JP2011530562A - アレルギー性、炎症性及び感染性疾患治療用のプリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

式(I)の化合物
Figure 2011530562

[式中、RはC1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、又はC3〜7シクロアルキルオキシであり;mは2〜6の値を有する整数であり;Rは水素、C1〜6アルキル又はC3〜7シクロアルキル0〜6アルキルである]及びその塩は、ヒトインターフェロンの誘導物質である。ヒトインターフェロンを誘導する化合物は、さまざまな疾患の治療、例えばアレルギー性疾患や他の炎症性疾患(例えば、アレルギー性鼻炎及び喘息)の治療、感染性疾患及び癌の治療に有用であり、また、ワクチンアジュバントとしても有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は、化合物、それらの製造方法、それらを含む組成物、さまざまな疾患、特にアレルギー性疾患や他の炎症性疾患(例えば、アレルギー性鼻炎及び喘息)、感染性疾患、及び癌の治療におけるそれらの使用、並びにワクチンアジュバントとしてのそれらの使用に関するものである。
脊椎動物は微生物の侵入によって絶えず脅かされており、そのため感染性病原体を排除するための免疫防御機構を進化させてきた。哺乳類では、この免疫システムは2つの分岐からなり、すなわち、自然免疫(innate immunity)と獲得免疫(acquired immunity)である。生体防御の最前線は自然免疫システムであって、このシステムはマクロファージと樹状細胞によって媒介される。獲得免疫は感染の後期段階で病原体の排除に関与し、さらには免疫記憶を作り出すこともできる。獲得免疫は、遺伝子再構成を受けた抗原特異的受容体をもつリンパ球の膨大なレパートリーのため、非常に特異的である。
自然免疫応答は当初は非特異的であると考えられたが、今では、自己と各種病原体を区別できることが知られている。自然免疫システムは、生殖細胞系によりコードされた、限られた数のパターン認識受容体(Pattern-Recognition Receptor:PRR)(これらの受容体はいくつかの重要な特徴を有する)を介して微生物を認識する。
Toll様受容体(TLR)は、ヒトにおいて記述された10のパターン認識受容体の1ファミリーである。TLRは主に自然免疫細胞により発現され、そこでのそれらの役割は、感染の兆候について環境を監視して、活性化されると、侵入する病原体の排除に狙いを定めた防御機構を作動させることである。TLRによって誘発された初期の自然免疫応答は感染の広がりを制限する一方で、それらにより誘発された前炎症性サイトカインとケモカインが抗原提示細胞、B細胞及びT細胞の動員と活性化をもたらす。TLRは適応免疫応答の性質を調節して、樹状細胞活性化とサイトカイン放出による適切な保護を与えることができる(非特許文献1)。さまざまなTLRアゴニストから見られる応答の様相は、活性化される細胞のタイプによって異なる。
TLR7はTLRサブグループ(TLR3、7、8及び9)のメンバーであって、非自己核酸の検出を専門に扱うようになったエンドソーム区画に局在する。TLR7はssRNAの認識による抗ウイルス防御において重要な役割を果たす(非特許文献2;及び非特許文献3)。TLR7はヒトでは制限された発現プロファイルを有し、主としてB細胞と形質細胞様樹状細胞(pDC)により発現され、それほど多くはないが単球によっても発現される。形質細胞様DCはリンパ球由来樹状細胞の特異な集団(末梢血単核細胞(PBMC)の0.2〜0.8%)であり、ウイルス感染に応答して高レベルのインターフェロンα(IFNα)とインターフェロンβ(IFNβ)を分泌する主要なI型インターフェロン産生細胞である(非特許文献4)。
アレルギー性疾患は、アレルゲンに対するTh2に偏った免疫応答と関連している。Th2応答はIgEレベルの上昇を伴い、IgEが肥満細胞に作用することで、アレルゲンに対する過敏性が促進され、結果として、例えばアレルギー性鼻炎に見られる症状が生じる。健康な個体においては、アレルゲンに対する免疫応答はTh2/Th1が混在した調節性T細胞応答によってバランスがとれている。TLR7リガンドは、in vitroでTh2サイトカインを抑制してTh1サイトカイン放出を高めること、また、in vivoではアレルギー性肺モデルにおいてTh2型炎症反応を改善することが示されている(非特許文献5;非特許文献6;非特許文献7)。したがって、TLR7リガンドはアレルギー体質の個体に見られる免疫応答のバランスを取り戻して、疾患の改善をもたらす可能性がある。
哺乳動物において有効な自然免疫応答の発生の中心となるものは、インターフェロンと他のサイトカインの誘導をもたらす機構であり、こうしたサイトカイン類は細胞に作用して多くの効果を引き出している。そのような効果として、抗感染性遺伝子発現の活性化、強力な抗原特異的免疫を推進するための細胞での抗原提示の活性化、及び食細胞における食作用の促進が挙げられる。
最初、インターフェロンはウイルス感染から細胞を保護しうる物質として記載された(非特許文献8)。ヒトでは、I型インターフェロンは、インターフェロンα(IFNα)の少なくとも13のアイソフォームとインターフェロンβ(IFNβ)の1つのアイソフォームをコードする第9染色体上の遺伝子によりコードされた関連タンパク質のファミリーである。組換えIFNαは最初に承認された生物学的治療薬であり、ウイルス感染症と癌の重要な治療薬となっている。細胞への直接的な抗ウイルス活性はもちろんのこと、インターフェロンは免疫応答の強力なモジュレーターであって、免疫系の細胞に作用することも知られている。
C型肝炎ウイルス(HCV)疾患の一次治療として、インターフェロンの組合せはウイルス量を減らす上で、また、一部の被験者ではウイルス複製を完全になくす上で、非常に有効である。しかしながら、多くの患者は持続的なウイルス応答を示すことに失敗しており、こうした患者ではウイルス量が抑制されない。さらに、インターフェロンの注射による治療は多くの望ましくない副作用を伴うことがあり、コンプライアンスに影響を与えることがわかっている(非特許文献9)。
自然免疫応答(I型インターフェロンと他のサイトカインの活性化を含む)を刺激しうる小分子化合物の投与は、ウイルス感染症をはじめとするヒト疾患の治療又は予防のための重要な戦略になると考えられる。この種の免疫調節型戦略は、感染症だけでなく、癌(非特許文献10)、アレルギー性疾患(非特許文献6)、過敏性腸疾患のような他の炎症性疾患(非特許文献11)にも有用であり、さらにワクチンアジュバント(非特許文献12)としても有用でありうる化合物を同定する可能性を有している。
動物モデルにおいて、イミキモド(imiquimod)は局所的(非特許文献13;非特許文献14)又は全身的(非特許文献15)のいずれにもアジュバント活性を示した。レシキモド(resiquimod)と他の関連TLR7/8アゴニストもまた、アジュバント活性を示すことがわかっている(非特許文献16;非特許文献17;Wille-Reece U. et alの特許文献1)。
I型インターフェロンの誘導をもたらす作用機構は一部しか理解されていない。多くの細胞型においてインターフェロンの誘導につながる可能性がある1つの機構は、RNAヘリカーゼRIG−I及びMDA5による二本鎖ウイルスRNAの認識である。この機構は、細胞のセンダイウイルス感染によりインターフェロンが誘導される一次機構であると考えられる。
インターフェロン誘導のさらなる機構はTLR依存性シグナル伝達事象を介するものである。ヒトでは、形質細胞様樹状細胞(pDC)が専門的なインターフェロン産生細胞であって、例えばウイルス感染に応答して、大量のインターフェロンを産生することができる。こうしたpDCはTLR7及びTLR9を優先的に発現することが示されており、これらの受容体がそれぞれウイルスRNA又はDNAで刺激されると、インターフェロンαの発現が誘導される。
TLR7及びTLR9のオリゴヌクレオチドアゴニスト、並びにTLR7の小分子プリン系アゴニストは、動物及びヒトにおいてこれらの細胞型からインターフェロンαを誘導できることが記載されている(非特許文献18)。TLR7アゴニストとして、イミダゾキノリン化合物(例えば、イミキモド、レシキモド)、オキソアデニン類似体、さらにヌクレオシド類似体(例えば、ロキソリビン(loxoribine)、7−チア−8−オキソグアノシン)が挙げられ、これらはインターフェロンαを誘導することが久しく知られている。
米国特許出願公開第2006/045885号明細書
Akira S. et al, Nat. Immunol., 2001: 2, 675-680 Diebold S. S. et al, Science, 2004: 303, 1529-1531 Lund J. M. et al, PNAS, 2004: 101, 5598-5603 Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23, 275-306 Fili L. et al, J. All. Clin. Immunol., 2006: 118, 511-517 Moisan J. et al, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995 Tao et al, Chin. Med. J., 2006: 119, 640-648 Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267 Dudley T, et al, Gut, 2006: 55(9), 1362-3 Krieg. Curr. Oncol. Rep., 2004: 6(2), 88-95 Rakoff-Nahoum S., Cell., 2004, 23, 118(2): 229-41 Persing et al. Trends Microbiol. 2002: 10(10 Suppl), S32-7 Adams S. et al, J. Immunol., 2008, 181:776-84 Johnston D. et al, Vaccine, 2006, 24:1958-65 Fransen F. et al, Infect. Immun., 2007, 75:5939-46 Ma R. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007, 361:537-42 Wille-Reece U. et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA, 2005,102:15190-4 Takeda K. et al, Annu. Rev. Immunol., 2003: 21, 335-76
小分子プリン様化合物がI型インターフェロンと他のサイトカインをどのようにして誘導できるかは、これら既知の誘導物質の分子標的が確認されていないため、依然不明のままである。しかし、ヒトインターフェロンIFNαの小分子誘導物質を(作用機構にかかわりなく)特徴づけるために、ヒトドナー初代細胞を化合物で刺激することに基づくアッセイ戦略が開発されたので、それを本明細書において開示する。
本発明の特定の化合物はヒトインターフェロンの誘導物質であることが判明し、これらの化合物はヒトインターフェロンの既知の誘導物質に対して改善されたプロファイル(例えば、効力増強)を保持し、また、TNFαに対してIFNαへの増強された選択性を示すことができる。例えば、本発明の特定の化合物はTNFα誘導と比べてIFNα誘導について100倍を上回る選択性を示す。ヒトインターフェロンを誘導する化合物は、さまざまな疾患の治療に、例えばアレルギー性疾患や他の炎症性疾患(例えば、アレルギー性鼻炎、喘息)、感染性疾患及び癌の治療に有用であると考えられ、また、ワクチンアジュバントとしても役立つ可能性がある。
本発明の特定の化合物は強力な免疫調節剤であり、したがって、それらの取り扱いには注意が必要である。
第1の態様で、式(I)
Figure 2011530562
[式中、
は、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、又はC3〜7シクロアルキルオキシであり;
mは、2〜6の値を有している整数であり;
は、水素、C1〜6アルキル、又はC3〜7シクロアルキルC0〜6アルキルである]
で表される化合物群並びにそれらの塩が提供される。
さらなる実施形態では、Rは、n−ブチルオキシである。
さらなる実施形態では、Rは、(S)−1−メチルプロピルオキシである。
さらなる実施形態では、Rは、(S)−1−メチルブチルオキシである。
さらなる実施形態では、Rは、(S)−1−メチルペンチルオキシである。
さらなる実施形態では、Rは、1−メチルエチルオキシである。
さらなる実施形態では、Rは、シクロブチルオキシである。
さらなる実施形態では、Rは、シクロペンチルオキシである。
さらなる実施形態では、Rは、シクロヘキシルオキシである。
さらなる実施形態では、Rは、n−ブチルアミノである。
さらなる実施形態では、Rは、(R)−1−メチルブチルアミノである。
さらなる実施形態では、Rは、(S)−1−メチルブチルアミノである。
さらなる実施形態では、mは、2である。
さらなる実施形態では、mは、3である。
さらなる実施形態では、mは、4である。
さらなる実施形態では、mは、5である。
さらなる実施形態では、mは、6である。
さらなる実施形態では、Rは、水素である。
さらなる実施形態では、Rは、メチルである。
さらなる実施形態では、Rは、エチルである。
さらなる実施形態では、Rは、n−プロピルである。
さらなる実施形態では、Rは、n−ブチルである。
さらなる実施形態では、Rは、n−ペンチルである。
さらなる実施形態では、Rは、シクロヘキシルである。
さらなる実施形態では、Rは、1−メチルエチルである。
さらなる実施形態では、Rは、2−メチルプロピルである。
さらなる実施形態では、Rは、1,1−ジメチルエチルである。
さらなる実施形態では、Rは、シクロプロピルメチルである。
さらなる実施形態では、Rは、シクロブチルである。
さらなる実施形態では、Rは、シクロペンチルである。
さらなる実施形態では、Rは、シクロペンチルメチルである。
さらなる実施形態では、Rは、シクロヘキシルである。
さらなる態様で、式(I)で表される化合物群のサブセットが提供されるが、そのサブセットは、式(I’):
Figure 2011530562
[式中、
1’は、C1〜6アルキルアミノ、又はC1〜6アルコキシであり;
m’は、2〜6の値を有している整数であり;
2’は、水素、C1〜6アルキル、又はC3〜7シクロアルキルC0〜6アルキルである]
で表される化合物群並びにそれらの塩である。
さらなる実施形態では、R1’は、n−ブチルオキシである。
さらなる実施形態では、R1’は、n−ブチルアミノである。
さらなる実施形態では、m’は、2である。
さらなる実施形態では、m’は、3である。
さらなる実施形態では、m’は、4である。
さらなる実施形態では、m’は、5である。
さらなる実施形態では、m’は、6である。
さらなる実施形態では、R2’は、水素である。
さらなる実施形態では、R2’は、メチルである。
さらなる実施形態では、R2’は、エチルである。
さらなる実施形態では、R2’は、n−プロピルである。
さらなる実施形態では、R2’は、n−ブチルである。
さらなる実施形態では、R2’は、シクロヘキシルである。
さらなる実施形態では、R2’は、1−メチルエチルである。
さらなる実施形態では、R2’は、2−メチルプロピルである。
さらなる実施形態では、R2’は、1,1−ジメチルエチルである。
さらなる実施形態では、R2’は、シクロプロピルメチルである。
さらなる実施形態では、R2’は、シクロペンチルである。
さらなる実施形態では、R2’は、シクロヘキシルである。
式(I)で表される化合物の例が以下のリストに提供されているが、これらは、本発明のさらなる態様を形成している:
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[2−(1−ピペラジニル)エチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[2−(4−シクロヘキシル−1−ピペラジニル)エチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−{2−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]エチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[2−(4−シクロヘキシル−1−ピペラジニル)エチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[3−(4−エチル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[3−(4−プロピル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{3−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[3−(4−ブチル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{3−[4−(2−メチルプロピル)−1−ピペラジニル]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{3−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{3−[4−(シクロプロピルメチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[3−(4−シクロペンチル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[3−(4−シクロヘキシル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[3−(4−エチル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[3−(4−プロピル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−{3−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[3−(4−ブチル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−{3−[4−(2−メチルプロピル)−1−ピペラジニル]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−{3−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−{3−[4−(シクロプロピルメチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[3−(4−シクロペンチル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[3−(4−シクロヘキシル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[4−(4−エチル−1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[4−(4−プロピル−1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[4−(4−ブチル−1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{4−[4−(2−メチルプロピル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{4−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{4−[4−(シクロプロピルメチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[4−(4−シクロペンチル−1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[4−(4−シクロヘキシル−1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[4−(4−エチル−1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[4−(4−プロピル−1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[4−(4−ブチル−1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−{4−[4−(2−メチルプロピル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−{4−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−{4−[4−(シクロプロピルメチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[4−(4−シクロペンチル−1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[4−(4−シクロヘキシル−1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[5−(1−ピペラジニル)ペンチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[5−(4−メチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[5−(4−エチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{5−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ペンチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−9−[5−(1−ピペラジニル)ペンチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−9−[5−(4−メチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−9−[5−(4−エチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−9−{5−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ペンチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−9−{5−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]ペンチル}−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[6−(1−ピペラジニル)ヘキシル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[6−(4−メチル−1−ピペラジニル)ヘキシル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[6−(4−エチル−1−ピペラジニル)ヘキシル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{6−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]ヘキシル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[5−(4−プロピル−1−ピペラジニル)ペンチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[5−(4−ブチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[5−(4−ペンチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{5−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]ペンチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[5−(4−シクロブチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[5−(4−シクロペンチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[5−(4−シクロヘキシル−1−ピペラジニル)ペンチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{5−[4−(シクロプロピルメチル)−1−ピペラジニル]ペンチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{5−[4−(シクロペンチルメチル)−1−ピペラジニル]ペンチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[4−(1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−2−{[(1S)−1−メチルプロピル]オキシ}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−2−{[(1S)−1−メチルペンチル]オキシ}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−9−{5−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ペンチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(シクロブチルオキシ)−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(シクロペンチルオキシ)−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(シクロヘキシルオキシ)−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−{[(1R)−1−メチルブチル]アミノ}−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;及び
6−アミノ−2−{[(1S)−1−メチルブチル]アミノ}−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
並びにこれらのものの塩。
つまり本発明のさらなる態様として、治療等で使用するための式(I)で表される化合物(又はその薬学的に許容される塩)が提供される。
式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が治療で使用される場合、それは、活性治療剤として使用されることは解ると思われる。
したがってアレルギー疾患並びに他の炎症性病態、感染症、及びガンの治療で使用するための式(I)で表される化合物(又はその薬学的に許容される塩)も提供される。
したがってアレルギー性鼻炎の治療で使用するための式(I)で表される化合物(又はその薬学的に許容される塩)も提供される。
したがって喘息の治療で使用するための式(I)で表される化合物(又はその薬学的に許容される塩)も提供される。
したがって式(I)で表される化合物(又はその薬学的に許容される塩)を含んでいるワクチンアジュバントも提供される。
抗原又は抗原組成物と式(I)で表される化合物(又は薬学的に許容されるその塩)とを含んでいる免疫原性組成物がさらに提供される。
抗原又は抗原組成物と式(I)で表される化合物(又は薬学的に許容されるその塩)とを含んでいるワクチン組成物がさらに提供される。
病気に罹っている又は病気に罹りやすいヒト対象に、抗原又は抗原組成物と式(I)で表される化合物(又は薬学的に許容されるその塩)とを含んでいる免疫原性組成物を投与することを含む、病気を治療又は予防する方法がさらに提供される。
病気に罹っている又は病気に罹りやすいヒト対象に、抗原又は抗原組成物と式(I)で表される化合物(又は薬学的に許容されるその塩)とを含んでいるワクチン組成物を投与することを含む、病気を治療又は予防する方法がさらに提供される。
病気を治療又は予防するための、抗原又は抗原組成物を含んでいる免疫原性組成物を製造するための、式(I)で表される化合物(又は薬学的に許容されるその塩)の使用がさらに提供される。
病気を治療又は予防するための、抗原又は抗原組成物を含んでいるワクチン組成物を製造するための、式(I)で表される化合物(又は薬学的に許容されるその塩)の使用がさらに提供される。
アレルギー疾患並びに他の炎症性病態、感染症、及びガンを治療するための医薬を製造するための、式(I)で表される化合物(又は薬学的に許容されるその塩)の使用がさらに提供される。
アレルギー性鼻炎を治療するための医薬を製造するための、式(I)で表される化合物(又は薬学的に許容されるその塩)の使用がさらに提供される。
喘息を治療するための医薬を製造するための、式(I)で表される化合物(又は薬学的に許容されるその塩)の使用がさらに提供される。
アレルギー疾患並びに他の炎症性病態、感染症、及びガンを治療する方法がさらに提供され、その方法には、治療を必要としているヒト対象に、式(I)で表される化合物(又は薬学的に許容されるその塩)の治療有効量を投与することが含まれる。
アレルギー性鼻炎を治療する方法がさらに提供され、その方法には、治療を必要としているヒト対象に、式(I)で表される化合物(又は薬学的に許容されるその塩)の治療有効量を投与することが含まれる。
喘息を治療する方法がさらに提供され、その方法には、治療を必要としているヒト対象に、式(I)で表される化合物(又は薬学的に許容されるその塩)の治療有効量を投与することが含まれる。
本発明は、さらなる態様で、少なくとも1種の他の治療有効剤と一緒に、式(I)で表される化合物(又は薬学的に許容されるその塩)を含んでいる組み合わせを提供する。
式(I)で表される化合物(又は薬学的に許容されるその塩)と1種又はそれ以上の薬学的に許容される希釈剤又は担体とを含んでいる医薬組成物がさらに提供される。
式(I)で表される化合物(又は薬学的に許容されるその塩)を1種又はそれ以上の薬学的に許容される希釈剤又は担体と混合することを含む、医薬組成物の調製方法も提供される。
この式(I)で表される化合物及びその塩は、本明細書に記載されている方法で調製され得るものであり、これは本発明のさらなる態様を形成する。
つまり、式(I)で表される化合物を調製するための方法が提供されるが、その方法には、式(II):
Figure 2011530562
[式中、R及びRは、式(I)で表される化合物に対して本明細書中先に定義されているとおりであり、Rは、C1〜6アルキルである]
で表される化合物を脱保護すること、そして、その後、必要なら、以下の場合によるステップ:
(i).必要な保護基を除去するステップ;
(ii).そのようにして生成されたその化合物の塩を調製するステップ;
の1つ又はそれ以上を行うこと、が含まれる。
さらに、式(I)で表される化合物を調製するための方法が提供されるが、その方法には、式(I)で表される化合物を式(I)で表されるさらなる化合物に変換させること、そして、そのあと、必要なら、以下の場合によるステップ:
(i).必要な保護基を除去するステップ;
(ii).そのようにして生成されたその化合物の塩を調製するステップ;
の1つ又はそれ以上を行うこと、が含まれる。
本発明には、本明細書中に記載されている各実施形態及び各態様のあらゆる組み合わせが包含される。
本発明は、当業者に知られておりかつ理解されている用語で説明される。参照しやすいように、用語を以下で定義する。しかしながら、特定の用語を定義することは、定義された用語が通常の意味と矛盾して用いられること、あるいは、定義されない用語が不特定に用いられること、つまり一般に認められた通常の意味の範囲を超えて用いられること、を示すと考えるべきでない。それどころか、本明細書中で用いるすべての用語は、当業者が本発明の範囲を理解できる程度に本発明を説明するものである。以下の定義は、定義される用語を明確にするためのもので、限定するものではない。
「アルキル」とは、6個以下の炭素原子(例えば、4個以下の炭素原子又は2個以下の炭素原子)を含む対応するアルキルの直鎖状及び分岐鎖状の脂肪族異性体をさす。そのような「アルキル」への言及は、アルキル基が別の基(例えば、アルキルアミノ又はアルコキシ基)の一部である場合にも当てはまる。そうしたアルキル基及びアルキル基を含む基の例はC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、及びC1〜6アルコキシである。
「シクロアルキル」とは、3〜7個の炭素原子(例えば、3個の炭素原子、又は5個の炭素原子、又は6個の炭素原子)を含む単環式アルキル基をさす。そのような「シクロアルキル」への言及は、シクロアルキル基が別の基(例えば、シクロアルコキシ基)の一部である場合にも当てはまる。そうしたシクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
「複素環」又は「ヘテロシクリル」とは、3〜6個の炭素原子と2個のヘテロ原子(ヘテロ原子は窒素である)を含む単環式飽和複素環式脂肪族環をさす。そうした複素環はピペラジニルである。
「ハロゲン」とは、ヨウ素、臭素、塩素又はフッ素をさし、通常はフッ素、臭素又は塩素をさす。「ハロ」とは、ヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ、通常はフルオロ、ブロモ又はクロロをさす。
本明細書において、本発明の化合物への言及は遊離塩基としての、又は塩(例えば、製薬上許容される塩)としての、式(I)の化合物を意味すると理解すべきである。
式(I)の化合物の塩には、製薬上許容される塩と、製薬上許容されないが、式(I)の化合物及びその製薬上許容される塩の製造に有用でありうる塩が含まれる。塩は特定の無機もしくは有機酸、又は特定の無機もしくは有機塩基から誘導することができる。
本発明は、その範囲内に、式(I)の化合物の塩のすべての可能な化学量論的及び非化学量論的形態を包含する。
塩の例としては、製薬上許容される塩がある。製薬上許容される塩には酸付加塩と塩基付加塩が含まれる。適当な塩の概説については、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)を参照されたい。
式(I)の化合物の製薬上許容される酸付加塩の例としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、及びフェニルスルホン酸塩が挙げられる。
塩の形成は、当技術分野でよく知られた手法を用いて、例えば、溶液からの沈殿とその後の濾過、又は溶媒の蒸発により、行うことができる。
