MX2012004706A - Derivados de purina o deazapurina utiles para el tratamiento de (inter alia) infecciones virales. - Google Patents

Abstract

La presente solicitud incluye moduladores novedosos de los TLRs, composiciones que contienen dichos compuestos, métodos terapéuticos que incluyen la administración de dichos compuestos.

Description

DERIVADOS DE PU RINA O DEAZAPURINA ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE (INTER ALIA) INFECCIONES VIRALES Campo d e la I nvención La presente se relaciona, en general, con derivados de la biaril purina y la 3-deazapurina y composiciones farmacéuticas que mod u lan en forma selectiva los receptores de ti po toll (como el TLR-7), y métodos de fabricar y usar dichos compuestos.

Antecedentes de la I nvención El sistema inmunológico natural proporciona al cuerpo una defensa de primera línea contra los patógenos i nvasores. E n una respuesta inmunológica natural, un patógeno i nvasor es reconocido por un receptor codificado en la l ínea germinal , cuya activación inicia una cascada de señalización que provoca la i nducción de la expresión de citocinas. Los receptores del sistema i nmunológico natural tienen amplia especificación, reconociendo estructuras moleculares que están altamente conservadas entre diferentes patógenos. Una familia de estos receptores se conoce como receptores de tipo toll (TLRs) , debido a su homología con receptores que se identificaron y nombraron por primera vez en la Drosophi la, y se encuentran presentes en células como los macrófagos, las cél ulas dendríticas y las células epiteliales.

Existen, al menos, diez TLR diferentes en los mamíferos. Se han identificado los ligandos y las cascadas de señalización correspondientes para algunos de estos receptores. Por ejemplo, el TLR-2 es activado por la lipoproteína de las bacterias (por ejemplo, E. colL), el TLR-3 es activado por el ARN de doble cadena, el TLR-4 es activado por el lipopolisacárido (es decir, LPS o endotoxina) de las bacterias Gram negativas (por ejemplo, Salmonella y E. coli 0157:H7), el TLR-5 es activado por la flagelina de las bacterias móviles {por ejemplo, Listeria), el TLR-7 reconoce y responde al ¡miquimod (y al ARN de cadena simple (ARNcs)) y el TLR-9 es activado por secuencias de CpG no metilado de ADN patógeno. La estimulación de cada uno de estos receptores provoca la activación del factor de transcripción NF-?? y de otras moléculas de señalización que están involucradas en la regulación de la expresión de genes de citocinas, incluidos los que codifican el factor-alfa de necrosis tumoral (TNF-a), la interleucina-1 (IL-1) y ciertas quimiocinas. Los agonistas del TLR-7 son inmunoestimulantes e inducen la producción de interferón-a endógeno ¡n vivo.

Existen una cantidad de enfermedades, trastornos y afecciones relacionados con los TLRs, de modo que se consideran prometedoras las terapias que usan un agonista de TLR, incluyendo mas no limitado a melanoma, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células básales, carcinoma de células renales, mieloma, rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), colitis ulcerosa, fibrosis hepática e infecciones virales como el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC), el virus del papiloma humano (VPH), el virus sincicial respiratorio (VSR), el síndrome respiratorio agudo severo (SRAS), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o la influenza.

Breve Resumen de la Invención De acuerdo con lo anteriormente mencionado, en un aspecto la presente invención proporciona los compuestos de la Fórmula I: I o sales farmaceúticamene aceptables de ésta, en donde: L1 es -NR8-, -O-, -S-, -N(R8)C(0)-, -S(0)2-, -S(O)-, o un enlace covalente; R1 es H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilalquenilo, carbociclilalquenilo sustituido, carbociclilalquinilo, carbociclilalquinilo sustituido, heterociclilalquenilo, heterociclilalquenilo sustituido, heterociclilalquinilo, heterocicloalquinilo sustituido, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, heteroarilalquenilo, heteroarilalquenilo sustituido, heteroarilalquinilo, heteroarilalquinilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido; X2 es N ó C-R5; R5 es H, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, haloalcoxi, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido, ciano, azido, -C(0)H, -C(0)R8, -S(0)R8, -S(0)2R8. -S(0)2NR8R9, -C(0)OR8 ó -C(0)NR9R10; cada R5 no hidrógeno puede opcionalmente conectarse con X1 para formar un anillo carbociclico o heterocíclico adicional de 5 a 8 miembros; cada R5 no hidrógeno puede opcionalmente conectarse con D1 para formar un anillo carbociclico o heterocíclico adicional de 5 a 8 miembros; X1 es alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno, alquinileno sustituido, carbociclileno, carbociclileno sustituido, heterociclileno, heterociclileno sustituido, -NR8-, -O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(0)2- o un enlace covalente; D1 es arilo o heteroarilo; D2 es arilo o heteroarilo; cada L2 es independientemente alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido o un enlace covalente; cada R2 es independientemente -NR6R7; m es 1 ó 2; cada R3 y R4 es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, =0, -OR8, -SR8, -NR9R10, =NR8, =N0R8, =NNR8R9, -CN, -OCN, -SCN, -N = C = 0, -ÑCS, -NO, -N02, = N2, -N3, -NR8C(=0)R9, -NR8C(=0)OR9, -NR8C( = 0)NR9R10, -C(=0)NR9R10, -C(=0)OR8, -OC(=0)NR9R10, -OC( = 0)OR8, -C(=0)R8, -S(=0)2OR8, -S(=0)2R8, -OS( = 0)2OR8, -S( = 0)2NR9R10, -S(=0)R8, -N R8S( = 0)2R9, NR8S(=0)2NR9R10, -NR8S(=0)2OR9, -OS(0)2NR9R1°, -OP(=0)(OR8)2, -P(=0)(OR8)2, -P(0)(OR8)(R9), -P(0)R9R10, -OP(=0)R9R10, -C(=S)R8, -C(=S)OR8, -C(=0)SR8, -C(=S)SR8, -C(=S)NR9R10, -C(=NR8)NR9R10 ó -NR8C(=NR8)NR9R10; cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, dependiendo del tamaño de los D1 y D2 descritos, de modo que suficientes puntos de unión estén presentes para cada R3 y R4; R6 y R7 son cada uno independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilalquenilo, carbociclilalquenilo sustituido, carbociclilalquinilo, carbociclilalquinilo sustituido, heterociclilalquenilo, heterociclilalquenilo sustituido, heterociclilalquinilo, ¦ heteroalquinilo sustituido, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, heteroarilalquenilo, heteroarilalquenilo sustituido, heteroarilalquinilo, heteroarilalquinilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociciilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido, -C(0)H, -C(0)R8, -S(0)R8, -S(0)2R8, -C(0)OR8 ó -C(0)NR9R10, S(0)2NR9R °; ó R6 y R7, tomados juntos con el nitrógeno al que ambos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S ó P; o R7 tomado junto con L2, y el N al que ambos están unidos, forma un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S ó P; o R7 tomado junto con D2, L2 y el N al que tanto R7 como L2 están unidos forma un heterociclo o un heteroarilo de 5 a 15 miembros sustituido o no sustituido que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S ó P; R8 es H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilalquenilo, carbociclilalquenilo sustituido, carbociclilalquinilo, carbociclilalquinilo sustituido, heterociclilalquenilo, heterociclilalquenilo sustituido, heterociclilalquinilo, heteroalquinilo sustituido, arilalquenilo, arilalquen ilo sustituido, arilalq ui nilo, arilalqui ni lo sustituido, heteroarilalquenilo, heteroarilalquenilo sustituido, heteroarilalquinilo, heteroarilalqui nilo sustituido, carbociclil heteroalq uilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, aril heteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido; y R9 y R1 0 son cada uno i ndependientemente H , alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alqui nilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalq uilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustitu ido, heterociclilalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalq uilo sustituido, carbociclilalquenilo, carbociclilalquenilo sustitu ido, carbociclilalquinilo, carbociclilalqui nilo sustituido, heterociclilalquenilo, heterociclilalquenilo sustituido, heterociclilalquinilo, heterociclilalquinilo sustituido, arilalquenilo, arilalq uenilo sustituido, arilalquinilo, arilalqui nilo sustituido, heteroarilalquenilo, heteroarilalquenilo sustituido, heteroarilalquinilo, heteroarilalquinilo sustituido, carbociclil heteroalq uilo, carbocicl il heteroalquilo sustituido, heterociclil heteroalquilo, heterociclil heteroalquilo sustituido, aril heteroalquilo, aril heteroalquilo sustituido, heteroaril heteroalquilo o heteroaril heteroalquilo sustituido; o R9 y R10, tomados j unto con el átomo al cual ambos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N , 0 , S ó P.

Otro aspecto de la presente i nvención i ncl uye un compuesto de la presente i nvención y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad , la com posición comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.

Otro aspecto de la presente i nvención incl uye un compuesto de la presente invención en un método para tratar una infección viral . En una modalidad, el tratamiento resulta en una o más de una reducción en la carga viral o depuración del AR N viral .

Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de la presente i nvención para uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección viral .

Otro aspecto de la presente invención incl uye un compuesto de la presente invención para uso en el tratamiento de una i nfección vi ral.

En una modalidad, ya sea dicho uso o el compuesto para tratamiento resulta en una o más de una reducción en carga viral o depuración del AR N viral.

Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de la presente invención en un método para tratar o prevenir melanoma, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células básales, carcinoma de células renales, mieloma, rinitis alérgica, asma, EPOC, colitis ulcerosa, fibrosis hepática, VHB, VHC, HPV, VSR, SRAS, VIH o influenza.

Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de la presente invención para uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de melanoma, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células básales, carcinoma de células renales, mieloma, rinitis alérgica, asma, EPOC, colitis ulcerosa, fibrosis hepática, VHB, VHC, HPV, RSV, SRAS, VIH o influenza.

Aunque no desean restringirse por la teoría, los inventores actualmente consideran que los compuestos de la Fórmula I son agonistas del TLR-7 y que también pueden ser agonistas de otros TLRs. Por ende, los compuestos de la presente invención pueden uSRASe para tratar o prevenir enfermedades para las que los moduladores de los TLRs y, en particular del TLR-7, ejercen un efecto terapéutico. Por ejemplo, dichas enfermedades incluyen melanoma, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células básales, carcinoma de células renales, mieloma, rinitis alérgica, asma, EPOC, colitis ulcerosa, fibrosis hepática, VHB, VHC, HPV, RSV, SRAS, VIH e influenza.

Como se dijo, un aspecto de la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica de la presente invención puede, además, comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los agentes terapéuticos adicionales pueden seleccionarse, sin limitación, de. interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores de NS5A del VHC, inhibidores de la NS4A del VHC, inhibidores de la NS4B del VHC, agonistas del TLR-7, inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de los sitios de entrada ribisomales internos (IRES) del VHC, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar el VHC o mezclas de dicho(s) agenté(s).

Como se dijo, un aspecto de la presente invención incluye un método para tratar una infección viral que comprende la administración de un compuesto de la presente invención. El compuesto se administra a un sujeto humano que lo necesite, como un ser humano que está infectado con un virus de la familia Flaviviridae, como el virus de la hepatitis C. En una modalidad, la infección viral es infección aguda o crónica por VHC. En una modalidad, el tratamiento resulta en una o más de una reducción de la carga viral o depuración del ARN viral. Como se dijo anteriormente en la presente, existe una cantidad de enfermedades, trastornos y afecciones relacionados con los TLRs de modo que se consideran prometedoras las terapias que usan un agonista del TLR, incluyendo mas no limitado a melanoma, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células básales, carcinoma de células renales, mieloma, rinitis alérgica, asma, EPOC, colitis ulcerosa, fibrosis hepática, e infecciones virales como VHB, VHC, HPV, RSV, SRAS, VIH o influenza.

Como se dijo, un aspecto de la presente invención incluye el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección viral. Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de acuerdo con la presente invención para el uso en el tratamiento de una infección viral. En una modalidad, la infección viral es infección aguda o crónica por VHC. En una modalidad el tratamiento resulta en una o más de una reducción de la carga viral o depuración del ARN viral. En una modalidad, la infección viral es infección aguda o crónica por VHB. En una modalidad, el tratamiento resulta en una o más de una reducción de la carga viral o depuración del ARN viral.

La presente invención incluye combinaciones de aspectos y modalidades, así como preferencias, según se describen en la presente en toda la presente especificación.

Descri pción Deta llada A continuación se hará referencia en detalle a determi nadas reivindicaciones de la invención , cuyos ejemplos se il ustran en las estructuras y las fórmulas que se acompañan. M ientras que la invención se descri bi rá j unto con las reivi ndicaciones en umeradas, se entenderá que no tienen el propósito de li mitar la i nvención a esas reivi ndicaciones. Por el contrario, el objetivo de la invención es cubri r todas las alternativas, las modificaciones y los equivalentes que puedan estar incluidos dentro del alcance de la presente invención , como se defi ne en las reivindicaciones.

Todos y cada uno de los documentos a los que se hace referencia en la presente, se incorporan mediante referencia, en su totalidad , para todos los fines.

Defin iciones A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases, como se utilizan en la presente, tienen el propósito de tener los sigu ientes significados. El hecho de que un térmi no o una frase en particular no esté específicamente defi nida no debe correlacionarse con que sea indefi nido o no tenga claridad; antes bien, los términos en la presente se utilizan dentro de su significado habitual . Cuando en la presente se utilicen nombres comerci ales, los solicitantes tienen el propósito de i nclui r, independientemente, el producto de nombre comercial y el (los) ingred iente(s) farmacéutico(s) activo(s) del producto de nombre comercial .

El término "tratar" y sus equivalentes gramaticales, cuando se utilicen en el contexto de tratar una enfermedad, significan retardar o detener el avance de una enfermedad, o mejorar, al menos, un síntoma de una enfermedad, más preferentemente mejorar más de un síntoma de una enfermedad. Por ejemplo, el tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis C puede incluir reducir la carga viral en un ser humano infectado con VHC y/o reducir la gravedad de la ictericia presente en un ser humano infectado con VHC.

Como se utiliza en la presente, "un compuesto de la invención" o "un compuesto de la Fórmula I" significa un compuesto de la fórmula I, incluidas las formas alternativas de la misma, como formas solvatadas, formas hidratadas, formas esterificadas o derivados de ella fisiológicamente funcionales. Los compuestos de la invención también incluyen las formas tautoméricas de ellos, por ejemplo, "enoles" tautoméricos, según se describen en la presente. De manera similar, con respecto a los productos intermedios aislables, la frase "un compuesto de la fórmula (número)" significa un compuesto de esa Fórmula y las formas alternativas del mismo.

"Alquilo" es hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo Ci-C20), de 1 a 10 átomos de carbono (es decir, alquilo C^-C10) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo Ci-C6). Entre los ejemplos de grupos alquilo adecuados se incluyen, sin limitación, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2- propilo (i-Pr, [-propilo, -CH(CH3)2), 1 -butilo (a-Bu, n_-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2- butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3- metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3 y octilo (-(CH2)7CH3).

"Alcoxi" significa un grupo que tiene la fórmula -O-alquilo, en el que un grupo alquilo, según se define anteriormente, está unido a la molécula original por medio de un átomo de oxígeno. La porción alquilo de un grupo alcoxi puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alcoxi Ci-C20), de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, alcoxi Ci-Ci2) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alcoxi Ci-C6). Entre los ejemplos de grupos alcoxi adecuados se incluyen, sin limitación, metoxi (-0-CH3 o -OMe), etoxi (-OCH2CH3 o -OEt), t-butoxi (-0-C(CH3)3 o -OtBu) y similares.

"Haloalquilo" es un grupo alquilo, según se define anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplazan con un átomo de halógeno. La porción alquilo de un grupo haloalquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, haloalquilo C1-C2o), de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, haloalquilo d-C 2) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C!-Ce). Entre los ejemplos de grupos haloalquilo adecuados se incluyen, sin limitación, -CF3l -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 y similares.

"Alquenilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con, al menos, un sitio de insaturación, es decir, un enlace doble sp2 carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C2o), de 2 a 12 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-Ci2) o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C6). Entre los ejemplos de grupos alquenilo adecuados se incluyen, sin limitación, vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C5H7) y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).

"Alquinilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con, al menos, un sitio de insaturación, es decir, un enlace triple sp carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C20), de 2 a 12 átomos de carbono (es decir, alquino C2-C12) o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C6). Entre los ejemplos de grupos alquinilo adecuados se incluyen, sin limitación, acetilénico (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH) y similares.

"Alquileno" se refiere a un radical saturado de cadena ramificada o lineal o a un radical hidrocarburo cíclico que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o de dos átomos de carbono diferentes de un alcano original. Por ejemplo, un grupo alquileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los radicales alquileno típicos se incluyen mas o se limitan metileno (-CH2-), 1,1-etileno (-CH(CH3)-), 1,2-etileno (-CH2CH2-), 1 , 1 -propileno (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propileno (-CH2CH(CH3)-), 1 ,3-propileno (-CH2CH2CH2-), 1,4-butileno (-CH2CH2CH2CH2-) y similares.

"Alquenileno" se refiere a un radical no saturado de cadena ramificada o lineal o a un radical hidrocarburo cíclico que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o de dos átomos de carbono diferentes de un alqueno original. Por ejemplo, un grupo alquenileno puede tener de 2 a 20 átomos de carbono, de 2 a 10 átomos de carbono o de 2 a 6 átomos de carbono. Entre los radicales alquenileno típicos se incluye mas no se limita a 1,2-etileno (-CH=CH-).

"Alquinileno" se refiere a un radical no saturado de cadena ramificada o lineal o a un radical hidrocarburo cíclico que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o de dos átomos de carbono diferentes de un alquino origi nal. Por ejemplo, un grupo alqui nileno puede tener de 2 a 20 átomos de carbono, de 2 a 1 0 átomos de carbono o de 2 . a 6 átomos de carbono. Entre los radicales alquinileno típicos se incluyen mas no se limitan a acetileno (-C=C-) , propargilo (-C H2C=C-) y 4-pentinilo (-C H2C H2C H2C=C-) .

"Aminoalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un radical ami no.

"Amidoalquilo" se refiere a u n radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un grupo -N RaCORb, donde Ra es hidrógeno o alquilo y Rb es alquilo, alq uilo sustituido, arilo o arilo sustituido, segú n se defi ne en la presente; por ejemplo, -(C H2)2-N HC (0)CH3, -(CH2)3-NH-C (0)-C H3 y similares.

"Arilo" significa un rad ical hidrocarburo aromático monovalente derivado de la eli minación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un sistema de anillo aromático original . Por ejemplo, un grupo arilo puede tener de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono o de 6 a 1 2 átomos de carbono. Entre los grupos arilo típicos se incluyen mas no se limitan a radicales derivados del benceno (por ejemplo, fenilo) , benceno sustitu ido, naftaleno, antraceno, bifenilo y similares.

"Arileno" se refiere a un arilo, como se defi ne anteriormente, que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la elimi nación de dos átomos de hidrógeno del mismo o de dos átomos de carbono diferentes de un arilo original . Entre los radicales arileno típicos se i ncl uyen mas no se limitan a fenileno.

"Arilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un radical arilo. Entre los grupos arilalquilo típicos se i ncluyen mas no se li mitan a bencilo, 2-feniletan- -ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan- 1 -ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan- 1 -ilo y si milares. El grupo arilalquilo puede comprender de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la parte alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y la parte arilo tiene de 6 a 1 4 átomos de carbono.

"Arilalquenilo" se refiere a un radical alquenilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazados a u n átomo de carbono, tí picamente un átomo de carbono termi nal o sp3, pero también un átomo de carbono sp2, se reemplaza con un radical arilo. La porción arilo del arilalquenilo puede incl uir, por ejemplo, cualquiera de los grupos arilo divulgados en la presente, y la porción alquenilo del arilalquenilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos alq uenilo divulgados en la presente. El g rupo arilalq uenilo puede comprender de 8 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la parte alqueni lo es de 2 a 6 átomos de carbono y la parte arilo es de 6 a 14 átomos de carbono.

"Arilalquinilo" se refiere a un radical alquinilo acíclico en el que uno de. los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, pero también un átomo de carbono sp, se reemplaza con un radical arilo. La porción arilo del arilalquinilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos arilo divulgados en la presente, y la porción alquinilo del arilalquinilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos alquinilo divulgados en la presente. El grupo arilalquinilo puede comprender de 8 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la parte alquinilo es de 2 a 6 átomos de carbono y la parte arilo es de 6 a 14 átomos de carbono.

"Halógeno" se refiere a F, Cl, Br ó I.

Como se utiliza en la presente, el término "haloalcoxi" se refiere a un grupo -ORa, donde Ra es un grupo haloalquilo, como se define en esta solicitud. A modo de ejemplo no limitante, los grupos haloalcoxi incluyen -0(CH2)F, -0(CH)F2 y -OCF3.

"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo donde se han reemplazado uno o más átomos de carbono con un heteroátomo, como O, N ó S. Por ejemplo, si el átomo de carbono del grupo alquilo que está unido a la molécula original se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, P ó S) los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo alcoxi (por ejemplo, -OCH3, etc.), una amina (por ejemplo, -NHCH3, -N(CH3)2 y similares) o un grupo tioalquilo (por ejemplo, -SCH3). Si un átomo de carbono no terminal del grupo alquilo que no está unido a la molécula original se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, P o S) los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un éter de alquilo (por ejemplo, -CH2CH2-0-CH3, etc.), una amina de alquilo (por ejemplo, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 y similares) o un éter de tioalquilo (p. ej.,-CH2-S-CH3). Si un átomo de carbono terminal del grupo alquilo se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N ó S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo hidroxialquilo (por ejemplo, -CH2CH2-OH), un grupo aminoalquilo (por ejemplo, -CH2NH2) o un grupo alquilo tiol (por ejemplo, -CH2CH2-SH). Un grupo heteroalquilo puede tener, por ejemplo, de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo heteroalquilo ?t-?ß significa un grupo heteroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

"Heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un grupo cíclico saturado o parcialmente saturado que tiene de 1 a 14 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de N, S, P u O e incluye sistemas de anillo único y anillos múltiples, incluyendo sistemas de anillos fusionados, con puente y espiro. "Heterociclo" o "heterociclilo", según se utilizan en la presente, incluyen a modo de ejemplo y no como limitación a aquellos heterociclos descritos en Paquette, Leo A.; Principies of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamín, Nueva York, 1968), en particular los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 a la fecha), en particular los Volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. En una modalidad, el (los) átomo(s) de carbono, nitrógeno, fósforo o azufre del grupo heterocíclico pueden oxidarse para proporcionar partes C(=0), N-óxido, óxido de fosfina, sulfinilo o sulfonilo.

Como un ejemplo, los heterociclilos sustituidos incluyen, por ejemplo, anillos heterocíclicos sustituidos con cualquiera de los sustituyentes divulgados en la presente, incluyendo los grupos oxo. Un ejemplo no limitativo de un heterociclilo sustituido con carbonilo es: Ejemplos de heterociclos incluyen amodo de ejemplo y no como limitación dihidropiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado con azufre, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, azetidinilo, 2-pi rrol i don ¡lo, tetrahidrofuranilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, piranilo, morfolinilo y bis-tetrahidrofuranilo: "Heterociclileno" se refiere a un heterociclilo, seg ún se define en la presente, derivado reemplazando un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono o un heteroátomo de un heterociclilo, con una valencia abierta. E n forma similar, " heteroarileno" se refiere a un heterociclileno aromático.

" Heterociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, tí picamente un átomo de carbono termi nal o sp3, se reemplaza con un radical heterociclilo (es decir, una parte heterociclil-alquileno) . Los gru pos típicos de heterociclil alq uilo incluyen mas no se li mitan a heterociclil-C H2-, 2-(heterociclil)etan-1 - i I o y similares, donde la porción "heterociclilo" incluye cualquiera de los grupos heterociclilo descritos anteriormente, i ncl uidos los descritos en " Pri nci pies of odern Heterocyclic C hemistry". U n experto en la materia también comprenderá que el grupo heterociclilo se puede unir a la porción alquilo del heterociclil alquilo por medio de un en lace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroátomo, con la condición de que el grupo resultante sea q uímicamente estable. El grupo heterociclilalquilo com prende de 2 a 20 átomos de carbono y 1 -6 heteroátomo; por ejemplo, la porción alquilo del g rupo heterociclilalquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono y la parte heterociclilo comprende de 1 a 14 átomos de carbono. Ejemplos de heterociclilalquilos incl uyen a modo de ejemplo no li mitante, azufre, oxígeno, fósforo y/o nitrógeno de 5 miembros que contienen heterociclos tales como pirrolidii lmetilo, 2-tetrahidrofuranililetan- 1 -ilo y similares, azufre, oxigeno y/o nitrógeno de 6 miembros que contienen heterociclos como pi peridi nilmetiolo, morfolinil metilo, pi peridinil etilo, teterahidropiraniletilo y similares.

" Heterociclilalquenilo" se refiere a un radical alquenilo acíclico en el q ue uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono termi nal o sp3 , pero también un átomo de carbono sp2, se reemplaza con un radical heterociclilo (es decir, una parte heterociclil-alqueni leno) . La porción heterociclilo del g rupo heterociclil alquenilo i ncl uye cualquiera de los grupos heterociclilo descritos en la presente, incluidos los descritos en " Principies of Modern Heterocyclic Chemistry", y la porción alquenilo del grupo heterociclil alquenilo incl uye cualquiera de los grupos alquenilo divulgados en la presente. Un experto en la materia también comprenderá q ue el grupo heterociclilo se puede unir a la porción alquenilo del heterociclil alqueni lo por medio de un enlace carbono-carbono o un en lace carbono-heteroátomo, con la condición de que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclil alquenilo comprende de 2 a 20 átomos de carbono; por ejemplo, la porción alquenilo del grupo heterociclil alquenilo comprende de 2 a 6 átomos de carbono y la parte heterociclilo comprende de 1 a 14 átomos de carbo no.

" Heterociclilalqui nilo" se refiere a un radical alqui nilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono termi nal o sp3, pero también un átomo de carbono sp, se reemplaza con un radical heterociclilo (es deci r, una parte heterociclil-alqui n ileno) . La porción heterociclilo del grupo heterocicl il alqui nilo i ncluye cualquiera de los g rupos heterociclilo descritos en la presente, i ncl uidos los descritos en " Principies of odern Heterocyclic Chemistry", y la porción alqui nilo del grupo heterociclil alquinilo incluye cualqu iera de los grupos alquinilo divulgados en la presente. Un experto en la materia también comprenderá que el grupo heterociclilo se puede uni r a la porción alquinilo del heterocicli l alquinilo por medio de un en lace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroátomo, con la condición de que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclil alquinilo comprende de 3 a 20 átomos de carbono; por ejemplo, la porción alqui nilo del grupo heterociclil alquinilo comprende de 2 a 6 átomos de carbono y la parte heterociclilo comprende de 1 a 14 átomos de carbono.

"Heteroarilo" se refiere a un heterociclilo aromático monovalente que tiene, al menos, un heteroátomo en el anillo. Por ende, " heteroarilo" se refiere a un grupo aromático q ue tiene de 1 a 1 4 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo. Para sistemas múlti ples de anillos, a modo de ejemplo, el término "heteroarilo" incluye sistemas de anillos fusionados, con puente y espiro que tienen anillos aromáticos y no aromáticos. En una modalidad, el (los) átomo(s) de carbono, nitrógeno, azufre o fósforo del grupo heteroarilo pueden oxidarse para proporcionar partes C(=0), N-óxido, sulfinilo o sulfonilo.

Ejemplos de heteroarilos incluyen a modo de ejemplo y no limitante, piridilo, tiazolilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 6H-1 ,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1 ,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1 H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo e isatinoilo.

"Carbociclo" o "carbociclilo" se refiere a un anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático que tiene de 3 a 7 átomos de carbono como un monociclo, de 7 a 12 átomos de carbono como un biciclo y hasta alrededor de 20 átomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 6 átomos anulares, aún más comúnmente, tienen 5 ó 6 átomos anulares. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos anulares, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo (4,5), (5,5), (5,6) ó (6,6), o tienen 9 ó 10 átomos anulares dispuestos como un sistema biciclo (5,6) o (6,6). Los carbociclos incluyen anillos no aromáticos mono, bi y policíclicos, ya sea que estén fusionados, con puente o espiro. Entre los ejemplos no limitantes de carbociclos monocíclicos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1 -ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1 -ciclohex-3-enilo y similares.

"Carbociclileno" se refiere a un carbociclilo o carbociclo según se define anteriormente que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o de dos átomos de carbono diferentes de un carbociclilo original. Los radicales de carbociclileno típicos incluyen mas no se limitan a fenileno.

"Arilheteroalquilo" se refiere a un heteroalquilo según se define en la presente, en el que un átomo de hidrógeno, que puede estar unido a un átomo de carbono o a un heteroátomo, se ha reemplazado con un grupo arilo según se define en la presente. Los grupos arilo pueden estar enlazados a un átomo de carbono del grupo heteroalquilo o a un heteroátomo del grupo heteroalquilo, siempre que el grupo arilheteroalquilo resultante proporcione una parte químicamente estable. Por ejemplo, un grupo arilheteroalquilo puede tener las fórmulas generales -alquilen-O-arilo, -alquilen-O-alquilen-arilo, -alquilen-NH-arilo, -alquilen-NH-alquilen-arilo, alquilen-S-arilo, -alquilen-S- alquilen- arilo y similares. Además, cualquiera de las partes alquileno en las fórmulas generales anteriores puede sustituirse aún más con cualquiera de los sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente.

"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, según se define en la presente, en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado con un grupo heteroarilo según se define en la presente. Entre los ejemplos no limitantes de heteroaril alquilo se incluye -CH2-piridinilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-indolilo, -CH2-isoindolilo, -CH2-purinilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-benzotiofenilo, -CH2-carbazolilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-quinolilo, -CH2-isoquinolilo, -CH2-piridazilo, -CH2-pirimidilo, -CH2-pirazilo, -CH(CH3)-piridinilo, -CH(CH3)-pirrolilo, -CH(CH3)-oxazolilo, -CH(CH3)-indolilo, -CH(CH3)-isoindol¡lo, -CH(CH3)-purinilo, -CH(CH3)-furanilo, -CH(CH3)-tienilo, -CH(CH3)-benzofuranilo, -CH(CH3)-benzotiofenilo, -CH(CH3)-carbazolilo, -CH(CH3)-imidazolilo, -CH(CH3)-tiazolilo, -CH(CH3)-isoxazolilo, -CH(CH3)-pirazolilo, -CH(CH3)-isotiazolilo, -CH(CH3)-quinolilo, -CH(CH3)-isoquinolilo, -CH(CH3)-piridazilo, -CH(CH3)-pirimidilo, -CH(CH3)-pirazilo y similares.

El término "opcionalmente sustituido" en referencia a una parte en particular del compuesto de las Fórmulas de la invención, por ejemplo, un grupo arilo opcionalmente sustituido, se refiere a una parte que tiene 0, 1 o más sustituyentes.

El término "sustituido" en referencia a grupos alquilo, arilo, arilalquilo, carbociclilo, heterociclilo y otros grupos usados en la presente, por ejemplo, "alquilo sustituido", "arilo sustituido", "arilalquilo sustituido", "heterociclilo sustituido" y "carbociclilo sustituido", significa un grupo, alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heterociclilo, carbociclilo respectivamente, en el que uno o más átomos de hidrógeno son cada uno independientemente reemplazados con un sustituyente no hidrógeno. Entre los sustituyentes típicos se incluyen mas no se limitan a -X, -R, -O-, =0, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N( + )R3, =NR, =NOR, = NNR2, -CX3, -CRX2, -CR2X, -CN, -OCN, -SCN, -N = C = 0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NRC( = 0)R, -NRC( = 0)OR, -NRC( = 0)NRR, -C(=0)NRR, -C( = 0)OR, -OC(=0)NRR, -OC(=0)OR, -C(=0)R, -S(=0)2OR, -S(=0)2R, -OS(=0)2OR, -S(=0)2NRR, -S(=0)R, -NRS(=0)2R, - RS(=0)2 R R, -NRS(=0)2OR, -OP(=0)(OR)2) -P(=0)(OR)2, -P(0)(OR)(R), -OP(=0)R2, -P(=0)R2, -C(=S)R, -C(=S)OR, -C(=0)SR, -C(=S)SR, -C( = S)NRR, -C(=NR)NRR, -NRC(=NR)NRR, donde cada X es independientemente un halógeno: F, Cl, Br o I; y cada R es independientemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, un heterociclo o un grupo protector o una parte profármaco. Los grupos divalentes también pueden sustituirse en forma similar.

Los expertos en la materia reconocerán que cuando partes tales como "alquilo", "arilo" , "heterociclilo" , etc. se sustituyen con uno o más sustituyentes, es posi ble referirse a ellas alternativamente como partes "alquileno" , "arileno", "heterociclileno", etc. (es deci r, indicar que, al menos uno de los átomos de hidrógeno de las partes originales de "alquilo", "arilo", "heterociclilo" se ha reemplazado con el (los) sustituyente(s) indicado(s)). En la presente, cuando se hace referencia a las partes "alquilo", "arilo" , " heterociclilo" , etc. como "sustituidas" o se muestra gráficamente que están sustituidas (u opcional mente sustituidas, por ejemplo, cuando la cantidad de sustituyentes varía entre cero y un entero positivo) , entonces se entiende que los térmi nos "alqu ilo", "arilo", " heterociclilo", etc. son intercambiables con "alquileno" , " arileno" , "heterociclileno" , etc.

Además, los expertos en la materia reconocerán que cuando los términos defi nidos en la presente se usan en combi nación , el término combinado resultante se usa de acuerdo con la definición . Por ejemplo, si bien un término como "carbociclil heteroalq uilo" puede no tener una definición específica en la presente, no debe considerarse una falta de claridad. Más bien, dicho térmi no se usa con el sig nificado aceptado dentro de la materia para descri bir a un grupo carbociclilo unido mediante un grupo heteroalq uilo. Otros térmi nos si milares se usan de manera coherente con este enfoque.

Como será apreciado por los expertos en la materia, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma solvatada o hidratada. El alcance de la presente invención i ncluye dichas formas. Otra vez, como será apreciado por los expertos en la materia, los compuestos pueden esterificarse. El alcance de la presente i nvención i ncl uye ésteres y otros derivados fisiológicamente funcionales. El alcance de la presente invención también i ncl uye formas tautoméricas, a saber, "enoles" tautoméricos según se describen en la presente. Además, el alcance de la presente invención i ncluye formas profármaco del com puesto que se describe en la presente.

El térmi no " profármaco" , segú n se utiliza en la presente, hace referencia a cualquier compuesto que, al ad mi nistrarse a un sistema biológico, genera la sustancia farmacéutica, es decir, el i ng rediente activo, como resultado de reacción (reacciones) química(s) espontánea(s) , reacción (reacciones) química(s) catalizada(s) por enzi mas, fotolisis y/o reacción (reacciones) qu ímica(s) metabólica(s) . Por ende, un profármaco es un análogo modificado de manera covalente o una forma latente de un compuesto terapéuticamente activo.

U n experto en la materia reconocerá que los sustituyentes y las otras partes de los compuestos de la Fórmula I se deben seleccionar, a fi n de proporcionar un compuesto que sea suficientemente estable para proporcionar u n compuesto útil farmacéuticamente, que se pueda formular en una composición farmacéutica aceptablemente estable. Se contempla que los compuestos de la Fórmula I que tienen dicha estabilidad se encuentran dentro del alcance de la presente i nvención .

Como será apreciado por los expertos en la materia, los compuestos de la presente invención pueden contener u no o más centros q uirales. El alcance de la presente invención i ncl uye dichas formas. Otra vez, como será apreciado por los expertos en la materia, el compuesto puede esterificarse o hidrolizarse. El alcance de la presente i nvención incluye esteres y otros derivados farmacéuticamente funcionales. El alcance de la presente i nvención también incluye formas tautoméricas, es decir, "enoles" tautoméricos seg ún se describen en la presente. Además, el alcance de la presente i nvención i ncl uye formas profármaco del compuesto que se descri be en la presente.

Los compuestos de la presente invención pueden cristalizarse en más de u na forma , una característica que se conoce como pol i morfismo, y dichas formas polimórficas ("poli morfos") están dentro del alcance de la presente invención . En general, el poli morfismo puede ocurri r como una respuesta a los cambios en la temperatura, la presión o ambas. El polimorfismo también se puede producir por variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos se pueden distinguir por varias características físicas conocidas en la materia, como patrones de difracción de rayos x, sol ubil idad y punto de fusión .

Determinados compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros q ui rales o, de otro modo, pueden ser capaces de existir como estereoisómeros múlti ples. El alcance de la presente invención incluye mezclas de estereoisómeros así como enantiómeros purificados o mezclas enriquecidas en forma ena ntiomérica/diastereomérica. Dentro del alcance de la i nvención también se incluyen los isómeros individuáles de los compuestos representados por las fórmulas de la presente i nvención , así como cualquier mezcla equilibrada en forma total o parcial de dichos isómeros. La presente i nvención también i ncl uye los isómeros ind ividuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores como mezclas con isómeros de ellos, en donde u no o más centros qui rales están invertidos.

El término "quiral" se refiere a las moléculas que tienen la propiedad de que no se superponen con su imagen especular, mientras que el térmi no "aq uiral" se refiere a las moléculas superponi bles con su imagen especular.

El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen constitución quí mica idéntica, pero q ue se diferencian respecto del arreglo de los átomos o de los grupos en el espacio.

" Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son i mágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen distintas propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión , puntos de ebullición , propiedades de los espectros y reactividades. Las mezclas de diastereómeros se pueden separar con procedimientos analíticos de alta resolución, como electroforesis y cromatografía.

"Enantiómeros" se refiere a los estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes especulares superponibles entre sí.

En general, las definiciones y las convenciones estereoquímicas utilizadas en la presente siguen a S. P. Parker, Ed., cGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) cGraw-Hill Book Company, Nueva York y Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada en un plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L ó R y S se utilizan para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d y I ó (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en un plano por el compuesto; (-) ó I significa que el compuesto es levorrotatorio. Un compuesto con los prefijos (+) ó d es dextrorrotatorio. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto que son imágenes especulares entre sí. También se puede hacer referencia a un estereoisómero específico como un enantiómero, y una mezcla de dichos isómeros a menudo se llama mezcla enantiomérica. Se hace referencia a una mezcla 50:50 de enantiómeros como a una mezcla racémica o un racemato, que puede ocurrir donde no ha habido estereoseleccion o estereoespecificación en una reacción o proceso quí micos. Los térmi nos " mezcla racémica" y " racemato" se refieren a u na mezcla equi molar de dos especies enantioméricas, que carece de actividad óptica .

La presente i nvención incluye una sal o un solvato de los compuestos que se describen en la presente, i ncl uidas las com bi naciones de dichos compuestos como un solvato de una sal . Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, así como no solvatadas, y la presente i nvención abarca todas esas formas.

Típicamente, pero no en forma absoluta, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales abarcadas en el térmi no "sales farmacéuticamente aceptables" son las sales no tóxicas de los compuestos de esta invención.

Entre los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se i ncl uyen sales con adición de ácidos inorgánicos como cloruro, bromuro, sulfato, fosfato y nitrato; sales con adición de ácidos orgá nicos, como acetato, galactarato, propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metanosulfonato, p-tol uenosulfonato y ascorbato; sales con ami noácidos acidicos como aspartato y gl utamato; sales de metales álcali, como sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos, como sal de magnesio y sal de calcio; sal de amonio; sales básicas orgánicas, como sal de trimetilami na, sal de trietilamina, sal de piridina , sal de picolina, sal de diciclohexilamina y sal de ? , ?'-dibenciletilendiamina y sales con aminoácidos básicos, como sal de Usina y sal de arginina. Las sales pueden ser, en algunos casos, hidratos o solvatos de etanol.

Grupos Protectores En el contexto de la presente invención, los grupos protectores incluyen las partes profármaco y los grupos protectores químicos.

Los grupos protectores se encuentran disponibles, se conocen y utilizan comúnmente, y se utilizan de manera opcional para evitar las reacciones secundarias con el grupo protegido durante los procedimientos sintéticos, es decir, vías o métodos para preparar los compuestos de la invención. Principalmente, la decisión de qué grupos proteger, cuándo protegerlos y la naturaleza del grupo protector químico "PG" (por sus siglas en inglés) dependerá de la química de la reacción contra la que se debe proteger (por ejemplo, acídica, básica, oxidativa, reductiva u otras condiciones) y la dirección pretendida de la síntesis. Los grupos PG no necesitan ser los mismos, y en general no lo son, si el compuesto se sustituye con múltiples PG. En general, los PG se usarán para proteger grupos funcionales, como carboxilo, hidroxilo, tio o amino y, por ende, evitar las reacciones secundarias o, de otra manera, para facilitar la eficiencia sintética. El orden de la desprotección para producir grupos libres desprotegidos, depende de la dirección pretendida de la síntesis y las condiciones de reacción que se encontrarán, y puede ocurrir en cualquier orden, según lo determine el experto.

Se pueden proteger varios grupos funcionales de los compuestos de la invención. Por ejemplo, los grupos protectores para grupos -OH (ya sean hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico u otras funciones) incluyen "grupos formadores de éteres o ésteres". Los grupos formadores de éteres o ésteres pueden funcionar como grupos protectores químicos en los esquemas sintéticos que se presentan en la presente. Sin embargo, algunos grupos protectores hidroxilo y tio no son grupos formadores de éteres ni ésteres, según lo entenderán los expertos en la materia, y se incluyen con las amidas, que se analizan a continuación.

Se describe una cantidad muy grande de grupos protectores hidroxilo y grupos formadores de amida, y las reacciones de descomposición químicas correspondientes en Protective Groups in Orqanic Synthesis, Theodora W. Greene-and Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999, ISBN 0-471-16019-9) ("Greene"). También, consulte Kocienski, Philip J.¡ Protectinq Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994), que se incorpora como referencia, en su totalidad, en la presente. En particular Capítulo 1, Protecting Groups: An Overview, páginas 1-20; Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21-94; Capítulo 3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117; Capítulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154; Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups; páginas 155-184. Para obtener información sobre los grupos protectores ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico y otros grupos protectores ácidos, consulte Greene según se presenta a continuación. Dichos grupos incluyen mas no se limitan a ésteres, amidas, hidrazidas y similares.

Gru pos Protectores Formadores de Éteres y Esteres Los grupos formadores de ésteres incluyen: (1 ) grupos formadores de ésteres de fosfonato, como ésteres de fosfonamidato, ésteres de fosforotioato, ésteres de fosfonato y fosfon-bis-amidatos; (2) grupos formadores de ésteres de carboxilo y (3) grupos sulfónicos formadores de ésteres, tales como sulfonato, sulfato y sulfinato.

Metabolitos de los Compuestos de la Invención Los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en la presente también se encuentran dentro del alcance de esta invención . Dichos productos pueden producirse, por ejemplo, a partir de la oxidación , reducción , hidrólisis, amidación , esterificación y si milares del compuesto ad mi nistrado, princi palmente debido a procesos enzi máticos. Por consiguiente , la invención incluye los com puestos producidos por un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un período de tiempo suficiente para produci r un producto metabólico de dicho compuesto. Típicamente, dichos productos se identifican preparando un compuesto radioetiquetado (por ejemplo, C1 4 ó H3) de la i nvención , admi nistrándolo en forma parenteral en u na dosis detectable (por ejemplo, mayor de alrededor de 0.5 mg/kg) a un ani mal , como una rata , un ratón, un conejillo de I ndias, un mono o un hombre, dando suficiente tiempo para que se produzca el metabolismo (típicamente al rededor de 30 seg undos a 30 horas) y aislando sus prod uctos de conversión de la orina, la sang re u otras muestras biológicas. Estos productos se aislan con facilidad , dado que están etiquetados (otros se aislan por med io del uso de anticuerpos capaces de unirse a los epítopos que sobreviven en el metabolito) . Las estructuras de metabolitos se determi nan en forma convencional, por ejemplo, por medio de análisis de espectometría de masas MS (por sus siglas en inglés) o resonancia magnética nuclear N M R (por sus siglas en inglés) . En general , el análisis de los metabolitos se realiza de la misma manera que los estudios de metabolismo de fármacos convencionales bien conocidos por los expertos en la materia. Los productos de conversión , mientras no se encuentren de otro modo in vivo, son útiles en ensayos de diag nóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención , i ncluso si no poseen actividad antiinfecciosa por sí mismos.

Com puestos de la Fórmu la I En la presente, se describen e ilustran las definiciones y los sustituyentes para varios géneros y subgéneros de los presentes compuestos. Un experto en la materia debe comprender que cualquier combinación de las definiciones y los sustituyentes descritos anteriormente no debe producir una especie o un compuesto i noperables. " Especies o compuestos i noperables" significa estructuras de compuestos que violan los pri nci pios científicos releva ntes (como, por ejemplo, un átomo de carbono que se conecta a más de cuatro enlaces covalentes) o compuestos demasiado inestables para permitir el aislamiento y la formulación en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables.

Formulaciones Farmacéuticas Los compuestos de esta invención se formulan con portadores y excipientes convencionales, que se seleccionarán de acuerdo con la práctica común. Los comprimidos contendrán excipientes, deslizantes, rellenos, aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en forma estéril y, cuando su objetivo no es la administración por vía oral, en general, serán isotónicas. Todas las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes, como los que se presentan en Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986), que se incorporan en la presente como referencia, en su totalidad. Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), hidratos de carbono como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. El pH de las formulaciones varía de alrededor de 2 a alrededor de 11, pero comúnmente, es de alrededor de 7 a 10.

Aunque es posible que los ingredientes activos se administren solos, puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones de la invención, tanto para el uso veterinario como humano, comprenden, al menos, un ingrediente activo, junto con uno o más portadores aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. El (los) portador (s) debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuo(s) para el receptor de dichos ingredientes.

Las formulaciones incluyen los ingredientes adecuados para las vías de administración anteriores. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos conocidos en el campo farmacéutico. En general, las técnicas y formulaciones se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.; Easton, Pa.), incorporado en la presente como referencia, en su totalidad. Dichos métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y, luego, si es necesario, dándole forma al producto.

Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse en forma de unidades discretas, como cápsulas, obleas o comprimidos, cada una de las cuales contiene una .cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite. El ingrediente activo también puede administrarse como bolo, electuario o pasta.

Un comprimido se fabrica mediante compresión o moldeado, opcional mente, con uno o más ingredientes accesorios. Los compri midos fabricados por compresión pueden prepararse mediante la compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en forma de flujo libre tales como polvo o granulos, opcionalmente mezclado con un agl utinante, u n l ubricante, un diluyente i nerte, un conservador, un agente surfactante o dispersante. Los compri midos moldeados pueden fabricarse mediante el moldeado en una máquina adecuada de una mezcla del i ngrediente activo en polvo humedecido con un dil uyente líquido inerte. Los compri midos pueden ser, opcional mente, recubiertos o ranurados y, opcionalmente, están formulados para proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo.

Para la admi nistración en e| ojo o en otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel , las formulaciones se aplican preferentemente como pomada o crema tópica que contienen el (los) ing rediente(s) activo(s) en una cantidad de, por ejemplo, 0.075 a 20% p/p (incluido(s) el (los) ing rediente(s) activo(s) en un rango entre 0. 1 % y 20% en i ncrementos de 0.1 % p/p como 0.6% p/p, 0.7% p/p, etc.) , preferentemente 0.2 a 1 5% p/p y aún más preferentemente 0.5 a 1 0% p/p. Cuando se formula en pomada , los i ngredientes activos pueden emplearse con una base de pomada parafínica o misci ble en agua. Como alternativa , los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en ag ua.

Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos, 30% p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo como propilenglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluido polietilenglicol (PEG) 400) y mezclas de ellos. Las formulaciones tópicas pueden, idealmente, incluir un compuesto que mejora la absorción o la penetración del ingrediente activo a través de la piel o de otras áreas afectadas. Entre los ejemplos de dichos potenciadores de la penetración dérmica se incluyen el dimetil sulfóxido y los análogos relacionados.

La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede constituirse a partir de ingredientes conocidos en una manera conocida. Mientras que la fase puede comprender únicamente un emulsionante (también conocido como un emulgente), idealmente comprende una mezcla de, al menos, un emulsionante con una grasa o un aceite o ambos. Preferentemente, un emulsionante hidrofílico se incluye junto con un emulsionante lipofílico que actúa como un estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el (los) emulsionante(s) con o sin estabilizador(es) forma(n) la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de pomada emulsionante que forma, a su vez, la fase oleosa dispersa de las formulaciones de crema.

Los emulgentes y los estabilizadores de emulsiones adecuados para el uso en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y sulfato laurílico de sodio.

La elección de los aceites o las grasas adecuados para la formulación se basa en alcanzar las propiedades cosméticas deseadas. La crema debe, preferentemente, ser un producto lavable, no graso y que no manche, con la consistencia adecuada para evitar derrames de tubos u otros envases. Se pueden utilizar ásteres de alquilo de cadena li neal o ramificada, monobásicos o d i básicos, como diisoadi pato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de deci lo, pal mitato de isopropilo, estearato de butilo, 2-etilhexil palmttato o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP; los últi mos tres son los ésteres preferidos. Estos pueden utilizarse solos o en combinación , según las propiedades requeridas. Como alternativa, se utilizan lípidos con punto de fusión alto, como parafi na blanda de color blanco y/o parafi na líquida , u otros aceites mi nerales.

Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden uno o más compuestos de la invención , junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables y, opcional mente, otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contienen el i ngred iente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de admi nistración pretendido. Por ejemplo, cuando se las utiliza para uso oral, pueden prepararse comprimidos, tabletas, pasti llas, suspensiones acuosas o oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixi res. Las composiciones pretendidas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la materia para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes, i ncluidos agentes end ulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, a fin de proporcionar una preparación de sabor agradable. Son aceptables los comprimidos que contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que sean adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos exci pientes pueden ser, por ejemplo, dil uyentes inertes, como carbonato de calcio o sodio, lactosa, lactosa monohidrato, croscarmelosa de sodio, povidona, fosfato de calcio o sodio; agentes granulantes y desi ntegrantes, como almidón de maíz o ácido algínico; agentes agl uti nantes, como celulosa, cel ulosa microcristali na, al midón , gelatina o acacia ; y agentes lubricantes, como estearato de mag nesio, ácido esteárico o talco. Los compri midos pueden no estar recubiertos o estar recubiertos mediante técnicas conocidas, entre las que se i ncluyen microencapsulación para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointesti nal , para proporcionar así una acción sostenida en un período más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un retardador temporal, como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera.

Las formulaciones para el uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina d ura, donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, fosfato de cal cio o caol ín , o como cápsulas de gelatina blandas, donde el i ngrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, como aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas de la i nvención contienen los materiales activos mezclados con los excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes i ncl uyen un agente de suspensión, como carboxi meti lcelulosa de sodio, metilcel ulosa, hidroxipropilmetilcel ulosa, algi nato de sodio, polivi nil pirrolidona, goma tragacanto y goma acacia, y agentes dispersantes o humectantes, como una fosfátida que se encuentra en la natu raleza (por ejemplo, lecitina) , un prod ucto de condensación de un óxido de alquileno con u n ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno) , un producto de condensación del óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol) , un producto de condensación del óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhíd rido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitán) . La suspensión acuosa también puede contener u no o más conservantes, como etil o n-propil p-hidroxi-benzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes endu lzantes, como sacarosa o sacarina.

Las suspensiones oleosas pueden formularse mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal , como aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco , o en un aceite mi neral como parafina líq uida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante , como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden agregarse agentes endulzantes, como los i ndicados en la presente, y agentes sa borizantes para proporcionar una preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la ad ición de un antioxidante como ácido ascórbico.

Los polvos y los gránulos d ispersables de la i nvención adecuados para la preparación de u na suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con u n agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Entre los ejemplos de agentes d ispersantes o h umectantes y agentes de suspensión adecuados se encuentran los divulgados anteriormente. También pueden estar presentes exci pientes adicionales, por ejemplo, agentes endulzantes, saborizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la i nvención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, como aceite de oliva o aceite de cacah uate, un aceite mi neral , como parafi na l íquida, o u na mezcla de estos. Entre los agentes emulsionantes adecuados se incluyen gomas que se encuentran en la naturaleza, como goma acacia y goma tragacanto; fosfátidas que se encuentran en la naturaleza, como leciti na de soja; ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y an hídridos de hexitol, como monooleato de sorbitán y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, como monooleato de polioxietileno sorbitán . La emu lsión también puede contener agentes endulzantes y saborizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes endulzantes, como glicerol , sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un agente demulcente, conserva nte, saborizante o colorante.

Las composiciones farmacéuticas de la i nvención pueden estar en la forma de una preparación i nyectable estéril , como una suspensión i nyectable estéril acuosa u oleagi nosa. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con las técnicas conocidas en el arte, uti lizando los agentes dispersantes o hu mectantes y los agentes de suspensión adecuados que se han mencionado en la presente. La preparación i nyectable estéril también puede ser una solución o suspensión i nyectable estéril en un dil uyente o un solvente no tóxico, aceptable en forma parenteral , como una solución en 1 , 3-butano-diol o preparada como un polvo liofilizado. Entre los portadores y los solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran ag ua , sol ución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además los aceites fijados estériles se pueden emplear convencional mente como un medio solvente o de suspensión. Para este fin , se puede emplear cualq uier aceite fijado insípido, i ncluidos los monoglicéridos o los diglicéridos si ntéticos. Además, de igual manera, se pueden utilizar ácidos grasos, como ácido oleico, en la preparación de inyectables.

La cantidad de ingrediente activo que se puede combi nar con el material portador para producir una forma de dosis unitaria variará seg ún el h uésped tratado y el modo de admi nistración en particular. Por ejemplo, una formulación de li beración por tiempo pretendida para la ad ministración oral a seres humanos puede contener, aproxi madamente de 1 a 1 000 mg de material activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material portador , que puede variar de alrededor del 5 a alrededor del 95% de las composiciones totales (peso: peso) . La composición farmacéutica se puede preparar para proporcionar cantidades medióles con facilidad para la administración . Por ejemplo, una sol ución acuosa pretend ida para infusión i ntravenosa puede contener de alrededor de 3 a 500 pg del ingrediente activo por mililitro de sol ución , a fi n de que pueda ocurrir la i nfusión de un vol umen adecuado a una velocidad de 30 ml/h.

Entre las formulaciones adecuadas para la administración al ojo se incluyen colirios, donde el ingrediente activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para el ingrediente activo. Preferentemente, el ingrediente activo está presente en dichas formulaciones en una concentración del 0.5 al 20% , en mejor medida del 0.5 al 1 0% , particularmente al rededor del 1 .5% p/p.

Entre las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca se incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada, por lo general, sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.

Las formulaciones para la administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o salicilato.

Las formulaciones adecuadas para la administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partículas, por ejemplo, en el rango de 0.1 a 500 µ?p (Incluidos tamaños de partículas en un rango entre 0.1 y 500 µ?? en incrementos como 0.5 µ?t?, 1 µ?t?, 30 pm, 35 pm, etc.), que se administra mediante la inhalación rápida a través de las fosas nasales o mediante la inhalación a través de la boca, a fin de llegar a los sacos alveolares. Entre las formulaciones adecuadas se incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para administración en aerosol o polvo seco pueden prepararse de acuerdo con los métodos convencionales y pueden administrarse junto con otros agentes terapéuticos, como compuestos utilizados hasta ahora en el tratamiento o la profilaxis de infecciones, según se describe en la presente.

Las formulaciones adecuadas para ad mi nistración vaginal pueden presentarse como formulaciones de óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espu mas o pulverizadores que, además del ingrediente activo, contienen los portadores que se conocen en el campo que son apropiados.

Entre las formulaciones adecuadas para la admi nistración parenteral se i ncl uyen soluciones para i nyección estériles acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y sol utos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.

Las formulaciones se presentan en envases de dosis única y dosis múltiples, por ejemplo, ampolletas y frascos sellados, y pueden al macenarse en una condición secada por congelación (liofilizada) , que solo requiere la adición de un portador líquido estéril , por ejemplo, ag ua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y las suspensiones extemporáneas para inyección se preparan a parti r de polvos, granulos y comprimidos estériles de los ti pos previamente descritos. Las formulaciones de dosis unitaria preferidas son las que contienen una dosis diaria o una subdosis un itaria diaria, como las mencionadas anteriormente en la presente, o una fracción apropiada de ellas, del ingrediente activo.

Se debe comprender que, además de los i ngredientes particularmente mencionados con anterioridad , las formulaciones de esta i nvención pueden incluir otros agentes convencionales en el campo, que tienen relación con el tipo de formulación en cuestión; por ejemplo, los agentes adecuados para la admi nistración oral pueden i ncl uir agentes saborizantes.

Los compuestos de la invención también pueden formu larse para proporcionar una liberación controlada del i ngrediente activo para permitir una dosificación menos frecuente o para mejorar los perfiles de farmacoci nética o toxicidad del ingrediente activo. Por consiguiente, la invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de la i nvención formulados para liberación sostenida o controlada.

La dosis efectiva de un ingrediente activo depende, al menos, de la naturaleza de la afección que se trata, de la toxicidad , de si el compuesto se está utilizando de manera profiláctica (dosis más bajas) o contra una i nfección o afección activa, del método de administración y de la formulación farmacéutica, y será determi nada por el médico usando estudios convencionales de aumento gradual de la dosis. Se puede esperar que la dosis efectiva sea de alrededor de 0.0001 a alrededor de 1 000 mg/kg de peso corporal por d ía. Por ejemplo, la posi ble dosis diaria para un ser huma no adu lto de aproxi madamente 70 kg de peso corporal variará de alrededor de 0.05 mg a al rededor de 1 00 mg , o entre alrededor de 0. 1 mg y al rededor de 25 mg o entre alrededor de 0.4 mg y alrededor de 4 mg y puede presentarse en la forma de dosis única o dosis múlti ples.

En otra modalidad, la presente solicitud divulga composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente de este, y un portador o un excipiente farmacéuticamente aceptables.

Vías de Administración Uno o más compuestos de la invención (en la presente, mencionados como los ingredientes activos) se administran por cualquier vía apropiada para la afección que se tratará. Entre las vías adecuadas se incluyen la oral, rectal, nasal, tópica (incluidas bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluidas subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intralumbar y epidural), y similares. Se apreciará que la vía preferida puede variar, por ejemplo, con la condición del receptor. Una ventaja de los compuestos de esta invención es que son biodisponibles por vía oral y pueden administrarse en dosis por vía oral.

Terapia Combinada En una modalidad, los compuestos de la presente invención se usan en combinación con un ingrediente o agente terapéutico activo adicional.

En una modalidad, las combinaciones de los compuestos de la Fórmula I y agentes activos adicionales pueden seleccionarse para tratar pacientes con una infección viral, por ejemplo, infección por VHB, VHC o VIH.

Entre los agentes terapéuticos activos útiles para el VHB se incluyen los inhibidores de la transcriptasa inversa, como lamivudina (Epivir®), adefovir (Hepsera®), tenofovir (Viread®), telbivudina (Tyzeka®), entecavir (Baraclude®) y Clevudine®. Otros agentes terapéuticos activos útiles incluyen inmunomoduladores, como interferón alfa-2b (Intron A®), interferón alfa-2a pegilado (Pegasys®), interferón alfa 2a (Roferon®), interferón alfa N1, prednisona, predinisolona, Thymalfasin®, agonistas del receptor del ácido retinoico, 4-metilumbeliferona, Alamifovir®, Metacavir®, Albuferon®, agonistas de los TLR (por ejemplo, agonistas del TLR-7) y citocinas.

Con respecto al tratamiento para el VHC, entre los ejemplos no limitantes de combinaciones adecuadas se incluyen combinaciones de uno o más compuestos de la presente invención con uno o más interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores de la NS5A del VHC, agonistas del TLR-7, inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de los IRES del VHC, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar el VHC.

De manera más específica, uno o más compuestos de la presente invención pueden combinarse con uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en 1) interferones, por ejemplo, interferón recombinado (recombinant interferón, rlFN)-alfa 2b pegilado (PEG-I ntron), rlFN-alfa 2a pegilado (Pegasys), rlFN-alfa 2b (Intron A), rlFN-alfa 2a (Roferon-A), interferón alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, subalina), interferón alfacón-1 (Infergen), interferón alfa-n1 (Wellferon), interferón alfa-n3 (Alterón), interferón-beta (Avonex, DL-8234), interferón-omega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferón alfa-2b (Albuferon), interferón (IFN) alfa XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, interferón alfa-2b glicosilado (AVI-005), PEG-Infergen, interferón lambda pegilado (PEGylated IL-29) y belerofón; 2) ribavirina y sus análogos, por ejemplo, ribavirina (Rebetol, Copegus) y taribavirina (Viramidine); 3) inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, por ejemplo, boceprevir (SCH-503034, SCH-7), telaprevir (VX-950), VX-813, TMC-435 (TMC435350), ABT-450, BI-201335, BI-1230, MK-7009, SCH-900518, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531 e ITMN-191 (R-7227); 4) inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, celgosivir ( X-3253) Míglitol y UT-231B, 5) hepatoprotectores, por ejemplo, emericasan (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilina y MitoQ; 6) inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa NS5B del VHC, por ejemplo, R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, PSI-7851, BCX-4678, valopicitabina (N -283) y K-0608; 7) inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del VHC, por ejemplo, filibuvir (PF-868554), ABT-333, ABT-072, BI-207127, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvir), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125 y GS-9190; 8) inhibidores de la NS5A del VHC, por ejemplo, AZD-2836 (A- 831), AZD-7295 (A-689) y BMS-790052; 9) agonistas del TLR-7, por ejemplo, imiquimod, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), PF-04878691 y SM-360320; 10) inhibidores de la ciclofilina, por ejemplo, DEBIO-025, SCY- 635 y NIM811; 11) inhibidores de los IRES del VHC, por ejemplo, CI-067; 12) potenciadores farmacocinéticos, por ejemplo, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, . GS-9350, GS-9585 y roxitromicina; 13) otros fármacos para tratar el VHC, por ejemplo, timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (Alinea, NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG- 0101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-1 1, ITX2865, TT-033Í, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanida, FK-788 y VX-497 (merimepodib).

Además, los compuestos de la invención pueden emplearse en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento o la profilaxis del VIH o SIDA y/o una o más enfermedades presentes en un sujeto humano que tiene VIH o SIDA (por ejemplo, infecciones bacterianas y/o fúngicas, otras infecciones virales como hepatitis B o hepatitis C, o tipos de cáncer como el sarcoma de Kaposi). El (los) agente(s) terapéutico(s) adicional(es) puede(n) estar co'formulado(s) con una o más sales de la invención (por ejemplo, coformulado(s) en un comprimido).

En una modalidad, entre los ejemplos no limitantes de combinaciones adecuadas se incluyen combinaciones de uno o más compuestos de la presente invención con uno o más inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la glicoproteína (gp) 41, inhibidores del CXCR4, inhibidores de entrada, inhibidores de la gp120, inhibidores de la glucosa-6-fosfato deshidrogenase (G6PD) y de la nicotinamida adeninana dinucleótido más hidrógeno (Nicotinamide Adenine Dinucleotide Hydrogen, NADH) oxidasa, inhibidores de la CCR5, inhibidores de la CCR8, inhibidores de la ribonucléasa H (RNasa H), inhibidores de la maduración, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar el VIH.

De manera más específica, uno o más compuestos de la presente invención pueden combinarse con uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en 1) inhibidores de la proteasa del VIH, por ejemplo, amprenavir (Agenerase), atazanavir (Reyataz), fosamprenavir (Lexiva), indinavir (Crixivan), lopinavir, ritonavir (norvir), nelfinavir (Viracept), saquinavir (Invirase), tipranavir (Aptivus), brecanavir, darunavir (Prezista), TMC-126, T C-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, DG17, GS-8374, K-8122 (PPL-100), DG35, y AG 1859, SPI-256, TMC 52390, PL-337, SM-322377, SM-309515, GRL-02031, CRS-074, CRS-075, KB-98 y A-790742; 2) inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa del VIH, por ejemplo, capravirina, emivirina, delaviridina (Rescriptor), efavirenz (Sustiva), nevirapina (Viramune), (+)-calanolida A, calanolida B, etravirina (Intelence), GW5634, DPC-083, DPC-96 , DPC-963, MIV-150, MIV-160, MIV-170, dapivirina (TMC-120), rilpivirina (TMC-278), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 y RDEA806, RDEA 427, RDEA 640, IDX 899, ANX-201 (Thiovir), R-1206, LOC-dd, IQP-0410 (SJ-3366), YM-215389, YM-228855, CMX-052 y CMX-182; 3) inhibidores nucleosidos de la transcriptasa inversa del VIH, por ejemplo, zidovudina (Retrovir), emtricitabina (Emtriva), didanosina (Videx), estavudina (Zerit), zalcitabina (Hivid), lamivudina (Epivir), abacavir (Ziagen), amdoxovir, elvucitabina (ACH 126443), alovudina (MIV-310), IV-210, racivir (FTC racémico, PSI-5004), D-d4FC, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitibina (AVX754, SPD-754), GS-7340, KP-1461, AVX756, OBP-601, dioxolana timina, TMC-254072, INK-20, PPI-801, PPI-802, IV-410, 4'-Ed4T, B-108 y fosalvudina tidoxil (HDP 99,0003); 4) inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, por ejemplo, tenofovir disoproxil fumarato (Viread) y adefovir dipivoxil; 5) inhibidores de la integrasa del VIH, por ejemplo, curcumina, derivados de la curcumina, ácido cicórico, derivados del ácido cicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, fenetil éster del ácido cafeico, derivados del fenetil éster del ácido cafeico, tirfostina, derivados de la tirfostina, quercetina, derivados de la quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 y L-870810, raltegravir (Isentress, MK-0518), elvitegravir (GS-9137), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, GSK-349572 (S-349572), GSK-265744 (S-265744), GSK-247303 (S-247303), S-1360 (GW810871), 1,5-DCQA, INH-001, INT-349, V-165, RIN-25, BFX-1001, BFX- 002, BFX- 003, RSC- 838, BCH-33040 y BA 011; 6) inhibidores de la gp41, por ejemplo, enfuvirtida (Fuzeon), sifuvirtida, MPI-451936, FB006M, A-329029 y TRI-1144; 7) inhibidores de la CXCR4, por ejemplo, A D-070, KRH-3955 (CS-3955), A D-9370, AMD-3451, RPI-MN, SX-122 y POL-2438; 8) inhibidores de entrada, por ejemplo, SP01A, PA-161, SPC3, TNX-355, DES6, SP-10, SP-03, CT-319 y CT-326; 9) inhibidores de la gp120, por ejemplo, BMS-488043 y sus profármacos, BlockAide/CR, KPC-2 y MNLP62; 10) inhibidores de la G6PD y de la NADH-oxidasa, por ejemplo, immunitin; 11) inhibidores de la CCR5, por ejemplo, aplaviroc, nifeviroc, vicriviroc (SCH-417690), maraviroc (Selzentry), PRO-140, PRO-542, INCB15050, INCB9471, PF-232798, SGH-532706, GSK-706769, TAK-652, TAK-220, ESN-196, RO- 752, ZM-688523, AMD-887, YM-370749, NIBR-1282, SCH-350634, ZM-688523 y CCR5mAb004; 12) inhibidores de la CCR8, por ejemplo, ZK-756326; 13) inhibidores de la RNasa H, por ejemplo, ODN-93, y ODN-112; 14) inhibidores de la maduración, por ejemplo, bevirimat (PA-457), PA-040, MPC-9055 (vicecon, MPI-49839), ACH-100703 y ACH-100706; 15) potenciadores farmacocinéticos, por ejemplo, BAS-100, SPI-452, PF-4 94477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585 y roxitromicina; 15) otros fármacos para tratar el VIH, por ejemplo, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93,. ODN-112, VGV-1, Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, VGX-820, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, HPH-116, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, BIT-225, UBT-8147, ITI-367, AFX-400, BL-1050, GRN-139951, GRN-140665, AX-38679, RGB-340638, PPI-367 y ALG 889.

Cuando el trastorno es cáncer, se prevé la combinación con, al menos, una terapia contra el cáncer. En particular, en la terapia contra el cáncer, se prevé la combinación con otro agente antineoplásico (incluidos agentes quimioterapéuticos, hormonales o con anticuerpos) así como la combinación con terapia quirúrgica y radioterapia. Las terapias combinadas de acuerdo con la presente invención, por ende, comprenden la administración de al menos, un compuesto de la Fórmula (I) o una sal o solvato del mismo, y el uso de al menos, otro método de tratamiento contra el cáncer. Preferentemente, las terapias combinadas de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de al menos, un compuesto de la Fórmula (I) o una sal o solvato del mismo, y de al menos, otro agente activo farmacéuticamente, preferentemente un agente antineoplásico. El (los) compuesto(s) de la Fórmula (I) y el (los) otro(s) agente(s) activo(s) farmacéuticamente pueden administrarse juntos o en forma separada y, cuando se administren en forma separada, esto puede ocurrir en forma simultánea o secuencial en cualquier orden (incluida la administración en distintos días, según el régimen de la terapia) y por cualquier vía conveniente. Las cantidades del (de los) compuesto(s) de la Fórmula (I) y del (de los) otro(s) agente(s) activo(s) farmacéuticamente y los tiempos relativos de la administración se seleccionarán, a fin de alcanzar el efecto terapéutico combinado deseado.

En una modalidad, la terapia adicional contra el cáncer es, al menos, un agente antineoplásico adicional. Se puede utilizar en la combinación cualquier agente antineoplásico que tenga actividad contra un tumor susceptible. Entre los agentes antineoplásicos tí picos útiles se incl uyen mas no se li mitan a agentes antimicrotubulares como diterpenoides y alcaloides de la vi nca ; complejos de coordinación de platino; agentes alquilantes como mostazas de nitrógeno, oxazafosfori nas, alq uilsulfonatos, nitrosoureas y triazenos; agentes anti bióticos como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas; inhibidores de la topoisomerasa I I como epi podofilotoxinas; anti metabolitos como análogos de la puri na y la pi ri midina, y compuestos antifolato; inhibidores de la topoisomerasa I como camptotecinas; hormonas y análogos hormonales; inhibidores de las vías de transducción de señales; inhi bidores de la angiogénesis de la tirosi na cinasa no receptora; agentes inmunoterapéuticos; agentes proapoptóticos e inhibidores de la señalización del ciclo celular.

Los agentes antimicrotubulares o antimitóticos son agentes específicos para la fase activos contra los microtúbulos de las células tumorales durante la fase M o la fase de mitosis del ciclo cel ular. Entre los ejemplos de agentes anti microtu bulares se incluyen , si n limitación, los diterpenoides y los alcaloides de la vinca.

Los diterpenoides, que son derivados de fuentes naturales, son agentes contra el cáncer específicos para la fase, que operan en las fases G2/M del ciclo celu lar. Se cree que los diterpenoides estabilizan la subunidad ß-tubuli na de los microtú bulos, al unirse a esta proteína. Entonces, el desensamblaje de la proteí na parece ser inhi bido, se detiene la mitosis y se produce la muerte cel u lar. E ntre los ejemplos de diterpenoides se incluyen, sin limitación, el paclitaxel y su análogo el docetaxel.

El paclitaxel, 5ß,20-ß????-1 ,2a,4,7ß, 10ß, 13a-hexa-hidroxitax-1 1-en-9-ona 4,10- diacetato 2-benzoato 13-éster con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina; es un producto diterpeno natural aislado del tejo del Pacífico (Taxus brevifolia) y se encuentra disponible en el mercado en forma de solución inyectable, TAXOL®. Es un integrante de la familia taxanos de los terpenos El paclitaxel ha sido aprobado para el uso clínico en el tratamiento del cáncer ovárico refractario en los Estados Unidos (Markman y otros, y otros, Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire y otros, Ann. Intern, Med., 11 1 :273,1989) y para el tratamiento del cáncer de mama (Holmes y otros, J. Nat. Cáncer Inst., 83:1797,1991.) Es un candidato potencial para el tratamiento de las neoplasias en la piel (Einzig y otros, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) y de los carcinomas de cabeza y cuello (Forastire y otros, Sem. Oncol., 20:56, 1990). El compuesto también muestra potencial para el tratamiento de la nefropatía poliquística (Woo y otros, Nature, 368:750. 1994), el cáncer de pulmón y la malaria. El tratamiento de pacientes con paclitaxel provoca supresión de la médula ósea (múltiple cell lineages, Ignoff, RJ. et ál, Cáncer Chemotherapy Pocket GuideA 1998) relacionada con la duración de la dosificación superior a una concentración umbral (50 nM) (Kearns, CM. y otros, Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995).

El docetaxel, (2R.3S)- N-carbox¡-3-fen¡l¡soserina, N-te/f-butil éster, 13-éster con 5ß- 20-epox¡-1 ,2a,4,7p,10p,13a-hexahidroxitax-1 1-en-9-ona 4-acetato 2-benzoato, trihidrato; se encuentra disponible en el mercado en forma de solución inyectable, TAXOTERE®. El docetaxel está indicado para el tratamiento del cáncer de mama. El docetaxel es un derivado semisintético del paclitaxel (véase (quod vide, q.v.)), preparado usando un precursor natural, 10- deacetil-baccatina III, extraído de la aguja del tejo Europeo.

Los alcaloides de la vinca son agentes antineoplásicos específicos para la fase derivados de la pervinca. Los alcaloides de la vinca actúan en la fase M (mitosis) del ciclo celular, uniéndose específicamente a la tubulina. En consecuencia, la molécula de tubulina unida no puede polimerizarse en microtúbulos. Se cree que la mitosis se detiene en la metafase, y se produce la muerte celular. Entre los ejemplos de alcaloides de la vinca se incluyen, sin limitación, la vinblastina, la vincristina y la vinorelbina.

La vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, se encuentra disponible en el mercado como VELBAN®, en forma de solución inyectable. Aunque tiene indicación posible como terapia de segunda línea para varios tumores sólidos, está principalmente indicada en el tratamiento del cáncer testícular y de varios linfomas, incluida la enfermedad de Hodgkin y de linfomas linfocíticos e histiocíticos. La mielosupresión es el efecto secundario limitante de la dosis de la vinblastina. La vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, se encuentra disponible en el mercado como ONCOVIN®, en forma de solución inyectable. La vincristina está indicada para el tratamiento de las leucemias agudas y también se le ha encontrado uso en regímenes de tratamiento para linfomas malignos de Hodgkin y no Hodgkin. Los efectos secundarios más comunes de la vincristina son alopecia y efectos neurológicos, y en menor medida, ocurren efectos de mielosupresión y mucositis gastrointestinal.

La vinorelbina, 3',4'-didehidro -4'-desoxi-C-norvincaleucoblastina [R-(R*,R*)-2,3- dihidroxibutanodioato (1 :2)(sal)], disponible en el mercado en forma de solución inyectable de tartrato de vinorelbina (NAVELBINÉ®), es un alcaloide de la vinca semisintético. La vinorelbina está indicada como agente único o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, como cisplatino, en el tratamiento de varios tumores sólidos, en particular, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama avanzado y cáncer de próstata refractario a las hormonas. El efecto secundario limitante de la dosis más común de la vinorelbina es la mielosupresión.

Los complejos de coordinación de platino son agentes contra el cáncer no específicos para la fase, que son interactivos con el ADN. Los complejos de platino ingresan en las células tumorales, sufren la acuación y forman entrecruzamientos intra e intercatenarios con el ADN que causan efectos biológicos adversos al tumor. Entre los ejemplos de complejos de coordinación de platino se incluyen, sin limitación, el oxaliplatino, el cisplatino y el carboplatino. EL cisplatino, cis-diaminodicloroplatino, se encuentra disponible en el mercado como PLATINOL®, en forma de solución inyectable. El cisplatino está principalmente indicado en el tratamiento del cáncer ovárico y testicular metastásico y el cáncer de vejiga avanzado. El carboplatino, platino, diamina [1,1-ciclobutano-dicarboxilato(2-)-?,?'], se encuentra disponible en el mercado como PARAPLATIN®, en forma de solución inyectable. El carboplatino está principalmente indicado en el tratamiento de primera o segunda línea del carcinoma ovárico avanzado.

Los agentes alquilantes son agentes contra el cáncer no específicos para la fase y electrófilos fuertes. Típicamente, los agentes alquilantes forman uniones covalentes, mediante alquilación, con el ADN a través de las partes nucleofílicas de la molécula de ADN como los grupos fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxilo, carboxilo e imidazol. Esa alquilación deteriora la función del ácido nucleico, lo que provoca muerte celular. Entre los ejemplos de agentes alquilantes se incluyen, sin limitación, las mostazas de nitrógeno como la ciclofosfamida, el melfalán y el clorambucilo; los sulfonatos de alquilo como el busulfán; las nitrosoureas como la carmustina; y los triazenos como la dacarbazina. La ciclofosfamida, 2-[bis(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-1 ,3,2- oxazafosforina 2-óxido monohidrato, se encuentra disponible en el mercado en forma de solución inyectable o de comprimidos, como CYTOXAN®. La ciclofosfamida está indicada como agente único o en combinación con otros agentes quimioterápéuticos, en el tratamiento de linfomas malignos, mieloma múltiple y leucemias. El melfalán, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina, se encuentra disponible en el mercado en forma de solución inyectable o comprimidos, como ALKERAN®. El melfalán está indicado para el tratamiento paliativo del mieloma múltiple y del carcinoma epitelial no resecable de ovario. El efecto secundario limitante de la dosis más común del melfalán es la supresión de la médula ósea. Clorambucilo, ácido 4-[bis(2-cloroetil)amino]bencenobutanoico, se encuentra disponible en el mercado, como LEUKERAN® comprimidos. El clorambucilo está indicado para el tratamiento paliativo de la leucemia linfática crónica y linfomas malignos como linfosarcoma, linfoma folicular gigante y enfermedad de Hodgkin. El busulfán, 1 ,4-butanodiol dimetanosulfonato, se encuentra disponible en el mercado como MYLERAN® COMPRIMIDOS. El busulfán está indicado para el tratamiento paliativo de leucemia mielógena crónica. La carmustina, 1 ,3-[bis(2-cloroetil)-1 -nitrosourea, se encuentra disponible en el mercado en forma de viales individuales de material liofilizado como BiCNU®. La carmustina está indicada para el tratamiento paliativo como agente único o en combinación con otros agentes de tumores cerebrales, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin. La dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida, se encuentra disponible en el mercado en forma de viales individuales de material, como DTIC-Dome®. La dacarbazina está indicada para el tratamiento del melanoma maligno metastásico y, en combinación con otros agentes, para el tratamiento de segunda línea de la enfermedad de Hodgkin.

Los antineoplásicos antibióticos son agentes no específicos para la fase, que se unen o intercalan con el ADN. Típicamente, esa acción tiene como resultado la formación de complejos de ADN estables o rotura de la cadena, lo que deteriora la función común de los ácidos nucleicos y provoca la muerte celular. Entre los ejemplos de agentes antineoplásicos antibióticos se incluyen, sin limitación, las actinomicinas como la dactinomicina, las antraciclinas como la daunorrubicina y la doxorrubicina y las bleomicinas. La dactinomicina, también conocida como Actinomícina D, se encuentra disponible en el mercado en forma inyectable, como COSMEGEN®. La dactinomicina está indicada para el tratamiento del tumor de Wilms y del rabdomiosarcoma. La daunorrubicina, (8S-cis-)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-7,8,9, 10-tetrahidro-6,8, 1 1 -trihidroxi-1 -metoxi-5, 12 naftacenodiona clorhidrato, se encuentra disponible en el mercado en forma de inyectable liposomal, como DAUNOXOME®, o en forma inyectable, como CERUBIDINE®. La daunorrubicina está indicada para la inducción a la remisión en el tratamiento de la leucemia no linfocítica aguda y el sarcoma de Kaposi asociado con el VIH avanzado. La doxorrubicina, (8S, 10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8- glicoloil, 7,8,9, 10-tetrahidro-6, 8,1 1 -trihidroxí-1 -metoxi-5, 12 naftacenodiona clorhidrato, se encuentra disponible en el mercado en forma inyectable, como RUBEX® o ADRIAMYCIN RDF®. La doxorrubicina está principalmente indicada para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda y leucemia mieloblástica aguda, pero también es un componente útil en el tratamiento de algunos tumores sólidos y linfomas. La bleomicina, una mezcla de antibióticos glicopeptídicos citotoxico aislados de una cepa de Streptomyces verticillus, se encuentra disponible en el mercado como BLENOXAN E®. La bleomicina está indicada para el tratamiento paliativo, como agente único o en combinación con otros agentes, del carcinoma de células escamosas, de linfomas y del carcinoma testicular.

Entre los inhibidores de la topoisomerasa II se incluyen mas no se limitan a las epipodofilotoxinas. Las epipodofilotoxinas son agentes antineoplasicos específicos para la fase derivados de la mandrágora. Las epipodofilotoxinas típicamente afectan a las células en las fases S y G2 del ciclo celular formando un complejo ternario con la topoisomerasa II y el ADN, lo que causa que las cadenas de ADN se rompan. Las roturas de las cadenas se acumulan y se produce la muerte celular. Entre los ejemplos de epipodofilotoxinas se incluyen, sin limitación, la etoposida y la teniposida. La etoposida, 4'-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-etilideno^-D-glucopiranosida], se encuentra disponible en el mercado en forma de solución inyectable o cápsulas, como VePESID®, y se conoce comúnmente como VP-16. La etoposida está indicada como agente único o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento del cáncer testicular y del cáncer de pulmón de células no pequeñas. La teniposida, 4'-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R )-tenilideno- -D-glucopiranosida], se encuentra disponible en el mercado en forma de solución inyectable, como VUMON®, y se conoce comúnmente como VM-26. La teniposida está indicada como agente único o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de la leucemia aguda en niños.

Los agentes neoplásicos antimetabolitos son agentes antineoplásicos específicos para la fase que actúan en la fase S (síntesis de ADN) del ciclo celular mediante la inhibición de la síntesis de ADN o mediante la inhibición de la síntesis de base de las purinas o pirimidinas y, por consiguiente, limitando la síntesis de ADN. En consecuencia, la fase S no continúa y se produce la muerte celular. Entre los ejemplos de agentes antineoplásicos antimetabolitos se incluyen, sin limitación, el fluorouracilo, el metotrexato, la citarabina, la mecaptopurina, la tioguanina y la gemcitabina. La 5-fluorouracil, 5-fluoro-2,4- (1 H,3H) pirimidinediona se encuentra disponible en el mercado como fluorouracilo. La administración de 5-fluorouracilo provoca la inhibición de la síntesis de timidilato y también se incorpora en el ARN y el ADN. Típicamente, el resultado es muerte celular. El 5-fluorouracilo está indicado como agente único o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento del carcinoma de mama, colon, recto, estómago y páncreas. Entre los análogos de la fluoropirimidina se incluyen la 5-fluoro desoxiuridina (floxuridina) y la 5-fluorodesoxiuridina monofosfato.

La citarabina, 4-amino-1 -p-D-arabinofuranosil-2 (I H)-pirimidinona, se encuentra disponible en el mercado como CYTOSAR-U® y se conoce comúnmente como Ara-C. Se cree que la citarabina exhibe especificidad para la fase celular en la fase S mediante inhibición de la elongación de la cadena de ADN por incorporación terminal de la citarabina a la cadena de ADN creciente. La citarabina está indicada como agente único o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de la leucemia aguda. Entre los análogos de la citidina se incluyen la 5- azacitidina y la 2',2'-difluorodesoxicitidina (gemcitabina). La mercaptopurina, 1 ,7-dihidro-6H-purina-6-tiona monohidrato, se encuentra disponible en el mercado como PURINETHOL®. La mercaptopurina exhibe especificidad para la fase celular en la fase S mediante la inhibición de la síntesis de ADN por un mecanismo aún no especificado. La mercaptopurina está indicada como agente único o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de la leucemia aguda. Un análogo de la mercaptopurina útil es la azatioprina. La tioguanina, 2-amino-1 ,7-dihidro-6H-purina-6-tiona, se encuentra disponible en el mercado como TABLOID®. La tioguanina exhibe especificidad para la fase celular en la fase S mediante la inhibición de la síntesis de ADN por un mecanismo aún no especificado. La tioguanina está indicada como agente único o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de la leucemia aguda. Entre los análogos de la purina se incluyen la pentostatina, la eritrohidroxínoniladenina, el fosfato de fludarabina y la cladribina. La gemcitabina, 2'-desoxi-2', 2-difluorocitidina monoclorhidrato (isómero ß), se encuentra disponible en el mercado como GEMZAR®.

La gemcitabina muestra especificación para la fase celular en la fase S y mediante el bloqueo de la progresión de las células a través del límite G1/S. La gemcitabina está indicada en combinación con cisplatino en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado y sola en el tratamiento del cáncer pancreático localmente avanzado. El metotrexato, ácido N-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinil) metil]metilamino] benzoil]-L- glutámico, se encuentra disponible en el mercado como metotrexato sódico. El metotrexato muestra efectos en la fase celular específicamente en la fase S mediante la inhibición de la síntesis, la reparación y/o la replicación del ADN a través de la inhibición de la reductasa del ácido dihidrofolico que se requiere para la síntesis de nucleotidos de purina y timidilato. El metotrexato está indicado como agente único o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento del coriocarcinoma, la leucemia meníngea, el linfoma no Hodgkin y el carcinoma de mama, cabeza, cuello, ovario y vejiga.

Las camptotecinas, incluidos la camptotecina y los derivados de la camptotecina, se encuentran disponibles o en desarrollo como inhibidores de la topoisomerasa I. Se cree que la actividad citotóxica de las camptotecinas está relacionada con su actividad inhibidora de la topoisomerasa I. Entre los ejemplos de camptotecinas se incluyen, sin limitación, irinotecán, topotecán y las varias formas ópticas de la 7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,11 -etilendioxi-20- camptotecina descrita a continuación. El irinotecán HCI, (4S)-4, 11 -dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino) carboniloxi]- 1 H- pirano[3',4',6,7]indoliz¡no[1 ,2-b]qu¡nolina-3, 14(4H, 12H)-diona clorhidrato, se encuentra disponible en el mercado como la solución inyectable CA PTOSAR®. El irinotecán es un derivado de la camptotecina que se une, junto con su metabolito activo SN-38, al complejo de topoisomerasa I - ADN. Se cree que la citotoxicidad ocurre como resultado de las roturas irreparables de la doble cadena causadas por la interacción del complejo ternario topoisomerasa I: ADN: irinotecán o SN-38 con las enzimas de la replicación. El irinotecán está indicado para el tratamiento del cáncer metastásico de colon o recto. El topotecán HCI, (S)-10-[(dimetilam¡no)met¡l]-4-etil-4,9-dihidroxi-1 H- pirano[3',4',6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-3, 14-(4H, 12H)-diona monoclorhidrato, se encuentra disponible en el mercado como la solución inyectable HYCAMTI N®. El topotecán es un derivado de la camptotecina que se une al complejo topoisomerasa I - ADN y evita la religación de las roturas de las cadenas simples causadas por la topoisomerasa I en respuesta a la tensión torsional de la molécula de ADN. El topotecán está indicado para el tratamiento de segunda línea del carcinoma metastásico de ovario y del cáncer de pulmón de células pequeñas.

Las hormonas y los análogos hormonales son compuestos útiles para tratar tipos de cáncer en los que hay una relación entre la(s) hormona(s) y el crecimiento y/o la falta de crecimiento del cáncer. Entre los ejemplos de hormonas y análogos hormonales útiles en el tratamiento del cáncer se incluyen, sin limitación, corticoesteroides como la prednisona y la prednisolona que son úti les en el tratamiento del linfoma maligno y la leucemia aguda en niños; la aminoglutetimida y otros inhibidores de la aromatasa como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano, útiles en el tratamiento del carci noma corticosuprarrenal y del carci noma de mama dependiente de hormonas que contiene receptores de estrógeno ; las progestrinas, como el acetato de megestrol , útiles en el tratamiento de cáncer de mama dependiente de hormonas y del carcinoma endometrial; los estrógenos, and rógenos y antiandrógenos, como la flutamida, la nilutamida, la bicalutamida, el acetato de ciproterona , y las 5a-reductasas como la finasterida y la dutasterida, útiles en el tratamiento del carcinoma prostético y la hipertrofia prostética benigna; los antiestrógenos, como el tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, así como los mod uladores selectivos de los receptores estrogénicos (selective estrogen receptor modulators, S ER S) , como los descritos en las patentes de Estados U nidos núm. 5, 681 , 835; 5, 877, 21 9 y 6, 207,71 6 , útiles en el tratamiento del carcinoma de mama dependiente de hormonas y otros tipos de cáncer susceptibles; y la hormona liberadora de gonadotropi na ( GnR H) y análogos de ella que estimulan la liberación de la hormona l uteinizante (LH) y/o de - la hormona folículoestimulante (FS H) para el tratamiento del carcinoma prostático, por ejemplo, agonistas y antagonistas de la LH R H , como el acetato de goserelina y la luprolida.

Los inhibidores de las vías de transducción de señales son los inhibidores que bloquean o inhiben un proceso químico que evoca un cambio intracel ular. Seg ún se utiliza en la presente este cambio es la proliferación o la diferenciación cel ular. Los inhi bidores de la transducción de señales útiles en la presente invención incluyen los inhi bidores de tirosi na ci nasas receptoras, las tirosi na ci nasas no receptoras, los bloq ueadores del dominio SH2/S H3, las seri na/treoni na ci nasas, las fosfotidilinositol-3 cinasas, la señalización del mioinositol y los oncogenes Ras.

Varias proteínas ti rosi na cinasas catalizan la fosforilación de residuos de tirosilo específicos en varias proteínas involucradas en la regulación del crecimiento celular. Esas proteínas tirosi na cinasas pueden clasificarse a grandes rasgos como ci nasas receptoras o no receptoras.

Las tirosi na cinasas receptoras son proteínas transmembranarias que tienen un dominio extracelular de unión al ligando, un domi no transmembranario y un domi nio de tirosina cinasa. Las tirosina cinasas receptoras están involucradas en la regulación del creci miento celular y, en general , se denom inan receptores de factores de crecimiento. Se ha demostrado que la activación ¡napropiada o descontrolada de muchas de estas ci nasas, es decir, la actividad anómala de los receptores del factor de creci miento ci nasa, por ejemplo por sobreexpresión o mutación , provoca creci miento celular descontrolado. Por lo tanto, se ha vinculado la actividad anómala de dichas ci nasas con el crecimiento de tejidos malignos. En consecuencia, los inhibidores de dichas cinasas podrían proporcionar métodos de tratamiento del cáncer.

Entre los receptores de factores de crecimiento se incluyen, por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFr), el erbB2, el erbB4, el ret, el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFr), la tirosina cinasa con dominios de tipo inmunoglobulina y de homología con el factor de crecimiento epidérmico (TIE-2), el receptor del factor de crecimiento insulínico -I ( IGFI), el factor estimulante de colonias de macrofagos (cfms), la tirosina cinasa de Bruton (BTK), el ckit, el cmet, los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), los receptores Trk (TrkA, TrkB y TrkC), los receptores de la efrina (ephrin, eph) y el protooncogén RET. Se están desarrollando varios inhibidores de los receptores de crecimiento que incluyen ligandos antagonistas, anticuerpos, inhibidores de la tirosina cinasa y oligonucleótidos antisentido. Los receptores de factores de crecimiento y los agentes que inhiben la función del receptor del factor de crecimiento se describen, por ejemplo, en Kath, John C, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver y otros DDT Vol 2, núm. 2 febrero 1997 y Lofts, F. J. y otros, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cáncer Chemotherapy , ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, Londres.

Las tirosina cinasas, que no son cinasas receptoras del factor de crecimiento se denominan tirosina cinasas no receptoras. Las tirosina cinasas no receptoras útiles en la presente invención, que son objetivos u objetivos potenciales de fármacos contra el cáncer, incluyen las cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, la cinasa de adhesión focal (FAK), la tirosina cinasa de Bruton y la Bcr-Abl. Dichas cinasas no receptoras y agentes que inhiben la función de la tirosina cinasa no receptora se describen en Sinh, S. y Corey, S. J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80 y Bolen, J. B., Brugge, J. S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404. Los bloqueadores del dominio SH2/SH3 son agentes que deterioran la unión del dominio de SH2 o SH3 en una variedad de enzimas o proteínas adaptadores, incluidas la subunidad p85 de la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3-K), las cinasas de la familia Src, las moléculas adaptadores (She, Crk, Nek, Grb2) y la Ras-Proteína activadora de la GTPasa (GAP). Los dominios SH2/SH3 como objetivos para fármacos contra el cáncer se analizan en Smithgall, T. E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological ethods. 34(3) 125-32.

Los inhibidores de las serina/treonina cinasas incluyen los bloqueadores de cascadas de proteína cinasa activada por mitógeno (MAP), lo que incluye bloqueadores de Raf cinasas (rafk), la cinasa regulada por mitógeno o por señal extracelular ( MEK) y las cinasas reguladas por señal extracelular (ERK), y los bloqueadores integrantes de la familia de la proteína cinasa C (PKC), lo que incluye bloqueadores de las PKC (alfa, beta, gamma, épsilon, mu, lambda, iota, zeta), la familia IkB cinasa (IKKa, IKKb), las cinasas de la familia de la proteína cinasa B (PKB), los integrantes de la familia de la akt cinasa y las cinasas receptoras del factor de crecimiento transformante beta (TGF). Dichas serina/treonina cinasas y sus inhibidores se describen en Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., y Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology , 60. 1 101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cáncer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., y Harris, A.L. (1995), Cáncer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. y otros Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; patente de Estados Unidos núm. 6,268,391 y Martínez- lacaci, L, y otros, Int. J. Cáncer (2000), 88(1), 44-52.

Los inhibidores de los integrantes de la familia de la fosfotidilinositol-3 cinasa, incluidos los bloqueadores de la PI3-cinasa, la ataxia telangiectasia mutada (ATM), la proteína cinasa dependiente del ADN (ADN-PK) y la Ku, también son útiles en la presente invención. Dichas cinasas se analizan en Abraham, RT. (1996) , Current Opinión in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, CE., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S. P. (1997) , International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8 y Zhong, H. y otros, Cáncer res, (2000) 60(6), 1541-1545.

También son útiles en la presente invención los inhibidores de la señalización del mioinositol como los bloqueadores de la fosfolipasa C y los análogos del mioinositol. Dichos inhibidores de señales se describen en Powis, G., y Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cáncer Chemotherapy ed., Paul Workman y David Kerr, CRC press 1994, Londres.

Otro grupo de inhibidores de las vías de transduccion de señales son los inhibidores del oncogén Ras. Dichos inhibidores incluyen inhibidores de la farnesiltransferasa, la geranil-geranil transferasa y las proteasas CAAX, así como oligonucleótidos antisentido, ribozimas e inmunoterapia. Se ha demostrado que dichos inhibidores bloquean la activación del ras en células que contienen ras mutante de tipo natural y, por consiguiente, actúan como agentes antiproliferación. La inhibición del oncogén Ras se analiza en Scharovsky, O. G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.l. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinión in Lipidology. 9 (2) 99 - 102 y BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3): 19-30.

Según se mencionó anteriormente, los anticuerpos antagonistas a la unión del ligando de la cinasa receptora también pueden servir como inhibidores de la transduccion de señales. Este grupo de inhibidores de las vías de transduccion de señales incluye el uso de anticuerpos humanizados contra el dominio extracelular de unión al ligando de las tirosina cinasas receptoras. Por ejemplo, el anticuerpo específico contra el EGFR Imclone C225 (consulte Green, M. C. y otros, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cáncer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286), el anticuerpo antierbB2 Herceptin ® (consulte Tyrosine Kinase Signalling in Breast ????ßpß^? Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cáncer Res., 2000, 2(3), 176-183) y el anticuerpo específico contra el 2CB VEGFR2 (consulte Brekken, R.A. y otros, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cáncer Res. (2000) 60, 51 17-5124).

Los agentes antiangiogénicos, incluidos los inhibidores de la angiogénesis del tipo cinasas no receptoras, también pueden ser útiles. Los agentes antiangiogénicos como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo, el anticuerpo antifactor de crecimiento celular endotelial bevacizumab [Avastin™], y los compuestos que actúan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina a?ß3, endostatina y angiostatina).

Los agentes que se usan en regímenes inmunoterapéuticos también pueden ser útiles en combinación con los compuestos de la Fórmula (I). Entre los enfoques de inmunoterapia se incluyen, por ejemplo, enfoques ex-vivo e in-vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, como transfección con citocinas como la interleucina 2, la interleucina 4 ó el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos; enfoques para disminuir la anergia de células T; enfoques que usan células inmunitarias transfectadas, como células dendríticas transfectadas con citocina; enfoques que usan líneas tumorales celulares transfectadas con citocina y enfoques que usan anticuerpos antiidiotípicos.

Los agentes usados en los regímenes proapoptóticos (por ejemplo, oligonucleótidos antisentido bcl-2) también pueden usarse en la combinación de la presente invención.

Los inhibidores de señalización del ciclo celular inhiben las moléculas involucradas en el control del ciclo celular. Una familia de proteína cinasas denominadas cinasas dependientes de la ciclina (CDK) y su interacción con la familia de proteínas denominadas ciclinas, controla la evolución mediante el ciclo celular eucariótico. La activación y la inactivación coordinadas de diferentes complejos de ciclina/CDK son necesarias para la evolución normal mediante el ciclo celular. Se están desarrollando varios inhibidores de la señalización del ciclo celular. Por ejemplo, ejemplos de cinasas dependientes de la ciclina, incluidas las CDK2, CDK4 y CDK6, y de los inhibidores de dichas cinasas se describen en Rosania y otros, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230.

Para el tratamiento o la profilaxis de trastornos pulmonares, entre los anticolinérgicos de uso potencial en el tratamiento del asma, la EPOC, la bronquitis y similares y, por ende, útiles como agentes terapéuticos adicionales se incluyen antagonistas de los receptores muscarínicos (particularmente del subtipo M3) que han mostrado eficacia terapéutica en el hombre para el control del tono colinérgico en la EPOC (Witek, 1999); ácido 1-{4-hidroxi-1-[3,3,3-tris-(4-fluoro-fenil)-propionil]-pirrolidin-2-carbonil}-pirrolidin-2-carboxilico (1-metil-piperidin-4-ilmetil)-amida; 3-[3-(2-dietilamino-acetoxi)-2-fenil-propioniloxi]-8-isopropil-8-metil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano (ipratropio-N,N-dietilglicinato); éster del ácido 1-ciclohexil-3,4-di idro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo (solifenacina); éster del ácido 2-hidroximetil-4-metanosulfinil-2-fenil- butírico 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo (revatropate); 2-{1-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-pirrolidin-3-il}-2,2-difenil-acetamida (darifenacina); 4-Azepan-1-¡l-2,2-difenil-butiramida (buzepida); 7-[3-(2-dietilamino-acetoxi)-2-fenil-propioniloxi]-9-etil-9-rnetil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.1.02,4]nonano (oxitropio-N,N-dietilglicinato); 7-[2-(2-dietilamino-acetoxi)-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.1.02,4]nonano (tiotropio-N,N-dietilglic¡nato); éster del ácido dimetilamino-ácido acético 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-metil-fenilo (tolterodina-N.N-dimetilglicinato); 3-[4,4-bis-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-1-metil-1-(2-oxo-2-piridin-2-il-etil)-pirrolidinio; 1-[1-(3-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-4,4-bis-(4-fluoro-fenil)-imidazolidin-2-ona; 1 -ciclooctil-3-(3-metoxi-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-1-fenil-prop-2-in-1-ol; 3-[2-(2-dietilamino-acetoxi)-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi]-1-(3-fenoxi-propil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano (aclidinium-N.N-dietilglicinato) o éster del ácido (2-dietilamino-acetoxi)-di-tiofen-2-il-acético 1-metil-1-(2-fenoxi-etil)-piperidin-4-ilo; los agonistas beta-2 usados para tratar broncoconstricción en el asma, la EPOC y la bronquitis incluyen salmeterol y albuterol y los moduladores de transducción de señal antiinflamatorios para el asma.

Con respecto a la afección pulmonar del asma, los expertos en la materia consideran que el asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias que se produce por la infiltración de células proinflamatorias, principalmente eosinófilos y linfocitos T activados en la mucosa y la submucosa bronquiales. La secreción de mediadores químicos potentes, incluidas las citocinas, por estas células proinflamatorias altera la permeabilidad de la mucosa y la producción de mucosidad, y causa la contracción del músculo liso. Todos esos factores provocan un aumento de la reactividad de las vías respiratorias a una amplia variedad de estímulos irritantes (Kaliner, 1988). Enfocarse a las vías de transducción de señales es un enfoque atractivo para tratar las enfermedades inflamatorias, ya que las mismas vías, en general, participan en varios tipos celulares y regulan varios procesos inflamatorios coordinados y, por ende, los moduladores tienen la perspectiva de un amplio espectro de efectos beneficiosos. Múltiples señales inflamatorias activan una variedad de receptores de la superficie celular que, a su vez, activan una cantidad limitada de vías de transducción de señales, de las cuales la mayoría involucra cascadas de cinasas. Estas cinasas, a su vez, pueden activar los factores de transcripción que regulan múltiples genes inflamatorios. Usar "moduladores de la transducción de señales antiinflamatorias" (mencionados en este texto como AISTM), como los inhibidores de las fosfodiesterasas (por ejemplo, específicos para PDE-4, PDE-5 o PDE-7), los inhibidores del factor de transcripción (por ejemplo, bloquear NF B mediante la inhibición de IKK) o los inhibidores de las cinasas (por ejemplo, bloquear P38 MAP, JNK, PI3K, EGFR o Syk) es un enfoque lógico para detener la inflamación, ya que estas moléculas pequeñas tienen como objetivo a una cantidad limitada de vías intracelulares comunes: las vías de transducción de señales que son puntos críticos para la intervención terapéutica ántiinflamatoria (consulte la revisión de P.J. Barnes, 2006).

Los agentes terapéuticos adicionales incluyen: ácido 5-(2,4-d¡fluoro-fenoxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico (2-dimetilamino-etil)-amida (inhibidor de la P38 ap cinasa ARRY-797); 3-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-4-difluorormetoxi-benzamida (inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE-4) roflumilast); 4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-fenil-etil]-piridina (inhibidor de la PDE-4 CDP-840); N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(difluorometoxi)-8-[(metilsulfonil)amino]-1-dibenzofurancarboxamida (inhibidor de la PDE-4 Oglemilast); N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1 H-indol-3-il]-2-oxo-acetamida (inhibidor de la PDE-4 AWD 12-281); ácido 8-metox¡-2-trif!uorometi!-quinc!ina-5-carboxírico (3,5-dicloro-1 -oxi-piridin-4-il)-amida (inhibidor de la PDE-4 Sch 351591); 4-[5-(4-fluorofenil)-2-(4-metanosulfinil-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-piridina (inhibidor de la P38 SB-203850); 4-[4-(4-fluoro-fenil)-1 -(3-fenil-propil)-5-piridin-4-il-1 H-imidazol-2-il]-but-3-in-1-ol (inhibidor de la P38 RWJ-67657); éster del ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexanocarboxílico 2-dietilami no-etilo (2-dietil-etil éster profármaco de cilomilast, inhibidor de la PDE-4); (3-cloro-4-fluorofenil)-[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-4-il]-amina (Gefitinib, inhibidor del EGFR) y 4-(4-metil-piperazina-1 -ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-p¡rimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida (Imatinib, inhibidor del EGFR).

Además, el asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias producida por la infiltración de células proinflamatorias, principalmente eosinófilos y linfocitos T activados (Poston, Am. Rev. Respir. Dis., 145 (4 Pt 1), 918-921 , 1992; Walker, J. Allergy Clin. Immunol., 88 (6), 935-42, 1991) en la mucosa y la submucosa bronquiales. La secreción de potentes mediadores químicos, incluyendo las citocinas, por estas células proinflamatorias altera la permeabilidad de la mucosa y la producción de mucosidad, y causa la contracción del músculo liso. Todos esos factores provocan un aumento de la reactividad de las vías respiratorias a una amplia variedad de estímulos irritantes (Kaliner, "Bronchial asthma, Immunologic diseases" E. M. Samter, Boston, Little, Brown and Company: 117-118. 1988).

Los glucocorticoides, que se introdujeron por primera vez como una terapia contra el asma en 1950 (Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950), siguen siendo la terapia más potente y sistemáticamente efectiva para esta enfermedad, aunque su mecanismo de acción aún no se entiende por completo (Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985). Desafortunadamente, las terapias con glucocorticoides orales están asociadas con efectos secundarios indeseables profundos como obesidad central, hipertensión, glaucoma, intolerancia a la glucosa, aceleración de la formación de cataratas, pérdida mineral ósea y efectos psicológicos, todos los cuales limitan su uso como agentes terapéuticos a largo plazo (Goodman and Gilman, 10° edición, 2001). Una solución a los efectos secundarios sistémicos es administrar los fármacos corticoesteroides directamente al sitio de inflamación. Se han desarrollado corticoesteroides inhalados (ICS) para mitigar los efectos adversos graves de los corticoesteroides orales. Aunque los ICS son muy eficaces para el control de la inflamación en el asma, tampoco se administran precisamente al sitio óptimo de acción en los pulmones, y producen efectos secundarios indeseados en la boca y la faringe (cand idiasis, faringoamigdalitis, disfonía). Las combinaciones de broncodilatadores agonistas del corticorreceptor ß2, como el formoterol o el salmeterol, con los ICS también se usan para tratar tanto la broncoconstricción como la inflamación asociada con el asma y la EPOC (Symbicort® y Advair®, respectivamente). Sin embargo, estas combinaciones tienen los efectos secundarios de los ICS y del agonista del corticorreceptor ß2 debido a la absorción sistémica (taquicardia, disritmias ventriculares, hipocalemia), principalmente debido a que ninguno de los agentes se administra al sitio óptimo de acción en los pulmones. Tomando en cuenta todos los problemas y las desventajas relacionadas con el perfil de efectos secundarios adversos de los ICS y de los agonistas ß2, sería altamente ventajoso proporcionar un profármaco mutuo de corticoesteroides-agonistas ß2, a fin de ocultar las propiedades farmacológicas de tanto los corticoesteroides como los agonistas ß2, hasta que dicho profármaco alcance los pulmones y, por ende, mitiguen los efectos secundarios orofaríngeos de los ICS y los efectos secundarios cardiovasculares de los agonistas ß2. En un aspecto, dicho profármaco mutuo de corticoesteroides- agonistas ß2 se administraría de manera efectiva al espacio endobronquial y sería convertido en fármacos activos por la acción de las enzimas pulmonares y, por ende, administraría al sitio de inflamación y broncoconstricción una cantidad terapéutica de ambos fármacos. Un agente antiinflamatorio para la terapia combinada incluye los siguientes: dexametasona, fosfato de sodio de dexametasona, fluorometolona, acetato de fluorometolona, loteprednol, etabonato de loteprednol, hidrocortisona, prednisolona, fludrocortisonas, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, betametasona, diproprionato de beclometasona, metilprednisolona, fluocinolona, acetonida de fluocinolona, flunisolida, fluocortin-21 -butilato, flumetasona, pivalato de flumetasona, budesonida, propionato de halobetasol, furoato de mometasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra modalidad, la presente solicitud divulga composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en combinación con al menos, un agente activo adicional y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente solicitud proporciona un agente farmacéutico combinado con dos o más agentes terapéuticos en una forma de dosis unitaria. Por ende, también es posible combinar cualquier compuesto de la invención con uno o más agentes activos diferentes en una forma de dosis unitaria.

La terapia combinada puede administrarse como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra en forma secuencial, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones.

La coadministración de un compuesto de la invención con uno o más agentes activos diferentes, en general, se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto de la invención y a uno o más agentes activos diferentes, de modo que cantidades terapéuticamente efectivas tanto del compuesto de la invención como de uno o más agentes activos diferentes estén presentes en el cuerpo del paciente.

La coadministración incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos de la invención antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más agentes activos diferentes, por ejemplo, la administración de los compuestos de la invención en el término de segundos, minutos u horas de la administración de uno o más agentes activos diferentes. Por ejemplo, una dosis unitaria de un compuesto de la invención puede administrarse primero, seguida en el término de segundos o minutos, por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes activos diferentes. Como alternativa, una dosis unitaria de uno o más agentes activos diferentes puede administrarse primero, seguida por la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la invención, en el término de segundos o minutos. En algunos casos, es posible que sea deseable administrar una dosis unitaria de un compuesto de la invención primero, seguida, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes activos diferentes. En otros casos, es posible que sea deseable administrar una dosis unitaria de uno o más agentes activos diferentes primero, seguida, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la invención.

La terapia combinada puede proporcionar "sinergia" y "efecto sinérgico", es decir, el efecto alcanzado cuando los ingredientes activos usados juntos, es mayor que el de la suma de los efectos que se produce por el uso de los compuestos por separado. Un efecto sinérgico puede obtenerse cuando los ingredientes activos: (1) se coformulan y administran de manera simultánea en una formulación combinada; (2) se administran en forma alternada o en paralelo como formulaciones separadas o (3) se administran mediante otro régimen. Cuando se administran mediante terapia alternada, se puede obtener un efecto sinérgico cuando los compuestos se administran de manera secuencial, por ejemplo, en comprimidos, pildoras o cápsulas separadas, o mediante inyecciones diferentes en jeringas separadas. En general, durante la terapia alternada, se administra una dosis efectiva de cada ingrediente activo de manera secuencial, es decir, en forma de serie, mientras que en la terapia combinada, las dosis efectivas de dos o más ingredientes activos se administran de manera conjunta.

Métodos de Tratamiento Según se utiliza en la presente, un "agonista" es una sustancia que estimula a su compañero de unión, que típicamente es un receptor. La estimulación se define en el contexto del ensayo en particular o puede ser evidente en la literatura a partir de un análisis en la presente que hace una comparación con un factor o una sustancia aceptados como un "agonista" o un "antagonista" del compañero de unión específico, en circunstancias bastante similares, según lo observado por los expertos en la materia. La estimulación se puede definir con respecto a un aumento en una función o un efecto en particular inducido por la interacción del agonista o agonista parcial con un compañero de unión y puede incluir efectos alostéricos.

Según se utiliza en la presente, un "antagonista" es una sustancia que inhibe a su compañero de unión, que típicamente es un receptor. La inhibición se define en el contexto del ensayo en particular o puede ser evidente en la literatura a partir de un análisis en la presente que hace una comparación con un factor o una sustancia aceptados como un "agonista" o un "antagonista" del compañero de unión específico, en circunstancias bastante similares, según lo apreciado por los expertos en la materia. La inhibición se puede definir con respecto a un descenso en una función o un efecto en particular, inducido por la interacción del antagonista con un compañero de unión y puede incluir efectos alostéricos.

Según se utiliza en la presente, un "agonista parcial" o un "antagonista parcial" son sustancias que proporcionan un nivel de estimulación o inhibición, respectivamente, a su compañero de unión que no es total ni completamente agonista o antagonista, respectivamente. Se reconocerá que la estimulación y, por ende, la inhibición se definen intrínsecamente para cualquier sustancia o categoría de sustancias que se definirán como agonistas, antagonistas o agonistas parciales.

Según se utiliza en la presente, la "actividad intrínseca" o la "eficacia" se relacionan con alguna medida de efectividad biológica del complejo del compañero de unión. Con respecto a la farmacología de los receptores, el contexto en el que se deben definir la actividad intrínseca o la eficacia dependerá del contexto del complejo del compañero de unión (por ejemplo, receptor/ligando) y de la consideración de una actividad pertinente a un resultado biológico en particular. Por ejemplo, en algunas circunstancias, es posible que la actividad intrínseca varíe en función del sistema de segundo mensajeros en particular involucrado. Para una persona con conocimientos básicos en la materia, será evidente en qué casos son pertinentes dichas evaluaciones contextualmente específicas y cómo podrían ser pertinentes en el contexto de la presente invención.

Según se utiliza en la presente, la modulación de un receptor incluye agonismo, agonismo parcial, antagonismo, antagonismo parcial o agonismo inverso de un receptor.

Según será observado por los expertos en la materia, al tratar una infección viral, como VHC, VHB o VIH, dicho tratamiento puede ser caracterizado de varias maneras y medido por varios criterios de valoración. Se pretende que el alcance de la presente de invención abarque todas estas caracterizaciones.

En una modalidad, el método se puede utilizar para inducir una respuesta inmunitaria contra los múltiples epítopos de una infección viral en un ser humano. Esta respuesta inmunitaria contra una infección viral se puede evaluar utilizando cualquier técnica conocida por los expertos en la materia para determinar si se ha producido una respuesta inmunitaria. Entre los métodos adecuados para detectar una respuesta inmunitaria para la presente invención se incluyen, entre otros, detectar un descenso de la carga viral o antígeno en el suero sanguíneo de un sujeto, detección de células T específicas de péptidos secretoras de IFN-gamma y detección de niveles elevados de una o más enzimas hepáticas, como la alanina transferasa (ALT) y la aspartato transferasa (AST). En una modalidad, la detección de células T específicas de péptidos secretoras de IFN-gamma se logra utilizando un ensayo ELISPOT. Otra modalidad incluye reducir la carga viral asociada con una infección por el VHB, incluyendo una reducción según la medición realizada por la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

Además, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de cáncer o tumores (incluidas displasias, como displasia uterina). Estos incluyen neoplasias hematológicas malignas, carcinomas orales (por ejemplo, del labio, la lengua o la faringe), órganos del sistema digestivo (por ejemplo, esófago, estómago, intestino delgado, colon, intestino grueso o recto), hígado y conductos biliares, páncreas, sistema respiratorio, como laringe o pulmón (células pequeñas o células no pequeñas), hueso, tejido conectivo, piel (por ejemplo, melanoma), mamas, órganos reproductores (útero, cuello uterino, testículos, ovario o próstata), tracto urinario (por ejemplo, vejiga o riñon), cerebro y glándulas endocrinas, como la tiroides. En resumen, los compuestos de esta invención se utilizan para tratar cualquier neoplasia, incluidas no solo neoplasias hematológicas malignas sino también tumores sólidos de todo tipo.

Las neoplasias hematológicas malignas se definen, de manera general, como trastornos proliferativos de las células sanguíneas y/o sus progenitores, en los que estas células proliferan de manera descontrolada. Anatómicamente, las neoplasias hematológicas malignas se dividen en dos grupos principales: linfomas: masas malignas de células linfáticas, principal pero no exclusivamente presentes en los ganglios linfáticos, y leucemias: neoplasias derivadas típicamente de células linfoides o mieloides, que principalmente afectan la médula ósea y la sangre periférica. Los linfomas se pueden subdividir en enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkin (NHL). Este último grupo comprende varias entidades distintas, que se pueden distinguir desde el punto de vista clínico (por ejemplo, linfoma agresivo, linfoma de escasa malignidad), histológico (por ejemplo, linfoma folicular, linfoma de células del manto) o en función del origen de la célula maligna (por ejemplo, linfocito B, linfocito T). Las leucemias y las neoplasias malignas relacionadas incluyen leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia linfoblástica aguda (ALL) y leucemia linfocítica crónica (CLL). Otras neoplasias hematológicas malignas incluyen las discrasias de células plasmáticas, incluidos el mieloma múltiple y los síndromes mielodisplásicos.

Ejemplos sintéticos A una solución de la cloropurina 1 (2.54 g; 10.0 mmol) en DMF (20 mi) se agregó una solución de butóxido de sodio (1 M en nBuOH; 20 mi; 20 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 100 °C durante 6 h. La mezcla de la reacción se vertió en una solución saturada de NH4CI (100 mi) y EtOAc (80 mi). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua salada (75 mi). La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se llevó al siguiente paso sin otra purificación. 2. NMR de H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.87 (s, 1H); 5.58-5.68 (m, 3H); 4.33 (t, 2H, J = 7 Hz); 4.15 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 1.5-2.1 (m, 10H); 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-EST: calculado para C14H22N502: 292.4 (M + H + ); Resultado: 292.2 (M + H). 2 3 A una solución de la alcoxi purina 2 (~2.9 g; 10.0 mmol) en acetonitrilo (25 mi) se agregó, en porciones, A/-bromosuccinimida (2.6 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente (ta) durante 2 h y, luego, se vertió en una solución al 20% de sulfato de sodio (50 mi) y EtOAc (50 mi). Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03 (25 mi) y, luego, se secó, se filtró y se concentró al vacíoal vacío. El material crudo se purificó mediante una cromatografía en columna rápida (EtOAc/hexanos). 3: NMR de H: 300 MHz, (CDCI3) d: 5.60 (m, 3H); 4.31 (m, 2H); 4.17 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.08 (m, 1H); 2.13 (m, 1H); 1.47-1.80 (m, 8H); 0.98 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI + : calculado para C14H2i BrN502: 371.2 (M + H + ); Resultado: 370.0 [372.0] (M + H) - isótopos de bromo. 3 4 A una solución del bromuro 3 (1.85 g; 5.00 mmol) en MeOH (25 mi) se agregó una solución de metóxido de sodio (1 M en MeOH; 10 mi). La mezcla de la reacción se agitó a 60 °C durante 6 h. La mezcla se concentró al vacío y, luego, se agregó agua (20 mi). La mezcla se extrajo con EtOAc (25 mi). La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante una cromatografía en columna rápida (EtOAc/hexanos). 4: NMR de H: 300 MHz, (CDCI3) d: 5.51 (m, 1H); 5.29 (br s, 2H); 4.29 (t, 2H, J = 7 Hz); 4.12 (m, 4H); 3.71 (m, 1H); 2.79 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.47-1.80 (m, 8H); 0.98 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-EST: calculado para C15H24 5032 : 322.4 (M + H + ); Resultado: 322.2 (M + H).

A una solución del imidato de metilo 4 (1.2 g) en MeOH (15 mi) se agregó ácido trifluoroacético (1.5 mi). La mezcla de la reacción se agitó a ta durante 4 días y se concentró al vacío. El sólido se filtró y se lavó con MeOH/EtOAc. 5: NMR de H: 300 MHz, (CD3OD) d: 4.48 (t, 2H, J = 7 Hz); 4.14 (s, 3H); 1.79 (m, 2H); 1.50 (m, 2H); 0.98 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESf: calculado para C10H16N5O2: 238.3 (M + H + ); Resultado: 238.1 (M + H).

A una solución de la sal de purtna 5 (1.76 g; 5.00 mmol) en DMF (25 mi) se agregaron Mg(Of-Bu)2 (2.13 g; 12.5 mmol) y bromuro de 3-yodobencilo (6) (1.63 g; 5.50 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 60 °C durante 3 h. La mezcla de la reacción se vertió en una solución saturada de NH CI (50 mi) y EtOAc (50 mi). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua salada (25 mi). La solución orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacio. El materia! crudo se purificó mediante una cromatografía en columna rápida (CH2CI2 y EtOAc que contenían MeOH al 2%).

A una solución del haluro de arilo 7 (40 mg; 0.098 mmol) y 1-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)p¡rrolidina (8) (31 mg; 0.11 mmol) en tolueno (750 mi), etanol (375 mi) y agua (375 mi) se agregaron carbonato de potasio (K2C03) (41 mg; 0.29 mmol) y [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]d¡cloropaladio{ll) (2.1 mg; 0.0029 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 80 °C durante 2 h. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con agua (1 mi) y EtOAc (1 mi). Las capas se separaron, y la capa orgánica se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante una cromatografía en columna rápida (CH2CI2/MeOH).

A una solución del imidato de metilo 9 (28 mg; 0.057 mmol) en THF (1 ml) se agregó una solución de 1 M HCI (120 mi). La reacción se agitó a 55 °C durante 3 h. El THF se eliminó al vacío. El aceite restante se diluyó con agua (~2 ml), se congeló y se dejó en un liofilizador durante la noche. 7: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.25-7.60 (m, 4H); 5.34 (br s, 2H); 5.03 (s, 2H); 4.31 (t, 2H, J = 7 Hz); 4.07 (s, 3H); 1.78 (m, 2H); 1.50 (m, 2 H); 0.98 (t, J = 7 Hz).

LCMS-ESI+: calculado para d7H21IN502: 454.3 (M + H + ); Resultado: 454.0 (M + H). 9: NMR de H. 300 MHz, (CDCI3) d: 7.59 (d, 1H, J = 7 Hz); 7.26-7.35 (m, 6H); 7.20 (d, 1H, J = 7 Hz); 5.30 (br s, 2H); 5.14 (s, 2H); 4.27 (t, 2H, J = 7 Hz); 4.09 (s, 3H); 3.51 (s, 2H); 2.39 (br s, 4H); 1.69-1.77 (m, 6H); 1.45 (m, 2H); 0.94 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-EST: calculado para C28H35N602: 487.6 (M + H + ); Resultado: 487.1 (M + H).

A: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.77 (br m, 1H); 7.33-7.55 (m, 7H); 5.14 (s, 2H); 4.55 (m, 2H); 4.43 (s, 2H); 3.38 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 1.90 (m, 4H); 1.81 (m, 2H); 1.49 (m, 2H); 0.98 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS-EST: calculado para C27H33N6O2: 473.6 (M + H + ); Resultado: 473.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 7 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(3-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 10: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.27-7.61 (m, 8H); 5.31 (br s, 2H); 5.16 (s, 2H); 4.31 (t, 2H, J = 7 Hz); 4.10 (s, 3H); 3.68 (s, 2H); 2.55 (br s, 4H); 1.71-1.81 (m, 6H); 1.44 (m, 2H); 0.95 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI + : calculado para C28H35N602: 487.6 (M + H + ); Resultado: 487.1 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 10 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

B: NMR de H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.89 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.42-7.67 (m, 6H); 5.11 (s, 2H); 4.50 (m, 4H); 3.52 (br m, 2H); 3.22 (br m, 2H); 2.19 (br m, 2H); 2.04 (br m, 2H); 1.76 (m, 2H); 1.45 (m, 2H); 0.94 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-EST: calculado para C27H33N6O2: 473.6 (M + H + ); Resultado: 473.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 7 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina 11: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.60 (s, 1H); 7.27-7.51 (m, 7H); 5.30 (br s, 2H); 5.16 (s, 2H); 4.31 (t, 2H, J = 7 Hz); 4.10 (s, 3H); 3.67 (s, 2H); 2.55 (br s, 4H); 1.72-1.81 (m, 6H); 1.48 (m, 2H); 0.95 (t, 3 H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI + : calculado para CssHss eOa: 487.6 (M + H + ); Resultado: 487.1 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 11 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

C: NMR de H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.44-7.74 (m, 8H); 5.11 (br s, 2H); 4.52 (br s, 2H); 4.45 (s, 2H); 3.54 (br s, 2H); 3.24 (br s, 2H); 2.21 (br m, 2H); 2.04 (br m, 2H); 1.77 (br m, 2H); 1.45 (br m, 2H); 0.95 (br m, 3H).

LCMS-EST: calculado para C27H33 602: 473.6 (M + H + ); Resultado: 473.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 5 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 7, utilizando bromuro de 4-yodobencilo. 12: N MR de 1H: 300 M Hz, (CDCI3) d: 7.64 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.34 (br s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.31 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.09 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.50 (m, 2 H), 0.97 (t, J = 7 Hz).

LCMS-EST: calculado para C17H21IN5O2: 454.3 (M + H+); Resultado: 454.0 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 12 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(2-(4,4, 5, 5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 13: NMR de H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.56 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.19-7.36 (m, 7H), 5.27 (br s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.33 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.13 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.43 (m, 4H), 1.72-1.81 (m, 6H), 1.49 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI+: calculado para CzsHss eOz: 487.6 (M + H + ); Resultado: 487.1 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 13 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

D: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.77 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 4H), 7.32-7.7.49 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.59 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.39 (br m, 2H), 2.85 (br m, 2H), 1.81-1.91 (m, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-EST: calculado para C27H33 602: 473.6 (M + H + ); Resultado: 473.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 12 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(3-(4,4,5,5-te trame ti 1-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolid¡na. 14: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.26-7.56 (m, 8H), 5.28 (br s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.32 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.11 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.54 (br s, 4H), 1.74-1.83 (m, 6H), 1.51 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI+: calculado para CaeHas eOz: 487.6 (M + H + ); Resultado: 487.1 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 14 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

E: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.88 (br s, 1H), 7.70 (br m, 3H), 7.53 (br m, 4H), 5.09 (s, 2H), 4.55 (br m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.53 (br m, 2H), 3.23 (br m, 2H), 2.19 (br m, 2H), 2.04 (br m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI + : calculado para C27H33 602: 473.6 (M + H + ); Resultado: 473.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 12 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(4-(4,4,5,5-tetra meti 1-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrol¡dina. 15: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.51 (m, 4H), 7.38 (m, 4H), 5.42 (br s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.32 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.10 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.54 (br s, 4H), 1.78 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI + : calculado para C28H35 602: 487.6 (M + H + ); Resultado. 487.1 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 15 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

F: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.44-7.80 (m, 8H), 5.10 (br s. 2H), 4.55 (br m, 2H), 4.42 (br s, 2H), 3.52 (br m, 2H), 3.23 (br m, 2H), 2.20 (br m, 2H), 2.04 (br m, 2H), 1.81 (br m, 2H), 1.50 (br m, 2H), 0.98 (br m, 3H).

LCMS-ESI+: calculado para CzrHssNeOz: 473.6 (M + H+); Resultado: 473.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 5 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 7, utilizando 2-bromo-5- (bromometil)piridina. 16: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 8.44 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.26 (br s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.30 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.11 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI + : calculado para C16H2oBrN602: 408.3 (M + H + ); Resultado. 407.0 [409.0] (M + H) - isótopos de bromo.

Sintetizado a partir del compuesto 16 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(3-(4,4,5,5- tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)bencil)pirrolidina. 17: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 8.72 (s, 1H), 7.65-7.92 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 5.31 (br s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.32 (t, 2H, J = 7 Hz), .11 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.78 (m, 6H), 1.51 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).

LC S-ESI+: calculado para C27H34 7O2: 488.6 (M + H+); Resultado: 488.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 17 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

G: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 9.03 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.92 (br m, 1H), 7.79 (br m, 1H), 5.37 (br s, 2H), 4.59 (br m, 4H), 3.57 (br m, 2H), 3.20 (br m, 2H), 2.22 (br m, 2H), 2.05 (br m, 2H), 1.84 (br m, 2H), 1.53 (br m, 2H), 1.00 (br m, 3H).

LCMS-ESI + : calculado para C26H32N702: 474.6 (M + H + ); Resultado: 474.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 16 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 18: N MR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 8.71 (s, 1H), 7.89 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.41 (br s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.31 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.10 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.77 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-EST: calculado para C27H34 702: 488.6 (M + H + ); Resultado: 488.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 18 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

H: N MR de H: 300 MHz, (CD3OD) d: 8.98 (br s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.11 (br s, 2H), 7.88 (br s, 2H), 5.33 (br s, 2H), 4.55 (br m, 4H), 3.56 (br m, 2H), 3.27 (br m, 2H), 2.22 (br m, 2H), 2.05 (br m, 2H), 1.83 (br m, 2H), 1.52 (br m, 2H), 1.00 (br m, 3H).

LCMS-ESf: calculado para C26H32N7O2: 474.6 (M + H + ); Resultado: 474.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 5 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 7, utilizando 2-bromo-4-(bromometil)piridina. 19: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 8.31 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J = 5 Hz), 5.39 (br s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.29 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.11 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-EST: calculado para C 6H2oBrN502: 408.3 (M + H + ); Resultado: 407.0 [409.0] (M + H) - isótopos de bromo.

Sintetizado a partir del compuesto 19 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(4-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 20: NMR de H: 300 MHz, (CDCI3) d: 8.60 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.43 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 5 Hz), 5.36 (br s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.28 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.09 (t, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.56 (br s, 4H), 1.74 (m, 6H), 1.49 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI+: calculado para C27H34 7O2: 488.6 (M + H + ); Resultado: 488.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 20 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

I: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 8.84 (br s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.09 (br s, 2H), 7.90 (br m, 3H), 5.43 (br s, 2H), 4.56 (br s, 2H), 4.47 (br m, 2H), 3.56 (br m, 2H), 3.27 (br m, 2H), 2.22 (br m, 2H), 2.05 (br m, 2H), 1.76 (br m, 2H), 1.46 (br m, 2H), 0.95 (br m, 3H).

LCMS-ESI + : calculado para C26H32 7O2: 474.6 (M + H + ); Resultado: 474.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 5 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 7, utilizando 5-bromo-2- (bromometil)piridina. 21: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 8.61 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.32 (br s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.25 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.08 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI + : calculado para C 6H2oBrN602: 408.3 (M + H + ); Resultado: 407.0 [409.0] (M + H) - isótopos de bromo.

Sintetizado a partir del compuesto 21 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 22: N R de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 8.77 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.48 (m, 4H), 7.12 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.26 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.10 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.63 (m, 4H), 1.84 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-EST: calculado para C27H34N702: 488.6 (M + H + ); Resultado: 488.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 22 de acuerdo procedimiento para el compuesto A.

J: NMR de H: 300 MHz, (CD3OD) d: 9.19 (s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.52 (s, 2H), 4.50 (m, 4H), 3.55 (br m, 2H), 3.26 (br m, 2H), 2.21 (br m, 2H), 2.06 (br m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI+: calculado para C26H32N702: 474.6 (M + H + ); Resultado: 474.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 21 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 23: NMR de H: 300 MHz, (CDCI3) d: 8.78 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.12 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.37 (br s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.26 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.09 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.56 (br m, 4H), 1.74 (m, 6H), 1.47 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS-ESI + : calculado para C27H34N7O2: 488.6 (M + H+); Resultado: 488.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 23 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

K: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 9.31 (s, 1H), 9.02 (m, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.52 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-EST: calculado para C26H32 7O2: 474.6 (M + H + ); Resultado: 474.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 5 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 7, utilizando 2-bromo-5-(bromometil)tiazol. 24: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.58 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.33 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.14 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI + : calculado para C14H18BrN602S: 414.3 (M + H + ); Resultado: 413.0 [415.0] (M + H) - isótopos de bromo.

Sintetizado a partir del compuesto 24 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(3-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 25: NMR de H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.74-7.82 (m, 3H), 7.33-7.44 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.34 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.15 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.54 (m, 4H), 1.79 (m, 6H), 1.54 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI + : calculado para C25H32 702S: 494.6 (M + H + ); Resultado: 494.1 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 25 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

L: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 8.22 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.65 (br m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.54 (br m, 2H), 3.25 (br m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI + : calculado para C24H3oN702S: 480.6 (M + H + ); Resultado: 480.1 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 24 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 26: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.80 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 5.42 (br s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.79 (m, 6H), 1.51 (m, 2H), 0.97 (m, 3H).

LCMS-EST: calculado para C25H32N7O2S: 494.6 (M + H + ), Resultado: 494.1 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 26 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

M: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 8.10 (br s, 1H), 8.03 (br m, 2H), 7.75 (br m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.64 (br m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.54 (br m, 2H), 3.23 (br m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI + : calculado para C24H30N7O2S: 480.6 (M + H+); Resultado: 480.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 5 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 7, utilizando 2-(4-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolano. 27: N R de 1H: 300 MHz, (CDCI3): d: 7.74 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.28 (br s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.30 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.08 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.00 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI + : calculado para C23H33BN5O4: 454.3 (M + H + ); Resultado: 454.1 (M + H). 28 A una solución de 5-bromopicolinaldehído (558 mg; 3.00 mmol) en MeOH (8 mi) se agregó ácido acético (400 µ?), pirrolidina (273 µ?; 3.30 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (634 mg; 3.00 mmol). Después de 1.5 h, la mezcla de la reacción se vertió en una solución saturada de NH4CI (15 mi) y EtOAc (15 mi). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (15 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua salada (20 mi), se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 510 mg de 28. 28: N R de 1H: 300 MHz, (CDCI3): d: 8.61 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.74 (s, 2H), 2.57 (m, 4H), 1.81 (m, 4H).

LCMS-ESI + : calculado para C10H14BrN2: 242.1 (M + H + ); Resultado: 241.1 [243.1] (M + H) - isótopos de bromo.

Sintetizado a partir del compuesto 27 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 28. 29: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3): d: 8.75 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.42-7.53 (m, 5H), 5.20 (br s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.32 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.11 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 2.68 (m, 4H), 1.75-1.85 (m, 6H), 1.51 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI + : calculado para C27H34N702: 488.6 (M + H + ); Resultado: 488.1 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 29 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

N: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 9,14 (s, 1H); 8.59 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.15 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.56 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.73 (br m, 2H), 3.22 (br m, 2H), 2.18 (br m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J= 7 Hz).

LCMS-EST: calculado para C26H32N7O2: 474.6 (M + H + ); Resultado: 474.2 (M + H). 30 Sintetizado a partir de 6-bromonicotinaldeh ido de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 28. 30: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3): d: 8.30 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.59 (s, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.80 (m, 4H). LCMS-ESI + : calculado para C10H14BrN2: 242.1 (M + H + ); Resultado: 241.1 [243.1] (M + H) - isótopos de bromo.

Sintetizado a partir del compuesto 27 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 30. 31: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3): d: 8.60 (s, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.81 (br d, 1H J = 8 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.15 (br s, 4H), 4.32 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.09 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.61 (m, 4H), 1.73-1.84 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI + : calculado para C27H34 7O2: 488.6 (M + H + ); Resultado: 488.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 31 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

O: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) 0: 9.20 (s, 1H), 8.94 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.50 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.55(t, 2H, J = 7 Hz), 3.68 (br m, 2H), 3.31 (br m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J= 7 Hz).

-ESI + : calculado para CzeHaa^Oa: 474.6 (M + H+); Resultado: (M + H).

Sintetizado a partir de 2-bromotiazol-4-carbaldehído de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 28. 32: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3): d: 7.11 (s, 1H); 3.76 (s, 2H); 2.60 (m, 4H); 1.80 (m, 4H).

LCMS-ESI + : calculado para C8H12BrN2S: 248.2 (M + H+); Resultado: 247.0 [249.0] (M + H) - isótopos de bromo.

Sintetizado a partir del compuesto 27 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 32. 33: ÑMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.16 (d, 1H), 5.25 (br s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.30 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.08 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.67 (m, 4H), 1.75-1.82 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).

-ES : calculado para C25H32N7O2S: 494.6 (M + H + ); Resultado: (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 33 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

P: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 8.01 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.54 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.11 (s, 2H), 4.54 (m, 4H), 3.64 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI + : calculado para C24H30 7O2S: 480.6 (M + H + ); Resultado: 480.1 (M + H).

Sintetizado a partir de 2-bromotiazol-5-carbaldehído de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 28. 34: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3): d: 7.38 (s, 1H); 3.79 (s, 2H); 2.56 (m, 4H); 1.80 (m, 4H).

LCMS-EST: calculado para C8Hi2BrN2S: 248.2 (M + H + ); Resultado: 247.0 [249.0] (M + H) - isótopos de bromo.

Sintetizado a partir del compuesto 27 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 34. 35: NMR de 1H: 300 M Hz, (CDCI3) d: 7.85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.20 (br s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.30 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.09 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.60 (m, 4H), 1.75-1.81 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI + : calculado para C25H32 702S: 494.6 (M + H + ); Resultado: 494.1 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 35 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

Q: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 8.15 (br s, 1H), 7.98 (br m, 2H), 7.58 (br m, 2H), 5.12 (br s, 2H), 4.80 (br s, 2H), 4.54 (br m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 0.98 (br t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI + : calculado para C24H30N7O2S: 480.6 (M + H + ); Resultado: 480.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 27 de acuerdo con procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(3-bromo-4-metoxibencil)pirrolidina. 36: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.47 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.26 (m, 3H), 6.85 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.29 (br s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.32 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.10 (s, 3H), 3.79 (s, 5H), 3.59 (s, 3H), 2.53 (m, 4H), 1.79 (m, 6H), 1.51 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESf: calculado para CzijHsy eOs: 517.6 (M + H + ); Resultado: 517.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 36 de acuerdo procedimiento para el compuesto A.

R: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.49 (m, 5H), 7.00 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.09 (s, 2H), 4.57 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESf: calculado para C28H35 6O3: 503.6 (M + H + ); Resultado: 503.1 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 27 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(4-bromo-2-fluorobencil)pirrolidina. 37: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.20-7.51 (m, 7H), 5.30 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.31 (t, 2H, J = 7 Hz) 4.10 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.59 (m, 4H), 1.78 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 0.97 (t, 2H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI + : calculado para C28H34FN6O2: 505.6 (M + H + ); Resultado: 505.1 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 37 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

S: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.46-7.73 (m, 7H), 5.10 (br s, 2H), 4.52 (br m, 4H), 3.59 (br m, 2H), 3.28 (br m, 2H), 2.21 (br m, 2H), 2.08 (br m, 2H), 1.80 (br m, 2H), 1.50 (br m, 2H), 0.98 (br m, 3H).

LCMS-EST: calculado para C27H32FN6O2: 491.6 (M + H + ); Resultado: 491.2 (M + H).

Sintetizado a partir de! compuesto 1 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 2. 38: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.88 (s, 1H), 5.62-5.65 (m, 2H), 4.51 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.14-4.17 (m, 1H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.66-2.11 (m, 6H).

LCMS-ESI + : calculado para C13H19N503: 294.3 (M + H + ); Resultado: 294.0 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 38 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 3. 39: N R de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 5.78 (br m, 2H), 4.49 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.60-1.83 (m, 6H).

LCMS-ESI + : calculado para C13H18BrN503: 372.1 (M + H + ); Resultado: 371.8 (M + H). 40 Sintetizado a partir del compuesto 39 de acuerdo con el procedimiento 40: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 5.44-5.52 (m, 2H), 4.47 (br m, 2H), 4.10-4.15 (m, 4H), 3.66-3.77 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.56-1.76 (m, 6H).

LCMS-ESI + : calculado para C^HaiNsC^: 324.1 (M + H + ); Resultado: 323.9 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 40 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 5 41: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 4.66 (br m, 2H); 4.21 (s, 3H); 3.79 (br m, 2H); 3.44 (s, 3H).

LCMS-EST: calculado para CgH^NsOa: 240.1 (M + H + ); Resultado: 240.0 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 1 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 2.

LCMS-EST: calculado para C^H^NsOs: 334.4 (M + H + ); Resultado: 334.1 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 42 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 3.

LCMS-ESf: calculado para C16H23BrN503: 413.3 (M + H + ); Resultado: 412.1 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 43 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 4.

LCMS-ESI+: calculado para CwHzeNs 364.4 (M + H + ); Resultado: 346.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 44 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 5. 45: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 4.33 (d, 2H, J = 6 Hz), 4.16 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.46 (t, 2H, J = 12 Hz), 2.11 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.47 (m, 2H).

LCMS-EST: calculado para C12HieN503: 280.3 (M + H + ); Resultado: 280.1 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 40 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 7, utilizando bromuro de 4-yodobencilo. 46: N MR de 1H: 300 MHz; (CDCI3) d: 7.03-7.62 (m, 2H), 7.24-7.06 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.46 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H).

LCMS-EST: calculado para C16H18N503: 456.0 (M + H+)¡ Resultado: 456.0 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 46 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 47: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.77-7.43 (m, 8H), 5.23 (s, 2H), 4.59 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.52 (br m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (br m, 2H), 2.20 (br m, 2H), 2.02 (br m, 2H).

LCMS-EST: calculado para C27H32N603: 489.6 (M + H + ); Resultado: 489.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 47 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

T: NMR de H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.71-7.54 (m, 8H), 5.09 (s, 2H), 4.67 (br m, 2H), 4.46(s, 2H), 3.77 (br m, 2H), 3.53 (br m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (br m, 2H), 2.19 (br m, 2H), 2.04 (br m, 2H).

LCMS-EST: calculado para C26H3oN603: 475.6 (M + H + ); Resultado: 475.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 46 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1-(4-(4,4,5,5- tetra metí 1-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 48: NMR de H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.75-7.43 (m, 8H), 5.23 (s, 2H), 4.59 (br m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.76 (br m, 2H), 3.52 (br m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.24 (br m, 2H), 2.20 (br m, 2H), 2.02 (br m, 2H).

LCMS-ESI + : calculado para C27H32 6O3: 489.6 (M + H + ); Resultado: 489.2 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 48 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

U: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.73-7.51 (m, 8H), 5.10 (s, 2H), 4.64 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H),3.76 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.53 (br m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.24 (br m, 2H), 2.20 (br m, 2H), 2.04 (br m, 2H).

LCMS-ESI + : calculado para CzeHaoNeOs: 475.6 (M + H + ). Resultado: 475.1 (M + H).

Sintetizado a partir del compuesto 46 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1-(1-(4-(4, 4,5,5- tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)et¡l)p¡rrolidina. 49: NMR de H: 300 MHz, (CD3OD) d. 7.73-7.43 (m, 8H), 5.23 (s, 2H), 4.59 (br m, 2H) , 4.41 (br m, 1H), 4.18 (br m, 3H), 3.76 (br m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.09 (br m, 2H), 2.07 (br m, 4H), 1.75 (br m, 3H).

LCMS-ESI + : calculado para C28H34 603: 503.6 (M + H + ); Resultado: 503.0 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 49 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

V: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.74-7.46 (m, 8H), 5.10 (s, 2H), 4.64 (t, J = 4.2 Hz, 2H) , 4.42 - 4.45 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.02-3.11 (m, 2H), 2.06-2.20 (m, 4H), 1.77 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

LCMS-EST: calculado para C27H32N6O3: 489.6 (M + H+); Resultado: 489.0 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 46 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1-(3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperidina. 50: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.76-7.46 (m, 8H), 5.23 (s, 2H), 4.60 (br s, 2.H) , 4.35 (br s, 2H), 4.19 (br s, 3H), 3.77 (br m, 2H), 3.47 (br m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.98 (br m, 2H), 1.72-1.92 (m, 6H).

LCMS-ESI + : calculado para C28H34N6O3: 503.6 (M + H + ); Resultado: 503.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 50 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

W: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.85-7.50 (m, 8H), 5.10 (s, 2H), 4.66 (br m, 2H) , 4.37 (s, 2H), 3.76 (br m, 2H), 3.46-3.50 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.98-3.02 (m, 2H), 1.79-1.97 (m, 6H).

LCMS-ESI + : calculado para C27H32 603: 489.6 (M + H + ); Resultado: 489.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 46 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 4-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)morfolina. 51: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.76-7.44 (m, 8H), 5.23 (s, 2H), 4.62 (br m, 2H) , 4.41 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.03 (br m, 2H), 3.77 (br m, 4H), 3.31-3.41 (m, 7H).

LCMS-ESI + : calculado para C27H32N604: 505.6 (M + H + ); Resultado: 505.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 51 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

X: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.76-7.51 (m, 8H), 5.10 (s, 2H), 4.64 (br m, 2H) , 4.42 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.30-3.21 (m, 4H). LCMS-ESI + : calculado para C26H3oN604: 491.6 (M + H + ); Resultado: 491.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 46 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 4-(3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)morfolina. 52: N MR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.78-7.44 (m, 8H), 5.23 (s, 2H), 4.61 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.03 (br m, 2H), 3.78-3.75 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.30-3.21 (br m, 4H).

LCMS-ESI+: calculado para C27H32 6O4: 505.6 (M + H + ); Resultado: 505.2 (M + H*).

Sintetizado a partir del compuesto 52 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

Y: NMR de H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.87-7.52 (m, 8H), 5.10 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.06- 4.03 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.30-3.21 (br m, 4H).

LCMS-ESI + : calculado para CzeHaoNeC : 491.6 (M + H + ); Resultado: 491.2 (M + H").

Sintetizado a partir del compuesto 46 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(3-(4,4, 5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-4-metilpiperazina. 53: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.64-7.39 (m, 8H), 5.23 (s, 2H), 4.63-4.65 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.76 (br m, 2H), 3.31-3.40 (m, 11H), 2.88 (s, 3H).

LCMS-ESI + : calculado para C28H35 7O3: 518.6 (M + H + ); Resultado: 518.3 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 53 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

Z: NMR de H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.74-7.52 (m, 8H), 5.10 (s, 2H), 4.66 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.78-3.65 (m, 10H), 3.38 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).

LCMS-ESI + : calculado para C27H33 7O3: 504.6 (M + H+); Resultado: 504.3 (M + hT).

Sintetizado a partir del compuesto 40 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 7, utilizando 1 -(bromometil)-2-cloro-5-yodobenceno. 54: LCMS-ESI+: calculado para C16H 17CIN503: 490.0 (M + H + ); Resultado: 490.0 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 54 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(3-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 55: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.75-7.30 (m, 7H), 5.30 (s, 2H), 4.48 (br m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.87 (br m, 2H), 2.11 (br m, 4H).

LCMS-ESI + : calculado para C27H3iCIN603: 523.0 (M + H + ); Resultado: 523.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 55 de acuerdo con procedimiento para el compuesto A.

AA: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.74-7.54 (m, 7H), 5.23 ( 2H), 4.43 (br m, 2H), 3.63-3.51 (m, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.20-3.23 (r 2H), 2.20 (br m, 2H), 2.03 (br m, 2H).

LCMS-ESI+: calculado para C26H29CIN603: 509.2 (M + H + ); Resultado: 509.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 54 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(4-(4,4, 5,5-tetra meti 1-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 56: NMR de 1H: 300 Hz, (CDCI3) d: 7.51-7.42 (m, 6H), 7.18 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.50 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.69 (br m, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.89 (br m, 2H), 2.11 (br m, 4H).

LCMS-ESI + : calculado para C27H3iCIN603: 523.0 (M + H + ); Resultado: 523.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 56 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

AB1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.72-7.53 (m, 7H), 5.25 (s, 2H), 4.45 (br m, 2H), 4.42 (s, 2H). 3.62 (br m, 2H), 3.52 (br m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.20-3.23 (m, 2H), 2.20 (br m, 2H), 2.04 (br m, 2H).

LCMS-ESI+: calculado para C26H29CIN603: 509.2 (M + H + ); Resultado: 509.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 40 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 7, utilizando 2-(4-(bromometil)fenil)-4,4, 5, 5 -tetra metí 1-1 ,3,2-dioxaborolano. 57: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.47 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).

LCMS-ESI + : calculado para C22H3oBN505: 456.3 (M + H + ); Resultado: 456.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 57 de acuerdo con procedimiento para el compuesto 9, utilizando 30. 58: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) 6: 8.76 (s, 1H), 8.05-7.97 (m, 4H),7.49 (d, J = 8.1Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.64(t, J = 3.9 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.54 (br m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.20 (br m, 2H), 2.06 (br m, 2H).

LCMS-ESI + : calculado para C26H31N7O3: 490.6 (M + H + ); Resultado: 490.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 58 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

AC: NMR de 1H: 300 Hz, (CD3OD) ó: 9.11 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 3.9 Hz, 2 H), 7.72 (dd, J = 3.9 Hz, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 4.70 (s, 2H), 4.67 (br m, 2H), 3.76 (br m, 2H), 3.66-3.57 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.24-2.22 (m, 2H), 2.09 (br m, 2H).

LCMS-EST: calculado para C25H29 7O3: 476.5 (M + H + ); Resultado: 476.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 57 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 28. 59: NMR de ?: 300 MHz, (CD3OD) d: 8.92 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2 H), 4.65-4.59 (m, 4H), 4.19 (s, 3H), 3.78-3.70 (m, 6H), 3.39 (s, 3H), 2.15 (bm, 4H).

LCMS-ESf: calculado para C26H31N7O3: 490.6 (M + H"); Resultado: 490.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 59 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

AD: NMR de H: 300 MHz, (CD3OD) d: 9.01 (s, 1H), 8.30 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.78-7.33 (m, 2 H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2 H), 4.68 (br m, 4H), 3.75-3.58 (m, 6H), 3.38 (s, 3H), 2.16 (bm, 4H).

LCMS-EST: calculado para C26H31 7O3: 476.5 (M + H+); Resultado: 476.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 57 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 3-bromo-6-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridina. 60: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 8.78 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 5.23 (s, 2 H), 4.56 (bm, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.75 (bm, 2 H), 3.54-3.44 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.08 (br m, 4H), 1.48 ( t, J = 7,2 Hz, 3 H).

LCMS-ESI + : calculado para C26H31 7O3: 490.6 (M + H + ); Resultado: 490.0 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 60 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

AE: NMR de H: 300 MHz, (CD3OD) d: 8.93 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 5.13 (s, 2 H), 4.63 (br m, 2H), 3.75 (br m, 2 H), 3.57-3.45 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.08 (br m, 4H), 1.48 ( t, J = 7,2 Hz, 3 H).

LCMS-ESf: calculado para C25H29 703: 476.5 (M + H + ); Resultado: 476.2 (M + H+).

Sintetizado a partir del compuesto 40 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 7, utilizando 2-bromo-5-(bromometil)piridina. 61: N R de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 8.42 (s, 1H), 7.58-7.41 (m, 2H), 5.17 (br s, 2H, NH2), 5.06 (s, 2H), 4.46 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.10 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.44 (s, 3H).

LCMS-ESI + : calculado para C15H17BrN603: 409.0 (M + H + ); Resultado: 409.0 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 61 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo olan-2-il)bencil)pirrolidina. 62: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 8.64 (s, 1H), 7.93 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.84 (m, 2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 5.21 (s, 2 H), 4.46 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.16 (s, 3 H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.63 (bm, 4H), 1.84 (bm, 4H).

LCMS-ESI+: calculado para C26H31 7O3: 490.6 ( + H+); Resultado: 490.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 62 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

AF: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 8.97 (s, 1H), 8.60 (br m, 1H), 8.36 (br m, 1H), 8.02 (br m, 2H), 7.85 (br m, 2H), 5.32 (s, 2 H), 4.69 (br m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.78 (br m, 2H), 3.57 (br m, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.22 (br m, 2H), 2.04 (br m, 2H).

LCMS-ESI + : calculado para C25H29 703: 476.5 (M + H+); Resultado: 476.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 61 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1-(3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 63: NMR de H: 300 MHz, (CD3OD) d: 8.69 (s, 1H), 7.97-7.44 (m, 6 H), 5.15 (s, 2 H), 4.48 (br m, 2H), 4.13 (s, 3 H), 3.79 (br m, 4H), 3.46 (s, 3H), 2.70 (br m, 4H), 1.87 (br m, 4H).

'LC S-ESI + : calculado para C26H3nN703: 490.6 (M + H + ); Resultado: 490.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 63 de acuerdo procedimiento para el compuesto A.

AG: NMR de H: 300 MHz, (CD3OD) d: 8.99 (s, 1H), 8.64 (br m, 1 H), 8.42 (br m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (br m, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 5.34 (s, 2 H), 4.70 (br m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.79 (br m, 2H), 3.57 (br m, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.22 (br m, 2H), 2.07 (br m, 2H).

LCMS-EST: calculado para C25H29N7O3. 476.5 (M + H + ); Resultado: 476.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 40 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 7, utilizando 1 -(bromometil)-2-cloro-4-yodobenceno. 64: LCMS-EST: calculado para CieH17CI 503: 490.0 (M + H + ); Resultado: 490.0 (M + H+).

Sintetizado a partir del compuesto 64 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3!2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 65: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.67-7.38 (m, 7H), 5.25 (S, 2 H), 4.37 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.67-3.64 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.56 (br m, 4H), 1.81 (br m, 4H).

LCMS-ESf: calculado para C27H31CIN6O3: 523.0 (M + H + ); Resultado: 523.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 65 de acuerdo procedimiento para el compuesto A.

AH: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) 5: 7.76-7.44 (m, 7H), 5.23 (s, 2 H), 4.58 (br m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.70 (br m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.20 (br m, 2H), 2.04 (br m, 2H).

LCMS-ESI + : calculado para C26H29CIN603: 509.9 (M + H+). Resultado: 509.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 40 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 7, utilizando 1 -(bromometil)-3-cl o ro-4-yodo benceno. 66: LCMS-EST: calculado para C16H17CIN503: 490.0 (M + H+); Resultado: 490.0 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 66 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencii)pirrol¡d¡na. 67: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.47-7.30 (m, 7H), 5.14 (s, 2 H), 4.54 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.73(t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.60 (br m, 4H), 1.83 (br m, 4H).

LCMS-EST: calculado para C27H3iCIN603: 523.0 (M + H+); Resultado: 523.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 67 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

Ai: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.67-7.36 (m, 7H), 5.23 (s, 2 H), 4.70 (br m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.78 (br m, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.27-3.23 (m, 2H), 2.20 (br m , 2H), 2.04 (br m, 2H).

LCMS-EST: calculado para C26H29CI 603: 509.9 (M + H + ); Resultado: 509.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 40 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 7, utilizando 1 -(bromometil)-2- fluoro-4-bromobenceno. 68: LCMS-EST: calculado para Ci6H17BrN503: 426.0; (M + H+); Resultado: 426.0 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 68 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(4-(4,4, 5,5- tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 69: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.58 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.23 (t, J = 9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2 H), 4.42 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.62 (br m, 4H), 1.86-1.82 (m, 4H).

LC S-EST: calculado para C27H31FN603: 507.2 (M + H + ); Resultado: 507.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 69 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

AJ: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.67-7.44 (m, 7H), 5.17 (s, 2 H), 4.64 (br m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.22-2.20 (m, 2H), 2.04 (br m, 2H).

LCMS-ESI + : calculado para CzeH gFNeOa: 493.5 (M + H + ); Resultado: 493.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 40 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 7, utilizando 1 -(bromometil)-2-ciano-4-b romo benceno. 70: LCMS-ESI + : calculado para C17Hl7BrN603: 433.0; (M + H + ); Resultado: 433.0 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 70 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1-(4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolid¡ná. 71: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 8.02-7.38 (m, 7H), 5.36 (s, 2 H), 4.41 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.59 (br m, 4H), 1.84-1.82 (m, 4H).

LCMS-ESI+: calculado para C28H3i 703: 514.6 (M + H+); Resultado: 514.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 71 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

AK: NMR de H: 300 MHz, (CD3OD) d: 8.09-7.69 (m, 7H), 5.32 (s, 2 H), 4.68 (br m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.73 (br m, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.21 (br m, 2H), 2.06 (br m, 2H).

LCMS-ESI + : calculado para C27H29N703: 500.5 ( + H+); Resultado: 500.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 40 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 7, utilizando 2-(4-(bromomet¡l)-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1 , 3, 2-d ¡o xa boro la no. 72: LCMS-EST: calculado para C^H^BFNsOs: 474.2; (M + H + ); Resultado: 474.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 72 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1-(4-yodobencil)pirrolidina. 73: N MR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.57 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 4H), 7.23 (t, J = 9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2 H), 4.42 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.59 (br m, 4H), 1.84-1.81 (m, 4H).

LCMS-ESI + : calculado para C27H3iF 703: 507.6 (M + H + ); Resultado: 507.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 73 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

AL: NMR de 1 H : 300 MHz, (CD3OD) d: 7.75-7.44 (m, 7H), 5.17 (s, 2 H), 4.63 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.74 (t, J = 3 Hz, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.20 (br m, 2H), 2.04 (br m, 2H).

LCMS-EST: calculado para C2eH29FNe03: 493.5 (M + H + ); Resultado: 493.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 46 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(3-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)benc¡l)p¡rrolidina. 74: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63-7.40 (m, 5H), 5.16 (s, 2 H), 4.44 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.57 (br m, 4H), 1.83-1.81 (m, 4H).

LCMS-EST: calculado para C28H3i F3N603: 557.6 (M + H + ); Resultado: 557.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 74 de acuerdo procedimiento para el compuesto A.

AM: NMR de H: 300 MHz, (CD3OD) d: 8.20-7.57 (m, 7H), 5.13 (s, 2 H), 4.68 (br m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.77 (br m, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.22 (br m, 2H), 2.06 (br m, 2H).

LC S-EST: calculado para C27H29F3 603: 543.5 (M + H + ); Resultado: 543.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 40 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 7, utilizando 1 -(bromometil)-3-trifluorometil-4-bromobenceno. 75: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.69-7.33 (m, 3H), 5.07 (s, 2 H), 4.44 (br m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.73 (br m, 2H), 3.41 (s, 3H).

LCMS-EST: calculado para C17Hi7BrF3N503: 476.0 (M + l-G); Resultado: 476.0 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 75 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(4-(4,4, 5,5-tetra metí 1-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 76: N MR de ??: 300 MHz, (CD3OD) 5: 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 5H), 5.23 (s, 2 H), 4.45 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.60 (br m, 4H), 1.85-1.82 (m, 4H).

LCMS-EST: calculado para C28H3i F3N603: 557.6 (M + H + ); Resultado: 557.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 76 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

AN: NMR de ??: 300 Hz, (CD3OD) d: 7.93-7.39 (m, 7H), 5.13 (s, 2 H), 4.69 (br m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.77 (br m, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.22 (br m, 2H), 2.06 (br m, 2H).

LCMS-ESI + : calculado para C27H29F3N603: 543.5 (M + hT); Resultado: 543.1 (M + hT).

Sintetizado a partir del compuesto 75 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 77: NMR de H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 5H), 5.23 (s, 2 H), 4.45 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.69(s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.58 (br m, 4H), 1.83-1.81 (m, 4H).

LCMS-EST: calculado para C28H31 F3N603: 557.6 ( + H + ); Resultado: 557.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 77 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

AO: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.93-7.39 (m, 7H), 5.19 (s, 2 H), 4.69 (br m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.79 (br m, 2H), 3.50 (br m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 2H), 2.04 (br m, 2H).

LCMS-ESI + : calculado para C27H29F3N603: 543.5 (M + H + ); Resultado: 543.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir de 3-(5-bromopiridin-2-il)propanal acuerdo con el procedimiento para el compuesto 28. 78: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 8.57 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8 Hz), 2.80 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.55 (m, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 4H).

LCMS-ESI + : calculado para C12H18BrN2: 270.2 (M + H + ); Resultado: 269.1 [271.1] (M + H + ) - isótopos de bromo.

Sintetizado a partir del compuesto 46 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 78. 79: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 8.71 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 8Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.17 (br s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.78 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.12 (s, 3H), 3.76 (d, 2H, J = 7 Hz), 3.43 (s, 3H), 2.87 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.54 (m, 6H), 1.99 (m, 2H), 1.79 (m, 4H).

LCMS-ESI + : calculado para C28H36 703: 518.3 (M + H + ). Resultado: 518.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 79 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

AP: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 9.07 (s¡ 1H), 8.86 (br m, 1H), 8.15 (br m, 1H), 7.84 (br d, 2H, J = 8 Hz), 7.65 (br d, 2H, J = 8 Hz), 5.16 (s, 2H), 4.67 (br m, 2H), 3.73 (br m, 4H), 3.39 (s, 3H) 3.30 (m, 2H), 3.14 (br m, 4H), 2.06-2.32 (br m, 6H).

LCMS-EST: calculado para C27H34 7O3: 504.3 (M + H + ); Resultado: 504.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 45 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 7, utilizando bromuro de 4-yodobencilo. 80: LCMS-EST: calculado para C.19H22IN5O3: 496.1; (M + H + ); Resultado: 496.0 (M+H+).

Sintetizado a partir del compuesto 80 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 81: NMR de 1H: 300 MHz. (CD3OD) d: 7.60-7.33 (m, 8H), 5.16 (s, 2 H), 4.19-4.17 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.63 (br m, 4H), 2.01 (br m, 1H), 1.85-1.82 (m, 4H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 2H).

LCMS-ESI + : calculado para C3oH36 603: 529.6 (M + H + ); Resultado: 529.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 81 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

AQ: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.90 (s, 1H), 7.17-7.54 (m, 7H), 5.16 (s, 2 H), 4.46-4.34 (m, 4H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.52 (br m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.28 (br m, 2H), 2.17-2.04 (m, 5H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.40 (br m, 2H).

LCMS-ESI+: calculado para C29H34 6O3: 515.6 (M + H + ); Resultado: 515.3 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 80 de acuerdo con procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(4-( ,4, 5,5-tetra metí 1-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 82: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.59-7.54 (m, 4H), 7.41-7.35 (m, 4H), 5.16 (s, 2 H), 4.19-4.17 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.57 (br m, 4H), 2.03 (br m, 1H), 1.82 (br m, 4H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 2H).

LCMS-ESI + : calculado para CaoHse sOa: 529.6 (M + H + ); Resultado: 529.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 82 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

AR: NMR de H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.73-7.54 (m, 8H), 5.12 (s, 2 H), 4.43 (br m, 4H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3.52 (br m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.22 (br m, 2H), 2.20-2.03 (m, 5H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 2H).

LCMS-EST: calculado para C29H34N6O3: 515.6 (M + H+); Resultado: 515.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 45 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 7, utilizando 1 -(bromomet¡l)-3-trifluorometil-4-bromobenceno. 83: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.74-7.32 (m, 3H), 5.32-5.29 (m, 2H), 5.08 (s, 2 H), 4.14-3.98 (m, 5H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.08 (br m, 1H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H).

LCMS-ESI + : calculado para C20H2i BrF3N503: 516.1 (M + H + ); Resultado: 516.0 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 83 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 84: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.80-7.23 (m, 7H), 5.23 (s, 2 H), 4.19-4.17 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.58 (br m, 4H), 2.03 (br m, 1H), 1.84-1.80 (m, 4H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.45-1.39 (m, 2H).

LCMS-EST: calculado para CaiHssFaNeOa: 597.6 (M + H + ); Resultado: 597.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 84 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

AS: NMR de H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.93-7.38 (m, 7H), 5.19 (s, 2 H), 4.48-4.42 (m, 4H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3.59-3.41 (m, 4H), 3.22 (br m, 2H), 2.21-2.05 (m, 5H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H).

LCMS-ESI + : calculado para C3oH33F3N603: 583.6 (M + H + ); Resultado: 583.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 83 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 85: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.80 (s, 1H), 7.57-7.23 (m, 6H), 5.24 (s, 2 H), 4.19-4.17 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.47-3.40 (m, 2H), 2.56 (br m, 4H), 2.03 (br m, 1H), 1.82-1.73 (m, 6H), 1.44-1.34 (m, 2H).

LCMS-ESI + : calculado para CsiHssFsNsOs: 597.6 (M + H + ); Resultado: 597.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 85 de acuerdo procedimiento para el compuesto A.

AT: NMR de H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.94-7.42 (m, 7H), 5.20 (s, 2 H), 4.44 (br m, 4H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.59-3.44 (m, 4H), 3.22 (br m, 2H), 2.21-2.04 (m, 5H), 1.72 (br m, 2H), 1.43 (m, 2H).

LCMS-ESI + : calculado para C3oH33F3N603: 583.6 ( + H + ); Resultado: 583.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 45 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 7, utilizando 2-(4-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano. 86: NMR de H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.74 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.36 (br s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.13 (d, 2H, J = 7 Hz), 4.06 (s, 2H), 3.98 (dd, 2H, J = 11, 4 Hz), 3.41 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.04 (m, 1H), 1.77 (d, 2H, J = 11 Hz), 1.44 (m, 2H), 1.32 (s, 12H).

LCMS-EST: calculado para C25H35B 5O5: 496.3 (M + H + ); Resultado: 496.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 86 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 28. 87: NMR de H: 300 M Hz, (CDCI3) d: 8.74 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.51 (m, 3H), 7.42 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.16 (br s, 4H), 4.17 (d, 2H, J = 7 Hz), 4.10 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.42 (t, 2H, J = 12 Hz), 2.73 (br s, 4H), 2.10 (br m, 1H), 1.83 (m, 6H), 1.46 (m, 2H).

LCMS-ESI+: calculado para C29H36 7O3: 530.3 (M + H + ); Resultado: 530.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 87 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

AU: NMR de H: 300 MHz, (CD3OD) d: 8.99 (s, 1H), 8.27 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.73 (m, 3H), 7.59 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.14 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.42 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.94 (dd, 2H, J = 11. 3 Hz), 3.49 (br m, 4H), 3.41 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.16 (br m, 4H), 1.70 (d, 2H, J = 11 Hz), 1.44 (m, 2H).

LCMS-ESI + : calculado para C28H34 7O3: 516.3 (M + H+); Resultado: 516.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 86 de acuerdo procedimiento para el compuesto 9, utilizando 30. 88: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 8.60 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.80 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.20 (br s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.17 (d, 2H, J = 7 Hz), 4.10 (s, 3H), 4.00 (br d, 2H, J = 7 Hz), 3.71 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.60 (br s, 4H), 2.08 (m, 1H), 1.83 (m, 6H), 1.43 (m, 2H).

LCMS-EST: calculado para C29H3QN703 530.3 (M + H + ); Resultado: 530.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 88 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto A.

AV: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 9.11 (s, 1H), 8.75 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.20 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.41 (d, 2H, J = 7 Hz), 3.94 (m, 2H), 3.66 (br m, 2H), 3.42 (t, 2H, J = 11 Hz), 3.30 (br m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.70 (br d, 2H, J = 11 Hz), 1.45 (m, 2H).

LCMS-ESI + : calculado para C28H34 7O3: 516.3 (M + H + ); Resultado: 516.1 (M + H + ).

A una solución de carbamato 89 (1.40 g; 5.00 mmol) en acetonitrilo (12 mi) se agregaron carbonato de potasio (1.38 g; 10.0 mmol) y bromuro de 4-yodobencilo (1.56 g; 5.25 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y a 45 °C durante 3 h, y, luego, se vertió en H20 (15 mi) y EtOAc (10 mi). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua salada (15 mi) y, luego, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante una cromatografía en columna rápida (EtOAc del 5 al 10%/hexanos) para dar 2.02 g de 90. 90: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.97 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.16 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-EST: calculado para C15H13CI2I 3O4: 497.1 (M + H + ); Resultado: 496.9 (M + H + ).

A una solución del dicloruro 90 (2.02 g; 4.07 mmol) en THF (16 mi) se agregó una solución de NH3 (4 mi, 7 M en MeOH). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se agregó una solución saturada de NH4CI (20 mi). Las capas se separaron., y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante una cromatografía en columna rápida (EtOAc/hexanos) para dar 1.53 g de 91. 91: NMR de H: 300 MHz, (DMSO) d: 7.67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.66 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-EST: calculado para 015?15????404: 477.7 (M + H + ); Resultado: 476.9 (M + H + ).

A una solución de 2-metoxietanol (301 ul; 3.82 mmol) en THF (7.6 mi) se agregó hidruro de sodio (153 mg; 3.82 mmol; 60% en aceite mineral). Después de 30 min, se agregó cloropiridina 91 (760 mg; 1.59 mmol) en THF (2 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó una solución saturada de NH4CI (20 mi). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purifico mediante una cromatografía en columna rápida (EtOAc/hexanos) para dar 701 mg de 92. 92: N MR de H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.65 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.60 (br s, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.41 (m, 3H), 4.12 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.67 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.41 (s, 3H), 1.26 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI+: calculado para C18H22l 406: 517.3 (M + H+); Resultado: 517.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 92 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1-(3-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 93: NMR de H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.34-7.61 (m, 8H), 5.84 (s, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.30-4.51 (m, 3H), 4.11 (m, 2H), 3.78 (br s, 2H), 3.65 (br m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.67 (br s, 4H), 1.85 (br s, 4H), 1.20 (br m, 3H).

LCMS-EST: calculado para C29H36Ñ506: 550.6 (M + H+); Resultado: 550.1 (M + H + ).

A una solución de 93 (55 mg; 0.10 mmol) en ácido acético (2 mi) se agregó polvo de zinc (65 mg). La mezcla se agitó a 60 °C durante 1.5 y, luego, se filtró con MeOH y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó en gel de sílice C18 (MeCN/H20) para dar 41 mg .

AW: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.89 (s, 1H), 7.48-7.73 (m, 7H), 6.48 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.55 (br m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.29 (br m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.02 (m, 2H).

LCMS-EST: calculado para C27H32N5O3: 474.6 (M + H + ); Resultado: 474.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 92 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(4-(4,4,5,5- tetra metí 1-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 94: N MR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.33-7.71 (m, 8H), 5.83 (s, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.30-4.57 (m, 3H), 4.11 (m, 2H), 3.65-3.73 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.60 (br s, 4H), 1.83 (br s, 4H), 1.16 (br m, 3H). LCMS-ESI + : calculado para C29H36 506: 550.6 (M + H+); Resultado: 550.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 94 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto AW.

AX: NMR de H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.48-7.73 (m, 8H), 6.49 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.53 (br m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.29 (br m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.02 (m, 2H). LCMS-ESI + : calculado para C27H32 5O3: 474.6 (M + H+); Resultado: 474.2 (M + H + ).

A una solución de 92 (180 mg) en ácido acético (5 mi) se agregó polvo de zinc (100 mg). La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla se filtró. Luego, la solución se diluyó con H20 (10 mi) y EtOAc (10 mi). Las capas se separaron, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaHC03 (10 mi). La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío. Se agregaron CH2CI2 (5 mi) y acetonitriio (1 mi), seguidos de N-clorosuccinimida (NCS) (50 mg). La mezcla de la reacción se agitó a ta durante 4 h. Se agregaron EtOAc (15 mi) y una solución saturada de sulfito de sodio (10 mi). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se utilizó crudo en la reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina.

AY: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 4H, J = 8 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.46 (s, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.52 (br m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.22 (br m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.04 (m, 2H).

LCMS-EST: calculado para C27H31CIN5O3: 508.0 (M + H + ); Resultado: 508.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 91 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 92, utilizando 4-tetrahidropiranmetanol. 95: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.65 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.62 (br s, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.98-4.16 (m, 6H), 3.42 (t, 2H, J =11 Hz), 2.00 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.28 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-EST: calculado para C21H26lN406: 557.4 (M + H + ); Resultado: 557.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 95 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 96: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.50-7.57 (m, 4H), 7.33-7.42 (m, 4H), 6.64 (br s, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.24 (br m, 1H), 4.47 (br m, 1H), 4.06-4.24 (m, 6H), 3.96 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.38 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.56 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.66 (m, 4H), 1.15-1.42 (m, 7H).

LCMS-ESI + : calculado para C32H40 5O6: 590.7 (M + H+); Resultado: 590.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 96 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto AW.

AZ: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 7.73 (d, 2H, J = 8Hz), 7.65 (m, 4H), 7.47 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.44 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.08 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.95 (dd, 2H, J = 11, 4 Hz), 3.53 (m, 2H), 3.40 (t, 2H, J = 11 Hz), 3.22 (m, 2H), 2.02-2.21 (m, 5H), 1.72 (d, 2H, J = 1 Hz), 1.47 (m, 2H).

LCMS-EST: calculado para C30H36N5O3: 514.6 (M + H + ); Resultado: 514.1 (M + H+).

Sintetizado a partir del compuesto 95 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 28. 97: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 8.79 (s, 1H), 7.85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.44-7.57 (m, 4H), 7.33-7.42 (m, 4H), 6.62 (br s, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.20 (br m, 1H), 4.56 (br m, 1H), 3.96-4.24 (m, 6H), 3.85 (s, 2H), 3.39 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.64 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.41 (m, 2H).

LC S-EST: calculado para C31H39N606: 591.7 (M + H+); Resultado: 591.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 97 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto AW.

BA: LCMS-ESI + : calculado para C29H35N603: 515.7 (M + H + ); Resultado: 515.2 (M + H+). 98 Sintetizado a partir de 4-bromotiazol-2-carbalde ído de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 28.

LCMS-EST: calculado para C8H12BrN2S: 248.2 (M + H + ); Resultado: 246.9 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 95 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 28. 98: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.84 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.36 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.61 (br s, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.20 (br m, 1H), 4.52 (br m, 1H), 3.97-4.22 (m, 8H), 3.39 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.78 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.89 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.40 (m, 2H).

LCMS-EST: calculado para C29H37N606S: 597.7 (M + H + ); Resultado: 597.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 99 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto AW.

LCMS-ESI + : calculado para C27H33N603S: 521.7 (M + H + ); Resultado: 521.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 91 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 92, utilizando 1-butanol. 100: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.

LCMS-ESf: calculado para C^H^INAOS: 515.3 (M + H + ); Resultado: 515.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 100 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina 101: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.56 (m, 4H), 7.40 (m, 4H), 6.12 (br s, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.57 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.19 (m, 3H), 0.94 (t, 3H, J = 7 Hz).

LC S-EST: calculado para C30H38 5O5: 548.7 (M + H + ); Resultado: 548.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 101 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto AW.

BC: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 7.43 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.67 (d, 2H, J= 8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.42 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.43 (d, 2H), 4.22 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.53 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 7 Hz).

LC S-ESf: calculado para C28H34N5O2: 472.6 (M + H+)¡ Resultado: 472.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 89 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 90, utilizando 2-bromo-5- (bromometil)piridina. 102: NMR de H: 300 MHz, (CDCI3) d: 8.27 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.18 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.23 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI + : calculado para C14H 12BrCI2N404: 451.1 (M + H + ); Resultado: 450.9 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 102 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 91. 103: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 8.30 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.41 (br s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.14 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI + : calculado para Ci4H14BrCIN504: 431.6 (M + H + ); Resultado: 431.9 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 103 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 92, utilizando 4 tetrahidropiranmetanol. 104: NMR de H: 300 MHz, (CDCI3) d: 8.25 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.67 (br s, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.97-4.18 (m, 4H), 3.37-3.50 (m, 4H), 2.02 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.15 (t, 3H, J= 7 Hz).

LCMS-EST: calculado para C2oH25BrN506: 511.3 (M + H + ); Resultado: 510.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 104 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolid¡na. 105: NMR de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 8.55 (s, 1H), 7.17-7.95 (m, 6H), 6.65 (br s, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.97- .21 (m, 6H), 3.37-3.70 (m, 4H), 2.56 (m, 4H), 2.02 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.17 (br m, 3H).

LCMS-ESI+: calculado para C3iH39N606: 591.7 (M + H+); Resultado: 591.2 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 105 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto AW.

BD: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 8.94 (s, 1 H), 8.46 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.30 (m, 2H), 8.07 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.79 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.16 (d, 2H, J = 7 Hz), 3.99 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.29 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.48 (m, 2H).

LCMS-ESI + : calculado para C29H35N603: 515.6 (M + H+); Resultado: 515.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 104 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 106: NMR de H: 300 MHz, (CDCI3) d: 8.54 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.75 (m, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.19 (m, 1H), 6.65 (br s, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.97-4.22 (m, 6H), 3.51 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 1.81 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.35 (m. 2H), 1.17 (br m, 3H).

LCMS-ESI + : calculado para C3iH39N606: 591.7 (M + H + ); Resultado: 591.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 106 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto AW.

BE: NMR de : 300 MHz, (CD3OD) d: 9.03 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.10 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.82 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.18 (d, 2H, J = 7 Hz), 3.99 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.49(m, 2H).

LCMS-ESI + : calculado para C29H35Ne03: 515.6 (M + H + ); Resultado: 515.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 103 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 92, utilizando 1-butanol. 107: NMR de H: 300 MHz, (CDCI3) d: 8.26 (s, 1H), 7.68 (m. 1H), 7.47 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.67 (br s, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.08-4.28 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI + : calculado para de^aBrNsOs: 469.3 (M + H + ); Resultado: 468.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 107 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 108: NMR. de 1H: 300 MHz, (CDCI3) d: 8.56 (s, 1H), 7.19-7.95 (m, 6H), 6.65 (br s, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.23 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 2.57 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.17 (br m, 3H), 0.95 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI + : calculado para C^Har eOs: 549.6 (M + H + ); Resultado: 549.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 108 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto AW.

BF: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 8.99 (s, 1H), 8.61 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.29 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.78 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.76 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.31 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.60 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J = 7 Hz).

LCMS-ESI + : calculado para C27H33 6O2: 473.6 (M + H + ); Resultado: 473.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 107 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 9, utilizando 1 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)pirrolidina. 109: NMR de H: 300 MHz, (CDCI3) d: 8.55 (s, 1H), 7.18-7.96 (m, 6H), 6.65 (br s, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.12 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.69 (s, 2H), 2.55 (m, 4H), 1.81 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.17 (br m, 3H), 0.95 (t, 3H, J = 7 Hz).

I_CMS-ESI + : calculado para C29H37 605: 549.6 (M + H + ); Resultado: 549.1 (M + H + ).

Sintetizado a partir del compuesto 109 de acuerdo con el procedimiento para el compuesto AW.

BG: NMR de 1H: 300 MHz, (CD3OD) d: 8.99 (s, 1H), 8.61 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.10 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.77 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.31 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.56 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.01 (t. 3H, J = 7 Hz).

LCMS-EST: calculado para C27H33Ne02: 473.6 (M + H+); Resultado: 473.1 (M + H + ).

Ejemplos Biológicos Protocolo del Ensayo de PBMC Se realizaron ensayos para determinar la estimulación de citocinas a las 24 horas a partir de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) humanas utilizando los compuestos de la presente invención. Los ensayos se llevaron a cabo por duplicado, con curvas de dilución semilogarítmicas de 8 puntos. Los compuestos de la presente invención se diluyeron a partir de una solución de 10 mM de DMSO. Los sobrenadantes celulares se ensayan directamente para determinar la presencia de IFNa y con una dilución de 1:10 para TNFa. Los ensayos se realizaron de una manera similar a la descrita en Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 4559 (2006)). Específicamente, las PBMCs crioconservadas fueron descongeladas y se sembraron en placas de 96 pocilios con 750,000 células/pocilio en 190µ?/?????? de medio celular. Las PBMCs se incubaron durante 1 hora a 37 °C C02 al 5%. Luego, se agregaron los compuestos de la presente invención en 10µ I de medio celular con una titulación de dilución semilogarítmica de 8 puntos. Las placas fueron incubadas a 37 °C y C02 al 5% durante 24 horas y luego se sometieron a rotación a 1200 rpm durante 10 min, seguida de la recolección del sobrenadante y su conservación a -80 °C. Se determinó la secreción de citocina con equipos multiplex Luminex y Upstate, utilizando un instrumento de análisis Luminex. El valor de MEC del IFN para un compuesto fue la concentración mínima a la que la producción de INFa estimulada por el compuesto alcanzó un nivel de tres veces superior al fondo, determinado utilizando el método de ensayo mencionado anteriormente.

Los compuestos de la presente invención tiene valores de MEC del IFN (nM) en el rango de alrededor de 0.1 a alrededor de 10,000, o alrededor de 0.1 a alrededor de 1,000, o alrededor de 0.1 a alrededor de 300, o alrededor de 0.1 a alrededor de 100, o alrededor de 0.1 a alrededor de 10, o alrededor de 0.1 a alrededor de 5, o alrededor de 0.1 a alrededor de 1, o menos de alrededor de 5000, o menos de alrededor de 3000, o menos de alrededor de 1000, o menos de alrededor de 500, o menos de alrededor de 400, o menos de alrededor de 300, o menos de alrededor de 200, o menos de alrededor de 100, o menos de alrededor de 50, o menos de alrededor de 20, o menos de alrededor de 10, o menos de alrededor de 5, o menos de alrededor de 1.

En una modalidad, los compuestos de la presente invención tienen valores EC máx. del IFN (nM) < 1000 nM. La Tabla 1 muestra los valores de MEC del IFN para los compuestos divulgados en los Ejemplos A-l de la presente solicitud.

Tabla 1 MEC = concentración mínima para la inducción de IFN-alfa = 3-veces superior al fondo a: - 1 nM b: 1 nM - 9 nM c: 10 nM - 99 nM d: 100 nM - 1000 nM e: = 1000 nM Las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar de acuerdo con y según el compuesto activo particular seleccionado o si hay portadores farmacéuticos presentes, así como el tipo de formulación y el modo de administración empleados y dichas variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan de acuerdo con la práctica de la presente invención.

Aunque las modalidades específicas de la presente invención se ilustran en el presente y se describen en detalle, la invención no se limita a ellas. Las descripciones detalladas que figuran anteriormente se proporcionan como ejemplos de la presente invención y no deben interpretarse como limitación alguna a la invención. Las modificaciones serán obvias para los expertos en la materia, y se pretende incluir todas las modificaciones que no se aparten del espíritu de la invención en el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (21)

1. REIVINDICACIONES: compuesto de la Fórmula I I o sales farmaceúticamene aceptables de ésta, en donde: L es -N R8-, -O-, -S-, -N (R8)C(0)-, -S(0)2-, -S(O)-, o u n enlace covalente; R' es H , alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alq uenilo sustituido, alqui nilo, alqui n i lo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustitu ido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalq uilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroari lo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilalquenilo, carbociclilalquenilo sustituido, carbocicli lalquinilo, carbociclilalquinilo sustituido, heterocicliíalquenilo, heterociclilalquenilo sustituido, heterocicl ilalquinilo, heterocicloalquinilo sustituido, arilalquen ilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalq ui nilo sustituido, heteroarilalquenilo, heteroarilalquenilo sustituido, heteroarilalqui nilo, heteroarilalqui nilo sustituido, carbociclilheteroalq uilo, carbociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo, heterociclil heteroalquilo sustituido, aril heteroalquilo, aril heteroalq uilo sustituido, heteroarilheteroalq uilo o heteroaril heteroalquilo sustituido; X2 es N ó C-R5; R5 es H , halógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alcoxi , alcoxi sustituido, haloalcoxi , aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alqui nilo, alquinilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo , heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalq uilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbocicl il heteroalquilo, carbociclil heteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido, ciano, azido, -C(0) H , -C (0) R8, -S(0) R8, -S(0)2R8, -S(0)2N R8R9, -C(0)OR8 ó -C(0) N R9R1 0; cada R5 no hid rógeno puede opcional mente conectarse con X1 para formar un anillo carbocíclico o heterociclico adicional de 5 a 8 miem bros; cada R5 no hidrógeno puede opcionalmente conectarse con D1 para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico adicional de 5 a 8 miembros; X1 es alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno, alquinileno sustituido, carbociclileno, carbociclileno sustituido, heterociclileno, heterociclileno sustituido, -NR8-, -O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(0)2- o un enlace covalente; D1 es arilo o heteroarilo; D2 es arilo o heteroarilo; cada L2 es independientemente alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido o un enlace covalente; cada R2 es independientemente -NR6R7; m es 1 ó 2; cada R3 y R4 es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, =0, -OR8, -SR8, -NR9R10, =NR8, =N0R8, =NNR8R9, -CN, -OCN, -SCN, -N = C = 0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NR8C(=0)R9, -NR8C(=0)OR9, -NR8C(=0)NR9R10, -C(=0)NR9R10, -C(=0)OR8, -OC( = 0)NR9R1°, -OC(=0)OR8, -C(=0)R8, -S(=0)2OR8, -S(=0)2R8, -OS(=0)2OR8, -S(=0)2NR9R10, -S(=0)R8, -NR8S(=0)2R9, NR8S( = 0)2NR9R10, -NR8S(=0)2OR9, -OS(0)2NR9R10, -OP( = 0)(OR8)2, -P(=0)(OR8)2, -P(0)(OR8)(R9), -P(0)R9R10, -OP(=0)R9R1°, -C(=S)R8, -C(=S)OR8, -C(=0)SR8, -C(=S)SR8, -C(=S)NR9R10, -C(=NR8)NR9R10 ó -NR8C(=NR8)NR9R10; cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, dependiendo del tamaño de los D1 y D2 descritos, de modo que suficientes puntos de unión estén presentes para cada R3 y R4; R6 y R7 son cada uno independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilalquenilo, carbociclilalquenilo sustituido, carbociclilalquinilo, carbociclilalquinilo sustituido, heterociclilalquenilo, heterociclilalquenilo sustituido, heterociclilalquinilo, heteroalquinilo sustituido, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, heteroarilalquenilo, heteroarilalquenilo sustituido, heteroarilalquinilo, heteroarilalquinilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroarilheteroalquilo sustituido, -C(0)H, -C(0)R8, -S(0)R6, -S(0)2R8, -C(0)OR8 ó -C(0)NR9R10, S(0)2NR9R10; ó R6 y R7, tomados juntos con el nitrógeno al que ambos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N , O, S ó P; o R7 tomado j unto con L2, y el N al que ambos están unidos, forma un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N , O, S ó P ; o R7 tomado junto con D2, L2 y el N al que tanto R7 como L2 están unidos forma un heterociclo o un heteroarilo de 5 a 1 5 miembros sustituido o no sustituido que puede contener u no o más heteroátomos adicionales seleccionados de N , O, S ó P; R8 es H , alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alqui nilo, alqui nilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalq uilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilalquenilo, carbociclilalquenilo sustituido, carbociclilalquinilo, carbociclilalq ui nilo sustituido, heterociclilalquenilo, heterociclilalquenilo sustituido, heterociclilalquinilo, heteroalqui nilo sustituido, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalqui nilo, arilalqui nilo sustituido, heteroarilalquenilo, heteroarilalquenilo sustituido, heteroarilalqui nilo, heteroarilalqui nilo sustituido, carbociclil heteroalq uilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroaril heteroalquilo o heteroaril heteroalquilo sustituido; y R9 y R1 0 son cada uno independientemente H , alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alqui nilo, alquinilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbocicl ilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustitu ido, heterociclilalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, a r i I a I q u i I o sustituido, heteroariialquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilalquenilo, carbociclilalquenilo sustituido, carbociclilalquinilo, carbociclilalqui nilo sustituido, heterociclilalquenilo, heterociclilalquenilo sustituido, heterociclilalqui nilo, heterociclilalquinilo sustituido, arilalquen ilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, heteroarilalquenilo, heteroarilalq uenilo sustituido, heteroarilalqui nilo, heteroarilalqui nilo sustituido, carbociclilheteroalq uilo, carbocicl ilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, aril heteroalquilo, aril heteroalquilo sustituido, heteroaril heteroalquilo o heteroaril heteroalquilo sustituido; o R9 y R10, tomados junto con el átomo al cual ambos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S ó P.
2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado porque: L1 es -NH- ó -O-; R1 es H, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilalquilo o heterociclilalquilo sustituido; X1 es alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno o heteroalquileno sustituido; D1 es arilo o heteroarilo; D2 es arilo o heteroarilo; n es 0, 1 ó 2; cada R3 y R4 es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, =0, -OR8, -SR8, -NR9R10, =NR8, =N0R8, =NNR8R9, -CN, -OCN, -SCN, -N = C = 0, -NCS, -NO, -N02, =N2) -N3, -NR8C(=0)R9, - NR8C( = 0)OR9, -NR8C( = 0)NR9R10, -C( = 0)NR9R10, -C(=0)OR8, -OC(=0)NR9R10, -OC(=0)OR8, -C(=0)R8, -S(=0)2OR8, -S(=0)2R8, -OS( = 0)2OR8, -S( = 0)2NR9R10, -S( = 0)R8, -N R8S( = 0)2R9, NR8S(=0)2NR9R10, -NR8S(=0)2OR9, -OS(0)2NR9R10, -OP(=0)(OR8)2, -P( = 0)(OR8)2, -P(0)(OR8)(R9), -P(0)R9R10, -OP(=))R9R10, -C( = S)R8, -C(=S)OR8, -C(=0)SR8, -C(=S)SR8, -C(=S)NR9R10, -C(=NR8)NR9R10 o -NR8C(=NR8)NR9R10; m es 1 ó 2; L2 es alquileno o heteroalquileno; X2 es N ó C-R5; R5 es H, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, ciano, azido, -C(0)H, -C(0)R8, -S(0)R8, -S(0)2R8, -S(0)2NR8R9, -C(0)OR8, o -C(0)NR9R10; R2 es -NR6R7; y cada R6 y R7 independientemente es H, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociciiio, heterociciiio sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; o, junto con el nitrógeno al que ambos están unidos, forma un heterociciiio de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S ó P; y R8, R9 y R10 son cada uno independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociciiio, heterociciiio sustituido, heterociclilalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, ari lalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbocicl ilalquenilo, carbociclilalquenilo sustituido, carbociclilalqui nilo, carbociclilalqui nilo sustituido, heterociclilalquenilo, heterociclilalquenilo sustituido, heterociclilalquinilo, heteroalqui n ilo sustituido, arilalquen ilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, heteroarilalquenilo, heteroarilalquenilo sustituido, heteroarilalquinilo, heteroarilalquinilo sustituido, carbociclilheteroalquilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclilheteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, aril heteroalq uilo sustituido, ' heteroaril heteroalquilo o heteroaril heteroalquilo sustituido.
3. 3. U n compuesto de la reivindicación 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado porq ue: L1 es -N H- o -O-; R es H , alquilo, alquilo sustituido, heteroalq uilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, carbociclilalqui lo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilalquilo o heterociclilalquilo sustituido; X1 es alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno o heteroalquileno sustituido; D1 es arilo o heteroarilo; D2 es arilo o heteroarilo; n es 0, 1 ó 2; cada R3 y R4 es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, =0, -OR8, -SR8, -NR9R10, =NR8, =NOR8, =NNR8R9, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NR8C(=0)R9, -NR8C(=0)OR9, -NR8C(=0)NR9R10, -C(=0)NR9R10, -C(=0)OR8, -OC(=0)NR9R10, -OC(=0)OR8, -C(=0)R8, -S(=0)2OR8, -S(=0)2R8, -OS( = 0)2OR8, -S(=0)2NR9R10, -S(=0)R8, -N R8S( = 0)2R9, NR8S( = 0)2NR9R10, -NR8S( = 0)2OR9, -OS(0)2NR9R10, -OP( = 0)(OR8)2, -P(=0)(OR8)2, -P(0)(OR8)(R9), -P(0)R9R °, -OP(=))R9R10, -C(=S)R8, -C( = S)OR8, -C( = 0)SR8, -C( = S)SR8, -C( = S) R9R10, -C( = NR8)NR9R10 o -NR8C( = NR8)NR9R10; m es 1 ó 2; L2 es alquileno o heteroalquileno; X2 es N ó C-R5; R5 es H, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, ciano, azido, -C(0)H, -C(0)R8, -S(0)R8, -S(0)2R8, -S(0)2NR8R9, -C(0)OR8, o -C(0)NR9R10; R2 es -NR6R7; R6 y R7, tomados juntos con el nitrógeno al que ambos están unidos, forman un heterociclilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, S ó P; y R8, R9 y R 0 son cada uno independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalq uilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustitu ido, heterociclilalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilalquenilo, carbociclilalquenilo sustitu ido, carbociclilalquinilo, carbociclilalquinilo sustituido, heterociclilalquenilo, heterociclilalquenilo sustituido, heterociclilalquinilo, heterociclilalqui nilo sustituido, arilalquenilo, arilalquen ilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, heteroarilalquenilo, heteroarilalquenilo sustituido, heteroarilalq ui nilo, heteroarilalquinilo sustituido, carbociclilheteroalq uilo, carbociclil heteroalquilo sustituido, heterociclil heteroalquilo, heterociclilheteroalquilo sustituido, arilheteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroarilheteroalquilo o heteroaril heteroalquilo sustituido.
4. 4. U n compuesto de la reivindicación 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable de éste, caracterizado porq ue: L es -N H- ó -O-; R1 es H , alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquild sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalq uilo sustituido, heterociclilalquilo o heterociclilalquilo sustituido; X1 es alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno o heteroalquileno sustituido; D es arilo o heteroarilo; D2 es arilo o heteroarilo; n es 0, 1 ó 2; cada R3 y R4 es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, =0, -OR8, -SR8, -NR9R10, =NR8, =NOR8, =NNR8R9, -CN, -OCN, -SCN, -N = C = 0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NR8C(=0)R9, -NR8C( = 0)OR9, -NR8C( = 0)NR9R °, -C( = 0)NR9R10, -C( = 0)OR8, -OC(=0)NR9R1°, -OC( = 0)OR8, -C( = 0)R8, -S(=0)2OR8, -S( = 0)2R8, -OS(=0)2OR8, -S(=0)2NR9R10, -S( = 0)R8, -NR8S(=0)2R9, NR8S( = 0)2NR9R10, -NR8S( = 0)2OR9, -OS(0)2NR9R10, -OP(=0)(OR8)2, -P( = 0)(OR8)2, -P(0)(OR8)(R9), -P(0)R9R10, -OP(=))R9R10, -C(=S)R8, -C( = S)OR8, -C( = 0)SR8, -C( = S)SR8, -C( = S)NR9R10, -C( = NR8)NR9R10 o -NR8C( = NR8)NR9R10; m es 1 ó 2; L2 es alquileno o heteroalquileno; X2 es N ó C-R5; R5 es H, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, ciano, azido, -C(0)H, -C(0)R8, -S(0)R8, -S(0)2R8, -S(0)2NR8R9, -C(0)OR8, o -C(0)NR9R10; R2 es -NR6R7; y R6 es H, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustitu ido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroa rilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; o, j unto con R7 y el nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicli lo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N , O, S ó P; o R7 tomado j unto con D2, L2 y el N al que tanto R7 como L2 están unidos forma un heterociclo o un heteroari lo de 5 a 1 5 miembros sustituido o no sustituido q ue puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N , O , S ó P; y R8, R9 y R 0 son cada uno independientemente H , alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, carbociclilo, carbociclilo sustituido, carbociclilalquilo, carbociclilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, carbociclilalquenilo, carbociclilalquenilo sustituido, carbociclilalqui nilo, carbociclilalqui nilo sustituido, heterociclilalquenilo, heterociclilalquenilo sustituido, heterociclilalquinilo, heterociclilalqui nilo sustituido, arilalquen ilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalqui nilo sustituido , heteroarilalquenilo, heteroarilalquenilo sustituido, heteroarilalquinilo, heteroarilalquinilo sustituido, carbociclilheteroalq uilo, carbociclilheteroalquilo sustituido, heterociclil heteroalquilo, heterociclilheteroalq uilo sustituido, aril heteroalquilo, arilheteroalquilo sustituido, heteroaril heteroalquilo o heteroari lheteroalquilo sustituido.
5. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque X2 es N .
6. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque X2 es C-R5.
7. 7. El compuesto de cualquiera de las reivi ndicaciones 1 a 6 , caracterizado porque L es oxígeno.
8. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porq ue X1 es alquileno.
9. 9. El compuesto de cualquiera de las reivi ndicaciones 1 a 8 , caracterizado porque D1 es arilo.
10. 1 0. El compuesto de la reivindicación 9 , caracterizado porque D1 es fenilo.
11. 1 1 . El compuesto de cualquiera de las reivi ndicaciones 1 a 1 0, caracterizado porque D2 es arilo.
12. 1 2. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , caracterizado porque L2 es alquileno.
13. 1 3. U na composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con las reivi ndicaciones 1 a 1 2 y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. 14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, que además comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales.
15. 15. Un método para tratar una infección viral que comprende administrar un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12.
16. 16. El método de la reivindicación 15, caracterizado porque el tratamiento resulta en uno o más de una reducción de la carga viral o depuración del ARN viral.
17. 17. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección viral.
18. 18. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12 por el uso en el tratamiento de una infección viral.
19. 19. El uso o el compuesto de la reivindicación 17 ó 18, caracterizado porque el tratamiento resulta en uno o más de una reducción en la carga viral o depuración del ARN viral.
20. 20. Un método para tratar o prevenir el melanoma, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células básales, carcinoma de células renales, mieloma, rinitis alérgica, asma, EPOC, colitis ulcerosa, fibrosis hepática, VHB, VHC, VPH, VRS, SRAS, VIH o influenza, que comprende administrar un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12.
21. 21. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del melanoma, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células básales, carcinoma de células renales, mieloma, rinitis alérgica, asma, EPOC, colitis ulcerosa, fibrosis hepática, VHB, VHC, VPH, VRS, SRAS, VIH o influenza.