BR122019023564B1 - Formas de dosagem contendo derivados de pirimidina para o tratamento de infecções virais - Google Patents

Formas de dosagem contendo derivados de pirimidina para o tratamento de infecções virais Download PDF

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Abstract

esta invenção refere-se a derivados de pirimidina, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas, e seu uso no tratamento de infecções virais tais como vhb ou vhc.

Description

[1] Esta invenção refere-se a derivados de pirimidina, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas, e seu uso no tratamento de infecções virais, como VHB ou VHC.
[2] A presente invenção se relaciona com o uso de derivados de pirimidina no tratamento de infecções virais, desordens imunes ou infla-matórias, onde a modulação, ou agonismo, de receptores tipo toll (TLRs) esteja envolvida. Receptores Tipo Toll são proteínas transmem- branares primárias caracterizadas por um domínio extracelular rico em leucina e uma extensão citoplasmática que contém uma região conservada. O sistema imune inato consegue reconhecer padrões moleculares associados a patógenos através destes TLRs expressos na superfície celular de certos tipos de células imunes. O reconhecimento de patóge- nos estranhos ativa a produção de citocinas e a regulação positiva de moléculas coestimuladoras em fagócitos. Isto leva à modulação do comportamento das células T.
[3] Foi estimado que a maioria das espécies de mamíferos têm entre dez e quinze tipos de receptores tipo Toll. Treze TLRs (chamados TLR1 a TLR13) foram identificados em humanos e em camundongos em conjunto, e formas equivalentes de muitos destes foram encontrados em outras espécies de mamíferos. No entanto, equivalentes de certos TLR encontrados em humanos não estão presentes em todos os mamíferos. Por exemplo, um gene codificando uma proteína análoga a TLR10 em humanos está presente em camundongos, mas parece ter sido danificado em algum momento no passado por um retrovírus. Por outro lado, os camundongos expressam os TLRs 11, 12, e 13, nenhum dos quais está representado em humanos. Outros mamíferos podem expressar TLRs que não são encontrados em humanos. Outras espécies não mamíferas podem ter TLRs distintos dos mamíferos, como demonstrado pelo TLR14, o qual é encontrado no baicau Takifugu. Isto pode complicar o processo de uso de animais experimentais como modelos de imunidade inata humana.
[4] Para revisões detalhadas sobre receptores tipo toll, ver os seguintes artigos de revistas. Hoffmann, J.A., Nature, 426, p33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K., e Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, p335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, p512520, 2004.
[5] Compostos indicando atividade em receptores Tipo Toll foram previamente descritos tais como derivados de purina na WO 2006/117670, derivados de adenina na WO 98/01448 e WO 99/28321, e pirimidinas em WO 2009/067081.
[6] No entanto, existe uma grande necessidade de novos mo- duladores de receptores Tipo Toll tendo seletividade preferencial, potência mais elevada, estabilidade metabólica mais elevada, e um perfil de segurança melhorado em comparação com os compostos da técnica prévia.
[7] No tratamento de certas infecções virais, podem ser administradas injeções regulares de interferon (IFNα), como é o caso do vírus da hepatite C (VHC), (Fried et. al. Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection, N Engl J Med 2002; 347: 975-82). Indutores de IFN de pequena molécula oralmente disponíveis oferecem as vantagens potenciais de reduzida imunogenicidade e conveniência de administração. Assim, novos indutores de IFN são potencialmente novas classes potencialmente eficazes de fármacos para tratamento de infecções virais. Para um exemplo na literatura de um indutor de IFN de pequena molécula tendo efeito antiviral ver De Clercq, E.; Descamps, J.; De Somer, P. Science 1978, 200, 563-565.
[8] IFNα é também dado em combinação com outros fármacos no tratamento de certos tipos de câncer (Eur. J. Cancer 46, 2849-57, e Cancer Res. 1992, 52, 1056 ). Agonistas de TLR 7/8 são também de interesse como adjuvantes de vacina devido à sua capacidade para induzir resposta de Th1 pronunciada (Hum. Vaccines 2010, 6, 1-14; Hum. Vaccines 2009, 5, 381-394).
[9] De acordo com a presente invenção é proporcionado um composto da fórmula (I)
Figure img0001
[10] ou um seu sal, tautômero(s), solvato ou polimorfo farmaceu- ticamente aceitáveis, em que
[11] R1 é hidrogênio, metila, alquil-C1-2, ciclopropila, metóxi, halo- gênio, hidroxila, trifluorometila, ou difluorometila,
[12] R2 é alquil-C1-8, alcóxi-(C1-4)-alquil-(C1-4), cicloalquil-C3-7, he- terociclo-C4-7, heterociclo bicíclico aromático, arilalquila, heteroarila, he- teroarilalquila cada um dos quais está opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, hi- droxila, amino, alquil-C1-6, dialquilamino-(C1-6), alquilamino-C1-6, alquil- C1-6, alcóxi-C1-6, cicloalquil-C3-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, heterociclo, arila, alquenila, alquinila, arilalquila, he- teroarila, heteroarilalquila, nitrila, e
[13] R3 é alquil-C4-8, alcóxi-C4-8, alquenil-C2-6 ou alquinil-C2-6, cada um dos quais está opcionalmente substituído por um ou dois substituin- tes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, amino, al- quil-C1-3, alcóxi-C1-3 ou cicloalquil-C3-6, nitrila.
[14] Em uma primeira modalidade, a presente invenção proporci-ona compostos da fórmula (I) em que R3 é butila ou pentila e em que R2 e R1 são como especificado acima.
[15] Em uma modalidade adicional, a invenção diz respeito a compostos da fórmula (I) em que R3 é alquil-C4-8 substituído por hidro- xila, e em que R2 e R1 são como especificado acima.
[16] Outra modalidade se relaciona com compostos da fórmula (I) em que R3, quando sendo alquil-C4-8 substituído por hidroxila, é um dos seguintes
Figure img0002
[17] Além do mais, a presente invenção também proporciona compostos da fórmula (I) em que R1 é hidrogênio ou -CH3 e em que R2 e R3 são como especificado acima.
[18] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona com-postos da fórmula (I) em que R2 é arilalquila ou heteroarilalquila, substi-tuída por alquil-C1-3, hidroxila, alcóxi, nitrila, heterociclo ou éster e em que R1 e R3 são como especificado acima.
[19] Em uma modalidade adicional, a invenção corrente diz res-peito a compostos da fórmula (I) em que R2 é alquil-C1-3 substituído por arila, heterociclo, ou heteroarila que está adicionalmente substituído por alquil-C1-3, alcóxi, éster carboxílico ou amida carboxílica e em que R1 e R3 são como especificado acima.
[20] Além do mais, a invenção se relaciona com compostos da fórmula (I) em que R2 é um dos seguintes exemplos que podem ser adi-cionalmente substituídos por alquil-C1-3, hidroxila, alcóxi, nitrila, hetero- ciclo ou éster.
Figure img0003
[21] Os compostos preferenciais de acordo com a invenção são:
Figure img0004
[22] Os compostos da fórmula (I) e seu sal, tautômero(s), solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitáveis têm atividade como farma-cêuticos, em particular como moduladores da atividade de Receptores Tipo Toll (especialmente TLR7 e/ou TLR8).
[23] Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável em conjunto com um ou mais excipientes, diluentes ou veículos far- maceuticamente aceitáveis.
[24] Além do mais, um composto da fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável de acordo com a in-venção corrente, ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto da fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável pode ser usado como um medicamento.
[25] Outro aspecto da invenção é que um composto da fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, ou a referida composição farmacêutica compreendendo o referido composto da fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou polimorfo farmaceutica- mente aceitável pode ser usado conformemente no tratamento de uma desordem ou doença na qual a modulação do TLR7 e/ou TLR8 esteja envolvida.
[26] O termo "alquila" se refere a um hidrocarboneto alifático sa-turado de cadeia linear ou cadeia ramificada contendo o número espe-cificado de átomos de carbono.
[27] O termo "halogênio" se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[28] O termo "alquenila" se refere a uma alquila como definido acima consistindo em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono.
[29] O termo "alquenila" se refere a uma alquila como definido acima consistindo em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono.
[30] O termo "cicloalquila" se refere a um anel carbocíclico con-tendo o número especificado de átomos de carbono.
[31] O termo "heteroarila" significa uma estrutura de anel aromá-tico como definido para o termo "arila" compreendendo pelo menos 1 heteroátomo selecionado de N, O e S, em particular de N e O.
[32] O termo "arila" significa uma estrutura de anel aromático op-cionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O e S, em particular de N e O. A referida estrutura de anel aromático pode ter 4, 5, 6 ou 7 átomos no anel. Em particular, a referida estrutura de anel aromático pode ter 5 ou 6 átomos no anel.
[33] O termo "heterociclo bicíclico" significa uma estrutura de anel aromático, como definido para o termo "arila" compreendida por dois anéis aromáticos fundidos. Cada anel é opcionalmente compreendido por heteroátomos selecionados de N, O e S, em particular de N e O.
[34] O termo "arilalquila" significa uma estrutura de anel aromático como definido como o termo "arila" opcionalmente substituída por um grupo alquila.
[35] O termo "heteroarilalquila" significa uma estrutura de anel aromático como definido como o termo "heteroarila" opcionalmente substituída por um grupo alquila.
[36] O termo "alcoóxi" se refere a um grupo alquila (cadeia de carbono e hidrogênio) singular ligado ao oxigênio como por exemplo um grupo metoxi ou grupo etóxi.
[37] Heterociclo se refere a moléculas que estão saturadas ou parcialmente saturadas e incluem etilóxido, tetra-hidrofurano, dioxano ou outros éteres cíclicos. Heterociclos contendo nitrogênio incluem, por exemplo, azetidina, morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina, e simi-lares. Outros heterociclos incluem, por exemplo, tiomorfolina, dioxolinila, e sulfonas cíclicas.
[38] Grupos heteroarila são grupos heterocíclicos que têm natu-reza aromática. Estes são monocíclicos, bicíclicos, ou policíclicos con-tendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O ou S. Os grupos heteroarila podem ser, por exemplo, imidazolila, isoxazolila, furila, oxa- zolila, pirrolila, piridonila, piridila, piridazinila, ou pirazinila.
[39] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fór-mula (I) incluem os seus sais de adição ácidos e básicos. Sais de adição ácidos adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Sais básicos adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos.
[40] Os compostos da invenção podem também existir em formas não solvatadas e solvatadas. O termo "solvato" é usado aqui para des-crever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol.
[41] O termo "polimorfo" se refere à capacidade do composto da invenção para existir em mais do que uma forma ou estrutura cristalina.