一般的には、製薬上許容される酸付加塩は、式(I)の化合物を適当な強酸(例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、又はナフタレンスルホン酸)と、場合により有機溶媒のような適当な溶媒中で、反応させて塩を形成させることにより得られ、通常その塩は例えば結晶化と濾過により単離される。
理解されるように、多くの有機化合物は、溶媒(その溶媒中でそれらが反応したり、その溶媒からそれらが沈殿したり、結晶化される)との複合体を形成することがある。こうした複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として公知である。沸点の高い溶媒及び/又は水素結合を形成しやすい溶媒(例えば、水、エタノール、イソプロピルアルコール、及びN−メチルピロリジノン)を用いて溶媒和物を形成することが可能である。溶媒和物の同定方法としては、限定するものではないが、NMR及び微量分析が挙げられる。式(I)の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。本明細書中で用いる「溶媒和物」という用語は、遊離塩基化合物とその塩の双方の溶媒和物を包含する。
本発明の化合物のいくつかはキラル原子及び/又は多重結合を含むことができ、それゆえ1以上の立体異性体として存在しうる。本発明は、個々の立体異性体であろうと、それらの混合物(ラセミ体を含む)であろうと、本発明の化合物のあらゆる立体異性体(光学異性体を含む)を包含する。どの立体異性体も10重量%未満(例えば、5重量%未満、又は0.5重量%未満)の他の立体異性体を含むことができる。例えば、どの光学異性体も10重量%未満(例えば、5重量%未満、又は0.5重量%未満)のその鏡像異性体を含んでよい。
本発明の化合物のいくつかは互変異性体として存在することができる。当然のことながら、本発明は、個々の互変異性体であろうと、それらの混合物であろうと、本発明の化合物のあらゆる互変異性体を包含する。
本発明の化合物は結晶形又は非晶形で存在することができる。さらに、本発明の化合物の一部の結晶形は多形として存在することができ、それらのすべてが本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の最も熱力学的に安定した多形体が特に興味深いものである。
本発明の化合物の多形体は、X線粉末回折(XRPD)、赤外分光法(IR)、ラマン分光法、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、及び固体核磁気共鳴(ssNMR)を含むがこれらに限らない、いくつかの慣用分析技術を用いて特性解析し、区別することができる。
前述のことから理解されるように、式(I)の化合物の溶媒和物、水和物、異性体及び多形体、並びにそれらの塩及び溶媒和物は本発明の範囲内に含まれる。
式(I)の化合物及びその製薬上許容される塩が有益な効果を奏する可能性がある疾患の例としては、アレルギー性疾患や他の炎症性疾患(例えば、アレルギー性鼻炎及び喘息)、感染性疾患、及び癌が挙げられる。式(I)の化合物及びその製薬上許容される塩はワクチンアジュバントとしても使用できる可能性がある。
免疫反応のモジュレーターとして、式(I)の化合物及びその製薬上許容される塩は、アジュバントとして単独で又は組み合わせて、以下のような炎症性もしくはアレルギー性疾患を含むがそれらに限らない免疫介在疾患の治療及び/又は予防に有用でありうる:喘息、アレルギー性鼻炎及び鼻結膜炎、食物アレルギー、過敏性肺疾患、好酸球性肺炎、遅延型過敏性疾患、アテローム性動脈硬化症、膵炎、胃炎、大腸炎、変形性関節炎、乾癬、サルコイドーシス、肺線維症、呼吸窮迫症候群、細気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、嚢胞性線維症、光線性角化症、皮膚異形成、慢性蕁麻疹、湿疹及びあらゆるタイプの皮膚炎。
式(I)の化合物及びその製薬上許容される塩はさらに、気道ウイルス増悪及び扁桃腺炎を含むがこれらに限らない呼吸器感染症に対する反応の治療及び/又は予防にも有用でありうる。本化合物はまた、以下の疾患を含むがそれらに限らない自己免疫疾患の治療及び/又は予防にも有用でありうる:慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、強皮症、皮膚筋炎、糖尿病、移植片拒絶(移植片対宿主病を含む)、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎を含むが、これらに限らない)。
式(I)の化合物及びその製薬上許容される塩はさらに、以下のウイルスによって引き起こされる疾患を含むがそれらに限らない感染性疾患の治療に有用でありうる:肝炎ウイルス(例:B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス)、ヒト免疫不全ウイルス、パピローマウイルス、ヘルペスウイルス、呼吸器系ウイルス(例:インフルエンザウイルス、RSウイルス、ライノウイルス、メタ肺炎ウイルス、パラインフルエンザウイルス、SARS)、及び西ナイルウイルス。式(I)の化合物及びその製薬上許容される塩はさらに、例えば細菌、真菌又は原生動物によって引き起こされる微生物感染症の治療にも有用でありうる。これらには、限定するものではないが、結核、細菌性肺炎、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、カンジダ症、ニューモシスチス症、ハンセン病、クラミジア症、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、リーシュマニア症、マラリア、及びトリパノソーマ症が含まれる。
式(I)の化合物及びその製薬上許容される塩はさらに、さまざまな癌の治療、特に免疫療法に応答することが知られている癌の治療にも有用でありうる。かかる癌としては、限定するものではないが、腎細胞癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、黒色腫、白血病、リンパ腫及び卵巣癌が挙げられる。
当業者には理解されるように、本明細書での治療又は治療法への言及は、疾患に応じて、確立された疾患の治療だけでなく予防にも及ぶものである。
本明細書中に記載するとおり、式(I)の化合物とその製薬上許容される塩は治療薬として有用である。
式(I)の化合物及びその製薬上許容される塩は、都合のよい方法で投与するために製剤化することができる。
式(I)の化合物及びその製薬上許容される塩は、例えば、経口、局所、吸入、鼻腔内、口腔、非経口(例えば、静脈内、皮下、皮内、筋内)、又は直腸投与のために製剤化される。一態様において、式(I)の化合物とその製薬上許容される塩は経口投与用に製剤化される。さらなる態様では、式(I)の化合物とその製薬上許容される塩が局所投与、例えば鼻腔内又は吸入投与のために製剤化される。
経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、以下のような慣用添加剤を含むことができる:結合剤、例えばシロップ、アラビアビム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン糊、セルロース、もしくはポリビニルピロリドン;充填剤、例えば乳糖、微結晶性セルロース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、もしくはソルビトール;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ;崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム、もしくはグリコール酸デンプンナトリウム;又は湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム。当技術分野でよく知られた方法により錠剤をコーティングしてもよい。
経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形にすることができ、また、水や他の適当なビヒクルを用いて用時調製するための乾燥製品として提示することもできる。そのような液体製剤は以下のような慣用添加剤を含むことができる:懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、もしくは水添食用脂;乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、もしくはアラビアゴム;非水性ビヒクル(食用油を含む)、例えばアーモンド油、分留ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコール;又は防腐剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、もしくはソルビン酸。これらの製剤はさらに、緩衝塩類、香味剤、着色剤及び/又は甘味剤(例:マンニトール)を適宜含んでもよい。
経鼻投与用の組成物には、点滴により又は加圧ポンプにより鼻に投与される水性組成物が含まれる。適当な組成物はそのために希釈剤又は担体として水を含む。肺又は鼻に投与するための組成物は1種以上の添加剤、例えば1種以上の懸濁化剤、1種以上の防腐剤、1種以上の界面活性剤、1種以上の等張化剤、1種以上の共溶媒を含むことができ、また、組成物のpHを調製するための成分、例えば緩衝剤系を含むことができる。さらに、これらの組成物は酸化防止剤(例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム)及び矯味剤のような他の添加剤を含んでもよい。組成物はまた、鼻や他の気道領域にネブライゼーション(噴霧化)によって投与することもできる。
経鼻投与用の組成物は、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を鼻腔(標的組織)の全域に送達することを可能にし、さらに、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩が標的組織と接触したままで長期間とどまることを可能にするものである。経鼻投与用組成物の適当な投与方式は、患者が鼻腔をきれいにした後で鼻からゆっくり吸入することである。吸入中は、組成物を一方の鼻孔に投与して、その間他方の鼻孔を手で圧迫する。その後この手順を他方の鼻孔で繰り返す。一般には、上記の手順により鼻孔あたり1又は2回のスプレーを1日1、2又は3回、理想的には1日1回投与する。1日1回の投与に適する経鼻投与用組成物が特に興味深いものである。
懸濁化剤は、もし含まれるならば、組成物の全重量に基づいて0.1〜5%(w/w)、例えば1.5%〜2.4%(w/w)の量で通常存在する。製薬上許容される懸濁化剤の例としては、限定するものではないが、Avicel(登録商標)(微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ビーガム(veegum)、トラガカント、ベントナイト、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボポール及びポリエチレングリコールが挙げられる。
肺又は鼻に投与するための組成物は1種以上の添加剤を含むことができ、1種以上の防腐剤を含めることによって微生物又は真菌による汚染及び繁殖から保護される。製薬上許容される抗菌剤又は防腐剤の例としては、限定するものではないが、第4級アンモニウム化合物(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、塩化ラウラルコニウム、及び塩化ミリスチルピコリニウム)、水銀剤(例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、及びチメロサール)、アルコール剤(例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、及びベンジルアルコール)、抗菌エステル(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸のエステル)、キレート化剤(例えば、エデト酸ナトリウム(EDTA))、並びに他の抗菌剤(例えば、クロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸とその塩(例:ソルビン酸カリウム)、及びポリミキシンが挙げられる。製薬上許容される抗真菌剤又は防腐剤の例としては、限定するものではないが、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、プロピオン酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、及びブチルパラベンが挙げられる。防腐剤は、もし含まれるならば、組成物の全重量に基づいて0.001〜1%(w/w)、例えば0.015%〜0.5%(w/w)の量で存在する。
組成物(例えば、少なくとも1種の化合物が懸濁状態で存在する組成物)は、その組成物の水相への医薬粒子の溶解を促進するように機能する1種以上の界面活性剤を含むことができる。例えば、用いる界面活性剤の量は混合中に起泡をおこさない量である。製薬上許容される界面活性剤の例としては、脂肪アルコール、エステル及びエーテル、例えばポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(ポリソルベート80)、マクロゴールエーテル、及びポロキサマーが挙げられる。界面活性剤は組成物の全重量に基づいて約0.01〜10%(w/w)、例えば0.01〜0.75%(w/w)、例えば約0.5%(w/w)の量で存在しうる。
1種以上の等張化剤は体液(例えば、鼻腔内の液体)との等張性を達成するために加えられ、その結果、刺激性の程度が軽減される。製薬上許容される等張化剤の例として、限定するものではないが、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトール、塩化カルシウム、グルコース、グリセリン、及びソルビトールが挙げられる。等張化剤は、もし存在するのであれば、組成物の全重量に基づいて0.1〜10%(w/w)、例えば4.5〜5.5%(w/w)、例えば約5.0%(w/w)の量で含めることができる。
本発明の組成物は適当な緩衝剤の添加により緩衝化することができ、かかる緩衝剤としては、例えばクエン酸ナトリウム、クエン酸、トロメタモール、リン酸塩、例えばリン酸二ナトリウム(例えば、12水和物、7水和物、2水和物及び無水物)、又はリン酸ナトリウム及びこれらの混合物がある。
緩衝剤は、もし存在するのであれば、組成物の全重量に基づいて0.1〜5%(w/w)、例えば1〜3%(w/w)の量で含めることができる。
矯味剤の例としては、スクラロース、スクロース、サッカリン又はその塩、フルクトース、デキストロース、グリセロール、コーンシロップ、アスパルテーム、アセスルファムK、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、グリチルリチン酸アンモニウム、タウマチン、ネオテーム(neotame)、マンニトール、メントール、ユーカリ油、ショウノウ、天然香味剤、人工香味剤、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
1種以上の共溶媒は、医薬化合物及び/又は他の添加剤の溶解を助けるために加えられる。製薬上許容される共溶媒の例としては、限定するものではないが、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、エタノール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG300又はPEG400)、及びメタノールが挙げられる。一実施形態では、共溶媒がプロピレングリコールである。
共溶媒は、もし存在するのであれば、組成物の全重量に基づいて1〜25%(w/w)、例えば1〜10%(w/w)の量で含めることができる。
吸入投与用の組成物には、水性、有機もしくは水性/有機混合物、乾燥粉末又は結晶性組成物が含まれ、これらは加圧ポンプ又は吸入器(例えば、貯蔵ドライパウダー吸入器、1回量ドライパウダー吸入器、前計量型複数回量ドライパウダー吸入器、鼻吸入器又は加圧エアロゾル吸入器、ネブライザ又はインサフレータ)によって気道に投与される。適当な組成物はそのために希釈剤又は担体として水を含み、また、緩衝剤、等張化剤といった慣用添加剤を含んでもよい。水性組成物はまた、ネブライゼーション(噴霧化)によって鼻や他の気道部位に投与することもできる。そうした組成物は、適当な液化噴射剤の使用により、加圧パック(例えば、定量噴霧器)から送達される水性溶液又は懸濁液又はエアロゾルでありうる。
鼻に(例えば、鼻炎の治療のため)又は肺に局所投与するための組成物には、加圧エアロゾル組成物、及び加圧ポンプにより鼻腔に送達される水性組成物が含まれる。加圧せずに鼻腔への局所投与に適する組成物が特に興味深いものである。適当な組成物はそのために希釈剤又は担体として水を含む。肺又は鼻投与用の水性組成物には緩衝剤、等張化剤といった慣用添加剤を含めてもよい。水性組成物はまた、ネブライゼーション(噴霧化)によって鼻に投与することもできる。
液体ディスペンサは一般に液体組成物を鼻腔に送達するために用いられる。液体組成物は水性でも非水性でもよいが、通常は水性である。そのような液体ディスペンサは分注ノズル又は分注オリフィスを備えており、液体ディスペンサのポンプ機構にユーザーの力が加わると、そこから定量の液体組成物が分注される。そうした液体ディスペンサは一般に複数回量の液体組成物の貯蔵容器を備えており、それらの用量が連続ポンプ作動時に分注可能である。分注ノズル又はオリフィスは、鼻腔への液体組成物の噴霧分注のためにユーザーの鼻孔に挿入するように構成することができる。上記タイプの液体ディスペンサは国際特許出願公開番号である国際公開第2005/044354号パンフレット(Glaxo Group Limited)に記載され、説明されている。そのディスペンサは、液体組成物を含むための容器に取り付けた圧縮ポンプを備えた液体排出装置を収容するハウジングを有する。そのハウジングは指で操作できる少なくとも1つのサイドレバーを有し、そのレバーはハウジングに対して内側に動くことができ、カムの手段によってハウジング内で上方に容器を動かしてポンプを圧縮させ、ポンプステムからハウジングの鼻ノズルを通って定量の組成物を送り出す。一実施形態では、その液体ディスペンサは国際公開第2005/044354号パンフレットの図30〜40に示された一般的なタイプのものである。
式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を含む水性組成物はまた、国際特許出願公開番号である国際公開第2007/138084号パンフレット(Glaxo Group Limited)に例えばその図22〜46を参照して開示されるような、あるいは英国特許出願番号GB0723418.0(Glaxo Group Limited)に例えばその図7〜32を参照して開示されるような、ポンプによって送達することもできる。そのポンプはGB0723418.0の図1〜6に開示されるアクチュエータによって作動される。
吸入により肺に局所送達するためのドライパウダー組成物は、例えば、吸入器又はインサフレータで用いるために、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、又は例えば積層アルミホイルのブリスターに入れて、提供することができる。パウダーブレンド組成物は一般に、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩と適当な粉末基剤(担体/希釈剤/賦形剤)、例えば単糖類、二糖類又は多糖類(例:乳糖、デンプン)との吸入用パウダーミックスを含む。ドライパウダー組成物はまた、薬物と担体のほかに、さらなる添加剤(例えば、3成分剤(ternary agent)、例えば糖エステル(例:セロビオースオクタアセテート)、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸マグネシウム)を含んでもよい。
一実施形態において、吸入投与に適する組成物は、適当な吸入器具の内側に取り付けた医薬パックに設けられた複数の密閉用量容器に取り込むことができる。それらの容器は一つずつ破れるか、剥がせるか、又は他のやり方で開くことができ、当技術分野で知られるように、その用量のドライパウダー組成物は吸入器具のマウスピースで吸い込むことにより投与される。医薬パックはさまざまな形状、例えば円板又は細長いストリップの形状をとることができる。代表的な吸入器具はGlaxoSmithKline社から販売されているDISKHALERTM及びDISKUSTMである。
ドライパウダー吸入組成物はまた、吸入器具内のバルク貯蔵容器に入れて供給することができ、その器具には貯蔵容器から吸入チャネルに定量の組成物を計量するための計量機構が備わっており、計量された用量は患者が吸入器具のマウスピースで吸い込むことにより吸入可能である。このタイプの市販器具の例はTURBUHALERTM(AstraZeneca社)、TWISTHALERTM(Schering社)及びCLICKHALERTM(Innovata社)である。
ドライパウダー吸入組成物のさらなる送達方法は、定量の組成物をカプセルに入れて(カプセルあたり1回量を)提供することであり、そのカプセルは、一般には必要に応じて患者によって、吸入器具に投入される。その器具はカプセルを破裂させるか、突き刺すか、又は他のやり方で開放する手段を備えており、結果として、患者が器具のマウスピースで吸い込むとき、定量を患者の肺に送り込むことができる。この種の器具の市販品の例として、ROTAHALERTM(GlaxoSmithKline社)及びHANDIHALERTM(Boehringer Ingelheim社)を挙げることができる。
吸入に適する加圧エアロゾル組成物は、懸濁液又は溶液のいずれであってもよく、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩と適当な噴射剤を含むことができる。噴射剤は、例えば、フルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボン又はこれらの混合物、特に1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−n−プロパン又はこれらの混合物である。エアロゾル組成物は、場合により、当技術分野でよく知られた別の組成物用添加剤を含んでもよく、例えば、界面活性剤(例:オレイン酸、レシチン、又はオリゴ乳酸もしくはその誘導体、例えば国際公開第94/21229号パンフレット及び国際公開第98/34596号パンフレット(Minnesota Mining and Manufacturing Company)に記載されるもの)及び共溶媒(例:エタノール)を含むことができる。加圧組成物は一般にバルブ(例えば、定量バルブ)で閉じられたキャニスタ(例えば、アルミ製キャニスタ)内に保持され、そのキャニスタはマウスピースを備えたアクチュエータに内蔵される。
軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤は、例えば、適当な増粘剤及び/又はゲル化剤及び/又は溶媒を添加した水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。こうして、そのような基剤は、例えば、水及び/又は油(例えば、液状パラフィン又はラッカセイ油やヒマシ油のような植物油)、又は溶媒(例えば、ポリエチレングリコール)を含みうる。増粘剤及びゲル化剤は、基剤の性質に応じて使用され、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体、及び/又はグリセリルモノステアレート及び/又は非イオン性乳化剤を含む。
ローション剤は水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、一般には1種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、又は増粘剤をさらに含む。
外用の粉剤は、適当な粉末基剤、例えばタルク、乳糖又はデンプンを用いて製剤化することができる。点滴剤は、1種以上の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤又は防腐剤をも含む水性又は非水性基剤を用いて製剤化することができる。
式(I)の化合物及びその製薬上許容される塩は、例えば、活性成分を皮膚に送達するパッチ剤や他の器具(例:加圧ガス器具)に構成することによって、経皮送達用に製剤化することができる。
口腔投与用の組成物は従来の方法で製剤化される錠剤又はロゼンジ剤の形をとることができる。
式(I)の化合物及びその製薬上許容される塩はさらに、例えばカカオ脂や他のグリセリドのような慣用の座薬用基剤を含む、座薬としても製剤化することができる。
式(I)の化合物及びその製薬上許容される塩はさらに、ボーラス注射又は持続注入による非経口投与のために製剤化することができ、単位投薬形態で、例えばアンプル、バイアル、少量注入薬液、又はプレフィルドシリンジ(pre-filled syringes)として、あるいは防腐剤を添加した複数回使用容器(multidose containers)で提示される。かかる組成物は水性もしくは非水性ビヒクル中の溶液、懸濁液又はエマルションのような形態をとることができ、酸化防止剤、緩衝剤、抗菌剤及び/又は等張化剤といった処方用添加剤を含むことができる。あるいはまた、活性成分は適当なビヒクル(例えば、無菌の発熱物質フリーの水)を用いて用時調製される粉末形態であってもよい。乾燥固体提示形態は、無菌粉末を個々の滅菌容器に無菌的に充填するか、又は無菌溶液を各容器に無菌的に充填して凍結乾燥することにより調製することができる。
式(I)の化合物及びその製薬上許容される塩はまた、ワクチンの活性を調節するためのアジュバントとしてワクチンと一緒に処方することができる。この種の組成物は、1種以上の抗体もしくは抗体フラグメント又は抗原成分(タンパク質、DNA、生きているもしくは死滅した細菌及び/又はウイルス、又はウイルス様粒子を含むが、これらに限らない)を、1種以上のアジュバント活性のある成分(アルミニウム塩、油性及び水性エマルション、熱ショックタンパク質、リピドA調製物及び誘導体、糖脂質、他のTLRアゴニスト(例えば、CpG DNA又は類似物質)、サイトカイン(例えば、GM−CSF、IL−12又は類似物質)を含むが、これらに限らない)とともに含むことができる。
式(I)の化合物及びその製薬上許容される塩は単独で、又は他の治療薬と組み合わせて用いることができる。式(I)の化合物及びその製薬上許容される塩並びに他の活性薬剤は一緒に投与しても、別々に投与してもよく、別々に投与する場合は、投与を同時に行っても、任意の順序で連続して行ってもよい。式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩及び他の活性薬剤の量並びに相対的な投与タイミングは、所望の複合的治療効果が得られるように選択される。式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩と他の治療薬との組み合わせの投与は、両方の化合物を含む単一の医薬組成物で、又は各組成物がいずれか一方の化合物を含む別個の医薬組成物で同時に行うことができる。あるいはまた、その組み合わせを別々に連続して投与してもよく、その場合には一方の治療薬を最初に投与して、他方を後で投与するか、又はその逆にする。こうした連続投与は時間的に接近していても離れていてもよい。
式(I)の化合物及びその製薬上許容される塩は、ウイルス感染の予防又は治療に有用な1種以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような薬剤の例には、限定するものではないが、以下が含まれる:ポリメラーゼ阻害剤、例えば国際公開第2004/037818号パンフレットに開示されるもの、並びに国際公開第2004/037818号パンフレット及び国際公開第2006/045613号パンフレットに開示されるもの;JTK−003、JTK−019、NM−283、HCV−796、R−803、R1728、R1626、並びに国際公開第2006/018725号パンフレット、国際公開第2004/074270号パンフレット、国際公開第2003/095441号パンフレット、米国特許出願公開第2005/0176701号明細書、国際公開第2006/020082号パンフレット、国際公開第2005/080388号パンフレット、国際公開第2004/064925号パンフレット、国際公開第2004/065367号パンフレット、国際公開第2003/007945号パンフレット、国際公開第02/04425号パンフレット、国際公開第2005/014543号パンフレット、国際公開第2003/000254号パンフレット、EP1065213、国際公開第01/47883号パンフレット、国際公開第2002/057287号パンフレット、国際公開第2002/057245号パンフレットに開示されるもの及び類似の薬剤;複製阻害剤、例えばアシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、ラミブジン及び類似の薬剤;プロテアーゼ阻害剤、例えばHIVプロテアーゼ阻害剤のサキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、及びHCVプロテアーゼ阻害剤のBILN2061、VX−950、SCH503034;及び類似の薬剤;ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタビジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン(fozivudine)、トドキシル(todoxil)、エムトリシタビン(emtricitabine)、アロブジン(alovudine)、アムドキソビル(amdoxovir)、エルブシタビン(elvucitabine)、及び類似の薬剤;非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(イムノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)等の抗酸化活性を有する薬剤を含む)、例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ(efavirenz)、ロビリデ(loviride)、イムノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)、カプラビリン(capravirine)、TMC−278、TMC−125、エトラビリン(etravirine)、及び類似の薬剤;侵入阻害剤、例えばエンフュービルタイド(enfuvirtide)(T−20)、T−1249、PRO−542、PRO−140、TNX−355、BMS−806、5−Helix及び類似の薬剤;インテグラーゼ阻害剤、例えばL−870、180及び類似の薬剤;出芽阻害剤、例えばPA−344、PA−457、及び類似の薬剤;ケモカイン受容体阻害剤、例えばビクリビロック(vicriviroc)(Sch−C)、Sch−D、TAK779、マラビロック(maraviroc)(UK−427,857)、TAK449、並びに国際公開第02/74769号パンフレット、国際公開第2004/054974号パンフレット、国際公開第2004/055012号パンフレット、国際公開第2004/055010号パンフレット、国際公開第2004/055016号パンフレット、国際公開第2004/055011号パンフレット、及び国際公開第2004/054581号パンフレットに開示されるもの、及び類似の薬剤;ノイラミニダーゼ阻害剤、例えばCS−8958、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル及び類似の薬剤;イオンチャネル阻害剤、例えばアマンタジン又はリマンタジン及び類似の薬剤;並びに干渉RNA及びアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えばISIS−14803及び類似の薬剤;作用機序が確認されてない抗ウイルス剤、例えば国際公開第2005/105761号パンフレット、国際公開第2003/085375号パンフレット、国際公開第2006/122011号パンフレットに開示されるもの、リバビリン、及び類似の薬剤。式(I)の化合物及びその製薬上許容される塩はさらに、ウイルス感染の予防又は治療に有用でありうる、例えば以下のような1種以上の他の薬剤と併用することもできる;免疫療法剤(例:インターフェロン又は他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカインアゴニスト又はアンタゴニスト、及び類似の薬剤);並びに治療用ワクチン、抗線維化剤、抗炎症剤、例えばコルチコステロイド又は非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)及び類似の薬剤。
式(I)の化合物及びその製薬上許容される塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防又は治療に有用でありうる、例えば以下のような1種以上の他の薬剤と併用することができる;抗原免疫療法剤、抗ヒスタミン剤、ステロイド剤、NSAID、気管支拡張剤(例:β2アゴニスト、アドレナリン作動薬、抗コリン作動薬、テオフィリン)、メトトレキセート、ロイコトリエンモジュレーター及び類似の薬剤;モノクローナル抗体療法剤、例えば抗IgE、抗TNF、抗IL−5、抗IL−6、抗IL−12、抗IL−1及び類似の薬剤;受容体療法剤、例えばエタネルセプト及び類似の薬剤;抗原非特異的免疫療法剤(例:インターフェロン又は他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカインアゴニスト又はアンタゴニスト、TLRアゴニスト及び類似の薬剤)。
式(I)の化合物及びその製薬上許容される塩は、癌の予防又は治療に有用でありうる例えば以下のような1種以上の他の薬剤と併用することができる;化学療法剤、例えばアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、キナーゼ阻害剤及び類似の薬剤;モノクローナル抗体療法剤、例えばトラスツズマブ(trastuzumab)、ゲムツズマブ(gemtuzumab)及び他の類似の薬剤;並びにホルモン療法剤、例えばタモキシフェン、ゴセレリン及び類似の薬剤。
本発明による医薬組成物は単独で、又は他の治療領域(例えば、胃腸疾患)における少なくとも1種の治療薬と組み合わせて、使用することもできる。さらに、本発明による組成物は遺伝子置換療法と組み合わせて用いることもできる。
本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を少なくとも1種の他の治療薬とともに含む組合せを包含する。
上記の組合せは使用のために医薬組成物の形で都合よく提示することができ、したがって、上記の組合せを少なくとも1種の製薬上許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物は本発明のさらなる態様を表す。
