CN104530048A - 新的腺嘌呤衍生物 - Google Patents

新的腺嘌呤衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN104530048A
CN104530048A CN201410643782.0A CN201410643782A CN104530048A CN 104530048 A CN104530048 A CN 104530048A CN 201410643782 A CN201410643782 A CN 201410643782A CN 104530048 A CN104530048 A CN 104530048A
Authority
CN
China
Prior art keywords
oxygen base
purine
butyl
methyl
piperidyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410643782.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104530048B (zh
Inventor
H.巴赞-李
D.M.克
L.拉扎里德斯
C.J.米切尔
S.A.史密斯
N.特里韦迪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline LLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline LLC filed Critical GlaxoSmithKline LLC
Publication of CN104530048A publication Critical patent/CN104530048A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104530048B publication Critical patent/CN104530048B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明涉及新的腺嘌呤衍生物，如式(I)化合物，及其盐，其中R1为C1-6烷基氨基，或C1-6烷氧基；R2为具有结构(II)的基团：n为具有数值1-6的整数；Het为含有一个氮原子的6-元饱和杂环，其中Het在杂环的任何碳原子上连接于-(CH2)n-部分；R3为氢、C1-8烷基，或C3-7环烷基C0-6烷基，为人干扰素的诱导剂。诱导人干扰素的化合物可用于治疗各种疾病，例如治疗变应性疾病和其它炎性病症例如变应性鼻炎和哮喘，治疗感染性疾病和癌症，并且也可用作疫苗辅药。

