이러한 4차 암모늄염 구조의 화합물을 포함하는 약물 조성물, 이러한 4차 암모늄염 구조 화합물과 그의 중간체의 제조방법, 및 폐부 질환 치료 방면에의 응용을 제공한다. 본 발명의 화합물은 M 수용체 아형에 대한 선택성이 높으며, COPD와 천식 등의 폐질환 치료 시 불량 반응이 적고, 독성 부작용이 낮은 특징을 지닌다.

Description

4차 암모늄염 구조의 이중기능 화합물
본 발명은 β2 아드레날린 수용체 작용제와 무스카린 수용체(M 수용체) 길항제의 이중 기능 활성을 갖는 4차 암모늄 구조의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 4차 암모늄염계 화합물을 포함하는 약물 조성물, 이러한 4차 암모늄염계 화합물과 그 중간체의 제조방법, 및 폐부 질환 치료 방면에의 응용에 관한 것이다.
천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 폐질환 중 가장 흔히 볼 수 있는 질환 종류이며, 그 중 COPD는 세계 4대 치사성 질환으로서, 2020년에는 3위까지 상승할 것으로 예측된다. COPD의 발생은 대부분 흡연과 관련이 있으나, 단 직업성 유해 분진, 가스, 연기, 연무 등 환경오염 역시 COPD를 야기하기 쉽다.
기관지 확장제는 천식과 COPD 치료에서 가장 먼저 선택되는 약물이다. 상용되는 기관지 확장제는 β2 아드레날린 수용체 작용제(예를 들어 살부타몰, 포모테롤, 살메테롤, 인다카테롤 등) 및 M 수용체 길항제(예를 들어 글리코피롤레이트, 이프라토피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드 등)를 포함한다. 단일처방 제제 이외에, β2 아드레날린 수용체 작용제와 M 수용체 길항제로 구성되는 복합처방 제제는 천식 및 COPD와 같은 폐부 질환의 치료에 적용되며, 또한 치료효과가 더욱 높다. 예를 들어 미국 특허 US6433927은 M 수용체 길항제인 티오트로피움 브로마이드와 β2 아드레날린 수용체 작용제인 포모테롤 푸마르산염을 이용한 치료 조성을 공개하였다.
또한, β2 아드레날린 수용체 작용제와 M 수용체 길항제 활성을 동시에 구비한 화합물은 천식과 COPD 치료 방면에서 이미 많은 문헌 중에 보고되어 있다. 예를 들어 WO2004074246, WO2009098448, WO2010004517, WO2008096127, WO2008149110, WO2008017827, WO2010126025, WO2010015792, WO2005111004, WO2010015792, WO2008041095, WO2005051946, WO2011012896, WO2010123766 등이 있으며, 이러한 β2 아드레날린 수용체 작용제와 M 수용체 길항제 활성을 구비한 화합물(MABA로 약칭함)의 화학 구조는 M 수용체 길항 활성 부분, β2 아드레날린 수용체 작용 활성 부분 및 연결 부분의 세 부분으로 구성된다. MABA의 전형적인 화합물의 구조식은 다음과 같다:
Figure 112019060484130-pct00001
TD5959
Figure 112019060484130-pct00002
WO2010015792(Argenta/Astra Zeneca)
Figure 112019060484130-pct00003
WO2011012896(Pulmagen/AstraZeneca)
Figure 112019060484130-pct00004
WO2008041095(PF4348235, Pfizer)
이러한 이중 기능 화합물은 두 종류의 독립된 작용 모드를 통해 기관지 확장 작용을 발생시킬 수 있고, 또한 단일한 분자 약물 동력학을 갖는다. 그 중 대표적인 화합물인 TD5959는 이미 실시된 Ⅱ기 임상연구에서, 상기 화합물이 중등도 및 중증 정도의 COPD에 대해 양호한 치료 효과가 있는 것으로 밝혀졌다. 그러나 현재 문헌에 보고된 이중 기능을 갖는 이러한 화합물들은 M 수용체 아형에 대한 선택성이 모두 비교적 낮은 편이다. 종래 기술의 단점은 문헌 중 이와 관련된 이중 기능 화합물의 절대다수가 모두 3차 아민형 구조 화합물로서, 혈뇌장벽을 통과하여 기타 중추성 부작용을 발생시킬 가능성이 있을 뿐만 아니라, M5 수용체 아형에 대한 선택성이 뚜렷하지 않고, M2 수용체를 차단하여 심박수 증가, 혈압 상승 및 천식 증상 가중 등 여러 불량 반응이 발생할 수 있다는 점이다. 4차 암모늄염은 혈뇌장벽을 통과하기 쉽지 않고, 흡입제제 중 삼켜지는 부분의 생체이용률이 낮기 때문에, 4차 암모늄염류 구조를 갖는 MABA 화합물로 설계하여 합성하는 것이 이상적인 선택이나, 문헌 WO2004074246과 WO2008017827은 기지의 활성 M 수용체 길항제와 β2 아드레날린 수용체 작용제 활성유닛을 이용하여 결합기를 통해 2개의 활성유닛의 N 원자를 연결시켜 다수의 화합물을 제조하나, 생체활성 선별 효과가 이상적으로 나타나지 않는다고 보고하였고, WO2004074246은 M 수용체 길항제의 부분 활성이 현저하게 100배나 저하된다고 밝혔으며, WO2008017827은 β2 아드레날린 수용체 작용제 활성의 일부 활성을 100배 이상 현저하게 저하시켰다. 이러한 MABA는 이상적인 결과를 얻지 못하여, 유사한 방법으로 이상적인 MABA 4차 암모늄염을 찾는 연구를 포기하게 만들었으며, 이후에는 유사한 연구 보고가 발견되지 않았다.
본 발명의 목적은 β2 아드레날린 수용체 작용과 M 수용체 길항 활성을 갖는 4차 암모늄염류 화합물, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 광학이성질체 및 전구체를 제공하고자 하는데 있다. 우리는 M 수용체 길항제와 β2 아드레날린 수용체 작용제 활성 유닛 및 결합기를 부단히 변경하는 다량의 연구와 선별을 통해, 끊임없는 노력을 거쳐, 본 발명에서 놀라운 일종의 이상적인 신규 MABA 4차 암모늄염 구조 화합물을 발견하였으며, 초보적인 동물 실험으로 상기 화합물의 활성이 종래 기술의 MABA 보다 더욱 두드러진 장점을 갖는 요건에 도달하였음을 증명하였다: (1) 종래 기술과 비교하여, 본 발명의 화합물은 정맥주사하여 심박수 증가를 야기하는 용량이 종래 기술의 화합물보다 10배 이상 크고; (2) 본 발명의 화합물은 간 초회 통과 효과(liver first-pass effect)가 강하나, 단 폐에서는 안정적이어서, 설사 순환계통으로 유입되더라도 충분한 독성 용량이 축적될 수 없으며; (3) 본 발명의 화합물은 M 수용체 차단 작용과 β2 아드레날린 수용체 효능 작용의 매칭률이 매우 이상적이다. 종래 기술과 비교하여, 본 발명의 화합물은 M 수용체 아형에 대하여 높은 선택성을 지니며, 효과가 빠르고, 작용 시간이 길며, 독성 부작용이 더욱 낮은 특징을 구비하고, 또한 4차 암모늄염 구조를 지니므로, 혈뇌장벽을 통과하기 쉽지 않아 쉽게 대사되며, 심혈관 관련 부작용이 쉽게 발생하지 않는다.
상기 화합물의 구조는 식 I에 도시된 바와 같다:
Figure 112021017455133-pct00358
식 I의 구조식 중 * 표기의 탄소는 모두 (R) 구조형(configuration)이고,
그 중:
L은 (4-10C)의 아릴 또는 헤테로아릴이고, 그 중 헤테로아릴의 헤테로 원자는 N, O, S로부터 선택되며, 이상의 기단은 미치환된 것일 수도 있고, 선택적으로 -OR1，-SR1, -NR1R2, -NHCOR1, -CONR1R2, -CN, -NO2, -COOR1, -CF3 또는 C1-C4의 직쇄 또는 지쇄 하이드로카본기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 치환기에 의해 치환될 수도 있으며;
R1, R2는 수소원자, C1-C4의 직쇄 또는 지쇄 하이드로카본기이고;
L은 미치환된 페닐, 피리딜, 퓨릴 또는 티에닐인 것이 바람직하다.
W는 독립적으로 치환 또는 미치환된 (3-7C) 시클로알킬로부터 선택되며, 치환기는 할로겐, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 알콕시 하이드로카본기, 헤테로 고리로부터 선택되고; 미치환된 (3-7C)시클로알킬을 선택하는 것이 바람직하며, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 선택하는 것이 가장 바람직하다.
R1은 2가기(divalent radical)인 -(R1a)d-(A1)e-(R1b)f-이며, 그 중 d, e, f는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고, 또한 R1에 연결되는 2개의 질소원자 사이의 가장 짧은 사슬의 인접한 원자 수량은 3-14 범위 이내이다.
R1a, R1b는 각자 독립적으로 (1-10C)알킬렌, (2-10C)알케닐렌, (1-4C) 알킬렌옥시, 알킬렌옥시알킬, 알킬렌아미드, 알킬렌아실옥시, 알킬렌아미노 등으로부터 선택되고, 그 중 각각의 알킬렌, 알케닐렌, 알킬렌옥시, 알킬렌옥시알킬, 알킬렌 아미노, 알킬렌아실옥시, 알킬렌아미드는 모두 미치환되거나 또는 독립적으로 (1-4C) 알킬, 클로로, 플루오로, 하이드록시, 페닐 및 치환된 페닐로부터 선택되어 치환되고, R1a, R1b는 동일하거나 상이할 수 있으며;
A1은 독립적으로 (3-7C) 시클로알킬렌, (2-7C)시클로알킬렌, (6-10C) 아릴렌, (4-9C)헤테로아릴렌, 및 (3-8C) 헤테로시클로알킬렌 등으로부터 선택되고, 그 중 시클로알킬렌은 미치환되거나, 또는 독립적으로 (1-6C)알킬로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며; 각각의 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클로알킬렌은 미치환되거나, 또는 독립적으로 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, -S-(1-4C)알킬, -S(O)-(1-4C)알킬, -S(O)2-(1-4C)알킬, -C(O)-O-(1-4C)알킬, -NH-(1-4C)알킬, -N=[(1-4C)알킬]2, 카르복실, 니트로, 니트릴, 아미드, 에스테르, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로부터 선택되는 1-3개의 치환기에 의해 치환되며;
특히, 2가기 R1 중 R1a, R1b는 각자 독립적으로(1-10C)알킬렌, -(1-4C)알킬렌옥시, 알킬렌아미드 등으로부터 선택되고; A1은 독립적으로 (6-10C)아릴렌 등으로부터 선택되며, 그 중 아릴렌은 미치환되거나, 또는 독립적으로 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 카르복시, 니트로, 니트릴, 아미드, 에스테르로부터 선택되는 1-2개의 치환기에 의해 치환되며;
R1은 더 나아가 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)8-, -(CH2)9-, -(CH2)10-, -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)4-, -(CH2)3O(CH2)4-, -(CH2)4O(CH2)4-, -(CH2)5O(CH2)4-, -(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)3O(CH2)2-, -CH2O(CH2)5OCH2-, -(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2 O(CH2)2-, -(CH2)2O(벤젠-1,4-일렌)(CH2)2-, -(CH2)3O(벤젠-1,4-일렌)CH2-, -(CH2)3O(3，5-디클로로-벤젠-1,4-일렌)CH2-, -(CH2)2CONH(2-메톡시-5-클로로-벤젠-1,4-일렌)CH2-, -(CH2)2CONH(3-메틸-벤젠-1,4-일렌)CH2-, -(CH2)2CONH(2-메톡시-벤젠-1,4-일렌)CH2-, -(CH2)2CONH(벤젠-1,4-일렌)CH2-, -(CH2)3CONH(벤젠-1,4-일렌) CH(CH3)-, -(CH2)3O CH2 (3-메톡시-벤젠-1,4-일렌) CH(CH3)-, -(CH2)3O(벤젠-1,4-일렌)C(CH3)2-, -(CH2)3O(벤젠-1,4-일렌)CH(CH2CH3)-, -(CH2)3O(벤젠-1,4-일렌)(CH2)2-, -(CH2)3O(벤젠-1,4-일렌) (CH2)3-, -(CH2)3O(벤젠-1,4-일렌)CH2CH(CH3)-, -(CH2)2OCH2(벤젠-1,4-일렌)CH2O(CH2)2-, -(CH2)2O CH2(벤젠-1,4-일렌)CH(CH3)-, -(CH2)2O(벤젠-1,4-일렌)O(CH2)2-, -(CH2)3O(2-메톡시-벤젠-1,4-일렌)O(CH2)3-, -(CH2)3O(벤젠-1,4-일렌)O(CH2)3-, -(CH2)3O(벤젠-1,4-일렌)CH2C(CH3)2-, -(CH2)2O(벤젠-1,4-일렌)CH2C(CH3)2-, -(CH2)2O(벤젠-1,4-일렌)CH2CH(CH3)-, -(CH2)2O(벤젠-1,4-일렌)(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)3O(CH2)2-로부터 선택되고;
R2는 -N(R2a)C(R2b) (O), -C(R2c)(R2d)OR2e, -N(R2f)-또는-O- 등으로부터 선택되고，R3는 수소, -C(R3a)=C(R3b)-C(O)-, -OC(R3C) (R3d)C(O)-, -N(R3e)CH(R3f)C(O)-, -C(R3g) (R3h)S(O)2-, -SCO- 등으로부터 선택되며，조건이 R3가 수소인 경우，R2는 -N(R2a)C(R2b) (O) 또는 -C (R2c)(R2d)OR2e로부터 선택되고, R3가 -C(R3a)=C(R3b)-C(O)-, -OC(R3C) (R3d)C(O)-, -N(R3e)CH(R3f)C(O)-, -C(R3g) (R3h)S(O)2- 또는 -SCO-로부터 선택되는 경우，R2는 -N(R2f)- 또는 -O-로부터 선택되고, 또한 R3와 고리로 형성되며;
그 중 R2a-2f와 R3a-3h는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
R2는 -NHCHO, -CH2OH, -NH-, -O-을 선택하는 것이 바람직하며;
R5는 수소, -CH=CH-C(O)-, -OCH2C(O)-, -NHCH2C(O)-, -CH2S(O)2-, -SCO-를 선택하는 것이 바람직하고;
T는 하이드록시기의 상기 벤젠고리 상에서의 위치를 나타내며, 상기 벤젠고리 R2의 오르토(ortho) 위치 또는 메타(meta) 위치로부터 선택된다.
Y-는 약학적으로 허용 가능한 산기(acid radical)로부터 선택되며, 그 중 무기산기는 예를 들어 Br-, Cl-, I-, 탄산수소염, 탄산염, 황산수소염, 황산염, 질산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 아인산염을 포함하고; 유기산기는 예를 들어 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 이소부틸산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 벤조산염, 옥살산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말론산염, 호박산염, 수베르산염, 만델산염, 프탈산염, 벤젠설폰산염, 시트르산염, 글루쿠론산염, 갈락톤산염 또는 아미노산염을 포함하며, Br- 또는 Cl-을 선택하는 것이 바람직하다.
본 발명은 이하 구조식 Ia-Id에 도시된 화합물도 포함한다:
Figure 112019060693817-pct00267
Ia
Figure 112019060693817-pct00268
Ib
Figure 112019060484130-pct00008
Ic
Figure 112019060484130-pct00009
Id
식 Ia-Id 중, *로 표시한 탄소는 모두 (R) 구조형의 탄소이고, L, W, R1, Y는 앞에서 정의한 기단(group)과 일치한다.
본 발명의 상기 4차 암모늄염류 화합물은 M 수용체 길항과 β2 아드레날린 수용체 효능제의 작용을 갖는다. 이들은 시중에서 매우 쉽게 원료를 구할 수 있으며, 하기의 통용되는 방법을 이용하여 제조될 수도 있고, 본 분야의 숙련된 기술자가 용이하게 획득할 수 있는 기타 정보의 응용을 통해 제조될 수도 있다. 본문 중 특정 실시방안 및 관련 방법에 대해 설명할 것이며, 본 분야의 숙련된 기술자는 본 발명 중의 방법을 이용하여 상응하는 화합물을 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 기타 시약, 방법, 원료를 이용하여 제조할 수도 있다. 특별히 언급하지 않는 한, 본 발명에서 제시한 일반적이거나 또는 바람직한 방법의 조건(즉 반응 온도, 압력, 시간, 사용되는 용매, 반응물의 몰비 등) 이외에, 기타 방법 및 조건으로 제조될 수도 있다. 비록 최적의 반응조건은 특정한 반응물 또는 용매에 따라 변화가 발생하나, 단 본 분야의 숙련된 기술자는 통상적인 최적의 프로세스를 통해 이러한 반응 조건을 매우 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
또한, 본 분야의 숙련된 기술자에게 있어서, 특정한 작용기에 불필요한 화학반응이 발생하여 목표 반응의 구현을 간섭하는 것을 저지하기 위한 통상적인 보호기가 필요하다는 것은 자명하다. 특정한 작용기에 적합한 보호기 및 이러한 작용기의 보호와 탈보호의 적합한 조건은 본 분야 내에서 숙지되는 것이며, 필요하다면, 본문 이외의 보호기를 채택할 수도 있다. 각종 작용기의 보호기의 보호와 탈보호 조건은 각종 문헌에 모두 상세하게 설명되어 있다.
본 발명은 식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 그의 혼합물의 제조방법, 및 신규한 중간체의 이러한 화합물 제조에의 응용에 관한 것이다. 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 광학 이성질체의 제조방법은
(a) 중간체 1 또는 그의 염을 X1-R1-X2와 반응시켜 중간체 2를 생성하는 단계;
(b) 중간체 2와 중간체 3을 반응시켜 보호기를 지닌 중간체 4를 생성하는 단계;
(c) 중간체 4 또는 기타 보호기를 지니는 식 I의 화합물로부터 보호기를 제거하여 식 I의 화합물을 획득하는 단계;
(d) 식 I의 화합물을 알칼리성 음이온교환수지를 통해 식 I의 수산화물을 생성한 후, 각종 상이한 산과 반응시켜 각종 상이한 산기의 4차 암모늄염을 제조하거나; 또는 식 I의 화합물을 특정한 음이온 교환수지와 교환하여 특정한 산기의 4차 암모늄염을 제조하거나; 또는 식 I의 할로겐화물을 산화은과 반응시켜 식 I의 수산화물을 생성한 다음 기타 산과 반응시켜 각종 산기의 4차 암모늄염을 생성하거나; 또는 식 I의 할로겐화물을 은염과 반응시켜 상응하는 산기의 4차 암모늄염을 생성하는 단계를 포함하며;
Figure 112019060693817-pct00269
1
Figure 112019060484130-pct00011
2
Figure 112021017455133-pct00359
3
Figure 112021017455133-pct00360
4
중간체 1, 2, 3, 4 중 *표기를 갖는 탄소원자는 R 구조형으로 지정하며, 아래 역시 동일하다.
T는 상기 기단의 상기 벤젠고리 상에서의 위치를 나타내며, 상기 벤젠고리 R2의 오르토 위치와 메타 위치로부터 선택된다.
Q1은 수소 또는 하이드록시 보호기로서, 하이드록시 보호기는 실릴 에테르류, 예를 들어 트레메틸실릴, 테르트부틸디메틸실릴, 테르트부틸디페닐실릴 등, 에스테르류(아실 기단), 예를 들어 포르밀, 아세틸 등, 아릴메틸 기단, 예를 들어 벤질, p-메톡시벤질, 9-플루오레닐, 디페닐메틸 등으로부터 선택되고; Q2는 수소 또는 아미노 보호기로서, 아미노 보호기는 벤질(Bn), 테르트부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 9-플루오레닐-메톡시카르보닐(Fmoc), 포르밀, 아세틸 등으로부터 선택되며; 화합물 X1-R1-X2 중 X1, X2는 독립적으로, -NHQ2, 할로겐, 예를 들어 클로로, 브로모, 요오도, 설폰산염, 예를 들어 메실레이트, p-톨루엔설포네이트 및 카르보닐로부터 선택되고; Z는 -NHQ2, 할로겐, 예를 들어 클로로, 브로모, 요오도, 설폰산염, 예를 들어 메실레이트, p-톨루엔설포네이트로부터 선택되며, 조건은 X2가 할로겐 또는 설폰산염일 때 Z는 -NHQ2이고, X2가 -NHQ2일 때 Z는 할로겐 또는 설폰산염이며, X2가 카르보닐일 때 Z는 -NQ2이면서 Q2는 수소이고; R은 (1-6C)알킬, 페닐 또는 치환 페닐이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, p-톨릴 또는 페닐이며, R1, R2, R3, Y는 앞에서 정의한 바와 동일하다.
상기 방법 중, 원료 중 하나가 염일 때, 통상적으로 상기 염은 반응 전 또는 반응 과정에서 중화되며, 이러한 중화는 통상적으로 상기 염과 등몰당량의 알칼리를 이용하여 실시된다.
Q1, Q2가 보호기일 때, 본 분야의 종사자가 숙지하는 방법으로 제거할 수 있다.
단계 (a)에서 화합물 1과 X1-R1-X2 사이의 반응은 치환 반응이며, 즉 화합물 1 중의 친핵성 질소원자는 X1-R1-X2 중의 X1으로 치환되어 4차 암모늄염을 형성한다.
단계 (a)는 통상적으로 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 등과 같은 프로톤성 용매, 이극성 용매 또는 불활성 용매 중에서 실시되며, 상기 반응은 통상적으로 10-100℃ 범위 내에서 반응이 실질적으로 완료될 때까지 진행되고; 생성물의 분리는 통상적인 정제 방법인 추출, 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등을 이용한다.
중간체 1의 제조는 문헌에 보고된 방법(WO2015007073A1)을 이용하며, 즉 중간체 5와 중간체 6은 강알칼리가 존재하는 조건하에 제조된다.
Figure 112019060484130-pct00014
5
Figure 112019060484130-pct00015
6
이들의 몰비는 중간체 5: 중간체 6=1:1-2이고, 바람직하게는 1:1.2이며; 반응은 이극성 용매, 비프로톤성 용매, 또는 불활성 용매 중에서 실시되고, 상용되는 용매는 통상적으로 아세토니트릴, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 등이며; 반응 온도 범위는 10-100℃이고, 바람직하게는 70-100℃이며; 강알칼리는 수소화나트륨, 나트륨아미드 등이고; 강알칼리와 중간체 6의 몰비는 1-2:1이고, 바람직하게는 1.2:1이며, 반응시간은 2-10시간이고, 바람직하게는 5-8시간이다.
중간체 6은 상업적으로 구매 가능하다.
중간체 5는 중간체 7을 통해 제조된다:
Figure 112019060484130-pct00016
7
중간체 7 중 Q3는 메틸, 페닐, p-톨릴 등으로부터 선택된다. 중간체 7은 알칼리성 조건하에 분자 중 하나의 설폰산 분자가 탈거되어 시클로옥시 화합물 중간체 5를 생성하며, 반응용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 등으로부터 선택되고; 알칼리는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등으로부터 선택되며; 반응 시간은 2-10 시간이고, 바람직하게는 3-6 시간이며; 반응 온도는 10-100℃이고, 바람직하게는 20-50℃이다.
중간체 7의 제조는 중간체 8로부터 유래된다:
Figure 112019060484130-pct00017
8
중간체 8과 염화 설퍼릴은 알칼리성 조건하에 반응하여 중간체 7을 생성하며, 반응에 사용되는 용매는 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 등이고; 알칼리는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등으로부터 선택되며; 반응 시간은 2-10시간이고, 바람직하게는 3-6 시간이며; 반응 온도는 10-100℃이고, 바람직하게는 20-50℃이다.
중간체 8은 R 구조형의 중간체 9로 제조된다:
Figure 112019060484130-pct00018
9
중간체 9는 루이스산의 존재하에, 수소화 붕소 나트륨과 같은 환원제로 환원시켜 직접 중간체 8을 수득하며, 반응 용매는 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 그의 혼합물이고; 루이스산은 삼염화 알루미늄, 사염화 주석 또는 사염화 티타늄 등이며; 반응 시간은 2-10시간이고, 바람직하게는 3-6 시간이며; 반응 온도는 10-100℃이고, 바람직하게는 20-50℃이다.
중간체 9는 그의 라세미 화합물로 키랄 분리(chiral resolution)를 거쳐 획득되며, 분리 방법은 특허 WO9942460, CN100408549C를 참조한다.
식 X1-R1-X2으로 대표되는 각종 화합물의 제조방법은 제조와 실시예에서 모두 상세히 설명한다.
단계(b) 중 중간체 2와 중간체 3은 친핵성 치환반응을 거쳐 중간체 4를 생성하며, 즉 아미노 질소원자가 이탈기(leaving group)로 치환된다. 상기 반응은 통상적으로 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 등과 같은 프로톤성 용매, 이극성 용매 또는 불활성 용매 중에서 실시되며, 상기 반응은 통상적으로 10-100℃, 바람직하게는 60-100℃ 범위 내에서 반응이 실질적으로 완료될 때까지 진행된다.
중간체 2 중 X2가 -OSO2R일 때, R은 전술한 바와 같으며, 중간체 2의 구조식은 식 10이다:
Figure 112019060484130-pct00019
10
식 10의 제조는 식 11과 염화 설퍼릴을 알칼리성 조건하에 반응시켜 제조한다. 반응 용매는 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 에틸에테르, 이소프로필에테르, 아세토니트릴, 아세톤 또는 그의 혼합물이고; 반응 온도는 실온이며; 알칼리는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필아민 등으로부터 선택되고; 염화 설퍼릴은 메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드로부터 선택된다. 식 11과 염화설퍼릴의 몰비는 1:1-2이고, 바람직하게는 1:1.05이며; 중간체 2와 알칼리의 몰비는 1:1-2이고, 바람직하게는 1:1.2이다.
Figure 112019060484130-pct00020
11
중간체 3 중 Z가 -NHQ2이고, Q1, Q2가 각각 전술한 바와 같을 때, 중간체 3의 구조식은 식 12이다:
Figure 112021017455133-pct00361
12
중간체 3 중, Z가 Br과 같은 이탈기이고, Q1이 전술한 바와 같을 때, 중간체 3의 구조식은 식 13이다:
Figure 112021017455133-pct00362
13
식 12 중 R3은 수소이고, R2은 -CH2OQ4이며, T는 오르토 위치일 때, Q1, Q2는 각각 전술한 바와 같고, Q4는 수소 또는 하이드록시 보호이이며, 하이드록시 보호기는 실릴 에테르류, 예를 들어 트레메틸실릴, 테르트부틸디메틸실릴, 테르트부틸디페닐실릴 등, 에스테르류(아실 기단), 예를 들어 포르밀, 아세틸 등, 아릴메틸 기단, 예를 들어 벤질, p-메톡시벤질, 9-플루오레닐, 디페닐메틸 등으로부터 선택되고; 식 12의 화합물 구조식은 식 14이다:
Figure 112019060484130-pct00023
14
식 14의 제조는 식 15와 Q2NH2를 알칼리성 조건하에서 가압 또는 가열하여 반응시켜 제조한다. 반응 용매는 알코올류, 물 또는 Q2NH2이며; 반응 온도는 50-120℃이고, 바람직하게는 80-120℃이며; 반응 시간은 1-10 시간이고, 바람직하게는 4-6 시간이다.
Figure 112019060484130-pct00024
15
식 15에서, Q4는 전술한 바와 같다. 식 15는 식 16으로부터 키랄 촉매제가 존재하는 경우, 보란 디메틸 설파이드 또는 테트라하이드로퓨란 용액으로 키랄 환원을 거쳐 R 구조형의 생성물을 수득한다. 반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 에틸에테르, 디클로로메탄 등으로부터 선택되고; 반응 시간은 1-6시간이며; 반응 온도는 -5-50℃이고, 바람직하게는 0-40℃이다.
Figure 112019060484130-pct00025
16
식 16에서, Q1, Q4의 정의는 위와 동일하며, 그 제조방법은 식 17을 용액 중 브로민과 반응시켜 제조된다. 반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 에틸에테르, 이소프로필 에테르, 디클로로메탄, 트리클로로메탄 또는 그의 혼합물로부터 선택되고; 반응 시간은 1-6시간이며; 반응 온도는 -5-50℃이고, 바람직하게는 -5-30℃이다.
Figure 112019060484130-pct00026
17
식 17 중 Q1, Q4는 위의 정의와 동일하며, 그 제조방법은 4-하이드록시-3-하이드록시메틸 아세토페논을 알칼리성 조건하에 하이드록시 보호기를 함유한 화합물과 반응시켜 제조되며, 예를 들어 벤질브로마이드와 반응시킨다.
식 12에서, R5가 수소이고, R2는 -NHCHO이며, T는 오르토 위치일 때, Q1, Q2는 각각 전술한 바와 같고, 그 구조식은 18이다:
Figure 112019060484130-pct00027
18
식 18은 식 19와 Q2NH2를 가압 또는 가열 조건하에 반응시켜 제조된다. 반응 용매는 알코올류, 물, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 또는 Q2NH2이며; 반응 온도는 50-120℃이고, 바람직하게는 80-110℃이며; 반응 시간은 1-10 시간이다.
Figure 112019060484130-pct00028
19
식 19 중, Q1은 위와 동일하고, 그 제조는 식 20으로부터 키랄 촉매제가 존재하는 경우, 보란 디메틸 설파이드 또는 테트라하이드로퓨란 용액으로 키랄 환원을 거쳐 R 구조형의 생성물을 수득한다. 반응 조건은 화합물 15의 제조와 동일하다.
Figure 112019060484130-pct00029
20
식 20에서, Q1은 위와 동일하고, 식 21의 화합물과 무수 포름산으로부터 제조되며, 반응 축합제는 1,3-디시클로헥실 카보디이미드(DCC), 디이소프로필 카보디이미드(DIC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDCI) 등으로부터 선택되고; 무수 아세트산과 포름산으로 혼합 산 무수물을 제조하여 식 21과 반응시켜 제조할 수도 있다. 반응 용매는 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 무수 포름산 또는 그의 혼합물로부터 선택되고; 반응 시간은 2-8 시간이며; 반응 온도는 5-50℃이고, 바람직한 온도는 5-30℃이다.
Figure 112019060484130-pct00030
21
식 21의 화합물 중, Q1의 정의는 위와 동일하며, 식 22의 화합물로부터 금속과 염화암모늄의 환원을 거쳐 제조된다. 반응 용매는 물, 메탄올, 에탄올과 같은 알코올 등으로부터 선택된다. 금속은 환원성 철분말, 아연분말 등으로부터 선택된다.
Figure 112019060484130-pct00031
22
식 22 중, Q1은 위의 정의와 동일하고, 식 23을 용액 중에서 브로민과 반응시켜 제조한다. 반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 에틸에테르, 이소프로필 에테르, 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등으로부터 선택되고; 반응 시간은 1-6시간이며; 반응 온도는 -5-50℃이고, 바람직하게는 5-30℃이다.
Figure 112019060484130-pct00032
23
식 23 중, Q1은 위의 정의와 동일하고, 4-하이드록시-3-니트로아세토페논으로부터 알칼리성 조건하에 하이드록시 보호기 함유 화합물과 반응시켜 제조하며, 예를 들어 벤질 브로마이드와 반응시켜 제조한다.
식 12 중, Q1, Q2는 위의 정의와 동일하며; R2가 -NH-이고，R3은 -CH=CH-CO-이며, T는 오르토 위치일 때, 그것이 대표하는 화합물은 식 24이다:
Figure 112019060693817-pct00270
24
그 제조방법은 식 25와 Q2NH2를 친핵성 첨가반응시켜 제조하며, 반응 용매는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 에틸에테르, 이소프로필에테르 또는 그의 혼합물로부터 선택되고, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산인 것이 바람직하며; 반응 온도는 10-100℃이고; 반응 시간은 2-8시간이다. Q1, Q2는 각각 전술한 바와 같다.
Figure 112019060484130-pct00034
25
식 25 중, Q1은 위의 정의와 동일하고, 식 26을 알칼리성 조건하에 고리화(cyclization)하여 형성된다. 알칼리는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등으로부터 선택되며; 반응 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤 등이고, 메탄올, 에탄올, 아세톤 및 물인 것이 바람직하며; 반응 온도는 10-100℃이고, 바람직한 온도는 10-30℃이며, 반응 시간은 1-5시간이다.
Figure 112019060693817-pct00271
26
식 26의 구조식에서 Q1은 위의 정의와 동일하다. 그 제조방법은 식 27을 키랄 촉매제가 존재 시, 보란을 이용하여 선택적인 환원을 실시함으로써 R 구조형 알코올을 생성한다. 반응에 사용되는 촉매제는 (1R, 2S)-(+)-인다놀이며, 반응 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 에틸에테르 또는 이소프로필에테르 등으로부터 선택되고, 테트라하이드로퓨란 또는 에틸에테르를 선택하는 것이 바람직하며; 식 27과 (1R, 2S)-(+)-인다놀의 몰비는 1:0.01-0.2이고, 식 27과 보란의 몰비는 1:1.1-2.5이며; 반응 온도는 0-50℃이고, 바람직한 온도는 0-30℃이며, 반응 시간은 4-10시간이다.
Figure 112019060484130-pct00036
27
식 27에서 Q1은 위의 정의와 동일하다. 그 제조방법은 상기 방법을 참조하여 식 28을 용액에서 브로민과 반응시켜 제조한다. 반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 에틸에테르, 이소프로필에테르, 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등으로부터 선택되고; 반응 시간은 1-6시간이며, 반응 온도는 -5-50℃이고, 0-30℃를 선택하는 것이 바람직하다.
Figure 112019060484130-pct00037
28
식 28의 제조는 5-아세틸-8-하이드록시퀴놀린을 출발 원료로 하고, 알칼리성 조건하에 Q1X와 반응시켜 식 28을 생성한다. X는 이탈기로서, 할로겐, 예를 들어 클로로, 브로모, 요오도, 설폰산염, 예를 들어 메실레이트, p-톨루엔설포네이트로부터 선택되고; 알칼리는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 등으로부터 선택되며; 반응 용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 부타논, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 에틸에테르, 이소프로필에테르, 아세토니트릴 등으로부터 선택되고, 아세톤, 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴을 선택하는 것이 바람직하다.
식 12에서, Q1, Q2는 위의 정의와 동일하고; R2가 -NH-이고，R3는 -O-CH2-CO-이며, T는 메타 위치일 때, 그것이 대표하는 화합물은 식 29이다:
Figure 112019060693817-pct00272
29
그 제조방법은 식 30과 Q2NH2를 친핵성 첨가 반응시켜 제조하며, 반응 조건은 식 24와 유사하고; Q1, Q2는 각각 전술한 바와 같다.
Figure 112019060484130-pct00039
30
식 30은 식 31로 제조되며, 그 제조방법은 제조식 25와 유사하다. 그 중 Q1은 위의 정의와 동일하다.
Figure 112019060693817-pct00273
31
식 31은 식 32로 제조되며, 그 제조방법은 제조식 26과 유사하다. 그 중 Q1은 위의 정의와 동일하다.
Figure 112019060484130-pct00041
32
식 32는 식 33으로 제조되며, 그 제조방법은 27의 제조방법을 참조한다. 그 중 Q1은 위의 정의와 동일하다.
Figure 112019060484130-pct00042
33
식 33은 식 34와 클로로아세틸 클로라이드를 알칼리성 조건하에 반응시켜 제조한다. 제조 조건은 식 34와 클로로아세틸 클로라이드의 몰비는 1:1-2이고, 바람직하게는 1:1.05이며; 알칼리는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 또는 저농도의 수산화나트륨 용액 등으로부터 선택되고, 식 34와 알칼리의 몰비는 1:1-3이고, 바람직하게는 1:1.5이며; 반응 온도는 10-100℃이고, 바람직하게는 20-60℃이다.
Figure 112019060484130-pct00043
34
식 34는 식 35로부터 니트로기를 아미노기로 환원하여 수득된다. 그 제조방법은 수소화법을 이용하여, 산화백금을 촉매제로 하여 선택적 수소화를 실시할 수 있으며, 반응 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 그의 혼합물로부터 선택되고; 온도는 10-50℃, 바람직하게는 20-30℃이고; 압력은 0.5-4MPa이며; 또는 환원성 철분말을 이용하여 염화암모늄 수용액에서 선택적 환원을 실시하여, 니트로기를 아미노기로 환원하며, 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 그의 혼합물이고, 식 34와 염화암모늄의 몰비는 1: 1-5, 바람직하게는 1:2이며; 식 35와 환원성 철분말의 몰비는 1:1-5이고, 바람직하게는 1:2이다.
Figure 112019060484130-pct00044
35
식 35는 식 36으로부터 니트로화 반응을 거쳐 제조한다. 반응 용매는 빙초산이고, 반응 온도는 -5-50℃이며, 0-30℃인 것이 바람직하다.
Figure 112019060484130-pct00045
36
식 36은 2,4-디하이드록시아세토페논을 약알칼리성 존재하에 Q1X와 반응시켜 제조하며, Q1X는 위에서 정의한 바와 동일하다. 알칼리는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 그의 혼합물 등으로부터 선택되며; 2,4-디하이드록시 아세토페논과 알칼리의 몰비는 1:1이고; 2,4-디하이드록시아세토페논과 Q1X의 몰비는 1:1이며; 반응 온도는 10-50℃이고, 반응 시간은 2-5시간이다.
단계 (c)에서 중간체 4 또는 기타 보호기를 지닌 목표 화합물은 환원을 거쳐 목표 화합물을 생성하며, 상기 반응 중 임의의 적합한 환원제를 사용할 수 있다. 예를 들어 촉매 수소화의 경우, 촉매제는 Pd/C, 레이니 니켈, 산화백금 또는 그의 혼합물로부터 선택되고, 금속 수소화물 시약, 예를 들어 트리아세틸 수소화 붕소 나트륨 등을 사용할 수도 있으며; 반응 용매는 메탄올, 에탄올 또는 그의 혼합물이다.
단계 (d)에서, 식 I의 화합물을 알칼리성 음이온 교환수지를 통해 식 I의 수산화물, 예를 들어 OH- 수지 등을 생성한 후, 각종 상이한 산과 반응시켜 전문에서 언급한 각종 산기염을 포함하는 각종 상이한 산기의 3차 암모늄염을 제조하거나; 또는 식 I의 화합물을 특정한 음이온 교환 수지와 교환하여 특정 산기의 4차 암모늄염을 제조하거나; 또는 식 I의 할로겐화물을 산화은과 반응시켜 식 I의 수산화물을 생성한 다음 기타 산과 반응시켜 각종 산기의 4차 암모늄염을 생성하거나; 또는 식 I의 할로겐화물을 은염과 반응시켜 상응하는 산기의 4차 암모늄염, 예를 들어 황산은, 질산은 등을 생성한다.
특정한 실시방안에서, 식 I의 약간의 특정 화합물은 (a1)-(d1)의 방법을 통해 제조된다. 상기 방법은 이하 구조식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 임의의 염 또는 용매화물 또는 그의 광학 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
Figure 112019060484130-pct00046
Ia1
Figure 112019060693817-pct00274
Ib1
Figure 112019060693817-pct00275
Ic1
Figure 112019060484130-pct00049
Id1
다른 한편으로, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 식 I의 화합물의 약물 조성물에 관한 것으로서, 상기 약물 조성물은 기타 치료 성분, 예를 들어 스테로이드계 항염증제, 포스포디에스테라제 억제제(PDE-4) 등 및 이들의 약역학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 유효 치료용량의 광학 이성질체를 선택적으로 함유할 수 있다.
본 발명의 식 I의 화합물은 통상적으로 조성물 또는 제제의 형식으로 환자에게 사용된다. 이러한 조성물은 임의의 허용 가능한 투약 경로를 통해 환자에게 적용되며, 이는 흡입, 경구투여, 비강용, 국부(경피 포함) 및 비장관 투여 방식을 포함하되, 단 이에 한정되지 않는다. 즉 임의의 특정 투약 모드에 적합한 본 발명의 화합물의 임의의 형식(유리 알칼리, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물 등 포함)은 본 발명의 약물 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 약물 조성물은 통상적으로 치료 유효용량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물을 포함한다. 통상적으로 이러한 약물 조성물은 약 0.001 내지 약 100% 중량의 활성성분을 포함한다.
임의의 상규의 담체 또는 부형제는 모두 본 발명에 사용될 수 있으며, 특정한 담체 또는 부형제, 또는 담체와 부형제의 조성물의 선택은 특정 환자를 치료하는 투약 모드 또는 의학 상황 또는 질환 유형에 의해 결정된다. 특정 모드의 약물 조성물에 적용되는 제조기술은 모두 본 분야의 기술자의 지식 범위 내에 있다. 또한 담체 또는 부형제, 또는 담체와 부형제의 조성물은 모두 상업적으로 구매 가능하다.
약학적으로 허용 가능한 담체의 대표적인 예로서, (1) 당류, 예를 들어 포도당, 유당, 자당 등; (2) 전분류, 예를 들어 옥수수 전분; (3) 셀룰로오스 및 그의 유도체류, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 아세트산 셀룰로오스 등; (4) 활석분; (5) 부형제류, 예를 들어 코코아 버터, 왁스; (6) 오일류, 예를 들어 올리브유, 대두유 등; (7) 알코올류, 예를 들어 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨 등; (8) 에스테르류, 예를 들어 에틸 올레이트, 에틸 라우레이트; (9) 무수; (10) 등장성 식염수; (11) 인산염 완충액; (12) 압축추진가스, 예를 들어 클로로플루오로카본, 하이드로플루오로카본 등; (13) 기타 약물 조성물에 사용되는 무독성 친화성 물질을 포함하되, 단 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 통상적으로 본 발명의 화합물과 임의로 선택되는 하나 또는 다수의 담체를 철저히 혼합하여 제조한다. 필요하다면, 본 발명 중 획득되는 균질 혼합물을 통상적인 설비와 방법을 이용하여 소성하거나 또는 정제, 캡슐, 환제, 캔 또는 카트리지에 담을 수 있다.
본 발명의 약물 조성물은 흡입 투여에 적용된다. 흡입 투여용 조성물은 통상적으로 에어로졸 또는 분말 흡입제 형식이다. 이러한 조성물은 통상적으로 공지의 투약 장치, 예를 들어 네뷸라이저, 정량 흡입기(MDI) 또는 건조 분말 흡입기(DPI) 또는 기타 유사한 투약 장치를 이용하여 투여된다.
본 발명의 활성 성분을 포함하는 조성물은 네뷸라이저를 통해 분무 투여된다. 분무장치는 통상적으로 고속의 기류를 발생시키며, 활성성분을 함유한 약물 조성물이 분무화되어 환자에 의해 기도로 흡입된다. 따라서 활성성분은 통상적으로 적합한 용매에 용해되어 용액으로 제조된 다음 네뷸라이저에 담기거나, 또는 활성성분이 미세분말화된 후 적합한 담체와 조합되어 흡입에 적합한 미세분말화 과립 현탁액을 형성한다. 미세분말화는 통상적으로 90% 이상의 과립 직경이 10㎛ 미만인 것으로 규정된다. 적합한 분무장치는 상업적으로 제공 가능하다.
네뷸라이저를 사용하는 대표적인 약물 조성물은 0.05μg/ml 내지 10mg/ml의 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 용매화물, 또는 그의 광학 이성질체를 함유한 등장성 수용액 또는 에탄올 용액을 포함한다.
본 발명은 건조 분말 흡입기를 이용하여 흡입 투여되는 약물 조성물을 포함한다. 건조 분말 흡입기 투여 방식은 통상적으로 흡입하는 동안 활성 성분이 환자의 기류에서 자유 유동하는 분말을 형성하게 된다. 따라서 활성 성분은 통상적으로 적당한 부형제와 함께 배합되어 자유롭게 유동하는 분말을 획득하며, 예를 들어 부형제는 유당이다.
건조 분말 흡입기에 사용되는 대표적인 약물 조성물은 과립의 크기가 약 1μm 내지 100μm 사이인 건조 유당과 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 광학 이성질체로 형성되는 미세분말화 과립을 포함한다.
건조 분말 제제는 활성성분과 부형제의 건조 혼합을 통해 제조될 수 있고, 부형제를 첨가하지 않을 수도 있으며, 이후 약물 조성물을 건조 분말 분배기에 담거나, 또는 건조 분말 투약장치와 함께 사용되는 흡입 카트리지 또는 캡슐에 담는다.
건조 분말 투약장치는 상업적으로 획득 가능하다.
본 발명의 활성 성분을 포함하는 약물 조성물은 정량 흡입기를 이용하여 흡입 방식으로 투여된다. 이러한 정량 흡입장치는 압축 추진 가스를 이용하여 정량의 활성 성분 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 방출한다. 따라서 정량 흡입기를 이용하여 투여되는 약물 조성물은 액화 추진되는 용액 또는 현탁액에 포함된다.
정량 흡입기에 사용되는 대표적인 약물 조성물은 0.001% 내지 약 3% 중량의 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 광학 이성질체; 약 0% 내지 약 40%의 잠복성 용매인 에탄올 또는 글리콜류, 바람직하게는 5% 내지 약 30%; 약 0% 내지 3% 중량의 계면활성제; 나머지는 하이드로플루오로알칸류(HFA) 추진제(propellant)를 포함한다.