式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩の治療に有効な量はいくつかの要因に左右される。例えば、レシピエントの種、年齢及び体重、治療を必要とする正確な病状及びその重症度、組成物の性質、並びに投与経路が考慮される要因である。治療に有効な量は最終的に医師の判断により決定されるべきである。それでも、疾患にかかっているヒトを治療するための本発明の化合物の有効量は、一般的に、0.0001〜100mg/kg(レシピエントの体重)/日の範囲である。より一般的には、有効量は0.001〜10mg/kg(体重)/日の範囲である。こうして、70kgの成人について、1日あたりの実際の量は通常7〜700mgとなる。投与経路が経鼻及び吸入による場合、70kg成人の常用量は1μg〜1mg/日の範囲である。この量は1日1回で投与してもよいし、1日の合計量が同じになるように1日数回(例えば、2、3、4、5回又はそれ以上)に分けて投与してもよい。式(I)の化合物の製薬上許容される塩の有効量は、式(I)の化合物の有効量の比率として、又はその製薬上許容される塩それ自体として決定することができる。同様の用量が本明細書に記載の他の疾患の治療にも適している。
式(I)の化合物及びその製薬上許容される塩は適切な頻度で(例えば、週に1〜7回)投与することもできる。正確な投与計画は、当然のことながら、治療適応症、患者の年齢及び状態、所定の投与経路等の要因によるだろう。
医薬組成物は単位用量あたり予め決められた量の活性成分を含む単位投薬形態で提示することができる。そうした単位は、非限定的な例として、治療される疾患、投与経路、患者の年齢、体重及び状態に応じて、0.5mg〜1gの式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を含有する。好適な単位投薬組成物は、本明細書中で上記したように、1日量又は分割量(あるいはその適切な一部)の活性成分を含むものである。この種の医薬組成物は製薬分野でよく知られた方法により製造することができる。
こうしてさらに、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩と、1種以上の製薬上許容される希釈剤又は担体とを含む医薬組成物が提供される。
また、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を、1種以上の製薬上許容される希釈剤又は担体と混合することを含んでなる、医薬組成物の調製方法が提供される。
本明細書及び特許請求の範囲を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語「含む」と、「含んでなる」や「含んでいる」等の変形語は、記載した整数もしくはステップ又は整数もしくはステップのグループを含むことを意味し、他の整数もしくはステップ又は整数もしくはステップのグループを除外することを意味するものでないことが理解されよう。
式(I)の化合物及びその塩は以下に記載する方法によって製造することができ、こうした方法は本発明のさらなる態様を構成する。
したがって、式(I)の化合物の製造方法が提供され、この方法は、式(II)の化合物:
Figure 2011530562
[式中、R、及びRは式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、RはC1〜6アルキルである]
を脱保護し、その後、必要に応じて、1以上の次の任意工程:
(i)必要な保護基をすべて除去すること;
(ii)生成された化合物の塩を製造すること;
を実施することを含んでなる。
さらに式(I)の化合物の製造方法が提供され、この方法は、式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換し、その後、必要に応じて、1以上の次の任意工程:
(i)必要な保護基をすべて除去すること;
(ii)生成された化合物の塩を製造すること;
を実施することを含んでなる。
例えば、式(II)の化合物を、適当な酸の溶液(例えば、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液)の存在下で適当な溶媒に溶解し、適当な温度(例えば、周囲温度)で適当な時間(例えば、12〜24時間)撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を適当な溶媒(例えば、メタノール)に溶解して、イオン交換カートリッジ(アミノプロピルSPEカートリッジ)にロードする。そのカートリッジを適当な溶媒(例えば、メタノール)で溶出し、その溶媒を除去すると式(I)の化合物が得られる。
式(II)の化合物は、式(III)の化合物:
Figure 2011530562
[式中、Rは式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、Rは式(II)の化合物について先に定義したとおりであり、Xは脱離基であり、例えばブロモやクロロのようなハロ基である]
を式(IV)の化合物:
Figure 2011530562
[式中、Rは式(I)の化合物について定義したとおりである]
と反応させることにより、製造することができる。
例えば、式(III)の化合物、式(IV)の化合物及び適当な塩基(例えば、N,N−ジイソプロピルエチルアミン)を適当な溶媒(例えば、DMF)に溶解し、適当な温度(例えば、50〜60℃)で適当な時間(例えば、65〜75時間)加熱する。その後、生成物を慣用手段により、例えば適当な有機溶媒と水とに分配することにより、反応混合物から抽出し、続いて有機相を分離して溶媒を除去し、必要ならば精製して式(II)の化合物を得る。
式(III)の化合物は、式(V)の化合物、例えばトリフルオロ酢酸塩のような式(V)の化合物の塩:
Figure 2011530562
[式中、Rは式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、Rは式(II)の化合物について先に定義したとおりである]
を式(VI)の化合物:
Figure 2011530562
[式中、Xは式(III)の化合物について先に定義したとおりである]
と反応させることにより、製造することができる。
例えば、式(V)の化合物のトリフルオロ酢酸塩と適当な塩基(例えば、炭酸カルシウム)を適当な溶媒(例えば、DMF)に懸濁させ、適当な温度(例えば、50〜60℃)で適当な雰囲気(例えば、窒素雰囲気)下に適当な時間(例えば、70〜80分)加熱する。その混合物を適当な温度(例えば、周囲温度)へと冷却し、式(VI)の化合物を添加して、撹拌を周囲温度で適当な時間(例えば、18〜24時間)続ける。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を適当な溶媒(例えば、DCM)と水とに分配する。その後、粗生成物を有機相から分離して、カラムクロマトグラフィーのような従来技術により精製して式(III)の化合物を得る。
別法として、式(II)の化合物は、「ワンポット」法として、式(V)の化合物、例えばトリフルオロ酢酸塩のような式(V)の化合物の塩、Xがブロモである式(VI)の化合物、及び式(IV)の化合物を反応させることにより、製造することができる。
例えば、式(V)の化合物のトリフルオロ酢酸塩を適当な溶媒(例えば、DMF)に溶解し、適当な塩基(例えば、炭酸カリウム)を添加する。その反応混合物を適当な温度(例えば、45〜60℃)で適当な雰囲気(例えば、窒素雰囲気)下に適当な時間(例えば、1〜2時間)撹拌し、その後適当な温度(例えば、周囲温度)に冷却する。次に、Xがブロモである式(VI)の化合物を添加し、適当な時間(例えば、40〜60分)にわたり撹拌した後、適当な溶媒(例えば、DMF)中の式(IV)の化合物及び適当な塩基(例えば、トリエチルアミン)を添加する。その後反応混合物を適当な時間(例えば、12〜24時間)撹拌する。溶媒を除去し、残留物を適当な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)と水とに分配する。粗製の式(II)の生成物を慣用手段で分離し、例えばクロマトグラフィーにより精製する。
式(V)の化合物の塩は、式(VII)の化合物:
Figure 2011530562
[式中、Rは式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、Rは式(II)の化合物について先に定義したとおりであり、Pは保護基、例えばテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル基である]
を適当な酸(例えば、トリフルオロ酢酸)の存在下で脱保護することにより、製造することができる。
例えば、適当な酸(例えば、トリフルオロ酢酸)を、適当な溶媒(例えば、メタノール)中に溶解した式(VII)の化合物の溶液に添加する。その混合物を適当な温度(例えば、周囲温度)で適当な時間(例えば、48〜72時間)撹拌して懸濁液を得る。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した後、適当な溶媒(例えば、酢酸エチル)を加えて希釈する。得られた混合物を濾過し、濾液が無色になるまで少量の適当な溶媒(例えば、酢酸エチル)で洗浄する。残留物を空気中で、次に減圧下で乾燥すると、式(V)の化合物の塩が得られる。濾液を濃縮し、その濃縮物を少量の適当な溶媒(例えば、酢酸エチル)で希釈し、その後濾過及び乾燥を行うと、式(V)の化合物の塩の2度目の回収物が得られる。
式(V)の化合物の塩、例えばトリフルオロ酢酸塩はまた、式(IX)の化合物:
Figure 2011530562
[式中、Rは式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、Pは式(VII)の化合物について先に定義したとおりである]
を適当なハロゲン化剤(例えば、N−ブロモスクシンイミド)と反応させ、続いてアルコキシドアニオン(例えば、メトキシドアニオン)と反応させ、その後適当な酸(例えば、トリフルオロ酢酸)の存在下で単離することにより、製造することもできる。
例えば、適当な乾燥溶媒(例えば、乾燥クロロホルム)中に溶解した粗製の式(IX)の化合物の溶液に、適当な温度(例えば、周囲温度)で、適当なハロゲン化剤(例えば、N−ブロモスクシンイミド)を適当な時間(例えば、5分)にわたり少しずつ添加する。その溶液を適当な温度(例えば、周囲温度)で適当な時間(例えば、25〜35分)撹拌する。次に反応混合物を水で洗浄し、有機相を例えば疎水性フリットに通すことで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた固体を適当な乾燥溶媒(例えば、乾燥メタノール)に溶解し、適当なアルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液)を適当な温度(例えば、周囲温度)で不活性雰囲気(例えば、窒素雰囲気)下に添加する。その反応混合物を適当な温度(例えば、60〜70℃)で、冷却器を取り付けて、適当な時間(例えば、12〜18時間)加熱する。その後反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮する。次に、残留物を適当な溶媒(例えば、酢酸エチル)にとり、適当な水性媒体(例えば、飽和塩化アンモニウム水溶液)に注入する。有機層を分離し、さらに水で洗い、(例えば、硫酸マグネシウムで)乾燥し、濾過してから減圧下で濃縮する。この物質を適当な乾燥溶媒(例えば、乾燥メタノール)に溶解した溶液に、適当な温度(例えば、周囲温度)で、適当な酸(例えば、トリフルオロ酢酸)を加える。その反応混合物を適当な時間(例えば、25〜35時間)撹拌し、減圧下で濃縮すると、式(V)の化合物が得られる。
式(VII)の化合物は、式(VIII)の化合物:
Figure 2011530562
[式中、Rは式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、Pは式(VII)の化合物について先に定義したとおりであり、Qはハロゲン原子、例えば臭素原子である]
をアルコキシドアニオン(例えば、メトキシドアニオン)と反応させることにより、製造することができる。
例えば、適当な溶媒(例えば、メタノール)に溶解した式(VIII)の化合物の溶液を、適当な溶媒(例えば、メタノール)に溶解した適当なアルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド)の溶液と共に、適当な時間(例えば、4〜5時間)加熱還流する。その反応混合物を減圧下で濃縮し、適当な有機溶媒(例えば、酢酸エチル)と適当な水性媒体(例えば、飽和塩化アンモニウム水溶液)とに分配する。有機相を分離し、例えば食塩水で洗浄し、例えば疎水性フリットに通すことにより乾燥する。その後、減圧下で溶媒を除去すると、式(VII)の化合物が得られる。
式(VIII)の化合物は、式(IX)の化合物を適当なハロゲン化剤(例えば、N−ブロモスクシンイミド)と反応させることにより、製造することができる。
例えば、式(IX)の化合物を適当な溶媒(例えば、クロロホルム)に溶解し、適当な温度(例えば、0〜0.5℃)に冷却する。この溶液に適当なハロゲン化剤(例えば、N−ブロモスクシンイミド)を加え、その間温度を約3℃以下に保持する。その溶液を適当な温度(例えば、2〜3℃)で適当な時間(例えば、30〜45分)撹拌し、次に適当な温度(例えば、周囲温度)へと温めて適当な時間(例えば、5〜7時間)撹拌する。その後反応混合物を水で洗い、有機相を水相から分離して、例えば疎水性フリットを用いて乾燥する。その後有機溶媒を除去し、粗生成物を例えばクロマトグラフィーで精製すると、式(VIII)の化合物が得られる。
がC1〜6アルコキシである式(IX)の化合物は、式(X)の化合物:
Figure 2011530562
[式中、Pは式(VII)の化合物について先に定義したとおりであり、Tは適当な脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素原子又はフッ素原子である]
を、式(XIII)の化合物:
Figure 2011530562
[式中、RはC1〜6アルコキシであり、Mは適当なアルカリ金属配位子、例えばナトリウムである]
を式(XIIIS)の溶媒:
Figure 2011530562
[式中、式(XIII)の化合物のR基は、式(XIIIS)の溶媒のR基と同じである]
中に溶解した溶液と反応させることにより、製造することができる。
例えば、ナトリウムt−ブトキシドのような式(XIII)の化合物を式(XIIIS)の溶媒に加える。その混合物を均質になるまで撹拌してから、式(X)の化合物を添加する。反応混合物を適当な温度(例えば、100℃)で適当な時間(例えば、12〜18時間)加熱する。溶媒を減圧下であらかた除き、適当な溶媒(例えば、ジエチルエーテル)と水とに分配する。有機相を分離し、水相をさらなる溶媒で再抽出する。その後有機相を分離し、一緒に合わせて、適当な乾燥剤(例えば、無水硫酸マグネシウム)を用いて乾燥する。乾燥剤を濾過により取り出し、溶媒を減圧下で生成物から分離すると、RがC1〜6アルコキシである式(IX)の化合物が得られる。
がC1〜6アルキルアミノである式(IX)の化合物は、式(X)の化合物と式(XIV)の化合物:
Figure 2011530562
[式中、RはC1〜6アルキルアミノである]
を反応させることにより、製造することができる。
例えば、式(XIV)の化合物を、適当な乾燥溶媒(例えば、乾燥エチレングリコール)中に溶解した式(X)の化合物の溶液に、適当な温度(例えば、周囲温度)で適当な不活性雰囲気(例えば、窒素雰囲気)下に添加する。その反応混合物を適当な温度(例えば、110〜130℃)で適当な時間(例えば、12〜18時間)加熱する。次にその反応を適当な温度(例えば、周囲温度)へと冷却し、適当な溶媒(例えば、酢酸エチル)で希釈して、水で洗浄する。有機層を適当な乾燥剤(例えば、無水硫酸マグネシウム)で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、RがC1〜6アルキルアミノである式(IX)の化合物が得られる。
式(X)の化合物は、式(XI)の化合物:
Figure 2011530562
[式中、Pは式(VII)の化合物について先に定義したとおりであり、Tは式(X)の化合物について先に定義したとおりであり、Vは適当な脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素原子である]
をアンモニアのアルコール溶液(例えば、アンモニアのイソプロピルアルコール溶液)と反応させることにより、製造することができる。
例えば、式(XI)の化合物をアンモニアのアルコール溶液(例えば、アンモニアの2Mイソプロピルアルコール溶液)と適当な温度(例えば、50〜60℃)で適当な時間(例えば、5〜6時間)加熱する。次に、その反応混合物を適当な温度(例えば、周囲温度)で適当な時間(例えば、12〜18時間)放置する。さらなる量のアンモニアのアルコール溶液(例えば、アンモニアの2Mイソプロピルアルコール溶液)を加えて、生じたケークを砕き、その反応混合物を反応が完了するまでさらなる時間(例えば、8〜10時間)加熱する。反応混合物に水を添加し、固体を濾過して除き、適当な洗浄媒体(例えば、イソプロピルアルコールと水の混合溶媒)で洗浄し、その後(例えば、吸引しながら空気乾燥することにより)乾燥すると、式(X)の化合物の1度目の回収物が得られる。濾液をさらなる時間(例えば、12〜18時間)放置し、生じた式(X)の化合物の2度目の回収物を濾過により分離して、乾燥する。
式(X)の化合物はまた、式(XII)の化合物:
Figure 2011530562
[式中、Tは式(X)の化合物について先に定義したとおりであり、Vは式(XI)の化合物について先に定義したとおりである]
を式(XV)の化合物:
Figure 2011530562
[式中、Pは保護基Pの適当な前駆体、例えば3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル基である]
と反応させ、続いてアンモニアのアルコール溶液(例えば、アンモニアのイソプロピルアルコール溶液)と反応させることにより、製造することもできる。
例えば、p−トルエンスルホン酸一水和物を、適当な乾燥溶媒(例えば、乾燥酢酸エチル)中に溶解した式(XII)の化合物の溶液に添加する。その反応混合物を適当な温度(例えば、50〜60℃)に加熱して、式(XV)の化合物を添加する。その反応を適当な温度(例えば、50〜60℃)で適当な時間(例えば、1〜2時間)撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去する。アンモニアのアルコール溶液(例えば、アンモニアの2Mイソプロピルアルコール溶液)中に生じた固体の懸濁物を、適当な不活性雰囲気(例えば、窒素雰囲気)下に適当な温度(例えば、60〜70℃)で適当な時間(4〜5時間)、濃縮器を取り付けて加熱する。その反応混合物を水の中に入れて適当な時間(例えば、12〜18時間)冷やす。生じた沈殿物を濾過により分離して乾燥すると、式(X)の化合物が得られる。
式(X)の化合物はまた、式(XIA)の化合物:
Figure 2011530562
[式中、Tはフッ素原子である]
を適当な保護剤(例えば、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミドのようなシリル化剤)と反応させ、続いて保護した式(XIA)の化合物を、式(XVE)の化合物:
Figure 2011530562
[式中、Pは保護基Pの適当な前駆体、例えば3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル基であり、Eはアシルオキシ基、例えばアセテート基である]
と反応させることにより、製造することもできる。
例えば、適当な保護剤、例えばN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミドを、適当な無水溶媒(例えば、無水アセトニトリル)中に調製した式(XIA)の化合物の懸濁液に撹拌しながら添加し、生じた混合物を適当な時間(例えば、1〜3時間)加熱還流し、その温度に維持する。次に、その反応混合物を適当な温度(例えば、0〜5℃)に冷却する。その後、適当な無水溶媒(例えば、無水アセトニトリル)中に溶解した式(XVE)の化合物の溶液を滴下漏斗を介して徐々に加え、続いてルイス酸(例えば、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル)を滴下漏斗を介して滴下する。その反応温度を適当な温度(例えば、8〜12℃)まで昇温させ、撹拌を適当な時間(例えば、1〜2時間)維持する。その混合物に1M炭酸ナトリウムを加えて反応を停止させる。有機層を撹拌しながら0℃に冷却する。沈殿した固体を例えば濾過により回収して、乾燥する。
式(XI)の化合物は、式(XII)の化合物を式(XV)の化合物と反応させることにより、製造することができる。
例えば、式(XII)の化合物に適当な有機溶媒(例えば、酢酸エチル)を加え、続いてp−トルエンスルホン酸を加える。その混合物を適当な温度(例えば、50〜60℃)に加熱してから、式(XV)の化合物を加える。その後反応混合物を適当な温度(例えば、50〜60℃)で適当な時間(例えば、4〜5時間)加熱する。溶媒を減圧下で反応混合物から除去すると、式(XI)の化合物が得られる。
略語
以下のリストは、本明細書中で用いるいくつかの略語の定義を提供する。当然のことながら、このリストは網羅的なものではないが、当業者であれば、以下で定義されていない略語の意味が容易に明らかであろう。
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtO ジエチルエーテル
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
ISCO Companion 自動フラッシュクロマトグラフィー装置、UV吸収による画分の解析、Presearch Limited(Basingstoke,Hants.,RG24 8PZ,UK)から入手可能
MDAP HPLC 逆相HPLC、C18カラム、2溶媒系グラジエント、エレクトロスプレー質量分析による画分の解析
SPE 固相抽出
MeOH メタノール
mins 分
Stripped(ストリッピング)減圧下での溶媒の除去
TFA トリフルオロ酢酸
iPr イソプロピル
t−Bu tert−ブチル
Ms メシル
Ac アセチル
n−Bu n−ブチル
Ph フェニル
rt 室温
上記の合成方法をスキーム1にまとめて示す。
(スキーム1)
Figure 2011530562
スキーム1の各合成工程の一般的な反応条件を以下に示す:
A ジヒドロピラン/p−トルエンスルホン酸、例えば50℃で3〜6時間;
A1 ジヒドロピラン/p−トルエンスルホン酸、例えば50℃で1時間、次にアンモニア/iPrOH、例えば60℃で4時間、その後水を添加、12〜18時間かけて周囲温度に冷却;
A2 MeCN中のBSA、還流、0℃に冷却、次にMeCN中のTHPアセテート、10℃に加温、その後NaHCO(水性);
B アンモニア/iPrOH、例えば50℃で5時間、次に周囲温度で12〜18時間、
その後50℃で9時間;
C Z=NH、R=C1〜6アルキルの場合:RNH/エチレングリコール、
例えば120℃で12〜18時間;
Z=O、R=C1〜6アルキルの場合:RONa/BuOH/ジメトキシエタン、
例えば93〜110℃で12〜18時間;
C1 CHCl中のNBS、例えば0〜5℃で30分、次に周囲温度で0.5〜1時間、次に例えばNaOMe/メタノール、N/60〜70℃/12〜18時間、その後TFA/MeOH、例えば周囲温度で18〜65時間;
D CHCl中のNBS、例えば0〜5℃で30分、その後周囲温度で36〜48時間;
E NaOMe/MeOH、例えば4〜6時間還流;
F TFA/MeOH、例えば周囲温度で18〜65時間;
G KCO/DMF、50℃で1〜1.5時間、次に(VI)を添加、40分撹拌、その後(IV)/EtNを添加、周囲温度で18時間;
G1 KCO/DMF、N下に50℃で30分、次に周囲温度、(VI)を添加、20時間撹拌;
G2 N,N−ジイソプロピルエチルアミンを含むDMF中の溶液、次に50℃で48時間、その後さらに(IV)を添加、さらに50℃で48時間;
H HCl/メタノール、その後周囲温度で18時間。
式(IV)、(VI)、(VI)、(XIA)、(XII)、(XIII)、(XIV)及び(XV)の化合物は、文献から知られているか、又は例えば英国Sigma−Aldrich社から販売されているか、又は公知の方法、例えばJ. March, 「Advanced Organic Chemistry」第6版 (2007), WileyBlackwell、もしくは「Comprehensive Organic Synthesis」(Trost B.M. and Fleming I., (編), Pergamon Press, 1991)(各文献が上記方法に関係する場合は、それぞれを参照により本明細書に組み入れる)のような合成法の標準的教科書に開示される方法と同様にして製造することができる。
本明細書に記載する合成経路で利用できる他の保護基の例、並びにそれらの除去手段は、T. W. Greene 「Protective Groups in Organic Synthesis」第4版, J. Wiley and Sons, 2006(その文献がそうした手段に関係する場合は、それを参照により本明細書に組み入れる)に見い出すことができる。
上記の反応又はプロセスのいずれにおいても、従来の加熱及び冷却方法を利用することができ、例えば、それぞれ、温度調節オイルバス又は温度調節ホットブロック、及び氷/食塩バス又はドライアイス/アセトンバスが用いられる。従来の分離・単離方法を使用することができ、例えば、水性もしくは非水性溶媒からの抽出、又はかかる溶媒への抽出が用いられる。有機溶媒、溶液又は抽出物の従来の乾燥方法を利用することができ、例えば、無水硫酸マグネシウムもしくは無水硫酸ナトリウムと共に振とうするか、又は疎水性フリットを通過させる方法が用いられる。従来の精製方法を必要に応じて用いることができ、例えば、結晶化及びクロマトグラフィー、例えばシリカクロマトグラフィー又は逆相クロマトグラフィーが用いられる。結晶化は慣用の溶媒、例えば酢酸エチル、メタノール、エタノール、ブタノール、又はそれらの水性混合物を用いて行われる。当然ながら、具体的な反応時間及び温度は通常、反応モニタリング法、例えば薄層クロマトグラフィー及びLC−MSにより確定することができる。
適切な場合には、本発明の化合物の個々の異性体は、ジアステレオ異性体誘導体の分別結晶又はキラル高速液体クロマトグラフィー(キラルHPLC)のような従来の手法を用いて個々の異性体として製造することができる。
化合物の絶対立体化学は、X線結晶学のような従来の方法を用いて決定することができる。
本発明の態様は、以下の実施例を参照することにより説明されるが、こうした実施例によって限定されることはない。
一般的な実験の詳細
化合物は、Advanced Chemistry Developments社(Toronto,Ontario,M5H2L3,Canada)から得られるACD/Name PRO6.02化合物命名ソフトウェアを用いて命名した。
本明細書に記載するLCMSシステムA〜Dの実験詳細は以下のとおりである:
システムA
カラム:内径50mm×2.1mm、1.7μm Acquity UPLC BEH C18
流量: 1mL/分
温度: 40℃
UV検出域: 210〜350nm
質量スペクトル: 交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録
溶媒: A: 水中の0.1%(v/v)ギ酸
B: アセトニトリル中の0.1%(v/v)ギ酸
グラジエント: 時間(分) A% B%
0 97 3
1.5 0 100
1.9 0 100
2.0 97 3
システムB
カラム: 内径30mm×4.6mm、3.5μmSunfireC18カラム
流量: 3mL/分
温度: 30℃
UV検出域: 210〜350nm
質量スペクトル: 交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録
溶媒: A: 0.1%(v/v)ギ酸水溶液
B: 0.1%(v/v)ギ酸アセトニトリル溶液
グラジエント: 時間(分) A% B%
0 97 3
0.1 97 3
4.2 0 100
4.8 0 100
4.9 97 3
5.0 97 3
システムC
カラム: 内径50mm×2.1mm、1.7μm Acquity UPLC BEH C18
流量: 1mL/分
温度: 40℃
UV検出域: 210〜350nm
質量スペクトル: 交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録
溶媒: A: アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水溶液
B: アセトニトリル
グラジエント: 時間(分) A% B%
0 99 1
1.5 3 97
1.9 3 97
2.0 0 100
システムD
カラム: 内径50mm×4.6mm、3.5μm XBridge C18カラム
流量: 3mL/分
温度: 30℃
UV検出域: 210〜350nm
質量スペクトル: 交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録
溶媒: A: アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水溶液
B: アセトニトリル
グラジエント: 時間(分) A% B%
0 99 1
0.1 99 1
4.0 3 97
5.0 3 97
システムE
カラム: 30mm×4.6mm ID、3.5μm Sunfire C18カラム
流量: 3mL/分
温度: 30℃
UV検出域: 210〜350nm
質量スペクトル: 交互スキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いる質量分光計で記録
溶媒: A:0.1%v/vトリフルオル酢酸/水溶液
B:0.1%v/vトリフルオル酢酸/アセトニトリル溶液
グラジエント: 時間(分) A% B%
0 97 3
0.1 97 3
4.2 0 100
4.8 0 100
4.9 97 3
5.0 97 3
クロマトグラフ精製は通常シリカゲルのプレパックカートリッジを用いて行った。Flashmaster IIは、Argonaut Technologies社から入手できる自動マルチユーザーフラッシュクロマトグラフィーシステムであり、使い捨ての順相SPE(Solid Phase Extraction:固相抽出)カートリッジ(2g〜100g)を利用する。グラジエント法を実施可能にするために4成分オンライン溶媒混合が装備される。溶媒、流量、グラジエントプロファイル及び回収条件を管理する多機能オープンアクセスソフトウェアを用いて、サンプルをキュー(queue)に入れる。このシステムはKnauer可変波長UV検出器及び2個のGilson FC204フラクションコレクタを備えており、自動化されたピークカット、回収及び追跡(トラッキング)が可能である。
窒素流を用いる溶媒の除去は、Radleys Discovery Technologies社(Saffron Walden,Essex,CB11 3AZ,UK)から入手できるGreenHouse Blowdownシステムで30〜40℃にて実施した。
H NMRスペクトルは、Bruker DPX400又はBruker Avance DRX又はVarian Unity400スペクトロメータ(すべて400MHzで運転)を用いてCDCl中もしくはDMSO−d中で記録した。用いた内部標準はテトラメチルシラン又は残留プロトン化溶媒(CDClでは7.25ppm、又はDMSO−dでは2.50ppm)とした。
質量分析−自動分取(mass directed autopreparative)(MPAP)HPLCは以下に示す条件下で行った。UV検出は波長210nm〜350nmからの平均シグナルであり、質量スペクトルは交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いる質量分析計で記録した。
方法A
方法Aは、XBridge C18カラム(一般に内径150mm×19mm、充填粒子径5μm)で周囲温度にて実施した。以下の溶媒を用いた:
A=アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水溶液
B=アセトニトリル。
方法B
方法Bは、Atlantis C18カラム(一般に内径100mm×30mm、充填粒子径5μm)で周囲温度にて実施した。以下の溶媒を用いた:
A=0.1%(v/v)ギ酸水溶液
B=0.1%(v/v)ギ酸アセトニトリル溶液。
実施例
中間体1:2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン
Figure 2011530562
2,6−ジクロロプリン(25.0g)(例えば英国Aldrich社から入手可能)に酢酸エチル(260ml)を加え、続いてp−トルエンスルホン酸(0.253g)を加えた。その混合物を50℃に加熱してから、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(16.8g)を加えた。その後反応混合物を50℃で4時間加熱した。反応混合物を真空蒸発させると、標題化合物が黄色の固体(36.9g)として得られた。
1H NMR (CDCl3): 8.35 (1H, s), 5.77 (1H, dd), 4.20 (1H, m), 3.79 (1H, m), 2.20-1.65 (6H, m)。
中間体2:2−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(36.9g)をイソプロパノール(250ml)中の2Mアンモニアと共に50℃で5時間加熱した。周囲温度で一晩放置した後、追加量のイソプロパノール(100ml)中の2Mアンモニアを加え、生じたケークを砕き、その反応混合物を反応が完了するまでさらに9時間加熱した。その反応混合物に水(70ml)を加えて黄色の固体を濾過した。その固体をイソプロピルアルコール:水(5:1(v/v)、60ml)で洗い、吸引しながら空気乾燥して1度目の回収物を得た。濾液を一晩放置した後で再濾過して沈殿物を分離し、両方の固体を真空乾燥した。1度目の回収物は純粋であったが、2度目の回収物はごくわずかな不純物を示した(分離された幅広シグナル3.5ppmが1度目の回収物には見られなかった)ことを除いて、他の点では同一であった。1度目の固体回収物(28.4g)、2度目の固体回収物(3.42g)。
1H NMR (CDCl3): 8.01 (1H, s), 5.98 (2H, 幅広s), 5.70 (1H, dd), 4.16 (1H, m), 3.78 (1H, m), 2.15-1.60 (6H, オーバーラップm)。
中間体2(別法):2−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
2,6−ジクロロプリン(25g)(例えば英国Aldrich社から入手可能)を乾燥酢酸エチル(200ml)に溶解した溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物(235mg)を加えた。その反応を50℃に加熱し、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(18.1ml)を一度に加えた。その反応を50℃で1時間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。これにより黄色の固体が得られた。この固体(約36g)をイソプロパノール(460ml)中の2.0Mアンモニアに懸濁し、冷却器を取り付けて窒素下に60℃で4時間加熱した。その反応混合物を水(50ml)に注ぎ、一晩冷却した。沈殿物を濾過し、ロータリーエバポレータ(60℃)で30分乾燥したところ、標題化合物が灰白色の固体31g(93%、2段階)として得られた。