Description

新的腺嘌呤衍生物
本申请是国际申请号为PCT/EP2009/060267、国际申请日为20090807、发明名称为“新的腺嘌呤衍生物”的发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为200980141082.9。
发明背景
本发明涉及化合物、它们的制备方法、含有它们的组合物，涉及它们在治疗各种障碍，尤其是变应性疾病和其它炎性病症例如变应性鼻炎和哮喘、感染性疾病、癌症方面的用途，和作为疫苗辅药的用途。
脊椎动物常常受到微生物侵入的威胁，并已经进化出免疫防御机制以除去传染性病原体。在哺乳动物中，这种免疫系统包括两种支系：先天免疫性和后天免疫性。宿主防御的第一道防线是先天免疫系统，它由巨噬细胞和树突细胞介导。后天免疫性涉及在感染的后期消灭病原体并且还能够产生免疫记忆。由于带抗原-特异性受体的淋巴细胞的大量的所有组成成分已经经受过基因重排，后天免疫性具有高度的专一性。
起初认为先天免疫响应是非特异性的，但现在已知能够在本身和多种病原体之间进行分辨。先天免疫系统通过有限数量的具有许多重要特性的生殖系编码的(germline-encoded)模式识别受体(PRRs)识别微生物。
Toll样受体(TLRs)是描述于人的拥有十种模式识别受体的家族。TLRs被先天免疫细胞显著表达，其中它们的作用是为感染征兆监测环境，并且在一旦活化，就调动针对消灭侵入病原体的防御机制。由TLRs触发的早期的先天免疫-响应限止了感染的蔓延，同时它们介导的前炎性细胞因子和趋化因子导致存在抗原的细胞、B细胞和T细胞的补充和活化。TLRs可调节适合的免疫响应的性质，以通过树突细胞活化和细胞因子释放提供适当的保护(Akira S.等，Nat.Immunol.，2001：2，675-680)。从不同TLR激动剂所见到的响应概况取决于活化细胞的类型。
TLR7是TLRs(TLRs 3、7、8和9)亚组的成员，局限于已经专门检测非己核酸的细胞的内涵体隔室。TLR7在通过识别ssRNA抗病毒防御方面起关键作用(DieboldS.S.等，Science，2004：303，1529-1531；和Lund J. M.等，PNAS，2004：101，5598-5603)。TLR7在人身上具有有限的表达分布，并主要通过B细胞和浆细胞样树突细胞(pDC)表达，而较低程度地通过单核细胞表达。浆细胞样DCs是淋巴衍生的树突细胞的唯一群体(0.2-0.8％的外周血单核细胞(PBMCs))，它是响应病毒感染而分泌高水平干扰素-α(IFNα)和干扰素-β(IFNβ)的最初类型的干扰素生成细胞(Liu Y-J，Annu.Rev.Immunol.，2005：23，275-306)。
变应性疾病与对变应原的Th2-偏移的免疫响应相关。Th2响应与升高的IgE水平相关，凭借其对肥大细胞的影响，它增加对变应原的超敏性，导致，例如，在变应性鼻炎中所见到症状。在健康的个体中，随着混合的Th2/Th1和调节的T细胞响应，对变应原的免疫响应更加平衡。已经表明TLR7配体在体外减少Th2细胞因子并促进Th1细胞因子释放，并在过敏性肺模型中体内改善Th2-型炎性响应(FiliL.等，J.All.Clin.Immunol.，2006：118，511-517；Moisan J.等，Am.J. Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.，2006：290，L987-995；Tao等，Chin.Med.J.，2006：119，640-648)。因此，TLR7配体具有再平衡在过敏性个体中所见到的免疫响应的潜力，并导致疾病减轻。
在哺乳动物中产生有效的先天性免疫响应的关键是产生对介导多种作用的细胞起作用的干扰素和其它细胞因子的介导的机制。这些作用可包括活化抗感染基因表达、活化抗原在细胞中的提呈，以产生强烈的抗原特异性免疫并提高噬菌细胞的噬菌作用。
干扰素最初被描述为能保护细胞免受病毒感染的物质(Isaacs &Lindemann，J.病毒Interference.Proc.R.Soc.Lon.Ser.B.Biol.Sci.1957：147，258-26７）。在人体中，I型干扰素是经染色体9上的基因编码的相关蛋白的家族，并对干扰素α(IFNα)的至少13种同种型和干扰素β(IFNβ)的一种同种型编码。重组IFNα是第一种经核准的生物学治疗剂，并已经成为病毒感染和癌症中的重要疗法。如同对细胞的直接抗病毒活性一样，还知道干扰素是免疫响应的有效调节剂，对免疫系统的细胞起作用。
作为丙型肝炎病毒(HCV)疾病的一线治疗，干扰素组合可极为有效地降低病毒载量，并消除某些病人的病毒复制。然而，许多患者未能表现出持续的病毒响应，在这些患者中，病毒载量不受控制。而且，注射干扰素疗法可能与许多不想要的副作用相关，它们表现出对依从性的影响(Dudley T，等，Gut.，2006：55(9)，1362-3)。
给予可刺激先天免疫响应的小分子化合物，包括活化I型干扰素和其它细胞因子，可能会成为治疗或预防人疾病包括病毒感染的重要方案。这类免疫调节方案有可能鉴别不仅能用于感染性疾病，而且能用于癌症(Krieg.Curr.Oncol.Rep.，2004：6(2)，88-95)、变应性疾病(Moisan J.等，Am.J. Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.，2006：290，L987-99５）、其它炎性病症，例如，肠易激惹病（Rakoff-Nahoum S.，Cell.，2004，23，118(2)：229-41)和作为疫苗辅药(Persing等.Trends Microbiol.2002：10(10 Suppl)，S32-7)的化合物。
在动物模型中，咪喹莫德表现出局部(AdamsS.等，J. Immunol.，2008，181：776-84；Johnston D.等，Vaccine，2006，24：1958-65)或全身(Fransen F.等，Infect.Immun.，2007，75：5939-46)性的辅助活性。也已经表明，瑞喹莫德和其它相关TLR7/8激动剂表现出辅助活性(MaR.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2007，361：537-42；Wille-Reece U.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2005，102：15190-4；Wille-Reece U.等，US2006045885A1)。
只是部分地了解产生介导I型干扰素的机理。导致在许多细胞类型中介导干扰素的一种机理是通过RNA解旋酶RIG-I和MDA5识别双链病毒RNA。认为这种机理是基本机理，干扰素通过该机理被细胞的仙台病毒感染所介导。
介导干扰素的其它机理是通过TLR-依赖的信号传导事件介导的。在人体中，浆细胞样树突细胞(pDCs)是专门的干扰素生成细胞，能响应，例如，病毒感染而产生大量的干扰素。表明这些pDCs优先表达TLR7和TLR9，而刺激分别带有病毒RNA或DNA的这些受体能介导干扰素α的表达。
已经描述TLR7和TLR9的寡核苷酸激动剂和TLR7的基于小分子嘌呤的激动剂，它们可自动物和人的这些细胞类型中介导干扰素α(Takeda K.等，Annu.Rev.Immunol.，2003：21，333-76)。TLR7激动剂包括咪唑喹啉化合物例如咪喹莫德和瑞喹莫德、羟基腺嘌呤(oxoadenine)类似物，以及还有核苷类似物例如洛索立宾和7-硫杂-8-氧鸟苷(7-thia-8-oxoguanosine)，长期以来，知道它们介导干扰素α。国际专利申请公布号WO 2007/034882(Dainippon Sumitomo Pharma Co.Ltd./AstraZeneca Aktiebolag)公开用作药物的某些腺嘌呤化合物。
仍不清楚，小分子嘌呤类化合物如何能介导I型干扰素和其它细胞因子，因为仍未鉴别这些已知的诱导剂的分子靶标。然而，已经开发出特征为人干扰素IFNα的小分子诱导剂(不管机理)的试验方案，其是基于用化合物刺激最初的人供体细胞，并公开于本文。
发明简述
已经表明，本发明的某些化合物是人干扰素的诱导剂，并具有相对于已知人干扰素诱导剂的改良的性质，例如增强的效能，且可表现出对TNFα比对IFNα的提高的选择性。例如，本发明的某些化合物表明，对IFNα介导的选择性超过对TNFα介导的1000倍。诱导人干扰素的化合物可用于治疗各种障碍，例如治疗变应性疾病和其它炎性病症例如变应性鼻炎和哮喘，治疗感染性疾病和癌症，而且还可用作疫苗辅药。
本发明的某些化合物是有效的免疫调节剂，并因此，应对它们的使用予以关注。
发明概述
在一方面，本发明提供治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的式(I)化合物：
其中：
R1为C1-6烷基氨基，或C1-6烷氧基；
R2为具有下式结构的基团：
n为具有数值1-6的整数；
Het为含有一个氮原子的6-元饱和杂环，其中Het在杂环的任何碳原子上连接于-(CH2)n-部分；
R3为氢、C1-8烷基，或C3-7环烷基C0-6烷基；
或其药学上可接受的盐。
在进一步的实施方案中，R1为正丁氧基。
在进一步的实施方案中，R1为(1S)-1-甲基丁氧基。
在进一步的实施方案中，R1为正丁基氨基。
在进一步的实施方案中，R1为(1-甲基乙基)氧基。
在进一步的实施方案中，n是1。
在进一步的实施方案中，n是2。
在进一步的实施方案中，n是3。
在进一步的实施方案中，n是4。
在进一步的实施方案中，n是5。
在进一步的实施方案中，n是6。
在进一步的实施方案中，n是2、3或4。
在进一步的实施方案中，Het在杂环的2-位上连接于-(CH2)n-部分。
在进一步的实施方案中，Het在杂环的3-位上连接于-(CH2)n-部分。
在进一步的实施方案中，Het在杂环的4-位上连接于-(CH2)n-部分。
在进一步的实施方案中，当Het在杂环的3-位上连接于-(CH2)n-部分时，则该杂环3-位的立体化学为(R，S)。
在进一步的实施方案中，当Het在杂环的3-位上连接于-(CH2)n-部分时，则该杂环3-位的立体化学为(R)。
在进一步的实施方案中，当Het在杂环的3-位上连接于-(CH2)n-部分时，则该杂环3-位的立体化学为(S)。
在进一步的实施方案中，R3为乙基。
在进一步的实施方案中，R3为氢原子。
在进一步的实施方案中，R3为正丙基。
在进一步的实施方案中，R3为1-甲基乙基。
在进一步的实施方案中，R3为正丁基。
在进一步的实施方案中，R3为2-甲基丙基。
在进一步的实施方案中，R3为3-甲基丁基。
在进一步的实施方案中，R3为环戊基。
在进一步的实施方案中，R3为环戊基甲基。
在进一步的实施方案中，R3为2-环己基乙基。
在进一步的实施方案中，R3为1-乙基丙基。
在进一步的实施方案中，R3为环己基。
在另外的方面，本发明提供式(I’)化合物：
其中：
R1’为C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基；
R2’为具有以下结构的基团：
n’为具有数值1-6的整数；
Het’为含有一个氮原子的6-元饱和杂环，其中Het’在杂环的任何碳原子上连接于-(CH2)n-部分；
R3’为氢、C1-8烷基或C3-7环烷基C0-6烷基；
及其盐；
前提是不包括2-丁氧基-7，8-二氢-9-[2-(哌啶-2-基)乙基]-8-氧代腺嘌呤。
在进一步的实施方案中，R1’为正丁氧基。
在进一步的实施方案中，R1’为(1S)-1-甲基丁氧基。
在进一步的实施方案中，R1’为正丁基氨基。
在进一步的实施方案中，R1’为(1-甲基乙基)氧基。
在进一步的实施方案中，n’是1。
在进一步的实施方案中，n’是2。
在进一步的实施方案中，n’是3。
在进一步的实施方案中，n’是4。
在进一步的实施方案中，n’是5。
在进一步的实施方案中，n’是6。
在进一步的实施方案中，n’是2、3或4。
在进一步的实施方案中，Het’在杂环的2-位上连接于-(CH2)n-部分。
在进一步的实施方案中，Het’在杂环的3-位上连接于-(CH2)n-部分。
在进一步的实施方案中，Het’在杂环的4-位上连接于-(CH2)n-部分。
在进一步的实施方案中，当Het’在杂环的3-位上连接于-(CH2)n-部分时，则该杂环3-位的立体化学为(R，S)。
在进一步的实施方案中，当Het’在杂环的3-位上连接于-(CH2)n-部分时，则该杂环3-位的立体化学为(R)。
在进一步的实施方案中，当Het’在杂环的3-位上连接于-(CH2)n-部分时，则该杂环3-位的立体化学为(S)。
在进一步的实施方案中，R3’为乙基。
在进一步的实施方案中，R3’为氢原子。
在进一步的实施方案中，R3’为正丙基。
在进一步的实施方案中，R3’为1-甲基乙基。
在进一步的实施方案中，R3’为正丁基。
在进一步的实施方案中，R3’为2-甲基丙基。
在进一步的实施方案中，R3’为3-甲基丁基。
在进一步的实施方案中，R3’为环戊基。
在进一步的实施方案中，R3’为环戊基甲基。
在进一步的实施方案中，R3’为2-环己基乙基。
在进一步的实施方案中，R3’为1-乙基丙基。
在进一步的实施方案中，R3’为环己基。
式(I)化合物的实例在下表中提供，并且形成本发明的另一个方面：
6-氨基-2-丁氧基-9-[(1-乙基-3-哌啶基)甲基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氨基)-9-[(1-乙基-3-哌啶基)甲基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
2-(丁基氧基)-9-(4-哌啶基甲基)-9H-嘌呤-6-胺；
2-(丁基氧基)-9-[(3S)-3-哌啶基甲基]-9H-嘌呤-6-胺；
2-(丁基氧基)-9-[(3R)-3-哌啶基甲基]-9H-嘌呤-6-胺；
2-(丁基氧基)-9-[2-(4-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺；
2-(丁基氧基)-9-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺；
2-(丁基氧基)-9-[2-(1-乙基_4-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺；
2-(丁基氧基)-9-[3-(1-乙基-4-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9_[4-(1-乙基-4-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤_8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[2-(2-哌啶基)乙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[2-(1-乙基-2-哌啶基)乙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(2-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(1-乙基-2-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤_8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(1-丙基-2-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(1-甲基乙基)-2-哌啶基]丙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(1-丁基-2-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3_[1-(2-甲基丙基)-2-哌啶基]丙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(3-甲基丁基)-2-哌啶基]丙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(1-环戊基-2-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(环戊基甲基)-2-哌啶基]丙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(2-环己基乙基)-2-哌啶基]丙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[(1-丙基-3-哌啶基)甲基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{[1-(1-甲基乙基)-3-哌啶基]甲基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[(1-丁基-3-哌啶基)甲基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{[1-(2-甲基丙基)-3-哌啶基]甲基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{[1-(3-甲基丁基)-3-哌啶基]甲基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[(1-环戊基-3-哌啶基)甲基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[2-(3-哌啶基)乙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[2-(1-乙基-3-哌啶基)乙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[2-(1-丙基-3-哌啶基)乙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(1-甲基乙基)-3-哌啶基]乙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[2-(1-丁基-3-哌啶基)乙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(2-甲基丙基)-3-哌啶基]乙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(1-乙基丙基)-3-哌啶基]乙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[2-(1-环戊基-3-哌啶基)乙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(环戊基甲基)-3-哌啶基]乙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基_2-(丁基氧基)-9-[2-(1-环己基-3-哌啶基)乙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6_氨基-2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(2-环己基乙基)-3-哌啶基]乙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[2-(3-哌啶基)乙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-9-[2-(1-乙基-3-哌啶基)乙基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-{2-[1-(1-甲基乙基)-3-哌啶基]乙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6_氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(3-哌啶基)丙基]_7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(1-乙基-3-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6_氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(1-丙基-3-哌啶基)丙基]_7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6_氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(1-甲基乙基)-3-哌啶基]丙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(1-丁基-3-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(2_甲基丙基)-3-哌啶基]丙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1_(3-甲基丁基)-3-哌啶基]丙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6_氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(1-环戊基-3-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(环戊基甲基)-3-哌啶基]丙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(2-环己基乙基)-3-哌啶基]丙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[3-(3-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-9-[3-(1-乙基-3-哌啶基)丙基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[4-(3-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[4-(1-乙基-3-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[4-(1-丙基-3-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{4-[1-(1-甲基乙基)-3-哌啶基]丁基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[4-(1-丁基-3-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9_{4-[1-(2-甲基丙基)-3-哌啶基]丁基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{4-[1-(3-甲基丁基)-3-哌啶基]丁基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[4-(1-环戊基-3-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{4-[1-(环戊基甲基)-3-哌啶基]丁基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{4-[1-(2-环己基乙基)-3-哌啶基]丁基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[4-(3-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-9-[4-(1-乙基-3-哌啶基)丁基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[5-(3-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[5-(1-乙基-3-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{5-[1-(1-甲基乙基)-3-哌啶基]戊基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[(1-丙基-4-哌啶基)甲基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]甲基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{[1-(2-甲基丙基)_4_哌啶基]甲基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{[1-(3-甲基丁基)-4-哌啶基]甲基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[(1-环戊基-4-哌啶基)甲基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[(1-环己基-4-哌啶基)甲基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-(4-哌啶基甲基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-9-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-{[1-(1-甲基乙基)_4-哌啶基]甲基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[2-(1-丙基-4-哌啶基)乙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]乙基}_7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[2-(1-丁基-4-哌啶基)乙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6_氨基-2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(2-甲基丙基)-4-哌啶基]乙基}-7，9-氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(1-乙基丙基)-4-哌啶基]乙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6_氨基-2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(3-甲基丁基)-4-哌啶基]乙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[2-(1-环戊基-4-哌啶基)乙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(环戊基甲基)-4-哌啶基]乙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[2-(1-环己基-4-哌啶基)乙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(2-环己基乙基)-4-哌啶基]乙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[2-(4-哌啶基)乙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-9-[2-(1-乙基-4-哌啶基)乙基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-{2-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]乙基}_7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(4-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(1-丙基-4-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]丙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(1-丁基-4-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(2-甲基丙基)-4-哌啶基]丙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(1-乙基丙基)-4-哌啶基]丙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(3-甲基丁基)-4-哌啶基]丙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(1-环戊基-4-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(环戊基甲基)-4-哌啶基]丙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(1-环己基-4-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(2-环己基乙基)-4-哌啶基]丙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[3-(4-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-9-[3-(1-乙基-4-哌啶基)丙基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-{3-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]丙基{-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[4-(1-丙基-4-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{4-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]丁基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[4-(1-丁基-4-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{4-[1-(2-甲基丙基)-4-哌啶基]丁基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{4-[1-(1-乙基丙基)-4-哌啶基]丁基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{4-[1-(3-甲基丁基)-4-哌啶基]丁基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[4-(1-环戊基-4-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{4-[1-(环戊基甲基)-4-哌啶基]丁基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[4-(1-环己基-4-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{4-[1-(2-环己基乙基)-4-哌啶基]丁基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-9-[4-(1-乙基-4-哌啶基)丁基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氨基)-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氨基)-9-[4-(1-乙基-4-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[5-(1-乙基-4-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[5-(1-丙基-4-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{5-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]戊基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[5-(1-丁基-4-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{5-[1-(2-甲基丙基)-4-哌啶基]戊基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{5-[1-(3-甲基丁基)-4-哌啶基]戊基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[5-(1-环戊基-4-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{5-[1-(环戊基甲基)-4-哌啶基]戊基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{5-[1-(2-环己基乙基)-4-哌啶基]戊基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[6-(4-哌啶基)己基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[6-(1-乙基-4-哌啶基)己基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{6-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]己基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮，和；
6-氨基-2-[(1-甲基乙基)氧基]-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
及其盐。
作为本发明的又一方面，为此提供用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
应意识到，当一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐被用于治疗时，它被用作活性治疗剂。
为此还提供用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
为此还提供用于治疗变应性鼻炎的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
为此还提供用于治疗哮喘的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
为此还提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的疫苗辅药。
本发明还提供包含抗原或抗原组合物和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的免疫组合物(immugenic composition)。
本发明还提供包含抗原或抗原组合物和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的疫苗组合物。
本发明还提供治疗或预防疾病的方法，包括给予患有或易患疾病的病人包含抗原或抗原组合物和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的免疫组合物。
本发明还提供一种治疗或预防疾病的方法，包括给予患有或易患疾病的病人包含抗原或抗原组合物和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的疫苗组合物。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防疾病的免疫组合物中的用途，所述免疫组合物包含抗原或抗原组合物。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防疾病的疫苗组合物中的用途，所述疫苗组合物包含抗原或抗原组合物。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症的药物中的用途。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗变应性鼻炎的药物中的用途。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
本发明还提供一种治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种治疗变应性鼻炎的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种治疗哮喘的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供包含与至少一种其它治疗活性剂在一起的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合。
本发明还提供一种包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
本发明还提供一种制备药用组合物的方法，它包括使式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体混合。
可根据本文所述的方法制备式(I)化合物及其盐，这构成本发明的又一个方面。
因此，提供一种制备式(I)化合物的方法，该方法包括使式(II)化合物去保护：
其中R1和R2如前文对式(I)化合物所定义，和R4是C1-6烷基，并且此后如果需要，进行一个或多个以下任选的步骤：
(i).除去任何必需的保护基；
(ii).制备这样形成的化合物的盐。
本发明还提供用于制备式(I)化合物的方法，该方法包括将一种式(I)化合物转化为另外的式(I)化合物，并且此后如果需要，进行一个或多个以下任选的步骤：
(i).除去任何必需的保护基；
(ii).制备这样形成的化合物的盐。
在进一步的实施方案中，式(I)化合物也可通过使式(IIP)化合物去保护来制备：
其中R1如前文对式(I)化合物所定义，R4如前文对式(II)化合物所定义，和R2P为保护的R2基团，其中所述保护基为合适的保护基，例如叔-丁氧基羰基或苄氧羰基(carbobenzyloxy group)，并且此后如果需要，进行一个或多个以下任选的步骤：
(i).除去任何必需的保护基；
(ii).制备这样形成的化合物的盐。
本发明涵盖本文所述的各实施方案和各方面的所有组合。
发明详述
用本领域技术人员知道和认同的术语描述本发明。为便于参考，以下界定某些术语。然而，界定某些术语的事实不应该被认为象征着与普通意义不一致的方式采用所界定的术语，或者，作为选择，未界定的任何术语是不明确的或不在普通和被认可的意义内予以采用。相反地，认为描述本发明的本文所用的全部术语使普通技术人员能意识到本发明的范围。以下定义旨在明确，而不是限制所界定的术语。
关于′烷基′包括提及含有至多8个碳原子，例如至多6个碳原子，或至多4个碳原子，或至多2个碳原子，或1个碳原子的相应的烷基的直链和支链脂族异构体。当烷基是另一个基团，例如烷基氨基或烷氧基的一部分时，这样提及的‘烷基’也是合适的。这类烷基和含有烷基的基团的实例有C1-8烷基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基和C1-6烷氧基。
关于‘环烷基’指含有3-7个碳原子，例如3个碳原子，或5个碳原子，或6个碳原子的单环烷基。这样的环烷基的实例有环丙基、环戊基和环己基。
关于‘杂环’或′杂环基′指含有6个碳原子和一个杂原子的单环饱和杂环脂族环，该杂原子是氮。这样的杂环有哌啶或哌啶基。
关于‘卤素’指碘、溴、氯或氟，一般指溴、氯或氟。关于‘卤代’指碘代、溴代、氯代或氟代，一般指溴代、氯代或氟代。
应理解，本文提及的本发明化合物指呈游离碱或呈盐，例如药学上可接受的盐的式(1)化合物。
式(I)化合物的盐包括药学上可接受的盐，以及可以不是药学上可接受的，但可用于制备式(I)化合物及其药学上可接受的盐的盐。盐可衍生自某些无机或有机酸或某些无机或有机碱。
本发明在其范围内包括式(I)化合物的盐的所有可能的化学计量和非化学计量形式。
盐的实例有药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。关于适用的盐的综述，参见Berge等.，J.Pharm.Sci.，66：1-19(1977)。
式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐的实例包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐和苯基磺酸盐。
药学上可接受的碱性盐(base salts)的实例包括碱金属盐(如钠和钾的那些盐)和碱土金属盐(如钙和镁的那些盐)。
可采用本领域熟知的技术，例如通过自溶液沉淀，随后过滤或蒸发溶剂来形成盐。
典型地，可任选在合适的溶剂例如有机溶剂中，通过使式(I)化合物与合适的强酸(例如氢溴酸、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸)反应，生成通常，例如通过结晶和过滤分离的盐，形成药学上可接受的酸加成盐。
应意识到，许多有机化合物可与溶剂形成复合物(complexes)，其中它们被反应，或者它们从中沉淀或结晶。这些复合物被称为“溶剂合物”。例如，与水的复合物被称为“水合物”。具有高沸点的溶剂和/或具有形成氢键的高度倾向的溶剂，例如，水、乙醇、异丙醇和N-甲基吡咯烷酮可用来形成溶剂合物。鉴别溶剂合物的方法包括，但不限于，NMR和微量分析。式(I)化合物的溶剂合物在本发明的范围内。如本文所用的那样，术语溶剂合物涵盖游离碱化合物及其任何盐的溶剂合物。
本发明的某些化合物可含有手性原子和/或多重键，并因此可以一种或多种立体异构形式存在。本发明涵盖本发明化合物的所有立体异构体，包括光学异构体(无论作为单独的立体异构体还是作为它们的混合物)，包括外消旋修饰物。任何立体异构体可含有少于10％重量，例如少于5％重量或少于0.5％重量的其它任何立体异构体。例如，任何光学异构体可含有少于10％重量，例如少于5％重量或少于0.5％重量的它的对映体。
本发明的某些化合物可以互变异构形式存在。应理解，本发明涵盖本发明化合物的所有互变异构体，无论作为单独的互变异构体还是作为它们的混合物。
本发明化合物可呈结晶或无定形形式。而且，本发明化合物的某些晶体形式可作为多晶型物存在，它们全部包括在本发明的范围内。本发明化合物的大部分热力学稳定的多晶型物是特别令人感兴趣的。
本发明化合物的多晶型物可采用多种常规分析技术，包括但不限于X射线粉末衍射(XRPD)、红外光谱(IR)、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC)、热重力分析(TGA)和固态核磁共振(ssNMR)进行特征鉴定和鉴别。
可从前述意识到，包括在本发明的范围内的有式(I)化合物及其盐的溶剂合物、水合物、异构体和多晶型物。
其中式(I)化合物及其药学上可接受的盐具有潜在的有益效果的疾病状况的实例包括变应性疾病和其它炎性病症例如变应性鼻炎和哮喘、感染性疾病和癌症。式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可具有作为疫苗辅药的潜在用途。
作为免疫响应的调节剂，式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可单独或作为辅药联合用于治疗和/或预防免疫介导的障碍，包括但不限于炎性或变应性疾病，例如哮喘、变应性鼻炎和鼻结膜炎(rhinoconjuctivitis)、食物过敏、过敏性肺病、嗜曙红细胞性肺炎(eosinophilic pheumonitis)、迟发型超敏障碍、动脉粥样硬化、胰腺炎、胃炎、结肠炎、骨关节炎、银屑病、结节病、肺纤维化、呼吸窘迫综合征、细支气管炎、慢性组阻塞性肺病、鼻窦炎、囊性纤维化、光化性角化病、皮肤发育不良、慢性荨麻疹、湿疹和所有类型的皮炎。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可用于治疗和/或预防对呼吸道感染的反应，包括但不限于气道病毒剧增和扁桃体炎。所述化合物也可用于治疗和/或预防自身免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、系统性红斑狼疮、斯耶格伦病、强直性脊柱炎、硬皮病、皮肌炎、糖尿病、移植排斥、包括移植物抗宿主病、炎性肠疾病包括，但不限于克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可用于治疗感染性疾病，包括，但不限于，由肝炎病毒(例如，乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒)、人免疫缺陷病毒、乳头瘤病毒、疱疹病毒、呼吸道病毒(例如，流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、偏肺病毒(metapneumovirus)、副流感病毒、SARS)和西尼罗河病毒引起的那些感染性疾病。式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可用于治疗由例如细菌、真菌或原生动物引起的微生物感染。这些包括，但不限于，肺结核、细菌性肺炎、曲霉病、组织胞浆菌病、念珠菌病、肺孢子虫病、麻风病、衣原体病、隐球菌病、隐孢子虫病、弓浆虫病、利什曼原虫病、疟疾和锥虫病。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可用于治疗各种癌症，尤其是治疗已知对免疫治疗响应的癌症，包括但不限于，肾细胞癌、肺癌、乳癌、结肠直肠癌、膀胱癌症、黑素瘤、白血病、淋巴瘤和卵巢癌。
本领域技术人员将会意识到，根据疾病，本文提及的治疗或疗法可扩展到预防及对确定的疾病的治疗。
如本文所述，式(I)化合物及其药学上可接受的盐可用作治疗剂。
可按任何便利的给药途径配制式(I)化合物及其药学上可接受的盐。
例如，可针对口服、局部、吸入、鼻内、口腔、胃肠外(例如静脉内、皮下、皮内或肌内)或直肠给药，配制式(I)化合物及其药学上可接受的盐。在一方面，针对口服给药配制式(I)化合物及其药学上可接受的盐。在另一方面，针对局部给药，例如鼻内或吸入给药配制式(I)化合物及其药学上可接受的盐。
口服片剂和胶囊剂可包含常规赋形剂，例如，粘合剂，例如糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨糖醇，黄蓍胶，淀粉胶(mucilage of starch)、纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如，乳糖、微晶纤维素、糖、玉米淀粉、磷酸钙或山梨糖醇；润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如，马铃薯淀粉、交联羧甲纤维素钠或淀粉乙醇酸钠；或湿润剂，例如，月桂基硫酸钠。可根据本领域熟知的方法对片剂包衣。
口服液体制剂可呈，例如，水性或油性混悬剂、溶液剂、乳液剂、糖浆剂或酏剂形式，或者，可作为在使用前用水或其它合适的溶媒构成的干产物呈现。这类液体制剂可含有常规添加剂，例如助悬剂，例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用油；乳化剂，例如，卵磷脂、单油酸山梨坦或阿拉伯胶；非水溶媒(其可包含食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、油脂、丙二醇或乙醇；或防腐剂，例如，对羟基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸。制剂还可酌情含有缓冲盐、矫味剂、着色剂和/或甜味剂(例如，甘露醇)。
鼻内给药组合物包括通过滴落或通过压力泵给予鼻子的含水组合物。为此目的，合适的组合物含有作为稀释剂或载体的水。给予肺或鼻的组合物可含有一种或多种赋形剂，例如一种或多种助悬剂、一种或多种防腐剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种渗透压调节剂、一种或多种助溶剂，并可包含控制组合物的pH的组分，例如缓冲系统。进一步地，组合物可含有其它赋形剂例如，抗氧化剂，例如焦亚硫酸钠和味道掩蔽剂。组合物还可通过雾化，给予鼻或呼吸道的其它区域。
鼻内组合物可允许式(I)化合物或其药学上可接受的盐被传递到鼻腔(靶组织)的全部区域，并进一步地，可允许式(I)化合物或其药学上可接受的盐与靶组织保持接触较长一段时间。鼻内组合物的适用剂量方案令患者经鼻缓慢吸入，随后清洁鼻腔。吸入期间，对一个鼻孔给予组合物，同时另一个用手压扁。然后对另一鼻孔重复该程序。典型地，每天一、二或三次，理想地每天一次经以上程序给予每个鼻孔一或两次喷雾。适于每日一次给药的鼻内组合物是特别重要的。
悬浮剂，如果包含在内，一般基于组合物的总重量，以0.1-5％(w/w)，例如1.5％-2.4％(w/w)的量出现。药学上可接受的助悬剂的实例包括，但不限于，(微晶纤维素和羧甲基纤维素钠)、羧甲基纤维素钠、硅酸镁铝(veegum)、黄蓍胶、膨润土、甲基纤维素、黄原胶、卡波普和聚乙二醇。
给予肺或鼻的组合物可含有一种或多种赋形剂，可通过包含一种或多种防腐剂避免微生物或真菌污染和生长。药学上可接受的抗菌剂或防腐剂的实例包括，但不限于，季铵化合物(例如苯扎氯铵，苄索氯铵，溴化十六烷基三甲铵(cetrimide)，西吡氯铵，劳拉氯铵和肉豆蔻基皮考啉氯铵)，汞制剂(例如，硝酸苯汞、醋酸苯汞和硫柳汞)、醇制剂(例如，氯丁醇、苯基乙基醇和苄醇)、抗菌酯(例如，对羟基苯甲酸酯)、螯合剂，例如，乙二胺四乙酸二钠(EDTA)和其它抗微生物剂，例如氯己定、氯甲酚、山梨酸及其盐(例如山梨酸钾)和多粘菌素。药学上可接受的抗真菌剂或防腐剂的实例包括，但不限于，苯甲酸钠、山梨酸、丙酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和羟苯丁酯。防腐剂，如包含在内，可以基于组合物的总重量的0.001-1％(w/w)，例如0.015％-0.5％(w/w)的量存在。
组合物(例如，其中至少一种化合物处于悬液中)可包含一种或多种表面活性剂，所述表面活性剂起到促进药物颗粒溶解于组合物的含水相的作用。例如，所用表面活性剂的量为其在混合期间不会产生泡沫的量。药学上可接受的表面活性剂的实例包括脂肪醇、酯和醚，例如聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨酯80)、聚乙二醇醚(macrogol ethers)和泊洛沙姆。基于组合物的总重量计，表面活性剂可以介于约0.01-10％(w/w)，例如0.01-0.75％(w/w)，例如约0.5％(w/w)的量存在。
可包含一种或多种渗透压调节剂以得到与体液，例如，鼻腔流体相同的渗透压，产生减少水平的刺激。药学上可接受的渗透压调节剂的实例包括，但不限于，氯化钠、右旋糖、木糖醇、氯化钙、葡萄糖、甘油和山梨醇。如果存在，基于组合物的总重量计，可以0.1-10％(w/w)，例如4.5-5.5％(w/w)，例如约5.0％(w/w)的量包含渗透压调节剂。
可通过加入合适的缓冲剂，例如，柠檬酸钠、柠檬酸、氨丁三醇、磷酸盐例如磷酸氢二钠(例如十二水合物、七水合物、二水合物和无水形式)或磷酸钠和它们的混合物缓冲本发明的组合物。
如果存在，基于组合物的总重量计，可以0.1-5％(w/w)，例如1-3％(w/w)的量包含缓冲剂。
掩味剂的实例包括三氯蔗糖(sucralose)、蔗糖、糖精或其盐、果糖、右旋糖、甘油、玉米糖浆、阿司帕坦(aspartame)、乙酰舒泛钾、木糖醇、山梨醇、赤藓糖醇、甘草酸铵、祝马丁、纽甜(neotame)、甘露醇、薄荷醇、桉树油、樟脑、天然增香剂、人造增香剂，及它们的组合。
可包含一种或多种助溶剂以帮助提高药品化合物和/或其它赋形剂的溶解性。药学上可接受的助溶剂的实例包括，但不限于，丙二醇、二丙二醇、乙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇(例如PEG300或PEG400)和甲醇。在一个实施方案中，助溶剂是丙二醇。
如果存在，基于组合物的总重量计，可以0.05-30％(w/w)，例如1-25％(w/w)，例如1-10％(w/w)的量包含助溶剂。
吸入给药的组合物包含通过加压泵或吸入器例如，贮罐式干粉吸入器、单位剂量干粉吸入器、预计量的多剂量干粉吸入器、鼻吸入器或加压气雾吸入器、雾化器或吹入器给予呼吸道的含水、有机或含水/有机混合物、干粉或晶体组合物。合适的组合物含有针对此用途作为稀释剂或载体的水，并可拥有常规赋形剂例如缓冲剂、渗透压调节剂等。也可通过雾化给予鼻和呼吸道的其它区域含水组合物。这类组合物可为由压力装置(pressurised packs)例如，采用合适的液化推进剂的计量剂量吸入器传递的含水溶液剂或混悬剂或喷雾剂。
局部地给予鼻(例如，为治疗鼻炎)或给予肺的组合物包括通过加压泵传递到鼻腔的加压喷雾剂组合物和含水组合物。未加压并适于局部给予鼻腔的组合物具有重要意义。合适的组合物含有针对此用途作为稀释剂或载体的水。给予肺或鼻的含水组合物可具有常规赋形剂例如缓冲剂、渗透压调节剂等。也可通过雾化给予鼻含水组合物。
可典型地采用液体分配器向鼻腔传递液体组合物。液体组合物可含水或不含水，但一般含水。这类液体分配器可具有分配喷嘴或分配孔，当使用者向液体分配器的泵装置施压时，液体组合物的计量剂量通过喷嘴或分配孔分配。这类液体分配器通常带有多个计量剂量的液体组合物的贮罐，当泵相继运动时，可分配各剂量。分配喷嘴或孔可被构型为插入使用者的鼻孔，以将液体组合物喷雾分配进鼻腔。上述类型的液体分配器描述和图示于国际专利申请公布号WO2005/044354(Glaxo Group Limited)中。分配器具有覆盖排液装置的外壳，排液装置具有装在容纳液体组合物的容器上的压缩泵。外壳具有至少一个可用手指操作的侧操作杆，它可相对于外壳向内移动，以通过凸轮向上移动外壳内的容器，使泵压缩并经外壳的鼻喷嘴自泵体泵出经计量剂量的组合物。在一个实施方案中，液体分配器具有图示于WO 2005/044354的图30-40的通用的类型。
还可通过如国际专利申请公布号WO2007/138084(G1axo GroupLimited)中所公开的，例如，如参照它的图22-46所公开的，或者如联合王国专利申请号GB0723418.0(Glaxo Group Limited)中所公开的，例如，如参照它的图7-32所公开的泵，传递含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含水组合物。所述泵可通过如GB0723418.0的图1-6中所公开的致动器启动。
为用于吸入器或吹入器，经吸入局部传递至肺的干粉组合物，例如，可以例如明胶的胶囊剂和药筒，或者以层压铝箔的泡罩呈现。粉末剂混合组合物通常含有为吸入式(I)化合物或其药学上可接受的盐和合适的粉末基质(载体/稀释剂/赋形剂物质)，例如，单-、二-或多糖(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。除药物和载体外，干粉组合物还可包含其它赋形剂(例如，三元试剂(ternary agent)，例如糖酯，例如纤维二糖八乙酸酯、硬脂酸钙或硬脂酸镁。
在一个实施方案中，适于吸入给药的组合物可加入多个密封剂量容器内，所述剂量容器由固定于合适吸入装置内部的药物包提供。如本领域所知道的那样，容器可破裂、可剥离或可以其它方式一次打开一个容器，且各剂量的干粉组合物通过用吸入装置的吸口吸入给予。药物包可呈多种不同形式，例如圆盘形或压延条(elongate strip)。典型的吸入装置有GlaxoSmithKline出售的DISKHALERTM和DISKUSTM装置。
还可提供作为吸入装置中的散装(bulk)贮库的可吸入干粉组合物，该装置配有用于计量从贮库至吸入通道的组合物剂量的计量器，其中经计量的剂量通过患者在装置的吸口吸入而被吸入。这类示例性市售的装置有TURBUHALERTM(AstraZeneca)、TWISTHALERTM(Schering)和CLICKHALERTM(Innovata)。
可吸入干粉组合物的另一种传递方法是用于以胶囊剂(每个胶囊一个剂量)来提供组合物的计量剂量，然后通常在需要时再由患者将胶囊装入吸入装置。装置有破裂、刺穿或以其它方式打开胶囊的工具，以便当他们在装置的吸口吸入时，能将剂量送入患者的肺。作为已上市这类装置的实例，可介绍的有ROTAHALERTM(GlaxoSmithKline)和HANDIHALERTM(Boehringer Ingelheim)。
适用于吸入的加压喷雾剂组合物可为混悬剂或溶液剂，并可含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐和合适的推进剂，例如，氟烃或含有氢的含氯氟烃或它们的混合物，尤其是氢氟烷(hydrofluoroalkanes)，特别是1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或它们的混合物。例如，如WO 94/21229和WO 98/34596(Minnesota Mining和ManufacturingCompany)中所描述的那样，气雾剂组合物可任选包括本领域熟知的其它组合物赋形剂，例如表面活性剂，例如油酸、卵磷脂或低聚乳酸(oligolactic acid)或其衍生物，和助溶剂，例如乙醇。加压组合物通常会保存在用阀(例如，计量阀)封闭着的小罐(例如，铝罐)中，并与装配有吸口的致动器装配在一起。
例如，可用水性或油性基质(外加合适的增稠剂和/或胶凝剂和/或溶剂)配制软膏剂、霜剂和凝胶剂。因此，这样的基质，例如，可包括水和/或油，例如液体石蜡或植物油，例如花生油或蓖麻油或溶剂，例如聚乙二醇。根据基质的性质，可用的增稠剂和胶凝剂包括软石蜡、硬脂酸铝、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、羧聚甲烯(carboxypolymethylene)和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油基酯和/或非离子乳化剂。
洗剂可用水性或油性基质配制并通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂或增稠剂。
