JP2018513183A - ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 - Google Patents

ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 Download PDF

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Abstract

式I-VIの化合物(その薬学的に許容される塩を含む)、並びにヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置するための組成物及び方法が記載されている。式Iは、以下の式(i)に例示される。

Description

関連出願の相互参照
この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2015年4月23日に出願された米国仮特許出願第62/151,790号の利益を主張する。
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置のための化合物、組成物、及び方法に関する。より詳細には、本発明は、HIVの新規阻害剤、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びHIV感染の処置においてこれらの化合物を使用するための方法を提供する。本発明は、以下に記載されている化合物を作製するための方法にも関する。
後天性免疫不全症候群(AIDS)は、HIVによる感染の結果として生じる。後天性免疫不全症候群は、依然として主要な医学的問題であり、2011年の終わりには、感染者は世界中で3400万人であり、そのうちの330万人は15歳未満であると推定される。2011年には、250万人の新たな感染、及び170万人のHIV/AIDSによる合併症からの死亡が存在した。
HIV感染者に対する最新の療法は、承認された抗レトロウイルス剤の組合せからなる。HIV感染に対する24種を超える薬物が、単剤として、又は固定用量の組合せ若しくはシングルタブレットレジメンとしてのいずれかで(後者の2つは、2〜4種の承認された薬剤を含有する)、現在承認されている。これらの薬剤は、いくつかの異なるクラスに属し、ウイルス複製サイクルの間に、ウイルスの酵素又はウイルスタンパク質の機能のいずれかを標的とする。したがって、薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、インテグラーゼ阻害剤(INI)、又は侵入阻害剤(1つはマラビロクであり、宿主のCCR5タンパク質を標的とし、一方、他方はエンフビルチドであり、ウイルスのgp160タンパク質のgp41領域を標的とするペプチドである)のいずれかとして分類される。さらに、抗ウイルス活性を有さない薬物動態増強剤、すなわちコビシスタット(商品名TYBOST(商標)(コビシスタット)錠剤でGilead Sciences, Inc.から入手可能)は、ブーストが有益である場合がある、ある特定の抗レトロウイルス剤(ARV)と組み合わせた使用が、最近承認された。
薬剤及び薬物の組合せというアルマメンタリウムにもかかわらず、新たな抗レトロウイルス剤に対する医学的需要が依然として存在し、これは、ある程度、感染と闘うために慢性的な投薬が必要であることに起因する。長期毒性に関する重大な問題が文書化されており、これらの併存症(例えば、CNS疾患、CV/代謝性疾患、腎疾患)に対処し、これらを予防する必要性が生じる。また、最新の療法に関する不成功率の増加は継続した問題であり、これは、耐性株の存在若しくは出現、又は休薬期間若しくは有害な副作用を原因とするノンコンプライアンスに起因する。例えば、療法にかかわらず、併用療法を受けている対象の63%は、>500コピー/mLのウイルス負荷を有するので、ウイルス血症のままである(Oette, M、Kaiser, R、Daumer, Mら Primary HIV Drug Resistance and Efficacy of First-Line Antiretroviral Therapy Guided by Resistance Testing. J Acq Imm Def Synd 2006; 41(5):573-581)。これらの患者の中で、76%が、1種以上のクラスの抗レトロウイルス剤に耐性であるウイルスを有した。結果として、より摂取しやすく、耐性の発現に対して高いジェネティックバリアを有し、最新の薬剤に対して安全性の改良された新薬が必要とされる。この多数の選択肢において、好ましい高活性抗レトロウイルス療法(HAART)のレジメンの一部として使用される可能性のある新規MOAは、最新の薬剤に耐性を示すウイルスに対して有効であるため、果たすべき主要な役割を依然として有する。
ある特定の治療化合物が、WO2013/006738、WO2014/110298、及びWO2014/134566に開示されている。
現時点で、本技術分野において必要とされるものは、新規且つHIVの処置において有用なさらなる化合物である。さらに、これらの化合物は、例えば、それらの作用機序、結合性、阻害有効性、標的選択性、溶解度、安全性プロファイル、又はバイオアベイラビリティーのうちの1つ以上に関して、医薬用途に対する利点をもたらすことが望ましい場合がある。また、これらの化合物を利用する新たな製剤及び処置方法が必要とされる。
本発明は、例えば、以下の式I及び式II-VI(後述されている)に示されている本発明の化合物(薬学的に許容される塩を含む)、それらの医薬組成物、並びにHIVを阻害すること及びHIV又はAIDSに感染したものを処置することにおけるそれらの使用を包含する。
本発明の一態様は、式Iの化合物(その薬学的に許容される塩を含む)
Figure 2018513183
 [式中、
Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
pは、0〜5であり、
Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
Ryは、C2〜C4(ジアルキルアミン)又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
Figure 2018513183
 (式中、矢印で示す結合が、式Iにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
各nは、独立して、0〜2であり、
各R4は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
から選択され、
R2a及びR2bは、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、C3〜C5アルキニル及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、及びC1〜C2ハロアロキシから選択される1〜3個の置換基で任意選択で置換されており、
G及びG'は、それぞれ独立に、
Figure 2018513183
 から選択され、
各Yは、独立して、酸素又は硫黄であり、
各Jは、結合であるか又は独立して、アリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
各R5は、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、ハロゲン、C2〜C5ビシクロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
各rは、独立して、0〜5であり、
各R6は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、又はC1〜C2ハロアルコキシで任意選択で置換されており、
各Lは、独立して、5又は6員のヘテロアリール環から選択され、
各R7は、独立して、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、ハロゲン、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、-CONH2、-CN、-OH、-C2〜C5アルキノール、-NHCO(C1〜C3アルキル)、-NHCON(C1〜C3アルキル)2、-NHCO2(C1〜C3アルキル)、-SO2N(C1〜C3アルキル)2、及び1〜2個のハライドで任意選択で置換されているC2〜C6アルキンから選択され、
各sは、独立して、0〜4であり、
E及びE'は、それぞれ独立して、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C5〜C8ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、並びに以下の基:C5〜C8ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルのいずれか1つを含有するC1〜C2アルキル基から選択され、
R3a及びR3bは、それぞれ独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
q及びq'は、それぞれ独立して、0〜5であり、
ここで、「X」、「X1」又はNのそれぞれの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]
を包含する。
本発明の一態様では、Aは、結合であり、X及びX1の少なくとも1つは、独立して、
Figure 2018513183
 から選択される。
本発明の一態様では、Aは、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択される。本発明の一態様では、X及びX1の少なくとも1つは結合である。
本発明は、本発明の化合物(その薬学的に許容される塩含む)、並びに薬学的に許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を含む医薬組成物にも関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、HIV感染を処置する1つ以上の方法を提供する。
本発明の一部として、本発明の化合物を作製するための1つ以上の方法も提供される。
本発明は、以下に記載されている、これらの及び他の重要な目標を対象とする。
単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、及び「その(the)」は、文脈において他に示されていなければ、複数の対象を含む。
全ての状況で、NHCON(アルキル)2又はジアルキルアミンにおけるアルキル基のように、所与の基が1回超存在すると認められる場合、分子内の基の繰り返しバージョンは、互いに独立して選択されうることが理解される。
該当する場合、置換基が特定されない場合、水素であると理解される。
本出願における他の箇所で他に明示されていなければ、以下の用語は、以下の意味を有するものとする。
「アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を有し、0〜3個のハロ又はアルコキシ基で任意選択で置換されている2〜10個の炭素から構成される直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。
「アルケニルオキシ」は、酸素原子によって親構造に結合したアルケニル基を意味する。
「アルコキシ」は、酸素原子によって親構造に結合したアルキル基を意味する。
「アルコキシカルボニル」は、カルボニル部分によって親構造に結合したアルコキシ基を意味する。
「アルキル」は、1〜10個の炭素、好ましくは1〜6個の炭素から構成される直鎖状又は分枝状の飽和炭化水素を意味する。
「アルキルチオキシ」又は「アルキル-S-」は、硫黄原子によって親構造に結合したアルキル基を意味する。
「アルキノール」は、三重結合とアルコール基の両方を含有する炭化水素を意味する。
「アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を含有し、0〜3個のハロ又はアルコキシ基で任意選択で置換されている、2〜10個の炭素、好ましくは3〜6個の炭素から構成される直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。
「アリール」は、縮合及び/又は結合している1〜3個の環からなり、その少なくとも1つ又は組合せが芳香族である炭素環式環を意味する。非芳香族炭素環式部分は、存在する場合、C3〜C7アルキル基から構成される。芳香族基の例として、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、シクロプロピルフェニル、インダン、ナフタレン、及びテトラヒドロナフタレンが挙げられる。アリール基は、基内の任意の置換可能な炭素原子を介して、親構造に結合されうる。
「アリールアルキル」は、1〜2個のアリール基に結合し、アルキル部分を介して親構造に連結したC1〜C5アルキル基である。例として、これらに限定されないが、-(CH2)nPh(n=1〜5、-CH(CH3)Ph、-CH(Ph)2)が挙げられる。
「アリールオキシ」は、酸素によって親構造に結合したアリール基である。
「アザインドリン」は、インドリンの芳香族「CH」部分の1つが窒素原子で置換されているものを意味する。
「アザテトラヒドロキノリン」は、テトラヒドロキノリンの任意の芳香族CH部分が窒素原子で置換されているものを意味する。
「ベンジルオキシ」は、ベンジル基が、酸素原子を介して親構造に結合しているものを意味する。ベンジル部分のフェニル基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びシアノの群から独立して選択される1〜3個の部分によって任意選択で置換されうる。
「Cx〜Cy」表記は、「x」と「y」の間でナンバリングする炭素から構成される構造要素を示す。例えば、「C5〜C10ビシクロアルキル」は、環が融合、スピロ又は架橋方式で結合した5〜10個の炭素から構成されるビシクロ環系を意味する。C5-C10ビシクロアルキルの例として、これに限定されないが、ビシクロ[2.2.2]オクタンが挙げられる。同様に、「C3〜C4シクロアルキル」は、3〜4個の炭素から構成される単環式環系のサブセットである。
「シクロアルキル」は、3から7個の炭素から構成される単環式環系を意味する。
「シアノ」は、-CNを意味する。
「ジアザインドール」は、インドールの6員環における任意の2つの「CH」部分が窒素原子で置換されているものを意味する。
「ジアザインドリン」は、インドリンの任意の2つの芳香族「CH」部分が窒素原子で置換されているものを意味する。
「ジアザテトラヒドロキノリン」は、テトラヒドロキノリンの任意の2つの芳香族CH部分が窒素原子で置換されているものを意味する。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、-F、-Cl、-Br、又は-Iを指す。
「ハロアルキル」は、1〜6個のハロゲン原子の任意の組合せによって置換されたアルキル基を意味する。
「ハロアルコキシ」又は「ハロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して親構造に結合したハロアルキル基を意味する。
「ヒドロキシ」は、-OHを指す。
「ヘテロアリール」は、以下に定義される複素環式基のサブセットであり、その少なくとも1つ又は組合せが芳香族であり、芳香族基が酸素、窒素又は硫黄の群から選択される少なくとも1つの原子を含有する1〜3個の環から構成される。
「ヘテロシクリル又は複素環式」は、炭素と、酸素、窒素及び硫黄の群から独立して選択される少なくとも1つの他の原子とから構成される1〜3個の環を有する環式基を意味する。環は、直接又はスピロ結合を介して、架橋、縮合及び/又は結合され得、任意選択で、その1つ又は組合せが芳香族である。例としては、これらに限定されないが、ピリジン、ピリミジン、ビピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ピペラジン(piperizine)、ピラゾール、チオフェン、イミダゾール、イソオキサゾール、インドール、1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール2,2-ジオキシド、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン、イミダゾリジン-2-オン、2,3-ジヒドロフタラジン-1,4-ジオン、キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオン、3-ヒドロキシキノキサリン-2(1H)-オン、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサゾロン、ベンゾイソチアゾール、1-メチルピリジン-2(1H)-オン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、キノキサリン、アザインドール、アゼチジン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、クロマン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1-ジオキシド、フラニルフェニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、インドリン、イソキノリン、イソキノリノン、イソチアゾリジン1,1-ジオキシド、モルホリン、オキサジアゾール-フェニル、フェニルアゼチジン(phenylaztidine)、ピペリジン、ピリジニルフェニル、ピロリジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、トリアゾール、又はトリアゾロンが挙げられる。他の箇所で具体的に示されていなければ、複素環式基は、結果として安定な化合物を生じる群の適切な原子を介して親構造に結合されうる。
注記した複素環式のサブセットの例は、位置異性体を包含することが理解される。例えば、「アザインドール」は、以下の位置異性体のいずれかを指す: 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、及び1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン。
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基を介して親構造に結合したヘテロシクリル部分である。
「-SO2N-ヘテロシクリル」は、その窒素を介してSO2に結合し、次に、親構造に結合した窒素含有複素環を意味する。
「テトラヒドロキノリン」は、1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを意味する。
多環系(例えば、二環式環系)の可変位置で結合することが、化学的描画により示されている置換基は、その置換基が付加するように描画されている環に結合することを意図している。括弧及び複数の括弧でくくられた用語は、結合の関連性を当業者に明らかにすることを意図している。例えば、((R)アルキル)は、置換基Rでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。用語「-CO-(C1〜C4アルキル)」は、1〜4個の炭素から構成されるアルキル基がカルボニルを介して親構造に結合することを意味する。用語「C2〜C4(ジアルキルアミン)」は、合計2〜4個の炭素から構成されるジアルキルアミン部分を意味する。また、本発明の化合物は、置換が化学的に可能である程度まで、例えば、式I-VIにおいて使用されるような種々の置換基を有することができることが、当業者に認識される。例えば、式Iにおける「A」が結合である場合、R1が非存在であるために「p」は「0」でなければならないことを当業者は認識する。
本明細書で具体的に示されていない用語は、当技術分野において通常理解され、受け入れられている意味を有するものとする。
本発明は、化合物の全ての薬学的に許容される塩の形態を含む。薬学的に許容される塩は、対イオンが、化合物の生理活性又は毒性にそれほど寄与せず、例えば、薬理学的等価物として機能する塩である。これらの塩は、市販の試薬を用いる通常の有機化学の技術に従って作製することができる。いくつかのアニオン性塩形態として、酢酸塩、アシストレート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、臭化水素塩、塩化水素塩、ヨウ化水素塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びキシナホ酸塩(xinofoate)が挙げられる。いくつかのカチオン性塩形態として、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、4-フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、及び亜鉛塩が挙げられる。
本願発明のいくつかの化合物は、立体異性体形態で存在する。本発明は、鏡像異性体及びジアステレオマーを含む、化合物の全ての立体異性形態を含む。立体異性体を作製及び分離する方法は、当技術分野において公知である。本発明は、化合物の全ての互変異性形態を含む。本発明は、アトロプ異性体及び回転異性体を含む。
本発明は、親化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同一の原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例(これに限定されない)によって、水素の同位体は重水素及び三重水素を含む。炭素の同位体は、13C及び14Cを含む。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、他を使用しない限り、非標識試薬の代わりに、適当な同位体標識試薬を使用して、当業者に知られている従来の技術によって又は本明細書に記載されている方法と類似する方法によって製造することができる。そのような化合物は、例えば、生物学的活性を決定する際の基準物質及び試薬としての様々な潜在的用途を有しうる。安定な同位体の場合には、そのような化合物は生物学的、薬理学的、又は薬物動態学的性質を好適に改変する可能性を有しうる。
本発明の一態様では、式IIの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
Figure 2018513183
 [式中、
Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
pは、0〜5であり、
Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
Ryは、C1〜C2ジアルキルアミン又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
Figure 2018513183
 (式中、矢印で示す結合が、式IIにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
各nは、独立して、0〜2であり、
各R4は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
から選択され、
G及びG'は、それぞれ独立に、
Figure 2018513183
 から選択され、
各Yは、独立して、酸素又は硫黄であり、
各Jは、独立して、結合であるか又はアリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
各R5は、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、C1〜C4アルキル、ハロゲン、C2〜C5ビシクロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
各rは、独立して0〜5であり、
各R6は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、又はC1〜C2ハロアルコキシで任意選択で置換されており、
各Lは、独立して、5又は6員のヘテロアリール環から選択され、
各R7は、独立して、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、ハロゲン、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、-CONH2、-CN、-OH、-C2〜C5アルキノール、-NHCO(C1〜C3アルキル)、-NHCON(C1〜C3アルキル)2、-NHCO2(C1〜C3アルキル)、及び-SO2N(C1〜C3アルキル)2、及び1〜2個のハライドで任意選択で置換されているC2〜C6アルキンから選択され、
各sは、独立して、0〜4であり、
M及びM'は、独立して、C1〜C7アルキル、C2〜C7アルケニル、C2〜C7アルキニル、C5〜C8ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
q及びq'は、それぞれ独立して、0〜5であり、
ここで、「X」、「X1」又はNの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]
が提供される。
本発明の一態様では、式IIIの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
Figure 2018513183
 [式中、
Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
pは、0〜5であり、
Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
Ryは、C1〜C2ジアルキルアミン又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
Figure 2018513183
 (式中、矢印で示す結合が、式IIIにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
各nは、独立して、0〜2であり、
各R4は、独立して、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
から選択され、
J及びJ'は、独立して、結合であるか又は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
R5a及びR5bは、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C2〜C4(アルコキシアルキル)、C3〜C4シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
各r及びr'は、独立して、0〜4であり、
R6a及びR6bは、それぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、又はC1〜C2ハロアルコキシで任意選択で置換されており、
各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
q及びq'は、独立して、0〜4であり、
ここで、「X」、「X1」又はNの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]
が提供される。
本発明の一態様では、式IIIの化合物
[式中、Aは、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、1〜2個の環を有するアリール、C3〜C6シクロアルキル、-CO-、1〜2個の環を有するヘテロシクリル、窒素、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C3アルケニル、C1〜C2アルコキシ、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、-CO-(C1〜C4アルキル)、CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、及び-N(Rxa)2から選択され、
pは、0〜4であり、
各R4は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、アリール(C1〜C2アルキル)、ヒドロキシル、又はハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つの「R4」が環を形成し、
nは、0〜2である]
が提供される。
本発明の一態様では、式IIIの化合物
[式中、Aは、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、1〜2個の環を有するアリール、C3〜C6シクロアルキル、-CO-、1〜2個の環を有するヘテロシクリル、窒素、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C3アルケニル、C1〜C2アルコキシ、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、-CO-(C1〜C4アルキル)、CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、及び-N(Rxa)2の群から選択され、
pは、0〜4であり、
各R4は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、アリール(C1〜C2アルキル)、ヒドロキシル、又はハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つの「R4」が環を形成し、
nは、0〜2である]
が提供される。
本発明の一態様では、式IIIの化合物
[式中、各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、及び-OHから選択され、
q及びq'は、独立して、0〜3であり、
J及びJ'は、独立して、1〜2環のアリール、及び1〜2環のヘテロアリールから選択され、
R5a及びR5bは、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C4シクロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C2アルキル)、-NHCON(C1〜C2アルキル)2、-NHCO2(C1〜C2アルキル)、-OH、及びヘテロシクリルから選択され、
r及びr'は、独立して、0〜4であり、並びに
R6a及びR6bは、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC3〜C4シクロアルキルから選択され、任意選択で、それぞれがハロゲンで置換される]
が提供される。
本発明の一態様では、式IIIの化合物
[式中、各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケニル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、ハロゲン、及び-CNから選択され、
q及びq'は、独立して、0〜3であり、
J及びJ'は、独立して、1〜2環のアリール、及び1〜2環のヘテロアリールから選択され、
R5a及びR5bは、独立して、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C4シクロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C2アルキル)、-NHCON(C1〜C2アルキル)2、-NHCO2(C1〜C2アルキル)、-OH、及びヘテロシクリルの群から選択され、
r及びr'は、独立して、0〜4であり、並びに
R6a及びR6bは、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC3〜C4シクロアルキルから選択され、任意選択で、それぞれがハロゲンで置換される]
が提供される。
本発明の一態様では、式IIIの化合物
[式中、Aは、CO、窒素、硫黄、酸素、(CH2)t(式中、t=1〜4)、-CH=CH-、-CH=C(Me)CH2-、-CH=CH-CH2-、-OCH2CH2O-、-NH(CO)NH-、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ピリジン、ピリミジン、ビピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ピペリジン、ピラゾール、チオフェン、イミダゾール、イソオキサゾール、インドール、1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール2,2-ジオキシド、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン、イミダゾリジン-2-オン、2,3-ジヒドロフタラジン-1,4-ジオン、キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオン、3-ヒドロキシキノキサリン-2(1H)-オン、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、H、C1〜C4アルキル、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、OH、CO2H、シアノ、ハロゲン、C1〜C2ハロアルコキシ、アミン、及びアセトアミドから選択され、
pは、0〜4であり、
R4は、水素、C1〜C2アルキル、又はベンジルから選択され、
nは、0〜2である]
が提供される。
本発明の一態様では、式IIIの化合物
[式中、各R3a及びR3bは、独立して、ハロゲン、C1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2アルコキシ、及びC1〜C2ハロアルコキシから選択され、
q及びq'は、独立して、0〜2であり、
J及びJ'は、それぞれ独立して、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサゾロン、ベンゾイソチアゾール、1-メチルピリジン-2(1H)-オン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、及びキノキサリンから選択され、
R5a及びR5bは、それぞれ、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、メチルカルバメート、ベンジル、モルホリニル、ハライド、及びCNから選択され、
r及びr'は、独立して、0〜2であり、並びに
R6a及びR6bは、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及びC1〜C4アルケニルから選択される]
が提供される。
本発明の一態様では、式IVの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
Figure 2018513183
 [式中、
Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
pは、0〜5であり、
Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
Ryは、C1〜C2ジアルキルアミン又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
Figure 2018513183
 (式中、矢印で示す結合が、式IVにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
各nは、独立して、0〜2であり、
各R4は、独立して、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)-、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
から選択され、
J及びJ'は、独立して、結合であるか又は、アリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
各R5a及びR5bは、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C2〜C4(アルコキシアルキル)、C3〜C4シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C4シクロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
r及びr'は、独立して、0〜4であり、
L及びL'は、独立して、5又は6員のヘテロアリール環から選択され、
各R7a及びR7bは、独立して、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、ハロゲン、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、-CONH2、-CN、-OH、C2〜C5アルキノール、-NHCO(C1〜C3アルキル)、-NHCON(C1〜C3アルキル)2、-NHCO2(C1〜C3アルキル)、及び-SO2N(C1〜C3アルキル)2、及び1〜2個のハライドで任意選択で置換されているC2〜C6アルキンから選択され、
s及びs'は、独立して、0から4であり、
各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
q及びq'は、独立して、0〜4であり、
ここで、「X」、「X1」又はNの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]
が提供される。
本発明の一態様では、式IVの化合物
[式中、Aは、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、1〜2個の環を有するアリール、C3〜C6シクロアルキル、-CO-、1〜2個の環を有するヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C3アルケニル、C1〜C2アルコキシ、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、-CO-(C1〜C4アルキル)、CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、及び-N(Rxa)2の群から選択され、
pは、0〜4であり、
各R4は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、アリール(C1〜C2アルキル)、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成し、
nは、0〜2であり、
各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、及び-OHから選択され、
q及びq'は、独立して、0〜3から選択される]
が提供される。
本発明の一態様では、式IVの化合物
[式中、J及びJ'は、独立して、1〜2環のアリール、及び1〜2環のヘテロアリールから選択され、
R5a及びR5bは、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C4シクロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C2アルキル)、-NHCON(C1〜C2アルキル)2、-NHCO2(C1〜C2アルキル)、-OH、及びヘテロシクリルから選択され、
r及びr'は、独立して、0〜4であり、
L及びL'は、独立して、少なくとも1つの窒素原子を含有し、その部分が隣接する炭素原子を介して中央の親構造に結合している、5又は6員のヘテロアリール環から選択され、
R7a及びR7bは、それぞれ独立して、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、ハロゲン、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、-CONH2、-CN、OH、1〜2個のハライドで任意選択で置換されているC2〜C5アルキン、C2〜C5アルキノール、-NHCO(C1〜C3アルキル)、-NHCON(C1〜C3アルキル)2、-NHCO2(C1〜C3アルキル)、及び-SO2N(C1〜C3アルキル)2から選択される]
が提供される。
本発明の一態様では、式IVの化合物
[式中、Aは、CO、窒素、硫黄、酸素、(CH2)t(式中、t=1〜4)、-CH=CH-、-CH=C(Me)CH2-、-CH=CH-CH2-、-OCH2CH2O-、-NH(CO)NH-、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ピリジン、ピリミジン、ビピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ピペリジン、ピラゾール、チオフェン、イミダゾール、イソオキサゾール、インドール、1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール2,2-ジオキシド、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン、イミダゾリジン-2-オン、2,3-ジヒドロフタラジン-1,4-ジオン、キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオン、3-ヒドロキシキノキサリン-2(1H)-オン、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、H、C1〜C4アルキル、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、OH、CO2H、シアノ、ハロゲン、C1〜C2ハロアルコキシ、アミン、及びアセトアミドから選択され、
pは、0〜4であり、
R4は、水素、C1〜C2アルキル、又はベンジルから選択され、
nは、0〜2であり、
各R3a及びR3bは、独立して、ハロゲン、C1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2アルコキシ、及びC1〜C2ハロアルコキシから選択され、
q及びq'は、それぞれ独立して、0〜2から選択される]
が提供される。
本発明の一態様では、式IVの化合物
[式中、J及びJ'は、それぞれ独立して、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサゾロン、ベンゾイソチアゾール、1-メチルピリジン-2(1H)-オン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、及びキノキサリンから選択され、
R5a及びR5bは、それぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、メチルカルバメート、ベンジル、モルホリニル、ハライド、及びCNから選択され、
r及びr'は、独立して、0〜2であり、並びに
L及びL'は、独立して、隣接する炭素原子を介して中央の親構造に結合しているピリジン又はイミダゾールから選択され、
各R7a及びR7bは、独立して、1〜2個のハライドで任意選択で置換されているC2〜C5アルキン、又はC2〜C5アルキノールから選択される]
が提供される。
本発明の一態様では、式Vの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
Figure 2018513183
 [式中、
Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
pは、0〜5であり、
Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
Ryは、C1〜C2ジアルキルアミン又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
Figure 2018513183
 (式中、矢印で示す結合が、式Vにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
各nは、独立して、0〜2であり、
各R4は、独立して、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)-、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
から選択され、
J及びJ'が、独立して、結合であるか又はアリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
R5a及びR5bは、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、C1〜C4アルキル、ハロゲン、C3〜C4シクロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
r及びr'は、独立して、0〜4であり、
R6bは、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、又はC1〜C2ハロアルコキシで任意選択で置換されており、
Lは、5又は6員のヘテロアリール環から選択され、
R7aは、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、ハロゲン、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、-CONH2、-CN、-OH、C2〜C5アルキノール、-NHCO(C1〜C3アルキル)、-NHCON(C1〜C3アルキル)2、-NHCO2(C1〜C3アルキル)、及び-SO2N(C1〜C3アルキル)2、及び1〜2個のハライドで任意選択で置換されているC2〜C6アルキンから選択され、
各sは、独立して、0〜4であり、
各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
q及びq'は、独立して、0〜4であり、
ここで、「X」、「X1」又はNの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]
が提供される。
本発明の一態様では、式VIの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
Figure 2018513183
 [式中、
Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
pは、0〜5であり、
Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
Ryは、C1〜C2ジアルキルアミン又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
Figure 2018513183
 (式中、矢印で示す結合が、式VIにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
各nは、独立して、0〜2であり、
各R4は、独立して、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)-、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
から選択され、
J'は、結合であるか又はアリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
R5bは、水素、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C2〜C4(アルコキシアルキル)、C3〜C4シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
r'は、0〜4であり、
R6bは、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、又はC1〜C2ハロアルコキシで任意選択で置換されており、
Qは、結合であるか又はヘテロシクリル及び-CON(C1〜C3アルキル)2から選択され、任意選択で、2つのアルキル基がそれらが結合する窒素原子と一緒に複素環を形成し、
R8は、水素、C1〜C2アルキル及びC1〜C2アルキル-S-から選択され、
各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
q及びq'は、独立して、0〜2であり、
ここで、「X」、「X1」又はNの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]
が提供される。
本発明の一態様では、本発明の化合物並びに薬学的に許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を含む組成物の化合物が提供される。
本発明の一態様では、本発明の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、HIV感染を処置する方法が提供される。
本発明の好ましい化合物(その薬学的に許容される塩を含む)は、
Figure 2018513183
Figure 2018513183
Figure 2018513183
Figure 2018513183
Figure 2018513183
Figure 2018513183
Figure 2018513183
の群から選択される。
他の好ましい化合物(その薬学的に許容される塩を含む)は、
Figure 2018513183
Figure 2018513183
Figure 2018513183
の群から選択される。
Figure 2018513183
Figure 2018513183
Figure 2018513183
Figure 2018513183
Figure 2018513183
Figure 2018513183
Figure 2018513183
の群から選択される化合物。
医薬組成物及び使用方法
本明細書で記載され、示されている本発明の化合物は、一般的に、医薬組成物として与えられる。これらの組成物は、式I-VIの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量、及び薬学的に許容される担体から構成され、従来の賦形剤及び/又は希釈剤を含有してもよい。治療有効量は、患者にとって有効な利益をもたらすのに必要とされる量である。薬学的に許容される担体は、容認できる安全性プロファイルを有する従来公知の担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、及び散剤、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び液剤を含めた全ての一般的な固体及び液体形態を包含する。組成物は、利用できる製剤化技術、並びに組成物に対して一般的に使用される賦形剤(例えば、結合剤及び湿潤剤)及びビヒクル(例えば、水及びアルコール)を使用して作製される。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、PA (1985)を参照されたい。
通常、投薬量単位で製剤化される固体組成物及び投与当たり約1〜1000mgの有効成分を提供する組成物が好ましい。投薬量のいくつかの例は、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg、及び1000mgである。一般的に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるクラスの薬剤と類似する範囲の単位で存在する。典型的には、これは、1単位当たり約0.25〜1000mgである。
液体組成物は、通常、投薬量単位の範囲内にある。一般的に、液体組成物は、約1〜100mg/mLの単位投薬量範囲内にある。投薬量のいくつかの例は、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、及び100mg/mLである。一般的に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるクラスの薬剤と類似する範囲の単位で存在する。典型的には、これは、約1〜100mg/mLである。
本発明は、全ての従来の投与様式を包含し、経口及び非経口の方法が好ましい。一般的に、投与レジメンは、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤と類似する。典型的には、1日用量は、1日に体重1kg当たり約1〜100mgである。一般的に、経口では、より多量の化合物が必要とされ、非経口的にはより少ない量の化合物が必要とされる。しかしながら、具体的な投与レジメンは、健全な医学的判断を使用して医師によって決定される。
この発明の化合物は、HIVに対して活性を有することが望ましい。したがって、本発明の別の態様は、式I-VIの化合物(その薬学的に許容される塩を含む)の治療有効量を、薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤と共に投与することを含む、ヒト患者におけるHIV感染を処置するための方法である。
本発明は、化合物が、併用療法で与えられる方法も包含する。すなわち、化合物は、AIDS及びHIV感染を処置するのに有用な他の薬剤と併せて使用することができるが、別々に使用することもできる。化合物は、化合物と1種以上の他の薬剤とが、多剤混合薬(FDC)において物理的に一緒である併用療法においても使用することができる。これらの薬剤のいくつかとして、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV細胞融合阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIVヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIV非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、出芽及び成熟阻害剤、免疫調節薬、及び抗感染薬が挙げられる。これらの組合せ方法において、式I-VIの化合物は、一般的に、他の薬剤と併せて、1日に体重1kg当たり約1〜100mgの1日用量で与えられる。他の薬剤は、一般的に、治療上使用される量で与えられる。しかしながら、具体的な投与レジメンは、健全な医学的判断を使用して医師によって決定される。
式I-VIの化合物を少なくとも1種の抗HIV剤と共に投与することを指す「組合せ」、「同時投与」、「併用の」及び同様の用語は、成分が、AIDS及びHIV感染の分野の専門家によって理解される組合せ抗レトロウイルス療法又はHAARTの部分であることを意味する。
したがって、上記に示すように、式I-VIの化合物を、AIDSの処置に有用な1種以上の薬剤と一緒に組み合わせることが本明細書において企図される。例えば、本発明の化合物は、曝露前及び/又は曝露後に期間において、以下の非限定的な表におけるものなどの、有効量のAIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、又はワクチンと組み合わせて有効に投与されうる。
Figure 2018513183
Figure 2018513183
Figure 2018513183
Figure 2018513183
Figure 2018513183
Figure 2018513183
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Figure 2018513183
「治療上有効な」は、AIDS及びHIV感染の分野において専門家によって理解される、患者にとって有効な利益をもたらすのに必要とされる薬剤の量を意味する。一般に、治療上有効な処置の目標として、ウイルス負荷の抑制、免疫機能の回復及び維持、生活の質の改善、並びにHIV関連疾病率及び死亡率の低下が挙げられる。
「患者」は、AIDS及びHIV感染の分野における専門家によって理解される、HIVウイルスに感染し、療法に適するヒトを意味する。
「処置」、「療法」、「レジメン」、「HIV感染」、「ARC」、「AIDS」及び関連用語は、AIDS及びHIV感染の分野における専門家によって理解されるように使用される。
合成方法
種々の態様による本発明の化合物は、以下の具体例における以下のスキームのものを含む、当技術分野において利用される種々の方法によって作製されうる。本発明の化合物を作製する際の使用に適する出発材料は商業的に容易に入手できるか、又は当業者によって容易に調製されうる。合成スキームにおいて示された構造番号及び可変番号は、特許請求の範囲又は本明細書の残りの部分における構造又は可変番号と異なってもよく、混同すべきではない。スキームにおける変数は、本発明の化合物のいくつかを作製する方法を例示することのみを意味する。
スキームにおいて使用される略語は、一般的に、本技術分野において使用される慣習に従う。実施例において使用したいくつかの具体的な化学略語を以下のように定義する: N,N-ジメチルホルムアミドに対して「DMF」;メタノールに対して「MeOH」;アリールに対して「Ar」;トリフルオロ酢酸に対して「TFA」; t-ブトキシカルボネートに対して「BOC」,ジメチルスルホキシドに対して「DMSO」;時間に対して「h」;室温又は保持時間(文脈によって決まる)に対して「rt」;分に対して「min」;酢酸エチルに対して「EtOAc」;テトラヒドロフランに対して「THF」;ジエチルエーテルに対して「Et2O」;4-ジメチルアミノピリジンに対して「DMAP」;1,2-ジクロロエタンに対して「DCE」;アセトニトリルに対して「ACN」;1,2-ジメトキシエタンに対して「DME」;(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)に対して「HATU」；ジイソプロピルエチルアミンに対して「DIEA」。
本明細書で使用されるある特定の他の略語を、以下のように定義する:1倍に対して「1×」、2倍に対して「2×」、3倍に対して「3×」、セルシウス度に対して「℃」、等量(複数可)に対して「eq」、グラム(複数可)に対して「g」、ミリグラム(複数可)に対して「mg」、リットル(複数可)に対して「L」、ミリリットル(複数可)に対して「mL」、マリクロリットル(複数可)に対して「μL」、規定濃度に対して「N」、モル濃度に対して「M」、ミリモル濃度(複数可)に対して「mmol」、分(複数可)に対して「min」、時間(複数可)に対して「h」、室温に対して「rt」、保持時間に対して「RT」、気圧に対して「atm」、重量ポンド毎平方インチに対して「psi」、濃縮に対して「conc.」、飽和に対して「sat」又は「sat'd」、分子量に対して「MW」、融点に対して「mp」、鏡像異性体過剰率に対して「ee」、質量分析に対して「MS」又は「Mass Spec」、エレクトロスプレーイオン化質量分析に対して「ESI」、高分解能に対して「HR」、高分解能質量分析に対して「HRMS」、液体クロマトグラフィー質量分析に対して「LCMS」、高速液体クロマトグラフィーに対して「HPLC」、逆相HPLCに対して「RP HPLC」、薄層クロマトグラフィーに対して「TLC」又は「tlc」、核磁気共鳴分光法に対して「NMR」、プロトンに対して「1H」、デルタに対して「δ」、一重項に対して「s」、二重項に対して「d」、三重項に対して「t」、四重項に対して「q」、多重項に対して「m」、ブロードに対して「br」、ヘルツに対して「Hz」、並びに「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、及び「Z」は、当業者によく知られた立体化学表記である。
[実施例]
以下の実施例は、例示のためのみに提供するものであり、本発明の範囲を制限することを意図しない。実施例151等、ある特定の実験において記載した反応物質2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンは、前記実施例の調製に必須ではないが、便宜上、本発明の化合物の合成に必須ではない他の一連の類似体を同一の反応ポット中で調製する目的で含まれる。
中間体1
Figure 2018513183
 HATU(1.52g、4.01mmol)を、4-メトキシ-N-メチルアニリン(500mg、3.64mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸(1.06g、4.01mmol)のDMF(20mL)及びDIPEA(1.27mL、7.29mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで粗製の油状物をEtOAc(約60mL)と1/2飽和NaHCO3(水溶液)(約60mL)との間で分配した。有機成分をブライン(約40mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。次いで残った油状物をBiotage Horizon(80g SiO2、10-40%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、中間体1(1.34g)を透明琥珀色粘稠性油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.17分; m/z = 285.3 [M+H-Boc]+. (カラム: Phenomenex Luna C18 2.0 X 50 mm 3μm. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.25 - 7.20 (m, 3H), 7.03 - 6.64 (m, 6H), 5.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.53 (見かけq, J=7.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.89 (dd, J=13.1, 7.5 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
中間体2
Figure 2018513183
 (R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸を(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)-アミノ)-3-フェニルプロパン酸の代わりに使用し、中間体1にて記載した手順を用いて化合物を調製した。LC-MS保持時間 = 1.74分; m/z = 407.4 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm. 溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA. 溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA. 流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.25 - 7.20 (m, 3H), 7.00 - 6.66 (m, 6H), 5.20 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.89 (dd, J=13.2, 7.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=13.1, 6.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
中間体3
Figure 2018513183
 4-メトキシアニリンを4-メトキシ-N-メチルアニリンの代わりに使用し、中間体1にて記載した手順を用いて化合物を調製した。LC-MS保持時間 = 1.71分; m/z = 393.4 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm. 溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA. 溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA. 流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.68 (br. s., 1H), 7.35 - 7.22 (m, 7H), 6.82 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.24 (br. s., 1H), 4.48 (br. s., 1H), 3.78 (s, 3H), 3.15 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
中間体4
Figure 2018513183
 4M HClの1,4-ジオキサン中溶液(15mL、60mmol)を、中間体1(1.34g、3.49mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、中間体4のHCl塩(1.11g)を得、これを更には精製せずに使用した。LC-MS保持時間 = 2.33分; m/z = 285.2 [M+H]+. (カラム: Phenomenex Luna C18 2.0 X 50 mm 3μm. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド. 波長 = 220 nm).