이러한 조성물은 통상적으로 활성성분, 에탄올(존재하는 경우)과 계면활성제(존재하는 경우)를 함유하는 적당한 용기에 냉각 또는 압축된 하이드로플루오로알칸류를 투입하여 제조된다. 현탁액을 제조하기 위하여, 활성 성분을 미세분말화한 후 추진제와 혼합한다. 이후 상기 제제를 에어로졸 캐니스터에 담아 정량 흡입장치의 일부분을 형성한다. 이러한 현탁제제는 분무 건조법을 이용하여 활성성분의 미립자 표면에 계면활성제 코팅을 형성할 수도 있다.
흡입 가능한 과립을 제조하는 방법과 제제 및 흡입 투약에 적합한 기타 실시예는 문헌에 모두 기술되어 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여에 적합하다. 경구 투여하기 위한 약물 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 분말제, 과립제, 카시에제(cachet) 및 당의환일 수 있다. 또는 함수 또는 무수 용액 또는 현탁액으로 제조되거나; 또는 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil) 에멀전으로 제조되거나; 또는 시럽으로 제조된다.
고체 제형으로 투여 시, 본 발명의 조성물은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물과 적합한 일종 또는 다종의 약학적으로 허용 가능한 약물 담체를 포함한다. 예를 들어 (1) 충전제 또는 증량제(extender), 예를 들어 전분, 수크로오스, 규산 등; (2) 접착제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등; (3) 습윤제, 예를 들어 글리세롤; (4) 붕해제, 예를 들어 탄산칼슘, 전분 등; (5) 윤활제, 예를 들어 스테아린산마그네슘, 활석분, 고체 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물; (6) 흡수제, 예를 들어 고령토 등을 포함한다.
방출제, 습윤제, 코팅제, 감미제, 항산화제, 향미제, 조미제 와 방부제 역시 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 항산화제는 이하 물질: 수용성 항산화제, 예를 들어 아황산나트륨, 아스코르브산, 시스테인염산 등; 지용성 항산화제, 예를 들어 갈산 프로필, α-토코페롤 등; 금속 킬레이트제, 예를 들어 시트르산, 소르비톨, 및 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 등을 포함하되, 단 이에 한정되지 않는다.
정제, 캡슐, 환제에 사용되는 코팅제는 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트(CAP), 카르복시메틸 에틸셀룰로오스(CMEC) 등을 포함하되, 단 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 활성 성분의 완만한 방출을 제어하기 위해 서방제로 제조될 수도 있으며, 예를 들어 상이한 비율의 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 기타 고분자 매트릭스, 지질체 또는 미소구체를 이용하여 제어방출(controlled release) 제제로 제조된다.
경구 투여용으로 적합한 액체 제형은 현탁액, 시럽, 에멀션, 마이크로에멀션 및 용액 등을 포함한다. 액체 제형은 활성 성분과 불활성 희석제, 예를 들어 물 및 기타 용제, 가용화제 및 유화제 등을 포함한다. 전형적으로는 오일류(올리브 오일 등), 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 탈수 솔비톨의 지방산 에스테르 또는 이들의 혼합물이 대표적이다.
본 발명의 약물 조성물은 공동 투여 치료를 위해, 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 그의 광학 이성질체 및 그의 혼합물과 기타 약물로 형성되는 혼합물을 포함할 수도 있다. 예를 들어 본 발명의 약물 조성물은 일종 또는 다종의 기타 기관지확장제, 예를 들어 PDE3 억제제, β2 아드레날린 수용체 작용제 등; 항염제, 예를 들어 스테로이드성 항염증제, 비스테로이드성 항염증제, PDE4 억제제 등; M 수용체 길항제; 항감염제, 예를 들어 그람 음성 및 그람 양성 항생제, 항바이러스 약물 등; 항히스타민제; 단백질가수분해효소 억제제; 전입 차단제, 예를 들어 D2 작용제 등을 포함한다. 기타 치료제는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 형식으로 응용될 수 있다. 이밖에, 기타 치료제는 광학 이성질체 형식으로도 응용 가능하다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 (본 발명의 화합물을 제외한) 대표적인 β2 아드레날린 수용체 작용제는 살메테롤, 살부타몰, 레발부테롤, 포모테롤, 인다카테롤, 빌란테롤, 아포모테롤, 살메파몰, 페노테롤, 이소에타린, 올시프레날린, 비톨테롤, 피르부테롤 등, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하되, 단 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 (본 발명의 화합물을 제외한) 대표적인 스테로이드성 항염제는 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 덱사메타손, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 에스테르, 부데소니드, 플루니솔리드, 모메타손 에스테르, 트리암시놀론, 로플레포니드(rofleponide), 시클레소니드 등, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하되, 단 이에 한정되지 않는다. 사용 시, 스테로이드성 항염제는 유효 치료제 용량으로 조성물에 존재하며, 통상적인 스테로이드의 양은 0.05μg 내지 500μg 사이이다.
기타 적합한 조성물은 본 발명의 식 I로 대표되는 화합물과 기타 유형의 항염증약으로 형성된 조성물을 포함한다. 예를 들어 비스테로이드계 항염증약과 함께, 전형적인 대표적 약물로는 NSAIDs류, 예를 들어 네도크로밀 소디움, 소디움 크로모글리케이트 등; 포스포디에스테라아제(PED) 억제제류, 예를 들어 테오필린, PDE4 억제제 또는 혼합 PDE3/PDE4 억제제 등; 류코트리엔 길항제, 예를 들어 몬텔루카스트, 프로테아제 억제제; 사이토카인 길항제; 또는 사이토카인 합성 억제제 등이 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 (본 발명의 화합물을 제외한) 대표적인 M 수용체 길항제는 글리코피롤레이트 브로마이드, 이프라토피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 아트로핀, 아트로핀 설페이트, 아트로핀 옥사이드, 아트로핀 메틸 니트레이트, 호마트로핀, 아니소다민 하이드로브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 메탄텔린 브로마이드, 프로판텔린 브롬화물, 아니소트로핀(anisotropine) 메틸브로마이드, 클리디늄 브로마이드, 요오드화 이소프로파미드, 메펜졸레이트 브로마이드, 피렌제핀, 텔렌제핀, 메톡트라민 하이드레이트 등을 포함하되, 단 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 항히스타민 약물은, 에탄올아민류, 예를 들어 푸마르산 클레마스틴, 말레인산 카르비녹사민, 염산 디펜히드라민, 디멘히드리네이트 등; 에틸디아민류, 예를 들어 말레인산 피릴라민 말레이트, 염산 피리벤자민, 시트르산 피리벤자민 등; 알킬아민류, 예를 들어 클로르페니라민, 아크리바스틴 등; 피페라진류, 예를 들어 염산 히드록시진, 파모산 히드록시진, 염산 시클리진, 시클리진 락테이트, 염산 메클로진, 염산 세티리진 등; 피페리딘 류, 예를 들어 아스테미졸, 레보카바스틴 염산염, 로라타딘 및 그의 유사물, 테르페나딘, 염산 펙소페나딘, 염산 아젤라스틴 등, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하되, 단 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물과 조합하여 투여되는 기타 약물의 유효 치료 용량은 대략 회당 0.005mg 내지 약 10mg 범위 내이다.
본 발명은 또한 식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 광학 이성질체 또는 그의 혼합물로 호흡기 계통의 질환을 치료하는 약물을 제조하는 용도에 관한 것으로서, 상기 호흡기 계통의 질환은 COPD, 천식, 비염 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 β2 아드레날린 수용체 작용제와 M 수용체 길항제 활성을 동시에 구비하며, 따라서 이들은 β2 아드레날린 수용체와 M 수용체가 매개하는 질환을 치료하기에 적합하다. 즉 β2 아드레날린 수용체 작용제와 M 수용체 길항제의 사용을 통해 질환을 완화시킬 수 있다. 이러한 질환은 가역적인 기도폐색과 관련된 폐기관 장애 또는 질환, 예를 들어 COPD, 천식, 폐섬유증 등을 포함한다.
본 발명은 폐질환을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 치료가 필요한 환자에게 유효량의 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 광학 이성질체를 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 화합물은 통상적으로 매일 다중 용량, 매일 단일 용량 또는 매주 단일 용량 형식으로 흡입 투여된다. 용량은 매회 약 1.0μg 내지 약 200μg이다.
흡입 투여 시, 본 발명의 화합물은 기관지 확장 작용을 지니며, 따라서 본 발명은 환자에게 기관지 확장 방법을 제공하며, 이는 치료가 필요한 환자에게 유효 용량의 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 광학 이성질체를 투여하는 단계를 포함한다. 용량은 매회 약 1.0μg 내지 약 200μg이다.
본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환 또는 천식을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이는 치료가 필요한 환자에게 유효 용량의 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 광학 이성질체를 투여하는 단계를 포함한다. COPD 또는 천식을 치료 시, 매일 다중 용량, 매일 단일 용량 방식으로 투여하며, 용량은 매회 약 1.0μg 내지 약 200μg이다.
본 발명의 화합물을 폐질환 치료에 응용 시, 본 발명의 화합물은 선택적으로 기타 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 특히 본 발명의 화합물을 스테로이드성 항염증약과 조합 시, 본 발명의 2가지 활성 성분 조성물은 3중 치료, 즉 β2 아드레날린 수용체 작용, M 수용체 길항 및 항염증 작용을 제공할 수 있다. 3종 활성 성분을 포함하는 조성물과 비교하여, 본 발명의 두 종류의 활성 성분을 함유한 조성물은 통상적으로 제조가 더욱 용이하며, 따라서 이중 성분 조성물은 삼중 성분 조성물보다 우수하다. 본 발명의 약물 조성물은 유효 치료 용량의 스테로이드성 항염제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 β2 아드레날린 수용체 작용과 M 수용체 길항의 두 종류의 활성을 나타낸다. 기타 성질 이외에, 특히 주의를 끄는 화합물은 M3 수용체 아형 억제 상수 Ki값과 β2 아드레날린 수용체 작용 활성의 EC50이 100nm 미만인 화합물이며, 특히 두 수치가 10nm 미만인 화합물이다. 또한, 체외 실험 또는 유사한 실험에서, M3 수용체 아형 억제 상수 Ki값과 β2 아드레날린 수용체 작용 활성의 EC50이 비슷한 화합물들 역시 반드시 주목해야 한다. 예를 들어 M3 수용체 아형 억제 상수 Ki값과 β2 아드레날린 수용체 작용 활성의 EC50의 비교값이 약 1:30 내지 약 30:1인 화합물, 1:20 내지 20:1인 화합물, 약 1:10 내지 약 10:1인 화합물, 약 1:5 내지 약 5:1인 화합물도 포함된다.
본 발명은 COPD를 치료하는 방법도 제공하며, 이는 치료가 필요한 환자에게 유효 용량의 M3 수용체 길항제와 β2 아드레날린 수용체 작용 활성을 갖는 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
약간의 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은 약한 M 수용체 길항제 활성 또는 β2 아드레날린 수용체 작용제 결합 활성을 가질 수 있으나, 단 이들은 여전히 M 수용체 길항제 또는 β2 아드레날린 수용체 작용제로서 단독으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 과정을 묘사 시, 별도로 언급이 없는 한, 하기의 용어는 하기의 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 직쇄 또는 지쇄 미치환 포화 탄화수소를 말한다. 별도의 정의가 없는 한, 이러한 알킬 기단은 통상적으로 1-10개의 탄소 원자를 포함한다. 대표적인 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 테르트부틸 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 식 (알킬)-O-의 1가 기단을 말하며, 그 중 알킬은 본문에 정의된 바와 같다. 대표적인 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 테르트부톡시 등을 포함한다.
용어 "아릴렌"은 방향 고리의 2가 기단을 말하며, 치환 및 비치환 방향 고리를 포함한다. 대표적인 아릴렌은 1,4-벤젠디일리렌, 2-메톡시-1,4-벤젠디일리렌, 2,5-퓨란일리덴 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클리덴"은 헤테로원자고리 탄화수소의 2가 기단을 말하며, 치환 및 비치환 헤테로시클릭 알칸을 포함한다. 대표적인 것으로는 2,3-테트라하이드로퓨란일리덴, 2,4-피롤리디닐리덴 등을 포함한다.
용어 "알킬렌아미도"는 알킬과 아미드를 함유한 2가 기단을 말하며, 치환 및 비치환 알킬렌아미도를 포함한다. 대표 적인 알킬렌아미도는 2-옥소프로필아민-1,4-일리덴, 2-옥소에틸아민-1,3-일리덴 등을 포함한다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 환자에게 사용될 수 있는 염을 말한다. 이러한 염은 약학적으로 허용 가능한 무기 및 유기 알칼리로부터 유도될 수도 있고, 약학적으로 허용 가능한 무기산 및 유기산으로부터 유도될 수도 있다. 본문 중의 상기 화합물에 존재하는 특정 치환기에 따라 상대적으로 무독한 산 또는 알칼리로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 무기 알칼리에 의해 유도된 염의 실례는 암모늄, 칼슘, 칼륨, 나트륨 등을 포함하되, 단 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 유기 알칼리로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염을 포함하며, 이들은 치환된 아민, 시클릭아민, 천연아민 등을 포함한다. 예를 들어 베타인, 카페인, 콜린 등을 포함하되, 단 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 알칼리성인 작용기가 포함된 경우, 유리 형식의 이러한 화합물을 충분한 양의 필요한 산과 단독으로 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시켜 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산첨가염의 실례는 무기산으로부터 유도된 염들을 포함하며, 무기산염은 예를 들어 질산염, 탄산염, 탄산수소염, 인산염, 황산염, 황산수소염, 염산염, 브롬화수소산염 등을 포함하되, 단 이에 한정되지 않는다. 상대적으로 무독한 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들어 아세트산, 호박산, 푸마르산, 만델산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 주석산, 메탄설폰산 등을 포함하되, 단 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 다루는 화합물과 그의 염의 형식은 본 분야의 상규의 방법을 통해 상호 전환시킬 수 있으며, 예를 들어 암모늄염은 염을 알칼리 또는 산과 접촉시킨 다음 상규의 방식에 따라 분리시켜 유리 형식의 화합물을 획득하고, 다시 유리 형식의 화합물을 산 또는 알칼리에 투입하여 기타 염의 형식을 획득할 수 있다. 화합물의 유리 형식은 모종의 물리성질, 예를 들어 극성용매 중에서의 용해도가 각종 염의 형식과 다르나, 단 본 발명의 목적에 대하여, 염과 모체 형식의 화합물은 동일한 치료 효과를 갖는다.
염의 형식 이외에, 본 발명은 전구약물의 에스테르 형식의 화합물을 제공한다. 본문 중의 상기 화합물의 "전구약물"은 생리학적 조건에서 화학적 변화가 쉽게 발생하여 본 발명의 화합물의 이러한 화합물들을 획득한다.
"전구체(precursor) 기단"이란 활성 약물을 감추기 위한 작용기가 "전구체 부분"을 형성 시 약물을 전구약물로 전환시킬 수 있는 일종의 보호기를 말한다. 전구체 기단은 통상적으로 결합(bond)을 통해 약물의 작용기와 연결되며, 상기 결합은 특정 사용 조건에서 분열될 수 있다. 따라서, 전구체 기단은 전구체 부분의 일부분이며, 상기 전구체 부분은 특정 사용 조건하에 분해(cleaving)되어 작용기를 방출한다.
적합한 전구체 기단과 이들의 상응하는 전구체 부분의 특정 실례는 본 분야의 기술자에게 있어서 자명한 것이다.
본 발명의 약간의 화합물은 비대칭 탄소원자(로토포르(rotophore)) 또는 이중결합(double-bond)을 가지며; 그의 라세미체, 비거울상 이성질체(diastereomer), 기하 이성질체, 선광 이성질체는 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다. 통상적인 방법을 이용하여 이러한 이성질체를 분리 또는 비대칭 합성하여 이성질체의 "광학적 순도"를 얻을 수 있으며, 즉 대체로 그의 기타 이성질체를 포함하지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상 이성질체가 필요하다면, 비대칭 합성을 통해 제조하거나, 또는 키랄 보조제를 통해 유도체화할 수 있으며, 그 중 획득된 비거울상 이성질체의 혼합물을 분리한 다음, 보조제 기단을 분해시켜 필요한 순수 거울상 이성질체를 획득하거나, 또는 다수의 키랄 중심이 형성하는 상이한 비거울상 이성질체에 따라 조제 컬럼(preparation colunm)을 이용하여 분리하며, 예를 들어 화합물 61, 70, 82, 98 등의 약간의 화합물은 R1 구조에 키랄 탄소가 함유되어 있어, 이러한 방법을 이용하여 분리한다. 또는, 분자에 아미노와 같은 알칼리성 작용기 또는 카르복실과 같은 산성 작용기가 함유된 경우, 적당한 광학 활성 산 또는 알칼리를 이용하여 비대칭 이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에서 숙지하는 분별결정(fractional crystallization) 또는 크로마토그래피 방법을 통해 이와 같이 형성된 비거울상 이성질체를 분리하고, 순수 거울상 이성질체를 회수한다.
용어 "용매화물"이란 식 I 중의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 하나 또는 다수의 분자와 용매의 하나 또는 다수의 분자로 형성된 복합물 또는 중합체를 말한다. 이러한 용매화물은 통상적으로 고정 몰비를 갖는 용질과 용매의 결정체이다. 대표적인 용매는, 예를 들어 에탄올, 아세트산, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 디메틸설폭사이드와 물 등을 포함한다. 일반적으로, 용매화물의 형식은 비용매화 형식과 동등하며, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
용어 "치료 유효 용량"이란 치료가 필요한 환자에게 투여하여 충분히 치료를 구현할 수 있는 양을 말한다.
용어 "이탈기"란 치환 반응에서, 예를 들어 친핵 치환 반응에서, 다른 기단 또는 원자에 의해 치환되는 하나의 작용기 또는 원자를 말한다. 대표적인 이탈기는, 예를 들어 염소, 브로민, 요오딘 등; 설폰산염 기단, 예를 들어 메실레이트, p-톨루엔설포네이트, 브로실레이트, p-니트로벤젠설포네이트 등; 아실옥시 기단, 예를 들어 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등을 포함한다.
용어 "아미노 보호기"란 아미노기가 반응하는 과정에서 불필요한 불가역적 반응이 발생하는 것을 저지하고, 사후 보호기를 제거해도 분자 구조 중의 기타 부분에 영향을 미치지 않는 적합한 아미노 기단을 말한다. 대표적인 아미노 보호기는 벤질(Bn), t-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 포르밀, 아세틸 등을 포함하되, 단 이에 한정되지 않는다.
용어 "하이드록시 보호기"란 하이드록시 기단에 적용되어 불필요한 반응의 발생을 방지하는 보호기를 말한다. 대표적인 하이드록시 보호기는 실릴 에테르류, 예를 들어 트리메틸실릴, 테르트부틸디메틸실릴, 테르트부틸디페닐실릴 등; 에스테르류(아실 기단), 예를 들어 포르밀, 아세틸 등, 아릴메틸 기단, 예를 들어 벤질, p-메톡시벤질, 9-플루오레닐, 디페닐메틸 등을 포함하되, 단 이에 한정되지 않는다. 이밖에, 2개의 하이드록시 기단은 하나의 보호기에 의해 보호될 수 있으며, 예를 들어 아세톤과 글리콜의 반응으로 형성된 프로판디일리덴 에테르 등이다.
하기의 제조 및 실시예의 예를 들어 본 발명의 특정 실시방안을 설명하며, 특별히 언급하지 않는 한, 이러한 특정 실시방안은 임의의 형식으로 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
제조 1
(R)-1-[(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸)페닐]-2-벤질아미노에탄올
(a) 4-하이드록시-3-클로로메틸아세토페논
360g(2.637mol)의 4-하이드록시아세토페논을 5000mL의 삼구 플라스크에 담고, 775.5g(10.34mol)의 포름알데하이드 수용액을 투입한 후, 교반하는 상태에서 진한 염산 3216g을 투입하여, 고체를 완전히 용해시키고, 냉수욕으로 반응 혼합물 온도를 20℃가 되도록 한 후, HCl을 통입하고 계속 교반하면 반응 용액이 적색으로 변하며 고체가 석출된다. 5시간 동안 계속 교반한 다음, 반응 혼합물을 빙수(ice water)에 붓고, 30분 동안 교반하여 고체를 여과 수집하고, 회당 1000mL의 물로 고체를 5회 세척한 후, 석유 에테르로 2회 세척한다. 고체를 50℃ 오븐에서 건조시켜 400g의 4-하이드록시-3-클로로메틸아세토페논을 수득한다.
(b) 4-하이드록시-3-아세톡시메틸아세토페논
397.5g(2.153mol)의 4-하이드록시-3-클로로메틸아세토페논을 2000mL의 삼구 플라스크에 담고, 1000mL의 빙초산을 투입한 후, 교반하는 상태에서 아세트산나트륨 215g(2.62mol)을 투입하고, 반응 혼합물을 100℃까지 가열하면 반응 용액이 갈색을 띠며, 이 온도에서 3시간 동안 계속 교반하여 반응시키고, 반응을 종료한다. 실온으로 냉각시켜, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 회당 600mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하여, 유기상을 병합한 후, 물로 3회 세척하고, 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과하여 건조제를 제거하고, 감압하여 디클로로메탄을 제거한 후, 잔류 고체를 200mL의 에틸 아세테이트로 가열하여 용해시키고, 냉각하여 결정화한다. 고체를 여과 수집하여, 4-하이드록시-3-아세톡시메틸아세토페논 백색 고체 211g을 수득하며, 수율은 47%이다.
(c) 4-벤질옥시-3-아세톡시메틸아세토페논
4-하이드록시-3-아세톡시메틸아세토페논 315g(1.51mol)을 3000mL의 삼구 플라스크에 담고, 1800mL의 DMF(N,N-디메틸포름아미드)를 투입하여 용해시킨다. 내부 온도 10℃로 냉각시키고, 무수 탄산칼륨 215g을 투입하며, 이 온도에서, 벤질 브로마이드 291g(1.65mol)을 적가하여, 2시간 동안 적가를 완료한다. 반응 혼합물의 온도를 30℃까지 상승시키고, 10시간 동안 계속 반응시킨다. 탄산칼륨을 여과하여 제거하고, 용액 중의 N,N-디메틸포름아미드를 감압 제거한 후, 잔류물에 1500mL의 물을 첨가하고, 회당 1000mL의 에테르로 3회 추출한 후, 에테르 추출액을 병합하고, 회당 1000mL의 물로 에테르층을 3회 세척하여, 에테르층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 에테르를 제거한 후, 잔류물을 150mL의 에탄올로 가열하여 용해시키고, 방치하여 냉각시켜 결정화한다. 고체를 여과 수집하여, 4-벤질옥시-3-아세톡시메틸아세토페논 백색 고체 334g을 수득하며, 수율은 74%이다.
(d) 4-벤질옥시-3-하이드록시메틸아세토페논
4-벤질옥시-3-아세톡시메틸아세토페논 238g(0.798mol)을 3000mL의 삼구 플라스크에 담고, 메탄올 1900mL를 투입한 후, 가열 교반하여 원료를 용해시킨다. 이후 수산화나트륨 83.11g(1.995mol)을 투입하고, 가열 환류시켜 1시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중지하고, 감압하여 용매를 제거한 다음, 물 1000mL를 투입하고, 회당 800mL의 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 디클로로메탄층을 병합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 황산마그네슘을 여과하여 제거하고, 용액을 감압 농축하여 일부 디클로로메탄을 제거한 후, 등부피의 에틸 아세테이트를 투입하고, 냉장고에 넣어 결정화한다. 고체를 여과 수집하여, 4-벤질옥시-3-하이드록시메틸아세토페논 백색 고체 172.56g을 수득하며, 수율은 84.4%이다.
(e) 4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸아세토페논
4-벤질옥시-3-하이드록시메틸아세토페논 172.56g(0.673mol)을 1000mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켜 2L의 삼구 플라스크에 담고, 내부 온도를 30℃까지 가열한 후, 수산화나트륨 총 34.65g(1.0mol)을 분할(portionwise) 투입하며, 투입 완료 후, 20분 동안 계속 교반하고, 이 온도에서 벤질 브로마이드 176.28g(1.0mol)을 적가하며, 적가 시간은 약 1시간이다. 적가 완료 후, 계속 교반하여 10시간 동안 반응시킨다. 용매를 감압 제거하고, 잔류물에 물 800mL를 투입한 후, 회당 600Ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 추출액을 병합하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과 제거하고, 감압 농축하여 건조시킨 후, 잔류물을 에탄올로 용해시겨 결정화하고, 고체를 여과 수집하여 백색의 4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸아세토페논 164.15g을 수득하며, 수율은 70.4%이다.
(f) 4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸 브로모아세토페논
4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸아세토페논 178.5g(500.1mmol)을 취하여 3L의 삼구 플라스크에 담고, 2200ml의 디클로로메탄을 투입하여, 30min 동안 교반한 후, 내부 온도 20-25℃에서 브로민 88g(510mmol)을 적가하며, 2시간 동안 적가 완료한 다음 30min 동안 반응시켜 다량의 고체 생성물을 생성한다. TLC 분석 결과, 소량의 원료는 완전하게 반응이 이루어지지 않았다. 고체를 여과 제거하고, 고체를 혼합 용매 2000ml의 디클로로메탄으로 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 후(1000mL×3회), 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과하여 제거한 다음 수류펌프(aspirator)로 감압(20℃)시켜 용매를 완전히 제거하고 고체를 수득한다. 무수 에탄올로 재결정화하고, 건조시켜 생성물 180.5g을 수득하며, 수율은 83.1%이다.
(g) (R)-1-[(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸)페닐]-2-브로모에탄올
(1R,2S)-(+)-1-아미노-2-인다놀 0.360g(2.37mmol)을 취하여 2L의 3구 플라스크에 담고 THF 145ml를 투입하여 20-25℃에서 교반한다. 보란 디메틸설파이드 3.3ml(34.8mmol)을 투입하고 20min 동안 교반한 후, 20-25℃에서 4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸 브로모 아세토페논 130.72g(300.0mmol)과 THF 1396ml 용액 및 보란 디메틸설파이드 24.54ml(258.8mmol)과 THF 364ml 용액을 동시에 적가하여, 3시간 동안 적가 완료한다. 20-25℃를 유지하며 질소가스 보호하에 30min 동안 반응시킨다. TLC로 분석하여, 반응이 완전하면, 외부를 빙욕으로 냉각시키고(<10℃) 메탄올 145.4ml를 적가하며, 적가 완료 후 빙욕(<10℃)을 유지하면서 10분 동안 교반한다. 40℃의 수류펌프로 감압하여 용매를 완전히 제거하고, 물과 에틸 아세테이트 각 500ml를 투입하고 실온에서 교반하면 기포가 발생하며, 실온에서 5min 동안 교반한 다음 분액깔때기에 옮겨 담고, 유기층을 분리한 후, 물층은 다시 에틸 아세테이트(150ml×3회)로 추출하고, 유기층을 병합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다.
건조제를 여과하여 제거하고, 40℃에서 수류펌프로 감압하여 용매를 완전히 제거하고 조제품을 수득한다. 조제품을 컬럼크로마토그래피하여 오일상 점조물 113.1g을 수득하며, 수율은 86.0%이다.
1HNMR(ppm):(CD3Cl), 7.52-7.38(5H), 7.36-7.29(5H), 7.27-7.19(2H), 6.88(d,1H), 5.19(s,2H), 5.10(s,2H), 4.92(t,1H), 3.86-3.79(m,1H), 3.66-3.52(m,1H), 2.18(Br,1H)
HPLC 분석(키랄 컬럼, Daicel AD-H 컬럼, 4.6mm*250mm), 96.831%(R-구조형), 2.54%(S-구조형)
(h) (R)-1-[(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸)페닐]-2-벤질아미노에탄올
중간체 (R)-1-[(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸)페닐]-2-브로모에탄올 87.4g(200.0mmol)을 취하여 500ml의 삼구 플라스크에 담고, 벤질아민 162.3g(1.517mol), 다이옥산 100mL를 투입하여 유욕(oil bath)으로 100-110℃에서 3시간 동안 반응시킨다. TLC 분석하여, 중간체의 반응이 완전하면, 45℃에서 스류펌프로 감압하여 용매를 제거한다. 에틸 아세테이트 500ml와 물 500ml를 투입하여 교반하고, 탄산수소나트륨을 투입하여 물층을 PH 8-9로 조절한 후, 분액깔때기에 옮겨 담아 유기층을 분리하고, 물층은 다시 에틸 아세테이트(150ml×3회)로 추출하고, 유기층을 병합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 45℃에서 수류펌프로 용매를 제거하여 유상물(油狀物)을 수득한다.
상기 유상물을 취하여 에틸 아세테이트 160ml를 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 빙욕으로 냉각시켜 결정화하고, 백색 고체를 여과하여 수집함과 아울러 소량의 에틸 아세테이트로 세척한 후, 생성물을 60℃에서 2시간 동안 송풍 건조시켜 결정체 생성물 64.8g을 수득하며, 반응 수율은 75.5%이다.
1HNMR(ppm，DMSO(d6)): 7.52-7.38(5H), 7.36-7.09(10H)，7.27-7.19(2H),6.88(d,1H),5.19(s,2H),5.10(s,2H),4.92(t,1H),3.86-3.79(m,1H),3.66-3.52(m,1H), 2.18(Br,1H).
제조 2
(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐-에톡시]-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄
(a) R-시클로펜틸-만델산
5L의 삼구 플라스크에 시클로펜틸만델산 라세미체 320g(1.453mol), 아세토니트릴 2670mL, 물 211mL을 투입하고, 교반 및 가열하여 용해시킨다. 반응 혼합물 온도는 40-45℃이며, 이때 고체가 완전히 용해된다. 이 온도에서 D-티로신 메틸에스테르 141.53g(0.725mol)을 투입하여 고체를 석출하고, 반응 혼합물이 환류할 때까지 가열시킨다. 고체가 완전히 용해되어, 용액이 맑고 투명해지면, 가열을 중지하고, 반응 혼합물을 빙욕으로 0℃까지 냉각시키고, 4시간 동안 계속 교반하여 다량의 결정체를 석출한다. 고체를 여과 수집하고, 고체를 아세토니트릴로 3회 세척한 후(3×150mL), 그늘에서 건조시켜 R-시클로펜틸-만델산 D-티로신 메틸에스테르염 230.69g을 수득하며, 수율은 76.6%이다.
상기 R-시클로펜틸-만델산 D-티로신 메틸에스테르염 230.69g을 5L의 삼구 플라스크에 담고, 톨루엔 2000mL, 물 1000mL를 투입하여 교반하는 상태에서 진한 염산 66mL를 투입하고, 수욕으로 40℃까지 가열하여 고체를 완전히 용해시킨다. 냉각시킨 후, 분액깔때기로 수상과 유기상을 분리한다. 수상에 진한 염산 20mL를 투입하고, 톨루엔으로 2회 추출한다(2×250ml). 유기상을 병합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 감압하여 용매를 제거한 후, 잔류물에 n-헥산 500mL를 투입하고, 교반하면 다량의 고체가 나타난다. 고체를 여과하여 수집하고, 45℃로 3시간 동안 건조시켜 R-시클로펜틸 만델산 백색 고체 134.4g을 수득하며, 수율은 83.4%이다.
(b) (R)-2-하이드록시-2-페닐-2-시클로펜틸에탄올
10L의 반응기에 R-시클로펜틸 만델산 134g(0.608mol), 에틸렌글리콜 디메틸에테르 2L를 투입하고 교반하여 용해시킨다. 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 삼염화알루미늄 243.21g(1.824mol)을 서서히 투입한 다음, 이 온도를 유지하면서 수소화 붕소 나트륨 92g(2.43mol)을 분할 투입하여, 30분 이내에 투입 완료한다. 반응 혼합물 온도를 50℃로 승온시키고, 계속 교반하여 4시간 동안 반응시킨다. 반응이 완료된 후 10℃ 정도로 냉각시키고, 2mol/L의 염산 1.1L를 적가하여, 반응 혼합물의 온도가 불변하도록 제어한다. 적가가 완료되면, 이소프로필에테르로 3회 추출하고(3×500mL), 유기상을 병합하여, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 3회 세척한 후(3×200mL), 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과시켜 제거하고, 용매를 감압 제거한 후, 잔류물에 석유에테르를 투입하여 연마하고, 고체를 여과 수집하여 (R)-2-하이드록시-2-페닐-2-시클로펜틸에탄올 99.88g을 수득하며, 수율은 79.6%이다.
(c) (R)-2-하이드록시-2-페닐-시클로펜틸에탄올 p-톨루엔설포네이트
350mL의 디클로로메탄을 2L의 삼구 플라스크에 담고, (R)-2-하이드록시-2-페닐-2-시클로펜틸에탄올 99.88g(0.479mol)을 투입한 후, 교반하여 용해시킨다. 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, N-메틸모르폴린 121.17g(1.198mol)을 투입한 후, p-톨루엔설포닐 클로라이드 91.32g(0.479mol)을 함유한 디클로로메탄 용액 400mL를 적가하며, 1시간 동안 적가를 완료하고, 계속 이 온도에서 4시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 물로 3회 세척하고(3×500mL), 유기상을 분리하여, 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과시켜 제거하고, 용액을 감압하여 용매를 제거한 후, 잔류물에 이소프로필에테르를 투입하여 연마하고, 고체를 여과 수집하여 (R)-2-하이드록시-2-페닐-시클로펜틸에탄올 p-톨루엔설포네이트 140g을 수득하며, 수율은 81.1%이다.
(d) (R)-1-페닐-1-시클로펜틸-옥시란
700mL의 디메틸 설폭사이드를 2L의 삼구 플라스크에 담고, (R)-2-하이드록시-2-페닐-시클로펜틸에탄올 p-톨루엔설포네이트 139g(0.386mol)을 투입하여, 반응 혼합물 온도를 30℃로 상승시키고, 교반하여 고체를 완전히 용해시킨다. 고체 수산화나트륨(60%) 20.07g(0.502mol)을 투입하고, 투입 완료 후, 반응 혼합물 온도를 50℃로 높여 계속 3시간 동안 반응시키면 원료가 완전히 소실된다. 반응액을 10℃로 냉각시키고, 300mL의 물을 적가한 후, 이소프로필에테르로 3회 추출하고(3×500mL), 유기상을 병합하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과시켜 제거하고, 용매를 감압 제거하여, (R)-1-페닐-1-시클로펜틸-옥시란 고체 70g을 수득하며, 수율은 96.3%이다.
(e) (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄
500mL의 디메틸설폭사이드를 2L의 반응기에 담고, R-(-)-3-퀴누클리디놀 47.5g(0.373mol)을 투입하여 교반하되, 단 고체는 용해되지 않는다. 수산화나트륨(60%) 7.5g(0.313mol)을 투입하여 기포가 발생하면, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 교반하여 1시간 동안 반응시킨다. (R)-1-페닐-1-시클로펜틸-옥시란 70g(0.372mol)을 함유한 디메틸설폭사이드 용액 100mL를 적가하며, 적가 시간은 약 1시간이다. 적가가 완료된 후, 계속 이 온도에서 2시간 동안 반응시키고, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 785mL의 물을 적가하며, 적가 완료 후, 다시 에틸 아세테이트로 3회 추출하고(3×500mL), 유기상을 병합하여, 물로 유기상을 3회 세척하고(3×200mL), 유기상을 분리한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과시켜 제거하고, 용매를 감압 제거하여, (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄 88.5g을 수득하며, 수율은 75.2%이다.
제조 3
8-벤질옥시-5-[(R)-2-벤질아미노-1-하이드록시에틸]-(1H)-퀴놀린-2-온(one)
(a) 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온
8-하이드록시퀴놀린 질산화물 80g(0.5mol)을 500mL의 삼구 플라스크에 투입하고, 무수 아세트산 300mL(3.15mol)을 투입한 후 교반 및 90-100℃로 가열하여, 이 온도를 유지하면서 계속 교반하여 4시간 동안 반응시킨 다음, 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시켜 고체를 석출한다. 고체를 여과 수집하고, 고체를 차가운 무수 아세트산으로 2회 세척한 후(2×50ml), 진공 건조시켜 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온 고체 82.2g을 수득하며, 수율은 81.0%이다.
(b) 5-아세틸-8-하이드록시-(1H)-퀴놀린-2-온
500mL의 삼구 플라스크에 1,2-디클로로에탄 200mL를 투입한 다음 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온 61g(0.30mol)을 투입하여 용매에 현탁시키고, 반응 혼합물을 80℃로 가열한 후, 삼염화 알루미늄 120g(0.90mol)을 분할 투입하고, 계속 이 온도에서 1.5시간 동안 반응시켜, 이를 5-아세틸-8-하이드록시-(1H)-퀴놀린-2-온으로 완전히 전환시킨다. 이후 반응 혼합물을 1리터의 80℃ 온수에 붓고, 이 온도를 30분 동안 유지시킨 후, 고온으로 여과하며, 물로 고체를 연마 세척하고, 80℃에서 진공 건조시켜 담황색의 5-아세틸-8-하이드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 50.3g을 수득하며, 수율은 82.6%이다.
(c) 5-아세틸-8-벤질옥시-(1H)-퀴놀린-2-온
5-아세틸-8-하이드록시-(1H)-퀴놀린-2-온 32.52g(0.16mol)을 500mL의 반응기에 투입하고, N,N-디메틸포름아미드 200mL를 투입하여 용해시킨 후, 무수 탄산칼륨 27.2g(0.20mol)을 투입하여 교반하는 상태에서 벤질 브로마이드 27.4g(0.16mol)을 적가하고, 실온에서 교반하여 4시간 동안 반응시킨다. 탄산칼륨을 여과하여 제거하고, 잔류물을 1500mL의 디클로로메탄으로 용해시킨다. 물로 3회 세척하고(3×300mL), 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과하고, 농축시켜 디클로로메탄을 제거한 후, 잔류물을 아세톤으로 연마하고, 고체를 여과 수집함과 아울러 아세톤/물(1/1, 2×35mL)로 세척하여, 5-아세틸-8-벤질옥시-(1H)-퀴놀린-2-온 42.8g을 수득하며, 수율은 91.5%이다.
(d) 8-벤질옥시-5-브로모아세틸-(1H)-퀴놀린-2-온
5-아세틸-8-벤질옥시-(1H)-퀴놀린-2-온 40.0g(0.137mol)을 1리터의 삼구 플라스크에 투입하고, 디클로로메탄 500mL를 투입하여 교반 및 용해시킨다. 빙욕으로 반응액을 0℃ 정도까지 냉각시키고, 무수 삼염화 알루미늄 0.267g(0.002mol)을 투입한다. 이후 브로민 20g(0.15mol)을 적가하며, 약 30분 동안 적가 완료하여 반응 혼합물을 실온까지 상승시킨다. 이 온도에서, 계속 교반하여 4시간 동안 반응시킨 후, 박층 크로마토그래피로 반응이 완전함을 검출한다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 3회 세척하고(3×100mL), 유기상을 무수황산마그네슘으로 3시간 동안 건조시킨다. 황산마그네슘을 여과하여 제거하고, 감압 농축시켜 용매를 제거한 후, 8-벤질옥시-5-브로모아세틸-(1H)-퀴놀린-2-온 고체 42.2g을 수득하며, 수율은 82.9%이다.
(e) 8-벤질옥시-5-[(R)-2-브로모-1-하이드록시에틸]-(1H)-퀴놀린-2-온
(1R,2S)-(+)-1-아미노-2-인다놀 0.12g(0.79mmol)을 취하여 500mL의 삼구 플라스크에 담고 THF 50ml를 투입하여 20-25℃에서 교반한다. 보란 디메틸설파이드 1.1ml(11.6mmol)을 투입하고 20min 동안 교반하며, 20-25℃에서 8-벤질옥시-5-브로모아세틸-(1H)-퀴놀린-2-온 37.2g(100.0mmol)과 THF 500ml 용액 및 보란 디메틸설파이드 8.1ml(86.3mmol)와 THF 120ml 용액을 동시에 적가하고, 3시간 동안 적가 완료한다. 20-25℃를 유지하면서 질소가스 보호하에 30min 동안 반응시킨다. TLC로 분석하여, 반응이 완전하면, 외부를 빙욕으로 냉각시키고(<10℃) 메탄올 50ml를 적가하며, 적가 완료 후 빙욕(<10℃)을 유지하면서 10분 동안 교반한다. 45℃ 이하의 수류펌프로 감압하여 용매를 제거한다. 물과 에틸 아세테이트 각 200ml를 투입하여 실온에서 교반한 후 기포가 발생하며, 실온에서 5min 동안 교반한 다음 분액깔때기에 옮겨 담고, 유기층을 분리한 후, 물층은 다시 에틸 아세테이트(50ml×3회)로 추출하고, 유기층을 병합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과 제거하고, 45℃ 이하에서 수류펌프로 감압하고, 용매를 제거하여 조제품을 수득한다. 조제품을 400mL의 아세토니트릴로 가열 용해시키고, 활성탄 3g을 투입하여 5분 동안 환류시키고, 고온 여과 후, 냉각시켜 결정을 석출하며, 고체를 여과 수집하여 8-벤질옥시-5-[(R)-2-브로모-1-하이드록시에틸]-(1H)-퀴놀린-2-온 31.8g을 수득하며, 수율은 85.5%이다.
(f) 8-벤질옥시-5-[(R)-2-벤질아미노-1-하이드록시에틸]-(1H)-퀴놀린-2-온
중간체 8-벤질옥시-5-[(R)-2-브로모-1-하이드록시에틸]-(1H)-퀴놀린-2-온 29.9g(80.0mmol)을 500ml의 삼구 플라스크에 담고, 벤질아민 40.3g(0.51mol), 다이옥산 30mL을 투입하여, 유욕으로 100-110℃에서 3h 동안 반응시킨다. TLC로 분석하여, 중간체의 반응이 완전하면, 45℃ 이하에서 수류펌프로 감압하여, 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트 150ml와 물 200ml를 투입하여 교반하고, 탄산수소나트륨을 투입하여 물층을 PH8-9로 조절한 후, 분액 깔때기에 옮겨 유기층을 분리하고, 물층은 다시 에틸 아세테이트(50ml×3회)로 추출하고, 유기층을 병합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과 제거하고, 45℃ 이하에서 수류펌프로 감압하고, 용매를 제거하여 유상물을 수득한다.