可借助于任何合适的粉末基质，例如，滑石、乳糖或淀粉，形成外用的粉末剂。可用还包含一种或多种分散剂、增溶剂、助悬剂或防腐剂的水性或非水性基质配制滴剂。
例如，可通过使组合物进入贴剂或将活性组分传入皮肤的其它装置(例如，加压气体装置)，将式(I)化合物及其药学上可接受的盐配制为用于经皮传递。
针对口腔给药，组合物可呈按常规方法配制的片剂或锭剂形式。
还可将式(I)化合物及其药学上可接受的盐配制成例如，含有常规栓剂基质，例如，可可油或其它甘油酯的栓剂。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可配制为通过大剂量推注或连续输注用于胃肠外给药，并可呈现为单位剂量形式，例如配制为安瓿、小瓶、小体积输注液或预充满注射器，或作为具有加入的防腐剂的多剂量容器。组合物可呈含水或不含水溶媒中的溶液剂、混悬剂或乳剂的形式，并可含有配方剂，例如，抗氧化剂、缓冲剂、抗微生物剂，和/或渗透压调节剂。作为选择，活性成分可呈在使用前用合适的溶媒，例如无菌、无热原水构成的粉末形式。可通过将无菌粉末无菌地装入各个无菌容器，或通过将无菌溶液无菌地装入各容器并冻干，制备干固体形式。
还可将式(I)化合物及其药学上可接受的盐与作为辅药的疫苗一起配制，以调节它们的活性。这样的组合物可含有与具有辅药活性的一种或多种组分，包括但不限于，铝盐、油乳剂和水乳剂、热休克蛋白、脂质A制剂和衍生物、糖脂、其它TLR激动剂，例如，CpG DNA或类似药剂、细胞因子，例如，GM-CSF或IL-12或类似药物在一起的抗体或抗体片段或抗原组分，包括但不限于蛋白质、DNA、活或死细菌和/或病毒或病毒样颗粒。
可单独或与其它治疗剂联合使用式(I)化合物及其药学上可接受的盐。式(I)化合物及其药学上可接受的盐和其它药用活性剂可一起或分开给予，当分开给予时，可同时或以任何顺序相继给药。为实现想要的联合治疗效果，将选择式(I)化合物或其药学上可接受的盐和其它药用活性剂的量和相关的给药时机。式(I)化合物或其药学上可接受的盐与其它治疗剂的联合给药可以药物组合的形式同时给予包含两种化合物的整体药用组合物，或者各包含一种化合物的分开的药用组合物。作为选择，可按相继的方式，单独地联合给药，其中先给予一种治疗剂，再给予其它第二种，或者反之亦然。这类相继给药可在时间上相距不久或相距长久。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可与用来预防或治疗病毒感染的一种或多种药剂一起使用。这类药剂的实例包括，但不限于，聚合酶抑制剂，例如，WO 2004/037818-A1中所公开的那些，以及WO2004/037818和WO 2006/045613中所公开的那些；JTK-003、JTK-019、NM-283、HCV-796、R-803、R1728、R1626以及WO 2006/018725、WO 2004/074270、WO 2003/095441、US 2005/0176701、WO 2006/020082、WO 2005/080388、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO2003/007945、WO 02/04425、WO 2005/014543、WO 2003/000254、EP 1065213、WO 01/47883、WO 2002/057287、WO 2002/057245中所公开的那些，和类似药剂；复制抑制剂，例如阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米夫定和类似药剂；蛋白酶抑制剂，例如HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、氨普那韦、膦沙那韦、布瑞那韦、阿扎那韦、替拉那韦、帕利那韦、拉西那韦和HCV蛋白酶抑制剂BILN2061、VX-950、SCH503034；和类似药物；核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定、去羟肌苷、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、司他夫定、阿德福韦、阿德福韦酯、福齐夫定、todoxil、恩曲他滨、阿洛夫定、氨多索韦、艾夫西他滨和类似药物；非核苷逆转录酶抑制剂(包括具有抗氧化活性的药物，例如immunocal、奥替普拉等)，例如奈韦拉平、地位韦啶、依法韦仑、洛韦胺、immunocal、奥替普拉、卡普韦林、TMC-278、TMC-125、依曲韦林和类似药物；进入抑制剂，例如恩夫韦肽(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-Helix和类似药物；整合酶抑制剂，例如，L-870、180和类似药物；出芽抑制剂，例如，PA-344和PA-457和类似药物；趋化因子受体抑制剂，例如，维立韦罗(Sch-C)、Sch-D、TAK779、马拉韦罗(UK-427，857)、TAK449及WO 02/74769、WO 2004/054974、WO 2004/055012、WO 2004/055010、WO 2004/055016、WO 2004/055011和WO 2004/054581中所公开的那些，和类似药物；神经氨酸苷酶抑制剂，例如CS-8958、扎那米韦、奥塞米韦、培拉米韦和类似药物；离子通道阻断剂，例如金刚烷胺或金刚乙胺和类似药物；和干扰RNA和反义寡核苷酸和例如ISIS-14803和类似药物；具有未确定作用机理的抗病毒剂，例如WO 2005/105761、WO2003/085375、WO 2006/122011中所公开的那些、利巴韦林和类似药物。式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可与可用于预防或治疗病毒感染的一种或多种其它药物，例如免疫治疗剂(例如，干扰素或其它细胞因子/趋化因子、细胞因子/趋化因子受体调节剂、细胞因子激动剂或拮抗药和类似药物)；和治疗疫苗、抗纤维化剂、抗炎剂例如皮质甾类或非类固醇类抗炎剂(NSAIDs)和类似药物联合使用。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可与可用于预防或治疗变应性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病的一种或多种其它药物，例如：抗原免疫治疗剂、抗组织胺药、类固醇、NSAIDs、支气管扩张药(例如，β2激动剂、肾上腺素能激动剂、抗胆碱药、茶碱)、甲氨蝶呤、白三烯调节剂和类似药物；单克隆抗体治疗剂，例如，抗-IgE、抗-TNF、抗-IL-5、抗-IL-6、抗-IL-12、抗-IL-1和类似药物；受体治疗剂，例如，依那西普(entanercept)和类似药物；抗原非特异性免疫治疗剂(例如，干扰素或其它细胞因子/趋化因子、细胞因子/趋化因子受体调节剂、细胞因子激动剂或拮抗药、TLR激动剂和类似药物)联合使用。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可与可用于预防或治疗癌症的一种或多种其它药物，例如化学治疗剂，例如烷基化剂、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢剂、抗有丝分裂剂、激酶抑制剂和类似药物；单克隆抗体疗法，例如曲妥珠单抗、吉妥珠单抗和其它类似药物；和激素疗法，例如他莫昔芬、戈舍瑞林和类似药物联合使用。
根据本发明的组合物还可单独或与至少一种其它治疗剂联合用于其它治疗领域，例如胃肠疾病中。根据本发明的药用组合物。还可与基因替换疗法联合使用。
在又一方面，本发明包括包含与至少一种其它治疗活性剂一起的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合。
为了使用，可便利地使上述组合呈药用组合物形式，因而，包含与至少一种药学上可接受的稀释剂或它们的载体在一起的如上定义的组合的药用组合物代表本发明的又一方面。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量将视一些因素而定。例如，接受者的人种、年龄和体重，需要治疗的准确病症及其严重性，组合物的性质和给药途径都是要考虑的因素。治疗有效量最终应由主治医生确定。无论如何，治疗罹患缺陷病人的本发明化合物的有效量通常应该介于每日0.0001-100mg/kg接受者体重的范围内。更通常地，有效量应该介于每日0.001-10mg/kg体重的范围内。因此，对于70kg的成人，每日的实际用量的一个实例将通常介于7-700mg。对于鼻内和吸入给药途径，对于70kg成人的典型剂量应该介于每日1微克-1mg范围内。可以每日单一剂量或每日多次(例如2、3、4、5或更多次)的分剂量给予该量，以使每日的总剂量相同。可按式(I)化合物或其药学上可接受的盐本身的有效量的比例确定式(I)化合物的药学上可接受的盐的有效量。对于治疗本文所述的其它疾病，类似的剂量应该是适当的。
也可按任何适当的频率，例如，每周1-7次给予式(I)化合物及其药学上可接受的盐。准确的剂量方案当然应取决于各因素，例如治疗指征、患者的年龄和病况和所选择的具体的给药途径。
药用组合物可呈每单位剂量含有预定量的活性成分的单一剂量形式。根据要治疗的疾病、给药途径和患者的年龄、体重和状况，这样的单位可含有(作为非限制性实施例)0.5mg-1g的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。优选的单位剂量组合物是含有如本文上述的日剂量或分剂量或其适当部分的活性成分的那些组合物。可通过制药领域熟知的任何方法制备这样的药用组合物。
因此，本发明还提供一种包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
本发明还提供制备这样的药用组合物的方法，它包括使式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体混合。
除非上下文另有需要，遍及说明书和随后的权利要求书的词‘包括’和变体，例如，‘包含’和‘含有’应被理解为暗示包含所述整数或步骤或整数组(group of integers)，但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤的组。
可通过本文描述的方法，制备式(I)化合物及其盐，这构成本发明的其它方面。
因此，本发明提供式(I)化合物的制备方法，该方法包括使式(II)化合物去保护：
其中R1和R2如前文对式(I)化合物的定义，和R4是C1-6烷基，随后如果需要，进行一种或多种以下任选的步骤：
(i).除去任何必需的保护基；
(ii).制备这样形成的化合物的盐。
本发明还提供用于制备式(I)化合物的方法，该方法包括将一种式(I)化合物转化为另外的式(I)化合物，并且此后如果需要，进行一个或多个以下任选的步骤：
(i).除去任何必需的保护基；
(ii).制备这样形成的化合物的盐。
例如，使式(II)化合物溶于合适的溶剂，例如甲醇，并用4N盐酸在合适的溶剂，例如1，4-二氧六环中的溶液处理。于合适的温度下，例如室温下搅拌该反应物合适的一段时间，例如4-6小时，和在减压下除去溶剂，得到一种物质，然后使该物质悬浮于水中。加入合适的含水碱，例如1M碳酸钾水溶液，然后使生成的固体过滤并用水洗涤，然后干燥，得到式(I)化合物。或者，在减压下除去溶剂后，可使该物质溶于合适的溶剂，例如甲醇，然后通过合适的离子-交换柱，例如氨基丙基SPE柱洗脱，和在减压下除去溶剂，得到式(I)化合物。
式(I)化合物也可通过使式(IIP)化合物去保护来制备：
其中R1如前文对式(I)化合物所定义，R4如前文对式(II)化合物所定义，和R2P为保护的R2基团，其中所述保护基为合适的保护基，例如叔-丁氧基羰基或苄氧羰基(carbobenzyloxy group)，并且此后如果需要，进行一个或多个以下任选的步骤：
(i).除去任何必需的保护基；
(ii).制备这样形成的化合物的盐。
例如，将4N盐酸的二氧六环溶液加入到式(IIP)化合物在合适的溶剂，例如甲醇中的溶液中。在合适的温度，例如环境温度经历合适的一段时间，例如4-5小时后，浓缩反应混合物并在高真空下干燥。然后通过例如层析纯化粗产物。
式(II)化合物可通过使式(III)化合物：
其中R1如前文对式(I)化合物所定义，和R4如前文对式(II)化合物所定义，与式(X)化合物反应来制备：
R2-OH(X)
其中R2如对式(I)化合物的定义，该反应在Mitsonobu条件下，在合适的反应介质如1，1-(偶氮二羰基)二哌啶和三丁基膦的存在下进行。
例如，使式(III)化合物、式(X)化合物，和三丁基膦溶于合适的溶剂，例如四氢呋喃中。加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶并将反应混合物在合适的温度，例如环境温度下搅拌合适的一段时间，例如12-18小时。减压除去溶剂，残留物通过例如柱层析纯化。
式(II)化合物也可通过式(III)化合物，例如式(III)化合物的盐如三氟乙酸盐与式(XI)化合物的反应制备：
R2-L(XI)
其中R2如前述对式(I)化合物的定义和L为合适的离去基团，例如卤原子，例如溴原子。
例如，将式(III)化合物的三氟乙酸盐和合适的碱(例如碳酸钾)在合适的无水溶剂(例如无水N，N-二甲基甲酰胺)中的混合物在搅拌下，于合适的温度，例如55-65℃加热合适的一段时间，例如1-1.5小时。加入式(XI)化合物并在搅拌下，将该混合物在合适的温度，例如，45-55℃加热合适的一段时间，例如2.5-3.5小时。将反应混合物的温度降低至合适的温度，例如环境温度，并继续搅拌合适的一段时间，例如15-72小时。然后将反应混合物加热至合适的温度，例如50-60℃并继续反应另外3-6小时。然后加入水，该混合物用合适的溶剂，例如乙酸乙酯提取。合并的提取物用水和盐水先后洗涤并干燥，例如通过相分离柱干燥，并在减压下除去溶剂。这种粗产物通过例如反相层析纯化。用合适的碱，例如饱和碳酸氢钠水溶液使剩余的含水混合物呈碱性，用合适的溶剂，例如二氯甲烷提取，并干燥合并的提取物，例如通过相分离柱，并除去溶剂。
式(II)化合物(其中R3基团如同对式(I)化合物的定义，为C1-8烷基或C3-7环烷基C0-6烷基)可通过式(II)化合物(其中R3基团如同对式(I)化合物的定义，为氢)与式(XIX)化合物的反应制备：
R3-X(XIX)
其中R3为C1-8烷基，或C3-7环烷基C0-6烷基和X为合适的离去基团，例如卤代基团如碘代基团。
例如，使式(II)化合物(其中R3基团如同对式(I)化合物的定义，为氢)悬浮于合适的溶剂(例如DMF)中，并短暂加热，例如用空气加热枪，得到一种溶液。向其中加入在合适的溶剂，例如DMF中的式(XIX)化合物，并加入合适的碱，例如DIPEA。于合适的温度下，例如环境温度搅拌该反应物过夜。可加入额外的式(XIX)化合物并继续搅拌又一段时间，例如18-30小时，然后可加入额外的式(XIX)化合物并继续搅拌合适的一段时间，例如72小时。然后例如在氮气流下除去溶剂，得到式(II)化合物，其中R3基团如同对式(I)化合物的定义，为C1-8烷基或C3-7环烷基C0-6烷基。
式(II)化合物(其中R3基团如同对式(I)化合物的定义，为氢)可通过例如氢化还原如上定义的式(IIP)化合物制备。
例如，在合适的温度，例如环境温度，在合适的溶剂，例如乙醇中，将式(IIP)化合物在10％披钯碳上氢化合适的一段时间，例如12-18小时。然后在合适的气氛，例如氮气气氛下，例如通过Celite过滤该混合物，用合适的溶剂，例如乙醇洗涤，并通过真空蒸发除去溶剂，得到式(II)化合物，其中R3基团如同对式(I)化合物的定义，为氢。
式(IIP)化合物可通过式(III)化合物(例如式(III)化合物的盐如三氟乙酸盐)与式(XII)化合物的反应制备：
R2P-U(XII)
其中R2P如同前述对式(IIP)化合物的定义和U为合适的离去基团，例如卤原子，例如溴原子。
例如，将合适的碱，例如碳酸钾加入到式(III)化合物的三氟乙酸盐在合适的无水溶剂，例如无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，并将反应混合物在合适的温度，例如55-65℃加热合适的一段时间，例如1-1.5小时。使用额外的无水溶剂加入式(XII)化合物，以确保式(XII)化合物完全转移，并将反应混合物在合适的温度，例如50-60℃搅拌合适的一段时间，例如3-4小时。然后将反应混合物的温度降低至合适的温度，例如环境温度，并继续搅拌合适的一段时间，例如15-24小时。然后将反应混合物加热至合适的温度，例如45-55℃并继续搅拌另外4.5-5.5小时。加入水，反应混合物用合适的溶剂，例如乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用水洗涤、干燥，例如经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并减压干燥。然后粗产物例如经层析纯化。
式(III)化合物可通过使式(III)化合物的盐溶液通过离子-交换柱，由式(III)化合物的盐，例如三氟乙酸盐制备。
例如，使式(III)化合物的三氟乙酸盐溶于合适的溶剂，例如甲醇和二氯甲烷的混合物中，并装填到预处理的(preconditioned)氨基丙基SPE柱上。用甲醇和二氯甲烷的混合物洗脱柱，和在减压下除去溶剂，得到式(III)化合物。
式(III)化合物的盐可通过在合适的酸，例如三氟乙酸的存在下，使式(IV)化合物去保护来制备：
其中R1如同前述对式(I)化合物的定义，R4如同前述对式(II)化合物的定义，和P为保护基，例如四氢-2H-吡喃-2-基。
例如，将合适的酸，例如三氟乙酸加入到式(IV)化合物在合适的溶剂，例如甲醇中的溶液中。于合适的温度，例如环境温度将该混合物搅拌合适的一段时间，例如48-72小时，得到悬浮液。然后在减压下浓缩反应混合物，然后用合适的溶剂，例如乙酸乙酯稀释。得到的混合物经过滤并用少量合适的溶剂，例如乙酸乙酯洗涤直至滤液为无色的。风干残留物，然后在减压下干燥，得到式(III)化合物的盐。滤液可被浓缩，用少量合适的溶剂，例如乙酸乙酯稀释浓缩物，然后过滤并干燥，得到第二份式(III)化合物的盐。
式(III)化合物，例如式(III)化合物的盐如三氟乙酸盐，也可通过式(VI)化合物：
其中R1如同前述对式(I)化合物的定义和P如同前述对式(IV)化合物的定义，与合适的卤化剂，例如N-溴代琥珀酰亚胺反应，接着与醇盐阴离子，例如甲醇盐阴离子反应，然后在合适的酸，例如三氟乙酸的存在下分离而制备。
例如，在合适的温度，例如环境温度下，经一段合适的时间，例如5分钟，向粗制式(VI)化合物在合适的无水溶剂，例如无水氯仿中的溶液中，分批加入合适的卤化剂，例如N-溴代琥珀酰亚胺。于合适的温度，例如环境温度将该溶液搅拌合适的一段时间，例如25-35分钟。然后反应混合物用水洗涤和有机相经例如，通过疏水性玻璃料干燥并在减压下浓缩。使生成的固体溶于合适的无水溶剂，例如无水甲醇，并在合适的温度，例如环境温度下，在惰性气氛，例如氮气气氛下加入合适的醇盐，例如甲醇钠的甲醇溶液。于合适的温度，例如60-70℃，用连接的冷凝器将该反应混合物加热合适的一段时间，例如12-18小时。然后冷却反应混合物并在减压下浓缩。然后使残留物溶于合适的溶剂，例如乙酸乙酯，并倾入合适的水性介质，例如饱和氯化铵水溶液中。分离有机层并用水进一步洗涤、干燥，例如经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。在合适的温度，例如环境温度下，向该物质在合适的无水溶剂，如无水甲醇中的溶液中加入合适的酸，例如三氟乙酸。将反应物搅拌合适的一段时间，例如25-35小时，并在减压下浓缩。
式(IV)化合物可通过式(V)化合物：
其中R1如同前述对式(I)化合物的定义，P如同前述对式(IV)化合物的定义，和Q为卤原子，例如溴原子，与醇盐阴离子，例如甲醇盐阴离子的反应来制备。
例如，将式(V)化合物在合适的溶剂，例如甲醇中的溶液与合适的醇盐，例如甲醇钠在合适的溶剂，例如甲醇中的溶液一起加热至回流一段合适的时间，例如4-5小时。将反应混合物在减压下浓缩并分配于合适的有机溶剂(例如乙酸乙酯)和合适的水性介质(例如饱和氯化铵水溶液)之间。有机相经分离，洗涤(例如用盐水)并干燥(例如通过疏水性玻璃料)。然后减压除去溶剂。
式(V)化合物可式(VI)化合物与合适的卤化剂，如N-溴代琥珀酰亚胺的反应来制备。
例如，使式(VI)化合物溶于合适的溶剂，例如氯仿，并冷却至合适的温度，例如0-0.5℃。向该溶液加入合适的卤化剂，如N-溴代琥珀酰亚胺，同时维持温度低于约3℃。于合适的温度，例如2-3℃搅拌该溶液合适的一段时间，例如30-45分钟，然后允许升温至合适的温度，例如环境温度，并搅拌合适的一段时间，例如5-7小时。然后反应混合物用水洗涤，干燥有机相并使用例如疏水性玻璃料与水相分离。然后除去有机溶剂，粗产物通过例如层析纯化。
式(VI)化合物(其中R1为C1-6烷氧基)可通过式(VII)化合物：
其中P如同前述对式(IV)化合物的定义，和T为合适的离去基团，例如卤原子，例如氯原子或氟原子，与式(XIII)化合物：
R1-M(XIII)
其中R1为C1-6烷氧基和M为合适的碱金属配体如钠，在式(XIIIS)溶剂中制备的溶液反应而制备
R1-H(XIIIS)
其中式(XIII)化合物中的R1基团与式(XIIIS)溶剂中的R1基团相同。
例如，将式(XIII)化合物，例如，叔丁醇钠加至式(XIIIS)溶剂中。搅拌混合物直到均匀，再加入式(VII)化合物。加热反应混合物至适当的温度，例如100℃适当的时间段，例如12-18小时。在减压下基本除去溶剂，并分配在合适的溶剂，例如乙醚和水之间。分离有机相，用其它溶剂再萃取含水相。再分离各有机层，合并，用合适的干燥剂例如无水硫酸镁干燥。经过滤除去干燥剂，在减压下自产物中除去溶剂。
可经式(VII)化合物与式(XIV)化合物的反应，制备其中R1是C1-6烷基氨基的式(VI)化合物：
R1-H(XIV)
其中R1为C1-6烷基氨基。
例如，在适当的温度，例如环境温度，合适的惰性气氛，例如氮气氛围下，将式(XIV)化合物加至式(VII)化合物在合适的无水溶剂，例如无水乙二醇中的溶液中。在适当的温度例如110-130℃下加热反应混合物适当的时间段，例如12-18小时。再将反应冷却至适当的温度，例如环境温度，经合适的溶剂例如乙酸乙酯稀释，并经水洗涤。有机层经合适的干燥剂，例如无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，生成其中R1是C1-6烷基氨基的式(VI)化合物。
可通过使式(VIII)化合物：
其中，P如前文对式(IV)化合物的定义，和T如前文对式(VII)化合物的定义，V是合适的离去基团，例如卤原子，例如氯原子，与氨的醇溶液，例如氨的异丙醇溶液反应，制备式(VII)化合物。
例如，在适当的温度，例如50-60℃下，将式(VIII)化合物与氨的醇溶液，例如2M氨的异丙醇溶液一起加热适当的时间段，例如5-6小时。再于适当的温度，例如环境温度下放置反应混合物适当的时间段，例如12-18小时。加入额外量的氨的醇溶液，例如2M氨的异丙醇溶液，以破碎所生成的块状物，加热反应混合物又一时间段，例如8-10小时，直到反应完成。将水加至反应混合物中，过滤除去固体，用合适的洗涤介质，例如异丙醇和水的混合物洗涤，然后通过例如抽吸下风干干燥，得到第一份式(VII)化合物。将滤液放置又一时间段，例如12-18小时，过滤分离所生成的第二份式(VII)化合物，并干燥。
通过使式(IX)化合物：
其中，T如前文对式(VII)化合物的定义和V如前文对式(VIII)化合物的定义，与式(XV)化合物反应：
pU-H(XV)
其中，PU是保护基P的合适的前体(precursor)，例如3，4-二氢-2H-吡喃基，随后与氨的醇溶液，例如氨的异丙醇溶液反应，也可制备式(VII)化合物。
例如，将对甲苯磺酸单水合物加到式(IX)化合物在合适的无水溶剂，例如无水乙酸乙酯中的溶液中。将反应混合物加热至适当的温度，例如50-60℃并加入式(XV)化合物。在适当的温度例如50-60℃下搅拌反应适当的时间段，例如1-2小时，在减压下除去溶剂。在适当的惰性气氛，例如氮气氛围下，在适当的温度，例如60-70℃，用所连接的冷凝器，加热所生成的固体在氨的醇溶液，例如2M氨的异丙醇溶液中的悬液适当的时间段，例如4-5小时。将反应混合物倾入水中并冷却适当的时间段，例如12-18小时。经过滤分离所生成的沉淀，干燥。
通过使式(IXA)化合物：
其中T是氟原子，与合适的保护剂，例如甲硅烷基化试剂，例如，N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺反应，随后使被保护的式(IXA)化合物与式(XVE)化合物反应，也可制备式(VII)化合物：
PU-E(XVE)
其中，PU是保护基P的合适的前体，例如3，4-二氢-2H-吡喃和E是酰氧基，例如乙酰氧基。
例如，将合适的保护剂，例如N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺加至经搅拌的式(IXA)化合物在合适的无水溶剂，例如无水乙腈中的悬液中，将所生成的混合物加热至回流并维持一段适当的时间，例如2-4小时。然后冷却反应混合物至适当的温度，例如0-5℃。再通过加料漏斗缓慢加入式(XVE)化合物在合适的无水溶剂，例如无水乙腈中的溶液，随后逐滴加入Lewis酸，例如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。将反应混合物加热至适当的温度，例如8-12℃，持续搅拌一段合适的时间，例如1-2小时。然后加入1M碳酸钠猝灭混合物。搅拌下冷却有机层至0℃。沉淀出的固体再经例如过滤收集并干燥。
可通过式(IX)化合物与式(XV)化合物的反应制备式(VIII)化合物。
例如，向式(IX)化合物先后加入合适的有机溶剂，例如乙酸乙酯，和对甲苯磺酸。加热混合物至适当的温度，例如50-60℃，然后加入式(XV)化合物。再于适当的温度，例如50-60℃下加热反应混合物适当的时间段，例如4-5小时。在减压下自反应混合物除去溶剂，生成式(VIII)化合物。
式(X)化合物(其中R3为C1-8烷基和R3基团连接至杂环的氮原子)可通过式(X)化合物(其中R3基团为氢原子)与式(XVI)化合物的反应制备：
R3-W(XVI)
其中W为离去基团，例如卤原子，例如碘原子。
例如，向式(X)化合物和合适的碱(例如碳酸钾)在合适的无水溶剂(例如无水N，N-二甲基甲酰胺)中的搅拌溶液中加入式(XVI)化合物。然后将该反应混合物于合适的温度，例如环境温度下搅拌合适的一段时间，例如10-15小时。减压下部分除去溶剂和残留物分配于水和合适的有机溶剂(例如乙酸乙酯)之间。含水层用另外的有机溶剂洗涤，并干燥合并的有机相，例如使用疏水性玻璃料，并在减压下浓缩，得到式(X)化合物，其中R3为C1-8烷基和R3连接至杂环的氮原子。
或者，向式(X)化合物的盐(例如盐酸盐)和合适的碱(例如碳酸钾)在合适的无水溶剂(例如无水乙腈)中的搅拌溶液中加入式(XVI)化合物。然后将该反应混合物在合适的温度，例如环境温度搅拌合适的一段时间，例如3-6小时。减压下部分除去溶剂并使残留物分配于水和合适的有机溶剂(例如乙酸乙酯)之间。含水层用另外的有机溶剂洗涤，并干燥合并的有机相，例如使用疏水性玻璃料，并在减压下浓缩，得到式(X)化合物，其中R3为C1-8烷基和R3连接至杂环的氮原子。
或者，向式(X)化合物和合适的碱(例如碳酸钾)在合适的无水溶剂(例如无水N，N-二甲基甲酰胺)中搅拌的混合物中加入式(XVI)化合物。反应混合物变得温热，然后使用例如使用冷水浴冷却至环境温度。经合适的一段时间，例如1-3小时后，减压除去溶剂，残留物用水处理并用合适的有机溶剂，例如乙酸乙酯提取3次。合并的有机提取物用水洗涤，然后用盐水洗涤、干燥例如通过相分离柱，和在减压下除去溶剂，得到式(X)化合物，其中R3为C1-8烷基和R3连接至杂环的氮原子.
式(XI)化合物(其中R3为C1-8烷基和R3连接至杂环的氮原子)可通过式(X)化合物(其中R3为C1-8烷基和R3连接至杂环的氮原子)与式(XVII)化合物反应而制备：
H-X(XVII)
其中X为卤原子，例如溴原子。
例如，将48％的式(XVII)化合物的水溶液加入到式(X)化合物(其中R3为C1-8烷基和R3连接至杂环的氮原子)中并在搅拌下将混合物回流加热合适的一段时间，例如5-7小时。冷却后，减压除去溶剂，残留物用水处理，通过加入合适的碱，例如1M碳酸钾水溶液使呈碱性。与合适的有机溶剂，例如二氯甲烷一起震摇该混合物，过滤以除去不需要的固体，并分离滤液。含水层用有机溶剂进一步提取，合并的提取物用稀盐水洗涤，干燥例如通过相分离柱干燥，并在减压下除去溶剂。
式(XII)化合物可通过式(XVIII)化合物：
R2P-OH(XVIII)
其中R2P如同前述对式(IIP)化合物的定义，与四溴甲烷的反应而制备。
例如，将四溴甲烷加入到式(XVIII)化合物在合适的有机溶剂(例如二氯甲烷)中的溶液中。使反应混合物冷却至合适的温度，例如0℃，加入三苯膦在合适的有机溶剂(例如二氯甲烷)中的溶液。在合适的温度，例如0℃经一段合适的时间，例如0.5-2小时后，减压浓缩反应混合物并纯化，例如经层析纯化。
缩写词
下表提供如本文中所用的某些缩写词的定义。应意识到，该表并不是穷举的，而不在下文中所定义的那些缩写词的意义对本领域技术人员而言是显而易见的。
DCM                  二氯甲烷
DME                  1，2-二甲氧基乙烷
DMF                  N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc                乙酸乙酯
Et2O                 乙醚
h                    小时
HCl                  盐酸
HPLC                 高效液相色谱
ISCO Companion          可购自Presearch Limited，Basingstoke，Hants.，
                       RG24 8PZ，UK的装配有经紫外吸收进行流分
                       分析的自动快速层析法装置。
MDAP HPLC     采用双溶剂梯度作为洗脱剂((A)含甲酸(0.1％)的水
            和(B)含甲酸(0.05％)的乙腈-水(95∶5v/v))洗脱的C18
            柱的反相HPLC和电喷雾质谱流分分析。
MeOH                 甲醇
mins                 分钟
NBS                  N-溴代琥珀酰亚胺
Stripped             在减压下除去溶剂
TBME                 叔丁基甲基
TFA                  三氟乙酸
iPr                  异丙基
t-Bu                 叔丁基
Ms                   甲磺酰基
Ac                   乙酰基
n-Bu                 正丁基
Ph         苯基
rt         室温
前述合成方法概述于流程1。
流程1
流程1的各合成步骤的典型反应条件提供如下：
A    二氢吡喃/对甲苯磺酸，例如，50℃下3-6小时。
A1   二氢吡喃/对甲苯磺酸，例如，50℃下1小时，然后氨/iPrOH，例如，60℃下4小时，然后加入水并经12-18小时冷却至环境温度。
A2   MeCN中的BSA，回流，冷却至0℃，然后MeCN中的THP乙酸酯，加热至10℃，然后NaHCO3(水溶液)
B  氨/iPrOH，例如，50℃下5小时，然后环境温度下12-18小时，然后50℃下9小时。
C  对于X＝NH，RA＝C1-6烷基：RANH2/乙二醇，例如，120℃下12-18小时。
对于Z＝O，RA＝C1-6烷基：RAONa/BuOH/二甲氧基乙烷，例如，93-110℃下12-18小时。
C1  CHCl3中NBS，例如，0-5℃下30分钟，然后环境温度下0.5-1小时，然后，例如，在N2/60-70℃下NaOMe/甲醇/12-18小时，然后例如，环境温度下TFA/MeOH，18-65小时。
D   CHCl3中NBS，例如，0-5℃下30分钟，然后环境温度下36-48小时。
E   NaOMe/MeOH，例如，回流4-6小时。
F   TFA/MeOH，例如，环境温度下18-65小时。
G   K2CO3/DMF，然后R2Br。例如60℃1-1.5小时，然后50℃3-6小时，然后环境温度12-72小时，然后50℃3-6小时。
G1  K2CO3/DMF，然后BOC-R2-Br/DMF，然后50℃3小时，然后环境温度16小时，然后50℃5小时。
G2  在MeOH/DCM中的溶液，通过用MeOH/DCM洗脱的氨基丙基SPE柱。
G3  THF/1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶/三丁基膦。于环境温度下搅拌12-18小时。
G4  R2P-Br、K2CO3/DMF，然后H2、Pd/C，于环境温度下进行18小时，然后R2-Br，DIPEA/DMF于50℃15-24小时。
H   HCl/甲醇，然后环境温度5小时.
H1  HCl/二氧六环，然后环境温度4.5小时.
式(IX)、(IXA)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(IXA)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)和(XIX)化合物或者是文献中已知的，或者可从商业途径，例如从Sigma-Aldrich，UK得到，或可用根据已知程序，例如合成方法的标准参考教材，例如，J.March，高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，6版(2007)，WileyBlaekwell或综合有机合成(Comprehensive Organic Synthesis)(Trost B.M.和Fleming I.，(编辑)，Pergamon Press，1991)中所公开的那些程序类似地制备，当它涉及这类程序时，各通过引用结合于本文中。
本文所描述的可在合成途径中采用的其它保护基的实例及其去除方法可发现于T.W.Greene‘有机合成中的保护基’，第4版，J.Wiley和Sons，2006中，当它涉及这类程序时，通过引用结合于本文。
对于前述任何反应或方法，可分别采用常规加热和冷却方法，例如调节温度的油浴或调节温度的加热块(hot-blocks)和冰/盐浴或干冰/丙酮浴。可采用常规分离方法，例如自含水或非含水溶剂中萃取或萃取到含水或非含水溶剂中。可采用干燥有机溶剂、溶液或萃取物的常规方法，例如，与无水硫酸镁或无水硫酸钠一起晃动，或通过疏水玻璃料。如需要，可采用常规纯化方法，例如结晶和层析，例如二氧化硅层析法或反相层析法。可采用常规溶剂，例如乙酸乙酯、甲醇、乙醇或丁醇或它们的含水混合物进行结晶。应意识到，可通过反应监测技术，例如薄层层析法和LC-MS典型地确定具体的反应时间、温度。
在适当的情况下，可采用常规程序，例如，非对映异构体衍生物的分级结晶或手性高效液相色谱(手性HPLC)制备作为单独异构体的本发明化合物的各异构体形式。
可采用常规方法，例如，X-射线结晶，确定化合物的绝对立体化学。
通过参考，但决不受限于，以下实施例说明本发明的各个方面。
通用实验详述
采用来自高级化学开发公司，多伦多，安大略，M5H2L3，加拿大的ACD/Name PRO 6.02化学命名软件，命名化合物。
如本文所述，LCMS系统A-D的实验详情如下：
系统A
柱：50mm x 2.1mm ID，1.7μm Acquity UPLC BEH C18
流速：1mL/min.
温度：40℃
UV检测范围：210-350nm
质谱：经采用交替扫描正负模式电喷雾电离的质谱分光仪纪录。
溶剂：A：0.1％v/v甲酸的水溶液
      B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液
系统B
柱：30mm x 4.6mm ID，3.5μm Sunfire C18柱
流速：3mL/min.
温度：30℃
UV检测范围：210-350nm
质谱：经采用交替扫描正负模式电喷雾电离的质谱分光仪纪录。
溶剂：A：0.1％v/v甲酸的水溶液
      B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液
系统C
柱：50mm x 2.1mm ID，1.7μm Acquity UPLC BEH C18
流速：1mL/min.
温度：40℃
UV检测范围：210-350nm
质谱：经采用交替扫描正负模式电喷雾电离的质谱分光仪纪录。
溶剂：A：10mM碳酸氢铵水溶液，用氨溶液调节至pH10
      B：乙腈
系统D
柱：50mm x 4.6mm ID，3.5μm XBridge C18柱
流速：3mL/min.
温度：30℃
UV检测范围：210-350nm
质谱：经采用交替扫描正负模式电喷雾电离的质谱分光仪纪录。
溶剂：A：10mM碳酸氢铵水溶液，用氨溶液调节至pH10
      B：乙腈
质谱使用Floinject分析获得并使用以下条件获得：
Floinject分析通过直接注射到质谱仪中进行。溶剂在30℃离心。
使用的溶剂为：
A：0.1％v/v甲酸的水溶液
B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液
使用的等度梯度为：
使用交替扫描正负模式电喷雾电离的质谱仪以0.3分钟纪录质谱。
典型地采用预装硅胶柱进行层析纯化。Flashmaster II是自动的多用户快速层析系统，可购自Argonaut Technologies Ltd，它采用一次性的正常相固相萃取(SPE)柱(2g-100g)。它提供四个一组的即时(on-line)溶剂混合，以便使梯度方法能够进行。采用控制溶剂、流速、梯度分布和收集条件的多功能开放存取软件排列试样。该系统配有Knauer可变波长UV-检测器和两个Gilson FC204流分流分收集器，能自动进行峰采集(peak cutting)、收集和跟踪。
在30-40℃下，用购自Radleys Discovery Technologies SaffronWalden，Essex，CB11 3AZ.UK的GreenHouse Blowdown系统，采用氮气流除去溶剂。
在全部以400MHz运行的Bruker DPX 400或Bruker Avance DRX或Varian Unity 400分光计上，以CDCl3或DMSO-d6纪录1H NMR谱。所用内标为四甲基硅烷或残余的质子化溶剂，对于CDCl3为7.25ppm或对于DMSO-d6为2.50ppm。
高分辨率质谱在Waters Micromass(subcompany)Q-Tof(四极子飞行时间(Quadrupole Time ofFlight))Ultima API仪器上记录。
在下文给出的条件下进行质量控制的自制备型HPLC。紫外检测是来自210nm-350nm波长的平均化信号，采用交替扫描正和负模式电喷雾电离的质量分光计纪录质谱。
方法A：
方法A在环境温度下用XBridge C18柱(典型地150mm x 19mm i.d.5μm装填直径)进行。所用溶剂为：
A＝10mM碳酸氢铵水溶液，用氨溶液调节至pH 10。
B＝乙腈。
方法B：
方法B在环境温度下用Sunfire C18柱(典型地150mm x 30mm i.d.5μm装填直径)进行。所用溶剂为：
A＝0.1％v/v甲酸的水溶液
B＝0.1％v/v甲酸的乙腈溶液。
方法C：
方法C在环境温度下用Sunfire C18柱(典型地150mm x 30mm i.d.5μm装填直径)进行。所用溶剂为：
A＝0.1％v/v三氟乙酸的水溶液
B＝0.1％v/v三氟乙酸的乙腈溶液。
方法D：
方法B在环境温度下用Atlantis C18柱(典型地100mm x 30mm i.d.5μm装填直径)进行。所用溶剂为：
A＝0.1％v/v甲酸的水溶液
B＝0.1％v/v甲酸的乙腈溶液。
实施例
中间体1：2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤
向2，6-二氯嘌呤(25.0g)(可得自例如Aldrich，UK)中先后加入乙酸乙酯(260ml)和对甲苯磺酸(0.253g)。加热混合物至50℃，再加入3，4-二氢-2H-吡喃(16.8g)。然后于50℃下加热反应混合物4小时。真空蒸发反应混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(36.9g)。
1H NMR(CDCl3)：8.35(1H，s)，5.77(1H，dd)，4.20(1H，m)，3.79(1H，m)，2.20-1.65(6H，m).
中间体2：2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
于50℃加热与2M氨的异丙醇(250ml)溶液一起的2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(36.9g)5小时。环境温度下放置过夜后，加入额外量的2M氨的异丙醇(100ml)溶液，以破碎所生成的块状物，加热反应混合物另外9小时直到反应完成。向反应混合物加入水(70ml)滤去黄色固体。用异丙醇∶水(5∶1(v/v)，60ml)洗涤固体，然后在抽吸下风干，得到第一份产物。放置过夜后再过滤滤液以分离沉淀，真空干燥两份固体。第一份是纯的，而第二份物质显示有极少量的杂质(分离出的宽峰信号3.5ppm在第一份产物中未见到)，然而在别的方面是相同的。第一份固体(28.4g)，第二份固体(3.42g)。
1H NMR(CDCl3)：8.01(1H，s)，5.98(2H，宽s)，5.70(1H，dd)，4.16(1H，m)，3.78(1H，m)，2.15-1.60(6H，重叠m).
中间体2(供选择的方法)：2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
向2，6-二氯嘌呤(25g)(可得自例如Aldrich，UK)的无水乙酸乙酯(200ml)溶液加入对甲苯磺酸单水合物(235mg)。加热反应至50℃和一次性加入3，4-二氢-2H-吡喃(18.1ml)。50℃下搅拌反应1小时，在减压下除去溶剂。这样得到黄色固体。在氮气，60℃下用所连接的冷凝器加热该固体(约36g)在2.0M氨的异丙醇(460ml)中的悬液4小时。将反应倾入水(50ml)中，并冷却过夜。过滤沉淀，用旋转蒸发器干燥(60℃)30min，得到呈浅白色固体的标题化合物31g(93％，2个步骤)。
MS计算值(C10H12ClN5O)+＝254，256
MS实测值(电喷雾)：(M)+＝254，256(3∶1)
1H NMR((CD3)2SO)：δ8.43(1H，s)，7.82(2H，s)，5.55(1H，dd)，4.00(1H，m)，3.69(1H，m)，2.21(1H，m)，1.95(2H，m)，1.74(1H，m)，1.56(2H，m).
中间体3：2-丁氧基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
向丁-1-醇(76mL)中分批加入叔丁醇钠(15.2g)(注意：反应混合物变热)。在2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(10.0g)加至所生成的浅黄色溶液前，搅拌上述反应物直到均匀(约15min)。再彻夜加热反应混合物至100℃。在分配在乙醚和水之间前，汽提反应混合物，以尽可能多地除去丁-1-醇。分离乙醚相，用乙醚进一步再萃取含水层。合并的有机层经硫酸镁(无水)干燥。滤去硫酸镁，汽提滤液，得到棕色粘性油，将它与甲苯共沸(3次)并在高真空下放置过夜，用二氯甲烷转移至新烧瓶，并汽提，在高真空下放置，得到呈棕色玻璃的标题化合物(9.45g)。
1H NMR(CDCl3)：7.85(1H，s)，5.92(2H，宽s)，5.64(1H，d)，4.32(2H，t)，4.14(1H，m)，3.75(1H，m)，2.10-1.95(3H，重叠m)，1.81-1.58(5H，重叠m)，1.50(2H，m)，0.97(3H，t).
中间体4：8-溴-2-丁氧基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
将2-(丁氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(9.45g)溶解于氯仿(50ml)并冷却至0℃(冰浴)。向该溶液中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(6.07g)，保持温度低于3℃。这样得到深绿色溶液，在加热至室温前，于2.5℃下搅拌30分钟，再搅拌6小时。用水(100ml，两次)洗涤反应混合物。用疏水玻璃料干燥/分离有机相，蒸发，得到茶褐色胶，经采用0-50％乙酸乙酯：环己烷梯度洗脱的硅胶层析法(120g)(ISCO)纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(8.37g)。
1H NMR(CDCl3)：5.61(1H，dd)，5.49(2H，宽s)，4.32(2H，m)，4.17(1H，m)，3.71(1H，m)，3.04(1H，m)，2.11(1H，宽d)，1.89-1.45(6H，重叠m)，1.50(2H，m)，0.97(3H，t).
中间体5：2-丁氧基-8-甲氧基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
将8-溴-2-(丁氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(8.37g)与在甲醇(14.4ml)中的25％甲醇钠和甲醇(65ml)一起加热至回流4.5小时。在减压下浓缩反应混合物，并分配在乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液之间。分离有机相并重复萃取到乙酸乙酯中。合并有机相并用盐水洗涤(两次)。在分离含水相后，使有机相通过疏水玻璃料并蒸发，得到浅棕色胶，于高真空下放置，得到环境压力下塌陷成胶(7.34g)的泡沫(7.52g)，固化过夜，得到为黄色不定型固体的标题化合物。
MS计算值(C15H23N5O3)+＝321
MS实测值(电喷雾)：(M+H)+＝322
1H NMR(CDCl3)：5.50(1H，dd)，5.17(2H，宽s)，4.29(2H，t)，4.12(3H，s和1H，m)，3.70(1H，m)，2.77(1H，m)，2.05(1H，m)，1.82-1.63(6H，重叠m)，1.50(2H，m)，0.97(3H，t).
中间体6：2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐
向2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(7.34g)的甲醇(100ml)溶液加入三氟乙酸(10ml)。环境温度下搅拌混合物过周末，得到悬液。在用乙酸乙酯(50ml)稀释之前，将反应混合物浓缩至小体积(稠糊状物)。过滤所生成的糊状物，并用小体积乙酸乙酯洗涤，直到滤液无色。风干再真空干燥残余的固体，得到为白色固体的标题化合物(6.20g)。浓缩先前得到的滤液，得到糊状物，用小体积乙酸乙酯(10ml)稀释，再如上所述般过滤和干燥。分离呈白色固体的该第二份产物(0.276g)。NMR表明两份产物相同。
MS计算值(C10H15N5O2)+＝237
MS实测值(电喷雾)：(M+H)+＝238
1H NMR(CD3OD)：4.47(2H，t)，4.15(3H，s)，1.80(2H，m)，1.50(2H，m)，0.99(3H，t)(未观察到可替换的NH2、NH和COOH质子).
中间体7：N 2 -丁基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
室温和氮气下，向2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(10g)的无水乙二醇(50ml)溶液中一次性加入正丁胺(16ml)。120℃下彻夜加热反应。冷却反应物至室温，用乙酸乙酯(150ml)稀释，用水(2x50ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。这样得到为粘性绿色油的标题化合物(10.2g)，其无需进一步纯化而用于下一步骤。
MS计算值(C14H22N6O)+＝290
MS实测值(电喷雾)：(M+H)+＝291
1H NMR((CD3)2SO)：δ7.8(1H，s)，6.6(2H，s)，6.2(1H，t)，5.4(1H，dd)，4.0(1H，m)，3.6(1H，m)，3.2(2H，m)，2.2(1H，m)，1.9(1H，m)，1.8(1H，m)，1.7(1H，m)，1.5(2H，m)，1.4(2H，m)，1.3(2H，m)，0.9(3H，t).
中间体8：N 2 -丁基-8-甲氧基-9H-嘌呤-2，6-二胺三氟乙酸盐
于室温下，5mins向粗制N2-丁基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺(约10.2g)的无水氯仿(100ml)溶液分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(6.3g)。室温下搅拌黑色溶液30mins。用水(20ml)洗涤反应混合物。使有机相通过疏水玻璃料并真空浓缩。这样得到浅褐色固体，使其溶解于无水甲醇(100ml)，在室温、氮气下，一次性加入甲醇钠溶液(25重量％在甲醇中，24ml)。65℃下用所连接的冷凝器加热反应过夜。冷却反应物并真空浓缩。将所生成的橙色残余物溶于乙酸乙酯(150ml)中，并倾入饱和氯化铵水溶液(50ml)中。分离各有机层，进一步用水(50ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。室温下，向无水甲醇(70ml)中的该物质一次性加入三氟乙酸(7ml)。搅拌反应30小时并真空浓缩，生成深褐色固体。将其溶于乙醚(20ml)并研磨。过滤固体，得到为米色固体的标题化合物(3.3g，35％，4个步骤)。
MS计算值(C10H16N6O)+＝236
MS实测值(电喷雾)：(M+H)+＝237
1H NMR((CD3)2SO)：δ13.3-12.3(1H，br.m)，8.6-7.3(2H，m)，4.05(3H，s)，3.28(2H，m)，1.52(2H，m)，1.33(2H，m)，0.89(3H，t)(残余的可替换质子不明确)。
中间体9：N-乙基-3-哌啶甲醇
向3-哌啶甲醇(2g)和碳酸钾(6g)在无水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的搅拌的混合物中加入碘乙烷(1.53ml)。反应物变得温热，然后使用冷水浴冷却回到环境温度。2小时后，汽提溶剂，残留物用水处理并用乙酸乙酯提取3次。合并的提取物用水洗涤，然后用盐水洗涤，通过相分离柱干燥并蒸发，得到标题化合物，为澄清油状物，得量1.53g，61％。
对(C8H17NO)+的MS计算值＝143
MS实测值(电喷雾)：(M+H)+＝144
1H NMR(CDCl3)：δ3.66(1H，m)，3.54(1H，m)，2.85(1H，m)，2.67(1H，m)，2.39(2H，q)，2.15-2.05(1H，m)，2.05-1.92(1H，m)，1.8(2H，m)，1.75-1.66(1H，m)，1.66-1.55(1H，m)，1.15(1H，m)，1.08(3H，t)(OH不清楚)。
中间体10：3-(溴代甲基)-1-乙基哌啶
将48％溴化氢水溶液(16ml)加入到N-乙基-3-哌啶甲醇(1.53g)中并将搅拌的混合物回流6小时。冷却后，汽提溶剂，残留物用水处理，通过加入1M碳酸钾水溶液使呈碱性。使该混合物溶于二氯甲烷，过滤以除去不需要的固体，并分离滤液。含水层用二氯甲烷进一步提取，合并的提取物用稀盐水洗涤，通过相分离柱干燥在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为浅色衍生物(1.4g)。
1H NMR(CDCl3)：δ3.32(2H，m)，3.0(1H，m)，2.81(1H，m)，2.41(2H，m)，2.02-1.53(6H，m)，1.12-1.0(4H，m)。
中间体11：2-丁氧基-9-[(1-乙基-3-哌啶基)甲基]-8-甲氧基-9H-嘌呤-6- 胺
搅拌下，将2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐(200mg)和碳酸钾(236mg)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的搅拌的混合物于60℃加热1小时。加入3-(溴代甲基)-1-乙基哌啶(141mg)并在搅拌下将搅拌的混合物于50℃加热3小时。于环境温度16小时后，于50℃继续加热另外3小时以完成反应。加入水并用乙酸乙酯提取该混合物3次。合并的提取物用水洗涤，然后用盐水洗涤，通过相分离柱干燥，在减压下除去溶剂，得到棕色油状物。将其通过C18反相层析纯化，使用水(含0.1％甲酸)-乙腈(含0.05％甲酸)作为洗脱剂(10-45％)和合并合适的流分并蒸发以除去乙腈。用饱和碳酸氢钠使剩余的含水混合物呈碱性，用二氯甲烷提取3次和合并的提取物通过相分离柱干燥，然后蒸发得到标题化合物，为白色固体(99mg)。
MS计算值(C18H30N6O2)+＝362
MS实测值(电喷雾)：(M+H)+＝363
1H NMR(CDCl3)：δ5.09(2H，s)，4.27(2H，t)，4.09(3H，s)，3.81(2H，m)，2.82(1H，m)，2.73(1H，m)，2.36(2H，m)，2.18(1H，m)，1.87(1H，m)，1.82-1.59(5H，m)，1.50(3H，m)，1.02(4H，m)，0.96(3H，t)。
中间体12：N 2 -丁基-9-[(1-乙基-3-哌啶基)甲基]-8-甲氧基-9H-嘌呤-2，6- 二胺
将N2-丁基-8-甲氧基-9H-嘌呤-2，6-二胺三氟乙酸盐(200mg)和碳酸钾(236mg)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的搅拌混合物在搅拌下，于60℃加热1小时。加入3-(溴代甲基)-1-乙基哌啶(141mg)并在搅拌下，将搅拌的混合物于50℃加热6小时。于环境温度72小时后，于50℃继续加热另外6小时以完成反应。加入水并用乙酸乙酯提取该混合物3次。合并的提取物用水洗涤，然后用盐水洗涤、通过相分离柱干燥，在减压下除去溶剂，得到棕色油状物。将其经C18反相层析纯化，使用水(含0.1％甲酸)-乙腈(含0.05％甲酸)作为洗脱剂(5-35％)和合并合适的流分并蒸发以除去乙腈。用饱和碳酸氢钠使剩余的含水混合物呈碱性，用二氯甲烷提取3次和合并的提取物通过相分离柱干燥，然后蒸发得到标题化合物，为澄清油状物(120mg)。
MS计算值(C18H31N7O)+＝361
MS实测值(电喷雾)：(M+H)+＝362
1H NMR(CDCl3)：δ4.89(2H，s)，4.56(1H，m)，4.07(3H，s)，3.75(2H，d)，3.36(2H，m)，2.83(1H，m)，2.75(1H，m)，2.36(2H，m)，2.17(1H，m)，1.87(1H，m)，1.81-1.50(6H，m)，1.40(2H，m)，1.03(4H，m)，0.94(3H，t)。
中间体13：4-{[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]甲 基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
将碳酸钾(650mg)加入到2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐(550mg)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5.5ml)的溶液中并将反应混合物于60℃加热1小时。加入4-(溴代甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(500mg)，使用另外的DMF(1.5ml)以转移残留的溴化物，将反应混合物于50℃搅拌3小时。于室温下16小时后，于50℃继续加热另外5小时以完成反应。加入水，反应混合物用乙酸乙酯提取3次。合并的有机提取物用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并在高真空下干燥。经硅胶层析纯化，用1-2.5％甲醇在氯仿中的梯度液洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(640mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ5.14(2H，s)，4.27(2H，t)，4.11(3H，s)3.81(2H，d)，2.65(2H，m)，2.03(1H，m)，1.77(3H，p)，1.57-1.45(14H，m)，
1.26-1.17(2H，m)，0.97(3H，t)。
中间体14：(3R)-3-{[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基] 甲基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
类似于中间体13，由2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和(3S)-3-(溴代甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯制备。
1H NMR(CDCl3)：δ5.13(2H，s)，4.26(2H，t)，4.11(3H，s)，3.80-3.88(4H，m)，2.82(1H，t)，2.68(1H，m)，2.08(1H，m)，1.78(2H，m)，1.68(2H，m)，1.41-1.54(13H，m)，0.96(3H，t)。
中间体15：(3R)-3-(溴代甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
将四溴甲烷(1.23g)加入到(3R)-3-(羟基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(500mg)的二氯甲烷(2.7mL)溶液中。使该反应混合物冷却至0℃并缓慢加入三苯膦(731mg)的二氯甲烷(2.7mL)溶液。于0℃经1小时后，浓缩反应混合物，经硅胶层析直接纯化，用庚烷/乙酸乙酯1∶15接着1∶10洗脱，得到标题化合物，为淡黄色油状物(627mg)。
TLC乙酸乙酯/庚烷1∶2：Rf 0.55
中间体16：(3S)-3-{[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9- 基]甲基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
类似于中间体13，由2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和(3R)-3-(溴代甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯制备。
1H NMR(CDCl3)：δ5.46(2H，s)，4.27(2H，t)，4.11(3H，s)，3.79-3.88(4H，m)，2.82(1H，m)，2.68(1H，m)，2.08(1H，m)，1.76(2H，m)，1.70(2H，m)，1.41-1.52(13H，m)，0.96(3H，t)。
中间体17：4-{2-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]乙 基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
类似于中间体13，由2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和4-(2-溴代乙基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯制备。
TLC氯仿/甲醇9∶1：Rf0.81
中间体18：2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺
使2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐(2.4g，6.83mmol)溶于甲醇/二氯甲烷(1∶1，20ml)并装填到预处理的氨基丙基SPE(50g)上。用甲醇/二氯甲烷(1∶1，200ml)洗脱该柱，真空浓缩溶剂，得到标题化合物，为白色固体(1.38g)。
LCMS(系统A)：tRET＝0.65min；MH+238
中间体19：2-(丁基氧基)-9-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基]-8-(甲基氧基)-9H- 嘌呤-6-胺
使2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-1H-嘌呤-6-胺(300mg，1.264mmol)、(1-乙基-4-哌啶基)甲醇(362mg，2.53mmol)和三丁基膦(0.624ml，2.53mmol)溶于THF(12ml)。加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(638mg，2.53mmol)并将反应混合物于室温下搅拌过夜。真空除去溶剂和残留物经柱层析纯化，载入二氯甲烷中并在Flashmaster II硅胶(Si)20g上纯化，使用0-100％乙酸乙酯/环己烷+0-20％甲醇(+1％Et3N)梯度经30分钟洗脱。合并合适的流分并真空蒸发。使该物质(300mg)溶于1∶1MeOH∶DMSO 3ml中并通过Mass Directed AutoPrep再纯化(方法A)。在氮气流下在Radleys吹扫装置(blowdown apparatus)中干燥溶剂，得到标题化合物，为澄明胶状物(60mg)。
LCMS(系统A)：tRET＝0.57min；MH+363
中间体20：2-(1-乙基-4-哌啶基)乙醇
向2-(4-哌啶基)乙醇(1g，7.74mmol)和碳酸钾(2.67g，19.35mmol)在无水DMF(10ml)的搅拌溶液中加入碘乙烷(0.687ml，8.51mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌18小时。真空除去部分溶剂和残留物分配于水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)之间。用另外的乙酸乙酯洗涤含水相，干燥(疏水性玻璃料)合并的有机物并真空浓缩，得到为澄清油状物的标题化合物，为与残留的DMF一起的混合物，1.55g
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(t，J＝7.2Hz，3H)1.03-1.15(m，2H)1.29-1.37(m，3H)1.55-1.63(m，2H)1.72-1.81(m，2H)2.25(q，J＝7.3Hz，2H)2.73(s，6H残留的DMF)2.77-2.84(m，2H)2.89(s，6H残留的DMF)3.31(s，1H)3.38-3.45(m，2H)4.27-4.32(m，1H)7.95(s，2H残留的DMF)。
中间体21：2-(丁基氧基)-9-[2-(1-乙基-4-哌啶基)乙基]-8-(甲基氧 基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体19，从2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-1H-嘌呤-6-胺和2-(1-乙基-4-哌啶基)乙醇制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.61min；MH+377
中间体22：3-(1-乙基-4-哌啶基)-1-丙醇
类似于中间体20，由3-(4-哌啶基)-1-丙醇盐酸盐制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(t，J＝7.2Hz，3H)1.01-1.23(m，5H)1.36-1.45(m，2H)1.56-1.63(m，2H)1.72-1.81(m，2H)2.22-2.29(m，2H)2.73(s，17H残留的DMF)2.81(d，J＝11.54Hz，2H)2.86-2.92(m，18H残留的DMF)3.30-3.39(m，3H)4.30-4.36(m，1H)7.95(s，8H残留的DMF)
中间体23：2-(丁基氧基)-9-[3-(1-乙基-4-哌啶基)丙基]-8-(甲基氧 基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体19，从2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-1H-嘌呤-6-胺和2-(1-乙基-4-哌啶基)-1-丙醇制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.31min；MH+391
中间体24：4-(1-乙基-4-哌啶基)-1-丁醇
向4-(4-哌啶基)-1-丁醇盐酸盐(4.51g，23.28mmol)和碳酸钾(8.04g，58.2mmol)在无水乙腈(60ml)中的搅拌溶液中加入碘乙烷(2.070ml，25.6mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌4小时。真空浓缩反应混合物，使残留物分配于水(20ml)和乙酸乙酯(30ml)之间。用乙酸乙酯(1x30ml)再提取含水相，然后用二氯甲烷(1x30ml)提取，有机层通过疏水性玻璃料干燥，合并和真空浓缩，得到标题化合物，为黄色胶状物(2.41g)。
MS(Floinject)：MH+186
中间体25：2-(丁基氧基)-9-[4-(1-乙基-4-哌啶基)丁基]-8-(甲基氧 基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体19，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-1H-嘌呤-6-胺和2-(1-乙基-4-哌啶基)-1-丁醇制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.45min；MH+405
中间体26：2-(2-溴代乙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
向2-(2-羟基乙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(1.76g，6.70mmol)在无水二氯甲烷(29mL)的溶液中加入四溴化碳(4.44g，13.39mmol)。在冰/水中冷却生成的溶液。经30分钟滴加入三苯膦(1.76g，6.70mmol)在10ml无水DCM中的溶液。加入完成后，使反应物缓慢升温至环境温度并继续搅拌过夜。将反应溶液的体积减少至＜10ml(不透明的)并将其装填到100g硅胶柱上并在Flashmaster2上层析纯化，经40分钟使用0-25％乙酸乙酯在环己烷中的梯度液洗脱。合并产物流分并真空蒸发，得到标题化合物，为无色油状物(1.62g)。
LCMS(系统B)：tRET＝3.24min；MH+326/328
中间体27：2-{2-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]乙 基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
将2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐(1.346g，3.83mmol)与无水碳酸钾(2.118g，15.33mmol)一起在无水DMF(17ml)中于60℃加热1小时。加入2-(2-溴代乙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(1.500g，4.60mmol)，将反应混合物于50℃加热过夜(20小时)。使反应混合物分配于水(250ml)和乙酸乙酯(150ml)之间。用2x100ml乙酸乙酯进一步提取含水相。合并的有机层用100ml盐水洗涤并通过疏水性玻璃料以便干燥，然后在减压下除去溶剂至干燥(旋转蒸发器)。使残留物溶于DCM并装填到70g硅胶柱上并经层析纯化，使用梯度0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷+0-12％MeOH在Flashmaster2上完成洗脱。合并合适的流分并真空蒸发。使该物质经硅胶层析再纯化(70g柱经40分钟使用0-100％乙酸乙酯在二氯甲烷中的梯度液，随后用0-100％乙酸乙酯/DCM+0-20％MeOH完成洗涤)。合并产物流分并真空蒸发，得到标题化合物，为无色油状物(0.342g)。
LCMS(系统B)：tRET＝2.82min；MH+483
中间体28：2-(丁基氧基)-9-[2-(1-乙基-2-哌啶基)乙基]-8-(甲基氧 基)-9H-嘌呤-6-胺
于环境温度下，将2-{2-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]乙基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(425mg，0.881mmol)在乙醇(50ml)中经披钯碳(187mg，0.176mmol)氢化过周末。在N2下，通过Celite柱过滤该混合物，用EtOH洗涤并真空蒸发。残留物经MDAP纯化(方法A)，但流分含有两种产物。蒸发各流分，使该物质溶于4ml 1∶1DMSO∶MeOH中。
将一份含2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(2-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺(约140mg，0.402mmol)的溶液(3ml)用乙基碘化物(0.032ml，0.402mmol)和DIPEA(0.140ml，0.804mmol)处理。于环境温度下将该反应物在加盖小瓶中搅拌过夜。加入甲醇，得到溶液，将其经MDAP纯化(方法A)。在N2下，在Radleys吹扫装置中分离含产物的流分。获得标题化合物，为白色固体(103mg)。
LCMS(系统B)：tRET＝2.86min；MH+377
中间体29：2-(3-羟基丙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
在N2下，将3-(2-哌啶基)-1-丙醇(8.69g，60.7mmol)与三乙胺(10.40mL，74.6mmol)一起在乙腈(90ml)中搅拌并在冰浴中冷却。滴加入氯代甲酸苄基酯(9.53ml，66.7mmol)。加入完成后，使反应物升温至环境温度并搅拌，然后继续搅拌过夜。过滤悬浮液，并将滤液蒸发至干。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用饱和盐水洗涤有机相，通过疏水性玻璃料并蒸发至干。残留物经硅胶层析纯化(330g硅胶RediSep柱，装载于DCM中)，经40分钟使用0-50％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱，用50-100％乙酸乙酯在ISCO Companion.上快速洗脱。未检测出峰(254nm，280nm)，于是真空蒸发水以收获该物质。使该物质再经柱纯化(re-columned)，使用如前述相同的条件，但在220nm处检测，收集所有的洗脱液。收集主要的产物峰并真空蒸发，得到标题化合物，为黄色油状物(6.15g)。
LCMS(系统B)：tRET＝2.46min；MH+278
中间体30：2-(3-溴代丙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
向2-(3-羟基丙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(2.14g，7.72mmol)的无水二氯甲烷(34ml)溶液中加入四溴化碳(5.12g，15.43mmol))。在冰/水中冷却生成的溶液，经30分钟滴加入三苯膦(4.05g，15.43mmol)在10ml无水DCM中的溶液，得到深琥珀色/棕色溶液。加入完成后，使反应物缓慢升温至环境温度并继续搅拌过夜。过滤反应混合物以除去沉淀物，用乙醚洗涤，将滤液蒸发至约10ml。然后将其装填到100g硅胶柱上并经层析纯化，经40分钟使用Flashmaster 0-25％乙酸乙酯在环己烷中的梯度液在Flashmaster上洗脱，收集所有的洗脱液。产物峰经TLC鉴定，合并各流分并真空蒸发，得到标题化合物，为澄清油状物(2.13g)。
LCMS(系统B)：tRET＝3.44min；MH+340/342
中间体31：2-{3-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]丙 基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
将2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐(1.834g，5.22mmol)与碳酸钾(2.89g，20.88mmol)一起在DMF(23ml)中于60℃加热1小时。加入2-(3-溴代丙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(2.131g，6.26mmol)，于50℃继续加热过夜(20小时)。使反应混合物分配于水(250mL)和乙酸乙酯(150mL)之间。用乙酸乙酯(100ml)进一步提取含水相。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，通过疏水性玻璃料以便干燥，然后在减压下除去溶剂至干(旋转蒸发器)，得到橙色液体。使该物质装载于2x 70g氨基丙基柱上，并在Flashmaster系统上以0-100％乙酸乙酯在环己烷中的梯度液经40分钟洗脱。合并合适的产物流分并真空蒸发，得到标题化合物，为澄清油状物(1.16g)。
LCMS(系统B)：tRET＝2.92min；MH+497
中间体32：2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(2-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤 -6-胺
于环境温度下，将2-{3-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]丙基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(1.16g，2.336mmol)在乙醇(130ml)中经10％披钯碳(0.497g，0.467mmol)氢化过夜。在N2下，通过Celite柱过滤该混合物，用EtOH洗涤并真空蒸发，得到标题化合物，为乳白色固体(0.66g)。
LCMS(系统B)：tRET＝1.29min；MH+363
中间体33：3-{[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]甲 基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
向2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐(2.56g，7.29mmol)的DMF(60ml)溶液中加入碳酸钾(4.03g，29.1mmol)，在氮气气氛下将混合物于60℃搅拌1小时。然后将反应物冷却至室温，向其中加入3-(溴代甲基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(2.275g，7.29mmol)。使该反应物回温到最高50℃并搅拌过夜。反应混合物用水(～40ml)洗涤，并用1∶1乙酸乙酯∶DCM的溶剂混合液(40ml)分配。使用疏水性玻璃料分离有机层并真空浓缩，得到淡黄色稠合油状物。使粗制物质溶于1∶1DMSO∶MeOH(5ml)并将该溶液的一半先经反-相层析纯化，使用在330g C18硅胶柱上进行的高pH系统。所用梯度如下：
1CV＝40％溶剂B/A
2CV＝60％溶剂B/A
6CV＝80％溶剂B/A
1CV＝95％溶剂B/A
0.2CV＝95％溶剂B/A
1.8CV＝100％溶剂B
溶剂A＝含10mmol碳酸氢铵和NH3的水(pH＝10)
溶剂B＝含0.1％NH3的乙腈
(CV＝柱体积)
合并通过LCMS分析显示出含有所需异构体的流分并真空浓缩，独立地合并剩余的混合流分并真空浓缩。
已发现，在含有剩余的一半需要纯化的粗物质的烧瓶中，一些物质已沉淀。过滤该物质并用冷DMSO洗涤，得到白色结晶物质。使来自层析的混合流分从DMSO中重结晶。合并来自层析和重结晶的物质，得到标题化合物，为白色固体(1.38g)。
LCMS(系统C)：tRET＝3.13min；MH+469
中间体34：2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-(3-哌啶基甲基)-9H-嘌呤-6- 胺
类似于中间体32，由3-{[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备
LCMS(系统C)：tRET＝2.25min；MH+335
中间体35：2-(丁基氧基)-9-[(1-环戊基-3-哌啶基)甲基]-8-(甲基氧 基)-9H-嘌呤-6-胺
使2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-(3-哌啶基甲基)-9H-嘌呤-6-胺(33.4mg，0.1mmol)悬浮于DMF(0.4ml)中，用空气加热枪短暂加热，得到一种溶液。向其中加入碘代环戊烷(0.012mL，0.100mmol)(配制为112ul的120ul碘代戊烷在1ml DMF中的溶液)，和DIPEA(0.035mL，0.200mmol)和另外的DMF(88ul)，得到总共0.6ml DMF。于环境温度在塞紧的小瓶中搅拌反应物过夜，加入额外的0.5当量碘代环戊烷并继续搅拌另外24小时。加入另外0.5当量碘代环戊烷并继续搅拌过周末。
按相同规模重复该反应，使用总体积DMF(0.5ml)在Radleys温室(Radleys Greenhouse)反应台于50℃，伴随在N2下搅拌22小时。加入另外1当量碘代环戊烷并继续加热过周末。
合并反应物并经MDAP(方法A)纯化。在N2下，在Radleys泄料装载中合并泄出的合适流分，得到标题化合物，为无色油状物(46.5mg)。
LCMS(系统B)：tRET＝1.34min；MH+403
中间体36：3-(2-羟基乙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体29，由2-(3-哌啶基)乙醇制备。
LCMS(系统B)：tRET＝2.32min；MH+264
中间体37：3-(2-溴代乙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体26，由3-(2-羟基乙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统D)：tRET＝3.37min；MH+326/328
中间体38：3-{2-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]乙 基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体27，由3-(2-溴代乙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯和2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐制备。
LCMS(系统D)：tRET＝3.38min；MH+483
中间体39：2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(3-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤 -6-胺
类似于中间体32，由3-{2-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]乙基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝2.42min；MH+349
中间体40：2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤 -6-胺
方法A
于室温、搅拌下，将叔丁醇钠(48.5g，505mmol)滴加入(S)-2-戊醇(185ml)(得自例如，Julich Chiral Solutions，Germany)直至变得均匀(注意反应为放热的)。加入2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(32g126mmol)并将反应混合物于70℃加热72小时。使该反应物冷却至室温并分配于乙酸乙酯(500ml)和水(500ml)之间。有机相用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残留物用乙醚研磨并过滤固体物质。用乙醚再次洗涤沉淀物，合并滤液并蒸发。使该粗制物质(ca.30g)溶于DMSO∶甲醇(1∶1)中并经反-相(C18)柱(330g)层析纯化，使用25-65％乙腈(+0.1％TFA)-水(+0.1％TFA)的梯度液(用8柱体积)洗脱，流分用饱和碳酸钠水溶液立即中和。合并合适的流分并分配于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。有机相通过疏水性玻璃料干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物，为浅乳白色泡沫物(14.97g)。
LCMS(系统B)：tRET＝2.21min；MH+306
方法B
将叔丁醇钠(206g，2.144mol)加入到在2L圆底烧瓶中的(S)-2-戊醇(720ml，6.58mol)(得自例如，Julich Chiral Solutions，Germany)中。于50℃搅拌该混合物，直至所有的叔丁醇钠溶解。然后用5分钟，分批加入2-氟-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(130g，548mmol)。3小时后，LCMS分析指示起始原料完全消耗，将该混合物倾入冰/水(3L)中，然后用甲基叔-丁基醚提取。这导致乳液形成，通过Celite过滤该混合物并分离有机相。然后用固体NaCl处理含水层，然后用甲基叔-丁基醚再提取。合并有机提取物并用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发，得到标题化合物，为浅棕色胶状物(158.59g)。
LCMS(系统D)：tRET＝2.65min；MH+306
中间体41：8-溴-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H- 嘌呤-6-胺
于＜5℃、氮气气氛下，用5分钟将N-溴代琥珀酰亚胺(12.16g，68.3mmol)分批加入2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(14.9g，48.8mmol)的氯仿(80ml)的搅拌溶液中。将该反应混合物于＜5℃搅拌5小时，然后先后用饱和碳酸氢钠溶液(80ml)和水(80ml)洗涤。使所得泡沫物溶于DCM(50ml)并用水(50ml)洗涤，然后用盐水(50ml)洗涤。合并的含水相用DCM(50ml)洗涤。合并的有机层通过疏水性玻璃料干燥，真空除去溶剂，得到标题化合物，为橙色泡沫物(18.5g)。
LCMS(系统D)：tRET＝3.06min；MH+384/386
中间体42：2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-(四氢-2H-吡喃 -2-基)-9H-嘌呤-6-胺
使8-溴-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(7.1g，18.48mmol)溶于无水甲醇(70ml)，在氮气气氛下滴加入甲醇钠(25％)的甲醇(8ml)溶液。于90℃、氮气气氛下，将该溶液加热至回流4小时。加入另外的在甲醇(25％溶液，3ml)中的甲醇钠并将反应于60℃搅拌另外16小时。加入另一份在甲醇(25％溶液，5ml)中的甲醇钠并将反应物于90℃搅拌另外7小时。在旋转蒸发器上除去溶剂，使粗产物分配于EtOAc(75ml)和饱和氯化铵溶液(75ml)之间。有机层用盐水(75ml)洗涤。在旋转蒸发器上除去溶剂，得到标题化合物，为浅橙色泡沫物(6g)。
LCMS(系统D)：tRET＝3.08min；MH+336
中间体43：2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟 乙酸盐
使2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(6g，17.89mmol)溶于甲醇(50ml)。滴加入三氟乙酸(20.67ml，268mmol)，在氮气气氛下，将混合物于2℃搅拌72小时。真空除去溶剂，和得到的固体用乙酸乙酯洗涤并过滤。滤液在减压下除去溶剂，残留物用乙酸乙酯洗涤。合并的固体残留物在真空烘箱中干燥2小时，得到标题化合物，为灰白色固体(5.3g)。
LCMS(系统C)：tRET＝0.76min；MH+252
中间体44：3-{2-[6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H- 嘌呤-9-基]乙基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体31，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和3-(2-溴代乙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统D)：tRET＝3.47min；MH+497
中间体45：2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-[2-(3-哌啶基)乙 基]-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体32，由3-{2-[6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]乙基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.58min；MH+363
中间体46：9-[2-(1-乙基-3-哌啶基)乙基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧 基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺
将2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-[2-(3-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺(45mg，0.124mmol)、碘乙烷(0.012ml，0.149mmol)和三乙胺(0.035mL，0.248mmol)在DMF(3ml)中的溶液于50℃加热18小时。在氮气流下，在Radleys吹扫装置中干燥溶剂，得到粗产物。使样品再溶于1∶1DMSO∶MeOH(1ml)并经Mass Directed AutoPrep(方法A)纯化。在氮气流下，从合适的流分蒸发溶剂，得到标题化合物，为无色油状物(35.4mg)。
LCMS(系统D)：tRET＝3.06min；MH+391
中间体47：2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-{2-[1-(1-甲基乙基)-3-哌啶基] 乙基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体46，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-[2-(3-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺和2-碘丙烷制备。
LCMS(系统D)：tRET＝3.12min；MH+405
中间体48：3-(3-羟基丙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
于室温下，将1-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氧基)-2，5-吡咯烷二酮(8.70g)，34.9mmol)分批加入3-(3-哌啶基)-1-丙醇(5.02g，35mmol)和三乙胺(5ml，3.63g，35.9mmol)在二氯甲烷(100ml)的搅拌的混合物中。使得到的混合物在室温下放置18小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤并蒸发。样品经硅胶层析(100g柱装载有二氯甲烷)纯化，使用经40分钟的0-100％乙酸乙酯-环己烷梯度液。合并合适的流分并真空蒸发，得到标题化合物，为无色液体(8.45g)。
LCMS(系统B)：tRET＝2.45min；MH+278
中间体49：3-(3-溴代丙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体30，由3-(3-羟基丙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝3.44min；MH+340/342
中间体50：3-{3-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]丙 基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体31，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和3-(3-溴代丙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统D)：tRET＝3.39min；MH+497
中间体51：2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(3-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体32，由3-{3-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]丙基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.43min；MH+363
中间体52：3-{3-[6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H- 嘌呤-9-基]丙基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体31，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和3-(3-溴代丙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝2.94min；MH+511
中间体53：2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-[3-(3-哌啶基) 丙基]-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体32，由3-{3-[6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]丙基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.36min；MH+377
中间体54：9-[3-(1-乙基-3-哌啶基)丙基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧 基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体46，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-[3-(3-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和2-碘乙烷制备。
LCMS(系统D)：tRET＝3.04min；MH+405
中间体55：3-(4-羟基丁基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
于0℃、氮气下，用1小时，向4-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-哌啶基)丁酸(5.01g，16.41mmol)在无水THF(40ml)中的溶液中滴加入硼烷-THF复合物溶液(1M在THF中的溶液)(49.2ml，49.2mmol)。于0℃搅拌该混合物并经20小时逐渐升温至室温。在冰浴中冷却该混合物并在冰浴中搅拌2小时，同时小心地滴加入MeOH(20ml)进行猝灭，然后再用10％2N HCl/MeOH(20ml)进一步猝灭，于室温下搅拌1小时并减压蒸发。使残留物于甲醇一起共蒸发数次。样品经硅胶层析(100g，装载于二氯甲烷/EtOAc中)纯化，使用经30分钟的0-100％乙酸乙酯在环己烷中的梯度液洗脱。在Flashmaster II上收集全部45ml流分。合并合适的流分并真空蒸发，得到标题化合物，为无色油状物(4.55g)。
LCMS(系统B)：tRET＝2.64min；MH+292
中间体56：3-(4-溴代丁基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体30，由3-(4-羟基丁基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝3.62min；MH+354/356
中间体57：3-{4-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]丁 基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体31，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和3-(4-溴代丁基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝3.08min；MH+511
中间体58：2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[4-(3-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤 -6-胺
类似于中间体32，由3-{4-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]丁基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.43min；MH+377
中间体59：3-{4-[6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H- 嘌呤-9-基]丁基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体31，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和3-(4-溴代丁基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝3.11min；MH+525
中间体60：2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-[4-(3-哌啶基) 丁基]-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体32，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-[4-(3-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.48min；MH+391
中间体61：9-[4-(1-乙基-3-哌啶基)丁基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧 基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体46，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-[4-(3-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺和2-碘乙烷制备。
LCMS(系统D)：tRET＝3.23min；MH+419
中间体62：5-(3-吡啶基)-4-戊炔-1-醇
使3-溴代吡啶(5.4g，34.2mmol)溶于三乙胺(10ml)并在氮气下脱气。依次加入4-戊炔-1-醇(3.50ml，37.6mmol)和双(三苯膦)氯化钯(II)(0.245g，0.349mmol)和碘化铜(I)(0.136g，0.714mmol)，搅拌得到的混合物并在回流下加热20分钟，此时获得深棕色浆状物。使该混合物冷却至室温并分配于EtOAc(200ml)和水(50ml)之间。用EtOAc(2x100ml)进一步提取含水相；干燥(Na2SO4)合并的有机提取物，过滤并真空蒸发。使该物质经柱层析纯化。将样品装载于二氯甲烷中并在硅胶(Si)100g上纯化，使用经60分钟的0-100％乙酸乙酯在环己烷中的梯度液，在Flashmaster II上洗脱。合并合适的流分并真空蒸发，得到标题化合物，为黄色油状物(4.99g)。
LCMS(系统D)：tRET＝2.55min；MH+162
中间体63：5-(3-哌啶基)-1-戊醇乙酸盐
将5-(3-吡啶基)-4-戊炔-1-醇(4.99g，31.0mmol)的乙酸(150mL)溶液经二氧化铂(IV)(platinium(IV)oxide)(1.4g，6.16mmol)氢化18小时。通过Celite柱过滤该混合物，通过用乙酸洗涤并真空蒸发，得到黄色油状物。将其载荷于甲醇中，并在氨基丙基(NH2)柱(70g)上用甲醇(400ml)洗脱。真空蒸发溶剂，得到标题化合物，为无色油状物，其在真空放置18小时后固化(7.4g)。
1H NMR(CDCl3)：δppm 3.55-3.66(m，2H)3.47(s，1H)3.20-3.31(m，2H)2.59-2.71(m，1H)2.28-2.39(m，1H)1.96(s，3H)1.67-1.92(m，4H)1.46-1.63(m，2H)1.19-1.44(m，7H)0.99-1.13(m，1H)
中间体64：3-(5-羟基戊基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
向5-(3-哌啶基)-1-戊醇乙酸盐(7.37g，31.9mmol)的THF(50ml)溶液中加入氢氧化钾(5.36g，96mmol)的水(30ml)溶液，并将混合物在冰-水浴中搅拌。用40分钟的时间，向其中滴加入氯代甲酸苄基酯(5.00ml，35.0mmol)的THF(25mL)溶液。在冷浴中搅拌30分钟后，使该混合物升温至室温并干燥5小时。通过真空蒸发除去有机溶剂，含水相用水(75ml)进一步稀释并用EtOAc(3x100ml)提取。合并的有机提取物用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，分离，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂和残留物经柱层析纯化。使样品装载于二氯甲烷中并在硅胶(Si)2x100g柱上纯化，使用0-100％乙酸乙酯在环己烷中的梯度液经40分钟洗脱。合并合适的流分并真空蒸发，得到标题化合物，为无色油状物(6.50g)。
LCMS(系统B)：tRET＝2.81min；MH+306
中间体65：3-(5-溴代戊基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体30，由3-(5-羟基戊基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝3.80min；MH+368/370
中间体66：3-{5-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]戊 基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体31，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和3-(5-溴代戊基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝3.28min；MH+525
中间体67：2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[5-(3-哌啶基)戊基]-9H-嘌呤 -6-胺
类似于中间体32，由3-{5-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]戊基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.54min；MH+391
中间体68：2-(丁基氧基)-9-[5-(1-乙基-3-哌啶基)戊基]-8-(甲基氧 基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体46，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[5-(3-哌啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺和2-碘乙烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.56min；MH+419
中间体69：2-(丁基氧基)-9-{5-[1-(1-甲基乙基)-3-哌啶基]戊基}-8-(甲基 氧基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体46，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[5-(3-哌啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺和2-碘丙烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.68min；MH+433
中间体70：4-{[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]甲 基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体31，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和4-(溴代甲基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝2.70min；MH+469
中间体71：2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-(4-哌啶基甲基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体32，由4-{[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.13min；MH+335
中间体72：9-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲 基氧基)-9H-嘌呤-6-胺
使2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐(250mg，0.684mmol)溶于甲醇∶二氯甲烷(1∶1，3ml)并装载于已用甲醇预先处理的氨基丙基SPE(2g)上。用甲醇∶二氯甲烷(1∶1)洗脱柱并浓缩溶剂，得到乳白色固体(173mg)。使该固体(173mg，0.684mmol)、1-乙基-4-哌啶基)甲醇(196mg，1.369mmol)和三丁基膦(0.338ml，1.369mmol)溶于THF(6ml)并于室温下搅拌30分钟。加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(345mg，1.369mmol)，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，残留物经装载二氯甲烷的硅胶柱层析纯化，用0-100％乙酸乙酯/环己烷+0-20％甲醇(+1％Et3N)的梯度液，经30分钟在Flashmaster II上洗脱。合并合适的流分并真空蒸发。使该物质溶于1∶1MeOH∶DMSO(2ml)，并通过Mass Directed AutoPrep(方法A)再次纯化。真空浓缩溶剂，得到标题化合物，为棕色胶状物(32mg)。
LCMS(系统A)：tRET＝0.63min；MH+377
中间体73：4-{[6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体31，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和4-(溴代甲基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统D)：tRET＝3.25min；MH+483
中间体74：2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-(4-哌啶基甲 基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体32，由4-{[6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.30min；MH+349
中间体75：9-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲 基氧基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体46，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-(4-哌啶基甲基)-9H-嘌呤-6-胺和碘乙烷制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.82min；MH+377
中间体76：2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]甲 基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺
似于中间体46，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-(4-哌啶基甲基)-9H-嘌呤-6-胺和2-碘丙烷制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.96min；MH+391
中间体77：4-{2-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]乙 基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体31，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和4-(2-溴代乙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝2.90min；MH+483
中间体78：2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-(4-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤 -6-胺
类似于中间体32，由4-{2-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]乙基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.23min；MH+349
中间体79：2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]乙基}-8-(甲基 氧基)-9H-嘌呤-6-胺
使2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐(250mg，0.684mmol)和碳酸钾(236mg，1.711mmol)溶于DMF(4ml)并于60℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温下，加入4-(2-溴代乙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(223mg，0.684mmol)。然后将反应物加热至50℃另外18小时。加入4-(2-溴代乙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(45mg，0.147mmol)并将反应物于50℃加热另外18小时。反应混合物用DCM(5ml)和水(5ml)稀释并使用疏水性玻璃料分离各层。用另外的DCM(5ml)洗涤含水相并浓缩合并的有机物。残留物经柱层析纯化，使在二氯甲烷中的样品装载于硅胶(Si)20g上并使用0-100％乙酸乙酯/环己烷+0-20％甲醇的梯度液经40分钟洗脱。合并合适的流分并真空蒸发，得到标题化合物，为黄色玻璃状物(114mg)。
LCMS(系统B)：tRET＝2.91min；MH+497
中间体80：4-{2-[6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H- 嘌呤-9-基]乙基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体31，由2-{[(1S）-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和4-(2-溴代乙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝2.91min；MH+497
中间体81：2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-[2-(4-哌啶基)乙 基]-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体32，由4-{2-[6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]乙基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.26min；MH+363
中间体82：9-[2-(1-乙基-4-哌啶基)乙基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧 基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体46，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-[2-(4-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺和2-碘乙烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.28min；MH+391
中间体83：2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-{2-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基] 乙基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体46，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-[2-(4-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺和2-碘丙烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.27min；MH+405
中间体84：4-{3-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]丙 基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体31，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和4-(3-溴代丙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统D)：tRET＝3.39min；MH+497
中间体85：2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(4-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤 -6-胺
类似于中间体32，由4-{3-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]丙基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.39min；MH+363
中间体86：4-{3-[6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H- 嘌呤-9-基]丙基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体31，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和4-(3-溴代丙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统D)：tRET＝3.51min；MH+511
中间体87：2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基{-9-[3-(4-哌啶基)丙 基]-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体32，由4-{3-[6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]丙基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.30min；MH+349
中间体88：9-[3-(1-乙基-4-哌啶基)丙基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧 基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体46，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-[3-(4-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和2-碘乙烷制备。
LCMS(系统D)：tRET＝3.10min；MH+405
中间体89：2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-{3-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基] 丙基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体46，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-[3-(4-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和2-碘丙烷制备。
LCMS(系统D)：tRET＝3.07min；MH+419
中间体90：4-{4-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]丁 基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体31，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和4-(4-溴代丁基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝3.23min；MH+511
中间体91：2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤 -6-胺
类似于中间体32，由4-{4-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]丁基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.47min；MH+377