中間体5
Figure 2018513183
 中間体2を中間体1の代わりに使用し、中間体4にて記載した手順を用いて化合物を調製した。LC-MS保持時間 = 1.15分; m/z = 285.3 [M+H]+. (カラム: Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm. 溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA. 溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA. 流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド. 波長 = 220 nm).
中間体6
Figure 2018513183
 中間体3を中間体1の代わりに使用し、中間体4にて記載した手順を用いて化合物を調製した。LC-MS保持時間 = 1.12分; m/z = 271.3 [M+H]+. (カラム: Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm. 溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA. 溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA. 流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド. 波長 = 220 nm).
中間体7
Figure 2018513183
 HATU(725mg、1.91mmol)を、4-エトキシ-N-エチルアニリン(300mg、1.82mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸(506mg、1.91mmol)のDMF(10mL)及びDIPEA(0.63mL、3.6mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで粗製の油状物をEtOAc(約60mL)と飽和NaHCO3(水溶液)(約50mL)との間で分配した。有機成分をブライン(約50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。残った油状物をBiotage Horizon(40g SiO2、15-40%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、中間体7(632mg)を固化した灰白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.75分; m/z = 413.3 [M+H]+. (カラム: Phenomenex Luna 30 X 2.0 mm 3μm. 溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA. 溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA. 流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.26 - 7.20 (m, 4H), 7.05 - 6.69 (m, 5H), 5.19 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.75 (dq, J=13.6, 7.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 2.91 (dd, J=13.2, 7.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=12.5, 6.5 Hz, 1H), 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H)
中間体8
Figure 2018513183
 4M HClの1,4-ジオキサン中溶液(1.04mL、4.15mmol)を、中間体7(684mg、1.66mmol)のTHF(2.2mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。更に1,4-ジオキサン中4M HCl(1.5mL)を加え、終夜撹拌を続けた。反応混合物を高真空下で濃縮して、中間体8のHCl塩(632mg)を固化した泡状物として得、これを更には精製せずに使用した。LC-MS保持時間 = 1.24分; m/z = 625.5 [2M+H]+. (カラム: Phenomenex Luna 30 X 2.0 mm 3μm. 溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA. 溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA. 流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド. 波長 = 220 nm).
中間体9
Figure 2018513183
 4-メトキシ-N-メチルアニリンをN-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミンに置き換え、中間体4の調製にて記載した手順を用いて化合物を調製した。LC-MS保持時間 = 1.16分; m/z = 299.3 [2M+H]+. (カラム: Phenomenex Luna 30 X 2.0 mm 3μm. 溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA. 溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA. 流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド. 波長 = 220 nm).
中間体10
Figure 2018513183
 4-メトキシ-N-メチルアニリンを2,5-ジメチル-4-メトキシ-N-メチルアニリンに置き換え、中間体4の調製にて記載した手順を用いて化合物を調製した。LC-MS保持時間 = 1.29分; m/z = 313.4 [M+H]+. (カラム: Phenomenex Luna 30 X 2.0 mm 3μm. 溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA. 溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA. 流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド. 波長 = 220 nm).
中間体11
Figure 2018513183
 4-メトキシ-N-メチルアニリンを4-メトキシ-2-メチル-N-メチルアニリンに置き換え、中間体4の調製にて記載した手順を用いて化合物を調製した。LC-MS保持時間 = 1.19分; m/z = 299.4 [M+H]+. (カラム: Phenomenex Luna 30 X 2.0 mm 3μm. 溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA. 溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA. 流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド. 波長 = 220 nm).
中間体12
Figure 2018513183
 4-メトキシ-N-メチルアニリンを3,4,5-トリメトキシ-N-メチルアニリンに置き換え、中間体4の調製にて記載した手順を用いて化合物を調製した。LC-MS保持時間 = 1.16分; m/z = 345.4 [M+H]+. (カラム: Phenomenex Luna 30 X 2.0 mm 3μm. 溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA. 溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA. 流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド. 波長 = 220 nm).
中間体13
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸を(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸に置き換え、中間体4の調製にて記載した手順を用いて化合物を調製した。LC-MS保持時間 = 2.98分; m/z = 321.1 [M+H]+. (カラム: Phenomenex Luna 50 X 2.0 mm 3μm. 溶媒A = 90% 水: 10% MeOH : 0.1% TFA. 溶媒B = 10% 水: 90% MeOH : 0.1% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (br. s., 3H), 7.21 - 7.05 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.90 (br. s., 1H), 3.79 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H) (HCl塩).
中間体14
Figure 2018513183
 硫酸第二銅(5.49g、34.4mmol)を、3-ブロモピコリンアルデヒド(3.2g、17mmol)及び(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.28g、18.8mmol)のDCM(40mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、Biotage(15-50%EtOAc/ヘキサン、80g SiO2、30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、中間体14(3.40g)を得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.75 (dd, J=4.5, 1.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H).
中間体15
Figure 2018513183
 3,5-ジフルオロベンジルマグネシウムブロミド(44.6mL、11.2mmol)の0.25M溶液を、-78℃で中間体14(2.69g、9.30mmol)のDCM(200mL)中溶液に(30分かけて)滴下添加した。反応混合物を-78℃で3時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、室温に加温した。成分を分離し、水性成分をEtOAc(2×40mL)で更に抽出した。合わせた有機成分をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をBiotage(シリカ120gフラッシュカラム、EtOAc/ヘキサン濃度勾配20-70%EtOAc、50%EtOAc)により精製して、標題化合物(1.81g)を得た。LC-MS保持時間 = 1.69分; m/z = 417.1 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm. 溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.05% TFA. 溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98. 勾配時間 = 1.5分間, 次いで98% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 8.51 (dd, J=4.6, 1.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.12 (dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1H), 6.65 - 6.53 (m, 3H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 4.69 - 4.47 (m, 1H), 3.37 - 3.27 (m, 2H), 1.15 (s, 9H).
中間体16
Figure 2018513183
 パラホルムアルデヒド(80mg、2.7mmol)を、ベンゾ[d]チアゾール-5-アミン(200mg、1.332mmol)のMeOH(5mL)中撹拌溶液に加えた。次いで得られた懸濁液をMeOH中25w/w%NaOMe(1.5mL、6.7mmol)で処理し、透明な反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いでNaBH4(126mg、3.33mmol)で処理し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、CHCl3(3×20mL)で抽出した。合わせた有機成分を濃縮し、Biotage Horizon(12g SiO2、0-50%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、中間体16(217mg)を黄色ゴム状物として得た。LC-MS保持時間 = 0.67分; m/z = 165.1 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98. 勾配時間= 1.5分. 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.93 (br. s., 1H), 2.94 (s, 3H).
中間体17
Figure 2018513183
 HATU(1.90g、5.01mmol)を、中間体16(685mg、4.17mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸(1.33g、5.01mmol)のDMF(20mL)及びDIPEA(2.18mL、12.5mmol)中溶液に加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。粗製の反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機成分をブライン(約60mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。次いで粗製物をBiotage Horizon(12g SiO2、0-40%-50%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、中間体17(1.7g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.19分; m/z = 412.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98. 勾配時間= 1.5分. 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 9.07 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 6.94 (d, J=6.8 Hz, 3H), 5.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.93 (dd, J=12.9, 8.4 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=12.4, 5.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
中間体18
Figure 2018513183
 1,4-ジオキサン中4M HClの溶液(10mL、40.0mmol)を、中間体17(1.7g、4.1mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOH/トルエンに再度溶解し、次いで再度濃縮(3回)して、中間体18のHCl塩(1.7g)をピンク色粘着性固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.83分; m/z = 312.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98. 勾配時間= 1.5分. 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.08 (m, 6H), 6.91 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.10 (dd, J=8.0, 6.5 Hz, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.11 (dd, J=13.4, 8.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.3, 6.5 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H).
中間体19
Figure 2018513183
 HATU(592mg、1.556mmol)を、中間体16(213mg、1.30mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(469mg、1.56mmol)のDMF(7mL)及びDIPEA(0.45mL、2.6mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。粗製の反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機成分をブライン(約60mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。次いで粗製物をBiotage Horizon(24g SiO2、0-50%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、中間体19(581mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.23分; m/z = 448.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98. 勾配時間= 1.5分. 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 9.10 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.05 (br. s., 1H), 6.68 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.44 (d, J=6.3 Hz, 2H), 5.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.54 (q, J=7.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.72 (dd, J=13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
中間体20
Figure 2018513183
 TFA(1.0mL、13mmol)を、中間体19(0.58g、1.2mmol)のDCM(2mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH/DCM及び1,4-ジオキサン中4M HCl(2mL)に溶解し、再度濃縮した。残留物をEtOH/トルエンに再度溶解し、次いで再度濃縮(3回)して、中間体20のHCl塩(0.55g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.83分; m/z = 348.1[M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98. 勾配時間= 1.5分. 波長 = 220 nm).
中間体25
Figure 2018513183
 窒素を、中間体15(143mg、0.343mmol)、(3-カルバモイル-4-フルオロフェニル)ボロン酸(69.0mg、0.377mmol)及び炭酸カリウム(104mg、0.754mmol)のDME(1.5mL)及び水(0.5mL)中反応混合物に5分間吹き込んだ。次いでPd(Ph3P)4(39.6mg、0.034mmol)を加え、反応容器を密封し、反応混合物をマイクロ波照射を用い120℃で40分間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製の残留物をBiotage Horizon(12g SiO2、30-100%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、標題化合物(63mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.40分; m/z = 476.4 [M+H]+. (カラム: Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm. 溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA. 溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA. 流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 8.70 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.16 (dd, J=11.3, 8.5 Hz, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.93 (br. s., 1H), 6.63 - 6.54 (m, 1H), 6.14 (d, J=6.3 Hz, 2H), 5.81 (br. s., 1H), 4.70 (td, J=9.2, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 1.21 (s, 9H).
中間体26
Figure 2018513183
 HATU(150mg、0.40mmol)を、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸(100mg、0.38mmol)及びN-メチルアニリン(40mg、0.38mmol)のDMF(2mL)及びDIPEA(0.13mL、0.75mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc(約8mL)で希釈し、水(2×6mL)及びブライン(約6mL)で洗浄し、有機成分を濃縮した。次いで粗製の油状物をBiotage Horizon(4g SiO2、10-20%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、中間体26(77mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.29分; m/z = 355.3 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm. 溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.05% TFA. 溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98. 勾配時間 = 1.5分間, 次いで98% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
中間体27
Figure 2018513183
 HATU(150mg、0.40mmol)を、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(114mg、0.377mmol)及びN-メチルアニリン(40mg、0.38mmol)のDMF(2mL)及びDIPEA(0.13mL、0.75mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc(約8mL)で希釈し、水(2×6mL)及びブライン(約6mL)で洗浄し、有機成分を濃縮した。次いで粗製の油状物をBiotage Horizon(4g SiO2、10-20%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、中間体27(66mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.32分; m/z = 391.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm. 溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.05% TFA. 溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98. 勾配時間 = 1.5分間, 次いで98% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
中間体28
Figure 2018513183
 3-ブロモプロパ-1-エン(0.687mL、8.12mmol)を、4-メトキシアニリン(1.0g、8.1mmol)、炭酸カリウム(2.81g、20.3mmol)及びDMF(17mL)の撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を窒素でフラッシュし、密封し、80℃で終夜加熱した。反応混合物を水(約70mL)で希釈し、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機成分をブライン(60mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。次いで粗製の油状物をBiotage Horizon(40g SiO2、5-20%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、標題化合物(652mg)を得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 6.82 - 6.78 (m, 2H), 6.65 - 6.59 (m, 2H), 5.98 (ddt, J=17.3, 10.4, 5.3 Hz, 1H), 5.29 (見かけdq, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.17 (見かけdq, J=10.3, 1.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.76 - 3.73 (m, 2H).
中間体29
Figure 2018513183
 4-ブロモブタ-1-エン(1.10g、8.12mmol)を、4-メトキシアニリン(1.0g、8.1mmol)、炭酸カリウム(2.81g、20.3mmol)及びDMF(17mL)の撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を窒素でフラッシュし、密封し、80℃で終夜加熱した。反応混合物を水(約70mL)で希釈し、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機成分をブライン(60mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。次いで粗製の油状物をBiotage Horizon(40g SiO2、5-20%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、標題化合物(709mg)を得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 6.83 - 6.77 (m, 2H), 6.64 - 6.58 (m, 2H), 5.84 (ddt, J=17.1, 10.2, 6.8 Hz, 1H), 5.19 - 5.10 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.16 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.39 (q, J=6.7 Hz, 2H).
中間体30
Figure 2018513183
 HATU(713mg、1.88mmol)を、中間体28(300mg、1.84mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(554mg、1.838mmol)のDMF(10mL)及びDIPEA(0.64mL、3.7mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水(約50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機成分をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。次いで粗製の油状物をBiotage Horizon(40g SiO2、10-25%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、標題化合物(875mg)を得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 6.89 (d, J=6.5 Hz, 3H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 6.47 (d, J=6.3 Hz, 2H), 5.80 (ddt, J=16.9, 10.3, 6.3 Hz, 1H), 5.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=17.1, 1.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.88 (dd, J=13.3, 6.8 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=13.2, 6.9 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
中間体31
Figure 2018513183
 HATU(713mg、1.88mmol)を、中間体29(326mg、1.84mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(554mg、1.838mmol)のDMF(10mL)及びDIPEA(0.64mL、3.7mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水(約50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機成分をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。次いで粗製の油状物をBiotage Horizon(40g SiO2、10-25%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、標題化合物(908mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.28分; m/z = 483.5 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm. 溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA. 溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA. 流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 6.91 (d, J=6.0 Hz, 3H), 6.66 (tt, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.73 (ddt, J=17.1, 10.3, 6.7 Hz, 1H), 5.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 4H), 3.57 (dt, J=13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=13.3, 6.8 Hz, 1H), 2.65 (dd, J=13.2, 6.9 Hz, 1H), 2.24 (q, J=6.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 8H).
中間体32
Figure 2018513183
 1,4-ジオキサン中4M HCl溶液(2.3mL、9.3mmol)を、中間体30(850mg、1.58mmol)のTHF(3mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで上記詳述した反応条件に再度適用し、室温で2日間撹拌した。次いで反応混合物を高真空下で濃縮して、標題化合物のHCl塩(677mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.24分; m/z = 347.4 [M+H]+. (カラム: Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm. 溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA. 溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA. 流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.12 - 6.82 (m, 5H), 6.54 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.84 (ddt, J=16.9, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 5.20 - 5.07 (m, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.06 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.12 (dd, J=13.8, 6.8 Hz, 1H), 2.93 (dd, J=13.8, 7.3 Hz, 1H).
中間体33
Figure 2018513183
 1,4-ジオキサン中4M HCl溶液(2.3mL、9.3mmol)を、中間体31(870mg、1.549mmol)のTHF(3mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。更に1,4-ジオキサン中4M HCl(約0.5mL)を加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した。次いで反応混合物を高真空下で濃縮して、標題化合物のHCl塩(689mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.32分; m/z = 361.4 [M+H]+. (カラム: Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm. 溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA. 溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA. 流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.21 - 6.83 (m, 5H), 6.54 (d, J=5.0 Hz, 2H), 5.77 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.14 - 5.01 (m, 2H), 4.04 (br. s., 1H), 3.87 (br. s., 4H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.11 (dd, J=13.3, 6.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.29 (d, J=5.5 Hz, 2H).
中間体34
Figure 2018513183
 3-ブロモプロパ-1-エン(0.332mL、3.93mmol)を、ベンゾ[d]チアゾール-5-アミン(590mg、3.93mmol)、炭酸カリウム(1.36g、9.82mmol)及びDMF(10mL)の撹拌混合物に滴下添加し、次いで反応混合物を窒素でフラッシュし、密封し、80℃で終夜加熱した。反応物を水(約70mL)で希釈し、EtOAc(2×60mL)で抽出し、合わせた有機成分をブライン(60mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。粗製の油状物をBiotage Horizon(40g SiO2、10-30%、次いで100%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、標題化合物(430mg)を得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 8.91 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.01 (ddt, J=17.2, 10.4, 5.3 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.22 (dd, J=10.3, 1.5 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 1H), 3.88 (d, J=5.5 Hz, 2H).
中間体35
Figure 2018513183
 4-ブロモブタ-1-エン(530mg、3.93mmol)を、ベンゾ[d]チアゾール-5-アミン(590mg、3.93mmol)、炭酸カリウム(1.36g、9.82mmol)及びDMF(10mL)の撹拌混合物に滴下添加し、次いで反応混合物を窒素でフラッシュし、密封し、80℃で終夜加熱した。反応物を水(約70mL)で希釈し、EtOAc(2×60mL)で抽出し、合わせた有機成分をブライン(60mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。粗製の油状物をBiotage Horizon(40g SiO2、10-30%、次いで100%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、標題化合物(355mg)を得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.87 (ddt, J=17.1, 10.2, 6.8 Hz, 1H), 5.23 - 5.11 (m, 2H), 3.89 (br. s., 1H), 3.29 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.46 (q, J=6.6 Hz, 2H).
中間体36
Figure 2018513183
 HATU(892mg、2.35mmol)を、中間体34(425mg、2.23mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(673mg、2.23mmol)のDMF(10mL)及びDIPEA(0.98mL、5.6mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(約30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機成分をブライン(約30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。粗製の琥珀色油状物をBiotage Horizon(40g SiO2、10-25%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、標題化合物(652mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.86分; m/z = 496.4 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm. 溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA. 溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA. 流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 9.10 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.01 (br. s., 1H), 6.69 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J=5.3 Hz, 2H), 5.84 (ddt, J=16.9, 10.3, 6.5 Hz, 1H), 5.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.07 (dd, J=17.3, 1.3 Hz, 1H), 4.46 (q, J=7.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.92 (dd, J=13.3, 7.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=13.1, 6.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
中間体37
Figure 2018513183
 HATU(684mg、1.80mmol)を、中間体35(350mg、1.71mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(516mg、1.713mmol)のDMF(10mL)及びDIPEA(0.75mL、4.3mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(約30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機成分をブライン(約30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。粗製の琥珀色油状物をBiotage Horizon(40g SiO2、10-25%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、標題化合物(406mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.94分; m/z = 388.4 [M+H-Boc]+. (カラム: Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm. 溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA. 溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA. 流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 9.11 (s, 1H), 7.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.43 (m, 1H), 6.69 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.46 (br. s., 2H), 5.74 (ddt, J=17.0, 10.4, 6.7 Hz, 1H), 5.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 2H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 1H), 2.91 (dd, J=13.2, 7.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=13.1, 6.3 Hz, 1H), 2.29 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 9H).
中間体38
Figure 2018513183
 1,4-ジオキサン中4M HCl溶液(2.4mL、9.5mmol)を、中間体36(450mg、0.950mmol)のTHF(4mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、MeOH(約5mL)で処理し、再度濃縮(2回)して、標題化合物のHCl塩(455mg)をすみれ色の固化した泡状物として得、これを更には精製せずに使用した。LC-MS保持時間 = 1.23分; m/z = 374.3 [M+H]+. (カラム: Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm. 溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA. 溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA. 流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド. 波長 = 220 nm).
中間体39
Figure 2018513183
 1,4-ジオキサン中4M HCl溶液(2.4mL、9.8mmol)を、中間体37(396mg、0.812mmol)のTHF(4mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、MeOH(約5mL)で処理し、再度濃縮(2回)して、標題化合物のHCl塩(455mg)をピンク/オレンジ色の固化した泡状物として得、これを更には精製せずに使用した。LC-MS保持時間 = 1.30分; m/z = 388.4 [M+H]+. (カラム: Phenomenex Luna C18 30 x 2.0 mm 3μm. 溶媒A = 90% 水: 10% アセトニトリル: 0.1% TFA. 溶媒B = 10% 水: 90% アセトニトリル: 0.1% TFA. 流速 = 1 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 2分間, 次いで100% Bで1分間ホールド. 波長 = 220 nm).
中間体51
Figure 2018513183
 ステップ1.
1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール2,2-ジオキシド(120mg、0.705mmol)、炭酸セシウム(505mg、1.55mmol)及びtert-ブチル2-ブロモアセテート(0.22mL、1.5mmol)のDMF(5mL)中混合物を密封し、70℃で8時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残ったゴム状物をFCC(40gシリカゲル、濃度勾配10%-50%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、ジ-tert-ブチル2,2'-(2,2-ジオキシドベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-1,3-ジイル)ジアセテート(251mg)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.11 - 6.96 (m, 2H), 6.80 - 6.60 (m, 2H), 4.35 (s, 4H), 1.47 (s, 18H).
ステップ2.
ジ-tert-ブチル2,2'-(2,2-ジオキシドベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-1,3-ジイル)ジアセテート(251mg、0.630mmol)を、1,4-ジオキサン中4M塩化水素(3.15mL、12.6mmol)中で室温にて終夜撹拌した。溶媒を除去し、残った灰白色固体を4:1ヘキサン-EtOAcで摩砕し、濾過し、真空乾固して、標題化合物中間体51(177mg)を灰白色粉体として得た。LC-MS保持時間 = 0.20分; m/z = 285.2 [M-H]-. (カラム: Phenomenex Luna C18 2.0 X 30mm 3um; 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル 10 mM酢酸アンモニウム; 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル10 mM酢酸アンモニウム; 流速 = 1.0 mL/分. 開始時% B = 0; 終了時% B = 100; 勾配時間 = 2.0分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.03 (dd, J=5.6, 3.1 Hz, 2H), 6.89 (dd, J=5.5, 3.3 Hz, 2H), 4.55 (s, 4H).
中間体52
Figure 2018513183
 ステップ1.
1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(150mg、1.12mmol)、炭酸セシウム(802mg、2.46mmol)及びtert-ブチル2-ブロモアセテート(0.35mL、2.35mmol)のアセトン(10mL)中混合物を密封し、油浴中65℃で6時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残った固体をDCM(5mL)中に溶解し、FCC(80gシリカゲル、濃度勾配10%-60%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、ジ-tert-ブチル2,2'-(2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(328mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.74分; m/z = 363.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.91 (dd, J=5.8, 3.3 Hz, 2H), 4.56 (s, 4H), 1.48 (s, 18H).
ステップ2.
ジ-tert-ブチル2,2'-(2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(320mg、0.883mmol)を、1,4-ジオキサン中4M塩化水素(3.97mL、15.9mmol)中で室温にて終夜撹拌した。溶媒を除去し、残った固体をエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾固して、標題化合物中間体52(215mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.82分; m/z = 250.9 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
中間体53
Figure 2018513183
 ステップ1.
1H-イミダゾール-2(3H)-オン(100mg、1.19mmol)、炭酸セシウム(853mg、2.62mmol)及びベンジル2-ブロモアセテート(0.40mL、2.50mmol)のアセトン(10mL)中混合物を密封し、油浴中65℃で6時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残った固体をFCC(80gシリカゲル、濃度勾配30%〜100%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、ジベンジル2,2'-(2-オキソ-1H-イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(240mg)を無色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.16分; m/z = 381.3 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.46 - 7.32 (m, 10H), 6.33 (s, 2H), 5.22 (s, 4H), 4.48 (s, 4H).
ステップ2.
10%Pd/C(24.3mg、0.023mmol)を、ジベンジル2,2'-(2-オキソ-1H-イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(87mg、0.23mmol)のMeOH(4mL)中溶液に加え、N2(2回)で反応混合物をパージした後、これを1atmのH2(風船)下に置き、室温で2時間撹拌した。反応混合物をPVDFシリンジフィルターに通して濾過し、濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。LC-MS保持時間 = 0.60分; m/z = 203.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 3.97 (s, 4H), 3.56 (s, 4H).
中間体54
Figure 2018513183
 ステップ1.
エチル2-(1H-インドール-3-イル)アセテート(500mg、2.46mmol)、炭酸セシウム(1.04g、3.20mmol)及びエチル2-ブロモアセテート(0.33mL、3.0mmol)のアセトン(20mL)中混合物を密封し、油浴中65℃で6時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残った油状物をDMF中に溶解し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物ジエチル2,2'-(1H-インドール-1,3-ジイル)ジアセテート(255mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.23分; m/z = 290.3 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.21 (dq, J=19.0, 7.1 Hz, 4H), 3.80 (d, J=0.8 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 6H).
ステップ2.
ジエチル2,2'-(1H-インドール-1,3-ジイル)ジアセテート(250mg、0.864mmol)のMeOH(4mL)及びTHF(4mL)中溶液に、予め調製しておいた水酸化リチウム一水和物(181mg、4.32mmol)の水(4mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮した。残った液体を、1M HClを用いてpH2に酸性化した。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾固して、標題化合物中間体54(189mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.77分; m/z = 234.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
中間体55
Figure 2018513183
 ステップ1.
(S)-ベンジル2-アミノ-3-フェニルプロパノエートのHCl塩(306mg、1.05mmol)のアセトニトリル(5mL)中混合物に、0℃でトリエチルアミン(0.42mL、3.0mmol)及びCDI(81.0mg、0.500mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、次いで密封し、油浴中55℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(40mL)で洗浄した。有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残った固体をヘキサンで摩砕して、標題化合物(2S,2'S)-ジベンジル2,2'-(カルボニルビス(アザンジイル))ビス(3-フェニルプロパノエート)(205mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.45分; m/z = 357.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
ステップ2.
10%Pd/C(35.3mg、0.033mmol)を、(2S,2'S)-ジベンジル2,2'-(カルボニルビス(アザンジイル))ビス(3-フェニルプロパノエート)(178mg、0.332mmol)のEtOAc(20mL)中溶液に加え、N2(2回)で試料をパージした後、これを1atmのH2(風船)下に置き、室温で2時間撹拌した。反応混合物をPVDFシリンジフィルターに通して濾過し、真空で濃縮して、標題化合物中間体55(115mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.92分; m/z = 357.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
中間体56
Figure 2018513183
 ステップ1.
ベンジル2-アミノアセテート、HCl(212mg、1.05mmol)のアセトニトリル(5mL)中混合物に、0℃でトリエチルアミン(0.42mL、3.0mmol)及びCDI(81mg、0.50mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、次いで密封し、油浴中55℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(40mL)で洗浄した。有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残った固体をヘキサンで摩砕して、標題化合物(120mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.08分; m/z = 357.1 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
ステップ2.
10%Pd/C(35.8mg、0.034mmol)を、ジベンジル2,2'-(カルボニルビス(アザンジイル))ジアセテート(120mg、0.337mmol)のEtOAc(10mL)中溶液に加えた。N2(2回)で試料をパージした後、これを1atmのH2(風船)下に置き、室温で2時間撹拌した。反応混合物をPVDFシリンジフィルターに通して濾過し、真空で濃縮して、標題化合物(41mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.77分; m/z = 177.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
中間体57
Figure 2018513183
 ステップ1.
5-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(200mg、1.19mmol)、炭酸セシウム(850mg、2.61mmol)及びtert-ブチル2-ブロモアセテート(0.37mL、2.5mmol)のアセトン(10mL)中混合物を密封し、油浴中65℃で6時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、DCM(20mL)中に溶解し、5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残った固体を2:1ヘキサン-EtOAc(10mL)から再結晶化して、ジ-tert-ブチル2,2'-(5-クロロ2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(160mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.38分; m/z = 285.1 [M-2(t-Bu)+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
ステップ2.
ジ-tert-ブチル2,2'-(5-クロロ-2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(160mg、0.403mmol)を、1,4-ジオキサン中4M塩化水素(2.02mL、8.06mmol)中で室温にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った固体をEtOAcで摩砕し、濾過し、真空乾固して、標題化合物中間体57(71mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.84分; m/z = 284.9 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.22 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 4.71 (d, J=1.8 Hz, 4H).
中間体58
Figure 2018513183
 ステップ1.
4-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(200mg、1.19mmol)、炭酸セシウム(850mg、2.61mmol)及びtert-ブチル2-ブロモアセテート(0.37mL、2.5mmol)のアセトン(10mL)中混合物を密封し、油浴中65℃で6時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、残った油状物をDCM(5mL)中に溶解し、FCC(80gシリカゲル、濃度勾配10〜40%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、ジ-tert-ブチル2,2'-(4-クロロ2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(320mg)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.41分; m/z = 285.1 [M-2(t-Bu)+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
ステップ2.
ジ-tert-ブチル2,2'-(4-クロロ-2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(320mg、0.806mmol)を、1,4-ジオキサン中4M塩化水素(4.03mL、16.1mmol)中で室温にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った固体をエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾固して、標題化合物中間体58(220mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.81分; m/z = 284.9 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
中間体59
Figure 2018513183
 ステップ1.
5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(200mg、1.26mmol)、炭酸セシウム(905mg、2.78mmol)及びtert-ブチル2-ブロモアセテート(0.39mL、2.65mmol)のアセトン(10mL)中混合物を密封し、油浴中65℃で6時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、残った油状物をDCM(5mL)中に溶解し、FCC(40gシリカゲル、濃度勾配10〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、ジ-tert-ブチル2,2'-(5-フルオロ2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(370mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.31分; m/z = 269.2 [M-2(t-Bu)+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
ステップ2.
ジ-tert-ブチル2,2'-(5-フルオロ-2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(370mg、0.973mmol)を、1,4-ジオキサン中4M塩化水素(4.86mL、19.4mmol)中で室温にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った固体をEtOAcで摩砕し、濾過し、真空乾固して、標題化合物中間体59(230mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.78分; m/z = 268.9 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
中間体60
Figure 2018513183
 ステップ1.
5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(200mg、1.22mmol)、炭酸セシウム(873mg、2.68mmol)及びtert-ブチル2-ブロモアセテート(0.38mL、2.56mmol)のアセトン(10mL)中混合物を密封し、油浴中65℃で6時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、DCM(20mL)中に溶解し、5%クエン酸及びブラインでこれを洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残った固体を4:1ヘキサン-EtOAc(10mL)で摩砕し、真空乾固して、ジ-tert-ブチル2,2'-(5-フルオロ2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(351mg)を白色固体として得た。LC-MS (条件AW-1)保持時間 = 1.28分; m/z = 281.1 [M-2(t-Bu)+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
ステップ2.
ジ-tert-ブチル2,2'-(5-メトキシ-2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(350mg、0.892mmol)を、1,4-ジオキサン中4M塩化水素(4.46mL、17.8mmol)中で室温にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った固体をエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾固して、標題化合物中間体60(220mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.78分; m/z = 280.9 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
中間体61
Figure 2018513183
 ステップ1.
5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(200mg、1.12mmol)、炭酸セシウム(800mg、2.46mmol)及びtert-ブチル2-ブロモアセテート(0.35mL、2.3mmol)のDMF(5mL)中混合物を密封し、油浴中65℃で6時間加熱した。反応混合物を温水(50mL)中に注ぎ入れ、室温に冷却し、濾過し、真空乾固して、ジ-tert-ブチル2,2'-(5-ニトロ-2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(340mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.31分; m/z = 295.9 [M-2(t-Bu)+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
ステップ2.
ジ-tert-ブチル2,2'-(5-ニトロ-2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジアセテート(200mg、0.491mmol)を、1,4-ジオキサン中4M塩化水素(2.45mL、9.82mmol)中で室温にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った固体をエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾固して、標題化合物中間体61(145mg)を白色固体として得た。LC-MS (条件AW-1)保持時間 = 0.76分; m/z = 295.9 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
中間体62
Figure 2018513183
 ステップ1.
2,3-ジヒドロフタラジン-1,4-ジオン(200mg、1.23mmol)、炭酸セシウム(884mg、2.71mmol)及びtert-ブチル2-ブロモアセテート(0.382mL、2.59mmol)のDMF(10mL)中混合物を密封し、油浴中80℃で6時間加熱した。反応混合物を水(50mL)中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空乾固した。残留物をFCC(40gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配10〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、ジ-tert-ブチル2,2'-(1,4-ジオキソフタラジン-2,3(1H,4H)-ジイル)ジアセテート(357mg)を無色ゴム状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.34分; m/z = 279.15 [M-2(t-Bu)+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 8.53 - 8.36 (m, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 1H), 7.82 (ddd, J=7.3, 5.1, 1.6 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.55 (s, 9H).
ステップ2.
ジ-tert-ブチル2,2'-(1,4-ジオキソフタラジン-2,3(1H,4H)-ジイル)ジアセテート(205mg、0.525mmol)を、1,4-ジオキサン中4M塩化水素(1.97mL、7.88mmol)中で室温にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った固体をエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾固して、標題化合物中間体62(134mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.75分; m/z = 279.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 8.47 - 8.29 (m, 1H), 8.26 - 8.13 (m, 1H), 7.96 (dtd, J=19.8, 7.4, 1.3 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.83 (s, 2H).
中間体63
Figure 2018513183
 ステップ1.
キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオン(200mg、1.23mmol)、炭酸セシウム(884mg、2.71mmol)及びベンジル2-ブロモアセテート(0.41mL、2.6mmol)のDMF(8mL)中混合物を密封し、油浴中80℃で6時間加熱した。反応混合物を水(50mL)中にこれを注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空乾固した。残留物を4:1ヘキサン-EtOAcで摩砕して、ジベンジル2,2'-(2,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロキノキサリン-1,4-ジイル)ジアセテート(420mg)を薄黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.23分; m/z = 459.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
ステップ2.
ジベンジル2,2'-(2,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロキノキサリン-1,4-ジイル)ジアセテート(210mg、0.458mmol)のTHF(20mL)中溶液に、10%Pd/C(24mg、0.023mmol)を加えた。反応混合物をH2風船下2時間撹拌し、濾過し、次いで濃縮した。残った固体をエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾固して、標題化合物中間体63(107mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.68分; m/z = 278.9 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.34 (s, 4H), 5.08 (s, 4H).