상기 유상물을 취하여 에틸 아세테이트 160ml를 투입하고 교반하여 용해시키고, 빙욕으로 냉각시켜 결정화한 후, 백색 고체를 여과 수집하고 소량의 에틸 아세테이트로 세척한다. 생성물을 60℃에서 2시간 동안 송풍 건조시켜 결정 생성물 25g을 수득하며, 반응 수율은 81.2%이다.
제조 4
(R)-2-벤질아미노-1-[(4-벤질옥시-3-포르밀아미노)페닐]에탄올
(a) (R)-2-브로모-1-[(4-벤질옥시-3-니트로)페닐]에탄올
(1R,2S)-(+)-1-아미노-2-인다놀 0.132g(0.87mmol)을 취하여 2L의 삼구 플라스크에 담고 THF 180ml를 투입하여 10℃ 정도에서 교반한다. 보란 디메틸설파이드 9.2ml(97.0mmol)를 투입하고 25min 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 온도를 5-10℃로 유지하여, 4-벤질옥시-3-니트로-브로모 아세토페논 63.6g(180.16mmol)과 THF 600ml 용액 및 보란 디메틸설파이드 8.1ml(86.3mmol)과 THF 120ml 용액을 동시에 적가하고, 3시간 동안 적가 완료한다. 5-10℃를 유지하면서 질소가스 보호하에 30min 동안 반응시킨다. TLC로 분석하여, 반응이 완전하면, 외부를 빙욕으로 냉각시키고(<10℃) 메탄올 50ml를 적가하며, 적가 완료 후 빙욕(<10℃)을 유지하면서 10분 동안 교반한다. 45℃ 이하의 수류펌프로 감압하여 용매를 제거한다. 잔류물에 물과 에틸 아세테이트 각 200ml를 투입하여 실온에서 교반하면 기포가 발생하며, 실온에서 5min 동안 교반한 다음 분액 깔때기에 옮겨 담고, 유기층을 분리한 후, 물층은 다시 에틸 아세테이트(50ml×3회)로 추출하고, 유기층을 병합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과 제거하고, 45℃ 이하에서 수류펌프로 감압하여, 용매를 제거하고 유상물을 수득한다. 유상물을 n-헥산으로 연마하고 냉각시켜 고체를 석출한 후, 고체를 여과 수집하여 (R)-2-브로모-1-[(4-벤질옥시-3-니트로)페닐]에탄올 57.9g을 수득하며, 수율은 90.5%이다.
(b) (R)-2-브로모-1-[(4-벤질옥시-3-아미노)페닐]에탄올
(R)-2-브로모-1-[(4-벤질옥시-3-니트로)페닐]에탄올 55g(156.15mmol)을 1L의 수산화 반응기에 담고, 메탄올 600mL을 투입하여 교반하여 용해시킨다. 완료 후 10%의 팔라듐 온 카본 5g을 투입한 후, 수소가스를 통입하고, 압력을 0.4MPa로 유지고, 반응온도가 5℃를 넘지 않도록 유지시킨다. 이 조건에서 12시간 동안 반응시키고 여과한다. 팔라듐 온 카본은 메탄올로 3회 세척하고(3×100mL), 감압하여 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/1)로 용해시키고, 0℃에서 냉각시켜 결정화한 후 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 (R)-2-브로모-1-[(4-벤질옥시-3-아미노)페닐]에탄올 41.9g을 수득하며, 수율은 83.3%이다.
(c) (R)-2-브로모-1-[(4-벤질옥시-3-포르밀아미노)페닐]에탄올
500mL의 삼구 플라스크에 무수 포름산 88g을 투입하고, 0-5℃로 냉각시킨다. 교반하는 상태에서 무수 아세트산 19.6g(18.7mmol)을 투입하고, 반응 온도를 0-5℃로 유지하여 15분 동안 교반한 후, (R)-2-브로모-1-[(4-벤질옥시-3-아미노)페닐]에탄올 40.0g(12.4mmol)을 반응액에 투입하고, 계속 이 온도에서 10시간 동안 반응시켜, 원료 (R)-2-브로모-1-[(4-벤질옥시-3-아미노)페닐]에탄올을 완전히 반응시킨다. 감압하여 나머지 포름산을 제거하고, 잔류물에 디클로로메탄 400mL를 투입하여 용해시킨 후, 물로 디클로로메탄층을 3회 세척하고(3×100mL), 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 건조제를 여과하여 제거한다. 용액을 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물에 메탄올 300mL를 투입하여 가열 용해시키고, 냉각시켜 결정화한 후, 고체를 여과 수집하여 (R)-2-브로모-1-[(4-벤질옥시-3-포르밀아미노)페닐]에탄올 30.2g을 수득하며, 수율은 72.8%이다.
(d) (R)-2-벤질아미노-1-[(4-벤질옥시-3-포르밀아미노)페닐]에탄올
중간체 (R)-2-브로모-1-[(4-벤질옥시-3-포르밀아미노)페닐]에탄올 30.0g(85.7mmol)을 500ml의 삼구 플라스크에 담고, 벤질아민 40.3g(0.51mol), 다이옥산 30mL를 투입하여, 유욕으로 100-110℃에서 3h 동안 반응시킨다. TLC로 분석하여 중간체가 완전하게 반응한 후, 수류펌프로 감압하여(45℃, -0.095MPa) 용매를 완전히 제거한다. 에틸 아세테이트 250ml와 물 200ml를 투입하여 교반하고, 탄산수소나트륨을 투입하여 물층을 PH8-9로 조절한 후, 분액깔때기에 옮겨 유기층을 분리하고, 물층은 다시 에틸 아세테이트(100ml×3회)로 추출하고, 유기층을 병합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과 제거하고, 45℃ 이하에서 수류펌프로 감압하고, 용매를 제거하여 유상물을 수득한다.
상기 유상물을 취하여 에틸 아세테이트 260ml를 투입하고 교반하여 용해시키고, 빙욕으로 냉각시켜 결정화한 후, 백색 고체를 여과하여 수집하고 소량의 에틸 아세테이트로 세척한다. 생성물을 60℃에서 2시간 동안 송풍 건조시켜 결정 생성물 19.65g을 수득하며, 반응 수율은 80.1%이다.
제조 5
8-[(1R)-1-하이드록시-2-벤질아민]에틸-5-벤질옥시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(식 28)
(a) 2-하이드록시-5-벤질옥시아세토페논
2,5-디하이드록시아세토페논 152g(1.0mol)을 1L의 삼구 플라스크에 투입하고, 무수 에탄올 400mL를 투입하여 교반하여 용해시킨다. 실온에서 탄산수소나트륨 92.4g(1.1mol)을 투입하여 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물 온도를 1-10℃로 유지하고, 벤질 브로마이드 180g(1.05mol)을 적가하여 20분 동안 적가 완료한다. 이 온도에서 계속 교반하여 3시간 동안 반응시키고, 박층을 검출하여, 원료 2,5-디하이드록시아세토페논이 완전하게 반응한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 400mL로 용해시킨다. 포화 시트르산 수용액으로 3회 세척한 후(3×150mL), 무수 황산마그네슘으로 디클로로메탄 용액을 건조시킨다. 무수 황산마그네슘을 여과 제거하고, 용액을 감압하여 디클로로메탄을 제거한 후, 잔류물을 무수 에탄올 300mL로 용해시키고, 냉각시켜 결정화하여, 2-하이드록시-5-벤질옥시아세토페논 백색 고체 213.7g을 수득하며, 수율은 88.3%이다. 화학적 순도는 99.0%(HPLC)이다.
(b) 2-하이드록시-3-니트로-5-벤질옥시아세토페논
2L의 삼구 플라스크에 2-하이드록시-5-벤질옥시아세토페논 210g(0.868mol)을 투입하고, 빙초산 900mL를 투입하여 용해시킨 후, 반응 혼합물을 10-20℃로 냉각시키고, 63%의 진한 질산 64.3mL(0.90mol)을 적가하여, 20분 동안 적가 완료한다. 계속 이 온도에서 1시간 동안 교반하고 반응을 완료한다. 반응 혼합물을 900mL의 빙수에 붓고, 1시간 동안 계속 교반하여 결정을 석출하고, 고체를 여과 수집하여, 고체를 빙수로 3회 세척한 후, 50℃에서 진공 건조시켜, 2-하이드록시-3-니트로-5-벤질옥시아세토페논 고체 224g을 수득하며, 수율은 89.9%이다. 화학적 순도는 99.2%(HPLC)이다.
(c) 2-하이드록시-3-아미노-5-벤질옥시아세토페논
2-하이드록시-3-니트로-5-벤질옥시아세토페논 고체 220g(0.767mol)을 2L의 수소화 반응기에 담고, 다이옥산 800mL를 투입한 다음 산화백금 11g을 투입한다. 실온에서, 수소가스를 통입하고, 수소 흡수가 정지될 때까지 압력을 3MPa로 유지하여 촉매를 여과하여 제거한 후, 처리를 거치지 않고 직접 다음 단계의 반응에 사용한다.
(d) 8-아세틸-6-벤질옥시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
3L의 삼구 플라스크에 무수 탄산칼륨 272g(2.0mol)을 투입하고, 상기 단계(c)의 여과액을 투입하여 교반한다. 실온에서 800mL의 다이옥산이 용해된 클로로아세틸 클로라이드 112.5g(0.90mol)을 적가하고, 30분 동안 적가 완료한다. 반응 혼합물을 70℃로 승온시키고, 계속 교반하여 2시간 동안 반응시킨다. 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물에 1L의 물을 투입하여, 1L의 디클로로메탄으로 용해시키고 수상을 추출한 후 유기상을 분리한다. 수상은 별도로 디클로로메탄으로 2회 추출하여(2×500mL), 유기상을 병합하고, 물로 3회 세척한 후(3×500mL), 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과하여 제거한다. 감압하여 일부 디클로로메탄을 부피가 500mL 정도가 되도록 제거한 후, 석유 에테르 1500mL를 투입하고 교반하여 결정화한다. 결정체를 여과 수집하고, 50℃에서 건조시켜, 8-아세틸-6-벤질옥시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 고체 156.7g을 수득하며, 두 단계의 총 수율은 68.8%이다. 화학적 순도는 99.1%(HPLC)이다.
(e) 8-(브로모아세틸)-6-벤질옥시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
8-아세틸-6-벤질옥시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 고체 148.5g(0.50mol)을 2L의 삼구 플라스크에 담고, 다이옥산 1000mL을 투입하고 교반하여 용해시킨다. 빙욕으로 반응액을 0℃ 정도까지 냉각시킨 후, 무수 삼염화알루미늄 1.0g(0.01mol)을 투입한다. 이후 브로민 176g(0.55mol)을 적가하고, 약 30분 동안 적가 완료하여, 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨다. 이 온도에서, 계속 교반하여 4시간 동안 반응시키고, 박층을 크로마토그래피로 검출하여 반응이 완전하면, 반응 혼합물을 감압하여 용매를 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄 1000mL로 용해시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 3회 세척하고(3×100mL), 유기상을 무수 황산마그네슘으로 3시간 동안 건조시킨다. 황산마그네슘을 여과하여 제거하고, 감압 농축시켜 용매를 제거한 후, 수득된 유상물을 석유 에테르로 연마하여, 8-(브로모아세틸)-6-벤질옥시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 고체 161.2g을 수득하며, 수율은 85.7%이다. 화학적 순도는 98.3%(HPLC)이다.
(f) 8-[(1R)-1-하이드록시-2-브로모]에틸-6-벤질옥시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
(1R,2S)-(+)-1-아미노-2-인다놀 0.308g(2.61mmol)을 취하여 3L의 삼구 플라스크에 담고 THF 380ml를 투입하여 10℃ 정도에서 교반한다. 보란 디메틸설파이드 21.4ml(0.226mol)을 투입하고 25min 동안 교반하여, 반응 혼합물의 온도를 5-10℃로 유지시킨다. 8-(브로모아세틸)-6-벤질옥시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 고체 158.2g(0.42mol)과 THF 1200ml 용액 및 보란 디메틸설파이드 18.9ml(0.20mol)와 THF 120ml 용액을 동시에 적가하고, 3시간 동안 적가 완료한다. 5-10℃를 유지하면서 질소가스 보호하에 30min 동안 반응시킨다. TLC로 분석하여, 반응이 완전하면, 외부를 빙욕으로 냉각시키고(<10℃) 메탄올 120ml를 적가하며, 적가 완료 후 빙욕(<10℃)을 유지하면서 10분 동안 교반한다. 45℃ 이하의 수류펌프로 감압하여 용매를 제거한다. 잔류물에 물과 에틸 아세테이트 각 500ml를 투입하면, 기포가 발생하며, 실온에서 5min 동안 교반한 다음 분액깔때기에 옮겨 담고, 유기층을 분리한 후, 물층은 다시 에틸 아세테이트(100ml×3회)로 추출하고, 유기층을 병합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 45℃ 이하에서 수류펌프로 감압하고, 용매를 제거하여 유상물을 수득한다. 유상물을 n-헥산으로 연마하고 냉각시켜 고체를 석출한 후, 고체를 여과 수집하여 8-[(1R)-1-하이드록시-2-브로모]에틸-6-벤질옥시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 144.5g을 수득하며, 수율은 91.0%이다. 화학적 순도는 98.5%(HPLC)이다.
(g) 8-[(1R)-1-하이드록시-2-벤질아민]에틸-6-벤질옥시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
중간체 8-[(1R)-1-하이드록시-2-브로모]에틸-6-벤질옥시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 143.6g(0.38mol)을 취하여 1000ml의 삼구 플라스크에 담고, 벤질아민 321.0g(3.0mol), 다이옥산 120mL를 투입하여, 유욕으로 100-110℃에서 3.5시간 동안 반응시킨다. TLC로 분석하여 중간체가 완전하게 반응한 후, 수류펌프로 감압하여(45℃, -0.095MPa) 용매를 완전히 제거한다. 디클로로메탄 1050ml와 물 400ml를 투입하여 교반하고, 탄산수소나트륨을 투입하여 물층을 PH8-9로 조절한 후, 분액깔때기에 옮겨 유기층을 분리하고, 물층은 다시 디클로로메탄(200ml×3회)로 추출하고, 유기층을 병합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과 제거하고, 45℃ 이하에서 수류펌프로 감압하고, 용매를 제거하여 유상물을 수득한다.
상기 유상물을 취하여 에틸 아세테이트 460ml를 투입하고 교반하여 용해시키고, 빙욕으로 냉각시켜 결정화한 후, 백색 고체를 여과하여 수집하고 소량의 에틸 아세테이트로 세척한다. 생성물을 60℃에서 2시간 동안 송풍 건조시켜 8-[(1R)-1-하이드록시-2-벤질아민]에틸-6-벤질옥시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 결정 생성물 123.6g을 수득하며, 반응 수율은 83.6%이다. 이성질체의 순도는 98.5%이다.
실시예 1
브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[(R)-2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시에틸아미노]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(octonium salt)
Figure 112019060693817-pct00276
(a) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(3-브[(R)-2-(3-브로모프로필)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
250mL의 삼구 플라스크에 무수 에탄올 30mL를 투입하고, (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄 6.0g (19.02mmol) (제조 2)을 투입하여, 교반하여 용해시킨 후, 다시 1,3-디브로모프로판 153.6g(760.8mmol)을 투입하고, 실온에서 교반하여 12시간 동안 반응시킨다. 감압하여 에탄올과 잔여 1,3-디브로모프로판을 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 n-헥산(1/2)으로 결정화시켜, 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(3-브[(R)-2-(3-브로모프로필)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염 고체 9.5g을 수득하며, 수율은 96.1%이다. MS(m/z) 436.3，438.3.
(b) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[(R)-2-(3-벤질옥시메틸-4-벤질옥시)페닐-2-하이드록시에틸벤질아미노]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(R)-1-[(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸)페닐]-2-벤질아미노에탄올 2.396g (5.283mmol) (제조 1)과 (a) 2.733g(5.283mmol)을 50mL의 반응 플라스크에 담고, 20mL의 다이옥산을 투입하여 10분 동안 교반한 후, 다시 무수 탄산칼륨 1.475g(10.566mmol)을 투입하고, 반응 혼합물 온도를 80℃로 승온시키고, 이 온도에서 5시간 동안 반응시킨다. 박층을 검출하여 반응이 완전하면, 반응을 중지하고, 실온으로 냉각시켜, 여과하고, 불용물을 제거한다. 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물에 5mL의 이소프로판올을 투입하여 냉동시켜 결정화하고, 고체를 여과 수집하여 목표 생성물 3.0g을 수득한다. 수율은 63.8%이다. MS(m/z) 809.9.
(c) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[(R)-2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시에틸아미노]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(b)의 생성물 2.5g(4.83mmol)을 취하여 수소화 반응기에 담고, 30mL의 메탄올을 투입하여 용해시킨 후, 10%의 Pd-C 0.5g을 투입하고, 수소가스를 통입한다. 압력을 0.43MPa로, 온도는 실온으로 유지하여 10시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중지하고 촉매를 여과하여 제거한 후, 감압 농축시켜 건조하고, 잔류물을 에탄올로 결정화하여, 목표 화합물 고체 1.6g을 수득하며, 수율은 53.5%이다.
1HNMR(δppm)(DMSO-d6) 7.19-7.24(m,5H), 6.95-7.01(m,3H), 5.0(s,1H), 4.80(s,2H), 4.74(m,1H), 3.93(s,2H), 3.68(d,2H), 3.15(m,1H), 2.90(m,1H), 2.84(m,1H), 2.55(m,2H), 2.43(S,1H), 2.36(m,2H), 2.21(S,1H), 2.10(s,1H), 2.0(m,3H), 1.79-1.81(m,3H), 1.75(m,1H), 1.69(m,2H), 1.56-1.60(m,6H), 1.34-1.46(m,6H)；C32H47BrN2O5의 MS(m/z)：계산값은 619.63이고，실측값은 539.27(M-Br)이다.
실시예 2
브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[(R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
Figure 112019060693817-pct00277
(a) (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(3-브로모프로필)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 1의 (a)의 방법으로 제조한다.
(b) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[(R)-2-하이드록시-2-(8-벤질옥시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)에틸벤질아미노]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 1의 (b)의 방법을 참고하여 제조한다.
8-벤질옥시-5-[(R)-2-벤질아미노-1-하이드록시에틸]-(1H)-퀴놀린-2-온 2.0g (5.0mmol)(제조 2)과 (a) 2.587g(5.0mmol)을 50mL의 반응 플라스크에 담고, 20mL의 다이옥산을 투입하여 10분 동안 교반한 후, 다시 무수 탄산칼륨 1.475g(10.566mmol)을 투입하고, 반응 혼합물 온도를 80℃로 승온시키고, 이 온도에서 5시간 동안 반응시킨다. 박층을 검출하여 반응이 완전하면 반응을 중지하고, 실온으로 냉각시켜, 여과하고, 불용물을 제거한다. 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물에 5mL의 이소프로판올을 투입하여 냉동시켜 결정화하고, 고체를 여과 수집하여 목표 생성물 2.3g을 수득한다. 수율은 54.9%이다. MS(m/z) 758.65.
(c) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[(R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 1의 (c)의 방법을 참고하여 제조한다.
(b)의 생성물 2.2g(2.62mmol)을 취하여 수소화 반응기에 담고, 20mL의 메탄올을 투입하여 용해시킨 후, 10%의 Pd-C 0.4g을 투입하고, 수소가스를 통입한다. 압력을 0.43MPa로, 온도는 실온으로 유지하여 10시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중지하고 촉매를 여과하여 제거한 후, 감압 농축시켜 건조하고, 잔류물을 이소프로판올로 결정화하여, 목표 화합물 고체 1.3g을 수득하며, 수율은 90.0%이다.
1HNMR(δppm)(DMSO-d6) 8.0(s,1H), 7.36(d,1H), 7.19-7.24(m,5H), 6.71(d,1H)6.57(d,1H), 6.52(d,1H), 5.01(s,1H), 4.79(s,2H), 4.73(m,1H), 3.93(s,2H), 3.68(d,2H), 3.15(m,1H), 2.90(m,1H), 2.84(m,1H), 2.54(m,2H), 2.43(S,1H), 2.36(m,2H), 2.10(s,1H), 2.0(m,3H), 1.79-1.82(m,3H), 1.75(m,1H), 1.68(m,2H), 1.55-1.61(m,6H), 1.35-1.46 (m,6H).
C34H46BrN3O5의 MS(m/z)： 계산값은 656.65이고，실측값은 576.26(M-Br)이다.
실시예 3
(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{4-[(R)-2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시에틸아미노]부틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
Figure 112019060693817-pct00278
(a) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(4-브로모부틸)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 1의 (a)의 방법을 참조하여 제조한다.
250mL의 삼구 플라스크에 무수 에탄올 25mL를 투입하고, (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄 5.0g (15.85mmol) (제조 2)을 투입하여, 교반하여 용해시킨 후, 다시 1,4-디브로모부탄 78.4mL(634.0mmol)을 투입하고, 실온에서 교반하여 18시간 동안 반응시킨다. 감압하여 에탄올과 나머지 1,4-디브로모부탄을 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 n-헥산(1/2)으로 결정화시켜, 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(4-브로모부틸)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염 고체 8.1g을 수득하며, 수율은 96.1%이다. MS(m/z) 450.3，452.3.
(b) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡-1-{4-[(R)-2-(3-벤질옥시메틸-4-벤질옥시)페닐-2-하이드록시에틸벤질아미노]부틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(R)-1-[(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸)페닐]-2-벤질아미노 에탄올 4.096g (7.253mmol)(제조 1)과 (a) 3.854g(7.253mmol)을 50mL의 반응 플라스크에 담고, 30mL의 N,N-디메틸포름아미드를 투입하여 10분 동안 교반한 후, 다시 무수 탄산칼륨 3.038g(21.759mmol)을 투입하고, 반응 혼합물 온도를 55-60℃로 승온시켜, 이 온도에서 12시간 동안 반응시킨다. 박층을 검출하여 반응이 완전하면, 반응을 중지하고, 실온으로 냉각시켜, 여과하고, 불용물을 제거한다. 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물에 5mL의 이소프로판올을 투입하여 냉동시켜 결정화하고, 고체를 여과 수집하여 목표 생성물 3.24g을 수득한다. 수율은 48.0%이다. MS(m/z) 823.811.
(c) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{4-[(R)-2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시에틸아미노]부틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(b)의 생성물 2.8g(3.11mmol)을 취하여 수소화 반응기에 담고, 30mL의 메탄올을 투입하여 용해시킨 후, 10%의 Pd-C 0.7g을 투입하고, 수소가스를 통입한다. 압력을 0.43MPa로, 온도는 실온으로 유지하여 12시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중지하고 촉매를 여과하여 제거한 후, 감압 농축시켜 건조하고, 잔류물을 에탄올로 결정화하여, 목표 화합물 고체 1.5g을 수득하며, 수율은 76.5%이다.
1HNMR(δppm)(DMSO-d6) 7.18-7.23(m,5H), 6.96-7.01(m,3H), 5.0(s,1H), 4.80(s,2H), 4.74(m,1H), 3.93(s,2H), 3.68(d,2H), 3.15(m,1H), 2.90(m,1H), 2.83(m,1H), 2.55(m,2H), 2.43(S,1H), 2.35(m,2H), 2.21(S,1H), 2.10(s,1H), 2.0(m,3H), 1.79-1.81(m,3H), 1.75(m,1H), 1.69(m,2H), 1.55-1.61(m,8H), 1.34-1.46(m,6H)；C33H49BrN2O5의 MS(m/z)：계산값은 633.66이고，실측값은 553.38(M-Br)이다.
실시예 4
브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(4-{ (R)-[2-하이드록시-2-(3-포르밀아미노-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}부틸)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
Figure 112019060693817-pct00279
(a) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(4-브로모부틸)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 3의 (a)에 따라 제조한다.
(b) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(4-{ (R)-[2-하이드록시-2-(3-포르밀아미노-4-벤질옥시)페닐]에틸벤질아미노}부틸)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 3의 (b)의 방법을 참고한다.
(R)-2-벤질아미노-1-[(4-벤질옥시-3-포르밀아미노)페닐]에탄올 1.882g (5.0mmol) (제조 4)과 (a) 2.66g(5.0mmol)을 50mL의 반응 플라스크에 담고, 30mL의 아세토니트릴을 투입하여 10분 동안 교반한 후, 다시 무수 탄산칼륨 1.5g(11.0mmol)을 투입하고, 반응 혼합물 온도를 55-60℃로 승온시켜, 이 온도에서 12시간 동안 반응시킨다. 박층을 검출하여 반응이 완전해진 후, 반응을 중지하고, 실온으로 냉각시켜, 여과하고, 불용물을 제거한다. 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물에 5mL의 에탄올을 투입한 후 냉동시켜 결정화하고, 고체를 여과 수집하여 목표 생성물 3.04g을 수득한다. 수율은 73.6%이다. MS(m/z) 746.911.
(c) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{4-[(R)-2-하이드록시-2-(3-포르밀아미노-4-하이드록시)페닐에틸아미노]부틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 3의 (c)의 방법을 참조하여 제조한다.
(b)의 생성물 2.9g(3.42mmol)을 취하여 수소화 반응기에 담고, 30mL의 메탄올을 투입하여 용해시킨 후, 10%의 Pd-C 0.6g을 투입하고, 수소가스를 통입한다. 압력을 0.4-0.43MPa로, 온도는 실온으로 유지하여 15시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중지하고 촉매를 여과하여 제거한 후, 감압 농축시켜 건조하고, 잔류물을 에탄올로 결정화하여, 목표 화합물 고체 1.5g을 수득하며, 수율은 67.8%이다.
1HNMR(δppm)(DMSO-d6) 8.21(s,1H), 7.40(m,1H), 7.18-7.23(m,5H),6.66-6.71(m,2H),5.0(s,1H),4.74(m,1H),4.0(s,1H),3.92(s,2H),3.68(d,2H),3.15(m,1H),2.91(m,1H),2.83(m,1H),2.54(m,2H),2.42(S,1H),2.35(m,2H),2.10(s,1H),2.0(m,3H),1.79-1.81(m,3H),1.75(m,1H),1.69(m,2H),1.55-1.61(m,8H),1.34-1.46(m,6H)；C33H48BrN3O5의 MS(m/z)：계산값은 646.65이고，실측값은 566.28이다.
실시예 5
브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(9{- (R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}노닐)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
메탄술폰산 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(9{-(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}노닐)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
Figure 112019060693817-pct00280
Figure 112019060693817-pct00281
(a) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(9-브로모노닐)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 1의 (a)의 방법을 참고하여 제조한다.
250mL의 삼구 플라스크에 무수 에탄올 35mL를 투입하고, (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄 5.0g (15.85mmol) (제조 2)을 투입하여, 교반하여 용해시킨 후, 다시 1,9-디브로모노난 60.69g(212.2mmol)을 투입하고, 실온에서 교반하여 18시간 동안 반응시킨다. 감압하여 에탄올과 나머지 1,9-디브로모노난을 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 석유 에테르(1/3)로 결정화시켜, 목표 생성물 9.1g을 수득하며, 수율은 95.4%이다. MS(m/z) 520.18，522.18.
(b) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡-1-9-{ (R)- [2-하이드록시-2-(5-벤질옥시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸벤질아미₃}노닐-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
8-[(1R)-1-하이드록시-2-벤질아민]에틸-6-벤질옥시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 2.02g(5.0mmol)(제조 5)과 (a) 3.0g(5.0mmol)을 50mL의 반응 플라스크에 담고, 30mL의 다이옥산을 투입하여 10분 동안 교반한 후, 다시 무수 탄산칼륨 1.0g(7.35mmol)을 투입하고, 반응 혼합물 온도를 65-70℃로 승온시켜, 이 온도에서 12시간 동안 반응시킨다. 박층을 검출하여 반응이 완전한 후, 반응을 중지하고, 실온으로 냉각시켜, 여과하고, 불용물을 제거한다. 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물에 5mL의 이소프로판올을 투입하여 냉동시켜 결정화하고, 고체를 여과 수집하여 목표 생성물 3.56g을 수득한다. 수율은 77.0%이다. MS(m/z) 844.35(M-Br).
(c) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(9{-(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}노닐)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(b)의 생성물 3.4g(3.67mmol)을 취하여 수소화 반응기에 담고, 30mL의 메탄올을 투입하여 용해시킨 후, 10%의 Pd-C 0.6g을 투입하고, 수소가스를 통입한다. 압력을 0.43MPa로, 온도는 실온으로 유지하여 15시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중지하고 촉매를 여과하여 제거한 후, 감압 농축시켜 건조하고, 잔류물을 이소프로판올로 결정화하여, 목표 화합물 고체 1.5g을 수득하며, 수율은 54.8%이다.
1HNMR(δppm)(DMSO-d6) 8.0(s,1H)，7.15-7.20(m,5H),6.60(d,1H),6.20 (d,1H),5.0(s,1H), 4.88(s,2H), 4.73(m,1H), 3.93(s,1H),3.68(d,1H),3.14(m,1H), 2.91(m,1H), 2.84(m,1H), 2.55(m,2H), 2.36(m,2H), 2.21(S,1H), 2.10(s,1H), 2.0(m,2H), 1.96(m,1H),1.79-1.80(m,3H),1.75(m,1H),1.69(m,2H),1.55-1.61(m,6H), 1.34-1.46(m,10H), 1.27-1.29(m,10H)；C39H58BrN3O6의 MS(m/z)：계산값은 744.80이고，실측값은 664.35(M-Br)이다.
(d) 메탄설폰산 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(9{-(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미*}노닐)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(c)의 생성물 0.56g(0.75mmol)을 10mL의 메탄올수(v/v 1:1)에 용해시키고, 산화은 0.10g을 투입하여, 실온에서 30분 동안 교반하고, 고체를 여과하여 제거한 후, 고체를 물 5mL로 세척하고, 여과액을 병합한다. 감압 농축시켜 일부 용매를 제거하고, 메탄설폰산 82mg을 투입하고 10분 동안 교반한 후, 용액에 0.2g의 활성탄을 투입하여, 6분 동안 계속 교반한다. 여과 후, 여과액을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 이소프로판올 3mL로 결정화시켜 목표 생성물 0.45g을 수득하며, 수율은 59.2%이다. C40H61N3O9S 원소분석(%) (계산값) C 63.10(63.21), H 7.97(8.09), N 5.36 (5.53)
상기 유사한 방법과 원료를 이용하여 이하 화합물을 합성할 수 있다.
실시 예
번호		 화합물 명칭 분자식 MS
(m/z)
측정값
(계산값)
6
Figure 112019060693817-pct00282
 C35H53BrN2O5 581.35(661.71)
7
Figure 112019060693817-pct00283
 C38H59BrN2O5 623.36(703.59)
8
Figure 112019060693817-pct00284
 C46H68N2O8S 637.38(809.11)
9
Figure 112019060693817-pct00285
 C43H69BrN2O5 693.39(773.92)
10
Figure 112019060693817-pct00286
 C35H48BrN3O5 590.28(670.68)
11
Figure 112019060693817-pct00287
 C38H54BrN3O5 632.34(712.76)
12
Figure 112019060693817-pct00288
 C40H58BrN3O5 660.36(740.81)
13
Figure 112019060693817-pct00289
 C41H60BrN3O5 674.37(754.84)
14
Figure 112019060693817-pct00290
 C42H62BrN3O5 688.39(768.86)
15
Figure 112019060693817-pct00291
 C33H48BrN3O5 556.26(646.66)
16
Figure 112019060693817-pct00292
 C37H56BrN3O5 622.34(702.76)
17
Figure 112019060693817-pct00293
 C38H58BrN3O5 716.79(636.36)
18
Figure 112019060693817-pct00294
 C39H60BrN3O5 650.37(730.82)
19
Figure 112019060693817-pct00295
 C40H62BrN3O5 664.39(744.84)
20
Figure 112019060693817-pct00296
 C33H46BrN3O6 580.26(660.64)
21
Figure 112019060693817-pct00297
 C34H48BrN3O6 594.27(674.67)
22
Figure 112019060693817-pct00298
 C42H64BrN3O6 706.34(786.88)
23
Figure 112019060693817-pct00299
 C40H60BrN3O6 678.37(758.83)
24
Figure 112019060693817-pct00300
 C41H62BrN3O6 692.38(772.85)
제조 6
4-테르트부톡시포르밀아미노-1-부탄올
탄산나트륨 318g(3.0mol)을 3L의 삼구 플라스크에 담고, 다이옥산 500mL, 물 500mL를 투입하여 용해시킨 후, 4-아미노-1-부탄올 178g(2.0mol)을 반응 플라스크에 1회성으로 투입하고 고르게 교반한다. 반응 혼합물 온도를 10℃ 정도로 유지하면서, 디테르트부틸 디카보네이트 545g(2.50mol)을 함유한 다이옥산 용액 500mL를 적가하고, 이 반응 온도를 유지하며 계속 교반하여 4시간 동안 반응시킨다. 감압하여 다이옥산을 제거하고, 수상을 디클로로메탄으로 3회 추출한 후(3×1000mL), 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하고 목표 생성물 343g을 수득하며, 수율은 90.7%이다.
제조 7
4-테르트부톡시포르밀아미노부틸-2-브로모에틸에테르
500mL의 삼구 플라스크에 4-테르트부톡시포르밀아미노-1-부탄올 37.8g(0.20mol)을 투입하고, 200mL의 테트라하이드로퓨란으로 용해시킨다. 수산화나트륨(60%) 8.0g(0.20mol)을 투입하고 15분 동안 교반한 후, 1,2-디브로모에탄 75.2g(0.40mol)을 적가한다. 적가 완료 후, 반응 혼합물 온도를 50℃로 승온시키고, 4시간 동안 계속 반응시킨다. 감압하여 용매와 나머지 1,2-디브로로에탄을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 300mL로 용해시키고, 물로 3회 세척한다(3X100mL). 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과하여 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고 목표 생성물 48.5g을 수득하며, 수율은 77.2%이다.
실시예 25
브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[2-(4- {(R)-[2-하이드록시-2-(3-포르밀아미노-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}부톡시)에틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
Figure 112019060693817-pct00301
(a) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[2-(4-테르트부톡시포르밀아미노부톡시)에틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
250mL의 삼구 플라스크에 무수 에탄올 25mL를 투입하고, (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄 5.0g (15.85 mmol)(제조 2)을 투입하여, 교반하여 용해시킨 후, 다시 4-테르트부톡시포르밀아미노부틸-2-브로모에틸에테르(제조 7) 16.2g(50.0mmol)을 투입하고, 실온에서 교반하여 24시간 동안 반응시킨다. 감압하여 에탄올을 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 n-헥산(2/1)으로 결정화하여, 목표 생성물 고체 6.1g을 수득하며, 수율은 63.1%이다. MS(m/z) 531.3(M-Br).
(b) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[2-(4-아미노부톡시)에틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(a)의 생성물 5.9g(8.92mmol)을 50mL의 일구 플라스크에 담고, 2몰의 HBr 다이옥산 용액 30mL를 투입하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 감압하여 용매를 제거하고, 나머지 고체를 N-메틸모르폴린으로 중화시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 목표 생성물 3.3g을 수득한다. 수율은 72.3%이다. MS(m/z) 431.3(M-Br).
(c) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[2-(4-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포르밀아미노-4-벤질옥시)페닐]에틸아미노}부톡시)에틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
중간체 (R)-2-브로모-1-[(4-벤질옥시-3-포르밀아미노)페닐]에탄올(제조 4) 3.20g(9.39mmol)을 취하여 50ml의 삼구 플라스크에 담고, (b) 3.20g(6.26mmol), 무수 탄산칼륨 2.76g(20mmol), 다이옥산 5mL을 투입한 후, 유욕으로 100-110℃에서 3h 동안 반응시킨다. TLC로 분석하여, 중간체 반응이 완전해진 후, 수류펌프로 감압하여(45℃, -0.095MPa) 용매를 완전히 제거한다. 잔류물을 석유 에테르와 디클로로메탄 혼합 용매(3/1)로 연마하여 고체를 수득한다. 고체를 이소프로필로 결정화시켜 목표 생성물 3.8g을 수득하며, 수율은 77.7%이다. MS(m/z) 700.3(M-Br).
(d) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[2-(4-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포르밀아미노-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}부톡시)에틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(c)의 생성물 3.50g(4.48mmol)을 취하여 수소화 반응기에 담고, 30mL의 메탄올을 투입하여 용해시킨 후, 10%의 Pd-C 0.5g을 투입하고, 수소가스를 통입한다. 압력을 0.4-0.43MPa로, 온도는 실온으로 유지하여 10시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중지하고 촉매를 여과하여 제거한 후, 감압 농축시켜 건조하고, 잔류물을 에탄올로 결정화하여, 목표 화합물 고체 1.8g을 수득하며, 수율은 58.2%이다.
1HNMR(δppm)(DMSO-d6) 8.20(s,1H), 7.40(m,1H), 7.18-7.23(m,5H), 6.64-6.71(m,2H), 5.0(s,1H)，4.74(m,1H), 4.0(s,1H), 3.93(s,1H), 3.67(d,1H),3.37-3.47(m,4H), 3.15(m,1H), 2.91(m,1H), 2.83(m,1H), 2.53-2.55(m,4H), 2.25(m,2H), 2.10(s,1H), 1.96-2.0(m,3H), 1.75-1.81(m,3H), 1.69(m,2H), 1.56-1.60(m,6H), 1.34-1.46(m,6H)；C35H52BrN3O6의 MS(m/z)：계산값은 690.71이고，실측값은 MS(m/z) 610.30(M-Br)이다.
제조 8
4-테르트부톡시포름아미드부틸-5-브로모펜틸에테르
제조 7의 방법을 참조하여 제조한다.
제조 9
4-테르트부톡시포름아미드부틸-4-브로모부틸에테르
제조 7의 방법을 참조하여 제조한다.
제조 10
4-테르트부톡시포름아미드부틸-3-브로모프로필에테르
제조 7의 방법을 참조하여 제조한다.
제조 11
2-테르트부톡시포름아미드에틸-2-브로모에틸에테르
제조 7의 방법을 참조하여 제조한다.
실시예 26
