TW202337439A - 用於ｈｉｖ病毒感染之治療性化合物 - Google Patents

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Abstract

本揭露大致上係關於某些化合物、包含該等化合物之醫藥組成物、及製造及使用該等化合物及醫藥組成物之方法。本文所提供之化合物及組成物可用於治療或預防反轉錄病毒科( Retroviridae)感染，包括HIV感染。

Description

用於HIV病毒感染之治療性化合物
本揭露大致上係關於新穎化合物及包含所述化合物之醫藥組成物，其用於預防或治療反轉錄病毒科( Retroviridae)病毒感染，包括由人類免疫缺乏病毒(HIV)引起之感染。本揭露亦關於製造所述化合物及在製備所述化合物中之中間物的方法。
包含反轉錄病毒科之正單股RNA病毒包括引起許多人類及動物疾病的正反轉錄病毒亞科( Orthoretrovirinae)及α反轉錄病毒屬( Alpharetrovirus)、β反轉錄病毒屬( Betaretrovirus)、γ反轉錄病毒屬( Gammaretrovirus)、δ反轉錄病毒屬( Deltaretrovirus)、ε反轉錄病毒屬( Epsilonretrovirus)、慢病毒屬( Lentivirus)、及泡沫病毒屬( Spumavirus)之病毒。在慢病毒屬中，人類HIV-1感染導致輔助T細胞除盡及免疫功能失調，其產生免疫缺乏及易受到伺機性感染。使用高效抗反轉錄病毒療法(HAART)治療HIV-1感染已證明在減少病毒負荷及顯著延遲疾病進展方面有效(Hammer, S.M., et al.; JAMA2008, 300: 555-570)。然而，此等治療可能導致對目前療法具有抗性之HIV病毒株的出現(Taiwo, B., International Journal of Infectious Diseases2009, 13:552-559; Smith, R. J., et al., Science2010, 327:697-701)。因此，迫切需要發現對新出現的抗藥性HIV變體具有活性之新抗反轉錄病毒藥劑。
在HIV療法及治療領域中亦受到關注的是，向患者提供具有改善藥物動力學性質之方案，包括例如增加之效力、長效藥物動力學、低溶解度、低清除率、及/或其他性質。雖然目前用於治療HIV之方案已取得足夠的進步，以至於患者不再需要每天多次服用多種藥物，但現今的患者仍需要在可預見的生命週期內每天服用藥物。因此，需要患者每天服用藥物少於一次（例如每幾天一次、每週一次、每隔一週一次、每月一次等）或每天、每週、每月、或更長時間服用較小有效劑量的（多種）藥物之HIV療法將係有益的。
在一個實施例，本文提供式I之化合物， 式I 或其醫藥上可接受之鹽， 其中 X係-NR 1R 2、C 1-10烷基、或C 2-6烯基， 其中該C 1-10烷基及C 2-6烯基各自獨立地經1至3個Y基團取代； 各Y獨立地係-B(OH) 2、-CN、鹵素、R a、R b、R c、苯基、萘基、5至6員單環雜芳基、或8至10員稠合雙環雜芳基， 其中該苯基、萘基、5至6員單環雜芳基、及8至10員稠合雙環雜芳基各自獨立地經1至5個R 3基團取代，或 相同碳上之兩個Y基團與其等所附接之碳一起形成C 3-5單環環烷基； R 1係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代； R 2係苯基或5至6員單環雜芳基，其中該苯基及5至6員單環雜芳基各自獨立地可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、R c、及C 1-6烷基之基團取代， 其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代； 各R 3獨立地係R a、R b、R c、C 1-6烷基、或5至6員單環雜芳基，其中該C 1-6烷基及5至6員單環雜芳基各自獨立地可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代； 各R a獨立地係-P(O)(OH) 2或-OP(O)(OH) 2； 各R b獨立地係-C(O)R 4、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-C(O)C(O)OR 4、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 5R 5、或-S(O) 2OR 4； 各R c獨立地係-OR 4、-OC(O)R 4、-OC(O)C(O)OR 4、-(O(C 1-4烷基)) nOR 4、-NR 5R 5、-N +R 5R 5R 5a、-NR 5C(O)R 4、-NR 5C(O)NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、-NR 5C(O)C(O)OR 4、或-NR 5S(O) 2R 4； 各R 4獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R d、及R e之基團取代； 各R 5獨立地係H、R d、C 1-6烷基、或5至6員單環雜芳基， 其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、=NR 5a、R a、R d、R e、苯基、萘基、及8至10員稠合雙環雜芳基之基團取代， 其中該5至6員單環雜芳基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R d、及R e之基團取代； 各R 5a獨立地係H或C 1-3烷基； 各R d獨立地係-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-C(O)NR 7R 7、-C(O)C(O)OR 6、-S(O) 2R 6、-S(O) 2NR 7R 7、或-S(O) 2OR 6； 各R e獨立地係-OR 6、-OC(O)R 6、-OC(O)C(O)OR 6、-NR 7R 7、-NR 7C(O)R 7、-NR 7C(O)NR 7R 7、-NR 7C(O)OR 6、-NR 7C(O)C(O)OR 6、或-NR 7S(O) 2R 6； 各R 6獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自CN、鹵素、R a、R f、及R g之基團取代； 各R 7獨立地係H、R f、或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R f、及R g之基團取代； 各R f獨立地係-C(O)R 8、-C(O)OR 8、-C(O)NR 8R 8、-C(O)C(O)OR 8、-S(O) 2R 8、-S(O) 2NR 8R 8、或-S(O) 2OR 8； 各R g獨立地係-OR 8、-OC(O)R 8、-OC(O)C(O)OR 8、-NR 8R 8、-NR 8C(O)R 8、-NR 8C(O)NR 8R 8、-NR 8C(O)OR 8、-NR 8C(O)C(O)OR 8、或-NR 8S(O) 2R 8； 各R 8獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代； n係1、2、3、4、或5；及 其中各5至6員單環雜芳基及8至10員稠合雙環雜芳基獨立地具有1至4個獨立地選自N、O、及S之環雜原子。
在一個實施例中，本文提供一種醫藥組成物，其包含治療有效量的本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，本文提供一種治療或預防有需要之患者之人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的方法，其包含向患者投予治療有效量的本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本文所提供之醫藥組成物。
在一個實施例中，本文提供一種治療經歷大量治療之患者(heavily treatment-experienced patient)之人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的方法，該方法包含向患者投予治療有效量的本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本文所提供之醫藥組成物。
在一個實施例中，本文提供一種治療有效量的本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本文所提供之醫藥組成物，其係用於療法中。
在一個實施例中，本文提供本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本文所提供之醫藥組成物，其係用於治療或預防有需要之患者之人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的方法中，該方法包含向患者投予治療有效量的該化合物或其醫藥上可接受之鹽、或該醫藥組成物。
在一個實施例中，本文提供本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本文所提供之醫藥組成物，其係用於治療經歷大量治療之患者之人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的方法中，該方法包含向患者投予治療有效量的該化合物或其醫藥上可接受之鹽、或該醫藥組成物。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2021年12月3日申請之美國臨時專利申請案第63/285,730號，及2022年6月29日申請之美國臨時專利申請案第63/356,889號之權益，其各者之全部內容特此以引用方式全文併入本文中。 I. 定義
以下描述係在理解本揭露被視為所請標的之示例下做出的，且不意欲將隨附申請專利範圍限制於所說明之具體實施例。本揭露通篇所使用之標題為了方便而提供，且不應被解讀為以任何方式限制申請專利範圍。在任何標題下說明之實施例可與在任何其他標題下說明之實施例組合。
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者一般理解的意義相同。應注意，如本文中及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」皆包括複數指稱，除非上下文另有明確說明。因此，例如提及「該化合物(the compound)」包括複數個此類化合物，而提及「該檢定(the assay)」包括提及所屬技術領域中具有通常知識者已知之一或多種檢定及其等效物等等。
如本揭露中所使用，以下字組、片語及符號通常意欲具有如下文所闡述之含義，除在其中它們所使用之上下文中另外指示。
不在兩個字母或符號之間的破折號（「-」）用於指示取代基之附接點。例如，-CONH 2透過碳原子附接。化學基團前面或末端之破折號係為了方便起見；化學基團可用或不用一或多個破折號描繪，而不失去其通常意義。透過結構中之線繪製之波浪線指示基團之附接點。除非在化學或結構上有要求，否則化學基團之書寫或命名順序不會指示或暗示方向性。自環（包括稠合、橋聯或螺環系統）之中心出來之實線指示在環上之取代基的附接點可在任何環原子處。例如，在以下結構中之R aa可附接至五個碳環原子中之任一者，或R aa可置換附接至氮環原子之氫： 。
作為另一實例，R aa在以下結構中： ， R aa可附接至下文所示之編號位置的任一者： 。
自環（包括稠合、橋聯或螺環系統）之中心出來之實線指示該環系統與化合物其餘部分之附接點可在稠合、橋聯或螺環環系統之任何環原子處。例如，在以下結構中： ， 單環雜環基可在下文所示之編號位置中之任一者附接至化合物之其餘部分： 。
作為另一實例，在以下稠合雙環雜環結構中， ， 稠合雙環雜環基可在下文所示之八個編號位置中之任一者處附接至化合物之其餘部分 ： 。
諸如前綴「C u-v」指示後述基團具有u至v個碳原子。例如，「C 1-6烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。同樣地，用語「x至y員(x-y membered)」環，其中x及y係數值範圍（諸如「3至12員雜環基」），係指含有x至y個原子（亦即，3至12）之環，其中至多80%可係諸如N、O、S、P之雜原子，而其餘原子係碳。
此外，可使用或可不使用某些常用替代化學名稱。例如，諸如二價「烷基」、二價「芳基」等之二價基團亦可各別稱為「伸烷基(alkylene/alkylenyl/alkylyl)」、「伸芳基(arylene/arylenyl/arylyl)」。
「本文所揭示之化合物(a compound disclosed herein)」或「本揭露之化合物(a compound of the present disclosure)」或「本文所提供之化合物(a compound provided herein)」或「本文所述之化合物(a compound described herein)」係指式I之化合物。亦包括實例1至54之具體化合物。
本文提及「約(about)」值或參數包括（且描述）針對該值或參數本身的實施例。在某些實施例中，用語「約(about)」包括指示量± 10%。在其他實施例中，用語「約(about)」包括指示量± 5%。在某些其他實施例中，用語「約(about)」包括指示量± 1%。此外，用語「約X (about X)」包含「X」之描述。
「烷基(alkyl)」係指非支鏈或支鏈飽和烴鏈。如本文中所使用，烷基具有1至20個碳原子（亦即，C 1-20烷基）、1至12個碳原子（亦即，C 1-12烷基）、1至8個碳原子（亦即，C 1-8烷基）、1至6個碳原子（亦即，C 1-6烷基）、1至4個碳原子（亦即，C 1-4烷基）、1至3個碳原子（亦即，C 1-3烷基）或1至2個碳原子（亦即，C 1-2烷基）。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、及3-甲基戊基。當具有特定碳數的烷基殘基被化學名稱命名或由分子式確定時，可涵蓋具有該碳數的所有位置的異構物。因此，例如，「丁基(butyl)」包括正丁基（亦即-(CH 2) 3CH 3）、二級丁基（亦即-CH(CH 3)CH 2CH 3）、異丁基（亦即-CH 2CH(CH 3) 2）、及三級丁基（亦即-C(CH 3) 3）；且「丙基(propyl)」包括正丙基（亦即-(CH 2) 2CH 3）及異丙基（亦即-CH(CH 3) 2）。
「烯基(alkenyl)」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子之脂族基團（亦即，C 2-20烯基）、或2至8個碳原子（亦即，C 2-8烯基）、或2至6個碳原子（亦即，C 2-6烯基）、或2至4個碳原子（亦即，C 2-4烯基）。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基（包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基）。
「炔基(alkynyl)」係指含有至少一個碳-碳參鍵且具有2至20個碳原子之脂族基團（亦即，C 2-20炔基）、或2至8個碳原子（亦即，C 2-8炔基）、或2至6個碳原子（亦即，C 2-6炔基）、或2至4個碳原子（亦即，C 2-4炔基）。用語「炔基(alkynyl)」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之基團。
「伸烷基(alkylene)」係指二價及非支鏈飽和烴鏈。如本文中所使用，伸烷基具有1至20個碳原子（亦即，C 1-20伸烷基）、1至12個碳原子（亦即，C 1-12伸烷基）、1至8個碳原子（亦即，C 1-8伸烷基）、1至6個碳原子（亦即，C 1-6伸烷基）、1至4個碳原子（亦即，C 1-4伸烷基）、1至3個碳原子（亦即，C 1-3伸烷基）、或1至2個碳原子（亦即，C 1-2伸烷基）。伸烷基之實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、及伸己基。在一些實施例中，伸烷基係可選地經烷基取代。經取代之伸烷基之實例包括-CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH(CH 3)-、-CH 2CH(CH 2CH 3)-、-CH 2C(CH 3) 2-、-C(CH 3) 2CH 2-、-CH(CH 3)CH(CH 3)-、-CH 2C(CH 2CH 3)(CH 3)-、及-CH 2C(CH 2CH 3) 2。
「烷氧基(alkoxy)」係指基團「烷基-O- (alkyl-O-)」。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、正己氧基、及1,2-二甲基丁氧基。「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指如上文所定義之烷氧基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。
「醯基(acyl)」係指基團-C(=O)R，其中R係氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基、或雜芳基；其各自可以可選地經取代，如本文所定義。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基、及苯甲醯基。
「醯胺基(amido)」係指「C-醯胺基(C-amido)」及「N-醯胺基(N-amido)」兩者，該C-醯胺基係指基團-C(═O)NR yR z而該N-醯胺基係指基團-NR yC(═O)R z，其中R y及R z係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、烷基、芳基、鹵烷基、雜芳基、環烷基、或雜環基；其各自可以可選地經取代。
「胺基(amino)」係指-NR yR z，其中R y及R z係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基、或雜環基；其各自可以可選地經取代。
「芳基(aryl)」係指具有單個環（例如單環）或多個環（例如雙環或三環）之芳族碳環基團，其包括稠合系統。如本文所使用，芳基具有6至20個環碳原子（亦即，C 6-20芳基）、6至12個碳環原子（亦即，C 6-12芳基）、或6至10個碳環原子（亦即，C 6-10芳基）。芳基之實例包括苯基、萘基、茀基、及蒽基。然而，芳基並未涵蓋以下定義之雜芳基或以任何方式與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基環稠合，則得到的環系統是雜芳基。
「氰基(cyano)」或「甲腈(carbonitrile)」係指基團-CN。
「環烷基(cycloalkyl)」係指具有單個環或多個環之飽和或部分飽和環狀烷基，多個環包括稠合、橋聯、及螺環系統。用語「環烷基(cycloalkyl)」包括環烯基（即具有至少一個雙鍵之環狀基團）。如本文所使用，環烷基具有3至20個環碳原子（亦即，C 3-20環烷基）、3至12個環碳原子（亦即，C 3-12環烷基）、3至10個環碳原子（亦即，C 3-10環烷基）、3至8個環碳原子（亦即，C 3-8環烷基）、或3至6個環碳原子（亦即，C 3-6環烷基）。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。
「橋聯(bridged)」係指其中環上之非相鄰原子藉由二價取代基（諸如伸烷基、含有一或兩個雜原子之伸烷基、或單一雜原子）連接的環稠合。 啶基及金剛烷基係橋聯環系統之實例。
用語「稠合(fused)」係指結合至相鄰環的環。
「螺(spiro)」係指藉由在相同碳原子處之兩個鍵接合的環取代基。螺基(spiro group)之實例包括1,1-二乙基環戊烷、二甲基-二㗁 、及4-苄基-4-甲基哌啶，其中環戊烷及哌啶分別係螺取代基。
「鹵素(halogen)」或「鹵基(halo)」包括氟基、氯基、溴基、及碘基。「鹵烷基(haloalkyl)」係指如上文所定義之其中一或多個氫原子經鹵素置換的非支鏈或支鏈烷基。例如，在殘基經多於一個鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於所附接之鹵素部份之數目的前綴指稱。二鹵烷基及三鹵烷基係指經兩個（「二(di)」）或三個（「三(tri)」）鹵基取代之烷基，該等鹵基可為但並非必須為相同鹵素。鹵烷基之實例包括二氟甲基(-CHF 2)及三氟甲基(-CF 3)。
「雜伸烷基(heteroalkylene)」係指具有一、二、或三個選自NH、O、或S之雜原子的二價及非支鏈飽和烴鏈。如本文中所使用，雜伸烷基具有1至20個碳原子及一、二、或三個選自NH、O、及S之雜原子（亦即C 1-20雜伸烷基）；1至8個碳原子及一、二、或三個選自NH、O、及S之雜原子（亦即C 1-8雜伸烷基）；1至6個碳原子及一、二、或三個選自NH、O、及S S之雜原子（亦即C 1-6雜伸烷基）；1至4個碳原子及一、二、或三個選自NH、O、及S之雜原子（亦即C 1-4雜伸烷基）；1至3個碳原子及一、二、或三個選自NH、O、及S之雜原子（亦即C 1-3雜伸烷基）；或1至2個碳原子及一、二、或三個選自NH、O、及S之雜原子（亦即C 1-3雜伸烷基）。例如，-CH 2O-係C 1雜伸烷基，且-CH 2SCH 2-係C 2雜伸烷基。雜伸烷基之實例包括-CH 2CH 2OCH 2-、-CH 2SCH 2OCH 2-、-CH 2O-、及-CH 2NHCH 2-。在一些實施例中，雜伸烷基係可選地經烷基取代。經取代之雜伸烷基之實例包括-CH(CH 3)N(CH 3)CH 2-、-CH 2OCH(CH 3)-、-CH 2CH(CH 2CH 3)S-、-CH 2NHC(CH 3) 2-、-C(CH 3) 2SCH 2-、-CH(CH 3)N(CH 3)CH(CH 3)O-、-CH 2SC(CH 2CH 3)(CH 3)-、及-CH 2C(CH 2CH 3) 2NH-。
「雜芳基(heteroaryl)」係指具有單個環、多個環、或多個稠環之芳族基團，其具有一或多個獨立地選自氮、氧、及硫之環雜原子。如本文所使用，雜芳基包括1至20個碳環原子（亦即，C 1-20雜芳基）、3至12個碳環原子（亦即，C 3-12雜芳基）、或3至8個碳環原子（亦即，C 3-8雜芳基）；且1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子、或1個環雜原子獨立地選自氮、氧、及硫。雜芳基之實例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、嗒𠯤基、苯并噻唑基、及吡唑基。雜芳基並未涵蓋如上所定義之芳基或與其重疊。
「雜環基(heterocyclyl)」或「雜環(heterocyclic ring/heterocycle)」係指具有一或多個獨立地選自氮、氧、及硫之環雜原子之非芳族環烷基。除非另有指示，否則如本文所使用，「雜環基」或「雜環」係指飽和或部分飽和之環，例如，在一些實施例中，「雜環基」或「雜環」在指定之情況下係指部分飽和之環。用語「雜環基(heterocyclyl)」或「雜環(heterocyclic ring/heterocycle)」包括雜環烯基（亦即，具有至少一個雙鍵之雜環基）。雜環基可係單環或多環，其中多環可係稠合、橋聯、或螺環接的。如本文中所使用，雜環基具有2至20個碳環原子（亦即，C 2-20雜環基）、2至12個碳環原子（亦即，C 2-12雜環基）、2至10個碳環原子（亦即，C 2-10雜環基）、2至8個碳環原子（亦即，C 2-8雜環基）、3至12個碳環原子（亦即，C 3-12雜環基）、3至8個碳環原子（亦即，C 3-8雜環基）、或3至6個碳環原子（亦即，C 3-6雜環基）；具有1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子、或1個環雜原子獨立地選自氮、硫、或氧。雜環基之實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、氧呾基(oxetanyl)、二氧雜環戊烷基(dioxolanyl)、吖呾基(azetidinyl)、及 啉基。如本文所使用，用語「橋聯雜環基(bridged- heterocyclyl)」係指在雜環基之兩個不相鄰原子處與具有至少一個雜原子之一或多個（例如1或2個）四至十員環狀部份連接的四至十員環狀部份，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧、及硫。如本文中所使用，「橋聯雜環基(bridged-heterocyclyl)」包括雙環及三環之環系統。亦如本文所使用，用語「螺雜環基(spiro-heterocyclyl)」係指其中三員至十員雜環基具有一或多個額外環之環系統，其中該一或多個額外環係三員至十員環烷基或三員至十員雜環基，其中該一或多個額外環之單個原子亦為該三員至十員雜環基之原子。螺雜環基之實例包括雙環及三環之環系統，諸如2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、及6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基。如本文所使用，用語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用。在一些實施例中，雜環基係經側氧基取代。
「羥基(hydroxy/hydroxyl)」係指基團-OH。
「側氧基(oxo)」係指基團(=O)或(O)。
「磺醯基(sulfonyl)」係指基團-S(O) 2R bb，其中R bb係烷基、鹵烷基、雜環基、環烷基、雜芳基、或芳基。磺醯基之實例係甲磺醯基、乙磺醯基、苯磺醯基、及甲苯磺醯基。
除非另有指示，否則每當基團之圖形表示以單鍵結氮原子結束時，該基團表示-NH基團。類似地，除非以其他方式表示，否則根據所屬技術領域中具有通常知識者之知識，氫原子在必要時暗示為且視為存在以使價數完整或提供穩定性。
用語「可選的(optional)」或「可選地(optionally)」意指隨後描述的事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括該事件或情形發生的情況及不發生的情況。此外，用語「可選地經取代之(optionally substituted)」意謂指定原子或基團上之任一或多個氫原子可經或可不經除氫以外之部分置換。
用語「經取代(substituted)」意指指定原子或基團上之任一或多個氫原子被氫以外之一或多個取代基置換，前提是不超過指定原子之正常價。一或多個取代基包括但不限於烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、胺基、醯胺基、甲脒基、芳基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、鹵烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、烷基亞磺醯基、磺酸、烷基磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮、或其組合。藉由用無限地附加之其他取代基（例如，具有經取代之烷基的經取代之芳基，該經取代之烷基本身經經取代之芳基取代，該經取代芳基進一步由經取代之雜烷基等等取代）定義取代基所獲得之聚合物或類似的無限結構並不意欲包括在本文中。除非另有說明，否則本文所述之化合物中的連續取代之最大數目係三。例如，用兩個其他經取代之芳基連續取代的經取代之芳基限於經(經(經取代之芳基)取代之芳基)取代之芳基。類似地，以上定義並不意欲包括不許可之取代模式（例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基）。此類不許可之取代模式係所屬技術領域具有通常知識者熟知的。當用於修飾化學基團時，用語「經取代」可描述本文所定義之其他化學基團。例如，用語「經取代之芳基(substituted aryl)」包括但不限於「烷芳基(alkylaryl)」。除非另有說明，否則當基團被描述為可選地經取代時，該基團之任何取代基本身皆是未經取代的。
在一些實施例中，經取代之環烷基、經取代之雜環基、經取代之芳基、及/或經取代之雜芳基包括具有於環原子上之取代基的環烷基、雜環基、芳基、及/或雜芳基，該於環原子上之取代基使環烷基、雜環基、芳基、及/或雜芳基附接至化合物之其餘部分。例如，在以下部分中，環丙基係經甲基取代： 。
本文所揭示之實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心，並因此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物、及其他立體異構形式，其等可依絕對立體化學定義為( R)-或( S)-、或針對胺基酸定義為(D)-或(L)-。本揭露意欲包括所有此類可能的異構物、以及其外消旋及光學純形式。光學活性(+)及(-)、( R)-及( S)-、或(D)-及(L)-異構物可使用掌性合成組元(synthon)或掌性試劑製備，或使用例如層析法及分段結晶之習知技術解析。用於製備/單離個別鏡像異構物的習知技術包括使用例如掌性高壓液相層析法(high pressure liquid chromatography, HPLC)，由合適的光學純前驅物進行掌性合成或解析外消旋物（或鹽或衍生物的外消旋物）。當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另有指明，否則意指該等化合物包括E及Z幾何異構物兩者。同樣地，亦意欲包括所有互變異構形式。當化合物以其掌性形式表示時，應理解的是實施例涵蓋但不限於特定的非鏡像異構或鏡像異構富集形式。當掌性未指定但存在時，應理解的是實施例係關於特定的非鏡像異構或鏡像異構富集形式；或此種（此類）化合物之外消旋或非外消混合物。如本文中所使用，「非外消旋混合物(scalemic mixture)」係立體異構物之比例非1:1之混合物。
「立體異構物(stereoisomer)」係指由相同鍵所鍵結之相同原子構成但具有不同三維結構的化合物，該等化合物係不可互換的。本揭露設想各種立體異構物及其混合物且包括「鏡像異構物(enantiomer)」，其係指兩個立體異構物的分子係彼此之不可重疊鏡像。
「鏡像異構物(enantiomer)」係一對立體異構物，其彼此為不重疊鏡像。一對鏡像異構物之1:1混合物係「外消旋(racemic)」混合物。以1:1以外之比率之鏡像異構物混合物係「非外消旋(scalemic)」混合物。
「非鏡像異構物(diastereoisomer)」係具有至少兩個非對稱原子，但彼此不為鏡像之立體異構物。
「互變異構物(tautomer)」係指從分子之一個原子至相同分子之另一原子的質子偏移。本揭露包括本文所提供之任何化合物之互變異構物。
本文所提供之化合物中之一些以互變異構物存在。互變異構物彼此處於平衡。例如，含醯胺之化合物可與亞胺酸互變異構物平衡存在。不論顯示何種互變異構物且不論互變異構物之間的平衡性質如何，所屬技術領域中具有通常知識者均將化合物理解為包含醯胺及亞胺酸互變異構物兩者。因此，含醯胺之化合物應理解為包括其亞胺酸互變異構物。同樣地，含亞胺酸之化合物應理解為包括其醯胺互變異構物。
「溶劑合物(solvate)」係藉由溶劑與化合物之交互作用形成。亦提供本文所提供之化合物之鹽的溶劑合物。亦提供本文所提供之化合物的水合物。
本文所提供之任何式或結構亦意欲表示化合物之未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標示之化合物具有由本文中給出之式繪示的結構，除了一或多個原子係由具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入至本揭露之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如但不限於 2H（氘，D）、 3H（氚）、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl、及 125I。本文亦提供本揭露之各種經同位素標記之化合物，例如其中併入放射性同位素（諸如 2H、 3H、 13C、及 14C）者。此類經同位素標示之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或造影技術（諸如正電子發射斷層造影(PET)或單光子發射電腦斷層造影(SPECT)），包括藥物或受質組織分布檢定，或用於患者之放射性治療。
本揭露亦包括1至n個附接至碳原子之氫係經氘置換的式I之化合物，其中n係分子中氫之數目。此類化合物展現對代謝之抗性增加，因而可用於增加任何式I之化合物在投予至哺乳動物、尤其是人類時的半衰期。參見例如，Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,」 Trends Pharmacol.Sci. 5(12):524-527 (1984)。此類化合物係藉由所屬技術領域中熟知的手段合成，例如藉由採用其中一或多個氫已被氘置換的起始材料。
本揭露之經氘標記或取代之治療性化合物可具有改善之藥物代謝及藥物動力學(drug metabolism and pharmacokinetic, DMPK)性質，該等性質與吸收、分布、代謝、及排泄(ADME)相關。用較重同位素（諸如氘）進行取代可提供某些由較高代謝穩定性所致之治療性優點，例如體內半衰期增加、劑量需求減少、及/或治療指數改善。經 18F標示之化合物可用於PET或SPECT研究。本揭露之經同位素標示之化合物及其前藥通常可藉由進行下述方案或實例及製備中所揭示之程序，並藉由用可輕易取得的經同位素標示之試劑取代未經同位素標示之試劑來製備。應理解的是，在此上下文中，將氘視為式I之化合物中之取代基。
此較重同位素（具體而言為氘）之濃度可藉由同位素富集因子定義。在本揭露之化合物中，未具體指定為特定同位素之任何原子意欲表示該原子之任何穩定同位素。除非另有陳述，當將一個位置具體指定為「H」或「氫」時，該位置係理解為以氫之天然豐度同位素組成具有氫。因此，在本揭露之化合物中，具體指定為氘(D)之任何原子意欲表示氘。
在許多情況下，本揭露之化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或與其類似之基團的存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。
給定化合物之用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指保留給定化合物之生物學有效性及性質、且在生物學上或其他方面並非非所欲之鹽。醫學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼製備。衍生自無機鹼之鹽包括（僅舉實例而言）鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於下列之鹽：一級胺、二級胺、及三級胺，諸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經取代之烷基胺、二(經取代之烷基)胺、三(經取代之烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經取代之烯基胺、二(經取代之烯基)胺、三(經取代之烯基)胺、單、二、或三環烷基胺、單、二、或三芳基胺、或混合胺、及其類似者。合適的胺之具體實例包括（僅舉例而言）異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、哌𠯤、哌啶、 啉、N-乙基哌啶、及類似者。
醫藥上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、及類似者之鹽。衍生自有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、及類似者之鹽。
如本文所使用，「醫藥上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」或「醫藥上可接受之賦形劑(pharmaceutically acceptable excipient)」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗層、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑、及類似者。此類用於醫藥活性物質之介質及劑的使用係所屬技術領域中熟知的。除非任何習知介質或劑與活性成分不相容，否則涵蓋其於治療組成物中之用途。亦可將補充活性成分併入組成物中。
「治療(treatment/treating)」係用於獲得包括臨床結果之有益或所欲結果之方法。有益或所欲的臨床結果可包括以下之一或多者：a)抑制疾病或病況（亦即，降低起因於疾病或病況之一或多個症狀、及/或縮小疾病或病況的程度）；b)減緩或阻止與疾病或病況相關之一或多種臨床症狀的發展（亦即，使疾病或病況穩定、預防或延遲疾病或病況之惡化或進展、及/或預防或延遲疾病或病況之擴散（亦即，轉移））；及/或c)減輕疾病，亦即使臨床症狀消退（亦即，改善疾病狀態、提供疾病或病況之部分或總體緩解、增強另一藥物之作用、延遲疾病之進展、提高生命品質、及/或延長存活期）。
「預防(prevention/preventing)」意指造成疾病或病況之臨床症狀不發展的疾病或病況之任何治療。在一些實施例中，化合物可投予至對象（包括人類），該對象處於風險或具有疾病或病況之家族病史。
「對象(subject)」係指已成為或將成為治療、觀察、或實驗標的的動物，諸如哺乳動物（包括人類）。本文所述之方法可用於人類療法及/或獸醫應用。在一些實施例中，對象係哺乳動物。在一個實施例中，對象係人類。
本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、或混合物之用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」或「有效量(effective amount)」意指當向對象投予時足以實現治療以提供治療效益（諸如改善症狀或減緩疾病進展）之量。例如，治療有效量可係足以改善反轉錄病毒科病毒感染之症狀的量，包括但不限於HIV感染。治療有效量可視所治療之對象及疾病或病況、對象之體重及年齡、疾病或病況之嚴重度、及投予方式而變化，其可容易地由所屬技術領域中具有通常知識者判定。 II. 化合物
在一個實施例，本文提供式I之化合物， 式I 或其醫藥上可接受之鹽， 其中 X係-NR 1R 2、C 1-10烷基、或C 2-6烯基， 其中該C 1-10烷基及C 2-6烯基各自獨立地經1至3個Y基團取代； 各Y獨立地係-B(OH) 2、-CN、鹵素、R a、R b、R c、苯基、萘基、5至6員單環雜芳基、或8至10員稠合雙環雜芳基， 其中該苯基、萘基、5至6員單環雜芳基、及8至10員稠合雙環雜芳基各自獨立地經1至5個R 3基團取代，或 相同碳上之兩個Y基團與其等所附接之碳一起形成C 3-5單環環烷基； R 1係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代； R 2係苯基或5至6員單環雜芳基，其中該苯基及5至6員單環雜芳基各自獨立地可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、R c、及C 1-6烷基之基團取代， 其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代； 各R 3獨立地係R a、R b、R c、C 1-6烷基、或5至6員單環雜芳基，其中該C 1-6烷基及5至6員單環雜芳基各自獨立地可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代； 各R a獨立地係-P(O)(OH) 2或-OP(O)(OH) 2； 各R b獨立地係-C(O)R 4、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-C(O)C(O)OR 4、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 5R 5、或-S(O) 2OR 4； 各R c獨立地係-OR 4、-OC(O)R 4、-OC(O)C(O)OR 4、-(O(C 1-4烷基)) nOR 4、-NR 5R 5、-N +R 5R 5R 5a、-NR 5C(O)R 4、-NR 5C(O)NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、-NR 5C(O)C(O)OR 4、或-NR 5S(O) 2R 4； 各R 4獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R d、及R e之基團取代； 各R 5獨立地係H、R d、C 1-6烷基、或5至6員單環雜芳基， 其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、=NR 5a、R a、R d、R e、苯基、萘基、及8至10員稠合雙環雜芳基之基團取代， 其中該5至6員單環雜芳基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R d、及R e之基團取代； 各R 5a獨立地係H或C 1-3烷基； 各R d獨立地係-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-C(O)NR 7R 7、-C(O)C(O)OR 6、-S(O) 2R 6、-S(O) 2NR 7R 7、或-S(O) 2OR 6； 各R e獨立地係-OR 6、-OC(O)R 6、-OC(O)C(O)OR 6、-NR 7R 7、-NR 7C(O)R 7、-NR 7C(O)NR 7R 7、-NR 7C(O)OR 6、-NR 7C(O)C(O)OR 6、或-NR 7S(O) 2R 6； 各R 6獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自CN、鹵素、R a、R f、及R g之基團取代； 各R 7獨立地係H、R f、或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R f、及R g之基團取代； 各R f獨立地係-C(O)R 8、-C(O)OR 8、-C(O)NR 8R 8、-C(O)C(O)OR 8、-S(O) 2R 8、-S(O) 2NR 8R 8、或-S(O) 2OR 8； 各R g獨立地係-OR 8、-OC(O)R 8、-OC(O)C(O)OR 8、-NR 8R 8、-NR 8C(O)R 8、-NR 8C(O)NR 8R 8、-NR 8C(O)OR 8、-NR 8C(O)C(O)OR 8、或-NR 8S(O) 2R 8； 各R 8獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代； n係1、2、3、4、或5；及 其中各5至6員單環雜芳基及8至10員稠合雙環雜芳基獨立地具有1至4個獨立地選自N、O、及S之環雜原子。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， X係-NR 1R 2、C 1-10烷基、或C 2-6烯基， 其中該C 1-10烷基及C 2-6烯基各自獨立地經1至3個Y基團取代； 各Y獨立地係-CN、鹵素、R a、R b、R c、C 3-5單環環烷基、苯基、或萘基， 其中該苯基及萘基各自獨立地經1至5個R 3基團取代，或 相同碳上之兩個Y基團與其等所附接之碳一起形成C 3-5單環環烷基； R 1係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代； R 2係苯基或5至6員單環雜芳基，其中該苯基及5至6員單環雜芳基各自獨立地可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、R c、及C 1-6烷基之基團取代； 其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代； 各R 3獨立地係R a、R b、R c、或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代； 各R a獨立地係-P(O)(OH) 2或-OP(O)(OH) 2； 各R b獨立地係-C(O)R 4、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-C(O)C(O)OR 4、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 5R 5、或-S(O) 2OR 4； 各R c獨立地係-OR 4、-OC(O)R 4、-OC(O)C(O)OR 4、-(O(C 1-4烷基)) nOR 4、-NR 5R 5、-N +R 5R 5R 5a、-NR 5C(O)R 4、-NR 5C(O)NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、-NR 5C(O)C(O)OR 4、或-NR 5S(O) 2R 4； 各R 4獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R d、及R e之基團取代； 各R 5獨立地係H、R d、或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、=NR 5a、R a、R d、R e、苯基、及萘基之基團取代； 各R 5a獨立地係H或C 1-3烷基； 各R d獨立地係-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-C(O)NR 7R 7、-C(O)C(O)OR 6、-S(O) 2R 6、-S(O) 2NR 7R 7、或-S(O) 2OR 6； 各R e獨立地係-OR 6、-OC(O)R 6、-OC(O)C(O)OR 6、-NR 7R 7、-NR 7C(O)R 7、-NR 7C(O)NR 7R 7、-NR 7C(O)OR 6、-NR 7C(O)C(O)OR 6、或-NR 7S(O) 2R 6； 各R 6獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代； 各R 7獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代； n係1、2、3、4、或5；及 其中各5至6員單環雜芳基及8至10員稠合雙環雜芳基獨立地具有1至4個獨立地選自N、O、及S之環雜原子。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， X係-NR 1R 2、C 1-10烷基、或C 2-4烯基， 其中該C 1-10烷基及C 2-4烯基各自獨立地經1至3個Y基團取代； 各Y獨立地係-OH、-CN、鹵素、R a、-NR 5R 5、-N +R 5R 5R 5a、-C(O)NR 5R 5、-C(O)OR 4、-OC(O)R 4、-(O(C 1-4烷基)) nOR 4、或苯基， 其中該苯基經1至5個R 3基團取代，或 相同碳上之兩個Y基團與其等所附接之碳一起形成C 3-5單環環烷基； R 1係H或C 1-4烷基，其中該C 1-4烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代； R 2係苯基或5至6員單環雜芳基，其中該苯基及5至6員單環雜芳基各自獨立地可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、R a、及C 1-6烷基之基團取代， 其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、-NR 5R 5、及R a之基團取代； 各R 3獨立地係-OH、R a、R b、或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、R a、及R b之基團取代； 各R a獨立地係-P(O)(OH) 2或-OP(O)(OH) 2； 各R b獨立地係-C(O)OR 4或-C(O)NR 5R 5； 各R 4獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、-NR 7R 7、及R a之基團取代； 各R 5獨立地係H、-C(O)OR 6、-C(O)C(O)OR 6、或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 6、=NR 5a、-NR 7R 7、R a、R b、及苯基之基團取代； 各R 5a獨立地係H或C 1-3烷基； 各R 6獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代； 各R 7獨立地係H或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代； n係1、2、3、4、或5；及 其中各5至6員單環雜芳基及8至10員稠合雙環雜芳基獨立地具有1至4個獨立地選自N、O、及S之環雜原子。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， X係-NR 1R 2、C 1-10烷基、或C 2-4烯基， 其中該C 1-10烷基及C 2-4烯基各自獨立地經1至3個Y基團取代； 各Y獨立地係-OH、-CN、鹵素、R a、-NR 5R 5、-N +R 5R 5R 5a、-C(O)NR 5R 5、-C(O)OR 4、-OC(O)R 4、-(O(C 1-4烷基)) nOR 4、C 3-5單環環烷基、或苯基， 其中該苯基經1至5個R 3基團取代，或 相同碳上之兩個Y基團與其等所附接之碳一起形成C 3-5單環環烷基； R 1係H或C 1-4烷基，其中該C 1-4烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代； R 2係苯基或5至6員單環雜芳基，其中該苯基及5至6員單環雜芳基各自獨立地可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、R a、及C 1-6烷基之基團取代， 其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、-NR 5R 5、及R a之基團取代； 各R 3獨立地係-OH、-C(O)OH、R a、或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代； 各R a獨立地係-P(O)(OH) 2或-OP(O)(OH) 2； 各R 4獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、-NR 7R 7、及R a之基團取代； 各R 5獨立地係H、-C(O)OR 6、-C(O)C(O)OR 6、或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 6、=NR 5a、-NR 7R 7、R a、及苯基之基團取代； 各R 5a獨立地係H或C 1-3烷基； 各R 6獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代； 各R 7獨立地係H或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代； n係1、2、3、4、或5；及 其中各5至6員單環雜芳基及8至10員稠合雙環雜芳基獨立地具有1至4個獨立地選自N、O、及S之環雜原子。
如本文中所用，5至6員單環雜芳基具有1至4個獨立地選自N、O、及S之環雜原子。如本文中所用，8至10員稠合雙環雜芳基具有1至4個獨立地選自N、O、及S之環雜原子。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係-NR 1R 2、C 1-10烷基、或C 2-6烯基，其中該C 1-10烷基及C 2-6烯基各自獨立地經1至3個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係-NR 1R 2、C 1-10烷基、或C 2-4烯基，其中該C 1-10烷基及C 2-4烯基各自獨立地經1至3個Y基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係-NR 1R 2。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係H或C 1-4烷基，其中該C 1-4烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係H。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係C 1-4烷基，其中該C 1-4烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基可選地經1至3個獨立地選自-C(O)OH及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係甲基，其中該甲基可選地經1至3個獨立地選自-COOH及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係C 1-4烷基，其中該C 1-4烷基經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基經1至3個獨立地選自-C(O)OH及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係甲基，其中該甲基經1至3個獨立地選自-COOH及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係C 1-6烷基。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係C 1-4烷基。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係C 1-3烷基。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係甲基。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係苯基或5至6員單環雜芳基，其中該苯基及5至6員單環雜芳基各自獨立地可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、R c、及C 1-6烷基之基團取代， 其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係苯基或5至6員單環雜芳基，其中該苯基及5至6員單環雜芳基各自獨立地可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、R a、及C 1-6烷基之基團取代， 其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、-NR 5R 5、及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係苯基，其中該苯基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、R c、及C 1-6烷基之基團取代，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係苯基，其中該苯基可選地經1至3個獨立地選自下列之基團取代：-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 5R 5、-S(O) 2OR 4、-NR 5C(O)R 4、-NR 5C(O)NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、-NR 5S(O) 2R 4、R a、及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係苯基，其中該苯基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、R a、及C 1-6烷基之基團取代，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、-NR 5R 5、及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係苯基，其中該苯基係 i)    經C 1-4烷基取代，其中該C 1-4烷基經一個選自R a及-NR 5C(O)OR 4之基團取代，且 ii)   可選地經1至2個獨立地選自下列之基團取代：-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 5R 5、-S(O) 2OR 4、-NR 5C(O)R 4、-NR 5C(O)NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、-NR 5S(O) 2R 4、R a、及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係苯基，其中該苯基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係苯基，其中該苯基可選地經1至2個獨立地選自-C(O)OH及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係苯基，其中該苯基經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、R c、及C 1-6烷基之基團取代，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係苯基，其中該苯基經1至3個獨立地選自下列之基團取代：-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 5R 5、-S(O) 2OR 4、-NR 5C(O)R 4、-NR 5C(O)NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、-NR 5S(O) 2R 4、R a、及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係苯基，其中該苯基經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、R a、及C 1-6烷基之基團取代，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、-NR 5R 5、及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係苯基，其中該苯基係 i)    經C 1-4烷基取代，其中該C 1-4烷基經一個選自R a及-NR 5C(O)OR 4之基團取代，且 ii)   經1至2個獨立地選自下列之基團取代：-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 5R 5、-S(O) 2OR 4、-NR 5C(O)R 4、-NR 5C(O)NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、-NR 5S(O) 2R 4、R a、及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係苯基，其中該苯基經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係苯基，其中該苯基經1至2個獨立地選自-C(O)OH及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係苯基。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係5至6員單環雜芳基，其中該5至6員單環雜芳基可選地經1至3個獨立地選自下列之基團取代： -CN、鹵素、R a、R b、R c、及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係5至6員單環雜芳基，其中該5至6員單環雜芳基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、R a、及C 1-6烷基之基團取代，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、-NR 5R 5、及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係5至6員單環雜芳基，其中該5至6員單環雜芳基經1至3個獨立地選自下列之基團取代： -CN、鹵素、R a、R b、R c、及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係5至6員單環雜芳基，其中該5至6員單環雜芳基經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、R a、及C 1-6烷基之基團取代，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、-NR 5R 5、及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係5至6員單環雜芳基。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係6員單環雜芳基，其中該6員單環雜芳基可選地經1至3個獨立地選自下列之基團取代：-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 5R 5、-S(O) 2OR 4、-NR 5C(O)R 4、-NR 5C(O)NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、-NR 5S(O) 2R 4、R a、及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係6員單環雜芳基，其中該6員單環雜芳基係 i)    經C 1-4烷基取代，其中該C 1-4烷基經一個選自R a及-NR 5C(O)OR 4之基團取代，且 ii)   可選地經1至2個獨立地選自下列之基團取代：-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 5R 5、-S(O) 2OR 4、-NR 5C(O)R 4、-NR 5C(O)NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、-NR 5S(O) 2R 4、R a、及C 1-6烷基， 其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-NR 5R 5、及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係吡啶基，其中該吡啶基可選地經1至2個獨立地選自-C(O)OH、R a、及C 1-6烷基之基團取代，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、-NR 5R 5、及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係6員單環雜芳基，其中該6員單環雜芳基經1至3個獨立地選自下列之基團取代：-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 5R 5、-S(O) 2OR 4、-NR 5C(O)R 4、-NR 5C(O)NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、-NR 5S(O) 2R 4、R a、及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係6員單環雜芳基，其中該6員單環雜芳基係 i)    經C 1-4烷基取代，其中該C 1-4烷基經一個選自R a及-NR 5C(O)OR 4之基團取代，且 ii)   經1至2個獨立地選自下列之基團取代：-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 5R 5、-S(O) 2OR 4、-NR 5C(O)R 4、-NR 5C(O)NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、-NR 5S(O) 2R 4、R a、及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-NR 5R 5、及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係吡啶基，其中該吡啶基經1至2個獨立地選自-C(O)OH、R a、及C 1-6烷基之基團取代，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、-NR 5R 5、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係吡啶基，其中該吡啶基經C 1-3烷基取代，其中該C 1-3烷基經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、-NR 5R 5、及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 1-10烷基，其中該C 1-10烷基經1至3個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 1-10烷基，其中該C 1-10烷基經兩個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 1-10烷基，其中該C 1-10烷基經一個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 1-8烷基，其中該C 1-8烷基經1至3個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 1-8烷基，其中該C 1-8烷基經1至2個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 1-8烷基，其中該C 1-8烷基經三個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 1-8烷基，其中該C 1-8烷基經兩個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 1-8烷基，其中該C 1-8烷基經一個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基經1至3個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基經1至2個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基經三個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基經兩個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基經一個Y基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，經Y取代之X係-CH 2Y、-CH 2CH 2Y、-CH 2CH 2CH 2Y、-CH 2CH 2CH 2CH 2Y、 、 、 、 、 、 、或 。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，經Y取代之X係 、 、 、 、或 。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，經Y取代之X係 。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2-6烯基，其中該C 2-6烯基經1至3個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2-4烯基，其中該C 2-4烯基經1至3個Y基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， 各Y獨立地係-B(OH) 2、-CN、鹵素、R a、R b、R c、苯基、萘基、5至6員單環雜芳基、或8至10員稠合雙環雜芳基， 其中該苯基、萘基、5至6員單環雜芳基、及8至10員稠合雙環雜芳基各自獨立地經1至5個R 3基團取代，或 相同碳上之兩個Y基團與其等所附接之碳一起形成C 3-5單環環烷基。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， 各Y獨立地係-CN、鹵素、R a、R b、R c、苯基、或萘基，其中該苯基及萘基各自獨立地經1至5個R 3基團取代，或 相同碳上之兩個Y基團與其等所附接之碳一起形成C 3-5單環環烷基。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， 各Y獨立地係-OH、-CN、鹵素、R a、-NR 5R 5、-N +R 5R 5R 5a、-C(O)NR 5R 5、-C(O)OR 4、-OC(O)R 4、-(O(C 1-4烷基)) nOR 4、或苯基，其中該苯基經1至5個R 3基團取代，或 相同碳上之兩個Y基團與其等所附接之碳一起形成C 3-5單環環烷基。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， 相同碳上之兩個Y基團與其等所附接之碳一起形成C 3-5單環環烷基，且 一個Y係-B(OH) 2、-CN、鹵素、R a、R b、R c、苯基、萘基、5至6員單環雜芳基、或8至10員稠合雙環雜芳基， 其中該苯基、萘基、5至6員單環雜芳基、及8至10員稠合雙環雜芳基各自獨立地經1至5個R 3基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， 相同碳上之兩個Y基團與其等所附接之碳一起形成C 3-5單環環烷基，且 一個Y係-CN、鹵素、R a、R b、R c、苯基、或萘基，其中該苯基及萘基各自獨立地經1至5個R 3基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， 相同碳上之兩個Y基團與其等所附接之碳一起形成C 3-5單環環烷基，且 一個Y係-OH、-CN、鹵素、R a、-NR 5R 5、-N +R 5R 5R 5a、-C(O)NR 5R 5、-C(O)OR 4、-OC(O)R 4、-(O(C 1-4烷基)) nOR 4、或苯基，其中該苯基經1至5個R 3基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各Y獨立地係-B(OH) 2、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-OC(O)R 4、-(O(C 1-4烷基)) nOR 4、-NR 5R 5、-N +R 5R 5R 5a、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 5R 5、-S(O) 2OR 4、-NR 5C(O)R 4、-NR 5C(O)NR 5R 5、-NR 5S(O) 2R 4、R a、5至6員單環雜芳基、或8至10員稠合雙環雜芳基， 其中該5至6員單環雜芳基及8至10員稠合雙環雜芳基各自獨立地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各Y獨立地係R a、-NR 5R 5、-N +R 5R 5R 5a、-C(O)OR 4、-OC(O)R 4、或-(O(C 1-4烷基)) nOR 4。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係-B(OH) 2。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係-CN。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係鹵素。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係R a。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係R b。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係R c。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係-OH。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係-NR 5R 5。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係-N +R 5R 5R 5a。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係-C(O)NR 5R 5。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係-C(O)OR 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係-OC(O)R 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係-(O(C 1-4烷基)) nOR 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係-(O(CH 2CH 2) nOR 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係-S(O) 2R 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係-S(O) 2NR 5R 5。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係-S(O) 2OR 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係-NR 5C(O)R 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係-NR 5C(O)NR 5R 5。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係-NR 5S(O) 2R 4。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係苯基，其中該苯基經1至5個R 3基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係萘基，其中該萘基經1至5個R 3基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係5至6員單環雜芳基，其中該5至6員單環雜芳基經1至5個R 3基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係5至6員單環雜芳基，其中該5至6員單環雜芳基經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係8至10員稠合雙環雜芳基，其中該8至10員稠合雙環雜芳基經1至5個R 3基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個Y係8至10員稠合雙環雜芳基，其中該8至10員稠合雙環雜芳基經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，n係1、2、3、4、或5。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，n係1。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，n係2。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，n係3。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，n係4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，n係5。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一個Y係-C(O)OH、-NH 2、或-N(CH 3) 2，且一個Y係-NR 5R 5。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，相同碳上之兩個Y基團與其等所附接之碳一起形成C 3-5單環環烷基。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X經三個Y基團取代，其中該三個Y基團中之兩者係在相同碳上，且其中在相同碳上之兩個Y基團與其等所附接之碳一起形成環丙基。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，經三個Y基團取代之X係： 。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X經三個Y取代， 其中兩個Y基團係在相同碳上，且其中在相同碳上之兩個Y基團與其等所附接之碳一起形成環丙基，且 第三Y基團係-NR 5R 5。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，經三個Y基團取代之X係： ， 其中Y係-NR 5R 5。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一個Y係苯基，其中該苯基經1至5個R 3基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一個Y係苯基，其中該苯基經1至3個R 3基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一個Y係苯基，其中該苯基經三個R 3基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 3獨立地係R a、R b、R c、C 1-6烷基、或5至6員單環雜芳基，其中該C 1-6烷基及5至6員單環雜芳基各自獨立地可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 3獨立地係R a、R b、R c、或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 3獨立地係-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 5R 5、-S(O) 2OR 4、-NR 5C(O)R 4、-NR 5C(O)NR 5R 5、-NR 5S(O) 2R 4、R a、或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 3獨立地係-OH、-C(O)OH、R a、或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 3獨立地係-OH、-C(O)OH、-C(O)NR 5R 5、R a、或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基可選地經1至3個獨立地選自OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、-C(O)NR 5R 5、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 3獨立地係-OH、-C(O)OH、R a、或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 3獨立地係-OH、-C(O)OH、-C(O)NR 5R 5、R a、甲基、-CH 2P(O)(OH) 2、-CH 2C(O)OH、或-CH 2C(O)NR 5R 5。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 3獨立地係-OH、-C(O)OH、R a、甲基、-CH 2P(O)(OH) 2、或-CH 2C(O)OH。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係R a。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係R b。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係R c。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係-C(O)OR 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係-C(O)OH。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係-C(O)NR 5R 5。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係-S(O) 2R 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係-S(O) 2NR 5R 5。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係-S(O) 2OR 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係-NR 5C(O)R 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係-NR 5C(O)NR 5R 5。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係-NR 5S(O) 2R 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係-OH。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係-CH 2P(O)(OH) 2。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係-CH 2C(O)OH。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係C 1-6烷基。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係C 1-3烷基。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係甲基。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一個R 3係-OP(O)(OH) 2，且1至2個R 3係C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基可選地經1至3個獨立地選自-C(O)OH、-C(O)NR 5R 5、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一個R 3係-OP(O)(OH) 2，且1至2個R 3係C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基可選地經1至3個獨立地選自-C(O)OH及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一個R 3係-OP(O)(OH) 2，一個R 3未經C 1-3烷基取代，且一個R 3係C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基經1至3個獨立地選自-C(O)OH及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係5至6員單環雜芳基，其中該5至6員單環雜芳基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係5至6員單環雜芳基，其中該5至6員單環雜芳基經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 3係5至6員單環雜芳基。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一個Y係苯基，其中該苯基經甲基、-OP(O)(OH) 2、及-CH 2C(O)OH取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2-6烯基，其中該C 2-6烯基經1至3個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2-6烯基，其中該C 2-6烯基經1至2個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2-6烯基，其中該C 2-6烯基經兩個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2-6烯基，其中該C 2-6烯基經一個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2-4烯基，其中該C 2-4烯基經1至3個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2-4烯基，其中該C 2-4烯基經1至2個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2-4烯基，其中該C 2-4烯基經三個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2-4烯基，其中該C 2-4烯基經兩個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2-4烯基，其中該C 2-4烯基經一個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2烯基，其中該C 2烯基經1至2個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2烯基，其中該C 2烯基經兩個Y基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2烯基，其中該C 2烯基經一個Y基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2-6烯基，其中該C 2-6烯基經1至3個Y基團取代，且其中一或多個Y基團係-C(O)NR 5R 5。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2-6烯基，其中該C 2-6烯基經兩個Y基團取代，且其中一或多個Y基團係-C(O)NR 5R 5。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2-6烯基，其中該C 2-6烯基經一個Y基團取代，且其中該Y基團係-C(O)NR 5R 5。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2-4烯基，其中該C 2-4烯基經1至3個Y基團取代，且其中一或多個Y基團係-C(O)NR 5R 5。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2-4烯基，其中該C 2-4烯基經1至2個Y基團取代，且其中一或多個Y基團係-C(O)NR 5R 5。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2-4烯基，其中該C 2-4烯基經三個Y基團取代，且其中一或多個Y基團係-C(O)NR 5R 5。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2-4烯基，其中該C 2-4烯基經兩個Y基團取代，且其中一或多個Y基團係-C(O)NR 5R 5。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2-4烯基，其中該C 2-4烯基經一個Y基團取代，且其中該Y基團係-C(O)NR 5R 5。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2烯基，其中該C 2烯基經1至2個Y基團取代，且其中一或多個Y基團係-C(O)NR 5R 5。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2烯基，其中該C 2烯基經兩個Y基團取代，且其中一或多個Y基團係-C(O)NR 5R 5。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X係C 2烯基，其中該C 2烯基經一個Y基團取代，且其中該Y基團係-C(O)NR 5R 5。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R a獨立地係-P(O)(OH) 2或-OP(O)(OH) 2。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R a係-P(O)(OH) 2。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R a係-OP(O)(OH) 2。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R b獨立地係-C(O)R 4、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-C(O)C(O)OR 4、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 5R 5、或-S(O) 2OR 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R b係-C(O)R 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R b係-C(O)OR 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R b係-C(O)NR 5R 5。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R b係-C(O)C(O)OR 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R b係-S(O) 2R 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R b係-S(O) 2NR 5R 5。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R b係-S(O) 2OR 4。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各 c獨立地係-OR 4、-OC(O)R 4、-OC(O)C(O)OR 4、-(O(C 1-4烷基)) nOR 4、-NR 5R 5、-N +R 5R 5R 5a、-NR 5C(O)R 4、-NR 5C(O)NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、-NR 5C(O)C(O)OR 4、或-NR 5S(O) 2R 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R c係-OR 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R c係-OC(O)R 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R c係-OC(O)C(O)OR 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R c係-(O(C 1-4烷基)) nOR 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R c係-NR 5R 5。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R c係-N +R 5R 5R 5a。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R c係-NR 5C(O)R 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R c係-NR 5C(O)NR 5R 5。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R c係-NR 5C(O)OR 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R c係-NR 5C(O)C(O)OR 4。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R c係-NR 5S(O) 2R 4。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 4獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R d、及R e之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 4獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、-NR 7R 7、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 4獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至2個獨立地選自-C(O)OH、-NR 7R 7、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 4獨立地係C 1-4烷基，其中該C 1-4烷基可選地經一個選自-C(O)OH、-NR 7R 7、及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 4係H。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 4係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R d、及R e之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 4係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、-NR 7R 7、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 4係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至2個獨立地選自-C(O)OH、-NR 7R 7、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 4係C 1-4烷基，其中該C 1-4烷基可選地經一個選自-C(O)OH、-NR 7R 7、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 4係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R d、及R e之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 4係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、-NR 7R 7、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 4係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基經1至2個獨立地選自-C(O)OH、-NR 7R 7、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 4係C 1-4烷基，其中該C 1-4烷基經一個選自-C(O)OH、-NR 7R 7、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 4係C 1-6烷基。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 4係C 1-4烷基。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 4係甲基。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，n係1、2、3、或4，且R 4係甲基。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，n係4，且R 4係甲基。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 5獨立地係H、R d、C 1-6烷基、或5至6員單環雜芳基，
其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、=NR 5a、R a、R d、R e、苯基、萘基、及8至10員稠合雙環雜芳基之基團取代，
其中該5至6員單環雜芳基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R d、及R e之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 5獨立地係H、R d、或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、=NR 5a、R a、R d、R e、苯基、及萘基之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 5獨立地係H、-C(O)OR 6、-C(O)C(O)OR 6、或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 6、=NR 5a、-NR 7R 7、R a、及苯基之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 5獨立地係H、-C(O)OR 6、-C(O)C(O)OR 6、或C 1-4烷基，其中該C 1-4烷基可選地經1至2個獨立地選自-C(O)OH、-C(O)NH 2、=NR 5a、-NR 7R 7、R a、及苯基之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 5獨立地係H、-C(O)OR 6、-C(O)C(O)OR 6、或C 1-4烷基，其中該C 1-4烷基可選地經1至2個獨立地選自-C(O)OH、=NR 5a、-NR 7R 7、R a、及苯基之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 5獨立地係H、甲基、-CH 2CO 2H、-CH 2P(O)(OH) 2、-CH 2CH 2CO 2H、-C(O)OCH 3、-C(=NH)NH 2、-C(O)C(O)OH、 、 、 、或 。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 5獨立地係H、甲基、-CH 2CO 2H、-CH 2CH 2CO 2H、-C(O)OCH 3、-C(=NH)NH 2、-C(O)C(O)OH、 、 、或 。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 5係H。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 5係R d。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 5係-C(O)OR 6。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 5係-C(O)C(O)OR 6。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 5係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、=NR 5a、R a、R d、R e、苯基、及8至10員稠合雙環雜芳基之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 5係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、=NR 5a、R a、R d、R e、苯基、及萘基之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 5係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 6、=NR 5a、-NR 7R 7、R a、及苯基之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 5係C 1-4烷基，其中該C 1-4烷基可選地經1至2個獨立地選自-C(O)OH、=NR 5a、-NR 7R 7、R a、及苯基之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 5係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、=NR 5a、R a、R d、R e、苯基、及8至10員稠合雙環雜芳基之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 5係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、=NR 5a、R a、R d、R e、苯基、及萘基之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 5係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 6、=NR 5a、-NR 7R 7、R a、及苯基之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 5係C 1-4烷基，其中該C 1-4烷基經1至2個獨立地選自-C(O)OH、=NR 5a、-NR 7R 7、R a、及苯基之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 5係C 1-6烷基。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 5係C 1-4烷基。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 5係5至6員單環雜芳基，其中該5至6員單環雜芳基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R d、及R e之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 5係5至6員單環雜芳基，其中該5至6員單環雜芳基經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R d、及R e之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 5係5至6員單環雜芳基。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一個R 5係 。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一個R 5係 。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一個R 5係 或 。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一個R 5係 。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 5a獨立地係H或C 1-3烷基。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 5a獨立地係H或甲基。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 5a係H。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 5a係C 1-3烷基。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 5a係甲基。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R d獨立地係-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-C(O)NR 7R 7、-C(O)C(O)OR 6、-S(O) 2R 6、-S(O) 2NR 7R 7、或-S(O) 2OR 6。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R d係-C(O)R 6。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R d係-C(O)OR 6。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R d係-C(O)NR 7R 7。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R d係-C(O)C(O)OR 6。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R d係-S(O) 2R 6。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R d係-S(O) 2NR 7R 7。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R d係-S(O) 2OR 6。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R e獨立地係-OR 6、-OC(O)R 6、-OC(O)C(O)OR 6、-NR 7R 7、-NR 7C(O)R 7、-NR 7C(O)NR 7R 7、-NR 7C(O)OR 6、-NR 7C(O)C(O)OR 6、或-NR 7S(O) 2R 6。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R e係-OR 6。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R e係-OC(O)R 6。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R e係-OC(O)C(O)OR 6。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R e係-NR 7R 7。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R e係-NR 7C(O)R 7。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R e係-NR 7C(O)NR 7R 7。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R e係-NR 7C(O)OR 6。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R e係-NR 7C(O)C(O)OR 6。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R e係-NR 7S(O) 2R 6。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 6獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自CN、鹵素、R a、R f、及R g之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 6獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 6係H或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基可選地經1至2個R a基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 6係H。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 6係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自CN、鹵素、R a、R f、及R g之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 6係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 6係C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基可選地經1至2個R a基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 6係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基經1至3個獨立地選自CN、鹵素、R a、R f、及R g之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 6係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基經1至3個獨立地選自-OH、CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 6係C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基經1至2個R a基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 6係C 1-6烷基。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 6係C 1-3烷基。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 7獨立地係H、R f、或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R f、及R g之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 7獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 7獨立地係H或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 7係H。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一個R 7係H。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一個R 7係R f。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 7係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R f、及R g之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 7係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 7係C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 7係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R f、及R g之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 7係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 7係C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 7係C 1-6烷基。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 7係C 1-3烷基。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R f獨立地係-C(O)R 8、-C(O)OR 8、-C(O)NR 8R 8、-C(O)C(O)OR 8、-S(O) 2R 8、-S(O) 2NR 8R 8、或-S(O) 2OR 8。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R f係-C(O)R 8。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R f係-C(O)OR 8。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R f係-C(O)NR 8R 8。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R f係-C(O)C(O)OR 8。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R f係-S(O) 2R 8。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R f係-S(O) 2NR 8R 8。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R f係-S(O) 2OR 8。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R g獨立地係-OR 8、-OC(O)R 8、-OC(O)C(O)OR 8、-NR 8R 8、-NR 8C(O)R 8、-NR 8C(O)NR 8R 8、-NR 8C(O)OR 8、-NR 8C(O)C(O)OR 8、或-NR 8S(O) 2R 8。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R g係-OR 8。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R g係-OC(O)R 8。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R g係-OC(O)C(O)OR 8。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R g係-NR 8R 8。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R g係-NR 8C(O)R 8。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R g係-NR 8C(O)NR 8R 8。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R g係-NR 8C(O)OR 8。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R g係-NR 8C(O)C(O)OR 8。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R g係-NR 8S(O) 2R 8。
在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 8獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 8係H。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 8係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 8係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基經1至3個獨立地選自-OH、CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代。在式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，一或多個R 8係C 1-6烷基。
在式I之化合物之一些實施例中，本文提供選自由下列所組成之群組的化合物： 、 、 、及 、 或其醫藥上可接受之鹽。
在式I之化合物之一些實施例中，本文提供選自由下列所組成之群組的化合物： 、 、及 、 或其醫藥上可接受之鹽。
在式I之化合物之一些實施例中，本文提供選自由下列所組成之群組的化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 、 或其醫藥上可接受之鹽。
在式I之化合物之一些實施例中，本文提供選自由下列所組成之群組的化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 、 或其醫藥上可接受之鹽。
在式I之化合物之一些實施例中，本文提供選自由下列所組成之群組的化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 ， 或其醫藥上可接受之鹽。
在式I之化合物之一些實施例中，本文提供選自由下列所組成之群組的化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 、 或其醫藥上可接受之鹽。
在式I之化合物之一些實施例中，本文提供選自由下列所組成之群組的化合物： 、 、 、 、 、 、 、及 、 或其醫藥上可接受之鹽。
在式I之化合物之一些實施例中，本文提供選自由下列所組成之群組的化合物： 、及 、 或其醫藥上可接受之鹽。
在式I之化合物之一些實施例中，本文提供以下的化合物： ， 或其醫藥上可接受之鹽。
在式I之化合物之一些實施例中，本文提供以下的化合物： ， 或其醫藥上可接受之鹽。
在式I之化合物之一些實施例中，本文提供以下的化合物： ， 或其醫藥上可接受之鹽。
在式I之化合物之一些實施例中，本文提供以下的化合物： ， 或其醫藥上可接受之鹽。
在式I之化合物之一些實施例中，本文提供以下的化合物： ， 或其醫藥上可接受之鹽。
在式I之化合物之一些實施例中，本文提供以下的化合物： ， 或其醫藥上可接受之鹽。
在式I之化合物之一些實施例中，本文提供以下的化合物： ， 或其醫藥上可接受之鹽。
在式I之化合物之一些實施例中，本文提供以下的化合物： ， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I之化合物之給藥導致利那卡帕韋(lenacapavir)之形成，其已知對HIV具有活性，如例如美國專利第10,071,985號中所揭示。在一些實施例中，式I之化合物係在胃腸道中轉化為利那卡帕韋。在一些實施例中，式I之化合物較利那卡帕韋更易溶解，且因此係以較利那卡帕韋所需之口服有效劑量低的有效劑量口服投予，以達到利那卡帕韋在體內的相同暴露水平。 III. 組成物及套組
本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽通常係以醫藥組成物之形式投予。因此，本文亦提供醫藥組成物，其包含一或多種本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、或混合物、及一或多種選自載劑、佐劑、及賦形劑之醫藥上可接受之媒劑。本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽可係醫藥組成物之唯一活性成分或活性成分中之一者。合適的醫藥上可接受之媒劑可包括例如惰性固體稀釋劑及填料、稀釋劑，包括無菌水溶液及各種有機溶劑、滲透增強劑、增溶劑、及佐劑。此類組成物係以醫藥領域中熟知的方式製備。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa.17th Ed.(1985)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed.(G.S.Banker & C.T.Rhodes, Eds.)。
在一個態樣中，本文提供醫藥組成物，其包含本文所提供之化合物（亦即式I之化合物）或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑或載劑。在一些實施例中，醫藥組成物包含治療有效量的本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑或載劑。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組成物進一步包含一或多種（亦即一、二、三、四種；一或兩種；一至三種；或一至四種）額外治療劑或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組成物進一步包含治療有效量的一或多種（亦即一、二、三、四種；一或兩種；一至三種；或一至四種）額外治療劑或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括用於HIV病毒感染之治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係抗HIV劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由由下列所組成之群組：HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、HIV殼體抑制劑、核殼蛋白7 (NCp7)抑制劑、HIV Tat或Rev抑制劑、Tat-TAR-P-TEFb抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體藥物接合物、基因修飾劑、基因編輯器（諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、歸巢(homing)核酸酶、合成核酸酶、TALEN）、細胞療法（諸如嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)及經工程改造之T細胞受體(TCR-T)、自體T細胞療法、經工程改造之B細胞、NK細胞）、潛伏期逆轉劑、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體(antibody-like)」治療性蛋白質、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、脂肪酸合成酶抑制劑、HIV vif基因修飾劑、Vif二聚化拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、TNFα配體抑制劑、HIV Nef抑制劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、IFN拮抗劑、逆週期蛋白(retrocyclin)調節劑、CD3拮抗劑、CDK-4抑制劑、CDK-6抑制劑、CDK-9抑制劑、細胞色素P450 3抑制劑、CXCR4調節劑、樹突ICAM-3攫取非整合素(grabbing nonintegrin) 1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、週期蛋白依賴性激酶抑制劑、HPK1 (MAP4K1)抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、反轉錄酶引發複合物(reverse transcriptase priming complex)抑制劑、G6PD及NADH氧化酶抑制劑、mTOR複合物1抑制劑、mTOR複合物2抑制劑、P-醣蛋白調節劑、RNA聚合酶調節劑、TAT蛋白抑制劑、脯胺醯基內肽酶抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗、抗HIV肽、及其任何組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入（融合）抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、殼體抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體、及雙特異性抗體、及「類抗體」治療性蛋白質、及其任何組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入（融合）抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、殼體抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體、及雙特異性抗體、及「類抗體」治療性蛋白質、及其任何組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV殼體抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、Nef抑制劑、潛伏期逆轉劑、HIV bNAb、TLR7、TLR8、及TLR9之促效劑、HIV疫苗、細胞介素、免疫檢查點抑制劑、FLT3配體、T細胞及NK細胞募集雙特異性抗體、靶向HIV抗原之嵌合T細胞受體、藥物動力學增強劑、及其他用於治療HIV之藥物、及其任何組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自多替拉韋(dolutegravir)、卡博特韋(cabotegravir)、地瑞那韋(darunavir)、比替拉韋(bictegravir)、艾法韋林(elsulfavirine)、利匹韋林(rilpivirine)、硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)、替諾福韋(tenofovir)、替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、或其醫藥上可接受之鹽
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自多替拉韋、卡博特韋、地瑞那韋、比替拉韋、艾法韋林、利匹韋林、及其任何組合、或其醫藥上可接受之鹽。
組合藥物之實例包括但不限於ATRIPLA ®（依法韋侖(efavirenz)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱(emtricitabine)）；COMPLERA ®（EVIPLERA ®；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；STRIBILD ®（埃替格韋、考比西他、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；TRUVADA ®（反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF+FTC）；DESCOVY ®（替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱）；ODEFSEY ®（替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及利匹韋林）；GENVOYA ®（替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比西他、及埃替格韋）；地瑞那韋、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及考比西他；依法韋侖、拉米夫定、及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋及拉米夫定；替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及利匹韋林；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比西他、及埃替格韋；替諾福韋類似物；COMBIVIR ®（齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC）；EPZICOM ®（LIVEXA ®；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC）;KALETRA ®（ALUVIA ®；洛匹那韋及利托那韋）；TRIUMEQ ®（多替拉韋(dolutegravir)、阿巴卡韋、及拉米夫定）；BIKTARVY ®（比替拉韋+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺）、DOVATO ®（多替拉韋+拉米夫定(lamivudine)）、TRIZIVIR ®（硫酸阿巴卡韋、齊多夫定(zidovudine)、及拉米夫定；ABC+AZT+3TC）；阿扎那韋及考比西他；硫酸阿扎那韋及考比西他；硫酸阿扎那韋及利托那韋；地瑞那韋及考比西他；多替拉韋及利匹韋林；多替拉韋及鹽酸利匹韋林；多替拉韋、硫酸阿巴卡韋、及拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平、及齊多夫定；雷特格韋及拉米夫定；多拉韋林、拉米夫定、及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；多拉韋林、拉米夫定、及替諾福韋二吡呋酯；多替拉韋+拉米夫定、拉米夫定+阿巴卡韋+齊多夫定、拉米夫定+阿巴卡韋、拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平、洛匹那韋+利托那韋、洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定、洛匹那韋+利托那韋+齊多夫定+拉米夫定、替諾福韋+拉米夫定、及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱+鹽酸利匹韋林、洛匹那韋、利托那韋、齊多夫定、洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定、拉米夫定、卡博特韋+利匹韋林、3-BNC117 +艾博韋地(albuvirtide)、elpida（艾法韋林、VM-1500）、及VM-1500A、及雙靶點HIV-1反轉錄酶/核殼蛋白7抑制劑。
在一些實施例中，本文提供醫藥組成物，其包含治療有效量的本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組成物進一步包含一、二、三、或四種額外治療劑。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組成物進一步包含一、二、三、或四種額外治療劑，其中額外治療劑係選自由下列所組成之群組：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、HIV殼體抑制劑、核殼蛋白7 (NCp7)抑制劑、HIV Tat或Rev抑制劑、Tat-TAR-P-TEFb抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體藥物接合物、基因修飾劑、基因編輯器（諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、歸巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN）、細胞療法（諸如嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)及經工程改造之T細胞受體(TCR-T)、自體T細胞療法、經工程改造之B細胞、NK細胞）、潛伏期逆轉劑、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」治療性蛋白質、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、脂肪酸合成酶抑制劑、HIV vif基因修飾劑、Vif二聚化拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、TNFα配體抑制劑、HIV Nef抑制劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、IFN拮抗劑、逆週期蛋白調節劑、CD3拮抗劑、CDK-4抑制劑、CDK-6抑制劑、CDK-9抑制劑、細胞色素P450 3抑制劑、CXCR4調節劑、樹突ICAM-3攫取非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、週期蛋白依賴性激酶抑制劑、HPK1 (MAP4K1)抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、反轉錄酶引發複合物抑制劑、G6PD及NADH氧化酶抑制劑、mTOR複合物1抑制劑、mTOR複合物2抑制劑、P-醣蛋白調節劑、RNA聚合酶調節劑、TAT蛋白抑制劑、脯胺醯基內肽酶抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗、及抗HIV肽、或其任何組合。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組成物進一步包含一、二、三、或四種額外治療劑，其中額外治療劑係選自由下列所組成之群組：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入（融合）抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、殼體抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體、「類抗體」治療性蛋白質、或其任何組合。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組成物進一步包含一、二、三、或四種額外治療劑，其中額外治療劑係選自由下列所組成之群組：多替拉韋、卡博特韋、地瑞那韋、比替拉韋、艾法韋林、利匹韋林、硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、或其醫藥上可接受之鹽。
醫藥組成物可以單次劑量或多次劑量投予。醫藥組成物可藉由各種方法投予，包括例如直腸、經頰、鼻內、及經皮途徑。在一些實施例中，醫藥組成物可藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、腸胃外、肌內、皮下、口服、局部、或作為吸入劑(inhalant)投予。
一種投予模式係腸胃外，例如藉由注射。可併入本文所述之醫藥組成物以用於藉由注射投予之形式包括例如水性或油性懸浮液、或與芝麻油、玉米油、棉籽油、或花生油之乳劑、以及酏劑、甘露醇、右旋糖、或無菌水溶液、及類似的醫藥媒劑。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及本文所揭示之醫藥組成物係藉由皮下注射投予。
本揭露之醫藥組成物可呈無菌可注射製劑之形式，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術使用本文已提及之合適分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒性腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液（諸如於1,3-丁二醇中之溶液）或製備為凍乾粉劑。可採用之可接受媒劑及溶劑包括水、林格氏液(Ringer's solution)、及等張氯化鈉溶液。此外，習知上可採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用任何溫和不揮發油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，脂肪酸（諸如油酸）可同樣地用於製備可注射劑。
在一些實施例中，本文所揭示之無菌可注射製劑亦可係由於無毒性腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中回溶的凍乾粉末製備之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受媒劑及溶劑包括水、林格氏液(Ringer's solution)、及等張氯化鈉溶液。此外，習知上可採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用任何溫和不揮發油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，脂肪酸（諸如油酸）可同樣地用於製備可注射劑。
適用於腸胃外投予之配方包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑、及使配方與預期接受者之血液等張的溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。在某些實施例中，懸浮液係微懸浮液。在某些實施例中，懸浮液係奈米懸浮液。
在一些實施例中，適用於腸胃外投予（例如，肌內(intramuscular, Im)及皮下(subcutaneous, SC)投予）之配方將包括一或多種賦形劑。賦形劑應與配方之其他成分相容且對其接受者無害。合適的賦形劑之實例係腸胃外配方技術領域中具有通常知識者眾所週知的，且可例如在Handbook of Pharmaceutical Excipients (eds.Rowe, Sheskey & Quinn), 6th edition 2009中找到。在腸胃外配方（例如，SC或IM配方）中助溶賦形劑之實例包括但不限於聚山梨醇酯（諸如聚山梨醇酯20或80）及泊洛沙姆(poloxamer)（諸如poloxamer 338、188、或207）。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及本文所揭示之醫藥組成物係用植入物投予。
口服投予可係投予本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽的另一途徑。投予可經由例如膠囊或腸衣錠(enteric coated tablet)。在製造包括至少一種本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、或混合物的醫藥組成物時，通常活性成分（諸如本文所提供之化合物）係藉由賦形劑稀釋及/或封裝在可呈膠囊、囊劑(sachet)、紙、或其他容器之形式的此類載體內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可呈固體、半固體、或液體材料之形式，其作用為活性成分的媒劑、載劑、或介質。因此，醫藥組成物可呈以下形式：錠劑、丸劑、粉劑、口含錠(lozenge)、囊劑、扁囊劑(cachet)、酏劑、懸浮液、乳劑、溶液、糖漿、氣溶膠（作為固體或在液體介質中）、含有例如至多10重量%的活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液、及無菌包裝粉劑。
合適的賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿、及甲基纖維素、或其任何組合。醫藥組成物可額外地包括潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂、及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；保存劑，諸如甲基及丙基羥基-苯甲酸酯；甜味劑；及調味劑；或其任何組合。
包括至少一種本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、或混合物的醫藥組成物可經調配，以在向對象投予之後藉由採用所屬技術領域中已知的程序提供活性成分（諸如本文所提供之化合物）的快速、持續、或延遲釋放。用於口服投予之控制釋放藥物遞送系統包括滲透泵系統及含有經聚合物塗佈之貯器(reservoir)或藥物-聚合物基質配方之溶離系統。控制釋放系統之實例係於以下中給出：美國專利第3,845,770號；第4,326,525號；第4,902,514號；及第5,616,345號。用於本揭露之方法中的另一配方採用經皮遞送裝置（「貼片」）。可使用此類經皮貼片以受控的量提供本文所提供之化合物的連續或不連續輸注。用於遞送藥劑之經皮貼片的構造及使用係所屬技術領域中熟知的。參見例如美國專利第5,023,252號、第4,992,445號、及第5,001,139號。此類貼片可建構為連續、脈衝式、或需要時遞送藥劑。
為了製備固體組成物（諸如錠劑），主要活性成分可與醫藥賦形劑混合以形成固體預調配組成物，其含有本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、或混合物的均質混合物。當指稱此等預調配組成物為均質時，活性成分可均勻地分散於整個組成物中，使得可容易地將組成物細分成同等有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑、及膠囊。
本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽之錠劑或丸劑可經塗佈或以其他方式混配，以提供具有延長作用之優點的劑型、或保護其免受胃酸條件影響。例如，錠劑或丸劑可包括內劑量及外劑量組分，後者呈覆蓋前者之封套(envelope)形式。此兩種組分可藉由腸溶層隔開，腸溶層用於抵抗胃中的崩解並允許內組分完整地通過進入十二指腸或延遲釋放。各種材料可用於此類腸溶層或腸溶衣，此類材料包括數種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇、及乙酸纖維素之材料的混合物。
用於吸入或吹入之醫藥組成物可包括於醫藥上可接受之水性或有機溶劑、或其混合物中之溶液及懸浮液、及粉末。液體或固體組成物可含有如上所述之合適的醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組成物係藉由口服或鼻呼吸途徑投予以達局部或全身性效應。在其他實施例中，醫藥上可接受之溶劑中的組成物可藉由使用惰性氣體霧化。經霧化溶液可直接自霧化裝置吸入，或可將霧化裝置附接至面罩帷幕、或間歇性正壓呼吸器。可從以適當方式遞送配方之裝置投予溶液、懸浮液、或粉末組成物，較佳地係口服或經鼻投予。
在一個實施例中，本文提供套組，其包含本文所提供之化合物（亦即，式I之化合物）或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、前藥、或溶劑合物、及合適的包裝。在一些實施例中，套組進一步包含使用說明。在一些實施例中，套組包含本文所提供之化合物（亦即，式I之化合物）或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、前藥、或溶劑合物、及該等化合物於適應症（包括本文所述之疾病或病況）治療中之標籤及/或使用說明。
在一些實施例中，套組進一步包含一或多種（亦即一、二、三、四種；一或兩種；一至三種；或一至四種）額外治療劑或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，本文提供製品，其在合適的容器中包含本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、或混合物。在一些實施例中，容器可係小瓶、罐子、安瓿、預載注射器、或靜脈內袋。 IV. 方法
本文所提供之方法可應用至體內或離體之細胞群體。「體內( in vivo)」意指在活的個體內，如在動物或人類內。在此情況下，本文所提供之方法可治療性地用於個體中。「離體(ex vivo)」意指在活個體之外。離體胞群體之實例包括體外細胞培養及生物樣本中，包括獲自個體之體液或組織樣本。此類樣本可藉由所屬技術領域中眾所週知之方法獲得。例示性生物流體樣本包括血液、腦脊髓液、尿液、及唾液。例示性組織樣品包括腫瘤及其活體組織切片。在此情況下，本揭示案可用於各種目的，包括治療及實驗目的。例如，本揭露可離體使用，以判定如本文所揭示之化合物對於給定細胞類型、個體、及其他參數之最佳排程及/或投予之劑量。從此種使用中所收集之訊息可用於實驗目的或在診所中用以設置於體內治療方案。本揭露可適用之其他離體用途係於下文中敘述或將對於所屬技術領域中具有通常知識者而言變得顯而易見。可進一步表徵選擇的化合物以檢查在人或非人類對象上之安全性或耐受劑量。此類性質可使用所屬技術領域中具有通常知識者所習知之方法來進行檢驗。
在一個實施例中，本揭露提供一種治療或預防有需要之患者之人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的方法，其包含向患者投予治療有效量的本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本文所提供之醫藥組成物。
在一個實施例中，本揭露提供一種治療經歷大量治療之患者之人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的方法，該方法包含向患者投予治療有效量的本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本文所提供之醫藥組成物。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包含投予治療有效量的一、二、三、或四種額外治療劑或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，一、二、三、或四種額外治療劑係選自由下列所組成之群組：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、HIV殼體抑制劑、核殼蛋白7 (NCp7)抑制劑、HIV Tat或Rev抑制劑、Tat-TAR-P-TEFb抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體藥物接合物、基因修飾劑、基因編輯器（諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、歸巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN）、細胞療法（諸如嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)及經工程改造之T細胞受體(TCR-T)、自體T細胞療法、經工程改造之B細胞、NK細胞）、潛伏期逆轉劑、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」治療性蛋白質、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、脂肪酸合成酶抑制劑、HIV vif基因修飾劑、Vif二聚化拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、TNFα配體抑制劑、HIV Nef抑制劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、IFN拮抗劑、逆週期蛋白調節劑、CD3拮抗劑、CDK-4抑制劑、CDK-6抑制劑、CDK-9抑制劑、細胞色素P450 3抑制劑、CXCR4調節劑、樹突ICAM-3攫取非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、週期蛋白依賴性激酶抑制劑、HPK1 (MAP4K1)抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、反轉錄酶引發複合物抑制劑、G6PD及NADH氧化酶抑制劑、mTOR複合物1抑制劑、mTOR複合物2抑制劑、P-醣蛋白調節劑、RNA聚合酶調節劑、TAT蛋白抑制劑、脯胺醯基內肽酶抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗、及抗HIV肽、或其任何組合。
在一些實施例中，一、二、三、或四種額外治療劑係選自由下列所組成之群組：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入（融合）抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、殼體抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體、及「類抗體」治療性蛋白質、或其任何組合。
在一些實施例中，一、二、三、或四種額外治療劑係選自由下列所組成之群組：多替拉韋、卡博特韋、地瑞那韋、比替拉韋、艾法韋林、利匹韋林、硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、或其醫藥上可接受之鹽。
在本文所提供之方法之一些實施例中，患者係人類。
在一個實施例中，本揭露提供一種治療有效量的本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本文所提供之醫藥組成物，其係用於療法中。
在一個實施例中，本揭露提供本文所提供之化合物或醫藥上可接受之鹽、或本文所提供之醫藥組成物，其係用於治療或預防有需要之患者之人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的方法中，該方法包含向患者投予治療有效量的該化合物或其醫藥上可接受之鹽、或該醫藥組成物。
在一個實施例中，本揭露提供本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本文所提供之醫藥組成物，其係用於治療經歷大量治療之患者之人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的方法中，該方法包含向患者投予治療有效量的該化合物或其醫藥上可接受之鹽、或該醫藥組成物。
在一些實施例中，本文所提供之用途進一步包含投予治療有效量的一、二、三、或四種額外治療劑或其醫藥上可接受之鹽。
在本文所提供之用途之一些實施例中，一、二、三、或四種額外治療劑係選自由下列所組成之群組：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、HIV殼體抑制劑、核殼蛋白7 (NCp7)抑制劑、HIV Tat或Rev抑制劑、Tat-TAR-P-TEFb抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體藥物接合物、基因修飾劑、基因編輯器（諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、歸巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN）、細胞療法（諸如嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)及經工程改造之T細胞受體(TCR-T)、自體T細胞療法、經工程改造之B細胞、NK細胞）、潛伏期逆轉劑、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」治療性蛋白質、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、脂肪酸合成酶抑制劑、HIV vif基因修飾劑、Vif二聚化拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、TNFα配體抑制劑、HIV Nef抑制劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、IFN拮抗劑、逆週期蛋白調節劑、CD3拮抗劑、CDK-4抑制劑、CDK-6抑制劑、CDK-9抑制劑、細胞色素P450 3抑制劑、CXCR4調節劑、樹突ICAM-3攫取非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、週期蛋白依賴性激酶抑制劑、HPK1 (MAP4K1)抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、反轉錄酶引發複合物抑制劑、G6PD及NADH氧化酶抑制劑、mTOR複合物1抑制劑、mTOR複合物2抑制劑、P-醣蛋白調節劑、RNA聚合酶調節劑、TAT蛋白抑制劑、脯胺醯基內肽酶抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗、及抗HIV肽、或其任何組合。
在本文所提供之用途之一些實施例中，一、二、三、或四種額外治療劑係選自由下列所組成之群組：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入（融合）抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、殼體抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體、及「類抗體」治療性蛋白質、或其任何組合。
在本文所提供之用途之一些實施例中，一、二、三、或四種額外治療劑係選自由下列所組成之群組：多替拉韋、卡博特韋、地瑞那韋、比替拉韋、艾法韋林、利匹韋林、硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、或其醫藥上可接受之鹽。
在本文提供之用途之一些實施例中，患者係人類。
在一個實施例中，本文提供一種使化合物之羥基(-OH)或胺基(-NH 2)磷酸化的方法，其中該方法包含使化合物與鹼、HP(O)(OR 9) 2、鹵化劑、及溶劑接觸，以形成式IIA或式IIB之化合物： 式IIA， 式IIB， 其中R 9係C 1-6烷基、苯基、或-CH 2(苯基)，且 其中A係羥基或胺基所附接之化合物的其餘部分。
在一些實施例中，本文提供一種使化合物之羥基(-OH))磷酸化的方法，其中該方法包含使化合物與鹼、HP(O)(OR 9) 2、鹵化劑、及溶劑接觸，以形成式IIA之化合物： 式IIA， 其中R 9係C 1-6烷基、苯基、或-CH 2(苯基)，且 其中A係羥基所附接之化合物的其餘部分。
在一些實施例中，本文提供一種使化合物之胺基(-NH 2)磷酸化的方法，其中該方法包含使化合物與鹼、HP(O)(OR 9) 2、鹵化劑、及溶劑接觸，以形成式IIB之化合物： 式IIB， 其中R 9係C 1-6烷基、苯基、或-CH 2(苯基)，且 其中A係胺基所附接之化合物的其餘部分。
在一些實施例中，該方法進一步包含在0℃下使化合物、鹼、HP(O)(OR 9) 2、鹵化劑、及溶劑接觸。
在一些實施例中，A具有苯基，且羥基係附接至苯基。在一些實施例中，A具有苯基，且胺基係附接至苯基。
在一些實施例中，R 9係甲基。在一些實施例中，R 9係乙基。在一些實施例中，R 9係異丙基。在一些實施例中，R 9係三級丁基。在一些實施例中，R 9係-CH 2(苯基)。
在一些實施例中，鹼係氫化鈉。在一些實施例中，鹼係碳酸銫。
在一些實施例中，鹵化劑係溴仿。在一些實施例中，鹵化劑係四溴化物。在一些實施例中，鹵化劑係溴三氯甲烷。在一些實施例中，鹵化劑係四氯化碳。在一些實施例中，鹵化劑係二溴二氯甲烷。
在一些實施例中，溶劑係極性非質子性溶劑。在一些實施例中，溶劑係四氫呋喃。在一些實施例中，溶劑係2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，溶劑係甲基三級丁基醚。在一些實施例中，溶劑係二氯甲烷。在一些實施例中，溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。
在一些實施例中，化合物之羥基係藉由與下列接觸而磷酸化： i)    氫化鈉或碳酸銫； ii)   HP(O)(O-異丙基)2或HP(O)(O-三級丁基)2； iii)  四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃；及 iv)  溴仿； 在0℃下。
在一些實施例中，化合物之羥基係藉由與下列接觸而磷酸化： i)    氫化鈉或碳酸銫； ii)   HP(O)(O-異丙基) 2或HP(O)(O-三級丁基) 2； iii)  四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃；及 iv)  溴仿； 在0℃下，其中化合物具有苯基，且羥基係附接至苯基。
在一些實施例中，化合物之羥基係藉由與下列接觸而磷酸化： i)    氫化鈉； ii)   HP(O)(O-異丙基) 2或HP(O)(O-三級丁基) 2； iii)  四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃；及 iv)  溴仿； 在0℃下。
在一些實施例中，化合物之羥基係藉由與下列接觸而磷酸化： i)    氫化鈉； ii)   HP(O)(O-異丙基) 2或HP(O)(O-三級丁基) 2； iii)  四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃；及 iv)  溴仿； 在0℃下，其中化合物具有苯基，且羥基係附接至苯基。
在一些實施例中，化合物之羥基係藉由與下列接觸而磷酸化： i)    碳酸銫； ii)   HP(O)(O-異丙基) 2或HP(O)(O-三級丁基) 2； iii)  四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃；及 iv)  溴仿； 在0℃下。
在一些實施例中，化合物之羥基係藉由與下列接觸而磷酸化： i)    碳酸銫； ii)   HP(O)(O-異丙基) 2或HP(O)(O-三級丁基) 2； iii)  四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃；及 iv)  溴仿； 在0℃下，其中化合物具有苯基，且羥基係附接至苯基。 V. 投予
本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽（在本文中亦稱為活性成分）可藉由適用於待治療病況的任何途徑投予。合適的途徑包括口服、直腸、鼻、局部（包括經頰及舌下）、經皮、陰道、及腸胃外（包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內、及硬膜外）、及類似者。將理解的是，較佳的途徑可隨例如接受者之病況而變化。本文所揭示之某些化合物或其醫藥上可接受之鹽之優點在於彼等係口服生物可用的且可口服給藥。
本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽可根據有效給藥方案向個體投予一段所欲的時間或持續時間，諸如至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月、或至少約12個月或更久。在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽係在個體壽命期間以每日或間歇性排程投予。
對任何特定對象之本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽之具體劑量水平將取決於各種因素，包括所採用之具體化合物的活性、年齡、體重、整體健康、性別、飲食、投予時間、投予途徑、及排泄率、藥物組合、及接受療法之對象中特定疾病的嚴重性。例如，劑量可表示為每公斤對象體重之本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽的毫克數(mg/kg)。在約0.1與150 mg/kg之間的劑量可係適當的。在一些實施例中，約0.1及100 mg/kg可係適當的。在其他實施例中，在0.5與60 mg/kg之間的劑量可係適當的。當在大小差異很廣的對象之間調整劑量時，根據對象體重進行標準化係特別有用的，諸如發生在兒童及成年人類兩者中使用藥物時，或在將非人類對象（諸如狗）中之有效劑量轉換成適用於人類對象的劑量時。
劑量亦可描述為每劑量投予的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的總量。本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量或給藥頻率可在治療過程中基於投予醫師之判斷而調整。
本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽可以治療有效量投予至個體（例如，人類）。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天投予一次、每週投予一次、每月投予一次、每兩個月投予一次、每三個月投予一次、或每六個月投予一次。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天投予一次。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽係每週投予一次。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽係每月投予一次。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽係每兩個月投予一次。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽係每三個月投予一次。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽係每六個月投予一次。
本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽可藉由任何可用的途徑及手段投予，諸如藉由口服或腸胃外（例如，靜脈內）投予。化合物或其醫藥上可接受之鹽的治療有效量可包括每天約0.00001 mg/kg體重至每天約10 mg/kg體重，諸如每天約0.0001 mg/kg體重至每天約10 mg/kg體重、或諸如每天約0.001 mg/kg體重至每天約1 mg/kg體重、或諸如每天約0.01 mg/kg體重至每天約1 mg/kg體重、或諸如每天約0.05 mg/kg體重至每天約0.5 mg/kg體重。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽的治療有效量包括每天約0.3 mg至約30 mg、或每天約30 mg至約300 mg、或每天約0.3 µg至約30 mg、或每天約30 µg至約300 µg。
本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種額外治療劑以任何劑量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽（例如，1 mg至1000 mg的化合物）組合。治療有效量可包括每劑量約0.1 mg至每劑量約1000 mg，諸如每劑量約50 mg至每劑量約500 mg、或諸如每劑量約100 mg至每劑量約400 mg、或諸如每劑量約150 mg至每劑量約350 mg、或諸如每劑量約200 mg至每劑量約300 mg、或諸如每劑量約0.01 mg至每劑量約1000 mg、或諸如每劑量約0.01 mg至每劑量約100 mg、或諸如每劑量約0.1 mg至每劑量約100 mg、或諸如每劑量約1 mg至每劑量約100 mg、或諸如每劑量約1 mg至每劑量約10 mg、或諸如每劑量約1 mg至每劑量約1000 mg。式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之其他治療有效量係每劑量約50、100、125、150、175、200、225、250、275、或300 mg。式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之其他治療有效量係每劑量約300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、或約1000 mg。
在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約1 mg至約1000 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約1 mg至約900 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約1 mg至約800 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約1 mg至約700 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約1 mg至約600 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約1 mg至約500 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約1 mg至約400 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約1 mg至約300 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約1 mg至約200 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約1 mg至約100 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約1 mg至約75 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約1 mg至約50 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約1 mg至約25 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約1 mg至約20 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約1 mg至約15 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約1 mg至約10 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約1 mg至約5 mg。
在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約275 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、或約1050 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約5 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約100 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約150 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約200 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約250 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約300 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約350 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約400 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約450 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約500 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約550 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約600 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約650 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約700 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約750 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約800 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約850 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約900 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約950 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約1000 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係約1050 mg。
當口服投予時，用於人類對象之總每週劑量可在約1 mg與1,000 mg/週之間、在約10至500 mg/週之間、在約50至300 mg/週之間、在約75至200 mg/週之間、或在約100至150 mg/週之間。在一些實施例中，用於人類對象之總每週劑量可係以單次劑量投予之約100、200、300、400、500、600、700、800、900、或1000 mg/週。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於人類對象之總每週劑量可係以單次劑量投予之約100 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於人類對象之總每週劑量可係以單次劑量投予之約150 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於人類對象之總每週劑量可係以單次劑量投予之約200 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於人類對象之總每週劑量可係以單次劑量投予之約250 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於人類對象之總每週劑量可係以單次劑量投予之約300 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於人類對象之總每週劑量可係以單次劑量投予之約350 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於人類對象之總每週劑量可係以單次劑量投予之約400 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於人類對象之總每週劑量可係以單次劑量投予之約450 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於人類對象之總每週劑量可係以單次劑量投予之約500 mg。
當口服投予時，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於人類對象之總月劑量可在約500 mg與1,000 mg/月之間、在約600至900 mg/月之間、或在約700至800 mg/月之間。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於人類對象之總每週劑量可係以單次劑量投予之約100、200、300、400、500、600、700、800、900、或1000 mg/週。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於人類對象之總月劑量可係以單次劑量投予之約500 mg。在一些實施例中，用於人類對象之總月劑量可係以單次劑量投予之約550 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於人類對象之總月劑量可係以單次劑量投予之約600 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於人類對象之總月劑量可係以單次劑量投予之約650 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於人類對象之總月劑量可係以單次劑量投予之約700 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於人類對象之總月劑量可係以單次劑量投予之約750 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於人類對象之總月劑量可係以單次劑量投予之約800 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於人類對象之總月劑量可係以單次劑量投予之約850 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於人類對象之總月劑量可係以單次劑量投予之約900 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於人類對象之總月劑量可係以單次劑量投予之約950 mg。在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於人類對象之總月劑量可係以單次劑量投予之約1000 mg。
單次劑量可每小時、每天、每週、或每月投予。例如，單次劑量可每1小時、2、3、4、6、8、12、16投予一次、或每24小時投予一次。單次劑量亦可每1天、2、3、4、5、6投予一次、或每7天投予一次。單次劑量亦可每1週、2、3投予一次、或每4週投予一次。在某些實施例中，單次劑量可每週投予一次。單次劑量亦可每月投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以本文所揭示之方法每天投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以本文所揭示之方法每天投予兩次。
在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以本文所揭示之方法每天投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以本文所揭示之方法每週投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以本文所揭示之方法每月投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以本文所揭示之方法每兩個月投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以本文所揭示之方法每三個月投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以本文所揭示之方法每六個月投予一次。
在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約100 mg之單次劑量每週口服投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約150 mg之單次劑量每週口服投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約200 mg之單次劑量每週口服投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約250 mg之單次劑量每週口服投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約300 mg之單次劑量每週口服投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約350 mg之單次劑量每週口服投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約400 mg之單次劑量每週口服投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約450 mg之單次劑量每週口服投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約500 mg之單次劑量每週口服投予一次。
在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約500 mg之單次劑量每月口服投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約550 mg之單次劑量每月口服投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約600 mg之單次劑量每月口服投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約650 mg之單次劑量每月口服投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約700 mg之單次劑量每月口服投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約750 mg之單次劑量每月口服投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約800 mg之單次劑量每月口服投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約850 mg之單次劑量每月口服投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約900 mg之單次劑量每月口服投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約950 mg之單次劑量每月口服投予一次。在一些實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約1000 mg之單次劑量每月口服投予一次。
本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量的頻率將由個別患者的需求判定，且可係例如每天一次、每週一次、每月一次、每兩個月一次、每三個月一次、或每六個月一次。只要治療反轉錄病毒科感染（包括HIV感染）或本文所述之任何其他適應症所需，持續投予化合物或其醫藥上可接受之鹽。例如，化合物或其醫藥上可接受之鹽可在人類生命之持續時間向罹患反轉錄病毒科感染（包括HIV感染）之人類投予。
投予可係間歇性的，其中在數天或更多天的期間內，患者接受每日劑量的本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽，接著在數天或更多天的期間內，患者並未接受每日劑量的化合物或其醫藥上可接受之鹽。例如，患者可每隔一天、或每週三次接受一定劑量的化合物或其醫藥上可接受之鹽。再次舉實例而言，患者可每天接受一定劑量的化合物或其醫藥上可接受之鹽達1至14天的期間，接著在7至21天的期間內，患者並未接受一定劑量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，接著在後續的期間（例如1至14天）內，患者再次接受每日劑量的化合物或其醫藥上可接受之鹽。依臨床上所需治療患者時，可重複投予化合物或其醫藥上可接受之鹽、接著不投予化合物或其醫藥上可接受之鹽之交替期。
本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或本揭露之醫藥組成物可使用任何上述合適的模式每天投予一、二、三、或四次。此外，投予化合物或其醫藥上可接受之鹽或用化合物或其醫藥上可接受之鹽進行治療可持續數天；例如，針對一個治療週期，通常治療將持續至少7天、14天、或28天。反轉錄病毒科感染（包括HIV感染）之治療週期係熟知的。在一些實施例中，治療週期經常在週期之間以約1至28天、通常約7天或約14天的休息期交替。在其他實施例中，治療週期亦可係連續的。 VI. 組合療法
藉由投予本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽治療的患者常展現出受益於用其他治療劑（包括治療反轉錄病毒科感染（包括HIV感染）之藥劑）治療之疾病或病況。在一些實施例中，其他治療劑係治療HIV感染之藥劑。因此，本揭露之一個態樣係一種治療HIV感染之方法，其包含向有需要之對象（特別是人類對象）投予本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種可用於治療HIV感染之化合物的組合。
在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一、二、三、四、或更多種額外治療劑組合。在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與兩種額外治療劑組合。在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與三種額外治療劑組合。在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與四種額外治療劑組合。一、二、三、四、或更多種額外治療劑可為選自相同類型治療劑之不同治療劑，及/或其可為選自不同類型之治療劑。
在一些實施例中，當本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種如本文所述之額外治療劑組合時，該組成物之組分係以同時或依序方案投予。當依序投予時，組合可在二或更多次投予中投予。
在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種額外治療劑組合，其呈單位式劑型(unitary dosage form)以同時投予至患者，例如作為用於口服投予之固體劑型。
在一些實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種額外治療劑共投予。
共投予包括在投予單位劑量的一或多種額外治療劑之前或之後投予單位劑量的本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽可在投予一或多種額外治療劑的數秒、數分鐘、或數小時內投予。例如，在一些實施例中，先投予單位劑量的本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽，接著在數秒或數分鐘內投予單位劑量的一或多種額外治療劑。替代地，在其他實施例中，先投予單位劑量的一或多種額外治療劑，接著在數秒或數分鐘內投予單位劑量的本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，先投予單位劑量的本文所提供之化合物或其，接著在數小時（亦即，1至12小時）之期間之後，投予單位劑量的一或多種額外治療劑。在其他實施例中，先投予單位劑量的一或多種額外治療劑，接著在數小時（亦即，1至12小時）之期間之後，投予單位劑量的本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽係調配成錠劑，其可以可選地含有一或多種可用於治療該待治療之疾病的其他化合物。在某些實施例中，錠劑可含有另一種用於治療反轉錄病毒科感染（包括HIV感染）之活性成分。在一些實施例中，此類錠劑適用於每天給藥一次。在一些實施例中，此類錠劑適用於每週給藥一次。在一些實施例中，此類錠劑適用於每月給藥一次。在一些實施例中，此類錠劑適用於每兩個月給藥一次。在一些實施例中，此類錠劑適用於每三個月給藥一次。在一些實施例中，此類錠劑適用於每六個月給藥一次。
本文亦提供治療之方法，其中將式I之化合物或其互變異構物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種額外治療劑或療法組合給予患者。在一些實施例中，對於人類對象，式I之化合物或其互變異構物或醫藥上可接受之鹽之總日劑量可係以單次劑量投予之約1至約500 mg。 HIV組合療法
在上述實施例中，一或多種額外治療劑可係抗HIV藥劑。在一些實施例中，額外治療劑可係HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、HIV殼體抑制劑、核殼蛋白7 (NCp7)抑制劑、HIV Tat或Rev抑制劑、Tat-TAR-P-TEFb抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體藥物接合物、基因修飾劑、基因編輯器（諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、歸巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN）、細胞療法（諸如嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)及經工程改造之T細胞受體(TCR-T)、自體T細胞療法、經工程改造之B細胞、NK細胞）、潛伏期逆轉劑、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」治療性蛋白質、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、脂肪酸合成酶抑制劑、HIV vif基因修飾劑、Vif二聚化拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、TNFα配體抑制劑、HIV Nef抑制劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、IFN拮抗劑、逆週期蛋白調節劑、CD3拮抗劑、CDK-4抑制劑、CDK-6抑制劑、CDK-9抑制劑、細胞色素P450 3抑制劑、CXCR4調節劑、樹突ICAM-3攫取非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、週期蛋白依賴性激酶抑制劑、HPK1 (MAP4K1)抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、反轉錄酶引發複合物抑制劑、G6PD及NADH氧化酶抑制劑、mTOR複合物1抑制劑、mTOR複合物2抑制劑、P-醣蛋白調節劑、RNA聚合酶調節劑、TAT蛋白抑制劑、脯胺醯基內肽酶抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗、抗HIV肽、及其組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入（融合）抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、殼體抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體、及雙特異性抗體、及「類抗體」治療性蛋白質、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入（融合）抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、殼體抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體、及雙特異性抗體、及「類抗體」治療性蛋白質、及其組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV殼體抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、Nef抑制劑、潛伏期逆轉劑、HIV bNAb、TLR7、TLR8、及TLR9之促效劑、HIV疫苗、細胞介素、免疫檢查點抑制劑、FLT3配體、T細胞及NK細胞募集雙特異性抗體、靶向HIV抗原之嵌合T細胞受體、藥物動力學增強劑、及其他用於治療HIV之藥物、及其組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自多替拉韋(dolutegravir)、卡博特韋(cabotegravir)、地瑞那韋(darunavir)、比替拉韋(bictegravir)、艾法韋林(elsulfavirine)、利匹韋林(rilpivirine)、及利那卡帕韋(lenacapavir)、及其組合。 HIV組合藥物
組合藥物之實例包括但不限於ATRIPLA ®（依法韋侖(efavirenz)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱(emtricitabine)）；COMPLERA ®（EVIPLERA ®；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；STRIBILD ®（埃替格韋、考比西他、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；TRUVADA ®（反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF+FTC）；DESCOVY ®（替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱）；ODEFSEY ®（替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及利匹韋林）；GENVOYA ®（替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比西他、及埃替格韋）；地瑞那韋、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及考比西他；依法韋侖、拉米夫定、及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋及拉米夫定；替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及利匹韋林；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比西他、及埃替格韋；替諾福韋類似物；COMBIVIR ®（齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC）；EPZICOM ®（LIVEXA ®；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC）;KALETRA ®（ALUVIA ®；洛匹那韋及利托那韋）；TRIUMEQ ®（多替拉韋(dolutegravir)、阿巴卡韋、及拉米夫定）；BIKTARVY ®（比替拉韋+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺）、DOVATO ®（多替拉韋+拉米夫定）、TRIZIVIR ®（硫酸阿巴卡韋、齊多夫定、及拉米夫定；ABC+AZT+3TC）；阿扎那韋及考比西他；硫酸阿扎那韋及考比西他；硫酸阿扎那韋及利托那韋；地瑞那韋及考比西他；多替拉韋及利匹韋林；多替拉韋及鹽酸利匹韋林；多替拉韋、硫酸阿巴卡韋、及拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平、及齊多夫定；雷特格韋及拉米夫定；多拉韋林、拉米夫定、及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；多拉韋林、拉米夫定、及替諾福韋二吡呋酯；多替拉韋+拉米夫定、拉米夫定+阿巴卡韋+齊多夫定、拉米夫定+阿巴卡韋、拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平、洛匹那韋+利托那韋、洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定、洛匹那韋+利托那韋+齊多夫定+拉米夫定、替諾福韋+拉米夫定、及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱+鹽酸利匹韋林、洛匹那韋、利托那韋、齊多夫定、洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定、拉米夫定、卡博特韋+利匹韋林、3-BNC117 +艾博韋地(albuvirtide)、elpida（艾法韋林、VM-1500）、及VM-1500A、及雙靶點HIV-1反轉錄酶/核殼蛋白7抑制劑。 其他 HIV藥物
用於治療HIV之其他藥物之實例包括但不限於黑麴菌素C (aspernigrin C)、醋孟南(acemannan)、阿拉泊韋(alisporivir)、BanLec、去鐵酮(deferiprone)、格瑪木因(Gamimune)、米特法林(metenkefalin)、那曲酮(naltrexone)、普拉斯汀(Prolastin)、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1病毒性、SB-728-T、1,5-二咖啡醯基奎尼酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因療法、MazF基因療法、BlockAide、貝韋立馬(bevirimat)衍生物、ABBV-382、ABX-464、AG-1105、APH-0812、APH0202、苔蘚蟲素-1 (bryostatin-1)、苔蘚蟲素類似物、BIT-225、BRII-732、BRII-778、CYT-107、CS-TATI-1、氟-β-D-阿拉伯糖核酸(FANA)修飾之反義寡核苷酸、FX-101、格里菲斯辛(griffithsin)、GSK-3739937、GSK-3739937（長效）、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、羥氯喹(hydroxychloroquine)、IMB-10035、IMO-3100、IND-02、JL-18008、LADAVRU、MK-1376、MK-2048、MK-4250、MK-8507、MK-8558、NOV-205、OB-002H、ODE-Bn-TFV、PA-1050040 (PA-040)、PC-707、PGN-007、QF-036、S-648414、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、DIACC-1010、Fasnall、Immuglo、2-CLIPS肽、HRF-4467、血小板反應蛋白(thrombospondin)類似物、TBL-1004HI、VG-1177、xl-081、AVI-CO-004、rfhSP-D、[18F]-MC-225、URMC-099-C、RES-529、凡迪尼索(Verdinexor)、IMC-M113V、IML-106、抗病毒fc接合物(antiviral fc conjugate, AVC)、WP-1096、WP-1097、珈摩拉(Gammora)、ISR-CO48、ISR-48、ISR-49、MK-8527、大麻素、ENOB-HV-32、HiviCide-I、T-1144、VIR-576、尼帕莫韋(nipamovir)、Covimro、及ABBV-1882。 HIV蛋白酶抑制劑
HIV蛋白酶抑制劑之實例包括但不限於安普那韋(amprenavir)、阿扎那韋、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋、福沙那韋(fosamprenavir)、福沙那韋鈣、茚地那韋(indinavir)、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋(nelfinavir)、甲磺酸奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋(saquinavir)、甲磺酸沙奎那韋、替拉那韋(tipranavir)、ASC-09 +利托那韋、AEBL-2、DG-17、GS-1156、TMB-657 (PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607、GRL-02031、及TMC-310911。HIV蛋白酶抑制劑之額外實例係描述於例如美國專利第10,294,234號及美國專利申請公開案第US2020030327號及第US2019210978號中。 HIV Gag蛋白抑制劑
HIV Gag蛋白抑制劑之實例包括但不限於HRF-10071。 HIV核糖核酸酶 H抑制劑
HIV核糖核酸酶H抑制劑之實例包括但不限於NSC-727447。 HIV Nef抑制劑
HIV Nef抑制劑之實例包括但不限於FP-1。 HIV反轉錄酶抑制劑
HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑之實例包括但不限於達匹韋林(dapivirine)、地拉韋啶(delavirdine)、甲磺酸地拉韋啶、多拉韋林(doravirine)、依法韋侖、依曲韋林(etravirine)、香菇多醣(lentinan)、奈韋拉平(nevirapine)、利匹韋林、ACC-007、ACC-008、AIC-292、F-18、KM-023、PC-1005、M1-TFV、M2-TFV、VM-1500A-LAI、PF-3450074、艾法韋林（持續釋放口服，HIV感染）、艾法韋林（長效注射型奈米懸浮液，HIV感染）、及艾法韋林(VM-1500)。非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑之額外非限制性實例包括美國專利第10,548,898號中所揭示之化合物。
HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑之實例包括但不限於阿德福韋(adefovir)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、阿茲夫定(azvudine)、恩曲他濱、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋十八烷氧基乙基酯(AGX-1009)、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、VIDEX ®及VIDEX EC ®（地達諾新(didanosine)、ddl）、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定(alovudine)、阿立他濱(apricitabine)、森沙戊定(censavudine)、地達諾新、艾夫他濱(elvucitabine)、非替那韋(festinavir)、氟沙定替酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、達匹韋林、多拉韋林、依曲韋林、OCR-5753、乳清酸替諾福韋二吡呋酯、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、拉米夫定、福斯非茲(phosphazid)、司他夫定(stavudine)、扎西他濱(zalcitabine)、齊多夫定、羅法福韋艾他拉酚胺(rovafovir etalafenamide) (GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8583、VM-2500、及KP-1461。
HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑之額外實例包括但不限於描述專利公開案US2007049754、US2016250215、US2016237062、US2016251347、US2002119443、US2013065856、US2013090473、US2014221356、及WO04096286中者。 HIV整合酶抑制劑
HIV整合酶抑制劑之實例包括但不限於埃替格韋(elvitegravir)、埃替格韋（延長釋放微膠囊）、薑黃素、薑黃素之衍生物、菊苣酸(chicoric acid)、菊苣酸之衍生物、3,5-二咖啡醯基奎尼酸、3,5-二咖啡醯基奎尼酸之衍生物、金精三羧酸(aurintricarboxylic acid)、金精三羧酸之衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯之衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、酪胺酸磷酸化抑制劑之衍生物、槲皮素、槲皮素之衍生物、雷特格韋(raltegravir)、聚乙二醇化雷特格韋、多替拉韋、JTK-351、比替拉韋、AVX-15567、卡博特韋（長效注射劑）、二酮基喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制劑、萊德金(ledgin)、M-522、M-532、MK-0536、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸(stilbenedisulfonic acid)、T169、STP-0404、VM-3500、XVIR-110、及ACC-017。HIV整合酶抑制劑之額外非限制性實例包括美國專利第11,084,832號中所揭示之化合物。
HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑(NCINI)之實例包括但不限於CX-05045、CX-05168、及CX-14442。 HIV病毒感染因子抑制劑
HIV病毒感染因子抑制劑之實例包括但不限於2-胺基-N-(2-甲氧基苯基)-6-((4-硝基苯基)硫基)苯甲醯胺衍生物及Irino-L。 HIV進入抑制劑
HIV進入（融合）抑制劑之實例包括但不限於AAR-501、LBT-5001、賽尼克韋羅(cenicriviroc)、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4附著抑制劑、gp120抑制劑、gp160抑制劑、及CXCR4抑制劑。
CCR5抑制劑之實例包括但不限於阿拉韋羅(aplaviroc)、維克韋羅(vicriviroc)、馬拉韋羅、馬拉韋羅（長效注射型奈米乳液）、賽尼克韋羅、勒隆利單抗(leronlimab) (PRO-140)、阿達他韋(adaptavir) (RAP-101)、尼非韋羅(nifeviroc) (TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680、塞拉韋羅(thioraviroc)、及vMIP (Haimipu)。
gp41抑制劑之實例包括但不限於艾博韋地、恩夫韋地(enfuvirtide)、格里菲斯辛（gp41/gp120/gp160抑制劑）、BMS-986197、恩夫韋地生物改良藥(biobetter)、恩夫韋地生物相似藥(biosimilar)、HIV-1融合抑制劑(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、CPT-31、Cl3hmAb、利普韋他(lipuvirtide)、PIE-12三聚體、及西夫韋地(sifuvirtide)。
CD4附著抑制劑之實例包括但不限於伊巴珠單抗(ibalizumab)及CADA類似物。
gp120抑制劑之實例包括但不限於抗HIV殺微生物劑、Radha-108 (receptol)、3B3-PE38、BMS818251、BanLec、基於膨土之奈米藥物、福斯特賽韋胺丁三醇(fostemsavir tromethamine)、IQP-0831、VVX-004、及BMS-663068。
gp160抑制劑之實例包括但不限於防己諾林鹼(fangchinoline)。
CXCR4抑制劑之實例包括普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、N15肽、及vMIP (Haimipu)。 HIV成熟抑制劑
HIV成熟抑制劑之實例包括但不限於BMS-955176、GSK-3640254、及GSK-2838232。 潛伏期逆轉劑
潛伏期逆轉劑之實例包括但不限於類鐸受體(TLR)促效劑（包括TLR7促效劑（例如GS-9620）、TLR8促效劑、及TLR9促效劑）、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、蛋白酶體抑制劑（諸如萬科(velcade)）、蛋白激酶C (PKC)活化劑、Smyd2抑制劑、BET-布羅莫域4 (BRD4)抑制劑（諸如ZL-0580、阿帕他隆(apabetalone)）、離子黴素、IAP拮抗劑（細胞凋亡蛋白抑制劑，諸如APG-1387、LBW-242）、SMAC擬似物（包括TL32711、LCL161、GDC-0917、HGS1029、AT-406、Debio-1143）、PMA、SAHA（辛二醯苯胺異羥肟酸(suberanilohydroxamic acid)、或辛二醯基、苯胺化物、及異羥肟酸）、NIZ-985、IL-15調節抗體（包括IL-15、IL-15融合蛋白、及IL-15受體促效劑）、JQ1、二硫龍(disulfiram)、兩性黴素B (amphotericin B)、及泛素抑制劑（諸如拉格唑拉(largazole)類似物、APH-0812、及GSK-343）。PKC活化劑之實例包括但不限於吲哚內醯胺(indolactam)、普羅斯坦(prostratin)、巨大戟醇(ingenol) B、及DAG-内酯。
TLR7促效劑之額外實例包括但不限於美國專利申請公開案第US2010143301號中所述者。
TLR8促效劑之額外實例包括但不限於美國專利申請公開案第US2017071944號中所述者。 組蛋白去乙醯酶 (HDAC)抑制劑
在一些實施例中，如本文所述之藥劑係與組蛋白去乙醯酶之抑制劑組合，例如組蛋白去乙醯酶1、組蛋白去乙醯酶9（HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因ID：9734）。HDAC抑制劑之實例包括但不限於阿貝司他(abexinostat)、ACY-241、AR-42、BEBT-908、貝林司他(belinostat)、CKD-581、CS-055 (HBI-8000)、CT-101、CUDC-907（非米司他(fimepinostat)）、恩替司他(entinostat)、吉韋司他(givinostat)、莫塞司他(mocetinostat)、帕比司他(panobinostat)、普拉司他(pracinostat)、奎西司他(quisinostat) (JNJ-26481585)、雷米諾他(resminostat)、瑞科司他(ricolinostat)、羅米地辛(romidepsin)、SHP-141、TMB-ADC、丙戊酸(VAL-001)、伏立諾他(vorinostat)、替諾斯汀(tinostamustine)、雷米諾他、及恩替司他。 殼體抑制劑
殼體抑制劑之實例包括但不限於殼體聚合抑制劑或殼體破壞化合物、HIV核殼蛋白p7 (NCp7)抑制劑（諸如偶氮二甲醯胺）、HIV p24殼體蛋白抑制劑、利那卡帕韋(GS-6207)、GS-CA1、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301、及AVI-CAN1-15系列、PF-3450074、HIV-1殼體抑制劑（HIV-1感染，Shandong University）、及(GSK WO2019/087016)中所述之化合物。
殼體抑制劑之額外實例包括但不限於美國專利申請公開案第US2018051005號及第US2016108030號中所述者。
HIV殼體抑制劑之額外實例包括但不限於美國專利申請公開案第US2014221356號及第US2016016973號中所述者。 細胞色素 P450 3抑制劑
細胞色素P450 3抑制劑之實例包括但不限於美國專利第7,939,553號中所述者。 RNA聚合酶調節劑
RNA聚合酶調節劑之實例包括但不限於美國專利第10,065,958號及第8,008,264號中所述者。 免疫檢查點調節劑
在各種實施例中，本文所述之藥劑係與抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑及/或與一或多種刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種刺激劑、活化劑、或促效劑組合。阻斷或抑制抑制性免疫檢查點可正向調節T細胞或NK細胞活化且預防經感染之細胞之免疫逃脫。活化或刺激刺激性免疫檢查點可放大免疫檢查點抑制劑在感染治療劑之效應。在各種實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調控T細胞反應（例如綜述於Xu et al., J Exp Clin Cancer Res.(2018) 37:110）。在各種實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調控NK細胞反應（例如綜述於Davis et al., Semin Immunol.(2017) 31:64–75及Chiossone et al., Nat Rev Immunol.(2018) 18(11):671-688）。
免疫檢查點蛋白或受體之實例包括但不限CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48 (SLAMF2)、含跨膜及免疫球蛋白域2 (TMIGD2、CD28H)、CD84 (LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1 (CD20)、CD244 (SLAMF4)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1, B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR, B7H5, VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11, VSIG3)；自然殺手細胞細胞毒性受體3配體1 (NCR3LG1, B7H6)；HERV-H LTR關聯2 (HHLA2, B7H7)；誘導性T細胞共刺激子(ICOS, CD278)；誘導性T細胞共刺激子配體(ICOSLG, B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4, OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4, OX40L)；TNFRSF8 (CD30)、TNFSF8 (CD30L)；TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1)、TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2)、TNFRSF10 (TRAIL)；TNFRSF14 (HVEM, CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272（B及T淋巴細胞相關(BTLA)）；TNFRSF17 (BCMA, CD269)、TNFSF13B (BAFF)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；MHC第I型多肽相關序列A (MICA)；MHC第I型多肽相關序列B (MICB)；CD274 (CD274, PDL1, PD-L1)；程式性細胞死亡1 (PDCD1, PD1, PD-1)；細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA4, CD152)；CD80 (B7-1)、CD28；連接蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2, CD112)；CD226 (DNAM-1)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR, CD155)；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG, CD112R)；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；含T細胞免疫球蛋白及黏液素域4 (TIMD4; TIM4)；A型肝炎病毒細胞性受體2 (HAVCR2, TIMD3, TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；淋巴細胞活化3 (LAG3, CD223)；信號傳導淋巴球性活化分子家族成員1 (SLAMF1, SLAM, CD150)；淋巴球抗原9 (LY9, CD229, SLAMF3)；SLAM家族成員6 (SLAMF6, CD352)；SLAM家族成員7 (SLAMF7, CD319)；UL16結合蛋白1 (ULBP1)；UL16結合蛋白2 (ULBP2)；UL16結合蛋白3 (ULBP3)；視黃酸早期轉錄物1E (RAET1E; ULBP4)；視黃酸早期轉錄物1G (RAET1G; ULBP5)；視黃酸早期轉錄物1L (RAET1L; ULBP6)；淋巴球活化3 (CD223)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR, CD158E1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1, NKG2D, CD314)；殺手細胞凝集素樣受體C2 (KLRC2, CD159c, NKG2C)；殺手細胞凝集素樣受體C3 (KLRC3, NKG2E)；殺手細胞凝集素樣受體C4 (KLRC4, NKG2F)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾3 (KIR2DL3)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1)；SLAM家族成員7 (SLAMF7)；及造血祖細胞激酶1 (HPK1, MAP4K1)。
在各種實施例中，本文所述之藥劑係與一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體的一或多種阻斷劑或抑制劑組合。例示性T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於CD274 (CD274, PDL1, PD-L1)；程式性細胞死亡1配體2 (PDCD1LG2, PD-L2, CD273)；程式性細胞死亡1 (PDCD1, PD1, PD-1)；細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA4, CD152)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1, B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR, B7H5, VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11, VSIG3)；TNFRSF14 (HVEM, CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272（B及T淋巴細胞相關(BTLA)）；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG, CD112R)；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；淋巴細胞活化3 (LAG3, CD223)；A型肝炎病毒細胞性受體2 (HAVCR2, TIMD3, TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR, CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾3 (KIR2DL3)；及殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)。在各種實施例中，本文所述之藥劑係與一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑組合。例示性T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限CD27、CD70；CD40、CD40LG；誘導性T細胞共刺激子(ICOS, CD278)；誘導性T細胞共刺激子配體(ICOSLG, B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4, OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4, OX40L)；TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；CD80 (B7-1)、CD28；連接蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2, CD112)；CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4, SLAMF4)、脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR, CD155)。參見例如Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res.(2018) 37:110。
在各種實施例中，本文所述之藥劑係與一或多種NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑組合。例示性NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR, CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾3 (KIR2DL3)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A)；及殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1, CD94)。在各種實施例中，本文所述之藥劑係與一或多種NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑組合。例示性NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限CD16、CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4, SLAMF4)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1, NKG2D, CD314)；SLAM家族成員7 (SLAMF7)。參見例如Davis, et al., Semin Immunol.(2017) 31:64–75；Fang et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54；及Chiossone, et al., Nat Rev Immunol.(2018) 18(11):671-688。
在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)、或CTLA4之蛋白質（例如抗體或其片段、或抗體擬似物）抑制劑。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)、或CTLA4之小型有機分子抑制劑。在一些實施例中，CD274或PDCD1之小分子抑制劑係選自由GS-4224、GS-4416、INCB086550、及MAX10181所組成之群組。在一些實施例中，CTLA4之小分子抑制劑包含BPI-002。
可共投予的CTLA4抑制劑之實例包括但不限於易普利姆單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002、及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/CTLA4)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、及AK-104 (CTLA4/PD-1)。
可共投予的PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)之抑制劑之實例包括但不限於派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、皮地利珠單抗(pidilizumab)、AMP-224、MEDI0680 (AMP-514)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317（緹勒珠單抗(tislelizumab)）、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001（特瑞普利單抗(toripalimab)）、JNJ-63723283、傑諾珠單抗(genolimzumab) (CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210（坎立珠單抗(camrelizumab)）、Sym-021、ABBV-181（布格利單抗(budigalimab)）、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042（多斯利單抗(dostarlimab)）、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155)、KN-035、IBI-308（斯迪利單抗(sintilimab)）、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181、以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、M7824（PD-L1/TGFβ-EC域）、CA-170 (PD-L1/VISTA)、CDX-527 (CD27/PD-L1)、LY-3415244 (TIM3/PDL1)、及INBRX-105 (4-1BB/PDL1)。
在各種實施例中，如本文所述之藥劑係與抗TIGIT抗體（諸如BMS-986207、RG-6058、及AGEN-1307）組合。 TNF受體超家族 (TNFRSF)成員促效劑或活化劑
在各種實施例中，如本文所述之藥劑係與一或多個TNF受體超家族(TNFRSF)成員之促效劑組合，例如下列之一或多者的促效劑：TNFRSF1A（NCBI基因ID：7132）、TNFRSF1B（NCBI基因ID：7133）、TNFRSF4（OX40、CD134；NCBI基因ID：7293）、TNFRSF5（CD40；NCBI基因ID：958）、TNFRSF6（FAS、NCBI基因ID：355）、TNFRSF7（CD27、NCBI基因ID：939）、TNFRSF8（CD30、NCBI基因ID：943）、TNFRSF9（4-1BB、CD137、NCBI基因ID：3604）、TNFRSF10A（CD261、DR4、TRAILR1、NCBI基因ID：8797）、TNFRSF10B（CD262、DR5、TRAILR2、NCBI基因ID：8795）、TNFRSF10C（CD263、TRAILR3、NCBI基因ID：8794）、TNFRSF10D（CD264、TRAILR4、NCBI基因ID：8793）、TNFRSF11A（CD265、RANK、NCBI基因ID：8792）、TNFRSF11B（NCBI基因ID：4982）、TNFRSF12A（CD266、NCBI基因ID：51330）、TNFRSF13B（CD267、NCBI基因ID：23495）、TNFRSF13C（CD268、NCBI基因ID：115650）、TNFRSF16（NGFR、CD271、NCBI基因ID：4804）、TNFRSF17（BCMA、CD269、NCBI基因ID：608）、TNFRSF18（GITR、CD357、NCBI基因ID：8784）、TNFRSF19（NCBI基因ID：55504）、TNFRSF21（CD358、DR6、NCBI基因ID：27242）、及TNFRSF25（DR3、NCBI基因ID：8718）。
可共投予的抗TNFRSF4 (OX40)抗體之實例包括但不限於MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562（塔沃西單抗(tavolixizumab)）、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368、及描述於WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281、及WO2018089628中者。
可共投予的抗TNFRSF5 (CD40)抗體之實例包括但不限於RG7876、SEA-CD40、APX-005M、及ABBV-428。
在一些實施例中，抗TNFRSF7 (CD27)抗體瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)係可共投予。
可共投予的抗TNFRSF9 (4-1BB, CD137)抗體之實例包括但不限於烏瑞魯單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566)、AGEN2373、及ADG-106。
可共投予的抗TNFRSF18 (GITR)抗體之實例包括但不限於，MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323，以及WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189、及WO2018089628中所述者。在一些實施例中，共靶向TNFRSF4 (OX40)及TNFRSF18 (GITR)之抗體或其片段係經共投。此類抗體係描述於例如WO2017096179及WO2018089628。 雙特異性及三特異性自然殺手 (NK)細胞銜接器
在各種實施例中，本文所述之藥劑係與針對下列之雙特異性NK細胞銜接器(BiKE)或三特異性NK細胞銜接器(TriKE)（例如不具有Fc）或雙特異性抗體（例如具有Fc）組合：NK細胞活化受體（例如CD16A）、C型凝集素受體（CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H、及NKG2F）、天然細胞毒性受體（NKp30、NKp44、及NKp46）、殺手細胞C型凝集素樣受體（NKp65、NKp80）、Fc受體FcγR（其介導抗體依賴性細胞細胞毒性）、SLAM家族受體（例如2B4、SLAM6、及SLAM7）、殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)（KIR-2DS及KIR-3DS）、DNAM-1、及CD137 (41BB)。視情況，抗CD16結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。可共投予的說明性雙特異性NK細胞銜接器靶向CD16及如本文所述之一或多種HIV相關抗原。BiKE及TriKE係描述於例如Felices et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333–346；Fang et al., Semin Immunol.(2017) 31:37-54。三特異性NK細胞銜接器(TRiKE)之實例包括但不限於OXS-3550、HIV-TriKE、及CD16-IL-15-B7H3 TriKe。 吲哚胺 -吡咯 -2,3-二加氧酶 (IDO1)抑制劑
在各種實施例中，如本文所述之藥劑係與下列之抑制劑組合：吲哚胺2,3-二加氧酶1（IDO1；NCBI基因ID：3620）。IDO1抑制劑之實例包括但不限於BLV-0801、依波斯他(epacadostat)、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德(indoximod)、NKTR-218、基於NLG-919之疫苗、PF-06840003、哌喃萘醌(pyranonaphthoquinone)衍生物(SN-35837)、雷米諾他、SBLK-200802、BMS-986205、shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、及LY-3381916。 類鐸受體 (TLR)促效劑
在各種實施例中，如本文所述之藥劑係與類鐸受體(TLR)之促效劑組合，例如TLR1（NCBI基因ID：7096）、TLR2（NCBI基因ID：7097）、TLR3（NCBI基因ID：7098）、TLR4（NCBI基因ID：7099）、TLR5（NCBI基因ID：7100）、TLR6（NCBI基因ID：10333）、TLR7（NCBI基因ID：51284）、TLR8（NCBI基因ID：51311）、TLR9（NCBI基因ID：54106）、及/或TLR10（NCBI基因ID：81793）之促效劑。可共投予的例示性TLR7促效劑包括但不限於AL-034、DSP-0509、GS-9620（維沙莫德(vesatolimod)）、維沙莫德類似物、LHC-165、TMX-101（咪喹莫特(imiquimod)）、GSK-2245035、雷西莫特(resiquimod)、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、林托普(Limtop)、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7854、RG-7795、及下列中所揭示之化合物：US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)、及US20090047249 (Gilead Sciences)、US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、及US20130251673 (Novira Therapeutics)。TLR7/TLR8促效劑包括但不限於NKTR-262、特拉莫德(telratolimod)、及BDB-001。TLR8促效劑包括但不限於E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫德(motolimod)、雷西莫特、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052、及下列中所揭示之化合物：US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、及US20130251673 (Novira Therapeutics)。TLR9促效劑包括但不限於AST-008、庫比莫德(cobitolimod)、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、S-540956、利騰莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、利福莫特(leftolimod) (MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索莫德(tilsotolimod)、及PUL-042。TLR3促效劑之實例包括瑞他立德(rintatolimod)、poly-ICLC、RIBOXXON ®、Apoxxim、RIBOXXIM ®、IPH-33、MCT-465、MCT-475、及ND-1.1。TLR4促效劑包括但不限於G-100及GSK-1795091。 CDK抑制劑或拮抗劑
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與CDK之抑制劑或拮抗劑組合。在一些實施例中，CDK抑制劑或拮抗劑係選自由VS2-370所組成之群組。 STING促效劑、 RIG-I及 NOD2調節劑
在一些實施例中，本文所述之藥劑係與干擾素基因刺激劑(STING)組合。在一些實施例中，STING受體促效劑或活化劑係選自由下列所組成之群組：ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、STING促效劑（潛伏性HIV）、5,6-二甲基𠮿酮-4-乙酸(DMXAA)、環狀-GAMP (cGAMP)、及環狀-二-AMP。在一些實施例中，本文所述之藥劑係與RIG-I調節劑（諸如RGT-100）或NOD2調節劑（諸如SB-9200及IR-103）組合。 LAG-3及 TIM-3抑制劑
在某些實施例中，如本文所述之藥劑係與抗TIM-3抗體（諸如TSR-022、LY-3321367、MBG-453、INCAGN-2390）組合。
在某些實施例中，本文所述之抗體或抗原結合片段係與抗LAG-3（淋巴球活化）抗體（諸如瑞拉單抗(relatlimab) (ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385）組合。 介白素促效劑
在某些實施例中，本文所述之藥劑係與介白素促效劑（諸如IL-2、IL-7、IL-15、IL-10、IL-12促效劑）組合；IL-2受體促效劑之實例，諸如普留淨(proleukin)（阿地介白素，IL-2）；BC-IL (Cel-Sci)、聚乙二醇化IL-2（例如NKTR-214）；IL-2之經修飾變體（例如THOR-707）、貝培阿地白介素(bempegaldesleukin)、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101、Neo-2/15；IL-15促效劑之實例包括但不限於ALT-803、NKTR-255、及hetIL-15、介白素15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985、SO-C101、IL-15辛索林(Synthorin)（聚乙二醇化IL-15）、P-22339、及IL-15 -PD-1融合蛋白N-809；IL-7之實例包括但不限於CYT-107。
可與本揭露之藥劑組合的額外基於免疫之療法之實例包括但不限於干擾素α、干擾素α-2b、干擾素α-n3、聚乙二醇干擾素α、干擾素γ；FLT3促效劑，諸如CDX-301、GS-3583、吉朋(gepon)、諾弗龍(normferon)、聚乙二醇干擾素α-2a、聚乙二醇干擾素α-2b、及RPI-MN。 磷脂醯肌醇 3-激酶 (PI3K)抑制劑
PI3K抑制劑之實例包括但不限於艾代拉里斯(idelalisib)、艾培昔布(alpelisib)、布帕昔布(buparlisib)、CAI乳清酸鹽、考班昔布(copanlisib)、杜維昔布(duvelisib)、吉達昔布(gedatolisib)、來那替尼(neratinib)、帕努昔布(panulisib)、哌立福新(perifosine)、皮克昔布(pictilisib)、皮拉昔布(pilaralisib)、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate)、瑞戈替布(rigosertib)、瑞戈替布鈉、索諾昔布(sonolisib)、泰尼昔布(taselisib)、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765、及ZSTK-474。 α-4/β-7拮抗劑
整合素α-4/β-7拮抗劑之實例包括但不限於PTG-100、TRK-170、阿布里單抗(abrilumab)、艾托珠單抗(etrolizumab)、卡洛斯特甲基(carotegrast methyl)、及維多珠單抗(vedolizumab)。 HPK1抑制劑
HPK1抑制劑之實例包括但不限於ZYF-0272及ZYF-0057。 靶向 HIV之抗體
HIV抗體、雙特異性抗體、及「類抗體」治療性蛋白質之實例包括但不限於DARTs ®、DUOBODIES ®、BITES ®、XmAbs ®、TandAbs ®、Fab衍生物、bNAb（廣泛中和HIV-1抗體）、TMB-360、TMB-370、及靶向HIV gp120或gp41之抗體、靶向HIV之抗體募集分子(antibody-recruiting molecule)、抗CD63單株抗體、抗GB病毒C抗體、抗GP120/CD4、gp120雙特異性單株抗體、CCR5雙特異性抗體、抗Nef單域抗體、抗Rev抗體、駱駝科動物衍生之抗CD18抗體、駱駝科動物衍生之抗ICAM-1抗體、DCVax-001、gp140靶向抗體、基於gp41之HIV治療性抗體、人類重組mAb (PGT-121)、PGT121.414.LS、伊巴珠單抗、伊巴珠單抗（第二代）、Immuglo、MB-66、靶向KLIC之殖株3人類單株抗體（HIV感染）、GS-9721、BG-HIV、VRC-HIVMAB091-00-AB。
可使用各種bNAb。實例包括但不限於描述於下列中者：美國專利第8673307號、第9,493,549號、第9,783,594號、第10,239,935號、US2018371086、US2020223907、WO2014/063059、WO2012/158948、WO2015/117008、及PCT/US2015/41272、及WO2017/096221，包括抗體12A12、12A21、NIH45-46、bANC131、8ANC134、IB2530、INC9、8ANC195。8ANC196、10-259、10-303、10-410、10-847、10-996、10-1074、10-1121、10-1130、10-1146、10-1341、10-1369、及10-1074GM。額外實例包括描述於下列中者：Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012)、Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013)、Scheid et al., Science, 333 : 1633-1637 (2011)、Scheid et al., Nature, 458:636-640 (2009)、Eroshkin et al, Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014)、Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)，諸如2F5、4E10、M66.6、CAP206-CH12、10E81（其等全部結合gp41之MPER）；PG9、PG16、CH01-04（其等全部結合V1V2-聚醣）、2G12（其結合至外域聚醣）；b12、HJ16、CH103-106、VRC01-03、VRC-PG04、04b、VRC-CH30-34、3BNC62、3BNC89、3BNC91、3BNC95、3BNC104、3BNC176、及8ANC131（其等全部結合至CD4結合位點）。
可用作組合療法中之第二治療劑的額外廣泛中和抗體係描述於例如美國專利第8,673,307號；第9,493,549號；第9,783,594號；及WO 2012/154312；WO2012/158948；WO 2013/086533；WO 2013/142324；WO2014/063059；WO 2014/089152、WO 2015/048462；WO 2015/103549；WO 2015/117008；WO2016/014484；WO 2016/154003；WO 2016/196975；WO 2016/149710；WO2017/096221；WO 2017/133639；WO 2017/133640，其全文出於所有目的特此以引用方式併入本文中。額外實例包括但不限於描述於下列中者：Sajadi et al., Cell.(2018) 173(7):1783-1795；Sajadi et al., J Infect Dis.(2016) 213(1):156-64;Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012), Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013)、Scheid et al., Science, 333: 1633-1637 (2011)、Scheid et al., Nature, 458:636-640 (2009)、Eroshkin et al., Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014)、Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)，諸如2F5、4E10、M66.6、CAP206-CH12、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、DH511.11P、7b2、10-1074、及LN01（其等全部結合gp41之MPER）。
額外抗體之實例包括但不限於巴維昔單抗(bavituximab)、UB-421、BF520.1、BiIA-SG、CH01、CH59、C2F5、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、CAP256V2LS、3BNC117、3BNC117-LS、3BNC60、DH270.1、DH270.6、D1D2、10-1074-LS、Cl3hmAb、GS-9722（依帕韋單抗(elipovimab)）、DH411-2、BG18、GS-9721、GS-9723、PGT145、PGT121、PGT-121.60、PGT-121.66、PGT122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-151、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-128、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、MDX010（伊匹單抗）、DH511、DH511-2、N6、N6LS、N49P6、N49P7、N49P7.1、N49P9、N49P11、N60P1.1、N60P25.1、N60P2.1、N60P31.1、N60P22、NIH 45-46、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGDM1400、PGDM12、PGDM21、PCDN-33A、2Dm2m、4Dm2m、6Dm2m、PGDM1400、MDX010（伊匹單抗）、VRC01、VRC-01-LS、A32、7B2、10E8、VRC-07-523、VRC07-523LS、VRC24、VRC41.01、10E8VLS、3810109、10E8v4、IMC-HIV、iMabm36、eCD4-Ig、IOMA、CAP256-VRC26.25、DRVIA7、VRC-HIVMAB080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、P2G12、VRC07、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、VRC29.03、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24E及VRC38.01、PGT-151、CAP248-2B、35O22、ACS202、VRC34及VRC34.01、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2、及LN01。
HIV雙特異性及三特異性抗體之實例包括但不限於MGD014、B12BiTe、BiIA-SG、TMB-雙特異性、SAR-441236、VRC-01/PGDM-1400/10E8v4、10E8.4/iMab、10E8v4/PGT121-VRC01。
體內遞送bNAb之實例包括但不限於AAV8-VRC07；編碼抗HIV抗體VRC01之mRNA；及編碼3BNC117之經工程改造之B細胞(Hartweger et al., J. Exp.Med.2019, 1301)。 藥物動力學增強劑
藥物動力學增強劑之實例包括但不限於考比西他(cobicistat)及利托那韋。 額外治療劑
額外治療劑之實例包括但不限於揭示於下列中之化合物：WO 2004/096286 (Gilead Sciences)、WO 2006/015261 (Gilead Sciences)、WO 2006/110157 (Gilead Sciences)、WO 2012/003497 (Gilead Sciences)、WO 2012/003498 (Gilead Sciences)、WO 2012/145728 (Gilead Sciences)、WO 2013/006738 (Gilead Sciences)、WO 2013/159064 (Gilead Sciences)、WO 2014/100323 (Gilead Sciences)、US 2013/0165489 (University of Pennsylvania)、US 2014/0221378 (Japan Tobacco)、US 2014/0221380 (Japan Tobacco)、WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792 (Pharma Resources)、US 20140221356 (Gilead Sciences)、US 20100143301 (Gilead Sciences)、及WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim)。 HIV疫苗
HIV疫苗之實例包括但不限於肽疫苗、重組次單元蛋白疫苗、活載體疫苗、DNA疫苗、HIV MAG DNA疫苗、CD4衍生肽疫苗、疫苗組合、腺病毒載體疫苗（腺病毒載體，諸如Ad5、Ad26、或Ad35）、類人猿(simian)腺病毒（黑猩猩、大猩猩、恆河猴，亦即rhAd）、腺相關病毒載體疫苗、黑猩猩腺病毒疫苗（例如ChAdOX1、ChAd68、ChAd3、ChAd63、ChAd83、ChAd155、ChAd157、Pan5、Pan6、Pan7、Pan9）、基於克沙奇病毒之疫苗、基於腸病毒之疫苗、大猩猩腺病毒疫苗、基於慢病毒載體之疫苗、沙狀病毒疫苗（諸如LCMV、皮欽德(Pichinde)）、基於兩片段或三片段沙狀病毒之疫苗、基於三聚體之HIV-1疫苗、基於麻疹病毒之疫苗、基於黃病毒載體之疫苗、基於菸草鑲嵌病毒載體之疫苗、基於水痘帶狀疱疹病毒之疫苗、基於人類副流感病毒第3型(PIV3)之疫苗、基於痘病毒之疫苗（經修飾之安卡拉牛痘病毒(MVA)、正痘病毒衍生之NYVAC、及禽痘病毒衍生之ALVAC（金絲雀痘病毒）株）；基於雞痘(fowlpox)病毒之疫苗、基於彈狀病毒(rhabdovirus)之疫苗，諸如VSV及馬拉巴病毒(marabavirus)；基於重組人類CMV (rhCMV)之疫苗、基於α病毒之疫苗，諸如塞姆利基森林病毒(semliki forest virus)、委內瑞拉馬腦炎病毒、及辛德畢斯病毒(sindbis virus)；（參見Lauer, Clinical and Vaccine Immunology, 2017, DOI:10.1128/CVI.00298-16）；LNP調配之基於mRNA之治療性疫苗；LNP調配之自我複製RNA/自我擴增RNA疫苗。
疫苗之實例包括：AAVLP-HIV疫苗、AE-298p、抗CD40.Env-gp140疫苗、Ad4-EnvC150、BG505 SOSIP.664 gp140佐劑疫苗、BG505 SOSIP.GT1.1 gp140佐劑疫苗、ChAdOx1.tHIVconsv1疫苗、CMV-MVA三重疫苗、ChAdOx1.HTI、Chimigen HIV疫苗、ConM SOSIP.v7 gp140、ALVAC HIV (vCP1521)、AIDSVAX B/E (gp120)、單體gp120 HIV-1亞型C疫苗、MPER-656微脂體次單元疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001 (CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多支DNA重組腺病毒-5 (rAd5)、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、Pennvax-G、Pennvax-GP、Pennvax-G/MVA-CMDR、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、poly-ICLC佐劑疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV (FIT-06)、ChAdV63.HIVconsv、gp140[delta]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1 gag疫苗、SeV-EnvF、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、基於N123-VRC-34.01誘導表位之HIV疫苗、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、GOVX-C55、TVI-HIV-1、Ad-4 (Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、Paxvax、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、ENOB-HV-11、ENOB-HV-12、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、MagaVax、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、表現SCaVII之DNA及Sev載體疫苗、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、Ad26.Mod.HIV + MVA鑲嵌疫苗+ gp140、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、VIR-1111、IHV-001、及類病毒顆粒疫苗（諸如偽病毒粒子疫苗）、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基於GTU之DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、接合物多肽疫苗、樹突細胞疫苗（諸如DermaVir）、基於gag之DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗（PIKA佐劑）、i-key/MHC第II型表位雜合肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多支Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、缺乏pp71之HCMV載體HIV gag疫苗、rgp160 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、UBI HIV gp120、Vacc-4x +羅米地辛、變體gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI及MVA.HTI、VRC-HIVDNA016-00-VP + VRC-HIVADV014-00-VP、INO-6145、JNJ-9220、gp145 C.6980；基於eOD-GT8 60mer之疫苗、PD-201401、env (A, B, C, A/E)/gag (C) DNA疫苗、gp120 (A,B,C,A/E)蛋白疫苗、PDPHV-201401、Ad4-EnvCN54、EnvSeq-1 Envs HIV-1疫苗（GLA-SE佐劑）、HIV p24gag初免-加強質體DNA疫苗、刺激HIV-1 iglb12中和VRC-01抗體之抗CD4疫苗、基於沙狀病毒載體之疫苗(Vaxwave, TheraT)、MVA-BN HIV-1疫苗方案、基於mRNA之疾病預防性疫苗、VPI-211、多聚體HIV gp120疫苗(Fred Hutchinson cancer center)、TBL-1203HI、CH505 TF chTrimer、CD40.HIVRI.Env疫苗、Drep-HIV-PT-1、mRNA-1644、及mRNA-1574。 生育控制（避孕）組合療法
在某些實施例中，本文所述之藥劑係與生育控制或避孕方案組合。可與本揭露之藥劑組合的用於生育控制（避孕）之治療劑包括但不限於乙酸環丙孕酮、去氧孕烯(desogestrel)、地諾孕素(dienogest)、屈螺酮(drospirenone)、戊酸雌二醇(estradiol valerate)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol)、炔諾醇(ethynodiol)、依托孕烯(etonogestrel)、L-5-甲基四氫葉酸鹽(levomefolate)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、利奈孕醇(lynestrenol)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、美雌醇(mestranol)、美服培酮(mifepristone)、米索前列醇(misoprostol)、乙酸諾美孕酮(nomegestrol acetate)、甲基孕酮(norelgestromin)、炔諾酮(norethindrone)、異炔諾酮(noretynodrel)、諾孕酯(norgestimate)、奧美昔芬(ormeloxifene)、乙酸塞孕酮(segestersone acetate)、乙酸烏利司他(ulipristal acetate)、及其任何組合。
在一具體實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一、二、三、或四種選自下列之額外治療劑組合：ATRIPLA ®（依法韋侖、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；COMPLERA ®（EVIPLERA ®；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；STRIBILD ®（埃替格韋、考比西他、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；TRUVADA ®（反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF +FTC）；DESCOVY ®（替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱）；ODEFSEY ®（替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及利匹韋林）；GENVOYA ®（替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比西他、及埃替格韋）；BIKTARVY ®（比替拉韋+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺）、阿德福韋；阿德福韋酯；考比西他；恩曲他濱；替諾福韋；替諾福韋艾拉酚胺及埃替格韋；替諾福韋艾拉酚胺+埃替格韋（直腸配方，HIV感染）；替諾福韋二吡呋酯；反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋艾拉酚胺；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；TRIUMEQ ®（多替拉韋(dolutegravir)、阿巴卡韋、及拉米夫定）；多替拉韋、硫酸阿巴卡韋、及拉米夫定；雷特格韋；聚乙二醇化雷特格韋；雷特格韋及拉米夫定；拉米夫定+洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋；馬拉韋羅；替諾福韋+恩曲他濱+馬拉韋羅、恩夫韋地；ALUVIA ®（KALETRA ®；洛匹那韋及利托那韋）；COMBIVIR ®（齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC）；EPZICOM ®（LIVEXA ®；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC）；TRIZIVIR ®（硫酸阿巴卡韋、齊多夫定、及拉米夫定；ABC+AZT+3TC）；利匹韋林；鹽酸利匹韋林；硫酸阿扎那韋及考比西他；阿扎那韋及考比西他；地瑞那韋及考比西他；阿扎那韋；硫酸阿扎那韋；多替拉韋；埃替格韋；利托那韋；硫酸阿扎那韋及利托那韋；地瑞那韋；拉米夫定；普拉斯汀；福沙那韋；福沙那韋鈣依法韋侖；依曲韋林；奈非那韋；甲磺酸奈非那韋；干擾素；地達諾新；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；替諾福韋及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；甲磺酸沙奎那韋；阿地介白素；扎西他濱；替拉那韋；安普那韋；地拉韋啶；地拉韋啶甲磺酸酯；Radha-108（瑞西普托）；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；依法韋侖、拉米夫定、及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；福斯非茲；拉米夫定、奈韋拉平、及齊多夫定；阿巴卡韋；及硫酸阿巴卡韋。
在一些實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組成物係與HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑及HIV非核苷反轉錄酶抑制劑組合。在另一具體實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組成物係與HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、及HIV蛋白酶抑制化合物組合。在一額外實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組成物係與HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、及藥物動力學增強劑組合。在某些實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組成物係與至少一種HIV核苷反轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑、及藥物動力學增強劑組合。在另一實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組成物係與兩種HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑組合。
在另一實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組成物係與第一額外治療劑及第二額外治療劑組合，第一額外治療劑係選自多替拉韋、卡博特韋、地瑞那韋、比替拉韋、艾法韋林、利匹韋林、及利那卡帕韋，第二額外治療劑係選自恩曲他濱及拉米夫定。
在一些實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組成物係與選自由下列所組成之群組的第一額外治療劑（避孕）組合：乙酸環丙孕酮、去氧孕烯(desogestrel)、地諾孕素(dienogest)、屈螺酮(drospirenone)、戊酸雌二醇(estradiol valerate)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol)、炔諾醇(ethynodiol)、依托孕烯(etonogestrel)、L-5-甲基四氫葉酸鹽(levomefolate)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、利奈孕醇(lynestrenol)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、美雌醇(mestranol)、美服培酮(mifepristone)、米索前列醇(misoprostol)、乙酸諾美孕酮(nomegestrol acetate)、甲基孕酮(norelgestromin)、炔諾酮(norethindrone)、異炔諾酮(noretynodrel)、諾孕酯(norgestimate)、奧美昔芬(ormeloxifene)、乙酸塞孕酮(segestersone acetate)、乙酸烏利司他(ulipristal acetate)、及其任何組合。 基因療法及細胞療法
在某些實施例中，本文所述之藥劑與基因或細胞療法方案組合。基因療法及細胞療法包括但不限於靜默基因之基因修飾；直接殺滅經感染之細胞之基因方法；輸注經設計以置換病患自己的大部分免疫系統之免疫細胞以增強對經感染之細胞的免疫反應，或活化病患自己的免疫系統以殺滅經感染之細胞、或找到及殺滅經感染之細胞；修飾細胞活性之基因方法以進一步改變針對感染之內源性免疫反應性。細胞療法之實例包括但不限於LB-1903、ENOB-HV-01、ENOB-HV-21、ENOB-HV-31、GOVX-B01、過度表現ALDH1之HSPC（LV-800，HIV感染）、AGT103-T、及基於SupT1細胞之療法。樹突細胞療法之實例包括但不限於AGS-004。CCR5基因編輯劑包括但不限於SB-728T、SB-728-HSPC。CCR5基因抑制劑包括但不限於Cal-1及慢病毒載體CCR5 shRNA/TRIM5α/TAR誘餌轉導之自體CD34陽性造血祖細胞（HIV感染/HIV相關淋巴瘤）。在一些實施例中，將C34-CCR5/C34-CXCR4表現性之CD4陽性T細胞與一或多種多特異性抗原結合分子共投予。在一些實施例中，本文所述之藥劑係與AGT-103轉導自體T細胞療法或AAV-eCD4-Ig基因療法共投。 基因編輯劑
在某些實施例中，本文所述之藥劑係與基因編輯器組合，例如HIV靶向基因編輯器。在各種實施例中，基因體編輯系統可選自由下列所組成之群組：CRISPR/Cas9複合物、鋅指核酸酶複合物、TALEN複合物、歸巢內核酸酶複合物、及大範圍核酸酶(meganuclease)複合物。說明性HIV靶向CRISPR/Cas9系統包括（不限於）EBT-101。 CAR-T細胞療法
在一些實施例中，本文所述之藥劑可與免疫效應細胞群共投予，免疫效應細胞經工程改造以表現嵌合抗原受體(CAR)，其中CAR包含HIV抗原結合域。HIV抗原包括HIV包膜蛋白或其一部分、gp120或其一部分、gp120上之CD4結合部位、gp120上之CD4誘導結合部位、gp120上之N聚醣、gp120之V2、gp41上之近膜區。免疫效應細胞係T細胞或NK細胞。在一些實施例中，T細胞係CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、或其組合。細胞可為自體或同種異體。HIV CAR-T之實例包括A-1801、A-1902、可轉換CAR-T、VC-CAR-T、CMV-N6-CART、抗HIV duoCAR-T、抗CD4 CART細胞療法、CD4 CAR+C34-CXCR4+CCR5 ZFN T細胞、雙重抗CD4 CART-T細胞療法（CD4 CAR+C34-CXCR4 T細胞）、抗CD4 MicAbody抗體+抗MicAbody CAR T細胞療法（iNKG2D CAR，HIV感染）、GP-120 CAR-T療法、經基因工程改造以表現CD4 CAR及C46肽之自體造血幹細胞。 TCR-T細胞療法
在某些實施例中，本文所述之藥劑係與TCR-T細胞群組合。TCR-T細胞係經工程改造以靶向病毒感染細胞表面上所存在之HIV衍生肽，例如ImmTAV。 B細胞療法
在某些實施例中，本文所述之抗體或抗原結合片段係與經基因修飾以表現廣泛中和抗體之B細胞群組合，諸如3BNC117 (Hartweger et al., J. Exp.Med. 2019, 1301, Moffett et al., Sci. Immunol. 4, eaax0644 (2019) 17 May 2019。
如本文所揭示之化合物（例如式I之任何化合物）可以任何劑量的式I之化合物（例如1 mg至500 mg的化合物）與一、二、三、或四種額外治療劑組合。
在一個實施例中，提供套組，其包含本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、與一或多種（例如一、二、三種、一或二種、或一至三種）額外治療劑的組合。
在一個實施例中，套組之一或多種額外治療劑係抗HIV劑，其係選自HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體藥物接合物、基因修飾劑、基因編輯器（諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、歸巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN）、細胞療法（諸如嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)及經工程改造之T細胞受體(TCR-T)、自體T細胞療法）、靶向HIV殼體之化合物、潛伏期逆轉劑、HIV bNAb、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、廣泛中和HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」治療性蛋白質、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因修飾劑、Vif二聚化拮抗劑、HIV病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆週期蛋白調節劑、CDK-9抑制劑、樹突ICAM-3攫取非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、週期蛋白依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、反轉錄酶引發複合物抑制劑、G6PD及NADH氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗、及其組合。
在一些實施例中，套組之一或多種額外治療劑係選自用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入（融合）抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、殼體抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體、及雙特異性抗體、及「類抗體」治療性蛋白質、及其組合。
在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑。在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、及HIV非核苷反轉錄酶抑制劑。在另一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、及HIV蛋白酶抑制化合物。在一額外實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、及藥物動力學增強劑。在某些實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、至少一種HIV核苷反轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑、及藥物動力學增強劑。在另一實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及兩種HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑。在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、及HIV殼體抑制劑。在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、及HIV殼體抑制劑。在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及HIV殼體抑制劑。在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及一、二、三、或四種HIV bNAb。在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、一、二、三、或四種HIV bNAb、及HIV殼體抑制劑。在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、一、二、三、或四種HIV bNAb、HIV殼體抑制劑、及HIV核苷反轉錄酶抑制劑。 HIV長效療法
作為長效方案正在開發的藥物之實例包括但不限於卡博特韋、利匹韋林、任何整合酶LA、VM-1500 LAI、馬拉韋羅(LAI)、替諾福韋植入物、多拉韋林、雷特格韋、及長效多替拉韋。 VII. 化合物製備
本揭露之一些實施例係關於可用於製備本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽的程序及中間物。
本文所述之化合物可藉由所屬技術領域中已知之任何手段純化，包括層析手段，諸如高效液相層析法(HPLC)、製備型薄層層析法、快速管柱層析法、及離子交換層析法。可使用任何合適的固定相，包括正相及逆相以及離子樹脂。最一般而言，所揭示之化合物係經由矽膠及/或氧化鋁層析法純化。
在用於製備本文所提供之化合物的任何程序期間，可能必需且/或所欲的是保護任何所關注分子上的敏感性或反應性基團。此可藉由習知保護基之手段達到，如標準作業中所述，諸如T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis, 」 4 thed., Wiley, New York 2006。保護基可在便利的後續階段使用自所屬技術領域已知之方法移除。
現在將參照本文中之一般性製備的說明性合成方案及隨後的具體實例來描述可用於實施例之方法中的例示性化學實體。所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解，為了獲得本文中之各種化合物，可適當地選擇起始材料，使得透過反應方案將帶有最終所欲取代基（在有或沒有適當的保護下），以產出所欲產物。替代地，可能需要或希望採用合適的基團代替最終所欲取代基，該合適的基團可透過反應方案帶有並適當地用所欲取代基置換。此外，所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解，以下方案中所示之轉換可以與特定側接基團之官能性相容的任何順序執行。一般方案中所描繪之各反應較佳地在約0℃至所使用之有機溶劑的回流溫度之溫度下運行。最終化合物之單離可藉由所屬領域中具有通常知識者已知的各種方法執行，但最佳的是逆相HPLC，接著自各種有機溶劑中凍乾。可以可選地執行重複凍乾，以減少由純化程序產生之殘餘酸性改質劑之量。在一些實施例中，本文所提供之最終化合物經單離為單或雙三氟乙酸鹽。
本揭露之方法通常提供特定鏡像異構物或非鏡像異構物作為所欲產物，儘管並非在所有情況下皆已判定鏡像異構物或非鏡像異構物之立體化學。當未判定鏡像異構物或非鏡像異構物中之特定立體中心的立體化學時，將化合物繪示為不在該特定立體中心顯示任何立體化學，即使化合物可係實質上鏡像異構或非鏡像異構純的。
本揭露之化合物的代表性合成係描述於以下方案、及隨後的具體實例中。 縮寫及頭字語之清單 縮寫/ 頭字語 意義1,2-EDT                                             1,2-乙二硫醇 Ac                                                      乙酸鹽 ACN或MeCN                                    乙腈 AcOH                                                乙酸 aq.                                                      水溶液 Ar                                                      氬 atm                                                     大氣壓力 Bn                                                      苄基 BnBr                                                  溴化苄 BnOH                                                苄醇 Boc                                                    三級丁氧基羰基 Boc 2O                                                二碳酸二-三級丁酯 br s                                                     廣泛單峰 bu                                                       丁基 Bu 4N                                                  四丁基銨 C                                                        攝氏 CH 2N 41-H-四唑 COMU                                               (1-氰基-2-乙氧基-2- 側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基- 啉基-碳鎓 六氟磷酸鹽 d                                                         二重峰 DBDMH                                            1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲 DCE                                                   1,2-二氯乙烷 DCM                                                  二氯甲烷 dd                                                       雙二重峰 ddd                                                     雙雙二重峰 ddt                                                      雙雙三重峰 DIEA或DIPEA N, N-二異丙基乙胺 DMAc                                                N,N-二甲基乙醯胺 DMAP                                               4-二甲基胺基吡啶 DME                                                  1,2-二甲氧基乙烷 DMF N, N-二甲基甲醯胺 DMSO                                               二甲基亞碸 dppe                                                   1,2-雙(二苯基膦基)乙烷 dq                                                       雙四重峰 dt                                                        雙三重峰 dtt                                                       雙三重三重峰 EDC                                                   N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽 EDTA                                                乙二胺四乙酸 equiv                                                  當量 ESI                                                     電灑離子化法 Et                                                       乙基 Et 3N                                                   三乙胺 EtOAc                                                乙酸乙酯 g                                                         克 (g)                                                      氣體 Gly                                                     甘胺酸 h或hr(s)                                             （多個）小時 H                                                        氫 HATU                                                1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽 HBpin                                                頻哪醇硼烷或4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼 雜環戊烷 HPLC                                                 高壓液相層析法 Hz                                                      赫茲 i-Pr或 iPr或 iPr                                    異丙基 [Ir(cod)Cl] 21,5-環辛二烯-銥(I)氯化物二聚體 LCMS                                                液相層析質譜法 Lys                                                     離胺酸 m                                                        多重峰 M                                                       莫耳濃度 Me                                                      甲基 MEK                                                  甲基乙基酮 MeOH                                                甲醇 MeSO 3H/MsOH                                 甲磺酸 MeTHF或2-MeTHF                           2-甲基四氫呋喃 MHz                                                   百萬赫 min或mins                                         分鐘 µg                                                      微克 µl或µL                                               微升 µM                                                     微莫耳 ml或mL                                             毫升 mmol                                                  毫莫耳 Moc                                                    甲氧基羰基 MS                                                     質譜法 MsCl                                                  甲磺醯氯 m/z                                                     質荷比 N                                                        正常 n-b                                                     正丁基 NaOAc                                               乙酸鈉 nM                                                     奈莫耳 NMR                                                  核磁共振光譜法 NMM                                                 4-甲基 啉 NMI                                                   1-甲基咪唑 OMs                                                   甲磺酸酯 OTs                                                    對甲苯磺酸鹽 PBS                                                    磷酸鹽緩衝鹽水 Pd/C                                                   鈀碳 Pd(dba) 2雙(二亞芐基丙酮)鈀(0) Pd 2(dba) 3]參(二亞芐基丙酮)二鈀(0) Pd(dppf)Cl 2[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) Pd(OAc) 2乙酸鈀(II) pH                                                      氫指數 PhG                                                    α-苯甘胺酸 PhMe                                                 甲苯 ppm                                                    百萬分點 q                                                         四重峰 Qphos                                                五苯基(二-三級丁基膦基)二茂鐵 Ra-Ni                                                 雷氏鎳(Raney nickel) RBF                                                   圓底燒瓶 RP                                                      逆相 rpm                                                    每分鐘轉數 RT或rt                                                室溫 s                                                         單峰 sat.或satd.或sat'd                                飽和 t                                                          三重峰 T3P                                                    丙基膦酸酐 t-Bu或 tBu或 tBu                                 三級丁基 TBAI                                                  四丁基碘化銨 TBSCl                                                三級丁基二甲基矽基氯化物 t-BuBrettPhos                                     2-(二-三級丁基膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二 甲氧基-1,1'-聯苯 TCFH                                                 N'-四甲基甲脒六氟磷酸鹽 TEA                                                   三乙胺 TEMPO                                              2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基 Tf 2O                                                   三氟甲磺酸酐（亦稱為 三氟甲烷磺酸酐） TFA                                                   三氟乙酸 THF                                                   四氫呋喃 TLC                                                   薄層層析法 TMSBr                                               三甲基溴矽烷 tt                                                         三重三重峰 v/v                                                      每溶液體積之溶質體積 wt                                                       重量 w/w                                                    溶質重量與溶液重量之比 XPhos                                                2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯 一般合成方案
提供一般反應方案1至6作為本揭露之進一步實施例並說明用以製備本揭露之某些化合物且可用以製備本揭露之額外化合物的一般方法。在一般合成方案1至6中所揭示之化合物的各個變數（例如R 1、R 2、R 3、R 4）係如本文中所定義。
本揭露之化合物可使用本文所揭示之方法及其常規修飾來製備，根據本文之揭露及所屬技術領域中眾所週知之方法，該等方法及其常規修飾對所屬技術領域中具有通常知識者將顯而易見。除本文中之教示之外，亦可使用習知且熟知之合成方法。本文所述之典型化合物之合成可如下列實例中所述來完成。如果可用，試劑可商購自例如Sigma Aldrich或其他化學供應商。大致上，本文所述之化合物一般係穩定的且在室溫及壓力下係可單離的。
本文所揭示之化合物之典型實施例可使用下文所述之一般反應方案合成。根據本文之描述，對所屬技術領域中具有通常知識者將顯而易見的是，該等一般方案可藉由用具有類似結構之其他物質取代起始物質來改變，以產生對應不同的產物。下面合成之描述將提供可如何改變起始物質以提供對應的產物之多個實例。就已定義取代基之所欲產物而言，必要的起始材料通常可經由檢驗來判定。起始材料一般係獲自商業來源或使用公開方法合成。為了合成本揭露中所揭示之具體實例的化合物，待合成之化合物的結構之檢驗將提供各取代基之識別。鑒於本文中之實例，最終產物之識別通常藉由簡單的檢驗程序使必要起始材料之識別變得顯而易見的。
用語「溶劑(solvent)」、「惰性有機溶劑(inert organic solvent)」、或「惰性溶劑(inert solvent)」係指在與其一起描述的反應之條件下呈惰性的溶劑（包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(“THF”)、二甲基甲醯胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride/dichloromethane)、二乙基醚、甲醇、及類似者）。除非有特別相反說明，否則本揭露之反應中所使用之溶劑係惰性有機溶劑，且反應係在惰性氣體，較佳地氮氣或氬氣下進行。 一般合成方案1.
式A6之化合物可根據一般合成方案1製備，其中R 5及Y係如本文中所定義，且PG係所屬領域中已知的保護基。根據一般合成方案1，可將式A1之化合物在鹼存在下在適當溶劑中與氯甲酸氯甲酯反應，以產生式A2之化合物。可將式A2之化合物與磷酸二-三級丁酯等效物（包括但不限於磷酸二-三級丁酯四丁基銨鹽或磷酸二-三級丁酯鉀）反應，以產生式A3之化合物。可將式A3之化合物在各種還原條件下（諸如在氫氣氣氛下使用鈀碳）轉化為式A4之化合物。可將式A4之化合物透過各種條件偶合至 中間物 5E或 中間物 5，以產生式A5之化合物。非限制性的例示性偶合條件包括在適當溶劑及溫度條件下在鹼存在下的偶合試劑，諸如HATU、COMU、TCFH、或EDC。可將式A5之化合物在適當條件下去保護，以產生式A6之化合物，條件包括但不限於在各種溶劑中之磷酸、三氟乙酸、鹽酸、三溴化硼、或三甲基矽基碘化物。
式A1之化合物可商購獲得或由所屬技術領域中具有通常知識者根據已知方法容易地合成。製備方法包括但不限於在適當條件下製備芐酯，使用所屬領域中已知的方法引入-NR 5R 5，包括但不限於烷基化或還原胺化。當R 5基團中之一者係-H時，可使用所屬領域中已知的方法將胺基用額外的R 5基團官能化，包括但不限於與氯甲酸酯之反應、與醛之還原胺化、或與適當親電子劑之烷基化。 一般合成方案2.
式B2及式B4之化合物可根據一般合成方案2製備，其中R 5及Y係如本文中所定義；m係0、1、2、3、4、5、或6；R h係如本文所定義之R a、R b、或R c；且G係一般脫離基，包括但不限於-Cl、-Br、-I、-F、或-OTs。根據一般合成方案2，可將式B1之化合物與 中間物 5或 中間物 5E反應，以產生式B2之化合物。可藉由採用所屬領域中已知的各種條件，使用式B3之化合物進行烷基化或醯化，將式B2之化合物轉化為式B4之化合物，在已引入受保護官能基之情況下可選地去保護。式B1及式B3之化合物可商購獲得，或由所屬技術領域中具有通常知識者在一或多個步驟中自已知材料及試劑容易地合成。 一般合成方案3.
式C2及式C3之化合物可根據一般合成方案3製備，其中R 1及Y係如本文中所定義；環狀基團A係苯基、萘基、5至6員單環雜芳基、或8至10員稠合雙環雜芳基，其各者可選地經1至3個如本文所定義之R 3基團取代；G 1係一般脫離基，其包括但不限於-Cl、-Br、-F、或-OH；且PG係所屬領域中已知的保護基。根據一般合成方案3，可將式C1之化合物與 中間物 5或 中間物 5E反應，以產生式C2之化合物。非限制性的例示性偶合條件包括在適當溶劑及溫度條件下在鹼存在下使用偶合試劑，諸如HATU、COMU、TCFH、或EDC。可藉由採用所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當去保護條件，將式C2之化合物轉化為式C3之化合物。式C1之化合物可商購獲得，或由所屬技術領域中具有通常知識者在一或多個步驟中自已知材料及試劑容易地合成。 一般合成方案4.
式D3之化合物可根據一般合成方案4製備，其中R 1、R 3、及R 5係如本文中所定義；R h係如本文所定義之R a、R b、或R c；且環狀基團A 1係苯基、萘基、5至6員單環雜芳基、或8至10員稠合雙環雜芳基，其各者可選地經1至3個如本文所定義之R 3基團取代。根據一般合成方案4，可將式D1之化合物與羰基轉移試劑（包括但不限於三光氣）反應，以產生式D2之化合物。可藉由在各種條件下與 中間物 5E反應，接著可選地對所獲得之任何中間物進行去保護，將式D2之化合物轉化為式D3之化合物。非限制性的例示性偶合條件包括式D2之化合物及 中間物 5E在適當溶劑及溫度條件下在鹼存在下的培養。式D1之化合物可商購獲得，或由所屬技術領域中具有通常知識者在一或多個步驟中自已知材料及試劑容易地合成。 一般合成方案5.
式E6之化合物可根據一般合成方案5製備，其中Y係如本文中所定義；R h係如本文所定義之R a、R b、或R c；且G係一般脫離基，包括但不限於-Cl、-Br、-I、-F、或-OTs。根據一般合成方案5，可將式E1之化合物在鹼存在下與式E2之化合物反應，以產生式E3之化合物。式E4之化合物可由式E3之化合物之氫化製備。可將式E4之化合物與 中間物 5或 中間物 5E在鹼及適當偶合試劑存在下反應，以產生式E5之化合物，接著可將其在酸性條件下去保護，以產出式E6之化合物。非限制性的例示性偶合條件包括在適當溶劑及溫度條件下在鹼存在下使用偶合試劑，諸如HATU、COMU、TCFH、或EDC。式E1及式E2之化合物可商購獲得，或由所屬技術領域中具有通常知識者在一或多個步驟中自已知材料及試劑容易地合成。 一般合成方案6.
式F2之化合物可根據一般合成方案6製備，其中R 1及R c係如本文中所定義。G表示一般脫離基，包括但不限於-Cl、-Br、-I、-F、或-OTs。根據一般合成方案5，可將 中間物 5在鹼及親核R c基團存在下與式F1之化合物反應，以產生式F2之化合物，在R c含有受保護官能基之情況下，可以可選地在適當條件下將其去保護。式F1之化合物可商購獲得，或由所屬技術領域中具有通常知識者在一或多個步驟中自已知材料及試劑容易地合成。 VIII. 實例
本揭露之例示性化學實體係提供於以下具體實例中。所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解，為了獲得本文中之各種化合物，可適當地選擇起始材料，使得透過反應方案將帶有最終所欲取代基（在有或沒有適當的保護下），以產出所欲產物。替代地，可能需要或希望採用合適的基團代替最終所欲取代基，該合適的基團可透過反應方案帶有並適當地用所欲取代基置換。此外，所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解，以下方案中所示之轉換可以與特定側接基團之官能性相容的任何順序執行。
本文所提供之實例描述本文所揭示之化合物以及用於製備化合物之中間物的合成。應理解的是，可組合本文所述之個別步驟。亦應理解的是，可組合不同批次的化合物，接著用於下一個合成步驟中。
在以下實例之描述中，描述具體實施例。此等實施例經足夠詳細地描述以使所屬技術領域中具有通常知識者能夠實施本揭露之某些實施例。可利用其他實施例，且可在不悖離本揭露之範疇的情況下進行合邏輯的其他變化。因此，以下描述並不意欲限制本揭露之範疇。 中間物：中間物1.
(S)-1-(3,6- 二溴吡啶-2- 基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙-1- 胺乙醯基-d- 白胺酸鹽（中間物1 ）之合成：將中間物1A（30.8 mmol，1.00當量）、2-甲基四氫呋喃(75 mL)、水(45 g)、及NaOH（37.9 mmol，1.23當量）之混合物攪動2 h。丟棄水相，且將有機相用水(45 mL)洗滌兩次。將有機相溶劑交換至甲苯中，蒸餾至3 ml/g之最終體積，之後用甲苯(224 mL)稀釋。向溶液中添加 N-乙醯基-d-白胺酸(43.3 mmol)、氧化鋅(6.25 mmol)、及2-吡啶甲醛(1.6 mmol)。將混合物在35℃下攪動157 h，之後冷卻至20℃。將混合物用NaOH (45 mmol)於水(75 mL)中之溶液處理，接著通過矽藻土(7.5 g)過濾，用甲苯(30 mL)正向潤洗。丟棄水相，且將有機相用水(75 mL)洗滌三次。向有機相中添加EtOH (15 mL)、水(7.5 mL)、甲苯(76 mL)、及 N-乙醯基-d-白胺酸(27.7 mmol)。將混合物冷卻至0℃並過濾。將濾餅用甲苯(76 mL)洗滌並在真空下乾燥，以產出標題化合物 中間物 1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.03 (tt, J= 9.5, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dtd, J= 8.4, 6.2, 2.2 Hz, 2H), 5.49 (s, 3H), 4.42 (dd, J= 7.9, 5.9 Hz, 1H), 4.18 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 2.93 (dd, J= 13.3, 5.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J= 13.2, 8.0 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.71 – 1.54 (m, 1H), 1.47 (dd, J= 8.4, 6.2 Hz, 2H), 0.88 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J= 6.5 Hz, 3H) ppm。 13C NMR (101 MHz, DMSO- d 6) δ 174.72, 169.03, 162.07 (dd, J= 245.5, 13.3 Hz), 161.79, 143.51, 142.82 (t, J= 9.4 Hz), 139.72, 128.39, 119.30, 113.36 – 111.39 (m), 101.73 (t, J= 25.7 Hz), 55.19, 50.69, 41.74 (d, J= 2.3 Hz), 40.51, 24.36, 22.91, 22.44, 21.46 ppm。 中間物2.
(1 R,5 R, E)-3-( 羥基亞胺基) 雙環[3.1.0] 己-2- 酮（中間物2B ）之合成：在5℃下向酮 中間物 2A(111 mmol)及三氟乙酸乙酯(121 mmol)於2-甲基四氫呋喃(50 mL)中之混合物中，添加於2-甲基四氫呋喃中之2 M三級丁醇鉀（62.4 mL，1.2當量）。在1 h之後，將溶液溫熱至20℃並攪動3 h。將混合物冷卻至5℃，並添加於水(50 mL)中之86%磷酸(133 mmol)。將混合物溫熱至20℃，並添加亞硝酸鈉(122 mmol)。在16 h之後，添加水(100 mL)，且將水相分離。將水相用3份2-甲基四氫呋喃（80 mL、80 mL、及50 mL）反萃取。將合併之有機相蒸餾至3 mL/g，接著交換至乙酸中，蒸餾至5 mL/g之總體積，以提供標題化合物 中間物 2B之溶液。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.26 (s, 1H), 2.73 (d, J= 18.5 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J= 18.6, 5.3, 2.0 Hz, 1H), 2.17 – 2.01 (m, 2H), 1.34 (dddd, J= 9.2, 7.1, 4.9, 2.0 Hz, 1H), 0.77 (td, J= 4.6, 3.4 Hz, 1H) ppm。
(1 R,5 R, E)- 螺[ 雙環[3.1.0] 己烷-2,2' -[1,3] 二噻 ]-3- 酮肟（中間物2C ）之合成：在20℃下，向 中間物 2B(102 mmol)於乙酸（總體積55 mL）中之溶液中，添加1,2-乙二硫醇(117 mmol)及對甲苯磺酸(42 mmol)。在20 h之後，添加水(60 mL)，且將混合物冷卻至5℃。在3 h之後，將反應過濾，接著將濾餅用2份2-丙醇(24 mL)及水(6 mL)之混合物洗滌並在真空下乾燥，以提供標題化合物 中間物 2C。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.93 (s, 1H), 3.63 – 3.51 (m, 2H), 3.51 – 3.42 (m, 1H), 3.39 – 3.31 (m, 1H), 2.83 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 2.59 – 2.52 (m, 1H), 1.87 (ddd, J= 8.0, 6.2, 3.7 Hz, 1H), 1.65 (dddd, J= 7.7, 6.2, 5.2, 3.9 Hz, 1H), 0.93 (tdd, J= 7.6, 5.5, 1.7 Hz, 1H), 0.02 (dt, J= 5.5, 3.8 Hz, 1H) ppm。
(1 R,5 R)- 螺[ 雙環[3.1.0] 己烷-2,2' -[1,3] 二噻 ]-3- 酮（中間物2D ）之合成：將對甲苯磺酸(0.90 g)裝入含有 中間物 2C(2.5 mmol)於甲基乙基酮(2.5 mL)及水(2.5 mL)中之懸浮液的容器。將混合物在約85℃下攪動直到反應完成。藉由冷卻至約20℃，添加水(2.50 mL)，並冷卻至約0℃，將產物自反應混合物中單離。將漿料過濾，且將濾餅用水洗滌，接著充分地脫液(deliquored)，以提供標題化合物 中間物 2D。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.55 – 3.37 (m, 3H), 3.28 – 3.13 (m, 1H), 3.03 (ddd, J= 18.5, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 2.20 (d, J= 18.5 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J= 8.0, 7.0, 3.8 Hz, 1H), 1.66 (tdd, J= 7.2, 5.6, 4.1 Hz, 1H), 1.03 (tdd, J= 7.9, 5.9, 2.1 Hz, 1H), 0.06 (dt, J= 6.0, 4.0 Hz, 1H)。
二異丙基銨( Z)-2,2,2- 三氟-1-((1 R,5 S)-3- 側氧基螺[ 雙環[3.1.0] 己烷-2,2' -[1,3] 二噻 ]-4- 亞基) 乙-1- 醇鹽（中間物2 ）之合成：將 中間物 2D(756 mg)裝入容器中並溶於2-甲基四氫呋喃(7.6 mL)中。向此混合物中裝入三氟乙酸乙酯(0.57 g)，且將反應冷卻至約0℃。在約60分鐘內裝入六甲基二矽基胺基鋰（於THF中之1.0 M溶液，4.5 g），且將反應攪動直到完成。裝入硫酸(2.0 g)於水(5.6 mL)中之溶液，接著將反應溫熱至約20℃並攪動約20分鐘。將層分離，且將水層用2-甲基四氫呋喃(5.3 mL)萃取兩次。將合併之有機層濃縮，並裝入 N,N-二異丙胺(0.5 g)。將產物藉由添加庚烷(11 ml)結晶。將反應過濾，且將濾餅用庚烷洗滌，接著充分地脫液，並乾燥，以提供標題化合物 中間物 2。 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 7.84 (m, 2H), 3.58 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.47 – 3.27 (m, 4H), 2.20 (s, 1H), 1.81 – 1.68 (m, 1H), 1.24 (dd, J= 6.5, 0.6 Hz, 12H), 0.99 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 0.13 (s, 1H)。 中間物3.
2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙酸乙酯（中間物3B ）之合成：將乙醯氯(940 mmol)添加至EtOH (324 g)中，以產生在EtOH中之無水HCl溶液。向溶液中裝入2-乙基肼基乙酸酯HCl (293 mmol)、LiCl (850 mmol)、 中間物 2(235 mmol)、及EtOH (36 g)。將混合物攪拌44 h，接著濃縮至2 mL/g之體積，之後用二氯甲烷(1170 g)稀釋。將混合物用水(450 g)洗滌，接著用碳酸氫鈉(428 mmol)於水(451 g)中之溶液及NaCl (50.7 g)於水(452 g)中之溶液洗滌。將有機相用矽膠(45.1 g)處理，過濾，並共沸蒸餾至2 mL/g之體積，之後用二氯甲烷(451 g)稀釋。粗製 中間物 3A係用於以下步驟中。
在–13℃下向二溴二甲基乙內醯脲(93.5 mmol)及二氯甲烷(170 mL)之混合物中裝入70% w/w氟化氫吡啶(2652 mmol)。向所得混合物中裝入於二氯甲烷(50 mL)中之粗製 中間物 3A(27.4 mmol)。在2.5 h之後，將水(105 mL)、焦亞硫酸鈉(109 mmol)於水(159 g)中之溶液、及45% KOH溶液(128 g)依次添加至混合物中。將混合物溫熱至20℃，且將水相分離並丟棄。將有機相用35% HCl (113 mmol)於水(103 g)中之溶液及NaCl (5.2 g)於水(105 g)中之溶液洗滌。將有機溶液交換為EtOH，蒸餾至8.2 mL/g之最終體積。向溶液中添加活性碳(3.0 g)並攪拌30 min。將混合物過濾，用額外EtOH (42 mL)正向潤洗。將溶液蒸餾至5.5 mL/g之體積，並添加水(50 mL)。將反應過濾，且將濾餅用EtOH (20 mL)及水(20 L)之混合物洗滌並在真空下乾燥，以提供標題化合物 中間物 3B。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 5.31 – 5.04 (m, 2H), 4.17 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.78 – 2.57 (m, 2H), 1.47 (dddd, J= 8.5, 7.1, 5.5, 1.4 Hz, 1H), 1.19 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.04 (tdt, J= 5.3, 4.0, 1.8 Hz, 1H)。 13C NMR (101 MHz, DMSO- d 6) δ 166.79, 143.15 (t, J= 29.4 Hz), 134.65 (q, J= 39.0 Hz), 132.99, 121.05 (q, J= 268.4 Hz), 120.52 (t, J= 243.3 Hz), 62.09, 52.49, 27.95 (dd, J= 34.7, 29.0 Hz), 23.82 (d, J= 2.6 Hz), 14.25, 12.14 (t, J= 3.1 Hz)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -60.47, -79.68 (dd, J= 253.5, 13.2 Hz), -103.09 (dd, J= 253.3, 9.8 Hz) ppm。
2-((3b S,4a R)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙酸（中間物3 ）之合成：向 中間物 3B(64.6 mmol)於EtOH (9.3 g)及水(80.3 g)中之混合物中添加45% KOH (130 mmol)，且將混合物溫熱至50℃。在17 h之後，將溶液添加至35% HCl (170 mmol)於水(102 g)中之混合物中。將反應過濾，且將濾餅用水(120 g)洗滌並在真空下乾燥，以提供標題化合物 中間物 3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.50 (s, 1H), 5.14 – 4.81 (m, 2H), 2.82 – 2.56 (m, 2H), 1.46 (dddd, J= 8.5, 7.1, 5.5, 1.4 Hz, 1H), 1.08 – 1.00 (m, 1H)。 13C NMR (101 MHz, DMSO- d 6) δ 168.16, 143.05 (t, J= 29.4 Hz), 134.40 (q, J= 38.9 Hz), 132.80, 121.11 (q, J= 268.4 Hz), 120.55 (t, J= 243.3 Hz), 52.54, 27.97 (dd, J= 34.7, 29.0 Hz), 23.81 (d, J= 2.5 Hz), 12.13 (t, J= 3.1 Hz)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -60.39 (d, J= 1.4 Hz), -79.83 (dd, J= 253.2, 13.1 Hz), -102.97 (dd, J= 253.2, 9.8 Hz)。 中間物4.
4- 氯-7-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2- 二氧雜硼雜環戊-2- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 胺（中間物4 ）之合成：將雙(三苯膦)二氯化鈀(II) (0.46 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(33 mmol)、 中間物 4A(30.5 mmol)、丙酸鉀(89.3 mmol)、甲苯(44 g)、及DMF (29 g)之混合物除氣，接著溫熱至107℃。在7 h之後，將混合物冷卻至60℃，用 N-乙醯半胱胺酸(6.1 mmol)於水(20 g)中之溶液處理，並攪動18 h。將混合物冷卻至20℃，用EtOAc (50 g)稀釋，並通過矽藻土過濾，用額外EtOAc (40 g)正向潤洗。丟棄水相，且將有機相用LiCl (6.0 g)於水(60 g)中之溶液洗滌3次。將有機相用活性碳處理，用額外EtOAc (80 g)正向潤洗。將溶液交換至2-丙醇中，蒸餾至4 mL/g之最終體積。將混合物用正庚烷(41 g)稀釋，溫熱至82℃，接著冷卻至15℃。將混合物過濾，且將濾餅用2-丙醇(32 g)洗滌並在真空下乾燥，以提供標題化合物 中間物 4。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.46 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 1.32 (s, 12h)。 中間物5.
( S)-1-(3- 溴-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-2- 基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙-1- 胺（中間物5B ）之合成：將 中間物 1（35.33 mmol，1.00當量）、 中間物 5A（39.7 mmol，1.12當量）、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)（0.54 mmol，0.015當量）、及三乙胺（178.7 mmol，5.06當量）於MeCN (64 g)中之混合物在70℃下加熱6 h。添加水(10.1 g)，且將混合物冷卻至50℃。添加 N-乙醯基-l-半胱胺酸(0.60 g)，且將混合物冷卻至RT。添加水(150 g)，且將反應過濾。將濾餅用MeCN (20 g)及水(52 g)之混合物洗滌並在真空下乾燥，以產出標題化合物 中間物 5B。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.05 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.01 (tt, J= 9.5, 2.4 Hz, 1H), 6.97 – 6.84 (m, 2H), 4.41 (dd, J= 8.5, 5.2 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.93 (dd, J= 13.3, 5.2 Hz, 1H), 2.79 (dd, J= 13.3, 8.5 Hz, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.68 (s, 6H)。 13C NMR (101 MHz, DMSO- d 6) δ 162.25, 162.00 (dd, J= 245.2, 13.4 Hz), 143.88 (t, J= 9.4 Hz), 141.09, 139.72, 127.51, 120.08, 112.58 – 112.12 (m), 101.45 (t, J= 25.7 Hz), 87.94, 84.25, 57.24, 55.90, 42.57, 34.99, 22.19。
N-(( S)-1-(3- 溴-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-2- 基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-2-((3b S,4a R)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫- 1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺（中間物5C ）之合成：向 中間物 5B（43.8 mmol，1.00當量）、 中間物 3（48.1 mmol，1.10當量）、三乙胺（65.3 mmol，1.49當量）於MeCN (100 g)中之混合物中添加50% (w/w) T3P/DMF溶液（132 mmol，1.5當量），且將混合物攪拌3 h。添加DMF (20.1 g)及水(50.1 g)，接著添加標題化合物 中間物 5C之晶種(0.06 g)。添加水(90.0 g)，且將反應過濾。將濾餅用MeCN (70.0 g)及水(90.1 g)之混合物洗滌並在真空下乾燥，以產出標題化合物 中間物 5C。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.19 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.07 (tt, J= 9.4, 2.4 Hz, 1H), 6.96 – 6.87 (m, 2H), 5.52 (td), J= 8.8, 5.3 Hz, 1 H), 4.93 – 4.73 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.11 – 2.90 (m, 2H), 2.66 – 2.52 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.45 – 1.36 (m, 1H), 1.02 – 0.93 (m, 1H)。 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6)：δ 164.42, 163.62, 163.49, 161.17, 161.04, 158.19, 142.92, 142.20, 142.10, 142.01, 141.63, 140.23, 134.11, 133.73, 132.14, 128.66, 122.23, 120.49, 119.56, 112.49, 112.25, 104.75, 102.25, 88.62, 84.20, 57.44, 53.85, 53.03, 35.21, 23.41, 22.46, 22.40, 11.79。
N-(( S)-1-(3-(3- 胺基-4- 氯-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-7- 基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-2- 基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺（中間物5D ）之合成：將 中間物 5C（88.0 mmol，1.00當量）、 中間物 4（105 mmol，1.19當量）、碳酸氫鉀（266 mmol，3.03當量）、氯化鈀(II)（1.3 mmol，0.015當量）、及環己基二苯基膦（2.7 mmol，0.030當量）於2-甲基四氫呋喃(449 g)及水(130 g)中之混合物在70℃下加熱15 h，接著冷卻至40℃。添加N-乙醯基-1-半胱胺酸(19.5 g)、水(202 g)、NaOH (6.5 g)、及EtOH (48.7 g)，並將混合物攪拌1 h。移除水相並用N-乙醯基-1-半胱胺酸(19.5 g)、水(429 g)、NaOH (6.5 g)、及EtOH (48.8 g)之混合物，隨後用水(293 g)及磷酸二氫鈉(32.5 g)之溶液洗滌有機相。將一部分有機相(97.5 g)與額外的2-甲基四氫呋喃共沸蒸餾，接著溶劑交換至EtOH中並蒸餾至約4 ml/g之體積。添加甲磺酸(39.1 mmol)及標題化合物 中間物 5D之晶種(0.06 g)，接著添加二正丁基醚(86.3 g)。將反應過濾，且將濾餅用二正丁基醚(24 g)及乙醇(5.0 g)之混合物洗滌兩次並在真空下乾燥，以產出標題化合物 中間物 5D。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 – 7.69 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.07 – 6.95 (m, 3H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.54 – 6.40 (m, 4H), 4.90 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 4.76 – 4.60 (m, 4H), 4.15 (dq, J = 16.6, 8.4 Hz, 2H), 3.75 (dt, J = 16.3, 8.7 Hz, 2H), 3.25 (s, 7H), 2.99 – 2.86 (m, 4H), 2.63 – 2.50 (m, 3H), 2.41 (s, 14H), 1.73 (d, J = 2.1 Hz, 13H), 0.93 (dd, J = 6.1, 3.9 Hz, 2H)。
N-(( S)-1-(3-(3- 胺基-4- 氯-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1 H- 吲唑-7- 基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-2- 基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-2-((3b S,4a R)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1 H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺（中間物5E ）之合成：將 中間物 5D（17.8 mmol，1.00當量）於2-甲基四氫呋喃(181 g)中之混合物用碳酸鈉（38 mmol，2.1當量）於水(200 g)中之溶液洗滌。丟棄水相，且將有機相用碳酸鈉（38 mmol，2.1當量）及氯化鈉(4.0 g)於水(200 g)中之溶液洗滌兩次。將有機相與額外的2-甲基四氫呋喃共沸蒸餾，接著蒸餾至約3 ml/g之體積。添加額外的2-甲基四氫呋喃(240 g)，將溫度調整至10℃，並添加三乙胺（112 mmol，6.3當量）及甲磺醯氯（52 mmol，2.9當量）。在1.5 h之後，將混合物用水(100 g)洗滌。將有機相用氫氧化鈉（61 mmol，3.4當量）於水(60 g)中之溶液處理並溫熱至35℃。丟棄水相，且將有機相用水(60 g)洗滌，接著與額外的2-甲基四氫呋喃共沸蒸餾，接著溶劑交換至EtOH中並蒸餾至約3 ml/g之體積。裝入額外的EtOH (32 g)，接著裝入正庚烷(69 g)。將反應過濾，且將濾餅用正庚烷(34 g)及乙醇(40 g)之混合物洗滌並在真空下乾燥，以產出標題化合物 中間物 5E。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.93* (d, J= 8.5 Hz), 7.80 – 7.72* (m), 7.71 (s, 2H), 6.99 (tt, J= 9.5, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.90* (d, J= 6.3 Hz), 6.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.57 – 6.51* (m), 6.48 – 6.40 (m, 2H), 4.90 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 4.77 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 4.70 (td, J= 8.3, 5.2 Hz, 1H), 4.63* (d, J= 16.5 Hz), 4.22 (dq, J= 16.7, 8.4 Hz, 1H), 3.90 – 3.75 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.92 (td, J= 13.8, 8.5 Hz, 2H), 2.83* (s), 2.80 (s, 3H), 2.64 – 2.51 (m, 2H), 1.74 (d, J= 2.2 Hz, 6H), 1.44 – 1.34 (m, 1H), 0.94 (dq, J= 6.0, 3.7 Hz, 1H)； 13C NMR (100 MHz, dmso) δ 164.39, 163.43, 163.39, 163.25, 160.94, 160.91, 160.81, 158.93, 158.22, 152.64, 151.94, 142.92, 142.72, 142.63, 142.43, 142.34, 142.19, 142.10, 142.00, 141.43, 141.14, 139.55, 139.36, 133.95, 133.56, 133.17, 132.12, 131.93, 131.68, 129.66, 129.56, 128.17, 127.91, 126.86, 126.76, 125.02, 122.35, 122.21, 122.08, 122.05, 119.93, 119.88, 119.38, 118.88, 118.18, 117.54, 117.21, 117.04, 112.18, 112.02, 111.95, 111.84, 111.78, 102.28, 102.03, 101.81, 88.14, 88.00, 84.69, 84.65, 57.33, 53.22, 52.96, 52.76, 52.44, 40.15, 39.94, 39.73, 39.52, 39.31, 39.10, 38.97, 38.89, 38.65, 35.10, 35.08, 27.86, 27.56, 27.52, 27.23, 23.19, 22.42, 22.41, 22.30, 22.28, 11.63。*由次要阻轉異構物產生之信號。記述阻轉異構物之混合物的 13C NMR數據。
N-(( S)-1-(3-(4- 氯-3-( 甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1 H- 吲唑-7- 基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-2- 基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-2-((3b S,4a R)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1 H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺（中間物5 ）之合成：將 中間物 5E(1.0 g)及冰醋酸(2.1 g)在約20℃下組合並攪動直到溶解。將所得溶液在約1小時內轉移至含有水(15 g)之反應器中。將所得漿料進一步攪動約一小時並過濾。將濾餅用水(2 × 5 g)洗滌，脫液，並在約60℃下在真空下乾燥，以提供標題化合物 中間物 5，其亦稱為利那卡帕韋。 1H NMR (400 MHz, δ 6-DMSO；阻轉異構物之5:1混合物) δ 10.11* (s), 10.00 (s, 1 H), 9.25 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 8.92* (d, J =8.4 Hz), 7.90* (d, J= 7.6 Hz), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.76 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.23* (d, J= 8.0 Hz), 7.19* (d, J= 8.0 Hz), 7.02 (tt, J= 9.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.94* (m), 6.86 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 6.54* (m), 6.48 (m, 2 H), 4.92 (d, J= 16.4 Hz, 1 H), 4.77* (d, J= 16.4 Hz), 4.71 (d, J= 16.4 Hz, 1 H), 4.68* (m), 4.51 (dq, J= 16.4, 8.3 Hz, 1 H), 4.19* (dq, J= 16.4, 8.2 Hz), 3.96 (dq, J= 16.8, 8.4 Hz, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.24* (s), 3.17 (s, 3 H), 3.11* (dd, J= 13.0, 3.4 Hz), 3.02 (dd, J= 13.6, 5.6 Hz, 1 H), 2.95 (dd, J= 13.8, 8.6 Hz, 1 H), 2.92* (m), 2.60 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 1.74 (s, 6 H), 1.40 (m, 1 H), 0.96 (m, 1 H)； 13C NMR (100 MHz, δ 6-DMSO；阻轉異構物之5:1混合物) δ 164.5, 163.4*, 162.1 (dd, J= 246.0, 13.4 Hz), 162.0* (dd, J= 246.1, 13.4 Hz), 158.8, 158.1*, 142.7 (t, J= 29.3 Hz), 142.3, 142.1* (m), 141.9 (t, J= 9.5 Hz), 141.7*, 140.2*, 140.0*, 139.8*, 139.5, 139.3, 139.2, 133.8 (q, J= 38.7 Hz), 132.0 (m), 131.7*, 131.1, 130.3*, 130.0, 126.8, 126.4, 126.2*, 123.0* (m), 122.9 (q, J= 281.7 Hz), 122.7*, 122.1, 120.7 (q, J= 268.3 Hz), 119.9 (t, J= 243.4 Hz), 119.0, 118.7*, 117.5*, 117.4, 112.0 (m), 102.1 (t, J= 25.6 Hz), 101.9* (m), 88.5*, 88.4, 84.5, 57.3, 52.8, 52.7, 52.4*, 50.2 (q, J= 33.3 Hz), 50.0 (m), 41.4*, 41.2, 39.8, 38.7, 35.1, 27.5 (dd, J= 35.1, 29.0 Hz), 23.2, 22.4, 22.3, 22.2*, 11.6。 *由次要阻轉異構物產生之信號。 最終實例：實例1.
(E)-4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-4- 側氧基丁-2- 烯酸(1) 之合成：在-20℃下向反丁烯二醯氯（0.41 mmol，1當量）於3 mL DCM中之溶液中添加 中間物 5(0.413 mmol)及DIPEA（12.9 mmol，5當量）之溶液。當觀察到完全轉化時，將反應用1 mL的1:1 MeCN:H 2O淬滅，接著使用20 mL的DCM及50 mL的H 2O轉移至分液漏斗。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，並藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以給出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.87 – 8.80 (m), 8.74 – 8.64 (m), 7.97 (s), 7.92 – 7.65 (m), 7.41 – 7.28 (m), 7.26 – 7.19 (m), 6.92 – 6.79 (m), 6.82 – 6.68 (m), 6.68 – 6.54 (m), 6.56 – 6.46 (m), 6.41 – 6.35 (m), 6.31 – 6.23 (m), 6.27 (s), 4.81 – 4.66 (m), 4.61 (s), 4.14 – 3.94 (m), 3.61 – 3.53 (m), 3.50 (s), 3.26 – 3.20 (m), 3.13 – 3.03 (m), 3.06 – 2.86 (m), 2.88 – 2.83 (m), 2.48 (s), 1.84 – 1.78 (m), 1.46 – 1.35 (m) ppm。 19F NMR (375 MHz, DMSO- d 6 ) δ -63.54 – -63.69 (m), -71.75 – -71.93 (m), -72.41 – -72.58 (m), -78.26, -82.25 – -82.39 (m), -82.93 – -83.07 (m), -104.66 – -104.76 (m), -105.19 – -105.29 (m), -105.34 – -105.43 (m), -105.88 – -105.97 (m), -111.91, -112.06 – -112.30 (m) ppm。MS ( m/z) 1066.67 [M+H] +。 實例2.
二- 三級丁基((E)-4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-4- 側氧基丁-2- 烯醯基)-L- 天冬胺酸酯(2A) 之合成：在-20℃下在5分鐘內向反丁烯二醯氯（2.07 mmol，2當量）於6 mL DCM中之溶液中添加2 mL的含有DIPEA（5.16 mmol，2當量）及 中間物 5（1.03 mmol，1當量）之DCM溶液並再攪拌10分鐘。接著向反應中以單份添加5 mL的含有DIPEA（7.74 mmol，3當量）及L-天冬胺酸二-三級丁酯鹽酸鹽（3.1 mmol，3當量）之DCM溶液，之後將反應在1小時內逐漸溫熱至rt。在此時間完成後，使用DCM (100 mL)將反應內容物轉移至分液漏斗，且將有機層依次用飽和NaHCO 3(20 mL)及1M HCl (20 mL)洗滌。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，並藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以給出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 2A。MS ( m/z) 1294.61 [M+H] +。
((E)-4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-4- 側氧基丁-2- 烯醯基)-L- 天冬胺酸(2) 之合成：在rt下向 2A(0.387 mmol)於20 mL DCM中之溶液中，添加TFA (1 mL)。當觀察到完全轉化時，將反應在減壓下濃縮並藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以給出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.20 (t), 9.03 (dd), 7.91 – 7.86 (m), 7.86 – 7.71 (m), 7.51 (d), 7.33 – 7.21 (m), 7.09 – 6.95 (m), 6.60 – 6.39 (m), 4.88 (d), 4.82 – 4.66 (m), 4.66 – 4.48 (m), 4.16 (m), 3.65 (s), 3.62 (s), 3.13 – 2.88 (m), 2.75 – 2.54 (m), 1.75 (d), 1.44 – 1.34 (m), 1.05 – 0.90 (m) ppm。 19F NMR (375 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.86 (d), -69.33 – -69.92 (m), -75.66, -79.64 – -81.09 (m), -102.75 – -103.38 (m), -103.43 – -104.06 (m), -110.40 – -110.97 (m) ppm。MS ( m/z) : 1181.11 [M+H] +。 實例3.
(2S)-2-[(3- 三級丁氧基-3- 側氧基- 丙基) 胺基] 丁二酸二三級丁酯(3A) 之合成：向燒瓶中添加[(1S)-3-三級丁氧基-1-三級丁氧基羰基-3-側氧基-丙基]氯化銨(28 mmol)、丙烯酸三級丁酯(284 mmol)、碳酸鉀(28 mmol)、及MeOH (57 mL)。將反應密封，加熱至80℃，並攪拌16小時。在完成後，將反應濃縮並溶於EtOAc (150 mL)中。將反應轉移至分液漏斗並用水(50 mL)萃取。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，濃縮，並用矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以產出標題化合物 3A。MS ( m/z): 374.30 [M+H] +。
二- 三級丁基N-(3-( 三級丁氧基)-3- 側氧基丙基)-N-((E)-4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-4- 側氧基丁-2- 烯醯基)-L- 天冬胺酸酯(3B) 之合成：向反丁烯二醯氯(6.2 mmol)及DCM (15 mL)之-20℃溶液中添加 3A(3.1 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(6.2 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液。將反應密封，冷卻至-20℃，並攪拌10分鐘。接著將(2S)-2-[(3-三級丁氧基-3-側氧基-丙基)胺基]丁二酸二-三級丁酯(9.3 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(9.3 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液添加至反應中。將反應密封，冷卻至-20℃，並攪拌10分鐘。在完成後，將反應用DCM (250 mL)稀釋。將反應轉移至分液漏斗並用水(100 mL)及1M HCl (100 mL)萃取。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，並濃縮，以產出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 3B。MS ( m/z): 1421.50 [M+H] +。
N-(2- 羧乙基)-N-((E)-4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-4- 側氧基丁-2- 烯醯基)-L- 天冬胺酸(3) 之合成：向燒瓶中添加 3B(3.1 mmol)及6:4 TFA/DCM (40 mL)。將反應密封並攪拌1小時。在完成後，將反應混合物濃縮，稀釋於DMF中，過濾，並藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以產出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 3。 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.75 (dd), 7.65 (d), 7.55 (dd), 7.45 (d), 7.41 – 7.19 (m), 6.77 (td), 6.70 (d), 6.56 – 6.37 (m), 6.32 (t), 5.11 – 4.04 (m), 3.81 – 3.70 (m), 3.70 – 3.51 (m), 3.17 (s), 3.13 – 2.83 (m), 2.67 – 2.56 (m), 2.56 – 2.44 (m), 2.09 (s), 1.78 (s), 1.39 (p), 1.13 – 1.08 (m), 1.07 – 1.01 (m)。 19F NMR (377 MHz, CD3CN) δ -62.55 – -62.78 (m), -69.98 – -72.46 (m), -77.35, -80.63 – -82.29 (m), -104.78 (ddd), -112.00 (d)。MS ( m/z): 1253.20 [M+H] +。 實例4.
N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-2-( 二甲基胺基)-N-( 甲基磺醯基) 乙醯胺(4) 之合成：向 中間物 5(0.124 mmol)及二甲基甘胺酸(0.372 mmol)於DMF (1.5 ml)中之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.372 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(0.372 mmol)。將反應在60℃下攪拌。在完成後，將反應冷卻至rt並倒入飽和NH 4Cl水溶液中。將粗產物藉由真空過濾收集並藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以給出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 4。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 9.11 (d, J = 9.4 Hz), 8.13 – 7.87 (m), 7.84 – 7.61 (m), 7.51 – 7.10 (m), 6.97 – 6.51 (m), 6.41 – 6.13 (m,), 5.06 – 4.90 (m), 4.85 – 4.64 (m), 4.63 – 4.29 (m), 4.11 – 3.91 (m), 3.89 – 3.73 (m), 3.71 – 3.45 (m), 3.23 (s), 3.17 – 2.84 (m), 2.72 (s), 2.65 – 2.33 (m), 1.82 (d, J = 2.4 Hz), 1.46 (q, J = 7.1 Hz), 1.22 – 0.96 (m) ppm。MS ( m/z) 1054.74 [M+H] +。 實例5.
2-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-N,N,N- 三甲基-2- 側氧基乙-1- 銨(5) 之合成：在rt下向 4(0.057 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中，添加甲磺酸甲酯(0.114 mmol)。在兩小時之後，添加更多甲磺酸甲酯(0.114 mmol)，且將反應加熱至65℃過夜。在完成後，將反應在減壓下濃縮，且將產物自二乙基醚中沉澱出來，以在藉由過濾收集之後提供標題化合物 5。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d4) δ 9.09 (d, J = 9.3 Hz), 8.08 – 7.60 (m), 7.56 – 7.18 (m), 6.94 – 6.59 (m), 6.29 (d, J = 7.3 Hz), 5.19 – 4.87 (m), 4.72 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz), 4.60 – 4.21 (m), 4.22 – 3.78 (m), 3.67 (d, J = 4.8 Hz), 3.58 (d, J = 2.9 Hz), 3.49 – 3.34 (m), 3.22 (d, J = 3.6 Hz), 3.15 (s, 9H), 3.12 (s), 3.09 – 2.71 (m), 2.69 (s), 2.66 – 2.33 (m), 1.81 (d, J = 4.7 Hz), 1.57 – 1.35 (m), 1.15 – 0.91 (m) ppm。MS ( m/z) 1067.30 [M+H] +。 實例6.
(S)-N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-2,6- 雙( 二甲基胺基)-N-( 甲基磺醯基) 己醯胺(6) 之合成：向 中間物 5(0.103 mmol)、N 2,N 2,N 6,N 6-四甲基-L-離胺酸（0.310 mmol，3當量）、及DMAP（0.310 mmol，3當量）於DMF (2 mL)中之溶液中，添加EDC（0.310 mmol，3當量）。當反應已達到完成時，將混合物過濾，接著藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以給出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 6。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.14 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.36 – 9.29 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 – 7.78 (m, 2H), 7.54 – 7.47 (m, 1H), 7.27 (s), 7.24 – 7.17 (m, 1H), 7.04 – 6.93 (m, 1H), 6.68 – 6.61 (m), 6.54 – 6.46 (m, 2H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.78 – 4.65 (m, 1H), 4.52 – 4.43 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.09 – 3.02 (m, 3H), 3.02 – 2.95 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.76 (d, J = 20.0 Hz, 9H), 2.61 (s), 1.75 (s, 6H), 1.47 – 1.39 (m, 1H), 1.10 (s, 1H), 1.02 – 0.91 (m, 4H) ppm。 19F NMR (375 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.72 – -60.92 (m), -60.95, -69.09 – -69.24 (m), -69.56, -74.37, -75.63 – -75.84 (m), -79.81 – -79.98 (m), -80.49 – -80.65 (m), -103.73 – -103.93 (m), -110.99 ppm。MS ( m/z) 1152.10 [M+H] +。 實例7.
甲基((S)-1-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-1- 側氧基丙-2- 基) 胺甲酸酯(7) 之合成：根據針對合成實例6之化合物 6所呈現之方法，利用Moc-L-丙胺酸代替N 2,N 2,N 6,N 6-四甲基-L-離胺酸來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.31 – 9.17 (m), 7.92 – 7.85 (m), 7.86 – 7.76 (m), 7.47 – 7.39 (m), 7.36 – 7.28 (m), 7.15 – 7.09 (m), 7.08 – 6.98 (m), 6.86 – 6.73 (m), 6.58 – 6.51 (m), 6.46 – 6.33 (m), 5.13 – 4.97 (m), 4.95 – 4.82 (m), 4.76 – 4.57 (m), 4.05 – 3.90 (m), 3.62 – 3.56 (m), 3.54 (s), 3.55 – 3.49 (m), 3.48 (s), 3.38 – 3.31 (m), 3.29 (s), 3.30 – 3.25 (m), 3.11 – 2.99 (m), 2.99 – 2.87 (m), 2.66 – 2.54 (m), 1.76 (s), 1.77 – 1.72 (m), 1.47 – 1.37 (m), 1.13 – 0.98 (m), 0.99 – 0.88 (m) ppm。 19F NMR (375 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.63 – -61.37 (m), -69.09 – -70.30 (m), -75.35, -79.66 – -80.01 (m), -80.26 – -80.68 (m), -102.79, -103.47, -110.56 – -111.21 (m) ppm。MS ( m/z) 1098.82 [M+H] +。 實例8.
N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-2-( 二甲基胺基)-3- 甲基-N-( 甲基磺醯基) 丁醯胺(8) 之合成：根據針對合成實例6之化合物 6所呈現之方法，利用 N, N-二甲基-L-絲胺酸代替N 2,N 2,N 6,N 6-四甲基-L-離胺酸來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4 ) δ 9.32 (d), 7.94 (dd), 7.88 – 7.77 (m), 7.56 – 7.43 (m), 6.91 – 6.81 (m), 6.39 – 6.25 (m), 4.77 – 4.61 (m), 4.01 (dq), 3.82 – 3.72 (m), 3.67 – 3.61 (m), 3.37 (s), 3.26 (s), 3.08 (dd), 3.02 – 2.88 (m), 2.69 (s), 2.62 – 2.48 (m), 2.18 (h), 2.05 (s), 1.87 – 1.79 (m), 1.55 – 1.38 (m), 1.19 (dq), 1.16 – 1.03 (m) ppm。 19F NMR (375 MHz,甲醇- d 4 ) δ -63.40 – -63.73 (m), -70.96 (t), -71.92, -72.42 (t), -77.85, -81.70 (d), -82.25 – -82.72 (m), -105.07 (d), -105.76 (d), -111.76 – -112.26 (m) ppm。MS ( m/z): 1096.146 [M+H] +。 實例9.
N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-N-( 甲基磺醯基)-2,5,8,11,14- 五氧雜十六烷-16- 醯胺(9) 之合成：根據針對合成實例6之化合物 6所呈現之方法，利用2,5,8,11,14-五氧雜十六-16-酸代替N 2,N 2,N 6,N 6-四甲基-L-離胺酸來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ 8.98 – 8.84 (m), 7.89 – 7.70 (m), 7.74 – 7.65 (m), 7.42 – 7.15 (m), 6.84 – 6.67 (m), 6.62 – 6.44 (m), 6.37 – 6.24 (m), 4.92 – 4.52 (m), 4.18 – 4.03 (m), 4.02 – 3.72 (m), 3.66 – 3.46 (m), 3.50 – 3.37 (m), 3.41 – 3.31 (m), 3.26 – 3.20 (m), 3.19 – 3.01 (m), 3.02 – 2.87 (m), 2.61 – 2.44 (m), 1.85 – 1.79 (m), 1.48 – 1.37 (m), 1.32 – 1.26 (m), 1.11 – 0.99 (m) ppm。MS ( m/z) : 1217.55 [M+H] +。 實例10.
甲基4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-4- 側氧基丁酸酯(10) 之合成：根據針對合成實例6之化合物 6所呈現之方法，利用利用琥珀酸單甲酯代替N 2,N 2,N 6,N 6-四甲基-L-離胺酸來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.17 (dd), 7.93 (d), 7.82 (d), 7.49 (t), 7.07 – 6.96 (m), 6.90 (d), 6.45 (ddd), 4.96 (d), 4.91 – 4.74 (m), 4.70 – 4.50 (m), 3.98 (dt), 3.28 (s), 3.07 – 2.84 (m), 2.44 – 2.32 (m), 2.24 (dd), 1.75 (d), 1.41 (q), 0.98 (s). ppm。 19F NMR (375 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.94 (d), -69.55 (t), -69.92 (t), -74.87, -79.83 (dd), -80.50 (dd), -103.25 (dd), -103.92 (dd), -110.74 (dt) ppm。MS ( m/z) 1082.50 [M+H] +。 實例11.
( S)-2,6- 二胺基-N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-N-( 甲基磺醯基) 己醯胺(11) 之合成：向 中間物 5(0.0516 mmol)及Boc-L-Lys-(Boc)-OH (0.103 mmol)於1 mL DMF中之溶液中添加HATU (0.155 mmol)及DIPEA (0.258 mmol)。將反應在rt下攪拌過夜，接著用DCM (1 mL)稀釋，並添加TFA (1 mL)。在完成後，將反應過濾並藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以給出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 11。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d4) δ 7.96 – 7.65 (m), 7.56 – 7.13 (m), 6.93 – 6.70 (m), 6.66 (m), 6.49 (d), 6.29 (dd), 5.00-4.53 m), 4.49 – 3.82 (m), 3.68 (d), 3.57 (s), 3.47 (s), 3.22 (q), 3.17 – 2.64 (m), 2.63 – 2.38 (m), 2.07 – 1.88 (m), 1.81 (d), 1.72-1.57m), 1.58-1.36 (m), 1.33 – 0.93 (m) ppm。MS ( m/z) 1096.15 [M+H] +。 實例12.
2- 胺基-N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-N-( 甲基磺醯基) 乙醯胺(12) 之合成：根據針對合成實例11之化合物 11所呈現之方法，利用使用Boc-Gly-OH代替Boc-L-Lys-(Boc)-OH來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 9.08 (d), 8.91 (d), 7.82 (d), 7.71 (dd), 7.54 – 7.06 (m), 6.85 – 6.75 (m), 6.69 (d), 6.58 (d), 6.38 – 6.08 (m), 4.83 – 4.48 (m), 4.07 (dt), 4.00 – 3.69 (m), 3.68 – 3.46 (m), 3.22 (s), 3.09 (ddd), 2.92 (dt), 2.67 – 2.35 (m), 1.81 (d), 1.61 – 1.30 (m), 1.05 (s) ppm。MS ( m/z) 1025.04 [M+H] +。 實例13.
2-((2-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 側氧基乙基) 胺基)-2- 側氧基乙酸(13) 之合成：向 12(0.006 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.088 mmol)，接著添加三級丁基-2-氯-2-側氧基乙酸酯(0.053 mmol)，且將所得混合物攪拌10 min。接著添加三氟乙酸(0.653 mmol)，再攪拌10 min，此時將反應用1:1 H 2O:MeCN (1 mL)稀釋。接著將反應內容物轉移至具有DCM (15 mL)之分液漏斗並用1M HCl (20 mL)洗滌一次。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，並藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以給出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 13。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4 ) δ 9.11 (d), 7.81 (d), 7.73 (d), 7.25 (d), 6.84 – 6.74 (m), 6.46 (d), 6.29 (d), 3.88 (td), 3.79 (d), 3.68 – 3.51 (m), 3.45 (s), 3.32 – 3.16 (m), 3.05 – 2.95 (m), 1.84 (d), 1.47 (q), 1.20 (t), 1.07 (d) ppm。 19F NMR (375 MHz,甲醇- d 4 ) δ -63.56, -63.62 (d), -63.65, -72.24, -72.62 (t), -77.65, -82.36, -83.07, -105.76 (d), -106.45 (d), -112.44 (t) ppm。MS ( m/z) 1097.401 [M+H] +。 實例14.
5- 溴戊酸苄酯(14A) 之合成：將芐醇(2.59 mL, 25.1 mmol)、三乙胺(25.1 mmol)、及2-甲基THF (3 mL)之混合物冷卻至0℃。在5分鐘內逐滴添加5-溴戊醯氯(25.1 mmol)。在0℃下繼續攪拌30 min，接著在環境溫度下過夜。將混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，並在減壓下蒸發，接著藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以給出標題化合物 14A。
5-((( 三級丁氧基羰基)-L- 纈胺醯基) 氧基) 戊酸苄酯(14B) 之合成：將Boc-L-纈胺酸(5.98 mmol)溶於1,4-二㗁烷(5 mL)中。添加四丁基氫氧化銨（於水中之40%溶液，5.98 mmol）。將混合物在真空下蒸發並與甲苯共沸四次。將殘餘物溶於DMF (15 mL)中，並添加 14A(4.79 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌兩天，接著用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，置於減壓下，接著藉由矽膠層析法純化（用0至50%乙酸乙酯/己烷洗提）。將含有產物之流份匯集並濃縮，以給出標題化合物 14B。
5-((( 三級丁氧基羰基)-L- 纈胺醯基) 氧基) 戊酸(14C) 之合成：將 14B(3.94 mmol)溶於20 mL乙酸乙酯及20 mL乙醇中。添加鈀碳(0.2 g)，且將混合物在氫氣氛下攪拌20分鐘。在用氮氣吹掃之後，將反應混合物通過Celite ®墊過濾。將反應在減壓下蒸發，以產出標題化合物 14C，其未經純化即供使用。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.23 – 4.11 (m, 3H), 2.43 – 2.35 (m, 2H), 2.17 – 2.04 (m, 1H), 1.76 – 1.66 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 0.92 (d, 6.9 Hz, 3H), 0.88 (d, 6.9 Hz, 3H) ppm。
((1s,3R)-3- 胺基-N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-N-( 甲基磺醯基) 環丁烷-1- 羧醯胺) (14) 之合成：根據針對合成實例11之化合物 11所呈現之兩步驟法，利用使用化合物 14C代替Boc-L-Lys-(Boc)-OH來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.07 (d), 8.29 – 8.21 (m), 7.99 – 7.72 (m), 7.48 – 7.22 (m), 7.03 – 6.85 (m), 6.60 – 6.31 (m), 5.00 – 4.51 (m), 4.16 – 3.85 (m), 3.51 (s), 2.99 – 2.84 (m), 2.59 – 2.49 (m), 2.24 – 1.84 (m), 1.63 – 1.24 (m), 0.98 – 0.87 (m) ppm。MS ( m/z) : 1167.31 [M+H] +。 實例15.
三級丁基4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-3,3- 二甲基-4- 側氧基丁酸酯(15A) 之合成：向 中間物 5(0.103 mmol)、3-三級丁氧基-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸（0.310 mmol，3當量）、及DMAP（0.310 mmol，3當量）於DMF (2 mL)中之溶液中添加EDC（0.310 mmol，3當量）。當反應已達到完成時，將混合物過濾，接著藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以給出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 15A。MS ( m/z) 1095.4 [M-tBu] +。
4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-3,3- 二甲基-4- 側氧基丁酸(15) 之合成：在攪拌下向 15A(0.052 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.1 mL)。當觀察到完全轉化時，將反應在減壓下濃縮並藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以給出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.01 (s), 9.22 (dd), 9.08 (d), 7.98 (d), 7.94 – 7.78 (m), 7.77 (d), 7.50 (dd), 7.36 – 7.16 (m), 7.09 – 6.91 (m), 6.87 (d), 6.58 – 6.46 (m), 6.47 (d), 6.35 – 6.27 (m), 5.07 – 4.83 (m), 4.82 – 4.44 (m), 3.98 (dq), 3.62 – 3.50 (m), 3.31 – 3.21 (m), 3.17 (s), 3.07 – 2.80 (m), 2.58 (dt), 2.13 (s), 1.78 – 1.72 (m), 1.41 (q), 1.33 (s), 1.16 (s), 1.15 – 1.04 (m), 1.02 – 0.93 (m), 0.74 (d) ppm。 19F NMR (375 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.77 – -61.01 (m), -69.41 (t, J = 8.5 Hz), -69.55 – -69.91 (m), -70.12 (t, J = 8.5 Hz), -74.94, -79.82 (d, J = 12.7 Hz), -80.24 (d, J = 12.8 Hz), -80.48 (t, J = 14.6 Hz), -80.91 (d, J = 13.1 Hz), -102.48 (d, J = 10.9 Hz), -102.61, -103.11 (dd, J = 32.6, 10.3 Hz), -103.76 (t, J = 9.9 Hz), -110.51 – -110.64 (m), -110.72 – -111.01 (m) ppm。MS ( m/z) 1097.30 [M+H] +。 實例16.
((S)-2- 胺基-N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-6-( 二甲基胺基)-N-( 甲基磺醯基) 己醯胺) (16) 之合成：根據針對合成實例15之化合物 15所呈現之兩步驟法，利用(2S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-6-(二甲基胺基)己酸代替3-三級丁氧基-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d4) δ 9.14 – 8.95 (m), 7.95 – 7.76 (m), 7.75 (dt), 7.54 – 7.35 (m), 6.88 – 6.63 (m), 6.35 (d), 6.28 (d), 4.18 (dt), 3.72 (s), 3.65 – 3.53 (m), 3.26 (d), 3.25 (s), 3.20 – 2.94 (m), 2.89 (d), 2.67 (s), 2.55 (d), 1.84 (s), 1.46 (dt), 1.17 – 1.03 (m) ppm。MS ( m/z): 1124.55 [M+H] +。 實例17.
((S)-2- 胺基-N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-N-( 甲基磺醯基) 丙烯醯胺) (17) 之合成：根據針對合成實例15之化合物 15所呈現之兩步驟法，利用(2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸代替3-三級丁氧基-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d4) δ 9.10 (d), 8.98 (d), 7.97 – 7.67 (m), 7.39 (d), 6.82 (tt), 6.73 (d), 6.30 (h), 4.76 (d), 4.60 – 4.46 (m), 4.23 (), 4.05 (ddt), 3.88 (d), 3.75 (d), 3.63 (d), 3.54 (s), 3.26 (s), 3.17 – 3.04 (m), 3.04 – 2.86 (m), 2.75 (d), 2.54 (d), 1.85 (d), 1.84 (s), 1.84 (s), 1.47 (dt), 1.08 (s), 1.17 – 1.04 (m) ppm。MS ( m/z) : 1040.54 [M+H] +。 實例18.
(S)-2- 胺基-N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-N-( 甲基磺醯基) 丙烯醯胺(18) 之合成：根據針對合成實例15之化合物 15所呈現之兩步驟法，利用N-(三級丁氧基羰基)-L-丙胺酸代替3-三級丁氧基-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.32 – 9.21 (m), 8.43 (s), 7.91 – 7.75 (m), 7.59 – 7.53 (m), 7.50 – 7.42 (m), 7.12 – 6.98 (m), 6.84 – 6.77 (m), 6.51 – 6.43 (m), 5.06 – 4.97 (m), 4.93 – 4.84 (m), 4.83 – 4.70 (m), 4.72 – 4.58 (m), 4.46 (s), 4.12 – 3.97 (m), 3.85 (s), 3.28 (s), 3.30 – 3.25 (m), 3.16 – 3.06 (m), 3.02 – 2.92 (m), 2.64 – 2.58 (m), 1.76 (s), 1.77 – 1.72 (m), 1.49 – 1.35 (m), 1.20 – 1.07 (m), 1.01 – 0.94 (m) ppm。 19F NMR (375 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.62 – -61.12 (m), -69.34 – -69.98 (m), -74.09 – -74.45 (m), -79.53 – -79.97 (m), -80.21 – -80.65 (m), -102.83, -103.50, -110.56 ppm。MS ( m/z) 1039.51 [M+H] +。 實例19.
(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-2-( 甲基胺基)-N-( 甲基磺醯基) 乙醯胺) (19) 之合成：根據針對合成實例15之化合物 15所呈現之兩步驟法，利用2-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]乙酸代替3-三級丁氧基-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d4) δ 9.10 (d), 8.98 (dd), 7.97 – 7.67 (m), 7.39 (dd), 6.82 (tt), 6.73 (dd), 6.30 (h), 4.76 (d), 4.60 – 4.46 (), 4.23 (s), 4.05 (ddt), 3.88 (), 3.75 (d), 3.63 (d), 3.54 (s), 3.26 (s), 3.17 – 3.04 (m), 3.04 – 2.86 (m), 2.75 (d), 2.54 (d), 1.85 (d), 1.84 (s), 1.84 (s), 1.47 (dt), 1.08 (s), 1.17 – 1.04 (m) ppm。MS ( m/z) : 1039.23 [M+H] +。 實例20.
(S)-2- 胺基-N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-3- 甲基-N-( 甲基磺醯基) 丁醯胺(20) 之合成：根據針對合成實例15之化合物 15所呈現之兩步驟法，利用N-(三級丁氧基羰基)-L-纈胺酸代替3-三級丁氧基-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ 9.12 (d), 7.87 – 7.78 (m), 7.74 (dd), 7.42 (dd), 6.87 – 6.65 (m), 6.36 – 6.29 (m), 4.76 (d), 4.11 (tt), 3.85 (d), 3.65 (s), 3.52 (s), 3.25 (d), 3.18 – 3.11 (m), 3.01 (ddd), 2.90 (dd), 2.55 (ddd), 2.34 – 2.24 (m), 2.12 (d), 1.84 (d), 1.45 (dq), 1.04 (t), 0.90 (d), 0.78 (d), 0.63 (d) ppm。 19F NMR (375 MHz,甲醇- d 4 ) δ -63.47 – -63.69 (m), -71.61 (t), -72.24 (t), -72.48 (t), -77.86, -77.72 – -77.98 (m), -82.40 (t), -83.08 (t), -105.23 (t), -105.92 (d), -111.96 – -112.30 (m) ppm。MS ( m/z) 1067.628 [M+H] +。 實例21.
N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-3- 甲基-2-( 甲基胺基)-N-( 甲基磺醯基) 丁醯胺(21) 之合成：根據針對合成實例15之化合物 15所呈現之兩步驟法，利用N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基-L-纈胺酸代替3-三級丁氧基-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4 ) δ 7.81 (td), 7.78 – 7.68 (m), 7.49 – 7.36 (m), 6.81 (dtt), 6.43 – 6.35 (m), 5.50 (s), 4.12 (q), 3.69 (s), 3.46 (s), 3.25 (t), 2.75 (d), 2.60 – 2.46 (m), 2.04 (d), 1.84 (d), 1.50 – 1.38 (m), 1.26 (t), 1.05 (dd), 0.98 – 0.88 (m), 0.74 (d) ppm。 19F NMR (375 MHz,甲醇- d 4 ) δ -63.39 – -63.66 (m), -71.38 (t), -71.80 – -72.19 (m), -72.31 (t), -77.58 – -78.41 (m), -78.00, -82.07 – -82.68 (m), -82.99 (dd), -104.88 – -105.48 (m), -105.71 – -106.16 (m), -111.85 – -112.41 (m) ppm。MS ( m/z) 1081.465 [M+H] +。 實例22.
2- 胺基-N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-5- 胍基-N-( 甲基磺醯基) 戊醯胺(22) 之合成：根據針對合成實例15之化合物 15所呈現之兩步驟法，利用(S,E)-5-(2,3-雙(三級丁氧基羰基)胍基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)戊酸代替3-三級丁氧基-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4 ) δ 9.23 (d), 7.84 (d), 7.73 (dd), 7.46 (d), 7.40 (dt), 6.87 (d), 6.80 (t), 6.71 – 6.61 (m), 6.26 (d), 6.19 (d), 4.16 (dt), 3.66 (s), 3.63 – 3.56 (m), 3.49 (s), 3.22 (d), 3.16 – 2.84 (m), 2.50 (d), 1.81 (s), 1.79 – 1.48 (m), 1.44 (dt), 1.04 (s) ppm。MS ( m/z): 1124.357 [M+H] +。 實例23.
2,2 '-((2-(3-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-3-( 甲基磺醯基) 脲基) 丙烷-1,3- 二基) 雙( 氧基)) 雙(2- 側氧基乙酸) (23) 之合成：根據針對合成實例15之化合物 15所呈現之兩步驟法，利用2-(雙(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)胺基)乙酸代替3-三級丁氧基-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.20 (dd), 7.96 (s), 7.89 – 7.72 (m), 7.33 (t), 7.02 (dd), 6.61 (d), 6.44 (ddd), 4.92 (dd), 4.79 – 4.65 (m), 4.65 – 4.50 (m), 3.61 – 3.51 (m), 3.46 (s), 3.34 (d), 3.27 (d), 2.99 (ddt), 2.90 (s), 2.74 (s), 1.78 – 1.71 (m), 1.40 (p), 1.00 (d) ppm。 19F NMR (375 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.86 (t), -69.34 – -69.76 (m), -70.05 (t), -75.26, -79.70 (dd), -80.37 (dd), -102.80 (d), -103.21 (d), -103.47 (d), -103.89 (d), -110.58 (q), -110.78 (dt) ppm。MS ( m/z) 1141.974 [M+H] +。 實例24.
三級丁基(S)-4- 胺基-5-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-5- 側氧基戊酸酯(24A) 之合成：根據針對合成實例15之化合物 15所呈現之兩步驟法，利用(S)-5-(三級丁氧基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基戊酸代替3-三級丁氧基-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。MS ( m/z) 1153.41 [M+H] +。
(S)-4-( 羧基甲醯胺基)-5-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基))-5- 側氧基戊酸(24) 之合成：在-78℃下向 24A(0.087 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加草醯氯(0.173 mmol)，接著添加DIPEA（0.173 mmol，2當量），且將所得混合物攪拌10 min。接著添加三氟乙酸(0.653 mmol)，再攪拌10 min，此時將反應用1:1 H 2O:MeCN (1 mL)稀釋。接著將反應內容物轉移至具有DCM (15 mL)之分液漏斗並用1M HCl (20 mL)洗滌一次。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，並藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以給出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 24。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4 ) δ 10.01 (s), 9.28 – 9.16 (m), 9.19 – 9.11 (m), 9.07 – 8.89 (m), 7.99 – 7.71 (m), 7.51 – 7.37 (m), 7.38 – 7.15 (m), 7.09 – 6.91 (m), 6.90 – 6.83 (m), 6.67 – 6.49 (m), 6.54 – 6.42 (m), 5.05 – 4.79 (m), 4.83 – 4.58 (m), 4.63 – 4.54 (m), 4.58 – 4.45 (m), 4.28 – 4.18 (m), 3.61 (s), 3.55 (s), 3.30 – 3.21 (m), 3.17 (s), 3.04 – 2.93 (m), 2.60 (s), 2.32 – 2.26 (m), 2.29 – 2.05 (m), 2.01 – 1.87 (m), 1.79 – 1.72 (m), 1.46 – 1.35 (m), 1.24 (s), 1.06 – 0.99 (m), 0.96 (s) ppm。 19F NMR (375 MHz,甲醇- d 4 ) δ -60.73 – -60.96 (m), -69.00 – -69.11 (m), -69.13 – -69.24 (m), -69.35 – -69.51 (m), -69.62 – -69.73 (m), -69.87 – -69.96 (m), -70.00 – -70.12 (m), -74.72, -79.71 – -79.87 (m), -80.05, -80.38 – -80.55 (m), -80.73, -103.02 – -103.11 (m), -103.25, -103.69 – -103.79 (m), -103.87 – -103.97 (m), -110.58 – -110.69 (m), -110.69 – -110.81 (m), -110.88 – -111.00 (m) ppm。MS ( m/z) 1168.96 [M+H] +。 實例25.
5-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-5- 側氧基戊酸(25) 之合成：根據針對合成實例15之化合物 15所呈現之兩步驟法，利用5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊酸代替3-三級丁氧基-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.86 – 7.79 (m), 7.80 – 7.67 (m), 7.37 – 7.28 (m), 7.30 – 7.17 (m), 6.84 – 6.74 (m), 6.59 – 6.46 (m), 6.35 – 6.28 (m), 4.80 (s), 4.76 – 4.67 (m), 4.65 – 4.57 (m), 4.02 – 3.91 (m), 3.49 (s), 3.28 – 3.23 (m), 3.15 – 3.05 (m), 3.01 – 2.91 (m), 2.57 – 2.48 (m), 2.44 – 2.36 (m), 2.36 – 2.27 (m), 2.25 – 2.07 (m), 2.00 – 1.81 (m), 1.44 (s), 1.31 (s), 1.11 – 1.02 (m) ppm。 19F NMR (375 MHz, DMSO- d 6 ) δ -63.56, -63.65, -72.24 – -72.31 (m), -72.49 – -72.59 (m), -77.49, -82.42, -83.10, -112.23, -112.31 – -112.39 (m) ppm。MS ( m/z) 1082.18 [M+H] +。 實例26.
(R)-4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-3- 甲基-4- 側氧基丁酸(26) 之合成：根據針對合成實例15之化合物 15所呈現之兩步驟法，利用(R)-4-(三級丁氧基)-2-甲基-4-側氧基丁酸代替3-三級丁氧基-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.01 (s), 9.36 – 9.16 (m), 7.93 – 7.73 (m), 7.41 – 7.30 (m), 7.29 – 7.16 (m), 7.10 – 7.00 (m), 6.93 – 6.85 (m), 6.64 – 6.38 (m), 5.00 – 4.83 (m), 4.83 – 4.43 (m), 4.17 (dd, J = 14.7, 6.7 Hz), 4.07 – 3.87 (m), 3.32 – 3.19 (m), 3.17 (s), 3.13 – 2.87 (m), 2.75 – 2.66 (m), 2.66 – 2.54 (m), 1.79 – 1.70 (m), 1.46 – 1.35 (m), 1.30 – 1.21 (m), 1.04 – 0.93 (m), 0.91 – 0.81 (m) ppm。 19F NMR (375 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.78 – -60.96 (m), -61.03, -69.27 – -69.46 (m), -69.68 (t, J = 8.5 Hz), -69.75 – -69.94 (m), -75.04, -79.72 – -79.87 (m), -79.95 – -80.13 (m), -80.39 – -80.54 (m), -80.62 – -80.80 (m), -102.84 – -102.92 (m), -103.02 – -103.11 (m), -103.19 – -103.28 (m), -103.51 – -103.60 (m), -103.70 – -103.78 (m), -103.87 – -103.95 (m), -110.51 – -110.61 (m), -110.62 – -110.80 (m), -110.89 – -110.96 (m), -111.14 – -111.22 (m) ppm。MS ( m/z) 1082.11 [M+H] +。 實例27.
4- 溴丁酸苄酯(27A) 之合成：向4-溴丁醯氯(27.8 mmol)於60 mL DCM中之溶液中添加芐醇（28.7 mmol，1.05當量）及K 2CO 3（30.2 mmol 1.1當量）。使反應混合物在rt下攪拌過夜。當藉由TLC判定完成時，使用DCM (100 mL)將反應混合物轉移至分液漏斗並依序用水及鹽水（各100 mL）洗滌。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮，以產出標題化合物 27A，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z) : 257.12 [M+H] +。
4-(( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 丁酸苄酯(27B) 之合成：向 27A(18.3 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加二-三級丁基磷酸鉀（55.1 mmol，3.05當量）。使反應混合物在60℃下攪拌過夜。當藉由TLC判定完成時，使用EtOAc (400 mL)將反應混合物轉移至分液漏斗並依序用水及鹽水（各3 × 200 mL）洗滌。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，並經由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以給出標題化合物 27B。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.36 – 7.33 (m, 5 H), 5.12 (s, 2 H), 3.99 (q, J= 6.8 Hz 2 H), 2.51 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.00 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.47 (s, 18 H) ppm。
4-(( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 丁酸(27C) 之合成：將 27B(9.59 mmol)於30 mL EtOH中之溶液用Ar噴氣5m。接著向溶液中小心地添加Pd/C（10%活性碳載Pd，0.372 mmol，0.03當量）。接著將反應用H 2噴氣5m，接著在1 atm H 2下攪拌2h，直到藉由TLC看到完全轉化。在完成後，將反應用20 mL的EtOAc稀釋並用Ar噴氣5m，之後以矽藻土過濾。將濾餅用3 × 50 mL的EtOAc小心地洗滌，且將有機濾液在減壓下濃縮，以產出標題化合物 27C，其未經進一步純化即供使用。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.46 (br s, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 2.51 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.00 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 18H) ppm。MS ( m/z) : 296.90 [M+H] +。
4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-4- 側氧基丁基二氫磷酸酯(27) ：根據針對合成實例15之化合物15所呈現之兩步驟法，利用4-((二-三級丁氧基磷醯基)氧基)丁酸代替3-三級丁氧基-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸及 中間物 5E代替 中間物 5，製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.16 (dd), 7.83 (ddd), 7.47 (dd), 7.07 – 6.96 (m), 6.80 (d), 6.53 – 6.45 (m), 6.46 – 6.37 (m), 5.00 (d), 4.93 – 4.72 (m), 4.69 (d), 4.61 (dd), 4.20 (dt), 3.97 (dq), 3.79 – 3.59 (m), 3.28 (d), 3.09 – 3.00 (m), 3.04 – 2.87 (m), 2.30 (t), 2.14 – 2.05 (m), 1.88 – 1.72 (m), 1.59 (dt), 1.41 (q), 0.99 (s) ppm。 19F NMR (375 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.92 (d), -69.41 – -69.74 (m), -69.98 (t), -75.15, -79.78 (d), -80.10 (d), -80.46 (d), -80.78 (d), -102.87 (d), -103.22 (d), -103.55 (d), -103.90 (d), -110.61 (d), -110.69 – -110.86 (m), -110.99 ppm。MS ( m/z) 1135.255 [M+H] +。 實例28.
((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲基) 琥珀酸苄酯(28A) 之合成：向琥珀酸單苄酯（1當量，1.92 mmol）於2 mL乾燥DMF中之溶液中，依序添加碳酸銫（4當量，7.78 mmol）及二-三級丁基氯甲基磷酸酯（3當量，5.76 mmol）。將反應容器密封並使其在rt下攪拌20 h。在此時間完成後，使用50 mL的二氯甲烷及10 mL的H 2O將反應內容物轉移至分液漏斗。將有機層用1M HCl水溶液(3 × 50 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，並藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以產出標題化合物 28A。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.42 – 7.32 (m, 5H), 5.61 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.74 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 1.51 (s, 18H) ppm。
4-((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基)-4- 側氧基丁酸(28B) 之合成：將(((二-三級丁氧基磷醯基)氧基)甲基)琥珀酸芐酯（0.279 mmol，1當量）於2 mL EtOAc中之溶液用Ar噴氣5m。接著向溶液中小心地添加Pd/C（10%活性碳載Pd，0.028 mmol，0.1當量）。接著將反應用H 2噴氣5m，接著在1 atm H 2下攪拌2h，直到藉由TLC（30% EtOAc/己烷）觀察到2之完全轉化。在完成後，將反應用10 mL的EtOAc稀釋並用Ar噴氣5m，之後以Celite ®過濾。將濾餅用3 × 10 mL的EtOAc小心地洗滌，且將有機濾液在減壓下濃縮，以產出標題化合物 28B，其未經進一步純化即供使用。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.42 – 7.32 (m, 5H), 5.61 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.74 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 1.51 (s, 18H) ppm。
( 膦醯氧基) 甲基4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-4- 側氧基丁酸酯(28) 之合成：根據針對合成實例15之化合物 15所呈現之兩步驟法，利用 28B代替3-三級丁氧基-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸及 中間物 5E代替 中間物 5，製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.17 (dd), 8.01 – 7.88 (m), 7.88 – 7.73 (m), 7.49 (t), 7.07 – 6.98 (m), 6.88 (d), 6.45 (ddd), 5.51 – 5.40 (m), 4.97 (d), 4.91 – 4.67 (m), 4.62 (dd), 3.27 (d), 3.06 – 2.90 (m), 2.35 – 2.16 (m), 1.75 (d), 1.40 (d), 0.97 (s)。 19F NMR (375 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.74 – -60.88 (m), -60.99, -69.43 – -69.57 (m), -69.66 (t), -69.91 (t), -74.71, -79.77 (d), -79.88 (d), -80.45 (d), -80.55 (d), -103.22, -103.30 (d), -103.89 (d), -103.97 (d), -110.58 (t), -110.82 (t), -111.19 ppm。MS ( m/z) 1178.13 [M+H] +。 實例29.
5- 芐氧基-5- 側氧基- 戊酸(29A) 之合成：向燒瓶中添加戊二酸(22.7 mmol)、碳酸氫鉀(17.0 mmol)、溴化芐(17 mmol)、及1:9 H 2O/DMF (23 mL)。將反應密封，加熱至60℃，並攪拌16小時。在完成後，將反應用0.1M HCl (230 mL)稀釋。將反應轉移至分液漏斗並用EtOAc (100 mL)萃取3x。收集有機流份，用5% LiCl (110 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，濃縮，並用矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以產出標題化合物 29A。MS ( m/z) 223.20 [M+H] +。
((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲基) 戊二酸芐酯(29B) 之合成：向燒瓶中添加 29A(2.7 mmol)、碳酸氫鉀(4.0 mmol)、二-三級丁基氯甲基磷酸酯(5.4 mmol)、及DMF (3.2 mL)。將反應密封，加熱至40℃，並攪拌16小時。在完成後，將反應用EtOAc (50 mL)稀釋。將反應轉移至分液漏斗並用0.1M HCl (50 mL)洗滌，接著用5% LiCl (50 mL)洗滌。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，濃縮，並用矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以產出標題化合物 29B。MS ( m/z) 467.20 [M+Na] +。
5-((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基)-5- 側氧基戊酸(29C) 之合成：向燒瓶中添加 29B(2.14 mmol)、鈀碳(0.21 mmol)、及EtOAc (7.1 mL)。將反應密封，用氬氣吹掃15分鐘，用H 2吹掃，並在H 2下攪拌2小時。在完成後，將反應用氬氣吹掃15分鐘，用矽藻土545 (230 mg)及EtOAc (7.1 mL)稀釋，並過濾。將反應濃縮，以產出標題化合物 29C。MS ( m/z): 377.20 [M+Na] +。
( 膦醯氧基) 甲基5-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-5- 側氧基戊酸酯(29) 之合成：根據針對合成實例15之化合物 15所呈現之兩步驟法，利用 29C代替3-三級丁氧基-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸及 中間物 5E代替 中間物 5，製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.96 (s), 7.83 (dd), 7.71 (d), 7.60 (d), 7.50 (d), 7.30 (dd), 6.80 – 6.67 (m), 6.56 (d), 6.34 (dd), 6.28 – 6.21 (m), 5.55 – 5.44 (m), 4.85 – 4.60 (m), 4.20 – 3.92 (m), 3.47 (d), 3.16 (d), 3.06 – 2.84 (m), 2.54 – 2.40 (m), 2.34 – 2.00 (m), 1.77 (d, 1.37 (q), 1.06 – 0.95 (m)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -60.95 (d), -68.74 – -70.93 (m), -75.53, -79.23 – -81.77 (m), -103.33 (ddd), -110.17 – -111.09 (m)。MS ( m/z): 1192.20 [M+H] +。 實例30.
4-((2-( 三級丁氧基)-2- 側氧基乙基) 胺基) 丁酸苄酯(30A) 之合成：向4-胺基丁酸芐酯鹽酸鹽(113.2 mmol)於CH 2Cl 2(560 mL)中之攪拌懸浮液中添加DIPEA (249 mmol)，接著將反應混合物冷卻至0℃。經由注射泵(1 mL/min)逐滴添加於CH 2Cl 2(25 mL)中之溴乙酸三級丁酯(56.6 mmol)。將所得反應混合物在0℃下攪拌1 h，接著溫熱至室溫。額外攪拌1.5 h之後，將混合物用0.5 M HCl水溶液(~300 mL)、水(~200 mL)、及鹽水洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法（於CH 2Cl 2中之0%至10% MeOH）純化，以提供標題化合物 30A。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 9.45 (s, 1H), 7.40 – 7.29 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.77 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.28 – 3.19 (m, 2H), 2.61 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.24 (p, J= 6.9 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H) ppm。MS (m/z)308.4 [M+H] +。
4-((2-( 三級丁氧基)-2- 側氧基乙基)(( 氯甲氧基) 羰基) 胺基) 丁酸苄酯(30B) 之合成：在0℃下向 30A(23.4 mmol)於CH 2Cl 2(234 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(59 mmol)。接著添加氯甲酸氯甲酯(35 mmol)，且將反應混合物在0℃下攪拌並藉由TLC及LCMS監測。在完成後，將反應混合物用NH 4Cl及鹽水之飽和水溶液洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮，以提供標題化合物 30B，其未經純化即供使用。MS (m/z)401.5 [M+H] +。
4-((2-( 三級丁氧基)-2- 側氧基乙基)(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 胺基) 丁酸苄酯(30C) 之合成：將 30B(21 mmol)溶於二甲氧基乙烷(87 mL)中，接著添加二-三級丁基磷酸四丁基銨(35 mmol)，且將混合物加熱至80℃達1 h。將混合物冷卻至室溫並濃縮。將粗製材料溶於EtOAc中並用水(3x)、鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法（於己烷中之30%至100% EtOAc）純化，以提供標題化合物 30C。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.40 – 7.28 (m, 5H), 5.59 (t, J= 12.5 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.88 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.41 – 3.35 (m, 2H), 2.41 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.46 (d, J= 10.0 Hz, 27H)。MS (m/z)574.6 [M+H] +。
4-((2-( 三級丁氧基)-2- 側氧基乙基)(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 胺基) 丁酸30D 合成：將 30C(22 mmol)溶於EtOAc中，接著添加鈀碳(4.3 mmol)。在氫氣(1 atm)下攪拌1 h之後，觀察到產物形成。將粗產物在以Celite ®墊過濾之後單離。將產物藉由管柱層析法（於CH 2Cl 2中之0%至10% MeOH）純化，以提供標題化合物 30D。MS (m/z)484.8 [M+H] +。
三級丁基N-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-4- 側氧基丁基)-N-(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 甘胺酸酯(30E) 之合成：向 中間物 5E(0.404 mmol)、 30D（1.21 mmol，3當量）、及DMAP（0.808 mmol，2當量）於DMF (4 mL)中之溶液中添加EDC（0.310 mmol，3當量）。當反應已達到完成時，將混合物分配於EtOAc與水之間。將有機流份用1N HCl及鹽水洗滌，接著收集，以Na 2SO 4乾燥，並濃縮，以提供標題化合物 30E之阻轉異構物混合物，其未經純化即供使用。MS ( m/z) 1455.40 [M+Na] +。
N-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-4- 側氧基丁基)-N-((( 膦醯氧基) 甲氧基) 羰基) 甘胺酸(30) 之合成：在攪拌下向 30E(0.54 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸（17 mmol，31當量）。當觀察到完全轉化時，將反應在減壓下濃縮並藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以給出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 30。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 9.24 – 9.09 (m), 7.99 – 7.86 (m), 7.85 – 7.71 (m), 7.57 – 7.39 (m), 7.09 – 6.94 (m), 6.77 (dd), 6.55 – 6.34 (m), 5.54 – 5.26 (m), 5.02 (d), 4.96 – 4.57 (m), 4.04 – 3.78 (m), 3.65 – 3.47 (m), 3.28 (d), 3.20 – 2.86 (m), 2.28 – 2.14 (m), 2.04 – 1.94 (m), 1.75 (d), 1.59 – 1.47 (m), 1.44 – 1.33 (m), 0.98 (s) ppm。 19F NMR (376 MHz, DMSO -d 6 ) δ -60.60 – -61.12 (m), -69.53 – -69.64 (m), -69.83 – -70.08 (m), -79.20 – -81.57 (m), -101.61 – -104.49 (m), -109.63 – -111.23 (m) ppm。MS ( m/z) 1266.895 [M+H] +。 實例31.
4-((3-( 三級丁氧基)-3- 側氧基丙基) 胺基) 丁酸苄酯(31A) 之合成：向4-胺基丁酸芐酯鹽酸鹽(30 mmol)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加丙烯酸三級丁酯(20 mmol)，接著添加三乙胺(30 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h，同時藉由LCMS監測。在完成之後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用NH 4Cl及鹽水之飽和水溶液洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法（於CH 2Cl 2中之0%至10% MeOH）純化，以提供標題化合物 31A。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 9.66 (s, 1H), 7.41 – 7.31 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.25 – 3.17 (m, 2H), 3.13 – 3.05 (m, 2H), 2.95 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.25 – 2.18 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。MS (m/z):322.5 [M+H] +。
4-((3-( 三級丁氧基)-3- 側氧基丙基)(( 氯甲氧基) 羰基) 胺基) 丁酸苄酯(31B) 之合成：在0℃下向 31A(4.0 mmol)於CH 2Cl 2(20 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(10 mmol)。接著添加氯甲酸氯甲酯(6.0 mmol)，且將反應混合物在0℃下攪拌並藉由TLC及LCMS監測。在完成後，將反應混合物用NH 4Cl及鹽水之飽和水溶液洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮，以提供標題化合物 31B，其未經純化即供使用。MS (m/z):437.0 [M+Na] +。
4-((3-( 三級丁氧基)-3- 側氧基丙基)(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 胺基) 丁酸苄酯(31C) 之合成：將 31B(4.0 mmol)溶於二甲氧基乙烷(17 mL)中，接著添加二-三級丁基磷酸四丁基銨(6.8 mmol)，且將混合物加熱至80℃達1 h。將混合物冷卻至室溫並濃縮。將粗製材料溶於EtOAc中並用水(3x)、鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮，以提供標題化合物 31C，其未經純化即供使用。MS (m/z):610.7 [M+Na] +。
4-((3-( 三級丁氧基)-3- 側氧基丙基)(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 胺基) 丁酸(31D) 之合成：將 31C(4.0 mmol)溶於EtOAc (20 mL)中，接著添加鈀碳(0.21 mmol)。在氫氣(1 atm)下攪拌1 h之後，觀察到產物形成。將粗產物在以Celite ®墊過濾之後單離並濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法（於CH 2Cl 2中之0%至10% MeOH）純化，以提供1.0 g的標題化合物 31D。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 5.67 – 5.57 (m, 2H), 3.56 – 3.50 (m, 2H), 3.44 – 3.30 (m, 2H), 2.58 – 2.49 (m, 2H), 2.45 – 2.37 (m, 2H), 1.99 – 1.87 (m, 2H), 1.51 (d, J= 3.3 Hz, 18H), 1.46 (s, 9H)。MS (m/z):498.5 [M+H] +。
3-((4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-4- 側氧基丁基)((( 膦醯氧基) 甲氧基) 羰基) 胺基) 丙酸(31) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30所呈現之方法，利用 31D代替 30D來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.36 – 8.99 (m), 7.99 – 7.67 (m), 7.47 (dd), 7.42 – 7.22 (m), 7.17 – 6.94 (m), 6.91 – 6.77 (m), 6.70 – 6.24 (m), 5.54 – 5.23 (m), 5.09 – 4.53 (m), 4.30 – 4.13 (m), 4.11 – 3.93 (m), 3.62 – 3.49 (m), 3.28 (d), 3.16 – 2.92 (m), 2.21 – 1.89 (m), 1.75 (d), 1.59 – 1.47 (m), 1.41 (q), 0.98 (s)。 19F NMR (375 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.93 (d), -68.70 – -71.51 (m), -80.26 (ddd), -101.74 – -104.76 (m), -109.37 – -112.19 (m)。MS ( m/z): 1280.208 [M+H] +。 實例32.
4-(( 三級丁氧基羰基)( 甲基) 胺基) 丁酸苄酯(32A) 之合成：在室溫下向4-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]丁酸(23 mmol)於MeCN (76 mL)中之溶液中添加碳酸銫(46 mmol)及溴化芐(35 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16 h並藉由TLC及LCMS監測。在完成後，將反應混合物通過Celite ®墊過濾並濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法（於己烷中之0%至30% EtOAc）純化，以提供標題化合物 32A。MS (m/z):308.4 [M+H] +。
4-( 甲基胺基) 丁酸芐酯鹽酸鹽(32B) 之合成：將 32A(23 mmol)在室溫下用HCl（15 mL，4N於二㗁烷中）處理，且藉由TLC及LCMS監測反應。在完成後，將混合物濃縮，以提供標題化合物 32B，其未經進一步純化即供使用。MS (m/z):208.3 [M+H] +。
4-((( 氯甲氧基) 羰基)( 甲基) 胺基) 丁酸苄酯(32C) 之合成：在0℃下向 32B(8.2 mmol)於CH 2Cl 2(82 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(21 mmol)。接著添加氯甲酸氯甲酯(11 mmol)，且將反應混合物在0℃下攪拌並藉由TLC及LCMS監測。在完成後，將反應混合物用NH 4Cl及鹽水之飽和水溶液洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮，以提供標題化合物 32C，其未經純化即供使用。MS (m/z):322.8 [M+Na] +。
4-((((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基)( 甲基) 胺基) 丁酸苄酯(32D) 之合成：將 32C(8.2 mmol)溶於二甲氧基乙烷(41 mL)中，接著添加二-三級丁基磷酸四丁基銨(14 mmol)，且將混合物加熱至80℃達1 h。將混合物冷卻至室溫並濃縮。將粗製材料溶於EtOAc中並用水(3x)、鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法（於己烷中之10%至100% EtOAc）純化，以提供標題化合物 32D。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.42 – 7.31 (m, 5H), 5.64 – 5.58 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.38 – 3.31 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.40 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.91 (p, J= 7.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 18H)。MS (m/z):496.5 [M+Na] +。
4-((((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基)( 甲基) 胺基) 丁酸(32E) 之合成：將 32D(2.1 mmol)溶於EtOAc (8 mL)中，接著添加鈀碳(0.21 mmol)。在氫氣(1 atm)下攪拌1 h之後，觀察到產物形成。將粗產物在以Celite ®墊過濾之後單離。將母液在減壓下濃縮，以提供標題化合物 32E，其未經純化立即用於後續步驟中。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 5.62 (dd, J= 14.3, 2.4 Hz, 2H), 3.44 – 3.34 (m, 2H), 2.95 (d, J= 3.9 Hz, 3H), 2.46 – 2.37 (m, 2H), 1.98 – 1.87 (m, 2H), 1.51 (s, 18H)。MS (m/z):406.4 [M+Na] +。
( 膦醯氧基) 甲基(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-4- 側氧基丁基)( 甲基) 胺甲酸酯(32) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30所呈現之方法，利用 32E代替 30D來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.25 – 8.97 (m), 7.94 (d), 7.80 (dd), 7.56 – 7.43 (m), 7.40 – 7.24 (m), 7.10 – 6.86 (m), 6.68 – 6.27 (m), 5.48 – 5.24 (m), 5.02 (d), 4.95 – 4.54 (m), 4.26 – 3.87 (m), 3.65 – 3.46 (m), 3.27 (d), 3.21 – 2.91 (m), 2.87 – 2.69 (m), 1.97 – 1.87 (m), 1.75 (d), 1.68 – 1.56 (m), 1.55 – 1.35 (m), 0.98 (s)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -59.18 – -62.34 (m), -68.87 – -70.91 (m), -79.67 – -81.32 (m), -101.88 – -104.50 (m), -109.59 – -111.57 (m)。MS ( m/z): 1222.060 [M+H] +。 實例33.
4-((( 氯甲氧基) 羰基) 胺基) 丁酸苄酯(33A) 之合成：在0℃下向4-胺基丁酸芐酯鹽酸鹽(51.7 mmol)於CH 2Cl 2(70 mL)中之攪拌溶液中添加N-甲基 啉(129 mmol)。接著添加氯甲酸氯甲酯(51.7 mmol)，且將反應混合物在0℃下攪拌並藉由TLC及LCMS監測。在完成後，將反應混合物用NH 4Cl及鹽水之飽和水溶液洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法（於己烷中之10%至50% EtOAc）純化，以提供標題化合物 33A。MS (m/z)286.1 [M+H] +。
4-((((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 胺基) 丁酸苄酯(33B) 之合成：將 33A(10.5 mmol)溶於二甲氧基乙烷(165 mL)中，接著添加二-三級丁基磷酸四丁基銨(15.7 mmol)，且將混合物加熱至80℃達1 h。將混合物冷卻至室溫並濃縮。將粗製材料溶於EtOAc中並用水(3x)、鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法（於己烷中之10%至100% EtOAc）純化，以提供標題化合物 33B。MS (m/z)482.0 [M+Na]。
4-((((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 胺基) 丁酸(33C) 之合成：將 33B(7.6 mmol)溶於EtOAc (21 mL)中，接著添加鈀碳(0.76 mmol)。在氫氣(1 atm)下攪拌1 h之後，觀察到產物形成。將粗產物在以Celite ®墊過濾之後單離。將產物藉由管柱層析法（於CH 2Cl 2中之0%至10% MeOH）純化，以提供標題化合物 33C。 1H NMR (MeOD- d 4 400 MHz): δ 5.53 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.17 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.33 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.49 (s, 18H)。
( 膦醯氧基) 甲基(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-4- 側氧基丁基) 胺甲酸酯(33) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30所呈現之方法，利用 33C代替 30D來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.27 – 9.02 (m), 8.00 – 7.70 (m), 7.57 – 7.23 (m), 7.15 – 6.97 (m), 6.83 (d), 6.62 – 6.27 (m), 5.52 – 5.23 (m), 5.00 (d), 4.93 – 4.51 (m), 4.26 – 3.91 (m), 3.55 (d), 3.28 (d), 3.10 – 2.85 (m), 2.86 – 2.70 (m), 2.35 – 1.95 (m), 1.84 – 1.70 (m), 1.67 – 1.36 (m), 1.15 – 0.89 (m)。 19F NMR (375 MHz, DMSO- d6) δ -60.61 – -61.28 (m), -69.16 – -70.30 (m), -79.08 – -81.65 (m), -102.35 – -104.89 (m), -109.87 – -111.43 (m)。MS ( m/z) 1230.122 [M+Na] +。 實例34.
6- 芐基1-( 三級丁基) (S)-3-((((9H- 茀-9- 基) 甲氧基) 羰基) 胺基) 己二酸酯(34A) 之合成：向(S)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-6-(三級丁氧基)-6-側氧基己酸(2.28 mmol)於5 mL DMF中之溶液中依序添加K 2CO 3（3.41 mmol，1.5當量）及BnBr（6.83 mmol，3當量），且使所得混合物在rt下攪拌。在完成後，使用DCM (100 mL)及5% LiCl溶液(100 mL)將反應內容物轉移至分液漏斗。將有機層用另外的5% LiCl溶液(2 × 100 mL)萃取，接著收集，以Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，並藉由矽膠層析法純化，以產出標題化合物 34A。MS ( m/z) 552.21 [M+Na] +。
6- 芐基1-( 三級丁基) (S)-3- 胺基己二酸酯(34B) 之合成：在0℃下在持續攪拌下向 34A(2.4 mmol)於15 mL DCM中之溶液中添加二乙胺（24 mmol，10當量）。當反應完成時，將溶劑在減壓下移除，且使用DCM (200 mL)及1M Na 2CO 3水溶液(100 mL)將殘餘物轉移至分液漏斗。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，且未經濃縮直接用於下一個反應中。MS ( m/z) : 308.20 [M+H] +。
6- 芐基1-( 三級丁基) (S)-3-((( 氯甲氧基) 羰基) 胺基) 己二酸酯(34C) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30B所呈現之方法，利用 34B代替 30A來製備標題化合物。MS ( m/z) 422.11 [M+Na] +。
6- 芐基1-( 三級丁基) (S)-3-((((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 胺基) 己二酸酯(34D) 之合成：根據針對合成實例30之化合物30C所呈現之方法，利用 34C代替 30B來製備標題化合物。MS ( m/z) 596.30 [M+H] +。
(S)-6-( 三級丁氧基)-4-((((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 胺基)-6- 側氧基己酸(34E) 之合成：根據用於合成實例30之化合物30D所呈現的方法，利用 34D代替 30C來製備標題化合物。MS ( m/z) 485.19 [M+H] +。
(R)-6-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-6- 側氧基-3-(((( 膦醯氧基) 甲氧基) 羰基) 胺基) 己酸(34) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30所呈現之方法，利用 34E代替 30D來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.22 – 9.12 (m), 7.91 – 7.82 (m), 7.85 – 7.72 (m), 7.53 – 7.45 (m), 7.46 – 7.30 (m), 7.34 – 7.19 (m), 7.07 – 6.96 (m), 6.71 – 6.64 (m), 6.53 – 6.44 (m), 6.41 – 6.32 (m), 5.46 – 5.27 (m), 5.28 – 5.15 (m), 5.03 – 4.93 (m), 4.93 – 4.55 (m), 4.28 – 4.13 (m), 4.06 – 3.91 (m), 3.76 – 3.64 (m), 3.55 (s), 3.28 (d, J = 4.3 Hz), 3.09 – 2.85 (m), 2.67 – 2.51 (m), 2.35 – 2.08 (m), 1.82 – 1.68 (m), 1.67 – 1.53 (m), 1.47 – 1.34 (m), 1.21 – 1.05 (m), 1.04 – 0.93 (m)。 19F NMR (375 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.66 – -61.06 (m), -69.42 – -69.88 (m), -69.94 – -70.23 (m), -75.24 – -75.61 (m), -75.42, -79.66 – -79.96 (m), -80.33 – -80.64 (m), -102.60 – -102.87 (m), -103.12 – -103.54 (m), -103.77 – -104.03 (m), -110.47 – -110.97 (m) ppm。MS ( m/z) 1265.20 [M+H] +。 實例35.
(( 氯甲氧基) 羰基) 甘胺酸芐酯(35A) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30B所呈現之方法，利用甘胺酸芐酯鹽酸鹽代替 30A來製備標題化合物。MS ( m/z) 280.79 [M+Na] +。
(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 甘胺酸芐酯(35B) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30C所呈現之方法，利用 35A代替 30B來製備標題化合物。MS ( m/z)468.30 [M+Na] +。
(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 甘胺酸(35C) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30D所呈現之方法，利用 35B代替 30C來製備標題化合物。MS ( m/z)341.10 [M+H] +。
( 膦醯氧基) 甲基(2-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 側氧基乙基) 胺甲酸酯(35) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30所呈現之方法，利用 35C代替 30D來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.26 – 9.18 (m), 7.92 – 7.79 (m), 7.83 – 7.73 (m), 7.69 – 7.61 (m), 7.54 – 7.38 (m), 7.09 – 7.00 (m), 7.04 – 6.85 (m), 6.83 – 6.76 (m), 6.58 – 6.45 (m), 5.49 – 5.34 (m), 4.95 – 4.80 (m), 4.80 – 4.59 (m), 4.27 – 4.14 (m), 4.10 – 3.95 (m), 3.72 – 3.51 (m), 3.51 – 3.40 (m), 3.30 – 3.25 (m), 3.14 – 2.93 (m), 2.61 – 2.53 (m), 1.79 – 1.72 (m), 1.44 – 1.34 (m), 1.00 – 0.92 (m) ppm。 19F NMR (375 MHz, DMSO- d 6 ) -60.72 – -60.97 (m), -69.39 – -69.57 (m), -69.66 – -69.86 (m), -75.17 – -75.39 (m), -75.28, -79.72 – -79.84 (m), -80.02 – -80.15 (m), -80.39 – -80.52 (m), -80.70 – -80.82 (m), -103.05, -103.23, -103.66 – -103.95 (m), -110.53 – -110.64 (m), -110.62 ppm。MS ( m/z)1179.90 [M+H] +。 實例36.
(( 氯甲氧基) 羰基)-L- 丙胺酸芐酯(36A) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30B所呈現之方法，利用L-丙胺酸芐酯鹽酸鹽代替 30A來製備標題化合物。MS ( m/z) 294.11 [M+Na] +。
(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基)-L- 丙胺酸芐酯(36B) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30C所呈現之方法，利用 36A代替 30B來製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.42 – 7.35 (m, 5H), 5.60 (ddd, J = 30.4, 12.8, 5.3 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.21 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.51 (s, 18H) ppm。MS ( m/z)467.97 [M+Na] +。
(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基)-L- 丙胺酸(36C) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30D所呈現之方法，利用 36B代替 30C來製備標題化合物。MS ( m/z)364.90 [M+Na] +。
( 膦醯氧基) 甲基((S)-1-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-1- 側氧基丙-2- 基) 胺甲酸酯(36) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30所呈現之方法，利用 36C代替 30D來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.30 – 9.23 (m), 9.20 – 9.13 (m), 8.05 – 7.94 (m), 7.90 – 7.75 (m), 7.78 – 7.68 (m), 7.55 – 7.48 (m), 7.40 – 7.30 (m), 7.11 – 6.98 (m), 6.60 – 6.46 (m), 6.44 – 6.36 (m), 5.49 – 5.36 (m), 5.38 – 5.26 (m), 5.07 – 4.98 (m), 4.89 – 4.59 (m), 4.07 – 3.91 (m), 3.84 (s), 3.62 (s), 3.58 (s), 3.53 (s), 3.14 – 3.02 (m), 3.03 – 2.87 (m), 2.74 (s), 1.76 (s), 1.77 – 1.72 (m), 1.48 – 1.37 (m), 1.24 (s), 1.16 – 0.93 (m) ppm。 19F NMR (375 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.75 – -61.09 (m), -69.30 – -69.41 (m), -69.51 – -69.62 (m), -69.90 – -70.05 (m), -74.72, -79.74 – -79.84 (m), -80.42 – -80.52 (m), -102.51 – -102.61 (m), -103.19 – -103.29 (m), -110.47 – -110.59 (m), -110.60 – -110.69 (m), -110.84 ppm。MS ( m/z) 1193.96 [M+H] +。 實例37.
N-(( 氯甲氧基) 羰基)-N- 甲基甘胺酸芐酯(37A) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30B所呈現之方法，利用肌胺酸芐酯鹽酸鹽代替 30A來製備標題化合物。MS ( m/z) 271.80 [M+H] +。
N-(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基)-N- 甲基甘胺酸芐酯(37B) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30C所呈現之方法，利用 37A代替 30B來製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.44 – 7.34 (m, 5H), 5.70 – 5.55 (m, 2H), 4.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 8.3 Hz, 19H) ppm。MS ( m/z) 468.10 [M+Na] +。
N-(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基)-N- 甲基甘胺酸(37C) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30D所呈現之方法，利用 37B代替 30C來製備標題化合物。MS ( m/z) 355.67 [M+H] +。
( 膦醯氧基) 甲基(2-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 側氧基乙基)( 甲基) 胺甲酸酯(37) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30所呈現之方法，利用 37C代替 30D來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.24 – 9.13 (m), 8.01 – 7.89 (m), 7.85 – 7.75 (m), 7.55 – 7.43 (m), 7.08 – 6.97 (m), 6.95 – 6.86 (m), 6.85 – 6.78 (m), 6.62 – 6.47 (m), 6.43 – 6.34 (m), 5.51 – 5.33 (m), 5.05 – 4.95 (m), 4.95 – 4.80 (m), 4.80 – 4.55 (m), 4.30 – 4.16 (m), 4.11 – 3.77 (m), 3.76 – 3.57 (m), 3.30 – 3.25 (m), 3.10 – 2.83 (m), 2.71 (s), 2.68 – 2.56 (m), 2.59 – 2.51 (m), 1.78 – 1.72 (m), 1.45 – 1.35 (m), 1.02 – 0.93 (m) ppm。 19F NMR (375 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.65 – -61.16 (m), -69.26 – -70.20 (m), -75.48, -75.34 – -75.81 (m), -79.58 – -81.00 (m), -102.82 – -103.39 (m), -103.49 – -104.07 (m), -110.41 – -111.00 (m), -111.20 ppm。MS ( m/z) 1192.87 [M+H] +。 實例38.
3-((2-( 芐氧基)-2- 側氧基乙基) 胺基) 丙酸三級丁酯(38A) 之合成：根據針對合成實例3之化合物 3A所呈現之方法，利用甘胺酸芐酯鹽酸鹽代替[(1S)-3-三級丁氧基-1-三級丁氧基羰基-3-側氧基-丙基]氯化銨來製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 7.40 – 7.35 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.49 (td, J = 6.6, 5.0 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H) ppm。MS ( m/z) 293.92 [M+H] +。
3-((2-( 芐氧基)-2- 側氧基乙基)(( 氯甲氧基) 羰基) 胺基) 丙酸三級丁酯(38B) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30B所呈現之方法，利用 38A代替 30A來製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.44 – 7.33 (m, 5H), 5.83 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.62 (dt, J = 11.7, 6.5 Hz, 3H), 2.60 (dtd, J = 16.2, 6.5, 2.8 Hz, 3H), 1.46 (dd, J = 4.4, 3.4 Hz, 9H) ppm。MS ( m/z) 408.20 [M+Na] +。
3-((2-( 芐氧基)-2- 側氧基乙基)(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 胺基) 丙酸三級丁酯(38C) 之合成：根據針對合成實例30之化合物30C所呈現之方法，利用 38B代替 30B來製備標題化合物。MS ( m/z) 582.48 [M+Na] +。
N-(3-( 三級丁氧基)-3- 側氧基丙基)-N-(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 甘胺酸(38D) 之合成：根據用於合成實例30之化合物30D所呈現的方法，利用 37C代替 30C來製備標題化合物。MS ( m/z) 492.11 [M+Na] +。
三級丁基3-((2-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 側氧基乙基)((( 膦醯氧基) 甲氧基) 羰基) 胺基) 丙酸酯(38) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30所呈現之方法，利用 38D代替 30D來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.25 – 9.15 (m), 7.92 – 7.79 (m), 7.83 – 7.73 (m), 7.54 – 7.40 (m), 7.07 – 6.91 (m), 6.89 – 6.83 (m), 6.56 – 6.39 (m), 5.53 – 5.32 (m), 4.96 – 4.80 (m), 4.80 – 4.56 (m), 4.29 – 4.14 (m), 4.15 – 3.81 (m), 3.67 – 3.59 (m), 3.48 – 3.33 (m), 3.30 – 3.18 (m), 3.10 – 2.87 (m), 2.66 – 2.52 (m), 2.51 – 2.40 (m), 1.77 – 1.72 (m), 1.44 – 1.34 (m), 1.02 – 0.93 (m) ppm。 19F NMR (375 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.72 – -60.96 (m), -69.36 – -69.60 (m), -69.78 – -70.03 (m), -75.47, -75.39 – -75.61 (m), -79.77 (d, J = 12548.4 Hz), -79.86 – -79.98 (m), -80.37 – -80.66 (m), -103.07 – -103.27 (m), -103.75 – -103.95 (m), -110.55 – -110.71 (m), -110.76 (m), -110.80 – -110.92 (m) ppm。MS ( m/z) 1251.78 [M+H] +。 實例39.
2-(1-( 胺基甲基) 環丙基) 乙酸甲酯(39A) 之合成：使2-(1-(胺基甲基)環丙基)乙酸(35.4 mmol)於MeOH中之HCl (1M, 50 mL)中之溶液回流。當觀察到完全轉化時，將反應在減壓下濃縮，接著在MeCN中重構，在乾冰浴中冷凍，並凍乾，以給出標題化合物 39A，其未經進一步純化即供使用。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d4) δ 3.72 (s, 3H), 3.02 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 0.81 – 0.72 (m, 2H), 0.68 – 0.63 (m, 2H) ppm。
2-(1-((( 三級丁氧基羰基) 胺基) 甲基) 環丙基) 乙酸甲酯(39B) 之合成：在0℃下向2-(1-(胺基甲基)環丙基)乙酸甲酯( 39A, 25.8 mmol)於32 mL DCM中之溶液中添加二碳酸二-三級丁酯（32.3 mmol，1.25當量），接著逐滴添加三乙胺（36.1 mmol，1.4當量）。當反應完成時，使用DCM (100 mL)及0.1 M HCl溶液(100 mL)將內容物轉移至分液漏斗。將有機層洗滌，接著收集，以Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮，以產出標題化合物 39B，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z) 244.14 [M+H] +。
((1-(2- 羥乙基) 環丙基) 甲基) 胺甲酸三級丁酯(39C) 之合成：向2-(1-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)環丙基)乙酸甲酯( 39B, 4.11 mmol)於20 mL THF中之溶液中小心地添加LiBH 4溶液（於THF中之2M溶液，6.17 mmol）。接著將所得混合物加熱至40℃。當反應完成時，將殘餘試劑藉由緩慢添加水、接著添加1 M HCl溶液淬滅，之後使用DCM (100 mL)及水(100 mL)將內容物轉移至分液漏斗。將有機流份洗滌，接著收集，以Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，並使用矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以給出標題化合物 39C。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.31 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.54 – 3.43 (m, 2H), 2.86 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.38 (s, 11H), 0.37 – 0.27 (m, 2H), 0.27 – 0.20 (m, 2H) ppm。
((1-(2-( 芐氧基) 乙基) 環丙基) 甲基) 胺甲酸三級丁酯(39D) 之合成：在0℃下向 39C(17.8 mmol)於50 mL THF中之溶液中分批添加NaH（於礦物油中之60%分散液，20.5 mmol，1.15當量），且將所得混合物攪拌10分鐘，之後緩慢溫熱至室溫。接著添加溴化芐（44.6 mmol，2.5當量），且使反應攪拌過夜。在反應完成後，將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以給出標題化合物 39D。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.40 – 7.29 (m, 5H), 4.54 (s, 2H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.48 – 0.36 (m, 4H) ppm。
(1-(2-( 芐氧基) 乙基) 環丙基) 甲胺(39E) 之合成：向((1-(2-(芐氧基)乙基)環丙基)甲基)胺甲酸三級丁酯( 39D, 2.93 mmol)於20 mL DCM中之溶液中添加於MeOH中之HCl（3M溶液，11.7 mmol，4當量）。當觀察到完全轉化時，將反應在減壓下濃縮，以給出標題化合物 39E，其未經純化即供使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.84 (s, 2H), 7.49 – 7.21 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.69 – 0.33 (m, 4H) ppm。
((1-(2-( 芐氧基) 乙基) 環丙基) 甲基) 甘胺酸三級丁酯(39F) 之合成：向(1-(2-(芐氧基)乙基)環丙基)甲胺（ 39E，3.95 mmol，2當量）於10 mL DCM中之溶液中添加DIPEA（4.34 mmol，2.2當量），且將反應冷卻至0℃。接著在10分鐘內逐滴添加溴乙酸三級丁酯於DCM (1.97 mmol)中之溶液，同時在0℃下繼續攪拌1 h。當反應完成時，使用DCM (10 mL)及水(10 mL)將內容物轉移至分液漏斗。將有機流份洗滌，收集，以Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，並藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以給出標題化合物 39F。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.39 – 7.23 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.35 (s, 2H), 1.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.34 – 0.22 (m, 4H) ppm。MS ( m/z) 320.28 [M+H] +。
N-((1-(2-( 芐氧基) 乙基) 環丙基) 甲基)-N-(( 氯甲氧基) 羰基) 甘胺酸三級丁酯(39G) 之合成：在0℃下向 39F(4.02 mmol)於100 mL DCM中之溶液中添加三乙胺（8.05 mmol，2當量），接著逐滴添加氯甲酸氯甲酯（6.03 mmol，1.5當量）。當反應完成時，使用DCM (50 mL)及飽和氯化銨溶液(100 mL)將內容物轉移至分液漏斗。將有機流份洗滌，收集，以Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，以產出標題化合物 39G，其未經純化即供使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.46 – 7.15 (m, 5H), 5.86 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.59 – 3.47 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.23 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 3.2 Hz, 8H), 0.45 – 0.32 (m, 4H) ppm。
N-((1-(2-( 芐氧基) 乙基) 環丙基) 甲基)-N-(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 甘胺酸三級丁酯(39H) 之合成：向N-((1-(2-(芐氧基)乙基)環丙基)甲基)-N-((氯甲氧基)羰基)甘胺酸三級丁酯( 39G, 0.255 mmol)於1 mL 1,2-二甲氧基乙烷中之溶液中添加二-三級丁基磷酸四丁基銨（0.357 mmol，1.4當量）。當反應完成時，使用DCM (10 mL)及水(2 × 10 mL)及鹽水(1 × 10 mL)將內容物轉移至分液漏斗。將有機流份洗滌，收集，以Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，並藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以給出標題化合物 39H。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.45 – 7.19 (m, 5H), 5.46 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.09 – 3.92 (m, 3H), 3.57 – 3.46 (m, 2H), 3.24 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.56 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 27H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 0.41 – 0.32 (m, 4H) ppm。MS ( m/z) 608.39 [M+Na] +。
N-(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基)-N-((1-(2- 羥乙基) 環丙基) 甲基) 甘胺酸三級丁酯(39I) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30D所呈現之方法，利用N-((1-(2-(芐氧基)乙基)環丙基)甲基)-N-((((二-三級丁氧基磷醯基)氧基)甲氧基)羰基)甘胺酸三級丁酯( 39G)代替 30C來製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 5.56 – 5.38 (m, 2H), 4.08 – 3.91 (m, 3H), 3.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.42 (d, J = 3.0 Hz, 27H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 0.41 – 0.26 (m, 4H) ppm。MS ( m/z) 518.30 [M+H] +。
2-(1-(((2-( 三級丁氧基)-2- 側氧基乙基)(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 胺基) 甲基) 環丙基) 乙酸(39J) 之合成：向N-((((二-三級丁氧基磷醯基)氧基)甲氧基)羰基)-N-((1-(2-羥乙基)環丙基)甲基)甘胺酸三級丁酯( 39I, 3.07 mmol)於ACN/水(1:1, 24 mL)中之溶液中添加TEMPO（0.153 mmol，0.05當量）、磷酸二氫鉀（1.53 mmol，0.5當量）、及磷酸氫二鉀（1.53 mmol，0.5當量）。將溶液冷卻至0℃。添加亞氯酸鈉（4.6 mmol，1.5當量），接著添加次氯酸鈉(8.25% NaOCl, 3.63 mL)。移除冰浴，且將反應攪拌3.5小時。將反應用水稀釋，用EtOAc (3x)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以產出標題化合物 39J，其未經純化即供使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 5.54 – 5.37 (m, 2H), 4.05 – 3.88 (m, 3H), 3.31 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.41 (d, J = 1.8 Hz, 27H), 0.52 – 0.35 (m, 4H) ppm。MS ( m/z) 532.30 [M+H] +。
三級丁基N-((1-(2-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 側氧基乙基) 環丙基) 甲基)-N-(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 甘胺酸酯(39K) 之合成：向 中間物 5E（3.39 mmol，1.2當量）、1-甲基咪唑（25.93 mmol，2.1當量）、及 39J(2.83 mmol)於MeCN (12 mL)中之懸浮液中，添加TCFH（2.97 mmol，1.05當量），且將所得混合物在rt下攪拌。在反應完成後，將溶劑在減壓下移除，且將所得殘餘物藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以給出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 39K。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.93 – 7.86 (m), 7.84 – 7.70 (m), 7.51 – 7.38 (m), 7.06 – 6.96 (m), 6.89 – 6.81 (m), 6.43 – 6.34 (m), 5.60 – 5.35 (m), 5.05 – 4.96 (m), 4.74 – 4.65 (m), 4.65 – 4.54 (m), 4.09 – 4.02 (m), 4.05 – 3.98 (m), 4.01 – 3.83 (m), 3.83 (s), 3.63 – 3.50 (m), 3.32 – 3.21 (m), 3.08 – 2.97 (m), 2.98 – 2.82 (m), 2.40 – 2.30 (m), 2.00 (s), 1.78 – 1.64 (m), 1.45 – 1.37 (m), 1.28 (s), 1.30 – 1.09 (m), 1.00 (s), 0.39 – 0.30 (m), 0.25 (s) ppm。 19F NMR (375 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.75 – -61.01 (m), -69.56 – -69.76 (m), -69.76 – -69.91 (m), -69.92 – -70.12 (m), -80.03 – -80.16 (m), -80.42 – -80.54 (m), -80.67 – -80.83 (m), -110.49 – -110.78 (m) ppm。MS ( m/z) 1481.4 [M+Na] +。
N-((1-(2-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 側氧基乙基) 環丙基) 甲基)-N-((( 膦醯氧基) 甲氧基) 羰基) 甘胺酸(39) 之合成：向 39K(0.034 mmol)於0.1 mL MeCN中之溶液中添加85%磷酸水溶液（0.343 mmol，10當量），且將所得懸浮液攪拌過夜。當觀察到完全轉化時，將反應在減壓下濃縮並藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以給出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 39。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 – 9.04 (m), 7.98 – 7.87 (m), 7.86 – 7.72 (m), 7.51 – 7.39 (m), 7.06 – 6.90 (m), 6.87 – 6.80 (m), 6.53 – 6.46 (m), 6.39 – 6.30 (m), 5.57 – 5.32 (m), 5.06 – 4.80 (m), 4.80 – 4.69 (m), 4.70 – 4.59 (m), 4.63 – 4.45 (m), 4.21 (s), 4.08 – 3.84 (m), 3.85 – 3.75 (m), 3.71 – 3.62 (m), 3.62 – 3.47 (m), 3.35 – 3.24 (m), 3.07 – 2.84 (m), 2.63 – 2.56 (m), 2.30 – 2.16 (m), 1.82 – 1.67 (m), 1.47 – 1.36 (m), 1.41 (s), 1.00 (s), 0.50 (s), 0.37 (s) ppm。 19F NMR (375 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.71 – -60.99 (m), -69.49 – -69.75 (m), -69.99 – -70.20 (m), -75.32, -75.37 (d), -79.70 – -79.85 (m), -80.03 – -80.25 (m), -80.37 – -80.52 (m), -80.70 – -80.92 (m), -102.46, -103.01 – -103.19 (m), -103.26, -110.55 – -110.78 (m), -110.75, -110.94 ppm。MS ( m/z) 1291.20 [M+H] +。 實例40.
4- 側氧基丁酸芐酯(40A) 之合成：在-78℃下向戊-4-烯酸芐酯(2.63 mmol)於DCM/MeOH之1:1混合物(10 mL)中之溶液中，小心地鼓泡O 3氣體。當觀察到完全轉化時，將反應用Ar氣體噴氣5 min，之後小心地添加Et 3N（5.26 mmol，2當量）。接著向所得混合物中添加20 mL的濃Na 2S 2O 3，且將反應再攪拌1h。在此時間完成後，使用DCM (100 mL)及H 2O (100 mL)將內容物轉移至分液漏斗。將水層用DCM (2 × 50 mL)萃取，且收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，以產出標題化合物 40A，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z) 191.161 [M+H] +。
(S)-4-((2-( 三級丁氧基)-2- 側氧基-1- 苯基乙基) 胺基) 丁酸苄酯(40B) 之合成：向 40A(2.63 mmol)於44 mL MeOH中之溶液中依序添加L-苯甘胺酸三級丁酯鹽酸鹽（5.25 mmol，2當量）及氰基硼氫化鈉（5.78 mmol，2.2當量）。當觀察到完全轉化時，將反應在減壓下濃縮並使用DCM (25 mL)及飽和NaHCO 3水溶液(25 mL)轉移至分液漏斗。將水層用另外的DCM (2 × 10 mL)萃取，且將有機流份合併，以Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，並藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以給出標題化合物 40B。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.43 – 7.32 (m, 10H), 5.11 (s, 2H), 2.70 (dt, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 11.6, 7.1 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.90 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H) ppm。MS ( m/z) : 384.30 [M+H] +。
(S)-4-((2-( 三級丁氧基)-2- 側氧基-1- 苯乙基)(( 氯甲氧基) 羰基) 胺基) 丁酸苄酯(40C) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30B所呈現之方法，利用苄基 40B代替 30A來製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.45 – 7.29 (m, 10H), 5.85 (dd, J = 15.6, 5.0 Hz, 1H), 5.74 – 5.64 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.41 – 3.27 (m, 1H), 3.23 – 3.08 (m, 1H), 2.94 – 2.80 (m, 1H), 2.23 – 2.11 (m, 2H), 1.77 – 1.63 (m, 1H), 1.52 (s, 9H) ppm。MS ( m/z) : 498.20 [M+Na] +。
(S)-4-((2-( 三級丁氧基)-2- 側氧基-1- 苯乙基)(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 胺基) 丁酸芐酯(40D) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30C所呈現之方法，利用苄基 40C代替 30B來製備標題化合物。MS ( m/z) : 672.40 [M+Na] +。
(S)-4-((2-( 三級丁氧基)-2- 側氧基-1- 苯乙基)(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 胺基) 丁酸(40E) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30D所呈現之方法，利用(S)-4-((2-(三級丁氧基)-2-側氧基-1-苯乙基)((((二-三級丁氧基磷醯基)氧基)甲氧基)羰基)胺基)丁酸芐酯( 40D)代替 30C來製備標題化合物。MS ( m/z) 582.30 [M+Na] +。
(S)-2-((4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-4- 側氧基丁基)((( 膦醯氧基) 甲氧基) 羰基) 胺基)-2- 苯乙酸(40) 之合成：根據針對合成實例39之化合物 39所呈現之方法，利用40E代替 39J來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.22 – 9.08 (m), 7.90 – 7.73 (m), 7.53 – 7.40 (m), 7.30 – 7.21 (m), 7.08 – 6.97 (m), 6.90 – 6.77 (m), 6.51 – 6.39 (m), 5.74 (s), 5.64 – 5.44 (m), 5.39 (s), 5.02 – 4.93 (m), 4.90 – 4.68 (m), 4.71 – 4.59 (m), 4.20 (s), 3.60 – 3.43 (m), 3.15 – 3.05 (m), 3.06 – 2.87 (m), 1.98 (s), 1.94 – 1.85 (m), 1.78 – 1.72 (m), 1.68 (s), 1.40 (s), 1.30 (s), 0.97 (s) ppm。 19F NMR (375 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.70 – -61.07 (m), -69.52 – -69.70 (m), -69.81 – -69.98 (m), -74.69, -79.79 (m), -80.38 – -80.54 (m), -102.73, -103.25, -103.41, -103.92, -110.56 – -110.72 (m) ppm。MS ( m/z) 1341.3 [M+H] +。 實例41.
4-((( 氯甲氧基) 羰基) 胺基)-3,3- 二甲基丁酸苄酯(41A) 之合成：在0℃下向4-胺基-3,3-二甲基-丁酸芐酯鹽酸鹽(7.4 mmol)於CH2Cl2 (74 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(24.0 mmol)。接著添加氯甲酸氯甲酯(11 mmol)，且將反應混合物在0℃下攪拌並藉由TLC及LCMS監測。在完成後，將反應混合物用NH 4Cl及鹽水之飽和水溶液洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並藉由矽膠層析法純化（用於己烷中之0至25% EtOAc洗提）。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以給出標題化合物 41A。MS (m/z)336.2 [M+Na] +。
4-((((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 胺基)-3,3- 二甲基丁酸苄酯(41B) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30C所呈現之方法，利用 41A代替 30B來製備標題化合物。MS (m/z)510.3 [M+Na] +。
4-((((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 胺基)-3,3- 二甲基丁酸(41C) 之合成：根據針對合成實例30之化合物 30D所呈現之方法，利用 41B代替 30C來製備標題化合物。MS (m/z)420.2 [M+Na] +。
(( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲基(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2,2- 二甲基-4- 側氧基丁基) 胺甲酸酯(41D) 之合成：向 中間物 5E（3.76 mmol，1.3當量）、1-甲基咪唑（10.1 mmol，3.5當量）、及 41C(2.83 mmol)於MeCN (12 mL)中之懸浮液中添加TCFH（3.47 mmol，1.20當量），且將所得混合物在rt下攪拌。在反應完成後，將溶劑在減壓下移除，且將所得殘餘物藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以給出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 41D。MS ( m/z) 1369.39 [M+Na] +。
( 膦醯氧基) 甲基(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2,2- 二甲基-4- 側氧基丁基) 胺甲酸酯(41) 之合成：向 41D(2.2 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (5.1 mL)。當反應已達到完成時，將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以產出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 41。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.17 (dd), 7.92 (d), 7.86 – 7.73 (m), 7.53 – 7.39 (m), 7.12 (t), 7.08 – 6.93 (m), 6.87 (d), 6.53 – 6.45 (m), 6.39 – 6.32 (m), 5.45 – 5.26 (m), 5.01 (d), 4.91 – 4.82 (m), 4.84 – 4.72 (m), 4.71 – 4.57 (m), 4.26 – 4.14 (m), 4.05 – 3.92 (m), 3.55 (d), 3.28 (d), 3.02 – 2.87 (m), 2.08 – 1.80 (m), 1.76 (s), 1.47 – 1.35 (m), 0.99 (s), 0.88 (d), 0.68 (s), 0.60 (s) ppm。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.90 (d), -69.94 (d), -78.30 – -81.85 (m), -100.97 – -106.03 (m), -110.77 (d) ppm。MS (m/z): 1236.300 [M+H] +。 實例42.
4-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-3,3- 二甲基丁酸苄酯(42A) 之合成：將4-(三級丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁酸(8.6 mmol)溶於MeCN (72 mL)中。依序添加碳酸銫(10 mmol)及BnBr (10 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌15 h並藉由TLC及LCMS監測。在完成後，將混合物通過Celite ®墊過濾。將經過濾之反應在減壓下濃縮並經由矽膠層析法純化，以提供標題化合物 42A。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.42 – 7.31 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.04 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.00 (s, 6H) ppm。MS (m/z):322.5 [M+H] +。
4- 胺基-3,3- 二甲基丁酸芐酯鹽酸鹽(42B) 之合成：將 42A(7.8 mmol)用鹽酸（31 mL，4N於二㗁烷中）處理。在攪拌4 h之後，將反應混合物濃縮，以提供標題化合物 42B，其未經純化即供使用。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 8.47 (s, 2H), 7.38 – 7.28 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.15 (s, 6H)。MS (m/z):222.4 [M+H] +。
4-((2-( 三級丁氧基)-2- 側氧基乙基) 胺基)-3,3- 二甲基丁酸苄酯(42C) 之合成：向 42B(7.8 mmol)於CH 2Cl 2(90 mL)中之攪拌懸浮液中添加DIPEA (23 mmol)，且將反應混合物冷卻至0℃。經由注射泵(1 mL/min)逐滴添加於CH 2Cl 2(10 mL)中之溴乙酸三級丁酯(3.9 mmol)。將所得反應混合物在0℃下攪拌1 h，接著溫熱至室溫。額外攪拌24 h之後，將混合物用0.5 M HCl水溶液(~75 mL)、水(~50 mL)、及鹽水洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法（於CH 2Cl 2中之0%至10% MeOH）純化，以提供標題化合物 42C。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.38 – 7.34 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.03 (s, 6H)。MS (m/z)336.3 [M+H] +。
4-((2-( 三級丁氧基)-2- 側氧基乙基)(( 氯甲氧基) 羰基) 胺基)-3,3- 二甲基丁酸苄酯(42D) 之合成：在0℃下向 42C(2.7 mmol)於CH 2Cl 2(18 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(5.9 mmol)。接著添加氯甲酸氯甲酯(2.7 mmol)，且將反應混合物在0℃下攪拌並藉由TLC及LCMS監測。在完成後，將反應混合物用NH 4Cl及鹽水之飽和水溶液洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮，以提供標題化合物 42D，其未經純化即供使用。MS (m/z)450.2 [M+Na] +。
4-((2-( 三級丁氧基)-2- 側氧基乙基)(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 胺基)-3,3- 二甲基丁酸苄酯(42E) 之合成：將 42D(1.3 mmol)溶於二甲氧基乙烷(4.6 mL)中，接著添加二-三級丁基磷酸四丁基銨(1.9 mmol)，且將混合物加熱至80℃達1 h。將混合物冷卻至室溫並濃縮。將粗製材料溶於EtOAc中並用水(3x)、鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮，以產出標題化合物 42E，其未經進一步純化即供使用。
4-((2-( 三級丁氧基)-2- 側氧基乙基)(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 胺基)-3,3- 二甲基丁酸(42F) 之合成：將 42E(1.3 mmol)溶於EtOAc (30 mL)中，並添加鈀碳(0.27 mmol)。在氫氣(1 atm)下攪拌1 h之後，觀察到產物形成。將粗產物在以Celite ®墊過濾之後單離。在濃縮後，將粗製物藉由管柱層析法（於CH 2Cl 2中之0%至10% MeOH）純化，以提供標題化合物 42F。MS (m/z)534.3 [M+Na] +。
N-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2,2- 二甲基-4- 側氧基丁基)-N-((( 膦醯氧基) 甲氧基) 羰基) 甘胺酸(42) 之合成：根據針對合成實例41之 41所呈現之方法，利用 42F代替 41C來製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.28 – 9.10 (m), 8.00 – 7.68 (m), 7.59 – 7.37 (m), 7.13 – 6.95 (m), 6.79 (dd), 6.55 – 6.46 (m), 6.46 – 6.24 (m), 5.50 – 5.33 (m), 5.25 (dd), 5.03 (dd), 4.96 – 4.76 (m), 4.74 – 4.47 (m), 4.04 – 3.64 (m), 3.55 (d), 3.28 (d), 3.23 – 3.08 (m), 3.07 – 2.85 (m), 2.20 – 1.99 (m), 1.90 (d), 1.46 – 1.34 (m), 1.09 – 0.94 (m), 0.91 (s), 0.78 (d), 0.62 (d) ppm。 19F NMR (375 MHz, DMSO -d6) δ -59.74 – -62.28 (m), -69.07 – -70.40 (m), -79.59 – -81.05 (m), -101.60 – -104.56 (m), -110.72 (d) ppm。MS ( m/z): 1294.30 [M+H] +。 實例43.
4-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-2,2- 二甲基丁酸苄酯(43A) 之合成：將4-(三級丁氧基羰基胺基)-2,2-二甲基-丁酸(22 mmol)溶於MeCN (72 mL)中。依序添加碳酸銫(26 mmol)及BnBr (26 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌15 h並藉由TLC及LCMS監測。在完成後，將混合物通過Celite ®墊過濾。將經過濾之反應濃縮並藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物 43A。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.42 – 7.31 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 1.83 – 1.76 (m, 2H), 1.45 (s, 10H), 1.25 (s, 6H) ppm。
4- 胺基-2,2- 二甲基丁酸芐酯鹽酸鹽(43B) 之合成：將 43A(20 mmol)溶於二㗁烷(20 mL)中並用鹽酸（20 mL，4N於二㗁烷中）處理。在攪拌4 h之後，將反應混合物濃縮，以提供標題化合物 43B，其未經進一步純化即供使用。MS (m/z)222.3 [M+H] +。
4-((2-( 三級丁氧基)-2- 側氧基乙基) 胺基)-2,2- 二甲基丁酸苄酯(43C) 之合成：向 43B(20 mmol)於CH 2Cl 2(200 mL)中之攪拌懸浮液中添加DIPEA (11 mL, 60 mmol)，且將反應混合物冷卻至0℃。經由注射泵(1 mL/min)逐滴添加於CH 2Cl 2(10 mL)中之溴乙酸三級丁酯(10 mmol)。將所得反應混合物在0℃下攪拌1 h，接著溫熱至室溫。額外攪拌24 h之後，接著將混合物用0.5 M HCl水溶液(~150 mL)、水(~100 mL)、及鹽水洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法（於CH 2Cl 2中之0%至10% MeOH）純化，以提供標題化合物 43C。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.42 – 7.31 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.20 – 2.12 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.28 (s, 6H)。MS (m/z)336.5 [M+H] +。
4-((2-( 三級丁氧基)-2- 側氧基乙基)(( 氯甲氧基) 羰基) 胺基)-2,2- 二甲基丁酸苄酯(43D) 之合成：在0℃下向 43C(9.5 mmol)於CH 2Cl 2(95 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(3.3 mL, 24 mmol)。接著添加氯甲酸氯甲酯(1.3 mL, 14 mmol)，且將反應混合物在0℃下攪拌並藉由TLC及LCMS監測。在完成後，將反應混合物用NH 4Cl及鹽水之飽和水溶液洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮，以提供標題化合物 43D，其未經純化即供使用。MS (m/z)450.9 [M+Na] +。
4-((2-( 三級丁氧基)-2- 側氧基乙基)(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 胺基)-2,2- 二甲基丁酸苄酯(43E) 之合成：將 43D(5.8 mmol)溶於二甲氧基乙烷(20 mL)中，接著添加二-三級丁基磷酸四丁基銨(8.2 mmol)，且將混合物加熱至80℃達1 h。將混合物冷卻至室溫並濃縮。將粗製材料溶於EtOAc中並用水(3x)、鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮，以產出標題化合物 43E，其未經進一步純化即供使用。MS (m/z)602.7 [M+H] +。
4-((2-( 三級丁氧基)-2- 側氧基乙基)(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 胺基)-2,2- 二甲基丁酸(43F) 之合成：將 43E(4.8 mmol)溶於EtOAc (30 mL)中，接著添加鈀碳(1.2 mmol)。在氫氣(1 atm)下攪拌1 h之後，觀察到產物形成。將粗產物在以Celite ®墊過濾之後單離。在濃縮後，將粗製物藉由管柱層析法（於CH 2Cl 2中之0%至10% MeOH）純化，以提供標題化合物 43F。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 5.60 (dd, J= 30.6, 15.2 Hz, 2H), 3.88 (d, J= 31.2 Hz, 2H), 3.48 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 3.37 – 3.31 (m, 1H), 1.92 – 1.86 (m, 2H), 1.54 – 1.50 (m, 18H), 1.47 (d, J= 7.6 Hz, 9H), 1.24 (d, J= 17.5 Hz, 6H)。MS (m/z)534.5 [M+Na] +。
N-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-3,3- 二甲基-4- 側氧基丁基)-N-((( 膦醯氧基) 甲氧基) 羰基) 甘胺酸(43) 之合成：根據針對合成實例41之化合物 41所呈現的方法，利用 43F代替 41D來製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.34 – 9.14 (m), 7.98 – 7.91 (m), 7.91 – 7.66 (m), 7.61 – 7.39 (m), 7.10 – 6.93 (m), 6.86 (dd), 6.48 – 6.20 (m), 5.59 – 5.27 (m), 4.96 (ddd), 4.87 – 4.40 (m), 4.17 – 3.64 (m), 3.47 (d), 3.34 (d), 3.28 (s), 1.75 (s), 1.54 – 1.35 (m), 1.02 – 0.92 (m), 0.84 – 0.70 (m), 0.66 (s), 0.55 (s)。 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -60.97 (d), -69.48 – -70.36 (m), -79.25 – -81.30 (m), -102.61 – -103.97 (m), -110.18 – -111.26 (m)。MS ( m/z): 1253.032 [M+H] +。 實例44.
5- 溴-4,4,7- 三甲基 -2- 酮(44A) 之合成：在氮氣下向燒瓶中裝入3-溴-5-甲基苯酚(26.7 mmol)及甲磺酸(53.5 mmol)。添加3-甲基丁-2-烯酸甲酯(29.4 mmol)，將燒瓶配備回流冷凝器，且將反應在90 ℃下加熱30分鐘、在120 ℃下加熱30分鐘、及在150 ℃下加熱3小時。將反應冷卻至RT，置入冰水浴中，並用水(150 mL)稀釋。將水層用EtOAc (2 × 200 mL)萃取，用飽和NaHCO 3(2 × 100 mL)洗滌，用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以提供標題化合物 44A。MS ( m/z) 269.02 / 270.95 [M+H] +。
3- 溴-2-(4- 羥基-2- 甲基丁-2- 基)-5- 甲基苯酚(44B) 之合成：向燒瓶中裝入LAH（2.0M於THF中，8.17 mmol）及THF (10 mL)之溶液。將溶液冷卻至0 ℃。逐滴添加 44A(7.43 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。移除冰浴，且將反應在RT下攪拌2.5小時。將反應冷卻至5℃。緩慢添加水(310 µL)，接著添加15% NaOH (aq)(310 µL)，接著再次添加水(930 µL)。將混合物溫熱至RT並攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋，添加MgSO 4，且將混合物過濾。將濾餅用EtOH潤洗。將粗產物藉由矽膠層析法純化，以提供標題化合物 44B。MS ( m/z) 271.15 / 273.03 [M–H] -。
3- 溴-2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-5- 甲基苯酚(44C) 之合成：在氮氣下向燒瓶中裝入 44B(6.55 mmol)、DMF (15.0 mL)、及咪唑(16.4 mmol)。將溶液冷卻至0 ℃，一次性添加TBSCl (8.51 mmol)，移除冰浴，且將反應在RT下攪拌2小時，接著冷卻至0 ℃。將反應用水(75 mL)稀釋，用EtOAc (3x)萃取，用5% LiCl (aq)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法純化，以提供標題化合物 44C。MS ( m/z) 385.31 / 386.9 [M-H] -。
(3- 溴-2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-5- 甲基苯氧基)( 三級丁基) 二甲基矽烷(44D) 之合成：在氮氣下向燒瓶中裝入 44C(2.55 mmol)、DMF (12.0 mL)、及咪唑(6.37 mmol)。一次性添加TBSCl (3.31 mmol)，且將燒瓶配備回流冷凝器。將反應在65 ℃下加熱8小時。將反應濃縮，用水稀釋，用EtOAc (3x)萃取，用5% LiCl (aq)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮。將混合物藉由矽膠層析法純化，以提供標題化合物 44D。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 3.52 – 3.43 (m, 2H), 2.29 – 2.20 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.00 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.29 (s, 6H), 0.03 (s, 6H) ppm。
2-(3-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-5- 甲基苯基) 乙酸三級丁酯(44E) 之合成：在氮氣下向燒瓶中裝入鋅粉(＜ 10 µm, 9.00 mmol)及THF (3.6 mL)。將燒瓶配備內部溫度探針。添加氯三甲矽烷(0.60 mmol)，且將混合物攪拌15分鐘（記錄到1至2℃放熱）。謹慎地添加2-溴乙酸三級丁酯(6.00 mmol)於THF (2.66 mL)中之溶液。將混合物攪拌直到其冷卻回RT，接著停止攪拌。將上清液使用於0.5M LiCl之THF溶液中之I 2滴定。2-三級丁氧基-2-側氧基乙基溴化鋅有機鋅試劑之濃度經判定為0.63M。向單獨的燒瓶中裝入 44D(1.35 mmol)、Pd(dba) 2(0.068 mmol)、及QPhos (0.068 mmol)。將燒瓶用氮氣吹掃。添加THF (4.7 mL)，接著添加2-三級丁氧基-2-側氧基乙基溴化鋅(1.62 mmol)。將燒瓶配備回流冷凝器，且將反應在55℃下加熱15至30分鐘。將反應冷卻至RT，用飽和NH 4Cl (aq)淬滅，用EtOAc (3x)萃取，用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法純化，以提供標題化合物 44E。MS ( m/z) 559.13 [M+Na] +。
2-(2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3- 羥基-5- 甲基苯基) 乙酸三級丁酯(44F) 之合成：在氮氣下向 44E(5.14 mmol)於DMF (4.0 mL)中之溶液中添加LiOH (5.14 mmol)。將混合物在RT下攪拌18小時。將反應用水稀釋，用EtOAc (3x)萃取，將合併之有機層依序用5% LiCl水溶液及鹽水洗滌，接著以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以提供標題化合物 44F。MS ( m/z) 421.16 [M-H] -。
2-(2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3-(( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基)-5- 甲基苯基) 乙酸三級丁酯(44G) 之合成：向 44F(0.821 mmol)於DMF (3.0 mL)中之溶液中添加二-三級丁基N,N-二異丙基亞磷醯胺(2.46 mmol)，接著添加1H-四唑(2.87 mmol)。將溶液在50℃下加熱5小時。將反應冷卻至0℃，添加30% H 2O 2 (aq)(3.28 mmol)，且將反應攪拌1小時，接著使其溫熱至RT。將反應用水稀釋並用25% EtOAc/己烷(3x)萃取。將合併之有機層用5% LiCl (aq)洗滌，接著用飽和Na 2S 2O 3水溶液洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以產出標題化合物 44G。MS ( m/z) 637.05 [M+Na] +。
2-(3-(( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基)-2-(4- 羥基-2- 甲基丁-2- 基)-5- 甲基苯基) 乙酸三級丁酯(44H) 之合成：將 44G(0.569 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加TBAF（1.0 M於THF中，1.14 mmol），且將反應攪拌18小時，逐漸溫熱至RT。將反應濃縮並用EtOAc稀釋。將有機層用水(2x)及鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，接著過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以產出標題化合物 44H。MS ( m/z) 522.95 [M+Na] +。
3-(2-(2-( 三級丁氧基)-2- 側氧基乙基)-6-(( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基)-4- 甲基苯基)-3- 甲基丁酸(44I) 之合成：向 44H(0.356 mmol)於ACN/水(1:1, 3.0 mL)中之溶液中，添加TEMPO (0.018 mmol)、磷酸二氫鉀(0.178 mmol)、及磷酸氫二鈉(0.178 mmol)。將溶液冷卻至0℃。添加亞氯酸鈉(0.533 mmol)，接著添加次氯酸鈉(8.25% NaOCl, 266 µL)。移除冰浴，且將反應攪拌3.5小時。將反應用水稀釋，用EtOAc (3x)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以產出標題化合物 44I，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z) 536.85 [M+Na] +。
三級丁基2-(2-(4-( N-(4- 氯-7-(2-((1 S)-1-(2-((3b S,4a R)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡咯-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3-(( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基)-5- 甲基苯基) 乙酸酯(44J) 之合成：向粗製 44I (0.361 mmol)於ACN (3.6 mL)中之溶液中添加N-甲基咪唑(1.27 mmol)、 中間物 5E(0.361 mmol)、及TCFH (0.361 mmol)。將反應在RT下攪拌18小時。將反應用飽和NH 4Cl水溶液淬滅並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗製材料藉由逆相HPLC純化。將含有標題化合物之流份匯集並濃縮，以提供標題化合物 44J之阻轉異構物混合物。MS ( m/z) 1486.07 [M+Na] +。
2-(2-(4-( N-(4- 氯-7-(2-((1 S)-1-(2-((3b S,4a R)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡咯-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-5- 甲基-3-( 膦醯氧基) 苯基) 乙酸(44) 之合成：將 44J(0.128 mmol)溶於DCM / TFA (3:1, 4.0 mL)中。將反應在RT下攪拌直到反應完成（2至4小時）並濃縮。將粗產物藉由RP層析法（60至100% ACN/水，具有0.1% TFA）純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以提供標題化合物 44之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.01 (bs), 9.17 (t), 9.00 (d), 8.87 (d), 8.00 – 7.91 (m), 7.90 – 7.71 (m), 7.47 – 7.40 (m), 7.39 – 7.32 (m), 7.31-7.25 (m), 7.14 (bs), 7.07 – 6.97 (m), 6.96 – 6.84 (m), 6.70 – 6.58 (m), 6.57 – 6.52 (m), 6.52 – 6.42 (m), 6.41 – 6.36 (m), 4.97 – 4.58 (m), 4.58 – 4.41 (m), 4.40 – 4.30 (m), 4.30 – 4.15 (m), 4.14 – 3.93 (m), 3.88 (d), 3.84 (d), 3.80 – 3.67 (m), 3.66 – 3.54 (m), 3.52 (d), 3.47 (d), 3.27 (d), 3.24 – 3.16 (m), 3.16 – 2.85 (m), 2.81 – 2.65 (m), 2.63 – 2.47 (m), 2.17 (s), 1.74 (bs), 1.50 – 1.11 (m), 1.06 – 0.94 (m)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ -60.81 (d), -60.86, -60.92, -69.38 (t), -69.47 – -69.67 (m), -69.83 (t), -79.81 (d), -80.10 – -80.30 (m), -80.48 (d), -80.77 – -80.96 (m), -101.82 – -102.26 (bs), -102.53 – -102.97 (m), -103.11 (d), -103.25 (d), -103.41 – -103.51 (m), -103.79 (d), -103.93 (d), -110.52 (t), -110.62 (t), -110.76 (t), -110.90 (t) ppm。MS ( m/z) 1295.75 [M+H] +。 實例45.
2-(2-(( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 苯基) 乙酸甲酯(45A) 之合成：向2-(2-羥苯基)乙酸甲酯(6.9 mmol)、於MeCN中之0.45M 1H-四唑(17.3 mmol)、及N,N-二甲基乙醯胺(14 mL)之溶液中添加二-三級丁基N,N-二異丙基亞磷醯胺(13.8 mmol)。將反應密封並攪拌16小時。接著向反應中添加50% H 2O 2(34.6 mmol)。將反應密封並攪拌1小時。在完成後，將反應用水(100 mL)稀釋並用飽和Na 2SO 3(14 mL))淬滅。將反應轉移至分液漏斗並用1:1 EtOAc/己烷(90 mL)萃取3x。收集有機流份，用0.1M HCl (120 mL)、5% LiCl (120 mL)、飽和NaCl (60 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，濃縮，並用矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以產出標題化合物 45A。MS ( m/z): 381.20 [M+Na] +。
2-(2-(( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 苯基) 乙酸(45B) 之合成：向燒瓶中添加 45A(5.6 mmol)、氫氧化鋰單水合物(14.0 mmol)、及2:2:1 THF/MeOH/H 2O (50 mL)。將反應密封並攪拌3小時。在完成後，將反應用水(100 mL)稀釋並用1M HCl (13 mL)酸化。將反應轉移至分液漏斗並用EtOAc (100 mL)萃取3x。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，濃縮，並用矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以產出標題化合物 45B。MS ( m/z): 367.20 [M+Na] +。
2-(2-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 側氧基乙基) 苯基二氫磷酸酯(45) 之合成：根據針對合成實例41之化合物 41所呈現之方法，利用 45B代替 41C來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.98 (s), 7.78 (dd), 7.69 (d), 7.36 (d), 7.32 – 7.13 (m), 6.97 (d), 6.86 – 6.69 (m), 6.53 (dd), 6.35 (dd), 4.87 – 4.62 (m), 4.18 (h), 4.05 (h), 3.74 – 3.62 (m), 3.51 (s), 3.24 (s), 2.99 (s), 2.86 (s), 2.53 – 2.44 (m), 1.82 (s), 1.46 – 1.35 (m), 1.10 – 1.07 (m), 1.05 – 0.97 (m)。 19F NMR (377 MHz, MeOD) δ -63.55 (d), -72.07 (dt), -78.08 – -78.53 (m), -82.67 (dd), -105.48 (ddd), -112.08 (dt)。MS ( m/z) 1182.20 [M+H] +。 實例46.
2,2- 二甲基-3-(2-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2- 二氧雜硼雜環戊-2- 基) 苯基) 丙酸芐酯(46A) 之合成：在-78 ℃下向2-甲基丙酸芐酯(13 mmol)於THF (50 mL)之溶液中添加LiHMDS（13 mmol，1.0 M於THF中）之溶液，且將所得混合物攪拌1 h。接著添加2-[2-(溴甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(6.7 mmol)於THF (6.0 mL)中之溶液。將反應混合物在-78 ℃下再攪拌1 h並在16 h內逐漸溫熱至室溫。在完成之後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用NH 4Cl及鹽水之飽和水溶液洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由矽膠層析法純化（用於己烷中之0至100% EtOAc洗提）。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以給出標題化合物 46A。MS (m/z):417.3 [M+Na] +。
3-(2- 羥苯基)-2,2- 二甲基丙酸芐酯(46B) 之合成：將 46A溶於THF/H 2O混合物(25 mL, 3:1)中並用磷酸二氫鈉(14 mmol)及H 2O 2水溶液(3 mL, 50 wt. %)處理。在攪拌16 h之後，將反應混合物用飽和硫代硫酸鈉水溶液處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由矽膠層析法純化（用於己烷中之0至100% EtOAc洗提）。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以給出標題化合物 46B。MS (m/z):285.2 [M+H] +。
3-(2-(( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 苯基)-2,2- 二甲基丙酸芐酯(46C) 之合成：向 46B(3.5 mmol)於DMF (34 mL)中之攪拌溶液中依序添加二-三級丁基N,N-二異丙基亞磷醯胺(11 mmol)及1-H-四唑(14 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌並藉由TLC及LCMS監測。在2 h之後，將反應混合物冷卻至0℃並用H 2O 2水溶液(2.5 mL, 30 wt. %)處理。將反應逐漸溫熱至室溫並攪拌。在完成之後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法（於己烷中之0%至60% EtOAc）純化，以提供標題化合物 46C。MS (m/z):499.3 [M+Na] +。
3-(2-(( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 苯基)-2,2- 二甲基丙酸(46D) 之合成：將 46C(2.3 mmol)溶於EtOAc (12 mL)中，接著添加鈀碳(0.46 mmol)。在氫氣(1 atm)下攪拌1 h之後，觀察到產物形成。將標題化合物 46D在以Celite ®墊過濾之後單離，且未經純化直接用於後續反應中。MS m/z= 409.2 [M+Na] +。
2-(3-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2,2- 二甲基-3- 側氧基丙基) 苯基二氫磷酸酯(46) 之合成：根據針對合成實例41之化合物 41所呈現之方法，利用 46D代替 41C來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.27 – 9.14 (m), 7.93 – 7.73 (m), 7.39 (d), 7.32 – 6.80 (m), 6.44 – 6.36 (m), 6.34 – 6.26 (m), 4.96 (t), 4.74 (d), 4.69 – 4.55 (m), 4.12 – 3.94 (m), 3.40 (d), 3.27 (d), 2.96 – 2.83 (m), 2.36 – 2.26 (m), 1.75 (s), 1.43 – 1.36 (m), 1.35 – 1.28 (m), 1.21 (s), 1.07 (s), 1.01 (s, 3H), 0.92 – 0.85 (m), 0.80 (s), 0.62 (s)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d6) δ -60.98 (d), -69.74 (d), -70.16 (t), -79.73 – -81.25 (m) ppm。MS ( m/z) 1246.20 [M+Na] +。 實例47.
7- 羥基-4,4,5- 三甲基 -2- 酮(47A) 之合成：向3,5-二羥基甲苯(483 mmol)於甲磺酸(62.8 mL)中之攪拌溶液中添加3-甲基丁-2-烯酸甲酯(532 mmol)。將混合物在80 ℃下攪拌3 h並藉由LCMS監測。在完成之後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法（於己烷中之0%至30% EtOAc）純化，以提供標題化合物 47A。MS (m/z)207.1 [M+H] +。
4,4,5- 三甲基-2- 側氧基 -7- 基三氟甲磺酸酯(47B) 之合成：在0℃下向 47A(249 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加2,6-二甲基吡啶(274 mmol)，接著添加三氟甲磺酸酐（262 mmol，1.05當量），且將反應混合物攪拌2 h並藉由LCMS監測。在完成之後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用1M HCl及鹽水洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法（於己烷中之0%至10% EtOAc）純化，以提供標題化合物 47B。MS (m/z)339.1 [M+H] +。
4,4,5- 三甲基-7- 乙烯基 -2- 酮(47C) 之合成：向 47B(161 mmol)於二㗁烷(130 mL)及水(15 mL)中之攪拌溶液中，添加乙烯基三氟硼酸鉀(193 mmol)、碳酸鈉(483 mmol)、及Pd(dppf)Cl 2(16.1 mmol)。將混合物除氣，且用氬氣(3x)回填，並加熱至100 ℃達2 h，且藉由LCMS監測。在完成之後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用NH 4Cl及鹽水之飽和水溶液洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法（於己烷中之0%至10% EtOAc）純化，以提供標題化合物 47C。MS (m/z)217.2 [M+H] +。
2-(4- 羥基-2- 甲基丁-2- 基)-3- 甲基-5- 乙烯基苯酚(47D) 之合成：將 47C(83.2 mmol)溶於THF (121 mL)中，冷卻至0 ℃，並用LiAlH 4（53 mL，2 M於THF中）處理。接著將反應混合物在16 h內逐漸溫熱至室溫。在完成之後，將反應混合物用冰水淬滅，通過Celite ®墊過濾，並用EtOAc萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮，以產出標題化合物 47D，其未經純化即供使用。
2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3- 甲基-5- 乙烯基苯酚(47E) 之合成：向 47D(20.1 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中依序添加咪唑(50.2 mmol)及TBSCl (26 mmol)。將反應混合物攪拌2 h並藉由LCMS監測。在完成後，將反應混合物用二乙基醚稀釋並用水洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法（於己烷中之0%至10% EtOAc）純化，以提供標題化合物 47E。MS (m/z)358.1 [M+Na] +。
(2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3- 甲基-5- 乙烯基苯基) 磷酸二- 三級丁酯(47F) 之合成：向 47E(18.7 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液中依序添加二-三級丁基N,N-二異丙基亞磷醯胺(56.0 mmol)及1-H-四唑(7.1 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌，同時藉由TLC及LCMS監測。在6 h之後，將反應混合物冷卻至0 ℃並用H 2O 2水溶液(24 mL, 50 wt. %)處理。將反應逐漸溫熱至室溫並攪拌。在完成之後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物 47F。MS (m/z)549.2 [M+Na] +。
(2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3- 甲基-5-(2-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2- 二氧雜硼雜環戊-2- 基) 乙基) 苯基) 磷酸二- 三級丁酯(47G) 之合成：將 47F(2.4 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液除氣並用氬氣(3x)回填。添加雙(1,5-環辛二烯)二氯化二銥(I) (0.24 mmol)及雙(二苯基膦基)乙烷(0.48 mmol)，且將所得混合物除氣並用氬氣(3x)回填。在攪拌20分鐘之後，將混合物冷卻至0 ℃，並在1 h內經由注射泵添加先前除氣之頻哪醇硼烷(3.8 mmol)於二氯甲烷(3.0 mL)中之溶液。將反應混合物在16 h內逐漸溫熱至室溫。在完成之後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用NH 4Cl及鹽水之飽和水溶液洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮，以產出標題化合物 47G，其未經進一步純化即供使用。MS (m/z)677.5 [M+Na] +。
(2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-5-(2- 羥乙基)-3- 甲基苯基) 磷酸二- 三級丁酯(47H) 之合成：將 47G(2.4 mmol)溶於THF/H 2O混合物(24 mL, 3:1)中並用磷酸二氫鈉(5.3 mmol)及H 2O 2水溶液(1.15 mL, 50 wt. %)處理。在攪拌4 h之後，將反應混合物用飽和硫代硫酸鈉水溶液處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮，以產出標題化合物 47H，其未經進一步純化即供使用。MS (m/z)567.4 [M+Na] +。
2-(4-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3-(( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基)-5- 甲基苯基) 乙酸(47I) 之合成：向 47H(2.4 mmol)於MeCN (12 mL)及水(12 mL)中之攪拌溶液中添加TEMPO (0.12 mmol)、KH 2PO 4(1.2 mmol)、及Na 2HPO 4(1.2 mmol)，接著將混合物冷卻至0 ℃。接著添加NaClO (2.9 mmol, 8 wt. %)及NaClO 2(3.6 mmol)，且將反應逐漸溫熱至室溫。在完成之後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮，以產出標題化合物 47I，其未經進一步純化即供使用。MS (m/z)581.4 [M+Na] +。
2-(4-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3-(( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基)-5- 甲基苯基) 乙酸三級丁酯(47J) 之合成：向於3 mL二氯甲烷中之 47I(2.4 mmol)中緩慢添加2-三級丁基-1,3-二異丙基脲(12.0 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌15 h。在完成之後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋並過濾。將所得溶液濃縮並藉由管柱層析法（於己烷中之0%至20% EtOAc）純化，以提供標題化合物 47J。MS (m/z)637.3 [M+Na] +。
2-(3-(( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基)-4-(4- 羥基-2- 甲基丁-2- 基)-5- 甲基苯基) 乙酸三級丁酯(47K) 之合成：在0℃下向 47J(1.4 mmol)於THF (7 mL)中之攪拌溶液中添加TBAF（0.3 mL，1 M於THF中），且將反應混合物在室溫下攪拌12 h。在完成之後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用NH 4Cl及鹽水之飽和水溶液洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮，以產出標題化合物 47K，其未經進一步純化即供使用。MS (m/z)523.4 [M+Na] +。
4-(4-(2-( 三級丁氧基)-2- 側氧基乙基)-2-(( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基)-6- 甲基苯基)-4- 甲基戊酸(47L) 之合成：向 47K(1.4 mmol)於MeCN (12 mL)及水(12 mL)中之攪拌溶液中添加TEMPO (0.07 mmol)、KH 2PO 4(0.7 mmol)、及Na 2HPO 4(0.7 mmol)，接著將混合物冷卻至0 ℃。接著添加NaClO (1.7 mmol, 8 wt. %)及NaClO 2(2.1 mmol)，且將反應逐漸溫熱至室溫並攪拌。在完成之後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮，以產出標題化合物 47L，其未經進一步純化即供使用。MS (m/z):537.3 [M+Na] +。
2-(4-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3- 甲基-5-( 膦醯氧基) 苯基) 乙酸(47) 之合成：根據針對合成實例41之化合物 41所呈現之方法，利用 47L代替 41C來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ 9.18 (d), 7.90 (dd), 7.76 (d), 7.46 (dd), 7.17 (s), 7.07 – 6.95 (m), 6.87 (d), 6.69 (dd), 6.53 – 6.46 (m), 6.44 – 6.33 (m), 5.16 – 4.54 (m), 4.27 – 3.97 (m), 3.48 (d), 3.40 (s), 3.28 (d), 3.04 – 2.91 (m), 2.24 (s), 1.75 (dd), 1.54 – 1.33 (m), 1.21 (d), 0.99 (s)。 19F NMR (376 MHz, DMSO -d6) δ -60.91 (d), -69.31 – -70.45 (m), -71.64, -79.20 – -82.23 (m), -102.94 (dd), -110.66 (d)。MS ( m/z): 1297.300 [M+H] +。 實例48.
(2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3,5- 二甲基苯基) 磷酸二- 三級丁酯(48A) 之合成：向1-H-四唑(372 mmol)於MeCN (843 mL)及THF (123 mL)中之攪拌溶液中添加2-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酚(62.0 mmol)，且將混合物冷卻至0 ℃。接著添加二 -三級丁基 N,N-二異丙基亞磷醯胺(372 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌，同時藉由TLC及LCMS監測。在12 h之後，將反應混合物冷卻至0 ℃並用H 2O 2水溶液(60 mL, 30 wt. %)處理。將反應逐漸溫熱至室溫並攪拌。在完成之後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物 48A。MS (m/z)537.5 [M+Na] +。
48A亦可根據以下方法製備：在0 ℃下向2-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酚(0.155 mmol)於0.3 mL THF中之溶液，依序添加亞磷酸二-三級丁酯(0.207 mmol)及溴仿(0.211 mmol)，最後添加Cs 2CO 3(0.225 mmol)。將所得懸浮液在持續攪拌下逐漸溫熱至rt。在完成之後，將反應混合物用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機流份合併，以Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，並藉由管柱層析法純化（用於己烷中之0至60% EtOAc洗提），以提供標題化合物 48A。MS (m/z)537.5 [M+Na] +。
(2-(4- 羥基-2- 甲基丁-2- 基)-3,5- 二甲基苯基) 磷酸二- 三級丁酯(48B) 之合成：在0℃下向 48A(9.7 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中，添加TBAF（20 mL，1 M於THF中），且將反應混合物在室溫下攪拌12 h。在完成之後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用NH 4Cl及鹽水之飽和水溶液洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮，以產出標題化合物 48B，其未經純化直接用於後續反應中。
3-(2-(( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基)-4,6- 二甲基苯基)-3- 甲基丁酸(48C) 之合成：向 48B(7.11 mmol)於MeCN (32 mL)及水(32 mL)中之攪拌溶液中添加TEMPO (0.36 mmol)、KH 2PO 4(3.5 mmol)、及Na 2HPO 4(3.5 mmol)，接著將混合物冷卻至0 ℃。接著添加NaClO (8.6 mmol, 10 wt. %)及NaClO 2(10.6 mmol)，且將反應逐漸溫熱至室溫並攪拌。在完成之後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物 48C。MS (m/z)415.1 [M+H] +。
2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3,5- 二甲基苯基二氫磷酸酯(48) 之合成：根據針對合成實例41之化合物 41所呈現之方法，利用 48C代替 41C來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.27 – 9.10 (m), 7.96 – 7.65 (m), 7.55 – 7.40 (m), 7.10 – 6.93 (m), 6.88 (d), 6.70 – 6.26 (m), 5.08 – 4.52 (m), 4.12 (ddd), 3.60 – 3.43 (m), 3.28 (d), 3.10 – 2.83 (m), 2.75 – 2.60 (m), 2.47 – 2.34 (m), 2.18 (d), 1.75 (dd), 1.47 (s), 1.46 – 1.32 (m), 1.22 (d), 1.00 (s)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.52 – -61.19 (m), -69.46 – -69.68 (m), -70.01 (t), -79.32 – -81.66 (m), -101.21 – -105.14 (m), -109.50 – -112.08 (m)。MS ( m/z) 1253.032 [M+H] +。 實例49.
(2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-5- 甲醯基-3- 甲基苯基) 磷酸二- 三級丁酯(49A) 之合成：在-78℃下向(2-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丁-2-基)-3-甲基-5-乙烯基苯基)磷酸二-三級丁酯(26.8 mmol)於120 mL DCM/MeOH之1:1混合物中之溶液中小心地鼓泡O 3氣體。當觀察到完全轉化時，將反應用Ar氣體噴氣5 min，之後小心地添加Et 3N (10 mL)。接著向所得混合物中添加200 mL的飽和Na 2S 2O 3，且將反應再攪拌1h。在此時間完成後，使用DCM (200 mL)及H 2O (200 mL)將內容物轉移至分液漏斗。將水層用DCM (2 × 100 mL)萃取，且收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，以產出標題化合物 49A，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z)551.30 [M+Na] +。
4-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3-(( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基)-5- 甲基苯甲酸(49B) 之合成：在0℃下向 49A(17.9 mmol)、KH 2PO 4（7.15 mmol，0.4當量）、過氧化氫（30%水溶液，26.8 mmol，1.5當量）於75 mL 1:1 MeCN/H 2O中之溶液中添加亞氯酸鈉之溶液（35.7 mmol，2當量），且將所得混合物在此溫度下攪拌30 min，之後緩慢溫熱至室溫。在完全轉化後，將反應用飽和亞硫酸鈉溶液淬滅，且使用DCM (200 mL)及H 2O (200 mL)將內容物轉移至分液漏斗，其中將pH用1M HCl溶液小心地調整至2。將水層用DCM (2 × 100 mL)萃取，且收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，以產出標題化合物 49B，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z)567.3 [M+Na] +。
4-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3-(( 二- 三級-( 丁氧基磷醯基) 氧基)-5- 甲基苯甲酸三級丁酯(49C) 之合成：在rt下向 49B(23.3 mmol)於50 mL DCM中之溶液中添加2-三級丁基-1,3-二異丙基脲（117 mmol，5當量），且將所得溶液攪拌過夜。在完成後，將反應用DCM (100 mL)稀釋，過濾，且將濾餅用另外的DCM (3 × 50 mL)洗滌。接著將母液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以給出標題化合物 49C。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.96 – 7.90 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38 (dq, J = 18.7, 6.8 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.57 (s, 16H), 1.51 (s, 18H), 1.46 (s, 8H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 5H), 0.83 (s, 10H), -0.05 (s, 7H) ppm。MS ( m/z)601.4 [M+H] +。
3-(( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基)-4-(4- 羥基-2- 甲基丁-2- 基)-5- 甲基苯甲酸三級丁酯(49D) 之合成：向 49C(14.7 mmol)於50 mL THF中之溶液中添加TBAF溶液（1.0M於THF中，20 mmol，1.5當量）。當觀察到完全轉化時，將反應在減壓下濃縮並使用DCM (200 mL)及水(200 mL)轉移至分液漏斗。將有機層用鹽水(4 × 200 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以給出標題化合物 49D。MS ( m/z)486.21 [M+H] +。
3-(4-( 三級丁氧基羰基)-2-(( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基)-6- 甲基苯基)-3- 甲基丁酸(49E) 之合成：在0℃下向 49D(9.68 mmol)、TEMPO（0.484 mmol，0.05當量）、KHPO 4（4.84 mmol, 0.5當量）、及K 2HPO 4（4.84 mmol，0.5當量）於100 mL H 2O/MeCN (1:1)中之溶液中依序添加次氯酸鈉（8.25%水溶液，11.8 mmol，1.22當量）及亞氯酸鈉（14.5 mmol，1.5當量）。將溶液在0℃下攪拌1h，接著溫熱至rt。當觀察到完全轉化時，將反應用飽和亞硫酸鈉溶液淬滅，且使用DCM (150 mL)及H 2O (150 mL)將內容物轉移至分液漏斗，其中將pH用1M HCl溶液小心地調整至2。將水層用DCM (2 × 100 mL)萃取，且收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。標題化合物係藉由自EtOAc/己烷中再結晶獲得，以產出標題化合物 49E。MS ( m/z)523.29 [M+Na] +。
4-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3- 甲基-5-( 膦醯氧基) 苯甲酸(49) 之合成：根據針對合成實例41之化合物 41所呈現之方法，利用 49E代替 41C來製備標題化合物之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.18 (d), 8.02 – 7.73 (m), 7.50 – 7.26 (m), 7.06 – 6.95 (m), 6.99 – 6.86 (m), 6.48 (dd), 6.42 – 6.34 (m), 5.72 (s), 5.01 (d), 4.91 – 4.76 (m), 4.80 – 4.57 (m), 4.21 (dq), 4.03 (dq), 3.56 – 3.44 (m), 3.12 (t), 3.07 – 2.86 (m), 2.76 – 2.64 (m), 2.61 – 2.42 (m), 2.33 (s), 1.75 (dd), 1.50 (s), 1.45 – 1.33 (m), 1.28 (s), 1.18 (s), 1.03 – 0.95 (m) ppm。 19F NMR (375 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.48 – -61.19 (m), -69.57 (h), -70.05 (t), -75.49, -75.08 – -76.16 (m), -80.03 – -80.64 (m), -80.71 – -81.24 (m), -102.15, -102.70 (d), -110.65 (d) ppm。MS ( m/z)1282.30 [M+H] +。 實例50.
N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-2-(4- 甲氧基苯基)-N-( 甲基磺醯基) 乙醯胺(50A) 之合成：向 中間物 5(0.103 mmol)於DCM之溶液中添加三乙胺(0.258 mmol)，接著添加2-(4-甲氧基苯基)乙醯氯(0.134 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析法（洗提液：己烷/乙酸乙酯）純化，以提供標題化合物 50A之阻轉異構物混合物。
N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-2-(4- 羥苯基)-N-( 甲基磺醯基) 乙醯胺(50) 之合成：將含有 50A(0.103 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液的燒瓶用氬氣沖洗，接著逐滴添加三溴化硼（1M於DCM中，0.36 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，接著用DCM稀釋，並用水淬滅。將有機層單離，以硫酸鈉乾燥，藉由真空過濾單離，在真空中濃縮，並藉由逆相HPLC（洗提液：含有0.1% v/v TFA之水/乙腈）純化，以提供呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 50。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ 8.86 (d), 8.79 (d), 7.81 – 7.74 (m), 7.73 – 7.66 (m), 7.65 – 7.55 (m), 7.29 – 7.17 (m), 7.17 – 7.07 (m), 6.68 (s), 6.66 (s), 6.64 – 6.59 (m), 6.56 – 6.48 (m), 6.46 – 6.42 (m), 6.32 (s), 6.30 (s), 6.24 – 6.16 (m), 4.67 – 4.49 (m), 3.96 – 3.81 (m), 3.46 – 3.41 (m), 3.40 – 3.37 (m), 3.35 (s), 3.16 – 3.13 (m), 3.10 – 3.05 (m), 3.03 (dt), 2.95 – 2.85 (m), 2.45 – 2.31 (m), 1.73 (s), 1.73 (s), 1.72 (s), 1.71 (s), 1.37 – 1.24 (m), 0.98 (s), 0.95 – 0.87 (m)。MS ( m/z)1102.5 [M+H] +。 實例51.
4-(2-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 側氧基乙基) 苯基二甲基磷酸酯(51A) 之合成：向 50(0.018 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加氯磷酸二甲酯(0.022 mmol)，接著添加1-甲基咪唑(0.031 mmol)。將反應在室溫下攪拌30分鐘，接著濃縮，並分配於水與EtOAc之間。將有機層單離，以硫酸鈉乾燥，藉由真空過濾單離，在真空中濃縮，以獲得標題化合物 51A之阻轉異構物混合物，其未經純化即供使用。
4-(2-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 側氧基乙基) 苯基二氫磷酸酯(51) 之合成：向 51A(0.066 mmol)於MeCN (8.0 mL)中之溶液中添加溴三甲基矽烷(0.99 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，接著在真空中濃縮，並藉由逆相HPLC（洗提液：含有0.1% v/v TFA之水/乙腈）純化，以提供呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 51。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ 8.97 (d), 7.92 – 7.85 (m), 7.83 (s), 7.81 (s), 7.75 (s), 7.74 (s), 7.72 (s), 7.44 – 7.33 (m), 7.30 – 7.23 (m), 7.13 – 7.03 (m), 7.03 – 6.91 (m), 6.78 – 6.63 (m), 6.59 – 6.54 (m), 6.55 – 6.47 (m), 6.39 – 6.26 (m), 4.71 (s), 4.67 (s), 4.62 – 4.53 (m), 4.05 – 3.92 (m), 3.55 – 3.52 (m), 3.47 (s), 3.46 (s), 3.37 (d), 3.24 (s), 3.24 (d), 3.23 (s), 3.19 – 3.12 (m), 3.00 – 3.00 (m), 2.98 (d), 2.95 (d), 2.55 – 2.38 (m), 1.83 (s), 1.83 (s), 1.82 (s), 1.81 (s), 1.46 – 1.34 (m), 1.12 – 1.06 (m), 1.03 – 0.91 (m)。MS ( m/z) 1182.7 [M+H] +。 實例52.
2-( 甲基胺基) 吡啶-3- 甲醛(52A) 之合成：向次磷酸鈉單水合物(360 mmol)及雷氏鎳(180 mmol)於1:1:2 v/v H 2O/AcOH/吡啶(450 mL)之溶液中添加2-(甲基胺基)吡啶-3-甲腈(180 mmol)。接著將反應密封，加熱至35℃，並攪拌2小時。在完成後，將反應冷卻至室溫，依序用水(110 mL)、NaCl (80 g)、及矽藻土(11 g)稀釋，並過濾。將餅用水(225 mL)及EtOAc (225 mL)洗滌。接著將濾液轉移至分液漏斗，且將水層用EtOAc (225 mL)萃取2x。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，濃縮，並藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並在減壓下濃縮，以產出標題化合物 52A。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.80 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 4.9 Hz, 3H) ppm。
2-[[2-( 甲基胺基)-3- 吡啶基] 甲基胺基] 乙酸三級丁酯(52B) 之合成：向燒瓶中依序添加 52A(64 mmol)、2-胺基乙酸三級丁酯(192 mmol)、乙酸(192 mmol)、及MeOH (256 mL)。接著將反應密封，加熱至40℃，並攪拌30分鐘。接著將反應冷卻至0℃，且將氰基硼氫化鈉(134 mmol)一次性添加至反應中。接著將反應密封，使其至室溫，並攪拌90分鐘。在完成後，將反應混合物濃縮並溶於飽和NaHCO 3(250 mL)中。將反應轉移至分液漏斗並用DCM (125 mL)萃取3x。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，濃縮，並藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以產出標題化合物 52B。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.08 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 7.1, 5.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.47 (s, 9H)。MS ( m/z): 252.20 [M+H] +。
N-(( 氯甲氧基) 羰基)-N-((2-( 甲基胺基) 吡啶-3- 基) 甲基) 甘胺酸三級丁酯(52C) 之合成：向 52B(63 mmol)於DCM (630 mL)中之冰冷溶液中添加氯甲酸氯甲酯(63 mmol)。將反應密封，在冰上冷卻，並攪拌15分鐘。在完成後，將反應混合物轉移至分液漏斗並用飽和NaHCO 3(315 mL)洗滌。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，並濃縮，以產出標題化合物 52C，其未經進一步純化即供使用。
2-[ 二- 三級丁氧基磷醯基氧基甲氧基羰基-[[2-( 甲基胺基)-3- 吡啶基] 甲基] 胺基] 乙酸三級丁酯(52D) 之合成：向 52C(63 mmol)中添加二-三級丁基磷酸四丁基銨(95 mmol)及DME (300 mL)。接著將反應密封，加熱至80℃，並攪拌1小時。在完成後，將反應濃縮並溶於4:1 EtOAc/己烷(300 mL)中。將溶液轉移至分液漏斗並依序用鹽水(150 mL)洗滌2x，用水(150 mL)洗滌1x，並用鹽水(150 mL)洗滌1x。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，並濃縮，以產出標題化合物 52D。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.47 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.64 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.47 (s, 18H), 1.39 (s, 9H)。MS ( m/z): 518.30 [M+H] +。
三級丁基N-((2-(3-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-1- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 脲基) 吡啶-3- 基) 甲基)-N-(((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲氧基) 羰基) 甘胺酸酯(52E) 之合成：向 52D(14.8 mmol)及三光氣(4.9 mmol)於DCE (30 mL)中之冰冷溶液中添加三乙胺(32.6 mmol)。將反應密封，使其至室溫，並攪拌30分鐘。向燒瓶中依序添加 中間物 5(22.3 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(3.7 mmol)。將反應密封，加熱至60℃，並攪拌6小時。在完成後，使反應至室溫並用DCM (240 mL)稀釋。將反應轉移至分液漏斗並用飽和NH4Cl水溶液(150 mL)洗滌1x。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，濃縮，並用矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以產出標題化合物52E。MS ( m/z): 1455.40 [M-tBu+2H] +。
N-((2-(3-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-1- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 脲基) 吡啶-3- 基) 甲基)-N-((( 膦醯氧基) 甲氧基) 羰基) 甘胺酸(52) 之合成：向燒瓶中添加 52E(3.52 mmol)及4:6 TFA/DCM (31.5 mL)。將反應密封並攪拌1小時。在完成後，將反應混合物濃縮，稀釋於DMF中，過濾，並藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以產出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 52。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ 7.97 (s), 7.75 – 7.61 (m), 7.39 – 6.99 (m), 6.77 (s), 6.35 (s), 5.61 – 5.45 (m), 4.87 – 4.46 (m), 4.15 – 3.94 (m), 3.36 (s), 3.19 – 3.09 (m), 2.94 (s), 2.83 (d), 2.53 – 2.43 (m), 1.78 (s), 1.38 (q), 1.03 (h)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ -62.61, -71.01, -77.34, -81.72 (dd), -105.05 (d), -111.92 (d)。MS ( m/z): 1343.30 [M+H] +。 實例53.
(3-( 羥甲基) 吡啶-2- 基)( 甲基) 胺甲酸烯丙酯(53A) 之合成：向[2-(甲基胺基)-3-吡啶基]甲醇(151 mmol)於EtOAc (100 mL)及飽和NaHCO 3水溶液(100 mL)中之攪拌懸浮液中添加氯甲酸烯丙酯(181 mmol)，接著將反應混合物在室溫下攪拌16 h。在完成之後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法（於己烷中之0%至100% EtOAc）純化，以提供標題化合物 53A。MS (m/z): 223.1 [M+H] +。
(3-((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲基) 吡啶-2- 基)( 甲基) 胺甲酸烯丙酯(53B) 之合成：向 53A(13.0 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中依序添加二-三級丁基N,N-二異丙基亞磷醯胺(39.0 mmol)及1-H-四唑(52.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌，同時藉由TLC及LCMS監測。在4 h之後，將反應混合物冷卻至0 ℃並用H 2O 2水溶液(4.8 mL, 50 wt. %)處理。將反應逐漸溫熱至室溫並攪拌。在完成之後，將反應混合物用乙醚稀釋並用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法（於己烷中之0%至100% EtOAc）純化，以提供標題化合物 53B。MS (m/z): 437.2 [M+Na] +。
((2-( 甲基胺基) 吡啶-3- 基) 甲基) 磷酸二- 三級丁酯(53C) 之合成：向 53B(6.5 mmol)於乙酸乙酯及二氯甲烷之混合物(38 mL, 1:1)中之溶液中添加1,3-二甲基巴比妥酸(8.4 mmol)，接著添加肆(三苯膦)鈀(0) (0.32 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌，同時藉由LCMS監測。在完成後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製混合物藉由管柱層析法（於CH 2Cl 2中之0%至5% MeOH）純化，以提供標題化合物 53C。MS (m/z): 331.2 [M+H] +。
(2-(3-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-1- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 脲基) 吡啶-3- 基) 甲基二氫磷酸酯(53) 之合成：根據針對合成實例52之化合物 52所呈現之方法，利用 53C代替 52D來製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.63 – 8.75 (m), 8.13 – 7.49 (m), 7.36 – 6.26 (m), 5.35 – 4.49 (m), 4.40 – 3.96 (m), 3.27 (s), 3.10 (s), 1.96 – 1.53 (m), 1.55 – 1.25 (m), 1.16 – 0.72 (m)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -58.88 – -62.88 (m), -69.36, -80.10 (d), -103.77 (dd), -110.75。MS (m/z)1213.200 [M+H] +。 實例54.
[2-( 甲基胺基) 苯基] 磷酸二- 三級丁酯(54A) 之合成：向2-(甲基胺基)苯酚(8.12 mmol)、於MeCN中之0.45M 1H-四唑(20.3 mmol)、及N,N-二甲基乙醯胺(16 mL)之溶液中添加二-三級丁基N,N-二異丙基亞磷醯胺(16.2 mmol)。將反應密封，加熱至40℃，並攪拌1小時。接著向反應中添加50% H 2O 2(40.6 mmol)。將反應密封，加熱至40℃，並攪拌1小時。在完成後，將反應用水(120 mL)稀釋並用飽和Na 2SO 3(16 mL)淬滅。將溶液轉移至分液漏斗並用1:1 EtOAc/己烷(90 mL)萃取3x。收集有機流份，用0.1M HCl (120 mL)、5% LiCl (120 mL)、飽和NaCl (60 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，濃縮，並用矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以產出標題化合物 54A。MS ( m/z): 316.20 [M+H] +。
(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)( 甲基磺醯基) 胺甲醯氯54B 之合成：向含有 中間物 5(0.103 mmol)及三光氣(0.309 mmol)之小瓶中添加DCM (2 mL)，並將溶液在冰浴中冷卻至0℃。接著向混合物中添加DIPEA (0.309 mmol)，且將反應攪拌15分鐘。在完成後，將反應在減壓下濃縮，以產出標題化合物 54B之阻轉異構物混合物，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z) 1030.81 [M+H] +。
二- 三級丁基(2-(3-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-1- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 脲基) 苯基) 磷酸酯(54C) 之合成：在0℃下，向 54C(0.6 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加 54A（1.80 mmol，3當量）及DIPEA（0.72 mmol，1.2當量）。在完成後，將反應分配於DCM與水之間，且收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮，以產出標題化合物 54C之阻轉異構物混合物，其未經純化即供使用。MS ( m/z) 1331.30 [M+Na] +。
2-(3-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-1- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 脲基) 苯基二氫磷酸酯(54) 之合成：向 54C中添加TFA於DCM中之溶液（5.15 mL的10% v/v溶液）。當反應已達到完成時，將揮發物在減壓下移除，且將殘餘物藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以產出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 54。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.09 (d), 8.82 (s), 7.98 (s), 7.71 (s), 7.61 (s), 7.36 (d), 6.89 (q), 6.75 (s), 6.61 (s), 6.41 (d), 6.16 (s), 4.70 (s), 4.45 (q), 3.99 (q), 3.40 (s), 3.23 (s), 3.16 (s), 2.99 (s), 2.86 (s), 2.49 (s), 1.94 (s), 1.82 (s), 1.42 (q), 1.01 (s)。 19F NMR (377 MHz, MeOD) δ -63.61, -71.75, -78.17, -82.42 (dd), -105.79 (d), -112.18 (d)。MS ( m/z): 1197.20 [M+H] +。 實例55.
(3-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-5- 甲基芐基) 膦酸二甲酯(55A) 之合成：在氮氣下向燒瓶中裝入甲基膦酸二甲酯(4.78 mmol)及THF (4.8 mL)。添加TMPZnCl•LiCl（5.98 mmol，1.0M於THF中），且藉由 31P NMR監測反應。在完成後，將1.42 mL (0.598 mmol)的所得有機鋅試劑溶液在氮氣下添加至含有 44D(0.498 mmol)、Pd(dba) 2(0.05 mmol)、QPhos (0.05 mmol)、及THF (2.5 mL)之燒瓶中。將反應在50℃下加熱3小時，用飽和NH 4Cl (aq)淬滅，並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗製材料藉由矽膠層析法純化，以提供標題化合物 55A。MS ( m/z) 544.93 [M+H] +。
(2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3- 羥基-5- 甲基芐基) 膦酸二甲酯(55B) 之合成：向燒瓶中裝入 55A(0.158 mmol)、無水LiOH (0.474 mmol)、及DMF (0.8 mL)。將混合物在60℃下加熱3小時。將反應用水及飽和NH 4Cl (aq)稀釋，接著用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用5% LiCl (aq)(2x)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製材料藉由矽膠層析法純化，以提供標題化合物 55B。MS ( m/z) 430.99 [M+H] +。
2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3-(( 二甲氧基磷醯基) 甲基)-5- 甲基苯基二異丙基磷酸酯(55C) 之合成：將裝有 55B(1.31 mmol)及THF (6.0 mL)之燒瓶在氮氣下冷卻至0℃。添加亞磷酸二異丙酯(1.52 mmol)及溴仿(1.52 mmol)。將溶液攪拌5分鐘，一次性添加氫化鈉（於礦物油中之60%分散液，1.52 mmol），且將混合物逐漸溫熱至RT。在完成後，將反應用水淬滅並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製材料藉由矽膠層析法純化，以提供標題化合物 55C。MS ( m/z) 594.77 [M+H] +。
3-(( 二甲氧基磷醯基) 甲基)-2-(4- 羥基-2- 甲基丁-2- 基)-5- 甲基苯基二異丙基磷酸酯(55D) 之合成：將裝有 55C(0.193 mmol)、MeOH (1.0 mL)、及水(1.0 mL)之燒瓶冷卻至0℃。添加Oxone ®(0.387 mmol)，移除冰浴，且將反應在RT下攪拌1小時。將反應用飽和亞硫酸鈉(aq)淬滅，濃縮，用水稀釋，並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製材料藉由矽膠層析法純化，以提供標題化合物 55D。MS ( m/z) 480.93 [M+H] +。
3-(2-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基)-6-(( 二甲氧基磷醯基) 甲基)-4- 甲基苯基)-3- 甲基丁酸(55E) 之合成：向 55D(2.84 mmol)於ACN/水(1:1, 30.0 mL)中之溶液中添加TEMPO (0.142 mmol)、磷酸二氫鉀(1.42 mmol)、及磷酸氫二鈉(1.42 mmol)。將溶液冷卻至0℃。添加亞氯酸鈉(4.26 mmol)，接著添加次氯酸鈉(8.25% NaOCl (aq), 3.47 mmol)。移除冰浴，且將反應攪拌2小時。將反應用水稀釋，用飽和亞硫酸鈉 (aq)淬滅，並用1N HCl (aq)酸化至pH 2。將水層用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以產出標題化合物 55E，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z) 493.39 [M–H] -。
2-(4-( N-(4- 氯-7-(2-(( S)-1-(2-((3b S,4a R)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3-(( 二甲氧基磷醯基) 甲基)-5- 甲基苯基二異丙基磷酸酯(55F) 之合成：向粗製 55E(2.84 mmol)於ACN (20.0 mL)中之溶液中添加N-甲基咪唑(9.95 mmol)、 中間物 5E(2.84 mmol)、及TCFH (2.84 mmol)。將反應在RT下攪拌18小時。將反應用飽和NH 4Cl (aq)淬滅，並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗製材料藉由逆相HPLC純化。將含有標題化合物之流份匯集並濃縮，以提供標題化合物 55F之阻轉異構物混合物。MS ( m/z) 1443.62 [M+H] +。
(2-(4-( N-(4- 氯-7-(2-(( S)-1-(2-((3b S,4a R)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-5- 甲基-3-( 膦醯氧基) 芐基) 膦酸(55) 之合成：將裝有於DCM (15.0 mL)中之 55F(2.35 mmol)、碘化鈉(0.471 mmol)、及溴三甲基矽烷(18.8 mmol)之燒瓶在氮氣下在45℃下加熱6小時。將反應用水稀釋，用EtOAc (3x)萃取，且將合併之有機層濃縮。將粗產物藉由RP層析法（50至100% ACN/水，具有0.1% TFA）純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以提供標題化合物 55之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.18 (dd), 9.01 (d), 8.94 (d), 8.00 (d), 7.94 (d), 7.88 (d), 7.83 – 7.71 (m), 7.43 (d), 7.39 – 7.23 (m), 7.11 (s), 7.08 – 6.96 (m), 6.96 – 6.88 (m), 6.77 (d), 6.59 (d), 6.50 (td), 4.95 – 4.58 (m), 4.30 – 4.13 (m), 4.08 – 3.95 (m), 3.70 – 3.33 (m), 3.26 (d), 3.24 – 2.91 (m), 2.81 – 2.45 (m), 2.16 (s), 1.74 (d), 1.64 – 1.26 (m), 0.99 (d)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -60.80 (d), -60.86, -60.89, -69.34 (t), -69.51 (t), -69.58 (t), -69.77 (t), -79.80 (d), -80.07 – -80.30 (m), -80.48 (d), -80.75 – -80.96 (m), -102.01 (bs), -102.38 – -103.00 (m), -103.11 (d), -103.25 (d), -103.43 – -103.61 (m), -103.79 (d), -103.93 (d), -110.53 (t), -110.62 (t), -110.74 (t), -110.90 (t) ppm。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 21.71 – 21.44 (m), -6.99, -7.09。MS ( m/z) 1331.94 [M+H] +。 實例56.
5- 溴-2-(4- 羥基-2- 甲基丁-2- 基)-3- 甲基苯酚(56B) 之合成：向燒瓶中裝入LAH（2.0M於THF中，11.1 mmol）及THF (12 mL)之溶液。將溶液冷卻至0 ℃。逐滴添加 44A' (9.29 mmol)於THF (15 mL)中之溶液。移除冰浴，且將反應在RT下攪拌6小時。將反應冷卻至5 ℃。緩慢添加水(423 µL)，接著添加15% NaOH (aq) (423 µL)，接著再次添加水(1269 µL)。將混合物溫熱至RT並攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋，添加MgSO 4，且將混合物過濾。將濾餅用EtOH潤洗。將粗產物藉由矽膠層析法純化，以提供標題化合物 56B。MS ( m/z) 271.39 / 273.23 [M–H] -。
(3-(4- 溴-2-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-6- 甲基苯基)-3- 甲基丁氧基) 三級丁基) 二甲基矽烷(56C) 之合成：在氮氣下向燒瓶中裝入 56B(9.23 mmol)、DMF (25.0 mL)、咪唑(46.1 mmol)、及DMAP (0.923 mmol)。將溶液在65 ℃下加熱18小時。將反應用水(75 mL)稀釋，用25% EtOAc/己烷(3x)萃取，用5% LiCl (aq)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法純化，以提供標題化合物 56C。
(3-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-4-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-5- 甲基芐基) 膦酸二甲酯(56D) 之合成：在氮氣下向燒瓶中裝入甲基膦酸二甲酯(13.8 mmol)及THF (15.0 mL)。添加TMPZnCl•LiCl（20.8 mmol，1.0 M於THF中），且藉由 31P NMR監測反應。在完成後，將所得有機鋅溶液在氮氣下添加至含有 56C(9.22 mmol)、Pd(dba) 2(0.461 mmol)、QPhos (0.461 mmol)、及THF (9.0 mL)之燒瓶中。將反應在45℃下加熱4小時，用飽和NH 4Cl (aq)淬滅，並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗製材料藉由矽膠層析法純化，以提供標題化合物 56D。MS ( m/z) 567.38 [M+Na] +。
(3- 羥基-4-(4- 羥基-2- 甲基丁-2- 基)-5- 甲基芐基) 膦酸二甲酯(56E) 之合成：將 56D(2.31 mmol)於THF (10.0 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加TBAF（1.0 M於THF中，5.78 mmol），且將反應在RT下攪拌3小時。將反應用水稀釋並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，接著過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以產出標題化合物 56E。MS ( m/z) 315.29 [M–H] -。
5-(( 二甲氧基磷醯基) 甲基)-2-(4- 羥基-2- 甲基丁-2- 基)-3- 甲基苯基二乙基磷酸酯(56F) 之合成：在0℃下向 56E(2.02 mmol)於THF (10.0 mL)中之溶液中一次性添加氫化鈉（於礦物油中之60%分散液，2.63 mmol）。將混合物攪拌15分鐘。添加氯磷酸二乙酯(2.02 mmol)，且將混合物在RT下劇烈攪拌直到觀察到起始材料消耗。將反應用飽和NaHCO 3(aq)稀釋並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製材料藉由矽膠層析法純化，以提供標題化合物 56F。MS ( m/z) 452.96 [M+H] +。
3-(2-(( 二乙氧基磷醯基) 氧基)-4-(( 二甲氧基磷醯基) 甲基)-6- 甲基苯基)-3- 甲基丁酸(56G) 之合成：向 56F(1.89 mmol)於ACN/水(1:1, 10.0 mL)中之溶液中添加TEMPO (0.095 mmol)、磷酸二氫鉀(0.947 mmol)、及磷酸氫二鈉(0.947 mmol)。將溶液冷卻至0℃。添加亞氯酸鈉(2.84 mmol)，接著添加次氯酸鈉(8.25% NaOCl (aq), 2.31 mmol)。移除冰浴，且將反應攪拌3小時。將反應用水稀釋，用飽和亞硫酸鈉(aq)淬滅，並用1N HCl (aq)酸化至pH 2。將水層用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以產出標題化合物 56G，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z) 466.84 [M+H] +。
2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-5-(( 二甲氧基磷醯基) 甲基)-3- 甲基苯基二乙基磷酸酯(56H) 之合成：向粗製 56G(0.828 mmol)於ACN (10.0 mL)中之溶液中添加N-甲基咪唑(2.90 mmol)、 中間物 5E(0.786 mmol)、及TCFH (0.828 mmol)。將反應在RT下攪拌18小時。將反應用飽和NH 4Cl (aq)淬滅，並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗製材料藉由逆相HPLC純化。將含有標題化合物之流份匯集並濃縮，以提供標題化合物 56H之阻轉異構物混合物。MS ( m/z) 1416.40 [M+H] +。
(4-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3- 甲基-5-( 膦醯氧基) 芐基) 膦酸(56) 之合成：將裝有於DCM (5.0 mL)中之 56H(0.882 mmol)、碘化鈉(0.088 mmol)、及溴三甲基矽烷(0.011 mmol)之燒瓶在氮氣下在45℃下加熱8小時，接著在RT下攪拌過夜。將反應用水稀釋，用EtOAc (3x)萃取，且將合併之有機層濃縮。將粗產物藉由RP層析法（50至100% ACN/水，具有0.1% TFA）純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以提供標題化合物 56之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.17 (d), 9.01 (d), 8.79 (d), 7.98 (t), 7.94 – 7.84 (m), 7.84 – 7.78 (m), 7.75 (d), 7.49 – 7.40 (m), 7.40 – 7.32 (m), 7.29 (d), 7.15 (s), 7.06 – 6.80 (m), 6.77 – 6.65 (m), 6.65 – 6.54 (m), 6.48 (d), 6.39 (d), 4.99 (d), 4.91 – 4.54 (m), 4.53 – 4.30 (m), 4.29 – 4.11 (m), 4.11 – 3.93 (m), 3.52 (d), 3.47 (d), 3.27 (d), 3.17 – 2.30 (m), 2.23 (s), 1.75 (bs), 1.52 – 1.31 (m), 1.30 – 1.06 (m), 0.99 (bs)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ -60.76, -60.81, -60.85, -60.97, -69.45 – -69.62 (m), -70.07 (t), -79.80 (d), -80.13 – -80.36 (dd), -80.47 (d), -80.82 – -81.03 (dd), -81.13 (d), -101.83 (bs), -102.50 (bs), -103.13 (d), -103.24 (d), -103.80 (d), -103.91 (d), -110.54 – -110.77 (m), -110.80 – -110.95 (m)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 20.87, 20.81, 20.75, -6.98, -7.01, -7.08。MS ( m/z) 1330.90 [M–H] -。 實例57.
5- 溴-2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3- 甲基苯酚(57A) 之合成：在0℃下向 56B(36.6 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中添加DMAP (58.5 mmol)及TBSCl (43.9 mmol)於DCM (50.0 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌2小時。將反應在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以產出標題化合物 57A。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ6.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.62 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.13 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
(3-(2-( 芐氧基)-4- 溴-6- 甲基苯基)-3- 甲基丁氧基)( 三級丁基) 二甲基矽烷(57B) 之合成：向 57A(43.8 mmol)於ACN (300 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(87.7 mmol)及溴化芐(46.0 mmol)。將混合物在40℃下攪拌2小時。將反應混合物倒入水(200 mL)中並用乙酸乙酯(200 mL × 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(200 mL × 3)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供標題化合物 57B，其未經進一步純化即供使用。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ7.47 - 7.37 (m, 5H), 6.96 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.47 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.12 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), -0.05 (s, 6H)。
(3-( 芐氧基)-4-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-5- 甲基苯基) 膦酸二異丙酯(57C) 之合成：向小瓶中添加 57B(12.5 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(1.25 mmol)、及Pd(OAc) 2(1.25 mmol)。將小瓶用N 2回填3次，接著添加亞磷酸二異丙酯(15.0 mmol)、DIPEA (16.3 mmol)、及DMF (15.0 mL)。將小瓶加熱至110℃達4小時。將反應過濾，濃縮，且將殘餘物藉由RP層析法純化，以提供標題化合物 57C。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ7.47 - 7.32 (m, 5H), 7.18 (dd, J= 14.3, 19.3 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.65 (qd, J= 6.2, 14.1 Hz, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.36 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.21 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 0.82 (s, 9H), -0.08 (s, 6H)。
(4-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3- 羥基-5- 甲基苯基) 膦酸二異丙酯(57D) 之合成：在N 2下向Pd/C（0.551 mmol，10 wt. %裝載）於EtOAc (60.0 mL)之溶液中添加 57C(5.51 mmol)。將混合物在25℃下在H 2(15 psi)下攪拌12小時。將反應過濾並在減壓下濃縮，以提供標題化合物 57D。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ9.24 (s, 1H), 7.60 (br d, J= 15.1 Hz, 1H), 6.86 (br d, J= 13.3 Hz, 1H), 4.73 - 4.60 (m, 2H), 3.50 (br t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.22 (br t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.37 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.22 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 0.83 (s, 9H), -0.05 (s, 6H)。
(2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-5-( 二異丙氧基磷醯基)-3- 甲基苯基) 磷酸二- 三級丁酯(57E) 之合成：向 57D(2.75 mmol)於DMF (15.0 mL)中之溶液中添加二-三級丁基二異丙基亞磷醯胺(8.26 mmol)，接著添加1H-四唑(9.63 mmol)。將溶液在50℃下加熱2小時。在0℃下添加H 2O 2（11.0 mmol，30 wt. %於水中），且將反應在0℃下攪拌1小時。將反應用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL)萃取。將合併之有機層用10 ml 5% LiCl (aq)洗滌，接著用10 mL飽和硫代硫酸鈉(aq)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP層析法純化，以產出標題化合物 57E。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ7.73 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 2H), 3.47 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.14 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.50 (s, 18H), 1.36 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.27 - 1.25 (m, 6H), 0.83 (s, 9H), -0.06 (s, 6H)。
(5-( 二異丙氧基磷醯基)-2-(4- 羥基-2- 甲基丁-2- 基)-3- 甲基苯基) 磷酸二- 三級丁酯(57F) 之合成：在0℃下向 57E(1.81 mmol)於THF (15.0 mL)中之溶液中添加TBAF（3.61 mmol，1.0 M於THF中）。將混合物在20℃下攪拌12小時。將反應過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP層析法純化，以產出標題化合物 57F。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4 ) δ7.71 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.53 (s, 18H), 1.36 (d, J= 6.2 Hz, 6H), 1.27 (d, J= 6.2 Hz, 6H)。
(5-( 二異丙氧基磷醯基)-3- 甲基-2-(2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基) 苯基) 磷酸二- 三級丁酯(57G) 之合成：在0℃下向 57F(0.234 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加戴斯馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane) (0.351 mmol)。將反應逐漸溫熱至RT並攪拌18小時。將反應用飽和硫代硫酸鈉(aq)淬滅並用DCM (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以產出標題化合物 57G，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z) 570.96 [M+Na] +。
3-(2-(( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基)-4-( 二異丙氧基磷醯基)-6- 甲基苯基)-3- 甲基丁酸(57H) 之合成：在0℃下向 57G(0.089 mmol)、磷酸二氫鉀(0.071 mmol)、及過氧化氫（0.267 mmol，30 wt. %於水中）於ACN/水(1:1, 5.0 mL)中之溶液中添加亞氯酸鈉(0.356 mmol)。將反應逐漸溫熱至RT並攪拌1小時。將反應用飽和亞硫酸鈉(aq)淬滅並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以產出標題化合物 57H，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z) 563.06 [M–H] -。
二- 三級丁基(2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-5-(( 二異丙氧基磷醯基)-3- 甲基苯基) 磷酸酯(57I) 之合成：向粗製 57H(0.257 mmol)於ACN (3.0 mL)中之溶液中添加N-甲基咪唑(0.899 mmol)、 中間物 5E(0.295 mmol)、及TCFH (0.257 mmol)。將反應在RT下攪拌18小時。將反應用飽和NH 4Cl (aq)淬滅，並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗製材料藉由矽膠層析法純化。將含有標題化合物之流份匯集並濃縮，以提供標題化合物 57I之阻轉異構物混合物。MS ( m/z) 1512.27 [M–H] -。
(4-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3- 甲基-5-( 膦醯氧基) 苯基) 膦酸(57) 之合成：將裝有於DCM (5.0 mL)中之 57I(0.212 mmol)、碘化鈉(0.021 mmol)、及溴三甲基矽烷(0.170 mmol)之燒瓶在氮氣下在45℃下加熱5小時。將反應濃縮，且將粗產物藉由RP層析法（40至100% ACN/水，具有0.1% TFA）純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以提供標題化合物 57之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.18 (d), 9.01 (d), 8.77 (d), 8.01 – 7.95 (m), 7.92 (d), 7.87 (d), 7.84 – 7.78 (m), 7.75 (d), 7.62 (d), 7.46 (d), 7.40 – 6.34 (dd), 7.31 – 7.27 (dd), 7.14 – 6.95 (m), 6.89 (d), 6.62 (d), 6.51 – 6.44 (m), 6.42 – 6.35 (m), 5.00 (d), 4.90 – 4.56 (m), 4.27 – 4.16 (m), 4.08 – 3.94 (m), 3.52 (d), 3.47 (d), 3.27 (d), 3.17 – 3.07 (m), 3.07 – 2.71 (m), 2.70 – 2.40 (m), 2.30 (s), 1.74 (dd), 1.52 – 1.32 (m), 1.30 – 1.07 (m), 0.98 (bs)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ -60.75, -60.81, -60.86, -60.97, -69.50 – -69.65 (m), -70.08 (t), -79.80 (d), -80.36 – -80.53, -80.88 (d), -80.99 (d), -81.10 (d), -101.96 (bs), -102.64 (bs), -103.24 (d), -103.81 (d), -103.92 (d), -110.56 – -110.76 (m), -110.80 – -110.95 (m)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 12.14, 12.06, 11.98, -7.05, -7.08, -7.14。MS ( m/z) 1316.41 [M–H] -。 實例58.
5- 溴-7- 羥基-4,4- 二甲基 -2- 酮(58B) 之合成：將5-溴苯-1,3-二醇(5.29 mmol)、3-甲基丁-2-烯酸甲酯(5.80 mmol)、及MsOH (11.1 mmol)之混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物倒入飽和NaHCO 3(aq) (10 mL)中並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以產出7-溴-5-羥基-4,4-二甲基- -2-酮 (58B' )及標題化合物 58B 。58B' : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.30 (s, 1H), 6.78 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 2H), 1.34 (s, 6H)。 58B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.14 (s, 1H), 6.84 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 2.74 (s, 2H), 1.43 (s, 6H)。
5- 溴-4,4- 二甲基-2- 側氧基 -7- 基三氟甲磺酸酯(58C) 之合成：在0℃下向 58B(2.58 mmol)於DCM (10.0 mL)中之溶液中添加吡啶(5.16 mmol)及Tf 2O (2.58 mmol)。將混合物在RT下攪拌12小時。將反應混合物倒入水(10 mL)中並用DCM (3x)萃取。將合併之有機層以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以產出標題化合物 58C。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ7.35 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 2H), 1.61 (s, 6H)。
4,4- 二甲基-5,7- 二乙烯基 -2- 酮(58D) 之合成：在N 2下向 58C(37.2 mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(112 mmol)、及Pd(dppf)Cl 2(3.72 mmol)之混合物中添加1,4-二㗁烷(200 mL)、n-BuOH (100 mL)、及TEA (112 mmol)。將混合物在80℃下在N 2下攪拌12小時。將反應在減壓下濃縮，用水(300 mL)稀釋，並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL × 2)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以產出標題化合物 58D。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ7.15 - 7.05 (m, 3H), 6.66 (dd, J= 10.9, 17.6 Hz, 1H), 5.80 - 5.73 (m, 1H), 5.50 (dd, J= 1.4, 17.2 Hz, 1H), 5.37 - 5.29 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.45 (s, 6H)。
2-(4- 羥基-2- 甲基丁-2- 基)-3,5- 二乙烯基苯酚(58E) 之合成：在0℃下向LAH (43.8 mmol)於THF (30.0 mL)中之溶液中添加 58D(21.9 mmol)於THF (20.0 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌2小時。將MgSO 4水溶液(1.7 mL)及MgSO 4(3 g)添加至混合物中。將反應混合物過濾，且將濾餅用THF (50 mL × 3)洗滌。將濾液以Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以產出標題化合物 58E。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ = 7.22 (dd, J= 10.8, 17.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.68 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J= 10.9, 17.6 Hz, 1H), 6.36 (bs, 1H), 5.66 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 5.30 - 5.14 (m, 3H), 3.61 (br t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.24 (br t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.53 (s, 6H)。
2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3,5- 二乙烯基苯酚(58F) 之合成：在0℃下向 58E(7.75 mmol)於DCM (20.0 mL)中之溶液中添加DMAP (12.4 mmol)及TBSCl (9.30 mmol)於DCM (10.0 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌2小時。將反應在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以產出標題化合物 58F。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ7.18 (dd, J= 10.8, 17.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 10.8, 17.6 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.69 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 5.33 - 5.13 (m, 3H), 3.62 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.12 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。MS (ESI): m/ z= 345.3 [M-H] -。
2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3,5- 二乙烯基苯基二異丙基磷酸酯(58G) 之合成：將裝有 58F(0.271 mmol)及2-MeTHF (1.0 mL)之小瓶在氮氣下冷卻至0℃。添加亞磷酸二異丙酯(0.363 mmol)及溴仿(0.369 mmol)。將溶液攪拌5分鐘，一次性添加碳酸銫(0.393 mmol)，且將小瓶密封。將混合物在60℃下加熱20小時。將反應用飽和NH 4Cl (aq)淬滅，並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製材料藉由矽膠層析法純化，以提供標題化合物 58G。MS ( m/z) 510.90 [M+H] +。
2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3,5- 二甲醯基苯基二異丙基磷酸酯(58H) 之合成：在-78℃下向 58G(0.564 mmol)於DCM/MeOH (3:1, 20.0 mL)中之溶液中小心地鼓泡O 3(g)。當觀察到完全轉化時，將反應用O 2(g)噴氣5 min，之後小心地添加Et 3N (4.51 mmol)。將所得混合物溫熱至RT，接著添加1.0 mL的飽和Na 2S 2O 3(aq)。將反應用水稀釋並用DCM (2x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以產出標題化合物 58H。MS ( m/z)514.97 [M+H] +。
4-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-5-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基) 間苯二甲酸(58I) 之合成：在0℃下向 58H(0.563 mmol)、磷酸二氫鉀(0.451 mmol)、及過氧化氫（1.69 mmol，30 wt. %於水中）於ACN/水(1:1, 6.0 mL)中之溶液中添加亞氯酸鈉(2.25 mmol)。將反應逐漸溫熱至RT並攪拌2小時。將反應用飽和亞硫酸鈉(aq)淬滅，用1N HCl (aq)調整至pH 2，並用DCM (2x)萃取。將合併之有機層以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以產出標題化合物 58I，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z) 545.29 [M–H] -。
4-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-5-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基) 間苯二甲酸二- 三級丁酯(58J) 之合成：向 58I(0.527 mmol)於DCM (6.0 mL)中之溶液中緩慢地添加2-三級丁基-1,3-二異丙基脲(5.27 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並以Celite ®過濾。將濾液濃縮且未經進一步純化即供使用，以產出標題化合物 58J。MS (m/z)602.98 [(M– tBu) + 2H] +。
5-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基)-4-(4- 羥基-2- 甲基丁-2- 基) 間苯二甲酸二- 三級丁酯(58K) 之合成：將裝有 58J(0.527 mmol)、MeOH (2.5 mL)、及水(2.5 mL)之燒瓶冷卻至0℃。添加Oxone ®(0.527 mmol)，移除冰浴，且將反應在RT下攪拌1小時。將反應用飽和亞硫酸鈉(aq)淬滅，濃縮，用水稀釋，並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗製材料藉由矽膠層析法純化，以提供標題化合物 58K。MS ( m/z) 567.03 [M+Na] +。
3-(2,4- 雙( 三級丁氧基羰基)-6-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基) 苯基)-3- 甲基丁酸(58L) 之合成：向 58K(0.465 mmol)於ACN/水(1:1, 8.0 mL)中之溶液中添加TEMPO (0.023 mmol)、磷酸二氫鉀(0.232 mmol)、及磷酸氫二鈉(0.232 mmol)。將溶液冷卻至0℃。添加亞氯酸鈉(0.697 mmol)，接著添加次氯酸鈉(8.25% NaOCl (aq), 0.567 mmol)。移除冰浴，且將反應攪拌1小時。將反應用水稀釋，並用飽和亞硫酸鈉(aq)淬滅，並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以產出標題化合物 58L，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z) 580.92 [M+Na] +。
二- 三級丁基4-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基( 磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-5-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基) 間苯二甲酸酯(58M) 之合成：向粗製 58L(0.325 mmol)於ACN (10.0 mL)中之溶液中添加N-甲基咪唑(1.14 mmol)、 中間物 5E(0.260 mmol)、及TCFH (0.325 mmol)。將反應在RT下攪拌18小時。將反應用飽和NH 4Cl (aq)淬滅，並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗製材料藉由矽膠層析法純化。將含有標題化合物之流份匯集並濃縮，以提供標題化合物 58M之阻轉異構物混合物。MS ( m/z) 1506.31 [M–H] -。
4-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-5-( 膦醯氧基) 間苯二甲酸(58) 之合成：將裝有於DCM (20.0 mL)中之 58M(0.325 mmol)、碘化鈉(0.033 mmol)、及溴三甲基矽烷(1.95 mmol)之燒瓶在氮氣下在45℃下加熱8小時。將反應濃縮，且將粗產物藉由RP層析法（40至100% ACN/水，具有0.1% TFA）純化兩次。在減壓下進行流份濃縮期間觀察到 tBu磷酸酯去保護。在第二次純化之後，將含有所欲產物之流份匯集並凍乾，以提供標題化合物 58之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.05 (bs), 9.18 (t), 9.00 (d), 8.83 (d), 8.01 (d), 7.96 (d), 7.85 (d), 7.82 – 7.71 (m), 7.47 – 7.39 (m), 7.39 – 7.32 (m), 7.31 – 7.25 (m), 7.06 – 6.96 (m), 6.62 (d), 6.55 (d), 6.52 – 6.43 (m), 4.95 (d), 4.88 – 4.47 (m), 4.29 – 4.14 (m), 4.09 – 3.92 (m), 3.51 (d), 3.46 (d), 3.27 (d), 3.15 – 2.87 (m), 2.63 – 2.46 (m), 1.77 – 1.70 (m), 1.54 – 1.32 (m), 1.32 – 1.06 (m), 1.06 – 0.90 (m)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ -60.77, -60.81, -60.86, -60.96, -69.43 (t), -69.50 (t), -69.57 (t), -69.88 (t), -79.81 (d), -80.19 (d), -80.37 (bs), -80.49 (d), -80.87 (d), -81.07 (bs), -101.78 (bs), -102.19 – -102.79 (m), -103.12 (d), -103.26 (d), -103.39 (d), -103.79 (d), -103.96 (d), -110.51 (t), -110.62 (t), -110.71 (t), -110.88 (t)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ -6.75, -6.80, -6.93。MS ( m/z) 1310.83 [M–H] -。 實例59.
2-(2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基)-5- 甲基苯基) 乙酸三級丁酯(59A) 之合成：向在氬氣下且在冰浴上冷卻之雙頸燒瓶中添加 44F(1.01 mmol)、THF (50.0 mL)、亞磷酸二異丙酯(1.36 mmol)、及溴仿(1.36 mmol)。添加氫化鈉（於礦物油中之60%分散液，1.31 mmol），且將反應在室溫下攪拌。在完成後，將反應混合物用DCM (150 mL)稀釋，用水(1 × 50 mL)、鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，濃縮，並藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以產出標題化合物 59A。MS ( m/z) 587.40 [M+H] +。
2-(3-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基)-2-(4- 羥基-2- 甲基丁-2- 基)-5- 甲基苯基) 乙酸三級丁酯(59B) 之合成：向 59A(0.256 mmol)於MeOH/H2O (1:1, 1.3 mL)中之冰冷溶液中添加Oxone ®(0.511 mmol)。將反應在室溫下攪拌。在完成後，將反應混合物用飽和Na 2SO 3(aq) (1 mL)淬滅並攪拌15分鐘。將反應過濾，且將濾液濃縮。將剩餘的水溶液用EtOAc (5 × 10 mL)萃取。收集有機流份，用鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，濃縮，並藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以產出標題化合物 59B。MS ( m/z) 473.30 [M+H] +。
3-(2-(2-( 三級丁氧基)-2- 側氧基乙基)-6-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基)-4- 甲基苯基)-3- 甲基丁酸(59C) 之合成：向 59B(0.635 mmol)、磷酸氫二鉀(0.317 mmol)、磷酸二氫鉀(0.317 mmol)、及TEMPO (0.032 mmol)於MeCN/H 2O (1:1, 5.0 mL)中之冰冷溶液中添加次氯酸鈉(8.25% NaOCl (aq), 0.775 mmol)及亞氯酸鈉(0.952 mmol)。將反應在室溫下攪拌。完成後，將反應用水(10 mL)稀釋，用飽和Na 2SO 3(aq) (1 mL)淬滅，用1N HCl酸化至pH 2，並用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。收集有機流份，用鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，濃縮，並藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以產出標題化合物 59C，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z) 509.20 [M+Na] +。
三級丁基2-(2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基)-5- 甲基苯基) 乙酸酯(59D) 之合成：向燒瓶中添加 59C(0.674 mmol)、 中間物 5E(0.640 mmol)、MeCN (7.0 mL)、1-甲基-1H-咪唑(2.36 mmol)、及TCFH (0.674 mmol)。將反應在室溫下攪拌。完成後，將反應用飽和NH 4Cl (aq) (7 mL)稀釋並將水性層用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。將有機流份以Na 2SO 4乾燥，濃縮，並藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以產出標題化合物 59D，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z) 1436.30 [M+H] +。
2-(2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基)-5- 甲基苯基) 乙酸(59E) 之合成：向燒瓶中添加 59D(0.007 mmol)、DCM (0.35 mL)、及TFA (6.96 mmol)。將反應在室溫下攪拌15分鐘。在完成後，將反應在減壓下濃縮，用乙腈重構，在-78℃的冰浴中冷凍，並凍乾以產出標題化合物 59E。MS ( m/z) 1380.30 [M+H] +。
二- 三級丁基(2-(2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基)-5- 甲基苯基) 乙醯基)-L- 天冬胺酸酯(59F) 之合成：向燒瓶中添加 59E(0.072 mmol)、L-天冬胺酸二-三級丁酯鹽酸鹽(0.109 mmol)、MeCN (0.362 mL)、NMI (0.362 mmol)、及TCFH (0.087 mmol)。將反應在室溫下攪拌15分鐘。在完成後，將反應用EtOAc稀釋並用0.1 N HCl洗滌。將有機流份用鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，濃縮，並藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以產出中間物 59F。MS ( m/z) 1605.45 [M–H] -。
(2-(2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-5- 甲基-3-( 膦醯氧基) 苯基) 乙醯基)-L- 天冬胺酸(59) 之合成：將裝有 59F(1.40 mmol)、碘化鈉(2.80 mmol)、MeCN (14.0 mL)、及溴三甲基矽烷(14.0 mmol)之燒瓶在40℃下攪拌2小時。在完成後，使反應至室溫並用幾滴水淬滅。將溶液直接藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以產出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 59。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.29 (bs), 9.16 (d), 9.01 (d), 8.92 (d), 8.32 – 8.10 (m), 7.99 (d), 7.93 (d), 7.87 (d), 7.84 – 7.70 (m), 7.43 (d), 7.39 – 7.31 (m), 7.31 – 7.24 (m), 7.12 (s), 7.07 – 6.96 (m), 6.92 (t), 6.69 (d), 6.65 (s), 6.57 – 6.41 (m), 5.30 – 4.97 (m), 4.95 – 4.58 (m), 4.58 – 4.46 (m), 4.46 – 4.38 (m), 4.37 – 4.28 (m), 4.28 – 3.94 (m), 3.93 – 2.86 (m), 2.81 – 2.39 (m), 2.16 (s), 1.74 (s), 1.47 – 1.28 (m), 1.22 (s), 1.06 – 0.93 (m) ppm。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -60.79, -60.80, -60.85, -60.92, -69.34 (t), -69.45 – -69.68 (m), -69.85 (t), -79.81 (d), -79.96 – -80.27 (m), -80.48 (d), -80.65 – -80.92 (m), -102.29 (bs), -102.75 – -103.18 (m), -103.27 (d), -103.79 (d), -103.94 (d), -110.53 (t), -110.61 (t), -110.75 (t), -110.88 (t) ppm。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ -6.97, -6.99, -7.06, -7.27。MS ( m/z) 1411.30 [M+H] +。 實例60.
2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-5-((( 二乙氧基磷醯基) 甲基) 胺甲醯基)-3- 甲基苯基二氫磷酸酯(60A) 之合成：向小瓶中添加 49(0.078 mmol)、(胺基甲基)膦酸二乙酯(0.156 mmol)、MeCN (780 µL)、NMI (0.195 mmol)、及TCFH (0.094 mmol)。將反應在RT下攪拌1小時。在完成後，將溶液直接藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以產出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 60A。MS ( m/z) 1431.30 [M+H] +。
((4-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3- 甲基-5-( 膦醯氧基) 苯甲醯胺基) 甲基) 膦酸(60) 之合成：向小瓶中添加 60A(0.045 mmol)、碘化鈉(0.067 mmol)、MeCN (450 µL)、及溴三甲基矽烷(0.447 mmol)。將反應在40℃下攪拌2小時。在完成後，使反應至室溫並用幾滴水淬滅。將溶液直接藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以產出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 60。 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.82 (d), 7.68 (d), 7.39 – 7.27 (m), 6.74 (t), 6.65 (d), 6.32 (d), 4.96 – 4.66 (m), 4.11 – 4.00 (m), 3.73 (s), 3.37 (s), 3.17 (d), 3.07 (s), 2.58 (s), 2.49 (s), 2.12 – 2.08 (m), 1.81 – 1.75 (m), 1.36 (dd), 1.09 (s), 1.04 (s)。 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ -62.51, -62.64, -71.27, -71.59 (t), -81.60, -82.28, -103.83, -104.52, -111.62, -112.06。MS ( m/z) 1375.30 [M+H] +。 實例61.
((2-(2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-5- 甲基-3-( 膦醯氧基) 苯基) 乙醯胺基) 甲基) 膦酸(61A) 之合成：向小瓶中添加 44(0.066 mmol)、(胺基甲基)膦酸二乙酯(0.131 mmol)、MeCN (360 µL)、NMI (0.165 mmol)、及TCFH (0.079 mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時。在完成後，將溶液直接藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以產出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 61A。MS ( m/z) 1445.30 [M+H] +。
((2-(2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-5- 甲基-3-( 膦醯氧基) 苯基) 乙醯胺基) 甲基) 膦酸(61) 之合成：向小瓶中添加 61A(0.031 mmol)、碘化鈉(0.031 mmol)、MeCN (500 µL)、及溴三甲基矽烷(0.311 mmol)。將反應在室溫下攪拌16小時。在完成後，使反應至室溫並用幾滴水淬滅。將溶液直接藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以產出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 61。 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.80 (d), 7.67 (d), 7.41 – 7.20 (m), 7.12 (s), 7.08 (s), 7.01 (d), 6.73 (d), 6.64 – 6.47 (m), 6.32 (t), 4.97 – 4.73 (m), 4.71 (s), 4.57 (s), 4.03 (dt), 3.76 (d), 3.63 – 3.28 (m), 3.19 – 3.13 (m), 3.03 – 2.89 (m), 2.73 (s), 2.50 (s), 2.14 (d), 1.88 (s), 1.78 (d), 1.47 – 1.26 (m), 1.11 (s), 1.04 (s)。 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ -62.38 – -62.70 (m), -70.36 – -72.10 (m), -81.90 (d), -103.54 – -105.83 (m), -110.97 – -112.50 (m)。MS ( m/z) 1389.30 [M+H] +。 實例62.
5- 溴-6- 氯菸鹼酸三級丁酯(62B) 之合成：向5-溴-6-氯菸鹼酸(84.6 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中添加Boc 2O (254 mmol)及DMAP (8.46 mmol)。將混合物在70℃下攪拌12小時。將反應混合物倒入水(200 mL)中並用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(3 × 200 mL)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以產出標題化合物 62B。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ8.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 1.61 (s, 9H)。
5- 溴-6-( 甲基胺基) 菸鹼酸三級丁酯(62C) 之合成：將 62B(69.0 mmol)於甲胺(2 M, 393 mmol)中之溶液在30℃下攪拌12小時。將反應混合物倒入水(100 mL)中並用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以產出標題化合物 62C。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ8.73 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.12 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 1.60 (s, 9H)。
5-( 羥甲基)-6-( 甲基胺基) 菸鹼酸三級丁酯(62D) 之合成：向 62C(38.3 mmol)於二㗁烷(200 mL)中之溶液中添加三丁基錫烷基甲醇(76.6 mmol)及Pd(PPh 3) 4(3.83 mmol)。將混合物在100℃下在N 2下攪拌12小時。將反應混合物倒入水(100 mL)中並用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以產出標題化合物 62D。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ8.65 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.95 (br d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.06 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 1.56 (s, 9H)。
5-((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲基)-6-( 甲基胺基) 菸鹼酸三級丁酯(62E) 之合成：向 62D(14.6 mmol)於DMF (70.0 mL)中之溶液中添加二-三級丁基N,N-二異丙基亞磷醯胺(44.0 mmol)，接著添加1H-四唑(51.4 mmol)。將溶液在50℃下加熱2小時。接著，在0℃下添加30% H 2O 2(aq) (58.7 mmol)，且將反應在20℃下攪拌1小時。將反應混合物倒入飽和Na 2SO 3(aq) (100 mL)中以淬滅過量的H 2O 2，且將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP層析法純化，以產出標題化合物 62E。MS ( m/z) 431.2 [M+H] +。
三級丁基6-(3-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-1- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 脲基)-5-((( 二- 三級丁氧基磷醯基) 氧基) 甲基) 菸鹼酸酯(62F) 之合成：向 62E(0.232 mmol)及三光氣(0.232 mmol)於DCE (460 µL)中之冰冷溶液中，添加TEA (0.232 mmol)。將反應在室溫下攪拌90分鐘。在完成後，將反應濃縮至乾。向反應中添加 中間物 5E(0.348 mmol)、DCE (920 µL)、TEA (0.488 mmol)、及DMAP (0.058 mmol)。將反應在室溫下攪拌16小時。在完成後，將反應用DCM (5 mL)稀釋，用飽和NH 4Cl (aq)洗滌，用水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，濃縮，並藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以產出標題化合物 62F。MS ( m/z) 1446.40 [M+Na] +。
6-(3-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基)-1- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 脲基)-5-(( 膦醯氧基) 甲基) 菸鹼酸(62) 之合成：向小瓶中添加 62F(0.133 mmol)、DCM (600 µL)、及TFA (13.3 mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時。在完成後，將反應濃縮並藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以產出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 62。 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.71 (s), 8.31 (s), 8.23 – 8.18 (m), 7.74 (s), 7.71 – 7.65 (m), 7.16 (s), 7.00 (s), 6.75 (tt), 6.42 (s), 6.31 (s), 6.09 (s), 5.03 (d), 4.67 (s), 4.42 (s), 4.03 (s), 3.38 (s), 3.17 (s), 3.02 (dd), 2.90 (dd), 2.46 (tt), 1.78 (s), 1.37 (tdd), 1.02 (s)。 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ -62.63, -70.85, -81.80 (d), -105.04 (d), -112.03。 31P NMR (162 MHz, CD3CN) δ -0.07 (t)。MS ( m/z) 1256.20 [M+H] +。 實例63.
三級丁基(2-(2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基)-5- 甲基苯基) 乙醯基) 甘胺酸酯(63A) 之合成：向小瓶中添加 59E(0.072 mmol)、甘胺酸三級丁酯(0.145 mmol)、MeCN (500 µL)、NMI (0.362 mmol)、及TCFH (0.087 mmol)。將反應在室溫下攪拌15分鐘。在完成後，將反應濃縮並藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以產出標題化合物 63A。MS ( m/z) 1493.50 [M+H] +。
(2-(2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-5- 甲基-3-( 膦醯氧基) 苯基) 乙醯基) 甘胺酸(63) 之合成：向小瓶中添加 63A(0.069 mmol)、碘化鈉(0.069 mmol)、MeCN (700 µL)、及溴三甲基矽烷(0.690 mmol)。將反應在40℃下攪拌2小時。在完成後，使反應至室溫並用幾滴水淬滅。將溶液直接藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以產出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 63B。 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.82 (d), 7.73 (d), 7.68 (d), 7.63 (t), 7.36 (d), 7.31 (dd), 7.24 (d), 7.17 (s), 6.81 – 6.71 (m), 6.67 (d), 6.63 (t), 6.32 (d), 4.90 (dd), 4.82 (s), 4.78 – 4.65 (m), 4.60 – 4.39 (m), 4.31 – 4.16 (m), 4.05 (dt), 3.96 (s), 3.92 (s), 3.89 – 3.75 (m), 3.38 (s), 3.17 (s), 3.02 (s), 2.62 (d), 2.52 (ddd), 2.20 (d), 2.15 – 2.10 (m), 1.78 (dd), 1.45 – 1.37 (m), 1.29 (d)。 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ -62.52, -71.54 (t), -81.95 (dd), -104.24 (dd), -111.64 (t)。 31P NMR (162 MHz, CD3CN) δ -7.66。MS ( m/z) 1353.30 [M+H] +。 實例64.
三級丁基(2-(2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基)-5- 甲基苯基) 乙醯基)-L- 天冬醯胺酸酯(64A) 之合成：向含有 59E(0.054 mmol)之小瓶中添加L-天冬醯胺酸三級丁酯(0.109 mmol)、MeCN (500 µL)、NMI (0.272 mmol)、及TCFH (0.065 mmol)。將反應在室溫下攪拌15分鐘。在完成後，將反應濃縮並藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以產出標題化合物 64A。MS ( m/z) 1494.40 [M- tBu+2H] +。
(2-(2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-5- 甲基-3-( 膦醯氧基) 苯基) 乙醯基)-L- 天冬醯胺酸(64) 之合成：向小瓶中添加 64A(0.039 mmol)、碘化鈉(0.077 mmol)、MeCN (700 µL)、及溴三甲基矽烷(0.309 mmol)。將反應在40℃下攪拌2小時。在完成後，使反應至室溫並用幾滴水淬滅。將溶液直接藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以產出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 64。 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.81 (d), 7.79 – 7.73 (m), 7.68 (d), 7.64 (dd), 7.43 – 7.22 (m), 7.15 (d), 6.83 – 6.70 (m), 6.63 (d), 6.57 (s), 6.36 – 6.25 (m), 5.00 – 4.84 (m), 4.81 (d), 4.79 – 4.69 (m), 4.65 – 4.48 (m), 4.29 – 4.19 (m), 4.04 (dt), 3.95 (d), 3.79 (d), 3.40 (d), 3.37 (s), 3.16 (d), 2.91 (s), 2.52 (ddd), 2.19 (d), 1.78 (dd), 1.43 (t), 1.31 (d), 1.14 (s), 1.04 (s)。 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ -62.51, -62.61 (d), -70.62 – -71.27 (m), -71.55 (t), -81.87 (dd), -104.23 (dd), -111.66 (t), -112.10 (t)。 31P NMR (162 MHz, CD3CN) δ -7.27。MS ( m/z) 1410.30 [M+H] +。 實例65.
二- 三級丁基(4-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3- 甲基-5-( 膦醯氧基) 苯甲醯基)-L- 天冬胺酸酯(65A) 之合成：向L-天冬胺酸二-三級丁酯(0.192 mmol)及1-甲基咪唑(0.234 mmol)於MeCN (1 mL)中之攪拌溶液中依序添加 49(0.094 mmol)及TCFH (0.112 mmol)。當反應已達到完成時，將揮發物在減壓下移除，且將殘餘物藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以產出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 65A。MS ( m/z) 1453.40 [M-t-Bu+2H] +。
(4-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3- 甲基-5-( 膦醯氧基) 苯甲醯基)-L- 天冬胺酸(65) 之合成：向 65A(0.940 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(39.2 mmol)。當反應已達到完成時，將揮發物在減壓下移除，且將殘餘物藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以產出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 65。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.22 – 9.15 (m), 8.65 – 8.55 (m), 8.01 – 7.77 (m), 7.80 – 7.73 (m), 7.72 (s), 7.50 – 7.38 (m), 7.36 – 7.27 (m), 7.07 – 6.96 (m), 6.93 – 6.86 (m), 6.64 (s), 6.52 – 6.45 (m), 6.43 – 6.35 (m), 5.05 – 4.96 (m), 4.91 – 4.76 (m), 4.79 – 4.71 (m), 4.73 – 4.58 (m), 4.08 – 3.97 (m), 3.55 – 3.44 (m), 3.31 – 3.25 (m), 3.11 (s), 3.03 – 2.91 (m), 2.90 – 2.79 (m), 2.75 – 2.67 (m), 2.33 (s), 1.78 – 1.72 (m), 1.50 (s), 1.44 – 1.34 (m), 1.29 – 1.18 (m), 1.20 – 1.13 (m), 1.00 (s), 0.90 – 0.82 (m) ppm。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.64 – -61.07 (m), -69.45 – -69.70 (m), -69.97 – -70.22 (m), -74.99, -76.34, -80.36 – -80.60 (m), -81.18, -102.61, -110.52 – -110.97 (m) ppm。MS ( m/z) 1397.30 [M+H] +。 實例66.
(2S,5S)- 吡咯啶-2,5- 二羧酸二- 三級丁酯(66A) 之合成：向(2S,5S)-吡咯啶-2,5-二羧酸鹽酸鹽(0.943 mmol)於三級丁醇(4.3 mL)中之攪拌懸浮液中添加 O-三級丁基- N, N'-二異丙基異脲(13.3 mmol)。當反應已達到完成時，將揮發物在減壓下移除，過濾，且將濾餅用DCM (3 × 20 mL)洗滌。接著將母液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以給出標題化合物 66A。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.93 – 3.77 (m, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.19 – 2.05 (m, 2H), 1.96 – 1.76 (m, 2H), 1.46 (s, 18H) ppm。MS ( m/z) 272.30 [M+H] +。
二- 三級丁基(2S,5S)-1-(2-(2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基)-5- 甲基苯基) 乙醯基) 吡咯啶-2,5- 二羧酸酯(66B) 之合成：向化合物 59E(0.087 mmol)、 66A(0.130 mmol)、及1-甲基咪唑(0.217 mmol)於MeCN (1.4 mL)中之溶液中添加TCFH (0.104 mmol)。當反應已達到完成時，將揮發物在減壓下移除，且將殘餘物藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以產出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 66B。MS ( m/z) 1581.30 [M-t-Bu+2H] +。
(2S,5S)-1-(2-(2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基)-5- 甲基苯基) 乙醯基) 吡咯啶-2,5- 二羧酸(66) 之合成：在六小時期間內向 66B(0.031 mmol)於MeCN (1.0 mL)中之溶液中分三份添加NaI (0.153 mmol)及TMSBr (0.612 mmol)。當反應已達到完成時，將過量試劑用水淬滅，且將所得混合物過濾並直接藉由逆相HPLC純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以產出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 66。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.20 – 9.13 (m), 7.91 – 7.84 (m), 7.84 – 7.71 (m), 7.48 – 7.33 (m), 7.21 (s), 7.17 – 6.96 (m), 6.96 (s), 6.83 – 6.76 (m), 6.68 (s), 6.59 – 6.45 (m), 4.91 – 4.72 (m), 4.71 – 4.58 (m), 4.33 – 4.24 (m), 3.54 – 3.48 (m), 3.29 – 3.24 (m), 2.19 – 2.05 (m), 1.96 – 1.88 (m), 1.78 – 1.72 (m), 1.38 (s), 1.33 – 1.22 (m), 1.04 – 0.94 (m), 0.86 (s) ppm。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.75 – -60.91 (m), -69.49 – -69.65 (m), -69.70 – -69.86 (m), -75.11, -79.76 – -79.90 (m), -80.52, -103.30, -103.97, -110.53 – -110.69 (m) ppm。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6 ) δ -6.95 – -7.23 (m) ppm。MS ( m/z) 1427.30 [M+H] +。 實例67.
二- 三級丁基(2-(2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基)-5- 甲基苯基) 乙醯基)-D- 天冬胺酸酯(67A) 之合成：向小瓶中添加59E(0.0398 mmol)、D-天冬胺酸二-三級丁酯鹽酸鹽(0.0558 mmol)、DCM (0.330 mL)、及HATU (0.0598 mmol)。接著逐滴添加NMM (0.240 mmol)。將反應在室溫下攪拌4.5小時。在完成後，將反應用DCM稀釋並用0.1 M HCl洗滌。將含水流份用EtOAc萃取兩次。將有機流份用鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，濃縮，並藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以產出標題化合物 67A。MS ( m/z) 1607.81 [M+H] +。
(2-(2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-5- 甲基-3-( 膦醯氧基) 苯基) 乙醯基)-D- 天冬胺酸(67) 之合成：將裝有 67A(0.0404 mmol)、碘化鈉(0.0808 mmol)、MeCN (0.391 mL)、及溴三甲基矽烷(0.808 mmol)之燒瓶在40℃下攪拌18小時。完成後，使反應至室溫且用水淬滅。將層分離，並將水層用EtOAc萃取三次。將有機層用ACN濃縮至乾燥三次，以移除過量的TMSBr。將殘餘物使用逆相HPLC純化，並將含有產物之流份匯集並凍乾，以產出呈阻轉異構物之混合物之標題化合物 67。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.16 (d), 9.01 (d), 8.15 (m), 8.01 – 7.68 (m), 7.44 (d), 7.40 – 7.24 (m), 7.13 (s), 7.07 – 6.88 (m), 6.73 – 6.62 (m), 6.49 (d), 4.96 – 4.60 (m), 4.54 (dq), 3.27 (d), 3.14 (d), 2.99 (m), 2.75 – 2.67 (m), 2.66 – 2.55 (m), 2.40 (s), 2.17 (d), 1.83 (d), 1.74 (d), 1.44 (d), 1.39 (d), 1.33 (s), 1.24 (s), 1.00 (d)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.70 – -61.02 (m), -69.24 – -69.69 (m), -69.83, -74.91, -103.26, -103.94, -110.41 – -111.00 (m)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6 ) δ -6.98。MS ( m/z) 1411.30 [M+H] +。 實例68.
7- 羥基-4,4- 二甲基-5- 乙烯基 -2- 酮(68A) 之合成：向 58B(3.69 mmol)、Na 2CO 3(11.1 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(4.43 mmol)、及[Pd(dppf)Cl 2] (0.37 mmol)之攪拌懸浮液中添加1,4-二㗁烷(12.5 mL)及水(2 mL)。將混合物抽真空並用Ar 3x回填，接著加熱至75℃。當反應已達到完成時，將混合物用EtOAc (50 mL)稀釋並用NH 4Cl (20 mL)及鹽水(20 mL)之飽和水溶液洗滌。將有機流份以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以給出標題化合物 68A。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.08 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 19.2, 2.7 Hz, 2H), 5.56 (s, 1H), 5.47 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 10.9, 1.4 Hz, 1H), 2.60 (s, 2H), 1.44 (s, 6H) ppm。MS ( m/z) 219.1 [M+H] +。
4,4- 二甲基-2- 側氧基-5- 乙烯基 -7- 基三氟甲磺酸酯(68B) 之合成：將 68A(0.78 mmol)用DCM (5 mL)稀釋，冷卻至0℃並依序添加三氟甲磺酸酐(0.93 mmol)及2,6-二甲基吡啶(1.71 mmol)。在完成後，將反應用10 mL水淬滅，且用額外DCM (20 mL)及1M HCl (5 mL)轉移至分液漏斗。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，並藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以給出標題化合物 68B。MS ( m/z) 351.1 [M+H] +。
7- 溴-4,4- 二甲基-5- 乙烯基 -2- 酮(68C) 之合成：將 68B(1.43 mmol)、KBr (2.85 mmol)、及KF (0.71 mmol)在乾燥燒瓶中與1,4-二㗁烷(10 mL)合併，且小心地抽真空並用Ar 3x回填。在單獨的乾燥燒瓶中，將[Pd 2(dba) 3] (0.09 mmol)及t-BuBrettPhos (0.26 mmol)用1,4-二㗁烷(20 mL)稀釋，接著抽真空並用Ar回填3x，之後加熱至120℃達10 min。將含有催化劑之燒瓶的內容物冷卻回rt，接著在Ar正壓下小心地插管到第二個燒瓶中，並將所得混合物在130℃下在Ar下攪拌。在完成後，將混合物冷卻至rt，接著以矽藻土墊過濾，用EtOAc潤洗，並將所得母液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以給出標題化合物 68C。MS ( m/z) 281.0 [M+H] +。
5- 溴-2-(4- 羥基-2- 甲基丁-2- 基)-3- 乙烯基苯酚(68D) 之合成：在0℃下在1小時內向 68C(5.7 mmol)於THF (240 mL)中之溶液中逐滴添加LiAlH 4（3.41 mL的2M THF溶液），接著溫熱至室溫。在完成後，將反應用100 mL Et 2O稀釋，接著依序添加0.26 mL H 2O、0.26 mL 1M NaOH、及0.75 mL H 2O淬滅反應。將所得懸浮液與MgSO4及矽藻土一起攪拌1小時，之後過濾。收集有機濾液，在減壓下濃縮並藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以給出標題化合物 68D。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.16 (dd, J = 17.1, 10.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.30 – 5.13 (m, 2H), 3.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H) ppm。MS ( m/z) 285.1 [M+H] +。
5- 溴-2-(4- 羥基-2- 甲基丁-2- 基)-3- 乙烯基苯酚(68E) 之合成：向 68D(1.5 mmol)於1,2-DCE (7 mL)中之溶液中添加TBSCl (1.9 mmol)，接著添加Et 3N (3.1 mmol)。在完成後，用DCM (100 mL)及0.5M HCl (20 mL)將反應轉移至分液漏斗。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以給出標題化合物 68E。MS ( m/z) 401.1 [M+H] +。
5- 溴-2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3- 乙烯基苯基二異丙基磷酸酯(68F) 之合成：向 68E(0.88 mmol)於THF (5.2 mL)中之溶液中依序添加CHBr 3(0.1 mL)、亞磷酸二異丙酯(1.14 mmol)並將所得混合物冷卻至0℃。接著在快速攪拌下一次性添加NaH（1.18 mmol，於礦物油中之60%分散液）。在完成後，將反應用水(1 mL)淬滅，接著使用EtOAc (100 mL)及水(20 mL)轉移至分液漏斗。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以給出標題化合物 68F。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 17.1, 10.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.39 – 5.18 (m, 2H), 4.70 (dh, J = 7.2, 6.1 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.28 (dd, J = 18.8, 6.2 Hz, 12H), 0.79 (s, 9H), -0.08 (s, 6H) ppm。MS ( m/z) 565.2 [M+H] +。
5- 溴-2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3-(2-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2- 二氧雜硼雜環戊-2- 基) 乙基) 苯基二異丙基磷酸酯(68G) 之合成：將 68F(0.09 mmol)於THF (1 mL)中之溶液抽真空並用Ar 3x回填，之後快速添加[Ir(cod)Cl] 2(0.009 mmol)及dppe (0.018 mmol)，使用Ar (3x)進行第二輪抽真空及回填。將所得混合物攪拌3 min，接著在rt下在Ar下逐滴添加HBpin (0.27 mmol)。在完成後，將反應用1 mL H 2O淬滅，接著用20 mL的EtOAc及10 mL的水轉移至分液漏斗。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以給出標題化合物 68G。MS ( m/z) 693.4 [M+H] +。
5- 溴-2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3-(2- 羥乙基) 苯基二異丙基磷酸酯(68H) 之合成：向 68G(0.035 mmol)及NaOH (0.17 mmol)於THF (1 mL)中之冰冷溶液中添加過氧化氫（0.17 mmol，50%水溶液）。在完成後，將溶液用EtOAc (10 mL)轉移至分液漏斗，且用飽和Na 2S 2O 3水溶液洗滌。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以產出標題化合物 68H，其未經進一步純化即供使用。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.55 (dd, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 4.79 (dp, J = 7.1, 6.2 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.42 – 1.26 (m, 14H), 0.85 (s, 9H) ppm。MS ( m/z) 605.2 [M+Na] +。
2-(5- 溴-2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基) 苯基) 乙酸(68I) 之合成：向 68H(0.38 mmol)、KH 2PO 4(0.19 mmol)、K 2HPO 4(0.19 mmol)、及TEMPO (0.02 mmol)於水(3 mL)及MeCN (3 mL)中之冰冷混合物中依序添加NaOCl（0.47 mmol, 8.25%溶液）接著NaClO 2(0.57 mmol)並將反應緩慢溫熱至rt。在完成後，將混合物分配於水與EtOAc (50 mL)之間，並將pH用1 M HCl小心地調節至1。接著將有機流份與飽和硫代硫酸鈉 (aq)一起振盪，接著在額外攪動下用1M HCl將其調節至pH 1。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以產出標題化合物 68I，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z) 597.3 [M+H] +。
2-(5- 溴-2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基) 苯基) 乙酸三級丁酯(68J) 之合成：在rt下向 68I(0.47 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中，添加2-三級丁基-1,3-二異丙基異脲(4.67 mmol)。在完成後，將反應過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將所得殘餘物藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以給出標題化合物 68J。MS ( m/z) 653.3 [M+H] +。
3-(2-( 三級丁氧基)-2- 側氧基乙基)-4-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-5-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基) 苯甲酸(68K) 之合成：將 68J(0.24 mmol)、DIPEA (0.27 mmol)、草酸二水合物(0.29 mmol)、及乙酸酐(0.27 mmol)於DMF (2 mL)中之懸浮液抽真空並用Ar 3x回填。接著向此混合物中快速添加Pd(OAc) 2(0.049 mmol)及Xantphos (0.049 mmol)，並將所得混合物抽真空，接著用Ar 3x回填，之後密封並加熱至100℃。在完成後，將反應分配於DCM (20 mL)與0.5M HCl (10 mL)之間。將有機流份以Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮，以產出標題化合物 68K，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z) 653.3 [M+H] +。
2-(2-(4-( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基)-5-((2- 苯基丙-2- 基) 胺甲醯基) 苯基) 乙酸三級丁酯(68L) 之合成：向 68K(0.24 mmol)、1-甲基咪唑(1.22 mmol)、及異丙苯基胺(0.292 mmol)於MeCN (1.6 mL)中之溶液中添加TCFH (0.29 mmol)。在完成後，將混合物分配於0.5M HCl (10 mL)與DCM (25 mL)之間。將水性流份用DCM (25 mL)萃取，且收集合併之有機物，以Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得標題化合物 68L，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z) 734.4 [M+H] +。
2-(3-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基)-2-(4- 羥基-2- 甲基丁-2- 基)-5-((2- 苯基丙-2- 基) 胺甲醯基) 苯基) 乙酸三級丁酯(68M) 之合成：向 68L(0.12 mmol)、四丁基硫酸氫銨(0.024 mmol)與1:1水/MeOH (2 mL)及MeCN (1 mL)之冰冷混合物中添加固體Oxone ®(0.25 mmol)。在完成後，將混合物分配於鹽水(10 mL)與DCM (10 mL)之間。將有機流份用鹽水(10 mL)第二次洗滌，接著收集，以Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，且將所得殘餘物藉由矽膠層析法純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以給出標題化合物 68M。MS ( m/z) 620.4 [M+H] +。
3-(2-(2-( 三級丁氧基)-2- 側氧基乙基)-6-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基)-4-((2- 苯基丙-2- 基) 胺甲醯基) 苯基)-3- 甲基丁酸(68N) 之合成：向 68M(0.12 mmol)、KH 2PO 4(0.06 mmol)、Na 2HPO 4(0.06 mmol)、及TEMPO (0.006 mmol)於水(0.5 mL)及MeCN (0.5 mL)中之冰冷混合物中依序添加NaOCl（0.15 mmol，8.25%溶液）接著NaClO 2(0.16 mmol)並將反應緩慢溫熱至rt。在完成後，將混合物分配於水與DCM (25 mL)之間，並將pH用1M HCl小心地調節至1。接著將有機流份與飽和硫代硫酸鈉(aq)一起振盪，接著在額外攪動下用1M HCl將其調節至pH 1。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以產出標題化合物 68N，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z) 656.3 [M+Na] +。
三級丁基2-(2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基)-5-((2- 苯基丙-2- 基) 胺甲醯基) 苯基) 乙酸酯(68O) 之合成：向 68N(0.052 mmol)、 中間物 5E(0.065 mmol)、及1-甲基咪唑(0.18 mmol)於MeCN (1 mL)中之溶液中添加TCFH (0.062 mmol)。在完成後，將混合物分配於0.5M HCl (10 mL)與DCM (25 mL)之間。將水性流份用DCM (25 mL)萃取，且收集合併之有機物，以Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得標題化合物 68O，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z) 1465.4 [M-C 9H 12+H] +（偵測到的主要質量來自於損失異丙苯基之碎片）。
2-(5- 胺甲醯基-2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3-( 膦醯氧基) 苯基) 乙酸(68) 之合成：向 68O(0.025 mmol)於MeCN (0.6 mL)中之溶液中依序添加NaI (0.051 mmol)及TMSBr (0.253 mmol)，並將所得混合物加熱至45℃。分四份添加額外NaI (0.253 mmol)及TMSBr (1.012 mmol)。在完成後，將反應在減壓下濃縮，用DMF (3 mL)稀釋，過濾，並藉由RP-HPLC純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以提供標題化合物 68之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.38 (s, 2H), 9.23 – 9.13 (m, 2H), 7.90 – 7.81 (m, 2H), 7.84 – 7.72 (m, 6H), 7.48 – 7.41 (m, 1H), 7.41 – 7.29 (m, 5H), 7.08 – 6.96 (m, 3H), 6.65 – 6.58 (m, 1H), 6.53 – 6.43 (m, 4H), 5.01 – 4.92 (m, 1H), 4.89 – 4.58 (m, 5H), 4.30 – 4.18 (m, 1H), 4.07 – 3.90 (m, 3H), 3.86 – 3.77 (m, 1H), 3.73 – 3.64 (m, 1H), 3.55 – 3.44 (m, 6H), 3.12 – 2.91 (m, 3H), 1.78 – 1.72 (m, 12H), 1.47 (s, 3H), 1.44 – 1.37 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.06 – 0.95 (m, 2H) ppm。 19F NMR (377 MHz, DMSO-d 6) δ -60.17 – -63.22 (m), -69.15 – -70.19 (m), -79.52 – -81.62 (m), -102.84 – -104.57 (m), -110.02 – -111.03 (m) ppm。 31P NMR (162 MHz, DMSO-d 6) δ -6.95 – -7.10 (m) ppm。MS ( m/z) 1325.3 [M+H] +。 實例69.
2-(5- 胺甲醯基-2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3-( 二異丙氧基磷醯基) 氧基) 苯基) 乙酸(69A) 之合成：向 68O(0.025 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.7 mL)。在完成後，將反應自甲苯中濃縮兩次，接著分配於0.5M HCl (10 mL)與EtOAc (10 mL)之間，收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供標題化合物 69A，其未經純化即供使用。MS ( m/z) 1410.4 [M+H] +。
二-三級丁基 (2-(5- 胺甲醯基-2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3-( 二異丙氧基磷醯基) 氧基) 苯基) 乙醯基)-L- 天冬胺酸酯(69B) 之合成：向69A(0.025 mmol)、1-甲基咪唑(0.128 mmol)、及L-天冬胺酸二-三級丁酯鹽酸鹽(0.031 mmol)於MeCN (0.5 mL)中之混合物中添加TCFH (0.031 mmol)。在完成後，將反應分配於DCM (10 mL)與0.5 M HCl (10 mL)之間。收集有機流份，以Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供標題化合物 69B，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z) 1482.3 [M-2 tBu- iPr+4H] +。
(2-(5- 胺甲醯基-2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3-( 膦醯氧基) 苯基) 乙醯基)-L- 天冬胺酸(69) 之合成：向 69B(0.025 mmol)於MeCN (0.6 mL)中之溶液中添加NaI (0.051 mmol)及TMSBr (0.257 mmol)，並將所得混合物加熱至45℃。在持續加熱下分兩份添加額外NaI (0.102 mmol)及TMSBr (0.514 mmol)。在完成後，將反應用H 2O (0.1 mL)淬滅，在減壓下濃縮，用MeCN (3 mL)稀釋，過濾，並藉由RP-HPLC純化。將含有產物之流份匯集並濃縮，以提供標題化合物 69之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d 3) δ 8.09 – 7.57 (m, 1H), 7.62 – 7.02 (m, 1H), 7.04 – 6.58 (m, 1H), 6.50 – 6.22 (m, 1H), 5.17 – 4.48 (m, 1H), 4.35 – 3.79 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 3.06 – 2.80 (m, 1H), 2.19 – 2.08 (m, 1H), 1.87 – 1.74 (m, 3H), 1.49 – 1.25 (m, 2H) ppm。 19F NMR (376 MHz,乙腈-d 3) δ -62.22 – -63.39 (m), -70.15 – -72.25 (m), -80.91 – -82.94 (m), -102.55 – -105.95 (m), -110.96 – -112.90 (m) ppm。MS ( m/z) 1441.8 [M+H] +。 實例70.
7-( 芐氧基)-5- 溴-4,4- 二甲基 -2- 酮(70A) 之合成：向燒瓶中裝入 58B(1.0 eq)及ACN (0.7 M)。添加碳酸鉀(2.0 eq)，接著逐滴添加溴化芐(1.5 eq)。將反應在80℃下加熱12小時。將反應濃縮，用水稀釋並用DCM (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以產出標題化合物 70A。MS ( m/z) 361.2 [M+H] +。
5-( 芐氧基)-3- 溴-2-(4- 羥基-2- 甲基丁-2- 基) 苯酚((70B) 之合成：向燒瓶中裝入LiAlH 4(1.30 eq)及THF (0.5 M)。將混合物冷卻至0℃，添加 70A(1.0 eq)並將反應在RT下攪拌3小時。將反應冷卻至0℃，添加水，接著添加1 M HCl。將反應用EtOAc (3x)萃取，將合併之有機層用飽和NaHCO 3(aq)(2x)洗滌直到pH = 7至8。將有機層用鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以產出標題化合物 70B，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z) 363.2 / 365.2 [M–H] -。
(3-(4-( 芐氧基)-2- 溴-6-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基) 苯基)-3- 甲基丁氧基)( 三級丁基) 二甲基矽烷(70C) 之合成：向燒瓶中裝入 70B(1.0 eq)及DMF (0.5 M)。添加咪唑(5.0 eq)、TBSCl (5.2 eq)、及DMAP (0.1 eq)，並將混合物在65℃下加熱12小時。將反應倒入冰水混合物中且用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水(3x)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以產出標題化合物 70C。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.47 - 7.31 (m, 5H), 6.91 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.26 (s, 6H), -0.02 (s, 6H)。
2-(5-( 芐氧基)-3-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基) 苯基) 乙酸三級丁酯(70D) 之合成：向燒瓶中裝入於THF (0.3 M)中之 70C(1.0 eq)。將2-三級丁氧基-2-側氧基乙基溴化鋅(3.0 eq)、Pd(dba) 2(0.1 eq)、及XPhos (0.1 eq)添加至混合物中，並將反應在80℃下加熱12小時。將反應冷卻至RT，用0.5 M檸檬酸水溶液淬滅，且用正庚烷萃取。將有機層用飽和NaHCO 3(aq)洗滌直到pH = 7至8。將有機層用鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以產出標題化合物 70D。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.42 - 7.29 (m, 5H), 6.39 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.07 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 15H), 0.95 (s, 9H), 0.79 (s, 9H), 0.22 (s, 6H), -0.09 (s, 6H)。
2-(3-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-5- 羥基苯基) 乙酸三級丁酯(70E) 之合成：向瓶中裝入 70D(1.0 eq)、MeOH (0.2 M)、及Pd/C (0.1 eq)。將反應用真空/氫氣(3x)除氣。將反應在氫氣(50 psi)下在50℃下加熱2小時。將混合物以矽藻土墊過濾，且將餅用MeOH (3x)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以產出標題化合物 70E。
2-(3-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-5-((( 三氟甲基) 磺醯基) 氧基) 苯基) 乙酸三級丁酯(70F) 之合成：將裝有 70E(1.00 eq)及DCM (0.5 M)之燒瓶冷卻至0℃。添加吡啶(2.00 eq)，接著添加Tf 2O (1.25 eq)，並將反應在RT下攪拌12小時。將反應在減壓下濃縮，倒入水中，用DCM (3x)萃取，以Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以產出標題化合物 70F。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.68 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.43 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.15 (t, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.03 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.33 (s, 6H), -0.06 (s, 6H)。
2-(2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3- 羥基苯基) 乙酸三級丁酯(70G) 之合成：在氮氣下向小瓶中裝入 70F(1.34 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(0.02 eq)、DMF (6.0 mL)、三乙胺(4.02 mmol)、及甲酸(2.68 mmol)。將混合物在60℃下加熱3小時，接著在RT下達18小時。將反應用飽和NH 4Cl (aq)淬滅，並用EtOAc (2x)萃取。將合併之有機層用5% LiCl (2x)水溶液洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以產出標題化合物 70G。MS ( m/z) 407.3 [M–H] -。
2-(2-(4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2- 甲基丁-2- 基)-3-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基) 苯基) 乙酸三級丁酯(70H) 之合成：在0℃下向 70G(0.930 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液中添加亞磷酸二異丙酯(1.26 mmol)及溴仿(1.26 mmol)。將溶液攪拌5分鐘。接著一次性添加氫化鈉（於礦物油中之60%分散液，1.26 mmol）。在反應完成後，將反應用水淬滅並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以產出標題化合物 70H。MS ( m/z) 573.1 [M+H] +。
2-(3-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基)-2-(4- 羥基-2- 甲基丁-2- 基) 苯基) 乙酸三級丁酯(70I) 之合成：在0℃下向 70H(0.723 mmol)於H 2O / MeOH (1:1, 4.0 mL)中之混合物中，添加Oxone ®(1.08 mmol)。移除冰浴，且將反應在RT下攪拌2小時。將反應用飽和亞硫酸鈉 (aq)淬滅並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以產出標題化合物 70I。MS ( m/z) 458.9 [M+H] +。
3-(2-(2-( 三級丁氧基)-2- 側氧基乙基)-6-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基) 苯基)-3- 甲基丁酸(70J) 之合成：向 70I(0.674 mmol)於ACN/水(1:1, 6.0 mL)中之溶液中添加TEMPO (0.034 mmol)、磷酸二氫鉀(0.337 mmol)、及磷酸氫二鈉(0.337 mmol)。將溶液冷卻至0℃。添加亞氯酸鈉(1.01 mmol)，接著添加次氯酸鈉(8.25% NaOCl (aq), 0.822 mmol)。移除冰浴，且將反應攪拌4小時。將反應用水稀釋，並用飽和亞硫酸鈉(aq)淬滅。將pH用1 M HCl (aq)調節至2，並將混合物用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以產出標題化合物 70J，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z) 471.3 [M–H] -。
三級丁基2-(2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基) 苯基) 乙酸酯(70K) 之合成：向粗製 70J(0.673 mmol)於ACN (5.0 mL)中之溶液中添加 N-甲基咪唑(2.36 mmol)、 中間物 5E(0.639 mmol)、及TCFH (0.673 mmol)。將反應在RT下攪拌18小時。將反應用飽和NH 4Cl (aq)淬滅，並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗製材料藉由RP層析法純化。將含有標題化合物之流份匯集並濃縮，以提供標題化合物 70K之阻轉異構物混合物。MS ( m/z) 1421.9。[M+H] +。
2-(2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3-( 膦醯氧基) 苯基) 乙酸(70) 之合成：將裝有於DCM (3.0 mL)中之 70K(0.246 mmol)、碘化鈉(0.011 mmol)、及溴三甲基矽烷(0.197 mmol)之燒瓶在氮氣下在45℃下加熱8小時。將反應濃縮，且將粗產物藉由RP層析法（40至100% ACN/水，具有0.1% TFA）純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以提供標題化合物 70之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.17 (t), 7.90 – 7.66 (m), 7.44 (d), 7.40 – 7.23 (m), 7.11 – 6.95 (m), 6.88 – 6.78 (m), 6.60 (d), 6.54 – 6.43 (m), 4.98 – 4.57 (m), 4.36 – 4.17 (m), 4.00 – 3.83 (m), 3.78 (d), 3.65 (d), 3.54 – 3.41 (m), 3.27 (d), 3.16 – 2.90 (m), 2.64 – 2.42 (m), 1.86 – 1.80 (m), 1.77 – 1.67 (m), 1.47 (s), 1.43 – 1.11 (m), 1.07 – 0.94 (m)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -60.86, -60.93, -69.52 (t), -69.83 (t), -79.80 (d), -80.19 (bs), -80.48 (d), -80.77 – -80.94 (m), -101.96 (bs), -102.66 (bs), -103.25 (d), -103.93 (d), -110.51 (t), -110.62 (t)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ -6.99 (d)。MS ( m/z) 1281.4 [M–H] -。 實例71.
2-(2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基) 苯基) 乙酸(71A) 之合成：將 70K(0.434 mmol)於DCM / TFA (3:1, 6.0 mL)中之溶液在RT下攪拌1小時。添加甲苯並將反應在減壓下濃縮，以產出標題化合物 71A。殘餘物未經進一步純化即使用。MS ( m/z) 1364.9 [M–H] -。
二- 三級丁基(2-(2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3-(( 二異丙氧基磷醯基) 氧基) 苯基) 乙醯基)-L- 天冬胺酸酯(71B) 之合成：向粗製 71A(0.144 mmol)於ACN (3.0 mL)中之溶液中添加 N-甲基咪唑(0.865 mmol)、L-天冬胺酸二-三級丁酯鹽酸鹽(0.216 mmol)、及TCFH (0.173 mmol)。將反應在RT下攪拌30分鐘。將反應用飽和NH 4Cl (aq)淬滅，並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供標題化合物 71B，其未經進一步純化即供使用。MS ( m/z) 1591.8 [M–H] -。
(2-(2-(4-(N-(4- 氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟-3-( 三氟甲基)-3b,4,4a,5- 四氫-1H- 環丙[3,4] 環戊[1,2-c] 吡唑-1- 基) 乙醯胺基)-2-(3,5- 二氟苯基) 乙基)-6-(3- 甲基-3-( 甲基磺醯基) 丁-1- 炔-1- 基) 吡啶-3- 基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-3- 基) 甲基磺醯胺基)-2- 甲基-4- 側氧基丁-2- 基)-3-( 膦醯氧基) 苯基) 乙醯基)-L- 天冬胺酸(71) 之合成：將裝有於DCM (3.0 mL)中之粗製 71B(0.156 mmol)、碘化鈉(0.031 mmol)、及溴三甲基矽烷(0.156 mmol)之燒瓶在氮氣下在45℃下加熱8小時。將反應濃縮，在DCM / TFA (3:1, 4 mL)中重構並在RT下攪拌1小時。將反應濃縮且藉由RP HPLC層析法純化。將含有產物之流份匯集並凍乾，以提供標題化合物 71之阻轉異構物混合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.15 (d), 9.01 (d), 8.91 (d), 8.16 (dd), 7.99 (d), 7.93 (d), 7.87 (d), 7.84 – 7.71 (m), 7.43 (d), 7.39 – 7.25 (m), 7.08 – 6.96 (m), 6.85 – 6.77 (m), 6.67 (d), 6.56 – 6.45 (m), 4.96 – 4.47 (m), 4.29 – 4.18 (m), 4.10 – 3.98 (m), 3.94 – 3.58 (m), 3.54 – 3.50 (m), 3.48 (d), 3.26 (d), 3.11 – 2.90 (m), 2.74 – 2.52 (m), 1.76 – 1.70 (m), 1.51 – 1.30 (m), 1.25 (bs), 1.05 – 0.92 (m)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -60.79, -60.81, -60.85, -60.93, -69.35 (t), -69.49 – -69.68 (m), -69.85 (t), -79.81 (d), -79.99 – -80.25 (m), -80.48 (d), -80.67 – -80.92 (m), -102.23 (bs), -102.93 (bs), -103.12 (d), -103.27 (d), -103.79 (d), -103.94 (d), -110.53 (t), -110.63 (t), -110.74 (t), -110.89 (t)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ -7.00, -7.08。MS ( m/z) 1396.2 [M–H] -。 生物檢定1.在模擬腸液中之溶解度
對於溶解度檢定，將大約1至10 mg的所測試之化合物添加至1.7 mL聚丙烯離心管中。接著將足夠體積的禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)或進食狀態模擬腸液(FeSSIF)添加至各管中，以達到大約1至20 mg/mL之最終濃度。FaSSIF及FeSSIF係根據製造商說明（目錄號FFF02，Biorelevant, London, UK）製備。首先將樣本渦旋大約10秒以將固體懸浮於溶液中，並立即置於設定為25℃及1400 rpm之台式小瓶混合器中。在預定的培養時間之後，將樣本自小瓶混合器中移除並以15,000 g離心。接著將上清液之樣本在UPLC小瓶中稀釋並儲存在-20℃下直到分析。在取樣之後，將管渦旋大約10秒以將任何固體再懸浮，並在25℃及1400 rpm下返回至小瓶混合器，直到下一預定時間點。在研究完成時，將樣本自冷凍器中移除，平衡至環境溫度，並藉由逆相UPLC分析，以判定在各時間點之上清液中化合物之濃度。結果係呈現於下表1之第二欄中。 2.動力學溶解度分析（CLND：總化學發光氮判定）
各個所測試之化合物的DMSO儲備液之動力學溶解度：藉由使用Hamilton Starlet液體處理，將3 µL的DMSO儲備液與297 µL的適當介質（0.1N HCL（Alfa Aesar部件號35644-K2）及1X PBS緩衝液(pH 7.4)）在具有0.45 µM聚碳酸酯濾膜之Millipore溶解度過濾盤中組合，單例(singleton)製備各個所測試之化合物的10 µM DMSO儲備溶液之100倍稀釋液。最終DMSO濃度係1.0%且最大理論化合物濃度係100 µM（假設儲備液濃度為10 mM）。將過濾盤密封。在環境溫度（21.7至23.8℃）下培養24小時後，將樣本真空過濾，且在96孔聚丙烯盤中收集濾液以進行分析。將收集盤密封以進行分析。
將濾液注入氮偵測器中以在Analiza之Automated Discovery Workstation上進行定量。結果係以µM記述。
使用跨越0.08至4500 µg/ml氮之儀器動態範圍的標準品，校準偵測器之等莫耳氮反應。對於此校準曲線定量濾液。所計算之溶解度值針對DMSO中所存在之背景氮及用於製備樣本之介質進行校正。下表1之第三欄中所呈現之溶解度結果假定樣本不含含有氮之雜質且在檢定條件下係穩定的。
1X PBS緩衝液(pH 7.4)係藉由將50 mL的磷酸鹽緩衝鹽水溶液10X PBS（Fisher Bioreagent部件號BP399-500）添加至大約450 mL HPLC級H 2O中來製備。接著將溶液之體積調整至500 mL，總稀釋因數係1:10且最終PBS濃度係1X。測量最終溶液之pH且發現係7.4。 3.口服生體可用率PK樣本
所測試之化合物之口服劑量（懸浮液及溶液媒劑）係經由胃管灌食在大鼠(Sprague Dawley)及狗（米格魯犬(Beagle)）中投予。經由頸靜脈將連續血液樣本收集至具有2 mM敵敵畏(dichlorvos)（最終濃度）之預冷卻K 2EDTA中達至多168h。在收集之30分鐘內，將全血藉由離心（3000 rpm，在5C下10分鐘）處理成血漿。
在注射至Sciex API 5500 LC/MS/MS系統上進行分析之前，藉由用乙腈直接沉澱蛋白質並用水進一步稀釋來分析血漿樣本。未知血漿樣本濃度係使用所測試之化合物之標準範圍5至10,000 nM及 中間物 5之標準範圍1至10,000 nM校準。
AUC係計算為自0 h至無限的血漿濃度對時間曲線下面積。
藉由比較經由口服給藥之血漿濃度對經由IV給藥（靜脈內）之血漿濃度來計算生體可用率(%F)。% F = [(PO AUCinf • IV劑量)/(IV AUCinf • PO劑量)]•100，且係記述於下表1之第四欄及第五欄中。所測試之化合物之血漿樣本濃度低於定量極限且因此未記述於表1中。表1之第四欄及第五欄中之記述值係基於觀察到的 中間物 5在血漿中之暴露。
懸浮液媒劑係0.5%羥丙基甲基纖維素（高黏度）及99.5%水，最終pH為2.0。所使用之溶液媒劑係1) 5%乙醇、20%丙二醇、及75%水；及2) 30% 10 mM HCl、5%乙醇、45%聚乙二醇300、及20%丙二醇。 表1.
化合物 FaSSIF/FeSSIF溶解度 a(µg/mL) pH 2 / pH 7 溶解度(µM) 狗F%（溶液） 狗F%（懸浮液）
中間物5 4.0 / 4.2 0.11 / 0.32 24 b、16 c 8
1 321 / 45 1 / 86 --- ---
2 810 / 655 1 / 95 27 b ---
3 5597 / 517 1 / 65 --- 10
4 ND / 6 42 / 1 --- ---
5 --- 45 / 6 --- ---
6 21 / 1 100 / 9 --- ---
7 --- 1 / 1 --- ---
8 --- 51 / 1 --- ---
9 --- 1 / 1 --- ---
10 --- 1 / 1 --- ---
11 --- 100 / 43 --- ---
12 --- 65 / 8 --- ---
13 --- 1 / 90 --- ---
14 --- 7 / 1 --- ---
15 --- 1 / 1 --- ---
16 --- 92 / 20 --- ---
18 0.5 / 0.4 60 / 1 --- ---
19 --- 37 / 6 --- ---
20 --- 69 / 2 --- ---
21 --- 72 / 2 --- ---
22 ND / 0.2 100 / 27 --- ---
23 --- 14 / 22 --- ---
24 --- 1 / 14 --- ---
25 --- 1 / 1 --- ---
26 --- 1 / 1 --- ---
27 190 / 450 1 / 26 --- ---
28 555 / 319 1 / 86 51 b ---
29 268 / 130 2 / 92 --- ---
30 ＞1100 / 5826 1 / 100 18 c 18
31 2928 / 902 1 / 79 --- 15
32 194 / 210 1 / 100 31 b ---
33 326 / 300 1 / 75 33 b 17
34 ＞2840 / 454 3 / 75 --- ---
35 883 / 404 2 / 48 29 b ---
36 661 / 486 3 / 100 --- ---
37 674 / 333 1 / 79 --- 15
38 ＞1890 / 402 2 / 70 --- 16
39 1190 / 3870 1 / 87 --- ---
40 --- 1 / 100 --- 5
41 1145 / 440 1 / 100 --- 4
42 --- 1 / 100 --- 9
43 2904 / ＞5770 2 / 100 --- 23
44 2871 / 460 1 / 100 --- 27
45 456 / 129 1 / 1 --- ---
46 700 / ＞2150 1 / 66 --- 10
47 1421 / 226 4 / 100 --- 7
48 777 / 948 83 / 1 60 b 16
49 384 / 390 3 / 100 --- 20
50 --- 2 / 2 --- ---
51 1752 / 1450 1 / 100 --- ---
52 1369 / ＞6260 2 / 100 --- 24
53 391 / 958 2 / 78 --- 5
54 1091 / 561 1 / 63 --- ---
55 ＞10000 / --- 2 / 100 33 c ---
56 ＞10000/ --- 1 / 100 --- ---
57 7300 / --- 1 / 100 --- ---
58 --- 2 / 2 --- ---
59 ＞10000 / --- 6.3 / 100 27 c ---
60 ＞10000 / --- 1 / 64 --- ---
61 ＞10000 / --- 2 / 70 --- ---
62 490 / --- 1 / 67 8 c ---
63 --- 1 / 85 --- ---
64 7400 / --- 2 / 69 --- ---
65 1100 / --- 7 / 68 --- ---
66 511 / --- 6 / 66 --- ---
67 --- ＜1 / 91 --- ---
68 --- ＜1 / 65 --- ---
69 --- 3 / 75 --- ---
70 --- 7 / 94 --- ---
71 --- 2 / 88 --- ---
a. FeSSIF =進食狀態模擬腸液；FaSSIF =禁食狀態模擬腸液。b.媒劑係30% 10 mM HCl、5%乙醇、45%聚乙二醇300、及20%丙二醇。c.媒劑係5%乙醇、20%丙二醇、及75%水。
所有參考文獻（包括出版物、專利、及專利文件）皆以引用方式併入本文中，如同以引用方式個別併入。本揭露提供對各種實施例及技術的參考。然而，應理解的是，在保持在本揭露之精神及範疇內的同時，可進行許多變化及修改。本說明書係在理解其被視為所請標的之示例下做出的，且不意欲將隨附申請專利範圍限制於所說明之具體實施例。
無
無

Claims (83)

  1. 一種式I之化合物， 式I 或其醫藥上可接受之鹽， 其中 X係-NR 1R 2、C 1-10烷基、或C 2-6烯基， 其中該C 1-10烷基及C 2-6烯基各自獨立地經1至3個Y基團取代； 各Y獨立地係-B(OH) 2、-CN、鹵素、R a、R b、R c、苯基、萘基、5至6員單環雜芳基、或8至10員稠合雙環雜芳基， 其中該苯基、萘基、5至6員單環雜芳基、及8至10員稠合雙環雜芳基各自獨立地經1至5個R 3基團取代，或 相同碳上之兩個Y基團與其等所附接之碳一起形成C 3-5單環環烷基； R 1係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代； R 2係苯基或5至6員單環雜芳基，其中該苯基及5至6員單環雜芳基各自獨立地可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、R c、及C 1-6烷基之基團取代， 其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代； 各R 3獨立地係R a、R b、R c、C 1-6烷基、或5至6員單環雜芳基，其中該C 1-6烷基及5至6員單環雜芳基各自獨立地可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代； 各R a獨立地係-P(O)(OH) 2或-OP(O)(OH) 2； 各R b獨立地係-C(O)R 4、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-C(O)C(O)OR 4、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 5R 5、或-S(O) 2OR 4； 各R c獨立地係-OR 4、-OC(O)R 4、-OC(O)C(O)OR 4、-(O(C 1-4烷基)) nOR 4、-NR 5R 5、-N +R 5R 5R 5a、-NR 5C(O)R 4、-NR 5C(O)NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、-NR 5C(O)C(O)OR 4、或-NR 5S(O) 2R 4； 各R 4獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R d、及R e之基團取代； 各R 5獨立地係H、R d、C 1-6烷基、或5至6員單環雜芳基， 其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、=NR 5a、R a、R d、R e、苯基、萘基、及8至10員稠合雙環雜芳基之基團取代， 其中該5至6員單環雜芳基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R d、及R e之基團取代； 各R 5a獨立地係H或C 1-3烷基； 各R d獨立地係-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-C(O)NR 7R 7、-C(O)C(O)OR 6、-S(O) 2R 6、-S(O) 2NR 7R 7、或-S(O) 2OR 6； 各R e獨立地係-OR 6、-OC(O)R 6、-OC(O)C(O)OR 6、-NR 7R 7、-NR 7C(O)R 7、-NR 7C(O)NR 7R 7、-NR 7C(O)OR 6、-NR 7C(O)C(O)OR 6、或-NR 7S(O) 2R 6； 各R 6獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自CN、鹵素、R a、R f、及R g之基團取代； 各R 7獨立地係H、R f、或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R f、及R g之基團取代； 各R f獨立地係-C(O)R 8、-C(O)OR 8、-C(O)NR 8R 8、-C(O)C(O)OR 8、-S(O) 2R 8、-S(O) 2NR 8R 8、或-S(O) 2OR 8； 各R g獨立地係-OR 8、-OC(O)R 8、-OC(O)C(O)OR 8、-NR 8R 8、-NR 8C(O)R 8、-NR 8C(O)NR 8R 8、-NR 8C(O)OR 8、-NR 8C(O)C(O)OR 8、或-NR 8S(O) 2R 8； 各R 8獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代； n係1、2、3、4、或5；及 其中各5至6員單環雜芳基及8至10員稠合雙環雜芳基獨立地具有1至4個獨立地選自N、O、及S之環雜原子。
  2. 如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 X係-NR 1R 2、C 1-10烷基、或C 2-6烯基， 其中該C 1-10烷基及C 2-6烯基各自獨立地經1至3個Y基團取代； 各Y獨立地係-CN、鹵素、R a、R b、R c、苯基、或萘基， 其中該苯基及萘基各自獨立地經1至5個R 3基團取代，或 相同碳上之兩個Y基團與其等所附接之碳一起形成C 3-5單環環烷基； R 1係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代； R 2係苯基或5至6員單環雜芳基，其中該苯基及5至6員單環雜芳基各自獨立地可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、R c、及C 1-6烷基之基團取代， 其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代； 各R 3獨立地係R a、R b、R c、或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、及R c之基團取代； 各R a獨立地係-P(O)(OH) 2或-OP(O)(OH) 2； 各R b獨立地係-C(O)R 4、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-C(O)C(O)OR 4、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 5R 5、或-S(O) 2OR 4； 各R c獨立地係-OR 4、-OC(O)R 4、-OC(O)C(O)OR 4、-(O(C 1-4烷基)) nOR 4、-NR 5R 5、-N +R 5R 5R 5a、-NR 5C(O)R 4、-NR 5C(O)NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、-NR 5C(O)C(O)OR 4、或-NR 5S(O) 2R 4； 各R 4獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R d、及R e之基團取代； 各R 5獨立地係H、R d、或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、=NR 5a、R a、R d、R e、苯基、及萘基之基團取代； 各R 5a獨立地係H或C 1-3烷基； 各R d獨立地係-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-C(O)NR 7R 7、-C(O)C(O)OR 6、-S(O) 2R 6、-S(O) 2NR 7R 7、或-S(O) 2OR 6； 各R e獨立地係-OR 6、-OC(O)R 6、-OC(O)C(O)OR 6、-NR 7R 7、-NR 7C(O)R 7、-NR 7C(O)NR 7R 7、-NR 7C(O)OR 6、-NR 7C(O)C(O)OR 6、或-NR 7S(O) 2R 6； 各R 6獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代； 各R 7獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代； n係1、2、3、4、或5；及 其中各5至6員單環雜芳基及8至10員稠合雙環雜芳基獨立地具有1至4個獨立地選自N、O、及S之環雜原子。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 X係-NR 1R 2、C 1-10烷基、或C 2-4烯基， 其中該C 1-10烷基及C 2-4烯基各自獨立地經1至3個Y基團取代； 各Y獨立地係-OH、-CN、鹵素、R a、-NR 5R 5、-N +R 5R 5R 5a、-C(O)NR 5R 5、-C(O)OR 4、-OC(O)R 4、-(O(C 1-4烷基)) nOR 4、或苯基， 其中該苯基經1至5個R 3基團取代，或 相同碳上之兩個Y基團與其等所附接之碳一起形成C 3-5單環環烷基； R 1係H或C 1-4烷基，其中該C 1-4烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代； R 2係苯基或5至6員單環雜芳基，其中該苯基及5至6員單環雜芳基各自獨立地可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、R a、及C 1-6烷基之基團取代， 其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、-NR 5R 5、及R a之基團取代； 各R 3獨立地係-OH、R a、R b、或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、R a、及R b之基團取代； 各R a獨立地係-P(O)(OH) 2或-OP(O)(OH) 2； 各R b獨立地係-C(O)OR 4或-C(O)NR 5R 5； 各R 4獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、-NR 7R 7、及R a之基團取代； 各R 5獨立地係H、-C(O)OR 6、-C(O)C(O)OR 6、或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 6、=NR 5a、-NR 7R 7、R a、R b、及苯基之基團取代； 各R 5a獨立地係H或C 1-3烷基； 各R 6獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代； 各R 7獨立地係H或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、及R a之基團取代； n係1、2、3、4、或5；及 其中各5至6員單環雜芳基及8至10員稠合雙環雜芳基獨立地具有1至4個獨立地選自N、O、及S之環雜原子。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係-NR 1R 2。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1係C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基可選地經1至3個獨立地選自-COOH及R a之基團取代。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1係甲基，其中該甲基可選地經1至3個獨立地選自-COOH及R a之基團取代。
  7. 如請求項1至2及4至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2係苯基，其中該苯基可選地經1至3個獨立地選自-CN、鹵素、R a、R b、R c、及C 1-6烷基之基團取代，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、及R a之基團取代。
  8. 如請求項1至2及4至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2係苯基，其中該苯基可選地經1至3個獨立地選自下列之基團取代：-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 5R 5、-S(O) 2OR 4、-NR 5C(O)R 4、-NR 5C(O)NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、-NR 5S(O) 2R 4、R a、及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、及R a之基團取代。
  9. 如請求項1至2及4至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2係苯基，其中該苯基係 i)      經C 1-4烷基取代，其中該C 1-4烷基經一個選自R a及-NR 5C(O)OR 4之基團取代，且 ii)     可選地經1至2個獨立地選自下列之基團取代：-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 5R 5、-S(O) 2OR 4、-NR 5C(O)R 4、-NR 5C(O)NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、-NR 5S(O) 2R 4、R a、及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、及R a之基團取代。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2係苯基，其中該苯基可選地經1至2個獨立地選自-C(O)OH及R a之基團取代。
  11. 如請求項1至2及4至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2係6員單環雜芳基，其中該6員單環雜芳基可選地經1至3個獨立地選自下列之基團取代：-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 5R 5、-S(O) 2OR 4、-NR 5C(O)R 4、-NR 5C(O)NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、-NR 5S(O) 2R 4、R a、及C 1-6烷基， 其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、及R a之基團取代。
  12. 如請求項1至2、4至6、及11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2係6員單環雜芳基，其中該6員單環雜芳基係 i)      經C 1-4烷基取代，其中該C 1-4烷基經一個選自R a及-NR 5C(O)OR 4之基團取代，且 ii)     可選地經1至2個獨立地選自下列之基團取代：-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 5R 5、-S(O) 2OR 4、-NR 5C(O)R 4、-NR 5C(O)NR 5R 5、-NR 5C(O)OR 4、-NR 5S(O) 2R 4、R a、及C 1-6烷基， 其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-NR 5R 5、及R a之基團取代。
  13. 如請求項1至2、4至6、及11至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2係吡啶基，其中該吡啶基可選地經1至2個獨立地選自-C(O)OH、R a、及C 1-6烷基之基團取代，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、-NR 5R 5、及R a之基團取代。
  14. 如請求項1至2、4至6、及11至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2係吡啶基，其中該吡啶基經C 1-3烷基取代，其中該C 1-3烷基經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、-NR 5R 5、及R a之基團取代。
  15. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係C 1-10烷基，其中該C 1-10烷基經1至3個Y基團取代。
  16. 如請求項1至3及15中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係C 1-8烷基，其中該C 1-8烷基經1至2個Y基團取代。
  17. 如請求項1至3及15至16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基經一個Y基團取代。
  18. 如請求項1至3及15至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中經Y取代之X係-CH 2Y、-CH 2CH 2Y、-CH 2CH 2CH 2Y、-CH 2CH 2CH 2CH 2Y、 、 、 、 、 、 、或 。
  19. 如請求項1至3及15至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中經Y取代之X係 、 、 、 、或 。
  20. 如請求項1至3及15至19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中經Y取代之X係 。
  21. 如請求項1至3及15至16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中一個Y係-C(O)OH、-NH 2、或-N(CH 3) 2，且一個Y係-NR 5R 5。
  22. 如請求項1至3及15至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X經三個Y基團取代，其中該三個Y基團中之兩者係在相同碳上，且其中在相同碳上之該兩個Y基團與其等所附接之碳一起形成環丙基。
  23. 如請求項1至3、15至17、及22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中經三個Y基團取代之X係： 。
  24. 如請求項1至3、15至17、及22至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中一個Y基團係-NR 5R 5。
  25. 如請求項1至3及15至20中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各Y獨立地係-B(OH) 2、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-OC(O)R 4、-(O(C 1-4烷基)) nOR 4、-NR 5R 5、-N +R 5R 5R 5a、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 5R 5、-S(O) 2OR 4、-NR 5C(O)R 4、-NR 5C(O)NR 5R 5、-NR 5S(O) 2R 4、R a、5至6員單環雜芳基、或8至10員稠合雙環雜芳基， 其中該5至6員單環雜芳基及8至10員稠合雙環雜芳基各自獨立地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、及R a之基團取代。
  26. 如請求項1至3、15至20、及25中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各Y獨立地係R a、-NR 5R 5、-N +R 5R 5R 5a、-C(O)OR 4、-OC(O)R 4、或-(O(C 1-4烷基)) nOR 4。
  27. 如請求項1至3、15至20、及25至26中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係1、2、3、或4，且R 4係甲基。
  28. 如請求項1至3及15至20中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中一個Y係苯基，其中該苯基經1至5個R 3基團取代。
  29. 如請求項1至3、15至20、及28中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中一個Y係苯基，其中該苯基經1至3個R 3基團取代。
  30. 如請求項1至3、15至20、及28至29中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中一個Y係苯基，其中該苯基經3個R 3基團取代。
  31. 如請求項1至2、15至20、及28至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 3獨立地係-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、-S(O) 2R 4、-S(O) 2NR 5R 5、-S(O) 2OR 4、-NR 5C(O)R 4、-NR 5C(O)NR 5R 5、-NR 5S(O) 2R 4、R a、或C 1-6烷基， 其中該C 1-6烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OR 4、-C(O)NR 5R 5、及R a之基團取代。
  32. 如請求項1至3、15至20、及28至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 3獨立地係-OH、-C(O)OH、-C(O)NR 5R 5、R a、或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基可選地經1至3個獨立地選自-OH、-CN、鹵素、-C(O)OH、-C(O)NR 5R 5、及R a之基團取代。
  33. 如請求項1至3、15至20、及28至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 3獨立地係-OH、-C(O)OH、-C(O)NR 5R 5、R a、甲基、-CH 2P(O)(OH) 2、-CH 2C(O)OH、或-CH 2C(O)NR 5R 5。
  34. 如請求項1至3、15至20、及28至33中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中一個R 3係-OP(O)(OH) 2，且1至2個R 3係C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基可選地經1至3個獨立地選自-C(O)OH、-C(O)NR 5R 5、及R a之基團取代。
  35. 如請求項1至3、15至20、及28至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中一個Y係苯基，其中該苯基經甲基、-OP(O)(OH) 2、及-CH 2C(O)OH取代。
  36. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係C 2-4烯基，其中該C 2-4烯基經1至3個Y基團取代。
  37. 如請求項1至3及36中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係C 2-4烯基，其中該C 2-4烯基經一個Y基團取代。
  38. 如請求項1至3及36至37中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係C 2烯基，其中該C 2烯基經一個Y基團取代。
  39. 如請求項1至3及36至38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中一個Y係-C(O)NR 5R 5。
  40. 如請求項1至12、15至20、22至23、25至26、28至31、及36至38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 4獨立地係H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至2個獨立地選自-C(O)OH、-NR 7R 7、及R a之基團取代。
  41. 如請求項1至12、15至20、22至23、25至26、28至31、36至40中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 4獨立地係C 1-4烷基，其中該C 1-4烷基可選地經一個選自-C(O)OH、-NR 7R 7、及R a之基團取代。
  42. 如請求項1至31及36至41中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 5獨立地係H、-C(O)OR 6、-C(O)C(O)OR 6、或C 1-4烷基， 其中該C 1-4烷基可選地經1至2個獨立地選自-C(O)OH、-C(O)NH 2、=NR 5a、-NR 7R 7、R a、及苯基之基團取代。
  43. 如請求項1至31及36至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 5獨立地係H、甲基、-CH 2CO 2H、-CH 2P(O)(OH) 2、-CH 2CH 2CO 2H、-C(O)OCH 3、-C(=NH)NH 2、-C(O)C(O)OH、 、 、 、或 。
  44. 如請求項1至31及36至43中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中一個R 5係 。
  45. 如請求項1至31及36至43中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中一個R 5係 。
  46. 如請求項1至31、36至43、及45中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中一個R 5係 或 。
  47. 如請求項1至31及36至43中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中一個R 5係 。
  48. 如請求項1至31及36至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 5a獨立地係H或甲基。
  49. 如請求項1至31及36至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 6獨立地係H或C 1-3烷基，其中該C 1-3烷基可選地經1至2個R a基團取代。
  50. 如請求項1至31及36至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中一個R 7係H。
  51. 一種化合物，其係選自由下列所組成之群組： 、 、 、及 、 或其醫藥上可接受之鹽。
  52. 一種化合物，其係選自由下列所組成之群組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 、 或其醫藥上可接受之鹽。
  53. 一種化合物，其係選自由下列所組成之群組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 、 或其醫藥上可接受之鹽。
  54. 一種化合物，其係選自由下列所組成之群組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 、 或其醫藥上可接受之鹽。
  55. 一種化合物，其係選自由下列所組成之群組： 、及 、 或其醫藥上可接受之鹽。
  56. 一種化合物，其係 ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  57. 一種化合物，其係 ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  58. 一種化合物，其係 ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  59. 一種化合物，其係 ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  60. 一種化合物，其係 ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  61. 一種化合物，其係 ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  62. 一種化合物，其係 ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  63. 一種化合物，其係 ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  64. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量的如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑。
  65. 如請求項64之醫藥組成物，其進一步包含一、二、三、或四種額外治療劑。
  66. 如請求項65之醫藥組成物，其中該等額外治療劑係選自由下列所組成之群組：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、HIV殼體抑制劑、核殼蛋白7 (NCp7)抑制劑、HIV Tat或Rev抑制劑、Tat-TAR-P-TEFb抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體藥物接合物、基因修飾劑、基因編輯器（諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、歸巢(homing)核酸酶、合成核酸酶、TALEN）、細胞療法（諸如嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)及經工程改造之T細胞受體(TCR-T)、自體T細胞療法、經工程改造之B細胞、NK細胞）、潛伏期逆轉劑、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體(antibody-like)」治療性蛋白質、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、脂肪酸合成酶抑制劑、HIV vif基因修飾劑、Vif二聚化拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、TNFα配體抑制劑、HIV Nef抑制劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、IFN拮抗劑、逆週期蛋白(retrocyclin)調節劑、CD3拮抗劑、CDK-4抑制劑、CDK-6抑制劑、CDK-9抑制劑、細胞色素P450 3抑制劑、CXCR4調節劑、樹突ICAM-3攫取非整合素(grabbing nonintegrin) 1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、週期蛋白依賴性激酶抑制劑、HPK1 (MAP4K1)抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、反轉錄酶引發複合物(reverse transcriptase priming complex)抑制劑、G6PD及NADH氧化酶抑制劑、mTOR複合物1抑制劑、mTOR複合物2抑制劑、P-醣蛋白調節劑、RNA聚合酶調節劑、TAT蛋白抑制劑、脯胺醯基內肽酶抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗、及抗HIV肽、或其任何組合。
  67. 如請求項65至66中任一項之醫藥組成物，其中該等額外治療劑係選自由下列所組成之群組：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入（融合）抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、殼體抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體、「類抗體」治療性蛋白質、或其任何組合。
  68. 如請求項65至67中任一項之醫藥組成物，其中該等額外治療劑係選自由下列所組成之群組：多替拉韋(dolutegravir)、卡博特韋(cabotegravir)、地瑞那韋(darunavir)、比替拉韋(bictegravir)、艾法韋林(elsulfavirine)、利匹韋林(rilpivirine)、硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)、替諾福韋(tenofovir)、替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、或其醫藥上可接受之鹽。
  69. 一種治療或預防有需要之患者之人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的方法，其包含向該患者投予治療有效量的如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項64至68中任一項之醫藥組成物。
  70. 一種治療經歷大量治療之患者(heavily treatment-experienced patient)之人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的方法，該方法包含向該患者投予治療有效量的如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項64至68中任一項之醫藥組成物。
  71. 如請求項69至70中任一項之方法，其中該方法進一步包含投予治療有效量的一、二、三、或四種額外治療劑或其醫藥上可接受之鹽。
  72. 如請求項71之方法，其中該一、二、三、或四種額外治療劑係選自由下列所組成之群組：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、HIV殼體抑制劑、核殼蛋白7 (NCp7)抑制劑、HIV Tat或Rev抑制劑、Tat-TAR-P-TEFb抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體藥物接合物、基因修飾劑、基因編輯器（諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、歸巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN）、細胞療法（諸如嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)及經工程改造之T細胞受體(TCR-T)、自體T細胞療法、經工程改造之B細胞、NK細胞）、潛伏期逆轉劑、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」治療性蛋白質、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、脂肪酸合成酶抑制劑、HIV vif基因修飾劑、Vif二聚化拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、TNFα配體抑制劑、HIV Nef抑制劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、IFN拮抗劑、逆週期蛋白調節劑、CD3拮抗劑、CDK-4抑制劑、CDK-6抑制劑、CDK-9抑制劑、細胞色素P450 3抑制劑、CXCR4調節劑、樹突ICAM-3攫取非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、週期蛋白依賴性激酶抑制劑、HPK1 (MAP4K1)抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、反轉錄酶引發複合物抑制劑、G6PD及NADH氧化酶抑制劑、mTOR複合物1抑制劑、mTOR複合物2抑制劑、P-醣蛋白調節劑、RNA聚合酶調節劑、TAT蛋白抑制劑、脯胺醯基內肽酶抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗、及抗HIV肽、或其任何組合。
  73. 如請求項71至72中任一項之方法，其中該一、二、三、或四種額外治療劑係選自由下列所組成之群組：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入（融合）抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、殼體抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體、及「類抗體」治療性蛋白質、或其任何組合。
  74. 如請求項71至73中任一項之方法，其中該一、二、三、或四種額外治療劑係選自由下列所組成之群組：多替拉韋、卡博特韋、地瑞那韋、比替拉韋、艾法韋林、利匹韋林、硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、或其醫藥上可接受之鹽。
  75. 如請求項69至74中任一項之方法，其中該患者係人類。
  76. 一種治療有效量的如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項64至68中任一項之醫藥組成物，其係用於療法中。
  77. 如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項64至68中任一項之醫藥組成物，其係用於治療或預防有需要之患者之人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的方法中，該方法包含向該患者投予治療有效量的該化合物或其醫藥上可接受之鹽、或該醫藥組成物。
  78. 如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項64至68中任一項之醫藥組成物，其係用於治療經歷大量治療之患者之人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的方法中，該方法包含向該患者投予治療有效量的該化合物或其醫藥上可接受之鹽、或該醫藥組成物。
  79. 如請求項77至78中任一項之用途，其中該方法進一步包含投予治療有效量的一、二、三、或四種額外治療劑或其醫藥上可接受之鹽。
  80. 如請求項79之用途，其中該一、二、三、或四種額外治療劑係選自由下列所組成之群組：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、HIV殼體抑制劑、核殼蛋白7 (NCp7)抑制劑、HIV Tat或Rev抑制劑、Tat-TAR-P-TEFb抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體藥物接合物、基因修飾劑、基因編輯器（諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、歸巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN）、細胞療法（諸如嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)及經工程改造之T細胞受體(TCR-T)、自體T細胞療法、經工程改造之B細胞、NK細胞）、潛伏期逆轉劑、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」治療性蛋白質、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、脂肪酸合成酶抑制劑、HIV vif基因修飾劑、Vif二聚化拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、TNFα配體抑制劑、HIV Nef抑制劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、IFN拮抗劑、逆週期蛋白調節劑、CD3拮抗劑、CDK-4抑制劑、CDK-6抑制劑、CDK-9抑制劑、細胞色素P450 3抑制劑、CXCR4調節劑、樹突ICAM-3攫取非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、週期蛋白依賴性激酶抑制劑、HPK1 (MAP4K1)抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、反轉錄酶引發複合物抑制劑、G6PD及NADH氧化酶抑制劑、mTOR複合物1抑制劑、mTOR複合物2抑制劑、P-醣蛋白調節劑、RNA聚合酶調節劑、TAT蛋白抑制劑、脯胺醯基內肽酶抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗、及抗HIV肽、或其任何組合。
  81. 如請求項79至80中任一項之用途，其中該一、二、三、或四種額外治療劑係選自由下列所組成之群組：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入（融合）抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、殼體抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體、及「類抗體」治療性蛋白質、或其任何組合。
  82. 如請求項79至81中任一項之用途，其中該一、二、三、或四種額外治療劑係選自由下列所組成之群組：多替拉韋、卡博特韋、地瑞那韋、比替拉韋、艾法韋林、利匹韋林、硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、或其醫藥上可接受之鹽。
  83. 如請求項77至82中任一項之用途，其中該患者係人類。
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