中間体64
Figure 2018513183
 ステップ1.
キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(200mg、1.23mmol)、炭酸セシウム(884mg、2.71mmol)及びベンジル2-ブロモアセテート(0.41mL、2.59mmol)のDMF(8mL)中混合物を密封し、油浴中80℃で6時間加熱した。反応混合物を水(50mL)中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空乾固した。残留物をFCC(40gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配10〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、ジベンジル2,2'-(2,4-ジオキソキナゾリン-1,3(2H,4H)-ジイル)ジアセテート(391mg)を無色ゴム状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.34分; m/z = 459.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 8.27 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (td, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 11H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 4H), 4.98 (s, 2H), 4.93 (s, 2H).
ステップ2.
ジベンジル2,2'-(2,4-ジオキソキナゾリン-1,3(2H,4H)-ジイル)ジアセテート(200mg、0.436mmol)の酢酸エチル(5mL)中溶液に、10%Pd/C(23mg、0.022mmol)を加えた。反応混合物をH2風船下2時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残った固体をエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾固して、標題化合物中間体64(120mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.74分; m/z = 278.9 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
中間体65
Figure 2018513183
 ステップ1.
(S)-ベンジル2-アミノプロパノエートのHCl塩(279mg、1.30mmol)のアセトニトリル(5mL)中混合物に、0℃でトリエチルアミン(0.52mL、3.70mmol)及びCDI(100mg、0.617mmol)を加えた。生成した黄色混合物をこの温度で1時間撹拌し、密封し、油浴中55℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(40mL)で抽出した。有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残った固体をヘキサンで摩砕して、(2S,2'S)-ジベンジル2,2'-(カルボニルビス(アザンジイル))ジプロパノエート(120mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.16分; m/z = 385.3 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
ステップ2.
10%Pd/C(33mg、0.031mmol)を、(2S,2'S)-ジベンジル2,2'-(カルボニルビス(アザンジイル))ジプロパノエート(120mg、0.312mmol)のEtOAc(10mL)中溶液に加えた。N2(2回)で試料をパージした後、これを1atmのH2(風船)下に置き、室温で2時間撹拌した。反応混合物をPVDFシリンジフィルターに通して濾過し、真空で濃縮して、標題化合物中間体65(63mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.53分; m/z = 205.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
中間体66
Figure 2018513183
 ステップ1.
(S)-2-ブロモプロパン酸(1.08g、7.06mmol)及びTEA(1.08mL、7.77mmol)のDCM(20mL)中溶液に、0℃でベンジルクロロホルメート(1.06mL、7.06mmol)を滴下添加した。この温度で10分間撹拌した後、DMAP(0.086g、0.71mmol)を加え、スラリー液を更に30分間次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水、1M HCl(水溶液)及びブラインで洗浄し、MgSO4でこれを脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残った油状物をFCC(80gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配0〜30%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、ベンジル2-ブロモプロパノエート(1.21g)を無色油状物として得た。絶対立体化学は同定しなかった。1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.54 - 7.32 (m, 5H), 5.23 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.44 (q, J=6.9 Hz, 1H), 1.87 (d, J=7.0 Hz, 3H).
ステップ2.
1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(84mg、0.63mmol)、炭酸セシウム(449mg、1.38mmol)及びベンジル2-ブロモプロパノエート(320mg、1.32mmol)のDMF(5mL)中混合物を密封し、マイクロ波システム中85℃で2時間加熱した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水中に注ぎ入れた。有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残った油状物をFCC(40gシリカゲル、濃度勾配15-60%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、ジベンジル2,2'-(2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジプロパノエート(248mg)をゴム状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.39分; m/z = 459.5 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
ステップ3.
ジベンジル2,2'-(2-オキソ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,3(2H)-ジイル)ジプロパノエート(248mg、0.54mmol)及び20%Pd/C(28.8mg、0.054mmol)のMeOH(5mL)中混合物をH2風船下2時間置いた。反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、標題化合物中間体66(150mg)を無色ゴム状物として得た。LC-MS保持時間 = 0.82分; m/z = 278.9 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
中間体67
Figure 2018513183
 ステップ1.
4-メトキシアニリン(123mg、0.999mmol)、1-フルオロ-2-ヨードエタン(94μl、1.10mmol)及びヨウ化ナトリウム(180mg、1.20mmol)のDMF(4mL)中混合物を密封し、マイクロ波システム中85℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(20mL)で抽出した。有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をFCC(40gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配10%〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、N-(2-フルオロエチル)-4-メトキシアニリン(115mg)を薄黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 6.92 - 6.76 (m, 2H), 6.72 - 6.59 (m, 2H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 3.78 -3.76 (m, 4H), 3.45 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.39 (t, J=4.9 Hz, 1H).
ステップ2.
N-(2-フルオロエチル)-4-メトキシアニリン(170mg、1.00mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(333mg、1.10mmol)の溶液に、DIPEA(0.70mL、4.02mmol)及びHATU(420mg、1.10mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(80mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(50mL)で抽出した。有機成分を水、5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をFCC(80gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配20%-50%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、(S)-tert-ブチル(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-((2-フルオロエチル)(4-メトキシフェニル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(350mg)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.31分; m/z = 453.1 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
ステップ3.
(S)-tert-ブチル(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-((2-フルオロエチル)(4-メトキシフェニル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(300mg、0.663mmol)及び1,4-ジオキサン中4M塩化水素(3.32mL、13.3mmol)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をエーテル(5mL)で処理した。残ったゴム状物をエーテルでデカント除去し、真空乾固して、標題化合物のHCl塩(225mg)を薄黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.90分; m/z = 353.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.55 - 6.71 (m, 5H), 6.53 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.71 - 4.44 (m, 2H), 4.05 (d, J=18.1 Hz, 2H), 3.96 (br. s., 1H), 3.86 (s, 3H), 3.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.91 (d, J=7.5 Hz, 1H).
中間体68
Figure 2018513183
 ステップ1.
4-(ジフルオロメトキシ)アニリン(795mg、5.00mmol)、ヨウ化エチル(0.44mL、5.50mmol)及び炭酸セシウム(1.95g、5.99mmol)のDMF(20mL)中混合物を密封し、マイクロ波システム中85℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAc(50mL)でこれを希釈し、水(100mL)中に注ぎ入れた。有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をFCC(80gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配5%〜40%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、4-(ジフルオロメトキシ)-N-エチルアニリン(445mg)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 7.13, 6.94, 6.75 (t, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 2H), 6.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.58 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.12 - 2.91 (m, 2H), 1.28 - 1.07 (m, 3H).
ステップ2.
4-(ジフルオロメトキシ)-N-エチルアニリン(354mg、1.89mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(518mg、1.72mmol)のDMF(10mL)中溶液に、DIPEA(1.20mL、6.88mmol)及びHATU(719mg、1.89mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、水(100mL)中に注ぎ入れ、DCM(20mL×2)で抽出した。有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をFCC(80gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配0〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、(S)-tert-ブチル(1-((4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)(エチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(310mg)を白色ゴム状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.36分; m/z = 471.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
ステップ3.
(S)-tert-ブチル(1-((4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)(エチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(310mg、0.659mmol)を、1,4-ジオキサン中4M塩化水素(3.30mL、13.2mmol)中で室温にて2時間撹拌し、次いで反応混合物を濃縮した。残った灰白色固体をエーテル(15mL)で摩砕し、濾過し、真空乾固して、中間体68のHCl塩(245mg)を白色粉体として得た。LC-MS 保持時間 = 0.96分; m/z = 371.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
中間体69
Figure 2018513183
 ステップ1.
1-イソシアナト-4-ニトロベンゼン(1.64g、9.99mmol)及び20%Pd/C(0.053g、0.100mmol)のTHF(30mL)、MeOH(30mL)及びDCM(30mL)中スラリー液を、H2風船下で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、残った油状物を更には精製せずに使用した。LC-MS保持時間 = 0.62分; m/z = 167.1 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
ステップ2.
メチル(4-アミノフェニル)カルバメート(500mg、3.01mmol)、ヨウ化エチル(0.29mL、3.6mmol)及び炭酸セシウム(1.27g、3.91mmol)のDMF(15mL)中混合物を密封し、マイクロ波システム中85℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAc(50mL)でこれを希釈し、水(150mL)中に注ぎ入れた。有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をFCC(80gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配15%〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、メチル(4-(エチルアミノ)フェニル)カルバメート(257mg)を黄褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.70分; m/z = 195.1 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δppm 9.12 (b, 1H), 7.12 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.60 - 6.39 (m, 2H), 5.24 (b, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.97 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
ステップ3.
メチル(4-(エチルアミノ)フェニル)カルバメート(200mg、1.03mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(310mg、1.03mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(1.08mL、6.18mmol)及びHATU(431mg、1.13mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水(100mL)中に注ぎ入れ、DCM(20mL×2)で抽出した。有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をFCC(80gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配0〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、tert-ブチルN-[(1S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-[エチル({4[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル})カルバモイル]エチル]カルバメートを白色泡状物として得た。LC-MS (条件AW-1)保持時間 = 1.22分; m/z = 478.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
ステップ4.
tert-ブチルN-[(1S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-[エチル({4-[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル})カルバモイル]エチル]カルバメート(285mg、0.597mmol)及びジオキサン中4M HCl(2.98mL、11.9mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った灰白色固体をヘキサン(15mL)で摩砕し、濾過し、真空乾固して、中間体69のHCl塩(235mg)を白色粉体として得た。LC-MS保持時間 = 0.89分; m/z = 378.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.57 (s, 1H), 7.58 (br. s., 2H), 6.96 (tt, J=9.3, 2.3 Hz, 3H), 6.57 (dd, J=7.9, 2.1 Hz, 2H), 4.03 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=13.4, 7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 - 3.55 (m, 3H), 3.12 (dd, J=13.8, 7.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.9, 7.2 Hz, 1H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
中間体70
Figure 2018513183
 ステップ1.
2-アミノ-4-ニトロフェノール(4.85g、31.5mmol)及びCDI(6.12g、37.8mmol)のTHF(50mL)中混合物を、8時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をDCM(100mL)に溶解し、撹拌しながら2N HCl溶液(200mL)中に注ぎ入れ、30分後、固体を集め、水(50mL×2)で洗浄し、真空乾固して、5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(5.23g)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ステップ2.
5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(3.60g、20.0mmol)、臭化ベンジル(2.61mL、22.0mmol)及び炭酸セシウム(7.81g、23.98mmol)のDMF(50mL)中混合物を密封し、マイクロ波システム中85℃で2時間加熱した。反応混合物を水(500mL)中に注ぎ入れ、ヒートガンでほぼ沸騰するまで加熱し、撹拌しながら室温に冷却した。得られた固体を濾取し、水及びヘキサンで洗浄し、真空乾固して、3-ベンジル-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(5.20g)を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.22 - 8.06 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.20 (m, 5H), 5.17 (s, 2H).
ステップ3.
3-ベンジル-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(4.70g、17.4mmol)のMeOH(25mL)及びDCM(100mL)中溶液に、10%Pd/C(0.555g、0.522mmol)を加えた。反応混合物をParr振盪器上H2(30psi)下に3時間置き、次いで濾過し、真空で濃縮して、5-アミノ-3-ベンジルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(4.05g)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 7.48 - 7.24 (m, 5H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.38 - 6.20 (m, 2H), 5.05 (br. s., 2H), 4.93 (s, 2H).
ステップ4.
5-アミノ-3-ベンジルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(800mg、3.33mmol)、ヨウ化エチル(0.32mL、4.00mmol)及び炭酸セシウム(1.41g、4.33mmol)のDMF(15mL)中混合物を密封し、マイクロ波システム中85℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAc(50mL)でこれを希釈し、水(150mL)中に注ぎ入れた。有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をFCC(80gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配10%〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、3-ベンジル-5-(エチルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(450mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.88分; m/z = 269.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 7.48 - 7.25 (m, 5H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.55 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.11 - 2.85 (m, 2H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H).
ステップ5.
3-ベンジル-5-(エチルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(305mg、1.14mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(342mg、1.14mmol)のDMF(10mL)中溶液に、DIPEA(1.2mL、6.8mmol)及びHATU(475mg、1.25mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水(100mL)中に注ぎ入れ、DCM(20mL×2)で抽出した。有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をFCC(80gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配20%〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、(S)-tert-ブチル(1-((3-ベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)(エチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(180mg)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.39分; m/z = 452.2 [M-Boc+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
ステップ6.
(S)-tert-ブチル(1-((3-ベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)(エチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(30mg、0.054mmol)及びジオキサン中4M HCl(0.27mL、1.09mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を更には精製せずに使用した。LC-MS保持時間 = 0.83分; m/z = 452.1 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
中間体71
Figure 2018513183
 25w/w%NaOMeのMeOH中溶液(0.87mL、3.8mmol)を、パラホルムアルデヒド(46mg、1.5mmol)及び2-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-アミン(126mg、0.76mmol)のMeOH(5mL)中撹拌混合物に加え、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、NaBH4(72.4mg、1.91mmol)で処理し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を1N NaOH水溶液(4mL)で処理し、クロロホルム(10mL×3)で抽出し、合わせた有機成分を乾燥し、濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(12g SiO2、0-50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、中間体71(130mg)を黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.74分; m/z = 179.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98. 勾配時間= 1.5分. 波長 = 220). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.86 (br. s., 1H), 2.91 (s, 3H), 2.80 (s, 3H).
中間体72
Figure 2018513183
 HATU(128mg、0.34mmol)を、中間体71(50mg、0.28mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(101mg、0.34mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.10mL、0.56mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。粗製の反応物を濃縮し、次いでシリカクロマトグラフィー(12g SiO2、0-50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、中間体72(153mg)を中間体71との(3:1)混合物として得た。混合物を更には精製せずに次のステップに使用した。LC-MS保持時間 = 1.27分; m/z = 462.1 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98. 勾配時間= 1.5分. 波長 = 220).
中間体73
Figure 2018513183
 4M HClの1,4-ジオキサン中溶液(1.5mL、6.0mmol)を、中間体72(0.153g、0.25mmol)のMeOH(1.5mL)中混合物に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOH及びACNと共沸させて、中間体73のHCl塩(126mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.88分; m/z = 362.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98. 勾配時間= 1.5分. 波長 = 220). 1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.51 (m, 1H), 7.15 - 6.96 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.55 - 6.46 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.16 - 2.92 (m, 2H), 2.90 (s, 3H).
中間体74
Figure 2018513183
 Boc2O(0.51mL、2.2mmol)次いでDMAP(49mg、0.4mmol)を、ベンゾ[d]チアゾール-5-アミン(300mg、2.0mmol)のTHF(5mL)中溶液に加え、反応混合物を68℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(0-30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、中間体74(447mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.08分; m/z = 251.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98. 勾配時間= 1.5分. 波長 = 220). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.10 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 1H), 6.69 (br. s., 1H), 1.56 (s, 9H).
中間体75
Figure 2018513183
 Cs2CO3(0.39g、1.2mmol)を、中間体74(0.2g、0.8mmol)及びブロモエタン(0.09mL、1.2mmol)のDMF(5mL)中溶液に加え、反応混合物を70℃で2時間次いで室温で2日間撹拌した。更にブロモエタン(0.09mL、1.2mmol)及びCs2CO3(0.39g、1.2mmol)を加え、反応混合物を70℃で2時間撹拌した。より更にブロモエタン(0.09mL、1.2mmol)及びCs2CO3(0.39g、1.2mmol)を加え、反応混合物を70℃で2時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出し、濃縮した。粗製の残留物をDMF(5mL)に溶解し、ブロモエタン(0.09mL、1.2mmol)及びCs2CO3(0.39g、1.2mmol)で処理し、70℃で3時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)によりクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(12g SiO2、0-33%EtOAc/ヘキサン)により精製して、中間体75(0.21g)を黄色ゴム状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.23分; m/z = 279.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98. 勾配時間= 1.5分. 波長 = 220). 1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.30 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 3.77 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.55 - 1.35 (m, 9H), 1.18 (t, J=7.0 Hz, 3H).
中間体76
Figure 2018513183
 4M HClの1,4-ジオキサン中溶液(2.0mL、8.0mmol)を、中間体75(0.21g、0.75mmol)のMeOH(2mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOHと共沸させて、中間体76のHCl塩(189mg)を黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.72分; m/z = 179.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98. 勾配時間= 1.5分. 波長 = 220). 1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.47 (s, 1H), 8.34 (d, J=8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.63 (d, J=8 Hz, 1H), 3.57 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H).
中間体77
Figure 2018513183
 HATU(109mg、0.29mmol)を、中間体76のHCl塩(60mg、0.24mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(86mg、0.29mmol)のDMF(2mL)及びDIPEA(0.21mL、1.2mmol)中溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。粗製の反応物を濃縮し、次いでシリカクロマトグラフィー(12g SiO2、0-50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、中間体77(71mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.27分; m/z = 462.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98. 勾配時間= 1.5分. 波長 = 220).
中間体78
Figure 2018513183
 4M HClの1,4-ジオキサン中溶液(1.0mL、4.0mmol)を、中間体77(71mg、0.15mmol)のMeOH(1mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOHと共沸させて、中間体78のHCl塩(69mg)をピンク色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.89分; m/z = 362.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2. 終了時% B = 98. 勾配時間= 1.5分. 波長 = 220).
中間体80
Figure 2018513183
 ステップ1.
2-アミノ-4-ニトロフェノール(4.85g、31.5mmol)及びCDI(6.12g、37.8mmol)のTHF(50mL)中混合物を、8時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCM(100mL)に溶解し、撹拌しながら2N HCl溶液(200mL)中に注ぎ入れた。30分後、得られた固体を濾取し、水(2×50mL)で洗浄し、真空乾固して、5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(5.23g)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.05 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ステップ2.
5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(1.67g、9.27mmol)のMeOH(50mL)及びDCM(50mL)中溶液に、10%パラジウム/C(0.247g、0.232mmol)を加えた。反応混合物をParr振盪器上H2(30psi)下にて終夜置いた。懸濁液を濾過し、真空で蒸発させて、5-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(1.35g)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ 11.20 (br. s., 1H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.23 (br. s., 2H).
ステップ3.
5-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(500mg、3.33mmol)、ヨウ化エチル(0.323mL、4.00mmol)及び炭酸セシウム(1.41g、4.33mmol)のDMF(20mL)中混合物を密封し、マイクロ波照射下85℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(150mL)中に注ぎ入れた。分離した有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を濃度勾配20%〜70%EtOAc-ヘキサンで溶出するFCC(80gシリカゲルカートリッジ)により精製して、3-エチル-5-(エチルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(155mg)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.54 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.78 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.17 - 2.95 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H).
ステップ4.
3-エチル-5-(エチルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(311mg、1.51mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(454mg、1.51mmol)の溶液に、DIPEA(1.58mL、9.05mmol)及びHATU(631mg、1.66mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(100mL)中に注ぎ入れ、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を分取HPLCにより精製して、(S)-tert-ブチル(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(エチル(3-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(180mg)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.30分; m/z = 490.25 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7um, オーブン温度 = 40℃).
ステップ5.
(S)-tert-ブチル(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(エチル(3-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(350mg、0.715mmol)及びジオキサン中4M HCl(3.58mL、14.3mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を一定気流の窒素により除去した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾固して、標題化合物のHCl塩を紫色粉体として得た。LC-MS保持時間 = 0.91分; m/z = 390.00 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7U, MW1 = 132+ オーブン温度 = 40℃).
中間体81
Figure 2018513183
 ステップ1.
ベンゾ[d]イソチアゾール-5-アミン(500mg、3.33mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2.45mL、18.3mmol)の混合物を密封し、油浴中110℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発除去し、残ったタール状物をMeOH(10mL)及びDMF(10mL)中に溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(630mg、16.6mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(150mL)中に注ぎ入れた。分離した有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を濃度勾配20%〜70%EtOAc-ヘキサンで溶出するFCC(80gシリカゲルカートリッジ)により精製して、N-メチルベンゾ[d]イソチアゾール-5-アミン(125mg)を薄黄色固体として得た。1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.75 (d, J=5.0 Hz, 3H).
ステップ2.
N-メチルベンゾ[d]イソチアゾール-5-アミン(120mg、0.731mmol)及び(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(220mg、0.731mmol)の溶液に、DIPEA(0.766mL、4.38mmol)及びHATU(306mg、0.804mmol)を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、水(100mL)中に注ぎ入れ、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を分取HPLCにより精製して、(S)-tert-ブチル(1-(ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(250mg)を灰白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.27分; m/z = 391.90 [M-tBu]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
ステップ3.
(S)-tert-ブチル(1-(ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(250mg、0.559mmol)及びジオキサン中4M HCl(2.79mL、11.2mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾固して、標題化合物のHCl塩(180mg)を黄褐色粉体として得た。LC-MS保持時間 = 0.87分; m/z = 348.10 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃). 1H NMR (500 MHZ,メタノール-d4) δ 8.99 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.90-7.40 (m, 2H), 6.98 (t, J=9.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.17 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.12 (dd, J=13.7, 7.9 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=13.6, 6.4 Hz, 1H).
中間体82
Figure 2018513183
 ステップ1.
メチルベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-カルボキシレート(1.98g、10.2mmol)のTHF(25mL)及びMeOH(25mL)中溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.86g、20mmol)の水(25mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空で(約1/3容量に)部分的に濃縮し、水(25mL)で希釈し、氷浴で冷却し、5%クエン酸でpH2に酸性化した。生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空乾固して、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸(1.82g)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ 13.56 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.5 Hz, 1H).
ステップ2.
ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸(541mg、3.00mmol)のトルエン(30mL)中混合物に、TEA(0.54mL、3.9mmol)及びジフェニルホスホルアジデート(0.78mL、3.60mmol)を加えた。反応混合物を密封し、45℃に2時間加熱した。tert-ブチルアルコール(2.87mL、30.0mmol)を加え、反応容器を再度密封し、110℃で8時間加熱を続けた。反応混合物を冷却し、濾過して固体を除去し、濾液を真空で濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)中に溶解し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をDCM中に溶解し、濃度勾配15%〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出するFCC(80gシリカゲルカートリッジ)により精製して、tert-ブチルベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-イルカルバメート(377mg)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ 9.92 (br. s., 1H), 8.84 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H).
ステップ3.
tert-ブチルベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-イルカルバメート(0.370g、1.47mmol)及びジオキサン中4M HCl(9.20mL、36.8mmol)の混合物を室温で3時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾固して、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-アミン、HCl(250mg)を薄黄色粉体として得た。LC-MS保持時間 = 0.74分; m/z = 152.00 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
ステップ4.
ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-アミン、HCl(247mg、1.32mmol)及びパラホルムアルデヒド(79mg、2.6mmol)のMeOH(8mL)中混合物に、ナトリウムメトキシド(2.10mL、9.21mmol)を加え、反応混合物を密封し、55℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(124mg、3.29mmol)を少量ずつ加え、最終混合物を室温で終夜撹拌した。次いで溶媒を真空で除去し、残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、水(50mL)で洗浄した。分離した水性成分をNaClで飽和し、EtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機成分をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をDCM(5mL)中に溶解し、濃度勾配15%〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出するFCC(40gシリカゲルカートリッジ)により精製して、N-メチルベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-アミン(217mg)を黄色粉体として得た。1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J=4.6 Hz, 1H), 2.82 (d, J=4.9 Hz, 3H).
ステップ5.
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(401mg、1.33mmol)、N-メチルベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-6-アミン(200mg、1.21mmol)及びN-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(329mg、1.33mmol)のDCM(10mL)中混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をDCM(5mL)中に溶解し、濃度勾配15%〜60%EtOAc-ヘキサンで溶出するFCC(80gシリカゲルカートリッジ)により精製して、(S)-tert-ブチル(1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-イル(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(223mg)を白色ゴム状物として得た。1H NMR (500 MHZ, CDCl3) δ 8.11 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 (b, 1H), 6.74 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J=5.0 Hz, 2H), 5.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.94 (dd, J=13.0, 8.4 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=12.9, 5.8 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H).
ステップ6.
(S)-tert-ブチル(1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-イル(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(220mg、0.491mmol)及びジオキサン中4M HCl(2.45mL、9.81mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発除去した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾固して、標題化合物中間体82のHCl塩(160mg)を灰白色粉体として得た。LC-MS保持時間 = 0.82分; m/z = 348.90 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
中間体83
Figure 2018513183
 ステップ1.
2-エチルピリミジン-5-アミン(1.07g、8.69mmol)及びパラホルムアルデヒド(0.522g、17.4mmol)のMeOH(35mL)中混合物に、ナトリウムメトキシド(9.93mL、43.4mmol)を加えた。得られた均一溶液を密封し、50℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(0.822g、21.7mmol)を少量ずつ加え、最終の反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をDCM(50mL)と水(50mL)との間で分配した。分離した水性成分をDCM(2×20mL)で抽出し、合わせた有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をDCM(5mL)中に溶解し、濃度勾配15%〜50%アセトン-ヘキサンで溶出するFCC(80gシリカゲルカートリッジ)により精製して、2-エチル-N-メチルピリミジン-5-アミン(1.12g)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 2H), 5.83 (d, J=4.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 5H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H).
ステップ2.
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(1.32g、4.37mmol)、2-エチル-N-メチルピリミジン-5-アミン(600mg、4.37mmol)及びN-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(1.19g、4.81mmol)のDCM(30mL)中混合物を、室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、5%クエン酸及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をDCM(5mL)中に溶解し、濃度勾配15%〜100%EtOAc-ヘキサンで溶出するFCC(80gシリカゲルカートリッジ)により精製して、(S)-tert-ブチル(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-((2-エチルピリミジン-5-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(615mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.19分; m/z = 421.05 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
ステップ3.
(S)-tert-ブチル(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-((2-エチルピリミジン-5-イル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(540mg、1.28mmol)のHCl(ジオキサン中4N)(6.42mL、25.7mmol)中溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空蒸発し、残留物をエーテル(10mL)で摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾固して、標題化合物のHCl塩(479mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.71分; m/z = 321.30 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
中間体86
Figure 2018513183
 ステップ1.
3-フルオロ-4-メトキシアニリン(3.00g、21.3mmol)及びパラホルムアルデヒド(1.28g、42.5mmol)のMeOH(100mL)中混合物に、ナトリウムメトキシド(19.4mL、85.0mmol)を加え、反応混合物を密封し、55℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(2.01g、53.1mmol)を少量ずつ加えた。最終の反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、水(150mL)で洗浄した。分離した水性成分をNaClで飽和し、EtOAc(100mL)で抽出し、合わせた有機成分をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をDCM(10mL)中に溶解し、濃度勾配5%〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出するFCC(80gシリカゲルカートリッジ)により精製して、3-フルオロ-4-メトキシ-N-メチルアニリン(3.08g)を薄黄色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.34分; m/z = 153.42 [M-H]-. (開始時% B = 0, 終了時% B = 100, 勾配時間 = 2分, 流速 = 1 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水: アセトニトリル10 mM酢酸アンモニウム, 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル 10 mM酢酸アンモニウム, 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル10 mM酢酸アンモニウム, カラム = Phenomenex Luna C18 2.0 X 30mm 3um, MW1 = 132+/- オーブン温度 = 40℃).
ステップ2.
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(971mg、3.22mmol)、3-フルオロ-4-メトキシ-N-メチルアニリン(500mg、3.22mmol)及びHATU(1.35g、3.54mmol)のDMF(15mL)中溶液に、DIPEA(2.25mL、12.9mmol)を滴下添加した。得られた黄色溶液を室温で終夜撹拌した。次いで混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(100mL)中に注ぎ入れ、分離し、水性成分をNaClで飽和し、EtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をDCM(20mL)中に溶解し、濃度勾配35%〜65%EtOAc-ヘキサンで溶出するFCC(220gシリカゲルカートリッジ)により精製して、(S)-tert-ブチル(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(1.263g)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.30分; m/z = 439.05 [M+H]+. (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
ステップ3.
(S)-tert-ブチル(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(1.26g、2.88mmol)及びジオキサン中4M HCl(5.76mL、23.0mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、真空乾固して、標題化合物のHCl塩(1.10g)を灰白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 0.90分; m/z = 339.20 [M+H]+. (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃). 1HNMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ 7.17 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.71 (m, 3H), 6.60 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.17 (t, J=7.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.11 (dd, J=13.7, 7.6 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=13.8, 6.7 Hz, 1H).
中間体87
Figure 2018513183
 ステップ1.
氷浴で冷却したtert-ブチル(4-メトキシフェニル)カルバメート(2.23g、9.99mmol)のDMF(50mL)中溶液に、激しく撹拌しながら60%NaH(0.439g、11.0mmol)を鉱油中分散液として少量ずつ加えた。室温で30分間撹拌した後、1-ブロモブタ-2-イン(0.96mL、11mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、氷水(約200mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機成分を洗浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空で濃縮した。残った油状物をBiotage(0%〜35%EtOAc/Hex;80gシリカゲルカラム)により精製して、tert-ブチルブタ-2-イン-1-イル(4-メトキシフェニル)カルバメート(2.50g)を白色粉体として得た。LC-MS保持時間 = 1.32分; m/z = 261.05 [M-CH3]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
ステップ2.
tert-ブチルブタ-2-イン-1-イル(4-メトキシフェニル)カルバメート(2.50g、9.08mmol)及び1,4-ジオキサン中4M HCl(11.4mL、45.4mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物をエーテル(20mL)で摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾固して、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-4-メトキシアニリンのHCl塩(1.87)を灰白色粉体として得た。1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 4.19 (q, J=2.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.89 (t, J=2.4 Hz, 3H).
ステップ3.
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸のHCl塩(854mg、2.83mmol)、N-(ブタ-2-イン-1-イル)-4-メトキシアニリン(600mg、2.83mmol)及びHATU(1.18g、3.12mmol)のDMF(20mL)中溶液に、DIPEA(1.98mL、11.3mmol)を滴下添加した。得られた黄色溶液を室温で3時間撹拌した。次いで反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(150mL)中に注ぎ入れた。分離した水性成分をNaClで飽和し、EtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をDCM(20mL)中に溶解し、濃度勾配10%〜50%EtOAc-ヘキサンで溶出するFCC(120gシリカゲルカートリッジ)により精製して、(S)-tert-ブチル(1-(ブタ-2-イン-1-イル(4-メトキシフェニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(1.08g)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.41分; m/z = 459.20 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
ステップ4.
(S)-tert-ブチル(1-(ブタ-2-イン-1-イル(4-メトキシフェニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(1.00g、2.18mmol)及び1,4-ジオキサン中4M HCl(4.91mL、19.6mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、エーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾固して、中間体87のHCl塩(801mg)を白色粉体として得た。LC-MS保持時間 = 1.05分; m/z = 359.25 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.18 - 6.87 (m, 5H), 6.65 - 6.49 (m, 2H), 4.52 (dd, J=17.0, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=16.9, 2.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.12 (dd, J=13.9, 7.1 Hz, 1H), 2.93 (dd, J=13.9, 6.9 Hz, 1H), 1.79 (t, J=2.2 Hz, 3H).
中間体90
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.549g、1.82mmol)及び6-シクロプロピル-N-メチルピリジン-3-アミン(0.27g、1.8mmol)のDMF(7mL)中溶液に、DIPEA(0.636mL、3.64mmol)を、続いてHATU(0.727g、1.91mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(70mL)とEtOAc(35mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、真空で蒸発させて薄茶褐色油状物を得、これを更に精製して、標題生成物を油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.68分; m/z = 454.07 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.70 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.19 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.23 (s, 3H) 2.87 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.08 (m, 4H).
中間体91
Figure 2018513183
 中間体90(0.77g、1.8mmol)のジオキサン(1mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(1.50mL、6mmol)を加え、濁った溶液を4時間撹拌した。メタノール(1mL)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。HCl(ジオキサン中4N)(1mL、4mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、高真空下で乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.6g)を薄灰色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.74分; m/z = 332.07 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体92
Figure 2018513183
 tert-ブチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル(メチル)カルバメート(0.88g、3.33mmol)のTHF(40mL)中溶液に、N-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(2.26mL、5.66mmol)を-78℃で加え、反応混合物を30分間撹拌した。次いでD2O(0.72mL、39.9mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、次いで室温で17時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水(20mL)とEtOAc(20mL)との間で分配した。有機成分を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、残留物をBiotage Horizon(10-80%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.48g)を得た。LC-MS保持時間= 2.63分; m/z = 210.20 [M+H] + (質量が取れなかった). (カラム: Phenomenex C18 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.44 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
中間体93
Figure 2018513183
 中間体92(0.46g、1.73mmol)のジオキサン(4mL)中混合物に、HCl(ジオキサン中4N)(2.63mL、87mmol)を加え、透明溶液を室温で17時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、高真空下に64時間乾燥して、標題化合物(0.4g)をベージュ色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.81分; m/z = 166.07 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.15 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.25 (m, 1H), 2.78 (d, J=5.0 Hz, 3H).
中間体94
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.523g、1.735mmol)及び中間体93(0.35g、1.74mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(0.76mL、4.34mmol)次いでHATU(0.69g、1.82mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(20mL)との間で分配し、有機成分を分離し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗製物をBiotage Horizon(0-80%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.50g)を薄黄色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.85分; m/z = 471.21 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.48-6.38 (m, 2H), 4.30-4.16 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.89 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.71 (m, 1H), 1.27 (s, 9H).
中間体95
Figure 2018513183
 中間体94(0.5g、1.12mmol)のジオキサン(3mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(1.69mL、55.7mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。メタノール(1mL)を加え、撹拌を室温で5時間続けた。溶媒を蒸発させ、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物(0.43g)を薄黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.83分; m/z = 349.13 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体100
Figure 2018513183
 6-メチルピリジン-3-アミン(500mg、4.62mmol)及びホルムアルデヒド(208mg、6.94mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、ナトリウムメタノレート(5.29mL、23.2mmol)を加え、反応混合物を50℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(437mg、11.6mmol)で2回に分けて処理し、室温で6時間撹拌した。水(10mL)をゆっくり加え、混合物をEtOAc(2×20mL)により抽出した。合わせた有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage(0-100%EtOAc、10-20%MeOH/EtOAc)を用いて精製して、標題化合物(0.29g)を赤色油状物として得た。1H NMR (400 MHZ, CDCl3-d) δ 7.97 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 8.3, 3.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
中間体101
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.715g、2.37mmol)及び中間体100(0.29g、2.4mmol)のDMF(7mL)中溶液に、DIPEA(0.83mL、4.75mmol)次いでHATU(0.95g、2.5mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(70mL)とEtOAc(35mL)との間で分配し、有機成分を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(20-90%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.67g)を灰白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.48分; m/z = 428.07 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3-d) δ 8.12 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.50 (d, J=6.3 Hz, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.89 (dd, J=13.2, 7.8 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
中間体102
Figure 2018513183
 中間体101(0.67g、1.7mmol)のジオキサン(6mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(1.50mL、6mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。メタノール(2mL)を加え、混合物を超音波処理して透明溶液を得、次いで反応混合物を8時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、高真空下で乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.62g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.26分; m/z = 306.06 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体103
Figure 2018513183
 5-アミノベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン(300mg、1.81mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、ホルムアルデヒド(108mg、3.61mmol)及びナトリウムメタノレート(2.1mL、9.0mmol)を加え、反応混合物を60℃に16時間加熱した。これを室温に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(171mg、4.51mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いでメタノール(2mL)を反応混合物に加え、これを室温で6時間撹拌した。シリカゲルを反応混合物に加え、溶媒を蒸発させ、残留物を精製用にBiotage Horizon(0-100%EtOAc/ヘキサン、20%MeOH/EtOAc及び100%MeOH)上に乾燥装填した。集めた物質を分取HPLCにより更に精製して、標題化合物(140mg)を灰白色として得た。LC-MS保持時間 = 1.36分; m/z = 181.00 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.70 (s, 3H).
中間体104
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(143mg、0.48mmol)及び中間体103の2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(140mg、0.48mmol)のDMF(4mL)中溶液に、DIPEA(0.20mL、1.2mmol)次いでHATU(190mg、0.50mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)と水(40mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(10-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(140mg)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.83分; m/z = 486.02 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 12.07 (br. s, 1H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.13-7.00 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 4.19 (br. S, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.84 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.73 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).
中間体105
Figure 2018513183
 中間体104(140mg、0.30mmol)のジオキサン(1mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(0.46mL、1.8mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。メタノール(1mL)を加え、撹拌を8時間続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.13g)を薄黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.91分; m/z = 364.02 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体106
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.57g、1.88mmol)及び6-メトキシ-N-メチルピリジン-3-アミン(0.26g、1.9mmol)のDMF(7mL)中溶液に、DIPEA(0.66mL、3.8mmol)次いでHATU(0.75g、2.0mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(70mL)とEtOAc(35mL)との間で分配し、有機成分を分離し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗製の油状物を得、これをBiotage Horizon(0-100%EtOAc)で精製して、標題化合物(0.73g)をピンク色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.93分; m/z = 444.10 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.73 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.49 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.33 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.87 (dd, J=13.3, 7.5 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=13.3, 7.5 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H)
中間体107
Figure 2018513183
 中間体106(0.73g、1.7mmol)のジオキサン(6mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(1.6mL、6.4mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。メタノール(2mL)を加え、反応物を超音波処理して透明溶液を得、反応混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下に終夜乾燥して、標題化合物(0.68g)を茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.92分; m/z = 322.08 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体108
Figure 2018513183
 6-エチルピリジン-3-アミン(500mg、4.09mmol)及びホルムアルデヒド(184mg、6.14mmol)のメタノール(15mL)中溶液に、ナトリウムメタノレート(4.7mL、20mmol)を加え、反応混合物を50℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(387mg、10.2mmol)を2回に分けて加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水(10mL)でゆっくり希釈し、次いでEtOAc(2×20mL)により抽出した。合わせた有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(20-70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.41g)を茶褐色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 2.30分; m/z = 137.05 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.65 (br. s, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.74 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.6 Hz, 3H).
中間体109
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.55g、1.8mmol)及び中間体108(0.25g、1.8mmol)のDMF(7mL)中溶液に、DIPEA(0.64mL、3.7mmol)次いでHATU(0.73g、1.93mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(70mL)とEtOAc(35mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(0-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.42g)を白色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.54分; m/z = 442.09 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3-d) δ 8.16 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.70 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J=6.1 Hz, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.47 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.90 (m, 3H), 2.72 (q, J=7.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H).
中間体110
Figure 2018513183
 中間体109(0.42g、1.0mmol)のジオキサン(1mL)中溶液に、HCl(1.1mL、4.4mmol、ジオキサン中4N)を加え、濁った溶液を室温で4時間撹拌した。メタノール(1mL)を加え、撹拌を室温で16時間続けた。反応混合物を濃縮して、標題化合物のHCl塩(0.26g)を得た。LC-MS保持時間 = 2.37分; m/z = 320.12 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体111
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.617g、2.05mmol)及びN,5-ジメチルピリジン-2-アミン(0.25g、2.1mmol)のDMF(7mL)中溶液に、DIPEA(0.7mL、4mmol)次いでHATU(0.817g、2.15mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(70mL)とEtOAc(35mL)との間で分配した。有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(0-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.29g)を薄黄色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.88分; m/z = 406.12 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, CDCl3-d) δ 8.36 (s, 1H), 7.61 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.65 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.54 (br. s, 1H), 5.32 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.75 (br. s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.06 (dd, J=13.5, 5.2 Hz, 1H), 2.99 (br. s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.44-1.39 (2つのs, 9H)
中間体112
Figure 2018513183
 中間体111(0.29g、0.72mmol)のジオキサン(2mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(1.1mL、4.4mmol)を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、高真空下に64時間乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.19g)をピンク色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.75分; m/z = 328.04 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体113
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.82g、2.73mmol)及びN,1-ジメチル-1H-インダゾール-5-アミン(0.44g、2.73mmol)のDMF(7mL)中溶液に、DIPEA(0.95mL、5.46mmol)次いでHATU(1.09g、2.87mmol)を加え、反応混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物を水(70mL)とEtOAc(35mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizonで精製して、標題化合物(1.14g)をピンク色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.69分; m/z = 467.07 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.65-6.39 (m, 2H), 4.09 (mはsと重複, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.87 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.70 (t, J=9.3 Hz, 1H), 1.28 (2つのs, 9H).
中間体114
Figure 2018513183
 中間体113(1.14g、2.56mmol)のジオキサン(4mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(2.4mL、9.6mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。生成した沈殿物及びメタノール(1mL)を加えて均一溶液を再度形成させ、撹拌を24時間続けた。溶媒を除去し、残留物を高真空下で乾燥して、標題化合物のHCl塩(1.03g)を薄茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.67分; m/z = 345.10 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体115
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(1278mg、4.24mmol)及びN,1-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(570mg、3.54mmol)のDCM(20mL)中溶液に、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(1.05g、4.24mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をBiotage Horizon(30-100%ヘキサン/EtOAc、10-20%MeOH/EtOAc)で精製して、標題化合物(0.13g)をピンク色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.29分; m/z = 467.08 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.86 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.68 (t, J=10.3 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).
中間体116
Figure 2018513183
 中間体115(0.13g、0.29mmol)のジオキサン(2mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(0.9mL、3.6mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌し、メタノール(0.5mL)で処理し、更に4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.12g)を薄黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.97分; m/z = 345.19 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体117
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.79g、2.6mmol)のDMF(6mL)中溶液に、N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン(0.500g、2.62mmol)、DIPEA(0.91mL、5.2mmol)及びHATU(1.04g、2.75mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(60mL)とEtOAc(30mL)との間で分配した。有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(0-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.80g)をピンク色固体として得た。LC-MS保持時間 = 4.25分; m/z = 375.14 [M-Boc+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 4H), 7.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.42 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
中間体118
Figure 2018513183
 中間体117(0.800g、1.68mmol)のジオキサン(3mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(3.1mL、12.4mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.65g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.31分; m/z = 375.15 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体119
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(1.02g、3.4mmol)及び4-シクロプロピル-N-メチルアニリン(0.5g、3.4mmol)のDMF(7mL)中溶液に、DIPEA(1.2mL、6.8mmol)次いでHATU(1.36g、3.6mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(35mL)と水(70mL)との間で分配し、有機成分を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、Biotage Horizon(0-50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(1.03g)を薄茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 4.24分; m/z = 453.20 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.26 (m, 4H), 7.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.35 (m, 2H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.16 (2つのs, 3H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.30 (s, 7.5H), 1.10 (s, 1.5H), 1.00 (m, 2H), 0.72 (m, 2H).
中間体120
Figure 2018513183
 中間体119(1.03g、2.39mmol)のジオキサン(5mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(3.63mL、14.4mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。メタノール(5滴)を加え、撹拌を室温で39時間続けた。反応混合物を濃縮し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.87g)を茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.38分; m/z = 331.17 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体125
Figure 2018513183
 (S)-2-アミノ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(1.72g、8.55mmol)及びイソベンゾフラン-1,3-ジオン(1.27g、8.55mmol)のDMF(12mL)中混合物を、マイクロ波バイアル(20mL)中155℃で1時間マイクロ波反応器中で加熱した。粗製の混合物を温水(50mL)中に注ぎ入れ、30分間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物(2.3g)を薄茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.57分; m/z = 354.07 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 13.45 (br. s, 1H), 7.87 (s, 4H), 7.02-6.94 (m, 3H), 5.23 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 5.20 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 3.53 (d, J=4.5 Hz, 0.5H), 3.50 (d, J=4.5 Hz, 0.5 H), 3.35 (m, 1H, 水のピークと重複).
中間体126
Figure 2018513183
 中間体125(500mg、1.51mmol)のSOCl2(1.1mL、15mmol)中溶液を、45℃で2.5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、DCM(3×10mL)と共沸させ、高真空下に終夜乾燥して、(S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロパノイルクロリド(0.49g)を白色固体として得た。(S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロパノイルクロリド(440mg、1.26mmol)及び6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(204mg、1.26mmol)のDMF(6mL)中溶液に、DIPEA(0.44mL、2.52mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(60mL)とEtOAc(30mL)との間で分配し、有機成分を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(10-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.39g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.92分; m/z = 476.11 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.30 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.88 (m, 5H), 7.01 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.35 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 5.33 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 3.65 (d, J=4.5 Hz, 0.5H), 3.62 (d, J=4.5 Hz, 0.5 H), 3.29 (m, 1H).
中間体127
Figure 2018513183
 中間体126(0.39g、0.8mmol)のDMF(6mL)中溶液に、60%NaH(0.036g、0.9mmol)を鉱油中分散液として加え、反応混合物を5分間撹拌した。次いでヨードメタン(0.06mL、0.9mmol)を加え、反応混合物を室温で23時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(5mL)及び水(5mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage(0-80%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.19g)を無色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.73分; m/z = 490.13 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.66 (br. s, 3H), 6.96 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=6.7 Hz, 2H), 5.30 (br. s, 1H), 3.47 (d, J=4.5 Hz, 0.5H), 3.43 (d, J=4.5 Hz, 0.5 H), 3.19 (s, 3H), 3.16 (t, J=11.3 Hz, 1H).
中間体128
Figure 2018513183
 中間体127(0.19g、0.4mmol)のエタノール(6mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.1mL、2.3mmol)を加え、反応混合物を50℃で5時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、エタノール(2×10mL)と共沸させ、高真空下に72時間乾燥して、標題化合物(0.14g)を粘着性固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.87分; m/z = 360.11 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体129
Figure 2018513183
 (S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロパノイルクロリド(1.21g、3.47mmol)及び6-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(0.50g、3.5mmol)のDMF(6mL)中溶液に、DIPEA(1.2mL、6.94mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(60mL)とEtOAc(30mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(10-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.9g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.79分; m/z = 458.13 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 4H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.06-6.92 (m, 4H), 5.32 (dd, J=13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.63 (dd, J=13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H).
中間体130
Figure 2018513183
 中間体129(0.90g、2.0mmol)のDMF(20mL)中溶液に、60%NaH(0.087g、2.2mmol)を鉱油中分散液として加え、反応混合物を5分間撹拌した。次いでヨードメタン(0.14mL、2.2mmol)を加え、撹拌を室温で23時間続けた。飽和NH4Cl水溶液(10mL)を、続いて水(100mL)をゆっくり加え、反応混合物をEtOAc(2×20mL)により抽出した。合わせた有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(0-60%EtOAc/ヘキサン、60-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.7g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.58分; m/z = 494.11 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体131
Figure 2018513183
 中間体130(0.44g、0.93mmol)のエタノール(10mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.27mL、5.60mmol)を加え、反応混合物を50℃で5時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、エタノール(2×10mL)と共沸させ、高真空下に64時間乾燥して、標題化合物(0.29g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.56分; m/z = 364.13 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体132
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(1003mg、3.33mmol)及びN,2-ジメチルピリミジン-5-アミン(410mg、3.33mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(1.2mL、6.7mmol)及びHATU(1329mg、3.50mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(25mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(70-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.6g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.60分; m/z = 429.17 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.77-8.61 (2つのs, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.05-6.69 (m, 3H), 4.12 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).
中間体133
Figure 2018513183
 中間体132(0.60g、1.5mmol)のジオキサン(5mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(2.2mL、8.8mmol)を加え、反応混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.55g)を薄茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.29分; m/z = 307.15 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体140
Figure 2018513183
 6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-アミン(250mg、1.56mmol)及びホルムアルデヒド(70mg、2.3mmol)のメタノール(8mL)中溶液に、ナトリウムメタノレート(1.8mL、7.8mmol)を加え、反応混合物を50℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(148mg、3.90mmol)を2回に分けて加え、混合物を室温で3時間撹拌した。水(5mL)をゆっくり加え、反応混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(20-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.23g)を無色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.94分; m/z = 175.05 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J=74.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.81 (m, 1H), 2.69 (d, J=5.2 Hz, 3H).
中間体141
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(398mg、1.32mmol)及び中間体140(0.23g、1.3mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(0.50mL、2.6mmol)次いでHATU(527mg、1.39mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水とEtOAcとの間で分配した。有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物(0.48g)を薄黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 4.00分; m/z = 480.13 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.36-8.27 (2つのs, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.74 (t, J=72.5 Hz, 1H), 7.27-7.21-7.04 (m, 3H), 6.63 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.86 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.73 (d, J=3.6 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H).
中間体142
Figure 2018513183
 中間体141(0.48g、1.1mmol)のジオキサン(4mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(1.6mL、6.4mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.51g)をガラス状茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.92分; m/z = 358.14 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体143
Figure 2018513183
 中間体20(0.517g、1.35mmol)のTHF(30mL)中溶液に、フェニルカルボノクロリデート(0.17mL、1.4mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(0.563mL、4.04mmol)を加えた。反応混合物を窒素下室温で4時間撹拌した。全溶媒を真空で除去した。残留物をCH2Cl2(6mL)に溶解し、40%EtOAc/ヘキサンで溶出するISCOシリカゲルカートリッジ(120g)上に装填して、標題化合物(542.9mg)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.78分; m/z = 468.06 [M+H]+, 490.06 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex Luna C18 50 x 2.0 mm 3μm. 溶媒A = 90% 水: 10% MeOH : 0.1% TFA. 溶媒B = 10% 水: 90% MeOH : 0.1% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド. オーブン温度 = 40℃. 波長 = 220 nm).
中間体144
Figure 2018513183
 (S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロパノイルクロリド(1079mg、3.09mmol)及び5-クロロ-6-メチルピリジン-3-アミン(440mg、3.09mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(1.1mL、6.17mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(25mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、Biotage Horizon(10-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.66g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.64分; m/z = 456.11 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.54 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.87 (m, 4H), 7.00 (m, 1H), 6.92 (d, J=6.3 Hz, 2H), 5.30 (m, 1H), 3.61 (dd, J=13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.51 (s, 3H, DMSOと重複).
中間体145
Figure 2018513183
 中間体144(0.66g、1.5mmol)のDMF(10mL)中溶液に、60%NaH(0.064g、1.6mmol)を鉱油中分散液として加え、反応混合物を室温で5分間撹拌した。次いでヨードメタン(0.1mL、1.59mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌し、次いで60℃に1時間加熱した。冷却した反応混合物に、飽和NH4Cl(5mL)を、続いて水(100mL)をゆっくり加え、これをEtOAc(2×20mL)により抽出し、合わせた有機成分をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、Biotage Horizon(0-70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.14g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.80分; m/z = 470.07 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体146
Figure 2018513183
 中間体145(0.16g、0.34mmol)のエタノール(5mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.10mL、2.0mmol)を加え、反応混合物を50℃で5時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、エタノール(2×10mL)と共沸させ、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物を白色固体(90mg)として得た。LC-MS保持時間 = 2.95分; m/z = 340.09 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体147
Figure 2018513183
 チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン(0.50g、3.3mmol)及びホルムアルデヒド(0.149g、4.96mmol)のMeOH(20mL)中溶液に、ナトリウムメタノレート(3.78mL、16.5mmol)を加え、反応混合物を50℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.313g、8.27mmol)で2回に分けて処理し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。水(5mL)をゆっくり加え、ほとんどの溶媒を除去した。得られた混合物をEtOAc(20mL)で抽出し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(20-100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(0.36g)をピンク色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.04分; m/z = 166.03 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.15 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.25 (m, 1H), 2.78 (d, J=5.0 Hz, 3H)
中間体148
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(656mg、2.18mmol)のDMF(2mL)中溶液に、中間体147(360mg、2.18mmol)、DIPEA(0.76mL、4.4mmol)及びHATU(870mg、2.29mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)とEtOAc(10mL)との間で分配した。有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(0-80%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.54g)を薄黄色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.71分; m/z = 471.11 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.28 - 6.99 (m, 2H), 6.58 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.26 (2つのs, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.18 (s, 9H).
中間体149
Figure 2018513183
 中間体148(500mg、1.12mmol)のジオキサン(5mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(3.4mL、14mmol)及びメタノール(5滴)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.42g)をオレンジ色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.27分; m/z = 349.10 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna C18 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 5% ACN-95% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 95% ACN-5% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体150
Figure 2018513183
 5,6-ジメチルピリジン-3-アミン(650mg、5.32mmol)及びホルムアルデヒド(240mg、7.98mmol)のメタノール(20mL)中懸濁液に、ナトリウムメタノレート(6.08mL、26.6mmol)を加え、反応混合物を50℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(503mg、13.3mmol)で2回に分けて処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、精製用にシリカゲルを用いてBiotage Horizon(20-100%EtOAc/ヘキサン次いで20%MeOH/EtOAc)上に乾燥装填した。標題化合物(0.40g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.44分; m/z = 137.13 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.5H, 1H), 5.50 (m, 1H), 2.66 (d, 5.0 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
中間体151
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.885g、2.94mmol)及び中間体150(0.40g、2.9mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(1.02mL、5.87mmol)次いでHATU(1.17g、3.08mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(25mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(20-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.80g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.27分; m/z = 442.20 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.32-8.25 (2つのs, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.71-6.56 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.18-3.13 (2つのs, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
中間体152
Figure 2018513183
 中間体151(0.80g、1.9mmol)のジオキサン(6mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(2.90mL、11.6mmol)を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。ほとんどの溶媒を除去し、HCl(ジオキサン中4N)(2.90mL、95mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。メタノール(2mL)を加え、次いで反応物を1時間撹拌し、次いで更にメタノール(2mL)を加え、撹拌を室温で20時間続けた。反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.7g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.20分; m/z = 320.19 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体153
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.697g、2.31mmol)及びN-メチルピリジン-3-アミン(0.25g、2.3mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(0.808mL、4.62mmol)次いでHATU(0.923g、2.427mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(25mL)との間で分配した。有機成分をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、Biotage Horizon(20-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.27g)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.36分; m/z = 292.16 [M-Boc+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.58 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.53 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.84-2.72 (m, 2H), 1.29 (2つのs, 9H).
中間体154
Figure 2018513183
 中間体153(0.27g、0.69mmol)のジオキサン(2mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(1mL、4mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。メタノール(1mL)を加え、撹拌を室温で16時間続けた。反応混合物を濃縮し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.23g)をオレンジ色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.15分; m/z = 292.16 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体155
Figure 2018513183
 5-アミノ-3-メチルベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン(690mg、3.83mmol)及びホルムアルデヒド(172mg、5.74mmol)のメタノール(20mL)中懸濁液に、ナトリウムメタノレート(4.4mL、19mmol)を加え、反応混合物を50℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(362mg、9.57mmol)で2回に分けて処理し、次いで室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、混合物を精製用にシリカゲルを用いてBiotage Horizon(0-80%EtOAc/ヘキサン)に乾燥装填して、標題化合物(0.54g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.84分; m/z = 195.11 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=8.5, 2.3, 1H), 6.40 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 3.34 (s, 3H, 水のピークと重複), 2.72 (d, J=5.0 Hz, 3H).
中間体156
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.392g、1.30mmol)及び3-メチル-中間体103(0.23g、1.2mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(0.40mL、2.4mmol)及びHATU(0.495g、1.30mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(25mL)との間で分配した。有機成分をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、Biotage Horizon(0-70%EtOAc/ヘキサン。120gカラム、次いで10-70%EtOAc/ヘキサン)で2回精製して、標題化合物(0.21g)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.92分; m/z = 500.15 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 7.82-7.74 (m, 1H), 7.47-7.36 (2つのs, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09-7.00(m, 2H), 6.67-6.55 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.23-3.19 (2つのs, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 1.28 (s, 9H).
中間体157
Figure 2018513183
 中間体156(210mg、0.44mmol)のジオキサン(2mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(0.67mL、2.7mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物のHCl塩(0.19g)を薄ピンク色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.67分; m/z = 378.10 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体158
Figure 2018513183
 tert-ブチル(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)カルバメート(1.28g、4.84mmol)のアセトニトリル(50mL)中溶液に、セレクトフルオル(3.43g、9.68mmol)を加え、反応混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)と水(20mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、Biotage Horizon(0-40%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.33g)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.86分; m/z = 283.13 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.6 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.48 (2つのs, 9H).
中間体159
Figure 2018513183
 中間体158(0.33g、1.2mmol)のジオキサン(2mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(1.1mL、4.4mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いでメタノール(1mL)を加え、撹拌を室温で7時間続けた。更にHCl(ジオキサン中4N)(1.06mL、4.24mmol)を加え、撹拌を室温で16時間続けた。反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥して、標題化合物(0.29g)を茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.24分; m/z = 183.03 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体160
Figure 2018513183
 中間体125(338mg、1.02mmol)及び中間体159(260mg、1.02mmol)のDMF(1mL)中溶液に、DIPEA(0.62mL、3.6mmol)及びHATU(407mg、1.09mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)とEtOAc(5mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、Biotage Horizon(0-70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.28g、不純物含有)を得た。物質をBiotage Horizon(10-70%EtOAc/ヘキサン、120gカラム)で再度精製して、標題化合物(0.12g)を緑色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 3.86分; m/z = 496.14 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm ). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 7.86(m, 5H), 7.45 (m, 1H), 6.94 (m, 3H), 5.33 (dd, J=9.0, 6.5 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.83 (s, 3H).
中間体161
Figure 2018513183
 中間体160(0.15g、0.30mmol)のDMF(5mL)中溶液に、60%NaH(0.013g、0.33mmol)を鉱油中分散液として加え、反応混合物を室温で3分間撹拌し、次いでヨードメタン(0.02mL、0.33mmol)を加え、撹拌を室温で17時間続けた。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(25mL)との間で分配し、有機成分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage Horizon(0-80%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(60mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.92分; m/z = 510.12 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体162
Figure 2018513183
 中間体161(60mg、0.118mmol)のエタノール(3mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.03mL、0.71mmol)を加え、反応混合物を50℃に5時間加熱した。溶媒を濃縮し、残留物をエタノール(2×10mL)により共沸し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物(40mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.69分; m/z = 380.20 [M+H] +. (カラム: Phenomenex C18 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体170
Figure 2018513183
 HATU(127mg、0.33mmol)を、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(100mg、0.33mmol)及びN-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-アミン(50mg、0.30mmol)のDMF(2mL)及びDIPEA(0.16mL、0.91mmol)中混合物に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(125mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.94分; m/z = 449.2 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体171
Figure 2018513183
 ジオキサン中4M HClの溶液(1.5mL、6.0mmol)を、中間体170(125mg、0.28mmol)のMeOH(1.5mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をEtOHと共沸させ、乾燥して、標題化合物のHCl塩(119mg)を黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.87分; m/z = 349.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7U. 溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 勾配: 2-98% B. 勾配時間 = 1.5分. 波長 = 220).
中間体172
Figure 2018513183
 HATU(148mg、0.39mmol)を、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(117mg、0.39mmol)及び4-クロロ-N-メチルアニリン(50mg、0.35mmol)のDMF(2mL)及びDIPEA(0.18mL、1.1mmol)中混合物に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(108.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.37分; m/z = 425.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体173
Figure 2018513183
 ジオキサン中4M HClの溶液(1.5mL、6.0mmol)を、中間体172(108mg、0.25mmol)のMeOH(1.5mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をEtOHと共沸させ、乾燥して、標題化合物のHCl塩(108mg)を黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.91分; m/z = 325.1 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7U. 溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 勾配: 2-98% B. 勾配時間 = 1.5分. 波長 = 220).
中間体174
Figure 2018513183
 HATU(0.631g、1.66mmol)を、中間体125(0.50g、1.5mmol)及びキノキサリン-6-アミン(0.219g、1.51mmol)のDMF(10mL)及びDIPEA(0.53mL、3mmol)中混合物に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3-NaCl水溶液(30mL)とEtOAc(2×50mL)との間で分配し、合わせた有機成分を乾燥し、濾過し、濃縮し、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィー(40g SiO2、溶媒A=ヘキサン/溶媒B=EtOAc、濃度勾配0から70%B、70%Bで保持にて溶出)により精製して、標題化合物(790mg)を薄黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.15分; m/z = 459.1 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7U. 溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 勾配: 2-98% B. 勾配時間= 1.5分. 波長 = 220).
中間体175
Figure 2018513183
 60%NaH(0.019g、0.48mmol)を鉱油中分散液として、中間体174(0.2g、0.4mmol)のTHF(5mL)中溶液に加えた。次いで反応溶液をMeI(0.030mL、0.48mmol)で処理し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応物をNH4Cl水溶液(10mL)でゆっくりクエンチし、次いでEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機成分を合わせ、乾燥し、濃縮して、標題化合物をオレンジ色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.11分; m/z = 473.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7U. 溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 勾配: 2-98% B. 勾配時間 = 1.5分. 波長 = 220).
中間体176
Figure 2018513183
 ヒドラジン(0.062mL、1.7mmol)を、中間体175(0.20g、0.2mmol)のEtOH(5mL)中混合物に加え、反応混合物を50℃で16時間撹拌した。反応物を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(44.8mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.28分; m/z = 343.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体177
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(500mg、1.66mmol)及びキノキサリン-6-アミン(219mg、1.5mmol)のDMF(7mL)中混合物に、DIPEA(0.80mL、4.5mmol)を、続いてHATU(631mg、1.66mmol)を加え、次いで反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3-NaCl水溶液(10mL)とEtOAc(3×25mL)との間で分配し、合わせた有機成分を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィー(24gシリカ、溶媒A=ヘキサン/溶媒B=EtOAc、濃度勾配0から50%B、50%Bで保持にて溶出)により精製して、標題化合物(515mg)を得た。LC-MS保持時間= 1.15分; m/z = 429.0 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 x 50 mm 1.7U. 溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 勾配: 2-98% B. 勾配時間= 1.5分. 波長 = 220). 1H NMR (400 MHZ, クロロホルム-d) δ 8.96 - 8.65 (m, 3H), 8.31 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.77 - 6.66 (m, 1H), 5.19 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.30 (dd, J=14.1, 6.5 Hz, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
中間体178
Figure 2018513183
 中間体177(200mg、0.46mmol)のDMF(3mL)中混合物に、3-ブロモプロパ-1-エン(0.06mL、0.7mmol)を、続いて60%NaH(20mg、0.51mmol)を鉱油中分散液として加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl-NaCl水溶液(10mL)とEtOAc(3×15mL)との間で分配し、合わせた有機成分を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィー(12gシリカ、溶媒A=ヘキサン/溶媒B=EtOAc、濃度勾配0から50%B、50%Bで保持にて溶出)により精製して、標題化合物(176mg)を得た。1H NMR (400 MHZ, クロロホルム-d) δ 8.91 (br. s., 2H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.32 (br. s., 1H), 6.71 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J=5.0 Hz, 2H), 5.85 (ddd, J=17.0, 6.5, 3.9 Hz, 1H), 5.22 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.36 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.94 (dd, J=12.9, 8.2 Hz, 1H), 2.76 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 1.40 (br. s., 9H).
中間体179
Figure 2018513183
 中間体178(172mg、0.36mmol)のMeOH(1.5mL)中混合物に、ジオキサン中4M HCl(1.5mL、6mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をトルエンと共沸させて、標題化合物のHCl塩(160mg)を得、これを更には精製せずに使用した。LC-MS保持時間 = 0.86分; m/z = 369.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 x 50 mm 1.7U. 溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 勾配: 2-98% B. 勾配時間 = 1.5分. 波長 = 220).
中間体180
Figure 2018513183
 3-ブロモプロパ-1-エン(0.28mL、3.3mmol)を、中間体174(0.30g、0.65mmol)及びCs2CO3(0.43g、1.3mmol)のDMF(5mL)中溶液に加え、反応混合物を70℃で2時間、次いで室温で終夜撹拌した。60%NaH(0.039g、0.98mmol)を鉱油中分散液として、更に3-ブロモプロパ-1-エン(0.28mL、3.3mmol)を加え、撹拌を室温で16時間続けた。反応混合物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(0.18g)を得た。LC-MS保持時間= 1.19分; m/z = 499.1 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7U. 溶媒A = 100% 水: 0.05% TFA. 溶媒B = 100% アセトニトリル: 0.05% TFA. 流速 = 0.8 mL/分. 勾配: 2-98% B. 勾配時間= 1.5分. 波長 = 220).
中間体181
Figure 2018513183
 ヒドラジン(0.018mL、0.48mmol)を、中間体180(90mg、0.12mmol)のEtOH(5mL)中溶液に加え、反応混合物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(18.8mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.53分; m/z = 371.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
中間体BB-1
Figure 2018513183
 中間体13(260mg、0.812mmol)のジオキサン(10mL)中溶液に、5-ブロモ-2-クロロピリミジン(157mg、0.812mmol)、BINAP(76mg、0.12mmol)、炭酸セシウム(529mg、1.62mmol)を加え、反応混合物を窒素ガスで5分間脱気した。Pd(OAc)2(14.6mg、0.065mmol)を反応混合物に加え、加熱還流し、5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中40%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.129g)を赤色液体として得た。LC-MS保持時間 = 3.11分; m/z = 477.0 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
中間体BB-2
Figure 2018513183
 中間体BB-1(150mg、0.314mmol)のジオキサン(15mL)中溶液に、酢酸カリウム(61.7mg、0.629mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(160mg、0.629mmol)を加え、反応混合物を窒素で10分間脱気した。PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(20.5mg、0.025mmol)を上記反応混合物に加え、100℃に加熱し、5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(0.3g)を淡黄色固体として得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。LC-MS保持時間 = 3.45分; m/z = 525.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
中間体BB-3
Figure 2018513183
 中間体4(100mg、0.35mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン(64.9mg、0.35mmol)を、続いてDIPEA(0.18mL、1.0mmol)を加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(40g Redisep(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中0-20%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(60mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.2分; m/z = 680.5 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7μ: 流速: 0.8 mL/分; 移動相A: 水中10 mM HCO2NH4: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM HCO2NH4: ACN (5:95); 5% B〜95% Bを1.1分間次いで95% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
中間体BB-4
Figure 2018513183
 中間体4(100mg、0.35mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-2-アミン(58mg、0.35mmol)を、続いてDIPEA(0.18mL、1.0mmol)を加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(16mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.60分; m/z = 413.2 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm.
中間体BB-5
Figure 2018513183
 中間体18(1.00g、3.21mmol)のジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(2.62g、8.03mmol)、5-ブロモ-2-ヨードピリミジン(1.10g、3.85mmol)、BINAP(0.300g、0.482mmol)を加え、反応混合物を窒素で10分間脱気した。Pd(OAc)2(0.058g、0.257mmol)を上記反応混合物に加え、8時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中35%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(1.1g)を淡赤色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.72分; m/z = 468.0 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.34 - 8.23 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.80 (d, J=4.0 Hz, 2H), 4.50 (br. s., 1H), 3.24 (s, 3H), 3.02 (dd, J=13.6, 4.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H).
中間体BB-6
Figure 2018513183
 中間体BB-5(1.00g、2.14mmol)のジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.651g、2.56mmol)、酢酸カリウム(0.419g、4.27mmol)を加え、反応混合物を窒素で10分間脱気した。PdCl2(dppf)CH2Cl2付加物(0.139g、0.171mmol)を上記反応混合物に加え、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(0.3g)を淡黄色固体として得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。LC-MS保持時間 = 3.09分; m/z = 516.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.36 (br. s., 2H), 8.27 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56 (br. s., 1H), 7.07 (br. s., 3H), 6.84 (br. s., 2H), 4.55 (br. s., 1H), 3.23 (s, 3H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 1.27 (s, 12H).
中間体BB-7
Figure 2018513183
 中間体4(1.20g、4.22mmol)の2-プロパノール(20mL)中溶液に、2,4-ジクロロピリミジン(0.629g、4.22mmol)、DIPEA(3.69mL、21.10mmol)を加え、反応混合物を加熱還流し、2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中30%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.8g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.49分; m/z =397.0 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 7.05 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.60 - 4.40 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.96 (dd, J=13.8, 4.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=13.2,10.2 Hz, 1H).
中間体BB-8
Figure 2018513183
 中間体20(120mg、0.345mmol)の2-プロパノール(5mL)中撹拌溶液に、DIPEA(0.181mL、1.036mmol)、2,4-ジクロロピリミジン(61.8mg、0.415mmol)を加え、反応混合物を100℃で10時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗製物を分取LC/MSにより精製して、標題生成物(32mg)を淡黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.59分; m/z = 460.2 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.23 (br. s., 1H), 7.90 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J=9.5 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=14.1, 6.5 Hz, 3H), 4.61 (br. s., 1H), 3.29 (s, 3H), 3.10 (dd, J=13.8, 3.8 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=13.6, 10.0 Hz, 1H).
中間体BB-9
Figure 2018513183
 中間体18(1.60g、5.14mmol)及び2-クロロピリミジン-4-カルボン酸(0.978g、6.17mmol)のDMF(8mL)中溶液に、室温でDIPEA(2.69mL、15.4mmol)、HATU(2.34g、6.17mmol)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中30%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(600mg)を黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.49分; m/z = 452.0 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, D2O, DMSO-d6) δ9.46 (s, 1H), 8.97 (d, J=4.8 Hz,1H), 8.23 (d, J=9 HZ, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 6.84 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.01 - 2.89 (m, 2H).
中間体BB-10
Figure 2018513183
 中間体13(1.00g、3.12mmol)の2-プロパノール(20mL)中撹拌溶液に、2,4-ジクロロピリミジン(465mg、3.12mmol)、DIPEA(2.73mL、15.61mmol)を加え、反応混合物を5時間加熱還流した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中30%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.8g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.98分; m/z =433.0 [M+H]+.カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.71 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.48 (br. s., 2H), 4.56 - 4.37 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m., 2H).
中間体BB-13
Figure 2018513183
 (S)-tert-ブチル(1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(1.00g、4.01mmol)及び4-メトキシアニリン(0.49g、4.01mmol)のMeOH(20mL)中撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(0.31g、4.01mmol)を、続いてヘキサヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b][1,4]ジオキシン-2,3,6,7-テトラオール(0.843g、4.01mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(30mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.87分; m/z = 394.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
中間体BB-14
Figure 2018513183
 中間体BB-13(30mg、0.08mmol)に、4M HClのジオキサン中溶液(381μL、1.53mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、標題化合物のHCl塩(25mg)を茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.95分; m/z = 294.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (br. s., 2H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 6.90 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.76 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J=9.1 Hz, 2H), 4.22 (br. s., 1H), 3.78 (s, 3H), 3.23 - 3.18 (m, 2H)
中間体BB-15
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸(200mg、0.754mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、HATU(430mg、1.131mmol)、DIPEA(0.395mL、2.262mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。4-(tert-ブチル)-N-メチルアニリン(148mg、0.905mmol)を上記反応混合物に加え、室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を10%NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中0-15%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.12g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.44分; m/z = 411.3 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7μm: 流速: 0.8 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 5% B〜95% Bを1.1分間次いで95% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J=7.93 Hz, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.81 (m, 2H), 5.30 - 5.17 (m, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.84 (dd, J=13.8, 6.6 Hz, 1H), 2.62 (dd, J=12.6, 7.5 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.34 (s, 9H).
中間体BB-16
Figure 2018513183
 中間体BB-15(150mg、0.365mmol)をHCl(457μL、1.827mmol、ジオキサン中4M)に加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をヘキサン(3×50mL)で摩砕し、続いて固体生成物をトルエン(2×25mL)で共沸蒸留して、標題化合物(0.11g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.12分; m/z = 311.2 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7μ: 流速: 0.8 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 5% B〜95% Bを1.1分間次いで95% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 8.31 (br. s., 2H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 6.74 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.84 (br. s., 1H), 3.17 (s, 3H), 2.91 (dd, J=12.6, 6.8 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=13.8, 8.8 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).
中間体BB-17
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(150mg、0.498mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、HATU(284mg、0.747mmol)、DIPEA(0.261mL、1.49mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。4-(tert-ブチル)-N-メチルアニリン(98mg、0.60mmol)を上記反応混合物に加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を10%NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中0-15%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.12g)を茶褐色液体として得た。LC-MS保持時間 = 1.36分; m/z = 447.3 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7μm: 流速: 0.8 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 5% B〜95% Bを1.1分間次いで95% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ 7.45 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.63 (t, J=9.1 Hz, 1H), 6.31 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.30 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.82 (dd, J=13.4, 5.5 Hz, 1H), 2.64 - 2.53 (dd, J=13.4, 7.8 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.34 (s, 9H).
中間体BB-18
Figure 2018513183
 中間体BB-17(120mg、0.269mmol)の溶液をジオキサン中HCl(4M溶液、336μl、1.34mmol)に加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をヘキサン(3×50mL)で摩砕し、続いてトルエン(2×25mL)を用いて共沸蒸留して、標題化合物(0.10g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.25分; m/z = 347.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (br. s., 2H), 7.49 (d, J=8.69 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.41 (d, J=6.04 Hz, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.01 - 2.76 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
中間体BB-19
Figure 2018513183
 tert-ブチル(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)カルバメート(1g、4.46mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、0℃で60%NaH(0.446g、11.15mmol,鉱油中分散液)を少しずつ加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.418mL、6.69mmol)を同一温度で滴下添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(1g)を淡黄色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.34分; m/z = 239.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=9.8, 3.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
中間体BB-20
Figure 2018513183
 中間体BB-19(1.0g、4.20mmol)のジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中4M HCl(6mL、4.20mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をジエチルエーテル(3×50mL)で摩砕し、得られた固体を放置し、上澄み液をデカント除去して、標題化合物を灰白色固体(0.5g)として得た。LC-MS保持時間 = 0.45分; m/z = 139.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 11.67 - 10.44 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=10.0, 3.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.80 (s, 3H).
中間体BB-21
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.250g、0.830mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、0℃でHATU(0.38g、1mmol)及びDIPEA(0.73mL、4.15mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。中間体BB-20(0.17g、0.913mmol)を上記反応混合物に加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を10%NaHCO3溶液(20mL)、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(0.31g)を暗青色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 2.10分; m/z = 422.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
中間体BB-22
Figure 2018513183
 中間体BB-21(0.3g、0.712mmol)のジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、0℃でジオキサン中4M HCl(3mL、0.712mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をジエチルエーテル(3×50mL)で摩砕した。得られた固体を放置し、上澄み液をデカント除去して、標題化合物(0.21g)を茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.92分; m/z = 322.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
中間体BB-23
Figure 2018513183
 4-モルホリノアニリン(1.5g、8.42mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、ナトリウムメトキシド(2.2mL、10.10mmol)、パラホルムアルデヒド(0.278g、9.26mmol)を加え、反応混合物を室温で10時間撹拌した。この撹拌反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(0.48g、12.62mmol)を加え、更に室温で2時間撹拌した。反応混合物をNH4Clの飽和水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(1.3g)を黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.99分; m/z = 193.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.77 (d, J=9.04 Hz, 2H), 6.48 (d, J=9.04 Hz, 2H), 5.13 (br. s., 1H), 3.70 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.89 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.62 (s, 3H).
中間体BB-24
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(2.59g、8.58mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、中間体BB-23(1.5g、7.8mmol)、HATU(4.45g、11.7mmol)を、続いてDIPEA(6.81mL、39.0mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(2.5g)を茶褐色固体として得た。粗製物を更には何ら精製せずに次の反応に使用した。LC-MS保持時間 = 2.8分; m/z = 476.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
中間体BB-25
Figure 2018513183
 ジオキサン中HCl(4M溶液、13.0mL、52.6mmol)を中間体BB-24(2.5g、5.3mmol)に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物を飽和NaHCO3水溶液(25mL)で塩基性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(1.2g)を淡赤色液体として得た。LC-MS保持時間 = 1.93分; m/z = 376.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
中間体BB-26
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(750mg、2.49mmol)、HATU(947mg、2.49mmol)及びDIPEA(0.435mL、2.49mmol)のDMF(7.5mL)中撹拌溶液に、3,4-ジフルオロ-N-メチルアニリン(356mg、2.49mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を水(50mL)中にクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(40g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中40-45%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(860mg)を無色液体として得た。LC-MS保持時間 = 4.37分; m/z = 427.0 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74-7.38 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.93 Hz, 1H), 7.03 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.63 (br. s., 2H), 4.18 (br. s., 1H), 3.05 (s, 3H), 2.86 (d, J=9.44 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
中間体BB-27
Figure 2018513183
 中間体BB-26(860mg、2.02mmol)に、4M HClのジオキサン中溶液(10mL、40mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物をNa2CO3の飽和水溶液で塩基性化し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(525mg)を無色油状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.96分; m/z = 327.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 7.49 (dd, J=19.2, 9.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.66 (br. s., 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.10 (br. s., 3H), 2.73 (br. s., 1H), 2.56 (br. s., 1H), 1.85 (br. s., 2H).
中間体BB-28.1
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(4.46g、14.8mmol)のDMF(100mL)中撹拌溶液に、HATU(8.44g、22.2mmol)、TEA(4.12mL、29.6mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。N-メチル-4-エチルアニリン(2.00g、14.8mmol)を上記反応混合物に加え、室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を10%NaHCO3水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(40g Redisep(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中0-15%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(2.5g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.7分; m/z = 419.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
中間体BB-28.2
Figure 2018513183
 中間体BB-28.1(4.0g、9.6mmol)のDCM(25mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中HCl(4M、10mL、38.2mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をヘキサン(2×25mL)で摩砕して、標題化合物(3.0g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.03分; m/z = 319.2 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7μ: 流速: 0.8 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 5% B〜99% Bを1.1分間, 次いで95% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
中間体BB-29.1
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(200mg、0.66mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、HATU(380mg、0.1mmol)、DIPEA(0.39mL、1.99mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。N-メチル-4-プロピルアニリン(120mg、0.8mmol)を上記反応混合物に加え、室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を10%NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中0-15%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.25g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.33分; m/z = 377.2 [M-イソブチレン+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7μ: 流速: 0.8 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc (pH=3.5): ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 5% B〜95% Bを1.1分間次いで95% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.99 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.77 - 2.58 (m, 4H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H).
中間体BB-29.2
Figure 2018513183
 中間体BB-29.1(250mg、0.58mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中HCl(4M、457μL、1.83mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をヘキサン(2×25mL)で摩砕して、標題化合物(0.2g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.93分; m/z = 333.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
中間体BB-30.1
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(200mg、0.66mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、3-フルオロ-N,5-ジメチルアニリン(139mg、0.996mmol)、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(226mg、0.913mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(40g Redisep(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中20%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.25g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.18分; m/z = 367.2 [M-イソブチレン+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに5 mM NH4OAc; 移動相B: 2%水/98% ACNに5 mM NH4OAc; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.69 (tt, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.50 (br. s., 2H), 6.40 (br. s., 2H), 5.17 (br. s., 1H), 4.50 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.88 (dd, J=13.0, 8.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.40 (br. s., 9H).
中間体BB-30.2
Figure 2018513183
 中間体BB-30.1(250mg、0.59mmol)のDCM(10mL)中溶液に、ジオキサン中HCl(4M、0.15mL、0.59mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をn-ヘキサン(2×25mL)で摩砕して、標題化合物(0.2g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.83分; m/z = 323.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに5 mM NH4OAc; 移動相B: 2%水/98% ACNに5 mM NH4OAc; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
中間体BB-31.1
Figure 2018513183
 (S)-2-アミノ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(1.72g、8.55mmol)及びイソベンゾフラン-1,3-ジオン(1.27g、8.55mmol)のDMF(12mL)中混合物を、マイクロ波バイアル(20mL)中155℃で1時間マイクロ波反応器中で加熱した。粗製の混合物を水(50mL)中に注ぎ入れ、30分間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、高真空下に終夜乾燥して、標題化合物(2.3g)を薄茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.57分; m/z = 354.07 [M+Na]+. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 13.45 (br. s, 1H), 7.87 (s, 4H), 7.02-6.94 (m, 3H), 5.23 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 5.20 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 3.53 (d, J=4.5 Hz, 0.5H), 3.50 (d, J=4.5 Hz, 0.5 H), 3.35 (m, 1H, 水のピークと重複).
中間体BB-31.2
Figure 2018513183
 中間体BB-31.1(0.400g、1.21mmol)、4-アミノ-2-メチルベンゾニトリル(0.191g、1.45mmol)及びピリジン(0.586mL、7.24mmol)のDCM(8mL)中撹拌溶液に、0℃でPOCl3(0.338mL、3.62mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3の10%水溶液(25mL)で希釈し、DCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をジエチルエーテル及びDCMの混合物(7:3)で洗浄し、真空乾固して、標題化合物(0.35g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.02分; m/z = 446.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 7.87 (s, 4H), 7.72 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.03 - 6.82 (m, 3H), 5.27 (dd, J=10.76, 4.72 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=13.79, 4.72 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=13.79, 4.72 Hz, 1H), 2.42 (s, 3 H).
中間体BB-31.3
Figure 2018513183
 中間体BB-31.2(0.35g、0.79mmol)のDMF(8mL)中撹拌溶液に、0℃でNaH(0.063g、鉱油中60%、1.6mmol)を少しずつ加え、10分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.197mL、3.14mmol)を0℃で加え、更に室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷したNH4Clの飽和水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(24g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中25%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.25g)を淡黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.31分; m/z = 460.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.67 (dd, J=5.4, 3.02 Hz, 2H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.94 (t, J=9.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.28 (dd, J=10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.47 (dd, J=13.8, 4.8 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.08 (dd, J=13.8, 10.4 Hz, 1H), 1.99 (s, 3 H).
中間体BB-31.4
Figure 2018513183
 中間体BB-31.3(0.17g、0.37mmol)のエタノール(4mL)中撹拌溶液に、密封管中メチルアミン(0.144g、1.85mmol)の40%水溶液を加え、得られた反応混合物を65℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、エタノールを減圧下で除去し、残留物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、クロロホルム中3%MeOHで溶出)により精製して、標題化合物(100mg)を黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.98分; m/z = 330.3 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7μ: 流速: 0.5 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 20% B〜90% Bを1.1分間次いで90% Bで0.6分間ホールド, 流速は 0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
中間体BB-32.1
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(250mg、0.83mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、3-フルオロ-N,5-ジメチルアニリン(155mg、0.996mmol)、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン(226mg、0.913mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(40g Redisep(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中20%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(0.25g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.46分; m/z = 439.2 [M+H]+. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7μ: 流速: 0.5 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 20% B〜90% Bを1.1分間次いで90% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.80 - 6.66 (m, 3H), 6.50 (d, J=6.5 Hz, 2H), 5.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.87 (dd, J=13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.41 (br. s., 9H).
中間体BB-32.2
Figure 2018513183
 中間体BB-32.1(250mg、0.57mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中HCl(0.15mL、0.57mmol、ジオキサン中4M)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をn-ヘキサン(2×25mL)で摩砕して、標題化合物(0.210g)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 3.13分; m/z = 339.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 8.47 (br. s., 2H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.01 (m, 3H), 6.63 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.98 (br. s., 1H), 3.14 (s, 3H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
中間体BB-33.1
Figure 2018513183
 (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3、5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(300mg、0.99mmol)、N-アリル-6-メトキシピリジン-3-アミン(164mg、0.99mmol)及びピリジン(0.24mL、3.0mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、0℃でPOCl3(0.09mL、0.99mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応混合物をDCM(約20mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(40g Redisep(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中10-15%EtOAcで溶出)により精製して、標題化合物(110mg)を無色液体として得た。LC-MS保持時間 = 3.35分; m/z = 448.2 [M+H]+. カラム: KINETIX C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCO2NH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCO2NH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 254 nm. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.67 (br s, 1H), 7.00 (br s, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 6.52 (d, J=6.5 Hz, 2H), 5.76 (ddt, J=16.9, 10.2, 6.5 Hz, 1H), 5.18 - 5.12 (m, 2H), 5.30 (dd, J=16.8, 1.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.90 (dd, J=13.1, 7.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=13.3, 6.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
中間体BB-33.2
Figure 2018513183
 ジオキサン中HCl(4M溶液、25.8mL、103mmol)を中間体BB-33.1(110mg、0.25mmol)に加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をNaHCO3の飽和水溶液で処理し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機成分を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標題化合物(82mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.02分; m/z = 348.2 [M+H]+. カラム: KINETIX C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCO2NH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCO2NH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
中間体BB-34.1
Figure 2018513183
 K2CO3(7.35g、53.2mmol)を5-ブロモ-2-メトキシピリジン(5.00g、26.6mmol)のDMSO(50mL)中撹拌溶液に、続いてL-プロリン(0.306g、2.66mmol)、ブタ-3-エン-1-アミン(3.68mL、39.9mmol)及びCuI(1.013g、5.32mmol)を加えた。反応混合物を80℃で12時間撹拌し、セライトに通して濾過し、水とEtOACとの間で分配した。有機層を水(2回)で洗浄し、真空で濃縮し、得られた残留物をBiotage(20%EtOAC/ヘキサン)により精製して、N-(ブタ-3-エン-1-イル)-6-メトキシピリジン-3-アミン(2.7g)を得た。
POCl3(0.351mL、3.77mmol)及びピリジン(0.915mL、11.3mmol)を、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸(1.00g、3.77mmol)のCH2Cl2(5.0mL)中撹拌溶液に加えた。次いでN-(ブタ-3-エン-1-イル)-6-メトキシピリジン-3-アミン(0.672g、3.77mmol)を反応混合物に加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を重炭酸塩溶液中に注ぎ入れ、次いでEtOAcで注意深く抽出した。有機層を水(2回)で洗浄し、真空で濃縮し、得られた残留物をBiotage(20%EtOAC/ヘキサン)で精製して、(S)-tert-ブチル(1-(ブタ-3-エン-1-イル(6-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(0.60g)を得た。
1,4-ジオキサン中4N HCl(3.5mL、14mmol)を、(S)-tert-ブチル(1-(ブタ-3-エン-1-イル(6-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(0.60g、1.410mmol)の1,4-ジオキサン(1.0mL)中撹拌溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌し、重炭酸塩溶液中に注ぎ入れ、次いでEtOAcで注意深く抽出した。有機層を水で洗浄し、真空で濃縮して、中間体34.1を得、これを粗製物のまま引き続くステップに使用した。
注意:特に別途記載しない限り、以下の実施例は酢酸アンモニウムで緩衝したMeOH/水又はアセトニトリル/水の何れかで溶出する分取HPLC、逆相C18カラムを用いて精製した。
[実施例1]
Figure 2018513183
 CDI(33.4mg、0.206mmol)及びDIPEA(0.078mL、0.45mmol)を、中間体4、HCl(60mg、0.187mmol)のDCM(2mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮乾固し、ピリジン-2-アミン(21.12mg、0.224mmol)及びトルエン(3mL)で処理し、18時間加熱還流し、次いで室温で3日間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、1N HCl(水溶液)とEtOAcとの間で分配し、有機成分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(13.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.09分; m/z = 595.3 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 7.25 - 7.15 (m, 6H), 7.01 (d, J=7.7 Hz, 4H), 6.95 - 6.91 (m, 4H), 6.85 (d, J=6.6 Hz, 4H), 6.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.06 (s, 6H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.48 (d, J=8.4 Hz, 2H).
[実施例2]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(180mg、0.505mmol)のDCM(1mL)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(sulfurisocyanatidic chloride)(0.062mL、0.71mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いでTEA(0.225mL、1.62mmol)を加え、反応混合物を0℃で3分間撹拌した。反応混合物を注射器に取り、粗製溶液の約3/10(約1.2mL)を中間体4のHCl塩(60mg、0.17mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(21.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.90分; m/z = 674.6[M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 7.23 - 7.14 (m, 6H), 7.10 - 6.76 (m, 12H), 6.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.42 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 2H).
[実施例3]
Figure 2018513183
 POCl3(0.018mL、0.20mmol)のピリジン(0.5mL)中溶液を、中間体4のHCl塩(60mg、0.19mmol)及びマロン酸(9.7mg、0.094mmol)のピリジン(1mL)及びDIPEA(0.065mL、0.374mmol)中溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、次いで分取LC/MS(カラム:waters xbridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:0.1%TFAを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%TFAを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:15分かけて45-85%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分。標題化合物を含むフラクションを合わせ、遠心分離蒸発により乾燥)により精製して、標題化合物(19.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.84分; m/z = 637.1 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 1.0 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220).
[実施例4]
Figure 2018513183
 DIPEA(0.049mL、0.28mmol)を、中間体4のHCl塩(60mg、0.19mmol)及び2,2-ジメチルマロニルジクロリド(16mg、0.090mmol)のDCM(1mL)中混合物に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、次いで分取LC/MS(カラム:waters xbridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:0.1%TFAを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%TFAを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:15分かけて50-90%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分。標題化合物を含むフラクションを合わせ、遠心分離蒸発により乾燥)により精製して、標題化合物(46mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.02分; m/z = 665.2 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 1.0 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220).
[実施例5]
Figure 2018513183
 中間体8(88mg、0.28mmol)のDCM(0.8mL)中溶液を、サルファーイソシアナチド酸クロリド(20mg、0.14mmol)のDCM(0.8mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で10分撹拌した。次いでTEA(0.063mL、0.45mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、EtOAc(約5mL)で希釈し、1M HCl(2mL)及びブライン(2mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、MeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(23mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.36分; m/z = 730.6 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例6]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(140μL、1.6mmol)のDCM(2.5mL)中溶液に、0℃で中間体4のHCl塩(350mg、1.1mmol)のDCM(5.0mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を窒素下0℃で1時間撹拌し、次いでトリエチルアミン(680μL、4.9mmol)のDCM(2.5mL)中溶液で処理し、5分間撹拌した。反応混合物の一部(1.0mL、0.11mol)を、(S)-1-(5-(メチルチオ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-フェニルエタンアミン(51mg、0.22mmol)のDCM(0.25mL)中溶液に加え、反応物を室温で2時間振盪した。反応混合物を濃縮し、DMF(1mL)中に溶解し、空の6-mL SPEカートリッジに移し、DMF(0.5mL)で濯ぎ、分取HPLCにより精製して、標題化合物(31.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.64分; m/z = 625.4 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例7]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(140μL、1.6mmol)のDCM(2.5mL)中溶液に、0℃で中間体4のHCl塩(350mg、1.1mmol)のDCM(5.0mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を窒素下0℃で1時間撹拌し、次いでトリエチルアミン(680μL、4.9mmol)のDCM(2.5mL)中溶液で処理し、5分間撹拌した。反応混合物の一部(1.0mL、0.11mol)を、(S)-1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-フェニルエタンアミン(44mg、0.22mmol)のDCM(0.25mL)中溶液に加え、反応物を室温で2時間振盪した。反応混合物を濃縮し、DMF(1mL)中に溶解し、空の6-mL SPEカートリッジに移し、DMF(0.5mL)で濯ぎ、分取HPLCにより精製して、標題化合物(14.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.65分; m/z = 593.1 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例8]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(140μL、1.6mmol)のDCM(2.5mL)中溶液に、0℃で中間体4のHCl塩(350mg、1.1mmol)のDCM(5.0mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を窒素下0℃で1時間撹拌し、次いでトリエチルアミン(680μL、4.9mmol)のDCM(2.5mL)中溶液で処理し、5分間撹拌した。反応混合物の一部(1.0mL、0.11mol)を、(S)-2-アミノ-3-フェニル-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン(48mg、0.22mmol)のDCM(0.25mL)中溶液に加え、反応物を室温で2時間振盪した。反応混合物を濃縮し、DMF(1mL)中に溶解し、空の6-mL SPEカートリッジに移し、DMF(0.5mL)で濯ぎ、分取HPLCにより精製して、標題化合物(36.8mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.65分; m/z = 608.2 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例9]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(140μL、1.6mmol)のDCM(2.5mL)中溶液に、0℃で中間体4のHCl塩(350mg、1.1mmol)のDCM(5.0mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を窒素下0℃で1時間撹拌し、次いでトリエチルアミン(680μL、4.9mmol)のDCM(2.5mL)中溶液で処理し、5分間撹拌した。反応混合物の一部(1.0mL、0.11mol)を、(S)-2-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミドのHCl塩(54mg、0.22mmol)のDCM(0.25mL)中溶液に加え、反応物を室温で2時間振盪した。反応混合物を濃縮し、DMF(1mL)中に溶解し、空の6-mL SPEカートリッジに移し、DMF(0.5mL)で濯ぎ、分取HPLCにより精製して、標題化合物(34.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.63分; m/z = 600.3 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例10]
Figure 2018513183
 中間体4(140mg、0.492mmol)のDCM(0.8mL)中溶液を、カーボンイソシアナチド酸クロリド(carbonisocyanatidic chloride)(26mg、0.25mmol)のDCM(0.8mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で10分撹拌した。次いでTEA(0.11mL、0.79mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った物質をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(15.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.09分; m/z = 638.5 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.64 (br. s., 2H), 7.22 - 7.17 (m, 6H), 7.06 (br. s., 4H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.84 - 6.79 (m, 4H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.11 (s, 6H), 2.82 (dd, J=13.4, 5.3 Hz, 2H), 2.54 (dd, J=9.2, 4.4 Hz, 2H).
[実施例11]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(100mg、0.281mmol)のDCM(1mL)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.034mL、0.393mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いでTEA(0.125mL、0.898mmol)を反応混合物に加え、これを0℃で3分間撹拌した。次いでこの粗製の反応溶液の1/2(約1mL)を注射器に取り、中間体5のHCl塩(54.0mg、0.168mmol)のDCM(1mL)中撹拌懸濁液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った物質をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(31mg)を得た。LC-MS保持時間= 2.88分; m/z = 674.6 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例12]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(100mg、0.281mmol)のDCM(1mL)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.034mL、0.39mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いでTEA(0.125mL、0.898mmol)を反応混合物に加え、これを0℃で3分間撹拌した。次いでこの粗製の反応溶液の1/2(約1mL)を注射器に取り、中間体6のHCl塩(68.9mg、0.224mmol)のDCM(1mL)及びTEA(2滴)中撹拌懸濁液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った物質をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(29.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.76分; m/z = 660.6 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例13]
Figure 2018513183
 0℃で、サルファーイソシアナチド酸クロリド(6.2μl、0.072mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を、中間体18のHCl塩(64.3mg、0.12mmol)のDCM(0.5mL)及びTEA(0.066mL、0.48mmol)中溶液に加え、反応混合物を0℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、次いで分取HPLC(カラム:waters xbridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10mM NH4OAcを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM NH4OAcを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:35分かけて25-70%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分。標題化合物を含むフラクションを合わせ、遠心分離蒸発により乾燥)により精製して、標題化合物(4.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.64分; m/z = 728.5 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 1.0 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220).
[実施例14]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(180mg、0.505mmol)のDCM(2mL)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.062mL、0.71mmol)のDCM(1.8mL)中撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いでTEA(0.225mL、1.62mmol)を加え、反応混合物を0℃で3分間撹拌した。次いで粗製の反応溶液の合計容量の1/5(約0.8mL)を、中間体9のHCl塩(57mg、0.170mmol)のDCM(1mL)中撹拌懸濁液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った物質をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(3.4mg)を得た。LC-MS保持時間= 1.86分; m/z = 688.5 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例15]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(180mg、0.505mmol)のDCM(2mL)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.062mL、0.71mmol)のDCM(1.8mL)中撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いでTEA(0.225mL、1.62mmol)を加え、反応混合物を0℃で3分間撹拌した。次いで粗製の反応溶液の合計容量の1/5(約0.8mL)を、中間体10のHCl塩(41mg、0.118mmol)のDCM(1mL)中撹拌懸濁液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った物質をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(10.1mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.09分; m/z = 702.6 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例16]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(180mg、0.505mmol)のDCM(1mL)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.062mL、0.71mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いでTEA(0.225mL、1.62mmol)を加え、反応混合物を0℃で3分間撹拌した。反応混合物を注射器中で溶解し、粗製の溶液の約1/5(約0.8mL)を中間体11のHCl塩(44mg、0.13mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(12.0mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.95分; m/z = 688.6 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例17]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(180mg、0.505mmol)のDCM(1mL)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.062mL、0.71mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いでTEA(0.225mL、1.62mmol)を加え、反応混合物を0℃で3分間撹拌した。反応混合物を注射器中で溶解し、粗製の溶液の約1/10(約0.4mL)を、中間体12のHCl塩(28mg、0.074mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(8.7mg)を得た。LC-MS保持時間= 1.84分; m/z = 734.6 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例18]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(6.2μL、0.071mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を、中間体20のHCl塩(50mg、0.12mmol)のDCM(0.5mL)及びTEA(0.066mL、0.48mmol)中溶液に滴下添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、次いで分取HPLC(カラム:waters xbridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10mM NH4OAcを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM NH4OAcを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:15分かけて25-65%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分。標題化合物を含むフラクションを合わせ、遠心分離蒸発により乾燥)により精製して、標題化合物(12.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.85分; m/z = 800.5 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 1.0 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 9.57 - 9.33 (m, 2H), 8.31 - 8.10 (m, 2H), 8.06 - 7.82 (m, 2H), 7.57 - 7.25 (m, 2H), 7.08 -6.87 (m, 2H), 6.58 - 6.23 (m, 4H), 4.54 - 4.06 (m, 2H), 3.27 - 3.02 (m, 6H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.69 -2.58 (m, 2H).
[実施例19]
Figure 2018513183
 中間体9のHCl塩(105mg、0.314mmol)のDCM(1mL)中溶液を、サルファーイソシアナチド酸クロリド(26.6mg、0.188mmol)のDCM(0.5mL)中撹拌溶液に加え、次いで反応混合物をTEA(0.175mL、1.25mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。更にサルファーイソシアナチド酸クロリド(26.6mg、0.188mmol)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(19mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.88分; m/z = 702.2 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例20]
Figure 2018513183
 中間体13のHCl塩(105mg、0.294mmol)のDCM(1mL)中溶液を、サルファーイソシアナチド酸クロリド(25mg、0.18mmol)のDCM(0.5mL)中撹拌溶液に加え、次いで反応混合物をTEA(0.16mL、1.2mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(23.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.99分; m/z = 746.2 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 7.29 - 6.90 (m, 11H), 6.55 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.43 (d, J=7.0 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 2H).
[実施例21]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(42mg、0.13mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を、スクシニルジクロリド(9.2mg、0.059mmol)のDCM(0.5mL)中撹拌溶液に室温で加えた。次いでTEA(0.05mL、0.36mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(25.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.84分; m/z = 651.5 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例22]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(42mg、0.13mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を、グルタロイルジクロリド(10mg、0.059mmol)のDCM(0.5mL)中撹拌溶液に室温で加えた。次いでTEA(0.05mL、0.36mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(22.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.98分; m/z = 665.7 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例23]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(42mg、0.13mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を、アジポイルジクロリド(11mg、0.059mmol)のDCM(0.5mL)中撹拌溶液に室温で加えた。次いでTEA(0.05mL、0.36mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(33.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.87分; m/z = 679.7 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例24]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(42mg、0.13mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を、イソフタロイルジクロリド(12mg、0.059mmol)のDCM(0.5mL)中撹拌溶液に室温で加えた。次いでTEA(0.05mL、0.36mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(36.1mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.06分; m/z = 699.6 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.80 (d, J=7.7 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.52 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J=6.2 Hz, 4H), 7.20 - 7.11 (m, 6H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.90 (d, J=7.3 Hz, 4H), 4.70 - 4.63 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.16 (s, 6H), 2.98 - 2.87 (m, 4H).
[実施例25]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(42mg、0.13mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を、テレフタロイルジクロリド(12mg、0.059mmol)のDCM(0.5mL)中撹拌溶液に室温で加えた。次いでTEA(0.05mL、0.36mmol)を加え、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(22.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.01分; m/z = 699.7 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例26]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(42mg、0.13mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を、フタロイルジクロリド(12mg、0.059mmol)のDCM(0.5mL)中撹拌溶液に室温で加えた。次いでTEA(0.05mL、0.36mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(16.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.00分; m/z = 699.6 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例27]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(30.8mg、0.096mmol)、中間体51(25mg、0.087mmol)及びDIPEA(0.061mL、0.35mmol)のDMF(1mL)中溶液に、HATU(33.2mg、0.087mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで分取HPLC(カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:20分かけて20-100%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分。標題化合物を含むフラクションを合わせ、遠心分離蒸発により乾燥した。)により精製して、標題化合物(17.7mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.34分; m/z = 819.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例28]
Figure 2018513183
 プロパン-1,3-ジスルホニルジクロリド(18mg、0.075mmol)の溶液をDCM(0.5mL)中に溶解し、次いで中間体4のHCl塩(52.7mg、0.164mmol)のDCM(0.5mL)中溶液で、続いてTEA(0.06mL、0.45mmol)で処理し、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(2.8mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.98分; m/z = 737.6 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例29]
Figure 2018513183
 HATU(64mg、0.17mmol)を、2,2'-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)二酢酸(13.6mg、0.077mol)及び中間体4のHCl塩(54mg、0.17mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.054mL、0.31mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(11.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.86分; m/z = 710.6 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例30]
Figure 2018513183
 HATU(64mg、0.17mmol)を、2,2-ジメチルコハク酸(11mg、0.077mmol)及び中間体4のHCl塩(54mg、0.17mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.054mL、0.31mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(35mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.05分; m/z = 679.6 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例31]
Figure 2018513183
 HATU(64mg、0.17mmol)を、フマル酸(8.9mg、0.077mmol)及び中間体4のHCl塩(54mg、0.17mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.053mL、0.31mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(35mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.88分; m/z = 649.6 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例32]
Figure 2018513183
 HATU(64mg、0.17mmol)を、(S)-2-ヒドロキシコハク酸(10.3mg、0.077mmol)及び中間体4のHCl塩(54mg、0.17mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.053mL、0.31mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(35mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.85分; m/z = 667.5 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例33]
Figure 2018513183
 メタンジスルホニルジクロリド(16mg、0.075mmol)の溶液をDCM(0.5mL)中に溶解し、次いで中間体4のHCl塩(52.7mg、0.164mmol)のDCM(0.5mL)中溶液で、続いてTEA(0.06mL、0.5mmol)で処理し、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(12mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.04分; m/z = 709.5 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例34]
Figure 2018513183
 中間体13のHCl塩(49.7mg、0.139mmol)、中間体51(19mg、0.066mmol)及びDIPEA(93μl、0.53mmol)のDMF(1mL)中溶液に、HATU(55.5mg、0.146mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで分取HPLC(カラム:Waters Sunfire C18 OBD、30×100mm、5-μm粒子;移動相A:0.1%TFAを含む90:10メタノール:水;移動相B:0.1%TFAを含む10:90メタノール:水;濃度勾配:15分かけて30-100%B、次いで100%Bで5分保持;流速:30mL/分。標題化合物を含むフラクションを合わせ、遠心分離蒸発により乾燥した。)により精製して、標題化合物(29mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.39分; m/z = 891.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (400 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.13 (br. s., 3H), 7.03 - 6.96 (m, 7H), 6.81 - 6.72 (m, 2H), 6.69 (dd, J=5.8, 3.3 Hz, 2H), 6.43 (d, J=6.3 Hz, 4H), 4.82 - 4.66 (m, 2H), 4.40 (s, 4H), 3.84 (s, 6H), 3.22 (s, 6H), 2.96 (dd, J=13.6, 5.8 Hz, 2H), 2.77 (dd, J=13.6, 8.5 Hz, 2H).
[実施例35]
Figure 2018513183
 0℃で、中間体18のHCl塩(50mg、0.13mmol)及びTEA(0.036mL、0.26mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を、サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.012mL、0.14mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで中間体4のHCl塩(50mg、0.15mmol)のDCM(0.5mL)及びTEA(0.054mL、0.39mmol)中溶液を反応混合物に加え、これを室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、次いで分取HPLC(カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:0.1%TFAを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%TFAを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:20分かけて40-80%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分。標題化合物を含むフラクションを合わせ、遠心分離蒸発により乾燥した。物質を以下の条件で分取HPLCにより更に精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:20分かけて20-60%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心分離蒸発により乾燥した。)により精製して、標題化合物(4.0mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.81分; m/z = 701.0 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 1.0 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220).
[実施例36]
Figure 2018513183
 4M HClの1,4-ジオキサン中溶液(1.0mL、4.0mmol)を、中間体15(448mg、1.07mmol)のMeOH(1.7mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮乾固し、DCM(約5mL)及びTEA(0.60mL、4.3mmol)中に溶解した。反応溶液を0℃に冷却し、次いでサルファーイソシアナチド酸クロリド(76mg、0.54mmol)のDCM(1mL)中溶液で滴下処理した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温し、3時間撹拌した。反応物を濃縮し、Biotage Horizon(24g SiO2、30-100%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、標題化合物(185mg)を黄色固体として得た。この物質の約20%を更に分取HPLCにより精製して、標題化合物(16.9mg、純度97%)を得た。LC-MS保持時間 = 2.11分; m/z = 730.0 [M-H]-. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例37]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(51.2mg、0.159mmol)、中間体52(19mg、0.076mmol)及びDIPEA(0.11m、0.61mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(63.5mg、0.167mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物(45mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.32分; m/z = 783.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例38]
Figure 2018513183
 HATU(63.3mg、0.167mmol)を、2,2'-(1,2-フェニレン)二酢酸(15.4mg、0.079mmol)及び中間体4のHCl塩(57.0mg、0.174mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.08mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(14mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.37分; m/z = 727.3 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例39]
Figure 2018513183
 HATU(63.3mg、0.167mmol)を、ピリジン-2,6-ジカルボン酸(13.3mg、0.079mmol)及び中間体4のHCl塩(57.0mg、0.174mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.08mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(40.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.29分; m/z = 700.3 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例40]
Figure 2018513183
 HATU(63.2mg、0.166mmol)を、3,3'-(ピペラジン-1,4-ジイル)ジプロパン酸(18.2mg、0.079mmol)及び中間体4(56.9mg、0.174mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.08mL、0.5mmol)中撹拌混合物に加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(4.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.76分; m/z = 763.4 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例41]
Figure 2018513183
 HATU(63.3mg、0.167mmol)を、3,3'-チオジプロパン酸(14.1mg、0.079mmol)及び中間体4のHCl塩(57.0mg、0.174mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.08mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(35mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.01分; m/z = 711.3 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 6H), 7.06 (br. s., 4H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 4H), 6.87 (d, J=6.6 Hz, 4H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.08 (s, 6H), 2.84 (dd, J=13.2, 5.1 Hz, 2H), 2.63 (dd, J=13.2, 9.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 4H), 2.28 (t, J=7.3 Hz, 4H).
[実施例42]
Figure 2018513183
 HATU(44.3mg、0.116mmol)を、中間体4のHCl塩(45mg、0.12mmol)及び2,2'-(1,3-フェニレン)二酢酸(11mg、0.055mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.058mL、0.333mmol)中撹拌混合物に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(10.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.05分; m/z = 727.3 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例43]
Figure 2018513183
 HATU(44.3mg、0.116mmol)を、中間体13のHCl塩(43.5mg、0.122mmol)及び2,2'-(1,3-フェニレン)二酢酸(11mg、0.055mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.058mL、0.33mmol)中撹拌混合物に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(10.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.16分; m/z = 799.3 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例44]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(25mg、0.068mmol)のDCM(0.2mL)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(13.4mg、0.095mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に滴下添加し、反応物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで中間体13のHCl塩(24.2mg、0.068mmol)のDCM(0.3mL)及びTEA(0.7mL、0.4mmol)中溶液を反応混合物に加え、これを室温で30分間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(37.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.02分; m/z = 710.2 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例45]
Figure 2018513183
 中間体13のHCl塩(24mg、0.068mmol)のDCM(0.2mL)及びTEA(1滴)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(13.4mg、0.095mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に滴下添加し、反応物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで中間体4のHCl塩(25mg、0.068mmol)のDCM(0.3mL)及びTEA(0.07mL、0.4mmol)中溶液。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(9.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.99分; m/z = 710.1 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 7.28 - 7.12 (m, 6H), 7.09 - 6.88 (m, 8H), 6.81 (d, J=4.0 Hz, 2H), 6.55 (d, J=7.0 Hz, 3H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.11 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (dd, J=13.6, 5.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 2H).
[実施例46]
Figure 2018513183
 HATU(63.2mg、0.166mmol)を、1,1'-フェロセンジカルボン酸(21.7mg、0.079mmol)及び中間体4(56.9mg、0.174mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.08mL、0.5mmol)中撹拌混合物に加え、反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(34.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.48分; m/z = 807.2 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例47]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(40mg、0.13mmol)、2,2'-(1,4-フェニレン)二酢酸(11.5mg、0.059mmol)及びDIPEA(0.083mL、0.475mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(49.7mg、0.131mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(21mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.27分; m/z = 727.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例48]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(37.3mg、0.116mmol)、中間体53(14mg、0.055mmol)及びDIPEA(0.077mL、0.44mmol)のDMF(0.8mL)中溶液に、HATU(46.3mg、0.122mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(6.1mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.20分; m/z = 735.3 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例49]
Figure 2018513183
 HATU(48mg、0.13mmol)を、中間体13のHCl塩(47mg、0.13mmol)及びイソフタル酸(10mg、0.060mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.06mL、0.4mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(33.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.29分; m/z = 771.1 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.87 (d, J=7.7 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 4H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 4H), 7.00 (t, J=9.2 Hz, 2H), 6.53 (d, J=6.6 Hz, 4H), 4.72 - 4.63 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.18 (s, 6H), 3.03 - 2.92 (m, 4H).
[実施例50]
Figure 2018513183
 HATU(48mg、0.13mmol)を、中間体18のHCl塩(46mg、0.13mmol)及びイソフタル酸(10mg、0.060mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.06mL、0.4mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(15.1mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.97分; m/z = 753.1 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 9.50 (s, 2H), 8.90 (d, J=7.3 Hz, 2H), 8.34 - 8.24 (m, 3H), 8.07 (br. s., 2H), 7.94 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.57 - 7.41 (m, 3H), 7.11 (br. s., 6H), 6.85 (br. s., 4H), 4.68 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 6H), 3.10 - 2.92 (m, 4H).
[実施例51]
Figure 2018513183
 HATU(48mg、0.13mmol)を、中間体20のHCl塩(51mg、0.13mmol)及びイソフタル酸(10mg、0.060mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.06mL、0.4mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(29.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.08分; m/z = 825.0 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 9.50 (s, 2H), 8.90 (d, J=7.3 Hz, 2H), 8.34 - 8.24 (m, 3H), 8.07 (br. s., 2H), 7.94 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.57 - 7.41 (m, 3H), 7.11 (br. s., 6H), 6.85 (br. s., 4H), 4.68 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 6H), 3.10 - 2.92 (m, 4H).
[実施例52]
Figure 2018513183
 HATU(61mg、0.16mmol)を、cisシクロペンタン-1,3-ジカルボン酸(12mg、0.076mmol)及び中間体4のHCl塩(54mg、0.17mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.08mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(35.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.07分; m/z = 691.2 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例53]
Figure 2018513183
 HATU(61mg、0.16mmol)を、ラセミ体のtransシクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸(13mg、0.076mmol)及び中間体4のHCl塩(54mg、0.17mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.08mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(17.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.21分; m/z = 705.2 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (dd, J=17.4, 7.9 Hz, 2H), 7.15 (br. s., 10H), 6.96 (t, J=8.6 Hz, 4H), 6.85 (d, J=6.6 Hz, 4H), 4.42 (d, J=3.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.83 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.47 (m, 4H), 1.45 - 1.36 (m, 1H).
[実施例55]
Figure 2018513183
 TEA(0.11mL、0.75mmol)を、ベンゼン-1,3,5-トリカルボニルトリクロリド(20mg、0.075mmol)及び中間体4(71mg、0.25mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(6.2mg)を得た。LC-MS保持時間= 1.74分; m/z = 743.2 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 9.01 (d, J=7.3 Hz, 2H), 8.51 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.26 (d, J=6.2 Hz, 4H), 7.20 - 7.11 (m, 6H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.91 (d, J=7.3 Hz, 4H), 4.74 - 4.68 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 2.97 - 2.92 (m, 4H).
[実施例56]
Figure 2018513183
 TEA(0.11mL、0.75mmol)を、エタン-1,2-ジイルジカルボノクロリデート(21mg、0.11mmol)及び中間体4(71mg、0.25mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(29.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.13分; m/z = 683.1 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (d, J=7.7 Hz, 3H), 8.40 (s, 3H), 7.32 - 7.12 (m, 15H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 6H), 6.93 (d, J=7.0 Hz, 6H), 4.77 - 4.68 (m, 3H), 3.91 (s, 1H), 3.18 (s, 9H), 3.02 - 2.92 (m, 6H).
[実施例57]
Figure 2018513183
 HATU(61mg、0.16mmol)を、1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸(12mg、0.077mmol)及び中間体4のHCl塩(54mg、0.17mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.08mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(8.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.03分; m/z = 689.1 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (br. s., 1H), 7.96 (br. s., 1H), 7.37 - 7.10 (m, 11H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.97 - 6.84 (m, 4H), 4.66 (br. s., 2H), 3.82 (s, 6H), 3.15 (s, 6H), 2.98 - 2.82 (m, 4H).
[実施例58]
Figure 2018513183
 HATU(61mg、0.16mmol)を、チオフェン-2,5-ジカルボン酸(13mg、0.077mmol)及び中間体4のHCl塩(54mg、0.17mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.08mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(34.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.14分; m/z = 705.1 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.26 (d, J=7.3 Hz, 4H), 7.21 - 7.11 (m, 6H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.88 (d, J=7.3 Hz, 4H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.14 (s, 6H), 2.97 - 2.85 (m, 4H).
[実施例59]
Figure 2018513183
 HATU(61mg、0.16mmol)を、1H-イミダゾール-4,5-ジカルボン酸(12mg、0.077mmol)及び中間体4のHCl塩(54mg、0.17mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.08mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(8.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.26分; m/z = 689.2 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例61]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(57.8mg、0.180mmol)、中間体54(20mg、0.086mmol)及びDIPEA(0.12mL、0.69mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(71.7mg、0.189mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(59mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.36分; m/z = 766.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41 - 6.70 (m, 23H), 4.70 (q, J=16.1 Hz, 2H), 4.45 (dd, J=8.1, 5.1 Hz, 2H), 3.74 (d, J=5.9 Hz, 6H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.10 (d, J=4.0 Hz, 6H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.69 (dt, J=13.3, 8.9 Hz, 2H).
[実施例62]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(28.4mg、0.088mmol)、中間体55(15mg、0.042mmol)及びDIPEA(0.059mL、0.34mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(35mg、0.093mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(26mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.41分; m/z = 889.3 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例63]
Figure 2018513183
 2-(クロロスルホニル)アセチルクロリド(80μL、0.088mmol)のDCM中1.1M溶液を、中間体4のHCl塩(62mg、0.19mmol)のDCM(1mL)及びTEA(61μL、0.44mmol)中撹拌溶液に加え、反応物を室温で撹拌した。更に2時間撹拌した後、2-(クロロスルホニル)アセチルクロリド(100μL、1.1mmol)のDCM中1.1M溶液を加えた。30分後、更に2-(クロロスルホニル)アセチルクロリド(200μL、2.2mmol)のDCM中1.1M溶液を加え、反応物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(1mL)及びDCM(1mL)で希釈し、撹拌し、分離した。有機成分を濃縮し、MeOHに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(12.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.22分; m/z = 673.6 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=3.3 Hz, 6H), 7.09 - 6.83 (m, 12H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.77 (d, J=1.8 Hz, 6H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.12 (d, J=4.0 Hz, 6H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 2H).
[実施例64]
Figure 2018513183
 2-(クロロスルホニル)アセチルクロリド(80μL、0.088mmol)のDCM中1.1M溶液を、中間体13のHCl塩(69mg、0.19mmol)のDCM(1mL)及びTEA(61μL、0.44mmol)中撹拌溶液に加え、反応物を室温で撹拌した。2時間後、更に2-(クロロスルホニル)アセチルクロリド(100μL、1.1mmol)のDCM中1.1M溶液を加えた。30分後、更に2-(クロロスルホニル)アセチルクロリド(200μL、2.2mmol)のDCM中1.1M溶液を加え、反応物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(1mL)及びDCM(1mL)で希釈し、撹拌し、分離した。有機成分を濃縮し、MeOHに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(15.2mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.30分; m/z = 745.6 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 4H), 7.05 (br. s., 2H), 6.98 (dd, J=8.8, 4.0 Hz, 4H), 6.56 - 6.45 (m, 4H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 8H), 3.13 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 2H).
[実施例65]
Figure 2018513183
 2-(クロロスルホニル)アセチルクロリド(80μL、0.088mmol)のDCM中1.1M溶液を、中間体18のHCl塩(67mg、0.19mmol)のDCM(1mL)及びTEA(61μL、0.44mmol)中撹拌溶液に加え、反応物を室温で撹拌した。2時間後、更に2-(クロロスルホニル)アセチルクロリド(100μL、1.1mmol)のDCM中1.1M溶液を加えた。30分後、更に2-(クロロスルホニル)アセチルクロリド(200μL、2.2mmol)のDCM中1.1M溶液を加え、反応物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(1mL)及びDCM(1mL)で希釈し、撹拌し、分離した。有機成分を濃縮し、MeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(5.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.91分; m/z = 727.5 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 9.47 (d, J=12.8 Hz, 2H), 8.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36 - 7.08 (m, 9H), 6.82 (t, J=7.0 Hz, 4H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.14 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.19 (d, J=4.8 Hz, 6H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.63 (dd, J=13.8, 7.5 Hz, 1H).
[実施例68]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(38.3mg、0.119mmol)、中間体56(10mg、0.057mmol)及びDIPEA(0.079mL、0.45mmol)のDMF(0.8mL)中溶液に、HATU(47.5mg、0.125mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(34mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.17分; m/z = 709.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例69]
Figure 2018513183
 中間体13のHCl塩(44.9mg、0.126mmol)、中間体52(15mg、0.060mmol)及びDIPEA(0.084mL、0.48mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(50.1mg、0.132mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(33mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.35分; m/z = 855.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例70]
Figure 2018513183
 4M HClの1,4-ジオキサン中溶液(0.128mL、0.513mmol)を、中間体25(61mg、0.128mmol)のメタノール(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮乾固し、DCM(0.5mL)及びTEA(0.05mL、0.4mmol)中に溶解し、次いでサルファーイソシアナチド酸クロリド(13mg、0.090mmol)のDCM(0.2mL)中溶液で処理し、室温で終夜撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(8.4mg)を得た。
LC-MS保持時間 = 1.68分; m/z = 848.7 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (br. s., 1H), 8.41 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.63 (d, J=12.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.18 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.87 - 6.76 (m, 2H), 6.31 (d, J=6.2 Hz, 2H), 6.19 (d, J=7.0 Hz, 2H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.64 (t, J=7.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 4H).
[実施例71]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(35.5mg、0.111mmol)、中間体57(15mg、0.053mmol)及びDIPEA(0.074mL、0.42mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(44.1mg、0.116mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(33mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.38分; m/z = 817.3 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例72]
Figure 2018513183
 中間体13のHCl塩(39.5mg、0.111mmol)、中間体57(15mg、0.053mmol)及びDIPEA(0.074mL、0.42mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(44.1mg、0.116mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(9.4mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.41分; m/z = 889.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例73]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(35.5mg、0.111mmol)、中間体58(15mg、0.053mmol)及びDIPEA(0.074mL、0.42mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(44.1mg、0.116mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(33mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.36分; m/z = 817.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例74]
Figure 2018513183
 中間体13のHCl塩(39.5mg、0.111mmol)、中間体58(15mg、0.053mmol)及びDIPEA(0.074mL、0.42mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(44.1mg、0.116mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(37mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.39分; m/z = 889.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例75]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(35.5mg、0.111mmol)、中間体59(15mg、0.053mmol)及びDIPEA(0.07mL、0.4mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(44.1mg、0.116mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(30mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.32分; m/z = 801.3 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例76]
Figure 2018513183
 中間体13のHCl塩(36.3mg、0.102mmol)、中間体59(13mg、0.048mmol)及びDIPEA(0.07mL、0.4mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(40.5mg、0.107mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(31mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.36分; m/z = 873.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例77]
Figure 2018513183
 HATU(68mg、0.18mmol)を、3,3-ジメチルペンタン二酸(14mg、0.085mmol)及び中間体4のHCl塩(60mg、0.19mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.09mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(9.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.25分; m/z = 693.4 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.35 - 7.15 (m, 10H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 4H), 6.92 (d, J=3.4 Hz, 4H), 4.70 (dd, J=9.8, 4.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.28 (s, 6H), 3.01 (dd, J=13.6, 4.7 Hz, 2H), 2.78 (dd, J=13.7, 10.1 Hz, 2H), 2.23 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.91 (d, J=13.1 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H).
[実施例78]
Figure 2018513183
 HATU(68mg、0.18mmol)を、2,2'-(シクロペンタン-1,1-ジイル)二酢酸(16mg、0.085mmol)及び中間体4のHCl塩(60mg、0.19mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.089mL、0.51mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(6.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.49分; m/z = 719.4 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例79]
Figure 2018513183
 HATU(68mg、0.18mmol)を、[1,1'-ビフェニル]-2,2'-ジカルボン酸(21mg、0.085mmol)及び中間体4のHCl塩(60mg、0.19mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.089mL、0.51mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をDMF中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(54mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.37分; m/z = 775.3 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例80]
Figure 2018513183
 HATU(68mg、0.18mmol)を、マレイン酸(10mg、0.085mmol)及び中間体4のHCl塩(60mg、0.19mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.09mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(17.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.05分; m/z = 649.4 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.38 - 7.18 (m, 8H), 7.02 - 6.96 (m, 5H), 6.89 (d, J=6.7 Hz, 5H), 6.17 (s, 2H), 4.69 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 7H), 3.17 (s, 7H), 3.03 (dd, J=13.1, 7.6 Hz, 2H), 2.81 (dd, J=13.3, 7.2 Hz, 2H).
[実施例81]
Figure 2018513183
 HATU(50mg、0.13mmol)を、2,4,5,6-テトラフルオロイソフタル酸(15mg、0.063mmol)及び中間体20のHCl塩(53mg、0.14mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.07mL、0.4mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(7.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.15分; m/z = 897.3 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例82]
Figure 2018513183
 HATU(50mg、0.13mmol)を、2-クロロイソフタル酸(13mg、0.063mmol)及び中間体20のHCl塩(53mg、0.14mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.07mL、0.4mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(24.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.04分; m/z = 859.3 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.38 (s, 2H), 8.22 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.94 (br. s., 1H), 7.47 - 7.36 (m, 5H), 6.78 (t, J=9.0 Hz, 2H), 6.50 (d, J=6.4 Hz, 4H), 4.61 (s, 3H), 3.33 (s, 6H), 3.12 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 2H), 2.91 (dd, J=13.6, 8.4 Hz, 2H).
[実施例83]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(36.1mg、0.112mmol)、中間体60(15mg、0.054mmol)及びDIPEA(0.075mL、0.43mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(44.8mg、0.118mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(33mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.30分; m/z = 813.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例84]
Figure 2018513183
 中間体13のHCl塩(40.1mg、0.112mmol)、中間体60(15mg、0.054mmol)及びDIPEA(0.075mL、0.428mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(44.8mg、0.118mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(34mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.34分; m/z = 885.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例85]
Figure 2018513183
 4M HClの1,4-ジオキサン中溶液(1mL、4mmol)を、中間体26(77mg、0.15mmol)のTHF(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮乾固し、DCM(1mL)及びTEA(0.10mL、0.71mmol)に溶解し、サルファーイソシアナチド酸クロリド(12mg、0.083mmol)のDCM(約0.5mL)中溶液で処理し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(14.2mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.98分; m/z = 614.2 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.45 - 7.29 (m, 7H), 7.19 (br. s., 6H), 7.03 (br. s., 2H), 6.90 (d, J=3.7 Hz, 5H), 4.62 - 4.55 (m, 2H), 4.23 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.90 (td, J=13.6, 7.3 Hz, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H).
[実施例86]
Figure 2018513183
 4M HClの1,4-ジオキサン中溶液(1mL、4mmol)を、中間体27(66mg、0.12mmol)のTHF(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮乾固し、DCM(1mL)及びTEA(0.10mL、0.71mmol)に溶解し、サルファーイソシアナチド酸クロリド(12mg、0.083mmol)のDCM(約0.5mL)中溶液で処理し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(3.7mg)を得た。LC-MS保持時間= 2.04分; m/z = 686.2 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95%アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例87]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(103mg、0.320mmol)、中間体61(45mg、0.15mmol)及びDIPEA(0.21mL、1.2mmol)のDMF(2mL)中溶液に、HATU(128mg、0.335mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(60mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.30分; m/z = 828.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例88]
Figure 2018513183
 中間体BB-1(82mg、0.17mmol)のジオキサン(10mL)及び水(3mL)混合物中撹拌溶液に、中間体BB-2(100mg、0.191mmol)、K3PO4(101mg、0.477mmol)を加え、反応混合物を窒素で10分間脱気した。PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(12.46mg、0.015mmol)を上記反応混合物に加え、16時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取LC/MSにより精製して、標題生成物(11mg)を赤色液体として得た。LC-MS保持時間 = 2.31分; m/z =795.3 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 4H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 4H), 7.09 (d, J=9.0 Hz, 4H), 6.98 (dt, J=9.2, 2.4 Hz, 2H), 6.50 (d, J=6.5 Hz, 4H), 4.55 (m, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.15 (s, 6H), 2.91 - 2.86 (m, 4H).
[実施例90]
Figure 2018513183
 実施例87(52mg、0.063mmol)のMeOH(5mL)中溶液に、10%Pd/C(6.7mg、6.3μmol)を加えた。反応混合物をH2風船下2時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空で濃縮し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(24mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.08分; m/z = 798.3 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例92]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(24.2mg、0.075mmol)、中間体62(10mg、0.036mmol)及びDIPEA(0.05mL、0.3mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(30mg、0.079mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(23mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.37分; m/z = 811.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例93]
Figure 2018513183
 中間体13のHCl塩(27mg、0.075mmol)、中間体62(10mg、0.036mmol)及びDIPEA(0.05mL、0.3mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(30mg、0.079mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(23mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.40分; m/z = 883.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例94]
Figure 2018513183
 中間体13のHCl塩(27mg、0.075mmol)、中間体62(10mg、0.036mmol)及びDIPEA(0.05mL、0.3mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(30mg、0.079mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(23mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.99分; m/z = 811.20 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.21 (br. s., 6H), 7.15 - 7.00 (m, 6H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.86 (br. s., 4H), 6.74 (br. s., 2H), 4.83 (d, J=16.9 Hz, 2H), 4.67 (d, J=17.2 Hz, 2H), 4.47 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.11 (s, 6H), 2.90 (dt, J=8.8, 4.4 Hz, 2H), 2.68 (dd, J=13.2, 9.9 Hz, 2H).
[実施例95]
Figure 2018513183
 標題化合物(4.5mg)を実施例94を合成する間の副生成物として単離し、この構造はプロトンNMRデータによりモノ-O-アルキル化生成物として仮に割り当てた。LC-MS保持時間 = 2.09分; m/z = 811.20 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 - 6.68 (m, 22H), 4.98 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.65 (m, 3H), 4.49 (dd, J=14.1, 5.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.11 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 2H).
[実施例96]
Figure 2018513183
 標題化合物(4.6mg)を実施例93を合成する間の副生成物として単離し、この構造はプロトンNMRデータによりモノ-O-アルキル化生成物として仮に割り当てた。LC-MS保持時間 = 2.19分; m/z = 883.20 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 - 6.76 (m, 14H), 6.57 - 6.38 (m, 4H), 4.94 (br. s., 1H), 4.86 - 4.68 (m, 3H), 4.50 (dt, J=8.3, 4.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.14, 3.12 (s, 6H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 2H).
[実施例97]
Figure 2018513183
 実施例90(15mg、0.019mmol)及びヒューニッヒ塩基(10μl、0.056mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に、DCM中1M塩化アセチル(0.023mL、0.023mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をDMF中に溶解し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(12mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.17分; m/z = 840.3 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例98]
Figure 2018513183
 中間体13のHCl塩(40.4mg、0.113mmol)、中間体63(15mg、0.054mmol)及びDIPEA(0.075mL、0.43mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(45.1mg、0.119mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(28mg)として得た。LC-MS保持時間 = 2.09分; m/z = 883.15 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.30 - 7.05 (m, 6H), 7.01 - 6.85 (m, 6H), 6.76 (t, J=9.0 Hz, 2H), 6.41 (d, J=6.6 Hz, 4H), 4.88 (br. s., 2H), 4.73 (dd, J=9.2, 5.5 Hz, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 6H), 3.26 - 3.15 (m, 6H), 2.98 (dd, J=13.4, 5.0 Hz, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 2H).
[実施例99]
Figure 2018513183
 HATU(68mg、0.18mmol)を、ピリジン-3,5-ジカルボン酸(14mg、0.085mmol)及び中間体4のHCl塩(60mg、0.19mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.09mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(18.8mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.03分; m/z = 700.3 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 8.98 (d, J=1.8 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 6H), 7.15 - 6.92 (m, 12H), 4.95 - 4.88 (m, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.25 (s, 6H), 3.12 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 2H), 2.94 (dd, J=13.6, 8.4 Hz, 2H).
[実施例100]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(24mg、0.075mmol)、中間体64(10mg、0.036mmol)及びDIPEA(0.05mL、0.3mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(30mg、0.079mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(22mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.29分; m/z = 811.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例101]
Figure 2018513183
 中間体13のHCl塩(27mg、0.075mmol)、中間体64(10mg、0.036mmol)及びDIPEA(0.05mL、0.3mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(30mg、0.079mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(22mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.34分; m/z = 883.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例102]
Figure 2018513183
 HATU(68mg、0.18mmol)を、5-メチルイソフタル酸(15mg、0.085mmol)及び中間体4のHCl塩(60mg、0.19mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.09mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(21.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.22分; m/z = 713.3 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 6H), 7.12 - 6.93 (m, 12H), 4.94 - 4.85 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.24 (s, 6H), 3.10 (dd, J=13.3, 6.6 Hz, 2H), 2.94 (dd, J=13.3, 8.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
[実施例103]
Figure 2018513183
 HATU(68mg、0.18mmol)を、5-(tert-ブチル)イソフタル酸(19mg、0.085mmol)及び中間体4のHCl塩(60mg、0.19mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.09mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(43.8mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.49分; m/z = 755.2 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 6H), 7.14 - 6.95 (m, 12H), 4.96 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.29 (s, 6H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
[実施例104]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(26mg、0.082mmol)、中間体65(8mg、0.04mmol)及びDIPEA(0.055mL、0.31mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(33mg、0.086mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(16mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.17分; m/z = 737.3 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.23 (d, J=2.6 Hz, 6H), 7.06 - 6.66 (m, 12H), 4.73 - 4.53 (m, 4H), 4.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 6H), 3.16 (s, 6H), 2.97 (dd, J=13.2, 7.3 Hz, 2H), 2.75 (dd, J=13.2, 7.3 Hz, 2H), 1.28 (d, J=7.3 Hz, 6H).
[実施例105]
Figure 2018513183
 HATU(68mg、0.18mmol)を、ピリジン-2,4-ジカルボン酸(14mg、0.085mmol)及び中間体4のHCl塩(60mg、0.19mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.09mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(11.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.21分; m/z = 700.1 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例106]
Figure 2018513183
 HATU(68mg、0.18mmol)を、4-フルオロイソフタル酸(16mg、0.085mmol)及び中間体4のHCl塩(60mg、0.19mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.09mL、0.5mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(38.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.23分; m/z = 717.2 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 8.09 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 8H), 7.13 - 6.92 (m, 11H), 4.95 - 4.85 (m, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.22 (s, 6H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 2H).
[実施例107]
Figure 2018513183
 TEA(0.055mL、0.40mmol)を、中間体20のHCl塩(61mg、0.16mmol)及び3-(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリド(19mg、0.079mmol)のDCM(1mL)中溶液に加え、反応混合物を密封し、室温で3時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(38.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.01分; m/z = 861.3 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例108]
Figure 2018513183
 TEA(0.055mL、0.40mmol)を、中間体4のHCl塩(51mg、0.16mmol)及び3-(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリド(19mg、0.079mmol)のDCM(1mL)中溶液に加え、反応混合物を密封し、室温で3時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(37.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.14分; m/z = 735.3 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.91 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 4H), 7.15 - 6.90 (m, 8H), 6.85 - 6.65 (m, 6H), 3.91 - 3.85 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (dd, J=13.6, 6.3 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.95 (dd, J=13.4, 8.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.59 (dd, J=13.4, 8.9 Hz, 1H).
[実施例109]
Figure 2018513183
 中間体BB-3(100mg、0.15mmol)のEtOH(10mL)中撹拌溶液に、10%Pd/C(10mg、0.01mmol)を、続いてギ酸アンモニウム(28mg、0.44mmol)を加え、反応混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(3mg)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 = 1.76分; m/z = 646.4 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm.
[実施例110]
Figure 2018513183
 1M LiOH水溶液(0.75mL、0.75mmol)の溶液を、ジメチル5-ブロモイソフタレート(97mg、0.36mmol)のTHF(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗製の残留物をDMF(1mL)及び1,4-ジオキサン中4M HCl(0.19mL、0.76mmol)中に溶解し、透明になるまで撹拌した。この粗製の溶液の一部(0.1mmol、235uL)を、中間体4のHCl塩(67.4mg、210μmol)のDMF(0.83mL)及びDIPEA(0.07mL、400μmol)中溶液と合わせ、次いで粗製の反応混合物をHATU(84mg、220μmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(32.8mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.36分; m/z = 777.3 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (d, J=7.7 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.25 (d, J=6.2 Hz, 4H), 7.20 - 7.11 (m, 6H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.89 (d, J=7.0 Hz, 4H), 4.70 - 4.63 (m, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.15 (s, 6H), 2.98 - 2.86 (m, 4H).
[実施例111]
Figure 2018513183
 1M LiOH水溶液(0.75mL、0.75mmol)の溶液を、ジメチルピラジン-2,6-ジカルボキシレート(70mg、0.36mmol)のTHF(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗製の残留物をDMF(1mL)及び1,4-ジオキサン中4M HCl(0.19mL、0.76mmol)中に溶解し、透明になるまで撹拌した。この粗製の溶液の一部(0.1mmol、235uL)を、中間体4のHCl塩(67.4mg、210μmol)のDMF(0.83mL)及びDIPEA(0.07mL、400μmol)中溶液と合わせ、次いで粗製の反応混合物をHATU(84mg、220μmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(43mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.23分; m/z = 701.4 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.31 (s, 2H), 7.46 - 7.16 (m, 7H), 7.11 - 6.87 (m, 11H), 5.00 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.90 (br. s., 2H), 3.86 (s, 6H), 3.28 - 3.19 (m, 8H), 3.05 (dd, J=13.2, 8.1 Hz, 2H).
[実施例112]
Figure 2018513183
 1M LiOH水溶液(0.75mL、0.75mmol)の溶液を、ジメチルピリミジン-4,6-ジカルボン酸(70mg、360μmol)のTHF(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗製の残留物をDMF(1mL)及び1,4-ジオキサン中4M HCl(0.19mL、0.76mmol)中に溶解し、混合物が透明になるまで撹拌した。この粗製の溶液の一部(0.1mmol、235uL)を、中間体4のHCl塩(67.4mg、210μmol)のDMF(0.83mL)及びDIPEA(0.07mL、400μmol)中溶液と合わせ、次いで粗製の反応混合物をHATU(84mg、220μmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(22mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.21分; m/z = 701.4 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.39 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 7H), 7.08 - 6.84 (m, 11H), 4.93 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.90 - 4.85 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.22 (s, 6H), 3.11 (dd, J=13.2, 7.0 Hz, 2H), 2.93 (dd, J=13.4, 7.5 Hz, 2H).
[実施例113及び114]
Figure 2018513183
 1M LiOH水溶液(0.76mL、0.76mmol)の溶液を、(E)-ジメチル3-メチルペンタ-2-エンジオエート(62mg、0.36mmol)のTHF中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で2日間撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗製の残留物をDMF(1mL)及び1,4-ジオキサン中4M HCl(0.19mL、0.76mmol)中に溶解し、透明になるまで撹拌した。この粗製の溶液の一部(0.1mmol、235uL)を、中間体4のHCl塩(67.4mg、210μmol)のDMF(0.83mL)及びDIPEA(0.07mL、400μmol)中溶液と合わせ、次いで粗製の反応混合物をHATU(84mg、220μmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、2種の異性体を得た。オレフィン立体化学は同定しなかった:
標題化合物の最初に溶出する異性体(12.4mg)。LC-MS保持時間 = 1.99分; m/z = 677.4 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.25 - 7.18 (m, 6H), 7.07 - 6.77 (d, J=4.9 Hz, 12H), 5.74 (s, 1H), 4.71 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.66 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.19 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.02 - 2.94 (m, 4H), 2.75 (dd, J=13.4, 8.2 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H).
標題化合物の2番目に溶出する異性体(5.0 mg)。LC-MS保持時間 = 2.11分; m/z = 677.4 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.26 - 6.89 (m, 18H), 6.83 (d, J=7.0 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.71 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 3H), 3.44 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.17 (d, J=11.9 Hz, 2H), 3.01 (dd, J=13.1, 6.7 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=13.3, 6.3 Hz, 1H), 2.81 - 2.76 (m, 1H), 2.65 (dd, J=13.4, 8.5 Hz, 1H), 1.76 (s, 3H).
[実施例115]
Figure 2018513183
 1M LiOH水溶液(0.76mL、0.76mmol)の溶液を、3-(エトキシカルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(71mg、0.36mmol)のTHF中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で2日間撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗製の残留物をDMF(1mL)及び1,4-ジオキサン中4M HCl(0.19mL、0.76mmol)中に溶解し、透明になるまで撹拌した。この粗製の溶液の一部(0.1mmol、235uL)を、中間体4のHCl塩(67.4mg、210μmol)のDMF(0.83mL)及びDIPEA(0.07mL、400μmol)中溶液と合わせ、次いで粗製の反応混合物をHATU(84mg、220μmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(37.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.14分; m/z = 703.3 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.41 - 7.17 (m, 7H), 7.11 (s, 1H), 7.07 - 6.84 (m, 11H), 4.90 - 4.81 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 2H).
[実施例116]
Figure 2018513183
 1M LiOH水溶液(0.76mL、0.76mmol)の溶液を、3-(エトキシカルボニル)イソオキサゾール-5-カルボン酸(66.7mg、0.360mmol)のTHF中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で2日間撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗製の残留物をDMF(1mL)及び1,4-ジオキサン中4M HCl(0.19mL、0.76mmol)中に溶解し、透明になるまで撹拌した。この粗製の溶液の一部(0.1mmol、235uL)を、中間体4のHCl塩(67.4mg、210μmol)のDMF(0.83mL)及びDIPEA(0.07mL、400μmol)中溶液と合わせ、次いで粗製の反応混合物をHATU(84mg、220μmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(24.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.09分; m/z = 690.3 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例117]
Figure 2018513183
 1M LiOH水溶液(0.76mL、0.76mmol)の溶液を、(E)-ジメチルペンタ-2-エンジオエート(57mg、0.36mmol)のTHF中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で2日間撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗製の残留物をDMF(1mL)及び1,4-ジオキサン中4M HCl(0.19mL、0.76mmol)中に溶解し、透明になるまで撹拌した。この粗製の溶液の一部(0.1mmol、235uL)を、中間体4のHCl塩(67.4mg、210μmol)のDMF(0.83mL)及びDIPEA(0.07mL、400μmol)中溶液と合わせ、次いで粗製の反応混合物をHATU(84mg、220μmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)次いでブライン(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(21.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.91分; m/z = 663.4 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.39 - 7.16 (m, 7H), 7.09 - 6.78 (m, 11H), 6.73 - 6.65 (m, 1H), 6.02 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.73 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.64 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.17 (s, 6H), 3.08 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.99 (td, J=12.9, 7.2 Hz, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 2H).
[実施例118]
Figure 2018513183
 中間体20のHCl塩(46mg、0.11mmol)、中間体51(15mg、0.052mmol)及びDIPEA(0.07mL、0.4mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(42mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(17mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.28分; m/z = 945.3 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.45 - 9.29 (m, 2H), 8.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.88 (br. s., 2H), 7.35 (br. s., 2H), 7.00 (br. s., 2H), 6.76 - 6.62 (m, 4H), 6.38 (d, J=6.2 Hz, 4H), 4.74 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 4H), 3.33 (s, 6H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.80 (dd, J=13.6, 8.1 Hz, 2H).
[実施例119]
Figure 2018513183
 中間体20のHCl塩(46mg、0.11mmol)、中間体52(13mg、0.052mmol)及びDIPEA(0.07mL、0.4mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(41.5mg、0.109mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(27mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.96分; m/z = 909.0 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.32 (s, 2H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.85 (br. s., 2H), 7.33 (br. s., 2H), 7.08 (d, J=2.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J=5.1 Hz, 2H), 6.74 (t, J=9.2 Hz, 2H), 6.42 (d, J=6.6 Hz, 4H), 4.73 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.55 (s, 4H), 3.33 (s, 6H), 3.05 (dd, J=13.8, 6.4 Hz, 2H), 2.84 (dd, J=13.4, 8.3 Hz, 2H).
[実施例120]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(23mg、0.17mmol)のDCM(0.20mL)中溶液を、0℃で中間体32のHCl塩(120mg、0.28mmol)のDCM(1.5mL)及びTEA(0.12mL、0.83mmol)中撹拌溶液に滴下添加し、次いで反応溶液を室温に加温し、3時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(52.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.25分; m/z = 798.1 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.26 - 6.71 (m, 10H), 6.55 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.46 (d, J=6.1 Hz, 2H), 5.86 - 5.70 (m, 2H), 5.13 - 5.00 (m, 4H), 4.29 - 4.13 (m, 6H), 3.88 - 3.78 (m, 6H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 2H).
[実施例121]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(23mg、0.17mmol)のDCM(0.20mL)中溶液を、0℃で中間体33のHCl塩(125mg、0.28mmol)のDCM(1.5mL)及びTEA(0.12mL、0.83mmol)中撹拌溶液に滴下添加し、次いで反応溶液を室温に加温し、3時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(57.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.43分; m/z = 826.2 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.52 - 6.66 (m, 10H), 6.54 (d, J=6.7 Hz, 2H), 6.47 (d, J=7.0 Hz, 2H), 5.80 - 5.68 (m, 2H), 5.09 - 4.98 (m, 4H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.21 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 6H), 3.77 - 3.56 (m, 4H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.23 (dd, J=14.8, 7.2 Hz, 4H).
[実施例122]
Figure 2018513183
 中間体67のHCl塩(43mg、0.11mmol)、中間体51(15mg、0.052mmol)及びDIPEA(0.07mL、0.4mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(42mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(31mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.28分; m/z = 955.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例123]
Figure 2018513183
 中間体32のHCl塩(60mg、0.14mmol)のDCM(0.7mL)中溶液を、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(12mg、0.083mmol)のDCM(0.5mL)中撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、30分撹拌し、TEA(1当量)で処理し、1時間撹拌した。更にDCM(0.3mL)中のサルファーイソシアナチド酸クロリド(12mg、0.083mmol)を滴下添加し、反応混合物を30分撹拌した後、更にTEA(0.12mL、0.83mmol)で処理した。次いで反応混合物をDCM(0.5mL)中の中間体33のHCl塩(62mg、0.11mmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(23.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.30分; m/z = 812.3 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例124]
Figure 2018513183
 中間体BB-4(100mg、0.24mmol)のジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、中間体4(83mg、0.29mmol)を、続いてDIPEA(0.13mL、0.72mmol)を加え、反応混合物を80℃で24時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(4mg)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 = 1.99分; m/z = 661.4 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm.
[実施例125]
Figure 2018513183
 中間体67のHCl塩(42.4mg、0.109mmol)、中間体52(13mg、0.052mmol)及びDIPEA(0.07mL、0.4mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(41.5mg、0.109mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、分取HPLC精製して、標題化合物を白色固体(39mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.36分; m/z = 919.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例126]
Figure 2018513183
 HATU(38mg、0.10mmol)を、4-フルオロイソフタル酸(8.8mg、0.048mmol)及び中間体20のHCl塩(40.4mg、0.105mmol)のDMF(0.8mL)及びDIPEA(0.05mL、0.3mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(25mg)を得た。LC-MS保持時間= 2.15分; m/z = 843.5 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.38 (s,1H), 9.36 (s,1H), 8.18 (dd, J=14.5, 8.4 Hz, 2H), 8.07 - 7.86 (m, 4H), 7.48 - 7.23 (m, 3H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 6.59 - 6.49 (m, 4H), 4.97 - 4.91 (m, 2H), 3.38 (br. s., 3H), 3.37 (br. s., 3H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.96 (td, J=14.3, 7.9 Hz, 2H).
[実施例127]
Figure 2018513183
 HATU(39mg、0.10mmol)を、5-メチルイソフタル酸(8.7mg、0.048mmol)及び中間体20のHCl塩(40.8mg、0.106mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.05mL、0.3mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(22mg)を得た。LC-MS保持時間= 3.29分; m/z = 839.9 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3.5分間. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.36 (s, 2H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.04 - 7.89 (m, 3H), 7.69 (s, 2H), 7.43 (br. s., 2H), 6.77 (t, J=9.2 Hz, 2H), 6.53 (d, J=6.1 Hz, 4H), 4.96 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.41 (s, 6H), 3.17 (dd, J=13.4, 6.4 Hz, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
[実施例128]
Figure 2018513183
 HATU(39mg、0.10mmol)を、マレイン酸(5.6mg、0.048mmol)及び中間体20のHCl塩(40.8mg、0.106mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.05mL、0.3mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(14.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.18分; m/z = 775.0 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例129]
Figure 2018513183
 HATU(38mg、0.10mmol)を、ピリジン-3,5-ジカルボン酸(8.0mg、0.048mmol)及び中間体20のHCl塩(40.4mg、0.105mmol)のDMF(0.8mL)及びDIPEA(0.05mL、0.3mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(約1.5mL)で希釈し、水(1mL)で洗浄した。有機成分を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(25mg)を得た。LC-MS保持時間= 2.01分; m/z = 826.2 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 9.36 (s, 2H), 8.98 (s, 2H), 8.46 (br. s., 1H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.04 - 7.90 (m, 2H), 7.42 (br. s., 2H), 6.78 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.53 (d, J=6.7 Hz, 4H), 5.00 - 4.94 (m, 2H), 3.41 (s, 6H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 2H).
[実施例131及び実施例134]
Figure 2018513183
 中間体4のHCl塩(32mg、0.10mmol)、中間体66(13mg、0.047mmol)及びDIPEA(0.065mL、0.37mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(37mg、0.098mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、実施例131(最初に溶出するピーク、絶対立体化学は不明)を白色固体(5.4mg)として得た。LC-MS保持時間 = 2.23分; m/z = 811.9 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
実施例134(16mg)を、分取HPLC精製の間にジアステレオマーの混合物(2番目及び3番目に溶出するピーク、分離不可能)として単離した。LC-MS保持時間 = 2.26, 2.28分; m/z = 811.9 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例132及び実施例133]
Figure 2018513183
 中間体13のHCl塩(35.0mg、0.098mmol)、中間体66(13mg、0.047mmol)及びDIPEA(0.065mL、0.37mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(37mg、0.010mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、実施例132(最初に溶出するピーク、絶対立体化学は不明)を白色固体(7mg)として得た。LC-MS保持時間= 2.31分; m/z = 883.9 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
実施例133(21mg)を、分取HPLC精製の間にジアステレオマーの混合物(2番目及び3番目に溶出するピークは分離出来なかった)として単離した。LC-MS保持時間 = 2.36, 2.37分; m/z = 883.9 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例135]
Figure 2018513183
 10mL圧力管中に、中間体18(50mg、0.16mmol)、2,2'-ジクロロ-4,4'-ビピリミジン(18.2mg、0.080mmol)、BINAP(40.0mg、0.064mmol)、炭酸セシウム(157mg、0.482mmol)、ジオキサン(2mL)を加え、反応混合物を窒素ガスで5分間脱気した。Pd(OAc)2(5.8mg、0.026mmol)を上記反応混合物に加え、90℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取LC-MSにより精製して、標題生成物(7mg)を淡黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.03分; m/z = 777.3 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm.
[実施例136]
Figure 2018513183
 中間体BB-5(82mg、0.175mmol)のジオキサン(10mL)、水(3mL)混合物中撹拌溶液に、中間体BB-6(100mg、0.194mmol)、K3PO4(103mg、0.485mmol)を加え、反応混合物を窒素で10分間脱気した。PdCl2(dppf)CH2Cl2付加物(12.7mg、0.016mmol)を上記反応混合物に加え、溶液を加熱還流し、16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(32mg)を赤色液体として得た。LC-MS保持時間 = 1.99分; m/z =777.3 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 2H), 8.47 (br. s., 4H), 8.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.16 (br. s., 2H), 7.59 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.07 (br. s., 6H), 6.81 (br. s., 4H), 4.62 (br. s., 2H), 3.25 (s, 6H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 2H).
[実施例138]
Figure 2018513183
 中間体32のHCl塩(45mg、0.10mmol)のDCM(0.7mL)中溶液を、サルファーイソシアナチド酸クロリド(19mg、0.13mmol)のDCM(0.5mL)中激しく撹拌した溶液に滴下添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで反応混合物をTEA(0.09mL、0.6mmol)及び中間体33のHCl塩(47mg、0.10mmol)のDCM(0.5mL)中溶液で処理し、室温で3時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(44.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.25分; m/z = 812.8 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 7.43 - 7.03 (m, 2H), 6.98 (d, J=6.7 Hz, 4H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 6.54 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.46 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.81 - 5.69 (m, 2H), 5.09 - 5.05 (m, 2H), 5.04 - 4.98 (m, 2H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (dt, J=13.7, 7.2 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.24 (q, J=7.0 Hz, 2H).
[実施例139]
Figure 2018513183
 HATU(66mg、0.17mmol)を、中間体32のHCl塩(60mg、0.16mmol)及び4-フルオロイソフタル酸(14mg、0.078mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.07mL、0.4mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(51.2mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.45分; m/z = 841.8 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ ppm 8.08 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.32 - 6.93 (m, 9H), 6.85 - 6.76 (m, 2H), 6.56 (dd, J=13.9, 6.6 Hz, 4H), 5.91 - 5.79 (m, 2H), 5.18 - 5.07 (m, 4H), 4.64 - 4.59 (m, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.93 (ddd, J=18.3, 13.6, 8.7 Hz, 2H).
[実施例140]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(20mg、0.14mmol)のDCM(0.30mL)中溶液を、0℃で撹拌しながら中間体38のHCl塩(112mg、0.233mmol)のDCM(1.5mL)及びTEA(0.130mL、0.933mmol)中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(23.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.04分; m/z = 852.7 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例141〜142]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(19.5mg、0.137mmol)のDCM(0.20mL)中溶液を、0℃で撹拌しながら中間体39のHCl塩(111mg、0.229mmol)のDCM(1.5mL)及びTEA(0.13mL、0.92mmol)中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、2種の立体異性体を得た。
実施例141(2番目に溶出;正確な立体化学組成物は不明;29.5mg)。LC-MS保持時間 = 2.13分; m/z = 880.8 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
実施例142(最初に溶出;正確な立体化学組成物は不明; 9.9 mg)。LC-MS保持時間= 2.10分; m/z = 880.7 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間 = 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例145]
Figure 2018513183
 中間体4(107mg、0.378mmol)のジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、中間体BB-7(150mg、0.378mmol)、BINAP(35.3mg、0.057mmol)、Cs2CO3(308mg、0.945mmol)を加え、反応混合物を窒素で10分間脱気した。Pd(OAc)2(6.8mg、0.030mmol)を加え、得られた反応混合物を90℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物を分取LC/MSにより精製して、標題生成物を灰白色固体(137mg)として得た。LC-MS保持時間 = 2.06分; m/z = 645.4 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, at 80℃, DMSO-d6) δ7.60 (d, J=5.77 Hz, 1H), 7.13 - 7.25 (m, 6H), 6.99 - 7.08 (m, 4H), 6.77 - 6.99 (m, 9H), 5.81 (d, J=4.77 Hz, 1H), 5.39 (br. s., 1H), 4.74 (br. s., 1H), 3.74 (s, 6H), 3.11 (s, 6H), 2.82 - 2.99 (m, 2H), 2.64 - 2.81 (m, 2H).
[実施例146]
Figure 2018513183
 中間体20(100mg、0.288mmol)のジオキサン(15mL)中撹拌溶液に、中間体BB-8(66.2mg、0.144mmol)、BINAP(26.9mg、0.043mmol)、Cs2CO3(234mg、0.720mmol)を加え、反応混合物を窒素で10分間脱気した。Pd(OAc)2(5.17mg、0.023mmol)を上記反応混合物に加え、100℃で5時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(18mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.04分; m/z =771.2 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 9.38 (d, J=10.0 Hz, 2H), 8.14 (t, J=9.2 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.01 (br. s., 1H), 6.85 (br. s., 2H), 6.53 (br. s., 4H), 5.83 - 5.82 (m, 2H), 4.82 (br. s., 2H), 3.27 (s, 6H), 3.00-2.90 ( m, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 2H).
[実施例147]
Figure 2018513183
 中間体68のHCl塩(60mg、0.15mmol)、中間体51(20mg、0.070mmol)及びDIPEA(0.10mL、0.56mmol)のDMF(0.8mL)中溶液に、HATU(56mg、0.15mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(52mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.46分; m/z = 991.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例148]
Figure 2018513183
 中間体69のHCl塩(60.7mg、0.147mmol)、中間体51(20mg、0.070mmol)及びDIPEA(0.10mL、0.56mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(56mg、0.15mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(52mg)として得た。LC-MS保持時間 = 2.08分; m/z = 1005.1 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0%B, 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド; 流速: 1 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例149]
Figure 2018513183
 中間体69のHCl塩(40mg、0.10mmol)のDCM(1mL)中スラリー液に、TEA(0.04mL、0.3mmol)を加えた。反応混合物をサルファーイソシアナチド酸クロリド(4.2μl、0.048mmol)で滴下処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮した。残留物をDMF(1mL)中に溶解し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(17mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.24分; m/z = 860.1 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例150]
Figure 2018513183
 中間体68のHCl塩(40mg、0.10mmol)のDCM(1mL)中スラリー液に、TEA(0.04mL、0.3mmol)を加えた。反応混合物をサルファーイソシアナチド酸クロリド(4.2μl、0.048mmol)で滴下処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(21mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.42分; m/z = 846.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例151]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.015mL、0.17mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に、中間体73のHCl塩(61mg、0.14mmol)のDCM(1mL)及びTEA(0.020mL、0.14mmol)中溶液を加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(25.3mg、0.21mmol)のDCM(0.5mL)及びTEA(0.078mL、0.56mmol)中溶液を反応混合物に加え、これを室温で4時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、次いで分取HPLCにより2回精製して、標題化合物(4.4mg)を反応からの副生成物として得た。LC-MS保持時間 = 1.90分; m/z = 828.3 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 1.0 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220).
[実施例152]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.016mL、0.18mmol)のDCM(1mL)中溶液に、中間体78のHCl塩(66mg、0.15mmol)のDCM(1mL)及びTEA(0.021mL、0.15mmol)中溶液を加え、反応混合物を30分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(27.4mg、0.22mmol)のDCM(1mL)及びTEA(0.085mL、0.61mmol)中溶液を反応混合物に加え、これを室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOHに溶解し、次いで分取LC/MS(カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:40分かけて15-85%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分。標題化合物を含むフラクションを合わせ、遠心分離蒸発により乾燥した。)により精製して、標題化合物(8.3mg)を反応からの副生成物として得た。LC-MS保持時間 = 2.02分; m/z = 827.9 [M+H]+. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% アセトニトリル: 10 mM NH4OAc. 流速 = 1.0 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220).
[実施例153]
Figure 2018513183
 中間体70のHCl塩(61mg、0.15mmol)、中間体51(20mg、0.070mmol)及びDIPEA(0.10mL、0.56mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(56mg、0.15mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(22mg)として得た。LC-MS保持時間 = 1.49分; m/z = 1153.2 [M+H]+. (カラム: Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7-μm-粒子; 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA; 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA; 流速 = 0.8 mL/分. 開始時% B = 2; 終了時% B = 98; 勾配時間 = 1.5分間; 波長 = 220 nm).
[実施例154]
Figure 2018513183
 中間体BB-9(100mg、0.166mmol)のジオキサン(5mL)中撹拌溶液に、中間体18(51.7mg、0.166mmol)、炭酸セシウム(162mg、0.498mmol)を加え、反応混合物を窒素で10分間パージした。次いでBINAP(20.7mg、0.033mmol)、Pd(OAc)2(3.73mg、0.017mmol)を加え、反応混合物を加熱還流し、16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(19.5mg)を薄茶褐色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.82分; m/z =727.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
[実施例155]
Figure 2018513183
 中間体80のHCl塩(46.9mg、0.110mmol)、中間体51(15mg、0.052mmol)及びDIPEA(0.073mL、0.42mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(41.8mg、0.110mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物(20mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.36分; m/z = 1029.50 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
[実施例156]
Figure 2018513183
 中間体80のHCl塩(45mg、0.11mmol)のDCM(1mL)中スラリー液に、TEA(0.044mL、0.32mmol)を加えた。得られた溶液にサルファーイソシアナチド酸クロリド(4.6μL、0.053mmol)を滴下添加した。最終溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をDMF(1mL)中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(6mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.33分; m/z = 884.45 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
[実施例158]
Figure 2018513183
 中間体13(148mg、0.462mmol)のジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、中間体BB-10(200mg、0.462mmol)、BINAP(43.2mg、0.069mmol)、Cs2CO3(376mg、1.16mmol)を加え、反応混合物を窒素で10分間脱気した。Pd(OAc)2(8.30mg、0.037mmol)を加え、得られた反応混合物を90℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗製物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(137mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.2分; m/z = 717.4 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J=5.77 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.03 Hz, 4H), 7.05 - 6.82 (m, 7H), 6.57 (br. s., 4H), 5.82 (d, J=5.27 Hz, 1H), 5.63 (br. s., 1H), 4.75 (br. s., 2H), 3.77 (s, 6H), 3.15 (s, 6H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 2H).
[実施例159]
Figure 2018513183
 中間体BB-14(124mg、0.424mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.012mL、0.14mmol)、TEA(0.118mL、0.848mmol)を加え、反応混合物を0℃で30分間及び室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(1.5mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.405分; m/z =692.3 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm.
[実施例160]
Figure 2018513183
 中間体81のHCl塩(30.8mg、0.073mmol)、中間体51(10mg、0.035mmol)及びDIPEA(0.049mL、0.28mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(28mg、0.073mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(8.7mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.36分; m/z = 944.95 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
[実施例161]
Figure 2018513183
 中間体BB-14(106mg、0.361mmol)及びイソフタル酸(20mg、0.120mmol)のDMF(8mL)中撹拌溶液に、DIPEA(0.13mL、0.72mmol)及びHATU(137mg、0.361mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(36mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.18分; m/z =717.4 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 - 9.02 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 8H), 7.08 - 7.01 (m, 6H), 6.98 - 6.92 (m, 8H), 5.21 - 5.14 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.22 (dd, J=13.2, 8.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J=12.8, 7.2 Hz, 1H).
[実施例162]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.012mL、0.14mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に、中間体171のHCl塩(48mg、0.12mmol)及びTEA(0.017mL、0.12mmol)のDCM(1mL)溶液を加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(22.5mg、0.18mmol)のDCM(0.5mL)及びTEA(0.070mL、0.5mmol)中溶液を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(10.1mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.33分; m/z = 802.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例163]
Figure 2018513183
 中間体32のHCl塩(41mg、0.107mmol)及びメタンジスルホニルジクロリド(19mg、0.089mmol)をDCM(1mL)中に溶解し、次いでTEA(0.075mL、0.54mmol)で処理し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(19.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.50分; m/z = 832.9 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例164]
Figure 2018513183
 中間体32のHCl塩(41mg、0.11mmol)及びプロパン-1,3-ジスルホニルジクロリド(25.8mg、0.107mmol)をDCM(1mL)中に溶解し、次いでTEA(0.075mL、0.56mmol)で処理し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(9.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.46分; m/z = 860.9 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例165]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.012mL、0.14mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に、中間体173のHCl塩(46.4mg、0.13mmol)のDCM(1mL)溶液を加え、混合物を20分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(23.1mg、0.19mmol)のDCM(0.5mL)及びTEA(0.072mL、0.51mmol)中溶液を反応混合物に加え、これを室温で16時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(4.8mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.66分; m/z = 753.8 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例166]
Figure 2018513183
 中間体51二塩酸塩(13mg、0.04mmol)、DIPEA(0.051mL、0.29mmol)及びHATU(41.5mg、0.11mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、中間体BB-14(30mg、0.09mmol)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)中にクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(8mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.45分; m/z = 837.3 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.18 - 7.15 (m, 6H), 7.13 (d, J=1.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J=1.0 Hz, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 14H), 6.57 - 6.54 (m, 2H), 4.97 - 4.90 (dd, J=14.8, 8.0 Hz, 2H), 4.32 (dd, J=16.8 Hz, 4H), 3.75 (s, 6H), 3.15 (dd, J=13.1, 8.5 Hz, 2H), 3.00 (dd, J=13.1, 6.5 Hz, 2H).
[実施例167]
Figure 2018513183
 中間体BB-16(65.8mg、0.212mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、0℃でDIPEA(0.056mL、0.318mmol)、サルファーイソシアナチド酸クロリド(15mg、0.106mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗製物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を灰白色固体(2.7mg)として得た。LC-MS保持時間 = 2.62分; m/z =726.5 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm.
[実施例168]
Figure 2018513183
 中間体BB-18(50mg、0.14mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、0℃でクロロスルホニルイソシアネート(30.6mg、0.217mmol)、TEA(1.0当量)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。次いで0℃でDCM(10mL)中の2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(26.0mg、0.217mmol)を、続いてTEA(0.101mL、0.722mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(6.5mg、灰白色固体)を得た。標題化合物:LC-MS保持時間= 2.93分; m/z =798.3 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm.
[実施例169]
Figure 2018513183
 中間体18のHCl塩(50mg、0.13mmol)及び4-フルオロイソフタル酸(12mg、0.065mmol)のDMF及びDIPEA(68μl、0.39mmol)中混合物に、HATU(51.9mg、0.14mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(27.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.04分; m/z = 770.9 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例170]
Figure 2018513183
 TEA(0.12mL、0.82mmol)を、中間体32のHCl塩(63mg、0.17mmol)、スクシニルジクロリド(0.019mL、0.17mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、MeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(10.1mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.37分; m/z = 775.0 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, メタノール-d4) δ 7.39 - 6.86 (m, 8H), 6.79 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.52 (d, J=6.7 Hz, 4H), 5.87 - 5.76 (m, 2H), 5.14 - 5.05 (m, 4H), 4.31 - 4.16 (m, 4H), 3.84 (s, 6H), 2.97 (dd, J=13.4, 6.1 Hz, 2H), 2.75 (dd, J=13.4, 8.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 4H) (2Hピークは溶媒に隠れている).
[実施例171]
Figure 2018513183
 HATU(63.2mg、0.166mmol)を、中間体32のHCl塩(53mg、0.138mmol)及び3,3-ジメチルペンタン二酸(22.17mg、0.138mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.097mL、0.554mmol)中撹拌混合物に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、MeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(21.8mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.74分; m/z = 817.1 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, MeOH-d4) δ 7.36 (br. s., 4H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 4H), 6.77 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.52 (d, J=7.0 Hz, 4H), 5.91 (qd, J=11.0, 5.8 Hz, 2H), 5.24 - 5.15 (m, 4H), 4.65 (dd, J=10.4, 3.4 Hz, 2H), 4.44 (dd, J=15.0, 5.5 Hz, 2H), 4.28 (dd, J=14.8, 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.03 (dd, J=13.7, 3.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.27 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.93 (d, J=13.4 Hz, 2H), 1.06 (s, 6H)
[実施例172]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(34mg、0.24mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体102のHCl塩(75mg、0.20mmol)及びTEA(0.10mL、0.60mmol)のDCM(1mL)中溶液を2分かけて加え、次いで反応混合物を20分間撹拌した。2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンのHCl塩(36mg、0.30mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.10mL、0.79mmol)を加え、氷水浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(14.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.33分; m/z = 716.17 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例173]
Figure 2018513183
 中間体BB-28.2(100mg、0.31mmol)のDCM(12mL)中撹拌溶液に、TEA(0.09mL、0.6mmol)を、続いてサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.067mL、0.47mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3溶液(20mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(10mg)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 = 2.60分; m/z = 742.2 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 - 7.67 (br.s, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 8H), 7.05 - 6.90 (m, 2H), 6.48 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.31 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.15 (br. s., 1H), 3.13 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.79 (dd, J=13.6, 5.0 Hz, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 7H), 1.23 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.16 (t, J=7.5 Hz, 3H).
[実施例174]
Figure 2018513183
 中間体BB-22(0.070g、0.22mmol)のDCM(2mL)中撹拌溶液に、0℃でDIPEA(0.190mL、1.089mmol)を、続いてサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.018g、0.131mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(6mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.39分; m/z = 748.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
[実施例175]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(28mg、0.20mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体105のHCl塩(65mg、0.16mmol)及びTEA(0.05mL、0.3mmol)のDCM(1mL)中溶液を加え、反応混合物を20分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(29mg、0.24mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.10mL、0.65mmol)を加え、氷水浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(5.2mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.97分; m/z = 832.17 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例176]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(32mg、0.23mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体107のHCl塩(75mg、0.19mmol)及びTEA(0.08mL、0.6mmol)のDCM(1mL)中溶液を加えた。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(34mg、0.29mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.1mL、0.8mmol)を加え、氷水浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(12.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 4.05分; m/z = 748.17 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例177]
Figure 2018513183
 中間体82のHCl塩(35mg、0.091mmol)のDCM(1mL)中スラリー液に、TEA(0.038mL、0.27mmol)を加えた。次いで得られた溶液をサルファーイソシアナチド酸クロリド(4.0μL、0.045mmol)で滴下処理した。最終溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をDMF(0.8ml)中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(15.4mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.29分; m/z = 802.00 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
[実施例178]
Figure 2018513183
 中間体82のHCl塩(35mg、0.091mmol)、中間体51(12.3mg、0.043mmol)及びDIPEA(0.060mL、0.34mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(34mg、0.090mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(21mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.34分; m/z = 947.00 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
[実施例179]
Figure 2018513183
 中間体82のHCl塩(35mg、0.091mmol)、4-フルオロイソフタル酸(8.0mg、0.043mmol)及びDIPEA(0.061mL、0.35mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(35mg、0.091mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(20mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.36分; m/z = 845.00 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
[実施例180]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(22mg、0.15mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体110のHCl塩(50mg、0.13mmol)及びTEA(0.05mL、0.38mmol)のDCM(1mL)中溶液を加え、反応混合物を20分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(23mg、0.19mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.07mL、0.51mmol)を加え、2分間撹拌し、次いで氷水浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDMFに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(5.2mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.66分; m/z = 744.16 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例181]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(21mg、0.15mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体91のHCl塩(50mg、0.12mmol)及びTEA(0.05mL、0.37mmol)のDCM(1mL)中溶液を加え、反応混合物を20分間撹拌した。2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(22mg、0.18mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.07mL、0.49mmol)を加え、2分間撹拌し、氷水浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDMFに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(14.1mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.83分; m/z = 768.17 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例182]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(22mg、0.16mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体112のHCl塩(50mg、0.13mmol)及びTEA(0.05mL、0.39mmol)のDCM(1mL)中混合物を加え、反応混合物を20分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(24mg、0.20mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.1mL、0.5mmol)を加え、3分間撹拌し、氷水浴を除去し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDMFに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(5.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 4.09分; m/z = 716.15 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例182B]
Figure 2018513183
 中間体29.2(100mg、0.3mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、0℃でクロロスルホニルイソシアネート(0.04mL、0.45mmol)、TEA(0.2mL、1.50mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。次いでDCM(10mL)中の2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(54.2mg、0.45mmol)を、続いてTEA(0.21mL、1.50mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗製物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(3.2mg;灰白色固体)を得た。標題化合物:LC-MS保持時間 = 2.8分; m/z =770.3 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm.
[実施例183]
Figure 2018513183
 中間体BB-25(150mg、0.40mmol)のDCM(10mL)中溶液に、DIPEA(0.35mL、2.0mmol)、サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.020mL、0.24mmol)を加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(7mg)を淡黄色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.07分; m/z =856.2 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm.
[実施例184]
Figure 2018513183
 中間体102のHCl塩(52mg、0.14mmol)及び4-フルオロイソフタル酸(12mg、0.06mmol)のDMF(1mL)中溶液に、DIPEA(0.07mL、0.4mmol)次いでHATU(50mg、0.13mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDMFに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(35.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.51分; m/z = 759.38 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例185]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(20mg、0.14mmol)のDCM(1mL)中溶液を、氷水浴中で中間体114(50mg、0.12mmol)及びTEA(0.10mL、0.47mmol)のDCM(1mL)中混合物にゆっくり加え、反応混合物を20分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(21.6mg、0.18mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.07mL、0.5mmol)を加え、反応混合物を5分間撹拌し、浴を除去し、撹拌を2時間続けた。これを濃縮し、残留物をメタノールに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(14.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.96分; m/z = 794.35 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例186]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(27mg、0.19mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体116のHCl塩(65mg、0.16mmol)及びTEA(0.1mL、0.47mmol)のDCM(1mL)中混合物をゆっくり加え、反応混合物を20分間撹拌した。2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(28mg、0.23mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.1mL、0.62mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌し、氷水浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(9.9mg)を得た。LC-MS保持時間= 3.07分; m/z = 794.3 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例187]
Figure 2018513183
 DMF(0.75μl、9.7μmol)を、ベンゼン-1,3-ジスルホン酸ナトリウム(55%)(50mg、0.097mmol)及びSOCl2(2.00mL、27.4mmol)の混合物に加え、反応混合物を80℃で1日間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物にDCM(1mL)及び中間体32のHCl塩(74.6mg、0.19mmol)を、続いてTEA(0.068mL、0.487mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。更に中間体32のHCl塩(50mg)を加え、反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(2×20mL)と水との間で分配し、合わせた有機成分を濃縮し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(62.1mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.45分; m/z = 895.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例188]
Figure 2018513183
 中間体73のHCl塩(47mg、0.11mmol)及び4-フルオロイソフタル酸(9.9mg、0.054mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.057mL、0.32mmol)中混合物に、HATU(43.2mg、0.11mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(20.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.68分; m/z = 871.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.17 (t, J=7.5 Hz, 2H), 8.01 (br. s., 3H), 7.93 (br. s., 1H), 7.44 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.37 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.49 (dd, J=14.7, 7.0 Hz, 4H), 4.73 - 4.55 (m, 2H), 3.27 (br. s., 2H), 3.09 - 2.94 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.83 (s, 6H), 2.74 (s, 2H)
[実施例189]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(25mg、0.18mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体118のHCl塩(60mg、0.15mmol)及びTEA(0.04mL、0.29mmol)のDCM(1mL)中混合物を2分かけて加え、反応混合物を20分間撹拌した。2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(26mg、0.22mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.08mL、0.6mmol)を加え、氷水浴を除去し、反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(12.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 4.56分; m/z = 854.29 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例190]
Figure 2018513183
 3-(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリド(50mg、0.21mmol)及び中間体32のHCl塩(160mg、0.42mmol)のDCM(2mL)中混合物に、TEA(0.15mL、1.0mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(58.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.88分; m/z = 859.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例191]
Figure 2018513183
 フタロイルジクロリド(15.9mg、0.078mmol)及び中間体32のHCl塩(60mg、0.15mmol)のDCM(1mL)中混合物に、TEA(0.06mL、0.4mmol)を加え、反応混合物を室温で1日間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(14.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.91分; m/z = 823.1 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例192]
Figure 2018513183
 4,5-ジフルオロフタル酸(15.8mg、0.078mmol)及び中間体32のHCl塩(60mg、0.16mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.068mL、0.39mmol)中混合物に、HATU(62.6mg、0.16mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(52mg)を得た。LC-MS保持時間= 2.60分; m/z = 859.2 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm). 1H NMR (500 MHZ, MeOH-d4) δ 7.51 (t, J=9.0 Hz, 2H), 6.93 - 6.79 (m, 6H), 7.02 - 6.77 (m, 1H), 6.69 - 6.56 (m, 1H), 6.64 (d, J=6.6 Hz, 4H), 5.82 - 5.72 (m, 2H), 5.13 - 4.99 (m, 4H), 4.92 - 4.81 (m, 2H), 4.22 (dd, J=14.9, 6.1 Hz, 2H), 4.08 (dd, J=14.9, 6.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.90 (dd, J=13.0, 6.4 Hz, 2H).
[実施例193]
Figure 2018513183
 ベンゼン-1,2-ジスルホニルジクロリド(21.5mg、0.078mmol)及び中間体32のHCl塩(60mg、0.16mmol)のDCM(1mL)中混合物に、TEA(0.055mL、0.39mmol)を加え、反応混合物を室温で1日間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(12.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.95分; m/z = 895.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例194]
Figure 2018513183
 中間体BB-33.2(80mg、0.23mmol)及びトリエチルアミン(0.06mL、0.46mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、0℃でクロロスルホニルイソシアネート(10μL、0.115mmol)を滴下添加し、反応混合物を同一温度で2時間撹拌した。反応混合物をDCM(約10mL)で希釈し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g Redisep(登録商標)SiO2カラム、クロロホルム中1.5-2.0%MeOHで溶出)により精製して、標題化合物(75mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.99分; m/z = 800.2 [M+H] +. カラム: KINETIX C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCO2NH4; 移動相B: 2%水/98% ACNに10 mM HCO2NH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
[実施例195]
Figure 2018513183
 中間体102のHCl塩(38.8mg、0.103mmol)、中間体51(14mg、0.049mmol)及びDIPEA(0.068mL、0.39mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(39mg、0.10mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(34mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 0.95分; m/z = 861.00 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
[実施例196]
Figure 2018513183
 中間体107のHCl塩(52mg、0.13mmol)及び4-フルオロイソフタル酸(11mg、0.06mmol)のDMF(1mL)中溶液に、DIPEA(0.06mL、0.4mmol)次いでHATU(48mg、0.13mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(18.1mg)を得た。LC-MS保持時間 = 4.23分; m/z = 791.31 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例197]
Figure 2018513183
 中間体51(19mg、0.07mmol)及び中間体107のHCl塩(55mg、0.14mmol)のDMF(1mL)中溶液に、DIPEA(0.10mL、0.53mmol)次いでHATU(53mg、0.14mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(19mg)を得た。LC-MS保持時間= 4.20分; m/z = 893.35 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例198]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(35mg、0.25mmol)のDCM(2mL)中溶液に、氷水浴中で中間体120のHCl塩(100mg、0.25mmol)及びTEA(0.10mL、0.74mmol)のDCM(2mL)中溶液を加え、反応混合物を20分間撹拌した。2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(45mg、0.37mmol)のDCM(2mL)中溶液を、続いてTEA(0.14mL、0.99mmol)を加えた。反応混合物を2分間撹拌し、氷水浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(26.2mg)を得た。LC-MS保持時間 = 4.56分; m/z = 766.32 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例199]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(36mg、0.25mmol)のDCM(2mL)中溶液に、氷水浴中で中間体128のHCl塩(90mg、0.25mmol)及びTEA(0.05mL、0.4mmol)のDCM(2mL)中溶液を加え、反応混合物を20分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(45.1mg、0.376mmol)のDCM(2mL)中溶液を、続いてTEA(0.10mL、0.75mmol)を加え、反応混合物を2分間撹拌し、次いで氷水浴を除去し、撹拌を室温で2時間続けた。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(6.9mg)を得た。LC-MS保持時間= 4.14分; m/z = 824.22 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例200]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(21mg、0.15mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体131のHCl塩(50mg、0.15mmol)及びTEA(0.02mL、0.2mmol)のDCM(1mL)中溶液を加え、反応混合物を2分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(26mg、0.22mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.04mL、0.3mmol)を加え、氷水浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(6.0mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.76分; m/z = 788.26 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例201]
Figure 2018513183
 中間体13のHCl塩(30mg、0.084mmol)及びメタンジスルホニルジクロリド(9.0mg、0.042mmol)をDCM(3mL)中に溶解し、次いでTEA(0.03mL、0.2mmol)で処理した。次いで反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を更にメタンジスルホニルジクロリド(9.0mg、0.042mmol)及びTEA(0.03mL、0.2mmol)で処理し、撹拌を室温で5時間続けた。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(9.3mg)を得た。LC-MS保持時間= 2.43分; m/z = 781.1 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例202]
Figure 2018513183
 中間体20のHCl塩(32.3mg、0.084mmol)及びメタンジスルホニルジクロリド(9.0mg、0.042mmol)をDCM(3mL)中に溶解し、次いでTEA(0.03mL、0.2mmol)で処理した。次いで反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を更にメタンジスルホニルジクロリド(9.0mg、0.042mmol)及びTEA(0.03mL、0.2mmol)で処理し、撹拌を室温で5時間続けた。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(9.3mg)を得た。LC-MS保持時間= 2.20分; m/z = 835.2 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例203]
Figure 2018513183
 中間体176(20mg、0.058mmol)のDCM(1mL)及びTEA(0.016mL、0.12mmol)中溶液に、サルファーイソシアナチド酸クロリド(4.6mg、0.032mmol)のDCM(0.1mL)溶液を滴下添加し、混合物を室温で2時間撹拌し、次いでこれを濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(11.1mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.59分; m/z = 790.1 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例204]
Figure 2018513183
 中間体181(19mg、0.051mmol)のDCM(1mL)及びTEA(0.014mL、0.1mmol)中溶液に、サルファーイソシアナチド酸クロリド(4.0mg、0.028mmol)のDCM(0.1mL)溶液を滴下添加し、混合物を室温で2時間撹拌し、次いでこれを濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(5.1mg)を得た。LC-MS保持時間= 1.96分; m/z = 846.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例205]
Figure 2018513183
 中間体83のHCl塩(39mg、0.099mmol)、中間体51(13.5mg、0.0470mmol)及びDIPEA(0.066mL、0.38mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(38mg、0.099mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(34mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.23分; m/z = 891.05 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
[実施例206]
Figure 2018513183
 中間体83のHCl塩(39mg、0.099mmol)、4-フルオロイソフタル酸(8.7mg、0.047mmol)及びDIPEA(0.066mL、0.38mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(38mg、0.099mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(29mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.24分; m/z = 789.10 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
[実施例207]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(37mg、0.26mmol)のDCM(2mL)中溶液に、氷水浴中で中間体133のHCl塩(100mg、0.26mmol)及びTEA(0.11mL、0.79mmol)のDCM(2mL)中溶液を加え、反応混合物を2分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(48mg、0.39mmol)のDCM(2mL)中溶液を、続いてTEA(0.15mL、1.05mmol)を加え、氷水浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDMF及びメタノールに再度溶解し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物(8.8mg)を得た。LC-MS保持時間= 3.96分; m/z = 718.27 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例208]
Figure 2018513183
 中間体83のHCl塩(39mg、0.099mmol)のDCM(1mL)中スラリー液に、TEA(0.083mL、0.60mmol)を加えた。次いで得られた溶液をサルファーイソシアナチド酸クロリド(4.3μL、0.050mmol)で滴下処理した。最終溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDMF(0.5mL)中に溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(8.4mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.18分; m/z = 746.10 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
[実施例209]
Figure 2018513183
 中間体51(6.5mg、0.02mmol)及び中間体116のHCl塩(20mg、0.05mmol)のDMF(1mL)中溶液に、DIPEA(0.03mL、0.18mmol)次いでHATU(18mg、0.05mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDMF及びメタノールに再度溶解し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物(7.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.13分; m/z = 961.41 [M+Na] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例210]
Figure 2018513183
 2-スルホ安息香酸(20mg、0.1mmol)及びSOCl2(1.0mL、14mmol)の混合物に、DMF(0.8μl、10μmol)を加え、反応混合物を80℃で1日間撹拌し、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をトルエンと共沸させ、DCM(1mL)に溶解し、中間体32のHCl塩(76mg、0.2mmol)で、続いてTEA(0.069mL、0.49mmol)で処理し、次いで反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(2×20mL)と水との間で分配し、合わせた有機成分を濃縮し、DMFに溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(27.3mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.84分; m/z = 859.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例211]
Figure 2018513183
 ピリジン-3,4-ジカルボン酸(13.1mg、0.078mmol)及び中間体32のHCl塩(60mg、0.15mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.068mL、0.39mmol)中混合物に、HATU(62.6mg、0.16mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(49.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.49分; m/z = 824.1 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例212]
Figure 2018513183
 ピラジン-2,3-ジカルボン酸(13.1mg、0.078mmol)及び中間体32のHCl塩(60mg、0.15mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.068mL、0.39mmol)中混合物に、HATU(62.6mg、0.16mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(42.7mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.63分; m/z = 825.1 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例213]
Figure 2018513183
 中間体179のHCl塩(70.6mg、0.16mmol)のDCM(1mL)及びTEA(0.056mL、0.4mmol)中溶液に、サルファーイソシアナチド酸クロリド(12.4mg、0.088mmol)のDCM(0.3mL)溶液を滴下添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(36.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.02分; m/z = 842.0 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例214]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(23mg、0.16mmol)のDCM(2mL)中溶液に、氷水浴中で中間体142のHCl塩(70mg、0.16mmol)及びTEA(0.07mL、0.49mmol)のDCM(2mL)中溶液を加え、反応混合物を1分間撹拌した。2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(29mg、0.24mmol)のDCM(2mL)中溶液を、続いてTEA(0.1mL、0.65mmol)を加え、3分間撹拌し、氷水浴を除去し、室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDMF及びメタノールに再度溶解し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物(8.1mg)を得た。LC-MS保持時間 = 4.23分; m/z = 820.24 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例215]
Figure 2018513183
 中間体BB-27(150mg、0.46mmol)及びTEA(0.06mL、0.46mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、0℃でクロロスルホニルイソシアネート(0.05mL、0.6mmol)を加え、同一温度で2時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLC精製により精製して、標題化合物(25mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.31分; m/z = 756.1 [M-H]. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=19.2, 10.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=18.8, 7.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.18 (br. s., 2H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.62 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 2H).
[実施例216]
Figure 2018513183
 中間体32のHCl塩(60mg、0.15mmol)及びピリダジン-4,5-ジカルボン酸(13.1mg、0.078mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.068mL、0.39mmol)中混合物に、HATU(62.6mg、0.16mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(42mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.48分; m/z = 825.1 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例217]
Figure 2018513183
 中間体32のHCl塩(60mg、0.15mmol)及びピリジン-2,3-ジカルボン酸(13.1mg、0.078mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.068mL、0.39mmol)中混合物に、HATU(62.6mg、0.16mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(41.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.56分; m/z = 824.1 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例218]
Figure 2018513183
 3,6-ジフルオロフタル酸(15.8mg、0.078mmol)及び中間体32のHCl塩(60mg、0.15mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.068mL、0.39mmol)中混合物に、HATU(62.6mg、0.16mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(39.8mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.60分; m/z = 859.1 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例219]
Figure 2018513183
 4,5-ジクロロフタル酸(18.4mg、0.078mmol)及び中間体32のHCl塩(60mg、0.15mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.068mL、0.39mmol)中混合物に、HATU(62.6mg、0.16mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(43mg)を得た。LC-MS保持時間= 2.76分; m/z = 891.1 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例220]
Figure 2018513183
 中間体BB-32.2(150mg、0.49mmol)のDCM(4mL)中撹拌溶液に、0℃でクロロスルホニルイソシアネート(0.05mL、0.6mmol)、TEA(0.07mL、0.49mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。次いでDCM(10mL)中の2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(89mg、0.74mmol)を、続いてTEA(0.07mL、0.49mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗製物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(1.5mg、灰白色固体)を得た。標題化合物:LC-MS保持時間 = 1.48分; m/z =708.1 [M-H]. カラム: Acquity BEH C8 (2.1 x 50 mm) 1.7μ: 流速: 0.7 mL/分; 移動相A: 水中5 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中5 mM NH4OAc: ACN (5:95); 5% B〜95% Bを1.1分間次いで95% Bで0.6分間ホールド, 流速は0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.71 (s, 1H), 7.84 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 6H), 7.07 - 6.83 (m, 8H), 6.58 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.37 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.09 (q, J=7.7 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
[実施例221]
Figure 2018513183
 中間体143(0.060g、0.13mmol)及び5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-7-スルホンアミド(0.028g、0.14mmol)のアセトニトリル(2mL)中混合物に、DBU(0.021mL、0.14mmol)を加えた。反応物を約25℃で3.5時間撹拌した。更に当量のDBU(0.021mL、0.14mmol)を加え、反応物を40℃で3.5時間加熱した。反応物を加熱から除去し、全溶媒を真空で除去した。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、分取LC/MSにより精製して、標題化合物(30.4mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.16分; m/z = 720.9 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例223]
Figure 2018513183
 中間体BB-34.1(100mg、0.307mmol)のDCM(12mL)中溶液に、サルファーイソシアナチド酸クロリド(0.030mL、0.34mmol)を-15℃で加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物にヘキサン(20mL)を加え、沈澱した固体を濾過し、ジオキサン(2mL)に再度溶解した。この溶液に中間体BB-33.2(96mg、0.307mmol)及びTEA(0.128mL、0.922mmol)のジオキサン(4mL)中混合物を5℃で加え、得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を10%NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(2mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.90分; m/z =742.2 [M+H]+. カラム: KINETIX XB-C18, 75x3 mm, 2.6μm; 流速: 1 mL/分; 移動相A: 98%水/2% ACNに10 mM HCOONH4; 移動相B: 2%水/98%ACNに10 mM HCOONH4; 20% B〜100% Bを4分間, 次いで100% Bで0.6分間ホールド, 流速は1.5 mL/分; 検出: UV, 220 nm.
[実施例224]
Figure 2018513183
 中間体30.2(101mg、0.35mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、0℃でクロロスルホニルイソシアネート(0.02mL、0.17mmol)、TEA(0.08mL、0.53mmol)を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物(59mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 2.30分; m/z =678.3 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm.
[実施例225]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(25mg、0.18mmol)のDCM(2mL)中溶液に、氷水浴中で中間体146のHCl塩(60mg、0.18mmol)及びTEA(0.04mL、0.3mmol)のDCM(2mL)中溶液を加え、反応混合物を20分間撹拌した。2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(32mg、0.27mmol)のDCM(2mL)中溶液を、続いてTEA(0.07mL、0.53mmol)を加え、反応混合物を2分間撹拌し、氷水浴を除去し、次いで室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに再度溶解し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(12.1mg)を得た。LC-MS保持時間 = 4.28分; m/z = 784.16 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例226]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(24mg、0.17mmol)のDCM(2mL)中溶液に、氷水浴中で中間体149のHCl塩(70mg、0.17mmol)及びTEA(0.07mL、0.5mmol)のDCM(2mL)中溶液を加え、反応混合物を2分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(30mg、0.25mmol)のDCM(2mL)中溶液を、続いてTEA(0.05mL、0.33mmol)を加え、氷水浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDMF及びメタノールに再度溶解し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物(5.8mg)を得た。LC-MS保持時間= 3.75分; m/z = 802.09 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例228]
Figure 2018513183
 中間体BB-31.4(0.100g、0.341mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、0℃でクロロスルホニルイソシアネート(0.015mL、0.170mmol)及びTEA(0.143mL、1.023mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、DCM(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLC精製により精製して、標題化合物(26mg)を灰白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.96分; m/z = 690.2 [M-H]. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm.
[実施例229]
Figure 2018513183
 (S)-2-アミノ-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-メチル-3-フェニルプロパンアミド(0.1g、0.349mmol)のDCM(1mL)中溶液に、0℃でサルファーイソシアナチド酸クロリド(0.015mL、0.175mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を、続いてTEA(0.073mL、0.524mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗製物を分取HPLCにより精製して、標題生成物(3mg)を灰白色固体として得た。LCMS保持時間 = 2.31分; m/z = 678.2 [M+H]+. カラム: Ascentis Express C18 (50 x 2.1) mm, 2.7μm; 流速: 1.1 mL/分; 移動相A: 水中10 mM NH4OAc: ACN (95:5); 移動相B: 水中10 mM NH4OAc: ACN (5:95); 温度: 50℃; 0% B〜100% Bを3分間; UV検出, 220 nm. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.40 - 7.20 (m, 7H), 7.00 - 6.95 (m, 7H), 6.85-6.40 (m, 2H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.26 (dd, J=8.9, 6.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.92- 2.85 (m, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.20 (S, 3H), 2.17 (S, 3H).
[実施例230]
Figure 2018513183
 中間体120のHCl塩(55mg、0.14mmol)及び4-フルオロイソフタル酸(12mg、0.06mmol)のDMF(2mL)中溶液に、DIPEA(0.07mL、0.4mmol)次いでHATU(50mg、0.13mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDMF及びメタノールに再度溶解し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物(18.9mg)を得た。LC-MS保持時間 = 4.75分; m/z = 809.35 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例231]
Figure 2018513183
 中間体86のHCl塩(28.3mg、0.073mmol)、中間体51(10mg、0.035mmol)及びDIPEA(0.049mL、0.28mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(28mg、0.073mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(25.7mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.39分; m/z = 927.20 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
[実施例232]
Figure 2018513183
 中間体86のHCl塩(31mg、0.080mmol)、4-フルオロイソフタル酸(7.0mg、0.038mmol)及びDIPEA(0.053mL、0.30mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、HATU(30mg、0.080mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(22mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.41分; m/z = 825.05 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
[実施例233]
Figure 2018513183
 中間体86のHCl塩(34mg、0.089mmol)のDCM(1mL)中スラリー液に、TEA(0.047mL、0.34mmol)を加えた。次いで得られた溶液をサルファーイソシアナチド酸クロリド(3.7μL、0.042mmol)で滴下処理した。最終溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDMF(0.5mL)中に溶解し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(12mg)を白色固体として得た。LC-MS保持時間 = 1.35分; m/z = 782.05 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
[実施例234]
Figure 2018513183
 中間体87のHCl塩(395mg、0.999mmol)、4,5-ジフルオロフタル酸(101mg、0.500mmol)及びHATU(399mg、1.05mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DIPEA(0.698mL、4.00mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)中に注ぎ入れ、分離し、水性成分をNaClで飽和し、EtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をDCM(5mL)中に溶解し、濃度勾配35%〜65%EtOAc-ヘキサンで溶出するFCC(40gシリカゲルカートリッジ)により精製して、標題化合物(325mg)を白色粉体として得た。LC-MS保持時間 = 1.55分; m/z = 883.25 [M+H]+ (開始時% B = 0, 終了時% B = 98, 勾配時間 = 1.5分, 流速 = 0.8 ml/分, 波長 = 220, 溶媒ペア = 水/アセトニトリル/TFA, 溶媒A = 100%水/ 0.05% TFA, 溶媒B = 100% アセトニトリル/0.05% TFA, カラム = Waters Aquity BEH C18 2.1 X 50 mm 1.7μm, オーブン温度 = 40℃).
[実施例235]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(27mg、0.19mmol)のDCM(2mL)中溶液に、氷水浴中で中間体152のHCl塩(75mg、0.19mmol)及びDIPEA(0.07mL、0.38mmol)のDCM(2mL)中溶液を加え、反応混合物を2分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(35mg、0.29mmol)のDCM(2mL)中溶液を、続いてDIPEA(0.13mL、0.77mmol)を加えた。反応混合物を2分間撹拌し、氷水浴を除去し、次いでこれを室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDMF及びメタノールに再度溶解し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物(24.2mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.17分; m/z = 744.25 [M+H] +. (カラム: Phenomenex C18 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例236]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(23mg、0.17mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体154のHCl塩(60mg、0.17mmol)及びDIPEA(0.06mL、0.3mmol)のDCM(1mL)中溶液を加えた。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(30mg、0.25mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてDIPEA(0.1mL、0.66mmol)を加えた。反応混合物を2分間撹拌し、氷水浴を除去し、次いでこれを室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDMF及びメタノールに再度溶解し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物(3.4mg)を得た。LC-MS保持時間= 3.17分; m/z = 688.10 [M+H] +. (カラム: Phenomenex C18 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例237]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(22mg、0.16mmol)のDCM(2mL)中溶液に、氷水浴中で中間体157のHCl塩(70mg、0.16mmol)及びDIPEA(0.05mL、0.3mmol)のDCM(2mL)中溶液を加え、反応混合物を2分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(28.0mg、0.233mmol)のDCM(2mL)中溶液を反応混合物に加え、続いてDIPEA(0.11mL、0.62mmol)を加えた。反応混合物を2分間撹拌し、氷水浴を除去し、次いでこれを室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDMF及びメタノールに再度溶解し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物(7.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 4.01分; m/z = 860.20 [M+H] +. (カラム: Phenomenex C18 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例238]
Figure 2018513183
 HATU(83mg、0.22mmol)を、1-メチル-1H-イミダゾール-4,5-ジカルボン酸(17.8mg、0.10mmol)及び中間体32のHCl塩(80mg、0.21mmol)のDMF(1mL)及びDIPEA(0.091mL、0.52mmol)中混合物に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物(10.5mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.85分; m/z = 827.2 [M+H]+. (カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm粒子; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水中10 mM酢酸アンモニウム; 温度: 50℃; 勾配: 0-100% Bを3分間, 次いで100% Bで0.75分間ホールド; 流速: 1.0 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例239]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(15mg、0.11mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体162のHCl塩(40mg、0.11mmol)及びTEA(0.018mL、0.11mmol)のDCM(1mL)中溶液を加え、反応混合物を1分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(19mg、0.16mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.04mL、0.2mmol)を加え、反応混合物を2分間撹拌し、次いで氷水浴を除去し、次いでこれを室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をDMF及びメタノールに再度溶解し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物(2.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 3.91分; m/z = 864.25 [M+H] +. (カラム: Phenomenex C18 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
[実施例254]
Figure 2018513183
 HATU(37.5mg、0.099mmol)を、中間体13のHCl塩(32mg、0.090mmol)及び4,5-ジフルオロフタル酸(9.1mg、0.045mmol)のDMF(0.5mL)及びDIPEA(0.047mL、0.27mmol)中溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物(28.0mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.30分; m/z = 807.2 [M+H] +. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例255]
Figure 2018513183
 HATU(31.7mg、0.083mmol)を、中間体13のHCl塩(27mg、0.076mmol)及び4,5-ジクロロフタル酸(8.9mg、0.038mmol)のDMF(0.5mL)及びDIPEA(0.040mL、0.23mmol)中溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物(23.1mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.42分; m/z = 839.1 [M+H] +. (カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm粒子. 溶媒A = 95% 水: 5% MeOH : 10 mM NH4OAc. 溶媒B = 5% 水: 95% MeOH : 10 mM NH4OAc. 流速 = 0.5 mL/分. 開始時% B = 0. 終了時% B = 100. 勾配時間= 3分間, 次いで100% Bで0.5分間ホールド. 波長 = 220 nm).
[実施例256]
Figure 2018513183
 サルファーイソシアナチド酸クロリド(20.2mg、0.142mmol)のDCM(1mL)中溶液に、氷水浴中で中間体95のHCl塩(60mg、0.14mmol)及びTEA(0.05mL、0.3mmol)のDCM(1mL)中溶液を加え、1分間撹拌した。次いで2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(26mg、0.21mmol)のDCM(1mL)中溶液を、続いてTEA(0.08mL、0.4mmol)を加え、氷水浴を除去し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDMF及びメタノールに再度溶解し、濾過し、次いで分取HPLCにより精製して、標題化合物(2.9mg)を得た。LC-MS保持時間= 3.98分; m/z = 802.28 [M+H] +. (カラム: Phenomenex-Luna 2.0 X 50 mm, 3μm粒子; 移動相A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 移動相B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA; 温度: 40℃; 勾配: 0-100% Bを4分間, 次いで100% Bで1分間ホールド; 流速: 0.8 mL/分; 検出: UV, 220 nm).
前記記載は単なる例示であり、如何なる方法でのこの種々の実施態様においても、本発明の範囲若しくは基本的原理を制限するものであると理解されるべきではない。実際に、本明細書に示され記載されたものに加えて、本発明の様々な改変が、前述記載事項及び実施例から、当業者には明らかであろう。このような改変も添付の請求の範囲内に入ることを意図している。
生物学的方法
HIV細胞培養アッセイ-MT-2細胞、293T細胞及びNL4-3ウイルスのプロウイルスDNAクローンは、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから入手した。10%の熱失活させたウシ胎仔血清(FBS)、100μg/mlのペニシリンG及び最大100ユニット/mLのストレプトマイシンを補充したRPMI 1640培地において、MT-2細胞を増殖させた。10%の熱失活させたFBS、100μg/mLのペニシリンG及び100μg/mlのストレプトマイシンを補充したDMEM培地において、293T細胞を増殖させた。nef遺伝子のセクションがウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子で置き換えられた組換えNL4-3プロウイルスクローンを使用して、これらの試験で使用される基準ウイルスを作製した。Mirus Bio LLC(マディソン、WI)からのTransit-293 Transfection Reagentを使用して、組換えNL4-3プロウイルスクローンを293T細胞にトランスフェクトすることにより、組換えウイルスを製造した。2〜3日後に、上清を回収し、ルシフェラーゼ酵素活性を測定することにより、マーカーとしてルシフェラーゼ酵素活性を使用して、MT-2細胞に存在するウイルスの量について力価測定した。Promega(マディソン、WI)からのEnduRen Live Cell Substrateを使用して、ルシフェラーゼを定量化した。段階希釈した化合物の存在下で、4〜5日間組換えウイルスで感染させたMT-2細胞におけるルシフェラーゼ活性を測定することにより、組換えウイルスに対する化合物の抗ウイルス活性を定量化した。
(Fa)=1/[1+(ED50/薬物濃度)m]であるmedian effect方程式の指数形式を使用して、50%有効濃度(EC50)を計算した(Johnson VA、Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. Aldovini A、Walker BD編. 71-76. New York: Stockton Press.1990)。
感染していない細胞を使用したことを除いて、抗ウイルスアッセイで記載したのと同じプロトコルを使用して、化合物の細胞毒性及び対応するCC50値を決定した。XTT(2,3-ビス[2-メトキシ-4-ニトロ-5-スルホフェニル]-2H-テトラゾリウム-5-カルボキシアニリド分子内塩)に基づく比色アッセイ(Sigma-Aldrich、セントルイス、Mo)を使用して、感染していないMT-2細胞において、細胞毒性を4日目に評価した。
化合物は、以下の表1に示された抗ウイルス活性を示す。具体的な値が与えられていなければ、Aに等しい活性は、EC50≦100nMを有する化合物を指し、一方、B及びCは、100nMから1μM(B)(末端値を含む)、又は>1μM(C)の間のEC50を有する化合物を表す。
Figure 2018513183
Figure 2018513183
Figure 2018513183
Figure 2018513183
Figure 2018513183
Figure 2018513183
Figure 2018513183
Figure 2018513183
前述の記載は単に例示であり、多少なりとも、種々の実施形態において本発明の範囲及び根本的原理を限定して理解するべきではない。実際に、本明細書で示され、記載されたものに加えて、本発明の種々の修正が、前述の記載及び例から当業者には明らかとなる。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内にあることも意図する。

Claims (19)

  1. 式Iの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
    Figure 2018513183
     [式中、
    Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
    各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
    pは、0〜5であり、
    Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
    Ryは、C2〜C4(ジアルキルアミン)又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
    X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
    Figure 2018513183
     (式中、矢印で示す結合が、式Iにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
    各nは、独立して、0〜2であり、
    各R4は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
    から選択され、
    R2a及びR2bは、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、C3〜C5アルキニル及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、及びC1〜C2ハロアロキシから選択される1〜3個の置換基で任意選択で置換されており、
    G及びG'は、それぞれ独立に、
    Figure 2018513183
     から選択され、
    各Yは、独立して、酸素又は硫黄であり、
    各Jは、結合であるか又は独立して、アリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
    各R5は、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、ハロゲン、C2〜C5ビシクロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
    各rは、独立して、0〜5であり、
    各R6は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、又はC1〜C2ハロアルコキシで任意選択で置換されており、
    各Lは、独立して、5又は6員のヘテロアリール環から選択され、
    各R7は、独立して、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、ハロゲン、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、-CONH2、-CN、-OH、-C2〜C5アルキノール、-NHCO(C1〜C3アルキル)、-NHCON(C1〜C3アルキル)2、-NHCO2(C1〜C3アルキル)、-SO2N(C1〜C3アルキル)2、及び1〜2個のハライドで任意選択で置換されているC2〜C6アルキンから選択され、
    各sは、独立して、0〜4であり、
    E及びE'は、それぞれ独立して、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C5〜C8ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、並びに以下の基:C5〜C8ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルのいずれか1つを含有するC1〜C2アルキル基から選択され、
    R3a及びR3bは、それぞれ独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
    q及びq'は、それぞれ独立して、0〜5であり、
    ここで、「X」、「X1」又はNのそれぞれの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]。
  2. Aが結合である、請求項1に記載の化合物。
  3. X及びX1の少なくとも1つが、独立して、
    Figure 2018513183
     から選択される、請求項2に記載の化合物。
  4. Aが、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択される、請求項1に記載の化合物。
  5. X及びX1の少なくとも1つが結合である、請求項4に記載の化合物。
  6. 式IIの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
    Figure 2018513183
     [式中、
    Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
    各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
    pは、0〜5であり、
    Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
    Ryは、C1〜C2ジアルキルアミン又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
    X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
    Figure 2018513183
     (式中、矢印で示す結合が、式IIにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
    各nは、独立して、0〜2であり、
    各R4は、独立して、水素、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)、ヒドロキシル、ハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
    から選択され、
    G及びG'は、それぞれ独立に、
    Figure 2018513183
     から選択され、
    各Yは、独立して、酸素又は硫黄であり、
    各Jは、独立して、結合であるか又はアリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
    各R5は、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、C1〜C4アルキル、ハロゲン、C2〜C5ビシクロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
    各rは、独立して0〜5であり、
    各R6は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、又はC1〜C2ハロアルコキシで任意選択で置換されており、
    各Lは、独立して、5又は6員のヘテロアリール環から選択され、
    各R7は、独立して、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、ハロゲン、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、-CONH2、-CN、-OH、-C2〜C5アルキノール、-NHCO(C1〜C3アルキル)、-NHCON(C1〜C3アルキル)2、-NHCO2(C1〜C3アルキル)、及び-SO2N(C1〜C3アルキル)2、及び1〜2個のハライドで任意選択で置換されているC2〜C6アルキンから選択され、
    各sは、独立して、0〜4であり、
    M及びM'は、独立して、C1〜C7アルキル、C2〜C7アルケニル、C2〜C7アルキニル、C5〜C8ビシクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、
    各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
    q及びq'は、それぞれ独立して、0〜5であり、
    ここで、「X」、「X1」又はNの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]。
  7. 式IIIの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
    Figure 2018513183
     [式中、
    Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
    各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
    pは、0〜5であり、
    Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
    Ryは、C1〜C2ジアルキルアミン又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
    X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
    Figure 2018513183
     (式中、矢印で示す結合が、式IIIにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
    各nは、独立して、0〜2であり、
    各R4は、独立して、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
    から選択され、
    J及びJ'は、独立して、結合であるか又は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
    R5a及びR5bは、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C2〜C4(アルコキシアルキル)、C3〜C4シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
    各r及びr'は、独立して、0〜4であり、
    R6a及びR6bは、それぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、又はC1〜C2ハロアルコキシで任意選択で置換されており、
    各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
    q及びq'は、独立して、0〜4であり、
    ここで、「X」、「X1」又はNの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]。
  8. Aが、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、1〜2個の環を有するアリール、C3〜C6シクロアルキル、-CO-、1〜2個の環を有するヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
    各R1が、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C3アルケニル、C1〜C2アルコキシ、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、-CO-(C1〜C4アルキル)、CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、及び-N(Rxa)2から選択され、
    pが、0〜4であり、
    各R4が、独立して、水素、C1〜C3アルキル、アリール(C1〜C2アルキル)、ヒドロキシル、又はハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つの「R4」が環を形成し、
    nが、0〜2である、請求項7に記載の化合物。
  9. Aが、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、1〜2個の環を有するアリール、C3〜C6シクロアルキル、-CO-、1〜2個の環を有するヘテロシクリル、窒素、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
    各R1が、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C3アルケニル、C1〜C2アルコキシ、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、-CO-(C1〜C4アルキル)、CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、及び-N(Rxa)2の群から選択され、
    pが、0〜4であり、
    各R4が、独立して、水素、C1〜C3アルキル、アリール(C1〜C2アルキル)、ヒドロキシル、又はハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つの「R4」が環を形成し、
    nが、0〜2である、請求項8に記載の化合物。
  10. 各R3a及びR3bが、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、及び-OHから選択され、
    q及びq'が、独立して、0〜3であり、
    J及びJ'が、独立して、1〜2環のアリール、及び1〜2環のヘテロアリールから選択され、
    R5a及びR5bが、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C4シクロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C2アルキル)、-NHCON(C1〜C2アルキル)2、-NHCO2(C1〜C2アルキル)、-OH、及びヘテロシクリルから選択され、
    r及びr'が、独立して、0〜4であり、
    R6a及びR6bが、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC3〜C4シクロアルキルから選択され、任意選択で、それぞれがハロゲンで置換される、請求項8に記載の化合物。
  11. 各R3a及びR3bが、独立して、C2〜C4アルケニル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、ハロゲン、及び-CNから選択され、
    q及びq'が、独立して、0〜3であり、
    J及びJ'が、独立して、1〜2環のアリール、及び1〜2環のヘテロアリールから選択され、
    R5a及びR5bが、独立して、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C4シクロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C2アルキル)、-NHCON(C1〜C2アルキル)2、-NHCO2(C1〜C2アルキル)、-OH、及びヘテロシクリルの群から選択され、
    r及びr'が、独立して、0〜4であり、
    R6a及びR6bが、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC3〜C4シクロアルキルから選択され、任意選択で、それぞれがハロゲンで置換される、請求項10に記載の化合物。
  12. Aが、CO、窒素、硫黄、酸素、(CH2)t(式中、t=1〜4)、-CH=CH-、-CH=C(Me)CH2-、-CH=CH-CH2-、-OCH2CH2O-、-NH(CO)NH-、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ピリジン、ピリミジン、ビピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ピペリジン、ピラゾール、チオフェン、イミダゾール、イソオキサゾール、インドール、1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール2,2-ジオキシド、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン、イミダゾリジン-2-オン、2,3-ジヒドロフタラジン-1,4-ジオン、キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオン、3-ヒドロキシキノキサリン-2(1H)-オン、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン、及びフェロセンから選択され、
    各R1が、独立して、H、C1〜C4アルキル、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、OH、CO2H、シアノ、ハロゲン、C1〜C2ハロアルコキシ、アミン、及びアセトアミドから選択され、
    pが、0〜4であり、
    R4が、水素、C1〜C2アルキル、又はベンジルから選択され、
    nが、0〜2である、請求項8に記載の化合物。
  13. 各R3a及びR3bが、独立して、ハロゲン、C1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2アルコキシ、及びC1〜C2ハロアルコキシから選択され、
    q及びq'が、独立して、0〜2であり、
    J及びJ'が、それぞれ独立して、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサゾロン、ベンゾイソチアゾール、1-メチルピリジン-2(1H)-オン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、及びキノキサリンから選択され、
    R5a及びR5bが、それぞれ、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、メチルカルバメート、ベンジル、モルホリニル、ハライド、及びCNから選択され、
    r及びr'が、独立して、0〜2から選択され、
    R6a及びR6bが、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及びC1〜C4アルケニルから選択される、請求項12に記載の化合物。
  14. 式IVの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
    Figure 2018513183
     [式中、
    Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
    各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
    pは、0〜5であり、
    Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
    Ryは、C1〜C2ジアルキルアミン又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
    X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
    Figure 2018513183
     (式中、矢印で示す結合が、式IVにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
    各nは、独立して、0〜2であり、
    各R4は、独立して、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)-、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
    から選択され、
    J及びJ'は、独立して、結合であるか又は、アリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
    各R5a及びR5bは、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C2〜C4(アルコキシアルキル)、C3〜C4シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C4シクロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
    r及びr'は、独立して、0〜4であり、
    L及びL'は、独立して、5又は6員のヘテロアリール環から選択され、
    各R7a及びR7bは、独立して、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、ハロゲン、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、-CONH2、-CN、-OH、C2〜C5アルキノール、-NHCO(C1〜C3アルキル)、-NHCON(C1〜C3アルキル)2、-NHCO2(C1〜C3アルキル)、及び-SO2N(C1〜C3アルキル)2、及び1〜2個のハライドで任意選択で置換されているC2〜C6アルキンから選択され、
    s及びs'は、独立して、0から4であり、
    各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
    q及びq'は、独立して、0〜4であり、
    ここで、「X」、「X1」又はNの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]。
  15. J及びJ'が、それぞれ独立して、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサゾロン、ベンゾイソチアゾール、1-メチルピリジン-2(1H)-オン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、及びキノキサリンから選択され、
    R5a及びR5bが、それぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、メチルカルバメート、ベンジル、モルホリニル、ハライド、及びCNから選択され、
    r及びr'が、独立して、0〜2であり、並びに
    L及びL'が、独立して、隣接する炭素原子を介して中央の親構造に結合しているピリジン又はイミダゾールから選択され、
    R7a及びR7bのそれぞれが、独立して、水素、1〜2個のハライドで任意選択で置換されているC2〜C5アルキン、又はC2〜C5アルキノールから選択される、請求項13に記載の化合物。
  16. 式Vの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
    Figure 2018513183
     [式中、
    Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
    各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
    pは、0〜5であり、
    Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
    Ryは、C1〜C2ジアルキルアミン又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
    X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
    Figure 2018513183
     (式中、矢印で示す結合が、式Vにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
    各nは、独立して、0〜2であり、
    各R4は、独立して、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)-、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
    から選択され、
    J及びJ'が、独立して、結合であるか又はアリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
    R5a及びR5bは、独立して、水素、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、C1〜C4アルキル、ハロゲン、C3〜C4シクロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
    r及びr'は、独立して、0〜4であり、
    R6bは、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、又はC1〜C2ハロアルコキシで任意選択で置換されており、
    Lは、5又は6員のヘテロアリール環から選択され、
    R7aは、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、ハロゲン、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、-CONH2、-CN、-OH、C2〜C5アルキノール、-NHCO(C1〜C3アルキル)、-NHCON(C1〜C3アルキル)2、-NHCO2(C1〜C3アルキル)、及び-SO2N(C1〜C3アルキル)2、及び1〜2個のハライドで任意選択で置換されているC2〜C6アルキンから選択され、
    各sは、独立して、0〜4であり、
    各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
    q及びq'は、独立して、0〜4であり、
    ここで、「X」、「X1」又はNの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]。
  17. 式VIの化合物(その薬学的に許容される塩を含む):
    Figure 2018513183
     [式中、
    Aは、結合であるか又はC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、-C2〜C5ビシクロアルキル、-CO-、-CS-、-C(=N-CN)-、ヘテロシクリル、窒素、硫黄、酸素、-O-(C2〜C4アルキル)-O-、-N(Rxa)CON(Rxb)-、及びフェロセンから選択され、
    各R1は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルチオキシ、ベンジルオキシ、C2〜C4アルキニル、アリール、カルボン酸、シアノ、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、チオキシ、-CH2NH2、-(C1〜C4アルキル)-ヘテロアリール、-CO-(C1〜C4アルキル)、-CO(Ry)、-CON(Rxa)2、-NHCON(Rxa)2、-NHCO-(C1〜C4アルキル)、-NHCO2-(C1〜C4アルキル)、-NHSO2-(C1〜C4アルキル)、-OCH2-アリール、-SO2-(C1〜C4アルキル)、-SO2-N(Rxa)2、-SO2-ヘテロシクリル、-N(Rxa)2、及びニトロから選択され、
    pは、0〜5であり、
    Rxa及びRxbは、独立して、水素、アルキル、又はハロアルキルから選択され、
    Ryは、C1〜C2ジアルキルアミン又は窒素含有ヘテロシクリルから選択され、その窒素を介して親断片に結合しており、
    X及びX1は、それぞれ独立して、結合であるか又は
    Figure 2018513183
     (式中、矢印で示す結合が、式VIにおいて示されているそれぞれの窒素に向くように、X及びX1が親構造に結合し、但し、Aが結合である場合、少なくとも1つのX又はX1は結合ではなく、
    各nは、独立して、0〜2であり、
    各R4は、独立して、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルケニル、アリール、アリール(C1〜C2アルキル)-、ヒドロキシル、及びハロゲンから選択され、任意選択で、同一の又は隣接する炭素上の2つのR4が環を形成する)
    から選択され、
    J'は、結合であるか又はアリール、ヘテロシクリル、若しくはC3〜C7シクロアルキルから選択され、
    R5bは、水素、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C2〜C4(アルコキシアルキル)、C3〜C4シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、-CONH2、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-NHCON(C1〜C4アルキル)2、-NHCO2(C1〜C4アルキル)、-OH、-SO2N(C1〜C4アルキル)2及びヘテロシクリルから選択され、
    r'は、0〜4であり、
    R6bは、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、及びC3〜C4シクロアルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルコキシ、又はC1〜C2ハロアルコキシで任意選択で置換されており、
    Qは、結合であるか又はヘテロシクリル及び-CON(C1〜C3アルキル)2から選択され、任意選択で、2つのアルキル基がそれらが結合する窒素原子と一緒に複素環を形成し、
    R8は、水素、C1〜C2アルキル及びC1〜C2アルキル-S-から選択され、
    各R3a及びR3bは、独立して、C2〜C4アルケノキシ、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4(アルコキシアルキル)、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシアミド、ハロゲン、-CN、-NHCO(C1〜C4アルキル)、-OH、C1〜C4ヒドロキシアルキル、及び-SO2N-複素環から選択され、
    q及びq'は、独立して、0〜2であり、
    ここで、「X」、「X1」又はNの「A」に対する結合は、「A」の同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい]。
  18. 請求項1に記載の化合物、並びに薬学的に許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を含む組成物。
  19. 請求項1に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、HIV感染の処置方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018515452A (ja) * 2015-04-23 2018-06-14 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9540343B2 (en) 2011-07-06 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
TWI694071B (zh) 2013-03-01 2020-05-21 美商基利科學股份有限公司 治療反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染之治療性化合物
WO2015130964A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
KR102180740B1 (ko) 2016-08-19 2020-11-20 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 유용한 치료 화합물
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
AR112413A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
CN108033952B (zh) * 2018-01-30 2019-07-23 山东大学 含有三唑环的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用
JP7083398B2 (ja) 2018-02-15 2022-06-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ピリジン誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのその使用
KR102587504B1 (ko) 2018-02-16 2023-10-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 레트로비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용한 치료 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체
TW202425967A (zh) 2018-07-16 2024-07-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
CN108610279B (zh) * 2018-07-20 2020-03-31 江苏苏利精细化工股份有限公司 一种新型合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法
BR112021001617A2 (pt) 2018-08-09 2021-04-27 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited inibidores de replicação do vírus da imunodeficiência humana
UY38559A (es) 2019-02-01 2020-07-31 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
JP2023502530A (ja) 2019-11-26 2023-01-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ予防のためのカプシド阻害剤
BR112022017832A2 (pt) 2020-03-06 2022-11-01 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inibidores de replicação do vírus da imunodeficiência humana
US20230106880A1 (en) 2020-03-06 2023-04-06 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN111517982B (zh) * 2020-04-29 2021-08-17 上海交通大学 基于c2对称的小分子有机半导体材料及其制备方法与应用
US11680064B2 (en) 2020-06-25 2023-06-20 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of HIV
CN113461636B (zh) * 2021-06-04 2023-08-08 山东大学 含有苯并噻唑的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用
KR20240117588A (ko) 2021-12-03 2024-08-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물
CA3235937A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000501068A (ja) * 1995-09-12 2000-02-02 フィテラ シンビオン エイピーエス アクチノマイシンｄ類似体
BR0005525A (pt) * 2000-11-23 2003-09-02 Fundacao Oswaldo Cruz Inibidores de protease e seus usos farmacêuticos
CN1400018A (zh) * 2001-08-08 2003-03-05 沈爱福 治疗肥胖症、糖尿病及相关疾病的药物
WO2005047231A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Applied Nanosystems B.V. Non-symmetrical gelling agent
US9162977B2 (en) * 2006-12-19 2015-10-20 The University Of Hong Kong Synthetic ion channels
US9540343B2 (en) 2011-07-06 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
JP5941598B2 (ja) 2013-01-09 2016-06-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ５員ヘテロアリールおよびそれらの抗ウイルス剤としての使用
TWI694071B (zh) 2013-03-01 2020-05-21 美商基利科學股份有限公司 治療反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染之治療性化合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018515452A (ja) * 2015-04-23 2018-06-14 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤

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