EA013207B1 - Ингибиторы вирусной полимеразы - Google Patents

Ингибиторы вирусной полимеразы Download PDF

Info

Publication number
EA013207B1
EA013207B1 EA200601457A EA200601457A EA013207B1 EA 013207 B1 EA013207 B1 EA 013207B1 EA 200601457 A EA200601457 A EA 200601457A EA 200601457 A EA200601457 A EA 200601457A EA 013207 B1 EA013207 B1 EA 013207B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
methyl
cooh
mmol
Prior art date
Application number
EA200601457A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601457A1 (ru
Inventor
Йоула С. Тсантризос
Катрин Шабо
Пьерр Больё
Кристиан Брошу
Мартин Пуарье
Тимоти А. Стаммерс
Бункхам Тхавонекхам
Жан Ранкур
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34886250&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA013207(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA200601457A1 publication Critical patent/EA200601457A1/ru
Publication of EA013207B1 publication Critical patent/EA013207B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

В заявке описаны энантиомер, диастереоизомер или таутомер соединения, описываемого формулой (I)в которой А, В, R, R, R, R, R, R, R, R, Rи Rявляются такими, как определено в настоящем изобретении, или его соль или сложный эфир в качестве ингибитора ВГС NS5B полимеразы.

Description

Настоящее изобретение относится к ингибиторам РНК-зависимых РНК-полимераз, предпочтительно к вирусным полимеразам семейства Р1ау1ушбае, более предпочтительно к ВГС полимеразе.
Уровень техники
По оценкам ежегодно в США происходит примерно 30000 случаев новых инфицирований вирусом гепатита С (ВГС) (Ко1укйа1оу, А.А., М1ка11к, К., Решйопе, 8.М.; В1се, С.М., 2000, 1. νίτοί., 74: 2046-2051). ВГС нелегко уничтожается системой иммунной защиты хозяина; до 85% людей, инфицированных ВГС, становятся хронически инфицированными. Многие из этих стойких инфекций приводят к хроническому заболеванию печени, включая цирроз и печеночно-клеточный рак (НооГпад1е. 1.Н., 1997, Нера1о1оду, 26: 158-208). По оценкам во всем мире имеется 170 млн носителей ВГС и связанная с ВГС терминальная стадия заболевания печени в настоящее время является основной причиной трансплантации печени. Только в США гепатит С ежегодно приводит к смерти 8000-10000 человек. За последующие 10-20 лет при отсутствии эффективного вмешательства это количество может утроиться. Не имеется вакцины, предупреждающей инфицирование посредством ВГС.
В настоящее время единственным утвержденным к применению способом лечения пациентов, хронически инфицированных посредством ВГС, является лечение интерфероном или комбинацией интерферона с рибаривином. В некоторых странах для лечения хронического инфицирования гепатитом С недавно разрешены к применению в продаже пэгилированные варианты интерферона (пэгинтерферон альфа-2а (Редакук™, Воске) и пэгинтерферон альфа-2Ь (ПЭГ-1и1гои™, 8сйетшд)) по отдельности и в комбинации с рибаривином. Однако сообщают, что эти лекарственные средства приводят к стойкой реакции менее чем в 60% случаев.
ВГС относится к семейству Р1ау1ушбае, род йерас1У1шк, который включает три вида небольших оболочечных РНК-вирусов с плюс-цепью (Вюе, С.М., 1996, Р1ау1ушбае: 1Не упикек аиб (Не1г терНсабоп, р.931-960 ίη Р1е1бк ^то1оду; Р1е1бк, Β.Ν., Кшре, Б.М., НоМеу, Р.М. (ебк.), Ырршсоб-Вауеп РиЬ118Йег8, РЫ1абе1рЫа Ра.). Содержащий 9,6 тпн (тысяч пар нуклеотидов) геном ВГС содержит длинную открытую рамку считывания (ОРС), окруженную 5'- и З'-нетранслированными областями (НТО). ВГС 5' НТО включает 341 нуклеотидов и выступает в качестве внутреннего рибосомного аминоацильного центра для независимой от кэп-группировки инициирования трансляции (Ьешоп, 8.Н., Нопба, М., 1997, 8ешш. νίΐΌΗ 8: 274-288). Полипротеин ВГС до и после трансляции расщепляется по меньшей мере на 10 отдельных полипептидов (Вееб, К.Е., Вюе, С.М., 1999, Сшт. Тор. М1стоЬю1. 1шшипо1., 242: 55-84). Структурные белки образуются из сигнальных пептидаз на Ν-концевом участке полипротеина. Две вирусные протеазы опосредуют расщепления в прямом направлении с получением неструктурных (N8) белков, которые выступают в качестве компонентов ВГС РНК репликазы. Ν82-3 протеаза охватывает С-концевую половину N82 и Ν-концевую треть N83 и катализирует цис-расщепление сайта N82/3. Тот же участок N83 также кодирует каталитический домен №3-4А серинпротеазы, которая проводит расщепление четырех сайтов в прямом направлении. С-концевые две трети N83 являются значительно консервативными из числа изолятов ВГС и обладают активностью по отношению к РНК-связывающей, РНК-стимулированной НТфазе и расплетанию РНК. Хотя фосфопротеины Ж4В и Ж5А также, вероятно, являются компонентами репликазы, их специфическая роль не установлена. Продукты С-концевого расщепления белка, №5В, являются удлиняющей субъединицей ВГС репликазы, обладающим РНКзависимой РНК-полимеразной (ВбВр) активностью (Вейтепк, 8.Е., Тоше1, Ь., БеРтапсексо, В., 1996, ЕМВО 1., 15: 12-22; апб Ьойшапп, V., Когпег, Р., Непап, и., ВаЛепксЫадет, В., 1997, 1. νπΌ1., 71: 84168428). Недавно при исследованиях на шимпанзе показано, что мутации, нарушающие активность №5В, устраняют инфекционность РНК (Ко1укйа1оу, А.А., МШайк, К., Ре1пк1опе, 8.М., Вюе, СМ., 2000, 1. νπΌ1., 74: 2046-2051).
Разработка новых и специфичных анти-ВГС лекарственных средств является высокоприоритетной задачей и специфические по отношению к вирусам функции, важные для репликации, являются наиболее привлекательными объектами при разработке лекарственных препаратов. Отсутствие РНК-зависимых РНК-полимераз у млекопитающих и тот факт, что этот фермент, видимо, важен для репликации вирусов, приводит к предположению о том, что №5В полимераза является идеальным объектом для анти-ВГС лечения. В АО 01/47883, 02/04425, 03/000254, 03/007945, 03/010140, 03/026587, 03/101993, 04/005286, 2004/064925, 2004/065367 и 2004/087714 описаны ингибиторы №5В, предлагаемые для борьбы с ВГС.
Индольные ингибиторы Ж5В полимеразы ВГС раскрыты в АО 03/010141. Однако ингибиторы, предлагаемые в настоящем изобретении, отличаются от раскрытых в АО 03/010141 тем, что они неожиданно хорошо ингибируют активность при клеточном анализе репликации ВГС РНК.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к новой серии соединений, обладающих от хорошей до очень хорошей ингибирующей активностью по отношению к ВГС полимеразе и/или неожиданно хорошей активностью при клеточном анализе репликации ВГС РНК.
Другие объекты настоящего изобретения будут понятны специалисту в данной области техники из приведенного ниже описания и примеров.
В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, описываемому
- 1 013207 формулой (I), или к его энантиомеру, диастереоизомеру или таутомеру, включая его соль или сложный эфир
в которой один из А или В обозначает Ν, а другой В или А обозначает С, где ---- между двумя атомами С обозначает двойную связь и-----между атомом С и атомом N обозначает ординарную связь; и
К1 обозначает Н или (С1-С6)алкил;
К2 выбран из группы, включающей арил и Не(; указанные арил и Не( необязательно замещены с помощью К21; где К21 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С1-Сб)алкоксигруппу и ΝΗ2;
К3 обозначает (С5-С6)циклоалкил, необязательно замещенный 1-4 атомами галогена;
К4 выбран из Н и галогена;
К7 представляет Н;
один из К5 и К6 выбран из группы, включающей Не( и (С2-С6)алкенил, где указанные Не( и (С2-С6)алкенил, каждый необязательно, замещены К50;
где К50 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей (С1-С6)алкил, -СООН, оксогруппу, гидроксигруппу и N 12;
а другой из К5 и К6 выбран из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил и (С1-С6)алкоксигруппу;
К8 обозначает (С1-С6)алкил;
К9 и К10, каждый независимо, выбраны из группы, включающей (С1-С6)алкил; или
К9 и К10 совместно с атомом С, к которому они присоединены, связаны так, что образуют (С3-С7)циклоалкил или (С5-С7)циклоалкенил; где указанные циклоалкил или циклоалкенил в каждом случае необязательно содержат в качестве заместителей (С1-С4)алкил;
где Не( определяется, как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, N и 8, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бигетероцикл, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, если это возможно, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, N и 8, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим.
В объем настоящего изобретения включены соединения формулы (I), описанные выше в настоящем изобретении, с которыми связана по меньшей мере одна из следующих: распознающая метка, метка сродства и фотохимически реакционноспособная группа.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно обладают ингибирующей активностью по отношению к ВГС полимеразе. В частности, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют синтез РНК РНК-зависимой РНК-полимеразой ВГС, предпочтительно фермента N85Β, кодируемого ВГС. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, неожиданно хорошо ингибируют активность при клеточном анализе репликации ВГС РНК. Другим преимуществом соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, является их очень низкая или низкая активность по отношению к другим полимеразам.
Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира, или его композиции в качестве ингибитора ВГС полимеразы, предпочтительно в качестве ингибитора активности РНК-зависимой РНК-полимеразы фермента N85Β, кодируемого ВГС.
В третьем варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира, или его композиции в качестве ингибитора репликации ВГС.
В четвертом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира, или его композиции для предупреждения или лечения инфекции ВГС у млекопитающего.
В пятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования РНКзависимой РНК-полимеразной активности фермента N8513, кодируемого ВГС, включающему воздействие на фермент N8513 эффективным количеством соединения формулы (I) при условиях, при которых ингибируется РНК-зависимая РНК-полимеразная активность фермента N85Β.
В шестом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования репликации ВГС, включающему воздействие на клетку, инфицированную посредством ВГС, эффективным количеством соединения формулы (I) при условиях, при которых ингибируется репликация ВГС.
В седьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения инфекции ВГС у млекопитающего, включающему введение млекопитающему эффективно
- 2 013207 го количества соединения формулы (I), предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира, или его композиции.
В восьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения инфекции ВГС у млекопитающего, включающему введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира, или его композиции в комбинации по меньшей мере с одним другим противовирусным средством.
В девятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или предупреждения инфекции ВГС, включающей эффективное количество соединения формулы (I), предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира, и фармацевтически приемлемый носитель.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, дополнительно включает терапевтически эффективное количество одного или большего количества противовирусных средств. Примеры противовирусных средств включают, но не ограничиваются только ими, рибаривин и амантадин.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, дополнительно включает по меньшей мере одно другое анти-ВГС средство в качестве противовирусного средства.
В соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает дополнительное иммуномодулирующее средство в качестве другого анти-ВГС средства. Примеры дополнительных иммуномодулирующих средств включают, но не ограничиваются только ими, α-, β-, δ-, γ-, τ- и ω-интерфероны и их пэгилированные формы.
В соответствии с другим более предпочтительным вариантом осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, дополнительно включает по меньшей мере один другой ингибитор ВГС полимеразы в качестве другого анти-ВГС средства.
В соответствии с другим более предпочтительным вариантом осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, дополнительно включает по меньшей мере один ингибитор ВГС N33 протеазы в качестве другого анти-ВГС средства.
В соответствии с еще одним более предпочтительным вариантом осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, дополнительно включает по меньшей мере один ингибитор другой мишени цикла превращения ВГС в качестве другого анти-ВГС средства. Примеры таких ингибиторов других мишеней включают, но не ограничиваются только ими, средства, которые ингибируют мишень, выбранную из группы, включающей ВГС геликазу, ВГС N32/3 протеазу и ВГС ААСР, и средства, которые оказывают мешающее воздействие на функции других вирусных мишеней, включая, но не ограничиваясь только им, белок Ν35Α.
В десятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира, или его композиции для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения вирусной инфекции ИауМпйае, предпочтительно инфекции ВГС.
В одиннадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к препарату, включающему композицию, эффективную для лечения или предупреждения инфекции ВГС или ингибирования Ν35Β полимеразы ВГС, и упаковочный материал, включающий этикетку, которая указывает, что композицию можно применять для лечения инфекции вирусом гепатита С, в котором указанная композиция включает соединение формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир.
Подробное описание изобретения Определения
Если не указано иное, то применяются следующие определения.
При использовании в настоящем изобретении термин (Ц-СЦалкил, в котором η является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает ациклические обладающие линейной или разветвленной цепью алкильные радикалы, содержащие от 1 до η атомов углерода соответственно. Примеры таких радикалов включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил), н-пентил и т.п. Ниже обозначение Ме означает метильную группу.
Если алкильная группа замещена галогеном, то предпочтительно, если она является моно-, ди- или тризамещенной фтором или монозамещенной хлором или бромом.
При использовании в настоящем изобретении термин (С2-Сп)алкенил, в котором η является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает ненасыщенный ациклический обладающий линейной или разветвленной цепью радикал, содержащий от 2 до η атомов углерода, по меньшей мере два из которых связаны друг с другом двойной связью. Примеры таких радикалов включают, но не ограничиваются только ими, этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил и т.п. Термин включает цис- и транс-изомеры и смеси (С2-Сп)алкенильного радикала. (С2-Сп)Алкенильный радикал может быть замещен по любому количеству его атомов углерода, к которым в ином случае присоединен
- 3 013207 атом водорода.
При использовании в настоящем изобретении термин (С3-Сп)циклоалкил, в котором η является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до η атомов углерода. Примеры таких радикалов включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
При использовании в настоящем изобретении термин (С5-Сп)циклоалкенил, в котором η является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает ненасыщенный циклический радикал, содержащий от 5 до п атомов углерода. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, циклопентенил и циклогексенил.
При использовании в настоящем изобретении термин (С3-Ст)циклоалкил-(С1-Сп)алкил-, где η и т являются целыми числами, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает обладающий линейной или разветвленной цепью алкильный радикал, содержащий от 1 до п атомов углерода, с которым ковалентно связан циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до т атомов углерода. Примеры (С3-С7)циклоалкил-(С1С6)алкила включают, но не ограничиваются только ими, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, 2-циклобутилэтил,
1-циклопентилэтил, 2-циклопентилэтил, 1-циклогексилэтил, 2-циклогексилэтил и т.п.
При использовании в настоящем изобретении термин защитная группа обозначает защитные группы, которые можно использовать при синтетических превращениях, примеры которых приведены в публикации Огеепе, Рго1ес11уе Огоирз ιη Огдашс СйетИйу, .1о1ш ^йеу и 8опз, Νο\ν Уогк (1981) апб Тйе Рер116е§: Апа1у§1§, ЗупШеыз, Вю1оду, Уо1. 3, Асабетю Ргезз, Ν'\ν Уогк (1981).
Карбоксильная группа обычно является защищенной с образованием сложного эфира, который можно расщепить и получить карбоновую кислоту.
Защитные группы, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются только ими: 1) алкильные сложноэфирные, такие как содержащие метил, этил, триметилсилилэтил и трет-бутил, 2) арилалкильные сложноэфирные, такие как содержащие бензил и замещенный бензил, или 3) сложные эфиры, которые можно расщепить обработкой мягкими основаниями или мягкими восстановительными реагентами, такие как трихлорэтильный и фенацильный сложные эфиры.
При использовании в настоящем изобретении термин арил, по отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает 6- или 10-членный арил, т.е. ароматический радикал, содержащий 6 или 10 атомов углерода. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.
При использовании в настоящем изобретении термин Не! означает 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, N и 8, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10или 11-членный бигетероцикл, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, если это возможно, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, N и 8, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, если не указано иное.
При использовании в настоящем изобретении термин гетероатом означает О, 8 или N.
При использовании в настоящем изобретении термин гетероцикл, по отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает одновалентный радикал, полученный удалением атома водорода от 5-,
6- или 7-членного насыщенного или ненасыщенного (включая ароматический) гетероцикла, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Примеры таких гетероциклов включают, но не ограничиваются только ими, азетидин, пирролидин, тетрагидрофуран, тиазолидин, пиррол, тиофен, гидантоин, диазепин, 1Н-имидазол, изоксазол, тиазол, тетразол, пиперидин, пиперазин, гомопиперидин, гомопиперазин, 1,4-диоксан, 4-морфолин, 4-тиоморфолин, пиридин, пиридинΝ-оксид, пиримидин и следующие гетероциклы:
При использовании в настоящем изобретении термин 9- или 10-членный бигетероцикл или бигетероцикл по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает гетероцикл, определенный выше, сконденсированный с одним или большим количеством других циклов. Примеры таких бигетероциклов включают, но не ограничиваются только ими, индол, бензимидазол, тиазоло[4,5-Ь]-пиридин, хинолин, кумарин и следующие:
При использовании в настоящем изобретении термин галоген означает атом галогена и включает фтор, хлор, бром и йод.
При использовании в настоящем изобретении термин ОН обозначает гидроксигруппу. Специали
- 4 013207 сту в данной области техники хорошо известно, что гидроксигруппы могут быть заменены эквивалентами функциональных групп. Примеры таких эквивалентов функциональных групп, которые входят в настоящее изобретение, включают, но не ограничиваются только ими, простые эфиры, сульфгидрилы, простые тиоэфиры и первичные, вторичные и третичные амины.
При использовании в настоящем изобретении термин (Ц-Оалкоксигруппа обозначает атом кислорода, дополнительно связанный с (Ц-СДалкильным радикалом. Примеры (С1-Сб)алкоксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, метокси- (СН3О-), этокси- (СН3СН2О-), н-пропокси- (СН3СН2СН2О-), 1-метилэтокси(изопропокси-; (СН3)2СНО-), 1,1-диметилэтоксигруппу (трет-бутоксигруппу; (СН3)3СО-) и т.п. Если (С1Оалкоксигруппа является замещенной, предполагается, что она замещена по своему (С1-Сп)алкильному фрагменту.
Термин оксогруппа при использовании в настоящем изобретении означает атом кислорода, как заместитель, присоединенный к атому углерода с помощью двойной связи (=0).
Предполагается, что, если термин замещенный относится к радикалу, содержащему более одного фрагмента, такому как (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкил-, такое замещение относится к обоим фрагментам, т.е. алкил, или циклоалкил, или они оба могут быть замещены входящими в определение заместителями.
При использовании в настоящем изобретении термин СООН обозначает карбоксигруппу. Специалисту в данной области техники хорошо известно, что карбоксигруппы могут быть заменены эквивалентами функциональных групп. Примеры таких эквивалентов функциональных групп, которые входят в настоящее изобретение, включают, но не ограничиваются только ими, сложные эфиры, амиды, имиды, бороновые кислоты, фосфоновые кислоты, сульфоновые кислоты, тетразолы, триазолы, Ν-ацилсульфонилдиамиды (Εί.ΌΝΗ802ΝΕ2) и Ν-ацилсульфонамиды (Εί.ΌΝΗ802Ε).
При использовании в настоящем изобретении термин эквивалент функциональной группы означает элемент или группу или его замещенное производное, которое может быть заменено другим элементом или группой или его замещенным производным, который обладает аналогичными электронными характеристиками, характеристиками гибридизации или связывания.
Значки - — и во фрагментах формул используются взаимозаменяемым образом для обозначения связи или, в случае спироциклической группы, атома, которые связаны с остальной частью молекулы указанным образом.
При использовании в настоящем изобретении термин распознающая метка означает любую группу, которая может быть связана с полимеразой или с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, так что, когда соединение ассоциируется с полимеразой-мишенью, такая метка обеспечивает распознавание, прямое или косвенное, соединения, так что его можно обнаружить, исследовать и количественно определить. Примеры таких меток включают, но не ограничиваются только ими, флуоресцентные метки, хемилюминесцентные метки, колориметрические метки, ферментные маркеры, радиоактивные изотопы и метки сродства, такие как биотин. Такие метки присоединяют к соединению или полимеразе по известным методикам.
При использовании в настоящем изобретении термин метка сродства означает лиганд (которая может быть связана с полимеразой или с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении) сильное сродство которой по отношению к рецептору можно использовать для извлечения из раствора объекта, к которому присоединен лиганд. Примеры таких лигандов включают, но не ограничиваются только ими, биотин и его производные, гистидиновый полипептид, полиаргинин, амилозный фрагмент сахара или определенный эпитоп, распознаваемый специфическим антителом. Такие метки сродства присоединяют к соединению или полимеразе по известным методикам.
При использовании в настоящем изобретении термин фотохимически реакционноспособная группа означает группу, которая при активации светом превращается из инертной группы в реакционноспособную частицу, такую как свободный радикал. Такую группу можно использовать, например, в качестве метки фотосродства. Примеры таких групп включают, но не ограничиваются только ими, бензофеноны, азиды и т. п.
Термин его соль означает любую молекулярную соль с кислотой и/или основанием соединения, предлагаемого в настоящем изобретении; предпочтительно его фармацевтически приемлемую соль.
Термин фармацевтически приемлемая соль означает соль соединения формулы (I), которая в соответствии с тщательной медицинской оценкой пригодна для применения при взаимодействии с тканями человека и низших животных без нежелательной токсичности, проявления раздражения, аллергической реакции и т.п. в соответствии с разумным отношением риск/польза, обычно растворимую или диспергируемую в воде или масле и эффективную для предназначенного применения. Термин включает фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами и фармацевтически приемлемые молекулярные соли с основаниями. Примеры таких подходящих солей приведены, например, в публикации 8.М. Виде е! а1., 1. Рйатш. 8сг, 1977, 66, р.1-19.
Термин фармацевтически приемлемая молекулярная соль с кислотой означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и характеристики свободных оснований и которые не являются биологически или в другом отношении нежелательными, образованные с неорганическими ки
- 5 013207 слотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, адипиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспартамовая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, масляная кислота, камфорная кислота, камфорсульфоновая кислота, коричная кислота, лимонная кислота, диглюконовая кислота, этансульфоновая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, глицерофосфорная кислота, йешЦиШс кислота, гексановая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота (изетионовая кислота), молочная кислота, гидроксималеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, мезитиленсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота, никотиновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, щавелевая кислота, памоевая кислота, пектиновая кислота, фенилуксусная кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, пропионовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, сульфаниловая кислота, виннокаменная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, ундекановая кислота и т. п.
Термин фармацевтически приемлемая молекулярная соль с основанием означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и характеристики свободных кислот и которые не являются биологически или в другом отношении нежелательными, образованные с неорганическими основаниями, такими как аммиак или гидроксид, карбонат или бикарбонат аммония или катиона металла, такого как натрий, калий, литий, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и т.п. Особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, четвертичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, изопропиламин, трипропиламин, трибутиламин, этаноламин, диэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Ν-этилпиперидин, тетраметиламмониевые соединения, тетраэтиламмониевые соединения, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин, Ν-метилпиперидин, Ν-метилморфолин, дициклогексиламин, дибензиламин, Ν,Ν-дибензилфенетиламин, 1-эфенамин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, полиамидные смолы и т.п. Особенно предпочтительными органическими нетоксичными основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
Термин его сложный эфир означает любой сложный эфир соединения, в котором любая из карбоксигрупп молекулы заменена алкоксикарбоксильной группой, включая, но не ограничиваясь только ими, их фармацевтически приемлемые сложные эфиры.
При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемый сложный эфир по отдельности или в комбинации с другим заместителем означает сложные эфиры, такие как соединения формулы (I), в которых любая из карбоксигрупп молекулы, но предпочтительно концевая карбоксигруппа, заменена алкоксикарбоксильной группой
О
в которой фрагмент К сложного эфира выбран из группы, включающей алкил (например, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, н-бутил); алкоксиалкил (например, метоксиметил); алкоксиацил (например, ацетоксиметил); арилалкил (например, бензил); арилоксиалкил (например, феноксиметил); арил (например, фенил), необязательно замещенный галогеном, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкоксигруппу. Другие подходящие сложные эфиры приведены в публикации Эе^ди οί ртобшдк, Випбдаатб, Η. Еб. ЕЕе^зег (1985). Такие фармацевтически приемлемые сложные эфиры обычно гидролизуются ίη νίνο при инъекциях млекопитающему и превращаются в форму кислоты соединения формулы (I). В описанных выше сложных эфирах, если не указано иное, предпочтительно, чтобы любой содержащийся алкильный фрагмент включал от 1 до 16 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода.
Предпочтительно, чтобы любой содержащийся в таких сложных эфирах арильный фрагмент включал фенильную группу. Предпочтительные сложные эфиры могут представлять собой (С1-С16)алкиловый сложный эфир, незамещенный бензиловый сложный эфир или бензиловый сложный эфир, замещенный по меньшей мере одним галогеном, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкоксигруппой, нитрогруппой или трифторметилом.
Термин противовирусное средство при использовании в настоящем изобретении означает средство (соединение или биологическое вещество), которое эффективно ингибирует образование и/или репликацию вируса у млекопитающего. Они включают средства, которые оказывают мешающее воздействие на механизмы хозяина или вируса, необходимые для образования и/или репликации вируса у млекопитающего. Противовирусные средства включают, но не ограничиваются только ими, рибавирин, амантадин, УХ-497 (меримеподиб, Уейех Рйаттасеийсак), УХ-498 (Уейех Рйаттасеийсак), левовирин, вира
- 6 013207 мидин, цеплен (максамин), ХТЬ-001 и ХТЬ-002 (ХТЬ Вюрйаттасеийса1з).
Термин другое анти-ВГС средство при использовании в настоящем изобретении означает такие средства, которые эффективны для ослабления или предупреждения прогрессирования связанных с гепатитом С симптомов заболевания. Такие средства можно выбрать из группы, включающей иммуномодулирующие средства, ингибиторы ВГС N83 протеазы, другие ингибиторы ВГС полимеразы или ингибиторы другой мишени цикла превращения ВГС.
Термин иммуномодулирующее средство при использовании в настоящем изобретении означает такие средства (соединения или биологические вещества), которые эффективны для усиления ала активации реакции иммунной системы у млекопитающего. Иммуномодулирующие средства включают, но не ограничиваются только ими, интерфероны класса I (такие как α-, β-, δ- и ω-интерфероны, τ-интерфероны, консенсусные интерфероны и азиало-интерфероны), интерфероны класса II (такие как γ-интерфероны) и их пэгилированные формы.
Термин ингибитор ВГС N83 протеазы при использовании в настоящем изобретении означает средство (соединение или биологическое вещество), которое эффективно ингибирует функцию ВГС N83 протеазы у млекопитающего. Ингибиторы ВГС N83 протеазы включают, но не ограничиваются только ими, соединения, описанные в АО 99/07733, 99/07734, 00/09558, 00/09543, 00/59929, 02/060926, И8 2002/0177725, АО 03/053349, 03/062265, 03/064416, 03/064455, 03/064456, 03/099316, 03/099274, 2004/032827, 2004/037855, 2004/043339, 2004/072243, 2004/093798, 2004/094452, 2004/101602,
2004/101605, 2004/103996, предложенное фирмой Воейтшдет 1пде1йе1т для клинических испытаний соединение, обозначенное как ВШИ 2061, и предложенное фирмой Уейех для клинических испытаний соединение, обозначенное как УХ-950.
Термин другой ингибитор ВГС полимеразы при использовании в настоящем изобретении означает средство (соединение или биологическое вещество), которое эффективно ингибирует функцию ВГС полимеразы у млекопитающего, причем это средство обладает структурой, отличающейся от структуры соединения, предлагаемой в настоящем изобретении, и предпочтительно связывается с центром ВГС центра, на который воздействуют соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Другие ингибиторы ВГС полимеразы включают ненуклеозиды, например соединения, описанные в АО 2004/087714 (1НВМ), 04/005286 (Ойеаб), 04/002977 (Рйаттаста), 04/002944 (Рйаттааа), 04/002940 (Рйаттааа), 03/101993 (№одепез1з), 03/099824 (Ауе!й), 03/099275 (Ауе!й), 03/099801 (С8К), 03/097646 (О8К), 03/095441 (РГщет), 03/090674 (Уйорйатта), 03/084953 (ВиС Вюрйатт), 03/082265 (Рирзата), 03/082848 (Р&ет), 03/062211 (Мегск), 03/059356 (С8К), ЕР 1321463 (8Ыте), АО 03/040112 (Ктде1), 03/037893 (С8К), 03/037894 (С8К), 03/037262 (С8К), 03/037895 (С8К), 03/026587 (ВМ8), 03/002518 (Эопд Айа), 03/000254 (,1арап Тойассо), 02/100846 А1 (8й1ге), 02/100851 А2 (8й1ге), 02/098424 А1 (С8К), 02/079187 (Эопд Айа), 03/02/20497 (8йюпод1), 02/06246 (Мегск), 01/47883 Царап Тойассо), 01/85172 А1 (С8К), 01/85720 (С8К), 01/77091 (Ти1апк), 00/18231 (Упорйатта), 00/13708 (Упорйатта), 01/10573 (У1торйатта), 00/06529 (Мегск), ЕР 1256628 А2 (Адоигоп), АО 02/04425 (Воейтшдет 1пде1йе1т), 03/007945 (Воейтшдет 1пде1йе1т), 03/010140 (Воейппдет 1пде1йе1т), 03/010141 (Воейппдет 1пде1йе1т), 2004/064925 (Воейппдет 1пде1йекп) и 2004/065367 (Воейппдет 1пде1йекп). Кроме того, другие ингибиторы ВГС полимеразы также включают нуклеозидные аналоги, например соединения, описанные в АО 04/007512 (Метск/Ыз), 04/003000 (1бешх), 04/002999 (Иеи1х), 04/0002422 (Иеи1х), 04/003138 (Мегск), 03/105770 (Мегск), 03/105770 (Мегск), 03/093290 (6епе1айз), 03/087298 (Вюстуз!), 03/062256 (Шйарйатт), 03/062255 (Шйарйатт), 03/061385 (Ктйарйатт), 03/026675 (1бешх), 03/026589 (1бешх), 03/020222 (Мегск), 03/000713 (С1ахо), 02/100415 (НоГГтапп-йа Носке). 02/1094289 (Нойтапп-На Носке). 02/051425 (МйзиЫзЫ), 02/18404 (НоГГтапп-йа Носйе), 02/069903 (Вюсгуз! Рйаттасеийса1з 1пс.), 02/057287 (Мегск/1з1з), 02/057425 (Мегск/Ιδΐδ), 01/90121 (1бешх), 01/60315 (8й1ге) и 01/32153 (8й1ге).
Термин ингибитор другой мишени цикла превращения ВГС при использовании в настоящем изобретении означает средство (соединение или биологическое вещество), которое эффективно ингибирует образование и/или репликацию ВГС у млекопитающего не путем ингибирования РНК-зависимой РНК-полимеразы ВГС. Они включают средства, которые оказывают мешающее воздействие на механизмы хозяина или ВГС вируса, необходимые для образования и/или репликации ВГС у млекопитающего. Ингибиторы другой мишени цикла превращения ВГС включают, но не ограничиваются только ими, средства, которые ингибируют мишень, выбранную из группы, включающей ВГС геликазу, ВГС N82/3 протеазу и ВГС ААСР, и средства, которые оказывают мешающее воздействие на функции других вирусных мишеней, включая, но не ограничиваясь только ими, белок №5А.
Термин ингибитор ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) при использовании в настоящем изобретении означает средство (соединение или биологическое вещество), которое эффективно ингибирует образование и/или репликацию ВИЧ у млекопитающего. Они включают средства, которые оказывают мешающее воздействие на механизмы хозяина или вируса, необходимые для образования и/или репликации ВИЧ у млекопитающего. Ингибиторы ВИЧ включают, но не ограничиваются только ими, нуклеозидные ингибиторы, ненуклеозидные ингибиторы, ингибиторы протеазы, ингибиторы слияния и ингибиторы интегразы.
- 7 013207
Термин ингибитор ВГА (вируса гепатита А) при использовании в настоящем изобретении означает средство (соединение или биологическое вещество), которое эффективно ингибирует образование и/или репликацию ВГА у млекопитающего. Они включают средства, которые оказывают мешающее воздействие на механизмы хозяина или вируса, необходимые для образования и/или репликации ВГА у млекопитающего. Ингибиторы ВГА включают, но не ограничиваются только ими, вакцины гепатита А, например харвикс® (С1ахо8тййК1те), УЛОТЛ® (Мегск) и аваксим® (АуепШ Ра81еиг).
Термин ингибитор ВГВ (вируса гепатита В) при использовании в настоящем изобретении означает средство (соединение или биологическое вещество), которое эффективно ингибирует образование и/или репликацию ВГВ у млекопитающего. Они включают средства, которые оказывают мешающее воздействие на механизмы хозяина или вируса, необходимые для образования и/или репликации ВГВ у млекопитающего. Ингибиторы ВГВ включают средства, которые ингибируют ВГВ вирусную ДНК полимеразу, и вакцины ВГВ. Конкретные примеры ингибиторов ВГВ включают, но не ограничиваются только ими, ламувидин (эпивир-ВГВ®), адефовир дипивоксил, энтекавир, РТС (ковирацил®), ΌΑΡΌ (ΌΧΟ), Ь-РМАИ (клевудин®), АМ365 (Атгаб), Ьб1 (телбувидин), топоуа1-ЬбС (валторцитабин), АСН126,443 (Ь-Рб4С) (АсЫШоп), МСС478 (Ей Ы11у), Вас1У1г (РСУ). фтор-Ь- и -Ό-нуклеозиды, робустафлавон, ΙΟΝ 2001-3 (ΙΟΝ), Ват 205 (Иоуе1о8), ХТЬ-001 (ХТЬ), иминосахара (№пу1-ЭЮ) (8упегду), НерВхуте; и иммуномодулирующие продукты, такие как интерферон-альфа-2Ь, НЕ2000 (НоШк-Ебеп), терадигм (Ер1ттцпе), ЕНТ899 (Епхо Вюсйет), тимосин-альфа-1 (задаксин®), вакцину ВГВ ДНК (Ротебег1ес1), вакцину ВГВ ДНК ИеПсгоп Сеп1ег), антиген ВГВ (ОгаСеп), ВауНер В® (Вауег), ИаЫ-НВ® (ЦаЫ) и средство против гепатита В (канген); и вакцины ВГВ, такие как следующие: энергикс В, рекомбивакс НВ, СепНеуас В, гепакар, Вю-Нер В, ТЮпКгх, комвакс, гексавак.
Термин интерферон класса I при использовании в настоящем изобретении означает интерферон, выбранный из группы интерферонов, которые связываются с рецептором типа Ι. К ним относятся натуральные и полученные синтетически интерфероны класса I. Примеры интерферонов класса I включают, но не ограничиваются только ими, α-, β-, δ-, ω-интерфероны, τ-интерфероны, консенсусные интерфероны, азиало-интерфероны и их пэгилированные формы.
Термин интерферон класса II при использовании в настоящем изобретении означает интерферон, выбранный из группы интерферонов, которые связываются с рецептором типа II. Примеры интерферонов класса II включают, но не ограничиваются только ими, γ-интерфероны и их пэгилированные формы.
Как показано выше, в объем настоящего изобретения входит комбинированная терапия, при которой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир вводят совместно по меньшей мере с одним средством, выбранным из группы, включающей противовирусное средство, иммуномодулирующее средство, ингибитор ВГС N83 протеазы, другой ингибитор ВГС полимеразы, ингибитор другой мишени цикла превращения ВГС, ингибитор ВИЧ, ингибитор ВГА и ингибитор ВГВ. Примеры таких средств приведены выше в разделе Определения. Конкретные предпочтительные примеры таких средств приведены ниже:
противовирусные средства: рибавирин и амантадин;
иммуномодулирующие средства: интерфероны класса I, интерфероны класса II и их пэгилированные формы;
ингибиторы ВГС N83 протеазы;
другие ингибиторы ВГС полимеразы: нуклеозидные ненуклеозидные ингибиторы;
ингибитор другой мишени цикла превращения ВГС, которые ингибируют мишень, выбранную из группы, включающей N83 геликазу, ВГС N82/3 протеазу и аминоацильный сайт рибосом (ААСР), или средство, которое оказывают мешающее воздействие на функцию белка №5А;
ингибиторы ВИЧ: нуклеозидные ингибиторы, ненуклеозидные ингибиторы, ингибиторы протеазы, ингибиторы слияния и ингибиторы интегразы; или ингибиторы ВГВ: средства, которые ингибируют ВГВ вирусную ДНК полимеразу или средство, которое является вакциной ВГВ.
Эти дополнительные средства можно комбинировать с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, с образованием единой фармацевтической дозировочной формы. Альтернативно, эти дополнительные средства можно вводить пациенту по отдельности в качестве части множественной дозировочной формы, например, с использованием набора средств. Такие дополнительные средства можно вводить пациенту до, одновременно или после введения соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира.
При использовании в настоящем изобретении термин лечение означает введение соединения или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, для облегчения или устранения симптомов гепатита С и/или для уменьшения вирусной нагрузки пациента.
При использовании в настоящем изобретении термин предупреждение означает введение соединения или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, после воздействия вируса на индивидуума, но до проявления симптомов заболевания, и/или до обнаружения вируса в крови для предупреждения появления симптомов заболевания и/или предупреждения появления в крови обнаруживаемых
- 8 013207 уровней вируса.
Предпочтительные варианты осуществления
Если не указано иное, все группы и заместители, включая, но не ограничиваясь только ими, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, К21, К50, ΚΝ1, ΚΝ2, А, В и Не!, обладают значениями, указанными выше и ниже в настоящем изобретении. Ниже описаны предпочтительные варианты осуществления, групп и заместителей, предлагаемых в настоящем изобретении.
Ядро
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1а)
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения К1 выбран из группы, включающей Н, метил и этил.
Более предпочтительно, если К1 обозначает метил.
К2.
Предпочтительно, если К2 выбран из группы, включающей фенил и Не!, выбранный из группы формул
где указанные фенил и Не! являются незамещенными или замещены с помощью К21, в которой К21 является таким, как определено в настоящем изобретении.
Более предпочтительно, если К2 выбран из группы, включающей фенил и Не!, выбранный из группы формул
где указанные фенил и Не! являются незамещенными или замещены с помощью К21, в которой К21 является таким, как определено в настоящем изобретении.
К 21 .
Предпочтительно, если К21 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксигруппу и Ν^.
Более предпочтительно, если К21 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо
- 9 013207 выбран из группы, включающей фтор, хлор и бром; метил, этил, пропил, 1-метилэтил, метокси-, этокси-, пропокси-, 1-метилэтоксигруппу и -ΝΗ2.
К3.
Предпочтительно, если К3 обозначает циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 атомами фтора.
Более предпочтительно, если К3 обозначает циклопентил или циклогексил.
К4 и К7.
Предпочтительно, если К4 обозначает Н или С1 и К7 обозначает Н.
Наиболее предпочтительно, если К4 и К7 оба обозначают Н.
К5 и К6.
Предпочтительно, если один из К5 и К6 выбран из группы, включающей:
а) (С2-С4)алкенил, замещенный СООН и Не!, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей:
1) СООН;
ίί) (С1-С3)алкил и
111) -ΝΗ2, где Не! обозначает 5- или 6-членный моноциклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, N и 8; и другой из К5 и К6 выбран из Н, (С1-С3)алкила и (С1-С3)алкоксигруппы.
Более предпочтительно, если один из К5 и К6 выбран из группы, включающей:
a) (С2-С4)алкенил, замещенный СООН; и
b) Не!, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей:
1) СООН;
ΐΐ) (С1-С3)алкил и
111) -ΝΗ2, где Не! выбран из формул
и другой из К5 и К6 выбран из группы, включающей Н, метил, метоксигруппу и этоксигруппу.
Еще более предпочтительно, если один из К5 и К6 выбран из группы, включающей:
a) -СН=СН-СООН и
b) Не!, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей:
ΐ) СООН;
ίί) метил или этил и ϊϊί) -ЫН2, где Не! выбран из формул
и другой из К5 и К6 выбран из группы, включающей Н, метил, метоксигруппу и этоксигруппу.
К8.
Предпочтительно, если К8 представляет (С1-С5)алкил.
Более предпочтительно, если К8 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, 1-метилэтил, 2-метилпропил и 3-метилбутил.
Наиболее предпочтительно, если К8 обозначает метил.
К9 и К10.
Предпочтительно, если К9 и К10, каждый независимо, выбраны из группы, включающей (С1С3)алкил, или К9 и К10 совместно с атомом С, к которому они присоединены, связаны так, что образуют (С3-С6)циклоалкил, (С5-С6)циклоалкенил; где указанные циклоалкил или циклоалкенил, каждый необязательно, замещены (С1-С4)алкилом.
- 10 013207
Более предпочтительно, если группа
выбрана из группы, включающей
Наиболее предпочтительно, если группа
обозначает
В объем настоящего изобретения входят соединения формулы (I)
в которой один из А или В обозначает Ν, а другой В или А обозначает С, где — между двумя атомами С обозначает двойную связь и — между атомом С и атомом N обозначает ординарную связь; и
В1 обозначает Н или (С1-С6)алкил;
В2 обозначает арил или Не!; указанные арил и Не! необязательно замещены В21; где В21 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил и (С1-С6)алкоксигруппу;
В3 обозначает (С5-С6)циклоалкил, необязательно замещенный 1-4 атомами галогенов;
В4 и В7, каждый независимо, представляют собой Н;
один из В5 и В6 выбран из группы, включающей Не! и (С2-С6)алкенил, где Не! и (С2-С6)алкенил необязательно замещены В50;
в которой В50 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей (С1-С6)алкил, -СООН и -НН2;
а другой из В5 и В6 выбран из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил и (С1-С6)алкоксигруппу;
В8 обозначает (С1-С6)алкил;
В9 и В10, каждый независимо, выбраны из группы, включающей (С1-С6)алкил; или
В9 и В10 совместно с атомом С, к которому они присоединены, связаны так, что образуют (С3-С7)циклоалкил или (С5-С7)циклоалкенил;
где указанные циклоалкил или циклоалкенил, каждый необязательно, замещены (С1-С4)алкилом;
где Не! определяется как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, N и 8, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бигетероцикл, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, если это возможно, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, N и 8, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;
или их соли.
В объем настоящего изобретения также входят соединения формулы (I), предпочтительно формулы (1а) или (1Ь), в которой
В1 выбран из группы, включающей Н, метил и этил;
В2 выбран из группы, включающей фенил и Не!, выбранный из группы формул
где указанные фенил и Не! являются незамещенными или замещены В21, где В21 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксигруппу и Ν^;
В3 обозначает циклопентил или циклогексил, каждый из которых независимо замещен 1-4 атомами фтора;
- 11 013207
К4 обозначает Н или галоген и К7 обозначает Н;
один из К5 и К6 выбран из группы, включающей:
a) (С2-С4)алкенил, замещенный СООН; и
b) Не!, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей:
1) СООН;
ΐΐ) (С1-С3)алкил и ιϋ) ΝΗ2, где Не! обозначает 5- или 6-членный моноциклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, N и 8; и другой из К5 и К6 выбран из группы, включающей Н, (С1-С3)алкил и (С1-С3)алкоксигруппу,
К8 представляет собой (С1-С5)алкил и
К9 и К10, каждый независимо, выбраны из группы, включающей (С1-С3)алкил, или К9 и К10 совместно с атомом С, к которому они присоединены, связаны так, что образуют (С3-С6)циклоалкил или (С5-С6)циклоалкенил; где указанные циклоалкил или циклоалкенил необязательно замещены (С1-С4)алкилом.
Более предпочтительно, если К выбран из группы, включающей Н, метил и этил; К выбран из группы, включающей фенил и Не!, выбранный из группы формул
Ъ' ъ
Η
где указанные фенил и Не! являются незамещенными или замещены К21, где К21 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, метокси-, этокси-, пропокси-, 1-метилэтоксигруппу и ΝΙΙ2;
К3 обозначает циклопентил или циклогексил, каждый из которых независимо замещен одним или двумя атомами фтора;
К4 обозначает Н или галоген и К7 обозначает Н;
один из К5 и К6 выбран из группы, включающей:
a) (С2-С4)алкенил, замещенный СООН; и
b) Не!, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей:
ί) СООН;
ίί) (С1-С3)алкил и ιϋ) -Ν^, где Не! выбран из формул
и другой из К5 и К6 выбран из группы, включающей Н, метил, метоксигруппу и этоксигруппу;
К8 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 3-метилбутил; и
О»
X группа V выбрана из группы, включающей
Еще более предпочтительно, если К1 выбран из группы, включающей Н, метил и этил;
- 12 013207
К2 выбран из группы, включающей фенил и Нер выбранный из группы формул
5 9 > 9 > 9 9
9999 9999 9
где указанные фенил и Не1 являются незамещенными или замещены К21, где К21 обозначает 1, 2 или заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, метокси-, этокси-, пропокси-, 1-метилэтоксигруппу и ΝΗ2;
К3 обозначает циклопентил или циклогексил, каждый из которых независимо замещен одним или двумя атомами фтора;
К4 обозначает Н или С1 и К7 обозначает Н;
один из К5 и К6 выбран из группы, включающей:
a) -СН=СН-СООН и
b) Не1, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей: ΐ) СООН;
и) метил или этил и ίίί) -ΝΗ2;
где Не1 выбран из формул
и другой из К5 и К6 выбран из группы, включающей Н, метил, метоксигруппу и этоксигруппу;
К8 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 3-метилбутил; и о’ о10 ;>4 группа выбрана из группы, включающей
Л-
В объем настоящего изобретения входит каждое отдельное соединение формулы (I), приведенное в табл. 1-4.
Активность полимеразы
Способность соединений формулы (I) ингибировать синтез РНК-зависимыми РНК-полимеразами ВГС можно продемонстрировать с помощью анализа, в котором можно измерить РНК-зависимую РНК-полимеразную активность ВГС. Подходящая методика анализа описана в примерах.
Специфичность по отношению к РНК-зависимой РНК-полимеразной активности
Чтобы продемонстрировать, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, воздействуют путем специфического ингибирования ВГС полимеразы, ингибирующую активность соединений можно исследовать с помощью анализа, в котором измеряется активность РНК-зависимой РНК-полимеразы, не являющейся ВГС полимеразой, или с помощью анализа ДНК-зависимой РНК-полимеразы.
Клеточная активность репликации ВГС РНК
Способность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, ингибировать репликацию ВГС РНК в клетках можно продемонстрировать с помощью исследования ингибирующей активности путем клеточного анализа репликации ВГС РНК. Подходящая методика анализа описана в примерах.
Если соединение формулы (I) или одна из его терапевтически приемлемых солей применяется в качестве противовирусного средства, его можно вводить перорально, местно или системно млекопитающим, включая, но не ограничиваясь только ими, людей, крупный рогатый скот, свиней, собак, кошек, кроликов и мышей, в разбавителе, содержащем один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей, относительное содержание которых определяется растворимостью и химической природой соединения, выбранным путем введения и стандартной биологической практикой.
Для перорального введения соединение или его терапевтически приемлемую соль можно приготовить в виде разовых дозировочных форм, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит
- 13 013207 заранее заданное количество активного ингредиента, составляющее от примерно 1 до примерно 500 мг, в фармацевтически приемлемом носителе.
Для местного применения соединение можно приготовить в фармацевтически приемлемых носите лях при равном от примерно 0,1 до примерно 5%, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 5% содержании активного ингредиента. Такие композиции могут представлять собой раствор, крем или лосьон.
При системном введении соединение формулы (I) можно вводить путем внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции в композициях с фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями. Для введения путем инъекции предпочтительно использовать соединения в растворе в стерильном водном разбавителе, который также может содержать другие растворенные вещества, такие как буферы или консерванты, а также достаточные количества фармацевтически приемлемых солей или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоническим.
Подходящие разбавители и носители, которые можно использовать в указанных выше композициях, описаны в фармацевтической литературе, например в публикациях Кет1пд1оп'з ТНе 8с1епсе апб РгасЕсе ок РНагтасу, 19 Ш еб., Маск РиЬЕзЫпд Сотрапу, Еаз1оп, Репп., 1995 и РйагтасеиЕса1 Эозаде Еогтз Апб Эгидз Эейуегу 8уз1етз, 6 1Н еб., Н.С. Апзе1 е1 а1., Ебз., АПНатз и АПктз, ВаИгтоге, Магу1апб, 1995.
Дозировка соединения будет меняться в зависимости от вводимой формы и конкретного выбранного активного средства. Кроме того, она будет меняться в зависимости от конкретного субъекта, подвергающегося лечению. Обычно лечение начинают с использованием небольших увеличивающихся доз, пока не будет достигнут оптимальный для данных обстоятельств эффект. Обычно соединение формулы (I) предпочтительнее всего назначать в концентрациях, которые обычно приводят к эффективному противовирусному воздействию без проявления каких-либо вредных воздействий и неблагоприятных побочных эффектов.
При пероральном введении соединение или его терапевтически приемлемую соль можно вводить в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 200 мг/(кг массы тела) в день, а предпочтительный диапазон составляет от примерно 0,05 до примерно 100 мг/кг.
При системном введении соединение формулы (I) можно вводить в дозе, составляющей от примерно 0,01 мг до примерно 100 мг/(кг массы тела) в день, хотя будут происходить указанные выше изменения. Для достижения эффективных результатов предпочтительнее всего использовать дозировку в диапазоне от примерно 0,05 мг до примерно 50 мг/(кг массы тела) в день.
Если композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включают комбинацию соединения формулы (I) и одного или большего количества дополнительных профилактических или терапевтических средств, то соединение и дополнительное средство должны содержаться в дозах примерно от 10 до 100%, а более предпочтительно примерно от 10 до 80% в пересчете на дозу, вводимую в режиме монотерапии.
Если эти соединения или их фармацевтически приемлемые соли приготовлены совместно с фармацевтически приемлемым носителем, то полученную композицию можно вводить т у1уо млекопитающим, таким как человек, для ингибирования ВГС полимеразы или лечения, или предупреждения инфекции вирусом ВГС. Такое лечение также можно осуществлять путем применения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в комбинации со средствами, которые включают, но не ограничиваются только ими: иммуномодулирующие средства, включая, но не ограничиваясь только ими, α-, β-, δ-, γ-, τ- и ω-интерфероны и их пэгилированные формы; другие противовирусные средства, такие как рибавирин, амантадин; другие ингибиторы ВГС Ν85Β полимеразы; ингибиторы других мишеней цикла превращения ВГС, которые включают, но не ограничиваются только ими, средства, которые ингибируют мишень, включая, но не ограничиваясь только ими, ВГС геликазу, ВГС N82/3 протеазу, ВГС N83 протеазу и ВГС ААСР и средства, которые оказывают мешающее воздействие на функции других вирусных мишеней, включая, но не ограничиваясь только ими, белок Ν85Α или их комбинации. Дополнительные средства можно комбинировать с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, с получением единичной дозировочной формы. Альтернативно, эти дополнительные средства можно вводить млекопитающему по отдельности в качестве части многокомпонентной дозировочной формы.
Методология и синтез
Синтез соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительно проводить по описанной общей методике, представленной ниже на схеме 1.
Схема 1
III
ределено выше в настоящем изобретении, предпочтительно получать по реакции сочетания карбоновых кислот общей формулы II с аминами общей формулы III, как это показано на представленной выше схе- 14 013207 ме 1, с использованием активирующих карбоксил реагентов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Такие реагенты включают, но не ограничиваются только ими, ТУТБ, ТУГА, БОФ, ВгОР, ЭДАК, ДЦК, изобутилхлорформиат и т.п. Альтернативно, карбоновые кислоты общей формулы II можно превратить в соответствующие хлорангидриды кислот с помощью стандартных реагентов, затем ввести в реакцию сочетания с аминными производными общей формулы III. В случае если К5 или К6 содержит защищенный путем образования сложного эфира фрагмент карбоновой кислоты, проводят реакцию омыления (с использованием методик, хорошо известных специалистам в данной области техники) и получают конечный продукт - продукт в виде свободной карбоновой кислоты.
Промежуточные карбоновые кислоты формулы II можно получить по методикам, описанным в АО 03/010141, или по методикам, описанным в приведенных ниже примерах. Аминные промежуточные продукты формулы III можно получить по описанным общим методикам, представленным ниже на схемах 2 и 3.
Схема 2
ιν »1
Аминные промежуточные продукты общей формулы III, представленные на схеме 1, можно получить из соответствующих диаминных предшественников общей формулы IV по реакции сочетания с подходящими α,α-дизамещенными гидрохлоридами хлорангидридов аминокислот. Получение подходящих α,α-дизамещенных гидрохлоридов хлорангидридов аминокислот из соответствующих α,α-дизамещенных аминокислот можно выполнить так, как это описано в АО 03/007945 или 03/010141, или по методике, или ее модификации, описанной в публикации Е.8. ГТЮтап е! а1. (Огд. Гей. 1999, 1, 1157). Амидный промежуточный продукт, образовавшийся по реакции сочетания, затем циклизуют путем нагревания с уксусной кислотой и получают аминные промежуточные продукты общей формулы III.
Схема 3
3) Удаление защитной
IV группы Вос III
Альтернативно, аминные промежуточные продукты общей формулы III, представленные на схеме 1, можно получить из соответствующих диаминных предшественников общей формулы IV по реакции сочетания с подходящими содержащими защитную группу Вос α,α-дизамещенными аминокислотами, как это представлено на схеме 3, с использованием реагентов реакции сочетания, хорошо известных специалистам в данной области техники, таких как ТУТБ, ТУГА, БОФ, ВгОР, ЭДАК, ДЦК, изобутилхлорформиат и т.п. Подходящие содержащие защитную группу Вос α,α-дизамещенные аминокислоты можно получить из свободных α,α-дизамещенных аминокислот по стандартным методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники, таким как реакция с Вос2О (ди-трет-бутилкарбонат) в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин и т.п. Амидный промежуточный продукт, образовавшийся по реакции сочетания, затем циклизуют путем нагревания с уксусной кислотой. Удаление группы Вос с получением аминного промежуточного продукта общей формулы III, представленного на схеме 1, проводят с использованием стандартных реагентов, известных специалисту в данной области техники. Такие реагенты включают, но не ограничиваются только ими, трифторуксусную кислоту, раствор НС1 в диоксане и т.п.
Получение диаминовых предшественников общей формулы IV, представленные выше на схемах 2 и 3, предпочтительно проводить по методикам, описанным в примерах, включая любые модификации этих методик и/или проведение дополнительных стадий синтеза, хорошо известных специалисту в данной области техники.
Аминные промежуточные продукты общей формулы III, представленные на схеме 1, где один из К5 и К6 обозначает -СН=С(К50а)-СООК, где К50а выбран из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил и галоген, и где К обозначает, например, метил или этил, можно получить из соответствующих аминных промежуточных продуктов общей формулы III, или их соответствующим образом защищенных производных, где
- 15 013207 один из К5 и К6 обозначает -СООК, где К обозначает, например, метил или этил по методикам, представленным ниже на схеме 4. Хотя схема 4 описывает получение конкретных аминных промежуточных продуктов общей формулы III, в которой К5 обозначает -СН=С(К50а)-СООК, специалист в данной области техники должен понимать, что, если К6 обозначает -СООК, то представленные методики или их модификации приводят к продукту, в котором К6 обозначает -СН=С(К50а)-СООК. Кроме того, специалист в данной области техники должен понимать, что методики, представленные на схеме 4, или их модификации также можно использовать для превращения диаминового предшественника общей формулы IV, представленного выше на схемах 2 и 3, или его соответствующим образом защищенного производного, или подходящего промежуточного продукта при его получении, в котором один из К5 и К6 обозначает -СООК, в диаминовый предшественник общей формулы IV, или его соответствующим образом защищенное производное, или подходящий промежуточный продукт при его получении, в котором один из К5 и К6 обозначает -СН=С(К50а)-СООК, где К50а и К являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.
Схема 4
Соответствующим образом аминный промежуточный продукт общей формулы Ша, представленный выше на схеме 4, можно превратить в промежуточный спирт общей формулы ШЪ путем обработки подходящим восстановительным реагентом, таким как ДИБАЛ-Г и т.п. Подходящие защитные группы (ЗГ) включают, но не ограничиваются только ими, карбаматные защитные группы, такие как Вос (третбутоксикарбонил) и т.п. Получение защищенных аминных промежуточных продуктов общей формулы Ша из аминных промежуточных продуктов общей формулы III, представленных выше на схеме 1, можно выполнить с помощью стандартных методик, хорошо известных специалисту в данной области техники.
Промежуточный спирт ШЪ можно превратить в альдегидный промежуточный продукт Шс с использованием стандартных окислительных реагентов, хорошо известных специалисту в данной области техники, таких как 1,1,1-трис-(ацетилокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он (также известный, как перйодинан Десса-Мартина) и т.п.
Альдегидный промежуточный продукт Шс можно превратить в аминный промежуточный продукт общей формулы ПМ по стандартной методике Хорнера-Эммонса или аналогичным методикам, таким как методика Виттига и т.п., хорошо известным специалисту в данной области техники, с последующим удалением ЗГ по известным стандартным методикам. В случае, когда ЗГ представляет собой группу Вос, такие методики включают, но не ограничиваются только ими, обработку кислотой, такой как трифторуксусная кислота, раствор НС1 в диоксане и т.п.
Аминные промежуточные продукты общей формулы III, представленные на схеме 1, где один из К5 и К6 обозначает -С(К50)=СН-СООК, где К50 обозначает (С1-С6)алкил и где К обозначает, например, метил или этил, можно получить из промежуточного продукта Шс, представленного выше на схеме 4, по методикам, представленным ниже на схеме 5. Хотя схема 5 описывает получение конкретных аминных промежуточных продуктов общей формулы III, в которой К5 обозначает -С(К50)=СН-СООК, специалист в данной области техники должен понимать, что, если К6 обозначает -СНО, представленные методики или их модификации приводят к продукту, в котором К6 обозначает -С(К50)=СН-СООК. Кроме того, специалист в данной области техники должен понимать, что методики, представленные на схеме 5, или их модификации также можно использовать для превращения диаминового предшественника общей формулы IV, представленного выше на схемах 2 и 3, или его соответствующим образом защищенного производного, или подходящего промежуточного продукта при его получении, в котором один из К5 и К6 обозначает -СНО, в диаминовый предшественник общей формулы IV, или его соответствующим образом защищенное производное, или подходящий промежуточный продукт при его получении, в котором один из К5 и К6 обозначает -С(К50)=СН-СООК, где К50 и К являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.
- 16 013207
Схема 5
Альдегидный промежуточный продукт 111с (на схеме 4) можно превратить в кетон общей формулы Ш£ путем алкилирования подходящим нуклеофильным алкилирующим реагентом, хорошо известным специалистам в данной области техники, таким как алкиллитий, и т.п., с последующим окислением про межуточного вторичного спирта в кетон с помощью окислительных реагентов, хорошо известных специалисту в данной области техники, таких как 1,1,1-трис-(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он (также известный как перйодинан Десса-Мартина) и т.п. Затем кетон Ш£ можно превратить в аминный промежуточный продукт общей формулы ΙΙΙά по стандартной методике Хорнера-Эммонса или аналогичным методикам, таким как методика Виттига, и т.п., хорошо известным специалисту в данной области техники, с последующим удалением ЗГ по известным стандартным методикам. В случае, когда ЗГ представляет собой группу Вос, такие методики включают, но не ограничиваются только ими, обработку кислотой, такой как трифторуксусная кислота, раствор НС1 в диоксане и т.п.
Альтернативно, аминные промежуточные продукты общей формулы III, представленные на схеме 1, где один из В5 и В6 обозначает -СН=С(В50а)-СООВ, где В50а выбран из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил и галоген, и где В обозначает (С1-С6)алкил, можно получить из соответствующих аминных промежуточных продуктов общей формулы III или их соответствующим образом защищенных производных, в которых один из В5 и В6 обозначает X, где X обозначает отщепляющую группу, такую как атома галогена, сульфонатный сложный эфир и т.п., при типичных условиях проведения реакции Хека, как представлено на схеме 6 и дополнительно описано в приведенных ниже примерах. Хотя схема 6 описывает получение конкретных аминных промежуточных продуктов общей формулы III, в которой В5 обозначает -СН=С(В50а)-СООВ, специалист в данной области техники должен понимать, что, если В6 обозначает X, то представленные методики или их модификации приводят к продукту, в котором В6 обозначает -СН=С(В50а)-СООВ. Кроме того, специалист в данной области техники должен понимать, что методики, представленные на схеме 6, или их модификации также можно использовать для превращения диаминового предшественника общей формулы IV, представленного выше на схемах 2 и 3, или его соответствующим образом защищенного производного, или подходящего промежуточного продукта при его получении, в котором один из В5 и В6 обозначает X, в диаминовый предшественник общей формулы IV, или его соответствующим образом защищенное производное, или подходящий промежуточный продукт при его получении, в котором один из В5 и В6 обозначает -СН=С(В50а)-СООВ, в которой В50а и В являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.
Схема 6
Примеры
Настоящее изобретение более подробно иллюстрируется приведенными ниже неограничивающими примерами. Как хорошо известно специалисту в данной области техники, если необходимо защитить компоненты реакции от воздействия воздуха или влаги, то реакции проводят в атмосфере азота или аргона. Температуры приведены в градусах Цельсия. Флэш-хроматографию проводят на силикагеле. Выраженные в процентах концентрации в растворах или отношения являются объемными, если не указано иное. Масс-спектроскопические исследования проводят с помощью масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением. Анализ с помощью ВЭЖХ проводят при стандартных условиях на колонке СотЫзсгееп ОЭ8-Л9 С18 с обращенной фазой, УМС, 50x4,6 мм внутренний диаметр, 5 мкм, 120 А при 220 нМ, при элюировании в линейном градиентном режиме так, как это описано в представленной ниже таблице (растворитель А представляет собой 0,1% ТФК в Н2О; растворитель В представляет собой 0,1% ТФК в СН3СК): ___________________________________________________
Время (мин) Скорость потока (мл/мин) Растворитель А (%) Растворитель В (%)
0 3,0 95 . 5
0,5 3,0 95 5
6,0 3,0 50 50
10,5 3,5 0 100
- 17 013207
Выше и ниже в настоящем изобретении используются следующие аббревиатуры и обозначения: АсОН: уксусная кислота;
Ас2О: уксусный ангидрид;
ВОС или Вос: трет-бутоксикарбонил;
БОФ: бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат;
БроФ: бром-трис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат;
Ви: бутил;
ИМС: импульсов в секунду;
ДАТС: (диэтиламино)трифторид серы;
йЬа: дибензилиденацетон;
ДЦК: 1,3-дициклогексилкарбодиимид;
ДХМ: дихлорметан;
ДЦМА: дициклогексилметиламин;
ДИБАЛ-Г: диизобутилалюминийгидрид;
МИСД: модифицированная Иглом среда Дульбекко;
ДМФ: Ν,Ν-диметилформамид;
ДМСО: диметилсульфоксид;
ЕС50: 50% эффективная концентрация;
ЭДАК: то же, что и ЭДК;
ЭДК: 1 -(З-диметиламинопропил)-З-этилкарбодиимидгидрохлорид;
ИЭ-: электрораспыление (отрицательная ионизация);
ИЭ+: электрораспыление (положительная ионизация);
Е!: этил;
Е!2О: диэтиловый эфир;
ЕЮАс: этилацетат;
ЕЮН: этанол;
ФБС: фетальная бычья сыворотка;
Ешос: 9-флуоренилметоксикарбонил;
ТУГА: О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НХ,№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат;
ТУГБ: О-бензотриазол-1 -ил-ИХ,№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат;
ГОАТ: 1-гидрокси-7-азабензотриазол;
ГОБТ: 1-гидроксибензотриазол;
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография;
‘Рг или ί-Рг: изопропил;
Ме: метил;
МеС№ ацетонитрил;
МеОН: метанол;
МС (ИЭ): масс-спектрометрия с электрораспылением;
ЯМР: спектроскопия ядерного магнитного резонанса;
ЗФФ: забуференный фосфатом физиологический раствор;
Рй: фенил;
ЗГ: защитная группа;
ПВДФ: поливинилиденфторид;
КТ: комнатная температура (примерно 25°С);
ТБМЭ: трет-бутилметиловый эфир;
ТУТБ: 2-(1Н-бензотриазол-1 -ил)-Н,^№,№-тетраметилуронийтетрафторборат;
!Ви: трет-бутил;
ТЕ: трифторметилсульфонил;
ТЕО: трифторметилсульфонат;
ТФК: трифторуксусная кислота;
ТГФ: тетрагидрофуран;
ТСХ: тонкослойная хроматография;
ТМС: триметилсилил;
Тгос: трихлорэтоксикарбонил.
- 18 013207
Пример 1.
Метиловый эфир 3-(3,3 дифторциклопентил)-1-метил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
Индол-6-карбоновую кислоту 1-1 (5,0 г, 31,0 ммоль) растворяли в МеОН (100 мл), прибавляли каталитическое количество Н28О4 (1,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Небольшое количество твердого К2СО3 прибавляли для нейтрализации избытка Н28О4 и перемешивание продолжали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления МеОН, разбавляли с помощью насыщенным водным раствором №НСО3 (~50 мл) и экстрагировали с помощью Е!ОАс (~200 мл). Органический слой промывали рассолом (100 мл), сушили над безводным М§8О4 и концентрировали досуха. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке, используя 30% Е!ОАс в гексане в качестве элюента, и получали чистый метиловый эфир 1-2 (4,78 г, выход 88%).
Стадия 2.
Метиловый эфир 1-2, полученный на стадии 1 (3,31 г, 18,9 ммоль), растворяли в МеСN (50 мл) и прибавляли каталитическое количество УЪ(ОТ1)3 (586 мг, 0,95 ммоль). Прибавляли 2-циклопентен-1-он (7,76 мл, 94,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель МеСN удаляли в вакууме, остаток повторно растворяли в Е!ОАс (~200 мл) и экстрагировали насыщенным водным раствором №НСО3 (~100 мл), Н2О (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушили над безводным М§8О4 и концентрировали досуха в вакууме. После очистки остатка с помощью флэш-хроматографии на колонке, используя 40% Е!ОАс в гексане в качестве растворителя в градиентном режиме, искомый циклопентаноновый аддукт 1-3 выделяли в виде порошкообразного вещества бежевого цвета (3,4 г, выход 70%).
Стадия 3.
К раствору промежуточного циклопентанонового аддукта 1-3, полученного на стадии 2 (3,81 г,
14,8 ммоль), в безводном ДМФ (150 мл) при 0°С медленно прибавляли ΝαΙΙ (60% дисперсия в масле, 770 мг, 19,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, затем по каплям прибавляли Ме1 (1,2 мл, 19,2 ммоль) и перемешивание продолжали при 0°С в течение 3 ч. Смеси давали нагреться до КТ и реакцию останавливали путем прибавления насыщенного водного раствора Ν^Ο (200 мл). Смесь экстрагировали с помощью Е!ОАс (2x500 мл) и органический слой промывали насыщенным водным раствором Ν^Ο (2x200 мл), Н2О (200 мл) и рассолом (200 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным М§8О4, выпаривали досуха и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке (с использованием 30% Е!ОАс в гексане в качестве элюента) и выделяли Ν-метилиндольный промежуточный продукт 1-4 в виде бежевого твердого вещества (3,1 г, выход 77%).
Стадия 4.
В запаянной трубке Ν-метилиндольный промежуточный продукт 1-4, полученный на стадии 3 (1,4 г, 5,16 ммоль), и ДАТС (2,7 мл, 20,6 ммоль) растворяли в СН2С12 (50 мл) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 дней. Смесь медленно выливали в насыщенный водный раствор №НСО3 (~50 мл) и после прекращения выделения СО2 смесь экстрагировали с помощью СН2С12 (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над безводным М§8О4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке (с использованием растворителей в градиентном режиме от 10 до 20% Е!ОАс в гексане) и выделяли метиловый эфир 3-(3,3-дифторциклопентил)-1-метил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты 1-5 (750 мг, выход 50%).
Метиловый эфир 3-(3,3-дифторциклопентил)-1-метил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты 1-5 превращали в промежуточные карбоновые кислоты формулы 11а, в которой К2 является таким, как определено выше в настоящем изобретении, по методикам, описанным в АО 03/010141. Эти промежуточные продукты можно превратить в соединения общей формулы I по методикам, представленным выше на схеме 1 и описанным в АО 03/010141.
- 19 013207
Пример 2.
Метиловый эфир (Е)-3-(3-амино-4-метиламинофенил)акриловой кислоты.
Стадия 1.
Смесь 4-хлор-3-нитрокоричной кислоты 2-1 (500 мг, 2,2 ммоль) и раствор метиламина в ТГФ (2 М, 8 мл, 16 ммоль) нагревали в запаянной трубке при 80°С в течение 20 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в оранжевое твердое вещество 2-2, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что другие диаминовые промежуточные продукты общей формулы IV, представленные выше на схемах 2 и 3, где К8 не обозначает метил, можно получить путем замены метиламина (СΗ3NΗ2) на приведенной выше стадии 1 на соответствующий К8-NΗ2.
Стадия 2.
Неочищенную промежуточную 4-метиламино-3-нитрокоричную кислоту 2-2, полученную на стадии 1 (488 мг, 2,2 ммоль), растворяли в метаноле (20 мл) и прибавляли эфирный раствор диазометана, пока анализ с помощью ВЭЖХ не указывал на полное превращение кислоты в метиловый эфир. Раствор концентрировали досуха и получали 540 мг метилового эфира 2-3 в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали на стадии 3 без дополнительной очистки.
Стадия 3.
Неочищенный метиловый эфир 2-3, полученный на стадии 2 (540 мг, ~2,2 ммоль) и дигидрат 8пС12 (2,25 г, 10 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. После этого периода смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно прибавляли к насыщенному водному раствору NаΗСΟ3. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл), органический слой сушили над безводным Мд8О4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке, используя градиентный режим гексана в этилацетате (от 50 до 30%), и получали метиловый эфир (Е)-3-(3-амино-4-метиламинофенил)акриловой кислоты 2-4 в виде желтого твердого вещества (245 мг).
Пример 3.
Метиловый эфир (Е)-3-[2-(1-аминоциклобутил)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил]акриловой кислоты.
Метиловый эфир (Е)-3-(3-амино-4-метиламинофенил)акриловой кислоты 2-4, полученный в примере 2 (40 мг, 0,194 ммоль), суспендировали в СН2С12 (3 мл) и прибавляли гидрохлорид хлорангидрида 1-аминоциклобутанкарбоновой кислоты, полученной из 1-аминоциклобутанкарбоновой кислоты по измененной методике, описанной в публикации Е.8. Е1Те1тап е! а1. (Огд. Бе!!. 1999, 1, 1157), (31 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали и получали белое твердое вещество. Затем твердое вещество растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и нагревали при 60°С в течение 20 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NаΗСО3, экстрагировали с помощью СН2С12 (2x50 мл) и рассолом, органический слой сушили над безводным Мд8О4 и растворитель удаляли при пониженном давлении и получали метиловый эфир (Е)-3-[2-(1-аминоциклобутил)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил]акриловой кислоты 3-1 в виде светло-коричневого вспененного вещества (53 мг).
- 20 013207
Пример 4.
(Е)-3-(2- {1- [(3-Циклопентил-1 -метил-2-пиридин-2-ил-1 Н-индол-6-карбонил)амино]циклобутил }-1 метил-1 Н-бензимидазол-5-ил)акриловая кислота.
4-3
Раствор 3-циклопентил-1-метил-2-пиридин-2-ил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты 4-1, полученной по методикам, описанным в ШО 03/010141 (31,1 мг, 0,97 ммоль), метиловый эфир (Е)-3-[2-(1-аминоциклобутил)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил]акриловой кислоты 4-2, полученный из этилового эфира аналога соединения 2-4 по методике, аналогичной описанной в примере 3 (27,7 мг, 0,97 ммоль), ТУГА (47,9 мг, 0,126 ммоль) и Εΐ3Ν (58 мкл, 0,42 ммоль) в ДМСО (2 мл) перемешивали при КТ в течение 3 ч. После этого периода прибавляли ΝαΟΗ (280 мкл, 2,5 н.) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь нейтрализовывали путем прибавления нескольких капель уксусной кислоты и очищали на содержащей обращенную фазу С18 полупрепаративной колонке для ВЭЖХ (с использованием растворителей в градиентном режиме от 5 до 100% МеСN в Н2О (все растворители содержали 0,1% трифторуксусной кислоты)) и выделяли конечный ингибитор (Е)-3-(2-{1-[(3-циклопентил-1-метил-2-пиридин-2-ил-1Н-индол6-карбонил)амино]циклобутил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)акриловую кислоту 4-3 (соединение
4001, табл. 4) в виде белого аморфного твердого вещества, обладающего чистотой >95% (45 мг, выход 78%). '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 1,48-1,58 (т, 2Н), 1,75-1,85 (т, 6Н), 1,85-1,95 (т, 1Н), 2,05-2,15 (т, 1Н), 2,69-2,76 (т, 2Н), 2,98-3,10 (т, 3Н), 3,63 (з, 3Н), 3,82 (з, 3Н), 6,59 (ά, 1=16 Гц, 1Н), 7,42 (άά, 1=0,8 и 5,7 Гц, 1Н), 7,51 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,53 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,65 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,71 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,76 (ά, 1=16 Гц, 1Н), 7,82 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,92 (άάά, 1=1,6 и 7,8 Гц, 1Н), 8,01 (з, 1Н), 8,04 (з, 1Н), 8,73 (ά, 1=4,1 Гц, 1Н), 9,45 (з, 1Н).
Пример 5.
{1-[5-((Е)-2-Карбамоилэтенил)-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил]циклобутил}амид 3-циклопентил-1метил-2-пиразин-2-ил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
3-Циклопентил-1-метил-2-пиразин-2-ил-1Н-индол-6-карбоновую кислоту 5-1 (полученную по методикам, описанным в ШО 03/010141) и этиловый эфир (Е)-3-[2-(1-аминоциклобутил)-1-метил-1Н-бензимидазол-5ил]акриловой кислоты 4-2 вводили в реакцию сочетания с последующим омылением этилового эфира по методикам, аналогичным описанным в примере 4, и получали (Е)-3-(2-{1-[(3-циклопентил-1-метил-2-пиразин-2-ил1Н-индол-6-карбонил)амино]циклобутил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)акриловую кислоту 5-2 (соединение 4003, табл. 4).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 1,50-1,58 (т, 2Н), 1,78-1,20 (т, 7Н), 2,05-2,15 (т, 1Н), 2,65-2,75 (т, 2Н), 2,97-3,10 (т, 3Н), 3,66 (з, 3Н), 3,81 (з, 3Н), 6,57 (ά, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,55 (άά, 1=1,0 и 8,4 Гц, 1Н), 7,68 (2ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,75 (ά, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,78 (ά, 1=11,0 Гц, 1Н), 8,00 (з, 1Н), 8,07 (з, 1Н), 8,68 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,78 (ά, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,82 (άά, 1=0,8 и 2,2, 1Н), 9,44 (Ьгз, 1Н).
Стадия 2.
Раствор (Е)-3-(2- {1-[(3 -циклопентил-1-метил-2-пиразин-2-ил-1Н-индол-6-карбонил)амино] циклобутил }-1метил-1Н-бензимидазол-5-ил)акриловой кислоты 5-2 (соединение 4003, табл. 4; 60 мг, 0,087 ммоль), ТУТБ (68 мг, 0,18 ммоль), гидрокарбонат аммония (20 мг, 0,26 ммоль) и Εΐ3Ν (36 мкл, 0,26 ммоль) в ДМСО (3 мл) перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь нейтрализовывали путем прибавления нескольких капель уксусной кислоты и очищали на содержащей обращенную фазу С18 полупрепаративной колонке для ВЭЖХ (с использованием растворителей в градиентном режиме от 5 до 100% МеСN в Н2О (все растворители содержали 0,1% трифторуксусной кислоты)) и выделяли ингибитор, {1-[5-((Е)-2-карбамоилэтенил)-1-метил-1Нбензимидазол-2-ил]циклобутил}амид 3-циклопентил-1-метил-2-пиразин-2-ил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты 5-3 (соединение 1005, табл. 1) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества, обладающего чистотой >95% (17 мг, 34% выход).
- 21 013207 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ): δ 1,65-1,75 (т, 2Н), 1,92-2,15 (т, 8Н), 2,73-2,82 (т, 2Н), 3,04-3,10 (т, 2Н), 3,15-3,25 (т, 1Н), 3,79 (δ, 3Н), 3,81 (δ, 3Н), 6,65 (ά, 1=15,8 Гц, 1Н), 7,06 (Ьгз, 1Н), 7,53 (Ьгз, 3Н), 7,61 (ά, 1=15,7 Гц, 1Н), 7,68 (άά, 1=1,0 и 8,4 Гц, 1н), 7,80 (ά, 1=8,4 Гц, 1н), 7,90 (δ, 1Н), 8,20 (δ, 1Н), 8,80 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,91 (ά, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,95 (άά, 1=2,1 и 3,7, 1Н), 9,23 (δ, 1Н).
Пример 6.
Метиловый эфир 4-амино-2-метил-5-(метиламино)бензойной кислоты.
Стадия 1.
Раствор 2-метил-5-нитробензойной кислоты 6-1 (10,0 г, 55,2 ммоль) в МеОН (200 мл) и Н28О4 (1,0 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ~3 дней. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток повторно растворяли в ЕЮАс (~200 мл), промывали холодной Н2О (~50 мл), холодным насыщенным водным раствором Ναΐ 1СО3 (~50 мл) и холодным рассолом (~50 мл). Органический слой затем сушили над безводным М§8О4, концентрировали досуха и получали метиловый эфир 6-2 в виде белого твердого вещества, которое использовали без очистки на стадии 2.
Стадия 2.
К раствору неочищенного метилового эфира 6-2, полученного на стадии 1 (~55,2 ммоль), в МеОН (200 мл) прибавляли катализатор Перлмана (20% гидроксид палладия на угле, 1,0 г) и смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 20 ч при КТ. Смесь фильтровали через целит и концентрировали досуха. Остаток повторно растворяли в ТГФ (200 мл), Ас2О (6,2 мл, 66 ммоль) прибавляли и раствор перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха в вакууме и остаток повторно растворяли в минимальном объеме трет-бутилметилового эфира (~150 мл). Эфирную суспензию перемешивали при КТ в течение 1 ч, а затем прибавляли гексан (~100 мл) и осаждали искомый ацетилированный промежуточный продукт в виде белого твердого вещества. Твердое вещество промывали гексаном, сушили и получали ацетилированное соединение 6-3 высокой чистоты (10,1 г, выход 88%).
Стадия 3.
Раствор ацетилированного сложного эфира 6-3, полученного на стадии 2 (8,42 г, 40,6 ммоль), и нитрата калия (5,0 г, 50 ммоль) в АсОН:Н28О4 (соотношение 1:1, 200 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч и при 40°С в течение еще 2 ч. Неочищенную затем реакционную смесь медленно выливали на лед (~1 л) и перемешивали в течение 20 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали несколько раз с помощью Н2О и получали смесь в основном двух продуктов, искомого 4-нитроизомера 6-4 и нежелательного 6-нитроизомера 6-5 (соотношение 1:2), которые разделяли после флэш-хроматографии на колонке с использованием 30% ЕЮАс в гексане в качестве элюента. Чистый 4-нитроизомер 6-4 выделяли в виде желтого твердого вещества (2,05 г, выход 20%).
Стадия 4.
Промежуточный 4-нитропродукт 6-4, полученный на стадии 3 (2,05 г, 8,13 ммоль), растворяли в ТГФ (50 мл) и раствор охлаждали до 0°С, а затем медленно прибавляли Ме1 (2,51 мл, 40,6 ммоль) и 1-ВиО№ (4,46 г, 46,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 ч, прибавляли Н2О (~50 мл) и водную смесь промывали трет-бутилметиловым эфиром (~20 мл). Водный слой подкисляли до рН 3 с помощью 1н. НС1 и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс (~100 мл). Органический слой промывали рассолом (~50 мл), сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали досуха и получали Ν-метилированное соединение 6-6 в виде смолообразного вспененного вещества, которое использовали непосредственно на стадии 5 без очистки.
Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что другие диаминовые промежуточные продукты общей формулы IV, представленные выше на схемах 2 и 3, в которых К8 не обозначает метил, можно получить путем замены метилйодида (СЩ) на приведенной выше стадии 4 на соответствующий К8-Х, где X обозначает отщепляющую группу, такую как С1, Вг, I, метансульфонат (мезилат), п-толуолсульфонат (тозилат), трифторметансульфонат (трифлат) и т.п.
Стадия 5.
Раствор метилированного производного 6-6, полученного на стадии 4 (~8 ммоль), в МеОН (10 мл) и
- 22 013207
НС1 (8н., 15 мл) перемешивали при 70°С в течение 20 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток подвергали распределению между насыщенным водным раствором №11СО3 (20 мл) и ЕЮАс (50 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным М§8О4, концентрировали и получали метиловый эфир 6-7 в виде оранжевого твердого вещества (1,54 г), которое использовали на стадии 6 без очистки.
Стадия 6.
Раствор неочищенного метилового эфира 6-7, полученного на стадии 5 (1,54 г, 6,7 ммоль), в МеОН (30 мл) обрабатывали при условиях каталитического гидрирования с использованием Рб/С (10%, 150 мг) в атмосфере Н2 при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали и получали метиловый эфир 4-амино-2-метил-5-(метиламино)бензойной кислоты 6-8 в виде пурпурного твердого вещества (1,33 г), которое являлось достаточно чистым (подтверждено с помощью ЯМР), чтобы его можно было использовать без дополнительной очистки.
Пример 7.
Метиловый эфир 2-( 1-трет-бутоксикарбониламиноциклобутил)-3,6-диметил-3Н-бензимидазол-5карбоновой кислоты.
1-((1,1-Диметилэтоксикарбонил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты (1,40 г, 6,5 ммоль) растворяли в СН2С12 (45 мл) и вводили в реакцию с ТУТБ в присутствии Εΐ3Ν в течение периода времени, равного 30 мин для предварительной активации кислоты. Раствор метилового эфира 4-амино-2-метил-5(метиламино)бензойной кислоты 6-8, полученного в примере 6 (1,33 г, 6,85 ммоль), в СН2С12 (10 мл) медленно прибавляли в течение 30 мин и перемешивание реакционной смеси продолжали в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, остаток повторно растворяли в АсОН (10,0 мл) и перемешивали при 70°С в течение 2 ч для обеспечения циклизации бензимидазольного кольца. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток растворяли в ЕЮАс (~250 мл), экстрагировали с помощью насыщенного водного раствора №11СО3 (2 х 100 мл) и рассола (100 мл). Органический слой сушили над безводным М§8О4 и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке (с использованием растворителей в градиентном режиме от 40 до 50% ЕЮАс в гексане), получали чистый метиловый эфир 2-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклобутил)-3,6-диметил-3Н-бензимидазол-5карбоновой кислоты 7-1 в виде бежевого твердого вещества (1,41 г, выход 55%) и извлекали некоторое количество непрореагировавшего исходного диамина.
Метиловый эфир 2-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклобутил)-3,6-диметил-3Н-бензимидазол-5карбоновой кислоты 7-1 можно превратить в аминный промежуточный продукт общей формулы III, представленный на схеме 1, с использованием стандартных реагентов, известных специалисту в данной области техники. Такие реагенты включают, но не ограничиваются только ими, трифторуксусную кислоту, раствор НС1 в диоксане и т.п. Соответствующий аминный промежуточный продукт общей формулы III, представленный на схеме 1, затем можно превратить в ингибиторы общей формулы I, представленные на схеме 1, с использованием методики, приведенной в примере 4.
Пример 8.
Этиловый эфир (Е)-3-[2-(1-аминоциклобутил)-3,6-диметил-3Н-бензимидазол-5-ил]-2-метилакриловой кислоты.
Стадия 1.
Метиловый эфир 2-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклобутил)-3,6-диметил-3Н-бензимидазол-5карбоновой кислоты 7-1, полученный в примере 7 (1,41 г, 3,8 ммоль), растворяли в ТГФ (40 мл) и рас
- 23 013207 твор охлаждали до 0°С. Медленно прибавляли раствор ДИБАЛ-Г (18 мл, 1М в ТГФ, 18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, очень медленно прибавляли раствор калийнатрийтартрата (1М, 50 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 ч при КТ. Раствор концентрировали в вакууме для удаления большей части ТГФ и экстрагировали с помощью ЕЮАс (~200 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором Ναΐ 1С03 (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над безводным М§804 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке, используя растворители в градиентном режиме от 50% ЕЮАс в гексане до чистого ЕЮАс и затем до 3% МеОН в ЕЮАс, и получали чистый спирт 8-1 в виде желтого твердого вещества (1,09 г, выход 84%).
Стадия 2.
Раствор спирта 8-1, полученного на стадии 1 (1,09 г, 3,16 ммоль), и перйодинан Десса-Мартина (1,70 г, 4,0 ммоль) в СН2С12 (40 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке, используя ЕЮАс:гексан (1:1 соотношение), и получали чистый альдегид 8-2 (605 мг, выход 56%).
Стадия 3.
Раствор триэтил-2-фосфонопропионата (0,228 мл, 1,06 ммоль) в ТГФ (5,4 мл) охлаждали до 0°С и прибавляли ΝαΗ (42,5 мг, 60% в масле, 1,06 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем медленно прибавляли раствор альдегида 8-2, полученного на стадии 2 (300 мг в 3 мл ТГФ, 0,874 ммоль), и перемешивание продолжали при КТ в течение 20 ч. Смесь разбавляли с помощью Е!0Ас (~100 мл) и промывали насыщенным водным раствором Ναΐ 1С03 (2x30 мл) и рассолом (30 мл). Органический слой сушили над безводным М§804 и концентрировали в коричневый остаток, который затем очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке, используя растворители в градиентном режиме от 40 до 60% ЕЮАс в гексане, и получали содержащий защитную группу Ν-Вос сложный эфир 8-3 в виде желтого вспененного вещества (85 мг, 23% выход).
Стадия 4.
Гидролиз защитной группы Вос проводили количественно путем прибавления 4н. НС1 в диоксане (2 мл) и перемешивали раствор при КТ в течение 1 ч. После выпаривания растворителя в вакууме выделяли чистый этиловый эфир (Е)-3-[2-(1-аминоциклобутил)-3,6-диметил-3Н-бензимидазол-5-ил]-2метилакриловой кислоты 8-4 в виде желтого твердого вещества (79 мг).
Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что триэтил-2-фосфонопропионат, использованный на стадии 3 этой методики, можно заменить на соответствующим образом замещенные производные и получить аналоги общей формулы Ше, представленные выше на схеме, где К50 является таким, как определено выше в настоящем изобретении. Кроме того, метиловые эфиры также можно получить аналогичным образом с использованием соответствующего реагента.
Соединение 8-4 и его аналоги общей формулы Ше, приведенной выше, затем можно превратить в ингибиторы общей формулы I, представленные на схеме 1, с использованием методики, приведенной в примере 4.
В двугорлую колбу (снабженную внутренним термометром) помещали ледяную уксусную кислоту АсОН (252 мл), уксусный ангидрид (252,0 мл) и 2-фтор-4-метил-1-нитробензол 9-1 (25,0 г, 161 ммоль) при -10°С. При охлаждении к раствору в течение 5 мин по каплям прибавляли концентрированную серную кислоту (40 мл), а затем очень медленно прибавляли оксид хрома(У1) (45 г, 450 ммоль); скорость прибавления должна быть очень низкой (~1,5 ч), так чтобы поддерживать температуру ниже 10°С. После прибавления Сг03 прозрачный бесцветный раствор приобретал янтарную окраску, а в конце прибавления становился темно-коричневым. После завершения прибавления реакционную смесь перемешивали в течение еще 45 мин (анализ с помощью ВЭЖХ показывал, что реакция протекла на ~70%). Смолообразную частичную суспензию выливали на лед (1,6 л) и полученную массу разбавляли с помощью Н2О до объема, равного 3 л, и к этому моменту продукт начинал осаждаться. После фильтрования бежевое твердое вещество промывали холодной Н2О и получали белое твердое вещество. Твердое вещество затем суспендировали в холодном 2% Ναΐ 1С03 (250 мл), фильтровали и повторно промывали холодной Н2О и получали диацетат 9-2 (22 г, содержащий некоторое количество непрореагировавшего исходного вещества) в виде белого твердого вещества, которое использовали без обработки на стадии 2.
- 24 013207
Стадия 2.
Во флаконе с винтовой пробкой диацетат 9-2, полученный на стадии 1 (1,0 г, 3,7 ммоль), растворяли в ледяной уксусной кислоте (10,0 мл), а затем прибавляли Н2О (1,0 мл) и концентрированную НС1 (1,0 мл). Полученную частично растворимую смесь нагревали при 115°С в течение 45 мин. Большую часть растворителей удаляли в вакууме и получали смолообразный остаток, оставшуюся кислоту и Н2О дважды удаляли с помощью азеотропной перегонки со смесью СН2С12-гексан и получали искомый полуочищенный 3-фтор-4-нитробензальдегид 9-3 в виде желтого твердого вещества (600 мг). Это соединение дополнительно очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке (с использованием 20% БЮАс в гексанах в качестве элюента) для удаления небольших количеств непрореагировавшего 2-фтор-4-метил1-нитробензола 9-1 (полный выход ~35%).
К раствору триэтилфосфоноацетата (1,37 мл, 6,90 ммоль) в ТГФ (13 мл) при 0°С прибавляли ΝΗ (60% дисперсия в масле, 314 мг, 7,84 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. После этого периода прибавляли 3-фтор-4-нитробензальдегид 9-3, полученный в примере 9 (1,06 г, 6,27 ммоль), и перемешивание продолжали при КТ в течение 16 ч. Реакцию останавливали путем прибавления Н2О (20 мл) и продукт экстрагировали с помощью БЮАс (2 х 100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Мд8О4, концентрировали и получали коричный сложный эфир 10-1 в виде светло-оранжевого твердого вещества, которое использовали на стадии 2 без очистки.
Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что аналоги, содержащие различные заместители у циннаматной двойной связи, можно получить путем замены триэтилфосфоноацетата, используемого в этой методике, на соответствующим образом замещенные производные или путем замены альдегида 9-3 на соответствующий кетон. Кроме того, циннаматные метиловые эфиры также можно получить аналогичным образом с использованием соответствующего реагента.
Стадия 2.
Циннаматный сложный эфир 10-1, полученный на стадии 1 (~6,27 ммоль), и метиламин (2 М В ТГФ, 6,3 мл, 12,5 ммоль) растворяли в ДМСО (6 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. После этого периода смесь разбавляли с помощью БЮАс (100 мл) и органический слой промывали с помощью Н2О (3х30 мл) и рассола (50 мл), сушили над безводным Мд8О4, концентрировали и получали неочищенный метиламиновый промежуточный продукт 10-2 в виде оранжевого твердого вещества. Этот продукт использовали на стадии 3 без очистки.
Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что другие диаминовые промежуточные продукты общей формулы IV, представленные выше на схемах 2 и 3, где Б8 не обозначает метил, можно получить путем замены метиламина (СН3МН2) на приведенной выше стадии 2 на соответствующий Ρ8-ΝΗ2.
Стадия 3.
3-Метиламино-4-нитроциннаматный сложный эфир 10-2, полученный на стадии 2 (2-2, ~150 мг), и дигидрат 8пС12 (950 мг, 4,2 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха. Остаток растворяли в этилацетате (100 мл), медленно прибавляли к насыщенному водному раствору №11СО3 и перемешивали в течение 30 мин. Органический слой затем экстрагировали охлажденным льдом рассолом, сушили над безводным Мд8О4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке (с использованием градиента от 70 до 60% гексана в этилацетате) и получали этиловый эфир (Е)-3-(4-амино-3-(метиламино)фенил)акриловой кислоты 10-3 в виде желтого твердого вещества (100 мг).
Этиловый эфир (Е)-3-(4-амино-3-(метиламино)фенил)акриловой кислоты можно превратить в аминные производные общей формулы III, представленные на схеме 1, по методикам, приведенным в примерах 3 или 7, и затем превратить в ингибиторы общей формулы I, представленные на схеме 1 с использованием методики, приведенной в примере 4.
- 25 013207
Пример 11.
Метиловый эфир 5-амино-2-метил-4-метиламинобензойной кислоты.
Стадия 1.
Раствор 2-метил-4-нитробензонитрила 11-1 (2,53 г, 15,6 ммоль) в водном растворе №О11 (10%, 31,0 мл) и водном растворе Н2О2 (10%, 16 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Циркуляцию воды в холодильнике останавливали на 5-10 мин (чтобы обеспечить удаление растворенного аммиака) и затем поток воды возобновляли и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение еще 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ по каплям до установления значения рН, равного ~3, прибавляли НС1 (концентрированную) и в этот момент карбоновая кислота 11-2 осаждалась в виде оранжевого твердого вещества (3,60 г). Карбоновую кислоту использовали на стадии 2 без очистки.
Стадия 2.
Раствор кислоты 11-2, полученной на стадии 1 (3,60 г, 15,6 ммоль), в МеОН (30 мл) и НС1 (4 н. НС1 в диоксане, 2,0 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Растворитель выпаривали досуха в вакууме и полученный остаток повторно растворяли в Е!ОАс (200 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором №11СО3 (100 мл) и рассолом (100 мл), сушили над безводным Мд8О4, выпаривали досуха и получали промежуточный сложный эфир 11-3 в виде желтого твердого вещества (2,38 г). Это вещество использовали на стадии 3 без очистки.
Стадия 3.
К раствору сложного эфира11-3, полученного на стадии 2 (1,27 г, 6,5 ммоль) в Н28О4 (концентрированная, 13,0 мл), предварительно охлажденного до 0°С, очень медленно прибавляли ΚNОз (760 мг, 7,5 ммоль). Через несколько минут перемешивания баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч. Затем реакционную смесь медленно выливали на лед (~50 мл), перемешивали до плавления льда и искомый динитропродукт 11-4 осаждали и фильтровали (~1,55 г светложелтого и немного влажного твердого вещества). Это соединение использовали без обработки на стадии 4.
Стадия 4.
К раствору промежуточного динитропродукта 11-4, полученного на стадии 3 (1,55 г, 6,45 ммоль) в ТГФ (15,0 мл) при 0°С, прибавляли раствор метиламина (2М в ТГФ, 15,2 мл, 32,3 ммоль), баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Раствор концентрировали для удаления части ТГФ и затем разбавляли с помощью Е!ОАс (~100 мл). Органический слой промывали с помощью Н2О (~50 мл) и рассола (~50 мл), сушили над безводным М§8О4, концентрировали и получали метиламиновый промежуточный продукт 11-5 в виде оранжевого твердого вещества (1,26 г). Соединение использовали на стадии 5 без дополнительной очистки.
Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что другие диаминовые промежуточные продукты общей формулы IV, представленные выше на схемах 2 и 3, где К8 не обозначает метил, можно получить путем замены метиламина (СН3ИН2) на приведенной выше стадии 4 на соответствующий Ρ8-Ν112.
Стадия 5.
К раствору метиламинового производного 11-5, полученного на стадии 4 (1,25 г, 5,58 ммоль), в Е!ОН-Н2О (110 мл, 1:1 соотношение), прибавляли К2СО3 (4,62 г, 33,5 ммоль) и №:8:О.| и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Прибавляли дополнительное количество Н2О (~30 мл) и смесь концентрировали в вакууме для удаления большей части Е!ОН. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью Е!ОАс (~200 мл) и органический слой отделяли и экстрагировали рассолом. Органический слой сушили над безводным Мд8О4, концентрировали в вакууме и получали метиловый эфир 5-амино-2-метил-4(метиламино)бензойной кислоты 11-6 (927 мг, выход 86%) в виде коричневого твердого вещества.
Соединение 11-6 можно превратить в соответствующие аминные промежуточные продукты общей формулы III, представленные на схеме 1, на которой К6 обозначает СН3 и К5 обозначает -СООСН3, по методикам, приведенным в примерах 3 или 7. Эти аминные промежуточные продукты затем можно превратить в аминные промежуточные продукты общей формулы III, представленные на схеме 1, на которой К6 обозначает СН3 и К5 обозначает -СН=С(К50)-СООК, по методике, приведенной в примере 8. Все эти
- 26 013207 аминные промежуточные продукты общей формулы III, представленные на схеме 1, затем можно превратить в ингибиторы общей формулы I, представленные на схеме 1, с использованием методики, приведенной в примере 4.
Пример 12.
Метиловый эфир (Е)-3-(5-амино-2-этокси-4-(метиламино)фенил)акриловой кислоты.
12-8
12-1 О
Стадия 1.
2-Этокси-4-нитробензойную кислоту 12-1 (1,56 г; 7,38 ммоль) растворяли в метаноле (15 мл) и полученный раствор перемешивали при 0°С. Медленно прибавляли раствор диазометана в этиловом эфире, пока сохранялась желтая окраска, и перемешивали в течение еще 20 мин. Растворители выпаривали и получали метиловый эфир 12-2 в виде бледно-желтого твердого вещества (1,66 г, количественный выход), которое использовали на стадии 2 без дополнительной очистки.
Стадия 2.
Сложный эфир 12-2, полученный на стадии 1 (1,60 г; 7,10 ммоль), растворяли в сухом толуоле и раствор охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Прибавляли раствор диизобутилалюминийгидрида в тетрагидрофуране (1 М; 8 мл; 8 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. Через 1 ч и еще через 1,5 ч таким же образом прибавляли еще две порции ДИБАЛ-Г (7 и 10 мл). Через 0,5 ч после последнего прибавления реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно прибавляли 1н. НС1 (25 мл) и смесь энергично перемешивали в течение 0,5 ч. Затем органические растворители выпаривали и водный остаток экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл) и промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл). Объединенные экстракты затем сушили над Мд8О4, выпаривали и получали спирт 12-3 в виде бледно-желтого волокнистого твердого вещества (1,40 г; количественный выход), которое использовали без обработки на стадии 3.
Стадия 3.
Мутный раствор 1,1,1-трис-(ацетилокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-она (перйодинана Десса-Мартина) (2,32 г; 5,47 ммоль) в дихлорметане (40 мл + 5 мл для промывки) при перемешивании прибавляли к раствору спирта 12-3, полученного на стадии 2 (0,98 г; 4,97 ммоль), в ДХМ (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Через 4 ч прибавляли смесь насыщенный раствор ЫаНСО3/10% Ыа282О3 (1:1, 160 мл) и смесь энергично перемешивали, пока фазы не становились прозрачными (примерно 0,5 ч). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл) и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 (2х150 мл). Объединенные органические фазы затем сушили над Мд8О4, выпаривали и получали альдегид 12-4 в виде бледно-желтого твердого вещества (960 мг; 99%), которое использовали без обработки на стадии 4.
Стадия 4.
Гидрид натрия (95% сухой порошок; 158 мг; 6,25 ммоль) суспендировали в безводном ТГФ (10 мл) и при 0°С в атмосфере азота по каплям прибавляли триметилфосфоноацетат (0,945 мл; 5,84 ммоль), что приводило к образованию твердой белой массы, которую было невозможно перемешивать. Затем по каплям прибавляли раствор альдегида 12-4, полученного на стадии 3 (950 мг; 4,87 ммоль), в ТГФ (7 мл + 3 мл промывка), что приводило к окрашиванию в желтый цвет и медленному растворению белой твердой массы. По окончании прибавления реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. Через 15 ч мутную реакционную смесь выпаривали с получением бледно-желтого твердого вещества, которое экстрагировали этилацетатом (2х50 мл) и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 (3х75 мл). Объединенные экстракты сушили над Мд8О4, выпаривали и получали циннаматный сложный эфир 12-5 в виде бледно-желтого твердого вещества (1,212 г; 99%), которое использовали на стадии 5 без дополнительной очистки.
Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что триметилфосфоноацетат, используемый в этой методике, можно заменить на соответствующим образом замещенные производные и получить аналоги, содержащие различные заместители у циннаматной двойной связи.
Стадия 5.
4-Нитро-2-этоксициннамат 12-5, полученный на стадии 4 (303 мг, 1,206 ммоль), растворяли в концентрированной серной кислоте (3 мл) и раствор охлаждали до 0°С. Прибавляли нитрат калия (128 мг,
- 27 013207
1,27 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3,5 ч при комнатной температуре. По окончании реакционную смесь выливали на лед и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием. Неочищенный продукт 12-6 промывали водой, сушили в вакууме и использовали без очистки на стадии 6 (390 мг).
Стадия 6.
Динитропроизводное 12-6, полученное на стадии 5 (390 мг), растворяли в ТГФ (3 мл) и прибавляли метиламин в ТГФ (3,02 мл 2 М раствора в ТГФ). После перемешивания в течение 30 мин летучие вещества удаляли при пониженном давлении и оранжевое твердое вещество 12-7 использовали без обработки на стадии 7.
Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что другие диаминовые промежуточные продукты общей формулы IV, представленные выше на схемах 2 и 3, где К8 не обозначает метил, можно получить путем замены метиламина (ΓΗ3ΝΗ2) на приведенной выше стадии 6 на соответствующий Κ8-ΝΗ2.
Стадия 7.
Нитроарен 12-7, полученный на стадии 6, суспендировали в смеси Е1ОН (12 мл) и воды (12 мл) и прибавляли К2СО3 (1,00 г, 6 экв.), а затем гидросульфид натрия (1,26 г, 6 экв.). Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и Е1ОН удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали с помощью Е1ОАс и органическую фазу промывали рассолом и сушили (Мд8О4). Удаление растворителя и очистка остатка с помощью флэш-хроматографии (от 50 до 75% Е1ОАс в гексане) давали метиловый эфир (Е)-3-(5-амино-2-этокси-4-(метиламино)фенил)акриловой кислоты 12-8 (162 мг).
Метиловый эфир (Е)-3-(5-амино-2-этокси-4-(метиламино)фенил)акриловой кислоты 12-8 можно превратить в аминные промежуточные продукты общей формулы III, указанные в примере 1, по методикам, описанным в примерах 3 или 7, и затем превратить в ингибиторы общей формулы I, представленные на схеме 1, с использованием методики, приведенной в примере 4.
Специалисту в данной области техники также должно быть понятно, что ингибиторы общей формулы I, представленные на схеме I, где К6 обозначает -ОСН3 и К5 обозначает -СН=С(К50)-СООК, можно получить с использованием методики, приведенной в примере 12, но с использованием в качестве исходного вещества предшественника, идентичного соединению 12-1, но с заменой этоксигруппы на метокси группу.
Пример 13.
Метиловый эфир 4-амино-2-метокси-5-(метиламино)бензойной кислоты.
1. 8М НС1, 100°С
2. 5ОС1,, МеОН
13-7
Стадия 1.
Метил-2-метокси-5-нитробензоат 13-1 (6,21 г, 29,4 ммоль) суспендировали в МеОН (100 мл) и прибавляли 20% Рб(ОН)2/С (500 мг). Смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) в течение 18 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали остаток - соединение 13-2 (5,256 г), которое использовали без обработки на стадии 2.
Стадия 2.
Анилин 13-2, полученный на стадии 1 (5,23 г), растворяли в ТГФ (50 мл) и прибавляли уксусный ангидрид (2,984 г). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Белую суспензию концентрировали при пониженном давлении и получали белую пасту, прибавляли трет-бутилметиловый эфир (ТБМЭ, 20 мл) и при перемешивании медленно прибавляли гексан (100 мл). Затем суспензию перемешивали в течение еще 2 ч и твердое вещество собирали фильтрованием. Продукт 13-3 промывали гексаном и сушили на воздухе (6,372 г).
Стадия 3.
90% Азотную кислоту (9 мл) разбавляли водой (9 мл) и охлаждали до 0°С. Анилид 13-3, полученный на стадии 2 (5,905 г), прибавляли одной порцией и смесь перемешивали в течение 30 мин на бане из воды со льдом. Затем реакционную смесь по каплям прибавляли к воде со льдом (700 мл) и осадившееся желтое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили на воздухе. Оранжевое твердое вещество (5,907 г) по данным 1Н ЯМР представляло собой обладающую составом 2:1 смесь со
- 28 013207 единений. Экстракция полученного при этом водного фильтрата с помощью ЕЮАс давала еще 1 г вещества, которое объединяли с первой порцией и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием 15% ЕЮАс в СНС13 в качестве элюента. Получали оранжевое твердое вещество 13-4 (4,11 г) (один изомер).
Стадия 4.
Нитроанилид 13-4, полученный на стадии 3 (3,580 г), растворяли в ТГФ (50 мл) и раствор охлаждали льдом. Двумя порциями с интервалом в 3,5 ч прибавляли йодметан (4,155 мл, 66,7 ммоль, 5 экв.) и трет-бутоксид натрия (6,414 г, 66,7 ммоль, 5 экв.). Перемешивание при комнатной температуре продолжали в течение еще 20 ч после второго прибавления. ТГФ выпаривали при пониженном давлении и прибавляли воду (100 мл). Темно-красный раствор промывали с помощью ТБМЭ (100 мл). Водную фазу подкисляли концентрированной НС1 и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили и концентрировали и получали соединение 13-5 в виде темно-красного порошкообразного вещества (3,78 г), которое использовали без обработки на стадии 5.
Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что другие диаминовые промежуточные продукты общей формулы IV, представленные выше на схемах 2 и 3, где К8 не обозначает метил, можно получить путем замены метилйодида (СН31) на приведенной выше стадии 4 на соответствующий К8-Х, где X обозначает отщепляющую группу, такую как С1, Вг, I, метансульфонат (мезилат), п-толуолсульфонат (тозилат), трифторметансульфонат (трифлат) и т.п.
Стадия 5.
Свободную карбоновую кислоту 13-5, полученную на стадии 4 (3,75 г), суспендировали в 8 М НС1 (100 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры летучие вещества выпаривали в вакууме и остаток 3 раза выпаривали совместно с МеОН.
Стадия 6.
Остаток, полученный на стадии 5, повторно суспендировали в МеОН (100 мл) и охлаждали водой со льдом. По каплям прибавляли тионилхлорид (5,10 мл, 5 экв.) и суспензию перемешивали при 65°С в течение 4 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток 13-6 дважды выпаривали совместно с МеОН (100 мл) и затем толуолом (2x100 мл).
Стадия 7.
Остаток 13-6, полученный на стадии 6, затем растворяли в МеОН (200 мл), прибавляли 20% Рй(ОН)2/С (500 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при равном 1 атм давлении газообразного водорода. Затем катализатор удаляли фильтрованием и раствор выпаривали досуха. Остаток растворяли в ЕЮАс и раствор промывали водным раствором №1НСО3, и сушили (Мд§О4). Удаление растворителей давало твердое вещество, которое суспендировали в ТБМЭ (50 мл) и нагревали при 60°С в течение 30 мин. Затем к горячему раствору медленно прибавляли равный объем гексана и осадившийся метиловый эфир 4-амино-2-метокси-5-(метиламино)бензойной кислоты 13-7 собирали фильтрованием, промывали с помощью ТБМЭ-гексан и сушили (2,00 г).
Метиловый эфир 4-амино-2-метокси-5-(метиламино)бензойной кислоты 13-7 можно превратить в соответствующие аминовые промежуточные продукты общей формулы III, представленные на схеме 1, по методикам, приведенным в примерах 3 или 7. Эти аминовые промежуточные продукты затем можно превратить в аминовые промежуточные продукты общей формулы III, представленные на схеме 1, на которой К5 обозначает -ОСН3 и К6 обозначает -СН=С(К50)-СООК, по методике, приведенной в примере 8. Все эти аминовые промежуточные продукты общей формулы III, представленные на схеме 1, затем можно превратить в ингибиторы общей формулы I, представленные на схеме 1, с использованием методики, приведенной в примере 4.
Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что методику, описанную в примере 13, можно применить к соединению сотроипй 12-2, полученному в примере 12, или к его аналогу, в котором этоксигруппа заменена на метоксигруппу, и получить диаминовые предшественники общей формулы IV, представленные на схеме 2 или 3, на которой К6 обозначает ОСН3 или ОЕ!. Такие диаминовые предшественники также можно превратить в аминовые промежуточные продукты общей формулы III, представленные на схеме 1, по методикам, приведенным в примерах 3 или 7, и затем превратить в ингибиторы общей формулы I, представленные на схеме 1, с использованием методики, приведенной в примере 4.
- 29 013207
Пример 14.
^-Метил-4-(1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)бензол-1,2-диамин.
Стадия 1.
3-Фтор-4-нитробензальдегид 9-3, полученный в примере 9 (2,0 г, 11,8 ммоль), растворяли в ТГФ (30 мл) и прибавляли избыток метиламина (2 М в ТГФ, ~21 мл, 42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ, пока анализ с помощью ВЭЖХ не подтверждал полное превращение (~2-3 ч). Затем мутный раствор выпаривали с получением оранжевого твердого вещества, которое экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл) и промывали с помощью 1н. НС1 (встряхивали до исчезновения темно-коричневой окраски; 100 мл), водой (100 мл) и рассолом (60 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным Мд8О4, выпаривали и получали метиламиновый промежуточный продукт 14-1 в виде оранжевого порошкообразного вещества, которое использовали на стадии 2 без дополнительной очистки.
Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что другие диаминовые промежуточные продукты общей формулы IV, представленные выше на схемах 2 и 3, где К8 не обозначает метил, можно получить путем замены метиламина (СН3\’112) на приведенной выше стадии 1 на соответствующий К8-\’112.
Стадия 2.
Раствор ιι-ΒιιΙ,ί (2,5 М в ТГФ, 14,4 мл, 36,0 ммоль) в безводном ТГФ (60 мл) медленно прибавляли к раствору ТМС-диазометана (10% в гексане, 18 мл, 36,0 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем медленно прибавляли раствор метиламинового промежуточного продукта 14-1, полученного на стадии 1 (2,16 г, 12,0 ммоль, растворенный в 2 мл ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем ему давали нагреться до КТ и перемешивали в течение еще 3 ч, а затем реакцию останавливали путем прибавления Н2О. Неочищенную смесь подвергали распределению между насыщенным водным раствором \'а11СО3 (30 мл) и ЕЮАс (60 мл), водный слой повторно экстрагировали с помощью ЕЮАс (2 х 60 мл) и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии на колонке (с использованием 20% Е!ОАс в гексане в качестве элюента) и получали искомый алкин 14-2 в виде светло-коричневого твердого вещества (445 мг, ~21% выход).
Стадия 3.
В толстостенной пробирке высокого давления алкин 14-2, полученный на стадии 2 (260 мг, 1,48 ммоль), растворяли в сухом ДМСО (6,0 мл) и прибавляли ТМС-азид (0,392 мл, 2,96 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 2 ч, затем охлаждали и экстрагировали с помощью Е!ОАс (50 мл) и промывали рассолом (2x50 мл). Органический слой сушили над безводным Мд8О4, выпаривали и получали неочищенный триазол 14-3 в виде желто-коричневого твердого вещества, которое использовали на стадии 4 без дополнительной очистки.
Стадия 4.
Неочищенный триазоловый промежуточный продукт 14-3, полученный на стадии 3 (~1,10 ммоль), растворяли в Е!ОН (10 мл) и Н2О (6 мл), что приводило к небольшому осаждению исходного вещества, прибавляли К2СО3 (0,91 г, 6,58 ммоль) и гидросульфит натрия (1,15 г, 6,58 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Затем реакционную смесь экстрагировали с помощью Е!ОАс (50 мл), органический слой промывали с помощью Н2О (50 мл) и рассолом (30 мл), сушили над безводным Мд8О4 и выпаривали с получением коричневой смолы, которая содержала ^-метил-4-(1Н[1,2,3]триазол-4-ил)бензол-1,2-диамин 14-4 (наряду с другими второстепенными продуктами).
Неочищенный ^-метил-4-(1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)бензол-1,2-диамин можно превратить без дополнительной очистки в соответствующие аминовые промежуточные продукты общей формулы III, представленные на схеме 1, по методикам, приведенным в примерах 3 или 7, и затем превратить в ингибиторы общей формулы I, представленные на схеме 1, с использованием методики, приведенной в примере 4.
- 30 013207
Пример 15.
№-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,2-диамин.
Стадия 1.
К раствору 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола 15-1 (1,18 г, 6,72 ммоль) в ДМСО (7 мл) прибавляли раствор метиламина (2 М в ТГФ, 13,6 мл, 26,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. Раствор разбавляли с помощью ЕЮАс (~300 мл), органический слой промывали с помощью Н2О (3 х 50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над безводным Мд8О4, концентрировали в вакууме и получали метиламиновое производное 15-2 в виде желтого твердого вещества (1,19 г). Неочищенное вещество использовали на стадии 2 без очистки.
Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что другие диаминовые промежуточные продукты общей формулы IV, представленные выше на схемах 2 и 3, где К8 не обозначает метил, можно получить путем замены метиламина ^^Ν^) на приведенной выше стадии 1 на соответствующий К8-КН2.
Стадия 2.
Смесь метиламинового производного 15-2, полученного на стадии 1 (105 мг, 0,56 ммоль), и Ν-метилпиперазина (0,5 мл) при перемешивании нагревали при 90°С в течение 3 ч и затем при КТ в течение еще 15 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (~50 мл) и органический слой промывали с помощью Н2О (3х10 мл) и рассолом (20 мл), сушили над безводным Мд8О4, концентрировали в вакууме и получали производное пиперазина 15-3 в виде желтого твердого вещества (140 мг), которое использовали на стадии 3 без очистки.
Специалист в данной области техники должен легко понять, что вместо Ν-метилпиперазина на приведенной выше стадии 2 легко можно использовать производные пиперазина, содержащие другие заместители, и получить промежуточные продукты, приводящие к другим соединениям формулы (I).
Стадия 3.
К раствору производного пиперазина 15-3, полученного на стадии 2 (140 мг), в ЕЮН (6 мл) прибавляли Рб/С (10%, 25 мг) и смесь перемешивали в атмосфере Н2 при КТ в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали, растворитель выпаривали и получали довольно чистый образец искомого продукта, ^-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,2-диамина 15-4, в виде пурпурного масла (133 мг).
^-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол-1,2-диамин 15-4 без дополнительной очистки превращали в соответствующие аминовые промежуточные продукты общей формулы III, представленные на схеме 1, по методикам, приведенным в примерах 3 или 7, и затем превращали в ингибиторы общей формулы I, представленные на схеме 1, с использованием методики, приведенной в примере 4.
Пример 16.
4-Имидазол-1 -ил-№2-метилбензол-1,2-диамин.
4-Имидазол-1-ил-№2-метилбензол-1,2-диамин 16-1 получали с использованием методики, приведенной в примере 15, за тем исключением, что на стадии 2 использовали имидазол вместо Ν-метилпиперазина. 4-Имидазол-1-ил-№2-метилбензол-1,2-диамин 16-1 можно превратить в соответствующие аминовые промежуточные продукты общей формулы III, представленные на схеме 1, по методикам, приведенным в примерах 3 или 7, и затем превратить в ингибиторы общей формулы I, представленные на схеме 1, с использованием методики, приведенной в примере 4.
- 31 013207
Пример 17.
4-(2-Аминотиазол-4-ил)-^-метилбензол-1,2-диамин.
Стадия 1.
Смесь 4-хлор-3-нитроацетофенона 17-1 (3,00 г, 15,0 ммоль) и метиламина (15,0 мл, 2М в ТГФ, 30,0 ммоль) помещали в запаянную пробирку высокого давления и перемешивали при 80°С в течение 6 ч и при КТ в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке (с использованием 20-30% гексана в ЕЮАс) и выделяли искомый чистый продукт 17-2 в виде оранжевого твердого вещества (980 мг, выход 34%).
Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что другие диаминовые промежуточные продукты общей формулы IV, представленные выше на схемах 2 и 3, где В8 не обозначает метил, можно получить путем замены метиламина (СП3\112) на приведенной выше стадии 1 на соответствующий 1В8-\112.
Стадия 2.
К раствору 4-метиламино-3-нитроацетофенонового промежуточного продукта 17-2, полученного на стадии 1 (700 мг, 3,6 ммоль) в смеси диоксан:эфир (10 мл, соотношение 1:1) медленно прибавляли Вг2 (0,20 мл, 3,96 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток повторно растворяли в ЕЮАс (200 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором №НСО3 (2 х 100 мл) и рассолом (100 мл), сушили над безводным Мд8О4, концентрировали досуха и получали неочищенный бромкетонный промежуточный продукт 17-3 (1,0 г), который использовали на стадии 3 без очистки.
Стадия 3.
Раствор бромкетонного промежуточного продукта 17-3, полученного на стадии 2 (1,0 г), и тиомочевины (548 мг, 7,2 ммоль) в ΐ-РгОН (30 мл) перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до КТ и образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром, сушили и получали искомый аминотиазоловый промежуточный продукт 17-4 в виде оранжевого твердого вещества (~1,0 г). Это соединение использовали на стадии 4 без очистки.
Стадия 4.
Раствор промежуточного нитропродукта 17-4, полученного на стадии 3 (500 мг, ~2 ммоль), и дигидрат 8пС12 (2,25 г, 10 ммоль) в ЕЮН (15 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Смесь медленно выливали в №НСО3 и перемешивали энергично в течение 30 мин. Смесь экстрагировали с помощью СН2С12 (2х200 мл), объединенные органические слои сушили над безводным №28О4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке (с использованием растворителей в градиентном режиме от 30% гексана в ЕЮАс до 100% ЕЮАс и затем до 3% МеОН в ЕЮАс) и выделяли небольшое количество непрореагировавшего исходного вещества и чистый диаминовый продукт, 4-(2-аминотиазол-4-ил)-N1-метилбензол-1,2-диамин 17-5, (167 мг, выход 38%).
4-(2-Аминотиазол-4-ил)-N1-метилбензол-1,2-диамин 17-5 превращали в соответствующие аминовые промежуточные продукты общей формулы III, представленные на схеме 1, по методикам, приведенным в примерах 3 или 7, и затем превращали в ингибиторы общей формулы I, представленные на схеме 1, с использованием методики, приведенной в примере 4.
Свободный аминовый фрагмент аминотиазольного заместителя ингибитора общей формулы I, представленного на схеме 1, или подходящий промежуточный продукт для его получения можно алкилировать по методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники, или ацетилировать по методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники, таким как обработка уксусным ангидридом, ацетилхлоридом и т. п. Альтернативно, при замене тиомочевины на приведенной выше стадии 3 на соответствующим образом ^замещенную тиомочевину получают промежуточные продукты, в которых свободный аминовый фрагмент является замещенным.
- 32 013207
Пример 18.
Метиловый эфир 4-амино-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-5-(метиламино)бензойной кислоты.
Стадия 1.
К раствору м-хлорбензойной кислоты 18-1 (12,5 г, 79,8 ммоль) в серной кислоте (100 мл) при 40°С порциями при перемешивании медленно прибавляли нитрат калия (примерно половину всего количества; 22,0 г, 218 ммоль) (температуру поддерживали ниже 70°С). Затем раствор медленно нагревали до 105°С, медленно прибавляли оставшийся ΚNОз (температуру поддерживали ниже 110°С) и в заключение раствор нагревали при 130°С в течение 15 мин, давали ему охладиться до КТ и выливали на лед (~500 мл). Образовавшееся желтое твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (50 мл), сушили на воздухе в течение 2 ч и получали 13,25 г (67%) смеси состава 2:1 искомого продукта 18-2 и неизвестного побочного продукта. Смесь использовали без обработки на стадии 2.
Стадия 2.
Неочищенную динитрокарбоновую кислоту 18-2 (~13 г), полученную на стадии 1, растворяли в метаноле (100 мл) и очень медленно прибавляли серную кислоту (13,0 мл), поскольку реакция является сильно экзотермической. Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Раствор выливали на лед (~500 мл) и продукт экстрагировали с помощью Е!ОАс (2 х 100 мл). Органические слои промывали с помощью 5% водного раствора №11СО3 (3x100 мл), сушили над безводным Мд8О4, выпаривали и получали искомый промежуточный продукт - динитрометиловый эфир 18-3 (9,54 г, выход 69%).
Стадия 3.
К раствору полученного выше динитроарилхлорида 18-3 (9,5 г, 36,5 ммоль) в ДМФ (20 мл) при 0°С при перемешивании прибавляли метиламин (2 М в ТГФ, 39,2 мл, 74,7 ммоль). Через несколько минут образовывалось кристаллическое твердое вещество, суспензии давали нагреться до КТ и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между Н2О (200 мл) и Е!ОАс (100 мл). Органический раствор промывали с помощью 5% водного раствора №11СО3 (100 мл), рассолом (3 х 100 мл), сушили над безводным Мд8О4, растворитель выпаривали досуха и получали искомый продукт 18-4 в виде желто-оранжевого твердого вещества (7,09 г, выход 76%).
Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что другие диаминовые промежуточные продукты общей формулы IV, представленные выше на схемах 2 и 3, где В8 не обозначает метил, можно получить путем замены метиламина ^^Ν^) на приведенной выше стадии 3 на соответствующий В8-ЛН2.
Стадия 4.
К суспензии полученного выше динитроанилинового промежуточного продукта 18-4 в Е!ОН/Н2О (100 мл, соотношение 1:1) при энергичном перемешивании прибавляли К2СО3 (10,3 г, 74,5 ммоль), а затем порциями прибавляли гидросульфит натрия (13,0 г, 74,5 ммоль). Желтая суспензия становилась кро
- 33 013207 ваво-красной, а затем черной, становилась более однородной (слабо экзотермическая реакция), затем двухфазной и образовывался белый осадок. После 30 мин перемешивания при КТ частично выпаривали ЕЮН и остаток разбавляли с помощью Н2О (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (2 х 75 мл), объединенные органические слои сушили над безводным Мд8О4, выпаривали и получали черное аморфное твердое вещество 18-5 (1,26 г, 55%), которое использовали без обработки на стадии 5.
Стадия 5.
При перемешивании к охлаждаемому льдом раствору полученного выше трианилина 18-5 (400 мг, 2,05 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота прибавляли триэтиламин (0,57 мл), а затем по каплям прибавляли ТгосС1 (0,282 мл, 2,05 ммоль). Темно-пурпурный раствор перемешивали и ему давали нагреваться до КТ в течение 2 ч. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в ЕЮАс (30 мл), промывали с помощью 5% водного раствора №11СО3 (2 х 20 мл) и рассолом (20 мл), сушили над безводным Мд8О4 и растворитель выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (с использованием силикагеля для ТСХ и растворителей в градиентном режиме от 30 до 60% ЕЮАс в гексане) и получали искомый продукт 18-6 в виде бежевого аморфного твердого вещества (459 мг, выход 60%).
Стадия 6.
При перемешивании к раствору полученного выше и содержащего защитную группу Тгоспроизводного анилина 18-6 (100 мг, 0,27 ммоль) в СН2С12 (1 мл) прибавляли пиридин (0,032 мл, 0,4 ммоль), а затем Ртос-С1 (80 мг, 0,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (30 мл), суспензию промывали с помощью 5% водного раствора №11СО3 (2 х 10 мл), сушили над безводным Мд8О4 и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (с использованием силикагеля для ТСХ и элюировали растворителями в градиентном режиме от 20 до 30% ЕЮАс в гексане) и получали два образца искомого, содержащего защитную группу Ртос продукта 18-7; 47 мг очень чистого продукта и 100 мг продукта немного худшей чистоты.
Стадия 7.
Содержащее 2 защитные группы (защитные группы Тгос и Ртос) производное анилина 18-7 (100 мг, ~0,17 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл) и прибавляли уксусную кислоту (0,25 мл), а затем свежеактивированный цинк (20,0 мг, 0,31 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали при КТ в атмосфере азота в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью ВЭЖХ и через 2 ч обнаруживали степень превращения, равную лишь ~30%, прибавляли дополнительное количество цинка (15 мг) и перемешивание продолжали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (30 мл), фильтровали через целит, фильтрат охлаждали в бане со льдом и промывали с помощью 5% водного раствора №11СО3 (20 мл); необходимо соблюдать осторожность для исключения чрезмерного подъема давления. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Мд8О4, растворитель выпаривали и получали содержащий одну защитную группу промежуточный продукт, метиловый эфир 4-амино-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-5-(метиламино)бензойной кислоты 18-8 в виде белого кристаллического твердого вещества (68 мг, выход 96 %).
Соединение 18-8 превращали в соответствующие содержащие защитную группу Ртос аминные промежуточные продукты общей формулы III, представленные на схеме 1, по методикам, приведенным в примерах 3 или 7, и затем превращали в содержащие защитную группу Ртос ингибиторы общей формулы Ю приведенной выше, с использованием методики, приведенной в примере 4. Эти содержащие защитную группу Ртос ингибиторы общей формулы к или соответствующие содержащие защитную группу Ртос аминные промежуточные продукты, использующиеся для их синтеза, также можно превратить в содержащие защитную группу Ртос ингибиторы общей формулы Й, приведенной выше, по методикам стадий 1, 2 и 3 примера 8. В обоих случаях удаление защитной группы Ртос можно выполнить путем обработки пиперидином, как хорошо известно специалисту в данной области техники, омыление сложноэфирной группы можно выполнить в щелочной среде (по протоколам, хорошо известным специалистам в данной области техники) и получить ингибиторы, такие как соединения 1032 (табл. 1) и 3060 (табл. 3). Свободный аминный фрагмент этих ингибиторов затем можно ввести в реакцию с реагентами, хорошо известными специалистам в данной области техники, такими как изопропилхлорформиат и т.п., и получить ингибиторы, такие как соединение 1033 (табл. 1).
Пример 19.
2-(5-Бромпиридин-2-ил)-3-циклопентил-1-метил-1Н-индол-6-карбоновая кислота.
н
-СООН
19-1
19-2
19-3
Стадия 1
- 34 013207
Стадия 1.
Броминдол 19-1 (полученный так, как описано в примере 12 в АО 03/010141) (3,0 г, 8,9 ммоль, 1 экв.) растворяли в безводном ДМЭ (диметиловый эфир) (20 мл) и прибавляли три-(2-фурил)фосфин (260 мг, 1,1 ммоль, 0,12 экв.), триэтиламин (3,0 мл, 21,5 ммоль, 2,4 экв.) и Рб(ОАс)2 (65 мг, 0,28 ммоль, 0,03 экв.). Смесь продували с помощью Аг в течение 10 мин и шприцем прибавляли пинаколборан (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан; 3,0 мл, 20 ммоль, 2,2 экв.). Полученную темно-коричневую смесь перемешивали при 68°С в течение 16 ч в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и прибавляли 5-бром-2-йодпиримидин (3,0 г, 10,5 ммоль, 1,18 экв.) в виде твердого вещества, а затем осторожно медленно прибавляли охлажденную суспензию К3РО4 (10,5 г, 47,1 ммоль, 5,4 экв.) в воде (7 мл). Альтернативно, прибавление К3РО4 можно проводить до прибавления 5-бром-2йодпиримидина. Затем темно-коричневую реакционную смесь нагревали при 80°С в атмосфере аргона в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и выливали в 10% водный раствор №С1 (100 мл). Коричневую суспензию экстрагировали с помощью Е!ОАс (150 мл). Экстракт промывали водой (2 х 50 мл) и рассолом (100 мл), сушили и концентрировали до 50 мл. Охлаждение в холодильнике в течение 2 ч давало бежевый осадок, который собирали фильтрованием, промывали небольшим количеством Е!ОАс и сушили. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток диспергировали в ацетоне (20 мл), нагревали до кипения и охлаждали в холодильнике в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали, объединенные твердые вещества дополнительно очищали с помощью хроматографии с использованием СНО3 в качестве растворителя и получали искомый сложный эфир индола 19-2 в виде бежевого твердого вещества с выходом 77%.
Стадия 2.
Сложный эфир 19-2 (300 мг, 0,72 ммоль) суспендировали в ДМСО (10 мл) и суспензию осторожно нагревали для растворения твердого вещества. Немного мутный желтый раствор охлаждали, перемешивали и одновременно прибавляли 2,5н. №О11 (2,0 мл, 5,0 ммоль, 8,6 экв.) и перемешивание продолжали в течение 4 ч при КТ. Смесь медленно выливали в 0,5н. НС1 (200 мл). Желтый осадок собирали фильтрованием, промывали водой, сушили и получали соединение 19-3 (273 мг, выход 94%, чистота 100%).
Пример 20.
3-Циклопентил-1,2-диметил-6-индолкарбоновая кислота.
Производное 2-броминдола 19-1 (1,009 г, 3,00 ммоль, получено так, как описано в примере 12 в АО 03/010141) растворяли в безводном ТГФ (25 мл) в атмосфере аргона и раствор охлаждали до -78°С. По каплям прибавляли п-ВиГ1 (2,0 М в гексане, 1,60 мл, 3,20 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Ме1 (0,37 мл, 2,00 ммоль) прибавляли и перемешивание продолжали в течение еще 30 мин. Затем реакционную смесь нагревали до КТ и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТБМЭ (100 мл) и раствор промывали рассолом (2 х 25 мл). Экстракт сушили (Мд8О4), концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием 0-15% Е!ОАс в гексане в качестве элюента. Искомое производное 2-метилиндола 20-1 получали в виде воскообразного твердого вещества (0,658 г, выход 80%): МС-ИЭ т/ζ 272,1 (МН+). Метиловый эфир 20-1 омыляли обычным образом (№О11/ДМСО) и получали соответствующую карбоновую кислоту 20-2 с выходом 96%: МС-ИЭ т/ζ 258,1 (МН+).
Пример 21.
3-Циклопентил-2-этенил-1 -метил-6-индолкарбоновая кислота.
2-Броминдол 19-1 (получен так, как описано в примере 12 в АО 03/010141) (5,000 г, 14,87 ммоль) растворяли в сухом диоксане (50 мл) и прибавляли винилтрибутилолово (4,82 мл, 16,50 ммоль). Раствор дегазировали путем продувания Ν2 в течение 15 мин. Прибавляли бис(трифенилфосфин)палладий(11)хлорид (0,350 г, 0,50 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение ночи в атмосфере азота. Прибавляли дополнительное количество катализатора (0,350 г, 0,50 ммоль), нагревание продолжали в течение еще 48 ч, и в это время анализ с помощью ТСХ показывал, что реакция почти завершилась. Реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали через небольшой слой силикагеля с использованием ТГФ для промывки. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием 5-15% Е!ОАс в гексане в качестве элюента. Искомый сложный эфир 2-винилиндола 21-1 получали в виде коричневатого твердого вещества (2,92 г, выход 69%): МС-ИЭ
- 35 013207 т/ζ 284,1 (МН+). Метиловый эфир 21-1 омыляли обычным образом (№О1 Г'ДМСО) и получали соответствующую карбоновую кислоту 21-2 с выходом 93%: МС-ИЭ т/ζ 270,1 (МН+).
Пример 22.
3-Циклопентил-2-этил-1 -метил-6-индолкарбоновая кислота.
Сложный эфир 2-винилиндола 21-1 (пример 21) (0,250 г, 0,88 ммоль) растворяли в МеОН (15 мл) и раствор гидрировали (при давлении газообразного Н2, равном 1 атм.) над 10% Рб(ОН)2/С (50 мг) в течение 18 ч. Затем катализатор удаляли фильтрованием, фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный сложный эфир 22-1. Остаток растворяли в ДМСО, омыляли с помощью №О11 обычным образом и получали искомое производное 2-этилиндола 22-2 в виде белого твердого вещества (0,211 г, выход 88%): МС-ИЭ т/ζ 272,1 (МН+).
Пример 23.
3-Циклопентил-2-(2-пропенил)-1-метил-6-индолкарбоновая кислота.
2- Станнилиндол 23-1 (1,280 г, 2,34 ммоль; получен по методикам, описанным в ШО 03/010141), трифенилфосфин (0,065 г, 0,25 ммоль), Сий (0,045 г, 0,24 ммоль), Б1С1 (0,200 г, 4,72 ммоль) и 2-бромпропен (0,444 мл, 5,00 ммоль) растворяли в ДМФ (6 мл) и суспензию дегазировали путем продувания с помощью Аг в течение 20 мин. Прибавляли Рб2(бЬа)3 (0,035 г, 0,034 ммоль) и после дегазирования в течение еще 10 мин реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Затем суспензию разбавляли с помощью ТБМЭ (100 мл) и промывали рассолом (2 х 25 мл). Экстракт сушили (Мд8О4), концентрировали при пониженном давлении и получали остаток, который очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием 5-10% БЮАс в гексане в качестве элюента. Искомый 2-(2-пропенил)индол 23-2 получали в виде бежевого твердого вещества (0,57 г, выход 81%): МС-ИЭ т/ζ 298,1 (МН4). Метиловый эфир 23-2 омыляли обычным образом (ЛаОН/ДМСО) и получали соответствующую карбоновую кислоту 23-3 с выходом 96%: МС-ИЭ т/ζ 284,1 (МН4).
Пример 24.
3- Циклопентил-2-изопропил-1 -метил-6-индолкарбоновая кислота.
По методике, аналогично описанной в примере 22 для 2-этилового аналога, производное 2-изопропилиндола 24-2 получали в виде белого твердого вещества (выход 88%): МС-ИЭ т/ζ 286,1 (МН+).
Пример 25.
3-Циклопентил-2-циклопропил-1-метил-6-индолкарбоновая кислота.
Циклопропилбромид (0,471 г, 3,90 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (20 мл) и раствор охлаждали до -78°С в атмосфере Аг. пВиБ1 (1,0 М в гексане, 3,60 мл, 3,60 ммоль) прибавляли и смесь перемешивали в течение 15 мин. ΖηΒτ2 (0,878 г, 3,90 ммоль) в ТГФ (15 мл) затем прибавляли, смеси давали нагреться до КТ и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Прибавляли 2-броминдол 19-1 (получен так, как описано в примере 12 в ШО 03/010141) (1,009 г, 3,00 ммоль) в ТГФ (15 мл), а затем тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,289 г, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали 24 ч при кипячении с обратным холодильником и в это время еще содержалось исходное вещество, но реакцию останавливали путем прибавления АсОН (2 мл). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в ТБМЭ (100 мл). Экстракт промывали насыщенным водным раствором №11СО3 и сушили (Мд8О4). Выпаривание при пониженном давлении давало остаток, который очищали с помощью флэшхроматографии с использованием 0-15% БЮАс в гексане в качестве элюентов и получали искомый сложный эфир 2-циклопропилиндола 25-1 в виде светло-зеленого твердого вещества (0,540 г, выход 60%): МС-ИЭ т/ζ 298,1 (МН+). Метиловый эфир 25-1 омыляли обычным образом (№О11ДМСО) и по
- 36 013207 лучали соответствующую карбоновую кислоту 25-2 с выходом 80%: МС-ИЭ т/ζ 284,1 (МН+). Пример 26.
3-Циклопентил-1-метил-2-(1-пиразолил)-6-индолкарбоновая кислота.
2-Броминдол 19-1 (получен так, как описано в примере 12 в Ж) 03/010141) (1,00 г, 2,97 ммоль) и пиразол (2,00 г, 20,4 ммоль, 9,9 экв.) помещали в запаянную трубку и смесь нагревали при 160°С в течение 72 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и загружали в колонку для флэш-хроматографии. Продукт элюировали с помощью 40-100% ЕЮАс в гексане в качестве элюентов. Извлеченное вещество (1,60 г), которое было загрязнено пиразолом, растворяли в смеси ТГФ/МеОН/вода и подщелачивали с помощью 1 н. №О11. Затем органические вещества выпаривали при пониженном давлении, остаток обрабатывали концентрированной НС1 и осаждалась искомая 2-пиразолилиндолкарбоновая кислота 26-1 (0,400 г, выход 43 %).
Аналоги, содержащие другие связанные с атомом N гетероциклические заместители у атома С-2 индольного кольца, получали аналогичным образом с использованием азотсодержащих гетероциклов, таких как имидазолы и триазолы, в качестве исходных веществ.
Пример 27.
Метиловый эфир (Е)-3-[2-(1-аминоциклобутил)-3-метил-3Н-бензимидазол-5-ил]акриловой кислоты.
Стадия 1.
2,4-Динитрохлорбензол (27-1) (61 г, 0,32 моль), триэтиламин (68 мл, 0,48 моль) и 2,0 М метиламин в ТГФ (500 мл, 1,0 моль) смешивали в 3-литровой круглодонной колбе, снабженной холодильником Грэхэма, под давлением аргона. Затем раствор нагревали при 40°С при перемешивании и начинало образовываться белое твердое вещество (Е1;3МН+СГ). После нагревания в течение ~6 ч ТСХ (в 20% этилацетате в гексане) показывала, что реакция протекла на ~60%. Прибавляли еще 2 экв. раствора метиламина в ТГФ (330 мл) и смесь нагревали при 40°С при перемешивании в течение еще 16 ч. ТСХ показывала, что все исходное вещество израсходовалось. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, белое твердое вещество удаляли фильтрованием и тщательно промывали с помощью ТГФ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и повторно растворяли в 800 мл дихлорметана, промывали водой и рассолом и сушили над №28О4. Растворители удаляли в вакууме и получали соединение 27-2 в виде оранжевого твердого вещества (59,5 г, количественный выход), которое являлось достаточно чистым для использования на следующей стадии.
Стадия 2.
В сухую пробирку высокого давления помещали соединение 27-2 (2,88 г, 15 ммоль), Ρά2(άΜ)3 (414 мг, 0,45 ммоль), Р(ЕВи)3 (0,1 М раствор в диоксане, 18 мл, 1,8 ммоль) и Ν,Ν-дициклогексилметиламин (3,6 мл, 16,5 ммоль) в атмосфере аргона. н-Бутилакрилат (2,4 мл, 16,5 ммоль) дегазировали аргоном в течение 35 мин и затем прибавляли к смеси. После этого пробирку закрывали и смесь нагревали при 110°С при перемешивании в течение выходных дней. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли этилацетатом (200 мл). Твердый остаток удаляли фильтрованием смеси через слой силикагеля и промывали этилацетатом (700 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и трижды выпаривали совместно с гексаном. Затем красное твердое вещество перемешивали с гексанами (40 мл) при 60°С. Смесь охлаждали до 0°С в течение 15 мин и красное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гексанами и дополнительно сушили в высоком вакууме (3,4 г, выход 81%). По данным ЯМР продукт 27-3 обладал чистотой, равной примерно 90%. Дополнительное количество продукта можно получить из фильтрата путем очистки на флэш-колонке.
Стадия 3.
Соединение 27-3 превращали в соединение 27-4 по методике, описанной в примере 11, стадия 5.
Стадия 4.
Соединение 27-4 превращали в соединение 27-5 по методике, описанной в примере 3.
- 37 013207
Пример 28.
Метиловый эфир (Е)-3-[2-(1-аминоциклобутил)-7-хлор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-ил]акриловой кислоты.
Стадия 1.
4-Амино-3-нитробензойную кислоту 28-1 (15,00 г, 82 ммоль) растворяли в АсОН (200 мл) и прибавляли сульфурилхлорид (6,62 мл, 82 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ, а затем для завершения реакции прибавляли дополнительное количество сульфурилхлорида (1,5 мл). После перемешивания в течение еще 1 ч при КТ реакционную смесь выливали на лед и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием. Продукт 28-2 промывали водой, сушили на воздухе и использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2.
Неочищенный продукт 28-2 растворяли в МеОН (300 мл) и прибавляли концентрированную Н2804 (1 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней и к этому моменту степень превращения составляла ~75%. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали распределению между ЕЮАс и водой. Смесь подщелачивали путем медленного прибавления насыщенного водного раствора №2С03 и органическую фазу отделяли. Экстракт промывали рассолом, сушили (Να2804), концентрировали и получали 28-3 в виде бежевого твердого вещества (12,32 г), которое использовали без обработки на следующей стадии.
Стадия 3.
Нитроанилин 28-3 (11,32 г, 49 ммоль), гидросульфит натрия (35,54 г, 204 ммоль) и №НС03 (17,15 г, 204 ммоль) растворяли в смеси Е!0Н - вода состава 3:2 (600 мл). Оранжевую смесь перемешивали в течение 20 ч при КТ. Затем ЕЮН удаляли при пониженном давлении и продукт экстрагировали с помощью ЕЮАс. Экстракт промывали водой и рассолом, сушили (Να2804), выпаривали и получали соединение 28-4 в виде коричневого твердого вещества (4,60 г, 46% выход), которое использовали без очистки на следующей стадии.
Стадия 4.
Диамин 28-4 (1,00 г, 5,0 ммоль), Ν-ВосП-аминоциклобутанкарбоновую кислоту (1,07 г, 5,0 ммоль), ТУГА (2,20 г, 5,8 ммоль) и Е13К (2,10 мл, 15,0 ммоль) растворяли в ДМФ (30 мл) и смесь перемешивали в течение 2 дней при КТ. Реакционную смесь выливали на лед и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием. Вещество промывали водой, растворяли в ЕЮАс и экстракт промывали рассолом. Затем раствор сушили (Να2804) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в АсОН и нагревали при 80°С в течение 3 ч. Анализ с помощью ВЭЖХ указывал на полное превращение в искомое производное бензимидазола. АсОН удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в Е!0Ас и раствор промывали водным раствором ΝαΙ 1С03 и рассолом. После сушки (М§804) удаление растворителя давало соединение 28-5 в виде оранжевого твердого вещества (563 мг), которое использовали без обработки на следующей стадии.
Стадия 5.
Бензимидазол 28-5 (1,63 г, 4,29 ммоль) и К2С03 (2,96 г, 21,45 ммоль) суспендировали в ДМФ (10 мл) и прибавляли йодметан (0,27 мл, 4,30 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. Затем реакционную смесь выливали на лед и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием. Вещество промывали водой, растворяли в Е!0Ас и раствор дважды промывали с помощью 5% водного раствора лимонной кислоты и рассолом. После сушки (М§804) и удаления летучих веществ при пониженном давлении получали соединение 28-6 в виде коричневого твердого вещества (1,44 г), которое использовали без обработки на следующей стадии.
Стадия 6.
Метиловый эфир 28-6 (1,22 г, 3,10 ммоль) растворяли в ТГФ (30 мл) и небольшими порциями при
- 38 013207
КТ прибавляли Ь1ВН4 (0,243 г, 11,14 ммоль). Затем смесь перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Поскольку превращение еще не было полным, прибавляли дополнительное количество Ь1ВН4 (0,100 г,
4,6 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 3 ч при 70°С. Реакционную смесь охлаждали до КТ и остаток разбавляли с помощью ЕЮАс. Осторожно прибавляли воду и органическую фазу отделяли. Экстракт промывали водой и рассолом и сушили (Мд8О4). Неочищенный спирт 28-7 (961 мг) объединяли с другими порциями и очищали с помощью флэш-хроматографии.
Стадия 7.
Полученный выше очищенный спирт 28-7 (0,450 г, 1,02 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл) и прибавляли перйодинан Десса-Мартина (0,551 г, 1,30 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Затем прибавляли (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (0,550 г, 1,58 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Затем летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в 1:1 ТФК - ДХМ для удаления защитной группы Вос. После перемешивания в течение 1 ч при КТ летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали распределению между ЕЮАс и 1н. НС1. Водную фазу, содержащую продукт, отделяли, нейтрализовывали с помощью 2 М №2СО3 и дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс. Экстракт сушили (№28О4), концентрировали и получали соединение 28-8 в виде белого вспененного вещества (212 мг), которое очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием 80-100% ЕЮАс в гексане в качестве элюентов. Искомый бензимидазольный фрагмент получали в виде белого твердого вещества (66 мг).
Пример 29.
Стадия 1.
10н. НС1 (2 мл) прибавляли к раствору 3-фтор-4-нитробензойной кислоты (29-1) (10 г, 54,0 ммоль) в 300 мл МеОН и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Затем смесь концентрировали, остаток разбавляли с помощью Е!ОАс и органическую фазу дважды промывали водой и насыщенным водным раствором №НСО3, сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали и получали 10,45 г (выход 97%) соединения 29-2 в виде белого твердого вещества. Соединение использовали без обработки в следующей реакции.
Стадия 2.
Метиламин (80 мл 2н. раствора в ТГФ) по каплям прибавляли к раствору соединения 29-2 (10 г, 50,2 ммоль) в 100 мл ТГФ при 0°С. Смесь дополнительно перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем летучие вещества выпаривали, остаток разбавляли с помощью Е!ОАс и органическую фазу дважды промывали водой, насыщенным водным раствором Ха11СО3, сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали и получали 10,21 г (выход 96%) соединения 29-3 в виде оранжевого твердого вещества. Соединение использовали без обработки в следующей реакции.
Стадия 3.
Палладий (10% на древесном угле, 1 г) прибавляли к раствору соединения 29-3 (10 г, 47,6 ммоль) в 400 мл смеси состава 1/1 ТГФ-абсолютный Е!ОН. Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 ч, затем раствор фильтровали для удаления катализатора, концентрировали и получали 8,5 г (выход 99%) соединения 29-4 в виде почти белого твердого вещества. Соединение использовали без обработки в следующей реакции.
- 39 013207
Стадия 4.
Соединение 29-4 превращали в соединение 29-5 по методике, описанной в примере 7.
Стадия 5.
Смесь соединения 29-5 (730 мг, 2,03 ммоль) и гидразинмоногидрата (500 мкл, 10,3 ммоль) в 5 мл этанола нагревали во флаконе с винтовой пробкой при 85°С в течение 72 ч. Затем раствор концентрировали, разбавляли с помощью СН2С12 и органический слой промывали водой. Органический слой сушили (№28С)|), фильтровали, выпаривали и получали 642 мг (88%) соединения 29-6 в виде серовато-белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без обработки.
Стадия 6.
Триэтиламин (190 мкл, 1,36 ммоль) прибавляли к раствору соединения 29-6 (350 мг, 0,97 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (190 мг, 1,17 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Летучие вещества удаляли и остаток разбавляли с помощью Е1ОАс, промывали водой, рассолом и органический слой сушили (№28О4), фильтровали, выпаривали и получали 318 мг (85% выход) соединения 29-7 в виде воскообразного белого твердого вещества, которое использовали без обработки на следующей стадии.
Стадия 7.
ТФК (3 мл) по каплям прибавляли к суспензии соединения 29-7 (150 мг, 0,39 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. Летучие вещества выпаривали и получали 150 мг (количественный выход) трифторацетата искомого соединения 29-8 в виде бежевого твердого вещества.
Пример 30.
5-[2-(1-Аминоциклобутил)-3-метил-3Н-бензимидазол-5-ил]-3-метил-3Н-1,3,4-оксадиазол-2-он.
1. КгСО3, Ме1,ДМФ
2. ТФК, СН2С12 __________Н2
-ΝΗ
Карбонат калия (32 мг, 0,23 ммоль) прибавляли к раствору соединения 29,7 (80 мг, 0,21 ммоль) в ДМФ (1 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем прибавляли йодметан (12,5 мкл, 0,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли с помощью Е1ОАс, промывали водой (3х), рассолом, затем органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали, выпаривали и получали 67 мг (выход 81%) бежевого твердого вещества. Обработка с помощью ТФК такая, как описанная в примере 29, стадия 7, давала 57 мг (количественный выход) трифторацетата искомого соединения 30-1 в виде бежевого твердого вещества. Соединение 30-1 можно ввести в реакцию сочетания с индольными промежуточными продуктами общей формулы II и получить соединения формулы (I), по методикам, описанным в примерах 4 и 34, стадия 1.
Пример 31.
5-[2-(1-Аминоциклобутил)-3-метил-3Н-бензимидазол-5-ил]-2-метил-2Н-пиразол-3-ол.
Стадия 1.
№О11 (10н., 11 мл, 110 ммоль) прибавляли к раствору соединения 29-5 (5,0 г, 13,9 ммоль) в смеси состава 3:2:1 ТГФ, МеОН и воды (180 мл) и раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь концентрировали, значение рН устанавливали равным 4 с помощью 1н. НС1 и смесь экстрагировали с помощью Е1ОАс. Органический слой промывали рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали, выпаривали и получали соединение 31-1 (3,94 г, выход 82%) в виде белого твердого вещества. Соединение использовали без обработки в следующей реакции.
Стадия 2.
1,1'-Карбонилдиимидазол (702 мг, 4,33 ммоль) прибавляли к раствору соединения 31-1 (1 г,
- 40 013207
2,90 ммоль) в ТГФ (24 мл). Раствор перемешивали в течение 15 ч и затем при 0°С по каплям прибавляли к раствору малонатного аниона (полученного путем прибавления Εΐ3Ν (0,81 мл, 5,80 ммоль) и МдС12 (690 мг, 7,25 ммоль) к раствору моноэтилмалоната калия (1 г, 5,96 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 ч). Затем полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение всего 48 ч. Смесь концентрировали и прибавляли толуол. Смесь охлаждали до 10-15°С и медленно гидролизовывали путем прибавления 1 М НС1 до установления значения рН, равного 3-4. Затем слои разделяли и органический слой разбавляли с помощью ЕЮАе, промывали водой, сушили, выпаривали и получали желтое масло.
Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент:гексан:АеОЕ1 4:6) и получали 885 мг (выход 74%) соединения 31-2 в виде белого твердого вещества.
Стадия 3.
Метилгидразин (29 мкл, 0,55 ммоль) прибавляли к раствору соединения 31-2 (100 мг, 0,24 ммоль) в ЕЮН (2,5 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч. Затем смесь концентрировали и прибавляли воду, затем прибавляли 1н. НС1 для доведения значения рН до 6-7. Водный слой экстрагировали 3 раза с помощью ЕЮАе и органическую фазу сушили (Мд3О4), концентрировали и получали 94 мг (выход 98%) бледно-желтого твердого вещества. Обработка с помощью ТФК в дихлорметане такая, как описанная в примере 29, стадия 7, давала 93 мг (количественный выход) трифторацетата соединения 31-3.
Соединение 31-3 можно ввести в реакцию сочетания с индольными промежуточными продуктами общей формулы II и получить соединения формулы (I) по методикам, описанным в примерах 4 и 34, стадия 1.
Пример 32.
5-[2-(1-Аминоциклобутил)-3-метил-3Н-бензимидазол-5-ил]-3Н-1,3,4-тиадиазол-2-он.
Стадия 1.
ТУТБ (380 мг, 1,18 ммоль) и триэтиламин (380 мкл, 380 2,73 ммоль) прибавляли к раствору соединения 31-1 (350 мг, 1,01 ммоль) и этилкарбазата (120 мг, 1,15 ммоль) в ДМФ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре и затем разбавляли с помощью ЕЮАе. Полученную органическую суспензию дважды промывали водой и 1 раз насыщенным водным раствором №НСО3. Затем к органическому слою прибавляли ТГФ и получали раствор, который сушили (Мд3О4), фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с ЕЮАе и получали 290 мг (66%) соединения 32-1 в виде бежевого твердого вещества. Соединение использовали без обработки в следующей реакции.
Стадия 2.
Реагент Лавессона (70 мг, 0,17 ммоль) прибавляли к раствору соединения 32-1 (150 мг, 0,35 ммоль) в диоксане (10 мл) при 100°С. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 8 ч и затем при 140°С в течение 4 ч. Затем смесь охлаждали до 100°С и прибавляли еще одну порцию реагента Лавессона (70 мг, 0,17 ммоль). Затем раствор нагревали при 100°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали досуха и твердый остаток растирали с ЕЮАе и фильтровали. Полученное бежевое твердое вещество (100 мг) обрабатывали с помощью ТФК так, как описано в примере 29, стадия 7, и получали 93 мг трифторацетата соединения 32-2.
Соединение 32-2 можно ввести в реакцию сочетания с индольными промежуточными продуктами общей формулы II и получить соединения формулы (I), по методикам, описанным в примерах 4 и 34, стадия 1.
- 41 013207
Пример 33.
трет- Бутиловый эфир [ 1 -(1 -метил-6-пиримидин-2-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)циклобутил] карбаминовой кислоты.
Стадия 1.
Имеющийся в продаже 1,3-дибромбензол 33-1 (4,1 мл, 33,9 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (35 мл), которую охлаждали в бане со льдом. Медленно прибавляли нитрат калия (3,4 г, 33,9 ммоль) (небольшими порциями), так чтобы поддерживать температуру реакционной смеси ниже 10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин и затем выливали в 1 л льда. Образовавшийся желтый осадок (33-2) отфильтровывали и промывали водой, сушили при пониженном давлении и использовали на следующей стадии без обработки.
Стадия 2.
Смесь соединения 33-2 (6,3 г, 22,4 ммоль) и метиламингидрохлорида (3,0 г, 44,8 ммоль) в ДМФ (50 мл) охлаждали до 0°С. Прибавляли триэтиламин (9,4 мл, 67 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 3,5 ч, затем нагревали при 70°С в течение ночи. Смесь выливали в воду и полученный осадок отфильтровывали. Фильтрат экстрагировали с помощью Е!ОАс (3х) и экстракт промывали водой (3х) и насыщенным раствором №С1, сушили (М§8О4), фильтровали, концентрировали и получали смесь соединений 33-3 и 33-4 в виде оранжевого твердого вещества (4,8 г), которое использовали на следующей стадии без обработки.
Стадия 3.
Восстановление нитросоединения 33-3 с помощью №282О4/К2СО3 проводили по методике, описанной в примере 11, стадия 5. Соединение 33-5 (1,5 г, выход за 3 стадии ~20%) выделяли из реакционной смеси после хроматографии на колонке, используя в градиентном режиме растворители - Е!ОАс в гексанах от 17 до 25%.
Стадия 4.
Дианилин 33-5 превращали в соединение 33-6, по методике, описанной в примере 7.
Стадия 5.
Аргон продували через смесь соединения 33-6 (300 мг, 0,79 ммоль), хлорида лития (67 мг,
1,6 ммоль), РРй3 (31 мг, 0,12 ммоль) и 2-трибутилстаннилпиримидина (365 мг, 0,99 ммоль) в ДМФ (6,0 мл) в течение 15 мин. Прибавляли Рд(РРИ3)4 (91 мг, 0,079 ммоль) и СМ (15 мг, 0,079 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 24 ч. Смесь разбавляли с помощью Е!ОАс и органическую фазу промывали водой и рассолом, затем сушили (М§8О4), концентрировали и получали желтое масло, которое очищали с помощью флэш-хроматографии (гексан: Е!ОАс от 3:7 до 2:8) и получали соединение 33-7 в виде желтого твердого вещества (100 мг, 24%).
От соединения 33-7 защитные группы можно отщепить при стандартных условиях, как это описано в примере 29, стадия 7, полученный амин вводили в реакцию сочетания с индольными промежуточными продуктами общей формулы II и соединения формулы (I) получали по методикам, описанным в примерах 4 и 34, стадия 1.
Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что получение аналогичных промежуточных продуктов, содержащих аналогичные гетероароматические или ароматические фрагменты, можно провести с помощью этой методики или ее модификаций. Альтернативно, реакцию сочетания на стадии 5 можно выполнить при условиях, типичных для хорошо известной реакции Судзуки (А. 8и/ик1, Риге Арр1. Сйеш. (1994), 66, 213; Ν. М1уаига апб А. 8игик1, Сйеш. Кеу. (1995), 95, 2457).
Пример 34.
(Е)-3-[2-(1-{ [2-(5-Бромпиридин-2-ил)-3-циклопентил-1 -метил-1Н-индол-6-карбонил] амино} циклобутил)3-метил-3Н-бензимидазол-5-ил]акриловая кислота.
Соединение 19-3 (пример 19) и соединение 34-1 (полученное из соединения 10-2 с использованием методики, приведенной в примере 3) вводили в реакцию сочетания по методике, описанной в примере 4, и получали соединение 34-2 (соединение 3085, табл. 3) в виде темно-желтого твердого вещества (9,3%).
- 42 013207 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ 1,63 (Ьз, 2Н), 1,80-1,95 (т, 6Н), 1,95-2,10 (т, 2Н), 2,70 (άάά, 1=9,3 и
10,6 Гц, 2Н), 2,99 (т, 2Н), 3,65-3,75 (т, 1Н), 3,76 (з, 3Н), 3,85 (з, 3Н), 6,54 (ά, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,52 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,59 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,64 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,70 (ά, 1=15,9 Гц, 1Н), 7,74 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,86 (з, 1Н), 8,12 (з, 1Н), 9,18 (з, 2Н), 9,20 (з, 1Н), 12,25 (з, 1Н).
Пример 35.
{1-[1-Метил-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]циклобутил } амид 3циклопентил-1-метил-2-пиридин-2-ил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1.
ТУТБ (350 мг, 1,09 ммоль) и триэтиламин (380 мл, 2,73 ммоль) прибавляли к раствору соединения 35-1 (соединение 1025, табл. 1) (487 мг, 0,89 ммоль) и трет-бутилкарбазата (130 мг, 0,98 ммоль) в ДМФ (8 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем разбавляли с помощью Е!ОАс. Полученную органическую суспензию дважды промывали водой и 1 раз насыщенным водным раствором №НСХ)3. Затем к органическому слою прибавляли ТГФ и полученный раствор сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с Е!ОАс и получали 421 мг (72%) соединения 35-2 в виде бежевого твердого вещества. Соединение использовали без обработки в следующей реакции.
Стадия 2.
ТФК (3 мл) по каплям прибавляли к раствору соединения 35-2 (200 мг, 0,3 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. Летучие вещества выпаривали и получали 170 мг (количественный выход) трифторацетата соединения 35-3, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 3.
1,1'-Карбонилдиимидазол (25 мг, 0,15 ммоль) одной порцией прибавляли к раствору соединения 35-3 (100 мг, 0,13 ммоль) и триэтиламина (80 мкл, 0,57 ммоль) в 2 мл ТГФ и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли с помощью 4 мл ДМСО и непосредственно очищали на содержащей обращенную фазу С18 полупрепаративной колонке для ВЭЖХ (с использованием растворителей в градиентном режиме от 5% Н2О в МеСЛ до 100% МеСЛ) и выделяли соединение 35-4 (соединение 1128, табл. 1) в виде желтого аморфного твердого вещества, обладающего чистотой >95% (29 мг, 39% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 1,54-1,68 (т, 2Н), 1,79-1,93 (т, 6Н), 1,94-2,05 (т, 1Н), 2,09-2,21 (т, 1Н), 2,75-2,85 (т, 2Н), 3,05-3,25 (т, 3Н), 3,69 (з, 3Н), 3,90 (з, 3Н), 7,49 (т, 1Н), 7,57-7,72 (т, 3Н), 7,82-7,92 (т, 2Н), 7,94-8,02 (т, 1Н), 8,06-8,15 (т, 2Н), 8,78 (ά, 1=3,9 Гц, 1Н), 9,45 (з, 1Н), 12,62 (з, 1Н).
Пример 36.
{1-[6-(5-Амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил]циклобутил}амид 3-циклопентил-1метил-2-пиридин-2-ил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты.
35.3
С-(Диимидазол-1-ил)метиленамин (25 мг, 0,16 ммоль) одной порцией прибавляли к раствору соединения 35-3 (пример 35) (80 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (4 мл). Полученный раствор нагревали при 70°С в течение 16 ч, после чего обнаруживался белый осадок. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в 4 мл ДМСО и непосредственно очищали на содержащей обращенную фазу С18 полупрепаративной колонке для ВЭЖХ (с использованием растворителей в градиентном режиме от 5% Н2О в МеСЛ до 100% МеСЛ) и выделяли соединение 36-1 (соединение 1129, табл. 1) в виде желтого аморфного твердого вещества, обладающего чистотой >95% (19 мг, 23% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 1,54-1,67 (т, 2Н), 1,79-1,94 (т, 6Н), 1,95-2,06 (т, 1Н), 2,11-2,23 (т, 1Н), 2,74-2,84 (т, 2Н), 3,19-3,05 (т, 3Н), 3,69 (з, 3Н), 3,91 (з, 3н), 7,49 (άά, 1=1,8 и 5,7 Гц, 1Н), 7,59-7,71 (т, 3Н), 7,86-7,92 (т, 2Н), 7,96-8,01 (т, 1Н), 8,06-8,10 (т, 1Н), 8,10 (з, 1Н), 8,78 (ά, 1=4,3 Гц, 1Н), 9,51 (з, 1Н).
- 43 013207
Пример 37.
[1-(1 -Метил-6-1,3,4-оксадиазол-2-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)циклобутил]амид 3-циклопентил-1-метил-2пиридин-2-ил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты.
Суспензию соединения 35-3 (пример 27) (50 мг, 0,09 ммоль) и триэтилортоформиата (1 мл, 6 ммоль) в диоксане (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Полученный почти чистый раствор выпаривали досуха и остаток растворяли в ДМСО (1 мл) и очищали на содержащей обращенную фазу С18 полупрепаративной колонке для ВЭЖХ (с использованием растворителей в градиентном режиме от 5% Н2О в МеСN до 100% МеСХ) и выделяли соединение 37-1 (соединение 1130, табл. 1) в виде желтого аморфного твердого вещества, обладающего чистотой >95% (27 мг, 53% выход).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 1,55-1,68 (т, 2Н), 1,79-1,93 (т, 6Н), 1,95-2,04 (т, 1Н), 2,12-2,20 (т,
Пример 38.
{1-[1-Метил-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]циклобутил}амид 3-циклопентил-2-(5-фторпиридин-2-ил)-1-метил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты.
,ΝΗ
ТУТБ (45 мг, 0,14 ммоль) и триэтиламин (49 мл, 0,35 ммоль) прибавляли к раствору соединения 38-1 (полученного по методикам, описанным в ЖО 03/010141) (45 мг, 0,13 ммоль) и соединения 29-8 (пример 29) (45 мг, 0,11 ммоль) в ДМФ. Раствор перемешивали в течение 15 ч и непосредственно очищали на содержащей обращенную фазу С18 полупрепаративной колонке для ВЭЖХ (с использованием растворителей в градиентном режиме от 5% Н2О в МеСN до 100% МеСН) и выделяли соединение 38-2 (соединение 1143, табл. 1) в виде желтого аморфного твердого вещества, обладающего чистотой >95% (23 мг, выход 34%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 1,54-1,68 (т, 2Н), 1,79-1,93 (т, 6Н), 1,93-2,04 (т, 1Н), 2,07-2,20 (т,
8,10 (§, 2Н), 8,80 (б, > 2,9 Гц, 1Н), 9,45 (δ, 1Н), 12,63 (δ, 1Н).
Пример 39.
Ингибирование РНК-зависимой РНК-полимеразной активности Ν85Ι3.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, исследованы в отношении ингибирующей активности по отношению к РНК-зависимой полимеразе (%85В) вируса гепатита С по протоколу, описанному в ЖО 03/010141.
Пример 40.
Специфичность ингибирования РНК-зависимой РНК-полимеразы Ν85Ι3.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, исследованы в отношении ингибирующей активности по отношению к РНК-зависимой РНК-полимеразе вируса полиомиелита по схеме, описанной для полимеразы ВГС, за тем исключением, что вместо ВГС Ν85Ι3 полимеразы использовали полимеразу вируса полиомиелита, как это описано в ЖО 03/010141. По описанной ранее схеме также исследована способность этих соединений ингибировать ДНК-зависимую РНК-полимеразу II вилочковой железы теленка (МсКегсйег е! а1., 2004, ΝιιοΕ'ίο Лс1б8 Кез., 32: 422-431).
Пример 41.
Се11-Ьазеб 1ис1Еегазе геройег ВГС РНК КерИсайоп Аззау. Культура клеток.
Клетки Ний-7 со стабильным субгеномным ВГС репликоном, который кодирует модифицированный репортерный ген люциферазы (экспрессируемый в виде гена слияния лициферазо-ΡМ^V2Лнеомицинфосфотрансферазы) готовили, как это описано ранее (Ьойтап е! а1., 1999, 8с1епсе, 285: 110-113;
νΐΌ11ίΕ: е! а1., 2003, б. νΐΐΌί. Ме!йобз, 110:201-209), за тем исключением, что реплицирующие клетки выбирали с помощью 0,25 мг/мл 0418. Количество люциферазы, экспрессируемой отобранными клетками, линейно коррелируют со степенью репликации ВГС. Эти клетки, обозначаемые как клетки МР-1, держат
- 44 013207 в модифицированной Иглой среде Дульбекко (МИСД) с прибавлением 10% ФБС и 0,25 мг/мл неомицина (стандартная среда). Эти клетки пассируют путем триптинизации и замораживают в 90% ФБС/10% ДМСО. Во время анализа используют среду МИСД с прибавлением 10% ФБС, содержащей 0,5% ДМСО и не содержащей неомицин (среда для анализа). В дни анализа клетки МР-1 триптинизируют и разводят до концентрации до 100000 клеток/мл в среде для анализа. В каждую лунку 96-луночного планшета У1е\\'Р1а1е™ (Раскагб) помещают по 100 мкл. Затем планшеты в течение 2 ч инкубируют при 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО2.
Реагенты и материалы._____________________________________________________
Продукт Фирма № по Условия
каталогу хранения
МИСД Ψίδβηΐ 1пс. 10013СУ 4°С
ДМСО 81§та Э-2650 КТ
ЗФФ среда Дульбекко О1Ьсо-ВК.Ь 14190-136 кт
Фетальная бычья сыворотка Βϊο-АУЬШакег 14-901Е -20°С/4°С
Генектин (0418) (ЛЬсо-ВКЬ 10131-027 -20°С/4°С
Тгурзш-ЕОТА О1Ьсо-ВК.Ь 25300-054 -20°С/4°С
У1е\уР1а1е1М-96, черная РаскагП 6005182 КТ
Подкладочная лента, РаскагП 6005189 кт
Продукт Фирма № по Условия
каталогу хранения
черная Фильтрующий блок ПВДФ 0,22 мкм Полипропиленовый МПИроге 8ЬОУ025Ь8 КТ
планшет для титрования с глубокими лунками Весктап 267007 КТ
Приготовление исследуемого соединения.
Исследуемое соединение в 100% ДМСО сначала разводят в среде для анализа до конечной концентрации ДМСО, равной 0,5%. Раствор обрабатывают ультразвуком в течение 15 мин и фильтруют с помощью 0,22 мкм фильтрующего блока МПИроге. В ряд лунок 3 полипропиленового планшета для титрования с глубокими лунками соответствующий объем помещают в среду для анализа и получают исходную исследуемую концентрацию (2х). В ряды лунок 2 и 4-12 прибавляют по 200 мкл среды для анализа (содержащей 0,5% ДМСО). Серийные разведения (1/2) готовят путем переноса 200 мкл из ряда 3 в ряд 4, затем из ряда 4 в ряд 5 и последовательно до ряда 11. Ряды 2 и 12 представляют собой контрольные образцы, не содержащие ингибитора.
Прибавление исследуемого соединения к клеткам.
Из каждой лунки планшета с серийными разведениями равный 100 мкл объем переносят в соответствующую лунку планшета с клетками (два ряда лунок используют в качестве контрольных образцов, не содержащих ингибитора; десять [10] рядов используют для определения зависимости реакции от дозы). Планшет с культурами клеток инкубируют в течение 72 ч при 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО2.
Анализ люциферазы.
После инкубации в течение 72 ч из 96-луночного планшета для анализа отсасывают среду и в каждую лунку прибавляют равный 100 мкл объем лизирующего буфера 1Х О1о (Рготеда), предварительно нагретого до комнатной температуры. Планшет инкубируют при комнатной температуре в течение 10 мин при периодическом встряхивании. На дно планшета наклеивают черную ленту. В каждую лунку прибавляли равный 100 мкл объем субстрата люциферазы ВпдЫ-О1о (Рготеда), предварительно нагретого до комнатной температуры, и затем осторожно перемешивали. Люминесценцию определяли с помощью прибора Раскагб Торсоип] в режиме обработки данных по люминесценции (ИМС) при задержке подсчета, равной 1 мин, и длительности подсчета, равной 2 с._____________
Продукт Фирма № по каталогу Условия хранения
Лизирующий буфер С1о Рготеда Е266А 4°С
Система анализа люциферазы Вп£Ы-О1о Рготеда Е2620 -20°С
Интенсивность люминесценции (ИМС) для каждой лунки культурального планшета являлась мерой репликации ВГС РНК в присутствии ингибиторов в разных концентрациях. Выраженное в % ингибирование рассчитывали по следующему уравнению:
Ингибирование, % = 100- [ИМС (образец с ингибитором)/ИМС (контрольный образец)х 100]
Для обработки зависимости ингибирование - концентрация использовали нелинейную аппроксимацию кривой по Хиллу и 50% эффективную концентрацию (ЕС50) рассчитывали с помощью программного
- 45 013207 обеспечения 8А8 (81а118бса1 8о1Ыаге; 8А8 ШзШШе, Шс. Сагу, КС.).
Таблицы соединений.
Обнаружено, что все соединения, указанные в приведенных ниже табл. 1-4, обладают неожиданно хорошей активностью при клеточном анализе репликации ВГС РНК, описанном в примере 41.
Времена удерживания (!К) для каждого соединения определяли посредством анализа с помощью ВЭЖХ при стандартных условиях, описанных в примерах. Как хорошо известно специалисту в данной области техники, значения времен удерживания чувствительны по отношению к конкретным условиям измерения. Поэтому, если используются идентичные растворитель, скорость потока, линейный градиент и т.п., то значения времен удерживания могут различаться, например, при использовании разных приборов для ВЭЖХ. Даже при исследовании на одном и том же приборе значения могут меняться, например при использовании разных колонок для ВЭЖХ или при использовании одного и того же прибора и одной и той же конкретной колонки значения могут различаться, например, для разных исследований, проведенных в разных случаях. Таблица 1.
где К2, К3, К5, К6, К9 и К10 приведены в таблице.
Соед. № К2 к3 η5 η6 К’к к (к (мин) МС (М+Н)+
Н^ δ Η ϊ Н3С СООН я 6,6 640,3
ГД γ ΝΗ; а δ Η ί Н3С СООН Я· 5,2 638,2
& °\ δ Η 1 Н3С СООН Я 5,3 636,2
6 ό δ СООН н 5,1 617,3
δ δ соын2 Н я 5,5 574,3
6 δ κ Н я 4,6 602,3
ό δ δ СООН Н я 5,6 590,4
6 ό '^СООН Н Н3С^СН3 5,0 576,3
- 46 013207
- 47 013207
Соед. № К2 к3 κ5 к6 (мин) МС (М+Н)+
δ Η У ноос я 4,8 588,3
ό Η δ соон 4,7 617,4
6 δ Η о .я. 4,0 570,3
|^||| ό Η соон я 4,4 548,2
ф С1 ό δ соон н я 6,4 621,3
г^М т С1 ό Η Н3С соон Я 6,1 622,3
(^Ы т Р δ Η 1 н3с соон я 5,8 606,3
ъ δ СООН .я 6,0 581,2
Ъ δ СООН н я 5,9 537,3
ф Р δ соон н Я 5,5 566,3
Ъ δ νη2 соон я 6,3 552,2
- 48 013207
Соед. № К2 к3 κ5 κ6 У ίκ (мин) МС (М+Н)+
Ъ δ \η Я· СООН я 7,2 638,3
ъ ά Η 1 Н3С СООН я 5,3 594,2
У δ Η ϊ Н3С СООН я 4,2 603,3
Ъ δ СООН СН3 .я 5,9 551,3
Ъ δ -ОСНз СООН я 6,3 567,3
6 δ Η V я 4,4 571,2
έτ δ Η Н3С СООН я 5,0 630,3
δ Η δ Н3С СООН я 6,0 617,2
ф δ Η 1 Н3С СООН я 6,4 601,2
г δ Η 1 Н3С СООН я 6,2 623,2
О^Ч|Н, δ Η 1 Н3С СООН я 4,5 630,3
/° δ Η 1 Н3С СООН я 6,0 617,2
- 49 013207
Соед. № К2 к3 κ5 κ6 0 *к (мин) МС (М+Н)+
ф νη2 δ Η 1 Н3С СООН я 4,1 602,2
ά, 6 Η Н3С СООН я 6,0 617,2
ό Η ί Н3С СООН я 3,6 616,3
& я_/° δ Η Н3С СООН я 6,0 631,2
/° ό Η 1 Н3С СООН я 6,0 635,2
ф ΗΝχ^Ο ό Η Η3Ο^ СООН я 4,9 644,2
я г ό Η 1 Н3С СООН .я 5,5 620,2
ό Η 1 Н3С СООН я 5,8 620,2
д? ό Η Η3Ο^ СООН я 4,2 618,2
ό Η 1 Нзс СООН я 5,6 622,2
- 50 013207
Соед. № К2 К3 η5 η6 ίη (мин) МС (М+Н)+
δ Η ί Н3С СООН я 5,3 618,2
С1 ό Η 1 Н3С СООН я 5,9 636,2
δ Η 1 Н3С СООН я 5,2 606,2
Ли δ Η 1 Н,/ СООН я 5,6 618,2
фк Р δ Η δ Н3С СООН Я 5,6 620,2
V δ Η δ Н3С СООН я 6,2 607,2
δ Η 1 Н3С СООН Я 6,2 627,2
к С1 δ Η 1 Н3С СООН я 6,6 627,1
6 δ Η Η3Ο^ СООН я 4,7 589,2
к? С1 δ Η 1 Н3С СООН я 6,5 621,2
Ι'Χ^ο δ Η 1 Н3С СООН я 4,9 658,3
- 51 013207
Соед. № К2 к3 Β5 κ6 ίκ (мин) МС (М+Н)+
X) δ Η ί Н3С СООН я. 4,2 638,2
δ Η 1 Н3С СООН .я 5,4 602,2
δ Η Н3С^ СООН Я 6,2 626,2
Г*1 °\ δ Η ϊ Н3С СООН я 5,6 618,2
X δ Η ϊ Н3С СООН я 4,7 638,2
Сж δ Η 1 Н3С СООН я 3,8 588,2
Ίο δ Η Н,С СООН я 5,9 593,2
о δ Η 1 Н3С СООН я 6,0 593,2
Ъ δ Η 1 Н3С СООН я 5,7 577,2
ό δ Η 1 Н3С СООН я 6,0 587,2
С1 δ Η Н3С СООН я 5,7 622,2
- 52 013207
Соед. № К2 к3 κ5 κ6 ίκ (мин) МС (М+Н)+
ό Η ί Н3С СООН я· 6,5 619,2
ά т р ό Η 1 Н3С СООН Я· 6,4 619,2
*5‘ ό Η 1 Н3С СООН я 3,6 627,2
'4 ό Η Ϊ Н3С СООН я 6,3 619,2
ό Η 1 Н3С СООН Я 6,3 619,2
Р ό Η 1 Н3С СООН Я 6,0 635,2
Р Е ό Η 1 Н3С СООН я 6,2 653,2
й °\ р ό Η Н3С СООН я 6,0 653,2
ό Η 1 Н3С СООН я 6,0 653,2
ό Η Н3С СООН я 6,1 635,2
- 53 013207
- 54 013207
620,3
»9 -10
610,3
604,3
667,2
604,3
632,4
620,3
620,2
591,3
565,2
594,3
МС (М+Н)+
- 55 013207
Соед. № η2 я3 Η5 κ6 ίη (мин) МС (М+Н)+
ф ό Η 1 Н3С СН3 6,0 610,2
С1 Н3С соон δ
ф δ Η я 5,1 696,3
Р Ο
и ό Η 1 н,с соон я 5,0 589,2
СН3 ό Η 1 Н3С соон я 6,1 525,3
'Ί ό Η ϊ Н3С соон я 6,4 539,3
V ό Η 1 н3с соон я 6,6 553,3
Вг ό Η ί Н3С соон я 5,8 589.2 591.2
Ъ δ Γ Η 1 н3с соон я 5,4 613,3
Ъ ό Η 1 н3с соон я 6,0 591,3
Вг ό Η 1 н3с соон я. 6,1 605.2 603.2
ъ 0ς' Η 1 Н3С соон .я 5,6 627,3
- 56 013207
Соед. № К2 к3 κ5 κ6 к’к к” ίκ (мин) МС (М+Н)+
Ъ ύ Р Р Η 1 Н3С СООН я 5,6 627,4
т Г δ Η СООН Я 5,5 632,3
ф. Р ύ Р Р Η Н,С^ СООН Я 5,3 656,4
ф Р δ Η δ. νη2 Я 5,0 615,3
СН3 δ Η ό Я νη2 Я 5,0 534,3
ф Р δ Η ь я 5,4 600,3
т Р δ Η ь г~ я 5,9 642,3
I Р δ Η ч /Ν\ я 4,9 645,3
Ъ ύ Ρ Ρ Η '1 Н3С СООН я 5,7 643,2
6 δ Η ь Н О я 4,7 588,3
- 57 013207
- 58 013207
Соед. № К2 к3 κ5 κ6 ;χ: ίκ (мин) МС (М+Н)+
я δ Η νη2 я 5,0 585,5
ф Вг δ Η к уф Λ 6,3 667.3 669.3
т Р δ Η й / он я 5,7 618,5
Ν^Ν Вг δ Η φ. я 6,1 679.4 681.4
(Аы т Р δ Η φ. я 5,8 606,4
ф Вг δ Η φ. я 6,5 681.4 683.4
Р δ Η φ. я 6,1 620,5
Ъ ό Η '1 Н3С СООН я 7,0 607,5
ф Вг δ Η й Η 0 я 6,4 683.3 685.3
Ν—N и δ Η -X 4“ νη2 Я 5,2 586,4
- 59 013207
Соед. № П2 К3 к5 η6 ίβ (мин) МС (М+Н)+
Ν—N V δ Η ό ΝΎ νη2 я 5,4 586,4
ф Вг ф Ε Р Η φ ΝΎ νη2 я 5,8 726.3 728.3
Υ δ Η нмфд νΝ я 6,4 650,0 652,0
ф Е δ Η .... 0 < я 4,8 700,2
ф Вг δ Η \ οονη2 я 6,1 654,2
Таблица 2.
где К2, К3, К5, К6, К9 и К10 приведены в таблице.
Соед. № К2 К3 к5 к6 (мин) МС (М+Н) +
δ δ СООН Н я 4,3 574,3
- 60 013207
Соед. № К2 к3 κ5 Я6 ίκ (мин) МС (М+Н) +
Ъ δ δ СООН Η Я 6,2 563,1
ъ δ Η \ СООН я 6,5 563,2
ό δ Η \ || я 4,2 574,3
СООН
Ъ δ Η СООН я 6,1 575,3
ъ δ δ СООН Η я 6,2 575,3
6 ό δ СООН Η я 4,5 588,4
ό Η ^СООН я 4,5 588,4
л ό Η \ СООН я 5,3 589,4
Л ό δ СООН Η я 5,4 589,4
Ъ ό Η СООН я 6,2 577,4
Ъ ό δ СООН Η я 6,2 577,4
δ Η 'Ί к я 4,6 600,3
М1 Μ \ СООН
ъ ό Η δ СООН я 6,2 589,3
- 61 013207
Соед. № К2 к3 κ5
ф С1 ό Η
ф С1 ό δ СООН
ф Е ό Η
ф Е ό δ СООН
V Е ό δ СООН
Яд т Е δ Η
ό Η
V С1 ό Η
т Е ό Η
Ъ ό Η
κ6 ;>< ίκ (мин) МС (М+Н) +
δ СООН я 6,4 622,3
Η я 6,4 622,3
δ СООН я 5,6 606,3
Η я 6,0 606,3
Η я 5,5 592,3
δ СООН я 5,4 592,3
1 НзС СООН Я 4,5 602,3
1 Н3С СООН я 6,2 636,3
Н3С СООН я 5,9 620,3
Н3С СООН я 6,1 591,2
- 62 013207
Соед. № К2 К3 κ5
|^Ν т °\ ό Η
(^Ν т Е ό Λ СООН
ф Е ό Η
ό ό СН3
т Е ό СН3
ΐ^~ί ό Η
ф Е ό СНз
ф Е ό Η
ф Е ό Η
Γ1Ι 'Ν^Ε ό Η
κ6 *к (мин) МС (М+Н) +
Λ СООН я 5,0 618,3
СНз я 5,9 620,3
ъ V я 6,0 603,3
СООН я 4,5 602,3
Λ СООН я 5,7 620,3
Λ СООН я 5,8 619,3
1 Н3С СООН я 5,8 634,4
СООН я 6,3 618,3
Е^4 СООН Я 6,4 624,4
^^СООН я 5,2 606,3
- 63 013207
Соед. № К2 к3 κ5 κ6 (мин) МС (М+Н) +
ό ό Η \ СООН я 6,1 587,3
ό ό Η ϊ Н3С СООН я 6,3 601,3
V; ό Η СООН я 5,2 594,3
Ъ ό Η ϊ Н3С СООН Я.. 5,4 608,3
Ъ ό Η Λ СООН я 6,0 593,3
Ъ ό Η ί Н3С СООН я 6,2 607,3
ό Η 1 Н3С СООН я 6,1 607,3
ό Η СООН я 5,9 631,3
ό Η 1 Н3С СООН я 6,1 645,3
ф- Вг ό Η СООН я 5,8 667,2
9 Вг ό Η 1 Н3С СООН Я 6,0 681,2
Ъ ό Η л СООН Я.. 5,5 618,3
- 64 013207
- 65 013207
МС (М+Н)
к6
СООН
СООН
Н3С СООН
СООН
620,4
- 66 013207
Таблица 3.
где К2, К4, К5, К8, К9 и К10 приведены в таблице.
- 67 013207
Соед. № К2 κ4 κ5 κ8 ΐκ (мин) МС (М+Н)+
Л Η Η я 5,8 629,3
Λ С Η Η СН3 я 5,4 625,4
Η Η СН3 я 4,9 574,3
Λι Η Η СН3 я 5,2 575,2
Η Η X я 5,0 588,3
Η Η к я 4,9 602,2
6 Η Η СНз Н3Ск/СН3 4,7 562,4
ίχ \^ΝΗ2 Η Η СНз я 4,2 589,2
ό Η Η СНз я 4,9 588,4
Ъ Η Η СН3 я 5,1 580,2
- 68 013207
Соед. № К2 я4 я5 я8 (мин) МС (М+Н)+
Ъ н н СН3 я 6,0 563,2
ф Е н н СН3 Я· 5,6 592,2
Фк н н СНз я 4,4 588,3
ά. н н СНз я 4,6 588,3
ф н н СНз Я· 4,8 588,3
ф н н СНз я 4,2 588,3
ό н н СНз я 5,5 589,2
ά. н н СНз Н:Х·· 4,2 577,2
н н СНз н’с\ЯСНз 6,1 551,2
Ъ н н СНз я 6,3 577,2
Як О н н СН3 я 4,7 586,2
А н н СН3 я 5,4 587,2
- 69 013207
Соед. № К2 к4 κ5 κ8 У *к (мин) МС (М+Н)+
Ъ Η Η СН3 я 6,3 575,3
Ун и Η Η СНз я 4,6 606,2
6 Η Η я 5,1 614,2
и Η Η λ я 4,9 606,2
ό Η Η ΐ я 5,0 618,2
Η Η % я. 5,2 614,2
Л Η Η ί-Ο Я- 5,7 615,2
Λ Η Η % я 5,5 603,2
Λ Η Η > я 5,4 589,2
Л? Η Η % я 5,7 615,2
Λ Η Η Ί я 5,5 603,3
'Ъ Η Η я 6,7 603,3
ъ Η Η я 6,5 591,3
- 70 013207
- 71 013207
- 72 013207
Соед. № К2 К4 к5 к8 ίκ (мин) МС (М+Н)+
Ъ н -νη2 СНз я 6,3 578,3
н н СНз я 4,2 574,3
Гн Я н н СНз я 5,9 604,2
Ъ н н СНз я 6,2 579,3
ь 8 ΝΗ, н н СНз .я 4,2 595,2
ъ 5^\ н н СНз я 5,6 594,2
хА н н СНз я 5,9 677,2
Ъ н н СНз .я 5,9 579,2
Ъ н -ОСНз СНз я 6,6 593,3
6 н -ОСНз СН3 Я 5,0 604,3
% н н СНз я 5,1 657,2
А Л) 2=ϋ н н СНз .я 4,7 657,1
- 73 013207
- 74 013207
- 75 013207
- 76 013207
Соед. № К2 Β4 Β5 Β8 ίκ (мин) МС (М+Н)+
Αν ζχ Ν ΝΗ2 Η Η СНз я 4,5 590,3
Η Η СНз я 6,2 629,3
ιτ Η Η СНз я 6,2 638,4
φ Η Η СНз я 6,4 638,4
ά Η Η СНз я 5,4 619,4
Η Η СНз я 3,4 -
&χ Η Η СНз Я 6,3 643,4
ά X Η Η СНз я 5,7 . 644,4
ά° Η Η СНз ..я 5,4 658,4
άο Η Η СНз я 5,4 658,5
ъ Η Η Η СНз я 5,3 563,3
- 77 013207
Соед. № к2 к4 к5 к8 я <к (мин) МС (М+Н)+
\ н н СН3 Я 6,6 539,3
6 н н СНз л- 5,6 560,3
А н н СНз я 6,4 537,3
н н СНз Л- 6,1 578,2
ъ н н СНз •А· 6,4 549,2
н н СНз А 5,4 561,3
яА и. н н СНз А 4,4 575,3
т С1 н н СНз А- 6,5 594.2 596.2
ф Вг н -ОСН3 СН3 я 6,6 683.3 685.3
’φ н н СН3 я 5,8 577,3
ф н н СНз я 6,2 609,2
т С1
- 78 013207
Таблица 4.
где К1, К2, К3, К5, К6, К9 и К10 приведены в таблице.
Соед. № К1 К2 к3 κ5 к6 Κ’κ κ10 (мин) МС (МН) +
СН3 δ δ СООН Η я 4,7 574,3
Соед. № к1 к2 к3 к5 κ6 (мин) МС (МН) +
СНз ίχ νη2 δ δ СООН Η я 4,4 589,4
СНз \=Ζ δ δ СООН Η я 5,4 575,4
СНз [Αν ό Η ^^СОО я 5,4 588,3
СНз Λ ό Η δ СОО я 5,8 589,3
СН3 Ъ δ ^^СООН Η я 3,3 563,1
X Ъ ό Η δ СОО я 6,6 591,4
н Ъ ό Η X я 6,1 563,3
н Ъ δ Η δ СОО я 5,9 549,3
н Ъ δ δ СООН Η я 5,8 549,3
СНз Ъ ό Η δ СОО я 6,4 577,4
СНз Ъ ό δ СООН Η я 6,5 577,4
- 79 013207
- 80 013207
- 81 013207
Соед. № К1 К2 К3 к5 к6 (мин) МС (МН) +
СН3 Ъ ό н А соо я 6,9 593,4
СНз V С1 ό соон Н Я- 6,4 609,4
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его энантиомер, диастереоизомер или таутомер, включая его соль или сложный эфир в которой один из А или В обозначает Ν, а другой В или А обозначает С, где -— между двумя атомами С обозначает двойную связь и-----между атомом С и атомом Ν обозначает ординарную связь; и
    К1 обозначает Н или (С1-С6)алкил;
    К2 выбран из группы, включающей арил и Не1; указанные арил и Не1 необязательно замещены с
    - 82 013207 помощью К21, где К21 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу и N 12;
    К3 обозначает (С5-С6)циклоалкил, необязательно замещенный 1-4 атомами галогена;
    К4 выбран из Н и галогена;
    К7 представляет Н;
    один из К5 и К6 выбран из группы, включающей Не! и (С2-С6)алкенил, где указанные Не! и (С2С6)алкенил, каждый необязательно, замещены К50, где К50 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей (С1-С6)алкил, -СООН, оксогруппу, гидроксигруппу и \Н2;
    а другой из К5 и К6 выбран из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил и (С1-С6)алкоксигруппу;
    К8 обозначает (С1-С6)алкил;
    К9 и К10, каждый независимо, выбраны из группы, включающей (С1-С6)алкил; или
    К9 и К10 совместно с атомом С, к которому они присоединены, связаны так, что образуют (С3С7)циклоалкил или (С5-С7)циклоалкенил, где указанные циклоалкил или циклоалкенил в каждом случае необязательно содержат в качестве заместителей (С1-С4)алкил;
    где Не! определяется, как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, Ν и 8, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бигетероцикл, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, если это возможно, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, Ν и 8, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы Да) в которой К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9 и К10 являются такими, как определено в п.1.
  3. 3. Соединение по п.1 формулы (Ί6)
    К10 являются такими, как определено в п.1.
    в которой К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9 и
  4. 4. Соединение по одному из предыдущих пунктов, в котором К1 выбран из группы, включающей Н, метил и этил.
  5. 5. Соединение по одному из предыдущих пунктов, в котором К2 выбран из группы, включающей фенил и Не!, выбранный из группы формул где указанные фенил и Не! являются незамещенными или замещены К21, в которой К21 является таким, как определено в п.1.
  6. 6. Соединение по п.5, в котором К2 выбран из группы, включающей фенил и Не!, выбранный из группы формул
    - 83 013207 где указанные фенил и Не! являются незамещенными или замещены К21.
  7. 7. Соединение по одному из предыдущих пунктов, в котором К21 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С4)алкил, (С3С4)алкоксигруппу и ΝΙ12.
  8. 8. Соединение по п.7, в котором К21 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор и бром, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, метокси-, этокси-, пропокси-, 1-метилэтоксигруппу и -Ν^.
  9. 9. Соединение по одному из предыдущих пунктов, в котором К3 обозначает циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 атомами фтора.
  10. 10. Соединение по одному из предыдущих пунктов, в котором К4 обозначает Н или С1 и К7 обозначает Н.
  11. 11. Соединение по одному из предыдущих пунктов, в котором один из К5 и К6 выбран из группы, включающей:
    а) (С2-С4)алкенил, замещенный СООН, и Не!, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей:
    I) СООН;
    II) (С1-С3)алкил и
    III) -ЯН2, где Не! обозначает 5- или 6-членный моноциклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, Ν и 8; и другой из К5 и К6 выбран из Н, (С1-С3)алкила и (С1-С3)алкоксигруппы.
  12. 12. Соединение по п.11, в котором один из К5 и К6 выбран из группы, включающей:
    a) (С2-С4)алкенил, замещенный СООН; и
    b) Не!, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей:
    I) СООН;
    II) (С1-С3)алкил и
    III) -ЯН2, где Не! выбран из формул и другой из К5 и К6 выбран из группы, включающей Н, метил, метоксигруппу и этоксигруппу.
  13. 13. Соединение по п.12, в котором один из К5 и К6 выбран из группы, включающей:
    a) -СН=СН-СООН и
    b) Не!, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей:
    1) СООН;
    и) метил или этил и
    111) -ЯН2, где Не! выбран из формул и другой из К5 и К6 выбран из группы, включающей Н, метил, метоксигруппу и этоксигруппу.
  14. 14. Соединение по одному из предыдущих пунктов, в котором К8 представляет (С3-С5)алкил.
  15. 15. Соединение по п.14, в котором К8 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, 1метилэтил, 2-метилпропил и 3-метилбутил.
    - 84 013207
  16. 16. Соединение по одному из предыдущих пунктов, в котором К9 и К10, каждый независимо, выбраны из группы, включающей (С1-С3)алкил, или К9 и К10 совместно с атомом С, к которому они присоединены, связаны так, что образуют (С3-С6)циклоалкил, (С5-С6)циклоалкенил; где указанные циклоалкил или циклоалкенил, каждый необязательно, замещены (С1-С4)алкилом.
  17. 17. Соединение по п.16, в котором группа выбрана из группы, включающей
  18. 18. Соединение по п.1 формулы (I), в которой один из А или В обозначает N а другой В или А обозначает С, где — между двумя атомами С обозначает двойную связь и — между атомом С и атомом N обозначает ординарную связь; и
    К1 обозначает Н или (С1-С6)алкил;
    К2 обозначает арил или Ней указанные арил и Не! необязательно замещены К21;
    где К21 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил и (С1-С6)алкоксигруппу;
    К3 обозначает (С5-С6)циклоалкил, необязательно замещенный 1-4 атомами галогена;
    К4 и К7, каждый независимо, представляют собой Н;
    один из К5 и К6 выбран из группы, включающей Не! и (С2-С6)алкенил, где Не! и (С2-С6)алкенил необязательно замещены К50;
    в которой К50 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей (С1-С6)алкил, -СООН и -НН2;
    а другой из К5 и К6 выбран из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил и (С1-С6)алкоксигруппу;
    К8 обозначает (С1-С6)алкил;
    К9 и К10, каждый независимо, выбраны из группы, включающей (С1-С6)алкил; или
    К9 и К10 совместно с атомом С, к которому они присоединены, связаны так, что образуют (С3С7)циклоалкил или (С5-С7)циклоалкенил;
    где указанные циклоалкил или циклоалкенил, каждый, необязательно, замещены (С1-С4)алкилом;
    где Не! определяется как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, N и 8, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бигетероцикл, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, если это возможно, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, N и 8, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим.
  19. 19. Соединение по п.1 формулы (I), в которой
    К1 выбран из группы, включающей Н, метил и этил;
    К2 выбран из группы, включающей фенил и 11е1, выбранный из группы формул где указанные фенил и Не! являются незамещенными или замещены К21, где К21 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксигруппу и NН2;
    К3 обозначает циклопентил или циклогексил, каждый из которых независимо замещен 1-4 атомами фтора;
    К4 обозначает Н или галоген и К7 обозначает Н;
    один из К5 и К6 выбран из группы, включающей:
    а) (С2-С4)алкенил, замещенный СООН; и
    й) Не!, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей:
    1) СООН;
    ίί) (С1-С3)алкил и
    - 85 013207 ΐΐΐ) мн2, где Не! обозначает 5- или 6-членный моноциклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, Ν и 8; и другой из К5 и К6 выбран из группы, включающей Н, (С1-С3)алкил и (С1-С3)алкоксигруппу;
    К8 представляет собой (С1-С5)алкил и
    К9 и К10, каждый независимо, выбраны из группы, включающей (С1-С3)алкил, или
    К9 и К10 совместно с атомом С, к которому они присоединены, связаны так, что образуют (С3С6)циклоалкил или (С5-С6)циклоалкенил; где указанные циклоалкил или циклоалкенил необязательно замещены (С1-С4)алкилом.
  20. 20. Соединение по п.1 формулы (I), в которой
    К1 выбран из группы, включающей Н, метил и этил;
    К2 выбран из группы, включающей фенил и Не!, выбранный из группы формул где указанные фенил и Не! являются незамещенными или замещены К21, где К21 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, метокси-, этокси-, пропокси-, 1-метилэтоксигруппу и ИН2;
    К3 обозначает циклопентил или циклогексил, каждый из которых независимо замещен одним или двумя атомами фтора;
    К4 обозначает Н или галоген и К7 обозначает Н;
    один из К5 и К6 выбран из группы, включающей:
    a) (С2-С4)алкенил, замещенный СООН; и
    b) Не!, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей:
    ΐ) СООН;
    ίί) (С1-С3)алкил и ΐΐΐ) -ЯН2, где Не! выбран из формул и другой из К5 и К6 выбран из группы, включающей Н, метил, метоксигруппу и этоксигруппу;
    К8 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 3метилбутил; и группа выбрана из группы, включающей
  21. 21. Соединение по п.1 формулы (I), в которой К1 выбран из группы, включающей Н, метил и этил; К2 выбран из группы, включающей фенил и Не!, выбранный из группы формул
    - 86 013207 где указанные фенил и Не! являются незамещенными или замещены В21, где В21 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, метокси-, этокси-, пропокси-, 1-метилэтоксигруппу и ЛН2;
    В3 обозначает циклопентил или циклогексил, каждый из которых независимо замещен одним или двумя атомами фтора;
    В4 обозначает Н или С1 и В7 обозначает Н;
    один из В5 и В6 выбран из группы, включающей:
    a) -СН=СН-СООН и
    b) Не!, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей:
    ΐ) СООН;
    ΐΐ) метил или этил и
    111) -ЛН2, где Не! выбран из формул и другой из В5 и В6 выбран из группы, включающей Н, метил, метоксигруппу и этоксигруппу; В8 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, 1-метилэтил, 2-метилпропил,
EA200601457A 2004-02-20 2005-02-18 Ингибиторы вирусной полимеразы EA013207B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54621304P 2004-02-20 2004-02-20
PCT/CA2005/000208 WO2005080388A1 (en) 2004-02-20 2005-02-18 Viral polymerase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601457A1 EA200601457A1 (ru) 2007-06-29
EA013207B1 true EA013207B1 (ru) 2010-04-30

Family

ID=34886250

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601457A EA013207B1 (ru) 2004-02-20 2005-02-18 Ингибиторы вирусной полимеразы
EA200901463A EA200901463A1 (ru) 2004-02-20 2005-02-18 Ингибиторы вирусной полимеразы
EA201301284A EA201301284A1 (ru) 2004-02-20 2005-02-18 Способ получения соединений, являющихся ингибиторами вирусной полимеразы и способ получения фармацевтических композиций, а также промежуточные соединения

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200901463A EA200901463A1 (ru) 2004-02-20 2005-02-18 Ингибиторы вирусной полимеразы
EA201301284A EA201301284A1 (ru) 2004-02-20 2005-02-18 Способ получения соединений, являющихся ингибиторами вирусной полимеразы и способ получения фармацевтических композиций, а также промежуточные соединения

Country Status (30)

Country Link
US (3) US7582770B2 (ru)
EP (2) EP1718608B1 (ru)
JP (4) JP4648333B2 (ru)
KR (2) KR101320907B1 (ru)
CN (6) CN103333162A (ru)
AR (2) AR047706A1 (ru)
AU (1) AU2005215829C1 (ru)
BR (1) BRPI0507861A (ru)
CA (1) CA2553879C (ru)
DK (1) DK1718608T3 (ru)
EA (3) EA013207B1 (ru)
EC (1) ECSP066780A (ru)
ES (1) ES2431314T3 (ru)
HR (1) HRP20130971T1 (ru)
IL (2) IL177537A (ru)
IN (1) IN2012DN04853A (ru)
MY (1) MY144718A (ru)
NO (1) NO20064004L (ru)
NZ (1) NZ549079A (ru)
PE (1) PE20051141A1 (ru)
PL (1) PL1718608T3 (ru)
PT (1) PT1718608E (ru)
RS (1) RS52931B (ru)
SG (2) SG184700A1 (ru)
SI (1) SI1718608T1 (ru)
TW (2) TWI368508B (ru)
UA (2) UA94602C2 (ru)
UY (1) UY28758A1 (ru)
WO (1) WO2005080388A1 (ru)
ZA (1) ZA200605151B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA033332B1 (ru) * 2010-10-13 2019-09-30 ЭббВи Айэленд Анлимитед Компани Способ получения метил {(2s,3r)-1-[(2s)-2-{5-[(2r,5r)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил}-5-(6-фтор-2-{(2s)-1-[n-(метоксикарбонил)-о-метил-l-треонил]пирролидин-2-ил}-1н-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил} карбамата

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2409985A3 (en) 1996-10-18 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors de serine proteases, especially of the NS3 protease of the hepatitis C virus
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US20050075279A1 (en) * 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
UY28500A1 (es) 2003-09-05 2005-04-29 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc.
EP1718608B1 (en) * 2004-02-20 2013-07-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Viral polymerase inhibitors
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
KR20070083484A (ko) 2004-07-14 2007-08-24 피티씨 테라퓨틱스, 인크. Ｃ형 간염 치료 방법
EP1781289A1 (en) 2004-07-22 2007-05-09 PTC Therapeutics, Inc. Thienopyridines for treating hepatitis c
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
MY141025A (en) 2004-10-29 2010-02-25 Vertex Pharma Dose forms
EP2530082A1 (en) * 2005-02-11 2012-12-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for preparing 2, 3-disubstituted indoles
WO2007019674A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7816348B2 (en) 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CN101489557B (zh) 2006-02-27 2013-12-18 弗特克斯药品有限公司 包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物
EP2194039A1 (en) 2006-03-16 2010-06-09 Vertex Pharmceuticals Incorporated Process for preparing optically enriched compounds
GB0608928D0 (en) 2006-05-08 2006-06-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
MX2009000882A (es) 2006-08-17 2009-02-04 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de la polimerasa virica.
US7999001B2 (en) * 2007-01-15 2011-08-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Antiviral compounds and methods of using thereof
EP2463285A1 (en) 2007-02-27 2012-06-13 Vertex Pharmaceuticals Inc. Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
MX2009009176A (es) 2007-02-27 2009-09-28 Vertex Pharma Inhibidores de serina-proteasas.
AU2008248116A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapy for the treatment of HCV infection
EP2178886A1 (en) 2007-07-17 2010-04-28 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis c infections
JP2010535156A (ja) 2007-08-03 2010-11-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルスポリメラーゼ阻害剤
CA2704284A1 (en) 2007-08-30 2009-03-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
CN101977621A (zh) 2007-12-05 2011-02-16 益安药业 氟化三肽hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂
EP2234977A4 (en) 2007-12-19 2011-04-13 Boehringer Ingelheim Int VIRAL POLYMERASE INHIBITORS
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
BRPI0917013A2 (pt) 2008-08-11 2016-02-16 Glaxosmithkline Llc métodos para tratar doenças alérgicas e outras condições inflamatórias, e para tratar ou prevenir doença, composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
BRPI0917458A2 (pt) 2008-08-11 2015-12-01 Glaxosmithkline Llc composto, método de tratamento de doenças e condições, composição farmacêutica, método para tratar ou prevenir doença, e, uso de um composto
UA103195C2 (ru) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Производные пурина для применения в лечении аллергий, воспалительных и инфекционных заболеваний
BRPI0918653A2 (pt) * 2008-09-17 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Int combinação de inibidor de ns3 protese de hcv com interferon e ribavirina.
JP2012051803A (ja) * 2008-12-25 2012-03-15 Kyorin Pharmaceutical Co Ltd 環状アミノ安息香酸エステル誘導体の製造方法
AU2010203656A1 (en) 2009-01-07 2011-07-21 Scynexis, Inc. Cyclosporine derivative for use in the treatment of HCV and HIV infection
WO2010093843A2 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv combination therapies
EP2414344A1 (en) 2009-03-31 2012-02-08 ArQule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
CN102458444A (zh) 2009-05-13 2012-05-16 英安塔制药有限公司 用作丙型肝炎病毒抑制剂的大环化合物
DK2455376T3 (en) * 2009-06-11 2015-03-02 Abbvie Bahamas Ltd Heterocyclic compounds as inhibitors of hepatitis C virus (HCV)
WO2010149359A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Lonza Ltd Process and intermediates for the preparation of benzimidazolecarboxylic acids
IN2012DN00999A (ru) * 2009-07-16 2015-04-10 Vertex Pharma
JP2013508425A (ja) 2009-10-30 2013-03-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｉ２０１３３５、インターフェロンアルファおよびリバビリンを含むｈｃｖの併用療法のための投薬処置計画
AU2011210795A1 (en) 2010-01-29 2012-08-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapies for treating Hepatitis C virus infection
JP2013519644A (ja) 2010-02-10 2013-05-30 グラクソスミスクライン エルエルシー プリン誘導体およびそれらの薬学的使用
CN102753553B (zh) 2010-02-10 2016-03-30 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 6-氨基-2-{[(1s)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮马来酸盐
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
TW201208704A (en) 2010-07-14 2012-03-01 Vertex Pharma Palatable pharmaceutical composition
BR112013006693B1 (pt) 2010-09-21 2022-07-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc Compostos inibidores da serino protease hcv derivada de prolina macrocíclica
AP2013006733A0 (en) 2010-09-30 2013-02-28 Boehringer Ingelheim Int Solid state forms of a potent HCV inhibitor
BR112013007423A2 (pt) * 2010-09-30 2016-07-12 Boehringer Ingelheim Int terapia combinada no que diz respeito ao tratamento da infecção por hcv
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
WO2013116339A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated High potency formulations of vx-950
WO2013147750A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
WO2013147749A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations
US20130261134A1 (en) * 2012-03-30 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Mesylate salt forms of a potent hcv inhibitor
WO2014138374A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
CN103408430B (zh) * 2013-08-30 2014-09-17 南京理工大学 一种2-甲基-4-硝基苯甲酸的合成方法
EP3107915B1 (en) 2014-02-20 2017-11-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives as inducers of human interferon
CN104130143B (zh) * 2014-08-06 2017-02-15 江苏鼎龙科技有限公司 3‑甲氨基‑4‑硝基苯氧乙醇的制备方法
MX2017006302A (es) 2014-11-13 2018-02-16 Glaxosmithkline Biologicals Sa Derivados de adenina que son utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas u otras afecciones inflamatorias.
TWI704154B (zh) 2015-12-03 2020-09-11 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 新穎化合物
BR122018070838A8 (pt) 2016-04-07 2022-07-19 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compostos de amidas heterocíclicas moduladoras de sting, composição contendo ditos compostos e uso dos mesmos para tratar doença mediada por sting
AU2017247806B2 (en) 2016-04-07 2019-11-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
CN105884627A (zh) * 2016-04-22 2016-08-24 成都东电艾尔科技有限公司 一种氧烯洛尔药物中间体邻氨基苯酚的合成方法
EP3241830A1 (de) 2016-05-04 2017-11-08 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
MA45918A (fr) 2016-08-15 2019-06-19 Bayer Ag Dérivés hétérocycliques bicycliques condensés utilisés comme pesticides
JOP20190024A1 (ar) * 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
WO2019069269A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited INTERFERON GENE STIMULATOR MODULATORS USEFUL IN THE TREATMENT OF HIV
EP3692034A1 (en) 2017-10-05 2020-08-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting)
CN111741958A (zh) 2018-02-21 2020-10-02 拜耳公司 作为害虫防治剂的稠合双环杂环衍生物
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
JP2022533194A (ja) 2019-05-16 2022-07-21 スティングセラ インコーポレイテッド ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン酢酸誘導体および使用方法
CN114302875A (zh) 2019-05-16 2022-04-08 斯汀塞拉股份有限公司 氧代吖啶基乙酸衍生物及使用方法
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
US20230357125A1 (en) * 2022-05-06 2023-11-09 AMPAC Fine Chemicals Process for Catalytic Reduction of Nitro Compounds to Amines
CN115304584B (zh) * 2022-07-25 2023-05-26 云南大学 3-硫甲基-(5’-芳基-1h-吡唑)-吲哚类化合物及其制备方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2363274A1 (en) * 1999-12-27 2001-07-05 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs for hepatitis c
CA2449180A1 (en) * 2001-07-25 2003-02-06 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
WO2004065367A1 (en) * 2003-01-22 2004-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2004087714A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-14 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Indole acetamides as inhibitors of the hepatitis c virus ns5b polymerase

Family Cites Families (204)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1094903A (en) 1964-03-26 1967-12-13 Smith Kline French Lab Improvements in or relating to nitrofuran derivatives
FR1604809A (en) 1965-11-26 1972-04-17 Thiazolyl benzimidazoles - animal feed additives
GB1186504A (en) 1966-10-15 1970-04-02 Fisons Pest Control Ltd Substituted Heterocyclic Compounds
NL6917115A (ru) 1968-11-22 1970-05-26
US3565912A (en) 1969-01-27 1971-02-23 Upjohn Co 5-lower-alkanoyl-2,3-bis(p-methoxyphenyl)indoles
DE2346316C2 (de) 1973-09-14 1985-02-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von 2-Furylbenzimidazolen
GB1521471A (en) 1974-06-05 1978-08-16 Randall & Son Ltd J Token-deposit locks
FR2291749A1 (fr) 1974-11-20 1976-06-18 Delalande Sa Nouveaux benzimidazoles acetiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4003908A (en) 1976-03-11 1977-01-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of imidazo(4,5-b)pyridines
CH632628B (de) 1976-07-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von benzofuranyl-benzimidazolen und deren verwendung als optische aufheller.
DE2641060A1 (de) 1976-09-11 1978-03-16 Hoechst Ag Beta-lactamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4264325A (en) 1977-02-22 1981-04-28 Ciba-Geigy Corporation Phenyl-benzimidazolyl-furanes for optical brightening of organic materials
DE2720111A1 (de) 1977-05-05 1978-11-16 Agfa Gevaert Ag Korrosionsschutzmittel fuer zweibad-stabilisatorbaeder
EP0010063B1 (de) 1978-10-04 1982-12-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Furanyl-benzazolen
ZA795239B (en) 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
DE2852531A1 (de) 1978-12-05 1980-06-19 Bayer Ag Benzofuranyl-benzimidazole
DE2853765A1 (de) 1978-12-13 1980-06-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuranen
DE2904829A1 (de) 1979-02-08 1980-08-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuran
US4384121A (en) 1979-11-01 1983-05-17 Ciba-Geigy Corporation Cationic fluorescent whitening agents
GR75101B (ru) 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer
GB8707798D0 (en) 1987-04-01 1987-05-07 Ici Plc Recovery of metals
ZA825413B (en) 1981-08-26 1983-06-29 Pfizer Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them
GB2118552A (en) 1982-04-15 1983-11-02 Pfizer Ltd Thromboxane synthetase inhibitors
JPS60149502A (ja) 1984-01-12 1985-08-07 Kuraray Co Ltd インド−ル系農園芸用殺菌剤
LU85544A1 (fr) 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
DE3522230A1 (de) 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB8609175D0 (en) 1986-04-15 1986-05-21 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
GB8707051D0 (en) 1986-04-15 1987-04-29 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
US4859684A (en) 1986-09-15 1989-08-22 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-imidazol-1-ylmethyl) substituted benzimidazole derivatives and use thereof in treating androgen dependent disorders
CA1322005C (en) 1987-11-25 1993-09-07 Robert N. Young Benzoheterazoles
JP2700475B2 (ja) 1988-07-30 1998-01-21 コニカ株式会社 非線形光学材料および非線形光学素子
JPH03157646A (ja) 1989-11-15 1991-07-05 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
JPH03219232A (ja) 1990-01-24 1991-09-26 Konica Corp 分光増感されたハロゲン化銀写真感光材料
US5294631A (en) 1990-04-13 1994-03-15 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzimidazoles useful as angiotension II receptor antagonists
JP2909645B2 (ja) 1990-05-28 1999-06-23 コニカ株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5110494A (en) 1990-08-24 1992-05-05 Man-Gill Chemical Company Alkaline cleaner and process for reducing stain on aluminum surfaces
WO1992010097A1 (en) 1990-12-14 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Angiotensin ii receptor blocking compositions
US5527819A (en) 1991-09-06 1996-06-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9121463D0 (en) 1991-10-10 1991-11-27 Smithkline Beecham Corp Medicament
GB9122590D0 (en) 1991-10-24 1991-12-04 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
JPH05165163A (ja) 1991-12-11 1993-06-29 Konica Corp 色素画像形成方法
JP3013124B2 (ja) 1991-12-26 2000-02-28 コニカ株式会社 カラー画像形成方法
US5216003A (en) 1992-01-02 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Diacid-containing benzimidazole compounds for treatment of neurotoxic injury
US5314796A (en) 1992-04-02 1994-05-24 Konica Corporation Silver halide color photographic light sensitive material
US5387600A (en) 1992-07-30 1995-02-07 Fuji Photo Film Co., Ltd. Treating arteriosclerosis using benzimidazole compositions
DE4237617A1 (de) 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Verwendung von substituierten Benzimidazolen
DE4237557A1 (de) 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Substituierte Benzimidazole
EP0672031B1 (en) 1992-12-02 2003-03-12 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective pde iv inhibitors
EP0615159B1 (en) 1993-03-04 2004-09-22 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide photographic material
DE4309969A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Substituierte heteroanellierte Imidazole
US6169107B1 (en) 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
JP3156444B2 (ja) 1993-06-02 2001-04-16 松下電器産業株式会社 短波長レーザ光源およびその製造方法
DE4330959A1 (de) 1993-09-09 1995-03-16 Schering Ag Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE59509233D1 (de) 1994-02-24 2001-06-13 Haarmann & Reimer Gmbh Kosmetische und dermatologische zubereitungen, enthaltend phenylen-1,4-bisbenzimidiazolesulfonsäuren
CA2124169A1 (en) 1994-05-24 1995-11-25 Richard Mcculloch Keenan Chemical compounds
WO1995032949A1 (en) 1994-05-27 1995-12-07 James Black Foundation Limited Gastrin and cck antagonists
KR100388747B1 (ko) 1994-11-29 2004-03-30 다이닛본 세이야꾸 가부시끼가이샤 인돌유도체
EP0717143A1 (de) 1994-12-16 1996-06-19 Lignozym GmbH Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
DE19507913C2 (de) 1995-03-07 1998-04-16 Agfa Gevaert Ag Farbfotografisches Silberhalogenidmaterial
US6069156A (en) 1995-04-10 2000-05-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives as cGMP-PDE inhibitors
US6444694B1 (en) 1995-06-06 2002-09-03 Wyeth Styryl benzimidazole derivatives
JP3544245B2 (ja) 1995-06-09 2004-07-21 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法
WO1997006141A1 (fr) 1995-08-04 1997-02-20 Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha Derives des esters de l'acide indole-2-carboxylique, et bactericides destines a l'agriculture et a l'horticulture contenant ceux-ci comme ingredients actifs
US6063806A (en) 1995-10-05 2000-05-16 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Indolyl or indolinyl derivatives and medicinal use thereof as ACAT or lipid peroxidation inhibitors
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
JPH09124632A (ja) 1995-10-31 1997-05-13 Sankyo Co Ltd ベンゾヘテロ環誘導体
CA2241186C (en) 1995-12-28 2006-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
GB9610811D0 (en) 1996-05-23 1996-07-31 Pharmacia Spa Combinatorial solid phase synthesis of a library of indole derivatives
AU3102697A (en) 1996-06-19 1998-01-07 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
GB9614347D0 (en) 1996-07-09 1996-09-04 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
JP3621706B2 (ja) 1996-08-28 2005-02-16 ファイザー・インク 置換された６，５―ヘテロ―二環式誘導体
US6184238B1 (en) 1996-12-26 2001-02-06 Nikken Chemicals Co., Ltd. N-hydroxyurea derivative and pharmaceutical composition containing the same
EP0968206B8 (en) 1997-02-19 2007-01-24 Berlex, Inc. N-heterocyclic derivatives as nos inhibitors
AU6229298A (en) 1997-02-20 1998-09-09 Shionogi & Co., Ltd. Indole dicarboxylic acid derivatives
IL134232A0 (en) 1997-08-11 2001-04-30 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis c inhibitor peptides
HUP0100100A3 (en) 1997-08-11 2001-12-28 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis c inhibitor peptide analogues, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US5932743A (en) 1997-08-21 1999-08-03 American Home Products Corporation Methods for the solid phase synthesis of substituted indole compounds
DE19753522A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
SE9704545D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704544D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
CN1219510C (zh) 1998-05-22 2005-09-21 阿文尼尔药品公司 作为免疫球蛋白e调节剂的苯并咪唑衍生物
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AU753691B2 (en) 1998-06-18 2002-10-24 Novartis Ag Benzazole compounds and their use
US7223879B2 (en) 1998-07-10 2007-05-29 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US6445525B1 (en) * 1998-07-16 2002-09-03 Seagate Technology Llc Disc drive performance by reducing areal data storage density
CA2338490A1 (en) 1998-07-27 2000-02-10 Sergio Altamura Diketoacid-derivatives as inhibitors of polymerases
US6228868B1 (en) 1998-07-27 2001-05-08 Abbott Laboratories Oxazoline antiproliferative agents
GB9816654D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
BR9913157A (pt) 1998-08-21 2001-05-15 Viropharma Inc Processos para tratar ou previnir infecção causada por pelo menos um vìrus das flaviviridae e doenças associadas com a referida infecção e infecção causada por pelo menos um vìrus do gênero hepacivìrus da flaviviridade e doenças associadas com a referida infecção, composição farmacêutica para tratar ou previnir infecções virais, e, composto
US6440985B1 (en) 1998-09-04 2002-08-27 Viropharma Incorporated Methods for treating viral infections
AU751457B2 (en) 1998-09-25 2002-08-15 Viropharma Incorporated Methods for treating or preventing viral infections and associated diseases
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
PT1129091E (pt) 1998-11-12 2003-02-28 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas de receptor de crf e metodos relacionados
US6358992B1 (en) 1998-11-25 2002-03-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
EP1142880A4 (en) 1998-12-24 2002-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES
CA2368630A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Ruth R. Wexler Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6478874B1 (en) 1999-08-06 2002-11-12 Engelhard Corporation System for catalytic coating of a substrate
DE19951360A1 (de) 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
JP2001122855A (ja) 1999-10-27 2001-05-08 Japan Tobacco Inc インドール化合物及びその医薬用途
ES2196926T3 (es) 1999-10-28 2003-12-16 Eoc Surfactants Nv Procedimiento para la preparacion de disolucion concentrada fluida de betaina.
AU1262001A (en) 1999-11-04 2001-05-14 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
US6455525B1 (en) 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
CA2395593C (en) 1999-12-24 2011-08-02 Aventis Pharma Limited Azaindoles
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
GB0003397D0 (en) 2000-02-14 2000-04-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2400274A1 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues
AU2001253206A1 (en) 2000-04-05 2001-10-23 Tularik, Inc. Ns5b hcv polymerase inhibitors
WO2001085720A1 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
WO2001085172A1 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
KR100372218B1 (ko) 2000-06-29 2003-02-14 바이오인포메틱스 주식회사 유기산을 생산하는 균주 및 이를 이용한 유기산의 생산방법
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
US6809101B2 (en) 2000-09-01 2004-10-26 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having anti-hepatitis C virus effect
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
HUP0500456A3 (en) 2000-11-20 2012-05-02 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c tripeptide inhibitors, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
EP1346724A4 (en) 2000-12-26 2004-11-17 Mitsubishi Pharma Corp REMEDIES FOR HEPATITIS C
AU2002243791B2 (en) 2001-01-22 2006-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0102109D0 (en) 2001-01-26 2001-03-14 Syngenta Ltd Chemical process
WO2002069903A2 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
NZ528644A (en) 2001-03-08 2005-05-27 Boehringer Ingelheim Ca Ltd A method for identifying a potential inhibitor of the binding between a HCV NS5B RNA-dependent RNA polymerase and an appropriate primer-template
KR100798579B1 (ko) 2001-03-31 2008-01-28 동화약품공업주식회사 신규의 메톡시-1,3,5-트리아진 유도체 및 그를 포함하는약학적 조성물
EP1256628A3 (en) 2001-05-10 2003-03-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus (hcv) ns5b rna polymerase and mutants thereof
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
AR036081A1 (es) 2001-06-07 2004-08-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 1,2-dihidroquinolina, su uso para preparar una composicion farmaceutica, metodos para prepararlo y compuestos del acido 2-aminobenzoico n-alquilado de utilidad como intermediarios en dichos metodos
AU2002344854B2 (en) 2001-06-11 2008-11-06 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection
JP2005500287A (ja) 2001-06-11 2005-01-06 シャイアー バイオケム インコーポレイテッド Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ感染の処置または予防のための化合物および方法
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
WO2003000713A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Glaxo Group Limited Nucleoside compounds in hcv
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
KR100713137B1 (ko) 2001-06-28 2007-05-02 동화약품공업주식회사 신규의 2,4-디플루오로벤즈아미드 유도체
CA2448737C (en) 2001-07-20 2010-06-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US7294457B2 (en) 2001-08-07 2007-11-13 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Direct binding assay for identifying inhibitors of HCV polymerase
WO2003018555A1 (en) 2001-08-22 2003-03-06 Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of indole derivatives
WO2003020222A2 (en) 2001-09-04 2003-03-13 Merck & Co., Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES FOR INHIBITING RNA-DEPENDENT RNA VIRAL POLYMERASE
AU2002337765A1 (en) 2001-09-26 2003-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful for treating hepatitus c virus
AU2002330154A1 (en) 2001-09-28 2003-04-07 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
JP2005536440A (ja) 2001-09-28 2005-12-02 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物
AU2002359320A1 (en) 2001-10-29 2003-05-12 Smithkline Beecham Corporation Novel anit-infectives
WO2003059356A2 (en) 2001-10-30 2003-07-24 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
EP1440070A1 (en) 2001-11-02 2004-07-28 Glaxo Group Limited 4-(5-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as hcv inhibitors
MY151199A (en) 2001-11-02 2014-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Substituted diphenyl heterocycles useful for treating hcv infection
JP2005511572A (ja) 2001-11-02 2005-04-28 グラクソ　グループ　リミテッド Ｈｃｖ阻害剤としてのアシルジヒドロピロール誘導体
EP1440069B1 (en) 2001-11-02 2007-08-15 Glaxo Group Limited 4-(6-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as hcv inhibitors
WO2003042265A1 (fr) 2001-11-13 2003-05-22 Toray Industries, Inc. Polymere et lentilles ophthalmologiques realisees a l'aide de ce polymere
EA200400690A1 (ru) 2001-11-14 2005-06-30 Байокрист Фармасьютикалз, Инк. Нуклеозиды, их препараты и их применение в качестве ингибиторов вирусных рнк-полимераз
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
DE60221627D1 (de) 2001-12-21 2007-09-20 Virochem Pharma Inc Thiazolderivate und ihre Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen durch Flaviviren
US20070032448A1 (en) 2002-01-17 2007-02-08 Zhi Hong Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
WO2003061385A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. Tricyclic nucleoside library compounds, synthesis, and use as antiviral agents
GB0201179D0 (en) 2002-01-18 2002-03-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2480583C (en) 2002-04-01 2008-07-15 Pfizer Inc. Pyranon and pyrandion inhibitors of hepatitis c virus rna-dependent rna polymerase
KR100516434B1 (ko) 2002-04-04 2005-09-22 (주) 비엔씨바이오팜 6-(4-치환된-아닐리노)피리미딘 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
WO2003090674A2 (en) 2002-04-23 2003-11-06 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing viral infections and associated diseases
CA2484921A1 (en) 2002-05-06 2003-11-13 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
DOP2003000641A (es) 2002-05-10 2003-11-15 Pfizer Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan
GB0211418D0 (en) 2002-05-17 2002-06-26 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1505945B1 (en) 2002-05-20 2008-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
JP4312711B2 (ja) 2002-05-20 2009-08-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ヘテロ環式スルホンアミドｃ型肝炎ウイルス阻害剤
AU2003299519A1 (en) 2002-05-20 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
TW200400963A (en) 2002-05-21 2004-01-16 Wyeth Corp R-enantiomers of pyranoindole derivatives and the use thereof for the treatment of hepatitis C virus infection or disease
TW200400818A (en) 2002-05-21 2004-01-16 Wyeth Corp Method for the use of pyranoindole derivatives to treat infection with hepatitis C virus
AU2003248566A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
MXPA04012245A (es) 2002-06-04 2005-09-30 Neogenesis Pharmaceuticals Inc Compuestos de pirazolo[1,5a]pirimidina como agentes antivirales.
JP2005533777A (ja) 2002-06-17 2005-11-10 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ抗ウイルス剤としての炭素環ヌクレオシドアナログ
JP2005535614A (ja) 2002-06-25 2005-11-24 コズメシューティック ソリューションズ プロプライエタリー リミテッド 局所用美容組成物
AU2003269892A1 (en) 2002-06-27 2004-01-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
DE14169110T1 (de) 2002-06-28 2022-05-12 Centre National De La Recherche Scientifique -Cnrs- Modifizierte 2'- und 3'-Nukleosid-Prodrugs zur Behandlung von Flaviridae-Infektionen
CA2489552A1 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
AU2003263412A1 (en) 2002-06-28 2004-01-19 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) 1'-, 2'- and 3'- modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections
BR0305258A (pt) 2002-07-01 2004-10-05 Upjohn Co Inibidores de polimerase de ns5b de hcv
WO2004002977A1 (en) 2002-07-01 2004-01-08 Pharmacia & Upjohn Company Llc Inhibitors of hcv ns5b polymerase
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
EP1556399A4 (en) 2002-07-16 2007-09-26 Merck & Co Inc NUCLEOSIDE DERIVATIVES AS RNA-DEPENDENT VIRAL RNA POLYMERASE INHIBITORS
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CA2515216A1 (en) 2003-02-07 2004-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
JP4682140B2 (ja) 2003-03-05 2011-05-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類縁体
CA2516016C (en) 2003-03-05 2012-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
JP4733023B2 (ja) 2003-04-16 2011-07-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルスの大環状イソキノリンペプチド阻害剤
EP1615613B1 (en) 2003-04-18 2009-11-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
KR101163683B1 (ko) 2003-05-12 2012-07-10 아피맥스, 인크. 에리스로포이에틴 수용체에 결합하는 신규의 펩티드
AU2004240704B9 (en) 2003-05-21 2009-10-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor compounds
EP1493440A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-05 Rinoru Oil Mills Co., Ltd. Prophylactic agent of hypertension containing a conjugated fatty acid as an effective ingredient and the use thereof
BRPI0413234A (pt) 2003-08-01 2006-10-03 Genelabs Tech Inc derivados de imidazola bicìclica contra flaviviridae
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
EP1718608B1 (en) * 2004-02-20 2013-07-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Viral polymerase inhibitors
CA2552980A1 (en) 2004-03-08 2005-10-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for cross coupling indoles
JP4879160B2 (ja) 2004-03-16 2012-02-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ２−ブロモ又はクロロアニリンのパラジウム触媒インドール化
UY29017A1 (es) 2004-07-16 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de polimerasa viral
EP2530082A1 (en) 2005-02-11 2012-12-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for preparing 2, 3-disubstituted indoles

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2363274A1 (en) * 1999-12-27 2001-07-05 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs for hepatitis c
CA2449180A1 (en) * 2001-07-25 2003-02-06 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
WO2004065367A1 (en) * 2003-01-22 2004-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2004087714A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-14 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Indole acetamides as inhibitors of the hepatitis c virus ns5b polymerase

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA033332B1 (ru) * 2010-10-13 2019-09-30 ЭббВи Айэленд Анлимитед Компани Способ получения метил {(2s,3r)-1-[(2s)-2-{5-[(2r,5r)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил}-5-(6-фтор-2-{(2s)-1-[n-(метоксикарбонил)-о-метил-l-треонил]пирролидин-2-ил}-1н-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил} карбамата

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010195818A (ja) 2010-09-09
KR101320907B1 (ko) 2013-10-22
ZA200605151B (en) 2008-04-30
CN103319464A (zh) 2013-09-25
IL177537A (en) 2013-04-30
WO2005080388A1 (en) 2005-09-01
CA2553879C (en) 2011-02-22
US8030309B2 (en) 2011-10-04
EA200901463A1 (ru) 2010-08-30
AU2005215829A1 (en) 2005-09-01
DK1718608T3 (da) 2013-10-14
NZ549079A (en) 2010-08-27
KR20120091276A (ko) 2012-08-17
JP2007523094A (ja) 2007-08-16
TW201138770A (en) 2011-11-16
EA200601457A1 (ru) 2007-06-29
EP2626354A1 (en) 2013-08-14
SG184700A1 (en) 2012-10-30
CN103304541A (zh) 2013-09-18
PE20051141A1 (es) 2006-01-30
TWI368507B (en) 2012-07-21
JP5394978B2 (ja) 2014-01-22
PL1718608T3 (pl) 2013-11-29
RS52931B (en) 2014-02-28
US7879851B2 (en) 2011-02-01
NO20064004L (no) 2006-09-06
CN1922174A (zh) 2007-02-28
TWI368508B (en) 2012-07-21
CA2553879A1 (en) 2005-09-01
EP1718608A1 (en) 2006-11-08
JP2013237708A (ja) 2013-11-28
CN103333162A (zh) 2013-10-02
US20090170859A1 (en) 2009-07-02
US20050222236A1 (en) 2005-10-06
KR20070005635A (ko) 2007-01-10
EP1718608A4 (en) 2009-10-28
US7582770B2 (en) 2009-09-01
UA86962C2 (en) 2009-06-10
SG150511A1 (en) 2009-03-30
IL177537A0 (en) 2006-12-10
US20110015203A1 (en) 2011-01-20
EP1718608B1 (en) 2013-07-17
AU2005215829B2 (en) 2012-02-09
PT1718608E (pt) 2013-08-01
AR093144A2 (es) 2015-05-20
TW200539878A (en) 2005-12-16
UY28758A1 (es) 2005-09-30
MY144718A (en) 2011-10-31
IN2012DN04853A (ru) 2015-09-25
JP4648333B2 (ja) 2011-03-09
CN102911161A (zh) 2013-02-06
AU2005215829C1 (en) 2012-08-30
AR047706A1 (es) 2006-02-08
EA201301284A1 (ru) 2014-03-31
ECSP066780A (es) 2006-12-20
IL219150A0 (en) 2012-06-28
SI1718608T1 (sl) 2013-11-29
HRP20130971T1 (hr) 2013-11-08
JP2010280740A (ja) 2010-12-16
UA94602C2 (en) 2011-05-25
CN101648944A (zh) 2010-02-17
ES2431314T3 (es) 2013-11-26
BRPI0507861A (pt) 2007-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013207B1 (ru) Ингибиторы вирусной полимеразы
US7241801B2 (en) Viral polymerase inhibitors
US9090661B2 (en) Inhibitors of hepatitis C virus replication
JP4914348B2 (ja) Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類似体
JP4914355B2 (ja) Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類似体
US11053243B2 (en) Inhibitors of hepatitis C virus replication
AU2012202711A1 (en) Viral polymerase inhibitors
MXPA06009292A (en) Viral polymerase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU