DE60318891T2 - Cyclopropylverbindungen als ccr5 antagonisten - Google Patents

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Description

  • Das menschliche Immundefizienzvirus ("HIV") ist der Krankheitserreger für das erworbene Immundefizienzsyndrom ("AIDS"), eine Erkrankung, die durch die Zerstörung des Immunsystems charakterisiert wird, insbesondere der CD4+-T-Zellen mit begleitender Anfälligkeit gegenüber opportunistischen Infektionen und ihrem Vorläufer AIDS-related Complex ("ARC"), ein Syndrom das durch Symptome wie persistierende generalisierte Lymphadenopathie, Fieber und Gewichtsverlust charakterisiert wird.
  • Zusätzlich zu CD4 braucht HIV einen Co-Rezeptor für den Eintritt in die Zielzellen. Die Chemokin-Rezeptoren arbeiten zusammen mit CD4 als Co-Rezeptoren für HIV. Die Chemokin-Rezeptoren CXCR4 und CCR5 wurden als die Haupt-Co-Rezeptoren für HIV-1 identifiziert. CCR5 wirkt als ein Haupt-Co-Rezeptor für die Fusion und den Eintritt von Makrophagen-trophischem HIV in Wirtszellen. Man denkt, daß diese Chemokin-Rezeptoren eine essentielle Rolle bei der Etablierung und Ausbreitung einer HIV-Infektion spielen. Daher glaubt man, daß CCR5-Antagonisten als therapeutische Wirkstoffe, die gegen HIV wirksam sind, nützlich sind.
  • In Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11 (2001), 265–270, beschreiben Finke et al. Struktur-Aktivitätsbeziehungen für substituierte 2-Aryl-1-[N-(methyl)-N-(phenylsulfonyl)amino]-4-(piperidin-1-yl)butane und die Verwendung der Verbindungen als Antagonisten des menschlichen CCR5-Rezeptors und Anti-HIV-1-Wirkstoffe.
  • In Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11 (2001), 2469–2473, beschreiben Finke et al. ein beabsichtigtes Pharmacophor-Modell für 1-[N-(Methyl)-N-(phenylsulfonyl)amino]-2-(phenyl)-4-[4-(substituiertes)-Piperidinyl-1-yl]butane und die Verwendung der Verbindungen als Antagonisten des menschlichen CCR5-Rezeptors und Anti-HIV-1-Wirkstoffe.
  • In Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11 (2001), 259–264, beschreiben Finke et al. die Entdeckung und initialen Struktur-Aktivitätsbeziehungen für 1-Amino-2-phenyl-4-(piperidin-1-yl)butane und die Verwen dung der Verbindungen als Antagonisten des menschlichen CCR5-Rezeptors und Anti-HIV-1-Wirkstoffe.
  • Wir haben nun eine Reihe klein-molekularer Nicht-Peptid-Verbindungen entdeckt, die als Inhibitoren der HIV-Replikation nützlich sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen vor, die bei der Inhibition der HIV-Replikation, der Prävention der Infektion durch HIV, der Behandlung der Infektion durch HIV und bei der Behandlung von AIDS und/oder ARC nützlich sind, entweder als pharmazeutische akzeptable Salze oder pharmazeutische Zusammensetzungsinhaltsstoffe. Die vorliegende Erfindung stellt weiter die Verwendung von Verbindungen bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von AIDS, Verhinderung von Infektion durch HIV und Behandlung von Infektion durch HIV als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Virostatika, Antiinfektiva, Immunmodulatoren, Antibiotika oder Impfstoffen vor. Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen vor, umfassen die oben erwähnten Verbindungen, die für die Prävention oder Behandlung von mit CCR5 in Zusammenhang stehenden Erkrankungen und Zuständen geeignet sind. Die vorliegende Erfindung stellt weiter Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten Verbindungen bereit.
  • Die vorliegende Erfindung beinhaltet eine Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus:
    N-[((1S,2R)-2-{[4-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]methyl}-1-phenylcyclopropyl)methyl]-N-methylbenzolsulfonamid,
    Benzylethyl-{1-[((1S,2S)-2-{[methyl(phenylsulfonyl)amino]methyl}-2-phenylcyclopropyl)methyl]piperidin-4-yl}carbamat,
    N-[((1S,2R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-{[(3-exo)-3-(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)methyl}cyclopropyl)methyl]-N-methylbenzolsulfonamid,
    N-{[(1S,2R)-2-{[4-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]methyl}-1-(3-chlorphenyl)cyclopropyl)methyl}-N-methylbenzolsulfonamid,
    N-[((1S,2R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-{[(1R,5S)-3-(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1)oct-8-yl]methyl}cyclopropyl)methyl]-N-methylbenzolsulfonamid,
    N-[((1S,2R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-{[(1R,5S)-3-(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]methyl}cyclopropyl)methyl]-N-methyl-2-furancarboxamid,
    N-({(1S,2R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[(4-{[(1-naphthalinylsulfonyl)amino]methyl}-1-piperidinyl)methyl]cyclopropyl}methyl)-N-methyl-2-furancarboxamid,
    N-[((1S,2R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-{[(1R,5S)-3-(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]methyl}cyclopropyl)methyl]-N-methylcyclopentancarboxamid,
    N-Methyl-N-[((1S,2R)-1-phenyl-2-{[4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidinyl]methyl}cyclopropyl)methyl]benzolsulfonamid,
    N-[((1S,2S)-1-(3-Chlorphenyl)-2-{2-[1-(3-methylphenyl)-4-oxo-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-8-yl]ethyl}cyclopropyl)methyl]-N-methylcyclopentancarboxamid,
    N-((1S,2S)-2-{[(3-endo)-3-(2-Methyl-1H-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]methyl}-1-phenylcyclopropyl)benzolsulfonamid
    und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate davon.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung beinhaltet eine Verbindung der vorliegenden Erfindung für die Verwendung in der medizinischen Therapie.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung beinhaltet die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung, einschließlich der Prophylaxe, einer Virusinfektion. Vorzugsweise ist die virale Infektion eine HIV-Infektion.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung beinhaltet die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung, einschließlich Prophylaxe, einer bakteriellen Infektion. Vorzugsweise ist das Bakterium Yersinia pestis.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung beinhaltet die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung, einschließlich Prophylaxe von multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Autoimmundiabetes, chronischer Implantatabstoßung, Asthma, rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, entzündlicher Darmerkrankung, chronisch entzündlicher Erkrankung, glomerulärer Erkrankung, nephrotoxischer Serumnephritis, Nierenerkrankung, Alzheimer-Erkrankung, Autoimmunenzephalomyelitis, arterieller Thrombose, allergischer Rhinitis, Arteriosklerose, Sjögren-Syndrom (Dermatomyositis), systemischem Lupus Erythematosus, Transplantatabstoßung, Krebs mit Leukozyteninfiltration der Haut oder der Organe, infektiöse Störungen, einschließlich Beulen- und Lungenpest, menschlicher Papillom-Virusinfektion, Prostatakrebs, Wundheilung, amyotrophischer Lateralsklerose und immunvermittelter Störungen.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung beinhaltet eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine pharmazeutisch effektive Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt. Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in der Form einer Tablette, einer Kapsel oder einer Flüssigkeit vor.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung beinhaltet die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung eines Medikamentes mit einem anderen therapeutischen Wirkstoff für die Behandlung, einschließlich Prävention, einer viralen Infektion bei einem Säuger. Vorzugsweise umfaßt diese Zusammensetzung einen oder mehrere therapeutische Wirkstoffe, die aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus (1-alpha,2-beta,3-alpha)-9-[2,3-Bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]guanin [(–)BHCG, SQ-34514, Lobucavir], 9-[(2R,3R,4S)-3,4-Bis(hydroxymethyl)-2-oxetanosyl]adenin (Oxetanocin-G), acyclischen Nukleosiden, Acyclovir, Valaciclovir, Famciclovir, Ganciclovir, Penciclovir, acyclischen Nukleosidphosphonaten, (S)-1-(3-Hydroxy-2-phosphonyl-methoxypropyl)cytosin (HPMPC), [[[2-(6-Amino-9H-purin-9-yl)ethoxy]methyl]phosphinyliden]bis(oxymethylen)-2,2-dimethylpropansäure (bis-POM PMEA, Adefovir Dipivoxil), [[(1R)-2-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl]phosphonsäure (Tenofovir), (R)-[[2-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl]phosphonsäure-bis-(isopropoxycarbonyloxymethyl)ester (bis-POC-PMPA), Ribonukleotid-Reduktaseinhibitoren, 2-Acetylpyridin-5-[(2-chloranilino)thiocarbonyl)thiocarbonohydrazon, Hydroxyharnstoff, Nukleosid Reverse Transkriptase-Inhibitoren, 3'-Azido-3'-desoxythymidin (AZT, Zidovudin), 2',3'-Didesoxycytidin (ddC, Zalcitabin), 2',3'-Didesoxyadenosin, 2',3'-Didesoxyinosin (ddI, Didanosin), 2',3'-Didehydrothymidin (d4T, Stavudin), (–)-Beta-D-2,6-diaminopurindioxolan (DAPD), 3'-Azido-2',3'-didesoxythymidin-5'-H-phosphophonat (Phosphonovir), 2'-Desoxy-5-iod-uridin (Idoxuridin), (–)-cis-1-(2-Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)cytosin (Lamivudin), cis-1-(2-Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin (FTC), 3'-Desoxy-3'-fluorthymidin, 5-Chlor-2',3'-didesoxy-3'-fluoruridin, (–)-cis-4-[2-Amino-6-(cyclopropyl-amino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol (Abacavir), 9-[4-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)but-1-yl]guanin (H2G), ABT-606 (2HM-H2G), Ribavirin, Proteaseinhibitoren, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir, Saquinavir, Fosamprenavir, (R)-N-tert-Butyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-N-[(R)-2-N-(isochinolin-5-yloxyacetyl)amino-3-methylthiopropanoyl]amino-4-phenylbutanoyl]-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-4-carboxamid (KNI-272), 4R-(4alpha,5alpha,6beta)]-1,3-Bis[(3-aminophenyl)methyl]hexahydro-5,6-dihydroxy-4,7-bis(phenylmethyl)-2H-1,3-diazepin-2-on-dimethansulfonat (Mozenavir), 3-[1-[3-[2-(5-Trifluormethylpyridinyl)sulfonylamino]phenyl]propyl]4-hydroxy-6alpha-phenethyl-6beta-propyl-5,6-dihydro-2-pyranon (Tipranavir), N'-[2(S)-Hydroxy-3(S)-[N-(methoxycarbonyl)-I-tert-leucylamino]-4-phenylbutyl-N-alpha-(methoxycarbonyl)-N'-[4-(2-pyridyl)benzyl]-L-tert-leucylhydrazid (BMS-232632), 3-(2(S))-Hydroxy-3(S)-(3-hydroxy-2-methylbenzamido)-4-phenylbutanoyl)-5,5-dimethyl-N-(2-methylbenzyl(thiazolidin-4(R)-carboxamid (AG-1776), N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(1-(4-benzo[b]furanylmethyl)-2(S)-N'-(tert-butylcarboxamido)piperazinyl)pentanamid (MK-944A), Interferonen, α-Interferon, Nierenausscheidungsinhibitoren, Probenecid, Nukleosid-Transportinhibitoren, Dipyridamol, Pentoxifyllin, N-Acetylcystein (NAC), Procystein, α-Trichosanthin, Phosphonoameisensäure, Immunmodulatoren, Interleukin II, Thymosin, Granulozytenmakrophagen-Kolonie stimulierenden Faktoren, Erythropoetin, löslichem CD4 und genetisch manipulierten Derivaten davon, Nicht-Nukleosid Reversen Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs), Nevirapin (BI-RG-587), Alpha-((2-acetyl-5-methylphenyl)amino)-2,6-dichlor-benzolacetamid (Lovirid), 1-[3-(Isopropylamino)-2-pyridyl]-4-[5-(methansulfonamido)-1H-indol-2-ylcarbonyl]piperazinmonomethansulfonat (Delavirdin), (10R,11S,12S)-12-Hydroxy-6,6,10,11-tetramethyl-4-propyl-11,12-dihydro-2H,6H,10H-benzo(1,2-b:3,4-b':5,6-b'')tripyran-2-on ((+) Calanolid A), (4S)-6-Chlor-4-[1E)-cyclopropylethenyl)-3,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2(1H)-chinazolinon (DPC-083), (S)-6-Chlor-4-(cyclopropylethinyl)-1,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-on (Efavirenz, DMP 266), 1-(Ethoxymethyl)-5-(1-methylethyl)-6-(phenylmethyl)-2,4(1H,3H)pyrimidindion (MKC-442), 5-(3,5-Dichlorphenyl)thio-4-isopropyl-1-(4-pyridyl)methyl-1H-imidazol-2-ylmethylcarbamat (Capravirin), Glycoprotein 120-Antagonisten, PRO-2000, PRO-542, 1,4-Bis[3-[(2,4-dichlorphenyl)carbonylamino]-2-oxo-5,8-dinatriumsulfanyl]naphthalyl-2,5-dimethoxyphenyl-1,4-dihydrazon (FP-21399), Zytokinantagonisten, Reticulose (Produkt-R), 1,1'-Azobis-formamid (ADA), 1,11-(1,4-Phenylenbis(methylen))bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-octahydrochlorid (AMD-3100), Integraseinhibitoren und Fusionsinhibitoren.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung beinhaltet die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung eines Medikamentes mit Ritonavir für die Behandlung oder Prävention einer viralen Infektion bei einem Säuger.
  • Besondere Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten:
    Figure 00060001
    Figure 00070001
  • Der Begriff "Alkyl", allein oder in Kombination mit irgendeinem anderem Begriff, bezieht sich auf ein geradkettiges oder verzweigtkettiges gesättigtes aliphatisches Kohlenwasserstoff-Radikal, das die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen enthält. Beispiele für Alkyl-Radikale beinhalten, sind aber nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isoamyl, n-Hexyl und dgl.
  • Der Begriff "pharmazeutisch effektive Menge" bezieht sich auf eine Menge der Verbindung der Erfindung, die bei der Behandlung einer mit CCR5 im Zusammenhang stehenden Erkrankung, zum Beispiel einer Virusinfektion, zum Beispiel einer HIV-Infektion, bei einem Patienten entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen effektiv ist. Der Begriff "Behandlung", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Linderung von Symptomen einer bestimmten Störung bei einem Patienten oder die Verbesserung einer feststellbaren Messung, die mit einer bestimmten Störung assoziiert ist, und kann die Suppression von Symptomwiederauftritt bei einem asymptomatischen Patienten, wie einem Patienten, bei dem eine virale Infektion latent geworden ist, beinhalten. Der Begriff "Prophylaxe" bezieht sich auf die Verhinderung einer Erkrankung oder eines Zustandes oder die Verhinderung des Auftretens von Symptomen einer solchen Erkrankung oder eines solchen Zustandes bei einem Patienten. Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Patient" einen Säuger, einschließlich einen Menschen.
  • Der Begriff "pharmazeutisch akzeptabler Träger" bezieht sich auf einen Träger, der zusammen mit einer Verbindung dieser Erfindung einem Patienten verabreicht werden kann und der die pharmakologische Aktivität davon nicht zerstört und nicht-toxisch ist, wenn er in Dosen verabreicht wird, die ausreichen, um eine therapeutische Menge des therapeutischen Wirkstoffes abzugeben.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen gemäß der Erfindung beinhalten diejenigen, die von pharmazeutisch akzeptablen anorganischen und organischen Säuren und Basen stammen. Beispiele für geeignete Säuren beinhalten Salz-, Hydrobrom-, Schwefel-, Salpeter-, Perchlor-, Fumar-, Malein-, Phosphor-, Glykol-, Milch-, Salicyl-, Bernstein-, Toluol-p-sulfon-, Wein-, Essig-, Zitronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphthalin-2-sulfon- und Benzolsulfonsäuren. Andere Säuren, wie Oxalsäure, die selber nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können bei der Herstellung von Salzen, die als Zwischenprodukte zum Erhalt der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze nützlich sind, verwendet werden.
  • Salze, die von geeigneten Basen stammen, beinhalten Alkalimetall-(z. B. Natrium), Erdalkalimetall-(z. B. Magnesium), Ammonium-, NW4 +-(worin W C1-4-Alkyl ist) und andere Aminsalze. Physiologisch akzeptable Salze eines Wasserstoffatoms oder einer Amino-Gruppe beinhalten Salze von organischen Carbonsäuren, wie Essig-, Milch-, Wein-, Äpfel-, Isethion-, Lactobion- und Bernsteinsäuren; organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon- und p-Toluolsulfonsäuren und anorganischen Säuren, wie Salz-, Schwefel-, Phosphor- und Sulfamsäuren. Physiologisch akzeptable Salze einer Verbindung mit einer Hydroxy-Gruppe beinhalten das Anion der besagten Verbindung in Kombination mit einem geeigneten Kation wie Na+, NH4 + und NW4 + (worin W eine C1-4-Alkyl-Gruppe ist).
  • Jede Bezugnahme auf irgendeine der obigen Verbindungen beinhaltet auch eine Bezugnahme auf ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Verfahren, die einer Person, die auf dem Fachgebiet bewandert ist, bekannt sind, hergestellt werden. Zum Beispiel wird die Behandlung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einer geeigneten Base oder Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, das korrespondierende Salz ergeben.
  • Außer es wird anders angegeben, sollen Strukturen, die hier dargestellt werden, auch Verbindungen mit einschließen, die sich nur durch die Gegenwart von einem oder mehreren isotopisch angereicherten Atomen unterscheiden. Zum Beispiel liegen Verbindungen mit den vorliegenden Strukturen, außer dem Ersatz eines Wasserstoffs durch ein Deuterium oder Tritium oder den Ersatz eines Kohlenstoffes durch ein 13C- oder 14C-angereicherten Kohlenstoff, auch in dem Umfang dieser Erfindung.
  • Bestimmte Verbindungen dieser Erfindung können auch in alternativen tautomeren Formen vorliegen. All diese tautomeren Formen der vorliegenden Verbindungen sind innerhalb des Umfangs der Erfindung. Außer es wird anders angegeben, soll die Darstellung von einem Tautomer das andere mit einschließen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen gemäß der Erfindung für die Verwendung in der medizinischen Therapie, zum Beispiel für die Behandlung, einschließlich Prophylaxe, von viralen Infektionen, wie HIV-Infektionen und assoziierten Zuständen, vor. Die Bezugnahme auf Behandlung erstreckt sich hier auf die Prophylaxe wie auch auf die Behandlung von etablierten Infektionen, Symptomen und assoziierten klinischen Zuständen, wie dem AIDS related complex (ARC), Kaposi-Sarkom und AIDS-Demenz.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung, einschließlich Prophylaxe, einer mit CCR5 im Zusammenhang stehenden Erkrankung oder eines Zustandes, zum Beispiel eine virale Infektion, zum Beispiel eine HIV-Infektion, vor.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung gemäß der Erfindung bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung, einschließlich Prävention, der Symptome oder Effekte einer viralen Infektion bei einem infizierten Tier, zum Beispiel einem Säuger, einschließlich einem Menschen, bereit. Gemäß einem Aspekt der Erfindung ist die virale Infektion eine retrovirale Infektion, insbesondere eine HIV-Infektion. Ein weiterer Aspekt der Erfindung beinhaltet die Verwendung einer Verbindung gemäß der Erfindung bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung, einschließlich Prävention, der Symptome oder Effekte einer HBV-Infektion.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auch als adjuvante Therapie bei der Behandlung von HIV-Infektionen oder HIV-assoziierten Symptomen oder Effekten, zum Beispiel Kaposi-Sarkom, verwendet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch bei der Behandlung, einschließlich Prävention, anderer mit CCR5 in Zusammenhang stehender Erkrankungen und Zuständen verwendet werden, einschließlich Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Autoimmundiabetes, chronischer Transplantatabstoßung, Asthma, rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, entzündlicher Darmerkrankung, chronisch entzündlicher Erkrankung, glomerulärer Erkrankung, nephrotoxischer Serumnephritis, Nierenerkrankung, Alzheimer-Erkrankung, Autoimmunenzephalomyelitis, arterieller Thrombose, allergischer Rhinitis, Arteriosklerose, Sjögren-Syndrom (Dermatomyositis), systemischen Lupus erythematosus, Transplantatabstoßung, Krebse mit Leukozyteninfiltration der Haut oder Organe, infektiösen Störungen, einschließlich Beulen- und Lungenpest, menschlicher Papilomvirusinfektion, Prostatakrebs, Wundheilung, amyotropischer Lateralsklerose, immunvermittelten Störungen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiter die Verwendung einer Verbindung gemäß der Erfindung bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung eines klinischen Zustandes bei einem Tier, zum Beispiel einem Säuger, einschließlich einem Menschen, bereit, wobei der klinische Zustand diejenigen mit einschließt, die hier zuvor diskutiert wurden. Die vorliegende Erfindung beinhaltet auch die Verwendung einer Verbindung gemäß der Erfindung bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung, einschließlich Prophylaxe, von irgendeiner der zuvor erwähnten Erkrankungen oder Zuständen.
  • Bei noch einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung gemäß der Erfindung bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung, einschließlich Prophylaxe, von irgendeiner der oben erwähnten viralen Infektionen oder Zustände bereit.
  • Die obigen Verbindungen gemäß der Erfindung und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate können in Kombination mit anderen therapeutischen Wirkstoffen für die Behandlung (einschließlich Prävention) der obigen Infektionen oder Zustände verwendet werden. Kombinationstherapien gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen die Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvates davon und anderer pharmazeutisch aktiver Wirkstoffe. Der aktive Inhaltsstoff/die aktiven Inhaltsstoffe und pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe können simultan in entweder der gleichen oder verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen oder der Reihe nach in irgendeiner Abfolge verabreicht werden. Die Mengen des aktiven Inhaltsstoffes/der aktiven Inhaltsstoffe und des pharmazeutisch aktiven Wirkstoffes/der pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe und die relativen zeitlichen Abstimmungen der Verabreichung werden ausgewählt, um den erwünschten kombinierten therapeutischen Effekt zu erreichen.
  • Beispiele für solche therapeutischen Wirkstoffe beinhalten Wirkstoffe, die für die Behandlung von viralen Infektionen oder assoziierten Zuständen effektiv sind. Unter diesen Wirkstoffen sind (1-alpha,2-beta,3-alpha)-9-[2,3-Bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]guanin [(–)BHCG, SQ-34514, Lobucavir], 9-[(2R,3R,4S)-3,4-Bis(hydroxymethyl)-2-oxetanosyl]adenin (Oxetanocin-G), acyclischen Nukleoside, zum Beispiel Acyclovir, Valaciclovir, Famciclovir, Ganciclovir und Penciclovir, acyclische Nukleosidphosphonate, zum Beispiel (S)-1-(3-Hydroxy-2-phosphonyl-methoxypropyl)cytosin (HPMPC), [[[2-(6-Amino-9H-purin-9-yl)ethoxy]methyl]phosphinyliden]bis(oxymethylen)-2,2-dimethylpropansäure (bis-POM PMEA, Adefovir Dipivoxil), [[(1R)-2-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl]phosphonsäure (Tenofovir), (R)-[[2-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl]phosphonsäure-bis-(isopropoxycarbonyloxymethyl)ester (bis-POC-PMPA), Ribonukleotid-Reduktaseinhibitoren, zum Beispiel 2-Acetylpyridin-5-[(2-chloranilino)thiocarbonyl)thiocarbonohydrazon, Hydroxyharnstoff, Nukleosid Reverse Transkriptase-Inhibitoren, zum Beispiel 3'-Azido-3'-desoxythymidin (AZT, Zidovudin), 2',3'-Didesoxycytidin (ddC, Zalcitabin), 2',3'-Didesoxyadenosin, 2',3'-Didesoxyinosin (ddI, Didanosin), 2',3'-Didehydrothymidin (d4T, Stavudin), (–)-Beta-D-2,6-diaminopurindioxolan (DAPD), 3'-Azido-2'‚3'-didesoxythymidin-5'-H-phosphophonat (Phosphonovir), 2'-Desoxy-5-iod-uridin (Idoxuridin), (–)-cis-1-(2-Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)cytosin (Lamivudin), cis-1-(2-Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin (FTC), 3'-Desoxy-3'-fluorthymidin, 5-Chlor-2',3'-didesoxy-3'-fluoruridin, (–)-cis-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol (Abacavir), 9-[4-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)but-1-yl]guanin (H2G), ABT-606 (2HM-H2G) und Ribavirin, Proteaseinhibitoren, zum Beispiel Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir, Saquinavir, Fosamprenavir, (R)-N-tert-Butyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-N-[(R)-2-N-(isochinolin-5-yloxyacetyl)amino-3-methylthiopropanoyl]amino-4-phenylbutanoyl]-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-4-carboxamid (KNI-272), 4R-(4alpha,5alpha,6beta)]-1,3-Bis[(3-aminophenyl)methyl]hexahydro-5,6-dihydroxy-4,7-bis(phenylmethyl)-2H-1,3-diazepin-2-on-dimethansulfonat (Mozenavir), 3-(1-[3-[2-(5-Trifluormethylpyridinyl)sulfonylamino]phenyl]propyl]4-hydroxy-6alpha-phenethyl-6beta-propyl-5,6-dihydro-2-pyranon (Tipranavir), N'-[2(S)-Hydroxy-3(S)-[N-(methoxycarbonyl)-I-tert-leucylamino]-4-phenylbutyl-N-alpha-(methoxycarbonyl)-N'-[4-(2-pyridyl)benzyl]-L-tert-leucylhydrazid (BMS-232632), 3-(2(S))-Hydroxy-3(S)-(3-hydroxy-2-methylbenzamido)-4-phenylbutanoyl)-5,5-dimethyl-N-(2-methylbenzyl(thiazolidin-4(R)-carboxamid (AG-1776), N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(1-(4-benzo[b]furanylmethyl)-2(S)-N'-(tert-butylcarboxamido)piperazinyl)pentanamid (MK-944A), Interferone, wie α-Interferon, renale Exkretionsinhibitoren, wie Probenecid, Nukleosid-Transportinhibitoren, wie Dipyridamol; Pentoxifyllin, N-Acetylcystein (NAC), Procystein, α-Trichosanthin, Phosphonoameisensäure, wie auch Immunmodulatoren, wie Interleukin II oder Thymosin, Granulozytmakrophagen-Kolonie stimulierenden Faktoren, Erythropoetin, lösliches CD4 und gentechnisch hergestellte Derivaten davon, Nicht-Nukleosid Reverse Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs), zum Beispiel Nevirapin (BI-RG-587), Alpha-((2-acetyl-5-methylphenyl)amino)-2,6-dichlor-benzolacetamid (Lovirid), 1-[3-(Isopropylamino)-2-pyridyl]-4-[5-(methansulfonamido)-1H-indol-2-ylcarbonyl]piperazin-monomethansulfonat (Delavirdin), (10R,11S,12S)-12-Hydroxy-6,6,10,11-tetramethyl-4-propyl-11,12-dihydro-2H,6H,10H-benzo(1,2-b:3,4-b':5,6-b'')tripyran-2-on ((+) Calanolid A), (4S)-6-Chlor-4-[1E)-cyclopropylethenyl)-3,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2(1H)-chinazolinon (DPC-083), (S)-6-Chlor-4-(cyclopropylethinyl)-1,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-on (Efavirenz, DMP 266), 1-(Ethoxymethyl)-5-(1-methylethyl)-6-(phenylmethyl)-2,4(1H,3H)pyrimidindion (MKC-442), 5-(3,5-Dichlorphenyl)thio-4-isopropyl-1-(4-pyridyl)methyl-1H-imidazol-2-ylmethylcarbamat (Capravirin), Glycoprotein 120-Antagonisten, zum Beispiel PRO-2000, PRO-542, 1,4-Bis[3-[(2,4-dichlorphenyl)carbonylamino]-2-oxo-5,8-dinatriumsulfanyl]naphthalyl-2,5-dimethoxyphenyl-1,4-dihydrazon (FP-21399), Zytokinantagonisten, z. B. Reticulose (Produkt-R), 1,1'-Azubis-formamid (ADA), 1,11-(1,4-Phenylenbis(methylen))bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-octahydrochlorid (AMD-3100), Integraseinhibitoren und Fusionsinhibitoren, zum Beispiel T-20 und T-1249.
  • Die vorliegende Erfindung beinhaltet weiter die Verwendung einer Verbindung gemäß der Erfindung bei der Herstellung eines Medikamentes für die simultane oder aufeinanderfolgende Verabreichung mit mindestens einem anderem therapeutischen Wirkstoff, wie diejenigen, die hier zuvor definiert wurden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit einem Wirkstoff verabreicht werden, von dem bekannt ist, daß er den Metabolismus von Verbindungen, zum Beispiel Ritonavir, inhibiert oder reduziert. Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem metabolischen Inhibitor bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung, einschließlich Prophylaxe, einer Erkrankung, wie sie hier zuvor beschrieben wurde, vor. Eine solche Kombination kann simultan oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.
  • Im allgemeinen wird eine geeignete Dosis für jeden der oben erwähnten Zustände in dem Bereich von 0,01 bis 250 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers (z. B. eines Menschen) pro Tag liegen, vorzugsweise in dem Bereich von 0,1 bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag und am besten in dem Bereich von 0,5 bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag und insbesondere in dem Bereich von 1,0 bis 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. Außer es wird anders angegeben, sind alle Gewichte des aktiven Inhaltsstoffes als die Elternverbindung der Formel (I) berechnet; für Salze oder Ester davon würden die Gewichte proportional gesteigert werden. Die erwünschte Dosis kann als ein, zwei, drei, vier fünf, sechs oder mehr Unterdosen vorgelegt werden, die in geeigneten Intervallen im Verlauf des Tages verabreicht werden. In einigen Fällen kann die erwünschte Dosis jeden zweiten Tag gegeben werden. Diese Unterdosen können als Einheitsdosierungsformen verabreicht werden, zum Beispiel mit einem Inhalt von 10 bis 1000 mg oder 50 bis 500 mg, vorzugsweise 20 bis 500 mg und am besten 50 bis 400 mg des aktiven Inhaltsstoffes pro Einheitsdosierungsform.
  • Während es für den aktiven Inhaltsstoff möglich ist, allein verabreicht zu werden, ist es vorzuziehen, ihn als eine pharmazeutische Zusammensetzung vorzulegen. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen mindestens einen aktiven Inhaltsstoff, wie oben definiert wurde, zusammen mit einem oder mehreren akzeptablen Trägern davon und wahlweise anderen therapeutischen Wirkstoffen. Jeder Träger muß in dem Sinne akzeptabel sein, daß er mit den anderen Inhaltsstoffen der Zusammensetzung kompatibel und für den Patienten nicht schädlich ist.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen beinhalten diejenigen, die für die orale, rektale, nasale, topische (einschließlich transdermale, bukkale und sublinguale), vaginale oder parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intradermale und intravitreale) Verabreichung geeignet sind. Die Zusammensetzungen können bequem in Einheitsdosierungsform vorgelegt werden und können durch irgendwelche Verfahren, die auf dem Fachgebiet der Pharmazie bekannt sind, hergestellt werden. Solche Verfahren stellen ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung dar und beinhalten den Schritt des In-Assoziation-Bringens der aktiven Inhaltsstoffe mit dem Träger, der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen besteht. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch das einheitliche und enge In-Assoziation-Bringen der aktiven Inhaltsstoffe mit flüssigen Trägern oder feingeteilten festen Trägern oder beiden und dann, wenn notwendig, Formung des Produktes hergestellt.
  • Die vorliegende Erfindung beinhaltet weiter eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie hier zuvor definiert wurde, worin eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon und ein anderer therapeutischer Wirkstoff getrennt voneinander als ein Kit von Teilen vorgelegt werden.
  • Zusammensetzungen, die für die transdermale Verabreichung geeignet sind, können als einzelne Pflaster vorgelegt werden, die so adaptiert sind, daß sie in engem Kontakt mit der Epidermis des Empfängers für einen längeren Zeitraum verbleiben. Solche Pflaster enthalten geeignet die aktive Verbindung 1) in einer wahlweise gepufferten, wäßrigen Lösung oder 2) aufgelöst und/oder dispergiert in einem Klebstoff oder 3) dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Konzentration der aktiven Verbindung liegt bei ungefähr 1% bis 25%, vorzugsweise ungefähr 3% bis 15%. Als eine spezielle Möglichkeit kann die aktive Verbindung von dem Pflaster durch Elektrotransport oder Iontophorese abgegeben werden, wie allgemein in Pharmaceutical Research 3 (6), 318 (1986) beschrieben wird.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können als einzelne Einheiten vorgelegt werden, wie als Kapseln, Dragees, Stärkekapseln oder Tabletten, von denen jede eine vorbestimmte Menge der aktiven Inhaltsstoffe enthält; als ein Pulver oder Granulat; als eine Lösung oder eine Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit oder als eine Öl-in-Wasser-Flüssigemulsion oder eine Wasser-in-öl-Flüssigemulsion. Der aktive Inhaltsstoff kann auch als ein Bolus, Latwerge oder Paste vorgelegt werden.
  • Eine Tablette kann durch Kompression oder Formung, wahlweise mit einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoffen hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch Kompression der aktiven Inhaltsstoffe in einer geeigneten Maschine in einer freifließenden Form, wie einem Pulver oder Granulat, wahlweise gemischt mit einem Bindemittel (z. B. Povidon, Gelatine, Eydroxypropylmethylcellulose), Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, Zerfallsmittel (z. B. Natriumstärkeglycolat, quervernetztes Povidon, quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose), oberflächenaktiven oder Dispersionsmitteln hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formung einer Mischung der pulverisierten Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet wurde, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können wahlweise beschichtet oder eingekerbt werden und können so formuliert sein, daß sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung der aktiven Inhaltsstoffe darin unter Verwendung von zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose in variierenden Anteilen bereitstellen, um das erwünschten Freisetzungsprofil bereitzustellen. Tabletten können wahlweise mit einer enterischen Beschichtung bereitgestellt werden, um die Freisetzung in anderen Teilen des Darmes als dem Magen bereitzustellen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die topische Verabreichung in den Mund geeignet sind, beinhalten Pastillen, die die aktiven Inhaltsstoffe in einer aromatisierten Basis, gewöhnlich Saccharose und Akazie oder Tragacanth, umfassen; Pastillen, die den aktiven Inhaltsstoff in einer inerten Basis, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazie, umfassen; Und Mundspülungen, die den aktiven Inhaltsstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die vaginale Verabreichung geeignet sind, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Spray vorgelegt werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten zusätzlich zu dem aktiven Inhaltsstoff solche Träger, von denen auf dem Fachgebiet bekannt ist, daß sie geeignet sind.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung können als ein Suppositorium mit einem geeigneten Träger vorgelegt werden, umfassend zum Beispiel Kakaobutter, oder ein Salicylat oder andere Materialien, die auf dem Fachgebiet gewöhnlich verwendet werden. Die Suppositorien können günstig durch die Mischung der aktiven Kombination mit dem weichgemachten oder geschmolzenen Träger/den Trägern, gefolgt durch Abkühlung und Prägung in Formen geformt werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind, beinhalten wäßrige und nicht-wäßrige, isotonische sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe, die die pharmazeutische Zusammensetzung isoton zu dem Blut des beabsichtigten Empfängers machen; und wäßrige und nicht-wäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdickungsmittel beinhalten können; und Liposome und andere Mikropartikelsysteme, die so entwickelt sind, daß sie die Verbindung auf Blutbestandteile oder ein oder mehrere Organe richten, enthalten können. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in versiegelten Einheitsdosis- oder Multidosisbehältnissen, zum Beispiel Ampullen und Phiolen, vorgelegt und in einem gefriergetrockneten (lyophilsierten) Zustand gelagert werden, was nur die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, zum Beispiel Wasser zur Injektion, direkt vor der Verwendung erforderlich macht. Die unvorbereiteten Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulat und Tabletten von der Art, die zuvor beschrieben wurde, hergestellt werden.
  • Pharmazeutische Einheitsdosiszusammensetzungen beinhalten diejenigen, die eine tägliche Dosis oder tägliche Unterdosis der aktiven Inhaltsstoffe, wie hier zuvor berichtet wurde, oder einen geeigneten Anteil davon enthalten.
  • Es sollte verstanden werden, daß zusätzlich zu den Inhaltsstoffen, die oben besonders erwähnt wurden, die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung andere Wirkstoffe, die auf dem Fachgebiet konventionell sind und Bezug zu dem Typ der fraglichen Zusammensetzung aufweisen, beinhalten können, zum Beispiel solche, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können weitere Mittel wie Süßungsmittel, Verdickungsmittel und Aromastoffe enthalten.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele sollen nur der Veranschaulichung dienen und sollen nicht den Umfang der Erfindung auf irgendeine Weise begrenzen.
  • LC-MS-Daten mit niedriger Auflösung und offenem Zugang wurden entweder im ESI pos/neg oder APCI pos/neg Modus mit Scans von 100–1100 amu @ 0,5 s/Scan erworben.
    LC-Bedingungen: Flußrate 0,8 ml/min. 85% H2O (0,1% Ameisensäure) zu 100% MeOH (0,075% Ameisensäure) in 6 Minuten. Phenomenex Max-RpSäule, 2,0 × 50 mm.
  • Hochauflösungsmassenspektren wurden unter Verwendung von Micromass LCT-Massenspektrometer (Laufzeit) mit Flußinjektion (FIA-MS) bei 0,3 ml/min mit 100% MeOH (0,1% Ameisensäure), Laufzeit von 2 Minuten, im ESI+-Modus, Scan von 100–1100 amu @ 0,5 s/Scan erworben. Reserpin wurde als die Sperrmasse (lock mass) (m/z 609,2812) und um die Massenskala einzustellen, verwendet.
  • Wie es denjenigen, die auf dem Fachgebiet bewandert sind, bewußt sein wird, kann den folgenden Schemata bei der Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gefolgt werden. Die Variabilität, die in dem Schema/den Schemata, die hier erläutert werden, dargestellt wird, zum Beispiel die Variabilität der "R"-Gruppen, sollte auf das spezielle Schema begrenzt sein und nicht notwendigerweise auf den gesamten Rest der vorliegenden Anmeldung ausgeweitet werden.
  • Schema 1:
    Figure 00170001
  • Phenylacetonitril (4,59 g, 39,2 mmol) und (2S)-2-Hydroxy-3-[(phenylmethyl)oxy]propyl-4-methylbenzolsulfonat (13,20 g, 39,2 mmol, 1 äq) wurden in 50 ml THF aufgelöst, auf –78°C abgekühlt und mit 2,5 M Butyllithium in Hexanen (35 ml, 86,3 mmol, 2,2 äq) behandelt, tröpfchenweise zugegeben über 30 min. Die Reaktionsmischung wurde für 4 h bei –78°C gerührt, man ließ sie sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührte zusätzliche 16 h. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt, aufeinanderfolgend mit Wasser und Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und konzentriert, um das diastereomere Produkt als ein oranges Öl in einem quantitativen Ertrag zu ergeben, das ohne Reinigung weitergeführt wurde.
    ES-LCMS m/z 304,33 (M + Na).
  • Herstellung 2: (1R)-3-Cyano-3-phenyl-1-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}propyl-4-methylbenzolsulfonat
    Figure 00180001
  • (4R)-4-Hydroxy-2-phenyl-5-[(phenylmethyl)oxy]pentannitril (16,0 g, 57 mmol), erhalten über das Verfahren der Herstellung 1, wurde in 116 ml CHCl3 und 116 ml Pyridin (25 äq) mit DMAP (0,70 g, 5,7 mmol, 0,1 äq) aufgelöst und auf 0°C abgekühlt. 4-Methylbenzolsulfonylchlorid (43,5 g, 228 mmol, 4 äq) wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und 3 Tage bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufeinanderfolgende mit 1 N HCl (4 × 250 ml) und Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und auf ein rotes Öl konzentriert. Das Rohmaterial wurde Flash-Chromatographie (SiO2, 10 → 25% EtOAc/Hexanen) gereinigt, um das diastereomere Produkt al ein gelbes Öl zu ergeben (14,88 g, 34,2 mmol, 60%).
    ES-LCMS m/z 458,36 (M + Na).
  • Herstellung 3A: (1S,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropancarbonitril
    Figure 00180002
  • Zu (1R)-3-Cyano-3-phenyl-1-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}propyl-4-methylbenzolsulfonat (7,4 g, 17,0 mmol) erhalten über das Verfahren der Herstellung 2, in 70 ml DMF wurde bei –42°C 1 M Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Hexanen (25,5 ml, 25,5 mmol, 1,5 äq) tröpfchenweise zugegeben und unter fortgesetzter Kühlung bei –42°C für 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt, aufeinanderfolgend mit Wasser (4x) und Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und konzentriert, um die Titelverbindung (4,25 g, 16,1 mmol, 95%) als ein gelbes Öl zu ergeben, von dem gezeigt wurde, daß es eine 94:6-Mischung der Titelverbindung zu dem Produkt aus Herstellung 3B war.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ: 7,42–7,29 (m, 10H), 4,64 (m, 2H), 3,91–3,86 (m, 1H), 3,74–3,68 (m, 1H), 2,00–1,90 (m, 1H), 1,68–1,56 (m, 2H).
  • Herstellung 3B: (1R,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cycloropancarbonitril
    Figure 00190001
  • Zu 765 ml Toluol, abgekühlt auf 0°C, wurde 1,0 M LHMDS in Hexanen (148,1 ml, 148,1 mmol, 1 äq) zugegeben. Zu dieser Lösung wurde (1R)-3-Cyano-3-phenyl-1-{[(phenylmethyl)oxy}methyl}propyl-4-methylbenzolsulfonat (43,0 g, 98,73 mmol, 1 äq), erhalten über das Verfahren der Herstellung 2, in 236 ml Toluol zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 16 H gerührt, dann aufeinanderfolgend mit Wasser und Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, von dem gezeigt wurde, daß es eine 8:2 diastereomere Mischung der Titelverbindung zu dem Produkt aus Herstellung 3A war. Das erwünschte Diastereomer (16,0 g, 62%) wurde durch Silicagel-Flashchromatographie unter Verwendung von 9:1 → 8:2 Hexanen in Ethylacetat getrennt.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ: 7,44–7,15 (m, 10H), 4,28–4,19 (m, 2H), 3,31–3,27 (m, 1H), 2,94–2,84 (m, 1H), 2,22–2,15 (m, 1H), 1,76–1,72 (m, 1H), 1,47–1,44 (m, 1H).
    ES-LCMS m/z 264,1 (M + H).
  • Herstellung 4A: [((1S,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)methyl]amin
    Figure 00190002
  • Zu 16,2 ml 1 M Lithiumaluminiumhydrid (16,2 mmol) in Diethylether wurde bei 0°C (1S,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropancarbonitril (4,25 g, 16,2 mmol), erhalten über das Verfahren der Herstellung 3A, aufgelöst in 17 ml Diethylether, zugegeben. Nach der voll ständigen Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei 0°C für 2 h gerührt, gefolgt durch 4 h bei Umgebungstemperatur. Die Reaktionsmischung wurde mit 360 ml Diethylether verdünnt und durch aufeinanderfolgende Zugabe von 0,6 ml, Wasser, 0,6 ml 15% NaOH und 3,0 ml Wasser gelöscht. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert und das Filtrat auf ein klares Öl konzentriert. Das Öl wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2 3 → 5% CH2OH/EtOAc mit 1% NH4OH) gereinigt, um das Titelprodukt (3,08 g, 11,5 mmol, 71%) als ein einzelnes Diastereomer zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ: 7,37–7,19 (m, 10H), 4,62–4,54 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,96 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,00 (m, 1H), 0,62 (m, 1H).
    ES-LCMS m/z 268,4 (M + H).
  • Herstellung 48: [((1R,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)methyl]amin
    Figure 00200001
  • Zu 19,4 ml 1 M Lithiumaluminiumhydrid (19,4 mmol) in Diethylether wurde bei 0°C (1R,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropancarbonitril (5,10 g, 19,4 mmol), erhalten über das Verfahren aus Herstellung 3B, aufgelöst in 20 ml Diethylether, zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei 0°C für 3 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 360 ml Diethylether verdünnt und mit der aufeinanderfolgenden Zugabe von 0,6 ml Wasser, 0,6 ml 15% NaOH und 3,0 ml Wasser gelöscht. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert und das Filtrat wurde zu einem klaren Öl konzentriert. Das Öl wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, 3 → 7% CH3OH/EtOAc mit 1% NH4OH) gereinigt, um das Titelprodukt (3,03 g, 11,3 mmol, 59%) als ein einzelnes Diastereomer zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ: 7,35–7,21 (m, 10H), 4,35–4,25 (m, 2H), 3,22–3,18 (m, 1H), 3,00–2,94 (m, 2H), 2,43 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,36 (m, 1H), 0,91 (m, 1H), 0,78 (m, 1H).
    ES-LCMS m/z 268,4 (M + H). Herstellung 5A: N-[((1S,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)methyl]benzolsulfonamid
    Figure 00210001
  • [((1S,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)methyl]amin (1,00 g) 3,74 mmol), erhalten über das Verfahren von Herstellung 4A, wurde in 10 ml DCE aufgelöst und mit Polymer-gebundenem Diisopropylamin (4,49 mmol, 1,2 äq) verbunden. Es wurde Benzolsulfonylchlorid (1,06 g, 5,98 mmol, 1,6 äq) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 16 h bei Umgebungstemperatur bewegt. Überschüssiges Sulfonylchlorid wurde durch Zugabe von Polymer-gebundenen Trisamin (4,49 mmol, 1,2 äq) mit Bewegung bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden abgefangen. Die trägergebundenen Reagentien wurden abgefiltert, aufeinanderfolgend mit DCM, CH3OH, THF und DCM gewaschen, die Filtrate kombiniert und konzentriert, um das Titelprodukt (1,52 g, 100%) als ein bernsteinfarbiges Öl zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ: 8,04–8,02 (m, 1H), 7,75–7,15 (m, 14H), 5,67 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,90–3,86 (m, 1H), 3,57–3,51 (m, 1H), 3,12– 3,07 (m, 1H), 2,90–2,85 (m, 1H), 1,62–1,56 (m, 1H), 1,03–0,99 (m, 1H), 0,66 (m, 1H).
    ES-LCMS m/z 430,1 (M + Na).
  • Herstellung 5B: N-[((1R,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)methyl]benzolsulfonamid
    Figure 00210002
  • [((1R,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)methyl]amin (1,00 g, 3,74 mmol), erhalten über das Verfahren aus Herstellung 4B, wurde in 10 ml DCE aufgelöst und mit Polymer-gebundenem Diisopropylamin (4,49 mmol, 1,2 äq) verbunden. Benzolsulfonylchlorid (1,06 g, 5,98 mmol, 1,68 äq) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 16 h bei Umgebungstemperatur bewegt. Überschüssiges Sulfonylchlorid wurde durch Zugabe von Polymer-gebundenem Trisamin (4,49 mmol, 1,2 äq) mit Bewegung bei Umgebungstemperatur für 16 h abgefangen. Die trägergebundenen Reagentien wurden abgefiltert, aufeinanderfolgend mit DCM, CH3OH, THF und DCM gewaschen, die Filtrate verbunden und konzentriert, um das Titelprodukt (1,52 g, 100%) als ein bernsteinfarbiges Öl zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ: 8,04–8,02 (m, 1H), 7,64–7,19 (m, 14H), 5,25 (m, 1H), 4,23 (ABq, J = 35,5, 11,4 Hz, 2H), 3,28–3,24 (m, 1H), 3,15 (d, J = 12,7Hz, 1H), 2,90 (d, J = 12,7Hz, 1H), 2,82–2,77 (m, 1H), 1,36–1,31 (m, 1H), 0,96–0,92 (m, 1H), 0,76 (m, 1H).
    ES-LCMS m/z 430,2 (M + Na).
  • Herstellung 6A: N-Methyl-N-[((1S,2R)-1-phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)methyl]benzolsulfonamid
    Figure 00220001
  • Iodmethan (2,12 g, 14,9 mmol, 4 äq) wurde portionsweise zu N-[((1S,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)methyl]benzolsulfonamid (1,71 g, 3,74 mmol, 1 äq), erhalten über das Verfahren aus Herstellung 5A, in 7 ml DMF mit Kaliumcarbonat (1,03 g, 7,48 mmol, 2 äq) über 6 h bei 80°C zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 16 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt, aufeinanderfolgend mit gesättigtem wäßrigem NaHCO3, Wasser (4x) und Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, eluiert aufeinanderfolgend mit Hexanen und EtOAc/Hexanen (1:4)) gereinigt, um das Titelprodukt (1,57 g, 100%) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ: 7,58–7,19 (m, 15H), 4,57 (ABq, J = 24,3, 11,9 Hz, 2H), 3,84–3,80 (m, 1H), 3,58–3,48 (m, 1H), 3,29 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,47 (m, 1H), 1,33 (m, 1H), 0,91 (m, 1H).
    ES-LCMS m/z 444,2 (M + Na).
  • Herstellung 6B: N-Methyl-N-[((1R,2R)-1-phenyl-2-{[phenylmethyl)oxy)methyl}cyclopropyl)methyl]benzolsulfonamid
    Figure 00230001
  • Iodmethan (2,12 g, 14,9 mmol, 4 äq) wurde portionsweise zu N-[((1R,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)methyl]benzolsulfonamid (1,71 g, 3,74 mmol, 1 äq), erhalten über das Verfahren von Herstellung 5B, in 7 ml DMF mit Kaliumcarbonat (1,03 g, 7,48 mmol, 2 äq) über 6 h bei 80°C zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 16 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt, aufeinanderfolgend mit gesättigtem wäßrigem NaHCO3, Wasser (4x) und Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, eluiert aufeinanderfolgend mit Hexanen und EtOAc/Hexanen (1:4)) gereinigt, um das Titelprodukt (1,57 g, 100%) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ: 7,58–7,21 (m, 15H), 4,26 (ABq, J = 26,5, 11,7 Hz, 2H), 3,50 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,23–3,20 (m, 1H), 2,94–2,89 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,39 (m, 1H), 1,10 (m, 1H), 0,92 (m, 1H).
    ES-LCMS m/z 444,3 (M + Na).
  • Herstellung 7A: N-{[(1S,2R)-2-(Hydroxymethyl)-1-phenylcyclopropyl]methyl}-N-methylbenzolsulfonamid
    Figure 00230002
  • N-Methyl-N-[((1S,2R)-1-phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)methyl]benzolsulfonamid (1,57 g, 3,74 mmol), erhalten über das Verfahren von Herstellung 6A, wurde mit 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,35 g) in EtOAc verbunden und unter einer Atmosphäre H2(g) für 4 h bei Umgebungstemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Celite abgefiltert und das Filtrat konzentriert, um das Titelprodukt (1,17 g, 3,53 mmol, 95%) als ein klares Öl zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ: 7,68–7,18 (m, 10H), 4,07–4,03 (m, 1H), 3,72–3,66 (m, 1H), 3,55 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,59 (m, 1H), 1,18–1,15 (m, 1H), 0,79 (m, 1H).
    ES-LCMS m/z 354,3 (M + Na).
  • Herstellung 7B: N-{[(1R,2R)-2-(Hydroxymethyl)-1-phenylcyclopropyl]methyl}-N-methylbenzolsulfonamid
    Figure 00240001
  • N-Methyl-N-[((1R,2R)-1-phenyl-2-{[phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)methyl]benzolsulfonamid (1,57 g, 3,74 mmol), erhalten über das Verfahren von Herstellung 6B, wurde mit 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,35 g) in EtOAc verbunden und unter einer Atmosphäre H2(g) für 4 h bei Umgebungstemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Celite abgefiltert und das Filtrat konzentriert, um das Titelprodukt (1,01 g, 3,05 mmol, 82%) als ein klares Öl zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ: 7,63–7,61 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,46–7,43 (m, 2H), 7,33–7,24 (m, 5H), 3,60 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,40–3,35 (m, 1H), 3,20–3,14 (m, 1H), 2,92 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,43 (m, 1H), 1,10 (m, 1H), 0,99 (m, 1H).
    ES-LCMS m/z 354,2 (M + Na).
  • Herstellung 8A: N-{[(1S,2R)-2-Formyl-1-phenylcyclopropyl]methyl]-N-methylbenzolsulfonamid
    Figure 00240002
  • N-{[(1S,2R)-2-(Hydroxymethyl)-1-phenylcyclopropyl]methyl}-N-methylbenzolsulfonamid (600 mg, 1,82 mmol), erhalten über das Verfahren von Herstellung 7A, wurde in 18 ml DCM mit 270 μl 2-Methylpropan-2-ol aufgelöst und mit Dess-Martin-Periodinan (1,23 g, 2,90 mmol, 1,6 äq) bei Umgebungstemperatur für 16 h behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit 42 ml Diethylether verdünnt und mit 22 ml 1 N NaOH bei Umgebungstemperatur für 15 min behandelt. Die organische Phase wurde getrennt, die wäßrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert, die organischen Phasen verbunden, mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und zu einem farblosen Öl konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, eluiert aufeinanderfolgend mit DCM, EtOAc/Hexanen (1:4)) gereinigt um das Titelprodukt (270 mg, 0,82 mmol, 45%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ: 9,82 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,65–7,28 (m, 10H), 3,53–3,43 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,34–2,32 (m, 1H), 1,90–1,87 (m, 1H), 1,70–1,66 (m, 1H). Herstellung 8B: N-{[(1R,2R)-2-Formyl-1-phenylcyclopropyl]methyl}-N-methylbenzolsulfonamid
    Figure 00250001
  • N-{[(1R,2R)-2-(Hydroxymethyl)-1-phenylcyclopropyl]methyl}-N-methylbenzolsulfonamid (600 mg, 1,82 mmol), erhalten über das Verfahren von Herstellung 7B, wurde in 18 ml DCM mit 270 μl 2-Methylpropan-2-ol aufgelöst und mit Dess-Martin-Periodinan (1,23 g, 2,90 mmol, 1,6 äq) bei Umgebungstemperatur für 16 h behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit 42 ml Diethylether verdünnt und mit 22 ml 1 N NaOH bei Umgebungstemperatur für 15 min behandelt. Die organische Phase wurde getrennt, die wäßrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert, die organischen Phasen verbunden, mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und zu einem farblosen Öl konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, eluiert aufeinanderfolgend mit DCM, EtOAc/Hexanen (1:4)) gereinigt, um das Titelprodukt (410 mg, 1,24 mmol, 69%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ: 8,54 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,31–7,23 (m, 5H), 3,50 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,15–2,08 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,76–1,73 (m, 1H).
  • Herstellung 9A: N-{[(1R,2S)-2-Formyl-1-phenylcyclopropyl]methyl}-N-methylbenzolsulfonamid
    Figure 00260001
  • Ausgehend von Phenylacetonitril und (2R)-2-Hydroxy-3-[(phenylmethyl)oxy]propyl-4-methylbenzolsulfonat und unter sequentieller Verwendung der Verfahren der Herstellungen 1, 2, 3A, 4A, 5A, 6A, 7A und 8A kann das Titelprodukt in vergleichbaren Erträgen und analytischer Charakterisierung zu denjenigen, die in diesen Herstellungen erhalten werden, erhalten werden.
  • Herstellung 9B: N-{[(1S,2S)-2-formyl-1-phenylcyclopropyl]methyl}-N-methylbenzolsulfonamid
    Figure 00260002
  • Ausgehend von Phenylacetonitril und (2R)-2-Hydroxy-3-[(phenylmethyl)oxy]propyl-4-methylbenzolsulfonat und unter sequentieller Verwendung der Verfahren der Herstellungen 1, 2, 3B, 4B, 5B, 6B, 7B und 8B kann das Titelprodukt in vergleichbaren Erträgen und analytischer Charakterisierung zu denjenigen, die in diesen Herstellungen erhalten werden, erhalten werden.
  • Herstellung 10: Verbindungen der allgemeinen Formel:
    Figure 00260003
  • Zu Aldehyden (33 mg, 100 μmol), hergestellt entsprechend den Verfahren der Herstellungen 8A, 8B, 9A und 9B, aufgelöst in 2 ml DCE, wurden sekundäre Amine (100 μmol, 1 äq.) in 1 ml DCM zugegeben und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (42 mg, 200 μmol, 2 äq) bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden mit kontinuierlicher Bewegung behandelt. Die Reaktionsmischungen wurden jeweils mit 4 ml gesättigten wäßrigen NaHCO3 mit Bewegung für 1 h behandelt, die organischen Phasen über Filtration durch hydrophobe Frittenröhrchenanordnungen getrennt und die organischen Filtrate zur Trockne konzentriert. Die Rohprodukte wurden in 300 μl DMSO aufgelöst und auf ein endgültiges Volumen von 500 μl unter Verwendung von Methanol gebracht. Diese 500 μl-Lösung wurde durch einen Waters 2767-Autosampler in eine XTerra C18 5 Micrometer-Partikel-HPLC-Säule (19 mm × 150 mm) injiziert. Der anfängliche Lösungsmittelfluß betrug 20 ml/min mit 30% Methanol und 70% Wasser bei einem pH von 11 unter Verwendung von Ammoniumhydroxid als Puffer. Das Leervolumen betrug 2 Minuten und ein linearer Gradient zu 100% Methanol in 10 Minuten mit einer 5-minütigen Spülung bei 100% Methanol eluierte die Verbindung in ungefähr 10 Minuten. Es wurde ein Micromass Plattform LC-Massenspektrometer verwendet, um eine Abspaltung des Eluates auf die gewünschte Masse zu beobachten und die gereinigten Fraktionen wurden unter Verwendung von Micromass Fractionlynx-Software gesammelt. Die endgültigen Produkte wurden in mäßigen bis guten Erträgen erhalten. Chirale HPLC wurde bei repräsentativen Proben durchgeführt, um zu bestätigen, daß die homochirale Integrität erhalten wurde.
  • Das Folgende zeigt das allgemeine Schema, auf das oben hingewiesen wurde: Beispiel 1: N-[((1S,2R)-2-{[4-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]methyl}-1-phenylcyclopropyl)methyl]-N-methylbenzolsulfonamid
    Figure 00270001
  • N-{[(1S,2R)-2-Formyl-1-phenylcyclopropyl)methyl}-N-methylbenzolsulfonamid und 4-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin (eingeschlossen durch Verweis, wie benötigt, WO 00/39125 ) wurden wie bei Herstellung 10 umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,69–7,55 (m, 5H), 7,36–7,18 (m, 10H), 4,08 (s, 2H), 3,91 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,08–2,98 (m, 2H), 2,81 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,84–2,78 (m, 1H), 2,59–2,43 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,27–1,97 (m, 4H), 1,80–1,66 (m, 2H), 1,45–1,39 (m, 1H), 1,09–0,99 (m, 1H), 0,80 (m, 1H).
    ES-LCMS m/z 557,2 (M + H).
  • Referenzbeispiel 2: Benzylethyl{1-[((1R,2S)-2-{[methyl(phenylsulfonyl)amino]methyl}-2-phenylcyclopropylmethyl]piperidin-4-yl)carbamat
    Figure 00280001
  • N-{[(1S,2R)-2-Formyl-1-phenylcyclopropyl]methyl}-N-methylbenzolsulfonamid und Benzylethyl(piperidin-4-yl)carbamat (eingeschlossen durch Verweis, wie benötigt, Bioorg. and Med. Chem. lett. 11(2001), 2475) wurden wie durch Herstellung 10 umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,70–7,56 (m, 5H), 7,40–7,17 (m, 10H), 5,09 (s, 2H), 3,88 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,19 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 3,09–3,05 (m, 1H), 2,91–2,87 (m, 1H), 2,83 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,58–2,52 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,44–2,38 (m, 1H), 2,08–1,92 (m, 2H), 1,77–1,58 (m, 4H), 1,41–1,37 (m, 1H), 1,07 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,07–0,99 (m, 1H), 0,78 (m, 1H).
    ES-LCMS m/z 576,1 (M + H). Referenzbeispiel 3: N-[((1S,2S)-2-{[4-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]methyl)-1-phenylcyclopropyl)methyl]-N-methylbenzolsulfonamid
    Figure 00280002
    N-{[(1S,2S)-2-Formyl-1-phenylcyclopropyl]methyl}-N-methylbenzolsulfonamid und 4-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin (Einschluß durch Verweis, wie benötigt, WO 00/39125 ) wurden wie durch Herstellung 10 umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,69–7,54 (m, 5H), 7,35–7,20 (m, 10H), 4,06 (s, 2H), 3,55 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,97–2,85 (m, 1H), 2,78 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,64–2,59 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,27–2,21 (m, 1H), 2,02–1,88 (m, 4H), 1,75–1,61 (m, 2H), 1,48–1,41 (m, 1H), 1,17 (m, 1H), 1,07–1,02 (m, 1H), 0,93–0,89 (m, 1H).
    ES-LCMS m/z 557,1 (M + H).
  • Beispiel 4: Benzylethyl-{1-[((1S,2S)-2-{[methyl(phenylsulfonyl)amino]methyl}-2-phenylcyclopropyl)methyl]piperidin-4-yl}carbamat
    Figure 00290001
  • N-{[(1S,2S)-2-Formyl-1-phenylcyclopropyl]methyl}-N-methylbenzolsulfonamid und Benzylethyl(piperidin-4-yl)carbamat (eingeschlossen durch Verweis, wie benötigt Bioorg. and Med. Chem. Lett., 11(2001), 2475) wurden wie durch Herstellung 10 umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,67–7,55 (m, 5H), 7,39–7,21 (m, 10H), 5,07 (s, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,57 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,17 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,99–2,93 (m, 1H), 2,76 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,75–2,68 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,29–2,19 (m, 1H), 1,87–1,38 (m, 7H), 1,11 (m, 1H), 1,04 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,07–1,03 (m, 1H), 0,90 (m, 1H).
    ES-LCMS m/z 576,2 (M + H).
  • Beispiel 5: N-[((1S,2R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-{[(3-exo)-3-(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]methyl}cyclopropyl)methyl]-N-methylbenzolsulfonamid
    Figure 00290002
  • N-{{[(1S,2R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-formylcyclopropyl]methyl}-N-methylbenzolsulfonamid [hergestellt aus (3-Chlorphenyl)acetonitril über die sequentiellen Verfahren der Herstellungen 1, 2, 3A, 4A, 5A, 6A, 7A, 8A] und 1-[(3-Exo)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-2-methyl-1H-benzimidazol (eingeschlossen durch Verweis, wie benötigt, WO 00/38680 ) wurden wie durch Herstellung 10 umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    ES-LCMS m/z 589,6 (M + H).
  • Beispiel 6: N-{[(1S,2R)-2-{[4-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]methyl}-1-(3-chlorphenyl)cyclopropyl]methyl}-N-methylbenzolsulfonamid
    Figure 00300001
  • N-{[(1S,2R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-formylcyclopropyl]methyl}-N-methylbenzolsulfonamid [hergestellt aus (3-Chlorphenyl)acetonitril über die sequentiellen Verfahren der Herstellungen 1, 2, 3A, 4A, 5A, 6A, 7A, 8A] und 4-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin (eingeschlossen durch Verweis, wie benötigt, WO 00/39125 ) wurden wie durch Herstellung 10 umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz; CD3OD) δ: 7,70–7,53 (m, 5H), 7,36–7,23 (m, 9H), 4,07 (s, 2H), 3,83 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,39–3,16 (m, 4H), 3,09 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,78–2,61 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,28–2,21 (m, 2H), 2,07–1,94 (m, 2H), 1,53–1,48 (m, 1H), 1,33–1,29 (m, 1H), 1,00–0,96 (m, 1H).
    ES-LCMS m/z 591,5 (M + H).
  • Schema 2:
    Figure 00310001
  • Herstellung 11A: 1,1-Dimethyl[((1S,2R)-1-phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy)methyl}cyclopropyl)methyl]carbamat
    Figure 00310002
  • Zu einer Lösung aus [((1S,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)methyl]amin (28,53 g, 107 mmol, 1 äq), erhalten über das Verfahren der Herstellung 4A, und Triethylamin (11,9 g, 117 mmol, 1,1 äq) in 380 ml DCM, abgekühlt auf 0°C, wurde Di(tert-butyl)dicarbonat (24,45 g, 112 mmol, 1,05 äq) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 h bei 0°C gerührt, gefolgt durch 16 h bei Umgebungstemperatur. Die Reaktionsmischung wurde mit DCM verdünnt, aufeinanderfolgend mit gesättigten NaHCO3 und Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und konzentriert, um die Titelverbindung (39,3 g, 107 mmol, 100%) als bernsteinfarbenes Öl zu ergeben.
    111-NMR (300 MHz; CDCl3) δ: 7,43–7,17 (m, 10H), 5,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,60 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,35 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 13,9, 2,1 Hz, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,08 (m, 1H), 0,77 (t, J = 5,4 Hz, 1H).
    ES-LCMS m/z 390,30 (M + Na).
  • Herstellung 11B: 1,1-Dimethylethyl[(((1R,2R)-1-phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)methyl]carbamat
    Figure 00320001
  • Zu einer Lösung aus [((1R,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)methyl]amin (12,6 g, 47,13 mmol, 1 äq), erhalten über das Verfahren von 4B, und Triethylamin (5,25 g, 51,8 mmol, 1,1 äq) in 200 ml DCM, abgekühlt auf 0°C, wurde Di(tert-butyl)dicarbonat (10,79 g, 49,48 mmol, 1,05 äq) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 h bei 0°C, gefolgt von 16 h bei Umgebungstemperatur, gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit DCM verdünnt, aufeinanderfolgend mit gesättigten NaHCO3 und Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und konzentriert, um die Titelverbindung (16,6 g, 45,17 mmol, 96%) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 7,42–7,14 (m, 10H), 4,50 (m, 1H), 4,35–4,25 (m, 2H), 3,50–3,45 (m, 1H), 3,21–3,17 (m, 1H), 3,10–3,05 (m, 1H), 3,00–2,95 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,07–1,04 (m, 1H), 0,82–0,798 (m, 1H).
    ES-LCMS m/z 368,2 (M + H).
  • Herstellung 12A: 1,1-Dimethylethylmethyl[((1S,2R)-1-phenyl-2-{[phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)methyl]carbamat
    Figure 00320002
  • Zu einer Lösung aus 1,1-Dimethyl[((1S,2R)-1-phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)methyl]carbamat (39,2 g, 92 mmol), erhalten über das Verfahren von 11A, und Methyliodid (39,2 g, 276 mmol, 3 äq) in 300 ml THF, abgekühlt auf 0°C, wurde 1 M Natriumbis(trimethylsilyl)amid in THF (138 ml, 138 mmol, 1,5 äq) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 2 h gerührt, gefolgt von 16 h bei Umgebungstemperatur. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase zweimal mit EtOAc extrahiert, die organischen Phasen verbunden, mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und zu einem bernsteinfarbigen Öl konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, aufeinanderfolgend eluiert mit DCM/Hexanen (1:1), DCM und EtOAc/Hexanen (1:4)) gereinigt, um die Titelverbindung (22,25 g, 58 mmol, 63%) als ein blasses gelbes Öl zu ergeben.
    ES-LCMS m/z 404,30 (M + Na).
  • Herstellung 12B: 1,1-Dimethylethylmethyl[((1R,2R)-1-phenyl-2-{[phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)methyl]carbamat
    Figure 00330001
  • Zu einer Lösung aus 1,1-Dimethylethyl[(((1R,2R)-1-phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)methyl]carbamat (7,5 g, 20,4 mmol), erhalten über das Verfahren von 11B, und Methyliodid (14,4 g, 102,0 mmol, 5 äq) in 100 ml THF, abgekühlt auf 0°C, wurde 1 M Natriumbis(trimethylsilyl)-amid in THF (30,6 ml, 30,6 mmol, 1,5 äq) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 8 h bei 0°C, gefolgt von 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase zweimal mit EtOAc extrahiert, die organischen Phasen verbunden, mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und zu einem bernsteinfarbigen Öl konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2), eluiert mit EtOAc/Hexanen (1:4)) gereinigt, um die Titelverbindung (3,1 g, 8,1 mmol, 40%) als ein blasses gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 7,34–7,18 (m, 10H), 4,36–4,27 (m, 2H), 3,67–3,45 (m, 15), 3,26–3,13 (m, 25), 3,07–2,99 (m, 15), 2,77–2,62 (m, 35), 1,39–0,80 (m, 12H).
    ES-LCMS m/z 402,2 (M + Na).
  • Herstellung 13A: 1,1-Dimethyl{[(1S,2R)-2-(hydroxymethyl)-1-phenylcyclopropyl]methyl}methylcarbamat
    Figure 00340001
  • 1,1-Dimethylmethyl[((1S,2R)-1-phenyl-2-{[phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)methyl]carbamat (20,65 g, 54 mmol), erhalten über das Verfahren von Herstellung 12A, wurde mit 10% Palladium-auf-Aktivkohle (2,00 g) in 250 ml Ethylalkohol verbunden und unter 1 atm H2(g) für 3 h bei Umgebungstemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Celite abgefiltert und das Filtrat zu einem gelben Öl konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie auf Silica, eluiert mit 5 → 25% EtOAc/DCM, gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden verbunden und konzentriert, um die Titelverbindung (12,02 g, 41,2 mmol, 76%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 90°C) δ: 7,30–7,22 (m, 9H), 7,15 (m, 1H), 4,41 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,31 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,21 (s, 9H), 1,20–1,07 (m, 2H), 0,77 (m, 1H).
    ES-LCMS m/z 314,21 (M + Na).
  • Herstellung 13B: 1,1-Dimethyl{[(1R,2R)-2-(hydroxymethyl)-1-phenylcyclopropyl]methyl}methylcarbamat
    Figure 00340002
  • 1,1-Dimethylethylmethyl[((1R,2R)-1-phenyl-2-{[phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)methyl]carbamat (3,1 g, 8,1 mmol), erhalten über das Verfahren von Herstellung 12B, wurde mit 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,50 g) in Ethylalkohol verbunden und unter 1 atm H2(g) für 0,5 h bei Umgebungstemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Celite abgefiltert und das Filtrat wurde zu einem farblosen Öl konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, eluiert mit EtOAc/Hexanen (4:6)) gereinigt, um die Titelverbindung (2,2 g, 7,5 mmol, 95%) als ein blasses gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 7,32–7,20 (m, 5H), 3,70–3,54 (m, 1H), 3,34–3,18 (m, 3H), 2,76–2,60 (m, 3H), 1,41–1,22 (m, 11H), 1,00 (m, 1H), 0,87–0,85 (m, 1H).
    ES-LCMS m/z 314,1 (M + Na).
  • Herstellung 13C: 1,1-Dimethylethyl{[(1R,2R)-2-(hydroxymethyl)-1-phenylcyclopropyl]methyl}carbamat
    Figure 00350001
  • 1,1-Dimethylethyl[(((1R,2R)-1-phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)methyl]carbamat (8,0 g, 21,7 mmol), erhalten über das Verfahren von Herstellung 11B, wurde mit 10% Palladium auf Aktivkohle (0,8 g) in Ethylalkohol verbunden und unter 1 atm H2(g) für 2,5 h bei Umgebungstemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Celite abgefiltert und das Filtrat zu einem farblosen Öl konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, eluiert mit EtOAc/Hexanen (4:6)) gereinigt, um die Titelverbindung (5,8 g, 20,9 mmol, 96%) als ein blaßgelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,35–7,25 (m, 5H), 3,52–3,48 (m, 1H), 3,35–3,30 (m, 1H), 3,23–3,19 (m, 1H), 3,10–3,07 (m, 1H), 1,45–1,37 (m, 11H), 1,04–1,04 (m, 1H), 0,87–0,84 (m, 1H).
    LCMS m/z 300,1 (M + Na).
  • Herstellung 14A: 1,1-Dimethyl{[(1S,2R)-2-formyl-1-phenylcyclopropyl]methyl}methylcarbamat
    Figure 00350002
  • 1,1-Dimethyl{[(1S,2R)-2-(hydroxymethyl)-1-phenylcyclopropyl]methyl}methylcarbamat (12,02 g, 41,2 mmol), erhalten über das Verfahren von Herstellung 13A, wurde in 200 ml DCM mit 6,2 ml 2-Methylpropan-2-ol aufgelöst und mit Dess-Martin-Periodinan (28,0 g, 66,0 mmol, 1,6 äq) in 200 ml DCM bei Umgebungstemperatur für 3 h behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 1 Diethylether verdünnt und mit 400 ml 1 N NaOH bei Umgebungstemperatur für 30 min behandelt. Die organische Phase wurde getrennt, die wäßrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert, die organischen Phasen verbunden, mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und zu einem farblosen Öl konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash- Chromatographie (SiO2, eluiert mit EtOAc/Hexanen (1:4)) gereinigt, um die Titelverbindung (10,7, 36,9 mmol, 89%) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,77–9,65 (m, 1H), 7,33–7,23 (m, 5H), 3,75–3,63 (m, 2H), 2,72–2,50 (m, 3H), 2,26– 2,19 (m, 1H), 1,87–1,81 (m, 1H), 1,65–1,61 (m, 1H), 1,31–1,18 (m, 9H).
    ES-LCMS m/z 312,2 (M + Na).
  • Herstellung 14B: 1,1-Dimethylethyl{[(1R,2R)-2-formyl-1-phenylcyclopropyl]methyl}methylcarbamat
    Figure 00360001
  • 1,1-Dimethyl{[(1R,2R)-2-(hydroxymethyl)-1-phenylcyclopropyl]methyl}methylcarbamat (3,8 g, 13,0 mmol) erhalten über das Verfahren von Herstellung 13B, wurde in 35 ml DCM mit 1,1 ml 2-Methylpropan-2-ol aufgelöst und mit Dess-Martin-Periodinan (8,8 g, 20,8 mmol, 1,6 äq) in 35 ml DCM bei Umgebungstemperatur für 2 h behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Diethylether verdünnt und mit 50 ml 1 N NaOH bei Umgebungstemperatur für 15 min behandelt. Die organische Phase wurde getrennt, die wäßrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert, die organischen Phasen verbunden, mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und zu einem farblosen Öl konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, eluiert mit EtOAc/Hexane (3:7)) gereinigt, um die Titelverbindung (3,2 g, 11,0 mmol, 84%) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,49–8,47 (m, 1H), 7,29–7,24 (m, 5H), 3,62–3,58 (m, 1H), 3,33–3,22 (m, 1H), 2,72– 2,58 (m, 3H), 1,84–1,81 (m, 1H), 1,71–1,53 (m, 1H), 1,34–1,25 (m, 1H).
    ES-LCMS m/z 312,2 (M + Na).
  • Herstellung 14C: 1,1-Dimethylethyl{[(1R,2R)-2-formyl-1-phenylcclorolmethlcarbamat
    Figure 00360002
  • 1,1-Dimethylethyl{[(1R,2R)-2-(hydroxymethyl)-1-phenylcyclopropyl]methyl}carbamat (5,8 g, 20,9 mmol), erhalten über das Verfahren von Herstellung 13C, wurde in 100 ml DCM mit 3,1 ml 2-Methylpropan-2-ol aufgelöst und mit Dess-Martin-Periodinan (14,1 g, 33,4 mmol, 1,6 äq) in 100 ml DCM bei Umgebungstemperatur für 3 h behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit 500 ml Diethylether verdünnt und mit 200 ml 1 N NaOH bei Umgebungstemperatur für 15 min behandelt. Die organische Phase wurde getrennt, die wäßrige Phase zweimal die Diethylether extrahiert, die organischen Phasen verbunden, mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und zu einem farblosen Öl konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, eluiert mit EtOAc/Hexanen (1:4)) gereinigt, um die Titelverbindung (4,2 g, 15,2 mmol, 73%) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,51–8,50 (m, 1H), 7,34–7,24 (m, 5H), 4,55 (m, 1H), 3,44–3,39 (m, 1H), 3,25–3,20 (m, 1H), 2,13–2,08 (m, 1H), 1,80–1,78 (m, 1H), 1,64–1,61 (m, 13), 1,37 (s, 9H).
    ES-LCMS m/z 298,1 (M + Na).
  • Herstellung 14D: 1,1-Dimethylethyl{[(1R,2S)-2-formyl-1-phenylcyclopropyl]methyl}methylcarbamat
    Figure 00370001
  • Ausgehend von Phenylacetonitril und (2R)-2-Hydroxy-3-[(phenylmethyl)oxy]propyl-4-methylbenzolsulfonat und unter sequentieller Verwendung der Verfahren der Herstellungen 1, 2, 3A, 4A, 11A, 12A, 13A und 14A kann das Titelprodukt in vergleichbaren Erträgen und analytischer Charakterisierung zu denjenigen, die in diesen Herstellungen erhalten werden, erhalten werden.
  • Herstellung 14E: 1,1-Dimethylethyl{[(1S,2S)-2-formyl-1-phenylcyclopropyl]methylcarbamat
    Figure 00370002
  • Ausgehend von Phenylacetonitril und (2R)-2-Hydroxy-3-[(phenylmethyl)oxy]propyl-4-methylbenzolsulfonat und unter sequentieller Verwendung der Verfahren der Herstellungen 1, 2, 3B, 4B, 11B, 12B, 13B und 14B kann das Titelprodukt in vergleichbaren Erträgen und analytischer Charakterisierung zu denjenigen, die in diesen Herstellungen erhalten werden, erhalten werden.
  • Herstellung 14F: 1,1-Dimethylethyl{[(1S,2S)-2-formyl-1-phenylcclorolmethl}carbamat
    Figure 00380001
  • Ausgehend von Phenylacetonitril und (2R)-2-Hydroxy-3-[(phenylmethyl)oxy]propyl-4-methylbenzolsulfonat und unter sequentieller Verwendung der Verfahren der Herstellungen 1, 2, 3B, 4B, 11B, 13C und 14C kann das Titelprodukt in vergleichbaren Erträgen und analytischer Charakterisierung zu denjenigen, die in diesen Herstellungen erhalten werden, erhalten werden.
  • Herstellung 15: Verbindungen der generischen Struktur:
    Figure 00380002
  • Auf kombinatorische Weise wurden Aldehyde, die durch die Verfahren der Herstellungen 14A bis F hergestellt wurden (0,35 mmol) in 3 ml DCE mit verschiedenen sekundären Aminen (0,35 mmol, 1 äq) und mp-Natriumtriacetoxyborhydrid (500 mg, 1,04 mmol, 3 äq) bei Umgebungstemperatur für 20 h unter kontinuierlicher Bewegung behandelt. Die Reaktionsmischungen wurden jeweils gefiltert. Das verbleibende Harz wurde mit 4 ml DCM unter Bewegung für 1 h behandelt und die organischen Stoffe wurden über Filtration getrennt. Die organischen Filtrate wurden zur Trockne konzentriert und ohne Reinigung oder Charakterisierung weiter verwendet.
  • Herstellung 16: Verbindungen der generischen Struktur:
    Figure 00390001
  • Verbindungen, die durch das Verfahren der Herstellung 15 hergestellt wurden, wurden mit 1 ml Trifluoressigsäure in 2 ml DCM und 2 ml DCE für 5 h bei Umgebungstemperatur mit geringer Bewegung behandelt. Die Reaktionsmischungen wurden konzentriert und zwischen DCM (2 ml) und gesättigten NaHCO3 (2 ml) aufgeteilt und die organischen Phasen wurden über Filtration durch hydrophobe Frittenröhrchenanordnungen getrennt. Die organischen Filtrate wurden zur Trockne konzentriert und ohne Reinigung oder Charakterisierung weiter verwendet.
  • Herstellung 17: Verbindungen der allgemeinen Formel:
    Figure 00390002
  • Die Verbindungen, die gemäß dem Verfahren der Herstellung 16 hergestellt wurden, wurden in 3 ml DCE aufgelöst und weiter auf kombinatorische Weise aufgeteilt, so daß jede Reaktion auf einer theoretischen Skala von 0,12 mmol in 1 ml DCE durchgeführt wurde. Die Reaktionsplatten wurden herunterkonzentriert und die Reste in 1 ml DMF für die Reaktion aufgenommen. Polymer-gebundenes Diisopropylamin (0,48 mmol, 4 äq) wurde zu jeder Vertiefung zugegeben, gefolgt von einer Säure (0,13 mmol, 1,1 äq) in 0,5 ml DMF und HATU (0,12 mmol, 1 äq) in 0,5 ml DMF. Die resultierenden Reaktionsmischungen wurden bei Umgebungstemperatur für 18 h bewegt und HATU-Nebenprodukte durch Zugabe von Polymer-gebundenem Carbonat (0,36 mmol, 3 äq) und Bewegung bei Umgebungstemperatur für 3 h abgefangen. Die Reaktionsplatten wurden gefiltert und die Filtrate zur Trockene konzentriert. Rohprodukte wurden in 300 μl DMSO aufgelöst und auf ein endgültiges Volumen von 500 μl unter Verwendung von Methanol gebracht. Diese 500 μl-Lösung wurde durch einen Waters 2767 Autosampler in eine XTerra C18 5 Mikron-Partikel-HPLC-Säule (19 mm × 150 mm) injiziert. Der anfängliche Lösungsmittelfluß betrug 20 ml/min mit 30% Methanol und 70% Wasser bei einem pH von 11 unter Verwendung von Ammoniumhydroxid als Puffer. Das Leervolumen betrug 2 Minuten und ein linearer Gradient bis 100% Methanol in 10 Minuten mit einer 5-minütigen Spülung bei 100% Methanol eluierte die Verbindung in ungefähr 10 Minuten. Es wurde ein Micromass Plattform-LC-Massenspektrometer verwendet, um eine Abspaltung des Eluates auf die erwünschte Masse zu beobachten und die gereinigten Fraktionen wurden unter Verwendung von Micromass Fractionlynx-Software gesammelt. Es wurde chirale HPLC für repräsentative Proben durchgeführt, um zu bestätigen, daß die homochirale Integrität erhalten blieb.
  • Herstellung 18: Verbindungen der allgemeinen Formel:
    Figure 00400001
  • Die Verbindungen, die gemäß dem Verfahren der Herstellung 16 hergestellt wurden, wurden in 3 ml DCE (1:1) aufgelöst und weiter auf kombinatorische Weise aufgeteilt, so daß jede Reaktion auf einer theoretischen Skala von 0,12 mmol in 1 ml DCE durchgeführt wurde. Es wurde Polymer-gebundenes Diisopropylamin (0,48 mmol, 4 äq) zu jeder Vertiefung zugegeben, gefolgt von entweder Säurechlorid oder Sulfonylchlorid (0,12 mol, 1 äq) in 1 ml DCE. Die resultierenden Reaktionsmischungen wurden bei Umgebungstemperatur für 16 h bewegt und überschüssige Säure oder Sulfonylchlorid wurde durch Zugabe eine Polymer-gebundenen Trisamins (0,36 mmol, 3 äq) und Bewegung bei Umgebungstemperatur für 4 h abgefangen. Die Reaktionsplatten wurden gefiltert und die Filtrate zur Trockne konzentriert. Die Rohprodukte wurden in 300 μl DMSO aufgelöst und auf ein endgültiges Volumen von 500 μl unter Verwendung von Methanol gebracht. Diese 500 μl-Lösung wurde durch einen Waters 2767-Autosampler in eine XTerra C 18 5 Mikron-Partikel-HPLC-Säule (19 mm × 150 mm) injiziert. Der anfängliche Lösungsmittelfluß betrug 20 ml/min mit 30% Methanol und 70% Wasser bei einem pH von 11 unter Verwendung von Ammoniumhydroxid als Puffer. Das Leervolumen betrug 2 Minuten und ein linearer Gradient bis 100% Methanol in 10 Minuten mit einer 5-minütigen Spülung bei 100% Methanol eluierte die Verbindung in ungefähr 10 Minuten. Es wurde ein Micromass-Plattform-LC-Massenspektrometer verwendet, um eine Abspaltung des Eluats auf die erwünschte Masse zu beobachten und die gereinigten Fraktionen wurden unter Verwendung vom Micromass-Fractionlynx-Software gesammelt. Es wurde chirale HPLC für repräsentative Proben durchgeführt, um zu bestätigen, daß die homochirale Integrität erhalten blieb.
  • Das folgende zeigt das allgemeine Schema, auf das oben hingewiesen. wird:
    Figure 00420001
  • Wie es denjenigen, die auf dem Fachgebiet bewandert sind, offensichtlich sein wird, können zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung ähnlich gemäß den Schemata, die hier bereitgestellt werden, hergestellt werden.
  • Schema 3:
    Figure 00430001
  • Herstellung 19B: (1R,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropancarbaldehyd
    Figure 00440001
  • Zu einer Lösung aus 300 ml Toluol und (1R,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropancarbonitril (12,0 g, 45,57 mmol, 1 äq), erhalten über das Verfahren der Herstellung 3B, wurde bei 0°C 59,3 ml 1 M Diisobutylaluminiumhydrid (59,3 mmol, 1,3 äq) in Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C für 4 Stunden und dann bei Umgebungstemperatur für 18 h vor der Verdünnung mit 500 ml Toluol und 500 ml Wasser gerührt. Die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt und dann durch einen Celite-Pad gefiltert. Die organischen Stoffe wurden isoliert, über Na2SO4 getrocknet, gefiltert und konzentriert, um die Titelverbindung (7,8 g, 29,3 mmol, 64%) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,39 (s, 1H), 7,39–7,19 (m, 10H), 4,33–4,23 (m, 2H), 3,36–3,33 (m, 1H), 3,03–2,98 (m, 1H), 2,16–2,11 (m, 1H), 1,77–1,73 (m, 1H), 1,46–1,43 (m, 1H).
  • Herstellung 20B: ((1R,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)methanol
    Figure 00440002
  • Natriumborhydrid (1,2 g, 32,2 mmol, 1 äq) wurde im ganzen zu einer Mischung aus (1R,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropancarbaldehyd (7,8 g, 29,3 mmol, 1 äq), erhalten über das Verfahren der Herstellung 19B, in 100 ml Ethylalkohol bei Umgebungstemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt, herunterkonzentriert und der Rest zwischen Ethylacetat und Sole aufgeteilt. Die organischen Stoffe wurden über Na2SO4 getrocknet, gefiltert und konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, aufeinanderfolgend eluiert mit Hexanen und EtOAc/Hexanen (1:4)) gereinigt, um das Titelprodukt (7,8 g, 29,06 mmol, 99%) als ein klares Öl zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,31–7,15 (m, 10H), 4,61 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,30–4,17 (m, 2H), 3,53–3,48 (m, 1H), 3,35–3,31 (m, 1H), 3,02– 2,95 (m, 2H), 1,40–1,33 (m, 1H), 0,96–0,93 (m, 1H), 0,72–0,69 (m, 1H).
    ES-LCMS m/z 291,2 (M + Na).
  • Herstellung 21B: [({[(1R,2R)-2-(Chlormethyl)-2-phenylcyclopropyl]methloxmethlbenzol
    Figure 00450001
  • Eine Mischung aus Polymer-gebundenen Triphenylphosphin (31,64 g, 67,08 mmol, 3 äq)und Kohlenstofftetrachlorid (6,5 ml, 67,08 mmol, 3 äq) in 300 ml DCM wurde bei Umgebungstemperatur für 30 min gerührt. Dazu wurde eine Lösung aus ((1R,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)methanol (6,0 g, 22,36 mmol, 1 äq), erworben über das Verfahren von Herstellung 20B, in 50 ml DCM zugegeben und die gesamte Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur für 16 h gerührt. Die Mischung wurde dann gefiltert und das Harz mit einem Überschuß DCM gewaschen. Die organischen Stoffe wurden herunterkonzentriert, um die Titelverbindung (6,4 g, 22,36 mmol, 100%) als ein klares Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,38–7,17 (m, 10H), 4,31–4,16 (m, 2H), 4,10–4,07 (m, 1H), 3,56–3,53 (m, 1H), 3,08–3,04 (m, 1H), 2,92–2,87 (m, 1H), 1,63–1,56 (m, 1H), 1,08–0,99 (m, 2H). Herstellung 22B: ((1R,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}acetncyclopropyl)nitril
    Figure 00450002
  • Eine Mischung aus [({[(1R,2R)-2-(Chlormethyl)-2-phenylcyclopropyl]methyl}oxy)methyl]benzol, [(1R,2R)-2-(Chlormethyl)-2-phenylcyclopropyl]methylphenylmethyldiethylether (6,4 g, 22,32 mmol, 1 äq), erhalten über das Verfahren von Herstellung 21B, Kaliumcyanid (2,18 g, 33,47 mmol, 1,5 äq) und Kaliumcarbonat (6,17 g, 44,63 mmol, 2 äq) in 200 ml DMF wurde auf 80°C für 18 h erhitzt. Die Reaktion wurde dann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organischen Stoffe wurden mit Wasser (3x) und Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, gefiltert und herunterkonzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, aufeinanderfolgend mit Hexanen und EtOAc/Hexanen (1:4) eluiert) gereinigt, um das Titelverbindung (5,2 g, 18,13 mmol, 81%) als ein klares Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,39–7,16 (m, 10H), 4,30–4,15 (m, 2H), 3,09–3,01 (m, 2H), 2,88–2,84 (m, 1H), 2,65–2,61 (m, 1H), 1,51–1,44 (m, 1H), 1,04–1,00 (m, 1H), 0,94–0,92 (m, 1H).
  • Herstellung 23B: [2-((1R,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl} cyclopropyl)ethyl]amin
    Figure 00460001
  • Zu 18,13 ml 1 M Lithiumaluminiumhydrid (18,13 mmol) in Diethylether wurde bei 0°C ((1R,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)acetonitril (5,2 g, 18,13 mmol), erhalten über das Verfahren der Herstellung 22B, aufgelöst in 20 ml Diethylether, zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei 0°C für 3 h gerührt. Die Reaktion wurde mit 400 ml Diethylether verdünnt und mit aufeinanderfolgender Zugabe von 0,6 ml Wasser, 0,6 ml 15% NaOH und 3,0 ml Wasser gelöscht. Die Reaktionsmischung wurde durch einen Celite-Pad gefiltert und das Filtrat wurde konzentriert, um das Titelprodukt (5,1 g, 18,13 mmol, 100%) als ein klares Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,29–7,14 (m, 10H), 4,29–4,16 (m, 2H), 3,04–2,99 (m, 1H), 2,91–2,86 (m, 1H), 2,39–2,27 (m, 2H), 1,88–1,83 (m, 1h), 1,28–1,19 (m, 2H), 0,84–0,81 (m, 1H), 0,73–0,71 (m, 1H).
  • Herstellung 24B: 1,1-Dimethylethyl[2-((1R,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)ethyl]carbamat
    Figure 00460002
  • Zu einer Lösung aus [2-((1R,2R)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)ethyl]amin (5,1 g, 18,12 mmol, 1 äq), erhalten über das Verfahren von 23B, und Triethylamin (2,78 ml, 19,03 mmol, 1,1 äq) in 75 ml DCM, abgekühlt auf 0°C, wurde Di(tert-butyl)dicarbonat (4,15 g, 19,03 mmol, 1,05 äq) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 h bei 0°C, gefolgt von 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit DCM verdünnt, aufeinanderfolgend mit gesättigten NaHCO3 und Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und herunterkonzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, aufeinanderfolgend eluiert mit Hexanen und EtOAc/Hexanen (1:4)) gereinigt, um das Titelprodukt (5,9 g, 15,46 mmol, 85%) als ein klares Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,29–7,17 (m, 10H), 6,60–6,58 (m, 1H), 4,29–4,16 (m, 2H), 3,01–2,97 (m, 1H), 2,91–2,87 (m, 1H), 2,83–2,77 (m, 1H), 2,71–2,66 (m, 1H), 1,91–1,85 (m, 1H), 1,33–1,21 (m, 11H), 0,83–0,80 (m, 1H), 0,74–0,72 (m, 1H).
    ES-LCMS m/z 404,2 (M + Na).
  • Herstellung 26C: 1,1-Dimethylethyl{2-[(1R,2R)-2-(hydroxymethyl)-1-phenylcyclopropyl]ethyl}carbamat
    Figure 00470001
  • 1,1-Dimethylethyl[2-((1R,2R)-1-phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropyl)ethyl]carbamat (5,9 g, 15,46 mmol), erhalten über das Verfahren von Herstellung 24B, wurde mit 10% Palladium auf Aktivkohle (600 mg) in 100 ml Ethylalkohol verbunden und unter 1 atm H2(g) für 3 h bei Umgebungstemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Celite abgefiltert und das Filtrat konzentriert, um die Titelverbindung (4,1 g, 14,07 mmol, 91%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,27–7,12 (m, 5H), 6,59–6,56 (m, 1H), 4,31–4,29 (m, 1H), 3,00–2,94 (m, 1H), 2,87–2,66 (m, 3H), 1,88–1,82 (m, 1H), 1,32–1,25 (m, 10H), 1,11–1,05 (m, 1H), 0,76–0,73 (m, 1H), 0,65–0,63 (m, 1H).
    ES-LCMS m/z 314,1 (M + Na).
  • Herstellung 27C: 1,1-Dimethylethyl{2-[(1R,2R)-2-formyl-1-phenylcyclopropyl]ethyl}cabaat
    Figure 00470002
  • 1,1-Dimethylethyl{2-[(1R,2R)-2-(hydroxymethyl)-1-phenylcyclopropyl]ethyl}carbamat (4,1 g, 14,07 mmol), erhalten über das Verfahren von Herstellung 26C, wurde in 40 ml DCM mit 1,2 ml 2-Methylpropan-2-ol aufgelöst und mit Dess-Martin-Periodinan (9,55 g, 22,51 mmol, 1,6 äq) in 40 ml DCM bei Umgebungstemperatur für 3 h behandelt. Die Reaktion wurde mit 50 ml Diethylether verdünnt und mit 50 ml 1 N NaOH bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten behandelt. Die organische Phase wurde getrennt, die wäßrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert, die organischen Phasen verbunden, mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und zu einem farblosen Öl konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, eluiert mit EtOAc/Hexanen (3:7)) gereinigt, um die Titelverbindung (3,5 g, 12,10 mmol, 86%) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,43–8,41 (m, 1H), 7,31–7,20 (m, 5H), 4,41 (m, 1H), 3,04–2,95 (m, 2H), 2,16–2,10 (m, 1H), 1,99–1,94 (m, 1H), 1,88–1,85 (m, 1H), 1,54–1,46 (m, 1H), 1,38 (s, 10H).
    ES-LCMS m/z 312,2 (M + Na).
  • Herstellung 27F: 1,1-Dimethylethyl{2-[(1S,2S)-2-formyl-1-phenylcyclopropyl]ethyl}carbamat
    Figure 00480001
  • Ausgehend von (1S,2S)-1-Phenyl-2-{[(phenylmethyl)oxy]methyl}cyclopropancarbonitril, erhalten über das Verfahren von 3B und unter sequentieller Verwendung der Verfahren der Herstellungen 19B, 20B, 21B, 22B, 23B, 24B, 26C und 27C kann das Titelprodukt in vergleichbaren Erträgen und analytischer Charakterisierung zu denjenigen, die in diesen Herstellungen erhalten werden, erhalten werden.
  • Herstellung 28: Verbindungen der generischen Struktur:
    Figure 00480002
  • Auf kombinatorische Weise wurden Aldehyde, die durch die Verfahren der Herstellung 27A–F hergestellt wurden (0,35 mmol) in 3 ml DCE mit verschiedenen sekundären Aminen (0,35 mmol, 1 äq) und mp-Natriumtriacetoxyborhydrid (500 mg, 1,04 mmol, 3 äq) bei Umgebungstemperatur für 20 h unter kontinuierlicher Bewegung behandelt. Die Reaktionsmischungen wurden jeweils gefiltert. Das verbleibende Harz wurde mit 4 ml DCM unter Bewegung für 1 h behandelt und die organischen Stoffe wurden über Filtration getrennt. Die organischen Filtrate wurden zur Trockne konzentriert und ohne Reinigung oder Charakterisierung weiter verwendet.
  • Herstellung 29: Verbindungen der generischen Struktur:
    Figure 00490001
  • Verbindungen, die durch das Verfahren der Herstellung 28 hergestellt wurden, wurden mit 1 ml Trifluoressigsäure in 2 ml DCM und 2 ml DCE für 5 h bei Umgebungstemperatur mit geringer Bewegung behandelt. Die Reaktionsmischungen wurden konzentriert und zwischen DCM (2 ml) und gesättigter NaHCO3 (2 ml) aufgeteilt und die organischen Phasen wurden über Filtration durch hydrophobe Frittenröhrchenanordnungen getrennt. Die organischen Filtrate wurden zur Trockne konzentriert und ohne Reinigung oder Charakterisierung weiter verwendet.
  • Herstellung 30: Verbindungen der allgemeinen Formeln:
    Figure 00490002
  • Die Verbindungen, die gemäß dem Verfahren der Herstellung 29 hergestellt wurden, wurden in 3 ml DCE aufgelöst und weiter auf kombinatorische Weise aufgeteilt, so daß jede Reaktion auf einer theoretischen Skala von 0,12 mmol in 1 ml DCE durchgeführt wurde. Die Reaktionsplatten wurden herunterkonzentriert und die Reste in 1 ml DMF für die Reaktion aufgenommen. Es wurde Polymer-gebundenes Diisopropylamin (0,48 mmol, 4 äq) zu jeder Vertiefung hinzugegeben, gefolgt von einer Säure (0,13 mmol, 1,1 äq) in 0,5 ml DMF und HATU (0,12 mmol, 1 äq) in 0,5 ml DMF. Die resultierenden Reaktionsmischungen wurden bei Umgebungstemperatur für 18 h bewegt und HATU-Nebenprodukte wurden durch Zugabe von Polymer-gebundenem Carbonat (0,36 mmol, 3 äq) und Bewegung bei Umgebungstemperatur für 3 h abgefangen. Die Reaktionsplatten wurden gefiltert und die Filtrate zur Trockene konzentriert. Die Rohprodukte wurden in 300 μl DMSO aufgelöst und auf ein endgültiges Volumen von 500 μl unter Verwendung von Methanol gebracht. Diese 500 μl-Lösung wurde durch einen Waters 2767-Autosampler in eine XTerra C18 5 Mikropartikel-HPLC-Säule (19 mm × 150 mm) injiziert. Der anfängliche Lösungsmittelfluß betrug 20 ml/min mit 30% Methanol und 70% Wasser bei einem pH von 11 unter Verwendung von Ammoniumhydroxid als Puffer. Das Leervolumen betrug 2 Minuten und ein linearer Gradient bis 100% Methanol in 10 Minuten mit einer 5-minütigen Spülung bei 100°C eluierte die Verbindung in ungefähr 10 Minuten. Ein Micromass-Plattform-LC-Massenspektrometer wurde verwendet, um eine Abspaltung des Eluates auf die erwünschte Masse zu beobachten und die gereinigten Fraktionen wurden unter Verwendung von Micromass Fractionlynx-Software gesammelt. Es wurde chirale HPLC für repräsentative Proben durchgeführt, um zu bestätigen, daß homochirale Integrität erhalten blieb.
  • Herstellung 31: Verbindungen der allgemeinen Formeln:
    Figure 00500001
  • Die Verbindungen, die gemäß dem Verfahren der Herstellung 29 hergestellt wurden, wurden in 3 ml DCE (1:1) aufgelöst und weiter auf kombinatorische Weise aufgeteilt, so daß jede Reaktion auf einer theoretischen Skala von 0,12 mmol in 1 ml DCE durchgeführt wurde. Es wurde Polymer-gebundenes Diisopropylamin (0,48 mmol, 4 äq) zu jeder Vertiefung zugegeben, gefolgt von entweder einem Säurechlorid oder Sulfonylchlorid (0,12 mol, 1 äq) in 1 ml DCE. Die resultierenden Reaktionsmischungen wurden bei Umgebungstemperatur für 16 h bewegt und überschüssige Säure oder Sulfonylchlorid wurde durch Zugabe von Polymer-gebundenem Trisamin (0,36 mmol, 3 äq) und Bewegung bei Umgebungstemperatur für 4 h abgefangen. Die Reaktionsplatten wurden gefiltert und die Filtrate zur Trockene konzentriert. Die Rohprodukte wurden in 300 μl DMSO aufgelöst und auf ein endgültiges Volumen von 500 μl unter Verwendung von Methanol gebracht. Diese 500 μl-Lösung wurde durch einen Waters 2767-Autosampler in eine XTerra C18 5 Mikropartikel-HPLC-Säule (19 mm × 150 mm) injiziert. Der anfängliche Lösungsmittelfluß betrug 20 ml/min mit 30% Methanol und 70% Wasser bei einem pH von 11 unter Verwendung von Ammoniumhydroxid als Puffer. Das Leervolumen betrug 2 Minuten und ein linearer Gradient bis 100% Methanol in 10 Minuten mit einer 5-minütigen Spülung bei 100°C eluierte die Verbindung in ungefähr 10 Minuten. Ein Micromass-Plattform-LC-Massenspektrometer wurde verwendet, um eine Abspaltung des Eluates auf die erwünschte Masse zu beobachten und die gereinigten Fraktionen wurden unter Verwendung von Micromass Fractionlynx-Software gesammelt. Es wurde chirale HPLC für repräsentative Proben durchgeführt, um zu bestätigen, daß homochirale Integrität erhalten blieb.
  • Schema 4:
    Figure 00510001
  • Herstellung 32: (4S)-2-(3-chlorphenyl)-4-hydroxy-6-[(phenylmethyl)oxy]hexannitril
    Figure 00520001
  • (3-Chlorphenyl)acetonitril (8,62 ml, 72,9 mmol) in 100 ml THF wurde auf –78°C abgekühlt. Es wurde Butyllithium (35,1 ml, 56,1 mmol, 1,6 M in THF) über 20 Minuten zugegeben und für zusätzliche 15 min bei –78°C gerührt. (2R)-2-{2-[(Phenylmethyl)oxy]ethyl}oxiran (10,0 g, 56,1 mmol, Synthesis 1992, 7, 621–623) in 20 ml THF wurde über 30 Minuten zugegeben und für eine zusätzliche Stunde bei –78°C gerührt. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft und das orangerote Öl wurde aus Silicagel mit 20 bis 25% EtOAc in Hexanen chromatographiert, um die Titelverbindung (11,05 g, 58%) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 1,8 (m, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 7,3 (m, 9H).
  • Herstellung 33: (1S)-3-(3-Chlorphenyl)-3-cyano-1-{2-[(phenylmethyl)oxy]ethyl}propyl-4-methylbenzolsulfonat
    Figure 00520002
  • Zu einer Lösung aus (4S)-2-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-6-[(phenylmethyl)oxy]hexannitril (6,00 g, 18,2 mmol) in 5% CHCl3 in Pyridin wurde bei 0°C DMAP (2,22 g) und Toluolsulfonylchlorid (10,4 g, 54,5 mmol) zugegeben. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur über mehrere Stunden wurde die Reaktionsmischung im Gefrierschrank für 2 Tage gelagert. Nach einer wäßrigen Aufbereitung mit 1 N HCl wurde die organische Schicht über MgSO4 getrocknet und zu einem Öl verdampft. Die Chromatographie auf Silicagel mit 25% EtOAc in Hexanen ergab die Titelverbindung (5,68 g, 66%) als ein gelbes Öl.
    1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,4 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 10H), 7,8 (m, 2H).
  • Herstellung 34: (1R,2R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-{2-[(phenylmethyl)oxy]ethyl}cyclopropancarbonitril
    Figure 00530001
  • 3,2 ml 1 M LHMDS in Hexanen (3,2 mmol) wurden zu 15 ml DMF zugegeben und auf –40°C gekühlt. Dazu wurde eine Lösung aus (1S)-3-(3-Chlorphenyl)-3-cyano-1-{2-[(phenylmethyl)oxy]ethyl}propyl-4-methylbenzolsulfonat (1,00 g, 2,12 mmol) in 5 ml DMF über 10 Minuten zugegeben und für 40 Minuten gerührt. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wurde die Reaktion gerührt bis kein Ausgangsmaterial durch TLC verblieb. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml Wasser gegossen, mit 50 ml EtOAc extrahiert, die organische Phase isoliert, mit Sole gewaschen, und über MgSO4 getrocknet. Der resultierende Rest wurde durch Silicagel-Chromatographie mit 25% EtOAc in Hexanen gereinigt, um die Titelverbindung (436 mg, 65% Ertrag) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 1,4 (dd, J = 7,5, 5,6 Hz, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,5 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 5H).
  • Herstellung 35: [((1R,2R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-{2-[(phenylmethyl)oxy]ethyl}cyclopropyl)methyl]amin
    Figure 00530002
  • Eine Lösung aus (1R,2R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-{2-[(phenylmethyl)oxy]ethyl}cyclopropancarbonitril (1,26 g, 4,0 mmol) in Diethylether wurde bei 0°C mit 2 Äquivalenten LAH (1 M in Diethylether) behandelt. Nach 1,5 Stunden bei 0°C wurde Wasser tröpfchenweise zugegeben bis keine weitere Gasentwicklung beobachtet wurde. Die Aluminiumsalze wurden abgefiltert und mit Diethylether gewaschen. Die Verdampfung des Diethylethers ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 0,5 (dd, J = 5,9, 4,8 Hz, 1H), 1,0 (dd, J = 8,9, 4,7 Hz, 1H), 1,2 (m, 1H), 1,4 (s, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (m, 4H).
  • Herstellung 36: 1,1-Dimethylethyl[((1R,2R)-1-(3-chlorphenyl)-2-{2-[(phenylmethyl)oxy]ethyl}cyclopropyl)methyl]methylcarbamat
    Figure 00540001
  • Eine Lösung aus [((1R,2R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-{2-[(phenylmethyl)oxy]ethyl}cyclopropyl)methyl]amin (1,67 g, 5,29 mmol) und Triethylamin (0,74 ml, 5,29 mmol) in DCM wurde auf 0°C abgekühlt. Di-tert-butyldicarbonat (1,15 g, 5,29 mmol) wurde als ein Feststoff zugegeben und bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde verdampft, um 2,27 g eines Öls zu ergeben, das in THF und Iodmethan (2,27 g, 15,98 mmol) erneut aufgelöst und auf 0°C abgekühlt wurde. NaHMDS (8,0 ml, 1 M in THF) wurde über 20 Minuten zu der Rührlösung zugegeben. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wurde die Reaktion in Wasser und Diethylether gegossen. Der Diethylether wurde isoliert, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und verdampft, um die Titelverbindung (2,08 g, 91% Ertrag) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm: 0,7 (m, 1H), 1,2 (m, 9H), 1,3 (m, 3H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,6 (s, 1H), 2,8 (s, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,9 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,6 (s, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 7,3 (m, 4H).
  • Herstellung 37A: 1,1-Dimethylethyl{[(1R,2R)-1-(3-chlorphenyl)-2-(2-oxoethyl)cyclopropyl]methyl}methylcarbamat
    Figure 00540002
  • Eine Lösung aus 1,1-Dimethylethyl[((1R,2R)-1-(3-chlorphenyl)-2-{2-[(phenylmethyl)oxy]ethyl}cyclopropyl)methyl]methylcarbamat (2,08 g, 4,83 mmol) in 50 ml EtOAc wurde über Nacht unter 1 Atmosphäre H2 mit 360 mg 10% Pd auf Kohle gerührt. Die Suspension wurde durch Celite gefiltert und verdampft, um 1,84 g eines Öls zu ergeben. Das Öl wurde in DCM aufgelöst und zu einer Lösung aus Dess-Martin-Periodinan (3,67 g, 8,66 mmol) und 2-Methyl-2-propanol (828 μl, 8,66 mmol) in DCM zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml 1 N NaOH und 5,0 g Na2SO4 für 20 Minuten gemischt. Es wurden 100 ml Diethylether zugegeben und die organische Schicht wurde mit 1 N NaOH, Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung als ein Rohöl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    ES-LCMS m/z 360 (M + Na).
  • Herstellung 37B: tert-Butyl{[(1R,2S)-1-(3-chlorphenyl)-2-(2-oxoethyl)cyclopropyl)methyl}methylcarbamat
    Figure 00550001
  • Ausgehend von (3-Chlorphenyl)acetonitril und (2S)-2-{2-[(phenylmethyl)oxy]ethyl}oxiran und unter sequentieller Verwendung der Verfahren der Herstellungen 32, 33, 34, 35, 36 und 37A kann das Titelprodukt in vergleichbaren Erträgen und analytischer Charakterisierung zu denjenigen, die in diesen Herstellungen erhalten werden, erhalten werden. Herstellung 38: Verbindungen der generischen Struktur
    Figure 00550002
  • Auf kombinatorische Weise wurden Aldehyde, die durch das Verfahren der Herstellungen 37A–B hergestellt wurden (0,35 mmol) in 3 ml DCE mit verschiedenen sekundären Aminen (0,35 mmol, 1 äq) und mp-Natriumtriacetoxyborhydrid (500 mg, 1,04 mmol, 3 äq) bei Umgebungstemperatur für 20 h unter kontinuierlicher Bewegung behandelt. Die Reaktionsmischungen wurden jeweils gefiltert. Das verbleibende Harz wurde mit 4 ml DCM unter Bewegung für 1 Stunde behandelt und die organischen Stoffe wurden über Filtration getrennt. Die organischen Filtrate wurden zur Trockne konzentriert und ohne Reinigung oder Charakterisierung weiterverwendet.
  • Herstellung 39: Verbindungen der generischen Struktur:
    Figure 00550003
  • Verbindungen, die durch das Verfahren der Herstellung 38 hergestellt wurden, wurden mit 1 ml Trifluoressigsäure in 2 ml DCM und 2 ml DCE für 5 h bei Umgebungstemperatur mit geringer Bewegung behandelt. Die Reaktionsmischungen wurden konzentriert und zwischen DCM (2 ml) und gesättigten NaHCO3 (2 ml) aufgeteilt und die organischen Phasen über Filtration durch hydrophobe Frittenröhrchenanordnungen getrennt. Die organischen Filtrate wurden zur Trockne konzentriert und ohne Reinigung oder Charakterisierung weiter verwendet.
  • Herstellung 40: Verbindungen der allgemeinen Formeln:
    Figure 00560001
  • Die Verbindungen, die gemäß dem Verfahren der Herstellung 39 hergestellt wurden, wurden in 3 ml DCE aufgelöst und weiter auf kombinatorische Weise aufgeteilt, so daß jede Reaktion auf einer theoretischen Skala von 0,12 mmol in 1 ml DCE durchgeführt wurde. Die Reaktionsplatten wurden herunterkonzentriert und die Reste in 1 ml DMF für die Reaktion aufgenommen. Es wurde Polymer-gebundenes Diisopropylamin (0,48 mmol, 4 äq) zu jeder Vertiefung hinzugegeben, gefolgt von einer Säure (0,13 mmol, 1,1 äq) in 0,5 ml DMF und HATU (0,12 mmol, 1 äq) in 0,5 ml DMF. Die resultierenden Reaktionsmischungen wurden bei Umgebungstemperatur für 18 h bewegt und HATU-Nebenprodukte wurden durch Zugabe von Polymer-gebundenem Carbonat (0,36 mmol, 3 äq) und Bewegung bei Umgebungstemperatur für 3 h abgefangen. Die Reaktionsplatten wurden gefiltert und die Filtrate zur Trockene konzentriert. Die Rohprodukte wurden in 300 μl DMSO aufgelöst und auf ein endgültiges Volumen von 500 μl unter Verwendung von Methanol gebracht. Diese 500 μl-Lösung wurde durch einen Waters 2767-Autosampler in eine XTerra C18 5 Mikronpartikel-HPLC-Säule (19 mm × 150 mm) injiziert. Der anfängliche Lösungsmittelfluß betrug 20 ml/min mit 30% Methanol und 70% Wasser bei einem pH von 11 unter Verwendung von Ammoniumhydroxid als Puffer. Das Leervolumen betrug 2 Minuten und ein linearer Gradient bis 100% Methanol in 10 Minuten mit einer 5-minütigen Spülung bei 100°C eluierte die Verbindung in ungefähr 10 Minuten. Ein Micromass-Plattform-LC-Massenspektrometer wurde verwendet, um eine Abspaltung des Eluates auf die erwünschte Masse zu beobachten und die gereinigten Fraktionen wurden unter Verwendung von Micromass Fractionlynx-Software gesammelt. Es wurde chirale HPLC für repräsentative Proben durchgeführt, um zu bestätigen, daß homochirale Integrität erhalten blieb.
  • Herstellung 41: Verbindungen der allgemeinen Formel:
    Figure 00570001
  • Die Verbindungen, die gemäß dem Verfahren der Herstellung 39 hergestellt wurden, wurden in 3 ml DCE (1:1) aufgelöst und weiter auf kombinatorische Weise aufgeteilt, so daß jede Reaktion auf einer theoretischen Skala von 0,12 mmol in 1 ml DCE durchgeführt wurde. Es wurde Polymer-gebundenes Diisopropylamin (0,48 mmol, 4 äq) zu jeder Vertiefung zugegeben, gefolgt von entweder einem Säurechlorid oder Sulfonylchlorid (0,12 mo. 1 äq) in 1 ml DCE. Die resultierenden Reaktionsmischungen wurden bei Umgebungstemperatur für 16 h bewegt und überschüssige Säure oder Sulfonylchlorid wurde durch Zugabe von Polymer-gebundenem Trisamin (0,36 mmol, 3 äq) und Bewegung bei Umgebungstemperatur für 4 h abgefangen. Die Reaktionsplatten wurden gefiltert und die Filtrate zur Trockene konzentriert. Die Rohprodukte wurden in 300 μl DMSO aufgelöst und auf ein endgültiges Volumen von 500 μl unter Verwendung von Methanol gebracht. Diese 500 μl-Lösung wurde durch einen Waters 2767-Autosampler in eine XTerra C18 5 Micrometer-Partikel-HPLC-Säule (19 mm × 150 mm) injiziert. Der anfängliche Lösungsmittelfluß betrug 20 ml/min mit 30% Methanol und 70% Wasser bei einem pH von 11 unter Verwendung von Ammoniumhydroxid als Puffer. Das Leervolumen betrug 2 Minuten und ein linearer Gradient bis 100% Methanol in 10 Minuten mit einer 5-minütigen Spülung bei 100°C eluierte die Verbindung in ungefähr 10 Minuten. Ein Micromass-Plattform-LC-Massenspektrometer wurde verwendet, um eine Abspaltung des Eluates auf die erwünschte Masse zu beobachten und die gereinigten Fraktionen wurden unter Verwendung von Micromass Fractionlynx-Software gesammelt. Es wurde chirale HPLC für repräsentative Proben durchgeführt, um zu bestätigen, daß homochirale Integrität erhalten blieb.
  • Das folgende Beispiel zeigt das allgemeine Schema, auf das oben hingewiesen wird: Beispiel 12: N-{((1S,2S)-1-(3-Chlorphenyl)-2-{2-[1-(3-methylphenyl)-4-oxo-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-8-yl]ethyl}cyclopropyl)methyl]-N-methylcyclopentancarboxamid
    Figure 00580001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Verfahren der Herstellung 41 hergestellt.
    ES-LCMS m/z 661,36 (M + H). Schema 5:
    Figure 00580002
    Herstellung 42: Ethyl(1S,2R)-2-{[(3-endo)-3-(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]methyl}-1-phenylcyclopropancarboxylat
    Figure 00580003
  • Ethyl(1S,2R)-2-(brommethyl)-1-phenylcyclopropancarboxylat (538 mg, 1,90 mmol, 1 äg, J. Med. Chem. 1987, 30(2), 318–325) wurde mit 1-[(3-endo)-8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-2-methyl-1H-benzimidazol (700 mg, 1,90 mmol, 1 äg, WO 00/38680 ), Kaliumcarbonat (790 mg, 5,70 mmol, 3 äq) und einer katalytischen Menge von Kaliumiodid in 10 ml DMF verbunden und 16 h bei 85°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc und Wasser (pH = 9) aufgeteilt und die organische Phase isoliert. Die organische Phase wurde mit frischem Wasser verbunden und der pH auf 2 mit 1 N HCl eingestellt. Die wäßrige Phase wurde isoliert, der pH auf 11 mit 1 N NaOH eingestellt und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde isoliert, über MgSO4 getrocknet, gefilert und konzentriert, um die Titelverbindung (574 mg, 1,29 mmol, 68%) als einen braunen Schaum zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6, 85°C) δ ppm: 1,2 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,4 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 1,6 (dd, J = 7,1, 4,5 Hz, 1H), 1,8 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,1 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,8 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
    ES-LCMS m/z 444,24 (M + H).
  • Herstellung 43: (1S,2R)-2-{[(3-endo)-3-(2-Methyl-1H-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]methyl}-1-phenylcyclopropancarbonsäure
    Figure 00590001
  • Ethyl(1S,2R)-2-{[(3-endo)-3-(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]methyl}-1-phenylcyclopropancarboxylat (574 mg, 1,29 mmol, 1 äq) wurde in 1,9 ml Ethylalkohol aufgelöst und mit 1,9 ml 1 N LiOH (1,9 mmol, 1,5 äq) 16 h bei Umgebungstemperatur behandelt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne konzentriert, dreimal mit Toluol ausgewaschen ("chased") und unter Hochvakuum zur Trockne weiter gepumpt. Das Rohprodukt wurde mit DCM zerrieben, welches abdekantiert wurde und die Titelverbindung (526 mg, 1,27 mmol, 99%) als einen weißen festen Rest zurückließ.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6, 85°C) δ ppm: 1,3 (dd, J = 8,9, 4,4 Hz, 1H), 1,5 (dd, J = 7,0, 4,4 Hz, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,7 (dd, J = 12,8, 5,4 Hz, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
    ES-LCMS m/z 416,19 (M + H).
  • Herstellung 44: ((1S,2S)-2-{[(3-endo)-3-(2-Methyl-1H-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]methyl}-1-phenylcyclopropyl)amin
    Figure 00600001
  • (1S,2R)-2-{[(3-endo-(2-Methyl-1H-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]methyl}-1-phenylcyclopropancarbonsäure (174 mg, 0,42 mmol, 1 äq) wurde mit 10 ml Thionylchlorid für 16 h bei Umgebungstemperatur behandelt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene konzentriert, zweimal mit Toluol ausgewaschen und trocken gepumpt, um das Säurechlorid als einen gelben Schaum zu ergeben. Das so erhaltene Säurechlorid wurde in 5 ml Aceton suspendiert und mit Natriumazid (73 mg, 1,12 mmol, 2,7 äq), aufgelöst in 2 ml Wasser, bei Umgebungstemperatur behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit gesättigten NaHCO3 verdünnt und mit Toluol extrahiert. Die Toluol-Schicht wurde isoliert, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und das Filtrat bei 90°C für 2 h erhitzt. Nach der Abkühlung wurde Wasser zu der Reaktionsmischung zugetropft und der pH auf 2 mit 1 N HCl eingestellt. Die wäßrige Phase wurde isoliert, der pH auf 10 mit 1 N NaOH eingestellt, zweimal EtOAc extrahiert, die organischen Phasen verbunden, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und konzentriert, um die Titelverbindung (61 mg, 0,16 mmol, 38%) als einen gelben Film zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6, 85°C) δ ppm: 0,7 (m, 1H), 1,2 (m, 2H), 1,7 (m, J = 7,6 Hz, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,4 (m, J = 8,6 Hz, 2H), 2,5 (m, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,3 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,4 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,5 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
    ES-LCMS m/z 387,28 (M + H).
  • Herstellung 46, Beispiel 13: N-((1S,2S)-2-{[(3-endo)-3-(2-Methyl-1H-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]methyl}-1-phenylcyclopropyl)benzolsulfonamid
    Figure 00600002
  • ((1S,2S)-2-{[(3-endo)-3-(2-Methyl-1H-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1)oct-8-yl]methyl}-1-phenylcyclopropyl)amin (40 mg, 0,103 mmol, 1 äq) wurde in 2 ml DCM/DCE (1:1) aufgelöst und mit Benzolsulfonylchlorid (40 μl, 0,310 mmol, 3 äq) in der Gegenwart von PS-DIEA (40 mg, 0,155 mmol, 1,5 äq) bei Umgebungstemperatur für 3 Stunden behandelt. Das Harz wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch HPLC auf einer C-18-Säule, eluiert mit 0 → 100% CH3CN in Wasser, gepuffert mit 0,1% TEA, gereinigt. Die geeignete Fraktion wurde isoliert und konzentriert, um die Titelverbindung (20 mg, 0,038 mmol, 37%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6, 85°C) δ ppm: 1,2 (m, 2H), 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,2 (dd, J = 12,9, 6,5 Hz, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,6 (dd, J = 12,5, 5,0 Hz, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 7,1 (m, 5H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 8,4 (s, 1H).
    ES-LCMS m/z 527,27 (M + H).
  • Referenzbeispiel 14: N-((1R,2R)-2-{[(3-endo)-3-(2-Methyl-1H-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]methyl}-1-phenylcyclopropyl)benzolsulfonamid
    Figure 00610001
  • Ausgehend von Ethyl(1R,2S)-2-(brommethyl)-1-phenylcyclopropancarboxylat (J. Med. Chem. 1987, 30(2), 318–325) und unter sequentieller Verwendung der Verfahren der Herstellungen 42, 43, 44 und 46 kann das Titelprodukt in vergleichbaren Erträgen und analytischer Charakterisierung zu denjenigen, die durch diese Herstellungen erhalten werden, erhalten werden.
  • Liste der Abkürzungen:
    • LAH
      = Lithiumaluminiumhydrid
      DCE
      = Dichlorethan
      TFA
      = Trifluoressigsäure
      LDA
      = Lithiumdiisopropylamid
      TEA
      = Triethylamin
      THF
      = Tetrahydrofuran
      DCM
      = Dichlormethan
      TLC
      = Dünnschichtchromatographie
      LHMDS
      = Lithiumbis(trimethylsilyl)amid
      NaHMDS
      = Natriumbis(trimethylsilyl)amid
      PS-DIEA
      = Polystyrol-getragenes Diisopropylethylamin
      PS-Trisamin
      = Polystyrol-getragenes Trisamin
      HATU
      = O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
      DMF
      = N,N-Dimethylformamid
      DMS
      O = Dimethylsulfoxid
      DIEA
      = N,N-Diisopropylethylamin
      THF
      = Tetrahydrofuran
      NaBH(OAc)3
      = Natriumtriacetoxyborhydrid
      EtOAc
      = Ethylacetat
      DMAP
      = Dimethylaminopyridin
      h
      = Stunden
      HPLC
      = Hochleistungsflüssigchromatographie
      SiO2
      = Silicagel
  • Es wird denjenigen, die auf dem Fachgebiet bewandert sind, offensichtlich sein, daß zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung ähnlich gemäß den Schemata, die her bereitgestellt werden, hergestellt werden können.
  • Biologische Daten
  • Die folgenden Definitionen werden angewendet:
    IC50 Konzentration der Verbindung, die 50% Radiqoligand verdrängt
    pIC50 Der bestimmte IC50-Wert, ausgedrückt als –log 10 (IC50)
  • CC-Chemokin-Rezeptor-5-Bindung durch Scintillation Proximity Assay (CCR5 SPA) Scintillation Proximity Assay für den menschlichen CC-Chemokin-Rezeptor, CCR-5
  • Dieses Protokoll beschreibt ein Screening mit hohem Durchsatz unter Verwendung von SPA-Bindung, um Verbindungen zu identifizieren, die die Bindung von 125I-MIP1α an den menschlichen CCR5-Chemokin-Rezeptor inhibieren.
  • CCR5 ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der die natürlichen Chemokinliganden, MIP1α, MIP1β und RANTES, bindet. CCR5 wirkt als ein Co-Rezeptor mit CD4 für den Eintritt von HIV1 in menschliche T-Zellen und Monozyten. Chemokine spielen auch eine Rolle bei akuten und chronischen entzündlichen Prozessen. Chemokine sind lösliche Proteine, die von einer großen Vielzahl von Zelltypen während der anfänglichen Phase einer Wirts reaktion auf eine fremde Substanz, die in den Körper eintritt, hergestellt und freigesetzt werden.
  • Menschliche CCR5-Rezeptoren werden in Chinesischen Hamster-Ovar (CHO)-Zellen, Registrierungs-Nr. 12025, exprimiert. Die Zellen wurden in Suspension gezüchtet und ein 50 bis 80 ml CCR5-Zellpellet wurde hergestellt. Membranherstellung: 1) Pellet wiegen; 2) einen eiskalten 50 mM HEPES-Puffer, enthaltend 0,0025 mg/ml Pefabloc, 0,0001 mg/ml Pepstatin A, 0,0001 mg/ml Leupeptin, 0,0001 mg/ml Aprotinin (Protease-Inhibitorcocktail), pH 7,4 herstellen; 3) Pellet in 5 Volumen von HEPES-Puffer homogenisieren; 4) erneut mit einem Glashomogenisierer mit 10 bis 20 Schlägen homogenisieren; 5) Homogenat mit 18 000 Upm in einem F28/36-Rotor unter Verwendung einer Sorvall RC26 PIUS-Kühlzentrifuge für 30 Minuten zentrifugieren; 6) Überstand verwerfen und Pellet in 3 Volumen HEPES-Puffer erneut suspendieren; 7) erneut unter Verwendung der Schritte 4–6 für 2 weitere Male homogenisieren und zentrifugieren; 8) Pellet erneut wiegen und in 3x Gewicht-zu-Volumen HEPES-Puffer homogenisieren; 9) 0,5 bis 1,5 ml der Membranzubereitung in kleine Ampullen aliquotieren und bei –80°C lagern; 10) die Protein-Konzentration der Membranzubereitung unter Verwendung des Bio-Rad- oder BCA-Verfahrens bestimmen; 11) das Membranhomogenat muß für die Assay-Bedingungen charakterisiert werden a) Protein-Konzentration, b) optimales Protein-zu-Kügelchen-Verhältnis in SPA und c) Sättigungskurve, um Kd und Bmax in SPA zu bestimmen.
  • Das Sättigungskurven-Bindungsexperiment wird durch Zugabe variierender Mengen von [125I]MIP-1α (0–8,5 nM) zu den Membranen und Kügelchen in Konzentrationen, die aus dem optimalen Protein/Kügelchen-Verhältnis ausgewählt werden, durchgeführt. Die Daten werden unter Verwendung eines nicht-linearen Kurvenanpassungsprogramms analysiert. Die Kd und Bmax werden von der Kurve abgeleitet.
  • Bacitracin 50 mg/ml wird in entionisiertem Wasser aufgelöst, für 5 Minuten zum Kochen gebracht (um die Proteaseaktivität zu zerstören) und abgekühlt. Stelle 1 ml-Aliquots her und lagere bei –80°C.
  • Protease-Inhibitorcocktail wird durch die Auflösung von 25 mg/ml Pefabloc, 1 mg/ml Leupeptin, 1 mg/ml Aprotinin und 1 mg/ml Pepstatin A in 100% DMSO hergestellt. Der Cocktail kann aliquotiert und bei –20°C, bis er gebraucht wird, gelagert werden.
  • Sigmacote: Alle Reagentien-Flaschen und -Behälter, die in Kontakt mit dem Radioliganden kommen, werden mit Sigmacote behandelt, um Anhaftung zu reduzieren. Spüle die Behälter mit unverdünnten Sigmacote; spüle mit ent ionisiertem Wasser verschiedene Male und erlaube Lufttrocknung vor der Verwendung.
  • Color Quench Assay-[125I]-SPA-PVT-Color-Quench-Kit, Katalog Nr. RPAQ 4030, Amersham Ltd. Eine Color-Quench-Kurve wird für jeden Packard TopCount erzeugt und wird in jedem Zählprotokoll, das für den Assay spezifisch ist, gelagert. Dies wird durchgeführt, um zu verhindern, daß farbige Verbindungen die Szintillationszählungen auslöschen.
  • Verbindungsherstellung:
  • Verbindungen für eine einzelne Konzentrationsbestimmung (One Shots) werden in Packard Optiplates mit 96 Vertiefungen, die 1 μl Verbindung in 100% DMSO in den Säulen A1-H10 enthalten (80 Verbindungen/Platte) geliefert. Säule A11 bis H11 wird für die Gesamtbindung (Bo) (Träger-5 μl der passenden DMSO-Konzentration) verwendet und Säule A12 bis D12 wird zur Bestimmung unspezifischer Bindung verwendet. Eine weitere Herstellung ist nicht erforderlich.
  • Verbindungen für Konzentrationsreaktionskurven (10 Punkte) werden in 96-Packard Optiplates, die 1 μl Verbindung in 100% DMSO in den Säulen A1-H10 enthalten, geliefert. Eine 10-Punkt-Konzentrationsreaktionskurve wird für jede Verbindung mit einer hohen Startkonzentration von 30 μM (in dem Assay-Ende) gewünscht. Säule A11 bis H11 wird für die Gesamtbindung (Bo) (Träger-5 μl der passenden DMSO-Konzentration) verwendet und Säule A12 bis D12 wird für die Bestimmung unspezifischer Bindung verwendet. Keine weitere Herstellung ist erforderlich.
  • Materialien:
    • 1M HEPES, pH 7,4, Gibco, Katalog Nr. 15360-080
    • Bacitracin, Sigma, Katalog Nr. B-0125
    • Rinderserumalbumin, Sigma, Katalog Nr. A-7888
    • MgCl2, J. T. Baker 2444-01
    • CaCl2, Sigma Katalog Nr. C5080
    • MIP1α, Peprotech, Katalog Nr. 300-08
    • Sigmacote, Sigma, Katalog Nr. SL2
    • Szintillation Proximity-Kügelchen, Weizenkeimagglutinin, Amersham, Katalog Nr. RPNQ 0001
    • [125I]MIP1α, NEN (#NEX298)
    • Packard flache Optiplate 96-Vertiefungen, Katalog Nr. 6005190
    • Falcon Rundboden-Platte mit 96 Vertiefungen, Katalog Nr. 3077
    • TOPSEAL-S, Packard, Katalog Nr. 6005161
    • Dimethylsulfoxid, EM Science, Katalog Nr. MX1458-6
    • Siliconisierte Pipettenspitzen, Accutip, Volumen 200–1300 μl, Katalog Nr. P5048-85
    • Siliconisierte Pipettenspitzen, Bio Pias, Inc., Volumen 1–200 μl, Katalog Nr. 60828-908
    • Reagentienreservoir, Elkay, Katalog Nr. 175-RBAS-000
  • Assay-Pufferherstellung:
  • 50 mM HEPES-Puffer, pH 7,4, 1 mM CaCl2, 5 mm MgCl2 (dies kann als ein 100x-Vorrat vorher hergestellt werden), 1% BSA, 0,5 mg/ml Bacitracin, Protease-Inhibitorcocktail (siehe Herstellung oben), 100 μl/100 ml, DMSO wird zugegeben, um einer endgültigen Konzentration von 2% pro Vertiefung (beinhaltet Verbindung % DMSO), wenn erforderlich, zu entsprechen.
  • Experimentelle Details:
  • [125I]MIP1α-Herstellung:
    • Hergestellte Radioligandverdünnungen im Behälter, behandelt mit Sigmacote.
    • Stelle jede 50 μCi-Ampulle mit 0,5 ml entionisiertem Wasser wieder her und lagere bei 4°C.
    • Spezifische Aktivität = 2000 Ci/mmol.
    • Füge ungefähr 60 000 cpm (0,17 nM) zu jeder Assay-Vertiefung in 50 μl zu.
  • Bo:
  • Stelle eine 20%ige DMSO-Lösung her und füge 5 μl davon zu jeder Vertiefung in Säule A11-H11 zu. Dies ergibt eine endgültige 2% DMSO-Konzentration für die Vertiefung, wenn sie zu dem 1% in dem Assay-Puffer hinzugefügt wird.
  • NSB:
  • Stelle eine Vorratsverdünnung von MIP1α mit 100 μM unter Verwendung von entionisiertem Wasser her; aliquotiere und friere ein. Verdünne die MIP1α-Vorratslösung auf eine Konzentration von 2 μM und der gleichen 20%igen DMSO-Lösung, die oben verwendet wurde und füge 5 μl zu den Vertiefungen in Säulen A12 bis D12 hinzu, um eine endgültige Assay-Konzentration von 100 nM zu ergeben. Stelle dies in einem mit Sigmacote behandeltem Behälter her.
  • Membran- und SPA-Kügelchenherstellung
  • Die endgültige Assay-Konzentration für die Membran beträgt 15 μg pro Vertiefung. SPA-Kügelchen werden durch Zugabe von 5 ml Assay-Puffer zu einer 500 mg-Ampulle hergestellt. Die endgültige Konzentration der SPA-Kügelchen in dem Assay liegt bei 0,25 mg/Vertiefung. Membranen und Kügelchen werden als eine 1:1 (Membran:Kügelchen)-Mischung vorgemischt und in Mischung bei 4°C unter konstantem Rühren erhalten. 50 μl der Mischung werden zu jeder Assay-Vertiefung zugegeben. Nachdem alle Reagentien zu den Platten zugegeben wurden (Gesamtassay-Volumen 100 μl), schüttle die Platten für 4 Stunde bei Raumtemperatur. Nach 4 Stunde platziere die Platten auf dem TopCount und zähle die Platten auf dem TopCount für 30 s pro Vertiefung unter Verwendung eines geeigneten Programms (sprich eines mit einer Quenchkurve, die für die Bedingungen des Assays etabliert wurde).
  • Datenreduktion:
  • Datenreduktion wird unter Verwendung des Microsoft Excel Addins Robofit oder Robosage durchgeführt.
  • Für einzelne Konzentrationsassays (One Shots) wird das Ergebnis von jeder Testvertiefung als % Inhibition unter Verwendung der folgenden Formel: 100·(1-(U1-C2)/(C1-C2)) ausgedrückt. Wobei U1 die unbekannte Probe in cpm, die in einer bestimmten Vertiefung beobachtet wird, C1 das Mittel der Säule 12 cpm, das in der Abwesenheit eines zugegebenen Inhibitorrs beobachtet wird, und C2 das Mittel von Säule 11 cpm, das in der Gegenwart von 1 μM MIP1α beobachtet wird, ist.
  • Für Konzentrations-Reaktions-Assays wird das Ergebnis von jeder Testvertiefung als %B/Bo (% gesamte spezifische Bindung) unter Verwendung der folgenden Formel: 100·(U1-C2)/C1-C2) ausgedrückt. Die Kurven wurden durch Auftragen des %B/Bo gegen die Konzentration erzeugt und die IC50 wird unter Verwendung der Gleichung y = Vmax·(1-(x^n/(k^n + x^n))) abgeleitet.
  • Kontrollen und Standards:
  • Jede Platte enthält 12 Vertiefungen der Gesamtbindung (Säule A11-H11). Die cpm/Vertiefung werden gemittelt und bei der Datenreduktion als Wert C1 verwendet. Jede Platte enthält auch 4 Vertiefungen unspezifischer Bindung (Vertiefungen A12-D12). Die Zählungen dieser Vertiefungen werden gemittelt und bei der Datenreduktion als Wert C2 verwendet.
  • Eine Standardplatte wird bei jedem Experiment mit eingeschlossen. Diese Platte enthält eine 14-Punkt-Konzentrations-Reaktions-Kurve (in dreifacher Ausführung) für die Standardverbindung MIP1α mit einer Ausgangskonzentration von 1 μM. Die durchschnittliche historische pKi, die mit MIP1α erhalten wird, beträgt 7,6.
  • Das relevante biologische Reaktionsfeld für eine einzelne Konzentration (One Shots) ist % Inhibition. Inhibitionswerte von > 40 oder > 50% wurden als positive Reaktionen betrachtet.
  • HOS-Assay (auch bezeichnet als HOS-LTR-Luciferase-Assay)
  • Materialien
    • DMEM (GibcoBRL # 10564-011).
    • Trpsin-EDTA (GibcoBRL #25300-054).
    • Hitze-inaktiviertes fötales Rinderserum (FBS) (Hyclone # SH30070.03).
    • Schwarzwandige, klarbodige, Gewebekultur-behandelte Platten mit 96 Vertiefungen (Costar # 3904).
    • Klarwandige, klarbodige Gewebekultur-behandelte Platten mit 96 Vertiefungen (Costar # 3598).
    • Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung (PBS) (GibcoBRL #14190-144).
    • Dimethylsulfoxid (DMSO) (Sigma # D2650)
    • Luclite Luciferase-Reporter-Assay (Packard #6016911) HOS-CD4.CCR5-LTR-Luciferase (Bioresource Registration #21164): Menschliche Osteasarkom-Zelllinie, hergestellt um menschliches CD4 und menschliches CCR5 zu überexprimieren (AIDS Repository Kat. Nr. 3318), stabil transfiziert mit HIV-1-LTR-Luciferase-Reporter.
  • Fortgeschrittene Herstellung
  • Züchtung und Erhalt der HOS-CD4.CCR5-LTR-Luciferase-Zellinie:
  • Die Zellen wurden in DMEM, enthaltend 2% FBS, vermehrt. Die Zellen wurden durch Standard-Trypsinierung aufgeteilt, wenn die Konfluenz 80% erreichte (ungefähr alle 2 bis 3 Tage).
  • Titrierung der Virusvorräte:
  • HIV-1-Virus-Vorräte wurden in dem Assay-System titriert, um eine Schätzung der Anzahl von infektiösen Partikeln pro Einheitsvolumen zu erhalten (beschrieben als RLU/ml). Die Virusvorräte wurden in DMEM, enthaltend 2% FBS, verdünnt und einem Assay unterworfen, wie in dem "Verfahrens"-Abschnitt unten beschrieben wird.
  • Verfahren
  • Schwarzwandige Gewebekulturplatten mit 96 Vertiefungen wurden mit HOS-CD4.CCR5-LTR-Luciferase mit 0,6 bis 1,2 × 103 Zellen pro Vertiefung in 50 μl DMEM, enthaltend 2% FBS, beimpft und in einen Feuchtinkubator bei 37°C, 5% CO2, über Nacht plaziert. Am folgenden Tag wurden die Testverbindungen 4-fach mit 2-mal der endgültigen Konzentration in DMEM + 2% FBS + 0,2% DMSO titriert. 50 μl der titrierten Verbindung wurden auf die HOS-Zellen transferiert und die Platten wurden in einen Feuchtinkubator bei 37°C, 5% CO2, für 1 h plaziert. Zusätzliche 60 μl von 2x titrierter Verbindung wurden auf eine klarwandige Gewebekulturplatte mit 96 Vertiefungen transferiert und 60 μl HIV (verdünnt auf geeignete m. o. i.) wurden zu jeder Vertiefung zugegeben und gründlich gemischt. 100 μl der HIV/Verbindungsmischung wurden auf die schwarzwandigen Platten, die 100 μl Zellen/Verbindung enthielten, transferiert. Die Platten wurden in einen Feuchtinkubator bei 37°C, 5% CO2 für 72 Stunden plaziert. Nach der 72-stündigen Inkubation wurden 150 μl Überstand entfernt und 50 μl wiederhergestelltes LUCLITE (Kit-Reagens) wurde zu jeder Vertiefung zugegeben. Jede Platte wurde versiegelt und in einem Topcount (Packard)-Luminometer bei 1 s/Vertiefung gelesen.
  • Datenreduktion
  • Relative Lichteinheiten (RLU) wurde als % Kontrolle ausgedrückt (RLU bei Medikament []/RLU kein Medikament)·100 = % Kontrolle. IC50-Werte wurden durch irgendeines der folgenden vier nicht-linearen Regressionsmodelle bestimmt: y = Vmax·(1 – (x^n/(K^n + x^n))) + Y2 y = Vmax·(1 – (x^n/(K^n + x ^n))) y = Vmax·(1 – (x/(K + x))) + Y2 y = Vmax·(1 – (x/(K + x)))
  • Wo: K ist IC50, Y2 ist Basislinie und N ist Hill-Koefizient.
  • Jede der Verbindungen der vorliegenden Erfindung stellt einen pIC50-Wert von mindestens 5 bereit, wenn sie in jedem der oben beschriebenen Assays getestet wird.
  • Die Testverbindungen werden in freier oder Salzform verwendet.
  • Alle Forschung richtete sich nach den Prinzipien zur Labortierversorgung (NIH-Veröffentlichungs-Nr. 85–23, überarbeitet 1985) und der pharmazeutischen Industriepolitik zur Tierverwendung.
  • Obwohl spezifische Ausführungsarten der vorliegenden Erfindung zur Veranschaulichung herangezogen und detailliert beschrieben wurden, ist die Erfindung nicht darauf beschränkt. Die obige ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsarten wird nur beispielhaft bereitgestellt und sollte nicht als irgendeine Begrenzung der Erfindung bildend aufgefaßt werden. Modifikationen werden denjenigen, die auf dem Fachgebiet bewandert sind, offensichtlich sein und alle Modifikationen, die nicht von dem Geist der Erfindung abweichen, sollen in den Umfang der anhängigen Ansprüche mit eingeschlossen sein.

Claims (13)

  1. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: N-[((1S,2R)-2-{[4-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]methyl}-1-phenylcyclopropyl)methyl]-N-methylbenzolsulfonamid, Benzylethyl-{1-[((1S,2S)-2-{[methyl(phenylsulfonyl)amino]methyl}-2-phenylcyclopropyl)methyl]piperidin-4-yl}carbamat, N-[((1S,2R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-{[(3-exo)-3-(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]methyl}cyclopropyl)methyl]-N-methylbenzolsulfonamid, N-{[(1S,2R)-2-{[4-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]methyl}-1-(3-chlorphenyl)cyclopropyl]methyl}-N-methylbenzolsulfonamid, N-[((1S,2R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-{[(1R,5S)-3-(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1)oct-8-yl]methyl}cyclopropyl)methyl]-N-methylbenzolsulfonamid, N-[((1S,2R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-{[(1R,5S)-3-(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]methyl}cyclopropyl)methyl]-N-methyl-2-furancarboxamid, N-({(1S,2R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[(4-{[(1-naphthalinylsulfonyl)amino]methyl}-1-piperidinyl)methyl]cyclopropyl}methyl)-N-methyl-2-furancarboxamid, N-[((1S,2R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-{[(1R,5S)-3-(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]methyl}cyclopropyl)methyl]-N-methylcyclopentancarboxamid, N-Methyl-N-[((1S,2R)-1-phenyl-2-{[4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidinyl]methyl}cyclopropyl)methyl]benzolsulfonamid, N-[((1S,2S)-1-(3-Chlorphenyl)-2-{2-[1-(3-methylphenyl)-4-oxo-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-8-yl]ethyl}cyclopropyl)methyl]-N-methylcyclopentancarboxamid, N-((1S,2S)-2-{[(3-endo)-3-(2-Methyl-1H-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]methyl}-1-phenylcyclopropyl)benzolsulfonamid und pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Solvaten davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der medizinischen Therapie.
  3. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer viralen Infektion.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die virale Infektion eine HIV-Infektion ist.
  5. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer bakteriellen Infektion.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei das Bakterium Yersinia pestis ist.
  7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Autoimmundiabetes, chronischer Implantatabstoßung, Asthma, Morbus Crohn, entzündlicher Verdauungstrakterkrankung, chronisch entzündlicher Erkrankung, glomerulärer Erkrankung, nephrotoxischer Serumnephritis, Nierenerkrankung, Alzheimer-Erkrankung, Autoimmun-Encephalomyelitis, arterieller Thrombose, allergischer Rhinitis, Arteriosklerose, Sjogren-Syndrom (Dermatomyositis), systemischem Lupus erythematosus, Implantatabstoßung, Krebs mit Leukozyteninfiltration der Haut oder der Organe, infektiösen Störungen einschließlich Beulen- und Lungenpest, menschlicher Papillom-Virusinfektion, Prostatakrebs, Wundheilung, amyotropher Lateralsklerose und immunvermittelten Störungen.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine pharmazeutisch effektive Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8 in Form einer Tablette oder einer Kapsel.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8 in Form einer Flüssigkeit.
  11. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Medikaments mit einem anderen Therapeutikum für die Behandlung einer viralen Infektion bei einem Säuger.
  12. Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei das andere Therapeutikum ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (1-alpha,2-beta,3-alpha)-9-[2,3-Bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]guanin [(–)BHCG, SQ-34514, Lobucavir], 9-[(2R,3R,4S)-3,4-Bis(hydroxymethyl)-2-oxetanosyl]adenin (Oxetanocin-G), acyclischen Nukleosiden, Acyclovir, Valaciclovir, Famciclovir, Ganciclovir, Penciclovir, acyclischen Nukleosidphosphonaten, (S)-1-(3-Hydroxy-2-phosphonyl-methoxypropyl)cytosin (HPMPC), [[[2-(6-Amino-9H-purin-9-yl)ethoxy]methyl]phosphinyliden]bis(oxymethylen)-2,2-dimethylpropansäure (bis-POM PMEA, Adefovir Dipivoxil), [[(1R)-2-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl]phosphonsäure (Tenofovir), (R)-[[2-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl]phosphonsäure-bis-(isopropoxycarbonyloxymethyl)ester (bis-POC-PMPA), Ribonukleotid-Reduktaseinhibitoren, 2-Acetylpyridin-5-[(2-chloranilino)thiocarbonyl)thiocarbonohydrazon, Hydroxyharnstoff, Nukleosid Reverse Transkriptase-Inhibitoren, 3'-Azido-3'-desoxythymidin (AZT, Zidovudin), 2',3'-Didesoxycytidin (ddC, Zalcitabin), 2',3'-Didesoxyadenosin, 2',3'-Didesoxyinosin (ddI, Didanosin), 2',3'-Didehydrothymidin (d4T, Stavudin), (–)-Beta-D-2,6-diaminopurindioxolan (DAPD), 3'-Azido-2',3'-didesoxythymidin-5'-H-phosphophonat (Phosphonovir), 2'-Desoxy-5-ioduridin (Idoxuridin), (–)-cis-1-(2-Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)cytosin (Lamivudin), cis-1-(2-Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin (FTC), 3'-Desoxy-3'-fluorthymidin, 5-Chlor-2',3'-didesoxy-3'-fluoruridin, (–)-cis-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol (Abacavir), 9-[4-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)but-1-yl]guanin (H2G), ABT-606 (2HM-H2G), Ribavirin, Proteaseinhibitoren, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir, Saquinavir, Fosamprenavir, (R)-N-tert-Butyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-N-[(R)-2-N-(isochinolin-5-yloxyacetyl)amino-3-methylthiopropanoyl]amino-4-phenylbutanoyl]-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-4-carboxamid (KNI-272), 4R-(4alpha,5alpha,6beta)]-1,3-Bis[(3-aminophenyl)methyl]hexahydro-5,6-dihydroxy-4,7-bis(phenylmethyl)-2H-1,3-diazepin-2-on-dimethansulfonat (Mozenavir), 3-[1-[3-[2-(5-Trifluormethylpyridinyl)sulfonylamino]phenyl]propyl]4-hydroxy-6alpha-phenethyl-6beta-propyl-5,6-dihydro-2-pyranon (Tipranavir), -[2(S)-Hydroxy-3(S)-[N-(methoxycarbonyl)-I-tert-leucylamino]-4-phenylbutyl-N-alpha-(methoxycarbonyl)-N'-[4-(2-pyridyl)benzyl]-L-tert-leucylhydrazid (BMS-232632), 3-(2(S))-Hydroxy-3(S)-(3-hydroxy-2-methylbenzamido)-4-phenylbutanoyl)-5,5-dimethyl-N-(2-methylbenzyl(thiazolidin-4(R)-carboxamid (AG-1776), N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(1-(4-benzo[b]furanylmethyl)-2(S)-N'-(tert-butylcarboxamido)piperazinyl)pentanamid (MK-944A), Interferonen, α-Interferon, Nierenausscheidungsinhibitoren, Probenecid, Nukleosid-Transportinhibitoren, Dipyridamol, Pentoxifyllin, N-Acetylcystein (NAC), Procystein, α-Trichosanthin, Phosphonoameisensäure, Immunmodulatoren, Interleukin II, Thymosin, Granulozytenmakrophagen-Kolonie stimulierenden Faktoren, Erythropoetin, löslichem CD4 und genetisch manipulierten Derivaten davon, Nicht-Nukleosid Reversen Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs), Nevirapin (BI-RG-587), Alpha-((2-acetyl-5-methylphenyl)amino)-2,6-dichlor-benzolacetamid (Lovirid), 1-[3-(Isopropylamino)-2-pyridyl]-4-[5-(methansulfonamido)-1H-indol-2-ylcarbonyl]piperazin-monomethansulfonat (Delavirdin), (10R,11S,12S)-12-Hydroxy-6,6,10,11-tetramethyl-4-propyl-11,12-dihydro-2H,6H,10H-benzo(1,2-b:3,4-b':5,6-b'')tripyran-2-on ((+) Calanolid A), (4S)-6-Chlor-4-[1E)-cyclopropylethenyl)-3,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2(1H)-chinazolinon (DPC-083), (S)-6-Chlor-4-(cyclopropylethinyl)-1,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-on (Efavirenz, DMP 266), 1-(Ethoxymethyl)-5-(1-methylethyl)-6-(phenylmethyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (MKC-442), 5-(3,5-Dichlorphenyl)thio-4-isopropyl-1-(4-pyridyl)methyl-1H-imidazol-2-ylmethlcarbamata (Capravirin), Glycoprotein 120-Antagonisten, PRO-2000, PRO-542, 1,4-Bis[3-[(2,4-dichlorphenyl)carbonylamino]-2-oxo-5,8-dinatriumsulfanyl]naphthalyl-2,5-dimethoxyphenyl-1,4-dihydrazon (FP-21399), Zytokinantagonisten, Reticulose (Produkt-R), 1,1'-Azobis-formamid (ADA), 1,11-(1,4-Phenylenbis(methylen))bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-octahydrochlorid (AMD-3100), Integraseinhibitoren und Fusionsinhibitoren.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei das andere Therapeutikum Ritonavir ist.
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