JP2017533925A - アレルギー性疾患又は他の炎症状態の治療に有用なアデニン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の態様は、NIH契約番号HHSN272200900036Cに基づく米国政府の援助により実施されたものであり、米国政府は、本発明において一定の権利を有しうる。
これは特許協力条約出願であり、2014年11月13日に出願された米国仮特許出願第62/079,027号の利益を主張する。
本発明は、化合物、それらの製造方法、それらを含有する組成物、並びにワクチンアジュバントとしての、及び様々な障害の治療における、それらの治療的使用に関する。
第一の態様では、式(I)
R1は、ブトキシ又はメチルブトキシであり、
R2は、構造
nは、5の値を有する整数であり;
Hetは、5個の炭素原子及び1個の窒素原子を含有する6員の飽和複素環であり、ここで、Hetは、複素環の4位の炭素において、-(CH2)n-部分に結合しており、
R3は、水素である)
を有する基である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
[式中、
R1は、(1S)-1-メチルブトキシであり、
R2は、構造
nは、5の値を有する整数であり;
Hetは、ピペリジンであり、ここで、Hetは、複素環の4位の炭素において、-(CH2)n-部分に結合しており、
R3は、水素である)
を有する基である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
の化合物を脱保護するステップ、及びその後、必要に応じて、1以上の次の任意のステップ:
(i) 必要な保護基を除去するステップ;
(ii) 生成された化合物の塩を製造するステップ;
を実施するステップを含む方法
が提供される。
(i) 必要な保護基を除去するステップ;
(ii) 生成された化合物の塩を製造するステップ;
を実施するステップを含む方法
が提供される。
の化合物を脱保護するステップ、及びその後、必要に応じて、1以上の次の任意のステップ:
(i) 必要な保護基を除去するステップ;
(ii) 生成された化合物の塩を製造するステップ;
を実施するステップによっても製造することができる。
本明細書に記載されるのは、C9位がピペリジニルアルキル部分で置換され、C2ブトキシ又はメチルブトキシを含有するオキソアデニン化合物の合成である。ヒトTLR7又はヒトTLR8によりトランスフェクトされたHEK293細胞、及びヒトPBMCにおけるin vitro評価によって、hTLR7/8選択性/効力及びサイトカイン誘導が、炭素リンカーの長さを変えることによって調節できることが示された。さらに、C2-ブトキシの最初の炭素上にメチル基を導入する(メチルブトキシを提供する)と、TLR7及びTLR8の活性の両方が影響を受けることが判明した。
DCM ジクロロメタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ELISA 酵素結合免疫吸着アッセイ(enzyme linked immunosorbent assay)
EtOAc 酢酸エチル
H 時間
HCl 塩酸
Et3N トリエチルアミン
L リットル
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析(法)
Mins 分
MS 質量分析(法)
NFkB 核内因子カッパB(nuclear factor kappa B)
NMR 核磁気共鳴
ssNMR 固体核磁気共鳴
PBMC 末梢血単核細胞
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PRR パターン認識受容体
RT 室温
Stripped 減圧下での溶媒の除去
TFA トリフルオロ酢酸
TLR トール様受容体
RT 室温
TLR7及びTLR8の活性化の場合、自然のウリジン及び/又はグアノシンに富むウイルスssRNAリガンドのいくつかの異なるクラスの低分子模倣体が同定されており、1H-イミダゾ[4,5-c]キノロン、及び8-ヒドロキシアデニンを含む。Heil, et al., Eur.J.Immunol. 2003, 33, 2987-2997、Hemmi, et al., Nat Immunol 2002, 3, 196-200、Lee, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2006, 103, 1828-1833、Gerster, et al., J.Med.Chem. 2005, 48, 3481-3491、Hirota, et al., J.Med.Chem. 2002, 45, 5419-5422を参照されたい。オキソアデニンの構造-活性関係の様々な評価がなされている。Isobe, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 2003, 11, 3641-3647、Kurimoto, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 2003, 11, 5501-5508、Kurimoto,et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 2004, 12, 1091-1099、Isobe,et al., J.Med.Chem. 2006, 49, 2088-2095、Jin, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006, 16, 4559-4563、Pryde, et al., R. Med.Chem.Commun. 2011, 2, 185-189、Kurimoto, et al., J.Med.Chem. 2010, 53, 2964-2972、Nakamura, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2013, 23, 669-672、Weterings, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009, 19, 2249-2251を参照されたい。
式Iの別のオキソアデニン(化合物3x)を調製した:
中間体化合物1、2、40、41、42、及び43(スキーム4及び図20を参照)は、WO2010/018134にさらに記載されており、これらの中間体と同じ番号が、WO2010/018134で使用されているものと同様に、本明細書で使用される。LCMSシステムA〜Dは、WO2010/018134に記載されているとおりである。
1H NMR (CDCl3): δ8.35 (1H, s), 5.77 (1H, dd), 4.20 (1H, m), 3.79 (1H, m), 2.20-1.65 (6H, m)。
1H NMR (CDCl3): 8.01 (1H, s), 5.98 (2H, 幅広 s), 5.70 (1H, dd), 4.16 (1H, m), 3.78 (1H, m), 2.15-1.60 (6H, mと重複)。
(C10H12ClN5O)+のMS計算値=254、256
MS実測値(エレクトロスプレー):(M)+=254、256(3:1)
1H NMR ((CD3)2SO): δ 8.43 (1H, s), 7.82 (2H, s), 5.55 (1H, dd), 4.00 (1H, m), 3.69 (1H, m), 2.21 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.56 (2H, m).