[42] Os compostos da presente invenção podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos por exemplo como tampões sólidos, pós, ou filmes por métodos tais como precipitação, cristalização, liofilização, secagem por pulverização, ou secagem evaporativa. Eles podem ser administrados sozinhos ou em combinação com ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais outros fármacos. Geralmente, eles serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo "excipiente" é usado aqui para descrever qualquer ingrediente sem ser o(s) composto(s) da invenção. A escolha do excipi- ente depende largamente de fatores tais como o modo particular de ad-ministração, o efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.
[43] Os compostos da presente invenção ou qualquer seu sub-grupo podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para pro-pósitos de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições usualmente empregues para administra-ção sistêmica de fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, op-cionalmente em forma de sal de adição, como o ingrediente ativo é com-binada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma da preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejavelmente na forma de dosagem unitária adequada, por exemplo, para administração oral, retal, ou percutânea. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregue tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões, e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e simi-lares no caso de pós, pílulas, cápsulas, e comprimidos. Devido à sua facilidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam as mais vantajosas formas de dosagem unitária oral, caso em que são obviamente empregues veículos farmacêuticos sólidos. Também incluídas estão preparações em forma sólida que podem ser convertidas, pouco tempo antes do uso, em formas líquidas. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente intensificador da penetração e/ou um agente umectante adequado, op-cionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, cujos aditivos não introduzem um efeito dele-tério significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a admi-nistração à pele e/ou podem ser úteis para preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias ma-neiras, por exemplo, como um curativo transdérmico, como um adesivo, como uma pomada. Os compostos da invenção podem ser também ad-ministrados através de inalação ou insuflação por meio de métodos e formulações empregues na técnica para administração deste modo. As-sim, em geral, os compostos da presente invenção podem ser adminis-trados aos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco.
[44] É especialmente vantajoso formular as composições farma-cêuticas acima mencionadas na forma de dosagem unitária para facili-dade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária como usada aqui se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitárias são com-primidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pí-lulas, pacotes de pós, bolachas, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis, e similares, e seus múltiplos segregados.
[45] Aqueles peritos no tratamento de doenças infecciosas serão capazes de determinar a quantidade eficaz a partir dos resultados de teste aqui apresentados em seguida. Em geral é contemplado que uma quantidade diária eficaz seria de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como duas, três, quatro ou mais subdoses a intervalos apropriados ao longo do dia. As referidas subdo-ses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exem-plo, contendo 1 a 1000 mg, e em particular 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
[46] A dosagem e frequência de administração exatas dependem do composto particular da fórmula (I) usado, da condição particular sendo tratada, da gravidade da condição sendo tratada, da idade, peso e condição física geral do paciente particular bem como de outra medi-cação que o indivíduo possa estar a tomar, como é bem conhecido da-queles peritos na técnica. Além do mais, é evidente que a quantidade eficaz pode ser baixada ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da invenção corrente. As gamas de quantidades eficazes mencionadas acima são portanto somente diretrizes e não se destinam a limitar o escopo ou uso da invenção em qualquer medida. Preparação de compostos.
[47] Os compostos da fórmula (I), onde R1 é átomo de hidrogênio, são preparados de acordo com o esquema 1. Esquema 1
Figure img0005
[48] Os compostos do tipo A, no esquema 1, são feitos por ou
[49] Reação de um álcool heterocíclico com um éster halogenado e uma base adequada, por exemplo carbonato de potássio, carbonato de césio, ou hidreto de sódio. Exemplo mostrado no esquema 2a.
[50] ou Reação de um álcool, ou éster de hidróxi, por exemplo acetato de 2-hidroxi e etila, com um haleto de alquila usando uma base apropriada, por exemplo hidreto de sódio. Exemplo mostrado no esquema 2b.
Figure img0006
[51] Os compostos da fórmula (I), quando R1 é alquila, cicloal- quila, trifluorometila, ou alcóxi e onde R2 é arila ou heteroarila, são pre-parados como no esquema 3 abaixo. O betacetoéster (E) pode ser clo-rado usando, por exemplo, cloreto de tienila para proporcionar o inter-mediário de 2-cloro-beta-cetoéster (F). O fenol ou álcool heteroaromá- tico (R2OH) é combinado com uma razão equimolar de hidróxido de sódio aquoso. Os solventes são depois removidos sob pressão reduzida para originar o sal de fenol ou álcool heteroaromático de R2. Este sal é combinado com o intermediário de 2-cloro-D-cetoéster (F) para originar o intermediário G de acordo com o procedimento da literatura. O inter-mediário G é depois combinado, com ou sem base, com carbonato de guanidina em um solvente apropriado, por exemplo, etanol. O interme-diário H é depois reagido com oxicloreto de fósforo para formar o inter-mediário de cloropirimidina (J). Os produtos são depois formados como resultado do aquecimento de (J) na presença de amina em excesso e opcionalmente base orgânica em excesso, por exemplo trietilamina, a elevada temperatura. Este é um esquema geral usando métodos conhe-cidos de uma pessoa perita, ver por exemplo Organic Syntheses volume 33, p.43 (1953).
Figure img0007
[52] Os compostos da fórmula (I), quando R1 é alquila, cicloal- quila, trifluorometila, ou alcoxi e onde R2 é aromático ou alifático, podem ser preparados de acordo com o esquema 4. Este esquema de reação começa com uma reação cruzada de Claisen onde um cloreto de acila reage com o intermediário de éster A (mostrado no esquema 1) para formar intermediários (G) como no esquema 3. A partir do intermediário G, o esquema de reação segue a mesma via até aos produtos como no esquema 3. Este é um esquema geral usando métodos conhecidos de uma pessoa perita, ver por exemplo The Journal of American Chemical Society volume 127, página 2854 (2005). Seção Experimental. Síntese do Intermediário A-1.
Figure img0008
[53] A uma mistura de glicolato de etila [623-50-7] (250,00 g, 2,40 mol), NaH (105,65 g, 2,64 mol), iodeto de tetrabutilamônio (TBAI) (88,70 g, 240,14 mmol) em THF anidro (2 L) foi adicionado brometo de benzila (451,80 g, 2,64 mol) gota a gota a 0oC. A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 16 horas. A mistura reacional foi inibida com cloreto de amônio aquoso saturado (1 L), e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 1 L). As camadas orgânicas combinadas foram la-vadas com salmoura (1 L), secas sobre sulfato de magnésio, os sólidos foram removidos através de filtração, e os solventes do filtrado foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 6:1) para obter o intermediário A-1 (200 g).
[54] 1H RMN (CDCh 400MHz) δ ppm 7,37-7,27 (m, 5H); 4,62 (s, 2H), 4,24-4,19 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 4,07 (s, 2H); 1,29-1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3H). Procedimento para preparação do Intermediário B-1.
Figure img0009
[55] A uma suspensão agitada de NaH (45,30 g, 1,13 mol) em THF anidro (1,2 L) foi adicionado formato de etila (114,42 g, 1,54 mol). A suspensão foi arrefecida em um banho de gelo, e depois o composto A-1 (200 g, 1,03 mol) em THF anidro (300 mL) foi adicionado gota a gota através de um funil de adição. A mistura branca foi agitada a 0°C à tem-peratura ambiente durante 5 horas. Durante este tempo, a reação foi exotérmica e se tornou amarela. Em um frasco separado, carbonato de guanidina
[593-85-1] (111,31 g, 0,618 mol) foi tratado com uma solução de etóxido de sódio, recém-preparada pela adição cuidadosa de Na (28,41 g, 1,24 mol) a etanol anidro (750 mL) à temperatura ambiente. A pasta esbranquiçada obtida após agitação durante 1 hora foi depois adi-cionada à solução amarela preparada acima. A mistura reacional amarela pálida foi aquecida até ao refluxo durante 15 horas. O solvente foi removido, e depois o resíduo em bruto foi dissolvido em água (1,5 L). A mistura foi ajustada para pH=5 com ácido acético. O sólido foi coletado, lavado extensivamente com água e etanol para dar o intermediário B-1 (160 g).
[56] 1H RMN (400 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 4,90 (s, 2 H), 6,33 (s. la., 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,29 - 7,42 (m, 5 H), 11,21 (s. la., 1 H) Procedimento para preparação do Intermediário C-1. Esquema de Reação:
Figure img0010
[57] Uma suspensão do intermediário B-1 (160 g, 0,74 mol) em POCl3 (900 mL) foi aquecido até 100oC sob N2 com agitação durante 5 horas. A mistura reacional foi arrefecida até a temperatura ambiente. O POCl3 em excesso foi removido sob pressão reduzida, o resíduo de óleo foi vertido em NaHCO3 aq. sat. frio (2 L) que foi agitado durante 30 mi-nutos. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 1,5 L). As camadas orgânicas combinadas foram separadas e lavadas com salmoura (1 L), secas sobre sulfato de magnésio, os sólidos foram removidos através de filtração, e os solventes do filtrado foram concentrados para originar o intermediário C-1 (70 g) como um sólido amarelo. O produto foi usado no próximo etapa sem purificação adicional. Procedimento para preparação do composto 1.
Figure img0011
[58] A uma suspensão de C-1 (70,00 g, 297,03 mmol) em etanol (1,4 L) foram adicionadas n-butilamina (217,24 g, 2,97 mol) e trietilamina (60,11 g, 594,05 mmol). A mistura reacional foi aquecida até ao refluxo durante 16 horas. A mistura reacional foi arrefecida até a temperatura ambiente e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O re-síduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel usando um gradiente de éter de petróleo a acetato de etila para obter 1 (26 g) como um sólido amarelo pálido.
[59] 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,32 - 1,43 (m, 2 H), 1,52 - 1,61 (m, 2 H), 3,38 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 5,01 (s, 2 H), 7,28 (s, 1 H), 7,31 - 7,46 (m, 5 H)
Figure img0012
Preparação do intermediário D-1.
[60] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma barra de agitação magnética foi colocado 1 (1 g, 3,67 mmol) em anidrido acético (40 mL). Se permitiu que a solução amarela agitasse no refluxo durante 15 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de heptano a acetato de etila. As melho-res frações foram coletadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para originar um sólido branco, D-1.
[61] CL-EM: Anál. calc. para C19H24N4O3: 356,19; se encontrou 357 [M+H]+
[62] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,31 - 1,45 (m, 2 H), 1,50 - 1,67 (m, 2 H), 2,31 (s, 6 H), 3,44 (m, J=6,0 Hz, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 5,41 - 5,52 (m, 1 H), 7,43 (m, J=1,5 Hz, 5 H), 7,79 (s, 1 H) Preparação do intermediário D-2.
Figure img0013
[63] Método A. Em um frasco erlenmeyer de 250 mL equipado com uma barra de agitação magnética foi colocado o intermediário D-1 (1g), e etanol (100 mL). O frasco é aspergido com nitrogênio, seguido da adição de Pd a 10% em carbono (100 mg). O frasco foi selado e a atmosfera removida e substituída por hidrogênio. Se permitiu que a re-ação agitasse à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura he-terogénea foi filtrada através de celite empacotada e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida para originar D-2 em ren-dimento quantitativo.
