TW201408669A - Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於含有螺環部分之C型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制劑、該等化合物之用途及該等化合物之合成。

Description

HCV NS3蛋白酶抑制劑
本發明係關於含有螺環部分之C型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制劑、該等化合物之用途及該等化合物之合成。
C型肝炎病毒(HCV)感染為一個重大的健康問題，其在大量感染個體中引起慢性肝病，諸如肝硬化及肝細胞癌。當前對HCV感染之治療包括使用單獨重組干擾素-α或重組干擾素-α與核苷類似物利巴韋林(ribavirin)組合之免疫療法。
若干病毒編碼酶為治療介入之假定目標，包括金屬蛋白酶(NS2-3)、絲胺酸蛋白酶(NS3，胺基酸殘基1-180)、解螺旋酶(NS3，全長)、NS3蛋白酶輔因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、鋅金屬蛋白(NS5A)及RNA依賴性RNA聚合酶(NS5B)。
用於HCV感染之可能治療已論述於包括以下各參考文獻之不同參考文獻中：Balsano,Mini Rev.Med.Chem.8(4)：307-318,2008；Rönn等人，Current Topics in Medicinal Chemistry 8：533-562,2008；Sheldon等人，Expert Opin.Investig.Drugs 16(8)：1171-1181,2007；及De Francesco等人，Antiviral Research 58：1-16,2003。
本發明係關於式I或II之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。呈化合物或其醫藥學上可接受之鹽形式或作為醫藥組合物成分，此等化合 物適用於抑制HCV(C型肝炎病毒)NS3(非結構3)蛋白酶，預防或治療HCV感染之一或多種症狀。作為醫藥組合物成分，此等化合物可為主要活性治療劑，且適當時，可與包括(但不限於)其他HCV抗病毒劑、抗感染劑、免疫調節劑、抗生素或疫苗之其他治療劑組合。
在第一態樣中，本發明係關於通式I之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自由C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8內部取代之烷基、C2-C8內部取代之烯基、C2-C8內部取代之炔基、C3-C8環烷基、C3-C8內部取代之環烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基及7、8、9及10員雙環基團組成之群，其中該A之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C8內部取代之烷基、C2-C8內部取代之烯基、C2-C8內部取代之炔基、C3-C8內部取代之環烷基、芳基及雙環基團含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，各A之芳基獨立地選自由5及6員芳環以及7、8、9及10員雙環芳環組成之群，該A經0、1、2、3或4個取代基RA取代；各RA獨立地選自由H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、苯基、萘基、C3-C8環烷基、 鹵基(C1-C6烷氧基)、-O(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-CONH2、-SO2NH2、NO2、CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2F、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、C1-C6內部取代之烷基、C1-C6內部取代之鹵烷基、C1-C6內部取代之烷基(NH2)、C3-C8內部取代之環烷基、鹵基(C1-C6內部取代之烷氧基)、-O(C1-C6內部取代之烷基)、S(C1-C6內部取代之烷基)、-NH(C1-C6內部取代之烷基)、-N(C1-C6內部取代之烷基)2、-C(O)(C1-C6內部取代之烷基)、-SO2(C1-C6內部取代之烷基)、-S(O)(C1-C6內部取代之烷基)、-(C1-C6內部取代之烷基)S(O)(C1-C6內部取代之烷基)、-S(O)2(C1-C6內部取代之烷基)、-(C1-C6內部取代之烷基)S(O)2(C1-C6內部取代之烷基)、-(C1-C6內部取代之烷基)N(C1-C6內部取代之烷基)SO2(C1-C6內部取代之烷基)、-N(C1-C6內部取代之烷基)SO2(C1-C6內部取代之烷基)、-SO2N(C1-C6內部取代之烷基)2、-(C1-C6內部取代之烷基)SO2N(C1-C6內部取代之烷基)2、-NHCOO(C1-C6內部取代之烷基)、-NHCO(C1-C6內部取代之烷基)、-NHCONH(C1-C6內部取代之烷基)、-CO2(C1-C6內部取代之烷基)、-C(O)N(C1-C6內部取代之烷基)2、-(C0-C5內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C5內部取代之烷基)-O-(C0-C5內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C5內部取代之烷基)- S-(C0-C5內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)及-(C0-C5內部取代之烷基)-S(O)2-(C0-C5內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)組成之群，其中該RA之C1-C6內部取代之烷基、C1-C6內部取代之鹵烷基、C1-C6內部取代之烷基(NH2)、C3-C8內部取代之環烷基、鹵基(C1-C6內部取代之烷氧基)、-O(C1-C6內部取代之烷基)、S(C1-C6內部取代之烷基)、-NH(C1-C6內部取代之烷基)、-N(C1-C6內部取代之烷基)2、-C(O)(C1-C6內部取代之烷基)、-SO2(C1-C6內部取代之烷基)、-S(O)(C1-C6內部取代之烷基)、-(C1-C6內部取代之烷基)S(O)(C1-C6內部取代之烷基)、-S(O)2(C1-C6內部取代之烷基)、-(C1-C6內部取代之烷基)S(O)2(C1-C6內部取代之烷基)、-(C1-C6內部取代之烷基)N(C1-C6內部取代之烷基)SO2(C1-C6內部取代之烷基)、-N(C1-C6內部取代之烷基)SO2(C1-C6內部取代之烷基)、-SO2N(C1-C6內部取代之烷基)2、-(C1-C6內部取代之烷基)SO2N(C1-C6內部取代之烷基)2、-NHCOO(C1-C6內部取代之烷基)、-NHCO(C1-C6內部取代之烷基)、-NHCONH(C1-C6內部取代之烷基)、-CO2(C1-C6內部取代之烷基)、-C(O)N(C1-C6內部取代之烷基)2、-(C0-C5內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C5內部取代之烷基)-O-(C0-C5內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C5內部取代之烷基)-S-(C0-C5內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)及-(C0-C5內部取代之烷基)-S(O)2-(C0-C5內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，兩個RA可連同其結合之原子一起形成具有3至15個環原子之環；RA及R2可連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子之環；RA及R1或R4可連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子 之環；J係選自由直接鍵、C1-C8伸烷基、 及組成之群，其中該C1-C8伸烷基經0、1、2或3 個取代基RJ取代；RJ係選自由H、C1-C6烷基、C1-C6內部取代之烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C3-C6環烷基、C3-C6內部取代之環烷基及芳基組成之群，其中該RJ之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C6內部取代之烷基、C3-C6內部取代之環烷基及芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，各RJ之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該RJ經0、1、2、3或4個取代基RA取代；L係選自由(CH2)0-4、N(RL)及O組成之群；各RL獨立地選自由H、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、芳基、C3-C8環烷基、鹵基(C1-C6烷氧基)、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C6烷基(芳基)、C1-C6內部取代之烷基、C1-C6內部取代之鹵烷基、C1-C6內部取代之烷氧基、C1-C6內部取代之烷基(NH2)、芳基、C3-C8內部取代之環烷基、鹵基(C1-C6內部取代之烷氧基)及C1-C6內部取代之烷基(芳基)組成之群，其中該RL之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C6內部取代之烷基、C1-C6內部取代之鹵烷基、C1-C6內部取代之烷氧基、 C1-C6內部取代之烷基(NH2)、芳基、C3-C8內部取代之環烷基、鹵基(C1-C6內部取代之烷氧基)及C1-C6內部取代之烷基(芳基)含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，各RL之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群， G係選自由 及組成之群，其中 RG係選自由H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基(C1-C5)烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基、芳基(C1-C4)烷基、C1-C6內部取代之烷基、C3-C6內部取代之環烷基、內部取代之C3-C6環烷基(C1-C5)烷基及內部取代之芳基(C1-C4)烷基組成之群，其中該RG之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C6內部取代之烷基、C3-C6內部取代之環烷基、內部取代之C3-C6環烷基(C1-C5)烷基、芳基及內部取代之芳基(C1-C4)烷基含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，各RG之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該RG經0、1或2個獨立選擇之RA取代基取代，各RG1獨立地選自由H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3及苯甲基組成之群，其中各RG1獨立地經0至4個取代基RA取代， 係選自由以下各環組成之群： 1)芳基環，其中該芳基環系統在兩個獨立選擇之碳環原子之點處連接於Q及T，2)C3-C8環烷基環，其中該C3-C8環烷基環系統在兩個獨立選擇之碳環原子之點處連接於Q及T，及3)雜環，其中該雜環系統在兩個獨立選擇之環原子之點處連接於Q及T，該兩個環原子為兩個碳環原子或一個碳環原子及一個氮環原子，且該雜環系統係選自由以下各環組成之群：a)具有1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的5或6員飽和或不飽和單環，b)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的8、9或10員飽和或不飽和雙環，及c)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的11至15員飽和或不飽和三環， 其中經1個取代基R1及經0、1、2、3、4或5個獨立選擇之取代基R4取代； R1係選自由H、鹵素原子、-OH、C1-C9烷基、C1-C9烷氧基、C1-C9烷基-C1-C9烷氧基、-CN、-C(O)OH、-C(O)CH3、-SRA、-SO2(C1-C9烷基)、C3-C8環烷基、C1-C9烷基-C3-C8環烷基、C3-C8環烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8環烷氧基、C1-C9鹵烷基、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-N(RA)2、C1-C9烷基-N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C9內部取代之烷基、C1-C9內部取代之烷氧基、C1-C9內部取代之烷基-C1-C9 內部取代之烷氧基、-SO2(C1-C9內部取代之烷基)、C3-C8內部取代之環烷基、C1-C9內部取代之烷基-C3-C8內部取代之環烷基、C3-C8內部取代之環烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8內部取代之環烷氧基、C1-C9內部取代之鹵烷基、-(C0-C3內部取代之烷基)-O-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C3內部取代之烷基)-S-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C3內部取代之烷基)-S(O)2-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、C1-C9內部取代之烷基-N(RA)2、芳基、萘基、-O-芳基及-O-萘基組成之群；其中：該R1之C1-C9內部取代之烷基、C1-C9內部取代之烷氧基、C1-C9內部取代之烷基-C1-C9內部取代之烷氧基、-SO2(C1-C9內部取代之烷基)、C3-C8內部取代之環烷基、C1-C9內部取代之烷基-C3-C8內部取代之環烷基、C3-C8內部取代之環烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8內部取代之環烷氧基、C1-C9內部取代之鹵烷基、-(C0-C3內部取代之烷基)-O-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C3內部取代之烷基)-S-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C3內部取代之烷基)-S(O)2-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、C1-C9內部取代之烷基-N(RA)2、芳基、萘基、-O-芳基及-O-萘基含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，各R1之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該等R1之基團經0至4個取代基RA取代；R2係選自由C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8環烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C9內部取代之烷基、C2-C9內部取代之烯基、C2-C9內部取代之炔基、C3-C8內部取代之環烷基及芳基組成之群，其中該R2之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、C1-C9內部取代之 烷基、C2-C9內部取代之烯基、C2-C9內部取代之炔基、C3-C8內部取代之環烷基及芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，且經由選自C及N之原子連接，該R2之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該R2經0、1或2個獨立選擇之RA取代基取代，R3係選自由-CH2CH3、-CH=CH2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、-CH2CH2-(鍵結於R2之鍵)、-CH=CH-(鍵結於R2之鍵)及鍵結於R2之直接鍵組成之群，其中當R3係選自由-CH2CH2-(鍵結於R2之鍵)、-CH=CH-(鍵結於R2之鍵)及鍵結於R2之直接鍵組成之群時，R2及R3連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子且含有0、1、2或3個雙鍵及0、1、2或3個參鍵的環；T係選自由-(CH2)q-、-(CH2)q-O-(CH2)q1-、-(CH2)q-N(RA)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S-(CH2)q1-、-(CH2)q-C(O)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S(O)-(CH2)q1-及-(CH2)q-S(O)2-(CH2)q1-組成之群，其中q及q1各獨立地選自由0、1或2組成之群且各T經0、1或2個選自RA之基團取代；Q係選自由-(CRA 2)p-、-(CRA 2)p-CRA=CRA-(CRA 2)p1、-(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1-及-(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-組成之群，其中p及p1獨立地選自0、1、2、3或4；各R4獨立地選自由H、鹵素原子、-ORA、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-SRA、-CO2RA、-C(O)N(RA)2、-OC(O)N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-SO(RA)、-SO2(RA)、C3-C8環烷基、C1-C6內部取代之烷基、C1-C6內部取代之烷氧基、-(C0-C3內部取代之烷基)-O-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷 基)、-(C0-C3內部取代之烷基)-S-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C3內部取代之烷基)-S(O)2-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、C3-C8內部取代之環烷基及芳基組成之群，其中該R4之C1-C6內部取代之烷基、C1-C6內部取代之烷氧基、-(C0-C3內部取代之烷基)-O-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C3內部取代之烷基)-S-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C3內部取代之烷基)-S(O)2-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、C3-C8內部取代之環烷基及芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，各R4之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該R4之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷基及芳基經0至4個取代基RA取代；兩個R4可連同其結合之原子一起形成環；且m為0、1、2或3。
在第二態樣中，本發明係關於通式II之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自由以下組成之群：a)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、C6-C8橋連環烷基或C6-C8橋連環烯基， b)經取代之C1-C8烷基、經取代之C2-C8烯基、經取代之C2-C8炔基、經取代之C3-C8環烷基、經取代之C6-C8橋連環烷基或經取代之C6-C8橋連環烯基，其各經0、1、2、3或4個獨立選擇之RA及0或1個RB取代，其限制條件為存在至少一個除H以外之RA取代基，或RB取代基；c)C1-C8鹵烷基、C3-C8鹵環烷基或經RB取代之C1-C8鹵烷基，d)芳基，及e)Het； J係選自由直接鍵、C1-C8伸烷基、 及組成之群，其中該C1-C8伸烷基視情況經0、 1、2或3個獨立地選自由C1-C6烷基、C1-C6烷基-RB、C3-C6環烷基、C1-C6烷基-C3-C6環烷基、芳基及Het組成之群之取代基取代；各RJ係選自由氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基-RB、C3-C6環烷基、C1-C6烷基-C3-C6環烷基、芳基及Het組成之群；L係選自由(CH2)0-4、N(RL)及O組成之群；RL係選自由H及C1-C3烷基組成之群； G係選自由 及組成之群，其中 RG係選自由H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C5烷基、經RA取代之C1-C6烷基、經RA取代之C3-C6環烷基或經RA取代之C3-C6環烷基-C1-C5烷基組成之群；各RG1獨立地選自由H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基及苯甲基組成之群； 係選自由以下各環組成之群： 1)在兩個獨立選擇之碳環原子處連接於Q及T之芳基環，其中該芳基環為苯基或萘基，2)在兩個獨立選擇之碳環原子處連接於Q及T之C3-C8環烷基，及3)在兩個獨立選擇之環原子處連接於Q及T之雜環，該兩個環原子為兩個碳環原子或一個碳環原子及一個氮環原子，其中該雜環係選自由以下各環組成之群：a)具有1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的5或6員飽和或不飽和單環，b)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的8、9或10員飽和或不飽和雙環，及c)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的11至15員飽和或不飽和三環， 其中進一步含有1個R1取代基及0、1、2、3、4或5個獨立 選擇之R4取代基；各R1係選自由氫、鹵素、OH、C1-C9烷基、C1-C6烷基-RB、C1-C9 羥基烷基、C1-C9烷氧基、C1-C9烷基-C1-C9烷氧基、CN、C(O)OH、C(O)CH3、SR5、SO2(C1-C9烷基)、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基-C1-C9烷基、C1-C9烷基-C3-C8環烷基、C1-C9烷基-O-C3-C8環烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C5鹵烷氧基、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、N(R5)2、C1-C9烷基-N(R5)2、芳基及Het組成之群；R2係選自由C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8環烷基、Het及芳基組成之群；R3係選自由C1-C9烷基、C2-C9烯基及C2-C9炔基組成之群；T係選自由O、(CH2)q2、NH、SO2及S組成之群，其中q2為0、1、2、3或4；Q係選自由-(CRA 2)p-、-(CRA 2)p-CRA=CRA-(CRA 2)p1、-(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1-及-(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-組成之群，其中p及p1獨立地選自0、1、2、3或4；其限制條件為p+p1+q2等於0、1、2、3或4；各R4獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、鹵素、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基-RB、C1-C6鹵烷基-RB、C1-C6烷氧基-RB、C1-C6鹵烷氧基-RB、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基-C1-C9烷基、C1-C6羥基烷基、O-C1-C6羥基烷基、O-C1-C6烷基-RB、CN、SR5、CO2R5、C(O)N(R5)2、OC(O)N(R5)2、O-(C1-C6)烷基-OR5、O-(C1-C5烷基)-O-(C1-C3烷基)、O-(C1-C5烷基)-O-(C1-C3烷基)-RB、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)- (C3-C8環烷基)、SO(R5)、SO2(R5)、Het、芳基及，其中X1為CH2、NH、O或S；X2為CH或N；且X3為NH、N-R5、CH2、CH-R5、O或S；其限制條件為兩個R4基團可接合在一起形成亞甲二氧基；各R5獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基(NH2)、C6-C8橋連環烷基、C3-C8環烷基及C3-C8鹵環烷基；各芳基獨立地為視情況經1、2、3或4個RC取代基取代之苯基或萘基；各Het獨立地為(a)具有1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的4、5或6員飽和或不飽和單環；(b)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的8、9或10員飽和或不飽和雙環；或(c)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的11至15員飽和或不飽和三環；其限制條件為該Het視情況經1、2、3或4個RC取代基取代；各RA獨立地選自由以下各基團組成之群：H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、C6-C8橋連環烷基、C3-C8環烷基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C8鹵環烷基、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(C3-C8環烷基)、CONH2、SO2NH2、NO2、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCHF2、OCF3、OCH2F、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、SO2(C3-C6環烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷 基)SO2N(C1-C6烷基)2、NHCOO(C1-C6烷基)、NHCO(C1-C6烷基)、NHCONH(C1-C6烷基)、CO2(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、芳基及Het；其限制條件為兩個存在於相鄰碳原子上之RA基團可連同相鄰碳原子一起形成C3-C6環烷基；各RB獨立地為Het或芳基；各RC獨立地為氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或C1-C6鹵烷基；或者，關於A及R1，A為C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C3-C8環烷基，其各經RA1取代，且RA1與R1組合形成C3-C8伸烷基、C3-C8伸烯基或C3-C8伸炔基，其各可經1或2個獨立選擇之RC取代；或者，關於A及R2，A為C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C3-C8環烷基，其各經RA1取代，且RA1與R2組合形成C3-C8伸烷基、C3-C8伸烯基或C3-C8伸炔基，其各可經1或2個獨立選擇之RC取代；或者，關於R2及R3，R2及R3形成C3-C8伸烷基、C3-C8伸烯基或C3-C8伸炔基，其各可經1或2個獨立選擇之RC取代；且m為0、1、2或3。
本發明亦包括含有本發明化合物之醫藥組合物及該等醫藥組合物之製備方法。本發明進一步包括治療或預防HCV感染之一或多種症狀之方法。
本發明之其他實施例、態樣及特徵進一步描述於隨後描述、實例及隨附申請專利範圍中或將自其顯而易見。
