CN102666541A - 用于治疗特别是病毒感染的嘌呤或脱氮嘌呤的衍生物 - Google Patents

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Abstract

本申请包括新的TLR调节剂、含有这样的化合物的组合物、包括施用这样的化合物的治疗方法。

Description

用于治疗特别是病毒感染的嘌呤或脱氮嘌呤的衍生物
技术领域
本申请一般地涉及选择性地调节toll-样受体(诸如TLR-7)的联芳基嘌呤和3-脱氮嘌呤衍生物和药物组合物，以及制备和使用这样的化合物的方法。
背景技术
先天性免疫系统为身体提供对抗侵入病原体的第一线防御。在先天性免疫应答中，侵入病原体被种系编码的受体识别，所述受体的活化会启动信号级联放大，后者导致细胞因子表达的诱导。先天性免疫系统受体具有广泛特异性，识别在不同病原体之间高度保存的分子结构。这些受体的一个家族被称作Toll-样受体(TLR)，这是由于它们与在果蝇属中首先鉴别并命名的受体的同源性，且存在于诸如巨噬细胞、树突细胞和上皮细胞等细胞中。
在哺乳动物中存在至少10种不同的TLR。已经鉴别出这些受体中的一些的配体和对应的信号级联放大。例如，TLR-2被细菌(例如，大肠杆菌)的脂蛋白活化，TLR-3被双链RNA活化，TLR-4被革兰氏阴性细菌(例如，沙门菌属和大肠杆菌O157:H7)的脂多糖(即，LPS或内毒素)活化，TLR-5被能动细菌(例如，李斯特菌属)的鞭毛蛋白活化，TLR-7会识别咪喹莫特(和ssRNA)并做出应答，TLR-9被病原体DNA的未甲基化的CpG序列活化。这些受体中的每一种的刺激会导致转录因子NF-κB和在调节细胞因子基因的表达中涉及的其它信号传递分子的活化，所述其它信号传递分子包括编码肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)和某些趋化因子的那些。TLR-7的激动剂是免疫刺激剂，并诱导内源干扰素-α的体内产生。
存在许多与TLR有关、因而使用TLR激动剂的疗法被认为是具有希望的疾病、障碍和病症，包括但不限于：黑素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、溃疡性结肠炎、肝纤维化和病毒感染诸如HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流感。
发明内容
根据前述内容，在一个方面，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
L1是-NR8-、-O-、-S-、-N(R8)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-或共价键；
R1是H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、碳环基烯基、取代的碳环基烯基、碳环基炔基、取代的碳环基炔基、杂环基烯基、取代的杂环基烯基、杂环基炔基、取代的杂环炔基、芳烯基、取代的芳烯基、芳炔基、取代的芳炔基、杂芳烯基、取代的杂芳烯基、杂芳炔基、取代的杂芳炔基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或取代的杂芳基杂烷基；
X2是N或C-R5；
R5是H、卤素、烷基、取代的烷基、卤代烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷氧基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或取代的杂芳基杂烷基、氰基、叠氮基、-C(O)H、-C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8R9、-C(O)OR8或-C(O)NR9R10；
每个非氢的R5可以任选地连接至X1上，以形成一个额外的5-8元碳环或杂环；
每个非氢的R5可以任选地连接至D1上，以形成一个额外的5-8元碳环或杂环；
X1是亚烷基、取代的亚烷基、亚杂烷基、取代的亚杂烷基、亚烯基、取代的亚烯基、亚炔基、取代的亚炔基、亚碳环基、取代的亚碳环基、亚杂环基、取代的亚杂环基、-NR8-、-O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或共价键；
D1是芳基或杂芳基；
D2是芳基或杂芳基；
每个L2独立地是：亚烷基、取代的亚烷基、亚杂烷基、取代的亚杂烷基或共价键；
每个R2独立地是：-NR6R7；
m是1或2；
每个R3和R4独立地是：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、取代的杂烷基、＝O、-OR8、-SR8、-NR9R10、＝NR8、＝NOR8、＝NNR8R9、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)OR9、-NR8C(＝O)NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)NR9R10、-OC(＝O)OR8、-C(＝O)R8、-S(＝O)2OR8、-S(＝O)2R8、-OS(＝O)2OR8、-S(＝O)2NR9R10、-S(＝O)R8、-NR8S(＝O)2R9、-NR8S(＝O)2NR9R10、-NR8S(＝O)2OR9、-OS(O)2NR9R10、-OP(＝O)(OR8)2、-P(＝O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R9)、-P(O)R9R10、-OP(＝O)R9R10、-C(＝S)R8、-C(＝S)OR8、-C(＝O)SR8、-C(＝S)SR8、-C(＝S)NR9R10、-C(＝NR8)NR9R10或-NR8C(＝NR8)NR9R10；
每个n独立地是：0、1、2、3、4或5，取决于所述环D1和D2的大小，使得存在每个R3和R4的足够的连接点；
R6和R7各自独立地是：H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、碳环基烯基、取代的碳环基烯基、碳环基炔基、取代的碳环基炔基、杂环基烯基、取代的杂环基烯基、杂环基炔基、取代的杂炔基、芳烯基、取代的芳烯基、芳炔基、取代的芳炔基、杂芳烯基、取代的杂芳烯基、杂芳炔基、取代的杂芳炔基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或取代的杂芳基杂烷基、-C(O)H、-C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)OR8或-C(O)NR9R10、S(O)2NR9R10；或
R6和R7与它们二者连接的氮一起，形成取代或未取代的3-8元杂环，所述杂环可以含有一个或多个额外的选自N、O、S或P的杂原子；或
R7与L2和它们二者连接的N一起，形成取代或未取代的3-8元杂环，所述杂环可以含有一个或多个额外的选自N、O、S或P的杂原子；或
R7与D2、L2以及R7和L2二者连接的N一起，形成取代或未取代的5-15元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基可以含有一个或多个额外的选自N、O、S或P的杂原子；
R8是H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、碳环基烯基、取代的碳环基烯基、碳环基炔基、取代的碳环基炔基、杂环基烯基、取代的杂环基烯基、杂环基炔基、取代的杂炔基、芳烯基、取代的芳烯基、芳炔基、取代的芳炔基、杂芳烯基、取代的杂芳烯基、杂芳炔基、取代的杂芳炔基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或取代的杂芳基杂烷基；且
R9和R10各自独立地是：H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的杂环基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、碳环基烯基、取代的碳环基烯基、碳环基炔基、取代的碳环基炔基、杂环基烯基、取代的杂环基烯基、杂环基炔基、取代的杂环基炔基、芳烯基、取代的芳烯基、芳炔基、取代的芳炔基、杂芳烯基、取代的杂芳烯基、杂芳炔基、取代的杂芳炔基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或取代的杂芳基杂烷基；或
R9和R10与它们二者连接的原子一起，形成取代或未取代的3-8元杂环，所述杂环可以含有一个或多个额外的选自N、O、S或P的杂原子。
本发明的另一个方面包括一种组合物，所述组合物包括本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在另一个实施方案中，所述组合物另外包含一种或多种额外的治疗剂。
本发明的另一个方面包括，在用于治疗病毒感染的方法中的本发明的化合物。在一个实施方案中，所述治疗导致病毒载量减小或病毒RNA清除中的一项或多项。
本发明的另一个方面包括，用于制备药物的本发明的化合物，所述药物用于治疗病毒感染。
本发明的另一个方面包括，用于治疗病毒感染的本发明的化合物。
在一个实施方案中，这样的应用或用于治疗的化合物导致病毒载量减小或RNA清除中的一项或多项。
本发明的另一个方面包括，在治疗或预防下述病症的方法中的本发明的化合物：黑素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎、肝纤维化、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流感。
本发明的另一个方面包括，用于制备药物的本发明的化合物，所述药物用于治疗或预防：黑素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎、肝纤维化、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流感。
尽管不希望受理论的约束，发明人现在认为，式I化合物是TLR-7的激动剂，且也可能是其它TLR的激动剂。因而，本发明的化合物可以用于治疗或预防这样的疾病：TLR、尤其是TLR-7的调节剂对所述疾病发挥治疗效果。例如，这样的疾病包括：黑素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎、肝纤维化、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV和流感。
如指出的，本发明的一个方面包括一种药物组合物，其包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。本发明的药物组合物可以另外包含一种或多种额外的治疗剂。所述一种或多种额外的治疗剂可以选自、但不限于：干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、HCV NS4A抑制剂、HCV NS4B抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HCV的其它药物或它们的混合物。
如指出的，本发明的一个方面包括，一种治疗病毒感染的方法，所述方法包括：施用本发明的化合物。将所述化合物施用给有此需要的人受试者，诸如被黄病毒科病毒(诸如丙型肝炎病毒)感染的人类。在一个实施方案中，所述病毒感染是急性或慢性HCV感染。在一个实施方案中，所述治疗导致病毒载量减小或RNA清除中的一项或多项。如上文所指出的，存在许多与TLR有关、因而使用TLR激动剂的疗法被认为是具有希望的疾病、障碍和病症，包括、但不限于：黑素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎、肝纤维化和病毒感染诸如HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流感
如指出的，本发明的一个方面包括，根据本发明的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗病毒感染。本发明的另一个方面包括，用于治疗病毒感染的根据本发明的化合物。在一个实施方案中，所述病毒感染是急性或慢性HCV感染。在一个实施方案中，所述治疗导致病毒载量减小或RNA清除中的一项或多项。在一个实施方案中，所述病毒感染是急性或慢性HBV感染。在一个实施方案中，所述治疗导致病毒载量减小或RNA清除中的一项或多项。
本发明包括贯穿本说明书在本文中描述的方面和实施方案的组合以及优选方案。
具体实施方式
现在详细描述本发明的某些权利要求，其实施例在附带的结构和式中予以说明。尽管结合所列权利要求描述了本发明，但是应理解它们无意用于将本发明限于那些权利要求。相反，本发明意在覆盖所有替代方案、修改和等同方案，它们均可以包括在权利要求定义的本发明范围内。
在本文中提及的所有文件各自通过引用为了所有目的整体并入。
定义
除非另作陈述，否则本文所用的下列术语和短语意图具有如下的含义。没有特别地定义特定术语或短语的事实，不应当与不确定或不清楚相关联，而是本文中的术语以它们的普通含义使用。当在本文中使用商品名时，申请人意图独立地包括商品名产品和该商品名产品中的活性药物成分。
当在治疗疾病的背景下使用时，术语“治疗”及其语法等效描述是指，减慢或阻止疾病的进展，或改善疾病的至少一种征状，更优选地改善疾病的超过一种征状。例如，治疗丙型肝炎病毒感染可以包括：减少HCV感染的人的HCV病毒载量，和/或减轻在HCV感染的人中存在的黄疸的严重性。
本文使用的“本发明的化合物”或“式I的化合物”是指式I的化合物，包括它们的替代形式，例如，它们的溶剂化形式、水合形式、酯化形式或生理上有功能的衍生物。本发明的化合物也包括它们的互变异构形式，例如，本文所述的互变异构的“烯醇”。类似地，关于可分离的中间体，短语“式(编号)的化合物”是指该式的化合物和它们的替代形式。
“烷基”是含有正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，烷基可以具有1-20个碳原子(即，C1-C20烷基)、1-10个碳原子(即，C1-C10烷基)或1-6个碳原子(即，C1-C6烷基)。合适的烷基的实例包括、但不限于：甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2、3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3、3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。
“烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团，其中如上定义的烷基经由氧原子连接至母体分子上。烷氧基的烷基部分可以具有1-20个碳原子(即，C1-C20烷氧基)、1-12个碳原子(即，C1-C12烷氧基)或1-6个碳原子(即，C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括、但不限于：甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等。
“卤代烷基”是如上定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤素原子替代。卤代烷基的烷基部分可以具有1-20个碳原子(即，C1-C20卤代烷基)、1-12个碳原子(即，C1-C12卤代烷基)或1-6个碳原子(即，C1-C6烷基)。合适的卤代烷基的实例包括、但不限于：-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等。
“烯基”是含有具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp2双键)的正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，烯基可以具有2-20个碳原子(即，C2-C20烯基)、2-12个碳原子(即，C2-C12烯基)或2-6个碳原子(即，C2-C6烯基)。合适的烯基的实例包括、但不限于：乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是含有具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp三键)的正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，炔基可以具有2-20个碳原子(即，C2-C20炔基)、2-12个碳原子(即，C2-C12炔烃、)或2-6个碳原子(即，C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括、但不限于：乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“亚烷基”表示饱和的支链或直链或环状烃基，其具有通过从母体烷烃的相同或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生出的两个一价基团中心。例如，亚烷基可以具有1-20个碳原子、1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚烷基包括、但不限于：亚甲基(-CH2-)、1，1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1，2-亚乙基(-CH2CH2-)、1，1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1，2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1，3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、等。
“亚烯基”表示不饱和的支链或直链或环状烃基，其具有通过从母体烯烃的相同或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生出的两个一价基团中心。例如，亚烯基可以具有2-20个碳原子、2-10个碳原子或2-6个碳原子。典型的亚烯基包括、但不限于：1，2-亚乙烯基(-CH＝CH-)。
“亚炔基”表示不饱和的支链或直链或环状烃基，其具有通过从母体炔烃的相同或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生出的两个一价基团中心。例如，亚炔基可以具有2-20个碳原子、2-10个碳原子或2-6个碳原子。典型的亚炔基包括、但不限于：乙炔(-C≡C-)，炔丙基(-CH2C≡C-)，和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
“氨基烷基”表示无环的烷基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被氨基替代。
“酰氨基烷基”表示无环的烷基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被-NRaCORb基团(其中Ra是氢或烷基，且Rb是本文定义的烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基)替代，例如，-(CH2)2-NHC(O)CH3，-(CH2)3-NH-C(O)-CH3，等。
“芳基”表示通过从母体芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生的一价芳族烃基。例如，芳基可以具有6-20个碳原子、6-14个碳原子或6-12个碳原子。典型的芳基包括、但不限于：从苯(例如，苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯基等衍生出的基团。
“亚芳基”表示如上定义的芳基，其具有通过从母体芳基的相同或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生出的两个一价基团中心。典型的亚芳基包括、但不限于：亚苯基。
“芳烷基”表示无环的烷基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被芳基替代。典型的芳烷基包括、但不限于：苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等。芳烷基可以包含6-20个碳原子，例如，烷基部分是1-6个碳原子，且芳基部分是6-14个碳原子。
“芳烯基”表示无环的烯基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子，但是也可以是sp2碳原子)键合的氢原子之一被芳基替代。芳烯基的芳基部分可以包括例如本文公开的任意芳基，芳烯基的烯基部分可以包括例如本文公开的任意烯基。芳烯基可以包含8-20个碳原子，例如，烯基部分是2-6个碳原子，且芳基部分是6-14个碳原子。
“芳炔基”表示无环的炔基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子，但是也可以是sp碳原子)键合的氢原子之一被芳基替代。芳炔基的芳基部分可以包括例如本文公开的任意芳基，芳炔基的炔基部分可以包括例如本文公开的任意炔基。芳炔基可以包含8-20个碳原子，例如，炔基部分是2-6个碳原子，且芳基部分是6-14个碳原子。
“卤素”表示F、Cl、Br或I。
本文使用的术语“卤代烷氧基”表示基团-ORa，其中Ra是本文定义的卤代烷基。作为非限制性实例，卤代烷氧基包括-O(CH2)F、-O(CH)F2和-OCF3。
“杂烷基”表示这样的烷基：其中一个或多个碳原子已经被杂原子替代，例如，O、N或S。例如，如果与母体分子相连的烷基的碳原子被杂原子(例如，O、N、P或S)替代，则得到的杂烷基分别是：烷氧基(例如，-OCH3等)、胺(例如，-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫烷基(例如，-SCH3)。如果未与母体分子相连的烷基的非末端碳原子被杂原子(例如，O、N、P或S)替代，则得到的杂烷基分别是：烷基醚(例如，-CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如，-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫烷基醚(例如，-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如，O、N或S)替代，则得到的杂烷基分别是：羟基烷基(例如，-CH2CH2-OH)、氨基烷基(例如，-CH2NH2)或烷基硫醇基(例如，-CH2CH2-SH)。杂烷基可以具有，例如，1-20个碳原子、1-10个碳原子或1-6个碳原子。C1-C6杂烷基是指具有1-6个碳原子的杂烷基。
“杂环”或“杂环基”表示饱和的或部分饱和的环状基团，其具有1-14个碳原子和1-6个选自N、S、P或O的杂原子，并包括单个环和多个环系，所述环系包括稠合的、桥接的和螺环的环系。本文使用的“杂环”或“杂环基”包括，作为实例，但不限于在下述文献中描述的那些杂环：Paquette，Leo A.；Principles of  Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，New York，1968)，尤其是第1、3、4、6、7和9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A Series of  Monographs”(John Wiley&Sons，New York，1950至今)，尤其是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在一个实施方案中，杂环基的碳、氮、磷或硫原子可以被氧化，以提供C(＝O)、N-氧化物、膦(phosphinane)氧化物、亚磺酰基或磺酰基部分。
作为一个实例，取代的杂环基包括，例如，被本文公开的任意取代基(包括氧代基团)取代的杂环。羰基取代的杂环基的一个非限制性实例是：
杂环的实例包括，作为实例，且不限于：二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、2-吡咯烷酮基、四氢呋喃基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吡喃基、吗啉基和二-四氢呋喃基：
Figure BPA00001545816100112
“亚杂环基”表示，通过用开放化合价替代来自碳原子或杂环基的杂原子的氢原子所衍生出的本文定义的杂环基。类似地，“亚杂芳基”表示芳族亚杂环基。
“杂环基烷基”表示无环的烷基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被杂环基替代(即，杂环基-亚烷基-部分)。典型的杂环基烷基包括，但不限于：杂环基-CH2-、2-(杂环基)乙-1-基等，其中所述“杂环基”部分包括上述的任意杂环基，包括在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中描述的那些。本领域技术人员也会理解，杂环基可以借助于碳-碳键或碳-杂原子键连接到杂环基烷基的烷基部分上，只要得到的基团是化学上稳定的。杂环基烷基包含2-20个碳原子和1-6杂原子，例如，杂环基烷基的烷基部分包含1-6个碳原子，且杂环基部分包含1-14个碳原子。杂环基烷基的实例包括，作为实例，且不限于：5-元的含有硫、氧、磷和/或氮的杂环，诸如吡咯烷基甲基、2-四氢呋喃基乙-1-基等，6-元的含有硫、氧和/或氮的杂环，诸如哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌啶基乙基、四氢吡喃基乙基等。
“杂环基烯基”表示无环的烯基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子，但是也可以是sp2碳原子)键合的氢原子之一被杂环基替代(即，杂环基-亚烯基-部分)。杂环基烯基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基，包括在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中描述的那些，杂环基烯基的烯基部分包括本文公开的任意烯基。本领域技术人员也会理解，杂环基可以借助于碳-碳键或碳-杂原子键连接到杂环基烯基的烯基部分上，只要得到的基团是化学上稳定的。杂环基烯基包含2-20个碳原子，例如，杂环基烯基的烯基部分包含2-6个碳原子，且杂环基部分包含1-14个碳原子。
“杂环基炔基”表示无环的炔基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子，但是也可以是sp碳原子)键合的氢原子之一被杂环基替代(即，杂环基-亚炔基-部分)。杂环基炔基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基，包括在Principles  of Modern Heterocyclic Chemistry中描述的那些，杂环基炔基的炔基部分包括本文公开的任意炔基。本领域技术人员也会理解，杂环基可以借助于碳-碳键或碳-杂原子键连接到杂环基炔基的炔基部分上，只要得到的基团是化学上稳定的。杂环基炔基包含3-20个碳原子，例如，杂环基炔基的炔基部分包含2-6个碳原子，且杂环基部分包含1-14个碳原子。
“杂芳基”表示在环中具有至少一个杂原子的一价芳族杂环基。因而，“杂芳基”表示具有1-14个碳原子和1-6个选自氧、氮、硫或磷的杂原子的芳族基团。对于多环环系，作为实例，术语“杂芳基”包括具有芳族环和非芳族环的稠合的、桥接的和螺环的环系。在一个实施方案中，杂芳基的碳、氮、硫或磷环原子可以被氧化，以提供C(＝O)、N-氧化物、亚磺酰基或磺酰基部分。
杂芳基的实例包括，作为实例，且不限于：吡啶基、噻唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫杂萘基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、酚黄素基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异
Figure BPA00001545816100131
唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、唑烷基、苯并三唑基、苯并异
Figure BPA00001545816100134
唑基、羟吲哚基、苯并
Figure BPA00001545816100135
唑啉基和靛红酰基(isatinoyl)。
“碳环”或“碳环基”表示饱和的、部分不饱和的或芳族的环，所述环具有3-7个碳原子(作为单环)、具有7-12个碳原子(作为二环)、具有最多约20个碳原子(作为多环)。单环的碳环具有3-6个环原子，更常见地5或6个环原子。二环的碳环具有7-12个环原子，例如，排列成二环(4，5)、(5，5)、(5，6)或(6，6)系统，或具有9或10个环原子，排列成二环(5，6)或(6，6)系统。碳环包括非芳族的单环、二环和多环碳环，无论是稠合的、桥接的还是螺环的。单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基等。
“亚碳环基”表示如上定义的碳环基或碳环，其具有通过从母体碳环基的相同或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生出的两个单价基团中心。典型的亚碳环基包括、但不限于：亚苯基。
“芳基杂烷基”表示如本文定义的杂烷基，其中氢原子(其可以连接至碳原子或杂原子上)已经被本文定义的芳基替代。所述芳基可以连接至杂烷基的碳原子上，或连接至杂烷基的杂原子上，条件是，得到的芳基杂烷基会提供化学稳定的部分。例如，芳基杂烷基可以具有通式：-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳基、-亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。另外，上面通式中的任意亚烷基部分可以进一步被本文定义或例证的任意取代基取代。
“杂芳烷基”表示如本文定义的烷基，其中一个氢原子已经被如本文定义的杂芳基替代。杂芳烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并噻吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异
Figure BPA00001545816100142
唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并噻吩基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-异
Figure BPA00001545816100144
唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基等。
当提及本发明通式的化合物的特定部分时，例如任选取代的芳基，术语“任选取代的”表示具有0、1个或更多个取代基的部分。
当提及烷基、芳基、芳烷基、碳环基、杂环基和在本文中使用的其它基团时，例如，“取代的烷基”、“取代的芳基”、“取代的芳烷基”、“取代的杂环基”和“取代的碳环基”，术语“取代的”分别是指基团烷基、亚烷基、芳基、芳烷基、杂环基、碳环基，其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基替代。典型的取代基包括、但不限于：-X、-R、-O-、＝O、-OR、-SR、-S-、-NR2、-N(+)R3、＝NR、＝NOR、＝NNR2、-CX3、-CRX2、-CR2X、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-P(O)(OR)(R)、-OP(＝O)R2、-P(＝O)R2、-C(＝S)R、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NRR，其中每个X独立地是：卤素：F、Cl、Br或I；且每个R独立地是：H、烷基、芳基、芳烷基、杂环或保护基或前药部分。二价基团也可以类似地被取代。
本领域技术人员会认识到，当诸如“烷基”、“芳基”、“杂环基”等部分被一个或多个取代基取代时，它们备选地称作“亚烷基”、“亚芳基”、“亚杂环基”等部分(即，表示母体“烷基”、“芳基”、“杂环基”部分的至少一个氢原子已经被指定的取代基替代)。当诸如“烷基”、“芳基”、“杂环基”等部分在本文中称作“取代的”或在图中显示为取代的时(或任选取代的，例如，当取代基的数目是0至正整数时)，则术语“烷基”、“芳基”、“杂环基”等被理解为与“亚烷基”、“亚芳基”、“亚杂环基”等是可互换的。
此外，本领域技术人员会认识到，当组合使用本文定义的术语时，根据所述定义使用得到的组合的术语。例如，尽管术语诸如“碳环基杂烷基”可能不具有具体定义，在本文中不应当认为不清楚。相反，在本领域接受的含义内使用的这样的术语来描述通过杂烷基相连的碳环基。一致地使用其它这样的术语。
