KR20160124157A - 인간 인터페론의 유도인자로서의 피롤로[3,2]피리미딘 유도체 - Google Patents

인간 인터페론의 유도인자로서의 피롤로[3,2]피리미딘 유도체 Download PDF

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KR20160124157A
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오렐리 세실 샹피뉘
다이앤 마리 코에
다니엘 테라스 테이프
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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염은 인간 인터페론의 유도인자이다:
Figure pct00039

상기 식에서,
R1은 수소, 메틸 또는 -(CH2)2OR3이며,
R2는 메틸 또는 -(CH2)2OR4이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 연결되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기에서 6-원 헤테로사이클릴은 2개의 하이드록시 치환기로 치환되거나 비치환되며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
n은 5 또는 6의 값을 갖는 정수이다.
인간 인터페론을 유도하는 화합물은 다양한 질병의 치료 또는 예방 예를 들어, 알레르기 질환 및 기타 염증 질환 예를 들어, 알레르기 비염 및 천식, 감염성 질환 및 암의 치료 및 예방에 유용할 수 있으며, 또한 백신 애주번트로서 유용할 수 있다.

Description

인간 인터페론의 유도인자로서의 피롤로[3,2]피리미딘 유도체 {PYRROLO[3,2] PYRIMIDINE DERIVATIVES AS INDUCERS OF HUMAN INTERFERON}
본 발명은 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 조성물, 다양한 질환 특히, 알레르기 질환 및 기타 염증 질환 예를 들어, 알레르기성 비염 및 천식, 감염성 질환, 및 암의 치료 또는 예방에서 및 백신 애주번트로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
척추동물은 지속적으로 미생물의 침입에 의해 위협당하고 있으며 감염성 병원균을 제거하는 면역 방어의 메커니즘을 진화시켰다. 포유 동물에서, 면역 시스템은 두 가지를 포함한다; 선천성 면역과 후천성 면역. 숙주 방어의 첫 번째 라인은 대식세포와 수지상 세포에 의해 매개되는 선천성 면역 시스템이다. 후천성 면역은 감염의 후기 단계에서 병원균의 제거와 관련되며 또한 면역학적 기억 생성을 가능하게 한다. 후천성 면역은 유전자 재배열을 겪은 항원-특이적 수용체를 갖는 림프구의 광대한 레퍼토리로 인해 고도로 특이적이다.
포유 동물에서 효과적인 선천성 면역 반응의 발생에 대해 중심이 되는 것은 세포에 대해 작용하여 많은 효과를 유발하는 인터페론 및 기타 사이토카인의 유도를 초래하는 메카니즘이다. 인간에서, 타입 I 인터페론은 9번 염색체에서 유전자에 의해 엔코딩되며 인터페론 알파 (IFNα)의 적어도 13개 아이소형 및 인터페론 베타 (IFNβ)의 하나의 아이소형을 엔코딩하는 관련된 단백질의 패밀리이다. 인터페론은 바이러스 감염으로부터 세포를 보호할 수 있는 물질로서 처음으로 기술되었다 (Isaacs & Lindemann , J. Virus Interference. Proc . R. Soc . Lon. Ser . B. Biol. Sci . 1957: 147 , 258- 267). 재조합체 IFNα는 처음으로 승인된 생물학적 치료제이며, 바이러스 감염과 암의 중요한 치료법이 되었다. 세포에 대한 직접적인 항바이러스 활성 뿐만 아니라, 인터페론은 면역 시스템의 세포에 대해 작용하는, 면역 반응의 강력한 조절인자로서 공지되어 있다 (Gonzalez- Navajas J.M . et al Nature Reviews Immunology, 2012; 2, 125-35).
톨-유사 수용체 (TLR)는 인간에서 설명된 10개의 패턴 인식 수용체(Pattern Recognition Receptors)의 패밀리이다 (Gay, N.J . et al, Annu . Rev. Biochem ., 2007: 46, 141- 165). TLR은 천연 면역 세포에 의해 주로 발현되는데, 여기에서 이들의 역할은 감염 징후에 대한 환경을 모니터링하고, 활성화시 침입 병원균의 제거를 목표로 방어 메카니즘을 동원하는 것이다. TLR에 의해 촉발된 초기 선천성 면역-반응은 감염 확산을 제한하는 반면, 이들이 유발하는 염증 유발 사이토카인 및 케모카인은 항원 제시 세포, B 세포 및 T 세포의 동원 및 활성화를 유도한다. TLR은 수지상 세포-활성화 및 사이토카인 방출을 통한 적절한 보호를 제공하기 위해 후천성 면역-반응의 특성을 조절할 수 있다 (Akira S. et al, Nat. Immunol ., 2001: 2, 675- 680). 다양한 TLR 효능제로부터 관찰된 반응 프로파일은 활성화된 세포 유형에 따라 달라진다.
TLR7은 비-자가 핵산을 검출하도록 특정화된 세포의 엔도솜 구획에 위치한 TLR의 하위그룹의 구성원 (TLR 3, 7, 8, 및 9)이다. TLR7은 ssRNA의 인식을 통해 항-바이러스 방어에 중요한 역할을 한다 (Diebold S.S . et al, Science, 2004: 303, 1529-1531; and Lund J. M. et al, PNAS , 2004: 101 , 5598- 5603). TLR7은 인간에서 제한된 발현-프로파일을 가지고 있으며, B 세포와 형질세포형 수지상 세포 (pDC)에 의해 주로 발현되고, 단핵 세포에 의해 덜한 정도로 발현된다. 형질세포형 DC는 바이러스 감염에 대해 높은 수준의 인터페론-알파 (IFNα) 및 인터페론-베타 (IFNβ)를 분비하는 주요 타입 I 인터페론-생성 세포인 림프구-유래된 수지상 세포 (말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)의 0.2-0.8 %)의 고유의 군집이다 (Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23, 275-306).
톨-유사 수용체를 통한 타입 I 인터페론 및 기타 사이토카인의 활성화를 포함하는, 선천성 면역 반응을 자극할 수 있는 소분자 화합물의 투여는 인간 질병의 치료 또는 예방을 위한 중요한 전략이 될 수 있다. 동물 및 인간에서 인터페론 알파를 유도할 수 있는 TLR7의 소분자 효능제는 기술되어 있다 (Takeda K. et al, Annu. Rev. Immunol ., 2003: 21 , 335- 76). TLR7 효능제는 이미다조퀴놀린 화합물 예컨대, 이미퀴모드 및 레시퀴모드, 옥소아데닌 유사체 및 또한 뉴클레오사이드 유사체 예컨대, 록소리빈 및 7-티아-8-옥소구아노닌을 포함하며 이는 인터페론 알파를 유도하는 것으로 오랫동안 알려져 왔다 (Czarniecki . M., J. Med , Chem ., 2008: 51, 6621-6626; Hedayat M. et al, Medicinal Research Reviews, 2012: 32 , 294-325). 이러한 유형의 면역조절 전략은 알레르기 질환 (Moisan J. et al, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol . Physiol ., 2006: 290 , L987-995), 바이러스 감염 (Horcroft N.J . et al, J. Antimicrob . Chemther , 2012: 67 , 789- 801), 암 (Krieg A., Curr . Oncol . Rep., 2004: 6(2) , 88-95), 기타 염증 질환 예컨대, 과민성 장 질환 (Rakoff - Nahoum S., Cell., 2004 , 23, 118(2): 229 - 41)의 치료에서 그리고 백신 애주번트 (Persing et al. Trends Microbiol . 2002: 10(10 Suppl) , S32- 7)로서 유용할 수 있는 화합물을 확인할 수 있는 가능성을 갖는다.
보다 구체적으로, 알레르기 질환은 알레르겐에 대한 Th2-편향된 면역-반응과 연관이 있다. TH2 반응은 비만 세포에 미치는 영향을 통해 알레르겐에 대한 과민반응을 촉진하여 예를 들어, 천식 및 알레르기 비염에서 관찰된 증상을 발생시키는 증가된 수준의 IgE와 연관된다. 건강한 개체에서 알레르겐에 대한 면역-반응은 혼합된 Th2/Th1 및 조절 T 세포 반응과 더욱 균형을 이룬다. TLR7 리간드는 시험관내에서 Th2 사이토카인을 감소시키고 Th1 사이토카인 방출을 향상시키며 생체내에서 알레르기 폐 모델에서 Th2-유형 염증 반응을 개선하는 것으로 입증되었다 (Duechs M.J ., Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 2011: 24 , 203-214; Fili L. et al, J. All. Clin . Immunol ., 2006: 118 , 511-517; Tao et al, Chin. Med . J., 2006: 119 , 640-648; Van L.P . Eur . J. Immunol ., 2011: 41 , 1992- 1999). 이와 같이, TLR7 리간드는 알레르기 개체에서 관찰된 면역-반응의 균형을 맞추고 질환 개선을 유도할 잠재력을 갖는다. TLR7 효능제를 이용한 최근의 임상 연구는 TLR7의 반복된 비내 자극이 알레르기 비염 및 알레르기 천식 둘 모두를 갖는 환자에서 알레르겐에 대한 반응성의 지속된 감소를 유도함을 보여주었다 (Greiff L. Respiratory Research, 2012: 13 , 53; Leaker B.R . et al, Am. J. Respir . Crit . Care Med., 2012: 185, A4184).
인간 인터페론 IFNα의 신규한 소분자 유도인자에 대한 조사에서, 주요 인간 도너 세포 및 전혈의 화합물로의 자극을 기반으로 하는 소분자 (메카니즘과 무관)를 특성 규명하는 검정 전략이 개발되었으며, 본원에 기재하였다.
발명의 개요
제 1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서, R1, R2 및 n은 하기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 화합물은 인간 인터페론 유도인자인 것으로 입증되었으며 인간 인터페론의 공지된 유도인자와 비교하여 바람직한 개발가능성 프로파일을 가질 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 특정 화합물은 TNFα와 관련하여 IFNα에 대한 선택성을 나타낼 수 있다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 특정 화합물은 이들이 인간 인터페론의 다른 유도인자들보다 덜 강력할 수 있기 때문에 개발에 바람직할 수 있다.
인간 인터페론을 유도하는 화합물은 다양한 질환의 치료 또는 예방 예를 들어, 알레르기 질환 및 기타 염증 질환, 예를 들어, 알레르기 비염 및 천식의 치료 또는 예방, 감염성 질환 및 암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물을 사용하는, 관련된 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 백신 애주번트로서의 용도를 가질 수 있다. 결론적으로, 본 발명은 추가로 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 항원 또는 항원 조성물을 포함하는 백신 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 화합물은 강력한 면역조절인자일 수 있으며, 따라서, 이들의 취급에 주의를 기울여야 한다.
발명의 상세한 설명
제 1 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 수소, 메틸 또는 -(CH2)2OR3이며,
R2는 메틸 또는 -(CH2)2O4이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 연결되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기에서 6-원 헤테로사이클릴은 2개의 하이드록시 치환기로 치환되거나 비치환되며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
n은 5 또는 6의 값을 갖는 정수이다.
한 구체예에서, R1은 수소, 메틸 또는 -(CH2)2OR3이고, R2는 메틸 또는 -(CH2)2OR4이다. 또 다른 구체예에서, R1은 수소이고, R2는 -(CH2)2OR4, 예를 들어 -(CH2)2OH이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 모두 메틸이다. 추가의 구체예에서, R1은 -(CH2)2OR3이고, R2는 -(CH2)2OR4이다.
한 구체예에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 연결되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기에서 6-원 헤테로사이클릴은 2개의 하이드록시 치환기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 연결되어 피롤리딘을 형성한다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 연결되어, 2개의 하이드록시 치환기에 의해 치환되거나 비치환되는 피페리딘을 형성한다. 추가의 구체예에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 연결되어 피페리딘-3,5-디올을 형성한다.
한 구체예에서, R1이 -(CH2)2OR3이고, R2는 -(CH2)2OR4일 때, R3 및 R4는 모두 수소이다. 또 다른 구체예에서, R1이 -(CH2)2OR3이고, R2는 -(CH2)2OR4일 때, R3은 수소이고 R4는 메틸이다. 추가의 구체예에서, R1이 -(CH2)2OR3이고, R2는 -(CH2)2OR4일 때, R3 및 R4는 모두 메틸이다.
한 구체예에서, n은 5이다. 추가의 구체예에서, n은 6이다.