MS計算値(C1012ClNO)=254,256
MS実測値(エレクトロスプレー):(M)=254,256(3:1)
1H NMR ((CD3)2SO): δ8.43 (1H, s), 7.82 (2H, s), 5.55 (1H, dd), 4.00 (1H, m), 3.69 (1H, m),2.21 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.56 (2H, m)。
中間体3:2−(ブチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
ブタン−1−オール(76ml)にナトリウムtert−ブトキシド(15.2g)を少しずつ加えた(注:反応混合物が温かくなる)。上記の混合物を均質になるまで(約15分)撹拌してから、生じた淡黄色の溶液に2−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(10.0g)を加えた。その反応混合物を100℃で一晩加熱した。次に反応混合物のストリッピングを行って可能な限り多くのブタン−1−オールを除き、その後ジエチルエーテルと水とに分配した。ジエチルエーテル相を分離し、水相をジエチルエーテルでさらに抽出した。有機層を一緒にして硫酸マグネシウム(無水)で乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過し、濾液をストリッピングして褐色の粘性オイルを得、これをトルエンと共沸させ(3回)、高真空下に一晩置き、ジクロロメタンを用いて新しいフラスコに移し、ストリッピングを行って高真空下に置くと、標題化合物が褐色のガラス体(9.45g)として得られた。
1H NMR (CDCl3): 7.85 (1H, s), 5.92 (2H, 幅広s), 5.64 (1H, d), 4.32 (2H, t), 4.14 (1H, m), 3.75 (1H, m), 2.10-1.95 (3H, オーバーラップm), 1.81-1.58 (5H, オーバーラップm), 1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t)。
中間体4:8−ブロモ−2−(ブチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(9.45g)をクロロホルム(50ml)に溶解して、0℃(氷浴)に冷却した。この溶液に、温度を3℃以下に保ちながら、N−ブロモスクシンイミド(6.07g)を少しずつ加えた。これにより暗緑色の溶液が得られ、この溶液を2.5℃で30分撹拌してから室温へと温め、その後6時間撹拌した。その反応混合物を水(100ml、2回)で洗った。疎水性フリットを用いて有機相を乾燥/分離し、蒸発させて暗褐色のガム状物質を得た。これをシリカクロマトグラフィー(120g)(ISCO)にかけて0〜50%酢酸エチル:シクロヘキサンのグラジエント溶出を用いて精製すると、標題化合物が淡黄色の固体(8.37g)として得られた。
1H NMR (CDCl3): 5.61 (1H, dd), 5.49 (2H, 幅広s), 4.32 (2H, m), 4.17 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.04 (1H, m), 2.11 (1H, 幅広d), 1.89-1.45 (6H, オーバーラップm), 1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t)。
中間体5:2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
8−ブロモ−2−(ブチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(8.37g)をメタノール(14.4ml)中の25%ナトリウムメトキシド及びメタノール(65ml)と共に4.5時間加熱還流した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液とに分配した。有機相を分離し、酢酸エチルへの抽出を繰り返した。有機相を一緒にして食塩水(2回)で洗った。水相を分離した後に有機相を疎水性フリットに通し、蒸発させて薄褐色のガム状物質を得た。これを高真空下に置いて泡状物質(7.52g)を得、この泡状物質を周囲圧力でつぶしてガム状物質(7.34g)とした。この物質を一晩固化させると、標題化合物が黄色の無定形固体として得られた。
MS計算値(C1523=321
MS実測値(エレクトロスプレー):(M+H)=322
1H NMR (CDCl3): 5.50 (1H, dd), 5.17 (2H, 幅広s), 4.29 (2H, t), 4.12 (3H, s及び1H, m), 3.70 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.82-1.63 (6H, オーバーラップm), 1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t)。
中間体6:2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(7.34g)をメタノール(100ml)に溶解した溶液にトリフルオロ酢酸(10ml)を加えた。その混合物を週末にかけて周囲温度で撹拌して懸濁液を得た。この反応混合物を少量(濃厚スラリー)になるまで濃縮し、その後酢酸エチル(50ml)で希釈した。生じたスラリーを濾過し、濾液が無色になるまで少量の酢酸エチルで洗った。残存する固体を空気乾燥し、次いで真空乾燥すると、標題化合物が白色固体(6.20g)として得られた。先に得られた濾液を濃縮してスラリーを得、これを少量の酢酸エチル(10ml)で希釈し、その後上記のように濾過して乾燥した。この2度目の回収物は白色固体(0.276g)として単離された。両方の回収物はNMRにより同一であった。
MS計算値(C1015=237
MS実測値(エレクトロスプレー):(M+H)=238
1H NMR (CD3OD): 4.47 (2H, t), 4.15 (3H, s), 1.80 (2H, m), 1.50 (2H, m), 0.99 (3H, t) (交換可能なNH2、NH及びCOOHプロトンは観測されない)。
中間体7:N −ブチル−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン
Figure 2011530562
2−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(10g)を乾燥エチレングリコール(50ml)中に室温で窒素下に溶解した溶液にn−ブチルアミン(16ml)を一度に加えた。その反応を120℃で一晩加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、酢酸エチル(150ml)で希釈して水(2×50ml)で洗った。有機層をMgSOで乾燥し、濾過して真空濃縮した。これにより標題化合物が緑色の粘性オイル(10.2g)として得られ、このオイルをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
MS計算値(C1422O)=290
MS実測値(エレクトロスプレー):(M+H)=291
1H NMR ((CD3)2SO): δ 7.8 (1H, s), 6.6 (2H, s), 6.2 (1H, t), 5.4 (1H, dd), 4.0 (1H, m), 3.6(1H, m), 3.2 (2H, m), 2.2 (1H, m), 1.9 (1H, m), 1.8 (1H, m), 1.7 (1H, m), 1.5 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.3 (2H, m), 0.9 (3H, t)。
中間体8:N −ブチル−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2011530562
粗製のN−ブチル−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン(約10.2g)を乾燥クロロホルム(100ml)に室温で溶解した溶液にN−ブロモスクシンイミド(6.3g)を小分けして5分かけて加えた。黒ずんだ溶液を室温で30分撹拌した。その反応混合物を水(20ml)で洗った。有機相を疎水性フリットに通して真空濃縮した。これによりベージュ色の固体が得られ、その固体を乾燥メタノール(100ml)に溶解し、室温で窒素下にナトリウムメトキシド溶液(25wt%メタノール溶液、24ml)を一度に加えた。この反応混合物を、冷却器を取り付けて、65℃で一晩加熱した。その反応混合物を冷却してから真空濃縮した。生じたオレンジ色の残留物を酢酸エチル(150ml)に取り上げ、飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)に注ぎ入れた。有機層を分離し、水(50ml)でさらに洗った。その有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。この物質を乾燥メタノール(70ml)に室温で取り上げ、トリフルオロ酢酸(7ml)を一度に加えた。その反応混合物を30時間撹拌し、真空濃縮して暗褐色の固体を得た。これをジエチルエーテル(20ml)に取り上げてトリチュレートした。その固体を濾過して、標題化合物をベージュ色の固体(3.3g、35%、4段階)として得た。
MS計算値(C1016O)=236
MS実測値(エレクトロスプレー):(M+H)=237
1H NMR ((CD3)2SO): δ 13.3-12.3 (1H, broad m), 8.6-7.3 (2H, m), 4.05 (3H, s), 3.28 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.33 (2H, m), 0.89 (3H, t) (残りの交換可能なプロトンは不明瞭)。
中間体9:2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
方法A
ナトリウムt−ブトキシド(48.5g、505mmol)を(S)−2−ペンタノール(例えばドイツJulich Chiral Solutions社から入手可能)(185ml)に室温で少しずつ添加して、均質になるまで撹拌した(注:反応は発熱的である)。2−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(32g、126mmol)を加え、反応混合物を70℃で72時間加熱した。その反応を室温へと冷却し、酢酸エチル(500ml)と水(500ml)とに分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(100ml)で洗い、乾燥し(MgSO)、濾過して蒸発させた。残留物をエーテルでトリチュレートし、固形物質を濾過した。その沈殿物を再度エーテルで洗い、濾液を一緒にして蒸発させた。この粗製物質(約30g)をDMSO:メタノール(1:1)に溶解し、逆相(C18)カラム(330g)のクロマトグラフィーにかけ、25〜65%アセトニトリル(+0.1%TFA)−水(+0.1%TFA)のグラジエントを8カラムボリュームにわたって用いて精製した。画分をすぐに飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。適切な画分を一緒にして、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機相を疎水性フリットに通して乾燥し、濾過して蒸発させると、標題化合物が淡いクリーム色の泡状物質(14.97g)として得られた。
LCMS(システムB):tRET=2.21分;MH306。
方法B
ナトリウムt−ブトキシド(206g、2.144mol)を2L丸底フラスコ中の(S)−2−ペンタノール(例えばドイツJulich Chiral Solutions社から入手可能)(720ml、6.58mol)に加えた。全てのナトリウムt−ブトキシドが溶解するまで、その混合物を50℃で撹拌した。次に、2−フルオロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(130g、548mmol)を小分けして5分かけて加えた。3時間後、LCMS分析が出発物質の完全な消失を示したので、その混合物を氷/水(3L)に注いでメチルt−ブチルエーテルで抽出した。その結果エマルションが形成され、この混合物をセライトに通して濾過し、有機相を分離した。水相を固体NaClで処理してから再度メチルt−ブチルエーテルで抽出した。有機抽出物を一緒にして食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その後蒸発させると、標題化合物が薄褐色のガム状物質(158.59g)として得られた。
LCMS(システムD):tRET=2.65分;MH306。
中間体10:8−ブロモ−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
N−ブロモスクシンイミド(12.16g、68.3mmol)を、クロロホルム(80ml)に溶解した2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(14.9g、48.8mmol)の溶液に、撹拌しながら<5℃で窒素雰囲気下に少しずつ5分かけて加えた。その反応混合物を<5℃で5時間撹拌してから、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(80ml)、次に水(80ml)で洗った。泡状物質をDCM(50ml)に溶解して、水(50ml)、次に食塩水(50ml)で洗った。水相を一緒にしてDCM(50ml)で洗った。有機相を一緒にして疎水性フリットにより乾燥し、溶媒を真空下で除去すると、標題化合物がオレンジ色の泡状物質(18.5g)として得られた。
LCMS(システムD):tRET=3.06分;MH384/386。
中間体11:2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−8−(メチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
8−ブロモ−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(7.1g、18.48mmol)を無水メタノール(70ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド(25%)をメタノール(8ml)に溶解した溶液を窒素雰囲気下で滴下した。その溶液を窒素雰囲気下に90℃で4時間加熱還流した。追加のナトリウムメトキシドのメタノール溶液(25%溶液、3ml)を加え、その反応を60℃でさらに16時間撹拌した。追加のナトリウムメトキシドのメタノール溶液(25%溶液、5ml)を加え、その反応を90℃でさらに7時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗製の生成物をEtOAc(75ml)と飽和塩化アンモニウム溶液(75ml)とに分配した。有機層を食塩水(75ml)で洗った。溶媒をロータリーエバポレーターで除去すると、標題化合物が薄いオレンジ色の泡状物質(6g)として得られた。
LCMS(システムD):tRET=3.08分;MH336。
中間体12:2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミントリフルオロ酢酸塩
Figure 2011530562
2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−8−(メチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(6g、17.89mmol)をメタノール(50ml)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(20.67ml、268mmol)を滴下で加え、この混合物を20℃で72時間窒素の雰囲気下で撹拌した。その溶媒を真空で除去し、その得られた固形物を酢酸エチルで洗浄し、濾過した。この濾液をストリッピングし、その残留物を酢酸エチルで洗浄した。その合わせた固体残留物をその真空オーブン中で2時間乾燥させて、この表題化合物を白から外れた色の固形物(5.3g)として得た。
LCMS(装置C):tRET=0.76min;MH252。
中間体13:9−(2−ブロモエチル)−2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
混合物2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミントリフルオロアセタート(0.52g、1.480mmol)+炭酸カリウム(0.511g、3.70mmol)/DMF(10ml)を窒素下の50℃で1時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、1,2−ジブロモエタン(0.128ml、1.480mmol)を加え、この混合物を50℃で16時間加熱した。この混合物をこのあと室温まで冷却させ、水(120ml)で希釈し、DCM(2×25ml)で抽出した。その有機抽出物を合わせ、疎水フリットに通し、乾固まで蒸発させて、白から外れた色の固形物を得た。この粗製の物質をDCM+メタノールの混合物に溶解させ、Flashmaster装置(50gカートリッジ)を用いる0→100%酢酸エチル/ジクロロメタン勾配(30min)でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その生成物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、この表題化合物を白色の固形物(0.34g)として得た。
LCMS(装置B):tRET=2.29min;MH344/346。
中間体14:9−(2−ブロモエチル)−N −ブチル−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン
Figure 2011530562
混合物N−ブチル−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミントリフルオロアセタート(4g、11.4mmole)+炭酸カリウム(4.73g、34.3mmol)/DMF(20ml)を室温で2時間撹拌した。1,2−ジブロモエタン(8.6g、45.7mmol)を加え、この混合物を16時間撹拌し、濾過し、蒸発させた。その残留物を酢酸エチル(200ml)に溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、この表題化合物(2g)を得た。
1H NMR (CD3OD): 4.28 (2H, t), 4.11 (3H, s), 3.76 (2H, t), 3.34 (2H, t), 1.58 (2H, m), 1.40 (2H, m) and 0.96 (3H, t)。
中間体15:2−(ブチルオキシ)−9−(3−クロロプロピル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミントリフルオロアセタート(4.7g、13.38mmol)+炭酸カリウム(4.62g、33.4mmol)/乾燥DMF(50ml)を50℃(窒素下)で75分間撹拌・加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、そのあと0℃まで冷却させ、1−ブロモ−3−クロロプロパン(2.106g、13.38mmol)を加えた。この混合物を0〜10℃でおよそ5時間撹拌し、そのあと室温まで昇温させ、さらにおよそ40時間撹拌した(この時点でLCMSにより所望生成物およそ70%が示された)。この混合物を沈降させ、その上澄みをピペット取り出しし、その溶媒を高真空ポンプを用いるロータリーエバポレーターで約23℃で蒸発させた。この合わせた残留物にクロロホルム及び水を加え、疎水フリットを用いてその各相を分離させた。その水性層をさらなる分のクロロホルムで再抽出し、その合わせたクロロホルム抽出物を23℃の高真空で蒸発させて、黄色の固形物(2.798g)を得た。この粗製の物質を、2つの同じような調製から得られた(0.56g及び0.995g)同じ物質と合わせ、溶離液として2:1酢酸エチル/クロロホルムを用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、この表題化合物を白から外れた色の固形物(3.011g)として得た。
LCMS(装置D):tRET=2.79min;MH314/316。
中間体16:2−(ブチルオキシ)−9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミントリフルオロアセタート(2g、5.69mmol)及び炭酸カリウム(1.967g、14.23mmol)をDMF(20ml)に懸濁させ、窒素下で、50℃に30分間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、そして1−ブロモ−4−クロロブタン(0.656ml、5.69mmol)を加えて撹拌を室温で20時間続けた。その溶媒を減圧下で蒸発させてその残留物をDCM(40ml)と水(40ml)とに分配させた。その各層を疎水フリットを用いて分離させ、その水性層をDCM(10ml)で洗浄した。その合わせた有機抽出物を真空で濃縮して粗製の物質を得、これをシクロヘキサン:酢酸エチル0→100%勾配(30min)で溶離するそのFlashmaster(70gカートリッジ)を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製した。その生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、この表題化合物を白色の固形物(1.4g)として得た。
LCMS(装置D):tRET=2.92min;MH=328/330。
中間体17:2−(ブチルオキシ)−9−(5−クロロペンチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミントリフルオロアセタート(2g、5.69mmol)及び炭酸カリウム(1.967g、14.23mmol)をDMF(20ml)に懸濁させ、窒素下で、50℃に1時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、そして1−ブロモ−5−クロロペンタン(0.75ml、5.69mmol)を加えて撹拌を室温で18時間続けた。この反応混合物をDCM(40ml)と水(40ml)とに分配させ、その各層を疎水フリットを用いて分離させた。その水性層をもう一度DCM(10ml)で抽出し、その合わせた有機物を飽和塩化リチウム溶液で洗浄し、分離させ(疎水フリット)、真空で濃縮して、この表題化合物を黄色の油状物(1.946g)として得た。
LCMS(装置B):tRET=2.58min;MH=342/344。
中間体18:2−(ブチルオキシ)−9−(5−クロロヘキシル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
溶液2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミントリフルオロ酢酸塩(3g、8.54mmol)/DMF(30ml)に炭酸カリウム(2.95g、21.35mmol)を加え、この混合物を60℃で1時間窒素の雰囲気下で撹拌した。この混合物をこのあと室温まで冷却させ、1−ブロモ−6−クロロヘキサン(1.27ml、8.54mmol)を加え、この反応物を50℃に加熱し、一晩窒素の雰囲気下で撹拌した。この反応混合物を水(約50ml)で希釈し、酢酸エチル(2×70ml)で抽出した。その合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO)、濾過し、その濾液を濃縮して、オレンジ色の油状物(約3.5g)を得た。この物質をジクロロメタンに溶解させ、0→100%酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(60min)を用いるFlashmaster II(70gアミノプロピルカートリッジ)で精製した。その適切なフラクションを合わせ、真空で蒸発させて、この表題化合物を黄色の油状物として得たが、これは淡黄色の固形物(1.2g)に固化した。
LCMS(装置D):tRET=3.59min;MH=356/358。
中間体19:N −ブチル−9−(3−クロロプロピル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン
Figure 2011530562
−ブチル−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミントリフルオロアセタート(701mg、2.001mmol)及び炭酸カリウム(690mg、4.99mmol)をDMF(10ml)に懸濁させ、この混合物を窒素下の50℃で2時間加熱した。この混合物を冷却させ、そのあと1−ブロモ−3−クロロプロパン(198μl、2.002mmol)を加え、この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。16時間後この反応混合物を水とDCM(それぞれ25ml)とに分配させた。その水性相をさらにDCM(2×20ml)で抽出した。この合わせたDCM抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、純粋でないこの表題化合物をいくらかの固形分が存在している淡黄色の油状物(0.76g)として得た(これはさらに精製することなく用いた)。
LCMS(装置D):tRET=2.75min;MH=313/315。
中間体20:N −ブチル−9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン
Figure 2011530562
−ブチル−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミントリフルオロアセタート(5g、14.27mmol)及び炭酸カリウム(4.93g、35.7mmol)をDMF(40ml)に溶解させ、窒素下で、50℃に30分間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、そして1−ブロモ−4−クロロブタン(1.645ml、14.27mmol)を加え、室温で20時間撹拌を続けた。その溶媒を真空下で濃縮し、その残留物をDCM(100ml)と水(100ml)とに分配させた。その各層を疎水フリットを用いて分離させ、その水性相をDCM(100ml)で再抽出した。その合わせた有機抽出物を真空で濃縮し、その残留物をFlashmaster装置(100gシリカカートリッジ)を用いるクロマトグラフィーによりDCM:メタノール0→25%勾配(40min)を用いて精製した。所望フラクションを合わせ、真空下で濃縮して、純粋でないこの表題化合物を黄色の油状物(5.1g)として得た。
LCMS(装置D):tRET=2.88min;MH=327/329。
中間体21:9−(5−クロロペンチル)−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミントリフルオロアセタート(600mg、1.642mmol)及び炭酸カリウム(567mg、4.11mmol)を窒素下のDMF(10ml)中に60℃で1時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却させてから1−ブロモ−5−クロロペンタン(0.216ml、1.642mmol)及びトリエチルアミン(0.343ml、2.464mmol)を加え、この混合物を窒素下の20℃で16時間撹拌した。この混合物をこのあと水(10ml)及びブライン(10ml)で希釈し、DCM(2×10ml)で抽出した。その合わせた有機抽出物を蒸発させ、その残留物をDCMに溶解させ、そのFlashmaster II(70gアミノプロピルカートリッジ)を用いるカラムクロマトグラフィーにより0→100%酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(40min)で精製した。その適切なフラクションを合わせ、真空で蒸発させて、この表題化合物を黄色のガム状物(430mg)として得た。
LCMS(装置D):tRET=4.15min;MH=356/358。
中間体22:1,1−ジメチルエチル4−{2−[6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−9−イル]エチル}−1−ピペラジンカルボキシラート
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミントリフルオロアセタート(131mg、0.373mmole)+炭酸カリウム(185mg、0.41mmole)/DMF(1ml)を60℃で1時間撹拌・加熱した。溶液1,1−ジメチルエチル4−(2−ブロモエチル)−1−ピペラジンカルボキシラート(120mg、0.41mmole)/DMF(0.6ml)を加え、この混合物を50℃で2.5時間撹拌し、そのあと室温で一晩そのままにしておいた。この混合物を50℃でさらに4時間撹拌し、そのあと水(10ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。その合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。その残留物を最初はクロロホルム:メタノール90:1でそのあと80:1そのあと75:1そして最後は60:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、この表題化合物を黄色の油状の固形物(168mg)として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 5.66 (2H, d), 4.25 (2H, t), 4.05 (2H, t), 4.10 (3H, s), 3.35 (4H, broad s), 2.71 (2H, t), 2.46 (4H, broad s) 1.76 (2H, q) 1.48 (2H, q), 1.45 (9H, s) and 0.96 (3H, t)。
中間体23:2−(ブチルオキシ)−9−[2−(4−シクロヘキシル−1−ピペラジニル)エチル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
溶液9−(2−ブロモエチル)−N−ブチル−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン(150mg、0.436mmole)+1−シクロヘキシピペラジン(220mg、1.308mmole)/メタノール(5ml)を還流下で一晩加熱した。その溶媒をそのあと蒸発させ、その生成物を酢酸エチル/メタノール勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、この表題化合物を白色の固形物(88mg)として得た。
LCMS(装置B):tRET=2.28min;MH=432。
中間体24:2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(3−クロロプロピル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン(100mg、0.319mmol)、1−メチルピペラジン(0.035ml、0.319mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.111ml、0.637mmol)をDMF(2ml)に溶解させ、室温で2時間撹拌した。この混合物をこのあと50℃で96時間加熱し、そのあと冷却させ、DCM(5ml)と水(5ml)とに分配させた。その各層を疎水フリットを用いて分離させ、その水性相をDCM(5ml)で再抽出した。その合わせた有機抽出物を濃縮し、その残留物(102mg)を1:1MeOH:DMSO(1ml)に溶解させ、MDAP(方法A)により精製した。生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、この表題化合物を白色の固形物(40mg)として得た。
LCMS(装置B):tRET=1.09min;MH=378。
中間体25:2−(ブチルオキシ)−9−[3−(4−エチル−1−ピペラジニル)プロピル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
混合物2−(ブチルオキシ)−9−(3−クロロプロピル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン(100mg、0.319mmol)+1−エチルピペラジン(72.8mg、0.637mmol)+N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.167ml、0.956mmol)/乾燥アセトニトリル(2ml)を窒素下の70℃で24時間撹拌・加熱した(この時点でLCMSはこの反応は未完結であることを示した)。さらなる1−エチルピペラジン(70mg)を加え、加熱を一晩続けた。この混合物をこのあと冷却させ、その溶媒を真空で蒸発させた。クロロホルム及び重炭酸ナトリウム水溶液(2ml)を加え、その各相を分離させた。その水性相をクロロホルムで再抽出し、その合わせた有機抽出物を相分離器に通して濾過し、蒸発させると、茶色の油状物(118mg)が残った。MDAP(25min運転、方法C)による精製によりこの表題化合物を若干黄色の一部結晶化したガム状物(61mg)として得た。
LCMS(装置D):tRET=2.34min;MH=392。
中間体26:2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9−[3−(4−プロピル−1−ピペラジニル)プロピル]−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
混合物2−(ブチルオキシ)−9−(3−クロロプロピル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン(80mg、0.255mmol)+1−プロピルピペラジンジヒドロブロミド(296mg、1.02mmol)+N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.223ml、1.275mmol)/乾燥アセトニトリル(2ml)を窒素下の70℃で24時間撹拌・加熱した(この時点でLCMSはこの反応は未完結であることを示した)。さらなる1−プロピルピペラジンジヒドロブロミド(92mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.35ml)を加え、加熱を一晩続けた。この混合物をこのあと冷却させ、その溶媒を真空で蒸発させた。クロロホルム及び重炭酸ナトリウム水溶液(2ml)を加え、その各相を分離させた。その水性相をクロロホルム(×3)で再抽出し、その合わせた有機抽出物を相分離器に通して濾過し、蒸発させると、茶色の固形物(128mg)が残った。MDAP(方法A)による精製により物質を得、これをクロロホルムと重炭酸ナトリウム水溶液とに分配させた。その有機相を分離させ、相分離器に通して濾過し、蒸発させて、この表題化合物を無色の油状物(65mg)として得た。