브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[5-(4- {(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}부톡시)펜틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
Figure 112019060693817-pct00302
(a) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[5-(4-테르트부톡시포르밀아미노부톡시)펜틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
250mL의 삼구 플라스크에 무수 에탄올 25mL를 투입하고, (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄 5.0g (15.85 mmol)(제조 2)을 투입하여, 교반하여 용해시킨 후, 다시 4-테르트부톡시포르밀아미노부틸-2-브로모펜틸에테르(제조 8) 17.58g(52.0mmol)을 투입하고, 40℃에서 교반하여 4시간 동안 반응시킨다. 감압하여 에탄올을 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 n-헥산(2/1)으로 결정화시켜, 목표 생성물 고체 6.0g을 수득하며, 수율은 60.1%이다. MS(m/z) 573.3(M-Br).
(b) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[2-(4-아미노부톡시)펜틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(a)의 생성물 5.9g(9.02mmol)을 50mL의 일구 플라스크에 담고, 2몰의 HBr 다이옥산 용액 30mL를 투입하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 감압하여 용매를 제거하고, 나머지 고체를 N-메틸모르폴린으로 중화시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 목표 생성물 3.2g을 수득한다. 수율은 64.2%이다. MS(m/z) 431.3(M-Br).
(c) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[2-(4-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-벤질옥시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노 }부톡시)펜틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
중간체 8-[(1R)-1-하이드록시-2-브로모]에틸-5-벤질옥시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(제조 5(f)) 4.20g(11.2mmol)을 취하여 50ml의 삼구 플라스크에 담고, (b) 3.10g(5.60mmol), 탄산칼륨 2.76g(20mmol), 다이옥산 5mL을 투입한 후, 유욕으로 100-110℃에서 3h 동안 반응시킨다. TLC로 분석하여, 중간체 반응이 완전해진 후, 45℃ 이하에서 수류펌프로 감압하여 용매를 완전히 제거한다. 잔류물을 석유 에테르와 디클로로메탄 혼합 용매(3/1)로 연마하여 고체를 수득한다. 고체를 이소프로필로 결정화시켜 목표 생성물 3.9g을 수득하며, 수율은 81.8%이다. MS(m/z) 700.4(M-Br).
(d) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[5-(4-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)에틸아미노}부톡시)펜틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(c)의 생성물 3.80g(4.47mmol)을 취하여 수소화 반응기에 담고, 30mL의 메탄올을 투입하여 용해시킨 후, 10%의 Pd-C 0.5g을 투입하고, 수소가스를 통입한다. 압력을 0.4-0.43MPa로, 온도는 실온으로 유지하여 10시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중지하고 촉매를 여과하여 제거한 후, 감압 농축시켜 건조하고, 잔류물을 이소프로판올로 결정화하여, 목표 화합물 고체 1.9g을 수득하며, 수율은 55.8%이다.
1HNMR(δppm)(DMSO-d6) 8.0(s,1H), 7.18-7.20(m,5H), 6.65(d,1H), 6.20(d,1H), 5.0(s,1H)，4.88(s,2H), 4.74(m,1H), 3.93(d,1H), 3.68(d,1H), 3.37-3.40(m,4H), 3.15(m,1H), 2.91(m,1H), 2.84(m,1H), 2.55(m,2H), 2.36(t,2H), 2.10(s,1H), 1.98-2.0(m,3H), 1.75-1.81(m,4H), 1.69(m,2H), 1.56-1.60(m,6H), 1.34-1.46(m,12H)，1.29(m,2H)；C39H58BrN3O7의 MS(m/z)：계산값은 760.80이고，ㅅ실측값은 mm/z) 680.35(M-Br)이다.
실시예 27
브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[4-(4-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}부톡시)부틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
Figure 112019060693817-pct00303
(a) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[4-(4-테르트부톡시포르밀아미노부톡시)부틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 25의 (a)를 참조하여 제조한다.
(b) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[4-(4-아미노부톡시)부틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 25의 (b)의 방법을 참조하여 제조한다.
(c) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[4-(4-{(R)-[2-(3-벤질옥시하이드록시메틸-4-벤질옥시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}부톡시)부틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
중간체 (R)-1-[(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸]페닐]-2-브로모에탄올(제조 1(g)) 3.50g(8.19mmol)을 취하여 50ml의 삼구 플라스크에 담고, (b) 3.20g(5.09mmol), 탄산칼륨 2.76g(20mmol), 다이옥산 5mL을 투입한 후, 유욕으로 100-110℃에서 3h 동안 반응시킨다. TLC 분석 결과, 중간체 반응이 완전하면, 45℃ 이하에서 수류펌프로 감압하여 용매를 완전히 제거한다. 잔류물을 석유 에테르와 디클로로메탄 혼합 용매(3/1)로 연마하여 고체를 수득한다. 고체를 이소프로필로 결정화시켜 목표 생성물 4.1g을 수득하며, 수율은 93.8%이다. MS(m/z) 777.4(M-Br).
(d) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[4-(4-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}부톡시)부틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(c)의 생성물 4.0g(4.10mmol)을 취하여 수소화 반응기에 담고, 30mL의 메탄올을 투입하여 용해시킨 후, 10%의 Pd-C 0.8g을 투입하고, 수소가스를 통입한다. 압력을 0.4-0.43MPa로, 온도는 실온으로 유지하여 20시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중지하고 촉매를 여과하여 제거한 후, 감압 농축시켜 건조하고, 잔류물을 에탄올로 결정화하여, 목표 화합물 고체 1.6g을 수득하며, 수율은 55.4%이다.
1HNMR(δppm)(DMSO-d6) 7.17-7.20(m,5H),6.95(m,2H),6.64(d,1H),5.0(s,1H)，4.79(s,2H), 4.74(m,1H), 3.93(d,1H), 3.67(d,1H), 3.37-3.47(t,4H), 3.14(m,1H), 2.90(m,1H), 2.84(m,1H), 2.53-2.55(m,2H), 2.36(m,2H), 1.96-2.0(m,5H), 1.74-1.81(m,4H), 1.69(m,2H), 1.56-1.60(m,6H), 1.34-1.46(m,14H)；C37H57BrN2O6의 MS(m/z)：계산값은 705.76이고，실측값은 625.34(M-Br)이다.
이하 화합물은 상기 원료로 상기 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112019060693817-pct00304
Figure 112019060693817-pct00305
Figure 112019060693817-pct00306
Figure 112019060693817-pct00307
제조 12
1,3-비스(2-브로모에톡시)프로판
1,3-프로판디올 38g(0.50mol)을 500mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 수산화나트륨(60%) 40g(1.0mol)을 투입하여, 실온에서 15분 동안 교반하고, 1,2-디브로모에탄 752g(4.0mol)을 적가하여, 적가 완료 후, 환류하여 3시간 동안 반응시키고, 감압하여 용매 및 나머지 1,2-디브로모에탄을 제거한다. 잔류물에 디클로로메탄 500mL를 투입하여 용해시키고, 물로 3회 세척한 후(3×200mL), 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한다. 감압하여 용매를 제거하고 목표 생성물 80g을 수득하며, 수율은 61%이다.
제조 13
비스(2-브로모에톡시에틸)에테르
비스(2-하이드록시에틸)에테르 42.4g(0.40mol)을 400mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 수산화나트륨(60%) 33.6g(1.05mol)을 투입하여, 실온에서 25분 동안 교반하고, 1,2-디브로모에탄 752g(4.0mol)을 적가하여, 적가 완료 후, 환류하여 5시간 동안 반응시키고, 감압하여 용매 및 나머지 1,2-디브로모에탄을 제거한다. 잔류물에 디클로로메탄 400mL를 투입하여 용해시키고, 물로 3회 세척한 후(3×200mL), 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한다. 감압하여 용매를 제거하고 목표 생성물 70g을 수득하며, 수율은 54.7%이다.
실시예 45
브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(2-{2-[2-(2-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}에톡시)에톡시]에톡시}에틸)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
Figure 112019060693817-pct00308
(a) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡-1-(2-{2-[2-(2-에톡시)에톡시]에톡시}브로모에틸)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
250mL의 삼구 플라스크에 무수 에탄올 30mL를 투입하고, (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄 6.0g (19.02 mmol)(제조 2)을 투입하여, 교반하여 용해시킨 후, 다시 비스(2-브로모에톡시에틸)에테르(제조 13) 243.6g(760.8mmol)을 투입하고, 실온에서 교반하여 10시간 동안 반응시킨다. 감압하여 에탄올을 제거하고, 크로마토그래피로 잔류물 중 나머지 비스(2-브로모에톡시에틸)에테르를 제거한 후, 조제품을 디클로로메탄과 n-헥산(1/1)으로 결정화시켜, 목표 생성물 고체 9.3g을 수득하며, 수율은 76.9%이다. MS(m/z) 654.2，656.2.
(b) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(2-{2-[2-(2-{(R)-[2-(3-벤질옥시메틸-4-벤질옥시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}에톡시)에톡시]에톡시}에틸)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(R)-1-[(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸)페닐]-2-벤질아미노에탄올 2.396g (5.283mmol) (제조 1) 및 (a) 3.46g(5.283mmol)을 50mL의 반응 플라스크에 담고, 20mL의 다이옥산 용액을 투입하여 10분 동안 교반한 후, 다시 무수 탄산칼륨 1.475g(10.566mmol)을 투입하고, 반응 혼합물 온도를 80℃로 승온시키고, 이 온도에서 3시간 동안 반응시킨다. 박층을 검출하여 반응이 완전하면, 반응을 중지하고, 실온으로 냉각시켜, 여과하고, 불용물을 제거한다. 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물에 5mL의 이소프로판올을 투입하여 냉동시켜 결정화하고, 고체를 여과 수집하여 목표 생성물 2.8g을 수득하며, 수율은 57.5%이다. C51H69BrN2O8의 MS(m/z)：계산값은 918.0이고，실측값은 838.4(M-Br)이다.
(c) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(2-{2-[2-(2-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}에톡시)에톡시]에톡시}에틸)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(b)의 생성물 2.4g(2.61mmol)을 취하여 수소화 반응기에 담고, 30mL의 메탄올을 투입하여 용해시킨 후, 10%의 Pd-C 0.5g을 투입하고, 수소가스를 통입한다. 압력을 0.43MPa로, 온도는 실온으로 유지하여 20시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중지하고 촉매를 여과하여 제거한 후, 감압 농축시켜 건조하고, 잔류물을 이소프로판올로 결정화하여, 목표 화합물 고체 1.3g을 수득하며, 수율은 67.5%이다.
1HNMR(δppm)(DMSO-d6) 7.18-7.21(m,5H), 6.59-6.95(m,3H), 5.0(s,1H), 4.79(s,2H), 4.74(m,1H), 3.93(d,1H), 3.68(d,1H), 3.47-3.54(m,12H), 3.15(m,1H), 2.90(m,1H), 2.83(m,1H), 2.72(t,2H), 2.53(m,2H), 2.36(m,1H), 2.21(S,1H), 2.10(s,1H), 1.96-2.0(m,3H), 1.79-1.81(m,3H), 1.74(m,1H), 1.69(m,2H), 1.56-1.60(m,6H), 1.33-1.45(m,6H)；
C37H57BrN2O8의 MS(m/z)：계산값은 737.76이고，실측값은 657.3(M-Br)이다.
실시예 46
염화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(2-{2-[2-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포르밀아미노-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}에톡시)에톡시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
Figure 112019060693817-pct00309
(a) 염화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[2-(2-클로로에톡시)에톡시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
250mL의 삼구 플라스크에 무수 에탄올 30mL를 투입하고, (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄 6.0g (19.02 mmol)(제조 2)을 투입하여, 교반하여 용해시킨 후, 다시 1,2-비스(2-클로로에톡시)에탄(상하이 한홍(瀚鴻) 화공) 142.3g(760.8mmol)을 투입하고, 45℃로 승온시켜 6시간 동안 교반하여 반응시킨다. 감압하여 에탄올을 제거하고, 크로마토그래피로 잔류물 중 나머지 1,2-비스(2-클로로에톡시)에탄을 제거한 후, 조제품을 디클로로메탄과 n-헥산(3/1)으로 결정화시켜, 목표 생성물 8.3g을 수득하며, 수율은 86.8%이다. C26H41ClNO4의 MS(m/z)：계산값은 502.51이고，실측값은 466.24(M-Cl),468.23(M-Cl)이다.
(b) 염화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[2-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포르밀아미노-4-벤질옥시)페닐]에틸아미노}에톡시)에톡시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(R)-2-벤질옥시-1-[(4-벤질옥시-3-포르밀아미노)페닐]에탄올 1.882g (5.0mmol)(제조 4)과 (a) 2.568g(5.0mmol)을 50mL의 반응 플라스크에 담고, 30mL의 아세토니트릴을 투입하여 10분 동안 교반한 후, 다시 무수 탄산칼륨 1.5g(11.0mmol)을 투입하고, 반응 혼합물 온도를 75-80℃로 승온시키고, 이 온도에서 8시간 동안 반응시킨다. 박층을 검출하여 반응이 완전하면, 반응을 중지하고, 실온으로 냉각시켜, 여과하고, 불용물을 제거한다. 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물에 5mL의 이소프로판올을 투입하여 냉동시켜 결정화하고, 고체를 여과 수집하여 목표 생성물 2.4g을 수득하며, 수율은 63.8%이다. C42H58ClN3O7의 MS(m/z)：계산값은 752.38이고，실측값은 716.84(M-Cl)이다.
(c) 염화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(2-{2-[2-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포르밀아미노-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}에톡시)에톡시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(b)의 생성물 2.1g(2.79mmol)을 취하여 수소화 반응기에 담고, 25mL의 메탄올을 투입하여 용해시킨 후, 10%의 Pd-C 0.4g을 투입하고, 수소가스를 통입한다. 압력을 0.4-0.43MPa로, 온도는 실온으로 유지하여 10시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중지하고 촉매를 여과하여 제거한 후, 감압 농축시켜 건조하고, 잔류물을 이소프로판올로 결정화하여, 목표 화합물 고체 1.1g을 수득하며, 수율은 59.5%이다.
1HNMR(δppm)(DMSO-d6) 8.20(s,1H), 7.40(dd,1H), 7.19-7.21(m,5H), 6.64-6.76(m,2H), 5.01(s,1H), 4.73(m,1H), 4.0(s,1H), 3.93(d,2H), 3.68(d,2H), 3.47-3.54(m,8H), 3.15(m,1H), 2.90(m,1H), 2.84(m,1H), 2.72(t,2H), 2.53(d,2H), 2.10(s,1H), 2.0(m,3H), 1.79-1.81(m,3H), 1.75(m,1H), 1.68(m,2H), 1.55-1.61(m,6H), 1.34-1.46(m,6H)； C35H52ClN3O7의 MS(m/z)：계산값은 662.26이고，실측값은 626.74(M-Cl)이다.
이상의 원료와 실시예 45 및 46의 방법에 따라 이하 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112019060693817-pct00310
Figure 112019060693817-pct00311
제조 14
2-[(4-브로모에톡시)페닐]에틸알코올
(a) 4-[2-하이드록시에틸]페놀
메틸 p-하이드록시페닐 아세테이트 166g(1.0mol)을 500mL의 메탄올에 용해시키고, 빙욕으로 냉각시킨 후, 수소화 붕소 나트륨 56.75g(1.50mol)을 분할 투입하여 약 2시간 동안 투입 완료한다. 계속 교반하여 2시간 동안 반응시키고, 박층을 검출하여, 원료의 반응이 완전하면, 감압하여 용매를 제거한다. 잔류물에 물을 투입하여 용해시키고, 2M의 염산을 이용하여 pH를 2로 조절하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하여(300Ml×3), 추출액을 병합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과 제거하고, 감압하여 용매를 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트와 석유 에테르(1/5)로 결정화하여 목표 화합물 120.0g을 수득하며, 수율은 86.9%이다.
(b) 2-[(4-브로모에톡시)페닐]에틸알코올
(a)의 생성물 30g(0.217mol)을 300mL의 에탄올에 용해시키고, 탄산수소나트륨 22.4g(0.26mol)을 투입하고, 이와 동시에 1,2-디브로모에탄 188g(1.0mol)을 투입하여, 가열 교반하고, 50℃에서 5시간 동안 반응시킨 후, 감압하여 용매와 여분의 1,2-디브로모에탄을 제거한다. 잔여물을 디클로로메탄 300mL로 용해시키고, 물로 3회 세척하여(100mL×3), 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 감압하여 용매를 제거한 목표 화합물 35.0g을 수득하며, 수율은 65.8%이다. m/z 245.01，247.05(M+H).
제조 15
2-[(4-브로모프로폭시)페닐]에틸알코올
(a)의 생성물 30g(0.217mol)을 300mL의 에탄올에 용해시키고, 탄산수소나트륨 22.4g(0.26mol)을 투입하고, 이와 동시에 1,2-디브로모에탄 202g(1.0mol)을 투입하여, 가열 교반하고, 50℃에서 6시간 동안 반응시킨 후, 감압하여 용매와 여분의 1,3-디브로모프로판을 제거한다. 잔여물을 디클로로메탄 300mL로 용해시키고, 물로 3회 세척하여(100mL×3), 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 감압하여 용매를 제거한 목표 화합물 40.0g을 수득하며, 수율은 71.1%이다. m/z 259.03，261.04(M+H).
제조 16
3-(4-브로모프로폭시페닐)프로판올
(a) 4-(3-하이드록시프로필)페놀
메틸 p-하이드록시페닐 프로피오네이트 45.0g(0.25mol)을 200mL의 메탄올에 용해시키고, 빙욕으로 냉각시킨 후, 수소화 붕소 나트륨 14.2g(0.375mol)을 분할 투입하여 약 2시간 동안 투입 완료한다. 계속 교반하여 2시간 동안 반응시키고, 박층을 검출하여, 원료의 반응이 완전하면, 감압하여 용매를 제거한다. 잔류물에 물을 투입하여 용해시키고, 2M의 염산을 이용하여 pH를 2로 조절하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하여(300Ml×3), 추출액을 병합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과 제거하고, 감압하여 용매를 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트와 석유 에테르(1/5)로 결정화하여 목표 화합물 32.0g을 수득하며, 수율은 84.2%이다.
(b) 3-(4-브로모프로폭시페닐)프로판올
(a)의 생성물 30g(0.197mol)을 300mL의 에탄올에 용해시키고, 탄산수소나트륨 22.4g(0.26mol)을 투입하고, 이와 동시에 1,3-디브로모프로판 161.6g(0.80mol)을 투입하여, 가열 교반하고, 50℃에서 5시간 동안 반응시킨 후, 감압하여 용매와 여분의 1,3-디브로모프로판을 제거한다. 잔여물을 디클로로메탄 300mL로 용해시키고, 물로 3회 세척하여(100mL×3), 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 감압하여 용매를 제거한 목표 화합물 25.0g을 수득하며, 수율은 46.5%이다. m/z 273.03，275.04(M+H).
제조 17
4-브로모프로폭시 벤질알코올
제조 16의 (b)의 방법을 참조하여 제조하며, 수율은 75.1%이다. m/z 245.01，247.0(M+H).
제조 18
1-(4-브로모프로폭시페닐)프로파논
1-(4-하이드록시페닐)프로파논 45g(0.30mol)을 300mL의 에탄올에 용해시키고, 탄산칼륨 62.1(0.45mol)을 투입하고, 1,3-디브로모프로판 161.6g(0.80mol)을 동시에 투입하고 교반하여, 실온에서 5시간 동안 반응시킨 후, 감압하여 용매와 여분의 1,3-디브로모프로판을 제거한다. 잔여물을 디클로로메탄 250mL로 용해시키고, 물로 3회 세척하여(100mL×3), 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 감압하여 용매를 제거한 목표 화합물 44.8.0g을 수득하며, 수율은 52.5%이다. m/z 285.01，287.02(M+H).
제조 19
1-(4-브로모에톡시페닐)프로파논
제조 18의 방법을 참조하여 제조하며, 수율은 62.3%이다. m/z 271.03，273.02 (M+H).
제조 20
4-브로모프로폭시-3,5-디클로로벤질알코올
(a) 4-하이드록시-메틸 3,5-디클로로벤조에이트
4-하이드록시-3,5-디클로로벤조에이트 62.1g(0.30mol)을 300mL의 메탄올에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 3g을 투입하여, 반응 혼합물을 6시간 동안 가열 환류시키고, 감압하여 용매를 제거한다. 잔류물을 500mL의 디클로로메탄으로 용해시키고, 물로 3회 세척하여(200mL×3), 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과 제거하고, 용매를 제거하여 목표 생성물 56.3g을 수득하며, 수율은 84.9%이다. m/z219.01(M-H).
(b) 4-하이드록시-3,5-디클로로벤질알코올
(a) 56g(0.253mol)을 300mL의 메탄올에 용해시키고, 빙욕으로 냉각시킨 후, 수소화 붕소 나트륨 15.13g(0.253mol)을 분할 투입하여 약 1.5시간 동안 투입 완료한다. 계속 교반하여 2시간 동안 반응시키고, 박층을 검출하여, 원료의 반응이 완전하면, 감압하여 용매를 제거한다. 잔류물에 물을 투입하여 용해시키고, 2M의 염산을 이용하여 pH를 2로 조절하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하여(300Ml×3), 추출액을 병합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과 제거하고, 감압하여 용매를 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트와 석유 에테르(1/5)로 결정화하여 목표 화합물 30.3g을 수득하며, 수율은 62.0%이다. m/z192.02(M-H).
(c) 4-브로모프로폭시-3,5-디클로로벤질알코올
제조 16의 (b)의 방법을 참조하여 제조하며, 수율은 68.5%이다. m/z311.03(M-H).
제조 21
4-(3-브로모프로폭시)아세토페논
4-하이드록시아세토페논 40.8g(0.30mol)을 400mL의 메탄올에 용해시키고, 탄산칼륨 62.1(0.45mol)을 투입한 후, 1,3-디브로모프로판 161.6g(0.80mol)을 동시에 투입하고 교반하여, 실온에서 10시간 동안 반응시키고, 감압하여 용매와 여분의 1,3-디브로모프로판을 제거한다. 잔여물을 디클로로메탄 250mL로 용해시키고, 물로 3회 세척하여(100mL×3), 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 감압하여 용매를 제거한 목표 화합물 44.8g을 수득하며, 수율은 58.1%이다. m/z 257.01，259.01(M+H).
제조 22
2-(4-브로모프로폭시페닐)-2-프로판올
(a) 2-(4-벤질옥시페닐)-2-프로판올
4-벤질옥시 브로모벤젠 62.3g(0.25mol)을 300mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤가스 보호하에 금속 마그네슘 6.3g(0.263mol)을 투입하고, 촉매량의 요오드를 투입하여, 30분 동안 가열 환류시킨다. 아세톤 58g(1mol)을 적가하고, 적가 완료 후 계속 환류시켜 3시간 동안 반응시키고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 빙욕으로 냉각하에 2M의 염산 132mL를 적가하고, 감압하여 테트라하이드로퓨란과 여분의 아세톤을 제거한다. 나머지 수상을 에틸에테르로 3회 추출하고(200mLx3), 무수 황산마그네슘으로 하룻밤 동안 건조시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 건조되도록 농축시켜 목표 생성물 38.8g을 수득하며, 수율은 68.0%이다. m/z 228.11.
(b) 2-(4-하이드록시페닐)-2-프로판올
(a)의 생성물 35g(0.153mol)을 150mL의 메탄올에 용해시키고, 10%의 Pd-C 2.4g을 투입한 후 수소가스를 통입하고, 압력을 0.4-0.43MPa로, 온로를 실온으로 유지시킨다. 4시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중지하고, 촉매를 여과하여 제거한 후 감압 농축 건조시켜 목표 생성물 18.8g을 수득하며, 수율은 80.7%이다. m/z152.08.
(c) 2-(4-브로모프로폭시페닐)-2-프로판올
(b)의 생성물 15.8g(0.104mol)을 200mL의 메탄올에 용해시키고, 탄산칼륨 31.1(0.225mol)을 투입하고, 1,3-디브로모프로판 80.8g(0.40mol)을 동시에 투입하고 교반하여, 실온에서 20시간 동안 반응시킨 후, 감압하여 용매와 여분의 1,3-디브로모프로판을 제거한다. 잔여물을 디클로로메탄 250mL로 용해시키고, 물로 3회 세척하여(100mLX3), 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 감압하여 용매를 제거한 목표 화합물 24.8g을 수득하며, 수율은 87.3%이다. m/z 272.04，274.0.
제조 23
4-(3-브로모프로폭시)프로피오닐벤젠
제조 22의 (c)의 방법을 참조하여 제조하며, 수율은 65.8%이다. m/z270.02，272.02.
제조 24
1-[4-(2-브로모에톡시)페닐]-2-메틸-2-프로판올
(a) 1-[(4-벤질옥시)페닐]-2-메틸-2-프로판올
4-벤질옥시 브로모벤젠 131.50g(0.50mol)을 600mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 아르곤가스 보호하에 금속 마그네슘 12.6g(0.526mol)을 투입하고, 촉매량의 요오드를 투입하여, 30분 동안 가열 환류시킨다. 아세톤 116g(2.0mol)을 적가하고, 적가 완료 후 계속 실온에서 교반하여 4시간 동안 반응시키고, 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시킨 다음, 2M의 염산 266mL를 적가하고, 감압하여 테트라하이드로퓨란과 여분의 아세톤을 제거한다. 나머지 수상을 에틸에테르로 3회 추출하고(400mL×3), 무수 황산마그네슘으로 하룻밤 동안 건조시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 건조되도록 농축시켜 목표 생성물 91.2g을 수득하며, 수율은 75.28%이다. m/z 242.31.
(b) 1-[(4-하이드록시)페닐]-2-메틸-2-프로판올
(a)의 생성물 88.0g(0.363mol)을 400mL의 메탄올에 용해시키고, 10%의 Pd-C 4.4g을 투입한 후 수소가스를 통입하고, 압력을 0.4-0.43MPa로, 온로를 실온으로 유지시킨다. 5시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중지하고, 촉매를 여과하여 제거한 후 감압 농축하여 건조시킨 다음, 잔여물을 디클로로메탄/석유 에테르(1:1)로 결정화하여 목표 생성물 53.4g을 수득하며, 수율은 88.6%이다. m/z166.1.
(c) 1-[4-(2-브로모에톡시)페닐]-2-메틸-2-프로판올
(b)의 생성물 20.8g(0.125mol)을 200mL의 메탄올에 용해시키고, 탄산칼륨 31.1(0.225mol)을 투입하고, 1,2-디브로모에탄 75.2g(0.40mol)을 동시에 투입하고 교반하여, 실온에서 20시간 동안 반응시킨 후, 감압하여 용매와 여분의 1,2-디브로모에탄을 제거한다. 잔여물을 디클로로메탄 250mL로 용해시키고, 물로 3회 세척하여(100mLX3), 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 감압하여 용매를 제거한 목표 화합물 21.9g을 수득하며, 수율은 80.3%이다. m/z 272.04，274.0.
제조 25
1-[4-(2-브로모프로폭시)페닐]-2-메틸-2-프로판올
제조 24의 (b)의 방법을 참조하여 제조하며, 수율은 78.9%이다. m/z 286.05，288.0.
제조 26
3-메틸-4-(3-브로포프로폭시)아세토페논
4-하이드록시-3-메틸아세토페논 30.38g(0.20mol)을 300mL의 메탄올에 용해시키고, 탄산칼륨 31.1(0.225mol)을 투입하고, 1,3-디브로모프로판 121.2g(0.60mol)을 동시에 투입하고 교반하여, 실온에서 20시간 동안 반응시킨 후, 감압하여 용매와 여분의 1,3-디브로모프로판을 제거한다. 잔여물을 디클로로메탄 250mL로 용해시키고, 물로 3회 세척하여(100mLX3), 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 감압하여 용매를 제거한 목표 화합물 28.3g을 수득하며, 수율은 52.2%이다. m/z 270.02，272.0.
제조 27
3-메톡시-4-(3-브로모프로폭시)아세토페논
제조 26의 방법을 참조하여 제조하며, 수율은 65.8%이다. m/z 286.02，288.0.
제조 28
(R)-(-)-3-[(R)-2-벤질옥시포르밀옥시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄
제조 2(e)의 생성물 31.45g(0.10mol)을 300mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 빙욕으로 냉각시켜, 트리에틸아민 20.0g을 투입하고, 5분 동안 교반한 후 반응 온도를 10℃ 이하로 제어하여, 벤질옥시카르보닐클로라이드 20.40g(0.12mol)을 적가하고, 이 온도에서 4시간 동안 반응시킨다. 여과하여, 여과액에 200mL의 디클로로메탄을 투입하여 희석시킨 후, 탄산수소나트륨 포화용액으로 3회 세척하고(200mL×3), 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하여 일부 용제 약 350mL를 제거하고, 석유 에테르 200mL를 투입하고 냉각시켜 결정화하며, 목표 화합물 40.50g을 수득하며, 수율은 90.1%이다. MS 449.26.
실시예 57
브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}에틸)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
벤조산 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}에틸)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
Figure 112019060693817-pct00312
Figure 112019060693817-pct00313
(a) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-벤질옥시포르밀옥시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[2-(4-하이드록시에틸페녹시)에틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
250mL의 삼구 플라스크에 무수 에탄올 30mL를 투입하고, (R)-(-)-3-[(R)-2-벤질옥시포르밀옥시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄 20.0g(44.50mmol)(제조 28)을 투입하여, 교반하여 용해시킨 후, 다시 (4-브로모에톡시)페네틸알코올(제조 14) 69.9g(285.3mmol)을 투입하고, 실온에서 교반하여 12시간 동안 반응시킨다. 감압하여 에탄올을 제거하고, 컬럼 크로마토그래피로 잔류물 중의 여분의 (4-브로모에톡시)페네틸알코올을 제거한 후, 조제품을 디클로로메탄과 n-헥산(1/2)으로 결정화시켜, 목표 생성물 20.61g을 수득하며, 수율은 75.4%이다. MS(m/z) 614.23.
(b) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-벤질옥시포르밀옥시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[2-(4-메틸설포닐옥시에틸페녹시)에틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(a)의 생성물 19.3g(31.4mmol)을 150mL의 디클로로메탄에 용해시키고, N-메틸모르폴린 5.0g(50.0mmol)을 투입하여, 빙욕으로 냉각시킨 후, 메탄설포닐 클로라이드 5.50g(48.0mmol)을 적가하고, 이 온도에서 계속 교반하여 4시간 동안 반응시칸 후, 감압하여 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피로 목표 생성물 18.8g을 수득하며, 수율은 87.8%이다. MS(m/z) 682.21.
(c) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-벤질옥시메틸-4-벤질옥시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}에틸)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(R)-1-[(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸)페닐]-2-벤질아미노에탄올 2.396g (5.283mmol)(제조 1)과 (b) 3.57g(5.283mmol)을 50mL의 반응 플라스크에 담고, 20mL의 다이옥산을 투입하여, 10분 동안 교반한 후, 무수 탄산칼륨 1.475g(10.566mmol)을 투입하고, 반응 혼합물 온도를 80℃로 승온시켜, 이 온도에서 5시간 동안 반응시킨다. 박층을 검출하여 반응이 완전하면, 반응을 중지하고 실온으로 냉각시킨다. 여과하여 불용물을 제거하고, 여과액을 감압하여 용매를 제거한 후, 잔류물에 5mL의 이소프로판올을 투입하고 냉동시켜 결정화하고, 고체를 여과 수집하여 목표 생성물 2.85g을 수득하며, 수율은 51.87%이다. C61H61BrN2O8의 MS(m/z)：계산값은 1040.0이고，실측값은 959.4(M-Br)이다.
(d) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}에틸)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(c)의 생성물 2.60g(2.50mmol)을 취하여 수소화 반응기에 담고, 18mL의 메탄올을 투입하여 용해시키며, 10%의 Pd-C 0.5g을 투입하고, 수소가스를 통입한다. 압력을 0.43MPa로, 온도를 실온으로 유지시키고, 24시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중지하고, 촉매를 여과하여 제거한 후 건조될 때까지 감압 농축시키고, 잔류물을 이소프로판올로 결정화하여 목표 화합물 고체 1.2g을 수득하며, 수율은 66.0%이다.
1HNMR(δppm)(DMSO-d6) 7.19-7.21(m,5H), 7.01(d,2H), 6.59-6.95(m,5H),5.0(s,1H), 4.79(s,2H), 4.74(m,1H), 4.04(t,2H), 3.93(d,1H), 3.68(d,1H), 3.15(m,1H), 2.67-2.90(m,8H), 1.96-2.0(m,5H), 1.79-1.81(m,3H), 1.74(m,1H), 1.69(m,2H), 1.56-1.60(m,6H), 1.34-1.45(m,6H)；
C39H53BrN2O6의 MS(m/z)：계산값은 725.75이고，실측값은 645.32(M-Br)이다.
(e) 벤조산 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}에틸)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(d)의 생성물 0.545g(0.75mmol)을 50mL의 물에 용해시키고, 강알칼리성 음이온교환 컬럼으로 흡착하여 용리시킨 후, 용리액을 50mL까지 감압 농축시키고, 벤조산 100mg을 함유한 2mL의 에탄올 용액을 투입하여 5분 동안 교반하고, 건조될 때까지 감압 농축시킨다. 잔류물을 이소프로판올로 결정화하여 목표 생성물 0.42g을 수득하며, 수율은 72.9%이다. 원소분석(%)(계산값) C 71.98(72.04), H 7.52(7.62), N3.61(3.65).
실시예 58
브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}메틸)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
Figure 112019060693817-pct00314
(a) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-벤질옥시포르밀옥시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[3-(4-하이드록시메틸페녹시)프로필]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 57의 (a)의 방법에 따라 제조한다.
(b) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-벤질옥시포르밀옥시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[3-(4-메틸설포닐옥시메틸페녹시)프로필]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 57의 (b)의 방법에 따라 제조한다.
(c) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-벤질옥시포르밀옥시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-벤질옥시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}메틸)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
8-벤질옥시-5-[(R)-2-벤질아미노-1-하이드록시에틸]-(1H)-퀴놀린-2-온(one)
(a) 8-아세톡시-(1H)-퀴놀린-2-온 2.0g(5.0mmol)(제조 3)과 (b) 3.20g(5.0mmol)을 50mL의 반응 플라스크에 담고, 20mL의 다이옥산을 투입하여 10분 동안 교반한 후, 무수 탄산칼륨 1.475g(10.566mmol)을 투입하고, 반응 혼합물 온도를 80℃로 승온시키고, 이 온도에서 5시간 동안 반응시킨다. 박층을 검출하여 반응이 완전해진 후, 반응을 중지하고 실온으로 냉각시킨다. 여과하여 불용물을 제거하고, 여과액을 감압하여 용매를 제거한 후, 잔류물에 5mL의 이소프로판올을 투입하고 냉동시켜 결정화하고, 고체를 여과 수집하여 목표 생성물 2.6g을 수득하며, 수율은 52.6%이다. C56H64BrN3O8의 MS(m/z)：계산값은 986.89이고，실측값은 906.35(M-Br)이다.
(d) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}메틸)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(c)의 생성물 2.40g(2.43mmol)을 취하여 수소화 반응기에 담고, 20mL의 메탄올을 투입하여 용해시키며, 10%의 Pd-C 0.5g을 투입하고, 수소가스를 통입한다. 압력을 0.43MPa로, 온도를 실온으로 유지시키고, 15시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중지하고, 촉매를 여과하여 제거한 후 건조될 때까지 감압 농축시키고, 잔류물을 이소프로판올로 결정화하여 목표 화합물 고체 1.08g을 수득하며, 수율은 58.2%이다.
1HNMR(δppm)(DMSO-d6)8.01(s,1H), 7.35(d,1H), 7.19-7.21(m,5H), 6.95(d,2H), 6.71(d,1H), 6.57-6.65(m,3H), 6.52(d,1H), 5.01(s,1H), 4.74(m,1H), 3.94(m,3H), 3.81(t,2H), 3.68(d,1H), 3.15(m,1H), 2.90(m,1H), 2.84(m,1H), 2.36(m,2H), 2.10(s,1H), 2.0(m,4H), 1.79-1.82(m,5H), 1.75(m,1H), 1.68(m,2H), 1.56-1.60(m,6H), 1.35-1.46(m,6H).
C41H52BrN3O6의 MS(m/z)：계산값은 762.772.이고，실측값은 682.30(M-Br)이다.
실시예 59
브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[(3,5-디클로로-4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포르밀아미노-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}메틸)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
Figure 112019060693817-pct00315
(a) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-벤질옥시포르밀옥시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[(3,5-디클로로-4-(하이드록시메틸)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 57의 (a)의 방법에 따라 제조한다.
(b) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-벤질옥시포르밀옥시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[(3,5-디클로로-4-(메틸설포닐옥시메틸)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 57의 (b)의 방법을 참고하여 제조한다.
(c) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-벤질옥시포르밀옥시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[(3,5-디클로로-4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포르밀아미노-4-벤질옥시)페닐]에틸아미노}메틸)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(R)-2-벤질아미노-1-[(4-벤질옥시-3-포르밀아미노)페닐]에탄올 1.882g (5.0mmol)(제조 4)과 (b) 3.69g(5.0mmol)을 50mL의 반응 플라스크에 담고, 30mL의 아세토니트릴을 투입하여 10분 동안 교반한 후, 무수 탄산칼륨 1.5g(11.0mmol)을 투입하고, 반응 혼합물 온도를 65-70℃로 승온시켜, 이 온도에서 10시간 동안 반응시킨다. 박층을 검출하여, 반응이 완전해진 후, 반응을 중지하고, 실온으로 냉각시켜 여과하고, 불용물을 제거한다. 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물에 5mL의 이소프로판올을 투입하고 냉동시켜 결정화하며, 고체를 여과 수집하여 목표 생성물 2.92g을 수득하며, 수율은 56.6%이다. C54H62BrCl2N3O8의 MS(m/z)：계산값은 1031.76이고，실측값은 950.27(M-Br)이다.
(d) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[(3,5-디클로로-4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포르밀아미노-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}메틸)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(c)의 생성물 2.80g(2.71mmol)을 취하여 수소화 반응기에 담고, 30mL의 메탄올을 투입하여 용해시키며, 10%의 Pd-C 0.8g을 투입하고, 수소가스를 통입한다. 압력을 0.4-0.43MPa로, 온도를 실온으로 유지시키고, 15시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중지하고, 촉매를 여과하여 제거한 후 건조될 때까지 감압 농축시키고, 잔류물을 이소프로판올로 결정화하여 목표 화합물 고체 1.38g을 수득하며, 수율은 63.1%이다.
1HNMR(δppm)(DMSO-d6) 8.20(s,1H), 7.40(m,1H), 7.18-7.21(m,5H), 6.84(d,2H), 6.64-6.76(m,2H), 5.01(s,1H), 4.73(m,1H), 4.01(s,1H), 3.93(m,3H), 3.81(d,2H), 3.68(d,1H), 3.15(m,1H), 2.90(m,1H), 2.83(m,1H), 2.36(m,2H), 2.10(s,2H), 1.98-2.0(m,3H), 1.79-1.81(m,5H), 1.75(m,1H), 1.69(m,2H), 1.55-1.61(m,6H), 1.34-1.46(m,6H)；C39H50BrCl2N3O6의 MS(m/z)：계산값은 807.64이고，실측값은 726.22(M-Br)이다.
실시예 60
브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}이소부틸)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
Figure 112019060693817-pct00316
(a) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-벤질옥시포르밀옥시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-하이드록시-2-메틸)프로필페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 57의 (a)의 방법에 따라 제조한다.
(b) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-벤질옥시포르밀옥시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-메틸설포닐옥시-2-메틸)프로필페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 57의 (b)의 방법을 참고하여 제조한다.
(c) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-벤질옥시포르밀옥시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-벤질옥시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}이소부틸)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
8-[(1R)-1-하이드록시-2-벤질아민]에틸-5-벤질옥시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 2.02g(5.0mmol)(제조 5)과 (b) 3.57g(5.0mmol)을 50mL의 반응 플라스크에 담고, 30mL의 다이옥산을 투입하여 10분 동안 교반한 후, 무수 탄산칼륨 1.0g(7.35mmol)을 투입하고, 반응 혼합물 온도를 55-60℃로 승온시켜, 이 온도에서 10시간 동안 반응시킨다. 박층을 검출하여, 반응이 완전해진 후, 반응을 중지하고, 실온으로 냉각시켜 여과하고, 불용물을 제거한다. 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물에 10mL의 이소프로판올을 투입하고 냉동시켜 결정화하며, 고체를 여과 수집하여 목표 생성물 2.98g을 수득하며, 수율은 58.5%이다.
C57H68BrN3O9의 MS(m/z)：계산값은 1018.93이고，실측값은 938.38(M-Br)이다.
(d) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}이소부틸)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(c)의 생성물 2.80g(2.75mmol)을 취하여 수소화 반응기에 담고, 20mL의 메탄올을 투입하여 용해시키며, 10%의 Pd-C 0.8g을 투입하고, 수소가스를 통입한다. 압력을 0.43MPa로, 온도를 실온으로 유지시키고, 12시간 동안 반응시킨 후, 수소 흡수를 중지하고, 반응을 중지한다. 촉매를 여과하여 제거한 후 건조될 때까지 감압 농축시키고, 잔류물을 이소프로판올로 결정화하여 목표 화합물 고체 1.46g을 수득하며, 수율은 66.8%이다.
1HNMR(δppm)(DMSO-d6) 8.01(s,1H)，7.18-7.20(m,5H), 7.01(d,2H), 6.72(d,2H),6. 65(d,1H),6.20 (d,1H),5.01(s,1H), 4.87(s,2H), 4.74(m,1H), 4.04(t,2H), 3.93(s,1H), 3.68(d,1H), 3.14(m,1H), 2.91(m,1H), 2.84(m,1H), 2.78(t,2H), 2.59(s,2H), 2.10(m,2H), 2.0(m,2H), 1.96(m,1H), 1.79-1.81(m,3H), 1.75(m,1H), 1.69(m,2H), 1.56-1.60(m,6H), 1.34-1.46(m,6H), 1.15 (s,6H).
C42H56BrN3O7의 MS(m/z)：계산값은 794.93이고，실측값은 714.33(M-Br)이다.
제조 29
(R)-1-[(4-하이드록시-3-하이드록시메틸)페닐]-2-아미노에탄올
제조 1(g)의 생성물 44g(0.10mol)을 300mL의 메탄올에 용해시킨 후, 수소화 반응기에 담고, 10%의 Pd-C 6.6g을 투입하여 수소가스를 통입한다. 압력을 0.43MPa로 유지하고, 실온에서 20시간 동안 수소화 반응을 실시한 후, 수소 흡수를 중지하고, 반응을 중지한다. 촉매를 여과하여 제거한 후 건조될 때까지 감압 농축시키고, 잔류물을 이소프로판올로 결정화하여 목표 화합물 고체 15.6g을 수득하며, 수율은 85.1%이다. MS(m/z)182.09(M-H).
제조 30
8-하이드록시-5-[(R)-2-아미노-1-하이드록시에틸]-(1H)-퀴놀린-2-온
제조 3의 (f) 생성물을 취하여, 제조 29의 방법에 따라 제조한다.
제조 31
(R)-2-아미노-1-[(4-하이드록시-3-포르밀아미노)페닐]에탄올
제조 4의 (d) 생성물을 취하여, 제조 29의 방법에 따라 제조한다.
제조 32
8-[(1R)-1-하이드록시-2-아미노]에틸-6-하이드록시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
제조 5의 (g) 생성물을 취하여, 제조 29의 방법에 따라 제조한다.
실시예 61
브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포르밀아미노-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}프로필)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
Figure 112019060693817-pct00317
(a) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[2-(4-아세토닐페녹시)에틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 57의 (a)의 방법에 따라 제조한다.
(b) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-벤질옥시포르밀옥시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포르밀아미노-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}프로필)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 3의 (b)의 방법을 참고한다.
(R)-2-아미노-1-[(4-하이드록시-3-포르밀아미노)페닐]에탄올 0.981g(5.0mmol)(제조 31)과 (a) 2.86g(5.0mmol)을 50mL의 반응 플라스크에 담고, 50mL의 디클로로메탄을 투입하여 10분 동안 교반한 후, 트리아세틸 수소화 붕소 나트륨 1.27g(6.0mmol)을 투입하고, 한 방울의 아세트산을 첨가하여 촉매화한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시키고, 박층을 검출하여 반응이 완전해진 후, 반응을 중지하고, 실온으로 냉각시켜 여과하고, 불용물을 제거한다. 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물에 5mL의 에탄올을 투입하고 냉동시켜 결정화하고, 고체를 여과 수집하여 목표 생성물 1.56g을 수득하며, 수율은 73.6%이다.
1HNMR(δppm)(DMSO-d6) 8.20(s,1H), 7.40(m,1H), 7.18-7.20(m,5H), 7.01(d,2H), 6.72(d,2H), 6.66-6.71(m,2H), 5.0(s,1H), 4.74(m,1H), 4.04(t,2H), 4.0(s,1H), 3.92(d,1H), 3.67(d,1H), 3.15-3.18(m,2H), 2.91(m,1H), 2.78(t,2H), 2.54(m,2H), 2.76-2.51(dd,2H), 2.10(s,1H), 1.96-2.0(m,4H), 1.79-1.81(m,3H), 1.75(m,1H), 1.69(m,2H), 1.55-1.61(m,6H), 1.34-1.46(m,6H)，1.10(d,3H)；C40H54BrN3O6의 MS(m/z)：계산값은 752.78이고，실측값은 671.32(M-Br)이다.
(C) 화합물 61-S와 화합물 61-R의 제조
(b)의 생성물 0.80g을 5mL의 메탄올에 용해시키고, 제조 컬럼으로 분리 정제한 후, 아세토니트릴과 물로 혼합하고 기울기 용리를 실시하여, 각각 61-S와 61-R 성분을 수집한 후, 감압하여 용매를 제거한다. 잔류물을 각각 에탄올로 결정화하여 화합물 (61-S) 0.28g, 화합물 (63-R) 0.31g을 수득한다.
실시예 62
브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드퀴놀린-5-일)]에틸아미노}프로필렌)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
Figure 112019060693817-pct00318
(a) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[3-(4-프로피오닐페녹시)프로필)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 57의 (a)의 방법에 따라 제조한다.
(b) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드퀴놀린-5-일)]에틸아미노}프로필렌)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
트리아세틸 수소화 붕소 나트륨 1.27g(6.0mmol)을 50mL의 디클로로메탄에 현탁시키고, 8-하이드록시-5-[(R)-2-아미노-1-하이드록시에틸]-(1H)-퀴놀린-2-온(제조 30) 1.10g(5.0mmol)과 (a) 3.0g(5.0mmol)을 투입하고, 한 방울의 아세트산을 첨가하여 촉매화한다. 실온에서 계속 교반하여 20시간 동안 반응시키고, 박층을 검출하여 반응이 완전해진 후, 반응을 중지하고, 실온으로 냉각시켜 여과하고, 불용물을 제거한다. 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물에 8mL의 에탄올을 투입하고 냉동시켜 결정화하며, 고체를 여과 수집하여 목표 생성물 2.3g을 수득하며, 수율은 58.2%이다.
1HNMR(δppm)(DMSO-d6)8.01(s,1H), 7.36(d,1H), 7.19-7.21(m,5H), 7.02(d,2H), 6.71(m,3H)6.56(d,1H), 6.52(d,1H), 5.01(s,1H), 4.74(m,1H), 3.94-3.90(m,4H), 3.67(d,1H), 3.16(m,1H), 2.91(m,1H), 2.84(m,1H), 2.36(m,2H) , 2.10(s,1H), 2.0(m,3H), 1.79-1.81(m,5H), 1.75-1.74(m,3H), 1.69(m,2H), 1.55-1.61(m,6H), 1.35-1.46(m,6H)，0.96(t,3H).
C43H56BrN3O6의 MS(m/z)：계산값은 790.82이고，실측값은 719.32(M-Br)이다.
(C) 화합물 62-S와 화합물 62-R의 제조
(b)의 생성물 1.10g을 10mL의 메탄올에 용해시키고, 제조 컬럼으로 분리 정제한 후, 메탄올과 물로 혼합하고 기울기 용리를 실시하여, 각각 62-S와 62-R 성분용리액을 수집한 후, 감압하여 용매를 제거한다. 잔류물을 각각 이소프로판올로 결정화하여 화합물 62-S 0.35g, 화합물 62-R 0.30g을 수득한다.
실시예 63
브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[(4-(3-메틸-1-{ (R)- [2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}에틸렌)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
Figure 112019060693817-pct00319
(a) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[(4-아세틸-3-메틸)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 57의 (a)의 방법을 참고하여 제조한다.
(b) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[(4-(3-메틸-1-{ (R)- [2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}에틸렌)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
트리아세틸 수소화 붕소 나트륨 1.27g(6.0mmol)을 50mL의 디클로로메탄에 현탁시키고, 8-하이드록시-5-[(R)-2-아미노-1-하이드록시에틸]-(1H)-퀴놀린-2-온(제조 30) 1.12g(5.0mmol)과 (a) 2.93g(5.0mmol)을 투입하고, 한 방울의 아세트산을 첨가하여 촉매화한다. 실온에서 계속 교반하여 18시간 동안 반응시키고, 박층을 검출하여 반응이 완전해진 후, 반응을 중지하고, 실온으로 냉각시켜 여과하고, 불용물을 제거한다. 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물에 6mL의 에탄올을 투입하고 냉동시켜 결정화하며, 고체를 여과 수집하여 목표 생성물 1.86g을 수득하며, 수율은 46.8%이다.
1HNMR(δppm)(DMSO-d6) 8.02(s,1H)，7.19-7.21(m,5H), 6.82(m,2H), 6.65-6.60(m,2H), 6.20 (d,1H), 5.0(s,1H), 4.88s,2H), 4.74(m,1H), 4.08(q,1H), 3.94(m,3H), 3.68(d,1H), 3.15(m,1H), 2.91(m,1H), 2.84(m,1H), 2.35(m,4H), 2.09(m,1H), 2.0(m,2H), 1.96(m,1H), 1.79-1.81(m,5H), 1.75(m,1H), 1.69(m,2H), 1.56-1.60(m,6H), 1.34-1.46(m,9H).
C42H56BrN3O7의 MS(m/z)：계산값은 794.81이고，실측값은 714.30(M-Br)이다.
(C) 화합물 63-S와 화합물 63-R의 제조
(b)의 생성물 0.60g을 3mL의 메탄올에 용해시키고, 제조 컬럼으로 분리 정제한 후, 아세토니트릴과 물로 혼합하고 기울기 용리를 실시하여, 각각 63-S와 63-R 성분을 수집한 후, 감압하여 용매를 제거한다. 잔류물을 각각 에탄올로 결정화하여 화합물 63-S 0.146g, 화합물 63-R 0.187g을 수득한다.
이하 화합물은 상기 원료 및 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112019060693817-pct00320
Figure 112019060693817-pct00321
Figure 112019060693817-pct00322
Figure 112019060693817-pct00323
Figure 112019060693817-pct00324
Figure 112019060693817-pct00325
Figure 112019060693817-pct00326
Figure 112019060693817-pct00327
Figure 112019060693817-pct00328
Figure 112019060693817-pct00329
Figure 112019060693817-pct00330
Figure 112019060693817-pct00331
Figure 112019060693817-pct00332
Figure 112019060693817-pct00333
Figure 112019060693817-pct00334
Figure 112019060693817-pct00335
Figure 112019060693817-pct00336
Figure 112019060693817-pct00337
제조 33
1,4-비스(3-브로모프로폭시)벤젠
1,4-하이드로퀴논 110.1g(1.0mol)을 800mL의 메탄올에 용해시키고, 1,3-디브로모프로판 606g(3.0mol), 무수 탄산칼륨 276g(2.0mol)을 투입하여, 6시간 동안 환류 반응시키고, 반응을 중지한다. 고체를 여과하여 제거하고, 용액을 감압하여 용매를 제거하고 건조시킨 후, 에틸 아세테이트 500mL를 투입하여 용해시키고, 물로 3회 세척한 후(200mL×3), 유기상을 무수 황산마그네슘으로 하룻밤 동안 건조시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 건조시켜 목표 생성물 209g을 수득하며, 수율은 59.4%이다. m/z351.95.
제조 34
2-메톡시-1,4-비스(3-브로모프로폭시)벤젠
2-메톡시-1,4-하이드로퀴논 98.1g(0.70mol)을 600mL의 메탄올에 용해시키고, 1,3-디브로모프로판 404g(2.0mol), 무수 탄산칼륨 207g(1.50mol)을 투입하여, 8시간 동안 환류 반응시키고, 반응을 중지한다. 고체를 여과하여 제거하고, 용액을 감압하여 메탄올과 여분의 1,3-디브로모프로판을 제거하고 건조시킨 후, 에틸 아세테이트 400mL를 투입하여 용해시키고, 물로 3회 세척한 후(200mL×3), 유기상을 무수 황산마그네슘으로 하룻밤 동안 건조시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 건조시켜 목표 생성물 189g을 수득하며, 수율은 49.5%이다. m/z381.96.
제조 35
1,4-비스(2-브로모에톡시)벤젠
제조 32의 방법을 참고하여 제조한다.
제조 36
2-메톡시-5-클로로-4-(3-브로모프로피오닐아미노)벤질알코올
(a) 2-메톡시-5-클로로-4-아미노벤조에이트 하이드로클로라이드
무수 메탄올 500mL를 1000mL의 삼구 플라스크에 담고, 빙염욕으로 -5℃ 정도까지 냉각시킨 후, 염화 티오닐 130mL를 적가하고, 적가 완료 후 교반하는 상태에서 2-메톡시-5-클로로-4-아미노벤조에이트 100.5g(0.50mol)을 투입한다. 고체는 완전히 용해되지 않고, 반응 혼합물은 자연적으로 실온까지 승온하며, 계속해서 교반하여 24시간 동안 반응시키고, 고체를 여과 수집한다. 고체를 250mL의 메탄올로 가열 용해시키고, 냉동시켜 결정화하며, 고체를 여과 수집하여 그늘진 곳에서 건조시켜 목표 생성물 94.9g을 수득하며, 수율은 75.7%이다.
(b) 2-메톡시-5-클로로-4-(3-브로모프로피오닐아미노)메틸벤조에이트
(a)의 생성물 94.0g(0.373mol)을 300mL의 DMF에 용해시키고, N-메틸모르폴린 37.4g(0.373mol)을 투입하여, 빙욕으로 냉각시켜 10분 동안 교반한 다음, 3-브로모프로피온산 57.1g(0.373mol)과 디시클로헥실 카보디이미드 103g(0.50mol)을 투입하여, 투입 완료 후 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 계속 교반하여 24시간 동안 반응시킨다. 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물을 300mL의 에틸 아세테이트로 용해시킨 후, 고체를 여과하여 제거하고, 고체를 200mL의 에틸 아세테이트로 3회 세척한 후, 에틸 아세테이트 용액을 병합하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 3회 세척하고(150mL×3), 물로 3회 세척한 후(150mL×3), 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 농축 건조시켜 목표 생성물 108.3g을 수득하며, 수율은 82.8%이다. m/z348.97，350.97.
(c) 2-메톡시-5-클로로-4-(3-브로모프로피오닐아미노)벤질알코올
(b)의 생성물 107g(0.306mol)을 400mL의 메탄올에 용해시키고, 빙욕으로 냉각시킨 후, 수소화 붕소 나트륨 18.9g(0.50mol)을 분할 투입하고, 약 1시간 동안 투입 완료 후, 계속해서 이 온도에서 교반하여 2시간 동안 반응시키고, 점차 실온으로 승온시켜, 계속 4시간 동안 반응시킨다. 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물을 500mL의 디클로로메탄으로 용해시키고, 물로 3회 세척한 후(150mL×3), 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 농축 건조시켜 목표 생성물 77.9g을 수득하며, 수율은 78.9%이다. m/z320.98，322.97.
제조 37
2-메톡시-4-(3-브로모프로피오닐아미노)벤질알코올
제조 36의 제조방법에 따라 제조한다.
제조 38
3-메틸-4-(3-브로모프로피오닐아미노)벤질알코올
제조 36의 제조방법에 따라 제조한다.
제조 39
4-(3-브로모프로피오닐아미노)벤질알코올
제조 36의 제조방법에 따라 제조한다.
제조 40
1,1-디메톡시-1-[4-(2-브로모에톡시메틸)페닐]에탄
(a) 1,1-디메톡시-1-(4-메톡시포르밀)페닐에탄
4-아세틸메틸벤조에이트 89g(0.50mol)을 400mL의 메탄올에 용해시키고, 염화수소 20g을 통입하여, 50℃로 가열하여 4시간 동안 반응시키고, 반응을 종료한다. 감압하여 여분의 메탄올과 염산가스를 제거하고, 잔류물을 400mL의 디클로로메탄으로 용해시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 3회 세척하고(150mLX3), 물로 3회 세척한 후(150mL×3), 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 용매를 감압 제거하여 목표 생성물 100.80g을 수득하며, 수율은 90.0%이다. m/z224.1.
(b) 1,1-디메톡시-1-(4-하이드록시메틸)페닐에탄
(a) 생성물 98.0g(0.437mol)을 300mL의 메탄올에 용해시키고, 빙욕으로 냉각시켜, 수소화 붕소 나트륨 37.6g(1.0mol)을 분할 투입하고, 2시간 이내에 투입 완료한다. 투입 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시켜, 계속 교반하여 2시간 동안 반응시킨다. 감압하여 메탄올을 제거하고, 잔류물을 400mL의 디클로로메탄으로 용해시킨 후, 디클로로메탄층을 3회 물로 세척한다(150mL×3). 무수 황산마그네슘으로 유기상을 건조시킨 후, 건조제를 여과 제거하고, 감압하여 용매를 제거하여 목표 생성물 68.80g을 수득하며, 수율은 80.2%이다. m/z196.1.
(C) 1,1-디메톡시-1-[4-(2-브로모에톡시메틸)페닐]에탄
(b)의 생성물 67.0g(0.341mol)을 300mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 수산화나트륨(60%) 15.0g(0.375mol)을 투입하여, 실온에서 15분 동안 교반한다. 1,2-디브로모에탄 263.2g(1.40mol)을 적가하고, 적가 완료 후, 환류하여 4시간 동안 반응시킨다. 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물을 400mL의 디클로로메탄으로 용해시키고, 디클로로메탄층을 3회 물로 세척한다(150mL×3). 무수 황산마그네슘으로 유기상을 건조시킨 후, 건조제를 여과 제거하고, 감압하여 용매를 제거하여 목표 생성물 88.90g을 수득하며, 수율은 86.2%이다. m/z302.0(M-H).
제조 41
1,4-비스(2-브로모에톡시메틸)벤젠
(a) 1,4-비스(하이드록시메틸)벤젠
디메틸 테레프탈레이트 138.0g(0.75mol)을 400mL의 메탄올에 용해시키고, 빙욕으로 냉각하여, 수소화 붕소 나트륨 75.20g(2.0mol)을 분할 투입하여 2시간 내에 투입 완료한다. 투입 완료 후, 반응 혼합물을 가열 환류하여 4시간 동안 반응시킨다. 감압하여 메탄올을 제거하고, 잔류물을 500mL의 디클로로메탄으로 용해시킨 후, 디클로로메탄층을 물로 3회 세척하고(150mL×3), 무수 황산마그네슘으로 유기상을 건조시킨 후, 건조제를 여과 제거하고, 감압하여 용매를 제거하여 목표 생성물 80.80g을 수득하며, 수율은 77.9%이다. m/z138.07.
(b) 1,4-비스(2-브로모에톡시메틸)벤젠
(a)의 생성물 78.0g(0.565mol)을 500mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 수산화나트륨 24.86g(0.622mol)을 투입하여 실온에서 15분 동안 교반하고, 1,2-디브로모에탄 526.4g(2.80mol)을 적가한다. 적가 완료 후, 8시간 동안 환류 반응시키고, 감압하여 용매 및 여분의 1,2-디브로모에탄을 제거한다. 잔류물을 800mL의 디클로로메탄 용액으로 용해시키고, 디클로로메탄층을 물로 3회 세척한다(250mL×3). 무수 황산마그네슘으로 유기상을 건조시킨 후, 건조제를 여과 제거하고, 감압하여 용매를 제거하여 목표 생성물 138.80g을 수득하며, 수율은 69.8%이다. m/z352.0.
실시예 113
브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(3-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포르밀아미노-4-하이드록시페닐)]에틸아미노}메톡시)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
Figure 112019060693817-pct00338
(a) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(3-브로모프로폭시)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 3의 (a)에 따라 제조한다.
(b) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(3-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포르밀아미노-4-벤질옥시)페닐]에틸벤질아미노}프로폭시)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(R)-2-벤질아미노-1-[(4-벤질옥시-3-포르밀아미노)페닐]에탄올 1.882g (5.0mmol)(제조 4)과 (a) 3.38g(5.0mmol)을 50mL의 반응 플라스크에 담고, 30mL의 다이옥산을 투입하여 10분 동안 교반한 후, 무수 탄산칼륨 1.5g(11.0mmol)을 투입하고, 반응 혼합물 온도를 55-60℃로 승온시켜, 이 온도에서 12시간 동안 반응시킨다. 박층을 검출하여, 반응이 완전해진 후, 반응을 중지하고 실온으로 냉각시켜 여과하고 불용물을 제거한다. 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물에 10mL의 이소프로판올을 투입하고 냉동시켜 결정화한 후, 고체를 여과 수집하여 목표 생성물 3.26g을 수득하며, 수율은 67.7%이다. C55H68BrN3O7의 MS(m/z)：계산값은 963.0이고，실측값은 883.4(M-Br)이다.
(c) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(3-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포르밀아미노-4-하이드록시페닐)]에틸아미노}메톡시)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(b)의 생성물 3.10g(3.22mmol)을 취하여 수소화 반응기에 담고, 30mL의 메탄올로 용해시킨 후, 10%의 Pd-C 0.6g을 투입하고, 수소가스를 통입한다. 압력을 0.4-0.43MPa로, 온도를 실온으로 유지시키고, 20시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중지한다. 촉매를 여과하여 제거한 후 건조될 때까지 감압 농축시키고, 잔류물을 이소프로판올로 결정화하여 목표 화합물 고체 1.38g을 수득하며, 수율은 54.7%이다.
1HNMR(δppm)(DMSO-d6) 8.21(s,1H), 7.40(m,1H), 7.18-7.23(m,5H), 6.66-6.71(m,2H), 5.0(s,1H), 4.74(m,1H), 4.0(s,1H), 3.92(s,2H), 3.68(d,2H), 3.15(m,1H), 2.91(m,1H), 2.83(m,1H), 2.54(m,2H), 2.42(S,1H), 2.35(m,2H), 2.10(s,1H), 2.0(m,3H), 1.79-1.81(m,3H), 1.75(m,1H), 1.69(m,2H), 1.55-1.61(m,8H), 1.34-1.46(m,6H)；C41H56BrN3O7\의 MS(m/z)：계산값은 782.8이고，실측값은 702.3(M-Br)이다.
실시예 114
브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}에톡시)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
Figure 112019060693817-pct00339
(a) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-브로모에톡시)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 1의 (a)의 방법에 따라 제조한다.
(b) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-벤질옥시메틸-4-벤질옥시)페닐-2-하이드록시]에틸벤질아미노}에톡시)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(R)-1-[(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸)페닐]-2-벤질아미노에탄올 2.40g (5.28mmol)(제조 1)과 (a) 3.38g(5.28mmol)을 50mL의 반응 플라스크에 담고, 20mL의 다이옥산을 투입하여 10분 동안 교반한 후, 무수 탄산칼륨 1.475g(10.60mmol)을 투입하고, 반응 혼합물 온도를 65-70℃로 승온시켜, 이 온도에서 8시간 동안 반응시킨다. 박층을 검출하여, 반응이 완전해진 후, 반응을 중지하고 실온으로 냉각시켜 여과하고 불용물을 제거한다. 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물에 이소프로판올을 투입하고 냉동시켜 결정화한 후, 고체를 여과 수집하여 목표 생성물 3.42g을 수득하며, 수율은 64.0%이다. C60H71BrN2O7의 MS(m/z)：계산값은 1012.1이고，실측값은 932.4(M-Br)이다.
(c) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}에톡시)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(b)의 생성물 3.30g(3.26mmol)을 취하여 수소화 반응기에 담고, 20mL의 메탄올로 용해시킨 후, 10%의 Pd-C 0.8g을 투입하고, 수소가스를 통입한다. 압력을 0.43MPa로, 온도를 실온으로 유지시키고, 10시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중지한다. 촉매를 여과하여 제거한 후 건조될 때까지 감압 농축시키고, 잔류물을 이소프로판올로 결정화하여 목표 화합물 고체 1.38g을 수득하며, 수율은 57.1%이다.
1HNMR(δppm)(DMSO-d6) 7.19-7.22(m,5H), 6.95-7.01(m,2H), 6.66(d,2H), 6.63-6.59(m,3H), 5.0(s,1H), 4.79(s,2H), 4.74(m,1H), 4.04(t,2H), 4.06(t,2H), 3.93(d,1H), 3.68(d,1H), 3.15(m,1H), 2.97(t,2H), 2.90(m,1H), 2.74(m,1H), 2.78(t,2H), 2.21(S,1H), 2.10(s,1H), 2.0(m,3H), 1.79-1.81(m,3H), 1.75(m,1H), 1.69(m,2H), 1.56-1.60(m,6H), 1.34-1.46(m,6H)；C39H53BrN2O7의 MS(m/z)：계산값은 741.8이고，실측값은 661.3(M-Br)이다.
실시예 115
브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[5-클로로-2-메톡시-4-({(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}메틸)페닐아미노]옥소프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
Figure 112019060693817-pct00340
(a) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-벤질옥시포르밀옥시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[(5-클로로-2-메톡시-4-하이드록시메틸)페닐아미노]옥소프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 57의 (a)의 방법에 따라 제조한다.
(b) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-벤질옥시프로밀옥시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[5-클로로-2-메톡시-4-메탄설포닐옥시메틸)페닐아미노]옥소프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 57의 (b)의 방법에 따라 제조한다.
(c) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-벤질옥시프로밀옥시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[5-클로로-2-메톡시-4-({(R)-[2-하이드록시-2-(8-벤질옥시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸벤질아미노}메틸)페닐아미노]옥소프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
8-벤질옥시-5-[(R)-2-벤질아미노-1-하이드록시에틸]-(1H)-퀴놀린-2-온 2.0g (5.0mol)(제조 3)과 (b) 4.28g(5.0mmol)을 50mL의 반응 플라스크에 담고, 30mL의 다이옥산을 투입하여 10분 동안 교반한 후, 무수 탄산칼륨 1.475g(10.57mmol)을 투입하고, 반응 혼합물 온도를 65-70℃로 승온시키고, 이 온도에서 5시간 동안 반응시킨다. 박층을 검출하여, 반응이 완전해진 후, 반응을 중지하고 실온으로 냉각시켜 여과하고 불용물을 제거한다. 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물에 10mL의 에탄올을 투입하고 냉동시켜 결정화한 후, 고체를 여과하여 수집하고 그늘에서 건조시켜 목표 생성물 2.96g을 수득하며, 수율은 51.2%이다. C64H70BrClN4O9의 MS(m/z)：계산값은 1154.49이고，실측값은 1073.86 (M-Br)이다.
(d) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[5-클로로-2-메톡시-4-({(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}메틸)페닐아미노]옥소프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(c)의 생성물 2.88g(2.49mmol)을 취하여 수소화 반응기에 담고, 20mL의 메탄올로 용해시킨 후, 10%의 Pd-C 0.7g을 투입하고, 수소가스를 통입한다. 압력을 0.43MPa로, 온도를 실온으로 유지시키고, 18시간 동안 반응시킨 후, 수소 흡수를 중지한다. 촉매를 여과하여 제거한 후 건조될 때까지 감압 농축시키고, 잔류물을 에탄올로 결정화하여 목표 화합물 고체 1.48g을 수득하며, 수율은 70.7%이다.
1HNMR(δppm)(DMSO-d6) 8.10(s,1H), 8.01(s,1H), 7.36(d,1H), 7.18-7.21(m,5H), 6.97(d,1H), 6.94(d,1H), 6.71(d,1H), 6.52(d,1H), 5.0(s,1H), 4.74(m,1H), 3.93(m,1H), 3.81(d,2H), 3.73(s,3H), 3.68(d,1H), 3.15(m,1H), 2.90(m,1H), 2.84(m,1H), 2.74(t,2H), 2.33(t,2H), 2.05(s,1H), 2.0(m,4H), 1.79-1.81(m,3H), 1.75(m,1H), 1.68(m,2H), 1.56-1.60(m,6H), 1.35-1.46(m,6H).
C42H52BrClN4O7의 MS(m/z)：계산값은 840.24이고，실측값은 759.77 (M-Br)이다.
실시예 116
브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-({(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}메틸)페닐아미노]옥소프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
Figure 112019060693817-pct00341
(a) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-벤질옥시포르밀옥시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[3-(4-하이드록시메틸페닐아미노)옥소프로필]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 57의 (a)의 방법을 참고하여 제조한다.
(b) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-벤질옥시프로밀옥시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[3-(4-메탄설포닐옥시메틸페닐아미노)옥소프로필]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 57의 (b)의 방법을 참고하여 제조한다.
(c) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-벤질옥시프로밀옥시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-({(R)-[2-하이드록시-2-(6-벤질옥시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸벤질아미노}메틸)페닐카바모일]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
8-[(1R)-1-하이드록시-2-벤질아민]에틸-5-벤질옥시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 2.02g(5.0mol)(제조 5)과 (b) 3.96g(5.0mmol)을 50mL의 반응 플라스크에 담고, 30mL의 다이옥산을 투입하여 10분 동안 교반한 후, 무수 탄산칼륨 1.0g(7.35mmol)을 투입하고, 반응 혼합물 온도를 65-70℃로 승온시켜, 이 온도에서 10시간 동안 반응시킨다. 박층을 검출하여, 반응이 완전해진 후, 반응을 중지하고 실온으로 냉각시켜 여과하고 불용물을 제거한다. 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물에 10mL의 이소프로판올을 투입하고 냉동시켜 결정화한 후, 고체를 여과 수집하고 그늘에서 건조시켜 목표 생성물 2.88g을 수득하며, 수율은 60.0%이다.
C62H69BrN4O9의 MS(m/z)：계산값은 1094.0이고，실측값은 1014.38(M-Br)이다.
(d) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-({(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}메틸)페닐아미노]옥소프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(c)의 생성물 2.70g(2.47mmol)을 취하여 수소화 반응기에 담고, 20mL의 메탄올로 용해시킨 후, 10%의 Pd-C 0.6g을 투입하고, 수소가스를 통입한다. 압력을 0.43MPa로 유지시키고 실온에서 16시간 동안 반응시킨 후, 수소 흡수를 중지하고, 반응을 중지한다. 촉매를 여과하여 제거한 후 건조될 때까지 감압 농축시키고, 잔류물을 에탄올로 결정화하여 목표 화합물 고체 1.26g을 수득하며, 수율은 65.4%이다.
1HNMR(δppm)(DMSO-d6) 8.05(s,1H)，8.0(s,1H)，7.52(d,2H), 7.19-7.21(m,5H), 7.04(d,2H),6. 65(d,1H),6.20 (d,1H), 5.0(s,1H), 4.88(s,2H), 4.74(m,1H), 3.93(d,1H), 3.81(d,2H), 3.68(d,1H), 3.15(m,1H), 2.91(m,1H), 2.84(m,1H), 2.74(t,2H), 2.33(t,2H), 2.10(m,2H), 2.0(m,2H), 1.96(m,1H), 1.79-1.81(m,3H), 1.75(m,1H), 1.69(m,2H), 1.56-1.60(m,6H), 1.34-1.46(m,6H).
C40H51BrN4O7의 MS(m/z)：계산값은 779.76이고，실측값은 700.33(M-Br)이다.
실시예 117
브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포르밀아미노-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}에틸리덴)벤질옥시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
Figure 112019060693817-pct00342
(a) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(1,1-디메톡시에틸)벤질옥시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 1의 (a)의 방법에 따라 제조한다.
(b) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포르밀아미노-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}에틸리덴)벤질옥시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(R)-2-아미노-1-[(4-하이드록시-3-포르밀아미노)페닐]에탄올 0.981g (5.0mmol)(제조 31)과 (a) 3.09g(5.0mmol)을 250mL의 반응 플라스크에 담고, 50mL의 디클로로메탄을 투입하여 10분 동안 교반한 후, 트리아세틸 수소화 붕소 나트륨 2.54g(12.0mmol)을 투입하고 한 방울의 아세트산을 첨가하여 촉매화한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시키고, 박층을 검출하여 반응이 완전해진 후, 반응을 중지하고, 여과하여, 불용물을 제거한다. 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물에 5mL의 에탄올을 투입하고 냉동시켜 결정화하고, 고체를 여과 수집하여 목표 생성물 1.62g을 수득하며, 수율은 43.0%이다.
1HNMR(δppm)(DMSO-d6) 8.21(s,1H), 7.40(m,1H), 7.18-7.20(m,5H), 7.14(d,2H)7.05(d,2H), 6.76(dd,1H), 6.64(dd,1H), 5.0(s,1H), 4.74(m,1H), 4.63(s,2H), 4.08(m,1H), 4.0(s,1H), 3.93(d,1H), 3.68(d,1H), 3.47(t,2H), 3.15(m,1H), 2.91(m,1H), 2.84(m,1H), 2.53(t,2H), 2.10(s,1H), 1.96-2.0(m,3H), 1.79-1.81(m,3H), 1.75(m,1H), 1.69(m,2H), 1.55-1.61(m,6H), 1.34-1.46(m,6H)，1.38(d,3H)；C40H54BrN3O6의 MS(m/z)：계산값은 752.78이고，실측값은 672.32(M-Br)이다.
(C) 117-S 이성질체와 117-R 이성질체의 분리
Figure 112019060693817-pct00343
117-S 이성질체
Figure 112019060693817-pct00344
117-R 이성질체
(b)의 생성물 0.80g을 메탄올에 용해시키고, 조제 컬럼으로 분리한 후, 메탄올과 물로 기울기 용리를 실시하여, 각각 S-이성질체와 R-이성질체 성분 피크를 구한 후, 감압하여 건조시키고, 진류물을 에탄올로 재결정화하여 S-이성질체 0.24g과 R 이성질체 0.28g을 수득한다.
실시예 118
브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)에틸아미노}에톡시메틸)페닐메톡시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
Figure 112019060693817-pct00345
(a) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-브로모에톡시)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
실시예 1의 (a)의 방법에 따라 제조한다.
(b) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(5-벤질옥시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸벤질아미노}에톡시메틸)벤질옥시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
8-[(1R)-1-하이드록시-2-벤질아민]에틸-5-벤질옥시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 2.02g(5.0mmol)(제조 5)과 (a) 3.38g(5.0mmol)을 50mL의 반응 플라스크에 담고, 30mL의 다이옥산을 투입하여 10분 동안 교반한 후, 무수 탄산칼륨 1.0g(7.35mmol)을 투입하고, 반응 혼합물 온도를 75-80℃로 승온시켜, 이 온도에서 12시간 동안 반응시킨다. 박층을 검출하여, 반응이 완전해진 후, 반응을 중지하고 실온으로 냉각시켜 여과하고 불용물을 제거한다. 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물에 15mL의 에탄올을 투입하고 냉동시켜 결정화한 후, 고체를 여과 수집하여 목표 생성물 3.36g을 수득하며, 수율은 67.8%이다. MS(m/z) 901. 45.
(c) 브롬화 (R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)에틸아미노}에톡시메틸)페닐메톡시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염
(b)의 생성물 3.20g(3.23mmol)을 취하여 수소화 반응기에 담고, 30mL의 메탄올로 용해시킨 후, 10%의 Pd-C 0.6g을 투입하고, 수소가스를 통입한다. 압력을 0.43MPa로, 온도를 실온으로 유지시켜, 10시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중지한다. 촉매를 여과하여 제거한 후 건조될 때까지 감압 농축시키고, 잔류물을 에탄올로 결정화하여 목표 화합물 고체 1.48g을 수득하며, 수율은 56.5%이다.
1HNMR(δppm)(DMSO-d6) 8.0(s,1H)，7.15-7.20(m,5H), 7.12(d,4H), 6. 65(d,1H), 6.20 (d,1H), 5.0(s,1H), 4.88(s,2H), 4.73(m,1H), 4.63(s,4H), 3.93(d,1H), 3.68(d,1H), 3.49(t,2H0, 3.47(t,2H), 3.15(m,1H), 2.91(m,1H), 2.84(m,1H), 2.72(t,2H), 2.53(t,2H), 2.10(s,1H), 2.0(m,2H), 1.96(m,1H), 1.79-1.81(m,3H), 1.75(m,1H), 1.69(m,2H), 1.55-1.61(m,6H), 1.34-1.46(m,6H). C42H56BrN3O8의 MS(m/z)：계산값은 810.8이고，실측값은 730.3(M-Br)이다.
이상으로 합성된 원료 및 합성 방법을 이용하여 이하 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112019060693817-pct00346
Figure 112019060693817-pct00347
Figure 112019060693817-pct00348
Figure 112019060693817-pct00349
Figure 112019060693817-pct00350
Figure 112019060693817-pct00351
Figure 112019060693817-pct00352
실험예 1: 본 발명의 화합물의 카바콜(CCh)에 의해 유도된 기니피그의 기관지 평활근 수축 반응에 대한 길항 강도
기니피그의 in vitro 기관지 평활근 표본의 제조: 기니피그를 우레탄으로 마취시킨 후 후두와 용골(carina) 사이의 기관(trachea)을 신속하게 적출하여, 5%의 CO2와 95%의 O2 혼합가스가 통하는 Krebs-Henseleit(K-H)액에 담았다(성분(g/L):NaCl 6.92, KCl 0.35, CaCl2 0.28, KH2PO4 0.16, MgSO4·7H2O 0.4568, NaHCO3 2.1, Glucose 2.0). 기관 주위의 느슨한 결체 조직과 지방을 분리한 후, 폭이 약 3mm이고, 길이가 20mm인 기관 절편으로 분리하고, 양단을 묶은 후, 5mL의 K-H액을 함유한 37℃의 항온 욕조에 담고(pH 7.4), 지속적으로 5%의 CO2와 95%의 O2 혼합가스를 통입하였다. 상단에 근장력 트랜스듀서를 연결하여, 표본에 휴식 장력 1.0g을 인가하고, 근장력의 변화를 기록하였으며, 20min마다 1회 영양액을 교체하고, 60min 동안 균형을 잡은 후 실험을 시작하였다.
투약 방법: 기관 절편이 안정화된 후, 욕조에 3×10-6mol/L의 CCh를 투여하고, 기관 절편의 수축 장력이 피크에 도달한 후, 각각 10-9~10-5mol 누적 용량 투여법으로 매그너스 욕조(magnus bath)에 실시예의 화합물, 이프라토피움 브로마이드와 티오트로피움 브로마이드를 투입하고, 기관의 이완 상황을 관찰하여, 반응이 나타나지 않으면(역하 농도), 계속 순서에 따라 다음 용량을 투여하고, 반응이 나타나, 이완 안정기(plateau)에 도달한 후에는, 다시 다음 용량을 투여한다. 상기 조작을 수축 곡선이 최소값에 이를 때까지 반복한다. 마지막으로 10-6mol/L의 이소프레날린을 투입하여, 최대 이완에 이르게 하고 곡선을 기록한다.
통계 방법: Sigma Stat 통계 소프트웨어 패키지를 이용하여 통계를 실시하였으며, 데이터는 분산 분석을 이용하고, 다수의 표본 평균 간의 비교는 Student-Newman-Keuls(SNK)로 검정하였다. 통계학적 유의 수준은 α=0.05(양측)이다. EC50(95% 신뢰도)는 상하이 과학기술 출판사의 POMS 2.0버전의 소프트웨어로 계산하였다.
3×10-6mol/L의 CCh는 기니피그 기관 평활근에 지속적으로 안정적인 수축반응을 발생시킬 수 있다. 누적 용량 투여법은 매그너스 욕조에 피실험 화합물 및 대조약물인 이프라토피움 브로마이드와 티오트로피움 브로마이드를 투입하였으며, 각각의 실시예의 화합물과 대조약물은 모두 CCh로 야기된 기관 평활근 수축에 이완을 발생시킬 수 있었다. 결과는 표 6을 참조한다.
본 발명의 일부 화합물의 농도가 3×10-6mol/L인 CCh에 의해 야기된 기니피그 기관 평활근 수축에 대한 체외 저항 EC50(μM)
실시예 EC50(μM)±SD 약효개시시간(min)±SD 억제작용소멸시간(min)
화합물1 0.767±0.18 6.82±0.30 300 이상
화합물2 0.756±0.26 6.68±0.36 300 이상
화합물3 0.355±0.10 5.38±0.68 300 이상
화합물4 0.0358±0.011 6.23±0.23 300 이상
화합물25 0.822±0.27 6.86±0.22 300 이상
화합물26 0.0870±0.021 6.56±0.65 300 이상
화합물27 0.152±0.086 5．54±0.43 300 이상
화합물45 0.0278±0.0091 6.39±0.56 300 이상
화합물46 0. 136±0.068 6.75±0.33 300 이상
화합물48 0.0154±0.012 6.32±0.49 300 이상
화합물50 0.0135±0.0092 6.76±0.32 300 이상
화합물57 0.0265±0.016 6.03±0.18 300 이상
화합물58 0.0131±0.0088 5.56±0.24 300 이상
화합물59 0.0165±0.0075 6.53±0.66 300 이상
화합물60 0.0523±0.018 6.59±0.43 300 이상
화합물62 0.0351±0.010 7.02±0.22 300 이상
화합물63 0.0155±0.0078 6.19±0.12 300 이상
화합물70 0.0183±0.0087 7.15±0.31 300 이상
화합물71 0.0190±0.0061 6.92±0.26 300 이상
화합물75 0.1762±0.031 6.38±0.35 300 이상
화합물78 0.0137±0.0078 6.48±0.38 300 이상
화합물84 0.0251±0.0086 6.78±0.18 300 이상
화합물97 0.0167±0.0062 6.36±0.22 300 이상
화합물99 0.0172±0.0072 7.35±0.33 300 이상
화합물102 0.0371±0.019 5.78±0.23 300 이상
화합물104 0.0106±0.0079 6.67±0.17 300 이상
화합물106 0.0183±0.0086 6.26±0.24 300 이상
화합물114 0.0227±0.0080 6.24±0.13 300 이상
화합물115 0.0237±0.010 6.82±0.36 300 이상
화합물116 0.0267±0.0072 6.28±0.56 300 이상
화합물117 0.0217±0.0081 5.96±0.21 300 이상
화합물118 0.0241±0.012 6.24±0.41 300 이상
화합물128 0.0252±0.0021 6.08±0.51 300 이상
화합물138 0.0186±0.0033 6.56±0.23 300 이상
화합물140 0.0235±0.0054 6.18±0.18 300 이상
화합물141 0.0363±0.0095 5.88±0.26 300 이상
화합물143 0.0379±0.012 6.85±0.35 300 이상
이프라토피움 브로마이드 0.0361±0.0046 6.82±0.28 185
티오트로피움 브로마이드 0.0142±0.0022 30.37±0.50 300 이상
표 6의 결과는, 본 발명이 설계한 화합물이 모두 카바콜에 의해 유도된 기니피그의 기관 평활근 수축을 차단하는 작용이 있으며, 상당히 많은 화합물의 차단 작용이 양성 대조 약물인 이프라토피움 브로마이드보다 강하고, 일부 화합물의 작용 강도는 양성 대조 약물인 티오트로피움 브로마이드에 상당한 것을 나타낸다. 본 발명의 화합물과 이프라토피움 브로마이드의 약효 개시시간은 모두 티오트로피움 브로마이드보다 짧고, 반대로, 티오트로피움 브로마이드는 약효 개시시간이 느리다. 본 발명의 화합물과 티오트로피움 브로마이드의 작용 지속 시간은 긴 반면, 브롬화 이프라토피움의 작용 시간은 짧다.
실험예 2: 본 발명의 화합물의 메타콜린(Mch)에 의해 유도된 기니피그 기관지 수축 반응에 대한 길항 강도 및 작용 지속 시간의 측정
1회 호흡량(tidal volume), 기도 유속, 경폐압력 ( transpulmonary pressure) 측정: 우레탄 1.5g/kg을 복강 주사하여 기니피그를 마취시키고, 기니피그를 누운 자세로 고정시킨 후 기관 삽관을 행하여, 외경정맥을 분리한 후 카테터를 삽입하였다. 기니피그를 체적변동기록기(plethysmograph)에 장입하고, 흉강 삽관용 블런트 니들을 기니피그 전흉의 4~5번째 갈비뼈 사이에 삽입하여 흉내압을 측정할 수 있었다(그 지표는 마노미터의 액체기둥이 음의 값이면서, 기니피그의 호흡을 따라 상하로 파동한다). 안정화된 후, MedLab 생체신호 수집 처리 시스템을 이용하여 Mch를 투여하기 전 기니피그의 1회 호흡량, 기도 유속과 경폐압력값을 기록하고, 기준값으로 삼았다. 10μg/kg 체중의 Mch를 정맥주사하고, 5분 내의 기니피그의 기도 유속, 1회 호흡량과 경폐압력의 변화를 관찰하였다. R aw과 C dyn의 계산: Mch를 에어로졸 흡입 후 Raw값의 증가 백분율과 Cdyn의 하강 백분율 변화를 계산한다.
Raw과 Cdyn의 계산 공식은 각각 다음과 같다:
Figure 112019060484130-pct00250
Figure 112019060484130-pct00251
용량 효과 관계: 각 실시예의 화합물의 27마리의 기니피그는 랜덤으로 3그룹으로 나누고, 용매 대조군은 15마리이다. 본 발명의 화합물 [48, 70, 99, 139] 0.1μg/kg 그룹, 본 발명의 화합물 [48, 70, 99, 139]을 0.3μg/kg 그룹 및 본 발명의 화합물 [48, 70, 99, 139] 1μg/kg 그룹으로 나누어, 기도에 상기 농도의 약물을 30min 동안 점적 주입한 후, 10μg/kg 체중의 Mch를 정맥주사하여 여기시키고, 5min 내의 기도 저항(R aw)과 동적 폐탄성(C dyn)을 측정하였다.
시효 관계: 기니피그를 마취시킨 후, 기도에 본 발명의 화합물 [48, 70, 99, 139] 0.5μg/kg과 1μg/kg을 점적 주입하였다. 각각 투여한지 0.25h, 0.5h, 1h, 1.5h, 2h, 4h, 6h, 12h 및 24h 후 10μg/kg 체중의 Mch를 정맥주사하여 여기시키고, 5min 내의 기도 저항(R aw)과 동적 폐탄성(C dyn)을 측정하였다.
용량 효과 관계: 본 발명의 화합물 [48, 70, 99, 139]의 투여 용량은 각각 0.1μg/kg, 0.3μg/kg, 1μg/kg이며, 기도에 30min 동안 점적 주입한 후, 10μg/kg 체중의 Mch를 정맥주사하여 여기시키고, 5min 내의 기도 저항(R aw)과 동적 폐탄성(C dyn)을 측정하였다. 결과는 하기 표를 참조한다:
본 발명의 화합물의 실시예 48, 70, 99, 138의 Mch에 의해 유도된 기니피그 기관지 수축 반응에 대한 길항작용-용량 효과(Mean±S.E.M)관계
그룹별 동물수(n) Mch 10μg/kg iv
Raw(cmH2O/ml/s) Cdyn(ml/cmH2O)
용매대조군 15 1.863±0.406 0.079±0.008
실시예 화합물48
0.1μg/kg		 9 0.712±0.065 0.115±0.011
실시예 화합물48
0.3μg/kg		 8 0.523±0.032 0.139±0.012**
실시예 화합물48
1μg/kg		 8 0.493±0.071* 0.207±0.016***
실시예 화합물70
0.1μg/kg		 9 0.702±0.098 0.218±0.013
실시예 화합물70
0.3μg/kg		 8 0.613±0.107* 0.357±0.087**
실시예 화합물70
1μg/kg		 8 0.431±0.095* 0.345±0.076***
실시예 화합물99
0.1μg/kg		 8 0.778±0.073 0.120±0.017
실시예 화합물99
0.3μg/kg		 9 0.528±0.082* 0.158±0.021**
실시예 화합물99
1μg/kg		 8 0.421±0.069* 0.223±0.035***
실시예 화합물138
0.1μg/kg		 9 0.687±0.079 0.124±0.019
실시예 화합물138
0.3μg/kg		 8 0.508±0.093* 0.158±0.036**
실시예 화합물138
1μg/kg		 9 0.418±0.086* 0.231±0.022***
통계 방법: one-way ANOVA, 각 그룹간 비교 Bonferroni법 검증; 용매 대조군과의 비교 * P<0.05，** P<0.01，*** P<0.001.
10μg/kg의 Mch를 정맥주사한 결과, 기니피그의 기도 저항이 320% 상승하였고, 동적 폐탄성은 71% 하강하였다. 기니피그의 기도에 화합물 [48, 70, 99, 138] 0.1μg/kg, 0.3μg/kg, 1μg/kg을 점적 주입한 결과, 용량 의존성을 보여 기도 저항의 상승 및 동적 폐탄성의 하강이 억제되었다. 화합물 48의 3개의 용량군의 기도 저항 상승에 대한 억제율은 각각 66.2% (p<0.01), 88.3%(p<0.001)및 91.6%(p<0.001)였고, 동적 폐탄성 하강에 대한 억제율은 각각 32.2% (p>0.05), 48.9%(p<0.001) 및 50.1%(p<0.001)였다. 화합물 70의 3개의 용량군의 기도 저항 상승에 대한 억제율은 각각 69.6%(p<0.01), 86.5%(p<0.001) 및 92.1%(p<0.001)였고, 동적 폐탄성 하강에 대한 억제율은 각각 34.2%(p>0.05), 47.8%(p<0.001) 및 49.3%(p<0.001)였다. 화합물 99의 3개의 용량군의 기도 저항 상승에 대한 억제율은 각각 73.5%(p<0.01), 86.8%(p<0.001) 및 91.9% (p<0.001)였고; 동적 폐탄성 하강에 대한 억제율은 각각 35.0%(p>0.05), 48.8%(p<0.001) 및 49.7% (p<0.001)였다. 화합물 138의 3개의 용량군의 기도 저항 상승에 대한 억제율은 각각 74.8% (p<0.01), 88.9%(p<0.001) 및 92.6%(p<0.001)였고; 동적 폐탄성 하강에 대한 억제율은 각각 31.0% (p>0.05), 48.2%(p<0.001) 및 49.9%(p<0.001)였다.
시간 효과 관계: 10μg/kg의 Mch를 정맥주사한 결과, 기니피그의 기도 저항이 328% 상승하였다. 기니피그의 기도에 화합물 [48, 70, 99, 138] 1μg/kg을 점적 주입한지 0.25h 후, 시간이 연장됨에 따라, 24h 후 기도 저항 상승에 대한 억제율이 여전히 85% 이상이었고, 또한 용매 대조군과 비교하여 모두 통계학적 차이가 있었다(p<0.01∥0.001). 결과의 정확성을 확증하기 위하여, 화합물 [48, 70, 99, 138]의 투여 용량을 0.5μg/kg로 낮추었으며, 그 결과, 기니피그 기도에 화합물 [48, 70, 99, 138] 0.5μg/kg을 점적 주입한지 12h 후, 기도 저항 억제율이 85% 이상(p<0.001)이었고, 24h 이후 기도 저항 억제율은 75% 이상(p<0.01)인 것으로 나타났다. 기도에 화합물 [48, 70, 99, 138] 1μg/kg과 0.5μg/kg을 점적 주입한지 12h 후 비교한 결과, 기도 저항 억제율에 현저한 차이가 없었다. 또한 24h 이후, 화합물 [48, 70, 99, 138] 1μg/kg과 0.5μg/kg을 비교한 결과, 기도 저항 억제율에 현저한 차이가 없었다(p<0.05). 이상의 결과는 화합물 [48, 70, 99, 138] 1μg/kg과 0.5μg/kg을 기도에 점적 주입하는 투약 작용 시간이 모두 24h을 초과하는, 효과가 장시간 지속되는 기관지 확장제임을 알려준다.
실험예 3: 본 발명의 화합물의 HEK와 CHO 세포 발현된 인간 재조합 β1과 β2 아드레날린 수용체에 대한 활성 및 선택성 연구
인간 β1과 β2 아드레날린 수용체에 대한 작용제의 활성 및 선택성을 측정하기 위하여, 각 재조합 세포계 발현 수용체의 cAMP 누적량을 측정하였다. 상동 방사면역 분석법으로 cAMP를 측정하였으며, 즉 세포를 PBS 버퍼액로 세척하고, 실온에서 현탁하여 버퍼에 각 웰당 30000-40000에 이르는 세포를 성장시켰다. 실험 화합물은 0.1%의 BSA를 함유한 PBS 버퍼액으로 희석하고, 11개의 기울기 농도에 대해 실험하였으며, 농도 범위는 100uM 내지 0.1pM이다. β1 아드레날린 수용체의 분석을 위해, 10nM의 ICI118551을 투입하여 β2 아드레날린 수용체가 HEK293 세포 내에서 발현되는 것을 차단하였다. 화합물을 현탁된 세포에 주입한 후, 신틸레이션 플레이트를 37℃에서 10분 동안 인큐베이팅하고, 반응을 차가운(ice cold) 어세이 버퍼액으로 종료시킨 다음, 4℃에서 하룻밤 보관한 후, 그 방사활성을 측정하였다.
작용 활성(pEC50값)은 소프트웨어 패키지(GraphPad Software, San Diego, CA)의 S형 용량 응답 모델을 이용하여 회귀 분석을 실시하였다. 선택성은 측정된 β1과 β2 아드레날린 수용체의 cAMP 분석으로 얻은 비교값의 계산을 통해 획득하였으며, 이는 sel. β1/β2 =(EC50(β1) / EC50 (β2))로 표현된다.
본 발명의 일부 화합물의 β1과 β2 아드레날린 수용체 활성 및 선택성 연구 결과
실험예 화합물 EC50(β1)nM EC50 (β2) nM Sel(β1/β2)
화합물1 197±87 12.8±4.2 15.4
화합물2 210±89 32±15 7.8
화합물3 160±72 10.3±2.4 15.6
화합물4 43±16 1.2±0.38 36.8
화합물25 33±15 1.1±0.35 30.8
화합물26 8.6±2.1 0.46±0.23 18.8
화합물27 252±112 3.2±1.4 78.9
화합물45 216±87 8.2±78 120.3
화합물46 52±21 0.75±0.21 68.9
화합물48 284±105 0.67±0.12 423.8
화합물50 256±101 4.5±1.3 56.9
화합물57 172±64 2.5±0.9 68.8
화합물58 246±81 2.7±1.2 89.8
화합물59 83±31 0.32±0.12 213.4
화합물60 9.7±2.3 0.79±0.32 12.3
화합물62 251±87 1.98±0.31 126.7
화합물63 17±5.8 0.41±0.18 80.8
화합물70 156±78 0.41±0.11 379.8
화합물71 150±64 0.32±0.09 468.2
화합물75 238±73 4.1±1.4 56.8
화합물78 201±79 1.9±0.6 108.6
화합물84 196±81 0.82±0.31 238.8
화합물97 678±201 12.0±3.1 56.7
화합물99 117±45 0.30±0.13 389
화합물102 224±103 2.2±1.2 102.6
화합물104 39±18 1.32±0.56 29.6
화합물106 63±28 0.22±0.08 288.9
화합물114 227±104 2.3±1.5 98.9
화합물115 201±78 2.36±0.87 85.5
화합물116 56±24 0.82±0.31 68.8
화합물117 70±33 1.75±0.64 39.8
화합물118 23±9 0.98±0.33 23.8
화합물128 108±51 0.42±0.11 258.8
화합물138 94±32 0.41±0.10 228.3
화합물140 76±26 0.88±0.23 86.9
화합물141 91±33 0.67±0.22 135.9
화합물143 12±3 1.2±0.56 9.8
포모테롤 46±3.6 0.22±0.10 209
결과 분석: 본 발명의 화합물은 β2 아드레날린 수용체에 대해 양호한 작용 활성과 기능 선택성을 갖는다.
실험예 4: 본 발명의 화합물의 CHO 세포 발현된 인간 재조합 M1, M2, M3수용체 아형에 대한 체외 활성 측정 및 선택성 연구
이미 형질주입된 CHOm1, CHOm2, CHOm3 세포를 각각 DMEM 배지(15% 소태아 혈청, 4mML-글루타민, 1%의 비필수 아미노산, 1%의 항생물질/항진균 함유) 내에서, 37℃, 5%의 CO2 인큐베이터에 넣어 배양하였다.
문헌 [후야얼(胡雅兒), 스쥐(施菊), 샤종친(夏宗勤). M2 수용체 cDNA 형질주입 CHOm2 세포의 약간의 약리학 및 생물학적 특성 [J]. 핵기술, 1999, 11(22):642-646]을 참조하여, 배양병 내의 세포가 생장 증식하여 단층 세포가 형성되어, 병 바닥의 약 90%(접종 후 약 48시간)까지 채워진 후, 배지를 버리고, PBS(PH7.4) 버퍼액으로 2회 세척한 다음, 차가운 인산염 버퍼액(PH7.7, 5mmol/L의 MgCl2 함유)으로 세포를 긁어내었다. 수집된 세포를 Teflon 유리 균질기로 균질화하고, 균일액을 저온에서 20000r×20min으로 원심분리한 후, 침전물에 반응 버퍼액을를 투입하고 균질화하여 막단백질 현탁액을 형성하였다. 각 반응 튜브에 주입되는 단백질량은 각각 m1(약 0.05mg), m2(0.05mg), m3(0.1mg)이고; [3H]-QNB의 농도는 0.1-2.16nmol/L이다. 비특이성 결합 튜브에 1μmol/L의 아트로파인을 첨가하였으며, 반응 총 부피는 300μL이다. 이후 25℃에서 5h 동안 반응시키고, 차가운 반응 버퍼액으로 반응을 종료시킨 다음, 세포 수집기를 이용하여 유리섬유 여과막에 수집하였다. 80℃로 건조시킨 후, 여과막 시트를 액체섬광병에 담고, 5mL의 액체섬광제를 주입하여 하룻밤 동안 차광한 후, 액체섬광계수기로 cpm을 측정하였다. Graphpad prism 소프트웨어로 Bmax와 Kd값을 산출하였다.
각 실험관에 M 수용체에 대해 선택성이 없는 3H-QNB을 마커 리간드로 투입하고; 각 튜브의 종농도는 m1, m3(1.042nmol/L)，m2(1.81nmol/L)이며, 상이한 농도의 티오트리피움 브로마이드, 이프라토피움 브로마이드 및 각 피시험 화합물을 동시에 투입하였다. 종농도는 10-10∥10-4mol/L이고, 총 11개의 용량이다. 또한 동일한 양의 막단백질 표본(전술한 포화 실험과 동일)을 투입하였다. 반응 총 부피는 300μL이며, 경쟁결합 반응을 실시하였다. 별도로 비특이성 결합 튜브를 설치하여, 다량의 아트로파인(종농도는 1μmol/L)으로 비특이성 결합을 측정하였다. 25℃에서 5h 동안 반응시키고, 차가운 반응 버퍼액으로 반응을 종료시킨 다음, 세포 수집기로 유리섬유 여과막에 수집하였다. 80℃로 건조시킨 후, 여과막 시트를 액체 섬광병에 담고, 5mL의 액체섬광제를 주입하여 하룻밤 동안 차광한 후, 액체섬광계수기로 cpm을 측정하였다. Graphpad prism 소프트웨어로 각 화합물의 3종 M 수용체 아형 각자에 대한 Ki값을 산출하고, 티오트리피움 브로마이드, 이프라토피움 브로마이드 및 각 피시험 화합물의 M 수용체 아형에 대한 선택성을 비교하였다.
본 발명 중 일부 화합물의 M 수용체 길항제 활성 측정 및 선택성 실험 결과
실시예 화합물 hM1Ki(nM) hM2Ki(nM) hM3Ki(nM) M1/M2 * M1/M3 M2/M3
Tiotropium 0.029±0.009 0.035±0.005 0.0193±0.005 1.2069 0.6655 0.5514
Ipratropium 1.41±0.45 0.81±0.12 0.692±0.21 0.5745 0.4908 0.8543
화합물1 0.733±0.32 0.968±0.15 0.561±0.22 1.3206 0.7653 0.5795
화합물2 0.326±0.15 0.838±0.31 0.128±0.013 2.5706 0.3926 0.1527
화합물3 0.767±0.16 0.938±0.40 0.451±0.18 1.2229 0.5880 0.4808
화합물4 1.789±0.40 1.986±0.51 0.879±0.32 1.1101 0.4913 0.4426
화합물25 1.852452±0.20 1.846±0.62 0.933±0.23 0.9965 0.5037 0.5054
화합물26 0.298±0.11 0.598±0.19 0.103±0.013 2.0067 0.3456 0.1722
화합물27 0.392±0.24 0.878±0.36 0.172±0.025 2.2398 0.4388 0.1959
화합물45 0.0668±0.017 0.325±0.21 0.0288±0.012 4.8653 0.4311 0.0886
화합물46 0.169±0.067 0.868±0.38 0.0735±0.034 5.1361 0.4349 0.0847
화합물48 0.873±0.091 4.376±1.2 0. 386±0.13 5.0126 0.4422 0.0882
화합물50 0.513±0.24 0.973±0.33 0.232±0.056 1.8967 0.4522 0.2384
화합물57 0.0783±0.026 0.287±0.12 0.0376±0.016 3.6654 0.4802 0.1310
화합물58 0.164±0.083 0.289±0.087 0.0795±0.021 1.7622 0.4848 0.2751
화합물59 0.283±0.018 1.998±0.89 0.131±0.022 7.0601 0.4629 0.0656
화합물60 0.183±0.013 0.216±0.15 0.0866±0.012 1.1803 0.4732 0.4009
화합물62 0.465±0.19 0.975±0.31 0.198±0.016 2.0968 0.4258 0.2031
화합물63 0.0493±0.021 0.323±0.17 0.0198±0.012 6.5517 0.4016 0.0613
화합물70 0.2188±0.019 1.379±0.45 0.0831±0.031 6.3026 0.3798 0.0603
화합물71 0.153±0.016 0.812±0.35 0.0628±0.023 5.3072 0.4105 0.0773
화합물75 1.527±0.29 0.988±0.32 0.737±0.28 0.6470 0.4826 0.7460
화합물78 0.172±0.14 0.316±0.12 0.0786±0.039 1.8372 0.4570 0.2487
화합물84 0.886±0.11 1.936±0.75 0.398±0.11 2.1851 0.4492 0.2056
화합물97 0.243±0.17 0.205±0.078 0.0923±0.019 0.8436 0.3798 0.4502
화합물99 0.463±0.13 2.412±0.87 0.155±0.023 5.2095 0.3348 0.0643
화합물102 0.243±0.11 0.307±0.16 0.0943±0.021 1.2634 0.3881 0.3072
화합물104 0.524±0.14 0.531±0.31 0.202±0.066 1.0134 0.3855 0.3804
화합물106 0.231±0.18 0.559±0.25 0.116±0.052 2.4199 0.5022 0.2075
화합물114 1.296±0.12 0.884±0.33 0.478±0.097 0.6821 0.3688 0.5407
화합물115 0.478±0.13 0.835±0.27 0.156±0.067 1.7469 0.3264 0.1868
화합물116 0.371±0.23 0.406±0.26 0.164±0.086 1.0943 0.4420 0.4039
화합물117 0.128±0.009 0.387±0.23 0.0578±0.026 3.0234 0.4516 0.1494
화합물118 0.658±0.11 1.213±0.58 0.323±0.078 1.8435 0.4909 0.2663
화합물128 0.278±0.023 1.877±0.73 0.123±0.069 6.7518 0.4424 0.0655
화합물138 0.217±0.008 1.480±0.59 0.091±0.038 6.8203 0.4194 0.0615
화합물140 0.356±0.16 0.988±0.21 0.176±0.082 2.7753 0.4944 0.1781
화합물141 0.252±0.11 0.847±0.27 0.116±0.056 3.3611 0.4603 0.1370
화합물143 1.322±0.15 1.302±0.90 0. 635±0.27 0.9849 0.4803 0.4877
*：Mx/My=Ki(y)/Ki(x)
실험 결과, 본 발명의 화합물은 M3 수용체에 대한 선택성이 가장 높고, M1 수용체가 그 다음이며, M2 수용체에 대한 선택성이 가장 낮고; 그 중 M3과 M1수용체에 대하여 모두 비교적 강한 작용이 있는 것으로 나타났다. 비염, 기도과민성, 만성 기관지염, COPD 등 질환의 치료 시 종래 기술에 비해 뚜렷한 경쟁력을 지닌다.
실시예 5: 기니피그 in vitro 기관(trachea)에서 화합물의 MABA, M 수용체와 β2 아드레날린 수용체의 활성 측정
기니피그 in vitro 기관 평활근 표본의 제조: 실험예 1과 동일하다.
투약 방법: 기관 절편이 안정화된 후, 종농도가 3×10- 6 mol/L인 카바콜을 투입하고, 기관 절편의 압력값이 안정기까지 상승 시 약물 추가를 개시하였다. 실험은 대조군(control group) 및 각 시험물질 투여군으로 나누어, 각 그룹마다 각각 K-H액으로 조제된 DMSO 용액 및 각 시험물질 용액 50μl을 투여하고, 시험물질 투여군에게 누적 농도로 종농도가 10-9, 0.3×10-8, 10-8, 0.3×10-7, 10-7, 0.3×10-6 및 10-6 mol/L인 피측정 화합물과 대조물질을 투여하고, 대조군에 상응하는 희석된 DMSO 용액을 투여하여, Medlab으로 기관 절편의 평활근 이완 정도를 기록하고, 마지막으로 종농도가 10- 5 mol/L인 이소프레날린을 100% 이완으로서 투여하였다. 결과는 표 10을 참조한다.
(2) 실시예의 화합물의 기니피그 기관 평활근의 M 수용체에 대한 차단 작용
기니피그 in vitro 기관 평활근 표본의 제조: 실시예 1과 동일하다.
투약 방법: 기관 절편이 안정화된 후, 종농도가 10- 5 mol/L인 염산 프로프라놀롤 용액을 투입하고, 10min 동안 작용시켜 β수용체를 차단한 다음, 종농도가 3×10-6 mol/L인 카바콜(프로프라놀롤로 β수용체를 차단한 후, 화합물의 M 수체 길항작용을 관찰한다)을 투여하여, 기관 절편의 압력값이 안정기까지 상승 시 약물 추가를 개시하였다. 실험은 대조군, 프로프라놀롤+대조군, 각 시험물질 투여군 및 프로프라놀롤+각 시험물질 투여군으로 나누어, 대조군과 각 시험물질 투여군의 각 그룹마다 각각 K-H액으로 조제된 DMSO 용액 및 각 시험물질 용액 50μl을 투여하고, 프로프라놀롤+대조군과 프로프라놀롤+각 시험물질 투여군에게는 누적 농도로 종농도가 10-9, 0.3×10-8, 10-8, 0.3×10-7, 10-7, 0.3×10-6 및 10- 6 mol/L인 피측정 화합물을 투여하고, 대조군에 상응하는 희석된 DMSO 용액을 투입하였으며; 프로프라놀롤+각 시험물질 투여군에게는 프로프라놀롤을 투여하여 10min 동안 작용시킨 후, 누적 농도로 종농도가 10-9, 0.3×10-8, 10-8, 0.3×10-7, 10-7, 0.3×10-6 및 10- 6 mol/L인 피측정 화합물을 투여하고, 프로프라놀롤+대조군에게는 프로프라놀롤을 투여하여 10min 동안 작용시킨 후, 상응하는 희석된 DMSO 용액을 투여하였다. Medlab으로 기관 절편의 평활근 이완 정도를 기록하고, 마지막으로 종농도가 2×10- 4 mol/L인 니트로프루시드 나트륨을 100% 이완으로서 투여하였다. 결과는 표 10을 참조한다.
(3) 실시예의 화합물의 기니피그 기관 평활근의 β2 수용체에 대한 효능 작용
기니피그 in vitro 기관 평활근 표본의 제조: 실험예 1과 동일하다.
투약 방법: 기관 절편이 안정화된 후, 종농도가 10- 5 mol/L인 히스타민 용액을 투입하여 10min 동안 작용시킨 후, 종농도가 3×10- 6 mol/L인 카바콜(β수용체의 효능(agonist) 작용을 관찰한다)을 투여하여, 기관 절편의 압력값이 안정기까지 상승 시 약물 추가를 개시하였다. 실험은 대조군, 히스타민+대조군, 각 시험물질 투여군과 히스타민+각 시험물질 투여군으로 나누어, 대조군과 각 시험물질 투여군에 각각 K-H액으로 조제된 DMSO 용액 및 각 시험물질 용액 50μl을 투여하고; 히스타민+대조군과 히스타민+ 각 시험물질 투여군에게 각각 50μl의 히스타민 용액을 투여하여 10min 동안 작용시킨 후, K-H액으로 조제된 DMSO 용액 및 각 시험물질 용액 50μl을 투여하였다. 시험물질 투여군은 누적 농도로 종농도가 10-9, 0.3×10-8, 10-8, 0.3×10-7, 10-7, 0.3×10-6 및 10- 6 mol/L인 피측정 화합물을 투여하고, 대조군에게는 상응하는 희석된 DMSO 용액을 투여하였으며; 히스타민+각 시험물질 투여군에게는 히스타민을 투여하여 10min 동안 작용시킨 후, 누적 농도로 종농도가 10-9, 0.3×10-8, 10-8, 0.3×10-7, 10-7, 0.3×10-6 및 10- 6 mol/L인 피측정 화합물을 투여하고, 히스타민+대조군에게는 히스타민을 투여하여 10min 동안 작용시킨 후, 상응하는 희석된 DMSO 용액을 투여하였다. Medlab으로 기관 절편의 평활근 이완 정도를 기록하고, 마지막으로 종농도가 2×10- 4 mol/L인 테오필린을 100% 이완으로서 투여하였다. 결과는 표 10을 참조한다.
본 발명의 일부 화합물의 예비수축 체외 기관에서의 M 수용체 길항제(MA), β2 수용체 작용제(BA)와 이중기능(MABA)의 약효학적 활성 실험 결과
화합물 MA(EC50，nM) BA(EC50，nM) MABA(EC50，nM)
화합물7 289.7±12.3 162.5±9.8 72.3±14.6
화합물12 20.1±2.8 13.8±2.3 5.8±1.4
화합물61 20.6±1.8 12.9±1.8 5.0±1.1
화합물69 27.7±3.4 18.7±2.8 7.6±1.8
화합물94 43.5±4.2 33.5±5.7 19.8±5.4
화합물113 15.6±2.6 17.6±1.9 7.2±1.4
화합물122 56.7±6.6 36.8±4.1 15.6±3.6
화합물131 30.2±8.1 9.2±1.6 4.0±1.0
화합물80 13.3±1.2 9.9±1.7 3.3±0.9
화합물82 24.3±2.5 7.9±1.3 2.8±1.1
티오트로피움 12.2±0.8 *NA *NA
?내痢使瀏? *NA 93.8±6.8 *NA
*NA는 적용되지 않음을 나타낸다.
결과는, 본 발명의 화합물이 매우 강한 M 수용체 차단 및 β수용체 작용 기능을 동시에 구비하며, 다량의 화합물의 상기 두 가지 기능의 매칭률(MA:BA)이 기본적으로 1-1.5:1에 달하고, 그 중 실시예 화합물 113은 거의 1:1에 달하는 것으로 나타났다.
실험예 6: 본 발명의 화합물을 Beagle 견에게 1회 위내 투여하는 급성 독성 실험
실험 화합물:
본 발명의 실시예의 화합물 7, 12, 61, 69, 80, 82, 94, 113, 122, 131
대조 화합물:
(1) WO2010126025 실시예 1의 화합물: 4-({[5-(2-{[4-({[(2R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페닐]카바모일}에틸)-2-페닐페닐]카바모일}옥시)-1,1-디메틸피페리딘-1-오늄 트리플루오로 아세트산염(문헌의 방법에 따라 제조한다)
(2) WO2010004517의 실시예1의 화합물: 5-[(1R)-2-({9-[4-({3-[(R)-시클로헥실(하이드록시)벤질]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일}메틸)피페리딘-1-일]노닐}아미노)-1-하이드록시에틸]-8-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온(문헌의 방법에 따라 제조한다)
시험 방법:
Beagle 견을 각 그룹당 2마리씩, 암수 각 절반으로 하여 랜덤으로 나누고, 각각 본 발명의 화합물과 대조 화합물 7.5%의 에탄올 용액을 정맥주사(iv) 투여하였다. 각 화합물에 0.01mg/kg 및 0.10mg/kg 2개의 용량 그룹을 설정하여, 투여 후(투여 후 30min-4h) 심박수 변화를 관찰하였다. 결과는 표 11을 참조한다.
본 발명의 화합물을 Beagle 견에게 iv 투여 후의 심박수 변화 상황
시험 화합물 0.5-4h심박수 곡선 하부면적 증가값(%)
0.01mg/kg 0.10mg/kg
화합물7 -0.5 0
화합물12 1.2 3.6
화합물61 0 2.1
화합물69 -5.1 -3.4
화합물80 4 -5.1
화합물82 3.3 4.8
화합물94 -2.8 4.6
화합물113 -3.4 3.3
화합물122 6.6 0
화합물131 10 2.9
WO2010126025 실시예1의 화합물 35.2 109
WO2010004517 실시예1의 화합물 69.7 152
표 11을 통해, 본 발명의 화합물을 0.1mg/kg 용량으로 iv 투여 후, Beagle 견의 심박수가 뚜렷하게 변화하였고, 대조 화합물을 0.01mg/kg 용량으로 투여 후 Beagle 견의 심박수는 뚜렷한 상승이 있음을 볼 수 있다. 이에 따라 본 발명의 화합물이 보다 낮은 독성 부작용을 지닌다는 것을 알 수 있다.
실험예 7: 본 발명의 화합물의 체외 간 마이크로솜과 폐 호모제네이트 중의 안정성 시험
1. 간 마이크로솜 시험 화합물:
본 발명의 실시예 화합물 7, 12, 61, 69, 80, 82, 94, 113, 122, 131
대조 화합물:
(1) WO2010126025 실시예 1의 화합물, (2) WO2010004517 실시예 1의 화합물.
시험 방법:
본 발명의 실시예 화합물 및 대조 화합물을 각각 SD 큰쥐, Beagle 견의 간 마이크로솜과 함께 37℃의 수욕에서 0, 2, 5, 10, 15, 20, 30 min 동안 인큐베이팅한 후 반응을 종료하고, LC-MS/MS로 각각 표본 분석을 실시하였다. 0 min에서 샘플의 면적비를 100%로 하고, 각 시간점에서 이와 비교하여 화합물이 상이한 시간을 거쳐 인큐베이팅된 후의 잔류 백분율을 획득하였으며, 이 백분율의 자연대수를 종좌표로 하고, 시간을 횡좌표로 하여 산점도를 작성하고, 하나의 직선으로 피팅하였으다. 직선의 기울기 음수는 k이이며, 공식에 따라 각 파라미터를 계산하였다.
t1/2(min)= 0.693/k
Figure 112019060484130-pct00252
Liver weight는 kg 체중당 함유된 간의 중량(g)을 나타내고, P450은 g당 간에 함유된 P450 효소의 양(mg)을 나타낸다.
각각의 상이한 종속의 값은 하기 표를 참조한다:
종속 Liver weight(g/kg) P450 protein/liver(mg/g) Qh(mL/min/kg)
견 32 45 30
큰쥐 40 45 55
Figure 112019060484130-pct00253
Qh는 간의 혈류량을 나타내며, 상이한 종속의 수치는 상기 표를 참조한다.
ERh = Clhep/Qh에 따라, 간 추출률(ERh)을 계산하였으며, 결과는 표 13을 참조한다.
본 발명의 화합물의 체외 간 마이크로솜 대사 안정성 상황
시험화합물 간 추출률(*ERh)
인간 SD 큰쥐 Beagle 견
화합물7 0.94 0.97 0.98
화합물12 0.96 0.98 0.93
화합물61 0.98 0.95 0.97
화합물69 0.95 0.96 0.94
화합물80 0.92 0.92 0.91
화합물82 0.93 0.95 0.93
화합물94 0.93 0.94 0.94
화합물113 0.97 0.96 0.96
화합물122 0.93 0.97 0.98
화합물131 0.99 0.93 0.93
WO2010126025 실시예1의 화합물 0.36 0.48 0.43
WO2010004517 실시예1의 화합물 0.62 0.42 0.36
*마이크로솜의 안정성 판정 기준: ERh < 0.3은 간 대사 안정성이 비교적 양호한 화합물에 속하고, 0.3 < ERh < 0.7은 간 대사 안정성이 중등인 화합물에 속하며, ERh > 0.7은 간 대사 안정성이 비교적 나쁜 화합물에 속한다.
표 13을 통해, 본 발명의 화합물이 SD 큰쥐와 Beagle 견의 간 마이크로솜에서의 대사 안정성이 모두 비교적 나쁘고 대사가 비교적 빨라, 체내에 축적되기 쉽지 않은 반면, 대조 화합물은 대사 안정성이 양호하여 더욱 쉽게 축적되는 것을 알 수 있다.
2. 폐 호모제네이트(lung homogenate) 시험 화합물:
본 발명의 실시예 화합물 7, 12, 61, 69, 80, 82, 94, 113, 122, 131
본 발명의 실시예의 화합물과 대조 화합물을 각각 Beagle 견의 폐 호모제네이트와 함께 37℃의 수욕에서 8시간 동안 인큐베이팅한 후 반응을 종료하고, LC-MS/MS로 각각 표본 분석을 실시하였다. 0 min에서의 샘플의 면적비를 100%로 하고, 8시간 후 이와 비교하여 화합물이 8시간을 거쳐 인큐베이팅된 후의 잔류 백분율을 획득하였다. 결과는 표 14를 참조한다.
본 발명의 화합물의 체외 폐 호모제네이트 중의 대사 안정성 상황(8h)
시험 화합물 인간 폐 호모제네이트 인큐베이팅 후의 잔류율(%) 개의 폐 호모제네이트 인큐베이팅 후의 잔류율(%)
화합물7 93 95
화합물12 98 91
화합물61 92 89
화합물69 94 90
화합물80 92 92
화합물82 98 97
화합물94 91 96
화합물113 93 93
화합물122 95 92
화합물131 90 94
결론: 이상의 시험은, 본 발명의 화합물이 폐부에서 안정적이며, 따라서 장시간 효과 지속 작용을 발생시킨다는 것을 설명한다. 표 13을 통해, 본 발명의 화합물은 SD 큰쥐와 Beagle 견의 간 마이크로솜에서의 대사 안정성이 모두 비교적 나쁘고 대사가 비교적 빨라, 체내에 축적되기 쉽지 않은 반면, 대조 화합물은 대사 안정성이 양호하여 더욱 쉽게 축적되는 것을 볼 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물은 유효 독성 용량이 축적될 수 없음을 설명한다.
제제예 1
이하 방법을 통해 흡입 투여용 건조분말 제제를 제조한다.
조성물 중 각 성분 및 그의 용량
본 발명의 화합물 59 0.20mg
유당 30mg
본 발명의 화합물을 미세분말화하여, 미세분말화된 유당과 충분히 혼합한 후, 상기 혼합물을 젤라틴 흡입 카트리지에 장입하고, 분말흡입기를 이용하여 투여한다.
제제예 2
이하 방법을 이용하여 건조분말 흡입장치에서 사용되는 건조분말 제제를 제조한다.
본 발명의 화합물 70을 미세분말화하고, 미세분말화된 유당과 충분히 고르게 혼합하여 조성비가 1:200인 제제로 제조하며, 상기 제제 조성물을 용량당 10μg 내지 100μg의 본 발명의 화합물을 이동시킬 수 있는 건조분말 흡입장치에 장입한다.
제제예 3
이하 방법으로 정량흡입기에 사용되는 흡입 투여용 건조분말 제제를 제조한다.
10g의 평균 입경이 10μm 미만인 미세분말화된 본 발명의 화합물 99를 0.2g의 레시틴을 함유한 200mL의 연수(softened water) 용액에 분산시켜, 5wt%의 본 발명의 화합물과 0.1wt%의 레시틴을 포함하는 현탁액을 제조하고, 상기 현탁액을 분무건조시켜 평균 입경이 1.5μm 미만의 과립으로 제조한다. 과립을 가압된 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 카트리지에 장입한다.
제제예 4
이하 방법으로 정량흡입기에 사용되는 약물 조성물을 제조한다.
5g의 평균 입경이 10μm 미만인 미세분말화된 본 발명의 화합물 138을 0.5g의 트레할로스와 0.5g의 레시틴을 함유한 100mL의 연수 콜로이드 용액에 분산시켜, 5wt%의 본 발명의 화합물, 0.5wt%의 트레할ㄹ로서 및 0.5wt%의 레시틴을 포함하는 현탁액을 제조하고, 상기 현탁액을 분무건조시켜 평균 입경이 1.5μm 미만의 과립으로 제조한다. 과립을 가압된 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 카트리지에 장입한다.