화학식 (I)의 화합물의 예는 하기 목록에 제공되며, 본 발명의 추가의 양태를 형성한다:
2,6-디메틸-7-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-5H-피롤로 [3,2-d]피리미딘-4-아민;
2,6-디메틸-7-(5-(피롤리딘-1-일)펜틸)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민;
2,2'-((5-(4-아미노-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)펜틸)아잔디일)디에탄올;
2,2'-((6-(4-아미노-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)헥실)아잔디일)디에탄올;
2-((6-(4-아미노-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)헥실)(2-메톡시에틸)아미노)에탄올;
7-(6-(비스(2-메톡시에틸)아미노)헥실)-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민;
2-((6-(4-아미노-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)헥실)아미노)에탄올;
(3R,5S)-1-(6-(4-아미노-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)헥실)피페리딘-3,5-디올;
(3R,5R)-1-(6-(4-아미노-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)헥실)피페리딘-3,5-디올; 및
7-(6-(디메틸아미노)헥실)-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-]피리미딘-4-아민; 및
이의 염.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클릴"은 지정된 수의 탄소 원자 및 하나의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 포화된 헤테로사이클릭 고리를 지칭하며, 상기 헤테로원자는 질소이다. 이러한 헤테로사이클릭 고리는 피롤리딘 또는 피페리딘이다.
본 발명의 화합물에 대한 본원의 언급은 유리 염기로서의 화학식 (I)의 화합물 또는 염 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 염을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 유리 염기의 형태로 존재한다. 본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다.
화학식 (I)의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되지 않을 수 있지만 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있는 염을 포함한다. 본 발명의 한 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 염은 특정 무기 또는 유기 산으로부터 유래될 수 있다.
염의 예는 약제학적으로 허용되는 염이다. 약제학적으로 허용되는 염은 산 부가 염을 포함한다. 적합한 염에 대한 검토를 위해 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)]을 참조하라.
화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염의 예는 무기 산 예컨대, 예를 들어, 염산, 브롬화 수소산, 오르토인산, 질산, 인산 또는 황산, 또는 유기 산 예컨대, 예를 들어, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 살리실산, 말레산, 글리세로인산, 타르타르산, 벤조산, 글루탐산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 나프탈렌설폰산, 예컨대, 2-나프탈렌설폰산, 헥산산 또는 아세틸살리실산을 포함한다.
본 발명은 이의 범주내에 화학식 (I)의 화합물의 염의 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량적 형태를 포함한다.
염은 당업계에 널리 공지된 기법 예를 들어, 용액으로부터의 침전 후 여과, 또는 용매의 증발을 이용하여 형성될 수 있다.
전형적으로, 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 선택적으로 적합한 용매 예컨대, 유기 용매에서 적합한 산 (예컨대, 브롬화수소산, 염산, 황산, 말레산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산 또는 숙신산)과 화학식 (I)의 화합물의 반응에 의해 형성되어 예를 들어, 결정화 및 여과에 의해 일반적으로 분리되는 염을 제공할 수 있다.
많은 유기 화합물은 용매와 복합물을 형성할 수 있으며, 용매에서 상기 화합물이 반응하거나 상기 화합물이 용매로부터 침전되거나 결정화됨이 이해될 것이다. 이들 복합물은 "용매화물"로서 공지되어 있다. 예를 들어, 물과의 복합물은 "수화물"로 공지되어 있다. 고 비점을 갖는 용매 및/또는 수소 결합을 형성하는 성향이 높은 용매 예컨대, 물, 에탄올, 이소-프로필 알코올, 및 N-메틸 피롤리디논이 용매화물을 형성하는데 이용될 수 있다. 용매화됨의 식별 방법은 비제한적으로, NMR 및 마이크로분석을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 용매화물은 유리 염기 화합물은 물론 이의 임의의 염 둘 모두의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 키랄 원자를 함유할 수 있으며, 따라서 하나 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 개별 입체이성질체이든 또는 라세미체 변형을 포함하는 이들의 혼합물이든 광학 이성질체를 포함하는 본 발명의 화합물의 입체이성질체 모두를 포함한다. 임의의 입체이성질체는 10 중량% 미만, 예를 들어, 5 중량% 미만, 또는 0.5 중량% 미만의 임의의 다른 입체이성질체를 함유할 수 있다. 예를 들어, 임의의 광학 이성질체는 10 중량% 미만, 예를 들어, 5 중량% 미만, 또는 0.5 중량% 미만의 이의 대립체를 함유할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 호변체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 개별 호변체이든 또는 이들의 혼합물이든 본 발명의 화합물의 호변체 모두를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 일부 결정질 형태는 다형체로서 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물의 가장 열역학적으로 안정한 다형체 형태 또는 형태들이 특히 흥미롭다.
본 발명의 화합물의 다형체 형태는 비제한적으로 X-선 분말 회절 (XRPD), 적외선 분광법 (IR), 라만 분광법, 시차 주사 열량분석 (DSC), 열중량 분석 (TGA) 및 고체-상태 핵 자기 공명 (ssNMR)을 포함하는 많은 통상적인 분석 기법들을 이용하여 특성 규명되고 구별될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 모든 적당한 동위원소 변형을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 동위원소 변형은 적어도 하나의 원자가 동일한 원자 번호를 가지나 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량과는 다른 원자량을 갖는 원자에 의해 치환된 것으로서 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F 및 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물의 특정 동위원소 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소 예컨대, 3H 또는 14C가 혼입된 변형물이 약물 및/또는 기재 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소화된, 즉, 3H 및 탄소-14 즉, 14C, 동위 원소는 이들의 제조 및 검출에 대한 용이성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 동위원소 예컨대, 중수소 즉, 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량으로부터 발생하는 특정한 치료학적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적 염의 동위 원소 변형은 통상적인 절차 예컨대, 일반적으로 예시된 방법에 의해 또는 이하 적합한 시약의 적절한 동위 원소 변형을 사용하여 실시예에 설명된 제법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 염의 용매화물, 수화물, 이성질체 및 다형체 형태 및 이의 용매화물이 본 발명의 범위 내에 포함됨이 상기로부터 이해될 것이다.
화합물 제조
화학식 (I)의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 추가의 양태를 구성하는 하기 기술된 방법론에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
하기 화학식 (II)의 화합물을 탈보호하고, 그 후 필요에 따라 화학식 (I)의 화합물의 염을 제조하는 것을 포함하는 방법이 제공된다:
Figure pct00003
Figure pct00004
상기 식에서 R1, R2 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같으며,
PG는 보호기 예컨대, 벤질옥시메틸 (BOM) 또는 p-톨루엔설포닐이다.
예를 들어, PG가 BOM에 해당하는 화학식 (II)의 화합물을 적합한 용매 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올에 용해하고, 적합한 온도 예를 들어, 20-60℃에서 적합한 흐름 수소화 장치 예컨대, Thales H-cube™에서 수소의 존재하에 적합한 촉매 예를 들어, 10% 탄소상 팔라듐 위로 통과시킨다. 생성물 (I)을 용매의 제거 및 필요에 따라 정제에 의해 분리한다.
화학식 (II)의 화합물은 촉매의 존재하에 하기 화학식 (III)의 화합물과 수소와의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00005
상기 식에서, R1, R2 및 n은 화학식 (II)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같으며, PG는 보호기이다.
예를 들어, 화학식 (III)의 화합물을 적합한 용매 예를 들어, 메틸 알코올 또는 에틸 알코올에 용해시키고, 적합한 온도 예를 들어, 20-60℃에서 적합한 흐름 수소화 장치 예컨대, Thales H-Cube™에서 수소의 존재하에 적합한 촉매 예를 들어, 10% 탄소상 팔라듐 위로 통과시킨다. 생성물 (II)를 용매의 제거 및 필요에 따라 정제에 의해 분리한다.
보호기가 벤질옥시메틸 (BOM) 기인 경우, 알킨 환원 반응은 보호기의 동시 제거를 유도하여 화학식 (I)의 화합물을 직접 제공할 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 화합물과 하기 화학식 (V)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다 :
Figure pct00006
Figure pct00007
상기 식에서, Y는 이탈 기, 예를 들어, 할로겐 예컨대, 아이오딘 또는 브로민 또는 알킬 설포네이트 예컨대, 트리플루오로메탄 설포네이트이며, PG는 보호기이이며,
R1, R2 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
예를 들어, 화학식 (IV)의 화합물 및 화학식 (V)의 화합물을 구리(I) 아이오다이드, 적합한 촉매 예를 들어, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 및 적합한 염기 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드에 용해하고, 적합한 온도 예를 들어, 20-55℃에서 적당한 기간 예를 들어, 0.5-17시간 동안 가열한다. 생성물 (III)을 수성 처리 및 정제 후 분리한다.
화학식 (V)의 화합물은 하기 화학식 (VI)의 화합물과 하기 화학식 (VII)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00008
Figure pct00009
상기 식에서, n은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며, X는 이탈기 예컨대, 할로겐 예를 들어, 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 알킬 설포네이트 예를 들어, p-톨루엔설포네이트이며,
R1 및 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
예를 들어, 화학식 (VI)의 화합물 및 화학식 (VII)의 화합물 및 적합한 염기, 예를 들어, 탄산 수소 나트륨을 적절한 용매 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드에 용해하고, 적합한 온도 예를 들어, 80-100℃에서 적합한 기간 예를 들어, 16-18시간 동안 가열한다. 생성물 (V)를 수성 작업 및 정제 후 예를 들어, 적합한 결정질 염 예를 들어, 옥살레이트 염의 분리에 의해 분리한다.
화학식 (VI) 및 화학식 (VII)의 화합물은 시중에서 입수가능 하거나, 문헌에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00010
상기 식에서, n은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같으며, X는 화학식 (VI)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 이탈기이며, PG는 보호기이다.
예를 들어, 화학식 (VIII)의 화합물, 화학식 (VII)의 화합물 및 적합한 염기 예를 들어, 트리에틸아민을 적합한 용매 예를 들어, 아세토니트릴 중에 용해하고, 적합한 온도 예를 들어, 60-80℃에서 적합한 기간 예를 들어, 16-26시간 동안 가열한다. 생성물 (III)을 수성 처리 및 정제 후 분리한다.
화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (VI)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (IV)의 화합물 및 화학식 (VI)의 화합물을 구리(I) 아이오다이드, 적합한 촉매 예를 들어, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 및 적합한 염기 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드에 용해하고, 적합한 온도 예를 들어, 65℃에서 적합한 기간 예를 들어, 18-20시간 동안 가열한다. 생성물 (VIII)을 수성 처리 및 정제 후 분리한다.
화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (IX)의 화합물과 암모니아 용액의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00011
상기 식에서, Y는 화학식 (IV)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며, PG는 보호기이다.
예를 들어, 암모니아 (0.88)의 수용액을 적합한 용매 예를 들어, 이소-프로필 알코올 중의 화학식 (IX)의 화합물 용액에 첨가한다. 이어서, 생성 혼합물을 적합한 온도 예를 들어, 120-150℃에서 적합한 기간 예를 들어, 1-2시간 동안 마이크로파 히터에서 가열한다. 생성물 (IV)를 수성 처리 및 정제 후 분리한다.
화학식 (IX)의 화합물은 하기 화학식 (X)의 화합물과 하기 화학식 (XI)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00012
Figure pct00013
상기 식에서, Y는 화학식 (IV)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며,
화학식 (XI)의 화합물은 보호기 PG에 대한 적합한 전구체 예를 들어, 벤질 클로로메틸 에테르이다.
예를 들어, 적합한 용매 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 중의 화학식 (X)의 화합물을 적합한 염기 예를 들어, 오일 중의 소듐 하이드라이드의 현탁액으로 처리한다. 화학식 (XI)의 화합물 예를 들어, 벤질 클로로메틸 에테르를 첨가하고, 반응 혼합물을 적합한 온도 예를 들어, 20℃에서 적합한 기간 예를 들어, 1-4시간 동안 교반한다. 생성물 (IX)을 수성 처리 및 정제 후 분리한다.
화학식 (X)의 화합물은 하기 화학식 (XII)의 화합물과 할로겐화 시약 예를 들어, N-아이오도숙신이미드의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00014
예를 들어, 화학식 (XII)의 화합물을 적합한 용매 예를 들어, 테트라하이드로푸란 중에 용해하고, 적합한 온도 예를 들어, 20℃에서 적합한 기간 예를 들어, 1-2시간 동안 N-아이오도숙신이미드와 반응시킨다. 생성물 (X)을 수성 처리 및 정제 후 분리한다.
화학식 (XII)의 화합물은 하기 화학식 (XIII)의 화합물과 염소화 시약 예를 들어, 포스포러스 옥시클로라이드의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00015
예를 들어, 화학식 (XIII)의 화합물을 포스포러스 옥시클로라이드에 현탁하고, 적합한 온도 예를 들어, 90-120℃에서 적합한 기간 예를 들어, 3-30 시간 동안 가열한다. 과량의 포스포러스 옥시클로라이드는 진공하에 제거될 수 있으며, 이어서 잔류물을 얼음에 붓고, 혼합물의 pH를 7-9로 조절한다. 이어서, 생성물을 적합한 유기 용매 예를 들어, 에틸 아세테이트로 추출한다. 생성물 (XIII)를 필요에 따라 용매의 제거 및 정제에 의해 분리한다.
화학식 (XIII)의 화합물은 하기 화학식 (XIV)의 화합물과 적합한 염기 예를 들어, 수산화나트륨의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00016
예를 들어, 적합한 용매 예를 들어, 에틸 알코올 중의 화학식 (XIV)의 화합물의 용액을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 적합한 온도 예를 들어, 80-100℃에서 적합한 기간 예를 들어, 2-18시간 동안 교반한다. 생성물 (XIII)을 수성 처리 및 정제 후 분리한다.
화학식 (XIV)의 화합물은 하기 화학식 (XV)의 화합물과 아세토니트릴의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00017
예를 들어, 아세토니트릴 중의 화학식 (XV)의 현탁액을 적합한 용매 중의 염화수소 용액 예를 들어, 1,4-디옥산 중의 염화수소 용액으로 처리하고, 적합한 온도 50-70℃에서 적합한 기간 예를 들어, 16-96시간 동안 가열한다. 생성물 (XIV)을 여과 후 분리한다.
화학식 (VI), (VII), (XI) 및 (XV)의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 시중에서 예를 들어, Sigma- Aldrich (UK)로부터 입수가능하거나, 공지된 절차 예를 들어, 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, 6th Edition (2007), WileyBlackwell, or Comprehensive Organic Synthesis ( Trost B.M . and Fleming I., ( Eds .), Pergamon Press, 1991)]과 같은 합성 방법론의 표준 참조 문헌에 기재된 절차와 유사하게 제조될 수 있으며, 상기 문헌들 각각은 이러한 절차와 관련될 때 본원에 참조로 통합된다.
본원에 기재된 합성 경로에 사용될 수 있는 기타 보호기의 예 및 이의 제거 수단은 문헌 [T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Edition, J. Wiley and Sons, 2006]에서 찾아 볼 있는데, 이는 이러한 절차와 관련되기 때문에 본원에 참조로서 통합된다.
임의의 상기 기술된 반응 또는 공정에 있어서, 통상적인 가열 및 냉각 방법 예를 들어, 온도-조절된 오일-배쓰 또는 온도-조절된 핫-블록, 및 아이스/염 배쓰 또는 건조 아이스/아세톤 배쓰가 각각 사용될 수 있다. 통상적인 분리 방법 예를 들어, 수성 또는 비-수성 시스템으로부터 또는 이들로의 추출이 이용될 수 있다. 유기 용매, 용액 또는 추출물을 건조시키는 통상적인 방법 예컨대, 무수 마그네슘 설페이트 또는 무수 소듐 설페이트와의 진탕 또는 소수성 프릿을 통한 통과가 이용될 수 있다. 통상적인 정제 방법 예를 들어, 결정화 및 크로마토그래피 예를 들어, 실리카 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피가 필요에 따라 이용될 수 있다. 결정화는 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 또는 부탄올, 또는 이들의 수성 혼합물과 같은 통상의 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 특정 반응 시간 온도는 전형적으로 반응-모니터링 기법 예를 들어, 박층 크로마토그래피 및 LC-MS에 의해 결정될 수 있음이 이해될 것이다.
적합한 경우, 본 발명의 화합물의 개별 이성질체 형태가 통상적인 절차 예컨대, 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화 또는 키랄 고성능 액체 크로마토 그래피 (키랄 HPLC)를 이용하여 개별적인 이성질체로서 제조될 수 있다.
화합물의 절대 입체화학은 통상적인 방법 예컨대, X-선 결정학을 사용하여 결정될 수 있다.
이용 방법
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 잠재적으로 유익한 효과를 갖는 질병 상태의 예는 알레르기 질환 및 기타 염증 질환 예를 들어, 알레르기 비염 및 천식, 감염성 질환, 및 암을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한, 백신 애주번트로서 잠재적 용도를 갖는다.
면역 반응의 조절인자로서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한, 비제한적으로, 염증 또는 알레르기 질환 예컨대, 천식, 알레르기 비염 및 비결막염, 음식 알레르기, 과민성 폐 질환, 호산구성 폐렴, 지연형 과민반응 질환, 죽상경화증, 췌장염, 위염, 대장염, 퇴행성 관절염, 건선, 유육종증, 폐 섬유증, 호흡 곤란 증후군, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 부비강염, 낭성 섬유증, 광선 각화증, 피부 발육 이상, 만성 두드러기, 습진 및 모든 유형의 피부염을 포함하는 면역-매개 질환의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한, 비제한적으로, 기도 바이러스성 악화 및 편도선염을 포함하는 호흡기 감염에 대한 반응의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다. 화합물은 또한 류마티스 관절염, 건선 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그랜 증후군, 강직성 척추염, 공피증, 피부 근육염, 당뇨병, 이식편대숙주 질환을 포함하는 이식 거부, 비제한적으로 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한, 비제한적으로, 간염 바이러스 (예를 들어, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스), 인간 면역 결핍 바이러스, 유두종 바이러스, 헤르페스바이러스, 호흡기 바이러스 (예를 들어, 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포 융합 바이러스, 리노바이러스, 메타뉴모바이러스, 파라인플루엔자바이러스, SARS), 및 웨스트 나일 바이러스에 의해 초래된 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 감염성 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 예를 들어, 박테리아, 진균 또는 원생 동물에 의해 초래된 미생물 감염의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 결핵, 세균성 폐렴, 아스페르길루스증, 히스토플라스모시스, 캔디도시스(candidosis), 뉴모사이토시스(pneumocystosis), 나병, 클라미디아, 크립토코 질환, 크립토스포리도시스(cryptosporidosis), 톡소플라스모시스, 슈만 편모충, 말라리아 및 트리파노소마증을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한, 비제한적으로, 신장 세포 암종, 폐암, 유방암, 대장 암, 방광암, 흑색종, 백혈병, 림프종 및 난소 암을 포함하는 다양한 암의 치료 또는 예방 특히, 면역요법에 대해 반응성인 것으로 공지된 암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
본원에서 치료에 대한 언급은 확립된 증상의 치료를 나타내는 것으로 당업자에게 이해될 것이다. 그러나, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한, 상태에 따라 특정 질환의 예방에 유용할 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 질환의 치료 또는 예방이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 질환의 치료가 제공된다. 추가의 구체예에서, 질환 예방이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태로서, 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 치료법에 사용되는 경우, 이는 활성 치료제로서 사용되는 것으로 이해될 것이다.
따라서, 알레르기 질환 및 기타 염증 질환, 감염성 질환 및 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 제공된다.
따라서, 또한 알레르기 비염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
따라서, 또한 천식의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
알레르기 질환 및 기타 염증 질환, 감염성 질환, 및 암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 추가로 제공된다.
알레르기 비염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 추가로 제공된다.
천식의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 추가로 제공된다.
알레르기 질환 및 기타 염증 질환, 감염성 질환 및 암의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법이 추가로 제공된다.
알레르기 비염의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법이 추가로 제공된다.
천식의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법이 추가로 제공된다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한, 백신 애주번트로서 잠재적 용도를 갖는다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태로서, 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 항원 또는 항원 조성물을 포함하는 백신 조성물이 제공된다.
이와 같이, 본 발명의 추가의 양태로서, 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 항원 또는 항원 조성물의 용도가 제공된다
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 항원 또는 항원 조성물을 포함하는 백신을 질환으로부터 고통받거나 질환에 민감한 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는 질환의 치료 또는 예방 방법이 추가로 제공된다 .
조성물
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 일반적으로 환자로의 투여 전에 약제 조성물로 제형화될 것이나 반드시 그렇지는 않다. 따라서, 본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 편리한 방법으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 경구, 국소, 흡입, 비내, 구강, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 피내 또는 근육내) 또는 직장 투여를 위해 제형화될 수 있다. 한 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구 투여를 위해 제형화된다. 추가의 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 국소 투여 예를 들어, 비내 또는 흡입 투여를 위해 제형화된다.
경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 통상적인 부형제 예컨대, 결합제 예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 전분의 점적, 셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 충전제 예를 들어, 락토스, 마이크로결정질 셀룰로스, 당, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트 또는 소르비톨; 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어, 감자 전분, 크로스카르멜로스 소듐 또는 소듐 전분 글리콜레이트; 또는 습윤화제 예컨대, 소듐 라우릴 설페이트를 함유할 수 있다. 정제는 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구 액체 제조물은 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 존재할 수 있거나, 사용 전에 물 또는 기타 적합한 비히클과의 구성을 위해 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제물은 통상적인 첨가제 예컨대, 현탁제 예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코스/당 시럽, 젤라틴, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화된 식용 지방; 유화제 예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노-올레에이트 또는 아카시아; 비-수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어, 아몬드 오일, 분별된 코코넛 오일, 오일성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올; 또는 보존제, 예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조 에이트 또는 소르브산을 함유할 수 있다. 제조물은 또한, 적절한 경우 완충제 염, 향료, 색소 및/또는 감미제 (예를 들어, 만니톨)를 함유할 수 있다.
비내 투여용 조성물은 가압된 펌프에 의해 또는 점적에 의해 코에 투여되는 수성 조성물을 포함한다. 적합한 조성물은 이러한 목적을 위한 희석제 또는 담체로서 물을 함유한다. 폐 또는 코 투여를 위한 조성물은 하나 이상의 부형제 예를 들어, 하나 이상의 현탁제, 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 계면활성제, 하나 이상의 삼투 조절제, 하나 이상의 조-용매를 함유할 수 있고, 조성물의 pH를 조정하기 위한 성분, 예를 들면, 완충제 시스템을 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 기타 부형제 예컨대, 항산화제 예를 들어, 소듐 메타바이설파이트 및 맛-차폐제를 함유할 수 있다. 조성물은 또한, 뉴블리제이션에 의해 코 또는 호흡기의 다른 영역으로 투여될 수 있다.
비내 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 (a) 이의 약제학적으로 허용되는 염(들)이 비강의 모든 영역 (표적 조직)으로 전달되게 할 수 있으며, 추가로 화학식 (I)의 화합물(들) 또는 (a) 이의 약제학적으로 허용되는 염(들)이 장기간 동안 표적 조직과 접촉을 유지하게 할 수 있다. 비내 조성물에 적합한 투약 요법은 환자가 비강 세척 후 코를 통해 느리게 흡입하게 하는 것이다. 흡입 동안, 조성물은 한 콧구멍으로 투여될 것이며 다른 하나는 손으로 누른다. 그 후, 이러한 절차는 다른 콧구멍에 대해서도 반복될 것이다. 전형적으로, 콧구멍 당 1 또는 2번의 스프레이가 상기 절차에 의해 1일 1회, 2회 또는 3회, 이상적으로는 1일 1회 투여될 것이다. 1일 1회 투여에 적합한 비내 조성물이 특히 흥미롭다.
현탁제(들)는 포함되는 경우, 전형적으로, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 5%(w/w), 예컨대, 1.5% 내지 2.4% (w/w)의 양으로 존재할 것이다. 약제학적으로 허용되는 현탁제의 예는 비제한적으로, Avicel® (미세결정질 셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스 소듐), 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 비검, 트라가칸트, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 잔탄 검, 카르보폴 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
폐 또는 코 투여용 조성물은 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있으며, 하나 이상의 보존제를 포함함으로써 미생물 또는 진균의 오염 및 성장으로부터 보호될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 항균제 또는 보존제의 예로는 비제한적으로, 4차 암모늄 화합물 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세트리마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 라우르알코늄 클로라이드 및 미리스틸 피콜리늄 클로라이드), 수은 제제 (예를 들어, 페닐머큐릭 니트레이트, 페닐머큐릭 아세테이트 및 티메로살), 알코올 제제 (예를 들어, 클로로부탄올, 페닐에틸 알코올 및 벤질 알코올), 항박테리아 에스테르 (예를 들어, 파라-하이드록시벤조산의 에스테르), 킬레이팅제 예컨대, 디소듐 에데테이트 (EDTA) 및 기타 항-미생물 제제 예컨대, 클로르헥시딘, 클로로크레솔, 소르브산 및 이의 염 (예컨대, 포타슘 소르베이트) 및 폴리믹신을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 항-진균제 또는 보존제의 예로는 비제한적으로, 소듐 벤조에이트, 소르브산, 소듐 프로피오네이트, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤을 포함한다. 보존제(들)는 포함되는 경우, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.001 내지 1% (w/w), 예컨대, 0.015% 내지 0.5 %(w/w)의 양으로 존재할 수 있다.
조성물 (예를 들어, 여기에서 적어도 하나의 화합물이 현탁액으로 존재함)은 수성 상의 조성물에서 의약 입자의 용해를 촉진하는 작용을 하는 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 사용된 계면활성제의 양은 혼합 동안 발포를 초래하지 않을 양이다. 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 예는 지방 알코올, 에스테르 및 에테르 예컨대, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80), 마크로골 에테르, 및 폴록사머를 포함한다. 계면활성제는 조성물의 총 중량을 기반으로 하여 약 0.01 내지 10% (w/w) 예컨대, 0.01 내지 0.75% (w/w), 예를 들어, 약 0.5% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다.
하나 이상의 삼투성-조절제(들)는 체액 예를 들어, 콧물과의 삼투성을 달성하여 감소된 수준의 자극도를 유도하기 위해 포함될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 삼투성-조절제의 예로는 비제한적으로, 염화나트륨, 덱스트로스, 자일리톨, 칼슘 클로라이드, 글루코스, 글리세린 및 소르비톨을 포함한다. 삼투성 조절제는 존재하는 경우, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 10% (w/w) 예컨대, 4.5 내지 5.5% (w/w) 예를 들어, 약 5.0% (w/w)의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 적합한 완충제 예컨대, 소듐 시트레이트, 시트르산, 트로메타몰, 포스페이트 예컨대, 디소듐 포스페이트 (예를 들어, 도데카하이드레이트, 헵타하이드레이트, 디하이드레이트 및 무수성 형태), 또는 소듐 포스페이트 및 이의 혼합물의 첨가에 의해 완충될 수 있다.
완충제는 존재하는 경우, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 5% (w/w) 예를 들어, 1 내지 3% (w/w)의 양으로 포함될 수 있다.
맛-차단제의 예는 수크랄로스, 수크로스, 사카린 또는 이의 염, 프룩토스, 덱스트로스, 글리세롤, 옥수수 시럽, 아스파르탐, 아세설팜-K, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 암모늄 글리시리지네이트, 타우마틴, 네오탐, 만니톨, 멘톨, 유칼립투스 오일, 캄포르, 천연 향미제, 인공 향료 및 이들의 조합물을 포함한다.
하나 이상의 조-용매(들)는 의약 화합물(들) 및/또는 기타 부형제의 용해도를 돕기 위해 포함될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 조-용매의 예로는 비제한적으로, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어 PEG300 또는 PEG400 용), 및 메탄올을 포함한다. 한 구체예에서, 조-용매는 프로필렌 글리콜이다.
조-용매(들)는 존재하는 경우, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.05 내지 30% (w/w), 예컨대, 1 내지 25% (w/w) 예를 들어, 1 내지 10% (w/w)의 양으로 포함될 수 있다.
흡입 투여용 조성물은 가압 펌프 또는 흡입기 예를 들어, 저장소 건조 분말 흡입기, 단위-투여 건조 분말 흡입기, 사전 계량된 다중-용량 건조 분말 흡입기, 비 흡입기 또는 가압된 에어로졸 흡입기, 뉴블라이저 또는 취입기에 의해 호흡기로 투여되는 수성, 유기 또는 수성/유기 혼합물, 건조 분말 또는 결정질 조성물을 포함한다. 적합한 조성물은 이러한 목적을 위해 희석제 또는 담체로서 물을 함유하며, 통상적인 부형제 예컨대, 완충제, 삼투성 조절제 및 기타 등등이 제공될 수 있다. 수성 조성물은 또한, 뉴블리제이션에 의해 코 및 호흡기의 다른 영역으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 적합한 액화 추진제를 사용하는 가압된 팩 예컨대, 정량 흡입기로부터 전달되는 수용액 또는 현탁액 또는 에어로졸일 수 있다.
코 (예를 들어, 비염의 치료 용) 또는 폐로 국소적으로 투여하기 위한 조성물은 가압 펌프에 의해 비강으로 전달되는 가압 에어로졸 조성물 및 수성 조성물을 포함한다. 비-가압되고 비강으로의 국소 투여에 적합한 조성물이 특히 흥미롭다. 적합한 조성물은 이러한 목적을 위해 희석제 또는 담체로서 물을 함유한다. 폐 또는 코 투여를 위한 수성 조성물에 통상적인 부형제 예컨대, 완충제, 삼투-조절제 및 기타 등등이 제공될 수 있다. 수성 조성물은 또한 뉴블리제이션에 의해 코에 투여될 수 있다.
유체 분배기는 일반적으로 비강으로 유체 조성물을 전달하는데 사용될 수 있다. 유체 조성물은 수성 또는 비-수성일 수 있으나, 일반적으로 수성이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 현탁액 또는 용액으로서 제형화될 수 있다. 이러한 유체 분배기는 분배 노즐 또는 분배 오리피스를 가질 수 있는데, 이를 통해 계량된 용량의 유체 조성물이 사용자가 가한 힘을 유체 분배기의 펌프 메카니즘에 가할 때 분배된다. 이러한 유체 분배기에 일반적으로 유체 조성물의 다중 계량 투여량의 저장소가 제공되며, 상기 투여량은 순차적 펌프 작동시 분배가능하다. 대안적으로, 비강으로 유체 조성물을 전달하기 위한 유체 분배기는 용량 제한되도록 설계될 수 있으며, 예를 들어, 단일 용량을 포함하는 1회용 분배기가 있다. 분배 노즐 또는 오리피스는 스프레이 사용자의 콧구멍으로 삽입되어 비강 내로 유체 조성물을 분배하도록 구성될 수 있다. 상기 언급된 유형의 유체 분배기는 국제 특허 출원 공개 번호 WO2005/044354 (Glaxo Group Limited)에 기술되어 있고 설명되어 있다. 분배기는 유체 조성물을 함유하기 위한 컨테이너 상에 탑재된 압축 펌프를 갖는 유체-방출 장치를 하우징하는 하우징을 갖는다. 하우징은 하우징과 관련하여 내부로 이동가능한 적어도 한 손가락-작동형 측면 레버를 지녀 캠에 의해 하우징에서 상향으로 컨테이너가 이동되어 펍프가 압축되게 하고 하우징의 코 노즐을 통해 펌프 스템 밖으로 계량 용량의 조성물을 펌핑시킨다. 한 구체예에서, 유체 분배기는 WO 2005/044354의 도 30-40에 도시된 일반적인 유형이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 수성 조성물은 또한 국제 특허 출원 공개 번호 WO2007/138084 (Glaxo Group Limited)에 개시된 바와 같은 예를 들어, 이의 도 22-46과 관련하여 기재된 바와 같은, 또는 영국 특허 출원 번호 GB0723418.0 (Glaxo Group Limited)에 개시된 바와 같은 예를 들어, 이의 도 7-32와 관련하여 기재된 바와 같은 펌프에 의해 전달될 수 있다. 펌프는 GB0723418.0의 도 1-6에 기재된 바와 같은 작동기에 의해 작동될 수 있다. 펌프는 GB0723418.0의 도 1-6에 기재된 바와 같은 작동기에 의해 작동된다.
흡입에 의한 폐로의 국소 전달용 건조 분말 조성물은 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지, 또는 예를 들어, 적층된 알루미늄 호일의 블리스터로 제공될 수 있다. 분말 블렌드 조성물은 일반적으로 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적합한 분말 베이스 (담체/희석제/부형제 물질) 예컨대, 모노-, 디-, 또는 폴리사카라이드 (예를 들어, 락토스 또는 전분)의 흡입을 위한 분말 믹스를 함유한다. 건조 분말 조성물은 또한 약물 및 담체 이외에, 추가의 부형제 (예를 들어, 삼원화제 예컨대, 당 에스테르 예를 들어, 셀로비오스 옥타아세테이트, 칼슘 스테아레이트, 또는 마그네슘 스테아레이트)를 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 흡입 투여에 적합한 조성물은 적합한 흡입 장치 내부에 탑재된 의약 팩(들) 상에 제공된 복수의 밀봉된 투여량 컨테이너로 도입될 수 있다. 컨테이너는 파열, 박리 또는 그렇지 않으면 차례로 개방 가능할 수 있으며, 당업계에 공지된 바와 같이 흡입 장치의 마우스피스에서의 흡입에 의해 투여량의 건조 분말 조성물이 투여된다. 의약 팩은 많은 다양한 형태 예를 들어, 디스크-형상 또는 긴 스트립을 취할 수 있다. 대표적인 흡입 장치는 GlaxoSmithKline에 의해 판매되는 DISKHALER ™ 및 DISKUSTM 장치이다.
건조 분말 흡입 조성물은 또한 흡입 장치에서 대량 저장소로서 제공될 수 있으며, 이어서 그 장치에는 저장소로부터 흡입 채널로 조성물의 용량을 계량하기 위한 계량 메카니즘이 구비되며, 상기 흡입 채널에서 계량 용량은 장치의 마우스피스에서의 환자 흡입에 의해 흡입될 수 있다. 이러한 유형의 예시적인 판매 장치는 TURBUHALER™ (AstraZeneca), TWISTHALER™ (Schering)와 CLICKHALER™ (Innovata)이다.
건조 분말 흡입용 조성물에 대한 추가의 전달 방법은 계량 용량의 조성물이 캡슐로 제공되게 하고 (캡슐 당 1 투여량) 이어서 캡슐이 전형적으로 요구에 따라 환자에 의해 흡입 장치에 로딩되는 것이다. 장치는 캡슐을 파열하거나, 뚫거나 그렇지 않으면 개방시키는 수단을 가져, 환자가 장치 마우스피스에서 흡입할 때 환자 폐로 투여량이 유입될 수 있다. 이러한 장치의 판매 예로서, Rotahaler™ (GlaxoSmithKline) 및 HANDIHALER™ (Boehringer Ingelheim)이 언급될 수 있다.
흡입에 적합한 가압된 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있으며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적합한 추진제 예컨대, 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본 또는 이의 혼합물, 특히 하이드로플루오로알칸, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 에어로졸 조성물은 당업계에 널리 공지된 추가적인 조성물 부형제 예를 들어, WO 94/21229 및 WO 98/34596 (Minnesota Mining and Manufacturing Company)에 기술된 바와 같은 예컨대, 계면활성제 예를 들어, 올레산, 레시틴 또는 올리고락트산 또는 이의 유도체 및 조-용매 예를 들어, 에탄올을 선택적으로 함유할 수 있다. 가압된 조성물은 일반적으로, 밸브 (예를 들어, 계량 밸브)로 밀폐되고 마우스피스가 제공된 작동기로 맞춰진 캐니스터 (예를 들어 알루미늄 캐니스터) 내에 보유될 것이다.
연고, 크림 및 겔은 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제 및/또는 용매의 첨가와 함께 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있다. 따라서, 이러한 베이스는 예를 들어, 물 및/또는 오일 예컨대, 액체 파라핀 또는 식물성 오일 예컨대, 아라키스유 또는 피마자유, 또는 용매 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 베이스의 특성에 따라 사용될 수 있는 증점제 및 겔화제는 연질 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 울-지방, 밀랍, 카르복시폴리메틸렌 및 셀룰로오스 유도체, 및/또는 글리세릴 모노스테아레이트 및/또는 비-이온성 에멀션화제를 포함한다.
로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화 될 수 있으며, 일반적으로, 또한 하나 이상의 에멀션화제, 안정화제, 분산제, 현탁제 또는 증점제를 함유할 것이다.
외부 적용을 위한 파우더는 임의의 적합한 분말 베이스 예를 들어, 탈크, 락토스 또는 전분의 도움으로 형성될 수 있다. 점적은 하나 이상의 분산제, 가용화제, 현탁제 또는 보존제를 또한 포함하는 수성 또는 비-수성 베이스로 제형화될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 피부로 활성 성분을 전달하는 패치 또는 기타 장치 (예를 들어, 가압 가스 장치) 내로의 조성물에 의한 경피 전달을 위해 제형화될 수 있다.
구강 투여에 있어서, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지 형태를 취할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한, 예를 들어, 통상적인 좌약 베이스 예컨대, 코코아 버터 또는 기타 글리세리드를 함유하는 좌약으로서 제형화될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화 될 수 있으며, 단위 투여 형태 예를 들어, 앰플, 바이알, 소량 주입 또는 사전-충전 주사기로서의 단위 투여 형태 또는 첨가 보존제를 갖는 다중용량 컨테이너로 제공될 수 있다. 조성물은 수성 또는 비수성 비히클중의 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 제형화제 (formulatory agent) 예컨대, 산화방지제, 완충제, 항균제 및/또는 삼투 조절제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클 예를 들어, 멸균제, 피로겐-비함유 물과 구성되기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다. 건조 고체 제조물은 개별 멸균 컨테이너 내로 멸균 분말을 살균 충전함으로써 또는 각 컨테이너 및 냉동-건조기로 멸균 용액을 살균 충전시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 이들의 활성을 조절하기 위한 애주번트로서 백신으로 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 비제한적으로 단백질, DNA, 생 또는 사 박테리아 및/또는 바이러스 또는 바이러스-유사 입자를 포함하는 항체(들) 또는 항체 단편(들) 또는 항원 성분을 비제한적으로, 알루미늄 염, 오일 및 수 에멀젼, 열 쇼크 단백질, 지질 A 제조물 및 유도체, 당지질, 기타 TLR 효능제 예컨대, CpG DNA 또는 유사한 제제, 사이토카인 예컨대, GM-CSF 또는 IL-12 또는 유사한 제제를 포함하는 보조 활성을 갖는 하나 이상의 성분과 함께 함유할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 백신 애주번트가 제공된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 항원 또는 항원 조성물을 포함하는 백신 조성물이 추가로 제공된다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제 학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 기타 치료학적-활성제와 조합되어 사용될 수 있다. 추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제 학적으로 허용되는 염을 적어도 하나의 다른 치료학적-활성제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제 학적으로 허용되는 염 및 다른 치료학적-활성제 (들)는 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있으며, 따로 투여되는 경우, 투여는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 일어날 수 있다. 화학식 (I)의 화합물(들) 또는 (a) 이의 약제학적으로 허용되는 염(들) 및 기타 치료학적-활성제(들)의 양 및 관련 투여 시점은 요망되는 조합적인 치료학적 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 기타 치료제의 조합물의 투여는 두 화합물 모두를 포함하는 단일 약제 조성물로 또는 화합물 중 하나를 각각 포함하는 개별적인 약제 조성물로 수반되는 투여에 의해 이루어질 수 있다. 대안적으로, 조합물은 순차적 방식으로 개별적으로 투여될 수 있으며, 여기에서 하나의 치료제가 먼저 투여되는 나머지 두 번째가 투여되거나 그 반대일 수 있다. 이러한 순차적 투여는 밀접한 시간 간격 또는 먼 시간 간격을 둘 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 유용한 하나 이상의 제제와 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 제제의 예는 비제한적으로, 폴리머라제 억제제 예컨대, WO 2004/037818-A1에 기술된 것들, 뿐만 아니라 WO 2004/037818 및 WO 2006/045613에 기술된 것들; JTK-003, JTK-019, NM-283, HCV-796, R-803, R1728, R1626, 뿐만 아니라 WO 2006/018725, WO 2004/074270, WO 2003/095441, US2005/0176701, WO 2006/020082, WO 2005/080388, WO 2004/064925, WO 2004/065367, WO 2003/007945, WO 02/04425, WO 2005/014543, WO 2003/000254, EP 1065213, WO 01/47883, WO 2002/057287, WO 2002/057245에 기술된 것들 및 유사한 제제; 복제 억제제 예컨대, 아사이클로비르, 팜시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 라미부딘 및 유사한 제제; 프로테아제 억제제 예컨대, HIV 프로테아제 억제제 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 브레카나비르, 아타자나비르, 티프라나비르, 팔리나비르, 라시나비르, 및 HCV 프로테아제 억제제 BILN2061, VX-950, SCH503034; 및 유사한 제제; 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제 예컨대, 지도부딘, 디다노신, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카비르, 스타비딘, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 포지부딘, 토독실, 엠트리시타빈, 알로부딘, 암독소비르, 엘부시타빈, 및 유사한 제제; 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 (항산화제 활성을 갖는 제제 예컨대, 이뮤노칼, 올티프라즈 등 포함) 예컨대, 네비라핀, 델라비리딘, 에파비렌즈, 로비라이드, 이뮤노칼, 올티프라즈, 카프라비린, TMC-278, TMC-125, 에트라비린, 및 유사한 제제; 유입 억제제 예컨대, 엔푸비르타이드 (T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-Helix 및 유사한 제제; 인테그라제 억제제 예컨대, L-870,180 및 유사한 제제; 버딩 억제제 예컨대, PA-344 및 PA-457, 및 유사한 제제; 케모카인 수용체 억제제 예컨대, 비크리비로크 (Sch-C), Sch-D, TAK779, 마라비로크 (UK-427,857), TAK449, 뿐만 아니라 WO 02/74769, WO 2004/054974, WO 2004/055012, WO 2004/055010, WO 2004/055016, WO 2004/055011, 및 WO 2004/054581에 기재된 것들, 및 유사한 제제; 뉴로미니다제 억제제 예컨대, CS-8958, 자나미비르, 오셀타미비르, 페라미비르 및 유사한 제제; 이온 채널 차단제 예컨대, 아만타딘 또는 리만타딘 및 유사한 제제; 및 간섭 RNA 및 안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 예컨대, ISIS-14803 및 유사한 제제; 측정되지 않은 작용 메커니즘의 항바이러스 제제 예를 들어, WO 2005/105761, WO 2003/085375, WO 2006/122011에 기재된 것들, 리바비린, 및 유사한 제제를 포함한다.. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제 학적으로 허용되는 염은 또한, 바이러스 감염의 예방 또는 치료 예를 들어, 면역 요법에 유용할 수 있는 하나 이상의 기타 제제 (예를 들어, 인터페론 또는 기타 사이토카인/케모카인, 사이토카인/케모카인 수용체 조절제, 사이토카인 효능제 또는 길항제 및 유사한 제제); 및 치료 백신, 항섬유화 제제, 항염증제 예컨대, 코르티코스테로이드 또는 NSAID (비-스테로이드성 항염증제) 및 유사한 제제와 조합되어 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제 학적으로 허용되는 염은 알레르기 질환, 염증 질환, 자가면역 질환의 예방 또는 치료, 예를 들어; 항원 면역요법, 항-히스타민제, 스테로이드, NSAID, 기관지 확장제 (예를 들어, 베타 2 효능제, 아드레날린 효능제, 항콜린 제제, 테오필린), 메토트렉세이트, 류코트리엔 조절제 및 유사한 제제; 모노클로날 항체 요법 예컨대, 항-IgE 항체, 항-TNF, 항-IL-5, 항-IL-6, 항-IL-12, 항-IL-1 및 유사한 제제; 수용체 요법제 예를 들어, 엔타너셉트 및 유사한 제제; 항원 비특이적 면역요법제 (예를 들어, 인터페론 또는 기타 사이토카인/케모카인, 사이토카인/케모카인 수용체 조절제, 사이토카인 효능제 또는 길항제, TLR 효능제 및 유사한 제제)에 유용할 수 있는 하나 이상의 다른 제제와 조합되어 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 하나 이상의 제제 예를 들어, 화학요법제 예컨대, 알킬화제, 토포이소머라제 억제제, 항대사 제제, 항유사분열제, 키나제 억제제 및 유사한 제제; 모노클로날 항체 요법제 예컨대, 트라스투주맙, 겜투주맙 및 기타 유사한 제제; 및 호르몬 요법제 예컨대, 타목시펜, 고세렐린 및 유사한 제제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 또한 단독으로 또는 다른 치료학적 영역 예를 들어, 위장관 질환의 하나 이상의 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명에 따르는 조성물은 또한 유전자 대체 요법과 병용하여 사용될 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 적어도 하나의 다른 치료학적 활성제와 함께 포함하는 조합물을 포함한다.
상기 언급된 조합은 편리하게는 약제 조성물의 형태로 사용하기 위해 제공될 수 있으며, 따라서 상기 정의된 바와 같은 조합물을 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 이들의 담체와 함께 포함하는 약제 조성물은 본 발명의 추가의 양태를 나타낸다.
치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 수령체의 종, 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 상태 및 이의 중증도, 조성물의 특성, 및 투여 경로 모두 고려될 인자이다. 치료적 유효량은 궁극적으로 담당 의사의 재량에 따라야 한다. 관계없이, 허약함으로 고통받고 있는 인간을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 일반적으로 1일당 0.0001 내지 100mg/수령체 체중 kg의 범위여야 한다. 더욱 일반적으로, 유효량은 1일 당 0.001 내지 10 mg/kg 체중의 범위여야 한다. 따라서, 70kg 성인에 있어서, 1일당 실제 양의 한 예는 일반적으로 7 내지 700 mg일 것이다. 비내 및 흡입 투여 경로에 있어서, 70kg 성인에 대한 전형적인 투여량은 1일당 0.1 마이크로그램 내지 1mg, 예를 들어, 1μg, 10μg 또는 100 ㎍의 범위여야 한다. 이러한 양은 1일당 단일 투여량 또는 총 1일 투여량이 동일하도록 1일 당 다수회 (예컨대, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 그 초과)의 하위-투여량으로 제공될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 그 자체의 유효량의 비율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량은 본원에 언급된 기타 질환의 치료에 적절해야 한다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 임의의 적절한 빈도 예를 들어, 주당 1-7회로 투여될 수 있다. 정확한 투약 요법은 물론 치료학적 징조, 환자의 연령 및 상태, 및 선택된 특정 투여 경로와 같은 인자에 의존적일 것이다. 본 발명의 한 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 4 내지 8주 예를 들어, 4, 5, 6, 7 또는 8 주의 기간 동안 주 1 회 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 단위 투여량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위-투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위체는 치료될 질환, 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 비제한적인 예로서, 0.5mg 내지 1g의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다. 바람직한 단위-투여 조성물은 본원에서 상기 언급된 바와 같은 1일 투여량 또는 하위-용량, 또는 이의 적절한 분획량의 활성 성분을 함유하는 것들이다. 이러한 약제 조성물은 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는 그러한 약제 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 양태는 하기 실시예를 참조로 설명되며, 이들 실시예로 제한되는 것은 아니다.
실시예
분석 방법론
1 H NMR
1H NMR 스펙트럼을 모두 400 MHz에서 작동하는 Bruker DPX 400 또는 Bruker Avance DRX, Varian Unity 400 분광기 또는 JEOL Delta에서 CDCl3 또는 DMSO-d 6 으로 기록하였다. 사용된 내부 표준은 CDCl3에 있어서 7.25 ppm 또는 DMSO-d 6 에 있어서 2.50 ppm에서의 테트라메틸실란 또는 잔류 양성자화된 용매이다.
LCMS
시스템 A
칼럼: 50mm x 2.1mm의 ID, 1.7 ㎛ Acquity UPLC BEH C18
유량: 1 mL/분
온도: 40℃
UV 검출 범위: 210 내지 350nm
질량 스펙트럼: 대안적-스캔 양극 및 음극 모드 전기분무 이온화를 이용한 질량 분광기에 기록됨
용매: A: 물중의 0.1% v/v 포름산
B : 0.1% v/v 포름산 아세토니트릴
구배: 시간 ( 분) A% B%
0 97 3
1.5 0 100
1.9 0 100
2.0 97 3
시스템 B
칼럼: 50mm x 2.1mm의 ID, 1.7 ㎛ Acquity UPLC BEH C18
유량: 1 mL/분
온도: 40℃
UV 검출 범위: 210 내지 350nm
질량 스펙트럼: 대안적-스캔 양극 및 음극 모드 전기분무 이온화를 이용한 질량 분광기에 기록됨
용매: A : 암모니아 수용액으로 pH 10으로 조절된 물 중의 10mM 중탄산 암모늄
B : 아세토니트릴
구배: 시간 ( 분) A% B%
0 99 1
1.5 3 97
1.9 3 97
2.0 99 1
질량 유도 자동분취 HPLC ( MDAP : Mass Directed Autopreparative HPLC )
질량 유도 자동분취 HPLC는 아래의 조건하에서 수행하였다. UV 검출은 210nm 내지 350nm의 파장으로부터의 평균 시그널이며, 질량 스펙트럼은 교차-스캔 양성 및 음성 전자분무 이온화를 사용한 질량 분광기에 기록하였다.
방법 A
방법 A는 주위 온도에서 Sunfire C18 칼럼 (통상 150mm x 30mm i.d. 5㎛ 패킹 직경) 상에서 수행하였다. 사용된 용매는 다음과 같다:
A = 물 중의 0.1% v/v 포름산 용액
B = 아세토니트릴 중의 0.1% v/v 포름산 용액
방법 B
방법 B는 주위 온도에서 XBridge C18 칼럼 (통상 100mm x 30mm i.d. 5㎛ 패킹 직경) 상에서 수행하였다. 사용된 용매는 다음과 같다:
A = 암모니아 수용액으로 pH 10으로 조절된 10mM 수성 중탄산 암모늄
B = 아세토 니트릴.
약어
하기 목록은 본원에 사용된 바와 같은 특정 약어의 정의를 제공한다. 본 목록은 배타적이지 않으며, 본원 하기에서 정의되지 않은 그러한 약어의 의미는 당업자에게 용이하게 자명할 것으로 이해될 것이다.
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
THF 테트라하이드로푸란
EtOAc 에틸 아세테이트
MeOH 메탄올
EtOH 에탄올
MeCN 아세토니트릴
HCl 염산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
MDAP 질량 유도 자동분취 HPLC
SPE 고체상 추출
MeOH 메탄올
TBME 3차-부틸 메틸 에테르
TFA 트리플루오로아세트산
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
반응 중간체
중간체 1: 에틸 3- 아세트이미드아미도 -5- 메틸 -1 H -피롤-2- 카르복실레이트
Figure pct00018
아세토니트릴 (200 mL) 중의 에틸 3-아미노-5-메틸-1H-피롤-2-카르 복실레이트(10.876 g, 64.7 mmol)의 현탁액에 디옥산 중의 4M HCl (81 mL, 323 mmol)을 첨가하였다. 이를 4일 동안 질소 대기하에 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하여 회백색 고형물 (12.738 g)로서 표제 화합물을 제공하였다.
LCMS (시스템 B) : tRET = 0.45, 0.47 분; MH+ (210)
중간체 2: 2 ,6-디메틸-3 H - 피롤로[3,2- d ]피리미딘 -4(5 H )-온
Figure pct00019
에탄올 (200mL) 중의 에틸 3-아세트이미드아미도-5-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트, 하이드로클로라이드 (12.7 g, 51.7 mmol)의 현탁액에 한 번에 5M NaOH (41.4 mL, 207 mmol)을 첨가하였다. 이를 질소 대기 하에서 투입하고, 2 시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, pH가 중성이 될 때까지 여기에 5% 시트르산 (200 mL)의 수용액을 첨가하였다. 고형물이 pH 7에서 나타났으며, 이를 여과하고, 물로 세척하여 담갈색 고형물 (6.806 g)로서의 표제 화합물을 제공하였다.
LCMS (시스템 B): tRET = 0.45 분; MH+ 164
여과물을 진공에서 농축시키고 여과하여 표제 화합물 (0.5g)의 또 다른 배치를 제공하였다.
LCMS (시스템 B) : tRET = 0.45 분; MH+ 164
중간체 3: 4 - 클로로 -2,6-디메틸-5 H - 피롤로[3,2- d ]피리미딘
Figure pct00020
둥근 바닥 플라스크에 2,6-디메틸-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4(5H)-온 (6.15 g, 37.7 mmol)을 도입하고, 이를 POCl3 (70.3 ml, 754 mmol)에 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 30시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 갈색 오일을 제공하였다. 이를 톨루엔에 용해시키고, 다시 증발시켜 혼합물 중의 잔존하는 POCl3을 제거하였다. 이어서, 잔류물을 물 (50 mL)에 희석하고 여기에 중탄산나트륨을 pH 7-8에 도달할 때까지 첨가하였다. 백색 침전물이 나타났으며, 이를 여과한 후 물로 세척하였다. 이를 2시간 동안 건조시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 (5.617 g)을 제공하였다.
LCMS (시스템 B) : tRET = 0.59 분; MH+ 182/184
여과물을 진공에서 농축시키고 여과하고, 세척하고 건조하여 표제 화합물 (0.22g)의 추가의 배치를 제공하였다.
LCMS (시스템 B) : tRET = 0.59 분; MH+ 182/184
중간체 4: 4 - 클로로 -7- 아이오도 -2,6-디메틸-5 H - 피롤로[3,2- d ]피리미딘
Figure pct00021
테트라하이드로푸란 (100 mL) 중의 4-클로로-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (6.68 g, 36.8 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에 실온에서 N-아이오도숙신이미드 (9.52 g, 42.3 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 TBME로 희석하였다. 이를 소듐 티오설페이트 용액 (150 mL) 및 염수로 세척하였다. 이어서 유기 층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고 진공하에 농축하였다. 샘플을 플로오로실 상에서 사전흡수시키고 11 칼럼 부피에 걸쳐 0-100% TBME-사이클로헥산의 구배를 이용하여 실리카 (750 g)에서 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고, 진공하에 증발시켜 황색 고형물 (9.854 g)로서의 표제 화합물을 제공하였다.
LCMS (시스템 A): tRET = 0.75 분; MH+ 308 / 310
중간체 5: 5 -(( 벤질옥시 ) 메틸 )-4- 클로로 -7- 아이오도 -2,6-디메틸-5 H - 피롤로[3,2- d ]피리미딘
Figure pct00022
아이스 배쓰로 냉각된 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중의 4-클로로-7-아이오도-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (1.098 g, 3.57 mmol) 용액에 소듐 하이드라이드 (0.286 g, 7.14 mmol)를 5분 동안 나누어서 첨가하였다. 벤질 클로로메틸 에테르 (0.891 mL, 6.43 mmol)를 첨가하기 전에 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(200 mL) 및 물 (200 mL) 사이를 나누었다. 유기 층을 물 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시킨 후 진공하에 농축시켰다. 샘플을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 40분에 걸쳐 0-25% 에틸 아세테이트-사이클로헥산의 구배를 사용하여 실리카 카트리지 (70g)에서 정제하였다. 적합한 분획물을 합치고 진공하에 증발시켜 백색 고형물 (1.4 g)로서의 표제 화합물을 제공하였다.
LCMS (시스템 A): tRET = 1.18 분; MH+ 428/430
중간체 6: 5 -(( 벤질옥시 ) 메틸 )-7- 아이오도 -2,6-디메틸-5 H - 피롤로[3,2- d ]피리미딘 -4-아민
Figure pct00023
5-((벤질옥시)메틸)-4-클로로-7-아이오도-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (3.458 g)을 3개의 20mL 마이크로파 바이알에 나누었다. 각 마이크로파 바이알에 1.15 g의 출발 물질을 첨가하고, 이를 IPA (10 mL)로 희석한 후 0.88 암모니아 (2.5 mL)를 각각의 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉시키고 전자렌지 (Biotage)에서 150℃ (High Power) 하에 5시간 동안 가열하였다. LCMS에 의한 모니터링 결과 반응은 3개의 마이크로파 밀봉 바이알 중 2개에서 완료되었음을 보여주었다; 추가적인 0.88 암모니아 (2.5 mL)를 비반응된 출발 물질을 함유하는 바이알에 첨가하고 혼합물을 또 다시 5시간 동안 전자렌지에서 가열하였다. 3개 바이알의 반응 혼합물을 합치고 바이알을 IPA로 세척하였다. 이어서 이를 진공하에 농축시켜 주황색 오일을 제공하였으며, 이를 TBME (15 mL)로 분쇄하여 황색 고형물 (2.352 g)로서의 표제 화합물을 제공하였다.
LCMS (시스템 A): tRET = 0.69 분; MH+ 409
여과물을 진공하에 농축하고 TBME (10 mL)로 재분쇄하여 황색 고형물 (267 mg)로서의 표제 화합물의 제 2 배치를 제공하였다.
LCMS (시스템 A): tRET = 0.67 분; MH+ 409
중간체 7: 1 -( 헥스 -5-인-1-일)피페리딘
Figure pct00024
DMF (50 mL) 중의 6-클로로헥스-1-인 (5 mL, 41.3 mmol), 피페리딘 (4.08 mL, 41.3 mmol) 및 탄산 수소 나트륨 (4.16 g, 49.5 mmol)의 용액을 16시간 동안 재환류시켰다. 반응물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 에테르 (150 mL)와 물 (150 mL) 사이로 나누었다. 유기층을 분리하고 수성층을 다시 디에틸 에테르 (50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(150 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (3.74 g)의 미정제 생플을 제공하였다. 옥살산 (2.161 g, 24 mmol)을 미정제 생성물에 첨가하였다. 생성된 고형물을 에탄올로부터 재결정화시키고, 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 1-(헥스-5-인-1-일)피페리딘 옥살산 염 (4.66 g)을 제공하였다. 고형물을 디에틸 에테르 (150 mL)와 포화된 수성 중탄산 나트륨 (150 mL) 사이로 나누었다. 유기층을 분리하고 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일 (1.93 g)로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.31 - 2.52 (m, 6 H) 2.18 - 2.26 (m, 2 H) 1.92 - 1.96 (m, 1 H) 1.40 - 1.72 (m, 10 H)
중간체 8: 5 -(( 벤질옥시 ) 메틸 )-2,6-디메틸-7-(6-(피페리딘-1-일) 헥스 -1-인-1-일)-5 H -피롤로[3,2- d ]피리미딘-4-아민
Figure pct00025
5-((벤질옥시)메틸)-7-아이오도-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (407 mg, 0.997 mmol), 구리 (I) 아이오다이드 (27.5 mg, 0.145 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 (49.0 mg, 0.070 mmol)의 교반된 탈기 현탁액에 무수성 DMF (8 mL) 중의 트리에틸아민 (0.221 mL, 1.595 mmol)을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반되게 하고 이어서 DMF (2 mL) 중의 1-(5-헥신-1-일)피페리딘 (247 mg, 1.495 mmol) 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 55℃에서 2시간 동안 이어서 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1-(5-헥신-1-일)피페리딘 (247 mg, 1.495 mmol)의 또 다른 부분을 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 60℃에서 교반되게 하고 이어서 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 반응물을 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 오일을 DCM (100 mL)와 물 (100 mL) 사이로 나누었다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (100 mL)으로 다시 추출하였다. 합친 유기 추출물을 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고 진공하에 농축하여 어두운 주황색 오일 (902 mg)을 수득하였다. 미정제 물질을 디클로로메탄에 용해시키고 60분에 걸쳐 0-25% 메탄올-디클로로메탄 구배를 사용하여 실리카 카트리지 (100 g) 상에서 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고 진공하에 증발시켜 2개 배치로서 표제 화합물을 제공하였다.
배치 1 투명 오일 (42 mg)
LCMS (시스템 B): tRET = 1.08 분; MH+ 446
배치 2 담황색 고형물 (117 mg)
LCMS (시스템 B): tRET = 1.11 분; MH+ 446
중간체 9: 5 -(( 벤질옥시 ) 메틸 )-7-(5- 클로로펜트 -1-인-1-일)-2,6-디메틸-5 H -피롤로[3,2- d ]피리미딘-4-아민
Figure pct00026
질소 대기 하에 실온에서 무수성 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 중의 5-((벤질옥시)메틸)-7-아이오도-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (300 mg, 0.735 mmol)의 질소 탈기 용액에 구리(I) 아이오다이드 (30.8 mg, 0.162 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 (61.9 mg, 0.088 mmol) 및 마지막으로 트리에틸아민 (0.205 mL, 1.470 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에 10분 동안 교반하고, 이어서 무수성 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 5-클로로펜트-1-인 (151 mg, 1.470 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 물/염수 (1:1) (100 mL)와 DCM (100 mL) 사이로 나누었다. 유기 층을 분리하고 소수성 프릿을 통하여 통과시키고 진공하에 증발시켜 어두운 주황색 오일 (538 mg)을 수득하였다. 물질을 50:50 DMSO/MeOH (6 x 1ml)에 용해시키고 MDAP (방법 B)에 의해 정제하였다. 적합한 분획물을 합치고 진공하에 증발시켜 담황색 고형물 (132 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (시스템 B): tRET = 1.10 분; MH+ 383
중간체 10: 5 -(( 벤질옥시 ) 메틸 )-7-(6- 클로로헥스 -1-인-1-일)-2,6-디메틸-5 H -피롤로[3,2- d ]피리미딘-4-아민
Figure pct00027
무수성 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 중의 5-((벤질옥시)메틸)-7-아이오도-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (482.7 mg, 1.182 mmol)의 질소 탈기 용액에 질소 대기 하에 실온에서 구리(I) 아이오다이드 (49.5 mg, 0.260 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 (100 mg, 0.142 mmol) 및 마지막으로 트리에틸아민 (0.330 mL, 2.365 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에 10분 동안 교반하고, 이어서 무수성 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 6-클로로헥스-1-인 (276 mg, 2.365 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 65℃에서 교반하고 이어서 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 미정제 생성물을 DMSO에 용해시키고 12개 칼럼 용적에 걸쳐 암모니아 용액으로 pH10으로 조절된 물 중의 35 내지 90% 아세토니트릴 + 0.1% 암모니아/10mM 중탄산 암모늄의 구배를 이용하여 역상 칼럼 크로마토그래피 (120 g C18 칼럼)에 의해 정제하였다. 적합한 분획물을 합치고 진공하에 증발시켜 담황색 고형물(215 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (시스템 B): tRET = 1.15 분; MH+ 397
제법 실시예
실시예 1: 2 ,6-디메틸-7-(6-(피페리딘-1-일) 헥실 )-5 H - 피롤로[3,2- d ]피리미딘 -4-아민
Figure pct00028
에탄올 (15 mL) 및 아세트산 (1.5 mL) 중의 5-((벤질옥시)메틸)-2,6-디메틸-7-(6-(피페리딘-1-일)헥스-1-인-1-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (159 mg, 0.357 mmol)의 여과된 용액을 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30 및 H-큐브 (설정: 60℃, 전체 H2, 1 mL/min 유량)를 사용하여 수소화시켰다. 용액을 촉매로서 상기 10% Pd/C CatCart 30 및 H-큐브 (설정: 60℃, 전체 H2, 1 mL/min 유량)를 사용하여 재수소화시켰다. 용액을 진공하에 농축하였다. 고형물을 50:50 DMSO/MeOH (2 x 1 mL)에 용해시키고 MDAP (방법 B)에 의해 정제하였다. 적합한 분획물을 합치고 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 크림색 고형물 (62 mg)로서 수득하였다.
LCMS (시스템 B): tRET = 0.80 분; MH+ 330
실시예 2: 2 ,6-디메틸-7-(5-( 피롤리딘 -1-일) 펜틸 )-5 H - 피롤로[3,2- d ]피리미딘 -4-아민 말레에이트
Figure pct00029
무수성 아세토니트릴 (4 mL) 중의 5-((벤질옥시)메틸)-7-(5-클로로펜트-1-인-1-일)-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (251 mg, 0.656 mmol)의 용액에 피롤리딘 (0.164 mL, 1.967 mmol) 및 트리에틸아민 (0.274 mL, 1.967 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 22시간 동안 교반하였다. 피롤리딘 (1.5 당량) 및 트리에틸아민 (1.5 당량)의 추가적인 부분을 첨가하고 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반되게 두었다. 반응물을 진공하에 농축하여 갈색 오일을 제공하였다. 오일을 EtOAc와 물 사이로 나누었다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 소수성 프릿을 사용하여 건조시키고 진공하에 농축하여 갈색 오일 (315 mg)을 수득하였다. 미정제 생성물을 에탄올 (40 mL) 중에 용해시키고 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30 및 H-큐브 (설정: 25℃, 전체 H2, 1 mL/min 유량)를 사용하여 수소화시켰다. 용액을 진공하에 농축하여 담황색 오일 (275 mg)을 수득하였다. 물질을 디클로로메탄에 용해시키고 40분에 걸쳐 0-50% 메탄올-디클로로메탄 구배를 사용하여 실리카 카트리지 (20 g) 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획물을 합치고, 진공하에 농축하여 황색 오일 174 mg을 수득하였다. 물질을 EtOH (25 mL) 및 아세트산 (2.5 mL) 중에 재용해시키고 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30 및 H큐브 (설정 : 60℃, 전체 H2, 1 mL/분 유량)를 통해 진행시켰다. 반응이 완료될 때까지 용액을 H큐브를 통해 진행시키고 BOM 그룹의 완전한 제거가 발생하였다 (동일한 설정을 사용하여 3 회). 에탄올 용액을 증발 건조시켜 투명한 오일 (149 mg)을 수득하였다. 물질을 50:50 DMSO/MeOH (2 x 1 mL)에 용해시키고, MDAP (방법 B)로 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고, 진공하에 증발시켜 백색 고형물 (60 mg)로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다.
LCMS (시스템의 B) : tRET = 0.65 분; MH+ (302)
2,6-디메틸-7-(5-(피롤리딘-1-일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (11.3 ㎎, 0.037 mmol)을 MeOH/DCM에 용해시키고, 말레 산 (6.53 ㎎, 0.056 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 증발 건조시켜 말레에이트 염으로서의 표제 화합물을 투명 오일(16.7 mg)로서 수득하였다.
LCMS (시스템 B) : tRET = 0.66 분; MH+ (302)
실시예 3: 2 ,2'-((5-(4-아미노-2,6-디메틸-5 H - 피롤로[3,2- d ]피리미딘 -7-일)펜틸)아잔디일)디에탄올 포르메이트
Figure pct00030
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 5-((벤질옥시)메틸)-7-(5-클로로펜트-1-인-1-일)-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (132 mg, 0.345 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.144 mL, 1.034 mmol) 및 디에탄올아민 (109 mg, 1.034 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 22 시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물에 추가의 디에탄올아민 (109 mg, 1.034 mmol) 및 트리에틸아민 (0.144 ml, 1.034 mmol)을 첨가하고 48시간 동안 70℃에서 계속해서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 MeOH (25 ml)에 용해시키고 아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 용액을 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30 및 H-큐브 (설정: 60 ℃, 전체 H2, 1 mL/min 유량)를 사용하여 수소화시켰다. 메탄올 용액을 상기와 동일한 설정을 사용하여 H-큐브를 통해 재진행시켰다. 메탄올 용액을 증발 건조하고, 미정제 물질을 50:50 DMSO/MeOH (6 x 1 mL)에 용해시키고, MDAP (방법 B)로 정제하였다. 적합한 분획물을 합치고, 진공하에 증발시켜 백색 고형물 (82 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (시스템 B) : tRET = 0.59 분; MH+ (336)
실시예 4: 2 ,2'-((6-(4-아미노-2,6- 디메틸-5 H -피 롤로[3,2- d ]피리미딘 -7-일)헥실)아잔디일)디에탄올 포르메이트
Figure pct00031
5-((벤질옥시)메틸)-7-(6-클로로헥스-1-인-1-일)-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 및 디에탄올아민으로부터 실시예 3과 유사하게 제조하였다.
LCMS (시스템 B) : tRET = 0.64 분; MH+ (350)
실시예 5: 2 -((6-(4-아미노-2,6-디메틸-5 H - 피롤로[3,2- d ]피리미딘 -7-일) 헥실 )(2-메톡시에틸)아미노)에탄올
Figure pct00032
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 5-((벤질옥시)메틸)-7-(6-클로로헥스-1-인-1-일)-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (215 mg, 0.542 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.226 mL, 1.625 mmol) 및 2-((2-메톡시에틸)아미노)에탄올 (0.191 mL, 1.625 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40 시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물에 추가의 2-((2-메톡시에틸)아미노)에탄올 (0.191 mL, 1.625 mmol) 및 트리에틸아민 (0.226 mL, 1.625 mmol)을 첨가하고 24시간 동안 75℃에서 계속해서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 MeOH (25 ml)에 용해시키고 이어서 아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 용액을 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30 및 H-큐브 (설정: 60℃, 전체 H2, 1 mL/min 유량)를 사용하여 수소화시켰다. 용액을 상기와 동일한 설정을 사용하여 H-큐브를 통해 3회 더 재진행시켰다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 미정제 물질을 50:50 DMSO/MeOH (4 × 1 mL)에 용해시키고, MDAP (방법 B)로 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고, 진공하에 증발시켜 담황색 오일 (93 mg)을 수득하였다. 오일을 MDAP (방법 B)에 의해 다시 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물 (27 mg)을 수득하였다.
LCMS (시스템 B) : tRET = 0.70 분; MH+ (364)
실시예 6: 7 -(6-( 비스(2-메톡시에틸)아미노 )- 헥실 )-2,6-디메틸-5 H - 피롤로[3,2- d ]피리미딘 -4-아민
Figure pct00033
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 5-((벤질옥시)메틸)-7-(6-클로로헥스-1-인-1-일)-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (315.6 mg, 0.795 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.332 mL, 2.385 mmol) 및 비스(2-메톡시에틸)-아민 (0.349 mL, 2.385 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 20 시간 동안 70 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물에 추가의 비스(2-메톡시에틸)-아민 (0.349 mL, 2.385 mmol) 및 트리에틸아민 (0.332 mL, 2.385 mmol)을 첨가하고, 70℃에서 32 시간 동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 MeOH (40 ml)에 용해시키고 아세트산 (4 mL)을 첨가하였다. 용액을 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30 및 H-큐브 (설정: 65℃, 전체 H2, 1 mL/min 유량)를 사용하여 수소화시켰다. 용액을 상기와 동일한 설정을 이용하고 각 진행에서 catcart를 변경하여 H-큐브를 통해 3회 더 진행시켰다. 메탄올을 진공하에 증발시켰다. 미정제 물질을 50:50 DMSO/MeOH (3 x 1 mL)에 용해시키고, MDAP (방법 B)에 의해 정제하였다. 적합한 분획물을 합치고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물 (84.5 mg)을 수득 하였다.
LCMS (시스템 B): tRET = 0.82 분; MH+ 378
실시예 7: 2 -((6-(4-아미노-2,6-디메틸-5 H - 피롤로[3,2- d ]피리미딘 -7-일) 헥실 )아미노)에탄올
Figure pct00034
아세토니트릴 (4 mL) 중의 5-((벤질옥시)메틸)-7-(6-클로로헥스-1-인-1-일)-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (220.6 mg, 0.556 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.232 mL, 1.667 mmol) 및 2-아미노에탄올 (0.101 mL, 1.667 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 21 시간 동안 70 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물에 추가의 2-아미노에탄올 (0.101 ml, 1.667 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.232 ml, 1.667 mmol)을 첨가하고 70℃에서 46 시간 동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 MeOH (25 ml)에 용해시키고 아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 용액을 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30 및 H-큐브 (설정: 60℃, 전체 H2, 1 mL/min 유량)를 사용하여 수소화시켰다. 메탄올 용액을 상기와 동일한 설정을 사용하여 H-큐브를 통해 2회 더 다시 진행시켰다. 메탄올을 진공하에 증발시켰다. 미정제 물질을 50:50 DMSO/MeOH (5 × 1 mL)에 용해시키고, MDAP (방법 B)로 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고, 진공하에 증발시켜 투명 오일 (43.7 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (시스템 B): tRET = 0.55 분; MH+ 306
실시예 8: (3 R , 5 S )-1-(6-(4-아미노-2,6-디메틸-5 H - 피롤로[3,2- d ]피리미딘 -7-일)헥실)피페리딘-3,5-디올
Figure pct00035
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 5-((벤질옥시)메틸)-7-(6-클로로헥스-1-인-1-일)-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (215 mg, 0.542 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.226 mL, 1.625 mmol) 및 (3R,5S)-피페리딘-3,5-디올 (250 mg, 1.625 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물에 추가의 (3R,5S)-피페리딘-3,5-디올 (250 mg, 1.625 mmol) 및 트리에틸아민 (0.226 mL, 1.625 mmol)을 첨가하고 72시간 동안 75℃에서 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (45 ml)에 용해시키고 아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 용액을 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30 및 H-큐브 (설정: 60℃, 전체 H2, 1 mL/min 유량)를 사용하여 수소화시켰다. 메탄올 용액을 상기와 동일한 설정을 사용하여 H-큐브를 통해 2회 더 재진행시키고 이어서 진공하에 증발시켰다. 미정제 물질을 50:50 DMSO/MeOH (8 × 1 mL)에 용해시키고, MDAP (방법 B)로 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고, 진공하에 증발시켜 크림색 고형물 (160.7 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (시스템 B): tRET = 0.60 분; MH+ 362
실시예 9: (3 R , 5 R )-1-(6-(4-아미노-2,6-디메틸-5 H - 피롤로[3,2- d ]피리미딘 -7-일)헥실)피페리딘-3,5-디올
Figure pct00036
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 5-((벤질옥시)메틸)-7-(6-클로로헥스-1-인-1-일)-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (165 mg, 0.416 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.174 mL, 1.247 mmol) 및 (3R,5R)-피페리딘-3,5-디올 (192 mg, 1.247 mmol)(Tetrahedron 67(7), 1485, 2011)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 32 시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물에 추가의 (3R,5R )-피페리딘-3,5-디올 (192 mg, 1.247 mmol) 및 추가의 트리에틸아민 (0.174 mL, 1.247 mmol)을 첨가하고 5시간 동안 75℃에서 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 MeOH (30 ml)에 용해시키고 아세트산 (3 mL)을 첨가하였다. 용액을 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30 및 H-큐브 (설정: 60℃, 전체 H2, 1 mL/min 유량)를 사용하여 수소화시켰다. 메탄올 용액을 상기와 동일한 설정을 사용하여 H-큐브를 통해 2회 더 재진행시키고 이어서 진공하에 증발시켰다. 미정제 물질을 50:50 DMSO/MeOH (7 x 1 mL)에 용해시키고, MDAP (방법 B)로 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고, 진공하에 증발시켜 투명 오일 (95.2 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (시스템 B): tRET = 0.62 분; MH+ 362
실시예 10: 7 -(6-((디메틸아미노) 헥실 )-2,6-디메틸-5H - 피롤로[3,2]피리미딘 -4-아민
Figure pct00037
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 5-((벤질옥시)메틸)-7-(6-클로로헥스-1-인-1-일)-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (183.7 mg, 0.463 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.194 mL, 1.388 mmol) 및 2-아미노에탄올 (0.084 mL, 1.388 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 미정제 물질을 50:50 DMSO/MeOH (3 x 1 mL)에 용해시키고, MDAP (방법 B)로 정제하였다. 요망되는 생성물을 함유하는 분획물을 합치고 농축하여 담황색 오일 (73 mg)을 수득하였다. 오일을 MeOH (20 mL)에 용해시키고, 촉매로서 10% Pd/C CatCart 30 및 H-큐브 (설정: 60℃, 전체 H2, 1 mL/min 유량)를 사용하여 수소화시켰다. 메탄올을 진공하에 증발시키고 미정제 물질을 50:50 DMSO/MeOH (1 mL)에 용해시키고, MDAP (방법 B)로 정제하였다. 적합한 분획물을 합치고, 진공하에 증발시켜 크림색 고형물 (24.2 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (시스템 B): tRET = 0.66 분; MH+ 290
생물학적 평가
본 발명의 화합물을 하기 검정에 따라 시험관내 생물학적 활성에 대해 평가하였다.
신선한 인간 전혈 ( WB )을 사용한 인터페론-α와 TNF -α 유도 검정
화합물 준비
화합물을 1.5μL의 부피에서 평평-바닥 미세적정 플레이트에서 DMSO 중 100x 요망 농도로 준비하였다. 칼럼 1-10은 평가 화합물의 4 연속 희석 중 1을 함유하였다. 기준으로서 TLR7/8 효능제 레시퀴모드의 연속 희석물을 각 플레이트에 포함시키고, 칼럼 11은 1.5μl의 200μM 레시퀴모드를 함유하였다 (2μM 최종 농도를 제공함, 레시퀴모드에 대한 대략적인 최대 반응을 규정하는데 사용됨). 각 화합물은 각 도너에 대해 이중으로 검정되었다.
인큐베이션 및 인터페론-α 및 TNF - α에 대한 검정
3명의 인간 도너로부터의 혈액 샘플을 소듐 헤파린 (10U/ml) 내로 수집하였다. 150μl의 전혈을 DMSO 중의 1.5μl의 평가 화합물 또는 기준을 함유하는 검정 플레이트의 Col 1 내지 11에 분배하였다. 플레이트를 인큐베이터에 밤새 위치시켰다 (37℃, 95% 공기, 5% CO2). 밤새 인큐베이션 후, 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 대략 1분 동안 오르비탈 쉐이커 상에서 혼합하였다. 100μl의 0.9% 염수를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 오르비탈 쉐이커 상에서 다시 혼합하였다. 이어서 플레이트를 원심분리하고 (2500rpm, 10 분), 그 후 혈장 샘플을 Biomek FX를 사용하여 제거하고 MSD (Mesoscale Discovery) 전기화학발광 검정 플랫폼을 사용하여 IFN-α 및 TNF-α 둘 모두에 대해 검정하였다. IFN-α 검정을 상기 기술된 것과 유사하게 수행하였다. TNF-α 검정을 키트 설명서 (카탈로그 번호 K111BHB)에 따라 수행하였다.
방출된 사이토카인은 2μM 레시퀴모드 대조군 (칼럼 11)의 백분율로서 표현하였다. 이러한 백분율은 비선형 최소 자승 곡선 분석에 의해 결정되는 반응에 대한 pEC50 및 화합물 농도에 대해 플롯팅하였다. IFN-α 반응에 있어서, 일반적으로 4 모수 로지스틱 모형을 선택하였다. TNF-α 반응에 있어서, 분명한 최대 반응이 수득되는 경우 (즉, 잘 규정된 반응 안정기가 관찰되는 경우), 그러면 4 모두 모형을 일반적으로 사용하였다. 곡선의 상점근이 잘 규정되지 않았다면, 그러면 곡선 핏팅은 일반적으로 100%의 최대 반응 (즉, 2μM 레시퀴모드에 대한 반응)으로 제한되거나, 평가된 최대 농도가 레시퀴모드 반응보다 높은 경우 그러한 최대 농도의 반응으로 제한되었다. 일부 곡선은 하나 또는 둘 모두의 사이토카인에 대해 벨 형상이었으며, 벨 형상화된 반응의 다운슬로프에 대한 사이토카인 데이터 (즉, 최대 반응을 제공하는 것보다 높은 농도)가 일반적으로 피트로부터 배제되었으며, 피크 반응 바로 위의 농도는 일반적으로 제외된다. 따라서, 곡선 피팅은 용량 반응 곡선의 업슬로프에 집중되었다.
결과
실시예 1 내지 10은 IFN-α에 대해 ≤ 5.7의 평균 pEC50를 가졌다.
실시예 1 내지 10은 TNF-α에 대해 ≤ 4.3의 평균 pEC50를 가졌다.
신선한 인간 말초혈 단핵 세포 ( PBMC )를 사용한 인터페론-α 및 TNF -α 유도 검정
화합물 준비
화합물을 DMSO 중 100x 요망 농도 (평평 바닥 96-웰 세포 배양 플레이트에서 1uL/웰)로 분배하였다. 각 화합물은 각 도너에 대해 이중으로 검정하였다. 각 플레이트는 기준으로서 TLR7/8 효능제 레시퀴모드의 희석 시리즈를 함유하였으며, 칼럼 11은 1μL의 200μM 레시퀴모드를 함유하였다 (2μM 최종 농도를 제공, 레시퀴모드에 대한 대략적인 최대 반응을 규정하는데 사용됨).
PBMC의 제조
3명의 인간 도너로부터의 혈액 샘플을 소듐 헤파린 (10U/ml) 내로 수집하였다. 25 mL 부피의 전혈을 Leucosep 튜브에서 15mL Histopaque 상에 적층시키고, 이를 400g에서 30분 동안 원심분리하고 혈장/Histopaque 계면에서의 밴드를 멸균 50mL 원뿔형 튜브내로 조심스럽게 제거하였다. 튜브 내의 부피를 멸균 DPBS (둘베코 인산염 완충 식염수, -CaCl2/MgCl2)로 50 mL가 되게 하고, 300g에서 10분 동안 원심분리하였다. 세포 펠렛을 20mL의 배지 (10% v/v 소태 혈청 (FCS, 저 엔도톡신) 100U/mL 페니실린 G, 100μg/mL 스트렙토마이신, 10mM L-글루타민 및 1x 비-필수 아미노산이 보충된 RPMI 1640 (저 엔도톡신))에 재현탁시키고, Nucleoview 3000 (Chemometec, Via-1 Cassette)를 사용하여 세포를 계수하였다. PBMC 농도를 조절하여 2x106/mL의 최종 농도를 제공하고, 이러한 세포 현탁액 100uL을 1μL의 희석된 평가 화합물을 함유하는 웰에 첨가하였다.
인큐베이션 및 인터페론-α와 TNF - α에 대한 검정
세포 제조물을 24hr 동안 인큐베이션하고 (37℃, 95% 공기, 5% CO2), 그 후 상청액의 샘플을 Biomek FX를 사용하여 제거하고 MSD (Mesoscale Discovery) 전기화학발광 검정 플랫폼을 사용하여 IFN-α 및 TNF-α 둘 모두에 대해 검정하였다. IFN-α 검정은 상기 기술된 것과 유사하게 수행하였다. TNF-α 검정은 키트 설명서 (카탈로그 번호 K111BHB)에 따라 수행하였다.
방출된 사이토카인은 2μM 레시퀴모드 대조군 (칼럼 11)의 백분율로서 표현하였다. 이러한 백분율은 비선형 최소 자승 곡선 분석에 의해 결정되는 반응에 대한 pEC50 및 화합물 농도에 대해 플롯팅하였다. IFN-α 반응에 있어서, 일반적으로 4 모수 로지스틱 모형을 선택하였다. TNF-α 반응에 있어서, 분명한 최대 반응이 수득되는 경우 (즉, 잘 규정된 반응 안정기가 관찰되는 경우), 그러면 4 모두 모형을 일반적으로 사용하였다. 곡선의 상점근이 잘 규정되지 않았다면, 그러면 곡선 핏팅은 일반적으로 100%의 최대 반응 (즉, 2μM 레시퀴모드에 대한 반응)으로 제한되거나, 평가된 최대 농도가 레시퀴모드 반응보다 높은 경우 그러한 최대 농도의 반응으로 제한되었다. 일부 곡선은 하나 또는 둘 모두의 사이토카인에 대해 벨 형상이었으며, 벨 형상화된 반응의 다운슬로프에 대한 사이토카인 데이터 (즉, 최대 반응을 제공하는 것보다 높은 농도)가 일반적으로 피트로부터 배제되었으며, 피크 반응 바로 위의 농도는 일반적으로 제외된다. 따라서, 곡선 피팅은 용량 반응 곡선의 업슬로프에 집중되었다.
결과
실시예 1 내지 9는 IFN-α에 대해 5.4 내지 6.3의 평균 pEC50를 가졌다.
실시예 1 내지 9는 TNF-α에 대해 ≤ 4.3의 평균 pEC50를 가졌다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00038

    상기 식에서,
    R1은 수소, 메틸 또는 -(CH2)2OR3이며,
    R2는 메틸 또는 -(CH2)2OR4이거나,
    R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 연결되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기에서 6-원 헤테로사이클릴은 2개의 하이드록시 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    n은 5 또는 6의 값을 갖는 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 수소, 메틸 또는 -(CH2)2OR3이며, R2는 메틸 또는 -(CH2)2OR4인 화합물 또는 이의 염.
  3. 제 1항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 연결되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기에서 6-원 헤테로사이클릴은 2개의 하이드록시 치환기로 치환되거나 비치환되는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 5인 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 6인 화합물.
  6. 2,6-디메틸-7-(6-(피페리딘-1-일)헥실)-5H-피롤로 [3,2-d]피리미딘-4-아민;
    2,6-디메틸-7-(5-(피롤리딘-1-일)페닐)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민;
    2,2'-((5-(4-아미노-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-펜틸)아잔디일)디에탄올;
    2,2'-((6-(4-아미노-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-헥실)아잔디일)디에탄올;
    2-((6-(4-아미노-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)헥실)(2-메톡시에틸)아미노)에탄올;
    7-(6-(비스(2-메톡시에틸)아미노)헥실)-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민;
    2-((6-(4-아미노-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)헥실)아미노)에탄올;
    (3R,5S)-1-(6-(4-아미노-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)헥실)피페리딘-3,5-디올;
    (3R,5R)-1-(6-(4-아미노-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)헥실)피페리딘-3,5-디올; 또는
    7-(6-(디메틸아미노)헥실)-2,6-디메틸-5H-피롤로[3,2-]피리미딘-4-아민으로부터 선택된 화합물 또는 이의 염.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서, 유리 염기 형태로 존재하는 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 항원 또는 항원 조성물을 포함하는 백신 조성물.
  11. 치료에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 알레르기 질환 또는 기타 염증 질환, 감염성 질환 또는 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 알레르기 질환 또는 기타 염증 질환, 감염성 질환 또는 암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  14. 알레르기 질환 또는 기타 염증 질환, 감염성 질환 또는 암의 치료 또는 예방이 필요한 인간 대상체에 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 알레르기 질환 또는 기타 염증 질환, 감염성 질환 또는 암의 치료 또는 예방 방법.
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