LCMS(装置B):tRET=1.17min;MH=406。
中間体27:2−(ブチルオキシ)−9−{3−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
混合物2−(ブチルオキシ)−9−(3−クロロプロピル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン(80mg、0.255mmol)+1−(1−メチルエチル)ピペラジン(131mg、1.02mmol)+N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.134ml、0.765mmol)/アセトニトリル(2ml)を窒素下の70℃で約25時間撹拌・加熱した。この混合物をこのあと冷却させ、その溶媒を真空で蒸発させた。重炭酸ナトリウム溶液を加え、この混合物をクロロホルム(×4)で抽出した。その合わせた有機抽出物を疎水フリットに通して濾過し、蒸発させると、赤みを帯びた固形物(109mg)が残ったが、これをMDAP(方法A)により精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、その残留物をクロロホルムと重炭酸ナトリウム溶液とに分配させた。この有機相を分離させ、第2のクロロホルム抽出物と合わせ、蒸発させて、この表題化合物を白から外れた色の固形物(75mg)として得た。
LCMS(装置D):tRET=2.50min;MH=406。
中間体28:2−(ブチルオキシ)−9−[3−(4−ブチル−1−ピペラジニル)プロピル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(3−クロロプロピル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−ブチルピペラジンから中間体25と同じようにして調製した(但し全体反応時間は74時間であった)。
LCMS(装置D):tRET=2.81min;MH=420。
中間体29:2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9−{3−[4−(2−メチルプロピル)−1−ピペラジニル]プロピル}−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(3−クロロプロピル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−(2−メチルプロピル)ピペラジンから中間体27と同じようにして調製した。
LCMS(装置B):tRET=1.24min;MH=420。
中間体30:2−(ブチルオキシ)−9−{3−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(3−クロロプロピル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−(1,1−ジメチルエチル)ピペラジンから中間体27と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.62min;MH=420。
中間体31:2−(ブチルオキシ)−9−{3−[4−(シクロプロピルメチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(3−クロロプロピル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−(シクロプロピルメチル)ピペラジンから中間体27と同じようにして調製した。
LCMS(装置B):tRET=1.17min;MH=418。
中間体32:2−(ブチルオキシ)−9−[3−(4−シクロペンチル−1−ピペラジニル)プロピル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(3−クロロプロピル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−シクロペンチルピペラジンから中間体27と同じようにして調製した。
LCMS(装置B):tRET=1.24min;MH=432。
中間体33:2−(ブチルオキシ)−9−[3−(4−シクロヘキシル−1−ピペラジニル)プロピル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(3−クロロプロピル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−シクロヘキシルピペラジンから中間体25と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.97min;MH=446。
中間体34:N −ブチル−8−(メチルオキシ)−9−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−9H−プリン−2,6−ジアミン
Figure 2011530562
溶液N−ブチル−9−(3−クロロプロピル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン(100mg、0.320mmol)/アセトニトリル(2ml)に1−メチルピペラジン(0.071ml、0.64mmole)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.167ml、0.959mmol)を加え、この混合物を窒素下で撹拌しながら70℃で41時間加熱した。この混合物をこのあと冷却させ、DCMと水(それぞれ約10ml)とに分配させた。その各層を疎水フリットを用いて分離させ、その水性相をDCM(2×10ml)で再抽出した。その合わせたDCM抽出物を窒素流下で濃縮し、その残留物をMDAP(方法A)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、この表題化合物を無色の固形物(43mg)として得た。
LCMS(装置D):tRET=2.20min;MH=377。
中間体35:N −ブチル−9−[3−(4−エチル−1−ピペラジニル)プロピル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン
Figure 2011530562
−ブチル−9−(3−クロロプロピル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン及び1−エチルピペラジンから中間体34と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.32min;MH=391。
中間体36:N −ブチル−8−(メチルオキシ)−9−[3−(4−プロピル−1−ピペラジニル)プロピル]−9H−プリン−2,6−ジアミン
Figure 2011530562
−ブチル−9−(3−クロロプロピル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン及び1−プロピルピペラジンから中間体34と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.57min;MH=405。
中間体37:N −ブチル−9−{3−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン
Figure 2011530562
−ブチル−9−(3−クロロプロピル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン及び1−(1−メチルエチル)ピペラジンから中間体34と同じようにして調製した(但し24時間の反応時間で)。
LCMS(装置D):tRET=2.46min;MH=405。
中間体38:N −ブチル−9−[3−(4−ブチル−1−ピペラジニル)プロピル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン
Figure 2011530562
−ブチル−9−(3−クロロプロピル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン及び1−ブチルピペラジンから中間体34と同じようにして調製した(但し16時間の反応時間で)。
LCMS(装置D):tRET=2.77min;MH=419。
中間体39:N −ブチル−8−(メチルオキシ)−9−{3−[4−(2−メチルプロピル)−1−ピペラジニル]プロピル}−9H−プリン−2,6−ジアミン
Figure 2011530562
−ブチル−9−(3−クロロプロピル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン及び1−(2−メチルプロピル)ピペラジンから中間体34と同じようにして調製した(但し28時間の反応時間で)。
LCMS(装置D):tRET=3.02min;MH=419。
中間体40:N −ブチル−9−{3−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン
Figure 2011530562
−ブチル−9−(3−クロロプロピル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン及び1−(1,1−ジメチルエチル)ピペラジンから中間体34と同じようにして調製した(但し24時間の反応時間で)。
LCMS(装置D):tRET=2.58min;MH=419。
中間体41:N −ブチル−9−{3−[4−(シクロプロピルメチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン
Figure 2011530562
−ブチル−9−(3−クロロプロピル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン及び1−(シクロプロピルメチル)ピペラジンから中間体34と同じようにして調製した(但し28時間の反応時間で)。
LCMS(装置D):tRET=2.50min;MH=417。
中間体42:N −ブチル−9−[3−(4−シクロペンチル−1−ピペラジニル)プロピル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン
Figure 2011530562
−ブチル−9−(3−クロロプロピル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン及び1−シクロペンチルピペラジンから中間体34と同じようにして調製した(但し28時間の反応時間で)。
LCMS(装置D):tRET=2.72min;MH=431。
中間体43:N −ブチル−9−[3−(4−シクロヘキシル−1−ピペラジニル)プロピル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン
Figure 2011530562
−ブチル−9−(3−クロロプロピル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン及び1−シクロヘキシルピペラジンから中間体34と同じようにして調製した(但し28時間の反応時間で)。
LCMS(装置D):tRET=2.90min;MH=445。
中間体44:2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)ブチル]−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン(100mg、0.305mmol)、1−メチルピペラジン(0.034ml、0.305mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.107ml、0.610mmol)をDMF(2ml)に溶解させ、50℃で48時間加熱した。さらなる1−メチルピペラジン(0.034ml、0.305mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.107ml、0.610mmol)をそのあと加え、この混合物を50℃でさらに48時間加熱し、そのあと冷却させ、DCM(4ml)と水(4ml)とに分配させた。その各層を疎水フリットを用いて分離させ、その水性相をDCM(4ml)で再抽出した。その合わせた有機抽出物を濃縮し、その残留物を1:1MeOH:DMSO(1ml)に溶解させ、MDAP(方法A)により精製した。生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、この表題化合物を透明なガム状物(30mg)として得た。
LCMS(装置B):tRET=1.07min;MH=392。
中間体45:1,1−ジメチルエチル4−{5−[6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−9−イル]ペンチル}−1−ピペラジンカルボキシラート
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(5−クロロペンチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン(50mg、0.146mmol)、1,1−ジメチルエチル1−ピペラジンカルボキシラート(32.7mg、0.176mmol)及びトリエチルアミン(0.031ml、0.219mmol)をDMF(2ml)に溶解させ、この溶液を窒素下の60℃で72時間撹拌した。さらなる1,1−ジメチルエチル1−ピペラジンカルボキシラート(32.7mg)を加え、60℃でさらに16時間撹拌を続けた。この混合物を水(2ml)及びブライン(2ml)で希釈し、DCM(2×5ml)で抽出した。その合わせた有機抽出物を窒素流下で蒸発させ、その残留物を1:1MeOH:DMSO(1ml)に溶解させ、MDAP(方法A)により精製した。生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、この表題化合物を透明な油状物(15mg)として得た。
LCMS(装置D):tRET=3.99min;MH=492。
中間体46:2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9−[5−(4−メチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(5−クロロペンチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン(100mg、0.293mmol)、1−メチルピペラジン(0.049ml、0.439mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.051ml、0.293mmol)をDMF(2ml)に溶解させ、50℃で72時間加熱し、そのあと冷却させ、DCM(5ml)と水(5ml)とに分配させた。その各層を疎水フリットを用いて分離させ、その水性相をDCM(5ml)で再抽出した。その合わせた有機抽出物を濃縮し、その残留物を1:1MeOH:DMSO(1ml)に溶解させ、MDAP(方法A)により精製した。生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、この表題化合物を黄色のガム状物(31mg)として得た。
LCMS(装置B):tRET=1.13min;MH=406。
中間体47:2−(ブチルオキシ)−9−[5−(4−エチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(5−クロロペンチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−エチルピペラジンから中間体45と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.60min;MH=420。
中間体48:2−(ブチルオキシ)−9−{5−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ペンチル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
混合物2−(ブチルオキシ)−9−(5−クロロペンチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン(58mg、0.170mmol)+1−(1−メチルエチル)ピペラジン(0.049ml、0.339mmol)+トリエチルアミン(0.059ml、0.424mmole)/DMF(2ml)を50℃で16時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム(2.54mg、0.017mmol)をこのあと加え、この混合物を50℃でさらに72時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その残留物を1:1MeOH:DMSO(1ml)に溶解させて、MDAP(方法A)により精製した。生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、この表題化合物を透明な油状物(35mg)として得た。
LCMS(装置C):tRET=1.05min;MH=434。
中間体49:1,1−ジメチルエチル4−{5−[6−アミノ−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−9−イル]ペンチル}−1−ピペラジンカルボキシラート
Figure 2011530562
混合物9−(5−クロロペンチル)−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン(50mg、0.141mmole)+1,1−ジメチルエチル1−ピペラジンカルボキシラート(52.3mg、0.281mmole)+トリエチルアミン(0.049ml、0.351mmole)/DMF(2ml)を窒素下の70℃で16時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム(2.106mg、0.014mmole)をこのあと加え、この混合物を70℃でさらに16時間撹拌した。さらなる1,1−ジメチルエチル1−ピペラジンカルボキシラート(26mg)及びトリエチルアミン(0.02ml)をこのあと加え、70℃でさらに16時間加熱を続けた。この混合物を水(2ml)及びブライン(2ml)で希釈し、DCM(2×5ml)で抽出した。その合わせた有機抽出物を窒素流下で蒸発させ、その残留物を1:1MeOH:DMSO(1ml)に溶解させて、MDAP(方法A)により精製した。生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、この表題化合物を透明な油状物(32mg)として得た。
LCMS(装置C):tRET=1.32min;MH=506。
中間体50:2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−8−(メチルオキシ)−9−[5−(4−メチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
9−(5−クロロペンチル)−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−メチルピペラジンから中間体49と同じようにして調製した。
LCMS(装置C):tRET=0.99min;MH=420。
中間体51:9−[5−(4−エチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
9−(5−クロロペンチル)−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−エチルピペラジンから中間体49と同じようにして調製した。
LCMS(装置C):tRET=1.05min;MH=434。
中間体52:2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−9−{5−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ペンチル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
9−(5−クロロペンチル)−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−(1−メチルエチル)ピペラジンから中間体49と同じようにして調製した。
LCMS(装置C):tRET=1.11min;MH=448。
中間体53:9−{5−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]ペンチル}−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
9−(5−クロロペンチル)−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−(1,1−ジメチルエチル)ピペラジンから中間体49と同じようにして調製した。
LCMS(装置C):tRET=1.17min;MH=462。
中間体54:1,1−ジメチルエチル4−{6−[6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−9−イル]ヘキシル}−1−ピペラジンカルボキシラート
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(6−クロロヘキシル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン(80mg、0.225mmol)、1,1−ジメチルエチル1−ピペラジンカルボキシラート(84mg、0.45mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.157ml、0.899mmol)をDMF(2.5ml)に溶解させ、70℃で一晩窒素下で加熱した。LCMSによりその反応がたったの約25%完了であることが示されたので加熱を70℃でさらに18時間続けた。この混合物を室温にその週末にかけてそのままにしておいてからさらなる1,1−ジメチルエチル1−ピペラジンカルボキシラート(34mg、0.18mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.078ml、0.45mmol)をヨウ化ナトリウム(6.74mg、0.045mmol)と一緒に加え、この混合物を70℃でさらに6時間加熱した。この混合物を冷却させ、窒素流下で蒸発させ、その残留物を1:1MeOH:DMSO(1ml)に溶解させて、MDAP(方法A、そのあと方法B)により精製した。生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、この表題化合物を無色の油状物(35mg)として得た。
LCMS(装置D):tRET=3.33min;MH=506。
中間体55:2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9−[6−(4−メチル−1−ピペラジニル)ヘキシル]−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(6−クロロヘキシル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン(80mg、0.225mmol)、1−メチルピペラジン(0.05ml、0.45mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.157ml、0.899mmol)をDMF(2.5ml)に溶解させ、70℃で一晩窒素下で加熱した。LCMSにより反応がほとんど起こっていないことが示されたのでヨウ化ナトリウム(6.74mg、0.045mmol)を加え、この混合物を70℃でさらに18時間加熱し、そのあと室温にその週末にかけてそのままにしておいた。さらなる1−メチルピペラジン(0.02ml、0.18mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.078ml、0.45mmol)及びヨウ化ナトリウム(6.74mg、0.045mmol)をこのあと導入し、加熱を70℃でさらに約24時間続けた。この混合物を冷却させ、窒素流下で蒸発させ、その残留物を1:1MeOH:DMSO(1ml)に溶解させて、MDAP(方法A)により精製した。生成物含有フラクションを窒素流下で乾燥させて、この表題化合物を無色の油状物(44mg)として得た。
LCMS(装置D):tRET=2.73min;MH=420。
中間体56:2−(ブチルオキシ)−9−[6−(4−エチル−1−ピペラジニル)ヘキシル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(6−クロロヘキシル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−エチルピペラジンから中間体55と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.79min;MH=434。
中間体57:2−(ブチルオキシ)−9−{6−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]ヘキシル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(6−クロロヘキシル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−(1,1−ジメチルエチル)ピペラジンから中間体54と同じようにして調製した(但し精製は1回MDAP(方法A)でであった)。
LCMS(装置D):tRET=3.00min;MH=462。
中間体58:1,1−ジメチルエチル4−{4−[6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−9−イル]ブチル}−1−ピペラジンカルボキシラート
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン(100mg、0.305mmol)及び1,1−ジメチルエチル1−ピペラジンカルボキシラート(227mg、1.220mmol)+N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL、0.915mmol)/アセトニトリル(2mL)をグリーンハウスチューブ中70℃で一晩窒素の雰囲気下で撹拌した。42時間後LCMSにより反応がまだ完了まで行っていないことが示されたので1当量のヨウ化ナトリウム(45.7mg、0.305mmol)を加え、一晩反応を続けさせた。この反応混合物をこのあとブローダウン装置を用いて窒素下で蒸発させ、その残留物を重炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配させた。この水性層をジクロロメタンで再抽出し、その合わせた有機抽出物を疎水フリットに通し、そのあとブローダウン装置の窒素下で蒸発させて粗製の生成物を得、これを1:1DMSO:MeOHに溶解させてMDAP(方法A)により精製した。生成物含有フラクションを乾燥させ、蒸発させて、この表題化合物を白色のガム状物(61.4mg)として得た。
LCMS(装置D):tRET=3.06min;MH=478。
中間体59:2−フルオロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(975mL、3.988mol)を、10L制御実験反応器に入れた無水アセトニトリル(4L)中の2−フルオロ−1H−プリン−6−アミン(200g、1.306mmol)(例えば米国AlliedSignal社から入手可能)の懸濁液に撹拌しながら加え、生じた混合物を加熱還流して、その温度に2時間保持した。その後、サーキュレータのプログラムを書き換えて反応混合物を0℃に冷却した。次に、テトラヒドロピラニルアセテート(製法はTetrahedron Letters 2006, 47(27), 4741に記載)(282g、1.959mol)を無水アセトニトリル(500ml)に溶解した溶液を滴下漏斗から少しずつ加え、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(283mL、1.567mol)を滴下漏斗から滴下した。顕著な発熱は観察されなかった。サーキュレータ温度を10℃にプログラムし直し、撹拌をさらに1時間維持した。その後混合物に1M炭酸ナトリウム(4L)を加えて反応を停止させた。固体の沈殿物が見られ、pHを調べたら塩基性であった。その懸濁液(1L)に追加の水を加え、放置すると層が分離し、水層にはかなりの固体無機物質が含まれていた。大半の水性無機固体を分離した。有機層はまだ相当量の固体を含み、さらなる沈殿をうながすため撹拌しながら0℃に冷却した。固体を濾過により回収し、パッドを水で十分に洗ってから、40℃で一晩真空乾燥すると、標題化合物がクリーム色の固体(152.8g)として得られた。
LCMS(システムD):tRET=1.71分;MH=238。
中間体60:2−{[(1S)−1−メチルプロピル]オキシ}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
ナトリウムtert−ブトキシド(3.24g、33.7mmol)を(2S)−2−ブタノール(10g、135mmol)に撹拌しながら少しずつ加えた。生じた懸濁液に2−フルオロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(2g、8.43mmol)を加え、その混合物を50℃で6時間加熱した(この時点でLCMSは反応の完了を示した)。混合物を冷却後に酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(50ml)で洗い、水層を酢酸エチル(50ml)で再抽出した。有機抽出物を一緒にして食塩水で洗い、疎水性フリットを用いて乾燥し、(過剰のアルコールを除くために62℃で)真空蒸発させた。残留物(2.52g)をジクロロメタンに溶解し、Flashmaster II装置(110gアミノプロピルカートリッジ)を用いて、シクロヘキサン中0〜100%酢酸エチルのグラジエントで60分にわたり溶出して精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が白色固体(1.935g)として得られた。
LCMS(システムD):tRET=2.41分;MH=292。
中間体61:8−ブロモ−2−{[(1S)−1−メチルプロピル]オキシ}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
N−ブロモスクシンイミド(1.182g、6.64mmol)を、クロロホルム(50ml)に溶解した2−{[(1S)−1−メチルプロピル]オキシ}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(1.935g、6.64mmol)の溶液に0〜5℃で少しずつ加えた。生じた緑色の溶液を0〜5℃で1時間撹拌し(その間に溶液が赤くなった)、その後混合物を室温に温めて一晩撹拌した。得られた緑色の溶液を水(2×20ml)で洗い、疎水性フリットを用いて分離し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、Flashmaster II装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィー(100gカートリッジ)にかけ、0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエントで60分にわたり溶出して精製した。適切な画分を一緒にして真空濃縮すると、標題化合物が黄色の泡状物質(1.79g)として得られた。
LCMS(システムB):tRET=2.58分;MH=370/372。
中間体62:8−(メチルオキシ)−2−{[(1S)−1−メチルプロピル]オキシ}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
8−ブロモ−2−{[(1S)−1−メチルプロピル]オキシ}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(1.79g、4.83mmol)をメタノール(15ml)に溶解し、メタノール中の25%ナトリウムメトキシド(3.2ml、4.83mmol)を加えて、その混合物を2.5時間加熱還流した。その反応混合物を室温で一晩放置し、その後真空濃縮し、残留物をジクロロメタン(40ml)と飽和塩化アンモニウム溶液(40ml)とに分配した。疎水性フリットを用いて層を分離し、水相をジクロロメタン(40ml)で再抽出した。有機抽出物を一緒にして真空濃縮すると、標題化合物が黄色の泡状物質(1.65g)として得られた。
LCMS(システムB):tRET=2.11分;MH=322。
中間体63:8−(メチルオキシ)−2−{[(1S)−1−メチルプロピル]オキシ}−1H−プリン−6−アミン・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2011530562
中間体12と同様にして、8−(メチルオキシ)−2−{[(1S)−1−メチルプロピル]オキシ}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミンから製造した。
LCMS(システムB):tRET=1.19分;MH=238。
中間体64:9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−2−{[(1S)−1−メチルプロピル]オキシ}−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
中間体20と同様にして、8−(メチルオキシ)−2−{[(1S)−1−メチルプロピル]オキシ}−1H−プリン−6−アミン・トリフルオロ酢酸塩及び1−ブロモ−4−クロロブタンから製造し、アミノプロピル(NH)カートリッジで0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエントを用いて精製した。
LCMS(システムD):tRET=2.83分;MH=328/330。
中間体65:2−{[(1S)−1−メチルペンチル]オキシ}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
ナトリウムt−ブトキシド(4.86g、50.6mmol)を、(S)−2−ヘキサノール(12g、117mmol)と1,2−ジメトキシエタン(12ml)の撹拌混合物に少しずつ加えた。生じた混合物を窒素雰囲気下に50℃で加熱し、次に2−フルオロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(3g、12.65mmol)を加えた。得られた混合物を50℃で20時間維持した(この時点でLCMSは反応の完了を示した)。その混合物を室温に冷却して、酢酸エチル(100ml)と水(100ml)とに分配した。有機相を水(100ml)で、次に飽和食塩水(50ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、アミノプロピル(NH)カートリッジ(100g)で0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエントで40分にわたり溶出して精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が白色の泡状物質(1.665g)として得られた。
LCMS(システムD):tRET=2.88分;MH=320。
中間体66:8−ブロモ−2−{[(1S)−1−メチルペンチル]オキシ}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
N−ブロモスクシンイミド(1.504g、8.45mmol)を、窒素雰囲気下に2−{[(1S)−1−メチルペンチル]オキシ}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(2.453g、7.68mmol)をクロロホルム(40ml)に溶解して氷浴で冷却した溶液に、撹拌しながら少しずつ加えた。3時間後、LCMSは反応が80%完了したことを示した。追加のN−ブロモスクシンイミド(0.68g)を加えて撹拌をさらに2時間続けた。水(40ml)を加え、疎水性フリットを用いて相を分離した。有機相を分離し、残留物をジクロロメタンに溶解し、アミノプロピル(NH)カートリッジ(100g)で0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエント、続いて0〜20%メタノール(+1%トリエチルアミン)のグラジエントを60分にわたり用いて精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が白色の泡状物質(2.38g)として得られた。
LCMS(システムD):tRET=3.24分;MH=398/400。
中間体67:8−(メチルオキシ)−2−{[(1S)−1−メチルペンチル]オキシ}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(0.5M、20ml、10mmol)を、メタノール(10ml)に溶解した8−ブロモ−2−{[(1S)−1−メチルペンチル]オキシ}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(2.368g、5.95mmol)の溶液に加え、その混合物を5時間加熱還流した。追加のナトリウムメトキシドのメタノール溶液(4ml、2mmol)を加え、その混合物をさらに2時間還流し、その後冷却して蒸発させた。残留物を酢酸エチル(100ml)と水(100ml)とに分配した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、アミノプロピル(NH)カートリッジ(100g)で0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエントを40分にわたり用いて精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が白色の泡状物質(1.725g)として得られた。
LCMS(システムD):tRET=3.06分;MH=350。
中間体68:8−(メチルオキシ)−2−{[(1S)−1−メチルペンチル]オキシ}−1H−プリン−6−アミン・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2011530562
トリフルオロ酢酸(2.3ml、3.40g、29.9mmol)を、メタノール(25ml)に溶解した8−(メチルオキシ)−2−{[(1S)−1−メチルペンチル]オキシ}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(1.479g、4.23mmol)の溶液に撹拌しながら加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に66時間撹拌し、その後真空下で蒸発乾燥させると、標題化合物が白色固体(1.65g)として得られた。
LCMS(システムD):tRET=2.14分;MH=266。
中間体69:9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−2−{[(1S)−1−メチルペンチル]オキシ}−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
中間体64と同様にして、8−(メチルオキシ)−2−{[(1S)−1−メチルペンチル]オキシ}−1H−プリン−6−アミン・トリフルオロ酢酸塩及び1−ブロモ−4−クロロブタンから製造した。
LCMS(システムD):tRET=3.22分;MH=356/358。
中間体70:2−[(1−メチルエチル)オキシ]−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
ナトリウムt−ブトキシド(1.30g、13.53mmol)を2−プロパノール(16.95ml、220mmol)に撹拌しながら5分かけて少しずつ加えた。2−フルオロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(2g、8.43mmol)を加え、その反応混合物を50℃で4時間加熱撹拌し、その後室温に冷却した。次に反応混合物を酢酸エチル(75ml)で希釈し、水(3×25ml)で洗い、水層を一緒にして酢酸エチル(2×25ml)で再抽出した。一緒にした有機層を疎水性フリットに通して乾燥し、濾過し、蒸発させて灰白色の固体(2.30g)を得た。その物質をジクロロメタンに溶解し、アミノプロピルSPEカートリッジ(70g)で0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエントにより溶出して精製した。適切な画分を一緒にして蒸発させると白色固体(1.6g)が得られ、これを逆相(C18)Flashmaster IIシステムにMeOH/DMSO1:1でロードし、水(+0.1%TFA)中の0〜50%アセトニトリル(+0.1%TFA)のグラジエントで40分にわたり溶出してさらに精製した。約2mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を入れたバイアルに画分を回収した。適切な画分を一緒にしてジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、疎水性フリットに通して乾燥して蒸発させると、標題化合物が白色固体(888mg)として得られた。
LCMS(システムB):tRET=1.76分;MH=278。
中間体71:8−ブロモ−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
N−ブロモスクシンイミド(604mg、3.39mmol)を、クロロホルム(30ml)に溶解した2−[(1−メチルエチル)オキシ]−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(888mg、3.20mmol)の溶液に0〜5℃で窒素下に加えた。その混合物を0〜5℃で1時間撹拌し(その間に混合物の色が赤褐色になった)、その後室温へと温めてさらに4時間撹拌した。LCMSは反応が不完全であることを示したので、追加のN−ブロモスクシンイミド(114mg、0.641mmol)を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をクロロホルム(30ml)で希釈し、水(2×20ml)で洗い、疎水性フリットを用いて層を分離し、有機層を蒸発させて赤色の固体(1.16g)を得た。この物質をジクロロメタンに溶解し、SPEカートリッジ(50g)でシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエントで溶出して精製した。適切な画分を一緒にして蒸発させると、標題化合物が淡黄色の固体(712mg)として得られた。
LCMS(システムB):tRET=2.36分;MH=356/358。
中間体72:2−[(1−メチルエチル)オキシ]−8−(メチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
メタノール(15ml)中の8−ブロモ−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(690mg、1.937mmol)の懸濁液を撹拌し、これにナトリウムメトキシド(30%(wt/v)メタノール溶液、2.4ml)を加えて、その反応混合物を50℃で2時間加熱した。次に反応混合物を70℃に加熱して2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和塩化アンモニウム水溶液(15ml)と酢酸エチル(20mL)とに分配した。層を分離し、水層をさらなる酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、有機抽出物を一緒にし、疎水性フリットに通して乾燥し、蒸発させると、標題化合物が黄色の固体(573mg)として得られた。
LCMS(システムB):tRET=1.92分;MH=308。
中間体73:2−[(1−メチルエチル)オキシ]−8−(メチルオキシ)−1H−プリン−6−アミン・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2011530562
トリフルオロ酢酸(1ml、12.98mmol)を、メタノール(10ml)に溶解した2−[(1−メチルエチル)オキシ]−8−(メチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(568mg、1.848mmol)の溶液に撹拌しながら加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸(0.2ml)を加え、その反応混合物を室温でさらに1.5時間撹拌してから真空蒸発させた。固体の残留物を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過により回収し、酢酸エチルで洗って一晩真空乾燥させると、標題化合物が白色固体(405mg)として得られた。
LCMS(システムB):tRET=1.02分;MH=224。
中間体74:9−(5−クロロペンチル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
中間体64と同様にして、2−[(1−メチルエチル)オキシ]−8−(メチルオキシ)−1H−プリン−6−アミン・トリフルオロ酢酸塩と1−ブロモ−5−クロロペンタンから製造した。
LCMS(システムA):tRET=0.93分;MH=328/330。
中間体75:2−(シクロブチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
ナトリウムt−ブトキシド(3.31g、34.2mmol)をシクロブタノール(10ml)に室温で少しずつ加えた。この混合物は非常に濃厚になり、50℃に加熱した。2−フルオロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(2g、8.43mmol)を加え、続いて1,2−ジメトキシエタン(3ml)を加えて、この混合物を50℃で90分撹拌し、その後冷却して酢酸エチル(50ml)と水(50ml)とに分配した。いずれの相にも溶解しなかった沈殿物を濾過により除去した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させてクリーム色の泡状物質を得た。この物質をジクロロメタンに溶解し、アミノプロピル(NH)カートリッジ(110g)で0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエント、次に0〜20%メタノール(+1%トリエチルアミン)のグラジエントを40分にわたり用いて精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が灰白色の固体(0.655g)として得られた。
LCMS(システムB):tRET=1.98分;MH=290。
中間体76:8−ブロモ−2−(シクロブチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
N−ブロモスクシンイミド(1.152g、6.47mmol)を、クロロホルム(15ml)に溶解した2−(シクロブチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(1.248g、4.31mmol)の溶液に0℃で撹拌しながら加えた。その混合物を室温へと温めて一晩放置し、その後水(15ml)を加えて相を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を一緒にして食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて標題化合物をオレンジ色の泡状物質(1.79g)として得た。
LCMS(システムD):tRET=2.72分;MH=368/370。
中間体77:2−(シクロブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
8−ブロモ−2−(シクロブチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(1.79g、4.86mmol)を無水メタノール(25ml)に溶解し、25%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(2.274ml、9.72mmol)を窒素下に加えた。この混合物を67℃で24時間加熱し、その後室温へと冷却した。酢酸エチルと水を加えて、層を分離した。水層を酢酸エチルで2回以上抽出し、有機抽出物を一緒にして食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させると、標題化合物がクリーム色の泡状物質(1.27g)として得られた。
LCMS(システムD):tRET=2.53分;MH=320。
中間体78:2−(シクロブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−1H−プリン−6−アミン・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2011530562
トリフルオロ酢酸(3ml、38.9mmol)を、メタノール(50ml)に溶解した2−(シクロブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(1.27g、3.98mmol)の溶液に加え、この混合物を窒素雰囲気下に20℃で21時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留固体を1,1−ジメチルエチルメチルエーテルでトリチュレートし、濾過により回収し、真空乾燥させて標題化合物をクリーム色の固体(1.0922g)として得た。
LCMS(システムD):tRET=1.17分;MH=236。
中間体79:9−(4−クロロブチル)−2−(シクロブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
中間体64と同様にして、2−(シクロブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−1H−プリン−6−アミン・トリフルオロ酢酸塩及び1−ブロモ−4−クロロブタンから製造した。
LCMS(システムD):tRET=2.76分;MH=326/328。
中間体80:2−(シクロペンチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
シクロペンタノール(25ml、275mmol)をナトリウムtert−ブトキシド(4.05g、42.2mmol)に加えて粘性な懸濁液を得、これを1,2−ジメトキシエタン(35ml)で希釈して50℃に加熱した。得られた溶液に2−フルオロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(2.5g、10.54mmol)を加え、その後窒素下に50℃で20時間撹拌した。その混合物を冷却して、水と酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで再度洗った。有機抽出物を一緒にして食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に40℃で濃縮した。残留物をシクロヘキサン(50ml)で330gシリカカートリッジにロードし、最初に0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエントで10カラムボリュームにわたり溶出し、次に0〜30%メタノール−酢酸エチルのグラジエントで溶出した。生成物含有画分を一緒にして蒸発させると、標題化合物が白色の泡状物質(2.51g)として得られた。
LCMS(システムD):tRET=2.51分;MH=304。
中間体81:8−ブロモ−2−(シクロペンチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
中間体76と同様にして、2−(シクロペンチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミンから製造した。
LCMS(システムD):tRET=2.88分;MH=382/384。
中間体82:2−(シクロペンチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
中間体77と同様にして、8−ブロモ−2−(シクロペンチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミンから製造した。
LCMS(システムC):tRET=1.11分;MH=334。
中間体83:2−(シクロペンチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−1H−プリン−6−アミン・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2011530562
中間体78と同様にして、2−(シクロペンチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミンから製造した。
LCMS(システムB):tRET=1.27分;MH=250。
中間体84:9−(4−クロロブチル)−2−(シクロペンチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
中間体64と同様にして、2−(シクロペンチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−1H−プリン−6−アミン・トリフルオロ酢酸塩及び1−ブロモ−4−クロロブタンから製造した。
LCMS(システムD):tRET=2.90分;MH=340/342。
中間体85:2−(シクロヘキシルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
ナトリウムtert−ブトキシド(3.29g、34.2mmol)をシクロヘキサノール(15ml)に室温で少しずつ加えた。この混合物は非常に濃厚になり、追加のシクロヘキサノール(10ml)を加えて、その混合物を50℃に加熱した。2−フルオロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(2g、8.43mmol)を加え、その混合物を50℃で1時間加熱し、その後60℃に上げてさらに2時間加熱した(この時点でLCMSは反応の完了を示した)。その混合物を室温へと冷却し、酢酸エチル(150ml)と水(150ml)とに分配した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、60℃の水浴上で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、70gアミノプロピル(NH)カートリッジで0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエント、次に0〜20%メタノール(+1%トリエチルアミン)のグラジエントを30分にわたり用いて精製した。一部の生成物含有画分にはシクロヘキサノールが混入していたので、これらを70gシリカカートリッジでシクロヘキサン中0〜100%酢酸エチルのグラジエントを40分にわたり用いて再度精製した。2回の精製から得られた生成物含有画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が淡黄色の泡状物質(1.59g)として得られた。
LCMS(システムD):tRET=2.65分;MH=318。
中間体86:8−ブロモ−2−(シクロヘキシルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
N−ブロモスクシンイミド(0.214g、1.2mmol)を、クロロホルム(5ml)に溶解した2−(シクロヘキシルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(0.254g、0.80mmol)の溶液に撹拌しながら0℃で加えた。得られた混合物を0℃で1.5時間撹拌してから室温へと温め、さらに2時間撹拌した。水(5ml)を加え、疎水性フリットを用いて相を分離した。有機相を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、70gアミノプロピル(NH)カートリッジで0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエントを用いて40分にわたり溶出して精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が白色固体(0.252g)として得られた。
LCMS(システムB):tRET=2.83分;MH=396/398。
中間体87:2−(シクロヘキシルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
中間体77と同様にして、8−ブロモ−2−(シクロヘキシルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミンから製造した。
LCMS(システムD):tRET=2.86分;MH=348。
中間体88:2−(シクロヘキシルオキシ)−8−(メチルオキシ)−1H−プリン−6−アミン・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2011530562
中間体78と同様にして、2−(シクロヘキシルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミンから製造した。
LCMS(システムB):tRET=1.43分;MH=264。
中間体89:9−(4−クロロブチル)−2−(シクロヘキシルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン
Figure 2011530562
中間体64と同様にして、2−(シクロヘキシルオキシ)−8−(メチルオキシ)−1H−プリン−6−アミン・トリフルオロ酢酸塩及び1−ブロモ−4−クロロブタンから製造した。
LCMS(システムD):tRET=3.05分;MH=354/356。
中間体90:N −[(1R)−1−メチルブチル]−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン
Figure 2011530562
(2R)−2−ペンタンアミン含有ジクロロメタンの粗製サンプル(約3.1g、35.6mmolのアミンを含む11.12g)を、エチレングリコール(50ml)中の2−フルオロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン(5.00g、21.08mmol)の懸濁液に添加した。その混合物を110℃で20時間加熱し、その後室温へと冷却して水(200ml)と酢酸エチル(200ml)とに分配した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、110gアミノプロピル(NH)カートリッジでシクロヘキサン中0〜100%酢酸エチルのグラジエントを40分にわたり用いて精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させ、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、若干の不溶性出発物質を濾過により除去した。エーテル濾液を蒸発させると、標題化合物が灰白色の泡状物質(2.34g)として得られた。
LCMS(システムD):tRET=2.63分;MH=305。
中間体91:8−ブロモ−N −[(1R)−1−メチルブチル]−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン
Figure 2011530562
N−ブロモスクシンイミド(2.08g、11.69mmol)を、クロロホルム(30ml)に溶解したN−[(1R)−1−メチルブチル]−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン(2.27g、7.46mmol)の溶液に撹拌しながら窒素雰囲気下に0℃で少しずつ加えた。その反応混合物を1.5時間撹拌し、この時点でクロロホルム(20ml)と水(50ml)を加えた。混合した後、疎水性フリットを用いて層を分離し、水層を追加のクロロホルムで洗い、有機抽出物を一緒にして蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、110gアミノプロピル(NH)カートリッジで0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエントを40分にわたり用いて精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が灰白色の泡状物質(0.846g)として得られた。
LCMS(システムD):tRET=3.05分;MH=383/385。
中間体92:N −[(1R)−1−メチルブチル]−8−(メチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン
Figure 2011530562
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(0.5M、9ml、4.5mmol)を、メタノール(12ml)に溶解した8−ブロモ−N−[(1R)−1−メチルブチル]−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン(0.844g、2.20mmol)の溶液に加え、得られた溶液を23.5時間加熱還流した。追加のナトリウムメトキシドメタノール溶液(0.5M、4.5ml)を加えて、還流をさらに4時間続けた。再度、追加のナトリウムメトキシドメタノール溶液(0.5M、4.5ml)を加えて、還流をさらに16.5時間続けた(この時点でLCMSは反応の完了を示した)。その反応混合物を室温へと冷却し、蒸発させ、残留物を酢酸エチル(75ml)と水(75ml)に分配した。水相を酢酸エチル(75ml)で再抽出し、有機相を一緒にして飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、100gアミノプロピル(NH)カートリッジで0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエント、次に0〜20%メタノール(+1%トリエチルアミン)のグラジエントを15分にわたり用いて精製した。生成物含有画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が白色の泡状物質(0.614g)として得られた。
LCMS(システムD):tRET=2.83分;MH=335。
中間体93:N −[(1R)−1−メチルブチル]−8−(メチルオキシ)−3H−プリン−2,6−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2011530562
トリフルオロ酢酸(1ml、1.48g、7.08mmol)を、メタノール(10ml)に溶解したN−[(1R)−1−メチルブチル]−8−(メチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン(0.613g、1.833mmol)の溶液に撹拌下に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に66時間撹拌し、その後蒸発させて標題化合物を灰白色の固体(0.690g)として得た。
LCMS(システムD):tRET=1.89分;MH=251。
中間体94:9−(4−クロロブチル)−N −[(1R)−1−メチルブチル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン
Figure 2011530562
中間体64と同様にして、N−[(1R)−1−メチルブチル]−8−(メチルオキシ)−3H−プリン−2,6−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩と1−ブロモ−4−クロロブタンから製造した。
LCMS(システムD):tRET=3.02分;MH=341/343。
中間体95:N −[(1S)−1−メチルブチル]−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン
Figure 2011530562
中間体90と同様にして、2−フルオロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−アミン及び(2S)−2−ペンタンアミンから製造した。
LCMS(システムD):tRET=2.63分;MH=305。
中間体96:8−ブロモ−N −[(1S)−1−メチルブチル]−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン
Figure 2011530562
中間体91と同様にして、N−[(1S)−1−メチルブチル]−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミンから製造した。
LCMS(システムD):tRET=3.05分;MH=383/385。
中間体97:N −[(1S)−1−メチルブチル]−8−(メチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン
Figure 2011530562
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(0.5M、13ml、6.5mmol)を、メタノール(10ml)に溶解した8−ブロモ−N−[(1S)−1−メチルブチル]−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン(1.26g、3.29mmol)の溶液に加え、生じた溶液を4時間加熱還流した。追加のナトリウムメトキシドメタノール溶液(0.5M、12ml、6mmol)を加えて、還流をさらに18時間続けた。その混合物を冷却し、蒸発させ、残留物を酢酸エチル(75ml)と水(75ml)とに分配した。水相を酢酸エチル(75ml)で再抽出し、有機相を一緒にして飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、100gアミノプロピル(NH)カートリッジで0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサンのグラジエント、次に0〜20%メタノール(+1%トリエチルアミン)のグラジエントを15分にわたり用いて精製した。生成物含有画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が白色の泡状物質(0.848g)として得られた。
LCMS(システムD):tRET=2.83分;MH=335。
中間体98:N −[(1S)−1−メチルブチル]−8−(メチルオキシ)−3H−プリン−2,6−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2011530562
中間体93と同様にして、N−[(1S)−1−メチルブチル]−8−(メチルオキシ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミンから製造した。
LCMS(システムD):tRET=1.89分;MH=251。
中間体99:9−(4−クロロブチル)−N −[(1S)−1−メチルブチル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン
Figure 2011530562
中間体64と同様にして、N−[(1S)−1−メチルブチル]−8−(メチルオキシ)−3H−プリン−2,6−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩と1−ブロモ−4−クロロブタンから製造した。
LCMS(システムD):tRET=3.02分;MH=341/343。
実施例1:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[2−(1−ピペラジニル)エチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オンジヒドロクロリド塩
Figure 2011530562
1,1−ジメチルエチル4−{2−[6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−9−イル]エチル}−1−ピペラジンカルボキシラート(124mg、0.276mmol)をメタノール(2ml)に懸濁させ、4M塩化水素/1,4−ジオキサン(1ml)をゆっくり加え、この得られた溶液を室温で撹拌した。1時間後濃厚懸濁液が形成されたので2時間後その溶媒を蒸発させた。この残留物を、最初はクロロホルム:メタノール:水90:10:1でそのあと85:15:1そのあと82:18:1そのあと80:20:1そして最後は75:25:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、この表題化合物を白色の固形物(87mg)として得た。
LCMS(装置D):tRET=1.80min;MH=336。
実施例2:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[2−(4−シクロヘキシル−1−ピペラジニル)エチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オンジヒドロクロリド塩
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−[2−(4−シクロヘキシル−1−ピペラジニル)エチル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン(88mg、0.24mmol)+メタノール(1ml)+4M塩化水素/1,4−ジオキサン(5ml)を室温で一晩撹拌した。その溶媒を真空で蒸発させて、この表題化合物を白色の固形物(119mg)として得た。
LCMS(装置B):tRET=1.35min;MH=418。
実施例3:6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
溶液9−(2−ブロモエチル)−N−ブチル−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン(150mg、0.437mmole)+1−メチルピペラジン(131mg、1.311mmole)/メタノール(10ml)を還流下で16時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その生成物を分取TLCにより精製してその中間体8−メトキシ誘導体(90mg)を得、これをメタノール(5ml)に溶解させ、溶液塩化水素/1,4−ジオキサン(0.5ml)で処理した。16時間後その溶媒を蒸発させ、その残留物を炭酸ナトリウム溶液でpH7〜8に調整し、酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を蒸発させ、その残留物を分取HPLCにより精製して、この表題化合物(36mg)を得た。
LCMS(装置B):tRET=0.81min;MH=349。
実施例4:6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−{2−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]エチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
1−(1−メチルエチル)ピペラジン(115.4mg、0.9mmole)を撹拌溶液9−(2−ブロモエチル)−N−ブチル−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン(100mg、0.291mmole)/メタノール(5ml)に加え、この混合物を還流下で2日間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、さらなる1−(1−メチルエチル)ピペラジン(77mg、0.6mmole)を加え、さらに2日間還流での加熱を続けた。この混合物をこのあと冷却させ、溶液塩酸/ジオキサン(0.5ml)を加え、この混合物を一晩静置し、そのあとトリエチルアミンでpH7に調整した。分取HPLCによる精製によりこの表題化合物(23mg)を得た。
LCMS(装置B):tRET=0.91min;MH=377。
実施例5:6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[2−(4−シクロヘキシル−1−ピペラジニル)エチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
溶液9−(2−ブロモエチル)−N−ブチル−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン(100mg、0.291mmole)+1−シクロヘキシルピペラジン(147mg、0.873mmole)/メタノール(5ml)を還流下で16時間撹拌・加熱した。この混合物を冷却させて分取HPLCにより精製することによりこの表題化合物(60mg)を得た(おそらくその反応又は精製の間の8−メトキシ基の加水分解から)。
LCMS(装置B):tRET=1.09min;MH=417。
実施例6:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−9H−プリン−6−アミン(40mg、0.106mmol)をメタノール(3ml)+4M塩化水素/1,4−ジオキサン(0.662ml、2.65mmol)に溶解させ、この混合物を室温で18時間撹拌した。その溶媒を真空で蒸発させてその残留物をメタノールに溶解させ、アミノプロピルSPEカートリッジ(2g)に負荷した。このカートリッジをメタノールで溶離させ、その生成物含有フラクションを蒸発させてこの表題化合物を白色の固形物(28mg)として得た。
LCMS(装置B):tRET=1.01min;MH=364。
実施例7:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[3−(4−エチル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−[3−(4−エチル−1−ピペラジニル)プロピル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミンから実施例6と同じようにして調製した。
LCMS(装置B):tRET=1.06min;MH=378。
実施例8:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[3−(4−プロピル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−[3−(4−プロピル−1−ピペラジニル)プロピル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミンから実施例6と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.27min;MH=392。
実施例9:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{3−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−{3−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミンから実施例6と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.18min;MH=392。
実施例10:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[3−(4−ブチル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−[3−(4−ブチル−1−ピペラジニル)プロピル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミンから実施例6と同じようにして調製した。
LCMS(装置B):tRET=1.23min;MH=406。
実施例11:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{3−[4−(2−メチルプロピル)−1−ピペラジニル]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9−{3−[4−(2−メチルプロピル)−1−ピペラジニル]プロピル}−9H−プリン−6−アミンから実施例6と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.64min;MH=406。
実施例12:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{3−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−{3−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミンから実施例6と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.29min;MH=406。
実施例13:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{3−[4−(シクロプロピルメチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−{3−[4−(シクロプロピルメチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミンから実施例6と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.27min;MH=404。
実施例14:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[3−(4−シクロペンチル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−[3−(4−シクロペンチル−1−ピペラジニル)プロピル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミンから実施例6と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.41min;MH=418。
実施例15:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[3−(4−シクロヘキシル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−[3−(4−シクロヘキシル−1−ピペラジニル)プロピル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミンから実施例6と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.82min;MH=432。
実施例16:6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
4M塩化水素/1,4−ジオキサン(0.5ml、2mmol)を懸濁液N−ブチル−8−(メチルオキシ)−9−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−9H−プリン−2,6−ジアミン(40mg、0.106mmol)/メタノール(2ml)に加え、この混合物を室温で4時間撹拌した。その溶媒を窒素流下で除去し、その残留物をメタノールに再懸濁させ、アミノプロピルSPEカートリッジ(2g、メタノール(約35ml)で事前洗浄)に負荷した。このカートリッジをメタノールで溶離させ、その生成物含有フラクションを蒸発させて、この表題化合物を白色の固形物(38.5mg)として得た。
LCMS(装置D):tRET=1.90min;MH=363。
実施例17:6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[3−(4−エチル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
−ブチル−8−(メチルオキシ)−9−[3−(4−エチル−1−ピペラジニル)プロピル]−9H−プリン−2,6−ジアミンから実施例16と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.02min;MH=377。
実施例18:6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[3−(4−プロピル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
−ブチル−8−(メチルオキシ)−9−[3−(4−プロピル−1−ピペラジニル)プロピル]−9H−プリン−2,6−ジアミンから実施例16と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.24min;MH=391。
実施例19:6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−{3−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
−ブチル−9−{3−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミンから実施例16と同じようにして調製した。
LCMS(装置C):tRET=0.83min;MH=391。
実施例20:6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[3−(4−ブチル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
−ブチル−9−[3−(4−ブチル−1−ピペラジニル)プロピル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミンから実施例16と同じようにして調製した(但しその生成物をMDAP(高pH方法A)によりさらに精製した)。
LCMS(装置C):tRET=2.44min;MH=405。
実施例21:6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−{3−[4−(2−メチルプロピル)−1−ピペラジニル]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
−ブチル−8−(メチルオキシ)−9−{3−[4−(2−メチルプロピル)−1−ピペラジニル]プロピル}−9H−プリン−2,6−ジアミンから実施例16と同じようにして調製した。
LCMS(装置C):tRET=1.02min;MH=405。
実施例22:6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−{3−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
−ブチル−9−{3−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミンから実施例16と同じようにして調製した。
LCMS(装置C):tRET=0.87min;MH=405。
実施例23:6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−{3−[4−(シクロプロピルメチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
−ブチル−9−{3−[4−(シクロプロピルメチル)−1−ピペラジニル]プロピル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミンから実施例16と同じようにして調製した。
LCMS(装置C):tRET=0.87min;MH=403。
実施例24:6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[3−(4−シクロペンチル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
−ブチル−9−[3−(4−シクロペンチル−1−ピペラジニル)プロピル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミンから実施例16と同じようにして調製した。
LCMS(装置C):tRET=0.92min;MH=417。
実施例25:6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[3−(4−シクロヘキシル−1−ピペラジニル)プロピル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
−ブチル−9−[3−(4−シクロヘキシル−1−ピペラジニル)プロピル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミンから実施例16と同じようにして調製した。
LCMS(装置C):tRET=0.99min;MH=431。
実施例26:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)ブチル]−9H−プリン−6−アミンから実施例6と同じようにして調製した。
LCMS(装置B):tRET=0.99min;MH=378。
実施例27:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[4−(4−エチル−1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン(100mg、0.305mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.160ml、0.915mmol)及び1−エチルピペラジン(0.077ml、0.61mmole)をDMF(2.2ml)に溶解させ、この混合物を窒素下の50℃で一晩撹拌・加熱した。さらなる1−エチルピペラジン(0.077ml、0.61mmole)を加えてこの混合物を80℃で20時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、水(5ml)とDCM(6ml)とに分配させた。その各層を疎水フリットを用いて分離させ、その水性相をDCM(5ml)で再抽出した。その合わせた有機抽出物を真空下で濃縮し、その残留物をDMSO(1ml)に溶解させ、MDAP(方法A)により精製した。その8−メトキシ中間体を含有しているフラクションを合わせ、蒸発させて黄色の油状物を得、これをメタノール(2ml)に溶解させ、4M塩酸/ジオキサン(3ml)を加えた。室温で90分後その溶媒を窒素流下で除去し、その残留物をMeOHに溶解させ、アミノプロピルSPEカートリッジ(1g)に適用した。このカートリッジをMeOH(3カラム体積)で溶離させ、その溶離液を蒸発させて茶色の固形物を得、これをDMSO(1ml)に溶解させてMDAP(方法A)により精製した。その生成物含有フラクションをを合わせ、窒素流下で蒸発させて、この表題化合物を白色の固形物(38mg)として得た。
LCMS(装置C):tRET=0.85min;MH=392。
実施例28:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[4−(4−プロピル−1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
混合物2−(ブチルオキシ)−9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン(100mg、0.305mmol)+1−プロピルピペラジンジヒドロブロミド(265mg、0.915mmol)+N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.320ml、1.830mmol)/DMF(3ml)を70℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却させて、ジクロロメタン(20ml)と水(10ml)とに分配させた。その各相を分離させ、その水性相をジクロロメタン(20ml)で再抽出した。その有機抽出物を合わせ、疎水フリットを用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をDMSOに溶解させてMDAP(方法A)により精製した。その8−メトキシ中間体含有フラクションを合わせ、窒素流下で濃縮し、その残留物をMeOH(1ml)に溶解させ、4M塩酸/ジオキサン(3ml)で処理した。1時間後その溶媒を蒸発させ、その残留物をDMSOに溶解させてMDAP(方法A)により精製した。その生成物含有フラクションをを合わせ、窒素流下で蒸発させて、この表題化合物をベージュ色の固形物(20mg)として得た。
LCMS(装置D):tRET=2.35min;MH=406。
実施例29:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−(1−メチルエチル)ピペラジンから実施例27と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.26min;MH=406。
実施例30:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[4−(4−ブチル−1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−ブチルピペラジンから実施例27と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.55min;MH=420。
実施例31:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{4−[4−(2−メチルプロピル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−(2−メチルプロピル)ピペラジンから実施例27と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.74min;MH=420。
実施例32:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{4−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−(1,1−ジメチルエチル)ピペラジンから実施例27と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.37min;MH=420。
実施例33:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{4−[4−(シクロプロピルメチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−(シクロプロピルメチル)ピペラジンから実施例27と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.35min;MH=418。
実施例34:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[4−(4−シクロペンチル−1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−シクロペンチルピペラジンから実施例27と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.48min;MH=432。
実施例35:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[4−(4−シクロヘキシル−1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−シクロヘキシルピペラジンから実施例27と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.67min;MH=446。
実施例36:6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[4−(4−エチル−1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
−ブチル−9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン(100mg、0.306mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.160ml、0.915mmol)及び1−エチルピペラジン(0.077ml、0.61mmole)をDMF(2.2ml)に溶解させ、この混合物を窒素下の60℃で一晩撹拌・加熱した。さらなる1−エチルピペラジン(0.077ml、0.61mmole)をこのあと加え、この混合物を70℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、水(5ml)とDCM(6ml)とに分配させた。その各層を疎水フリットを用いて分離させ、その水性層をDCM(5ml)で再抽出した。その合わせた有機抽出物を真空下で濃縮し、その残留物をDMSO(1ml)に溶解させてMDAP(方法A)により精製した。その8−メトキシ中間体含有フラクションを合わせ、蒸発させて黄色の油状物を得、これをメタノール(1ml)に溶解させ、4M塩酸/ジオキサン(3ml)を加えた。室温で90分後その溶媒を窒素流下で除去し、その残留物をDMSO(1ml)に溶解させてMDAP(方法A)により精製した。その生成物含有フラクションを合わせ、窒素流下で蒸発させて、この表題化合物(14.3mg)を得た。
LCMS(装置D):tRET=2.10min;MH=391。
実施例37:6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[4−(4−プロピル−1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
−ブチル−9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン及び1−プロピルピペラジンから実施例36と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.31min;MH=405。
実施例38:6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
−ブチル−9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン及び1−(1−メチルエチル)ピペラジンから実施例36と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.22min;MH=405。
実施例39:6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[4−(4−ブチル−1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
−ブチル−9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン及び1−ブチルピペラジンから実施例36と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.50min;MH=419。
実施例40:6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−{4−[4−(2−メチルプロピル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
−ブチル−9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン及び1−(2−メチルプロピル)ピペラジンから実施例36と同じようにして調製した(但し70℃で2日間反応させた)。
LCMS(装置C):tRET=1.07min;MH=419。
実施例41:6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−{4−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
−ブチル−9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン及び1−(1,1−ジメチルエチル)ピペラジンから実施例36と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.32min;MH=419。
実施例42:6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−{4−[4−(シクロプロピルメチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
−ブチル−9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン及び1−(シクロプロピルメチル)ピペラジンから実施例36と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.30min;MH=417。
実施例43:6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[4−(4−シクロペンチル−1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
−ブチル−9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン及び1−シクロペンチルピペラジンから実施例36と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.44min;MH=431。
実施例44:6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−[4−(4−シクロヘキシル−1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
−ブチル−9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン及び1−シクロヘキシルピペラジンから実施例36と同じようにして調製した(但しその最終生成物をMDAP(方法A)によるさらなる精製に付した)。
LCMS(装置D):tRET=2.61min;MH=445。
実施例45:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[5−(1−ピペラジニル)ペンチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
1,1−ジメチルエチル4−{5−[6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−9−イル]ペンチル}−1−ピペラジンカルボキシラートから実施例6と同じようにして調製した。
LCMS(装置C):tRET=0.76min;MH=378。
実施例46:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[5−(4−メチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9−[5−(4−メチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−9H−プリン−6−アミンから実施例6と同じようにして調製した。
LCMS(装置B):tRET=1.03min;MH=392。
実施例47:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[5−(4−エチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−[5−(4−エチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミンから実施例6と同じようにして調製した。
LCMS(装置C):tRET=0.87min;MH=406。
実施例48:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{5−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ペンチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−{5−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ペンチル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミンから実施例49と同じようにして調製した。
LCMS(装置C):tRET=0.93min;MH=420。
実施例49:6−アミノ−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−9−[5−(1−ピペラジニル)ペンチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
1,1−ジメチルエチル4−{5−[6−アミノ−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−9−イル]ペンチル}−1−ピペラジンカルボキシラート(32mg、0.063mmol)をメタノール(1ml)に溶解させて、4M塩化水素/1,4−ジオキサン(0.475ml、1.899mmol)を加え、この混合物を37℃で4時間撹拌した。その溶媒を窒素流下で除去し、その残留物をメタノールに溶解させて、アミノプロピルSPEカートリッジ(2g)に負荷した。このカートリッジをメタノールで溶離させ、その生成物含有フラクションを蒸発させて、この表題化合物を白色の固形物(25mg)として得た。
LCMS(装置C):tRET=0.83min;MH=392。
実施例50:6−アミノ−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−9−[5−(4−メチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−8−(メチルオキシ)−9−[5−(4−メチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−9H−プリン−6−アミンから実施例49と同じようにして調製した。
LCMS(装置C):tRET=0.87min;MH=406。
実施例51:6−アミノ−9−[5−(4−エチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−8−(メチルオキシ)−9−[5−(4−エチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−9H−プリン−6−アミンから実施例49と同じようにして調製した。
LCMS(装置C):tRET=0.93min;MH=420。
実施例52:6−アミノ−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−9−{5−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ペンチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−9−{5−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ペンチル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミンから実施例49と同じようにして調製した。
LCMS(装置C):tRET=0.98min;MH=434。
実施例53:6−アミノ−9−{5−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]ペンチル}−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
9−{5−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]ペンチル}−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミンから実施例49と同じようにして調製した。