對於第一態樣，其中該化合物為通式I之化合物：在本發明之第一實施例中，化合物為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自由C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基及7、8、9及10員雙環基團組成之群，其中該A之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基及雙環基團含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各A之芳基獨立地選自由5及6員芳環以及7、8、9及10員雙環芳環組成之群，該A經0、1、2、3或4個取代基RA取代；各RA獨立地選自由H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、苯基、萘基、C3-C8環烷基、鹵基(C1-C6烷氧基)、-O(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-CONH2、-SO2NH2、NO2、CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2F、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)及-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)組成之群，其中 兩個RA可連同其結合之原子一起形成具有3至15個環原子之環；RA及R2可連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子之環；RA及R1或R4可連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子之環；J係選自由直接鍵、C1-C8伸烷基、 及組成之群，其中該C1-C8伸烷基經0、1、2或3 個取代基RJ取代；RJ係選自由H、C1-C6烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C3-C6環烷基及芳基組成之群，其中該RJ之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3及芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，各RJ之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該RJ經0、1、2、3或4個取代基RA取代；L係選自由(CH2)0-4、N(RL)及O組成之群；各RL獨立地選自由H、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、芳基、C3-C8環烷基、鹵基(C1-C6烷氧基)、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3及C1-C6烷基(芳基)組成之群，其中該RL之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2及Si(CH3)3基團含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各RL之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群， G係選自由 及組成之群，其中 RG係選自由H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基(C1-C5)烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基及芳基(C1-C4)烷基組成之群，其中該RG之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3及芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各RG之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該RG經0、1或2個獨立選擇之RA取代基取代，各RG1獨立地選自由H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3及苯甲基組成之群，其中各RG1獨立地經0至4個取代基RA取代， 係選自由以下各環組成之群： 1)芳基環，其中該芳基環系統在兩個獨立選擇之碳環原子之點處連接於Q及T，2)C3-C8環烷基環，其中該C3-C8環烷基環系統在兩個獨立選擇之碳環原子之點處連接於Q及T，及3)雜環，其中該雜環系統在兩個獨立選擇之環原子之點處連接於Q及T，該兩個環原子為兩個碳環原子或一個碳環原子及一個氮 環原子，且該雜環系統係選自由以下各環組成之群：a)具有1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的5或6員飽和或不飽和單環，b)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的8、9或10員飽和或不飽和雙環，及c)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的11至15員飽和或不飽和三環， 其中經1個取代基R1及經0、1、2、3、4或5個獨立選擇之 取代基R4取代；R1係選自由H、鹵素原子、-OH、C1-C9烷基、C1-C9烷氧基、C1-C9烷基-C1-C9烷氧基、-CN、-C(O)OH、-C(O)CH3、-SRA、-SO2(C1-C9烷基)、C3-C8環烷基、C1-C9烷基-C3-C8環烷基、C3-C8環烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8環烷氧基、C1-C9鹵烷基、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-N(RA)2、C1-C9烷基-N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基、萘基、-O-芳基及-O-萘基組成之群；其中：該R1之芳基、萘基、-O-芳基及-O-萘基含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各R1之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該等R1之基團經0至4個取代基RA取代；R2係選自由C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8環烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3及芳基組成之群，其中該R2之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2及芳基含有0、1、2 或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，且經由選自C及N之原子連接，該R2之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該R2經0、1或2個獨立選擇之RA取代基取代，R3係選自由-CH2CH3、-CH=CH2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、-CH2CH2-(鍵結於R2之鍵)、-CH=CH-(鍵結於R2之鍵)及鍵結於R2之直接鍵組成之群，其中當R3係選自由-CH2CH2-(鍵結於R2之鍵)、-CH=CH-(鍵結於R2之鍵)及鍵結於R2之直接鍵組成之群時，R2及R3連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子且含有0、1、2或3個雙鍵及0、1、2或3個參鍵的環；T係選自由-(CH2)q-、-(CH2)q-O-(CH2)q1-、-(CH2)q-N(RA)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S-(CH2)q1-、-(CH2)q-C(O)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S(O)-(CH2)q1-及-(CH2)q-S(O)2-(CH2)q1-組成之群，其中q及q1各獨立地選自由0、1或2組成之群且各T經0、1或2個選自RA之基團取代；Q係選自由-(CRA 2)p-、-(CRA 2)p-CRA=CRA-(CRA 2)p1、-(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1-及-(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-組成之群，其中p及p1獨立地選自0、1、2、3或4；各R4獨立地選自由H、鹵素原子、-ORA、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-SRA、-CO2RA、-C(O)N(RA)2、-OC(O)N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-SO(RA)、-SO2(RA)、C3-C8環烷基及芳基組成之群，其中該等R4之芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子， 各R4之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該R4之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷基及芳基經0至4個取代基RA取代；兩個R4可連同其結合之原子一起形成環；且m為0、1、2或3。
在本發明之第二實施例中，化合物為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自由C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、芳基及7、8、9及10員雙環基團組成之群，其中該A之芳基及雙環基團含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各A之芳基獨立地選自由5及6員芳環以及7、8、9及10員雙環芳環組成之群，該A經0、1、2、3或4個取代基RA取代；各RA獨立地選自由H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、苯基、萘基、C3-C8環烷基、鹵基(C1-C6烷氧基)、-O(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-CONH2、-SO2NH2、NO2、CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2F、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8 環烷基)及-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)組成之群，其中兩個RA可連同其結合之原子一起形成具有3至15個環原子之環；RA及R2可連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子之環；RA及R1或R4可連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子之環； J係選自由直接鍵、C1-C8伸烷基、 及組成之群，其中該C1-C8伸烷基經0、1、2或3 個取代基RJ取代；RJ係選自由H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基及芳基組成之群，其中該RJ之芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，各RJ之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該RJ經0、1、2、3或4個取代基RA取代；L係選自由(CH2)0-4及N(RL)組成之群；各RL獨立地選自由H、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、芳基、C3-C8環烷基、鹵基(C1-C6烷氧基)及C1-C6烷基(芳基)組成之群，其中各RL之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群， G係選自由 及組成之群，其中 RG係選自由H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基(C1-C5)烷基、芳基及芳基(C1-C4)烷基組成之群，其中該等RG之芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各RG之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該RG經0、1或2個獨立選擇之RA取代基取代，各RG1獨立地選自由H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基及苯甲基組成之群，其中各RG1獨立地經0至4個取代基RA取代， 係選自由以下各環組成之群： 1)芳基環，其中該芳基環系統在兩個獨立選擇之碳環原子之點處連接於Q及T，2)C3-C8環烷基環，其中該C3-C8環烷基環系統在兩個獨立選擇之碳環原子之點處連接於Q及T，及3)雜環，其中該雜環系統在兩個獨立選擇之環原子之點處連接於Q及T，該兩個環原子為兩個碳環原子或一個碳環原子及一個氮環原子，且該雜環系統係選自由以下各環組成之群：a)具有1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原 子環原子的5或6員飽和或不飽和單環，b)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的8、9或10員飽和或不飽和雙環，及c)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的11至15員飽和或不飽和三環， 其中經1個取代基R1及經0、1、2、3、4或5個獨立選擇之 取代基R4取代；R1係選自由H、鹵素原子、-OH、C1-C9烷基、C1-C9烷氧基、C1-C9烷基-C1-C9烷氧基、-CN、-C(O)OH、-C(O)CH3、-SRA、-SO2(C1-C9烷基)、C3-C8環烷基、C1-C9烷基-C3-C8環烷基、C3-C8環烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8環烷氧基、C1-C9鹵烷基、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-N(RA)2、C1-C9烷基-N(RA)2、芳基、萘基、-O-芳基及-O-萘基組成之群；其中：該R1之芳基、萘基、-O-芳基及-O-萘基含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各R1之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該等R1之基團經0至4個取代基RA取代；R2係選自由C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8環烷基及芳基組成之群，其中該等R2之芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，且經由選自C及N之原子連接，該R2之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該R2經0、1或2個獨立選擇之RA取代基取代，R3係選自由-CH2CH3、-CH=CH2、-CH2CH2-(鍵結於R2之鍵)、- CH=CH-(鍵結於R2之鍵)及鍵結於R2之直接鍵組成之群，其中當R3係選自由-CH2CH2-(鍵結於R2之鍵)、-CH=CH-(鍵結於R2之鍵)及鍵結於R2之直接鍵組成之群時，R2及R3連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子且含有0、1、2或3個雙鍵及0、1、2或3個參鍵的環；T係選自由-(CH2)q-、-(CH2)q-O-(CH2)q1-、-(CH2)q-N(RA)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S-(CH2)q1-、-(CH2)q-C(O)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S(O)-(CH2)q1-及-(CH2)q-S(O)2-(CH2)q1-組成之群，其中q及q1各獨立地選自由0、1或2組成之群且各T經0、1或2個選自RA之基團取代；Q係選自由-(CRA 2)p-、-(CRA 2)p-CRA=CRA-(CRA 2)p1、-(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1-及-(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-組成之群，其中p及p1獨立地選自0、1、2、3或4；各R4獨立地選自由H、鹵素原子、-ORA、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-SRA、-CO2RA、-C(O)N(RA)2、-OC(O)N(RA)2、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-SO(RA)、-SO2(RA)、C3-C8環烷基及芳基組成之群，其中該等R4之芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各R4之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該R4之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷基及芳基經0至4個取代基RA取代；兩個R4可連同其結合之原子一起形成環；且m為0、1、2或3。
在本發明之第三實施例中，化合物為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA及R2連同其結合之原子一起形成環，其中該RA與 R2之鍵聯含有6至9個原子。在此實施例之所有態樣中，所有其他基團均如以上通式中或第一至第二實施例中所提供。
在本發明之第四實施例中，化合物為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中存在於A及R4上之該RA連同其結合之原子一起形成環，其中該RA與R4之鍵聯含有6至9個原子。在此實施例之所有態樣中，所有其他基團均如以上通式中或第一至第三實施例中所提供。
在本發明之第五實施例中，化合物為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3係選自由-CH2CH2-(鍵結於R2之鍵)、-CH=CH-(鍵結於R2之鍵)及鍵結於R2之直接鍵組成之群，且其中R2及R3連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子且含有0、1、2或3個雙鍵及0、1、2或3個參鍵的環。在此實施例之第一態樣中，RA及R1連同其結合之原子一起形成環，其中該RA與R1之鍵聯含有6至9個原子；且R3係選自由-CH2CH2-(鍵結於R2之鍵)、-CH=CH-(鍵結於R2之鍵)及鍵結於R2之直接鍵組成之群，且其中R2及R3連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子且含有0、1、2或3個雙鍵及0、1、2或3個參鍵的環。在此實施例之第二態樣中，RA及R4連同其結合之原子一起形成環，其中該RA與R4之鍵聯含有6至9個原子；且R3係選自由-CH2CH2-(鍵結於R2之鍵)、-CH=CH-(鍵結於R2之鍵)及鍵結於R2之直接鍵組成之群，且其中R2及R3連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子且含有0、1、2或3個雙鍵及0、1、2或3個參鍵的環。在此實施例之所有態樣中，所有其他基團均如以上通式中或第一至第四實施例中所提供。
在本發明之第六實施例中，化合物為式Ia化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Z獨立地選自由N及C(R4)組成之群。在此實施例之第一態樣中，式Ia化合物為式Ia1化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之第二態樣中，式Ia化合物為式Ia2化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之所有態樣中，所有基團均如以上通式中或第一至第五實施例中所提供。
在本發明之第七實施例中，係選自由以下各環組成之群： 1)芳基環，其中該芳基環系統在兩個獨立選擇之碳環原子之點處連接於Q及T；2)C3-C8環烷基環，其中該C3-C8環烷基環系統在兩個獨立選 擇之碳環原子之點處連接於Q及T；及3)雜環，其中該雜環系統在兩個獨立選擇之環原子之點處連接於Q及T，該兩個環原子為兩個碳環原子或一個碳環原子及一個氮環原子，且該雜環系統係選自由以下各環組成之群：a)具有1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的5或6員飽和或不飽和單環，b)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的8、9或10員飽和或不飽和雙環，及c)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成 之群之雜原子環原子的11至15員飽和或不飽和三環，其中經1 個取代基R1及經0、1、2、3、4或5個獨立選擇之取代基R4取代。在此 實施例之態樣中，係選自由以下各環組成之群：雜環，其中該 雜環系統在兩個獨立選擇之環原子之點處連接於Q及T，該等環原子為兩個碳環原子，且該雜環系統係選自由具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的8、9或10員飽和或不飽 和雙環組成之群，其中經1個取代基R1及經0、1、2、3、4或5個獨立選擇之取代基R4取代。
在此實施例之態樣中， ，其中各Z獨立地選 自由N及CH組成之群，經0、1、2或3個取代基R4取代。在此等態樣之 情況下，係選自由及 組成之群，經0、1、2或3個取代基R4取代。在此等態樣之特定情況 下，係選自由及組成之群，經0、 1、2或3個取代基R4取代。在此實施例中，所有其他基團均如以上通式中或第一至第六實施例中所提供。
在本發明之第八實施例中，各R4獨立地選自由H、鹵素原子、-ORA、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-SRA、-CO2RA、-C(O)N(RA)2、-OC(O)N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-SO(RA)、-SO2(RA)、C3-C8環烷基、C1-C6內部取代之烷基、C1-C6內部取代之烷氧基、-(C0-C3內部取代之烷基)-O-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C3內部取代之烷基)-S-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C3內部取代之烷基)-S(O)2-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、C3-C8內部取代之環烷基及芳基組成之群，其中該R4之C1-C6內部取代之烷基、C1-C6內部取代之烷氧基、-(C0-C3內部取代之烷基)-O-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C3內部取代之烷基)-S-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C3內部取代之烷基)-S(O)2-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、C3-C8內部取代之環烷基及芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，各R4之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該R4之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷基及芳基經0至4個取代基RA取代；兩個R4可連同其結合之原子一起形成環。在此 實施例之態樣中，各R4獨立地選自由H、鹵素原子、-ORA、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-SRA、-CO2RA、-C(O)N(RA)2、-OC(O)N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-SO(RA)、-SO2(RA)、C3-C8環烷基及芳基組成之群，其中該等R4之芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各R4之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該R4之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷基及芳基經0至4個取代基RA取代；兩個R4可連同其結合之原子一起形成環。在此實施例之態樣中，各R4獨立地選自由H、鹵素原子、-ORA、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-SRA、-CO2RA、-C(O)N(RA)2、-OC(O)N(RA)2、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-SO(RA)、-SO2(RA)、C3-C8環烷基及芳基組成之群，其中該等R4之芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各R4之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該R4之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷基及芳基經0至4個取代基RA取代；兩個R4可連同其結合之原子一起形成環。在此實施例之特定態樣中，其中各RA獨立地選自由H、F、Cl、Br、OH、CN、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基組成之群，經0、1、2或3個RA取代。在此實施例之態樣中，各R4獨立地選自由H、F、Cl、Br、OH、CN、C1-C5烷基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCHF2、OCH2F、 及組成 之群。在此實施例之額外態樣中，各R4係選自由H、Cl、OCH3、 OCF3及組成之群。在此實施例之所有態樣中，所有其 他基團均如以上通式中或第一至第七實施例中所提供。
在本發明之第九實施例中，R1係選自由H、鹵素原子、-OH、C1-C9烷基、C1-C9烷氧基、C1-C9烷基-C1-C9烷氧基、-CN、-C(O)OH、-C(O)CH3、-SRA、-SO2(C1-C9烷基)、C3-C8環烷基、C1-C9烷基-C3-C8環烷基、C3-C8環烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8環烷氧基、C1-C9鹵烷基、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-N(RA)2、C1-C9烷基-N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C9內部取代之烷基、C1-C9內部取代之烷氧基、C1-C9內部取代之烷基-C1-C9內部取代之烷氧基、-SO2(C1-C9內部取代之烷基)、C3-C8內部取代之環烷基、C1-C9內部取代之烷基-C3-C8內部取代之環烷基、C3-C8內部取代之環烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8內部取代之環烷氧基、C1-C9內部取代之鹵烷基、-(C0-C3內部取代之烷基)-O-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C3內部取代之烷基)-S-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C3內部取代之烷基)-S(O)2-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、C1-C9內部取代之烷基-N(RA)2、芳基、萘基、-O-芳基及-O-萘基組成之群；其中該R1之C1-C9內部取代之烷基、C1-C9內部取代之烷氧基、C1-C9內部取代之烷基-C1-C9內部取代之烷氧基、-SO2(C1-C9內部取代之烷基)、C3-C8內部取代之環烷基、C1-C9內部取代之烷基-C3-C8內部取代之環烷基、C3-C8內部取代之環烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8內 部取代之環烷氧基、C1-C9內部取代之鹵烷基、-(C0-C3內部取代之烷基)-O-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C3內部取代之烷基)-S-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C3內部取代之烷基)-S(O)2-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、C1-C9內部取代之烷基-N(RA)2、芳基、萘基、-O-芳基及-O-萘基含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，各R1之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該等R1之基團經0至4個取代基RA取代。在此實施例之態樣中，R1係選自由H、鹵素原子、-OH、C1-C9烷基、C1-C9烷氧基、C1-C9烷基-C1-C9烷氧基、-CN、-C(O)OH、-C(O)CH3、-SRA、-SO2(C1-C9烷基)、C3-C8環烷基、C1-C9烷基-C3-C8環烷基、C3-C8環烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8環烷氧基、C1-C9鹵烷基、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-N(RA)2、C1-C9烷基-N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基、萘基、-O-芳基及-O-萘基組成之群；其中該R1之芳基、萘基、-O-芳基及-O-萘基含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各R1之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該等R1之基團經0至4個取代基RA取代。在此實施例之態樣中，R1係選自由H、鹵素原子、-OH、C1-C9烷基、C1-C9烷氧基、C1-C9烷基-C1-C9烷氧基、-CN、-C(O)OH、-C(O)CH3、-SRA、-SO2(C1-C9烷基)、C3-C8環烷基、C1-C9烷基-C3-C8環烷基、C3-C8環烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8環烷氧基、C1-C9鹵烷基、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-N(RA)2、C1-C9烷基-N(RA)2、芳基、萘基、-O-芳基及-O-萘基組成之群；其中該R1之芳基、萘基、-O-芳基及-O-萘基含有0、1、2或3個獨 立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各R1之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該等R1之基團經0至4個取代基RA取代。在此實施例之特定態樣中，R1係選自由H、C1-C5烷基、C3-C6環烷基、 及組成之群。在此實施例之 額外態樣中，R1係選自由H、C1-C9烷基及芳基組成之群；其中該等R1之芳基含有0或1個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各R1之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該等R1之基團經0至4個取代基RA取代。在此實施例之所有態樣中，所有其他基團均如以上通式中或第一至第八實施例中所提供。
