ES2655843T3 - Derivados 2-aminoquinazolínicos sustituidos heterocíclicos para el tratamiento de infecciones víricas - Google Patents

Derivados 2-aminoquinazolínicos sustituidos heterocíclicos para el tratamiento de infecciones víricas Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una de sus sales, tautómeros, formas estereoisoméricas, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, donde R1 es cualquiera de las siguientes estructuras**Fórmula** R2 es hidrógeno, -O-alquilo (C1-3), halógeno, alquilo (C1-3), -O-alquil (C1-3)-O-alquilo (C1-3) o CH2OH; R3 es hidrógeno, -O-alquilo (C1-3), halógeno, alquilo (C1-3) o -C(>=O)-R7 donde R7 es -O-alquilo (C1-3), NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)alquilo (C1-3), N((alquilo (C1-3))2 o pirrolidina; R4 es hidrógeno o flúor; R5 es alquilo (C1-3), fluoroalquilo (C1-3) o CH2OH; R6 es NH2, NH(CH3) o N(CH3)2, (hetero)anilinas opcionalmente sustituidas con uno o más de los grupos R8, R9, R10, R11 o R12 o (hetero)bencilaminas opcionalmente sustituidas con uno o más de los grupos R8, R9, R10, R11 o R12, R8, R9, R10, R11 y R12, los cuales son iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-3), -O-alquilo (C1-3) o halógeno y R13 es hidrógeno, alquilo (C1-3) o fluoroalquilo (C1-3);

Description

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DESCRIPCION
Derivados 2-aminoquinazolínicos sustituidos heterocíclicos para el tratamiento de infecciones víricas
Esta invención se refiere a derivados 2-aminoquinazolínicos sustituidos heterocíclicos, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas y su uso en el tratamiento de infecciones víricas.
La presente invención se refiere al uso de derivados 2-aminoquinazolínicos sustituidos heterocíclicos en el tratamiento de infecciones víricas, trastornos inmunitarios o inflamatorios, donde interviene la modulación o el agonismo de receptores de tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés). Los receptores de tipo Toll son proteínas transmembranales primarias que se caracterizan por un dominio extracelular rico en leucina y una extensión citoplásmica que contiene una región conservada. El sistema inmunitario innato puede reconocer patrones moleculares asociados con patógenos mediante estos TLR que se expresan en la superficie celular de ciertos tipos de células inmunitarias. El reconocimiento de patógenos externos activa la producción de citocinas y aumenta la cantidad de moléculas coestimuladoras en los fagocitos. Esto conlleva la modulación del comportamiento de los linfocitos T.
Se ha estimado que la mayoría de las especies de mamíferos tienen entre diez y quince tipos de receptores de tipo Toll. Se han identificado trece TLR (denominados TLR1-TLR13) en seres humanos y ratones conjuntamente, y se han encontrado formas equivalentes de muchos de ellos en otras especies de mamíferos. Sin embargo, los equivalentes de ciertos TLR que se encuentran en los seres humanos no están presentes en todos los mamíferos. Por ejemplo, un gen que codifica una proteína análoga a TLR10 en los seres humanos está presente en ratones, pero al parecer ha sido dañado en algún momento del pasado por un retrovirus. Por otro lado, los ratones expresan los TLR 11, 12 y 13, ninguno de los cuales está representado en los seres humanos. Otros mamíferos pueden expresar TLR que no se encuentren en los seres humanos. Otras especies que no sean mamíferos pueden tener TLR distintos a los de los mamíferos, como demuestra TLR14, que se encuentra en el pez globo Takifugu. Esto puede complicar el proceso de utilización de animales de experimentación como modelos de inmunidad innata humana.
Para consultar artículos de revisión sobre TLR, remítase a los siguientes artículos de revistas: Hoffmann, J.A., Nature, 426, págs. 33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K. y Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, págs. 335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, págs. 512-520, 2004.
Previamente se han descrito compuestos que presentan actividad sobre los receptores de tipo Toll, tales como derivados de purina en WO 2006/117670, derivados de adenina en WO 98/01448 y WO 99/28321, y pirimidinas en WO 2009/067081.
Sin embargo, se requiere disponer con urgencia de moduladores de receptores de tipo Toll novedosos que presenten una selectividad preferida, mayor potencia, mayor estabilidad metabólica y un perfil de seguridad mejorado en comparación con los compuestos de la técnica anterior.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
o una de sus sales, tautómeros, formas estereoisoméricas, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, donde R1 es cualquiera de las siguientes estructuras
R3
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R2 es hidrógeno, -O-alquilo (C1-3), halógeno, alquilo (C1-3), -O-alquil (Ci-3)-O-alquilo (C1-3) o CH2OH;
R3 es hidrógeno, -O-alquilo (C1-3), halógeno, alquilo (C1-3) o -C(=O)-R7 donde R7 es -O-alquilo (C1-3), NH2, NH(CH3),
N(CH3)2, N(CH3)alquilo (C1-3), N((alquilo (C1-3))2 o pirrolidina;
R4 es hidrógeno o flúor;
R5 es alquilo (C1-3), fluoroalquilo (C1-3) o CH2OH;
R6 es NH2, NH(CH3) o N(CH3)2, (hetero)anilinas opcionalmente sustituidas con uno o más grupos Re, R9, R10 R11 o R12 o (hetero)bencilaminas opcionalmente sustituidas con uno o más grupos Re, R9, R10, R11 o R12,
Re, R9, R10, R11 y R12, los cuales son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-3), -O-alquilo (C1-3) o halógeno
y
R13 es hidrógeno, alquilo (C1-3) o fluoroalquilo (C1-3);
Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son los compuestos con los números 12 y 29, que se representan en la Tabla II.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, tautómeros, formas estereoisoméricas, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables presentan actividad como agentes farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad de los receptores de tipo Toll (especialmente TLR7 y/o TLR8).
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, tautómeros, formas estereoisoméricas, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
Además, un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, tautómeros, formas estereoisoméricas o polimorfos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la presente invención, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, tautómeros, formas estereoisoméricas o polimorfos farmacéuticamente aceptables se puede utilizar como un medicamento.
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Otro aspecto de la invención consiste en que un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, tautómeros, formas estereoisoméricas o polimorfos farmacéuticamente aceptables, o dicha composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, tautómeros, formas estereoisoméricas o polimorfos farmacéuticamente aceptables se puede utilizar según corresponda en el tratamiento de un trastorno en el que intervenga la modulación de TLR7 y/o TLR8.
El término "alquilo (C1-3)" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico que contiene el número especificado de átomos de carbono.
El término "fluoroalquilo (C1-3)" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico que contiene el número especificado de átomos de carbono en el que se han reemplazado uno o más átomos de hidrógeno por un átomo de flúor.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente a flúor o cloro.
El término "anilina" se refiere a un compuesto con la fórmula C6H5NR13- constituido por un grupo fenilo unido a un grupo amino; el término "(hetero)anilina" se refiere a que, en el anillo aromático, hay 1-3 átomos de nitrógeno presentes, preferentemente 1 átomo de nitrógeno.
El término "bencilamina" se refiere a un compuesto de fórmula C6H5CH2NR13- constituido por un grupo bencilo, C6H5CH2, unido a un grupo funcional de tipo amina; el término "(hetero)bencilamina" se refiere a que, en el anillo aromático, hay 13 átomos de nitrógeno presentes, preferentemente 1 átomo de nitrógeno.
Tal como se utiliza en la presente, cualquier fórmula química con enlaces que se muestren solo como líneas continuas y no como enlaces en forma de cuña continua o en forma de cuña discontinua, o que se indique de otro modo que tiene una configuración particular (p. ej., R, S) alrededor de uno o más átomos, contemplará cada estereoisómero o mezcla de dos o más estereoisómeros posible.
Las expresiones "estereoisómeros", "formas estereoisoméricas" o "formas estereoquímicamente isoméricas" se utilizan indistintamente con anterioridad o en lo sucesivo en la presente.
La invención incluye todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención, ya sea como un estereoisómero puro o como una mezcla de dos o más estereoisómeros.
Los enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla racémica.
Los diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, que no están relacionados como imágenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o Z. Si un compuesto contiene al menos un grupo cíclico no aromático disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuración cis o trans.
Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de estos, siempre que sea químicamente posible.
Los expertos en la técnica estarán familiarizados con el significado de todos estos términos, es decir, enantiómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de estos.
La configuración absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétrico se especifica como R o S. Los estereoisómeros resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar como (+) o (-), dependiendo de la dirección en la cual hagan rotar el plano de la luz polarizada. Por ejemplo, los enantiómeros resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar como (+) o (-), dependiendo de la dirección en la cual hagan rotar el plano de la luz polarizada.
Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto quiere decir que dicho estereoisómero está sustancialmente exento, es decir, asociado con menos de un 50%, preferentemente menos de un 20%, más preferentemente menos de un 10%, aún más preferentemente menos de un 5%, en particular menos de un 2% y aún más preferentemente menos de un 1%, de los otros estereoisómeros. Por lo tanto, cuando se especifica que un compuesto de Fórmula (I) es, por ejemplo, (R), esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del isómero (S); cuando se especifica que un compuesto de Fórmula (I) es, por ejemplo, E, esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del
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isómero Z; cuando se especifica que un compuesto de Fórmula (I) es, por ejemplo, cis, esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del isómero trans.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sus sales de adición de ácido y base. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales atóxicas. Las sales de adición de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales atóxicas.
Los compuestos de la invención también pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. El término "solvato" se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol.
El término "polimorfo" se refiere a la capacidad del compuesto de la invención de existir en más de una forma o estructura cristalina.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como productos amorfos o cristalinos. Se pueden obtener, por ejemplo, como masas compactas sólidas, polvos o películas mediante métodos tales como la precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. Se pueden administrar solos o combinados con uno o más compuestos de la invención diferentes o combinados con uno o más fármacos diferentes. En general, se administrarán como una formulación asociados con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se utiliza en la presente para describir cualquier ingrediente que no sea el o los compuestos de la invención. La selección del excipiente depende en gran medida de factores tales como la vía particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma farmacéutica.
Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de estos se pueden formular en varias formas farmacéuticas con el fin de poderlos administrar. Como composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar fármacos por vía sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como principio activo, en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, pudiendo adoptar dicho portador una gran variedad de formas dependiendo de la forma del preparado que se desee para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran convenientemente en una forma farmacéutica unitaria adecuada, por ejemplo, para la administración oral, rectal o percutánea. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en una forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparados líquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su administración sencilla, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más convenientes, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. También se incluyen los preparados en forma sólida que se pueden convertir, poco antes de su uso, en formas líquidas. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, donde los aditivos no provocan ningún efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias formas, p. ej., como un parche transdérmico, como una unción dorsal puntual, como una pomada. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por inhalación o insuflación mediante métodos y formulaciones empleados en la técnica para la administración por esta vía. De este modo, en general los compuestos de la presente invención se pueden administrar a los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco.
Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en formas farmacéuticas unitarias debido a la uniformidad de la dosis y a que se pueden administrar fácilmente. La expresión "forma farmacéutica unitaria", tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado asociada con el portador farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de dichas formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluidos los comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, sobres de polvos, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiples segregados de estos.
Los expertos en el tratamiento de enfermedades infecciosas serán capaces de determinar la cantidad eficaz a partir de los resultados de las pruebas que se presentan posteriormente en la presente. En general, se considera que una cantidad diaria eficaz sería de 0.01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Podría resultar adecuado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis en
intervalos adecuados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, que contengan de 1 a 1000 mg y, en particular, de 5 a 200 mg de principio activo por forma farmacéutica unitaria.
5 La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la edad, el peso y el estado físico general del paciente particular, así como también de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como bien sabrán los expertos en la técnica. Además, es obvio que la cantidad eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la
10 presente invención. Por consiguiente, los intervalos de la cantidad eficaz que se han mencionado anteriormente son solamente orientativos y no se pretende que limiten el alcance ni el uso de la invención de ningún modo.
Preparación de los compuestos de fórmula (I)
15 Los compuestos de fórmula (I) se preparan de acuerdo con el esquema 1. Se calentaron ésteres o ácidos antranílicos sustituidos (II) en condiciones ácidas en presencia de un exceso de cianamida, utilizando un disolvente de tipo alcohol (p. ej., etanol) o diglime de acuerdo con el método descrito en la bibliografía (O'Hara et al. JOC (1991) 56, pág. 776). La sustitución posterior de las 2-amino-4-hidroxiquinazolinas (NI) con una amina puede proceder mediante un agente de acoplamiento tal como BOP o PyBOP en presencia de DBU y la amina en un disolvente polar aprótico (p. ej., DMF).
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Esquema 1:
imagen10
25 Sección experimental
Procedimiento general para preparar una 2-amino-4-hidroxiquinazolina sustituida
imagen11
En un recipiente resistente a la presión de 500 mL dotado de una barra agitadora magnética, se introdujeron el ácido 2- amino-6-metoxibenzoico (25 g, 149.6 mmol), etanol (200 mL), cianamida (9.43 g, 224 mmol) y HCl concentrado (6 mL). Se permitió que la mezcla se agitara a 100 °C durante 16 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y el sólido se aisló mediante filtración y se lavó con etanol y DIPE. El producto crudo se secó al 35 vacío a 50 °C para obtener un sólido blanquecino.
LC-MS m/z = 192(M+H)
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 3.88 (s, 3 H), 6.96 (dd, J=8.2, 3.1 Hz, 2 H), 7.69 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 8.28 (s a, 2 H), 40 12.67 (s a, 1 H)
Tabla I: Compuestos de fórmula (III). Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el método para preparar III-1.
#
ESTRUCTURA H RMN LCMS (M+H)+
1
F OH (A N NH2 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 6.98 (dd, J=11.0, 8.3 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.51 (s a, 2 H), 7.64 (td, J=8.3, 5.8 Hz, 1 H), 12.30 (s a, 1 H) 180
2
OH rrV^N XA a F N NH2 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.01 - 7.16 (m, 2 H), 7.56 (s a, 2 H), 7.99 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 10.38 - 13.48 (m, 1 H) 180
3
OH rrV^N y n nh2 F ’H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 6.51-6.67 (m, 2H), 7.00-7.08(m, 1H), 7.42(ddd, J =11.2, 7.9 1.3Hz, 1H), 7.69 (dd, J=7.9, 0.6Hz, 1H), 11.08 (s a, 1H) 180
4
OH ^ N NH2 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2.43 (s, 3 H), 7.22 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.29 (s a, 2 H), 12.65 (s a, 1 H) 176
5
OH íT^T^n O ^ N NH2 No disponible 192
6
OH rv^N Cl ^ N NH2 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.41 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.49 (s a, 2 H), 10.79 -13.69 (m, 1 H) 196
7
OH íl^l N ^ Y N NH2 O 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 3.87 - 3.95 (m, 3 H), 7.12 - 7.47 (m, 1 H), 7.83 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.07 -8.13 (m, 1 H), 8.43 (s a, 2 H) 220
8
i OH No disponible 174 (M-H)-
9
Compuesto de referencia """O OH 6A, 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 3.74 - 3.82 (m, 3 H), 6.42 (s a, 2 H), 6.62 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 10.91 (s a, 1 H) 192
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ESTRUCTURA H RMN LCMS (M+H)+
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Br OH II A Y^ N NH2 F 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.40 (dd, J=8.7, 4.7 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=8.8 Hz, 1 H) ND
Procedimiento general para preparar el compuesto IV
El compuesto III (1.5 mmol) y DBU (3.75mmol) se disolvieron en 5 mL de DMF en un vial de vidrio de 30 mL. Después de 5 minutos, se añadió BOP (1.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y a continuación se añadió la amina (2.25 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC prep. en (RP Vydac Denali C18 - 10 |jm, 250 g, 5 cm). Fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH). Las fracciones deseadas se recolectaron, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo para obtener el producto como un sólido.
Procedimiento general para preparar los compuestos 22, 23, 24, 26, 27 y 28
El compuesto 8 de fórmula (I) (remítase a la Tabla II) (2.1 g, 6.5 mmol) se dispensó en THF (50 mL) y se añadió LiOH (409 mg, 9.74 mmol) seguido de MeOH (5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se evaporaron los disolventes hasta que solo quedó agua. Se añadieron 10 mL de HCl 1 M y el compuesto se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (2 X 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 y se eliminaron los disolventes a presión reducida para obtener el ácido 2-amino-4-[1-(2-piridil)etilamino]quinazolin-7-carboxílico como un sólido blanco.
El ácido 2-amino-4-[1-(2-piridil)etilamino]quinazolin-7-carboxílico (200 mg, 0.65 mmol) y PyBOP (421 mg, 0.81 mmol) se disolvieron en DMF (5 mL) en un vial de vidrio de 30 mL. Después de 5 minutos, se añadió base de Hunig (0.557 mg, 3.23 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y a continuación se añadió la amina. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC preparativa en (RP Vydac Denali C18 - 10 jm, 250 g, 5 cm). Fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH). Las fracciones deseadas se recolectaron, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo para obtener el producto como un sólido.
Procedimiento para preparar el compuesto 29
El compuesto 12 de fórmula (I) (remítase a la Tabla II) (1500 mg, 4.78 mmol) y clorhidrato de piridina (3.32 g, 28.7 mmol) se disolvieron en piridina (20 mL) y se calentaron hasta 120 °C durante 16 h. Se eliminó la piridina a presión reducida. La fracción residual se desactivó con una solución de NaHCO3 (sat., ac.). El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar un sólido de color café que se purificó mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: RP Vydac Denali C18 - 10 jm, 200 g, 5 cm; fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN), las fracciones deseadas se recolectaron, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo para obtener 2-amino-4-[(5-metilisoxazol-3-il)metilamino]quinazolin-5-ol (100 mg) como un sólido.
El 2-amino-4-[(5-metilisoxazol-3-il)metilamino]quinazolin-5-ol (40 mg, 0.15 mmol) y Cs2CO3 (144 mg, 0.44 mmol) se disolvieron en DMF (7.5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió éter 2-bromoetil metílico (0.018 mL, 0.18 mmol) y toda la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo crudo se neutralizó con HCl 1 M y se purificó mediante HPLC preparativa en (RP Vydac Denali C18 - 10 jm, 250 g, 5 cm). Fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH). Las fracciones deseadas se recolectaron, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo para obtener el compuesto 29 como un sólido.
Procedimiento para preparar el compuesto 30
En un autoclave de acero inoxidable de 75 mL se introdujeron en atmósfera de N2 2-amino-5-bromoquinazolin-4-ol (3 g, 12.5 mmol), Pd(OAc)2 (56 mg, 0.25 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (206 mg, 0.5 mmol), acetato de potasio (2.45 g, 25 mmol), metanol (25 mL) y THF (30 mL). El autoclave se cerró y se presurizó hasta 50 bar de CO gaseoso y la
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reacción se llevó a cabo durante 16 horas a 100 °C. El precipitado formado se eliminó por filtración para proporcionar 2- amino-4-hidroxiquinazolin-5-carboxilato de metilo (2.35 g).
Se enfrió el 2-amino-4-hidroxiquinazolin-5-carboxilato de metilo (2.35 g) en THF (10 mL) hasta 0 °C. A continuación, se añadió LiAlH4 . Se permitió que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió EtOAc (5 mL) gota a gota a 0 °C, a continuación se añadieron 3 g de Na2SO4.10H2O y toda la mezcla se agitó durante 30 minutos. El precipitado se separó por filtración y el filtrado se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad para obtener 2-amino-5-(hidroximetil)quinazolin-4-ol (750mg) como un sólido amarillo.
El 2-amino-5-(hidroximetil)quinazolin-4-ol (300 mg, 1,57 mmol) se suspendió en THF (20 mL) con DBU (0.586 mL, 3.92 mmol), después de 5 minutos se añadió BOP (833 mg, 1.88 mmol). Después de 15 minutos, se añadió (5-metil-3- isoxazolil)metilamina (0.320 mL, 3.14 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en (RP Vydac Denali C18 -10 |jm, 250 g, 5 cm). Fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH). Las fracciones deseadas se recolectaron, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo para obtener el compuesto 30 como un sólido (119 mg).
Procedimiento para preparar el compuesto 31
Se añadió una solución recién preparada de NaOMe (1.25 mL, 6.25 mmol) en atmósfera de N2 a una mezcla de 2- amino-5-bromo-8-fluoroquinazolin-4-ol (500 mg, 1.94 mmol), bromuro de cobre (I) (39 mg, 0.27 mmol) y EtOAc (0.076 mL, 0.78 mmol) en MeOH (5 mL). La mezcla se calentó a reflujo en un recipiente resistente a la presión durante 16 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: RP Vydac Denali C18 -10 jm, 200 g, 5 cm); fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH), las fracciones deseadas se recolectaron, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo para obtener 2-amino-8- fluoro-5-metoxiquinazolin-4-ol (150 mg) como un sólido.
El 2-amino-8-fluoro-5-metoxiquinazolin-4-ol (150 mg, 0.72 mmol) se dispensó en DMF (10 mL), se añadió DBU (0.536 mL, 3.59 mmol) y a continuación se añadió el reactivo BOP (396 mg, 0.90 mmol). La mezcla de reacción se agitó, y cuando se volvió homogénea, se añadió (5-metil-3-isoxazolil)metilamina (0.115 mL, 1.08 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: RP Vydac Denali C18 -10 jm, 200 g, 5 cm); fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH), las fracciones deseadas se recolectaron, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo para obtener el compuesto 31 como un sólido (64 mg).
Procedimiento para preparar el compuesto 32
El compuesto 31 (52.5 mg, 0.173 mmol) y clorhidrato de piridina (0.12 g, 1.039 mmol) en 1 mL de piridina se calentaron hasta 120 °C durante 16 h. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se desactivó con una solución de NaHCO3 (sat., ac.). El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío a 50°C para proporcionar 2-amino-8-fluoro-4-[(5-metilisoxazol-3-il)metilamino]quinazolin-5-ol (10 mg) como un sólido de color café.
El 2-amino-8-fluoro-4-[(5-metilisoxazol-3-il)metilamino]quinazolin-5-ol (10 mg, 0.035 mmol) y Cs2CO3 (33.8 mg, 0.104 mmol) en DMF (5 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió éter 2-cloroetil metílico (4.1 mg, 0.043 mmol) y toda la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH y el precipitado (sales) se eliminó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo crudo se purificó mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: RP SunFire Prep C18 OBD-10 jm, 30 x 150 mm); fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN), las fracciones deseadas se recolectaron, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo para obtener el compuesto 32 como un sólido (2 mg).
Tabla II: Compuestos de fórmula (I). Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con uno de los métodos descritos anteriormente.
#
ESTRUCTURA H RMN
1
,a ^5Y^nh'^n'^nh2 ’H RMN (400 MHz, DMSO-d<¡) 5 ppm 1.60 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 5.61 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 7.05 (ddd, J=8.1,6.9, 1.2 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.4, 0.7 Hz, 1 H), 7.24 (ddd, J=7.5, 4.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.49 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1 H), 7.72 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H), 8.50 -8.56 (m, 1 H)
2
í\ jul nh^n^nh2 ,N. A.„, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<¡) 5 ppm 1.53 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 5.43 (t, J=6.82 Hz, 1 H) 6.03 (s, 2 H) 6.53 - 6.69 (m, 1 H) 6.81 (dd, J=8.36, 0.88 Hz, 1 H) 7.32 (ddd, J=7.48, 4.84, 1.10 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=8.14 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.80 (td, J=7.70, 1.76 Hz, 1 H) 8.54 - 8.72 (m, 1 H) 9.01 (d, J=7.04 Hz, 1 H)
3
101 jÓL nh^n^™2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<¡) 5 ppm 4.05 (s, 3 H), 6.25 (s, 2 H), 6.43 (quin, J=7.8 Hz, 1 H), 6.62 - 6.68 (m, 1 H), 6.86 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.52 (ddd, J=77, 4.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.95 (td, J=77, 1.8 Hz, 1 H), 8.74 - 8.79 (m, 1 H), 9.31 (d, J=8.4 Hz, 1 H)
4
"a *R? JL jl rj^:Y^NH'^N'^VNH2 "H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.60 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 5.34 (s a, 2 H), 5.49 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 6.78 (td, J=8.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=10.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.19 (ddd, J=7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.26 -7.31 (m, 1 H), 7.59 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.65 (td, J=7.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1 H), 8.53 - 8.61 (m, 1 H)
5
A jj^|^NH^N^H2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<¡) 5 ppm 1.58 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 5.59 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 6.90 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 6 H), 7.23 (dd, J=6.9, 5.2 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.72 (td, J=77, 1.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.48 -8.57 (m, 1 H)
6
^0 A 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<¡) 5 ppm 1.57 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 5.58 (t, J=7.37 Hz, 1 H) 5.89 (s, 2 H) 6.61 (d, J=2.42 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J=8.91,2.53 Hz, 1 H) 7.23 (ddd, J=7.48, 4.84, 0.88 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.72 (td, J=7.70, 1.76 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.02 Hz, 1 H) 8.52 (dt, J=3.96, 0.88 Hz, 1 H)
#
ESTRUCTURA H RMN
7
Cl A *r! JL jI r^A^NH^N^NH2 ’H RMN (400 MHz, DMSO-d<¡) 5 ppm 1.59 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 5.53 - 5.65 (m, 1 H), 6.21 (s a, 2 H), 7.07 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.24 (ddd, J=7.4, 4.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.73 (td, J=7.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.50 -8.56 (m, 1 H)
8
1 °Y° r^í ?*r i r 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<¡) 5 ppm 1.60 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 5.61 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 6.22 (s, 2 H), 7.25 (ddd, J=7.5, 4.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.70 - 7.77 (m, 2 H), 8.28 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.51 - 8.57 (m, 1 H)
9
A Yy'nh'^n'^nh, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<¡) 5 ppm 1.60 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 5.61 (quin, J=7.26 Hz, 1 H) 6.25 (s a, 2 H) 6.99 (td, J=7.98, 4.95 Hz, 1 H) 7.25 (ddd, J=7.48, 4.84, 0.88 Hz, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.44 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.73 (td, J=7.65, 1.87 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 8.52 - 8.59 (m, 1 H)
10
XX NH'^N<?:^'nh2 <y- 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1.69 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 5.80 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 6.09 (s, 2 H), 6.60 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.40 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=7.7 Hz, 1 H)
11
CM A'-v, Y 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<¡) 5 ppm 2.35 (d, J=0.9 Hz, 3 H), 4.72 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 6.22 (d, J=0.7 Hz, 1 H), 6.35 (s, 2 H), 6.80 (ddd, J=12.3, 7.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.46 (td, J=8.2, 6.5 Hz, 1 H), 7.71 - 7.82 (m, 1 H)
12
XX A, ^LIH NH N ™H2 'H RMN (400 MHz, DMSO-d<¡) 5 ppm 2.36 (d, J=0.7 Hz, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.70 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 6.05 (s, 2 H), 6.20 (d, J=0.7 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 8.40 (t, J=5.8 Hz, 1 H)
#
ESTRUCTURA H RMN
13
Ól. °^5^nh^n^h2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<¡) 5 ppm 2.33 - 2.38 (m, 3 H), 4.67 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 6.18 -6.24 (m, 1 H), 6.27 (s, 2 H), 6.85 - 6.92 (m, 2 H), 7.99 - 8.07 (m, 1 H), 8.42 (t, J=5.7 Hz, 1 H)
14
OC r ’H RMN (400 MHz, DMSO-d<¡) 5 ppm 2.35 (d, J=0.9 Hz, 3 H), 4.69 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 6.22 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 6.39 (s a, 2 H), 6.98 (td, J=8.0, 4.8 Hz, 1 H), 7.33 (ddd, J=11.4, 7.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.48 (t, J=5.8 Hz, 1 H)
15
XX NH''’^N^''nh2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<¡) 5 ppm 0.97 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.44 - 4.55 (m, 1 H), 4.89 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 5.69 (s a, 1 H), 6.06 (s, 2 H), 6.52 - 6.58 (m, 1 H), 6.79 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 3 H), 7.43 - 7.49 (m, 2 H), 8.07 (d, J=7.9 Hz, 1 H)
16
XX x° jíS NH^N^™2 NfX^ \l— / 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1.51 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 5.39 (quin, J=7.0 Hz, 1 H), 6.05 (s, 2 H), 6.52 - 6.58 (m, 1 H), 6.79 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.84 (d, J=7.7 Hz, 1 H)
17
HO. l<v. Jlx. (^r\ - n XíXa X íl — N N NH2 OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 3.40 - 3.49 (m, 1 H), 3.60 - 3.71 (m, 1 H), 4.45 - 4.55 (m, 1 H), 4.79 (s a, 1 H), 4.97 - 5.05 (m, 1 H), 5.62 (d, J=4.8 6 Hz, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 7.02 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 2 H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 7.38 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 7.42 - 7.50 (m, 1 H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H)
#
ESTRUCTURA H RMN
18
,Xx„ HN N NH2 ’H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm1.55 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 5.49 (td, J=6.77, 2.09 Hz, 1 H) 6.32 (s, 2 H) 6.82 (ddd, J=12.76, 7.92, 0.88 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.47, 0.99 Hz, 1 H) 7.33 (ddd, J=7.54, 4.90, 0.99 Hz, 1 H) 7.42 - 7.57 (m, 2 H) 7.82 (td, J=7.70, 1.76 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=14.63, 6.93 Hz, 1 H) 8.58 - 8.67 (m, 1 H)
19
' 'J5i / Vf N N NH2 CT H 2 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2.33 - 2.39 (m, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 4.71 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 6.06 (s, 2 H), 6.22 - 6.26 (m, 1 H), 6.82 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.13 (t, J=5.3 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 1 H)
20
1a HN N NH2 \ A J.*R jA ''/ 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1.49 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.02 (s, 3 H), 5.37 (quin, J=6.6 Hz, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 6.56 - 6.62 (m, 1 H), 6.81 6 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.70 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 9.21 (d, J=6.8 Hz, 1 H)
21
O-O^N 'hnIAnh HN N NH2 iy 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1.36 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.57 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.21 -4.42 (m, 2 H), 5.65 (quin, J=7.0 Hz, 1 H), 6.08 (s a, 2 H), 6.58 (dd, J=7.9, 0.7 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=8.4, 0.7 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.26 (d, J=7.7 Hz, 1 H)
22
1 O^NH rll 1 N AN - Aj H 2 yí H 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1.60 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.80 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 5.60 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 6.11 (s, 2 H), 7.24 (ddd, J=7.4, 4.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.45 (dt, J=8.4, 1.8 Hz, 2 H), 7.65 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.73 (td, J=77, 1.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.49 -8.56 (m, 2 H)
#
ESTRUCTURA H RMN
23
1 IrsÍn IX ll |j N NH2 XX ’H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1.60 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 5.61 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 6.12 (s, 2 H), 7.02 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 6 H), 7.12 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.24 (ddd, J=7.5, 4.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.73 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.51 - 8.56 (m, 1 H)
24
x CkH || NJ N N NH2 X^N 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1.03 - 1.20 (m, 6 H), 1.60 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.68 - 2.89 (m, 3 H), 3.76 - 3.91 (m, 1 H), 5.61 (quin, J=72 Hz, 1 H), 6.13 (s a, 2 H), 6.94 - 7.02 (m, 1 H), 7.02 - 7.12 (m, 1 H), 7.24 (ddd, J=7.4, 4.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.73 (td, J=7.7, 2.0 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.50 - 8.57 (m, 1 H)
25
(r'X^N 1 XX HNT N NH2 /O^X'-^R Jj 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1.23 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.68 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.71 (c, J=7.6 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 5.71 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 6.05 (s a, 2 H), 6.57 - 6.62 (m, 1 H), 6.83 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=7.5 Hz, 1 H)
26
rXl h2 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1.05 (s a, 3 H), 1.16 (s a, 3 H), 1.60 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.20 (s a, 2 H), 3.43 (s a, 2 H), 5.60 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 6.11 (s, 2 H), 6.97 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.24 (ddd, J=7.4, 4.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.73 (td, J=7.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.50 -8.56 (m, 1 H)
#
ESTRUCTURA H RMN
27
°vs-NH í^ll < N N NH2 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1.60 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.79 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 5.60 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 6.09 (s, 2 H), 7.24 (ddd, J=7.4, 4.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.41 - 7.48 (m, 2 H), 7.65 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.73 (td, J=7.7, 2.0 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.48 -8.56 (m, 2 H)
28
H2 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1.60 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.76 -1.93 (m, 4 H), 3.37 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.47 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 5.60 (quin, J=72 Hz, 1 H), 6.10 (s, 2 H), 7.12 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.23 - 7.26 (m, 1 H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.73 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.50 -8.56 (m, 1 H)
29
Xa HN N NH2 Vn 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2.33 - 2.42 (m, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 3.64 - 3.80 (m, 2 H) 4.16 - 4.31 (m, 2 H) 4.69 (d, J=5.50 Hz, 2 H) 6.12 (s, 2 H) 6.21 - 6.29 (m, 1 H) 6.59 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=8.25 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H)
30
HCL ___ 1L /X/ ^n^Aj'/^v'nh2 y H ’H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 0.87 (t, J=7.26 Hz, 3 H) 1.23 - 1.38 (m, 2 H) 1.38 - 1.49 (m, 2 H) 1.54 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 3.33 - 3.50 (m, 2 H) 5.38 (t, J=7.26 Hz, 1 H) 6.10 (s, 2 H) 7.05 (dd, J=7.04, 1.32 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=8.47, 1.21 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=8.36, 7.04 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=1.87, 0.77 Hz, 1 H) 7.68 (t, J=4.73 Hz, 1 H) 9.09 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 9.39 (d, J=8.14 Hz, 1 H)
31
/s-F HN'^%'N^V^NH2 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2.28 - 2.40 (m, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.71 (d, J=5.94 Hz, 2 H) 6.21 (d, J=0.88 Hz, 1 H) 6.33 (s a, 2 H) 6.46 (dd, J=8.80, 3.52 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=10.89, 8.69 Hz, 1 H) 8.49 (t, J=5.72 Hz, 1 H)
#
ESTRUCTURA H RMN
32
/ — V Y N Xa HN N NH2 W O—N No disponible
Métodos de purificación por SFC
Procedimiento general 5
La separación por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) se llevó a cabo con CO2 supercrítico y un modificador según se especifica en la tabla utilizando una columna según se especifica en la tabla.
Tabla III: Compuestos de fórmula (I). Los siguientes compuestos se aislaron mediante una separación por SFC.
#
Columna Modificador
1
Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm iPrOH con un 0.2% de iPrNH
2
Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm MeOH con un 0.2% de iPrNH2
3
Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm iPrOH con un 0.2% de iPrNH
4
Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm iPrOH con un 0.2% de iPrNH
5
Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm iPrOH con un 0.4% de iPrNH
6
Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm EtOH con un 0.2% de iPrNH
7
Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm iPrOH con un 0.2% de iPrNH
8
Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm iPrOH con un 0.2% de iPrNH
9
Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm EtOH con un 0.2% de iPrNH
10
Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm EtOH con un 0.4% de iPrNH2
16
Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm EtOH con un 0.2% de iPrNH
18
Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm iPrOH con un 0.2% de iPrNH
20
Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm EtOH con un 0.2% de iPrNH
21
Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm EtOH con un 0.2% de iPrNH
25
Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm MeOH con un 0.4% de iPrNH2
26
Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm EtOH con un 0.2% de iPrNH
27
Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm MeOH con un 0.4% de iPrNH2
28
Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm EtOH con un 0.4% de iPrNH2
Para todos los compuestos, el primer compuesto eluido se asignó como *R.
*R se refiere a una configuración enantiomérica pura cuya estereoquímica absoluta es desconocida.
Métodos analíticos. Procedimiento general
5
10
15
20
25
La medición de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) se llevó a cabo utilizando una bomba de LC, un haz de diodos (DAD) o un detector de UV y una columna, según se especifica en los métodos respectivos. Cuando fue necesario, se incluyeron detectores adicionales (remítase a la tabla de los métodos a continuación).
El flujo procedente de la columna se introdujo en un espectrómetro de masas (MS), el cual se configuró con una fuente de iones a presión atmosférica. Un experto en la técnica será capaz de fijar los parámetros ajustados (p. ej., rango de barrido, tiempo de permanencia...) para obtener iones que permitan la identificación del peso molecular monoisotópico nominal del compuesto (PM). La adquisición de datos se llevó a cabo con el software adecuado.
Los compuestos se describen según sus iones y tiempos de retención experimentales (tR). Si no se especifica de otro modo en la tabla de datos, el ión molecular descrito corresponde a [M+H]+ (molécula protonada) y/o [M-H]- (molécula desprotonada). En el caso de que el compuesto no se pueda ionizar directamente, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc.). Para moléculas con múltiples patrones isotópicos (Br, Cl...), el valor indicado es el que se obtiene para la masa isotópica más baja. Todos los resultados se obtuvieron con las incertidumbres experimentales que se asocian habitualmente con el método utilizado.
En lo sucesivo en la presente, “SQD” significa detector de cuadrupolo único, “MSD” detector selectivo de masas, “TA” temperatura ambiente, “BEH” híbrido con puente de etilsiloxano/sílice, “DAD” detector de haz de diodos, “HSS” sílice de alta resistencia.
Tabla IV: Códigos del método de LCMS (flujo expresado en mL/min; temperatura de la columna (T) en °C; tiempo de análisis en minutos).
Código del método
Instrumento Columna Fase móvil Gradiente Flujo Tiempo de análisis
T de la columna
B7010 B7014
Waters: Acquity® UPLC®- DAD y SQD Waters: HSS T3 (1.8 |jm, 2.1*100 mm) A: 95% de CH3COONH4 10 mM + 5% de CH3CN B: CH3CN Desde un 100% de A hasta un 5% de A en 2.10 min, hasta un 0% de A en 0.90 min, hasta un 5% de A en 0.5 min 0.8 3.5
55
B8011 B8002
Waters: Acquity® UPLC®-DAD y SQD Waters: BEH C18 (1.7 jm, 2.1*50 mm) A: 95% de CH3COONH4 10 mM + 5% de CH3CN B: CH3CN Desde un 95% de A hasta un 5% de A en 1.3 min, se mantiene durante 0.7 min 0.8 2
55
CD CD CO CD O O O O 00 "vi
Waters: Acquity® UPLC®-DAD y SQD Waters: HSS T3 (1.8 jm, 2.1*100 mm) A: 95% de CH3COONH4 10 mM + 5% de CH3CN B: CH3CN Desde un 100% de A hasta un 5% de A en 2.10 min, hasta un 0% de A en 0.90 min, hasta un 5% de A en 0.5 min 0.8 3.5
55
Tabla V: Compuestos de fórmula (I). Los siguientes compuestos se caracterizaron de acuerdo con uno de los métodos descritos anteriormente.
#
Código del método Tiempo de retención (min) Masa experimental (M+H)
1
B7010B7014 0.61 266
2
B7010B7014 1.59 296
3
B9007B9008 1.61 350
4
B8011B8002 0.69 284
5
B7010B7014 1.39 280
6
B7010B7014 1.31 296
7
B8011B8002 0.78 300
8
B9007B9008 1.32 324
9
B9007B9008 1.29 284
10
B9007B9008 1.31 302
11
B8011B8002 0.69 274
12
B7010B7014 1.26 286
13
B8011B8002 0.64 274
14
B7010B7014 1.32 274
15
B8011B8002 0.77 325
16
B8011B8002 0.62 299
17
B8011B8002 0.53 311
18
B8011B8002 0.79 284
19
B8011B8002 0.65 270
20
B8011B8002 0.84 310
21
B8011B8002 0.61 314
22
B8011B8002 0.56 323
23
B8011B8002 0.59 337
24
B8011B8002 0.70 365
25
B8011B8002 0.75 315
5
10
15
20
25
30
35
40
#
Código del método Tiempo de retención (min) Masa experimental (M+H)
26
B8011B8002 0.69 365
27
B8011B8002 0.56 323
28
B8011B8002 0.66 363
29
B8011B8002 0.70 330
30
B9007B9008 1.04 286
31
B9007B9008 1.36 304
32
B9007B9008 1.46 348
Actividad biológica de los compuestos de fórmula (I)
Descripción de los ensayos biológicos Evaluación de la actividad de TLR7 y TLR8
Se evaluó la capacidad de los compuestos para activar TLR7 y/o TLR8 humano en un ensayo con marcadores celulares utilizando células HEK293 transfectadas de forma transitoria con un vector de expresión de TLR7 o TLR8 y un constructo marcador de NFkB-luc.
Resumiendo, se cultivaron células HEK293 en medio de cultivo (DMEM suplementado con un 10% de FCS y glutamina 2 mM). Para la transfección de las células en placas de 15 cm, las células se desprendieron con tripsina-EDTA, se transfectaron con una mezcla de plásmido TLR8 o CMV-TLR7 (1700 ng), plásmido NFkB-luc (850 ng) y un reactivo de transfección y se incubaron durante 48 h a 37 °C en una atmósfera humidificada con un 5% de CO2. A continuación, las células transfectadas se lavaron en PBS, se desprendieron con tripsina-EDTA y se volvieron a suspender en el medio hasta obtener una densidad de 1.25 x 105 células/mL. A continuación, se dispensaron cuarenta microlitros de células en cada pocillo en placas de 384 pocillos, donde ya había 200 nL de compuesto en un 100% de DMSO. Después de 6 horas de incubación a 37 °C con un 5% de CO2, se determinó la actividad luciferasa añadiendo 15 |jL de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada pocillo y la lectura se realizó con un generador de imágenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Se generaron curvas de dosis-respuesta a partir de las mediciones realizadas por cuadruplicado. Se determinaron los valores de la concentración mínima eficaz (CME), que se define como la concentración que induce un efecto que es al menos dos veces superior a la desviación estándar del ensayo, para cada compuesto.
La toxicidad del compuesto se determinó en paralelo utilizando una dilución en serie similar del compuesto con 40 jL por pocillo de células transfectadas con el constructo de CMV-TLR7 solo (1.25 x 105 células/mL), en placas de 384 pocillos. La viabilidad de las células se midió después de 6 horas de incubación a 37 °C y con un 5% de CO2 añadiendo 15 jL de ATP lite (Perkin Elmer) por pocillo y realizando la lectura con un generador de imágenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Los datos se registraron como CC50.
En paralelo, se utilizó una dilución en serie similar del compuesto (200 nL de compuesto en un 100% de DMSO) con 40 |jL por pocillo de células transfectadas con constructo marcador NFkB-Iuc solo (1.25 x 105 células/mL). Después de seis horas de incubación a 37 °C con un 5% de CO2, se determinó la actividad luciferasa añadiendo 15 jL de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada pocillo y la lectura se realizó con un generador de imágenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Los datos de los sistemas celulares de cribado inverso se presentan como CME.
Activación de elementos promotores de ISRE
También se evaluó el potencial de los compuestos para inducir IFN-I midiendo la activación de elementos de respuesta estimulados por interferón (ISRE, por sus siglas en inglés) por parte de medios acondicionados de PBMC. El elemento ISRE de secuencia GAAACTGAAACT es muy sensible al factor de transcripción STAT1-STAT2-IRF9, que se activa
cuando el IFN-I se une a su receptor IFNAR (Clontech, PT3372-5W). El plásmido pISRE-Luc de Clontech (ref. 631913) contiene 5 copias de este elemento ISRE seguidas de la luciferasa de luciérnaga ORF. Se estableció una línea celular HEK293 transfectada de forma estable con pISRE-Luc (HEK-ISREluc) para analizar los medios de cultivo de células PBMC acondicionadas.
5
Resumiendo, se prepararon PBMC a partir de capas leucocitarias de al menos dos donantes utilizando un protocolo estándar de centrifugación de Ficoll. Las PBMC aisladas se volvieron a suspender en medio RPMI suplementado con un 10% de suero AB humano y se dispensaron 2 x 105 células/pocillo en placas de 384 pocillos que contenían los compuestos (70 |jL de volumen total). Después de incubarlas durante toda la noche, se transfirieron 10 |jL de 10 sobrenadante a placas de 384 pocillos que contenían 5 x 103 células HEK-ISREluc/pocillo en 30 jiL (que se habían colocado en las placas el día anterior). Después de 24 horas de incubación, se midió la activación de los elementos ISRE mediante el análisis de la actividad luciferasa utilizando 40 jL/pocillo de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) y se midió con un generador de imágenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). La actividad estimuladora de cada compuesto sobre las células HEK-ISREluc se indicó como un valor de CME, que se define como la concentración 15 del compuesto aplicada a las PBMC que provoca una actividad luciferasa al menos dos veces superior a la desviación estándar del ensayo. A su vez, la CME indica el grado de activación del ISRE cuando se transfiere una cantidad definida de medio de cultivo de PBMC. Se utilizó el interferón a-2a recombinante (Roferón-A) como compuesto de control estándar.
20 TABLA VI: ACTIVIDAD BIOLÓGICA.
#
TLR 7 humano (CME) jM TLR 8 humano (CME) jM HEK-ISRE luc (CME) jM
1
0.72 >25 0.61
2
0.94 >25 0.49
3
0.76 >25 0.47
4
0.92 19.8 0.59
5
0.53 14.7 0.11
6
3.75 >25 0.64
7
0.82 16.4 0.38
8
4.94 ND 2.11
9
5.21 >25 1.68
10
0.42 12.3 0.11
11
0.45 3.09 0.082
12
0.047 1.94 0.036
13
0.46 5.22 0.12
14
0.65 >25 0.13
15
0.61 >25 0.56
16
2.44 9.14 0.55
17
0.83 5.51 0.16
#
TLR 7 humano (CME) jM TLR 8 humano (CME) jM HEK-ISRE luc (CME) jM
18
8.25 24.3 7.83
19
0.11 1.74 0.051
20
1.46 >25 0.62
21
6.1 8.85 0.54
22
14.7 >25 2.20
23
6.67 >25 1.62
24
14.3 11.0 1.75
25
1.95 6.62 0.49
26
2.14 >25 7.33
27
8.24 >25 5.04
28
2.24 >25 1.57
29
0.082 8.15 ND
30
0.63 9.0 0.14
31
0.74 >25 0.46
32
ND ND ND
ND = no disponible. Ninguno de los compuestos presentó toxicidad hasta la concentración más elevada evaluada. Ninguno de los compuestos presentó actividad (CME > 25 |jM) en el ensayo de sistemas celulares de cribado inverso HEK 293 NF-kB descrito anteriormente.
5

Claims (3)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    R3
    imagen1
    NH2
    o una de sus sales, tautómeros, formas estereoisoméricas, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, donde
    R1 es cualquiera de las siguientes estructuras
    R8 R5
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    R13
    imagen5
    imagen6
    R13
    imagen7
    R13
    R13
    imagen8
    , , o
    R2 es hidrógeno, -O-alquilo (C1-3), halógeno, alquilo (C1-3), -O-alquil (C1-3)-O-alquilo (C1-3) o CH2OH;
    R3 es hidrógeno, -O-alquilo (C1-3), halógeno, alquilo (C1-3) o -C(=O)-R7 donde R7 es -O-alquilo (C1-3), NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)alquilo (C1-3), N((alquilo (C1-3M2 o pirrolidina;
    R4 es hidrógeno o flúor;
    R5 es alquilo (C1-3), fluoroalquilo (C1-3) o CH2OH;
    R6 es NH2, NH(CH3) o N(CH3)2, (hetero)anilinas opcionalmente sustituidas con uno o más de los grupos Re, R9, R10, R11 o R12 o (hetero)bencilaminas opcionalmente sustituidas con uno o más de los grupos Re, R9, R10, R11 o R12,
    Re, R9, R10, R11 y R12, los cuales son iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-3), -O-alquilo (C1-3) o halógeno
    y
    R13 es hidrógeno, alquilo (C1-3) o fluoroalquilo (C1-3);
  2. 2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, tautómeros, formas estereoisoméricas, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, junto con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
    5 3. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, tautómeros, formas estereoisoméricas, solvatos o polimorfos
    farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 para su uso como medicamento.
  3. 4. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, tautómeros, formas estereoisoméricas, solvatos o polimorfos 10 farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de un trastorno en el que interviene la modulación de TLR7 y/o TLR8.
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Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3330257T1 (sl) 2011-04-08 2020-07-31 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Derivati pirimidina za zdravljenje virusnih okužb
ES2690082T3 (es) 2011-11-09 2018-11-19 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de purina para el tratamiento de infecciones virales
MX360718B (es) 2012-07-13 2018-11-13 Janssen Sciences Ireland Uc Purinas macrocíclicas para el tratamiento de infecciones víricas.
US9499549B2 (en) 2012-10-10 2016-11-22 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrrolo[3,2-]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
JP6297055B2 (ja) 2012-11-16 2018-03-20 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染症の治療のための複素環置換２−アミノ−キナゾリン誘導体
KR102300861B1 (ko) 2013-02-21 2021-09-10 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 2-아미노피리미딘 유도체
JP6336036B2 (ja) 2013-03-29 2018-06-06 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染治療のための大環状デアザプリノン
SG11201509520QA (en) 2013-05-24 2015-12-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
WO2014207082A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Janssen R&D Ireland Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
MY179503A (en) 2013-07-30 2020-11-09 Janssen Sciences Ireland Uc Thieno[3,2-d]pyrimidines derivatives for the treatment of viral infections
EP3097102B1 (en) * 2015-03-04 2017-10-18 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
CA2995004A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Gilead Sciences, Inc. Deuterated toll-like receptor modulators
EP3349757A1 (en) 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv
AR106991A1 (es) 2015-12-15 2018-03-07 Gilead Sciences Inc Anticuerpos neutralizantes del virus de inmunodeficiencia humana
US10526338B2 (en) * 2016-01-07 2020-01-07 Janssen Sciences Ireland Uc Functionalized pentanoic acids for use influenza viral infections
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
US11738013B2 (en) 2016-05-27 2023-08-29 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hepatitis B virus infections using NS5A, NS5B or NS3 inhibitors
JP7171444B2 (ja) 2016-07-01 2022-11-15 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー ウイルス感染治療用のジヒドロピラノピリミジン
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
EP3507276B1 (en) 2016-09-02 2021-11-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
CN109790154B (zh) 2016-09-29 2023-06-23 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染和另外的疾病的嘧啶前药
KR102305215B1 (ko) 2016-10-14 2021-09-28 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제
TWI784370B (zh) 2017-01-31 2022-11-21 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
EP3603619A4 (en) 2017-03-29 2020-12-09 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. VACCINAL ADJUVANT FORMULATION
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
AR112412A1 (es) * 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
TWI687415B (zh) 2017-08-17 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
CN111051305A (zh) 2017-08-22 2020-04-21 吉利德科学公司 治疗性杂环化合物
WO2019084060A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Silverback Therapeutics, Inc. CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR THE SELECTIVE DELIVERY OF IMMUNOMODULATORY AGENTS
EP3724222A1 (en) 2017-12-15 2020-10-21 Silverback Therapeutics, Inc. Antibody construct-drug conjugate for the treatment of hepatitis
JP7037667B2 (ja) 2017-12-20 2022-03-16 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する３’３’環状ジヌクレオチド
US11203610B2 (en) 2017-12-20 2021-12-21 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN109867627B (zh) * 2018-02-07 2021-05-07 南方医科大学 一种取代苯酚β-氨基醇类衍生物及其制备方法和用途
CR20200347A (es) 2018-02-13 2020-09-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores pd-1/pd-l1
CN111836805B (zh) 2018-02-15 2023-07-14 吉利德科学公司 吡啶衍生物及其用于治疗hiv感染的用途
KR20230145536A (ko) 2018-02-16 2023-10-17 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 레트로비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용한 치료 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
TW202415645A (zh) 2018-03-01 2024-04-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
CN112041311B (zh) 2018-04-19 2023-10-03 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
CN118063599A (zh) 2018-07-03 2024-05-24 吉利德科学公司 靶向hiv gp120的抗体和使用方法
CN112384283B (zh) 2018-07-06 2023-08-15 吉利德科学公司 治疗性的杂环化合物
EP3818052A1 (en) 2018-07-06 2021-05-12 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
KR20230159715A (ko) 2018-07-13 2023-11-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
CA3216031A1 (en) 2018-07-16 2020-01-23 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv
TW202011986A (zh) 2018-07-23 2020-04-01 公益財團法人日本健康科學振興財團 包含流感疫苗之組合物
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
CA3111784A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Silverback Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the treatment of disease with immune stimulatory conjugates
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
EP3875451B1 (en) * 2018-10-19 2024-01-03 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Tlr8 agonist
AU2019366355B2 (en) 2018-10-24 2022-10-13 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
LT3873903T (lt) 2018-10-31 2024-05-10 Gilead Sciences, Inc. Pakeistieji 6-azabenzimidazolo junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai
JP7287708B2 (ja) 2019-02-08 2023-06-06 プロジェニア インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ受容体７または８アゴニストとコレステロールの結合体およびその用途
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
AU2020231115A1 (en) 2019-03-07 2021-08-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
WO2020178769A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI762925B (zh) 2019-05-21 2022-05-01 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
CA3140708A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
CA3140707A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and quinazoline derivatives
CN114341185A (zh) 2019-06-19 2022-04-12 希沃尔拜克治疗公司 抗间皮素抗体及其免疫缀合物
CR20210687A (es) 2019-06-25 2022-03-03 Gilead Sciences Inc PROTEÍNAS DE FUSIÓN FLT3L-Fc Y MÉTODOS DE USO
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
CN114761041A (zh) 2019-07-16 2022-07-15 吉利德科学公司 Hiv疫苗及其制备和使用方法
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
KR20220074917A (ko) 2019-09-30 2022-06-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 백신 및 hbv를 치료하는 방법
AU2020358726A1 (en) 2019-10-01 2022-04-07 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
TW202124450A (zh) 2019-10-18 2021-07-01 美商四十七股份有限公司 用於治療骨髓發育不良症候群及急性骨髓白血病之組合療法
JP2022552748A (ja) 2019-10-31 2022-12-19 フォーティ セブン， インコーポレイテッド 抗ｃｄ４７及び抗ｃｄ２０による血液癌の治療
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
KR20220106165A (ko) 2019-11-26 2022-07-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv의 예방을 위한 캡시드 억제제
WO2021113765A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
WO2021130638A1 (en) 2019-12-24 2021-07-01 Carna Biosciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
WO2021163064A2 (en) 2020-02-14 2021-08-19 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies and fusion proteins that bind to ccr8 and uses thereof
EP4106819A1 (en) 2020-02-21 2022-12-28 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
WO2021177679A1 (ko) 2020-03-02 2021-09-10 성균관대학교산학협력단 병원균 외벽 성분 기반 생병원체 모방 나노 입자 및 그 제조 방법
WO2021185312A1 (zh) * 2020-03-18 2021-09-23 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr8激动剂晶型
JP2023518433A (ja) 2020-03-20 2023-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’－ｃ－置換－２－ハロ－２’－デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法
KR20230006891A (ko) 2020-05-01 2023-01-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Cd73를 억제하는 2,4-다이옥소피리미딘 화합물
WO2021236944A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
CA3181690A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Chienhung CHOU Capsid inhibitors for the treatment of hiv
CA3183993A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Peter R. Baum Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof
EP4194006A1 (en) 2020-08-04 2023-06-14 Progeneer Inc. Mrna vaccine comprising adjuvant capable of kinetic control
EP4194010A1 (en) 2020-08-04 2023-06-14 Progeneer Inc. Conjugate of functional drug and toll-like receptor 7 or 8 agonist of which active site is temporarily inactivated and use thereof
JP2023536945A (ja) 2020-08-04 2023-08-30 プロジェニア インコーポレイテッド 動力学的に作用するアジュバントアンサンブル
AU2021320236A1 (en) 2020-08-07 2023-04-13 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
EP4244396A1 (en) 2020-11-11 2023-09-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of identifying hiv patients sensitive to therapy with gp120 cd4 binding site-directed antibodies
US20240209080A1 (en) 2021-04-10 2024-06-27 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
CN117203238A (zh) 2021-04-23 2023-12-08 普方生物制药美国公司 Cd70结合剂、其偶联物及其使用方法
EP4337223A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics
US20220389394A1 (en) 2021-05-18 2022-12-08 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF USING FLT3L-Fc FUSION PROTEINS
EP4359389A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
CA3222277A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
CA3234909A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
WO2023077030A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2023102529A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
TW202337439A (zh) 2021-12-03 2023-10-01 美商基利科學股份有限公司 用於ｈｉｖ病毒感染之治療性化合物
TW202342447A (zh) 2021-12-03 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 用於ｈｉｖ病毒感染之治療性化合物
WO2023107954A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
WO2023107956A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
US20240124412A1 (en) 2021-12-22 2024-04-18 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20230242508A1 (en) 2021-12-22 2023-08-03 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
US20230373950A1 (en) 2022-03-17 2023-11-23 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023183817A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
TW202400172A (zh) 2022-04-06 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
US20230374036A1 (en) 2022-04-21 2023-11-23 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
WO2024006929A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
US20240034724A1 (en) 2022-07-01 2024-02-01 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
WO2024015741A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Gilead Sciences, Inc. Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof
WO2024044477A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
WO2024064668A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use
WO2024137852A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2610889B2 (ja) 1987-09-03 1997-05-14 日本臓器製薬株式会社 新規架橋アデニン誘導体
AU2695795A (en) * 1994-06-13 1996-01-05 Merck & Co., Inc. Piperazine compounds promote release of growth hormone
AU698419B2 (en) 1996-07-03 1998-10-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. A novel purine derivative
HUP9903965A3 (en) 1996-08-28 2002-02-28 Pfizer Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
AU733316B2 (en) 1996-10-04 2001-05-10 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Pyrazolopyridylpyridazinone derivatives and process for preparing the same
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US6339089B2 (en) 1997-08-13 2002-01-15 Fujirebio Inc. Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same
WO1999028321A1 (fr) 1997-11-28 1999-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux composes heterocycliques
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
BR9908004A (pt) 1998-02-17 2001-12-18 Tularik Inc Composto, composição e método para prevençãoou supressão de uma infecção viral
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP4315300B2 (ja) 1998-08-10 2009-08-19 大日本住友製薬株式会社 新規なキナゾリン誘導体
JP4342007B2 (ja) * 1998-08-10 2009-10-14 大日本住友製薬株式会社 キナゾリン誘導体
US6458798B1 (en) 1998-08-27 2002-10-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Bicyclic pyrimidine compounds and therapeutic use thereof
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
US6503908B1 (en) 1999-10-11 2003-01-07 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
US7074801B1 (en) * 2001-04-26 2006-07-11 Eisai Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
AU2002364211A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
US7091232B2 (en) 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
TW200407143A (en) 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
JPWO2003104230A1 (ja) 2002-06-07 2005-10-06 協和醗酵工業株式会社 二環性ピリミジン誘導体
MXPA05003193A (es) 2002-09-27 2005-06-08 Sumitomo Pharma Compuesto de adenina novedoso y uso del mismo.
US8455458B2 (en) 2002-10-16 2013-06-04 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Composition and method for treating connective tissue damage
JP2007524615A (ja) 2003-06-20 2007-08-30 コーリー ファーマシューティカル ゲーエムベーハー 低分子トール様レセプター（ｔｌｒ）アンタゴニスト
ATE465742T1 (de) 2003-09-05 2010-05-15 Anadys Pharmaceuticals Inc Tlr7-liganden zur behandlung von hepatitis c
US20070225303A1 (en) 2004-03-26 2007-09-27 Haruhisa Ogita 8-Oxoadenine Compound
BRPI0509258A8 (pt) 2004-03-26 2019-01-22 Astrazeneca Ab composto de 8-oxoadenina 9-substituída
WO2007084413A2 (en) 2004-07-14 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
EP1797050B1 (en) 2004-08-10 2013-10-23 Janssen Pharmaceutica NV Hiv inhibiting 1.2.4-triazin-6-one derivates
KR100915481B1 (ko) 2004-11-09 2009-09-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 아미노퀴나졸린 화합물
US7498409B2 (en) 2005-03-24 2009-03-03 Schering Corporation Screening assay for TLR7, TLR8 and TLR9 agonists and antagonists
CN101203519A (zh) 2005-05-04 2008-06-18 辉瑞有限公司 用于治疗癌症和病毒感染如丙型肝炎的用作Toll样受体调节剂的2－酰氨基－6－氨基－8－氧代嘌呤衍生物
TW200716631A (en) 2005-05-12 2007-05-01 Tibotec Pharm Ltd Pyrido[2,3-d]pyrimidines useful as HCV inhibitors, and methods for the preparation thereof
US7994360B2 (en) 2005-05-16 2011-08-09 Xtl Biopharmaceuticals Ltd. Benzofuran compounds
EP1924564B1 (en) 2005-09-01 2016-11-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
US20090192153A1 (en) 2005-09-22 2009-07-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
WO2007056208A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Cytovia, Inc. N-arylalkyl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
EP1970373A1 (en) 2005-12-02 2008-09-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Alicyclic heterocyclic compound
KR20080085232A (ko) 2006-02-17 2008-09-23 화이자 리미티드 Ｔｌｒ7 조절제로서 3-데아자퓨린 유도체
US9259426B2 (en) 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
WO2008009077A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
KR101507182B1 (ko) 2006-12-07 2015-03-30 제넨테크, 인크. 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물 및 그의 사용 방법
CA2672250C (en) 2006-12-20 2013-04-30 Ian Stansfield Antiviral indoles
CN101790380B (zh) 2007-02-07 2013-07-10 加利福尼亚大学董事会 合成tlr激动剂的缀合物及其应用
JP2008222557A (ja) 2007-03-08 2008-09-25 Kotobuki Seiyaku Kk ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
ES2457316T3 (es) 2007-03-19 2014-04-25 Astrazeneca Ab Compuestos 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor similares a toll (TLR7)
PE20081887A1 (es) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
WO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2008-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
WO2008147697A1 (en) 2007-05-22 2008-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone chymase inhibitors
CA2691444C (en) 2007-06-29 2016-06-14 Gilead Sciences, Inc. Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7
JP2010535773A (ja) 2007-08-10 2010-11-25 グラクソスミスクライン エルエルシー ウイルス感染を治療するための窒素含有二環式化学物質
JP2010538004A (ja) 2007-08-28 2010-12-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー キナーゼ阻害剤としての２−ビフェニルアミノ−４−アミノピリミジン誘導体
WO2009030998A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrimidine compounds as toll-like receptor (tlr) agonists
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
EP2238142B1 (en) 2007-12-24 2012-07-04 Janssen R&D Ireland Macrocyclic indoles as hepatitis c virus inhibitors
WO2009099650A2 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Carson Dennis A Treatment of bladder diseases with a tlr7 activator
JP2011518882A (ja) 2008-04-28 2011-06-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
US8946239B2 (en) 2008-07-10 2015-02-03 Duquesne University Of The Holy Spirit Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
EA201101650A1 (ru) 2009-05-21 2012-07-30 Астразенека Аб Новые производные пиримидина и их применение в лечении злокачественных новообразований и последующих заболеваний
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
US20120232062A1 (en) 2009-10-20 2012-09-13 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Azaindazoles to treat flaviviridae virus infection
ES2644286T3 (es) 2009-10-22 2017-11-28 Gilead Sciences, Inc. Derivados de purina o deazapurina útiles para el tratamiento de (entre otros) infecciones víricas
KR101094446B1 (ko) 2009-11-19 2011-12-15 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012079079A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-14 President And Fellows Of Harvard College Production of induced pluripotent stem cells
SI3330257T1 (sl) 2011-04-08 2020-07-31 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Derivati pirimidina za zdravljenje virusnih okužb
BR112013029537B1 (pt) 2011-05-18 2020-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de quinazolina, seu uso no tratamento de infecções virais e outras doenças e composição farmacêutica que os compreende
ES2690082T3 (es) 2011-11-09 2018-11-19 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de purina para el tratamiento de infecciones virales
MX357296B (es) 2012-02-08 2018-07-03 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados piperidinopirimidinicos para el tratamiento de infecciones viricas.
NZ700928A (en) 2012-04-24 2017-06-30 Vertex Pharma Dna-pk inhibitors
MX360718B (es) 2012-07-13 2018-11-13 Janssen Sciences Ireland Uc Purinas macrocíclicas para el tratamiento de infecciones víricas.
ES2707885T3 (es) 2012-08-10 2019-04-05 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Alquilpirimidinderivados para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
EP2712866A1 (en) 2012-10-01 2014-04-02 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections
ES2701098T7 (es) 2012-10-05 2021-02-03 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de acilaminopirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
US9499549B2 (en) 2012-10-10 2016-11-22 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrrolo[3,2-]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
JP6297055B2 (ja) 2012-11-16 2018-03-20 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染症の治療のための複素環置換２−アミノ−キナゾリン誘導体
KR102300861B1 (ko) 2013-02-21 2021-09-10 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 2-아미노피리미딘 유도체
JP6336036B2 (ja) 2013-03-29 2018-06-06 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染治療のための大環状デアザプリノン
MY179503A (en) 2013-07-30 2020-11-09 Janssen Sciences Ireland Uc Thieno[3,2-d]pyrimidines derivatives for the treatment of viral infections
US9701661B2 (en) 2014-07-11 2017-07-11 Northwestern University 2-imidazolyl-pyrimidine scaffolds as potent and selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase

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