ナトリウムt-ブトキシド(48.5g、505mmol)を、(S)-2-ペンタノール(185ml)(例えば、ユーリッヒキラルソリューションズ(Julich Chiral Solutions)、ドイツより市販されている)に室温で少しずつ加え、均一になるまで撹拌した(反応は発熱であるので注意すること)。2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(32g、126mmol)を加え、反応混合物を70℃で72時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(500ml)と水(500ml)との間で分配した。
LCMS(システムB):tRET=2.21分;MH+306
ナトリウムt-ブトキシド(206g、2.144mol)を、2リットルの丸底フラスコ中の(S)-2-ペンタノール(720ml、6.58mol)(例えば、ユーリッヒキラルソリューションズ(Julich Chiral Solutions)、ドイツより市販されている)に加えた。全てのナトリウムt-ブトキシドが溶解するまで、混合物を50℃で撹拌した。次いで2-フルオロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(130g、548mmol)を5分かけて少しずつ加えた。
LCMS(システムD):tRET=2.65分;MH+306
LCMS(システムD):tRET=3.06分;MH+384/386
LCMS(システムD):tRET=3.08分;MH+336
LCMS(システムC):tRET=0.76分;MH+252
以下の方法を使用して、in vitro生物学的活性についてオキサデニン化合物を試験した。
化合物をDMSOに溶解した。DMSOを用いて連続2倍希釈液を調製し、0.25μlを384ウェルの透明Greinerポリプロピレンプレートに分注した。
健康なヒトドナーから最大200mlの血液サンプルを採取した。Leucosepチューブに入れた15ml Ficollのグラジエントに25ml量の全血を重層し、1000gで20分間遠心した。血漿/histopaque界面にあるバンドの細胞を慎重に取り出し、PBSで2回洗浄した(400gで5分間遠心して回収した)。最終ペレットを凍結用媒体(90%加熱不活化血清、10%DMSO)中に再懸濁して4×107個/ml(cells/ml)の細胞濃度とした。その後、再懸濁した細胞を、速度制御フリーザーを用いて凍結保存(冷凍)し、−140℃で最大4ヶ月間貯蔵した。
アッセイ直前に、凍結保存(冷凍)PBMCのバイアルを37℃の水浴で急速解凍した。細胞をトリパンブルーで1:10に希釈してカウントした。次にPBMCを増殖培地 [10%ウシ胎仔血清(invitrogen社)、ペニシリン+ストレプトアビジン(Gibco社カタログ番号25030-024、1:50)、L-グルタミン2mM、及び1000単位/ml組換えヒトIFN-ガンマ(γ)(Preprotech社カタログ番号300-02)を含有するRPMI 1640]で1×106個/mlの密度に希釈し、50μl/ウェルを、0.25μlのDMSO又は0.25μlのDMSO中の試験化合物を加えたウェル(ポリプロピレンプレート中)に分注した。化合物の最高最終濃度は(高活性化合物についてカーブフィット(曲線適合)を得るため)通常50μM又は5μMとした。プレートを5%CO2、37℃で24時間インキュベートした。
化合物の調製
化合物を、水中の2%グリセロール中に溶解し、10μMから開始して、5倍希釈で0.00013μMまで連続希釈する作業濃度にした。この化合物調製物を96ウェル平底プレートに10μlの容量で添加した。追加の10μlの培地をこれらのウェルに添加するか、又は共刺激が意図された場合には別の化合物調製物を添加した。
ヒトドナーからの血液サンプルをヘパリン化した60ccシリンジに回収して、50mlの円錐培養管中で20mlのアリコートに分けた。次いで、全血アリコートを15mlのPBSで希釈し、次いで15mlのHISTOPAQUE(商標)の下に挿入した(underlay)。サンプルを800gで30分間連続的に遠心し、バフィーコート界面を注意深く取り出した。回収した細胞を1500rpmで5分間遠心し、ペレットを10mlのPBSに再懸濁した。細胞をプールし、PBS中でさらに2回洗浄して、サンプルから全てのHISTOPAQUE(商標)を取り出した。最後の洗浄後、合わせた細胞を、20mlの完全培地(10%v/vの加熱不活化ウシ胎児血清(FBS)、100U/mlのペニシリンG、100μg/mlのストレプトマイシン、10mM L-グルタミンを補充したRPMI 1640)において培養し、Countess自動セルカウンター(Invitrogen, Life Technologies)を用いて計数し、最終濃度が2.8×106/mlになるように希釈した。この細胞懸濁液を、化合物調製物(上記参照)を含有する培養プレートに、180μlの容量で添加し、その結果、200μlの総ウェル容量になった。
24時間のインキュベーション(37℃、95%空気、5%CO2)後、上清を慎重に取り出し、マルチプレックスキット(FLUOROKINE(商標)、R&D Systems [bio-techne]製のマルチプレックスキット、Minneapolis、MN)及びヒトIFNαVERIKINE(商標)ELISAキット(Pestka Biomedical Laboratories, Inc.、Piscataway、NJ)を使用して、サイトカイン/ケモカイン誘導についてアッセイした。
アトピーのヒトドナーに由来する末梢血単核細胞(PBMC)をアレルゲン及び試験化合物と共培養することに基づくアッセイが開発された。5〜6日培養した後、細胞上清をさまざまなサイトカインについてアッセイした。
化合物をDMSOに溶解してから、増殖培地(100U/mlペニシリンG、100μg/mlストレプトマイシン、10mM L-グルタミンを補充したRPMI 1640培地)で連続希釈して、0.04%DMSOの存在下に4×所要濃度範囲を得た。各化合物は全ての濃度で3回反復してアッセイした。
イネ科牧草Timothy grassに対してアレルギーがあることが分かっているボランティアから採取した脱線維素ヒト血液を2500rpmで15分間遠心した。上層の血清を回収して、56℃で30分間加熱不活化した(HI(加熱不活化)自己血清)。下層の細胞を50mlのPBS (+Ca +Mg)中に再懸濁し、25mlの希釈血液を、50mlチューブに入れた20mlのLYMPHOPREP(商標)の上に重層して、室温、2500rpmで、20分間遠心した。血清/LYMPHOPREP(商標)界面のバンドを慎重に取り出した。回収した細胞をPBSで洗浄し、HI-自己血清を含む増殖培地中に4×106/mlで再懸濁した。10μg/mlのTimothy grass抗原(Alk Abello社、Denmark)及び適切な濃度の試験化合物の存在下(全量200μl)の平底96ウェルプレートに、PBMCを0.4×106個/mlで播種した。
プレートを37℃、5%CO2で最大6日間インキュベートした。各ウェルから細胞培地を回収し、分析に先立って−20℃で保存した。上清中のサイトカイン及びケモカインは、ヒトTH1/Th2サイトカイン用のMESO SCALE DISCOVERY(商標)10スポットプレートを用いて検出した。
オキソアデニン3a〜gのヒト(h)TLR7/8活性を、hTLR7又はhTLR8で、及びNFκB SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーターで、安定にトランスフェクトしたHEK293細胞を用いて、レポーター遺伝子アッセイによって評価した。
化合物3xは、研究した他のオキソアデニンと比較して、TLR7効力及びTLR7-バイアスアゴニスト活性が改善されていることが示されている。
Claims (18)
- R1が、1-メチルブトキシである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、(1S)-1-メチルブトキシである、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- 化合物6-アミノ-9-[5-(4-ピペリジニル)ペンチル]-2-[(1S)-1-メチルブチル]オキシ]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、又はその薬学的に許容される塩。
- アレルギー性疾患又は他の炎症状態の治療において使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- アレルギー性疾患又は他の炎症状態の治療方法であって、それを必要としているヒト被験者に、治療有効量の請求項1〜5のいずれか一項で定義される化合物を投与するステップを含む方法。
- 請求項1〜5のいずれか一項で定義される化合物と、1種以上の薬学的に許容される希釈剤又は担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか一項で定義される化合物、及び抗原又は抗原組成物を含む免疫原性組成物。
- 疾患の治療又は防止の方法であって、前記疾患にかかっているか、又はかかりやすいヒト被験者に、請求項5に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
- 疾患の治療又は防止用の、抗原又は抗原組成物を含む免疫原性組成物の製造のための、請求項1〜5のいずれか一項で定義される化合物の使用。
- アレルギー性疾患若しくは他の炎症状態、感染症、又は癌の治療用の医薬の製造のための、請求項1〜5のいずれか一項で定義される化合物の使用。
- アレルギー性鼻炎又は喘息の治療用の医薬の製造のための、請求項1〜5のいずれか一項で定義される化合物の使用。
- アレルギー性鼻炎又は喘息の治療方法であって、それを必要としているヒト被験者に、治療有効量の請求項1〜5のいずれか一項で定義される化合物を投与するステップを含む方法。
- 請求項1〜5のいずれか一項で定義される化合物を含み、(a)少なくとも1種の他の治療上の活性薬剤、(b)薬学的に許容される希釈剤、及び(c)薬学的に許容される担体から選択される成分をさらに含む組成物。
- 治療に使用するための、請求項1〜5のいずれか一項で定義される化合物を含む組成物。
- 治療に使用する医薬の製造のための、請求項1〜5のいずれか一項で定義される化合物の使用。
- 治療に使用するための、請求項1〜5のいずれか一項で定義される化合物。
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