在本發明之第十實施例中，T係選自由-(CH2)q-、-(CH2)q-O-(CH2)q1-、-(CH2)q-N(RA)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S-(CH2)q1-、-(CH2)q-C(O)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S(O)-(CH2)q1-及-(CH2)q-S(O)2-(CH2)q1-組成之群，其中q及q1各獨立地選自由0、1或2組成之群，且T經0、1或2個選自RA之基團取代。在此實施例之態樣中，T係選自-(CH2)0-3-、 及 。在此實施例之特定態樣中，T為-O-。在此實施例之所有態樣中，所有基團均如以上通式中或第一至第九實施例中所提供。
在本發明之第十一實施例中，Q係選自由-(CRA 2)p-、-(CRA 2)p-CRA=CRA-(CRA 2)p1、-(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-、- (CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1-及-(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-組成之群，其中p及p1獨立地選自0、1、2、3或4。在此實施 例之態樣中，Q係選自-(CH2)0-3-、 及。在此實 施例之特定態樣中，Q係選自由-(CH2)2-、及 組成之群。在此實施例之所有態樣中，所有其他基團均如以上通式中或第一至第十實施例中所提供。
在本發明之第十二實施例中，m為0、1、2或3。在此實施例之態樣中，m為1。在此實施例之所有態樣中，所有其他基團均如以上通式中或第一至第十一實施例中所提供。
在本發明之第十三實施例中，G係選自由 及組成之群。在 該實施例之態樣中，G係選自由 及 組成之群。在此實施例之特定態樣中，G係選自由 及組成之群。在此實施例之特 定態樣中，G係選自由及組成之群。 在甚至更特定實施例中，G為。在此實施例之所有態 樣中，所有其他基團均如以上通式中或第一至第十二實施例中所提供。
在本發明之第十四實施例中，RG係選自由H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基(C1-C5)烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、 Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基、芳基(C1-C4)烷基、C1-C6內部取代之烷基、C3-C6內部取代之環烷基、內部取代之C3-C6環烷基(C1-C5)烷基及內部取代之芳基(C1-C4)烷基組成之群，其中該RG之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C6內部取代之烷基、C3-C6內部取代之環烷基、內部取代之C3-C6環烷基(C1-C5)烷基、芳基及內部取代之芳基(C1-C4)烷基含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，各RG之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該RG經0、1或2個獨立選擇之RA取代基取代。在此實施例之態樣中，RG係選自由H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基(C1-C5)烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基及芳基(C1-C4)烷基組成之群，其中該RG之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3及芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各RG之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該RG經0、1或2個獨立選擇之RA取代基取代。在此實施例之態樣中，RG係選自由H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基(C1-C5)烷基、芳基及芳基(C1-C4)烷基組成之群，其中該等RG之芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各RG之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該RG經0、1或2個獨立選擇之RA取 代基取代。RG係選自由C1-C5烷基、 及組成之 群。在特定實施例中，RG係選自由及組成之群。 在更特定實施例中，RG係選自由及組成之群。在更特定 實施例中，RG為。在此實施例之所有態樣中，所有其他基團均如以上通式中或第一至第十三實施例中所提供。
在本發明之第十五實施例中，各RG1獨立地選自由H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3及苯甲基組成之群，其中各RG1獨立地經0至4個取代基RA取代。在此實施例之特定態樣中，各RG1獨立地選自由H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基及苯甲基組成之群，其中各RG1獨立地經0至4個取代基RA取代。在此實施例之所有態樣中，所有其他基團均如以上通式中或第一至第十四實施例中所提供。
在本發明之第十六實施例中，R2係選自由C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8環烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C9內部取代之烷基、C2-C9內部取代之烯基、C2-C9內部取代之炔基、C3-C8內部取代之環烷基及芳基組成之群，其中該R2之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、C1-C9內部取代之烷基、C2-C9內部取代之烯基、C2-C9內部取代之炔基、C3-C8內部取代之環烷基及芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，且經由選自C及N之原子連接，該R2之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該R2經0、1或2個獨立選擇之RA取代基取代。在該等實施例之態樣中，R2係選自由C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8環烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3及芳基組成之群，其中該R2之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2及芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，且經由選自C及N之原子連接，該R2之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該R2經0、1或2個獨立選擇之RA取代基取 代。在此實施例之態樣中，R2係選自由C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8環烷基及芳基組成之群，其中該等R2之芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，且經由選自C及N之原子連接，該R2之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該R2經0、1或2個獨立選擇之RA取代基取代。在特定實施例中，R2係選自由C4-C9烷基組成之群。R2為C5烷基。在此實施例之所有態樣中，所有其他基團均如以上通式中或第一至第十五實施例中所提供。
在本發明之第十七實施例中，R3係選自由-CH2CH3、-CH=CH2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、-CH2CH2-(鍵結於R2之鍵)、-CH=CH-(鍵結於R2之鍵)及鍵結於R2之直接鍵組成之群，其中當R3係選自由-CH2CH2-(鍵結於R2之鍵)、-CH=CH-(鍵結於R2之鍵)及鍵結於R2之直接鍵組成之群時，R2及R3連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子且含有0、1、2或3個雙鍵及0、1、2或3個參鍵的環。在該實施例之態樣中，R3係選自由-CH2CH3、-CH=CH2、-CH2CH2-(鍵結於R2之鍵)、-CH=CH-(鍵結於R2之鍵)及鍵結於R2之直接鍵組成之群，其中當R3係選自由-CH2CH2-(鍵結於R2之鍵)、-CH=CH-(鍵結於R2之鍵)及鍵結於R2之直接鍵組成之群時，R2及R3連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子且含有0、1、2或3個雙鍵及0、1、2或3個參鍵的環。在此實施例之態樣中，R3係選自由-CH=CH-(鍵結於R2之鍵)及-CH-CH-(鍵結於R2之鍵)組成之群。在特定實施例中，R3為-CH=CH-(鍵結於R2之鍵)，其中R2及R3形成含有1個雙鍵之巨環鍵聯。在此實施例之所有態樣中，所有其他基團均如以上通式中或第一至第十六實施例中所提供。
在本發明之第十八實施例中，A係選自由C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8內部取代之烷基、C2-C8內部取代之烯基、C2-C8內部取代之炔基、C3-C8環烷基、C3-C8內部取代之環烷基、 Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基及7、8、9及10員雙環基團組成之群，其中該A之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C8內部取代之烷基、C2-C8內部取代之烯基、C2-C8內部取代之炔基、C3-C8內部取代之環烷基、芳基及雙環基團含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，各A之芳基獨立地選自由5及6員芳環以及7、8、9及10員雙環芳環組成之群，該A經0、1、2、3或4個取代基RA取代。在此實施例之態樣 中，A係選自由 及組成之群。在此實施例之特定態 樣中，A係選自由C1-C8烷基及芳基組成之群，其中該等A之芳基含有0、1或2獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各A之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該A經0、1或2個取代基RA取代。在此實施例之所有態樣中，所有其他基團均如以上通式中或第一至第十七實施例中所提供。
在本發明之第十九實施例中，各RA獨立地選自由H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、苯基、萘基、C3-C8環烷基、鹵基(C1-C6烷氧基)、-O(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-CONH2、-SO2NH2、NO2、CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2F、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、C1-C6內部取代之烷基、C1-C6內部取代之鹵烷基、C1-C6內部取代之烷基(NH2)、C3-C8內部取代之環烷基、鹵基(C1-C6內部取代之烷氧基)、-O(C1-C6內部取代之烷基)、S(C1-C6內部取代之烷基)、-NH(C1-C6內部取代之烷基)、-N(C1-C6內部取代之烷基)2、-C(O)(C1-C6內部取代之烷基)、-SO2(C1-C6內部取代之烷基)、- S(O)(C1-C6內部取代之烷基)、-(C1-C6內部取代之烷基)S(O)(C1-C6內部取代之烷基)、-S(O)2(C1-C6內部取代之烷基)、-(C1-C6內部取代之烷基)S(O)2(C1-C6內部取代之烷基)、-(C1-C6內部取代之烷基)N(C1-C6內部取代之烷基)SO2(C1-C6內部取代之烷基)、-N(C1-C6內部取代之烷基)SO2(C1-C6內部取代之烷基)、SO2N(C1-C6內部取代之烷基)2、-(C1-C6內部取代之烷基)SO2N(C1-C6內部取代之烷基)2、-NHCOO(C1-C6內部取代之烷基)、-NHCO(C1-C6內部取代之烷基)、-NHCONH(C1-C6內部取代之烷基)、-CO2(C1-C6內部取代之烷基)、-C(O)N(C1-C6內部取代之烷基)2、-(C0-C5內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C5內部取代之烷基)-O-(C0-C5內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C5內部取代之烷基)-S-(C0-C5內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)及-(C0-C5內部取代之烷基)-S(O)2-(C0-C5內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)組成之群，其中該RA之C1-C6內部取代之烷基、C1-C6內部取代之鹵烷基、C1-C6內部取代之烷基(NH2)、C3-C8內部取代之環烷基、鹵基(C1-C6內部取代之烷氧基)、-O(C1-C6內部取代之烷基)、S(C1-C6內部取代之烷基)、-NH(C1-C6內部取代之烷基)、-N(C1-C6內部取代之烷基)2、-C(O)(C1-C6內部取代之烷基)、-SO2(C1-C6內部取代之烷基)、-S(O)(C1-C6內部取代之烷基)、-(C1-C6內部取代之烷基)S(O)(C1-C6內部取代之烷基)、-S(O)2(C1-C6內部取代之烷基)、-(C1-C6內部取代之烷基)S(O)2(C1-C6內部取代之烷基)、-(C1-C6內部取代之烷基)N(C1-C6內部取代之烷基)SO2(C1-C6內部取代之烷基)、-N(C1-C6內部取代之烷基)SO2(C1-C6內部取代之烷基)、-SO2N(C1-C6內部取代之烷基)2、-(C1-C6內部取代之烷基)SO2N(C1-C6內部取代之烷基)2、-NHCOO(C1-C6內部取代之烷基)、-NHCO(C1-C6內部取代之烷基)、-NHCONH(C1-C6內部取代之烷基)、-CO2(C1-C6內部取代之烷基)、-C(O)N(C1-C6內部取代之烷基)2、-(C0-C5內部取代之烷 基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C5內部取代之烷基)-O-(C0-C5內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C5內部取代之烷基)-S-(C0-C5內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)及-(C0-C5內部取代之烷基)-S(O)2-(C0-C5內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，兩個RA可連同其結合之原子一起形成具有3至15個環原子之環。在此實施例之態樣中，各RA獨立地選自由H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、苯基、萘基、C3-C8環烷基、鹵基(C1-C6烷氧基)、-O(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-CONH2、-SO2NH2、NO2、CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2F、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)及-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)組成之群，其中兩個RA可連同其結合之原子一起形成具有3至15個環原子之環。在此實施例之所有態樣中，所有其他基團均如以上通式中或第一至第十八實施例中所提供。
在本發明之第二十實施例中，L係選自由(CH2)0-4及N(RL)組成之群。在該實施例之態樣中，L為NH。在此實施例之所有態樣中，所有其他基團均如以上通式中或第一至第十九實施例中所提供。
在本發明之第二十一實施例中，各RL獨立地選自由H、C1-C6烷 基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、芳基、C3-C8環烷基、鹵基(C1-C6烷氧基)、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C6烷基(芳基)、C1-C6內部取代之烷基、C1-C6內部取代之鹵烷基、C1-C6內部取代之烷氧基、C1-C6內部取代之烷基(NH2)、芳基、C3-C8內部取代之環烷基、鹵基(C1-C6內部取代之烷氧基)及C1-C6內部取代之烷基(芳基)組成之群，其中該RL之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C6內部取代之烷基、C1-C6內部取代之鹵烷基、C1-C6內部取代之烷氧基、C1-C6內部取代之烷基(NH2)、芳基、C3-C8內部取代之環烷基、鹵基(C1-C6內部取代之烷氧基)及C1-C6內部取代之烷基(芳基)含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，各RL之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群。在該實施例之態樣中，各RL獨立地選自由H、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、芳基、C3-C8環烷基、鹵基(C1-C6烷氧基)、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3及C1-C6烷基(芳基)組成之群，其中該RL之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2及Si(CH3)3基團含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各RL之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群。在此實施例之特定態樣中，各RL獨立地選自由H、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、芳基、C3-C8環烷基、鹵基(C1-C6烷氧基)及C1-C6烷基(芳基)組成之群，其中各RL之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群。在此實施例之所有態樣中，所有其他基團均如以上通式中或第一至第二十實施例中所提供。
在本發明之第二十二實施例中，為。在此實 施例之所有態樣中，所有其他基團均如以上通式中或第一至第二十一實施例中所提供。
在另一實施例中，對於式I化合物，變數、A、J、L、G、 T、Q、Z、R1、R2、R3、R4、RA、RJ、RL、RG、RG1及m之每一情況均彼此獨立地選擇。
對於第二態樣，其中該化合物為通式II之化合物：在第一(1)實施例中，式II化合物為式IIa化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Z獨立地為N或C-R4；A係選自由以下各基團組成之群：a)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C6-C8橋連環烷基或C6-C8橋連環烯基，b)經取代之C1-C8烷基、經取代之C2-C8烯基、經取代之C2-C8炔基、經取代之C3-C8環烷基、經取代之C6-C8橋連環烷基或經取代之C6-C8橋連環烯基，其各經0、1、2、3或4個RA及0或1個RB取代，其限制條件為存在至少一個RA或RB取代基；c)C1-C8鹵烷基、C3-C8鹵環烷基或經RB取代之C1-C8鹵烷基，d)芳基，及 e)Het； Q係選自由-(CH2)2-、及 及組成之群； T係選自由O、-(CH2)q2-、NH、SO2及S組成之群，其中q2為1或2； G為或 R1為氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷基-RB、芳基或Het；R2係選自由C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8環烷基、Het及芳基組成之群；R3係選自由C1-C9烷基、C2-C9烯基及C2-C9炔基組成之群；各R4獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、鹵素、OH、C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基-RB、C1-C6鹵烷基-RB、C1-C6烷氧基-RB、C1-C6鹵烷氧基-RB、C3-C8環烷基、C3-C8環烷氧基、C3-C8環烷基-C1-C9烷基、C1-C6羥基烷基、O-C1-C6羥基烷基、O-C1-C6烷基-RB、CN、O-(C1-C5烷基)-O-(C1-C3烷基)、O-(C1-C5烷基)-O-(C1-C3烷基)-RB、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)- S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、Het、芳基及，其中 X1為CH2、NH、O或S；X2為CH或N；且X3為NH、N-R5、CH2、CH-R5、O或S； 其限制條件為兩個R4基團可接合在一起形成亞甲二氧基；各RA獨立地選自由以下各基團組成之群：F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、C6-C8橋連環烷基、C3-C8環烷基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C8鹵環烷基、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(C3-C8環烷基)、CONH2、SO2NH2、NO2、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCHF2、OCF3、OCH2F、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、SO2(C3-C6環烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)2、NHCOO(C1-C6烷基)、NHCO(C1-C6烷基)、NHCONH(C1-C6烷基)、CO2(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、芳基及Het；其限制條件為兩個存在於相鄰碳原子上之RA基團可連同相鄰碳原子一起形成C3-C6環烷基；各RB獨立地為苯基或具有1或2個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的5或6員飽和或不飽和單環，RB可經1或2個獨立選擇之RC取代；各RC獨立地為鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或C1-C6鹵烷基；各芳基獨立地為視情況經1或2獨立選擇之RC取代之苯基；各Het獨立地為具有1或2個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的4、5或6員飽和或不飽和單環；其限制條件為該Het視情況經1或2個獨立選擇之RC取代基取代；RX若存在，則為C3-C8伸烷基、C3-C8伸烯基或C3-C8伸炔基，在A 與R1之間形成，RY若存在，則為C3-C8伸烷基、C3-C8伸烯基、C3-C8伸炔基，在A與R2之間形成，RZ若存在，則為C3-C8伸烷基、C3-C8伸烯基或C3-C8伸炔基，在R2與R3之間形成，其限制條件為以下任一者：(a)RX存在，RY不存在且RZ不存在；(b)RY存在，RX不存在且RZ不存在；(c)RZ存在，RX不存在且RY不存在；或(d)RX及RZ存在，且RY不存在。
在第二(2)實施例中，RX存在，RY不存在且RZ不存在，且其他變數如第一實施例中所提供。
在第三(3)實施例中，RY存在，RX不存在且RZ不存在，且其他變數如第一實施例中所提供。
在第四(4)實施例中，RZ存在，RX不存在且RY不存在；且其他變數如第一實施例中所提供。
在第五(5)實施例中，RX及RZ存在，且RY不存在且其他變數如第一實施例中所提供。
在第六(6)實施例中，T為O且其他變數如通式II或實施例1至5中之任一者中所提供。
在第七(7)實施例中，Q為-(CH2)2-、 或；且其他變數如通式II或實施例1至6中之 任一者中所提供。
在第八(8)實施例中，A係選自由以下各基團組成之群：a)C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C6-C8橋連環烷基， b)經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C8環烷基或經取代之C6-C8橋連環烷基，其各含有0或1個RA及0或1個RB，其限制條件為存在至少一個RA或RB取代基；c)芳基；及d)Het；且其他變數如通式II或實施例1至7中之任一者中所提供。
在第九(9)實施例中，G為 且其他變數如通式II或實施例1至8中之任一者中所 提供。
在第十(10)實施例中，G為 且其他變數如通式II或實施例1至8中之任一者中所 提供。
在第十一(11)實施例中，R1為氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C4鹵烷基、CF3、CH2CF3、CF2、CH3、環丙基、芳基或Het；且其他變數如通式II或實施例1至10中之任一者中所提供。
在第十二(12)實施例中，各R4獨立地選自由氫、F、Cl、OH、C1-C6烷基、C1-C2鹵烷基、CF3、CH2-CF3、CF2-CH3、CF3、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C6烷基-RB、C3-C8環烷基、Het、芳基及 組成之群，其中X1為CH2、NH、O或S；X2為CH 或N；且X3為NH、N-R5、CH2、CH-R5、O或S；且其他變數如通式II或實施例1至11中之任一者中所提供。
在第十三(13)實施例中，各芳基獨立地為視情況經1或2個獨立選 擇之RC取代之苯基；且其他變數如通式II或實施例1至12中之任一者中所提供。
在第十四(14)實施例中，各Het獨立地為具有1或2個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的4、5或6員飽和或不飽和單環；其限制條件為該Het視情況經1或2個獨立選擇之RC取代；且其他變數如通式II或實施例1至13中之任一者中所提供。
在第十五(15)實施例中，各RA獨立地選自由F、Cl、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8鹵環烷基及C1-C6鹵烷氧基組成之群；且其他變數如實施例1至14中之任一者中所提供。
