BR112013025987B1 - Derivados de pirimidina para o tratamento de infecções virais, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos - Google Patents
Derivados de pirimidina para o tratamento de infecções virais, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos Download PDFInfo
- Publication number
- BR112013025987B1 BR112013025987B1 BR112013025987-6A BR112013025987A BR112013025987B1 BR 112013025987 B1 BR112013025987 B1 BR 112013025987B1 BR 112013025987 A BR112013025987 A BR 112013025987A BR 112013025987 B1 BR112013025987 B1 BR 112013025987B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- formula
- reduced pressure
- under reduced
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 50
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 6
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 abstract description 5
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 68
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 29
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 13
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 C1-2alkyl Chemical group 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 6
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZISWRXJZUKDIOO-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(CCCO)C=C1OC ZISWRXJZUKDIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHHKQWQTBCTDQM-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1OC LHHKQWQTBCTDQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 2
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N ethyl(hydroxy)silicon Chemical compound CC[Si]O XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 102000045715 human TLR7 Human genes 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- TVZNFYXAPXOARC-LURJTMIESA-N methyl (2s)-2-aminohexanoate Chemical compound CCCC[C@H](N)C(=O)OC TVZNFYXAPXOARC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- ULAXUFGARZZKTK-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-aminopentan-1-ol Chemical compound CCC[C@H](N)CO ULAXUFGARZZKTK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XEVQXKKKAVVSMW-CPCISQLKSA-N (6s,7as)-6-hydroxy-4,4,7a-trimethyl-6,7-dihydro-5h-1-benzofuran-2-one Chemical compound C1[C@@H](O)CC(C)(C)C2=CC(=O)O[C@]21C XEVQXKKKAVVSMW-CPCISQLKSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BOZQIJPDCKPRBV-MDZDMXLPSA-N (e)-2-cyano-3-[2-(diethylamino)ethylamino]but-2-enamide Chemical compound CCN(CC)CCN\C(C)=C(/C#N)C(N)=O BOZQIJPDCKPRBV-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- CPHLODVMQBMDNC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCBr)C=C1 CPHLODVMQBMDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYRIKJFWBIEEDH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3,4-dimethoxypyridine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=[NH+]C(CCl)=C1OC YYRIKJFWBIEEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWQSXGCANXFBCW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=CN=C(N)NC1=O QWQSXGCANXFBCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBWJAPEBGSQPR-GQCTYLIASA-N 3,4-dimethoxycinnamic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1OC HJBWJAPEBGSQPR-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- PXUYIYBCHHFVRG-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl methanesulfonate Chemical compound COC1=CC=C(CCCOS(C)(=O)=O)C=C1OC PXUYIYBCHHFVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGEZKPNUNBVVLB-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,3-dimethylpyrazole Chemical compound CC=1C=C(CCl)N(C)N=1 SGEZKPNUNBVVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- CCYDAMQAKLPFSI-UHFFFAOYSA-N CC(C1NC1C(C(C1C(CCC2CCCCC2)C2)C1O)C2=C)=C Chemical compound CC(C1NC1C(C(C1C(CCC2CCCCC2)C2)C1O)C2=C)=C CCYDAMQAKLPFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBGRDVULPOWHCY-OUFIFITKSA-N CCCC(CC(C1)=C1C(C)O)NC(C(C)C(CCC1)C([C@]2(CC)C(C)C)C2=C)C1O Chemical compound CCCC(CC(C1)=C1C(C)O)NC(C(C)C(CCC1)C([C@]2(CC)C(C)C)C2=C)C1O HBGRDVULPOWHCY-OUFIFITKSA-N 0.000 description 1
- RCNGVPMJLXTGTL-UHFFFAOYSA-N CCOC(C)COCC1=CC=CCC1 Chemical compound CCOC(C)COCC1=CC=CCC1 RCNGVPMJLXTGTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N DMCA Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1OC HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 101000852870 Homo sapiens Interferon alpha/beta receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000763579 Homo sapiens Toll-like receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000763537 Homo sapiens Toll-like receptor 10 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100036714 Interferon alpha/beta receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010025815 Kanamycin Kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100481581 Mus musculus Tlr13 gene Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N SCc1ccccc1 Chemical compound SCc1ccccc1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940124613 TLR 7/8 agonist Drugs 0.000 description 1
- 241001441723 Takifugu Species 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100027010 Toll-like receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027009 Toll-like receptor 10 Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020403 chronic hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(C)=O RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 102000045720 human TLR8 Human genes 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- XAHJMFMRXKERND-ABLWVSNPSA-N methyl (2s)-2-(3-butoxypropylcarbamoylamino)-3-methylpentanoate Chemical compound CCCCOCCCNC(=O)N[C@@H](C(C)CC)C(=O)OC XAHJMFMRXKERND-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- QPFCWJXXUBGYFW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OC)C=C1O QPFCWJXXUBGYFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N n-[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylbutan-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCCC1)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NTPKDNQDGWXUIY-UHFFFAOYSA-N n-hexyl-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide Chemical compound CCCCCCNC(=O)C1=NC=NN1 NTPKDNQDGWXUIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- STIKETVNLGXQCS-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=N1 STIKETVNLGXQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005494 pyridonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 101150064274 rnt gene Proteins 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Abstract
derivados de pirimidina para o tratamento de infecções virais. esta invenção refere-se a derivados de pirimidina, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas, e seu uso no tratamento de infecções virais tais como vhb ou vhc. (i)
Description
[0001] Esta invenção refere-se a derivados de pirimidina, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas, e seu uso no tratamento de infecções virais, como VHB ou VHC.
[0002] A presente invenção se relaciona com o uso de derivados de pirimidina no tratamento de infecções virais, desordens imunes ou inflamatórias, onde a modulação, ou agonismo, de receptores tipo toll (TLRs) esteja envolvida. Receptores Tipo Toll são proteínas transmembranares primárias caracterizadas por um domínio extracelular rico em leucina e uma extensão citoplasmática que contém uma região conservada. O sistema imune inato consegue reconhecer padrões moleculares associados a patógenos através destes TLRs expressos na superfície celular de certos tipos de células imunes. O reconhecimento de patógenos estranhos ativa a produção de citocinas e a regulação positiva de moléculas coestimuladoras em fagócitos. Isto leva à modulação do comportamento das células T.
[0003] Foi estimado que a maioria das espécies de mamíferos têm entre dez e quinze tipos de receptores tipo Toll. Treze TLRs (chamados TLR1 a TLR13) foram identificados em humanos e em camundongos em conjunto, e formas equivalentes de muitos destes foram encontrados em outras espécies de mamíferos. No entanto, equivalentes de certos TLR encontrados em humanos não estão presentes em todos os mamíferos. Por exemplo, um gene codificando uma proteína análoga a TLR10 em humanos está presente em camundongos, mas parece ter sido danificado em algum momento no passado por um retrovírus. Por outro lado, os camundongos expressam os TLRs 11, 12, e 13, nenhum dos quais está representado em humanos. Outros mamíferos podem expressar TLRs que não são encontrados em humanos. Outras espécies não mamíferas podem ter TLRs distintos dos mamíferos, como demonstrado pelo TLR14, o qual é encontrado no baicau Takifugu. Isto pode complicar o processo de uso de animais experimentais como modelos de imunidade inata humana.
[0004] Para revisões detalhadas sobre receptores tipo toll, ver os seguintes artigos de revistas. Hoffmann, J.A., Nature, 426, p33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K., e Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, p335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, p512- 520, 2004.
[0005] Compostos indicando atividade em receptores Tipo Toll foram previamente descritos tais como derivados de purina na WO 2006/117670, derivados de adenina na WO 98/01448 e WO 99/28321, e pirimidinas em WO 2009/067081.
[0006] No entanto, existe uma grande necessidade de novos moduladores de receptores Tipo Toll tendo seletividade preferencial, potência mais elevada, estabilidade metabólica mais elevada, e um perfil de segurança melhorado em comparação com os compostos da técnica prévia.
[0007] No tratamento de certas infecções virais, podem ser administradas injeções regulares de interferon (IFNα), como é o caso do vírus da hepatite C (VHC), (Fried et. al. Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection, N Engl J Med 2002; 347: 975-82). Indutores de IFN de pequena molécula oralmente disponíveis oferecem as vantagens potenciais de reduzida imunogenicidade e conveniência de administração. Assim, novos indutores de IFN são potencialmente novas classes potencialmente eficazes de fármacos para tratamento de infecções virais. Para um exemplo na literatura de um indutor de IFN de pequena molécula tendo efeito antiviral ver De Clercq, E.; Descamps, J.; De Somer, P. Science 1978, 200, 563-565.
[0008] IFNα é também dado em combinação com outros fármacos no tratamento de certos tipos de câncer (Eur. J. Cancer 46, 2849–57, e Cancer Res. 1992, 52, 1056 ). Agonistas de TLR 7/8 são também de interesse como adjuvantes de vacina devido à sua capacidade para induzir resposta de Th1 pronunciada (Hum. Vaccines 2010, 6, 1−14; Hum. Vaccines 2009, 5, 381−394).
[00010] ou um seu sal, tautômero(s), solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitáveis, em que
[00011] R1 é hidrogênio, metila, alquil-C1-2, ciclopropila, metóxi, halogênio, hidroxila, trifluorometila, ou difluorometila,
[00012] R2 é alquil-C1-8, alcóxi-(C1-4)-alquil-(C1-4), cicloalquil-C3-7, heterociclo-C4-7, heterociclo bicíclico aromático, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila cada um dos quais está opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, amino, alquil-C1-6, dialquilamino-(C1-6), alquilamino-C1-6, alquil-C1-6, alcóxi-C1-6, cicloalquil-C3-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, heterociclo, arila, alquenila, alquinila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, nitrila, e
[00013] R3 é alquil-C4-8, alcóxi-C4-8, alquenil-C2-6 ou alquinil-C2-6, cada um dos quais está opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, amino, alquil-C1-3, alcóxi-C1-3 ou cicloalquil-C3-6, nitrila.
[00014] Em uma primeira modalidade, a presente invenção proporciona compostos da fórmula (I) em que R3 é butila ou pentila e em que R2 e R1 são como especificado acima.
[00015] Em uma modalidade adicional, a invenção diz respeito a compostos da fórmula (I) em que R3 é alquil-C4-8 substituído por hidroxila, e em que R2 e R1 são como especificado acima.
[00016] Outra modalidade se relaciona com compostos da fórmula (I) em que R3, quando sendo alquil-C4-8 substituído por hidroxila, é um dos seguintes
[00017] Além do mais, a presente invenção também proporciona compostos da fórmula (I) em que R1 é hidrogênio ou -CH3 e em que R2 e R3 são como especificado acima.
[00018] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona compostos da fórmula (I) em que R2 é arilalquila ou heteroarilalquila, substituída por alquil-C1-3, hidroxila, alcóxi, nitrila, heterociclo ou éster e em que R1 e R3 são como especificado acima.
[00019] Em uma modalidade adicional, a invenção corrente diz respeito a compostos da fórmula (I) em que R2 é alquil-C1-3 substituído por arila, heterociclo, ou heteroarila que está adicionalmente substituído por alquil-C1-3, alcóxi, éster carboxílico ou amida carboxílica e em que R1 e R3 são como especificado acima.
[00020] Além do mais, a invenção se relaciona com compostos da fórmula (I) em que R2 é um dos seguintes exemplos que podem ser adicionalmente substituídos por alquil-C1-3, hidroxila, alcóxi, nitrila, heterociclo ou éster.
[00022] Os compostos da fórmula (I) e seu sal, tautômero(s), solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitáveis têm atividade como farmacêuticos, em particular como moduladores da atividade de Receptores Tipo Toll (especialmente TLR7 e/ou TLR8).
[00023] Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável em conjunto com um ou mais excipientes, diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[00024] Além do mais, um composto da fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável de acordo com a invenção corrente, ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto da fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável pode ser usado como um medicamento.
[00025] Outro aspecto da invenção é que um composto da fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável, ou a referida composição farmacêutica compreendendo o referido composto da fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável pode ser usado conformemente no tratamento de uma desordem ou doença na qual a modulação do TLR7 e/ou TLR8 esteja envolvida.
[00026] O termo "alquila" se refere a um hidrocarboneto alifático saturado de cadeia linear ou cadeia ramificada contendo o número especificado de átomos de carbono.
[00027] O termo "halogênio" se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[00028] O termo "alquenila" se refere a uma alquila como definido acima consistindo em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono.
[00029] O termo "alquenila" se refere a uma alquila como definido acima consistindo em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono.
[00030] O termo "cicloalquila" se refere a um anel carbocíclico contendo o número especificado de átomos de carbono.
[00031] O termo "heteroarila" significa uma estrutura de anel aromático como definido para o termo "arila" compreendendo pelo menos 1 heteroátomo selecionado de N, O e S, em particular de N e O.
[00032] O termo "arila" significa uma estrutura de anel aromático opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O e S, em particular de N e O. A referida estrutura de anel aromático pode ter 4, 5, 6 ou 7 átomos no anel. Em particular, a referida estrutura de anel aromático pode ter 5 ou 6 átomos no anel.
[00033] O termo "heterociclo bicíclico" significa uma estrutura de anel aromático, como definido para o termo "arila" compreendida por dois anéis aromáticos fundidos. Cada anel é opcionalmente compreendido por heteroátomos selecionados de N, O e S, em particular de N e O.
[00034] O termo "arilalquila" significa uma estrutura de anel aromático como definido como o termo "arila" opcionalmente substituída por um grupo alquila.
[00035] O termo "heteroarilalquila" significa uma estrutura de anel aromático como definido como o termo "heteroarila" opcionalmente substituída por um grupo alquila.
[00036] O termo "alcoóxi" se refere a um grupo alquila (cadeia de carbono e hidrogênio) singular ligado ao oxigênio como por exemplo um grupo metoxi ou grupo etóxi.
[00037] Heterociclo se refere a moléculas que estão saturadas ou parcialmente saturadas e incluem etilóxido, tetra-hidrofurano, dioxano ou outros éteres cíclicos. Heterociclos contendo nitrogênio incluem, por exemplo, azetidina, morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina, e similares. Outros heterociclos incluem, por exemplo, tiomorfolina, dioxolinila, e sulfonas cíclicas.
[00038] Grupos heteroarila são grupos heterocíclicos que têm natureza aromática. Estes são monocíclicos, bicíclicos, ou policíclicos contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O ou S. Os grupos heteroarila podem ser, por exemplo, imidazolila, isoxazolila, furila, oxazolila, pirrolila, piridonila, piridila, piridazinila, ou pirazinila.
[00039] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) incluem os seus sais de adição ácidos e básicos. Sais de adição ácidos adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Sais básicos adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos.
[00040] Os compostos da invenção podem também existir em formas não solvatadas e solvatadas. O termo "solvato" é usado aqui para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol.
[00041] O termo "polimorfo" se refere à capacidade do composto da invenção para existir em mais do que uma forma ou estrutura cristalina.
[00042] Os compostos da presente invenção podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos por exemplo como tampões sólidos, pós, ou filmes por métodos tais como precipitação, cristalização, liofilização, secagem por pulverização, ou secagem evaporativa. Eles podem ser administrados sozinhos ou em combinação com ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais outros fármacos. Geralmente, eles serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo "excipiente" é usado aqui para descrever qualquer ingrediente sem ser o(s) composto(s) da invenção. A escolha do excipiente depende largamente de fatores tais como o modo particular de administração, o efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.
[00043] Os compostos da presente invenção ou qualquer seu subgrupo podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições usualmente empregues para administração sistêmica de fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente em forma de sal de adição, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma da preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejavelmente na forma de dosagem unitária adequada, por exemplo, para administração oral, retal, ou percutânea. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregue tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões, e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas, e comprimidos. Devido à sua facilidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam as mais vantajosas formas de dosagem unitária oral, caso em que são obviamente empregues veículos farmacêuticos sólidos. Também incluídas estão preparações em forma sólida que podem ser convertidas, pouco tempo antes do uso, em formas líquidas. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente intensificador da penetração e/ou um agente umectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, cujos aditivos não introduzem um efeito deletério significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um curativo transdérmico, como um adesivo, como uma pomada. Os compostos da invenção podem ser também administrados através de inalação ou insuflação por meio de métodos e formulações empregues na técnica para administração deste modo. Assim, em geral, os compostos da presente invenção podem ser administrados aos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco.
[00044] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária como usada aqui se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitárias são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pós, bolachas, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis, e similares, e seus múltiplos segregados.
[00045] Aqueles peritos no tratamento de doenças infecciosas serão capazes de determinar a quantidade eficaz a partir dos resultados de teste aqui apresentados em seguida. Em geral é contemplado que uma quantidade diária eficaz seria de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como duas, três, quatro ou mais subdoses a intervalos apropriados ao longo do dia. As referidas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 1 a 1000 mg, e em particular 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
[00046] A dosagem e frequência de administração exatas dependem do composto particular da fórmula (I) usado, da condição particular sendo tratada, da gravidade da condição sendo tratada, da idade, peso e condição física geral do paciente particular bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar a tomar, como é bem conhecido daqueles peritos na técnica. Além do mais, é evidente que a quantidade eficaz pode ser baixada ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da invenção corrente. As gamas de quantidades eficazes mencionadas acima são portanto somente diretrizes e não se destinam a limitar o escopo ou uso da invenção em qualquer medida.
[00047] Os compostos da fórmula (I), onde R1 é átomo de hidrogênio, são preparados de acordo com o esquema 1.
Esquema 1
Esquema 1
[00048] Os compostos do tipo A, no esquema 1, são feitos por ou
[00049] (i) Reação de um álcool heterocíclico com um éster halogenado e uma base adequada, por exemplo carbonato de potássio, carbonato de césio, ou hidreto de sódio. Exemplo mostrado no esquema 2a.
[00050] (ii) ou Reação de um álcool, ou éster de hidróxi, por exemplo acetato de 2-hidroxi e etila, com um haleto de alquila usando uma base apropriada, por exemplo hidreto de sódio. Exemplo mostrado no esquema 2b.
Esquema 2aEsquema 2b
Esquema 2aEsquema 2b
[00051] Os compostos da fórmula (I), quando R1 é alquila, cicloalquila, trifluorometila, ou alcóxi e onde R2 é arila ou heteroarila, são preparados como no esquema 3 abaixo. O betacetoéster (E) pode ser clorado usando, por exemplo, cloreto de tienila para proporcionar o intermediário de 2-cloro-beta-cetoéster (F). O fenol ou álcool heteroaromático (R2OH) é combinado com uma razão equimolar de hidróxido de sódio aquoso. Os solventes são depois removidos sob pressão reduzida para originar o sal de fenol ou álcool heteroaromático de R2. Este sal é combinado com o intermediário de 2-cloro--cetoéster (F) para originar o intermediário G de acordo com o procedimento da literatura. O intermediário G é depois combinado, com ou sem base, com carbonato de guanidina em um solvente apropriado, por exemplo, etanol. O intermediário H é depois reagido com oxicloreto de fósforo para formar o intermediário de cloropirimidina (J). Os produtos são depois formados como resultado do aquecimento de (J) na presença de amina em excesso e opcionalmente base orgânica em excesso, por exemplo trietilamina, a elevada temperatura. Este é um esquema geral usando métodos conhecidos de uma pessoa perita, ver por exemplo Organic Syntheses volume 33, p.43 (1953).
Esquema 3Esquema 4
Esquema 3Esquema 4
[00052] Os compostos da fórmula (I), quando R1 é alquila, cicloalquila, trifluorometila, ou alcoxi e onde R2 é aromático ou alifático, podem ser preparados de acordo com o esquema 4. Este esquema de reação começa com uma reação cruzada de Claisen onde um cloreto de acila reage com o intermediário de éster A (mostrado no esquema 1) para formar intermediários (G) como no esquema 3. A partir do intermediário G, o esquema de reação segue a mesma via até aos produtos como no esquema 3. Este é um esquema geral usando métodos conhecidos de uma pessoa perita, ver por exemplo The Journal of American Chemical Society volume 127, página 2854 (2005).
[00053] A uma mistura de glicolato de etila [623-50-7] (250,00 g, 2,40 mol), NaH (105,65 g, 2,64 mol), iodeto de tetrabutilamônio (TBAI) (88,70 g, 240,14 mmol) em THF anidro (2 L) foi adicionado brometo de benzila (451,80 g, 2,64 mol) gota a gota a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi inibida com cloreto de amônio aquoso saturado (1 L), e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 1 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 L), secas sobre sulfato de magnésio, os sólidos foram removidos através de filtração, e os solventes do filtrado foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila = 6:1) para obter o intermediário A-1 (200 g).
1H RMN (CDCl3 400MHz) δ ppm 7,37-7,27 (m, 5H); 4,62 (s, 2H), 4,24-4,19 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 4,07 (s, 2H); 1,29-1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
1H RMN (CDCl3 400MHz) δ ppm 7,37-7,27 (m, 5H); 4,62 (s, 2H), 4,24-4,19 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 4,07 (s, 2H); 1,29-1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
[00054] A uma suspensão agitada de NaH (45,30 g, 1,13 mol) em THF anidro (1,2 L) foi adicionado formato de etila (114,42 g, 1,54 mol). A suspensão foi arrefecida em um banho de gelo, e depois o composto A-1 (200 g, 1,03 mol) em THF anidro (300 mL) foi adicionado gota a gota através de um funil de adição. A mistura branca foi agitada a 0 °C à temperatura ambiente durante 5 horas. Durante este tempo, a reação foi exotérmica e se tornou amarela. Em um frasco separado, carbonato de guanidina [593-85-1] (111,31 g, 0,618 mol) foi tratado com uma solução de etóxido de sódio, recém-preparada pela adição cuidadosa de Na (28,41 g, 1,24 mol) a etanol anidro (750 mL) à temperatura ambiente. A pasta esbranquiçada obtida após agitação durante 1 hora foi depois adicionada à solução amarela preparada acima. A mistura reacional amarela pálida foi aquecida até ao refluxo durante 15 horas. O solvente foi removido, e depois o resíduo em bruto foi dissolvido em água (1,5 L). A mistura foi ajustada para pH=5 com ácido acético. O sólido foi coletado, lavado extensivamente com água e etanol para dar o intermediário B-1 (160 g).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,90 (s, 2 H), 6,33 (s. la., 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,29 - 7,42 (m, 5 H), 11,21 (s. la., 1 H)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,90 (s, 2 H), 6,33 (s. la., 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,29 - 7,42 (m, 5 H), 11,21 (s. la., 1 H)
[00055] Uma suspensão do intermediário B-1 (160 g, 0,74 mol) em POCl3 (900 mL) foi aquecido até 100°C sob N2 com agitação durante 5 horas. A mistura reacional foi arrefecida até a temperatura ambiente. O POCl3 em excesso foi removido sob pressão reduzida, o resíduo de óleo foi vertido em NaHCO3 aq. sat. frio (2 L) que foi agitado durante 30 minutos. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 1,5 L). As camadas orgânicas combinadas foram separadas e lavadas com salmoura (1 L), secas sobre sulfato de magnésio, os sólidos foram removidos através de filtração, e os solventes do filtrado foram concentrados para originar o intermediário C-1 (70 g) como um sólido amarelo. O produto foi usado no próximo etapa sem purificação adicional.
[00056] A uma suspensão de C-1 (70,00 g, 297,03 mmol) em etanol (1,4 L) foram adicionadas n-butilamina (217,24 g, 2,97 mol) e trietilamina (60,11 g, 594,05 mmol). A mistura reacional foi aquecida até ao refluxo durante 16 horas. A mistura reacional foi arrefecida até a temperatura ambiente e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel usando um gradiente de éter de petróleo a acetato de etila para obter 1 (26 g) como um sólido amarelo pálido.
[00057] 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,32 - 1,43 (m, 2 H), 1,52 - 1,61 (m, 2 H), 3,38 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 5,01 (s, 2 H), 7,28 (s, 1 H), 7,31 - 7,46 (m, 5 H)
[00058] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma barra de agitação magnética foi colocado 1 (1 g, 3,67 mmol) em anidrido acético (40 mL). Se permitiu que a solução amarela agitasse no refluxo durante 15 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de heptano a acetato de etila. As melhores frações foram coletadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para originar um sólido branco, D-1.
[00059] CL-EM: Anál. calc. para C19H24N4O3: 356,19; se encontrou 357[M+H]+
[00060] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,31 - 1,45 (m, 2 H), 1,50 - 1,67 (m, 2 H), 2,31 (s, 6 H), 3,44 (m, J=6,0 Hz, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 5,41 - 5,52 (m, 1 H), 7,43 (m, J=1,5 Hz, 5 H), 7,79 (s, 1 H)
[00061] Método A. Em um frasco erlenmeyer de 250 mL equipado com uma barra de agitação magnética foi colocado o intermediário D-1 (1g), e etanol (100 mL). O frasco é aspergido com nitrogênio, seguido da adição de Pd a 10% em carbono (100 mg). O frasco foi selado e a atmosfera removida e substituída por hidrogênio. Se permitiu que a reação agitasse à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura heterogénea foi filtrada através de celite empacotada e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida para originar D-2 em rendimento quantitativo.
[00062] Método B. Uma solução a 0,1 M de material de início em metanol foi corrida através do cubo H, equipado com um cartucho de Pd/C a 10%, a 0,5 mL/min e pressão de hidrogênio a 30 bar. A CL-EM mostra conversão completa. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de diclorometano a metanol a 10%. As melhores frações foram agrupadas; os solventes foram removidos sob pressão reduzida para originar um sólido branco, D-2.
[00063] CL-EM: Anál. calc. para C12H18N4O3: 266,14; se encontrou 267[M+H]+
[00064] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0,87 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,28 (dd, J=14,9, 7,4 Hz, 2 H), 1,49 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 2,15 (s, 6 H), 3,20 - 3,37 (m, 2 H), 7,02 - 7,12 (m, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 10,27 (s la., 1 H)
[00065] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados 1 (1 g, 3,67 mmol), dicarbonato de di-tert-butila (7,5 g), e acetonitrila (50 mL). A solução amarela foi agitada no refluxo durante 16 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica usando uma coluna de sílica de 80 g pré-empacotada e um gradiente de heptano a acetato de etila se autocoletando a 254 nm. As melhores frações foram agrupadas para originar um óleo amarelo, D-3.
[00066] CL-EM: Anál. calc. para C25H36N4O5: 472,269; se encontrou 473[M+H]+
[00067] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,33 - 1,42 (m, 2 H), 1,46 (s, 18 H), 1,50 - 1,65 (m, 2 H), 3,35 - 3,51 (m, 2 H), 5,09 (s, 2 H), 5,31 - 5,38 (m, 1 H), 7,36 - 7,48 (m, 5 H), 7,75 (s, 1 H)
[00068] O intermediário D-4 é preparado de acordo com o procedimento para preparar o intermediário D-2, empregando o método A ou B.
[00069] CL-EM: Anál. calc. para C18H30N4O5: 382,222; se encontrou 383[M+H]+
[00070] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,39 (s, 18 H), 1,40 - 1,45 (m, 2 H), 1,53 - 1,64 (m, 2 H), 3,42 - 3,51 (m, 2 H), 5,66 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H)
[00071] Em um frasco de 30 mL foram colocados o intermediário D4 (200 mg, 0,52 mmol), DMF (5 mL), 1-(3-bromopropil)-4- metoxibenzeno (130 mg, 0,57 mmol), e carbonato de césio (508 mg, 1,56 mmol). Se permitiu que a reação agitasse durante 15 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos através de filtração. Os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida e o bruto foi reconstituído em metanol e a ele foi adicionado HCl (6M em isopropanol) e se permitiu que a reação agitasse durante 15 horas à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado através de separação de fase reversa para originar 2 como a base livre.
[00072] A uma solução agitada de A-1 (60 g, 309 mmol, 1 eq) e 1-metilimidazol (30,4 g, 370 mmol, 1,2 eq) em CH2Cl2 (1 L) foi adicionado cloreto de acetila (24,3 g, 309 mmol, 1 eq) a -45°C sob N2. Após agitação durante 20 min, TiCl4 (210 g, 1,08 mol, 3,5 eq) e tributilamina (230 g, 1,24 mol, 4 eq) foram adicionados à mistura a - 45°C sob N2, e se continuou a agitar durante 50 minutos a -45°C sob N2. Após completação, foram adicionados água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Os sólidos foram removidos por filtração e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel usando um gradiente de heptano a acetato de etila para originar um óleo amarelo pálido, G-1.
[00073] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,30 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 4,27 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 4,41 (s, 1 H), 4,58 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 4,75 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 7,32 - 7,43 (m, 5 H)
[00074] Em um frasco de micro-ondas de 20 mL foram colocados o intermediário G-1 (500 mg, 2,12 mmol), etanol (5 mL), e carbonato de guanidina (200 mg, 2,22 mmol). O frasco foi selado e se permitiu que reagisse a 120 °C com agitação durante 4 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Foi adicionada água (25 mL). A mistura foi trazida para pH=5 através de adição cuidadosa de ácido acético. O precipitado foi isolado através de filtração para originar um sólido branco, H-1.
[00075] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,88 (s, 3 H), 4,85 (s, 2 H), 6,38 (s. la., 2 H), 7,24 - 7,49 (m, 5 H), 11,16 (s, 1 H)
Preparação do intermediário G-2.
Preparação do intermediário G-2.
[00076] Etapa 1. Fenolato de sódio foi preparado por evaporação de porções equimolares de fenol e hidróxido de sódio em um frasco de fundo redondo de 1 L no evaporador rotativo. É usado tolueno na remoção azeotrópica da água.
[00077] Etapa 2. O fenolato de sódio (116 g, 1 mol) preparado no etapa 1 e tolueno (1 L) foram colocados em um frasco com três tubuladuras de 2 L equipado com agitador mecânico, funil de adição, e condensador de refluxo com tubo de secagem. A suspensão foi aquecida até ao refluxo, depois foi adicionado α-cloroacetoacetato de etila (165 g, 1 mol) com agitação através do funil de adição onde a reação continua a aquecer no refluxo durante 4 horas. A suspensão amarela clara é arrefecida até à temperatua ambiente, extraída com água (2 x 500 mL), e seca (sulfato de magnésio anidro). Os sólidos foram removidos através de filtração e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida. O produto em bruto é usado no próximo etapa sem purificação.
[00078] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma barra de agitação magnética e condensador de refluxo foram adicionados o intermediário G-2 (1 g, 4,5 mmol), etanol (50 mL), e carbonato de guanidina [593-85-1] (203 mg, 2,25 mmol). A mistura reacional é trazida até ao refluxo durante 15 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Foi adicionada água (25 mL). A mistura foi trazida para pH=5 através de adição cuidadosa de ácido acético. O precipitado foi isolado através de filtração para originar um sólido branco, H-2. Este foi usado sem purificação adicional no próximo etapa.
[00079] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL equipado com uma barra de agitação magnética e condensador de refluxo foram adicionados o intermediário H-2 (500 mg, 2,3 mmol) e POCl3 (20 mL). A suspensão foi aquecida até ao refluxo com agitação durante 6 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para originar um óleo castanho em bruto, J-1. Não foi feita nenhuma purificação adicional. O composto foi usado como tal no etapa subsequente.
[00080] Em um tubo selado de 50 mL equipado com uma barra de agitação magnética foram colocados o intermediário J-1 (150 mg, 0,64 mmol), n-butilamina (70 mg, 0,96 mmol), alumina básica (100 mg), e dioxano (10 mL). O tubo foi selado, colocado em um banho de óleo a 120 °C, e a reação foi aquecida com agitação durante 15 horas. O vaso foi arrefecido até à temperatura ambiente e a tampa foi cuidadosamente removida. Os conteúdos foram vertidos em um frasco de fundo redondo onde os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel usando um gradiente de diclorometano a metanol a 5% em diclorometano. As melhores frações foram agrupadas, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para 3.
[00081] CL-EM: Anál. calc. para C15H20N4O: 272,16; se encontrou 273 [M+H]+
[00082] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,80 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,20 (dq, J=15,0, 7,3 Hz, 2 H), 1,33 - 1,47 (m, 2 H), 1,98 (s, 3 H), 3,20 - 3,34 (m, 2 H), 4,74 (s. la., 2 H), 4,79 (s. la., 1 H), 6,78 - 6,84 (m, 2 H), 6,91 - 7,01 (m, 1 H), 7,18 - 7,28 (m, 2 H)
Preparação de 4
Preparação de 4
[00083] Em um frasco de micro-ondas de 20 mL foram adicionados primidina de 2,4-dicloro-5-metóxi-Comercialmente disponível (300 mg, 1,68 mmol), etanol (5 mL), e n-butilamina (0,166 mL, 1,68 mmol). O tubo é selado e depois aquecido no micro-ondas durante 10 minutos a 120 °C. A CL-EM mostra conversão completa. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto em bruto é usado como tal na etapa 2.
[00084] O composto da etapa 1 foi colocado em um vaso de pressão de 20 mL com amônio aquoso (10 mL) e a isto foram adicionados bicarbonato de amônio (200 mg, 2,6 mmol), e CuO (24 mg, 0,17 mmol, 0,1 eq). O vaso foi selado e a mistura foi aquecida até 120 °C com agitação durante 24 horas. A mistura reacional foi extraída 3 vezes com 5 mL de diclorometano:metanol 9:1 e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O composto foi filtrado através de sílica eluindo com diclorometano:metanol 9:1 e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa.
[00085] CL/EM: Anál. calc. para C9H16N4O: 196,13; se encontrou 197[M+H]+
[00086] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,35 - 1,48 (m, 2 H), 1,56 - 1,68 (m, 2 H), 3,44 - 3,52 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 5,86 (s, 1 H), 5,97 (s, 2 H), 7,07 - 7,14 (m, 1 H)
Preparação de 5.
Preparação de 5.
[00087] Em um tubo de teste 16 x 100 foram colocados o intermediário D-2 (180 mg, 0,66 mmol), DMF (5 mL), iodeto de propila (111 mg, 0,656 mmol), e carbonato de césio (320 mg, 0,98 mmol). Se permitiu que a reação agitasse à temperatura ambiente durante 15 horas. Os sólidos foram removidos por filtração, e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de diclorometano a metanol a 10%. As melhores frações foram agrupadas, os solventes foram removidos sob pressão reduzida para originar um sólido branco.
[00088] Em um frasco de micro-ondas de 10 mL foram colocados o sólido branco acima (100 mg), hidróxido de amônio (1 mL) e etanol (1 mL). O frasco foi selado e aquecido com agitação até 175 °C durante 10 minutos. A CL-EM mostra conversão completa no produto. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de diclorometano a metanol a 10%. As melhores frações foram agrupadas, os solventes foram removidos sob pressão reduzida para originar um óleo incolor. A adição de um equivalente de HCl (usando 5 a HCl a 6N em isopropanol) origina um sólido branco, 5.
[00089] CL/EM: Anál. calc. para C11H20N4O: 224,16; se encontrou 225[M+H]+
[00090] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 0,98 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,20 - 1,35 (m, 2 H), 1,54 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 1,69 - 1,75 (m, 2 H), 3,40 (d, J=7,0 Hz, 2 H), 3,87 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 7,39 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 7,46 (s. la., 2 H), 8,28 - 8,37 (m, 1 H)
Esquema Sintético para a preparação de AA-9
Esquema Sintético para a preparação de AA-9
[00091] A uma solução de valeraldeído (43 g, 500 mmol) em THF (1 L) foi adicionado AA-2 (200 g, 532 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi diluído em éter de petróleo e filtrado. Os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica usando um gradiente de éter de petróleo a acetato de etila a 3% em éter de petróleo para dar AA-3 (90 g) como um óleo incolor.
[00092] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6,81-6,77 (m, 1H), 5,68- 5,64 (td, J=1,2 Hz, 15,6 Hz, 1H), 2,11-2,09 (m, 2H), 1,406 (s, 9H), 1,38-1,26(m, 4H), 0,85-0,81(t, J=7,2 Hz, 3H).
[00093] Foi adicionado lítio de n-butila (290 mL, 725 mmol, 1,5 eq.) a uma solução agitada de AA-4 (165 g, 781 mmol) em THF (800 mL) a -78 oC. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos e depois AA-3 (90 g, 488,4 mmol) em THF (400 mL) foi adicionado e a reação foi agitada durante 2 horas a -78 ºC. A mistura foi inibida com solução de NH4Cl aq. sat. e aquecida até a temperatura ambiente. O produto foi particionado entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etila a 5% em éter de petróleo para originar um óleo incolor, AA-5 (132 g).
[00094] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,36-7,16 (m, 10 H), 3,75-3,70 (m, 2 H), 3,43-3,39 (d, J=15,2 Hz, 1 H), 3,33-3,15 (m, 1 H), 1,86-1,80 (m, 2 H), 1,47-1,37 (m, 2 H), 1,32 (s, 9 H), 1,26-1,17 (m, 7 H), 0,83-0,79 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
Síntese de AA-6
THF
0°C
Síntese de AA-6
THF
0°C
[00095] AA-5 (130 g, 328 mmol) foi dissolvido em THF (1,5 L) e LAH (20 g, 526 mmol) foi adicionado a 0 °C em pequenas porções. A mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas e depois se permitiu que aquecesse até a temperatura ambiente. A mistura foi inibida com solução de NH4Cl aq. sat. O produto foi particionado entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca e evaporada. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, os sólidos foram removidos através de filtração e concentrados para originar AA-6 em bruto (100 g), o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00096] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,33-7,14 (m, 10 H), 3,91-3,86 (m, 1 H), 3,80-3,77 (d, J=13,6 Hz, 1 H), 3,63-3,60 (d, J=13,6 Hz, 1 H), 3,43-3,42 (m, 1 H), 3,15-3,10 (m, 1 H), 2,70-2,63 (m, 2 H), 1,65-1,28 (m, 10 H), 0,89-0,81 (m, 3 H).
[00097] Uma solução de AA-6 (38 g, 116,75 mmol) e Pd/C a 10% em metanol (200 mL) foi hidrogenada sob 50 PSI de hidrogênio a 50°C durante 24 horas. A mistura reacional foi filtrada e o solvente foi evaporado para dar o produto em bruto AA-7 (17 g).
[00098] O produto em bruto foi dissolvido em diclorometano (200 mL), trietilamina (26,17 g, 259,1 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (84,7 g, 194,4 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas. A mistura foi particionada entre diclorometano e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com acetato de etila a 20% em éter de petróleo para dar AA-8 (13 g) como óleo incolor.
[00099] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4,08-4,03 (la, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,58-3,55 (m, 2 H), 3,20-2,90(la, 1 H), 1,80-1,73 (m, 1 H), 1,42-1,17 (m, 15 H), 0,85-0,82(t, J=6,8 Hz, 3 H).
[000100] AA-8 (42 g, 0,182 mol) foi dissolvido em dioxano (200 mL) e dioxano/HCl (4M, 200 mL) foi adicionado a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. O solvente foi evaporado para originar o produto em bruto. Uma mistura de diclorometano/éter de petróleo (50 mL, 1:1, v/v) foi adicionada ao produto em bruto, e o sobrenadante foi decantado. Este procedimento foi repetido duas vezes para obter um óleo, AA-9 (26,6 g).
[000101] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,04 (s, 3 H), 3,60-3,49 (m, 2 H), 3,16-3,15 (m, 1 H), 1,71-1,67 (m, 2 H), 1,60-1,55(m, 2 H), 1,33-1,26 (m, 4 H), 0,90-0,87 (t, J=6,8 Hz, 3 H).
[000102] AA-10 foi preparado de acordo com a preparação de AA-9, usando butiraldeído em vez de valeraldeído.
[000103] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):δ ppm 8,07 (s, 3 H), 4,85 (la, 1 H), 3,57-3,45 (m, 2 H), 3,14-3,12 (m, 1 H), 1,70-1,64 (m, 2 H), 1,56- 1,49 (m, 2 H), 1,38-1,30 (m, 2 H), 0,90-0,80 (t, J=6,8 Hz, 3 H).
Preparação de 74
Preparação de 74
[000104] Etapa 1. O ácido 3,4-dimetoxicinâmico (5 g, 24 mmol) foi dissolvido em THF (100 mL). Foi adicionado níquel de Raney a esta solução sob uma atmosfera de N2. A mistura reacional foi exposta a uma atmosfera de hidrogênio e agitada 15 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada sobre um cartucho empacotado com terra diatomácea e o solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi usado como tal no próximo etapa.
[000106] Etapa 2. O ácido 3-(3,4-dimetoxfenil)propanoico foi dissolvido em THF (100 mL). Foi adicionado complexo de boranosulfeto de dimetila (2M em éter de dietila, 20 mL, 40 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Foi adicionado metanol lentamente para inibir a mistura reacional, depois foi adicionada sílica e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em sílica usando um gradiente de heptano a acetato de etila originando o produto como um óleo. Este foi usado como tal no próximo etapa.
[000108] Etapa 3. 3-(3,4-dimetoxifenil)propan-1-ol (3,8 g, 19,5 mmol) e trietilamina (3,8 mL, 27,3 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (15 mL) e depois foi adicionado cloreto de metanosulfonila (1,5 mL, 19,5 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de heptano a acetato de etila originando o produto como um óleo límpido.
[000109] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,91 - 2,01 (m, 2 H), 2,58 - 2,64 (m, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 4,19 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 6,71 - 6,76 (m, 1 H), 6,81 - 6,89 (m, 2 H)
[000110] Etapa 4. Uma solução de D-4 (400 mg, 1 mmol), carbonato de césio (511 mg, 1,6 mmol) e metanosulfonato de 3-(3,4- dimetoxifenil)propila (430 mg, 1,6 mmol) em acetona (50 mL) foi aquecida até 50 °C durante 15 horas. A mistura reacional foi colocada na centrífuga e o sobrenadante foi decantado e depois evaporado até à secura. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente de heptano a acetato de etila. As frações contendo o produto foram agrupadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para originar D-5.
[000112] Etapa 5. O composto protegido por boc foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e foi adicionado HCl a 6M em isopropanol (3 mL). A mistura reacional foi agitada 15 horas à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. Foi adicionado éter (5 mL) e um precipitado se formou, 74 foi isolado por filtração e depois seco no forno de vácuo durante 15 horas.
[000113] Etapa 1. O intermediário B-2 foi preparado de acordo com o método descrito para a preparação do intermediário B-1.
[000114] Etapa 2. A uma solução de B-2 (1 g, 3,62 mmol) e DBU (5,4 mL, 36 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado BOP (2,08 g, 4,71 mmol) e a mistura reacional se tornou transparente e foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente. AA-9 (910 mg, 5,43 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 2 dias a 50 ºC. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em sílica usando um gradiente de diclorometano a metanol a 10% em diclorometano. As melhores frações foram agrupadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto em bruto foi reconstituído em diclorometano (2 mL) e depois foi adicionado HCl em dietiléter para formar o sal de HCl. O precipitado foi isolado por filtração e seco no forno de vácuo para originar o composto 75.
[000115] Etapa 1. C-1 (2 g, 8,49 mmol), L-norvalinol (1,75 g, 17 mmol) e di-isopropiletilamina (5,85 mL, 34 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (200 mL) em um vaso de pressão revestido com teflon de 500 mL e aquecido até 130 °C durante 15 horas. Se permitiu que a mistura arrefecesse até à temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel usando um gradiente de diclorometano a metanol a 10% em diclorometano. As melhores frações foram agrupadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para originar o intermediário D-6.
[000117] Etapa 2. D-6 (2 g, 6,61 mmol) foi aquecido até ao refluxo em anidrido acético (100 mL) em um frasco de fundo redondo de 250 mL durante 4 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel usando um gradiente de heptano a acetato de etila originando um óleo amarelo, D-7.
[000119] Etapa 3. D-8 foi preparado de acordo com o método para preparar o intermediário D-2.
[000121] Etapa 4. O intermediário D-9 foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 75 a partir do intermediário D-4.
[000123] Etapa 5. A desproteção de D-9 foi realizada de acordo com o método descrito no etapa 2 do composto 5 para originar 76.
[000124] Etapa 1. D-10 foi preparado a partir de D-4 de acordo com o método para preparar o exemplo 5, purificação através de coluna de sílica com gradiente de heptano a acetato de etila.
[000125] CL-EM: Anál. calc. para C27H38N4O7: 530,27; se encontrou 531 [M+H]+
[000126] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,37 (dd, J=14,9, 7,4 Hz, 2 H), 1,53 - 1,62 (m, 2 H), 3,40 - 3,50 (m, 2 H), 3,92 - 3,95 (m, 3 H), 5,13 (s, 2 H), 5,33 (s, 1 H), 7,46 - 7,52 (m, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 8,05 (dt, J=7,7, 1,4 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=1,5 Hz, 1 H)
[000127] Etapa 2. D-10 (2,14 g, 3,91 mmol) foi dissolvido em THF anidro (250 mL). Hidreto de alumínio e lítio (1M em THF, 5,87 mL, 5,87 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. NH4Cl (sat., aq.) foi adicionado gota a gota à mistura reacional e os sais precipitados foram removidos por filtração e lavados com THF. O filtrado foi evaporado até à secura e D-11 em bruto foi usado como tal no próximo etapa.
[000129] Etapa 3. D-11 (1,57 g, 3,91 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e a isto foi adicionado HCl (6 M em isopropanol, 50 mL). A mistura reacional foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado através de coluna de sílica usando um gradiente de diclorometano a diclorometano a 10% em metanol originando 77 como um óleo que solidificou em repouso.
[000130] Etapa 1. Uma solução de D-4 (0,5 g, 1,31 mmol), 3- piridazinilmetanol (158 mg, 1,44 mmol) e trifenilfosfina (377 mg, 1,44 mmol) em THF anidro (4 mL) foi arrefecido até 0 °C e uma solução de DIAD (0,28 mL, 1,44 mmol) foi adicionada gota a gota a 0 °C. Após a adição, a mistura reacional foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. O solvente foi inibido com água (10 mL), agitado durante 10 minutos e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A camada de água foi extraída com diclorometano, as camadas orgânicas foram combinadas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel usando um gradiente de heptano a acetato de etila. As melhores frações foram combinadas, os solventes foram removidos sob pressão reduzida para originar D-12.
[000132] Etapa 2. D-11 (620 mg, 1,31 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e a isto foi adicionado HCl (6 M em isopropanol, 10 mL). A mistura reacional foi agitada durante 15 horas à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para originar 78.
[000133] Etapa 1. Em um frasco de 500 mL, uma mistura de B-1 (30 g, 138 mmol) e ácido sulfúrico (3 mL) em anidrido acético (300 mL) foi aquecida a 90 °C durante 3 horas. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e o precipitado foi isolado por filtração, lavada com di-isopropiléter e seco em vácuo a 50 °C para obter um sólido branco, B-5.
[000134] Etapa 2. Em um reator multimax de 400 mL, uma mistura de B-5 (21,8 g, 84 mmol) em acetonitrila (244 mL) foi aquecida a 30 °C sob uma corrente suave de nitrogênio. Cloreto de fosforila (18,14 mL, 195 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de um período de 5 minutos. Após adição, a mistura reacional foi aquecida até 45 °C e a mistura foi agitada durante 15 minutos, depois DIPEA (33 mL, 195 mmol) foi adicionado lentamente ao longo de um período de 1,5 hora. A reação foi agitada a 45 °C até à completação (monitorizada por CLEM). Uma solução de etanoato de sódio (65 g) em água (732 mL) foi aquecida em um frasco de 2 L até 35 °C e a mistura reacional foi particionada em esta solução ao longo de um período de 5 minutos. A temperatura é mantida entre 35-40 °C através de um banho de arrefecimento externo. Se permitiu que a mistura alcançasse a temperatura ambiente e a agitação continuou durante 1 hora. O precipitado foi isolado por filtração, lavado com água e seco em vácuo a 50 °C para obter C-2 como um sólido.
[000135] CL-EM: Anál. calc. para C13H12ClN3O2: 277,06; se encontrou 278 [M+H]+
[000136] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,11 (s, 3 H), 5,31 (s, 2 H), 7,33 - 7,39 (m, 1 H), 7,43 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 7,46 - 7,51 (m, 2 H), 8,59 (s, 1 H), 10,65 (s, 1 H)
[000137] Etapa 3. Uma solução do intermediário C-2 (5,9 g, 21,2 mmol), (2S)-2-aminohexanoato de metila (5,79 g, 31,9 mmol) e trietilamina (14,8 mL, 106 mmol) em acetonitrila (100 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 4 dias. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e depois purificada diretamente através de coluna de sílica usando um gradiente de diclorometano a metanol a 10% em diclorometano. As melhores frações foram agrupadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para originar D-13.
[000139] Etapa 2. D-13 (3,7 g, 9,57 mmol) foi dissolvido em THF anidro (100 mL). Hidreto de alumínio e lítio (1M em THF, 9,6 mL, 9,6 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. NH4Cl (sat., aq.) foi adicionado gota a gota à mistura reacional e os sais precipitados foram removidos através de filtração e lavados com THF. O filtrado foi evaporado até à secura e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel usando um gradiente de diclorometano a metanol a 10% em diclorometano. As melhores frações foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para originar D-14.
[000141] Etapa 3. D-15 foi preparado de acordo com o método descrito para o intermediário D-2. Usado em purificação na próxima etapa.
[000143] Etapa 4. Uma mistura de D-15 (210 mg, 0,78 mmol) e carbonato de césio (765 mg, 2,35 mmol) em DMF (25 mL) foi aquecida até 60 °C com agitação e depois uma solução de 5-(clorometil)-1,3- dimetil-1H-pirazole (113 mg, 0,78 mmol) em DMF(10 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 60 °C. Os sólidos foram removidos por filtração e o solvente foi removido sob pressão reduzida. D-16 em bruto foi usado como tal na próxima etapa.
[000145] Etapa 5. Em um tubo de vidro de 30 mL foram colocados D16 (295 mg, 0,78 mmol) e NaOCH3 (30% em metanol, 2 mL) e metanol (20 mL) e a mistura foi agitada a 60 °C durante a noite. A mistura reacional foi purificada através de cromatografia líquida de fase reversa (Sunfire Prep C18 OBD 10mm, 30 x 150 mm. Fase móvel solução de NH4OAc a 0,25% em água, metanol) para originar 79 como a base livre.
[000146] Etapa 1. O intermediário D-17 foi preparado de acordo com o método usado para D-16 através de alquilação de D-15.
[000148] Etapa 2. Em um tubo de vidro de 30 mL, D-17 (301 mg, 0,78 mmol) e NaOCH3 (30% em metanol, 2 mL) foram dissolvidos em metanol (20 mL) e agitados a 60 °C durante a noite. 10 mL de água foram adicionados à mistura reacional e ela foi agitada durante 2 horas a 60 °C. A mistura reacional foi purificada através de cromatografia líquida de fase reversa (Sunfire Prep C18 OBD 10mm, 30 x 150 mm. Fase móvel solução de NH4OAc a 0,25% em água, metanol) originando 80 como um pó.
[000149] Uma solução do intermediário C-2 (2 g, 7,2 mmol), AA-9 (3,02 g, 18 mmol) e trietilamina (5 mL, 36 mmol) em acetonitrila (75 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 6 horas. A mistura reacional foi arrefecida e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com salmoura. A camada orgânica foi carregada em um cartucho de sílica e um gradiente de diclorometano a metanol a 10% em diclorometano foi aplicado. As frações contendo o produto foram evaporadas até a secura originando um pó branco, D-18.
[000150] CL-EM: Anál. calc. para C20H28N4O3: 372,22; se encontrou 373 [M+H]+
[000151] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 - 0,92 (m, 3 H) 1,15 - 1,36 (m, 4 H) 1,42 - 1,72 (m, 4 H) 2,12 (s, 3 H) 3,35 - 3,42 (m, 2 H) 4,11 - 4,24 (m, 1 H) 4,35 - 4,52 (m, 1 H) 6,42 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 9,63 (s. la., 1 H)
[000152] D-19 foi preparado a partir de D-18 de acordo com o método empregue para o intermediário D-2.
[000154] D-20 foi preparado a partir de D-19 de acordo com o método para preparar D-17.
[000156] 81 foi preparado a partir de D-20 de acordo com o método para preparar o composto 79.
[000157] Etapa 1. O intermediário B-3 foi preparado de acordo com o método descrito para B-1.
[000158] CL-EM: Anál. calc. para C13H15N3O2: 245,12; se encontrou 246 [M+H]+
[000159] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,79 - 1,93 (m, 2 H), 2,66 (t, J=7,8 Hz, 2 H), 3,76 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 6,54 (s. la., 2 H), 7,11 - 7,21 (m, 3 H), 7,22 - 7,29 (m, 3 H), 11,46 (s la., 1 H)
[000160] Etapa 2. Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, uma mistura de B-3 (15 g, 61,15 mmol) em POCl3 (150 mL) foi agitada até ao refluxo e agitada durante 2 horas. Se permitiu que a mistura reacional arrefecesse e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A fração residual foi triturada com di-isopropiléter. O precipitado formado foi isolado por filtração, lavado com di-isopropiléter e seco sob vácuo a 50 °C para obter um sólido, C-3, usado como tal na próxima etapa.
[000162] Etapa 3. Em um tubo de 20 mL foram colocados C-3 (0,45 g, 1,05 mmol), éster de metila do ácido L-2-aminohexanoico HCl (0,48 g, 2,62 mmol), DIPEA (1,18 mL, 6,82 mmol), e acetonitrila (5 mL). O tubo foi selado e aquecido no micro-ondas durante 1,5 hora a 120 °C. Se permitiu que a reação arrefecesse e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
[000163] A mistura em bruto foi purificada por Prep CLAR em (RP Vydac Denali C18 - 10 µm, 250 g, 5 cm). Fase móvel (solução de NH4OAc a 0,25% em água, metanol), as frações desejadas foram coletadas e evaporadas até a secura. A fração residual foi dissolvida em uma mistura de diclorometano/metanol e vertida sobre um cartucho de extração de fase sólida ácida modificada (SCX). O produto foi liberado usando NH3 a 7N em metanol. A solução coletada foi concentrada sob pressão reduzida para obter o sólido desejado, 82.
[000164] Etapa 1. O intermediário B-34 foi preparado de acordo com o método para preparar B-1.
[000165] CL-EM: Anál. calc. para C14H17N3O3: 275,13; se encontrou 276 [M+H]+
[000166] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,63 (dd, J=5,4, 3,9 Hz, 2 H), 3,95 (dd, J=5,4, 3,6 Hz, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 6,33 (s. la., 2 H), 7,22 - 7,29 (m, 2 H), 7,30 - 7,36 (m, 4 H), 10,71 - 11,58 (m, 1 H)
[000167] Etapa 2. Em um frasco de fundo redondo de 250 mL foram colocados B-4 (10 g, 38,27 mmol) e POCl3 (75 mL). A mistura foi aquecida até ao refluxo e agitada durante 5 horas. Se permitiu que a mistura reacional alcançasse a temperatura ambiente e foi agitada durante 15 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. C-4 em bruto foi usado como tal no próximo etapa.
[000169] Etapa 3. Em um tubo de 50 mL foram colocados C-4 (10 g, 35,75 mmol), n-butilamina (10,6 mL, 107,25 mmol) e DIPEA (30,8 mL, 178,75 mmol) em acetonitrila (40 mL). A mistura foi aquecida até 120 °C sob irradiação de micro-ondas durante 3 horas. As misturas reacionais combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o óleo residual foi dissolvido em diclorometano e lavado com HCl a 1N e água. A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio), os sólidos foram removidos por filtração e o solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida para obter uma espuma vermelho-marrom, 83.
[000170] Etapa 1. Em um frasco de fundo redondo de 500 mL foram colocados 83 (13,5 g, 25,6 mmol), Boc-anidrido (27,94 g, 128 mmol) e acetonitrila (150 mL). A solução amarela foi agitada no refluxo durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A fração residual foi dissolvida em diclorometano e lavado com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e água. A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio), os sólidos foram removidos por filtração, e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida para obter um óleo, D-20.
[000172] Etapa 2. Em um erlenmeyer de 1 L foi suspenso Pd/C a 10% (4 g) em metanol (350 mL) sob fluxo de gás N2, depois D-20 (14,3 g, 34,33 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 50 °C sob uma atmosfera de hidrogênio até 1 equivalente de hidrogênio ter sido absorvido. O catalisador foi removido por filtração sobre decalite empacotado. O solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida para obter um óleo, D-21. O resíduo foi usado como tal no próximo etapa.
[000174] Etapa 3. Em um frasco de fundo redondo de 1L, uma solução de D-21 (8,7 g, 26,66 mmol) e trietilamina (7,41 mL, 53,31 mmol) em acetonitrila (300 mL) foi agitada à temperatura ambiente e cloreto de metanosulfonila (3,1 mL, 40 mmol) foi adicionado. Após adição, a mistura reacional foi agitada durante 1,5 hora à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi dissolvido em acetato de etila e lavado com NaHCO3 aquoso saturado. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (sulfato de magnésio), os sólidos foram removidos por filtração e o solvente do filtrado foi evaporado até à secura para obter D-22 como um óleo.
[000176] Etapa 4. Em um tubo de vidro de 30 mL foi colocada uma mistura de 4-hidroxipiridina (94 mg, 0,99 mmol) e Cs2CO3 (0,8 g, 2,47 mmol) em acetonitrila (10 mL). O frasco foi selado e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. D-22 (400 mg, 0,99 mmol) como uma solução em acetonitrila (10 mL) foi adicionado à mistura reacional e agitado durante 18 horas adicionais à temperatura ambiente. Carbonato de césio (320 mg, 1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 dia à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi tratado com uma mistura de diclorometano/metanol, 95/5 e agitado durante 1h, e depois filtrado sobre 2 g de sílica empacotada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e D-23 foi usado como tal no próximo etapa.
[000178] Etapa 5. D-23 foi desprotegido para originar 84 usando o método aplicado para desproteger 78.
[000179] Etapa 1. Em um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com uma barra de agitação magnética foi colocado D-4 (0,35 g, 5,23 mmol) e carbonato de césio (0,89 g, 2,75 mmol) em acetonitrila (20 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução de haleto de alquila (0,19 g, 1 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante 1 dia à temperatura ambiente. A reação foi completada e os sais foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando um gradiente de heptano a acetato de etila para originar o intermediário D-24.
[000181] Etapa 2. Em um frasco erlenmeyer de 100 mL foi suspenso Pt/C, 5% (100 mg) em tiofeno (0,25 mL) e metanol (20 mL) sob uma cobertura de gás de nitrogênio, depois D-24 (130 mg, 0,24 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 50 °C sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração sobre decalite empacotada. Os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida para obter D-25 como um óleo, que foi usado como tal no próximo etapa.
[000183] Etapa 3. O intermediário D-25 é desprotegido para originar 85 de acordo com o método usado para preparar 78.
[000184] Etapa 1. Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados azida de sódio (6,85 g, 103,76 mmol) em água (12,5 mL) e depois pivalato de clorometila (10,6 g, 70,38 mmol) e agitados vigorosamente a 90 °C durante 16 horas. Se permitiu que a mistura reacional arrefecesse até à temperatura ambiente e foi adicionado diclorometano (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, os sólidos foram removidos por filtração e o solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida para obter A-2 como um óleo.
[000186] Etapa 2. Em um tubo de 25 mL foram colocados D-26 (100 mg, 0,238 mmol), A-2 (37,9 mg, 0,238 mmol), t-butanol (2,5 mL) e água (2,5 mL). O tubo foi selado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Sulfato de cobre(II) pentaidratado (3 mg, 0,012 mmol) e sal de sódio do ácido L-ascórbico (15,5 mg, 0,079 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, depois água (2,5 mL) foi adicionada. O precipitado foi isolado por filtração, lavado com água e seco em vácuo a 60 °C para obter um pó branco, D-27.
[000188] Etapa 3. Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, uma mistura de D-27 (0,1 g, 0,17 mmol) em HCl (5 mL 6M em isopropanol) e diclorometano (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi aquecida até 65 °C e agitada durante 16 horas adicionais. O solvente foi removido sob pressão reduzida.
[000189] A produto em bruto foi purificada por cromatografia líquida de fase reversa (RP Vydac Denali C18 – 10 µm, 250 g, 5 cm). Fase móvel (solução de NH4HCO3 a 0,25% em água, metanol), as frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em metanol e tratadas com HCl a 2M em éter. O sólido foi isolado por filtração para originar 86 como o sal de HCl.
[000190] Etapa 1. Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados uma solução de C-2 (500 mg, 1,8 mmol), AA-10 (692 mg, 4,5 mmol) e trietilamina (0,75 mL, 5,4 mmol) em acetonitrila (30 mL). A mistura foi aquecida até 80 °C durante 16 horas com agitação. Se permitiu que a mistura reacional arrefecesse e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi dissolvido em diclorometano e lavado com salmoura. A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio), os sólidos foram removidos por filtração e o solvente do filtrado foi removido para obter um óleo, D-28.
[000191] CL-EM: Anál. calc. para C19H26N4O3: 358,20; se encontrou 359 [M+H]+
[000192] 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,85 (t, J=7,32 Hz, 3 H) 1,19 - 1,37 (m, 2 H) 1,38 - 1,53 (m, 1 H) 1,53 - 1,75 (m, 3 H) 2,13 (s, 3 H) 3,38 - 3,48 (m, 2 H) 4,19 - 4,31 (m, 1 H) 5,16 (s, 2 H) 6,69 (d, J=9,15 Hz, 1 H) 7,29 - 7,41 (m, 3 H) 7,45 - 7,53 (m, 2 H) 7,66 (s, 1 H) 9,77 (s, 1 H)
[000193] Etapa 2. D-29 foi preparado de acordo com o método usado para preparar D-21. THF foi adicionado para aumentar a solubilidade de D-29.
[000195] Etapa 3. Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, uma mistura de D-29 (5 g, 18,6 mmol) e carbonato de césio (18,2 g, 55,9 mmol) em DMF (80 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi aquecida até 60°C e uma solução de cloridrato de piridina de 2-clorometil-3,4-dimetóxi (3,97 g, 17,7 mmol) em DMF (60 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante 2 horas a 60 °C. Se permitiu que a reação arrefecesse e os sais foram removidos por filtração. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e D-30 foi usado como tal no próximo etapa.
[000196] CL-EM: Anál. calc. para C20H29N5O5: 419,22; se encontrou 420 [M+H]+
[000197] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,83 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,18 - 1,32 (m, 2 H), 1,41 - 1,71 (m, 4 H), 2,14 (s, 3 H), 3,34 - 3,40 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 4,17 - 4,29 (m, 1 H), 4,41 (t, J=5,3 Hz, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 6,79 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 8,24 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 9,75 (s, 1 H)
[000198] Etapa 4. 87 foi preparado de acordo com o mesmo método usado para preparar 79 a partir do intermediário D-16. 87 foi purificado por cromatografia de fase reversa (Hyperprep C18 HS BDS. Fase móvel (Gradiente de bicarbonato de amônio a 90% em água a 0,25%, acetonitrila a 10% a bicarbonato de amônio a 0% em água a 0,25%, acetonitrila a 100%). As melhores frações foram agrupadas, os solventes foram removidos sob pressão reduzida, reconstituídos em metanol e tratados com HCl a 2M em éter e depois concentrados sob pressão reduzida para obter um sólido branco, o sal de HCl de 87.
[000199] O isolamento do sal de HCl de 87 através de cromatografia líquida de fase reversa levou ao isolamento concomitante de 88 em rendimento baixo. As melhores frações foram agrupadas, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para originar um sólido branco, 88.
[000200] Etapa 1. Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados AA-8 (2 g, 8,65 mmol), diclorometano (6 mL), isocianato de etila (1,6 mL, 10,38 mmol), e DMAP (21 mg, 0,173 mmol). Se permitiu que a mistura reacional agitasse durante 16 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e AA-12 foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional.
[000202] Etapa 2. Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados AA-12 em bruto (2,61 g, 8,65 mmol), e diclorometano (30 mL). A esta solução foi adicionado HCl (20 mL, 4M em dioxano). Se permitiu que a reação agitasse durante 3 horas à temperatura ambiente.
[000204] Etapa 3. Em um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com uma barra de agitação magnética foram colocados 2- amino-4-hidróxi-5-metóxi-pirimidina (500 mg, 3,54 mmol), DMF anidro (30 mL), AA-13 (1,27 g, 5,31 mmol), DBU (2,12 mL, 14,17 mmol), e BOP (1,96 g, 4,43 mmol). Se permitiu que a mistura reacional agitasse à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois a 50 °C durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre salmoura e acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (sulfato de magnésio), os sólidos foram removidos através de filtração, e os solventes do filtrado foram concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia líquida de fase reversa (RP Vydac Denali C18 - 10 µm, 250 g, 5 cm. Fase móvel solução de NH4HCO3 a 0,25% em água, metanol), as melhores frações foram agrupadas, os solventes foram removidos sob pressão reduzida para originar 89.
[000205] Etapa 1. AA-14 foi preparado de acordo com o procedimento para preparar AA-10, empregando o aldeído de início apropriado.
[000206] CL-EM: Anál. calc. para C7H17NO: 131,13; se encontrou 132 [M+H]+
[000207] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,81 - 0,89 (m, 6 H), 1,15 - 1,25 (m, 2 H), 1,33 - 1,47 (m, 1 H), 1,54 - 1,69 (m, 2 H), 2,71 (s. la., 3 H), 2,88 - 2,98 (m, 1 H), 3,69 - 3,80 (m, 2 H)
[000208] Etapa 2. C-5 foi preparado de acordo com o método usado para preparar C-2 a partir do material de início disponível. O produto em bruto foi usado sem purificação adicional.
[000210] Etapa 3. C-5 foi combinado com AA-14 de acordo com o método usado para preparar o composto 1, exceto que foi usada acetonitrila como um solvente, para originar 264.
[000211] Etapa 1. AA-15 foi preparado de acordo com o procedimento para preparar AA-10, empregando o aldeído de início apropriado.
[000212] CL-EM: Anál. calc. para C7H17NO: 131,13; se encontrou 132 [M+H]+
[000213] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 - 0,89 (m, 6 H), 1,05 - 1,20 (m, 1 H), 1,27 - 1,40 (m, 1 H), 1,43 - 1,77 (m, 3 H), 3,05 - 3,19 (m, 1 H), 3,44 - 3,57 (m, 2 H), 4,82 (s. la., 1 H), 7,94 (d, J=18,6 Hz, 2 H)
[000214] Etapa 2. C-5 foi combinado com AA-15 de acordo com o método usado para preparar o composto 1, exceto que foi usada acetonitrila como um solvente, para originar 278.
[000215] Etapa 1. AA-16 foi preparado de acordo com os procedimentos delineados em Chem. Rev., 2010, Vol. 110, No. 6, 3600-3740.
[000217] Etapa 2. C-5 foi combinado com AA-16 de acordo com o método usado para preparar o composto 1, exceto que foi usada acetonitrila como um solvente, para originar 295.
[000218] Etapa 1. AA-17 foi preparado de acordo com os procedimentos delineados em Chem. Rev., 2010, Vol. 110, No. 6, 3600-3740.
[000220] Etapa 2. C-5 foi combinado com AA-17 de acordo com o método usado para preparar o composto 1, exceto que foi usada acetonitrila como um solvente, para originar 304.
[000221] Todos os compostos foram caracterizados por CL-EM. Os seguintes métodos de CL-EM foram usados:
[000222] Aquity UPLC da Waters equipado com um detetor de FFD (210-400 nm) and um SQD da Waters com uma fonte de íons de modo dual EP+/-. A coluna usada foi uma Halo C18, 2,7 µm, 2,1 x 50 mm, aquecida até 50 ºC. Um gradiente de ácido fórmico aquoso a 95% (0,1%)/acetonitrila a 5% até acetonitrila a 100% foi aumentado ao longo de 1,5 minutos, mantido durante 0,6 minutos, depois volta a ácido fórmico aquoso a 100% (0,1%) durante 0,5 minutos. O caudal foi de 0,6 mL/min.
Método B.Método C.
Método B.Método C.
[000223] CLUD (Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho) de fase reversa foi levada a cabo em uma coluna C18 de híbrido de etilsiloxano/sílica em ponte (BEH) (1,7 μm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) com um caudal de 0,8 mL/min. Duas fases móveis (acetato de amônio a 10 mM em H2O/acetonitrila 95/5; fase móvel B: acetonitrila) foram usadas para operar uma condição de gradiente de A a 95% e B a 5% a A a 5% e B a 95% em 1,3 minuto e mantido durante 0,7 minuto. Foi usado um volume de injeção de 0,75 μL. A voltagem do cone foi de 30 V para o modo de ionização positiva e de 30 V para o modo de ionização negativa.
[000224] Usando uma coluna Phenomenex Kinetex (XB-C18 50 x 4,6 mm I.D. 2,6u) mantida a 35 ºC. Deteção de EM: Modo de ionização positiva PAI-EP, Gama de massas 100-1200. Deteção de FFD (λ=190- 400 nm). O seguinte gradiente foi usado com uma injeção de 2 µL:
[000225] Usando uma YMC ODS-AQ C-18;50 x 4,6 mm, ID = 3 µm mantida a 35 ºC. Deteção de EM: Modo de ionização positiva PAI-EP, Gama de massas 100-1400. Deteção de FFD (λ=190-400 nm). O seguinte gradiente foi usado com uma injeção de 2 µL:
[000226] Sistema Alliance HT 2790 (Waters) compreendendo uma bomba quaternária com desgaseificador, um autoamostrador, um forno de coluna (definido a 40 °C). O fluxo a partir da coluna foi separado em um espectrômetro de EM. O detector de EM foi configurado com uma fonte de ionização por eletropulverização. A voltagem da agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 140 ºC. Foi usado nitrogênio como gás nebulizador. Coluna Xterra MS C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com um caudal de 1,6 mL/min. Três fases móveis (fase móvel A: acetato de amônio a 25 mM a 95% + acetonitrila a 5%; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram empregues para operar uma condição de gradiente de A a 100% a B a 50% e C a 50% em 6,5 minutos, a B a 100% em 0,5 minuto, B a 100% durante 1 minuto e reequilibrado com A a 100% durante 1,5 minuto. Foi usado um volume de injeção de 10 µL.
[000227] CLUD (Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho) de fase reversa foi levada a cabo em uma coluna C18 de híbrido de etilsiloxano/sílica em ponte (BEH) (1,7 μm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) com um caudal de 0,8 mL/min. Duas fases móveis (fase móvel A: acetato de amônio a 10 mM em H2O/acetonitrila 95/5; fase móvel B: acetonitrila) foram usadas para operar uma condição de gradiente de A a 95% e B a 5% a A a 5% e B a 95% em 1,3 minuto e mantida durante 0,2 minuto. Foi usado um volume de injeção de 0,5 µL. A voltagem do cone foi de 10 V para o modo de ionização positiva e de 20 V para o modo de ionização negativa.
[000228] A capacidade dos compostos em ativarem TLR7 e/ou TLR8 humanos foi avaliada em um ensaio repórter celular usando células HEK293 transientemente transfectadas com um vetor de expressão de TLR7 ou TLR8 e constructo repórter NF B-luc. Em uma instânica, o constructo de expressão de TLR expressa a respetiva sequência de tipo selvagem ou uma sequência mutante compreendendo uma deleção na segunda repetição rica em leucia do TLR. Se mostrou previamente que tais proteínas de TRL mutantes são mais suscetíveis à ativação agonista (US 7498409).
[000229] Brevemente, as células HEK293 foram cultivadas em meio de cultura (DMEM suplementado com SFB a 10% e Glutamina a 2 mM). Para a transfecção de células em pratos de 10 cm, as células foram separadas com Tripsina-EDTA, transfectadas com uma mistura de plasmídeo CMV-TLR7 ou TLR8 (750 ng), plasmídeo NF B-luc (375 ng) e um reagente de transfecção e incubadas durante 48 horas a 37 °C em uma atmosfera umidifcada de CO2 a 5%. As células transfectadas foram depois separadas com Tripsina-EDTA, lavadas em TFS e ressuspensas em meio até uma densidade de 1,67 x 105 células/mL. Trinta microlitros de células foram depois dispensados em cada poço em placas de 384 poços, onde 10 µL do composto em DMSO a 4% já estavam presentes. Após 6 horas de incubação a 37 °C, CO2 a 5%, a atividade de luciferase foi determinada por adição de 15 µl de substrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada poço e a leitura realizada em um imageador de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Foram geradas curvas de resposta à dose a partir de medições realizadas em quadruplicados. Os valores das concentrações eficazes menores (CEM), definidas como a concentração que induz um efeito pelo menos duas vezes acima do desvio-padrão do ensaio, foram determinados para cada composto.
[000230] A toxicidade dos compostos foi determinada em paralelo usando uma série de diluições similares de composto com 30 µL por poço de células transfectadas somente com o constructo CMV-TLR7 (1,67 x 105 células/mL), em placas de 384 poços. A viabilidade das células foi medida após 6 horas de incubação a 37 °C, CO2 a 5%, por adição de 15 µL de ATP lite (Perkin Elmer) por poço e leitura em um imageador de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Os dados foram registrados como CC50.
[000231] A ativação de TLR7 humano resulta na produção robusta de interferon por células dendríticas plasmacitoides presentes no sangue humano. O potencial dos compostos em induzirem o interferon foi avaliado olhando para a atividade antiviral do sistema de replicon do VHC após incubação com meios condicionados de células monunucleares de sangue periférico (CMSP). O ensaio do replicon do VHC é baseado em um constructo de expressão bicistrônica, como descrito por Lohmann et al. (Science (1999) 285: 110-113; Journal of Virology (2003) 77: 3007-15 3019) com modificações descritas por Krieger et al. (Journal of Virology (2001) 75: 4614-4624). O ensaio utilizou a linha celular estavelmente transfectada Huh-7 luc/neo abrigando um ARN codificando um constructo de expressão bicistrônica compreendendo as regiões NS3-NS5B de tipo selvagem de VHC tipo 1b traduzidas de um Local de Entrada Ribossomal Interna (LERI) do vírus da encefalomiocardite (VEMC), precedidas por um gene repórter (luciferase de vagalume) e um gene marcador selecionável (neoR, neomicina fosfotransferase). O constructo é flanqueado por RNTs 5' e 3' (regiões não traduzidas) do VHC tipo 1b. A cultura continuada das células do replicon na presença de G418 (neoR) é dependente na replicação do ARN do VHC. As células do replicon estavelmente transfectadas que replicam o ARN do VHC autonomamente e para elevados níveis, codificando luciferase inter alia, foram usadas para obter o perfil dos meios de cultura de células condicionadas.
[000232] Brevemente, as CMSPs foram preparadas a partir das camadas leucoplaquetárias de pelo menos dois dadores usando um protocolo de centrifugação Ficoll padrão. CMSPs isoladas foram ressuspensas em meio RPMI suplementado com soro AB humano a 10% e 2 x 105 células/poço foram dispensadas em placas de 384 poços contendo os compostos (volume total de 70 µL). Após incubação durante a noite, 10 µL do sobrenadante foram transferidos para placas de 384 poços contendo 2,2 x 103 células do replicon/poço em 30 µL (plaqueadas no dia anterior). Após 24 horas de incubação, a replicação foi medida por avaliação da atividade da luciferase usando substrato Steady Lite Plus a 40 µL/poço (Perkin Elmer) e medida com imageador de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). A atividade inibidora de cada composto nas células Huh7-luc/neo foi registrada como valores de CE50, definida como a concentração de composto aplicada às CMSP resultando em uma redução de 50% da atividade da luciferase o que por seu turno indica o grau de replicação do ARN do replicon na transferência de uma quantidade definida de meio de cultura de CMSP. O interferon recombinante α-2a (Roferon-A) foi usado como um composto de controle padrão.
[000233] Atividade biológica dos compostos da fórmula (I). Todos os compostos mostraram CC50 of >24uM no ensaio HEK 293 TOX descrito acima.
[000234] O potencial dos compostos em induzir IFN-I foi também avaliado por medição da ativação de elementos de resposta estimulados por interferon (EREI) por meios condicionados a partir de CMSP. O elemento EREI de sequência GAAACTGAAACT é altamente sensível ao fator de transcrição STAT1-STAT2-IRF9, ativação após ligação de IFN-I to ao seu receptor IFNAR (Clontech, PT3372-5W). O plasmídeo pISRE-Luc da Clontech (ref. 631913) contém 5 cópias deste elemento EREI, seguidos pela GLA de luciferase de vagalume.
Uma linha celular HEK293 estavelmente transfectada com pISRE-Luc (HEK-ISREluc) foi estabelecida para obter o perfil dos meios de cultura de células CMSP condicionadas.
Uma linha celular HEK293 estavelmente transfectada com pISRE-Luc (HEK-ISREluc) foi estabelecida para obter o perfil dos meios de cultura de células CMSP condicionadas.
[000235] Brevemente, as CMSPs foram preparadas a partir das camadas leucoplaquetárias de pelo menos dois dadores usando um protocolo de centrifugação Ficoll padrão. CMSPs isoladas foram ressuspensas em meio RPMI suplementado com soro AB humano a 10% e 2 x 105 células/poço foram dispensadas em placas de 384 poços contendo os compostos (volume total de 70 µL). Após incubação durante a noite, 10 µL do sobrenadante foram transferidos para placas de 384 poços contendo 5 x 103 células HEK-ISRluc/poço em 30 µL (plaqueadas no dia anterior). Após 24 horas de incubação, a ativação dos elementos EREI foi medida por avaliação da atividade da luciferase usando substrato Steady Lite Plus a 40 µL/poço (Perkin Elmer) e medida com imageador de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). A atividade estimulante de cada composto nas células HEK-ISRluc foi registrada como valor de CEM, definido como a concentração de composto aplicado às CMSP resultando em uma atividade da luciferase pelo menos duas vezes acima do desvio padrão do ensaio. A CEM indica por seu turno o grau de ativação de EREI na transferência de uma quantidade definida de meio de cultura de CMSP. O interferon recombinante α-2a (Roferon-A) foi usado como um composto de controle padrão.
[000236] Para um dado composto, os valores de CEM obtidos deste ensaio estavam na mesma gama que os valores de CE50 obtidos da "supressão do ensaio de replion do VHC". Assim, é possível comparar o potencial dos compostos em induzir IFN-I por CMSP medido por qualquer um dos 2 ensaios. NF = Não feito.
Claims (13)
- Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I)ou um seu sal, tautômero(s) farmaceuticamente aceitáveis, em que
R1 é hidrogênio, alquila-C1-4, ciclopropila ou alcóxi-C1-6, halogênio, hidroxila, trifluorometila.
R2 é alquil-C1-8, alcóxi-(C1-4)-alquil-(C1-4), cicloalquil-C3-7, heterociclo-C4-7, heterociclo bicíclico, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila cada um dos quais está opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, amino, alquil-C1-6, dialquilamino-(C1-6), alquilamino-C1-6, alquil-C1-6, alcóxi-C1-6, cicloalquil C3-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, heterociclo, arila, alquenila, alquinila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, nitrila; e
R3 é alquil-C4-8 substituída com hidroxila. - Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou -CH3 e em que R2 e R3 são como especificado acima.
- Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é arilalquila ou heteroarilalquila, substituída por alquil-C1-3, hidroxila, alcóxi, nitrila, heterociclo ou éster e em que R1 e R3 são como especificado acima.
- Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é alquil-C1-3 substituída por arila, heterociclo, ou heteroarila que está adicionalmente substituído por alquil-C1-3, alcóxi, éster carboxílico ou amida carboxílica e em que R1 e R3 são como especificado acima.
- Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 écada um dos quais pode estar adicionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquil-C1-6, hidroxila, alcóxi-C1-6, nitrila, heterociclo e éster carboxílico e em que R1 e R3 são como especificado acima.
- Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I) ou seu sal, tautômero(s) farmaceuticamente aceitáveis, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em conjunto com um ou mais excipientes, diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
- Composto da fórmula (I), seu sal, tautômero(s) farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
- Composto da fórmula (I), seu sal, tautômero(s) farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma desordem ou doença na qual a modulação de TLR7 e/ou TLR8 esteja envolvida.
- Uso do composto da fórmula (I), seu sal, tautômero(s) farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para uso no tratamento de uma desordem ou doença na qual a modulação de TLR7 e/ou TLR8 esteja envolvida.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BR122017025423-5A BR122017025423B1 (pt) | 2011-04-08 | 2012-04-10 | derivados de pirimidina, seu uso no tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que os compreende |
BR122019023564-3A BR122019023564B1 (pt) | 2011-04-08 | 2012-04-10 | Formas de dosagem contendo derivados de pirimidina para o tratamento de infecções virais |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11161595 | 2011-04-08 | ||
EP11161595.1 | 2011-04-08 | ||
PCT/EP2012/056388 WO2012136834A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-04-10 | Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112013025987A2 BR112013025987A2 (pt) | 2016-12-20 |
BR112013025987B1 true BR112013025987B1 (pt) | 2021-04-06 |
Family
ID=43978015
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112013025987-6A BR112013025987B1 (pt) | 2011-04-08 | 2012-04-10 | Derivados de pirimidina para o tratamento de infecções virais, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos |
BR122019023564-3A BR122019023564B1 (pt) | 2011-04-08 | 2012-04-10 | Formas de dosagem contendo derivados de pirimidina para o tratamento de infecções virais |
BR122017025423-5A BR122017025423B1 (pt) | 2011-04-08 | 2012-04-10 | derivados de pirimidina, seu uso no tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que os compreende |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR122019023564-3A BR122019023564B1 (pt) | 2011-04-08 | 2012-04-10 | Formas de dosagem contendo derivados de pirimidina para o tratamento de infecções virais |
BR122017025423-5A BR122017025423B1 (pt) | 2011-04-08 | 2012-04-10 | derivados de pirimidina, seu uso no tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que os compreende |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9422250B2 (pt) |
EP (3) | EP3330257B1 (pt) |
JP (1) | JP6046694B2 (pt) |
KR (3) | KR102024766B1 (pt) |
CN (1) | CN103608335B (pt) |
AU (4) | AU2012238564A1 (pt) |
BR (3) | BR112013025987B1 (pt) |
CA (1) | CA2832685C (pt) |
CL (1) | CL2013002877A1 (pt) |
CY (3) | CY1121363T1 (pt) |
DK (3) | DK2694484T3 (pt) |
EA (1) | EA027792B1 (pt) |
ES (3) | ES2786569T3 (pt) |
HK (1) | HK1256490A1 (pt) |
HR (3) | HRP20181464T1 (pt) |
HU (3) | HUE040565T2 (pt) |
IL (1) | IL228317A (pt) |
LT (3) | LT2694484T (pt) |
ME (1) | ME03782B (pt) |
MX (1) | MX349588B (pt) |
MY (1) | MY170941A (pt) |
PH (1) | PH12013502033B1 (pt) |
PL (3) | PL3330257T3 (pt) |
PT (3) | PT3590928T (pt) |
RS (3) | RS62254B1 (pt) |
SG (1) | SG194131A1 (pt) |
SI (3) | SI3330257T1 (pt) |
TR (1) | TR201815062T4 (pt) |
UA (1) | UA113956C2 (pt) |
WO (1) | WO2012136834A1 (pt) |
ZA (1) | ZA201307472B (pt) |
Families Citing this family (162)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2786569T3 (es) * | 2011-04-08 | 2020-10-13 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Derivados de pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas |
PL2776439T3 (pl) | 2011-11-09 | 2018-12-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pochodne puryny do leczenia zakażeń wirusowych |
BR112014015197A2 (pt) | 2011-12-21 | 2017-06-13 | Novira Therapeutics Inc | agentes antivirais de hepatite b |
AU2013288600B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-06-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Macrocyclic purines for the treatment of viral infections |
CR20210079A (es) | 2012-08-28 | 2021-06-10 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b |
DK2903967T6 (da) * | 2012-10-05 | 2020-07-13 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Acylaminopyrimidinderivater til behandling af virusinfektioner og andre sygdomme |
NZ705589A (en) | 2012-10-10 | 2019-05-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases |
UA118341C2 (uk) | 2012-11-16 | 2019-01-10 | ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі | Гетероциклічні заміщені похідні 2-амінохіназоліну для лікування вірусних інфекцій |
MX367915B (es) * | 2013-02-21 | 2019-09-11 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de 2-aminopirimidina para el tratamiento de infecciones viricas. |
EA027194B1 (ru) | 2013-02-28 | 2017-06-30 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b |
WO2014165128A2 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-09 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
EP2978429B1 (en) | 2013-03-29 | 2017-02-22 | Janssen Sciences Ireland UC | Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections |
JP6419155B2 (ja) | 2013-04-03 | 2018-11-07 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー | N−フェニル−カルボキサミド誘導体およびb型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用 |
JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
CN105377833B (zh) | 2013-05-24 | 2018-11-06 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于治疗病毒感染和另外的疾病的吡啶酮衍生物 |
EA202090258A3 (ru) | 2013-06-27 | 2020-07-31 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Производные пирроло[3,2-d]пиримидина для лечения вирусных инфекций и других заболеваний |
AP2015008968A0 (en) | 2013-07-25 | 2015-12-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives andthe use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
KR102322425B1 (ko) | 2013-07-30 | 2021-11-05 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 바이러스 감염의 치료를 위한 티에노[3,2-d]피리미딘 유도체 |
ES2655518T3 (es) | 2013-10-23 | 2018-02-20 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B |
US9181288B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-11-10 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US10392349B2 (en) | 2014-01-16 | 2019-08-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
MX2016009449A (es) | 2014-02-05 | 2016-10-13 | Novira Therapeutics Inc | Terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis b (vhb). |
JP6495929B2 (ja) | 2014-02-06 | 2019-04-03 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | スルファモイルピロールアミド誘導体およびb型肝炎の治療のための医薬としてのその使用 |
US9400280B2 (en) | 2014-03-27 | 2016-07-26 | Novira Therapeutics, Inc. | Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US10246420B2 (en) | 2014-07-24 | 2019-04-02 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Pyrazole derivatives |
PL3097102T3 (pl) | 2015-03-04 | 2018-04-30 | Gilead Sciences Inc | Związki 4,6-diamino-pirydo[3,2-d]pirymidyny modulujące działanie receptora toll-podobnego |
EP3271019A1 (en) | 2015-03-19 | 2018-01-24 | Novira Therapeutics Inc. | Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections |
US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
MA42684A (fr) | 2015-08-26 | 2018-07-04 | Gilead Sciences Inc | Modulateurs deutérés du récepteur toll |
US20180263985A1 (en) | 2015-09-15 | 2018-09-20 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv |
AR106192A1 (es) | 2015-09-29 | 2017-12-20 | Novira Therapeutics Inc | Formas cristalinas de un agente antiviral contra la hepatitis b |
HUE055200T2 (hu) | 2015-11-27 | 2021-11-29 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Heterociklusos indolok influenzavírus fertõzésben való alkalmazásra |
HUE056243T2 (hu) | 2015-12-15 | 2022-02-28 | Gilead Sciences Inc | Emberi immunhiányt okozó vírust semlegesítõ ellenanyagok |
AU2017209925B2 (en) | 2016-01-20 | 2021-04-08 | Janssen Sciences Ireland Uc | Aryl substituted pyrimidines for use in influenza virus infection |
MX2018012557A (es) | 2016-04-15 | 2019-07-04 | Janssen Sciences Ireland Uc | Combinaciones y métodos que comprenden un inhibidor del ensamblaje de la cápside. |
SG11201809893WA (en) | 2016-05-27 | 2018-12-28 | Gilead Sciences Inc | Methods for treating hepatitis b virus infections using ns5a, ns5b or ns3 inhibitors |
BR102017010009A2 (pt) | 2016-05-27 | 2017-12-12 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection |
US11053256B2 (en) | 2016-07-01 | 2021-07-06 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections |
JOP20190024A1 (ar) | 2016-08-26 | 2019-02-19 | Gilead Sciences Inc | مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها |
EP3507276B1 (en) | 2016-09-02 | 2021-11-03 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
EP3507288B1 (en) | 2016-09-02 | 2020-08-26 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators |
KR102450287B1 (ko) | 2016-09-29 | 2022-09-30 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 바이러스 감염 및 추가적인 질환의 치료를 위한 피리미딘 프로드러그 |
CA3040143A1 (en) | 2016-10-14 | 2018-04-19 | Precision Biosciences, Inc. | Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome |
BR112019011284A2 (pt) * | 2016-12-05 | 2019-10-22 | Apros Therapeutics Inc | composto, composição farmacêutica, métodos de tratamento de uma condição, de hbv e de câncer, e, uso de um composto. |
TWI820984B (zh) | 2017-01-31 | 2023-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型 |
JOP20180008A1 (ar) | 2017-02-02 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b |
EP3603619A4 (en) | 2017-03-29 | 2020-12-09 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | VACCINAL ADJUVANT FORMULATION |
JOP20180040A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مثبطات pd-1/pd-l1 |
TWI687415B (zh) | 2017-08-17 | 2020-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式 |
AR112412A1 (es) | 2017-08-17 | 2019-10-23 | Gilead Sciences Inc | Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih |
US11040033B2 (en) | 2017-08-22 | 2021-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic heterocyclic compounds |
EP3697755B1 (en) * | 2017-10-20 | 2021-09-15 | SABIC Global Technologies B.V. | Novel synthesis method for the preparation of dibenzoate compounds, such as 4-[benzoyl(methyl)amino]pentane-2-yl dibenzoate |
WO2019084060A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Silverback Therapeutics, Inc. | CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR THE SELECTIVE DELIVERY OF IMMUNOMODULATORY AGENTS |
EP3700527A4 (en) * | 2017-10-25 | 2021-03-10 | Children's Medical Center Corporation | PAPD5 INHIBITORS AND THEIR METHODS OF USE |
CN111601822A (zh) | 2017-12-15 | 2020-08-28 | 希沃尔拜克治疗公司 | 用于治疗肝炎的抗体构建体-药物缀合物 |
WO2019123339A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
CN111566120B (zh) | 2017-12-20 | 2023-09-29 | 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 | 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的3’3’环状二核苷酸 |
CN116115765A (zh) | 2017-12-21 | 2023-05-16 | 住友制药株式会社 | 包含tlr7激动剂的组合药物 |
TWI707849B (zh) | 2018-02-13 | 2020-10-21 | 美商基利科學股份有限公司 | Pd‐1/pd‐l1抑制劑 |
US10836746B2 (en) | 2018-02-15 | 2020-11-17 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds |
AR114631A1 (es) | 2018-02-16 | 2020-09-30 | Gilead Sciences Inc | Métodos e intermedios para preparar compuestos de piridina |
PL3759109T3 (pl) | 2018-02-26 | 2024-03-04 | Gilead Sciences, Inc. | Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv |
TW201945003A (zh) * | 2018-03-01 | 2019-12-01 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | 2,4-二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途 |
JP2021515769A (ja) | 2018-03-14 | 2021-06-24 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | カプシド集合調節剤の投薬レジメン |
EP3774883A1 (en) | 2018-04-05 | 2021-02-17 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x |
JP7296398B2 (ja) | 2018-04-06 | 2023-06-22 | インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール,ヴイ.ヴイ.アイ. | 3’3’-環状ジヌクレオチド |
TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2,2,─環二核苷酸 |
TW201945388A (zh) | 2018-04-12 | 2019-12-01 | 美商精密生物科學公司 | 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶 |
TWI712412B (zh) | 2018-04-19 | 2020-12-11 | 美商基利科學股份有限公司 | Pd‐1/pd‐l1抑制劑 |
TW202014193A (zh) | 2018-05-03 | 2020-04-16 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 包含碳環核苷酸之2’3’-環二核苷酸 |
CA3102859A1 (en) | 2018-07-03 | 2020-01-09 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies that target hiv gp120 and methods of use |
US11098027B2 (en) | 2018-07-06 | 2021-08-24 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic heterocyclic compounds |
EP3817818A1 (en) | 2018-07-06 | 2021-05-12 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic heterocyclic compounds |
WO2020014643A1 (en) | 2018-07-13 | 2020-01-16 | Gilead Sciences, Inc. | Pd-1/pd-l1 inhibitors |
TWI814350B (zh) | 2018-07-16 | 2023-09-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑 |
TW202011986A (zh) | 2018-07-23 | 2020-04-01 | 公益財團法人日本健康科學振興財團 | 包含流感疫苗之組合物 |
WO2020028097A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid |
EP3849974A1 (en) * | 2018-09-11 | 2021-07-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyrazolopyridine amine compounds for the treatment of autoimmune disease |
CA3111784A1 (en) | 2018-09-12 | 2020-03-19 | Silverback Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for the treatment of disease with immune stimulatory conjugates |
US11179397B2 (en) | 2018-10-03 | 2021-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazopyrimidine derivatives |
CN112955435A (zh) | 2018-10-24 | 2021-06-11 | 吉利德科学公司 | Pd-1/pd-l1抑制剂 |
MX2021005047A (es) | 2018-10-31 | 2021-09-08 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de 6-azabenzimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1. |
WO2020092528A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
JP7287708B2 (ja) | 2019-02-08 | 2023-06-06 | プロジェニア インコーポレイテッド | Toll-like受容体7または8アゴニストとコレステロールの結合体およびその用途 |
EP3927698A1 (en) | 2019-02-22 | 2021-12-29 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases |
WO2020176510A1 (en) | 2019-02-25 | 2020-09-03 | Gilead Sciences, Inc. | Protein kinase c agonists |
WO2020176505A1 (en) | 2019-02-25 | 2020-09-03 | Gilead Sciences, Inc. | Protein kinase c agonists |
DK3934757T3 (da) | 2019-03-07 | 2023-04-17 | Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr V V I | 2'3'-cykliske dinukleotider og prodrugs deraf |
US20220143061A1 (en) | 2019-03-07 | 2022-05-12 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof |
EP3935065A1 (en) | 2019-03-07 | 2022-01-12 | Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
TW202212339A (zh) | 2019-04-17 | 2022-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TW202210480A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
CA3132554A1 (en) | 2019-05-06 | 2020-11-12 | Bart Rudolf Romanie Kesteleyn | Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases |
TWI762925B (zh) | 2019-05-21 | 2022-05-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法 |
TWI826690B (zh) | 2019-05-23 | 2023-12-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之烯吲哚酮化物及其用途 |
WO2020255038A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives |
WO2020255035A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyrimidine derivatives |
US20220241402A1 (en) | 2019-06-18 | 2022-08-04 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and quinazoline derivatives |
WO2020255042A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and a pyrimidine derivative |
JP2022536855A (ja) | 2019-06-19 | 2022-08-19 | シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド | 抗メソテリン抗体およびそのイムノコンジュゲート |
BR112021026376A2 (pt) | 2019-06-25 | 2022-05-10 | Gilead Sciences Inc | Proteínas de fusão flt3l-fc e métodos de uso |
TW202115056A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
CN112174823B (zh) * | 2019-07-01 | 2023-12-01 | 南京富润凯德生物医药有限公司 | 一种合成2,2-二甲基-3-氧杂环丁酮的中间体及其制备方法和应用 |
CA3145791A1 (en) | 2019-07-16 | 2021-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Hiv vaccines and methods of making and using |
WO2021011891A1 (en) | 2019-07-18 | 2021-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Long-acting formulations of tenofovir alafenamide |
WO2021034804A1 (en) | 2019-08-19 | 2021-02-25 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
PE20221111A1 (es) | 2019-09-30 | 2022-07-11 | Gilead Sciences Inc | Vacunas para vhb y metodos de tratamiento de vhb |
CA3151322A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-08 | Silverback Therapeutics, Inc. | Combination therapy with immune stimulatory conjugates |
KR20220085796A (ko) | 2019-10-18 | 2022-06-22 | 포티 세븐, 인코포레이티드 | 골수이형성 증후군 및 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 조합 치료 |
KR20220091576A (ko) | 2019-10-31 | 2022-06-30 | 포티 세븐, 인코포레이티드 | 혈액암의 항-cd47 및 항-cd20 기반 치료 |
TWI778443B (zh) | 2019-11-12 | 2022-09-21 | 美商基利科學股份有限公司 | Mcl1抑制劑 |
TW202133846A (zh) | 2019-11-26 | 2021-09-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 預防hiv之蛋白殼抑制劑 |
WO2021113765A1 (en) | 2019-12-06 | 2021-06-10 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome |
KR20220131918A (ko) | 2019-12-24 | 2022-09-29 | 카나 바이오사이언스, 인코포레이션 | 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물 |
BR112022014623A2 (pt) | 2020-02-14 | 2022-09-13 | Jounce Therapeutics Inc | Anticorpos e proteínas de fusão que se ligam a ccr8 e usos dos mesmos |
US11179473B2 (en) | 2020-02-21 | 2021-11-23 | Silverback Therapeutics, Inc. | Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof |
AU2021231160A1 (en) | 2020-03-02 | 2022-09-22 | Progeneer Inc. | Live-pathogen-mimetic nanoparticles based on pathogen cell wall skeleton, and production method thereof |
CN115605493A (zh) | 2020-03-20 | 2023-01-13 | 吉利德科学公司(Us) | 4′-c-取代的-2-卤代-2′-脱氧腺苷核苷的前药及其制备和使用方法 |
US20230039553A1 (en) | 2020-05-01 | 2023-02-09 | Gilead Sciences, Inc. | Cd73 compounds |
WO2021236944A1 (en) | 2020-05-21 | 2021-11-25 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising bictegravir |
CA3181690A1 (en) | 2020-06-25 | 2021-12-30 | Chienhung CHOU | Capsid inhibitors for the treatment of hiv |
JP2023532304A (ja) | 2020-07-01 | 2023-07-27 | エーアールエス ファーマシューティカルズ オペレーションズ,インク. | 抗asgr1抗体コンジュゲートおよびその使用 |
EP4194010A1 (en) | 2020-08-04 | 2023-06-14 | Progeneer Inc. | Conjugate of functional drug and toll-like receptor 7 or 8 agonist of which active site is temporarily inactivated and use thereof |
WO2022031011A1 (ko) | 2020-08-04 | 2022-02-10 | 성균관대학교산학협력단 | 동력학적으로 작용하는 아주번트 앙상블 |
EP4194006A1 (en) | 2020-08-04 | 2023-06-14 | Progeneer Inc. | Mrna vaccine comprising adjuvant capable of kinetic control |
WO2022031894A1 (en) | 2020-08-07 | 2022-02-10 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use |
TWI815194B (zh) | 2020-10-22 | 2023-09-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法 |
CA3195799A1 (en) | 2020-11-11 | 2022-05-19 | Stephen R. Martin | Methods of identifying hiv patients sensitive to therapy with gp120 cd4 binding site-directed antibodies |
CA3215049A1 (en) | 2021-04-10 | 2022-10-13 | Baiteng ZHAO | Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same |
TW202302145A (zh) | 2021-04-14 | 2023-01-16 | 美商基利科學股份有限公司 | CD47/SIRPα結合及NEDD8活化酶E1調節次單元之共抑制以用於治療癌症 |
CN117203238A (zh) | 2021-04-23 | 2023-12-08 | 普方生物制药美国公司 | Cd70结合剂、其偶联物及其使用方法 |
KR20240006683A (ko) | 2021-05-13 | 2024-01-15 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | TLR8 조절 화합물과 항-HBV siRNA 치료제의 조합물 |
US20220389394A1 (en) | 2021-05-18 | 2022-12-08 | Gilead Sciences, Inc. | METHODS OF USING FLT3L-Fc FUSION PROTEINS |
WO2022271684A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
US20230046340A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-02-16 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
CA3222595A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
CA3220923A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
TW202320857A (zh) | 2021-07-06 | 2023-06-01 | 美商普方生物製藥美國公司 | 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法 |
TW202330504A (zh) | 2021-10-28 | 2023-08-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 嗒𠯤—3(2h)—酮衍生物 |
US11919869B2 (en) | 2021-10-29 | 2024-03-05 | Gilead Sciences, Inc. | CD73 compounds |
WO2023102523A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds for hiv virus infection |
US20230203071A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-29 | Zhimin Du | Therapeutic compounds for hiv virus infection |
US11787825B2 (en) | 2021-12-03 | 2023-10-17 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds for HIV virus infection |
US20230220106A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-07-13 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Antibodies targeting 5t4 and uses thereof |
WO2023107956A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-15 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4 |
US20240124412A1 (en) | 2021-12-22 | 2024-04-18 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
US20230242508A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-08-03 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
TW202340168A (zh) | 2022-01-28 | 2023-10-16 | 美商基利科學股份有限公司 | Parp7抑制劑 |
US20230373950A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
US20230355796A1 (en) | 2022-03-24 | 2023-11-09 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers |
TW202345901A (zh) | 2022-04-05 | 2023-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療結腸直腸癌之組合療法 |
TW202400172A (zh) | 2022-04-06 | 2024-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途 |
TW202400138A (zh) | 2022-04-21 | 2024-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Kras g12d調節化合物 |
US20240034724A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-02-01 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection |
US20240116928A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | Cd73 compounds |
WO2024015741A1 (en) | 2022-07-12 | 2024-01-18 | Gilead Sciences, Inc. | Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof |
CN116120282B (zh) * | 2022-08-04 | 2024-02-20 | 苏州系统医学研究所 | 具有ev71和/或cva16病毒抑制活性的化合物及其应用 |
WO2024044477A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Gilead Sciences, Inc. | Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies |
WO2024064668A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Gilead Sciences, Inc. | FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY |
WO2024076915A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use |
Family Cites Families (90)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2610889B2 (ja) | 1987-09-03 | 1997-05-14 | 日本臓器製薬株式会社 | 新規架橋アデニン誘導体 |
ATE283855T1 (de) | 1996-07-03 | 2004-12-15 | Sumitomo Pharma | Neue purinderivate |
ATE340176T1 (de) | 1996-08-28 | 2006-10-15 | Pfizer | Substituierte 6,5-heterobicyclische-derivate |
ES2187814T3 (es) | 1996-10-04 | 2003-06-16 | Kyorin Seiyaku Kk | Derivados de pirazolopiridinopiridazinonas y procedimiento para su preparacion. |
AR012634A1 (es) | 1997-05-02 | 2000-11-08 | Sugen Inc | Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion |
US6339089B2 (en) | 1997-08-13 | 2002-01-15 | Fujirebio Inc. | Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same |
ES2205573T3 (es) | 1997-11-28 | 2004-05-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Nuevo compuestos heterociclicos. |
TW572758B (en) | 1997-12-22 | 2004-01-21 | Sumitomo Pharma | Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives |
US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
US6200977B1 (en) | 1998-02-17 | 2001-03-13 | Tularik Inc. | Pyrimidine derivatives |
US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
JP4315300B2 (ja) | 1998-08-10 | 2009-08-19 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規なキナゾリン誘導体 |
JP4342007B2 (ja) | 1998-08-10 | 2009-10-14 | 大日本住友製薬株式会社 | キナゾリン誘導体 |
WO2000012487A1 (fr) | 1998-08-27 | 2000-03-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Derives de pyrimidine |
US6583148B1 (en) * | 1999-04-08 | 2003-06-24 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Neurotrophic substituted pyrimidines |
US6503908B1 (en) | 1999-10-11 | 2003-01-07 | Pfizer Inc | Pharmaceutically active compounds |
WO2002088079A2 (en) | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of pde 7 and pde 4 |
WO2003055890A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents |
TW200407143A (en) | 2002-05-21 | 2004-05-16 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases |
US7091232B2 (en) | 2002-05-21 | 2006-08-15 | Allergan, Inc. | 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds |
JPWO2003104230A1 (ja) | 2002-06-07 | 2005-10-06 | 協和醗酵工業株式会社 | 二環性ピリミジン誘導体 |
NZ539064A (en) | 2002-09-27 | 2007-09-28 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Novel adenine compound and use thereof |
US8455458B2 (en) | 2002-10-16 | 2013-06-04 | Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. | Composition and method for treating connective tissue damage |
EP1635846A4 (en) | 2003-06-20 | 2009-01-28 | Coley Pharm Gmbh | SMALL MOLECULAR TLR (TOLL-LIKE RECEPTOR) ANTAGONISTS |
OA13310A (en) | 2003-09-05 | 2007-04-13 | Anadys Pharmaceuticals Inc | TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C. |
MXPA06011080A (es) | 2004-03-26 | 2007-04-16 | Astrazeneca Ab | Compuesto de 8-oxoadenina 9-sustituido. |
EP1728792A4 (en) | 2004-03-26 | 2010-12-15 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | 8-OXOADENINE COMPOUND |
WO2007084413A2 (en) | 2004-07-14 | 2007-07-26 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis c |
RU2401833C2 (ru) | 2004-08-10 | 2010-10-20 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Производные 1, 2, 4-триазин-6-она, ингибирующие вич |
EP1812409A1 (en) | 2004-11-09 | 2007-08-01 | F. Hoffmann-Roche AG | Aminoquinazolines compounds |
US7498409B2 (en) | 2005-03-24 | 2009-03-03 | Schering Corporation | Screening assay for TLR7, TLR8 and TLR9 agonists and antagonists |
CA2607780A1 (en) | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Pfizer Limited | Purine derivatives |
TW200716631A (en) | 2005-05-12 | 2007-05-01 | Tibotec Pharm Ltd | Pyrido[2,3-d]pyrimidines useful as HCV inhibitors, and methods for the preparation thereof |
US7994360B2 (en) | 2005-05-16 | 2011-08-09 | Xtl Biopharmaceuticals Ltd. | Benzofuran compounds |
TW201402124A (zh) | 2005-08-19 | 2014-01-16 | Array Biopharma Inc | 作為類鐸受體(toll-like receptor)調節劑之8-經取代苯并氮雜呯 |
JP4850911B2 (ja) | 2005-09-01 | 2012-01-11 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | P2x3およびp2x2/3モジュレーターとしてのジアミノピリミジン |
US20090192153A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-07-30 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan | Novel adenine compound |
US20070099941A1 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-03 | Cytovia, Inc. | N-arylalkyl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
WO2007063934A1 (ja) | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 脂環式複素環化合物 |
AU2007216247A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Pfizer Limited | 3 -deazapurine derivatives as TLR7 modulators |
WO2008009078A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections |
US8673929B2 (en) | 2006-07-20 | 2014-03-18 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections |
TW200829594A (en) | 2006-12-07 | 2008-07-16 | Piramed Ltd | Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use |
US8101595B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-01-24 | Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angletti SpA | Antiviral indoles |
WO2008115319A2 (en) | 2007-02-07 | 2008-09-25 | Regents Of The University Of California | Conjugates of synthetic tlr agonists and uses therefor |
JP2008222557A (ja) | 2007-03-08 | 2008-09-25 | Kotobuki Seiyaku Kk | ピロロ[3,2−d]ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物 |
US8067413B2 (en) | 2007-03-19 | 2011-11-29 | Astrazeneca Ab | 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (TLR7 ) modulators |
EP2138497A4 (en) | 2007-03-20 | 2012-01-04 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | NEW ADENINE CONNECTION |
TW200902018A (en) | 2007-03-20 | 2009-01-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Novel adenine compound |
ATE518840T1 (de) | 2007-05-22 | 2011-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Benzimidazolonchymasehemmer |
CA2691444C (en) | 2007-06-29 | 2016-06-14 | Gilead Sciences, Inc. | Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7 |
EA201000201A1 (ru) | 2007-08-10 | 2010-12-30 | ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи | Азотсодержащие бициклические химические вещества для лечения вирусных инфекций |
BRPI0815979A2 (pt) | 2007-08-28 | 2017-06-13 | Irm Llc | compostos e composições com inibidores de quinase, bem como uso dos mesmos |
WO2009030998A1 (en) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrimidine compounds as toll-like receptor (tlr) agonists |
PE20091236A1 (es) * | 2007-11-22 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7 |
ES2389994T3 (es) | 2007-12-24 | 2012-11-05 | Janssen R&D Ireland | Indoles macrocíclicos como inhibidores del virus de la hepatitis C |
EA201001264A1 (ru) | 2008-02-07 | 2011-04-29 | Дзе Регентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния | Способ лечения заболеваний мочевого пузыря с помощью активатора tlr7 |
AU2009241445A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
US8946239B2 (en) | 2008-07-10 | 2015-02-03 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof |
UY31982A (es) | 2008-07-16 | 2010-02-26 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas |
PT2313111E (pt) | 2008-08-01 | 2013-12-05 | Ventirx Pharmaceuticals Inc | Formulações de agonista de receptor do tipo toll e seus usos |
EP2432768B1 (en) | 2009-05-21 | 2017-07-05 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Novel pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer and further diseases |
TWI468402B (zh) | 2009-07-31 | 2015-01-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 降低β-類澱粉生成之化合物 |
US8637525B2 (en) | 2009-07-31 | 2014-01-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the reduction of beta-amyloid production |
CN102666537A (zh) | 2009-10-20 | 2012-09-12 | 艾格尔生物制药股份有限公司 | 治疗黄病毒科病毒感染的氮杂吲唑 |
PT2491035T (pt) | 2009-10-22 | 2017-10-30 | Gilead Sciences Inc | Derivados de purina ou deazapurina úteis para o tratamento de (entre outros) infeções virais |
KR101094446B1 (ko) | 2009-11-19 | 2011-12-15 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물 |
JP2013032290A (ja) | 2009-11-20 | 2013-02-14 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 新規縮合ピリミジン誘導体 |
DE102010040233A1 (de) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung |
MX351464B (es) | 2010-10-01 | 2017-10-16 | Ventirx Pharmaceuticals Inc Star | El uso de un agonista del receptor 8 tipo toll para el tratamiento de enfermedades alérgicas. |
WO2012067269A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease |
WO2012066335A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists |
ES2786569T3 (es) * | 2011-04-08 | 2020-10-13 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Derivados de pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas |
EP2709989B8 (en) | 2011-05-18 | 2018-04-18 | Janssen Sciences Ireland UC | Quinazoline derivatives for the treatment of viral infections and further diseases |
PL2776439T3 (pl) | 2011-11-09 | 2018-12-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pochodne puryny do leczenia zakażeń wirusowych |
SG11201404743TA (en) | 2012-02-08 | 2014-09-26 | Janssen R & D Ireland | Piperidino-pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections |
CN106986863B (zh) | 2012-04-24 | 2019-12-31 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | Dna-pk抑制剂 |
AU2013288600B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-06-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Macrocyclic purines for the treatment of viral infections |
AU2013301450B2 (en) | 2012-08-10 | 2018-01-18 | Janssen Sciences Ireland Uc | Alkylpyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and further diseases |
EP2712866A1 (en) | 2012-10-01 | 2014-04-02 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections |
DK2903967T6 (da) | 2012-10-05 | 2020-07-13 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Acylaminopyrimidinderivater til behandling af virusinfektioner og andre sygdomme |
NZ705589A (en) | 2012-10-10 | 2019-05-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases |
UA118341C2 (uk) | 2012-11-16 | 2019-01-10 | ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі | Гетероциклічні заміщені похідні 2-амінохіназоліну для лікування вірусних інфекцій |
MX367915B (es) | 2013-02-21 | 2019-09-11 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de 2-aminopirimidina para el tratamiento de infecciones viricas. |
EP2978429B1 (en) | 2013-03-29 | 2017-02-22 | Janssen Sciences Ireland UC | Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections |
CN105377833B (zh) | 2013-05-24 | 2018-11-06 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于治疗病毒感染和另外的疾病的吡啶酮衍生物 |
EA202090258A3 (ru) | 2013-06-27 | 2020-07-31 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Производные пирроло[3,2-d]пиримидина для лечения вирусных инфекций и других заболеваний |
KR102322425B1 (ko) | 2013-07-30 | 2021-11-05 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 바이러스 감염의 치료를 위한 티에노[3,2-d]피리미딘 유도체 |
WO2016007966A2 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Northwestern University | 2-imidazolyl-pyrimidine scaffolds as potent and selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase |
US11053256B2 (en) | 2016-07-01 | 2021-07-06 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections |
-
2012
- 2012-04-10 ES ES17203628T patent/ES2786569T3/es active Active
- 2012-04-10 HU HUE12712666A patent/HUE040565T2/hu unknown
- 2012-04-10 DK DK12712666.2T patent/DK2694484T3/en active
- 2012-04-10 EP EP17203628.7A patent/EP3330257B1/en active Active
- 2012-04-10 CA CA2832685A patent/CA2832685C/en active Active
- 2012-04-10 PL PL17203628T patent/PL3330257T3/pl unknown
- 2012-04-10 BR BR112013025987-6A patent/BR112013025987B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-04-10 MX MX2013011686A patent/MX349588B/es active IP Right Grant
- 2012-04-10 EP EP19192173.3A patent/EP3590928B1/en active Active
- 2012-04-10 AU AU2012238564A patent/AU2012238564A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-10 KR KR1020197003300A patent/KR102024766B1/ko active IP Right Grant
- 2012-04-10 PT PT191921733T patent/PT3590928T/pt unknown
- 2012-04-10 SG SG2013074976A patent/SG194131A1/en unknown
- 2012-04-10 SI SI201231762T patent/SI3330257T1/sl unknown
- 2012-04-10 ME MEP-2020-84A patent/ME03782B/me unknown
- 2012-04-10 JP JP2014503170A patent/JP6046694B2/ja active Active
- 2012-04-10 DK DK19192173.3T patent/DK3590928T3/da active
- 2012-04-10 PL PL19192173T patent/PL3590928T3/pl unknown
- 2012-04-10 EA EA201391495A patent/EA027792B1/ru unknown
- 2012-04-10 BR BR122019023564-3A patent/BR122019023564B1/pt active IP Right Grant
- 2012-04-10 RS RS20211049A patent/RS62254B1/sr unknown
- 2012-04-10 SI SI201231938T patent/SI3590928T1/sl unknown
- 2012-04-10 MY MYPI2013003675A patent/MY170941A/en unknown
- 2012-04-10 PT PT12712666T patent/PT2694484T/pt unknown
- 2012-04-10 ES ES19192173T patent/ES2887303T3/es active Active
- 2012-04-10 EP EP12712666.2A patent/EP2694484B1/en active Active
- 2012-04-10 CN CN201280017291.4A patent/CN103608335B/zh active Active
- 2012-04-10 WO PCT/EP2012/056388 patent/WO2012136834A1/en active Application Filing
- 2012-04-10 US US14/110,054 patent/US9422250B2/en active Active
- 2012-04-10 UA UAA201311375A patent/UA113956C2/uk unknown
- 2012-04-10 RS RS20181198A patent/RS57758B1/sr unknown
- 2012-04-10 LT LTEP12712666.2T patent/LT2694484T/lt unknown
- 2012-04-10 KR KR1020197027271A patent/KR102058946B1/ko active IP Right Grant
- 2012-04-10 PL PL12712666T patent/PL2694484T3/pl unknown
- 2012-04-10 PT PT172036287T patent/PT3330257T/pt unknown
- 2012-04-10 HU HUE17203628A patent/HUE048561T2/hu unknown
- 2012-04-10 LT LTEP17203628.7T patent/LT3330257T/lt unknown
- 2012-04-10 HU HUE19192173A patent/HUE055286T2/hu unknown
- 2012-04-10 DK DK17203628.7T patent/DK3330257T3/da active
- 2012-04-10 KR KR1020137027547A patent/KR101946499B1/ko active IP Right Grant
- 2012-04-10 LT LTEP19192173.3T patent/LT3590928T/lt unknown
- 2012-04-10 RS RS20200465A patent/RS60191B1/sr unknown
- 2012-04-10 TR TR2018/15062T patent/TR201815062T4/tr unknown
- 2012-04-10 BR BR122017025423-5A patent/BR122017025423B1/pt active IP Right Grant
- 2012-04-10 SI SI201231386T patent/SI2694484T1/sl unknown
- 2012-04-10 ES ES12712666.2T patent/ES2691745T3/es active Active
-
2013
- 2013-09-09 IL IL228317A patent/IL228317A/en active IP Right Grant
- 2013-09-30 PH PH12013502033A patent/PH12013502033B1/en unknown
- 2013-10-07 CL CL2013002877A patent/CL2013002877A1/es unknown
- 2013-10-07 ZA ZA2013/07472A patent/ZA201307472B/en unknown
-
2016
- 2016-07-13 US US15/209,637 patent/US10272085B2/en active Active
- 2016-11-09 AU AU2016256732A patent/AU2016256732B2/en not_active Ceased
-
2018
- 2018-01-10 US US15/867,041 patent/US10420767B2/en active Active
- 2018-09-12 HR HRP20181464TT patent/HRP20181464T1/hr unknown
- 2018-09-24 AU AU2018236703A patent/AU2018236703B2/en not_active Ceased
- 2018-10-18 CY CY20181101071T patent/CY1121363T1/el unknown
- 2018-12-05 HK HK18115528.9A patent/HK1256490A1/zh unknown
-
2019
- 2019-08-02 US US16/530,385 patent/US10780089B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-02 HR HRP20200538TT patent/HRP20200538T1/hr unknown
- 2020-06-09 CY CY20201100513T patent/CY1123324T1/el unknown
- 2020-09-04 US US17/012,286 patent/US11541050B2/en active Active
- 2020-12-07 AU AU2020281180A patent/AU2020281180A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-07-29 HR HRP20211224TT patent/HRP20211224T1/hr unknown
- 2021-08-31 CY CY20211100767T patent/CY1124469T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BR112013025987B1 (pt) | Derivados de pirimidina para o tratamento de infecções virais, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos | |
ES2670513T3 (es) | Derivados pirrolo[3,2-d]pirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades | |
ES2716811T3 (es) | Derivados piperidinopirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas | |
ES2663601T3 (es) | Derivados de quinazolina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades | |
CA2912338A1 (en) | Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases | |
BR112014019699B1 (pt) | Derivados de piperidino-pirimidina, seu uso no tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que os compreende | |
NZ616642B2 (en) | Quinazoline derivatives for the treatment of viral infections and further diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: JANSSEN SCIENCES IRELAND UC (IE) |
|
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 10/04/2012, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 12A ANUIDADE. |