ES2693122T3 - Composición - Google Patents
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Abstract
Compuesto (I)**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alérgica y asma alérgica, caracterizado porque se administran 20 nanogramos de compuesto (I) a un ser humano que lo necesita una vez por semana.
Description
DESCRIPCION
Composicion Campo de la invencion
Esta invencion esta dirigida a una dosificacion de 6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[5-(1 -piperidinil)pentM]-7,9- 5 dihidro-8H-purina-8-ona, que puede ser util en el tratamiento de enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alergica y asma alergica.
Antecedentes de la invencion
La solicitud de patente internacional, numero de publicacion WO 2010/018133 (SmithKline Beecham Corporation), se refiere a ciertos derivados de purina descritos como inductores de interferon humano que pueden ser utiles en el 10 tratamiento de diversos trastornos, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alergica y asma alergica. Un derivado de purina particular descrito en WO 2010/018133 es 6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil) pentil]-7,9-dihidro-8H-purina-8-ona. La solicitud de patente internacional en tramitacion con la presente, solicitud numero PCT/EP2009/051830 (GlaxoSmithKline LLC), describe una sal de maleato de 6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9- [5-(1 -piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purina-8- 15 ona.
Compendio de la invencion
Esta invencion esta dirigida a un regimen de dosificacion para 6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil) pentil]-7,9-dihidro-8H-purina-8-ona (“Compuesto (I)”)
20 que puede ser util en el tratamiento de enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo rinitis alergica y asma alergica.
Descripcion detallada de la invencion
La solicitud de patente internacional, numero de publicacion WO 2010/018133 (SmithKline Beecham Corporation), se refiere a ciertos derivados de purina descritos como inductores de interferon humano que pueden ser utiles en el 25 tratamiento de diversos trastornos, por ejemplo el tratamiento de enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo rinitis alergica y asma alergica. Un derivado de purina particular descrito en el documento WO 2010/018133 es 6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purina-8-ona. Solicitud de patente internacional en tramitacion con la presente, numero de solicitud PCT/EP2009/051830 (GlaxoSmithKline LLC), describe una sal de maleato de 6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[5-(1 -piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purina- 30 8-ona (en lo sucesivo, “Compuesto (I)”).
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Sorprendentemente ahora se indica que una cierta dosis unica y particular de compuesto (I) puede ser util en el tratamiento de enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alergica y asma alergica.
Por consiguiente, se proporciona un compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alergica y asma alergica, caracterizado porque se administran 20 nanogramos del compuesto (I) a un ser humano que lo necesite una vez por semana.
Se puede proporcionar una dosis deseada de compuesto (I) mediante uno o dos accionamientos de los medios dosificadores segun sea apropiado dada la cantidad de la composicion farmaceutica dispensada por accionamiento de los medios dosificadores, y la concentracion de la composicion farmaceutica que se dispensa. Por ejemplo, se pueden usar dos actuaciones de los medios de medicion.
Las sales farmaceuticamente aceptables del compuesto (I) incluyen las descritas en el documento WO 2010/018133 y una sal de maleato. En un aspecto, la sal farmaceuticamente aceptable es una sal de maleato, en particular la sal de maleato 1:1.
Las composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se administran adecuadamente por via intranasal o inhalada.
Composiciones y formas de dosificacion
Las composiciones para administracion intranasal incluyen composiciones acuosas administradas a la nariz en gotas o por bomba presurizada. Las composiciones adecuadas contienen agua como diluyente o vehnculo para este fin. Las composiciones para administracion al pulmon o a la nariz pueden contener uno o mas excipientes, por ejemplo, uno o mas agentes de suspension, uno o mas conservantes, uno o mas tensioactivos, uno o mas agentes de ajuste de la tonicidad, uno o mas codisolventes, y pueden incluir componentes para controlar el pH de la composicion, por ejemplo, un sistema tampon. Ademas, las composiciones pueden contener otros excipientes tales como antioxidantes, por ejemplo metabisulfito de sodio, y agentes de enmascaramiento del sabor. Las composiciones tambien se pueden administrar a la nariz u otras regiones del tracto respiratorio mediante nebulizacion.