在第十六(16)實施例中，各RB獨立地為苯基或具有1或2個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的5或6員飽和或不飽和單環，RB可經1或2個獨立選擇之RC取代；且其他變數如通式II或實施例1至15中之任一者中所提供。
在第十七(17)實施例中，各RC獨立地為鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或C1-C6鹵烷基且其他變數如通式II或實施例1至16中之任一者中所提供。
在第十八(18)實施例中，化合物為式IIa化合物為式IIb化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Z獨立地為N或C-R4； A係選自由以下各基團組成之群：a)C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C6-C8橋連環烷基，b)經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C8環烷基或經取代之C6-C8橋連環烷基，其各含有0或1個RA及0或1個RB，其限制條件為存在至少一個RA或RB取代基；c)芳基；及d)Het； Q係選自由-(CH2)2-、 及組成之群； G為或 R1為氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C4鹵烷基、CF3、CH2CF3、CF2、CH3、環丙基、芳基或Het；各R4獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、F、Cl、OH、C1-C6烷基、C1-C2鹵烷基、CF3、CH2-CF3、CF2-CH3、CF3、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C6烷基-RB、C3-C8環烷基、Het、芳基及 ，其中X1為CH2、NH、O或S；X2為CH或N；且X3為NH、N-R5、CH2、CH-R5、O或S；各芳基獨立地為視情況經1或2個獨立選擇之RC取代之苯基，各Het獨立地為具有1或2個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的4、5或6員飽和或不飽和單環；其限制條件為該Het視情 況經1或2個獨立選擇之RC取代，各RA獨立地選自由以下各基團組成之群：F、Cl、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8鹵環烷基及C1-C6鹵烷氧基；各RB獨立地為苯基或具有1或2個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的5或6員飽和或不飽和單環，RB可經1或2個獨立選擇之RC取代；各RC獨立地為鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或C1-C6鹵烷基。
在第十九(19)實施例中， 係選自由及組 成之群，其中各Z獨立地為N或C-R4，各R4獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、F、Cl、OH、C1-C6烷基、C1-C2鹵烷基、CF3、CH2-CF3、CF2-CH3、CF3、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C6烷基-RB、C3-C8環烷基、Het、芳基及 ，其中X1為CH2、NH、O或S；X2為CH或N；且X3為 NH、N-R5、CH2、CH-R5、O或S；各芳基獨立地為視情況經1或2個獨立選擇之RC取代之苯基；各Het獨立地為具有1或2個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的4、5或6員飽和或不飽和單環；其限制條件為該Het視情況經1或2個獨立選擇之RC取代； 各RA獨立地選自由F、Cl、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8鹵環烷基及C1-C6鹵烷氧基組成之群；各RB獨立地為苯基或具有1或2個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的5或6員飽和或不飽和單環，其中RB可經1或2獨立選擇之RC取代；且各RC獨立地為鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或C1-C6鹵烷基；且其他變數如實施例1至18中之任一者中所提供。
在第二十(20)實施例中， 為且其他變數如實施例1至19中之任一者 中所提供。
在第二十一(21)實施例中， 為且其他變數如實施例1至19中之任一者 中所提供。
在第二十二(22)實施例中， 為且其他變數如實施例1至19中之任一 者中所提供。
提及前一實施例之一特定實施例進一步併有在該前一實施例中 所提及之所有可應用實施例。可應用實施例為與該特定實施例中指定之基團一致的彼等實施例。
在另一實施例中，對於式II化合物，變數、A、J、L、G、T、Q、Z、R1、R2、R3、R4、RA、RJ、RL、RG、RG1及m之每一情況均彼此獨立地選擇。
在本發明之另一實施例中，本發明之化合物係選自下文展示為I-1至I-527之實例1至527中所描繪之例示性物質及其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之特定態樣中，化合物係選自由I-5、I-6、I-12、I-13、I-16、I-33、I-50、I-63、I-66、I-94、I-124、I-161、I-189、I-359及I-509及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
本發明之其他實施例包括以下：
(a)包含有效量之式I或II之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
(b)(a)之醫藥組合物，其進一步包含選自由HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑。
(c)(b)之醫藥組合物，其中該HCV抗病毒劑為選自由HCV蛋白酶抑制劑、HCV NS4A抑制劑、HCV NS4B抑制劑、HCV NS5A抑制劑及HCV NS5B抑制劑組成之群的抗病毒劑。
(d)醫藥組合，其為(i)式I或II之化合物及(ii)選自由HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑；其中該式I或II之化合物及該第二治療劑各以使該組合有效抑制HCV NS3蛋白酶或治療HCV感染及/或降低HCV感染之可能性或症狀嚴重程度的量使用。
(e)(d)之組合，其中該HCV抗病毒劑為選自由HCV蛋白酶抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑組成之群的抗病毒劑。
(f)一種抑制有需要之個體中之HCV NS3蛋白酶的方法，其包 含向該個體投與有效量之式I或II之化合物。
(g)一種治療有需要之個體的HCV感染及/或降低HCV感染可能性或症狀嚴重程度的方法，其包含向該個體投與有效量之式I或II之化合物。
(h)(g)之方法，其中該式I或II之化合物與有效量之至少一種選自由HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑組合投與。
(i)(h)之方法，其中該HCV抗病毒劑為選自由HCV蛋白酶抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑組成之群的抗病毒劑。
(j)一種抑制有需要之個體中之HCV NS3蛋白酶的方法，其包含向該個體投與(a)、(b)或(c)之醫藥組合物或(d)或(e)之組合。
(k)一種治療有需要之個體的HCV感染及/或降低HCV感染之可能性或症狀嚴重程度的方法，其包含向該個體投與(a)、(b)或(c)之醫藥組合物或(d)或(e)之組合。
本發明亦包括本發明之化合物，其(i)用於達成以下目的，(ii)用作用於達成以下目的之藥物，或(iii)用於製備用於達成以下目的之藥物：(a)抑制HCV NS3蛋白酶；或(b)治療HCV感染及/或HCV感染之可能性或症狀嚴重程度。在此等用途中，本發明之化合物可視情況與一或多種選自HCV抗病毒劑、抗感染劑及免疫調節劑之第二治療劑組合使用。
本發明之其他實施例包括以上(a)-(k)中所述之醫藥組合物、組合及方法以及前段中所述之用途，其中用於其中之本發明化合物為上述化合物之實施例、態樣、類別、子類或特徵之一的化合物。在所有此等實施例中，化合物可視情況以醫藥學上可接受之鹽的形式使用，視情況而定。
在以上提供之化合物之實施例中，應瞭解各實施例可與一或多 個其他實施例組合，達至此類組合提供穩定化合物且與實施例之描述相符的程度。進一步瞭解，如以上(a)至(k)提供之組合物及方法的實施例理解為包括化合物之所有實施例，包括如由實施例之組合產生之該等實施例。
化合物可以包括具有一或多種以下屬性之形式的不同形式存在：鹽、水合物、溶劑合物、晶體結構及非晶結構。
本發明之特定實施例包括實例之化合物或根據其中之方法製備之化合物及其醫藥學上可接受之鹽以及其個別對映異構體及非對映異構體。
當任何變數(例如芳基、雜環、R等)在任何構成部分中出現一次以上時，其每次出現時之定義與所有其他出現時之定義無關。此外，只有當取代基或變數之組合產生穩定的化合物時，該等組合係可允許的。
除非另外指示或其出現之上下文中清楚表明，否則下文提供之以下定義適用。
如本文所用，術語「烷基」係指具有指定範圍內之碳原子數的任何直鏈或分支鏈烷基。術語「C1-6」包括含有6、5、4、3、2或1個碳原子之烷基。因此，舉例而言，「C1-6烷基」(或「C1-C6烷基」)係指所有己基烷基及戊基烷基異構體以及正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、正丙基及異丙基、乙基及甲基。又例如，「C1-4烷基」係指正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、正丙基及異丙基、乙基及甲基。烷基可如指示來取代。
如本文所用，術語「烯基」係指具有指定範圍內之碳原子數且包括至少一個雙鍵的任何直鏈或分支鏈烷基。烯基可如指示來取代。
如本文所用，術語「炔基」係指具有指定範圍內之碳原子數且包括至少一個參鍵的任何直鏈或分支鏈烷基。炔基可如指示來取代。
如本文所用，術語「內部取代之烷基」係指含有至少一個碳原子且其中0、1、2或3個其他碳原子經獨立地選自由B、O、S及N組成之群之雜原子置換的任何烷基。術語「內部取代之烯基」及「內部取代之炔基」分別係指含有至少兩個碳原子且其中0、1、2或3個其他碳原子經獨立地選自由B、O、S及N組成之群之雜原子置換的烯基及炔基。舉例而言，「C1-6內部取代之烷基」(或「C1-C6內部取代之烷基」)包括諸如-(CH2)4BHCH3、-(CH2)3BHCH2CH3、-(CH2)2BH(CH2)2CH3、-CH2BH(CH2)3CH3、-(CH2)4OCH3、-(CH2)3OCH2CH3、-(CH2)2O(CH2)2CH3、-CH2O(CH2)3CH3、-(CH2)4SCH3、-(CH2)3SCH2CH3、-(CH2)2S(CH2)2CH3、-CH2S(CH2)3CH3、-(CH2)4NHCH3、-(CH2)3NHCH2CH3、-(CH2)2NH(CH2)2CH3及-CH2NH(CH2)3CH3之基團，以及具有其他內部取代之基團、分支鏈基團及含有較少碳原子之基團。內部取代之烷基、內部取代之烯基及內部取代之炔基可如指示來取代。
術語「伸烷基」係指具有指定範圍內之碳原子數的任何直鏈或分支鏈伸烷基(或者「烷二基」)。因此，舉例而言，「-C1-6伸烷基」係指C1至C6直鏈或分支鏈伸烷基中之任一者。伸烷基之實例包括-(CH2)6-、-(CH2)5-、-(CH2)4-、-(CH2)3-、-(CH2)2-、-CH2-及-CH(CH3)-。伸烷基可如指示來取代。
術語「伸烯基」係指含有雙鍵且具有指定範圍內之碳原子數的任何直鏈或分支鏈伸烯基。術語「伸炔基」係指含有參鍵且具有指定範圍內之碳原子數的任何直鏈或分支鏈伸烯基。因此，舉例而言，「C2-6伸烯基」係指C2至C6直鏈或分支鏈伸烯基中之任一者，且「C2-6伸炔基」係指C2至C6直鏈或分支鏈伸炔基中之任一者。伸烯基及伸炔基可如指示來取代。
術語「環烷基」係指含有一個具有指定碳原子數之環的飽和 烴。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
術語「內部取代之環烷基」係指含有一個具有指定環原子數的環且其中0、1、2或3個碳環原子經獨立地選自由B、O、S及N組成之群之雜原子置換的飽和烴。
如本文所用，術語「烷氧基」在單獨或組合時包括烷基(烷氧基)或環烷基(環烷基烷氧基)連接於連接原子之氧基。術語「烷氧基」亦包括烷基醚基，其中術語「烷基」在以上定義，且「醚」意謂中間具有氧原子之兩個烷基。適合烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、甲氧基甲烷(亦稱為『二甲醚』)及甲氧基乙烷(亦稱為『乙基甲基醚』)。
如本文所用，「芳基」意欲意謂各環中具有至多7個成員之任何穩定單環或雙環碳環，其中至少一個環為芳族。該等芳基要素之實例包括苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基或聯苯。
術語「橋連環烷基」係指含有指示數目之環烴及接合環烷基環之兩個非相鄰碳原子之C3-C5伸烯基鍵聯基團的環烷基。
術語「鹵基」或鹵素係指F、Cl、Br或I。較佳鹵素為F。
術語「鹵烷基」係指其中烷基氫原子中之一或多者經鹵素原子置換的烷基。在一個實施例中，鹵烷基具有1至6個碳原子。在另一實施例中，鹵烷基經1至3個F原子取代。鹵烷基之非限制性實例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl及-CCl3。術語「C1-C6鹵烷基」係指具有1至6個碳原子及至少鹵素原子之鹵烷基。
術語「鹵烷氧基」係指其中一或多個氫經鹵素置換之烷氧基。
術語「鹵環烷基」係指其中一或多個氫經鹵素置換之環烷基。
術語「羥基烷基」係指其中烷基氫原子中之一或多者經-OH基團置換的烷基。羥基烷基之非限制性實例包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH及-CH2CH(OH)CH3。
如本文所用，術語雜環(heterocycle)、雜環基或雜環(heterocyclic)表示穩定4至7元單環或穩定8至11員雙環雜環，其為飽和或不飽和，且其由碳原子及一至四個選自由N、O及S組成之群之雜原子組成，且包括其中任何以上定義之雜環與苯環稠合之任何雙環基團。雜環可連接在任何雜原子或碳原子，產生穩定結構。術語雜環(heterocycle)或雜環(heterocyclic)包括雜芳基部分。在某些實施例中，雜環基為雜芳基。該等雜環要素之實例包括(但不限於)氮呯基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并呋呫基、苯并哌喃基、苯并硫哌喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、烷基、啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并硫哌喃基、二氫苯并硫哌喃基碸、1,3-二氧戊環基、呋喃基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、異烷基、異吲哚啉基、異喹啉基、異噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、嗎啉基、啶基、噁二唑基、2-側氧基氮呯基、噁唑基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喏啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、三唑基及噻吩基。
術語「Het」係指(a)具有1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的4、5或6員飽和或不飽和單環；(b)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的8、9或10員飽和或不飽和雙環；或(c)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的11至15員飽和或不飽和三環。在一個實施例中，Het為雜芳基，在另一個實施例中，Het為雜烷基。Het可如指示來取代。
如本文所用，術語「雜芳基」係指包含5至14個環原子之芳族單環或多環系統，其中1至4個環原子獨立地為O、N或S且其餘環原子為碳原子。在一個實施例中，雜芳基具有5至10個環原子。在另一實施例中，雜芳基為單環且具有5或6個環原子。在另一個實施例中，雜芳基為雙環。雜芳基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文定義之「環系統取代基」取代。在一實施例中，雜芳基之任何可用氮原子可視情況氧化成相應N-氧化物。術語「雜芳基」亦涵蓋如上定義之與苯環稠合之雜芳基。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N上經取代之吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋呫基、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喏啉基、酞嗪基、羥基吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基及其類似基團，以及其所有異構形式。術語「雜芳基」亦指部分飽和雜芳基部分，諸如四氫異喹啉基、四氫喹啉基及其類似基團。在一個實施例中，雜芳基為5員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基為6員雜芳基。在另一個實施例中，雜芳基包含與苯環稠合之5至6員雜芳基。除非另外指示，否則雜芳基未經取代。
術語「雜環烷基」係指包含3至約11個環原子之非芳族飽和單環或多環環系統，其中1至4個環原子獨立地為O、S、N或Si且其餘環原子為碳原子。雜環烷基可經由環碳、環矽原子或環氮原子接合。在一個實施例中，雜環烷基為單環且具有3至約7個環原子。在另一個實施例中，雜環烷基為單環，具有約4至約7個環原子。在另一個實施例中，雜環烷基為雙環，且具有約7至約11個環原子。在另一實施例 中，雜環烷基為單環且具有5或6個環原子。在一個實施例中，雜環烷基為單環。在另一個實施例中，雜環烷基為雙環。雜環烷基之氮原子或硫原子可視情況氧化成相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。單環雜環烷基環之非限制性實例包括氧雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、δ-內醯胺、δ-內酯、矽雜環戊烷、矽雜吡咯啶。雜環烷基之實例包括氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、咪唑啉基、吡咯啶-2-酮、哌啶-2-酮及硫嗎啉基。
在環方面提及「飽和」包括完全及部分飽和。因此，飽和環包括芳環及具有一或多個雙鍵之環。
經取代之部分為其中一或多個氫獨立地經另一化學取代基置換者。作為一非限制性實例，經取代之苯基包括2-氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟-苯基、2,4-氟-3-丙基苯基。作為另一非限制性實例，經取代之正辛基包括2,4-二甲基-5-乙基-辛基及3-環戊基辛基。此定義內包括經氧取代形成羰基(-CO-)之亞甲基(-CH2-)。
除非另外說明，否則如本文中所用，當部分描述為「視情況經取代」時，其意謂該基團視情況具有一或多個經所指示取代基置換之氫原子。在一般實施例中，提供一至四個、一至三個、一或兩個非氫取代基。適合取代基包括(但不限於)鹵基、羥基、側氧基(例如經側氧基取代之環形-CH-為-C(O)-)、硝基、鹵烴基、烴基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、胺基、醯胺基、烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、胺基烷基、醯基、羧基、羥基烷基、烷磺醯基、芳磺醯基、烷磺醯胺基、芳磺醯胺基、芳烷基磺醯胺基、烷基羰基、醯氧基、氰基及脲基。本身未進一步取代(除非另外明確說明)之其他取代基為：(a)鹵基、氰基、側氧基、羧基、甲醯基、硝基、胺基、甲脒 基、胍基及(b)C1-C6烷基或烯基或芳基烷基亞胺基、胺甲醯基、疊氮基、甲醯胺基、巰基、羥基、羥基烷基、烷基芳基、芳基烷基、C1-C8烷基、SO2CF3、CF3、SO2Me、C1-C8烯基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基羰基、芳氧基羰基、C2-C8醯基、C2-C8醯基胺基、C1-C8烷硫基、芳基烷硫基、芳硫基、C1-C8烷基亞磺醯基、芳基烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、C1-C8烷基磺醯基、芳基烷基磺醯基、芳基磺醯基、C0-C6 N-烷基胺甲醯基、C2-C15 N,N-二烷基胺甲醯基、C3-C7環烷基、芳醯基、芳氧基、芳基烷基醚、芳基、與環烷基或雜環或另一芳基環稠合之芳基、C3-C7雜環或與環烷基、雜環基或芳基稠合或螺稠合(spiro-fused)之任何此等環，其中前述每一者進一步視情況經以上(a)中所列之一或多個部分取代。
本文描述之化合物可含有一或多個雙鍵，且可因此產生順式/反式異構體以及其他構型異構體。除非另外特別說明，否則本發明包括所有該等可能異構體以及該等異構體之混合物。
本發明之化合物可含有一或多個不對稱中心且可因此以外消旋體及外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構混合物及個別非對映異構體的形式存在。視分子上之各種取代基之性質而定，可存在其他不對稱中心。每一此類不對稱中心將獨立地產生兩種光學異構體，且意欲將混合物中且呈純或部分純之化合物形式之所有可能的光學異構體及非對映異構體包括於本發明之範圍內。本說明書中所述之化合物之未指定特定立體化學的任何化學式、結構或名稱意欲涵蓋任何及所有如上所述之現有異構體及其以任何比例形成之混合物。當指定立體化學時，本發明意欲涵蓋呈純形式或作為與其他異構體以任何比例形成之混合物之一部分的特定異構體。
可如此項技術中所知藉由適當修改本文揭示之方法來實現此等 非對映異構體的獨立合成或其層析分離。可藉由結晶產物或必要時以含有具有已知絕對組態之不對稱中心之試劑衍生化之結晶中間物的x射線結晶學測定其絕對立體化學。必要時，化合物之外消旋混合物可經分離以便分離個別對映異構體。可藉由此項技術中熟知之方法進行分離，諸如使化合物之外消旋混合物與對映異構純之化合物偶合形成非對映異構混合物，接著藉由標準方法(諸如分步結晶或層析)分離個別非對映異構體。偶合反應通常使用對映異構純的酸或鹼形成鹽。接著可藉由分裂所添加之對掌性殘基來使非對映異構衍生物轉化為純對映異構體。化合物之外消旋混合物亦可直接藉由層析法，利用對掌性固定相分離，該等方法為此項技術中所熟知。或者，化合物之任何對映異構體可藉由立體選擇性合成，使用光學純起始物質或組態已知之試劑，藉由此項技術中熟知之方法來獲得。
如本說明書及所附申請專利範圍中所使用，除非內容另作明確規定，否則單數形式「一」及「該」包括多個指示物。因此，舉例而言，提及「引子」包括兩種或兩種以上此類引子。提及「胺基酸」包括一個以上此類胺基酸，依此類推。
術語「經取代」意謂指定原子上一或多個氫經選自指示基團之基團置換，其限制條件為在現有情況下不超過指定原子之正常原子價，且該取代產成穩定化合物。只有當取代基及/或變數之組合產生穩定化合物時，該等組合係可允許的。「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩固之化合物，其可自反應混合物中分離至有用之純度，並調配成有效治療劑。
術語「視情況經取代」意謂經特定基團、基或部分之可選取代。
關於化合物之術語「經純化」、「純化形式」或「經分離及純化之形式」係指自合成方法(例如自反應混合物中)或天然來源或其組合 中分離之後該化合物之物理狀態。因此，關於化合物之術語「經純化」、「純化形式」或「經分離及純化之形式」係指自本文所述或熟習此項技術者熟知之一或多種純化方法(例如層析、再結晶及其類似方法)獲得之後該化合物之物理狀態，其具有足夠純度從而可以本文所述或熟習此項技術者熟知之標準分析技術加以表徵。
本發明之化合物可以醫藥學上可接受之鹽的形式來投與。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指自醫藥學上可接受之無毒鹼或酸，包括無機或有機鹼及無機或有機酸製備之鹽。本發明之化合物可為單鹽、二鹽或三鹽，視該化合物之游離鹼形式中存在之酸官能基之數目而定。游離鹼及衍生自無機鹼之鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似物。
呈固體形式之鹽可以一種以上晶體結構存在，且亦可呈水合物形式。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒鹼的鹽包括以下各物之鹽：第一胺、第二胺及第三胺；包括天然產生的經取代之胺的經取代之胺；環狀胺；及鹼性離子交換樹脂，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。
當本發明之化合物為鹼性時，其對應之鹽宜自醫藥學上可接受之無毒酸，包括無機酸及有機酸來製備。該等酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、 磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及其類似物。應瞭解如本文所用之對本發明之化合物的提及意欲亦包括醫藥學上可接受之鹽。
在通式I或II之化合物中，原子可展示其天然同位素豐度，或一或多個原子可對具有相同原子序數，但原子質量或質量數不同於在自然界中主要發現之原子質量或質量數的特定同位素人工增濃。本發明意欲包括通式I或II之化合物之所有適合同位素變體。舉例而言，氫(H)之不同的同位素形式包括氕(1H)、氘(2H或D)及氚(3H)。氕為在自然界中發現之主要氫同位素。增濃氘可提供某些治療優勢，諸如延長活體內半衰期或減少劑量需求，或可提供適用作表徵生物樣品之標準物之化合物。通式I或II內同位素增濃之化合物可在不進行過度實驗下，藉由熟習此項技術者熟知之習知技術或藉由類似於本文中流程及實例中所描述方法之方法，使用適當同位素增濃之試劑及/或中間物來製備。可併入本發明化合物中之同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
如本文所用，術語「組合物」意欲涵蓋包含指定成分之產物，且可提供預定量或比例，以及由指定量之指定成分的組合直接或間接產生的任何產物。關於醫藥組合物之該術語意欲涵蓋包含一或多種活性成分及包含惰性成分之視情況選用之載劑的產物，以及由該等成分之任何兩者或兩者以上組合、複合或聚集，或由將該等成分之一或多者解離，或由該等成分之一或多者進行其他類型之反應或相互作用直接或間接產生之任何產物。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地締合，且隨後必要時將產物成型為所需調配物來製備醫藥組合物。活性目標化合物以足以對疾病之病程或病狀產生所要作用之量包括於醫藥組合物中。
因此，本發明之醫藥組合物涵蓋由本發明之化合物與醫藥學上 可接受之載劑組合所製造之任何組合物。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
本發明之醫藥組合物包含作為活性成分之本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)、醫藥學上可接受之載劑及視情況選用之一或多種其他治療劑或佐劑。下文論述例示性其他治療劑。本發明之組合物包括適於經口、經直腸、局部及非經腸(包括皮下、肌肉內及靜脈內)投藥之組合物，儘管在任何既定情況下最合適之途徑將視特定主體及所投活性成分所針對之病狀的性質及嚴重程度而定。醫藥組合物宜以單位劑型呈現，且其可以藥劑學技術中熟知之任何方法製備。
術語「醫藥組合物」亦意欲涵蓋由一或多種醫藥活性劑構成之散裝組合物與個別劑量單元。一種以上活性劑可藉由例如本發明之化合物及選自本文所述之其他藥劑清單之其他藥劑連同任何醫藥學上非活性賦形劑來提供。散裝組合物及各個別劑量單元可含有固定量之一或多種醫藥活性劑。散裝組合物為尚未形成個別劑量單元之物質。一說明性劑量單元為口服劑量單元，諸如錠劑、丸劑及其類似物。同樣，亦希望本文所述之藉由投與本發明之醫藥組合物來治療患者之方法涵蓋投與前述散裝組合物及個別劑量單元。
亦應瞭解，某些本發明之化合物可以用於治療之游離形式或(合適時)作為其醫藥學上可接受之衍生物存在。根據本發明，醫藥學上可接受之衍生物包括(但不限於)醫藥學上可接受之鹽、酯、該等酯之鹽或任何其他加合物或衍生物，其在對需要之患者投藥後可直接或間接提供如本文另外所述之化合物或其代謝物或殘餘物。
一般而言，可藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地締合，且隨後必要時將產物成型為所需調配物來製備醫藥組合物。活性化合物(其為通式I或II之化合物)以足以對疾病之 病程或病狀產生所要作用之量包括於醫藥組合物中。因此，本發明之醫藥組合物涵蓋藉由摻合本發明化合物與醫藥學上可接受之載劑製得之任何組合物。
視例如經口或非經腸(包括靜脈內)投與所希望之製劑的形式而定，載劑可呈廣泛多種形式。因此，可將本發明之醫藥組合物作為各自含有預定量之活性成分的適用於經口投藥之離散單元呈現，諸如膠囊、扁囊劑或錠劑。另外，組合物可呈粉末、顆粒、溶液、於水性液體中之懸浮液、非水性液體、水包油型乳液或油包水型液體乳液形式呈現。除上述常用劑型以外，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可利用控制釋放構件及/或傳遞裝置投與。
欲供經口使用之醫藥組合物可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之方法製備，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群的試劑以提供醫藥學上精緻且可口之製劑。錠劑可含有活性成分與適於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未包覆包衣，或其可藉由已知技術包覆包衣以延遲胃腸道中之崩解及吸收且藉此提供較長時期之持續作用。
含有本發明組合物之錠劑可視情況在一或多種配合成分或佐劑下藉由擠壓或模製來製備。可藉由在適合機器中擠壓自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合的活性成分來製備擠壓錠劑。可藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑增濕之粉末狀化合物之混合物來製得模製錠劑。各錠劑較佳含有約0.1mg至約500mg活性成分且各扁囊劑或膠囊較佳含有約0.1mg至約500mg活性成分。
用於經口使用之組合物亦可以硬明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土之惰性固體稀釋劑混合，或該等組合物可以軟明膠膠囊形式提供，其中活性成分與水或例如花生油、液體石蠟或橄欖油之油性介質混合。
其他醫藥組合物包括水性懸浮液，其含有活性物質與適於製造水性懸浮液之賦形劑混合。另外，油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油之植物油，或諸如液體石蠟之礦物油中來調配。油性懸浮液亦可含有各種賦形劑。本發明之醫藥組合物亦可呈水包油型乳液形式，其亦可含有諸如甜味劑及調味劑之賦形劑。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式，或呈無菌粉末形式以供臨時製備該等無菌可注射溶液或分散液。在所有情況下，最終可注射形式必須為無菌且就易注射性而言必須為有效流動的。醫藥組合物在製造及儲存條件下必須穩定；因此較佳應防止微生物(諸如細菌及真菌)之污染作用。
本發明之醫藥組合物可呈適於局部使用之形式，諸如氣霧劑、乳膏、軟膏、洗劑、粉劑或其類似物。另外，組合物可呈適於在經皮裝置中使用之形式。該等調配物可經由習知加工方法製備。舉例而言，乳膏或軟膏可藉由將親水性物質與水，連同約5重量%至約10重量%之化合物一起混合來製備，以產生具有所需稠度之乳膏或軟膏。
亦應瞭解，本發明之化合物及醫藥學上可接受之組合物可用於組合療法中，亦即化合物及醫藥學上可接受之組合物可在一或多種其他所要治療劑或醫學程序的同時、之前或之後投與。用於組合方案之療法(治療劑或程序)的特定組合應考慮所需治療劑及/或程序之相容性及欲達成之所需治療效果。亦應瞭解，所用療法可對相同病症達成所需效果(例如本發明之化合物可與用於治療相同病症之其他藥劑同時 投與)，或其可達成不同效果(例如控制任何不良影響)。如本文所用，通常投與以治療或預防特定疾病或病狀之其他治療劑稱為「適合所治療之疾病或病狀」。舉例而言，例示性其他治療劑包括(但不限於)：干擾素、聚乙二醇化干擾素、α-干擾素、聚乙二醇化α-干擾素、利巴韋林(ribaviron)、HCV NS5A抑制劑、HCV NS5B抑制劑及HCV NS4B抑制劑。其他適當治療劑或方法一般描述於The Merck Manual，第17版，Mark H.Beers及Robert Berkow編，Merck Research Laboratories,1999中。
存在於本發明組合物中之其他治療劑的量將僅為在包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物中將一般投與的量。目前所揭示之組合物中其他治療劑之量較佳將在通常存在於包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中之量的約50%至100%範圍內。
因此，本發明另外提供任一種上述方法，其進一步包含向該患者投與有效治療該疾病或病症之量的至少一種其他治療劑，其中該(等)其他治療劑選自由已知可用於治療該疾病或病症之治療劑組成之組。
在此組合療法方法之一個實施例中，該(等)其他治療劑係選自由干擾素、聚乙二醇化干擾素、α-干擾素、聚乙二醇化α-干擾素、利巴韋林、HCV NS5A抑制劑、HCV NS5B抑制劑及HCV NS4B抑制劑組成之群。
術語「投與(administration of)」或「投與(administering)」化合物應理解為意謂向需要治療之個體提供呈可以治療有用形式及治療有用量引入個體體內之形式的本發明化合物。不同投藥途徑之實例包括以下一或多者：口服劑型，諸如錠劑、膠囊、糖漿、懸浮液及其類似物；可注射劑型，諸如IV、IM或IP及其類似物；經皮劑型，包括乳膏、凝膠、散劑或貼片；經頰劑型；吸入粉末、噴霧器、懸浮液及其 類似物；及直腸栓劑。
術語「有效量」或「治療有效量」意謂本發明化合物足以抑制HCV複製之量。較佳地，量足以引起組織、系統、動物或人類之為研究人員、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋求的生物或醫學反應。
如本文所用，術語「治療(treatment)」或「治療(treating)」意謂任意投與本發明之化合物且包括(1)抑制經受或顯示疾病之病理或症狀之動物的疾病(亦即，阻止病理及/或症狀之進一步發展)，或(2)改善經受或顯示疾病之病理或症狀之動物的疾病(亦即，逆轉病理及/或症狀)。
含有本發明化合物之組合物宜以單位劑型提供，且可藉由製藥技術中之任何熟知方法製備。採用術語「單位劑型」意謂其中所有活性及非活性成分組合於適合系統中，從而患者或投與藥物至患者之人員可打開全部劑量含於其中之單獨容器或包裝而無需將來自兩個或兩個以上容器或包裝之任何組分混合在一起的單一劑量。單位劑型之典型實例為用於經口投藥之錠劑或膠囊、用於注射之單一劑量小瓶或用於直腸投藥之栓劑。單位劑型之此清單不欲以任何方式限制且僅代表單位劑型之典型實例。
含有本發明化合物之組合物宜以套組形式呈現，由此可作為活性或非活性成分、載劑、稀釋劑及其類似物之兩種或兩種以上組分與關於由患者或投與藥物至患者之人員製備實際劑型之說明書一起提供。該等套組可具有所有必要物質及其中含有之成分，或其可含有關於使用或製造須由患者或投與藥物至患者之人員獨立獲得之物質或組分的說明書。
當治療或改善本發明化合物指示用於之病症或疾病時，通常當本發明化合物以每公斤動物體重約0.1mg至約100mg之日劑量投與，較佳以單次日劑量給予或以每日2至6次分次劑量給予，或以持續釋放 形式給予時，獲得令人滿意之結果。總日劑量為每公斤體重約1.0mg至約2000mg，較佳約0.1mg至約20mg。在70kg成人之情況下，總日劑量一般將為約7mg至約1,400mg。可調整此給藥方案以提供最佳治療反應。該等化合物可以每天1至4次，較佳每天一或兩次之方案投與。
可與載劑物質組合產生單一劑型之活性成分之量將視所治療主體及特定投藥模式而變化。舉例而言，意欲經口投與人類之調配物宜含有約0.005mg至約2.5g活性劑與適當且適宜量之載劑物質混配。單位劑型通常應含有介於約0.005mg與約1000mg之間的活性成分，通常含有0.005mg、0.01mg、0.05mg、0.25mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg，以每日一次、兩次或三次投與。
然而，應瞭解，用於任何特定患者之特定劑量及給藥頻率均可改變，且將視多種因素而定，包括所用特定化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用時長、年齡、體重、一般健康情況、性別、飲食、投藥模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定病狀之嚴重程度及經受治療之主體。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可經口、經直腸、非經腸、經腦池內、經陰道內、經腹膜內、局部(如由粉末、軟膏或滴劑)、經頰、作為經口或經鼻噴霧或其類似物向人及其他動物投與，此視待治療之感染的嚴重程度而定。在某些實施例中，本發明之化合物可以每天每公斤個體體重約0.01mg至約50mg且較佳每天每公斤個體體重約1mg至約25mg之劑量，一天經口或非經腸投與一或多次，以獲得所要治療作用。
已發現本發明之化合物及本發明之醫藥組合物抑制HCV NS3病毒蛋白酶。因此，本發明之一態樣為藉由投與有效量之本發明化合物 治療活體外HCV感染及哺乳動物的活體內HCV感染。術語「哺乳動物」包括人類以及其他動物，諸如狗、貓、馬、豬及牛。因此，應瞭解除人類以外之哺乳動物之治療係指在非人類哺乳動物中與上述病狀相互關聯之臨床病狀之治療。
在另一個態樣中，本發明提供一種治療需要該治療之患者之疾病或病症的方法，該疾病或病症包括上列之彼等病症及病狀，其中該方法包含向該患者投與有效治療該疾病或病症之量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，或該前藥之醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
本發明進一步針對一種製造用於治療人類及動物之疾病或病症之藥物的方法，該疾病或病症包括上列彼等病症及病狀，該方法包含將本發明之化合物與一或多種其他治療劑、載劑或稀釋劑組合。
本發明之化合物(諸如以下揭示之化合物)可藉由適合方法轉變為醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，下文所述之實例之化合物可藉由用化學計量之量的氫氧化鉀或氫氧化鈉於乙腈中之1M溶液，接著真空濃縮而轉變為鉀或鈉鹽。或者，載有諸如胺之鹼性基團之實例化合物可藉由用化學計量之量的無機或有機酸處理轉變為酸式鹽。
雖然已參考本發明之某些特定實施例描述及說明本發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在不偏離本發明之精神及範疇下對程序及方案做出各種改變、變化、修改、取代、刪除或添加。
本文在流程及實例中說明製備本發明化合物之若干種方法。提供以下實例以使得可更全面地瞭解本發明。
縮寫
中間物 中間物1：碳酸2-甲基-4-(甲基磺醯基)丁-2-基酯4-硝基苯酯 步驟1
在0℃下經10分鐘向3-甲基-1,3-丁二醇(3.72ml，35mmol)於吡啶(30ml)中之溶液中緩慢添加含TsCl(6.67g，35.0mmol)之吡啶(10ml)，且使混合物升溫至室溫，隔夜。將混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份用半飽和鹽水(half brine)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈油狀之產物(6.01g，67%產率)。
步驟2
在室溫下向步驟1之產物(1.03g，4.00mmol)於EtOH(10ml)中之溶液中添加MeSNa(561mg，8.00mmol)，且混合物升溫至50℃並攪拌72小時。在室溫下將混合物用水淬滅且用DCM萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到產物(510mg，95%產率)。
步驟3
在0℃下向步驟2之產物(510mg，3.80mmol)及吡啶(0.32ml，3.99mmol)於DCE(12ml)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(766mg，3.80mmol)，且混合物升溫至40℃並攪拌隔夜。在室溫下將最終混合物用DCM稀釋，用1N HCl水溶液、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/DCM 85：15至30：70溶離)來純化，得到產物(902mg，79%產率)。
步驟4
在0℃下向步驟3之產物(300mg，1.00mmol)於DCM(20ml)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(618mg，2.51mmol)，且將混合物在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌15分鐘。將混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅且先後用DCM及EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至20：80溶離)來純化，得到呈白色固體狀之碳酸2-甲基-4-(甲基磺醯基)丁-2-基酯4-硝基苯酯(305mg，92%產率)。1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.27(d,J=9.2Hz,2H),7.36(d,J=9.2Hz,2H),3.15-3.21(m,2H),2.96(s,3H),2.32-2.38(m,2H),1.63(s,6H)。
中間物2：碳酸4-甲氧基-2-甲基丁-2-基酯4-硝基苯酯 步驟1
在0℃下向3N MeMgBr於Et2O(41.7ml，125mmol)及碘化鋰(1.34g，10.00mmol)中之溶液中添加含3-甲氧基丙酸甲酯(5.85ml，50mmol)之Et2O(40ml)，且使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。將混合物緩慢傾倒至冰中，接著用飽和NH4Cl水溶液稀釋且用Et2O萃取。合併之有機溶離份用飽和NaHCO3水溶液、水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在0.12atm及35℃下真空濃縮，得到呈無色油狀之產物(1.46g，25%產率)。
步驟2
在0℃下向步驟1之產物(1.46g，12.3mmol)及吡啶(1.05ml，13.0mmol)於DCM(40ml)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(2.49g，12.3mmol)，且使混合物升溫至室溫並攪拌72小時。將最終混合物在室溫下用DCM稀釋，用1N HCl水溶液、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至70：30，接著己烷/DCM 80：20至DCM溶離)來純化，得到碳酸4-甲氧基-2-甲基丁-2-基酯4-硝基苯酯(982mg，28%產率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=9.2Hz,2H),7.35(d,J=9.2Hz,2H),3.55(t,J=6.4Hz,2H),3.34(s,3H),2.16(t,J=6.4Hz,2H),1.58(s,6H)。
中間物3：碳酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基酯4-硝基苯酯
根據與上文關於中間物2步驟2所述之條件類似的條件，將1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇(3.50ml，30mmol)用氯甲酸4-硝基苯酯處理，在藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至70：30溶離)進行純化後得到呈無色油狀之碳酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基酯4-硝基苯酯(7.02g，87%產率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=9.2Hz,2H),7.36(d,J=9.2Hz,2H),3.56(s,3H),3.43(s,3H),1.57(s,6H)。
中間物4：碳酸甲氧基-2-甲基丁-2-基酯4-硝基苯酯
根據與中間物2步驟2中所述之條件類似的條件，將1-甲基環戊醇(0.60ml，6.00mmol)用氯甲酸4-硝基苯酯處理，在藉由矽膠管柱層析(用己烷/DCM 85：15至DCM溶離)進行純化後，得到呈無色油狀之碳酸甲氧基-2-甲基丁-2-基酯4-硝基苯酯(1.03g，65%產率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=9.2Hz,2H),7.36(d,J=9.2Hz,2H),2.19-2.26(m,2H),1.65-1.85(m,6H),1.67(s,3H)。
中間物5：(2S)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]壬-8-烯酸N-環己基環己胺鎓鹽
中間物5係自SYNTH TECH獲得，且中間物5可藉由已知之公開程序，諸如Anne-Marie FAUCHER等人，「Synthesis of BILN 2061,an HCV NS3 Protease Inhibitor with Proven Antiviral Effect in Humans,」6(17)ORG.LETT.2901-2904(2004)中所揭示之程序合成。二環己基 胺鹽可藉由用HCl水溶液處理及用EtOAc(3×)萃取混合物容易地轉變成游離酸。隨後，將有機層用HCl水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。
中間物6：(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((第三丁氧羰基)胺基)-2-羥基-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并(cyclopropa)[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-14a-甲酸甲酯 步驟1
將EDC(8.08g，42.2mmol)及吡啶(5.25ml，64.9mmol)添加至攪拌之胺基酯鹽酸鹽(6.05g，34.1mmol)與羧酸(7.5g，32.4mmol)於MeCN(75ml)中之室溫混合物中，且將所得混合物在室溫下攪拌24小時。反應結束後，在減壓下濃縮混合物。將殘餘物用EtOAc(100ml)稀釋且用半飽和鹽水(100ml)淬滅，且接著用EtOAc(3×75ml)萃取。將合併之有機溶離份乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。獲得呈黃色泡沫狀之產物醯胺(10.5g，91%)且直接用於步驟2。
步驟2
將4N HCl之二噁烷溶液(254ml，1016mmol)添加至攪拌之步驟1之醯胺(12.0g，33.9mmol)於DCM(24.0ml)中之室溫混合物中，且混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到褐色固體(10.5g，約95wt%純度，99%)。產物(95wt%-藉由1H NMR，含有痕量吡啶)未經進一步純化直接用於下一步。
步驟3
向1L RB燒瓶饋入DCM(163ml)、步驟2之產物(7.10g，22.7mmol)及亨尼格鹼(3.77ml，21.6mmol)且接著在室溫下攪拌30分鐘。此溶液稱為「溶液A」。
在N2吹掃下分別向500mL燒瓶饋入DCM(213ml)、(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)壬-8-烯酸(6.16g，22.7mmol)、TBTU(8.00g，24.9mmol)及亨尼格鹼(3.97ml，22.7mmol)且接著在室溫下攪拌30分鐘。此溶液稱為「溶液B」。
經15分鐘將溶液B經由套管添加至溶液A中。所得溶液在室溫下在N2吹掃下攪拌24小時。將反應物用0.5N HCl(350ml)淬滅，接著用DCM(100ml)萃取。將合併之有機層先後用飽和NaHCO3(250ml)、水(2×250ml)及鹽水(100ml)洗滌。有機層經MgSO4乾燥，接著濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(ISCO 220公克)，用80-100% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈無色泡沫狀之產物雙烯烴(9.90g，86%)。
步驟4
將格拉布-霍維達第一代催化劑(Grubbs-Hoveyda 1st generation catalyst)(0.592g，0.985mmol)一次性添加至三頸5L燒瓶(裝備有冷凝器及熱電偶)中攪拌之DCM(2000ml)與步驟3之雙烯烴產物(10.0g，19.7mmol)之室溫混合物中，該燒瓶已藉由用鼓泡30分鐘來脫氣。將燒瓶真空淨化且用N2回填。接著混合物在40℃下加熱40小時(藉由TLC監測)直至結束。濃縮粗反應混合物。褐色殘餘物藉由矽膠 管柱層析(ISCO 220g)，用50-100% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈褐色泡沫狀之(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((第三丁氧羰基)胺基)-2-羥基-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-14a-甲酸甲酯(7.05g，74%)。
中間物7：(6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-[(第三丁氧羰基)胺基]-2,5,16-三側氧基-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-十四氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-14a(5H)-甲酸乙酯 步驟1
產物醇使用關於中間物6合成所述之類似程序合成，但使用乙酯代替甲酯。
步驟2
使步驟1之醇產物之溶液(6.00g，12.16mmol)溶解於DCM(60ml)中且用戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin reagent)(5.42g，12.4mmol)處理。所得溶液在室溫下老化1小時，直至HPLC顯示起始物質完全轉變成產物。將反應混合物用半飽和NaHCO3(120mL)淬滅並攪拌30分鐘。反應混合物轉移至分液漏斗中，且水層用50mL DCM萃取一次，且接著合併之有機層用10% Na2S2O3(100mL)(2×)及鹽水洗滌。合併之有機層濃縮，且粗混合物藉由矽膠層析(EtOAc/己烷)來純化，得到中間物7巨環酮。
實例 實例1：(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-甲基-14a-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-9'-(三氟甲氧基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基胺基甲酸第三丁酯(I-1) 步驟1
將Ca(OH)2(38.5g，519mmol)及5-(三氟甲氧基)靛紅(40g，173mmol)於水(150ml)中之溶液在80℃下加熱1小時。移除加熱浴，接著緩慢添加氯丙酮(34.5ml，433mmol)。接著將反應物在80℃下再加熱5小時，接著冷卻至室溫且用1N HCl水溶液淬滅，直至pH=2。固體經燒結盤過濾，用水洗滌且在50℃下在高真空下乾燥隔夜，得到呈微黃色固體狀之產物中間物(47.0g，95%產率)。
步驟2
在室溫下向來自步驟1之產物(40g，139mmol)於THF(1000ml)中之溶液中添加NBS(29.7g，167mmol)，且將混合物攪拌4小時。將混合物用飽和鹽水淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用DCM/EtOAc 99：1至60：40溶離)來純化，得到呈紅色固體狀之產物中間物(25.0g，56%產率)。
步驟3
向來自步驟2之產物(20.0g，62.1mmol)及Pd(PPh3)4(7.18g，6.21mmol)於二噁烷(240ml)中之溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(52.4ml，155mmol)且混合物升溫至110℃並攪拌3小時。反應物冷卻至室溫，用1N HCl水溶液(240ml)稀釋並攪拌90分鐘。接著將混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機溶離份用飽和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至60：40溶離)來純化，得到呈黃色固體狀之產物中間物(3.40g，19%)。
步驟4
先後向來自步驟3之產物(2.0g，7.01mmol)於MeOH(30ml)中之溶液中添加N-Boc-4-側氧基-L-脯胺酸甲酯(3.41g，14.02mmol)、吡咯啶(0.58ml，7.01mmol)及分子篩(4A粉末，2.0g)，且混合物在微波中在105℃下加熱30分鐘。冷卻混合物經燒結盤過濾，用MeOH洗滌，且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至EtOAc溶離)來純化，得到呈非對映異構體混合物形式之產物中間物(2.73g，76%產率)。
步驟5
在0℃下向來自步驟4之產物(2.20g，4.31mmol)於THF(20ml)及MeOH(20ml)中之溶液中添加NaBH4(196mg，5.17mmol)，且攪拌混合物30分鐘。在0℃下將混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機溶離份用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈非對映異構體混合物形式之產物中間物(2.20g，100%產率)。
步驟6
在0℃下先後向來自步驟5之產物(2.20g，4.29mmol)於DCM(40ml)中之溶液中添加TEA(2.094ml，15.03mmol)及MsCl(0.67ml，8.59mmol)，且使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。接著在0℃下添加更多TEA(0.60ml，4.29mmol)及MsCl(0.16ml，2.14mmol)，且使反應物升溫至室溫並攪拌2小時。將混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅且用DCM萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至EtOAc溶離)來純化，得到呈黃色油狀之粗氯代中間物(2.20g，97%產率)。在室溫下向此粗氯代中間物(2.20g，4.15mmol)於EtOAc(90ml)中之溶液中添加10% Pd/C(0.440g，0.415mmol)且使混合物在1atm及室溫下氫化3小時。混合物經矽藻土(CELITE)過濾，用EtOAc及MeOH洗滌。殘餘物藉由 矽膠管柱層析(用DCM/MeOH 99：1至80：20溶離)來純化，得到呈非對映異構體混合物形式之產物中間物(1.89g，92%產率)。
步驟7
將來自步驟6之產物(1.10g，2.22mmol)用4N HCl之二噁烷溶液(22.2ml，89mmol)稀釋，且將混合物在室溫下攪拌2小時，接著真空濃縮，得到呈鹽酸鹽形式之脫除保護基之胺(1.00g，100%產率)。在室溫下向呈鹽酸鹽形式之此脫除保護基之胺(1.00g，2.22mmol)、(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)壬-8-烯酸(1.71g，3.78mmol)及HATU(1.44g，3.78mmol)於DMF(20ml)中之溶液中添加DIPEA(1.72ml，10.1mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應物進一步用DMF(5ml)、DCM(20ml)稀釋，用DIPEA(0.40ml，2.3mmol)處理且在室溫下攪拌隔夜。最終混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機溶離份用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至EtOAc溶離)來純化，以溶離次序先後得到非對映異構體1-7A(660mg，40%產率)及非對映異構體1-7B(520mg，32%產率)。
步驟8
在室溫下向來自步驟7之非對映異構體1-7A(660mg，1.02mmol)於THF(12ml)、MeOH(12.00ml)及水(8ml)中之溶液中添加LiOH．H2O(73.0mg，3.05mmol)，且混合物升溫至50℃並攪拌2小時。將MeOH及THF真空濃縮，接著用0.5M HCl水溶液稀釋混合物，直至pH=2且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗酸中間物(640mg，99%產率)。在室溫下先後向此粗酸中間物(640mg，1.01mmol)及(1R,2S)-1-胺基-N-(1-甲基環丙基磺醯基)-2-乙烯基環丙烷甲醯胺(369mg，1.51mmol)於DMF(10ml)中之溶液中添加HATU(574mg，1.51mmol)及DIPEA(0.514ml，3.02mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機溶離份用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至EtOAc溶離)來純化，得到產物中間物(770mg，79%產率)。
步驟9
使來自步驟8之產物(300mg，0.348mmol)、二氯化1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基[2-(異丙氧基)-5-(N,N-二甲基胺基磺醯基)苯基]亞甲基釕(II)(63.8mg，0.087mmol)及1,4-苯醌(11.29mg，0.104mmol)於DCE(150ml)中之溶液脫氣，放在N2下，接著升溫至70℃並攪拌4小時。在室溫下將混合物用正丁基乙烯基醚(1ml)淬滅且濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至EtOAc溶離)來純化，得到I-1(205mg，71%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.10(s,1H),7.96(d,J=9.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.38(d,J=9.0Hz,1H),6.89(s,1H),5.71(m,1H),4.95-5.05(m,2H),4.63(m,1H),4.44(d,J=10.8Hz,1H),4.12(m,1H),3.69(d,J=10.8Hz,1H),3.00-3.17(m,2H),2.48-2.62(m,2H),2.51(s,3H),2.23-2.44(m,4H),1.72-1.93(m,5H),1.23-1.57(m,8H),1.46(m,3H),1.29(s,9H),0.80(br s,2H)；LC-MS(M+)C40H50F3N5O9S之計算值833.9實驗值833.6。