本领域技术人员会理解，本发明的化合物能够以溶剂化形式或水合形式存在。本发明的范围包括这样的形式。另外，本领域技术人员会理解，所述化合物可能能够酯化。本发明的范围包括酯和其它生理上有功能的衍生物。本发明的范围也包括互变异构形式，即如本文所述的互变异构的“烯醇”。另外，本发明的范围包括本文所述化合物的前药形式。
本文使用的术语“前药”表示当施用给生物系统时，作为自发化学反应、酶催化的化学反应、光解和/或代谢化学反应的结果，产生药物物质即活性成分的任意化合物。前药因而是治疗活性化合物的共价修饰的类似物或潜伏形式。
本领域技术人员会认识到，为了提供稳定得足以提供药学上有用的化合物(其可以配制成可接受地稳定的药物组合物)的化合物，应当选择式I化合物的取代基和其它部分。预见到具有这样的稳定性的式I化合物落入本发明范围内。
本领域技术人员会理解，本发明的化合物可以含有1个或多个手性中心。本发明的范围包括这样的形式。另外，本领域技术人员会理解，所述化合物能够酯化或水解。本发明的范围包括酯和其它生理上有功能的衍生物。本发明的范围也包括互变异构形式，即如本文所述的互变异构的“烯醇”。另外，本发明的范围包括本文所述化合物的前药形式。
本发明的化合物可以以超过一种形式结晶，即称作多晶现象的特性，并且这样的多晶形式(“多晶型物”)是在本发明的范围内。多晶现象通常可作为对温度、压力或二者的变化的响应而发生。多晶现象也可以源自结晶过程的变化。通过本领域已知的不同物理特征，诸如x-射线衍射图案、溶解度和熔点，可以区别多晶型物。
本文所述的某些化合物含有一个或多个手性中心，或可以以其它方式能够作为多种立体异构体存在。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映异构地/非对映异构体地富集的混合物。在本发明的范围内也包括由本发明的通式表示的化合物的单个异构体、以及它们的任意完全地或部分地平衡的混合物。本发明也包括由上式表示的化合物的单个异构体，作为与其异构体(其中一个或多个手性中心被反转)的混合物。
术语“手性”表示具有镜像配偶体的不可重叠性的分子，而术语“非手性”表示在其镜像配偶体上可重叠的分子。
术语“立体异构体”表示具有相同化学组成、但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。
“非对映异构体”表示具有两个或多个手性中心并且其分子彼此并非镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理特性，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析操作步骤，诸如电泳和色谱中分离。
“对映异构体”表示彼此为不可重叠的镜像的化合物的两种立体异构体。
本文所用的立体化学定义和规定一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill  Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley&Sons，Inc.，New York。许多有机化合物以旋光形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述旋光化合物的过程中，字首D和L或R和S用于表示该分子的手性中心的绝对构型。字首d和l或(+)和(-)用于命名该化合物旋转平面偏振光的标志，其中(-)或l表示该化合物为左旋的。以(+)或d为字首的化合物为右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，除了它们是彼此的镜像以外。具体的立体异构体也可以称作对映异构体，且这类异构体的混合物通常称作对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物称作外消旋混合物或外消旋物，它们可以在化学反应或过程中不存在立体选择性或立体特异性的情况中存在。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”表示无旋光性的两种对映异构体物质的等摩尔混合物。
本发明包括本文所述化合物的盐或溶剂化物，包括它们的组合，诸如盐的溶剂化物。本发明的化合物可以以溶剂化物形式(例如水合物形式)以及非溶剂化物形式存在，本发明包括所有这样的形式。
通常，但不是绝对地，本发明的盐是药学上可接受的盐。被包括在术语“药学上可接受的盐”内的盐表示本发明的化合物的无毒盐。
合适的药学上可接受的盐的实例包括无机酸加成盐，诸如氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐，诸如乙酸盐、半乳糖二酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；与酸性氨基酸形成的盐，诸如天冬氨酸盐和谷氨酸盐；碱金属盐，诸如钠盐和钾盐；碱土金属盐，诸如镁盐和钙盐；铵盐；有机碱盐，诸如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐和N，N′-二苄基乙二胺盐；和与碱性氨基酸形成的盐，诸如赖氨酸盐和精氨酸盐。在有些情况下，所述盐可以是水合物或乙醇溶剂化物。
保护基
在本发明的上下文中，保护基包括前药部分和化学保护基。
保护基为可利用的通常已知和使用的，并且任选用于防止在合成操作步骤过程中即制备本发明化合物的途经或方法过程中与被保护基团发生副反应。就大部分情况而言，在做出保护基团的决定时，保护基团的决定和化学保护基“PG”的性质依赖于所针对保护的反应的化学性质(例如酸性、碱性、氧化、还原或其它条件)和指定合成的方向。如果该化合物被多个PG取代，PG基团并不需要、且一般不相同。一般而言，PG用于保护官能团，诸如羧基、羟基、硫或氨基且由此防止副反应，或有利于合成效率。产生游离的脱保护基团的脱保护次序依赖于指定的合成方向和所遇到的反应条件，并且可以如本领域技术人员确定的任意顺序进行。
可以保护本发明化合物的各种官能团。例如，-OH基团(无论是羟基，羧酸，膦酸，还是其它官能团)的保护基包括“醚-或酯-形成基团”。醚-或酯-形成基团能够作为化学保护基在如本文所述的合成方案中起作用。然而，正如本领域技术人员所理解的，某些羟基和硫代保护基既非醚-形成基团，也非酯-形成基团，并且包括下述酰胺。
大量羟基保护基和酰胺-形成基团和相应的化学裂解反应描述在Protective  Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts(John Wiley&Sons，Inc.，New York，1999，ISBN 0-471-16019-9)(“Greene”)中。也可参见Kocienski，Philip J.；Protecting Groups(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，该文献通过引用整体并入本文。特别是在第1章，Protecting Groups：AnOverview，1-20页，第2章，Hydroxyl Protecting Groups，21-94页，第3章，DiolProtecting Groups，95-117页，第4章，Carboxyl Protecting Groups，118-154页，第5章，Carbonyl Protecting Groups，155-184页中。就羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸的保护基和其它酸的保护基而言，参见如下文所述的Greene。这类基团包括，作为实例，但不限于：酯、酰胺、酰肼等。
醚-和酯-形成保护基
酯-形成基团包括：(1)膦酸酯-形成基团，诸如膦酸酰胺化酯、硫代磷酸酯、膦酸酯和膦酸-双-酰胺化物；(2)羧基酯-形成基团，和(3)硫酯-形成基团，诸如磺酸酯、硫酸酯和亚磺酸酯。
本发明化合物的代谢物
同样在本发明范围之内的是本文所述化合物的体内代谢产物。这类产物可以由例如所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，其主要原因是酶促过程。因此，本发明包括通过包括以下步骤的方法产生的化合物：使本发明化合物与哺乳动物接触充足的时间以产生其代谢产物。这类产物一般通过以下方法鉴定：制备放射性标记的(例如C14或H3)本发明化合物，以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)对动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人)进行非肠道给药，使其在充足的时间内发生代谢(通常约30秒至30小时)，并从尿、血液或其它生物样品中分离它的转化产物。这些产物是容易分离的，因为它们作了标记(其它产物通过使用抗体来分离，所述抗体能结合在代谢物中幸存的表位)。按照常规方式，例如通过MS或NMR分析，测定代谢物结构。一般而言，以与本领域技术人员众所周知的常规药物代谢研究相同的方式，进行代谢物分析。转化产物只要在体内没有以其它方式发现，就可用于本发明化合物的治疗剂量的诊断分析，即使它们本身不具有抗感染活性。
式I的化合物
本文描述和例证了本发明化合物的不同类和亚类的定义和取代基。本领域技术人员会理解，上述定义和取代基的任意组合不会产生不可实现的物质或化合物。“不可实现的物质或化合物”是指违背有关的科学原则的化合物结构(例如，与超过4个共价键相连的碳原子)或太不稳定不允许分离和配制成药学上可接受的剂型的化合物。
药物制剂
将本发明的化合物与根据常规实践选择的常规载体和赋形剂一起制剂。片剂包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂制成无菌形式，并一般在待用于除口服之外的递送时是等渗的。所有的制剂任选包含赋形剂，例如在通过引用整体并入本文的″Handbook of Pharmaceutical Excipients″(1986)中所述的赋形剂。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂、螯合剂如EDTA、碳水化合物如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH范围为约2至约11，但通常为约7-10。
当活性成分可能用于单独给药时，优选将它们作为药物制剂提供。用于兽用和人用的本发明的制剂包含至少一种活性成分以及一种或多种可接受的载体，和任选的其它治疗成分。载体必须是“可接受的”，其含义是与制剂中的其它成分相容，并且对其接受者而言是生理学上无害的。
所述制剂包括适于前述给药途径的制剂。该制剂可以常规地以单位剂型提供，并可以通过任何药学领域中已知的方法制备。技术和制剂一般见于Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.)，它通过引用整体并入本文。这类方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般地，制剂通过以下方法制备：使活性成分与液体载体或细分固体载体或者二者均匀而紧密地结合，然后，如果需要，使产物成形。
适于口服的本发明的制剂可以作为以下分散单位提供：诸如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水性或非水液体中的溶液或混悬液；或者水包油型液体乳剂或油包水型液体乳液。活性成分还可以作为大丸药、药糖剂或糊剂给药。
片剂通过任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片可以通过用适宜的机器压制自由流动形式(如粉末或颗粒形式)的活性成分来制备，该活性成分任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可以通过用适宜的机器模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末活性成分的混合物来制备。片剂可以任选包衣或刻痕，并任选进行配制以提供活性成分的缓慢释放或控制释放。
对于眼或其它外部组织，例如口和皮肤的给药而言，该制剂优选用作包含诸如以下的量的活性成分的局部用软膏或霜剂：0.075-20％w/w(包括范围为0.1％-20％，而增量为0.1％w/w，例如0.6％w/w、0.7％w/w等的活性成分)，优选0.2-15％w/w，且最优选0.5-10％w/w。当配制成软膏时，可以将活性成分与石蜡或与水混溶的软膏基质一起应用。或者，可以将活性成分配制成在水包油型霜剂基质中的霜剂。
如果需要，霜剂基质的水相可以包括，例如至少30％w/w的多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，例如丙二醇、丁烷1，3-二醇、甘露糖醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂可以期望包括增强活性成分通过皮肤和其它作用部位吸收或渗透的化合物。这种皮肤渗透促进剂包括二甲亚砜和相关的类似物。
本发明乳剂的油相可以由已知成分以已知方式构成。虽然相可以仅包含乳化剂(emulsifier)(或者已知为乳化剂(emulgent))，它期望包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者脂肪和油二者的混合物。优选亲水性乳化剂与用作稳定剂的亲脂性乳化剂一起被包含。还优选同时包含油和脂肪。一起含有或不含有稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，而一起含有油和脂肪的蜡组成所谓的乳化软膏基质，它形成霜剂的油分散相。
适用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括Tween
Figure BPA00001545816100201
60、Span80、十六醇十八醇混合物、苄醇、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。
用于制剂的适宜的油或脂肪的选择基于获得所需化妆品的性能。霜剂应该优选是具有适宜稠度以避免从管或其它容器中泄漏的非油性、未着色和可洗涤产品。可以使用直链或支链、一元或二元烷基酯类，诸如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或称作Crodamol CAP的支链酯的掺合物，最后三种酯是优选的酯。这些酯可以根据所要求的性能而单独或组合使用。或者，可以使用高熔点脂类，例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
本发明的药物制剂包含本发明的一种或多种化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其它治疗剂。包含活性成分的药物制剂可以是任何适于指定给药方法的剂型。当用于口服时，例如可以制备片剂、锭剂、糖锭、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。欲用于口服应用的组合物可以根据制备药物组合物的技术中已知的任何方法制备，且这些组合物可以包含一种或多种试剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供可口的制剂。适宜制备片剂的包含与无毒的药学上可接受的赋形剂的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂例如可以是惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，诸如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣或者由已知技术包衣(包括微囊化)，以在胃肠道内延迟崩解和吸收，且由此提供较长时间的持续作用。例如，延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯可以单独或与蜡一起使用。
口服制剂还可以作为以下剂型提供：硬胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂如磷酸钙或高岭土混合；或者软胶囊，其中活性成分与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
本发明的水混悬液包含与适于制备水混悬液的赋形剂混合的活性材料。这些赋形剂包括：助悬剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水混悬液还可以包含一种或多种防腐剂，诸如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
可以通过将活性成分混悬在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或者矿物油如液体石蜡中配制油混悬液。口服混悬液可以包含增稠剂，诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(诸如本文所述的甜味剂)和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂，诸如抗坏血酸来防腐。
通过加入水得到的适于制备水混悬液的本发明的可分散粉末和颗粒提供活性成分与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂可举出如以上公开的那些。也可以存在额外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明药物组合物还可以是水包油型乳剂形式。油相可以是植物油，诸如橄榄油或花生油，矿物油如液体石蜡或者它们的混合物。适宜的乳化剂包括天然存在的树胶，诸如阿拉伯胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，诸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，诸如脱水山梨醇单油酸酯；和这些偏酯与氧化乙烯的缩合产物，诸如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。糖浆和酏剂可以用甜味剂如甘油、山梨醇或蔗糖配制。这些制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射剂的形式，例如无菌注射水性或油性混悬液。该混悬液可以根据已知技术使用本文提到的适宜分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如作为在1，3-丁-二醇中的溶液，或者制成一种冻干粉末。这些可以使用的可接受的赋形剂和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油可以常规地用作溶剂或助悬介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油一酸酯或甘油二酸酯。此外，脂肪酸，诸如油酸同样可以用于制备可注射的制剂。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的数量随治疗宿主和特定的给药方式而变。例如，欲用于对人进行口服给药的延时释放制剂可以包含占组合物总量的约1-1000mg活性材料与约5至约95％的适宜和方便数量的载体材料的混合物(重量∶重量)。可以制备药物组合物，以提供容易测定的给药量。例如，欲用于静脉内输注的水溶液每毫升溶液可以包含约3-500μg活性成分，以便以约30ml/小时的速率输注适宜体积。
适于对眼进行给药的制剂包括滴眼液，其中活性成分溶解或混悬在适宜的载体、特别是适用于活性成分的水性溶剂中。活性成分优选在这类制剂中存在的浓度为0.5-20％，有利地为0.5-10％，特别是约1.5％w/w。
适于对口进行局部给药的制剂包括含有在矫味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分的糖锭；包含在惰性基质，诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的锭剂；和包含在适宜的液体载体中的活性成分的漱口药。
用于直肠给药的制剂可以作为含适宜基质的栓剂提供，所述基质例如包含可可脂或水杨酸酯。
适于肺内或鼻给药的制剂的粒径范围例如为0.1-500μm(包括0.1-500μm范围内的以诸如0.5μm、1μm、30μm、35μm等递增的颗粒大小)，所述给药通过鼻通道快速吸入或通过口吸入以到达肺泡囊。适宜的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适于喷雾剂或干粉给药的制剂可以根据常规方法制备，并可以与其它治疗剂(诸如本文所述的迄今用于治疗或预防感染的化合物)一起递送。
适于阴道给药的制剂可以作为包含活性成分和本领域中已知合适的载体的阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂提供。
适于非肠道给药的制剂包括：水和非水无菌注射溶液，它可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与指定受试者的血液等渗的溶质(其可以包括助悬剂和增稠剂)的水和非水无菌混悬液。
制剂在单位剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中提供，并可以在冻干(冷冻干燥)的条件下储存，仅要求加入无菌液体载体，例如注射用水，临用前使用。即时注射溶液和混悬液由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂型是本文上述的包含日剂量或单位日亚剂量或其适宜份数的活性成分的制剂。
应当理解，除了上述特别指出的成分之外，本发明的制剂还可以根据考虑的制剂类型包括其它本领域中常规的试剂，例如适于口服给药的试剂可以包括矫味剂。
还可以将本发明化合物配制成提供可控释活性成分，以便允许较少频率的服药，或者改善活性成分的药代动力学或毒理学曲线。因此，本发明还提供了包含为缓释或控释配制的本发明的一种或多种化合物的组合物。
活性成分的有效剂量至少取决于：待治疗的病症的性质、毒性、化合物是用于预防(较低剂量)还是对抗活跃的疾病或病症、递送方法和药物剂型，并由临床医生利用常规剂量逐步增加研究来确定。预计有效剂量为约0.0001至约1000mg/kg体重/天。例如，约70kg体重的成人的每日候选剂量范围为约0.05mg至约100mg，或约0.1mg至约25mg，或约0.4mg至约4mg，并可以采用单次或多次剂量形式。
在另一个实施方案中，本申请公开了药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
给药途径
可以通过任何适于待治疗疾病的途径对一种或多种本发明化合物(本文称作活性成分)进行给药。适宜的途径包括口、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道和非肠道(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)等。可以认识到，优选的途径可以例如随受试者的疾病而变化。本发明化合物的优点是它们可口服生物利用和可以口服给药。
联合治疗
在一个实施方案中，本发明的化合物与额外的活性治疗成分或药物联合使用。
在一个实施方案中，可以选择式I化合物和额外活性剂的组合，以治疗具有病毒感染(例如，HBV、HCV或HIV感染)的患者。
对于HBV而言有用的活性治疗剂包括：逆转录酶抑制剂，诸如拉米夫定(Epivir
Figure BPA00001545816100241
)、阿德福韦(Hepsera)、替诺福韦(Viread
Figure BPA00001545816100243
)、替比夫定(Tyzeka
Figure BPA00001545816100244
)、恩替卡韦(Baraclude
Figure BPA00001545816100245
)和克来夫定
Figure BPA00001545816100246
其它有用的活性治疗剂包括免疫调节剂，诸如干扰素α-2b(Intron A
Figure BPA00001545816100247
)、聚乙二醇化的干扰素α-2a(Pegasys
Figure BPA00001545816100248
)、干扰素α-2a(Roferon
Figure BPA00001545816100249
)、干扰素αN1、泼尼松、泼尼松龙、胸腺法新
Figure BPA000015458161002410
视黄酸受体激动剂、4-甲基伞形酮、AlamifovirMetacavir
Figure BPA000015458161002412
AlbuferonTLR的激动剂(例如，TLR-7激动剂)和细胞因子。
关于HCV的治疗，适当组合的非限制性实例包括一种或多种本发明化合物与一种或多种下述药物的组合：干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、保肝药、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HCV的其它药物。
更具体地，一种或多种本发明化合物可以与一种或多种选自下述的化合物相组合：
1)干扰素，例如，聚乙二醇化的rIFN-α2b(PEG-Intron)，聚乙二醇化的rIFN-α2a(派罗欣)，rIFN-α2b(Intron A)，rIFN-α2a(Roferon-A)，干扰素α(MOR-22，OPC-18，Alfaferone，Alfanative，Multiferon，subalin)，干扰素alfacon-1(Infergen)，干扰素α-n1(Wellferon)，干扰素α-n3(Alferon)，干扰素-β(Avonex，DL-8234)，干扰素-ω(omega DUROS，Biomed 510)，albinterferon α-2b(Albuferon)，IFNαXL，BLX-883(Locteron)，DA-3021，糖基化的干扰素α-2b(AVI-005)，PEG-Infergen，聚乙二醇化的干扰素λ(聚乙二醇化的IL-29)和belerofon，
2)利巴韦林及其类似物，例如，利巴韦林(Rebetol，Copegus)，和taribavirin(Viramidine)，
3)HCV NS3蛋白酶抑制剂，例如，boceprevir(SCH-503034，SCH-7)，替拉瑞韦(VX-950)，VX-813，TMC-435(TMC435350)，ABT-450，BI-201335，BI-1230，MK-7009，SCH-900518，VBY-376，VX-500，GS-9256，GS-9451，BMS-790052，BMS-605339，PHX-1766，AS-101，YH-5258，YH5530，YH5531，和ITMN-191(R-7227)，
4)α-葡糖苷酶1抑制剂，例如，西戈斯韦(MX-3253)，米格列醇，和UT-231B，
5)保肝药，例如，emericasan(IDN-6556)，ME-3738，GS-9450(LB-84451)，水飞蓟宾，和MitoQ，
6)HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂，例如，R1626，R7128(R4048)，IDX184，IDX-102，PSI-7851，BCX-4678，伐洛他滨(NM-283)，和MK-0608，
7)HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂，例如，filibuvir(PF-868554)，ABT-333，ABT-072，BI-207127，VCH-759，VCH-916，JTK-652，MK-3281，VBY-708，VCH-222，A848837，ANA-598，GL60667，GL59728，A-63890，A-48773，A-48547，BC-2329，VCH-796(nesbuvir)，GSK625433，BILN-1941，XTL-2125，和GS-9190，
8)HCV NS5A抑制剂，例如，AZD-2836(A-831)，AZD-7295(A-689)，和BMS-790052，
9)TLR-7激动剂，例如，咪喹莫特，852A，GS-9524，ANA-773，ANA-975，AZD-8848(DSP-3025)，PF-04878691，和SM-360320，
10)亲环蛋白抑制剂，例如，DEBIO-025，SCY-635，和NIM811，
11)HCV IRES抑制剂，例如，MCI-067，
12)药代动力学增强剂，例如，BAS-100，SPI-452，PF-4194477，TMC-41629，GS-9350，GS-9585，和罗红霉素，
13)其它用于治疗HCV的药物，例如，胸腺素α1(Zadaxin)，硝唑尼特(Alinea，NTZ)，BIVN-401(virostat)，PYN-17(altirex)，KPE02003002，actilon(CPG-10101)，GS-9525，KRN-7000，civacir，GI-5005，XTL-6865，BIT225，PTX-111，ITX2865，TT-033i，ANA 971，NOV-205，tarvacin，EHC-18，VGX-410C，EMZ-702，AVI 4065，BMS-650032，BMS-791325，巴土昔单抗，MDX-1106(ONO-4538)，奥谷法奈，FK-788，和VX-497(美泊地布)。
另外，本发明的化合物可以与其它治疗剂联合使用，所述其它治疗剂用于治疗或预防在遭受HIV或AIDS的人受试者中存在的HIV或AIDS和/或一种或多种其它疾病(例如，细菌和/或真菌感染，其它病毒感染诸如乙型肝炎或丙型肝炎，或癌症诸如卡波西肉瘤)。额外的治疗剂可以与本发明的一种或多种盐共同配制(例如，在片剂中共同配制)。
在一个实施方案中，合适组合的非限制性实例包括一种或多种本发明化合物与一种或多种下述药物的组合：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、进入抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、CCR5抑制剂、CCR8抑制剂、RNA酶H抑制剂、成熟抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其它药物。
更具体地，一种或多种本发明化合物可以与一种或多种选自下述的化合物相组合：
1)HIV蛋白酶抑制剂，例如，氨普那韦(Agenerase)、阿扎那韦(Reyataz)、呋山那韦(Lexiva)、茚地那韦(Crixivan)、洛匹那韦、利托那韦(norvir)、奈非那韦(泛罗赛)、沙奎那韦(Invirase)、替拉那韦(Aptivus)、布瑞那韦、达芦那韦(Prezista)、TMC-126、TMC-114、莫折那韦(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、DG17、GS-8374、MK-8122(PPL-100)、DG35和AG 1859、SPI-256、TMC 52390、PL-337、SM-322377、SM-309515、GRL-02031、CRS-074、CRS-075、KB-98和A-790742，
2)HIV逆转录酶的非核苷抑制剂，例如，卡普韦林、乙米韦林、地拉韦啶(Rescriptor)、依法韦仑(Sustiva)、奈韦拉平(Viramune)、(+)-胡桐素A、胡桐素B、依曲韦林(Intelence)、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、MIV-160、MIV-170、达匹韦林(TMC-120)、利匹韦林(TMC-278)、BILR 355BS、VRX 840773、UK-453061和RDEA806、RDEA 427、RDEA 640、IDX 899、ANX-201(Thiovir)、R-1206、LOC-dd、IQP-0410(SJ-3366)、YM-215389、YM-228855、CMX-052和CMX-182，
3)HIV逆转录酶的核苷抑制剂，例如，齐多夫定(立妥威)、恩曲他滨(Emtriva)、去羟肌苷(惠妥滋)、司他夫定(赛瑞特)、扎西他滨(Hivid)、拉米夫定(Epivir)、阿巴卡韦(Ziagen)、氨多索韦、艾夫西他滨(ACH 126443)、阿洛夫定(MIV-310)、MIV-210、racivir(外消旋的FTC、PSI-5004)、D-d4FC、叠氮膦、福齐夫定替酯、apricitibine(AVX754、SPD-754)、GS-7340、KP-1461、AVX756、OBP-601、二氧戊环胸腺嘧啶、TMC-254072、INK-20、PPI-801、PPI-802、MIV-410、4’-Ed4T、B-108和磷夫定酯(HDP 99.0003)，
4)HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂，例如，富马酸替诺福韦二吡呋酯(Viread)和阿德福韦二匹伏酯，
5)HIV整合酶抑制剂，例如，姜黄素、姜黄素的衍生物、菊苣酸、菊苣酸的衍生物、3、5-二咖啡酰奎尼酸、3、5-二咖啡酰奎尼酸的衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙基酯、咖啡酸苯乙基酯的衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、S-1360、zintevir(AR-177)、L-870812和L-870810、雷特格韦(Isentress、MK-0518)、elvitegravir(GS-9137)、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、MK-2048、GSK-349572(S-349572)、GSK-265744(S-265744)、GSK-247303(S-247303)、S-1360(GW810871)、1、5-DCQA、INH-001、INT-349、V-165、RIN-25、BFX-1001、BFX-1002、BFX-1003、RSC-1838、BCH-33040和BA 011，
6)gp41抑制剂，例如，恩夫韦肽(Fuzeon)、西夫韦肽、MPI-451936、FB006M、A-329029和TRI-1144，
7)CXCR4抑制剂，例如，AMD-070、KRH-3955(CS-3955)、AMD-9370、AMD-3451、RPI-MN、MSX-122和POL-2438，
8)进入抑制剂，例如，SP01A、PA-161、SPC3、TNX-355、DES6、SP-10、SP-03、CT-319和CT-326，
9)gp120抑制剂，例如，BMS-488043及其前药、BlockAide/CR、KPC-2和MNLP62，
10)G6PD和NADH-氧化酶抑制剂，例如，immunitin，
11)CCR5抑制剂，例如，阿拉韦罗、尼非韦罗、维立韦罗(SCH-417690)、马拉韦罗(Selzentry)、PRO-140、PRO-542、INCB15050、INCB9471、PF-232798、SCH-532706、GSK-706769、TAK-652、TAK-220、ESN-196、RO-1752、ZM-688523、AMD-887、YM-370749、NIBR-1282、SCH-350634、ZM-688523和CCR5mAb004，
12)CCR8抑制剂，例如，ZK-756326，
13)RNA酶H抑制剂，例如，ODN-93和ODN-112，
14)成熟抑制剂，例如，贝韦立马(PA-457)、PA-040、MPC-9055(vicecon、MPI-49839)、ACH-100703、ACH-100706
15)药代动力学增强剂，例如，BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585和罗红霉素，
16)用于治疗HIV的其它药物，例如，REP 9、SP-01A、TNX-355、DES6、ODN-93、ODN-112、VGV-1、阿普林津、HRG214、Cytolin、VGX-410、VGX-820、KD-247、AMZ 0026、CYT 99007、A-221HIV、HPH-116、DEBIO-025、BAY50-4798、MDX010(ipilimumab)、PBS 119、BIT-225、UBT-8147、ITI-367、AFX-400、BL-1050、GRN-139951、GRN-140665、AX-38679、RGB-340638、PPI-367和ALG 889。
在所述疾病是癌症的情况下，预见到与至少一种其它抗癌疗法的组合。具体地，在抗癌疗法中，预见到与其它抗肿瘤剂(包括化疗剂、激素剂或抗体剂)的组合以及与外科手术疗法和放射疗法的组合。根据本发明的联合治疗因而包括：施用至少一种式(I)化合物或其盐或溶剂化物，和使用至少一种其它癌症治疗方法。优选地，根据本发明的联合治疗包括：施用至少一种式(I)化合物或其盐或溶剂化物和至少一种其它药学活性剂(优选抗肿瘤剂)。式(I)化合物和其它药学活性剂可以一起或分别施用，且当分别施用时，其可以同时地或以任意次序顺序地(包括根据治疗方案在不同天施用)并通过任意方便的途径进行。选择式(I)化合物和其它药学活性剂的量和施用的相对时机，以便实现希望的联合治疗效果。
在一个实施方案中，所述其它抗癌疗法是至少一种额外的抗肿瘤剂。在所述组合中，可以使用对待治疗的敏感肿瘤具有活性的任意抗肿瘤剂。有用的典型抗肿瘤剂包括、但不限于：抗微管剂诸如二萜类化合物和长春花生物碱；铂配位络合物；烷化剂诸如氮芥、氧氮磷环类、烷基磺酸酯、亚硝基脲和三氮烯；抗生素剂诸如蒽环类抗生素、放线菌素和博来霉素；拓扑异构酶II抑制剂诸如表鬼臼毒素；抗代谢药诸如嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂诸如喜树碱；激素和激素类似物；信号转导途径抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促凋亡剂；和细胞周期信号传递抑制剂。
抗微管剂或抗有丝分裂剂是时相特异性药物，它们对处于细胞周期的M期或有丝分裂期的肿瘤细胞的微管有活性。抗微管剂的实例包括、但不限于：二萜类化合物和长春花生物碱。
源自天然来源的二萜类化合物是时相特异性的抗癌剂，它们在细胞周期的G2/M期起作用。据信，二萜类化合物会稳定化微管的β-微管蛋白亚基，这通过与该蛋白结合来实现。蛋白的分解随后受到抑制，有丝分裂停止，随后细胞死亡。二萜类化合物的实例包括、但不限于：紫杉醇及其类似物多西他赛。
紫杉醇(5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯])是从太平洋红豆杉树短叶紫杉中分离出的一种天然二萜产物，且可作为注射液Taxol
Figure BPA00001545816100291
商业得到。它是紫杉烷家族的萜的一个成员。紫杉醇在美国已经被批准在临床应用中用于治疗难治性卵巢癌(Markman等人，Yale Journal of Biology and Medicine，64：583，1991；McGuire等人，Ann.Intern，Med.，111：273，1989)，并用于治疗乳腺癌(Holmes等人，J.Nat.Cancer Inst.，83：1797，1991)。它是用于治疗皮肤肿瘤(Einzig等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，20：46)和头颈癌(Forastire等人，Sem.Oncol.，20：56，1990)的潜在候选物。所述化合物也显示出用于治疗多囊性肾病(Woo等人，Nature，368：750.1994)、肺癌和疟疾的潜力。用紫杉醇治疗患者，会导致与超过阈值浓度(50nM)(Kearns，CM.等人，Seminars in Oncology，3(6)第16-23页，1995)的给药持续时间有关的骨髓抑制(多种细胞谱系，Ignoff，RJ.等人，Cancer Chemotherapy Pocket GuideA 1998)。
多西他赛((2R，3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸，N-叔丁基酯，13-[5β-20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯]，三水合物)可作为注射液泰索帝
Figure BPA00001545816100301
商业得到。多西他赛适用于治疗乳腺癌。多西他赛是适量紫杉醇的半合成衍生物，其使用从欧洲红豆杉树的针叶中提取的天然前体10-脱乙酰基-巴卡丁III制备。
长春花生物碱是源自长春花属植物的时相特异性的抗肿瘤剂。长春花生物碱通过特异性地结合微管蛋白而作用于细胞周期的M期(有丝分裂期)。结果，结合的微管蛋白分子不能聚合至微管。认为有丝分裂在中期停止，随后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括、但不限于：长春碱、长春新碱和长春瑞滨。
长春碱(长春碱硫酸盐)可作为VELBAN
Figure BPA00001545816100302
注射液商业得到。尽管已经表明其可作为各种实体瘤的第二线治疗，但是其最初是用于治疗睾丸癌和各种淋巴瘤，包括霍奇金病及淋巴细胞和组织细胞性淋巴瘤。骨髓抑制是长春碱的剂量限制性副作用。长春新碱(长春碱22-氧代-硫酸酯)可作为ONCOVIN
Figure BPA00001545816100303
注射液商业得到。长春新碱可用于治疗急性白血病，还已经发现可用于霍奇金和非霍奇金恶性淋巴瘤的治疗方案中。脱发和神经影响是长春新碱最常见的副作用，并在更低程度上发生骨髓抑制和胃肠粘膜炎作用。
长春瑞滨(3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-C′-去甲长春碱[R-(R*，R*)-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶2)(盐)])可作为酒石酸长春瑞滨注射液(NAVELBINE
Figure BPA00001545816100304
)商业得到，是半合成的长春花生物碱。长春瑞滨可作为单独的药剂，或与其它化学治疗剂(如顺铂)联合地用于治疗各种实体瘤，特别是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌及激素难治的前列腺癌。骨髓抑制是长春瑞滨的最常见的剂量限制性副作用。
铂配位络合物是非时相特异性的抗癌剂，它们与DNA相互作用。铂络合物进入肿瘤细胞，经历水合作用，并与DNA形成链内和链间的交联，导致对肿瘤不利的生物学作用。铂配位络合物的实例包括、但不限于：奥沙利铂、顺铂和卡铂。顺铂(顺二氯二氨铂)可作为PLATINOL
Figure BPA00001545816100311
注射液商业得到。顺铂最初用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌以及晚期膀胱癌。卡铂(二氨[1，1-环丁烷-二羧酸(2-)-O，O′]合铂)可作为PARAPLATIN
Figure BPA00001545816100312
注射液商业得到。卡铂最初用于晚期卵巢癌的第一线和第二线治疗。
烷化剂是非时相特异性的抗癌剂和强亲电子物质。通常，烷化剂通过烷基化作用，通过DNA分子的亲核部分(如磷酸酯(phosphate)、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基)，与DNA形成共价连接。这种烷基化作用会破坏核酸功能，导致细胞死亡。烷化剂的实例包括、但不限于：氮芥诸如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥；烷基磺酸盐诸如白消安；亚硝基脲诸如卡莫司汀；和三氮烯诸如达卡巴嗪。环磷酰胺(2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1，3，2-氧氮磷环2-氧化物一水合物)可作为CYTOXAN注射液或片剂商业得到。环磷酰胺可作为单独的药剂，或与其它化学治疗剂联合地用于治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。美法仑(4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酸)可作为ALKERAN
Figure BPA00001545816100314
注射液或片剂商业得到。美法仑可用于多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息治疗。骨髓抑制是美法仑的最常见的剂量限制性副作用。苯丁酸氮芥(4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸)可作为LEUKERAN
Figure BPA00001545816100315
片剂商业得到。苯丁酸氮芥可用于慢性淋巴细胞性白血病和恶性淋巴瘤(如淋巴肉瘤、巨滤泡型淋巴瘤和霍奇金病)的姑息治疗。白消安(1，4-丁二醇二甲磺酸酯)可作为MYLERAN
Figure BPA00001545816100316
片剂商业得到。白消安用于慢性髓细胞性白血病的姑息治疗。卡莫司汀(1，3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲)可作为BiCNU
Figure BPA00001545816100317
单瓶装的冻干物商业得到。卡莫司汀可作为单独的药剂或与其它药剂联合用于脑瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤的姑息治疗。达卡巴嗪(5-(3，3-二甲基-1-三氮烯)-咪唑-4-羧酰胺)可作为DTIC-Dome
Figure BPA00001545816100318
单瓶装的物质商业得到。达卡巴嗪可用于治疗转移性恶性黑色素瘤，并且可与其它药剂联合用于霍奇金病的二线治疗。
抗生素类抗肿瘤剂是非时相特异性的药物，它们结合或插入DNA中。通常，这种作用导致稳定的DNA复合物或链断裂，这会破坏核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素类抗肿瘤剂的实例包括、但不限于：放线菌素诸如更生霉素；蒽环类诸如柔红霉素和多柔比星；和博来霉素。更生霉素也称为放线菌素D，可以注射形式COSMEGEN
Figure BPA00001545816100321
商业得到。更生霉素可用于治疗肾母细胞瘤和横纹肌肉瘤。柔红霉素((8S-顺式-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2，3，6-三去氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮盐酸盐)可作为DAUNOXOME
Figure BPA00001545816100322
脂质体注射形式或作为CERUBIDINE
Figure BPA00001545816100323
注射形式商业得到。柔红霉素可在急性非淋巴细胞白血病和晚期HIV相关的卡波西肉瘤的治疗中用于诱导缓解。多柔比星((8S，10S)-10-[(3-氨基-2，3，6-三去氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮盐酸盐)可作为RUBEX
Figure BPA00001545816100324
或ADRIAMYCIN RDF
Figure BPA00001545816100325
注射形式商业得到。多柔比星主要用于治疗急性成淋巴细胞性白血病和急性成髓细胞性白血病，但也可用作治疗某些实体瘤和淋巴瘤的组分。博来霉素(从轮丝链霉菌菌株中分离出来的细胞毒性的糖肽类抗生素的混合物)可作为BLENOXANE
Figure BPA00001545816100326
商业得到。博来霉素可作为单独的药剂或与其它药剂联合用于鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌的姑息治疗。
拓扑异构酶II抑制剂包括、但不限于：表鬼臼毒素。表鬼臼毒素是源于盾叶鬼臼植物的时相特异性的抗肿瘤剂。表鬼臼毒素通常通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元络合物导致DNA链断裂来影响处于细胞周期的S和G2期的细胞。链断裂积聚，接着细胞死亡。表鬼臼毒素的实例包括、但不限于：依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷(4′-去甲基-表鬼臼毒素9[4，6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡糖苷])可作为VePESID注射液或胶囊商业得到，并且常称为VP-16。依托泊苷可作为单独的药剂或与其它化疗剂联合用于治疗睾丸癌和非小细胞肺癌。替尼泊苷(4′-去甲基-表鬼臼毒素9[4，6-0-(R)-噻吩亚甲基-β-D-吡喃葡糖苷])可作为VUMO
Figure BPA00001545816100328
N注射液商业得到，并且常称为VM-26。替尼泊苷可作为单独的药剂或与其它化疗剂联合用于治疗儿童急性白血病。
抗代谢类抗肿瘤剂是时相特异性的抗肿瘤剂，它们通过抑制DNA合成，或通过抑制嘌呤或嘧啶碱基合成并从而限制DNA合成，在细胞周期的S期(DNA合成)起作用。因此，S期不能继续下去，细胞随后死亡。抗代谢类抗肿瘤剂的实例包括、但不限于：氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、巯嘌呤，硫鸟嘌呤及吉西他滨。5-氟尿嘧啶(5-氟-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮)可作为氟尿嘧啶商业得到。5-氟尿嘧啶的给药导致胸苷酸合成的抑制，并且还掺入到RNA和DNA中。结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶可作为单独的药剂或与其它化疗剂联合用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。其它氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿苷(氟尿苷)和5-氟脱氧尿苷单磷酸酯。
阿糖胞苷(4-氨基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2(I H)-嘧啶酮)可作为CYTOSAR-U
Figure BPA00001545816100331
商业得到，并且常称为Ara-C。据信，阿糖胞苷通过将阿糖胞苷末端掺入到生长中的DNA链中而抑制DNA链延长，表现出在S期的细胞时相特异性。阿糖胞苷可作为单独的药剂或与其它化疗剂联合用于治疗急性白血病。其它的胞苷类似物包括5-氮胞苷和2′，2′-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)。巯嘌呤(1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物)，可作为PURINETHOL商业得到。巯嘌呤通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成，表现出在S期的细胞时相特异性。巯嘌呤可作为单独的药剂或与其它化疗剂联合用于治疗急性白血病。一种有用的巯嘌呤类似物是硫唑嘌呤。硫鸟嘌呤(2-氨基-1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮)可作为TABLOID商业得到。硫鸟嘌呤通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成，表现出在S期的细胞时相特异性。硫鸟嘌呤可作为单独的药剂或与其它化疗剂联合用于治疗急性白血病。其它的嘌呤类似物包括喷司他丁、红羟基壬基腺嘌呤、氟达拉滨磷酸盐和克拉屈滨。吉西他滨(2′-脱氧-2′，2′-二氟胞啶一盐酸盐(β-异构体))可作为GEMZAR
Figure BPA00001545816100334
商业得到。吉西他滨通过阻断细胞穿过G1/S边界的进展，表现出在S期的细胞时相特异性。吉西他滨可与顺铂联合用于治疗局部的晚期非小细胞肺癌，也可以单独地用于治疗局部的晚期胰腺癌。甲氨蝶呤(N-[4[[(2，4-二氨基-6-喋啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸)可作为甲氨蝶呤钠商业得到。甲氨蝶呤通过抑制合成嘌呤核苷酸和胸苷酸所需的二氢叶酸还原酶来抑制DNA的合成、修复和/或复制，表现出在S期的细胞时相特异性效应。甲氨蝶呤可作为单独的药剂或与其它化疗剂联合用于治疗绒毛膜癌、脑膜白血病、非霍奇金淋巴瘤、以及乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌。
喜树碱(包括喜树碱和喜树碱衍生物)可作为拓扑异构酶I抑制剂来使用或在开发中。据信，喜树碱细胞毒性活性与其拓扑异构酶I抑制活性相关。喜树碱的实例包括、但不限于：伊立替康，托泊替康，及下述7-(4-甲基哌嗪子基-亚甲基)-10，11-亚乙基二氧基-20-喜树碱的各种旋光形式。盐酸伊立替康((4S)-4，11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶子基哌啶子基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3′，4′，6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮盐酸盐)可作为CAMPTOSAR
Figure BPA00001545816100341
注射液商业得到。伊立替康是喜树碱的衍生物，其与其活性代谢物SN-38一起结合在拓扑异构酶I-DNA络合物上。据信，由于双链不可修复的断裂，导致出现细胞毒性，所述断裂是由拓扑异构酶I:DNA:伊立替康或SN-38三元络合物与复制酶之间的相互作用引起。伊立替康可用于治疗结肠或直肠的转移癌。盐酸托泊替康((S)-10-[(二甲氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃并[3′，4′，6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮一盐酸盐)可作为HYCAMTIN
Figure BPA00001545816100342
注射液商业得到。托泊替康是喜树碱的衍生物，其与拓扑异构酶I-DNA络合物结合，并阻止单链断裂的再连接，所述单链断裂由拓扑异构酶I响应于DNA分子的扭曲应力引起。托泊替康用于卵巢癌和小细胞肺癌的转移癌的二线治疗。
激素和激素类似物是治疗癌症有用的化合物，在所述癌症中，存在激素与癌生长和/或癌生长缺乏之间的关联性。可用于癌症治疗的激素和激素类似物的实例包括、但不限于：肾上腺皮质类固醇如泼尼松和泼尼松龙，它们可用于治疗儿童的恶性淋巴瘤和急性白血病；氨鲁米特和其它芳香酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑(letrazole)、伏氯唑、及依西美坦，它们可用于治疗肾上腺皮质癌和包含雌激素受体的激素依赖性的乳腺癌；黄体酮如醋酸甲地孕酮，其可用于治疗激素依赖性的乳腺癌和子宫内膜癌；雌激素类，雄激素类，及抗雄激素类如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮，和5α-还原酶如非那雄胺和度他雄胺，它们可用于治疗前列腺癌和良性前列腺肥大；抗雌激素类如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene，以及选择性雌激素受体调节剂(SERMS)，如在美国专利号5,681,835、5,877,219和6,207,716中所述的那些，它们可用于治疗激素依赖性的乳腺癌及其它的易感癌；促性腺素释放激素(GnRH)及其类似物，它们会促进用于治疗前列腺癌的黄体化激素(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的释放，例如LHRH激动剂和拮抗剂，如醋酸戈舍瑞林和鲁珀若利得(luprolide)。
信号转导途径抑制剂是阻断或抑制引起细胞内变化的化学过程的抑制剂。这里所述的变化是细胞的增殖或分化。可用于本发明的信号转导抑制剂包括：受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、SH2/SH3域阻滞剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂酰肌醇-3激酶、肌醇信号传递和Ras癌基因的抑制剂。
若干蛋白酪氨酸激酶会催化细胞生长的调节中所涉及的不同蛋白中的特定酪氨酰残基的磷酸化。这种蛋白酪氨酸激酶可以广义地分为受体或非受体激酶。
受体酪氨酸激酶是跨膜蛋白，其具有细胞外配体结合域、跨膜域和酪氨酸激酶域。受体酪氨酸激酶涉及细胞生长的调节，并且通常称为生长因子受体。已经表明，许多这样的激酶的不适当和失控活化(即异常的激酶生长因子受体活性，如由过度表达或突变引起)会导致失控的细胞生长。因此，这样的激酶的异常活性已经与恶性组织生长相关联。结果，这样的激酶的抑制剂能提供癌症治疗方法。举例来说，生长因子受体包括：表皮生长因子受体(EGFr)，血小板来源的生长因子受体(PDGFr)，erbB2，erbB4，ret，血管内皮生长因子受体(VEGFr)，具有免疫球蛋白样结构域和表皮生长因子同源性结构域的酪氨酸激酶(TIE-2)，胰岛素生长因子-I(IGFI)受体，巨噬细胞集落刺激因子(cfms)，BTK，ckit，cmet，成纤维细胞生长因子(FGF)受体，Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)，ephrin(eph)受体，及RET原癌基因。若干生长受体的抑制剂正在开发中，包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂和反义寡核苷酸。生长因子受体以及抑制生长因子受体功能的药物描述在例如：Kath，John C，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6)：803-818；Shawver等人DDT VoI 2，No.2 February 1997；和Lofts，F.J.等人，“Growth factor receptors as targets”，New Molecular Targets forCancer Chemotherapy，Workman，Paul和Kerr，David编，CRC press 1994，London。
不是生长因子受体激酶的酪氨酸激酶被称为非受体酪氨酸激酶。可用于本发明中的作为抗癌药物靶标或潜在靶标的非受体酪氨酸激酶包括：cSrc，Lck，Fyn，Yes，Jak，cAbl，FAK(粘着斑激酶)，Brutons酪氨酸激酶，及Bcr-Abl。这样的非受体激酶和抑制非受体酪氨酸激酶功能的药物描述在：Sinh，S.和Corey，S.J.，(1999)Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5)：465-80；和Bolen，J.B.，Brugge，J.S.，(1997)Annual review of Immunology.15：371-404。SH2/SH3域阻滞剂是破坏结合于多种酶或衔接蛋白中的SH2或SH3域的药剂，所述酶或衔接蛋白包括：PI3-K p85亚单元、Src家族激酶、衔接分子(She、Crk、Nek、Grb2)和Ras-GAP。在Smithgall，T.E.(1995)，Journal ofPharmacological and Toxicological Methods.34(3)125-32中，讨论了SH2/SH3域作为抗癌药物的靶标。
丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂包括：MAP激酶级联阻滞剂，包括Raf激酶(rafk)、促分裂原或细胞外调节激酶(MEK)及细胞外调节激酶(ERK)的阻滞剂；蛋白激酶C家族成员阻滞剂，包括各PKC(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)、IkB激酶家族(IKKa、IKKb)、PKB家族激酶、akt激酶家族成员、及TGFβ受体激酶的阻滞剂。这样的丝氨酸/苏氨酸激酶及其抑制剂，描述在：Yamamoto，T.，Taya，S.，Kaibuchi，K.，(1999)，Journal of Biochemistry.126(5)799-803；Brodt，P，Samani，A.，和Navab，R.(2000)，Biochemical Pharmacology，60.1 101-1107；Massague，J.，Weis-Garcia，F.(1996)Cancer Surveys.27：41-64；Philip，P.A.，和Harris，A.L.(1995)，Cancer Treatment and Research.78：3-27，Lackey，K.等人Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters，(10)，2000，223-226；美国专利号6,268,391；和Martinez-lacaci，L.，等人，Int.J.Cancer(2000)，88(1)，44-52。
在本发明中还可以使用磷脂酰肌醇-3激酶家族成员的抑制剂，包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku的阻滞剂。有关这类激酶的讨论，参见Abraham，RT.(1996)，Current Opinion in Immunology.8(3)412-8；Canman，C.E.，Lim，D.S.(1998)，Oncogene 17(25)3301-3308；Jackson，S.P.(1997)，International Journalof Biochemistry and Cell Biology.29(7)：935-8；和Zhong，H.等人，Cancer res，(2000)60(6)，1541-1545。
在本发明中还可以使用肌醇信号传递抑制剂，如磷脂酶C阻滞剂和肌醇类似物。这种信号抑制剂描述在：Powis，G.，和Kozikowski A.，(1994)New MolecularTargets for Cancer Chemotherapy，Paul Workman和David Kerr编，CRC press 1994，London。
另一组信号转导途径抑制剂是Ras癌基因的抑制剂。这类抑制剂包括：法呢基转移酶、香叶基-香叶基转移酶和CAAX蛋白酶的抑制剂，以及反义寡核苷酸、核糖酶和免疫疗法。已经表明，这类抑制剂会阻断包含野生型突变体ras的细胞中的ras活化，因而可充当抗增殖剂。有关Ras癌基因抑制的讨论，参见Scharovsky，O.G.，Rozados，V.R.，Gervasoni，S.I.Matar，P.(2000)，Journal ofBiomedical Science.7(4)292-8；Ashby，M.N.(1998)，Current Opinion in Lipidology.9(2)99-102；和BioChim.Biophys.Acta，(19899)1423(3)：19-30。
如上所述，受体激酶配体结合的抗体拮抗剂也可以充当信号转导抑制剂。该组信号转导途径抑制剂包括：将人化抗体用于受体酪氨酸激酶的细胞外配体结合域。例如，Imclone C225EGFR特异性抗体(参见Green，M.C.等人，Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors，Cancer Treat.Rev.，(2000)，26(4)，269-286)；赫赛汀erbB2抗体(参见Tyrosine Kniase Signalling in Breast Cancer：erbB Family Receptor Tyrosine Kniases，Breast Cancer Res.，2000，2(3)，176-183)；及2CB VEGFR2特异性抗体(参见Brekken，R.A.等人，Selective Inhibition ofVEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth inmice，Cancer Res.(2000)60，5117-5124)。
也可以使用抗血管生成剂，包括非受体激酶血管生成抑制剂。抗血管生成剂，诸如抑制血管内皮生长因子的作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]和通过其它机理起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂、内皮他丁和血管他丁)。
在免疫治疗方案中使用的药剂也可以与式(I)化合物联合使用。免疫治疗方案包括：例如，增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方案(例如用诸如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子转染)，降低T-细胞无反应性的方案，使用转染的免疫细胞(诸如细胞因子转染的树突细胞)的方案，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方案，和使用抗独特型抗体的方案。
用于促细胞凋亡方案的药剂(例如，bcl-2反义寡核苷酸)也可用于本发明的组合中。
细胞周期信号传递抑制剂会抑制细胞周期控制中所涉及的分子。称作细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的蛋白激酶家族和它们与称作细胞周期蛋白的蛋白家族的相互作用，通过真核细胞周期控制细胞发展。对于通过细胞周期的正常细胞发展而言，不同细胞周期蛋白/CDK络合物的配位活化和灭活是必要的。若干细胞周期信号传递抑制剂正在开发中。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶的实例(包括CDK2、CDK4和CDK6)及它们的抑制剂，描述在：例如，Rosania等人，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2)：215-230。
为了治疗或预防肺疾病，可能用于治疗哮喘、COPD、支气管炎等并因此可用作额外治疗剂的抗胆碱能药物包括：毒蕈碱受体的(特别是M3亚型的)拮抗剂，它们已经在人类中表现出控制COPD的胆碱能状态(cholinergic tone)的治疗效果(Witek，1999)；1-{4-羟基-1-[3，3，3-三-(4-氟-苯基)-丙酰基]-吡咯烷-2-羰基}-吡咯烷-2-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；3-[3-(2-二乙氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-8-异丙基-8-甲基-8-氮
Figure BPA00001545816100381
-二环[3.2.1]辛烷(异丙托铵-N，N-二乙基甘氨酸酯)；1-环己基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯(索利那辛)；2-羟甲基-4-甲烷亚磺酰基-2-苯基-丁酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯(瑞伐托酯)；2-{1-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-2，2-二苯基-乙酰胺(达非那新)；4-氮杂环庚-1-基-2，2-二苯基-丁酰胺(甲碘布)；7-[3-(2-二乙氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧杂-9-氮-三环[3.3.1.02，4]壬烷(氧托品-N，N-二乙基甘氨酸盐)；7-[2-(2-二乙氨基-乙酰氧基)-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮
Figure BPA00001545816100383
-三环[3.3.1.02，4]壬烷(噻托溴铵-N，N-二乙基甘氨酸盐)；二甲氨基-乙酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯基酯(托特罗定-N，N-二甲基甘氨酸盐)；3-[4，4-二-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-(2-氧代-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷
Figure BPA00001545816100384
1-[1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基]-4，4-二-(4-氟-苯基)-咪唑烷-2-酮；1-环辛基-3-(3-甲氧基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙氨基-乙酰氧基)-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮
Figure BPA00001545816100385
-二环[2.2.2]辛烷(阿地溴铵-N，N-二乙基甘氨酸盐)；或(2-二乙氨基-乙酰氧基)-二噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯；在哮喘、COPD和支气管炎中用于治疗支气管收缩的β-2激动剂，包括沙美特罗和沙丁胺醇；哮喘的抗炎信号转导调节剂。
关于哮喘肺病，本领域技术人员会理解，哮喘是由促炎症细胞(大部分是嗜酸性粒细胞和活化的T-淋巴细胞)向支气管粘膜层和粘膜下层中的浸润引起的一种气道慢性炎性疾病。这些促炎症细胞分泌的有效化学介质(包括细胞因子)会改变粘膜渗透性、粘液产生，并造成平滑肌收缩。所有这些因素导致气道对多种刺激性刺激的反应性增加(Kaliner，1988)。靶向信号转导途径是治疗炎性疾病的一种有吸引力的方案，因为该同一途径通常在几种细胞类型中均涉及，并调节几种协调的炎性过程，因此调节剂具有广谱有益效果的前景。多种炎性信号会活化多种细胞表面受体，所述受体会活化有限数目的信号转导途径，其中大部分涉及激酶级联。这些激酶又可以活化调节多个炎性基因的转录因子。使用“抗炎的信号转导调节剂”(在本文中称作AISTM)，如磷酸二酯酶抑制剂(例如PDE-4、PDE-5或PDE-7特异性的)、转录因子抑制剂(例如通过IKK抑制来阻断NFκB)或激酶抑制剂(例如阻断P38MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)，是切断炎症的一种合理方案，因为这些小分子靶向有限数目的共同细胞内途径——作为抗炎治疗干预的临界点的那些信号转导途径(参见P.J.Barnes，2006的综述)。
额外的治疗剂包括：5-(2，4-二氟-苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(P38Map激酶抑制剂ARRY-797)；3-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(PDE-4抑制剂罗氟司特)；4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(PDE-4抑制剂CDP-840)；N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲磺酰基)氨基]-1-二苯并呋喃羧酰胺(PDE-4抑制剂奥米司特)；N-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-乙酰胺(PDE-4抑制剂AWD 12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-羧酸(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-酰胺(PDE-4抑制剂Sch 351591)；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(P38抑制剂SB-203850)；4-[4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(P38抑制剂RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-环己烷羧酸2-二乙氨基-乙基酯(西洛司特的2-二乙基-乙基酯前药，PDE-4抑制剂)；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(吉非替尼，EGFR抑制剂)；和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼，EGFR抑制剂)。
此外，哮喘是由促炎症细胞向支气管粘膜层和粘膜下层中的浸润引起的一种气道慢性炎性疾病，所述促炎症细胞大部分是嗜酸性粒细胞和活化的T-淋巴细胞(Poston，Am.Rev.Respir.Dis.，145(4 Pt 1)，918-921，1992；Walker，J.AllergyClin.Immunol.，88(6)，935-42，1991)。这些促炎症细胞分泌的有效化学介质(包括细胞因子)会改变粘膜渗透性、粘液产生，并造成平滑肌收缩。所有这些因素导致气道对多种刺激性刺激的反应性增加(Kaliner，“Bronchial asthma，Immunologic diseases”E.M.Samter，Boston，Little，Brown and Company：117-118.1988)。
在1950年最先用作哮喘治疗药的糖皮质激素(Carryer，Journal of Allergy，21，282-287，1950)仍然是对这种疾病的最有效的且一致有效的治疗，尽管它们的作用机理还未被充分了解(Morris，J.Allergy Clin.Immunol.，75(1Pt)1-13，1985)。不幸的是，口服糖皮质激素治疗伴有复杂的不希望的副作用，如躯干性肥胖、高血压、青光眼、葡萄糖耐受不良、白内障形成加速、骨矿物质流失和心理影响，所有这些都限制了它们作为长期治疗剂的使用(Goodman和Gilman，第10版，2001)。对全身性副作用的一种解决方案是，将类固醇药物直接递送至发炎部位。已经开发了吸入型皮质类固醇(ICS)，以减轻口服类固醇的严重不良反应。尽管ICS可非常有效地控制哮喘中的炎症，但它们也不能精确地递送至肺中的最佳作用部位，并对口腔和咽喉产生不希望的副作用(念珠菌病、咽喉痛、发声困难)。吸入型β2-肾上腺素能受体激动剂支气管扩张剂(诸如福莫特罗或沙美特罗)与ICS的组合，也被用于治疗支气管收缩以及与哮喘和COPD有关的炎症(分别是Symbicort
Figure BPA00001545816100401
和Advair)。但是，这些组合因为全身吸收而具有ICS和β2-肾上腺素能受体激动剂二者的副作用(心动过速、心室节律障碍、低钾血症)，主要是因为任一种药剂都没有递送至肺中的最佳作用部位。考虑到与ICS和β2-激动剂的不良副作用特性有关的所有问题和缺点，非常有利的是，提供协同类固醇-β2-激动剂前药来掩盖类固醇和β2-激动剂两者的药理学性质，直到这样的前药到达肺，从而减轻ICS的口咽副作用和β2-激动剂的心血管副作用。在一个方面，这样的协同类固醇-β2-激动剂前药被有效地递送至支气管内空间，并通过肺酶的作用转化成活性药物，从而递送治疗量的两种药物到炎症和支气管收缩部位。用于联合治疗的抗炎剂包括：地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟米龙、醋酸氟美松龙、氯替泼诺、氯替泼诺碳酸乙酯、氢化可的松、泼尼松龙、氟氢可的松、曲安西龙、曲安奈德、倍他米松、二丙酸倍氯米松、甲泼尼龙、氟轻松、醋酸氟轻松、氟尼缩松、氟可丁-21-丁酸酯、氟米松、新戊酸氟米松、布地奈德、丙酸卤倍他索、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、环索奈德；或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本申请公开了药物组合物，其包含与至少一种额外活性剂相组合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。在另一个实施方案中，本申请提供了组合药剂，其含有在单位剂型中的两种或更多种治疗剂。因而，也可能在单位剂型中将本发明的任意化合物与一种或多种其它活性剂相组合。
联合疗法可以作为同时或连续方案来使用。当连续施用时，所述组合可以在2次或更多次给药中施用。
本发明化合物与一种或多种其它活性剂的联合给药通常表示同时地或连续地施用本发明化合物和一种或多种其它活性剂，使得治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其它活性剂都存在于患者体内。
联合给药包括，在施用单位剂量的一种或多种其它活性剂之前或之后施用单位剂量的本发明的化合物，例如，在施用一种或多种其它活性剂以后的数秒、数分钟或数小时内施用本发明的化合物。例如，可以首先施用单位剂量的本发明化合物，随后在数秒或数分钟内，施用单位剂量的一种或多种其它活性剂。或者，可以首先施用单位剂量的一种或多种其它活性剂，随后在数秒或数分钟内，施用单位剂量的本发明化合物。在某些情况下，可能希望首先施用单位剂量的本发明化合物，随后在数小时时段(例如，1-12小时)以后，施用单位剂量的一种或多种其它活性剂。在其它情况下，可能希望首先施用单位剂量的一种或多种其它活性剂，随后在数小时时段(例如，1-12小时)以后，施用单位剂量的本发明化合物。
联合疗法可以提供“协同作用(synergy)”和“协同效应(synergistic effect)”，即，当活性成分一起使用时取得的效果大于分别使用该化合物取得的效果的总和。协同效果可以在活性成分为如下情况时获得：(1)一起配制并以组合制剂同时给药或递送；(2)作为分开的制剂交替或平行递送；或(3)采用其它方案。如果采用交替治疗递送，则当化合物在依次给药或递送时可获得协同效果，例如以分开的片剂、丸剂或胶囊进行给药或递送，或者通过在分开的注射器中进行不同的注射。一般而言，在交替治疗期间，将各活性成分的有效剂量依次、即连续给药，而在联合疗法中，一起施用有效剂量的两种或更多种活性成分。
治疗方法
本文使用的“激动剂”是刺激它的结合配偶体(通常为受体)的物质。刺激在特定测定法背景下定义，或者可以从本文讨论的文献中显而易见，所述文献在本领域技术人员所领会的基本上相似的环境下与被公认为特定结合配偶体的“激动剂”或“拮抗剂”的因子或物质进行比较。可以以关于由激动剂或部分激动剂与结合配偶体相互作用所诱发的特定作用或功能(可以包括别构效应)的增加来定义刺激。
本文使用的“拮抗剂”是抑制它的结合配偶体(通常为受体)的物质。抑制在特定测定法背景下定义，或者可以从本文讨论的文献中显而易见，所述文献在本领域技术人员所领会的基本上相似的环境下与被公认为特定结合配偶体的“激动剂”或“拮抗剂”的因子或物质进行比较。可以以关于由拮抗剂与结合配偶体相互作用所诱发的特定作用或功能(可以包括别构效应)的增加来定义抑制。
本文使用的“部分激动剂”或“部分拮抗剂”是这样物质：所述物质分别为它的结合配偶体提供一定水平的刺激或抑制，所述水平分别不是完全或完整激动性的或拮抗性的。应当认识到，为有待定义为激动剂、拮抗剂或部分激动剂的任意物质或一类物质，在本质上定义刺激和抑制。
本文使用的“内在活性”或“效能”涉及结合配偶体复合物的生物学有效性的一些量度。关于受体药理学，定义内在活性或效能的背景取决于结合配偶体(例如受体/配体)复合物的背景和与特定生物学结果有关的活性的考虑。例如，在有些情况下，内在活性可能因所牵涉的特定第二信使系统而异。这类背景特异性评价是相关的情况以及它们在本发明背景下可能如何相关，将是本领域普通技术人员所显而易见的。
本文使用的受体的调节包括：受体的激动、部分激动、拮抗、部分拮抗或反向激动。
本领域技术人员会理解，当治疗病毒感染(诸如HCV、HBV或HIV)时，这样的治疗可以以多种方式来表征，并通过多种终点来测量。本发明的范围意图包括所有这样的表征。
在一个实施方案中，所述方法可以用于诱导针对人类的病毒感染的多种表位的免疫应答。使用本领域技术人员已知的用于测定免疫应答是否发生的任意技术，可以评估免疫应答对病毒感染的诱导。其中，适用于本发明的检测免疫应答的适宜的方法包括：检测受试者血清中病毒载量或抗原的减少，检测分泌IFN-γ的肽特异性的T细胞，和检测一种或多种肝酶(诸如丙氨酸转移酶(ALT)和天冬氨酸转移酶(AST))的水平的升高。在一个实施方案中，使用ELISPOT试验，检测分泌IFN-γ的肽特异性的T细胞。另一个实施方案包括：减少与HBV感染有关的病毒载量，包括通过PCR测试测得的降低。
另外，本发明的化合物可用于治疗癌症或肿瘤(包括发育不良，诸如子宫发育不良)。所述癌症或肿瘤包括：恶性血液病、口腔癌(例如唇、舌或咽的癌)、消化器官(例如食道、胃、小肠、结肠、大肠或直肠)、肝和胆道、胰腺、呼吸系统如喉或肺(小细胞和非小细胞)、骨、结缔组织、皮肤(例如黑色素瘤)、乳房、生殖器官(子宫、子宫颈、睾丸、卵巢或前列腺)、泌尿道(例如，膀胱或肾)、脑和内分泌腺如甲状腺。总之，本发明的化合物被用于治疗任意肿瘤，不仅包括恶性血液病，而且包括所有类型的实体瘤。
恶性血液病广义地定义为，血细胞和/或它们的祖细胞的增殖性障碍，其中这些细胞以失控的方式增殖。在解剖学上，恶性血液病被分成两个主要类别：淋巴瘤(淋巴样细胞的恶性团块，主要地、但是非排它地存在于淋巴结中)，和白血病(通常源自淋巴样细胞或髓样细胞、主要影响骨髓和外周血的肿瘤)。淋巴瘤可以细分成霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。后一类包括几种独特的实体，它们可以在临床上(例如进展的淋巴瘤、缓慢进展淋巴瘤)、在组织学上(例如滤泡淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤)或基于恶性细胞的起源(例如B淋巴细胞、T淋巴细胞)区分开。白血病和相关的恶性肿瘤包括：急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。其它恶性血液病包括浆细胞恶液，包括多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。
合成实施例
Figure BPA00001545816100431
向氯嘌呤1(2.54g，10.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，加入丁醇钠溶液(1M在nBuOH中，20mL，20mmol)。在100℃搅拌反应混合物6h。将反应混合物倒在NH4Cl饱和溶液(100mL)和EtOAc(80mL)上。分离各层，并用EtOAc(50mL)萃取水层。用盐水(75mL)洗涤合并的有机层。干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步。
2：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.87(s，1H)，5.58-5.68(m，3H)，4.33(t，2H，J＝7Hz)，4.15(m，1H)，3.77(m，1H)，1.5-2.1(m，10H)，0.97(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C14H22N5O2的计算值：292.4(M+H+)；实测值：292.2(M+H)。
Figure BPA00001545816100441
向烷氧基嘌呤2(～2.9g，10.0mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中，逐份加入N-溴琥珀酰亚胺(2.6g)。在室温搅拌反应物2h，然后倒在20％硫酸钠溶液(50mL)和EtOAc(50mL)上。分离各层。用饱和NaHCO3溶液(25mL)洗涤有机层，然后干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化粗产物。
3：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：5.60(m，3H)，4.31(m，2H)，4.17(m，1H)，3.73(m，1H)，3.08(m，1H)，2.13(m，1H)，1.47-1.80(m，8H)，0.98(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C14H21BrN5O2的计算值：371.2(M+H+)；实测值：370.0[372.0](M+H)-溴同位素。
Figure BPA00001545816100442
向溴化物3(1.85g，5.00mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中，加入甲醇钠溶液(1M在MeOH中，10mL)。在60℃搅拌反应混合物6h。在真空中浓缩混合物，然后加入水(20mL)。用EtOAc(25mL)萃取混合物。干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化粗产物。
4：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：5.51(m，1H)，5.29(br s，2H)，4.29(t，2H，J＝7Hz)，4.12(m，4H)，3.71(m，1H)，2.79(m，1H)，2.10(m，1H)，1.47-1.80(m，8H)，0.98(t，3H，J＝7Hz)。LCMS-ESI+：C15H24N5O3的计算值：322.4(M+H+)；实测值：322.2(M+H)。
向亚氨酸甲酯4(1.2g)在MeOH(15mL)中的溶液中，加入三氟醋酸(1.5mL)。在室温搅拌反应混合物4天，并在真空中浓缩。过滤固体，并用MeOH/EtOAc洗涤。
5：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：4.48(t，2H，J＝7Hz)，4.14(s，3H)，1.79(m，2H)，1.50(m，2H)，0.98(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C10H16N5O2的计算值：238.3(M+H+)；实测值：238.1(M+H)。
Figure BPA00001545816100452
向嘌呤盐5(1.76g，5.00mmol)在DMF(25mL)中的溶液中，加入Mg(Ot-Bu)2(2.13g，12.5mmol)和3-碘苄基溴(6)(1.63g，5.50mmol)。在60℃搅拌反应混合物3h。将反应混合物倒在饱和NH4Cl溶液(50mL)和EtOAc(50mL)上。分离各层，并用盐水(25mL)洗涤有机层。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(含有2％MeOH的CH2Cl2和EtOAc)纯化粗产物。
向芳基卤7(40mg，0.098mmol)和1-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷(8)(31mg，0.11mmol)在甲苯(750μL)、乙醇(375μL)和水(375μL)中的溶液中，加入碳酸钾(K2CO3)(41mg，0.29mmol)和[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(2.1mg，0.0029mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2h。然后用水(1mL)和EtOAc(1mL)稀释反应混合物。分离各层，并在真空中浓缩有机层。通过快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH)纯化粗产物。
向亚氨酸甲酯9(28mg，0.057mmol)在THF(1mL)中的溶液中，加入1M HCl溶液(120μL)。将反应物在55℃搅拌3h。在真空中去除THF。用水(～2mL)稀释剩余的油，冷冻，并在冻干器上放置过夜。
7：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.25-7.60(m，4H)，5.34(br s，2H)，5.03(s，2H)，4.31(t，2H，J＝7Hz)，4.07(s，3H)，1.78(m，2H)，1.50(m，2H)，0.98(t，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C17H21IN5O2的计算值：454.3(M+H+)；实测值：454.0(M+H)。
Figure BPA00001545816100463
9：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.59(d，1H，J＝7Hz)，7.26-7.35(m，6H)，7.20(d，1H，J＝7Hz)，5.30(br s，2H)，5.14(s，2H)，4.27(t，2H，J＝7Hz)，4.09(s，3H)，3.51(s，2H)，2.39(br s，4H)，1.69-1.77(m，6H)，1.45(m，2H)，0.94(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C28H35N6O2的计算值：487.6(M+H+)；实测值：487.1(M+H)。
Figure BPA00001545816100471
A：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.77(br m，1H)，7.33-7.55(m，7H)，5.14(s，2H)，4.55(m，2H)，4.43(s，2H)，3.38(m，2H)，2.85(m，2H)，1.90(m，4H)，1.81(m，2H)，1.49(m，2H)，0.98(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C27H33N6O2的计算值：473.6(M+H+)；实测值：473.2(M+H)。
Figure BPA00001545816100472
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物7合成。
10：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.27-7.61(m，8H)，5.31(br s，2H)，5.16(s，2H)，4.31(t，2H，J＝7Hz)，4.10(s，3H)，3.68(s，2H)，2.55(br s，4H)，1.71-1.81(m，6H)，1.44(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C28H35N6O2的计算值：487.6(M+H+)；实测值：487.1(M+H)。
根据关于化合物A所述的规程，从化合物10合成。
B：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.89(s，1H)，7.78(s，1H)，7.42-7.67(m，6H)，5.11(s，2H)，4.50(m，4H)，3.52(br m，2H)，3.22(br m，2H)，2.19(br m，2H)，2.04(br m，2H)，1.76(m，2H)，1.45(m，2H)，0.94(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C27H33N6O2的计算值：473.6(M+H+)；实测值：473.2(M+H)。
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物7合成。
11：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.60(s，1H)，7.27-7.51(m，7H)，5.30(br s，2H)，5.16(s，2H)，4.31(t，2H，J＝7Hz)，4.10(s，3H)，3.67(s，2H)，2.55(br s，4H)，1.72-1.81(m，6H)，1.48(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C28H35N6O2的计算值：487.6(M+H+)；实测值：487.1(M+H)。
Figure BPA00001545816100483
根据关于化合物A所述的规程，从化合物11合成。
C：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.44-7.74(m，8H)，5.11(br s，2H)，4.52(br s，2H)，4.45(s，2H)，3.54(br s，2H)，3.24(br s，2H)，2.21(br m，2H)，2.04(br m，2H)，1.77(br m，2H)，1.45(br m，2H)，0.95(br m，3H)。
LCMS-ESI+：C27H33N6O2的计算值：473.6(M+H+)；实测值：473.2(M+H)。
根据关于化合物7所述的规程，使用4-碘苄基溴，从化合物5合成。
12：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.64(d，2H，J＝8Hz)，7.07(d，2H，J＝8Hz)，5.34(br s，2H)，5.04(s，2H)，4.31(t，2H，J＝7Hz)，4.09(s，3H)，1.78(m，2H)，1.50(m，2H)，0.97(t，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C17H21IN5O2的计算值：454.3(M+H+)；实测值：454.0(M+H)。
Figure BPA00001545816100492
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物12合成。
13：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.56(d，1H，J＝8Hz)，7.19-7.36(m，7H)，5.27(br s，2H)，5.15(s，2H)，4.33(t，2H，J＝7Hz)，4.13(s，3H)，3.53(s，2H)，2.43(m，4H)，1.72-1.81(m，6H)，1.49(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C28H35N6O2的计算值：487.6(M+H+)；实测值：487.1(M+H)。
Figure BPA00001545816100493
根据关于化合物A所述的规程，从化合物13合成。
D：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.77(m，1H)，7.50-7.59(m，4H)，7.32-7.7.49(m，3H)，5.14(s，2H)，4.59(m，2H)，4.43(s，2H)，3.39(br m，2H)，2.85(br m，2H)，1.81-1.91(m，6H)，1.51(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C27H33N6O2的计算值：473.6(M+H+)；实测值：473.2(M+H)。
Figure BPA00001545816100501
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物12合成。
14：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.26-7.56(m，8H)，5.28(br s，2H)，5.14(s，2H)，4.32(t，2H，J＝7Hz)，4.11(s，3H)，3.67(s，2H)，2.54(br s，4H)，1.74-1.83(m，6H)，1.51(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C28H35N6O2的计算值：487.6(M+H+)；实测值：487.1(M+H)。
Figure BPA00001545816100502
根据关于化合物A所述的规程，从化合物14合成。
E：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.88(br s，1H)，7.70(br m，3H)，7.53(brm，4H)，5.09(s，2H)，4.55(br m，2H)，4.46(s，2H)，3.53(br m，2H)，3.23(br m，2H)，2.19(br m，2H)，2.04(br m，2H)，1.81(m，2H)，1.50(m，2H)，0.99(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C27H33N6O2的计算值：473.6(M+H+)；实测值：473.2(M+H)。
Figure BPA00001545816100503
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物12合成。
15：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.51(m，4H)，7.38(m，4H)，5.42(br s，2H)，5.13(s，2H)，4.32(t，2H，J＝7Hz)，4.10(s，3H)，3.65(s，2H)，2.54(br s，4H)，1.78(m，6H)，1.50(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C28H35N6O2的计算值：487.6(M+H+)；实测值：487.1(M+H)。
Figure BPA00001545816100511
根据关于化合物A所述的规程，从化合物15合成。
F：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.44-7.80(m，8H)，5.10(br s，2H)，4.55(br m，2H)，4.42(br s，2H)，3.52(br m，2H)，3.23(br m，2H)，2.20(br m，2H)，2.04(br m，2H)，1.81(br m，2H)，1.50(br m，2H)，0.98(br m，3H)。
LCMS-ESI+：C27H33N6O2的计算值：473.6(M+H+)；实测值：473.2(M+H)。
根据关于化合物7所述的规程，使用2-溴-5-(溴甲基)吡啶，从化合物5合成。
16：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.44(d，1H，J＝2Hz)，7.58(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.43(d，1H，J＝8Hz)，5.26(br s，2H)，5.07(s，2H)，4.30(t，2H，J＝7Hz)，4.11(s，3H)，1.78(m，2H)，1.50(m，2H)，0.98(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C16H20BrN6O2的计算值：408.3(M+H+)；实测值：407.0[409.0](M+H)-溴同位素。
Figure BPA00001545816100513
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物16合成。
17：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.72(s，1H)，7.65-7.92(m，4H)，7.40(m，2H)，5.31(br s，2H)，5.14(s，2H)，4.32(t，2H，J＝7Hz)，4.11(s，3H)，3.70(s，2H)，2.55(br s，4H)，1.78(m，6H)，1.51(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C27H34N7O2的计算值：488.6(M+H+)；实测值：488.2(M+H)。
Figure BPA00001545816100521
根据关于化合物A所述的规程，从化合物17合成。
G：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：9.03(br s，1H)，8.74(br s，1H)，8.53(br s，1H)，8.36(br s，1H)，8.10(br s，1H)，7.92(br m，1H)，7.79(br m，1H)，5.37(br s，2H)，4.59(br m，4H)，3.57(br m，2H)，3.20(br m，2H)，2.22(br m，2H)，2.05(br m，2H)，1.84(br m，2H)，1.53(br m，2H)，1.00(br m，3H)。
LCMS-ESI+：C26H32N7O2的计算值：474.6(M+H+)；实测值：474.2(M+H)。
Figure BPA00001545816100522
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物16合成。
18：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.71(s，1H)，7.89(d，2H，J＝8Hz)，7.74(d，1H，J＝8Hz)，7.65(d，1H，J＝8Hz)，7.42(d，1H，J＝8Hz)，5.41(br s，2H)，5.13(s，2H)，4.31(t，2H，J＝7Hz)，4.10(s，3H)，3.68(s，2H)，2.55(br s，4H)，1.77(m，6H)，1.50(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C27H34N7O2的计算值：488.6(M+H+)；实测值：488.2(M+H)。
Figure BPA00001545816100531
根据关于化合物A所述的规程，从化合物18合成。
H：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：8.98(br s，1H)，8.61(br s，1H)，8.36(br s，1H)，8.11(br s，2H)，7.88(br s，2H)，5.33(br s，2H)，4.55(br m，4H)，3.56(br m，2H)，3.27(br m，2H)，2.22(br m，2H)，2.05(br m，2H)，1.83(br m，2H)，1.52(br m，2H)，1.00(br m，3H)。
LCMS-ESI+：C26H32N7O2的计算值：474.6(M+H+)；实测值：474.2(M+H)。
根据关于化合物7所述的规程，使用2-溴-4-(溴甲基)吡啶，从化合物5合成。
19：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.31(d，1H，J＝5Hz)，7.38(s，1H)，7.13(d，1H，J＝5Hz)，5.39(br s，2H)，5.07(s，2H)，4.29(t，2H，J＝7Hz)，4.11(s，3H)，1.77(m，2H)，1.50(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C16H20BrN6O2的计算值：408.3(M+H+)；实测值：407.0[409.0](M+H)-溴同位素。
Figure BPA00001545816100533
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物19合成。
20：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.60(d，1H，J＝5Hz)，7.88(d，2H，J＝8Hz)，7.62(s，1H)，7.43(d，2H，J＝8Hz)，7.09(d，1H，J＝5Hz)，5.36(br s，2H)，5.15(s，2H)，4.28(t，2H，J＝7Hz)，4.09(t，3H)，3.69(s，2H)，2.56(br s，4H)，1.74(m，6H)，1.49(m，2H)，0.94(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C27H34N7O2的计算值：488.6(M+H+)；实测值：488.2(M+H)。
根据关于化合物A所述的规程，从化合物20合成。
I：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：8.84(br s，1H)，8.40(br s，1H)，8.09(br s，2H)，7.90(br m，3H)，5.43(br s，2H)，4.56(br s，2H)，4.47(br m，2H)，3.56(br m，2H)，3.27(br m，2H)，2.22(br m，2H)，2.05(br m，2H)，1.76(br m，2H)，1.46(br m，2H)，0.95(br m，3H)。
LCMS-ESI+：C26H32N7O2的计算值：474.6(M+H+)；实测值：474.2(M+H)。
Figure BPA00001545816100542
根据关于化合物7所述的规程，使用5-溴-2-(溴甲基)吡啶，从化合物5合成。
21：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.61(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8Hz)，6.99(d，1H，J＝8Hz)，5.32(br s，2H)，5.21(s，2H)，4.25(t，2H，J＝7Hz)，4.08(s，3H)，1.71(m，2H)，1.46(m，2H)，0.94(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C16H20BrN6O2的计算值：408.3(M+H+)；实测值：407.0[409.0](M+H)-溴同位素。
Figure BPA00001545816100543
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物21合成。
22：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.77(s，1H)，7.79(d，1H，J＝8Hz)，7.48(m，4H)，7.12(d，1H，J＝8Hz)，4.26(t，2H，J＝7Hz)，4.10(s，3H)，3.74(s，2H)，2.63(m，4H)，1.84(m，4H)，1.74(m，2H)，1.46(m，2H)，0.94(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C27H34N7O2的计算值：488.6(M+H+)；实测值：488.2(M+H)。
Figure BPA00001545816100551
根据关于化合物A所述的规程，从化合物22合成。
J：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：9.19(s，1H)，8.87(br s，1H)，8.12(br s，1H)，7.95(d，2H，J＝8Hz)，7.80(d，2H，J＝8Hz)，5.52(s，2H)，4.50(m，4H)，3.55(br m，2H)，3.26(br m，2H)，2.21(br m，2H)，2.06(br m，2H)，1.77(m，2H)，1.46(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C26H32N7O2的计算值：474.6(M+H+)；实测值：474.2(M+H)。
Figure BPA00001545816100552
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物21合成。
23：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.78(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8Hz)，7.53(s，1H)，7.41(m，3H)，7.12(d，1H，J＝8Hz)，5.37(br s，2H)，5.31(s，2H)，4.26(t，2H，J＝7Hz)，4.09(s，3H)，3.69(s，2H)，2.56(br m，4H)，1.74(m，6H)，1.47(m，2H)，0.93(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C27H34N7O2的计算值：488.6(M+H+)；实测值：488.2(M+H)。
Figure BPA00001545816100561
根据关于化合物A所述的规程，从化合物23合成。
K：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：9.31(s，1H)，9.02(m，1H)，8.20(m，2H)，7.97(m，2H)，7.73(m，2H)，5.55(s，2H)，4.52(m，4H)，3.56(m，2H)，3.27(m，2H)，2.20(m，2H)，2.06(m，2H)，1.78(m，2H)，1.47(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C26H32N7O2的计算值：474.6(M+H+)；实测值：474.2(M+H)。
Figure BPA00001545816100562
根据关于化合物7所述的规程，使用2-溴-5-(溴甲基)噻唑，从化合物5合成。
24：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.58(s，1H)，5.26(s，2H)，4.33(t，2H，J＝7Hz)，4.14(s，3H)，1.80(m，2H)，1.53(m，2H)，0.99(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C14H18BrN6O2S的计算值：414.3(M+H+)；实测值：413.0[415.0](M+H)-溴同位素。
Figure BPA00001545816100563
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物24合成。
25：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.74-7.82(m，3H)，7.33-7.44(m，2H)，5.30(s，2H)，5.26(s，2H)，4.34(t，2H，J＝7Hz)，4.15(s，3H)，3.67(s，2H)，2.54(m，4H)，1.79(m，6H)，1.54(m，2H)，0.99(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C25H32N7O2S的计算值：494.6(M+H+)；实测值：494.1(M+H)。
Figure BPA00001545816100571
根据关于化合物A所述的规程，从化合物25合成。
L：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：8.22(br s，1H)，8.14(s，1H)，8.03(m，1H)，7.77(m，1H)，7.65(m，1H)，5.38(s，2H)，4.65(br m，2H)，4.51(s，2H)，3.54(br m，2H)，3.25(br m，2H)，2.20(m，2H)，2.04(m，2H)，1.87(m，2H)，1.54(m，2H)，1.01(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C24H30N7O2S的计算值：480.6(M+H+)；实测值：480.1(M+H)。
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物24合成。
26：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.80(m，3H)，7.38(m，2H)，5.42(br s，2H)，5.28(s，2H)，4.34(m，2H)，4.13(s，3H)，3.64(s，2H)，2.52(m，4H)，1.79(m，6H)，1.51(m，2H)，0.97(m，3H)。
LCMS-ESI+：C25H32N7O2S的计算值：494.6(M+H+)；实测值：494.1(M+H)。
Figure BPA00001545816100573
根据关于化合物A所述的规程，从化合物26合成。
M：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：8.10(br s，1H)，8.03(br m，2H)，7.75(br m，2H)，5.37(s，2H)，4.64(br m，2H)，4.48(s，2H)，3.54(br m，2H)，3.23(br m，2H)，2.20(m，2H)，2.04(m，2H)，1.87(m，2H)，1.54(m，2H)，1.02(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C24H30N7O2S的计算值：480.6(M+H+)；实测值：480.2(M+H)。
根据关于化合物7所述的规程，使用2-(4-(溴甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷，从化合物5合成。
27：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)：δ：7.74(d，2H，J＝8Hz)，7.30(d，2H，J＝8Hz)，5.28(br s，2H)，5.11(s，2H)，4.30(t，2H，J＝7Hz)，4.08(s，3H)，1.77(m，2H)，1.51(m，2H)，1.33(s，12H)，1.00(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C23H33BN5O4的计算值：454.3(M+H+)；实测值：454.1(M+H)。
Figure BPA00001545816100582
向5-溴吡啶甲醛(558mg，3.00mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中，加入醋酸(400μL)、吡咯烷(273μL，3.30mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(634mg，3.00mmol)。在1.5h以后，将反应混合物倒在饱和NH4Cl溶液(15mL)和EtOAc(15mL)上。分离各层，并用EtOAc(15mL)萃取水层。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到510mg 28。
28：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)：δ：8.61(s，1H)，7.77(d，1H，J＝8Hz)，7.32(d，1H，J＝8Hz)，3.74(s，2H)，2.57(m，4H)，1.81(m，4H)。
LCMS-ESI+：C10H14BrN2的计算值：242.1(M+H+)；实测值：241.1[243.1](M+H)-溴同位素。
Figure BPA00001545816100591
根据关于化合物9所述的规程，使用28，从化合物27合成。
29：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)：δ：8.75(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8Hz)，7.42-7.53(m，5H)，5.20(br s，2H)，5.15(s，2H)，4.32(t，2H，J＝7Hz)，4.11(s，3H)，3.87(s，2H)，2.68(m，4H)，1.75-1.85(m，6H)，1.51(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C27H34N7O2的计算值：488.6(M+H+)；实测值：488.1(M+H)。
根据关于化合物A所述的规程，从化合物29合成。
N：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：9.14(s，1H)，8.59(d，1H，J＝8Hz)，8.08(d，1H，J＝8Hz)，7.81(d，2H，J＝8Hz)，7.62(d，2H，J＝8Hz)，5.15(s，2H)，4.81(s，2H)，4.56(t，2H，J＝7Hz)，3.73(br m，2H)，3.22(br m，2H)，2.18(br m，4H)，1.82(m，2H)，1.50(m，2H)，0.98(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C26H32N7O2的计算值：474.6(M+H+)；实测值：474.2(M+H)。
Figure BPA00001545816100593
根据关于化合物28所述的规程，从6-溴烟碱醛合成。
30：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)：δ：8.30(s，1H)，7.58(d，1H，J＝8Hz)，7.44(d，1H，J＝8Hz)，3.59(s，2H)，2.51(m，4H)，1.80(m，4H)。
LCMS-ESI+：C10H14BrN2的计算值：242.1(M+H+)；实测值：241.1[243.1](M+H)-溴同位素。
Figure BPA00001545816100601
根据关于化合物9所述的规程，使用30，从化合物27合成。
31：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)：δ：8.60(s，1H)，7.92(d，2H，J＝8Hz)，7.81(br d，1H J＝8Hz)，7.66(d，1H，J＝8Hz)，7.42(d，2H，J＝8Hz)，5.15(br s，4H)，4.32(t，2H，J＝7Hz)，4.09(s，3H)，3.71(s，2H)，2.61(m，4H)，1.73-1.84(m，6H)，1.50(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C27H34N7O2的计算值：488.6(M+H+)；实测值：488.2(M+H)。
Figure BPA00001545816100602
根据关于化合物A所述的规程，从化合物31合成。
O：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：9.20(s，1H)，8.94(d，1H，J＝8Hz)，8.50(d，1H，J＝8Hz)，8.04(d，2H，J＝8Hz)，7.74(d，2H，J＝8Hz)，5.21(s，2H)，4.81(s，2H)，4.55(t，2H，J＝7Hz)，3.68(br m，2H)，3.31(br m，2H)，2.25(m，2H)，2.10(m，2H)，1.82(m，2H)，1.49(m，2H)，0.99(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C26H32N7O2的计算值：474.6(M+H+)；实测值：474.1(M+H)。
Figure BPA00001545816100603
根据关于化合物28所述的规程，从2-溴噻唑-4-甲醛合成。
32：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)：δ：7.11(s，1H)，3.76(s，2H)，2.60(m，4H)，1.80(m，4H)。
LCMS-ESI+：C8H12BrN2S的计算值：248.2(M+H+)；实测值：247.0[249.0](M+H)-溴同位素。
Figure BPA00001545816100611
根据关于化合物9所述的规程，使用32，从化合物27合成。
33：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.88(d，2H，J＝8Hz)，7.37(d，2H，J＝8Hz)，7.16(d，1H)，5.25(br s，2H)，5.12(s，2H)，4.30(t，2H，J＝7Hz)，4.08(s，3H)，3.86(s，2H)，2.67(m，4H)，1.75-1.82(m，6H)，1.50(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C25H32N7O2S的计算值：494.6(M+H+)；实测值：494.1(M+H)。
Figure BPA00001545816100612
根据关于化合物A所述的规程，从化合物33合成。
P：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：8.01(d，2H，J＝8Hz)，7.82(s，1H)，7.54(d，2H，J＝8Hz)，5.11(s，2H)，4.54(m，4H)，3.64(m，2H)，3.33(s，2H)，2.19(m，2H)，2.06(m，2H)，1.80(m，2H)，1.49(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C24H30N7O2S的计算值：480.6(M+H+)；实测值：480.1(M+H)。
Figure BPA00001545816100613
根据关于化合物28所述的规程，从2-溴噻唑-5-甲醛合成。
34：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)：δ：7.38(s，1H)，3.79(s，2H)，2.56(m，4H)，1.80(m，4H)。
LCMS-ESI+：C8H12BrN2S的计算值：248.2(M+H+)；实测值：247.0[249.0](M+H)-溴同位素。
Figure BPA00001545816100621
根据关于化合物9所述的规程，使用34，从化合物27合成。
35：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.85(d，2H，J＝8Hz)，7.63(s，1H)，7.37(d，2H，J＝8Hz)，5.20(br s，2H)，5.12(s，2H)，4.30(t，2H，J＝7Hz)，4.09(s，3H)，3.86(s，2H)，2.60(m，4H)，1.75-1.81(m，6H)，1.50(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C25H32N7O2S的计算值：494.6(M+H+)；实测值：494.1(M+H)。
Figure BPA00001545816100622
根据关于化合物A所述的规程，从化合物35合成。
Q：1H-NMR：300MHz，(CD3OD.)δ：8.15(br s，1H)，7.98(br m，2H)，7.58(br m，2H)，5.12(br s，2H)，4.80(br s，2H)，4.54(br m，2H)，3.64(m，2H)，3.29(m，2H)，2.22(m，2H)，2.07(m，2H)，1.80(m，2H)，1.48(m，2H)，0.98(br t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C24H30N7O2S的计算值：480.6(M+H+)；实测值：480.2(M+H)。
Figure BPA00001545816100623
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(3-溴-4-甲氧基苄基)吡咯烷，从化合物27合成。
36：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.47(d，1H，J＝8Hz)，7.37(d，1H，J＝8Hz)，7.26(m，3H)，6.85(d，2H，J＝8Hz)，5.29(br s，2H)，5.13(s，2H)，4.32(t，2H，J＝7Hz)，4.10(s，3H)，3.79(s，5H)，3.59(s，3H)，2.53(m，4H)，1.79(m，6H)，1.51(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C29H37N6O3的计算值：517.6(M+H+)；实测值：517.2(M+H)。
Figure BPA00001545816100631
根据关于化合物A所述的规程，从化合物36合成。
R：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.49(m，5H)，7.00(d，2H，J＝8Hz)，5.09(s，2H)，4.57(m，2H)，4.37(s，2H)，4.13(s，3H)，3.47(m，2H)，3.19(m，2H)，2.17(m，2H)，2.02(m，2H)，1.83(m，2H)，1.50(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C28H35N6O3的计算值：503.6(M+H+)；实测值：503.1(M+H)。
Figure BPA00001545816100632
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-溴-2-氟苄基)吡咯烷，从化合物27合成。
37：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.20-7.51(m，7H)，5.30(s，2H)，5.14(s，2H)，4.31(t，2H，J＝7Hz)4.10(s，3H)，3.72(s，2H)，2.59(m，4H)，1.78(m，6H)，1.50(m，2H)，0.97(t，2H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C28H34FN6O2的计算值：505.6(M+H+)；实测值：505.1(M+H)。
Figure BPA00001545816100641
根据关于化合物A所述的规程，从化合物37合成。
S：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.46-7.73(m，7H)，5.10(br s，2H)，4.52(br m，4H)，3.59(br m，2H)，3.28(br m，2H)，2.21(br m，2H)，2.08(br m，2H)，1.80(br m，2H)，1.50(br m，2H)，0.98(br m，3H)。
LCMS-ESI+：C27H32FN6O2的计算值：491.6(M+H+)；实测值：491.2(M+H)。
Figure BPA00001545816100642
根据关于化合物2所述的规程，从化合物1合成。
381H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.88(s，1H)，5.62-5.65(m，2H)，4.51(t，J＝4.9Hz，2H)，4.14-4.17(m，1H)，3.77(t，J＝4.6Hz，2H)，3.44(s，3H)，1.66-2.11(m，6H)。
LCMS-ESI+：C13H19N5O3的计算值：294.3(M+H+)；实测值：294.0(M+H)。
根据关于化合物3所述的规程，从化合物38合成。
39：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：5.78(br m，2H)，4.49(t，J＝4.9Hz，2H)，4.14-4.18(m，1H)，3.77(t，J＝4.6Hz，2H)，3.44(s，3H)，1.60-1.83(m，6H)。
LCMS-ESI+：C13H18BrN5O3的计算值：372.1(M+H+)；实测值：371.8(M+H)。
Figure BPA00001545816100651
根据关于化合物4所述的规程，从化合物39合成。
40：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：5.44-5.52(m，2H)，4.47(br m，2H)，4.10-4.15(m，4H)，3.66-3.77(m，2H)，3.45(s，3H)，1.56-1.76(m，6H)。
LCMS-ESI+：C14H21N5O4的计算值：324.1(M+H+)；实测值：323.9(M+H)。
根据关于化合物5所述的规程，从化合物40合成。
41：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：4.66(br m，2H)，4.21(s，3H)，3.79(br m，2H)，3.44(s，3H)。
LCMS-ESI+：C9H13N5O3的计算值：240.1(M+H+)；实测值：240.0(M+H)。
Figure BPA00001545816100653
根据关于化合物2所述的规程，从化合物1合成。
LCMS-ESI+：C16H24N5O3的计算值：334.4(M+H+)；实测值：334.1(M+H)。
Figure BPA00001545816100654
根据关于化合物3所述的规程，从化合物42合成。
LCMS-ESI+：C16H23BrN5O3的计算值：413.3(M+H+)；实测值：412.1(M+H)。
Figure BPA00001545816100661
根据关于化合物4所述的规程，从化合物43合成。
LCMS-ESI+：C17H26N5O4的计算值：364.4(M+H+)；实测值：346.2(M+H)。
Figure BPA00001545816100662
根据关于化合物5所述的规程，从化合物44合成。
45：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：4.33(d，2H，J＝6Hz)，4.16(s，3H)，3.98(m，2H)，3.46(t，2H，J＝12Hz)，2.11(m，1H)，1.73(m，2H)，1.47(m，2H)。
LCMS-ESI+：C12H18N5O3的计算值：280.3(M+H+)；实测值：280.1(M+H)。
根据关于化合物7所述的规程，使用4-碘苄基溴，从化合物40合成。
46：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.03-7.62(m，2H)，7.24-7.06(m，2H)，5.03(s，2H)，4.46(t，J＝4.9Hz，2H)，4.09(s，3H)，3.75(t，J＝4.9Hz，2H)，3.43(s，3H)。
LCMS-ESI+：C16H18N5O3的计算值：456.0(M+H+)；实测值：456.0(M+H)。
Figure BPA00001545816100664
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物46合成。
47：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.77-7.43(m，8H)，5.23(s，2H)，4.59(t，J＝4.6Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.18(s，3H)，3.76(t，J＝4.6Hz，2H)，3.52(br m，2H)，3.40(s，3H)，3.24(br m，2H)，2.20(br m，2H)，2.02(br m，2H)。
LCMS-ESI+：C27H32N6O3的计算值：489.6(M+H+)；实测值：489.2(M+H)。
Figure BPA00001545816100671
根据关于化合物A所述的规程，从化合物47合成。
T1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.71-7.54(m，8H)，5.09(s，2H)，4.67(br m，2H)，4.46(s，2H)，3.77(br m，2H)，3.53(br m，2H)，3.40(s，3H)，3.24(br m，2H)，2.19(br m，2H)，2.04(br m，2H)。
LCMS-ESI+：C26H30N6O3的计算值：475.6(M+H+)；实测值：475.2(M+H)。
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物46合成。
48：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.75-7.43(m，8H)，5.23(s，2H)，4.59(brm，2H)，4.42(s，2H)，4.18(s，3H)，3.76(br m，2H)，3.52(br m，2H)，3.32(s，3H)，3.24(br m，2H)，2.20(br m，2H)，2.02(br m，2H)。
LCMS-ESI+：C27H32N6O3的计算值：489.6(M+H+)；实测值：489.2(M+H)。
Figure BPA00001545816100673
根据关于化合物A所述的规程，从化合物48合成。
U：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.73-7.51(m，8H)，5.10(s，2H)，4.64(t，J＝4.2Hz，2H)，4.43(s，2H)，3.76(t，J＝4.2Hz，2H)，3.53(br m，2H)，3.38(s，3H)，3.24(br m，2H)，2.20(br m，2H)，2.04(br m，2H)。
LCMS-ESI+：C26H30N6O3的计算值：475.6(M+H+)；实测值：475.1(M+H)。
Figure BPA00001545816100681
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)吡咯烷，从化合物46合成。
49：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.73-7.43(m，8H)，5.23(s，2H)，4.59(brm，2H)，4.41(br m，1H)，4.18(br m，3H)，3.76(br m，4H)，3.40(s，3H)，3.09(brm，2H)，2.07(br m，4H)，1.75(br m，3H)。
LCMS-ESI+：C28H34N6O3的计算值：503.6(M+H+)；实测值：503.0(M+H+)。
Figure BPA00001545816100682
根据关于化合物A所述的规程，从化合物49合成。
V：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.74-7.46(m，8H)，5.10(s，2H)，4.64(t，J＝4.2Hz，2H)，4.42-4.45(m，1H)，3.82-3.74(m，4H)，3.38(s，3H)，3.02-3.11(m，2H)，2.06-2.20(m，4H)，1.77(d，J＝6.9Hz，3H)。
LCMS-ESI+：C27H32N6O3的计算值：489.6(M+H+)；实测值：489.0(M+H+)。
Figure BPA00001545816100691
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)哌啶，从化合物46合成。
50：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.76-7.46(m，8H)，5.23(s，2H)，4.60(brs，2H)，4.35(br s，2H)，4.19(br s，3H)，3.77(br m，2H)，3.47(br m，2H)，3.40(s，3H)，2.98(br m，2H)，1.72-1.92(m，6H)。
LCMS-ESI+：C28H34N6O3的计算值：503.6(M+H+)；实测值：503.2(M+H+)。
根据关于化合物A所述的规程，从化合物50合成。
W：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.85-7.50(m，8H)，5.10(s，2H)，4.66(brm，2H)，4.37(s，2H)，3.76(br m，2H)，3.46-3.50(m，2H)，3.38(s，3H)，2.98-3.02(m，2H)，1.79-1.97(m，6H)。
LCMS-ESI+：C27H32N6O3的计算值：489.6(M+H+)；实测值：489.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100693
根据关于化合物9所述的规程，使用4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吗啉，从化合物46合成。
51：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.76-7.44(m，8H)，5.23(s，2H)，4.62(brm，2H)，4.41(s，2H)，4.19(s，3H)，4.03(br m，2H)，3.77(br m，4H)，3.31-3.41(m，7H)。
LCMS-ESI+：C27H32N6O4的计算值：505.6(M+H+)；实测值：505.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100701
根据关于化合物A所述的规程，从化合物51合成。
X：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.76-7.51(m，8H)，5.10(s，2H)，4.64(brm，2H)，4.42(s，2H)，4.08-4.03(m，2H)，3.84-3.76(m，4H)，3.38(s，3H)，3.30-3.21(m，4H)。LCMS-ESI+：C26H30N6O4的计算值：491.6(M+H+)；实测值：491.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100702
根据关于化合物9所述的规程，使用4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吗啉，从化合物46合成。
52：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.78-7.44(m，8H)，5.23(s，2H)，4.61(t，J＝4.4Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.19(s，3H)，4.03(br m，2H)，3.78-3.75(m，4H)，3.40(s，3H)，3.30-3.21(br m，4H)。
LCMS-ESI+：C27H32N6O4的计算值：505.6(M+H+)；实测值：505.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100703
根据关于化合物A所述的规程，从化合物52合成。
Y：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.87-7.52(m，8H)，5.10(s，2H)，4.65(t，J＝4.5Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.06-4.03(m，2H)，3.80-3.75(m，4H)，3.38(s，3H)，3.30-3.21(br m，4H)。LCMS-ESI+：C26H30N6O4的计算值：491.6(M+H+)；实测值：491.2(M+H+)。
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-4-甲基哌嗪，从化合物46合成。
53：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.64-7.39(m，8H)，5.23(s，2H)，4.63-4.65(m，2H)，4.20(s，3H)，3.91(s，2H)，3.76(br m，2H)，3.31-3.40(m，11H)，2.88(s，3H)。
LCMS-ESI+：C28H35N7O3的计算值：518.6(M+H+)；实测值：518.3(M+H+)。
Figure BPA00001545816100712
根据关于化合物A所述的规程，从化合物53合成。
Z：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.74-7.52(m，8H)，5.10(s，2H)，4.66(t，J＝4.5Hz，2H)，4.53(s，2H)，3.78-3.65(m，10H)，3.38(s，3H)，3.01(s，3H)。
LCMS-ESI+：C27H33N7O3的计算值：504.6(M+H+)；实测值：504.3(M+H+)。
Figure BPA00001545816100713
根据关于化合物7所述的规程，使用1-(溴甲基)-2-氯-5-碘苯，从化合物40合成。
54：LCMS-ESI+：C16H17ClN5O3的计算值：490.0(M+H+)；实测值：490.0(M+H+)。
Figure BPA00001545816100721
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物54合成。
55：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.75-7.30(m，7H)，5.30(s，2H)，4.48(brm，2H)，4.26(s，2H)，4.15(s，3H)，3.72-3.66(m，4H)，3.36(s，3H)，2.87(br m，2H)，2.11(br m，4H)。
LCMS-ESI+：C27H31ClN6O3的计算值：523.0(M+H+)；实测值：523.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100722
根据关于化合物A所述的规程，从化合物55合成。
AA：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.74-7.54(m，7H)，5.23(s，2H)，4.43(br m，2H)，3.63-3.51(m，6H)，3.34(s，3H)，3.20-3.23(m，2H)，2.20(br m，2H)，2.03(br m，2H)。
LCMS-ESI+：C26H29ClN6O3的计算值：509.2(M+H+)；实测值：509.1(M+H+)。
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物54合成。
56：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.51-7.42(m，6H)，7.18(s，1H)，5.30(s，2H)，4.50(t，J＝4.5Hz，2H)，4.25(s，2H)，4.16(s，3H)，3.69(br m，4H)，3.37(s，3H)，2.89(br m，2H)，2.11(br m，4H)。
LCMS-ESI+：C27H31ClN6O3的计算值：523.0(M+H+)；实测值：523.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100731
根据关于化合物A所述的规程，从化合物56合成。
AB1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.72-7.53(m，7H)，5.25(s，2H)，4.45(brm，2H)，4.42(s，2H)，3.62(br m，2H)，3.52(br m，2H)，3.32(s，3H)，3.20-3.23(m，2H)，2.20(br m，2H)，2.04(br m，2H)。
LCMS-ESI+：C26H29ClN6O3的计算值：509.2(M+H+)；实测值：509.1(M+H+)。
根据关于化合物7所述的规程，使用2-(4-(溴甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷，从化合物40合成。
57：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.75(d，J＝3.6Hz，2H)，7.30(d，J＝3.6Hz，2H)，5.10(s，2H)，4.47(t，J＝4.5Hz，2H)，4.09(s，3H)，3.75(t，J＝4.5Hz，2H)，3.43(s，3H)，1.33(s，12H)。
LCMS-ESI+：C22H30BN5O5的计算值：456.3(M+H+)；实测值：456.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100733
根据关于化合物9所述的规程，使用30，从化合物57合成。
58：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：8.76(s，1H)，8.05-7.97(m，4H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，5.26(s，2H)，4.64(t，J＝3.9Hz，2H)，4.50(s，2H)，4.20(s，3H)，3.77(t，J＝4.3Hz，2H)，3.54(br m，4H)，3.39(s，3H)，2.20(br m，2H)，2.06(br m，2H)。
LCMS-ESI+：C26H31N7O3的计算值：490.6(M+H+)；实测值：490.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100741
根据关于化合物A所述的规程，从化合物58合成。
AC：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：9.11(s，1H)，8.76(d，J＝4.2Hz，1H)，8.40(d，J＝4.2Hz，1H)，8.03(d，J＝3.9Hz，2H)，7.72(dd，J＝3.9Hz，2H)，5.20(s，2H)，4.70(s，2H)，4.67(br m，2H)，3.76(br m，2H)，3.66-3.57(m，4H)，3.39(s，3H)，2.24-2.22(m，2H)，2.09(br m，2H)。
LCMS-ESI+：C25H29N7O3的计算值：476.5(M+H+)；实测值：476.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100742
根据关于化合物9所述的规程，使用28，从化合物57合成。
59：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：8.92(s，1H)，8.12(d，J＝3.9Hz，1H)，7.69(d，J＝4.0Hz，2H)，7.55-7.48(m，2H)，7.21(d，J＝4.0Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.65-4.59(m，4H)，4.19(s，3H)，3.78-3.70(m，6H)，3.39(s，3H)，2.15(bm，4H)。
LCMS-ESI+：C26H31N7O3的计算值：490.6(M+H+)；实测值：490.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100751
根据关于化合物A所述的规程，从化合物59合成。
AD：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：9.01(s，1H)，8.30(d，J＝3.9Hz，1H)，7.78-7.33(m，2H)，7.65-7.59(m，2H)，7.40(d，J＝3.6Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.68(br m，4H)，3.75-3.58(m，6H)，3.38(s，3H)，2.16(bm，4H)。
LCMS-ESI+：C26H31N7O3的计算值：476.5(M+H+)；实测值：476.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100752
根据关于化合物9所述的规程，使用3-溴-6-乙基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶，从化合物57合成。
60：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：8.78(s，1H)，7.96(s，1H)，7.67(d，J＝3.9Hz，2H)，7.48(d，J＝3.9Hz，2H)，5.23(s，2H)，4.56(bm，2H)，4.17(s，3H)，3.75(bm，2H)，3.54-3.44(m，4H)，3.39(s，3H)，3.08(br m，4H)，1.48(t，J＝7.2Hz，3H)。
LCMS-ESI+：C26H31N7O3的计算值：490.6(M+H+)；实测值：490.0(M+H+)。
Figure BPA00001545816100753
根据关于化合物A所述的规程，从化合物60合成。
AE：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：8.93(s，1H)，8.30(s，1H)，7.74(d，J＝4.0Hz，2H)，7.60(d，J＝3.9Hz，2H)，5.13(s，2H)，4.63(br m，2H)，3.75(br m，2H)，3.57-3.45(m，4H)，3.39(s，3H)，3.08(br m，4H)，1.48(t，J＝7.2Hz，3H)。
LCMS-ESI+：C25H29N7O3的计算值：476.5(M+H+)；实测值：476.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100761
根据关于化合物7所述的规程，使用2-溴-5-(溴甲基)吡啶，从化合物40合成。
61：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.42(s，1H)，7.58-7.41(m，2H)，5.17(brs，2H，NH2)，5.06(s，2H)，4.46(t，J＝4.8Hz，2H)，4.10(s，3H)，3.76(t，J＝4.9Hz，2H)，3.44(s，3H)。
LCMS-ESI+：C15H17BrN6O3的计算值：409.0(M+H+)；实测值：409.0(M+H+)。
Figure BPA00001545816100762
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物61合成。
62：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：8.64(s，1H)，7.93(d，J＝4.2Hz，2H)，7.84(m，2Hz，2H)，7.48(d，J＝4.2Hz，2H)，5.21(s，2H)，4.46(t，J＝4.6Hz，2H)，4.16(s，3H)，3.74-3.72(m，4H)，3.40(s，3H)，2.63(bm，4H)，1.84(bm，4H)。
LCMS-ESI+：C26H31N7O3的计算值：490.6(M+H+)；实测值：490.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100763
根据关于化合物A所述的规程，从化合物62合成。
AF：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：8.97(s，1H)，8.60(br m，1H)，8.36(brm，1H)，8.02(br m，2H)，7.85(br m，2H)，5.32(s，2H)，4.69(br m，2H)，4.53(s，2H)，3.78(br m，2H)，3.57(br m，4H)，3.40(s，3H)，2.22(br m，2H)，2.04(br m，2H)。
LCMS-ESI+：C25H29N7O3的计算值：476.5(M+H+)；实测值：476.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100771
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物61合成。
63：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：8.69(s，1H)，7.97-7.44(m，6H)，5.15(s，2H)，4.48(br m，2H)，4.13(s，3H)，3.79(br m，4H)，3.46(s，3H)，2.70(br m，4H)，1.87(br m，4H)。
LCMS-ESI+：C26H31N7O3的计算值：490.6(M+H+)；实测值：490.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100772
根据关于化合物A所述的规程，从化合物63合成。
AG：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：8.99(s，1H)，8.64(br m，1H)，8.42(brm，1H)，8.29(s，1H)，8.07(br m，1H)，7.87-7.77(m，2H)，5.34(s，2H)，4.70(br m，2H)，4.55(s，2H)，3.79(br m，2H)，3.57(br m，4H)，3.40(s，3H)，2.22(br m，2H)，2.07(br m，2H)。
LCMS-ESI+：C25H29N7O3的计算值：476.5(M+H+)；实测值：476.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100781
根据关于化合物7所述的规程，使用1-(溴甲基)-2-氯-4-碘苯，从化合物40合成。
64：LCMS-ESI+：C16H17ClN5O3的计算值：490.0(M+H+)；实测值：490.0(M+H+)。
Figure BPA00001545816100782
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物64合成。
65：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.67-7.38(m，7H)，5.25(s，2H)，4.37(t，J＝4.8Hz，2H)，4.10(s，3H)，3.67-3.64(m，4H)，3.34(s，3H)，2.56(br m，4H)，1.81(br m，4H)。
LCMS-ESI+：C27H31ClN6O3的计算值：523.0(M+H+)；实测值：523.1(M+H+)。
根据关于化合物A所述的规程，从化合物65合成。
AH：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.76-7.44(m，7H)，5.23(s，2H)，4.58(br m，2H)，4.44(s，2H)，3.70(br m，2H)，3.56-3.50(m，2H)，3.33(s，3H)，3.26-3.23(m，2H)，2.20(br m，2H)，2.04(br m，2H)。
LCMS-ESI+：C26H29ClN6O3的计算值：509.9(M+H+)；实测值：509.1(M+H+)。
根据关于化合物7所述的规程，使用1-(溴甲基)-3-氯-4-碘苯，从化合物40合成。
66：LCMS-ESI+：C16H17ClN5O3的计算值：490.0(M+H+)；实测值：490.0(M+H+)。
Figure BPA00001545816100792
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物66合成。
67：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.47-7.30(m，7H)，5.14(s，2H)，4.54(t，J＝4.7Hz，2H)，4.17(s，3H)，3.73(t，J＝4.5Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.39(s，3H)，2.60(br m，4H)，1.83(br m，4H)。
LCMS-ESI+：C27H31ClN6O3的计算值：523.0(M+H+)；实测值：523.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100793
根据关于化合物A所述的规程，从化合物67合成
AI：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.67-7.36(m，7H)，5.23(s，2H)，4.70(br m，2H)，4.46(s，2H)，3.78(br m，2H)，3.59-3.53(m，2H)，3.38(s，3H)，3.27-3.23(m，2H)，2.20(br m，2H)，2.04(br m，2H)。
LCMS-ESI+：C26H29ClN6O3的计算值：509.9(M+H+)；实测值：509.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100801
根据关于化合物7所述的规程，使用1-(溴甲基)-2-氟-4-溴苯，从化合物40合成。
68：LCMS-ESI+：C16H17BrN5O3的计算值：426.0；(M+H+)；实测值：426.0(M+H+)。
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物68合成。
69：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.58(d，J＝4.2Hz，2H)，7.43-7.36(m，4H)，7.23(t，J＝9Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.42(t，J＝4.9Hz，2H)，4.12(s，3H)，3.72-3.68(m，4H)，3.37(s，3H)，2.62(br m，4H)，1.86-1.82(m，4H)。
LCMS-ESI+：C27H31FN6O3的计算值：507.2(M+H+)；实测值：507.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100803
根据关于化合物A所述的规程，从化合物69合成。
AJ：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.67-7.44(m，7H)，5.17(s，2H)，4.64(br m，2H)，4.44(s，2H)，3.74-3.72(m，2H)，3.56-3.52(m，2H)，3.36(s，3H)，3.28-3.23(m，2H)，2.22-2.20(m，2H)，2.04(br m，2H)。
LCMS-ESI+：C26H29FN6O3的计算值：493.5(M+H+)；实测值：493.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100811
根据关于化合物7所述的规程，使用1-(溴甲基)-2-氰基-4-溴苯，从化合物40合成。
70：LCMS-ESI+：C17H17BrN6O3的计算值：433.0；(M+H+)；实测值：433.0(M+H+)。
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物70合成。
71：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：8.02-7.38(m，7H)，5.36(s，2H)，4.41(t，J＝4.8Hz，2H)，4.14(s，3H)，3.70-3.66(m，4H)，3.35(s，3H)，2.59(br m，4H)，1.84-1.82(m，4H)。
LCMS-ESI+：C28H31N7O3的计算值：514.6(M+H+)；实测值：514.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100813
根据关于化合物A所述的规程，从化合物71合成。
AK：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：8.09-7.69(m，7H)，5.32(s，2H)，4.68(br m，2H)，4.46(s，2H)，3.73(br m，2H)，3.59-3.53(m，2H)，3.35(s，3H)，3.28-3.23(m，2H)，2.21(br m，2H)，2.06(br m，2H)。
LCMS-ESI+：C27H29N7O3的计算值：500.5(M+H+)；实测值：500.1(M+H+)。
根据关于化合物7所述的规程，使用2-(4-(溴甲基)-2-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷，从化合物40合成。
72：LCMS-ESI+：C22H29BFN5O5的计算值：474.2；(M+H+)；实测值：474.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100822
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-碘苄基)吡咯烷，从化合物72合成。
73：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.57(d，J＝4.2Hz，2H)，7.42-7.36(m，4H)，7.23(t，J＝9Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.42(t，J＝4.8Hz，2H)，4.12(s，3H)，3.72-3.68(m，4H)，3.37(s，3H)，2.59(br m，4H)，1.84-1.81(m，4H)。
LCMS-ESI+：C27H31FN7O3的计算值：507.6(M+H+)；实测值：507.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100823
根据关于化合物A所述的规程，从化合物73合成。
AL：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.75-7.44(m，7H)，5.17(s，2H)，4.63(t，J＝4.0Hz，2H)，4.45(s，2H)，3.74(t，J＝3Hz，2H)，3.58-3.53(m，2H)，3.35(s，3H)，3.28-3.23(m，2H)，2.20(br m，2H)，2.04(br m，2H)。
LCMS-ESI+：C26H29FN6O3的计算值：493.5(M+H+)；实测值：493.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100831
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苄基)吡咯烷，从化合物46合成。
74：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.82(s，1H)，7.76(s，1H)，7.63-7.40(m，5H)，5.16(s，2H)，4.44(t，J＝4.6Hz，2H)，4.12(s，3H)，3.75-3.70(m，4H)，3.37(s，3H)，2.57(br m，4H)，1.83-1.81(m，4H)。
LCMS-ESI+：C28H31F3N6O3的计算值：557.6(M+H+)；实测值：557.2(M+H+)。
根据关于化合物A所述的规程，从化合物74合成。
AM：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：8.20-7.57(m，7H)，5.13(s，2H)，4.68(br m，2H)，4.47(s，2H)，3.77(br m，2H)，3.59-3.56(m，2H)，3.38(s，3H)，3.28-3.23(m，2H)，2.22(br m，2H)，2.06(br m，2H)。
LCMS-ESI+：C27H29F3N6O3的计算值：543.5(M+H+)；实测值：543.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100841
根据关于化合物7所述的规程，使用1-(溴甲基)-3-三氟甲基-4-溴苯，从化合物40合成。
75：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.69-7.33(m，3H)，5.07(s，2H)，4.44(br m，2H)，4.09(s，3H)，3.73(br m，2H)，3.41(s，3H)。
LCMS-ESI+：C17H17BrF3N5O3的计算值：476.0(M+H+)；实测值：476.0(M+H+)。
Figure BPA00001545816100842
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物75合成。
76：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.79(s，1H)，7.56(d，J＝3.9Hz，1H)，7.39-7.24(m，5H)，5.23(s，2H)，4.45(t，J＝4.6Hz，2H)，4.15(s，3H)，3.74-3.71(m，4H)，3.39(s，3H)，2.60(br m，4H)，1.85-1.82(m，4H)。
LCMS-ESI+：C28H31F3N6O3的计算值：557.6(M+H+)；实测值：557.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100843
根据关于化合物A所述的规程，从化合物76合成。
AN：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.93-7.39(m，7H)，5.13(s，2H)，4.69(br m，2H)，4.46(s，2H)，3.77(br m，2H)，3.59-3.54(m，2H)，3.39(s，3H)，3.28-3.23(m，2H)，2.22(br m，2H)，2.06(br m，2H)。
LCMS-ESI+：C27H29F3N6O3的计算值：543.5(M+H+)；实测值：543.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100851
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物75合成。
77：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.79(s，1H)，7.56(d，J＝3.9Hz，1H)，7.39-7.24(m，5H)，5.23(s，2H)，4.45(t，J＝4.6Hz，2H)，4.15(s，3H)，3.72(t，J＝4.8Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.39(s，3H)，2.58(br m，4H)，1.83-1.81(m，4H)。
LCMS-ESI+：C28H31F3N6O3的计算值：557.6(M+H+)；实测值：557.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100852
根据关于化合物A所述的规程，从化合物77合成。
AO：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.93-7.39(m，7H)，5.19(s，2H)，4.69(br m，2H)，4.45(s，2H)，3.79(br m，2H)，3.50(br m，2H)，3.39(s，3H)，3.28-3.23(m，2H)，2.21-2.18(m，2H)，2.04(br m，2H)。
LCMS-ESI+：C27H29F3N6O3的计算值：543.5(M+H+)；实测值：543.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100853
根据关于化合物28所述的规程，从3-(5-溴吡啶-2-基)丙醛合成。
78：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.57(d，1H，J＝2Hz)，7.70(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.07(d，1H，J＝8Hz)，2.80(t，2H，J＝7Hz)，2.55(m，6H)，1.94(m，2H)，1.80(m，4H)。
LCMS-ESI+：C12H18BrN2的计算值：270.2(M+H+)；实测值：269.1[271.1](M+H+)-溴同位素。
根据关于化合物9所述的规程，使用78，从化合物46合成。
79：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.71(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8Hz)，7.49(d，2H，J＝8Hz)，7.42(d，2H，J＝8Hz)，7.22(d，1H，J＝8Hz)，5.17(br s，2H)，5.14(s，2H)，4.78(t，2H，J＝7Hz)，4.12(s，3H)，3.76(d，2H，J＝7Hz)，3.43(s，3H)，2.87(t，2H，J＝7Hz)，2.54(m，6H)，1.99(m，2H)，1.79(m，4H)。
LCMS-ESI+：C28H36N7O3的计算值：518.3(M+H+)；实测值：518.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100862
根据关于化合物A所述的规程，从化合物79合成。
AP：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：9.07(s，1H)，8.86(br m，1H)，8.15(br m，1H)，7.84(br d，2H，J＝8Hz)，7.65(br d，2H，J＝8Hz)，5.16(s，2H)，4.67(br m，2H)，3.73(br m，4H)，3.39(s，3H)3.30(m，2H)，3.14(br m，4H)，2.06-2.32(br m，6H)。
LCMS-ESI+：C27H34N7O3的计算值：504.3(M+H+)；实测值：504.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100863
根据关于化合物7所述的规程，使用4-碘苄基溴，从化合物45合成。
80：LCMS-ESI+：C19H22IN5O3的计算值：496.1；(M+H+)；实测值：496.0(M+H+)。
Figure BPA00001545816100871
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物80合成。
81：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.60-7.33(m，8H)，5.16(s，2H)，4.19-4.17(m，2H)，4.13(s，3H)，3.97-3.93(m，2H)，3.74(s，2H)，3.42-3.35(m，2H)，2.63(br m，4H)，2.01(br m，1H)，1.85-1.82(m，4H)，1.76-1.72(m，2H)，1.43-1.40(m，2H)。
LCMS-ESI+：C30H36N6O3的计算值：529.6(M+H+)；实测值：529.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100872
根据关于化合物A所述的规程，从化合物81合成。
AQ：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.90(s，1H)，7.17-7.54(m，7H)，5.16(s，2H)，4.46-4.34(m，4H)，3.95-3.92(m，2H)，3.52(br m，2H)，3.44-3.37(m，2H)，3.28(br m，2H)，2.17-2.04(m，5H)，1.72-1.68(m，2H)，1.40(br m，2H)。
LCMS-ESI+：C29H34N6O3的计算值：515.6(M+H+)；实测值：515.3(M+H+)。
Figure BPA00001545816100873
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物80合成。
82：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.59-7.54(m，4H)，7.41-7.35(m，4H)，5.16(s，2H)，4.19-4.17(m，2H)，4.13(s，3H)，3.97-3.93(m，2H)，3.66(s，2H)，3.45-3.38(m，2H)，2.57(br m，4H)，2.03(br m，1H)，1.82(br m，4H)，1.77-1.72(m，2H)，1.45-1.40(m，2H)。
LCMS-ESI+：C30H36N6O3的计算值：529.6(M+H+)；实测值：529.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100881
根据关于化合物A所述的规程，从化合物82合成。
AR：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.73-7.54(m，8H)，5.12(s，2H)，4.43(br m，4H)，3.96-3.93(m，2H)，3.52(br m，2H)，3.44-3.37(m，2H)，3.22(br m，2H)，2.20-2.03(m，5H)，1.72-1.68(m，2H)，1.45-1.40(m，2H)。
LCMS-ESI+：C29H34N6O3的计算值：515.6(M+H+)；实测值：515.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100882
根据关于化合物7所述的规程，使用1-(溴甲基)-3-三氟甲基-4-溴苯，从化合物45合成。
83：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.74-7.32(m，3H)，5.32-5.29(m，2H)，5.08(s，2H)，4.14-3.98(m，5H)，3.45-3.38(m，2H)，2.08(br m，1H)，1.80-1.76(m，2H)，1.45-1.38(m，2H)。
LCMS-ESI+：C20H21BrF3N5O3的计算值：516.1(M+H+)；实测值：516.0(M+H+)。
Figure BPA00001545816100891
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物83合成。
84：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.80-7.23(m，7H)，5.23(s，2H)，4.19-4.17(m，2H)，4.15(s，3H)，3.97-3.93(m，2H)，3.47(s，2H)，3.46-3.38(m，2H)，2.58(br m，4H)，2.03(br m，1H)，1.84-1.80(m，4H)，1.77-1.72(m，2H)，1.45-1.39(m，2H)。
LCMS-ESI+：C31H35F3N6O3的计算值：597.6(M+H+)；实测值：597.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100892
根据关于化合物A所述的规程，从化合物84合成。
AS：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.93-7.38(m，7H)，5.19(s，2H)，4.48-4.42(m，4H)，3.96-3.93(m，2H)，3.59-3.41(m，4H)，3.22(br m，2H)，2.21-2.05(m，5H)，1.75-1.72(m，2H)，1.46-1.39(m，2H)。
LCMS-ESI+：C30H33F3N6O3的计算值：583.6(M+H+)；实测值：583.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100893
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物83合成。
85：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.80(s，1H)，7.57-7.23(m，6H)，5.24(s，2H)，4.19-4.17(m，2H)，4.16(s，3H)，3.98-3.93(m，2H)，3.68(s，2H)，3.47-3.40(m，2H)，2.56(br m，4H)，2.03(br m，1H)，1.82-1.73(m，6H)，1.44-1.34(m，2H)。
LCMS-ESI+：C31H35F3N6O3的计算值：597.6(M+H+)；实测值：597.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100901
根据关于化合物A所述的规程，从化合物85合成。
AT：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.94-7.42(m，7H)，5.20(s，2H)，4.44(br m，4H)，3.99-3.96(m，2H)，3.59-3.44(m，4H)，3.22(br m，2H)，2.21-2.04(m，5H)，1.72(br m，2H)，1.43(m，2H)。
LCMS-ESI+：C30H33F3N6O3的计算值：583.6(M+H+)；实测值：583.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100902
根据关于化合物7所述的规程，使用2-(4-(溴甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷，从化合物45合成。
86：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.74(d，2H，J＝8Hz)，7.28(d，2H，J＝8Hz)，5.36(br s，2H)，5.11(s，2H)，4.13(d，2H，J＝7Hz)，4.06(s，2H)，3.98(dd，2H，J＝11，4Hz)，3.41(t，2H，J＝11Hz)，2.04(m，1H)，1.77(d，2H，J＝11Hz)，1.44(m，2H)，1.32(s，12H)。
LCMS-ESI+：C25H35BN5O5的计算值：496.3(M+H+)；实测值：496.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100911
根据关于化合物9所述的规程，使用28，从化合物86合成。
87：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.74(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8Hz)，7.51(m，3H)，7.42(d，2H，J＝8Hz)，5.16(br s，4H)，4.17(d，2H，J＝7Hz)，4.10(s，3H)，4.00(m，2H)，3.91(s，2H)，3.42(t，2H，J＝12Hz)，2.73(br s，4H)，2.10(br m，1H)，1.83(m，6H)，1.46(m，2H)。
LCMS-ESI+：C29H36N7O3的计算值：530.3(M+H+)；实测值：530.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100912
根据关于化合物A所述的规程，从化合物87合成。
AU：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：8.99(s，1H)，8.27(d，2H，J＝6Hz)，7.73(m，3H)，7.59(d，2H，J＝8Hz)，5.14(s，2H)，4.67(s，2H)，4.42(d，2H，J＝6Hz)，3.94(dd，2H，J＝11,3Hz)，3.49(br m，4H)，3.41(t，2H，J＝11Hz)，2.16(br m，4H)，1.70(d，2H，J＝11Hz)，1.44(m，2H)。
LCMS-ESI+：C28H34N7O3的计算值：516.3(M+H+)；实测值：516.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100913
根据关于化合物9所述的规程，使用30，从化合物86合成。
88：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.60(s，1H)，7.93(d，2H，J＝8Hz)，7.80(d，1H，J＝8Hz)，7.66(d，1H，J＝8Hz)，7.41(d，2H，J＝8Hz)，5.20(br s，2H)，5.16(s，2H)，4.17(d，2H，J＝7Hz)，4.10(s，3H)，4.00(br d，2H，J＝7Hz)，3.71(s，2H)，3.42(m，2H)，2.60(br s，4H)，2.08(m，1H)，1.83(m，6H)，1.43(m，2H)。
LCMS-ESI+：C29H36N7O3的计算值：530.3(M+H+)；实测值：530.1(M+H+)。
根据关于化合物A所述的规程，从化合物88合成。
AV：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：9.11(s，1H)，8.75(d，1H，J＝8Hz)，8.40(d，1H，J＝8Hz)，8.04(d，2H，J＝8Hz)，7.71(d，2H，J＝8Hz)，5.20(s，2H)，4.70(s，2H)，4.41(d，2H，J＝7Hz)，3.94(m，2H)，3.66(br m，2H)，3.42(t，2H，J＝11Hz)，3.30(br m，2H)，2.24(m，2H)，2.10(m，2H)，1.70(br d，2H，J＝11Hz)，1.45(m，2H)。
LCMS-ESI+：C28H34N7O3的计算值：516.3(M+H+)；实测值：516.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100922
向氨基甲酸酯89(1.40g，5.00mmol)在乙腈(12mL)中的溶液中，加入碳酸钾(1.38g，10.0mmol)和4-碘苄基溴(1.56g，5.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h，在45℃搅拌3h，然后倒在H2O(15mL)和EtOAc(10mL)上。分离各层，并用EtOAc(10mL)萃取水层。用盐水(15mL)洗涤合并的有机层，然后干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(5-10％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到2.02g 90。
90：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.67(d，2H，J＝8Hz)，7.01(d，2H，J＝8Hz)，6.97(s，1H)，4.77(s，2H)，4.16(q，2H，J＝7Hz)，1.21(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C15H13Cl2IN3O4的计算值：497.1(M+H+)；实测值：496.9(M+H+)。
向二氯化物90(2.02g，4.07mmol)在THF(16mL)中的溶液中，加入NH3溶液(4mL，7M在MeOH中)。将反应物在室温搅拌18h。加入饱和NH4Cl溶液(20mL)。分离各层，并用EtOAc(10mL)萃取水层。干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到1.53g 91。
91：1H-NMR：300MHz，(DMSO)δ：7.67(d，2H，J＝8Hz)，7.12(d，2H，J＝8Hz)，6.66(s，1H)，4.85(s，2H)，4.04(m，2H)，1.08(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C15H15ClIN4O4的计算值：477.7(M+H+)；实测值：476.9(M+H+)。
Figure BPA00001545816100932
向2-甲氧基乙醇(301μL，3.82mmol)在THF(7.6mL)中的溶液中，加入氢化钠(153mg，3.82mmol，60％在矿物油中)。在30min以后，加入在THF(2mL)中的氯吡啶91(760mg，1.59mmol)。将反应物在室温搅拌1h。加入饱和NH4Cl溶液(20mL)。分离各层，并用EtOAc(10mL)萃取水层。干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到701mg 92。
92：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.65(d，2H，J＝8Hz)，7.06(d，2H，J＝8Hz)，6.60(br s，2H)，5.88(s，1H)，5.05(m，1H)，4.41(m，3H)，4.12(q，2H，J＝7Hz)，3.67(t，2H，J＝7Hz)，3.41(s，3H)，1.26(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C18H22IN4O6的计算值：517.3(M+H+)；实测值：517.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100941
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物92合成。
93：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.34-7.61(m，8H)，5.84(s，1H)，5.13(m，1H)，4.30-4.51(m，3H)，4.11(m，2H)，3.78(br s，2H)，3.65(br m，2H)，3.39(s，3H)，2.67(br s，4H)，1.85(br s，4H)，1.20(br m，3H)。
LCMS-ESI+：C29H36N5O6的计算值：550.6(M+H+)；实测值：550.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100942
向93(55mg，0.10mmol)在醋酸(2mL)中的溶液中，加入锌粉(65mg)。将混合物在60℃搅拌1.5h，然后与MeOH一起过滤，并在真空中浓缩。在C18二氧化硅(MeCN/H2O)上纯化粗产物，得到41mg。
AW：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.89(s，1H)，7.48-7.73(m，7H)，6.48(s，1H)，5.17(s，2H)，4.50(s，2H)，4.38(m，2H)，3.76(m，2H)，3.55(br m，2H)，3.37(s，3H)，3.29(br m，2H)，2.21(m，2H)，2.02(m，2H)。
LCMS-ESI+：C27H32N5O3的计算值：474.6(M+H+)；实测值：474.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100951
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物92合成。
94：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.33-7.71(m，8H)，5.83(s，1H)，5.13(m，1H)，4.30-4.57(m，3H)，4.11(m，2H)，3.65-3.73(m，4H)，3.37(s，3H)，2.60(br s，4H)，1.83(br s，4H)，1.16(br m，3H)。
LCMS-ESI+：C29H36N5O6的计算值：550.6(M+H+)；实测值：550.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100952
根据关于化合物AW所述的规程，从94合成。
AX：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.48-7.73(m，8H)，6.49(s，1H)，5.18(s，2H)，4.46(s，2H)，4.36(m，2H)，3.76(m，2H)，3.53(br m，2H)，3.37(s，3H)，3.29(brm，2H)，2.22(m，2H)，2.02(m，2H)。
LCMS-ESI+：C27H32N5O3的计算值：474.6(M+H+)；实测值：474.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100953
向92(180mg)在醋酸(5mL)中的溶液中，加入锌粉(100mg)。将混合物在60℃搅拌2h。过滤混合物。然后用H2O(10mL)和EtOAc(10mL)稀释溶液。分离各层，并用饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤合并的有机层。干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩。加入CH2Cl2(5mL)和乙腈(1mL)，随后加入N-氯琥珀酰亚胺(NCS)(50mg)。在室温搅拌反应混合物4h。加入EtOAc(15mL)和饱和亚硫酸钠溶液(10mL)。分离各层，并用EtOAc(10mL)萃取水层。干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，将得到的粗油用于偶联反应中。
AY：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.62(d，4H，J＝8Hz)，7.34(d，2H，J＝8Hz)，5.46(s，2H)，4.49(m，2H)，4.43(s，2H)，3.75(m，2H)，3.52(br m，2H)，3.38(s，3H)，3.22(br m，2H)，2.19(m，2H)，2.04(m，2H)。
LCMS-ESI+：C27H31ClN5O3的计算值：508.0(M+H+)；实测值：508.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100961
根据关于化合物92所述的规程，使用4-四氢吡喃甲醇，从化合物91合成。
95：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.65(d，2H，J＝8Hz)，7.07(d，2H，J＝8Hz)，6.62(br s，2H)，5.77(s，1H)，5.10(m，1H)，4.42(m，1H)，3.98-4.16(m，6H)，3.42(t，2H，J＝11Hz)，2.00(m，1H)，1.65(m，2H)，1.42(m，2H)，1.28(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C21H26IN4O6的计算值：557.4(M+H+)；实测值：557.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100962
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物95合成。
96：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.50-7.57(m，4H)，7.33-7.42(m，4H)，6.64(br s，2H)，5.82(s，1H)，5.24(br m，1H)，4.47(br m，1H)，4.06-4.24(m，6H)，3.96(m，2H)，3.68(s，2H)，3.38(t，2H，J＝11Hz)，2.56(m，4H)，1.99(m，1H)，1.66(m，4H)，1.15-1.42(m，7H)。
LCMS-ESI+：C32H40N5O6的计算值：590.7(M+H+)；实测值：590.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100971
根据关于化合物AW所述的规程，从化合物96合成。
AZ：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.73(d，2H，J＝8Hz)，7.65(m，4H)，7.47(d，2H，J＝8Hz)，6.44(s，1H)，5.18(s，2H)，4.91(s，2H)，4.08(d，2H，J＝6Hz)，3.95(dd，2H，J＝11，4Hz)，3.53(m，2H)，3.40(t，2H，J＝11Hz)，3.22(m，2H)，2.02-2.21(m，5H)，1.72(d，2H，J＝11Hz)，1.47(m，2H)。
LCMS-ESI+：C30H36N5O3的计算值：514.6(M+H+)；实测值：514.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100972
根据关于化合物9所述的规程，使用28，从化合物95合成。
97：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.79(s，1H)，7.85(d，2H，J＝8Hz)，7.44-7.57(m，4H)，7.33-7.42(m，4H)，6.62(br s，2H)，5.86(s，1H)，5.20(br m，1H)，4.56(br m，1H)，3.96-4.24(m，6H)，3.85(s，2H)，3.39(t，2H，J＝11Hz)，2.64(m，4H)，1.99(m，1H)，1.84(m，4H)，1.65(m，2H)，1.41(m，2H)。
LCMS-ESI+：C31H39N6O6的计算值：591.7(M+H+)；实测值：591.1(M+H+)。
根据关于化合物AW所述的规程，从化合物97合成。
BA：LCMS-ESI+：C29H35N6O3的计算值：515.7(M+H+)；实测值：515.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100982
根据关于化合物28所述的规程，从4-溴噻唑-2-甲醛合成。
LCMS-ESI+：C8H12BrN2S的计算值：248.2(M+H+)；实测值：246.9(M+H+)。
根据关于化合物9所述的规程，使用28，从化合物95合成。
98：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.84(d，2H，J＝8Hz)，7.46(s，1H)，7.36(d，2H，J＝8Hz)，6.61(br s，2H)，5.80(s，1H)，5.20(br m，1H)，4.52(br m，1H)，3.97-4.22(m，8H)，3.39(t，2H，J＝11Hz)，2.78(m，4H)，1.99(m，1H)，1.89(m，4H)，1.62(m，2H)，1.40(m，2H)。
LCMS-ESI+：C29H37N6O6S的计算值：597.7(M+H+)；实测值：597.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816100991
根据关于化合物AW所述的规程，从化合物99合成。
LCMS-ESI+：C27H33N6O3S的计算值：521.7(M+H+)；实测值：521.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100992
根据关于化合物92所述的规程，使用1-丁醇，从化合物91合成。
100：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.。
LCMS-ESI+：C19H24IN4O5的计算值：515.3(M+H+)；实测值：515.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816100993
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物100合成。
101：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.56(m，4H)，7.40(m，4H)，6.12(br s，2H)，5.84(s，1H)，4.47(m，1H)，4.22(m，2H)，4.12(m，1H)，3.68(s，2H)，2.57(m，4H)，1.82(m，4H)，1.67(m，2H)，1.42(m，2H)，1.19(m，3H)，0.94(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C30H38N5O5的计算值：548.7(M+H+)；实测值：548.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816101001
根据关于化合物AW所述的规程，从化合物101合成。
BC：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：7.43(d，2H，J＝8Hz)，7.67(d，2H，J＝8Hz)，7.62(d，2H，J＝8Hz)，7.48(d，2H，J＝8Hz)，6.42(s，1H)，5.18(s，2H)，4.43(d，2H)，4.22(t，2H，J＝7Hz)，3.53(m，2H)，3.24(m，2H)，2.20(m，2H)，2.06(m，2H)，1.80(m，2H)，1.52(m，2H)，0.98(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C28H34N5O2的计算值：472.6(M+H+)；实测值：472.1(M+H+)。
根据关于化合物90所述的规程，使用2-溴-5-(溴甲基)吡啶，从化合物89合成。
102：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.27(s，1H)，7.54(m，2H)，7.06(s，1H)，4.81(s，2H)，4.18(q，2H，J＝7Hz)，1.23(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C14H12BrCl2N4O4的计算值：451.1(M+H+)；实测值：450.9(M+H+)。
Figure BPA00001545816101003
根据关于化合物91所述的规程，从化合物102合成。
103：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.30(s，1H)，7.63(m，1H)，7.48(m，1H)，6.45(s，1H)，6.41(br s，2H)，4.87(s，2H)，4.14(q，2H，J＝7Hz)，1.26(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C14H14BrClN5O4的计算值：431.6(M+H+)；实测值：431.9(M+H+)。
根据关于化合物92所述的规程，使用4-四氢吡喃甲醇，从化合物103合成。
104：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.25(s，1H)，7.70(m，1H)，7.48(d，1H，J＝8Hz)，6.67(br s，2H)，5.80(s，1H)，4.97(m，1H)，4.60(m，1H)，3.97-4.18(m，4H)，3.37-3.50(m，4H)，2.02(m，1H)，1.72(m，2H)，1.35(m，2H)，1.15(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C20H25BrN5O6的计算值：511.3(M+H+)；实测值：510.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816101012
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物104合成。
105：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.55(s，1H)，7.17-7.95(m，6H)，6.65(br s，2H)，5.85(s，1H)，5.01(m，1H)，4.66(m，1H)，3.97-4.21(m，6H)，3.37-3.70(m，4H)，2.56(m，4H)，2.02(m，1H)，1.80(m，4H)，1.68(m，2H)，1.35(m，2H)，1.17(br m，3H)。
LCMS-ESI+：C31H39N6O6的计算值：591.7(M+H+)；实测值：591.2(M+H+)。
Figure BPA00001545816101021
根据关于化合物AW所述的规程，从105合成。
BD：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：8.94(s，1H)，8.46(d，1H，J＝8Hz)，8.30(m，2H)，8.07(d，1H，J＝8Hz)，7.79(m，2H)，6.73(s，1H)，5.37(s，2H)，4.54(s，2H)，4.16(d，2H，J＝7Hz)，3.99(m，2H)，3.53(m，4H)，3.29(m，2H)，2.21(m，2H)，2.06(m，2H)，1.77(m，2H)，1.48(m，2H)。
LCMS-ESI+：C29H35N6O3的计算值：515.6(M+H+)；实测值：515.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816101022
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物104合成。
106：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.54(s，1H)，7.94(d，2H，J＝8Hz)，7.75(m，1H)，7.45(d，2H，J＝8Hz)，7.19(m，1H)，6.65(br s，2H)，5.85(s，1H)，5.11(m，1H)，4.66(m，1H)，3.97-4.22(m，6H)，3.51(m，2H)，3.40(m，2H)，2.55(m，4H)，2.00(m，1H)，1.81(m，4H)，1.67(m，2H)，1.35(m，2H)，1.17(br m，3H)。
LCMS-ESI+：C31H39N6O6的计算值：591.7(M+H+)；实测值：591.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816101023
根据关于化合物AW所述的规程，从106合成。
BE：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：9.03(s，1H)，8.70(d，1H，J＝8Hz)，8.42(d，1H，J＝8Hz)，8.10(d，2H，J＝8Hz)，7.90(d，2H，J＝8Hz)，6.82(s，1H)，5.44(s，2H)，4.55(s，2H)，4.18(d，2H，J＝7Hz)，3.99(m，2H)，3.54(m，2H)，3.44(m，2H)，3.27(m，2H)，2.22(m，2H)，2.06(m，2H)，1.78(m，2H)，1.49(m，2H)。
LCMS-ESI+：C29H35N6O3的计算值：515.6(M+H+)；实测值：515.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816101031
根据关于化合物92所述的规程，使用1-丁醇，从化合物103合成。
107：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.26(s，1H)，7.68(m，1H)，7.47(d，1H，J＝8Hz)，6.67(br s，2H)，5.80(s，1H)，4.98(m，1H)，4.59(m，1H)，4.08-4.28(m，4H)，1.72(m，2H)，1.42(m，2H)，1.15(m，3H)，0.97(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C18H23BrN5O5的计算值：469.3(M+H+)；实测值：468.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816101032
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物107合成。
108：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.56(s，1H)，7.19-7.95(m，6H)，6.65(br s，2H)，5.85(s，1H)，5.11(m，1H)，4.65(m，1H)，4.23(m，4H)，3.72(s，2H)，2.57(m，4H)，1.80(m，4H)，1.67(m，2H)，1.40(m，2H)，1.17(br m，3H)，0.95(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C29H37N6O5的计算值：549.6(M+H+)；实测值：549.1(M+H+)。
根据关于化合物AW所述的规程，从108合成。
BF：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：8.99(s，1H)，8.61(d，1H，J＝8Hz)，8.42(d，1H，J＝8Hz)，8.29(s，1H)，8.07(d，1H，J＝8Hz)，7.86(d，1H，J＝8Hz)，7.78(t，1H，J＝8Hz)，6.76(s，1H)，5.42(s，2H)，4.56(s，2H)，4.31(t，2H，J＝7Hz)，3.60(m，2H)，3.28(m，2H)，2.22(m，2H)，2.07(m，2H)，1.86(m，2H)，1.56(m，2H)，1.01(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C27H33N6O2的计算值：473.6(M+H+)；实测值：473.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816101042
根据关于化合物9所述的规程，使用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷，从化合物107合成。
109：1H-NMR：300MHz，(CDCl3)δ：8.55(s，1H)，7.18-7.96(m，6H)，6.65(br s，2H)，5.85(s，1H)，5.12(m，1H)，4.63(m，1H)，4.23(m，2H)，4.12(q，2H，J＝7Hz)，3.69(s，2H)，2.55(m，4H)，1.81(m，4H)，1.68(m，2H)，1.41(m，2H)，1.17(br m，3H)，0.95(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C29H37N6O5的计算值：549.6(M+H+)；实测值：549.1(M+H+)。
Figure BPA00001545816101043
根据关于化合物AW所述的规程，从109合成。
BG：1H-NMR：300MHz，(CD3OD)δ：8.99(s，1H)，8.61(d，1H，J＝8Hz)，8.37(d，1H，J＝8Hz)，8.10(d，2H，J＝8Hz)，7.87(d，2H，J＝8Hz)，6.77(s，1H)，5.42(s，2H)，4.54(s，2H)，4.31(t，2H，J＝7Hz)，3.56(m，2H)，3.27(m，2H)，2.22(m，2H)，2.06(m，2H)，1.86(m，2H)，1.56(m，2H)，1.01(t，3H，J＝7Hz)。
LCMS-ESI+：C27H33N6O2的计算值：473.6(M+H+)；实测值：473.1(M+H+)。
生物学实施例
PBMC测定方案
使用本发明的化合物进行测定，以确定来自人外周血单核细胞(PMBC)的在24小时时的细胞因子刺激。使用8点半对数稀释曲线，一式两份地进行试验。从10mM DMSO溶液稀释本发明的化合物。对细胞上清液直接测定IFNα，并对1∶10稀释液测定TNFα。以与Bioorg.Med.Chem.Lett.16，4559，(2006)所述类似的方式进行测定。具体地，将冷藏保存的PBMC解冻，并以750,000个细胞/孔，接种到96孔板内的190μL/孔的细胞培养基中。然后将PBMC在37℃在5％CO2下温育1小时。然后，在8点半对数稀释滴定中，加入在10μL细胞培养基中的本发明的化合物。在37℃在5％CO2下温育平板24小时，然后在1200rpm离心10min，随后收集上清液，并在-80℃保存它们。使用Luminex分析仪，用Luminex和Upstate多路试剂盒测定细胞因子分泌。化合物的IFN MEC值是由该化合物刺激的IFN-α产生达到背景3倍以上时的最小浓度，其使用上述测定方法测得。
本发明的化合物具有在下述范围内的IFN MEC值(nM)：约0.1至约10,000，或约0.1至约1,000，或约0.1至约300，或约0.1至约100，或约0.1至约10，或约0.1至约5，或约0.1至约1，或小于约5000，或小于约3000，或小于约1000，或小于约500，或小于约400，或小于约300，或小于约200，或小于约100，或小于约50，或小于约20，或小于约10，或小于约5，或小于约1。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有≤1000nM的IFN ECmax值(nM)。表1显示了在本申请的实施例A-I中公开的化合物的IFN MEC值。
表1
Figure BPA00001545816101051
Figure BPA00001545816101081
MEC＝诱导超过背景≥3倍的IFN-α时的最小浓度
a：≤1nM
b：1nM-9nM
c：10nM-99nM
d：100nM-1000nM
e：≥1000nM
观察到的具体的药理学响应可能随下述因素而异，并取决于这些因素：所选择的具体活性化合物，或是否存在药用载体，以及采用的制剂类型和给药模式，且根据本发明的实践，涵盖结果中的这样的预期的变化或差异。
尽管本文详细地例证和描述了本发明的具体实施方案，但本发明并不限定于此。上面详述的描述作为本发明的实例而提供，不应解释为构成本发明的任何限制。本领域技术人员显而易见各种修饰，且没有脱离本发明精神的所有变更都意图包括在所附权利要求的范围内。

Claims (21)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
L1是-NR8-、-O-、-S-、-N(R8)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-或共价键；
R1是H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、碳环基烯基、取代的碳环基烯基、碳环基炔基、取代的碳环基炔基、杂环基烯基、取代的杂环基烯基、杂环基炔基、取代的杂环炔基、芳烯基、取代的芳烯基、芳炔基、取代的芳炔基、杂芳烯基、取代的杂芳烯基、杂芳炔基、取代的杂芳炔基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或取代的杂芳基杂烷基；
X2是N或C-R5；
R5是H、卤素、烷基、取代的烷基、卤代烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷氧基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或取代的杂芳基杂烷基、氰基、叠氮基、-C(O)H、-C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8R9、-C(O)OR8或-C(O)NR9R10；
每个非氢的R5可以任选地连接至X1上，以形成一个额外的5-8元碳环或杂环；
每个非氢的R5可以任选地连接至D1上，以形成一个额外的5-8元碳环或杂环；
X1是亚烷基、取代的亚烷基、亚杂烷基、取代的亚杂烷基、亚烯基、取代的亚烯基、亚炔基、取代的亚炔基、亚碳环基、取代的亚碳环基、亚杂环基、取代的亚杂环基、-NR8-、-O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或共价键；
D1是芳基或杂芳基；
D2是芳基或杂芳基；
每个L2独立地是：亚烷基、取代的亚烷基、亚杂烷基、取代的亚杂烷基或共价键；
每个R2独立地是：-NR6R7；
m是1或2；
每个R3和R4独立地是：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、取代的杂烷基、＝O、-OR8、-SR8、-NR9R10、＝NR8、＝NOR8、＝NNR8R9、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)OR9、-NR8C(＝O)NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)NR9R10、-OC(＝O)OR8、-C(＝O)R8、-S(＝O)2OR8、-S(＝O)2R8、-OS(＝O)2OR8、-S(＝O)2NR9R10、-S(＝O)R8、-NR8S(＝O)2R9、-NR8S(＝O)2NR9R10、-NR8S(＝O)2OR9、-OS(O)2NR9R10、-OP(＝O)(OR8)2、-P(＝O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R9)、-P(O)R9R10、-OP(＝O)R9R10、-C(＝S)R8、-C(＝S)OR8、-C(＝O)SR8、-C(＝S)SR8、-C(＝S)NR9R10、-C(＝NR8)NR9R10或-NR8C(＝NR8)NR9R10；
每个n独立地是：0、1、2、3、4或5，取决于所述环D1和D2的大小，使得存在每个R3和R4的足够的连接点；
R6和R7各自独立地是：H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、碳环基烯基、取代的碳环基烯基、碳环基炔基、取代的碳环基炔基、杂环基烯基、取代的杂环基烯基、杂环基炔基、取代的杂炔基、芳烯基、取代的芳烯基、芳炔基、取代的芳炔基、杂芳烯基、取代的杂芳烯基、杂芳炔基、取代的杂芳炔基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或取代的杂芳基杂烷基、-C(O)H、-C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)OR8或-C(O)NR9R10、S(O)2NR9R10；或
R6和R7与它们二者连接的氮一起，形成取代或未取代的3-8元杂环，所述杂环可以含有一个或多个额外的选自N、O、S或P的杂原子；或
R7与L2和它们二者连接的N一起，形成取代或未取代的3-8元杂环，所述杂环可以含有一个或多个额外的选自N、O、S或P的杂原子；或
R7与D2、L2以及R7和L2二者连接的N一起，形成取代或未取代的5-15元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基可以含有一个或多个额外的选自N、O、S或P的杂原子；
R8是H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、碳环基烯基、取代的碳环基烯基、碳环基炔基、取代的碳环基炔基、杂环基烯基、取代的杂环基烯基、杂环基炔基、取代的杂炔基、芳烯基、取代的芳烯基、芳炔基、取代的芳炔基、杂芳烯基、取代的杂芳烯基、杂芳炔基、取代的杂芳炔基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或取代的杂芳基杂烷基；且
R9和R10各自独立地是：H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的杂环基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、碳环基烯基、取代的碳环基烯基、碳环基炔基、取代的碳环基炔基、杂环基烯基、取代的杂环基烯基、杂环基炔基、取代的杂环基炔基、芳烯基、取代的芳烯基、芳炔基、取代的芳炔基、杂芳烯基、取代的杂芳烯基、杂芳炔基、取代的杂芳炔基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或取代的杂芳基杂烷基；或
R9和R10与它们二者连接的原子一起，形成取代或未取代的3-8元杂环，所述杂环可以含有一个或多个额外的选自N、O、S或P的杂原子。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1是-NH-或-O-；
R1是H、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、杂环基、取代的杂环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基烷基或取代的杂环基烷基；
X1是亚烷基、取代的亚烷基、亚杂烷基或取代的亚杂烷基；
D1是芳基或杂芳基；
D2是芳基或杂芳基；
n是0、1或2；
每个R3和R4独立地是：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、取代的杂烷基、＝O、-OR8、-SR8、-NR9R10、＝NR8、＝NOR8、＝NNR8R9、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)OR9、-NR8C(＝O)NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)NR9R10、-OC(＝O)OR8、-C(＝O)R8、-S(＝O)2OR8、-S(＝O)2R8、-OS(＝O)2OR8、-S(＝O)2NR9R10、-S(＝O)R8、-NR8S(＝O)2R9、-NR8S(＝O)2NR9R10、-NR8S(＝O)2OR9、-OS(O)2NR9R10、-OP(＝O)(OR8)2、-P(＝O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R9)、-P(O)R9R10、-OP(＝))R9R10、-C(＝S)R8、-C(＝S)OR8、-C(＝O)SR8、-C(＝S)SR8、-C(＝S)NR9R10、-C(＝NR8)NR9R10或-NR8C(＝NR8)NR9R10；
m是1或2；
L2是亚烷基或亚杂烷基；
X2是N或C-R5；
R5是H、卤素、烷基、取代的烷基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、氰基、叠氮基、-C(O)H、-C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8R9、-C(O)OR8或-C(O)NR9R10；
R2是-NR6R7；且
R6和R7中的每一个独立地是：H、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、杂环基、取代的杂环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；或与它们连接的氮一起，形成取代或未取代的3-8元杂环基，所述杂环基可以含有一个或多个额外的选自N、O、S或P的杂原子；且
R8、R9和R10各自独立地是：H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的杂环基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、碳环基烯基、取代的碳环基烯基、碳环基炔基、取代的碳环基炔基、杂环基烯基、取代的杂环基烯基、杂环基炔基、取代的杂炔基、芳烯基、取代的芳烯基、芳炔基、取代的芳炔基、杂芳烯基、取代的杂芳烯基、杂芳炔基、取代的杂芳炔基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或取代的杂芳基杂烷基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1是-NH-或-O-；
R1是H、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、杂环基、取代的杂环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基烷基或取代的杂环基烷基；
X1是亚烷基、取代的亚烷基、亚杂烷基或取代的亚杂烷基；
D1是芳基或杂芳基；
D2是芳基或杂芳基；
n是0、1或2；
每个R3和R4独立地是：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、取代的杂烷基、＝O、-OR8、-SR8、-NR9R10、＝NR8、＝NOR8、＝NNR8R9、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)OR9、-NR8C(＝O)NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)NR9R10、-OC(＝O)OR8、-C(＝O)R8、-S(＝O)2OR8、-S(＝O)2R8、-OS(＝O)2OR8、-S(＝O)2NR9R10、-S(＝O)R8、-NR8S(＝O)2R9、-NR8S(＝O)2NR9R10、-NR8S(＝O)2OR9、-OS(O)2NR9R10、-OP(＝O)(OR8)2、-P(＝O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R9)、-P(O)R9R10、-OP(＝))R9R10、-C(＝S)R8、-C(＝S)OR8、-C(＝O)SR8、-C(＝S)SR8、-C(＝S)NR9R10、-C(＝NR8)NR9R10或-NR8C(＝NR8)NR9R10；
m是1或2；
L2是亚烷基或亚杂烷基；
X2是N或C-R5；
R5是H、卤素、烷基、取代的烷基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、氰基、叠氮基、-C(O)H、-C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8R9、-C(O)OR8或-C(O)NR9R10；
R2是-NR6R7；
R6和R7与它们连接的氮一起，形成取代或未取代的3-8元杂环基，所述杂环基可以含有一个或多个额外的选自N、O、S或P的杂原子；且
R8、R9和R10各自独立地是：H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的杂环基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、碳环基烯基、取代的碳环基烯基、碳环基炔基、取代的碳环基炔基、杂环基烯基、取代的杂环基烯基、杂环基炔基、取代的杂环基炔基、芳烯基、取代的芳烯基、芳炔基、取代的芳炔基、杂芳烯基、取代的杂芳烯基、杂芳炔基、取代的杂芳炔基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或取代的杂芳基杂烷基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1是-NH-或-O-；
R1是H、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、杂环基、取代的杂环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基烷基或取代的杂环基烷基；
X1是亚烷基、取代的亚烷基、亚杂烷基或取代的亚杂烷基；
D1是芳基或杂芳基；
D2是芳基或杂芳基；
n是0、1或2；
每个R3和R4独立地是：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、取代的杂烷基、＝O、-OR8、-SR8、-NR9R10、＝NR8、＝NOR8、＝NNR8R9、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)OR9、-NR8C(＝O)NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)NR9R10、-OC(＝O)OR8、-C(＝O)R8、-S(＝O)2OR8、-S(＝O)2R8、-OS(＝O)2OR8、-S(＝O)2NR9R10、-S(＝O)R8、-NR8S(＝O)2R9、-NR8S(＝O)2NR9R10、-NR8S(＝O)2OR9、-OS(O)2NR9R10、-OP(＝O)(OR8)2、-P(＝O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R9)、-P(O)R9R10、-OP(＝))R9R10、-C(＝S)R8、-C(＝S)OR8、-C(＝O)SR8、-C(＝S)SR8、-C(＝S)NR9R10、-C(＝NR8)NR9R10或-NR8C(＝NR8)NR9R10；
m是1或2；
L2是亚烷基或亚杂烷基；
X2是N或C-R5；
R5是H、卤素、烷基、取代的烷基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、氰基、叠氮基、-C(O)H、-C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2NR8R9、-C(O)OR8或-C(O)NR9R10；
R2是-NR6R7；且
R6是H、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、杂环基、取代的杂环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；或与R7和它们连接的氮一起，形成取代或未取代的3-8元杂环基，所述杂环基可以含有一个或多个额外的选自N、O、S或P的杂原子；或
R7与D2、L2以及R7和L2二者连接的N一起，形成取代或未取代的5-15元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基可以含有一个或多个额外的选自N、O、S或P的杂原子；且
R8、R9和R10各自独立地是：H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、取代的杂环基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、碳环基烯基、取代的碳环基烯基、碳环基炔基、取代的碳环基炔基、杂环基烯基、取代的杂环基烯基、杂环基炔基、取代的杂环基炔基、芳烯基、取代的芳烯基、芳炔基、取代的芳炔基、杂芳烯基、取代的杂芳烯基、杂芳炔基、取代的杂芳炔基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或取代的杂芳基杂烷基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中X2是N。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中X2是C-R5。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中L1是氧。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中X1是亚烷基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中D1是芳基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中D1是苯基。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中D2是芳基。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中L2是亚烷基。
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-12中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其还包含一种或多种额外的治疗剂。
15.一种用于治疗病毒感染的方法，所述方法包括施用根据权利要求1-12所述的化合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述治疗导致病毒载量减小或病毒RNA清除中的一项或多项。
17.根据权利要求1-12所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗病毒感染。
18.用于治疗病毒感染的根据权利要求1-12所述的化合物。
19.如权利要求17或18所述的应用或化合物，其中所述治疗导致病毒载量减小或病毒RNA清除中的一项或多项。
20.一种用于治疗或预防黑素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎、肝纤维化、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流感的方法，所述方法包括施用根据权利要求1-12所述的化合物。
21.根据权利要求1-12所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防黑素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎、肝纤维化、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流感。
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