ES2670513T3 - Derivados pirrolo[3,2-d]pirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** y una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, donde R1 es H, flúor o metilo; R2 es H, halógeno o alquilo C1-3; R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre ariloxi, halógeno, arilo, alquilamino, dialquilamino, alquilo C1-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, nitrilo o alcoxi C1-6; o R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alqueno C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7; o R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido además con arilo; R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido además con alquilo C1-6, y cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido además con alquilo C1-6; con la condición de que se excluya la 2-amino, 4-(N-butilamino)-5-(alfametilbencil)pirrolo[3,2-d]pirimidina.

Description

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DESCRIPCION

Derivados pirrolo[3,2-d]pirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades

Esta invención se refiere a derivados pirrolo[3,2-d]pirimidínicos, a procesos para su preparación y a composiciones farmacéuticas.

La presente invención se refiere a derivados pirrolopirimidínicos, más específicamente a derivados pirrolo[3,2- d]pirimidínicos, que se pueden utilizar en el tratamiento de infecciones víricas, trastornos inmunitarios o inflamatorios, donde interviene la modulación o el agonismo de receptores de tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés). Los receptores de tipo Toll son proteínas transmembranales primarias que se caracterizan por un dominio extracelular rico en leucina y una extensión citoplásmica que contiene una región conservada. El sistema inmunitario innato puede reconocer patrones moleculares asociados con patógenos mediante estos TLR que se expresan en la superficie celular de ciertos tipos de células inmunitarias. El reconocimiento de patógenos externos activa la producción de citocinas y aumenta la cantidad de moléculas coestimuladoras en los fagocitos. Esto conlleva la modulación del comportamiento de los linfocitos T.

La mayoría de las especies de mamíferos tienen entre diez y quince tipos de receptores de tipo Toll. Se han identificado trece TLR (denominados simplemente TLR1-TLR13) en seres humanos y ratones conjuntamente, y se han encontrado formas equivalentes de muchos de ellos en otras especies de mamíferos. Sin embargo, los equivalentes de ciertos TLR que se encuentran en los seres humanos no están presentes en todos los mamíferos. Por ejemplo, un gen que codifica una proteína análoga a TLR10 en los seres humanos está presente en ratones, pero al parecer ha sido dañado en algún momento del pasado por un retrovirus. Por otro lado, los ratones expresan los TLR 11, 12 y 13, ninguno de los cuales está representado en los seres humanos. Otros mamíferos pueden expresar TLR que no se encuentren en los seres humanos. Otras especies que no sean mamíferos pueden tener TLR distintos a los de los mamíferos, como demuestra TLR14, que se encuentra en el pez globo Takifugu. Esto puede complicar el proceso de utilización de animales de experimentación como modelos de inmunidad innata humana.

Para consultar artículos de revisión sobre los receptores de tipo Toll, remítase a los siguientes artículos de revistas: Hoffmann, J.A., Nature, 426, págs. 33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K. y Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, págs. 335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, págs. 512-520, 2004.

Previamente se han descrito compuestos que presentan actividad sobre los receptores de tipo Toll, tales como derivados heterocíclicos en WO2000006577, derivados de adenina en WO 98/01448 y WO 99/28321, y pirimidinas en WO 2009/067081.

En el tratamiento de ciertas infecciones víricas, se pueden administrar inyecciones regulares de interferón (IFN-alfa), como en el caso del virus de la hepatitis C (VHC), (Fried et al. Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection, N Engl J Med 2002; 347: 975-82). Los inductores de IFN que son moléculas de bajo peso molecular que se pueden administrar oralmente ofrecen las ventajas potenciales de una inmunogenicidad reducida y comodidad de administración. Por lo tanto, los inductores de IFN novedosos son una nueva clase de fármacos potencialmente eficaces para el tratamiento de infecciones víricas. Para consultar un ejemplo de la bibliografía de un inductor de IFN que es una molécula de bajo peso molecular con un efecto antivírico, remítase a De Clercq, E.; Descamps, J.; De Somer, P. Science 1978, 200, 563-565.

El interferón alfa también se administra a los pacientes combinado con otros fármacos en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer (Eur. J. Cancer (46) págs. 2849-57 y Cancer Res. 1992 (52) pág. 1056). Los agonistas de TLR 7/8 también son de interés como adyuvantes de vacunas debido a su capacidad para inducir una respuesta pronunciada de Th1 (Hum. Vaccines, 2009 (5), 381-394).

Sin embargo, se requiere disponer con urgencia de moduladores de receptores de tipo Toll novedosos que presenten una selectividad preferida y un perfil de seguridad mejorado en comparación con los compuestos de la técnica anterior.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)

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R1

R.

■2

R4

zNH R3

(I)

y una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, donde

R1 es H, flúor o metilo;

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R2 es H, halógeno o alquilo C1-3;

R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre ariloxi, halógeno, arilo, alquilamino, dialquilamino, heterocicloalquilo, cicloalquilo C1-6, alquilo C1-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, nitrilo o alcoxi C1-6; o

R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alqueno C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7; o

R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido además con arilo;

R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido además con alquilo C1-6, y cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido además con alquilo C1-6;

con la condición de que se excluya la 2-amino-4-(W-butilamino)-5-(alfametilbencil)pirrolo[3,2-d]pirimidina.

Los compuestos preferidos son aquellos de fórmula (I) donde R3 es un grupo alquilo C1-3 sustituido con un arilo (sustituido o no sustituido), y R1, R2 y R4 se describen como se ha indicado anteriormente.

En una segunda realización, se encuentran los compuestos de fórmula (I) donde R3 y R4 son un alquilo C1-3 sustituido con un arilo, opcionalmente sustituido además como se ha descrito anteriormente.

En otras realizaciones, se encuentran los compuestos de fórmula (I) donde R1 es hidrógeno, R2 es flúor y R3 y R4 se describen como se ha indicado anteriormente.

Otras realizaciones preferidas son aquellas de fórmula (I) donde R1 es flúor, R2 es hidrógeno y R3 y R4 se describen como se ha indicado anteriormente.

Los compuestos, según se enumeran en las Tablas I y II, con los siguientes números # 89, 94, 101, 144, 154, 156, 175, 192, 209, 213 y 215 son de especial interés debido a sus propiedades de acuerdo con la invención que se describe en la presente.

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables presentan actividad como agentes farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad de los receptores de tipo Toll (especialmente TLR7 y/o TLR8).

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.

Además, un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la presente invención, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables se puede utilizar como un medicamento.

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, o dicha composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables se puede utilizar según corresponda en el tratamiento de cualquier trastorno en el que intervenga la modulación de TLR7 y/o TLR8.

El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono.

El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "alquenilo" se refiere a un alquilo según se ha definido anteriormente constituido por al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono.

El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico que contiene el número especificado de átomos de carbono.

El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo (cadena de carbono e hidrógeno) unido mediante un enlace sencillo a oxígeno como, por ejemplo, un grupo metoxi o un grupo etoxi.

El término "arilo" se refiere a una estructura anular aromática que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en particular entre N y O. Dicha estructura anular aromática puede tener 5, 6 o 7 átomos anulares. En particular, dicha estructura anular aromática puede tener 5 o 6 átomos anulares. Dicha estructura anular aromática también puede estar fusionada con otro anillo arílico para proporcionar una estructura bicíclica (los ejemplos incluyen, sin carácter limitante: quinolina, isoquinolina, quinazolina, benzoxazol).

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El término "ariloxi" se refiere a una estructura anular aromática. Dicho grupo aromático está unido mediante un enlace sencillo a oxígeno (p. ej., fenoxi).

El término "alqueno" se refiere a una cadena hidrocarbonada insaturada que contiene el número especificado de átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono.

El término "heterociclo" se refiere a moléculas que están saturadas o parcialmente saturadas e incluye tetrahidrofurano, dioxano u otros éteres cíclicos. Los heterociclos que contienen nitrógeno incluyen, por ejemplo, azetidina, morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina y similares. Otros heterociclos incluyen, por ejemplo, tiomorfolina, dioxolinilo y sulfonas cíclicas.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sus sales de adición de ácido y de base. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales atóxicas. Las sales de adición de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales atóxicas.

Los compuestos de la invención también pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. El término "solvato" se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol.

El término "polimorfo" se refiere a la capacidad del compuesto de la invención de existir en más de una forma o estructura cristalina.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como productos amorfos o cristalinos. Se pueden obtener, por ejemplo, como masas compactas sólidas, polvos o películas mediante métodos tales como la precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. Se pueden administrar solos o combinados con uno o más compuestos de la invención diferentes o combinados con uno o más fármacos diferentes. En general, se administrarán como una formulación asociada con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se utiliza en la presente para describir cualquier ingrediente que no sea el o los compuestos de la invención. La selección del excipiente depende en gran medida de factores tales como la vía particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma farmacéutica.

Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de estos se pueden formular en varias formas farmacéuticas con el fin de poderlos administrar. Como composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar fármacos por vía sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como principio activo, en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, pudiendo adoptar dicho portador una gran variedad de formas dependiendo de la forma del preparado que se desee para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran convenientemente en una forma farmacéutica unitaria adecuada, por ejemplo, para la administración oral, rectal o percutánea. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en una forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparados líquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su administración sencilla, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más convenientes, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. También se incluyen los preparados en forma sólida que se pueden convertir, poco antes de su uso, en formas líquidas. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, donde los aditivos no provocan ningún efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias formas, p. ej., como un parche transdérmico, como una unción dorsal puntual, como una pomada. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por inhalación o insuflación mediante métodos y formulaciones empleados en la técnica para la administración por esta vía. De este modo, en general los compuestos de la presente invención se pueden administrar a los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco.

Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en formas farmacéuticas unitarias debido a la uniformidad de la dosis y a que se pueden administrar fácilmente. La expresión "forma farmacéutica unitaria", tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado asociada con el portador farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de dichas formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluidos los comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, sobres de polvos, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos segregados de estos.

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Los expertos en el tratamiento de enfermedades infecciosas serán capaces de determinar la cantidad eficaz a partir de los resultados de las pruebas que se presentan posteriormente en la presente. En general, se considera que una cantidad diaria eficaz sería de 0.01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Podría resultar adecuado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis en intervalos adecuados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, que contengan de 1 a 1000 mg y, en particular, de 5 a 200 mg de principio activo por forma farmacéutica unitaria.

La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la edad, el peso y el estado físico general del paciente particular, así como también de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como bien sabrán los expertos en la técnica. Además, es obvio que la cantidad eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Por consiguiente, los intervalos de la cantidad eficaz que se han mencionado anteriormente son solamente orientativos y no se pretende que limiten el alcance ni el uso de la invención de ningún modo.

Sección experimental

Esquema 1. Esquema de reacción global

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Los compuestos de tipo A del esquema 1 se pueden alquilar con bromuros de bencilo utilizando un disolvente polar aprótico, por ejemplo, DMF. La reacción de haluros de alquilo con el intermedio A requiere una base más fuerte (p. ej., carbonato de cesio) y posiblemente un tiempo de reacción más prolongado y/o una temperatura más elevada. El desplazamiento del cloro en el intermedio B con una amina para formar los compuestos de tipo C puede requerir un calentamiento adicional o un tiempo de reacción prolongado tal y como se observa con los aminoalcoholes (para la preparación de aminoalcoholes, remítase a WO2009067081 y WO2008147697). El desplazamiento del cloro en el intermedio B con una amina también puede tener lugar a temperatura ambiente en un disolvente polar (p. ej., DMF o acetonitrilo). Se pueden utilizar varias bases para fomentar la reacción de B a C que incluyen, sin carácter limitante, las siguientes: trietilamina, diisopropilamina, carbonato de cesio, carbonato de potasio o hidruro de sodio. La reducción del grupo azido en los compuestos representados por el intermedio D anteriormente también se puede llevar a cabo con Pd/C en una atmósfera de hidrógeno. Los intermedios B, C y D que contienen flúor se pueden sustituir siguiendo los mismos protocolos que los de los análogos no sustituidos, de este modo, los esquemas de reacción descritos se aplican a ambos tipos de compuestos.

Preparación del intermedio B

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DIPEA, DMF TA, 16h

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A B

En un vial de 50 mL, se introdujeron 2,4-d¡cloro-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na [CAS 63200-54-4] (1 g, 5.319 mmol), DMF (10 mL), DIPEA (2.75 mL, 16 mmol) y bromuro de benc¡lo (0.7 mL, 5.85 mmol). El v¡al se selló y se ag¡tó durante 16 horas a temperatura amb¡ente. Se el¡m¡naron los d¡solventes a pres¡ón reduc¡da. El crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce ut¡l¡zando un grad¡ente desde heptano hasta acetato de et¡lo. Se agruparon las mejores fracc¡ones y se el¡m¡naron los d¡solventes a pres¡ón reduc¡da para obtener B.

LC-MS (M+H) m/z = 278

Preparac¡ón del ¡ntermed¡o B2

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CsjCOj DMF anh¡dra 7 0°C. 2h

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A

B2

En un vial de 50 mL dotado de una barra ag¡tadora magnét¡ca, se ¡ntrodujeron A (50 mg, 0.27 mmol), DMF anh¡dra (1 mL), carbonato de ces¡o (0.259 g, 0.8 mmol) y a cont¡nuac¡ón éter 2-bromoet¡l metíl¡co (0.03 mL, 0.29 mmol). El rec¡p¡ente se selló y se perm¡t¡ó que la reacc¡ón se ag¡tara a 70 °C durante 2 horas. Se el¡m¡naron los d¡solventes a pres¡ón reduc¡da. El crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce ut¡l¡zando un grad¡ente desde heptano hasta acetato de et¡lo. Se agruparon las mejores fracc¡ones y se el¡m¡naron los d¡solventes a pres¡ón reduc¡da para obtener B2.

LC-MS (M+H) m/z = 246

Preparac¡ón del ¡ntermed¡o C

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d¡oxano 100°C, 16h

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B

C

En un matraz de fondo redondo de 50 mL dotado de una barra ag¡tadora magnét¡ca, se ¡ntrodujeron B (1.4 g, 5.03 mmol), n-but¡lam¡na (0.59 mL, 6.04 mmol) y 1,4-d¡oxano (5 mL). Se dotó el matraz de un condensador de reflujo y se perm¡t¡ó que se calentara con ag¡tac¡ón a 100 °C durante 16 horas. Después de enfr¡ar hasta temperatura amb¡ente, se el¡m¡naron los d¡solventes a pres¡ón reduc¡da. El crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce ut¡l¡zando un grad¡ente desde heptano hasta acetato de etilo. Se agruparon las mejores fracc¡ones y se el¡m¡naron los d¡solventes a pres¡ón reduc¡da para obtener C.

LC-MS (M+H) m/z = 315

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Preparación del intermedio D

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NaN3

NMP/H2O, 9/1 170°C, 5h

M

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C

D

En un vial de vidrio dotado de una barra agitadora magnética, se introdujeron C (1 g, 3.18 mmol), azida sódica (0.62 g, 9.53 mmol) y NMP:agua (9:1, 4 mL). El vial de vidrio se selló y la mezcla se calentó con agitación hasta 170 °C durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con agua (5 x 15 mL). La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se eliminaron los sólidos por filtración y los disolventes del filtrado se eliminaron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde heptano hasta acetato de etilo. Se combinaron las mejores fracciones y se eliminaron los disolventes a presión reducida para obtener D.

LC-MS (M+H) m/z = 322

Preparación de 1

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PPh3, dioxano, agua

120°C, 48h

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D

1

En un vial de vidrio dotado de una barra agitadora magnética, se introdujeron D (100 mg, 0.311 mmol), 1,4-dioxano (4 mL), agua (1 mL) y trifenilfosfina (245 mg, 0.93 mmol). El vial de vidrio se selló y la mezcla se calentó con agitación hasta 120 °C durante 48 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se eliminaron los disolventes a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde diclorometano hasta un 10% de metanol en diclorometano. Se agruparon las mejores fracciones y se eliminaron los disolventes a presión reducida para obtener 1.

LC-MS (M+H) m/z = 296

Preparación de 86

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Selectfluor CH3NO2, 16h,TA

1

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En un vial de vidrio dotado de una barra agitadora magnética, se introdujeron 1 (110 mg, 0.372 mmol), nitrometano (1.5 mL) y Selectfluor (198 mg, 0.56 mmol). El vial de vidrio se selló y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se eliminaron los disolventes a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en fase inversa. Se agruparon las mejores fracciones y se eliminaron los disolventes a presión reducida para obtener 86.

5

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Preparación del intermedio E

A

Selectfluor CH3NO2 TA, 48h

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E

En un vial de vidrio dotado de una barra agitadora magnética, se introdujeron A (600 mg, 3.19 mmol), nitrometano (10 mL) y Selectfluor (5.67 g, 16 mmol). El vial de vidrio se selló y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió NaHCO3 (sat. ac., 10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las fases orgánicas se agruparon, se secaron con sulfato de magnesio, se eliminaron los sólidos por filtración y el disolvente del filtrado se eliminó a presión reducida para obtener E crudo, que se utilizó como tal en el siguiente paso.

LC-MS (M+H) m/z = 206

Preparación del intermedio G

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BOP, DBU

DMF anhidra

TA, 16 h

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F

G

Paso 1.

El intermedio F se preparó de acuerdo con el método utilizado para preparar el compuesto 9 en el esquema 3 de la página 44 de W02010006025. Con la excepción de que se empleó el grupo acetilo en lugar del grupo trimetilacetilo.

Paso 2. Preparación del intermedio G

En un vial de vidrio de 50 mL dotado de una barra agitadora magnética, se introdujeron F (200 mg, 0.97 mmol), DMF anhidra (5 mL), DBU (0.435 mL, 2.91 mmol) y BOP (536 mg, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se convirtió en una solución después de agitar durante varios minutos, a continuación se añadió n-butilamina (0.48 mL, 4.85 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 16 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el crudo se purificó mediante cromatografía en fase inversa.

LC-MS (M+H) m/z = 262

Esquema 2. Esquema de reacción global

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HO R

PS-PPh3, DIAD, THF

TA, 1h

R

H

<nfVYa

WN 0

^ I

NaOH 1N

1,4-dioxano, 60°C, 5h

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(lpr)2EtN

NMP

130°C,16h

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NH2

X

Y

Z

Procedimiento general. Los compuestos de tipo X del esquema 2 se pueden funcionalizar con alcoholes utilizando las condiciones de Mitsunobu en un disolvente polar aprótico, por ejemplo, THF. La escisión del carbamato de metilo se llevó a cabo en condiciones básicas en 1,4-dioxano para formar el intermedio Z. El desplazamiento del cloro en el intermedio Z se llevó a cabo con una amina y una base (p. ej., NaH) en un disolvente polar (p. ej., NMP) para formar los compuestos de fórmula (I).

Preparación del intermedio X

5

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15

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25

30

H O

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nh2

s—

N=< O

PA hn^

' O O—

HOAc

NaOCH3, CH3OH TA, 16h

HN

NO

O

Jl A X

HO N N O'

H

POCl3

DIPEA

CH3CN

70°C

HN

imagen28

NO

Á.1,

cr N N O H

X Se repartió

clorhidrato de 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol (25.8 g, 135.3 mmol) entre diclorometano y NaHCO3 sat., se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en metanol (500 mL) junto con 1,3- bis(metoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (32.1 g, 156 mmol) y ácido acético (39 mL, 677 mmol) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Apareció un precipitado y se continuó agitando durante toda la noche. Se añadió metóxido de sodio (73.1 g, 1353 mmol). Se observó un proceso exotérmico y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Se ajustó el pH de la mezcla de reacción hasta 5 mediante la adición de ácido acético y el precipitado se separó por filtración y se lavó disgregándolo con agua (2 x 350 mL), acetonitrilo (1 x 350 mL) y éter diisopropílico (1 x 350 mL). El W-(4-hidroxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)carbamato de metilo obtenido se secó en el horno.

Se dispensó A/-(4-hidroxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)carbamato de metilo (25 g, 120 mmol) en acetonitrilo (350 mL) en un matraz de múltiples bocas de 500 mL a temperatura ambiente. Se añadió POCl3 (22.1 mL, 238.2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 70 °C a la vez que se agitaba con un agitador mecánico suspendido (300 rpm). Se añadió base de Hunig (41.4 mL, 240.2 mmol) gota a gota con una bomba para jeringas con una tasa de flujo de 0.2 mL/min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una solución agitada de acetato de sodio (78.8 g, 961 mmol) en agua (500 mL) a 45 °C. Se evaporaron los componentes orgánicos y el líquido remanente se agitó y se enfrió en un baño de hielo. El sólido formado se aisló por filtración, se lavó con acetonitrilo y se lavó disgregándolo con éter diisopropílico para obtener el intermedio X como un sólido, el cual se secó al vacío.

Preparación del intermedio Y

imagen29

X

imagen30

PS-PPh3

------------------►

DIAD

THF

TA, 30min

imagen31

Y

A una suspensión del intermedio X (5 g, 22 mmol), 2-piridinometanol (2.6 mL, 26.5 mmol) y trifenilfosfina unida a poliestireno (18.4 g, 55.2 mmol) en THF anhidro (153 mL), se añadió DIAD (6.9 mL, 33 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, a continuación se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de diclorometano:metanol desde 100:0 hasta 90:10. Se recogieron las fracciones del producto y se concentraron a presión reducida. El producto se recristalizó en acetonitrilo, se aisló por filtración y se secó al vacío para obtener Y como un sólido blanco.

Preparación del intermedio Z

imagen32

O

Y

NaOH 1N

1,4-dioxano, 60°C,5h

imagen33

nh2

Z

Se disolvió Y (4.5 g, 14.2 mmol) en 1,4-dioxano (68 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL y se añadió NaOH 1 N (34 mL). La mezcla se calentó hasta 60 °C durante 5 h. La mezcla se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se trató con agua y el precipitado se aisló por filtración y se secó para obtener Z. El producto se utilizó como tal en el siguiente paso.

imagen34

Se disolvieron Z (175 mg, 0.67 mmol), clorhidrato de isoxazol-3-ilmetilamina (136 mg, 1.0 mmol) y diisopropiletilamina (173 mg, 1.3 mmol) en NMP (2.4 mL) en un vial de vidrio de 7 mL. La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h y a continuación se enfrió y se concentró al vacío. Se purificó mediante HPLC prep. (fase estacionaria: 5 RP Vydac Denali C18 - 10 |jm, 200 g, 5 cm; fase móvil: solución de NH4OAc al 0.25% en agua, metanol) y las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron al vacío. El producto se lavó disgregándolo en acetonitrilo, se aisló por filtración y se secó al vacío para obtener 155 como un sólido blanco.

Tabla 1. Compuestos de fórmula (I) y sus datos analíticos correspondientes.

Los compuestos se prepararon de acuerdo con los métodos descritos en la sección experimental. *R indica un 10 enantiómero puro de configuración desconocida, representado en la configuración R. *S indica un enantiómero puro de configuración desconocida, representado en la configuración S.

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

1

/—N y—N 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 0.77 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.98 - 1.11 (m, 2 H), 1.33 (dt, J=14.5, 7.2 Hz, 2 H), 3.25 - 3.30 (m, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 5.48 (s, 6 2 H), 5.75 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 5.98 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 7.19 -7.35 (m, 4 H) B, 0.88 296

2

Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.76 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.07 (dc, J=14.9, 7.3 Hz, 2 H), 1.23 - 1.35 (m, 2 H), 3.31 (td, J=6.8, 5.6 Hz, 2 H), 4.90 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 5.12 (s. a., 2 H), 5.31 (s, 2 H), 6.21 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.71 - 6.79 (m, 1 H), 6.86 - 6.94 (m, 3 H), 6.97 - 7.05 (m, 2 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 2 H) A, 2.82 388

3

Rr / tír y—N 'H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 0.75 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.96 - 1.09 (m, 2 H), 1.28 - 1.41 (m, 2 H), 3.25 - 3.33 (m, 2 H), 5.55 (s, 4 H), 5.85 (dd, J=9.7, 2.6 Hz, 1 H), 5.98 (t, J=5.0 Hz, 1 H), 6.08 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.11 (td, J=8.5, 3.1 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1 H) A, 2.49 393

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

4

Á O / Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-dJ 5 ppm 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.30 - 1.44 (m, 2 H), 1.49 - 1.61 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.43 (td, J=7.1, 5.3 Hz, 2 H), 3.69 - 3.77 (m, 2 H), 4.20 - 4.29 (m, 2 H), 5.73 (s. a., 1 H), 6.20 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.11 (s. a., 1 H) A, 1.95 264

5

FjO-^Q3-« —N Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.74 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.90 - 1.07 (m, 2 H), 1.11 - 1.17 (m, 2 H), 3.18 - 3.28 (m, 2 H), 4.40 (s. a., 1 H), 4.94 (s. a., 2 H), 5.30 (s, 2 H), 6.23 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.94 - 7.03 (m, 2 H), 7.30 (td, J=8.0, 5.8 Hz, 1 H) A, 2.29 314

6

B N Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.72 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.88 - 1.03 (m, 2 H), 1.14 - 1.27 (m, 2 H), 3.24 (td, J=6.7, 5.3 Hz, 2 H), 4.29 (s. a., 1 H), 4.89 (s. a., 2 H), 5.33 (s, 2 H), 6.24 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.46 - 6.53 (m, 1 H), 6.99 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.10 - 7.22 (m, 2 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H) A, 2.47 375

7

t^ii r ^—n A y—n ó f Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.74 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.86 - 1.01 (m, 2 H), 1.06 - 1.18 (m, 2 H), 3.12 - 3.22 (m, 2 H), 4.31 (t, J=5.0 Hz, 1 H), 5.18 (s. a., 2 H), 5.19 - 5.24 (m, 2 H), 6.20 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.21 - 7.47 (m, 8 H) A, 2.78 372

8

^Xty, /—N y*—N 'H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 ppm 0.84 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.06 - 1.27 (m, 2 H), 1.27 - 1.44 (m, 2 H), 1.50 - 1.66 (m, 4 H), 3.44 - 3.54 (m, 2 H), 4.28 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 5.99 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.17 (s. a., 2 H), 6.79 (s. a., 1 H), 7.28 (d, J=2.9 Hz, 1 H) A, 2.28 262

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

9

/—N y—N Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.86 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.36 (dc, J=15.0, 7.4 Hz, 2 H), 1.52 - 1.65 (m, 2 H), 1.76 (sext., J=7.3 Hz, 2 H), 3.52 (td, J=7.1, 5.6 Hz, 2 H), 4.07 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 5.17 - 5.30 (m, 1 H), 5.52 (s. a., 2 H), 6.09 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=3.0 Hz, 1 H) A, 2.06 248

10

\, /—N y*—N Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.38 (dc, J=15.0, 7.3 Hz, 2 H), 1.56 - 1.68 (m, 2 H), 3.49 (td, J=7.1, 5.1 Hz, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 5.78 (s. a., 2 H), 6.18 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.74 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.58 (s. a., 1 H) A, 2.14 297

11

^—N 'H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 ppm 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.39 (dc, J=14.9, 7.4 Hz, 2 H), 1.63 (quint., J=7.3 Hz, 2 H), 2.90 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.46 - 3.55 (m, 2 H), 4.55 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 5.94 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.33 (s. a., 2 H), 6.97 (s. a., 1 H), 7.02 - 7.12 (m, 3 H), 7.16 -7.29 (m, 3 H) A, 2.42 310

12

UL^^Q-» y—N ’H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 ppm 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.34 (dc, J=14.9, 7.3 Hz, 2 H), 1.57 (quint., J=7.3 Hz, 2 H), 1.91 (quint., J=7.5 Hz, 2 H), 2.41 -2.48 (m, 2 H), 3.41 - 3.49 (m, 2 H), 4.29 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 5.57 (s, 2 H), 5.94 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.32 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 7.10 - 7.22 (m, 4 H), 7.22 -7.31 (m, 2 H) A, 2.6 324

13

N Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.81 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.06 (dc, J=14.9, 7.3 Hz, 2 H), 1.22 - 1.35 (m, 2 H), 3.32 (td, J=6.7, 5.4 Hz, 2 H), 4.20 (s. a., 1 H), 4.51 (s. a., 2 H), 5.44 (s, 2 H), 6.31 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.47 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1 H) A, 2.47 330

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

14

>=n/~n N p Ti RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 0.89 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 1.20 - 1.27 (m, 1 H), 1.28 - 1.41 (m, 4 H), 1.64 (c, J=7.0 Hz, 2 H), 3.61 (dd, J=11.2, 6.9 Hz, 1 H), 3.77 (dd, J=11.0, 2.8 Hz, 1 H), 4.24 (td, J=6.9, 2.8 Hz, 1 H), 4.57 (s. a., 2 H), 5.48 - 5.68 (m, 2 H), 6.21 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=8.4, 4.9 Hz, 1 H), 9.16 (dd, J=5.0, 1.3 Hz, 1 H) B, 0.63 342

15

"N /~N 'H RMN (400 MHz, METANOL- d4) 8 ppm 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.13 - 1.32 (m, 3 H), 1.46 - 1.69 (m, 3 H), 2.39 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 3.61 (d, J=5.5 Hz, 2 4 H), 4.31 (dd, J=8.8, 5.0 Hz, 1 H), 5.62 - 5.87 (m, 2 H), 6.13 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=8.5, 5.0 Hz, 1 H), 9.14 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H) B, 0.55 328

16

y1—N Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0.77 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.02 (dc, J=14.9, 7.3 Hz, 2 H), 1.15 - 1.29 (m, 2 H), 3.25 (td, J=6.8, 5.4 Hz, 2 H), 4.08 - 4.22 (m, 1 H), 4.42 (s. a., 2 H), 5.23 (s, 2 H), 6.20 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.83 (ddd, J=8.5, 4.3, 2.2 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.04 - 7.12 (m, 2 H) A, 2.5 348

17

p^M ’H RMN (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 0.69 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.80 - 0.93 (m, 2 H), 1.05 - 1.17 (m, 1 H), 1.34 - 1.45 (m, 1 H), 3.24 (s. а. , 2 H), 4.06 - 4.16 6 (m, 1 H), 4.63 (s. a., 1 H), 5.03 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 5.40 - 5.57 (m, 2 H), 5.99 (d, J=3.1 Hz, 1 H), б. 98 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 7.22 - 7.35 (m, 3 H), 7.36 (d, J=2.9 Hz, 1 H) B, 0.79 326

18

f^'Pl í ^—N L \v y—N lH RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 ppm 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.18 - 1.39 (m, 2 H), 1.45 - 1.63 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 3.36 - 3.46 (m, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 5.96 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.71 (t, J=7.7 Hz, 1 H) A, 1.68 311

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

19

y—N ‘H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.26 - 1.43 (m, 2 H), 1.45 (d, J=6.3 Hz, 6 H), 1.67 (quint., J=7.3 Hz, 2 H), 3.54 - 3.63 (m, 2 H), 4.95 (dt, J=12.9, 6.4 Hz, 1 H), 6.18 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.73 (s. a., 2 H), 7.29 (s. a., 1 H), 7.57 (d, J=3.2 Hz, 1 H) A, 1.51 248

20

1 ^—N /—n —N ‘H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.27 (dc, J=14.9, 7.4 Hz, 2 H), 1.51 (quint., J=7.2 Hz, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 3.26 - 3.44 (m, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 5.51 (s, 2 H), 5.83 - 5.87 (m, 1 H), 5.97 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.11 (t, J=5.3 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=3.0 Hz, 1 H) A, 1.45 301

21

OJ^H. °\^\ )=N /J^N 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.70 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.82 - 0.98 (m, 2 H), 1.17 - 1.36 (m, 2 H), 1.37 - 1.48 (m, 1 H), 1.51 - 1.63 (m, 1 H), 3.21 - 6 3.31 (m, 2 H), 4.17 - 4.29 (m, 1 H), 4.49 (s. а. , 1 H), 5.24 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 5.41 - 5.58 (m, 2 H), б. 00 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 7.36 (d, J=3.0 Hz, 1 H) B, 0.83 340

22

Q^b-» ’H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.15 - 1.32 (m, 2 H), 1.45 - 1.59 (m, 1 H), 1.64 (td, J=8.0, 5.0 Hz, 1 H), 3.50 - 3.54 (m, 2 H), 3.72 - 3.79 (m, 1 H), 4.35 (td, J=8.5, 4.8 Hz, 1 H), 5.45 - 5.64 (m, 2 H), 6.14 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.77 (s. a., 2 H), 7.43 (ddd, J=7.7, 4.9, 1.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.91 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.50 - 8.58 (m, 1 H) B, 0.69 327

23

'fí—n N \ 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0.67 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.25 (sext., J=7.3 Hz, 2 H), 3.24 (td, J=7.0, 5.4 Hz, 2 H), 4.65 (s. a., 1 H), 5.16 (s. a., 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.30 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.03 - 7.13 (m, 3 H), 7.32 -7.47 (m, 3 H) A, 2.15 282

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

24

W / N °\^\ /~N /J^N 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.82 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.13 - 1.24 (m, 2 H) 1.43 - 1.54 (m, 2 H) 1.55 - 1.76 (m, 2 H) 3.38 - 3.46 (m, 2 H) 4.28 - 4.37 (m, 1 H) 4.47 (s. a., 1 H) 5.35 (s, 2 H) 5.43 - 5.51 (m, 2 H) 5.97 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.37 (ddd, J=7.53, 5.02, 1.00 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.84 (td, J=7.65, 1.76 Hz, 1 H) 8.53 (dt, J=4.00, 0.80 Hz, 1 H) B, 0.71 341

25

OU^K-» /^N N r- ’H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.74 - 0.85 (m, 3 H) 1.09 - 1.18 (m, 2 H) 1.18 - 1.30 (m, 2 H) 1.40 - 1.56 (m, 2 H) 1.56 - 1.65 (m, 1 H) 1.65 - 1.76 (m, 1 H) 3.34 - 3.45 (m, 2 H) 4.24 - 4.34 (m, 1 H) 4.47 (s. a., 1 H) 5.22 (s, 2 H) 5.39 - 5.53 (m, 2 H) 5.96 (d, J=2.76 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.37 (ddd, J=7.53, 4.89, 1.13 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.83 (td, J=7.72, 1.88 Hz, 1 H) 8.50 - 8.55 (m, 1 H) B, 0.8 355

26

N/ r ‘H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 0.73 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.77 - 0.93 (m, 2 H), 1.01 - 1.19 (m, 3 H), 1.38 - 1.51 (m, 1 H), 3.23 - 3.30 (m, 2 H), 4.04 - 6 4.17 (m, 1 H), 4.66 (s. a., 1 H), 5.12 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 5.40 - 5.60 (m, 2 H), 6.01 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.95 - 7.03 (m, 2 H), 7.22 - 7.35 (m, 3 H), 7.38 (d, J=3.0 Hz, 1 H) B, 0.86 340

27

Vb- b'N N "H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.74 (d, J=6.52 Hz, 3 H) 0.82 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 0.92 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.30 - 1.46 (m, 2 H) 1.50 - 1.69 (m, 2 H) 1.87 - 2.01 (m, 1 H) 3.43 - 3.58 (m, 2 H) 3.88 (dd, J=14.68, 8.16 Hz, 1 H) 4.12 (dd, J=14.56, 6.53 Hz, 1 H) 4.28 (m, J=8.40, 3.90 Hz, 1 H) 4.79 (s. a., 1 H) 5.22 (s, 2 H) 5.41 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 5.89 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=3.01 Hz, 1 H) B, 0.76 292

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

28

/^N r- ’H RMN (400 MHz, DMSOC ) 8 ppm 0.69 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 0.79 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 0.82 - 0.91 (m, 3 H), 1.20 - 1.39 (m, 4 H), 1.49 - 1.65 (m, 2 H), 1.66 - 6 1.79 (m, 2 H), 1.83 - 1.97 (m, 1 H), 3.43 - 3.58 (m, 2 H), 3.86 (dd, J=14.5, 8.5 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J=14.5, 6.5 Hz, 1 H), 4.27 - 4.44 (m, 1 H), 4.71 (s. a., 1 H), 5.21 (s, 2 H), 5.75 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 5.87 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=3.2 Hz, 1 H) B, 0.89 320

29

CUH. N 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.75 - 0.85 (m, 3 H), 1.02 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 1.11 - 1.26 (m, 2 H), 1.34 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 3.28 (s, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 5.76 (s, 1 H), 5.98 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 7.17 -7.35 (m, 4 H) A, 2.47 310

30

■íuh. S3=" ’H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.76 (dd, J=11.42, 6.65 Hz, 6 H) 0.90 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.26 - 1.37 (m, 2 H) 1.53 - 1.63 (m, 1 H) 1.63 - 1.73 (m, 1 H) 1.74 - 1.90 (m, 3 H) 3.49 - 3.62 (m, 2 H) 4.11 - 4.22 (m, 2 H) 4.55 (m, J=6.50 Hz, 1 H) 4.79 (t, J=4.52 Hz, 1 H) 6.16 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.33 (s. a., 2 H) 7.44 (d, J=2.76 Hz, 1 H) 12.35 (s. a., 1 H) B, 0.82 306

31

CUK. ^..... ’H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.64 - 0.75 (m, 3 H), 0.77 - 0.97 (m, 2 H), 1.02 - 1.21 (m, 1 H), 1.30 - 1.50 (m, 1 H), 3.33 (d, J=4.3 Hz, 2 H), 4.15 (dd, J=9.2, 4.5 Hz, 1 H), 4.69 (s. a., 1 H), 5.34 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 5.42 - 5.64 (m, 2 H), 5.71 (s. a., 2 H), 6.06 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 7.17 - 7.37 (m, 3 H), 7.44 (d, J=3.0 Hz, 1 H) A, 2.07 326

32

r/>—n N -i 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0.57 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 1.19 (s, 2 H), 1.33 - 1.52 (m, 1 H), 3.05 (dd, J=6.8, 5.6 Hz, 2 H), 4.61 - 4.78 (m, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 6.25 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 3 H), 7.26 - 7.39 (m, 3 H) A, 2.25 296

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

33

Ojck ^—N 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.74 - 0.82 (m, 3 H), 0.86 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 0.93 - 1.28 (m, 4 H), 4.01 - 4.22 (m, 1 H), 4.39 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.05 (s. a., 2 H), 5.37 (s, 2 H), 6.29 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.02 - 7.13 (m, 3 H), 7.32 - 7.47 (m, 3 H) A, 2.4 310

34

\V A y—n /—N 0—' / 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 6 ppm 3.24 (s, 3 H), 3.35 - 3.44 (m, 2 H), 3.57 (c, J=5.6 Hz, 2 H), 5.55 (s, 2 H), 5.97 (s. a., 2 H), 6.09 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.30 (s. a., 1 H), 7.05 - 7.14 (m, 2 H), 7.25 - 7.41 (m, 3 H), 7.46 (d, J=3.0 Hz, 1 H) A, 1.81 298

35

A/>---N y—N 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.98 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 3.23 - 3.44 (m, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 5.96 -6.07 (m, 2 H), 7.02 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 7.17 - 7.38 (m, 4 H) A, 1.96 268

36

OUA>-m —N 0 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.56 (quint., J=6.4 Hz, 2 H), 3.24 - 3.44 (m, 4 H), 4.45 - 4.58 (m, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 5.61 (s. a., 2 H), 6.03 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.19 (t, J=5.0 Hz, 1 H), 6.96 - 7.04 (m, 2 H), 7.19 - 7.34 (m, 3 H), 7.37 (d, J=3.0 Hz, 1 H) A, 1.61 298

37

OJ^y. N A 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 0.74 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.80 - 0.95 (m, 2 H), 1.02 - 1.17 (m, 2 H), 1.19 - 1.48 (m, 3 H), 1.51 - 1.64 (m, 1 H), 3.21 - 6 3.27 (m, 2 H), 4.20 (tt, J=8.5, 4.0 Hz, 1 H), 4.49 (s. a., 1 H), 5.18 - 5.32 (m, 3 H), 5.40 - 5.59 (m, 2 H), 6.00 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 7.19 -7.39 (m, 4 H) B, 0.92 354

38

f^Ai rA—n w /-N ’H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 0.62 (d, J=4.0 Hz, 3 H), 0.65 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.95 - 1.04 (m, 1 H), 1.35 - 1.47 (m, 1 H), 1.89 (s, 3 H), 3.35 - 3.46 6 (m, 2 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 5.06 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.42 - 5.60 (m, 4 H), 6.01 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.94 - 6.98 (m, 2 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 2 H), 7.38 (d, J=3.1 Hz, 1 H) B, 0.84 340

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

39

L \\ \ V—N °\^\ / N /J>^N ’H RMN (400 MHz, DMSOd ) 8 ppm 0.63 - 0.73 (m, 3 H), 0.75 - 0.95 (m, 2 H), 1.18 - 1.36 (m, 2 H), 1.48 (dd, J=8.9, 4.7 Hz, 1 H), 1.53 - 1.64 (m, 1 H), 3.20 6 - 3.28 (m, 2 H), 4.13 - 4.29 (m, 1 H), 4.50 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 5.37 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 5.47 - 5.69 (m, 2 H), 6.04 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 8.40 - 8.50 (m, 2 H) B, 0.57 341

40

n-* L \v A y—n N Ti RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0.76 - 0.82 (m, 3 H), 0.87 - 1.00 (m, 2 H), 1.02 - 1.22 (m, 5 H), 1.28 - 1.41 (m, 1 H), 1.72 - 1.85 (m, 1 H), 3.34 (td, J=11.6, 2.4 Hz, 1 H), 3.44 - 3.55 (m, 1 H), 4.12 - 4.27 (m, 2 H), 4.58 (s. a., 2 H), 5.26 - 5.45 (m, 2 H), 6.27 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 6.89 - 6.97 (m, 2 H), 7.06 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 8.55 - 8.62 (m, 2 H) B, 0.64 355

41

O —o Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0.65 - 0.80 (m, 3 H) 0.89 - 1.07 (m, 2 H) 1.11 - 1.22 (m, 2 H) 3.14 - 3.28 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.76 (s. a., 1 H) 5.08 - 5.24 (m, 2 H) 5.27 (s, 2 H) 6.18 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.66 Hz, 2 H) 6.94 (d, J=8.66 Hz, 2 H) 7.00 (d, J=3.02 Hz, 1 H) A, 2.26 326

42

XjXX>_N ^___y—N 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.70 - 0.87 (m, 3 H) 0.97 - 1.14 (m, 2 H) 1.31 - 1.46 (m, 2 H) 3.36 - 3.40 (m, 2 H) 5.52 (s, 2 H) 5.62 (s, 2 H) 6.05 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.11 (s, 1 H) 6.90 - 7.09 (m, 2 H) 7.09 - 7.24 (m, 2 H) 7.39 (d, J=3.02 Hz, 1 H) A, 2.23 314

43

Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0.67 - 0.85 (m, 3 H) 0.94 - 1.13 (m, 2 H) 1.16 - 1.33 (m, 2 H) 3.16 - 3.43 (m, 2 H) 4.33 (s. a., 1 H) 4.54 (s. a., 2 H) 5.32 (s, 2 H) 6.21 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.67 (t, J=7.35 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.00 - 7.13 (m, 2 H) 7.22 - 7.32 (m, 1 H) A, 2.27 314

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

44

—N c^N " Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm -0.07 - 0.07 (m, 2 H) 0.21 - 0.43 (m, 3 H) 0.66 - 0.75 (m, 3 H) 0.76 - 0.95 (m, 1 H) 3.22 - 3.51 (m, 2 H) 4.86 (s. a., 1 H) 5.15 (s. a., 2 H) 5.41 (s, 2 H) 6.33 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.07 (s. a., 1 H) 7.10 (s, 2 H) 7.35 - 7.47 (m, 3 H) A, 2.46 322

45

/—N Q Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 4.21 (d, J=4.95 Hz, 2 H) 4.48 (s. a., 1 H) 4.70 (s. a., 2 H) 5.18 - 5.30 (m, 2 H) 5.97 (s, 1 H) 6.22 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.90 (dd, J=6.53, 2.13 Hz, 2 H) 6.98 (s, 1 H) 7.02 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 4 H) A, 2.09 320

46

'/)—n /—N ~~<f Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm -0.12 - 0.09 (m, 2 H) 0.24 - 0.46 (m, 2 H) 0.89 (d, J=5.64 Hz, 3 H) 2.84 - 3.06 (m, 1 H) 3.08 - 3.25 (m, 1 H) 4.51 (s. a., 1 H) 4.63 (s. a., 2 H) 5.34 (s, 2 H) 6.23 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=2.75 Hz, 2 H) 7.06 (s. a., 1 H) 7.27 - 7.40 (m, 3 H) A, 2.26 308

47

CkXbí. A y—n 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.42 (s, 3 H) 1.58 (s, 3 H) 3.66 - 3.80 (m, 2 H) 4.42 (s. a., 1 H) 4.71 - 4.88 (m, 1 H) 5.02 (s. a., 2 H) 5.28 (s, 2 H) 6.21 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.96 - 7.01 (m, 2 H) 7.02 (s, 1 H) 7.24 - 7.41 (m, 3 H) A, 2.32 308

48

OJP> /—N 'f 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 2.28 (s, 3 H) 4.46 (d, J=5.22 Hz, 2 H) 4.65 (s. a., 2 H) 4.92 (s. a., 1 H) 5.30 (s, 2 H) 5.54 (s, 1 H) 6.22 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.89 - 7.01 (m, 2 H) 7.03 (d, J=3.16 Hz, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 3 H) A, 1.97 335

49

J---N /N\ 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 3.79 (s, 3 H) 4.44 (d, J=4.67 Hz, 2 H) 5.33 (s, 2 H) 5.60 (s. a., 1 H) 5.84 (d, J=2.06 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.43 (s. a., 2 H) 6.96 (dd, J=6.53, 2.82 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.21 -7.28 (m, 3 H) A, 1.83 334

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

50

\=n”^N Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.83 - 0.91 (m, 3 H) 1.30 - 1.41 (m, 2 H) 1.57 - 1.67 (m, 2 H) 3.44 - 3.60 (m, 2 H) 5.41 (s, 2 H) 6.22 (a. s, 2 H) 6.21 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.55 - 7.65 (m, 2 H) 7.70 (t, J=7.49 Hz, 1 H) 7.76 - 7.86 (m, 1 H) 7.95 (d, J=8.11 Hz, 1 H) 8.23 (s. a., 1 H) 9.12 (s, 1 H) A, 2.52 347

51

A y—n ~N Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.71 (d, J=6.32 Hz, 6 H) 0.74 - 0.86 (m, 1 H) 0.93 - 1.05 (m, 2 H) 3.15 - 3.28 (m, 2 H) 4.59 (s. a., 1 H) 5.29 (s, 2 H) 6.18 (s. a., 2 H) 6.27 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.97 -7.01 (m, 2 H) 7.02 (s. a., 1 H) 7.26 - 7.42 (m, 3 H) A, 2.45 310

52

(XQTn y—n y—N Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.89 - 0.95 (m, 1 H) 0.92 (t, J=7.35 Hz, 3 H) 1.00 - 1.26 (m, 4 H) 1.31 - 1.44 (m, 2 H) 1.47 - 1.75 (m, 8 H) 3.43 - 3.59 (m, 2 H) 3.83 (d, J=7.29 Hz, 2 H) 4.73 (s. a., 1 H) 4.93 (s. a., 2 H) 6.08 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=3.02 Hz, 1 H) A, 2.68 302

53

y—n y—N T RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.19 - 0.35 (m, 2 H) 0.50 - 0.65 (m, 2 H) 0.69 - 0.86 (m, 1 H) 0.91 (t, J=7.29 Hz, 3 H) 1.33 - 1.45 (m, 2 H) 1.49 - 1.65 (m, 2 H) 3.50 (td, J=7.11, 5.57 Hz, 2 H) 4.00 (d, J=6.05 Hz, 2 H) 4.68 (s. a., 2 H) 4.80 (s. a., 1 H) 6.10 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=3.02 Hz, 1 H) A, 2.19 260

54

OU^rv y/---N 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.69 - 0.74 (m, 3 H) 0.89 - 0.97 (m, 2 H) 1.07 - 1.13 (m, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 3.14 - 3.27 (m, 2 H) 4.66 (s. a., 1 H) 5.24 (s, 2 H) 6.40 (s. a., 2 H) 6.78 - 6.86 (m, 1 H) 6.92 - 7.05 (m, 2 H) 7.26 -7.41 (m, 3 H) A, 2.46 310

55

CX~Q> /—N __^—N 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.96 (t, J=7.29 Hz, 3 H) 1.38 - 1.57 (m, 2 H) 1.58 - 1.75 (m, 2 H) 3.54 - 3.64 (m, 2 H) 4.29 - 4.42 (m, 2 H) 4.56 (t, J=4.88 Hz, 2 H) 4.59 (s. a., 2 H) 5.96 (s. a., 1 H) 6.26 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.79 - 6.91 (m, 2 H) 6.99 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.00 - 7.08 (m, A, 2.47 326

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

1 H) 7.28 -7.34 (m, 2 H)

56

/"~N y*---N Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.93 (t, J=7.35 Hz, 3 H) 1.36 - 1.52 (m, 2 H) 1.52 - 1.71 (m, 2 H) 3.46 - 3.65 (m, 2 H) 5.35 (s, 2 H) 6.06 (s. a., 2 H) 6.22 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.31 (t, J=5.02 Hz, 1 H) 8.02 (s. a., 1 H) 8.71 (d, J=5.09 Hz, 2 H) C, 4.68 298

57

N Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.79 (t, J=7.29 Hz, 3 H) 1.22 (dd, J=15.19, 7.49 Hz, 2 H) 1.39 - 1.56 (m, 2 H) 3.29 - 3.45 (m, 2 H) 4.63 (s. a., 2 H) 5.44 (s, 2 H) 6.17 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.00 (s. a., 1 H) 7.09 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.18 - 7.28 (m, 1 H) 7.42 - 7.57 (m, 1 H) 7.62 - 7.83 (m, 2 H) 7.97 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.39 Hz, 1 H) A, 2.49 347

58

(^^Íl 1 Jb—n A y—n —N 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.69 - 0.74 (m, 3 H) 0.89 - 0.97 (m, 2 H) 1.07 - 1.13 (m, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 3.14 - 3.27 (m, 2 H) 4.66 (s. a., 1 H) 5.24 (s, 2 H) 6.40 (s. a., 2 H) 6.78 - 6.86 (m, 1 H) 6.92 - 7.05 (m, 2 H) 7.26 -7.41 (m, 3 H) A, 2.56 310

59

\, ))~n y—^ 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.89 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.26 - 1.40 (m, 2 H) 1.41 - 1.57 (m, 2 H) 1.70 - 1.77 (m, 6 H) 3.32 - 3.51 (m, 2 H) 4.47 (s. a., 2 H) 4.66 (d, J=5.64 Hz, 2 H) 4.98 (s. a., 1 H) 5.28 -5.41 (m, 1 H) 6.06 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=3.02 Hz, 1 H) A, 2.37 274

60

ojp>, /—N N=\ 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 4.47 (s. a., 2 H) 4.74 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 5.15 (t, J=5.16 Hz, 1 H) 5.32 (s, 2 H) 6.22 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.94 - 7.01 (m, 2 H) 7.03 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 3 H) 7.58 (d, J=3.30 Hz, 1 H) A, 1.86 337

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

61

rT" " XJ* Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 4.38 (d, J=5.36 Hz, 2 H) 4.49 (s. a., 2 H) 4.54 - 4.66 (m, 1 H) 5.26 (s, 2 H) 6.21 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.84 - 6.92 (m, 2 H) 7.00 - 7.08 (m, 2 H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 3 H) 8.15 - 8.23 (m, 1 H) 8.36 - 8.44 (m, 1 H) A, 1.28 331

62

/^N y—N Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.92 (t, J=7.35 Hz, 3 H) 1.37 (dc, J=14.90, 7.31 Hz, 2 H) 1.52 - 1.63 (m, 2 H) 1.65 - 1.78 (m, 2 H) 1.78 - 1.90 (m, 2 H) 1.91 - 2.05 (m, 2 H) 2.47 - 2.83 (m, 2 H) 3.41 -3.54 (m, 1 H) 4.05 (d, J=7.01 Hz, 2 H) 4.73 (s. a., 1 H) 4.89 (s. a., 2 H) 6.09 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=3.02 Hz, 1 H) A, 2.33 274

63

OCChu y/---N 'H RMN (400 MHz, DMSO- de) 6 ppm 0.75 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.98 - 1.06 (m, 2 H), 1.32 (quint., J=7.2 Hz, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 3.24 - 3.28 (m, 2 H), 5.25 (s. a., 6 2 H), 5.44 (s, 2 H), 5.75 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 6.87 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 2 H) B, 0.97 310

64

(í??A r ^—n V>~N y—N Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.75 (t, J=7.30 Hz, 3 H) 0.89 - 1.06 (m, 2 H) 1.11 - 1.29 (m, 2 H) 3.24 - 3.34 (m, 2 H) 5.16 (s. a., 1 H) 5.47 (s, 2 H) 5.96 (s. a., 2 H) 6.21 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 8.33 - 8.42 (m, 1 H) 8.49 - 8.59 (m, 1 H) C, 4.21 297

65

OtVn n Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.95 (t, J=7.29 Hz, 3 H) 1.30 - 1.54 (m, 2 H) 1.70 (quint., J=7.32 Hz, 2 H) 3.50 (td, J=7.11, 5.02 Hz, 2 H) 4.76 (s. a., 2 H) 5.77 (s, 2 H) 6.14 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.17 -7.21 (m, 1 H) 7.62 - 7.73 (m, 3 H) 7.80 - 7.87 (m, 1 H) 8.25 - 8.34 (m, 1 H) 8.37 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 8.59 (s. a., 1 H) A, 2.61 347

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

66

. /—N Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.90 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.25 - 1.40 (m, 2 H) 1.43 - 1.54 (m, 2 H) 3.29 (td, J=7.11, 5.57 Hz, 2 H) 3.87 (s. a., 1 H) 4.07 - 4.22 (m, 2 H) 4.23 - 4.31 (m, 2 H) 4.61 (s. a., 2 H) 6.06 (t, J=2.06 Hz, 2 H) 6.14 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.29 (t, J=2.06 Hz, 2 H) 6.70 (d, J=3.02 Hz, 1 H) A, 2.15 299

67

Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.92 (t, J=7.29 Hz, 3 H) 1.26 - 1.47 (m, 2 H) 1.49 - 1.67 (m, 2 H) 2.34 -2.46 (m, 4 H) 2.72 - 2.81 (m, 2 H) 3.52 (td, J=7.22, 5.77 Hz, 2 H) 3.57 - 3.64 (m, 4 H) 4.17 - 4.24 (m, 2 H) 5.75 - 6.08 (m, 2 H) 6.19 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 8.19 (s. a., 1 H) A, 1.16 319

68

Cx\* Cxy^ Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.90 (t, J=7.29 Hz, 3 H) 1.30 - 1.46 (m, 2 H) 1.58 - 1.73 (m, 2 H) 3.53 (td, J=7.01, 5.22 Hz, 2 H) 5.32 (s, 2 H) 5.78 - 6.11 (m, 2 H) 6.18 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.78 - 6.84 (m, 1 H) 7.01 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 2 H) 7.46 (d, J=9.07 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 8.06 (d, J=6.74 Hz, 1 H) 8.92 -9.11 (m, 0 H) A, 1.76 336

69

QjCH,, Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.74 (t, J=7.30 Hz, 3 H) 0.90 - 1.12 (m, 2 H) 1.14 - 1.27 (m, 2 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.55 (s. a., 3 H) 5.22 - 5.27 (m, 2 H) 6.18 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=7.01 Hz, 1 H) 6.82 (t, J=7.56 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 1 H) A, 2.44 326

70

f^N L \v A ^—n __—N Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.74 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 0.88 - 1.09 (m, 2 H) 1.10 - 1.25 (m, 2 H) 3.18 - 3.28 (m, 2 H) 4.21 (s. a., 1 H) 4.66 (s. a., 2 H) 5.23 (s, 2 H) 6.22 (d, J=3.16 Hz, 2 H) 6.89 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 8.51 -8.59 (m, 2 H) A, 1.14 297

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

71

cr / n —N Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.91 (t, J=7.29 Hz, 3 H) 1.27 - 1.45 (m, 2 H) 1.49 - 1.67 (m, 3 H) 1.85 (d, J=7.01 Hz, 1 H) 1.91 - 2.12 (m, 2 H) 3.39 - 3.49 (m, 2 H) 3.72 (t, J=6.67 Hz, 2 H) 4.02 (dd, J=15.81, 4.54 Hz, 1 H) 4.12 -4.23 (m, 1 H) 4.42 (dd, J=15.74, 1.72 Hz, 1 H) 5.76 - 6.13 (m, 2 H) 6.23 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.61 - 7.79 (m, 1 H) A, 2.17 290

72

/^A 1 ---N \\ Ní^ A —N ^__—/—N Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.78 (t, J=7.30 Hz, 3 H) 1.00 - 1.15 (m, 2 H) 1.16 - 1.29 (m, 2 H) 3.19 - 3.31 (m, 2 H) 4.46 (s. a., 1 H) 4.59 (s. а. , 2 H) 5.27 (s, 2 H) 6.17 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.82 (dd, J=4.95, 1.10 Hz, 1 H) 6.91 -6.95 (m, 1 H) б. 97 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=4.95, 2.89 Hz, 1 H) A, 2.27 302

73

(XJ^v /^N y*—N Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.79 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.02 - 1.33 (m, 4 H) 1.90 - 2.08 (m, 2 H) 3.27 (td, J=6.80, 5.36 Hz, 2 H) 4.58 (s. a., 2 H) 5.41 (s, 2 H) 6.19 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.67 - 6.84 (m, 1 H) 6.93 (dd, J=5.02, 3.51 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=3.16 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=5.09, 0.96 Hz, 1 H) A, 2.28 302

74

Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.73 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 0.89 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 0.93 - 1.07 (m, 2 H) 1.07 - 1.29 (m, 2 H) 4.05 - 4.20 (m, 1 H) 4.43 (d, J=7.84 Hz, 1 H) 5.16 - 5.29 (m, 2 H) 5.33 (s, 2 H) 6.25 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.68 (t, J=7.49 Hz, 1 H) 7.02 - 7.13 (m, 3 H) 7.23 - 7.34 (m, 1 H) A, 2.53 328

75

O —o Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.72 (t, J=7.00 Hz, 3 H) 0.83 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 0.86 - 1.07 (m, 2 H) 1.08 - 1.22 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.07 (s, 1 H) 4.57 - 4.62 (m, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 5.30 - 5.55 (m, 2 H) 6.24 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.82 - 6.89 (m, 2 H) 6.90 - 6.97 (m, 2 H) 7.02 (d, J=3.02 Hz, 1 H) A, 2.58 340

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

76

QjCH, F n^n 'H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.68 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 0.81 - 0.95 (m, 2 H) 0.96 - 1.14 (m, 2 H) 1.16 - 1.36 (m, 2 H) 1.36 - 1.62 (m, 2 H) 3.21 - 3.28 (m, 2 H) 4.09 - 4.25 (m, 1 H) 4.39 - 4.48 (m, 1 H) 5.15 - 5.26 (m, 2 H) 5.32 - 5.39 (m, 1 H) 5.40 - 5.50 (m, 1 H) 5.55 - 5.65 (m, 1 H) 5.96 (d, J=2.90 Hz, 1 H) 6.34 - 6.44 (m, 1 H) 6.97 - 7.05 (m, 1 H) 7.10 -7.30 (m, 3 H) A, 2.34 372

77

Jy 1 ^y) —o Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0.73 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 0.80 - 1.00 (m, 4 H) 1.00 - 1.33 (m, 2 H) 1.47 - 1.83 (m, 3 H) 3.15 - 3.26 (m, 1 H) 3.32 -3.43 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 4.01 - 4.14 (m, 1 H) 4.22 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 4.40 (s. a., 2 H) 5.16 - 5.29 (m, 2 H) 6.18 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.80 - 6.95 (m, 4 H) 7.03 (d, J=3.02 Hz, 1 H) A, 2.34 384

78

QJÍH /° n/ N ’H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.50 - 3.35 (m, 1H), 3.24 (td, J =11.6, 2.7 Hz, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.44 - 1.29 (m, 1H), 1.29 - 0.92 (m, 6H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). A, 2.42 384

79

1 />—N WA^N^f ^__N 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.18 (dt, J = 14.2, 6.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.24 - 0.95 (m, 6H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.0 Hz, 3H). A, 2.60 340

80

CkXty-» yo <ry~o ‘H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.26 (2d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.1, 6.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.36 (ddd, J = 11.8, 5.0, 2.7 Hz, 1H), 3.17 (td, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 1.77 - 1.60 (m, 1H), 1.37 -1.13 (m, 2H), 1.09 -0.75 (m, 4H), 0.71 (t, J = 7.0 Hz, A, 2.25 370

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

3H).

81

N F 0-° ’H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 1.21 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.42 - 5.25 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 3.25 (td, J =11.6, 2.5 Hz, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.39 - 0.86 (m, 5H), 0.11 (t, J = 1.1 Hz, 3H). A, 2.19 358

82

°N^S. /~N /-V^N 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 6.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.60 - 4.39 (m, 1H), 4.24 - 4.04 (m, 2H), 3.81 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.11 (dt, J = 14.9, 1.5 Hz, 1H), 2.15 - 1.32 (m, 13H), 0.91 (t, J = 1.3 Hz, 3H). A, 2.22 318

83

\í A5 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 1.44 - 1.28 (m, 5H), 6.93 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.18 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 1.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.59 (m, 2H), 1.35 - 1.10 (m, 2H), 0.84 (t, J = 1.3 Hz, 3H). A, 2.55 296

84

/—N ^ ^—0 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 6.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.21 - 3.99 (m, 2H), 3.12 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.12 - -0.50 (m, 60H), 2.11 (dd, J = 14.9, 1.4 Hz, 1H), 2.13 - 1.31 (m, 16H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H). A, 2.65 332

85

/~\\ 1 A—N ^ \\ r ^ A /—N °^\ /=* /_^N 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 1.19 (s, J = 1.9 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.22 - 4.88 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.48 (dd, J = 23.1, 14.8 Hz, 3H), 2.03 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.05 (m, 5H), 0.82 (dt, J = 19.4, 1.1 Hz, 3H). A, 1.35 341

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

86

R QJO-^ y—n 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7.48 - 7.28 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.23 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 2H), 1.18 (dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 2H), 1.03 (dd, J = 15.0, 7.1 Hz, 2H), 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H). A, 2.58 314

87

^-X^^ \ V—N °\^\ )~N/ /J^N 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 6.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 15.0, 6.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.69 (m, 3H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.85 - 1.06 (m, 16H), 0.95 (dd, J = 15.9, 8.6 Hz, 3H). A, 1.89 346

88

CxXhv- rr A_ y n N ^ ^—0 'H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 8.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = I. 6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.34 (ddd, J = 11.0, 5.5, 2.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = II. 8, 2.6 Hz, 1H), 3.44 (td, J = 11.7, 2.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.70 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.18 (m, 4H), 0.87 (t, J = 6.5 Hz, 3H). A, 1.51 361

89

p'il '#~N A /~-N A 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 9.55 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.70 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 4.75 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H). A, 1.25 336

90

(^^1 '/)—N X^fT^ A /—N /—N •A 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 9.39 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). A, 1.37 350

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

91

ck/CHv cr n N 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 6.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.34 (d, J = 23.9 Hz, 2H), 4.55 - 4.31 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.09 (dd, J = 15.8, 4.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.49 (m, 4H), 2.15 - 1.81 (m, 6H), 1.75 - 1.54 (m, 4H), 1.54 - 1.30 (m, 3H), 0.89 (dd, J = 14.3, 7.3 Hz, 3H). A, 2.22 348

92

°N^\ )~N /_^N 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 6.70 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.26 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.89 (dd, J = 15.8, 4.3 Hz, 1H), 3.69 - 3.24 (m, 4H), 2.09 - 1.61 (m, 4H), 1.60 - 1.33 (m, 4H), 1.31 - 1.09 (m, 3H), 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H). A, 2.00 334

93

F VVs 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.08 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 12.1, 6.8 Hz, 2H), 1.32 - 1.13 (m, 2H), 1.04 (dc, J = 13.9, 7.1 Hz, 2H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H). A, 2.40 314

94

F YVs nVJL'n/ ^vN ^-O { 'H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7.38 (c, J = 6.2 Hz, 3H), 7.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.20 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.22 (td, J = 11.7, 2.4 Hz, 2H), 1.85 - 1.66 (m, 2H), 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.95 (ddd, J = 24.8, 13.8, 9.0 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 6.8 Hz, 3H). A, 2.24 358

95

F ^Ns,J O ’H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7.46 - 7.31 (m, 3H), 7.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.32 - 4.02 (m, 1H), 3.53 - 3.33 (m, 1H), 3.22 (td, J = 11.7, 2.5 Hz, 2H), 1.74 (ddd, J = 14.3, 8.6, 4.1 Hz, 2H), 1.38 - 1.08 (m, 3H), 0.93 (ddd, J = 13.8, 11.7, 4.3 Hz, 4H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H). A, 2.44 372

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

96

F vV> 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7.49 - 7.30 (m, 3H), 7.08 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.28 - 3.96 (m, 1H), 1.08 (dddd, J = 18.0, 16.8, 13.6, 10.8 Hz, 7H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.77 (dd, J = 9.4, 4.5 Hz, 3H). A, 2.55 328

97

1 _0 iii ' —n S^N \I^H2 y° 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.29 - 1.47 (m, 2 H), 1.61 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.46 (c, J=6.7 Hz, 2 H), 3.80 (s, 6 H), 5.17 (s, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 5.80 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.33 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 6.66 - 6.83 (m, 3 H), 7.38 (t, J=8.5 Hz, 1 H) A, 2.79 356

98

1 QCCK^ ^—NH 'H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.91 (t, J=7.29 Hz, 3 H) 1.14 - 1.43 (m, 5 H) 1.46 - 1.72 (m, 2 H) 3.79 (s, 6 H) 4.41 - 4.60 (m, 1 H) 5.32 - 5.49 (m, 2 H) 6.02 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.72 - 6.88 (m, 5 H) 6.92 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.39 Hz, 1 H) A, 2.97 370

99

1 .0 _ CLXrx y° Nü M \ '—OH 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.79 - 0.93 (m, 3 H) 1.18 - 1.39 (m, 4 H) 1.49 - 1.86 (m, 4 H) 3.41 - 3.54 (m, 2 H) 3.78 (s, 6 H) 4.30 - 4.48 (m, 1 H) 4.56 - 4.70 (m, 1 H) 5.10 - 5.24 (m, 2 H) 5.32 (s, 2 H) 5.78 -5.83 (m, 1 H) 5.85 - 5.93 (m, 1 H) 6.76 (s, 3 H) 7.30 - 7.44 (m, 1 H) A, 2.70 414

100

1 lll 1 ---N UsyN"T \Uh2 T0H^ >=/ /° s)-«NH ’H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.74 - 1.01 (m, 3 H) 1.19 - 1.44 (m, 2 H) 1.46 - 1.74 (m, 2 H) 3.45 - 3.58 (m, 2 H) 3.80 (s, 6 H) 4.24 - 4.43 (m, 1 H) 4.75 - 4.88 (m, 1 H) 5.11 - 5.22 (m, 2 H) 5.23 - 5.36 (m, 2 H) 5.74 - 5.81 (m, 1 H) 5.81 - 5.85 (m, 1 H) 6.78 (s, 3 H) 7.29 -7.44 (m, 1 H) A, 2.49 386

101

1 _ 0 - lll 1 —N \T^H2 /ta \ OH lH RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.75 - 0.93 (m, 3 H) 1.19 - 1.40 (m, 4 H) 1.45 - 1.61 (m, 1 H) 1.61 - 1.78 (m, 1 H) 3.44 - 3.63 (m, 2 H) 3.80 (s, 6 H) 4.31 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 4.81 (s. a., 1 H) 5.17 (s, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 5.78 (d, J=8.52 Hz, 1 H) 5.83 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 6.69 - 6.82 (m, 1 H) 6.69 - 6.82 (m, 2 H) 7.37 (t, J=8.39 Hz, 1 H) A, 2.69 400

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

102

1 /0 n(^/^oh ‘H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.89 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.20 - 1.42 (m, 2 H) 1.44 - 1.85 (m, 4 H) 3.42 - 3.54 (m, 2 H) 3.78 (s, 6 H) 4.32 -4.51 (m, 1 H) 4.56 -4.69 (m, 1 H) 5.12 - 5.23 (m, 2 H) 5.32 (s, 2 H) 5.81 (d, J=2.90 Hz, 1 H) 5.85 - 5.93 (m, 1 H) 6.71 - 6.79 (m, 3 H) 7.31 -7.44 (m, 1 H) A, 2.57 400

103

y° /-NH / ’H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 3.17 (s, 3 H) 3.31 - 3.42 (m, 3 H) 3.45 - 3.56 (m, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 5.11 (s. a., 2 H) 5.35 (s, 2 H) 5.62 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 5.97 (d, J=2.83 Hz, 1 H) 6.60 - 6.69 (m, 1 H) 6.84 (td, J=7.47, 0.81 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=3.23 Hz, 1 H) 7.22 - 7.33 (m, 1 H) D, 0.74 328

104

Ay*. \ JbrNH /rs On lH RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.56 (d, J=6.87 Hz, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 5.26 (s, 2 H) 5.49 (t, J=7.01 Hz, 1 H) 5.89 (d, J=2.89 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=2.89 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=7.01, 5.22 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=7.84 Hz, 1 H) 7.78 (td, J=7.70, 1.65 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=4.67 Hz, 1 H) A, 1.23 269

105

_tq/ N^t NH2 N \ ^■ü lH RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.53 (d, J=6.87 Hz, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 3.68 (t, J=4.81 Hz, 2 H) 4.42 (t, J=4.81 Hz, 2 H) 5.24 (s, 2 H) 5.47 (t, J=7.01 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=2.89 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=7.22, 5.02 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=7.84 Hz, 1 H) 7.75 (td, J=7.63, 1.37 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=4.81 Hz, 1 H) A, 1.45 313

106

—nh lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.95 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 1.37 - 1.46 (m, 2 H) 1.64 (quint., J=7.26 Hz, 2 H) 3.42 (td, J=6.93, 5.28 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 5.18 (s, 2 H) 5.38 (s, 2 H) 5.89 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=8.47, 4.73 Hz, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 2 H) 8.11 (dd, J=4.73, 1.21 Hz, 1 H) D, 0.90 327

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

107

CM A cA O / ‘H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 3.20 (s, 3 H) 3.36 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 3.47 - 3.54 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 5.29 (s, 2 H) 5.42 (s, 2 H) 5.88 (t, J=5.50 Hz, 1 H) 6.00 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 6.63 - 6.66 (m, 1 H) 6.83 (dd, J=8.14, 2.20 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=7.92 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=3.08 Hz, 1 H) D, 0.71 328

108

Cl Xj~~\ a, >-mh2 /—NH ’H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.21 (d, J=7.04 Hz, 6 H) 3.02 (m, J=6.60, 6.60, 6.60, 6.60, 6.60, 6.60 Hz, 0 H) 4.64 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.35 (s, 2 H) 5.56 (s, 2 H) 5.97 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.01 (d, J=0.66 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=5.83 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=1.76 Hz, 1 H) D, 0.77 370

109

CM A '--Zv O / lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.70 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 0.84 - 0.95 (m, 2 H) 1.17 - 1.35 (m, 2 H) 1.38 - 1.46 (m, 1 H) 1.53 - 1.62 (m, 1 H) 3.23 - 3.34 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 4.22 (dt, J=8.53, 4.43 Hz, 1 H) 4.49 (t, J=5.50 Hz, 1 H) 5.14 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 5.45 (c, J=16.95 Hz, 2 H) 5.98 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.56 - 6.58 (m, 1 H) 6.82 (dd, J=8.14, 2.20 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=7.92 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=3.08 Hz, 1 H) D, 0.8 370

110

r_P N—f 0— ,Wn/~nh NH2 i No 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.30 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.55 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.34 (s, 2 H) 5.41 (s, 2 H) 5.71 (d, J=0.88 Hz, 1 H) 5.99 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.44 (dd, J=7.59, 1.43 Hz, 1 H) 6.50 (t, J=5.83 Hz, 1 H) 6.80 (td, J=7.43, 0.99 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 2 H) D, 0.79 365

111

X $ 0 ‘H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.59 - 1.70 (m, 4 H) 2.28 - 2.39 (m, 4 H) 3.18 (s, 3 H) 3.32 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 3.44 - 3.50 (m, 4 H) 5.26 (s, 2 H) 5.43 (s, 2 H) 5.86 (t, J=4.84 Hz, 1 H) 5.97 (d, J=2.83 Hz, 1 H) 6.84 - 6.90 (m, 0 H) 7.03 (s, 1 H) 7.15 (m, J=7.67 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=7.30 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=3.23 Hz, 1 H) E, 1.18 381

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

112

rV-n y—NH •f 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 6 ppm 2.29 (s, 3 H) 4.55 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 5.55 (s, 1 H) 5.61 (s, 2 H) 5.68 (s. a., 2 H) 6.11 (d, J=2.89 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=5.64 Hz, 2 H) 6.92 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=5.77 Hz, 2 H) A, 0.994 336

113

A XH >^h2 /—NH 0---' / 'H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 2.60 (s, 3 H) 3.22 (s, 3 H) 3.52 (t, J=5.70 Hz, 2 H) 3.72 (c, J=5.58 Hz, 2 H) 5.71 (s. a., 2 H) 6.26 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.34 - 7.58 (m, 3 H) 7.72 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.94 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 8.81 - 8.97 (m, 1 H) 12.60 (s. a., 1 H) E, 1.28 313

114

CX/nQ^v )kNH2 y^NH ’H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 0.87 (t, J=7.37 Hz, 3 H) 1.18 - 1.32 (m, 2 H) 1.50 (quint., J=7.21 Hz, 2 H) 3.33 - 3.38 (m, 2 H) 5.27 (s, 2 H) 5.79 (s, 2 H) 5.99 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.47 (t, J=5.28 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=3.30 Hz, 1 H) E, 1.6 303

115

/° /— NH 0—/ / lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 3.30 (s, 3 H) 3.52 - 3.57 (m, 2 H) 3.57 - 3.64 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 5.23 (s, 2 H) 5.37 (s, 2 H) 5.90 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.36, 4.62 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.58, 1.10 Hz, 1 H) 7.80 (t, J=4.95 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=4.73, 1.21 Hz, 1 H) D, 0.68 329

116

/ \ L jL v\ ^ ^—NH2 y'^NH "H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 0.78 (t, J=7.30 Hz, 3 H) 1.01 - 1.11 (m, 2 H) 1.33 (quint., J=7.26 Hz, 2 H) 1.62 - 1.68 (m, 4 H) 2.31 -2.37 (m, 4 H) 3.25 -3.29 (m, 2 H) 3.48 (s, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 5.47 (s, 2 H) 5.69 (t, J=5.39 Hz, 1 H) 5.97 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.15 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=7.59 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=2.86 Hz, 1 H) D, 0.73 379

117

F —N F 1 1L -N_ff A ¡HH2 /—NH A 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3.15 (s, 3 H) 3.35 (t, J=5.83 Hz, 2 H) 3.50 (c, J=5.65 Hz, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 5.63 (s, 2 H) 6.01 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.56 (t, J=5.39 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J=8.36, 1.98 Hz, 1 H) 8.91 - 8.94 D, 0.77 367

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

(m, 1 H)

118

/—NH Z'7 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 6 ppm 3.15 (s, 3 H) 3.25 - 3.31 (m, 2 H) 3.47 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 5.32 (s, 2 H) 5.53 (s, 2 H) 5.97 (s, 1 H) 6.03 (d, J=2.89 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=5.91 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=5.91 Hz, 2 H) A, 0.83 299

119

y»** /—NH 0---/ / 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3.26 (s, 3 H) 3.44 - 3.52 (m, 2 H) 3.52 - 3.62 (m, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 5.44 (s, 2 H) 5.96 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.33 - 7.45 (m, 1 H) 7.33 - 7.45 (m, 2 H) 7.83 (td, J=7.70, 1.65 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=4.26 Hz, 1 H) A, 0.83 299

120

ex /Q^v /~~NH 0—Z / 'H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 3.25 - 3.29 (m, 3 H) 3.47 - 3.54 (m, 2 H) 3.54 - 3.61 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 5.25 (s, 2 H) 5.33 (s, 2 H) 5.94 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J=5.72, 2.64 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=2.42 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.74 (t, J=5.06 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=5.72 Hz, 1 H) D, 0.65 329

121

ryN yv^Ts z° /—nh N 0—/ / 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3.18 (s, 3 H) 3.38 (t, J=5.70 Hz, 2 H) 3.51 (c, J=5.65 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 5.31 (s, 2 H) 5.40 (s, 2 H) 5.95 - 6.00 (m, 2 H) 7.08 (d, J=5.72 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 8.38 (d, J=5.72 Hz, 1 H) D, 0.52 329

122

F y—m ’H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 2.28 (s, 3 H) 4.56 (d, J=5.94 Hz, 2 H) 5.38 (s, 2 H) 5.68 (s, 2 H) 5.76 (d, J=0.88 Hz, 1 H) 6.05 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=5.83 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=8.36, 1.98 Hz, 1 H) 8.82 -8.85 (m, 1 H) D, 0.80 404

123

rJ? 1 N—' 0— N<^l\ NH2 V -N ---^ vo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.31 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.56 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.37 (s, 2 H) 5.44 (s, 2 H) 5.82 (s, 1 H) 6.01 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.70 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=5.72 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 8.37 (d, J=5.50 Hz, 1 H) D, 0.58 366

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

124

r n—f No 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 2.31 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 4.60 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.32 - 5.37 (m, 4 H) 5.86 (s, 1 H) 5.99 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 6.83 (t, J=5.83 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.86 Hz, 1 H) D, 0.70 396

125

F /—NH ‘H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 2.34 (s, 3 H) 4.63 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 5.36 (s, 2 H) 5.58 (d, J=1.76 Hz, 2 H) 5.97 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.06 (d, J=0.88 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=3.08, 0.88 Hz, 1 H) 7.44 - 7.49 (m, 1 H) 7.62 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 7.78 (ddd, J=9.90, 8.47, 1.21 Hz, 1 H) 8.21 - 8.24 (m, 1 H) D, 0.67 354

126

VH2 /—NH ’H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 0.76 - 0.83 (m, 2 H) 0.99 - 1.04 (m, 2 H) 2.06 (tt, J=8.47, 4.95 Hz, 1 H) 4.59 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 5.36 (s, 2 H) 5.48 (s, 2 H) 5.90 (s, 1 H) 5.99 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.14 - 7.17 (m, 1 H) 7.31 - 7.35 (m, 1 H) 7.40 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.74 (t, J=5.61 Hz, 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 1 H) 8.40 -8.43 (m, 1 H) D, 0.74 362

127

y—NH lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 1.19 (d, J=7.04 Hz, 6 H) 2.94 - 3.08 (m, 1 H) 4.63 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.37 (s, 2 H) 5.49 (s, 2 H) 5.93 (s, 1 H) 5.99 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=7.04, 5.06 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.74 (t, J=5.61 Hz, 1 H) 7.78 (td, J=7.70, 1.76 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=4.18 Hz, 1 H) D, 0.79 364

128

«jVW No 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.35 (d, J=0.66 Hz, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 3.55 (t, J=5.06 Hz, 2 H) 4.36 (t, J=4.95 Hz, 2 H) 4.62 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.31 (s, 2 H) 5.92 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.18 (d, J=0.88 Hz, 1 H) 6.84 (t, J=5.83 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=3.08 Hz, 1 H) E, 1.09 303

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

129

\L ( nh2^n N\^ 0^ 'H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1.38 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 3.27 - 3.33 (m, 2 H), 3.47 (c, J=5.6 Hz, 2 H), 4.10 (c, J=7.0 Hz, 2 H), 5.29 (s, 2 6 H), 5.37 (s, 2 H), 5.72 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 5.97 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1 H), 6.79 - 6.85 (m, 1 H), 7.02 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.20 -7.27 (m, 2 H) E, 1.52 342

130

X/^MB ’H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 0.71 - 0.78 (m, 3 H), 0.96 - 1.08 (m, 2 H), 1.28 - 1.38 (m, 2 H), 3.22 - 3.29 (m, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 5.77 6 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 6.03 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 6.35 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.28 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H) SLAST_1343_1.1.esp E, 1.84 380

131

^ p-' r n—f n-^T „ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.29 - 2.33 (m, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 4.59 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.36 (s, 2 H) 5.44 (s, 2 H) 5.82 - 5.85 (m, 1 H) 6.01 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 6.90 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.25, 7.37 Hz, 1 H) D, 0.74 366

132

/S^\\ 1 /)—N \>-/N^Tn>-h2 y—NH 0---' / Ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 3.30 (s, 3 H) 3.47 - 3.60 (m, 2 H) 3.68 (m, J=5.10, 5.10, 5.10 Hz, 2 H) 5.37 (s, 2 H) 5.77 (s. a., 2 H) 6.20 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=3.16 Hz, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 1 H) 7.85 (s. a., 1 H) 8.78 (d, J=1.79 Hz, 1 H) A, 1.61 305

133

V^N-T y^, lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 0.79 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.09 (dc, J=15.0, 7.4 Hz, 2 H), 1.30 - 1.35 (m, 2 H), 1.38 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 3.24 - 3.29 (m, 2 6 H), 4.10 (c, J=6.9 Hz, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 5.50 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 5.96 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1 H), 6.77 - 6.84 (m, 1 H), 7.03 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.20 -7.26 (m, 2 H) D, 1.0 340

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

134

A —o 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.29 - 1.39 (m, 2 H), 1.54 - 1.65 (m, 2 H), 1.84 - 1.94 (m, 1 H), 2.17 - 2.30 (m, 1 H), 3.37 - 6 3.44 (m, 2 H), 3.70 - 3.79 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.83 - 3.90 (m, 2 H), 4.97 - 5.04 (m, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 5.93 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.40 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.47 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H) D, 0.82 413

135

A t~^p °x —o ’H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.29 - 1.39 (m, 2 H), 1.54 - 1.65 (m, 2 H), 1.84 - 1.94 (m, 1 H), 2.17 - 2.30 (m, 1 H), 3.37 - 6 3.44 (m, 2 H), 3.70 - 3.79 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.83 - 3.90 (m, 2 H), 4.97 - 5.04 (m, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 5.93 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.40 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.47 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H) D, 0.64 415

136

vh2 /—NH H lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 4.94 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 6.01 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.31 (ddd, J=7.7, 6 4.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.78 (td, J=7.7, 2.0 Hz, 1 H), 8.10 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 8.42 - 8.46 (m, 1 H) D, 0.60 338

137

ChXhi ^-nh2 NH 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.05 (d, J=6.2 Hz, 6 H), 3.46 - 3.59 (m, 5 H), 5.27 (s, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 5.96 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 6 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 7.77 - 7.85 (m, 1 H), 8.51 -8.59 (m, 1 H) D, 0.73 327

138

CU>\ ^nh2 NH s1 0 \ ‘H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.78 (quint., J=6.6 Hz, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.28 - 3.32 (m, 2 H), 3.37 - 3.44 (m, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 5.47 (s, 2 H), 5.96 (d, 6 J=2.9 Hz, 1 H), 7.01 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 2 H), 7.81 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H), 8.53 -8.56 (m, 1 H) D, 0.63 313

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

139

"ti r >—n L v\ }==J-*iH2 /—NH O 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 1.72 - 1.88 (m, 3 H), 3.39 - 3.54 (m, 2 H), 3.58 - 3.66 (m, 1 H), 3.70 - 3.78 (m, 1 H), 4.00 (quint., 6 J=6.2 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 5.38 - 5.50 (m, 2 H), 5.96 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.30 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 7.35 (ddd, J=7.6, 5.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.82 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H), 8.55 (ddd, J=4.8, 1.5, 0.9 Hz, 1 H) D, 0.65 325

140

NH 0 ( 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.08 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 3.43 (c, J=7.0 Hz, 2 H), 3.48 - 3.59 (m, 4 H), 5.27 (s, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 5.96 (d, J=3.1 Hz, 1 6 H), 7.23 - 7.31 (m, 2 H), 7.35 (ddd, J=7.6, 5.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.81 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H), 8.53 - 8.57 (m, 1 H) D, 0.66 313

141

'a—N L ]L v\ >-nh2 /—NH s~i 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.21 - 1.33 (m, 1 H), 1.33 - 1.45 (m, 1 H), 3.26 - 3.33 (m, 1 H), 3.45 (dt, J=13.1, 5.4 Hz, 1 H), 6 3.50 -3.60 (m, 1 H), 4.81 (s. a., 1 H), 5.27 (s, 2 H), 5.47 (s, 2 H), 5.96 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 2 H), 7.34 (ddd, J=7.7, 4.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.81 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H), 8.52 - 8.56 (m, 1 H) D, 0.58 313

142

CL/nO^v )-^H2 /—NH M ’H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 4.79 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 5.47 (s, 2 H), 5.99 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=0.7 Hz, 1 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 6 H), 7.42 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.81 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 8.06 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.40 - 8.45 (m, 1 H) D, 0.57 322

143

F fl/N^V F /—NH ‘H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.23 - 2.32 (m, 3 H) 4.53 (d, J=5.94 Hz, 2 H) 5.40 (s, 2 H) 5.67 - 5.71 (m, 3 H) 6.07 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 6.96 (t, J=5.83 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 8.01 (t, J=7.92 Hz, 1 H) E, 1.43 404

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

144

—N >-nh2 / NH ’H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.31 - 2.35 (m, 3 H) 4.59 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.36 (s, 2 H) 5.52 (s, 2 H) 5.89 (d, J=0.88 Hz, 1 H) 6.00 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.69, 4.51 Hz, 1 H) 7.28 (t, J=5.83 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.70 (td, J=8.80, 2.86 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.86 Hz, 1 H) E, 1.49 354

145

F ñJH /—NH 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.31 (d, J=0.66 Hz, 3 H) 4.59 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.38 (s, 2 H) 5.64 (s, 2 H) 5.84 (d, J=0.66 Hz, 1 H) 6.02 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.29 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 7.42 - 7.45 (m, 2 H) 7.69 - 7.72 (m, 1 H) 8.71 (d, J=5.06 Hz, 1 H) D,0.79 404

146

y^NH ’H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.37 (dc, J=15.0, 7.3 Hz, 2 H), 1.56 - 1.66 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 3.36 - 3.42 (m, 6 3 H), 3.72 (s, 3 H), 5.21 (s, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 5.92 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.85 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H) SLAST_1354_1.1.esp M07(s) E, 1.83 355

147

/—NH 0—' / ’H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.21 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.50 - 3.60 (m, 4 H), 3.72 (s, 3 H), 5.25 (s, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 5.92 (d, J=3.1 6 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 8.14 (t, J=4.7 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H) SLAST_1354_2.1.esp M04(m) E, 1.45 357

148

)—N ’H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.38 (dc, J=14.9, 7.4 Hz, 2 H), 1.47 - 1.67 (m, 4 H), 1.69 - 1.84 (m, 1 H), 1.85 - 1.99 (m, 1 H), 6 3.34 - 3.42 (m, 2 H), 3.56 - 3.74 (m, 2 H), 4.01 - 4.11 (m, 1 H), 4.17 (dd, J=15.2, 6.2 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J=15.2, 2.9 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 5.91 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 6.51 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=2.9 Hz, 1 H) D, 0.81 290

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

149

y^> NH /N n ry \^N nh2 ‘H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.83 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.17 (dc, J=14.9, 7.4 Hz, 2 H), 1.42 (quint., J=7.3 Hz, 2 H), 3.21 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 3.29 - 3.35 6 (m, 2 H), 4.60 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 5.34 (s, 2 H), 5.71 (t, J=5.3 Hz, 1 H), 5.95 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.72 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=3.1 Hz, 1 H) E, 1.72 338

150

/ N_ NH / j\ \^N nh2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3.16 - 3.24 (m, 5 H), 3.40 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.52 (c, J=5.6 Hz, 2 H), 4.60 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 5.31 (s, 2 6 H), 5.92 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 5.95 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.73 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=2.9 Hz, 1 H) E, 1.4 340

151

-J~°/ »H2-W>'NrN /y Ti RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.58 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 3.70 - 3.79 (m, 2 H), 4.32 - 4.41 (m, 2 H), 4.50 (s. a., 2 H), 5.49 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 6.17 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.14 (ddd, J=7.5, 4.8, 1.1 Hz, 2 H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.61 (td, J=7.6, 1.8 Hz, 1 H), 8.50 - 8.60 (m, 1 H) E, 1.2 313

152

^\J ^ H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.59 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 3.71 - 3.82 (m, 2 H), 4.39 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 4.42 (s. a., 2 H), 5.50 (t, J=6.7 Hz, 1 H), 6.18 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.10 - 7.20 (m, 2 H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.63 (td, J=7.6, 1.8 Hz, 1 H), 8.53 -8.60 (m, 1 H) E, 1.44 313

153

X 3 s> 8 0 ’H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.63 (dt, J=6.66, 3.16 Hz, 4 H) 2.27 (s, 3 H) 2.28 - 2.34 (m, 4 H) 3.44 (s, 2 H) 4.54 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.32 (s, 2 H) 5.48 (s, 2 H) 5.56 (d, J=0.88 Hz, 1 H) 6.01 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.61 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.12 - 7.20 (m, 2 H) 7.35 (d, J=2.86 Hz, 1 H) E, 1.07 418

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

154

/S~T\ 1 \—N A. ^ nh2 /—NH 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 2.34 (s, 3 H) 4.62 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.34 (s, 2 H) 5.55 (s, 2 H) 5.97 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.02 (s, 1 H) 7.28 (t, J=5.83 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=1.98 Hz, 1 H) E, 1.14 342

155

2 /—NH O 'H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 4.70 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.37 (s, 2 H) 5.48 (s, 2 H) 5.98 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.32 (ddd, J=7.54, 5.01, 1.10 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.79 (td, J=7.70, 1.76 Hz, 1 H) 7.87 (t, J=5.61 Hz, 1 H) 8.39 - 8.42 (m, 1 H) 8.77 (d, J=1.76 Hz, 1 H) E, 1.34 322

156

cl y—NH "H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 2.34 (d, J=0.66 Hz, 3 H) 4.62 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 5.36 (s, 2 H) 5.62 (s, 2 H) 5.97 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.03 (d, J=0.66 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=8.14, 4.84 Hz, 1 H) 7.68 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.14, 1.54 Hz, 1 H) 8.32 (dd, J=4.73, 1.43 Hz, 1 H) D, 0.74 370

157

/ ^nh ‘H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 2.27 (s, 3 H) 4.68 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.33 (s, 2 H) 5.48 (s, 2 H) 5.94 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.01 (s, 1 H) 6.89 (td, J=6.77, 1.21 Hz, 1 H) 7.26 (ddd, J=9.08, 6.66, 1.21 Hz, 1 H) 7.35 - 7.38 (m, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.30 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 8.51 (dt, J=6.82, 1.10 Hz, 1 H) D, 0.65 375

158

Cl \Al 1 ^---N L ]L v\ y—NH if 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.33 (s, 3 H) 4.60 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.38 (s, 2 H) 5.52 (s, 2 H) 5.89 (s, 1 H) 6.01 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.18 - 7.22 (m, 1 H) 7.39 - 7.50 (m, 3 H) 8.41 (d, J=5.50 Hz, 1 H) E, 1.35 370

159

OJH )=VH2 /—NH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.31 (s, 3 H) 4.56 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.39 (s, 2 H) 5.56 (s, 2 H) 5.75 (s, 1 H) 6.05 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 6.99 (t, J=5.83 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.78 (t, J=7.81 Hz, 1 H) D, 0.73 370

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

160

CU'Q'V* /—N NH 0—' / 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.46 - 1.70 (m, 2 H), 1.70 - 1.83 (m, 1 H), 1.87 - 1.99 (m, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 3.48 - 3.56 (m, 3 H), 3.56 - 3.65 (m, 2 H), 6 3.68 - 3.77 (m, 1 H), 4.05 (cd, J=6.7, 2.8 Hz, 1 H), 4.14 (dd, J=15.1, 6.5 Hz, 1 H), 4.35 (dd, J=15.1, 2.8 Hz, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 5.92 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.61 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=3.1 Hz, 1 H) D, 0.58 292

161

’H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.76 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.05 (dc, J=15.0, 7.3 Hz, 2 H), 1.30 - 1.40 (m, 2 H), 3.24 - 3.30 (m, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 5.51 (s, 6 2 H), 5.70 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 6.00 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.36 - 6.41 (m, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.29 (t, J=73.8 Hz, 1 H), 7.30 -7.36 (m, 1 H) D, 0.94 362

162

/ H2 F-^/° /—NH T/-7 lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 3.13 (s, 3 H), 3.32 - 3.35 (m, 2 H), 3.46 (c, J=5.6 Hz, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 5.80 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 6.01 (d, 6 J=3.1 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.28 (t, J=73.8 Hz, 1 H), 7.31 -7.36 (m, 1 H) D, 0.78 364

163

0^__^0 i lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.12 (dc, J=15.0, 7.4 Hz, 2 H), 1.34 - 1.44 (m, 2 H), 3.26 - 3.31 (m, 2 H), 4.23 - 4.30 (m, 2 H), 6 4.30 - 4.37 (m, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 5.59 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 5.96 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 6.02 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H), 6.68 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=2.9 Hz, 1 H) D, 0.9 354

164

fY\m2 9trr °, P J \__/ 0^ lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 3.16 (s, 3 H), 3.35 - 3.40 (m, 2 H), 3.51 (c, J=5.6 Hz, 2 H), 4.24 - 4.31 (m, 2 H), 4.31 - 4.37 (m, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 6 5.37 (s. a., 2 H), 5.78 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 5.97 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1 H), 6.70 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.76 - 6.81 (m, 1 H), 7.22 (d, J=2.9 Hz, 1 H) D, 0.74 356

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

165

/—N 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 3.16 (s, 3 H), 3.35 - 3.40 (m, 2 H), 3.51 (c, J=5.6 Hz, 2 H), 4.24 - 4.31 (m, 2 H), 4.31 - 4.37 (m, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 6 5.37 (s. a., 2 H), 5.78 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 5.97 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1 H), 6.70 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.76 - 6.81 (m, 1 H), 7.22 (d, J=2.9 Hz, 1 H) D, 0.6 277

166

/—NH 0—/ / "H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.37 (dc, J=15.0, 7.3 Hz, 2 H), 1.51 - 1.62 (m, 2 H), 2.63 (d, J=4.6 Hz, 3 H), 3.33 - 3.41 (m, 2 6 H), 4.74 (s, 2 H), 5.40 (s. a., 2 H), 5.94 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.93 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=4.4 Hz, 1 H) D, 0.42 293

167

-TA / N ')—0 rjA No 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.34 (s, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 4.63 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 5.33 - 5.39 (m, 4 H) 5.97 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.02 (s, 1 H) 6.90 (d, J=2.42 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=5.72, 2.42 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 8.16 (t, J=5.61 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=5.94 Hz, 1 H) D, 0.7 366

168

/ N ')—0 [ N—' 0 n^Y No 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.36 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.66 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 5.33 (s, 2 H) 5.36 (s, 2 H) 5.94 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.18 (s, 1 H) 7.14 (d, J=5.72 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 8.50 (t, J=5.50 Hz, 1 H) E, 1.62 396

169

N^-0/ vo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.17 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 4.63 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 5.32 (s, 2 H) 5.44 (s, 2 H) 5.94 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.10 (s, 1 H) 7.33 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.49 (t, J=5.50 Hz, 1 H) E, 1.76 394

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

170

N—f 0— N^u XN/'~NH NH2 N V -N. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 2.35 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.66 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 5.33 (s, 2 H) 5.40 (s, 2 H) 5.93 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.13 (s, 1 H) 7.23 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.36, 4.62 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=4.62, 1.10 Hz, 1 H) 8.19 (t, J=5.50 Hz, 1 H) E, 1.59 366

171

X,/"NH NH2 N V X 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.33 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.63 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 5.34 (s, 2 H) 5.40 (s, 2 H) 5.96 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 5.98 (d, J=0.88 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.37 - 7.41 (m, 2 H) 7.79 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=2.64 Hz, 1 H) E, 1.53 366

172

'/)—N NH2 \= s"2 0 /—NH 'H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 2.27 (s, 3 H) 4.56 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.35 (s, 2 H) 5.59 - 5.64 (m, 3 H) 6.04 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.84 (t, J=5.83 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=6.05, 2.75 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.65 (s. a., 1 H) 7.80 (s. a., 1 H) 7.86 - 7.92 (m, 2 H) E, 1.1 379

173

'ff—N L ]L v\ h2 /—NH N=\ Y 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.55 (s, 3 H) 4.76 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 5.46 (s, 2 H) 5.98 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.31 - 7.36 (m, 2 H) 7.42 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.81 (td, J=7.70, 1.76 Hz, 1 H) 8.06 (t, J=5.61 Hz, 1 H) 8.44 - 8.47 (m, 1 H) E, 1.34 337

174

C^>, /=TH " Y "H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 2.63 (s, 3 H) 4.67 (d, J=5.28 Hz, 2 H) 5.32 (s, 2 H) 5.49 (s, 2 H) 5.98 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.23 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=6.93, 5.17 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.75 - 7.83 (m, 2 H) 8.43 (d, J=4.40 Hz, 1 H) D, 0.66 352

175

1 ^---N VH2 y—NH ‘f 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.25 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 4.62 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 5.34 (s, 2 H) 5.42 (s, 2 H) 5.96 - 5.99 (m, 2 H) 7.12 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=8.03, 2.09 Hz, 1 H) 7.84 (t, J=5.61 Hz, 1 H) 8.22 - 8.25 (m, 1 D, 0.72 350

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

H)

176

Q ^ A. VH2 /—m 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 2.22 (s, 3 H) 4.67 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.35 (s, 2 H) 5.63 (s, 2 H) 5.98 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.07 - 6.09 (m, 1 H) 7.07 (t, J=5.83 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.46 - 7.51 (m, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.79 -7.84 (m, 2 H) 8.57 (s, 1 H) E, 1.35 402

177

i^íl '/)—n L ]L v\ H2 ^—NH °Yn 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2.25 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 4.37 (d, J=5.06 Hz, 2 H) 5.26 (s, 2 H) 5.40 (s, 2 H) 5.95 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) 7.39 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.77 - 7.82 (m, 2 H) 8.45 -8.48 (m, 1 H) E, 1.23 350

178

/—NH 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2.30 (s, 3 H) 4.56 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.38 (s, 2 H) 5.54 (s, 2 H) 5.75 - 5.80 (m, 1 H) 6.04 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J=7.37, 2.31 Hz, 1 H) 6.87 (t, J=5.83 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.14, 2.20 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.85 - 7.92 (m, 1 H) F, 4 354

179

rJR 1 N—' 0— »^Nt , ^-¿í’ ''o 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.30 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.53 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.38 (s, 2 H) 5.42 (s, 2 H) 5.72 (s, 1 H) 6.03 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.60 - 6.65 (m, 2 H) 6.84 (dd, J=7.26, 5.06 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=4.95, 1.65 Hz, 1 H) E, 1.27 366

180

°H, / ^--0 U -hí'^T - No 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.31 (s, 3 H) 3.69 (s, 6 H) 4.58 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 5.33 (s, 2 H) 5.43 (s, 2 H) 5.92 (s, 1 H) 5.99 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 6.11 (s, 1 H) 6.80 (t, J=5.61 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=2.64 Hz, 1 H) E, 1.34 397

181

1 ^---N 0. A. A 7-NH2 /f 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.30 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 4.61 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.38 (s, 2 H) 5.52 (s, 2 H) 5.83 (s, 1 H) 6.00 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.04 (s, 1 H) 6.85 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=3.08 Hz, 1 H) E, 1.17 340

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

182

\=N .—^NH 'oJ 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.20 (s, 3 H) 4.63 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.34 (s, 2 H) 5.64 (s, 2 H) 5.82 (s, 1 H) 6.01 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.66 - 7.70 (m, 1 H) 7.75 - 7.80 (m, 2 H) 7.85 - 7.89 (m, 1 H) 8.13 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 9.20 (s, 1 H) E, 1.47 386

183

)—' N nh2 ’H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.07 (s, 1 H) 2.14 (s, 3 H) 4.57 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.35 (s, 1 H) 5.77 - 5.82 (m, 3 H) 6.06 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.14, 4.18 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=8.36 Hz, 2 H) 9.09 (dd, J=4.07, 1.65 Hz, 1 H) E, 1.03 387

184

l^íl '/)—N L ]L W y*i»2 /—NH Y 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.16 (s, 3 H) 4.71 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 5.37 (s, 2 H) 5.50 (s, 2 H) 5.95 (s, 1 H) 5.99 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=6.82, 5.06 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.81 (td, J=7.65, 1.65 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=5.50 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=4.40 Hz, 1 H) E, 1.11 336

185

/—NH 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.34 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 4.63 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.34 (s, 2 H) 5.49 (s, 2 H) 5.95 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.07 (s, 1 H) 7.27 (dd, J=7.70, 4.84 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=4.73, 0.99 Hz, 1 H) 8.35 (t, J=5.61 Hz, 1 H) E, 1.35 350

186

CLXhv /—NH ? 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.31 - 2.36 (m, 3 H) 4.58 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.34 (s, 2 H) 5.62 (s, 2 H) 5.93 (d, J=0.66 Hz, 1 H) 5.97 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=5.61 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=4.95 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=5.06 Hz, 2 H) E, 0.98 337

187

CsuO^v >-^H2 y—NH K 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.17 (s, 3 H) 3.65 (s, 3 H) 4.46 (d, J=5.28 Hz, 2 H) 5.29 (s, 2 H) 5.44 (s, 2 H) 5.76 (s, 1 H) 5.96 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.30 - 7.34 (m, 1 H) 7.38 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=5.28 Hz, 1 H) 7.78 (td, J=7.70, 1.76 Hz, 1 H) 8.39 (d, E, 1.16 349

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

J=4.18 Hz, 1 H)

188

—N L ]L a y~nH2 i=Cm " 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 3.57 (s, 3 H) 4.45 (d, J=5.06 Hz, 2 H) 5.34 (s. a., 2 H) 5.44 (s, 2 H) 5.97 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 7.24 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=7.04, 5.28 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.64 (t, J=4.84 Hz, 1 H) 7.77 - 7.83 (m, 1 H) 8.43 (d, J=4.40 Hz, 1 H) E, 0.92 335

189

/—NH N-—/ P ’H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.25 (s, 3 H) 4.67 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 5.26 (s, 2 H) 5.54 (s, 2 H) 5.99 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.32 (ddd, J=6.93, 5.61, 0.88 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.14, 1.98 Hz, 1 H) 7.62 (t, J=5.61 Hz, 1 H) 7.79 (td, J=7.70, 1.76 Hz, 1 H) 8.30 - 8.32 (m, 1 H) 8.43 (dd, J=4.95, 0.77 Hz, 1 H) E, 1.27 346

190

A/H >> A ‘H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.52 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 5.21 (s, 2 H) 5.43 (quint., J=6.82 Hz, 1 H) 5.48 - 5.60 (m, 2 H) 5.97 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.27 - 7.39 (m, 3 H) 7.44 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 1 H) 7.76 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 7.80 - 7.88 (m, 1 H) 8.46 -8.52 (m, 2 H) E, 1.31 346

191

ClL/C^v /—NH J~{ ^VN "H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.23 (d, J=1.10 Hz, 3 H) 4.72 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 5.31 (s, 2 H) 5.47 (s, 2 H) 5.98 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.42 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.81 (td, J=7.70, 1.76 Hz, 1 H) 7.99 (t, J=5.50 Hz, 1 H) 8.40 - 8.44 (m, 1 H) E, 1.11 336

192

/—NH 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.34 (d, J=0.7 Hz, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 4.64 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 5.95 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 6 6.08 (d, J=0.7 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.31 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=5.7 Hz, 1 H) D, 0.7 356

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

193

CLXhi y=/ '2 /—NH N—/ // \\ nn y N 1 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 3.98 (s, 3 H) 4.62 (d, J=5.28 Hz, 2 H) 5.36 (s, 2 H) 5.44 (s, 2 H) 5.96 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.31 - 7.35 (m, 1 H) 7.38 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.77 - 7.83 (m, 2 H) 7.89 (t, J=5.39 Hz, 1 H) 8.41 (dd, J=4.84, 0.66 Hz, 1 H) E, 0.93 336

194

y=/H2 *y~NH o ’H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.52 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 5.21 (s, 2 H) 5.43 (quint., J=7.04 Hz, 1 H) 5.47 - 5.58 (m, 2 H) 5.97 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.19 - 7.23 (m, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 3 H) 7.44 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.66 (td, J=7.70, 1.76 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 7.84 (td, J=7.70, 1.76 Hz, 1 H) 8.47 -8.51 (m, 2 H). E, 1.27 346

195

CjL/O^v >=n^~NH2 *s)—NH O IH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.52 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 5.21 (s, 2 H) 5.42 (quint., J=6.99 Hz, 1 H) 5.47 - 5.58 (m, 2 H) 5.97 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.19 - 7.23 (m, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 3 H) 7.44 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.66 (td, J=7.65, 1.65 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 7.84 (td, J=7.59, 1.32 Hz, 1 H) 8.47 -8.51 (m, 2 H) E, 1.27 346

196

r:R N---r 0--- N<^'u \v N—0 lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.56 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.81 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.27 (s, 2 H) 5.40 (s, 2 H) 5.93 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.36, 4.84 Hz, 1 H) 7.52 - 7.56 (m, 1 H) 7.98 (dd, J=4.84, 1.10 Hz, 1 H) 8.41 (t, J=5.50 Hz, 1 H) E, 1.24 367

197

N^S r),y ias../^NH NH2 \ ^0 lH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.55 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 5.22 (s, 2 H), 5.41 - 5.49 (m, 1 H), 5.46 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 5.94 (d, J=3.1 Hz, 1 6 H), 7.23 (ddd, J=7.5, 4.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.47 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.69 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H), 8.47 -8.54 (m, 1 H) E, 1.37 366

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

198

Oi/CH NH 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 1.15 (s, 6 H) 1.69 - 1.74 (m, 2 H) 3.57 - 3.64 (m, 2 H) 5.62 (s, 2 H) 6.22 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.34 - 7.48 (m, 4 H) 7.67 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.91 (td, J=7.70, 1.76 Hz, 1 H) 8.56 - 8.59 (m, 1 H) 8.79 (t, J=4.80 Hz, 1 H) 12.51 (s. a., 1 H) E, 1.09 327

199

^''nh nh2 N V -N. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 1.21 (d, J=7.04 Hz, 6 H) 2.97 - 3.10 (m, 1 H) 3.14 - 3.18 (m, 3 H) 3.56 (t, J=4.95 Hz, 2 H) 4.37 (t, J=5.06 Hz, 2 H) 4.65 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.37 (s, 2 H) 5.93 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.18 (s, 1 H) 6.86 (t, J=5.61 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=3.08 Hz, 1 H) D, 0.74 331

200

N<í^\ „ 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 0.78 - 0.90 (m, 2 H) 0.94 - 1.06 (m, 2 H) 2.03 - 2.17 (m, 1 H) 3.11 - 3.18 (m, 3 H) 3.55 (t, J=5.06 Hz, 2 H) 4.36 (t, J=5.06 Hz, 2 H) 4.61 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.36 (s, 2 H) 5.92 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.15 (s, 1 H) 6.84 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=3.08 Hz, 1 H) D, 0.69 329

201

_j~q/ tv U >-0 ‘H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 1.54 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 3.20 (s, 3 H) 3.63 (dt, J=5.94, 3.19 Hz, 2 H) 4.32 - 4.50 (m, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 5.42 (t, J=7.04 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.34 (ddd, J=7.87, 4.68, 0.66 Hz, 1 H) 7.84 (dt, J=7.92, 1.76 Hz, 1 H) 8.42 (dd, J=4.62, 1.54 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H) D, 0.6 313

202

/ \^\ /—0 N'^'u ’H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 2.27 (s, 3 H) 3.17 - 3.19 (m, 3 H) 3.61 (t, J=5.06 Hz, 2 H) 4.40 (t, J=5.06 Hz, 2 H) 4.70 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 5.92 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.96 (t, J=5.61 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.03, 1.65 Hz, 1 H) 8.26 - 8.42 (m, 1 H) D, 0.64 313

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

203

y—NH M °Yn 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 2.54 (s, 3 H) 4.72 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 5.59 (s, 2 H) 5.98 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 2 H) 7.45 (t, J=4.95 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=4.84 Hz, 2 H) D, 0.48 338

204

'll —N L ]L \\ y~un2 y—NH M °Yn 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 2.54 (s, 3 H) 4.71 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.33 (s, 2 H) 5.63 (s, 2 H) 6.02 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 7.41 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.52 (dd, J=2.42, 1.54 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=2.42 Hz, 1 H) E, 0.92 338

205

1 N—' 0— Vv N—0 ‘H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 2.57 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.85 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.56 (s, 2 H) 6.24 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.84 - 6.90 (m, 2 H) 7.03 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.28 - 7.34 (m, 1 H) 7.40 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.49 (s. a., 2 H) 8.22 -8.28 (m, 1 H) 12.89 (s. a., 1 H) E, 1.31 366

206

Y__ )HH2 /~~NH 0—/s / ’H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 1.21 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.32 - 3.35 (m, 1 H), 3.47 (dd, J=9.2, 5.1 Hz, 1 H), 4.35 - 4.55 (m, 6 1 H), 5.25 (s, 2 H), 5.36 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 5.92 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H) E, 1.33 333

207

CM A <dv^ lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 2.37 (s, 3 H) 4.97 (d, J=5.06 Hz, 2 H) 5.81 (s, 2 H) 6.31 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.47 - 7.52 (m, 1 H) 7.57 (s. a., 1 H) 7.75 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.97 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 9.50 (s. a., 1 H) 12.88 (s. a., 1 H) E, 1.21 352

208

ru>\ y^NH M °Yn cr 1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3.37 (s, 3 H) 4.72 (s, 2 H) 4.82 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.29 (s, 2 H) 5.46 (s, 2 H) 5.96 - 6.00 (m, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 2 H) 7.42 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.81 (td, J=8.00, 1.50 Hz, 1 H) 8.12 (t, J=6.16 Hz, 1 H) 8.45 -8.50 (m, 1 H) E, 1.15 367

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

209

/ 0 Va / r/ ^—o \L nh> N N—0 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.49 (s, 3 H) 3.71 (s, 6 H) 4.70 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.27 (s, 2 H) 5.41 (s, 2 H) 5.98 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.11 (s, 1 H) 6.79 (t, J=5.61 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=2.86 Hz, 1 H) E, 1.23 398

210

/ 0 Va / N y—0 lT 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.19 (d, J=1.10 Hz, 3 H) 3.68 (s, 6 H) 4.77 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.68 (s, 2 H) 6.12 (s, 1 H) 6.28 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 7.45 (s. a., 1 H) 7.59 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 8.12 (t, J=5.50 Hz, 1 H) 12.59 - 12.72 (m, 1 H) E, 1.27 397

211

—N L )L w y= / ^H2 ^y—nh 0---/ / 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.17 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 3.23 - 3.30 (m, 4 H) 3.43 (dd, J=9.02, 5.06 Hz, 1 H) 4.36 - 4.44 (m, 1 H) 5.27 (s. a., 2 H) 5.36 - 5.47 (m, 2 H) 5.95 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.33 - 7.43 (m, 3 H) 7.85 (t, J=7.37 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=3.96 Hz, 1 H) E, 1.21 313

212

_j~q/ m'^h nh/^N^T 0\ 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.18 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 3.32 - 3.35 (m, 1 H) 3.45 (dd, J=9.35, 5.17 Hz, 1 H) 3.61 (t, J=4.73 Hz, 2 H) 4.28 - 4.39 (m, 2 H) 4.44 (dt, J=12.71, 6.30 Hz, 1 H) 5.32 (s. a., 2 H) 5.93 (s. a., 1 H) 6.24 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) E, 1.21 280

213

1 N---' 0--- n^Y W-,/'~NH NHi yy 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.25 (d, J=1.10 Hz, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 4.76 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 5.29 (s, 2 H) 5.40 (s, 2 H) 5.93 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.36, 4.62 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.36, 1.10 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=4.73, 1.21 Hz, 1 H) 8.36 (t, J=5.61 Hz, 1 H) E, 1.29 366

214

CjL/O^v /—NH K ^v° 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.05 (d, J=1.32 Hz, 3 H) 4.73 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.31 (s, 2 H) 5.47 (s, 2 H) 5.98 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.42 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 7.81 (td, J=7.70, 1.76 Hz, 1 H) 7.99 (t, J=5.61 Hz, 1 H) 8.41 - 8.45 (m, 1 H) E, 1.17 336

#

ESTRUCTURA 1H RMN Método de LC, tR (min) Masa experime ntal de LC-MS

215

rJ^ 1 N—f O----- n—'■* 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.31 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.77 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.34 (s, 2 H) 5.43 (s, 2 H) 6.01 (d, J=2.86 Hz, 1 H) 6.46 -6.50 (m, 1 H) 6.80 (t, J=7.26 Hz, 1 H) 6.90 (t, J=5.83 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 7.31 (d, J=1.10 Hz, 1 H) E, 1.42 381

216

/—N /—NH -VN 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.43 (s, 3 H) 4.85 (d, J=5.72 Hz, 2 H) 5.33 (s, 2 H) 5.49 (s, 2 H) 5.99 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.34 (ddd, J=7.54, 4.90, 0.99 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 7.80 (td, J=7.70, 1.76 Hz, 1 H) 8.03 (t, J=5.61 Hz, 1 H) 8.44 - 8.47 (m, 1 H) E, 0.98 337

Métodos analíticos.

Todos los compuestos se caracterizaron mediante LC-MS de acuerdo con los siguientes métodos de LC-MS.

Método A. Se utilizó una columna Phenomenex Kinetex (XB-C18 50 x 4.6 mm de D.I. 2.6 |jm), que se mantuvo a 35 5 °C. Detección de MS: modo de ionización positivo API-ES, intervalo de masas 100-1200. Detección de PDA (A =

190-400 nm). Se utilizó el siguiente gradiente con un volumen de inyección de 2 jL:

Disolvente A

H2O + 0.1% de ácido fórmico

Disolvente B

Acetonitrilo

Tiempo (min)

% de A % de B Flujo (mL/min)

0.0

95 5 3.0

4.2

5 95 3.0

4.9

5 95 3.0

5.0

95 5 3.0

Método B. La UPLC en fase inversa (cromatografía líquida de ultrarresolución) se realizó en una columna C18 híbrida con puente de etilsiloxano/sílice (BEH) (1.7 jm, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) con una tasa de flujo de 0.8 mL/min. Se utilizaron dos fases móviles (acetato de amonio 10 mM en H2O/acetonitrilo 95/5; fase móvil B: 10 acetonitrilo) para aplicar unas condiciones de gradiente desde un 95% de A y un 5% de B hasta un 5% de A y un 95% de B en 1.3 minutos, y se mantuvieron estas condiciones durante 0.7 minutos. Se empleó un volumen de inyección de 0.75 |iL. El voltaje del cono fue de 30 V para el modo de ionización positivo y de 30 V para el modo de ionización negativo.

Método C. Los análisis se llevaron a cabo en una columna C18 Waters XTerra (100 x 4.6 mm de D.I., partículas de 3.5 jm) a 15 40 °C, con una tasa de flujo de 1.6 mL/min. Se aplicó el siguiente gradiente de elución: desde un 100% de una solución de

acetato de amonio (25 mM) en agua/acetonitrilo 90:10 hasta una mezcla de acetonitrilo/metanol 50:50 en 7.5 min; desde la composición resultante hasta un 100% de acetonitrilo en 1.0 min; un 100% de acetonitrilo durante 1.5 min; desde un 100% de acetonitrilo hasta un 100% de una solución de acetato de amonio (25 mM) en agua/acetonitrilo 90:10 (25 mM) en 3.0 minutos. El volumen de inyección estándar fue de 3 jL. Los intervalos de adquisición se ajustaron a 200-400 nm para el UV.

5

10

15

20

25

Método D. La medición por LC se realizó utilizando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprendía una bomba binaria, un organizador de muestras, un calefactor para la columna (fijado a 55 °C), un detector de haz de diodos (DAD) y una columna según se especifica más adelante en los métodos respectivos. El flujo procedente de la columna se desvió a un espectrómetro de MS. El detector de MS estaba configurado con una fuente de ionización por electronebulización. Los espectros de masas se adquirieron mediante un barrido entre 100 y 1000 en 0.18 segundos utilizando un tiempo de lectura de 0.02 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue de 3.5 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. Se empleó nitrógeno como gas nebulizador. La UPLC en fase inversa (cromatografía líquida de ultrarresolución) se realizó en una columna C18 híbrida con puente de etilsiloxano/sílice (BEH) (1.7 pm, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) con una tasa de flujo de 0.8 mL/min. Se utilizaron dos fases móviles (acetato de amonio 10 mM en H2O/acetonitrilo 95/5; fase móvil B: acetonitrilo) para aplicar unas condiciones de gradiente desde un 95% de A y un 5% de B hasta un 5% de A y un 95% de B en 1.3 minutos, y se mantuvieron estas condiciones durante 0.3 minutos. Se empleó un volumen de inyección de 0.5 |iL. El voltaje del cono fue de 10 V para el modo de ionización positivo y de 20 V para el modo de ionización negativo.

Método E

Flujo

Instrumento

Columna Fase móvil Gradiente Temp. de la col. Tiempo de análisis

Waters: Acquity® UPLC® -

Waters: HSS T3 (1.8 pm, 2.1*100 mm) A: CH3COONH4 10 mM en 95% de H2O + 5% de CH3CN Desde un 100% de A hasta un 5% de A en 2.10 min, hasta un 0% de A en 0.90 0.8 3.5

DAD y SQD

B: CH3CN min, hasta un 5% de A en 0.5 min 55

Método F

Instrumento

Columna Fase móvil Gradiente Flujo Temp. de la col. Tiempo de análisis

Waters: Alliance®- DAD - ZQ y ELSD 2000 Alltech

Waters: Xterra MS C18 (3.5 pm, 4.6*100 mm) A: CH3COONH4 25 mM en 95% de H2O + 5% de CH3CN, B: CH3CN, C: CH3OH, D: 40% de CH3CN y 40% de CH3OH y 20% de H2O con 0.25% de CH3COOH Desde un 100% de A hasta un 1% de A, un 49% de B y un 50% de C en 6.5 min, hasta un 1% de A y un 99% de B en 0.5 min, hasta un 100% de D en 1 min, se mantiene durante 1.0 min, hasta un 100% de A en 0.5 min y se mantiene durante 1.5 min. 1.6 40 11

Actividad biológica de los compuestos de fórmula

Descripción de los ensayos biológicos Evaluación de la actividad de TLR7 y TLR8

Se evaluó la capacidad de los compuestos para activar TLR7 y/o TLR8 humano en un ensayo con marcadores celulares utilizando células HEK293 transfectadas de forma transitoria con un vector de expresión de TLR7 o TLR8 y un constructo marcador de NFKB-luc.

Resumiendo, se cultivaron células HEK293 en medio de cultivo (DMEM con suplemento de FCS al 10% y glutamina 2 mM). Para la transfección de las células en placas de 10 cm, las células se desprendieron con tripsina-EDTA, se transfectaron con una mezcla de plásmido TLR8 o CMV-TLR7 (750 ng), plásmido NFKB-luc (375 ng) y un reactivo de transfección y se incubaron durante toda la noche a 37 °C en una atmósfera humidificada con un 5% de CO2. A continuación, las células transfectadas se desprendieron con tripsina-EDTA, se lavaron con PBS y se volvieron a suspender en el medio hasta obtener una densidad de 1.67 x 105 células/mL. A continuación, se dispensaron treinta

5

10

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20

25

30

35

40

microlitros de células en cada pocilio en placas de 384 pocilios, donde ya había 10 pL de compuesto en un 4% de DMSO. Después de 6 horas de incubación a 37 °C con un 5% de CO2, se determinó la actividad luciferasa añadiendo 15 pL de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada pocillo y la lectura se realizó con un generador de imágenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Se generaron curvas de dosis-respuesta a partir de las mediciones realizadas por cuadruplicado. Se determinaron los valores de la concentración mínima eficaz (CME), que se define como la concentración que induce un efecto que es al menos dos veces superior a la desviación estándar del ensayo, para cada compuesto.

La toxicidad del compuesto se determinó en paralelo utilizando una dilución en serie similar del compuesto con 30 pL por pocillo de células transfectadas con el constructo de CMV-TLR7 solo (1.67 x 105 células/mL), en placas de 384 pocillos. La viabilidad de las células se midió después de 6 horas de incubación a 37 °C y con un 5% de CO2 añadiendo 15 pL de ATP lite (Perkin Elmer) por pocillo y realizando la lectura con un generador de imágenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Los datos se registraron como CC50.

En paralelo, se utilizó una dilución en serie similar del compuesto (10 pL de compuesto en un 4% de DMSO) con 30 pL por pocillo de células transfectadas con constructo marcador NFkB-Iuc solo (1.67 x 105 células/mL). Después de seis horas de incubación a 37 °C con un 5% de CO2, se determinó la actividad luciferasa añadiendo 15 pL de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada pocillo y la lectura se realizó con un generador de imágenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Los datos de los sistemas celulares de cribado inverso se presentan como CME.

Activación de elementos promotores de ISRE

También se evaluó el potencial de los compuestos para inducir IFN-I midiendo la activación de elementos de respuesta estimulados por interferón (ISRE, por sus siglas en inglés) por parte de medios acondicionados de PBMC. El elemento ISRE de secuencia GaAaCTGAAACT es muy sensible al factor de transcripción STAT1-STAT2-IRF9, que se activa cuando el IFN-I se une a su receptor IFNAR (Clontech, PT3372-5W). El plásmido pISRE-Luc de Clontech (ref. 631913) contiene 5 copias de este elemento ISRE seguidas de la luciferasa de luciérnaga ORF. Se estableció una línea celular HEK293 transfectada de forma estable con pISRE-Luc (HEK-ISREluc) para analizar los medios de cultivo de células PBMC acondicionadas.

Resumiendo, se prepararon PBMC a partir de capas leucocitarias de al menos dos donantes utilizando un protocolo estándar de centrifugación de Ficoll. Las PBMC aisladas se volvieron a suspender en medio RPMI suplementado con un 10% de suero AB humano y se dispensaron 2 x 105 células/pocillo en placas de 384 pocilios que contenían los compuestos (70 pL de volumen total). Después de incubarlas durante toda la noche, se transfirieron 10 pL de sobrenadante a placas de 384 pocilios que contenían 5 x 103 células HEK-ISREluc/pocillo en 30 pL (que se habían colocado en las placas el día anterior). Después de 24 horas de incubación, se midió la activación de los elementos ISRE mediante el análisis de la actividad luciferasa utilizando 40 pL/pocillo de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) y se midió con un generador de imágenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). La actividad estimuladora de cada compuesto sobre las células HEK-ISREluc se indicó como un valor de CME, que se define como la concentración del compuesto aplicada a las PBMC que provoca una actividad luciferasa al menos dos veces superior a la desviación estándar del ensayo. A su vez, la CmE indica el grado de activación del ISRE cuando se transfiere una cantidad definida de medio de cultivo de PBMC. Se utilizó el interferón a-2a recombinante (Roferón-A) como compuesto de control estándar.

Tabla 2. Actividad de los compuestos de fórmula (I). Ninguno de los compuestos presentó actividad (CME > 25 pM) en el ensayo de sistemas celulares de cribado inverso HEK 293 NF-kB descrito anteriormente.

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 (pM) CME para TLR8 (pM) CME para PBMC (pM)

1

/—N y—N 0.20 > 25 0.20

2

0.50 > 25 0.60

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 foM) CME para TLR8 foM) CME para PBMC foM)

o>~'

3

2.6 > 25 1.2

4

y—N y—N 0.60 13.5 0.4

5

/=N ---N 0.30 > 25 0.2

6

tp^C^y. B^y-/ 1.3 > 25 0.7

7

QJ^H. i /—N ó ; 0.61 > 25 0.8

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 (hM) CME para TLR8 (hM) CME para PBMC (hM)

8

/—N y—N 0.49 1.7 0.15

9

/^N —N 0.53 2.1 0.22

10

C^Q>» y—N ^__—/—N 0.15 > 25 0.06

11

o^5>- 1.5 3,5 0.56

12

/^N —N 0.14 0.7 0.05

13

n / —N 0.80 > 25 0.89

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 (hM) CME para TLR8 (hM) CME para PBMC (hM)

14

/—N N 0.52 6,57 0.01

15

5.84 > 25 0.1

16

/—N —N 0.89 > 25 0.6

17

/^TH 0.07 12,5 0.01

18

X^Q>» /^N y—N 0.07 > 25 0.01

19

r^y- y—N 2.5 7.06 0.62

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 foM) CME para TLR8 foM) CME para PBMC (hM)

20

r j—n °\ \v NT N, /--N ^^ 0.14 1.3 0.02

21

^>n N 0.009 7.4 0.0007

22

Vbr 'L Vn p~ 0.48 9.2 0.02

23

f^^ll --N N l 0.83 > 25 0.27

24

CjL'Q'V- °v^\ K /J^N 0.02 6.47 0.0007

25

Q^ty, /^N N P" 0.01 2.84 0.001

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 foM) CME para TLR8 foM) CME para PBMC foM)

26

0~Q3_ /^N % r 0.03 1.95 0.002

27

1 ' ---N \=/'N ^I)^N " 0.15 0.85 0.17

28

/^N N 0.11 1.1 0.03

29

P z 0.15 > 25 0.04

30

’\^p^yn /3'n n 0.16 0.67 0.05

31

^... 0.22 > 25 0.16

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 (hM) CME para TLR8 (hM) CME para PBMC (hM)

32

'ff—N N 0.91 > 25 0.52

33

C)JP3_ )—N 0.03 > 25 0.04

34

0.91 > 25 0.54

35

OJP3-. y—N y—N 1.49 > 25 0.70

36

0^O^yN y—^ 0 1.06 > 25 0.59

37

C y—n N í" 0.005 > 25 0.007

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 foM) CME para TLR8 foM) CME para PBMC (hM)

38

CuQ-v. >=/-N )^N r\ 0.54 > 25 0.63

39

\\ N °\^\ )^N /J^N 0.17 > 25 0.009

40

OJ3>, y—n N r- 0.12 24.61 0.004

41

0 y---N 0.09 > 25 0.11

42

XU^y, ^y/---N 0.28 > 25 0.16

43

QL^»^~Ny_N 0.11 > 25 0.17

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 (hM) CME para TLR8 (hM) CME para PBMC (hM)

44

1.51 > 25 2.45

45

OJ^v. J---N O 0 19.9 > 25 0.74

46

/-----N ~~<Í 0.83 > 25 0.17

47

)—N 17.5 > 25 1.79

48

/---N 0.05 > 25 0.03

49

OJ^v. J---N 22.43 > 25 2.34

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 (hM) CME para TLR8 (hM) CME para PBMC (hM)

50

Q-y(x^y 1.01 > 25 0.13

51

OJ^3_ 5.14 > 25 0.59

52

O^H- /^N y—N 0.12 > 25 0.09

53

^Hh, /^N —N 0.38 2.78 0.07

54

0-4>- /=N y---N 1.68 > 25 0.90

55

CX^Qjv» /~~~N y—N 0.08 0.81 0.06

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 (hM) CME para TLR8 (hM) CME para PBMC (hM)

56

CU^H. y—n y—n/ 0.99 17.5 0.07

57

N 0.33 > 25 0.28

58

cuk /=N y—N 0.24 > 25 0.90

59

_nQ^v / N y—^ 0.37 > 25 0.22

60

QL/^V-, y—N N=\ V-s 0.39 > 25 0.33

61

---N J---N O 1.01 > 25 1.95

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 foM) CME para TLR8 foM) CME para PBMC foM)

62

/=N y---N 0.06 0.9934 0.06

63

---N y---N 0.67 > 25 0.18

64

y—^ 1.36 > 25 0.26

65

&/■ 0.1687 > 25 0.08

66

^ /—N 2.57 3.96 0.91

67

rr^»- o-v/^_/—N 0.056 6.71 0.04

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 (hM) CME para TLR8 (hM) CME para PBMC (hM)

68

0.19 > 25 0.04

69

cu^~^_N 0.004 0.71 0.002

70

0“~N y—N 1.53 > 25 0.75

71

0 A /---N y—N 0.32 4.68 0.24

72

O^Q~v A, ---N y—N/ 0.13 > 25 0.04

73

fi f]K = A__ )>---N y—N/ 0.28 > 25 0.13

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 foM) CME para TLR8 foM) CME para PBMC foM)

74

0.10 > 25 0.04

75

0 A ^__n /_}~" ' 0.04 > 25 0.04

76

QJ^y. F n r 0.01 4.09 0.007

77

—o 0.008 2.62 0.002

78

p^>- /° * r- 0.0004 0.5577 < 0.0004

79

f515^^ 'ff---N WA^N''-íf y~N 0.004 0.94 0.001

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 foM) CME para TLR8 foM) CME para PBMC foM)

80

< 0.0006 0.689 < 0.0004

81

F <l/~° 0.01 22.02 0.002

82

oJ^K-» /~n /J^N 0.07 0.57 0.01

83

1.57 > 25 2.3

84

o^Q>. /^N ^ ^—0 0.04 1.14 0.01

85

Cx^Q~i /J^N 0.03 10.14 0.002

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 (hM) CME para TLR8 (hM) CME para PBMC (hM)

86

F. y—N 1.63 > 25 0.47

87

^d~n N 0.01 > 25 0.008

88

CX/Q^v >T / N N r 0.01 2.46 0.0006

89

'Z?—N /—N if 0.04 > 25 0.006

90

'Z)—N A__ / N /—N if 0.03 > 25 0.01

91

/ A 1 /)—N \ \v CT y—N N p- 0.05 2.17 0.02

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 foM) CME para TLR8 foM) CME para PBMC (hM)

92

\ \V cr A V—n /_V^N 0.10 4.46 0.02

93

F vVs 0.26 > 25 0.12

94

F VM ^"N7 ^-rN r 0.01 > 25 0.01

95

F 'C 0.01 3.26 0.007

96

F vVs ^"N 0.05 > 25 0.04

97

9C^ /°1" < 0.01 0.23 0.001

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 foM) CME para TLR8 foM) CME para PBMC foM)

98

/° Ry— NH < 0.01 0.22 0.001

99

1 /° Nfi " \ '—OH < 0.01 0.1 < 0.001

100

<&> /° y-*NH < 0.01 0.04 < 0.001

101

1 __ .0 __^ lll f ^----N S^N vT^ /° N¡j N /ta \ OH < 0.01 0.08 < 0.001

102

1 Z° NJC/-°h /s < 0.01 0.14 < 0.001

103

/° y^NH / 0.032 > 25 0.018

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 foM) CME para TLR8 foM) CME para PBMC foM)

104

rT xj1 11.960 > 25 1.980

105

_j~q/ 0.827 > 25 0.194

106

\ \\ ' ---N ^—nh2 /r~mH 0.008 0.59 0.005

107

/—NH 0—/ / 2.030 > 25 2.130

108

OoQ^h¡ /—N r- nh 0.126 > 25 0.070

109

r ^—n \ V-NH2 0 °V^\S >=/ /J^NH 0.005 7.17 0.003

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 foM) CME para TLR8 foM) CME para PBMC foM)

110

1 N—' 0— L 0.002 > 25 0.001

111

OjCU3>* /—N /—NH 0---' / 0.637 > 25 0.293

112

/~NH K Y 0.741 > 25 0.209

113

f ^---N /"~NH Z'7 1.320 > 25 0.807

114

/^~~\N\ r ^---N <C \L \\ y—nh2 ^/~~NH 0.186 2.27 0.133

115

\ \\ ' ---N YN^\},h2 /° y~NH Z'7 0.241 7.93 0.079

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 (hM) CME para TLR8 (hM) CME para PBMC (hM)

116

OJ0^Q>. /—N —NH 0.049 > 25 0.022

117

F yT—NH A7 2.950 > 22.7 1.430

118

n^ii n WJ^N^>^h2 /"~NH A"7 1.650 > 25 3.010

119

Q~Q>* /—N /—NH 0—/ / 1.810 > 25 2.180

120

0^ ¿aq%h, )—N /—NH 0—' / 3.220 > 25 2.160

121

/° /-nA" 0—/ / 0.172 > 25 0.046

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 foM) CME para TLR8 foM) CME para PBMC (hM)

122

)—N /—NH $ 0.050 > 25 0.030

123

rJ? [ N—' 0— /W'T NH2 N V vo 0.026 > 25 0.002

124

r n—' \L No 0.003 > 22 0.001

125

r lí r —n ^-nh2 F /—NH Y 0.086 > 25 0.009

126

^—N /—NH 0.054 > 25 0.008

127

/—N y—NH í 0.337 > 25 0.019

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 foM) CME para TLR8 foM) CME para PBMC foM)

128

/ /—° NHí^Nr » No 0.342 > 25 0.062

129

ri? ft ( nh2^n N\^ °\ 0.670 > 25 0.122

130

ül/K^2 >0-^ 1.940 > 25 0.804

131

r n—/ vo 0.004 24.6 0.001

132

y~^H2 ^—NH / 5.99 > 25 0.879

133

/—NH ( 0.07 > 25 0.023

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 (hM) CME para TLR8 (hM) CME para PBMC (hM)

134

^0 ij^ °üv/N^\\ y~HH2 y^NH 1.20 > 25 0.104

135

, £> v~P>* /—N /—NH Z0-7 12.5 > 25 4.050

136

CLyO~\v /~NH O 3.04 > 25 0.559

137

/^N NH ? 0 -< 13.8 > 25 2.030

138

/—N NH í 0 \ 4.45 > 25 0.502

139

Q~Q>* /=N /—NH O 1.41 > 25 0.588

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 (hM) CME para TLR8 (hM) CME para PBMC (hM)

140

/^N NH ? 0 < 1.24 > 25 0.513

141

/~—N /—NH OH 0.43 > 25 0.048

142

O---N L ]L w /—NH O 0.52 > 25 0.134

143

F^\ /==N r /—NH 0.10 > 25 0.016

144

^CLxO~i Hz /~NH ? 0.07 > 25 0.009

145

$-03-. /—N y—NH *f 0.05 > 25 0.021

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 (hM) CME para TLR8 (hM) CME para PBMC (hM)

146

y—nh 0.20 > 25 0.139

147

'^x' {i r />—n y^"2 ^—NH / 4.49 > 25 2.020

148

y~ NH 0.16 3.93 0.056

149

)% / |Sj.___ nh / n xy \s5N nh2 0.02 > 25 0.006

150

'{‘P / ____ NH / n ^y \ssiN nh2 0.25 > 25 0.054

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 (hM) CME para TLR8 (hM) CME para PBMC (hM)

151

-J_q/ 12.8 > 25 2.580

152

-J_°/ 0.73 > 25 0.142

153

ojO-93^ /^N /—NH 0.05 > 25 0.002

154

CLyO~\v — a, JW; /~NH 9 0.08 > 25 0.017

155

O^y. /~NH O 0 0.90 > 25 0.415

156

\ \\ ' ---N L>^n-/J\)^h2 Cl /—NH $ 0.05 > 25 0.040

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 (hM) CME para TLR8 (hM) CME para PBMC (hM)

157

^NH 0.03 > 25 0.003

158

Cl ó^0>«2 /—N /"~NH 0.05 > 25 0.020

159

0~v /—NH 0.05 > 25 0.019

160

/—NH /O-/ 8.07 > 25 1.810

161

Y^y-NÍ 0.02 > 25 0.009

162

LX^N^\)^H2 F^/° y—NH T/-7 0.32 > 25 0.128

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 (hM) CME para TLR8 (hM) CME para PBMC (hM)

163

fY7 rN KV w r < 0.01 0.75 0.001

164

rs-Ty* «TA / W 0-^ 0.04 15.93 0.025

165

/==N y^NH 4.94 > 25 0.957

166

/—NH /„-y 4.88 NC NC

167

N^V»7 NH2^Nr . —^ No 0.09 > 25 0.008

168

¿"~V_ / N V---0 ^j=r vo 0.09 > 25 0.011

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 foM) CME para TLR8 foM) CME para PBMC foM)

169

vo 0.04 > 25 0.011

170

r:R [ N—' 0— n<^h NH2 V ^Nv No 0.01 > 25 0.002

171

\ 0 N^^jf nhí^A . xo 0.02 > 25 NC

172

o /■—NH 1.40 > 25 0.017

173

1 ^—N L JL w >-*h2 /~NH /N=\ °Yn 0.53 > 25 0.066

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 foM) CME para TLR8 foM) CME para PBMC foM)

174

fíí?'''ll 'ff—N L JL w ¡_^~m Y 6.13 > 25 2.200

175

Y\ üi ^L. V"! /~m T 0.02 > 25 0.009

176

Q ^ A. 7^^ /~~NH 0.04 > 25 0.009

177

fíí?'''\l '/)---N L ]L w Vh2 ^—NH Y 8.67 > 25 3.930

178

ífiL/O^v >-^H2 /—NH K Y 0.15 > 25 0.014

179

r_R 1 N—f 0— ^«/''NH NH2 V -N 0.02 > 25 0.003

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 foM) CME para TLR8 foM) CME para PBMC foM)

180

/ 0 / tY y—o 0.01 > 25 0.004

181

)—N /—NH $ 0.06 20.2 0.015

182

\=n 0.05 > 25 0.018

183

.N. N Q^AnJ( )=I N nh2 0.59 > 25 0.009

184

1 ^—N L JL w y~NH Y 0.49 > 25 0.131

185

/—NH M °Y^ 0.07 > 25 0.018

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 foM) CME para TLR8 foM) CME para PBMC foM)

186

X \\ ' ---N VHz /—NH Y 0.14 > 25 0.035

187

'/}—N L JL \\ VH2 /~NH K 4.78 > 25 0.520

188

OLxO~v ^—NH 7.62 > 25 0.047

189

fX£hv y—nh £f 0.40 > 25 0.074

190

\ /^N rT vy 0.26 > 25 0.038

191

Y_ >-"«2 /—NH H 0.06 > 24 0.006

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 foM) CME para TLR8 foM) CME para PBMC foM)

192

-t\ Xj~x 7-»h2 /—NH 0.07 > 25 0.030

193

'/)—N L ]L \\ A, >^h2 /—NH N—/ 0 N 1 11.3 > 25 0.447

194

OJCK *y—nh o 2.38 > 25 0.507

195

Cjl^O~v *Sr-NH O 0.16 > 25 0.024

196

rjR N---' 0--- ft NH^ANr . __ Ncv N—0 0.01 12.6 0.002

197

N^P r>-^ '"O 0.39 > 25 0.040

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 (hM) CME para TLR8 (hM) CME para PBMC (hM)

198

)—N NH 8.76 > 25 0.617

199

_tq/ n'í'~'^C NH2 N V -N. No 0.60 23.5 0.032

200

_j~q/ N<^u "“^"L ^ v^' vo 0.17 11.4 0.035

201

_j~q/ NHK"S ^-o 7.30 > 25 0.978

202

0/ vi 1.61 > 25 0.580

203

sfX >0~v S/^ ^H2 /—NH N=\ °Yn 1.04 > 25 0.138

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 (hM) CME para TLR8 (hM) CME para PBMC (hM)

204

C'LJQ'vv J—NH /N=\ °Yn 1.78 > 25 0.188

205

rjQ 1 N—' 0— yC Srv N—0 < 0.01 7.7 0.001

206

-CLvO~v .... V' ...- ^-»h2 >TNH 0.74 15 0.129

207

A JAa >=n^~"H2 /—NH jS 0.06 23 0.009

208

CaQ>», )—N /—NH ,N=\ °yn (T i 5.14 > 25 0.402

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 foM) CME para TLR8 foM) CME para PBMC foM)

209

°k_ / y—o «hRA X Srv N—0 0.04 > 25 0.008

210

/ 0 Va / h/ y—o >H! Vr N—^ 0.02 > 25 0.003

211

Cl jO~v S/^ VH2 S/~NH 0----' / 6.94 22 0.470

212

nh2^n °\ 7.60 > 25 2.090

213

r jR 1 N----' 0---- lX NHí Vr N—^ < 0.01 > 25 0.001

214

OLxO~v /—NH N=\ A 1.16 > 25 0.151

#

ESTRUCTURA CME para TLR7 foM) CME para TLR8 foM) CME para PBMC foM)

215

r_P 1 N—' 0— ££ . " Vr N—^ < 0.01 > 25 0.001

216

CjLxO'v y~m x> 1.24 > 25 0.091

Claims (6)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula (I)

   imagen1

   Ri

   h2n

   '2

   R2

   R4

   /NH R3

   (I)

   y una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, donde R1 es H, flúor o metilo;

   R2 es H, halógeno o alquilo C1-3;

   R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre ariloxi, halógeno, arilo, alquilamino, dialquilamino, alquilo C1-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, nitrilo o alcoxi C1-6; o

   R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alqueno C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7; o

   R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido además con arilo;

   R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido además con alquilo C1-6, y cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido además con alquilo C1-6;

   con la condición de que se excluya la 2-amino, 4-(A/-butilamino)-5-(alfametilbencil)pirrolo[3,2-d]pirimidina.
2. 2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde R3 es un grupo metilo sustituido con un arilo (sustituido o no sustituido), y R1, R2 y R4 son como se describen en la reivindicación 1.
3. 3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde R3 y R4 son un alquilo C1-3sustituido con un arilo, opcionalmente sustituido además como se describe en la reivindicación 1.
4. 4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es flúor, R2 es hidrógeno, y R3 y R4 son como se describen en la reivindicación 1.
5. 5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, junto con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
6. 6. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 5, para su uso como un medicamento.