[64] Método B. Uma solução a 0,1 M de material de início em me-tanol foi corrida através do cubo H, equipado com um cartucho de Pd/C a 10%, a 0,5 mL/min e pressão de hidrogênio a 30 bar. A CL-EM mostra conversão completa. Os solventes foram removidos sob pressão redu-zida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em sí-lica-gel usando um gradiente de diclorometano a metanol a 10%. As melhores frações foram agrupadas; os solventes foram removidos sob pressão reduzida para originar um sólido branco, D-2.
[65] CL-EM: Anál. calc. para C12H18N4O3: 266,14; se encontrou 267 [M+H]+
[66] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,28 (dd, J=14,9, 7,4 Hz, 2 H), 1,49 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 2,15 (s, 6 H), 3,20 - 3,37 (m, 2 H), 7,02 - 7,12 (m, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 10,27 (s la., 1 H) Preparação do intermediário D-3.
Figure img0014
[67] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados 1 (1 g, 3,67 mmol), dicarbonato de di-tert-butila (7,5 g), e acetonitrila (50 mL). A solução amarela foi agitada no refluxo durante 16 horas. Os sol-ventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica usando uma coluna de sílica de 80 g pré-empacotada e um gradiente de heptano a acetato de etila se auto- coletando a 254 nm. As melhores frações foram agrupadas para originar um óleo amarelo, D-3.
[68] CL-EM: Anál. calc. para C25H36N4O5: 472,269; se encontrou 473 [M+H]+
[69] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,33 - 1,42 (m, 2 H), 1,46 (s, 18 H), 1,50 - 1,65 (m, 2 H), 3,35 - 3,51 (m, 2 H), 5,09 (s, 2 H), 5,31 - 5,38 (m, 1 H), 7,36 - 7,48 (m, 5 H), 7,75 (s, 1 H) Preparação do intermediário D-4.
Figure img0015
[70] O intermediário D-4 é preparado de acordo com o procedi-mento para preparar o intermediário D-2, empregando o método A ou B.
[71] CL-EM: Anál. calc. para C18H30N4O5: 382,222; se encontrou 383 [M+H]+
[72] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,39 (s, 18 H), 1,40 - 1,45 (m, 2 H), 1,53 - 1,64 (m, 2 H), 3,42 - 3,51 (m, 2 H), 5,66 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H) Preparação do composto 2.
Figure img0016
[73] Em um frasco de 30 mL foram colocados o intermediário D4 (200 mg, 0,52 mmol), DMF (5 mL), 1-(3-bromopropil)-4-metoxiben- zeno (130 mg, 0,57 mmol), e carbonato de césio (508 mg, 1,56 mmol). Se permitiu que a reação agitasse durante 15 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos através de filtração. Os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida e o bruto foi reconstituído em metanol e a ele foi adicionado HCl (6M em isopropanol) e se permitiu que a reação agitasse durante 15 horas à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado através de separação de fase reversa para originar 2 como a base livre. Preparação do intermediário G-1.
Figure img0017
[74] A uma solução agitada de A-1 (60 g, 309 mmol, 1 eq) e 1- metilimidazol (30,4 g, 370 mmol, 1,2 eq) em CH2Cl2 (1 L) foi adicionado cloreto de acetila (24,3 g, 309 mmol, 1 eq) a -45oC sob N2. Após agitação durante 20 min, TiCl4 (210 g, 1,08 mol, 3,5 eq) e tributilamina (230 g, 1,24 mol, 4 eq) foram adicionados à mistura a -45oC sob N2, e se continuou a agitar durante 50 minutos a -45oC sob N2. Após completação, foram adicionados água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Os sólidos foram removidos por filtração e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel usando um gradiente de heptano a acetato de etila para originar um óleo amarelo pálido, G-1.
[75] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,30 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 4,27 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 4,41 (s, 1 H), 4,58 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 4,75 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 7,32 - 7,43 (m, 5 H) Preparação do intermediário H-1.
Figure img0018
[76] Em um frasco de micro-ondas de 20 mL foram colocados o intermediário G-1 (500 mg, 2,12 mmol), etanol (5 mL), e carbonato de guanidina (200 mg, 2,22 mmol). O frasco foi selado e se permitiu que reagisse a 120°C com agitação durante 4 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Foi adicionada água (25 mL). A mistura foi trazida para pH=5 através de adição cuidadosa de ácido acético. O precipitado foi isolado através de filtração para originar um sólido branco, H-1.
[77] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) □ ppm 1,88 (s, 3 H), 4,85 (s, 2 H), 6,38 (s. la., 2 H), 7,24 - 7,49 (m, 5 H), 11,16 (s, 1 H) Preparação do intermediário G-2.
Figure img0019
[78] Etapa 1. Fenolato de sódio foi preparado por evaporação de porções equimolares de fenol e hidróxido de sódio em um frasco de fundo redondo de 1 L no evaporador rotativo. É usado tolueno na remo-ção azeotrópica da água.
[79] Etapa 2. O fenolato de sódio (116 g, 1 mol) preparado no etapa 1 e tolueno (1 L) foram colocados em um frasco com três tubula-duras de 2 L equipado com agitador mecânico, funil de adição, e con-densador de refluxo com tubo de secagem. A suspensão foi aquecida até ao refluxo, depois foi adicionado α-cloroacetoacetato de etila (165 g, 1 mol) com agitação através do funil de adição onde a reação continua a aquecer no refluxo durante 4 horas. A suspensão amarela clara é ar-refecida até à temperatua ambiente, extraída com água (2 x 500 mL), e seca (sulfato de magnésio anidro). Os sólidos foram removidos através de filtração e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão re-duzida. O produto em bruto é usado no próximo etapa sem purificação. Preparação do intermediário H-2.
Figure img0020
[80] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma barra de agitação magnética e condensador de refluxo foram adi-cionados o intermediário G-2 (1 g, 4,5 mmol), etanol (50 mL), e carbonato de guanidina [593-85-1] (203 mg, 2,25 mmol). A mistura reacional é trazida até ao refluxo durante 15 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Foi adicionada água (25 mL). A mistura foi trazida para pH=5 através de adição cuidadosa de ácido acético. O precipitado foi isolado através de filtração para originar um sólido branco, H-2. Este foi usado sem purificação adicional no próximo etapa. Preparação do intermediário J-1.
Figure img0021
[81] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL equipado com uma barra de agitação magnética e condensador de refluxo foram adicionados o intermediário H-2 (500 mg, 2,3 mmol) e POCl3 (20 mL). A suspensão foi aquecida até ao refluxo com agitação durante 6 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para originar um óleo castanho em bruto, J-1. Não foi feita nenhuma purificação adicional. O composto foi usado como tal no etapa subsequente.
Figure img0022
[82] Em um tubo selado de 50 mL equipado com uma barra de agitação magnética foram colocados o intermediário J-1 (150 mg, 0,64 mmol), n-butilamina (70 mg, 0,96 mmol), alumina básica (100 mg), e dioxano (10 mL). O tubo foi selado, colocado em um banho de óleo a 120°C, e a reação foi aquecida com agitação durante 15 horas. O vaso foi arrefecido até à temperatura ambiente e a tampa foi cuidadosamente removida. Os conteúdos foram vertidos em um frasco de fundo redondo onde os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel usando um gradiente de diclorometano a metanol a 5% em diclorome- tano. As melhores frações foram agrupadas, e os solventes foram re-movidos sob pressão reduzida para 3.
[83] CL-EM: Anál. calc. para C15H20N4O: 272,16; se encontrou 273 [M+H]+
[84] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,80 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,20 (dq, J=15,0, 7,3 Hz, 2 H), 1,33 - 1,47 (m, 2 H), 1,98 (s, 3 H), 3,20 - 3,34 (m, 2 H), 4,74 (s. la., 2 H), 4,79 (s. la., 1 H), 6,78 - 6,84 (m, 2 H), 6,91 - 7,01 (m, 1 H), 7,18 - 7,28 (m, 2 H) Preparação de 4
Figure img0023
Etapa 1.
[85] Em um frasco de micro-ondas de 20 mL foram adicionados primidina de 2,4-dicloro-5-metóxi-Comercialmente disponível (300 mg, 1,68 mmol), etanol (5 mL), e n-butilamina (0,166 mL, 1,68 mmol). O tubo é selado e depois aquecido no micro-ondas durante 10 minutos a 120°C. A CL-EM mostra conversão completa. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto em bruto é usado como tal na etapa 2. Etapa 2.
[86] O composto da etapa 1 foi colocado em um vaso de pressão de 20 mL com amônio aquoso (10 mL) e a isto foram adicionados bicar-bonato de amônio (200 mg, 2,6 mmol), e CuO (24 mg, 0,17 mmol, 0,1 eq). O vaso foi selado e a mistura foi aquecida até 120°C com agitação durante 24 horas. A mistura reacional foi extraída 3 vezes com 5 mL de diclorometano:metanol 9:1 e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O composto foi filtrado através de sílica eluindo com dicloro- metano:metanol 9:1 e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa.
[87] CL/EM: Anál. calc. para C9H16N4O: 196,13; se encontrou 197 [M+H]+
[88] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,35 - 1,48 (m, 2 H), 1,56 - 1,68 (m, 2 H), 3,44 - 3,52 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 5,86 (s, 1 H), 5,97 (s, 2 H), 7,07 - 7,14 (m, 1 H) Preparação de 5.
Figure img0024
Etapa 1.
[89] Em um tubo de teste 16 x 100 foram colocados o intermediário D-2 (180 mg, 0,66 mmol), DMF (5 mL), iodeto de propila (111 mg, 0,656 mmol), e carbonato de césio (320 mg, 0,98 mmol). Se permitiu que a reação agitasse à temperatura ambiente durante 15 horas. Os sólidos foram removidos por filtração, e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromato- grafia em sílica-gel usando um gradiente de diclorometano a metanol a 10%. As melhores frações foram agrupadas, os solventes foram removidos sob pressão reduzida para originar um sólido branco. Etapa 2.
[90] Em um frasco de micro-ondas de 10 mL foram colocados o sólido branco acima (100 mg), hidróxido de amônio (1 mL) e etanol (1 mL). O frasco foi selado e aquecido com agitação até 175°C durante 10 minutos. A CL-EM mostra conversão completa no produto. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de diclorometano a metanol a 10%. As melhores frações foram agrupadas, os solventes foram removidos sob pressão reduzida para originar um óleo incolor. A adição de um equivalente de HCl (usando 5 a HCl a 6N em isopropanol) origina um sólido branco, 5.
[91] CL/EM: Anál. calc. para C11H20N4O: 224,16; se encontrou 225 [M+H]+
[92] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □ ppm 0,90 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 0,98 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,20 - 1,35 (m, 2 H), 1,54 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 1,69 - 1,75 (m, 2 H), 3,40 (d, J=7,0 Hz, 2 H), 3,87 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 7,39 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 7,46 (s. la., 2 H), 8,28 - 8,37 (m, 1 H) Esquema Sintético para a preparação de AA-9
Figure img0025
Síntese do intermediário AA-3
Figure img0026
[93]A uma solução de valeraldeído (43 g, 500 mmol) em THF (1 L) foi adicionado AA-2 (200 g, 532 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Os solventes foram eva-porados e o resíduo foi diluído em éter de petróleo e filtrado. Os solven-tes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica usando um gradiente de éter de petróleo a acetato de etila a 3% em éter de petróleo para dar AA-3 (90 g) como um óleo incolor.
[94] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ ppm 6,81-6,77 (m, 1H), 5,68 5,64 (td, J=1,2 Hz, 15,6 Hz, 1H), 2,11-2,09 (m, 2H), 1,406 (s, 9H), 1,38- 1,26(m, 4H), 0,85-0,81(t, J=7,2 Hz, 3H). Síntese do composto AA-5
Figure img0027
Foi adicionado lítio de n-butila (290 mL, 725 mmol, 1,5 eq.) a uma solução agitada de AA-4 (165 g, 781 mmol) em THF (800 mL) a - 78 oC. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos e depois AA- 3 (90 g, 488,4 mmol) em THF (400 mL) foi adicionado e a reação foi agitada durante 2 horas a -78°C. A mistura foi inibida com solução de NH4Cl aq. sat. e aquecida até a temperatura ambiente. O produto foi particionado entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca e evaporada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna eluindo com acetato de etila a 5% em éter de petróleo para originar um óleo incolor, AA-5 (132 g).
[96] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,36-7,16 (m, 10 H), 3,75 3,70 (m, 2 H), 3,43-3,39 (d, J=15,2 Hz, 1 H), 3,33-3,15 (m, 1 H), 1,861,80 (m, 2 H), 1,47-1,37 (m, 2 H), 1,32 (s, 9 H), 1,26-1,17 (m, 7 H), 0,830,79 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
Síntese de AA-6
[97] THF
[98] 0°C
Figure img0028
[99] AA-5 (130 g, 328 mmol) foi dissolvido em THF (1,5 L) e LAH (20 g, 526 mmol) foi adicionado a 0°C em pequenas porções. A mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas e depois se permitiu que aquecesse até a temperatura ambiente. A mistura foi inibida com solução de NH4Cl aq. sat. O produto foi particionado entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca e evaporada. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, os sólidos foram removidos através de filtração e con-centrados para originar AA-6 em bruto (100 g), o qual foi usado na pró-xima etapa sem purificação adicional.
[100] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ ppm 7,33-7,14 (m, 10 H), 3,91 3,86 (m, 1 H), 3,80-3,77 (d, J=13,6 Hz, 1 H), 3,63-3,60 (d, J=13,6 Hz, 1 H), 3,43-3,42 (m, 1 H), 3,15-3,10 (m, 1 H), 2,70-2,63 (m, 2 H), 1,65-1,28 (m, 10 H), 0,89-0,81 (m, 3 H). Síntese de AA-9
Figure img0029
[101] Uma solução de AA-6 (38 g, 116,75 mmol) e Pd/C a 10% em metanol (200 mL) foi hidrogenada sob 50 PSI de hidrogênio a 50oC du-rante 24 horas. A mistura reacional foi filtrada e o solvente foi evaporado para dar o produto em bruto AA-7 (17 g).
[102] O produto em bruto foi dissolvido em diclorometano (200 mL), trietilamina (26,17 g, 259,1 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (84,7 g, 194,4 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas. A mistura foi particionada entre diclorome- tano e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com acetato de etila a 20% em éter de petróleo para dar AA-8 (13 g) como óleo incolor.
[103] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ ppm 4,08-4,03 (la, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,58-3,55 (m, 2 H), 3,20-2,90(la, 1 H), 1,80-1,73 (m, 1 H), 1,42-1,17 (m, 15 H), 0,85-0,82(t, J=6,8 Hz, 3 H).
[104] AA-8 (42 g, 0,182 mol) foi dissolvido em dioxano (200 mL) e dioxano/HCl (4M, 200 mL) foi adicionado a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. O solvente foi evaporado para originar o produto em bruto. Uma mistura de diclorometano/éter de petróleo (50 mL, 1:1, v/v) foi adicionada ao produto em bruto, e o sobre- nadante foi decantado. Este procedimento foi repetido duas vezes para obter um óleo, AA-9 (26,6 g).
[105] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,04 (s, 3 H), 3,60-3,49 (m, 2 H), 3,16-3,15 (m, 1 H), 1,71-1,67 (m, 2 H), 1,60-1,55(m, 2 H), 1,33-1,26 (m, 4 H), 0,90-0,87 (t, J=6,8 Hz, 3 H). Preparação de AA-10
Figure img0030
[106] AA-10 foi preparado de acordo com a preparação de AA-9, usando butiraldeído em vez de valeraldeído.
[107] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 8,07 (s, 3 H), 4,85 (la, 1 H), 3,57-3,45 (m, 2 H), 3,14-3,12 (m, 1 H), 1,70-1,64 (m, 2 H), 1,56- 1,49 (m, 2 H), 1,38-1,30 (m, 2 H), 0,90-0,80 (t, J=6,8 Hz, 3 H). Preparação de 74
Figure img0031
[108] Etapa 1. O ácido 3,4-dimetoxicinâmico (5 g, 24 mmol) foi dis-solvido em THF (100 mL). Foi adicionado níquel de Raney a esta solução sob uma atmosfera de N2. A mistura reacional foi exposta a uma atmosfera de hidrogênio e agitada 15 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada sobre um cartucho empacotado com terra diatomácea e o solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi usado como tal no próximo etapa.
[109] CL-EM: Anál. calc. para C11H14O4: 210,09; se encontrou 209 [M-H]
Figure img0032
[110] Etapa 2. O ácido 3-(3,4-dimetoxfenil)propanoico foi dissolvido em THF (100 mL). Foi adicionado complexo de borano-sulfeto de dimetila (2M em éter de dietila, 20 mL, 40 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Foi adicionado metanol lentamente para inibir a mistura reacional, depois foi adicionada sílica e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi-cado em sílica usando um gradiente de heptano a acetato de etila origi-nando o produto como um óleo. Este foi usado como tal no próximo etapa.
[111] CL-EM: Anál. calc. para C11H16O3: 196,11; se encontrou 195 [M-H]
Figure img0033
[112] Etapa 3. 3-(3,4-dimetoxifenil)propan-1-ol (3,8 g, 19,5 mmol) e trietilamina (3,8 mL, 27,3 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (15 mL) e depois foi adicionado cloreto de metanosulfonila (1,5 mL, 19,5 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel usando um gra-diente de heptano a acetato de etila originando o produto como um óleo límpido.
[113] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,91 - 2,01 (m, 2 H), 2,58 - 2,64 (m, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 4,19 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 6,71 - 6,76 (m, 1 H), 6,81 - 6,89 (m, 2 H)
Figure img0034
[114] Etapa 4. Uma solução de D-4 (400 mg, 1 mmol), carbonato de césio (511 mg, 1,6 mmol) e metanosulfonato de 3-(3,4-dimetoxife- nil)propila (430 mg, 1,6 mmol) em acetona (50 mL) foi aquecida até 50 °C durante 15 horas. A mistura reacional foi colocada na centrífuga e o sobrenadante foi decantado e depois evaporado até à secura. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente de heptano a acetato de etila. As frações contendo o produto foram agrupadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para originar D-5.
[115] CL-EM: Anál. calc. para C29H44N4O7: 560,32; se encontrou 561 [M+H]+
Figure img0035
[116] Etapa 5. O composto protegido por boc foi dissolvido em di- clorometano (5 mL) e foi adicionado HCl a 6M em isopropanol (3 mL). A mistura reacional foi agitada 15 horas à temperatura ambiente. Os volá-teis foram removidos sob pressão reduzida. Foi adicionado éter (5 mL) e um precipitado se formou, 74 foi isolado por filtração e depois seco no forno de vácuo durante 15 horas. Preparação de 75
Figure img0036
[117] Etapa 1. O intermediário B-2 foi preparado de acordo com o método descrito para a preparação do intermediário B-1.
[118] Etapa 2. A uma solução de B-2 (1 g, 3,62 mmol) e DBU (5,4 mL, 36 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado BOP (2,08 g, 4,71 mmol) e a mistura reacional se tornou transparente e foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente. AA-9 (910 mg, 5,43 mmol) foi adi-cionado e a mistura reacional foi agitada durante 2 dias a 50°C. Os vo-láteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em sílica usando um gradiente de diclorometano a metanol a 10% em diclorometano. As melhores frações foram agrupadas e os solventes fo- ram removidos sob pressão reduzida. O produto em bruto foi reconsti-tuído em diclorometano (2 mL) e depois foi adicionado HCl em dietiléter para formar o sal de HCl. O precipitado foi isolado por filtração e seco no forno de vácuo para originar o composto 75. Preparação de 76
Figure img0037
[119] Etapa 1. C-1 (2 g, 8,49 mmol), L-norvalinol (1,75 g, 17 mmol) e di-isopropiletilamina (5,85 mL, 34 mmol) foram dissolvidos em aceto- nitrila (200 mL) em um vaso de pressão revestido com teflon de 500 mL e aquecido até 130°C durante 15 horas. Se permitiu que a mistura arre-fecesse até à temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado através de croma- tografia em coluna de sílica-gel usando um gradiente de diclorometano a metanol a 10% em diclorometano. As melhores frações foram agrupadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para originar o intermediário D-6.
[120] CL-EM: Anál. calc. para C16H22N4O2: 302,17; se encontrou
Figure img0038
[121] Etapa 2. D-6 (2 g, 6,61 mmol) foi aquecido até ao refluxo em anidrido acético (100 mL) em um frasco de fundo redondo de 250 mL durante 4 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel usando um gradiente de heptano a acetato de etila originando um óleo amarelo, D-7.
[122] CL-EM: Anál. calc. para C22H28N4O5: 428,21; se encontrou
Figure img0039
[123] Etapa 3. D-8 foi preparado de acordo com o método para preparar o intermediário D-2.
[124] CL-EM: Anál. calc. para C15H22N4O5: 338,16; se encontrou
Figure img0040
[125] Etapa 4. O intermediário D-9 foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 75 a partir do intermediário D-4.
[126] CL-EM: Anál. calc. para C15H22N4O5: 338,16; se encontrou
Figure img0041
[127] Etapa 5. A desproteção de D-9 foi realizada de acordo com o método descrito no etapa 2 do composto 5 para originar 76. Preparação do composto 77
Figure img0042
[128] Etapa 1. D-10 foi preparado a partir de D-4 de acordo com o método para preparar o exemplo 5, purificação através de coluna de sílica com gradiente de heptano a acetato de etila.
[129] CL-EM: Anál. calc. para C27H38N4O7: 530,27; se encontrou 531 [M+H]+
[130] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,37 (dd, J=14,9, 7,4 Hz, 2 H), 1,53 - 1,62 (m, 2 H), 3,40 - 3,50 (m, 2 H), 3,92 - 3,95 (m, 3 H), 5,13 (s, 2 H), 5,33 (s, 1 H), 7,46 - 7,52 (m, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 8,05 (dt, J=7,7, 1,4 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=1,5 Hz, 1 H)
Figure img0043
[131] Etapa 2. D-10 (2,14 g, 3,91 mmol) foi dissolvido em THF ani-dro (250 mL). Hidreto de alumínio e lítio (1M em THF, 5,87 mL, 5,87 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. NH4Cl (sat., aq.) foi adicionado gota a gota à mistura reacional e os sais precipitados foram removidos por filtração e lavados com THF. O filtrado foi evaporado até à secura e D-11 em bruto foi usado como tal no próximo etapa.
[132] CL-EM: Anál. calc. para C21H30N4O4: 402,23; se encontrou 403 [M+H]+
Figure img0044
[133] Etapa 3. D-11 (1,57 g, 3,91 mmol) foi dissolvido em dicloro- metano (20 mL) e a isto foi adicionado HCl (6 M em isopropanol, 50 mL). A mistura reacional foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado através de coluna de sílica usando um gradiente de diclorometano a diclorometano a 10% em metanol originando 77 como um óleo que solidificou em repouso. Preparação de 78
Figure img0045
[134] Etapa 1. Uma solução de D-4 (0,5 g, 1,31 mmol), 3-piridazi- nilmetanol (158 mg, 1,44 mmol) e trifenilfosfina (377 mg, 1,44 mmol) em THF anidro (4 mL) foi arrefecido até 0°C e uma solução de DIAD (0,28 mL, 1,44 mmol) foi adicionada gota a gota a 0°C. Após a adição, a mis-tura reacional foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. O solvente foi inibido com água (10 mL), agitado durante 10 minutos e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A camada de água foi extraída com diclorometano, as camadas orgânicas foram combinadas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel usando um gradiente de heptano a acetato de etila. As melhores frações foram com-binadas, os solventes foram removidos sob pressão reduzida para ori-ginar D-12.
[135] CL-EM: Anál. calc. para C23H34N6O5: 474,26; se encontrou 475 [M+H]+
Figure img0046
[136] Etapa 2. D-11 (620 mg, 1,31 mmol) foi dissolvido em dicloro- metano (10 mL) e a isto foi adicionado HCl (6 M em isopropanol, 10 mL). A mistura reacional foi agitada durante 15 horas à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para originar 78.
Figure img0047
[137] Etapa 1. Em um frasco de 500 mL, uma mistura de B-1 (30 g, 138 mmol) e ácido sulfúrico (3 mL) em anidrido acético (300 mL) foi aquecida a 90°C durante 3 horas. A reação foi arrefecida até a tempe-ratura ambiente e o precipitado foi isolado por filtração, lavada com di- isopropiléter e seco em vácuo a 50°C para obter um sólido branco, B-5.
Figure img0048
[138] Etapa 2. Em um reator multimax de 400 mL, uma mistura de B-5 (21,8 g, 84 mmol) em acetonitrila (244 mL) foi aquecida a 30°C sob uma corrente suave de nitrogênio. Cloreto de fosforila (18,14 mL, 195 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de um período de 5 minutos. Após adição, a mistura reacional foi aquecida até 45°C e a mistura foi agitada durante 15 minutos, depois DIPEA (33 mL, 195 mmol) foi adici-onado lentamente ao longo de um período de 1,5 hora. A reação foi agitada a 45°C até à completação (monitorizada por CL-EM). Uma so-lução de etanoato de sódio (65 g) em água (732 mL) foi aquecida em um frasco de 2 L até 35°C e a mistura reacional foi particionada em esta solução ao longo de um período de 5 minutos. A temperatura é mantida entre 35-40°C através de um banho de arrefecimento externo. Se per-mitiu que a mistura alcançasse a temperatura ambiente e a agitação continuou durante 1 hora. O precipitado foi isolado por filtração, lavado com água e seco em vácuo a 50°C para obter C-2 como um sólido.
[139] CL-EM: Anál. calc. para C13H12ClN3O2: 277,06; se encontrou 278 [M+H]+
[140] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,11 (s, 3 H), 5,31 (s, 2 H), 7,33 - 7,39 (m, 1 H), 7,43 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 7,46 - 7,51 (m, 2 H), 8,59
Figure img0049
[141] Etapa 3. Uma solução do intermediário C-2 (5,9 g, 21,2 mmol), (2S)-2-aminohexanoato de metila (5,79 g, 31,9 mmol) e trietilamina (14,8 mL, 106 mmol) em acetonitrila (100 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 4 dias. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e depois purificada diretamente através de coluna de sílica usando um gradiente de diclorometano a metanol a 10% em diclorometano. As melhores frações foram agrupadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para originar D-13.
[142] CL-EM: Anál. calc. para C20H26N4O4: 386,20; se encontrou 387 [M+H]+
Figure img0050
[143] Etapa 2. D-13 (3,7 g, 9,57 mmol) foi dissolvido em THF anidro (100 mL). Hidreto de alumínio e lítio (1M em THF, 9,6 mL, 9,6 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. NH4Cl (sat., aq.) foi adicionado gota a gota à mistura reacional e os sais precipitados foram removidos através de fil-tração e lavados com THF. O filtrado foi evaporado até à secura e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel usando um gradiente de diclorometano a metanol a 10% em diclorome- tano. As melhores frações foram combinadas e os solventes foram re-movidos sob pressão reduzida para originar D-14.
[144] CL-EM: Anál. calc. para C19H26N4O3: 358,20; se encontrou 359 [M+H]+
Figure img0051
[145] Etapa 3. D-15 foi preparado de acordo com o método descrito para o intermediário D-2. Usado em purificação na próxima etapa.
[146] CL-EM: Anál. calc. para C12H20N4O3: 268,15; se encontrou
Figure img0052
[147] Etapa 4. Uma mistura de D-15 (210 mg, 0,78 mmol) e carbo-nato de césio (765 mg, 2,35 mmol) em DMF (25 mL) foi aquecida até 60 °C com agitação e depois uma solução de 5-(clorometil)-1,3-dimetil-1H- pirazole (113 mg, 0,78 mmol) em DMF(10 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 60°C. Os sólidos foram removidos por filtração e o solvente foi removido sob pressão reduzida. D-16 em bruto foi usado como tal na próxima etapa.
[148] CL-EM: Anál. calc. para C18H28N6O3: 376,22; se encontrou 377 [M+H]+
Figure img0053
[149] Etapa 5. Em um tubo de vidro de 30 mL foram colocados D16 (295 mg, 0,78 mmol) e NaOCH3 (30% em metanol, 2 mL) e metanol (20 mL) e a mistura foi agitada a 60°C durante a noite. A mistura reaci- onal foi purificada através de cromatografia líquida de fase reversa (Sunfire Prep C18 OBD 10mm, 30 x 150 mm. Fase móvel solução de NH4OAc a 0,25% em água, metanol) para originar 79 como a base livre. Preparação de 80
Figure img0054
[150] Etapa 1. O intermediário D-17 foi preparado de acordo com o método usado para D-16 através de alquilação de D-15.
[151] CL-EM: Anál. calc. para C19H24N6O3: 384,19; se encontrou 385 [M+H]+
Figure img0055
[152] Etapa 2. Em um tubo de vidro de 30 mL, D-17 (301 mg, 0,78 mmol) e NaOCH3 (30% em metanol, 2 mL) foram dissolvidos em metanol (20 mL) e agitados a 60°C durante a noite. 10 mL de água foram adicionados à mistura reacional e ela foi agitada durante 2 horas a 60°C. A mistura reacional foi purificada através de cromatografia líquida de fase reversa (Sunfire Prep C18 OBD 10mm, 30 x 150 mm. Fase móvel solução de NH4OAc a 0,25% em água, metanol) originando 80 como um pó. Preparação de 81
Figure img0056
[153] Uma solução do intermediário C-2 (2 g, 7,2 mmol), AA-9 (3,02 g, 18 mmol) e trietilamina (5 mL, 36 mmol) em acetonitrila (75 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 6 horas. A mistura reacional foi arre-fecida e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com salmoura. A camada orgânica foi carregada em um cartucho de sílica e um gradiente de dicloro- metano a metanol a 10% em diclorometano foi aplicado. As frações con-tendo o produto foram evaporadas até a secura originando um pó branco, D-18.
[154] CL-EM: Anál. calc. para C20H28N4O3: 372,22; se encontrou 373 [M+H]+
[155] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 - 0,92 (m, 3 H) 1,15 - 1,36 (m, 4 H) 1,42 - 1,72 (m, 4 H) 2,12 (s, 3 H) 3,35 - 3,42 (m, 2 H) 4,11 - 4,24 (m, 1 H) 4,35 - 4,52 (m, 1 H) 6,42 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 9,63 (s. la., 1 H)
Figure img0057
[156] D-19 foi preparado a partir de D-18 de acordo com o método empregue para o intermediário D-2.
[157] CL-EM: Anál. calc. para C13H22N4O3: 282,1; se encontrou
Figure img0058
[158] D-20 foi preparado a partir de D-19 de acordo com o método para preparar D-17.
[159] CL-EM: Anál. calc. para C19H30N6O3: 390,24; se encontrou
Figure img0059
D-20
[160] 81 foi preparado a partir de D-20 de acordo com o método para preparar o composto 79.
[161] Preparação de 82
Figure img0060
[162] Etapa 1. O intermediário B-3 foi preparado de acordo com o método descrito para B-1.
[163] CL-EM: Anál. calc. para C13H15N3O2: 245,12; se encontrou 246 [M+H]+
[164] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,79 - 1,93 (m, 2 H), 2,66 (t, J=7,8 Hz, 2 H), 3,76 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 6,54 (s. la., 2 H), 7,11 - 7,21 (m, 3 H), 7,22 - 7,29 (m, 3 H), 11,46 (s la., 1 H)
Figure img0061
[165] Etapa 2. Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, uma mistura de B-3 (15 g, 61,15 mmol) em POCl3 (150 mL) foi agitada até ao refluxo e agitada durante 2 horas. Se permitiu que a mistura reacional arrefecesse e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A fração residual foi triturada com di-isopropiléter. O precipitado formado foi iso-lado por filtração, lavado com di-isopropiléter e seco sob vácuo a 50°C para obter um sólido, C-3, usado como tal na próxima etapa.
[166] CL-EM: Anál. calc. para C13H14ClN3O: 263,08; se encontrou 264 [M+H]+
Figure img0062
[167] Etapa 3. Em um tubo de 20 mL foram colocados C-3 (0,45 g, 1,05 mmol), éster de metila do ácido L-2-aminohexanoico HCl (0,48 g, 2,62 mmol), DIPEA (1,18 mL, 6,82 mmol), e acetonitrila (5 mL). O tubo foi selado e aquecido no micro-ondas durante 1,5 hora a 120 °C. Se permitiu que a reação arrefecesse e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
[168] A mistura em bruto foi purificada por Prep CLAR em (RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 250 g, 5 cm). Fase móvel (solução de NH4OAc a 0,25% em água, metanol), as frações desejadas foram cole-tadas e evaporadas até a secura. A fração residual foi dissolvida em uma mistura de diclorometano/metanol e vertida sobre um cartucho de extração de fase sólida ácida modificada (SCX). O produto foi liberado usando NH3 a 7N em metanol. A solução coletada foi concentrada sob pressão reduzida para obter o sólido desejado, 82. Preparação de 83
Figure img0063
[169] Etapa 1. O intermediário B-34 foi preparado de acordo com o método para preparar B-1.
[170] CL-EM: Anál. calc. para C14H17N3O3: 275,13; se encontrou 276 [M+H]+
[171] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,63 (dd, J=5,4, 3,9 Hz, 2 H), 3,95 (dd, J=5,4, 3,6 Hz, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 6,33 (s. la., 2 H), 7,22 - 7,29 (m, 2 H), 7,30 - 7,36 (m, 4 H), 10,71 - 11,58 (m, 1 H)
Figure img0064
[172] Etapa 2. Em um frasco de fundo redondo de 250 mL foram colocados B-4 (10 g, 38,27 mmol) e POCl3 (75 mL). A mistura foi aquecida até ao refluxo e agitada durante 5 horas. Se permitiu que a mistura reacional alcançasse a temperatura ambiente e foi agitada durante 15 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. C-4 em bruto foi usado como tal no próximo etapa.
[173] CL-EM: Anál. calc. para C12H12ClN3O2: 265,06; se encontrou 266 [M+H]+
Figure img0065
[174] Etapa 3. Em um tubo de 50 mL foram colocados C-4 (10 g, 35,75 mmol), n-butilamina (10,6 mL, 107,25 mmol) e DIPEA (30,8 mL, 178,75 mmol) em acetonitrila (40 mL). A mistura foi aquecida até 120°C sob irradiação de micro-ondas durante 3 horas. As misturas reacionais combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o óleo residual foi dissolvido em diclorometano e lavado com HCl a 1N e água. A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio), os sólidos foram removidos por filtração e o solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida para obter uma espuma vermelho-marrom, 83. Preparação de 84
Figure img0066
[175] Etapa 1. Em um frasco de fundo redondo de 500 mL foram colocados 83 (13,5 g, 25,6 mmol), Boc-anidrido (27,94 g, 128 mmol) e acetonitrila (150 mL). A solução amarela foi agitada no refluxo durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A fração residual foi dissolvida em diclorometano e lavado com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e água. A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio), os sólidos foram removidos por filtração, e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida para obter um óleo, D-20.
[176] CL-EM: Anál. calc. para C22H32N4O4: 416,24; se encontrou
Figure img0067
[177] Etapa 2. Em um erlenmeyer de 1 L foi suspenso Pd/C a 10% (4 g) em metanol (350 mL) sob fluxo de gás N2, depois D-20 (14,3 g, 34,33 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 50°C sob uma at-mosfera de hidrogênio até 1 equivalente de hidrogênio ter sido absorvido. O catalisador foi removido por filtração sobre decalite empacotado. O solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida para obter um óleo, D-21. O resíduo foi usado como tal no próximo etapa.
[178] CL-EM: Anál. calc. para C15H26N4O4: 326,20; se encontrou 327 [M+H]+
Figure img0068
[179] Etapa 3. Em um frasco de fundo redondo de 1L, uma solução de D-21 (8,7 g, 26,66 mmol) e trietilamina (7,41 mL, 53,31 mmol) em acetonitrila (300 mL) foi agitada à temperatura ambiente e cloreto de metanosulfonila (3,1 mL, 40 mmol) foi adicionado. Após adição, a mis- tura reacional foi agitada durante 1,5 hora à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi dis- solvido em acetato de etila e lavado com NaHCO3 aquoso saturado. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (sulfato de magnésio), os sólidos foram removidos por filtração e o solvente do filtrado foi evapo-rado até à secura para obter D-22 como um óleo.
[180] CL-EM: Anál. calc. para C16H28N4O6S: 404,17; se encontrou 405 [M+H]+
Figure img0069
[181] Etapa 4. Em um tubo de vidro de 30 mL foi colocada uma mistura de 4-hidroxipiridina (94 mg, 0,99 mmol) e Cs2CO3 (0,8 g, 2,47 mmol) em acetonitrila (10 mL). O frasco foi selado e agitado à tempera-tura ambiente durante 1 hora. D-22 (400 mg, 0,99 mmol) como uma so-lução em acetonitrila (10 mL) foi adicionado à mistura reacional e agitado durante 18 horas adicionais à temperatura ambiente. Carbonato de césio (320 mg, 1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 dia à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi tratado com uma mistura de diclorome- tano/metanol, 95/5 e agitado durante 1h, e depois filtrado sobre 2 g de sílica empacotada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e D23 foi usado como tal no próximo etapa.
[182] CL-EM: Anál. calc. para C20H29N5O4: 403,22; se encontrou 404 [M+H]+
Figure img0070
[183] Etapa 5. D-23 foi desprotegido para originar 84 usando o mé-todo aplicado para desproteger 78.
Figure img0071
[184] Etapa 1. Em um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com uma barra de agitação magnética foi colocado D-4 (0,35 g, 5,23 mmol) e carbonato de césio (0,89 g, 2,75 mmol) em acetonitrila (20 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução de haleto de alquila (0,19 g, 1 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante 1 dia à temperatura ambiente. A reação foi completada e os sais foram removidos por filtra-ção. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente de heptano a acetato de etila para originar o intermediário D24.
[185] CL-EM: Anál. calc. para C24H37N7O7: 535,28; se encontrou
Figure img0072
[186] Etapa 2. Em um frasco erlenmeyer de 100 mL foi suspenso Pt/C, 5% (100 mg) em tiofeno (0,25 mL) e metanol (20 mL) sob uma cobertura de gás de nitrogênio, depois D-24 (130 mg, 0,24 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 50°C sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração sobre decalite em-pacotada. Os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida para obter D-25 como um óleo, que foi usado como tal no próximo etapa.
[187] CL-EM: Anál. calc. para C24H39N7O5: 505,30; se encontrou 506 [M+H]+
Figure img0073
[188] Etapa 3. O intermediário D-25 é desprotegido para originar 85 de acordo com o método usado para preparar 78. Preparação de 86
Figure img0074
[189] Etapa 1. Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados azida de sódio (6,85 g, 103,76 mmol) em água (12,5 mL) e depois pivalato de clorometila (10,6 g, 70,38 mmol) e agitados vigo-rosamente a 90°C durante 16 horas. Se permitiu que a mistura reaci- onal arrefecesse até à temperatura ambiente e foi adicionado dicloro- metano (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, os sólidos foram removidos por filtração e o solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida para obter A-2 como um óleo.
[190] CL-EM: Anál. calc. para C6H11N3O2: 157,09; se encontrou
Figure img0075
[191] Etapa 2. Em um tubo de 25 mL foram colocados D-26 (100 mg, 0,238 mmol), A-2 (37,9 mg, 0,238 mmol), t-butanol (2,5 mL) e água (2,5 mL). O tubo foi selado e a mistura foi agitada à temperatura ambi-ente. Sulfato de cobre(II) pentaidratado (3 mg, 0,012 mmol) e sal de sódio do ácido L-ascórbico (15,5 mg, 0,079 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, depois água (2,5 mL) foi adicionada. O precipitado foi isolado por filtra-ção, lavado com água e seco em vácuo a 60°C para obter um pó branco, D-27.
[192] CL-EM: Anál. calc. para C27H43N7O7: 577,32; se encontrou 578 [M+H]+
Figure img0076
[193] Etapa 3. Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, uma mistura de D-27 (0,1 g, 0,17 mmol) em HCl (5 mL 6M em isopropanol) e diclorometano (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 ho-ras. A reação foi aquecida até 65°C e agitada durante 16 horas adicio-nais. O solvente foi removido sob pressão reduzida.
[194] A produto em bruto foi purificada por cromatografia líquida de fase reversa (RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 250 g, 5 cm). Fase móvel (solução de NH4HCO3 a 0,25% em água, metanol), as frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em metanol e tra-tadas com HCl a 2M em éter. O sólido foi isolado por filtração para ori-ginar 86 como o sal de HCl. Preparação de 87
Figure img0077
[195] Etapa 1. Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados uma solução de C-2 (500 mg, 1,8 mmol), AA-10 (692 mg, 4,5 mmol) e trietilamina (0,75 mL, 5,4 mmol) em acetonitrila (30 mL). A mis-tura foi aquecida até 80°C durante 16 horas com agitação. Se permitiu que a mistura reacional arrefecesse e o solvente foi removido sob pres-são reduzida. O produto em bruto foi dissolvido em diclorometano e la-vado com salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio), os sólidos foram removidos por filtração e o solvente do filtrado foi re-movido para obter um óleo, D-28.
[196] CL-EM: Anál. calc. para C19H26N4O3: 358,20; se encontrou 359 [M+H]+
[197] 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,85 (t, J=7,32 Hz, 3 H) 1,19 - 1,37 (m, 2 H) 1,38 - 1,53 (m, 1 H) 1,53 - 1,75 (m, 3 H) 2,13 (s, 3 H) 3,38 - 3,48 (m, 2 H) 4,19 - 4,31 (m, 1 H) 5,16 (s, 2 H) 6,69 (d, J=9,15 Hz, 1 H) 7,29 - 7,41 (m, 3 H) 7,45 - 7,53 (m, 2 H) 7,66 (s, 1 H) 9,77 (s, 1 H)
Figure img0078
[198] Etapa 2. D-29 foi preparado de acordo com o método usado para preparar D-21. THF foi adicionado para aumentar a solubilidade de D-29.
[199] CL-EM: Anál. calc. para C12H20N4O3: 268,15; se encontrou
Figure img0079
[200] Etapa 3. Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, uma mistura de D-29 (5 g, 18,6 mmol) e carbonato de césio (18,2 g, 55,9 mmol) em DMF (80 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi aquecida até 60°C e uma solução de cloridrato de piridina de 2-clorometil-3,4-dimetóxi (3,97 g, 17,7 mmol) em DMF (60 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante 2 horas a 60°C. Se permitiu que a reação arrefecesse e os sais foram removidos por filtração. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e D-30 foi usado como tal no próximo etapa.
[201] CL-EM: Anál. calc. para C20H29N5O5: 419,22; se encontrou 420 [M+H]+
[202] 1H RMN (400 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 0,83 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,18 - 1,32 (m, 2 H), 1,41 - 1,71 (m, 4 H), 2,14 (s, 3 H), 3,34 - 3,40 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 4,17 - 4,29 (m, 1 H), 4,41 (t, J=5,3 Hz, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 6,79 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 8,24 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 9,75 (s, 1 H)
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[203] Etapa 4. 87 foi preparado de acordo com o mesmo método usado para preparar 79 a partir do intermediário D-16. 87 foi purificado por cromatografia de fase reversa (Hyperprep C18 HS BDS. Fase móvel (Gradiente de bicarbonato de amônio a 90% em água a 0,25%, aceto- nitrila a 10% a bicarbonato de amônio a 0% em água a 0,25%, acetoni- trila a 100%). As melhores frações foram agrupadas, os solventes foram removidos sob pressão reduzida, reconstituídos em metanol e tratados com HCl a 2M em éter e depois concentrados sob pressão reduzida para obter um sólido branco, o sal de HCl de 87.
Figure img0081
[204] O isolamento do sal de HCl de 87 através de cromatografia líquida de fase reversa levou ao isolamento concomitante de 88 em ren-dimento baixo. As melhores frações foram agrupadas, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para originar um sólido branco, 88. Preparação de 89
Figure img0082
[205] Etapa 1. Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados AA-8 (2 g, 8,65 mmol), diclorometano (6 mL), isocianato de etila (1,6 mL, 10,38 mmol), e DMAP (21 mg, 0,173 mmol). Se permitiu que a mistura reacional agitasse durante 16 horas à temperatura ambi-ente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e AA-12 foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional.
[206] CL-EM: Anál. calc. para C15H30N2O4: 302,22; se encontrou
Figure img0083
[207] Etapa 2. Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados AA-12 em bruto (2,61 g, 8,65 mmol), e diclorometano (30 mL). A esta solução foi adicionado HCl (20 mL, 4M em dioxano). Se permitiu que a reação agitasse durante 3 horas à temperatura ambiente.
[208] CL-EM: Anál. calc. para C10H22N2O2: 202,17; se encontrou 203 [M+H]+
Figure img0084
[209] Etapa 3. Em um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma barra de agitação magnética foram colocados 2-amino- 4-hidróxi-5-metóxi-pirimidina (500 mg, 3,54 mmol), DMF anidro (30 mL), AA-13 (1,27 g, 5,31 mmol), DBU (2,12 mL, 14,17 mmol), e BOP (1,96 g, 4,43 mmol). Se permitiu que a mistura reacional agitasse à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois a 50°C durante 16 horas. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre salmoura e acetato de etila. As camadas orgânicas foram combi-nadas, secas (sulfato de magnésio), os sólidos foram removidos através de filtração, e os solventes do filtrado foram concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia lí-quida de fase reversa (RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 250 g, 5 cm. Fase móvel solução de NH4HCO3 a 0,25% em água, metanol), as melhores frações foram agrupadas, os solventes foram removidos sob pressão reduzida para originar 89. Preparação de 261
Figure img0085
[210] Etapa 1. AA-14 foi preparado de acordo com o procedimento para preparar AA-10, empregando o aldeído de início apropriado.
[211] CL-EM: Anál. calc. para C7H17NO: 131,13; se encontrou 132 [M+H]+
[212] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,81 - 0,89 (m, 6 H), 1,15 - 1,25 (m, 2 H), 1,33 - 1,47 (m, 1 H), 1,54 - 1,69 (m, 2 H), 2,71 (s. la., 3 H), 2,88 - 2,98 (m, 1 H), 3,69 - 3,80 (m, 2 H)
Figure img0086
[213] Etapa 2. C-5 foi preparado de acordo com o método usado para preparar C-2 a partir do material de início disponível. O produto em bruto foi usado sem purificação adicional.
[214] CL-EM: Anál. calc. para C5H6ClN3O: 159,02; se encontrou
Figure img0087
[215] Etapa 3. C-5 foi combinado com AA-14 de acordo com o mé-todo usado para preparar o composto 1, exceto que foi usada acetoni- trila como um solvente, para originar 264.
Figure img0088
[216] Etapa 1. AA-15 foi preparado de acordo com o procedimento para preparar AA-10, empregando o aldeído de início apropriado.
[217] CL-EM: Anál. calc. para C7H17NO: 131,13; se encontrou 132 [M+H]+
[218] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 - 0,89 (m, 6 H), 1,05 - 1,20 (m, 1 H), 1,27 - 1,40 (m, 1 H), 1,43 - 1,77 (m, 3 H), 3,05 - 3,19 (m, 1 H), 3,44 - 3,57 (m, 2 H), 4,82 (s. la., 1 H), 7,94 (d, J=18,6 Hz, 2 H)
Figure img0089
[219] Etapa 2. C-5 foi combinado com AA-15 de acordo com o mé-todo usado para preparar o composto 1, exceto que foi usada acetoni- trila como um solvente, para originar 278. Preparação de 295
Figure img0090
[220] Etapa 1. AA-16 foi preparado de acordo com os procedimen tos delineados em Chem. Rev., 2010, Vol. 110, No. 6, 3600-3740.
[221] CL-EM: Anál. calc. para C8H17N: 127,14; se encontrou 128 [M+H]+
Figure img0091
[222] Etapa 2. C-5 foi combinado com AA-16 de acordo com o mé-todo usado para preparar o composto 1, exceto que foi usada acetoni- trila como um solvente, para originar 295. Preparação de 304
Figure img0092
[223] Etapa 1. AA-17 foi preparado de acordo com os procedimen-tos delineados em Chem. Rev., 2010, Vol. 110, No. 6, 3600-3740.
[224]CL-EM: Anál. calc. para C8H19NO: 145,15; se encontrou 146 [M+H]+
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[225] Etapa 2. C-5 foi combinado com AA-17 de acordo com o mé-todo usado para preparar o composto 1, exceto que foi usada acetoni- trila como um solvente, para originar 304.
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Métodos Analíticos.
[226] Todos os compostos foram caracterizados por CL-EM. Os seguintes métodos de CL-EM foram usados:
Método A.
[227] Aquity UPLC da Waters equipado com um detetor de FFD (210-400 nm) and um SQD da Waters com uma fonte de íons de modo dual EP+/-. A coluna usada foi uma Halo C18, 2,7 μm, 2,1 x 50 mm, aquecida até 50°C. Um gradiente de ácido fórmico aquoso a 95% (0,1%)/acetonitrila a 5% até acetonitrila a 100% foi aumentado ao longo de 1,5 minutos, mantido durante 0,6 minutos, depois volta a ácido fór- mico aquoso a 100% (0,1%) durante 0,5 minutos. O caudal foi de 0,6 mL/min. Método B.
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[228] CLUD (Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho) de fase reversa foi levada a cabo em uma coluna C18 de híbrido de etil- siloxano/sílica em ponte (BEH) (1,7 μm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) com um caudal de 0,8 mL/min. Duas fases móveis (acetato de amônio a 10 mM em H2O/acetonitrila 95/5; fase móvel B: acetonitrila) foram usadas para operar uma condição de gradiente de A a 95% e B a 5% a A a 5% e B a 95% em 1,3 minuto e mantido durante 0,7 minuto. Foi usado um vo-lume de injeção de 0,75 μL. A voltagem do cone foi de 30 V para o modo de ionização positiva e de 30 V para o modo de ionização negativa. Método E.
[229] Usando uma coluna Phenomenex Kinetex (XB-C18 50 x 4,6 mm I.D. 2,6u) mantida a 35°C. Deteção de EM: Modo de ionização po-sitiva PAI-EP, Gama de massas 100-1200. Deteção de FFD (À=190- 400 nm). O seguinte gradiente foi usado com uma injeção de 2 μL:
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Método F.
[230] Usando uma YMC ODS-AQ C-18;50 x 4,6 mm, ID = 3 Dm mantida a 35°C. Deteção de EM: Modo de ionização positiva PAI-EP, Gama de massas 100-1400. Deteção de FFD (À=190-400 nm). O seguinte gradiente foi usado com uma injeção de 2 μL:
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Método G.
[231] Sistema Alliance HT 2790 (Waters) compreendendo uma bomba quaternária com desgaseificador, um autoamostrador, um forno de coluna (definido a 40°C). O fluxo a partir da coluna foi separado em um espectrômetro de EM. O detector de EM foi configurado com uma fonte de ionização por eletropulverização. A voltagem da agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 140°C. Foi usado nitrogênio como gás nebulizador. Coluna Xterra MS C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com um caudal de 1,6 mL/min. Três fases móveis (fase móvel A: acetato de amônio a 25 mM a 95% + acetonitrila a 5%; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram empregues para operar uma condição de gradiente de A a 100% a B a 50% e C a 50% em 6,5 minutos, a B a 100% em 0,5 minuto, B a 100% durante 1 minuto e reequilibrado com A a 100% durante 1,5 minuto. Foi usado um volume de injeção de 10 μL. Método H.
[232] CLUD (Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho) de fase reversa foi levada a cabo em uma coluna C18 de híbrido de etil- siloxano/sílica em ponte (BEH) (1,7 μm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) com um caudal de 0,8 mL/min. Duas fases móveis (fase móvel A: acetato de amônio a 10 mM em H2O/acetonitrila 95/5; fase móvel B: aceto- nitrila) foram usadas para operar uma condição de gradiente de A a 95% e B a 5% a A a 5% e B a 95% em 1,3 minuto e mantida durante 0,2 minuto. Foi usado um volume de injeção de 0,5 μL. A voltagem do cone foi de 10 V para o modo de ionização positiva e de 20 V para o modo de ionização negativa.
Atividade Biológica dos compostos da fórmula (I) Descrição dos Ensaios Biológicos Avaliação da atividade de TLR7 e TLR8
[233] A capacidade dos compostos em ativarem TLR7 e/ou TLR8 humanos foi avaliada em um ensaio repórter celular usando células HEK293 transientemente transfectadas com um vetor de expressão de TLR7 ou TLR8 e constructo repórter NFKB-IUC. Em uma instânica, o constructo de expressão de TLR expressa a respetiva sequência de tipo selvagem ou uma sequência mutante compreendendo uma deleção na segunda repetição rica em leucia do TLR. Se mostrou previamente que tais proteínas de TRL mutantes são mais suscetíveis à ativação ago- nista (US 7498409).
[234] Brevemente, as células HEK293 foram cultivadas em meio de cultura (DMEM suplementado com SFB a 10% e Glutamina a 2 mM). Para a transfecção de células em pratos de 10 cm, as células foram separadas com Tripsina-EDTA, transfectadas com uma mistura de plas- mídeo CMV-TLR7 ou TLR8 (750 ng), plasmídeo NFkB-luc (375 ng) e um reagente de transfecção e incubadas durante 48 horas a 37°C em uma atmosfera umidifcada de CO2 a 5%. As células transfectadas foram depois separadas com Tripsina-EDTA, lavadas em TFS e ressuspensas em meio até uma densidade de 1,67 x 105 células/mL. Trinta microlitros de células foram depois dispensados em cada poço em placas de 384 poços, onde 10 μL do composto em DMSO a 4% já estavam presentes. Após 6 horas de incubação a 37°C, CO2 a 5%, a atividade de luciferase foi determinada por adição de 15 μl de substrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada poço e a leitura realizada em um imageador de micropla- cas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Foram geradas curvas de resposta à dose a partir de medições realizadas em quadruplicados. Os valores das concentrações eficazes menores (CEM), definidas como a concentração que induz um efeito pelo menos duas vezes acima do desvio-padrão do ensaio, foram determinados para cada composto.
[235] A toxicidade dos compostos foi determinada em paralelo usando uma série de diluições similares de composto com 30 μL por poço de células transfectadas somente com o constructo CMV-TLR7 (1,67 x 105 células/mL), em placas de 384 poços. A viabilidade das células foi medida após 6 horas de incubação a 37°C, CO2 a 5%, por adição de 15 μL de ATP lite (Perkin Elmer) por poço e leitura em um ima- geador de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Os dados foram registrados como CC50. Supressão da replicação do replicon do VHC
[236] A ativação de TLR7 humano resulta na produção robusta de interferon por células dendríticas plasmacitoides presentes no sangue humano. O potencial dos compostos em induzirem o interferon foi avaliado olhando para a atividade antiviral do sistema de replicon do VHC após incubação com meios condicionados de células monunucleares de sangue periférico (CMSP). O ensaio do replicon do VHC é baseado em um constructo de expressão bicistrônica, como descrito por Lohmann et al. (Science (1999) 285: 110-113; Journal of Virology (2003) 77: 300715 3019) com modificações descritas por Krieger et al. (Journal of Virology (2001) 75: 4614-4624). O ensaio utilizou a linha celular estavel- mente transfectada Huh-7 luc/neo abrigando um ARN codificando um constructo de expressão bicistrônica compreendendo as regiões NS3- NS5B de tipo selvagem de VHC tipo 1b traduzidas de um Local de Entrada Ribossomal Interna (LERI) do vírus da encefalomiocardite (VEMC), precedidas por um gene repórter (luciferase de vagalume) e um gene marcador selecionável (neoR, neomicina fosfotransferase). O constructo é flanqueado por RNTs 5' e 3' (regiões não traduzidas) do VHC tipo 1b. A cultura continuada das células do replicon na presença de G418 (neoR) é dependente na replicação do ARN do VHC. As células do replicon estavelmente transfectadas que replicam o ARN do VHC autonomamente e para elevados níveis, codificando luciferase inter alia, foram usadas para obter o perfil dos meios de cultura de células condicionadas.
[237] Brevemente, as CMSPs foram preparadas a partir das ca-madas leucoplaquetárias de pelo menos dois dadores usando um pro-tocolo de centrifugação Ficoll padrão. CMSPs isoladas foram ressus- pensas em meio RPMI suplementado com soro AB humano a 10% e 2 x 105 células/poço foram dispensadas em placas de 384 poços contendo os compostos (volume total de 70 μL). Após incubação durante a noite, 10 μL do sobrenadante foram transferidos para placas de 384 poços contendo 2,2 x 103 células do replicon/poço em 30 μL (plaquea- das no dia anterior). Após 24 horas de incubação, a replicação foi medida por avaliação da atividade da luciferase usando substrato Steady Lite Plus a 40 μL/poço (Perkin Elmer) e medida com imageador de mi- croplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). A atividade inibidora de cada composto nas células Huh7-luc/neo foi registrada como valores de CE50, definida como a concentração de composto aplicada às CMSP resultando em uma redução de 50% da atividade da luciferase o que por seu turno indica o grau de replicação do ARN do replicon na transferência de uma quantidade definida de meio de cultura de CMSP. O interferon recombinante α-2a (Roferon-A) foi usado como um composto de controle padrão.
[238] Atividade biológica dos compostos da fórmula (I). Todos os compostos mostraram CC50 of >24uM no ensaio HEK 293 TOX descrito acima.
Ativação dos elementos promotores dos EREI
[239] O potencial dos compostos em induzir IFN-I foi também ava-liado por medição da ativação de elementos de resposta estimulados por interferon (EREI) por meios condicionados a partir de CMSP. O elemento EREI de sequência GAAACTGAAACT é altamente sensível ao fator de transcrição STAT1-STAT2-IRF9, ativação após ligação de IFNI to ao seu receptor IFNAR (Clontech, PT3372-5W). O plasmídeo pISRE-Luc da Clontech (ref. 631913) contém 5 cópias deste elemento EREI, seguidos pela GLA de luciferase de vagalume. Uma linha celular HEK293 estavelmente transfectada com pISRE-Luc (HEK-ISREluc) foi estabelecida para obter o perfil dos meios de cultura de células CMSP condicionadas.
[240] Brevemente, as CMSPs foram preparadas a partir das cama-das leucoplaquetárias de pelo menos dois dadores usando um protocolo de centrifugação Ficoll padrão. CMSPs isoladas foram ressuspensas em meio RPMI suplementado com soro AB humano a 10% e 2 x 105 células/poço foram dispensadas em placas de 384 poços contendo os compostos (volume total de 70 μL). Após incubação durante a noite, 10 μL do sobrenadante foram transferidos para placas de 384 poços contendo 5 x 103 células HEK-ISRluc/poço em 30 μL (plaqueadas no dia anterior). Após 24 horas de incubação, a ativação dos elementos EREI foi medida por avaliação da atividade da luciferase usando substrato Steady Lite Plus a 40 μL/po^o (Perkin Elmer) e medida com imageador de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). A atividade estimulante de cada composto nas células HEK-ISRluc foi registrada como valor de CEM, definido como a concentração de composto aplicado às CMSP resultando em uma atividade da luciferase pelo menos duas vezes acima do desvio padrão do ensaio. A CEM indica por seu turno o grau de ativação de EREI na transferência de uma quantidade definida de meio de cultura de CMSP. O interferon recombinante α-2a (Roferon-A) foi usado como um composto de controle padrão.
[241] Para um dado composto, os valores de CEM obtidos deste ensaio estavam na mesma gama que os valores de CE50 obtidos da "supressão do ensaio de replion do VHC". Assim, é possível comparar o potencial dos compostos em induzir IFN-I por CMSP medido por qualquer um dos 2 ensaios.
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Claims (13)

1. Forma de dosagem, caracterizada pelo fato de que compreende 1 a 1000mg de um composto da fórmula (I)
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ou um sal ou tautômero(s) farmaceuticamente aceitável(is) do mesmo, em que R1 é hidrogênio ou alquila-C1-4, R2 é alquil-C1-8, alcóxi-(C1-4)-alquil-(C1-4), arilalquila-C1-6, ou heteroarilalquila -C1-6, cada um dos quais está opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, amino, alquil-C1-6, dialquilamino- (C1-6), alquilamino-C1-6, alquil-C1-6, alcóxi-C1-6, cicloalquil C3-6, heterociclo, arila, alquenila-C2-6, alquinila-C2-6, arilalquila-C1-6, heteroarila, heteroarilalquila-C1-6 ou nitrila; R3 é alquil-C4-8, alcóxi-C4-8 ou alquenil-C2-6, cada um dos quais está opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, alquil-C1-3, alcóxi-C1-3 ou cicloalquil-C3-6, em que o termo "arila" significa uma estrutura de anel aromático opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, ° e S, a referida estrutura de anel aromático pode ter 4, 5, 6 ou 7 átomos no anel, em que o termo “heteroarila” significa grupos heterocíclicos que têm natureza aromática, sendo estes monocíclicos, bicíclicos, ou policí- clicos contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, ° ou S, em que o termo "heterociclo bicíclico" significa uma estrutura de anel aromático, como definido para o termo "arila" compreendida por dois anéis aromáticos fundidos, em que cada anel é opcionalmente compreendido por heteroátomos selecionados de N, O e S, em que o termo “heterociclo” se refere a moléculas que estão saturadas ou parcialmente saturadas e incluem etilóxido, tetra- hidrofurano, dioxano ou outros éteres cíclicos, heterociclos contendo nitrogênio incluem, por exemplo, azetidina, morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina, e similares, outros heterociclos incluem, por exemplo, tiomorfolina, dioxolinila, e sulfonas cíclicas.
2. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R2 é alquil-C1-8 opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionado dentre halogênio, hidroxila, amino, alquil-C1-6, dialquilamino-(C1-6), alquilamino- C1-6, alquil-C1-6, alcóxi-C1-6, cicloalquil C3-6, heterociclo-C1-6, arila-C1-6, alquenila-C2-6, alquinila-C2-6, arilalquila-C1-6, heteroarila-C1-6, heteroarilalquila-C1-6 ou nitrila.
3. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto é selecionado dentre os seguintes compostos:
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4. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R3 é butila ou pentila e em que R2 e R1 são como especificado acima.
5. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R3 é alquil-C4-8 substituída com hidroxila, e em que R2 e R1 são como especificado acima.
6. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que R2 é alquil-C1-8, alcóxi-C1-4-alquila-C1-4, arilalquila-C1-6 ou heteroarilalquila-C1-6.
7. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o composto é selecionado dentre os seguintes compostos:
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8. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R1 é hidrogênio ou -CH3 e em que R2 e R3 são como especificados acima.
9. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R2 é alquil-C1-3 substituída com arila, heterociclo ou heteroarila que é ainda substituído com alquil-C1-3, alcóxi e em que R1 e R3 são como especificados acima.
10. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto é selecionado dentre os seguintes compostos:
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11. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a infecção viral é infecção por HBV ou HCV.
12. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a quantidade do composto de fórmula (I) é 5 a 200 mg.
13. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que está na forma de comprimidos, cápsulas, pílulas, pacotes de pós, bolachas, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis.
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