中间体92：4-{4-[6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H- 嘌呤-9-基]丁基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体31，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和4-(4-溴代丁基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝3.20min；MH+525
中间体93：2-{[（1S）-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-[4-(4-哌啶基)丁 基]-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体32，由4-{4-[6-氨基-2-{[(1S）-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]丁基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备
LCMS(系统B)：tRET＝1.48min；MH+391
中间体94：9-[4-(1-乙基-4-哌啶基)丁基]-2-{[(1)-1-甲基丁基]氧 基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体46，由2-{[(1S）-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺和2-碘乙烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.49min；MH+419
中间体95：4-{4-[6-氨基-2-(丁基氨基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]丁 基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体31，由N2-丁基-8-甲氧基-9H-嘌呤-2，6-二胺三氟乙酸盐和4-(4-溴代丁基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝2.64min；MH+510
中间体96：N 2 -丁基-8-（甲基氧基)-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-2，6-二 胺
将4-{4-[6-氨基-2-(丁基氨基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]丁基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯氨合物(372mg，0.730mmol)和10％披钯碳(155mg，0.146mmol)在乙醇(5ml)中的溶液于大气压力和室温下氢化18小时。通过Celite过滤催化剂并真空浓缩滤液。使残留物溶于1∶1MeOH∶DMSO(3ml)中并通过Mass Directed AutoPrep(方法A)纯化。在氮气流下，在Radleys吹扫装置中干燥溶剂，得到标题化合物，为白色胶状物(157mg)。
LCMS(系统D)：tRET＝1.26min；MH+376
中间体97：N 2 -丁基-9-[4-(1-乙基-4-哌啶基)丁基]-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤 -2，6-二胺
类似于中间体46，由N2-丁基-8-(甲基氧基)-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-2，6-二胺和2-碘乙烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.26min；MH+404
中间体98：4-(5-溴代戊基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体30，由4-(5-羟基戊基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝3.82min；MH+368/370
中间体99：4-{5-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]戊 基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体31，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和4-(5-溴代戊基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝3.31min；MH+525
中间体100：2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-9H-嘌呤 -6-胺
类似于中间体32，由4-{5-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]戊基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.55min；MH+391
中间体101：6-(4-吡啶基)-5-己炔-1-醇
使4-溴代吡啶盐酸盐(5g，25.7mmol)分配于氢氧化钠(20ml，40.0mmol)和乙酸乙酯(3x100ml)之间。分离有机层，经Na2SO4干燥并真空蒸发。使得到的油状物溶于三乙胺(10ml)并在氮气下脱气。先后加入5-己炔-1-醇(2.8ml，25.8mmol)和双(三苯膦)氯化钯(II)(200mg，0.285mmol)和碘化铜(I)(100mg，0.525mmol)，搅拌得到的混合物并在回流下加热20分钟，其时获得深棕色浆状物。使混合物冷却至室温并分配于EtOAc(200ml)和水(50ml)之间。用EtOAc(2x 100ml)提取含水相，合并有机提取物、干燥（Na2SO4)、过滤并真空蒸发。得到的深棕色胶状物经柱层析纯化，将样品装载于二氯甲烷中的硅胶(100g)上并用0-100％乙酸乙酯在环己烷中的梯度液经60分钟洗脱。合并合适的流分并真空蒸发，得到标题化合物，为黄色油状物(2.36g)。
LCMS(系统D)：tRET＝1.85min；MH+176
中间体102：6-(4-哌啶基)-1-己醇
将6-(4-吡啶基)-5-己炔-1-醇(2.36g，13.47mmol)的乙酸(25ml)溶液经二氧化铂(IV)(0.612g，2.69mmol)氢化72小时。通过Celite柱过滤该混合物，用乙酸和乙酸乙酯先后洗涤。真空蒸发合并的滤液和洗液，得到深棕色油状物。如前将该混合物再次氢化，这一次是在100ml乙酸中氢化20小时。通过Celite柱过滤该混合物，通过用乙酸和乙酸乙酯先后洗涤。真空蒸发合并的滤液和洗液，得到深棕色油状物。使样品装置于甲醇中并在氨基丙基(NH2)70g上使用MeOH洗脱。真空蒸发溶剂，得到污染有10％6-(4-吡啶基)-5-己炔-1-醇的标题化合物，为深棕色胶状物(2.94g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.64(t，J＝6.5Hz，2H)3.49(s，1H)3.06-3.16(m，2H)2.55-2.66(m，2H)1.51-1.75(m，5H)1.07-1.44(m，13H)
中间体103：4-(6-羟基己基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体64，由6-(4-哌啶基)-1-己醇制备。
LCMS(系统B)：tRET＝3.00min；MH+320
中间体104：4-(6-溴代己基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体30，由4-(6-羟基己基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝4.07min；MH+382/384
中间体105：4-{6-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]己 基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
类似于中间体31，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和4-(6-溴代己基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝3.52min；MH+539
中间体106：2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[6-(4-哌啶基)己基]-9H-嘌呤 -6-胺
类似于中间体32，由4-{6-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]己基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.63min；MH+405
中间体107：2-(丁基氧基)-9-[6-（1-乙基-4-哌啶基)己基]-8-(甲基氧 基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体46，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[6-(4-哌啶基)己基]-9H-嘌呤-6-胺和2-碘乙烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.63min；MH+433
中间体108：2-(丁基氧基)-9-{6-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]己基}-8-(甲 基氧基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体46，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[6-(4-哌啶基)己基]-9H-嘌呤-6-胺和2-碘乙烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.71min；MH+447
中间体109：2-氟-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
将N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(975ml，3.988mol)加入到在10L受控实验室反应器(lab reactor)中的2-氟-1H-嘌呤-6-胺(200g，1.306mmol)(得自例如AlliedSignal，US)在无水乙腈(4L)中的搅拌着的悬浮液中，将得到的混合物加热至回流并在该温度下维持2小时。然后再次经程序控制循环器并将反应混合物冷却至0℃.然后通过滴液漏斗缓慢加入乙酸四氢吡喃基酯(按照Tetrahedron Letters 2006，47(27)，4741中所述制备)(282g，1.959mol)在无水乙腈(500ml)的溶液，接着通过滴液漏斗加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(283ml，1.567mol)。未观察到明显放热。将循环器温度再次调节至10℃并维持搅拌另外1小时。然后通过加入1M碳酸钠(4L)猝灭该混合物。观察到固体沉淀物，经检核pH为碱性。将额外的水加入到悬浮液(1L)中并静置分离各层，含水层含大量的固体无机物。分离大部分含水相和无机固体。有机层仍含有大量的固体，在搅拌下冷却至0℃以促使进一步沉淀。通过过滤收集该固体，用水充分洗涤，然后于40℃真空干燥过夜，得到标题化合物，为乳白色固体(152.8g)。
LCMS(系统D)：tRET＝1.71min；MH+＝238
中间体110：2-[(1-甲基乙基)氧基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6- 胺
搅拌下，用5分钟将叔丁醇钠(1.30g，13.53mmol)分批加入到2-丙醇(16.95ml，220mmol)中。加入2-氟-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(2g，8.43mmol)，将反应混合物于50℃加热并搅拌4小时，然后冷却至室温。然后用乙酸乙酯(75ml)稀释反应混合物，用水洗涤(3x25ml)，合并的含水层再次用乙酸乙酯(2x25ml)提取。合并的有机层通过疏水性玻璃料干燥，过滤并蒸发，得到灰白色固体(2.30g)。使该物质溶于二氯甲烷并使用氨基丙基SPE柱(70g)纯化，用0-100％乙酸乙酯在环己烷中的梯度液洗脱。合并合适的流分并蒸发，得到白色固体(1.6g)，其经使用反-相(C18)Flashmaster II系统(装载有1∶1MeOH/DMSO)的柱层析进一步纯化，并用0-50％乙腈(+0.1％TFA)在水(+0.1％TFA)的梯度液经40分钟洗脱，在含约2mL饱和碳酸氢钠水溶液的小瓶中收集流分。合并合适的流分，并用二氯甲烷(3x100mL)提取。合并的有机提取物通过疏水性玻璃料干燥并蒸发，得到标题化合物，为白色固体(888mg)。
LCMS(系统B)：tRET＝1.76min；MH+＝278
中间体111：8-溴-2-[(1-甲基乙基)氧基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌 呤-6-胺
于0-5℃、氮气下，将N-溴代琥珀酰亚胺(604mg，3.39mmol)加入到2-[(1-甲基乙基)氧基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(888mg，3.20mmol)的氯仿(30ml)溶液中。将混合物于0-5℃搅拌1小时，在此期间，该混合物变为浅红棕色，然后使其升温至室温并搅拌另外4小时。LCMS指示反应尚未完成，加入更多的N-溴代琥珀酰亚胺(114mg，0.641mmol)并将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后用氯仿(30ml)稀释反应混合物，用水洗涤(2x 20ml)并用疏水性玻璃料分离各层，蒸发有机层，得到红色固体(1.16g)。使该物质溶于二氯甲烷并在SPE柱(50g)上经硅胶层析纯化，使用0-100％乙酸乙酯在环己烷中的梯度液作为洗脱剂。合并合适的流分并蒸发，得到标题化合物，为淡黄色固体712mg.
LCMS(系统B)：tRET＝2.36min；MH+＝356/358.
中间体112：2-[(1-甲基乙基)氧基]-8-(甲基氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2- 基)-9H-嘌呤-6-胺
向8-溴-2-[(1-甲基乙基)氧基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(690mg，1.937mmol)在甲醇(15ml)中的搅拌的悬浮液中加入甲醇钠(30％wt/v的甲醇溶液，2.4ml)并将反应混合物于50℃加热2小时。然后将反应混合物加热至70℃并搅拌2.5小时。蒸发溶剂，使残留物分配于饱和氯化铵水溶液(15ml)和乙酸乙酯(20mL)之间。分离各层，含水相用额外的乙酸乙酯(2x10mL)提取，合并有机提取物，通过疏水性玻璃料干燥并蒸发，得到标题化合物，为黄色固体(573mg)。
LCMS(系统B)：tRET＝1.92min；MH+＝308.
中间体113：2-[(1-甲基乙基)氧基]-8-(甲基氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟乙 酸盐
将三氟乙酸(1ml，12.98mmol)加入到2-[(1-甲基乙基)氧基]-8-(甲基氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(568mg，1.848mmol)在甲醇(10ml)中的搅拌溶液中并将混合物于室温下搅拌过夜，加入更多的三氟乙酸(0.2ml)并将反应混合物于室温下搅拌另外1.5小时，然后真空蒸发。固体残留物用乙酸乙酯研磨，过滤收集，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥过夜，得到标题化合物，为白色固体(405mg)。
LCMS(系统B)：tRET＝1.02min；MH+＝224
中间体114：4-{4-[6-氨基-2-[(1-甲基乙基)氧基]-8-（甲基氧基)-9H-嘌呤 -9-基]丁基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
向2-[(1-甲基乙基)氧基]-8-(甲基氧基)-1H-嘌呤-6-胺(37mg，0.166mmol)的DMF(0.5ml)溶液中加入碳酸钾(55mg，0.398mmol)，接着加入4-(4-溴代丁基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(58mg，0.181mmol)的DMF(0.2ml)溶液，将该混合物于室温下搅拌72小时。混合物用二氯甲烷(5ml)稀释并用水洗涤(5ml)。使用疏水性玻璃料分离各层，含水层用二氯甲烷(5ml)再次提取和蒸发合并的有机提取物。使残留物溶于甲醇(0.6ml)并通过MDAP(方法A)纯化。合并合适的流分并在氮气流下，在泄料装载中蒸发，得到标题化合物，为无色胶状物(32mg)。
LCMS(系统B)：tRET＝2.82min；MH+＝463
实施例1：6-氨基-2-丁氧基-9-[(1-乙基-3-哌啶基)甲基]-7，9-二氢-8H-嘌 呤-8-酮
使2-丁氧基-9-[(1-乙基-3-哌啶基)甲基]-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺(99mg)溶于甲醇(2ml)和加入4N盐酸的二氧六环(1ml)溶液。5小时后，将该反应混合物在减压下除去溶剂，用水猝灭，然后加入饱和碳酸氢钠，此时沉淀出固体。过滤该固体，用水洗涤并干燥，得到81mg标题化合物，为白色固体。
MS计算值(C17H28N6O2)+＝348
MS实测值(电喷雾)：(M+H)+＝349
1H NMR((CD3)2SO)：δ9.85(1H，s)，6.40(2H，s)，4.14(2H，t)，3.55(2H，m)，2.64(2H，m)，2.26(2H，m)，2.02(1H，m)，1.87(1H，m)，1.73(1H，m)，1.64(3H，m)，1.54(1H，m)，1.38(3H，m)，0.93(7H，m)。
实施例2：6-氨基-2-（丁基氨基)-9-[(1-乙基-3-哌啶基)甲基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
使N2-丁基-9-[(1-乙基-3-哌啶基)甲基]-8-甲氧基-9H-嘌呤-2，6-二胺(120mg)溶于甲醇(2ml)并加入4N盐酸的二氧六环(1ml)溶液。5小时后，将该反应混合物在减压下除去溶剂，用水猝灭，然后用1M碳酸钾水溶液使呈碱性。过滤得到的固体，洗涤并干燥，得到标题化合物，为结晶固体，得量86mg。
MS计算值(C17H29N7O)+＝347
MS实测值(电喷雾)：(M+H)+＝348
1H NMR((CD3)2SO)：δ9.52(1H，s)，6.16(1H，m)，5.95(2H，s)，3.50(2H，m)，3.16(2H，m)，2.64(2H，m)，2.25(2H，m)，2.02(1H，m)，1.85(1H，m)，1.75-1.58(2H，m)，1.58-1.42(3H，m)，1.41-1.22(3H，m)，0.99-0.85(7H，m)。
实施例3：2-(丁基氧基)-9-(4-哌啶基甲基)-9H-嘌呤-6-胺盐酸盐
将4N盐酸的二氧六环(5.3mL)溶液加入到4-{[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(630mg)的甲醇(16mL)溶液中。于室温下4.5小时，浓缩反应混合物并在高真空下干燥.经硅胶层析纯化，用氯仿/甲醇/水90∶10∶1-75∶25∶1梯度洗脱，得到标题化合物，为白色固体(404mg)。
1H NMR(CD3OD)：δ4.84(5H，s)，4.27(2H，t)，3.79(2H，d)，3.40(2H，d)，2.96(2H，t)，2.21(1H，m)，1.92(2H，d)，1.75(2H，m)，1.47-1.60(4H，m)，1.00(3H，t)。
实施例4：2-(丁基氧基)-9-[(3S)-3-哌啶基甲基]-9H-嘌呤-6-胺盐酸盐
类似于实施例3，由(3R)-3-{[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯制备。
1H NMR(CD3OD)：δ4.28(2H，t)，3.77(2H，m)，3.26(1H，m)，2.87(1H，m)，2.78(1H，dd)，2.28(1H，m)，1.88-1.97(2H，m)，1.67-1.77(3H，m)，1.46-1.54(2H，m)，1.38(1H，m)，0.98(3H，t)。
HRMS：[M+H]+计算值C15H24N6O2＝321.2039；实测值321.2043.
实施例5：2-（丁基氧基)-9-[(3R)-3-哌啶基甲基]-9H-嘌呤-6-胺盐酸盐
类似于实施例3，由(3S）-3-{[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯制备。
1H NMR(CD3OD)：δ4.27(2H，t)，3.77(2H，m)，3.30(2H，m)，2.88(1H，m)，2.81(1H，t)，2.30(1H，m)，1.89-1.98(2H，m)，1.68-1.77(3H，m)，1.37-1.54(3H，m)，0.98(3H，t)。
HRMS：[M+H]+计算值C15H24N6O2＝321.2039；实测值321.2043.
实施例6：2-(丁基氧基)-9-[2-(4-哌啶基）乙基]-9H-嘌呤-6-胺盐酸盐
类似于实施例3，由4-{2-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]乙基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯制备。
1H NMR(CD3OD)：δ4.26(2H，t)，3.88(2H，m)，3.35(2H，m)，2.93(2H，m)，2.08(2H，m)，1.74(4H，m)，1.60(1H，s)，1.48(2H，dd)，1.42(2H，m)，0.98(3H，t)。
HRMS：[M+H]+计算值C16H26N6O2＝335.2195；实测值335.2182.
实施例7：2-(丁基氧基)-9-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺
使2-(丁基氧基)-9-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基]-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺(37mg，0.102mmol)溶于甲醇(5ml)和4M盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.638ml，2.55mmol)中并于室温下搅拌5小时。真空除去溶剂，得到白色固体。使样品溶于甲醇并装载于氨基丙基SPE(2g)上，用甲醇洗脱。除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(32mg)。
LCMS(系统A)：tRET＝0.64min；MH+349
实施例8：2-(丁基氧基)-9-[2-(1-乙基-4-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺
类似于实施例7，由2-(丁基氧基)-9-[2-(1-乙基-4-哌啶基)乙基]-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.27min；MH+363
实施例9：2-(丁基氧基)-9-[3-(1-乙基-4-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺
类似于实施例7，由2-(丁基氧基)-9-[3-(1-乙基-4-哌啶基)丙基]-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.34min；MH+377
实施例10：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[4-(1-乙基-4-哌啶基)丁基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例7，由2-(丁基氧基)-9-[4-(1-乙基-4-哌啶基)丁基]-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.46min；MH+391
实施例11：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[2-(2-哌啶基)乙基]-7，9-二氢-8H-嘌 呤-8-酮
于环境温度下，将2-{2-[6-氨基-2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]乙基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(425mg，0.881mmol)在乙醇(50ml)中经披钯碳(187mg，0.176mmol)氢化过周末。在N2下，通过Celite柱过滤该混合物，用EtOH洗涤并真空蒸发。残留物经MDAP纯化(方法A)但流分含有两种产物。蒸发流分，使该物质溶于4ml1∶1DMSO∶MeOH。通过MDAP(方法A)再纯化1ml份的该物质，将含有所需产物，2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(2-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺的流分氢化，其无需除去溶剂而直接使用。
将含约45mg2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(2-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺(45mg，0.129mmol)的粗制水溶液用HCl的1，4-二氧六环溶液(0.807mL，3.23mmol，4摩尔溶液)处理。将其于环境温度下，在加盖小瓶中搅拌过夜，得到淡色溶液。加入额外的1ml4摩尔HCl的1，4-二氧六环溶液并继续搅拌过周末。在N2下，在吹扫装置中将黄色反应溶液蒸发至干。残留物经MDAP纯化(方法A)，在N2下，在吹扫装置中蒸发合适的各流分，得到标题化合物，为白色固体(23.3mg)。
LCMS(系统D)：tRET＝2.12min；MH+335
实施例12：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[2-(1-乙基-2-哌啶基)乙基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例7，由2-(丁基氧基)-9-[2-(1-乙基-2-哌啶基)乙基]-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.43min；MH+363
实施例13：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(2-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌 呤-8-酮
将2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(2-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺(41.89mg，0.116mmol)在甲醇(3ml)中用4摩尔HCl的1，4-二氧六环(0.722mL，2.89mmol)溶液处理并在环境温度下，在加盖小瓶中搅拌过夜。在N2下吹扫澄清的反应溶液，然后溶于1ml1∶1DMSO∶MeOH中并通过MDAP(方法A)纯化。在N2下，在Radleys吹扫装置中蒸发合适的流分，达到标题化合物，为白色固体(31.1mg)。
LCMS(系统D)：tRET＝2.17min；MH+349
实施例14：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(1-乙基-2-哌啶基)丙基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
通过将1摩尔1-碘乙烷溶于乙腈(1ml)中制备1-碘乙烷溶液。将一份该溶液(0.12ml，相当于0.12mmol)加入到试管中。使2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(2-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺(435mg，1.2mmol)溶于DMF(6.0ml)并分配等分试样(0.5ml，0.1mmole)于试管中。加入DIPEA(40μL，0.23mmol)，并加热至50℃18小时。加入另一份等分试样的1-碘乙烷的乙腈(80uL，0.08mmol)溶液(总共加入0.2mmol)并加入DIPEA(40uL，0.23mmol)，继续在搅拌下于50℃加热另外18小时。加入DMSO∶MeOH(200uL)，过滤混合物并经Mass Directed AutoPrep(方法A)纯化。使用Genevac真空蒸发溶剂。残留物再溶于4M HCl/二氧六环溶液(0.2ml)中并于室温下静置4小时。在氮气流下，在Radleys吹扫装置中干燥溶剂。使该物质溶于甲醇(0.5ml)并施加于氨基丙基SPE(0.1g，3ml，在甲醇(1.5ml)中预处理)上。产物用额外的甲醇(1.5ml)洗脱。除去溶剂，得到标题化合物(6mg)。
LCMS(系统A)：tRET＝0.66min；MH+377
实施例15：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(1-丙基-2-哌啶基)丙基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(2-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和1-碘丙烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.77min；MH+391
实施例16：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(1-甲基乙基)-2-哌啶基]丙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(2-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和2-碘丙烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.73min；MH+391
实施例17：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(1-丁基-2-哌啶基)丙基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(2-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和1-碘丁烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.75min；MH+405
实施例18：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(2-甲基丙基)-2-哌啶基]丙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(2-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和1-碘-2-甲基丙烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.74min；MH+405
实施例19：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(3-甲基丁基)-2-哌啶基]丙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(2-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和1-溴-3-甲基丁烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.78min；MH+419
实施例20：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(1-环戊基-2-哌啶基)丙基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(2-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和碘代环戊烷。
LCMS(系统B)：tRET＝1.54min；MH+417
实施例21：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(环戊基甲基)-2-哌啶基]丙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(2-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和碘代甲基环戊烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.79min；MH+431
实施例22：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(2-环己基乙基)-2-哌啶基]丙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(2-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和2-碘代乙基环己烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.87min；MH+459
实施例23：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[(1-丙基-3-哌啶基)甲基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
将1-碘丙烷(0.1mmol)称量到小瓶中并加入等分试样(0.3ml，0.1mmol)的2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-(3-哌啶基甲基)-9H-嘌呤-6-胺(802mg，2.398mmol)悬浮于DMF(7.2ml)中的溶液。加入DIPEA(40μl，0.229mmol)，将试管加盖并震摇以帮助分散，然后于室温下放置(18小时)。加入另一份1-碘丙烷(0.05mmol)，使反应物放置18小时。加入DMSO(400uL)，混合物经Mass Directed AutoPrep(方法A)纯化。使用Genevac真空蒸发溶剂。使残留物溶于4M HCl/二氧六环(0.5ml)，加盖并于室温下放置18小时。在氮气流下，在Radleys吹扫装置中干燥溶剂。使该物质溶于甲醇(0.5ml)，并施加于0.5g氨基丙基SPE(用甲醇预处理，2CV)中。用甲醇(2ml)洗脱柱，除去溶剂，得到标题化合物(7.5mg)。
LCMS(系统A)：tRET＝0.63min；MH+363
实施例24：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{[1-(1-甲基乙基)-3-哌啶基]甲 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将2-碘丙烷(0.1mmol)称量到小瓶中并加入等分试样(0.3ml，0.1mmol)的2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-(3-哌啶基甲基)-9H-嘌呤-6-胺(802mg，2.398mmol)悬浮于DMF(7.2ml)中的溶液。加入DIPEA(40μl，0.229mmol)，将试管加盖并震摇以帮助分散，然后于室温下放置(18小时)。加入DMSO(400uL)，混合物经Mass Directed AutoPrep(方法A)纯化。使用Genevac真空蒸发溶剂。使残留物溶于4M HCl/二氧六环(0.5ml)，加盖并于室温下贮存18小时。在氮气流下，在Radleys吹扫装置中干燥溶剂。使该物质再溶于甲醇(0.5ml)，并施加于0.5g氨基丙基SPE(用甲醇预处理，2CV)。用甲醇洗脱柱(2ml)，除去溶剂，得到标题化合物(11.1mg)。
LCMS(系统A)：tRET＝0.62min；MH+363
实施例25：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[(1-丁基-3-哌啶基)甲基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例24，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-(3-哌啶基甲基)-9H-嘌呤-6-胺和1-碘丁烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.69min；MH+377
实施例26：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{[1-(2-甲基丙基)-3-哌啶基]甲 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例24，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-(3-哌啶基甲基)-9H-嘌呤-6-胺和1-碘-2-甲基丙烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.67min；MH+377
实施例27：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{[1-(3-甲基丁基)-3-哌啶基]甲 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例24，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-(3-哌啶基甲基)-9H-嘌呤-6-胺和1-溴-3-甲基丁烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.74min；MH+391
实施例28：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[(1-环戊基-3-哌啶基)甲基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮盐酸盐
于室温下，向2-(丁基氧基)-9-[(1-环戊基-3-哌啶基)甲基]-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺(37.2mg，0.092mmol)的甲醇(3ml)溶液加入4.0MHCl的1，4-二氧六环(0.578ml)溶液。将反应混合物于环境温度下搅拌过夜。在N2下，在Radleys吹扫装置中蒸发反应溶液，得到标题化合物，为灰白色固体(39mg)。
LCMS(系统B)：tRET＝1.39min；MH+389
实施例29：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[2-(3-哌啶基)乙基]-7，9-二氢-8H-嘌 呤-8-酮
类似于实施例7，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(3-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(方法A)：tRET＝0.75min；MH+335
实施例30：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[2-（1-乙基-3-哌啶基)乙基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(3-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺和1-碘乙烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.65min；MH+363
实施例31：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[2-(1-丙基-3-哌啶基)乙基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(3-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺和1-碘丙烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.69min；MH+377
实施例32：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(1-甲基乙基)-3-哌啶基]乙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(3-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺和2-碘丙烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.68min；MH+363
实施例33：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[2-(1-丁基-3-哌啶基)乙基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(3-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺和1-碘丁烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.74min；MH+391
实施例34：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(2-甲基丙基)-3-哌啶基]乙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(3-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺和1-碘-2-甲基丙烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.72min；MH+391
实施例35：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(1-乙基丙基)-3-哌啶基]乙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
通过将1摩尔3-溴代戊烷溶于乙腈(1ml)中，制备3-溴代戊烷溶液。将一份该溶液(0.12ml，相当于0.12mmol)加入到试管中。使2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(3-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺(435mg，1.2mmol)溶于DMF(6.0ml)，并将等分试样(0.5ml，0.1mmol)分配于试管中。加入DIPEA(40μL，0.23mmol)和碳酸钾(46mg，0.3mmol)，并加热至50℃18小时、加入另一份等分试样的3-溴代戊烷的乙腈(80uL，0.08mmol)溶液(共加入0.2mmol)和DIPEA(40uL，0.23mmol)，在继续搅拌下于50℃加热另外18小时。加入DMSO∶MeOH(200uL)，过滤混合物并通过Mass Directed AutoPrep(方法A)纯化。使用Genevac真空蒸发溶剂。使残留物再溶于4M HCl/二氧六环(0.2ml)溶液中，于室温下放置4小时。在氮气流下，在Radleys吹扫装置中干燥溶剂。使该物质再溶于甲醇(0.5ml)并施加于氨基丙基SPE(0.1g，3ml，在甲醇(1.5ml)中预处理)上。产物用另外的甲醇(1.5ml)洗脱。蒸发溶剂，得到标题化合物(6mg)。
LCMS(系统A)：tRET＝0.66min；MH+377
实施例36：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[2-(1-环戊基-3-哌啶基)乙基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(3-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺和碘代环戊烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.72min；MH+403
实施例37：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(环戊基甲基)-3-哌啶基]乙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(3-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺和(1-碘甲基)环戊烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.78min；MH+417
实施例38：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[2-(1-环己基-3-哌啶基)乙基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(3-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺和碘代环己烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.77min；MH+417
实施例39：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(2-环己基乙基)-3-哌啶基]乙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例35，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(3-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺和(1-碘乙基)环己烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.77min；MH+444
实施例40：6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[2-(3-哌啶基)乙 基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
向2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-[2-(3-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺(35mg，0.097mmol)的甲醇(4ml)溶液中加入4M HCl/二氧六环(1.5ml，6.00mmol)并将混合物于室温下搅拌1.5小时。然后在氮气流下，在Radleys吹扫装置中干燥反应物，得到粗产物，将其再溶于甲醇(～5mL)并通过2g氨基丙基(-NH2)SPE柱。在氮气流下，在Radleys吹扫装置中干燥滤液。使样品溶于1∶1MeOH∶DMSO(1ml)并通过Mass Directed AutoPrep纯化(方法A)。在氮气流下，在Radleys吹扫装置中干燥溶剂，得到标题化合物，为灰白色固体(21.5mg)。
LCMS(系统D)：tRET＝2.25min；MH+349
实施例41：6-氨基-9-[2-(1-乙基-3-哌啶基)乙基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基] 氧基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例7，由9-[2-(1-乙基-3-哌啶基)乙基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.65min；MH+377
实施例42：6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-{2-[1-(1-甲基乙基)-3- 哌啶基]乙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例40，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-{2-[1-(1-甲基乙基)-3-哌啶基]乙基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.65min；MH+377
实施例43：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(3-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌 呤-8-酮
类似于实施例7，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(3-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.17min；MH+349
实施例44：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-（1-乙基-3-哌啶基)丙基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(3-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和碘乙烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.64min；MH+377
实施例45：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(1-丙基-3-哌啶基)丙基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(3-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和1-碘丙烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.68min；MH+391
实施例46：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(1-甲基乙基)-3-哌啶基]丙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(3-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和2-碘丙烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.67min；MH+391
实施例47：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(1-丁基-3-哌啶基)丙基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(3-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和1-碘丁烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.72min；MH+405
实施例48：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(2-甲基丙基)-3-哌啶基]丙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮盐酸盐
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(3-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和1-碘-2-甲基丙烷制备。1HNMR(d6-DMSO)证据指示获得的该物质是盐酸盐，哌啶NH+(于δ9.42ppm)。
LCMS(系统A)：tRET＝0.70min；MH+405
实施例49：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(3-甲基丁基)-3-哌啶基]丙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(3-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和1-溴-3-甲基丁烷制备
LCMS(系统A)：tRET＝0.75min；MH+419
实施例50：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(1-环戊基-3-哌啶基)丙基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(3-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和碘代环戊烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.71min；MH+417
实施例51：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(环戊基甲基)-3-哌啶基]丙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮盐酸盐
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(3-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和碘代甲基环戊烷制备。1H NMR(d6-DMSO)证据指示获得的该物质是盐酸盐，哌啶NH+(于δ9.58ppm)。
LCMS(系统A)：tRET＝0.77min；MH+431
实施例52：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(2-环己基乙基)-3-哌啶基]丙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(3-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和(1-碘乙基)环己烷制备
LCMS(系统A)：tRET＝0.87min；MH+459
实施例53：6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[3-(3-哌啶基)丙 基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例13，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-[3-(3-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.29min；MH+363
实施例54：6-氨基-9-[3-(1-乙基-3-哌啶基)丙基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基] 氧基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例7，由9-[3-(1-乙基-3-哌啶基)丙基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.45min；MH+391
实施例55：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[4-(3-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌 呤-8-酮
类似于实施例7，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[4-(3-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺制备
LCMS(系统B)：tRET＝1.44min；MH+363
实施例56：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[4-(1-乙基-3-哌啶基)丁基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[4-(3-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺和碘乙烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.68min；MH+391
实施例57：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[4-(1-丙基-3-哌啶基)丁基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[4-(3-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺和1-碘丙烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.72min；MH+405
实施例58：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{4-[1-(1-甲基乙基)-3-哌啶基]丁 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[4-(3-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺和2-碘丙烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.71min；MH+405
实施例59：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[4-(1-丁基-3-哌啶基)丁基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[4-(3-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺和1-碘丁烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.76min；MH+419
实施例60：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{4-[1-(2-甲基丙基)-3-哌啶基]丁 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮盐酸盐
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[4-(3-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺和1-碘-2-甲基丙烷制备。1H NMR(d6-DMSO)证据指示获得的该物质是盐酸盐，哌啶NH+(于δ9.35ppm)。
LCMS(系统A)：tRET＝0.74min；MH+419
实施例61：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{4-[1-(3-甲基丁基)-3-哌啶基]丁 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[4-(3-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺和1-溴-3-甲基丁烷制备
LCMS(系统A)：tRET＝0.80min；MH+433
实施例62：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[4-(1-环戊基-3-哌啶基)丁基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[4-(3-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺和碘代环戊烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.75min；MH+431
实施例63：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{4-[1-(环戊基甲基)-3-哌啶基]丁 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮盐酸盐
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[4-(3-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺和(碘甲基)环戊烷制备。1H NMR(d6-DMSO)证据指示获得的该物质是盐酸盐，哌啶NH+(于δ9.45ppm)。
LCMS(系统A)：tRET＝0.80min；MH+445
实施例64：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{4-[1-(2-环己基乙基)-3-哌啶基]丁 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[4-(3-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺和(2-碘乙基)环己烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.90min；MH+473
实施例65：6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[4-(3-哌啶基)丁 基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例13，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-[4-(3-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.51min；MH+377
实施例66：6-氨基-9-[4-(1-乙基-3-哌啶基)丁基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基] 氧基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例7，由9-[4-(1-乙基-3-哌啶基)丁基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.54min；MH+405
实施例67：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[5-(3-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌 呤-8-酮
类似于实施例7，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[5-(3-哌啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.66min；MH+377
实施例68：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[5-(1-乙基-3-哌啶基)戊基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例7，由2-(丁基氧基)-9-[5-(1-乙基-3-哌啶基)戊基]-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.67min；MH+405
实施例69：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{5-[1-(1-甲基乙基)-3-哌啶基]戊 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例7，由2-(丁基氧基)-9-{5-[1-(1-甲基乙基)-3-哌啶基]戊基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.79min；MH+419
实施例70：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[(1-丙基-4-哌啶基)甲基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例24，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-(4-哌啶基甲基)-9H-嘌呤-6-胺和1-碘丙烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.34min；MH+363
实施例71：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]甲 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例24，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-(4-哌啶基甲基)-9H-嘌呤-6-胺和2-碘丙烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.32min；MH+363
实施例72：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[（1-丁基-4-哌啶基)甲基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例24，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-(4-哌啶基甲基)-9H-嘌呤-6-胺和1-碘丁烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.45min；MH+377
实施例73：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{[1-(2-甲基丙基)-4-哌啶基]甲 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例24，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-(4-哌啶基甲基)-9H-嘌呤-6-胺和1-碘-2-甲基丙烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.43min；MH+377
实施例74：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{[1-(3-甲基丁基)-4-哌啶基]甲 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例24，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-(4-哌啶基甲基)-9H-嘌呤-6-胺和1-溴-3-甲基丙烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.25min；MH+349
实施例75：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[(1-环戊基-4-哌啶基)甲基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例24，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-(4-哌啶基甲基)-9H-嘌呤-6-胺和碘代环戊烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.45min；MH+389
实施例76：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[(1-环己基-4-哌啶基)甲基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
将碘代环己烷(0.1mmol)称量到小瓶中并将等分试样(0.4ml，0.12mmol)的2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-(4-哌啶基甲基)-9H-嘌呤-6-胺(0.402g mg，1.2mmol)悬浮于DMF(4.8ml)中的溶液加入到各试管中。将DIPEA(40μl，0.229mmol)和碳酸钾(46mg)加入到到各试管中，将试管于50℃加热18小时。加入另一份碘代环己烷(15μl)和DIPEA(40μl)并继续加热另外18小时。加入DMSO(250uL)并通过MassDirected AutoPrep纯化该溶液和混合物(方法A)。使用Genevac真空蒸发溶剂。使残留物再溶于4M HC1/二氧六环(0.2ml)，加盖并于室温下放置18小时。在氮气流下，在Radleys吹扫装置中干燥溶剂。样品溶于1：1DMSO：MeOH并通过MDAP(方法C)纯化，使用Genevac真空蒸发溶剂。使该物质再溶于甲醇(0.5ml)，并施加于0.1g氨基丙基SPE(用甲醇预处理，1.5ml)的顶部。用甲醇(1.5ml)洗脱柱，除去溶剂，得到标题化合物(1.9mg)。
LCMS(系统B)：tRET＝1.56min；MH+403
实施例77：6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-(4-哌啶基甲基)-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例40，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-(4-哌啶基甲基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.53min；MH+335
实施例78：6-氨基-9-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例7，由9-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.91min；MH+363
实施例79：6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-{[1-(1-甲基乙基)-4- 哌啶基]甲基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例7，由2-{[1S-1-甲基丁基]氧基}-9-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]甲基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.98min；MH+377
实施例80：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[2-(1-丙基-4-哌啶基)乙基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
将1-碘丙烷(0.1mmol)称量到小瓶中并将等分试样(0.4ml，0.12mmol)的2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(4-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺(0.418g mg，1.2mmol)悬浮于DMF(4.8ml)中的溶液加入到各试管中。最终将DIPEA(40μl，0.229mmol)加入到各试管中，将试管于50℃加热18小时。将另一份1-碘丙烷(15μl)和DIPEA(20μl)加入到各试管中并继续加热另外18小时。加入DMSO(200uL)并通过Mass DirectedAutoPrep纯化该溶液和混合物(方法A)。使用Genevac真空蒸发溶剂。使残留物溶于4M HC1/二氧六环(0.2ml)，加盖并于室温下放置18小时。在氮气流下，在Radleys吹扫装置中干燥溶剂。使该物质再溶于甲醇(0.5ml)，并施加于0.1g氨基丙基SPE(用甲醇预处理，1.5ml)的顶部。用甲醇洗脱柱(1.5ml)并除去溶剂，得到标题化合物(5.1mg)。
LCMS(系统B)：tRET＝1.38min；MH+377
实施例81：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]乙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例7，由2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]乙基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.27min；MH+377
实施例82：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[2-(1-丁基-4-哌啶基)乙基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
将1-碘丁烷(0.1mmol)称量到试管中并加入等分试样(0.4ml，0.12mmol)的2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(4-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺(0.418gmg，1.2mmol)悬浮于DMF(4.8ml)中的溶液。加入DIPEA(40μl，0.229mmol)，将试管于50℃加热18小时。加入另一份1-碘丁烷(15μl)和DIPEA(20μl)并继续加热另外18小时。加入DMSO(200uL)并通过Mass Directed AutoPrep(方法A)纯化该混合物。使用Genevac真空蒸发溶剂。使残留物溶于4M HCl/二氧六环(0.2ml)，加盖并于室温下放置18小时。在氮气流下，在Radleys吹扫装置中干燥溶剂。使样品溶于1∶1DMSO∶MeOH并通过MDAP(方法C)纯化并使用Genevac真空蒸发溶剂。使残留物再溶于甲醇(0.5ml)，并施加于0.1g氨基丙基SPE(用甲醇预处理，1.5ml)。用甲醇洗脱柱(1.5ml)，除去溶剂，得到标题化合物(4.8mg)。
LCMS(系统B)：tRET＝1.50min；MH+391
实施例83：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(2-甲基丙基)-4-哌啶基]乙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例80，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(4-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺和1-碘-2-甲基丙烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.47min；MH+391
实施例84：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(1-乙基丙基)-4-哌啶基]乙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例80，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(4-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺和3-溴代戊烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.53min；MH+405
实施例85：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(3-甲基丁基)-4-哌啶基]乙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例80，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(4-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺和1-溴-3-甲基丁烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.60min；MH+405
实施例86：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[2-(1-环戊基-4-哌啶基)乙基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例80，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(4-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺和碘代环己烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.49min；MH+403
实施例87：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(环戊基甲基)-4-哌啶基]乙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例80，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(4-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺和碘代甲基环戊烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.62min；MH+417
实施例88：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[2-(1-环己基-4-哌啶基)乙基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例82，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(4-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺和碘代环己烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.57min；MH+417
实施例89：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{2-[1-(2-环己基乙基)-4-哌啶基]乙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例80，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[2-(4-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺和(1-碘乙基)环己烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.85min；MH+445
实施例90：6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[2-(4-哌啶基)乙 基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例40，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-[2-(4-哌啶基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.34min；MH+349
实施例91：6-氨基-9-[2-(1-乙基-4-哌啶基)乙基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基] 氧基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例7，由9-[2-(1-乙基-4-哌啶基)乙基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.34min；MH+377
实施例92：6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-{2-[1-(1-甲基乙基)-4- 哌啶基]乙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例7，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-{2-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]乙基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.51min；MH+391
实施例93：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(4-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌 呤-8-酮
类似于实施例7，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(4-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.10min；MH+349
实施例94：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(1-丙基-4-哌啶基)丙基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(4-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和1-碘丙烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.70min；MH+391
实施例95：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]丙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(4-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和2-碘丙烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.69min；MH+391
实施例96：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(1-丁基-4-哌啶基)丙基]-7，9-二氢 -8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(4-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和1-碘丁烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.75min；MH+405
实施例97：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(2-甲基丙基)-4-哌啶基]丙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(4-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和1-碘-2-甲基丙烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.72min；MH+405
实施例98：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(1-乙基丙基)-4-哌啶基]丙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例35，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(4-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和3-溴代戊烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.76min；MH+419
实施例99：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(3-甲基丁基)-4-哌啶基]丙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(4-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和1-溴-3-甲基丁烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.78min；MH+419
实施例100：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(1-环戊基-4-哌啶基)丙基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(4-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和碘代环戊烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.73min；MH+417
实施例101：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(环戊基甲基)-4-哌啶基]丙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(4-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和(碘甲基)环戊烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.79min；MH+431
实施例102：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[3-(1-环己基-4-哌啶基)丙基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例35，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(4-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和碘代环己烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.78min；MH+431
实施例103：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{3-[1-(2-环己基乙基)-4-哌啶基]丙 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[3-(4-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺和2-(碘乙基)环己烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.89min；MH+459
实施例104：6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[3-(4-哌啶基)丙 基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例40，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-[3-(4-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.77min；MH+363
实施例105：6-氨基-9-[3-(1-乙基-4-哌啶基)丙基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基] 氧基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例7，由9-[3-(1-乙基-4-哌啶基)丙基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝3.10min；MH+391
实施例106：6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-{3-[1-(1-甲基乙基)-4- 哌啶基]丙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例7，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-{3-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]丙基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝3.17min；MH+405
实施例107：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H- 嘌呤-8-酮
类似于实施例7，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.40min；MH+363
实施例108：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[4-(1-丙基-4-哌啶基)丁基]-7，9-二 氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例82，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺和1-碘丙烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.57min；MH+405
实施例109：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{4-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]丁 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例82，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺和2-碘丙烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.55min；MH+405
实施例110：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[4-(1-丁基-4-哌啶基)丁基]-7，9-二 氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例82，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺和1-碘丁烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.67min；MH+419
实施例111：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{4-[1-(2-甲基丙基)-4-哌啶基]丁 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例82，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺和1-碘-2-甲基丙烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.64min；MH+419
实施例112：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{4-[1-(1-乙基丙基)-4-哌啶基]丁 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将3-溴代戊烷(0.1mmol)称量到试管中并加入等分试样(0.4ml，0.12mmol)的2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺(0.452gmg，1.2mmol)悬浮于DMF(4.8ml)中的溶液。加入DIPEA(40μl，0.229mmol)并于50℃加热18小时。加入另一份3-溴代戊烷(15μl)和DIPEA(40μl)并继续加热另外18小时。加入碳酸钾(46mg)并继续加热另外72小时，加入DMSO(200uL)并过滤得到的混合物，通过Mass Directed AutoPrep(方法A)纯化该溶液。使用Genevac真空蒸发溶剂。使残留物溶于4M HCl/二氧六环(0.2ml)，加盖并于室温下放置18小时。在氮气流下，在Radleys吹扫装置中干燥溶剂。使样品溶于1∶1DMSO∶MeOH并通过MDAP(方法C)纯化，使用Genevac真空蒸发溶剂。使该物质再溶于甲醇(0.5ml)，并施加于0.1g氨基丙基SPE(用甲醇预处理，1.5ml)。用甲醇洗脱柱(1.5ml)，除去溶剂，得到标题化合物(5.9mg)。
LCMS(系统B)：tRET＝1.69min；MH+433
实施例113：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{4-[1-(3-甲基丁基)-4-哌啶基]丁 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例82，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺和1-溴-3-甲基于烷制备
LCMS(系统B)：tRET＝1.75min；MH+433
实施例114：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[4-(1-环戊基-4-哌啶基)丁基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例80，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺和碘代环戊烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.65min；MH+431
实施例115：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{4-[1-(环戊基甲基)-4-哌啶基]丁 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例82，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺和碘代甲基环戊烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.77min；MH+445
实施例116：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[4-(1-环己基-4-哌啶基)丁基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例112，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺和碘代环己烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.74min；MH+445
实施例117：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{4-[1-(2-环己基乙基)-4-哌啶基]丁 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例80，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺和(2-碘乙基)环己烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.99min；MH+473
实施例118：6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[4-(4-哌啶基)丁 基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例7，由2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.45min；MH+377
实施例119：6-氨基-9-[4-(1-乙基-4-哌啶基)丁基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基] 氧基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例7，由9-[4-(1-乙基-4-哌啶基)丁基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.45min；MH+377
实施例120：6-氨基-2-(丁基氨基)-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H- 嘌呤-8-酮
类似于实施例7，由N2-丁基-8-(甲基氧基)-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-2，6-二胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.17min；MH+362
实施例121：6-氨基-2-(丁基氨基)-9-[4-(1-乙基-4-哌啶基)丁基]-7，9-二 氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例7，由N2-丁基-9-[4-(1-乙基-4-哌啶基)丁基]-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-2，6-二胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.19min；MH+390
实施例122：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H- 嘌呤-8-酮
类似于实施例7，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.52min；MH+377
实施例123：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[5-(1-乙基-4-哌啶基)戊基]-7，9-二 氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺和碘乙烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.59min；MH+405
实施例124：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[5-(1-丙基-4-哌啶基)戊基]-7，9-二 氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺和1-碘丙烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.68min；MH+419
实施例125：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{5-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]戊 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺和2-碘丙烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.66min；MH+419
实施例126：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[5-(1-丁基-4-哌啶基)戊基]-7，9-二 氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺和1-碘丁烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.78min；MH+433
实施例127：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{5-[1-(2-甲基丙基)-4-哌啶基]戊 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮盐酸盐
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺和1-碘-2-甲基丙烷制备。1H NMR(d6-DMSO)证据指示获得的该物质是盐酸盐，哌啶NH+(于δ9.4ppm)。
LCMS(系统B)：tRET＝1.75min；MH+433
实施例128：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{5-[1-(3-甲基丁基)-4-哌啶基]戊 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺和1-溴-3-甲基丁烷制备
LCMS(系统B)：tRET＝1.86min；MH+447
实施例129：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[5-(1-环戊基-4-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺和碘代环戊烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.75min；MH+445
实施例130：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{5-[1-(环戊基甲基)-4-哌啶基]戊 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮盐酸盐
类似于实施例14，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺和碘代甲基环戊烷制备。1H NMR(d6-DMSO)证据指示获得的该物质是盐酸盐，哌啶NH+(于δ9.6ppm)。
LCMS(系统B)：tRET＝1.87min；MH+459
实施例131：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{5-[1-(2-环己基乙基)-4-哌啶基]戊 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮盐酸盐
将(2-碘乙基)环己烷(0.1mmol)称量到试管中并加入等分试样(0.5ml，0.12mmol)的2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[5-(4-哌啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺(0.435g mg，1.2mmol)悬浮于DMF(6ml)中的溶液。加入DIPEA(40μl，0.229mmol)并于50℃加热18小时。加入另一份1-碘丙烷(80μl)和DIPEA(20μl)并继续加热另外18小时。加入DMSO(200uL)并通过Mass Directed AutoPrep(方法A)纯化该混合物。使用Genevac真空蒸发溶剂。使残留物溶于4M HCl/二氧六环(0.2ml)，加盖并于室温下放置18小时。在氮气流下，在Radleys吹扫装置中干燥溶剂。使该物质再溶于甲醇(0.5ml)，并施加于0.1g氨基丙基SPE(用甲醇预处理，1.5ml)上。用甲醇洗脱柱(1.5ml)并除去溶剂。使样品再溶于4M HCl的二氧六环(100μl)溶液中并蒸发至干，得到标题化合物(2.5mg)。
LCMS(系统A)：tRET＝1.04min；MH+487
实施例132：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[6-(4-哌啶基)己基]-7，9-二氢-8H- 嘌呤-8-酮盐酸盐
类似于实施例7，由2-(丁基氧基)-8-(甲基氧基)-9-[6-(4-哌啶基)己基]-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.61min；MH+391
实施例133：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[6-(1-乙基-4-哌啶基)己基]-7，9-二 氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例7，由2-(丁基氧基)-9-[6-(1-乙基-4-哌啶基)己基]-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.65min；MH+419
实施例134：6-氨基-2-(丁基氧基)-9-{6-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]己 基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例7，由2-(丁基氧基)-9-{6-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]己基}-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.70min；MH+433
实施例135：6-氨基-2-[(1-甲基乙基)氧基]-9-[4-(4-哌啶基)丁基]-7，9-二 氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例7，由4-{4-[6-氨基-2-[(1-甲基乙基)氧基]-8-(甲基氧基)-9H-嘌呤-9-基]丁基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯。
LCMS(系统B)：tRET＝1.17min；MH+349
生物学数据
按照以下测定或类似测定测试本发明化合物的体外生物活性：
采用冷藏保存的人外周血单核细胞(PBMCs)介导干扰素-α的测定
化合物制备
将化合物溶解于DMSO。用DMSO制备2倍系列稀释剂，将0.25μl分配进384-孔透明Greiner聚丙烯板中。
PBMCs的制备
至多200ml的血样得自健康人供体。将25ml体积全血覆盖到Leucosep管中的15ml Ficoll梯度液上，以1000g离心20min。小心地移去血浆/histopaque界面上的区带内细胞并用PBS洗涤两次(400g下离心5min以收获)。将最终的小丸悬浮于冷冻介质(90％热失活血清，10％DMSO)，至细胞浓度为4x107个细胞/ml。然后用速度控制冷冻机将再悬浮细胞冷藏保存(冷藏)，并贮存于-140℃下不超过4个月。
孵化和干扰素-α试验
试验前即时将冷藏保存的(冷藏)PBMCs小瓶快速在37℃水浴中融化。制备细胞在锥虫蓝中的1∶10稀释液并计数。再将PBMCs于生长培养基[含有10％胎牛血清(Invitrogen)、青霉素+链霉抗生物素(Gibco目录编号25030-024，1：50)、L-谷氨酰胺2mM和1000单位/ml重组人IFN-γ(Preprotech目录编号300-02)的RPMI 1640]中稀释至浓度1x106个细胞/ml，按50ul/孔分配至含有0.25μl DMSO或0.25μl DMSO中的试验化合物的384-孔透明Greiner聚丙烯板中。化合物的最高终浓度典型地为50uM或5uM(获得拟合高活性化合物的曲线)。于37℃，在5％CO2中，孵化各板24h。
采用多同种型(multi-isoform)免疫测定确定PBMC上清液中IFN-α的量。在试验缓冲液(含有10％胎牛血清的RPMI 1640，Invitrogen)中稀释抗人IFN-α的兔多克隆抗体(目录编号31101，Stratech Scientific)为1∶10000，将20μl加至MSD(Meso-Scale Discovery)单一小点样(singlesmall-spot)384-孔GAR(山羊抗-兔抗体涂覆)板的各个孔中。室温下，在剧烈震摇下孵化该板1小时。用PBS洗涤三次后，将20μl细胞上清液加至板的各孔中。然后，室温下，在剧烈震摇下孵化该板1小时。将抗IFN-α的一对单克隆抗体(目录编号21100和21112，StratechScientific)用sulfo-TAG(MSD)标记，在测定缓冲液中稀释为1∶1000，按20μl加至板的各孔中。室温下，在剧烈震摇下进一步孵化该板1小时。用PBS洗涤三次后，将30μlx2T缓冲液(MSD)加至各孔，用MSDSector 6000平板读出器读取平板。
将数据标准化为内板对照1uM瑞喹莫德(n＝16)和DMSO(n＝16)。从测试化合物的11个点，2倍系列稀释液，通过用ActivityBase的IRLS进行4参数曲线拟合，得到pEC50值。
结果
已显示实施例1-135的平均pEC50＞5.8。
采用新鲜人外周血单核细胞(PBMCs)介导干扰素-α和TNF-α的试验
化合物制备
采用Biomek 2000，将化合物溶解并系列稀释于DMSO中，得到100倍所需浓度范围。用Biomek FX将1ul测试化合物转移至96-组织培养板中。对各供体，按一式两份测定各化合物。各培养板含有作为标准的稀释系列的TLR7/8激动剂瑞喹莫德，而11列含有1μl 200μM瑞喹莫德(给出2μM最终浓度，用来确定对瑞喹莫德的近似的最大响应)。
PBMCs的制备
来自两个人供体的血样被收集进肝素钠(10U/ml)中。将25ml体积全血覆盖在Leucosep管中的15mls Histopaque上，以800g离心该管20min，小心地移去血浆/histopaque界面上的区带。以2500rpm离心所收集的细胞10min，使小丸再悬浮于补充有10％体积/体积的胎牛血清(FCS，低内毒素)100U/ml青霉素G、100μg/ml链霉素、10mM L-谷氨酰胺和1x非必需氨基酸)的10ml培养基(RPMI 1640(低内毒素)中。采用锥虫蓝制备细胞的1∶20稀释液，采用血球计对细胞计数。稀释PBMCs，得到最终浓度2x106/ml，将100ul该细胞悬液加至含有1μl经稀释的测试化合物的各孔中。
孵化和干扰素-α和TNF-α的试验
在采用Biomek FX除去上清液试样之后，孵化细胞制备物24hr(37℃，95％空气，5％CO2)，用MSD(Mesoscale Discovery)电化学发光试验平台对IFN-α和TNF-α进行测定。类似于上述那样进行IFN-α试验。按照试剂盒使用说明书(目录编号K111BHB)进行TNF-α试验。
所释放的细胞因子表达为2μM瑞喹莫德对照物的百分比(11列)。相对化合物的浓度标绘出该百分比，通过非线性最小平方曲线拟合确定对响应的pEC50。对于IFN-α响应，通常选择4参数逻辑模型。对于其中得到明显最大响应(即，观察到响应中完全确定的稳定状态)的TNF响应通常也采用4参数模型。如果曲线的上部渐近线未充分界定，那么曲线拟合通常受限于100％的最大响应(即，囿于对2μM瑞喹莫德的响应)或受限于最高测试浓度的响应，如果它大于瑞喹莫德响应的话。一种或两种细胞因子的部分曲线是钟形的，钟形响应下坡(downslope)上的细胞因子数据(即，在这些给定最大响应之上的浓度)通常排除在拟合之外，通常将峰响应之上的即时浓度排除在外。因此，曲线拟合集中在剂量响应曲线的上坡(up slope)部分。
结果
实施例1、7、8、23、24、29、81和135表明，介导IFN-α和TNF-α的平均pEC50s分别＞7和＜6。
实施例9、10、30、69、92、95和102表明介导IFN-α和TNF-α的平均pEC50s分别＞8和＜6。
实施例32、38、94、96和108表明介导IFN-α和TNF-α的平均pEC50s分别＞9和＜6。
实施例18、41、42、66、91、104、106、119和122表明介导IFN-α和TNF-α的平均pEC50s分别＞9.5和＜7.5。
采用来自特应性自愿者的新鲜人外周血单核细胞(PBMCs)的变应原驱 动的细胞因子试验
开发基于特应性人供体衍生的外周血单核细胞(PBMCs)与变应原，和测试化合物的共培养的测定法。培养5-6天后，对一系列细胞因子进行上清液测定。
化合物制备
将化合物溶解于DMSO，然后在0.04％DMSO的存在下，于生长培养基(补充有100U/ml青霉素G、100μg/ml链霉素、10mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640培养基)中系列稀释，得到4x想要的浓度范围。在所有浓度下，按一式三份对各化合物进行测定。
PBMCs的制备
将来自已知对Timothy草过敏的自愿者的去纤维蛋白(Defibrinated)人血以2500rpm离心15分钟。收集血清上层，56℃下热失活30分钟(HI-自体同源的血清)。将较低层细胞再悬浮于50mlPBS(+Ca+Mg)中，将25ml经稀释的血覆盖在50ml管中的20mlLymphoprep上，再于室温下以2500rpm离心20分钟。小心地移去血清/Lymphoprep界面上的区带。所收集的细胞经PBS洗涤并以4x106/ml再悬浮于含HI-自体同源血清的生长培养基中。在10ug/mlTimothy草抗原(Alk Abello)和200ul总体积中的适当浓度的测试化合物的存在下，将PBMCs以0.4x106个细胞/孔接种于平底96孔板上。
孵化和细胞因子试验
37℃下，在5％CO2中孵化各板至多6天。收获来自各孔的细胞培养物并在分析前于-20℃下贮存。对人TH1/Th2细胞因子，用MesoScale Discovery 10点样板检测上清液中的细胞因子和趋化因子。
在以上试验中，来自用取自至少两位过敏供体的PBMCs的各研究的数据表明，实施例8、9、10和92以剂量响应的方式减少Th2细胞因子IL-5和IL-13的生成，与变应原对照物相比，观察到对于IL-5在≤0.008μM和对于IL-13在≤0.04μM时减少≥50％。

Claims (15)

1.一种治疗变应性疾病和其它炎性病症例如变应性鼻炎和哮喘、感染性疾病和癌症的方法，该方法包括给予有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为C1-6烷基氨基，或C1-6烷氧基；
R2为具有下式结构的基团：
n为具有数值1-6的整数；
Het为含有一个氮原子的6-元饱和杂环，其中Het在杂环的任何碳原子上连接于-(CH2)n-部分；
R3为氢、C1-8烷基，或C3-7环烷基C0-6烷基。
2.式(I’)的化合物或其盐：
其中：
R1’为C1-6烷基氨基，或C1-6烷氧基；
R2’为具有下式结构的基团：
n’为具有数值1-6的整数；
Het’为含有一个氮原子的6-元饱和杂环，其中Het’在杂环的任何碳原子上连接于-(CH2)n-部分；
R3’为氢、C1-8烷基，或C3-7环烷基C0-6烷基；
前提是式(I’)化合物不是2-丁氧基-7，8-二氢-9-[2-(哌啶-2-基)乙基]-8-氧代腺嘌呤。
3.依据权利要求2的化合物或其盐，其中R1’为正丁氧基。
4.依据权利要求2的化合物或其盐，其中R1’为(1S)-1-甲基丁氧基。
5.依据权利要求2-4中任一项的化合物，或其盐，其中n’是2、3或4。
6.依据权利要求2-7中任一项的化合物或其盐，其中R3’为乙基。
7.依据权利要求2-7中任一项的化合物或其盐，其中R3’为1-甲基乙基。
8.依据权利要求2-7中任一项的化合物或其盐，其中R3’为氢。
9.依据权利要求2-7中任一项的化合物或其盐，其中R3’为正丙基。
10.一种选自下表的化合物或其盐，所述化合物包括：
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[4-(1-乙基-4-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-9-[2-(1-乙基-4-哌啶基)乙基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-{2-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]乙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[3-(4-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-{3-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]丙基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮，和；
6-氨基-2-(丁基氧基)-9-[4-(1-丙基-4-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
及其盐。
11.依据权利要求1-10中任一项所定义的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
12.依据权利要求1-10中任一项所定义的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗变应性疾病和其它炎性病症。
13.一种治疗变应性疾病和其它炎性病症的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的依据权利要求1-10中任一项所定义的化合物，或其药学上可接受的盐。
14.一种药用组合物，其包含依据权利要求1-10中任一项所定义的化合物，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
15.一种治疗或预防疾病的方法，该方法包括给予患有或易患疾病的病人疫苗组合物，其包含抗原或抗原组合物和依据权利要求1-10中任一项所定义的化合物，或其药学上可接受的盐。
CN201410643782.0A 2008-08-11 2009-08-07 腺嘌呤衍生物 Expired - Fee Related CN104530048B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8777308P 2008-08-11 2008-08-11
US61/087773 2008-08-11
CN200980141082.9A CN102176911B (zh) 2008-08-11 2009-08-07 新的腺嘌呤衍生物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980141082.9A Division CN102176911B (zh) 2008-08-11 2009-08-07 新的腺嘌呤衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104530048A true CN104530048A (zh) 2015-04-22
CN104530048B CN104530048B (zh) 2016-09-14

Family

ID=41152355

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980141082.9A Expired - Fee Related CN102176911B (zh) 2008-08-11 2009-08-07 新的腺嘌呤衍生物
CN201410643782.0A Expired - Fee Related CN104530048B (zh) 2008-08-11 2009-08-07 腺嘌呤衍生物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980141082.9A Expired - Fee Related CN102176911B (zh) 2008-08-11 2009-08-07 新的腺嘌呤衍生物

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8563717B2 (zh)
EP (2) EP2320905B1 (zh)
JP (2) JP5785078B2 (zh)
KR (2) KR101616396B1 (zh)
CN (2) CN102176911B (zh)
AU (1) AU2009281198B2 (zh)
BR (1) BRPI0917013A2 (zh)
CA (1) CA2733750C (zh)
CY (1) CY1119368T1 (zh)
DK (1) DK2320905T3 (zh)
EA (1) EA019204B1 (zh)
ES (1) ES2640535T3 (zh)
HR (1) HRP20171398T1 (zh)
HU (1) HUE033645T2 (zh)
IL (1) IL210855A (zh)
LT (1) LT2320905T (zh)
MX (1) MX2011001663A (zh)
PL (1) PL2320905T3 (zh)
PT (1) PT2320905T (zh)
SG (1) SG193149A1 (zh)
SI (1) SI2320905T1 (zh)
WO (1) WO2010018134A1 (zh)
ZA (1) ZA201101104B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107108628A (zh) * 2014-11-13 2017-08-29 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 可用于治疗变应性疾病或其它炎性病症的腺嘌呤衍生物
CN109476696A (zh) * 2016-06-02 2019-03-15 细胞基因公司 动物及人抗锥虫和抗利什曼原虫剂
CN110191882A (zh) * 2017-02-07 2019-08-30 株式会社大熊制药 新型杂环化合物、其制备方法及包含其的药物组合物

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101111085B1 (ko) * 2002-09-27 2012-04-12 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규 아데닌 화합물 및 그 용도
AU2005226359B2 (en) 2004-03-26 2011-02-03 Astrazeneca Aktiebolag 9-substituted 8-oxoadenine compound
JP2009542645A (ja) * 2006-07-05 2009-12-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｌｒ７のモジュレーターとして作用する８−オキソアデニン誘導体
TW200831105A (en) * 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2010519186A (ja) * 2007-02-19 2010-06-03 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 免疫調節物質としてのプリン誘導体
EP2139894B1 (en) * 2007-03-19 2011-10-26 AstraZeneca AB 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7) modulators
SI2132209T1 (sl) * 2007-03-19 2014-05-30 Astrazeneca Ab Spojine 9-substituiranega-8-okso-adenina, kot modulatorji Toll-like receptorja (TLR7)
WO2008114819A1 (ja) * 2007-03-20 2008-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
TW200902018A (en) * 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound
BRPI0813952A2 (pt) 2007-06-29 2017-05-09 Gilead Sciences Inc derivados de purina e seu emprego como moduladores e receptor 7 semelhante ao dobre de sino
EP2138494A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted alkyl pyrimidin-4-one derivatives
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
ES2433371T3 (es) 2008-08-11 2013-12-10 Glaxosmithkline Llc Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas, inflamatorias e infecciosas
SG193149A1 (en) * 2008-08-11 2013-09-30 Glaxosmithkline Llc Novel adenine derivatives
US8802684B2 (en) * 2008-08-11 2014-08-12 Glaxosmithkline Llc Adenine derivatives
WO2010054083A2 (en) * 2008-11-05 2010-05-14 Pharmacaribe Inhalation formulation for treating and prophylatic use in bacteria, mycobacterial and fungal respiratory infections
NZ612380A (en) 2008-12-09 2015-01-30 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors
MX2012004706A (es) 2009-10-22 2012-06-08 Gilead Sciences Inc Derivados de purina o deazapurina utiles para el tratamiento de (inter alia) infecciones virales.
WO2011098451A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives and their pharmaceutical uses
JP2014520874A (ja) 2011-07-22 2014-08-25 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 組成物
GB201120000D0 (en) 2011-11-20 2012-01-04 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
GB201119999D0 (en) 2011-11-20 2012-01-04 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
US9173872B2 (en) 2012-08-24 2015-11-03 Glaxosmithkline Llc Pyrazolopyrimidine compounds
KR20150085055A (ko) 2012-11-20 2015-07-22 글락소스미스클라인 엘엘씨 신규한 화합물
KR20150085080A (ko) 2012-11-20 2015-07-22 글락소스미스클라인 엘엘씨 신규 화합물
RU2640200C2 (ru) 2012-11-20 2017-12-27 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Новые соединения
CN113577081A (zh) 2014-07-11 2021-11-02 吉利德科学公司 用于治疗hiv的toll样受体调节剂
CN110305133A (zh) 2014-09-16 2019-10-08 吉利德科学公司 Toll样受体调节剂的固体形式
US10646566B2 (en) 2015-03-10 2020-05-12 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Compositions and uses
WO2017021912A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combined tlrs modulators with anti ox40 antibodies
JP6744622B2 (ja) * 2016-06-16 2020-08-19 学校法人上智学院 ピペリジン化合物の製造方法
CA3057813A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Vaccine adjuvant formulation
US10494370B2 (en) * 2017-08-16 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
EP3730152A4 (en) 2017-12-21 2022-01-12 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. COMBINATION DRUGS WITH TLR7 AGONIST
US20210371440A1 (en) 2018-04-13 2021-12-02 Glaxosmithkline Biologicals Sa Tlr7 and / or tlr8 agonists
CA3107409A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Japan As Represented By Director General Of National Institute Of Infectious Diseases Composition containing influenza vaccine
CA3196221A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 Univerza V Ljubljani Conjugated tlr7 and nod2 agonists
AU2022272111B2 (en) * 2021-05-13 2024-10-17 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for preventing or treating fibrosis
EP4338734A1 (en) * 2021-05-13 2024-03-20 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for prevention or treatment of fibrosis
KR20230092630A (ko) * 2021-12-17 2023-06-26 주식회사 대웅제약 (2R, 3S)-2-(벤조[d]이미다졸일프로필)피페리딘-3-올 유도체의 제조 방법
MX2024007477A (es) * 2021-12-17 2024-07-09 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Nueva sal de adicion de acido y forma cristalina de (2r,3s)-2-(3-(4,5-dicloro-1h-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperid in-3-ol.

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007142755A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-13 The Regents Of The University Of California Purine analogs
EP1939199A1 (en) * 2005-09-22 2008-07-02 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel adenine compound
EP1939198A1 (en) * 2005-09-22 2008-07-02 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel adenine compound

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100321649B1 (ko) 1993-03-17 2002-07-22 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 에스테르,아미드또는머캅토에스테르로부터유도된분산보조제를함유하는에어로졸제제
TW530047B (en) * 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
CA2310896A1 (en) 1999-07-02 2001-01-02 Japan Tobacco Inc. Hcv polymerase suitable for crystal structure analysis and method for using the enzyme
SK13752001A3 (sk) 1999-12-27 2002-07-02 Japan Tobacco, Inc. Zlúčeniny s fúzovanými kruhmi a ich použitie ako liečiv
ATE322494T1 (de) 2000-01-07 2006-04-15 Universitaire Instelling Antwe Purin derivate, ihre herstellung und verwendung
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US6310224B1 (en) 2001-01-19 2001-10-30 Arco Chemical Technology, L.P. Epoxidation catalyst and process
KR100828453B1 (ko) 2001-01-22 2008-05-13 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Ｒｎａ 의존성 ｒｎａ 바이러스 폴리머라제의억제제로서의 뉴클레오시드 유도체
NZ528270A (en) 2001-03-19 2005-10-28 Ono Pharmaceutical Co Drugs containing triazaspiro[5.5]undecane derivatives as the active ingredient
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
WO2003007945A1 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP1497469A4 (en) 2002-04-04 2005-06-08 Achillion Pharmaceuticals Inc TEST FOR ASSESSING THE ACTIVITY OF COMPOUNDS AGAINST HCV USING A NOVEL DETECTION SYSTEM IN THE HCV REPLICIC
DOP2003000641A (es) 2002-05-10 2003-11-15 Pfizer Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan
BR0315417A (pt) 2002-10-24 2005-08-16 Glaxo Group Ltd Derivados 1-acil-pirrolidina para o tratamento de infecções virais
AU2003300902A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as CCR5 antagonists
WO2004055011A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Heterocyclic compounds as ccr5 antagonists
EP1569934B1 (en) 2002-12-13 2008-01-23 Smithkline Beecham Corporation Cyclopropyl compounds as ccr5 antagonists
ES2311755T3 (es) 2002-12-13 2009-02-16 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de ciclohexilo como antagonistas de ccrs.
EP1569933B1 (en) 2002-12-13 2008-07-23 SmithKline Beecham Corporation Pyrrolidine and azetidine compounds as ccr5 antagonists
JP2006512339A (ja) 2002-12-13 2006-04-13 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｃｃｒ５アンタゴニストとしてのインダン化合物
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7148226B2 (en) 2003-02-21 2006-12-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same
EP1646614A4 (en) 2003-07-01 2008-09-10 Merck & Co Inc OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OCCULAR HYPERTONIA
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
WO2005020892A2 (en) 2003-08-08 2005-03-10 Mitochroma Research, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for metabolic modulation
BRPI0414045A (pt) 2003-09-05 2006-10-24 Anadys Pharmaceuticals Inc administração de ligantes de tlr7 e pró-medicamentos dos mesmos para tratamento de infecção por vìrus de hepatite c
DK1699512T3 (da) 2003-11-03 2012-09-17 Glaxo Group Ltd Fluiddispenseringsindretning
SI1718608T1 (sl) 2004-02-20 2013-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitorji virusne polimeraze
WO2005105761A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Arrow Therapeutics Limited Morpholinylanilinoquinazo- line derivatives for use as antiviral agents
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
UA88909C2 (ru) 2004-08-18 2009-12-10 Пфайзер Инк. Ингибиторы рнк-зависимой рнк-полимеразы вируса гепатита с, фармацевтическая композиция на их основе и их применение
EP1799256A4 (en) 2004-08-27 2009-10-21 3M Innovative Properties Co METHOD FOR PROVIDING AN IMMUNE RESPONSE AGAINST HIV
GB0423673D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Glaxo Group Ltd Compounds
KR20080006004A (ko) 2005-05-04 2008-01-15 화이자 리미티드 암 및 ｃ형 간염과 같은 바이러스 감염의 치료를 위한톨-유사 수용체 조절제인 2-아미도-6-아미노-8-옥소퓨린유도체
JP2008540537A (ja) 2005-05-09 2008-11-20 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド チアゾール化合物および使用方法
US20100152230A1 (en) 2005-09-02 2010-06-17 Pfizer Inc. Hydroxy substituted 1h-imidazopyridines and methods
TW200745114A (en) * 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN1947717B (zh) 2005-10-14 2012-09-26 卓敏 选择性抑制腺苷酸环化酶1的化合物在制备用于治疗神经性疼痛和炎性疼痛的药物中的应用
BRPI0707945A2 (pt) 2006-02-17 2011-05-17 Pfizer Ltd derivados de 3-deazapurina como modulares de tlr7
GB0610666D0 (en) 2006-05-30 2006-07-05 Glaxo Group Ltd Fluid dispenser
JP2010519186A (ja) 2007-02-19 2010-06-03 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 免疫調節物質としてのプリン誘導体
SI2132209T1 (sl) * 2007-03-19 2014-05-30 Astrazeneca Ab Spojine 9-substituiranega-8-okso-adenina, kot modulatorji Toll-like receptorja (TLR7)
WO2008114819A1 (ja) * 2007-03-20 2008-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
EP2324025A1 (en) 2008-08-11 2011-05-25 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
ES2433371T3 (es) 2008-08-11 2013-12-10 Glaxosmithkline Llc Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas, inflamatorias e infecciosas
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
SG193149A1 (en) * 2008-08-11 2013-09-30 Glaxosmithkline Llc Novel adenine derivatives
WO2010018132A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US9044481B2 (en) * 2009-08-07 2015-06-02 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Lipidated oxoadenine derivatives
WO2011098451A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives and their pharmaceutical uses

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1939199A1 (en) * 2005-09-22 2008-07-02 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel adenine compound
EP1939198A1 (en) * 2005-09-22 2008-07-02 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel adenine compound
WO2007142755A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-13 The Regents Of The University Of California Purine analogs

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COLUMBUS, OHIO, US: "Registry[Online]", 《REGISTRY》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107108628A (zh) * 2014-11-13 2017-08-29 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 可用于治疗变应性疾病或其它炎性病症的腺嘌呤衍生物
CN109476696A (zh) * 2016-06-02 2019-03-15 细胞基因公司 动物及人抗锥虫和抗利什曼原虫剂
CN110191882A (zh) * 2017-02-07 2019-08-30 株式会社大熊制药 新型杂环化合物、其制备方法及包含其的药物组合物
CN110191882B (zh) * 2017-02-07 2022-09-13 株式会社大熊制药 杂环化合物、其制备方法及包含其的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
EA201100115A1 (ru) 2011-10-31
IL210855A0 (en) 2011-04-28
LT2320905T (lt) 2017-09-11
CY1119368T1 (el) 2018-02-14
JP2016006072A (ja) 2016-01-14
HRP20171398T1 (hr) 2017-11-03
PT2320905T (pt) 2017-09-19
MX2011001663A (es) 2011-03-24
CA2733750A1 (en) 2010-02-18
JP2011530564A (ja) 2011-12-22
KR20160003893A (ko) 2016-01-11
CN102176911B (zh) 2014-12-10
DK2320905T3 (en) 2017-09-18
CN102176911A (zh) 2011-09-07
JP5785078B2 (ja) 2015-09-24
EP3246030A1 (en) 2017-11-22
AU2009281198A1 (en) 2010-02-18
IL210855A (en) 2015-03-31
SG193149A1 (en) 2013-09-30
KR101649881B1 (ko) 2016-08-30
EP2320905B1 (en) 2017-06-28
CA2733750C (en) 2016-10-11
KR20110045055A (ko) 2011-05-03
PL2320905T3 (pl) 2018-04-30
KR101616396B1 (ko) 2016-04-28
WO2010018134A1 (en) 2010-02-18
CN104530048B (zh) 2016-09-14
ZA201101104B (en) 2012-07-25
US20110144136A1 (en) 2011-06-16
HUE033645T2 (en) 2017-12-28
AU2009281198B2 (en) 2014-09-25
SI2320905T1 (sl) 2017-10-30
BRPI0917013A2 (pt) 2016-02-16
EP2320905A1 (en) 2011-05-18
EA019204B1 (ru) 2014-01-30
US8563717B2 (en) 2013-10-22
ES2640535T3 (es) 2017-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102176911B (zh) 新的腺嘌呤衍生物
CN102177159B (zh) 用于治疗变应性、炎性和感染性疾病的嘌呤衍生物
CN102203095A (zh) 用于治疗变应性疾病、炎性疾病和感染性疾病的嘌呤衍生物
CN102753553B (zh) 6-氨基-2-{[(1s)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮马来酸盐
RU2643371C2 (ru) Новые соединения
AU2013348218B2 (en) Novel compounds
AU2013348216B2 (en) Novel compounds
TW200843779A (en) Compounds
CN104755480A (zh) 吡唑并嘧啶化合物
AU2014277837B2 (en) Novel adenine derivatives
AU2014271321B2 (en) Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160914

Termination date: 20200807

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee