TWI530289B

TWI530289B - 作為人類干擾素誘發物之嘌呤化合物及其組合物和用途

Info

Publication number: TWI530289B
Application number: TW098144264A
Authority: TW
Inventors: 戴安瑪麗柯伊; 奇斯比嘉戴克; 夏歐奎雷維爾; 夏洛特珍米契爾; 史蒂芬艾倫史密斯; 那米雪特羅帕迪
Original assignee: 葛蘭素史密斯克藍有限責任公司
Priority date: 2009-12-22
Filing date: 2009-12-22
Publication date: 2016-04-21
Also published as: TW201121548A

Description

作為人類干擾素誘發物之嘌呤化合物及其組合物和用途

本發明係關於化合物，其製備方法，含有彼等之組合物，其在治療各種病症，特別是過敏性疾病及其他炎性症狀，例如過敏性鼻炎與氣喘，傳染性疾病、癌症，及作為疫苗佐劑上之用途。

脊椎動物係不斷地被微生物侵襲所威脅，且已發展出免疫防禦之機制，以消除感染病原。在哺乳動物中，此免疫系統係包括兩個分枝：先天免疫性與後天免疫性。宿主防禦之第一線為先天免疫系統，其係藉由巨噬細胞與樹突細胞所媒介。後天免疫性係涉及病原在感染之晚期階段時之消除，且亦使得能夠產生免疫記憶。後天免疫性為高度地專一性，此係由於具有已進行基因重排之抗原專一性受體之淋巴細胞龐大存庫所致。

先天免疫回應最初係被認為是非專一性，但現在已知係能夠在自身與多種病原之間作區別。先天免疫系統係經由有限數目之具有許多重要特徵之經胚細胞系編碼之圖樣辨識受體(PRR)辨識微生物。

類鐸受體(TLR)為一種在人類中所述之十種圖樣辨識受體之族群。TLR主要係藉由先天免疫細胞表現，其中其角色係為監測關於感染跡象之環境，且在活化作用時，使以消除侵襲病原為目的之防禦機制活動。藉由TLR所觸發之早期先天免疫回應會限制感染之擴散，然而其所誘發之預發炎細胞活素與化學細胞活素會導致抗原呈現細胞、B細胞及T細胞之添補與活化作用。TLR可調制應變性免疫-回應之性質，以經由樹突細胞-活化作用與細胞活素釋出而獲得適當保護(Akira S.等人,Nat. Immunol.,2001：2,675-680)。自不同TLR催動劑所見及回應之作用形態係依所活化之細胞類型而定。

TLR7為TLR之亞組(TLR3、7、8及9)之一員，被定位在已變得特殊化以偵測非自身核酸之細胞之內囊胞隔室中。TLR7係經由ssRNA之辨識，而在抗病毒防禦上扮演一項關鍵角色(Diebold S.S.等人,Science,2004：303,1529-1531；與Lund J. M.等人,PNAS,2004：101,5598-5603)。TLR7在人類中具有受限制之表現作用形態，且主要係藉由B細胞與漿細胞狀樹突細胞(pDC)表現，及達較小程度藉由單細胞。漿細胞狀DC為淋巴樣衍生之樹突細胞之獨特個體群(0.2-0.8%之末梢血液單核細胞(PBMC))，其係為主要類型I干擾素-產生細胞，會分泌高含量之干擾素-α(IFNα)與干擾素-β(IFNβ)，以回應病毒感染(Liu Y-J,Annu. Rev. Immunol.,2005：23,275-306)。

過敏性疾病係與對過敏原之Th2-偏向免疫回應有關聯。Th2回應係與升高含量之IgE有關聯，其係經由其對肥大細胞之作用促進對過敏原之過敏性，而造成例如在過敏性鼻炎中所見及之病徵。於健康個體中，對過敏原之免疫回應係與混合之Th2/Th1及調節T細胞回應較為達成平衡。TLR7配位體已被証實會在活體外降低Th2細胞活素，且增強Th1細胞活素釋出，及在活體內，於過敏性肺臟模式中改善Th2-類型炎性回應(Fili L.等人,J. All. Clin. Immunol.,2006：118,511-517；Moisan J.等人,Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.,2006：290,L987-995；Tao等人,Chin. Med. J.,2006：119,640-648)。因此，TLR7配位體具有使過敏性個體中所見及之免疫回應再達成平衡之潛力，且會導致疾病改變。

關於在哺乳動物中產生有效先天免疫回應之中心，係為會導致干擾素及其他細胞活素之誘發之機制，其係在細胞上發生作用，以引致許多作用。此等作用可包括抗傳染基因表現之活化作用，在細胞中之抗原呈現以驅動強抗原專一性免疫之活化作用，及在吞噬細胞中吞噬作用之促進。

干擾素最初係被描述為可保護細胞免於病毒感染之物質(Isaacs & Lindemann,J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957：147,258-267)。於人類中，類型I干擾素為在染色體9上被基因編碼，且使干擾素α(IFNα)之至少13種異構重組物與干擾素β(IFNβ)之一種異構重組物編碼之相關蛋白質之族群。重組IFNα為第一個經許可之生物製劑，且已變成在病毒感染上及在癌症上之重要療法。除了在細胞上之直接抗病毒活性以外，已知干擾素為免疫回應之有效調制劑，會對免疫系統之細胞發生作用。

作為關於C型肝炎病毒(HCV)疾病之第一線治療，干擾素組合可於降低病毒負載時，及在一些病患中，於消除病毒複製上為高度有效。但是，許多病患未能顯示持續病毒回應，且在此等病患中，病毒負載並未被控制。此外，使用注射干擾素之療法可能伴隨著許多不想要之不利作用，其係顯示會影響順應性(Dudley T等人，Gut.,2006：55(9),1362-3)。

可刺激先天免疫回應(包括類型I干擾素及其他細胞活素之活化作用)之小分子化合物之投藥，可變成關於治療或預防人類疾病包括病毒感染之一項重要策略。此類型之免疫調制策略具有確認化合物之潛力，該化合物不僅可用於傳染性疾病，而且可用於癌症(Krieg.Curr.Oncol.Rep.,2004：6(2),88-95)、過敏性疾病(Moisan J.等人，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.,2006：290,L987-995)，其他炎性症狀，譬如刺激性腸疾病(Rakoff-Nahoum S.,Cell.,2004,23,118(2)：229-41)，及作為疫苗佐劑(Persing等人，Trends Microbiol.2002：10(10補充)，S32-7)。

在動物模式中，依米奎莫得(imiquimod)係以局部方式(Adams S.等人，J.Immunol.,2008,181：776-84；Johnston D.等人，Vaccine,2006,24：1958-65)或系統方式(Fransen F.等人，Infect.Immun.,2007,75：5939-46)展現佐劑活性。瑞西奎莫得(resiquimod)及其他相關TLR7/8催動劑亦已被証實會顯示佐劑活性(Ma R.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.,2007,361：537-42；Wille-Reece U.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2005,102：15190-4；Wille-Reece U.等人，US2006045885 A1)。

會導致類型I干擾素誘發之機制係僅部份被瞭解。一種可在許多細胞類型中導致干擾素誘發之機制係為雙股病毒RNA藉由RNA解螺旋酶RIG-I與MDA5之辨識。此機制係被認為是干擾素藉以被細胞之Sendai病毒感染誘發之主要機制。

關於干擾素誘發之其他機制係為經由TLR依賴性發出訊息事件。在人類中，漿細胞狀樹突細胞(pDC)為專門干擾素產生細胞，能夠製造大量干擾素，以回應例如病毒感染。此等pDC係顯示會優先地表現TLR7與TLR9，且此等受體個別以病毒RNA或DNA之刺激可引致干擾素α之表現。

TLR7與TLR9之寡核苷酸催動劑及TLR7之小分子嘌呤為基礎之催動劑已經描述，其可在動物中及在人類中誘發得自此等細胞類型之干擾素α(Takeda K.等人,Annu. Rev. Immunol.,2003：21,335-76)。TLR7催動劑包括咪唑并喹啉化合物，譬如依米奎莫得(imiquimod)與瑞西奎莫得(resiquimod)，酮基腺嘌呤類似物，以及核苷類似物，譬如洛索利賓(loxoribine)與7-硫-8-酮基鳥嘌呤核糖苷，其長久以來已知會誘發干擾素α。國際專利申請案公報案號WO 2008/114008(AstraZeneca AB/Dainippon Sumitomo Pharma公司)係揭示9-取代-8-酮基腺嘌呤化合物作為TLR7調制劑。

仍然不明瞭小分子似嘌呤化合物如何能夠誘發類型I干擾素及其他細胞活素，因為此等已知誘發物之分子標的尚未被確認。但是，已發展出一種檢測策略，以特徵鑒定人類干擾素IFNα之小分子誘發物(不管機制為何)，其係以初生人類供體細胞被化合物之刺激為基礎，且係揭示於本文中。

某些本發明之化合物已被証實為人類干擾素之誘發物，且關於已知之人類干擾素誘發物可具有經改良之作用形態，例如經加強之功效，且相對於TNFα，可顯示對IFNα之經增強選擇性。例如，某些本發明之化合物係顯示對IFNα誘發之大於1000倍選擇性，勝過TNFα誘發。會誘發人類干擾素之化合物可用於治療各種病症，例如治療過敏性疾病及其他炎性症狀，例如過敏性鼻炎與氣喘，治療傳染性疾病與癌症，且亦可作為疫苗佐劑使用。

某些本發明化合物為有效免疫調制劑，且因此在其處理上應小心行使。

發 明摘述

於第一方面，係提供式(I)化合物：

其中；R¹為C_1-6烷胺基、C_1-6烷氧基或C_3-7環烷基氧基；m為具有3至6數值之整數；n為具有0至4數值之整數；其附帶條件是，當m為3，且n為1時，則R¹不為正-丁基氧基；及其鹽。

於進一步具體實施例中，R¹為C_1-6烷胺基或C_1-6烷氧基。

於進一步具體實施例中，R¹為正-丁基氧基。

於進一步具體實施例中，R¹為正-丁基胺基。

於進一步具體實施例中，R¹為(1S)-1-甲基丁氧基。

於進一步具體實施例中，R¹為(1S)-1-甲基丙氧基。

於進一步具體實施例中，R¹為(1S)-1-甲基戊氧基。

於進一步具體實施例中，R¹為1-甲基乙氧基。

於進一步具體實施例中，R¹為環丁基氧基。

於進一步具體實施例中，R¹為環戊氧基。

於進一步具體實施例中，R¹為環己基氧基。

於進一步具體實施例中，R¹為(1R)-1-甲基丁基胺基。

於進一步具體實施例中，R¹為(1S)-1-甲基丁基胺基。

於進一步具體實施例中，m為3。

於進一步具體實施例中，m為4。

於進一步具體實施例中，m為5。

於進一步具體實施例中，m為具有4至6數值之整數。

於進一步具體實施例中，m為6。

於進一步具體實施例中，n為0。

於進一步具體實施例中，n為1。

於進一步具體實施例中，n為2。

於進一步具體實施例中，n為3。

於進一步具體實施例中，n為4。

於進一步具體實施例中，n為具有2至4數值之整數。

於進一步方面，係提供式(I)化合物之子集，其係為式(IA)化合物：

其中；R^1A為C_1-6烷胺基或C_1-6烷氧基；m_A為具有3至6數值之整數；n_A為具有0至4數值之整數；及其鹽。

於進一步具體實施例中，R^1A為正-丁基氧基。

於進一步具體實施例中，R^1A為正-丁基胺基。

於進一步具體實施例中，R^1A為(1S)-1-甲基丁氧基。

於進一步具體實施例中，R^1A為(1S)-1-甲基丙氧基。

於進一步具體實施例中，R^1A為(1S)-1-甲基戊氧基。

於進一步具體實施例中，R^1A為1-甲基乙氧基。

於進一步具體實施例中，R^1A為(1R)-1-甲基丁基胺基。

於進一步具體實施例中，R^1A為(1S)-1-甲基丁基胺基。

於進一步具體實施例中，m_A為4。

於進一步具體實施例中，m_A為5。

於進一步具體實施例中，m_A為6。

於進一步具體實施例中，n_A為0。

於進一步具體實施例中，n_A為1。

於進一步具體實施例中，n_A為2。

於進一步具體實施例中，n_A為3。

於進一步具體實施例中，n_A為4。

於進一步方面，係提供如前文定義之式(IA)化合物及其鹽，其中m為具有4至6數值之整數。

於進一步方面，係提供如前文定義之式(IA)化合物及其鹽，其附帶條件是6-胺基-2-(丁氧基)-9-[3-(1-四氫吡咯基)丙基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮係被排除在外。

於進一步方面，係提供式(I)化合物及其鹽，其附帶條件是6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮及其鹽係被排除在外。

於進一步方面，係提供如前文定義之式(IA)化合物及其鹽，其中m為具有4至6數值之整數，且6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮及其鹽係被排除在外。

於進一步方面，係提供如前文定義之式(IA)化合物及其鹽，其附帶條件是6-胺基-2-(丁氧基)-9-[3-(1-四氫吡咯基)丙基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮與6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮及其鹽係被排除在外。

式(I)化合物之實例係被提供於下列清單中，且構成本發明之另一方面：6-胺基-9-[3-(1-一氮四圜基)丙基]-2-(丁氧基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-(丁氧基)-9-[3-(1-四氫吡咯基)丙基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-(丁氧基)-9-[3-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)丙基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-9-[4-(1-一氮四圜基)丁基]-2-(丁氧基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-(丁氧基)-9-[4-(1-四氫吡咯基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-(丁氧基)-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-(丁氧基)-9-[4-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-9-[5-(1-一氮四圜基)戊基]-2-(丁氧基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-(丁氧基)-9-[5-(1-四氫吡咯基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-(丁氧基)-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-(丁氧基)-9-[5-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-(丁氧基)-9-[5-(六氫-1(2H)-一氮八圜烯基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-(丁氧基)-9-[6-(1-四氫吡咯基)己基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-(丁氧基)-9-[6-(1-六氫吡啶基)己基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-(丁氧基)-9-[6-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)己基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-(丁基胺基)-9-[3-(1-六氫吡啶基)丙基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-(丁基胺基)-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-(丁基胺基)-9-[4-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-(丁基胺基)-9-[5-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-9-[4-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)丁基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫比啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-9-[5-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)戊基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-[(1-甲基乙基)氧基]-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-(環丁基氧基)-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-(環戊氧基)-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-(環己基氧基)-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-{[(1R)-1-甲基丁基]胺基}-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]胺基}-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[3-(1-六氫吡啶基)丙基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，及；6-胺基-2-(丁氧基)-9-[3-(1-六氫吡啶基)丙基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；以及其鹽。

於進一步具體實施例中，係提供6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其鹽。

於進一步具體實施例中，係提供6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其藥學上可接受之鹽。

於進一步具體實施例中，係提供6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，為自由態鹼。

因此，係提供式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽供使用於治療上，作為本發明之進一步方面。

因此，亦提供6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其藥學上可接受之鹽，供使用於治療上。

因此，亦提供6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，為自由態鹼，供使用於治療上。

應明瞭的是，當式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽係被使用於療法中時，其係作為活性治療劑使用。

因此，亦提供式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，用於治療過敏性疾病及其他炎性症狀、傳染性疾病以及癌症。

因此，亦提供6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其藥學上可接受之鹽，用於治療過敏性疾病及其他炎性症狀、傳染性疾病以及癌症。

因此，亦提供6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，為自由態鹼，用於治療過敏性疾病及其他炎性症狀、傳染性疾病以及癌症。

因此，亦提供式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，用於治療過敏性鼻炎。

因此，亦提供6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其藥學上可接受之鹽，用於治療過敏性鼻炎。

因此，亦提供6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，為自由態鹼，用於治療過敏性鼻炎。

因此，亦提供式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，用於治療氣喘。

因此，亦提供6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其藥學上可接受之鹽，用於治療氣喘。

因此，亦提供6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，為自由態鹼，用於治療氣喘。

因此，亦提供一種疫苗佐劑，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。

進一步提供一種致免疫組合物，其包含抗原或抗原組合物與式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。

進一步提供一種疫苗組合物，其包含抗原或抗原組合物與式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。

進一步提供一種治療或預防疾病之方法，其包括對患有或容易感染疾病之人類病患投予致免疫組合物，其包含抗原或抗原組合物與式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。

進一步提供一種治療或預防疾病之方法，其包括對患有或容易感染疾病之人類病患投予疫苗組合物，其包含抗原或抗原組合物與式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。

進一步提供式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽於包含抗原或抗原組合物之致免疫組合物製造上之用途，該致免疫組合物係用於治療或預防疾病。

進一步提供式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽於包含抗原或抗原組合物之疫苗組合物製造上之用途，該疫苗組合物係用於治療或預防疾病。

進一步提供式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療過敏性疾病及其他炎性症狀、傳染性疾病以及癌症。

進一步提供6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療過敏性疾病及其他炎性症狀、傳染性疾病以及癌症。

進一步提供6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(為自由態鹼)於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療過敏性疾病及其他炎性症狀、傳染性疾病以及癌症。

進一步提供式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療過敏性鼻炎。

進一步提供6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療過敏性鼻炎。

進一步提供6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(為自由態鹼)於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療過敏性鼻炎。

進一步提供式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療氣喘。

進一步提供6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療氣喘。

進一步提供6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(為自由態鹼)於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療氣喘。

進一步提供一種治療過敏性疾病及其他炎性症狀、傳染性疾病以及癌症之方法，此方法包括對有需要之人類病患投予治療上有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。

進一步提供一種治療過敏性疾病及其他炎性症狀、傳染性疾病以及癌症之方法，此方法包括對有需要之人類病患投予治療上有效量之6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其藥學上可接受之鹽。

進一步提供一種治療過敏性疾病及其他炎性症狀、傳染性疾病以及癌症之方法，此方法包括對有需要之人類病患投予治療上有效量之6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，為自由態鹼。

進一步提供一種治療過敏性鼻炎之方法，此方法包括對有需要之人類病患投予治療上有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。

進一步提供一種治療過敏性鼻炎之方法，此方法包括對有需要之人類病患投予治療上有效量之6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其藥學上可接受之鹽。

進一步提供一種治療過敏性鼻炎之方法，此方法包括對有需要之人類病患投予治療上有效量之6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，為自由態鹼。

進一步提供一種治療氣喘之方法，此方法包括對有需要之人類病患投予治療上有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。

進一步提供一種治療氣喘之方法，此方法包括對有需要之人類病患投予治療上有效量之6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其藥學上可接受之鹽。

進一步提供一種治療氣喘之方法，此方法包括對有需要之人類病患投予治療上有效量之6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，為自由態鹼。

本發明於進一步方面係提供一種組合，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著至少一種其他治療活性劑。

本發明於進一步方面係提供一種組合，其包含6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其藥學上可接受之鹽，伴隨著至少一種其他治療活性劑。

本發明於進一步方面係提供一種組合，其包含6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，為自由態鹼，伴隨著至少一種其他治療活性劑。

進一步提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，及一或多種藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

進一步提供一種醫藥組合物，其包含6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其藥學上可接受之鹽，及一或多種藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

進一步提供一種醫藥組合物，其包含6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，為自由態鹼，及一或多種藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

亦提供一種製備醫藥組合物之方法，其包括將式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽與一或多種藥學上可接受之稀釋劑或載劑混合。

亦提供一種製備醫藥組合物之方法，其包括將6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其藥學上可接受之鹽與一或多種藥學上可接受之稀釋劑或載劑混合。

亦提供一種製備醫藥組合物之方法，其包括將6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(為自由態鹼)與一或多種藥學上可接受之稀釋劑或載劑混合。

式(I)化合物及其鹽可藉由本文中所述之操作法製成，其係構成本發明之另一方面。

因此，係提供一種製備式(I)化合物之方法，此方法包括式(II)化合物之去除保護：

其中R¹、m及n均如前文關於式(I)化合物所定義，且R₂為C_1-6烷基，及接著，若需要則進行一或多個下列選用步驟：

(i).　移除任何必須之保護基；

(ii).　製備經如此形成之化合物之鹽。

本發明係涵蓋本文所述之具體實施例與諸方面之所有組合。

發明詳述

本發明係以熟諳此藝者已知且明瞭之術語加以描述。為易於參考，後文某些術語係經定義。但是，某些術語係經定義之事實不應被認為是表示所定義之術語係以與一般意義不一致之方式使用，或者，任何未經定義之術語為不確定或不在一般與所接受之意義內使用。而是，咸認所有於本文中所使用之術語均描述本發明，以致一般技術人員可明瞭本發明之範圍。下述定義係意謂澄清而非限制所定義之術語。

對"烷基"之指稱係包括對其相應烷基之直鏈與分枝鏈脂族異構物兩者之指稱，其含有至高六個碳原子，例如至高四個碳原子，或至高兩個碳原子。當烷基為另一種基團之一部份時，例如烷胺基或烷氧基，對"烷基"之此種指稱亦可適用。此種烷基與含有烷基之基團之實例為C_1-6烷基、C_1-6烷胺基及C_1-6烷氧基。

對"環烷基"之指稱係指單環狀烷基，含有三與七個間之碳原子，例如四個碳原子，或五個碳原子，或六個碳原子。當環烷基為另一種基團之一部份時，例如環烷氧基，對"環烷基"之此種指稱亦可適用。此種環烷基之實例為環丁基、環戊基及環己基。

對"雜環"或"雜環基"之指稱係指單環狀飽和雜環脂族環，含有3-7個碳原子及一個雜原子，該雜原子為氮。此種雜環為一氮四圜或一氮四圜基、四氫吡咯或四氫吡咯基、六氫吡啶或六氫吡啶基、六氫一氮七圜烯或六氫一氮七圜烯基及八氫一氮八圜烯或六氫-(2H)-一氮八圜烯基。

對"鹵素"之指稱係指碘、溴、氯或氟，典型上為溴、氯或氟。對"鹵基"之指稱係指碘基、溴基、氯基或氟基，典型上為溴基、氯基或氟基。

應明瞭的是，本文中對本發明化合物之指稱係意謂式(I)化合物，為自由態鹼，或為鹽，例如藥學上可接受之鹽。

式(I)化合物之鹽包括藥學上可接受之鹽，及可能不為藥學上可接受，但可用於製備式化合物及其藥學上可接受鹽之鹽。鹽可衍生自某些無機或有機酸類或某些無機或有機鹼類。

本發明在其範圍內係包括式(I)化合物之鹽之所有可能化學計量與非化學計量形式。

鹽之實例為藥學上可接受之鹽。藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽與鹼加成鹽。關於適當鹽之回顧，可參閱Berge等人,J. Pharm. Sci.,66：1-19(1977)。

式(I)化合物之藥學上可接受酸加成鹽類之實例包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽及苯基磺酸鹽。

鹽可使用此項技藝中所習知之技術形成，例如藉由自溶液之沉澱作用，接著過濾，或藉溶劑之蒸發。

典型上，可形成藥學上可接受之酸加成鹽，其方式是式(I)化合物與適當強酸(譬如氫溴酸、鹽酸、硫酸、對-甲苯磺酸、甲烷磺酸或萘磺酸)，視情況在適當溶劑譬如有機溶劑中之反應，以獲得鹽，其係通常例如藉由結晶化作用與過濾而被單離。

應明瞭的是，許多有機化合物可與其中其係被反應或其係自其被沉澱或結晶之溶劑形成複合物。此等複合物係被稱為"溶劑合物"。例如，與水之複合物係被稱為"水合物"。具有高沸點之溶劑及/或具有形成氫鍵之高傾向之溶劑，譬如水、乙醇、異丙醇及N-甲基四氫吡咯酮，可用以形成溶劑合物。關於確認溶劑化合之方法包括但不限於NMR與微量分析。式(I)化合物之溶劑合物係在本發明之範圍內。於本文中使用之溶劑合物一詞，係涵蓋自由態鹼化合物以及其任何鹽兩者之溶劑合物。

某些本發明化合物可含有對掌性原子及/或多重鍵，且因此可以一或多種立體異構形式存在。本發明係涵蓋本發明化合物之所有立體異構物，包括光學異構物，無論是作成個別立體異構物，或作成其混合物，包括外消旋變體。任何立體異構物可含有低於10重量%，例如低於5重量%，或低於0.5重量%之任何其他立體異構物。例如，任何光學異構物可含有低於10重量%，例如低於5重量%，或低於0.5重量%之其對映體。

某些本發明化合物可以互變異構形式存在。應明瞭的是，本發明係涵蓋本發明化合物之所有互變異構物，無論是作成個別互變異構物或作成其混合物。

本發明化合物可呈結晶性或非晶質形式。再者，本發明化合物之一些結晶形式可以多晶型物存在，其全部均被包含在本發明之範圍內。本發明化合物之一或多種最具熱力學上安定多晶形式係特別令人感興趣。

本發明化合物之多晶形式可使用多種習用分析技術被特徵鑒定與區別，包括但不限於X-射線粉末繞射(XRPD)、紅外線光譜學(IR)、拉曼光譜學、示差掃描卡計法(DSC)、熱重分析(TGA)及固態核磁共振(ssNMR)。

自前文應明瞭的是，被包含在本發明之範圍內者為式(I)化合物之溶劑合物、水合物、異構物及多晶形式，以及其鹽與溶劑合物。

其中式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽具有潛在地有利作用之疾病狀態，其實例包括過敏性疾病及其他炎性症狀，例如過敏性鼻炎與氣喘，傳染性疾病以及癌症。式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽亦具有作為疫苗佐劑之潛在用途。

作為免疫回應之調制劑，式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽亦可獨立或合併作為佐劑，用於治療及/或預防免疫所媒介之病症，包括但不限於炎性或過敏性疾病，譬如氣喘、過敏性鼻炎與鼻結膜炎、食物過敏、過敏性肺病、嗜伊紅肺炎、延遲型過敏性病症、動脈粥瘤硬化、胰腺炎、胃炎、結腸炎、骨關節炎、牛皮癬、肉狀瘤病、肺纖維變性、呼吸困難徵候簇、細枝氣管炎、慢性阻塞肺病、竇炎、囊纖維變性、光化角化病、皮膚發育異常、慢性蕁麻疹、濕疹及所有類型之皮炎。

式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽亦可用於治療及/或預防針對呼吸道感染之反應，包括但不限於氣道病毒惡化與扁桃體炎。該化合物亦可用於治療及/或預防自身免疫疾病，包括但不限於風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、系統性紅斑狼瘡、Sjegrens疾病、關節黏連脊椎炎、硬皮病、皮肌炎、糖尿病，移植物排斥，包括移植物-對-宿主疾病，炎性腸疾病，包括但不限於克隆氏病與潰瘍性結腸炎。

式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽亦可用於治療傳染性疾病，包括但不限於因肝炎病毒(例如B型肝炎病毒、C型肝炎病毒)、人類免疫不全病毒、乳頭狀瘤病毒、疱疹病毒、呼吸道病毒(例如流行性感冒病毒、呼吸融合細胞病毒、鼻病毒、間質肺炎病毒、副流感病毒、SARS)及西尼羅(West Nile)病毒所造成者。式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽亦可用於治療因例如細菌、真菌或原生動物所造成之微生物感染。其包括但不限於結核病、細菌性肺炎、麴菌病、組織漿菌病、念珠菌病、肺囊蟲病、麻風、衣原體屬病、隱球菌疾病、隱胞子蟲病、毒漿體病、利什曼原蟲屬病、瘧疾及錐蟲病。

式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽亦可用於治療各種癌症，特別是治療已知對免疫療法具回應性之癌症，且包括但不限於腎細胞癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤及卵巢癌。

熟諳此藝者應明瞭的是，本文中對治療或療法之指稱可依症狀而定延伸至預防以及治療經確立之症狀。

如本文中所指出者，式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽可作為治療劑使用。

式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽可經調配，供以任何合宜方式投藥。

式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽可例如經調配，供口服、局部、吸入、鼻內、面頰、非經腸(例如靜脈內、皮下皮內或肌內)或直腸投藥。於一方面，式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽係經調配，供口服投藥。於進一步方面，式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽係經調配，供局部投藥，例如鼻內或吸入投藥。

供口服投藥用之片劑與膠囊可含有習用賦形劑，譬如黏合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、花楸醇、西黃蓍樹膠、澱粉黏液、纖維素或聚乙烯基四氫吡咯酮；填料，例如乳糖、微晶性纖維素、糖、玉米澱粉、磷酸鈣或花楸醇；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或矽石；崩解劑，例如馬鈴薯澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉或澱粉乙醇酸鈉；或潤濕劑，譬如月桂基硫酸鈉。片劑可根據此項技藝中習知之方法進行塗覆。

口服液體製劑可呈例如水性或油性懸浮液、溶液、乳化液、糖漿或酏劑之形式，或可呈現乾燥產物形式，在使用之前，以水或其他適當媒液賦形。此種液體製劑可含有習用添加劑，譬如懸浮劑，例如花楸醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化可食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、花楸聚糖單油酸酯或阿拉伯膠；非水性媒劑(其可包括可食用油類)，例如杏仁油、經分餾之椰子油、油性酯類、丙二醇或乙醇；或防腐劑，例如對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或花楸酸。此製劑亦可按適當方式含有緩衝鹽、矯味劑、著色及/或增甜劑(例如甘露醇)。

供鼻內投藥用之組合物包括含水組合物，藉由滴劑或經由加壓泵投予鼻子。適當組合物含有水作為稀釋劑或載劑，供此項目的使用。供投予肺臟或鼻子之組合物可含有一或多種賦形劑，例如一或多種懸浮劑、一或多種防腐劑、一或多種界面活性劑、一或多種滲透性調整劑、一或多種共溶劑，且可包含用以控制組合物pH值之成份，例如緩衝系統。再者，該組合物可含有其他賦形劑，譬如抗氧化劑，例如偏亞硫酸氫鈉，與味覺掩蔽劑。組合物亦可藉由噴霧作用投予鼻子或呼吸道之其他區域。

鼻內組合物可允許式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽被傳輸至鼻腔(標的組織)之全部區域，及進一步可允許式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽保持與標的組織接觸，歷經較長期時間。關於鼻內組合物之適當服藥使用法，係為對於病患在鼻腔被清理之後，慢慢地經過鼻子吸入。於吸入期間，組合物係被投予至一個鼻孔，而另一個係以手動方式壓縮。此程序係接著對另一個鼻孔重複。典型上，每鼻孔一或兩次噴霧係藉由上述程序投予，每天一、二或三次，理想上為每日一次。特別令人感興趣的是適合每日一次投藥之鼻內組合物。

懸浮劑，若被加入，則典型上係以0.1至5%(w/w)，譬如1.5%至2.4%(w/w)之量存在，以組合物之總重量為基準。藥學上可接受懸浮劑之實例包括但不限於(微晶性纖維素與羧甲基纖維素鈉)、羧甲基纖維素鈉、三角膠、西黃蓍樹膠、膨土、甲基纖維素、三仙膠(xanthan gum)、聚羧乙烯及聚乙二醇。

供投予肺臟或鼻子之組合物可含有一或多種賦形劑，可藉由加入一或多種防腐劑保護而免於微生物或真菌污染與生長。藥學上可接受之抗微生物劑或防腐劑之實例包括但不限於四級銨化合物(例如氯化苄烷氧銨、氯化苄乙氧銨、溴棕三甲銨、氯化鯨蠟基吡錠、氯化月桂烷氧銨及氯化肉豆蔻基甲基吡錠)、汞製劑(例如苯硝酸汞、苯乙酸汞及硫柳汞)、醇性劑(例如氯丁醇、苯基乙醇及苄醇)、抗細菌酯類(例如對-羥苯甲酸之酯類)，螯合劑，譬如乙底酸二鈉(EDTA)，及其他抗微生物劑，譬如洗必太、氯甲酚、花楸酸及其鹽類(譬如花楸酸鉀)，以及多粒菌素。藥學上可接受之抗真菌劑或防腐劑之實例包括但不限於苯甲酸鈉、花楸酸、丙酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯及對羥基苯甲酸丁酯。防腐劑，若被加入，則可以0.001至1%(w/w)，譬如0.015%至0.5%(w/w)之量存在，以組合物之總重量為基準。

組合物(例如其中至少一種化合物係呈懸浮)可包含一或多種界面活性劑，其功能是幫助藥劑粒子之溶解於組合物之水相中。例如，所使用界面活性劑之量係為在混合期間不會造成發泡之量。藥學上可接受之界面活性劑之實例包括脂肪醇類、酯類及醚類，譬如聚氧化乙烯(20)單油酸花楸聚糖酯(聚花楸酸酯80)、聚乙二醇醚類及聚氧體(poloxamer)。界面活性劑可以約0.01至10%(w/w)之間，譬如0.01至0.75%(w/w)，例如約0.5%(w/w)之量存在，以組合物之總重量為基準。

一或多種滲透性調整劑可被加入，以達成與體液(例如鼻腔之流體)之滲透性，造成降低程度之刺激性。藥學上可接受之滲透性調整劑之實例包括但不限於氯化鈉、右旋糖、木糖醇、氯化鈣、葡萄糖、甘油及花楸醇。滲透性調整劑，若存在，則可以0.1至10%(w/w)，譬如4.5至5.5%(w/w)，例如約5.0%(w/w)之量被加入，以組合物之總重量為基準。

本發明之組合物可藉由添加適當緩衝劑進行緩衝，譬如檸檬酸鈉、檸檬酸、胺基丁三醇，磷酸鹽，譬如磷酸氫二鈉(例如十二水合物、七水合物、二水合物及無水形式)或磷酸鈉，及其混合物。

緩衝劑，若存在，則可以0.1至5%(w/w)，例如1至3%(w/w)之量被加入，以組合物之總重量為基準。

味覺掩蔽劑之實例包括蘇可洛糖、蔗糖、糖精或其鹽、果糖、右旋糖、甘油、玉蜀黍糖漿、天冬醯苯丙胺酸甲酯、乙醯二甲磺胺-K、木糖醇、花楸醇、赤絲藻醇、甘草酸銨、索馬汀(thaumatin)、新塔美(neotame)、甘露醇、醇、桉葉油、樟腦、天然矯味劑、人造矯味劑及其組合。

一或多種共溶劑可被加入，以幫助藥劑化合物及/或其他賦形劑之溶解。藥學上可接受共溶劑之實例包括但不限於丙二醇、二丙二醇、乙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇(例如PEG300或PEG400)及甲醇。於一項具體實施例中，共溶劑為丙二醇。

共溶劑，若存在，則可以0.05至30%(w/w)，譬如1至25%(w/w)，例如1至10%(w/w)之量被加入，以組合物之總重量為基準。

供吸入投藥用之組合物包括含水、有機或含水/有機混合物，乾粉或結晶性組合物，藉由加壓泵或吸入器投予呼吸道，例如儲器乾粉吸入器、單位劑量乾粉吸入器、預先計量之多劑量乾粉吸入器、鼻吸入器或加壓氣溶膠吸入器、霧化罐或吹入器。適當組合物含有水作為稀釋劑或載劑，供此項目的使用，且可具有習用賦形劑，譬如緩衝劑、滲透性改變劑等。含水組合物亦可藉由噴霧作用投予鼻子與呼吸道之其他區域。此種組合物可為水溶液或懸浮液或氣溶膠，自加壓包裝傳輸，譬如經計量之劑量吸入器，並利用適當液化推進劑。

供以局部方式投予鼻子(例如用於治療鼻炎)或肺臟之組合物包括加壓氣溶膠組合物與含水組合物，藉由加壓泵傳輸至鼻腔。未經加壓且適合以局部方式投予鼻腔之組合物係特別令人感興趣。適當組合物含有水作為稀釋劑或載劑，供此項目的使用。供投予肺臟或鼻子之含水組合物可具有習用賦形劑，譬如緩衝劑、滲透性改變劑等。含水組合物亦可藉由噴霧作用投予鼻子。

流體分配器典型上可用以傳輸流體組合物至鼻腔。流體組合物可為水性或非水性，但典型上為水性。此種流體分配器可具有分配噴嘴或分配孔口，經計量之流體組合物劑量係於施加使用者外加力至流體分配器之泵送機制時經過其分配。此種流體分配器一般係備有多重計量之流體組合物劑量之儲器，該劑量可於連續泵送引動時分配。分配噴嘴或孔口可經設計以插入使用者之鼻孔中，以供噴霧分配流體組合物至鼻腔中。前述類型之流體分配器係經描述且說明於國際專利申請案公報案號WO 2005/044354(Glaxo集團有限公司)中。此分配器具有罩殼，其係嵌入流體排放裝置，具有壓縮泵經裝載於含有流體組合物之容器上。罩殼具有至少一個手指可操作之側面槓桿，其可相對於罩殼向內移動，以藉由凸輪將罩殼中之容器向上移動，以造成泵經過罩殼之鼻噴嘴自泵幹壓縮且泵送經計量之組合物劑量。於一項具體實施例中，流體分配器係具有WO 2005/044354之圖30-40中所示之一般類型。

含有式(I)化合物或其藥學上可接受鹽之含水組合物亦可藉泵傳輸，如在國際專利申請案公報案號WO2007/138084(Glaxo集團有限公司)中所揭示者，例如參考其圖22-46所揭示者，或如在英國專利申請案號GB0723418.0(Glaxo集團有限公司)中所揭示者，例如參考其圖7-32所揭示者。此泵可藉由如在GB0723418.0之圖1-6中所揭示之促動器引動。

供藉吸入局部傳輸至肺臟之乾粉組合物可例如以例如白明膠之膠囊與藥筒或例如層合鋁箔之發泡藥呈現，供使用於吸入器或吹入器中。粉末摻合組合物一般係含有式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽與適當粉末基料(載劑/稀釋劑/賦形劑物質)譬如單-,二-或多醣(例如乳糖或澱粉)之粉末混合物，以供吸入。乾粉組合物除了藥物與載劑以外亦可包含其他賦形劑(例如三成份劑，譬如糖酯，例如纖維二糖八醋酸酯、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂。

於一項具體實施例中，適合吸入投藥之組合物可被併入多個密封劑量容器中，其係被提供在藥劑包裝上，被裝載於適當吸入裝置內部。容器可為可破裂、可剝離，或可以其他方式打開，一次一個，且乾粉組合物之劑量係在吸入裝置之吹管嘴上藉吸入投予，正如此項技藝中已知者。藥劑包裝可採取許多不同形式，例如圓盤狀或細長條。代表性裝置為DISKHALER^TM與DISKUS^TM裝置，由GlaxoSmithKline銷售。

乾粉可吸入組合物亦可在吸入裝置中，以散裝儲器提供，該裝置於是備有計量機制，用於計量從儲器至吸入通道之組合物劑量，其中經計量之劑量係能夠被病患吸入，在裝置之吹管嘴上吸入。舉例之此類型市售裝置為TURBUHALER^TM(AstraZeneca)、TWISTHALER^TM(Schering)及CLICKHALER^TM(Innovata)。

關於乾粉可吸入組合物之其他傳輸方法係用於欲被提供在膠囊中之經計量之組合物劑量(每膠囊一份劑量)，其係接著被裝填至吸入裝置中，典型上依病患要求。此裝置具有破裂、穿孔或以其他方式打開膠囊之設置，以致當其藉吹管嘴吸入時，劑量能夠被輸送至病患之肺臟。作為此種裝置之市售實例，可指出ROTAHALER^TM(GlaxoSmithKline)與HANDIHALER^TM(Boehringer Ingelheim)。

適用於吸入之加壓氣溶膠組合物可為懸浮液或溶液，且可含有式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽與適當推進劑，譬如氟碳或含氫之氯氟化碳或其混合物，特別是氫氟基烷類，尤其是1,1,1,2-四氟基乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正-丙烷或其混合物，氣溶膠組合物可視情況含有此項技藝中所習知之其他組合物賦形劑，譬如界面活性劑，例如油酸、卵磷脂或寡乳酸或其衍生物，例如在WO 94/21229與WO 98/34596(Minnesota礦業製造公司)中所述者，與共溶劑，例如乙醇。經加壓之組合物一般係被保留在以閥(例如計量閥)密閉，且安裝至備有吹管嘴之促動器中之罐(例如鋁罐)內。

軟膏、乳膏及凝膠可例如以水性或油性基料調配，並添加適當增稠及/或膠凝劑及/或溶劑。此種基料可因此包括例如水及/或油，譬如液態石蠟，或植物油，譬如花生油或蓖麻油，或溶劑，譬如聚乙二醇。可根據基料性質使用之增稠劑與膠凝劑，係包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂基醇、聚乙二醇、羊毛脂肪、蜂蠟、羧基聚甲基化合物與纖維素衍生物及/或單硬脂酸甘油酯及/或非離子性乳化劑。

洗劑可以水性或油性基料調配，且通常亦含有一或多種乳化劑、安定化劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。

供外部塗敷用之粉末可藉助於任何適當粉末基料形成，例如滑石、乳糖或澱粉。滴劑可以水性或非水性基料調配，亦包含一或多種分散劑、增溶劑、懸浮劑或防腐劑。

式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽可例如經調配，供藉由組合物之經皮傳輸至貼藥或其他會傳輸活性成份至皮膚中之裝置(例如加壓氣體裝置)內。

對面頰投藥而言，該組合物可採取以習用方式調配之片劑或錠劑之形式。

式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽亦可被調配成栓劑，例如含有習用栓劑基料，譬如可可豆脂或其他甘油酯。

式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽亦可經調配，用於藉大丸劑注射或連續灌注之非經腸投藥，且可以單位劑型，例如作成安瓿瓶、小玻瓶、小體積灌注器或預充填注射器，或以具有外加防腐劑之多劑量容器呈現。此等組合物可採取多種形式，譬如溶液、懸浮液或乳化液，在水性或非水性媒劑中，且可含有調配劑，譬如抗氧化劑、緩衝劑、抗微生物劑及/或滲透性調整劑。或者，活性成份可呈粉末形式，在使用之前，以適當媒劑例如無菌、不含熱原水賦形。乾燥固體呈現形式可以下述方式製成，將無菌粉末以無菌方式充填至個別無菌容器中，或將無菌溶液以無菌方式充填至各容器中，並冷凍乾燥。

式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽亦可作為佐劑與疫苗一起調配，以調制其活性。此種組合物可含有抗體或抗體片段或抗原成份，包括但不限於蛋白質、DNA、存活或死亡細菌及/或病毒或似病毒粒子，伴隨著一或多種具有佐劑活性之成份，包括但不限於鋁鹽、油與水乳化液、熱震蛋白質、脂質A製劑與衍生物、糖脂，其他TLR催動劑，譬如CpG DNA或類似藥劑，細胞活素，譬如GM-CSF或IL-12或類似藥劑。

式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽可單獨採用或併用其他治療劑。式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽以及其他醫藥活性劑可一起或個別地投藥，而當個別地投藥時，投藥可同時或相繼地以任何順序發生。式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽及其他醫藥活性劑之量與投藥之相對時機係經選擇，以達成所要之合併治療效果。式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽與其他治療劑之組合之投藥，可共存地以下述方式投藥，單一醫藥組合物，包含兩種化合物，或個別醫藥組合物，各包含此等化合物之一。或者，此組合可以相繼方式個別地投予，其中一種治療劑係首先投予，而其次為另一種，或反之。此種相繼投藥可於時間上接近，或於時間上遠離。

式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽可與一或多種可用於預防或治療病毒感染之藥劑合併使用。此種藥劑之實例包括而不限於：聚合酶抑制劑，譬如在WO 2004/037818-A1中所揭示者，以及在WO 2004/037818與WO 2006/045613中所揭示者；JTK-003、JTK-019、NM-283、HCV-796、R-803、R1728、R1626，以及在WO 2006/018725,WO 2004/074270,WO 2003/095441,US2005/0176701,WO 2006/020082,WO 2005/080388,WO 2004/064925,WO 2004/065367,WO 2003/007945,WO 02/04425,WO 2005/014543,WO 2003/000254,EP 1065213,WO 01/47883,WO 2002/057287,WO 2002/057245中所揭示者，及類似藥劑；複製抑制劑，譬如阿環維爾(acyclovir)、發西環維爾(famciclovir)、建西環維爾(ganciclovir)、西多發爾(cidofovir)、拉米五定(lamivudine)及類似藥劑；蛋白酶抑制劑，譬如HIV蛋白酶抑制劑沙昆那伯(saquinavir)、利托那伯(ritonavir)、因地那伯(indinavir)、尼爾非那伯(nelfinavir)、安普瑞那伯(amprenavir)、弗山普那伯(fosamprenavir)、布瑞卡那伯(brecanavir)、阿塔那伯(atazanavir)、提普蘭那伯(tipranavir)、巴利那伯(palinavir)、拉西那伯(lasinavir)，與HCV蛋白酶抑制劑BILN2061、VX-950、SCH503034；及類似藥劑；核苷與核苷酸反轉錄酶抑制劑，譬如寄多五定(zidovudine)、二丹諾辛(didanosine)、拉米五定(lamivudine)、佳西塔賓(zalcitabine)、阿巴卡伐(abacavir)、史塔維定(stavidine)、阿迪弗伐(adefovir)、阿迪伐地普西(adefovir dipivoxil)、弗吉五定(fozivudine)、托多西爾(todoxil)、約三西塔賓(emtricitabine)、阿洛五定(alovudine)、安多梭伐(amdoxovir)、耶武西塔賓(elvucitabine)及類似藥劑；非核苷反轉錄酶抑制劑(包括具有抗氧化活性之藥劑，譬如免疫卡爾(immunocal)、歐替普拉(oltipraz)等)，譬如聶伯拉平(nevirapine)、迪拉伯汀(delavirdine)、依發伯恩姿(efavirenz)、洛維來得(loviride)、免疫卡爾(immunocal)、歐替普拉(oltipraz)、卡普拉維林(capravirine)、TMC-278、TMC-125、也卓維林(etravirine)及類似藥劑；進入抑制劑，譬如恩弗維太(enfuvirtide)(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-螺旋及類似藥劑；整合酶抑制劑，譬如L-870,180及類似藥劑；出芽抑制劑，譬如PA-344與PA-457及類似藥劑；化學細胞活素受體抑制劑，譬如維利維洛(vicriviroc)(Sch-C)、Sch-D、TAK779、瑪拉維洛(maraviroc)(UK-427,857)、TAK449，以及在WO 02/74769,WO 2004/054974,WO 2004/055012,WO 2004/055010,WO 2004/055016,WO 2004/055011及WO 2004/054581中所揭示者，及類似藥劑；神經胺糖酸苷酶抑制劑，譬如SC-8958、贊那米爾(zanamivir)、歐西塔米爾(oseltamivir)、伯拉米爾(peramivir)及類似藥劑；離子通道阻斷劑，譬如金剛胺或金剛烷乙胺及類似藥劑；及干擾RNA與反有意義寡核苷酸，及譬如ISIS-14803，以及類似藥劑；未測得作用機制之抗病毒劑，例如在WO 2005/105761,WO2003/085375,WO 2006/122011中所揭示者，三唑核苷及類似藥劑。式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽亦可與一或多種可用於預防或治療病毒感染之其他藥劑合併使用，例如免疫療法(例如干擾素或其他細胞活素/化學細胞活素、細胞活素/化學細胞活素受體調制劑、細胞活素催動劑或拮抗劑及類似藥劑)；與治療疫苗，抗纖維變性劑，消炎劑，譬如皮質類固醇或NSAID(非類固醇消炎劑)，及類似藥劑。

式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽可與一或多種可用於預防或治療過敏性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病之其他藥劑合併使用，例如；抗原免疫療法、抗組織胺、類固醇、NSAID、枝氣管擴張藥(例如β2催動劑、腎上腺素能催動劑、抗膽鹼能劑、茶鹼)、胺甲喋呤、白三烯素調制劑及類似藥劑；單株抗體療法，譬如抗-IgE、抗-TNF、抗-IL-5、抗-IL-6、抗-IL-12、抗-IL-1及類似藥劑；受體療法，例如恩塔臬西伯(entanercept)與類似藥劑；抗原非專一性免疫療法(例如干擾素或其他細胞活素/化學細胞活素、細胞活素/化學細胞活素受體調制劑、細胞活素催動劑或拮抗劑、TLR催動劑及類似藥劑)。

式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽可與一或多種可用於預防或治療癌症之其他藥劑合併使用，例如化學治療劑，譬如烷基化劑、拓樸異構酶抑制劑、抗代謝物、抗有絲分裂劑、激酶抑制劑及類似藥劑；單株抗體療法，譬如搓史圖諸馬伯(trastuzumab)、堅圖住馬伯(gemtuzumab)及其他類似藥劑；及激素療法，譬如他摩西吩(tamoxifen)、郭捨瑞林(goserelin)及類似藥劑。

根據本發明之醫藥組合物亦可在其他治療領域上，例如胃腸疾病，單獨使用或併用至少一種其他治療劑。根據本發明之組合物亦可與基因替補療法合併使用。

本發明於進一步方面係包括一種組合，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著至少一種其他治療活性劑。

上文所指稱之組合可合宜地呈現，以醫藥組合物形式使用，且因此包含如上文定義之組合伴隨著至少一種其藥學上可接受稀釋劑或載劑之醫藥組合物係表示本發明之進一步方面。

式(I)化合物或其藥學上可接受鹽之治療上有效量係依許多因素而定。例如，接受者之物種、年齡及體重，需要治療之精確症狀及其嚴重性，組合物之性質，及投藥途徑，係為欲被考慮之全部因素。治療上有效量最後應在負責醫師之判斷下。無論如何，用於治療遭受虛弱痛苦之人類之本發明化合物之有效量，一般而言應在每天0.0001至100毫克/公斤接受者體重之範圍內。有效量更通常應在每天0.001至10毫克/公斤體重之範圍內。因此，對於70公斤成人，每天實際量之一項實例係通常為7至700毫克。關於鼻內與吸入投藥途徑，對於70公斤成人之典型劑量應在每天1微克至1毫克之範圍內。此量可每天以單一劑量給予，或每天以一數目(譬如二、三、四、五或更多次)之亞劑量，以致使總日服劑量為相同。式(I)化合物之藥學上可接受鹽之有效量，可被決定為式(I)化合物或其藥學上可接受鹽本身有效量之比例。類似劑量應適於治療本文中所指稱之其他症狀。

式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽亦可在任何適當頻率(例如每週1-7次)下被投予。精確服藥使用法當然將依一些因素而定，譬如治療適應徵、病患之年齡與症狀及經選擇之特定投藥途徑。

醫藥組合物可以單位劑型呈現，每單位劑量含有預定量之活性成份。作為非限制性實例，此種單位可含有0.5毫克至1克式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，依被治療之症狀，投藥途徑，及病患之年齡、體重及症狀而定。較佳單位劑量組合物係為含有活性成份之如前文所敘述日服劑量或亞劑量或其適當分率者。此種醫藥組合物可藉製藥學技藝上所習知之任何方法製成。

因此，進一步提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，及一或多種藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

亦提供一種製備此種醫藥組合物之方法，其包括將式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽與一或多種藥學上可接受之稀釋劑或載劑混合。

在整個下述說明文與請求項中，除非內文另有需要，否則應明瞭"包含"字詞，及變型，譬如"包括"與"由...所組成"，係意謂加入所述整數或步驟或整數之組群，但並未排除任何其他整數或步驟或整數或步驟之組群。

式(I)化合物及其鹽可藉由後文所述之操作法製成，其係構成本發明之進一步方面。

其中R¹、m及n均如前文關於式(I)化合物所定義，且R²為C_1-6烷基，及接著，若需要則進行一或多個下列選用步驟：

(i).　移除任何必須之保護基；

(ii).　製備經如此形成之化合物之鹽。

例如，使式(II)化合物於適當酸溶液，例如氯化氫在1,4-二氧陸圜中之溶液存在下，溶於適當溶劑中，並在適當溫度例如環境溫度下攪拌一段適當時間，例如12-24小時。在減壓下移除溶劑，並使殘留物溶於適當溶劑中，例如甲醇，並裝填至離子交換藥筒上，例如胺基丙基SPE藥筒。藥筒係以適當溶劑例如甲醇溶離，並移除溶劑，而得式(I)化合物。

式(II)化合物可以下述方式製成，使式(III)化合物：

其中R¹與m均如前文關於式(I)化合物所定義，R²係如前文關於式(II)化合物所定義，且X為脫離基，例如鹵基，譬如溴基或氯基，與式(IV)化合物反應：

其中n係如關於式(I)化合物所定義。

例如，使式(III)化合物、式(IV)化合物及適當鹼例如N,N-二異丙基乙胺溶於適當溶劑中，例如DMF，並在適當溫度例如50-60℃下加熱一段適當時間，例如46-50小時。若必要，則添加另外之式(IV)化合物與鹼，並將反應混合物在適當溫度例如50-60℃下加熱一段適當時間，例如46-50小時。然後，產物係使用習用方式自反應物萃取，例如藉由在適當有機溶劑與水之間作分液處理，接著單離有機相，並移除溶劑，及若需要則純化。

式(III)化合物可以下述方式製成，使式(V)化合物，例如式(V)化合物之鹽，譬如三氟醋酸鹽：

其中R¹係如前文關於式(I)化合物所定義，且R²係如前文關於式(II)化合物所定義，與式(VI)化合物反應：

其中m係如前文關於式(I)化合物所定義，且X係如前文關於式(III)化合物所定義。

例如，使式(V)化合物之三氟醋酸鹽與適當鹼例如碳酸鉀懸浮於適當溶劑中，例如DMF，並在適當大氣例如氮大氣下加熱至適當溫度，例如50-60℃，歷經一段適當時間，例如20-120分鐘。使混合物冷卻至適當溫度，例如環境溫度，並添加式(VI)化合物，且於環境溫度下持續攪拌一段適當時間，例如18-24小時。使溶劑在減壓下蒸發，並使殘留物於適當溶劑例如DCM與水之間作分液處理。然後，將粗產物自有機相單離，並藉習用技術譬如管柱層析純化。

或者，式(II)化合物可經由式(V)化合物，例如式(V)化合物之鹽，譬如三氟醋酸鹽，式(VI)化合物，其中X為溴基，及式(IV)化合物之反應，以"單鍋"方法製成。

例如，使式(V)化合物之三氟醋酸鹽溶於適當溶劑中，例如DMF，並添加適當鹼，例如碳酸鉀。將反應混合物於適當溫度例如45-60℃下，在適當大氣例如氮大氣下攪拌一段適當時間，例如1-2小時，然後冷卻至適當溫度，例如環境溫度。接著，添加式(VI)化合物，其中X為溴基，並於攪拌一段適當時間例如40-60分鐘後，添加適當溶劑例如DMF中之式(IV)化合物與適當鹼，例如三乙胺。然後，將反應混合物攪拌一段適當時間，例如12-24小時。移除溶劑，並使殘留物於適當有機溶劑例如二氯甲烷與水之間作分液處理。將式(II)之粗產物藉習用方式單離，並藉例如層析純化。

式(V)化合物之鹽可藉由式(VII)化合物之去除保護而製成：

其中R¹係如前文關於式(I)化合物所定義，R²係如前文關於式(II)化合物所定義，且P為保護基，例如四氫-2H-哌喃-2-基，於適當酸例如三氟醋酸存在下。

例如，將適當酸例如三氟醋酸添加至式(VII)化合物在適當溶劑例如甲醇中之溶液內。將混合物於適當溫度例如環境溫度下攪拌一段適當時間，例如48-72小時。然後，使反應混合物在減壓下濃縮，接著以適當溶劑例如醋酸乙酯稀釋。將所形成之混合物過濾，並以小體積之適當溶劑例如醋酸乙酯洗滌，直到濾液為無色止。使殘留物於空氣中，然後在減壓下乾燥，而得式(V)化合物之鹽。可使濾液濃縮，並將濃縮液以小體積之適當溶劑例如醋酸乙酯稀釋，然後過濾，且乾燥，而產生式(V)化合物之鹽之第二份收取產物。

式(V)化合物之鹽，例如三氟醋酸鹽，亦可以下述方式製成，使式(IX)化合物：

其中R¹係如前文關於式(I)化合物所定義，且P係如前文關於式(VII)化合物所定義，與適當鹵化劑例如N-溴基琥珀醯亞胺反應，接著與烷氧根陰離子例如甲氧根陰離子反應，然後於適當酸例如三氟醋酸存在下單離。

例如，在適當溫度例如環境溫度下，於粗製式(IX)化合物在適當無水溶劑例如無水氯仿中之溶液內，分次添加適當鹵化劑，例如N-溴基琥珀醯亞胺，歷經一段適當時間，例如5分鐘。將溶液於適當溫度例如環境溫度下攪拌一段適當時間，例如25-35分鐘。然後，將反應混合物以水洗滌，並使有機相藉由例如通過疏水性玻料而脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之固體溶於適當無水溶劑中，例如無水甲醇，並於適當溫度例如環境溫度下，在惰性大氣例如氮大氣下，添加適當烷氧化物，例如甲醇鈉在甲醇中之溶液。將反應混合物於適當溫度例如60-70℃下，具有所連接之冷凝器，加熱一段適當時間，例如12-18小時。接著，使反應混合物冷卻，及在減壓下濃縮。然後，使殘留物溶於適當溶劑例如醋酸乙酯中，並倒入適當含水媒質中，例如飽和氯化銨水溶液。分離有機層，並以水進一步洗滌，以例如硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。在適當溫度例如環境溫度下，於此物質在適當無水溶劑譬如無水甲醇中之溶液內，添加適當酸，例如三氟醋酸。將反應物攪拌一段適當時間，例如25-35小時，及在減壓下濃縮，而得式(V)化合物。

式(VII)化合物可以下述方式製成，使式(VIII)化合物：

其中R¹係如前文關於式(I)化合物所定義，P係如前文關於式(VII)化合物所定義，且Q為鹵原子，例如溴原子，與烷氧根陰離子例如甲氧根陰離子反應。

例如，將式(VIII)化合物在適當溶劑例如甲醇中之溶液與適當烷氧化物例如甲醇鈉在適當溶劑例如甲醇中之溶液一起加熱至回流，歷經一段適當時間，例如4-5小時。使反應混合物在減壓下濃縮，並於適當有機溶劑例如醋酸乙酯與適當含水媒質例如飽和氯化銨水溶液之間作分液處理。分離有機相，以例如鹽水洗滌，並藉由例如通過疏水性玻料脫水乾燥。然後，在減壓下移除溶劑，而得式(VII)化合物。

式(VIII)化合物可經由式(IX)化合物與適當鹵化劑譬如N-溴基琥珀醯亞胺之反應而製成。

例如，使式(IX)化合物溶於適當溶劑例如氯仿中，並冷卻至適當溫度，例如0-0.5℃。於此溶液中，添加適當鹵化劑，譬如N-溴基琥珀醯亞胺，同時保持溫度低於約3℃。將溶液在適當溫度例如2-3℃下攪拌一段適當時間，例如30-45分鐘，然後使其溫熱至適當溫度，例如環境溫度，並攪拌一段適當時間，例如5-7小時。接著，將反應混合物以水洗滌，並使有機相乾燥，且自水相分離，使用例如疏水性玻料。然後，移除有機溶劑，並使粗產物藉例如層析純化，而得式(VIII)化合物。

式(IX)化合物，其中R¹為C_1-6烷氧基，可以下述方式製成，使式(X)化合物：

其中P係如前文關於式(VII)化合物所定義，且T為適當脫離基，例如鹵原子，例如氯原子或氟原子，與式(XIII)化合物之溶液反應：

R¹-M(XIII)

其中R¹為C_1-6烷氧基，且M為適當鹼金屬配位體，譬如鈉，在式(IIIS)之溶劑中製成：

R¹-H(XIIIS)

其中在式(XIII)化合物中之R¹基團係與在式(XIIIS)溶劑中之R¹基團相同。

例如，將式(XIII)化合物譬如第三-丁醇鈉添加至式(XIIIS)之溶劑中。將混合物攪拌直到均勻為止，然後添加式(VII)化合物。將反應混合物加熱至適當溫度，例如100℃，歷經一段適當時間，例如12-18小時。溶劑係實質上在減壓下移除，並於適當溶劑例如乙醚與水之間作分液處理。分離有機相，並將水相以另外之溶劑再萃取。然後，單離有機層，合併，使用適當乾燥劑例如無水硫酸鎂脫水乾燥。藉過濾移除乾燥劑，並在減壓下自產物移除溶劑，而得式(IX)化合物，其中R¹為C_1-6烷氧基。

式(IX)化合物，其中R¹為C_1-6烷胺基，可經由式(X)化合物與式(XIV)化合物之反應而製成：

R¹-H(XIV)

其中R¹為C_1-6烷胺基。

例如，將式(XIV)化合物於適當溫度例如環境溫度下，在適當惰性大氣例如氮大氣下添加至式(X)化合物在適當無水溶劑例如無水乙二醇中之溶液內。將反應混合物於適當溫度例如110-130℃下加熱一段適當時間，例如12-18小時。然後，使反應物冷卻至適當溫度，例如環境溫度，以適當溶劑例如醋酸乙酯稀釋，並以水洗滌。使有機層以適當乾燥劑例如無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而產生式(IX)化合物，其中R¹為C_1-6烷胺基。

式(X)化合物可以下述方式製成，使式(XI)化合物：

其中P係如前文關於式(VII)化合物所定義，且T係如前文關於式(X)化合物所定義，及V為適當脫離基，例如鹵原子，例如氯原子，與氨之醇性溶液例如氨在異丙醇中之溶液反應。

例如，將式(XI)化合物與氨之醇性溶液，例如氨在異丙醇中之2M溶液，在適當溫度例如50-60℃下一起加熱一段適當時間，例如5-6小時。然後，將反應混合物留置在適當溫度例如環境溫度下，歷經一段適當時間，例如12-18小時。添加另外量之氨之醇性溶液，例如氨在異丙醇中之2M溶液，以分解所形成之濾餅，並將反應混合物再加熱一段時間，例如8-10小時，直到反應完成為止。將水添加至反應混合物中，並藉過濾移除固體，以適當洗滌媒質洗滌，例如異丙醇與水之混合物，接著例如藉由風乾，在抽氣下乾燥，而得式(X)化合物之第一份收取產物。使濾液靜置另外一段時間，例如12-18小時，並藉過濾單離所形成之式(X)化合物之第二份收取產物，及乾燥。

式(X)化合物亦可以下述方式製成，使式(XII)化合物：

其中T係如前文關於式(X)化合物所定義，且V係如前文關於式(XI)化合物所定義，與式(XV)化合物反應：

P^U-H(XV)

其中P^U為對保護基P之適當先質，例如3,4-二氫-2H-哌喃基，接著與氨之醇性溶液例如氨在異丙醇中之溶液反應。

例如，將對-甲苯磺酸單水合物添加至式(XII)化合物在適當無水溶劑例如無水醋酸乙酯中之溶液內。將反應混合物加熱至適當溫度，例如50-60℃，並添加式(XV)化合物。將反應物於適當溫度例如50-60℃下攪拌一段適當時間，例如1-2小時，及在減壓下移除溶劑。將所形成固體在氨之醇性溶液例如氨在異丙醇中之2M溶液內之懸浮液，於適當惰性大氣例如氮大氣下，在適當溫度例如60-70℃下，使用經連接之冷凝器，加熱一段適當時間，例如4-5小時。將反應混合物倒入水中，並使其冷卻一段適當時間，例如12-18小時。藉過濾單離所形成之沉澱物，並乾燥，而得式(X)化合物。

式(X)化合物亦可以下述方式製成，使式(XIA)化合物：

其中T為氟原子，與適當保護劑，例如矽烷基化劑譬如N,O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺反應，接著為經保護之式(XIA)化合物與式(XVE)化合物之反應：

P^U-E(XVE)

其中P^U為對保護基P之適當先質，例如3,4-二氫-2H-哌喃基，且E為醯氧基，例如醋酸根基團。

例如，將適當保護劑例如N,O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺添加至式(XIA)化合物，例如2-氟基-1H-嘌呤-6-胺在適當無水溶劑(例如無水乙腈)中之經攪拌懸浮液內，並將所形成之混合物加熱至回流，歷經一段適當時間，例如2-3小時。接著，使反應混合物冷卻至適當溫度，例如0-5℃。然後，慢慢添加式(XVE)化合物例如醋酸四氫哌喃酯在適當無水溶劑(例如無水乙腈)中之溶液，接著逐滴添加路易士酸，例如三氟甲烷磺酸三甲基矽烷基酯。將反應溫度調整至適當溫度，例如8-15℃，並保持攪拌另外一段時間，例如1-2小時。然後，藉由添加1M碳酸鈉使混合物淬滅。使有機層冷卻至0℃，並攪拌。接著，藉由例如過濾收集已沉澱之固體，並乾燥。

式(XI)化合物可經由式(XII)化合物與式(XV)化合物之反應而製成。

例如，於式(XII)化合物中，添加適當有機溶劑，例如醋酸乙酯，接著為對-甲苯磺酸。將混合物加熱至適當溫度，例如50-60℃，然後添加3,4-二氫-2H-哌喃。接著，將反應混合物在適當溫度例如50-60℃下加熱一段適當時間，例如4-5小時。然後，在減壓下自反應混合物移除溶劑，而產生式(XI)化合物。

縮寫

下列清單係提供如本文中所使用之某些縮寫之定義。應明瞭的是，該清單並非毫無遺漏，而下文中未經定義之縮寫意義將為熟諳此藝者所立即明瞭。

DCM　二氯甲烷

DMF　N,N-二甲基甲醯胺

DMSO　二甲亞碸

EtOAc　醋酸乙酯

Et₂O　乙醚

HCl　鹽酸

HPLC　高性能液相層析法

ISCO相關物件　自動化急驟式層析設備，使用藉由UV吸收之溶離份分析，可得自Presearch有限公司,Basingstoke,Hants.,RG24 8PZ,UK

MDAP HPLC　逆相HPLC，在C₁₈管柱上，使用二溶劑梯度液與藉由電噴霧質量光譜之溶離份分析

SPE　固相萃取

MeOH　甲醇

min　分鐘

汽提　在減壓下移除溶劑

TFA　三氟醋酸

iPr　異丙基

t-Bu　第三-丁基

Ms　甲烷磺醯基

Ac　乙醯基

n-Bu　正-丁基

Ph　苯基

rt　室溫

前述之合成方法係摘述於圖式1中。

關於圖式1之各合成步驟之典型反應條件係提供於下文：

A　二氫哌喃/對甲苯磺酸，例如50℃，歷經3-6小時。

A1　二氫哌喃/對甲苯磺酸，例如50℃，歷經1小時，然後氨/iPrOH，例如60℃，歷經4小時，接著添加水，並冷卻至環境溫度，歷經12-18小時。

A2　在MeCN中之BSA，回流，冷卻至0℃，然後在MeCN中之THP醋酸鹽，溫熱至10℃，接著NaHCO₃(水溶液)

B　氨/iPrOH，例如50℃，歷經5小時，然後環境溫度，歷經12-18小時，接著50℃，歷經9小時。

C　對於X=NH，R^A=C_1-6烷基：R^ANH₂/乙二醇，例如120℃，歷經12-18小時。

對於Z=O，R^A=C_1-6烷基：R^AONa/BuOH/二甲氧基乙烷，例如93-110℃，歷經12-18小時。

C1　在CHCl₃中之NBS，例如0-5℃，歷經30分鐘，然後環境溫度，歷經0.5-1小時，接著例如NaOMe/甲醇，於N₂下/60-70℃/12-18小時，然後TFA/MeOH，例如環境溫度，歷經18-65小時。

D　在CHCl₃中之NBS，例如0-5℃，歷經30分鐘，然後環境溫度，歷經36-48小時。

E　NaOMe/MeOH，例如回流4-6小時。

F　TFA/MeOH，例如環境溫度，歷經18-65小時。

G　K₂CO₃/DMF，然後50℃，歷經1-1.5小時，接著添加(VI)，攪拌40分鐘，然後添加(IV)/Et₃N，接著環境溫度，歷經18小時。

G1　K₂CO₃/DMF，然後50℃，於N₂下，歷經30分鐘，接著環境溫度，添加(VI)，攪拌20小時。

G2　在具有N,N-二異丙基乙胺之DMF中之溶液，然後50℃，歷經48小時，接著添加更多(IV)，然後進一步50℃，歷經48小時。

H　HCl/甲醇，然後環境溫度，歷經18小時。

式(IV),(VI),(XIA),(XII),(XIII),(XIV)及(XV)化合物係為文獻上已知，或係為市購可得自例如Sigma-Aldrich,UK，或可由已知程序類推而製成，例如在合成操作法之標準參考教科書中所揭示者，譬如J. March,高等有機化學，第6版(2007),WileyBlackwell，或綜合有機合成(Trost B.M.與Fleming I.(編著),Pergamon出版社,1991)，因其係關於此種程序，故各併於本文供參考。

可被採用於本文中所述合成途徑之其他保護基之實例及關於其移除之方式可參閱T. W. Greene,"有機合成上之保護基",第4版,J. Wiley ＆ Sons,2006，因其係關於此種程序，故併於本文供參考。

關於任何前述之反應或製程，可採用習用加熱與冷卻方法，例如個別為溫度-調節之油浴或溫度-調節之熱板塊與冰/鹽浴或乾冰/丙酮浴。可使用習用單離方法，例如自水性或非水性溶劑萃取或進入其中。可採用使有機溶劑、溶液或萃液脫水乾燥之習用方法，譬如以無水硫酸鎂或無水硫酸鈉振盪，或通過疏水性玻料。習用純化方法，例如結晶化作用與層析，例如矽膠層析或逆相層析，可按需要使用。結晶化作用可使用習用溶劑，譬如醋酸乙酯、甲醇、乙醇或丁醇或其含水混合物進行。應明瞭的是，特定反應時間溫度典型上可藉由反應-監測技術測定，例如薄層層析法與LC-MS。

在適當情況下，本發明化合物之個別異構形式可使用習用程序被製成個別異構物，譬如非對映異構衍生物之分級結晶或對掌性高性能液相層析法(對掌性HPLC)。

化合物之絕對立體化學可使用習用方法測定，譬如X-射線結晶學。

本發明之各方面係參考下述實例說明，而絕非被其限制。

一般實驗細節

化合物係使用得自先進化學發展公司,Toronto,Ontario,M5H2L3,Canada之ACD/Name PRO 6.02化學命名軟體命名。

當於本文中指稱時，LCMS系統A-D之實驗細節係如下：

系統A

管柱：50毫米x 2.1毫米內徑，1.7m Acquity UPLC BEH C₁₈

流率：1毫升/分鐘

溫度：40℃

UV偵測範圍：210至350毫微米

質譜：被記錄在質譜儀上，使用交替掃描正與負模式電噴霧電離作用。

溶劑：A：在水中之0.1% v/v甲酸

B：在乙腈中之0.1% v/v甲酸

系統B

管柱：30毫米x4.6毫米內徑，3.5微米，Sunfire C₁₈管柱

流率：3毫升/分鐘

溫度：30℃

UV偵測範圍：210至350毫微米

質譜：被記錄在質譜儀上，使用交替掃描正與負模式電噴霧電離作用

溶劑：A：甲酸在水中之0.1% v/v溶液

B：甲酸在乙腈中之0.1% v/v溶液

系統C

管柱：50毫米x2.1毫米內徑，1.7微米Acquity UPLC BEH C₁₈

流率：1毫升/分鐘

溫度：40℃

UV偵測範圍：210至350毫微米

溶劑：A：在水中之10mA碳酸氫銨，以氨溶液調整至pH 10

B：乙腈

系統D

管柱：50毫米x 4.6毫米內徑，3.5微米XBridge C₁₈管柱

流率：3毫升/分鐘

溫度：30℃

UV偵測範圍：210至350毫微米

溶劑：A：在水中之10mM碳酸氫銨，以氨溶液調整至pH 10

B：乙腈

層析純化典型上係使用預填充之矽膠藥筒進行。Flashmaster II為可得自Argonaut技術公司之自動化多使用者急驟式層析系統，其係利用用後即棄之正相固相萃取(SPE)藥筒(2克至100克)。其係提供四級線上溶劑混合，以使得梯度液方法能夠被操作。試樣係使用多功能性開放存取軟體隊列，其係管理溶劑、流率、梯度液分佈形態及收集條件。此系統係裝有Knauer可變波長UV偵測器與兩個Gilson FC204溶離份收集器，其係使得能夠自動化吸收峰切割、收集及追蹤。

使用氮氣流之溶劑移除係在30-40℃下，於可得自Radleys Discovery Technologies Saffron Walden,Essex,CBll 3AZ,UK之溫室放空系統上進行。

¹H NMR光譜係在CDCl₃或DMSO-d₆中，被記錄於Bruker DPX 400或Bruker Avance DRX或Varian Unity 400光譜儀上，全部均在400MHz下工作。所使用之內標準物為四甲基矽烷或殘留質子化溶劑，對於CDCl₃係在7.25ppm下，或對於DMSO-d₆為2.50ppm。

質量導引之自動製備型HPLC係在下文所示之條件下進行。UV偵測為得自210毫微米至350毫微米波長之平均信號，且質譜係被記錄在質譜儀上，使用交替掃描正與負模式電噴霧離子化作用。

方法A

方法A係於環境溫度下，在XBridge C₁₈管柱(典型上為150毫米x 19毫米內徑5微米填充物直徑)上進行。所採用之溶劑為：

A=10mM碳酸氫銨水溶液，以氨溶液調整至pH 10。

B=乙腈。

方法B

方法B係於環境溫度下，在Sunfire C₁₈管柱(典型上為150毫米x 30毫米內徑5微米填充物直徑)上進行。所採用之溶劑為：

A=甲酸在水中之0.1% v/v溶液

B=甲酸在乙腈中之0.1% v/v溶液。

方法C

方法C係於環境溫度下，在Sunfire C₁₈管柱(典型上為150毫米x 30毫米內徑5微米填充物直徑)上進行。所採用之溶劑為：

A=三氟醋酸在水中之0.1% v/v溶液

B=三氟醋酸在乙腈中之0.1% v/v溶液。

方法D

方法D係於環境溫度下，在Atlantis C₁₈管柱(典型上為100毫米x 30毫米內徑5微米填充物直徑)上進行。所採用之溶劑為：

A=甲酸在水中之0.1% v/v溶液

B=甲酸在乙腈中之0.1% v/v溶液。

方法E

方法E係於環境溫度下，在Supelcosil ABZ+Plus管柱(典型上為100毫米x 21.2毫米內徑5微米填充物直徑)上進行。所採用之溶劑為：

A=甲酸在水中之0.1% v/v溶液

B=乙腈：水95:5+0.05%甲酸

實例 中間物1：2,6-二氯-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤

於2,6-二氯嘌呤(25.0克)(可得自例如Aldrich,UK)中，添加醋酸乙酯(260毫升)，接著為對-甲苯磺酸(0.253克)。將混合物加熱至50℃，然後添加3,4-二氫-2H-哌喃(16.8克)。接著，將反應混合物在50℃下加熱4小時。使反應混合物在真空中蒸發，而得標題化合物，為黃色固體(36.9克)。

1H NMR(CDCl₃)：8.35(1H,s),5.77(1H,dd),4.20(1H,m),3.79(1H,m),2.20-1.65(6H,m)。

中間物2： 2-氯基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

將2,6-二氯-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤(36.9克)與異丙醇中之2M氨(250毫升)在50℃下一起加熱5小時。於環境溫度下靜置過夜後，添加另外量之在異丙醇中之2M氨(100毫升)，以使所形成之濾餅破碎，並將反應混合物再加熱9小時，直到反應完成為止。於反應混合物中，添加水(70毫升)，且濾出黃色固體。將固體以異丙醇：水(5:1(v/v)，60毫升)洗滌，然後於抽氣下風乾，而得第一份收取產物。於靜置過夜後，將濾液再過濾，以單離沉澱物，及使兩種固體在真空中乾燥。第一份收取產物為純的，且第二份收取之物質顯示極少不純物(經單離之寬廣信號3.5ppm並未在第一份收取產物中見及)，但在其他方面為相同。第一份收取之固體(28.4克)，第二份收取之固體(3.42克)。

1H NMR(CDCl₃)：8.01(1H,s),5.98(2H,寬廣s),5.70(1H,dd),4.16(1H,m),3.78(1H,m),2.15-1.60(6H,重疊之m)。

中間物2(替代方法)：2-氯基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

於2,6-二氯嘌呤(25克)(可得自例如Aldrich,UK)在無水醋酸乙酯(200毫升)中之溶液內，添加對-甲苯磺酸單水合物(235毫克)。將反應物加熱至50℃，並以一次進行添加3,4-二氫-2H-哌喃(18.1毫升)。將反應物在50℃下攪拌1小時，且於減壓下移除溶劑。這獲得黃色固體。使此固體(~36克)在異丙醇中之2.0M氨(460毫升)內之懸浮液與經連接之冷凝器，於氮氣及60℃下一起加熱4小時。將反應物倒入水(50毫升)中，並留置冷卻過夜。過濾沉澱物，且於迴轉式蒸發器(60℃)上乾燥30分鐘。而得標題化合物，為灰白色固體31克(93%，2個步驟)。

對(C₁₀H₁₂ClN₅O)⁺之MS計算值=254,256

MS實測值(電噴霧)：(M)⁺=254,256(3:1)

¹H NMR((CD₃)₂SO)：δ8.43(1H,s),7.82(2H,s),5.55(1H,dd),4.00(1H,m),3.69(1H,m),2.21(1H,m),1.95(2H,m),1.74(1H,m),1.56(2H,m)。

中間物3：2-(丁氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

於丁-1-醇(76毫升)中，分次添加第三-丁醇鈉(15.2克)(註：反應混合物變得溫熱)。將上述物質攪拌，直到均勻為止(約15分鐘)，然後，接著，將2-氯基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(10.0克)添加至所形成之淡黃色溶液中。然後，將反應混合物加熱至100℃過夜。使反應混合物汽提，以儘可能移除丁-1-醇，接著於乙醚與水之間作分液處理。分離乙醚相，並將水溶液進一步以乙醚再萃取。使合併之有機層以硫酸鎂(無水)脫水乾燥。濾出硫酸鎂，且使濾液汽提，而得褐色黏稠油，使其與甲苯共沸(3次)，及在高真空下放置過夜，轉移至具有二氯甲烷之新的燒瓶，並汽提，置於高真空下，而得標題化合物，為褐色玻璃物質(9.45克)。

1H NMR(CDCl₃)：7.85(1H,s),5.92(2H,寬廣s),5.64(1H,d),4.32(2H,t),4.14(1H,m),3.75(1H,m),2.10-1.95(3H,重疊之m),1.81-1.58(5H,重疊之m),1.50(2H,m),0.97(3H,t)。

中間物4：8-溴基-2-(丁氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

使2-(丁氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(9.45克)溶於氯仿(50毫升)中，並冷卻至0℃(冰浴)。於此溶液中，分次添加N-溴基琥珀醯亞胺(6.07克)，保持溫度低於3℃。這獲得深綠色溶液，在2.5℃下攪拌30分鐘。然後，使其溫熱至室溫，接著攪拌6小時。然後，將反應混合物以水(100毫升，兩次)洗滌。使用疏水性玻料，使有機相脫水乾燥/分離，並蒸發，而得深褐色膠質，使其藉矽膠層析(120克)(ISCO)純化，使用0-50%醋酸乙酯：環己烷之梯度溶離，而得標題化合物，為淡黃色固體(8.37克)。

1H NMR(CDCl₃)：5.61(1H,dd),5.49(2H,寬廣s),4.32(2H,m),4.17(1H,m),3.71(1H,m),3.04(1H,m),2.11(1H,寬廣d),1.89-1.45(6H,重疊之m),1.50(2H,m),0.97(3H,t)。

中間物5：2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

將8-溴基-2-(丁氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(8.37克)與甲醇中之25%甲醇鈉(14.4毫升)及甲醇(65毫升)一起加熱至回流，歷經4.5小時。使反應混合物在減壓下濃縮，並於醋酸乙酯與飽和氯化銨溶液之間作分液處理。分離有機相，且於醋酸乙酯中重複萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌(兩次)。在分離水溶液後，使有機相通過疏水性玻料，及蒸發，而得淡褐色膠質，將其置於高真空下，獲得泡沫物(7.52克)，其係在環境壓力下陷縮成膠質(7.34克)，並固化過夜，而得標題化合物，為黃色非晶質固體。

對(C₁₅H₂₃N₅O₃)⁺之MS計算值=321

MS實測值(電噴霧)：(M+H)⁺=322

1H NMR(CDCl₃)：5.50(1H,dd),5.17(2H,寬廣s),4.29(2H,t),4.12(3H,s與1H,m),3.70(1H,m),2.77(1H,m),2.05(1H,m),1.82-1.63(6H,重疊之m),1.50(2H,m),0.97(3H,t)。

中間物6：2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽

於2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(7.34克)在甲醇(100毫升)中之溶液內，添加三氟醋酸(10毫升)。將混合物於環境溫度下攪拌度過週末，獲得懸浮液。使反應混合物濃縮至小體積(濃稠漿液)，然後以醋酸乙酯(50毫升)稀釋。過濾所形成之漿液，並以小體積之醋酸乙酯洗滌，直到濾液為無色止。使殘留固體藉由空氣，接著在真空中乾燥，而得標題化合物，為白色固體(6.20克)。使先前所獲得之濾液濃縮，獲得漿液，將其以小體積之醋酸乙酯(10毫升)稀釋，然後過濾，且按上述乾燥。此第二份收取產物係被單離成白色固體(0.276克)。藉NMR，兩種收取產物為相同。

對(C₁₀H₁₅N₅O₂)⁺之MS計算值=237

MS實測值(電噴霧)：(M+H)⁺=238

1H NMR(CD₃OD)：4.47(2H,t),4.15(3H,s),1.80(2H,m),1.50(2H,m),0.99(3H,t)(未觀察到可交換之NH₂、NH及COOH質子)。

中間物7：N ² -丁基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺

於2-氯基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(10克)在無水乙二醇(50毫升)中之溶液內，在室溫及氮氣下，以一次進行添加正-丁基胺(16毫升)。將反應物在120℃下加熱過夜。使反應物冷卻至室溫，以醋酸乙酯(150毫升)稀釋，並以水(2 x 50毫升)洗滌。使有機層以MgSO₄脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。這獲得標題化合物，為黏稠綠色油(10.2克)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。

對(C₁₄H₂₂N₆O)⁺之MS計算值=290

MS實測值(電噴霧)：(M+H)⁺=291

¹H NMR((CD₃)₂SO)：δ7.8(1H,s),6.6(2H,s),6.2(1H,t),5.4(1H,dd),4.0(1H,m),3.6(1H,m),3.2(2H,m),2.2(1H,m),1.9(1H,m),1.8(1H,m),1.7(1H,m),1.5(2H,m),1.4(2H,m),1.3(2H,m),0.9(3H,t)。

中間物8：N ² -丁基-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2,6-二胺三氟醋酸鹽

於粗製N²-丁基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(約10.2克)在無水氯仿(100毫升)中之溶液內，在室溫下，分次添加N-溴基琥珀醯亞胺(6.3克)，歷經5分鐘。將暗色溶液在室溫下攪拌30分鐘。以水(20毫升)洗滌反應混合物。使有機相通過疏水性玻料，並在真空中濃縮。這獲得米黃色固體，使其溶於無水甲醇(100毫升)中，且在室溫及氮氣下，以一次進行添加甲醇鈉溶液(25重量%，在甲醇中，24毫升)。將反應物與經連接之冷凝器在65℃下一起加熱過夜。使反應物冷卻，及在真空中濃縮。使所形成之橘色殘留物溶於醋酸乙酯(150毫升)中，並倒入飽和氯化銨水溶液(50毫升)中。分離有機層，且進一步以水(50毫升)洗滌。使有機層以MgSO₄脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。於此無水甲醇中之物質(70毫升)內，在室溫下，以一次進行添加三氟醋酸(7毫升)。將反應物攪拌30小時，並在真空中濃縮，而產生深褐色固體。使其溶於乙醚(20毫升)中，且研製。將固體過濾，而得標題化合物，為米黃色固體(3.3克，35%，4個步驟)。

對(C₁₀H₁₆N₆O)⁺之MS計算值=236

MS實測值(電噴霧)：(M+H)⁺=237

¹H NMR((CD₃)₂SO)：δ13.3-12.3(1H,寬廣m),8.6-7.3(2H,m),4.05(3H,s),3.28(2H,m),1.52(2H,m),1.33(2H,m),0.89(3H,t)(殘留之可交換質子並未去除)。

中間物9：2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

方法A

將第三-丁醇鈉(48.5克，505毫莫耳)分次添加至(S)-2-戊醇(185毫升)(可得自例如Julich Chiral Solutions,Germany)中，在室溫下攪拌，直到均勻為止(註：反應係為放熱)。添加2-氯基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(32克，126毫莫耳)，並將反應混合物在70℃下加熱72小時。使反應物冷卻至室溫，且於醋酸乙酯(500毫升)與水(500毫升)之間作分液處理。將有機相以飽和氯化鈉溶液(100毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO₄)，過濾，及蒸發。將殘留物以醚研製，並過濾固體物質。將沉澱物以醚再洗滌，且合併濾液，及蒸發。使粗製物質(約30克)溶於DMSO：甲醇(1:1)中，並於逆相(C₁₈)管柱(330克)上藉層析純化，使用25-65%乙腈(+0.1% TFA)-水(+0.1% TFA)之梯度液，歷經8份管柱體積，以飽和碳酸鈉水溶液使溶離份立即中和。合併適當溶離份，且於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理。使有機相經由通過疏水性玻料脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得標題化合物，為淡乳黃色泡沫物(14.97克)。

LCMS(系統B)：t_RET=2.21分鐘；MH⁺ 306

方法B

於2升圓底燒瓶中，將第三-丁醇鈉(206克，2.144莫耳)添加至(S)-2-戊醇(720毫升，6.58莫耳)(可得自例如Julich Chiral Solutions,Germany)中。將混合物在50℃下攪拌，直到所有第三-丁醇鈉已溶解為止。接著分次添加2-氟基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(130克，548毫莫耳)，歷經5分鐘。3小時後，LCMS分析顯示起始物質完全消耗，並將混合物倒入冰/水(3升)中，然後以甲基第三-丁基醚萃取。這會造成乳化液形成，且使混合物經過矽藻土過濾，及分離有機相。接著，將水層以固體NaCl處理，然後以甲基第三-丁基醚再萃取。合併有機萃液，並以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，接著蒸發，而產生標題化合物，為淡褐色膠質(158.59克)。

LCMS(系統D)：t_RET=2.65分鐘；MH⁺306

中間物10：8-溴基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

於<5℃及氮大氣下，將N-溴基琥珀醯亞胺(12.16克，68.3毫莫耳)分次添加至2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(14.9克，48.8毫莫耳)在氯仿(80毫升)中之經攪拌溶液內，歷經5分鐘。將反應混合物在<5℃下攪拌5小時，然後以飽和碳酸氫鈉溶液(80毫升)，接著以水(80毫升)洗滌。使泡沫物溶於DCM(50毫升)中，並以水(50毫升)，然後以鹽水(50毫升)洗滌。將合併之水相以DCM(50毫升)洗滌。使合併之有機層經過疏水性玻料脫水乾燥，及在真空中移除溶劑，產生標題化合物，為橘色泡沫物(18.5克)。

LCMS(系統D)：t_RET=3.06分鐘；MH⁺384/386

中間物11：2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

使8-溴基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(7.1克，18.48毫莫耳)溶於無水甲醇(70毫升)中，並於氮大氣下，逐滴添加甲醇鈉(25%)在甲醇中之溶液(8毫升)。將溶液於氮大氣及90℃下加熱至回流，歷經4小時。添加另外之在甲醇中之甲醇鈉(25%溶液，3毫升)，且將反應物於60℃下再攪拌16小時。添加另一份之在甲醇中之甲醇鈉(25%溶液，5毫升)，並將反應物於90℃下再攪拌7小時。於迴轉式蒸發器上移除溶劑，且使粗產物於EtOAc(75毫升)與飽和氯化銨溶液(75毫升)之間作分液處理。將有機層以鹽水(75毫升)洗滌。於迴轉式蒸發器上移除溶劑，產生標題化合物，為淡橘色泡沫物(6克)。

LCMS(系統C)：t_RET=1.14分鐘；MH⁺336,337

中間物12：2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽

使2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(6克，17.89毫莫耳)溶於甲醇(50毫升)中。逐滴添加三氟醋酸(20.67毫升，268毫莫耳)，並將混合物於氮大氣及20℃下攪拌72小時。在真空中移除溶劑，且將所形成之固體以醋酸乙酯洗滌，及過濾。使濾液汽提，並將殘留物以醋酸乙酯洗滌。使合併之固體殘留物在真空烘箱中乾燥2小時，而得標題化合物，為灰白色固體(5.3克)。

LCMS(系統C)：t_RET=0.76分鐘；MH⁺ 252,253

中間物13：2-(丁氧基)-9-(3-氯基丙基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺

將2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽(4.7克，13.38毫莫耳)與無水DMF(50毫升)中之碳酸鉀(4.62克，33.4毫莫耳)攪拌，並於氮氣及50℃下加熱75分鐘。使混合物冷卻至室溫，然後冷卻至0℃，且添加1-溴基-3-氯丙烷(2.106克，13.38毫莫耳)。將混合物在0至10℃下攪拌大約5小時，接著使其溫熱至室溫，並再攪拌大約40小時，此時LCMS顯示大約70%所要之產物。使混合物沉降，且以吸量管吸除上層清液，及將溶劑在約23℃下，於迴轉式蒸發器上，使用高真空泵蒸發。將氯仿與水添加至合併之殘留物中，將其攪拌，並使用疏水性玻料分離液相。將水層以另外數份氯仿再萃取，且使合併之氯仿萃液在高真空及23℃下蒸發，獲得黃色固體(2.798克)。將此粗製物質與得自兩次類似製備(0.56克與0.995克)之類似物質合併，及在矽膠上藉急驟式管柱層析純化，使用2:1醋酸乙酯/氯仿作為溶離劑，而得標題化合物，為灰白色固體(3.011克)。

LCMS(系統D)：t_RET=2.79分鐘；MH⁺ 314,316

中間物14：2-(丁氧基)-9-(4-氯基丁基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺

使2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽(2克，5.69毫莫耳)與碳酸鉀(1.967克，14.23毫莫耳)懸浮於DMF(20毫升)中，並在氮氣下加熱至50℃，歷經30分鐘。使混合物冷卻至室溫，添加1-溴基-4-氯基丁烷(0.656毫升，5.69毫莫耳)，且於室溫下持續攪拌20小時。在減壓下蒸發溶劑，並使殘留物於DCM(40毫升)與水(40毫升)之間作分液處理。使用疏水性玻料分離液層，且將水層以DCM(10毫升)洗滌。使合併之有機萃液在真空中濃縮，獲得粗製物質，將其藉矽膠層析，使用FlashMaster(70克藥筒)純化，以環己烷：醋酸乙酯0-100%梯度液溶離，歷經30分鐘。將含產物之溶離份合併，及蒸發，而得標題化合物，為白色固體(1.4克)。

LCMS(系統D)：t_RET=2.92分鐘；MH⁺=328,330

中間物15：2-(丁氧基)-9-(5-氯基戊基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺

使2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽(2克，5.69毫莫耳)與碳酸鉀(1.967克，14.23毫莫耳)懸浮於DMF(20毫升)中，並在氮氣下加熱至50℃，歷經1小時。使混合物冷卻至室溫，添加1-溴基-5-氯戊烷(0.75毫升，5.69毫莫耳)，且在室溫下持續攪拌18小時。使反應混合物於DCM(40毫升)與水(40毫升)之間作分液處理，並使用疏水性玻料分離液層。將水層再一次以DCM(10毫升)萃取，且將合併之有機物質以飽和氯化鋰溶液洗滌，分離(疏水性玻料)，及在真空中濃縮，而得標題化合物，為黃色油(1.946克)。

LCMS(系統B)：t_RET=2.58分鐘；MH⁺=342,344

中間物16：2-(丁氧基)-9-(5-氯基己基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺

於2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽(3克，8.54毫莫耳)在DMF(30毫升)中之溶液內，添加碳酸鉀(2.95克，21.35毫莫耳)，並將混合物於氮大氣及60℃下攪拌1小時。然後，使混合物冷卻至室溫，且添加1-溴基-6-氯基己烷(1.27毫升，8.54毫莫耳)，並將反應物加熱至50℃，且於氮大氣下攪拌過夜。將反應混合物以水(約50毫升)稀釋，並以醋酸乙酯(2 x 70毫升)萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO₄)，過濾，及使濾液濃縮，獲得橘色油(約3.5克)。使此物質溶於二氯甲烷中，並於Flashmaster II(70克胺基丙基藥筒)上，使用0-100%醋酸乙酯在環己烷中之梯度液純化，歷經60分鐘。合併適當溶離份，及在真空中蒸發，而得標題化合物，為黃色油，其係固化成淡黃色固體(1.2克)。

LCMS(系統D)：t_RET=3.59分鐘；MH⁺=356,358

中間物17：N ² -丁基-9-(3-氯基丙基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2,6-二胺

使N²-丁基-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2,6-二胺三氟醋酸鹽(701毫克，2.001毫莫耳)與碳酸鉀(690毫克，4.99毫莫耳)懸浮於DMF(10毫升)中，並將混合物在50℃及氮氣下加熱2小時。使混合物冷卻，然後添加1-溴基-3-氯丙烷(198微升，2.002毫莫耳)，且將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜。16小時後，使反應混合物於水與DCM(各25毫升)之間作分液處理。將水相以另外之DCM(2 x 20毫升)萃取。使合併之DCM萃液以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得不純標題化合物，為淡黃色油，伴隨著一部份固體存在(0.76克)，使用之而無需進一步純化。

LCMS(系統D)：t_RET=2.75分鐘；MH⁺=313,315

中間物18：N ² -丁基-9-(4-氯基丁基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2,6-二胺

使N²-丁基-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2,6-二胺三氟醋酸鹽(5克，14.27毫莫耳)與碳酸鉀(4.93克，35.7毫莫耳)懸浮於DMF(40毫升)中，並在氮氣下加熱至50℃，歷經30分鐘。使混合物冷卻至室溫，添加1-溴基-4-氯基丁烷(1.645毫升，14.27毫莫耳)，且於室溫下持續攪拌20小時。使溶劑在真空下濃縮，並使殘留物於DCM(100毫升)與水(100毫升)之間作分液處理。使用疏水性玻料分離液層，且將水相以DCM(100毫升)再萃取。使合併之有機物質萃液在真空中濃縮，並將殘留物藉層析，使用FlashMaster裝置(100克矽膠藥筒)，且使用DCM：甲醇0-25%梯度液純化，歷經40分鐘。合併所要之溶離份，及在真空下濃縮，獲得不純標題化合物，為黃色油(5.1克)。

LCMS(系統D)：t_RET=2.88分鐘；MH⁺=327,329

中間物19：9-(5-氯基戊基)-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺

將2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽(600毫克，1.642毫莫耳)與碳酸鉀(567毫克，4.11毫莫耳)於氮氣及60℃下，在DMF(10毫升)中攪拌1小時。當添加1-溴基-5-氯戊烷(0.216毫升，1.642毫莫耳)與三乙胺(0.343毫升，2.464毫莫耳)時，使反應物冷卻至室溫，並將混合物於20℃及氮氣下攪拌16小時。然後，將混合物以水(10毫升)與鹽水(10毫升)稀釋，且以DCM(2 x 10毫升)萃取。使合併之有機萃液蒸發，及使殘留物溶於DCM中，並藉管柱層析，使用Flashmaster II(70克胺基丙基藥筒)，以0-100%醋酸乙酯在環己烷中之梯度液純化，歷經40分鐘。合併適當溶離份，及在真空中蒸發，而得標題化合物，為黃色膠質(430毫克)。

LCMS(系統D)：t_RET=4.15分鐘；MH⁺=356,358

中間物20：9-[3-(1-一氮四圜基)丙基]-2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺

使2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽(100毫克，0.285毫莫耳)溶於DMF(1毫升)中，並添加碳酸鉀(98毫克，0.712毫莫耳)。將反應混合物在50℃及氮氣下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。添加1,3-二溴丙烷(0.029毫升，0.285毫莫耳)，並再攪拌40分鐘後，添加DMF(1毫升)中之一氮四圜(0.038毫升，0.569毫莫耳)與三乙胺(0.079毫升，0.569毫莫耳)。接著，將反應混合物再攪拌18小時。移除溶劑，且使殘留物於二氯甲烷(2毫升)與水(2毫升)之間作分液處理。使用疏水性玻料分離液層，及將水相以DCM(2毫升)再萃取。使合併之有機萃液濃縮，並使殘留物溶於1:1 MeOH:DMSO(1毫升)中，且藉由MDAP(方法A)純化。使含有產物之溶離份在氮氣流下蒸發，而得標題化合物，為白色固體(13毫克)。

LCMS(系統B)：t_RET=1.07分鐘；MH⁺=335

中間物21：2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[3-(1-四氫吡咯基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺

類似中間物20，製自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽、1,3-二溴丙烷及四氫吡咯。

LCMS(系統C)：t_RET=0.60分鐘；MH⁺=349

中間物22：2-(丁氧基)-9-[3-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)丙基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺

類似中間物20，製自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽、1,3-二溴丙烷及六氫-1H-一氮七圜烯。

LCMS(系統B)：t_RET=1.24分鐘；MH⁺=377

中間物23：9-[4-(1-一氮四圜基)丁基]-2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺

使2-(丁氧基)-9-(4-氯基丁基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺(100毫克，0.305毫莫耳)、一氮四圜(0.021毫升，0.305毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(0.107毫升，0.610毫莫耳)溶於DMF(2毫升)中，並在50℃下加熱48小時。LCMS顯示反應未完成，並添加另外之一氮四圜(0.021毫升，0.305毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(0.107毫升，0.610毫莫耳)，且將反應混合物於50℃下再加熱48小時。然後，使混合物於DCM(4毫升)與水(4毫升)之間作分液處理，並使用疏水性玻料分離液層。將水相以DCM(4毫升)再萃取，且使合併之有機萃液濃縮，及使殘留物藉由MDAP(方法A)純化。使含產物之溶離份在氮氣流下蒸發，而得標題化合物，為透明膠質(7.6毫克)。

LCMS(系統B)：t_RET=1.15分鐘；MH⁺=349

中間物24： 2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[4-(1-四氫吡咯基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺甲酸鹽

類似中間物20，製自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽、1,4-二溴基丁烷及四氫吡咯，但使用質量導引之自動製備，使用方法D。

LCMS(系統B)：t_RET=1.19分鐘；MH⁺=363

中間物25： 2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺甲酸鹽

類似中間物20，製自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽、1,4-二溴基丁烷及六氫吡啶，但使用連續質量導引之自動製備，使用方法A，接著為方法D。

LCMS(系統B)：t_RET=1.22分鐘；MH⁺=377

中間物26：2-(丁氧基)-9-[4-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)丁基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺

類似中間物20，製自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽、1,4-二溴基丁烷及六氫-1H-一氮七圜烯。

LCMS(系統B)：t_RET=1.30分鐘；MH⁺=391

中間物27：9-[5-(1-一氮四圜基)戊基]-2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺

使2-(丁氧基)-9-(5-氯基戊基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺(100毫克，0.293毫莫耳)、一氮四圜(0.020毫升，0.293毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(0.102毫升，0.585毫莫耳)溶於DMF(2毫升)中，並在50℃下加熱72小時。於真空中移除溶劑，且使殘留物於DCM(5毫升)與水(5毫升)之間作分液處理，及使用疏水性玻料分離液層。將水相以DCM(5毫升)再萃取，並使合併之有機萃液濃縮，且使殘留物溶於1:1 MeOH：DMSO(1毫升)中，及藉由MDAP(方法A)純化。使含產物之溶離份在氮氣流下蒸發，而得標題化合物，為透明膠質(6.8毫克)。

LCMS(系統B)：t_RET=1.26分鐘；MH⁺=363

中間物28：2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[5-(1-四氫吡咯基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺

類似中間物27，製自2-(丁氧基)-9-(5-氯基戊基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺與四氫吡咯。

LCMS(系統B)：t_RET=1.27分鐘；MH⁺=377

中間物29：2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺

類似中間物27，製自2-(丁氧基)-9-(5-氯基戊基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺與六氫吡啶。

LCMS(系統B)：t_RET=1.33分鐘；MH⁺=391

中間物30：2-(丁氧基)-9-[5-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)戊基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺

類似中間物27，製自2-(丁氧基)-9-(5-氯基戊基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺與六氫-1H-一氮七圜烯，但使用藉由MDAP之連續純化，使用方法A，接著為方法E。

LCMS(系統B)：t_RET=1.38分鐘；MH⁺=405

中間物31：2-(丁氧基)-9-[5-(六氫-1(2H)-一氮八圜烯基)戊基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺

類似中間物38，製自2-(丁氧基)-9-(5-氯基戊基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺與八氫一氮八圜烯。

LCMS(系統B)：t_RET=1.45分鐘；MH⁺=419

中間物32：2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[6-(1-四氫吡咯基)己基]-9H-嘌呤-6-胺

類似中間物38，製自2-(丁氧基)-9-(6-氯基己基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺與四氫吡咯。

LCMS(系統D)：t_RET=2.97分鐘；MH⁺=391

中間物33：2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[6-(1-六氫吡啶基)己基]-9H-嘌呤-6-胺

類似中間物38，製自2-(丁氧基)-9-(6-氯基己基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺與六氫吡啶。

LCMS(系統D)：t_RET=3.12分鐘；MH⁺=405

中間物34：2-(丁氧基)-9-[6-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)己基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺

類似中間物38，製自2-(丁氧基)-9-(6-氯基己基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺與六氫-1H-一氮七圜烯。

LCMS(系統D)：t_RET=3.20分鐘；MH⁺=419

中間物35：N ² -丁基-8-(甲氧基)-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-9H-嘌呤-2,6-二胺

使N²-丁基-8-(甲氧基)-3H-嘌呤-2,6-二胺三氟醋酸鹽(192毫克，0.547毫莫耳)與碳酸鉀(189毫克，1.368毫莫耳)懸浮於DMF(3毫升)中，並加熱至60℃，歷經1小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加1-溴基-4-氯基丁烷(0.063毫升，0.547毫莫耳)，且將反應物再攪拌18小時。添加六氫吡啶(0.054毫升，0.547毫莫耳)與三乙胺(0.076毫升，0.547毫莫耳)，並將反應混合物加熱至60℃，歷經72小時。於真空中移除溶劑，且使殘留物於DCM(2毫升)與水(2毫升)之間作分液處理。將水相以DCM(2毫升)再萃取，並使合併之有機萃液濃縮。使殘留物(約200毫克)溶於1:1 MeOH：DMSO(1毫升)中，及藉由MDAP(方法A)純化。使含有產物之溶離份在真空中蒸發，獲得不純標題化合物，為黃色膠質(106毫克)，使用之而無需進一步純化。

LCMS(系統B)：t_RET=1.11分鐘；MH⁺=376

中間物36：N ² -丁基-9-[4-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)丁基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2,6-二胺

使N²-丁基-8-(甲氧基)-3H-嘌呤-2,6-二胺三氟醋酸鹽(192毫克，0.547毫莫耳)與碳酸鉀(189毫克，1.368毫莫耳)懸浮於DMF(3毫升)中，並加熱至60℃，歷經1小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加1-溴基-4-氯基丁烷(0.063毫升，0.547毫莫耳)，且將反應物再攪拌18小時。添加六氫-1H-一氮七圜烯(54.2毫克，0.547毫莫耳)與三乙胺(0.076毫升，0.547毫莫耳)，並將反應混合物加熱至60℃，歷經18小時。於真空中移除溶劑，且使殘留物於DCM(5毫升)與水(5毫升)之間作分液處理。將水相以DCM(5毫升)再萃取，並使合併之有機萃液在真空中濃縮。使殘留物溶於1:1 MeOH：DMSO(2毫升)中，且藉由MDAP(方法B)以2次注射純化。這提供仍然不純之物質(74毫克)，及使其藉由MDAP(方法A)再純化。使含有產物之溶離份在氮氣流下蒸發，而得標題化合物，為透明膠質(13毫克)。

LCMS(系統B)：t_RET=1.12分鐘；MH⁺=390

中間物37：9-[4-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)丁基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺

類似中間物36，製自2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽、1-溴基-4-氯基丁烷及六氫-1H-一氮七圜烯，但使用三次連續MDAP，使用方法B，接著為方法A(x2)。

LCMS(系統B)：t_RET=1.41分鐘；MH⁺=405

中間物38：2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺

使9-(5-氯基戊基)-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺(80毫克，0.225毫莫耳)、三乙胺(0.031毫升，0.225毫莫耳)及六氫吡啶(0.045毫升，0.45毫莫耳)懸浮於DMF(3毫升)中，並將混合物加熱至70℃，歷經18小時。移除溶劑，且使殘留物於DCM(4毫升)與飽和碳酸氫鈉(4毫升)之間作分液處理。將水相以另外之DCM再萃取，並使合併之有機萃液濃縮，且使殘留物溶於1:1 MeOH：DMSO(1毫升)中，及藉由MDAP(方法A)純化。將含產物之溶離份合併，且在氮氣流下蒸發，而得標題化合物(47.2毫克)。

LCMS(系統D)：t_RET=3.11分鐘；MH⁺=405

中間物39：2-氟基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

於10升經控制實驗室反應器中，將N,O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺(975毫升，3.988莫耳)添加至2-氟基-1H-嘌呤-6-胺(200克，1.306毫莫耳)(可得自例如AlliedSignal,US)在無水乙腈(4升)中之經攪拌懸浮液內，並將所形成之混合物加熱至回流，且在該溫度下保持2小時。接著，使循環器再程式化，及使反應混合物冷卻至0℃。然後，經由滴液漏斗慢慢添加醋酸四氫哌喃酯(Tetrahedron Letters 2006,47(27),4741中所述之製備)(282克，1.959莫耳)在無水乙腈(500毫升)中之溶液，接著，經由滴液漏斗逐滴添加三氟甲烷磺酸三甲基矽烷基酯(283毫升，1.567莫耳)。未觀察到顯著放熱。使循環器溫度再調整至10℃，並再保持攪拌1小時。然後，藉由添加1M碳酸鈉(4升)使混合物淬滅。發現固體沉澱物，且確認pH為鹼性，將另外之水添加至此懸浮液(1升)中，及在靜置時，分離液層，其中水層含有顯著固體無機物質。分離大部份水溶液與無機固體。有機層仍然含有顯著固體，並冷卻至0℃，且攪拌，以促進進一步沉澱作用，藉過濾收集固體，及將墊片以水極充分洗滌，接著，在真空中於40℃下乾燥過夜，而得標題化合物，為乳黃色固體(152.8克)。

LCMS(系統D)：t_RET=1.71分鐘；MH⁺=238

中間物40：2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

將第三-丁醇鈉(3.24克，33.7毫莫耳)分次添加至(2S)-2-丁醇(10克，135毫莫耳)中，並攪拌。將2-氟基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(2克，8.43毫莫耳)添加至所形成之懸浮液中，且將混合物加熱至50℃，歷經6小時，此時LCMS顯示完全反應。於冷卻後，將混合物以醋酸乙酯(100毫升)稀釋，並以水(50毫升)洗滌，且再一次以醋酸乙酯(50毫升)萃取水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，使用疏水性玻料脫水乾燥，及在真空中蒸發(在62℃下，以移除過量醇)。使殘留物(2.52克)溶於二氯甲烷中，並於胺基丙基藥筒(110克)上，使用Flashmaster II裝置純化，且以0-100%醋酸乙酯在環己烷中之梯度液溶離，歷經60分鐘。合併適當溶離份，及在真空中蒸發，而得標題化合物，為白色固體(1.935克)。

LCMS(系統D)：t_RET=2.41分鐘；MH⁺=292

中間物41：8-溴基-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

於0-5℃下，將N-溴基琥珀醯亞胺(1.182克，6.64毫莫耳)分次添加至2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(1.935克，6.64毫莫耳)在氯仿(50毫升)中之溶液內。將所形成之綠色溶液在0-5℃下攪拌1小時，於此段時間內，其轉變成紅色，然後，使混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。將所形成之綠色溶液以水(2x20毫升)洗滌，使用疏水性玻料分離，及濃縮。使殘留物溶於二氯甲烷中，且藉矽膠層析(100克藥筒)，使用Flashmaster II裝置與0-100%醋酸乙酯-環己烷梯度液純化，歷經60分鐘。合併適當溶離份，及在真空中蒸發，而得標題化合物，為黃色泡沫物(1.79克)。

LCMS(系統B)：t_RET=2.58分鐘；MH⁺=370/372

中間物42：8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

使8-溴基-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(1.79克，4.83毫莫耳)溶於甲醇(15毫升)中，並添加甲醇中之25%甲醇鈉(3.2毫升，4.83毫莫耳)，且將混合物加熱至回流，歷經2.5小時。將反應混合物在室溫下留置過夜，然後在真空中濃縮，並使殘留物於二氯甲烷(40毫升)與飽和氯化銨溶液(40毫升)之間作分液處理。使用疏水性玻料分離液層，且將水相以二氯甲烷(40毫升)再萃取。使合併之有機萃液在真空中濃縮，而得標題化合物，為黃色泡沫物(1.65克)。

LCMS(系統B)：t_RET=2.11分鐘；MH⁺=322

中間物43：8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽

類似中間物12，製自8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺。

LCMS(系統B)：t_RET=1.19分鐘；MH⁺=238

中間物44：9-(4-氯基丁基)-8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9H-嘌呤-6-胺

類似中間物18，製自8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽與1-溴基-4-氯基丁烷，使用於胺基丙基(NH₂)藥筒上之純化，使用0-100%醋酸乙酯-環己烷梯度液。

LCMS(系統D)：t_RET=2.83分鐘；MH⁺=328/330

中間物45：2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

將第三-丁醇鈉(4.86克，50.6毫莫耳)分次添加至(S)-2-己醇(12克，117毫莫耳)與1,2-二甲氧基乙烷(12毫升)之經攪拌混合物中。將所形成之混合物於氮大氣下加熱至50℃，然後添加2-氟基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(3克，12.65毫莫耳)。使所形成之混合物在50℃下保持20小時，此時LCMS顯示完成反應。使混合物冷卻至室溫，並於醋酸乙酯(100毫升)與水(100毫升)之間作分液處理。將有機相以水(100毫升)，接著以飽和鹽水(50毫升)洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物溶於二氯甲烷中，並於胺基丙基(NH₂)藥筒(100克)上純化，以0-100%醋酸乙酯在環己烷中之梯度液溶離，歷經40分鐘。合併適當溶離份，及在真空中蒸發，而得標題化合物，為白色泡沫物(1.665克)。

LCMS(系統D)：t_RET=2.88分鐘；MH⁺=320

中間物46：8-溴基-2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

將N-溴基琥珀醯亞胺(1.504克，8.45毫莫耳)分次添加至2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(2.453克，7.68毫莫耳)在氯仿(40毫升)中，於氮大氣下，已在冰浴中冷卻之經攪拌溶液內。3小時後，LCMS顯示反應為80%完成，並添加更多N-溴基琥珀醯亞胺(0.68克)，且再持續攪拌2小時。添加水(40毫升)，及使用疏水性玻料分離液相。使有機相蒸發，並使殘留物溶於二氯甲烷中，且於胺基丙基(NH₂)藥筒(100克)上，使用0-100%醋酸乙酯在環己烷中之梯度液，接著為0-20%甲醇(+1%三乙胺)梯度液純化，歷經60分鐘。合併適當溶離份，及在真空中蒸發成標題化合物，為白色泡沫物(2.38克)。

LCMS(系統D)：t_RET=3.24分鐘；MH⁺=398/400

中間物47：8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

將甲醇鈉在甲醇中之溶液(0.5M，20毫升，10毫莫耳)添加至8-溴基-2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(2.368克，5.95毫莫耳)在甲醇(10毫升)中之溶液內，並將混合物於回流下加熱5小時。添加更多在甲醇中之甲醇鈉(4毫升，2毫莫耳)，且使混合物再回流2小時，然後冷卻，及蒸發。使殘留物於醋酸乙酯(100毫升)與水(100毫升)之間作分液處理。分離有機相，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物溶於二氯甲烷中，並於胺基丙基(NH₂)藥筒(100克)上，使用0-100%醋酸乙酯在環己烷中之梯度液純化，歷經40分鐘。合併適當溶離份，及在真空中蒸發，而得標題化合物，為白色泡沫物(1.725克)。

LCMS(系統D)：t_RET=3.06分鐘；MH⁺=350

中間物48：8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽

將三氟醋酸(2.3毫升，3.40克，29.9毫莫耳)添加至8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(1.479克，4.23毫莫耳)在甲醇(25毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之混合物於氮大氣下攪拌66小時，然後蒸發，並在真空中乾燥，而得標題化合物，為白色固體(1.65克)。

LCMS(系統D)：t_RET=2.14分鐘；MH⁺=266

中間物49：9-(4-氯基丁基)-8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-9H-嘌呤-6-胺

類似中間物44，製自8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽與1-溴基-4-氯基丁烷。

LCMS(系統D)：t_RET=3.22分鐘；MH⁺=356/358

中間物50：2-[(1-甲基乙基)氧基]-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌 呤-6-胺

將第三-丁醇鈉(1.30克，13.53毫莫耳)分次添加至2-丙醇(16.95毫升，220毫莫耳)中，並攪拌歷經5分鐘。添加2-氟基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(2克，8.43毫莫耳)，且將反應混合物加熱，及在50℃下攪拌4小時，然後，使其冷卻至室溫。接著，將反應混合物以醋酸乙酯(75毫升)稀釋，以水(3x25毫升)洗滌，並再一次以醋酸乙酯(2x25毫升)萃取合併之水層。使合併之有機層經由通過疏水性玻料脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得灰白色固體(2.30克)。使此物質溶於二氯甲烷中，並使用胺基丙基SPE藥筒(70克)純化，以0-100%醋酸乙酯在環己烷中之梯度液溶離。合併適當溶離份，且蒸發，而得白色固體(1.6克)，將其藉管柱層析進一步純化，使用逆相(C₁₈)Flashmaster II系統，以1:1MeOH/DMSO裝填，及以0-50%乙腈(+0.1% TFA)在水(+0.1% TFA)中之梯度液溶離，歷經40分鐘。在含有約2毫升飽和碳酸氫鈉水溶液之小玻瓶中，收集溶離份。合併適當溶離份，並以二氯甲烷(3x100毫升)萃取。使合併之有機萃液經由通過疏水性玻料脫水乾燥，且蒸發，而得標題化合物，為白色固體(888毫克)。

LCMS(系統B)：t_RET=1.76分鐘；MH⁺=278

中間物51：8-溴基-2-[(1-甲基乙基)氧基]-9-(四氫-2H-哌喃-2- 基)-9H-嘌呤-6-胺

於0-5℃及氮氣下，將N-溴基琥珀醯亞胺(604毫克，3.39毫莫耳)添加至2-[(1-甲基乙基)氧基]-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(888毫克，3.20毫莫耳)在氯仿(30毫升)中之溶液內。將混合物在0-5℃下攪拌1小時，於此段時間內，其在顏色上變成紅褐色，然後，使其溫熱至室溫，並再攪拌4小時。LCMS顯示反應未完成，且添加更多N-溴基琥珀醯亞胺(114毫克，0.641毫莫耳)，及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。接著，將反應混合物以氯仿(30毫升)稀釋，以水(2 x 20毫升)洗滌，並使用疏水性玻料分離液層，且使有機層蒸發，獲得紅色固體(1.16克)。使此物質溶於二氯甲烷中，並於SPE藥筒(50克)上藉矽膠層析純化，使用0-100%醋酸乙酯在環己烷中之梯度液作為溶離劑。合併適當溶離份，且蒸發，而得標題化合物，為淡黃色固體712毫克。

LCMS(系統B)：t_RET=2.36分鐘；MH⁺=356/358

中間物52：2-[(1-甲基乙基)氧基]-8-(甲氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

於8-溴基-2-[(1-甲基乙基)氧基]-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(690毫克，1.937毫莫耳)在甲醇(15毫升)中之經攪拌懸浮液內，添加甲醇鈉(在甲醇中之30% wt/v溶液，2.4毫升)，並將反應混合物在50℃下加熱2小時。然後，將反應混合物加熱至70℃，且攪拌2.5小時。蒸發溶劑，並使殘留物於飽和氯化銨水溶液(15毫升)與醋酸乙酯(20毫升)之間作分液處理。分離液層，將水相以另外之醋酸乙酯(2x10毫升)萃取，且合併有機萃液，經由通過疏水性玻料脫水乾燥，及蒸發，而得標題化合物，為黃色固體(573毫克)。

LCMS(系統B)：t_RET=1.92分鐘；MH⁺=308

中間物53：2-[(1-甲基乙基)氧基]-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽

將三氟醋酸(1毫升，12.98毫莫耳)添加至2-[(1-甲基乙基)氧基]-8-(甲氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(568毫克，1.848毫莫耳)在甲醇(10毫升)中之經攪拌溶液內，並將混合物於室溫下攪拌過夜。添加更多三氟醋酸(0.2毫升)，且將反應混合物於室溫下再攪拌1.5小時，然後在真空中蒸發。將固體殘留物以醋酸乙酯研製，藉過濾收集，以醋酸乙酯洗滌，及在真空中乾燥過夜，而得標題化合物，為白色固體(405毫克)。

LCMS(系統B)：t_RET=1.02分鐘；MH⁺=224

中間物54：9-(5-氯基戊基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺

類似中間物44，製自2-[(1-甲基乙基)氧基]-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽與1-溴基-5-氯戊烷。

LCMS(系統A)：t_RET=0.93分鐘；MH⁺=328/330

中間物55：2-(環丁基氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

於室溫下，將第三-丁醇鈉(3.31克，34.2毫莫耳)分次添加至環丁醇(10毫升)中。混合物變得極濃稠，並加熱至50℃。添加2-氟基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(2克，8.43毫莫耳)，接著為1,2-二甲氧基乙烷(3毫升)，且將混合物在50℃下攪拌90分鐘。然後冷卻，並於醋酸乙酯(50毫升)與水(50毫升)之間作分液處理。將未能溶於任一液相之沉澱物藉過濾移除。分離有機相，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得乳黃色泡沫物。使此物質溶於二氯甲烷中，並於胺基丙基(NH₂)藥筒(110克)上，使用0-100%醋酸乙酯在環己烷中之梯度液，接著為0-20%甲醇(+1%三乙胺)梯度液純化，歷經40分鐘。合併適當溶離份，及在真空中蒸發，而得標題化合物，為灰白色固體(0.655克)。

LCMS(系統B)：t_RET=1.98分鐘；MH⁺=290

中間物56：8-溴基-2-(環丁基氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

於0℃下，將N-溴基琥珀醯亞胺(1.152克，6.47毫莫耳)添加至2-(環丁基氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(1.248克，4.31毫莫耳)在氯仿(15毫升)中之經攪拌溶液內。使混合物溫熱至室溫，且留置過夜，此時添加水(15毫升)，並分離液相。將水層以二氯甲烷萃取，且合併有機萃液。以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及蒸發，而得標題化合物，為橘色泡沫物(1.79克)。

LCMS(系統D)：t_RET=2.72分鐘；MH⁺=368/370

中間物57：2-(環丁基氧基)-8-(甲氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

使8-溴基-2-(環丁基氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(1.79克，4.86毫莫耳)溶於無水甲醇(25毫升)中，並於氮氣下添加甲醇中之25%甲醇鈉(2.274毫升，9.72毫莫耳)。將混合物在67℃下加熱24小時，然後冷卻至室溫。添加醋酸乙酯與水，並分離液層。將水層以醋酸乙酯再萃取兩次，且合併有機萃液，以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及蒸發，而得標題化合物，為乳黃色泡沫物(1.27克)。

LCMS(系統D)：t_RET=2.53分鐘；MH⁺=320

中間物58： 2-(環丁基氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽

將三氟醋酸(3毫升，38.9毫莫耳)添加至2-(環丁基氧基)-8-(甲氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(1.27克，3.98毫莫耳)在甲醇(50毫升)中之溶液內，並將混合物於20℃及氮大氣下攪拌21小時。於真空中移除溶劑，且將殘留固體以1,1-二甲基乙基甲基醚研製，然後藉過濾收集，及在真空中乾燥，而得標題化合物，為乳黃色固體(1.0922克)。

LCMS(系統D)：t_RET=1.17分鐘；MH⁺=236

中間物59： 9-(4-氯基丁基)-2-(環丁基氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺

類似中間物44，製自2-(環丁基氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽與1-溴基-4-氯基丁烷。

LCMS(系統D)：t_RET=2.76分鐘；MH⁺=326/328

中間物60：2-(環戊氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

將環戊醇(25毫升，275毫莫耳)添加至第三-丁醇鈉(4.05克，42.2毫莫耳)中，獲得濃稠懸浮液，將其以1,2-二甲氧基乙烷(35毫升)稀釋，並加熱至50℃。將2-氟基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(2.5克，10.54毫莫耳)添加至所形成之溶液中，然後，將其在氮氣及50℃下攪拌20小時。使混合物冷卻，且添加水與醋酸乙酯。分離液層，並將水層再一次以醋酸乙酯洗滌。合併有機萃液，以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下於40℃下濃縮。將殘留物以環己烷(50毫升)裝填至330克矽膠藥筒上，首先，以0-100%醋酸乙酯在環己烷中之梯度液溶離，歷經10份管柱體積，接著使用0-30%甲醇在醋酸乙酯中之梯度液，合併含產物之溶離份，且蒸發，而得標題化合物，為白色泡沫物(2.51克)。

LCMS(系統D)：t_RET=2.51分鐘；MH⁺=304

中間物61：8-溴基-2-(環戊氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

類似中間物56，製自2-(環戊氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺。

LCMS(系統D)：t_RET=2.88分鐘；MH⁺=382/384

中間物62：2-(環戊氧基)-8-(甲氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

類似中間物57，製自8-溴基-2-(環戊氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺。

LCMS(系統C)：t_RET=1.11分鐘；MH⁺=334

中間物63：2-(環戊氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽

類似中間物58，製自2-(環戊氧基)-8-(甲氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺。

LCMS(系統B)：t_RET=1.27分鐘；MH⁺=250

中間物64：9-(4-氯基丁基)-2-(環戊氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺

類似中間物44，製自2-(環戊氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽與1-溴基-4-氯基丁烷。

LCMS(系統D)：t_RET=2.90分鐘；MH⁺=340/342

中間物65：2-(環己基氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

於室溫下，將第三-丁醇鈉(3.29克，34.2毫莫耳)分次添加至環己醇(15毫升)中。混合物變得極濃稠，並添加更多環己醇(10毫升)，且將混合物加熱至50℃。添加2-氟基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(2克，8.43毫莫耳)，並將混合物在50℃下加熱1小時，然後溫熱至60℃，且再加熱2小時，此時LCMS顯示完全反應。使混合物冷卻至室溫，並於醋酸乙酯(150毫升)與水(150毫升)之間作分液處理。分離有機相，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在水浴上於60℃下蒸發。使殘留物溶於二氯甲烷中，並於70克胺基丙基(NH₂)藥筒上，使用0-100%醋酸乙酯在環己烷中之梯度液，接著為0-20%甲醇(+1%三乙胺)梯度液純化，歷經30分鐘。一部份含產物之溶離份係被環己醇污染，且將此等於70克矽膠藥筒上，使用0-100%醋酸乙酯-環己烷梯度液再純化，歷經40分鐘。合併得自兩次純化之含產物溶離份，及在真空中蒸發，而得標題化合物，為淡黃色泡沫物(1.59克)。

LCMS(系統D)：t_RET=2.65分鐘；MH⁺=318

中間物66：8-溴基-2-(環己基氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

於0℃下，將N-溴基琥珀醯亞胺(0.214克，1.2毫莫耳)添加至2-(環己基氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(0.254克，0.80毫莫耳)在氯仿(5毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之混合物在0℃下攪拌1.5小時，然後溫熱至室溫，並再攪拌2小時。添加水(5毫升)，且使用疏水性玻料分離液相。蒸發有機相，並使殘留物溶於二氯甲烷中，且於70克胺基丙基(NH₂)藥筒上純化，以0-100%醋酸乙酯在環己烷中之梯度液溶離，歷經40分鐘。合併適當溶離份，及在真空中蒸發，而得標題化合物，為白色固體(0.252克)。

LCMS(系統B)：t_RET=2.83分鐘；MH⁺=396/398

中間物67：2-(環己基氧基)-8-(甲氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺

類似中間物57，製自8-溴基-2-(環己基氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺。

LCMS(系統D)：t_RET=2.86分鐘；MH⁺=348

中間物68：2-(環己基氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽

類似中間物58，製自2-(環己基氧基)-8-(甲氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺。

LCMS(系統B)：t_RET=1.43分鐘；MH⁺=264

中間物69：9-(4-氯基丁基)-2-(環己基氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺

類似中間物44，製自2-(環己基氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽與1-溴基-4-氯基丁烷。

LCMS(系統D)：t_RET=3.05分鐘；MH⁺=354/356

中間物70：N ² -[(1R)-1-甲基丁基]-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺

將含有二氯甲烷之(2R)-2-戊胺之粗製試樣(11.12克含有約3.1克，35.6毫莫耳胺)添加至2-氟基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(5.00克，21.08毫莫耳)在乙二醇(50毫升)中之懸浮液內。將混合物在110℃下加熱20小時，然後冷卻至室溫，並於水(200毫升)與醋酸乙酯(200毫升)之間作分液處理。分離有機相，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物溶於二氯甲烷中，並於110克胺基丙基(NH₂)藥筒上，使用0-100%醋酸乙酯-環己烷梯度液純化，歷經40分鐘。合併適當溶離份，且在真空中蒸發，及將殘留物以乙醚研製，並藉過濾移除一部份不溶性起始物質。醚濾液之蒸發，獲得標題化合物，為灰白色泡沫物(2.34克)。

LCMS(系統D)：t_RET=2.63分鐘；MH⁺=305

中間物71：8-溴-N ² -[(1R)-1-甲基丁基]-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺

於0℃及氮大氣下，將N-溴基琥珀醯亞胺(2.08克，11.69毫莫耳)分次添加至N²-[(1R)-1-甲基丁基]-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(2.27克，7.46毫莫耳)在氯仿(30毫升)中之經攪拌溶液內。當添加氯仿(20毫升)與水(50毫升)時，將反應混合物攪拌1.5小時。於混合後，使用疏水性玻料分離液層，將水層以另一份之氯仿洗滌，並使合併之有機萃液蒸發。使殘留物溶於二氯甲烷中，且於110克胺基丙基(NH₂)藥筒上，使用0-100%醋酸乙酯在環己烷中之梯度液純化，歷經40分鐘。合併適當溶離份，及在真空中蒸發，而得標題化合物，為灰白色泡沫物(0.846克)。

LCMS(系統D)：t_RET=3.05分鐘；MH⁺=383/385

中間物72：N ² -[(1R)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺

將甲醇鈉在甲醇中之溶液(0.5M，9毫升，4.5毫莫耳)添加至8-溴-N²-[(1R)-1-甲基丁基]-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(0.844克，2.20毫莫耳)在甲醇(12毫升)中之溶液內，並將所形成之溶液於回流下加熱23.5小時。接著添加更多在甲醇中之甲醇鈉(0.5M，4.5毫升)，且再持續回流4小時。再一次添加更多在甲醇中之甲醇鈉(0.5M，4.5毫升)，並再持續回流16.5小時，此時LCMS顯示反應已完成。使反應混合物冷卻至室溫，蒸發，及使殘留物於醋酸乙酯(75毫升)與水(75毫升)之間作分液處理。將水相以醋酸乙酯(75毫升)再萃取，並以飽和鹽水洗滌合併之有機相，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物溶於二氯甲烷中，並於100克胺基丙基(NH₂)藥筒上，使用0-100%醋酸乙酯在環己烷中之梯度液，接著為0-20%甲醇(+1%三乙胺)梯度液純化，歷經15分鐘。合併含產物之溶離份，及在真空中蒸發，而得標題化合物，為白色泡沫物(0.614克)。

LCMS(系統D)：t_RET=2.83分鐘；MH⁺=335

中間物73：N ² -[(1R)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-3H-嘌呤-2,6-二胺三氟醋酸鹽

將三氟醋酸(1毫升，1.48克，7.08毫莫耳)添加至N₂-[(1R)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(0.613克，1.833毫莫耳)在甲醇(10毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之混合物於氮大氣下攪拌66小時，然後蒸發，而得標題化合物，為灰白色固體(0.690克)。

LCMS(系統D)：t_RET=1.89分鐘；MH⁺=251

中間物74：9-(4-氯基丁基)-N ² -[(1R)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2,6-二胺

類似中間物44，製自N²-[(1R)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-3H-嘌呤-2,6-二胺三氟醋酸鹽與1-溴基-4-氯基丁烷。

LCMS(系統D)：t_RET=3.02分鐘；MH⁺=341/343

中間物75：N ² -[(1S)-1-甲基丁基]-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺

類似中間物70，製自2-氟基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺與(2S)-2-戊胺。

LCMS(系統D)：t_RET=2.63分鐘；MH⁺=305

中間物76：8-溴-N ² -[(1S)-1-甲基丁基]-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺

類似中間物71，製自N²-[(1S)-1-甲基丁基]-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺。

LCMS(系統D)：t_RET=3.05分鐘；MH⁺=383/385

中間物77：N ² -[(1S)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺

將甲醇鈉在甲醇中之溶液(0.5M，13毫升，6.5毫莫耳)添加至8-溴-N²-[(1S)-1-甲基丁基]-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(1.26克，3.29毫莫耳)在甲醇(10毫升)中之溶液內，並將所形成之溶液於回流下加熱4小時。接著添加更多在甲醇中之甲醇鈉(0.5M，12毫升，6毫莫耳)，且再持續回流18小時。使混合物冷卻，並蒸發，且使殘留物於醋酸乙酯(75毫升)與水(75毫升)之間作分液處理。以醋酸乙酯(75毫升)再萃取水相，並將合併之有機相以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及蒸發。使殘留物溶於二氯甲烷中，並於100克胺基丙基(NH₂)藥筒上，使用0-100%醋酸乙酯在環己烷中之梯度液，接著為0-20%甲醇(+1%三乙胺)梯度液純化，歷經15分鐘。合併含產物之溶離份，及在真空中蒸發，而得標題化合物，為白色泡沫物(0.848克)。

LCMS(系統D)：t_RET=2.83分鐘；MH⁺=335

中間物78：N ² -[(1S)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-3H-嘌呤-2,6-二胺三氟醋酸鹽

類似中間物73，製自N²-[(1S)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺。

LCMS(系統D)：t_RET=1.89分鐘；MH⁺=251

中間物79：9-(4-氯基丁基)-N ² -[(1S)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2,6-二胺

類似中間物44，製自N²-[(1S)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-3H-嘌呤-2,6-二胺三氟醋酸鹽與1-溴基-4-氯基丁烷。

LCMS(系統D)：t_RET=3.02分鐘；MH⁺=341/343

中間物80：9-(3-氯基丙基)-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺

類似中間物44，製自2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽與1-溴基-3-氯丙烷。

LCMS(系統D)：t_RET=2.90分鐘；MH⁺=328/330

中間物81：9-(5-氯基戊基)-8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9H-嘌呤-6-胺

類似中間物14，製自8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽與1-溴基-5-氯戊烷。

LCMS(系統A)：t_RET=1.00分鐘；MH⁺=342/344

中間物82：8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺

類似中間物38，製自9-(5-氯基戊基)-8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9H-嘌呤-6-胺與六氫吡啶，但使用於矽膠上之純化，使用0-25%甲醇在二氯甲烷中之梯度液。

LCMS(系統A)：t_RET=0.61分鐘；MH⁺=391

中間物83：2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[3-(1-六氫吡啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺，甲酸鹽

類似中間物20，製自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽、1,3-二溴丙烷及六氫吡啶，但使用藉由MDAP之連續純化，使用方法A，接著為方法D。

LCMS(系統B)：t_RET=1.16分鐘；MH⁺=363

實例1：6-胺基-9-[3-(1-一氮四圜基)丙基]-2-(丁氧基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

使9-[3-(1-一氮四圜基)丙基]-2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺(13毫克，0.039毫莫耳)溶於甲醇(3毫升)中，並添加1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(0.243毫升，0.972毫莫耳)，且將混合物於室溫下攪拌18小時。於真空中移除溶劑，並使殘留物溶於甲醇中，且裝填至胺基丙基SPE藥筒(2克)上。使藥筒以甲醇溶離，及移除溶劑，而得標題化合物，為白色固體(13毫克)。

LCMS(系統B)：t_RET=1.12分鐘；MH⁺=321

實例2：6-胺基-2-(丁氧基)-9-[3-(1-四氫吡咯基)丙基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

使2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[3-(1-四氫吡咯基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺(49毫克，0.141毫莫耳)溶於甲醇(5毫升)中，並添加1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(0.879毫升，3.52毫莫耳)，且將混合物於室溫下攪拌5小時。於真空中移除溶劑，獲得乳黃色固體，使其溶於甲醇中，並裝填至胺基丙基SPE藥筒(2克)上，且以甲醇溶離。蒸發溶劑，而得標題化合物，為白色固體(43毫克)。

LCMS(系統C)：t_RET=0.70分鐘；MH⁺=335

實例3：6-胺基-2-(丁氧基)-9-[3-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)丙基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例1，製自2-(丁氧基)-9-[3-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)丙基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺。

LCMS(系統B)：t_RET=1.33分鐘；MH⁺=363

實例4：6-胺基-9-[4-(1-一氮四圜基)丁基]-2-(丁氧基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例1，製自9-[4-(1-一氮四圜基)丁基]-2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺。

LCMS(系統B)：t_RET=1.16分鐘；MH⁺=335

實例5：6-胺基-2-(丁氧基)-9-[4-(1-四氫吡咯基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例1，製自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[4-(1-四氫吡咯基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺甲酸鹽。

LCMS(系統B)：t_RET=1.23分鐘；MH⁺=349

實例6：6-胺基-2-(丁氧基)-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例1，製自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺甲酸鹽。

LCMS(系統B)：t_RET=1.29分鐘；MH⁺=363

實例7：6-胺基-2-(丁氧基)-9-[4-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例1，製自2-(丁氧基)-9-[4-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)丁基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺。

LCMS(系統B)：t_RET=1.37分鐘；MH⁺=377

實例8：6-胺基-9-[5-(1-一氮四圜基)戊基]-2-(丁氧基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例1，製自9-[5-(1-一氮四圜基)戊基]-2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺。

LCMS(系統B)：t_RET=1.25分鐘；MH⁺=349

實例9：6-胺基-2-(丁氧基)-9-[5-(1-四氫吡咯基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例1，製自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[5-(1-四氫吡咯基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺。

LCMS(系統B)：t_RET=1.28分鐘；MH⁺=363

實例10：6-胺基-2-(丁氧基)-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例1，製自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺。

LCMS(系統B)：t_RET=1.35分鐘；MH⁺=377

實例11：6-胺基-2-(丁氧基)-9-[5-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

方法A

類似實例2，製自2-(丁氧基)-9-[5-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)戊基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺。

LCMS(系統B)：t_RET=1.55分鐘；MH⁺=391

方法B

類似實例19，製自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽、1-溴基-5-氯戊烷及六氫-1H-一氮七圜烯。

LCMS(系統B)：t_RET=1.54分鐘；MH⁺=391

實 例12：6-胺基-2-(丁氧基)-9-[5-(六氫-1(2H)-一氮八圜烯基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例1，製自2-(丁氧基)-9-[5-(六氫-1(2H)-一氮八圜烯基)戊基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺。

LCMS(系統D)：t_RET=3.17分鐘；MH⁺=405

實例13：6-胺基-2-(丁氧基)-9-[6-(1-四氫吡咯基)己基]-7,9-二氫 -8H-嘌呤-8-酮

類似實例1，製自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[6-(1-四氫吡咯基)己基]-9H-嘌呤-6-胺。

LCMS(系統D)：t_RET=2.47分鐘；MH⁺=377

實例14：6-胺基-2-(丁氧基)-9-[6-(1-六氫吡啶基)己基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例1，製自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[6-(1-六氫吡啶基)己基]-9H-嘌呤-6-胺。

LCMS(系統D)：t_RET=2.68分鐘；MH⁺=391

實例15：6-胺基-2-(丁氧基)-9-[6-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)己基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例1，製自2-(丁氧基)-9-[6-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)己基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺。

LCMS(系統D)：t_RET=2.76分鐘；MH⁺=405

實例16：6-胺基-2-(丁基胺基)-9-[3-(1-六氫吡啶基)丙基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

將N²-丁基-9-(3-氯基丙基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(250毫克，0.8毫莫耳)、六氫吡啶(340毫克，4毫莫耳)及碘化鈉(360毫克，2,4毫莫耳)在THF(8毫升)中之混合物，於回流下加熱48小時。蒸發溶劑，並使殘留物藉製備型TLC純化，然後溶於甲醇(5毫升)中。添加甲醇中之氯化氫(0.5毫升)，且將混合物於室溫下攪拌16小時。接著，使溶劑蒸發，並藉由添加碳酸氫鈉溶液，調整殘留物之pH值至7-8。將產物於醋酸乙酯中萃取，且蒸發萃液，及使殘留物藉製備型HPLC純化，而得標題化合物(16毫克)。

LCMS(系統A)：t_RET=0.55分鐘；MH⁺=348

實例17：6-胺基-2-(丁基胺基)-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例1，製自N²-丁基-8-(甲氧基)-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-9H-嘌呤-2,6-二胺。

LCMS(系統B)：t_RET=0.96分鐘；MH⁺=362

實例18：6-胺基-2-(丁基胺基)-9-[4-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例1，製自N²-丁基-9-[4-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)丁基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2,6-二胺。

LCMS(系統B)：t_RET=1.12分鐘；MH⁺=376

實例19：6-胺基-2-(丁基胺基)-9-[5-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

使N²-丁基-8-(甲氧基)-3H-嘌呤-2,6-二胺三氟醋酸鹽(192毫克，0.547毫莫耳)與碳酸鉀(189毫克，1.368毫莫耳)懸浮於DMF(3毫升)中，並加熱至60℃，歷經1小時。使反應混合物冷卻至室溫，且添加1-溴基-5-氯戊烷(0.072毫升，0.547毫莫耳)，及將反應物再攪拌18小時。添加六氫-1H-一氮七圜烯(54.2毫克，0.547毫莫耳)與三乙胺(0.076毫升，0.547毫莫耳)，並將反應混合物加熱至70℃，歷經24小時。LCMS顯示主要吸收峰，具有MH⁺404，與N²-丁基-9-[5-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)戊基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2,6-二胺之形成一致。在真空中移除溶劑，並使殘留物於DCM(2毫升)與水(2毫升)之間作分液處理。將水溶液再一次以DCM(2毫升)萃取，且使合併之有機萃液濃縮，及使殘留物溶於1:1 MeOH：DMSO(2毫升)中，並藉由MDAP(方法C)純化。蒸發含有產物之溶離份，獲得殘留TFA鹽，其LCMS顯示已進行8-甲氧基之水解作用，假定上於TFA存在下，在濃縮時。使此粗製物質再一次溶於1:1 MeOH：DMSO(2毫升)中，及藉由MDAP(方法A)再純化。使含產物之溶離份在氮氣流下蒸發，而得標題化合物，為白色固體(39毫克)。

LCMS(系統B)：t_RET=1.18分鐘；MH⁺=390

實例20：6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例19，製自2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽、1-溴基-4-氯基丁烷及六氫吡啶。

LCMS(系統B)：t_RET=1.38分鐘；MH⁺=377

實例21：6-胺基-9-[4-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)丁基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例1，製自9-[4-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)丁基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺。

LCMS(系統B)：t_RET=1.48分鐘；MH⁺=391

實例22：6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例1，製自2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺，如下述：將氯化氫在二氧陸圜中之溶液(4M，0.71毫升)添加至2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺(0.046克，0.126毫莫耳)在甲醇(3毫升)中之溶液內。使所形成之混合物在室溫下靜置過夜，然後於氮氣下向下吹送。使殘留物溶於甲醇中，並裝填至2克胺基丙基SPE藥筒(以甲醇預調理)上，以甲醇溶離，且使所形成之溶液於氮氣下向下吹送，而得標題化合物，為黃色固體(40.97毫克)。

LCMS(系統D)：t_RET=2.70分鐘；MH⁺=391

使以類似方式製成之試樣(1.7克)自醋酸乙酯(約50毫升)再結晶。收集結晶，以冰冷醋酸乙酯(15毫升)洗滌，並在真空中於50℃下乾燥3小時，而得標題化合物，為乳黃色結晶性固體(1.33克)。

熔點展開(DSC)：207.4℃(參閱圖2)

XRPD：(參閱圖1與表1)

實例23：6-胺基-9-[5-(六氫-1H-一氮七圜烯-1-基)戊基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例19，製自2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟醋酸鹽、1-溴基-5-氯戊烷及六氫-1H-一氮七圜烯。

LCMS(系統B)：t_RET=1.54分鐘；MH⁺=405

實例24：6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例29，製自9-(4-氯基丁基)-8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9H-嘌呤-6-胺與六氫吡啶。

LCMS(系統D)：t_RET=2.27分鐘；MH⁺=363

中間物8-甲氧基衍生物8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺之試樣亦被單離。

LCMS(系統D)：t_RET=2.56分鐘；MH⁺=377

實例25：6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例29，製自9-(4-氯基丁基)-8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-9H-嘌呤-6-胺與六氫吡啶。

LCMS(系統D)：t_RET=2.72分鐘；MH⁺=391

中間物8-甲氧基衍生物8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺之試樣亦被單離。

LCMS(系統D)：t_RET=3.01分鐘；MH⁺=405

實例26：6-胺基-2-[(1-甲基乙基)氧基]-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例29，製自9-(5-氯基戊基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺與六氫吡啶。

LCMS(系統D)：t_RET=2.18分鐘；MH⁺=363

中間物8-甲氧基衍生物2-[(1-甲基乙基)氧基]-8-(甲氧基)-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺之試樣亦被單離。

LCMS(系統D)：t_RET=2.43分鐘；MH⁺=377

實例27：6-胺基-2-(環丁基氧基)-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例29，製自9-(4-氯基丁基.)-2-(環丁基氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺與六氫吡啶。

LCMS(系統D)：t_RET=2.24分鐘；MH⁺=361

中間物8-甲氧基衍生物2-(環丁基氧基)-8-(甲氧基)-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺之試樣亦被單離。

LCMS(系統D)：t_RET=2.49分鐘；MH⁺=375

實例28：6-胺基-2-(環戊氧基)-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例29，製自9-(4-氯基丁基)-2-(環戊氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺與六氫吡啶。

LCMS(系統D)：t_RET=2.38分鐘；MH⁺=375

中間物8-甲氧基衍生物2-(環戊氧基)-8-(甲氧基)-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺之試樣亦被單離。

LCMS(系統D)：t_RET=2.64分鐘；MH⁺=389

實例29：6-胺基-2-(環己基氧基)-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

將碘化鈉(0.006克，0.04毫莫耳)添加至9-(4-氯基丁基)-2-(環己基氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺(0.103克，0.303毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(0.105毫升，0.079克，0.609毫莫耳)及六氫吡啶(0.120毫升，0.103克，1.215毫莫耳)在DMF(1.5毫升)中之經攪拌混合物內。將所形成之混合物在80℃下加熱20小時，此時LCMS顯示兩種產物之形成，一種係相應於氯化物被六氫吡啶之置換，而第二種係相應於8-甲氧基部份基團之共同水解作用。使反應混合物於二氯甲烷(6毫升)與水(6毫升)之間作分液處理，及使用疏水性玻料分離液相。將溶劑在氮氣流下於去壓單元中自有機相移除，並使殘留物溶於1:1 MeOH：DMSO(2毫升)中，且藉由質量導引之自動製備(方法A)分離，而得標題化合物，為白色固體(16.6毫克)。

LCMS(系統D)：t_RET=2.53分鐘；MH⁺=389

中間物2-(環己基氧基)-8-(甲氧基)-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-9H-嗪呤-6-胺亦係被單離成無色固體(55.2毫克)。

LCMS(系統D)：t_RET=2.80分鐘；MH⁺=403

實例30：6-胺基-2-{[(1R)-1-甲基丁基]胺基}-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例29，製自9-(4-氯基丁基)-N²-[(1R)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2,6-二胺與六氫吡啶。

LCMS(系統D)：t_RET=2.47分鐘；MH⁺=376

中間物8-甲氧基衍生物N²-[(1R)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-9H-嘌呤-2,6-二胺之試樣亦被單離。

LCMS(系統D)：t_RET=2.76分鐘；MH⁺=390

實例31：6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]胺基}-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例29，製自9-(4-氯基丁基)-N²-[(1S)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2,6-二胺與六氫吡啶。

LCMS(系統D)：t_RET=2.47分鐘；MH⁺=376

中間物8-甲氧基衍生物N²-[(1S)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-9-[4-(1-六氫吡啶基)丁基]-9H-嘌呤-2,6-二胺之試樣亦被單離。

LCMS(系統D)：t_RET=2.76分鐘；MH⁺=390

實例32：6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[3-(1-六氫吡啶基)丙基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例29，製自9-(3-氯基丙基)-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺與六氫吡啶。

LCMS(系統D)：t_RET=2.52分鐘；MH⁺=363

中間物8-甲氧基衍生物2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9-[3-(1-六氫吡啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺之試樣亦被單離。

LCMS(系統D)：t_RET=2.87分鐘；MH⁺=377

實例33：6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例1，製自8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺。

LCMS(系統D)：t_RET=2.39分鐘；MH⁺=377

實例34：6-胺基-2-(丁氧基)-9-[3-(1-六氫吡啶基)丙基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

類似實例1，製自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[3-(1-六氫吡啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺。

LCMS(系統B)：t_RET=1.23分鐘；MH⁺=349

多晶型現象

X-射線粉末繞射(XRPD)與示差掃描卡計法(DSC)係根據下述方法，在6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮上進行。

XRPD

XRPD數據係在裝有X'Celerator偵測器之PANalytical X'Pert Pro粉末繞射計上獲取。獲取條件為：放射：Cu Kα，發生器張力：40kV，發生器電流：45mA，開始角度：2.0°2θ，結束角度：40.0°2θ，步階大小：0.0167°2θ。每步階之時間為31.750秒。試樣係以下述方式製成，將數毫克試樣裝載於Si晶圓(零背景)板上，而造成粉末之薄層。

特徵峰位置與所計算之d-間距係摘述於表1中。其係使用Highscore軟體計算自原始數據。在吸收峰位置上之實驗誤差為大約±0.1°2θ。相對吸收峰強度係由於較佳取向而改變。

6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮之代表性XRPD繞射圖係示於圖1中。

DSC

DSC熱解曲線係使用TA儀器(TA Instruments)卡計獲得。將試樣稱重置於鋁淺盤中，將淺盤蓋放置在上方，且稍微地捲曲，無需密封淺盤。實驗係使用10℃分鐘^-1之加熱速率進行。

6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮之代表性DSC熱解曲線係示於圖2中。

生物學數據

本發明化合物係根據下述檢測法或類似檢測法測試關於活體外生物學活性：

關於使用低溫保存之人類末梢血液單核細胞(PBMC)誘發干擾素-α之檢測 化合物製備

使化合物溶於DMSO中。製備具有DMSO之序列2-倍稀釋液，並將0.25微升分配至384-井透明Greiner聚丙烯板中。

PBMC之製備

高達200毫升之血液試樣係得自健康人類供體。將在25毫升體積中之全血液於Leucosep管件中，覆蓋至15毫升Ficoll梯度液上，並在1000克下離心20分鐘。小心地移除血漿/組織板界面上之帶中之細胞，並以PBS洗滌兩次(在400克下離心5分鐘，以採集)。使最後丸粒再懸浮於冷凍培養基(90%熱失活血清，10% DMSO)中至細胞濃度為4x10⁷個細胞/毫升。然後，使用速率控制之冷凍庫，低溫保存(冷凍)再懸浮之細胞，並於-140℃下儲存至高4個月。

培養及關於干擾素-α之檢測

就在檢測之前，使低溫保存(冷凍)PBMC之小玻瓶在水浴中，於37℃下快速地解凍。細胞在錐藍中之1:10稀釋液係經製成且計數。然後，將PBMC於生長培養基[含有10%牛胎兒血清(invitrogen),青黴素+鏈黴胺基酸(Gibco目錄#25030-024，1:50),L-麩醯胺2mM及1000單位/毫升重組人類IFN-γ(Preprotech目錄#300-O2)之RPMI 1640]中稀釋至密度為1x10⁶個細胞/毫升，並將50微升/井分配至含有0.25微升DMSO或待測化合物在0.25微升DMSO中之384-井透明Greiher聚丙烯板內。化合物之頂部最後濃度典型上為50uM或5uM(以獲得關於高度活性化合物之曲線吻合)。將板在37℃下，於5%CO₂中培養24小時。

多異構重組物免疫檢測係用以定量PBMC上層清液中之IFN-α。將抵抗人類IFN-α之兔子多株抗體(目錄編號31101，Stratech Scientific)在檢測緩衝液(含有10%牛胎兒血清之RPMI 1640，Invitrogen)中稀釋1:10000，並將20微升添加至MSD(Meso-Scale Discovery)單一小點384-井GAR(經山羊抗兔子抗體塗覆)板之各井中。將板於室溫下培養1小時，並激烈振盪。以PBS三次洗滌之後，將20微升細胞上層清液添加至板之各井中。然後，將板在室溫下培養1小時，並激烈振盪。將對IFN-α之一對單株抗體(目錄編號21100與21112，Stratech Scientific)以磺酸基-TAG(MSD)標識，於檢測緩衝液中稀釋1:1000，並將20微升添加至板之各井中。將板在室溫下進一步培養1小時，並激烈振盪。以PBS三次洗滌之後，將30微升x2T緩衝劑(MSD)添加至各井中，且板係於MSD Sector 6000板讀取器上讀取。

將數據對1uM瑞西奎莫得(resiquimod)(n=16)與DMSO(n=16)之內部板對照組進行正規化。pEC50值係藉由4-參數曲線吻合，以IRLS，在ActivityBaSe中，導自待測化合物之11-點兩倍連續稀釋。

結果

實例1至34具有平均pEC₅₀為>5.5。

關於使用新人類末梢血液單核細胞(PBMC)誘發干擾素-α與TNF-α之檢測 化合物製備

使化合物在DMSO中溶解且連續性地稀釋，以使用Biomek 2000獲得100x所需要之濃度範圍。將1微升待測化合物使用Biomek FX轉移至96-井組織培養板中。各化合物均針對各供體重複檢測。各板含有TLR7/8催動劑瑞西奎莫得(resiquimod)之稀釋系列作為標準物，且第11行含有1微升之200μM瑞西奎莫得(獲得2μM最後濃度，用以定義對瑞西奎莫得之約略最高回應)。

PBMC之製備

將得自兩個人類供體之血液試樣收集至鈉肝素(10U/毫升)中。將25毫升體積之全血液於Leucosep管件中，覆蓋至15毫升組織板上，使其在800克下離心20分鐘，並小心地移除血漿/組織板界面上之帶。使所收集之細胞在2500rpm下離心10分鐘，並使丸粒再懸浮於10毫升培養基(經補充10% v/v牛胎兒血清(FCS，低內毒素),100U/毫升青黴素G,100微克/毫升鏈黴素,10mM L-麩醯胺及1x非必須胺基酸之RPMI 1640(低內毒素))中。細胞之1:20稀釋液係使用錐藍製成，且細胞係使用血球計計數。將PBMC稀釋，以獲得最後濃度為2x10⁶/毫升，並將100微升此細胞懸浮液添加至含有1微升經稀釋待測化合物之井中。

培養及關於干擾素-α與TNF-α之檢測

將細胞製劑培養24小時(37℃，95%空氣，5% CO₂)，然後使用Biomek FX移除上層清液之試樣，並使用MSD(Mesoscale Discovery)電致化學發光檢測平台檢測關於IFN-α與TNF-α兩者。IFN-α檢測係以類似上述方式進行。TNF-α檢測係根據套件說明書(目錄編號K111BHB)進行。

所釋出之細胞活素係以2μM瑞西奎莫得(resiquimod)對照組(第11行)之百分比表示。將此百分比對化合物濃度作圖，且關於回應之pEC50係藉由非線性最小平方曲線吻合測定。對於IFN-α回應，一般係選擇4參數計算術模式。對於TNF回應，在獲得清楚最高回應(意即發現回應上之經明確定義高平坦區)之情況下，則通常係使用4參數模式。若曲線之上方漸近線未經明確定義，則曲線吻合一般係被強制為100%之最高回應(意即為對2μM瑞西奎莫得之回應)，或為所測試最高濃度之回應，若其係大於瑞西奎莫得回應時。對於一或兩種細胞活素，有些曲線為鐘形，而在鐘形回應之向下斜面上之細胞活素數據(意即高於獲得最高回應者之濃度)一般係自吻合排除，惟通常緊接高於吸收峰回應之濃度除外。因此，曲線吻合係集中在劑量回應曲線之向上斜面。

結果

實例5與9係個別顯示關於IFN-α與TNF-α誘發之平均pEC₅₀為>7.5與<5.5。實例6,7,10至12,14及18係個別顯示關於IFN-α與TNF-α誘發之平均pEC₅₀為≧8與<6。實例13,15及20至23係個別顯示關於IFN-α與TNF-α誘發之平均pEC₅₀為≧9與≦6。

使用得自異位志願者之新人類末梢血液單核細胞(PBMC)之過敏原驅動之細胞活素檢測

已發展出以具有過敏原之異位人類供體所衍生末梢血液單核細胞(PBMC)與待測化合物之共培養物為基礎之檢測。於5-6天培養之後，細胞上層清液係經檢測關於一範圍之細胞活素。

化合物製備

使化合物溶於DMSO中，然後在生長培養基(經補充100U/毫升青黴素G,100微克/毫升鏈黴素,10mM L-麩醯胺之RPMI 1640培養基)中連續性地稀釋，以於0.04% DMSO存在下獲得4x所需要之濃度範圍。各化合物均在所有濃度下以一式三份檢測。

PBMC之製備

將得自已知對Timothy草具過敏性之志願者之去纖維蛋白人類血液在2500rpm下離心15分鐘。收集上層血清，並於56℃下熱失活30分鐘(HI-自體血清)。使下層細胞再懸浮於50毫升PBS(+Ca +Mg)中，將25毫升經稀釋血液於50毫升管件中，覆蓋至20毫升Lymphoprep上，然後在室溫下，於2500rpm下離心20分鐘。小心地移除在血清/Lymphoprep界面上之帶。將所收集之細胞以PBS洗滌，並在4x106個/毫升下再懸浮於具有HI-自體血清之生長培養基中。將PBMC於0.4x106個細胞/井下，在平底96井板中，於10微克/毫升Timothy草抗原(Alk Abello)與待測化合物存在下，在適當濃度下，於200微升之總體積中接種。

培養與細胞活素檢測

將板在37℃下，於5% CO₂中培養至高6天。採集得自各井之細胞培養基，並在分析之前儲存於-20℃下。於上層清液中之細胞活素與化學細胞活素係使用Meso Scale Discovery 10點板偵測關於人類TH1/Th2細胞活素。

在上述檢測中，得自使用來自三個過敏性供體之PBMC之個別研究之數據，係顯示實例22會以劑量回應方式降低Th2細胞活素IL-5與IL-13之生產，其中≧50%降低係在0.04μM下發現，與過敏原對照組比較。

本發明之實例21與22亦在下述模式中測試關於活體內生物學活性：

關於在老鼠中於鼻內服藥後干擾素-α誘發之檢測

使化合物溶於鹽水中之0.2% Tween 80內，並在一般麻醉下，以鼻內方式(全部5微升，在鼻孔之間)投予雌性BALB/c老鼠(n=6)。於服藥後2小時，使動物安樂死，並採取末端血液試樣，且干擾素-α之血清含量係使用ELISA檢測度量。

在此模式中，實例21顯示干擾素-α之平均血清含量為20326微微克/毫升，而實例22顯示干擾素-α之平均血清含量為21029微微克/毫升。在經媒劑處理之對照組中無干擾素-α被檢出。

圖1顯示6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮之XRPD繞射圖。

圖2顯示6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮之DSC熱解曲線。

(無元件符號說明)

Claims

一種具以下結構之化合物或其鹽，其係為6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮。
如請求項1之化合物或其鹽，其係為6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物或其鹽，其係為6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮之藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物或其鹽，其係為6-胺基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-六氫吡啶基)戊基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮之自由態鹼。
如請求項1之化合物或其鹽，其係供使用於治療。
如請求項1之化合物或其鹽，其係用於治療過敏性疾病及其他炎性症狀、傳染性疾病以及癌症。
如請求項1之化合物或其鹽，其係用於治療過敏性鼻炎。
如請求項1之化合物或其鹽，其係用於治療氣喘。
一種如請求項1之化合物或其鹽之用途，其係用以製備用於治療過敏性疾病及其他炎性症狀之藥物。
一種如請求項1之化合物或其鹽之用途，其係用以製備用於治療過敏性鼻炎之藥物。
一種如請求項1之化合物或其鹽之用途，其係用以製備用於治療氣喘之藥物。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其鹽，及一或多種藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
一種如請求項1之化合物或其鹽之用途，其係用以製備疫苗組合物，該組合物包含抗原或抗原組合物及如請求項1所定義之化合物或其鹽。