實例2：(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-異丙基-9'-甲氧基-14a-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基胺基甲酸第三丁酯(I-2) 步驟1
5-甲氧基靛紅(18g，102mmol)及Ca(OH)2(22.6g，305mmol)於水(300ml)中之混合物升溫至80℃並攪拌1小時。接著在60℃下緩慢添加1-溴-3-甲基丁-2-酮(33.5g，203mmol)，且反應物升溫至80℃並攪 拌2小時。混合物冷卻至室溫，接著用1M HCl水溶液稀釋，直至pH=2，過濾，用水沖洗，接著在高真空下在95℃下乾燥隔夜，得到呈黃色固體狀之產物(20.41g，77%產率)。
步驟2
在室溫下向來自步驟1之產物(20.4g，78mmol)於THF(250ml)中之懸浮液中逐份添加NBS(15.29g，86mmol)，且混合物攪拌45分鐘。在室溫下將混合物用5% Na2S2O3水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機溶離份用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。使殘餘物溶解於DCM(100ml)中且過濾，得到第一批。濾液真空濃縮，接著藉由矽膠管柱層析(用己烷/DCM 80：20至DCM/EtOAc 95：5溶離)來純化，得到第二批。合併兩批，得到中間產物(20.6g，89%產率)。
步驟3
在室溫下向來自步驟2之產物(20.6g，69.5mmol)及Pd(PPh3)4(4.01g，3.47mmol)於二噁烷(300ml)中之溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(46.9ml，139mmol)，且混合物升溫至回流並攪拌隔夜。在室溫下將混合物用1N HCl水溶液淬滅並攪拌90分鐘。接著將反應物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷 /EtOAc 99：1至50：50溶離)來純化，得到呈黃色固體狀之中間產物(10.53g，59%產率)。
步驟4
將密封管中具有分子篩(4A粉末，8g)的來自步驟3之產物(4.30g，16.6mmol)、N-Boc-4-側氧基-L-脯胺酸甲酯(8.07g，33.2mmol)及吡咯啶(1.33ml，16.6mmol)於MeOH(60ml)中之溶液在微波反應器中在105℃下加熱90分鐘。混合物冷卻，經矽藻土過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至30：70溶離)來純化，得到呈非對映異構體混合物形式之一批中間產物(10.53g)。
步驟5
在0℃下向來自步驟4之產物(5.26g，10.9mmol)於THF(40ml)及MeOH(40ml)中之溶液中添加NaBH4(0.616g，16.3mmol)，且使混合物升溫至室溫並攪拌1小時。在室溫下將混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機溶離份先後用飽和鹽水及水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈非對映異構體混合物形式之中間產物(5.27g，100%產率)。
步驟6
在0℃下先後向來自步驟5之中間產物(5.27g，10.83mmol)於DCM(100ml)中之溶液中添加TEA(5.28ml，37.9mmol)及MsCl(1.69ml，21.7mmol)，且使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。將最終混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色泡沫狀之粗氯代中間物(5.82g)。使此粗氯代中間物(5.82g，11.5mmol)及10% Pd/C(1.05g，0.99mmol)於EtOAc(100ml)中之混合物在1atm下氫化3小時。混合物經矽藻土過濾，用DCM及MeOH洗滌，接著真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用DCM/MeOH 99：1至90：10溶離)來純化，得到呈非對映異構體混合物形式之中間產物(5.27g，97%產率)。
步驟7
將來自步驟6之中間產物(5.27g，11.2mmol)用4N HCl之二噁烷溶液(60ml，240mmol)稀釋，且混合物在室溫下攪拌2小時。混合物真空濃縮，得到呈鹽酸鹽形式之脫除保護基之胺(5.06g，100%產率)。在室溫下先後向呈鹽酸鹽形式之此脫除保護基之胺(1.20g，2.95mmol)及(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)壬-8-烯酸(1.12g，4.13mmol)於DMF(25ml)中之溶液中添加HATU(1.57g，4.13mmol)及DIPEA (2.01ml，11.8mmol)，且混合物攪拌1小時。接著添加更多含DIPEA(0.5ml)之DCM(15ml)，且在室溫下攪拌反應物隔夜。將最終混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機溶離份用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至30：70溶離)來純化，以溶離次序先後得到非對映異構體2-7A(662mg，36%產率)及非對映異構體2-7B(397mg，22%產率)。
步驟8
在室溫下向來自步驟7之非對映異構體2-7A(662mg，1.06mmol)於THF(30ml)、MeOH(30ml)及水(20ml)中之溶液中添加LiOH．H2O(134mg，3.18mmol)，且混合物升溫至50℃並攪拌2小時。真空濃縮MeOH及THF，接著將混合物用0.5M HCl水溶液稀釋，直至pH=2且用EtOAc萃取。將合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗酸中間物(570mg，88%產率)。在室溫下先後向此粗酸中間物(570mg，0.935mmol)及(1R,2S)-1-胺基-N-(1-甲基環丙基磺醯基)-2-乙烯基環丙烷甲醯胺(297mg，1.22mmol)於DMF(10ml)中之溶液中添加HATU(462mg，1.22mmol)及DIPEA(0.49ml，2.80mmol)，且在室溫下攪拌混合物48小時。將最終混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 99：1至EtOAc)來純化，得到中間產物(660mg，84%產率)。
步驟9
將來自步驟8之中間產物(660mg，0.789mmol)、二氯化1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基[2-(異丙氧基)-5-(N,N-二甲基胺基磺醯基)苯基]亞甲基釕(II)(145mg，0.197mmol)及1,4-苯醌(25.6mg，0.237mmol)於DCE(300ml)中之溶液脫氣，放在N2下，接著升溫至75℃並攪拌5小時。將混合物在室溫下用正丁基乙烯基醚(1ml)淬滅且濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至EtOAc溶離)來純化，得到I-2(550mg，86%產率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.10(s,1H),7.87(d,J=9.0Hz,1H),7.17(d,J=9.0Hz,1H),6.94-7.00(m,2H),5.71(m,1H),5.16(d,J=7.6Hz,1H),4.99(m,1H),4.59(m,1H),4.36(d,J=11.2Hz,1H),4.28(m,1H),3.92(s,3H),3.74(d,J=11.2Hz,1H),3.41(m,1H),3.00-3.12(m,2H),2.50-2.60(m,2H),2.21-2.40(m,4H),1.72-2.06(m,8H),1.10-1.55(m,11H),1.47(s,3H),1.31(s,9H),0.80(br s,2H)；LC-MS(M+)C42H57NO9S之計算值808.0實驗值808.2。
實例3：(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-1',1'-二氟-5'-異丙基-9'-甲氧基-14a-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基胺基甲酸第三丁酯(I-3) 步驟1
先後向實例2步驟4之中間產物(1.41g，2.91mmol)於DCM(10ml)中之溶液中添加DEOXOFLUOR(2.68ml，14.5mmol)及EtOH(0.017ml，0.29mmol)，且混合物升溫至40℃並攪拌隔夜。添加更多DEOXOFLUOR(1.10ml，5.95mmol)及EtOH(0.017ml，0.29mmol)且反應物在50℃下攪拌48小時。將混合物傾倒至飽和NaHCO3水溶液及DCM中，攪拌60分鐘，且用DCM及EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至30：70溶離)來純化，得到呈非對映異構體混合物形式之中間產物(462mg，31%產率)。
步驟2
將來自步驟1之中間產物(462mg，0.912mmol)用4N HCl之二噁烷溶液(10ml，40.0mmol)稀釋，且在室溫下攪拌混合物2小時。混合物真空濃縮，得到呈鹽酸鹽形式之脫除保護基之胺(449mg，100%產率)。在室溫下先後向呈鹽酸鹽形式之此脫除保護基之胺(449mg，1.01mmol)及(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)壬-8-烯酸(344mg，1.27mmol)於DMF(10ml)中之溶液中添加HATU(482mg，1.267mmol)及 DIPEA(0.69ml，4.06mmol)與DCM(5ml)且在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機溶離份用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至40：60溶離)來純化，以溶離次序先後得到非對映異構體3-2A(418mg)及非對映異構體3-2B(328mg)。
步驟3
在室溫下向來自步驟2之非對映異構體3-2A(418mg，0.63mmol)於THF(10ml)、MeOH(10ml)及水(7ml)中之溶液中添加LiOH．H2O(80mg，1.90mmol)，且混合物升溫至50℃並攪拌2小時。真空濃縮MeOH及THF，接著將混合物用0.5M HCl水溶液稀釋，直至pH=2，且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥過濾且真空濃縮，得到粗酸中間物(386mg，94%產率)。在室溫下先後向此粗酸中間物(267mg，0.413mmol)及(1R,2S)-1-胺基-N-(1-甲基環丙基磺醯基)-2-乙烯基環丙烷甲醯胺(121mg，0.496mmol)於DMF(7ml)中之溶液中添加HATU(189mg，0.496mmol)及DIPEA(0.21ml，1.24mmol)，且攪拌混合物隔夜。將混合物在室溫下用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機溶離份用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至30：70溶離)來純化，得到中間產物(289mg，80%產率)。
步驟4
在室溫下使來自步驟3之中間產物(289mg，0.331mmol)、1,4-苯醌(10.75mg，0.099mmol)及二氯化1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基[2-(異丙氧基)-5-(N,N-二甲基胺基磺醯基)苯基]亞甲基釕(II)(60.8mg，0.083mmol)於DCE(120ml)中之溶液脫氣，放在N2下，接著升溫至75℃並攪拌3小時。將反應物在室溫下用乙基乙烯基醚(1ml)淬滅，真空濃縮，接著藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至30：70溶離)來純化，得到I-3(256mg，92%產率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.06(s,1H),7.88(d,J=9.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.22(d,J=9.0Hz,1H),6.87(s,1H),5.72(m,1H),4.94-5.05(m,2H),4.59(m,1H),4.50(d,J=11.4Hz,1H),4.19(m,1H),3.94(s,3H),3.79(d,J=11.4Hz,1H),3.39(m,1H),2.79-2.89(m,2H),2.71(m,1H),2.44-2.58(m,2H),2.31(m,1H),1.72-1.94(m,4H),1.60-1.67(m,3H),1.16-1.50(m,12H),1.47(s,3H),1.28(s,9H),0.81(br s,2H)；LC-MS(M+)C42H55F2N5O9S之計算值844.0實驗值844.2。
實例4：(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基胺基甲酸第三丁酯(I-4) 步驟1
將3-羥基喹啉-4-甲酸(10g，52.9mmol)於THF(320ml)中之溶液用NBS(17.88g，100mmol)處理且在室溫下攪拌2.5小時。接著將反應混合物用EtOAc萃取且先後用水及Na2S2O3水溶液洗滌。合併之有機層用Na2SO4乾燥且濃縮，得到中間產物。
步驟2
在0℃下向步驟1之粗產物(18.5g，61.1mmol)於MeOH(40ml)中之溶液中添加甲苯(200ml)及(三甲基矽烷基)重氮甲烷(TMSCHN2；61.1ml，122mmol)且攪拌。反應混合物升溫至室溫並攪拌30分鐘。粗LC-MS顯示起始物質全部消耗。AcOH(3ml)添加至反應混合物中，直至停止起泡。蒸發有機物，且使粗殘餘物溶於甲苯中且蒸發，得到呈褐色固體狀之粗產物，其藉由矽膠管柱層析，使用(0-5)% EtOAc-己烷作為移動相來純化，得到純中間產物(12g，37.9mmol，62.0%產率)。
步驟3
先後向步驟2之產物(6g，18.93mmol)於DMF(32ml)中之溶液中添加Cu-I(1.803g，9.46mmol)及MFSDA(7.22ml，56.8mmol)。接著將反應混合物在微波中在100℃下在高吸光度下加熱30分鐘。將反應物用EtOAc稀釋且用鹽水及水洗滌。有機物用Na2SO4乾燥，濃縮且用40%己烷/EtOAc純化，得到中間產物(2.72g，8.89mmol，46.9%產 率)。
步驟4
步驟3之產物(2.72g，8.89mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(6.00ml，17.77mmol)及Pd(PPh3)4(0.513g，0.444mmol)於二噁烷(40ml)中之混合物在回流下加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫，添加約10ml 1N HCl且在室溫下攪拌90分鐘。接著將反應混合物用水稀釋，用DCM萃取3次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且用0-15% EtOAc-己烷溶離進行層析，得到產物(1.3g，4.83mmol，54.3%產率)。
步驟5
在0℃下向步驟5之產物(1.3g，4.83mmol)於DCM(50ml)中之溶液中一次性快速地添加AlCl3(5.79g，43.5mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將反應混合物用若歇耳鹽(Rochelle's salt)之飽和溶液(水溶液)淬滅，且在室溫下攪拌兩相反應混合物1小時。分離有機相，且水層用DCM萃取3次。接著將合併之有機層用水及鹽水洗滌，過濾，且濃縮。接著殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至60：40溶離)來純化，得到產物(310mg，1.215mmol，25.2%產率)。
步驟6
向微波小瓶中步驟5之產物(0.310g，1.215mmol)於MeOH(4ml)中之溶液中添加N-Boc-4-側氧基-L-脯胺酸甲酯(0.591g，2.430mmol)及吡咯啶(0.039ml，0.486mmol)。接著向其中添加分子篩(4A珠粒)，且在BIOTOPE INITIATOR微波反應器中在極高吸光度下將反應物加熱至105℃並攪拌30分鐘。反應物冷卻至室溫，且濾去分子篩。溶劑在減壓下蒸發。粗橙色油狀物藉由管柱層析，使用矽膠管柱，在ANA-LOGIX上，用己烷/丙酮(0-50%)經30分鐘之過程溶離來純化，得到呈非對映異構體混合物形式之產物(565mg，1.176mmol，97%產率)。
步驟7
使步驟6之產物(565mg，1.176mmol)之溶液溶於THF(10ml)與MeOH(10ml)之混合物中。混合物冷卻至0℃並攪拌15分鐘。接著將NaBH4(57.8mg，1.529mmol)添加至反應物中，且在0℃下攪拌混合物30分鐘。接著在室溫下攪拌反應物1小時。將溶劑用EtOAc稀釋且在室溫下用NH4Cl水溶液淬滅。將有機溶離份用1M NaOH、鹽水、水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。粗黃色固體產物(567mg，1.175mmol，100%產率)用於下一步。
步驟8
將步驟7之產物(567mg，1.175mmol)及TEA(0.490ml，3.53mmol)添加至DCM(6ml)中。接著將MsCl(0.136ml，1.763mmol)添加至溶液中且在N2下攪拌隔夜。接著將反應物用飽和NH4Cl淬滅，且混合物用DCM(3×10mL)萃取。將合併之有機溶離份用水洗滌且乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下蒸發溶劑，得到產物(282mg，0.607mmol，51.7%產率)。
步驟9
將步驟8之產物(282mg，0.607mmol)添加至攪拌、冷卻之EtOAc室溫溶液(8ml)中。添加Pd/C(36mg，0.034mmol)且在排空及用H2回填後，附接至H2填充之氣球，在室溫下攪拌反應物30分鐘。將反應混合物用DCM(15mL)稀釋，且懸浮液經由矽藻土墊過濾。將不溶物進一步用DCM洗滌，且真空濃縮濾液，得到產物(280mg，0.600mmol，99%產率)。
步驟10
在室溫下將步驟9之產物(280mg，0.600mmol)於4N HCl之二噁烷溶液(30ml)中之溶液攪拌1小時，與甲苯一起蒸發2次，與乙醚一起蒸發2次，得到胺鹽酸鹽(230mg，0.571mmol，95%產率)且原樣用於下一步。在室溫下攪拌胺鹽(230mg，0.571mmol)、(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)壬-8-烯酸(388mg，0.857mmol)、HATU(326mg，0.857mmol)及TEA(0.239ml，1.713mmol)於DMF(7ml)中之漿狀物隔夜。將反應混合物用水稀釋，且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且用0-50-100% EtOAc-己烷進行層析，得到產物4-10A(156mg，0.252mmol，44.1%產率)及4-10B(45mg，0.073mmol，12.72%產率)。
步驟11
在60℃下攪拌4-10A(156mg，0.252mmol)及LiOH．H2O(42.3mg，1.007mmol)於THF(1ml)、MeOH(1ml)及水(0.7ml)中之混合物1小時。接著反應物冷卻，用水稀釋，用1N HCl酸化，用EtOAc萃取3次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到粗酸產物(130mg，0.215mmol，85%產率)。
步驟12
向步驟11之產物(130mg，0.215mmol)、(1R,2S)-1-胺基-N-(1-甲基環丙基磺醯基)-2-乙烯基環丙烷甲醯胺(79mg，0.322mmol)及HATU(122mg，0.322mmol)於DMF(2.5ml)中之攪拌溶液中添加TEA(0.09ml，0.64mmol)且攪拌。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物用Et2O(20mL)稀釋，用水(15ml)洗滌，且用Et2O(20ml)反萃取。合併之有機物乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。粗黃色油狀物藉由管柱層析，用己烷/EtOAc(0%至95%)溶離來純化，得到呈黃色固體狀之產物(82mg，0.099mmol，45.9%產率)。
步驟13
將步驟12之產物(86mg，0.103mmol)、詹氏催化劑(Zhan's catalyst)(18.96mg，0.026mmol)及1,4-苯醌(3.35mg，0.031mmol)於DCE(35ml)中之溶液在保持在約75℃下之油浴中攪拌。在反應混合物冷卻至室溫且藉由添加丁基乙烯基醚(0.5ml)淬滅後，真空移除揮發性物質，且所得深綠色/褐色殘餘物直接藉由管柱30%丙酮/己烷(ANALOGIX)純化，得到I-4(61mg，0.076mmol，73.4%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.06(s,1H),8.13-8.11(m,1H),7.86-7.83 (m,1H),7.68-7.63(m,2H),6.68(br s,1H),5.76-5.69(m,1H),5.05-4.99(m,2H),4.60(dd,J=10.0Hz,7Hz,1H),4.44(d,J=13.0Hz,1H),4.21-4.16(m,1H),3.71(d,J=11Hz,1H),3.32-3.15(m,2H),2.58-2.33(m,6H),1.95-1.76(m,4H),1.6-0.8(m,23H)。MS m/e=804.2(MH+)。
實例5：(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-甲氧基-14a-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基胺基甲酸第三丁酯(I-5) 步驟1
將5-甲氧基吲哚啉-2,3-二酮(15g，85mmol)於水(150ml)中之溶液用KOH(38.0g，677mmol)處理且在80℃下加熱，直至其完全溶解。反應混合物冷卻且用溴丙酮酸(18.94g，113mmol)處理且在室溫下攪拌5天。將反應混合物用NaHSO3(3.0g)處理且用濃HCl緩慢酸化。將析出之固體產物(9.8g，44.7mmol，52.8%產率)過濾，用水澈底洗滌，在烘箱中在70℃下在真空下乾燥隔夜且用於下一步。
步驟2
將步驟1之產物(5g，22.81mmol)於THF(200ml)中之溶液用NBS(8.94g，50.2mmol)處理且在室溫下攪拌2.5小時。將溶液用EtOAc萃取且用水及Na2S2O3水溶液洗滌。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，得到產物(3g，9.01mmol，39.5%產率)。
步驟3
向N2排空燒瓶中溶於DMF(25ml)中之步驟2之產物(3g，9.01mmol)中添加BnBr(1.393ml，11.71mmol)及Cs2CO3(5.87g，18.02mmol)。攪拌反應物2小時。反應混合物添加至含有NaHCO3水溶液之分液漏斗中。將反應產物用EtOAc萃取。合併之有機溶離份乾燥(Na2SO4)且過濾，且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用超過10管柱體積之己烷中0%至30% EtOAc溶離來純化，得到純產物(1.48g，38.8%產率)。
步驟4
先後向含步驟3之產物(1.48g，3.50mmol)之DMF(32ml)中添加Cu-I(0.333g，1.749mmol)及2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(MFSDA)(1.335ml，10.49mmol)。溶液在微波中在100℃下在高吸光度下加熱30分鐘。將溶液用EtOAc稀釋且用鹽水及水洗滌。接著溶液用Na2SO4乾燥，濃縮且藉由層析，用0-50%己烷/DCM溶離來純化，得到產物(0.48g，1.164mmol，33.3%產率)。
步驟5
將步驟4之產物(0.48g，1.164mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(0.787ml，2.329mmol)及Pd(PPh3)4(0.067g，0.058mmol)於二噁烷(5ml)中之混合物在回流下加熱隔夜(油浴溫度：119℃)。反應混合 物冷卻，添加約10ml 1N HCl，且在室溫下攪拌反應混合物。將反應混合物用水稀釋，用DCM萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且用0-15% EtOAc-己烷進行層析，得到產物(336mg，0.895mmol，77%產率)。
步驟6
向活化Pd/C(33.3mg，0.313mmol)中添加含步驟5之產物(336mg，0.895mmol)之THF(4ml)。附接H2氣球，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH洗滌，得到受未反應起始物質污染之產物(225mg，0.789mmol，88%產率)。
步驟7-14
酮在與實例4(步驟6至13)中所用相同之條件下處理，得到I-5。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.11(s,1H),8.01-7.99(d,J=9.2Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),6.99(d,J=2.6Hz,1H),6.89(br s,1H),5.74-5.67(m,1H),5.18(d,J=8.7Hz,1H),4.99(t,J=10.0Hz,1H),4.61-4.57(m,1H),4.43(d,J=11.0Hz,1H),4.23-4.17(m,1H),3.96(s,3H),3.71(d,J=11.0Hz,1H),3.21-3.09(m,2H),2.61-2.53(m,2H),2.44-2.32(m,4H),1.92-0.8(m,27H)。19F-NMR(400MHz,CDCl3)δ -70.14。MS m/e=834.2(MH+)。
製備實例5之化合物(I-5)之替代程序 步驟1
在-20℃下將DIPA(7.16ml，50.6mmol)於35mL THF中之溶液用正丁基鋰(19.60ml，49.0mmol)處理且在-20℃下攪拌20分鐘並在0℃下攪拌10分鐘。反應混合物冷卻至-78℃(30分鐘)且用含2-三氟甲基-4-溴-6-甲氧基喹啉(5.0g，16.34mmol)之THF(20.00mL)逐滴處理。在-78℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物用硼酸三甲酯(14.57ml，131mmol)處理並在-78℃下攪拌3小時。反應混合物之顏色經3小時自褐色變成極深綠色(幾乎黑色)至綠色至淡綠色至黃色。將反應混合物用1N HCl淬滅，直至系統為酸性。將水溶液用EtOAc(2×)萃取，合併之有機層用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，得到產物(5.3g，93%)且用於下一步。MS m/e=350.0(MH+)。
步驟2
向溶於MeCN(5ml)中之來自步驟1之產物(1g，2.8mmol)中添加mCPBA(0.773g，3.36mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。在添加mCPBA後反應混合物幾乎均一且接著變成漿狀物。1小時後LC-MS顯示形成約10%產物且剩餘為起始物質。添加固體NaHCO3(0.282g，3.36mmol)至混合物中，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。攪拌隔夜後LC-MS顯示形成約90%產物且起始物質極少。添加NaHSO3(2.040ml，1.961mmol)至混合物中並攪拌1分鐘。將所得固體過濾且用1：1 ACN/H2O洗滌，真空乾燥，得到產物(453mg，1.406mmol，50.2%產率)，其用於下一步。MS m/e=322,324(MH+)。
步驟3
將來自步驟2之產物(4.42g，13.72mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(9.27ml，27.4mmol)及Tetrakis(1.586g，1.372mmol)於二噁烷(46.5ml)中之混合物在119℃下在回流下加熱隔夜。接著反應混合物冷卻至室溫，且添加約35mL 1N HCl，且在室溫下攪拌反應混合物約30分鐘。LC-MS指示乙烯基醚水解。將反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取3次，合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。獲得大量固體。將20ml 10% DCM/己烷添加至固體中，過濾，得到黃色固體，其為所需產物(2.79g，9.78mmol，71.3%產率)。MS m/e=286.1(MH+)。
步驟4
將來自步驟3之產物(5.25g，18.41mmol)、巨環酮(10g，20.34mmol)、苯甲酸(4.5g，36.8mmol)、吡咯啶(0.61mL，7.36mmol)及粉末狀4A分子篩(1.7g)添加於無水2-丙醇(108mL)中。反應混合物用N2淨化且加熱至75℃，保持20小時。LC-MS顯示起始喹啉完全消耗。反應混合物冷卻且經由最少量之矽藻土過濾，且濾餅用MeOH及CH2Cl2充分洗滌。將洗滌物真空濃縮且藉由矽膠管柱層析，使用0-100% EtOAc/己烷之梯度來純化。管柱純化後之其他雜質藉由用丙酮 濕磨產物來移除。將固體藉由過濾收集且真空乾燥，得到呈自由流動之棕褐色固體狀之產物(7.0g，50%產率)。MS m/e=759.3(MH+)。
步驟5
使來自步驟4之酮(5g，6.59mmol)溶解於MeOH(50ml)/THF(17ml)中且在N2下冷卻至0℃。接著添加NaBH4(0.374g，9.88mmol)，且攪拌混合物15分鐘。結束後，將反應物用飽和NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc稀釋。將水層用EtOAc(3×)萃取，且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到產物(5.01g，100%)。MS m/e=761.3(MH+)。
步驟6
使來自步驟5之醇(5.01g，6.59mmol)懸浮於DCM(65ml)中且在N2下冷卻至0℃。15分鐘後，添加MsCl(1.284ml，16.48mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物15分鐘。添加TEA(2.76ml，19.77mmol)且使所得混合物升溫至周圍溫度，隔夜。LC-MS指示僅約20%轉變成 氯化物，因此反應混合物冷卻至0℃，且添加額外的MsCl(1.284ml，16.48mmol)及3當量TEA(2.76ml，19.77mmol)。LC-MS顯示反應結束。將反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3溶液(2×)及鹽水洗滌。反應混合物經MgSO4乾燥，真空濃縮，且藉由管柱層析(ISCO系統，50% EtOAC/己烷)來純化，得到產物(3.9g，5.00mmol，76%產率)。MS m/e=779.3(MH+)。
步驟7
使來自步驟6之氯化物(3.9g，5.00mmol)懸浮於MeOH中，且添加NiCl2．6H2O(3.57g，15.01mmol)。該Ni催化劑使反應混合物完全溶解(淡綠色)。接著混合物冷卻至-78℃，且一次性添加NaBH4(0.473g，12.51mmol)。在-78℃下攪拌該淡綠色溶液1小時後，取等分試樣且淬滅於HCl-CH3CN中，供用於LC-MS。LC-MS顯示結束。反應混合物藉由將冷混合物倒入飽和NaHCO3(水)溶液(200mL)與EtOAc(100mL)之攪拌混合物中來淬滅。將混合物用EtOAc稀釋，且水層用EtOAc(3×)萃取。將合併之有機萃取物用飽和NaHCO3溶液(3×)及鹽水(1×)洗滌。溶液經MgSO4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到產物(3.5g，4.70mmol，94%產率)。MS m/e=745.4(MH+)。
步驟8
使來自步驟7之酯(3.5g，4.70mmol)懸浮於MeOH(20mL)/THF(72mL)中，且添加LiOH．H2O(1.18g，28.2mmol)。將黃色溶液加熱至60℃。1.5小時後LC-MS顯示水解結束，因此用1N HCl將溶液酸化至pH 2。用EtOAC及H2O稀釋反應混合物。分離各層，且用EtOAc萃取水層。將有機層合併且用鹽水(4×)洗滌，確保最後的鹽水洗滌物非酸性。溶液經MgSO4乾燥，真空濃縮，且與甲苯(4×)共沸。所得白色固體置於高真空下且乾燥，得到產物(3.37g，4.70mmol，100%產率)。MS m/e=717.4(MH+)。
步驟9
將來自步驟8之產物(3.37g，4.70mmol)及CDI(1.32g，8.14mmol)於THF(64ml)中之溶液在保持在70℃下之油浴中攪拌3小時，接著冷卻至室溫。向其中添加1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(1.589g，11.75mmol)及DBU(11.75ml，11.75mmol)之THF溶液(1M)，且將混合物在保持在50℃下之油浴中攪拌隔夜。LC-MS指示主要峰為所需產物。將 反應混合物用EtOAc(200ml)稀釋，用NH4Cl水溶液(2×50ml)、鹽水、水(2×50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物首先藉由30% EtOAc/DCM來純化，且接著乾淨溶離份用10分鐘0-30% EtOAc/己烷至20分鐘30%己烷/EtOAc，經20分鐘30-75% EtOAc/己烷進一步純化(用矽膠乾燥負載)，得到I-5(2.2g，2.64mmol，56.1%產率)。MS m/e=834.4(MH+)。
實例6：((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-甲氧基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸異丁酯(I-6) 步驟1
向I-5(70mg，0.080mmol)於DCM(1ml)中之溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(0.020ml，0.080mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。接著揮發性物質真空移除，得到呈白色固體狀之粗產物(62mg，0.080mmol，100%產率)。MS m/e=734.2(MH+)。此物質未經進一步純化即用於下一步。
步驟2
將步驟1之產物(35mg，0.045mmol)、TEA(0.019ml，0.136mmol)及氯甲酸異丁酯(0.012ml，0.091mmol)於DCM(2ml)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著將反應物用NH4Cl淬滅且用DCM萃取。有機物用水、鹽水洗滌2次且經Na2SO4乾燥。接著將其過濾，濃縮且用0-40%丙酮-己烷進行層析，得到I-6(25mg，0.030mmol，66%)。MS m/e=834.2(MH+)。1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：10.17(1 H,s),8.03(1 H,d,J=9.21Hz),7.33-7.28(2 H,m),7.04(1 H,d,J=2.66Hz),6.89(1 H,s),5.74(1 H,q,J=8.88Hz),5.28(1 H,d,J=8.78Hz),5.03(1 H,t,J=9.45Hz),4.65(1 H,dd,J=9.65,7.08Hz),4.55(1 H,d,J=11.06Hz),4.22(1 H,t,J=9.47Hz),3.99(3 H,s),3.70(1 H,d,J=10.94Hz),3.65-3.55(2 H,m),3.24-3.19(1 H,m),3.15(1 H,t,J=8.26Hz),2.60(2 H,dd,J=13.53,7.08Hz),2.49-2.33(5 H,m),2.20(1 H,s),1.94(1 H,t,J=7.11Hz),1.89-1.72(4 H,m),1.42-1.25(7 H,m),0.93-0.78(10 H,m)。
實例7：((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-9'-(2-嗎啉基乙氧基)-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-7) 步驟1
將三氟-3-氧雜-丁酸酯(14.95g，81mmol)及PPA(72ml)之溶液在100℃下加熱且接著用對甲氧基苯胺(10g，81mmol)逐份處理。反應混合物進一步加熱至150℃並在150℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，反應混合物傾倒至含有冰水之燒杯中。攪拌20分鐘後，混合物過濾，且所得固體用水(約3L)洗滌。所得微粉色-紫色固體真空乾燥，得到6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇(11.58g，47.6mmol，58.6%產率)，其未經純化即使用。
向以上製備之6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇(11.55g，47.5mmol)於MeCN(50ml)中之溶液中添加POBr3(16.34g，57.0mmol)，且在90℃下攪拌反應物2小時。達至室溫後，將反應混合物緩慢傾倒至飽和NaHCO3水溶液中且用EtOAc(200mL×2)萃取。將水性溶離份用EtOAc反萃取一次，且接著合併之有機溶離份用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下濃縮，得到13.6g粗物質。藉由管柱層析(己烷中0-10% EtOAc)來純化，得到中間物(12.9g，42.1mmol，89%產率)。
步驟2
在0℃下向步驟1之產物(12.9g，42.1mmol)於DCM(281ml)中之溶液中添加BBr3(8.12ml，84mmol)，且將反應物在0℃下攪拌1小時並接著在室溫下攪拌1小時。TLC(己烷中20% EtOAc)指示起始物質完全消耗。將反應物小心地傾倒至飽和NaHCO3冰冷溶液上。將NaHCO3層用EtOAc(600mL)萃取，且有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮且藉由矽膠層析(己烷中0-20% EtOAc)來純 化，得到4-溴-2-(三氟甲基)喹啉-6-醇(11.65g，39.9mmol，95%產率)。
先後向4-溴-2-(三氟甲基)喹啉-6-醇(11.6g，39.7mmol)於DMF(200ml)中之溶液中添加K2CO3(8.23g，59.6mmol)及苯甲基溴(5.91ml，49.6mmol)。將反應物在N2下在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮且藉由矽膠層析(己烷中0-5% EtOAc)來純化，得到呈白色固體狀之產物中間物(12.0g，31.4mmol，79%產率)。
步驟3
在N2下在-20℃下向DIPA(13.76ml，97mmol)於THF(70ml)中之溶液中添加nBuLi(37.7ml，94mmol)，且將溶液在-20℃下攪拌20分鐘並在0℃下攪拌10分鐘。反應混合物冷卻至-78℃且用含步驟2之產物(12.00g，31.4mmol)之THF(40.0ml)逐滴處理(15-20分鐘)並在-78℃下攪拌1.5小時。接著將反應混合物用硼酸三甲酯(28.0ml，251mmol)處理並在-78℃下再攪拌3小時。在此階段LC-MS指示起始物質完全消耗，形成具有所需質量之峰。在-78℃下將反應混合物用1N HCl小心淬滅，直至酸性。將水溶液用EtOAc(2×)萃取，且合併之有機層用水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮，得到(6-(苯甲氧基)-4-溴-2-(三氟甲基)喹啉-3-基)酸(13.8g，32.4mmol，103%產率)，其未經純化即使用。
使(6-(苯甲氧基)-4-溴-2-(三氟甲基)喹啉-3-基)酸(13.8g，32.4mmol)溶於MeCN(70ml)中，且先後向此混合物中添加mCPBA(8.94 g，38.9mmol)及NaHCO3(3.27g，38.9mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜，在此階段LC-MS指示起始物質完全消耗。添加NaHSO3(23.60ml，22.68mmol)於70mL水中之溶液，且攪拌反應物10-15分鐘，隨後濾出固體且用40mL MeCN洗滌一次並接著用水洗滌若干次。將固體收集且真空乾燥，得到呈白色固體狀之產物(9.0g，22.60mmol，69.8%產率)。
步驟4
用N2淨化後將步驟3之產物(9.0g，22.60mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(15.27ml，45.2mmol)及Pd(PPh3)4(2.61g，2.260mmol)於二噁烷(75ml)中之混合物在120℃下加熱5分鐘。在起始物質完全消耗後，反應物冷卻至室溫且用約130mL 1M HCl水溶液淬滅。將反應物在室溫下攪拌隔夜且接著用EtOAc萃取。合併之有機溶離份用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由管柱層析(己烷中0-30% EtOAc)來純化，得到步驟4之產物(6.9g，19.10mmol，84%產率)。
步驟5
將步驟4之產物(6.9g，19.10mmol)、市售(S)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(9.29g，38.2mmol)及吡咯啶(0.610ml，7.64mmol)組合於微波小瓶中之MeOH(40ml)中。將分子篩(4A珠粒，6-7片)添加至反應混合物，且所得混合物在BIOTAGE INITIATOR微波反應器中在105℃下加熱30分鐘。冷卻至室溫後，過濾反應物， 且用MeOH洗滌殘餘物。濃縮濾液，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷中0-60% EtOAc)來純化，得到呈兩種非對映異構體之混合物形式的步驟5之產物(8.8g，15.00mmol，79%產率)，該兩種非對映異構體在此階段未分離。
步驟6
步驟5之產物(2.28g)於MeOH(40.0mL)中之溶液冷卻至0℃且用NaBH4(0.57g，15.0mmol)處理。在0℃下攪拌1小時後，將反應物用NaHCO3水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下濃縮，得到相應羥基化合物(8.73g，14.83mmol，99%產率)，其未經進一步純化即使用。
在0℃下先後向以上製備之羥基化合物(8.73g，14.83mmol)於CH2Cl2(124ml)中之溶液中添加TEA(5.17ml，37.1mmol)及MsCl(2.296ml，29.7mmol)。使反應物升溫至室溫並攪拌隔夜。將反應物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮，得到步驟6之產物，產率定量，其未經純化即進一步使用。
步驟7
向步驟6之產物(9.60g，15.82mmol)於EtOAc(600mL)中之溶液中添加10% Pd/C(1.515g，1.423mmol)，且使反應物在氣球氛圍下氫 化30分鐘，在此階段LC-MS指示完全轉變成去氯產物(未觀測到脫苯甲基)。反應物經由矽藻土過濾，且用EtOAc洗滌濾餅。在減壓下移除溶劑後，所得橙色固體藉由管柱層析(220g管柱，己烷中0-60% EtOAc)來純化，得到相應去氯產物(5'S)-9-(苯甲氧基)-5-(三氟甲基)-1,2-二氫螺[哌喃并[2,3-c]喹啉-3,3'-吡咯啶]-1',5'-二甲酸1'-第三丁酯5'-甲酯(6.56g，11.46mmol，72.4%產率)。
將(5'S)-9-(苯甲氧基)-5-(三氟甲基)-1,2-二氫螺[哌喃并[2,3-c]喹啉-3,3'-吡咯啶]-1',5'-二甲酸1'-第三丁酯5'-甲酯(2g，3.49mmol)及HBr於冰醋酸(20mL，177mmol)中之溶液在室溫下攪拌4小時。在減壓下移除溶劑後，殘餘物與甲苯共沸3次且接著真空乾燥，接著使用粗物質。
向含來自以上之粗物質的DCM(34.5ml)中添加TEA(0.626ml，4.49mmol)，且在室溫下攪拌反應物15分鐘，在此期間獲得均一溶液。添加BOC2O(1.203ml，5.18mmol)，且在室溫下在N2下攪拌反應物1小時。將反應物用飽和NH4Cl水溶液處理且用DCM萃取。將有機溶離份用飽和NH4Cl水溶液、水及鹽水洗滌且接著乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮，得到褐色油狀殘餘物。藉由管柱層析(己烷中0-60%丙酮)來純化，得到步驟7之產物(0.95g，1.969mmol，57.0%產率)。
步驟8
將步驟7之產物(440mg，0.912mmol)、4-(2-溴乙基)嗎啉HBr鹽(502mg，1.824mmol)及Cs2CO3(891mg，2.74mmol)於DMF(9120μl)中之懸浮液在55℃下攪拌2小時。達至室溫後，將反應物用EtOAc稀 釋且用水洗滌。有機溶離份用水及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥且濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(己烷中0-60%丙酮)來純化，得到呈非對映異構體混合物形式之步驟8之產物(470mg，0.789mmol，87%產率)。
步驟9
將步驟8之產物(470mg，0.789mmol)及4M HCl之二噁烷溶液(3mL，36.5mmol)的溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除揮發性物質，且殘餘物與甲苯共沸3次。使由此獲得之固體溶於DMF(7.90mL)中且在室溫下在N2下先後用TEA(0.451mL，3.24mmol)、(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)壬-8-烯酸二環己基銨(715mg，1.579mmol)及HATU(600mg，1.579mmol)處理。在室溫下攪拌反應物隔夜且接著用EtOAc稀釋並用水及鹽水洗滌。有機溶離份乾燥(MgSO4)，濃縮且藉由矽膠管柱層析(DCM中0-50-80%丙酮)來純化，得到步驟9之產物(385mg，0.514mmol，65.1%產率)及其對映異構體。
步驟10
步驟9之產物使用如實例1步驟8及9中所述之程序轉變成I-7。
實例8：((2'R,6'S,13a'S,14a'R,16a'S,Z)-9-甲氧基-14a'-(((1-甲基環丙 基)磺醯基)胺甲醯基)-5',16'-二側氧基-5-(三氟甲基)-3',5',6',7',8',9',10',11',13a',14',14a',15',16',16a'-十四氫-1'H,2H-螺[[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]喹啉-3,2'-環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔]-6'-基)胺基甲酸第三丁酯(I-8) 步驟1
在0℃下在N2下向溴化甲基三苯基鏻(16.90g，47.3mmol)於THF(315ml)中之懸浮液中一次性添加1.7M KOtBu之THF溶液(24.12ml，41.0mmol)。添加後，將反應物自冰浴移除且在室溫下攪拌30分鐘。接著懸浮液冷卻至0℃，且經5分鐘逐滴添加市售(S)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸二第三丁酯(9g，31.5mmol)於20ml THF中之溶液。將反應物在0℃下攪拌1小時且接著在室溫下攪拌3小時。TLC(己烷中10% EtOAc；CMA染色)顯示起始物質完全轉變成極性較低之點。將反應物添加至NH4Cl飽和水溶液中且接著用EtOAc萃取。合併之有機物乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮，得到黃色油狀物，其藉由矽膠管柱層析，在ISCO(REDISEP 120g，己烷中0-20% EtOAc)上純化，得到呈無色油狀之步驟1之產物(7.75g，27.4mmol，87%產率)。
步驟2
在0℃下向步驟1之產物(7.75g，27.4mmol)於CH2Cl2(91ml)中之溶液中添加mCPBA(15.32g，68.4mmol)。將反應物在0℃下攪拌，同時升溫至室溫。2小時後TLC(己烷中10% EtOAc)顯示兩個極性更大之點及一些未反應之起始物質。將反應物用10% Na2SO3水溶液淬滅，攪拌15分鐘且接著用EtOAc萃取。用飽和NaHCO3水溶液及水洗 滌有機溶離份。將Na2SO3及NaHCO3水溶液溶離份合併且用EtOAc萃取一次。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(ISCO，220g REDISEP管柱，己烷中0-50% EtOAc)來純化，得到呈非極性非對映異構體形式之步驟2之產物(2.63g，32%產率)。
步驟3
向裝備有回流冷凝器之1L RB燒瓶中放入6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇(10g，41.1mmol)及MeCN(400ml)[0.15M濃度]。將此混合物用NCS(6.04g，45.2mmol)處理，且在80℃下攪拌反應物1小時。溶劑在減壓下移除，且使殘餘物溶解於MeCN中且過濾。將固體先後用乙醚及DCM洗滌且真空乾燥，得到步驟3之產物(3-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇，5.0g)。
步驟4
在室溫下向步驟2之產物(1.37g，4.58mmol)於DME(45.8ml)中之溶液中添加步驟3之產物(1.525g，5.49mmol)及DIEA(4.00ml，22.88mmol)。使燒瓶脫氣(真空/N2-3次)且接著在100℃下在N2下攪拌週末。揮發性物質在減壓下移除，且所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(80g REDISEP管柱，0-40% EtOAc/己烷)來純化，得到步驟4之產物 (2.3g，3.99mmol，87%產率)。
步驟5
使步驟4之產物(3.21g，5.56mmol)、Pd(OAc)2(0.187g，0.835mmol)、BINAP(0.624g，1.001mmol)及K2CO3(1.153g，8.35mmol)於甲苯(27.8ml)中之溶液脫氣(N2/真空)5分鐘且接著在N2下在105℃下(使用回流冷凝器)攪拌16小時。達至室溫後，反應物用EtOAc稀釋，且濾出不溶物。濾液在減壓下濃縮，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(ISCO，120g REDISEP管柱，己烷中0-40% EtOAc)來純化，得到步驟5之產物(2.08g，3.85mmol，69.2%產率)。
步驟6
向步驟5之產物(2.85g，5.27mmol)於THF(26.4ml)與MeOH(26.4ml)之混合物中之溶液中添加2M LiOH水溶液(26.4ml，52.7mmol)，且在65℃下攪拌反應物90分鐘。使反應物達至室溫且用2M HCl水溶液淬滅，直至約pH 3，且用DCM稀釋。將有機層分離，用鹽水洗滌且接著過濾(MgSO4)且濃縮，得到(3R,5'S)-1'-(第三丁氧羰基)-9-甲氧基-5-(三氟甲基)-2H-螺[[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]喹啉-3,3'-吡咯啶]-5'-甲酸，其未經純化即使用。
在室溫下向(3R,5'S)-1'-(第三丁氧羰基)-9-甲氧基-5-(三氟甲基)-2H-螺[[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]喹啉-3,3'-吡咯啶]-5'-甲酸(2.55g，5.26mmol)於甲苯(80ml)及MeOH(20.00ml)中之溶液中添加2M(三甲基矽烷基)重氮甲烷之己烷溶液(5.26ml，10.53mmol)。攪拌10分鐘後，在減壓下移除揮發性物質，得到步驟6之產物(2.5g，5.02mmol，95%產率)，其未經純化即使用。
步驟7
I-8藉由使用實例7步驟9-10中所述之程序，自步驟6之產物製備。
實例9：[(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-9'-甲氧基-5'-甲基-14a-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}-5,16-二側氧基-1,1',2',5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基]胺基甲酸第三丁酯(I-9) 步驟1
將5-甲氧基靛紅(15g，85mmol)及Ca(OH)2(18.82g，254mmol)於水(600ml)中之懸浮液在保持在80℃下之油浴中攪拌1小時，添加氯丙酮(10.81ml，169mmol)，且將稠漿狀物在80℃下再攪拌4小時。混 合物冷卻至室溫，用濃HCl酸化，且過濾固體，用水及最終用乙醚洗滌若干次。固體在真空烘箱中乾燥，得到17.7g呈固體狀之步驟1之產物。MSm/e=234.2(MH+)。
步驟2
在室溫下經30分鐘之時間向步驟1之產物(17.6g，75mmol)於DMF(300ml)中之懸浮液中逐份添加NBS(13.43g，75mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。將反應混合物用Na2S2O3水溶液稀釋且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且乾燥，得到固體。將保留於水相中之沈澱過濾且在真空烘箱中乾燥。將兩種固體合併且溶於約200ml 1：1 MeOH-DCM中，且向其中添加約60g矽膠。溶劑蒸發至乾且所吸附之粗產物用0-30-100% EtOAc-DCM溶離進行層析，得到13.02g呈黃色固體狀之步驟2之產物。MS m/e=270.0(MH+)。
步驟3
將步驟2之產物(13.0g，48.5mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(23.39ml，69.2mmol)及Pd(PPh3)4(2.80g，2.424mmol)於二噁烷(200ml)中之混合物在回流下加熱隔夜。溶液冷卻至室溫並與50ml 1N HCl一起攪拌1.5小時。將反應混合物用NaHCO3水溶液稀釋且用DCM萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且用0-40-100% EtOAc-己烷進行層析，得到7.19g呈固體狀之步驟3之產物。MS m/e=232.0(MH+)。
步驟4
將密封管中Boc-4-側氧基-Pro-OMe(15.13g，62.2mmol)、步驟3之產物(7.19g，31.1mmol)及吡咯啶(1.029ml，12.44mmol)於MeOH(200ml)及3A分子篩(約25g，4-8目)中之混合物在保持在100℃下之油浴中攪拌1小時。懸浮液經由矽藻土墊過濾，濃縮且用0-40-100% EtOAc-己烷進行層析，得到4.28g 9-4A及2.87g 9-4B。9-4A之MS m/e=457.0(MH+)。9-4B之MS m/e=457.0(MH+)。
步驟5
在0℃下向9-4A及9-4B(3.2g，7.01mmol)於THF(20ml)及MeOH(20ml)中之溶液中添加NaBH4(0.265g，7.01mmol)並在0℃下攪拌10分鐘。其藉由先後添加丙酮及NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且蒸發至乾，得到粗醇，其按原樣使用。
在0℃下先後向以上產物(3.21g，7.01mmol)於DCM(40ml)中之溶液中添加Et3N(2.93ml，21.03mmol)及MsCl(1.093ml，14.02mmol)。混合物攪拌隔夜，同時使其升溫至室溫。將反應混合物用 EtOAc稀釋，用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌2次，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到粗產物，其按原樣使用。
將以上產物(3343mg，7.01mmol)及10% Pd-C(600mg)於EtOAc(60ml)中之懸浮液在H2氣球下攪拌3小時。懸浮液經由矽藻土墊過濾，用MeOH及EtOAc洗滌。將濾液用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且用0-40-100% EtOAc-己烷進行層析，得到1.64g呈固體狀之9-5A及9-5B。MS m/e=443.2(MH+)。
步驟6
將9-5A(1.60g，3.62mmol)於4N HCl二噁烷(20ml)及MeOH(5ml)中之溶液在室溫下攪拌2小時。溶劑與甲苯一起共蒸發2次且與乙醚一起共蒸發2次，得到呈鹽酸鹽形式之胺，其原樣使用。MS m/e=343.2(MH+)。
在室溫下先後向以上產物(1.371g，3.62mmol)及(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)壬-8-烯酸-二環己基胺鹽(2.458g，5.43mmol)於DMF(40ml)中之漿狀物中添加HATU(2.065g，5.43mmol)及TEA(1.514ml，10.86mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，接著用水稀釋且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且用0-50-100% EtOAc-己烷進行層析，得到1.57g呈固體狀之步驟6之產物。MS m/e=596.2(MH+)。
步驟7
