KR20140049001A - 조성물 - Google Patents

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KR20140049001A
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글락소스미스클라인 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 인간 인터페론의 유도물질인 하기 화합물 (I) 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 화합물 (I)의 특정한 분리된 및 특정 용량은 다양한 질병의 치료, 예를 들어 알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환, 예를 들어 알레르기 비염 및 알레르기 천식의 치료에 특히 유용할 수 있다:

Description

조성물{COMPOSITION}
본 발명은 다양한 질병의 치료, 예를 들어 알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환, 예를 들어 알레르기 비염(allergic rhinitis) 및 알레르기 천식(allergic asthma)의 치료에 유용할 수 있는 약학적 조성물, 투여 형태, 및 투여 요법, 특히 6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-[5-(1-피페리디닐)펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온의 특정한 분리된 및 특수한 용량에 관한 것이다.
국제 특허 출원, 공개 번호 WO 2010/018133호 (SmithKline Beecham Corporation)는 다양한 질병의 치료, 예를 들어 알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환, 예를 들어 알레르기 비염 및 알레르기 천식의 치료에 유용할 수 있는 인간 인터페론의 유도물질로서 기재된 특정 퓨린 유도체에 관한 것이다. WO 2010/018133호에 기재된 특정한 한 퓨린 유도체는 6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-[5-(1-피페리디닐)펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온이다. 공동 계류중인 국제 특허 출원 번호 PCT/EP2009/051830호 (GlaxoSmithKline LLC)는 6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-[5-(1-피페리디닐)펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온의 말레에이트 염을 기재한다.
발명의 개요
본 발명은 다양한 질병의 치료, 예를 들어 알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환, 예를 들어 알레르기 비염 및 알레르기 천식의 치료에 유용할 수 있는 6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-[5-(1-피페리디닐)펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 ('화합물 (I)')에 대한 약학적 투여 형태, 이러한 약학적 투여 형태를 제공하는 수단, 약학적 조성물, 및 투여 요법에 관한 것이다:
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발명의 상세한 설명
국제 특허 출원, 공개 번호 WO 2010/018133호 (SmithKline Beecham Corporation)는 다양한 질병의 치료, 예를 들어 알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환, 예를 들어 알레르기 비염 및 알레르기 천식의 치료에 유용할 수 있는 인간 인터페론의 유도물질로서 기재된 특정 퓨린 유도체에 관한 것이다. WO 2010/018133호에 기재된 특정한 한 퓨린 유도체는 6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-[5-(1-피페리디닐)펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온이다. 공동 계류중인 국제 특허 출원 번호 PCT/EP2009/051830호 (GlaxoSmithKline LLC)는 6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-[5-(1-피페리디닐)펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온의 말레에이트 염을 기재한다 (이하에서 '화합물 (I)'):
Figure pct00002
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화합물 (I)의 특정한 분리된 및 특정 용량은 다양한 질병의 치료, 예를 들어 알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환, 예를 들어 알레르기 비염 및 알레르기 천식의 치료에 유용할 수 있음이 여기서 놀랍게도 지적된다.
따라서, 첫 번째 양태에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 투여 형태, 및 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 계량된-용량을 제공하기 위한 수단이 제공된다.
적합한 약학적 투여 형태는 계량 수단의 작동마다 0.5 나노그램 내지 20000 나노그램의 화합물 (I), 예를 들어 0.5 나노그램 내지 5 마이크로그램, 예를 들어 1 나노그램 내지 5 마이크로그램, 예를 들어 0.5 나노그램 내지 999 나노그램, 예를 들어 1 나노그램 내지 999 나노그램의 화합물 (I)을 제공한다.
추가 양태에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공되며, 약학적 조성물은 계량 수단을 이용하여 사용하기에 적합한 것이 특징이다.
추가 양태에서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 0.5 나노그램 내지 40000 나노그램의 화합물 (I)과 동등한 양으로, 예를 들어 1 나노그램 내지 20000 나노그램, 예를 들어 2 나노그램 내지 20000 나노그램, 예를 들어 1 나노그램 내지 4000 나노그램, 예를 들어 2 나노그램 내지 4000 나노그램, 예를 들어 1 나노그램 내지 999 나노그램, 예를 들어 2 나노그램 내지 999 나노그램의 화합물 (I)과 동등한 양으로 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환, 예를 들어 알레르기 비염 및 알레르기 천식의 치료 방법이 제공된다.
또한, 0.5 나노그램 내지 40000 나노그램, 예를 들어 1 나노그램 내지 20000 나노그램, 예를 들어 2 나노그램 내지 20000 나노그램, 예를 들어 1 나노그램 내지 4000 나노그램, 예를 들어 2 나노그램 내지 4000 나노그램, 예를 들어 1 나노그램 내지 999 나노그램, 예를 들어 2 나노그램 내지 999 나노그램의 화합물 (I)을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환, 예를 들어 알레르기 비염 및 알레르기 천식의 치료에 이용하기 위한 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
화합물 (I)의 용량의 예는 0.5 나노그램, 1 나노그램, 2 나노그램, 5 나노그램, 10 나노그램, 20 나노그램, 30 나노그램, 40 나노그램, 50 나노그램, 60 나노그램, 70 나노그램, 80 나노그램, 90 나노그램, 및 100 나노그램의 화합물 (I)이다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 어떠한 적절한 횟수로 투여될 수 있고, 예를 들어 매주 1-7회, 예를 들어 매주 1회 투여될 수 있다.
화합물 (I)의 요망되는 용량은 소정량의 약학적 조성물이 계량 수단의 작동마다 분배되고 약학적 조성물의 농축물이 분배된다고 가정할 때 계량 수단의 1회 또는 2회 작동에 의해 적절하게 제공될 수 있다. 예를 들어, 계량 수단의 2회 작동이 이용될 수 있다.
화합물 (I)의 적합한 약학적으로 허용되는 염은 WO 2010/018133호에 기재된 것들 및 말레에이트 염을 포함한다. 한 양태에서, 약학적으로 허용되는 염은 말레에이트 염, 특히 1:1 말레에이트 염이다.
화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물은 적합하게는 비내 또는 흡입 경로에 의해 투여된다.
조성물 및 투여 형태
비내 투여용 조성물은 점적 또는 가압 펌프에 의해 코로 투여되는 수성 조성물을 포함한다. 적합한 조성물은 이러한 목적을 위한 희석제 또는 담체로서 물을 함유한다. 폐 또는 코로의 투여를 위한 조성물은 하나 이상의 부형제, 예를 들어 하나 이상의 현탁제, 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 계면활성제, 하나 이상의 긴장성 조정제, 하나 이상의 공용매를 함유할 수 있고, 조성물의 pH를 조절하기 위한 구성요소, 예를 들어 완충 시스템을 포함할 수 있다. 추가로, 조성물은 항산화제, 예를 들어 소듐 메타바이설파이트, 및 맛-차폐제와 같은 다른 부형제를 함유할 수 있다. 조성물은 또한 네뷸라이제이션에 의해 코 또는 기도의 다른 부위로 투여될 수 있다.
비내 조성물은 화학식 (I)의 화합물(들) 또는 (a) 이의 약학적으로 허용되는 염(들)이 비강의 모든 영역(표적 조직)으로 전달되게 할 수 있고 추가로, 화학식 (I)의 화합물(들) 또는 (a) 이의 약학적으로 허용되는 염(들)이 더 오랜 기간 동안 표적 조직과 접촉한 채로 유지되게 할 수 있다. 비내 조성물에 적합한 투여 요법은 비강을 청소한 후에 환자가 코를 통해 천천히 흡입하는 것일 것이다. 흡입 동안 조성물을 한쪽 콧구멍으로 투여하면서, 다른 한쪽을 손으로 누른다. 다른 쪽 콧구멍에 대해 이러한 절차를 반복할 수 있다.
현탁제(들)는, 포함되어 있는 경우, 조성물의 총 중량에 기반하여 전형적으로 0.1 내지 5% (w/w), 예컨대 1.5% 내지 2.4% (w/w)의 양으로 존재할 것이다. 약학적으로 허용되는 현탁제의 예는 이로 제한하려는 것은 아니지만 Avicel® (미세결정형 셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 소듐), 카르복시메틸셀룰로스 소듐, veegum, 트래거칸트, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 크산탄 검, 카보폴 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
폐 또는 코로의 투여를 위한 조성물은 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있고 하나 이상의 보존제를 포함시킴에 의해 미생물 또는 진균 오염 및 성장으로부터 보호될 수 있다. 약학적으로 허용되는 항미생물제 또는 보존제의 예는 이로 제한하려는 것은 아니지만 4차 암모늄 화합물 (예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 라우르알코늄 클로라이드 및 미리스틸 피콜리늄 클로라이드), 수은제(mercurial agent)(예를 들어 질산페닐수은, 아세트산페닐수은 및 티오메로살), 알코올제(alcoholic agent)(예를 들어 클로로부탄올, 페닐에틸 알코올 및 벤질 알코올), 항박테리아 에스테르(예를 들어 파라-하이드록시벤조산의 에스테르), 디소듐 에데테이트 (EDTA)와 같은 킬레이팅제 및 그 밖의 항균제, 예컨대 클로르헥시딘, 클로로크레솔, 소르브산 및 이의 염 (예컨대 포타슘 소르베이트) 및 폴리믹신을 포함한다. 약학적으로 허용되는 항진균제 또는 보존제의 예는 이로 제한하려는 것은 아니지만 소듐 벤조에이트, 소르브산, 소듐 프로피오네이트, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤을 포함한다. 보존제(들)는, 포함되어 있는 경우, 조성물의 총 중량에 기반하여 0.001 내지 1% (w/w), 예컨대 0.015% 내지 0.5% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다.
조성물 (예를 들어 하나 이상의 화합물이 현탁 상태임)은 조성물의 수성상에서 약제 입자의 용해를 촉진시키도록 기능하는 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이용된 계면활성제의 양은 혼합 동안 기포를 형성하지 않을 양이다. 약학적으로 허용되는 계면활성제의 예는 지방산 알코올, 에스테르 및 에테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80), 매크로골 에테르, 및 폴록사머를 포함한다. 계면활성제는 조성물의 총 중량에 기반하여 약 0.01 내지 10% (w/w), 예컨대 0.01 내지 0.75% (w/w), 예를 들어 약 0.5% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다.
하나 이상의 긴장성-조정제(들)를 포함시켜 체액, 예컨대 비강 유체와의 긴장성을 달성함으로써 감소된 수준의 자극성을 유발할 수 있다. 약학적으로 허용되는 긴장성-조정제의 예는 이로 제한하려는 것은 아니지만 소듐 클로라이드, 덱스트로스, 자일리톨, 칼슘 클로라이드, 글루코스, 글리세린 및 소르비톨을 포함한다. 긴장성-조정제는, 존재하는 경우, 조성물의 총 중량에 기반하여 0.1 내지 10% (w/w), 예컨대 4.5 내지 5.5% (w/w), 예를 들어 약 5.0% (w/w)의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 소듐 시트레이트, 시트르산, 트로메타몰, 포스페이트, 예컨대 디소듐 포스페이트 (예를 들어 도데카하이드레이트, 헵타하이드레이트, 디하이드레이트 및 무수 형태), 또는 소듐 포스페이트 및 이의 혼합물과 같은 적합한 완충제의 첨가에 의해 완충될 수 있다.
완충제는, 존재하는 경우, 조성물의 총 중량에 기반하여 0.1 내지 5% (w/w), 예를 들어 1 내지 3% (w/w)의 양으로 포함될 수 있다.
맛-차폐제의 예는 수크랄로스, 수크로스, 사카린 또는 이의 염, 프룩토스, 덱스트로스, 글리세롤, 콘 시럽, 아스파르탐, 아세술팜-K, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 암모늄 글리시리지네이트, 타우마틴, 네오탐, 만니톨, 멘톨, 유칼립투스 오일, 캠퍼, 자연 풍미제, 인공 풍미제, 및 이들의 조합물을 포함한다.
하나 이상의 공용매(들)는 약제 화합물(들) 및/또는 다른 부형제의 용해성을 보조하기 위해 포함될 수 있다. 약학적으로 허용되는 공용매의 예는 이로 제한하려는 것은 아니지만 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어 PEG300 또는 PEG400), 및 메탄올을 포함한다. 한 구체예에서, 공용매는 프로필렌 글리콜이다.
공용매(들)는, 존재하는 경우, 조성물의 총 중량에 기반하여 0.05 내지 30% (w/w), 예컨대 1 내지 25% (w/w), 예를 들어 1 내지 10% (w/w)의 양으로 포함될 수 있다.
흡입 투여용 조성물은 가압 펌프 또는 흡입기, 예를 들어, 저장소 건조 분말 흡입기, 단위-용량 건조 분말 흡입기, 미리-계량된 다중-용량 건조 분말 흡입기, 비내 흡입기, 네뷸라이저, 또는 인서플레이터에 의해 기도로 투여되는 수성, 유기 또는 수성/유기 혼합물, 건조 분말 또는 결정성 조성물을 포함한다. 적합한 조성물은 이러한 목적을 위한 희석제 또는 담체로서 물을 함유하고 완충제, 긴장성 조절제 등과 같은 통상적인 부형제와 함께 제공될 수 있다. 수성 조성물은 또한 네뷸라이제이션에 의해 코 및 기도의 다른 부위로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 수용액 또는 수성 현탁액일 수 있다.
코 또는 폐로 국소적으로 투여하기 위한 조성물은 가압 펌프에 의해 비강으로 전달되는 수성 조성물을 포함한다. 적합한 조성물은 이러한 목적을 위한 희석제 또는 담체로서 물을 함유한다. 폐 또는 코로 투여하기 위한 수성 조성물은 완충제, 긴장성-조절제 등과 같은 통상적인 부형제와 함께 제공될 수 있다. 수성 조성물은 또한 네뷸라이제이션에 의해 코로 투여될 수 있다.
유체 분배기는 유체 조성물을 비강으로 전달하기 위해 통상적으로 이용될 수 있다. 유체 조성물은 수성 또는 비수성이나, 전형적으로 수성일 수 있다. 상기 유체 분배기는 분배 노즐 또는 분배 오리피스를 지닐 수 있는데, 이를 통해 사용자-가해진 힘이 유체 분배기의 펌프 메카니즘에 적용될 때 유체 조성물의 계량된 용량이 분배된다. 상기 유체 분배기에는 일반적으로 유체 조성물의 다수의 계량된 용량의 저장소가 제공되며, 상기 용량은 순차적인 펌프 작동시에 분배될 수 있다. 분배 노즐 또는 오리피스는 유체 조성물을 비강으로 스프레이 분배하기 위해 사용자의 콧구멍으로 삽입되도록 형성될 수 있다. 상기 언급된 유형의 유체 분배기는 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2005/044354호 (Glaxo Group Limited)에 기재되고 예시되어 있다. 분배기는 유체 조성물을 함유하는 컨테이너 상에 탑재된 가압 펌프를 갖는 유체-방출 장치를 수용하는 하우징을 지닌다. 하우징은 cam에 의해 하우징에서 컨테이너를 위쪽으로 이동시키기 위해 하우징에 대해 안쪽으로 이동할 수 있는 손가락으로-작동가능한 하나 이상의 사이드 레버를 지녀서, 펌프가 가압되게 하고 하우징의 비내 노즐을 통해 펌프대 밖으로 조성물의 계량된 용량이 펌핑되게 한다. 한 구체예에서, 유체 분배기는 WO 2005/044354호의 도 30-40에 도시된 일반적인 유형을 지닌다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 수성 조성물은 또한 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2007/138084호 (Glaxo Group Limited)에 기재된 펌프에 의해, 예를 들어 이의 도 22-46를 참조로 기재된 바와 같이 전달될 수 있다.
흡입에 의해 폐로 국소 전달하기 위한 건조 분말 조성물은, 예를 들어, 흡입기 또는 인서플레이터에 사용되는, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지, 또는 예를 들어 층화 알루미늄 포일의 블리스터에 제공될 수 있다. 건조 블렌드 조성물은 일반적으로 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적합한 분말 기재 (담체/희석제/부형제 물질), 예컨대 모노-, 디-, 또는 폴리사카라이드 (예를 들어 락토스 또는 전분)의 흡입용 분말 믹스를 함유한다. 건조 분말 조성물은 또한, 약물 및 담체 외에, 추가의 부형제 (예를 들어 3성분제, 예컨대 당 에스테르, 예를 들어 셀로비오스 옥타아세테이트, 칼슘 스테아레이트, 또는 마그네슘 스테아레이트)를 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 흡입 투여에 적합한 조성물은 적합한 흡입 장치 내부에 탑재된 약제 팩(들) 상에 제공된 복수의 밀봉된 용량 컨테이너로 혼입될 수 있다. 컨테이너는 한 번에 하나씩 파열될 수 있거나, 벗겨질 수 있거나, 달리 노출될 수 있고 건조 분말 조성물의 용량은 당 분야에 알려진 대로 흡입 장치의 마우스피스 상에서 흡입에 의해 투여될 수 있다. 약제 팩은 원반형 또는 길다란 스트립과 같은 다수의 상이한 형태를 취할 수 있다. 대표적인 흡입 장치는 GlaxoSmithKline에서 판매되는 DISKHALER™ 및 DISKUS™ 장치이다.
흡입가능한 건조 분말 조성물은 또한 흡입 장치에 벌크 저장소로서 제공될 수 있고, 이어서 장치에는 저장소로부터 흡입 채널로 조성물의 용량을 계량하기 위한 계량 메카니즘이 제공되는데, 흡입 채널에서는 장치의 마우스피스에서의 환자 흡입에 의해 계량된 용량이 흡입될 수 있다. 이러한 유형의 예시적인 판매 장치는 TURBUHALER™ (AstraZeneca), TWISTHALER™ (Schering) 및 CLICKHALER™ (Innovata)이다.
흡입가능한 건조 분말 조성물의 추가의 전달 방법은 조성물의 계량된 용량이 캡슐 (캡슐 당 한 용량)에서 제공되는 것인데, 그 후에 캡슐은 전형적으로 요구가 있는 환자에 의해 흡입 장치로 로딩된다. 장치는 캡슐을 파열시키거나, 뚫거나 달리 열기 위한 수단을 지녀서, 이들이 장치 마우스피스에서 흡입할 때 용량이 환자의 폐로 끌려 갈 수 있게 한다. 상기 장치의 판매 예로서 ROTAHALER™ (GlaxoSmithKline) 및 HANDIHALER™ (Boehringer Ingelheim)이 언급될 수 있다.
비내 경로에 의한 투여를 위해, 적합한 계량 수단은 작동마다 사전-설정량의 약학적 투여량, 예를 들어 작동마다 50 마이크로리터 또는 작동마다 100 마이크로리터를 제공하는 펌프이다.
적합한 펌프는 Valois VP7 스프레이 펌프이다 (Valois Pharm, Route des Falaises, 27100 Le Vaudreuil, France).
계량 수단과 함께 사용하기에 적합한 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 비내 투여에 적합한 약학적 조성물은 현탁액 또는 용액, 예를 들어 수용액이다. 약학적 조성물은 1밀리리터 당 0.01 내지 1000 마이크로그램의 화합물 (I), 예를 들어 1밀리리터 당 0.01 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 화합물 (I)을 함유할 수 있다.
계량 수단과 함께 사용하기에 적합한 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 비내 투여용 약학적 조성물은 조성물의 포함 및 저장에 적합한 임의의 컨테이너에 유지될 수 있고, 컨테이너는 계량 수단, 예를 들어 타입 1 앰버 유리병 (예를 들어, from Saint Gobain Desjonqueres (SGD), Avenue Pierre et Marie Curie, Mers-les-Bains, Picardie, France, 80350으로부터 이용가능함)을 수용하도록 구성된다.
비내 투여를 위해, 본 발명의 조성물은 매주 1회, 예를 들어 매주 각 콧구멍에 계량 수단의 1회 작동으로 6주 동안 투여될 수 있다.
이러한 조성물을 제조하기 위해 이용된 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 이외의 구성요소, 예를 들어 소듐 클로라이드 Ph. Eur. 또는 USP (예컨대, Morton Salt, 123 N. Wacker Drive, Chicago, IL, 60606, US), 벤즈알코늄 클로라이드 용액 Ph. Eur. 또는 USP (예컨대, Merck Chemicals LTD., Boulevard Industrial Park, Padge Road, Beeston, Nottingham NG9 2JR, UK), 디소듐 에데테이트 Ph. Eur. 또는 USP (예컨대, Dow Chemical Co, Seal Sands, Middlesbrough, Cleveland, TS2 1 UD, UK)는 시판된다.
의심의 소지를 없애기 위해, 본원에서 마이크로그램 양, 나노그램 양 및 중량% 양을 포함하는 '화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염'의 스칼라양을 언급할 때, 언급된 스칼라양은 화합물 (I) 자체에 관한 것이다. 예를 들어, 1:1 말레에이트 염 형태의 1.3 나노그램의 화합물 (I)은 1 나노그램의 화합물 (I)을 함유하는 말레에이트 염의 양이다.
화합물 (I)은 토토머 형태로 존재한다. 본 발명은 개별적인 토토머이든지 이의 혼합물이든지 간에 화합물 (I)의 모든 토토머를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 공지된 방법, 예를 들어 WO 2010/018133호에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
화합물 (I)의 말레에이트 염은 6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-[5-(1-피페리디닐)펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온을 말레산과 적합한 용매에서 반응시켜 6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-[5-(1-피페리디닐)펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온을 말레에티트 염의 형태로 생성함에 의해 화합물 (I)로부터 제조될 수 있다. 한 양태에서, 상기 공정은 1:1 비의 말레산:6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-[5-(1-피페리디닐)펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온을 생성한다.
본 발명의 약학적 조성물은 영국, 유럽, 및 미국 약전, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press), 및 Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books)에 기재된 것과 같은 통상적인 방법에 따라 제조되고 제형화될 수 있다.
비내 투여용 약학적 조성물은 전형적으로 연속 희석에 의해 농축된 용액으로부터 제조된다. 제형의 구성요소는 정제수에 용해되고 혼합되어, 예를 들어 1밀리리터 당 100 마이크로그램의 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 농축된 용액을 제공한다. 플라시보 용액이 또한 유사한 방식으로 농축된 용액으로 제조되나, 여기에는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 없다. 농축된 용액은 요망되는 농도의 제형을 제공하기 위해 플라시보 용액으로 희석된다. 화합물 (I)의 말레에이트 염을 함유하는 용액 및 플라시보 용액의 제조 예가 도 1-3에 제공된다.
도 1
화합물 (I), 100 ㎍/ mL 의 비내 스프레이 용액에 대한 제조 과정의 흐름도
Figure pct00003
도 2
플라시보 비내 스프레이 용액에 대한 제조 과정의 흐름도
Figure pct00004
도 3
화합물 (I)의 비내 스프레이 용액에 대한 제조 과정의 흐름도
Figure pct00005
도 4
화합물 (I), 0.01 ㎍/ mL , 0.1 ㎍/ mL 및 1 ㎍/ mL 의 비내 스프레이 용액의 여과 및 조립 과정의 흐름도
Figure pct00006
화합물 (I), 말레에이트 염의 제조
참조 실시예 1: 6-아미노-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-9-[5-(1- 피페리디닐 )펜틸]-7,9- 디하이드로 -8H-퓨린-8-온, 말레에이트 염
Figure pct00007
제법 1
6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-[5-(1-피페리디닐)펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (예를 들어, 참조 실시예 1에 대해 제조된 대로) (0.384 g, 0.98 mmol)을 이소프로필 알코올 (4.6 mL, 12 vols)에 용해시키고 40℃로 가열시켰다. 말레산 (0.114 g, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 투명한 용액을 수득하였다. 실온으로 냉각시키는 동안, 침전이 발생하였다. 슬러리를 여과시키고, 이소프로필 알코올 (5 mL)로 세척하고, 감압하에 40℃에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-[5-(1-피페리디닐)펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온, 말레에이트 염 (0.305 g, 61%th)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1H NMR은 1:1 비의 말레산 : 6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-[5-(1-피페리디닐)펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온임을 증명하였다.
Figure pct00008
제법 2
이소프로필 알코올 (14.6 mL, 10 vols) 중 6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-[5-(1-피페리디닐) 펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (예를 들어, 참조 실시예 1에 대해 제조된 대로) (1.46 g, 3.74 mmol)의 용액을 정화시킨 후에 (실온에서 BondElut 카트리지를 통해 여과) 약 50℃로 가열시켰다. 이소프로필 알코올 (2.9 mL, 2 vols) 중 말레산 (0.434 g, 3.74 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서 생성된 용액을 시딩하고 45℃로 냉각시켰다. 추가로 시드를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온으로 냉각시키고 밤새 유지시킨 후에 (약 16시간), 30분 동안 얼음/수조에서 냉각시켰다. 이소프로필 알코올 (4.5 mL, 3 vols에 이어 3 mL, 2 vols)로 세척하면서, 슬러리를 여과시켰다. 생성물을 감압하에 40℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-[5-(1-피페리디닐) 펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온, 말레에이트 염 (1.305 g, 69% th)을 수득하였다.
참조 실시예 2: 6-아미노-2-{[(1S)-1- 메틸부틸 ] 옥시 }-9-[5-(1- 피페리디닐 )펜틸]-7,9- 디하이드로 -8H-퓨린-8-온, 말레에이트 염
이소프로필 알코올 (3.59 L, 10 vols) 중 6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-[5-(1-피페리디닐) 펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온 (398 g, 1.02 mol)의 용액을 정화시킨 후에 (실온에서 5 마이크론 인-라인 필터를 통해 여과), 50℃로 가열시켰다. 이소프로필 알코올 (997 mL, 2 vols) 중 말레산 (118 g, 1.02 mol)의 용액을 첨가시켰다. 이어서 생성된 용액을 시딩하고 (1.2 g, 3 mmol), 40-45℃로 냉각시키고, 30분 동안 에이징시켰다. 생성된 슬러리를 1.5시간에 걸쳐 10℃로 냉각시키고, 30분 동안 유지시킨 다음, 이소프로필 알코올 (1.20 L, 3 vols)로 세척하면서 여과시켰다. 생성물을 감압하에 40℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 6-아미노-2-{[(1S)-1-메틸부틸]옥시}-9-[5-(1-피페리디닐) 펜틸]-7,9-디하이드로-8H-퓨린-8-온, 말레에이트 염 (296 g, 57% th)을 수득하였다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며 어떠한 식으로든 제한하지 않는다.
실시예
실시예 1: 0.01 mg / mL , 0.1 mg / mL 및 1 mg / mL 의 화합물 (I)을 함유하는 비내 스프레이 용액의 조성물
Figure pct00009
주:
1. 스프레이 당 이론적 양 (장치-밖으로)
2. 화합물 (I)의 양은 투입 약물 (1:1 말레에이트 염으로서의 화합물 (I))의 지정된 순도를 반영하기 위해 조정될 수 있다. 베이스(base)에 대한 염의 팩터(factor)는 1.3이다.
3. 50% 벤즈알코늄 클로라이드를 함유하는 수용액
4. 1 ng 화합물 (I)과 동일
5. 10 ng 화합물 (I)과 동일
6. 100 ng 화합물 (I)과 동일
실시예 2: 10 mg / mL 의 화합물 (I)을 함유하는 비내 스프레이 용액의 조성물
Figure pct00010
주:
1. 스프레이 당 이론적 양 (장치-밖으로)
2. 화합물 (I)의 양은 투입 약물 (1:1 말레에이트 염으로서의 화합물 (I))의 지정된 순도를 반영하기 위해 조정될 수 있다. 베이스에 대한 염의 팩터는 1.3이다.
3. 50% 벤즈알코늄 클로라이드를 함유하는 수용액
4. 500 ng 화합물 (I)과 동일
5. 1000 ng 화합물 (I)과 동일
실시예 3: 100 mg / mL 의 화합물 (I)을 함유하는 비내 스프레이 용액의 조성물
Figure pct00011
주:
1. 스프레이 당 이론적 양 (장치-밖으로)
2. 화합물 (I)의 양은 투입 약물 (1:1 말레에이트 염으로서의 화합물 (I))의 지정된 순도를 반영하기 위해 조정될 수 있다. 베이스에 대한 염의 팩터는 1.3이다.
3. 50% 벤즈알코늄 클로라이드를 함유하는 수용액
4. 5000 ng 화합물 (I)과 동일
5. 10000 ng 화합물 (I)과 동일

Claims (23)

  1. 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 계량된-용량의 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하기 위한 수단을 포함하는 약학적 투여 형태.
  2. 제 1항에 있어서, 계량 수단의 작동마다 0.5 나노그램 내지 20 마이크로그램의 화합물 (I)을 제공하는 약학적 투여 형태.
  3. 제 2항에 있어서, 계량 수단의 작동마다 0.5 나노그램 내지 5 마이크로그램을 제공하는 약학적 투여 형태.
  4. 제 3항에 있어서, 계량 수단의 작동마다 1 나노그램 내지 5 마이크로그램을 제공하는 약학적 투여 형태.
  5. 제 4항에 있어서, 계량 수단의 작동마다 0.5 나노그램 내지 999 나노그램을 제공하는 약학적 투여 형태.
  6. 제 5항에 있어서, 계량 수단의 작동마다 1 나노그램 내지 999 나노그램을 제공하는 약학적 투여 형태.
  7. 계량 수단에 의해 사용하기에 적합한 것을 특징으로 하는, 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물.
  8. 화합물 (I)의 0.5 나노그램 내지 40000 나노그램과 동등한 양의 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환, 예를 들어 알레르기 비염 및 알레르기 천식의 치료가 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환, 예를 들어 알레르기 비염 및 알레르기 천식을 치료하는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 1 나노그램 내지 20000 나노그램의 화합물 (I)을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 2 나노그램 내지 20000 나노그램의 화합물 (I)을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  11. 제 9항에 있어서, 1 나노그램 내지 4000 나노그램의 화합물 (I)을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 2 나노그램 내지 4000 나노그램의 화합물 (I)을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  13. 제 11항에 있어서, 1 나노그램 내지 999 나노그램의 화합물 (I)을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 2 나노그램 내지 999 나노그램의 화합물 (I)을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  15. 제 8항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 매주 1회 발생하는 치료 방법.
  16. 0.5 나노그램 내지 40000 나노그램의 화합물 (I)이 알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환, 예를 들어 알레르기 비염 및 알레르기 천식의 치료가 필요한 인간에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 알레르기 질환 및 그 밖의 염증 질환, 예를 들어 알레르기 비염 및 알레르기 천식의 치료에 사용하기 위한 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제 16항에 있어서, 1 나노그램 내지 20000 나노그램의 화합물 (I)이 이를 필요로 하는 인간에게 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제 17항에 있어서, 2 나노그램 내지 20000 나노그램의 화합물 (I)이 이를 필요로 하는 인간에게 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제 17항에 있어서, 1 나노그램 내지 4000 나노그램의 화합물 (I)이 이를 필요로 하는 인간에게 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제 19항에 있어서, 2 나노그램 내지 4000 나노그램의 화합물 (I)이 이를 필요로 하는 인간에게 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제 19항에 있어서, 1 나노그램 내지 999 나노그램의 화합물 (I)이 이를 필요로 하는 인간에게 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제 21항에 있어서, 2 나노그램 내지 999 나노그램의 화합물 (I)이 이를 필요로 하는 인간에게 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제 16항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I)이 매주 1회 투여되는 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
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