Claims (18)

  1. 하기 식 I의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 광학 이성질체로서,
    Figure 112021017455133-pct00363

    식 I
    상기 식 I에서, *로 표시되는 탄소는 모두 (R) 구조형(configuration)이고,
    L은 (4-10C)의 아릴 또는 헤테로아릴이고, 그 중 헤테로아릴의 헤테로 원자는 N, O, S로부터 선택되며, 상기 기는 미치환된 것일 수도 있고, 선택적으로 -OR1，-SR1, -NR1R2, -NHCOR1, -CONR1R2, -CN, -NO2, -COOR1, -CF3 또는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 선택되는 하나 또는 다수의 치환기에 의해 치환될 수도 있으며;
    R1, R2는 수소원자, C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소일 수 있으며;
    W는 독립적으로 치환 또는 미치환된 (3-7C) 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 치환기는 할로겐, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 알콕시 하이드로카본기, 헤테로 고리로부터 선택되며;
    R1은 2가기인 -(R1a)d-(A1)e-(R1b)f-이며, 그 중 d, e, f는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고, 또한 R1에 연결되는 2개의 질소 원자 사이의 가장 짧은 사슬의 인접한 원자 수량은 3 내지 14의 범위이며;
    R1a, R1b는 각자 독립적으로 (1-10C)알킬렌, (2-10C)알케닐렌, (1-4C)알킬렌옥시, 알킬렌옥시알킬, 알킬렌아미드, 알킬렌아실옥시, 알킬렌아미노로부터 선택되고, 그 중 각각의 알킬렌, 알케닐렌, 알킬렌옥시, 알킬렌옥시알킬, 알킬렌 아미노, 알킬렌아실옥시, 알킬렌아미드는 모두 미치환되거나 또는 독립적으로 (1-4C)알킬, 클로로, 플루오로, 하이드록시 및 페닐로부터 선택되는 치환기로 치환되고, R1a, R1b는 동일하거나 상이할 수 있으며;
    A1은 독립적으로 (3-7C)시클로알킬렌, (2-7C)알킬렌, (6-10C)아릴렌, (4-9C)헤테로아릴렌, 및 (3-8C)헤테로시클로알킬렌으로부터 선택되고, 그 중 시클로알킬렌은 미치환되거나, 또는 독립적으로 (1-6C)알킬로부터 선택되는 1-4개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며; 각각의 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클로알킬렌은 미치환되거나, 또는 독립적으로 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, -S-(1-4C)알킬, -S(O)-(1-4C)알킬, -S(O)2-(1-4C)알킬, -C(O)-O-(1-4C)알킬, -NH-(1-4C)알킬, -N=[(1-4C)알킬]2, 카르복실, 니트로, 니트릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로부터 선택되는 1-3개의 치환기에 의해 치환되며;
    R2는 -N(R2a)C(R2b)(O), -C(R2c)(R2d)OR2e, -N(R2f)- 또는 -O-으로부터 선택되고，R3는 수소, -C(R3a)=C(R3b)-C(O)-, -OC(R3C)(R3d)C(O)-, -N(R3e)CH(R3f)C(O)-, -C(R3g)(R3h)S(O)2-, -SCO-으로부터 선택되며，단 R3가 수소인 경우，R2는 -N(R2a)C(R2b)(O) 또는 -C(R2c)(R2d)OR2e로부터 선택되고, R3가 -C(R3a)=C(R3b)-C(O)-, -OC(R3C)(R3d)C(O)-, -N(R3e)CH(R3f)C(O)-, -C(R3g)(R3h)S(O)2- 또는 -SCO-로부터 선택되는 경우，R2는 -N(R2f)- 또는 -O-로부터 선택되고, 또한 R3와 고리로 형성되며;
    그 중 R2a-2f와 R3a-3h는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
    Y-는 약학적으로 허용 가능한 산 라디칼(acid radical)로부터 선택되며;
    상기 산 라디칼은 Br-, Cl-, I-, 탄산수소염, 탄산염, 황산수소염, 황산염, 질산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 아인산염, 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 이소부틸산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 벤조산염, 옥살산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말론산염, 호박산염, 수베르산염, 만델산염, 프탈산염, 벤젠설폰산염, 시트르산염, 글루쿠론산염, 갈락톤산염 또는 아미노산염으로부터 선택되며;
    T는 하이드록시기의 상기 벤젠고리 상에서의 위치를 나타내되, 벤젠고리의 R2의 오르토(ortho) 위치 또는 메타(meta) 위치로부터 선택되는, 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 광학 이성질체.
  2. 제1항에 있어서,
    L은 미치환된 페닐, 피리딜, 퓨릴 또는 티에닐인, 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 광학 이성질체.
  3. 제1항에 있어서,
    W는 미치환된 (3-7C)시클로알킬인, 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 광학 이성질체.
  4. 제3항에 있어서,
    W는 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실인, 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 광학 이성질체.
  5. 제1항에 있어서,
    R1a, R1b는 각자 독립적으로 (1-10C)알킬렌, -(1-4C)알킬렌옥시, 알킬렌아미드로부터 선택되고; A1은 독립적으로 (6-10C)아릴렌으로부터 선택되며, 그 중 아릴렌은 미치환되거나, 또는 독립적으로 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 카르복시, 니트로, 니트릴로부터 선택되는 1-2개의 치환기에 의해 치환되는, 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 광학 이성질체.
  6. 제1항에 있어서,
    R1은 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)8-, -(CH2)9-, -(CH2)10-, -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)4-, -(CH2)3O(CH2)4-, -(CH2)4O(CH2)4-, -(CH2)5O(CH2)4-, -(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)3O(CH2)2-, -CH2O(CH2)5OCH2-, -(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2O(벤젠-1,4-일렌)(CH2)2-, -(CH2)3O(벤젠-1,4-일렌)CH2-, -(CH2)3O(3，5-디클로로-벤젠-1,4-일렌)CH2-, -(CH2)2CONH(2-메톡시-5-클로로-벤젠-1,4-일렌)CH2-, -(CH2)2CONH(3-메틸-벤젠-1,4-일렌)CH2-, -(CH2)2CONH(2-메톡시-벤젠-1,4-일렌)CH2-, -(CH2)2CONH(벤젠-1,4-일렌)CH2-, -(CH2)3CONH(벤젠-1,4-일렌)CH(CH3)-, -(CH2)3O CH2 (3-메톡시-벤젠-1,4-일렌) CH(CH3)-, -(CH2)3O(벤젠-1,4-일렌)C(CH3)2-, -(CH2)3O(벤젠-1,4-일렌)CH(CH2CH3)-, -(CH2)3O(벤젠-1,4-일렌)(CH2)2-, -(CH2)3O(벤젠-1,4-일렌)(CH2)3-, -(CH2)3O(벤젠-1,4-일렌)CH2CH(CH3)-, -(CH2)2OCH2(벤젠-1,4-일렌)CH2O(CH2)2-, -(CH2)2O CH2(벤젠-1,4-일렌)CH(CH3)-, -(CH2)2O(벤젠-1,4-일렌)O(CH2)2-, -(CH2)3O(2-메톡시-벤젠-1,4-일렌)O(CH2)3-, -(CH2)3O(벤젠-1,4-일렌)O(CH2)3-, -(CH2)3O(벤젠-1,4-일렌)CH2C(CH3)2-, -(CH2)2O(벤젠-1,4-일렌)CH2C(CH3)2-, -(CH2)2O(벤젠-1,4-일렌)CH2CH(CH3)-, -(CH2)2O(벤젠-1,4-일렌)(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)3O(CH2)2-로부터 선택되는, 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 광학 이성질체.
  7. 제1항에 있어서,
    R2a-2f는 각각 수소인, 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 광학 이성질체.
  8. 제1항에 있어서,
    R3a-3f는 각각 수소인, 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 광학 이성질체.
  9. 제1항에 있어서,
    하기 식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 구조를 가지며,
    Figure 112021017455133-pct00353

