MX2011001663A - Derivados novedosos de adenina. - Google Patents

Derivados novedosos de adenina.

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MX2011001663A
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Diane Mary Coe
Charlotte Jane Mitchell
Naimisha Trivedi
Helene Bazin-Lee
Linos Lazarides
Stephen Allan Smith
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Glaxosmithkline Llc
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Abstract

Se describen compuestos de fórmula (I): en la que R1 es alquil C1-6-amino, o alcoxi C1-6; R2 es un grupo que tiene la estructura (II), n es un número entero que tiene un valor de 1 a 6; Het es un heterociclo saturado de 6 miembros conteniendo un átomo de nitrógeno, en donde Het está unido a la porción -(CH2)n- en cualquier átomo de carbone del heterociclo; R3 es hidrógeno, alquilo C1-8, o cicloalquil C3-7-alquilo C0-6: y las sales de los mismos son inductores de interferón humano. Los compuestos que inducen interferón humano pueden ser útiles en el tratamiento de diversos trastornos, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alérgica y asma, el tratamiento de enfermedades infecciosas y cáncer, y también pueden ser útiles como adyuvantes de vacunas. (Ver fórmula (I) y (II)).

Description

DERIVADOS NOVEDOSOS PE ADENINA Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a compuestos, a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen, a su uso en el tratamiento de diversos trastornos, en particular enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alérgica y asma, enfermedades infecciosas, cáncer y como adyuvantes de vacunas.
Los vertebrados están constantemente amenazados por la invasión de microorganismos y han desarrollado mecanismos de defensa inmunitaria para eliminar patógenos infecciosos. En los mamíferos, este sistema inmunitario comprende dos ramas: inmunidad innata e inmunidad adquirida. La primera línea de defensa del huésped es el sistema inmunitario innato, que está mediado por macrófagos y células dendríticas. La inmunidad adquirida implica la eliminación de patógenos en los estadios tardíos de infección y también permite la generación de memoria inmunológica. La inmunidad adquirida es sumamente específica debido al amplio repertorio de linfocitos con receptores específicos de antígeno que se han sometido a transposición de genes.
Se pensó originalmente que la respuesta inmunitaria innata no era específica, pero ahora se sabe que puede discriminar entre uno mismo y una variedad de patógenos. El sistema inmunitario innato reconoce microbios mediante un número limitado de receptores de reconocimiento de patrones (RRP) codificados en la línea germinal que tienen varias características importantes.
Los receptores similares a Toll (RST) son una familia de diez receptores de reconocimiento de patrones descritos en el hombre. Los RST se expresan predominantemente por células inmunitarias innatas en las que su función es monitorizar el entorno buscando síntomas de infección y, con la activación, movilizar los mecanismos de defensa que tienen como objetivo la eliminación de patógenos invasores. Las respuestas inmunitarias innatas tempranas provocadas por RST limitan la extensión de la infección, mientras que las citocinas y las quimiocinas pro-inflamatorias inducen a iniciar al reclutamiento y a la activación de células presentadoras de antígeno, células B y células T. Los RST pueden modular la naturaleza de las respuestas inmunitarias adaptativas para dar protección apropiada mediante la activación de células dendríticas y la liberación de citocinas (Akira S. y col., Nat. Immunol. 2001: 2, 675-680). El perfil de la respuesta vista desde diferentes agonistas de RST depende del tipo de célula activada.
El RST7 es un miembro del subgrupo de RST (RST 3, 7, 8 y 9) localizado en el compartimento endosómico de células que se han especializado para detectar ácidos nucleicos no propios. El RST7 desempeña una función clave en la defensa antiviral mediante el reconocimiento de ARNcs (Diebold S.S. y col., Science, 2004: 303, 1529-1531; y Lund J. M. y col., PNAS, 2004: 101, 5598-5603). El RST7 tiene un perfil de expresión limitado en el hombre y se expresa predominantemente por células B y células dendríticas plasmacitoides (CDp), y en un menor grado por monocitos. Las CD plasmacitoides son una población única de células dendríticas derivadas de linfáticas (0,2-0,8% de células mononucleares de sangre periférica (CMSP) que son el tipo I primario de células productoras de interferón que segregan altos niveles de interferón-alfa (IFNa) e interferón-beta (IFN(3) en respuesta a infecciones virales (Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol, 2005: 23, 275-306).
Las enfermedades alérgicas están asociadas a una respuesta inmunitaria sesgada de Th2 a alérgenos. Las respuestas de Th2 están asociadas a niveles elevados de IgE que, mediante sus efectos sobre los mastocitos, promueve una hipersensibilidad a alérgenos, dando como resultado los síntomas observados, por ejemplo, en rinitis alérgica. En individuos sanos, la respuesta inmunitaria a alérgenos está más equilibrada con una respuesta mixta de Th2/Th1 y células T reguladoras. Se ha mostrado que los ligandos de RST7 reducen la citocina Th2 y potencian la liberación de citocinas Th1 in vitro y mejoran las respuestas inflamatorias de tipo Th2 en modelos de pulmón alérgico in vivo (Fili L. y col., J. All. Clin. Immunol. 2006: 118, 511-517: Moisan J. y col.,. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006: 290, L987-995; Tao y col., Chin. Med. J. 2006: 119, 640-648). Por tanto, los ligandos de RST7 tienen la posibilidad de reequilibrar la respuesta inmunitaria observada en individuos alérgicos y conducir a una modificación de la enfermedad.
Fundamentales para la generación de una respuesta inmunitaria innata eficaz en mamíferos son los mecanismos que provocan la inducción de interferones y otras citocinas que actúan en células para inducir varios efectos. Estos efectos pueden incluir la activación de expresión génica anti-infecciosa, la activación de presentación de antígeno en células para impulsar una fuerte inmunidad específica de antigeno y la promoción de fagocitosis en células fagociticas.
El interferón se describió en primer lugar como una sustancia que podría proteger células de infección viral (Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc, R. Soc. Lon. Ser, B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267). En el hombre, los interferones de tipo I son una familia de proteínas relacionadas codificadas por genes en el cromosoma 9 y que codifican al menos 13 isoformas de interferón alfa (IFNa) y una ¡soforma de interferón beta (IFNp). El IFNa recombinante fue el primer fármaco biológico autorizado y ha llegado a ser una terapia importante en infecciones virales y en cáncer. Además de actividad antlviral directa sobre células, se sabe que los interferones son potentes moduladores de la respuesta inmunitaria, actuando sobre células del sistema inmunitario.
Como una terapia de primera línea para la enfermedad por el virus de la hepatitis C (VHC), las combinaciones de interferones pueden ser sumamente eficaces en la reducción de la carga viral y en algunos sujetos en la eliminación de la replicacíón viral. Sin embargo, muchos pacientes dejarán de mostrar una respuesta viral sostenida y en estos pacientes no está controlada la carga viral.
Adicionalmente, la terapia con interferón inyectado puede asociarse a varios efectos adversos no deseados que se muestra que afectan el cumplimiento (Dudley T, y col., Gut. 2006: 55(9), 1362-3).
La administración de un compuesto de moléculas pequeñas que podría estimular la respuesta inmunitaria innata, incluyendo la activación de interferones de tipo I y otras citocinas, podría llegar a ser una estrategia importante para el tratamiento o la prevención de enfermedades humanas que incluyen infecciones virales. Este tipo de estrategia inmunomoduladora tiene la posibilidad de identificar compuestos que pueden ser útiles no sólo en enfermedades infecciosas, sino también en cáncer (Krieg. Curr. Oncol. Rep. 2004: 6(2), 88-95), enfermedades alérgicas (Moisan J. y col., Am. J: Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006: 290, L987-995), otras afecciones inflamatorias tales como enfermedad del intestino irritable (Rakoff-Nahoum S. Cell. 2004, 23, 118(2): 229-41) y como adyuvantes de vacunas (Persing y col. Trends Microbiol. 2002: 10(10 supl.), S32-7).
En modelos animales, el imiquimod demostró actividades de adyuvante tanto tópicamente (Adams S. y col., J. Immunol. 2008, 181:776-84, Johnston D. y col., Vaccine, 2006, 24:1958-65) como sistémicamente (Fransen F. y col., Infecí. Immun. 2007, 75:5939-46). También se ha mostrado que'el resiquimod y otros agonistas de RST7/8 relacionados muestran actividad de adyuvante ( a R. y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007, 361:537-42; Wille-Reece U. y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 2005, 102:15190-4; Wille-Reece U. y col., documento US2006045885 A1).
Los mecanismos que conducen a la inducción de interferones de tipo I sólo se entienden parcialmente. Un mecanismo que puede conducir a la inducción de interferón en muchos tipos de células es el reconocimiento de ARN viral de cadena doble mediante las helicasas de ARN RIG-I y MDA5. Se cree que este mecanismo es el mecanismo primario por el que los interferones son inducidos por la infección por el virus Sendai de células.
Otros mecanismos para la inducción de interferones son mediante acontecimientos de señalización dependientes de RST. En el hombre, las células dendríticas plasmacitoides (CDp) son células profesionales productoras de interferones, que pueden producir grandes cantidades de interferones en respuesta a, por ejemplo, infección viral. Se muestran que estas CDp expresan preferentemente RST7 y RST9 y la estimulación de estos receptores con ARN o ADN viral puede inducir respectivamente la expresión de interferón alfa.
Se han descrito agonistas de oligonucleótidos de RST7 y RST9 y agonistas basados en purina de moléculas pequeñas de RST7 que pueden inducir interferón alfa a partir de estos tipos de células en animales y en el hombre (Takeda K. y col., Annu. Rev. Immunol. 2003: 21, 335-76). Los agonistas de RST7 incluyen compuestos de imidazoquinolina tales como imiquimod y resíquimod, análogos de oxoadenina y también análogos de nucleósido tales como loxoribina y 7-tia-8-oxoguanosina que desde hace tiempo se sabe que inducen interferon alfa. La publicación de Solicitud de Patente Internacional número WO 2007/034882 (Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd./AstraZeneca Aktiebolag) describe ciertos compuestos de adenina útiles como medicamentos.
Queda poco claro cómo los compuestos similares a purina de moléculas pequeñas pueden inducir interferones de tipo I y otras citocinas ya que no se han identificado las dianas moleculares de estos inductores conocidos. Sin embargo, se ha desarrollado una estrategia de ensayo para caracterizar inductores de moléculas pequeñas de interferon humano IFNa (independientemente del mecanismo) que se basa en la estimulación de células de donantes humanos primarios con compuestos, y se desvela en el presente documento.
Pequeña Descripción de la Invención Se ha mostrado que ciertos compuestos de la invención son inductores de interferon humano y pueden poseer un perfil mejorado con respecto a inductores conocidos de interferon humano, por ejemplo, potencia mejorada, y pueden mostrar selectividad mejorada para IFNa con respecto a TNFa. Por ejemplo, ciertos compuestos de la invención indican una selectividad superior a 1000 veces para la inducción de IFNa respecto a la inducción de TNFa. Los compuestos que inducen interferon humano pueden ser útiles en el tratamiento de diversos trastornos, por ejemplo el tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alérgica y asma, el tratamiento de enfermedades infecciosas y cáncer, y también pueden ser útiles como adyuvantes de vacunas.
Ciertos compuestos de la invención son potentes inmunomoduladores y, por consiguiente, debe procederse con cuidado en su manipulación.
Breve Descripción de la Invención En un primer aspecto, se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas, y cáncer, dicho método comprende administrar a un sujeto humano con la necesidad de esto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I): en la que: R es alquil C^e-amino, o alcoxi C-|.6; R2 es un grupo que tiene la estructura: n es un entero que tiene un valor de 1 a 6: Het es un heterociclo saturado de 6 miembros conteniendo un átomo de nitrógeno, en donde Het está unido a la porción -(CH2)n-en cualquier átomo de carbono del heterociclo; R3 es hidrógeno, alquilo C^e, o cicloalquil C3„7- alquilo C0-6; d una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, R1 es n-butiloxi.
En otra modalidad, R1 es (1 S)-1 -metilbutoxi.
En otra modalidad, R1 es n-butilamino.
En otra modalidad, R1 es (1 -metiletil)ox¡.
En otra modalidad, n es 1.
En otra modalidad, n es 2.
En otra modalidad, n es 3.
En otra modalidad, n es 4.
En otra modalidad, n es 5.
En otra modalidad, n es 6.
En otra modalidad, n es 2, 3, ó 4.
En otra modalidad, Het está unido a la porción -(CH2)n- en la posición 2 del heterociclo.
En otra modalidad, Het está unido a la porción -(CH2)n- en la posición 3 del heterociclo.
En otra modalidad, Het está unido a la porción -(CH2)n- en la posición 4 del heterociclo.
En otra modalidad, cuando Het está unido a la porción -(CH2)n-en la posición 3 del heterociclo, entonces la estereoquímica en la posición 3 del heterociclo es (R,S).
En otra modalidad, cuando Het está unido a la porción -(CH2)n- en la posición 3 del heterociclo, entonces la estereoquímica en posición 3 del heterociclo es (R).
En otra modalidad, cuando Het está unido a la porción -(CH2) en la posición 3 del heterociclo, entonces la estereoquímica en posición 3 del heterociclo es (S).
En otra modalidad, R3 es etilo.
En otra modalidad, R3 es un átomo hidrógeno En otra modalidad, R3 es n-propilo.
En otra modalidad, R3 es 1 -metiloetilo.
En otra modalidad, R3 es n-butilo.
En otra modalidad, R3 es 2-metilopropilo.
En otra modalidad, R3 es 3-metilobutilo.
En otra modalidad, R3 es ciclopentilo.
En otra modalidad, R3 es ciclopentilmetilo.
En otra modalidad, R3 es 2-ciclohexiletilo.
En otra modalidad, R3 es 1 -etilopropilo.
En otra modalidad, R3 es ciclohexilo. otro aspecto, se proporcionan compuestos de la fórmula en la que: R1' es alquil Ci.6-amino, o alcoxi C1-6; R2 es un grupo que tiene la estructura: n' es un entero que tiene un valor de 1 a 6: Het' es un heterociclo saturado de 6 miembros conteniendo un átomo de nitrógeno, en donde Het' está unido a la porción -(CH2)n-en cualquier átomo de carbono del heterociclo; R3 es hidrógeno, alquilo C 8, o cicloalquil C3-7- alquilo Co-e; y sales de los mismos; siempre que 2-butoxi-7,8-dihidro-9-[2-(piperidin-2-il)etil-8-oxoadenina sea excluida.
En otra modalidad, R1 es n-butiloxi.
En otra modalidad, R1 es (1 S)-1-metilbutox¡.
En otra modalidad, R1 es n-butilamino.
En otra modalidad, R1 es (l-metiletil)oxi.
En otra modalidad, n' es 1.
En otra modalidad, n' es 2.
En otra modalidad, n! es 3.
En otra modalidad, n' es 4.
En otra modalidad, n' es 5.
En otra modalidad, n' es 6.
En otra modalidad, n' es 2, 3, ó 4, En otra modalidad, Het' está unido a la porción -(CH2)n - en la posición 2 del heterociclo.
En otra modalidad, Het' está unido a la porción -(CH2)„ - en la posición 3 del heterociclo.
En otra modalidad, Het' está unido a la porción -(CH2)n - en la posición 4 del heterociclo.
En otra modalidad, cuando Het' está unido a la porción -(CH2)n - en la posición 3 del heterociclo, entonces la estereoquímica en la posición 3 del heterociclo es (R,S).
En otra modalidad, cuando Het' está unido a la porción -(CH2)n - en la posición 3 del heterociclo, entonces la estereoquímica en la posición 3 del heterociclo es (R).
En otra modalidad, cuando Het' está unido a la porción -(CH2)n - en la posición 3 del heterociclo, entonces la estereoquímica en la posición 3 del heterociclo es (S).
En otra modalidad, R3 es etilo.
En otra modalidad, R3 es un átomo de hidrógeno.
En otra modalidad, R3 es n-propilo.
En otra modalidad, R3' es 1 -metiloetilo.
En otra modalidad, R3 es n-butilo.
En otra modalidad, R3' es 2-metilopropilo.
En otra modalidad, R3 es 3-metilobutilo.
En otra modalidad, R es ciclopentilo.
En otra modalidad, R3 es ciclopentilmetilo.
En otra modalidad, R3 es 2-ciclohexiletilo.
En otra modalidad, R3 es 1 -etilpropilo.
En otra modalidad, R3 es ciclohexilo.
En la siguiente lista se proporcionan ejemplos de los compuestos de la fórmula (I), y forman un aspecto más de la invención: 6-amino-2-butoxi-9-[(1-etil-3-piperidinil)metil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butilamino)-9-[(1-etil-3-piperidinil)metil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 2-(butiloxi)-9-(4-píperidinilmetil)-9H-purin-6-amina; 2-(butiloxi)-9-[(3S)-3-pi eridinilmetil]-9/-/-purin-6-amina; 2-(butiloxi)-9-[(3R)-3-pi eridinilmetil]-9H-purin-6-amina; 2-(butiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil]-9/-/-purin-6-am¡na; 2-(butiloxi)-9-[(1-etil-4-piperidinil)metil]-9H-purin-6-amina; 2-(butiloxi)-9-[2-(1-etil-4-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina; I 2-(butiloxi)-9-[3-(1-etil-4-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[4-(1-etil-4-p¡peridinil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[2-(2-piperidinil)etil]-7,9-dih¡dro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[2-(1-etil-2-piperidinil)etil]-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[3-(2-piperidiníl)propil]-7!9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[3-(1-etil-2-piperidinil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amíno-2-(butiloxi)-9-[3-(1-propil-2-piperid¡nil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-am¡no-2-(butilox¡)-9-{3-[1-(1-met¡letil)-2-piperidinil]propil}-7,9-dih¡dro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(but¡loxi)-9-[3-(1 -butil-2-piperidin¡l)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-am¡no-2-(butiloxi)-9-{3-[1-(2-metilpropil)-2-p¡peridin¡l]propil}-7,9-d¡hidro-8H-pur¡n-8-ona; 6-am¡no-2-(butilox¡)-9-{3-[1-(3-met¡lbutil)-2-p¡peridin¡l]prop¡l}-7,9-dih¡dro-8H-purin-8-ona; 6-am¡no-2-(butilox¡)-9-[3-(1-ciclopentil-2-piperidinil)propil]-7,9-d¡hidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{3-[1-(ciclopent¡lmetil)-2-piper¡din¡l]-propil}-7,9-dih¡dro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{3-[1-(2-ciclohexiletil)-2-piperidinil]-propil}-7,9-d¡hidro-8H-pur¡n-8-ona; 6-amino-2-(butilox¡)-9-[(1-propil-3-piperidin¡i)metil]-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{[1 -( 1 - metiletil)-3-piperidinil]metil}-7,9-dihidro-8H-pur¡n-8-ona; 6-amino-2-(but¡loxi)-9-[(1-butil-3-piperidinil)metil]-7,9-d¡hidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{[1-(2-metilpropil)-3-piperid¡nil]metil}-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona; 6-am¡no-2-(butilox¡)-9-{[1 - (3-metilbutil)-3-piperidinil]met¡l}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[(1-c¡clopentil-3-piper¡dinil)met¡l]-7,9- dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(but¡loxi)-9-[2-(3-piper¡d¡nil)etil]-7,9-d¡hidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[2-(1-etil-3-piperidinil)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[2-(1-propil-3-piperidinil)etM]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(but¡lox¡)-9-{2-[1-(1 -metileti l)-3-pi perid i n i l]eti l}-7 , 9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[2-(1-butil-3-piperidinil)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{2-[1-(2-metilpropil)-3-piperidinil]etil}-7, 9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{2-[1 - ( 1 -et ¡I propi i)-3-p i peri d i ni l]et i l.}-7 , 9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-a,mino-2-(but¡lox¡)-9-[2-(1 - ciclopentil-3-piperidinil)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{2-[1-(ciclopentilmetil)-3-piperidinil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[2-(1-ciclohexil-3-piperidinil)etil]-7,9-dihidro-8-/-p.urin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{2-[1-(2-ciclohexiletM)-3-piperidinil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-{[(1 S)-1-metilbut¡l]oxi}-9-[2-(3-p¡peridipil)et¡l]-7,9-dih¡dro-8H-purin-8-ona ; 6-am¡no-9-[2-(1-etil-3-p¡peridinil)etil]-2-{[(1S)-1-metilbutil]ox¡}-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona; 6-amino-2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-9-{2-[1-(1-metiletil)-3-piper¡dín¡l]etil}-7,9-dihidro-8/-/-pur¡n-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil]-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona; 6-am¡no-2-(buti!ox¡)-9-[3-(1-et¡l-3-piper¡d¡n¡l)prop¡l]-7!9-dih¡dro-8/-/-pur¡rt-8-ona; 6-arn¡no-2-(but¡lox¡)-9-[3-(1-propü-3-p¡peridin¡l)propil]-7,9-dihidro-8H-pur¡n-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{3-[1-(1-metiletil)-3-piperidinil]propil}-7,9-dihidro-8H-pur¡n-8-ona; 6-amino-2-(butilox¡)-9-[3-(1-butil-3-piperid¡n¡l)propil]-7;9-dihidro-8H-pur¡n-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{3-[1-(2-metilpropil)-3-piperidinil]propil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(but¡lox¡)-9-{3-[1-(3-met¡lbutil)-3-piper¡d¡n¡l]propil}-7,9-dihidro-8H-pur¡n-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[3-(1-ciclopentil-3-piperidinil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{3-[1-(ciclopentilmetil)-3-p¡peridinil]-prop¡l}-7,9-d¡hidro-8H-purin-8-ona; 6-am¡no-2-(butiloxi)-9-{3-[1-(2-ciclohex¡let¡l)-3-p¡peridin¡l]-prop¡l}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-[3-(3-piper¡din¡l)propil]-7,9- dih¡dro-8H-purin-8-ona; 6-amino-9-[3-(1-etil-3-piperidinil)propil]-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]-oxi}-7,9-dihidro-8/-/-pur¡n-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[4-(3-p¡perid¡nil)butil]-7,9-d¡hidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butilox¡)-9-[4-(1 -etil-3-piperidin¡l)but¡l]-7, 9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(but¡lox¡)-9-[4-(1 - propil-3-piperidin¡l)butil]-7,9-d¡hidro-8H-pur¡n-8-ona; 6-amíno-2-(butiloxi)-9-{4-[1-(1-metiletil)-3-piperidín¡l]butil}-7,9-d¡hidro-8H-purin-8-ona; 6-am¡no-2-(butilox¡)-9-[4-(1-butil-3-piperid¡nil)but¡l]-7!9-dihidro-8H-pur¡n-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{4-[1 - (2-metilpropil)-3-piperidin¡l]butil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(but¡lox¡)-9-{4-[1-(3-met¡lbut¡l)-3-piper¡d¡nil]but¡l}-7,9-dih¡dro-8H-purin-8-ona; 6-ammo-2-(butiloxi)-9-[4-(1-ciclopentil-3-piperidinil)butil]-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona; 6-am¡no-2-(but¡loxi)-9-{4-[1-(ciclopent¡lmetil)-3-piperidinil]-butil}-7,9-dihidro-8H-puriri-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{4-[1-(2-ciclohexiletil)-3-piperidinil]butil}-7,9-dihidro-8H-pur¡n-8-ona; 6-amino-2-{[(1 S)-1 - met¡lbutil]oxi}-9-[4-(3-p¡peridinil)but¡l]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-9-[4-(1-etii-3-piperidinil)butil]-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-7,9-d¡hidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[5-(3-piperidinii)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona ; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[5-(1-etil-3-piperid¡nil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{5-[1-(1-metiletil)-3-piperidinil]pentil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[(1-propil-4-piperidinil)metil]-7,9-dihidro-8W-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]metil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[(1-butil-4-piperidinil)metil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{[1-(2-metilpropil)-4-piperidinil]metil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(but¡lox¡)-9-{[1-(3-met¡lbutil)-4-piperídín¡l]metil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[(1-ciciopentil-4-piperidinil)metil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[(1-ciclohexil-4-piperidinil)metii]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-{[(1 S)-1-metilbutil]ox¡}-9-(4-piperidin¡lmet¡l)-7,9-dih¡dro-8H-puriGl-8-ona; 6-amino-9-[(1-etil-4-piperidinil)metil]-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}- 7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-9-{[1 -(1 -metiletil)-4-piperidinil]metil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[2-(1-propil-4-piperidinil)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{2-[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[2-(1-butil-4-piperidinil)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{2-[1-(2-metilpropil)-4-piperidinil]etil}-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{2-[1-(1-etilpropil)-4-piperidinil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{2-[1-(3-metilbutil)-4-piperidinil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[2-(1-ciclopentil-4-piperidinil)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{2-[1-(ciclopentilmetil)-4-piperidinil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[2-(1-ciclohexil-4-piperidinil)etil]-7,9-dihidro-8H-purm-8-ona; 6-amino-2-(butiioxi)-9-{2-[1-(2-ciclohexiletil)-4-piperidinil]etil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-{[(1 S)-1-metMbutil]oxi}-9-[2-(4-piperidinil)etil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-am¡no-9-[2-(1 -et¡l-4-piperid i n i i)etil]-2 -{[( 1 S)-1 -met¡lbutil]ox¡}-7 , 9 - d i h i d r o - 8 H - p u r i n - 8 - o n a ; 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-{2-[1 -(1 -metiletil -piperidiniHetil^^-dihidro-eH-purin-e-ona; 6-amino-2-(butilox¡)-9-[3-(4-piperid¡nil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butilox¡)-9-[3-(1-propíl-4-p¡peridmil)prop¡l]-7,9-d ¡ h i d r o - 8 H - p u ri n - 8 - o n a ; 6-amino-2-(butilox¡)-9-{3-[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]propil}-7,9-dihidro-8/-/-puriri-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[3-(1-butil-4-piperidinil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-am¡no-2-(butilox¡)-9-{3-[1-(2-metilprop¡l)-4-piperidinil]prop¡l}-7,9-díhidro-8H-pur¡n-8-ona; 6-am¡no-2-(butiloxi)-9-{3-[1-(1-et¡lprop¡l)-4-p¡peridinil]propil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{3-[1-(3-metilbutil)-4-p¡per¡din¡l]propil}-7,9-dih¡dro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[3-(1-c¡clopent¡l-4-piperidmil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-am¡no-2-(butilox¡)-9-{3-[1-(ciclopentiimetil)-4-piperidinil]-propil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[3-(1-ciclohexil-4-p¡perid¡n¡l)prop¡l]-7,9-dihidro-8/-/-pur¡n-8-ona; 6-amino-2-(but¡loxi)-9-{3-t1-(2-ciclohex¡letil)-4-p¡per¡din¡l]- propil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-[3-(4-piperidinil)propil]-7,9-dihidro-8H-punn-8-ona; 6-amino-9-[3-(1 -etil-4-piperidinil)propil]-2-{[( 1 S)-1 - metilbutil]-oxi}-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona; 6-amino-2-{[(1 S)-1-metilbut¡l]oxi}-9-{3-[1-(1-nGlet¡letil)-4-p¡per¡din¡l]prop¡l}-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡r?-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[4-(1-propil-4-piperidinil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{4-[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]butil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[4-( 1 - butil-4-piperidinil)butil]-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{4-[1-(2-metilpropil)-4-piperidinil]butil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{4-[1 - (1 -etilpropil)-4-piperidinil]butil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{4-[1-{3-metilbutil)-4-piperidinil]butil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[4-(1-ciclopentil-4-piperidinil)butil]-7,9- , dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{4-[1-(ciclopentilmetil)-4-piperidinil]-butil}-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona; 6-am¡no-2-(but¡loxí)-9-[4-(1-ciclohex¡l-4-p¡per¡din¡l)butil]-7,9-dihidro-8--purin-8-ona; 6-amino-2-(butilox¡)-9-{4-[1-(2-c¡clohexiletil)-4-p¡per¡d¡n¡l]but¡l}-7,9-dih¡dro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-{[(1S)-1-met¡lbutil]oxi}-9-[4-(4-piperidin¡l)butil]-7,9-dihidro-8H-pur¡n-8-ona; 6-am¡no-9-[4-(1 -etil-4-piperid¡n¡l)butil]-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-7,9-d¡hidro-8H-pur¡n-8-ona; 6-amino-2-(but¡lam¡no)-9-[4-(4-piper¡d¡n¡l)butil]-7,9-dihidro-8/--pur¡n-8-ona; 6-amino-2-(butilamino)-9-[4-(1-etil-4-piper¡d¡nil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[5-(4-p¡per¡d¡n¡l)pent¡l]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-am¡no-2-(butilox¡)-9-[5-(1-etil-4-piper¡dinil)pent¡l]-7,9-d¡hidro-8/--purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[5-(1-propil-4-piperid¡n¡l)pent¡l]-7,9-dih¡dro-8/-/-purin-8-ona; 6-amino-2-(but¡loxi)-9-{5-[1-(1-met¡let¡l)-4-piperidinil]pentil}-7,9-d¡hidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[5-(1-butil-4-piper¡dinil)pentil]-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona; 6-amino-2-(but¡loxi)-9-{5-[1-(2-metilpropil)-4-piperidinil]pentil}-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; 6-amino-2-(but¡loxi)-9-{5-[1-(3-metilbut¡l)-4-piperidinil]pentil}- 7,9-d¡hidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[5-(1-ciclopentil-4-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-am¡no-2-(butiloxi)-9-{5-[1-(ciclopent¡lmetil)-4-piperid¡nil]-pentil}-7,9-dih¡dro-8H-p.ur¡n-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{5-[1-(2-ciclohexiletil)-4-piperidinil]-pentil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[6-(4-piperidinil)hexil]-7,9-dihidro-8H-pur¡n-8-ona; 6-amino-2-(butiloxí)-9-[6-(1-etil-4-piperid¡nil)hexil]-7,9-d¡hidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-{6-[1-(1-metiletil)-4-piperidinil']hexil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, y; 6-am¡no-2-[(1-metiletil)oxí]-9-[4-(4-pipéridinil)but¡l]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; Por tanto, se proporciona como otro aspecto de la invención un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
Se apreciará que, cuando un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se usan en terapia, se usan como un agente terapéutico activo.
Por tanto, también se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas y cáncer.
Por tanto, también se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de rinitis alérgica.
Por tanto, también se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de asma.
Por tanto, también se proporciona un adyuvante de vacuna que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, se proporciona una composición inmunogénica que comprende un antígeno o composición de antígeno y un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, se proporciona una composición de vacuna que comprende un antígeno o composición de antígeno y un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, se proporciona un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad que comprende la administración a un sujeto humano que padece o es susceptible a la enfermedad de una composición inmunogénica que comprende un antígeno o composición de antígeno y un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, se proporciona un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad que comprende la administración a un sujeto humano que padece o es susceptible a la enfermedad de una composición de vacuna que comprende un antígeno o composición de antígeno y un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición inmunogénica que comprende un antígeno o composición de antígeno, para el tratamiento o la prevención de una enfermedad.
Además, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición de vacuna que comprende un antígeno o composición de antígeno, para el tratamiento o la prevención de una enfermedad.
Además, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas y cáncer.
Además, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de rinitis alérgica.
Además, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma.
Además, se proporciona un procedimiento de tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas y cáncer, procedimiento que comprende administrar a un sujeto humano en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, se proporciona un procedimiento de tratamiento de rinitis alérgica, procedimiento que comprende administrar a un sujeto humano en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, se proporciona un procedimiento de tratamiento de asma, procedimiento que comprende administrar a un sujeto humano en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención proporciona en otro aspecto una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos otro agente terapéuticamente activo.
Además, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
También se proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales de los mismos pueden prepararse mediante la metodología descrita en el presente documento, que constituye un aspecto adicional de esta invención.
Por consiguiente, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), procedimiento que comprende la desprotección de un compuesto de fórmula (II): en la que R1 y R2 son como se definen anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (I) y R4 es alquilo d_6, y después, si se requiere, llevar a cabo una o más de las siguientes etapas opcionales: (i) . eliminar cualquier grupo protector necesario; (ii) . preparar una sal del compuesto así formado.
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), dicho procedimiento comprende convertir un compuesto de la fórmula (I) a otro compuesto de la fórmula (I) y después, si se requiere, llevar a cabo una o más de las siguientes etapas opcionales: (i) . eliminar cualquier grupo protector necesario; (ii) . Preparar una sal del compuesto así formado.
En otra modalidad, también se puede preparar un compuesto de la fórmula (I) a través de desprotección de un compuesto de la fórmula (IIP): en la que R1 es como se define aquí anteriormente para un compuesto de la fórmula (I), R4 es como se define aquí anteriormente para un compuesto de la fórmula (II), y R2P es un grupo R2 protegido, en donde el grupo protector es un grupo protector adecuado, por ejemplo, un grupo ter-butoxicarbonilo o un grupo carbobenciloxi, y después, si se requiere, llevar a cabo una o más de las siguientes etapas opcionales: (i). eliminar cualquier grupo protector necesario; (ii). Preparar una sal del compuesto así formado.
La presente inyención cubre todas las combinaciones de modalidades y aspectos descritos en el presente documento.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención se describe en términos conocidos y apreciados por aquellos expertos en la materia. Para facilitar la referencia, en lo sucesivo se definen ciertos términos. Sin embargo, el hecho de que se definan ciertos términos no debe considerarse como indicativo de que los términos definidos se usan de un modo incoherente con el significado común o, alternativamente, que cualquier término que esté sin definir sea indeterminado o no se use dentro del significado normal y aceptado. Más bien, se cree que todos los términos usados en el presente documento describen la invención de forma que un experto pueda apreciar el ámbito de la presente invención. Se pretende que las siguientes definiciones aclaren, pero no limiten, los términos definidos.
Las referencias a 'alquilo' incluyen referencias a tanto isómeros alifáticos de cadena lineal como de cadena ramificada del alquilo correspondiente que contiene hasta seis átomos de carbono, por ejemplo hasta cuatro átomos de carbono o hasta dos átomos de carbono. Tales referencias a 'alquilo' también son aplicables cuando un grupo alquilo sea parte de otro grupo, por ejemplo un grupo alquílamino o alcoxi. Ejemplos de tales grupos alquilo y grupos que contienen grupos alquilo son alquilo C,.6, alquil C-i.e-amino y alcoxi Las referencias a 'cicloalquilo' se refieren a grupos alquilo monocíclicos que contienen entre tres y siete átomos de carbono, por ejemplo tres átomos de carbono, o cinco átomos de carbono, o seis átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos cicloalquilo son ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Las referencias a 'heterociclo' o 'heterociclilo' se refieren a un anillo alif ático heterocíclico saturado monocíclico que contiene 6 átomos de carbono y un átomo heterogéneo, dicho átomo heterogéneo es nitrógeno. Tal anillo heterocíclico es piperidina o piperidinilo.
Las referencias a 'halógeno' se refieren a yodo, bromo, cloro o flúor, normalmente bromo, cloro o flúor. Las referencias a 'halo' se refieren a yodo, bromo, cloro o flúor, normalmente flúor, bromo, cloro, o fluoro.
Debe entenderse que las referencias en el presente documento a compuestos de la invención significan un compuesto de fórmula (I) como la base libre, o como una sal, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales farmacéuticamente aceptables y sales que pueden no ser farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles en la preparación de compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales pueden derivarse de ciertos ácidos inorgánicos u orgánicos, o ciertas bases inorgánicas u orgánicas.
La invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles de las sales de los compuestos de fórmula (I).
Ejemplos de sales son sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido y sales de adición de base. Para una revisión sobre sales adecuadas véase Berge y col. J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977).
Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) incluyen sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, p-toluensulfonato, metansulfonato, naftalensulfonato, y fenilsulfonato.
Ejemplos de sales de base farmacéuticamente aceptables incluyen sales de metal alcalino tales como aquellas de sodio y potasio, y sales de metal alcalínotérreo tales como aquellas de calcio y magnesio.
Las sales pueden formarse usando técnicas muy conocidas en la técnica, por ejemplo, mediante precipitación en solución seguido por filtración, o mediante evaporación del solvente.
Normalmente, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable puede formarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) con un ácido fuerte adecuado (tal como ácidos bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, p-toluensulfónico, metansulfónico o naftalensulfónico), opcionalmente en un solvente adecuado tal como un solvente orgánico, para dar la sal que normalmente se aisla, por ejemplo, mediante cristalización y filtración.
Se apreciará que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con solventes en los que se hacen reaccionar o en los que precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un "hidrato". Los solventes con altos puntos de ebullición y/o solventes con una alta propensión a formar enlaces de hidrógeno tales como agua, etanol, alcohol /'so-propílico y /V-metilpirrolidinona pueden usarse para formar solvatos. Los procedimientos para la identificación de solvatos incluyen, pero no se limitan a, RMN y microanálisis. Los solvatos de los compuestos de fórmula (I) están dentro del alcance de la invención. Como se usa en el presente documento, el término so vato engloba solvatos de tanto un compuesto de base libre como de cualquier sal del mismo.
Ciertos compuestos de la invención pueden contener átomos quirales y/o enlaces múltiples, y de ahí que puedan existir en una o más formas estereoisoméricas. La presente invención engloba todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención, incluyendo isómeros ópticos, tanto si incluyen estereoisómeros individuales como si incluyen mezclas de los mismos que incluyen modificaciones' racémicas. Cualquier estereoisómero puede contener menos del .10% en peso, por ejemplo menos del 5% en peso, o menos del 0,5% en peso, de cualquier otro estereoisómero. Por ejemplo, cualquier isómero óptico puede contener menos del 10% en peso, por ejemplo menos del 5% en peso, o menos del 0,5% en peso, de su antipoda.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir en formas tautoméricas. Se entenderá que la presente invención engloba todos los tautómeros de los compuestos de la invención tanto como tautómeros individuales como mezclas de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina o amorfa. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la invención pueden existir como polimorfos, estando todos incluidos dentro del ámbito de la presente invención. Son de interés particular la forma o formas polimórfícas más termodinámicamente estables de los compuestos de la invención.
Las formas polimórficas de compuestos de la invención pueden caracterizarse y diferenciarse usando varias técnicas analíticas convencionales que incluyen, pero no se limitan a, difracción de rayos X en polvo (XRPD), espectroscopia infrarroja (IR), espectroscopia Raman, calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TGA) y resonancia magnética nuclear en estado sólido (RMNes).
Se apreciará a partir de lo siguiente que dentro del ámbito de la invención están incluidos solvatos, hidratos, isómeros y formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I) y las sales y solvatos de los mismos.
Ejemplos de estados de enfermedad en los que los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen efectos posiblemente beneficiosos incluyen enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alérgica y asma, enfermedades infecciosas y cáncer. Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden usarse probablemente como adyuvantes de vacunas.
Como moduladores de la respuesta inmunitaria, los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden ser útiles, de forma independiente o en combinación como un adyuvante, en el tratamiento y/o la prevención de trastornos mediados inmunológicamente que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias o alérgicas tales como asma, rinitis alérgica y rínoconjuntivitis, alergia alimentaria, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, neumonitis eosinófila, trastornos de hipersensibilidad de tipo retardado, aterosclerosis, pancreatitis, gastritis, colitis, osteoartritis, psoriasis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, síndrome disneico, bronquiolitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, fibrosis quística, queratosis actínica, displasia de la piel, urticaria crónica, eczema y todos los tipos de dermatitis.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención de reacciones contra infecciones respiratorias que incluyen, pero no se limitan a, exacerbaciones virales de las vías respiratorias y tonsilitis. Los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades autoinmunitarias que incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, artritis psoriática, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Sjógren, espondilitis anquilosante, esclerodermia, dermatomiositis, diabetes, rechazo de injerto, que incluye enfermedad de injerto frente a huésped, enfermedades inflamatorias del intestino que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades infecciosas que incluyen, pero no se limitan a, las producidas por el virus de la hepatitis (por ejemplo, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C), virus de la inmunodeficiencia humana, virus del papiloma, virus del herpes, virus respiratorios (por ejemplo, virus de la gripe, virus respiratorio sincicial, rinovirus, metapneumovirus, virus paragripal, SARS) y virus del Nilo Occidental. Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden ser útiles en el tratamiento de infecciones microbianas producidas por, por ejemplo, bacterias, hongos o protozoos. Éstas incluyen, pero no se limitan a, tuberculosis, neumonía bacteriana, aspergilosis, histoplasmosis, candidíasis, neumocistosis, lepra, clamidia, enfermedad criptocócica, criptosporidosís, toxoplasmosis, leishmaniosis, malaria y tripanosomiasis.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden ser útiles en el tratamiento de diversos cánceres, en particular el tratamiento de cánceres que son conocidos por ser sensibles a inmunoterapia y que incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de vejiga, melanoma, leucemia, linfomas y cáncer de ovario.
Se apreciará por aquellos expertos en la materia que las referencias en el presente documento a tratamiento o terapia pueden extenderse, dependiendo de la afección, a la profilaxis, además de al tratamiento de afecciones establecidas.
Como se menciona en el presente documento, los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser útiles como agentes terapéuticos.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formularse para administración por cualquier vía conveniente.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formularse, por ejemplo, para administración por vía oral, tópica, por inhalación, intranasal, bucal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intradérmica o intramuscular) o rectal. En un aspecto, los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se formulan para administración por vía oral. En otro aspecto, los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se formulan para administración tópica, por ejemplo, administración intranasal o por inhalación.
Los comprimidos y las cápsulas para administración por vía oral pueden contener excipientes convencionales tales como aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón, celulosa o polívinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio o sorbitol; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice; agentes de desintegración, por ejemplo, almidón de papa, croscarmelosa sódica o glicolato sódico de almidón; o agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos pueden recubrirse según procedimientos muy conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres aceitosos, propilen glicol o alcohol etílico; o conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico. Las preparaciones también pueden contener sales de regulador de pH, agentes aromatizantes, colorantes y/o edulcorantes (por ejemplo, manitol), según convenga.
Las composiciones para administración intranasal incluyen composiciones acuosas administradas a la nariz mediante gotas o mediante bomba presurizada. Las composiciones adecuadas contienen agua como diluyente o vehículo para este fin. Las composiciones para administración al pulmón o la nariz pueden contener uno o más excipientes, por ejemplo, uno o más agentes de suspensión, uno o más conservantes, uno o más tensioactivos, uno o más agentes de ajuste de la tonicidad, uno o más co-solventes, y pueden incluir componentes para controlar el pH de la composición, por ejemplo, un sistema de regulador de pH. Además, las composiciones pueden contener otros excipientes tales como antioxidantes, por ejemplo, metabisulf ito de sodio, y agentes enmascaradores del sabor. Las composiciones también pueden administrarse a la nariz u otras regiones del tracto respiratorio mediante nebulización.
Las composiciones ¡ntranasales pueden permitir que el (los) compuesto(s) de fórmula (I) o (una) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) del (de los) mismo(s) se administren a todas las áreas de las fosas nasales (el tejido objetivo) y además pueden permitir que el (los) compuesto(s) de fórmula (I) o (una) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) del (de los) mismo(s) permanezcan en contacto con el tejido objetivo durante periodos de tiempo más largos. Una pauta de dosificación adecuada para las composiciones intranasales sería que el paciente inhalara lentamente por la nariz después de haberse limpiado la fosa nasal. Durante la inhalación, la composición se administraría a un orificio nasal, mientras que el otro se comprimiría manualmente. Entonces, este procedimiento se repetiría para el otro orificio nasal. Normalmente se administrarían una o dos pulverizaciones por orificio nasal mediante el procedimiento anterior una, dos o tres veces al día, idealmente una vez al día. De particular interés son las composiciones intranasales adecuadas para administración una vez al día.
El (Los) agente(s) de suspensión(s), sí están incluidos, estarán normalmente presentes en una cantidad del 0,1 al 5% (peso/peso), tal como del 1,5% al 2,4% (peso/peso), basado en el peso total de la composición. Ejemplos de agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, Avicel® (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio), carboximetilcelulosa de sodio, Veegum, tragacanto, bentonita, metilcelulosa, goma xantana, carbopol y polietilen glicoles.
Las composiciones para administración al pulmón o la nariz que pueden contener uno o más excipientes pueden protegerse de la contaminación y el crecimiento microbiano o fúngico mediante la inclusión de uno o más conservadores. Ejemplos de agentes antimicrobianos o conservantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de lauralconio y cloruro miristilpicolinio), agentes mercúricos (por ejemplo, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico y timerosal), agentes alcohólicos (por ejemplo, clorobutanol , alcohol feniletílico y alcohol bencílico), ésteres antibacterianos (por ejemplo, ésteres de ácido para-hidroxibenzoico), agentes quelatadores tales como edetato de disodio (EDTA) y otros agentes antimicrobianos tales como clorhexidina, clorocresoL ácido sórbico y su sales (tales como sorbato de potasio) y polimixína. Ejemplos de agentes antifúngicos o conservantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, benzoato de sodio, ácido sórbico, propionato de sodio, metilparaben, etilparaben, propilparaben y butilparaben. El (Los) conservador(s), si están incluidos, pueden estar presentes en una cantidad del 0,001 al 1% (peso/peso), tal como del 0,015% al 0,5% (peso/peso), basado en el peso total de la composición.
Las composiciones (por ejemplo, en las que al menos un compuesto está en suspensión) pueden incluir uno o más tensioactivos que funcionan para facilitar la solución de las partículas de medicamento en la fase acuosa de la composición. Por ejemplo, la cantidad de tensioactivo usado es una cantidad que no producirá espumación durante el mezclado. Ejemplos de tensioactivos farmacéuticamente aceptables incluyen alcoholes, ésteres y éteres grasos, tales como polioxietileno (20) monooleato de sorbitán (polisorbato 80), éteres de macrogol y poloxámeros. El tensioactivo puede estar presente en una cantidad de entre apro imadamente el 0,01 y el 10% (peso/peso), tal como del 0,01 ai 0,75% (peso/peso), por ejemplo de aproximadamente el 0,5% (peso/peso), basado en el peso total de la composición.
Pueden incluirse uno o más agentes de ajuste de la tonicidad para lograr la tonicidad con fluidos corporales, por ejemplo, fluidos de la fosa nasal, dando como resultado niveles reducidos de irritación. Ejemplos de agentes de ajuste de la tonicidad farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cloruro sódico, dextrosa, xílitol, cloruro de calcio, glucosa, glicerina y sorbitol. Un agente de ajuste de la tonicidad, si está presente, 4.1 puede incluirse en una cantidad del 0,1 al 10% (peso/peso), tal como del 4,5 al 5,5% (peso/peso), por ejemplo de aproximadamente el 5,0% (peso/peso), basado en el peso total de la composición.
Las composiciones de la invención pueden ser reguladas en su pH mediante la adición de agentes de regulador de pH adecuados tales como citrato de sodio, ácido cítrico, trometamol, fosfatos tales como fosfato de disodio (por ejemplo, las formas dodecahidratadas, heptahidratadas, dihidratadas y anhidras), o fosfato de sodio y mezclas de los mismos.
Un agente regulador de pH, si está presente, puede incluirse en una cantidad del 0,1 al 5% (peso/peso), por ejemplo del 1 al 3% (peso/peso), basado en el peso total de la composición.
Ejemplos de agentes enmascaradores del sabor incluyen sucralosa, sacarosa, sacarina o una sal de las mismas, fructosa, dextrosa, glicerina, jarabe de maíz, aspartame, acesulfame-K, xilítol, sorbitol, eritritol, glicirricinato de amonio, taumatína, neotamo, manitol, mentol, aceite de eucalipto, alcanfor, un aromatizante natural, un aromatizante artificial y combinaciones de los mismos.
Pueden incluirse uno o más co-solventes para ayudar a la solubilidad del (de los) compuesto(s) del medicamento y/u otros excipientes. Ejemplos de co-solventes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, propilen glicol, dipropilen glicol, etilen glicol, glicerina, etanol, polietilen glicoles (por ejemplo, PEG300 o PEG400) y metanol. En una modalidad, el co-solvente es propilen glicol.
El (Los) co-solvente(s) , si están presentes, pueden incluirse en una cantidad del 0,05 al 30% (peso/peso), tal como del 1 al 25% (peso/peso), por ejemplo del 1 al 10% (peso/peso), basado en el peso total de la composición.
Las composiciones para administración por inhalación incluyen mezclas acuosas, orgánicas o acuosas/orgánicas, polvo seco o composiciones cristalinas administradas al tracto respiratorio mediante bomba presurizada o inhalador, por ejemplo, inhaladores de polvo seco de depósito, inhaladores de polvo seco de dosis unitarias, inhaladores de polvo seco de dosis múltiples premedidas, inhaladores nasales o inhaladores, nebulizadores o insufladores de aerosol presurizados. Las composiciones adecuadas contienen agua como diluyente o vehículo para este fin y pueden proporcionarse con excipientes convencionales tales como agentes reguladores de pH, agentes modificadores de la tonicidad y similares. Las composiciones acuosas también pueden administrarse a la nariz y otras regiones del tracto respiratorio mediante nebulización. Tales composiciones pueden ser disoluciones o suspensiones acuosas o aerosoles administrados de envases presurizados, tales como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propulsor licuado adecuado.
Las composiciones para administración tópica a la nariz (por ejemplo, para el tratamiento de rinitis) o al pulmón incluyen composiciones de aerosol presurizadas y composiciones acuosas administradas a las fosas nasales mediante bomba presurizada. Son de particular interés las composiciones que son no presurizadas y son adecuados para administración tópica a la fosa nasal. Las composiciones adecuadas contienen agua como diluyente o vehículo para este fin. Las composiciones acuosas para administración al pulmón o la nariz pueden proporcionarse con excipientes convencionales tales como agentes reguladores de pH, agentes modificadores de la tonicidad y similares. Las composiciones acuosas también pueden administrarse a la nariz mediante nebulización.
Un dispensador de fluido puede usarse normalmente para administrar una composición fluida a las fosas nasales. La composición de fluido puede ser acuosa o no acuosa, pero normalmente acuosa. Un dispensador de fluido tal puede tener una boquilla dispensadora u orificio dispensador por el que se dispensa una dosis medida de la composición de fluido con la aplicación de una fuerza aplicada por el usuario a un mecanismo de bombeo del dispensador de fluido. Tales dispensadores de fluido se proporcionan generalmente con un depósito de múltiples dosis medidas de la composición de fluido, pudiendo dispensarse las dosis con descargas secuenciales de la bomba. La boquilla u orificio dispensador puede configurarse para la inserción en los orificios nasales del usuario para dispensar la pulverización de la composición de fluido en la fosa nasal. Un dispensador de fluido del tipo anteriormente mencionado se describe e ilustra en la publicación de solicitud de patente internacional número WO 2005/044354 (Glaxo Group Limited). El dispensador tiene un alojamiento que aloja un dispositivo de descarga de fluido que tiene una bomba de compresión montada sobre un depósito para contener una composición de fluido. La alojamiento tiene al menos una palanca lateral accionable con el dedo que puede moverse por dentro con respecto a la alojamiento para mover el depósito hacia arriba en el alojamiento por medio de una leva para hacer que la bomba comprima y bombee una dosis medida de la composición fuera de un vástago de la bomba a través de una boquilla nasal de la alojamiento. En una modalidad, el dispensador de fluido es del tipo general ilustrado en las Figuras 30-40 del documento WO2005/044354.
Las composiciones acuosas que contienen un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también pueden administrarse mediante una bomba como se desvela en la publicación de solicitud de patente internacional número WO2007/138084 (Glaxo Group Limited), por ejemplo, como se desvela con referencia a las Figuras 22-46 de la misma, o como se desvela en la solicitud de patente de Reino Unido número GB0723418.0 (Glaxo Group Limited), por ejemplo, como se desvela con referencia a las Figuras 7-32 de la misma. La bomba puede accionarse mediante un accionador como se desvela en las Figuras 1-6 del documento GB0723418.0.
Las composiciones en polvo seco para administración tópica al pulmón mediante inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o blísteres de, por ejemplo, lámina de aluminio laminado, para uso en un inhalador o insuflador. Las composiciones de mezclas en polvo contienen generalmente una mezcla en polvo para inhalación del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una base en polvo adecuada (sustancia de vehiculo/diluyente/excipiente) tal como mono, di o polisacáridos (por ejemplo, lactosa o almidón). Las composiciones en polvo seco también pueden incluir, además del fármaco y el vehículo, un excipiente adicional (por ejemplo, un agente ternario tal como un éster de azúcar, por ejemplo, octaacetato de celobiosa, estearato de calcio o estearato de magnesio.
En una modalidad, una composición adecuada para administración por inhalación puede incorporarse en una pluralidad de depósitos de dosis sellados proporcionados en envase(s) de medicamentos montados dentro de un dispositivo de inhalación adecuado. Los depósitos pueden romperse, rasgarse o abrirse de otra forma uno a uno y las dosis de la composición en polvo seco administrarse mediante inhalación con una boquilla del dispositivo de inhalación, como se conoce en la técnica. El envase del medicamento puede adoptar varias formas diferentes, por ejemplo, una forma de disco o una tira alargada. Los dispositivos de inhalación representativos son los dispositivos DISKHALER™ y DISKUS™, comercializados por GlaxoSmíthKIine.
Una composición inhalable en polvo seco también puede proporcionarse como un depósito en un dispositivo de inhalación, estando el dispositivo provisto de un mecanismo de dosificación para dosificar una dosis de la composición del recipiente a un canal de inhalación en el que la dosis medida puede inhalarse por un paciente inhalando en una boquilla del dispositivo. Los dispositivos comercializados a modo de ejemplo de este tipo son TURBUHALER™ (AstraZeneca), TWISTHALER™ (Schering) y CLICKHALER™ (Innovata).
Un procedimiento de administración adicional para una composición inhalable en polvo seco es para dosis medidas de la composición que va a proporcionarse en cápsulas (una dosis por cápsula), que luego son cargadas en un dispositivo de inhalación, normalmente por el paciente, a demanda. El dispositivo tiene medios para romper, perforar o abrir de otra forma la cápsula de manera que la dosis pueda entrar en el pulmón del paciente cuando inhalan en la boquilla del dispositivo. Como ejemplos comercializados de tales dispositivos pueden mencionarse ROTAHALER™ (GlaxoSmithKIine) y HANDIHALER™ (Boehringer Ingelheim).
Las composiciones de aerosol presurizadas adecuadas para inhalación puede ser tanto una suspensión como una solución y pueden contener un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un propulsor adecuado tal como un fluorocarburo o clorofluorocarburo que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos, especialmente 1 , 1 , 1 ,2-tetrafiuoroetano, 1 , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptaf luoro-n- propano o una mezcla de los mismos. La composición de aerosol puede contener opcionalmente excipientes de composición adicionales muy conocidos en la técnica tales como tensioactivos, por ejemplo, ácido oleico, lecitina o un ácido oligoláctico o derivado del mismo, por ejemplo como se describe en los documentos WO 94/21229 y WO 98/34596 (Minnesota Mining and Manufacturing Company) y co-solventes, por ejemplo, etanol. Las composiciones presurizadas estarán generalmente contenidas en un recipiente (por ejemplo, un recipiente de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo, una válvula dosificadora) y ajustado en él un actuador provisto de una boquilla.
Las pomadas, cremas y geles pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con la adición de agente espesante y/o gelificante adecuado y/o solventes. Por tanto, tales bases pueden incluir, por ejemplo, agua y/o un aceite tal como parafina liquida o un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete o aceite de ricino, o un solvente tal como polietilenglicol. Los agentes espesantes y gelificantes que puede usarse según la naturaleza de la base incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, polietilen glicoles, grasa de lana, cera de abeja, carboxipolimetileno y derivados de celulosa, y/o monoestearato de glicerilo y/o agentes emulsionantes no iónicos.
Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión o espesantes.
Los polvos para aplicación externa pueden formarse con la ayuda de cualquier base en polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa o almidón. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que también comprenda uno o más agentes de dispersión, agentes solubilizantes, agentes de suspensión o conservadores.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formularse, por ejemplo, para administración transdérmica mediante la composición en parches u otros dispositivos (por ejemplo, dispositivos de gas presurizado) que administran el componente activo a la piel.
Para administración por vía oral, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formulados en el modo convencional.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden formularse como supositorios, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden formularse para administración parenteral mediante inyección en bolo o infusión continua y pueden presentarse en forma de dosis unitarias, por ejemplo, como ampollas, viales, infusiones de pequeño volumen o jeringas previamente rellenadas, o en recipientes de dosis múltiples con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como disoluciones, suspensiones o emulsiones en vehículos acuosos o no acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como antioxidantes, reguladores de pH, agentes antimicrobianos y/o agentes de ajuste de la tonicidad. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógeno, antes de uso. La presentación en sólido seco puede prepararse envasando asépticamente un polvo estéril en recipientes estériles individuales o envasando asépticamente una solución estéril en cada recipiente y liofilizando.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden formularse con vacunas como adyuvantes para modular su actividad. Tales composiciones pueden contener anticuerpo(s) o fragmento(s) de anticuerpos o un componente antigénico que incluye, pero no se limita a, proteina, ADN, bacterias y/o virus vivos o muertos o partículas similares a virus, junto con uno o más componentes con actividad de adyuvante que incluyen, pero no se limitan a, sales de aluminio, emulsiones de aceite y agua, proteínas de choque térmico, preparaciones de lípido A y derivados, glicolípidos, otros agonistas de RST tales como ADN de CpG o agentes similares, citocinas tales como GM-CSF o IL-12 o agentes similares.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los otros agentes farmacéuticamente activos pueden administrarse juntos o' por separado y, cuando se administran por separado, la administración puede producirse simultáneamente o secuencialmente, en cualquier orden. Las cantidades del (de los) compuesto(s) de fórmula (I) o (una) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) del (de los) mismo(s) y el (los) otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) y los momentos relativos de administración se seleccionarán con el fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. La administración de una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con otros agentes de tratamiento puede ser mediante administración simultánea en una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos, o en composiciones farmacéuticas separadas incluyendo cada una uno de los compuestos. Alternativamente, la combinación puede administrarse por separado en un modo secuencial en el que un agente de tratamiento se administra primero y el otro después o viceversa. Tal administración secuencial puede ser próxima en el tiempo o separada en el tiempo.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse en combinación con uno o más agentes útiles en la prevención o el tratamiento de infecciones virales. Ejemplos de tales agentes incluyen, sin limitación; inhibidores de la polimerasa tales como los descritos en el documento WO 2004/037818-A1 , además de los descritos en los documentos WO 2004/037818 y WO 2006/045613; JTK-003, JTK-019, NM-283, HCV-796, R-803, R1728, R1626, además de los descritos en los documentos WO 2006/018725, WO 2004/074270, WO 2003/095441, US2005/0176701 , WO 2006/020082, WO 2005/080388, WO 2004/064925, WO 2004/065367, WO 2003/007945, WO 02/04425, WO 2005/014543, WO 2003/000254, EP 1065213, WO 01/47883, WO 2002/057287, WO 2002/057245 y agentes similares; inhibidores de la replicación tales como aciclovir, famciclovir, ganciclovir, cidofovir, lamivudina y agentes similares; inhibidores de proteasas tales como los inhibidores de la proteasa del VIH saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, y los inhibidores de la proteasa del VHC BILN2061, VX-950, SCH503034; agentes similares; inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleosidos y nucleotidos tales como zidovudina, dídanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina, todoxil, emtricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabína y agentes similares; inhibidores de la transcriptasa inversa de no nucleosidos (incluyendo un agente que tiene actividad antioxidante tal como immunocal, oltipraz, etc.) tales como nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, immunocal, oltipraz, capravirina, TMC-278, TMC-125, etravirina y agentes similares; inhibidores de la entrada tales como enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, B S- 806, 5-Helix y agentes similares; inhibidores de integrases tales como L-870,180 y agentes similares; inhibidores de la gemación tales como PA-344 y PA-457, y agentes similares; inhibidores de receptores de quimiocinas tales como vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc (U -427,857), TAK449, además de los descritos en los documentos WO 02/74769, WO 2004/054974, WO 2004/055012, WO 2004/055010, WO 2004/055016, WO 2004/055011 y WO 2004/054581 y agentes similares; inhibidores de la neuraminidasa tales como CS-8958, zanamivir, oseltamivir, peramivir y agentes similares; bloqueadores de los canales de iones tales como amantadina o rimantadina y agentes similares; y oligonucieotidos de ARN interferente y antisentido tales como ISIS-14803 y agentes similares; agentes antivirales de mecanismo de acción indeterminado, por ejemplo, los descritos en los documentos WO 2005/105761, WO 2003/085375, WO 2006/122011, ribavirina y agentes similares. Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden usarse en combinación con uno o varios agentes que pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de infecciones virales, por ejemplo, terapias inmunitarias (por ejemplo, interferón u otras citocinas/quimiocinas, moduladores de receptores de citocina/quimiocina, agonistas o antagonistas de citocina y agentes similares); y vacunas terapéuticas, agentes antifibróticos, agentes antiinflamatorios tales como corticosteroídes o AINE (agentes antiinflamatorios no esteroideos) y agentes similares.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse en combinación con uno o varios agentes que pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedad alérgica, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmunitaria, por ejemplo, inmunoterapia con antigenos, antihistaminas, esteroides, AINE, broncodilatadores (por ejemplo, agonistas beta 2, agonistas adrenérgicos, agentes anticolinérgicos, teofilina), metotrexato, moduladores de leucotrieno y agentes similares; terapia con anticuerpos monoclonales tales como anti-lgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, antí-IL-12, anti-IL-1 y agentes similares; terapias con receptores, por ejemplo, entanercept y agentes similares; inmunoterapias con antígenos no específicos (por ejemplo, interferon u otras citocinas/quimiocinas, moduladores de receptores de citocina/quimiocina, agonistas o antagonistas de citocina, agonistas de RST y agentes similares).
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse en combinación con uno o varios agentes que pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de cáncer, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos tales como agentes de alquilación, inhibidores de la topoisomerasa, antimetabolitos, agentes antimitóticos, inhibidores de cinasas y agentes similares; terapia con anticuerpos monoclonales tales como trastuzumab, gemtuzumab y otros agentes similares; y terapia hormonal tal como tamoxifeno, goserelina y agentes similares.
Las composiciones farmacéuticas según la invención también pueden usarse solas o en combinación con al menos otro agente terapéutico en otras áreas terapéuticas, por ejemplo, enfermedad gastrointestinal. Las composiciones según la invención también pueden usarse en combinación con terapia de sustitución de genes.
La invención incluye en otro aspecto una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos otro agente terapéuticamente activo.
Las combinaciones citadas anteriormente pueden presentarse convenientemente para uso en forma de una composición farmacéutica y, por tanto, las composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se define anteriormente junto con al menos un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable de las mismas representan un aspecto adicional de la invención.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dependerá de varios factores. Por ejemplo, la especie, edad y peso del receptor, la afección precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la composición y la vía de administración son todos factores a considerar. La cantidad terapéuticamente eficaz debe ser en última instancia a discreción del médico encargado. Independientemente, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para el tratamiento de seres humanos que padecen debilidad deberá estar generalmente en el intervalo de 0,0001 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor por día. Más normalmente, la cantidad eficaz deberá estar en el intervalo de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Por tanto, para un adulto de 70 kg, un ejemplo de una cantidad real por día sería normalmente de 7 a 700 mg. Para vías de administración intranasal y por inhalación, las dosis típicas para un adulto de 70 kg estarían en el intervalo de 1 microgramo a 1 mg por día. Esta cantidad puede administrarse en una dosis única por día o en un número (tal como dos, tres, cuatro, cinco o más) de subdosis por día de forma que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede determinarse por sí misma como una proporción de la cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las dosificaciones similares deben ser apropiadas para el tratamiento de las otras afecciones citadas en el presente documento.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden administrarse con cualquier frecuencia apropiada, por ejemplo 1-7 veces por semana. La pauta de dosificación precisa dependerá por supuesto de factores tales como la indicación terapéutica, la edad y la afección del paciente, y la vía de administración particular elegida.
Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Una unidad tal puede contener, como un ejemplo no limitante, 0,5 mg a 1 g de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dependiendo de la afección que está tratándose, la vía de administración y la edad, peso, y la afección del paciente. Las composiciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis diaria o subdosis, como se enumera anteriormente en ei presente documento, o una fracción apropiada de las mismas, de un principio activo. Tales composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos muy conocidos en el arte de la farmacia.
Por tanto, adicionalmente se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
También se proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica tal que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
En toda la descripción y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra forma, se entenderá que la palabra 'comprender' y variaciones tales como 'comprende' y 'que comprende' implican la inclusión de un número entero o etapa o grupo establecido de números enteros, pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales de los mismos pueden prepararse mediante la metodología descrita en lo sucesivo, que constituye otros aspectos de esta invención.
Por consiguiente, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), procedimiento que comprende la desprotección de un compuesto de fórmula (II): en la que R1 y R2 son como se definen anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (I) y R4 es alquilo C,.6, y después, si se requiere, llevar a cabo una o más de las siguientes etapas opcionales: (i). eliminar cualquier grupo protector necesario; preparar una sal del compuesto así formado Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), dicho procedimiento comprende convertir un compuesto de la fórmula (I) a otro compuesto de la fórmula (I) y después, si se requiere, llevar a cabo una o más de las siguientes etapas opcionales: (i) . eliminar cualquier grupo protector necesario; (ii) . preparar . una sal del compuesto así formado.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (II) se disuelve en un solvente adecuado, por ejemplo, metanol, y se trata con una solución de 4N cloruro de hidrógeno en un solvente adecuado, por ejemplo, 1 ,4-dioxano. La reacción se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 4-6 horas, y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar un material que después se suspendió en agua. Se agrega una base acuosa adecuada, por ejemplo, una solución acuosa de 1M carbonato de potasio, y el sólido resultante después se filtra y se lava con agua antes de secarse para dar un compuesto de la fórmula (I). Alternativamente, después de la remoción del solvente bajo presión reducida, el material puede ser disuelto en un solvente adecuado, por ejemplo, metano!, y se eluye a través de una columna de intercambio de iones, por ejemplo, una columna EFS de aminopropilo, y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar un compuesto de la fórmula (I).
Un compuesto de fórmula (I) puede también prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIP): en la que R1 es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (I), R4 es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (II), y R2P es un grupo R2 protegido, en donde el grupo protector es un grupo protector adecuado, por ejemplo, un grupo ter- butoxicarbonilo o un grupo carbobenciloxi , y después, si se requiere, llevar a cabo una o más de las siguientes etapas opcionales: (i) . eliminar cualquier grupo protector necesario; (ii) . preparar una sal del compuesto así formado.
Por ejemplo, se agrega una solución de 4N cloruro de hidrógeno en dioxano a una solución de un compuesto de la fórmula (IIP) en un solvente adecuado, por ejemplo, metanol. Después de un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 4-5 horas a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra y se seca bajo alto vacío. El producto bruto después se purifica, por ejemplo, a través de cromatografía.
Se puede preparar un compuesto de la fórmula (II) a través de la reacción de un compuesto de la fórmula (III): en la que R1 es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (I) y R4 es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (II), con un compuesto de la fórmula (X): R2-OH (X) en la que R2 es como se define para un compuesto de fórmula (I) bajo condiciones de Mitsonobu en presencia de mediadores adecuados de reacción tales como 1 , 1 -(azodicarbonil)dipiperidina y tributilfosfina.
Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (III), un compuesto de la fórmula (X), y tributilfosfina se disuelven en un solvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano. Se agrega 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina y la mezcla de reacción se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 12-18 horas. El solvente es eliminado bajo presión reducida y el residuo se purifica a través de, por ejemplo, cromatografía de columna.
También se puede preparar un compuesto de la fórmula (II) a través de la reacción de un compuesto de ia fórmula (III), por ejemplo, una sal de un compuesto de la fórmula (III) tal como la sal de trifluoroacetato, con un compuesto de la fórmula (XI): R2-L (XI) en la que R2 es como se define anteriormente para un compuesto de fórmula (I) y L es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de bromo.
Por ejemplo, una mezcla de la sal de trifluoroacetato de un compuesto de la fórmula (III) y una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio, en un solvente seco adecuado, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida seca se caliente con agitación a una temperatura adecuada, por ejemplo, 55-65°C durante un período adecuado de tiempo, por ejemplo, 1-1.5 horas. Un compuesto de la fórmula (XI) se agrega y la mezcla agitada se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo, 45-55°C, durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 2.5-3.5 horas. La temperatura de la mezcla de reacción se reduce a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, y la agitación se continua durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 15-72 horas. La mezcla de reacción después se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo, 50-60°C, y la reacción se continua durante 3-6 horas más. Después se agrega agua y la mezcla se extrae con un solvente adecuado, por ejemplo, acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con agua, después salmuera, y se secan, por ejemplo, haciendo pasar a través de un cartucho de separación de fase, y el solvente es eliminado bajo presión reducida. Este producto bruto se purifica a través de, por ejemplo, cromatografía de fase inversa. La mezcla acuosa resultante se hace básica con una base adecuada, por ejemplo, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se extrae con un solvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, y los extractos combinados se secan, por ejemplo, haciendo pasar a través de un cartucho de separación de fase, y el solvente es eliminado.
Un compuesto de la fórmula (II), en donde el grupo R3 como se define para un compuesto de la fórmula (I) es alquilo C1-8, o cicloalquil C3.7- alquilo C0.e. puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II), en donde el grupo R3 como se define para un compuesto de la fórmula (I) es hidrógeno, con un compuesto de la fórmula (XIX): R3-X (XIX) en la que R3 es alquilo Ci-8> o cicioalquil C3.7- alquilo C0-6 > y X es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, un grupo halo tal como un grupo yodo.
Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (II), en donde el grupo R3 como se define para un compuesto de la fórmula (I) es hidrógeno, se suspende en un solvente adecuado, por ejemplo, DMF, y se caliente brevemente, por ejemplo, con una pistola de calor para dar una solución. A ésta se agrega un compuesto de la fórmula (XIX) en un solvente adecuado, por ejemplo, DMF, y se agrega una base adecuada, por ejemplo, DIPEA. La reacción se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, durante la noche. Otro compuesto de la fórmula (XIX) puede ser agregado y la agitación se continua durante un período adicional de tiempo, por ejemplo, 18-30 horas, después otro compuesto de la fórmula (XIX) puede ser agregado y la agitación se continua durante un período adecuado de tiempo, por ejemplo, 72 horas. El solvente después es eliminado, por ejemplo, bajo una corriente de nitrógeno, para dar un compuesto de la fórmula (II), en donde el grupo R3 como se define para un compuesto de la fórmula (I) es alquilo Ci..s, o cicioalquil C3.7- alquilo C0.6.
Un compuesto de la fórmula (II), en donde el grupo R3 como se define para un compuesto de la fórmula (I) es hidrógeno, puede ser preparado a través de reducción, por ejemplo, hidrogenación de un compuesto de la fórmula (IIP) como se define aquí anteriormente.
Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (IIP) en un solvente adecuado, por ejemplo, etanol, es hidrogenado sobre paladio sobre carbón al 10% a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 12-18 horas. La mezcla después se filtra, por ejemplo, Celite, bajo una atmósfera adecuada, por ejemplo, una atmósfera de nitrógeno, se lava con un solvente adecuado, por ejemplo, etanol, y el solvente se elimina a través de evaporación al vacio para dar un compuesto de la fórmula (II), en donde el grupo R3 como se define para un compuesto de la fórmula (I) es hidrógeno.
Un compuesto de la fórmula (IIP) puede ser preparado a través de la reacción de un compuesto de la fórmula (III), por ejemplo, una sal de un compuesto de la fórmula (III) tal como la sal de trifluoroacetato, con un compuesto de la fórmula (XII): R2P-U (XII) en la que R2P es como se define aquí anteriormente para un compuesto de la fórmula (IIP) y U es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de bromo.
Por ejemplo, una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio, se agrega a una solución de la sal de trifluoroacetato de un compuesto de la fórmula (III) en un solvente seco adecuado, por ejemplo, N, N,-dimetilformamida seca, y la mezcla de reacción se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo, 55-65°C, durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 1-1,5 horas. Un compuesto de la fórmula (XII) se agrega utilizando solvente seco adicional para asegurar una completa transferencia del compuesto de la fórmula (XII), y la mezcla de reacción se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo, 50-60°C durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 3-4 horas. La temperatura de la mezcla de reacción después se reduce a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, y la agitación se continua durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 15-24 horas. La mezcla de reacción después se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo, a 45-55°C y la agitación se continua durante 4.5-5.5 horas más. Se agrega agua y la mezcla de reacción se extrae con un solvente adecuado, por ejemplo, acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan, por ejemplo, sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se secan bajo presión reducida. El producto bruto después se purifica, por ejemplo, a través de cromatografía.
Un compuesto de la fórmula (III) puede ser preparado a partir de la sal de un compuesto de la fórmula (III), por ejemplo, la sahde trifluoroacetato, haciendo pasar una solución de la sal de un compuesto de la fórmula (III) a través de una columna de intercambio de iones.
Por ejemplo, la sal de trifluoroacetato de un compuesto de la fórmula (III) se disuelve en un solvente adecuado, por ejemplo, una mezcla de metanol y díclorometano, y se carga a un cartucho pre-acondicionado de SPE aminopropilo. El cartucho se eluye con una mezcla de metanol y diclorometano, y el solvente es eliminado bajo presión reducida para dar un compuesto de la fórmula (III).
Una sal de un compuesto de la fórmula (III) puede ser preparada a través de desprotección de un compuesto de la fórmula en la que R1 es como se define aquí anteriormente para un compuesto de la fórmula (I), T4 es como se define aquí anteriormente para un compuesto de la fórmula (II), y P es un grupo protector, por ejemplo, un grupo tetrahidro-2H-piran-2-ilo, en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo, ácido trif luoroacético.
Por ejemplo, un ácido adecuado, por ejemplo, ácido trifluoroacético, se agrega a una solución de un compuesto de la fórmula (IV) en un solvente adecuado, por ejemplo, metanol. La mezcla se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 48-72 horas, para dar una suspensión. La mezcla de reacción después se concentra bajo presión reducida antes de ser diluida con un solvente adecuado, por ejemplo, acetato de etilo. La mezcla resultante se filtra y se lava con un pequeño volumen de un solvente adecuado, por ejemplo, acetato de etilo, hasta que el filtrado es incoloro. El residuo se seca con aire y después bajo presión reducida para dar la sal de un compuesto de la fórmula (III). El filtrado puede ser concentrado y el concentrado diluirse con un pequeño volumen de un solvente adecuado, por ejemplo, acetato de etilo, y después se filtra y se seca para producir una segunda cosecha de la sal de un compuesto de la fórmula (III).
Un compuesto de la fórmula (III), por ejemplo, una sal de un compuesto de la fórmula (III) tal como la sal de trifluoroacetato, también puede ser preparado a través de la reacción de un compuesto de la fórmula (VI): en la que R1 es como se define aquí anteriormente, para un compuesto de la fórmula (I) y P es como se define aquí anteriormente para un compuesto de la fórmula (IV), con un agente de halogenación adecuado, por ejemplo, N-bromosuccinimida, seguido por la reacción con un anión de alcóxido, por ejemplo, un anión de metóxido, y después se aisla en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo, ácido trif luoroacético.
Por ejemplo, a una solución del compuesto bruto de la fórmula (VI) en un solvente seco adecuado, por ejemplo, cloroformo seco, a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, se agrega un agente de halogenación adecuado, por ejemplo, N- bromosuccinimida, en porciones durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 5 minutos. La solución se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 25-35 minutos. La mezcla de reacción después se lava con agua y la capa orgánica se seca, por ejemplo, haciendo pasar a través de una frita hidrófoba y se concentra bajo presión reducida. El sólido resultante se disuelve en un solvente seco adecuado, por ejemplo, metanol seco, y un alcóxido adecuado, por ejemplo, una solución de metóxido de sodio en metanol, se agrega a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, bajo una atmósfera inerte, por ejemplo, una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo, 60-70°C, con un condensador unido, durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 12-18 horas. La mezcla de reacción después se enfría y se concentra bajo presión reducida. El residuo después se recoge en un solvente adecuado, por ejemplo, acetato de etilo, y se vacía en un medio acuoso adecuado, por ejemplo, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se separa y se lava con más agua, se seca, por ejemplo, sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. A una solución de este material en un solvente seco adecuado, tal como metanol seco, a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, se agrega un ácido adecuado, por ejemplo, ácido trifluoroacético. La reacción se agita durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 25-35 horas, y se concentra bajo presión reducida.
Un compuesto de la fórmula (IV) puede ser preparado a través reacción de un compuesto de la fórmula (V): en la que R1 es como se define aquí anteriormente para un compuesto de la fórmula (I), P es como se define aquí anteriormente para un compuesto de la fórmula (IV), y Q es átomo de hidrógeno, por ejemplo, un átomo de bromo, con un anión de alcóxido, por ejemplo, anión de metóxido.
Por ejemplo, una solución de un compuesto de la fórmula (V) en un solvente adecuado, por ejemplo, metanol, se calienta a reflujo con una solución de un alcóxido adecuado, por ejemplo, metóxido de sodio, en un solvente adecuado, por ejemplo, metanol, durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 4-5 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se reparte entre un solvente orgánico adecuado, por ejemplo, acetato de etilo, y un medio acuoso adecuado, por ejemplo, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se separa, se lava, por ejemplo, con salmuera, y se seca, por ejemplo, haciendo pasar a través de una frita hidrófoba. El solvente después se elimina bajo presión reducida. compuesto de la fórmula (V) puede ser preparado a través de la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) con un agente de halogenación adecuado, tal como N-bromosuccinim¡da.
Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (VI) se disuelve en un solvente adecuado, por ejemplo, cloroformo, y se enfría a una temperatura adecuada, por ejemplo, 0-0.5°C. A esta solución se agrega un agente de halogenación adecuado, tal como N- bromosuccinimida, mientras se mantiene la temperatura por abajo de aproximadamente 3°C. La solución se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo, 2-3°C durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 30-45 minutos, después se deja calentar a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, y se agita durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 5-7 horas. La mezcla de reacción después se lava con agua y la fase orgánica se seca y se separa de la fase acuosa utilizando, por ejemplo, una frita hidrófoba. El solvente orgánico después se remueve y el producto bruto se purifica a través de, por ejemplo, cromatografía.
Un compuesto de fórmula (VI) en la que R1 es alcoxi C1-6 puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII): en la que P es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (IV) y T es un grupo saliente adecuado, por ejemplo un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de cloro, o un átomo de flúor, con una solución de un compuesto de fórmula (XIII): R1-M (XIII) en la que R1 es alcoxi C1-6 y M es un ligando de metal alcalino adecuado tal como sodio, preparado en un solvente de fórmula (XIIIS): R -H (XIIIS) en la que el grupo R1 en el compuesto de fórmula (XIII) es el mismo que el grupo R1 en el solvente de fórmula (XIIIS).
' Por ejemplo, un compuesto de fórmula (XIII) tal como t-butóxido de sodio se añade a un solvente de fórmula (XIIIS). La mezcla se agita hasta que sea homogénea, luego se añade un compuesto de fórmula (VII). La mezcla de reacción se calienta hasta una temperatura adecuada, por ejemplo 100°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 12-18 horas. El solvente se elimina sustanciaimente a presión reducida y se reparte entre un solvente adecuado, por ejemplo éter dietílico, y agua. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se re-extrae con solvente adicional. Entonces, las fases orgánicas se aislan, se combinan, se secan usando un agente secante adecuado, por ejemplo sulfato de magnesio anhidro. El agente secante se elimina mediante filtración y el solvente se elimina del producto a presión reducida.
Un compuesto de fórmula (VI) en la que R1 es alquil d.e-amino puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (XIV): R -H (XIV) en la que R1 es alquil C^e-amino.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (XIV) se añade a una solución de un compuesto de fórmula (VII) en un solvente seco adecuado, por ejemplo etilenglicol seco, a una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente, bajo una atmósfera inerte adecuada, por ejemplo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo 110-130°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 12-18 horas. Entonces, la reacción se enfría hasta una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente, se diluye con un solvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo, y se lava con agua. La fase orgánica se seca con un agente secante adecuado, por ejemplo sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida dando un compuesto de fórmula (VI) en la que R1 es alquil d.s-amino.
Un compuesto de fórmula (VII) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIH): en la que P es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (VII, y T es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (VII) y V es un grupo saliente adecuado, por ejemplo un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de cloro, con una solución alcohólica de amoniaco, por ejemplo una solución de amoniaco en alcohol /so-propílico.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (VIII) se calienta con una solución alcohólica de amoniaco, por ejemplo una solución 2 M de amoniaco en alcohol /so-propílico, a una temperatura adecuada, por ejemplo 50-60°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 5-6 horas. Entonces, la mezcla de reacción se deja reposar a una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 12-18 horas. Se añade una cantidad adicional de la solución alcohólica de amoniaco, por ejemplo una solución 2 M de amoniaco en alcohol /'so-propílico, para romper la torta resultante y la mezcla de reacción se calienta durante un periodo de tiempo adicional, por ejemplo 8-10 horas, hasta que la reacción se complete. Se añade agua á la mezcla de reacción y el sólido se elimina mediante filtración, se lava con un medio de lavado adecuado, por ejemplo una mezcla de alcohol iso-propilico y agua, y luego se seca, por ejemplo mediante secado al aire bajo succión dando una primera cosecha de un compuesto de fórmula (VII). El filtrado se deja reposar durante un periodo de tiempo adicional, por ejemplo 12-18 horas, y la segunda cosecha resultante de un compuesto de fórmula (VII) se aisla mediante filtración y se seca.
Un compuesto de fórmula (VII) también puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX): en la que T es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (VII) y V es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (VIII), con un compuesto de fórmula (XV): ??-? (XV) en la que Pu es un precursor adecuado para el grupo protector P, por ejemplo un grupo 3,4-dihidro-2H-piranilo , seguido por reacción con una solución alcohólica de amoniaco, por ejemplo una solución de amoniaco en alcohol /so-propílico.
Por ejemplo, se añade ácido p-toluensulfónico monohidratado a una soluci.ón de un compuesto de fórmula (IX) en un solvente seco adecuado, por ejemplo acetato de etilo seco. La mezcla de reacción se calienta hasta una temperatura adecuada, por ejemplo 50-60°C, y se añade un compuesto de fórmula (XV). La reacción se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 50-60°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 1-2 horas, y el solvente se elimina a presión reducida. Una suspensión del sólido resultante en una solución alcohólica de amoniaco, por ejemplo una solución 2 M de amoniaco en alcohol /so-propílico, se calienta bajo una atmósfera inerte adecuada, por ejemplo una atmósfera de nitrógeno, a una temperatura adecuada, por ejemplo 60-70°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 4-5 horas, con un condensador unido. La mezcla de reacción se vierte en agua y se deja enfriar durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 12-18 horas. El precipitado resultante se aisla mediante filtración y se seca.
Un compuesto de fórmula (VII) también puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IXA): en la que T es un átomo de flúor, con un agente protector adecuado, por ejemplo un agente de sililación tal como N,0-bís(trimetilsilil)acetamida, seguido por reacción del compuesto protegido de fórmula (IXA) con un compuesto de fórmula (XVE): Pu-E (XVE) en la que Pu es un precursor adecuado para el grupo protector P, por ejemplo un grupo 3,4-dihidro-2H-piranilo, y E es un grupo aciloxi, por ejemplo un grupo acetato.
Por ejemplo, un agente protector adecuado, por ejemplo N,0-bis(trimetilsilil)acetamida, se añade a una suspensión con agitación de un compuesto de fórmula (IXA), en un solvente anhidro adecuado, por ejemplo acetonitrilo anhidro, y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 2-4 horas. Entonces, la mezcla de reacción se enfría hasta una temperatura adecuada, por ejemplo 0-5°C. Entonces, una solución de un compuesto de fórmula (XVE), en un solvente anhidro adecuado, por ejemplo acetonitrilo anhidro, se añade lentamente seguido por la adición gota a gota de un ácido de Lewis, por ejemplo trifluorometansulfonato de trimetilsililo. La temperatura de reacción se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo 8-12°C, y la agitación se mantiene durante un periodo de tiempo adicional, por ejemplo 1-2 horas. Entonces, la mezcla se extingue mediante la adición de carbonato sódico 1 M. La fase orgánica se enfria hasta 0°C con agitación. Entonces, el sólido precipitado se recoge, por ejemplo mediante filtración, y se seca.
Un compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (XV).
Por ejemplo, a un compuesto de fórmula (IX) se le añade un solvente orgánico adecuado, por ejemplo acetato de etilo, seguido por ácido p-toluensulfónico. La mezcla se calienta hasta una temperatura adecuada, por ejemplo 50-60°C, y luego se añade un compuesto de la fórmula (XV). Entonces, la mezcla de reacción se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo 50-60°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 4-5 horas. Entonces, el solvente se elimina de la mezcla de reacción a presión reducida dando un compuesto de fórmula (VIII).
Un compuesto de la fórmula (X) en la que R3 es alquilo C1-8 y el grupo R3 está unido al átomo de nitrógeno del heterociclo, puede ser preparado a través de la reacción de un compuesto de la fórmula (X), en la que el grupo R3 es un átomo de hidrógeno, con un compuesto de la fórmula (XVI): R3-W (XVI) en la que W es un grupo saliente, por ejemplo, un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de yodo.
Por ejemplo, a una solución de agitación de un compuesto de la fórmula (X) y una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio, en un solvente seco adecuado, por ejemplo, N,N- dimetilformamida seca, se agrega a un compuesto de la fórmula (XVI). La mezcla de reacción después se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente, durante un periodo • adecuado de tiempo, por ejemplo, 10-15 horas. El solvente es parcialmente eliminado bajo presión reducida y el residuo se reparte entre agua y un solvente orgánico adecuado, por ejemplo, acetato de etilo. La capa acuosa se lava con más solvente orgánico, y la fase orgánica combinada se seca, por ejemplo, utilizando una frita hidrófoba, y se concentra bajo presión reducida para producir un compuesto de la fórmula (X), en la que R3 es alquilo d.8 y R3 está unido al átomo de nitrógeno del heterociclo.
Alternativamente, a una solución de agitación dé una sal de un compuesto de la fórmula (X), por ejemplo, la sal de clorhidrato, y una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio, en un solvente seco adecuado, por ejemplo, acetonitrilo seco, se agrega un compuesto de la fórmula (XVI). La mezcla de reacción después se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 3-6 horas. El solvente es parcialmente eliminado bajo presión reducida y el residuo se reparte entre agua y un solvente orgánico adecuado, por ejemplo, acetato de etilo. La capa acuosa se lava con más solvente orgánico, y la fase orgánica combinada se seca, por ejemplo, utilizando una frita hidrófoba, y se concentra bajo presión reducida para producir un compuesto de la fórmula (X), en la que R3 (es alquilo C1-8.y R3 está unido al átomo de nitrógeno del heterociclo.
Alternativamente, a una solución de agitación de un compuesto de la fórmula (X) y una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio en un solvente seco, por ejemplo, N, N-dimetilfórmamida seca, se agrega un compuesto de la fórmula (XVI). La mezcla de reacción se calienta, y se enfría a temperatura ambiente utilizando, por ejemplo, un baño de agua fría. Después de un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 1-3 horas, el solvente es eliminado bajo presión reducida, el residuo se trata con agua y se extrae tres veces con un solvente orgánico adecuado, por ejemplo, acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y después salmuera, se secan, por ejemplo, haciendo pasar a través de un cartucho de separación de fase, y el solvente es eliminado bajo presión reducida para producir un compuesto de la fórmula (X), en la que R3 es alquilo d-ß y R3 está unido al átomo de nitrógeno del heterociclo.
Un compuesto de la fórmula (XI), en la que R3 es alquilo d-ß y R3 está unido al átomo de nitrógeno del heterociclo, puede ser preparado a través de la reacción de un compuesto de lá fórmula (X), en la que R3 es alquilo C1-8 y R3 está unido al átomo de nitrógeno del heterociclo con un compuesto de la fórmula (XVII): H-X (XVII) en la que X es un átomo de hidrógeno, por ejemplo, un átomo de bromo.
Por ejemplo, una solución acuosa al 48% de un compuesto de la fórmula (XVII) se agrega a un compuesto de la fórmula (X), en la que R3 es alquilo Ci-8 y R3 está unido al átomo de nitrógeno del heterociclo y la mezcla de agitación se calienta a reflujo durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo 5-7 horas. Después de enfriar, el solvente es eliminado bajo presión reducida, el residuo se trata con agua, y se hace básico a través de la adición de una base adecuada, por ejemplo, una solución acuosa de 1 de carbonato de potasio. La mezcla después se agita con un solvente orgánico adecuado, por ejemplo, diclorometano, se filtra para eliminar el sólido no deseado, y el filtrado se separa. La capa acuosa se extrae más con solvente orgánico y los extractos combinados se lavan con salmuera diluida, se secan, por ejemplo, haciendo pasar a través de un cartucho de separación de fase, y el solvente se elimina bajo presión reducida.
Un compuesto de la fórmula (XII) puede ser preparado a través de la reacción de un compuesto de la fórmula (XVIII): R2P-OH (XVIII) en la que R2P es como se define aquí anteriormente para un compuesto de la fórmula (IIP), con tetrabromometano.
Por ejemplo, se agrega el tetrabromometano a una solución de un compuesto de la fórmula (XVIII) en un solvente orgánico adecuado, por ejemplo, cloruro de metileno. La mezcla de reacción se enfría a una temperatura adecuada, por ejemplo, 0°C, y se agrega una solución de trifenilfosfina en un solvente orgánico adecuado, por ejemplo, cloruro de metileno. Después de un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, 0.5-2 horas a una temperatura adecuada, por ejemplo, 0°C, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se purifica, por ejemplo, a través de cromatografía.
Abreviaturas La siguiente lista proporciona definiciones de ciertas abreviaturas como se usan en el presente documento. Se apreciará que la lista no es exhaustiva, pero el significado de aquellas abreviaturas no definidas más adelante en el presente documento será rápidamente evidente para aquellos expertos en la materia. DCM Diclorometano DME 1 ,2-Dimetoxietano DMF N,N-Dimettlformamida EtOAc Acetato de etilo Et20 Éter dietílico h horas HCI Ácido clorhídrico HPLC Cromatografía líquida de alta resolución ISCO Companion Equipo de cromatografía ultrarrápida automatizada con análisis de fracciones mediante absorción UV disponible de Presearch Limited, Basingstoke, Hants. RG24 8PZ, RU MDAP HPLC HPLC de fase inversa en una columna C18 usando un gradiente de dos solventes y análisis de las fracciones mediante espectroscopia de masas por electropulverización.
MeOH Metanol mins minutos NBS N-bromosuccinimida Arrastre Eliminación de solvente a presión reducida TBME butil metil éter terciario TFA Ácido trif luoroacético iPr /so-Propilo t-Bu ter-Butilo Ms Mesilo Ac Acetilo n-Bu n-Butilo Ph Fenilo ta temperatura ambiente Los procedimientos de síntesis descritos anteriormente presente documento se resumen en el Esquema 1.
Las condiciones de reacción típicas para cada una de las etapas de síntesis del Esquema 1 se proporcionan a continuación: A Dihidropirano/ácido paratoluensulfónico, por ejemplo 50°C durante 3-6 horas.
A1 Dihidropirano/ácido paratoluensulfónico, por ejemplo 50°C durante 1 hora, luego amoniaco/iPrOH, por ejemplo 60°C durante 4 horas, luego añadir agua y enfriar hasta temperatura ambiente durante 12-18 horas.
A2 BSA en MeCN, reflujo, enfriar hasta 0°C, luego acetato de THP en MeCN, calentar hasta 10°C, luego NaHC03 (ac.) B Amoniaco/iPrOH, por ejemplo 50°C durante 5 horas, luego temperatura ambiente durante 12-18 horas, luego 50°C durante 9 horas.
C Para X = NH, RA = alquilo C1-6: RANH2/etilenglicol, por ejemplo 120°C durante 12-18 horas.
Para Z = O, RA = alquilo d.6: RAONa/BuOH/dimetoxietano, por ejemplo, 93-110°C durante 12-18 horas.
C1 NBS en CHCI3, por ejemplo, 0-5°C durante 30 minutos, luego temperatura ambiente durante 0,5-1 hora, luego, por ejemplo, NaOMe/metanol bajo N2/60-70°C/12-18 horas, luego TFA/MeOH, por ejemplo, temperatura ambiente durante 18-65 horas.
D NBS en CHCI3, por ejemplo, 0-5°C durante 30 minutos, luego temperatura ambiente durante 36-48 horas.
E NaOMe/MeOH, por ejemplo, reflujo 4-6 horas.
F TFA/MeOH, por ejemplo, temperatura ambiente durante 18-65 horas.
G K2C03/DMF, luego R2Br, por ejemplo, 60°C durante 1-1,5 horas, luego 50°C durante 3-6 horas, luego temperatura ambiente durante 12-72 horas, luego 50°C durante 3-6 horas.
G1 K2C03/DMF, luego BOC-R2-Br/DMF, luego 50°C durante 3 horas, luego temperatura ambiente durante 16 horas, luego 50°C durante 5 horas.
G2 Solución en MeOH/DCM eluida a través de un cartucho de ESP aminopropilo con MeOH/DCM.
G3 THF/ , 1 '-(azodicarbonil)dipiperidina/tributilfosfína. Agitar a temperatura ambiente, 12-18 horas.
G4 R2P-Br, K2C03/DMF, luego H2, Pd/C a temperatura ambiente durante 18 horas, luego R2-Br, DI PEA/DMF a 50°C durante 15- 24 horas.
H HCI/metanol, luego temperatura ambiente durante 5 horas.
H1 HCI/dioxano, luego temperatura ambiente durante 4.5 horas.
Los compuestos de fórmulas (IX), (IXA), (X), (XI), (XII), (XIII), (IXA), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), y (XIX) o son conocidos en la bibliografía o están comercialmente disponibles, por ejemplo, de Sigma-Aldrich, RU, o puede prepararse mediante analogía a procedimientos conocidos, por ejemplo los descritos en textos de referencia habituales de la metodología de síntesis tales como J. March, Advanced Organic Chemistry, 6a edición (2007),' WileyBlackwell, o Comprehensive Organic Synthesis (Trost B.M. y Fleming I. (Eds.), Pergamon Press, 1991), incorporado cada uno en el presente documento por referencia ya que se refiere a tales procedimientos.
Ejemplos de otros grupos protectores que pueden emplearse en las rutas de síntesis descritas en el presente documento y los medios para su eliminación pueden encontrarse en T. W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis', 4a edición. J. Wiley and Sons, 2006, incorporado en el presente documento por referencia ya que se refiere a tales procedimientos.
Para cualquiera de las reacciones o procedimientos anteriormente descritos en el presente documento pueden emplearse los procedimientos convencionales de calentamiento y enfriamiento, por ejemplo, baños de aceite de temperatura regulada o bloques calientes de temperatura regulada, y baños de hielo/sal o baños' de nieve carbónica/acetona, respectivamente. Pueden usarse procedimientos con encionales de aislamiento, por ejemplo, extracción de o en solventes acuosos o no acuosos. Pueden emplearse procedimientos convencionales de secado de solventes orgánicos, disoluciones o extractos tales como agitación con sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro, o pasar a través de una frita hidrófoba. Sí se requieren pueden usarse procedimientos convencionales de purificación, por ejemplo cristalización y cromatografía, por ejemplo cromatografía en sílice o cromatografía de fase inversa. La cristalización puede realizarse usando solventes convencionales tales como acetato de etilo, metanol, etanol o butanol, o mezclas acuosas de los mismos. Se apreciará que las temperaturas y los tiempos de reacción específicos pueden determinarse normalmente mediante técnicas de monitorización de la reacción, por ejemplo, cromatografía en capa fina y EM-CL.
Cuando corresponda, las formas isoméricas individuales de los compuestos de la invención pueden prepararse como isómeros individuales usando procedimientos convencionales tales como cristalización fraccionada de derivados diaestereoisoméricos o cromatografía líquida de alta resolución quiral (HPLC quiral).
La estereoquímica absoluta de compuestos puede determinarse usando procedimientos convencionales, tales como cristalografía de rayos X.
Los aspectos de la invención se ilustran mediante referencia a, pero no están limitados de ninguna forma por, los siguientes ejemplos.
Detalles experimentales generales Los compuestos se nombraron usando el software de nombres químicos ACD/Name PRO 6.02 de Advanced Chemistry Developments Inc. Toronto, Ontario, M5H2L3, Canadá.
Los detalles experimentales de los sistemas de EM-CL A-D como se citan el presente documento son del siguiente modo: Sistema A Columna: 50 mm x 2,1 mm de d.L, 1,7 m Acquity UPLC BEH Cíe Velocidad de flujo: 1 ml/min.
Temp.: 40°C Intervalo de detección UV: 210 a 350 nm Espectro de masas: registrado en un espectrómetro de masas usando ionización por electropulverización ( de modo positivo y negativo de barrido alterno.
Solventes: A: 0,1% v/v de ácido fórmico en agua B: 0,1% v/v de ácido fórmico en acetonitrilo Gradiente: Tiempo (min) A% B% 0 97 3 1,5 0 100 1,9 0 100 2,0 97 3 Sistema B Columna: 30 mm x 4,6 mm de d.L, 3,5 µp?, columna Sunfire C 8 Velocidad de flujo: 3 ml/min.
Temp: 30°C Intervalo de detección UV: 210 a 350 nm Espectro de masas: registrado en un espectrómetro de masas usando ionización por electropulverización de modo positivo y negativo de barrido alterno.
Solventes: A: 0,1% v/v de solución de ácido fórmico en agua B: 0,1% v/v de solución de ácido fórmico en acetonitrilo Gradiente: Tiempo (min) A% B% 0 97 3 0,1 97 3 4,2 0 100 4,8 0 100 4,9 97 3 5,0 97 3 Sistema C Columna: 50 mm x 2,1 mm de d.i., 1,7 µ?? Acquity UPLC BEH C18 Velocidad de flujo: 1 ml/min.
Temp: 40°C Intervalo de detección UV: 210 a 350 nm Espectro de masas: registrado en un espectrómetro de masas usando ionización por electropulverización de modo positivo y negativo de barrido alterno.
Solventes: A: bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustado a pH10 con solución de amoniaco B: acetonitrilo Gradiente: Tiempo (min) A% B% 0 99 1 1,5 3 97 1,9 3 97 2,0 0 100 Sistema D Columna: 50 mm x 4,6 mm de d.i., 3,5 µ??, columna XBridge C18 Velocidad de flujo: 3 ml/min.
Temp: 30°C Intervalo de detección UV: 210 a 350 nm Espectro de masas: registrado en un espectrómetro de masas usando ionización por electropulverización de modo positivo y negativo de barrido alterno.
Solventes: A: bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustado a pH10 con solución de amoniaco B: acetonitrilo Gradiente: Tiempo (min) A% B% 0 99 1 0,1 99 1 4,0 3 97 5,0 3 97 Espectros de masa obtenidos utilizando un análisis de Floinject y se obtuvieron utilizando las siguientes condiciones: El análisis de Floinject se condujo a través de inyección directa al espectrómetro de masas. Solventes a 30°C.
Los solventes empleados fueron: A = 0.1 v/v de solución de ácido fórmico en agua.
B = 0.1% v/v de solución de ácido fórmico en acetonitrilo.
El gradiente ¡socrático empleado fue: Tiempo (min) Velocidad de Flujo (ml/m % A % B 0 1.5 30 70 1.5 1.5 30 70 Los espectros de masa se registraron a 0.3 minutos en un espectrómetro de masas usando ionización por electropulverización de modo positivo y negativo de barrido alterno.
La purificación cromatográfica se realizó normalmente usando cartuchos de gel de sílice previamente cargados. El Flashmaster II es un sistema de cromatografía ultrarrápida multiusuario automatizado disponible de Argonaut Technologies Ltd. que utiliza cartuchos de extracción en fase sólida (EFS) de fase normal desechables (2 g a 100 g). Proporciona el mezclado cuaternario de solventes en línea para permitir que se ejecuten procedimientos en gradiente. Las muestras se ponen en cola usando el software de acceso abierto multifunciona! que gestiona solventes, velocidades de flujo, condiciones del perfil de gradiente y de recogida. El sistema está equipado con un detector de UV de longitud de onda variable Knauer y dos colectores de fracciones Gilson FC204 que permiten el corte, la recogida y el seguimiento automatizados de picos.
La eliminación de solventes usando una corriente de nitrógeno se realizó a 30-40°C en un sistema GreenHouse Blowdown disponible de Radleys Discovery Technologies Saffron Walden, Essex, CB11 3AZ, RU.
Los espectros de RMN 1H se registraron en tanto CDCI3 como DMSO-de en tanto un espectrómetro Bruker DPX 400 o Bruker Avance DRX como Varían Unity 400, todos trabajando a 400 MHz. El patrón interno usado fue o tetrametilsilano o el solvente protonado residual a 7,25 ppm para CDCI3 o 2,50 ppm para DMSO-d6.
Los espectros de masas de alta resolución se registraron en un instrumento Waters ícromass (sub-compañía) Q-Tof (Quadrupole Time of Flight) Ultima API Instrument.
La HPLC autopreparativa dirigida a la masa se realizó a las condiciones facilitadas más adelante. La detección UV era una señal promediada de la longitud de onda de 210 nm a 350 nm y los espectros de masa se registraron en un espectrómetro de masas usando ionización por electropulverización de modo positivo y negativo de barrido alterno.
Procedimiento A El Procedimiento A se realizó en una columna XBridge C 8 (normalmente 150 mm x 19 mm de d.i., 5 µ?? de diámetro de empaquetamiento) a temperatura ambiente. Los solventes empleados fueron: A = bicarbonato de amonio 10 mM acuoso ajustado a pH 10 con solución de amoniaco.
B = acetonitrilo.
Procedimiento B El Procedimiento B se realizó en una columna Sunfire C18 (normalmente 150 mm x 30 mm de d.i., 5 µ? de diámetro de empaquetamiento) a temperatura ambiente. Los solventes empleados fueron: A = 0,1% v/v de solución de ácido fórmico en agua B = 0,1% v/v de solución de ácido fórmico en acetonitrilo.
I Procedimiento C El Procedimiento C se realizó en una columna Sunfire C 8 (normalmente 150 mm x 30 mm de d.i., 5 µ??? de diámetro de empaquetamiento) a temperatura ambiente. Los solventes empleados fueron: A = 0,1% v/v de solución de ácido trífluoroacetico en agua B = 0,1% v/v de solución de ácido trifluoroacético en acetonitrilo.
Procedimiento D El Procedimiento D se realizó en una columna Atlantis Cíe (normalmente 100 mm x 30 mm de d.i., 5 µ?? de diámetro de empaquetamiento) a temperatura ambiente. Los solventes empleados fueron: A = 0,1% v/v de solución de ácido fórmico en agua B = 0,1% v/v de solución de ácido fórmico en acetonitrilo.
Ejemplos Intermediario 1: 2,6-Dicloro-9-(tetrahidro-2fí-p¡ran-2-il)-9H-purina A 2,6-dicioropurina (25,0 g) (disponible de, por ejemplo, Aldrich, RU) se añadió acetato de etilo (260 mi), seguido por ácido p-toluensulfónico (0,253 g). La mezcla se calentó hasta 50°C y luego se añadió 3,4-dihidro-2H-pirano (16,8 g). Entonces, la mezcla de • reacción se calentó a 50°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó a vacío dando el compuesto del título como un sólido amarillo (36,9 g). 1H NMR (CDCIs): 8,35 (1H, s), 5,77 (1H, dd), 4,20 (1H, m), 3,79 (1H, m), 2,20-1,65 (6H, m).
Intermediario 2: 2-Cloro-9-(tetrahidro-2H- iran-2-il)-9H-purin-6- amina Se calentó 2,6-dicloro-9-(tetrahidro-2/-/-píran-2-íl)-9/-/-purina (36,9 g) con amoniaco 2 M en isopropanol (250 mi) a 50°C durante 5 horas. Después de reposar a temperatura ambiente durante la noche, se añadió una cantidad adicional de amoniaco 2 M en isopropanol (100 mi) para romper la torta resultante y la mezcla de reacción se calentó durante 9 horas más hasta que la reacción se completó. A la mezcla de reacción se añadió agua (70 mi) y el sólido amarillo se separó por filtración. El sólido se lavó con alcohol isopropílico:agua (5:1 (v/v), 60 mi) y luego se secó al aire bajo succión dando una primera cosecha. El filtrado se volvió a filtrar después de reposar durante la noche para aislar el precipitado y ambos sólidos se secaron a vacío. La primera cosecha era pura, mostrando el material de la segunda cosecha una impureza muy minoritaria (señal ancha aislada de 3,5 ppm no observada en la primera cosecha), pero por lo demás idéntica. Primera cosecha sólida (28,4 g), segunda cosecha sólida (3,42 g). 1H NMR (CDCI3): 8,01 (1H, s), 5,98 (2H, s ancho), 5,70 (1H, dd), 4,16 (1H, m), 3,78 (1H, m), 2,15-1,60 (6H, traslape m).
Intermediario 2 (procedimiento alternativo): 2-Cloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina A una solución de 2,6-dicloropurina (25 g) (disponible de, por ejemplo, Aldrich, RU) en acetato de etilo seco (200 mi) se añadió ácido p-toluensulfónico monohidratado (235 mg). La reacción se calentó hasta 50°C y de una vez se añadió 3,4-dihidro-2H-pirano (18,1 mi). La reacción se dejó con agitación a 50°C durante 1 hora y el solvente se eliminó a presión reducida. Esto proporcionó un sólido amarillo. Una suspensión de este sólido (~36 g) en amoniaco 2,0 M en isopropanol (460 mi) se calentó bajo nitrógeno a 60°C durante 4 horas con un condensador unido. La reacción se vertió en agua (50 mi) y se dejó enfriar durante la noche. El precipitado se filtró y se secó en un evaporador rotatorio (60°C) durante 30 min proporcionando el compuesto del título como un sólido blanquecino, 31 g (93%, 2 etapas).
EM caled para (C_10H12CIN5O) + = 254, 256 EM hallada (electropulverización): (M)+ = 254, 256 (3:1) 1H N R ((CD3)2SO): d 8,43 (1H, s), 7,82 (2H, s), 5,55 (1H, dd), 4,00 (1H, m), 3,69 (1H, m), 2,21 (1H, m), 1,95 (2H, m), 1,74 (1H, m), 1,56 (2H, m).
Intermediario 3: 2-(Butoxi)-9-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-il)-9W-puriri- 6-amina A butan-1-ol (76 mi) se añadió en partes ter-butóxido de sodio (15,2 g) (Nota: la mezcla de reacción se calienta). Lo anterior se agitó hasta que fue homogéneo (aproximadamente 15 min) antes de añadir 2-cloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (10,00 g) a la solución amarilla pálida resultante. Entonces, la mezcla de reacción se calentó hasta 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se arrastró para eliminar tanto butan-1-ol como fuera posible antes de repartirse entre éter dietílico y agua. La fase de éter dietílico se separó y la acuosa se re-extrajo adicionalmente con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio (anhidro). El sulfato de magnesio se separó por filtración y el filtrado se arrastró dando un aceite viscoso marrón que se destiló azeotropicamente con tolueno (3 veces) y se colocó a alto vacío durante la noche, se transfirió a un nuevo matraz con diclorometano y se arrastró, se colocó a alto vacío dando el compuesto del título como un vidrio marrón (9,45 g). 1H NMR (CDCI3): 7,85 (1H, s), 5,92 (2H, s ancho), 5,64 (1H, d), 4,32 (2H, t), 4,14 (1H, m), 3,75 (1H, m), 2,10-1,95 (3H, traslape m), 1,81-1,58 (5H, traslape m), 1,50 (2H, m), 0,97 (3H, t).
Intermediario 4: 8-Bromo-2-(butoxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina Se disolvió 2-(butox¡)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (9,45 g) en cloroformo (50 mi) y se enfrió hasta 0°C (baño de hielo). A esta solución se añadió en partes N-bromosuccinimida (6,07 g) manteniéndose la temperatura por debajo de 3°C. Esto dio una solución verde oscura, se agitó a 2,5°C durante 30 min antes de dejarse calentar hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante 6 horas. Entonces, la mezcla de reacción se lavó con agua (100 mi, dos veces). La fase orgánica se secó/separó usando una frita hidrófoba y se evaporó dando una goma marrón oscura que se purificó mediante cromatografía en sílice (120 g) (ISCO) usando una elución en gradiente del 0-50% de acetato de etilo:cíclohexano proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (8,37 g). 1H N R (CDCI3): 5,61 (1H, dd), 5,49 (2H, s ancho), 4,32 (2H, m), 4,17 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,04 (1H, m), 2,11 (1H, d ancho), 1,89-1,45 (6H, traslape m), 1,50 (2H, m), 0,97 (3H, t).
Intermediario 5: 2-ÍButoxi)-8-metoxi-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina Se calentó 8-bromo-2-(butoxi)-9-(tetrahidro-2 -/-piran-2-íl)-9/-/-purin-6-amina (8,37 g) a reflujo con metóxido de sodio al 25% en metanol (14,44 mi) y metanol (65 mi) durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de cloruro de amonio. Se separó la fase orgánica y se repitió la extracción en acetato de etilo. La fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (dos veces). La fase orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba después de separarse la acuosa y se evaporó dando una goma marrón clara que se colocó a alto vacío dando una espuma (7,52 g) que colapso en una goma (7,34 g) a presión ambiente y solidificó durante la noche dando el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo.
EM caled para (CsHzs sOa)* = 321 EM hallada (electropulverización) : (M + H)4 = 322 1H NMR (CDCI3): 5,50 (1H, dd), 5,17 (2H, s ancho), 4,29 (2H, t), 4,12 (3H, s y 1H, m), 3,70 (1H, m), 2,77 (1H, m)„ 2,05 (1H, m), 1,82-1,63 (6H, traslape m), 1,50 (2H, m), 0,97 (3H, t).
Intermediario 6: Sal de trifluoroacetato de 2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-6-amina A una solución de 2-(butoxi)-8-(metoxi)-9-(tetrah¡dro-2/-/-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (7,34 g) en metanol (100 mi) se añadió ácido trif luoroacético (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana dando una suspensión. La mezcla de reacción se concentró a un pequeño volumen (suspensión espesa) antes de diluirse con acetato de etilo (50 mi). La suspensión resultante se filtró y se lavó con un pequeño volumen de acetato de etilo hasta que el filtrado fue incoloro. El sólido restante se secó mediante aire y luego a vacío dando el compuesto del título como un sólido blanco (6,20 g). El filtrado obtenido previamente se concentró dando una suspensión que se diluyó con un pequeño volumen de acetato de etilo (10 mi) y luego se filtró y se secó como antes. Esta segunda cosecha se aisló como un sólido blanco (0,276 g). Ambas cosechas fueron idénticas medíante RMN.
EM caled para (C10H15 5O2)+ = 237 EM hallada (electropulverización) : (M + H)+ = 238 1H NMR (CD3OD): 4,47 (2H, t), 4,15 (3H, s), 1,80 (2H, m), 1,50 (2H, m), 0,99 (3H, t) (no se observaron protones intercambiables de NH2, NH y COOH).
Intermediario 7: M2-Butil-9-(tetrahidro-2H-ptran-2-il)-9A/-purin-2,6-diamina A una solución de 2-cloro-9j(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (10 g) en etilenglicol seco (50 mi) a temperatura ambiente y bajo nitrógeno se añadió n-butilamina (16 mi) de una vez. La reacción se calentó a 120°C durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (150 mi) y se lavó con agua (2 x 50 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a vacío. Esto proporcionó el compuesto del título como un aceite verde viscoso (10,2 g) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
EM caled para (C14H22NeO) + = 290 EM hallada (electropulverización): (M + H)" = 291 1H NMR ((CD3)2SO): d 7,8 (1H, s), 6,6 (2H, s), 6,2 (1H, t), 5,4 (1H, dd), 4,0 (1H, m), 3,6 (1H, m), 3,2 (2H, m), 2,2 (1H, m), 1,9 (1H, m), 1,8 (1H, m), 1,7 (1H, m), 1.5 (2H, m), 1,4 (2H, m), 1,3 (2H, m), 0,9 (3H, t).
Intermediario 8: Sal de ácido trif luoroacético de A/2-Butil-8-metoxi-9W-purin-2,6-diamina A una solución de /V2-butil-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2,6-diamina bruta (aproximadamente 10,2 g) en cloroformo seco (100 mi) a temperatura ambiente se añadió N-bromosuccinimida (6,3 g) en partes durante 5 min. La solución oscura se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se lavó con agua (20 mi). La fase orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a vacío. Esto proporcionó un sólido beis que se disolvió en metanol seco (100 mi) y a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió solución de metóxido de sodio (25% en peso en metanol, 24 mi) de una vez. La reacción se calentó a 65°C, con un condensador unido, durante la noche. La reacción se enfrió y se concentró a vacío. El residuo naranja resultante se recogió en acetato de etilo (150 mi) y se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado (50 mi). La fase orgánica se separó y se lavó adicionalmente con agua (50 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04l se filtró y se concentró a vacío. A este material en metanol seco (70 mi) a temperatura ambiente se añadió ácido trifluoroacético (7 mi) de una vez. La reacción se agitó durante 30 horas y se concentró a vacío dando un sólido marrón oscuro. Éste se recogió en éter dietílico (20 mi) y se trituró. El sólido se filtró proporcionando el compuesto del título como un sólido beis (3,3 g, 35%, 4 etapas).
EM caled para (Ci0H16N6O)+ = 236 EM hallada (electropulverización): (M + H) + = 237 1H NMR ((CD3)2SO): d 13,3-12,3 (1H, m a), 8,6-7,3 (2H, m), 4,05 (3H, s), 3,28 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,33 (2H, m), 0,89 (3H, t) (los protones intercambiables restantes no están claros).
Intermediario 9: N-Etil-3-piperidinmetanol A una solución de agitación de 3-piperidinmetanol (2 g) y carbonato de potasio (6 g) en N, N-dimetilformamida seca (15 mi) se agregó yodoetano (1.53 mi). La reacción se entibió y se enfrió a temperatura ambiente usando un baño de agua fría. Después de 2 horas, el solvente se dividió, el residuo se trató con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua después salmuera, se secaron haciendo pasar a través de un cartucho de separación de fase y se evaporaron para dar el compuesto del título como un aceite claro, rendimiento 1.53 g, 61%·.
EM cale, para (C8H17NO)+ = 143 EM hallada (electropulverización) : (M + H)+ = 144 1H NMR (CDCI3): d 3.66 (1H, m), 3.54 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.39 (2H, q), 2.15-2.05 (1H, m), 2.05-1.92 (1 H, m), 1.8 (2H, m), 1.75-1.66 (1H, m), 1.66-1.55 (1H, m), 1.15 (1H, m), 1.08(3H, t) (OH no claro).
Intermediario 10: 3-(Bromometil)-1 -etilpiperidina Se agregó bromuro de hidrógeno acuoso al 48% (16 mi) a N-etil-3-piperidinmetanol (1.53 g) y la mezcla de agitación se llevó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar, el solvente se dividió, el residuo se trató con agua y se hizo básico a través de la adición de 1M carbonato de potasio acuoso. La mezcla se agitó con diclorometano, se filtró para eliminar el sólido no deseado, y el filtrado se separó. La capa' acuosa además se extrajo con diclorometano y los extractos combinados se lavaron con salmuera diluida, se secaron haciendo pasar a través de un cartucho de separación de fase y se dividió para dar el compuesto del título como un aceite pálido (1.4 g).
H NMR (CDCI3): d 3.32 (2H, m), 3.0 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.41 (2H, m), 2.02-1.53 (6H, m), 1.12-1.0 (4H, m).
Intermediario 11: 2-Butoxi-9-i(1 -etil-3-pi eridinil)metiH-8-metoxi- 9H-purin-6-amina Una mezcla de agitación de sal de trifluoroacetato de 2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-6-amina (200 mg) y carbonato de potasio (236 mg) en N, -dimetilformamida seca (2 mi) se calentó con agitación a 60"C durante 1 hora. Se agregó 3-(bromometil)-1 -etilpiperidina (141 mg) y la mezcla de agitación se calentó a 50°C durante 3 horas. Después de 16 horas a temperatura ambiente, el calentamiento a 50°C se continuó durante 3 horas más para completar la reacción. Se agregó agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua después salmuera, se secaron haciendo pasar a través de un cartucho de separación de fase y se dividió para dar ún aceite café. Esto se purificó a través de cromatografía de fase inversa C18 utilizando agua (conteniendo ácido fórmico al 0.1 %)-acetonitrilo (conteniendo ácido fórmico al 0.05%) como eluyente (10-45%) y las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para eliminar el acetonitrilo. La mezcla acuosa restante se hizo básica con carbonato ácido de sodio saturado, se extrajo tres veces con diclorometano y los extractos combinados se secaron haciendo pasar a través de un cartucho de separación de fase, después se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (99 mg).
ES cale, para (C18H3oN602)+ = 362 EM hallada (electropulverización): (M + H)+ = 363 1H NMR (CDCI3): d 5.09 (2H, s), 4.27 (2H, t), 4.09 (3H, s), 3.81 (2H, m), 2.82 (1H, m), 2.73 (1H, m), 2.36 (2H, m), 2.18 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.82-1.59 (5H, m), 1.50 (3H, m). 1.02(4H, m), 0.96 (3H, t).
Intermediario 12: /V2-B uti I -9-f ( 1 -etil-3-piperidinil)met¡n-8-metoxi- 9H-purin-2,6-diamina Una mezcla de agitación de sal de ácido trifluoroacético de N2-butil-8-metoxi-9H-purin-2,6-diamina (200 mg) y carbonato de potasio (236 mg) en ?,?-dimetilformamida seca (2 mi) se calentó con agitación a 60°C durante 1 hora. Se agregó 3-(bromometil)-1 -etilpiperidina (141 mg) y la mezcla de agitación se calentó a 50°C durante 6 horas. Después de 72 horas a temperatura ambiente, el calentamiento a 50°C se continuó durante 6 horas más para completar la reacción. Se agregó agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua después salmuera, se secaron haciendo pasar a través de un cartucho de separación de fase y se dividió para dar un aceite café. Esto se purificó a través de cromatografía de fase inversa C18 utilizando agua (conteniendo ácido fórmico al 0.1 %)-acetonitrilo (conteniendo ácido fórmico al 0.05%) como eluyente (5-35%) y las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para eliminar acetonitrilo. La mezcla acuosa restante se hizo básica con carbonato ácido de sodio saturado, se extrajo tres veces con diclorometano y los extractos combinados se secaron haciendo pasar a través de un cartucho de separación de fase después se evaporaron para dar el compuesto del título como un aceite claro (120 mg).
ES cale, para (C18H31N70)+ = 361 ES hallada (electropulverización): (M + H)+ = 362 H NMR (CDC ): d 4.89 (2H, s), 4.56 (1H, m), 4.07 (3H, s), 3.75 (2H, d), 3.36 (2H, m), 2.83 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.36 (2H, m), 2.17 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.81-1.50 (6H, m), 1.40 (2H, m), 1.03 (4H, m), 0.94 (3H, t).
Intermediario 13: 4-fr6-am8no-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-¡nmetil>-1 -piperidincarboxilato de 1.1 -dimetiletilo Se agregó carbonato de potasio (650 mg) a una solución de sal de trifluoroacetato de 2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-6-amina (550 mg) en ?,?-dimetilformamida seca (5.5 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1 hora. Se agregó 4-(bromometil)-1 -piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (500 mg) utilizando DMF adicional (1.5 mi) para transferir el bromuro residual y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 horas. Después de 16 horas a temperatura ambiente, el calentamiento a 50°C se continuó durante otras 5 horas para completar la reacción. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron y se secaron bajo alto vacío. La purificación a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en cloroformo de 1 - 2.5% proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (640 mg). 1H N R (CDCI3): d 5.14 (2H, s), 4.27 (2H, t), 4.11 (3H, s) 3.81 (2H, d), 2.65 (2H, m), 2.03 (1H, m), 1.77 (3H, p), 1.57-1.45 (14H, 1.26-1.17 (2H, m), 0.97 (3H, t).
Intermediario 14: (3/?)-3-<r6-amino-2-(butiloxi¾-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il1metil)-1 -piperidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo Preparado similarmente al Intermediario 13 a' partir de la sal de trif luoroacetato de 2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-6-amina y (3S)-3-(bromometil)-l-piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo. fH NMR (CDCI3): ? 5.13 (2H, s), 4.26 (2H, t), 4.11 (3H, s), 3.80-3.88 (4H, m), 2.82 (1 H, t), 2.68 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.78 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.41-1.54 (13H, m), 0.96 (3H, t).
Intermediario 15: (3 ?)-3-(bromometil)-1 -piperidincarboxilato de 1.1 -dimetiletilo Se agregó tetrabromometano (1.23 g) a una solución de (3R)-3-(hidroximetil)-l -piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (500 mg) en cloruro de metileno (2.7 mi). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó lentamente una solución de trifenilfosfina (731 mg) en cloruro de metileno (2.7 mi). Después de 1 hora a 0°C, la mezcla de reacción se concentró y directamente se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con heptano/acetato de etilo 1:15 seguido por 1:10 para producir el compuesto del titulo como un aceite ligeramente amarillo (627 mg).
TLC acetato de etilo/heptano 1 :2: Rf 0.55 Intermediario 16: (3S)-3-f r6-arnino-2-(butiloxn-8-(metiloxi)-9H-purin-9-inmetil)-1 -piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiietilo Preparado similarmente al Intermediario 13 a partir de la sal de trif luoroacetato de 2-butoxi-8-metoxi-9/-/-purin-6-amina y (3R)-3-(bromometil)-l -piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiietilo. 1H NMR (CDCI3): d 5.46 (2H, s), 4.27 (2H, t), 4.11 (3H, s), 3.79-3.88 (4H, m), 2.82 (1 H, m), 2.68 (1 H, m), 2.08 (1 H, m), 1.76 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.41-1.52 (13H, m), 0.96 (3H, t).
Intermediario 17: 4-(2-f6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-illetil)-1 -piperidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo Preparado similarmente al Intermediario 13 a partir de la sal de trif luoroacetato de 2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-6-amina y 4-(2-bromoetil)-1 -piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo.
TLC cloroformo/metanol 9:1: Rf 0.81 Intermediario 18: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9tf-purin-6-amina Se disolvió trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina (2.4 g, 6.83 mmoles) en metanol/diclorometano (1:1, 20ml) y se cargó en SPE de aminopropilo pre-acondicíonado (50 g). El cartucho se eluyó con metanol/diclorometano (1:1, 200 mi) y el solvente se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.38 g).
LCMS (Sistema A): t ET = 0.65 min; MH+ 238 Intermediario 19: 2-(Butiloxi)-9-r(1 -etil-4-piperidinil)metin-8-(metiloxO-9H-purin-6-amina \ N / Se disolvieron 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-1 H-purin-6-amina (300 mg, 1.264 mmoles), (1 -etil-4-piperidinil)metanol (362 mg, 2.53 mmoles) y tributilfosfina (0.624 mi, 2.53 mmoles) en THF (12 mi). Se agregó 1 , '-(azodicarbonil)dipiperidina (638 mg, 2.53 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó al vacio y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna, cargando en diclorometano y se purificó en sílice (Si) 20g Flashmaster II utilizando un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano + 0-20% metanol ( + 1%Et3N) de 0-100% durante 30 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron al vacío. El material (300 mg) se disolvió en 1:1 MeOH:DMSO 3 mi y se volvió a purificar a través de Mass Directed AutoPrep (Método A). El solvente se secó bajo una corriente de nitrógeno en el aparato de soplado descendente de Radleys para dar el compuesto del título como una goma clara (60 mg).
LCMS (Sistema A): tRET = 0.57 min; MH+ 363 Intermediario 20: 2-( 1 -Etil-4-piperidininetanol A una solución de agitación de 2-(4-piperidinil)etanol (1 g, 7.74 mmoles) y carbonato de potasio (2.67 g, 19.35 mmoles) en DMF seca (10ml) se agregó yodoetano (0.687 mi, 8.51 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se eliminó parcialmente al vacío y el residuo se repartió entre agua (20 mi) y acetato de etilo (20 mi). La capa acuosa se lavó con más acetato de etilo y las capas orgánicas se secaron (frita hidrófoba) y se concentraron ai vacío para dar el compuesto del título como una mezcla con DMF residual como un aceite claro, 1.55g 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.03 -1.15 (m, 2 H) 1.29 - 1.37 (m, 3 H) 1.55 - 1.63 (m, 2 H) 1.72 - 1.81 (m, 2 H) 2.25 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 2.73 (s, 6 H DMF residual) 2.77 -2.84 (m, 2 H) 2.89 (s, 6 H DMF residual) 3.31 (s, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 2 H) 4.27 - 4.32 (m, 1 H) 7.95 (s, 2 H DMF residual).
Intermediario 21 : 2-(Butiloxi)-9-r2-H -et¡l-4-piperidinil)etiN-8-(metiloxi)-9f/-purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 19 a partir de 2- (butiloxi)-8-(met¡loxi)-1H-purin-6-amina y 2-(1 -etii-4-piperidinil)- etanol.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.61 min; MH+ 377 Intermediario 22: 3-(1-Etil-4-piperidinil)-1-propano> Preparado similarmente al Intermediario 20 a partir de clorhidrato de 3-(4-piperidinil)-1-propanol. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.01 - 1.23 (m, 5 H) 1.36 - 1.45 (m, 2 H) 1.56 - 1.63 (m, 2 H) 1.72 - 1.81 (m, 2 H) 2.22 - 2.29 (m, 2 H) 2.73 (s, 17 H DMF residual) 2,81 (d, J=11.54 Hz, 2 H) 2.86 - 2.92 (m, 18 H DMF residual) 3.30 - 3.39 (m, 3 H) 4.30 - 4.36 (m, 1 H) 7.95 (s, 8 H DMF residual) Intermedia io 23: 2-(Butiloxi -9-f3-(1 -etil-4-pi eridinil)propill-8- (metiloxi)-9H-purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 19 a partir de 2 (butiloxi)-8-(metiloxi)-1H-purin-6-amina y 2-(1-etil-4-piperidinil)-1 propanol .
LCMS (Sistema B): tRET = 1.31 min; MH+ 391 Intermediario 24: 4-(1 -Etil-4-piperidinil)-1 -butano! A una solución de agitación de clorhidrato de 4-(4-piperidinil)-1-butanol (4.51 g, 23.28 mmoles) y carbonato de potasio (8.04 g, 58.2 mmoles) en acetonitrilo seco (60 mi) se agregó yodoetano (2.070 mi, 25.6 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre agua (20 mi) y acetato de etilo (30 mi). La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (1 x 30rnl) después diclorometano (1x 30 mi), las capas orgánicas se secaron haciendo pasar a través de una frita hidrófoba), se combinaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como una goma amarilla (2.41 g).
ES (Floinject): MH+ 186 Intermediario 25: 2-(Buti)oxi)-9-r4-(1 -etil-4-piperidínil)butiH-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 19 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-1H-purin-6-amina y 2-(1-etil-4-piperidinil)-1-butanol.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.45min; MH+ 405 Intermediario 26: 2-(2-bromoetil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo A una solución de 2-(2-hidroxietil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo (1.76 g, 6.70 mmoles) en diclorometano anhidro (29 mi) se agregó tetrabromuro de carbono (4.44 g, 13.39 mmoles). La solución resultante se enfrió en hielo/agua. Una solución de trifenilfosfina (1.76 g, 6.70 mmoles) en 10. mi de DCM seco se agregó gota a gota durante 30 minutos. Después de completar la adición, la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante la noche. La solución de reacción se redujo en un volumen a <10 mi (opaco) y esto se cargó en un cartucho de sílice de 100 g y se purificó a través de cromatografía en un Flashmaster 2 utilizando un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano de 0-25% durante 40 minutos. Las fracciones de producto se combinaron y evaporaron al vacio para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.62 g).
LCMS (Sistema B): tRET = 3.24min; MH+ 326/328 Intermediario 27: 2-{2-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-»netil -1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo Se calentó trif luoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9/-/-purin- 6-amina (1.346 g, 3.83 mmoles) con carbonato de potasio anhidro (2.118 g, 15.33 mmoles) en DMF seca (17 mi) a 60°C durante 1 hora. Se agregó 2-(2-bromoetil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo (1.500 g, 4.60 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche (20 horas). La mezcla de reacción se repartió entre agua (250 mi) y acetato de etilo (150 mi). La capa acuosa además se extrajo con 2 x 100 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 mi de salmuera y se hicieron pasar a través de una frita hidrófoba para secar, después se dividió a sequedad (evaporador rotatorio). El residuo se disolvió en DC y se cargó en un cartucho de sílice de 70 g y se purificó a través de cromatografía utilizando un gradiente de 0-100% de acetato de etilo en diclorometano + 0-12% MeOH acabado en un Flashmaster 2. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron al vacío. El material se volvió a purificar a través de cromatografía sobre sílice (cartucho de 70 g utilizando un gradiente de 0-100% acetato de etilo en diclorometano durante 40 minutos, y subsecuentemente un lavado de 0-100% de acetato de etilo en DCM + 0-20% MeOH). Las fracciones de producto se combinaron y evaporaron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.342 g).
LCMS (Sistema B): tRET = 2.82min; MH+ 483 Intermediario 28: 2-(Butiloxi)-9-f2-(1 -etil-2-piperidininetill-8- (met¡loxi)-9H-purin-6-amina Se hidrogenó 2-{2-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]etil}-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo (425 mg, 0.881 mmoles) en etanol (50 mi) sobre paladio sobre carbón (187 mg, 0.176 mmoles) a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se filtró a través de un cartucho de Celite bajo N2, se lavó con EtOH y se evaporó al vacio. El residuo se purificó a través de MDAP (Método A) pero las fracciones contuvieron dos productos. Las fracciones se evaporaron y el material se disolvió en 4 mi 1:1 DMSO: eOH.
Una porción de la solución (3 mi) conteniendo 2- ( b u t i I o x i ) -8-(metiloxi)-9-[2-(2-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina (aproximadamente 140 mg, 0.402 mmoles) se trató con yoduro de etilo (0.032 mi, 0.402 mmoles) y DIPEA (0.140 mi, 0.804 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente en un frasco tapado durante la noche. Se agregó metanol para dar una solución y ésta se purificó a través de MDAP (Método A). Las fracciones de producto se evaporaron bajo N2 en una unidad de soplado descendente de Radleys. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (103 mg).
LCMS (Sistema B): tRET = 2.86min; MH+ 377 Intermediario 29: 2-(3-hidroxipropil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo Se agitó 3-(2-piperidinil)-1 -propanol (8.69 g, 60.7 mmoles) en acetonitrilo (90 mi) con trietilamina (10.40 mi, 74.6 mmoles) bajo N2 y se enfrió en un baño de hielo: Se agregó gota a gota cloroformiato de bencilo (9.53 mi, 66.7 mmoles). Después de una adición completa, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación después se continuó durante la noche. La suspensión se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo sé repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se hizo pasar a través de una frita hidrófoba y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó a través de cromatografía sobre sílice (columna de 330 g sílice RediSep, cargada en DCM) utilizando un gradiente de acetato de etilo en ciciohexano de 0-50% durante 40 minutos con un lavado de acetato de etilo de 50-100% sobre ISCO Companion. No se detectaron picos (254 nm, 280 nm) de manera que el desperdicio se evaporó al vacío para recuperar el material. El material se volvió a poner en la columna utilizando condiciones idénticas como antes, pero detectando a 220 nm y recogiendo todo el eluyente. El pico principal de producto se recogió y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (6.15g).
LCMS (Sistema B): tRET = 2.46min; M hf 278 Intermediario 30: 2-(3-bromopropil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo A una solución de 2-(3-hidroxipropil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo (2.14 g, 7.72 mmoles) en diclorometano anhidro (34 ml) se agregó tetrabromuro de carbono (5.12 g, 15.43 mmoles). La solución resultante se enfrió en hielo/agua. Una solución de trifenilfosfina (4.05 g, 15.43 mmoles) en 10 ml de DCM seco se agregó gota a gota durante 30 minutos, produciendo una solución ámbar fuerte/café. Después de la adición completa, la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el precipitado, se lavó con éter y el filtrado se evaporó a aproximadamente 10 ml. Esto después se cargó a un cartucho de sílice de 100 g y se purificó a través de cromatografía utilizando un gradiente de Flashmaster de acetato de etilo en ciclohexano de 0-25% durante 40 minutos en un Flashmaster recogiendo todo el eluyente. El pico de producto se identificó a través de TLC y las fracciones se combinaron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite claro (2.13 g).
LCMS (Sistema B): tRET = 3.44min; MH+ 340/342 Intermediario 31: 2-{3-r6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-illpropil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo Se calentó trifluoroacetato de 2-(butíloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina (1.834 g, 5.22 mmoles) a 60°C con carbonato de potasio (2.89 g, 20.88 mmoles) en DMF (23 mi) durante 1 hora. Se agregó 2-(3-bromopropil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo (2.131 g, 6.26 mmoles) y el calentamiento se continuó a 50°C durante la noche (20 horas). La mezcla de reacción se repartió entre agua (250 mi) y acetato de etilo (150 mi). La capa acuosa además se extrajo con acetato de etilo (100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mi) y se hicieron pasar a través de una frita hidrófoba para secar, después se dividió a sequedad (evaporador rotatorio) para dar un líquido naranja. El material se cargó en un cartucho de aminopropilo 2 x 70 g y se eluyó en el sistema Flashmaster en un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano de 0-100% durante 40 minutos. Las fracciones de producto apropiadas se combinaron y evaporaron al vacio para dar el compuesto del título como un aceite claro (1.16 g).
LCMS (Sistema B): tRET = 2.92min; Mhf 497 Intermediario 32: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(2-piperidinil)-propin-9H-purin-6-amina Se hidrogenó 2-{3-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il] propi I}- 1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo (1.16 g, 2.336 mmoles) en etanol (130 mi) sobre paladio sobre carbón al 10% (0.497 g, 0.467 mmoles) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de un cartucho de Celite bajo N2, se lavó con EtOH y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido color crema (0.66g).
LCMS (Sistema B): tRET = 1.29min; MH+ 363 Intermediario 33: 3-{r6-amino-2-(butMoxi)-8-(metiioxi)-9H-purin-9-inmetil}-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo A una solución de la sal de trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina (2.56 g, 7.29 mmoles) en DMF (60 mi) se agregó carbonato de potasio (4.03 g, 29.1 mmoles) y la mezcla se dejó agitar a 60°C durante una hora bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción después se enfrió a temperatura ambiente y a ésta se agregó 3-(bromometil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo (2.275 g, 7.29 mmoles). La reacción se regresó a 50°C y se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (~40ml) y se repartió con una mezcla de solvente de 1:1 acetato de etilo:DCM (40 mi). La capa orgánica se separó utilizando una frita hidrófoba y se concentró al vacío para dar aceite espeso amarillo pálido. El material bruto se disolvió en 1:1 DMSO:MeOH (5ml) y la mitad dé esta solución se purificó inicialmente sobre cromatografía de fase inversa utilizando un sistema de pH alto en una columna de 330 g C18 sílice. El gradiente utilizado fue el siguiente: 1CV = 40% Solvente B en A 2CV = 60% Solvente B en A 6CV = 80% Solvente B en A 1 C V = 95% Solvente B en A 0.2CV = 95% Solvente B en A 1.8CV = 100% Solvente B Solvente A = Agua con 10 mmoles de bicarbonato de amonio y NH3 (PH = 10) Solvente B = Acetonitrilo con 0.1% NH3 (CV = volumen de columna) Las fracciones que mostraron que contenían un isómero requerido a través de análisis LCMS se combinaron y se concentraron al vacío y las fracciones mezcladas restantes se combinaron en forma separada y se concentraron al vacío.
Se encontró que en el matraz que contenía la mitad restante del material bruto que necesitaba ser purificado, algo se precipitó. Esto se filtró y se lavó con DMSO frío para dar un material cristalino. Las fracciones mezcladas de la cromatografía se recristalizaron a partir de DMSO. La combinación del material de la cromatografía y el material recristalizado dieron el compuesto del título como un sólido blanco (1.38 g).
LCMS (Sistema C): tRET = 3.13min; MH+ 469 Intermediario 34: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(3-pi eridinilmetil)-9K-purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 32 a partir de 3-{[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il)metil}-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema C): tRET = 2.25min; Mhf 335 Intermediario 35: 2-(Butiloxi)-9-f(1-ciclopentil-3-piperidinil)-met¡n-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina Se suspendió 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(3-piperidinilmetíl)-9H-purin-6-amina (33.4 mg, 0.1 mmoles) en DMF (0.4 mi) y se calentó brevemente con una pistola de calor para dar una solución. A esto se agregó yodociclopentano (0.012 mi, 0.100 mmoles) (surtido como 112 u I de una solución de 120 u I de yodopentano en 1 mi DMF), y DIPEA (0.035 mi, 0.200 mmoles) y DMF más (88 ul) para dar a total de 0.6 mi de DMF. La reacción se agitó en un frasco tapado a temperatura ambiente durante la noche. Un equivalente extra de 0.5 de yodociclopentano se agregó y la agitación se continuó durante 24 horas más. Se agregó un equivalente adicional de 0.5 de yodociclopentano y la agitación se continuó durante el fin de semana.
La reacción se repitió a la misma escala utilizando un volumen total de DMF (0.5 mi) en una estación de reacción de Radleys Greenhouse a 50°C con agitación bajo N2 durante 22 horas. Se agregó un equivalente más de 1 yodociclopentano y el calentamiento se continuó durante el fin de semana.
Las reacciones se combinaron y se purificaron a través de MDAP (Método A). Las fracciones apropiadas se combinaron, se soplaron de manera descendente en una unidad - de soplado descendente de Radleys bajo N2 para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (46.5 mg).
LCMS (Sistema B): tRET = 1.34min; MH+ 403 Intermediario 36: 3-(2-hidrox¡etih-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo Preparado similarmente al Intermediario 29 a partir de 2-(3-piperidinil)etanol.
LCMS (Sistema B): tRET = 2.32min; MH+ 264 Intermediario 37: 3-(2-bromoetil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo Preparado similarmente al Intermediario 26 a partir de 3-(2-hidroxieti l)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema D): tRET = 3.37min; MH+ 326/328 Intermediario 38: 3-(2-f6-amino-2-(butiloxi)-8-(met¡loxi)-9H-purin-9-il1etil>-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo Preparado similarmente al Intermediario 27 a partir de 3-(2-bromoetil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo y trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina.
LCMS (Sistema D): tRET = 3.38min; MH+ 483 intermediario 39: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-r2-(3-piperidinil)etm-9H-purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 32 a partir de 3-{2-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]etil}-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema B): tRET = 2.42min; MH+ 349 Intermediario 40: 2-?G? S)-1 - etilbutilIoxi>-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina Método A Se agregó en porciones t-butóxido de sodio (48.5 g, 505 mmoles) a (S)-2-pentanol (185 mi) (disponible de, por ejemplo, Julich Chiral Solutions, Alemania) a temperatura ambiente y se agitó hasta hacerse homogénea (Nota: la reacción es exotérmica). Se agregó 2-cloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (32 g, 126 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 72 horas.
La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (500 mi) y agua (500 mi). La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio (100ml), se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. El residuo se tituló con éter y el material sólido se filtró. El precipitado se volvió a lavar con éter y los filtrados se combinaron y se evaporaron. El material bruto (ca. 30 g) se disolvió en DMSO: metanol (1:1) ^ se purificó a través de cromatografía en una columna de fase inversa (C18) (330g) utilizando un gradiente de 25-65% acetonitrilo (+ 0.1 %TFA)-.agua(+ 0.1%TFA) sobre 8 volúmenes de columna, las fracciones inmediatamente se neutralizaron con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. Las fracciones apropiadas se combinaron y se repartieron entre diclorometano y carbonato ácido de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó haciendo pasar a través de una frita hidrófoba, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título como una espuma de color crema pálido (14.97g).
LCMS (Sistema B): tRET = 2.21 min; Mf-T 306 Método B Se agregó t-butóxido de sodio (206 g, 2.144 moles) a (S)-2-pentanol (720 mi, 6.58 moles) (disponible de, por ejemplo, Juüch Chiral Solutions, Alemania) en un matraz de fondo redondo de 2L. La mezcla se agitó a 50°C hasta que todo el t-butóxido de sodio se disolvió. Después se agregó 2-fluoro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (130 g, 548 mmoles) en porciones durante 5 minutos.
Después de 3 horas, El análisis LCMS indicó el consumo completo del material de partida y la mezcla se vació en hielo/agua (3L) y después se extrajo con metil t-butil éter. Esto dio como resultado la formación de una emulsión y la mezcla se filtró a través de Celite y la fase orgánica se separó. La capa acuosa después se trató con NaCI sólido y después se volvió a extraer con metil t-butil éter. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y después se evaporaron para producir el compuesto del título como una goma café pálido (158.59 g).
LCMS (Sistema D): tRET = 2.65 min; Mhf 306 Intermediario 41: 8-B romo-2-([(1 S)-1-metilbut¡noxi}-9-( tetra hidro-2H-piran-2-il)-9H-pürin-6-amina Se agregó N-bromosuccinimida (12.16 g, 68.3 mmoles) en porciones durante 5 minutos a solución agitada de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (14.9 g, 48.8 mmoles) en cloroformo (80 mi) a <5°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a <5°C durante 5 horas después lavó con una solución de carbonato ácido de sodio saturado (80 mi) después agua (80 mi). La espuma se disolvió en DCM (50 mi) y se lavó con agua (50 mi) después salmuera (50 mi). Las fases acuosas combinadas se lavaron con DCM (50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron a través de una frita hidrófoba, y el solvente removed al vacío para producir el compuesto del titulo como una espuma naranja (18.5 g).
LCMS (Sistema D): tRET = 3.06 min; MH+ 384/386 Intermediario 42: 2-f ?1 S)-1 -Metilbutilloxi>-8-(met¡loxi)-9- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-9fí-purin-6-amina Se disolvió 8-bromo-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9/-/-purin-6-amina (7.1 g, 18.48 mmoles) en metanol anhidro (70 mi) y se agregó gota a gota una solución de metóxido de sodio (25%) en metanol (8 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se calentó a reflujo a 90°C durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó metóxido de sodio adicional en metanol (25% solución, 3ml) y la reacción se agitó a 60°C durante 16 horas más. Se agregó una porción adicional de metóxido de sodio en metanol (25% solución, 5 mi) y la reacción se agitó a durante 7 horas más. El solvente se eliminó en el evaporador rotatorio y el producto bruto se repartió entre EtOAc (7 5ml) y solución saturada de cloruro de amonio (75 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (75 mi).
El solvente se eliminó en el evaporador rotatorio para producir el compuesto del título como una espuma naranja pálido (6g).
LCMS (Sistema D): tRET = 3.08 min; MH+ 336 Intermediario 43: sal de trif luoroacetato de 2-{G(1 S)-1 -metilbutm-oxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina Se disolvió 2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (6 g, 17.89 mmoles) en metanol (50 mi). Se agregó gota a gota ácido trifluoroacético (20.67 mi, 268 mmoles), y la mezcla se agitó a 2°C durante 72 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se eliminó al vacio, y el sólido resultante se lavó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se dividió y el residuo se lavó con acetato de etilo. Los residuos sólidos combinados se secaron en el horno de vacío durante 2 horas para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (5.3 g). LCMS (Sistema C): tRET = 0.76 min; MH+ 252 Intermediario 44: 3- 2-r6-amino-2-f G? S)-1 -metilbutil1oxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-¡netil>-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo Preparado similarmente al Intermediario 31 a partir de la sal de trifluoroacetato de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y 3-(2-bromoetil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema D): tRET = 3.47 min; MhT 497 Intermediario 45: 2-f f(1 S)-1 - etilbutilloxi)-8-(met¡loxit-9-r2-(3-p¡peridiniMetil1-9 -purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 32 a partir de 3-{2-[6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]etil}-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema D): tRET = 2.58 min; H* 363 Intermediario 46: 9-í2-(1-Etil-3-piper¡dinil)et¡n-2-fr(1S)-1-met¡lbutinoxi -8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina Una solución de 2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina (45 mg, 0.124 mmoles), yodoetano (0.012 mi, 0.149 mmoles) y trietilamina (0.035 mi, 0.248 mmoles) en DMF (3 mi) se calentó a 50°C durante 18hours. El solvente se secó bajo una corriente de nitrógeno en el aparato de soplado descendente de Radleys para dar el producto bruto. La muestra se volvió a disolver en 1:1 DMSO: MeOH (1 mi) y se purificó a través de Mass Directed AutoPrep (Método A). El solvente se evaporó a partir de las fracciones apropiadas bajo una corriente de nitrógeno para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (35.4 mg).
LCMS (Sistema D): tRET = 3.06 min; MH+ 391 Intermediario 47: 2-(ÍM Sl-1 -Metilbut¡l1ox¡)-9-{2-M -M -metiletm-3-pipe ridininetil)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-a mina Preparado similarmente al Intermediario 46 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y 2-yodopropano.
LCMS (Sistema D): tRET = 3.12 min; MH+ 405 Intermediario 48: 3-(3-hidroxipropil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo Se agregó en porciones 1 -({[(fenilmetil)oxi]carbonil}ox¡)-2,5-pírrolidin-diona (8.70 g), 34.9 mmoles) a una mezcla agitada de 3-(3-piperidinil)-1 -propanol (5.02 g, 35 mmoles) y trietilamina (5 mi, 3.63 g, 35.9 mmoles) en diclorometano (100 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (100 mi). La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. La muestra se purificó a través de cromatografía sobre sílice (cartucho de 100 g cargado en diclorometano) utilizando un gradiente de acetato de etilo-ciclohexano de 0-100% durante 40 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron al vacío para dar el compuesto del título como un líquido incoloro (8.45 g).
LCMS (Sistema B): tRET = 2.45 min; Mhf 278 intermediario 49: 3-(3-bromopropil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo Preparado similarmente al Intermediario 30 a partir de 3-(3-hidroxipropil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema B): tRET = 3.44 min; MH+ 340/342 Intermediario 50: 3-{3-r6-amino-2-(butiloxi)-8-(rnetiloxi)-9H-pur¡n-9-¡Hpropil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo - o o Preparado similarmente al Intermediario 31 a partir de trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y 3-(3-bromopropil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetiio.
LCMS (Sistema D): tRET = 3.39 min; MH+ 497 Intermediario 51: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-r3-(3-piperidinil)- propil1-9H-purin-6-am8na Preparado similarmente al Intermediario 32 a partir de 3-{3-[6- amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]propil}-1-piperidin- carboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema D): tRET = 2.43min; MH+ 363 Intermediario 52: 3-(3-í6-am»no-2-( G( 1 S)-1 -metilbutinoxi -8- (met¡loxi)-9H-purtn-9-in ropil)-1-piperid¡ncarboxilato de Fenilmetilo Preparado similarmente al Intermediario 31 a partir de la sal de trifluoroacetato de 2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-6- amina y 3-(3-bromopropil)-1 -píperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema B): tRET = 2.94 min; MH+ 511 Intermediario 53: 2-(G( 1 S)-1 - etil b uti ? oxi)-8-( meti ????-9-G3-( 3-piperidinil)prop¡ll-9 V-purin-6-amina Preparado símilarmente al Intermediario 32 a partir de 3-{3-[6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9/-/-purin-9-il]propil}-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.36 min; MH+ 377 Intermediario 54: 9-r3-H-Etil-3-piperidinihpropiM-2-{r(1 S)-1 -metilbutiHoxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 46 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil]-9/-/-purin-6-amina y 2-yodoetano.
LCMS (Sistema D): tREr = 3.04 min; H+ 405 Intermediario 55: 3-(4-hidroxibutil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo A una solución de ácido 4-( 1 -{[(fenilmetilo)oxi]carbonil}-3- piperidinil)butanoico (5.01 g, 16.41 mmoles) en THF seco (40 mi) a 0°C bajo nitrógeno se agregó una solución de complejo de Borano- THF, (1M sol. en THF) (49.2 mi, 49.2 mmoles), gota a gota durante 1 hora. La mezcla se dejó agitar a 0°C y gradualmente se dejó calentar a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y cautelosamente se extinguió con la adición gota a gota de MeOH (20 mi) se agitó en el baño frío durante 2 horas después se extinguió más con 10% 2N HCI/MeOH (20 mi), se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se co-evaporó con metanol varias veces. La muestra se purificó a través de cromatografía sobre sílice (100g, se cargó en diclorometano/EtOAc) utilizando un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano de 0-100% durante 30 minutos recogiendo todas las fracciones de 45 mi en el Flashmaster II. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (4.55 g) LCMS (Sistema B): tRET = 2.64 min; MH 292 Intermediario 56: 3-(4-bromobutil)-1-pipertdincarboxilato de fenilmetilo Preparado similarmente al Intermediario 30 a partir de 3-(4-hidroxibutil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema B): tRET = 3.62 min; MH+ 354/356 Intermediario 57: 3-{4-r6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-iHbutil>-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo / o Preparado similarmente al Intermediario 31 a partir de trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y 3-(4- bromobutil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo LCMS (Sistema B): tRET = 3.08 min; MH* 511 Intermediario 58: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-f4-(3-piperidinil) butill-9H-purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 32 a partir de 3-{4-[6-amipo-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]butil}-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.43 min; MH+ 377 Intermediario 59: 3-(4-r6-amino-2-(r(1 S)-1 -metilbut¡nox¡ -8- (metiloxi)-9H-purin-9-inbutil -1 - piperidincarboxilato de fenilmetilo Preparadt) similarmente al Intermediario 31 a partir de la sal de trifluoroacetato de 2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9/-/-pu in-6-amina y 3-(4-bromobutil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema B): tRET = 3.11 min; MH+ 525 Intermediario 60: 2-??1 SM -Metí Ib uti II oxi>-8-( metí ????)-9-G4-( 3-piperidinil)but¡n-9H-purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 32 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[4-(3-píperidinil)butil]-9H-purin-6-am ina .
LCMS (Sistema B): tRET = 1.48 min; MH+ 391 Intermediario 61: 9-G4-? -Etit-3-piperidinil)butiM-2-f G(1 S)-1 metilbutill oxi)-8-(metiloxi)-9f -purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 46 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y 2-yodoetano.
LCMS (Sistema D): t eT = 3.23 min; MH+ 419 intermediario 62: 5-(3-Piridinil)-4-pentin-1 -ol Se disolvió 3-bromopiridina (5.4 g, 34.2 mmoles) en trietilamina (10 mi) y se desgasificó bajo nitrógeno. Se agregó 4-pentin- 1 -ol (3.50 mi, 37.6 mmoles) seguido por cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.245 g, 0.349 mmoles) y yoduro de cobre (I) (0.136 g, 0.714 mmoles) y la mezcla resultante se agitó y se calentó bajo reflujo durante 20 minutos cuando se obtuvo un lodo café oscuro. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc (200 mi) y agua (50 mi). La fase acuosa se extrajo más con EtOAc (2x100ml); los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El material se purificó a través de cromatografía de columna. La muestra se cargó en diclorometano y se purificó sobre sílice (Si) 100 g utilizando un gradiente de acetato de etilo en ciciohexano de 0-100% durante 60 minutos en el Flashmaster II. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron a! vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (4.99 g).
LCMS (Sistema D): tRET = 2.55 min; MhT 162 Intermediario 63: acetato de 5-(3-Piperidinil)-1 -pentanol Una solución de 5-(3-piridinil)-4-pentin-1 -ol (4.99 g, 31.0 mmoles) en ácido acético (150 mi) se hidrogenó sobre óxido de platino (IV) (1.4 g, 6.16 mmoles) durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de un cartucho de Celíte, se lavó con ácido acético y se evaporó al vacío para dar un aceite amarillo. Esto se cargó en metanol y se eluyó en un cartucho de aminopropilo (NH2) (70g) con metanol (400 mi). El solvente se evaporó al vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro el cual se solidificó después de estar bajo vacío durante 18 horas (7.4 g). 1H NMR (CDCI3): d ppm 3.55 - 3.66 (m, 2 H) 3.47 (s, 1 H) 3.20 - 3.31 (m, 2 H) 2.59 - 2.71 (m, 1 H) 2.28 - 2.39 (m, 1 H) 1.96 (s, 3 H) 1.67 -1.92 (m, 4 H) 1.46 - 1.63 (m, 2 H) 1.19 - 1.44 (m, 7 H) 0.99 - 1.13 (m, 1 H) Intermediario 64: 3-(5-hidroxipentil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo A una solución de acetato de 5-(3-piperidinil)-1 -pentanol (7.37 g, 31.9 mmoles) en THF (50 mi) se agregó una solución de hidróxido de potasio (5.36 g, 96 mmoles) en agua (30 mi) y la mezcla se agitó en un baño de hielo-agua. A esto se agregó una solución de cloroformiato de bencilo (5.00 mi, 35.0 mmoles) en THF (25 mi) gota a gota durante un periodo de 40 minutos. Después de la agitación en el baño frío durante 30 minutos, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. El solvente orgánico, se eliminó a través de evaporación al vacío y la fase acuosa se diluyó más con agua (75 mi) y se extrajo con EtOAc (3x100ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de NaCI (100 mi), se separaron, se secaron (Na2S04), se filtraron, el solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna. La muestra se cargó en diclorometano y se purificó sobre cartuchos de sílice (Si) 2x100g utilizando un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano de 0-100% durante 40 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (6.50 g).
LCMS (Sistema B): tRET = 2.81min; MH Intermediario 65: 3-(5-bromopentil)-1 -piperidincarboxilato de Preparado similarmente al Intermediario 30 a partir de 3-(5- hidroxipentil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema B): tRET = 3.80 min; MH+ 368/370 Intermediario 66: 3-f5-f6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin- 9-iHpentií)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo Preparado similarmente al Intermediario 31 a partir de trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y 3-(5- bromopentil)-1 -piperidincarboxiiato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema B): tRET = 3.28 min; MH+ 525 Intermediario 67: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-f5-(3-piperidinil)-pentill-g^-purin-S-amina Preparado similarmente al Intermediario 32 a partir de 3-{5-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9/-/-purin-9-il]pentil}-1-piperidin-carboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.54 min; MH+ 391 Intermediario 68: 2-(Butiloxn-9-f5-(1 -etil-3-pi eridinil)pentiH-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina ./ Preparado similarmente al Intermediario 46 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(3-piperidinil)pentil]-9H-purin-6-amina y 2- yodoetano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.56 min; MH+ 419 Intermediario 69: 2-(Butiloxi¾-9-(5-n -(1 -metiletih-3-piperidinin-pentil>-8-(metiloxi)-9 -purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 46 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(3-piperidinil)pentil]-9/-/-purin-6-amina y 2-yodopropano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.68 min; M H * 433 Intermediario 70: 4-(r6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-M1metil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo Preparado similarmente al Intermediario 31 a partir de trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purm-6-amina y 4-(bromometil)-l -piperidincarboxilato de feniimetilo.
LCMS (Sistema B): tRET = 2.70 mín; Mhf 469 Intermediario 71: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(4-piperid¡nilmet¡l)- 9H-purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 32 a partir de 4-{[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]met¡l}-1 - piperidincarboxilato de feniimetilo.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.13 min; MH+ 335 Intermediario 72j 9-G? - Etil-4-piperidin¡nmet¡n-2-f G(1 Sl-1 -metilbut¡noxi)-8-(metiloxi)-9H- urin-6-amina Se disolvió trifluoroacetato de 2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-l --purin-6-amina (250 mg, 0.684 mmoles) en metanol:diclorometano (1:1,3 mi) y se cargó en un SPE aminopropílo (2 g), el cual se pre-acondicionó con metanol. El cartucho se eluyó con metanokdiclorometano (1:1) y el solvente se concentró para dar como un sólido color crema (173 mg). El sólido (173 mg, 0.684 mmoles), 1 -etil-4-piperidinil)metanol (196 mg, 1.369 mmoles) y tributilfosfina (0.338 mi, 1.369 mmoles) se disolvieron en THF (6 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó 1 , 1 '-(azodicarbonil)dipiperidina (345 mg, 1.369 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó al vacio y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre sílice, cargando en diclorometano y eluyendo con un gradiente de 0-100% acetato de etilo en ciclohexano + 0-20% metanol( + 1 %Et3N) durante 30 minutos en el Flashmaster II. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron al vacio. El material se disolvió en 1:1 MeOH : DMSO (2 mi) y se volvió a purificar a través de Mass Directed AutoPrep (Método A). El solvente se concentró al vacío para dar el compuesto del título como una goma café (32 mg).
LCMS (Sistema A): tRET = 0.63min; MH+ 377 Intermediario 73: 4-(r6-amino-2-(r(1 S)-1 -metilbutinoxi)-8- (metiloxi)-9H-purin-9-¡nmetil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo Preparado similarmente al Intermediario 31 a partir de la sal de trifluoroacetato de 2-{[(1 S)-1 - metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y 4-(bromometil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema D): tRET = 3.25 min; MH+ 483 Intermediario 74: 2-(G(1 S - etilbutilloxiV-8-(met¡loxi)-9-(4-piperid¡nílmetih-9H-purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 32 a partir de 4-{[6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-9-¡l]metil}-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema D): tRET = 2.30 min; MH+ 349 Intermediario 75: 9-r(1-Etn-4-piperidinil)metill-2-fí(1S¾-1-metilbut¡noxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 46 a partir de 2-{[(1S)-1-metMbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-(4-piperidinilmetil)-9/-/-purin-6-amina y yodoetano.
LCMS (Sistema D): tRET = 2.82 min; MH* 377 Intermediario 76: 2-( G( 1 S) -1 -Met i I b ut i ? o x i >-9 -( G 1 -( 1 -me ti leti ? -4-piperidin¡nmetil)-8-(metiloxi)-9f/-purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 46 a partir de 2-{[(1S)- 1- metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-(4-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amína y 2- yodopropano.
LCMS (Sistema D): tRET = 2.96 min; MhT 391 Intermediario 77: 4-(2-f6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin- 9-i Heti 11-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo Preparado similarmente al Intermediario 31 a partir de trif luoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y 4-(2-bromoetil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema B): tRET = 2.90 min; MH+ 483 Intermediario 78: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-r2-(4-pipéridininetilV 9H-purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 32 a partir de 4-{2-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]etil}-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema D): tRET = 2.23 min; MH+ 349 Intermediario 79: 2-(Butiloxi)-9-(2-M -d -metiletil -piperidinill-etil)-8-(met¡loxi)-9H-purin-6-amina Se disolvieron trifluoroacetato de 2-{[( 1 S)-1 -metilbutil]oxi}-8-(met¡lox¡)-1 H-purin-6-amina (250 mg, 0.684 mmoles) y carbonato de potasio (236 mg, 1.711 mmoles) en DMF (4 mi) y se calentó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó 4-(2-b/romoetil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo (223 mg, 0.684 mmoles). La reacción después se calentó a 50°C durante 18 horas más. Se agregó 4-(2-bromoetil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo (45 mg, 0.147 mmoles) y la reacción se calentó a 50°C durante 18 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 mi) y agua (5 mi) y las capas se separaron utilizando una frita hidrófoba. La capa acuosa se lavó con más DCM (5, mi) y las capas orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna, la muestra se cargó en diclorometano sobre 20 g de sílice (Si) y se eluyó utilizando un gradiente de 0-100% acetato de etilo en ciclohexano + 0-20% metanol durante 40 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron al vacío para dar el compuesto del título como un vidrio amarillo (114 LCMS (Sistema B): tRET = 2.91 min; MH+ 497 Intermediario 80: 4-(2-r6-amino-2-(r(1 S)-1 -metilbutiMoxi>-8-(metiloxi)-9H-purin-9-M1etil)-1-piperid¡ncarboxilato de fenilmetilo Preparado similarmente al Intermediario 31 a partir de la sal de trifluoroacetato de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amína y 4-(2-bromoetil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema B): tRET = 2.91 min; MH+ 497 Intermediario 81 : 2-f f(1 S)-1 - etilbut¡noxi)-8-(metiloxi)-9-r2-(4-piperidinil)etiH-9H-purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 32 a partir de 4-{2-[6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]etil}-1 - piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema B): tRET = 1-26 min; MH+ 363 Intermediario 82: 9-r2-(1-Etil-4-piperidininetill-2-aMS)-1-metilbutinoxi)-8-(metiloxi)-9 ^-purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 46 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-,9-[2-(4-piperidinil)et¡l]-9H-purin-6-arnina y 2-yodoetano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.28 min; MH* 391 Intermediario 83: 2-^(1 S)-1 -Metilbutinoxi -9- 2-f1 -(1 -metiletil )-4-piperidininetil>-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 46 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y 2-yodopropano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.27 min; MhT 405 Intermediario 84: 4-(3-f6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi¾-9H-purin 9-iHpropil>-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo Preparado similarmente al Intermediario 31 a partir de trif luoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9/-/-purin-6-amina y 4-(3-bromopropil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema D): tRET = 3.39 min; MhT 497 Intermediario 85: 2-(Butiloxi)-8-(metiíoxi)-9-r3-(4-piperidinil)-propiH-9H-purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 32 a partir de 4-{3-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]propil}-1-piperidin-carboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema D): tRET = 2.39 min; MH+ 363 Intermediario 86: 4-{3-r6-amino-2-f G(1 S)-1 -metMbut¡noxi)-8- (met¡lox -9H-pur¡n-9-¡Hpropill-1-piperidincarboxilato de fenilmetiio Preparado similarmente al Intermediario 31 a partir de la sal de trifluo o acetato de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y 4-(3-bromopropil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetiio.
LCMS (Sistema D): tRET = 3.51 min; MH+ 511 Intermediario 87: 2-(f(1 S)-1 - etilbtitilloxi>-8-(metilox¡)-9-r3-(4-piperidinil)propil1-9 --purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 32 a partir de 4-{3-[6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]propil}-1-piperidincarboxilato de fenilmetiio.
LCMS (Sistema D):' tRET = 2.30 min; MH+ 349 Intermediario 88: 9-G3-? -Etil-4-piperidiniHpropiM-2-(r(1 S¾-1 -metilbutinoxi)-8-(metiloxi)-9^-purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 46 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[3-(4-pip'eridintí)propil]-9--purin-6-amina y 2-yodoetano.
LCMS (Sistema D): tRET = 3.10 min; MH+ 405 Intermediario 89: 2-f G? S -Metilbutinox^9-(3-ri -M -metiletin^-piperidinillpropill-S-fmetiloxh-gfl-purin-e-amina Preparado similarmente al Intermediario 46 a partir de 2-{[(1S)- 1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 2-yodopropanp.
LCMS (Sistema D): tRET = 3.07 min; MH+ 419 Intermediario 90: 4-f4-f6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-¡nbutil}-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo Preparado similarmente al Intermediario 31 a partir trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y 4-(4-bromobutil)- 1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema B): tRET = 3.23 min; MH+ 511 Intermediario 91: 2-(But¡loxi)-8-(metiloxi)-9-f4-(4-piperidinil)-butiH-9H-pur¡n-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 32 a partir de 4-{4-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]butil}-1-piperidin-carboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.47 min; MhT 377 Intermediario 92: 4-f4-r6-amino-2-{H1 S)-1 -metilbutinoxi)-8- (metiloxi)-9H-purin-9-inbutil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo Preparado sim a partir de la sal de trifluoroacetato de 2-{[(1 S)-1 - metilbut¡l]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y 4-(4-bromobutil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema B): tRET = 3.20 min; MH+ 525 Intermediario 93: 2-f f(1 S)-1 -Metilbutilloxi)-8-(metiloxn-9-r4-(4-piperidin¡hbutin-9H-purin-6-am¡na Preparado similarmente al Intermediario 32 a partir de 4-{4-[6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]butil}-1 - piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.48 min; MH+ 391 Intermediario 94: 9-G4-? -Etil-4-piperidininbutiM-2-( G? S)-1 -metilbut¡noxi>-8-(metiloxi)-9W-purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 46 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxí}-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y 2-yodoetano.
LCMS (Sistema B): tRET = .49 min; MH+ 419 Intermediario 95: 4-{4-r6-amino-2-(butilamino)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-¡nbutil}-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo Preparado similarmente al Intermediario 31 a partir de la sal de ácido trifluoroacético de A/2-butil-8-metoxi-9 -/-purin-2,6-diamina y 4-(4-bromobutil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema B): tRET = 2.64 min; MH+ 510 Intermediario 96: jV2-Butil-8-(metiloxi)-9-f4-(4-piperidinil)butin-9H-purin-2.6-diamina Una solución de 4-{4-[6-amino-2-(butilamino)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]butil}-1 -piperidincarboxilato-amoniato de fenilmetilo (372 mg, 0.730 mmoles) y paladio sobre carbón al 10% (155 mg, 0.146 mmoles) en etanol (5 mi) se hidrogenó a presión atmosférica y temperatura ambiente durante 18 horas. El catalizador se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 1:1 MeOH:DMSO (3 mi) y se purificó a través de Mass Directed AutoPrep (Método A). El solvente se secó bajo una corriente de nitrógeno en el aparato de soplado descendente de Radleys para dar el compuesto del título como una goma blanca (157 mg).
LCMS (Sistema D): tRET = 1.26 min; MH+ 376 Intermediario 97: /V2-Butil-9-r4-(1 -etil-4-piperidin¡i)but¡n-8-(metiloxi)-9H-purin-2.6-diamina Preparado similarmente al Intermediario 46 a partir de /V2-butih 8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9H-purin-2,6-diamina y 2-yodoetano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.26 min; MH+ 404 Intermediario 98: 4-(5-bromopentil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo Preparado similarmente al Intermediario 30 a partir de 4-(5-hidroxipentil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema B): tRET = 3.82 min; MH+ 368/370 Intermediario 99: 4- 5-r6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9 -purin-9-illpentil>-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo Preparado simílarmente al Intermediario 31 a partir de trif luoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-am¡na y 4-(5-bromopentil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema B): tRET = 3.31 min; MH+ 525 Intermediario 100: 2-ÍButiloxi)-8-(metiioxi)-9-r5-(4-pi eridinil)-pentin-9tf-purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 32 a partir de 4-{5-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]pentil}-1 - piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema B): tRET 1.55 min; MH+ 391 Intermediario 101: 6-(4-Píridinil)-5-hexyn-1 -ol Se repartió clorhidrato de 4-bromopiridina (5 g, 25.7 mmoles) entre hidróxido de sodio (20 mi, 40.0 mmoles) y acetato de etilo (3x100ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se evaporó al vacío. El aceite resultante se disolvió en trietilamina (10 mi) y se desgasificó bajo nitrógeno. Se agregó 5-hexin-1 -ol, (2.8 mi, 25.8 mmoles) seguido por cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), (200 mg, 0.285 mmoles) y yoduro de cobre (I) (100 mg, 0.525 mmoles) y la mezcla resultante se agitó y se calentó bajo reflujo durante 20 minutos cuando se obtuvo un lodo café oscuro. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc (200 mi) y agua (50 mi). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x100ml), se combinó con los extractos orgánicos, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. La goma café oscuro resultante se purificó a través de cromatografía de columna, la muestra se cargó en sílice (100 g) en diclorometano y se eluyó utilizando un gradiente de acetato de etilo en ciciohexano de 0-100% durante 60 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron al vacío para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo (2.36 g).
LCMS (Sistema D): tRET = 1 85 min; MH+ 176 Intermediario 102: 6-(4-piperidinil)-1 -hexanol Una solución de 6-(4-piridinil)-5-hexin-1 -ol (2.36 g, 13.47 mmoles) en ácido acético (25 mi) se hidrogenó sobre óxido de platino (IV) (0.612 g, 2.69 mmoles) durante 72 horas. La mezcla se filtró a través de un cartucho de Celite, se lavó a través de ácido acético y después acetato de etilo. El filtrado y lavados combinados se. evaporaron al vacío para dar un aceite café oscuro. La mezcla se hidrogenó otra vez como antes, esta vez en 100 mi de ácido acético durante 20 horas. La mezcla se filtró a través de un cartucho de Celite, se lavó a través de ácido acético y después acetato de etilo. El filtrado y lavados combinados se evaporaron al vacío para dar un aceite café oscuro. La muestra se cargó en metanol y se eluyó con aminopropilo (NH2) 70 g usando MeOH. El solvente se evaporó al vacío para dar el compuesto de! título contaminado con 10% 6-(4-piridinil)-5-hexin-1 -ol como una goma café oscuro (2.94 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.64 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.49 (s, 1 H) 3.06 - 3.16 (m, 2 H) 2.55 - 2.66 (m, 2 H) 1.51 - 1.75 (m, 5 H) 1.07 -1.44 (m, 13 H) Intermediario 103: 4-(6-hidroxihexin-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo Preparado similarmente al Intermediario 64 a partir de 6-(4-piperidinil)-1 -hexanol.
LCMS (Sistema B): tRET = 3.00 min; MH+ 320 Intermediario 104: 4-(6-bromohexil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetiío Preparado similarmente al Intermediario 30 a partir de 4-(6-h¡droxihexil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetiío.
LCMS (Sistema B): tRET = 4.07 min; MH + 382/384 Intermediario 105: 4- 6-re-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-iHhexil}-1 -piperidincarboxilato de fenilmetiío Preparado similarmente al Intermediario 31 a partir de trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y 4-(6- bromohexil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo LCMS (Sistema B): tRET = 3.52 min; MH* 539 Intermediario 106: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-f6-(4-piperidinin-hexiH-9rt-purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 32 a partir de 4-{6-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]hexil}-1 - piperidincarboxilato de fenilmetilo.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.63 min; MH+ 405 Intermediario 107: 2-(Butiloxi>-9-f6-(1 -etil-4-pipend»nil¾hexiM-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 46 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[6-(4-piperidinil)hexil]-9H-purin-6-amina_y 2-yodoetano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1 63 min; H* 433 Intermediario 108: 2-(Butilox¡)-9-{ 6-M -(1 -metiletin-4-piperidiniH-hexil -8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina Preparado similarmente al Intermediario 46 a partir de 2- (butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[6-(4-piperidinil)hexil]-9 -/-purin-6-amina_y 2-yodoetano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.71 min; MH* 447 Intermediario 109: 2-F luoro-9-( tetra h id ro-2H-p irán -2-il)-9H-puri n-6-amina Se agregó N,0-bis(trimetilsil¡l)acetamida (975 mi, 3.988 moles) a una suspensión agitada de 2-fluoro-1 H-purin-6-amina (200 g, 1.306 mmoles) (disponible de, por ejemplo, AlliedSignal, US) en acetonitrilo anhidro (4 L) en un reactor de laboratorio controlado de 10 L y la mezcla resultante se calentó a reflujo y se mantuvo a esa temperatura durante 2 horas. El circulador después se re-programó y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Una solución de acetato de tetrahidropiranilo (preparación descrita en Tetrahedron Letters 2006, 47(27), 4741) (282 g, 1.959 moles) en acetonitrilo anhidro (500 mi) después se agregó lentamente a través de un embudo de goteo seguido por trif luorometansulfonato de trimetilsílilo (283 mi, 1.567 mol) gota a gota a través de un embudo de goteo. No se observó ninguna exotermia importante. La temperatura del circulador se volvió a ajustar a 10°C y la agitación se mantuvo durante 1 hora más. La mezcla después se extinguió a través de la adición de 1 M carbonato de sodio (4 L). Se observó un precipitado sólido y el pH se verificó para ser básico. ' Se agregó agua adicional a la suspensión (1 L) y en reposo las capas se separaron con la capa acuosa conteniendo inorgánicos sólidos importantes. La mayor parte de la capa acuosa y el sólido inorgánico se separó. La capa orgánica aún contuvo sólido significativo y se enfrió a 0'C con agitación para fomentar una precipitación adicional. El sólido se recogió a través de filtración y la almohadilla se lavó muy bien con agua después se secó al vacío a 40°C durante la noche para dar el compuesto del título como un sólido de color crema (152.8 g).
LCMS (Sistema D): tRET = 1.71 min; MH' = 238 Intermediario 110: 2-f(1 -Metiletil)oxn-9-(tetrahidro-2H-piran-2Hn- Se agregó t-butóxido de sodio (1.30 g, 13.53 mmoles) a 2-propanol (16.95 mi, 220 mmoles) en porciones con agitación durante 5 minutos. Se agregó 2-fluoro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (2 g, 8.43 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 50°C durante 4 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se diluyó con acetato de etilo (75 mi), se lavó con agua (3x25 mi) y las capas acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo (2x25 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron haciendo pasar a través de una frita hidrófoba, se filtraron y se evaporaron para dar un sólido blanquecino (2.30 g). Este material se disolvió en diclorpmetano y se purificó utilizando un cartucho SPE de aminopropilo (70 g) se eluyó con un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano de 0-100%. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron para dar un sólido blanco (1.6 g) que se purificó adicionalmente a través de cromatografía de columna utilizando un sistema Flashmaster II de fase inversa (Ci8) cargando en 1:1 MeOH/D SO y eluyendo con un gradiente de 0-50% acetonitrilo (+ 0.1%TFA) en agua (+ 0.1%TFA) durante 40 minutos recogiendo fracciones en frascos conteniendo ca. 2 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las fracciones apropiadas se combinaron, y se extrajeron con diclorometano (3x100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron haciendo pasar a través de una frita hidrófoba y se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (888 mg).
LCMS (Sistema B): tRET = 1.76 min; MH+ = 278 Intermediario 111: 8-Bromo-2-f(1 -metiletil)oxn-9-(tetrahidro-2H-piran-2-ih-9H-purin-6-amina Se agregó N-bromosuccinimida (604 mg, 3.39 mmoles) a una solución de 2-[(1 - metiletil)oxi]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (888 mg, 3.20 mmoles) en cloroformo (30 mi) a 0-5°C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0-5°C durante 1 hora, en ese tiempo se hizo de color café rojizo y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas más. LCMS indicó que la reacción está incompleta y se agregó más N-bromosuccinimida (114 mg, 0.641 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción después se diluyó con cloroformo (30 mi), se lavó con agua (2 x 20ml) y las capas se separaron utilizando un frita hidrófoba y la capa orgánica se evaporó para dar un sólido rojo (1.16 g). Este material se disolvió en diclorometano y se purificó a través de cromatografía de gel de sílice en un cartucho SPE (50 g) utilizando un gradiente de acetato de etilo en ciclohexano de 0-100% como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido 712 mg.
LCMS (Sistema B): tRET = 2.36 min; MH+ = 356/358.
Intermediario 112: 2-f(1 -Metí letiDoxil -8-(metilox i)-9-( tetra hidro-2H-piran-2-il)-9 -purin-6-amina A una suspensión agitada de 8-bromo-2-[( 1 -metiletil)oxi]-9- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-9W-purin-6-amina (690 mg, 1.937 mmoles) en metanol (15 mi) se agregó metóxido de sodio (solución al 30% p/v en metanol, 2.4 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción después se calentó a 70°C y se agitó durante 2.5 horas. El solvente se evaporó y el residuo se repartió entre una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (15 mi) y acetato de etilo (20 mi). Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (2x10 mi) y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron haciendo pasar a través de una frita hidrófoba y se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (573 mg).
LCMS (Sistema B): tRET = 1-92 min; MH+ = 308.
Intermediario 113: trif I uoroacetato de 2 - f ( 1 -metiletil)oxi1-8-(metiloxi)-1f -purirt-6-amina Se agregó ácido trifluoroacético (1 mi, 12.98 mmoles) a una solución agitada de 2-[(1-metiletil)oxi]-8-(metiloxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (568 mg, 1.848 mmoles) en metanol (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó más ácido trifluoroacético (0.2 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas más y después se evaporó al vacío. El residuo sólido se tituló con acetato de etilo, se recogió a través de filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó al vacío durante la noche para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (405 mg).
LCMS (Sistema B): tRET = 1.02 min; MH+ = 224 Intermediario 114: 4-(4-r6-amino-2-r(1 -metiletil)oxi1-8-(metiloxi)-9H-purin-9-inbutil}-1 -piperidincarboxilato de 1.1 -dimetiletil solución de 2-[(1-metíletíl)oxi]-8-(metiloxí)-1 H-purin-6-amina (37 mg, 0.166 mmoles) en DMF (0.5 mi) se agregó carbonato de potasio (55 mg, 0.398 mmoles) seguido por una solución de 4-(4-bromobutil)-1 -piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (58 mg, 0.181 mmoles) en DMF (0.2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (5 mi) y se lavó con agua (5 mi). Las capas se separaron utilizando una frita hidrófoba, la capa acuosa se extrajo otra vez con diclorometano (5 mi) y los extractos orgánicos combinados se evaporaron. El residuo se disolvió en metanol (0.6 mi) y se purificó a través de MDAP (Método A). Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron bajo una corriente de nitrógeno en un aparato de soplado descendente para dar el compuesto del título como una goma incolora (32 mg).
LCMS (Sistema B): tRET = 2.82 min; MH+ = 463 Ejem lo 1 : 6-Amino-2-butoxi-9-f(1 -etil-3-piperidinil)metill-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Se disolvió 2-butoxi-9-[(1-etíl-3-piperidinil)metil]-8-metoxi-9H-purin-6-amina (99 mg) en metanol (2 mi) y se agregó 4N cloruro de hidrógeno de en dioxano (1 mi). Después de 5 horas, la mezcla de reacción se dividió, se extinguió con agua, después se agregó carbonato ácido de sodio saturado, cuando se precipitó un sólido. Esto se filtró, se lavó con agua y se secó para producir 81 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
ES cale, para (Ci7H28N602)+ = 348 ES hallada (electropulverización): (M + H)+ = 349 1H NMR ((CD3)2SO): d 9.85 (1H, s), 6.40 (2H, s), 4.14 (2H, t), 3.55' (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.73 (1H. m), 1.64 (3H, m), 1.54 (1H, m), 1.38 (3H, m), 0.93 (7H, m).
Ejemplo 2: 6-Amino-2-(butilamino)-9-r(1-etil-3-piper¡diniMmetin- 7.9-dihidro-8W-punn-8-ona Se disolvió ?2- B u t i I -9- [ ( 1 -etil-3-piperidinil)metil]-8-metoxi-9H-purin-2,6-diamina (120 mg) en metanol (2 ml) y se agregó 4N cloruro de hidrógeno de en dioxano (1 ml). Después de 5 horas, la mezcla de reacción se dividió, se extinguió con agua, después se hizo básica con 1 M carbonato de potasio acuoso. El sólido resultante se filtró, se lavó y se secó para dar el compuesto del titulo como un sólido cristalino, rendimiento 86 mg.
ES cale, para (C17H29N70) + = 347 ES hallada (electropulverización): (M + H)+ = 348 1H NMR ((CD3)2SO): d 9.52 (1H, s), 6.16 (1H, m), 5.95 (2H, s), 3.50 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.75-1.58 (2H, m), 1.58-1.42 (3H, m), 1.41-1.22 (3H, m), 0.99-0.85 (7H, m).
Ejemplo 3: clorhidrato de 2-(butiloxi)-9-(4-p¡peridinilmetil)-9 --purin-6-amina Se agregó 4N cloruro de hidrógeno en dioxano (5.3 ml) a una solución de 4-{[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]metil}-1 -piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (630 mg) en metanol (16 ml). Después de 4.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y se secó bajo alto vacío. La purificación a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloroformo/metanol/agua 90:10:1 a 75:25:1 proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (404 mg). 1H NMR (CD3OD): d 4.84 (5H, s), 4.27 (2H, t), 3.79 (2H, d), 3.40 (2H, d), 2.96 (2H, t), 2.21 (1H, m), 1.92 (2H, d), 1.75 (2H, m), 1.47-1.60 (4H, m), 1.00 (3H, t).
Ejemplo 4: clorhidrato de 2-(butiloxi)-9-r(3S)-3-piperidinilmetin- 9W-purin-6-amina Preparado similarmente al Ejemplo 3 a partir de (3R)-3-{[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-pur¡n-9-il]metil}-1-piperidin-carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo. 1H NMR (CD3OD): d 4.28 (2H, t), 3.77 (2H, m). 3.26 (1H, m), 2.87 (1H, m), 2.78 (1H,. dd), 2.28 (1H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 1.67-1.77 (3H, m), 1.46-1.54 (2H, m), 1.38 (1H, m), 0.98 (3H, t).
HRMS: [M + Hf cale, para C15H24N602 = 321.2039; hallado 321.2043.
Ejemplo 5: clorhidrato de 2-(butiloxi)-9-r(3ff)-3-p¡peridinilmetil1-9H-purin-6-amina Preparado similarmente al Ejemplo 3 a partir de (3S)-3-{[6-amino-2-(butiloxi)-8-(met¡loxi)-9H-purin-9-il]metil}-1-piperidin-carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo. 1H NMR (CD3OD): d 4.27 (2H, t), 3.77 (2H, m), 3.30 (2H, m), 2.88 (1H, m), 2.81 (1H, t), 2.30 (1H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 1.68-1.77 (3H, m), 1.37-1.54 (3H, m), 0.98 (3H, t).
HRMS: [M + H]+ cale, para C15H24N602 = 321.2039; hallado 321.2043.
Ejemplo 6: clorhidrato de 2-(butiloxi)-9-f 2-(4-piperidinil)etiH-9H-purin-6-amina Preparado similarmente al Ejemplo 3 a partir de 4-{2-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]etil}-1-piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo. 1H NMR (CD3OD): d 4.26 (2H, t), 3.88 (2H, m), 3.35 (2H, m), 2.93 (2H, m), 2.08 (2H, m), 1.74 (4H, m), 1.60 (1H, s), 1.48 (2H, dd), 1.42 (2H, m), 0.98 (3H, t).
HRMS: [M + H]+ cale, para CieH2eNs02 = 335.2195; hallado 335.2182.
Ejemplo 7: 2-(But¾loxi)-9-r(1-etil-4-piperidin¡nmetin-9H-purin-6-amina Se disolvió 2-(butiloxi)-9-[(1 -etil-4-piperidinil)metil]-8- (metiloxi)-9H-purin-6-amina (37 mg, 0.102 mmoles) en metanol (5 mi) y 4M cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (0.638 mi, 2.55 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se eliminó al vacío para dar un sólido blanco. La muestra se disolvió en metanol y se cargó en SPE de aminopropilo (2 g), eluyendo con metanol. El solvente se eliminó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (32 mg).
LC S (Sistema A): tRET = 0.64 min; MH+ 349 Eiemolo 8: 2-(Butiloxj)-9-í2-(1 -etil-4- iperidininetin-97-purin-6-amina Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2- ( b u t i lo x i ) -9-[2-(1-etil-4-piperidinil)etil]-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.27 min; M -T 363 Ejemplo 9: 2-(Butiloxi)-9-f3-(1-etil-4-piperidinil)propill-9W-purin-6-amina Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butilox¡)-9- [3-(1 -etil-4-piperidinil)propil]-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.34 min; MH+ 377 Ejemplo 10: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-f4-M-etil-4-piperidinii)butiH-7.9-dihidro-8A/-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-9- [4-(1 -etil-4-piperidinil)butil]-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.46 min; MH+ 391 Ejemplo 11: 6-Amino-2-(bütMoxn-9-r2-(2-piperidinil)etin-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Se hidrogenó 2-{2-[6-amino-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]etil}-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo (425 mg, 0.881 mmoles) en etanol (50 mi) sobre paladio sobre carbón (187 mg, 0.176 mmoles) a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se filtró a través de un cartucho de Celite bajo N2, se lavó con EtOH y se evaporó al vacío. El residuo se purificó a través de MDAP (Método A) pero las fracciones contuvieron dos productos. Las fracciones se evaporaron y el material se disolvió en 4 mi 1:1 DMSO:MeOH. Una porción de 1 mi de este material se volvió a purificar mediante MDAP (Método A), la fracción conteniendo el producto esperado de hidroge nación, 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(2-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina, se utilizó directamente sin eliminación del solvente.
La solución bruta acuosa conteniendo aproximadamente 45 mg de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(2-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina (45 mg, 0.129 mmoles) se trató con una solución de HCI en 1,4-dioxano (0.807 mi, 3.23 mmoles, 4 molar de solución). Esto se agitó a temperatura ambiente en un frasco tapado durante la noche para dar una solución pálida. Una solución adicional de 1ml de 4 molar HCI en 1,4-dioxano se agregó y la agitación se continuó durante el fin de semana. La solución de reacción amarilla se evaporó a sequedad bajo N2 en una unidad de soplado descendente. El residuo se purificó a través de MDAP (Método A), las fracciones apropiadas se evaporaron bajo N2 en una unidad de soplado descendente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. (23.3 mg).
LCMS (Sistema D): tRET = 2.12 min; MH+ 335 Ejemplo 12: 6-Amíno-2-(butiloxi)-9-r2-(1 -etil-2-piperidininetiH- 7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-9-[2-(1-etil-2-pi pe ridinil)etil]-8-(metiloxi)-9H-purin-6 -amina.
LCMS (Sistema D): tRET = 2.43 min; MH+ 363 Ejem lo 13: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-r3-(2-piperidinil)propil1-7,9-dihidro-8H-punn-8-ona Se trató 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(2-piperidinil)propil]-9H- purin-6-amina (41.89 mg, 0.116 mmoles) en metanol (3 mi) con una solución de 4 molar HCI en 1,4-díoxano (0.722 mi, 2.89 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente en un frasco tapado durante la noche. La solución de reacción clara se sopló bajo N2 y después se disolvió en 1 mi 1:1 DMSO:MeOH y se purificó mediante DAP (Método A). La fracción apropiada se evaporó bajo N2 en una unidad de soplado descendente de Radleys para dar el compuesto del título como un sólido blanco (31.1 mg).
LCMS (Sistema D): tRET = 2.17 min; MH+ 349 Ejemplo 14: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-r3-(1 -et¡l-2-piperidinil)propin-7.9-dih¡dro-8H-purin-8-ona Una solución de 1-yodoetano se preparó disolviendo 1 mmoles en acetonitrilo (1 mi). Una porción de esta solución (0.12 mi, equivalente a 0.12 mmoles) se agregó a un tubo de ensayo. Se disolvió 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(2-piperidinil)propii]-9H-purin-6-amina (435 mg, 1.2 mmoles) en DMF (6.0 mi) y una alícuota (0.5 mi, 0.1 mmoles) se surtió al tubo. Se agregó DIPEA (40 µ?, 0.23 mmoles), y se calentó a 50°C durante 18 horas. Se agregó una alícuota adicional de 1-yodoetano en acetonitrilo (80 uL, 0.08 mmoles) (total agregado 0.2 mmoles) y DIPEA (40 uL, 0.23 mmoles) y la agitación se continuó con calor a 50°C durante 18 horas más. Se agregó DMSO:MeOH (200 uL), la mezcla se filtró ys se purificó mediante ass Directed AutoPrep (Método A). El solvente se evaporó al vacío usando el Genevac. El residuo se volvió a disolver en una solución de 4M HCI/dioxano (0.2 mi) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se secó bajo una corriente de nitrógeno en el aparato de soplado descendente de Radleys. El material se volvió a disolver en metanol (0.5 mi) y se-aplicó a SPE de aminopropilo (0.1 g, 3 mi, pre-acondicionado en metanol (1.5 mi)). El producto se eluyó con metanol adicional (1.5 mi). El solvente se eliminó para dar el compuesto del título (6 mg). LCMS (Sistema A): tRET = 0.66 min; MH* 377 Ejemplo 15: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-r3-(1 -propil-2-piperidinil)-propin-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8 (metiloxi)-9-[3-(2-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 1 yodopropano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.77 min; MH+ 391 Ejemplo 16j 6-Amino-2-(butiloxi)-9-f 3-H -(1 -metiletil)-2- piperid¡ninprop¡l>-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8- (metiloxi)-9-[3-(2-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 2- yodopropano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.73 min; Mhf 391 Ejemplo 17: 6-Amino-2-(butiloxi¾-9-r3-(1 -butil-2-piperidinin- ro ¡n-7.9-dihidro-8fí-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8 (metiloxi)-9-[3-(2-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 1 yodobutano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.75min; MH+ 405 Ejemplo IjJj 6-Amino-2-(butiloxi)-9-{3-[1 -(2-metilpropil)-2-piperidinillpropil .9-dihidro-8/V-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8 (metiloxi)-9-[3-(2-p¡peridinil)propil]-9/-/-purin-6-amina y 1-yodo-2 metilpropano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.74 min; MH+ 405 piperidinillpropill-y.g-dihidro-SAV-purin-S-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8 (metiloxi)-9-[3-(2-piper¡dinil)propil]-9H-purin-6- amina y 1-bromo-3 metilbutano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.78min; MH+ 419 Ejemplo 20: 6-Amino-2-(butiioxi)-9-f3-(1-ciclopentil-2-piperidinil)- rop¡H-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(2-piperidinil)propil]-9H-purin-6- amina y yodocíclopentano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.54 min; MH+ 417 Ejemplo 21: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-(3-f1 -(ciclopentilmetil)-2-piperidinil1propil)-7.9-dthidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butilox¡)-8-(metiloxi)-9-[3-(2-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y yodometilciclopentano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.79 min; MH+ 431 Ejemplo 22: 6-Am»no-2-(butiloxi)-9-(3-ri -(2-ciclohexiletin-2-piper¡diníl1propil)-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(2-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 2-yodoetilciclohexano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.87 min; MH+ 459 Ejemplo 23: 6-Amino-2-(butiloxn-9-rH-propil-3-piperidinil)metill-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Se cargó 1 -yodopropano (0.1 mmoles) en un frasco y se agregó una alícuota (0.3 mi, 0.1 mmoles) de una solución de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(3-piperidinilmet¡l)-9H-purin-6-amina (802 mg, 2.398 mmoles) suspendida en DMF (7.2 mi). Se agregó DIPEA (40 µ?, 0.229 mmoles) y el tubo se tapó y se agitó para ayudar a la dispersión después se dejó reposar a temperatura ambiente (18 horas). Una porción adicional de 1 -yodopropano (0.05 mmoles) se agregó y la reacción se dejó reposar durante 18 horas. Se agregó DMSO (400 uL) y la mezcla se purificó mediante ass Directed AutoPrep (Método A). El solvente se evaporó al vacío usando Genevac. El residuo se volvió a disolver en 4M HCI/dioxano (0.5 mi), se tapó y se llevó a reposo a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se secó bajo una corriente de nitrógeno en el aparato de soplado descendente de Radleys. El material se volvió a disolver en metanol (0.5 mi), y se aplicó a 0.5 g SPE de aminopropilo (pre-acondicionado con metanol, 2 CV). El cartucho se eluyó con metanol (2 mi), el solvente se eliminó para dar el compuesto del título (7.5mg).
LCMS (Sistema A): tRET = 0.63 min; MH+ 363 Ejemplo 24: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-ff1-(1-metilet¡l)-3-piperidin¡n-met¡l)-7,9-dihidro-8W-pur¡n-8-ona Se cargó 2-yodopropano (0.1 mmoles) a un frasco y se agregó una alícuota (0.3 mi, 0.1 mmoles) de una solución de 2-(butilox¡)-8-(metiloxi)-9-(3-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina (802 mg, 2.398 mmoles) suspendida en DMF (7.2 mi). Se agregó DIPEA (40 µ?, 0.229 mmoles) y el tubo se tapó y se agitó para ayudar a la dispersión después se dejó reposar a temperatura ambiente (18 horas), se agregó DMSO (400 uL) y la mezcla se purificó mediante Mass Directed AutoPrep (Método A). El solvente se evaporó al vacio usando Genevac. El residuo se volvió a disolver en 4M HCI/dioxano (0.5 mi), se tapó y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se secó bajo una corriente de nitrógeno en el aparato de soplado descendente de Radleys. El material se volvió a disolver en metanol (0.5 mi), y aplicado a 0.5 g SPE de aminopropilo (pre-acondicionado con metanol, 2 CV). El cartucho se eluyó con metanol (2 mi), el solvente se eliminó para dar el compuesto del título (11.1 mg).
LCMS (Sistema A): tRET = 0.62 min; MhT 363 Ejemplo 25: 6-Amino-2-(butiioxi)-9-ni -butil-3-pi eridinil)metin-7.9-dihidro-8^/-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 24 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(3-piperidinilmetil)-9W-purin-6-amina y 1-yodobutano. LCMS (Sistema A): tRET = 0.69 min; MH+ 377 Ejemplo 26j 6-Amino-2-(butiloxi)-9-{H -(2-metilpropin-3-piperidiniHmetil .9-dih8dro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 24 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(3-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina y 1-yodo-2-metilpropano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.67 min; MH+ 377 Ejemplo 27j 6-Amino-2-( utiloxil-9-(ri -(3-metilbutin-3-piperidinil1metill-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 24 a partir de 2-(butiloxi)-8- (metiloxi)-9-(3-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina y 1-bromo-3-metilbutano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.74 min; MH+ 391 Ejemplo 28: clorhidrato de 6-amino-2-(butiloxi)-9-r(1 -ciclopentil-3-piperidinií)metiH-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona A una solución de 2-(butiloxi)-9-[(1 -ciclopentil-3-piperidinil)metil]-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina (37.2 mg, 0.092 mmoles) en metanol (3ml) a temperatura ambiente se agregó 4.0 ?· HCI en 1,4-dioxano (0.578 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se evaporó bajo N2 en una unidad de soplado descendente de Radleys para dar el compuesto del título as un sólido blanquecino (39 mg). LCMS (Sistema B): tRET = 1.39 min; MH+ 389 Ejemplo 29: 6-amino-2-(but¡loxi)-9-r2-(3-p»peridinil)etil1-7,9-dihidro-8K-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina.
LCMS (Método A): tRET = 0.75 min; MH+ 335 Ejemplo 30: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-f2-(1 -etil-3-piperidinil)etin-7.9-dihtdro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butilox¡)-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y 1-yodoetano. LCMS (Sistema A): tRET = 0.65 min; MH+ 363 Ejemplo 31 : 6-Amino-2-(butiloxi)-9-í2- 1 -propil-3-p¡peridinil)etiH-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado. similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y 1 -yodopropano. LCMS (Sistema A): tRET = 0.69 min; MH+ 377 Ejemplo 32: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-(2-H -(1 -metilet¡l)-3-piperidinil1 etil)-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidin¡l)etil]-9H-purin-6-amina y 2-yodopropano. LCMS (Sistema A): tRET = 0.68 min; MH+ 363 Ejemplo 33: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-r2-(1 -butil-3-piperidinil)etil1 7,9-dihidro-8 f-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y 1-yodobutano. LCMS (Sistema A): - tRET = 0.74 min; MH+ 391 Ejemplo 34j 6-Amino-2-(butiloxi)-9-f 2-G1 -(2-metilpropil)-3 piperidinilletil>-7,9-d¡hidro-8fí-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y 1-yodo-2-metilpropano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.72 min; Mhf 391 Ejemplo 35j 6-Amino-2-(butiloxn-9-f 2-M -M -etMpropin-S-piperidinilletni-T.g-dihidro-SH-purin-e-ona Una solución de 3-bromopentano se preparó disolviendo 1 mmoles en acetonitrilo (1 mi). Una porción de esta solución (0.12 mi, equivalente a 0.12 mmoles) se agregó a un tubo de ensayo. Se disolvió 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina (435 mg, 1.2 mmoles) en DMF (6.0 mi) y una alícuota (0.5 mi, 0.1 mmoles) se surtió al tubo. DI PEA (40 µ?_, 0.23 mmoles) y se agregó carbonato de potasio (46 mg, 0.3 mmoles), y se calentó a 50°C durante 18 horas. Se agregó Una alícuota adicional de 3-bromopentano en acetonitrilo (80 uL, 0.08 mmoles) (total agregado 0.2 mmoles) y DIPEA (40 uL, 0.23 mmoles) y la agitación se continuó con calor a 50°C durante 18 horas más. Se agregó DMSO: MeOH (200 uL), la mezcla se filtró y se purificó mediante Mass Directed AutoPrep (Método A). El solvente se evaporó al vacío usando Genevac. El residuo se volvió a disolver en una solución de 4M HCI/dioxano (0.2 mi) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se secó bajo una corriente de nitrógeno en el aparato de soplado descendente de Radleys. El material se volvió a disolver en metanol (0.5 mi) y se aplicó a SPE de aminopropilo (0.1 g, 3 mi, pre-acondicionado en metanol (1.5 mi)). El producto se eluyó con metanol adicional (1.5 mi). El solvente se eliminó para dar el compuesto del título (6mg).
LCMS (Sistema A): tRET = 0.66 min; MH+ 377 Ejem lo 36: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-r2-(1 -ciclopentil-3-piperidinin etil1-7,9-dihidro-8H- urin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8 (metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina yodociclopentano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.72min; MH+ 403 Ejemplo 37: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-(2-ri -(ciclopentilmetih-3-piperidiniHet¡l)-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(met¡loxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y (1-yodometil)-ciclopentano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.78 min; MH+ 417 Ejemplo 38: 6-Amino-2-(butiioxi)-9 2-(1-ciclohex¡l-3-piperid¡nil)-etin-79-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperídinil)etil]-9H-purin-6-amína y yodociclo- exano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.77 min; MH+ 417 Ejemplo 39: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-{2-H -(2-ciclohexiletil)-3-piperidininetil)-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 35 a partir de 2-(butiloxi)-8- (metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil]-9W-purin-6-amina y ( 1 -yodoetil)-cic.lohexano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.77 min; MH+ 444 Ejemplo 40: 6-Amino-2-{r(1S)-1-metilbutinoxi>-9-r2-(3-piperidinil)-etiH-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona A una solución de 2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[2-(3-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina (35 mg, 0.097 mmoles) en metanol (4 mi) se agregó 4M HCI en dioxano (1.5ml, 6.00 mmoles) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La reacción después se secó bajo una corriente de nitrógeno en el aparato de soplado descendente de Radleys para dar el producto bruto. Esto se volvió a disolver en metanol (~5 mi) y se hizo pasar a un cartucho de 2 g SPE aminopropilo (-NH2). El filtrado se secó bajo una corriente de nitrógeno en un aparato de soplado descendente de Radleys. La muestra se disolvió en 1:1 MeOH: DMSO (1 mi) y se purifico mediante Mass Directed AutoPrep (Método A). El solvente se secó bajo una corriente de nitrógeno en el aparato de soplado descendente de Radleys para dar el compuesto del título as un sólido blanquecino (21.5 mg).
LCMS (Sistema D): tRET = 2.25~min; MH+ 349 Ejemplo 41 : 6-Amino-9-r2-(1-etil-3-piperidinil)etin-2-( G(1 S)-1 -metilbutinoxi -7.9-dihidro-8 --purin-8-ona Preparado simílarmente al Ejemplo 7 a partir de 9-[2-(1 -etil-3-piperidinil)etil]-2-{[(1S)-1-metilbuttl]oxi}-8-(metiloxi)-9-/-purin-6-amina.
LCMS (Sistema D): tRET = 2.65 min; MH* 377 Ejemplo 42: 6-Amino-2-(n 1 S)-1 -metilbut¡noxil-9-{ 2-G1 -( 1 -metiletil)-3-piperidin¡netil>-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 40 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-{2-[1 - (l-metiletil)-3-piperidinil]etil}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina.
LCMS (Sistema D): tRET = 2.65 min; MH* 377 Ejemplo 43: 6-Amino-2-(butiioxi)-9-f3-(3-piperidinil)propin-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado simiiarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butilox¡)-8-(metiloxi)-9-[3-(3-piperidínil)pro il]-9W-purin-6-amina.
LCMS (Sistema D): tRET = 2.17 min; MH+ 349 Ejemplo 44: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-r3-(1-etíl-3-piperidinil)pro iH-7.9-dihidro-8W-purin-8-ona Preparado simiiarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil]-9/-/-purin-6-amina y yodoetano. LCMS (Sistema A): tRET = 0.64 min; MH+ 377 C Ejemplo 45: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-f3-f 1 -propil-3-piperidinil)-pro in-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 1-yodopropano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.68 min; MH+ 391 Ejemplo 46: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-(3-ri-(1-metilet¡l)-3-p¡peridin¡n propil)-7.9-dih¡dro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8 (metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil]-9W-purin-6-amina y 2 yodopropano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.67 min; MH* 391 Ejemplo 47: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-i3-(1 -butil-3-piperidinil)-propin-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8 (metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 1 yodobutano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.72 min; MH+ 405 Ejemplo 48: clorhidrato de 6-Amino-2-(butiloxií-9-(3-M -(2-met¡lpropil)-3-piperidininpropil)-7,9-dihidro-8 -purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 1-yodo-2-metilpropano. La evidencia de 1H NMR (d6-DMSO) indicó que el material obtenido fue la sal de clorhidrato, piperidina NH+ a d 9.42ppm.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.70 min; MH+ 405 Ejemplo 49_ 6-Amino-2-(butHoxi)-9-(3-H -(3-metilbutil)-3-p¡peridiniMpropil>-7.9-dihidro-8 -purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butilox¡)-8-(metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 1-bromo-3-metilbutano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.75 min; MH+ 419 Ejemplo 50: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-f3-(1-ciclopentil-3-piperidinil)-propil1-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butilox¡)-8-(met¡loxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina . y yodociclopentano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.71 min; MH+ 417 Ejemplo 51: clorhidrato de 6-amino-2-(butilox¡)-9-{3-f 1 -(ciclopent¡lmet¡l)-3-piper¡dinillpropil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)pro il]-9/-/-purin-6-amina y yodometilciclopentano. La evidencia de 1H NMR (d6-DMSO) indicó que el material obtenido fue la sal de clorhidrato, piperidina NH+ a d 9.58ppm.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.77 min; MH+ 431 Ejemplo 5,2: 6-Amino-2-(butiloxi¾-9-f 3-? -(2-ciclohexilet¡n-3-piperidin¡npropil}-7.9-dih¡dro-8W-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil]-9/-/-purin-6-amina y (1-yodoetil)-ciclohexano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.87 min; MH+ 459 Ejem lo 53: 6-Am¡no-2-( f(1 S)-1 -metilbutinoxi)-9-f3-n-piperidinil)- rop¡H-7.9-dihidro-8H-purín-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 13 a partir de 2-{[(1S)-1 metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[3-(3-piperidinil)propil]-9/-/-purin-6-amina.
LCMS (Sistema D): tRET = 2.29 min; MH+ 363 Ejemplo 54: 6-Am i ??-9-G3-( 1 -eti l-3-p¡ perid i nil) propi ? -2-(G( 1 S)-1 -metilbutínoxi>-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 9-[3-(1 -etil-3-piperidinil)propil]-2-{[(1S)-1-met¡lbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.45 min; MH+ 391 Ejem lo 55: 6-amino-2-(butiloxi)-9-r4-(3-piperidinihbut¡n-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butíloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.44 min; MH+ 363 Ejemplo 56: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-r4-( 1 -etil-3-piperidinihbutin-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y yodoetano. LCMS (Sistema A): tRET = 0.68 min; MH+ 391 Ejemplo 57: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-f4-(1 -propil-3-piperidinil)-butin-7.9-dih¡dro-8A-pur¡n-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y 1-yodopropano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.72 min; MH+ 405 Ejemplo 58: 6-Amino-2-(butiloxil-9-{4-f1-(1-metiletil)-3-piperidinin butil)-7.9-dihidro-8rt-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperidinil)butil]-9/-/-purin-6-amina y 2- yodopropano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.71 min; H+ 405 Ejemplo 59: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-r4-(1 -butil-3-piperidinil)butM1-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y 1-yodobutano. LCMS (Sistema A): tRET = 0.76 min; MH+ 419 Ejemplo 60: clorhidrato de 6-amino-2-(butiloxi)-9-{4-ri -(2-metil ropin-3-piperidinil1butil)-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y 1 -yodo-2-metilpropano. La evidencia de 1H NMR (cf6-DMSO) indicó que el material obtenido fue la sal de clorhidrato, piperidina NH+ a d 9.35ppm.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.74 min; MH+ 419 Ejemplo 61j 6-Amino-2-(butiloxi)-9-(4-n-(3-metilbutiD-3-piperidininbutil>-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butilox¡)-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y 1 - bromo-3-metilbutano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.80 min; H* 433 Ejemplo 62: 6-Amino-2-(butiloxn-9-f4-(1-ciclopentil-3-piperidiniH butin-7,9-dihidro-8 -purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8- (metiloxi)-9-[4-(3-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y yodociclopentano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.75 min; MH+ 431 Ejemplo 63: clorhidrato de 6-amino-2-(butiloxi)-9-f 4-G1 -(ciclopentilmetil)-3-piperidininbuti! -7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperídinil)butil]-9H-purin-6-amina y (yodometil)- / ciclopentano. La evidencia de 1H NMR (oVDMSO) indicó que el material obtenido fue la sal de clorhidrato, piperidina NH+ a d 9.45ppm.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.80min; MH+ 445 Ejemplo 64: 6-Amino-2-( utiloxi )-9-(4-M -( 2-ciclohexilet¡n-3-p¡perid¡nil1butil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8- (metiloxi)-9-[4-(3-piperidinil)butil]-9H-purin- y (2-yodoetil)ciclohexano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.90min; MH* 473 Ejemplo 65: 6-Amtno-2-f G(1 S)-1 -metilbutinoxi)-9-r4-(3-piperidinil) butil1-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 13 a partir de 2-{[(1S)-1-Metílbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[4-(3-piperidínil)butil]-9/--purin-6-amina. LCMS (Sistema B): tRET = 1.51 min; MH+ 377 Ejemplo 66: 6-Amino-9-f4-(1 -etil-3-p¡peridinil)butin-2-f G(1 S)-1 -metilbutinoxi)-7.9-dihidro-8H-purin-8-oria Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 9-[4-(1 -etil-3-piperidinil)butil]-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-6- amina.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.54min; MH+ 405 Ejemplo 67: 6-A ino-2-(butiloxi)-9-r5-(3-piperidinil)pentin-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(3-piperidi.nil)pentil]-9W-purin-6-amina.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.66min; MH+ 377 Ejemplo 68; 6-Amino-2-(butiloxi)-9-r5-(1 -etM-3-piperidininpentill-7,9-dihidro-8W-purín-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-9-[5-(1 -etil-3-piperidinil)pentil]-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina.
LCMS (Sistema B): tRET = 1 67 min; MH+ 405 Ejemplo 69: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-{5-n -(1 -metiletil)-3-piperidinin pentil}-7,9-dihidro-8H-purtn-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-9-{5-[1-(1-metiletil)-3-piperidinil]pentil}-8-(metilox¡)-9H-purin-6-amina. LCMS (Sistema B,): tRET = 1.79 min; H+ 419 Ejemplo 70: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-f(1-propil-4-piperidinihmetill-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 24 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(4-piperidinilmetil)-9/-/-purin-6-amina y 1-yodopropano. LCMS (Sistema B): tRET = 1.34 min; MH+ 363 Ejemplo 71: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-(ri-(1-metiletil)-4-piperidinin metil>-7.9-dihidro-8W-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 24 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(4-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina y 2-yodopropano. LCMS (Sistema B): tRET = 1.32min; MH+ 363 Ejemplo 72: 6-Am¡no-2-(butiloxi)-9-r(1-butil-4-piperidinil)metin-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 24 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(4-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina y 1-yodobutano. LCMS (Sistema B): tRET = 1.45 min; MH+ 377 Ejemplo 73: 6 -Amino-2-(butiloxi)-9-(ri-(2-metilp ropilla- ipe ridinillmet il¾-7.9 -dih¡dro-8/V- urin -8 -o na Preparado similarmente al Ejemplo 24 a partir de 2-(butiloxi)-8- (metiloxi)-9-(4-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina y 1-yodo-2-metilpropano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.43 min; MH+ 377 Ejemplo 74: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-f f 1 -(3-metitbutii)-4-piper¡dinin metM)-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 24 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(4-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina y 1 - bromo- 3-metilpropano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.25 min; MH+ 349 Ejemplo 75: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-f(1-ciclopentil-4-piperidiniH metin-7.9-dihidro-8W-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 24 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(4-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina y yodociclopentano. LCMS (Sistema B): tRET = 1.45min; MH+ 389 Ejemplo 76: 6-Amino-2-(but¡loxi)-9-r(1 -ciclohexil-4-piperid»nil)-metin-7.9-di idro-8 f-purin-8-ona Se cargó yodociclohexano (0.1 inmoles) en un tubo y una alícuota (0.4 mi, 0.12 mmoles) de una solución de 2-(butilox¡)-8-(metiloxi)-9-(4-piperidinilmetil)-9H-purin-6-amina (0.402 g mg, 1.2 mmoles) suspendida en DMF (4.8 mi) se agregó a cada tubo. Se agregaron DIPEA (40 µ?, 0.229 mmoles) y carbonato de potasio (46mg) a cada tubo, el tubo se calentó a 50°C durante 18 horas. Una porción adicional de yodociclohexano (15 µ?) y DIPEA (40 µ?) se agregó y el calentamiento se continuó durante 18 horas más. Se agregó DMSO (250 uL) y la solución y la mezcla se purificaron mediante Mass Directed AutoPrep (Método A). El solvente se evaporó al vacio usando Genevac. El residuo se volvió a disolver en 4M HCI/dioxano (0.2 mi), se tapó y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se secó bajo una corriente de nitrógeno en el aparato dé soplado descendente de Radleys. La muestra se disolvió en 1:1 DMSO: MeOH y se purificó mediante MDAP (Método C) y el solvente se evaporó al vacío usando Genevac. El material se volvió a disolver en metanol (0.5 mi), y se aplicó a la parte superior de 0.1 g SPE de amínopropilo (pre-acondicionado con metanol, 1.5 mi). El cartucho se eluyó con metanol (1.5 mi), el solvente se eliminó para dar el compuesto del título (1.9 mg).
LCMS (Sistema B): tRET = 1.56min; MH + 403 Ejemplo 77j 6-Amino-2-(r(1 Sl-1 - etilbut¡noxi>-9-(4-p i peridi nilmetil 1-7,9 -din idro-8½-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 40 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-(4-piperidinilmet¡l)-9/-/-purin-6-amina. LCMS (Sistema D): tRET = 2.53min; MH+ 335 Ejemplo 78: 6-Amino-9-r(1 -etil-4-piperidininmet¡M-2-f G(1 Sl-1 -metilbutil1oxi -7,9-dihidro-8fí-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 9-[(1 -etil-4-piperidinil)metil]-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina.
LCMS (Sistema D): tRET = 2.91 min; MH* 363 Ejemplo 79: 6-Amino-2-fn 1 Sl-1 -metilbutilloxil-9-a? -M -metiletih-4-piperidininmet¡n-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-{[1S-1-metilbutil]oxí}-9-{[1 - (1 - metiletil)-4-piperidinil]metil}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina.
LCMS (Sistema D): tRET = 2.98 min; MH+ 377 y.g-dihidro-SH-purin-S-ona Se cargó 1 -yodopropano (0.1 mmoles) a un frasco y una alícuota (0.4ml, 0.12mmol) of una solución de 2-(butiloxi)-8- (metiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina (0.418 g mg, 1.2mmol) suspendida en DMF (4.8 mi) se agregó a cada tubo. Finalmente se agregó DIPEA (40 µ?, 0.229 mmoles) a cada tubo, el tubo se calentó a 50°C durante 18 horas. Una porción adicional de 1 -yodopropano (15 µ?) y DIPEA (20 µ?) se agregó a cada tubo y el calentamiento se continuó durante 18 horas más. Se agregó DMSO (200 uL) y la solución y la mezcla se purificaron mediante Mass Directed AutoPrep (Método A). El solvente se evaporó al vacío usando Genevac. El residuo se volvió a disolver en 4M HCI/dioxano (0.2 mi), se tapó y se llevó a reposo a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se secó bajo una corriente de nitrógeno en el aparato de soplado descendente de Radleys. El material se volvió a disolver en metanol (0.5 mi), y se aplicó a la parte superior de 0.1 g SPE de aminopropilo (pre-acondicionado con metanol, 1.5 mi). El cartucho se eluyó con metanol (1.5ml) y el solvente se eliminó para dar el compuesto del título (5.1 mg).
LCMS (Sistema B): tRET = 1-38 min; MH+ 377 Ejemplo 81: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-(2-n -(1 -meti!etil)-4-piperidinin etil)-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-9-{2-[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]etil}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina. LCMS (Sistema D): tRET = 2.27min; MH+ 377 Ejem lo 82: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-r2-(1 - butil-4-p¡peridinH)etiH-7,9-dihidro-8 /-purtn-8-ona Se cargó 1-yodobutano (0.1 mmoles) a un tubo y se agregó una alícuota (0.4 mi, 0.12 mmoles) de una solución de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina (0.418 g mg, 1.2 mmoles) suspendida en DMF (4.8 mi). Se agregó DIPEA (40 µ?, 0.229 mmoles) y el tubo se calentó a 50°C durante 18 horas. Se agregó una porción adicional de 1-yodobutano (15 µ?) y DIPEA (20 µ?) y el calentamiento se continuó durante 18 horas más. Se agregó DMSO (200 uL) y la mezcla se purificó mediante Mass Directed AutoPrep (Método A). El solvente se evaporó al vacío usando Genevac. El residuo se volvió a disolver en 4M HCI/dioxano (0.2 mi), se tapó y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se secó bajo una corriente de nitrógeno en el aparato de soplado descendente de Radleys. La muestra se disolvió en 1:1 DMSO:MeOH y se purificó mediante MDAP (Método C) y el solvente se evaporó al vacío usando Genevac. El material se volvió, a disolver en metanol (0.5 mi), y se aplicó a 0.1 g SPE de aminopropilo (pre-acondicionado con metanol, 1.5ml). El cartucho se eluyó con metanol (1.5 mi), el solvente se eliminó para dar el compuesto del título (4.8 mg).
LCMS (Sistema B): tRET = 1.50min; MH+ 391 Ejemplo 83: 6-Amino-2-(butiloxn-9-f 2-? -(2-metilprop¡n-4-piperidin¡netil -7.9-dihidro-8H-pur8n-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 80 a partir de 2-(butilox¡)-8-(metiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil]-9/-/-purin-6-amina y 1 - yodo-2-metilpropano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.47 min; MH+ 391 Ejemplo 84j 6-Amino-2-(butito iH9-f 2-M -(1 -etilpropit)-4-piperidininetil>-7,9-dihidro-8fí-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 80 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y 3-bromopentano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.53 min; MH+ 405 Ejemplo 85j 6-Amino-2-(butiloxi)-9-(2-n -(3-metilbutin-4-piperidininetil>-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 80 a partir de 2-(butilox¡)-8-(metiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil]-9H-pur¡n-6-amina y 1 - bromo- 3-metilbutano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1 60 min; MH+ 405 Ejemplo 86: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-l2-(1-ciclopentil-4-piperidinin et¡H-7.9-dihidro-8A/-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 80 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(4-p¡peridinil)etil]-9H-purin-6-amina y yodociclohexano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.49 min; MH+ 403 Ejemplo 87: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-(2-ri -(ciclopentilmetil)-4-piperidinil1etil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 80 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil]-9H-purin-6- amina y yodometilciclopentano.
LCMS (Sistema B): tR ET = 1 62 min; MH+ 417 Ejemplo 88: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-r2-(1 -ciclohexil-4-piperidinM) etiH-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 82 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[2-(4-piperidínil)etil]-9H-purin-6-amina y yodociclohexano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.57 min; MH+ 417 Ejemplo 89: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-{2-n -(2-ciclohexilet¡n-4- iperidininetil)-7,9-d>hidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 80 a partir de 2-(butiloxi)-8 (metiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina y (1-yodoetil) ciclohexano.
LCMS (Sistema B): tR'ET = 1.85 min; MH+ 445 Ejemplo 90: 6-Am ino-2-(f(1 S)-1 -meti I buti ?1???)-9-G2-(4-?? perid i ni I )-etil1-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 40 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[2-(4-piperidinil)etil]-9H-purin-6-amina. LCMS (Sistema B): tRET = 1.34 min; MH+ 349 Ejemplo 91 : 6-Amino-9-f2-( 1 -etil-4-p¡per¡dininetil1-2-{r(1 S)-1 -metilbutinoxi)-7.9-dihidro-8 TNpurin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 9-[2-( 1 -etil-4-piperidinil)etil]-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9W-purin-6- amina.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.34 min; MH+ 377 Ejemplo 92: 6-Amino-2-(r(1S)-1-metilbutiMoxi)-9-(2-M-(1-metiletil)-4-piperidinil]etil>-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-{2-[1-(1-metilet¡l)-4-piperidinii]etil}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-ámina.
LCMS (Sistema D): tRET = 2.51 min; MH+ 391 Ejemplo 93: 6-Amino-2-(buttloxil-9-r3-( 4-Pi eridininpropin-7.9-dih»dro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina.
LCMS (Sistema D): tRET = 2.10 min; MH+ 349 Ejemplo 94: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-f3-(1 -propil-4-piperidinil)- ro il1-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8 (metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 1 yodopropano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.70 min; MH+ 391 Ejemplo 95: 6-Amino-2-(buttlox¡)-9-{3-M -(1 -metilet¡l)-4-piperidinil1 propil}-7,9-dihidro-8H- urin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8 (metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 2 yodopropano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.69 min; MH+ 391 Ejemplo 96: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-r3-(1 -butil-4-piperidinil)- propill-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(bútilox¡)-8- (metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H-purin-6-am¡na y 1- yodobutano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.75 min; MH+ 405 Ejemplo 97: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-(3-n -(2-metil ropil)-4- piperidinil1propil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8 (metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H-purin-6- amina y 1-yodo-2 metilpropano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.72 min; MH+ 405 Ejemplo 98j 6-Amino-2-(butno i)-9-(3-H -d -etil ropil)-4- piperidinil1pro ¡l)-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 35 a partir de 2-(butiloxi)-8- (metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 3- bromopentano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.76 min; MH+ 419 Ejemplo 99j 6-Am i no-2-( bu ti lox i )-9-(3-M-(3-metil butilo- pi e ridininpropil)-7.9-dihidro -8 fí-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8 (metiloxi)-9-[3-(4-piperidin¡l)propil]-9H-purin-6-am¡na y 1-bromo-3 metilbutano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.78 min; MhT 419 Ejemplo 100: 6-Amino-2-(butiioxi)-9-r3-(1-ciclopent¡l-4-piperidinil) propiH-7.9-d¡hidro-8^-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y yodociclopentano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.73 min; MhT 417 Ejemplo 101: 6-Amino-2-(butiloxí)-9-(3-ri -(ciclopentilmetil)-4-piperidinill ro il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y (yodometil)-ciclopéntano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.79 min; MH+ 431 Ejemplo 102: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-[3-(1-ciclohexil-4-piperidinil) propin-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 35 a partir de 2-(butilox¡)-8- (metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y yodociclohexano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.78 min; MH+ 431 Ejemplo 103: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-f 3-? -(2-ciclohexiletil)-4- piperidiniHpropil>-7.9-dihtdro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8 (metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina y 2-(yodoetil) ciclohexano.
LCMS (Sistema A): tRET = 0.89 min; MH+ 459 Ejem lo 104: 6-Amino-2-(r(1S)-1 -metilbutinoxi>-9-r3-(4-pi erid¡nil) prop>ll-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 40 a partir de 2-{[(1S)-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[3-(4-piperidinil)propil]-9H-purin-6-amina.
LCMS (Sistema D): tRET = 2.77 min; MH* 363 Ejemplo 105: 6-Amino-9-r3-(1 -et¡l-4-piperidinil)propill-2-( G(1 S)-1 -metilbutil1oxi}-7.9-dih¡dro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 9-[3-(1 -etil-4-piperidinil)propil]-2-{[(1 S)-1 - metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina.
LCMS (Sistema D): tRET = 3.10 min; MH+ 391 Ejemplo 106: 6-Amino-2-{í(1 S)-1 -metilbutilloxi)-9-<3-M -(1 -metiletil)-4-piperidininpropil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente ' al Ejemplo 7 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-{3-[1 - (1 -metiletil)-4-piperidinil]propil}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina.
LCMS (Sistema D): tRET = 3.17 min; ??- 405 Ejemplo 107: 6-Amino-2-(butilox¡)-9-r4-(4-piper¡dinil)but¡n-7.9-dihidro-8 Y-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9/-/-purin-6-amina.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.40 min; MH+ 363 butin-y.g-dihidro-SM-purin-S-ona Preparado similarmente al Ejemplo 82 a partir de 2-(butiloxi)-8 (metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y 1 yodopropano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.57 min; MH* 405 Ejemplo 109: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-(4-f 1 -(1 -metiletin-4-piperidin¡nbut¡l)-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 82 a partir de 2 - ( b u t i I o x i ) -8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9/-/-purin-6-amina y 2-yodopropano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.55 min; MH+ 405 Ejemplo 110: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-í4-(1 -buttl-4-piperidinil)-butm-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 82 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidiníl)butil]-9H-purín-6-amina y 1-yodobutano. LCMS (Sistema B): tRET = 1.67 min; MH+ 419 Ejemplo 111: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-f4-M-(2-metilpropin-4-: piperidininbutiD-y^-dihidro-S -purin-S-ona Preparado similarmente al Ejemplo 82 a partir de 2-(butiloxi)-8 (metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y 1-yodo-2 metilpropano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.64 min; MH+ 419 Ejemplo 112: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-f4-ri-(1-etilprop¡n-4-pi er¡dinil1butilV-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Se cargó 3-bromopentano (0.1 mmoles) en un tubo y se agregó una alícuota (0.4 mi, 0.12 mmoles) de una solución de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina (0.452 g mg, 1.2 mmoles) suspendida en DMF (4.8 mi). Se agregó DI PEA (40 µ?, 0.229 mmoles) y se calentó a 50°C durante 18 horas. Se agregó una porción adicional de 3-bromopentano (15 µ?) y DIPEA (40 µ?) y el calentamiento se continuó durante 18 horas más. Se agregó carbonato de potasio (46 mg) y el calentamiento se continuó durante 72 horas más. Se agregó DMSO (200 uL) y la mezcla resultante se filtró, la solución se purificó a través de Mass Directed AutoPrep (Método A). El solvente se evaporó al vacío usando Genevac. El residuo se volvió a disolver en 4M HCI/dioxano (0.2 mi), se tapó y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se secó bajo una corriente de nitrógeno en el aparato de soplado descendente de Radleys. La muestra se disolvió en 1:1 DMSO:MeOH y se purificó mediante MDAP (Método C) y el solvente se evaporó al vacio usando Genevac. El material se volvió a disolver en metanol (0.5 mi), y se aplicó a 0.1 g SPE de aminopropilo (pre-acondicionado con metanol, 1.5 mi). El cartucho se eluyó con metanol (1.5 mi), el solvente se eliminó para dar el compuesto del título (5.9 mg).
LCMS (Sistema B): tRET = 1.69 min; MH+ 433 Ejemplo 113: 6-Amino-2-(butiioxn-9-{ 4-G1 -( 3-meti I buti ?-4-piperidininbutil -7,9-dih¡dro-8ff-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 82 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9/-/-purín-6-amina y 1 - bromo -3-metilbutano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.75 min; MH+ 433 Ejemplo 1 : 6-Amino-2-(butiloxn-9-f4-(1-ciclopentil-4-piperidinil) but¡H-7,9-dih¡dro-8Af-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 80 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y yodociclopent.ano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.65 min; MH+ 431 Ejemplo 115: 6-Am»no-2-(butiloxi)-9-f4-n -(ciclopentilmetih-4-piperidin¡nbutil>-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 82 a partir de 2-(butiloxi)-8- (metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y yodometílciclopentano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.77 min; MH* 445 Ejem lo 116: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-f4-(1 -ciclohexil-4-piperidinil)-but¡H-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 112 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidin¡l)butil]-9/-/-purin-6-amina y yodociclohexano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.74 mín; MH+ 445 Ejemplo 117: 6-Am¡no-2-(butiloxi)-9-(4-M -(2-ciclohexilet¡n-4-piperid¡n¡nbutil -7,9-dihidro-8H-pur¡n-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 80 a partir de 2-(butiloxi)-8- (metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina y (2-yodoetil)-ciclohexano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.99 min; MH+ 473 Ejemplo 118: 6-Amino-2-f G? S)-1 -metilbutillox»>-9-r4-(4-piperidininbutiH-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-{[(1S)-1-metilbutil]ox¡}-8-(metiloxi)-9-[4-(4-piperidinil)butil]-9--pur¡n-6-amina. LCMS (Sistema B): tRET = 1.45 min; MH+ 377 Ejemplo 119: 6-Amino-9-f4-(1 -etil-4-pi er¡dinil)butin-2-f G? S>-1 -met¡lbutil1oxi)-7,9-dihidro-8 Y-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 9-[4-( 1 -etil-4-piperidinil)butil]-2-{[(1 SJ-l-metilbutilIoxiJ-S-ímetiloxiJ-gH-purin-e-amina.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.45 min; MH+ 377 Ejemplo 20: 6-Amino-2-(butilamino)-9-f4-(4-piperidinil)butil1-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de A/ -butil-8-(metiloxi}-9-[4-(4-piperid¡nil)butil]-9H-purin-2,6-d¡amina.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.17 min; MH+ 362 Ejem lo 121: 6-Amino-2-(butilamino)-9-f4-(1-etil-4-piperidinil)-butiH-7,9-d¡hidro-8tf-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de A/2-butil-9-[4-(1-etil-4-piperidinil)butil]-8-(metiloxi)-9H-purin-2,6-diamina.
LCMS (Sistema B): tREr = 1.19 min; MH+ 390 Ejemplo 122: 6-Amino-2-(butiloxi t-9-r5-(4-piperidin¡npentin-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(but1loxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(4-piperidinil)pentil]-9H-purin-6-amina.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.52 min; MH+ 377 Ejemplo 123: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-r5-(1 -etil-4-piper8dinil)pentill-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(4-piperidinil)pentil]-9H-purin-6-amina y yodoetano. LCMS (Sistema B): tRET = 1.59 min; MH+ 405 Ejemplo 124: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-f5-(1-propil-4-piperidinil) pentill-7.9-d8hidro-8tf-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(4-piperidinil)pentil]-9H-purin-6-amina y 1-yodopropano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1-68 min; MH+ 419 Ejemplo 125: 6-Amino-2-(butiloxi¾-9-(5-ri-(1-metiletil)-4-piperidiniHpentil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8- (metiloxi)-9-[5-(4-piperidinil)pentil]-9W-purin-6- 2- ) yodopropano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1 66 min; MH+ 419 Ejemplo 126: 6-Amino-2-(but¡loxi)-9-í5-(1 -butil-4-ptperidinil) pent¡H-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(4-piperid¡nil)pentil]-9H-pur¡n-6-amina y 1-yodobutano. LCMS (Sistema B): tRET = 1.78 min; MH+ 433 Ejemplo 127: clorhidrato de 6-amino-2-(butiloxi)-9-(5-ri -(2-metilpropil)-4-piperidininpentil>-7.9-dihidro-8H-pur¡n-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(4-piperid¡nil)pent¡l]-9H-pur¡n-6-amina y 1-yodo-2-metilpropano. La evidencia de 1H NMR (d6-DMSO) indicó que el material obtenido fue la sal de clorhidrato, piperidina NH+ a d 9.4 ppm.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.75 min; MhT 433 Ejemplo 128: 6-amino-2-(butiloxi¾-9-(5-n-(3-metilbutin-4-pi eridin¡npentil>-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butilox¡)-8-(metiloxi)-9-[5-(4-piperidinil)pentil]-9H-purin-6-amina y 1-bromo-3- metilbutano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1-86 min; MH+ 447 Ejemplo 129: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-f5-(1-ciclopentil-4-piperidinil) pentil1-7.9-dihidro-8 -/-purtrt-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(4-piperidinil)pentil]-9H-purin-6-amina y yodociclopentano.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.75 min; MH+ 445 Ejemplo 130: clorhidrato de 6-amino-2-(butiloxn-9-(5-M -(ciclopentilmetih-4-piperidin¡n entil)-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 14 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(4-piperidinil)pentil]-9/-/-purin-6-amina y yodometilciclopentano. La evidencia de H NMR (de-DMSO) indicó que el material obtenido fue la sal de clorhidrato, piperidina NH+ a d 9.6 ppm.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.87 min; MH+ 459 Ejemplo 131: clorhidrato de 6-amino-2-(butiloxi)-9-{5-ri -(2-ciclohexiletil)-4-piperidinillpentil>-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Se cargó (2-yodoetil)ciclohexano (0.1 mmoles) a un tubo y se agregó una alícuota (0.5 mi, 0.12 mmoles) de una solución de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(4-piperidinil)pentil]-9H-purin-6-amina (0.435g mg, 1.2 mmoles) suspendida en DMF (6 mi). Se agregó DIPEA (40 µ?, 0.229 mmoles) y se calentó a 50°C durante 18 horas. Se agregó una porción adicional de 1 -yodopropano (80 µ?) y DIPEA (20 µ?) y el calentamiento se continuó durante 18 horas más. Se agregó DMSO (200 uL) y la solución y la mezcla se purificaron mediante Mass Directed AutoPrep (Método A). El solvente se evaporó al vacío usando Genevac. El residuo se volvió a disolver en 4M HCI/dioxano (0.2 mi), se tapó y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se secó bajo'una corriente de nitrógeno en el aparato de soplado descendente de Radleys. El material se volvió a disolver en metanol (0.5 mi), y se aplicó a 0.1 g SPE de aminopropilo (pre-acondicionado con metanol, 1.5 mi). El cartucho se eluyó con metanol (1.5 mi) y el solvente se eliminó. La muestra se volvió a disolver en 4 HCI en dioxano (100 µ?) y se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título (2.5 mg).
LCMS (Sistema A): tRET = 1-04 min; MH+ 487 Ejemplo 132: clorhidrato de 6-amino-2-(butiloxi)-9-f6-(4-piperidinil)hexil1-7.9-dihidro-8 f-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[6-(4-piperidinil)hexil]-9H-purin-6-amina.
LCMS (Sistema B): tRET = 1 61 min; MH+ 391 Ejemplo 133: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-r6-M -et¡l-4-piperidin¡nhex¡H-7,9-dihidro-8/Y-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butilox¡)-9-[6-(1-etil-4-piperidinil)hexil]-8-(metiloxi)-9-/-purin-6-amina.
LCMS (Sistema B): tRET = 1.65 min; MH+ 419 Ejemplo 134: 6-Am¡no-2-(butiloxi)-9-f6-ri-(1 -metiletit¾-4-piperidiniHhexil ,9-dihidro-8H-purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 2-(butíloxi)-9-{6-[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]hexil}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina. LCMS (Sistema B): tRET = 1.70 min; MH+ 433 Ejemplo 135: 6-Amino-2-f(1 -metiletil)oxi1-9-r4-(4-piperidinil)-butin-7,9-dihidro-8 -purin-8-ona Preparado similarmente al Ejemplo 7 a partir de 1 , 1 -dimetiletil 4-{4-[6-amino-2-[(1 -metiletil)oxi]-8-(metiloxi)-9H-purin-9-il]but¡l}-1 -piperidincarboxilato de .
LCMS (Sistema B): tRET = 1.17 min; MH+ 349 Datos biológicos Los compuestos de la invención se probaron para la actividad biológica in vitro según los siguientes ensayos, o ensayos similares; Ensayo para la inducción de interferón a usando células mononucleares de sangre periférica (CMSP) humanas crio-conservadas Preparación de compuestos Los compuestos se disolvieron en DMSO. Se prepararon diluciones dobles seriadas con DMSO y se añadieron 0,25 µ? en placas de polipropileno de Greiner transparentes de 384 cavidades.
Preparación de CMSP Se obtuvieron muestras de sangre de hasta 200 mi de donantes humanos sanos. Se recubrieron gradientes de Ficoll de 15 mi en tubos Leucosep con la sangre completa en volúmenes de 25 mi y se centrifugaron a 1000 g durante 20 min. Se eliminaron cuidadosamente las células en la banda en la superficie de separación plasma/Histopaque y se lavaron dos veces con PBS (se centrifugó a 400 g durante 5 min para la recolección). El sedimento final se re-suspendió en medio de congelación (90% de suero inactivado por calor, 10% de DMSO) a una concentración de células de 4x107 células/ml. Entonces, las células re-suspendidas se crio-preservaron (congelaron) usando un congelador de velocidad controlada y se guardaron a -140°C durante hasta 4 meses.
Incubación v ensayo para interferón-a Inmediatamente antes del ensayo, los viales de CMSP crio-preservadas (congeladas) se descongelaron rápidamente en un baño de agua a 37°C. Se preparó y se contó una dilución 1:10 de las células en azul de tripano. Entonces, las CMSP se diluyeron en medio de crecimiento [RPMI 1640 que contenía suero bovino fetal al 10% (Invitrogen), penicilina + estreptavidina (n° de catálogo de Gibco 25030-024, 1:50), L-glutamina 2 mm y 1000 unidades/ml de IFN-gamma humano recombinante (catálogo de Preprotech n° 300-02)] hasta una densidad de 1 x 106 células/ml y se añadieron 50 ul/cavidad a placas de polipropileno de Greiner transparentes de 384 cavidades que contenían 0,25 µ? de DIVISO o compuesto de prueba en 0,25 µ? de DMSO. La concentración final superior del compuesto fue normalmente 50 uM ó 5 uM (para obtener un ajuste de curva para compuestos altamente activos). Las placas se incubaron durante 24 h a 37°C en 5% de C02.
Se usó un inmunoensayo de múltiples isoformas para cuantificar IFN-a en sobrenadantes de CMSP. El anticuerpo policlonal de conejo contra IFN-a humano (número de catálogo 31101, Stratech Scientific) se diluyó 1:10000 en regulador de pH de ensayo (RPMI 1640 que contenía suero bovino fetal al 10%, Invitrogen) y a cada cavidad se añadieron 20 µ? de una placa GAR (recubierta con anticuerpo anti-conejo de cabra) de 384 cavidades de pocilios pequeños individuales de MSD (Meso-Scale Discovery). La placa se incubó durante 1 h a temperatura ambiente con agitación vigorosa. Tras tres lavados con PBS, a cada cavidad de la placa se añadieron 20 µ? de sobrenadante de células. Entonces, la placa se incubó durante 1 h a temperatura ambiente con agitación vigorosa. Un par de anticuerpos monoclonales para IFN-a (números de catálogo 21100 y 21112, Stratech Scientific) se marcaron con sulfo-TAG (MSD) diluido 1:1000 en regulador de pH de ensayo y a cada cavidad de la placa se añadieron 20 µ?. La placa se incubó adicionalmente durante 1 h a temperatura ambiente con agitación vigorosa. Tras tres lavados con PBS, a cada cavidad se añadieron 30 µ? de x2 de regulador de pH T (MSD) y la placa se leyó en un lector de placas MSD Sector 6000.
Los datos se normalizaron a controles de placa internos de resiquimod 1 uM (n = 16) y DMSO (n = 16). Los valores de pCE50 se derivaron del ajuste de curva de 4 parámetros con IRLS en ActivityBase a partir de una dilución doble seriada de 11 puntos de compuestos de prueba.
Resultados Los ejemplos 1 a 135 han mostrado tener un pCE5Q media de >5,8.
Ensayo para la inducción de interferón-a y TNF-a usando células mononucleares de sangre periférica (CMSP) humanas frescas Preparación de compuestos Los compuestos se disolvieron y se diluyeron en serie en DMSO dando 100x el intervalo de concentración requerido usando un Biomek 2000. 1 ul de compuesto de prueba se transfirió a placas de cultivo de tejido de 96 cavidades usando un Biomek FX. Cada compuesto se ensayó por duplicado para cada donante. Cada placa contuvo una serie de dilución del agonista de RST7/8 resiquimod como patrón y la columna 11 contuvo 1 µ? de resiquimod 200 µ? (dando una concentración final de 2 µ?, usada para definir la respuesta máxima aproximada para resiquimod).
Preparación de CMSP Se recogieron muestras de sangre de dos donantes humanos en heparina sódica (10 U/ml). Se recubrieron 15 mi de Histopaque en tubos Leucosep con volúmenes de 25 mi de s'angre completa que se centrifugaron a 800 g durante 20 min y cuidadosamente se eliminó la banda en la superficie de separación plasma/Histopaque. Las células recogidas se centrifugaron a 2500 rpm durante 10 min y el sedimento se re-suspendió en 10 mi de medio (RPMI 1640 (baja endotoxina) complementado con 10% v/v de suero bovino fetal (SBF, bajo en endotoxina), 100 U/ml de penicilina G, 100 µg ml de estreptomicina, L-glutamina 10 mM y 1x aminoácidos no esenciales). Se preparó una dilución 1:20 de las células usando azul de tripano y las células se contaron usando un hemocitómetro. Las CMSP se diluyeron dando una concentración final de 2 x 106/ml y 100 ul de esta suspensión de células se añadió a cavidades que contenían 1 µ? de compuesto de prueba diluido.
Incubación v ensayo para interferón-oc v TNF-g Las preparaciones de células se incubaron durante 24 h (37°C, 95% de aire, 5% de C02) después de que una muestra del sobrenadante se eliminara usando el Biomek FX y se ensayaron para IFIM-a y TNF-a usando la plataforma de ensayo de electroquimioluminiscencia de MSD (Mesoscale Discovery). El ensayo de IFN-a se llevó a cabo similarmente al descrito anteriormente. El ensayo de TNF-a se llevó a cabo como por las instrucciones del kit (n° de catálogo K111BHB).
La citocina liberada se expresó como un porcentaje del control de resiquimod 2 µ? (columna 11). Este porcentaje se representó frente a la concentración de compuestos y el pCE50 para la respuesta determinada por el ajuste de curva por mínimos cuadrados no lineales. Para las respuestas de IFN-a generalmente se seleccionó un modelo logístico de 4 parámetros. Para las respuestas de TNF en las que se obtuvo una clara respuesta máxima (es decir, se observó una meseta bien definida en la respuesta), entonces generalmente se usó un modelo de 4 parámetros. Si la asíntota superior de la curva no estaba bien definida, entonces el ajuste de curva se obligó generalmente a una respuesta máxima del 100% (es decir, a la respuesta a resiquimod 2 µ?) o a la respuesta de la mayor concentración probada si ésta era mayor que la respuesta de resiquimod. Algunas curvas tuvieron forma de campana para una o ambas citocinas y generalmente se excluyeron del ajuste los datos de citocinas en la pendiente descendente de la respuesta con forma de campana (es decir, concentraciones por encima de las que dan la respuesta máxima), normalmente con la excepción de la concentración inmediatamente superior a la respuesta de pico. Por tanto, el ajuste de curva se concentró en la pendiente ascendente de la curva de respuesta a dosis.
Resultados Los ejemplos 1, 7, 8, 23, 24, 29, 81, y 135 mostraron pCE5o medios para la inducción de IFN-a y TNF-a de >7 y <6 respectivamente. Los ejemplos 9, 10, 30, 69, 92, 95, y 102 mostraron pCE50 medios para la inducción de IFN-a y TNF-a de >8 y <6 respectivamente. Los ejemplos 32, 38, 94, y 108 mostraron pCE5o medios para la inducción de IFN-a y TNF-a de >9 y <6 respectivamente. Los ejemplos 18, 41, 42, 66, 91, 104, 106, 119, y 122 mostraron pCE50 medios para la inducción de IFN-a y TNF-a de >9,5 y <7,5 respectivamente.
Ensayo de citocinas impulsadas por alérgenos usando células mononucleares de sangre periférica (CMSP) humanas frescas de voluntarios atópicos Se desarrolló un ensayo basado en el co-cultivo de células mononucleares de sangre periférica (CMSP) derivadas de donantes humanos atópicos con alérgeno y compuestos de prueba. Después de 5-6 días de cultivo, los sobrenadantes de células se ensayaron para una variedad de citocinas.
Preparación de compuestos Los compuestos se disolvieron en DMSO, luego se diluyeron en serie en medio de crecimiento (medio RPMI 1640 complementado con 100 U/ml de penicilina G, 100 de estreptomicina, L-glutamina 10 mM) dando 4x el intervalo de concentración requerido en presencia de DMSO al 0,04%. Cada compuesto se ensayó por triplicado a todas las concentraciones.
Preparación de CMSP Se centrifugó sangre humana desfibrinada de voluntarios que se sabía que eran alérgicos al pasto Timothy a 2500 rpm durante 15 minutos. La capa superior de suero se recogió y se inactivo por calor a 56°C durante 30 minutos (suero autólogo IC). La capa inferior de células se re-suspendió en 50 mi de PBS ( + Ca + Mg), se cubrieron 25 mi de sangre diluida sobre 20 mi de Lymphoprep en tubos de 50 mi, luego se centrifugaron a 2500 rpm durante 20 minutos a TA. Se eliminó cuidadosamente la banda en la superficie de separación suero/Lymphoprep. Las células recogidas se lavaron con PBS y se re-suspendieron a 4 x 106/ml en medio de crecimiento con suero autólogo IC. Las CMSP se sembraron a 0,4 x 106 células/cavidad en placas planas de 96 cavidades en presencia de 10 ug/ml de antígeno de pasto Timothy (Alk Abello) y los compuestos de prueba a concentraciones apropiadas en un volumen total de 200 ul.
Incubación v ensayos de citocinas Las placas se incubaron a 37°C en 5% de C02 durante hasta 6 días. El medio de células de cada cavidad se recogió y se almacenó a -20°C antes del análisis. Las citocinas y las quimiocinas en sobrenadantes se detectaron usando placas de 10 cavidades de Meso Scale Discovery para citocinas TH1/Th2 humanas.
En el ensayo anterior, los datos de estudios por separado con CMSP de al menos dos donadores alérgicos, los Ejemplos 8, 9, 10 y 92 mostraron reducir la producción de las citocinas Th2, IL-5 e IL-13, en una forma de respuesta de dosis con una reducción de >_ 50% observada a <. 0.008 µ? para IL-5 y de < 0.04 µ? para IL-13 comparado con el control de alérgeno.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un método para el tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alérgica y asma, enfermedades infecciosas, y cáncer, dicho método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I): R1 es alquil C^e-arnino, o alcoxi 0 -6; R2 es un grupo que tiene la estructura: n es un entero que tiene un valor de 1 a 6: Het es un heterociclo saturado de 6 miembros conteniendo un átomo de nitrógeno, en donde Het está unido a la porción -(CH2)n-en cualquier átomo de carbono del heterociclo; R3 es hidrógeno, alquilo C1-8, o cicloalquil C3-7- alquilo C0.6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la fórmula (G): (0 que: R1 es alquil Ci.6-amino, o alcoxi C1-6; R2 es un grupo que tiene la estructura n' es un entero que tiene un valor de 1 a 6: Het' es un heterociclo saturado de 6 miembros conteniendo un átomo de nitrógeno, en donde Het' está unido a la porción -(CH2)n-en cualquier átomo de carbono del heterociclo; R3 es hidrógeno, alquilo C -8, o cicloalquil C3.7- alquilo Co-e; y sales de los mismos; siempre que un compuesto de la fórmula (G) no sea 2-butoxi-7,8-dihidro-9-[2-(piperidin-2-il)etil]-8-oxoadenina.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal del mismo, en donde R1 es n-butiloxi.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 es (1 S)-1 -metilbutoxi.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, o una sal del mismo, en donde n' es 2, 3, ó 4.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, o una sal del mismo, en donde R3 es etilo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, o una sal del mismo, en donde R3 es 1-metiletilo.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, o una sal del mismo, en donde R3 es hidrógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, o una sal del mismo, en donde R3 es n-propilo.
10. Un compuesto o una sal del mismo seleccionado de la lista que consiste de: 6-amino-2-(butiloxi)-9-[4-(1 -etil-4-piperidinil)butil]-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-pna; 6-amino-9-[2-(1-etil-4-piperidinil)etil]-2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-{[(1 S) - 1 - m et i I b ut i l]o xi}-9-{2- [ 1 - ( 1 - m et i I et i I )-4-piperidinil]etil}-7,9-díhidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-9-[3-(4-piperidini!)propil]-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona; 6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-{3-[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]propil}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, y; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[4-(1-propil-4-piperidinil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; y sales del mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en terapia.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias.
13. Un método para el tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, dicho método comprende administrar a un sujeto humano con la necesidad de esto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
15. Un método para tratar o prevenir una enfermedad, que comprende administrar a un paciente ser humano que padece de o es susceptible a enfermedad, una composición de vacuna que comprende un antígeno o composición de antígeno y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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ZA (1) ZA201101104B (es)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ539064A (en) * 2002-09-27 2007-09-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound and use thereof
TWI392678B (zh) 2004-03-26 2013-04-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co ９-取代-８-氧基腺嘌呤化合物
WO2008004948A1 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Astrazeneca Ab 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of tlr7
TW200831105A (en) * 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
PT2125792E (pt) * 2007-02-19 2011-03-01 Glaxosmithkline Llc Derivados de purina como imunomoduladores
WO2008114008A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Astrazeneca Ab 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7 ) modulators
EP2139894B1 (en) * 2007-03-19 2011-10-26 AstraZeneca AB 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7) modulators
EP2138497A4 (en) * 2007-03-20 2012-01-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
AR065784A1 (es) * 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
ES2541434T3 (es) * 2007-06-29 2015-07-20 Gilead Sciences, Inc. Derivados de purina y su uso como moduladores del receptor de tipo Toll 7
EP2138494A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted alkyl pyrimidin-4-one derivatives
US8802684B2 (en) * 2008-08-11 2014-08-12 Glaxosmithkline Llc Adenine derivatives
EP2320905B1 (en) * 2008-08-11 2017-06-28 Glaxosmithkline LLC Novel adenine derivatives
EP2326646B1 (en) 2008-08-11 2013-07-31 GlaxoSmithKline LLC Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
WO2010054083A2 (en) * 2008-11-05 2010-05-14 Pharmacaribe Inhalation formulation for treating and prophylatic use in bacteria, mycobacterial and fungal respiratory infections
EA026557B1 (ru) 2008-12-09 2017-04-28 Джилид Сайэнс, Инк. Промежуточные соединения для получения модуляторов толл-подобных рецепторов
US8507507B2 (en) 2009-10-22 2013-08-13 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
JP2013519644A (ja) 2010-02-10 2013-05-30 グラクソスミスクライン エルエルシー プリン誘導体およびそれらの薬学的使用
JP2014520874A (ja) * 2011-07-22 2014-08-25 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 組成物
GB201120000D0 (en) 2011-11-20 2012-01-04 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
GB201119999D0 (en) 2011-11-20 2012-01-04 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
PE20150730A1 (es) 2012-08-24 2015-06-02 Glaxosmithkline Llc Compuestos de pirazolopirimidina
CA2890201A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-30 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
AU2013348216B2 (en) 2012-11-20 2016-10-13 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2014081645A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
PT3166607T (pt) 2014-07-11 2022-12-07 Gilead Sciences Inc Moduladores de receptores de tipo toll para o tratamento do vih
AU2015318061B2 (en) 2014-09-16 2018-05-17 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a toll-like receptor modulator
BR112017009648A2 (pt) 2014-11-13 2017-12-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa composto, métodos para tratamento de doenças alérgicas ou outras condições inflamatórias ou prevenção de doença, de rinite alérgica ou asma, composição, e, uso de um composto.
EP3268036A1 (en) 2015-03-10 2018-01-17 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Compositions and uses
WO2017021912A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combined tlrs modulators with anti ox40 antibodies
CN109476696B (zh) * 2016-06-02 2022-06-10 细胞基因公司 动物及人抗锥虫和抗利什曼原虫剂
JP6744622B2 (ja) * 2016-06-16 2020-08-19 学校法人上智学院 ピペリジン化合物の製造方法
AR110963A1 (es) * 2017-02-07 2019-05-22 Dae Woong Pharma Compuestos heterocíclicos, su método de preparación y composición farmacéutica que los comprende
FI3603619T3 (fi) 2017-03-29 2025-09-25 Sumitomo Pharma Co Ltd Rokoteadjuvanttiformulaatio
US10494370B2 (en) 2017-08-16 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US12226480B2 (en) 2017-12-21 2025-02-18 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Combination drug including TLR7 agonist
WO2019197598A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Glaxosmithkline Biologicals Sa Tlr7 and / or tlr8 agonists
PH12021550175A1 (en) 2018-07-23 2022-07-11 Japan As Represented By Director General Of Nat Institute Of Infectious Diseases Composition containing influenza vaccine
CN116600830A (zh) 2020-10-21 2023-08-15 卢布尔雅那大学 缀合的tlr7和nod2激动剂
BR112023019668A2 (pt) * 2021-05-13 2023-11-28 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Composição farmacêutica para prevenir ou tratar fibrose
MX2023013405A (es) * 2021-05-13 2023-11-27 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Composicion farmaceutica para prevenir o tratar la fibrosis.
TWI876245B (zh) * 2021-12-17 2025-03-11 南韓商大熊製藥股份有限公司 (2R, 3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-3-醇的新穎酸加成鹽及晶形
KR102798169B1 (ko) * 2021-12-17 2025-04-21 주식회사 대웅제약 (2R, 3S)-2-(벤조[d]이미다졸일프로필)피페리딘-3-올 유도체의 제조 방법
WO2025040743A1 (en) 2023-08-22 2025-02-27 Univerza V Ljubljani Conjugated tlr7 and rig-i agonists
WO2025093657A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Univerza V Ljubljani Conjugated tlr7 and tlr4 agonists

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2156408C (en) 1993-03-17 2005-02-15 Daniel C. Duan Aerosol formulation containing a polyester dispersing aid
TW574214B (en) 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
CA2310896A1 (en) 1999-07-02 2001-01-02 Japan Tobacco Inc. Hcv polymerase suitable for crystal structure analysis and method for using the enzyme
RU2223761C2 (ru) 1999-12-27 2004-02-20 Джапан Тобакко Инк. Соединения с конденсированным кольцом и их использование в качестве лекарственных средств
EP1244668B1 (en) 2000-01-07 2006-04-05 Universitaire Instelling Antwerpen Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US6310224B1 (en) 2001-01-19 2001-10-30 Arco Chemical Technology, L.P. Epoxidation catalyst and process
JP2004532184A (ja) 2001-01-22 2004-10-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体
WO2002074769A1 (en) 2001-03-19 2002-09-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Drugs containing triazaspiro[5.5]undecane derivatives as the active ingredient
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
JP4558314B2 (ja) 2001-07-20 2010-10-06 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド ウイルスポリメラーゼインヒビター
US20030215917A1 (en) 2002-04-04 2003-11-20 Mingjun Huang Assay for evaluation of activity of compounds against HCV using a novel detection system in the HCV replicon
DOP2003000641A (es) 2002-05-10 2003-11-15 Pfizer Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan
BR0315417A (pt) 2002-10-24 2005-08-16 Glaxo Group Ltd Derivados 1-acil-pirrolidina para o tratamento de infecções virais
WO2004055016A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidine and azetidine compounds as ccr5 antagonists
EP1569646A2 (en) 2002-12-13 2005-09-07 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
JP2006512339A (ja) 2002-12-13 2006-04-13 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｃｃｒ５アンタゴニストとしてのインダン化合物
WO2004055010A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Cyclopropyl compounds as ccr5 antagonists
DE60324014D1 (de) 2002-12-13 2008-11-20 Smithkline Beecham Corp Heterocyclische verbindungen alsccr5-antagonisten
DE60323133D1 (de) 2002-12-13 2008-10-02 Smithkline Beecham Corp Cyclohexylverbindungen als ccr5-antagonisten
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7148226B2 (en) 2003-02-21 2006-12-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same
US20060148805A1 (en) 2003-07-01 2006-07-06 Meng Hsin Chen Opthalmic compositions for treating ocular hypertension
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
US20070161582A1 (en) 2003-08-08 2007-07-12 Dusan Mijikovic Pharmaceutical compositions and methods for metabolic modulation
WO2005025583A2 (en) 2003-09-05 2005-03-24 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Tlr7 ligands for the treatment of hepatitis c
BRPI0416128B8 (pt) 2003-11-03 2021-06-22 Glaxo Group Ltd dispositivo de dispensação de fluido
RS52931B (sr) 2004-02-20 2014-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitori virusne polimeraze
KR20070011501A (ko) 2004-04-28 2007-01-24 애로우 쎄라퓨틱스 리미티드 항바이러스제로서 유용한 모르폴리닐아닐리노퀴나졸린유도체
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
GEP20094751B (en) 2004-08-18 2009-08-10 Pfizer Inhibitors of hepatitis c virus rna-dependent rna polymerase, and compositions and treatments using the same
US20060045885A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Kedl Ross M Method of eliciting an immune response against HIV
GB0423673D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Glaxo Group Ltd Compounds
BRPI0611435A2 (pt) 2005-05-04 2010-09-08 Pfizer Ltd derivados de 2-amido-6-amino-8-oxopurina, composições farmacêuticas, uso e processo de preparo dos mesmos
BRPI0608910A2 (pt) 2005-05-09 2010-02-17 Achillion Pharmaceuticals Inc uso de um composto da fórmula ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável desse, composto ou sal ou hidrato do mesmo, composição farmacêutica e composição farmacêutica embalada
CN101253173A (zh) 2005-09-02 2008-08-27 辉瑞有限公司 羟基取代的1h-咪唑并吡啶和方法
EP1939198A4 (en) 2005-09-22 2012-02-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
TW200745114A (en) * 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
JPWO2007034882A1 (ja) * 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
CN1947717B (zh) 2005-10-14 2012-09-26 卓敏 选择性抑制腺苷酸环化酶1的化合物在制备用于治疗神经性疼痛和炎性疼痛的药物中的应用
MX2008010611A (es) 2006-02-17 2008-11-12 Pfizer Ltd Derivados de 3-desazapurina como moduladores de receptores similares a toll.
GB0610666D0 (en) 2006-05-30 2006-07-05 Glaxo Group Ltd Fluid dispenser
WO2007142755A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-13 The Regents Of The University Of California Purine analogs
PT2125792E (pt) * 2007-02-19 2011-03-01 Glaxosmithkline Llc Derivados de purina como imunomoduladores
WO2008114008A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Astrazeneca Ab 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7 ) modulators
EP2138497A4 (en) * 2007-03-20 2012-01-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
EP2326646B1 (en) 2008-08-11 2013-07-31 GlaxoSmithKline LLC Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
EP2320905B1 (en) * 2008-08-11 2017-06-28 Glaxosmithkline LLC Novel adenine derivatives
MX2011001662A (es) 2008-08-11 2011-03-24 Glaxosmithkline Llc Derivados de purina para usarse en el tratamiento de enfermedades alergicas, inflamatorias e infecciosas.
WO2010018132A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Compounds
CN102469790B (zh) * 2009-08-07 2014-12-03 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 脂质化氧代腺嘌呤衍生物
JP2013519644A (ja) * 2010-02-10 2013-05-30 グラクソスミスクライン エルエルシー プリン誘導体およびそれらの薬学的使用

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