LCMS(装置C):tRET=1.03min;MH=448。
実施例54:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[6−(1−ピペラジニル)ヘキシル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
1,1−ジメチルエチル4−{6−[6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−9−イル]ヘキシル}−1−ピペラジンカルボキシラートから実施例6と同じようにして調製した(但し1.5時間の反応時間を採用し、その生成物をMDAP(方法A)によりさらに精製した)。
LCMS(装置D):tRET=2.27min;MH=392。
実施例55:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[6−(4−メチル−1−ピペラジニル)ヘキシル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9−[6−(4−メチル−1−ピペラジニル)ヘキシル]−9H−プリン−6−アミンから実施例6と同じようにして調製した(但し1時間の反応時間を採用)。
LCMS(装置D):tRET=2.28min;MH=406。
実施例56:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[6−(4−エチル−1−ピペラジニル)ヘキシル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−[6−(4−エチル−1−ピペラジニル)ヘキシル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミンから実施例6と同じようにして調製した(但し1時間の反応時間を採用)。
LCMS(装置D):tRET=2.38min;MH=420。
実施例57:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{6−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]ヘキシル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−{6−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]ヘキシル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミンから実施例6と同じようにして調製した(但し1.5時間の反応時間を採用)。
LCMS(装置D):tRET=2.61min;MH=448。
実施例58:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[5−(4−プロピル−1−ピペラジニル)ペンチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
溶液2−(ブチルオキシ)−9−(5−クロロペンチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン(34.2mg、0.1mmole)/アセトニトリル(0.2ml)を1−プロピルピペラジン(12.8mg、0.1mmole)に加えた。ヨウ化ナトリウム(約15mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1ml、0.573mmol)をこのあと加え、この混合物を50℃に24時間加熱した。この混合物をメタノール(0.2ml)で希釈し、MDAP(方法A)により精製して、その中間体8−メトキシ誘導体を得、これを2M HCl/1,4−ジオキサン(0.2ml)に溶解させ、室温で4時間静置しておいた。その溶媒をブローダウン装置中の窒素下で蒸発させ、その残留物をメタノール(0.5ml)に再溶解させ、メタノール(1.5ml)で事前調整されたアミノプロピルSPEカートリッジ(0.5g)に適用し、そうしてメタノール(2×1.5ml)で溶離させた。その生成物含有フラクションを蒸発させて、この表題化合物(3.1mg)を得た。
LCMS(装置E):tRET=1.44min;MH=420。
実施例59:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[5−(4−ブチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
溶液2−(ブチルオキシ)−9−(5−クロロペンチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン(34.2mg、0.1mmole)/アセトニトリル(0.2ml)を1−ブチルピペラジン(14.2mg、0.1mmole)に加えた。ヨウ化ナトリウム(約5mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.05ml、0.286mmol)をこのあと加え、この混合物を60℃に24時間加熱した。この混合物をメタノール(0.1ml)及びDMF(0.2ml)で希釈し、MDAP(方法A)により精製して、その中間体8−メトキシ誘導体を得、これを2M HCl/1,4−ジオキサン(0.2ml)に溶解させ、室温で4時間静置しておいた。その溶媒をブローダウン装置中の窒素下で蒸発させ、その残留物をメタノール(0.5ml)に再溶解させ、メタノール(1.5ml)で事前調整されたアミノプロピルSPEカートリッジ(0.5g)に適用し、そうしてメタノール(2×1.5ml)で溶離させた。その生成物含有フラクションを蒸発させて、この表題化合物(12.2mg)を得た。
LCMS(装置A):tRET=0.60min;MH=434。
実施例60:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[5−(4−ペンチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(5−クロロペンチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−ペンチルピペラジンから実施例58と同じようにして調製した。
LCMS(装置A):tRET=0.66min;MH=448。
実施例61:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{5−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]ペンチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(5−クロロペンチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−(1,1−ジメチルエチル)ピペラジンから実施例59と同じようにして調製した。
LCMS(装置A):tRET=0.55min;MH=434。
実施例62:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[5−(4−シクロブチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(5−クロロペンチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−シクロブチルピペラジンから実施例58と同じようにして調製した。
LCMS(装置A):tRET=0.55min;MH=432。
実施例63:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[5−(4−シクロペンチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(5−クロロペンチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−シクロペンチルピペラジンから実施例59と同じようにして調製した(但し未反応8−メトキシ中間体を除去するためのその酸加水分解ステップの繰り返しが含まれる)。
LCMS(装置E):tRET=1.49min;MH=446。
実施例64:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[5−(4−シクロヘキシル−1−ピペラジニル)ペンチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(5−クロロペンチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−シクロヘキシルピペラジンから実施例59と同じようにして調製した(但しアミノプロピルSPE処理及び最終MDAP精製の繰り返しが含まれる)。
LCMS(装置E):tRET=1.47min;MH=460。
実施例65:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{5−[4−(シクロプロピルメチル)−1−ピペラジニル]ペンチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(5−クロロペンチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−(シクロプロピルメチル)ピペラジンから実施例59と同じようにして調製した。
LCMS(装置E):tRET=1.22min;MH=432。
実施例66:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{5−[4−(シクロペンチルメチル)−1−ピペラジニル]ペンチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
2−(ブチルオキシ)−9−(5−クロロペンチル)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−(シクロペンチルメチル)ピペラジンから実施例58と同じようにして調製した。
LCMS(装置A):tRET=0.63min;MH=460。
実施例67:6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[4−(1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
1,1−ジメチルエチル4−{4−[6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−9−イル]ブチル}−1−ピペラジンカルボキシラート(28.66mg、0.06mmol)/メタノール(1.6mL)を4M HCl/ジオキサン(0.375mL、1.5mmol)で処理し、栓付バイアル中で一晩撹拌した。この透明反応溶液を窒素下でブローダウンして、粗製の生成物(31.84mg)を得、これを1:1DMSO:MeOH(1mL)に溶解させ、MDAP(方法A)により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、ブローダウン装置中の窒素下で蒸発させて、この表題化合物を白色の固形物(19.18mg)として得た。
LCMS(装置D):tRET=1.85min;MH=364。
実施例68:6−アミノ−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−2−{[(1S)−1−メチルプロピル]オキシ}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−2−{[(1S)−1−メチルプロピル]オキシ}−9H−プリン−6−アミン及び1−(1−メチルエチル)ピペラジンから実施例72と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.16min;MH=406。
その中間体8−メトキシ誘導体9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−8−(メチルオキシ)−2−{[(1S)−1−メチルプロピル]オキシ}−9H−プリン−6−アミンのサンプルも単離した。
LCMS(装置D):tRET=2.41min;MH=420。
実施例69:6−アミノ−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−2−{[(1S)−1−メチルペンチル]オキシ}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
9−(4−クロロブチル)−8−(メチルオキシ)−2−{[(1S)−1−メチルペンチル]オキシ}−9H−プリン−6−アミン及び1−(1−メチルエチル)ピペラジンから実施例72と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.54min;MH=434。
その中間体8−メトキシ誘導体9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−8−(メチルオキシ)−2−{[(1S)−1−メチルペンチル]オキシ}−9H−プリン−6−アミンのサンプルも単離した。
LCMS(装置D):tRET=2.82min;MH=448。
実施例70:6−アミノ−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−9−{5−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ペンチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
9−(5−クロロペンチル)−2−[(1−メチルエチル)オキシ]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−(1−メチルエチル)ピペラジンから実施例72と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.09min;MH=406。
その中間体8−メトキシ誘導体2−[(1−メチルエチル)オキシ]−9−{5−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ペンチル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミンのサンプルも単離した。
LCMS(装置D):tRET=2.36min;MH=420。
実施例71:6−アミノ−2−(シクロブチルオキシ)−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
9−(4−クロロブチル)−2−(シクロブチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−(1−メチルエチル)ピペラジンから実施例72と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.10min;MH=404。
その中間体8−メトキシ誘導体2−(シクロブチルオキシ)−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミンのサンプルも単離した。
LCMS(装置D):tRET=2.34min;MH=418。
実施例72:6−アミノ−2−(シクロペンチルオキシ)−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
ヨウ化ナトリウム(0.006g、0.04mmol)を撹拌混合物9−(4−クロロブチル)−2−(シクロペンチルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン(0.103g、0.303mmol)+N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.105ml、0.079g、0.609mmol)+1−(1−メチルエチル)ピペラジン(0.173ml、0.155g、1.210mmol)/DMF(1.5ml)に加えた。この得られた混合物を80℃で20時間加熱した。このときLCMSにより2種の生成体が生成されていることが示された。一つはそのピペラジン部分構造によるそのクロリドの置き換えに対応しているものであり、そのもう一つはその8−メトキシ部分構造の同時加水分解に対応しているものであった。この反応混合物をジクロロメタン(6ml)と水(6ml)とに分配させ、その各相を疎水フリットを用いて分離させた。その有機相からその溶媒をブローダウン装置中の窒素流下で除去し、その残留物を1:1MeOH:DMSO(2ml)に溶解させ、質量直結自動分取(方法A)により分離させて、この表題化合物を茶色の固形物(17.9mg)として得た。
LCMS(装置D):tRET=2.23min;MH=418。
その中間体2−(シクロペンチルオキシ)−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミンのサンプルも茶色の固形物(65.8mg)として単離した。
LCMS(装置D):tRET=2.48min;MH=432。
実施例73:6−アミノ−2−(シクロヘキシルオキシ)−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
9−(4−クロロブチル)−2−(シクロヘキシルオキシ)−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミン及び1−(1−メチルエチル)ピペラジンから実施例72と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.37min;MH=432。
その中間体8−メトキシ誘導体2−(シクロヘキシルオキシ)−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−6−アミンのサンプルも単離した。
LCMS(装置D):tRET=2.63min;MH=446。
実施例74:6−アミノ−2−{[(1R)−1−メチルブチル]アミノ}−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
9−(4−クロロブチル)−N−[(1R)−1−メチルブチル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン及び1−(1−メチルエチル)ピペラジンから実施例72と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.32min;MH=419。
その中間体8−メトキシ誘導体N−[(1R)−1−メチルブチル]−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミンのサンプルも単離した。
LCMS(装置D):tRET=2.59min;MH=433。
実施例75:6−アミノ−2−{[(1S)−1−メチルブチル]アミノ}−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
Figure 2011530562
9−(4−クロロブチル)−N−[(1S)−1−メチルブチル]−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミン及び1−(1−メチルエチル)ピペラジンから実施例72と同じようにして調製した。
LCMS(装置D):tRET=2.33min;MH=419。
その中間体8−メトキシ誘導体N−[(1S)−1−メチルブチル]−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−8−(メチルオキシ)−9H−プリン−2,6−ジアミンのサンプルも単離した。
LCMS(装置D):tRET=2.60min;MH=433。
生物学的データ
本発明の化合物のin vitro生物学的活性を以下のアッセイ又は類似のアッセイに従って試験した:
凍結保存ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を用いるインターフェロン−α誘導アッセイ
化合物の調製
化合物をDMSOに溶解した。DMSOを用いて連続2倍希釈液を調製し、0.25μlを384ウェルの透明Greinerポリプロピレンプレートに分注した。
PBMCの調製
健康なヒト提供者から最大200mlの血液サンプルを採取した。Leucosepチューブに入れた15ml Ficollのグラジエントに25ml量の全血を重層し、1000gで20分遠心した。血漿/histopaque界面にあるバンドの細胞を慎重に分離し、PBSで2回洗浄した(400gで5分遠心して回収した)。最終ペレットを凍結用媒体(90%加熱不活化血清、10%DMSO)中に懸濁して4×10個/mlの細胞濃度とした。その後、懸濁した細胞を速度制御フリーザーで凍結保存(冷凍)し、−140℃で最大4ヶ月間貯蔵した。
インキュベーション及びインターフェロン−αアッセイ
アッセイ直前に、凍結保存(冷凍)PBMCのバイアルを37℃の水浴で急速解凍した。細胞をトリパンブルーで1:10に希釈してカウントした。次にPBMCを増殖培地[10%ウシ胎仔血清(invitrogen社)、ペニシリン+ストレプトマイシン(Gibco社カタログ番号25030−024、1:50)、L−グルタミン2mM、及び1000単位/ml組換えヒトIFN−γ(Preprotech社カタログ番号300−02)を含有するRPMI1640]で1×10個/mlの密度に希釈し、50μl/ウェルを、0.25μlのDMSO又は0.25μlのDMSO中の試験化合物を加えた384ウェルの透明Greinerポリプロピレンプレートに分注した。化合物の最高最終濃度は(高活性化合物についてカーブフィット(曲線適合)を得るため)通常50μM又は5μMとした。プレートを5%CO、37℃で24時間インキュベートした。
PBMC上清中のIFN−αを定量するためにマルチアイソフォーム・イムノアッセイを用いた。ヒトIFN−αに対するウサギポリクローナル抗体(カタログ番号31101、Stratech Scientific社)をアッセイ緩衝液(10%ウシ胎仔血清を含むRPMI1640、Invitrogen社)で1:10000に希釈し、20μlをMSD(Meso−Scale Discovery)社のシングルスモールスポット384ウェルGAR(ヤギ抗ウサギ抗体コーティング)プレートの各ウェルに加えた。そのプレートを激しく振とうしながら室温で1時間インキュベートした。PBSで3回洗浄した後、20μlの細胞上清をプレートの各ウェルに添加した。その後プレートを激しく振とうしながら室温で1時間インキュベートした。IFN−αに対するモノクローナル抗体のペア(カタログ番号21100及び21112、Stratech Scientific社)をsulfo−TAG(MSD社)で標識し、アッセイ緩衝液で1:1000に希釈して、20μlをプレートの各ウェルに加えた。プレートを激しく振とうしながら室温で1時間さらにインキュベートした。PBSで3回洗浄した後、30μlの×2T緩衝液(MSD社)を各ウェルに加えて、プレートをMSD Sector 6000プレートリーダーで読み取った。
データは1μMのレシキモド(resiquimod)(n=16)及びDMSO(n=16)の内部プレート対照に対して標準化した。pEC50値は、試験化合物の2倍連続希釈11ポイントから、ActivityBaseのIRLSを用いて4パラメータ・カーブフィットにより誘導した。
結果
実施例1〜57、59〜61及び63〜75の化合物は、平均pEC50が>5.5であった。
新鮮なヒト末梢血単核細胞(PBMC)を用いるインターフェロン−α及びTNF−α誘導アッセイ
化合物の調製
化合物をDMSOに溶解し、Biomek 2000を用いてDMSOで連続希釈して100×所要濃度範囲を得た。BiomekFXを用いて、1μlの試験化合物を96ウェルの組織培養プレートに移した。提供者ごとに各化合物を2回反復してアッセイした。各プレートは標準としてTLR7/8アゴニストのレシキモド(resiquimod)の希釈系列を含み、11列は1μlの200μMレシキモドを含んでいた(2μMの最終濃度を与え、レシキモドに対する近似最大応答を定めるために用いた)。
PBMCの調製
2人のヒト提供者から血液サンプルをヘパリンナトリウム(10U/ml)中に採取した。Leucosepチューブに入れた15ml Histopaqueの上に25ml量の全血を重層し、800gで20分遠心して、血漿/histopaque界面のバンドを慎重に分離した。回収した細胞を2500rpmで10分遠心し、ペレットを10mlの培地[10%v/vウシ胎仔血清(FCS、低エンドトキシン)、100U/mlペニシリンG、100μg/mlストレプトマイシン、10mM L−グルタミン及び1×非必須アミノ酸を添加したRPMI 1640(低エンドトキシン)]に再懸濁した。トリパンブルー及び血球計でカウントした細胞を用いて細胞の1:20希釈液を調製した。PBMCを希釈して2×10個/mlの最終濃度とし、この細胞懸濁液100μlを、試験化合物の希釈液1μlを含むウェルに加えた。
インキュベーション並びにインターフェロン−α及びTNF−αのアッセイ
細胞調製物を24時間(37℃、95%空気、5%CO)インキュベートし、その後Biomek FXを用いて上清のサンプルを取り出し、MSD(Mesoscale Discovery)社製の電気化学発光測定装置を用いてIFN−αとTNF−αの両方をアッセイした。IFN−αアッセイは上記の方法と同様にして実施した。TNF−αアッセイはキットの使用説明書(カタログ番号K111BHB)のとおりに実施した。
放出されたサイトカインは、2μMレシキモド対照(11列)に対するパーセントとして表した。このパーセントを化合物濃度に対してプロットして、応答に対するpEC50を非線形最小二乗カーブフィッティングにより求めた。IFN−α応答に関しては、一般に4パラメータ・ロジスティックモデル(4parameter logistic model)を選択した。TNF応答に関しては、明確な最大応答が得られた(すなわち、その応答に明確なプラトーが認められた)場合には、通常4パラメータモデルを採用した。曲線の上方漸近線が明確に定まらなかった場合には、一般にカーブフィッティングを100%の最大応答(すなわち、2μMレシキモドに対する応答)に制限し、また、試験した最高濃度の応答がレシキモドの応答より大きかった場合にはその最高濃度の応答に制限した。一部の曲線は一方又は両方のサイトカインについて釣鐘形をしており、その釣鐘形応答の下り勾配上のサイトカインデータ(すなわち、最大応答を与える濃度より高い濃度)は、通常ピーク応答のすぐ上の濃度を除いて、ほとんどの場合フィットから除外した。したがって、カーブフィッティングは用量応答曲線の上り勾配に集中していた。
結果
実施例1、6、26及び41の化合物は、IFN−α及びTNF−αの誘導についてそれぞれ>7及び<5.5の平均pEC50を示した。実施例27、29、32、48及び54の化合物は、IFN−α及びTNF−αの誘導についてそれぞれ>8及び<6の平均pEC50を示した。実施例46及び57の化合物は、IFN−α及びTNF−αの誘導についてそれぞれ>9及び<6の平均pEC50を示した。
アトピーのボランティアから得た新鮮なヒト末梢血単核細胞(PBMC)を用いるアレルゲン誘導サイトカインアッセイ
アトピーのヒト提供者に由来する末梢血単核細胞(PBMC)をアレルゲン及び試験化合物と共培養することに基づくアッセイが開発された。5〜6日培養した後、細胞上清をさまざまなサイトカインについてアッセイした。
化合物の調製
化合物をDMSOに溶解してから、増殖培地(100U/mlペニシリンG、100μg/mlストレプトマイシン、10mM L−グルタミンを添加したRPMI1640培地)で連続希釈して、0.04%DMSOの存在下に4×所要濃度範囲を得た。各化合物はすべての濃度で3回反復してアッセイした。
PBMCの調製
イネ科牧草Timothy grassに対してアレルギーがあることが分かっているボランティアから採取した脱線維素ヒト血液を2500rpmで15分遠心した。上層の血清を回収して、56℃で30分加熱不活化した(HI(加熱不活化)自己血清)。下層の細胞を50mlのPBS(+Ca+Mg)中に再懸濁し、25mlの希釈血液を、50mlチューブに入れた20ml Lymphoprepの上に重層して2500rpm、室温で20分遠心した。血清/Lymphoprep界面のバンドを慎重に取り出した。回収した細胞をPBSで洗い、HI自己血清を含む増殖培地中に4×10個/mlで再懸濁した。10μg/mlのTimothy Grass抗原(Alk Abello社)及び適切な濃度の試験化合物の存在下(全量200μl)で平底96ウェルプレートにPBMCを0.4×10個/mlで播種した。
インキュベーション及びサイトカインアッセイ
プレートを5%CO中37℃で6日間インキュベートした。各ウェルからその細胞培地を収穫し、−20℃で保管し、そのあと分析した。上澄み液中のサイトカイン及びケモカインをHuman TH1/Th2サイトカイン用Meso Scale Discovery 10スポットプレートを用いて検出した。
上記アッセイで、実施例52は、そのTh2サイトカインIL−5及びIL−13の産生を用量応答式に低減させることが示され、そのアレルゲン対照に比較して、>50%の低減が、IL−5に対しては0.04μMで、IL−13に対しては0.2μMで、観察された。
マウスでの鼻内投与の後のインターフェロン−αの誘発についてのアッセイ
0.2%Tween 80/生理食塩水に実施例46を溶解させて全身麻酔下で雌BALB/cマウス(n=6)に鼻内投与した(その鼻孔と鼻孔の間に全部で5μl)。投与2時間後にマウスを安楽死させて終末部血液サンプルを採取し、ELISAアッセイを用いてインターフェロン−αの血清濃度を測定した。1253pg/mlのインターフェロン−αの平均血清濃度が測定された。ビヒクル処置対照にはインターフェロン−αは検出されなかった。

Claims (16)

  1. 式(I)
    Figure 2011530562
    [式中、
    は、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、又はC3〜7シクロアルキルオキシであり;
    mは、2〜6の値を有している整数であり;
    は、水素、C1〜6アルキル、又はC3〜7シクロアルキルC0〜6アルキルである]
    で表される化合物又はその塩。
  2. が、n−ブチルオキシである、請求項1に記載の化合物又はその塩。
  3. が、(1S)−1−メチルブチルオキシである、請求項1に記載の化合物又はその塩。
  4. mが、4である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  5. mが、5である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  6. mが、6である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  7. が、メチルである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  8. が、エチルである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  9. が、1−メチルエチルである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  10. が、1,1−ジメチルエチルである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  11. 以下:
    6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[4−(4−エチル−1−ピペラジニル)ブチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
    6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{4−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
    6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{4−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]ブチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
    6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−[5−(4−メチル−1−ピペラジニル)ペンチル]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
    6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{5−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ペンチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
    6−アミノ−2−{[(1S)−1−メチルブチル]オキシ}−9−{5−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]ペンチル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;及び
    6−アミノ−2−(ブチルオキシ)−9−{6−[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]ヘキシル}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
    並びにこれらの塩;
    からなるリストから選択される化合物又はその塩。
  12. 治療で使用するための請求項1〜11のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. アレルギー疾患及びその他の炎症性病態、感染症、並びにガンの治療で使用するための請求項1〜11のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. アレルギー疾患及びその他の炎症性病態、感染症、並びにガンを治療する方法であって、投与を必要としているヒト対象に、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
  15. 請求項1〜11のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、1つ又はそれ以上の薬学的に許容される希釈剤又は担体とを含んでいる、医薬組成物。
  16. 病気に罹っているか又は罹りやすい患者ヒト対象に、抗原又は抗原組成物と、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩とを含んでいるワクチン組成物を投与することを含む、病気を治療又は予防する方法。
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