    Ia
    Figure 112021017455133-pct00354

    Ib
    Figure 112021017455133-pct00257

    Ic
    Figure 112021017455133-pct00258

    Id
    상기 식 중, *로 표시한 탄소는 모두 (R) 구조형의 탄소이고, L, W, R1, Y는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 광학 이성질체.
  10. 제1항에 있어서,
    하기 식 Ia1, Ib1, Ic1 또는 Id1의 구조를 가지며,
    Figure 112021017455133-pct00259

    Ia1
    Figure 112021017455133-pct00355

    Ib1
    Figure 112021017455133-pct00356

    Ic1
    Figure 112021017455133-pct00262

    Id1
    상기 식 중, *로 표시한 탄소는 모두 (R) 구조형의 탄소이고, R1, Y는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 광학 이성질체.
  11. 제1항에 있어서,
    (1) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[(R)-2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시에틸아미노]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (2) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[(R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)아미노]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (3) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{4-[(R)-2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시에틸아미노]부틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (4) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(4-{(R)- [2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}부틸-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (5) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(9{- (R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}노닐)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (6) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로프로필-2-페닐]에톡시-1-(8-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}옥틸)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (7) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(9-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}노닐)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (8) p-톨루엔설폰산(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(10-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}데실)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (9) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(11-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}테트라데실)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (10) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(4- {(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}부틸)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (11) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로부틸-2-페닐]에톡시-1-(8-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}옥틸)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (12) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(9-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}노닐)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (13) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(10-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}데실)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (14) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(11- {((R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}운데실)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (15) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-(3-메틸)페닐]에톡시-1-(3-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}프로필)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (16) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(8-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}옥틸)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (17) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(9- {(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}노닐)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (18) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(10-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}데실)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (19) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(11-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}운데실)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (20) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(3-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}프로필)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (21) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(4-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}부틸)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (22) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-(4-이소부틸)페닐]에톡시-1-(8-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}옥틸)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (23) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(10-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}데실)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (24) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(11-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}운데실)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (25) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[2-(4-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}부톡시)에틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (26) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[5-(4-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}부톡시)펜틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (27) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[4-(4-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}부톡시)부틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (28) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[2-(4-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}부톡시)에틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (29) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[5-(4-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}부톡시)펜틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (30) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[3-(4-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}부톡시)프로필]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (31) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-(4-메톡시)페닐]에톡시-1-[2-(2-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}에톡시)에틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (31) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[2-(4-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}부톡시)에틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (33) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[5-(4-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}헵틸옥시)헥실]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (34) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[3-(4-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}부톡시)프로필]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (35) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[4-(4-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}부톡시)부틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (36) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[2-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}에톡시)에틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (37) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[5-(4-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}부톡시)펜틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (38) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-(3-메틸-4-메톡시)페닐]에톡시-1-[3-(4-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}부톡시)프로필]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (39) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[4-(4-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}부톡시)부틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (40) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[2-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}에톡시)에틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (41) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[2-(4-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노 }부톡시)에틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (42) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[3-(4-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)에틸아미노]부톡시}프로필]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (43) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[4-(4-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}부톡시)부틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (44) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[2-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}에톡시)에틸]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (45) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(2-{2-[2-(2-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}에톡시)에톡시]에톡시}에틸)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (46) 염화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[2-(2- {(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}에톡시)에톡시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (47) 염화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[2-(2- {(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}에톡시)에톡시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (48) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[3-(2-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}에톡시)프로폭시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (49) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(2-{2-[2-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}에톡시)프로폭시]프로폭시}프로필)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (50) 염화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[2-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}에톡시)에톡시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (51) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[3-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}에톡시)프로폭시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (52) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(2-{2-[2-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}에톡시)에톡시]에톡시}에틸)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (53) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[3-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}프로폭시)펜틸옥시]부틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (54) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-(2-{2-[2-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}에톡시)에톡시]에톡시}에틸)-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (55) 염화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[2-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}에톡시)에톡시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (56) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[3-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}에톡시)프로폭시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (57) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}에틸)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (58) 벤조산(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}에틸)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (59) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}메틸)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (60) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[(3，5-디클로로-4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}메틸)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (61) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)[-2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}이소부틸)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (62) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}프로필)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (63) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}프로필리덴)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (64) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[(4-(3-메틸-1-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}에틸리덴)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (65) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(1-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}메틸)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (66) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-티에닐]에톡시-1-{3-[4-(2-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}에틸)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (67) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(3-{(R)-2[-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}프로필)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (68) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(2-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}프로필)페녹시]헵틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (69) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(3，5-디클로로-1-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}메틸)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (70) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[3-(4-{[(R)-2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시아미노]에틸리덴}페녹시)프로필]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (71) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[3-(3-메톡시-4-{[(R)-2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시아미노]에틸리덴}페녹시)프로필]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (72) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(2-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}이소프로필리덴)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (73) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(1-{(R)-2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}프로필리덴)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (74) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(2-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}이소부틸)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (75) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}이소부틸)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (76) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}프로필)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄)염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (77) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[3-메틸-4-(1-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}에틸리덴)페녹시]프로필-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (78) 아세트산(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}에틸)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (79) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-(4-클로로)페닐]에톡시-1-{3-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}에틸)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (80) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(3-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}프로필)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (81) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}프로필)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (82) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-퓨라닐]에톡시-1-{3-[3，5-디클로로-(4-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}메틸)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (83) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}에틸리덴)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (84) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[3-(3-메톡시-4-{[((R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]에틸리덴}페녹시)프로필]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (85) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(2-{(R)-2[-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}이소프로필리덴)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (86) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-[3-(4-{2-[(R)-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]이소부틸}페녹시)프로필]-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (87) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}이소부틸)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (88) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}프로필)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (89) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[3-메틸-4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}에틸리덴)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (90) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}에틸)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (91) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}메틸)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (92) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}에틸)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (93) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(3-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}프로필)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (94) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}프로필)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (95) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}에틸리덴)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (96) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[3-메톡시-4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}에틸리덴)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (97) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-((2-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}이소프로필리덴)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (98) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}프로필리덴)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (99) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}이소부틸)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (100) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로헥실-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}이소부틸)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (101) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[3-메틸-4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}에틸리덴)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (102) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}에틸)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (103) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}메틸)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (104) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}에틸)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (105) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(3-{(R)-[2-하이드록시-2-(5-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}프로필)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (106) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}프로필)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (107) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-피리딜]에톡시-1-{3-[3，5-디클로로-4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}메틸)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (108) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}에틸리덴)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (109) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[3-메톡시-4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}에틸리덴)페녹시]프로필-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (110) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-((2- {(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)에틸아미노}이소프로필리덴)페녹시]프로필}-1-아자]비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (111) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}프로필리덴)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (112) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-뻔뫙일-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(2- {(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}이소부틸)페녹시]프로필-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (113) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8[-일)]에틸아미노}프로필)페녹시]에틸-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (114) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(3-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}프로폭시)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (115) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}에톡시)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (116) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[5-클로로-2-메톡시-4-({(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}메틸)아닐리노]옥소프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (117) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-({(R)-2[-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}메틸)아닐리노]옥소프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (118) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]아미노}에틸리덴)벤질옥시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (119) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}에톡시메틸)벤질옥시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (120) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-나프틸]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}에톡시메틸)벤질옥시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (121) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(1-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}에틸리덴)벤질옥시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (122) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[2-메톡시-4-(3-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}프로폭시)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (123) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(3-{(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}프로폭시)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (124) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[5-클로로-2-메톡시-4-({(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미조}메틸)아닐리노]옥소프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (125) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-(4-하이드록시)페닐]에톡시-1-{3-[2-메톡시-4-({(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}메틸)아닐리노]옥소프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (126) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[3-메틸-4-({(R)-[2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}메틸)아닐리노]옥소프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (127) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-({(R)[-2-(3-하이드록시메틸-4-하이드록시)페닐-2-하이드록시]에틸아미노}메틸)아닐리노]옥소프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (128) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}에톡시메틸)벤질옥시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (129) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(1-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}에틸리덴)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (130) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)일]에틸아미노}에톡시)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (131) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[2-메톡시-4-(3-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}프로폭시)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (132) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(3-{(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}프로폭시)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (133) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[2-메톡시-4-({(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}메틸-)아닐리노]옥소프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (134) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[3-메틸-4-({(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}메틸-)아닐리노]옥소프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (135) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-({(R)-[2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-5-일)]에틸아미노}메틸)아닐리노]옥소프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (136) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-(3-에틸)시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}에톡시메틸)벤질옥시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (137) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}에톡시)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (138) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[2-메톡시-4-(3-{(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}프로폭시)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (139) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[5-클로로-2-메톡시-4-({(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}메틸)아닐리노]옥소프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (140) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[2-메톡시-4-({(R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}메틸)아닐리노]옥소프로필-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (141) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[3-메틸-4-({((R)-[2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}메틸)아닐리노]옥소프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (142) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-(3-메톡시)시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-({(R)- [2-하이드록시-2-(3-포름아미딜-4-하이드록시)페닐]에틸아미노}메틸)아닐리노]옥소프로필-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (143) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)일]에틸아미노}에틸리덴)벤질옥시에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염(라세미체, S 이성질체, R 이성질체)；
    (144) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{2-[4-(2-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}에톡시)페녹시]에틸}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (145) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[2-메톡시-4-(3-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}프로폭시)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (146) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[4-(3-{(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}프로폭시)페녹시]프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (147) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[5-클로로-2-메톡시-4-({(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)에틸]아미노}메틸)아닐리노]옥소프로필-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (148) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[2-메톡시-4-({(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}메틸)아닐리노]옥소프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염；
    (149) 브롬화(R)-(-)-3-[(R)-2-하이드록시-2-시클로펜틸-2-페닐]에톡시-1-{3-[3-메틸-4-({(R)-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-2H-1，4-벤족사진-3(4H)-온-8-일)]에틸아미노}메틸)아닐리노]옥소프로필}-1-아자비시클로[2,2,2]옥토늄염인, 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 광학 이성질체.
  12. 약물 조성물에 있어서,
    제1항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 광학 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하며, 상기 약물 조성물은 기관지 확장제로서의 약물을 제조하기 위한, 약물 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 약물 조성물은 흡입 투여, 비강 투여 제형인, 약물 조성물.
  14. 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 그의 혼합물의 제조방법으로서,
    Figure 112021017455133-pct00364

    I
    (a) 중간체 1 또는 그의 염을 X1-R1-X2와 반응시켜 중간체 2를 생성하는 단계;
    (b) 상기 중간체 2와 중간체 3을 반응시켜 보호기를 지닌 중간체 4를 생성하는 단계;
    (c) 상기 중간체 4 또는 보호기를 지니는 식 I의 화합물로부터 보호기를 제거하여 식 I의 화합물을 획득하는 단계;
    (d) 상기 식 I의 화합물을 알칼리성 음이온교환수지를 통해 식 I의 수산화물을 생성한 후, 산과 반응시켜 상응한 산기의 4차 암모늄염을 제조하거나; 또는 상기 식 I의 화합물을 음이온 교환수지와 교환하여 상응한 산기의 4차 암모늄염을 제조하거나; 또는 상기 식 I의 할로겐화물을 산화은과 반응시켜 식 I의 수산화물을 생성한 다음 산과 반응시켜 상응한 산기의 4차 암모늄염을 생성하거나; 또는 상기 식 I의 할로겐화물을 은염과 반응시켜 상응하는 산기의 4차 암모늄염을 생성하는 단계를 포함하며;
    Figure 112021017455133-pct00357

    1
    Figure 112021017455133-pct00264

    2
    Figure 112021017455133-pct00365

    3
    Figure 112021017455133-pct00366

    4
    상기 중간체 1, 2, 3, 4 중 *로 표시되는 탄소원자는 R 구조형이며;
    L은 (4-10C)의 아릴 또는 헤테로아릴이고, 그 중 헤테로아릴의 헤테로 원자는 N, O, S로부터 선택되며, 상기 기는 미치환된 것일 수도 있고, 선택적으로 -OR1，-SR1, -NR1R2, -NHCOR1, -CONR1R2, -CN, -NO2, -COOR1, -CF3 또는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 선택되는 하나 또는 다수의 치환기에 의해 치환될 수도 있으며;
    R1, R2는 수소원자, C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소일 수 있으며;
    W는 독립적으로 치환 또는 미치환된 (3-7C) 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 치환기는 할로겐, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 알콕시 하이드로카본기, 헤테로 고리로부터 선택되며;
    화합물 X1-R1-X2 중 X1, X2는 이탈기 또는 아미노기이고, 여기서 이탈기는 할로겐, 설폰산염 및 카르보닐로부터 선택되며; Z는 이탈기 또는 -NHQ2이고, 여기서 이탈기는 할로겐, 설폰산염 및 카르보닐로부터 선택되며, 단 X2가 이탈기일 때, Z는 -NHQ2이고, X2가 아미노기로부터 선택될 때, Z는 이탈기이며; Q1은 수소 또는 하이드록시 보호기로서, 여기서 하이드록시 보호기는 트레메틸실릴, 테르트부틸디메틸실릴, 테르트부틸디페닐실릴, 포르밀, 아세틸, 벤질, p-메톡시벤질, 9-플루오레닐, 및 디페닐메틸로부터 선택되고; Q2는 수소 또는 아미노 보호기로서, 여기서 아미노 보호기는 벤질(Bn), 테르트부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 9-플루오레닐-메톡시카르보닐(Fmoc), 포르밀, 아세틸로부터 선택되며; R1, R2, R3, Y는 제1항에 정의된 바와 같은, 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 그의 혼합물의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서,
    원료 중 하나가 염일 때, 상기 염은 반응 전 또는 반응 과정에서 중화되는, 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 그의 혼합물의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 중화는 상기 염과 등몰당량의 알칼리를 이용하여 실시되는, 식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 그의 혼합물의 제조방법.
  17. 제1항에 있어서,
    기관지 확장제로서의 약물 제조에 사용되는, 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 광학 이성질체.
  18. 삭제
KR1020197017003A 2016-12-14 2017-12-13 4차 암모늄염 구조의 이중기능 화합물 KR102278197B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611150752.1 2016-12-14
CN201611150752 2016-12-14
PCT/CN2017/115807 WO2018108089A1 (zh) 2016-12-14 2017-12-13 一类具有季铵盐结构的双功能化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190082902A KR20190082902A (ko) 2019-07-10
KR102278197B1 true KR102278197B1 (ko) 2021-07-15

Family

ID=62557981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197017003A KR102278197B1 (ko) 2016-12-14 2017-12-13 4차 암모늄염 구조의 이중기능 화합물

Country Status (11)

Country Link
US (1) US11447485B2 (ko)
EP (1) EP3556435B1 (ko)
JP (1) JP6963616B2 (ko)
KR (1) KR102278197B1 (ko)
CN (1) CN110087729B (ko)
AU (1) AU2017376363B2 (ko)
CA (1) CA3047023C (ko)
ES (1) ES2836113T3 (ko)
MY (1) MY196804A (ko)
RU (1) RU2722720C1 (ko)
WO (1) WO2018108089A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110003025A (zh) * 2019-04-29 2019-07-12 天津华津制药有限公司 1-[2-羟基-3-氨基-5-(苄氧基)苯基]-乙酮的制备方法
CA3181333A1 (en) * 2020-04-26 2021-11-04 Beijing Showby Pharmaceutical Co., Ltd. Crystals, preparation method and application of a muscarinic receptor antagonist
CN111704912A (zh) * 2020-06-29 2020-09-25 烟台丰蓬液晶材料有限公司 一种3-烯基苯炔液晶化合物的制备新方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016128456A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5679693A (en) 1992-09-30 1997-10-21 Sanofi 1-azoniabicyclo 2.2.1!heptanes, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2696178B1 (fr) 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9617730D0 (en) 1996-08-23 1996-10-02 Pfizer Ltd Quarternary ammonium compounds
US5932242A (en) 1996-10-15 1999-08-03 The Liposome Company, Inc. Ether lipid-containing pharmaceutical compositions and therapeutic uses thereof
EP1056740A1 (en) 1998-02-20 2000-12-06 Fine Chemicals Corporation (Proprietary) Limited Process for the production of optically enriched (r)- or (s)-albuterol
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
CN100445281C (zh) 2003-05-02 2008-12-24 诺瓦提斯公司 与毒蕈碱性m3受体结合的奎宁环衍生物
JP4616264B2 (ja) 2003-05-28 2011-01-19 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン性レセプターアンタゴニストとしてのアザビシクロアルカン化合物
DE602004021959D1 (de) 2003-11-21 2009-08-20 Theravance Inc Verbindungen mit agonistischer wirkung am beta2-adrenergen rezeptor und am muscarinischen rezeptor
DE102004024453A1 (de) 2004-05-14 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
ES2344842T3 (es) 2004-09-15 2010-09-08 Shuqiang Zhao Compuestos de quinuclidina que tienen un grupo amonio cuaternario, su metodo de preparacion y uso como agentes bloqueantes de la acetilcolina.
CN100408549C (zh) 2005-09-08 2008-08-06 上海医药工业研究院 左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法
WO2008017827A2 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Argenta Discovery Limited Azole and thiazole derivatives and their uses
KR20090050104A (ko) 2006-10-04 2009-05-19 화이자 리미티드 아드레날린성 효능제 및 무스카린성 길항제로서 술폰아미드 유도체
GB0702413D0 (en) 2007-02-07 2007-03-21 Argenta Discovery Ltd New chemical compounds
WO2008149110A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Argenta Discovery Limited Bicyclor [2.2.1] hept-7-ylamine derivatives and their use in the treatment of diseases and conditions in which m3 muscarinic receptor activity and beta-adrenergic activity are implicated
RS52557B (en) 2008-02-06 2013-04-30 Pulmagen Therapeutics (Synergy) Limited UNITS
US8263623B2 (en) 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
WO2010015792A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Argenta Discovery Limited Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta-2 receptors
EP3210981B1 (en) 2009-04-23 2019-01-02 Theravance Respiratory Company, LLC Diamide compounds having muscarinic receptor antagonist and beta 2 adrenergic receptor agonist activity
CN102459231B (zh) 2009-04-30 2015-04-22 帝人制药株式会社 季铵盐化合物
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
WO2012168359A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
JP6072920B2 (ja) * 2012-09-24 2017-02-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 複素環化合物、前記化合物を含む薬物、これらの使用及びこれらの調製方法
CN104854105B (zh) * 2012-12-06 2017-05-17 奇斯药制品公司 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物
ES2726664T3 (es) 2013-07-13 2019-10-08 Beijing Shuobai Pharmaceutical Co Ltd Compuestos de quinina e isómeros ópticos, procedimiento de preparación y uso médico de los mismos

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016128456A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017376363A1 (en) 2019-10-17
CN110087729A (zh) 2019-08-02
EP3556435B1 (en) 2020-10-28
JP6963616B2 (ja) 2021-11-10
EP3556435A4 (en) 2019-10-23
WO2018108089A1 (zh) 2018-06-21
AU2017376363B2 (en) 2020-02-06
RU2722720C1 (ru) 2020-06-03
US20200002329A1 (en) 2020-01-02
CN110087729B (zh) 2022-04-05
KR20190082902A (ko) 2019-07-10
MY196804A (en) 2023-05-03
ES2836113T3 (es) 2021-06-24
EP3556435A1 (en) 2019-10-23
CA3047023C (en) 2022-05-31
US11447485B2 (en) 2022-09-20
JP2020504724A (ja) 2020-02-13
CA3047023A1 (en) 2018-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3981357B2 (ja) 第４級アンモニウム化合物および抗ムスカリン剤としてのそれらの使用
RU2378262C2 (ru) НОВЫЕ ЭНАНТИОМЕРНОЧИСТЫЕ β-АГОНИСТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
JP5041814B2 (ja) β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストとしてのアリールアニリン誘導体
US20030153597A1 (en) Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
KR102278197B1 (ko) 4차 암모늄염 구조의 이중기능 화합물
JP6218940B2 (ja) キニン系化合物、その光学異性体及びその製造方法と医薬用途
TW200827338A (en) Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl) phenol as agonists of the β2 adrenergic receptor
TW200526547A (en) Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
US9499476B2 (en) Acetamide stereoisomer
TWI465416B (zh) 胺甲酸酯立體異構物
WO2015122031A1 (ja) メペンゾラート光学活性体及びそれを有効成分とする慢性閉塞性肺疾患改善剤
TW200940065A (en) Crystalline, enantiomerically pure salt of a beta-agonist and the use thereof as a drug

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant