JP2011530564A - 新規アデニン誘導体 - Google Patents

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Abstract

式(I)の化合物：
Figure 2011530564

［式中、R1はC1-6アルキルアミノ、またはC1-6アルコキシであり;R2は次の構造(II)：
Figure 2011530564

を有する基であり;nは1〜6の値を有する整数であり;Hetは1個の窒素原子を含む6員飽和複素環であり、ここでHetは複素環の任意の炭素原子で-(CH2)n-部分に結合されており;R3は水素、C1-8アルキル、またはC3-7シクロアルキルC0-6アルキルである］およびその製薬上許容される塩は、ヒトインターフェロンの誘導物質である。ヒトインターフェロンを誘導する化合物は、様々な疾患の治療、例えばアレルギー性疾患および他の炎症性疾患（例えばアレルギー性鼻炎や喘息）の治療に、また感染性疾患および癌の治療に有用であり得、またワクチンアジュバントとしても有用であり得る。
【選択図】なし

Description

本発明は、化合物、それらの製造方法、それらを含む組成物、さまざまな疾患、特にアレルギー性疾患や他の炎症性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎および喘息）、感染性疾患、および癌の治療におけるそれらの使用、ならびにワクチンアジュバントとしてのそれらの使用に関するものである。
脊椎動物は微生物の侵入によって絶えず脅かされており、そのため感染性病原体を排除するための免疫防御機構を進化させてきた。哺乳類では、この免疫システムは2つの分岐からなり、すなわち、自然免疫(innate immunity)と獲得免疫(acquired immunity)である。生体防御の最前線は自然免疫システムであって、このシステムはマクロファージと樹状細胞によって媒介される。獲得免疫は感染の後期段階で病原体の排除に関与し、さらには免疫記憶を作り出すこともできる。獲得免疫は、遺伝子再構成を受けた抗原特異的受容体をもつリンパ球の膨大なレパートリーのため、非常に特異的である。
自然免疫応答は当初は非特異的であると考えられたが、今では、自己と各種病原体を区別できることが知られている。自然免疫システムは、生殖細胞系によりコードされた、限られた数のパターン認識受容体(Pattern-Recognition Receptor: PRR)（これらの受容体はいくつかの重要な特徴を有する）を介して微生物を認識する。
Toll様受容体(TLR)は、ヒトにおいて記述された10のパターン認識受容体の1ファミリーである。TLRは主に自然免疫細胞により発現され、そこでのそれらの役割は、感染の兆候について環境を監視して、活性化されると、侵入する病原体の排除に狙いを定めた防御機構を作動させることである。TLRによって誘発された初期の自然免疫応答は感染の広がりを制限する一方で、それらにより誘発された前炎症性サイトカインとケモカインが抗原提示細胞、B細胞およびT細胞の動員と活性化をもたらす。TLRは適応免疫応答の性質を調節して、樹状細胞活性化とサイトカイン放出による適切な保護を与えることができる(Akira S. et al, Nat. Immunol., 2001: 2, 675-680)。さまざまなTLRアゴニストから見られる応答の様相は、活性化される細胞のタイプによって異なる。
TLR7はTLRサブグループ(TLR 3、7、8および9)のメンバーであって、非自己核酸の検出を専門に扱うようになったエンドソーム区画に局在する。TLR7はssRNAの認識による抗ウイルス防御において重要な役割を果たす(Diebold S. S. et al, Science, 2004: 303, 1529-1531; およびLund J. M. et al, PNAS, 2004: 101, 5598-5603)。TLR7はヒトでは制限された発現プロファイルを有し、主としてB細胞と形質細胞様樹状細胞(pDC)により発現され、それほど多くはないが単球によっても発現される。形質細胞様DCはリンパ球由来樹状細胞の特異な集団（末梢血単核細胞(PBMC)の0.2〜0.8％）であり、ウイルス感染に応答して高レベルのインターフェロンα(IFNα)とインターフェロンβ(IFNβ)を分泌する主要なタイプのインターフェロン産生細胞である(Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23, 275-306)。
アレルギー性疾患は、アレルゲンに対するTh2に偏った免疫応答と関連している。Th2応答はIgEレベルの上昇を伴い、IgEが肥満細胞に作用することで、アレルゲンに対する過敏性が促進され、結果として、例えばアレルギー性鼻炎に見られる症状が生じる。健康な個体においては、アレルゲンに対する免疫応答はTh2/Th1が混在した調節性T細胞応答によってバランスがとれている。TLR7リガンドは、in vitroでTh2サイトカインを抑制してTh1サイトカイン放出を高めること、また、in vivoではアレルギー性肺モデルにおいてTh2型炎症反応を改善することが示されている(Fili L. et al, J. All. Clin. Immunol., 2006: 118, 511-517; Moisan J. et al, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995; Tao et al, Chin. Med. J., 2006: 119, 640-648)。したがって、TLR7リガンドはアレルギー体質の個体に見られる免疫応答のバランスを取り戻して、疾患の改善をもたらす可能性がある。
哺乳動物において有効な自然免疫応答の発生の中心となるものは、インターフェロンと他のサイトカインの誘導をもたらす機構であり、こうしたサイトカイン類は細胞に作用して多くの効果を引き出している。そのような効果として、抗感染性遺伝子発現の活性化、強力な抗原特異的免疫を推進するための細胞での抗原提示の活性化、および食細胞における食作用の促進が挙げられる。
最初、インターフェロンはウイルス感染から細胞を保護しうる物質として記載された(Isaacs &Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267)。ヒトでは、I型インターフェロンは、インターフェロンα(IFNα)の少なくとも13のアイソフォームとインターフェロンβ(IFNβ)の1つのアイソフォームをコードする第9染色体上の遺伝子によりコードされた関連タンパク質のファミリーである。組換えIFNαは最初に承認された生物学的治療薬であり、ウイルス感染症と癌の重要な治療薬となっている。細胞への直接的な抗ウイルス活性はもちろんのこと、インターフェロンは免疫応答の強力なモジュレーターであって、免疫系の細胞に作用することも知られている。
C型肝炎ウイルス(HCV)疾患の一次治療として、インターフェロンの組合せはウイルス量を減らす上で、また、一部の被験者ではウイルス複製を完全になくす上で、非常に有効である。しかしながら、多くの患者は持続的なウイルス応答を示すことに失敗しており、こうした患者ではウイルス量が抑制されない。さらに、インターフェロンの注射による治療は多くの望ましくない副作用を伴うことがあり、コンプライアンスに影響を与えることがわかっている(Dudley T, et al, Gut, 2006: 55(9), 1362-3)。
自然免疫応答（I型インターフェロンと他のサイトカインの活性化を含む）を刺激しうる小分子化合物の投与は、ウイルス感染症をはじめとするヒト疾患の治療または予防のための重要な戦略になると考えられる。この種の免疫調節型戦略は、感染症だけでなく、癌(Krieg. Curr. Oncol. Rep., 2004: 6(2), 88-95)、アレルギー性疾患(Moisan J. et al, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995)、過敏性腸疾患のような他の炎症性疾患(Rakoff-Nahoum S., Cell., 2004, 23, 118(2): 229-41)にも有用であり、さらにワクチンアジュバント(Persing et al. Trends Microbiol. 2002: 10(10 Suppl), S32-7)としても有用でありうる化合物を同定する可能性を有している。
動物モデルにおいて、イミキモド(imiquimod)は局所的(Adams S. et al, J. Immunol., 2008, 181:776-84; Johnston D. et al, Vaccine, 2006, 24:1958-65)または全身的(Fransen F. et al, Infect. Immun., 2007, 75:5939-46)のいずれにもアジュバント活性を示した。レシキモド(resiquimod)と他の関連TLR7/8アゴニストもまた、アジュバント活性を示すことがわかっている(Ma R. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007, 361:537-42; Wille-Reece U. et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA, 2005,102:15190-4; Wille-Reece U. et al, US2006045885 A1)。
I型インターフェロンの誘導をもたらす作用機構は一部しか理解されていない。多くの細胞型においてインターフェロンの誘導につながる可能性がある1つの機構は、RNAヘリカーゼRIG-IおよびMDA5による二本鎖ウイルスRNAの認識である。この機構は、細胞のセンダイウイルス感染によりインターフェロンが誘導される一次機構であると考えられる。
インターフェロン誘導のさらなる機構はTLR依存性シグナル伝達事象を介するものである。ヒトでは、形質細胞様樹状細胞(pDC)が専門的なインターフェロン産生細胞であって、例えばウイルス感染に応答して、大量のインターフェロンを産生することができる。こうしたpDCはTLR7およびTLR9を優先的に発現することが示されており、これらの受容体がそれぞれウイルスRNAまたはDNAで刺激されると、インターフェロンαの発現が誘導される。
TLR7およびTLR9のオリゴヌクレオチドアゴニスト、ならびにTLR7の小分子プリン系アゴニストは、動物およびヒトにおいてこれらの細胞型からインターフェロンαを誘導できることが記載されている(Takeda K. et al, Annu. Rev. Immunol., 2003: 21, 335-76)。TLR7アゴニストとして、イミダゾキノリン化合物（例えば、イミキモド、レシキモド）、オキソアデニン類似体、さらにヌクレオシド類似体（例えば、ロキソリビン(loxoribine)、7-チア-8-オキソグアノシン）が挙げられ、これらはインターフェロンαを誘導することが久しく知られている。国際特許出願公開番号WO 2007/034882 (Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd./AstraZeneca Aktiebolag)は医薬として有用なある種のアデニン化合物を開示している。
小分子プリン様化合物がI型インターフェロンと他のサイトカインをどのようにして誘導できるかは、これら既知の誘導物質の分子標的が確認されていないため、依然不明のままである。しかし、ヒトインターフェロンIFNαの小分子誘導物質を（作用機構にかかわりなく）特徴づけるために、ヒトドナー初代細胞を化合物で刺激することに基づくアッセイ戦略が開発されたので、それを本明細書において開示する。
発明の簡単な説明
本発明の特定の化合物はヒトインターフェロンの誘導物質であることが判明し、これらの化合物はヒトインターフェロンの既知の誘導物質に対して改善されたプロファイル（例えば、効力増強）を保持し、また、TNFαに対してIFNαへの増強された選択性を示すことができる。例えば、本発明の特定の化合物はTNFα誘導と比べてIFNα誘導について1000倍を上回る選択性を示す。ヒトインターフェロンを誘導する化合物は、さまざまな疾患の治療に、例えばアレルギー性疾患や他の炎症性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、喘息）、感染性疾患および癌の治療に有用であると考えられ、また、ワクチンアジュバントとしても役立つ可能性がある。
本発明の特定の化合物は強力な免疫調節剤であり、したがって、それらの取り扱いには注意が必要である。
発明の要約
第1の態様においては、アレルギー性疾患や他の炎症性疾患、感染性疾患、および癌を治療する方法が提供され、この方法は、それを必要としているヒト被験者に、治療に有効な量の式(I)の化合物：
Figure 2011530564
 ［式中、
R1はC1-6アルキルアミノ、またはC1-6アルコキシであり;
R2は次の構造：
Figure 2011530564
 を有する基であり;
nは1〜6の値を有する整数であり;
Hetは1個の窒素原子を含む6員飽和複素環であり、ここでHetは複素環の任意の炭素原子で-(CH2)n-部分に結合されており;
R3は水素、C1-8アルキル、またはC3-7シクロアルキルC0-6アルキルである］
またはその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる。
さらなる実施形態では、R1がn-ブチルオキシである。
さらなる実施形態では、R1が(1S)-1-メチルブトキシである。
さらなる実施形態では、R1がn-ブチルアミノである。
さらなる実施形態では、R1が(1-メチルエチル)オキシである。
さらなる実施形態では、nが1である。
さらなる実施形態では、nが2である。
さらなる実施形態では、nが3である。
さらなる実施形態では、nが4である。
さらなる実施形態では、nが5である。
さらなる実施形態では、nが6である。
さらなる実施形態では、nが2、3、または4である。
さらなる実施形態では、Hetが複素環の2位で-(CH2)n-部分に結合されている。
さらなる実施形態では、Hetが複素環の3位で-(CH2)n-部分に結合されている。
さらなる実施形態では、Hetが複素環の4位で-(CH2)n-部分に結合されている。
さらなる実施形態では、Hetが複素環の3位で-(CH2)n-部分に結合されている場合、その複素環の3位の立体化学は(R,S)である。
さらなる実施形態では、Hetが複素環の3位で-(CH2)n-部分に結合されている場合、その複素環の3位の立体化学は(R)である。
さらなる実施形態では、Hetが複素環の3位で-(CH2)n-部分に結合されている場合、その複素環の3位の立体化学は(S)である。
さらなる実施形態では、R3がエチルである。
さらなる実施形態では、R3が水素原子である。
さらなる実施形態では、R3がn-プロピルである。
さらなる実施形態では、R3が1-メチルエチルである。
さらなる実施形態では、R3がn-ブチルである。
さらなる実施形態では、R3が2-メチルプロピルである。
さらなる実施形態では、R3が3-メチルブチルである。
さらなる実施形態では、R3がシクロペンチルである。
さらなる実施形態では、R3がシクロペンチルメチルである。
さらなる実施形態では、R3が2-シクロヘキシルエチルである。
さらなる実施形態では、R3が1-エチルプロピルである。
さらなる実施形態では、R3がシクロヘキシルである。
さらなる態様においては、式(I')の化合物：
Figure 2011530564
 ［式中、
R1’はC1-6アルキルアミノ、またはC1-6アルコキシであり;
R2’は次の構造：
Figure 2011530564
 を有する基であり;
n'は1〜6の値を有する整数であり;
Het'は1個の窒素原子を含む6員飽和複素環であり、ここでHet'は複素環の任意の炭素原子で-(CH2)n-部分に結合されており;
R3’は水素、C1-8アルキル、またはC3-7シクロアルキルC0-6アルキルである］
およびそれらの塩（ただし、2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-(ピペリジン-2-イル)エチル]-8-オキソアデニンを除外する）が提供される。
さらなる実施形態では、R1'がn-ブチルオキシである。
さらなる実施形態では、R1’が(1S)-1-メチルブトキシである。
さらなる実施形態では、R1’がn-ブチルアミノである。
さらなる実施形態では、R1’が(1-メチルエチル)オキシである。
さらなる実施形態では、n'が1である。
さらなる実施形態では、n'が2である。
さらなる実施形態では、n'が3である。
さらなる実施形態では、n'が4である。
さらなる実施形態では、n'が5である。
さらなる実施形態では、n'が6である。
さらなる実施形態では、n'が2、3、または4である。
さらなる実施形態では、Het'が複素環の2位で-(CH2)n-部分に結合されている。
さらなる実施形態では、Het'が複素環の3位で-(CH2)n-部分に結合されている。
さらなる実施形態では、Het'が複素環の4位で-(CH2)n-部分に結合されている。
さらなる実施形態では、Het'が複素環の3位で-(CH2)n-部分に結合されている場合、その複素環の3位の立体化学は(R,S)である。
さらなる実施形態では、Het'が複素環の3位で-(CH2)n-部分に結合されている場合、その複素環の3位の立体化学は(R)である。
さらなる実施形態では、Het'が複素環の3位で-(CH2)n-部分に結合されている場合、その複素環の3位の立体化学は(S)である。
さらなる実施形態では、R3’がエチルである。
さらなる実施形態では、R3’が水素原子である。
さらなる実施形態では、R3’がn-プロピルである。
さらなる実施形態では、R3’が1-メチルエチルである。
さらなる実施形態では、R3’がn-ブチルである。
さらなる実施形態では、R3’が2-メチルプロピルである。
さらなる実施形態では、R3’が3-メチルブチルである。
さらなる実施形態では、R3’がシクロペンチルである。
さらなる実施形態では、R3’がシクロペンチルメチルである。
さらなる実施形態では、R3’が2-シクロヘキシルエチルである。
さらなる実施形態では、R3’が1-エチルプロピルである。
さらなる実施形態では、R3’がシクロヘキシルである。
式(I)の化合物の例を以下に示すが、これらは本発明のさらなる態様を構成する：
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[(1-エチル-3-ピペリジニル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[(1-エチル-3-ピペリジニル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
2-(ブチルオキシ)-9-(4-ピペリジニルメチル)-9H-プリン-6-アミン;
2-(ブチルオキシ)-9-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-9H-プリン-6-アミン;
2-(ブチルオキシ)-9-[(3R)-3-ピペリジニルメチル]-9H-プリン-6-アミン;
2-(ブチルオキシ)-9-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン;
2-(ブチルオキシ)-9-[(1-エチル-4-ピペリジニル)メチル]-9H-プリン-6-アミン;
2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-エチル-4-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン;
2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-エチル-4-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(2-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-エチル-2-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(2-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-エチル-2-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-プロピル-2-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(1-メチルエチル)-2-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-ブチル-2-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(2-メチルプロピル)-2-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(3-メチルブチル)-2-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-シクロペンチル-2-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(シクロペンチルメチル)-2-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-2-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[(1-プロピル-3-ピペリジニル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{[1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[(1-ブチル-3-ピペリジニル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{[1-(2-メチルプロピル)-3-ピペリジニル]メチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{[1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[(1-シクロペンチル-3-ピペリジニル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(3-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-エチル-3-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-プロピル-3-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-ブチル-3-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(2-メチルプロピル)-3-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(1-エチルプロピル)-3-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-シクロペンチル-3-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(シクロペンチルメチル)-3-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-シクロヘキシル-3-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-3-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(3-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[2-(1-エチル-3-ピペリジニル)エチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{2-[1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(3-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-エチル-3-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-プロピル-3-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-ブチル-3-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(2-メチルプロピル)-3-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-シクロペンチル-3-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(シクロペンチルメチル)-3-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-3-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(3-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[3-(1-エチル-3-ピペリジニル)プロピル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(3-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-エチル-3-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-プロピル-3-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-ブチル-3-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(2-メチルプロピル)-3-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-シクロペンチル-3-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(シクロペンチルメチル)-3-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-3-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(3-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[4-(1-エチル-3-ピペリジニル)ブチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(3-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(1-エチル-3-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{5-[1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]ペンチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[(1-プロピル-4-ピペリジニル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]メチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[(1-ブチル-4-ピペリジニル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{[1-(2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{[1-(3-メチルブチル)-4-ピペリジニル]メチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[(1-シクロペンチル-4-ピペリジニル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[(1-シクロヘキシル-4-ピペリジニル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-(4-ピペリジニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[(1-エチル-4-ピペリジニル)メチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]メチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-プロピル-4-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-ブチル-4-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(1-エチルプロピル)-4-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(3-メチルブチル)-4-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-シクロペンチル-4-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(シクロペンチルメチル)-4-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-シクロヘキシル-4-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-4-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[2-(1-エチル-4-ピペリジニル)エチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{2-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-プロピル-4-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-ブチル-4-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(1-エチルプロピル)-4-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(3-メチルブチル)-4-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-シクロペンチル-4-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(シクロペンチルメチル)-4-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-シクロヘキシル-4-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-4-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[3-(1-エチル-4-ピペリジニル)プロピル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{3-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-プロピル-4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-ブチル-4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(1-エチルプロピル)-4-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(3-メチルブチル)-4-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-シクロペンチル-4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(シクロペンチルメチル)-4-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-シクロヘキシル-4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-4-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ブチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(4-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(1-エチル-4-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(1-プロピル-4-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{5-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]ペンチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(1-ブチル-4-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{5-[1-(2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]ペンチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{5-[1-(3-メチルブチル)-4-ピペリジニル]ペンチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(1-シクロペンチル-4-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{5-[1-(シクロペンチルメチル)-4-ピペリジニル]ペンチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{5-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-4-ピペリジニル]ペンチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[6-(4-ピペリジニル)ヘキシル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[6-(1-エチル-4-ピペリジニル)ヘキシル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{6-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]ヘキシル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン; および
6-アミノ-2-[(1-メチルエチル)オキシ]-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
ならびにそれらの塩。
それゆえ、本発明のさらなる態様として、治療などに用いるための、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩が提供される。
当然のことながら、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を治療に用いる場合、それは活性のある治療薬として用いられる。
それゆえさらに、アレルギー性疾患や他の炎症性疾患、感染性疾患、および癌の治療に用いるための、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩が提供される。
さらに、アレルギー性鼻炎の治療に用いるための、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩が提供される。
さらに、喘息の治療に用いるための、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩が提供される。
さらにまた、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を含むワクチンアジュバントが提供される。
さらに、抗原または抗原組成物と、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩とを含む免疫原性組成物が提供される。
さらに、抗原または抗原組成物と、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩とを含むワクチン組成物が提供される。
さらに、疾患にかかっているかまたはかかりやすいヒト被験者に、抗原または抗原組成物と式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩とを含む免疫原性組成物を投与することを含んでなる、疾患の治療または予防方法が提供される。
さらに、疾患にかかっているかまたはかかりやすい患者ヒト被験者に、抗原または抗原組成物と式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩とを含むワクチン組成物を投与することを含んでなる、疾患の治療または予防方法が提供される。
さらに、疾患の治療または予防用の、抗原または抗原組成物を含む免疫原性組成物の製造における、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の使用が提供される。
さらに、疾患の治療または予防用の、抗原または抗原組成物を含むワクチン組成物の製造における、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の使用が提供される。
さらに、アレルギー性疾患や他の炎症性疾患、感染性疾患および癌治療用の医薬の製造における、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の使用が提供される。
さらに、アレルギー性鼻炎治療用の医薬の製造における、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の使用が提供される。
さらに、喘息治療用の医薬の製造における、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の使用が提供される。
さらに、アレルギー性疾患や他の炎症性疾患、感染性疾患および癌の治療方法が提供され、この方法は、それを必要としているヒト被験者に、治療に有効な量の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる。
さらに、アレルギー性鼻炎の治療方法が提供され、この方法は、それを必要としているヒト被験者に、治療に有効な量の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる。
さらに、喘息の治療方法が提供され、この方法は、それを必要としているヒト被験者に、治療に有効な量の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる。
本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を、少なくとも1種の他の治療上の活性薬剤とともに含む組合せ物を提供する。
さらに、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩と、1種以上の製薬上許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物が提供される。
さらにまた、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を、1種以上の製薬上許容される希釈剤または担体と混合することを含んでなる、医薬組成物の調製方法が提供される。
式(I)の化合物およびその塩は本明細書に記載の方法により製造することができ、こうした方法も本発明のさらなる態様を構成する。
したがって、式(I)の化合物の製造方法が提供され、この方法は、式(II)の化合物：
Figure 2011530564
 ［式中、R1およびR2は式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、R4はC1〜6アルキルである］
を脱保護し、その後、必要に応じて、1以上の次の任意工程：
(i) 必要な保護基を除去すること;
(ii) 生成された化合物の塩を製造すること;
を実施することを含んでなる。
さらに、式(I)の化合物の製造方法が提供され、この方法は式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換し、その後、必要に応じて、1以上の次の任意工程：
(i) 必要な保護基を除去すること;
(ii) 生成された化合物の塩を製造すること;
を実施することを含んでなる。
さらなる実施形態では、式(I)の化合物は、式(IIP)の化合物：
Figure 2011530564
 ［式中、R1は式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、R4は式(II)の化合物について先に定義したとおりであり、R2Pは保護されたR2基であり、ここで保護基は適当な保護基、例えばtert-ブトキシカルボニル基またはカルボベンジルオキシ基である］
を脱保護し、その後、必要に応じて、1以上の次の任意工程：
(i) 必要な保護基を除去すること;
(ii) 生成された化合物の塩を製造すること;
を実施することによっても製造することができる。
本発明は本明細書に記載される実施形態および態様のあらゆる組み合わせを包含する。
発明の詳細な説明
本発明は、当業者に知られておりかつ理解されている用語で説明される。参照しやすいように、用語を以下で定義する。しかしながら、特定の用語を定義することは、定義された用語が通常の意味と矛盾して用いられること、あるいは、定義されない用語が不特定に用いられること、つまり一般に認められた通常の意味の範囲を超えて用いられること、を示すと考えるべきでない。それどころか、本明細書中で用いるすべての用語は、当業者が本発明の範囲を理解できる程度に本発明を説明するものである。以下の定義は、定義される用語を明確にするためのもので、限定するものではない。
「アルキル」とは、8個以下の炭素原子（例えば6個以下の炭素原子、または4個以下の炭素原子、または2個以下の炭素原子、または1個の炭素原子）を含む対応するアルキルの直鎖状および分岐鎖状の脂肪族異性体をさす。そのような「アルキル」への言及は、アルキル基が別の基（例えば、アルキルアミノまたはアルコキシ基）の一部である場合にも当てはまる。そうしたアルキル基およびアルキル基を含む基の例はC1〜8アルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、およびC1〜6アルコキシである。
「シクロアルキル」とは、3〜7個の炭素原子（例えば、3個の炭素原子、または5個の炭素原子、または6個の炭素原子）を含む単環式アルキル基をさす。そうしたシクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
「複素環」または「ヘテロシクリル」とは、6個の炭素原子と1個のヘテロ原子（ヘテロ原子は窒素である）を含む単環式飽和複素環式脂肪族環をさす。そうした複素環はピペリジンまたはピペリジニルである。
「ハロゲン」とは、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素をさし、通常は臭素、塩素またはフッ素をさす。「ハロ」とは、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ、通常はブロモ、クロロまたはフルオロをさす。
本明細書において、本発明の化合物への言及は遊離塩基としての、または塩（例えば、製薬上許容される塩）としての、式(I)の化合物を意味すると理解すべきである。
式(I)の化合物の塩には、製薬上許容される塩と、製薬上許容されないが、式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩の製造に有用でありうる塩が含まれる。塩は特定の無機もしくは有機酸、または特定の無機もしくは有機塩基から誘導することができる。
本発明は、その範囲内に、式(I)の化合物の塩のすべての可能な化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
塩の例としては、製薬上許容される塩がある。製薬上許容される塩には酸付加塩と塩基付加塩が含まれる。適当な塩の概説については、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)を参照されたい。
式(I)の化合物の製薬上許容される酸付加塩の例としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、およびフェニルスルホン酸塩が挙げられる。
製薬上許容される塩基性塩(base salt)の例としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウムやカリウムの塩、およびアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムやマグネシウムの塩が挙げられる。
塩の形成は、当技術分野でよく知られた手法を用いて、例えば、溶液からの沈殿とその後の濾過、または溶媒の蒸発により、行うことができる。
一般的には、製薬上許容される酸付加塩は、式(I)の化合物を適当な強酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸）と、場合により有機溶媒のような適当な溶媒中で、反応させて塩を形成させることにより得られ、通常その塩は例えば結晶化と濾過により単離される。
理解されるように、多くの有機化合物は、溶媒（その溶媒中でそれらが反応したり、その溶媒からそれらが沈殿したり、結晶化される）との複合体を形成することがある。こうした複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として公知である。沸点の高い溶媒および/または水素結合を形成しやすい溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロピルアルコール、およびN-メチルピロリジノン）を用いて溶媒和物を形成することが可能である。溶媒和物の同定方法としては、限定するものではないが、NMRおよび微量分析が挙げられる。式(I)の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。本明細書中で用いる「溶媒和物」という用語は、遊離塩基化合物とその塩の双方の溶媒和物を包含する。
本発明の化合物のいくつかはキラル原子および/または多重結合を含むことができ、それゆえ1以上の立体異性体として存在しうる。本発明は、個々の立体異性体であろうと、それらの混合物（ラセミ体を含む）であろうと、本発明の化合物のあらゆる立体異性体（光学異性体を含む）を包含する。どの立体異性体も10重量％未満（例えば、5重量％未満、または0.5重量％未満）の他の立体異性体を含むことができる。例えば、どの光学異性体も10重量％未満（例えば、5重量％未満、または0.5重量％未満）のその鏡像異性体を含んでよい。
本発明の化合物のいくつかは互変異性体として存在することができる。当然のことながら、本発明は、個々の互変異性体であろうと、それらの混合物であろうと、本発明の化合物のあらゆる互変異性体を包含する。
本発明の化合物は結晶形または非晶形で存在することができる。さらに、本発明の化合物の一部の結晶形は多形として存在することができ、それらのすべてが本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の最も熱力学的に安定した多形体が特に興味深いものである。
本発明の化合物の多形体は、X線粉末回折(XRPD)、赤外分光法(IR)、ラマン分光法、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、および固体核磁気共鳴(ssNMR)を含むがこれらに限らない、いくつかの慣用分析技術を用いて特性解析し、区別することができる。
前述のことから理解されるように、式(I)の化合物の溶媒和物、水和物、異性体および多形体、ならびにそれらの塩は本発明の範囲内に含まれる。
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩が有益な効果を奏する可能性がある疾患の例としては、アレルギー性疾患や他の炎症性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎および喘息）、感染性疾患、および癌が挙げられる。式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩はワクチンアジュバントとしても使用できる可能性がある。
免疫反応のモジュレーターとして、式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩は、アジュバントとして単独でまたは組み合わせて、以下のような炎症性もしくはアレルギー性疾患を含むがそれらに限らない免疫介在疾患の治療および/または予防にも有用でありうる：喘息、アレルギー性鼻炎および鼻結膜炎、食物アレルギー、過敏性肺疾患、好酸球性肺炎、遅延型過敏性疾患、アテローム性動脈硬化症、膵炎、胃炎、大腸炎、変形性関節炎、乾癬、サルコイドーシス、肺線維症、呼吸窮迫症候群、細気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、嚢胞性線維症、光線性角化症、皮膚異形成、慢性蕁麻疹、湿疹およびあらゆるタイプの皮膚炎。
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩はさらに、気道ウイルス増悪および扁桃腺炎を含むがこれらに限らない呼吸器感染症に対する反応の治療および/または予防にも有用でありうる。本化合物はまた、以下の疾患を含むがそれらに限らない自己免疫疾患の治療および/または予防にも有用でありうる：慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、強皮症、皮膚筋炎、糖尿病、移植片拒絶（移植片対宿主病を含む）、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含むが、これらに限らない）。
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩はさらに、以下のウイルスによって引き起こされる疾患を含むがそれらに限らない感染性疾患の治療に有用でありうる：肝炎ウイルス（例：B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス）、ヒト免疫不全ウイルス、パピローマウイルス、ヘルペスウイルス、呼吸器系ウイルス（例：インフルエンザウイルス、RSウイルス、ライノウイルス、メタ肺炎ウイルス、パラインフルエンザウイルス、SARS）、および西ナイルウイルス。式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩はさらに、例えば細菌、真菌または原生動物によって引き起こされる微生物感染症の治療にも有用でありうる。これらには、限定するものではないが、結核、細菌性肺炎、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、カンジダ症、ニューモシスチス症、ハンセン病、クラミジア症、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、リーシュマニア症、マラリア、およびトリパノソーマ症が含まれる。
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩はさらに、さまざまな癌の治療、特に免疫療法に応答することが知られている癌の治療にも有用でありうる。かかる癌としては、限定するものではないが、腎細胞癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、黒色腫、白血病、リンパ腫および卵巣癌が挙げられる。
当業者には理解されるように、本明細書での治療または治療法への言及は、疾患に応じて、確立された疾患の治療だけでなく予防にも及ぶものである。
本明細書中に記載するとおり、式(I)の化合物とその製薬上許容される塩は治療薬として有用である。
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩は、都合のよい方法で投与するために製剤化することができる。
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩は、例えば、経口、局所、吸入、鼻腔内、口腔、非経口（例えば、静脈内、皮下、皮内、筋内）、または直腸投与のために製剤化される。一態様において、式(I)の化合物とその製薬上許容される塩は経口投与用に製剤化される。さらなる態様では、式(I)の化合物とその製薬上許容される塩が局所投与、例えば鼻腔内または吸入投与のために製剤化される。
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、以下のような慣用添加剤を含むことができる：結合剤、例えばシロップ、アラビアビム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン糊、セルロース、もしくはポリビニルピロリドン; 充填剤、例えば乳糖、微結晶性セルロース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、もしくはソルビトール; 滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ; 崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム、もしくはグリコール酸デンプンナトリウム; または湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム。当技術分野でよく知られた方法により錠剤をコーティングしてもよい。
経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形にすることができ、また、水や他の適当なビヒクルを用いて用時調製するための乾燥製品として提示することもできる。そのような液体製剤は以下のような慣用添加剤を含むことができる：懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、もしくは水添食用脂; 乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、もしくはアラビアゴム; 非水性ビヒクル(食用油を含む)、例えばアーモンド油、分留ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコール; または防腐剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、もしくはソルビン酸。これらの製剤はさらに、緩衝塩類、香味剤、着色剤および/または甘味剤（例：マンニトール）を適宜含んでもよい。
経鼻投与用の組成物には、点滴によりまたは加圧ポンプにより鼻に投与される水性組成物が含まれる。適当な組成物はそのために希釈剤または担体として水を含む。肺または鼻に投与するための組成物は1種以上の添加剤、例えば1種以上の懸濁化剤、1種以上の防腐剤、1種以上の界面活性剤、1種以上の等張化剤、1種以上の共溶媒を含むことができ、また、組成物のpHを調製するための成分、例えば緩衝剤系を含むことができる。さらに、これらの組成物は酸化防止剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム）および矯味剤のような他の添加剤を含んでもよい。組成物はまた、鼻や他の気道領域にネブライゼーション（噴霧化）によって投与することもできる。
経鼻投与用の組成物は、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を鼻腔（標的組織）の全域に送達することを可能にし、さらに、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩が標的組織と接触したままで長期間とどまることを可能にするものである。経鼻投与用組成物の適当な投与方式は、患者が鼻腔をきれいにした後で鼻からゆっくり吸入することである。吸入中は、組成物を一方の鼻孔に投与して、その間他方の鼻孔を手で圧迫する。その後この手順を他方の鼻孔で繰り返す。一般には、上記の手順により鼻孔あたり1または2回のスプレーを1日1、2または3回、理想的には1日1回投与する。1日1回の投与に適する経鼻投与用組成物が特に興味深いものである。
懸濁化剤は、もし含まれるならば、組成物の全重量に基づいて0.1〜5％(w/w)、例えば1.5％〜2.4％(w/w)の量で通常存在する。製薬上許容される懸濁化剤の例としては、限定するものではないが、Avicel(登録商標) (微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ビーガム(veegum)、トラガカント、ベントナイト、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボポールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
肺または鼻に投与するための組成物は1種以上の添加剤を含むことができ、1種以上の防腐剤を含めることによって微生物または真菌による汚染および繁殖から保護される。製薬上許容される抗菌剤または防腐剤の例としては、限定するものではないが、第4級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、塩化ラウラルコニウム、および塩化ミリスチルピコリニウム)、水銀剤（例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、およびチメロサール）、アルコール剤（例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、およびベンジルアルコール）、抗菌エステル（例えば、p-ヒドロキシ安息香酸のエステル）、キレート化剤（例えば、エデト酸ナトリウム(EDTA)）、ならびに他の抗菌剤（例えば、クロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸とその塩(例：ソルビン酸カリウム)、およびポリミキシンが挙げられる。製薬上許容される抗真菌剤または防腐剤の例としては、限定するものではないが、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、プロピオン酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベンが挙げられる。防腐剤は、もし含まれるならば、組成物の全重量に基づいて0.001〜1％(w/w)、例えば0.015％〜0.5％(w/w)の量で存在する。
組成物（例えば、少なくとも1種の化合物が懸濁状態で存在する組成物）は、その組成物の水相への医薬粒子の溶解を促進するように機能する1種以上の界面活性剤を含むことができる。例えば、用いる界面活性剤の量は混合中に起泡をおこさない量である。製薬上許容される界面活性剤の例としては、脂肪アルコール、エステルおよびエーテル、例えばポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート80）、マクロゴールエーテル、およびポロキサマーが挙げられる。界面活性剤は組成物の全重量に基づいて約0.01〜10％(w/w)、例えば0.01〜0.75％(w/w)、例えば約0.5％(w/w)の量で存在しうる。
1種以上の等張化剤は体液（例えば、鼻腔内の液体）との等張性を達成するために加えられ、その結果、刺激性の程度が軽減される。製薬上許容される等張化剤の例として、限定するものではないが、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトール、塩化カルシウム、グルコース、グリセリン、およびソルビトールが挙げられる。等張化剤は、もし存在するのであれば、組成物の全重量に基づいて0.1〜10％(w/w)、例えば4.5〜5.5％(w/w)、例えば約5.0％(w/w)の量で含めることができる。
本発明の組成物は適当な緩衝剤の添加により緩衝化することができ、かかる緩衝剤としては、例えばクエン酸ナトリウム、クエン酸、トロメタモール、リン酸塩、例えばリン酸二ナトリウム（例えば、12水和物、7水和物、2水和物および無水物）、またはリン酸ナトリウムおよびこれらの混合物がある。
緩衝剤は、もし存在するのであれば、組成物の全重量に基づいて0.1〜5％(w/w)、例えば1〜3％(w/w)の量で含めることができる。
矯味剤の例としては、スクラロース、スクロース、サッカリンまたはその塩、フルクトース、デキストロース、グリセロール、コーンシロップ、アスパルテーム、アセスルファムK、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、グリチルリチン酸アンモニウム、タウマチン、ネオテーム(neotame)、マンニトール、メントール、ユーカリ油、ショウノウ、天然香味剤、人工香味剤、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
1種以上の共溶媒は、医薬化合物および/または他の添加剤の溶解を助けるために加えられる。製薬上許容される共溶媒の例としては、限定するものではないが、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、エタノール、ポリエチレングリコール（例えば、PEG300またはPEG400)、およびメタノールが挙げられる。一実施形態では、共溶媒がプロピレングリコールである。
共溶媒は、もし存在するのであれば、組成物の全重量に基づいて1〜25％(w/w)、例えば1〜10％(w/w)の量で含めることができる。
吸入投与用の組成物には、水性、有機もしくは水性/有機混合物、乾燥粉末または結晶性組成物が含まれ、これらは加圧ポンプまたは吸入器（例えば、貯蔵ドライパウダー吸入器、1回量ドライパウダー吸入器、前計量型複数回量ドライパウダー吸入器、鼻吸入器または加圧エアロゾル吸入器、ネブライザまたはインサフレータ）によって気道に投与される。適当な組成物はそのために希釈剤または担体として水を含み、また、緩衝剤、等張化剤といった慣用添加剤を含んでもよい。水性組成物はまた、ネブライゼーション（噴霧化）によって鼻や他の気道部位に投与することもできる。そうした組成物は、適当な液化噴射剤の使用により、加圧パック（例えば、定量噴霧器）から送達される水性溶液または懸濁液またはエアロゾルでありうる。
鼻に（例えば、鼻炎の治療のため）または肺に局所投与するための組成物には、加圧エアロゾル組成物、および加圧ポンプにより鼻腔に送達される水性組成物が含まれる。加圧せずに鼻腔への局所投与に適する組成物が特に興味深いものである。適当な組成物はそのために希釈剤または担体として水を含む。肺または鼻投与用の水性組成物には緩衝剤、等張化剤といった慣用添加剤を含めてもよい。水性組成物はまた、ネブライゼーション（噴霧化）によって鼻に投与することもできる。
液体ディスペンサは一般に液体組成物を鼻腔に送達するために用いられる。液体組成物は水性でも非水性でもよいが、通常は水性である。そのような液体ディスペンサは分注ノズルまたは分注オリフィスを備えており、液体ディスペンサのポンプ機構にユーザーの力が加わると、そこから定量の液体組成物が分注される。そうした液体ディスペンサは一般に複数回量の液体組成物の貯蔵容器を備えており、それらの用量が連続ポンプ作動時に分注可能である。分注ノズルまたはオリフィスは、鼻腔への液体組成物の噴霧分注のためにユーザーの鼻孔に挿入するように構成することができる。上記タイプの液体ディスペンサは国際特許出願公開番号WO 2005/044354 (Glaxo Group Limited)に記載され、説明されている。そのディスペンサは、液体組成物を含むための容器に取り付けた圧縮ポンプを備えた液体排出装置を収容するハウジングを有する。そのハウジングは指で操作できる少なくとも1つのサイドレバーを有し、そのレバーはハウジングに対して内側に動くことができ、カムの手段によってハウジング内で上方に容器を動かしてポンプを圧縮させ、ポンプステムからハウジングの鼻ノズルを通って定量の組成物を送り出す。一実施形態では、その液体ディスペンサはWO 2005/044354の図30〜40に示された一般的なタイプのものである。
式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を含む水性組成物はまた、国際特許出願公開番号WO2007/138084 (Glaxo Group Limited)に例えばその図22〜46を参照して開示されるような、あるいは英国特許出願番号GB0723418.0 (Glaxo Group Limited)に例えばその図7〜32を参照して開示されるような、ポンプによって送達することもできる。そのポンプはGB0723418.0の図1〜6に開示されるアクチュエータによって作動される。
吸入により肺に局所送達するためのドライパウダー組成物は、例えば、吸入器またはインサフレータで用いるために、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、または例えば積層アルミホイルのブリスターに入れて、提供することができる。パウダーブレンド組成物は一般に、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩と適当な粉末基剤（担体/希釈剤/賦形剤）、例えば単糖類、二糖類または多糖類（例：乳糖、デンプン）との吸入用パウダーミックスを含む。ドライパウダー組成物はまた、薬物と担体のほかに、さらなる添加剤（例えば、3成分剤(ternary agent)、例えば糖エステル（例：セロビオースオクタアセテート）、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸マグネシウム）を含んでもよい。
一実施形態において、吸入投与に適する組成物は、適当な吸入器具の内側に取り付けた医薬パックに設けられた複数の密閉用量容器に取り込むことができる。それらの容器は一つずつ破れるか、剥がせるか、または他のやり方で開くことができ、当技術分野で知られるように、その用量のドライパウダー組成物は吸入器具のマウスピースで吸い込むことにより投与される。医薬パックはさまざまな形状、例えば円板または細長いストリップの形状をとることができる。代表的な吸入器具はGlaxoSmithKline社から販売されているDISKHALERTMおよびDISKUSTMである。
ドライパウダー吸入組成物はまた、吸入器具内のバルク貯蔵容器に入れて供給することができ、その器具には貯蔵容器から吸入チャネルに定量の組成物を計量するための計量機構が備わっており、計量された用量は患者が吸入器具のマウスピースで吸い込むことにより吸入可能である。このタイプの市販器具の例はTURBUHALERTM(AstraZeneca社)、TWISTHALERTM(Schering社)およびCLICKHALERTM(Innovata社)である。
ドライパウダー吸入組成物のさらなる送達方法は、定量の組成物をカプセルに入れて（カプセルあたり1回量を）提供することであり、そのカプセルは、一般には必要に応じて患者によって、吸入器具に投入される。その器具はカプセルを破裂させるか、突き刺すか、または他のやり方で開放する手段を備えており、結果として、患者が器具のマウスピースで吸い込むとき、定量を患者の肺に送り込むことができる。この種の器具の市販品の例として、ROTAHALERTM(GlaxoSmithKline社)およびHANDIHALERTM(Boehringer Ingelheim社)を挙げることができる。
吸入に適する加圧エアロゾル組成物は、懸濁液または溶液のいずれであってもよく、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩と適当な噴射剤を含むことができる。噴射剤は、例えば、フルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはこれらの混合物、特に1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンまたはこれらの混合物である。エアロゾル組成物は、場合により、当技術分野でよく知られた別の組成物用添加剤を含んでもよく、例えば、界面活性剤（例：オレイン酸、レシチン、またはオリゴ乳酸もしくはその誘導体、例えばWO 94/21229およびWO 98/34596 (Minnesota Mining and Manufacturing Company)に記載されるもの）および共溶媒（例：エタノール）を含むことができる。加圧組成物は一般にバルブ（例えば、定量バルブ）で閉じられたキャニスタ（例えば、アルミ製キャニスタ）内に保持され、そのキャニスタはマウスピースを備えたアクチュエータに内蔵される。
軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤は、例えば、適当な増粘剤および/またはゲル化剤および/または溶媒を添加した水性または油性基剤を用いて製剤化することができる。こうして、そのような基剤は、例えば、水および/または油（例えば、液状パラフィンまたはラッカセイ油やヒマシ油のような植物油）、または溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）を含みうる。増粘剤およびゲル化剤は、基剤の性質に応じて使用され、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、および/またはグリセリルモノステアレートおよび/または非イオン性乳化剤を含む。
ローション剤は水性または油性基剤を用いて製剤化することができ、一般には1種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、または増粘剤をさらに含む。
外用の粉剤は、適当な粉末基剤、例えばタルク、乳糖またはデンプンを用いて製剤化することができる。点滴剤は、1種以上の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤または防腐剤をも含む水性または非水性基剤を用いて製剤化することができる。
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩は、例えば、活性成分を皮膚に送達するパッチ剤や他の器具（例：加圧ガス器具）に構成することによって、経皮送達用に製剤化することができる。
口腔投与用の組成物は従来の方法で製剤化される錠剤またはロゼンジ剤の形をとることができる。
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩はさらに、例えばカカオ脂や他のグリセリドのような慣用の座薬用基剤を含む、座薬としても製剤化することができる。
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩はさらに、ボーラス注射または持続注入による非経口投与のために製剤化することができ、単位投薬形態で、例えばアンプル、バイアル、少量注入薬液、またはプレフィルドシリンジ(pre-filled syringes)として、あるいは防腐剤を添加した複数回使用容器(multidose containers)で提示される。かかる組成物は水性もしくは非水性ビヒクル中の溶液、懸濁液またはエマルションのような形態をとることができ、酸化防止剤、緩衝剤、抗菌剤および/または等張化剤といった処方用添加剤を含むことができる。あるいはまた、活性成分は適当なビヒクル（例えば、無菌の発熱物質フリーの水）を用いて用時調製される粉末形態であってもよい。乾燥固体提示形態は、無菌粉末を個々の滅菌容器に無菌的に充填するか、または無菌溶液を各容器に無菌的に充填して凍結乾燥することにより調製することができる。
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩はまた、ワクチンの活性を調節するためのアジュバントとしてワクチンと一緒に処方することができる。この種の組成物は、1種以上の抗体もしくは抗体フラグメントまたは抗原成分（タンパク質、DNA、生きているもしくは死滅した細菌および/またはウイルス、またはウイルス様粒子を含むが、これらに限らない）を、1種以上のアジュバント活性のある成分（アルミニウム塩、油性および水性エマルション、熱ショックタンパク質、リピドA調製物および誘導体、糖脂質、他のTLRアゴニスト（例えば、CpG DNAまたは類似物質）、サイトカイン（例えば、GM-CSF、IL-12または類似物質）を含むが、これらに限らない）とともに含むことができる。
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩は単独で、または他の治療薬と組み合わせて用いることができる。式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩ならびに他の活性薬剤は一緒に投与しても、別々に投与してもよく、別々に投与する場合は、投与を同時に行っても、任意の順序で連続して行ってもよい。式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩および他の活性薬剤の量ならびに相対的な投与タイミングは、所望の複合的治療効果が得られるように選択される。式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩と他の治療薬との組み合わせの投与は、両方の化合物を含む単一の医薬組成物で、または各組成物がいずれか一方の化合物を含む別個の医薬組成物で同時に行うことができる。あるいはまた、その組み合わせを別々に連続して投与してもよく、その場合には一方の治療薬を最初に投与して、他方を後で投与するか、またはその逆にする。こうした連続投与は時間的に接近していても離れていてもよい。
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩は、ウイルス感染の予防または治療に有用な1種以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような薬剤の例には、限定するものではないが、以下が含まれる：ポリメラーゼ阻害剤、例えばWO 2004/037818-A1に開示されるもの、ならびにWO 2004/037818およびWO 2006/045613に開示されるもの; JTK-003、JTK-019、NM-283、HCV-796、R-803、R1728、R1626、ならびにWO 2006/018725、WO 2004/074270、WO 2003/095441、US2005/0176701、WO 2006/020082、WO 2005/080388、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2003/007945、WO 02/04425、WO 2005/014543、WO 2003/000254、EP 1065213、WO 01/47883、WO 2002/057287、WO 2002/057245に開示されるものおよび類似の薬剤; 複製阻害剤、例えばアシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、ラミブジンおよび類似の薬剤; プロテアーゼ阻害剤、例えばHIVプロテアーゼ阻害剤のサキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、およびHCVプロテアーゼ阻害剤のBILN2061、VX-950、SCH503034; および類似の薬剤; ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタビジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン(fozivudine)、トドキシル(todoxil)、エムトリシタビン(emtricitabine)、アロブジン(alovudine)、アムドキソビル(amdoxovir)、エルブシタビン(elvucitabine)、および類似の薬剤; 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(イムノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)などの抗酸化活性を有する薬剤を含む)、例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ(efavirenz)、ロビリデ(loviride)、イムノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)、カプラビリン(capravirine)、TMC-278、TMC-125、エトラビリン(etravirine)、および類似の薬剤; 侵入阻害剤、例えばエンフュービルタイド(enfuvirtide) (T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-Helixおよび類似の薬剤; インテグラーゼ阻害剤、例えばL-870、180および類似の薬剤; 出芽阻害剤、例えばPA-344、PA-457、および類似の薬剤; ケモカイン受容体阻害剤、例えばビクリビロック(vicriviroc) (Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロック(maraviroc) (UK-427,857)、TAK449、ならびにWO 02/74769、WO 2004/054974、WO 2004/055012、WO 2004/055010、WO 2004/055016、WO 2004/055011、およびWO 2004/054581に開示されるもの、および類似の薬剤; ノイラミニダーゼ阻害剤、例えばCS-8958、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビルおよび類似の薬剤; イオンチャネル阻害剤、例えばアマンタジンまたはリマンタジンおよび類似の薬剤; ならびに干渉RNAおよびアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えばISIS-14803および類似の薬剤; 作用機序が確認されてない抗ウイルス剤、例えばWO 2005/105761、WO 2003/085375、WO 2006/122011に開示されるもの、リバビリン、および類似の薬剤。式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩はさらに、ウイルス感染の予防または治療に有用でありうる、例えば以下のような1種以上の他の薬剤と併用することもできる；免疫療法剤（例：インターフェロンまたは他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカインアゴニストまたはアンタゴニスト、および類似の薬剤）; ならびに治療用ワクチン、抗線維化剤、抗炎症剤、例えばコルチコステロイドまたは非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)および類似の薬剤。
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療に有用でありうる、例えば以下のような1種以上の他の薬剤と併用することができる；抗原免疫療法剤、抗ヒスタミン剤、ステロイド剤、NSAID、気管支拡張剤(例：β2アゴニスト、アドレナリン作動薬、抗コリン作動薬、テオフィリン)、メトトレキセート、ロイコトリエンモジュレーターおよび類似の薬剤; モノクローナル抗体療法剤、例えば抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1および類似の薬剤; 受容体療法剤、例えばエタネルセプトおよび類似の薬剤; 抗原非特異的免疫療法剤（例：インターフェロンまたは他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカインアゴニストまたはアンタゴニスト、TLRアゴニストおよび類似の薬剤）。
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩は、癌の予防または治療に有用でありうる例えば以下のような1種以上の他の薬剤と併用することができる；化学療法剤、例えばアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、キナーゼ阻害剤および類似の薬剤; モノクローナル抗体療法剤、例えばトラスツズマブ(trastuzumab)、ゲムツズマブ(gemtuzumab)および他の類似の薬剤; ならびにホルモン療法剤、例えばタモキシフェン、ゴセレリンおよび類似の薬剤。
本発明による医薬組成物は単独で、または他の治療領域（例えば、胃腸疾患）における少なくとも1種の治療薬と組み合わせて、使用することもできる。さらに、本発明による組成物は遺伝子置換療法と組み合わせて用いることもできる。
本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を少なくとも1種の他の治療薬とともに含む組合せを包含する。
上記の組合せは使用のために医薬組成物の形で都合よく提示することができ、したがって、上記の組合せを少なくとも1種の製薬上許容される希釈剤または担体とともに含む医薬組成物は本発明のさらなる態様を表す。
式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の治療に有効な量はいくつかの要因に左右される。例えば、レシピエントの種、年齢および体重、治療を必要とする正確な病状およびその重症度、組成物の性質、ならびに投与経路が考慮される要因である。治療に有効な量は最終的に医師の判断により決定されるべきである。それでも、疾患にかかっているヒトを治療するための本発明の化合物の有効量は、一般的に、0.0001〜100mg/kg(レシピエントの体重)/日の範囲である。より一般的には、有効量は0.001〜10mg/kg(体重)/日の範囲である。こうして、70kgの成人について、1日あたりの実際の量は通常7〜700mgとなる。投与経路が経鼻および吸入による場合、70kg成人の常用量は1μg〜1mg/日の範囲である。この量は1日1回で投与してもよいし、1日の合計量が同じになるように1日数回（例えば、2、3、4、5回またはそれ以上）に分けて投与してもよい。式(I)の化合物の製薬上許容される塩の有効量は、式(I)の化合物の有効量の比率として、またはその製薬上許容される塩それ自体として決定することができる。同様の用量が本明細書に記載の他の疾患の治療にも適している。
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩は適切な頻度で（例えば、週に1〜7回）投与することもできる。正確な投与計画は、当然のことながら、治療適応症、患者の年齢および状態、所定の投与経路などの要因によるだろう。
医薬組成物は単位用量あたり予め決められた量の活性成分を含む単位投薬形態で提示することができる。そうした単位は、非限定的な例として、治療される疾患、投与経路、患者の年齢、体重および状態に応じて、0.5mg〜1gの式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する。好適な単位投薬組成物は、本明細書中で上記したように、1日量または分割量（あるいはその適切な一部）の活性成分を含むものである。この種の医薬組成物は製薬分野でよく知られた方法により製造することができる。
こうしてさらに、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩と、1種以上の製薬上許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物が提供される。
また、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を、1種以上の製薬上許容される希釈剤または担体と混合することを含んでなる、医薬組成物の調製方法が提供される。
本明細書および特許請求の範囲を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語「含む」と、「含んでなる」や「含んでいる」などの変形語は、記載した整数もしくはステップまたは整数もしくはステップのグループを含むことを意味し、他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップのグループを除外することを意味するものでないことが理解されよう。
式(I)の化合物およびその塩は本明細書に記載する方法によって製造することができ、こうした方法は本発明のさらなる態様を構成する。
したがって、式(I)の化合物の製造方法が提供され、この方法は、式(II)の化合物：
Figure 2011530564
 ［式中、R1およびR2は式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、R4はC1-6アルキルである］
を脱保護し、その後、必要に応じて、1以上の次の任意工程：
(i) 必要な保護基を除去すること;
(ii) 生成された化合物の塩を製造すること;
を実施することを含んでなる。
さらに、式(I)の化合物の製造方法が提供され、この方法は、式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換し、その後、必要に応じて、1以上の次の任意工程：
(i) 必要な保護基を除去すること;
(ii) 生成された化合物の塩を製造すること;
を実施することを含んでなる。
例えば、式(II)の化合物を適当な溶媒（例えば、メタノール）に溶解し、塩化水素を適当な溶媒（例えば、1,4-ジオキサン）に溶解した4N溶液で処理する。その反応を適当な温度（例えば、室温）で適当な時間（例えば、4〜6時間）撹拌し、溶媒を減圧下で除去して物質を得る。その後この物質を水に懸濁させる。適当な塩基の水溶液（例えば、1M炭酸カリウム水溶液）を加え、次に生じた固体を濾過し、水で洗ってから乾燥すると、式(I)の化合物が得られる。あるいはまた、溶媒を減圧下で除去した後、その物質を適当な溶媒（例えば、メタノール）に溶解し、適当なイオン交換カラム（例えば、アミノプロピルSPEカラム）を通して溶出してもよく、溶媒を減圧下で除去すると、式(I)の化合物が得られる。
式(I)の化合物はまた、式(IIP)の化合物：
Figure 2011530564
 ［式中、R1は式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、R4は式(II)の化合物について先に定義したとおりであり、R2Pは保護されたR2基であり、ここで保護基は適当な保護基、例えばtert-ブトキシカルボニル基またはカルボベンジルオキシ基である］
を脱保護し、その後、必要に応じて、1以上の次の任意工程：
(i) 必要な保護基を除去すること;
(ii) 生成された化合物の塩を製造すること;
を実施することによっても製造することができる。
例えば、4N塩化水素ジオキサン溶液を、適当な溶媒（例えば、メタノール）に溶解した式(IIP)の化合物の溶液に加える。適当な温度（例えば、周囲温度）で適当な時間（例えば、4〜5時間）経過後、反応混合物を高真空下で濃縮し乾燥する。その後、粗生成物を例えばクロマトグラフィーにより精製する。
式(II)の化合物は、式(III)の化合物：
Figure 2011530564
 ［式中、R1は式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、R4は式(II)の化合物について先に定義したとおりである］
を式(X)の化合物：
R2-OH (X)
［式中、R2は式(I)の化合物について先に定義したとおりである］
と光延(Mitsunobu)条件下で適当な反応メディエーター（例えば、1,1-(アゾジカルボニル)ジピペリジンおよびトリブチルホスフィン）の存在下に反応させることにより製造することができる。
例えば、式(III)の化合物、式(X)の化合物、およびトリブチルホスフィンを適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）に溶解する。1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジンを加えて、その反応混合物を適当な温度（例えば、周囲温度）で適当な時間（例えば、12〜18時間）撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を例えばカラムクロマトグラフィーにより精製する。
式(II)の化合物はまた、式(III)の化合物（例えば、トリフルオロ酢酸塩のような式(III)の化合物の塩）を式(XI)の化合物：
R2-L (XI)
［式中、R2は式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、Lは適当な脱離基、例えばハロゲン原子、例えば臭素原子である］
と反応させることによっても製造することができる。
例えば、適当な乾燥溶媒（例えば、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド）中の式(III)の化合物のトリフルオロ酢酸塩と適当な塩基（例えば、炭酸カリウム）の混合物を適当な温度（例えば、55〜65℃）で適当な時間（例えば、1〜1.5時間）撹拌しながら加熱する。式(XI)の化合物を加えて、その撹拌混合物を適当な温度（例えば、45〜55℃）で適当な時間（例えば、2.5〜3.5時間）加熱する。反応混合物の温度を適当な温度（例えば、周囲温度）に低下させて、撹拌を適当な時間（例えば、15〜72時間）続ける。次に反応混合物を適当な温度（例えば、50〜60℃）に加熱して、反応をさらに3〜6時間継続する。その後、水を加えて、その混合物を適当な溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出する。抽出物を一緒にして水で洗い、次に食塩水で洗い、例えば相分離カートリッジを通して乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。この粗生成物を例えば逆相クロマトグラフィーにより精製する。残存する水性混合物を適当な塩基（例えば、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液）で塩基性にし、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）で抽出し、抽出物を一緒にして、例えば相分離カートリッジを通して乾燥し、溶媒を除去する。
式(I)の化合物において定義したR3基がC1-8アルキルまたはC3-7シクロアルキルC0-6アルキルである式(II)の化合物は、式(I)の化合物において定義したR3基が水素である式(II)の化合物を、式(XIX)の化合物：
R3-X (XIX)
［式中、R3はC1-8アルキルまたはC3-7シクロアルキルC0-6アルキルであり、Xは適当な脱離基、例えばハロ基、例えばヨード基である］
と反応させることにより製造することができる。
例えば、式(I)の化合物において定義したR3基が水素である式(II)の化合物を適当な溶媒（例えば、DMF）に懸濁し、例えばヒートガン（熱線銃）を用いて、短時間加熱して溶液を得る。この溶液に適当な溶媒（例えば、DMF）中の式(XIX)の化合物を加えて、適当な塩基（例えば、DIPEA）を加える。その反応を適当な温度（例えば、周囲温度）で一晩撹拌する。追加の式(XIX)の化合物を加えて、撹拌をさらなる時間（例えば、18〜30時間）継続し、次いで追加の式(XIX)の化合物を加えて、撹拌を適当な時間（例えば、72時間）継続してもよい。その後、例えば窒素流下で溶媒を除去すると、式(I)の化合物において定義したR3基がC1-8アルキルまたはC3-7シクロアルキルC0-6アルキルである式(II)の化合物が得られる。
式(I)の化合物において定義したR3基が水素である式(II)の化合物は、先に定義した式(IIP)の化合物の還元（例えば、水素化）により製造することができる。
例えば、適当な溶媒（例えば、エタノール）中の式(IIP)の化合物を10％パラジウム炭素により適当な温度（例えば、周囲温度）で適当な時間（例えば、12〜18時間）水素化する。次に混合物を適当な雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下に例えばセライトを通して濾過し、適当な溶媒（例えば、エタノール）で洗い、溶媒を真空蒸発により除去すると、式(I)の化合物において定義したR3基が水素である式(II)の化合物が得られる。
式(IIP)の化合物は、式(III)の化合物（例えば、トリフルオロ酢酸塩のような式(III)の化合物の塩）を式(XII)の化合物：
R2P-U (XII)
［式中、R2Pは式(IIP)の化合物について先に定義したとおりであり、Uは適当な脱離基、例えばハロゲン原子、例えば臭素原子である］
と反応させることにより製造することができる。
例えば、適当な塩基（例えば、炭酸カリウム）を、適当な乾燥溶媒（例えば、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド）に溶解した式(III)の化合物のトリフルオロ酢酸塩の溶液に加え、その反応混合物を適当な温度（例えば、55〜65℃）で適当な時間（例えば、1〜1.5時間）加熱する。式(XII)の化合物を、その化合物の完全な移し替えを確実にするために追加の乾燥溶媒を用いて加え、この反応混合物を適当な温度（例えば、50〜60℃）で適当な時間（例えば、3〜4時間）撹拌する。次に反応混合物の温度を適当な温度（例えば、周囲温度）に低下させて、撹拌を適当な時間（例えば、15〜24時間）継続する。その後反応混合物を適当な温度（例えば、45〜55℃）に加熱して、撹拌をさらに4.5〜5.5時間続ける。水を加えて、その反応混合物を適当な溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出する。有機抽出物を一緒にして水で洗い、例えば無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥する。その後、粗生成物を例えばクロマトグラフィーにより精製する。
式(III)の化合物は、式(III)の化合物の塩の溶液をイオン交換カラムに通すことにより、式(III)の化合物の塩、例えばトリフルオロ酢酸塩から製造することができる。
例えば、式(III)の化合物のトリフルオロ酢酸塩を適当な溶媒（例えば、メタノールとジクロロメタンの混合溶媒）に溶解して、事前に調整したアミノプロピルSPEカートリッジにロードする。そのカートリッジをメタノールとジクロロメタンの混合溶媒で溶出し、溶媒を減圧下で除去すると、式(III)の化合物が得られる。
式(III)の化合物の塩は、式(IV)の化合物：
Figure 2011530564
 ［式中、R1は式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、R4は式(II)の化合物について先に定義したとおりであり、Pは保護基、例えばテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル基である］
を適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の存在下で脱保護することにより製造することができる。
例えば、適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を、適当な溶媒（例えば、メタノール）に溶解した式(IV)の化合物の溶液に加える。その混合物を適当な温度（例えば、周囲温度）で適当な時間（例えば、48〜72時間）撹拌して懸濁液を得る。次にその反応混合物を減圧下で濃縮してから適当な溶媒（例えば、酢酸エチル）で希釈する。生じた混合物を濾過し、濾液が無色になるまで少量の適当な溶媒（例えば、酢酸エチル）で洗う。残留物を空気乾燥し、次に減圧下で乾燥すると、式(III)の化合物の塩が得られる。濾液を濃縮し、その濃縮物を少量の適当な溶媒（例えば、酢酸エチル）で希釈し、その後濾過して乾燥すると、式(III)の化合物の塩の2度目の回収分が得られる。
式(III)の化合物、例えばトリフルオロ酢酸塩のような式(III)の化合物の塩はまた、式(VI)の化合物：
Figure 2011530564
 ［式中、R1は式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、Pは式(IV)の化合物について先に定義したとおりである］
を適当なハロゲン化剤（例えば、N-ブロモスクシンイミド）と反応させ、続いてアルコキシドアニオン（例えば、メトキシドアニオン）と反応させ、その後適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の存在下で単離することにより製造することもできる。
例えば、適当な乾燥溶媒（例えば、乾燥クロロホルム）に溶解した式(VI)の化合物の溶液に、適当な温度（例えば、周囲温度）で、適当なハロゲン化剤（例えば、N-ブロモスクシンイミド）を適当な時間（例えば、5分）かけて加える。その溶液を適当な温度（例えば、周囲温度）で適当な時間（例えば、25〜35分）撹拌する。次に反応混合物を水で洗い、有機相を例えば疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた固体を適当な乾燥溶媒（例えば、乾燥メタノール）に溶解して、適当なアルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液）を適当な温度（例えば、周囲温度）で不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下に加える。その反応混合物を適当な温度（例えば、60〜70℃）で、冷却器を取り付けて、適当な時間（例えば、12〜18時間）加熱する。その後反応混合物を冷却して減圧下で濃縮する。次に残留物を適当な溶媒（例えば、酢酸エチル）にとり、適当な水性媒体（例えば、飽和塩化アンモニウム水溶液）に注ぐ。有機層を分離し、水でさらに洗い、例えば硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮する。この物質を適当な乾燥溶媒（例えば、乾燥メタノール）に溶解した溶液に、適当な温度（例えば、周囲温度）で適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を加える。その反応を適当な時間（例えば、25〜35時間）撹拌して減圧下に濃縮する。
式(IV)の化合物は、式(V)の化合物：
Figure 2011530564
 ［式中、R1は式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、Pは式(IV)の化合物について先に定義したとおりであり、Qはハロゲン原子、例えば臭素原子である］
をアルコキシドアニオン（例えば、メトキシドアニオン）と反応させることにより製造することができる。
例えば、適当な溶媒（例えば、メタノール）に溶解した式(V)の化合物の溶液を、適当な溶媒（例えば、メタノール）に溶解した適当なアルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド）の溶液と共に適当な時間（例えば、4〜5時間）加熱還流する。その反応混合物を減圧下に濃縮して、適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）と適当な水性媒体（例えば、飽和塩化アンモニウム水溶液）とに分配する。有機相を分離し、例えば食塩水で洗い、例えば疎水性フリットを通して乾燥する。その後溶媒を減圧下で除去する。
式(V)の化合物は、式(VI)の化合物を適当なハロゲン化剤（例えば、N-ブロモスクシンイミド）と反応させることにより製造することができる。
例えば、式(VI)の化合物を適当な溶媒（例えば、クロロホルム）に溶解して、適当な温度（例えば、0〜0.5℃）に冷却する。この溶液に、温度を約3℃以下に保持しながら、適当なハロゲン化剤（例えば、N-ブロモスクシンイミド）を加える。この溶液を適当な温度（例えば、2〜3℃）で適当な時間（例えば、30〜45分）撹拌し、次に適当な温度（例えば、周囲温度）に温めて適当な時間（例えば、5〜7時間）撹拌する。その後反応混合物を水で洗い、例えば疎水性フリットを用いて水相から有機相を乾燥し分離する。有機溶媒を除去して、粗生成物を例えばクロマトグラフィーにより精製する。
R1がC1-6アルコキシである式(VI)の化合物は、式(VII)の化合物：
Figure 2011530564
 ［式中、Pは式(IV)の化合物について先に定義したとおりであり、Tは適当な脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素原子またはフッ素原子である］
を、式(XIII)の化合物：
R1-M (XIII)
［式中、R1はC1-6アルコキシであり、Mは適当なアルカリ金属配位子、例えばナトリウムである］
を式(XIIIS)の溶媒：
R1-H (XIIIS)
［式中、式(XIII)の化合物のR1基は式(XIIIS)の溶媒のR1基と同じである］
に溶解した溶液と反応させることにより製造することができる。
例えば、ナトリウムt-ブトキシドのような式(XIII)の化合物を式(XIIIS)の溶媒に加える。この混合物を均質になるまで撹拌してから、式(VII)の化合物を加える。その反応混合物を適当な温度（例えば、100℃）で適当な時間（例えば、12〜18時間）加熱する。溶媒を減圧下で実質上除き、適当な溶媒（例えば、ジエチルエーテル）と水とに分配する。有機相を分離し、水相を追加の溶媒で再抽出する。次に有機層を分離して一緒にし、適当な乾燥剤（例えば、無水硫酸マグネシウム）を用いて乾燥する。乾燥剤を濾過により取り出し、溶媒を減圧下で生成物から除去する。
R1がC1-6アルキルアミノである式(VI)の化合物は、式(VII)の化合物を式(XIV)の化合物：
R1-H (XIV)
［式中、R1はC1-6アルキルアミノである］
と反応させることにより製造することができる。
例えば、式(XIV)の化合物を、適当な乾燥溶媒（例えば、乾燥エチレングリコール）に溶解した式(VII)の化合物の溶液に、適当な温度（例えば、周囲温度）で適当な不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下に加える。その反応混合物を適当な温度（例えば、110〜130℃）で適当な時間（例えば、12〜18時間）加熱する。次にその反応を適当な温度（例えば、周囲温度）に冷却し、適当な溶媒（例えば、酢酸エチル）で希釈して水で洗う。有機層を適当な乾燥剤（例えば、無水硫酸マグネシウム）で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、R1がC1-6アルキルアミノである式(VI)の化合物が得られる。
式(VII)の化合物は、式(VIII)の化合物：
Figure 2011530564
 ［式中、Pは式(IV)の化合物について先に定義したとおりであり、Tは式(VII)の化合物について先に定義したとおりであり、Vは適当な脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素原子である］
をアンモニアのアルコール溶液、例えばアンモニアのイソプロピルアルコール溶液と反応させることにより製造することができる。
例えば、式(VIII)の化合物をアンモニアのアルコール溶液（例えば、2Mアンモニアのイソプロピルアルコール溶液）と共に適当な温度（例えば、50〜60℃）で適当な時間（例えば、5〜6時間）加熱する。次にその反応混合物を適当な温度（例えば、周囲温度）で適当な時間（例えば、12〜18時間）放置する。生じたケークを砕くために追加量のアンモニアのアルコール溶液（例えば、2Mアンモニアのイソプロピルアルコール溶液）を加えて、反応が完了するまで反応混合物をさらなる時間（例えば、8〜10時間）加熱する。反応混合物に水を加え、固体を濾過により分離し、適当な洗浄媒体（例えば、イソプロピルアルコールと水の混合溶媒）で洗い、その後、例えば吸引下での空気乾燥により、乾燥すると、式(VII)の化合物の1度目の回収分が得られる。濾液をさらなる時間（例えば、12〜18時間）放置し、生じた式(VII)の化合物の2度目の回収分を濾過により単離して乾燥する。
式(VII)の化合物はまた、式(IX)の化合物：
Figure 2011530564
 ［式中、Tは式(VII)の化合物について先に定義したとおりであり、Vは式(VIII)の化合物について先に定義したとおりである］
を式(XV)の化合物：
PU-H (XV)
［式中、PUは保護基Pの適当な前駆体、例えば3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル基である］
と反応させ、続いてアンモニアのアルコール溶液、例えばアンモニアのイソプロピルアルコール溶液と反応させることにより、製造することもできる。
例えば、p-トルエンスルホン酸一水和物を、適当な乾燥溶媒（例えば、乾燥酢酸エチル）に溶解した式(IX)の化合物の溶液に加える。その反応混合物を適当な温度（例えば、50〜60℃）に加熱して、式(XV)の化合物を加える。その反応を適当な温度（例えば、50〜60℃）で適当な時間（例えば、1〜2時間）撹拌し、溶媒を減圧下で除去する。得られた固体をアンモニアのアルコール溶液（例えば、2Mアンモニアのイソプロピルアルコール溶液）に懸濁して、その懸濁液を適当な不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下に適当な温度（例えば、60〜70℃）で冷却器を取り付けて適当な時間（例えば、4〜5時間）加熱する。その反応混合物を水の中に注ぎ、適当な時間（例えば、12〜18時間）冷却する。生じた沈殿物を濾過により単離して乾燥する。
式(VII)の化合物はまた、式(IXA)の化合物：
Figure 2011530564
 ［式中、Tはフッ素原子である］
を適当な保護剤、例えばN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミドのようなシリル化剤と反応させ、続いて保護された式(IXA)の化合物を式(XVE)の化合物：
PU-E (XVE)
［式中、PUは保護基Pの適当な前駆体、例えば3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル基であり、Eはアシルオキシ基、例えばアセテート基である］
と反応させることにより製造することもできる。
例えば、適当な保護剤（例えば、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド）を、適当な無水溶媒（例えば、無水アセトニトリル）中の式(IXA)の化合物の懸濁液に撹拌しながら加え、生じた混合物を加熱還流して、その温度に適当な時間（例えば、2〜4時間）維持する。次に反応混合物を適当な温度（例えば、0〜5℃）に冷却する。その後、適当な無水溶媒（例えば、無水アセトニトリル）に溶解した式(XVE)の化合物の溶液を滴下漏斗からゆっくり加え、続いてルイス酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル）を滴下する。その反応混合物を適当な温度（例えば、8〜12℃）に加熱し、撹拌を適当な時間（例えば、1〜2時間）維持する。その後混合物に1M炭酸ナトリウムを加えて反応を停止させる。有機層を撹拌しながら0℃に冷却する。その後、沈殿した固体を例えば濾過により回収して乾燥する。
式(VIII)の化合物は、式(IX)の化合物を式(XV)の化合物と反応させることにより製造することができる。
例えば、式(IX)の化合物に適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）、続いてp-トルエンスルホン酸を加える。その混合物を適当な温度（例えば、50〜60℃）に加熱してから式(XV)の化合物を加える。その後反応混合物を適当な温度（例えば、50〜60℃）で適当な時間（例えば、4〜5時間）加熱する。溶媒を減圧下で反応混合物から除去すると、式(VIII)の化合物が得られる。
R3がC1-8アルキルであって、R3基が複素環の窒素原子に結合している式(X)の化合物は、R3基が水素原子である式(X)の化合物を式(XVI)の化合物：
R3-W (XVI)
［式中、Wは脱離基、例えばハロゲン原子、例えばヨウ素原子である］
と反応させることにより製造することができる。
例えば、適当な乾燥溶媒（例えば、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド）に溶解した式(X)の化合物と適当な塩基（例えば、炭酸カリウム）の溶液に撹拌しながら式(XVI)の化合物を加える。その後、反応混合物を適当な温度（例えば、周囲温度）で適当な時間（例えば、10〜15時間）撹拌する。溶媒の一部を減圧下に除去し、残留物を水と適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）とに分配する。水層をさらなる有機溶媒で洗い、有機相を一緒にし、例えば疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮すると、R3がC1-8アルキルで、R3が複素環の窒素原子に結合している式(X)の化合物が得られる。
別法として、適当な乾燥溶媒（例えば、乾燥アセトニトリル）に溶解した式(X)の化合物の塩と適当な塩基（例えば、炭酸カリウム）の溶液に撹拌しながら式(XVI)の化合物を加える。その後、反応混合物を適当な温度（例えば、周囲温度）で適当な時間（例えば、3〜6時間）撹拌する。溶媒の一部を減圧下に除去し、残留物を水と適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）とに分配する。水層をさらなる有機溶媒で洗い、有機相を一緒にし、例えば疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮すると、R3がC1-8アルキルで、R3が複素環の窒素原子に結合している式(X)の化合物が得られる。
別法として、適当な乾燥溶媒（例えば、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド）中の式(X)の化合物と適当な塩基（例えば、炭酸カリウム）の混合物に撹拌しながら式(XVI)の化合物を加える。この反応混合物は温かくなり、例えば冷水浴を用いて、周囲温度に冷却する。適当な時間（例えば、1〜3時間）後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で処理し、適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で3回抽出する。有機抽出物を一緒にして水で洗い、次に食塩水で洗い、例えば相分離カートリッジを通して乾燥し、溶媒を減圧下で除去すると、R3がC1-8アルキルで、R3が複素環の窒素原子に結合している式(X)の化合物が得られる。
R3がC1-8アルキルで、R3が複素環の窒素原子に結合している式(XI)の化合物は、R3がC1-8アルキルで、R3が複素環の窒素原子に結合している式(X)の化合物を式(XVII)の化合物：
H-X (XVII)
［式中、Xはハロゲン原子、例えば臭素原子である］
と反応させることにより製造することができる。
例えば、式(XVII)の化合物の48％水溶液を、R3がC1-8アルキルで、R3が複素環の窒素原子に結合している式(X)の化合物に加えて、その混合物を撹拌しながら適当な時間（例えば、5〜7時間）加熱還流する。冷却後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で処理し、適当な塩基（例えば、1M炭酸カリウム水溶液）を加えて塩基性にする。その混合物に適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）を加えて振とうし、濾過により不要な固体を除き、濾液を分離する。水層を有機溶媒でさらに抽出し、抽出物を一緒にして希食塩水で洗い、例えば相分離カートリッジを通して乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。
式(XII)の化合物は、式(XVIII)の化合物：
R2P-OH (XVIII)
［式中、R2Pは式(IIP)の化合物について先に定義したとおりである］
をテトラブロモメタンと反応させることにより製造することができる。
例えば、テトラブロモメタンを、適当な有機溶媒（例えば、塩化メチレン）に溶解した式(XVIII)の化合物の溶液に加える。その反応混合物を適当な温度（例えば、0℃）に冷却し、適当な有機溶媒（例えば、塩化メチレン）に溶解したトリフェニルホスフィンの溶液を加える。適当な温度（例えば、0℃）で適当な時間（例えば、0.5〜2時間）の経過後、反応混合物を減圧下で濃縮して、例えばクロマトグラフィーで精製する。
略語
以下のリストは、本明細書中で用いるいくつかの略語の定義を提供する。当然のことながら、このリストは網羅的なものではないが、当業者であれば、以下で定義されていない略語の意味が容易に明らかであろう。
DCM ジクロロメタン
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
Et2O ジエチルエーテル
h 時間
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
ISCO Companion 自動フラッシュクロマトグラフィー装置、
UV吸収による画分の解析、Presearch Limited
(Basingstoke, Hants., RG24 8PZ, UK)から入手可能
MDAP HPLC 逆相HPLC、C18カラム、2溶媒系グラジエント溶出、
溶離剤として(A)ギ酸(0.1％)を含む水および(B)ギ酸
(0.05％)を含むアセトニトリル-水(95：5 v/v)を使用、
エレクトロスプレー質量分析による画分の解析
MeOH メタノール
mins 分
NBS N-ブロモスクシンイミド
Stripped(ストリッピング) 減圧下での溶媒の除去
TBME t-ブチルメチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
iPr イソプロピル
t-Bu tert-ブチル
Ms メシル
Ac アセチル
n-Bu n-ブチル
Ph フェニル
rt 室温
上記の合成方法をスキーム1にまとめて示す。
Figure 2011530564
スキーム1の各合成工程の一般的な反応条件を以下に示す：
A ジヒドロピラン/p-トルエンスルホン酸、例えば50℃で3〜6時間；
A1 ジヒドロピラン/p-トルエンスルホン酸、例えば50℃で1時間、
次にアンモニア/iPrOH、例えば60℃で4時間、
その後水を添加、12〜18時間かけて周囲温度に冷却；
A2 MeCN中のBSA、還流、0℃に冷却、次にMeCN中のTHPアセテート、10℃に加温、
その後NaHCO3 (水性)；
B アンモニア/iPrOH、例えば50℃で5時間、次に周囲温度で12〜18時間、
その後50℃で9時間；
C X = NH、RA = C1-6アルキルの場合: RANH2/エチレングリコール、
例えば120℃で12〜18時間；
Z = O、RA = C1-6アルキルの場合: RAONa/BuOH/ジメトキシエタン、
例えば93〜110℃で12〜18時間；
C1 CHCl3中のNBS、例えば0〜5℃で30分、次に周囲温度で0.5〜1時間、
次に例えばNaOMe/メタノール、N2下/60〜70℃/12〜18時間、
その後TFA/MeOH、例えば周囲温度で18〜65時間；
D CHCl3中のNBS、例えば0〜5℃で30分、その後周囲温度で36〜48時間；
E NaOMe/MeOH、例えば4〜6時間還流；
F TFA/MeOH、例えば周囲温度で18〜65時間；
G K2CO3/DMF、次にR2Br、例えば60℃で1〜1.5時間、その後50℃で3〜6時間、
その後周囲温度で12〜72時間、その後50℃で3〜6時間；
G1 K2CO3/DMF、次にBOC-R2-Br/DMF、その後50℃で3時間、その後周囲温度で16時間、
その後50℃で5時間；
G2 MeOH/DCM中の溶液、アミノプロピルSPEカートリッジからMeOH/DCMで溶出；
G3 THF/1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン/トリブチルホスフィン、周囲温度で
12〜18時間撹拌；
G4 R2P-Br、K2CO3/DMF、次にH2、Pd/C、周囲温度で18時間、その後R2-Br、DIPEA/DMF、
50℃で15〜24時間；
H HCl/メタノール、その後周囲温度で5時間；
H1 HCl/ジオキサン、その後周囲温度で4.5時間。
式(IX)、(IXA)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(IXA)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、および(XIX)の化合物は、例えば英国Sigma-Aldrich社から販売されているか、または公知の方法、例えばJ. March, 「Advanced Organic Chemistry」第6版 (2007), WileyBlackwell、もしくは「Comprehensive Organic Synthesis」(Trost B.M. and Fleming I., (編), Pergamon Press, 1991)（各文献が上記方法に関係する場合は、それぞれを参照により本明細書に組み入れる）のような合成法の標準的教科書に開示される方法と同様にして製造することができる。
本明細書に記載する合成経路で利用できる他の保護基の例、ならびにそれらの除去手段は、T. W. Greene 「Protective Groups in Organic Synthesis」第4版, J. Wiley and Sons, 2006（その文献がそうした手段に関係する場合は、それを参照により本明細書に組み入れる）に見い出すことができる。
上記の反応またはプロセスのいずれにおいても、従来の加熱および冷却方法を利用することができ、例えば、それぞれ、温度調節オイルバスまたは温度調節ホットブロック、および氷/食塩バスまたはドライアイス/アセトンバスが用いられる。従来の分離・単離方法を使用することができ、例えば、水性もしくは非水性溶媒からの抽出、またはかかる溶媒への抽出が用いられる。有機溶媒、溶液または抽出物の従来の乾燥方法を利用することができ、例えば、無水硫酸マグネシウムもしくは無水硫酸ナトリウムと共に振とうするか、または疎水性フリットを通過させる方法が用いられる。従来の精製方法を必要に応じて用いることができ、例えば、結晶化およびクロマトグラフィー、例えばシリカクロマトグラフィーまたは逆相クロマトグラフィーが用いられる。結晶化は慣用の溶媒、例えば酢酸エチル、メタノール、エタノール、ブタノール、またはそれらの水性混合物を用いて行われる。当然ながら、具体的な反応時間および温度は通常、反応モニタリング法、例えば薄層クロマトグラフィーおよびLC-MSにより確定することができる。
適切な場合には、本発明の化合物の個々の異性体は、ジアステレオ異性体誘導体の分別結晶またはキラル高速液体クロマトグラフィー（キラルHPLC）のような従来の手法を用いて個々の異性体として製造することができる。
化合物の絶対立体化学は、X線結晶学のような従来の方法を用いて決定することができる。
本発明の態様は、以下の実施例を参照することにより説明されるが、こうした実施例によって限定されることはない。
一般的な実験の詳細
化合物は、Advanced Chemistry Developments社(Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada)から得られるACD/Name PRO 6.02化合物命名ソフトウェアを用いて命名した。
本明細書に記載するLCMSシステムA〜Dの実験詳細は以下のとおりである：
システムA
カラム: 内径50mm x 2.1mm、1.7μm Acquity UPLC BEH C18
流量: 1mL/分
温度: 40℃
UV検出域: 210〜350nm
質量スペクトル: 交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録
溶媒: A: 水中の0.1％(v/v)ギ酸
B: アセトニトリル中の0.1％(v/v)ギ酸
グラジエント: 時間(分) A％ B％
0 97 3
1.5 0 100
1.9 0 100
2.0 97 3
システムB
カラム: 内径30mm x 4.6mm、3.5μm Sunfire C18カラム
流量: 3mL/分
温度: 30℃
UV検出域: 210〜350nm
質量スペクトル: 交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録
溶媒: A: 0.1％(v/v)ギ酸水溶液
B: 0.1％(v/v)ギ酸アセトニトリル溶液
グラジエント: 時間(分) A％ B％
0 97 3
0.1 97 3
4.2 0 100
4.8 0 100
4.9 97 3
5.0 97 3
システムC
カラム: 内径50mm x 2.1mm、1.7μm Acquity UPLC BEH C18
流量: 1mL/分
温度: 40℃
UV検出域: 210〜350nm
質量スペクトル: 交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録
溶媒: A: アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水溶液
B: アセトニトリル
グラジエント: 時間(分) A％ B％
0 99 1
1.5 3 97
1.9 3 97
2.0 0 100
システムD
カラム: 内径50mm x 4.6mm、3.5μm XBridge C18カラム
流量: 3mL/分
温度: 30℃
UV検出域: 210〜350nm
質量スペクトル: 交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録
溶媒: A: アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水溶液
B: アセトニトリル
グラジエント: 時間(分) A％ B％
0 99 1
0.1 99 1
4.0 3 97
5.0 3 97
質量スペクトルはフローインジェクション分析法(Floinject analysis)を用いて以下の条件で得た：
フローインジェクション分析は、質量分析計に直接注入することにより行った。溶媒は摂氏30度であった。
用いた溶媒は以下のとおり：
A = 0.1%(v/v)ギ酸水溶液
B = 0.1%(v/v)ギ酸アセトニトリル溶液
用いた均一濃度勾配は以下のとおり：
Figure 2011530564
質量スペクトルは、交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて、0.3分に質量分析計で測定した。
クロマトグラフ精製は通常シリカゲルのプレパックカートリッジを用いて行った。Flashmaster IIは、Argonaut Technologies社から入手できる自動マルチユーザーフラッシュクロマトグラフィーシステムであり、使い捨ての順相SPE (Solid Phase Extraction: 固相抽出)カートリッジ(2g〜100g)を利用する。グラジエント法を実施可能にするために4成分オンライン溶媒混合が装備される。溶媒、流量、グラジエントプロファイルおよび回収条件を管理する多機能オープンアクセスソフトウェアを用いて、サンプルをキュー(queue)に入れる。このシステムはKnauer可変波長UV検出器および2個のGilson FC204フラクションコレクタを備えており、自動化されたピークカット、回収および追跡（トラッキング）が可能である。
窒素流を用いる溶媒の除去は、Radleys Discovery Technologies社(Saffron Walden, Essex, CB11 3AZ, UK)から入手できるGreenHouse Blowdownシステムで30〜40℃にて実施した。
1H NMRスペクトルは、Bruker DPX 400またはBruker Avance DRXまたはVarian Unity 400スペクトロメータ（すべて400MHzで運転）を用いてCDCl3中もしくはDMSO-d6中で記録した。用いた内部標準はテトラメチルシランまたは残留プロトン化溶媒（CDCl3では7.25ppm、またはDMSO-d6では2.50ppm）とした。
高解像度質量スペクトルは、Waters Micromass社(子会社)のQ-Tof(Quadrupole Time of Flight) Ultima API装置で記録した。
質量分析-自動分取(mass directed autopreparative) HPLCは以下に示す条件下で行った。UV検出は波長210nm〜350nmからの平均シグナルであり、質量スペクトルは交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いる質量分析計で記録した。
方法A
方法Aは、XBridge C18カラム(一般に内径150mm x 19mm、充填粒子径5μm)で周囲温度にて実施した。以下の溶媒を用いた：
A = アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水溶液
B = アセトニトリル。
方法B
方法Bは、Sunfire C18カラム(一般に内径150mm x 30mm、充填粒子径5μm)で周囲温度にて実施した。以下の溶媒を用いた：
A = 0.1％(v/v)ギ酸水溶液
B = 0.1％(v/v)ギ酸アセトニトリル溶液。
方法C
方法Cは、Sunfire C18カラム(一般に内径150mm x 30mm、充填粒子径5μm)で周囲温度にて実施した。以下の溶媒を用いた：
A = 0.1％(v/v)トリフルオロ酢酸水溶液
B = 0.1％(v/v)トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液。
方法D
方法Dは、Atlantis C18カラム(一般に内径100mm x 30mm、充填粒子径5μm)で周囲温度にて実施した。以下の溶媒を用いた：
A = 0.1％(v/v)ギ酸水溶液
B = 0.1％(v/v)ギ酸アセトニトリル溶液。
中間体1: 2,6-ジクロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン
Figure 2011530564
2,6-ジクロロプリン(25.0g)(例えば、アルドリッチ(Aldrich)、英国から市販されている)に、酢酸エチル(260mL)を加え、続いてp-トルエンスルホン酸(0.253g)を加えた。混合物を50℃に加熱し、次いで3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(16.8g)を加えた。次いで反応混合物を50℃で4時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た(36.9g)。
1H NMR (CDCl3): 8.35 (1H, s), 5.77 (1H, dd), 4.20 (1H, m), 3.79 (1H, m), 2.20-1.65 (6H, m).
中間体2: 2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2,6-ジクロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン(36.9g)を、イソプロパノール中2Mアンモニア(250mL)と共に50℃で5時間加熱した。周囲温度で終夜置いた後、更にイソプロパノール中2Mアンモニア(100mL)を加えて得られたケーキを粉砕し、反応が完結するまで反応混合物を更に9時間加熱した。反応混合物に水(70mL)を加え、黄色固体を濾別した。固体をイソプロピルアルコール:水(5:1(容量/容量)、60mL)で洗浄し、次いで吸引下空気乾燥させて、最初の回収物を得た。終夜置いた後、濾液を再度濾過して沈殿物を単離し、両方の固体を真空で乾燥させた。最初の回収物は純品であり、第二の回収物は極少量の不純物を示した(孤立した幅広のシグナル3.5ppmが最初の回収物には見られなかった)が、他は同一であった。固体の最初の回収物(28.4g)、固体の第二の回収物(3.42g)。
1H NMR (CDCl3): 8.01 (1H, s), 5.98 (2H, 広幅なs), 5.70 (1H, dd), 4.16 (1H, m), 3.78 (1H, m), 2.15-1.60 (6H, mと重複).
中間体2（代替方法）: 2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2,6-ジクロロプリン(25g)(例えば、アルドリッチ(Aldrich)、英国から市販されている)の乾燥酢酸エチル(200ml)溶液に、p-トルエンスルホン酸1水和物(235mg)を加えた。反応物を50℃に加熱し、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(18.1ml)を一度に加えた。反応物を50℃で1時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。これにより黄色固体が得られた。この固体(約36g)のイソプロパノール中2.0Mアンモニア(460ml)懸濁液を、窒素下冷却器を装着して60℃で4時間加熱した。反応物を水(50ml)に注ぎ入れ、終夜冷却した。沈殿物を濾過し、回転蒸発器(60℃)で30分間乾燥させて、標題化合物を灰白色固体として得た、31g(93%、2ステップ)。
(C10H12ClN5O)+のMS計算値=254、256
MS実測値(エレクトロスプレー):(M)+=254、256(3:1)
1H NMR ((CD3)2SO): δ 8.43 (1H, s), 7.82 (2H, s), 5.55 (1H, dd), 4.00 (1H, m), 3.69 (1H, m), 2.21 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.56 (2H, m).
中間体3: 2-ブトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
ブタン-1-オール(76mL)に、ナトリウムtert-ブトキシド(15.2g)を少しずつ加えた(注意:反応混合物は暖かくなる)。これを均一になるまで撹拌した(約15分)後、次いで2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(10.0g)を得られた淡黄色溶液に加えた。次いで反応混合物を100℃に終夜加熱した。反応混合物をストリップして出来る限り多くのブタン-1-オールを除去した後、ジエチルエーテルと水との間で分配した。ジエチルエーテル相を分離し、水溶液を更にジエチルエーテルで再度抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム(無水)で乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別し、濾液をストリップして茶褐色粘稠性油を得、これをトルエン(3回)と共沸させ、高真空下終夜置き、ジクロロメタンと共に新しいフラスコに移し、ストリップし、高真空下に置いて、標題化合物を茶褐色ガラスとして得た(9.45g)。
1H NMR (CDCl3): 7.85 (1H, s), 5.92 (2H, 広幅なs), 5.64 (1H, d), 4.32 (2H, t), 4.14 (1H, m), 3.75 (1H, m), 2.10-1.95 (3H, mと重複), 1.81-1.58 (5H, mと重複), 1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t).
中間体4: 8-ブロモ-2-ブトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-(ブトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(9.45g)をクロロホルム(50mL)に溶解し、0℃(氷浴)に冷却した。この溶液に、温度を3℃未満に維持しながらN-ブロモスクシンイミド(6.07g)を少しずつ加えた。これにより暗緑色溶液が得られ、2.5℃で30分間撹拌した後、室温に加温し、次いで6時間撹拌した。次いで反応混合物を水(100mL、2回)で洗浄した。疎水性フリットを用いて有機相を乾燥/分離し、蒸発させて暗茶褐色ゴム状物を得、これを0-50%酢酸エチル:シクロヘキサンの勾配溶離を用いるシリカクロマトグラフィー(120g)(ISCO)により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た(8.37g)。
1H NMR (CDCl3): 5.61 (1H, dd), 5.49 (2H, 広幅なs), 4.32 (2H, m), 4.17 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.04 (1H, m), 2.11 (1H, 広幅なd), 1.89 -1.45 (6H, mと重複), 1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t).
中間体5: 2-ブトキシ-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
8-ブロモ-2-(ブトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(8.37g)を、メタノール中25%ナトリウムメトキシド(14.4mL)及びメタノール(65mL)と共に4.5時間加熱還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液との間で分配した。有機相を分離し、酢酸エチル中に繰り返し抽出した。有機相を合わせ、ブライン(2回)で洗浄した。水溶液を分離した後、有機相を疎水性フリットに通し、蒸発させて薄茶褐色ゴム状物を得、これを高真空下に置いて泡状物(7.52g)を得、これを周囲圧力で潰してゴム状物を得(7.34g)、終夜固化させて、標題化合物を黄色非晶質固体として得た。
(C15H23N5O3)+のMS計算値=321
MS実測値(エレクトロスプレー):(M+H)+=322
1H NMR (CDCl3): 5.50 (1H, dd), 5.17 (2H, 広幅なs), 4.29 (2H, t), 4.12 (3H, s及び1H, m), 3.70 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.82-1.63 (6H, mと重複), 1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t).
中間体6: 2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩
Figure 2011530564
2-(ブトキシ)-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(7.34g)のメタノール(100mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を加えた。混合物を周囲温度で週末にかけて撹拌して懸濁液を得た。反応混合物を少容量に濃縮した(濃厚スラリー液)後、酢酸エチル(50mL)で希釈した。得られたスラリー液を濾過し、濾液が無色になるまで少量の酢酸エチルで洗浄した。残った固体を空気により、次いで真空で乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た(6.20g)。前もって得られていた濾液を濃縮してスラリー液を得、これを少量の酢酸エチル(10mL)で希釈し、次いで濾過し、上記と同様に乾燥させた。この第二の回収物を白色固体として単離した(0.276g)。両方の回収物をNMRにより同定した。
(C10H15N5O2)+のMS計算値=237
MS実測値(エレクトロスプレー):(M+H)+=238
1H NMR (CD3OD): 4.47 (2H, t), 4.15 (3H, s), 1.80 (2H, m), 1.50 (2H, m), 0.99 (3H, t) (NH2, NH及びCOOHの交換可能なプロトンは観察されない).
中間体7: N 2 -ブチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン
Figure 2011530564
2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(10g)の乾燥エチレングリコール(50ml)溶液に、窒素下室温でn-ブチルアミン(16ml)を一度に加えた。反応物を120℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(150ml)で希釈し、水(2x50ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。これにより、標題化合物を粘稠性緑色油として得(10.2g)、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
(C14H22N6O)+のMS計算値=290
MS実測値(エレクトロスプレー):(M+H)+=291
1H NMR ((CD3)2SO): δ 7.8 (1H, s), 6.6 (2H, s), 6.2 (1H, t), 5.4 (1H, dd), 4.0 (1H, m), 3.6 (1H, m), 3.2 (2H, m), 2.2 (1H, m), 1.9 (1H, m), 1.8 (1H, m), 1.7 (1H, m), 1.5 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.3 (2H, m), 0.9 (3H, t).
中間体8: N 2 -ブチル-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩
Figure 2011530564
粗製のN2-ブチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(約10.2g)の乾燥クロロホルム(100ml)溶液に、室温でN-ブロモスクシンイミド(6.3g)を5分かけて少しずつ加えた。暗色溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(20ml)で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、真空で濃縮した。これによりベージュ色固体を得、これを乾燥メタノール(100ml)に溶解し、窒素下室温でナトリウムメトキシド溶液(メタノール中25重量%、24ml)を一度に加えた。反応物を冷却器を装着して65℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮した。得られたオレンジ色残渣を酢酸エチル(150ml)に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)に注ぎ入れた。有機層を分離し、水(50ml)で更に洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。乾燥メタノール(70ml)中のこの物質に、室温でトリフルオロ酢酸(7ml)を一度に加えた。反応物を30時間撹拌し、真空で濃縮して、暗茶褐色固体を得た。これをジエチルエーテル(20ml)に溶解し、摩砕した。固体を濾過して、標題化合物をベージュ色固体として得た(3.3g、35%、4ステップ)。
(C10H16N6O)+のMS計算値=236
MS実測値(エレクトロスプレー):(M+H)+=237
1H NMR ((CD3)2SO): δ 13.3-12.3 (1H, br.m), 8.6-7.3 (2H, m), 4.05 (3H, s), 3.28 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.33 (2H, m), 0.89 (3H, t) (交換可能な残存プロトンは明確でない).
中間体9: N-エチル-3-ピペリジンメタノール
Figure 2011530564
3-ピペリジンメタノール(2g)及び炭酸カリウム(6g)の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(15ml)撹拌混合物に、ヨードエタン(1.53ml)を加えた。反応物は暖かくなり、冷水浴を用いて周囲温度に再冷却した。2時間後、溶媒をストリップし、残渣を水で処理し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を水で、次いでブラインで洗浄し、相分離カートリッジを通すことにより乾燥させ、蒸発させて、標題化合物を透明油として得た、収量1.53g、61%。
(C8H17NO)+のMS計算値=143
MS実測値(エレクトロスプレー):(M+H)+=144
1H NMR (CDCl3): δ 3.66 (1H, m), 3.54 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.39 (2H, q), 2.15-2.05 (1H, m), 2.05-1.92 (1H, m), 1.8 (2H, m), 1.75-1.66 (1H, m), 1.66-1.55 (1H, m), 1.15 (1H, m), 1.08(3H, t) (OHは明確でない).
中間体10: 3-(ブロモメチル)-1-エチルピペリジン
Figure 2011530564
48%臭化水素水溶液(16ml)をN-エチル-3-ピペリジンメタノール(1.53g)に加え、撹拌混合物を6時間還流させた。冷却後、溶媒をストリップし、残渣を水で処理し、1M炭酸カリウム水溶液を加えることにより塩基性にした。混合物をジクロロメタンと共に振盪し、濾過して不要の固体を除去し、濾液を分離した。水層をジクロロメタンで更に抽出し、合わせた抽出物を希薄ブラインで洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥させ、ストリップして、標題化合物を淡色油として得た(1.4g)。
1H NMR (CDCl3): δ 3.32 (2H, m), 3.0 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.41 (2H, m), 2.02-1.53 (6H, m), 1.12-1.0 (4H, m).
中間体11: 2-ブトキシ-9-[(1-エチル-3-ピペリジニル)メチル]-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(200mg)及び炭酸カリウム(236mg)の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)撹拌混合物を、撹拌しながら60℃で1時間加熱した。3-(ブロモメチル)-1-エチルピペリジン(141mg)を加え、撹拌混合物を50℃で3時間加熱した。周囲温度で16時間後、50℃での加熱を更に3時間続けて反応を完結させた。水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を水で、次いでブラインで洗浄し、相分離カートリッジを通すことにより乾燥させ、ストリップして茶褐色油を得た。これを溶離液(10-45%)として水(ギ酸0.1%を含む)-アセトニトリル(ギ酸0.05%を含む)を用いるC18逆相クロマトグラフィーにより精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させてアセトニトリルを除去した。残った水性混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた抽出物を相分離カートリッジに通すことにより乾燥させ、次いで蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た(99mg)。
(C18H30N6O2)+のMS計算値=362
MS実測値(エレクトロスプレー):(M+H)+=363
1H NMR (CDCl3): δ 5.09 (2H, s), 4.27 (2H, t), 4.09 (3H, s), 3.81 (2H, m), 2.82 (1H, m), 2.73 (1H, m), 2.36 (2H, m), 2.18 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.82-1.59 (5H, m), 1.50 (3H, m), 1.02(4H, m), 0.96 (3H, t).
中間体12: N 2 -ブチル-9-[(1-エチル-3-ピペリジニル)メチル]-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミン
Figure 2011530564
N2-ブチル-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩(200mg)及び炭酸カリウム(236mg)の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)撹拌混合物を、撹拌しながら60℃で1時間加熱した。3-(ブロモメチル)-1-エチルピペリジン(141mg)を加え、撹拌混合物を50℃で6時間加熱した。周囲温度で72時間後、50℃での加熱を更に6時間続けて反応を完結させた。水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を水で、次いでブラインで洗浄し、相分離カートリッジを通すことにより乾燥させ、ストリップして茶褐色油を得た。これを溶離液(5-35%)として水(ギ酸0.1%を含む)-アセトニトリル(ギ酸0.05%を含む)を用いるC18逆相クロマトグラフィーにより精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させてアセトニトリルを除去した。残った水性混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた抽出物を相分離カートリッジに通すことにより乾燥させ、次いで蒸発させて、標題化合物を透明油として得た(120mg)。
(C18H31N7O)+のMS計算値=361
MS実測値(エレクトロスプレー):(M+H)+=362
1H NMR (CDCl3): δ 4.89 (2H, s), 4.56 (1H, m), 4.07 (3H, s), 3.75 (2H, d), 3.36 (2H, m), 2.83 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.36 (2H, m), 2.17 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.81-1.50 (6H, m), 1.40 (2H, m), 1.03 (4H, m), 0.94 (3H, t).
中間体13: 1,1-ジメチルエチル4-{[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
炭酸カリウム(650mg)を2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(550mg)の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(5.5ml)溶液に加え、反応混合物を60℃で1時間加熱した。1,1-ジメチルエチル4-(ブロモメチル)-1-ピペリジンカルボキシレート(500mg)を更にDMF(1.5ml)を用いて加え、残った臭化物を移し、反応混合物を50℃で3時間撹拌した。室温で16時間後、50℃での加熱を更に5時間続けて反応を完結させた。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下に乾燥させた。クロロホルム中1-2.5%メタノールの勾配で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た(640mg)。
1H NMR (CDCl3): δ 5.14 (2H, s), 4.27 (2H, t), 4.11 (3H, s) 3.81 (2H, d), 2.65 (2H, m), 2.03 (1H, m), 1.77 (3H, p), 1.57-1.45 (14H, m), 1.26-1.17 (2H, m), 0.97 (3H, t).
中間体14: 1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩及び1,1-ジメチルエチル(3S)-3-(ブロモメチル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体13と同様に調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 5.13 (2H, s), 4.26 (2H, t), 4.11 (3H, s), 3.80-3.88 (4H, m), 2.82 (1H, t), 2.68 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.78 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.41-1.54 (13H, m), 0.96 (3H, t).
中間体15: 1,1-ジメチルエチル(3R)-3-(ブロモメチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
テトラブロモメタン(1.23g)を、1,1-ジメチルエチル(3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジンカルボキシレート(500mg)の塩化メチレン(2.7mL)溶液に加えた。反応混合物を0℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(731mg)の塩化メチレン(2.7mL)溶液をゆっくり加えた。0℃で1時間後、反応混合物を濃縮し、ヘプタン/酢酸エチル1:15続いて1:10で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより直接精製して、標題化合物を僅かに黄色がかった油として得た(627mg)。
TLC酢酸エチル/ヘプタン1:2: Rf 0.55
中間体16: 1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩及び1,1-ジメチルエチル(3R)-3-(ブロモメチル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体13と同様に調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 5.46 (2H, s), 4.27 (2H, t), 4.11 (3H, s), 3.79-3.88 (4H, m), 2.82 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.41-1.52 (13H, m), 0.96 (3H, t).
中間体17: 1,1-ジメチルエチル4-{2-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]エチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩及び1,1-ジメチルエチル4-(2-ブロモエチル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体13と同様に調製した。
TLCクロロホルム/メタノール9:1: Rf 0.81
中間体18: 2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(2.4g、6.83mmol)をメタノール/ジクロロメタン(1:1、20ml)に溶解し、前処理したアミノプロピルSPE(50g)上に仕込んだ。カートリッジをメタノール/ジクロロメタン(1:1、200ml)で溶離し、溶媒を真空で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(1.38g)。
LCMS(システムA):tRET=0.65分;MH+238
中間体19: 2-(ブチルオキシ)-9-[(1-エチル-4-ピペリジニル)メチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン(300mg、1.264mmol)、(1-エチル-4-ピペリジニル)メタノール(362mg、2.53mmol)及びトリブチルホスフィン(0.624ml、2.53mmol)をTHF(12ml)に溶解した。1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(638mg、2.53mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中に仕込み、30分かけてシクロヘキサン中0-100%酢酸エチル+0-20%メタノール(+1%Et3N)勾配を用いるFlashmaster IIシリカ(Si)20g上で精製した。適切なフラクションを合わせ、真空で蒸発させた。物質(300mg)を1:1のMeOH:DMSO(3ml)に溶解し、質量直結自動分取(方法A)により再度精製した。溶媒をRadleysブローダウン装置中窒素気流下で乾燥させて、標題化合物を透明ゴム状物として得た(60mg)。
LCMS(システムA):tRET=0.57分;MH+363
中間体20: 2-(1-エチル-4-ピペリジニル)エタノール
Figure 2011530564
2-(4-ピペリジニル)エタノール(1g、7.74mmol)及び炭酸カリウム(2.67g、19.35mmol)の乾燥DMF(10ml)撹拌溶液に、ヨードエタン(0.687ml、8.51mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空で一部除去し、残渣を水(20ml)と酢酸エチル(20ml)との間で分配した。水溶液を更に酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機物を乾燥(疎水性フリット)させ、真空で濃縮して、標題化合物を残ったDMFを含む混合物として透明油として得た、1.55g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.03 - 1.15 (m, 2 H) 1.29 - 1.37 (m, 3 H) 1.55 - 1.63 (m, 2 H) 1.72 - 1.81 (m, 2 H) 2.25 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 2.73 (s, 6 H、残存DMF) 2.77 - 2.84 (m, 2 H) 2.89 (s, 6 H、残存DMF) 3.31 (s, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 2 H) 4.27 - 4.32 (m, 1 H) 7.95 (s, 2 H、残存DMF).
中間体21: 2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-エチル-4-ピペリジニル)エチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン及び2-(1-エチル-4-ピペリジニル)エタノールから中間体19と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.61分;MH+377
中間体22: 3-(1-エチル-4-ピペリジニル)-1-プロパノール
Figure 2011530564
3-(4-ピペリジニル)-1-プロパノール塩酸塩から中間体20と同様に調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.01 - 1.23 (m, 5 H) 1.36 - 1.45 (m, 2 H) 1.56 - 1.63 (m, 2 H) 1.72 - 1.81 (m, 2 H) 2.22 - 2.29 (m, 2 H) 2.73 (s, 17 H、残存DMF) 2.81 (d, J=11.54 Hz, 2 H) 2.86 - 2.92 (m, 18 H、残存DMF) 3.30 - 3.39 (m, 3 H) 4.30 - 4.36 (m, 1 H) 7.95 (s, 8 H、残存DMF)
中間体23: 2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-エチル-4-ピペリジニル)プロピル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン及び2-(1-エチル-4-ピペリジニル)-1-プロパノールから中間体19と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.31分;MH+391
中間体24: 4-(1-エチル-4-ピペリジニル)-1-ブタノール
Figure 2011530564
4-(4-ピペリジニル)-1-ブタノール塩酸塩(4.51g、23.28mmol)及び炭酸カリウム(8.04g、58.2mmol)の乾燥アセトニトリル(60ml)撹拌溶液に、ヨードエタン(2.070ml、25.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水(20ml)と酢酸エチル(30ml)との間で分配した。水溶液を酢酸エチル(1x30ml)で、次いでジクロロメタン(1x30ml)で再度抽出し、有機層を疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、合わせ、真空で濃縮して、標題化合物を黄色ゴム状物として得た(2.41g)。
MS(Floinject):MH+186
中間体25: 2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ブチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン及び2-(1-エチル-4-ピペリジニル)-1-ブタノールから中間体19と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.45分;MH+405
中間体26: フェニルメチル2-(2-ブロモエチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
フェニルメチル2-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンカルボキシレート(1.76g、6.70mmol)の無水ジクロロメタン(29mL)溶液に、四臭化炭素(4.44g、13.39mmol)を加えた。得られた溶液を氷/水中で冷却した。トリフェニルホスフィン(1.76g、6.70mmol)の乾燥DCM(10ml)溶液を30分かけて滴下添加した。添加完了後、反応物を周囲温度にゆっくり加温し、終夜撹拌を続けた。反応溶液を<10mlの容量(不透明)に減量させ、これをシリカカートリッジ100g上に仕込み、40分かけてシクロヘキサン中0-25%酢酸エチルの勾配を用いるFlashmaster 2上でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物のフラクションを合わせ、真空で蒸発させて、標題化合物を無色油として得た(1.62g)。
LCMS(システムB):tRET=3.24分;MH+326/328
中間体27: フェニルメチル2-{2-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]エチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(1.346g、3.83mmol)を、乾燥DMF(17ml)中無水炭酸カリウム(2.118g、15.33mmol)と共に60℃で1時間加熱した。フェニルメチル2-(2-ブロモエチル)-1-ピペリジンカルボキシレート(1.500g、4.60mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜(20時間)加熱した。反応混合物を水(250ml)と酢酸エチル(150ml)との間で分配した。水溶液を酢酸エチル2x100mlで更に抽出した。合わせた有機層をブライン100mlで洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、次いでストリップして乾燥させた(回転蒸発器)。残渣をDCMに溶解し、シリカカートリッジ70g上に仕込み、Flashmaster 2上でジクロロメタン中0-100%酢酸エチル+0-12%MeOHフィニッシュの勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、真空で蒸発させた。物質をシリカ(40分かけてジクロロメタン中0-100%酢酸エチルの勾配を用い、引き続きDCM中0-100%酢酸エチル+0-20%MeOHのフラッシュを用いるカートリッジ70g)上でのクロマトグラフィーにより再度精製した。生成物のフラクションを合わせ、真空で蒸発させて、標題化合物を無色油として得た(0.342g)。
LCMS(システムB):tRET=2.82分;MH+483
中間体28: 2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-エチル-2-ピペリジニル)エチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
エタノール(50ml)中のフェニルメチル2-{2-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]エチル}-1-ピペリジンカルボキシレート(425mg、0.881mmol)を、炭素担持パラジウム(187mg、0.176mmol)上で周囲温度にて週末にかけて水素化した。混合物をN2下セライトカートリッジに通して濾過し、EtOHで洗浄し、真空で蒸発させた。残渣をMDAP(方法A)により精製したが、フラクションは2種の生成物を含んでいた。フラクションを蒸発させ、物質を1:1のDMSO:MeOH(4ml)に溶解した。
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(2-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン(およそ140mg、0.402mmol)を含む溶液の一部(3ml)を、ヨウ化エチル(0.032ml、0.402mmol)及びDIPEA(0.140ml、0.804mmol)で処理した。反応物をキャップしたバイアル中周囲温度で終夜撹拌した。メタノールを加えて溶液とし、これをMDAP(方法A)により精製した。生成物のフラクションをRadleysブローダウンユニット中N2下で蒸発させた。標題化合物を白色固体として得た(103mg)。
LCMS(システムB):tRET=2.86分;MH+377
中間体29: フェニルメチル2-(3-ヒドロキシプロピル)-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
3-(2-ピペリジニル)-1-プロパノール(8.69g、60.7mmol)を、N2下でアセトニトリル(90ml)中トリエチルアミン(10.40mL、74.6mmol)と共に撹拌し、氷浴中で冷却した。クロロギ酸ベンジル(9.53ml、66.7mmol)を滴下添加した。添加完了後、反応物を周囲温度に加温し、次いで終夜撹拌を続けた。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、疎水性フリットに通し、蒸発乾固した。残渣を、ISCO Companion上で酢酸エチルの50-100%フラッシュを伴い、40分かけてシクロヘキサン中0-50%酢酸エチル勾配を用いるシリカ(330gのシリカRediSepカラム、DCM中に仕込んだ)上でのクロマトグラフィーにより精製した。ピークが検出されなかった(254nm、280nm)ので、廃棄物を真空で蒸発させて、物質を回収した。前述と同一の条件だが、220nmで検出し、すべての溶離液を集めた条件を用いて物質を再度カラムにかけた。主要な生成物ピークを集め、真空で蒸発させて、標題化合物を黄色油として得た(6.15g)。
LCMS(システムB):tRET=2.46分;MH+278
中間体30: フェニルメチル2-(3-ブロモプロピル)-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
フェニルメチル2-(3-ヒドロキシプロピル)-1-ピペリジンカルボキシレート(2.14g、7.72mmol)の無水ジクロロメタン(34ml)溶液に、四臭化炭素(5.12g、15.43mmol)を加えた。得られた溶液を氷/水中で冷却した。トリフェニルホスフィン(4.05g、15.43mmol)の乾燥DCM(10ml)溶液を30分かけて滴下添加して、深い琥珀色/茶褐色溶液を得た。添加完了後、反応物を周囲温度にゆっくり加温し、終夜撹拌を続けた。反応混合物を濾過して沈殿物を除去し、エーテルで洗浄し、濾液をおよそ10mlにまで蒸発させた。次いでこれをシリカカートリッジ100g上に仕込み、すべての溶離液を集めるFlashmaster上で、40分かけてシクロヘキサン中Flashmaster0-25%酢酸エチルの勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製した。生成物のピークをTLCにより同定し、フラクションを合わせ、真空で蒸発させて、標題化合物を透明油として得た(2.13g)。
LCMS(システムB):tRET=3.44分;MH+340/342
中間体31: フェニルメチル2-{3-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]プロピル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(1.834g、5.22mmol)を、DMF(23ml)中炭酸カリウム(2.89g、20.88mmol)と共に60℃で1時間加熱した。フェニルメチル2-(3-ブロモプロピル)-1-ピペリジンカルボキシレート(2.131g、6.26mmol)を加え、50℃で終夜(20時間)加熱を続けた。反応混合物を水(250mL)と酢酸エチル(150mL)との間で分配した。水溶液を酢酸エチル(100ml)で更に抽出した。合わせた有機層をブライン(100ml)で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、次いでストリップして乾固(回転蒸発器)し、オレンジ色液体を得た。物質をアミノプロピルカートリッジ2x70g上に仕込み、40分かけてシクロヘキサン中0-100%酢酸エチルの勾配にてFlashmasterシステム上で溶離した。適切な生成物のフラクションを合わせ、真空で蒸発させて、標題化合物を透明油として得た(1.16g)。
LCMS(システムB):tRET=2.92分;MH+497
中間体32: 2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(2-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
エタノール(130ml)中のフェニルメチル2-{3-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]プロピル}-1-ピペリジンカルボキシレート(1.16g、2.336mmol)を、10%炭素担持パラジウム(0.497g、0.467mmol)上で周囲温度にて終夜水素化した。N2下セライトカートリッジを通して混合物を濾過し、EtOHで洗浄し、真空で蒸発させて、標題化合物をクリーム色固体として得た(0.66g)。
LCMS(システムB):tRET=1.29分;MH+363
中間体33: フェニルメチル3-{[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン.トリフルオロ酢酸塩(2.56g、7.29mmol)のDMF(60ml)溶液に、炭酸カリウム(4.03g、29.1mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下60℃で1時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、これにフェニルメチル3-(ブロモメチル)-1-ピペリジンカルボキシレート(2.275g、7.29mmol)を加えた。反応物を50℃にまで戻し、終夜撹拌した。反応混合物を水(約40ml)で希釈し、1:1酢酸エチル:DCM(40ml)の溶媒混合物を用いて分配した。疎水性フリットを用いて有機層を分離し、真空で濃縮して淡黄色濃厚油を得た。粗製物を1:1のDMSO:MeOH(5ml)に溶解し、溶液の半分をC18シリカカラム330g上での高pHシステムを用いる逆相クロマトグラフィー上で最初に精製した。
使用した勾配は以下の通りであった。
1CV=A中40%溶媒B
2CV=A中60%溶媒B
6CV=A中80%溶媒B
1CV=A中95%溶媒B
0.2CV=A中95%溶媒B
1.8CV=100%溶媒B
溶媒A=重炭酸アンモニウム10mmol及びNH3を含む水(pH=10)
溶媒B=0.1%NH3を含むアセトニトリル
(CV=カラム容量)
LCMS分析により所望の異性体を含むことが示されたフラクションを合わせ、真空で濃縮し、残った混合フラクションを別々に合わせ、真空で濃縮した。
精製される必要がある粗製物の残り半分を含むフラスコ中、いくらかが沈殿していたことが分かった。これを濾過し、冷DMSOで洗浄して、白色結晶性物質を得た。クロマトグラフィーからの混合フラクションをDMSOから再結晶した。クロマトグラフィーからの物質を合わせ、物質を再結晶して、標題化合物を白色固体として得た(1.38g)。
LCMS(システムC):tRET=3.13分;MH+469
中間体34: 2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(3-ピペリジニルメチル)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
フェニルメチル3-{[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体32と同様に調製した。
LCMS(システムC):tRET=2.25分;MH+335
中間体35: 2-(ブチルオキシ)-9-[(1-シクロペンチル-3-ピペリジニル)メチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(3-ピペリジニルメチル)-9H-プリン-6-アミン(33.4mg、0.1mmol)をDMF(0.4ml)に懸濁させ、ヒートガンで短時間加熱して溶液を得た。これにヨードシクロペンタン(0.012mL、0.100mmol)(ヨードペンタン120μlのDMF(1ml)溶液112μlとして分散させた)、及びDIPEA(0.035mL、0.200mmol)を加え、更にはDMF(88μl)を加えて合計0.6mlのDMFとした。反応物を栓付バイアル中周囲温度で終夜撹拌した。余分に0.5当量のヨードシクロペンタンを加え、更に24時間撹拌を続けた。更に0.5当量のヨードシクロペンタンを加え、週末にかけて撹拌を続けた。
Radleys Greenhouse反応ステーション中N2下50℃で撹拌しながら22時間、DMFの合計容量(0.5ml)を用いる同一スケールで、反応を繰り返した。更に1当量のヨードシクロペンタンを加え、週末にかけて加熱を続けた。
反応物を合わせ、MDAP(方法A)により精製した。適切なフラクションをN2下Radleysブローダウンユニット中で合わせてブローダウンし、標題化合物を無色油として得た(46.5mg)。
LCMS(システムB):tRET=1.34分;MH+403
中間体36: フェニルメチル3-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-(3-ピペリジニル)エタノールから中間体29と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=2.32分;MH+264
中間体37: フェニルメチル3-(2-ブロモエチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
フェニルメチル3-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体26と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=3.37分;MH+326/328
中間体38: フェニルメチル3-{2-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]エチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
フェニルメチル3-(2-ブロモエチル)-1-ピペリジンカルボキシレート及び2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩から中間体27と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=3.38分;MH+483
中間体39: 2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(3-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
フェニルメチル3-{2-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]エチル}-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体32と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=2.42分;MH+349
中間体40: 2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
方法A
ナトリウムt-ブトキシド(48.5g、505mmol)を、(S)-2-ペンタノール(185ml)(例えば、ユーリッヒキラルソリューションズ(Julich Chiral Solutions)、ドイツより市販されている)に室温で少しずつ加え、均一になるまで撹拌した(注意、反応は発熱である)。2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(32g、126mmol)を加え、反応混合物を70℃で72時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(500ml)と水(500ml)との間で分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、蒸発させた。残渣をエーテルで摩砕し、固体物を濾過した。沈殿物をエーテルで再度洗浄し、濾液を合わせ、蒸発させた。粗製物(約30g)をDMSO:メタノール(1:1)に溶解し、8カラム容量かけて25-65%アセトニトリル(+0.1%TFA)-水(+0.1%TFA)の勾配を用いる逆相(C18)カラム(330g)上でのクロマトグラフィーにより精製し、フラクションを飽和炭酸ナトリウム水溶液で直ちに中和した。適切なフラクションを合わせ、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物を淡クリーム色泡状物として得た(14.97g)。
LCMS(システムB):tRET=2.21分;MH+306
方法B
ナトリウムt-ブトキシド(206g、2.144mol)を、2L丸底フラスコ中(S)-2-ペンタノール(720ml、6.58mol)(例えば、ユーリッヒキラルソリューションズ(Julich Chiral Solutions)、ドイツより市販されている)に加えた。すべてのナトリウムt-ブトキシドが溶解するまで、混合物を50℃で撹拌した。次いで2-フルオロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(130g、548mmol)を5分かけて少しずつ加えた。3時間後、LCMS分析は出発物が完全に消費されたことを示し、混合物を氷/水(3L)に注ぎ入れ、次いでメチルt-ブチルエーテルで抽出した。これにより乳濁液が形成され、セライトを通して混合物を濾過し、有機相を分離した。次いで水層を固体のNaClで処理し、次いでメチルt-ブチルエーテルで再度抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させて、標題化合物を淡茶褐色ゴム状物として得た(158.59g)。
LCMS(システムD):tRET=2.65分;MH+306
中間体41: 8-ブロモ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
N-ブロモスクシンイミド(12.16g、68.3mmol)を、窒素雰囲気下2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(14.9g、48.8mmol)のクロロホルム(80ml)撹拌溶液に<5℃で5分かけて少しずつ加えた。反応混合物を<5℃で5時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液(80ml)で、次いで水(80ml)で洗浄した。泡状物をDCM(50ml)に溶解し、水(50ml)で、次いでブライン(50ml)で洗浄した。合わせた水相をDCM(50ml)で洗浄した。合わせた有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、溶媒を真空で除去して、標題化合物をオレンジ色泡状物として得た(18.5g)。
LCMS(システムD):tRET=3.06分;MH+384/386
中間体42: 2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
8-ブロモ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(7.1g、18.48mmol)を無水メタノール(70ml)に溶解し、ナトリウムメトキシドのメタノール(25%)溶液(8ml)を窒素雰囲気下滴下添加した。溶液を窒素雰囲気下90℃で4時間加熱還流させた。更にメタノール中ナトリウムメトキシド(25%溶液、3ml)を加え、反応物を60℃で更に16時間撹拌した。更にメタノール中ナトリウムメトキシド(25%溶液、5ml)を加え、反応物を90℃で更に7時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器上で除去し、粗生成物をEtOAc(75ml)と飽和塩化アンモニウム溶液(75ml)との間で分配した。有機層をブライン(75ml)で洗浄した。溶媒を回転蒸発器上で除去して、標題化合物を淡オレンジ色泡状物として得た(6g)。
LCMS(システムD):tRET=3.08分;MH+336
中間体43: 2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(6g、17.89mmol)をメタノール(50ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸(20.67ml、268mmol)を滴下添加し、混合物を窒素雰囲気下2℃で72時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、濾過した。濾液をストリップし、残渣を酢酸エチルで洗浄した。合わせた固体残渣を真空乾燥器中で2時間乾燥させて、標題化合物を灰白色固体として得た(5.3g)。
LCMS(システムC):tRET=0.76分;MH+252
中間体44: フェニルメチル3-{2-[6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]エチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩及びフェニルメチル3-(2-ブロモエチル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体31と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=3.47分;MH+497
中間体45: 2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(3-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
フェニルメチル3-{2-[6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]エチル}-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体32と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=2.58分;MH+363
中間体46: 9-[2-(1-エチル-3-ピペリジニル)エチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(3-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン(45mg、0.124mmol)、ヨードエタン(0.012ml、0.149mmol)及びトリエチルアミン(0.035mL、0.248mmol)のDMF(3ml)溶液を、50℃で18時間加熱した。溶媒をRadleysブローダウン装置中窒素気流下で乾燥させて粗生成物を得た。試料を1:1のDMSO:MeOH(1ml)に再度溶解し、質量直結自動分取(方法A)により精製した。窒素気流下適切なフラクションから溶媒を蒸発させて、標題化合物を無色油として得た(35.4mg)。
LCMS(システムD):tRET=3.06分;MH+391
中間体47: 2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{2-[1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]エチル}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(3-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン及び2-ヨードプロパンから中間体46と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=3.12分;MH+405
中間体48: フェニルメチル3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
1-({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}オキシ)-2,5-ピロリジンジオン(8.70g、34.9mmol)を、3-(3-ピペリジニル)-1-プロパノール(5.02g、35mmol)及びトリエチルアミン(5ml、3.63g、35.9mmol)のジクロロメタン(100ml)撹拌混合物に室温で少しずつ加えた。得られた混合物を室温で18時間置いた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、蒸発させた。試料を40分かけて0-100%酢酸エチル-シクロヘキサンの勾配を用いるシリカ(ジクロロメタン中に仕込んだカートリッジ100g)上でのクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、真空で蒸発させて、標題化合物を無色液体として得た(8.45g)。
LCMS(システムB):tRET=2.45分;MH+278
中間体49: フェニルメチル3-(3-ブロモプロピル)-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
フェニルメチル3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体30と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=3.44分;MH+340/342
中間体50: フェニルメチル3-{3-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]プロピル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩及びフェニルメチル3-(3-ブロモプロピル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体31と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=3.39分;MH+497
中間体51: 2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(3-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
フェニルメチル3-{3-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]プロピル}-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体32と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=2.43分;MH+363
中間体52: フェニルメチル3-{3-[6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]プロピル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩及びフェニルメチル3-(3-ブロモプロピル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体31と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=2.94分;MH+511
中間体53: 2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(3-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
フェニルメチル3-{3-[6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]プロピル}-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体32と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.36分;MH+377
中間体54: 9-[3-(1-エチル-3-ピペリジニル)プロピル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(3-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及び2-ヨードエタンから中間体46と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=3.04分;MH+405
中間体55: フェニルメチル3-(4-ヒドロキシブチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
4-(1-{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}-3-ピペリジニル)ブタン酸(5.01g、16.41mmol)の乾燥THF(40ml)溶液に、窒素下0℃でボラン-THF錯体の溶液(THF中1M溶液)(49.2ml、49.2mmol)を1時間かけて滴下添加した。混合物を0℃で撹拌し、20時間かけて室温に徐々に加温した。混合物を氷浴中で冷却し、MeOH(20ml)を滴下添加して注意深くクエンチし、冷浴中で2時間撹拌し、次いで10%2N HCl/MeOH(20ml)で更にクエンチし、室温で1時間撹拌し、減圧下に蒸発させた。残渣をメタノールで数回共蒸発させた。試料を30分かけてシクロヘキサン中0-100%酢酸エチルの勾配を用いるシリカ上でのクロマトグラフィー(100g、ジクロロメタン/EtOAc中で仕込んだ)により精製して、Flashmaster IIにすべて45mlのフラクションを集めた。適切なフラクションを合わせ、真空で蒸発させて、標題化合物を無色油として得た(4.55g)。
LCMS(システムB):tRET=2.64分;MH+292
中間体56: フェニルメチル3-(4-ブロモブチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
フェニルメチル3-(4-ヒドロキシブチル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体30と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=3.62分;MH+354/356
中間体57: フェニルメチル3-{4-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]ブチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩及びフェニルメチル3-(4-ブロモブチル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体31と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=3.08分;MH+511
中間体58: 2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(3-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
フェニルメチル3-{4-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]ブチル}-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体32と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.43分;MH+377
中間体59: フェニルメチル3-{4-[6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]ブチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩及びフェニルメチル3-(4-ブロモブチル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体31と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=3.11分;MH+525
中間体60: 2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[4-(3-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[4-(3-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンから中間体32と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.48分;MH+391
中間体61: 9-[4-(1-エチル-3-ピペリジニル)ブチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[4-(3-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン及び2-ヨードエタンから中間体46と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=3.23分;MH+419
中間体62: 5-(3-ピリジニル)-4-ペンチン-1-オール
Figure 2011530564
3-ブロモピリジン(5.4g、34.2mmol)をトリエチルアミン(10ml)に溶解し、窒素下に脱気した。4-ペンチン-1-オール(3.50ml、37.6mmol)を加え、続いてビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.245g、0.349mmol)及びヨウ化銅(I)(0.136g、0.714mmol)を加え、得られた混合物を撹拌し、20分間加熱還流させ、その際暗茶褐色泥状物を得た。混合物を室温に冷却し、EtOAc(200ml)と水(50ml)との間で分配した。水相をEtOAc(2x100ml)で更に抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより物質を精製した。試料をジクロロメタン中に仕込み、Flashmaster II上で60分かけてシクロヘキサン中0-100%酢酸エチルの勾配を用いるシリカ(Si)100g上で精製した。適切なフラクションを合わせ、真空で蒸発させて、標題化合物を黄色油として得た(4.99g)。
LCMS(システムD):tRET=2.55分;MH+162
中間体63: 5-(3-ピペリジニル)-1-ペンタノールアセテート
Figure 2011530564
5-(3-ピリジニル)-4-ペンチン-1-オール(4.99g、31.0mmol)の酢酸(150mL)溶液を酸化白金(IV)(1.4g、6.16mmol)上で18時間水素化した。セライトカートリッジを通して混合物を濾過し、酢酸で洗浄し、真空で蒸発させて黄色油を得た。これをメタノール中に仕込み、メタノール(400ml)を用いてアミノプロピル(NH2)カートリッジ(70g)上で溶離した。溶媒を真空で蒸発させて、標題化合物を無色油として得、これは真空下18時間後に固化した(7.4g)。
1H NMR (CDCl3): δ ppm 3.55 - 3.66 (m, 2 H) 3.47 (s, 1 H) 3.20 - 3.31 (m, 2 H) 2.59 - 2.71 (m, 1 H) 2.28 - 2.39 (m, 1 H) 1.96 (s, 3 H) 1.67 - 1.92 (m, 4 H) 1.46 - 1.63 (m, 2 H) 1.19 - 1.44 (m, 7 H) 0.99 - 1.13 (m, 1 H)
中間体64: フェニルメチル3-(5-ヒドロキシペンチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
5-(3-ピペリジニル)-1-ペンタノールアセテート(7.37g、31.9mmol)のTHF(50ml)溶液に、水酸化カリウム(5.36g、96mmol)の水(30ml)溶液を加え、混合物を氷-水浴中で撹拌した。これに、クロロギ酸ベンジル(5.00ml、35.0mmol)のTHF(25mL)溶液を40分かけて滴下添加した。冷浴中30分間撹拌した後、混合物を室温に加温し、5時間撹拌した。有機溶媒を真空で蒸発することにより除去し、水相を水(75ml)で更に希釈し、EtOAc(3x100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液(100ml)で洗浄し、分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。試料をジクロロメタン中に仕込み、40分かけてシクロヘキサン中0-100%酢酸エチルの勾配を用いるシリカ(Si)2x100gカートリッジ上で精製した。適切なフラクションを合わせ、真空で蒸発させて、標題化合物を無色油として得た(6.50g)。
LCMS(システムB):tRET=2.81分;MH+306
中間体65: フェニルメチル3-(5-ブロモペンチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
フェニルメチル3-(5-ヒドロキシペンチル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体30と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=3.80分;MH+368/370
中間体66: フェニルメチル3-{5-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]ペンチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩及びフェニルメチル3-(5-ブロモペンチル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体31と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=3.28分;MH+525
中間体67: 2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[5-(3-ピペリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
フェニルメチル3-{5-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]ペンチル}-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体32と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.54分;MH+391
中間体68: 2-(ブチルオキシ)-9-[5-(1-エチル-3-ピペリジニル)ペンチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[5-(3-ピペリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミン及び2-ヨードエタンから中間体46と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.56分;MH+419
中間体69: 2-(ブチルオキシ)-9-{5-[1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]ペンチル}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[5-(3-ピペリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミン及び2-ヨードプロパンから中間体46と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.68分;MH+433
中間体70: フェニルメチル4-{[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩及びフェニルメチル4-(ブロモメチル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体31と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=2.70分;MH+469
中間体71: 2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(4-ピペリジニルメチル)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
フェニルメチル4-{[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体32と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.13分;MH+335
中間体72: 9-[(1-エチル-4-ピペリジニル)メチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(250mg、0.684mmol)をメタノール:ジクロロメタン(1:1、3ml)に溶解し、メタノールで前処理したアミノプロピルSPE(2g)上に仕込んだ。カートリッジをメタノール:ジクロロメタン(1:1)で溶離し、溶媒を濃縮してクリーム色固体として得た(173mg)。固体(173mg、0.684mmol)、1-エチル-4-ピペリジニル)メタノール(196mg、1.369mmol)及びトリブチルホスフィン(0.338ml、1.369mmol)をTHF(6ml)に溶解し、室温で30分間撹拌した。1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(345mg、1.369mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン中に仕込み、Flashmaster II上で30分かけてシクロヘキサン中0-100%酢酸エチル+0-20%メタノール(+1%Et3N)の勾配で溶離する、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、真空で蒸発させた。物質を1:1のMeOH:DMSO(2ml)に溶解し、質量直結自動分取(方法A)により再度精製した。溶媒を真空で濃縮して、標題化合物を茶褐色ゴム状物として得た(32mg)。
LCMS(システムA):tRET=0.63分;MH+377
中間体73: フェニルメチル4-{[6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩及びフェニルメチル4-(ブロモメチル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体31と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=3.25分;MH+483
中間体74: 2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-(4-ピペリジニルメチル)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
フェニルメチル4-{[6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体32と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=2.30分;MH+349
中間体75: 9-[(1-エチル-4-ピペリジニル)メチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-(4-ピペリジニルメチル)-9H-プリン-6-アミン及びヨードエタンから中間体46と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=2.82分;MH+377
中間体76: 2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]メチル}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-(4-ピペリジニルメチル)-9H-プリン-6-アミン及び2-ヨードプロパンから中間体46と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=2.96分;MH+391
中間体77: フェニルメチル4-{2-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]エチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩及びフェニルメチル4-(2-ブロモエチル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体31と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=2.90分;MH+483
中間体78: 2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
フェニルメチル4-{2-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]エチル}-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体32と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=2.23分;MH+349
中間体79: 2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]エチル}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(250mg、0.684mmol)及び炭酸カリウム(236mg、1.711mmol)をDMF(4ml)に溶解し、60℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、フェニルメチル4-(2-ブロモエチル)-1-ピペリジンカルボキシレート(223mg、0.684mmol)を加えた。次いで反応物を50℃に更に18時間加熱した。フェニルメチル4-(2-ブロモエチル)-1-ピペリジンカルボキシレート(45mg、0.147mmol)を加え、反応物を50℃で更に18時間加熱した。反応混合物をDCM(5ml)及び水(5ml)で希釈し、疎水性フリットを用いて層を分離した。水溶液を更にDCM(5ml)で洗浄し、合わせた有機物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、試料をジクロロメタン中シリカ(Si)20g上に仕込み、40分かけてシクロヘキサン中0-100%酢酸エチル+0-20%メタノールの勾配を用いて溶離した。適切なフラクションを合わせ、真空で蒸発させて、標題化合物を黄色ガラスとして得た(114mg)。
LCMS(システムB):tRET=2.91分;MH+497
中間体80: フェニルメチル4-{2-[6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]エチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩及びフェニルメチル4-(2-ブロモエチル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体31と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=2.91分;MH+497
中間体81: 2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
フェニルメチル4-{2-[6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]エチル}-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体32と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.26分;MH+363
中間体82: 9-[2-(1-エチル-4-ピペリジニル)エチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン及び2-ヨードエタンから中間体46と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.28分;MH+391
中間体83: 2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{2-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]エチル}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン及び2-ヨードプロパンから中間体46と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.27分;MH+405
中間体84: フェニルメチル4-{3-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]プロピル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩及びフェニルメチル4-(3-ブロモプロピル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体31と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=3.39分;MH+497
中間体85: 2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
フェニルメチル4-{3-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]プロピル}-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体32と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=2.39分;MH+363
中間体86: フェニルメチル4-{3-[6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]プロピル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩及びフェニルメチル4-(3-ブロモプロピル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体31と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=3.51分;MH+511
中間体87: 2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
フェニルメチル4-{3-[6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]プロピル}-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体32と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=2.30分;MH+349
中間体88: 9-[3-(1-エチル-4-ピペリジニル)プロピル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及び2-ヨードエタンから中間体46と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=3.10分;MH+405
中間体89: 2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{3-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]プロピル}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及び2-ヨードプロパンから中間体46と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=3.07分;MH+419
中間体90: フェニルメチル4-{4-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]ブチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩及びフェニルメチル4-(4-ブロモブチル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体31と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=3.23分;MH+511
中間体91: 2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
フェニルメチル4-{4-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]ブチル}-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体32と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.47分;MH+377
中間体92: フェニルメチル4-{4-[6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]ブチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩及びフェニルメチル4-(4-ブロモブチル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体31と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=3.20分;MH+525
中間体93: 2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
フェニルメチル4-{4-[6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]ブチル}-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体32と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.48分;MH+391
中間体94: 9-[4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ブチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン及び2-ヨードエタンから中間体46と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.49分;MH+419
中間体95: フェニルメチル4-{4-[6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]ブチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
N2-ブチル-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩及びフェニルメチル4-(4-ブロモブチル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体31と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=2.64分;MH+510
中間体96: N 2 -ブチル-8-(メチルオキシ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-2,6-ジアミン
Figure 2011530564
フェニルメチル4-{4-[6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]ブチル}-1-ピペリジンカルボキシレートアンモニエート(372mg、0.730mmol)及び10%炭素担持パラジウム(155mg、0.146mmol)のエタノール(5ml)溶液を、大気圧及び室温で18時間水素化した。セライトを通して触媒を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を1:1のMeOH:DMSO(3ml)に溶解し、質量直結自動分取(方法A)により精製した。溶媒をRadleysブローダウン装置中窒素気流下で乾燥させて、標題化合物を白色ゴム状物として得た(157mg)。
LCMS(システムD):tRET=1.26分;MH+376
中間体97: N 2 -ブチル-9-[4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ブチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミン
Figure 2011530564
N2-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-2,6-ジアミン及び2-ヨードエタンから中間体46と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.26分;MH+404
中間体98: フェニルメチル4-(5-ブロモペンチル)-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
フェニルメチル4-(5-ヒドロキシペンチル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体30と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=3.82分;MH+368/370
中間体99: フェニルメチル4-{5-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]ペンチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩及びフェニルメチル4-(5-ブロモペンチル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体31と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=3.31分;MH+525
中間体100: 2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[5-(4-ピペリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
フェニルメチル4-{5-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]ペンチル}-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体32と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.55分;MH+391
中間体101: 6-(4-ピリジニル)-5-ヘキシン-1-オール
Figure 2011530564
4-ブロモピリジン塩酸塩(5g、25.7mmol)を水酸化ナトリウム(20ml、40.0mmol)と酢酸エチル(3x100ml)との間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。得られた油をトリエチルアミン(10ml)に溶解し、窒素下に脱気した。5-ヘキシン-1-オール(2.8ml、25.8mmol)を加え、続いてビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(200mg、0.285mmol)及びヨウ化銅(I)(100mg、0.525mmol)を加え、得られた混合物を撹拌し、20分間加熱還流させた。その際、暗茶褐色泥状物が得られた。混合物を室温に冷却し、EtOAc(200ml)と水(50ml)との間で分配した。水相をEtOAc(2x100ml)で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた暗茶褐色ゴム状物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、試料をジクロロメタン中のシリカ(100g)上に仕込み、60分かけてシクロヘキサン中0-100%酢酸エチルの勾配を用いて溶離した。適切なフラクションを合わせ、真空で蒸発させて、標題化合物を黄色油として得た(2.36g)。
LCMS(システムD):tRET=1.85分;MH+176
中間体102: 6-(4-ピペリジニル)-1-ヘキサノール
Figure 2011530564
6-(4-ピリジニル)-5-ヘキシン-1-オール(2.36g、13.47mmol)の酢酸(25ml)溶液を、酸化白金(IV)(0.612g、2.69mmol)上で72時間水素化した。セライトカートリッジを通して混合物を濾過し、酢酸で、次いで酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液及び洗液を真空で蒸発させて、暗茶褐色油を得た。混合物を前述と同様だが、酢酸100ml中で20時間水素化した。セライトカートリッジを通して混合物を濾過し、酢酸で、次いで酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液及び洗液を真空で蒸発させて、暗茶褐色油を得た。試料をメタノール中に仕込み、MeOHを用いるアミノプロピル(NH2)70g上で溶離した。溶媒を真空で蒸発させて、10%6-(4-ピリジニル)-5-ヘキシン-1-オールを不純物として含む標題化合物を暗茶褐色ゴム状物として得た(2.94g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.64 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.49 (s, 1 H) 3.06 - 3.16 (m, 2 H) 2.55 - 2.66 (m, 2 H) 1.51 - 1.75 (m, 5 H) 1.07 - 1.44 (m, 13 H)
中間体103: フェニルメチル4-(6-ヒドロキシヘキシル)-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
6-(4-ピペリジニル)-1-ヘキサノールから中間体64と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=3.00分;MH+320
中間体104: フェニルメチル4-(6-ブロモヘキシル)-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
フェニルメチル4-(6-ヒドロキシヘキシル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体30と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=4.07分;MH+382/384
中間体105: フェニルメチル4-{6-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]ヘキシル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩及びフェニルメチル4-(6-ブロモヘキシル)-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体31と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=3.52分;MH+539
中間体106: 2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[6-(4-ピペリジニル)ヘキシル]-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
フェニルメチル4-{6-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]ヘキシル}-1-ピペリジンカルボキシレートから中間体32と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.63分;MH+405
中間体107: 2-(ブチルオキシ)-9-[6-(1-エチル-4-ピペリジニル)ヘキシル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[6-(4-ピペリジニル)ヘキシル]-9H-プリン-6-アミン及び2-ヨードエタンから中間体46と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.63分;MH+433
中間体108: 2-(ブチルオキシ)-9-{6-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]ヘキシル}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[6-(4-ピペリジニル)ヘキシル]-9H-プリン-6-アミン及び2-ヨードエタンから中間体46と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.71分;MH+447
中間体109: 2-フルオロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(975ml、3.988mol)を、10L実験室用反応器中で2-フルオロ-1H-プリン-6-アミン(200g、1.306mmol)(例えば、アライドシグナル(Allied Signal)、米国より市販されている)の無水アセトニトリル(4L)撹拌懸濁液に加え、得られた混合物を加熱還流させ、この温度で2時間維持した。次いで循環器を再度プログラムし、反応混合物を0℃に冷却した。次いでテトラヒドロピラニルアセテート(Tetrahedron Letters、2006年、47巻(27号)、4741頁に記載されている調製)(282g、1.959mol)の無水アセトニトリル(500ml)溶液を滴下漏斗によりゆっくり加え、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(283ml、1.567mol)を滴下漏斗により滴下添加した。顕著な発熱は観察されなかった。循環器温度を10℃に再度調整し、更に1時間撹拌を維持した。次いで1M炭酸ナトリウム(4L)を加えることにより混合物をクエンチした。固体沈殿物が観察され、pHは塩基性であることが分かった。更に水を懸濁液(1L)に加え、放置して、相当量の固体無機物を含む水層で層を分離した。水溶液と無機固体の大部分を分離した。有機層はまだ相当量の固体を含んでおり、撹拌しながら0℃に冷却して更に沈殿を促した。固体を濾過により集め、パッドを水でしっかり洗浄し、次いで40℃で終夜真空乾燥させて、標題化合物をクリーム色固体として得た(152.8g)。
LCMS(システムD):tRET=1.71分;MH+=238
中間体110: 2-[(1-メチルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
ナトリウムt-ブトキシド(1.30g、13.53mmol)を、撹拌しながら5分かけて2-プロパノール(16.95ml、220mmol)に少しずつ加えた。2-フルオロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(2g、8.43mmol)を加え、反応混合物を50℃で4時間加熱撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで反応混合物を酢酸エチル(75ml)で希釈し、水(3x25ml)で洗浄し、合わせた水層を酢酸エチル(2x25ml)で再度抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、濾過し、蒸発させて灰白色固体を得た(2.30g)。この物質をジクロロメタンに溶解し、シクロヘキサン中0-100%酢酸エチル勾配で溶離するアミノプロピルSPEカートリッジ(70g)を用いて精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させて白色固体を得(1.6g)、これを1:1のMeOH/DMSO中で仕込み、40分かけて水(+0.1%TFA)中0-50%アセトニトリル(+0.1%TFA)勾配で溶離する、逆相(C18)Flashmaster IIシステムを用いるカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液約2mLを含むバイアル中にフラクションを集めた。適切なフラクションを合わせ、ジクロロメタン(3x100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た(888mg)。
LCMS(システムB):tRET=1.76分;MH+=278
中間体111: 8-ブロモ-2-[(1-メチルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
N-ブロモスクシンイミド(604mg、3.39mmol)を、2-[(1-メチルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(888mg、3.20mmol)のクロロホルム(30ml)溶液に窒素下0-5℃で加えた。混合物を0-5℃で1時間撹拌し、その間赤色がかった茶褐色に変色し、次いで室温に加温し、更に4時間撹拌した。LCMSは反応が完結していないことを示し、更にN-ブロモスクシンイミド(114mg、0.641mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物をクロロホルム(30ml)で希釈し、水(2x20ml)で洗浄し、疎水性フリットを用いて層を分離し、有機層を蒸発させて赤色固体を得た(1.16g)。この物質をジクロロメタンに溶解し、溶離液としてシクロヘキサン中0-100%酢酸エチル勾配を用いるSPEカートリッジ(50g)上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を淡黄色固体として得た712mg。
LCMS(システムB):tRET=2.36分;MH+=356/358。
中間体112: 2-[(1-メチルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
8-ブロモ-2-[(1-メチルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(690mg、1.937mmol)のメタノール(15ml)撹拌懸濁液に、ナトリウムメトキシド(メタノール中30重量/容量%溶液、2.4ml)を加え、反応混合物を50℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を70℃に加熱し、2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液(15ml)と酢酸エチル(20mL)との間で分配した。層を分離し、水相を更に酢酸エチル(2x10mL)で抽出し、有機抽出物を合わせ、疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た(573mg)。
LCMS(システムB):tRET=1.92分;MH+=308。
中間体113: 2-[(1-メチルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩
Figure 2011530564
トリフルオロ酢酸(1ml、12.98mmol)を、2-[(1-メチルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(568mg、1.848mmol)のメタノール(10ml)撹拌溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。更にトリフルオロ酢酸(0.2ml)を加え、反応混合物を室温で更に1.5時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。固体の残渣を酢酸エチルで摩砕し、濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、真空で終夜乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た(405mg)。
LCMS(システムB):tRET=1.02分;MH+=224
中間体114: 1,1-ジメチルエチル4-{4-[6-アミノ-2-[(1-メチルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]ブチル}-1-ピペリジンカルボキシレート
Figure 2011530564
2-[(1-メチルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン(37mg、0.166mmol)のDMF(0.5ml)溶液に、炭酸カリウム(55mg、0.398mmol)を加え、続いて1,1-ジメチルエチル4-(4-ブロモブチル)-1-ピペリジンカルボキシレート(58mg、0.181mmol)のDMF(0.2ml)溶液を加え、混合物を室温で72時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(5ml)で希釈し、水(5ml)で洗浄した。疎水性フリットを用いて層を分離し、水層をジクロロメタン(5ml)で再度抽出し、合わせた有機抽出物を蒸発させた。残渣をメタノール(0.6ml)に溶解し、MDAP(方法A)により精製した。適切なフラクションを合わせ、窒素気流下ブローダウン装置中で蒸発させて、標題化合物を無色ゴム状物として得た(32mg)。
LCMS(システムB):tRET=2.82分;MH+=463
実施例1: 6-アミノ-2-ブトキシ-9-[(1-エチル-3-ピペリジニル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-ブトキシ-9-[(1-エチル-3-ピペリジニル)メチル]-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミン(99mg)をメタノール(2ml)に溶解し、ジオキサン中4N塩化水素(1ml)を加えた。5時間後、反応混合物をストリップし、水でクエンチし、次いで飽和炭酸水素ナトリウムを加え、その際固体が沈殿した。これを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物81mgを白色固体として得た。
(C17H28N6O2)+のMS計算値=348
MS実測値(エレクトロスプレー):(M+H)+=349
1H NMR ((CD3)2SO): δ 9.85 (1H, s), 6.40 (2H, s), 4.14 (2H, t), 3.55 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.64 (3H, m), 1.54 (1H, m), 1.38 (3H, m), 0.93 (7H, m).
実施例2: 6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[(1-エチル-3-ピペリジニル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
N2-ブチル-9-[(1-エチル-3-ピペリジニル)メチル]-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミン(120mg)をメタノール(2ml)に溶解し、ジオキサン中4N塩化水素(1ml)を加えた。5時間後、反応混合物をストリップし、水でクエンチし、次いで1M炭酸カリウム水溶液で塩基性化した。得られた固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、標題化合物を結晶性固体として得た、収量86mg。
(C17H29N7O)+のMS計算値=347
MS実測値(エレクトロスプレー):(M+H)+=348
1H NMR ((CD3)2SO): δ 9.52 (1H, s), 6.16 (1H, m), 5.95 (2H, s), 3.50 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.75-1.58 (2H, m), 1.58-1.42 (3H, m), 1.41-1.22 (3H, m), 0.99-0.85 (7H, m).
実施例3: 2-(ブチルオキシ)-9-(4-ピペリジニルメチル)-9H-プリン-6-アミン塩酸塩
Figure 2011530564
ジオキサン中4N塩化水素(5.3mL)を、1,1-ジメチルエチル4-{[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレート(630mg)のメタノール(16mL)溶液に加えた。室温で4.5時間後、反応混合物を濃縮し、高真空下に乾燥させた。クロロホルム/メタノール/水90:10:1から75:25:1の勾配で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(404mg)。
1H NMR (CD3OD): δ 4.84 (5H, s), 4.27 (2H, t), 3.79 (2H, d), 3.40 (2H, d), 2.96 (2H, t), 2.21 (1H, m), 1.92 (2H, d), 1.75 (2H, m), 1.47-1.60 (4H, m), 1.00 (3H, t).
実施例4: 2-(ブチルオキシ)-9-[(3S)-3-ピペリジニルメチル]-9H-プリン-6-アミン塩酸塩
Figure 2011530564
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートから実施例3と同様に調製した。
1H NMR (CD3OD): δ 4.28 (2H, t), 3.77 (2H, m), 3.26 (1H, m), 2.87 (1H, m), 2.78 (1H, dd), 2.28 (1H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 1.67-1.77 (3H, m), 1.46-1.54 (2H, m), 1.38 (1H, m), 0.98 (3H, t).
HRMS: [M+H]+ C15H24N6O2の計算値 = 321.2039; 実測値 321.2043.
実施例5: 2-(ブチルオキシ)-9-[(3R)-3-ピペリジニルメチル]-9H-プリン-6-アミン塩酸塩
Figure 2011530564
1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]メチル}-1-ピペリジンカルボキシレートから実施例3と同様に調製した。
1H NMR (CD3OD): δ 4.27 (2H, t), 3.77 (2H, m), 3.30 (2H, m), 2.88 (1H, m), 2.81 (1H, t), 2.30 (1H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 1.68-1.77 (3H, m), 1.37-1.54 (3H, m), 0.98 (3H, t).
HRMS: [M+H]+ C15H24N6O2の計算値 = 321.2039; 実測値 321.2043.
実施例6: 2-(ブチルオキシ)-9-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン塩酸塩
Figure 2011530564
1,1-ジメチルエチル4-{2-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]エチル}-1-ピペリジンカルボキシレートから実施例3と同様に調製した。
1H NMR (CD3OD): δ 4.26 (2H, t), 3.88 (2H, m), 3.35 (2H, m), 2.93 (2H, m), 2.08 (2H, m), 1.74 (4H, m), 1.60 (1H, s), 1.48 (2H, dd), 1.42 (2H, m), 0.98 (3H, t).
HRMS: [M+H]+ C16H26N6O2の計算値 = 335.2195; 実測値 335.2182.
実施例7: 2-(ブチルオキシ)-9-[(1-エチル-4-ピペリジニル)メチル]-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-9-[(1-エチル-4-ピペリジニル)メチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン(37mg、0.102mmol)をメタノール(5ml)及び1,4-ジオキサン中4M塩化水素(0.638ml、2.55mmol)に溶解し、室温で5時間撹拌した。溶媒を真空で除去して白色固体を得た。試料をメタノールに溶解し、メタノールで溶離するアミノプロピルSPE(2g)上に仕込んだ。溶媒を除去して、標題化合物を白色固体として得た(32mg)。
LCMS(システムA):tRET=0.64分;MH+349
実施例8: 2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-エチル-4-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-エチル-4-ピペリジニル)エチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.27分;MH+363
実施例9: 2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-エチル-4-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-エチル-4-ピペリジニル)プロピル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.34分;MH+377
実施例10: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ブチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.46分;MH+391
実施例11: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(2-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
エタノール(50ml)中のフェニルメチル2-{2-[6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]エチル}-1-ピペリジンカルボキシレート(425mg、0.881mmol)を、炭素担持パラジウム(187mg、0.176mmol)上にて周囲温度で週末にかけて水素化した。N2下セライトカートリッジに通して混合物を濾過し、EtOHで洗浄し、真空で蒸発させた。残渣をMDAP(方法A)により精製したが、フラクションは2種の生成物を含んでいた。フラクションを蒸発させ、物質を1:1のDMSO:MeOH(4ml)に溶解した。この物質1mlをMDAP(方法A)により再度精製し、所望の水素化生成物、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(2-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミンを含むフラクションを、溶媒を除去せずに直接使用した。
およそ45mgの2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(2-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン(45mg、0.129mmol)を含む粗製の水溶液を、HClの1,4-ジオキサン溶液(0.807mL、3.23mmol、4モル濃度溶液)で処理した。キャップしたバイアル中周囲温度で終夜これを撹拌して淡色溶液を得た。更に1,4-ジオキサン中4モル濃度のHCl溶液1mlを加え、週末にかけて撹拌を続けた。黄色反応溶液をブローダウンユニット中N2下で蒸発乾固させた。残渣をMDAP(方法A)により精製し、適切なフラクションをブローダウンユニット中N2下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た(23.3mg)。
LCMS(システムD):tRET=2.12分;MH+335
実施例12: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-エチル-2-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-エチル-2-ピペリジニル)エチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=2.43分;MH+363
実施例13: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(2-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
メタノール(3ml)中2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(2-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン(41.89mg、0.116mmol)を、1,4-ジオキサン中4モル濃度のHCl溶液(0.722mL、2.89mmol)で処理し、キャップしたバイアル中周囲温度で終夜撹拌した。透明反応溶液をN2下でブローダウンし、次いで1:1のDMSO:MeOH(1ml)に溶解し、MDAP(方法A)により精製した。適切なフラクションをRadleysブローダウンユニット中N2下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た(31.1mg)。
LCMS(システムD):tRET=2.17分;MH+349
実施例14: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-エチル-2-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
1-ヨードエタンの溶液を、アセトニトリル(1ml)中に1mmol溶解することにより調製した。この溶液の一部(0.12ml、0.12mmolと当量)を試験管に加えた。2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(2-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン(435mg、1.2mmol)をDMF(6.0ml)に溶解し、アリコート(0.5ml、0.1mmol)を管に入れた。DIPEA(40μL、0.23mmol)を加え、50℃に18時間加熱した。更にアセトニトリル中の1-ヨードエタンのアリコート(80μl、0.08mmol)(合計0.2mmol加えた)及びDIPEA(40μl、0.23mmol)を加え、50℃で加熱しながら更に18時間撹拌を続けた。DMSO:MeOH(200μl)を加え、混合物を濾過し、質量直結自動分取(方法A)により精製した。Genevacを用いて溶媒を真空で蒸発させた。残渣を4M HCl/ジオキサンの溶液(0.2ml)に再度溶解し、室温で4時間置いた。溶媒をRadleysブローダウン装置中窒素気流下で乾燥させた。物質をメタノール(0.5ml)に再度溶解し、アミノプロピルSPE(0.1g、3ml、メタノール中で前処理した(1.5ml))に適用した。生成物を更にメタノール(1.5ml)で溶離した。溶媒を除去して、標題化合物を得た(6mg)。
LCMS(システムA):tRET=0.66分;MH+377
実施例15: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-プロピル-2-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(2-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨードプロパンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.77分;MH+391
実施例16: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(1-メチルエチル)-2-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(2-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及び2-ヨードプロパンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.73分;MH+391
実施例17: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-ブチル-2-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(2-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨードブタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.75分;MH+405
実施例18: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(2-メチルプロピル)-2-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(2-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨード-2-メチルプロパンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.74分;MH+405
実施例19: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(3-メチルブチル)-2-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(2-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ブロモ-3-メチルブタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.78分;MH+419
実施例20: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-シクロペンチル-2-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(2-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及びヨードシクロペンタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.54分;MH+417
実施例21: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(シクロペンチルメチル)-2-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(2-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及びヨードメチルシクロペンタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.79分;MH+431
実施例22: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-2-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(2-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及び2-ヨードエチルシクロヘキサンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.87分;MH+459
実施例23: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[(1-プロピル-3-ピペリジニル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
1-ヨードプロパン(0.1mmol)をバイアル中に秤量し、DMF(7.2ml)に懸濁させた2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(3-ピペリジニルメチル)-9H-プリン-6-アミン(802mg、2.398mmol)の溶液のアリコート(0.3ml、0.1mmol)を加えた。DIPEA(40μl、0.229mmol)を加え、管をキャップし、振盪して分散させ、次いで室温で置いた(18時間)。更に1-ヨードプロパン(0.05mmol)を加え、反応物を18時間置いた。DMSO(400μl)を加え、混合物を質量直結自動分取(方法A)により精製した。Genevacを用いて溶媒を真空で蒸発させた。残渣を4M HCl/ジオキサン(0.5ml)に再度溶解し、キャップし、室温で18時間置いた。溶媒をRadleysブローダウン装置中窒素気流下で乾燥させた。物質をメタノール(0.5ml)に再度溶解し、0.5gのアミノプロピルSPE(メタノールで前処理した、2CV)に適用した。カートリッジをメタノール(2ml)で溶離し、溶媒を除去して、標題化合物を得た(7.5mg)。
LCMS(システムA):tRET=0.63分;MH+363
実施例24: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{[1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-ヨードプロパン(0.1mmol)をバイアル中に秤量し、DMF(7.2ml)に懸濁させた2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(3-ピペリジニルメチル)-9H-プリン-6-アミン(802mg、2.398mmol)の溶液のアリコート(0.3ml、0.1mmol)を加えた。DIPEA(40μl、0.229mmol)を加え、管をキャップし、振盪して分散させ、次いで室温で置いた(18時間)。DMSO(400μl)を加え、混合物を質量直結自動分取(方法A)により精製した。Genevacを用いて溶媒を真空で蒸発させた。残渣を4M HCl/ジオキサン(0.5ml)に再度溶解し、キャップし、室温で18時間置いた。溶媒をRadleysブローダウン装置中窒素気流下で乾燥させた。物質をメタノール(0.5ml)に再度溶解し、0.5gのアミノプロピルSPE(メタノールで前処理した、2CV)に適用した。カートリッジをメタノール(2ml)で溶離し、溶媒を除去して、標題化合物を得た(11.1mg)。
LCMS(システムA):tRET=0.62分;MH+363
実施例25: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[(1-ブチル-3-ピペリジニル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(3-ピペリジニルメチル)-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨードブタンから実施例24と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.69分;MH+377
実施例26: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{[1-(2-メチルプロピル)-3-ピペリジニル]メチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(3-ピペリジニルメチル)-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨード-2-メチルプロパンから実施例24と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.67分;MH+377
実施例27: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{[1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]メチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(3-ピペリジニルメチル)-9H-プリン-6-アミン及び1-ブロモ-3-メチルブタンから実施例24と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.74分;MH+391
実施例28: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[(1-シクロペンチル-3-ピペリジニル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン塩酸塩
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-9-[(1-シクロペンチル-3-ピペリジニル)メチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン(37.2mg、0.092mmol)のメタノール(3ml)溶液に、室温で1,4-ジオキサン中4.0MのHCl(0.578ml)を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応溶液をRadleysブローダウンユニット中N2下で蒸発させて、標題化合物を灰白色固体として得た(39mg)。
LCMS(システムB):tRET=1.39分;MH+389
実施例29: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(3-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(3-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(方法A):tRET=0.75分;MH+335
実施例30: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-エチル-3-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(3-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨードエタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.65分;MH+363
実施例31: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-プロピル-3-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(3-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨードプロパンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.69分;MH+377
実施例32: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(3-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン及び2-ヨードプロパンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.68分;MH+363
実施例33: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-ブチル-3-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(3-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨードブタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.74分;MH+391
実施例34: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(2-メチルプロピル)-3-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(3-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨード-2-メチルプロパンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.72分;MH+391
実施例35: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(1-エチルプロピル)-3-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
3-ブロモペンタンの溶液を、アセトニトリル(1ml)中に1mmol溶解することにより調製した。この溶液の一部(0.12ml、0.12mmolと当量)を試験管に加えた。2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(3-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン(435mg、1.2mmol)をDMF(6.0ml)に溶解し、アリコート(0.5ml、0.1mmol)を管に入れた。DIPEA(40μL、0.23mmol)及び炭酸カリウム(46mg、0.3mmol)を加え、50℃に18時間加熱した。更にアセトニトリル中の3-ブロモペンタンのアリコート(80μL、0.08mmol)(合計0.2mmolを加えた)及びDIPEA(40μL、0.23mmol)を加え、50℃で加熱しながら更に18時間撹拌を続けた。DMSO:MeOH(200μL)を加え、混合物を濾過し、質量直結自動分取(方法A)により精製した。Genevacを用いて溶媒を真空で蒸発させた。残渣を4M HCl/ジオキサンの溶液(0.2ml)に再度溶解し、室温で4時間置いた。溶媒をRadleysブローダウン装置中窒素気流下で乾燥させた。物質をメタノール(0.5ml)に再度溶解し、アミノプロピルSPE(0.1g、3ml、メタノール中で前処理した(1.5ml))に適用した。生成物を更にメタノール(1.5ml)で溶離した。溶媒を除去して、標題化合物を得た(6mg)。
LCMS(システムA):tRET=0.66分;MH+377
実施例36: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-シクロペンチル-3-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(3-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン及びヨードシクロペンタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.72分;MH+403
実施例37: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(シクロペンチルメチル)-3-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(3-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン及び(1-ヨードメチル)シクロペンタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.78分;MH+417
実施例38: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-シクロヘキシル-3-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(3-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン及びヨードシクロヘキサンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.77分;MH+417
実施例39: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-3-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(3-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン及び(1-ヨードエチル)シクロヘキサンから実施例35と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.77分;MH+444
実施例40: 6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(3-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(3-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン(35mg、0.097mmol)のメタノール(4ml)溶液に、ジオキサン中4M HCl(1.5ml、6.00mmol)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで反応物をRadleysブローダウン装置中窒素気流下で乾燥させて粗生成物を得た。これをメタノール(約5mL)に再度溶解し、2gのアミノプロピル(-NH2)SPEカートリッジに通した。濾液をRadleysブローダウン装置中窒素気流下で乾燥させた。試料を1:1のMeOH:DMSO(1ml)に溶解し、質量直結自動分取(方法A)により精製した。溶媒をRadleysブローダウン装置中窒素気流下で乾燥させて、標題化合物を灰白色固体として得た(21.5mg)。
LCMS(システムD):tRET=2.25分;MH+349
実施例41: 6-アミノ-9-[2-(1-エチル-3-ピペリジニル)エチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
9-[2-(1-エチル-3-ピペリジニル)エチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=2.65分;MH+377
実施例42: 6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{2-[1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{2-[1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]エチル}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから実施例40と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=2.65分;MH+377
実施例43: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(3-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(3-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=2.17分;MH+349
実施例44: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-エチル-3-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(3-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及びヨードエタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.64分;MH+377
実施例45: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-プロピル-3-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(3-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨードプロパンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.68分;MH+391
実施例46: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(3-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及び2-ヨードプロパンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.67分;MH+391
実施例47: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-ブチル-3-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(3-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨードブタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.72分;MH+405
実施例48: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(2-メチルプロピル)-3-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン塩酸塩
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(3-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨード-2-メチルプロパンから実施例14と同様に調製した。1H NMR(d6-DMSO)による証明は、得られた物質が塩酸塩であることを示した、δ9.42ppmでピペリジンNH+。
LCMS(システムA):tRET=0.70分;MH+405
実施例49: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(3-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ブロモ-3-メチルブタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.75分;MH+419
実施例50: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-シクロペンチル-3-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(3-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及びヨードシクロペンタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.71分;MH+417
実施例51: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(シクロペンチルメチル)-3-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン塩酸塩
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(3-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及びヨードメチルシクロペンタンから実施例14と同様に調製した。1H NMR(d6-DMSO)による証明は、得られた物質が塩酸塩であることを示した、δ9.58ppmでピペリジンNH+。
LCMS(システムA):tRET=0.77分;MH+431
実施例52: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-3-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(3-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及び(1-ヨードエチル)シクロヘキサンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.87分;MH+459
実施例53: 6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(3-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(3-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミンから実施例13と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=2.29分;MH+363
実施例54: 6-アミノ-9-[3-(1-エチル-3-ピペリジニル)プロピル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
9-[3-(1-エチル-3-ピペリジニル)プロピル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.45分;MH+391
実施例55: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(3-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(3-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.44分;MH+363
実施例56: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-エチル-3-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(3-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン及びヨードエタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.68分;MH+391
実施例57: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-プロピル-3-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(3-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨードプロパンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.72分;MH+405
実施例58: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(3-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン及び2-ヨードプロパンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.71分;MH+405
実施例59: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-ブチル-3-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(3-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨードブタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.76分;MH+419
実施例60: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(2-メチルプロピル)-3-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン塩酸塩
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(3-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨード-2-メチルプロパンから実施例14と同様に調製した。1H NMR(d6-DMSO)による証明は、得られた物質が塩酸塩であることを示した、δ9.35ppmでピペリジンNH+。
LCMS(システムA):tRET=0.74分;MH+419
実施例61: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(3-メチルブチル)-3-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(3-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ブロモ-3-メチルブタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.80分;MH+433
実施例62: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-シクロペンチル-3-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(3-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン及びヨードシクロペンタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.75分;MH+431
実施例63: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(シクロペンチルメチル)-3-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン塩酸塩
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(3-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン及び(ヨードメチル)シクロペンタンから実施例14と同様に調製した。1H NMR(d6-DMSO)による証明は、得られた物質が塩酸塩であることを示した、δ9.45ppmでピペリジンNH+。
LCMS(システムA):tRET=0.80分;MH+445
実施例64: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-3-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(3-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン及び(2-ヨードエチル)シクロヘキサンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.90分;MH+473
実施例65: 6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(3-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[4-(3-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンから実施例13と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.51分;MH+377
実施例66: 6-アミノ-9-[4-(1-エチル-3-ピペリジニル)ブチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
9-[4-(1-エチル-3-ピペリジニル)ブチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.54分;MH+405
実施例67: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(3-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[5-(3-ピペリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.66分;MH+377
実施例68: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(1-エチル-3-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-9-[5-(1-エチル-3-ピペリジニル)ペンチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.67分;MH+405
実施例69: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{5-[1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]ペンチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-9-{5-[1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]ペンチル}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.79分;MH+419
実施例70: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[(1-プロピル-4-ピペリジニル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(4-ピペリジニルメチル)-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨードプロパンから実施例24と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.34分;MH+363
実施例71: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]メチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(4-ピペリジニルメチル)-9H-プリン-6-アミン及び2-ヨードプロパンから実施例24と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.32分;MH+363
実施例72: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[(1-ブチル-4-ピペリジニル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(4-ピペリジニルメチル)-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨードブタンから実施例24と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.45分;MH+377
実施例73: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{[1-(2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]メチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(4-ピペリジニルメチル)-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨード-2-メチルプロパンから実施例24と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.43分;MH+377
実施例74: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{[1-(3-メチルブチル)-4-ピペリジニル]メチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(4-ピペリジニルメチル)-9H-プリン-6-アミン及び1-ブロモ-3-メチルプロパンから実施例24と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.25分;MH+349
実施例75: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[(1-シクロペンチル-4-ピペリジニル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(4-ピペリジニルメチル)-9H-プリン-6-アミン及びヨードシクロペンタンから実施例24と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.45分;MH+389
実施例76: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[(1-シクロヘキシル-4-ピペリジニル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
ヨードシクロヘキサン(0.1mmol)を管中に秤量し、DMF(4.8ml)に懸濁させた2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(4-ピペリジニルメチル)-9H-プリン-6-アミン(0.402gmg、1.2mmol)の溶液のアリコート(0.4ml、0.12mmol)をそれぞれの管に加えた。DIPEA(40μl、0.229mmol)及び炭酸カリウム(46mg)をそれぞれの管に加え、管を50℃で18時間加熱した。更にヨードシクロヘキサン(15μl)及びDIPEA(40μl)を加え、更に18時間加熱を続けた。DMSO(250μL)を加え、溶液及び混合物を質量直結自動分取(方法A)により精製した。Genevacを用いて溶媒を真空で蒸発させた。残渣を4M HCl/ジオキサン(0.2ml)に再度溶解し、キャップし、室温で18時間置いた。溶媒をRadleysブローダウン装置中窒素気流下で乾燥させた。試料を1:1のDMSO:MeOHに溶解し、MDAP(方法C)により精製し、Genevacを用いて溶媒を真空で蒸発させた。物質をメタノール(0.5ml)に再度溶解し、0.1gのアミノプロピルSPE(メタノールで前処理した、1.5ml)の頂部に適用した。カートリッジをメタノール(1.5ml)で溶離し、溶媒を除去して、標題化合物を得た(1.9mg)。
LCMS(システムB):tRET=1.56分;MH+403
実施例77: 6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-(4-ピペリジニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-(4-ピペリジニルメチル)-9H-プリン-6-アミンから実施例40と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=2.53分;MH+335
実施例78: 6-アミノ-9-[(1-エチル-4-ピペリジニル)メチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
9-[(1-エチル-4-ピペリジニル)メチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=2.91分;MH+363
実施例79: 6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]メチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-{[1S-1-メチルブチル]オキシ}-9-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]メチル}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=2.98分;MH+377
実施例80: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-プロピル-4-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
1-ヨードプロパン(0.1mmol)をバイアル中に秤量し、DMF(4.8ml)に懸濁させた2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン(0.418gmg、1.2mmol)の溶液のアリコート(0.4ml、0.12mmol)をそれぞれの管に加えた。DIPEA(40μl、0.229mmol)をそれぞれの管に最後に加え、管を50℃で18時間加熱した。更に1-ヨードプロパン(15μl)及びDIPEA(20μl)をそれぞれの管に加え、更に18時間加熱を続けた。DMSO(200μL)を加え、溶液及び混合物を質量直結自動分取(方法A)により精製した。Genevacを用いて溶媒を真空で蒸発させた。残渣を4M HCl/ジオキサン(0.2ml)に再度溶解し、キャップし、室温で18時間置いた。溶媒をRadleysブローダウン装置中窒素気流下で乾燥させた。物質をメタノール(0.5ml)に再度溶解し、0.1gのアミノプロピルSPE(メタノールで前処理した、1.5ml)の頂部に適用した。カートリッジをメタノール(1.5ml)で溶離し、溶媒を除去して、標題化合物を得た(5.1mg)。
LCMS(システムB):tRET=1.38分;MH+377
実施例81: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]エチル}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=2.27分;MH+377
実施例82: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-ブチル-4-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
1-ヨードブタン(0.1mmol)を管中に秤量し、DMF(4.8ml)に懸濁させた2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン(0.418gmg、1.2mmol)の溶液のアリコート(0.4ml、0.12mmol)を加えた。DIPEA(40μl、0.229mmol)を加え、管を50℃で18時間加熱した。更に1-ヨードブタン(15μl)及びDIPEA(20μl)を加え、更に18時間加熱を続けた。DMSO(200μL)を加え、混合物を質量直結自動分取(方法A)により精製した。Genevacを用いて溶媒を真空で蒸発させた。残渣を4M HCl/ジオキサン(0.2ml)に再度溶解し、キャップし、室温で18時間置いた。溶媒をRadleysブローダウン装置中窒素気流下で乾燥させた。試料を1:1のDMSO:MeOHに溶解し、MDAP(方法C)により精製し、Genevacを用いて溶媒を真空で蒸発させた。物質をメタノール(0.5ml)に再度溶解し、0.1gのアミノプロピルSPE(メタノールで前処理した、1.5ml)に適用した。カートリッジをメタノール(1.5ml)で溶離し、溶媒を除去して、標題化合物を得た(4.8mg)。
LCMS(システムB):tRET=1.50分;MH+391
実施例83: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨード-2-メチルプロパンから実施例80と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.47分;MH+391
実施例84: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(1-エチルプロピル)-4-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン及び3-ブロモペンタンから実施例80と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.53分;MH+405
実施例85: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(3-メチルブチル)-4-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ブロモ-3-メチルブタンから実施例80と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.60分;MH+405
実施例86: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-シクロペンチル-4-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン及びヨードシクロヘキサンから実施例80と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.49分;MH+403
実施例87: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(シクロペンチルメチル)-4-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン及びヨードメチルシクロペンタンから実施例80と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.62分;MH+417
実施例88: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(1-シクロヘキシル-4-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン及びヨードシクロヘキサンから実施例82と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.57分;MH+417
実施例89: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-4-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン及び(1-ヨードエチル)シクロヘキサンから実施例80と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.85分;MH+445
実施例90: 6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-9H-プリン-6-アミンから実施例40と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.34分;MH+349
実施例91: 6-アミノ-9-[2-(1-エチル-4-ピペリジニル)エチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
9-[2-(1-エチル-4-ピペリジニル)エチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.34分;MH+377
実施例92: 6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{2-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{2-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]エチル}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=2.51分;MH+391
実施例93: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=2.10分;MH+349
実施例94: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-プロピル-4-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨードプロパンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.70分;MH+391
実施例95: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及び2-ヨードプロパンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.69分;MH+391
実施例96: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-ブチル-4-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨードブタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.75分;MH+405
実施例97: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨード-2-メチルプロパンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.72分;MH+405
実施例98: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(1-エチルプロピル)-4-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及び3-ブロモペンタンから実施例35と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.76分;MH+419
実施例99: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(3-メチルブチル)-4-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ブロモ-3-メチルブタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.78分;MH+419
実施例100: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-シクロペンチル-4-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及びヨードシクロペンタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.73分;MH+417
実施例101: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(シクロペンチルメチル)-4-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及び(ヨードメチル)シクロペンタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.79分;MH+431
実施例102: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-シクロヘキシル-4-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及びヨードシクロヘキサンから実施例35と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.78分;MH+431
実施例103: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{3-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-4-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン及び2-(ヨードエチル)シクロヘキサンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムA):tRET=0.89分;MH+459
実施例104: 6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミンから実施例40と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=2.77分;MH+363
実施例105: 6-アミノ-9-[3-(1-エチル-4-ピペリジニル)プロピル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
9-[3-(1-エチル-4-ピペリジニル)プロピル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=3.10分;MH+391
実施例106: 6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{3-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{3-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]プロピル}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムD):tRET=3.17分;MH+405
実施例107: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.40分;MH+363
実施例108: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-プロピル-4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨードプロパンから実施例82と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.57分;MH+405
実施例109: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン及び2-ヨードプロパンから実施例82と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.55分;MH+405
実施例110: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-ブチル-4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨードブタンから実施例82と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.67分;MH+419
実施例111: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨード-2-メチルプロパンから実施例82と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.64分;MH+419
実施例112: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(1-エチルプロピル)-4-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
3-ブロモペンタン(0.1mmol)を管中に秤量し、DMF(4.8ml)に懸濁させた2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン(0.452gmg、1.2mmol)の溶液のアリコート(0.4ml、0.12mmol)を加えた。DIPEA(40μl、0.229mmol)を加え、50℃で18時間加熱した。更に3-ブロモペンタン(15μl)及びDIPEA(40μl)を加え、更に18時間加熱を続けた。炭酸カリウム(46mg)を加え、更に72時間加熱を続けた。DMSO(200μL)を加え、得られた混合物を濾過し、溶液を質量直結自動分取(方法A)により精製した。Genevacを用いて溶媒を真空で蒸発させた。残渣を4M HCl/ジオキサン(0.2ml)に再度溶解し、キャップし、室温で18時間置いた。溶媒をRadleysブローダウン装置中窒素気流下で乾燥させた。試料を1:1のDMSO:MeOHに溶解し、MDAP(方法C)により精製し、Genevacを用いて溶媒を真空で蒸発させた。物質をメタノール(0.5ml)に再度溶解し、0.1gのアミノプロピルSPE(メタノールで前処理した、1.5ml)に適用した。カートリッジをメタノール(1.5ml)で溶離し、溶媒を除去して、標題化合物を得た(5.9mg)。
LCMS(システムB):tRET=1.69分;MH+433
実施例113: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(3-メチルブチル)-4-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ブロモ-3-メチルブタンから実施例82と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.75分;MH+433
実施例114: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-シクロペンチル-4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン及びヨードシクロペンタンから実施例80と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.65分;MH+431
実施例115: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(シクロペンチルメチル)-4-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン及びヨードメチルシクロペンタンから実施例82と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.77分;MH+445
実施例116: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-シクロヘキシル-4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン及びヨードシクロヘキサンから実施例112と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.74分;MH+445
実施例117: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{4-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-4-ピペリジニル]ブチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン及び(2-ヨードエチル)シクロヘキサンから実施例80と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.99分;MH+473
実施例118: 6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.45分;MH+377
実施例119: 6-アミノ-9-[4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ブチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
9-[4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ブチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.45分;MH+377
実施例120: 6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
N2-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-2,6-ジアミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.17分;MH+362
実施例121: 6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
N2-ブチル-9-[4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ブチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.19分;MH+390
実施例122: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(4-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[5-(4-ピペリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.52分;MH+377
実施例123: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(1-エチル-4-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[5-(4-ピペリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミン及びヨードエタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.59分;MH+405
実施例124: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(1-プロピル-4-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[5-(4-ピペリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨードプロパンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.68分;MH+419
実施例125: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{5-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]ペンチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[5-(4-ピペリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミン及び2-ヨードプロパンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.66分;MH+419
実施例126: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(1-ブチル-4-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[5-(4-ピペリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨードブタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.78分;MH+433
実施例127: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{5-[1-(2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]ペンチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン塩酸塩
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[5-(4-ピペリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ヨード-2-メチルプロパンから実施例14と同様に調製した。1H NMR(d6-DMSO)による証明は、得られた物質が塩酸塩であることを示した、δ9.4ppmでピペリジンNH+。
LCMS(システムB):tRET=1.75分;MH+433
実施例128: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{5-[1-(3-メチルブチル)-4-ピペリジニル]ペンチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[5-(4-ピペリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミン及び1-ブロモ-3-メチルブタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.86分;MH+447
実施例129: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(1-シクロペンチル-4-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[5-(4-ピペリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミン及びヨードシクロペンタンから実施例14と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.75分;MH+445
実施例130: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{5-[1-(シクロペンチルメチル)-4-ピペリジニル]ペンチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン塩酸塩
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[5-(4-ピペリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミン及びヨードメチルシクロペンタンから実施例14と同様に調製した。1H NMR(d6-DMSO)による証明は、得られた物質が塩酸塩であることを示した、δ9.6ppmでピペリジンNH+。
LCMS(システムB):tRET=1.87分;MH+459
実施例131: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{5-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-4-ピペリジニル]ペンチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン塩酸塩
Figure 2011530564
(2-ヨードエチル)シクロヘキサン(0.1mmol)を管中に秤量し、DMF(6ml)に懸濁させた2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[5-(4-ピペリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミン(0.435gmg、1.2mmol)の溶液のアリコート(0.5ml、0.12mmol)を加えた。DIPEA(40μl、0.229mmol)を加え、50℃で18時間加熱した。更に1-ヨードプロパン(80μl)及びDIPEA(20μl)を加え、更に18時間加熱を続けた。DMSO(200μL)を加え、溶液及び混合物を質量直結自動分取(方法A)により精製した。Genevacを用いて溶媒を真空で蒸発させた。残渣を4M HCl/ジオキサン(0.2ml)に再度溶解し、キャップし、室温で18時間置いた。溶媒をRadleysブローダウン装置中窒素気流下で乾燥させた。物質をメタノール(0.5ml)に再度溶解し、0.1gのアミノプロピルSPE(メタノールで前処理した、1.5ml)に適用した。カートリッジをメタノール(1.5ml)で溶離し、溶媒を除去した。試料をジオキサン中4M HCl(100μl)に再度溶解し、蒸発乾固させて、標題化合物を得た(2.5mg)。
LCMS(システムA):tRET=1.04分;MH+487
実施例132: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[6-(4-ピペリジニル)ヘキシル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン塩酸塩
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[6-(4-ピペリジニル)ヘキシル]-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.61分;MH+391
実施例133: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[6-(1-エチル-4-ピペリジニル)ヘキシル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-9-[6-(1-エチル-4-ピペリジニル)ヘキシル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.65分;MH+419
実施例134: 6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{6-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]ヘキシル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
2-(ブチルオキシ)-9-{6-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]ヘキシル}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.70分;MH+433
実施例135: 6-アミノ-2-[(1-メチルエチル)オキシ]-9-[4-(4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
Figure 2011530564
1,1-ジメチルエチル4-{4-[6-アミノ-2-[(1-メチルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-9-イル]ブチル}-1-ピペリジンカルボキシレートから実施例7と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.17分;MH+349
生物学的データ
本発明の化合物のin vitro生物学的活性を以下のアッセイまたは類似のアッセイに従って試験した：
凍結保存ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を用いるインターフェロン-α誘導アッセイ
化合物の調製
化合物をDMSOに溶解した。DMSOを用いて連続2倍希釈液を調製し、0.25μlを384ウェルの透明Greinerポリプロピレンプレートに分注した。
PBMCの調製
健康なヒト提供者から最大200mlの血液サンプルを採取した。Leucosepチューブに入れた15ml Ficollのグラジエントに25ml量の全血を重層し、1000gで20分遠心した。血漿/histopaque界面にあるバンドの細胞を慎重に分離し、PBSで2回洗浄した（400gで5分遠心して回収した）。最終ペレットを凍結用媒体(90％加熱不活化血清、10％DMSO)中に懸濁して4×107個/mlの細胞濃度とした。その後、懸濁した細胞を速度制御フリーザーで凍結保存（冷凍）し、−140℃で最大4ヶ月間貯蔵した。
インキュベーションおよびインターフェロン-αアッセイ
アッセイ直前に、凍結保存（冷凍）PBMCのバイアルを37℃の水浴で急速解凍した。細胞をトリパンブルーで1：10に希釈してカウントした。次にPBMCを増殖培地 [10％ウシ胎仔血清(invitrogen社)、ペニシリン＋ストレプトマイシン(Gibco社カタログ番号25030-024、1：50)、L-グルタミン2mM、および1000単位/ml組換えヒトIFN-γ(Preprotech社カタログ番号300-02)を含有するRPMI 1640]で1×106個/mlの密度に希釈し、50μl/ウェルを、0.25μlのDMSOまたは0.25μlのDMSO中の試験化合物を加えた384ウェルの透明Greinerポリプロピレンプレートに分注した。化合物の最高最終濃度は（高活性化合物についてカーブフィット(曲線適合)を得るため）通常50μMまたは5μMとした。プレートを5％CO2、37℃で24時間インキュベートした。
PBMC上清中のIFN-αを定量するためにマルチアイソフォーム・イムノアッセイを用いた。ヒトIFN-αに対するウサギポリクローナル抗体（カタログ番号31101、Stratech Scientific社）をアッセイ緩衝液（10％ウシ胎仔血清を含むRPMI 1640、Invitrogen社）で1：10000に希釈し、20μlをMSD (Meso-Scale Discovery)社のシングルスモールスポット384ウェルGAR(ヤギ抗ウサギ抗体コーティング)プレートの各ウェルに加えた。そのプレートを激しく振とうしながら室温で1時間インキュベートした。PBSで3回洗浄した後、20μlの細胞上清をプレートの各ウェルに添加した。その後プレートを激しく振とうしながら室温で1時間インキュベートした。IFN-αに対するモノクローナル抗体のペア（カタログ番号21100および21112、Stratech Scientific社）をsulfo-TAG (MSD社)で標識し、アッセイ緩衝液で1：1000に希釈して、20μlをプレートの各ウェルに加えた。プレートを激しく振とうしながら室温で1時間さらにインキュベートした。PBSで3回洗浄した後、30μlの×2 T緩衝液(MSD社)を各ウェルに加えて、プレートをMSD Sector 6000プレートリーダーで読み取った。
データは1μMのレシキモド(resiquimod) (n=16)およびDMSO (n=16)の内部プレート対照に対して標準化した。pEC50値は、試験化合物の2倍連続希釈11ポイントから、ActivityBaseのIRLSを用いて4パラメータ・カーブフィットにより誘導した。
結果
実施例1〜135の化合物は、平均pEC50が＞5.8であることが示された。
新鮮なヒト末梢血単核細胞(PBMC)を用いるインターフェロン-αおよびTNF-α誘導アッセイ
化合物の調製
化合物をDMSOに溶解し、Biomek 2000を用いてDMSOで連続希釈して100×所要濃度範囲を得た。BiomekFXを用いて、1μlの試験化合物を96ウェルの組織培養プレートに移した。提供者ごとに各化合物を2回反復してアッセイした。各プレートは標準としてTLR7/8アゴニストのレシキモド(resiquimod)の希釈系列を含み、11列は1μlの200μMレシキモドを含んでいた（2μMの最終濃度を与え、レシキモドに対する近似最大応答を定めるために用いた）。
PBMCの調製
2人のヒト提供者から血液サンプルをヘパリンナトリウム(10U/ml)中に採取した。Leucosepチューブに入れた15ml Histopaqueの上に25ml量の全血を重層し、800gで20分遠心して、血漿/histopaque界面のバンドを慎重に分離した。回収した細胞を2500rpmで10分遠心し、ペレットを10mlの培地［10％v/vウシ胎仔血清(FCS、低エンドトキシン)、100U/mlペニシリンG、100μg/mlストレプトマイシン、10mM L-グルタミンおよび1×非必須アミノ酸を添加したRPMI 1640 (低エンドトキシン)］に再懸濁した。トリパンブルーおよび血球計でカウントした細胞を用いて細胞の1：20希釈液を調製した。PBMCを希釈して2×106個/mlの最終濃度とし、この細胞懸濁液100μlを、試験化合物の希釈液1μlを含むウェルに加えた。
インキュベーションならびにインターフェロン-αおよびTNF-αのアッセイ
細胞調製物を24時間（37℃、95％空気、5％CO2）インキュベートし、その後Biomek FXを用いて上清のサンプルを取り出し、MSD (Mesoscale Discovery)社製の電気化学発光測定装置を用いてIFN-αとTNF-αの両方をアッセイした。IFN-αアッセイは上記の方法と同様にして実施した。TNF-αアッセイはキットの使用説明書（カタログ番号K111BHB）のとおりに実施した。
放出されたサイトカインは、2μMレシキモド対照(11列)に対するパーセントとして表した。このパーセントを化合物濃度に対してプロットして、応答に対するpEC50を非線形最小二乗カーブフィッティングにより求めた。IFN-α応答に関しては、一般に4パラメータ・ロジスティックモデル(4 parameter logistic model)を選択した。TNF応答に関しては、明確な最大応答が得られた（すなわち、その応答に明確なプラトーが認められた）場合には、通常4パラメータモデルを採用した。曲線の上方漸近線が明確に定まらなかった場合には、一般にカーブフィッティングを100％の最大応答（すなわち、2μMレシキモドに対する応答）に制限し、また、試験した最高濃度の応答がレシキモドの応答より大きかった場合にはその最高濃度の応答に制限した。一部の曲線は一方または両方のサイトカインについて釣鐘形をしており、その釣鐘形応答の下り勾配上のサイトカインデータ（すなわち、最大応答を与える濃度より高い濃度）は、通常ピーク応答のすぐ上の濃度を除いて、ほとんどの場合フィットから除外した。したがって、カーブフィッティングは用量応答曲線の上り勾配に集中していた。
結果
実施例1、7、8、23、24、29、81および135の化合物は、IFN-αおよびTNF-αの誘導についてそれぞれ＞7および＜6の平均pEC50を示した。
実施例 9、10、30、69、92、95および102の化合物は、IFN-αおよびTNF-αの誘導についてそれぞれ＞8および＜6の平均pEC50を示した。
実施例32、38、94、96および108 の化合物は、IFN-αおよびTNF-αの誘導についてそれぞれ＞9および＜6の平均pEC50を示した。
実施例18、41、42、66、91、104、106、119および122の化合物は、IFN-αおよびTNF-αの誘導についてそれぞれ＞9.5および＜7.5の平均pEC50を示した。
アトピーのボランティアから得た新鮮なヒト末梢血単核細胞(PBMC)を用いるアレルゲン誘導サイトカインアッセイ
アトピーのヒト提供者に由来する末梢血単核細胞(PBMC)をアレルゲンおよび試験化合物と共培養することに基づくアッセイが開発された。5〜6日培養した後、細胞上清をさまざまなサイトカインについてアッセイした。
化合物の調製
化合物をDMSOに溶解してから、増殖培地（100U/mlペニシリンG、100μg/mlストレプトマイシン、10mM L-グルタミンを添加したRPMI 1640培地）で連続希釈して、0.04％DMSOの存在下に4×所要濃度範囲を得た。各化合物はすべての濃度で3回反復してアッセイした。
PBMCの調製
イネ科牧草Timothy grassに対してアレルギーがあることが分かっているボランティアから採取した脱線維素ヒト血液を2500rpmで15分遠心した。上層の血清を回収して、56℃で30分加熱不活化した（HI(加熱不活化)自己血清）。下層の細胞を50mlのPBS (+Ca +Mg)中に再懸濁し、25mlの希釈血液を、50mlチューブに入れた20ml Lymphoprepの上に重層して2500rpm、室温で20分遠心した。血清/Lymphoprep界面のバンドを慎重に取り出した。回収した細胞をPBSで洗い、HI自己血清を含む増殖培地中に4×106個/mlで再懸濁した。10μg/mlのTimothy grass抗原(Alk Abello社)および適切な濃度の試験化合物の存在下（全量200μl）で平底96ウェルプレートにPBMCを0.4×106個/mlで播種した。
インキュベーションおよびサイトカインアッセイ
プレートを37℃、5％CO2で最大6日間インキュベートした。各ウェルから細胞培地を回収し、分析に先立って−20℃で保存した。上清中のサイトカインおよびケモカインは、ヒトTh1/Th2サイトカイン用のMeso Scale Discovery社製10スポットプレートを用いて検出した。
上記アッセイにおいて、アレルギーがある少なくとも2人の提供者に由来するPBMCを用いた別々の研究から得られたデータは、実施例8、9、10および92の化合物がTh2サイトカインIL-5およびIL-13の生産を用量応答的に減少させることを示し、アレルゲン対照と比較して≧50％減少が、IL-5については≦0.008μMで、およびIL-13については≦0.04μMで観察された。

Claims (15)

  1. アレルギー性鼻炎や喘息のようなアレルギー性疾患および他の炎症性疾患、感染性疾患、ならびに癌を治療する方法であって、有効量の式(I)の化合物：
    Figure 2011530564
     ［式中、
    R1はC1-6アルキルアミノ、またはC1-6アルコキシであり;
    R2は次の構造：
    Figure 2011530564
     を有する基であり;
    nは1〜6の値を有する整数であり;
    Hetは1個の窒素原子を含む6員飽和複素環であり、ここでHetは複素環の任意の炭素原子で-(CH2)n-部分に結合されており;
    R3は水素、C1-8アルキル、またはC3-7シクロアルキルC0-6アルキルである］
    またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、上記方法。
  2. 式(I')の化合物：
    Figure 2011530564
     ［式中、
    R1’はC1-6アルキルアミノ、またはC1-6アルコキシであり;
    R2’は次の構造：
    Figure 2011530564
     を有する基であり;
    n'は1〜6の値を有する整数であり;
    Het'は1個の窒素原子を含む6員飽和複素環であり、ここでHet'は複素環の任意の炭素原子で-(CH2)n-部分に結合されており;
    R3’は水素、C1-8アルキル、またはC3-7シクロアルキルC0-6アルキルである］
    またはその塩（ただし、式(I')の化合物は2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-9-[2-(ピペリジン-2-イル)エチル]-8-オキソアデニンではない）。
  3. R1’がn-ブチルオキシである、請求項2に記載の化合物またはその塩。
  4. R1’が(1S)-1-メチルブトキシである、請求項2に記載の化合物またはその塩。
  5. n'が2、3または4である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
  6. R3’がエチルである、請求項2〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
  7. R3’が1-メチルエチルである、請求項2〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
  8. R3’が水素である、請求項2〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
  9. R3’がn-プロピルである、請求項2〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
  10. 以下のリストから選択される化合物またはその塩：
    6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-エチル-4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    6-アミノ-9-[2-(1-エチル-4-ピペリジニル)エチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{2-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(4-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{3-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-プロピル-4-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
    およびそれらの塩。
  11. 治療に用いるための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  12. アレルギー性疾患および他の炎症性疾患の治療に用いるための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  13. アレルギー性疾患および他の炎症性疾患を治療する方法であって、それを必要とするヒト被験者に、治療に有効な量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、上記方法。
  14. 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩と、1種以上の製薬上許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
  15. 疾患を治療または予防する方法であって、疾患にかかっているかまたはかかりやすいヒト被験者に、抗原または抗原組成物と請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩とを含むワクチン組成物を投与することを含む、上記方法。
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