Las composiciones intranasales pueden permitir que el compuesto de formula (I) o una sal o sales farmaceuticamente aceptables del mismo se administren a todas las areas de las cavidades nasales (el tejido diana) y ademas, pueden permitir el compuesto de formula (I) o una sal o sales farmaceuticamente aceptable de los mismos para permanecer en contacto con el tejido diana durante penodos de tiempo mas largos. Un regimen de dosificacion adecuado para las composiciones intranasales sena que el paciente inhale lentamente a traves de la nariz despues de que la cavidad nasal se ha limpiado. Durante la inhalacion, la composicion se administrara a una fosa nasal mientras que la otra se comprimira manualmente. Este procedimiento puede repetirse para la otra fosa nasal.
El o los agentes de suspension, si estan incluido, generalmente estaran presentes en una cantidad de 0,1 a 5% (p/p), tal como de 1,5% a 2,4% (p/p), basado en el peso total de la composicion. Ejemplos de agentes de suspension farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin limitacion, Avicel® (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sodica), carboximetilcelulosa sodica, veegum, tragacanto, bentonita, metilcelulosa, goma xantana, carbopol y polietilenglicoles.
Las composiciones para la administracion al pulmon o la nariz pueden contener uno o mas excipientes quese pueden proteger contra la contaminacion y crecimiento microbiano o fungico mediante la inclusion de uno o mas conservantes. Ejemplos de agentes antimicrobianos o conservantes farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de lauralconio y cloruro de miristilopicolinio), agentes mercuriales (por ejemplo, nitrato fenilmercurico, acetato fenilmercurico y timerosal), agentes alcoholicos (por ejemplo, clorobutanol, alcohol feniletilico
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y alcohol bendlico), esteres antibacterianos (por ejemplo esteres de acido para-hidroxibenzoico), agentes quelantes tales como edetato disodico (EDTA) y otros agentes antimicrobianos tales como como clorhexidina, clorocresol, acido sorbico y sus sales (como sorbato de potasio) y polimixina. Ejemplos de agentes antifungicos o conservantes farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin limitacion, benzoato de sodio, acido sorbico, propionato de sodio, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno y butilparabeno. El (los) conservante(s), si esta incluido, pueden estar presentes en una cantidad de O,o0l a 1% (p/p), tal como de 0,015% a 0,5% (p/p) basado en el peso total de la composicion.
Las composiciones (por ejemplo, en las que al menos un compuesto esta en suspension) pueden incluir uno o mas tensioactivos que funcionan para facilitar la disolucion de las partfculas de medicamento en la fase acuosa de la composicion. Por ejemplo, la cantidad de tensioactivo utilizado es una cantidad que no causara espuma durante la mezcla. Los ejemplos de tensioactivos farmaceuticamente aceptables incluyen alcoholes grasos, esteres y eteres, tales como monooleato de polioxietileno (20) sorbitan (Polisorbato 80), eteres de macrogol y poloxameros. El tensioactivo puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 y 10% (p/p), tal como de 0,01 a 0,75% (p/p), por ejemplo aproximadamente 0,5% (p/p), basado en el peso total de la composicion.
Se pueden incluir uno o mas agentes de ajuste de la tonicidad para lograr la tonicidad con los fluidos corporales, p. ej. fluidos de la cavidad nasal, lo que resulta en niveles reducidos de irritacion. Ejemplos de agentes de ajuste de la tonicidad farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin limitacion, cloruro de sodio, dextrosa, xilitol, cloruro de calcio, glucosa, glicerina y sorbitol. Se puede incluir un agente de ajuste de la tonicidad, si esta presente, en una cantidad de 0,1 a 10% (p/p), como de 4,5 a 5,5% (p/p), por ejemplo, aproximadamente 5,0% (p/p), basado en el peso total de la composicion.
Las composiciones usadas segun la invencion se pueden tamponar mediante la adicion de agentes tampon adecuados tales como citrato sodico, acido cftrico, trometamol, fosfatos tales como fosfato disodico (por ejemplo, dodecahidrato, heptahidrato, dihidrato y formas anhidras) o fosfato sodico y mezclas de los mismos.
Se puede incluir un agente tampon, si esta presente, en una cantidad de 0,1 a 5% (p/p), por ejemplo 1 a 3% (p/p) basado en el peso total de la composicion.
Ejemplos de agentes enmascaradores del sabor incluyen sucralosa, sacarosa, sacarina o una sal de los mismos, fructosa, dextrosa, glicerol, jarabe de mafz, aspartamo, acesulfame-K, xilitol, sorbitol, eritritol, glicirricinato de amonio, taumatina, neotamo, manitol, mentol, eucalipto aceite, alcanfor, un agente aromatizante natural, un agente aromatizante artificial y combinaciones de los mismos.
Se pueden incluir uno o mas codisolventes para ayudar a la solubilidad del o de los compuestos del medicamento y/u otros excipientes. Ejemplos de codisolventes farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin limitacion, propilenglicol, dipropilenglicol, etilenglicol, glicerol, etanol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG300 o PEG400) y metanol. En una realizacion, el codisolvente es propilenglicol.
El o los codisolventes, si estan presente, se pueden incluir en una cantidad de 0,05 a 30% (p/p), tal como de 1 a 25% (p/p), por ejemplo de 1 a 10% (p/p) basado en el peso total de la composicion.
Las composiciones para administracion por inhalacion incluyen mezclas acuosas, organicas o acuosas/organicas, polvo seco o composiciones cristalinas administradas al tracto respiratorio mediante una bomba o inhalador a presion, por ejemplo, inhaladores de polvo seco de reservorio, inhaladores de polvo seco de dosis unitaria, multimedios pre- dosificados. Dosis de inhaladores de polvo seco, inhaladores nasales, nebulizadores o insufladores. Las composiciones adecuadas contienen agua como diluyente o vehfculo para este proposito y se pueden proporcionar con excipientes convencionales tales como agentes tampon, agentes modificadores de la tonicidad y similares. Las composiciones acuosas tambien se pueden administrar en la nariz y otras regiones del tracto respiratorio por nebulizacion. Tales composiciones pueden ser disoluciones o suspensiones acuosas.
Las composiciones para administracion topica a la nariz o al pulmon incluyen composiciones acuosas administradas a las cavidades nasales mediante bomba presurizada. Las composiciones adecuadas contienen agua como diluyente o vehfculo para este proposito. Las composiciones acuosas para la administracion en el pulmon o la nariz se pueden proporcionar con excipientes convencionales tales como agentes tampon, agentes modificadores de la tonicidad y similares. Las composiciones acuosas tambien se pueden administrar a la nariz por nebulizacion.
Normalmente se puede usar un dispensador de fluidos para administrar una composicion fluida a las cavidades nasales. La composicion fluida puede ser acuosa o no acuosa, pero tfpicamente acuosa. Un dispensador de fluidos de este tipo puede tener una boquilla dispensadora o un orificio dispensador a traves del cual se dispensa una dosis medida de la composicion fluida tras la aplicacion de una fuerza aplicada por el usuario a un mecanismo de bombeo del dispensador de fluidos. Dichos dispensadores de fluido estan generalmente provistos de un deposito de multiples dosis medidas de la composicion fluida, las dosis se dispensan tras las actuaciones secuenciales de la bomba. La boquilla de dispensacion u orificio se puede configurar para su insercion en las fosas nasales del usuario para dispensar por pulverizacion la composicion fluida en la cavidad nasal. Un dispensador de fluido del tipo mencionado anteriormente se describe e ilustra en la publicacion de solicitud de patente internacional numero WO 2005/044354 (Glaxo Group Limited). El dispensador tiene un alojamiento que aloja un dispositivo de descarga de fluido que tiene
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una bomba de compresion montada en un recipiente para contener una composicion de fluido. El alojamiento tiene al menos una palanca lateral que se puede mover con los dedos que se puede mover hacia dentro con respecto al alojamiento para mover el recipiente hacia arriba en el alojamiento por medio de una leva para hacer que la bomba comprima y bombee una dosis medida de la composicion fuera de un eje de bomba a traves de una boquilla nasal del alojamiento. En una realizacion, el dispensador de fluido es del tipo general ilustrado en las figuras 30-40 del documento WO 2005/044354.
Las composiciones acuosas que contienen un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tambien se pueden administrar mediante una bomba como se describe en la publicacion de la solicitud de patente internacional numero WO 2007/138084 (Glaxo Group Limited), por ejemplo, como se describe con referencia a las figuras 22-46 de la misma.
Las composiciones de polvo seco para la administracion topica al pulmon por inhalacion pueden, por ejemplo, presentarse en capsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o ampollas de, por ejemplo, lamina de aluminio laminado, para usar en un inhalador o insuflador. Las composiciones de mezcla en polvo generalmente contienen una mezcla en polvo para la inhalacion del compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y una base en polvo adecuada (vetnculo/diluyente/sustancia excipiente) como monos, di o polisacaridos (por ejemplo, lactosa o almidon). Las composiciones de polvo seco tambien pueden incluir, ademas del farmaco y el vetnculo, un excipiente adicional (por ejemplo, un agente ternario, como un ester azucar, por ejemplo, octaacetato de celobiosa, estearato de calcio o estearato de magnesio.
En una realizacion, una composicion adecuada para administracion por inhalacion se puede incorporar en una pluralidad de recipientes de dosis sellados provistos en paquetes de medicamentos montados dentro de un dispositivo de inhalacion adecuado. Los recipientes pueden romperse, desprenderse, o abrirse de otra manera de uno en uno, y las dosis de la composicion de polvo seco administradas por inhalacion en una boquilla del dispositivo de inhalacion, como se conoce en la tecnica. El paquete de medicamento puede tomar varias formas diferentes, por ejemplo, una forma de disco o una tira alargada. Los dispositivos de inhalacion representativos son los dispositivos DISKHALER™ y DISKUS™, comercializados por GlaxoSmithKline.
Tambien se puede proporcionar una composicion inhalable de polvo seco como un deposito a granel en un dispositivo de inhalacion, y al dispositivo se le proporciona un mecanismo de medicion para medir una dosis de la composicion desde el deposito hasta un canal de inhalacion donde la dosis medida se puede inhalar por un paciente que inhala en la boquilla del dispositivo. Ejemplos de dispositivos comercializados de este tipo son TURBUHALER™ (AstraZeneca), TWISTHALER™ (Schering) y CLICKHALER™ (Innovata).
Un metodo de administracion adicional para una composicion inhalable de polvo seco es la administracion de dosis medidas de la composicion en capsulas (una dosis por capsula) que luego se cargan en un dispositivo de inhalacion, tfpicamente por el paciente a demanda. El dispositivo tiene medios para romper, perforar o de otra manera abrir la capsula, de modo que la dosis pueda ser arrastrada hacia el pulmon del paciente cuando inhale en la boquilla del dispositivo. Como ejemplos comercializados de dichos dispositivos, se pueden mencionar ROTAHALER™ (GlaxoSmithKline) y HANDIHALER™ (Boehringer Ingelheim).
Para la administracion por via intranasal, un medio de medicion adecuado es una bomba que proporciona una cantidad predeterminada de la forma de dosificacion farmaceutica por accionamiento, por ejemplo, 50 microlitros por accionamiento o 100 microlitros por accionamiento.
Una bomba adecuada es una bomba de pulverizacion (Valois VP7 (Valois Pharm, Route des Falaises, 27100 Le Vaudreuil, Francia).
Una composicion farmaceutica adecuada para administracion intranasal que comprende el compuesto (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es adecuada para uso con un medio de dosificacion es una suspension o disolucion, por ejemplo, una disolucion acuosa. La composicion farmaceutica puede contener de 0,01 a 1.000 microgramos de compuesto (I) por mililitro, por ejemplo de 0,01 microgramos a 100 microgramos de compuesto (I) por mililitro.
La composicion farmaceutica para administracion intranasal que comprende el compuesto (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, adecuada para su uso con un medio de dosificacion, se puede mantener en cualquier recipiente adecuado para la contencion y el almacenamiento de la composicion, recipiente que esta adaptado para recibir los medios de medicion, por ejemplo, una botella de vidrio ambar tipo 1 (disponible, por ejemplo, en Saint Gobain Desjonqueres (SGD), Avenue Pierre et Marie Curie, Mers-les-Bains, Picardie, Francia, 80350.)
Para la administracion intranasal, la composicion utilizada segun la invencion se administra una vez por semana, por ejemplo, un accionamiento de los medios de medicion en cada fosa nasal por semana, durante 6 semanas.
Los componentes distintos del compuesto (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, utilizados para preparar estas composiciones estan disponibles comercialmente, por ejemplo, cloruro de sodio Ph. Eur. o USP (por ejemplo, Morton Salt, 123 N. Wacker Drive, Chicago, IL, 60606, EE. uU.), disolucion de cloruro de benzalconio, Ph. Eur. o USP (por ejemplo, Merck Chemicals LTD., Boulevard Industrial Park, Padge Road, Beeston, Nottingham NG9
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2JR, Reino Unido), edetato disodico Ph. Eur. o USP (por ejemplo, Dow Chemical Co, Seal Sands, Middlesbrough, Cleveland, TS2 1UD, Reino Unido).
Para evitar dudas, cuando en el presente documento se haga referencia a cantidades escalares, incluidas cantidades de microgramos, cantidades de nanogramos y cantidades en peso, de “compuesto (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo”, la cantidad escalar referida se realiza con respecto del compuesto (I) per se. Por ejemplo, 1,3 nanogramos de compuesto (I) en forma de sal de maleato 1:1 es la cantidad de sal de maleato que contiene 1 nanogramo de compuesto (I).
El compuesto (I) existe en formas tautomericas. Se entendera que la presente invencion abarca todos los tautomeros del compuesto (I), ya sea como tautomeros individuales o como mezclas de los mismos.
El compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se puede preparar usando metodos conocidos, por ejemplo los descritos en el documento WO 2010/018133.
Se puede preparar una sal de maleato del compuesto (I) a partir del compuesto (I) haciendo reaccionar 6-amino-2- {[(1S)-1-metilbutil]oxi} -9- [5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purina-8-ona con acido maleico, en un disolvente adecuado para producir 6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9- [5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purina-8-ona en forma de una sal de maleato. En un aspecto, el proceso produce una relacion 1:1 de acido maleico: 6-amino-2-{[(1S)- 1-metilbutil]oxi}-9- [5-(1-piperidinil)pentil]-7, 9-dihidro-8H-purina-8-ona.
Las composiciones farmaceuticas usadas segun la invencion se pueden preparar y formular segun metodos convencionales tales como los descritos en las farmacopeas britanica, europea y estadounidense, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press), y Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).
Las composiciones farmaceuticas para administracion intranasal se preparan tfpicamente a partir de una disolucion concentrada mediante dilucion en serie. Los componentes de la formulacion se disuelven en agua purificada y se mezclan para proporcionar una disolucion concentrada de compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, por ejemplo 100 microgramos por mililitro. Tambien se prepara una disolucion placebo de una manera similar a la disolucion concentrada, pero sin el compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. La disolucion concentrada se diluye con la disolucion placebo para proporcionar formulaciones de la concentracion deseada. Los ejemplos de la preparacion de disoluciones que contienen la sal de maleato del compuesto (I) y una disolucion placebo se proporcionan en los esquemas 1-3.
Esquema 1
Diagrama de flujo del proceso de fabricacion de la disolucion de espray nasal del compuesto (I)
100 |jg/ml
Componentes
Etapa del proceso
- Cloruro sodico (9 g)
- — Disolver en agua purificada
- Edetato disodico (0,15 g)
- - Disolver el edetato disodico en agua purificada y anadir a la disolucion de cloruro sodico
- Disolucion de cloruro de benzalconio (50%) (0,3 g)
- - Disolver el cloruro de benzalconio en agua purificada y anadir a la disolucion de volumen
- Compuesto (I), sal de maleato (0,13 g)
- - Disolver la sal de maleato del compuesto (I) en agua purificada y anadir a la disolucion de volumen
- Agua purificada (a 1.000 g)
- — Hacer la masa final y agitar
Esquema 2
Diagrama de flujo del proceso de fabricacion de la disolucion placebo de espray nasal
- Componentes
- Etapa del proceso
- Cloruro sodico (9 g)
- — Disolver en agua purificada
- I
- Edetato disodico (0,15 g)
- - Disolver el edetato disodico en agua purificada y anadir a la disolucion de cloruro sodico
- I
- Disolucion de cloruro de benzalconio (50%) (0,3 g)
- - Disolver el cloruro de benzalconio en agua purificada y anadir a la disolucion de volumen
- I
- Agua purificada (a 1.000 g)
- — Hacer la masa final y agitar
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Esquema 3
Diagrama de flujo del proceso de fabricacion de la disolucion de espray nasal del compuesto (I)
0,01 |jg/ml, 0,1 |jg/ml y 1 jg/ml
Compuesto (I), disolucion de espray nasal
I
Diluir con disolucion placebo de espray nasal
Compuesto (I), disolucion de espray nasal 10 jg/ml
Diluir con disolucion placebo de espray nasal
- Compuesto (I), disolucion de espray nasal 0,01 jg/ml
- Compuesto (I), disolucion de espray nasal 0,1 jg/ml Compuesto (I), disolucion de espray nasal 1 jg/ml
Esquema 4
Diagrama de flujo del proceso de llenado y montado del compuesto (I) de disolucion de espray nasal. Componentes Etapa del proceso
Bomba
Filtrar la disolucion
Llenar la disolucion en las botellas
I
Enroscar la bomba en la botella
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Preparacion del compuesto (I), sal de maleato
Ejemplo de referencia 1: 6-amino-2—([(1S)-1-metilbutil]oxi}-9- [5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purina-8-ona, sal de maleato.
Preparacion 1
Se disolvio 6-amino-2—([(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil) pentil]-7,9-dihidro-8H-purina-8-ona (por ejemplo, como preparado para el ejemplo de referencia 1) (0,84 g, 0,98 mmol) en alcohol isopropilico (4,6 ml, 12 vols) y se calento a 40°C. Se anadio acido maleico (0,114 g, 0,98 mmol). Se obtuvo una disolucion clara. Durante el enfriamiento a temperatura ambiente, se produjo precipitacion. La suspension se filtro, se lavo con alcohol isopropilico (5 ml) y se seco a presion reducida a 40°C hasta peso constante. Se obtuvo 6-amino-2—{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9- [5-(1- piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purina-8-ona, sal de maleato (0,305 g, 61%) como un solido blanco.
1H NMR confirma una relacion 1:1 de acido maleico: 6-amino-2—{[(1S)-1 -metilbutil]oxi}-9-[5-(1 -piperidinil)pentil]-7,9- dihidro 8H-purina-8-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm, 9,85 (1H, s, (CH2)aNHCO), 8,85 (1H, br s, NH+), 6,39 (2H, s, NH2), 6,02 (2H, s, HO2C(CH)2), 5,00 (1H, m, J = 6,2 Hz, CH3CH), 3,68 (2H, t, J = 6,8, Hz NCH2), 3,40 (2H, m, NCH2), 2,98 (2H, m, J = 8,1 Hz NCH2), 2,82 (2H, br s, NCH2), 1,85-1,24 (16H, m, 8 * CH2), 1,21 (3H, d, J = 6,1 Hz, CHCH3), 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH2CH3), 2,5 (solvente (DMSO)).
Preparacion 2
Una disolucion de 6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purina-8-ona (por ejemplo, como se preparo para el ejemplo de referencia 1) (1,46 g, 3,74 mmol) en alcohol isopropilico (14,6 ml, 10 vols) se clarifico (se filtro a temperatura ambiente a traves de un cartucho BondElut) y luego se calento a aproximadamente 50°C. Se anadio una disolucion de acido maleico (0,434 g, 3,74 mmol) en alcohol isopropilico (2,9 ml, 2 volumenes). La disolucion resultante se sembro y se enfrio a 45°C. Se anadio mas semilla. La suspension espesa resultante se enfrio a temperatura ambiente y se mantuvo durante la noche (aproximadamente 16 horas), luego se enfrio en un bano de hielo/agua durante 30 minutos. La suspension se filtro, se lavo con alcohol isopropilico (4,5 ml, 3 volumenes y luego 3 ml, 2 volumenes). El producto se seco a presion reducida a 40°C hasta peso constante para dar 6-amino-2 —{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil] -7, 9-dihidro-8H-purina-8-ona, sal de maleato (1,305 g, 69%).
Ejemplo de referencia 2: 6-amino-2—{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9- [5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purina-8-ona, sal de maleato
Una disolucion de 6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9- [5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purina-8-ona (398) g, 1,02 mol) en alcohol isopropilico (3,59 l, 10 vols) se clarifico (se filtro a temperatura ambiente a traves de un filtro en lmea de 5 micrones) y luego se calento a 50°C. Se anadio una disolucion de acido maleico (118 g, 1,02 mol) en alcohol isopropilico (997 ml, 2 volumenes). La disolucion resultante se sembro (1,2 g, 3 mmol) y se enfrio a 40-45°C y se maduro durante 30 minutos. La suspension resultante se enfrio a 10°C durante 1,5 horas, se mantuvo durante 30 minutos y luego se filtro, lavando con alcohol isopropilico (1,20 l, 3 vols). El producto se seco a presion reducida a 40°C hasta peso constante para dar 6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7, 9-dihidro-8H-purina- 8-ona, sal de maleato (296 g, 57%).
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion.
Ejemplos
Ejemplo 1: Composicion de la disolucion de espray nasal que contiene el compuesto (I) a 0,01mg/ml, 0,1 mg/ml y 1 mg/ml.
- Cantidad
- Concentracion Ingrediente Otros componentes
- activo
- Compuesto Cloruro Cloruro de Edetato Agua
- (I)2 sodico benzalconio3 disodico purifica
- da
- Por botella
- 0,01Mg/ml compuesto (I)
- Mg/ml 0,013 9.000 300 150 A 100
- Por espray1 (bomba 100 Ml)
- % p/p 0,0000013 0,90 0,03 0,015
- Mg
- 0,00134 900 30 15 A 100
- Por botella
- 0,1Mg/ml compuesto (I)
- Mg/ml 0,13 9.000 300 150 A 100
- Por espray1 (bomba 100 Ml)
- % p/p 0,000013 0,0135 0,90 0,03 0,015
- Mg
- 900 30 15 A 100
- Por botella
- 1Mg/ml compuesto (I)
- Mg/ml 1,3 9.000 300 150 A 100
- Por espray1 (bomba 50 Ml) (bomba 100 Ml)
- % p/p 0,00013 0,90 0,03 0,015
- Mg 0,065 450 15 7,5 A 50
- Mg 0,136 900 30 15 A 100
- Funcion
- Activo Agente Conservante Conservan Vehncul
- tonifica nte te o
- Referencia a estandar
- USP o USP o Ph.Eur. USP o USP o
- Ph.Eur. Ph.Eur. Ph.Eur.
Nota:
1. Cantidad teorica por espray (ex-dispositivo)
2. La cantidad de compuesto (I) se puede ajustar para reflejar la pureza asignada de la sustancia de farmaco de entrada (compuesto (l) como sal de maleato 1:1). El factor sal entre base es 1,3.
3. Disolucion acuosa que contiene 50% de cloruro de benzalconio.
4. Equivale a 1 ng de compuesto (I).
5. Equivale a 10 ng de compuesto (I).
6. Equivale a 100 ng de compuesto (I).
Ejemplo 2: Composicion de la disolucion de espray nasal que contiene el compuesto (I) a 10 mq/ml.
- Cantidad
- Concentracion Ingrediente activo Otros componentes
- Compuesto (I)2
- Cloruro sodico Cloruro de benzalconio3 Edetato disodico Agua purificada
- Por botella
- 10 jg/ml
- compuesto (I)
- jg/ml 13 9.000 300 150 A 100
- % p/p 0,0013 0,90 0,03 0,015
- Por espray1 (bomba 50
- jg 0,654 450 15 7,5 A 50
- |jl) (bomba 100 jl)
- jg 1,35 900 30 15 A 100
- Funcion
- Activo Agente Conservante Conservante Vehnculo
- tonificante
- Referencia a estandar
- USP o USP o USP o USP o
- Ph.Eur. Ph.Eur. Ph.Eur. Ph.Eur.
Notas:
1. Cantidad teorica por pulverizacion (ex-dispositivo)
2. La cantidad de compuesto (I) se puede ajustar para reflejar la pureza asignada de la sustancia de farmaco de
5 entrada (compuesto (I) como sal de maleato 1:1). El factor sal entre base es 1:3.
3. Disolucion acuosa que contiene 50% de cloruro de benzalconio.
4. Equivale a 500 ng compuesto (I).
5. Equivale a 1.000 ng de compuesto (I).
10 Ejemplo 3: Composicion de la solucion de aerosol nasal que contiene el compuesto (I) a 100 mg / ml
- Cantidad
- Concentracion Ingrediente activo Otros componentes
- Compuesto (I)2
- Cloruro sodico Cloruro de benzalconio3 Edetato disodico Agua purificada
- Por botella
- 100 jg/ml
- compuesto (I)
- jg/ml 130 9.000 300 150 A 100
- Por espray1 (bomba 50
- % p/p 0,013 0,90 0,03 0,015
- jl) (bomba 100 jl)
- jg 6,54 450 15 7,5 A 50
- jg 135 900 30 15 A 100
- Funcion
- Activo Agente Conservante Conservante Vehfculo
- tonificante
- Referencia a estandar
- USP o USP o USP o USP o
- Ph.Eur. Ph.Eur. Ph.Eur. Ph.Eur.
Nota:
1. Cantidad teorica por pulverizacion (ex-dispositivo)
2. La cantidad de compuesto (I) se puede ajustar para reflejar la pureza asignada de la sustancia de farmaco de entrada (compuesto (I) como sal de maleato 1:1). El factor sal a base es 1:3.
3. Disolucion acuosa que contiene 50% de cloruro de benzalconio.
4. Equivale a 5000 ng de compuesto (I).
5 5. Equivale a 10000 ng Compuesto (I).
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto (I)
imagen1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedades alergicas y otras 5 afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alergica y asma alergica, caracterizado porque 98 administran 20 nanogramos de compuesto (I) a un ser humano que lo necesita una vez por semana.
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GB0114286D0 (en) | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
US7491748B2 (en) * | 2001-08-09 | 2009-02-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient |
TW200301251A (en) | 2001-12-20 | 2003-07-01 | Wyeth Corp | Azaindolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
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EP1348707B1 (en) | 2002-03-28 | 2010-08-25 | Ustav Experimentalni Botaniky AV CR, v.v.i. (Institute of Experimental Botany Academy of Sciences of the Czech Republic, PRO) | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, processes for their preparation and methods for therapy |
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RU2330042C2 (ru) | 2002-08-21 | 2008-07-27 | Альберт Эйнштейн Колледж Оф Медсин Оф Йешива Юниверсити | Ингибиторы нуклеозидфосфорилаз и нуклеозидаз |
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EP1646614A4 (en) | 2003-07-01 | 2008-09-10 | Merck & Co Inc | OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OCCULAR HYPERTONIA |
WO2005020892A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-03-10 | Mitochroma Research, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for metabolic modulation |
GEP20084545B (en) | 2003-09-05 | 2008-11-25 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Introducing tlr7 ligands and prodrugs thereof for the treatment of hepatitis c viral infection |
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BRPI0416128B8 (pt) | 2003-11-03 | 2021-06-22 | Glaxo Group Ltd | dispositivo de dispensação de fluido |
BRPI0509258A8 (pt) | 2004-03-26 | 2019-01-22 | Astrazeneca Ab | composto de 8-oxoadenina 9-substituída |
EP1728792A4 (en) | 2004-03-26 | 2010-12-15 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | 8-OXOADENINE COMPOUND |
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MXPA06013250A (es) | 2004-05-14 | 2007-02-28 | Abbott Lab | Inhibidores de quinasa como agentes terapeuticos. |
US20060029642A1 (en) | 2004-08-03 | 2006-02-09 | Dusan Miljkovic | Methods and compositions for improved chromium complexes |
GB0420719D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
MX2007013780A (es) | 2005-05-04 | 2008-02-05 | Pfizer Ltd | Derivados 2 amido-6-amino-8-oxo purina como moduladores del receptor como tipo peaje (toll) para el tratamiento del cancer y las infecciones virales tal como la hepatitis c. |
NZ540160A (en) | 2005-05-20 | 2008-03-28 | Einstein Coll Med | Inhibitors of nucleoside phosphorylases |
AU2006272876A1 (en) | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors |
EP1931352B1 (en) | 2005-08-22 | 2016-04-13 | The Regents of The University of California | Tlr agonists |
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US8003624B2 (en) | 2005-08-25 | 2011-08-23 | Schering Corporation | Functionally selective ALPHA2C adrenoreceptor agonists |
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TW200801003A (en) | 2005-09-16 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US20080269240A1 (en) | 2005-09-22 | 2008-10-30 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan | Novel Adenine Compound |
JPWO2007034881A1 (ja) | 2005-09-22 | 2009-03-26 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
WO2007034917A1 (ja) | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規なアデニン化合物 |
WO2007034817A1 (ja) | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規アデニン化合物 |
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CN1947717B (zh) | 2005-10-14 | 2012-09-26 | 卓敏 | 选择性抑制腺苷酸环化酶1的化合物在制备用于治疗神经性疼痛和炎性疼痛的药物中的应用 |
AU2007216247A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Pfizer Limited | 3 -deazapurine derivatives as TLR7 modulators |
US8349850B2 (en) | 2006-03-28 | 2013-01-08 | Atir Holding S.A. | Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders |
GB0610666D0 (en) | 2006-05-30 | 2006-07-05 | Glaxo Group Ltd | Fluid dispenser |
CA2653941C (en) | 2006-05-31 | 2013-01-08 | The Regents Of The University Of California | Substituted amino purine derivatives and uses thereof |
WO2008004948A1 (en) | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Astrazeneca Ab | 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of tlr7 |
AU2007269557B2 (en) | 2006-07-07 | 2013-11-07 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptor 7 |
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US8067413B2 (en) | 2007-03-19 | 2011-11-29 | Astrazeneca Ab | 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (TLR7 ) modulators |
WO2008114819A1 (ja) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規アデニン化合物 |
AR065784A1 (es) | 2007-03-20 | 2009-07-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas. |
US7928111B2 (en) | 2007-06-08 | 2011-04-19 | Senomyx, Inc. | Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors |
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