將步驟6之產物(1.55g，2.60mmol)及LiOH．H2O(0.437g，10.41mmol)於THF(10ml)、MeOH(10.00ml)及水(10.00ml)中之溶液在保持在60℃下之油浴中攪拌1.5小時。溶液用水稀釋，用1N HCl酸化且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到粗酸，其原樣使用。MS m/e=582.2(MH+)。
將以上酸(1.512g，2.60mmol)、(1R,2S)-1-胺基-N-(1-甲基環丙基磺醯基)-2-乙烯基環丙烷甲醯胺甲苯磺酸鹽(1.624g，3.90mmol)、HATU(1.483g，3.90mmol)及TEA(1.087ml，7.80mmol)於DMF(20ml)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且用0-30-100%丙酮-己烷進行層析，得到2.14g呈固體狀之步驟7之產物。MS m/e=808.4(MH+)。
步驟8
使步驟7之產物(1.07g，1.324mmol)、二氯化1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基[2-(異丙氧基)-5-(N,N-二甲基胺基磺醯基)苯基]亞甲基釕(II)(0.243g，0.331mmol)及1,4-苯醌(0.043g，0.397mmol)於DCE(600ml)中之溶液在真空下脫氣且用氬氣填充。將混合物在保持在75℃(浴溫)下之油浴中攪拌4小時，接著與0.5ml正丁基乙烯基醚一起攪拌30分鐘。溶劑蒸發至乾，且殘餘物用0-40-100%丙酮-己烷進行層析，得到800mg呈固體狀之I-9。1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)10.56(br s,1H),8.42(s,1H),7.75(d,J=838Hz,1H),7.16-7.13(m,2H),6.04(d,J=7.1Hz,1H),5.72-5.66(m,1H),4.99(t,J=9.5Hz,1H),4.71(dd,J=10.2,6.9Hz,1H),4.50(d,J=11.3Hz,1H),4.11-4.07(m,1H),3.94(s,3H),3.79(d,J=10.9Hz,1H),3.77(s,1H),3.20-3.07(m,2H),2.60-2.26(m,3H),2.08-2.04(m),1.93-1.86(m),1.73(dd,J=5.5,8.1Hz,1H),1.65-1.61(m,1H),1.58-1.54(m,2H),1.48(s,9H),1.46-1.26(m),0.89-0.820(m)。MS m/e=780.2(MH+)。
實例10：((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-(二氟甲基)-9'-甲氧基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-10) 步驟1
在室溫下向中間物9-5A(實例9步驟5之產物)(6.6g，14.92mmol) 於DCM(100ml)中之溶液中添加MCPBA(6.69g，29.8mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應混合物用K2CO3水溶液及Na2S2O3水溶液稀釋。DCM濃縮至約三分之一體積，且漿狀物用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到6.74g呈泡沫狀之N-氧化物中間物。LC-MS me/=459.2(MH+)。粗產物原樣使用。
將粗N-氧化物(6.74g，14.70mmol)於乙酸酐(100ml，14.70mmol)中之溶液在保持在80℃(浴溫)下之油浴中攪拌。攪拌總共1.5小時後，反應混合物冷卻至室溫，接著傾倒至冰冷水中。將漿狀物用EtOAc萃取3次，且合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且藉由層析，用0-50% EtOAc-己烷溶離來純化，得到5.2g呈固體狀之步驟1之產物：LC-MS m/e=501.2(MH+)。
步驟2
在0℃下攪拌步驟1之產物(5.2g，10.39mmol)及LiOH．H2O(0.785g，18.70mmol)於THF(30ml)、MeOH(30.0ml)及水(30.0ml)中之溶液。混合物在0℃下攪拌2小時且在室溫下攪拌1小時，接著再添加300mg LiOH．H2O(約0.7當量)。在室溫下又攪拌1小時後，將反應混合物用水稀釋且用1N HCl酸化至約pH 3。將混合物用EtOAc萃取3次，合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到4.98g其中乙酸酯與甲酯均水解之產物。LC-MS m/e=445.2(MH+)。
在室溫下向酸(1.9g，4.27mmol)於甲苯(20ml)及MeOH(5ml)中 之溶液中添加2M三甲基矽烷基重氮甲烷之己烷溶液(4.27ml，8.55mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，蒸發至乾，且殘餘物藉由層析，用0-60% EtOAc-己烷溶離來純化，得到1.56g呈固體狀之步驟2之產物。LC-MS m/e=459.2(MH+)。
步驟3
室溫下將步驟2之產物(1.56g，3.40mmol)及戴斯馬丁高碘烷(Dess Martin periodinane)(2.165g，5.10mmol)於DCM(30ml)中之溶液在攪拌1小時，接著先後用乙醚及NaHCO3水溶液與Na2S2O3水溶液稀釋。攪拌混合物10分鐘，且分離有機層。水相用EtOAc萃取2次，且合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾。產物藉由層析，用0-60% EtOAc-己烷溶離來純化，得到1.45g呈固體狀之醛中間物。LC-MS m/e=475.2(MNa+)。
先後向醛(1.45g，3.18mmol)於DCM(30ml)中之溶液中添加三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(1.757ml，9.53mmol)及EtOH(0.037ml，0.635mmol)，且混合物在回流下加熱隔夜。LC-MS指示少量未反應之起始物質。向反應混合物中添加另外1當量DEOXOFLUOR，且反應物在回流下再加熱4小時。反應混合物冷卻至室溫，與NaHCO3水溶液一起攪拌，且分離有機層。將水相用EtOAc萃取2次，且合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾。粗產物藉由層析，用0-60% EtOAc-己烷溶離來純化，得到1.21g步驟3之產物。LC-MS m/e=501.2(M+Na)+。
步驟4
步驟3之產物使用與自步驟5之產物製備實例9類似之程序轉變成I-10。LC-MS m/e=816.4(MH+)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)8.49(1H,d,J=3.6Hz),7.90(1H,d,J=8.8Hz),7.29-7.26(m,2H),6.96(1H,t,J=54.6Hz),6.01(1H,d,J=6.8Hz),5.69(1H,q,J=8.9Hz),5.00(1H,t,J=9.6Hz),4.67(1H,t,J=8.4Hz),4.51(1H,d,J=11.2Hz),4.10(1H,t,J=9.0Hz),4.00(3H,s),3.84(1H,d,J=11.2),3.76(3H,s),3.40(1H,q,J=6.9Hz),3.3-3.20(2H，m),2.82(s,2H),2.78(s,2H),2.62-2.41(m),2.33(1H,t,J=11.6Hz),2.21-2.20(1H,m),2.14-2.04(m),1.90-1.86b(2H，m),1.74-1.71(2H，m),1.65-1.55(2H，m),1.49-1.41(m),1.37-1.27(m),1.13-1.09(m)。
實例11：(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2'-甲氧基-6'-甲基-14a-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-3,5,6,7,8,9,9',10,10',11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,8'-哌喃并[2,3-c][1,5] 啶]-6-基胺基甲酸第三丁酯(I-11) 步驟1
在0℃下先後向3-胺基-2-溴-6-甲氧基吡啶(10.0g，49.3mmol)於 DCM(200ml)中之溶液中添加TEA(11.0ml，79mmol)及特戊醯氯(6.67ml，54.2mmol)，且使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。在室溫下將混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用DCM萃取。合併之有機溶離份用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至20：80溶離)來純化，得到呈白色固體狀之步驟1之產物(13.3g，94%產率)。
步驟2
在-78℃下經15分鐘向步驟1之產物(13.9g，48.3mmol)於THF(175ml)中之溶液中添加1.4N第二丁基鋰之己烷溶液(83ml，116mmol)。在-78℃下30分鐘後使混合物升溫至0℃並在0℃下攪拌90分鐘。接著在-78℃下乙二酸二乙酯(7.87ml，57.9mmol)添加至反應物，且使反應物緩慢升溫至室溫，隔夜。將混合物在室溫下傾倒至飽和NH4Cl水溶液中且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/DCM 80：20至DCM溶離)來純化，得到呈黃色油狀之步驟2之產物(6.99g，47%產率)。
步驟3
在室溫下向步驟2之產物(10.5g，34.1mmol)於EtOH(70ml)及水 (70ml)中之溶液中添加6N KOH(79ml，477mmol)，且混合物升溫至90℃並攪拌1小時。接著在90℃下經3分鐘添加乙醯氧基-2-丙酮(4.05ml，37.5mmol)，且攪拌反應物1小時。操作重複2次。混合物自EtOH濃縮，接著在0℃下用1N HCl水溶液緩慢淬滅，直至約pH 4，接著過濾且真空乾燥，得到步驟3之產物(4.81g，60%產率)。
步驟4
在0℃下向步驟3之產物(5.20g，22.2mmol)於THF(100ml)中之溶液中添加NBS(3.36g，18.9mmol)於THF(10ml)中之溶液，且將混合物在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌30分鐘。將混合物用50%鹽水淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至40：60溶離)來純化，得到步驟4之產物(5.50g，81%產率)。
步驟5
向密封管中步驟4之產物(5.40g，20.1mmol)及Pd(PPh3)4(0)(1.62g，1.40mmol)於1,4-二噁烷(55ml)中之溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(17.0ml，50.2mmol)，且混合物升溫至110℃並攪拌3小時。添加更多Pd(PPh3)4(400mg)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(6ml)，且在110℃下又攪拌反應物4小時。在0℃下將最終混合物用1N HCl水溶液(60ml)淬滅，接著在室溫下攪拌60分鐘。將混合物在室溫下用飽和NaHCO3水溶液(100ml)中和且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用 己烷/EtOAc 99：1至60：40溶離)來純化，得到呈黃色固體狀之步驟5之產物(2.64g，純度70%)。
步驟6
向步驟5之產物(500mg，2.15mmol)、巨環酮(1.058g，2.153mmol)及苯甲酸(263mg，2.15mmol)於MeOH(15ml)中之溶液中添加吡咯啶(0.069ml，0.861mmol)及4A分子篩(1.0g)，且混合物升溫至55℃並攪拌72小時。在室溫下將混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至EtOAc溶離)來純化，以溶離次序先後得到步驟6之產物(820mg，54%產率)及起始中間物(100mg)。
步驟7
在0℃下向步驟6之產物(540mg，0.765mmol)於THF(6ml)及MeOH(6ml)中之溶液中添加NaBH4(34.7mg，0.918mmol)，且混合物攪拌45分鐘。在0℃下將混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc 萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至EtOAc溶離)來純化，得到步驟7之產物(460mg，85%產率)。
步驟8
先後向步驟7之產物(460mg，0.650mmol)於DCM(15ml)中之溶液中添加DIPEA(0.45ml，2.60mmol)及MsCl(0.101ml，1.300mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。在室溫下將混合物用NH4Cl水溶液淬滅且用DCM萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物(650mg)於DMF(5ml)中之溶液用LiCl(100mg，2.36mmol)處理，且混合物攪拌1小時。將混合物用90%鹽水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至EtOAc溶離)來純化，得到步驟8之產物(398mg，80%純度)。
步驟9
在-78℃下先後向步驟8之產物(420mg，0.579mmol)於MeOH(28 ml)中之溶液中添加NiCl2．6H2O(124mg，0.521mmol)及2N LiBH4之THF溶液(0.867ml，1.74mmol)，且在-78℃下攪拌反應物10分鐘，接著使其經1小時升溫至0℃。在0℃下將反應物用飽和NaHCO3水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至20：80溶離)來純化，得到步驟9之產物(210mg，52%產率)。
步驟10
向步驟9之產物(210mg，0.304mmol)於THF(3ml)、MeOH(3)及水(2.5ml)中之溶液中添加LiOH．H2O(21.8mg，0.911mmol)，且在50℃下攪拌反應物4小時。在室溫下將混合物用冰冷0.3M HCl水溶液淬滅，直至約pH 3，且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到中間物酸(190mg，94%產率)。向此中間物酸(190mg，0.286mmol)於THF(12ml)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(139mg，0.859mmol)，且混合物升溫至70℃並攪拌4小時。接著在室溫下添加1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(193mg，1.431mmol)及DBU(0.216ml，1.431mmol)，且反應物升溫至50℃並攪拌8小時。在室溫下將混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至EtOAc溶離)來純化，得到I-11(130mg，58%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.11(s,1H),8.03(d,J=8.8Hz, 1H),6.90-6.95(m,3H),5.72(m,1H),4.95-5.10(m,2H),4.64(m,1H),4.44(d,J=10.8Hz,1H),4.18(m,1H),4.03(s,3H),4.00-4.10(m,1H),3.41(d,1H),3.20-3.30(m,2H),2.30-2.65(m,3H),2.48(s,3H),2.21(m,2H),1.72-2.00(m,5H),1.15-1.55(m,8H),1.44(m,3H),1.27(s,9H),0.80(br s,2H)；LC-MS(M+)C39H52N6O9S之計算值：780.9實驗值781.2(M+H)+。
實例12：((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6'-(二氟甲基)-2'-甲氧基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-3,5,6,7,8,9,9',10,10',11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,8'-哌喃并[2,3-c][1,5] 啶]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-12) 步驟1
在室溫下將1-(3-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1,5-啶-4-基)乙酮(實例11步驟5之產物；10g，43.1mmol)、mCPBA(12.55g，56.0mmol)於DCM(200ml)中之混合物攪拌3天。將稠漿狀物與NaHCO3水溶液及Na2S2O3水溶液一起攪拌。溶劑緩緩自水性漿狀物蒸發，且所得固體過濾，先後用水及乙醚洗滌且在真空中乾燥隔夜，得到6.8g呈固體狀之N-氧化物中間物。
向含有以上固體(6.3g，25.4mmol)之燒瓶中添加三氟乙酸酐(100ml，708mmol)，且混合物在回流下加熱。置於室溫下隔夜後，混合物再在回流下加熱1小時。反應混合物蒸發至乾。使殘餘物溶於最少量之MeOH中且用NaHCO3水溶液稀釋。將漿狀物過濾且用水洗滌。使固體懸浮於約100ml 1：1 MeOH-DCM中，且向其中添加約30g矽 膠。溶劑蒸發至乾，且吸附之粗產物藉由層析，用0-3%-5% MeOH-DCM溶離來純化，得到3.35g呈深色固體狀之產物。LC-MS m/e=249.16(MH+)。
步驟2
將密封管中步驟1之產物(500mg，2.014mmol)、(6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((第三丁氧羰基)胺基)-2,5,16-三側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-14a-甲酸乙酯(990mg，2.014mmol)、吡咯啶(0.080ml，1.007mmol)、苯甲酸(246mg，2.014mmol)、4A分子篩(約1g)於MeOH(10ml)中之混合物在保持在約70℃(浴溫)下之油浴中攪拌隔夜。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用MeOH沖洗。將濾液濃縮且傾倒至NaHCO3水溶液中。將漿狀物用EtOAc萃取3次，合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾。粗產物藉由層析，用丙酮-己烷溶離來純化，得到340mg呈固體狀之產物。質譜m/e觀測值=722.36(M+H)+。
步驟3
在0℃下先後向步驟2之產物(860mg，1.191mmol)於DCM(10ml)中之溶液中添加Et3N(0.332ml，2.383mmol)及TBS-OTf(0.356ml，1.549mmol)，且在0℃下攪拌混合物。2小時後，再添加0.3當量TBS-OTf。混合物又攪拌30分鐘，接著用NaHCO3水溶液稀釋。將漿狀物用EtOAc萃取3次，合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾。粗產物藉由層析，用0-30%丙酮-己烷溶離來純化，得到570mg呈固體狀之步驟3之產物。LC-MS m/e=836.38(MH+)。
步驟4
在0℃下向步驟3之產物(550mg，0.658mmol)於MeOH(4ml)及THF(1ml)中之溶液中添加NaBH4(24.89mg，0.658mmol)。將混合物攪拌10分鐘，接著藉由先後添加丙酮及NH4Cl水溶液淬滅。將漿狀物用EtOAc萃取3次，且合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到粗醇，其按原樣使用。
在0℃下先後向醇(551mg，0.658mmol)於DCM(7ml)中之溶液中添加Et3N(0.275ml，1.974mmol)及MsCl(0.103ml，1.316mmol)且 攪拌混合物隔夜，同時使其升溫至室溫。因為LC-MS指示未反應之起始物質，所以反應物再冷卻至0℃，且先後添加TEA(0.275ml，1.974mmol)及MsCl(0.103ml，1.316mmol)並攪拌隔夜。將混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌2次，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到粗產物。粗產物藉由層析，用0-30%丙酮-己烷溶離來純化，得到328mg呈泡沫狀之步驟4之產物。LC-MS m/e=856.35(M+H)+。
步驟5
在室溫下將步驟4之產物(320mg，0.374mmol)及NiCl2．6H2O(266mg，1.121mmol)於MeOH(5ml)中之混合物攪拌，直至固體溶解，得到透明溶液(約10分鐘.)。溶液冷卻至-78℃，且一次性添加NaBH4(21.20mg，0.560mmol)，且將混合物在-78℃下攪拌1小時，接著添加另一部分NaBH4(21.20mg，0.560mmol)。在-78℃下將混合物再攪拌1小時，接著藉由添加NH4Cl水溶液淬滅且升溫至室溫。將漿狀物用EtOAc萃取3次，合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾。粗產物藉由層析，用0-40%丙酮-己烷(24g REDISEP濾筒)溶離來純化，得到128mg呈固體狀之步驟5之產物。LC-MS m/e=822.51(M+H)+。
步驟6
向步驟5之產物(128mg，0.156mmol)於THF(2ml)中之溶液中添加1M TBAF(0.311ml，0.311mmol)之THF溶液，且在室溫下攪拌混合物2小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，用NH4Cl水溶液、鹽水洗滌2次，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾。殘餘物藉由層析，用0-40%丙酮-己烷(4g REDISEP濾筒)溶離來純化，得到98mg呈固體狀之醇中間物。LC-MS m/e=708.37(MH+)。
在室溫下將以上產物(98mg，0.138mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(88mg，0.208mmol)於DCM(2ml)中之溶液攪拌1小時。將反應混合物用Na2S2O3水溶液及NaHCO3水溶液稀釋，攪拌幾分鐘，接著用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到醛中間物，其按原樣使用。
先後向密封管中醛(98mg，0.139mmol)於DCM(2ml)中之溶液中添加DEOXOFLUOR(0.102ml，0.555mmol)及EtOH(1.621μl，0.028mmol)，且在保持在40℃下之油浴中攪拌混合物隔夜。將混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌2次，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾。殘餘物藉由層析(4g REDISEP濾筒)，用0-40%丙酮-己烷溶離來純化，得到64mg呈白色固體狀之步驟6之產物。LC-MS m/e=728.42(MH+)。
步驟7
將步驟6之產物(64mg，0.088mmol)、LiOH．H2O(14.76mg，0.352mmol)於THF(0.5ml)、MeOH(0.5ml)及水(0.5ml)中之溶液在保持在60℃下之油浴中攪拌1小時，接著冷卻至室溫。反應混合物用水稀釋，用1N HCl酸化至約pH 2且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到61mg呈固體狀之步驟7之產物。LC-MS m/e=644.31(M+H)+。
步驟8
將步驟7之產物(40mg，0.057mmol)及CDI(18.54mg，0.114mmol)於THF(2ml)中之混合物在保持在70℃下之油浴中攪拌2小時，接著冷卻至室溫。先後向其中添加1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(23.18mg，0.171mmol)及DBU(0.026ml，0.171mmol)，且在50℃下攪拌混合物3小時。接著反應混合物置於室溫下隔夜。將反應混合物用水稀釋，用1N HCl酸化且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾。粗產物藉由層析(4g REDISEP濾筒)，用0-40%丙酮-己烷溶離來純化，得到38mg呈固體狀之I-12。LC-MS m/e=817.46(M+H)+。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm)8.17(1 H,d,J=9.03Hz),7.07(1 H,s),7.02(1 H,d,J=9.02Hz),6.85 (1 H,t,J=54.04Hz),5.71(1 H,q,J=8.98Hz),5.09-4.98(2 H,m),4.70-4.63(1 H,m),4.60(6 H,s),4.43(1 H,d,J=11.01Hz),4.19-4.13(1 H,m),4.08(3 H,m),3.73(1 H,d,J=10.98Hz),3.31-3.27(2 H,m),2.57(2 H,dd,J=13.60,7.19Hz),2.41(1 H,dd,J=13.48,9.62Hz),2.36-2.25(3 H,m),2.17(1 H,s),1.94-1.71(4 H,m),1.38-1.19(m),0.90-0.78(m)。
實例13：(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-(3-氟苯基)-14a-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基胺基甲酸第三丁酯(I-13) 步驟1
向含2-氯-3-羥基-4-喹啉甲酸(5g，22.36mmol)之甲苯(93mL)/MeOH(19mL)中逐滴添加TMS-重氮甲烷(33.5ml，67.1mmol)。發生劇烈鼓泡，且混合物開始升溫。使用冰浴冷卻反應，直至添加結束。15分鐘後，藉由LC-MS，反應結束。接著逐滴添加AcOH，直至停止起泡。混合物蒸發至乾，產生殘餘物，其藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈無色液體狀之步驟1之產物(5.21g，20.70mmol，93%產率)。MS m/e=252(MH+)。
步驟2
將密封管中步驟1之產物(2g，7.95mmol)、Pd(PPh3)4(459mg， 0.05當量)、3-氟苯基酸(1.67g，11.92mmol，1.5當量)及K2CO3(4.39g，31.8mmol)於甲苯(20ml)、EtOH(10ml)及水(5ml)中之溶液用氬氣鼓泡，且將混合物在保持在約100℃(浴溫)下之油浴中攪拌6小時。將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取3次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且蒸發至乾。
殘餘物藉由矽膠管柱層析，用100%己烷至己烷中15% EtOAc溶離來純化，得到2.3g呈樹脂狀之步驟2之產物。MS m/e=312.2(MH+)。
步驟3
在-78℃下向步驟2之產物(3.95g，12.69mmol)於40ml DCM中之溶液中緩慢添加1M DIBAL-H(30.5ml，30.5mmol)之甲苯溶液，接著移除冷卻浴。在室溫下攪拌2.5小時後，反應混合物藉由添加飽和酒石酸鉀鈉溶液淬滅，用力攪拌10分鐘，添加一部分鹽水，且有機層分離。將水相用EtOAc萃取2次，合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到3.96g粗產物，其未經任何純化即用於下一步。MS：m/e=284.2(MH+)。
步驟4
在室溫向步驟3之產物(3.60g，12.69mmol)及NaHCO3(3.20g， 38.1mmol)於60ml DCM中之懸浮液中添加一份戴斯-馬丁高碘烷(8.07g，19.04mmol)，且在室溫攪拌混合物。1小時於30% EtOAc-己烷中之TLC指示一些未反應之起始醇。向混合物中添加另1當量戴斯-馬丁試劑，且在室溫繼續攪拌。再攪拌30分鐘後TLC指示反應完全。反應混合物用乙醚及Na2S2O3水溶液稀釋並用力攪拌10分鐘，且分離各層。水相用乙醚萃取2次。合併之有機層用鹽水洗，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗醛。
在0℃向上述產物(3.57g，12.69mmol)於60ml THF中之溶液(溶液呈現混濁)中緩慢添加3M MeMgBr之乙醚溶液(8.46ml，25.4mmol)。在0℃攪拌混合物。攪拌1小時後，添加另外0.5當量MeMgBr，且繼續攪拌。反應混合物用NH4Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取3次，合併之有機層用鹽水洗，經MgSO4乾燥，得到粗產物。粗產物用100%己烷至30% EtOAc-己烷層析，得到2.21g呈固體之步驟4之產物。MS m/e=298.2(MH+)。
步驟5
在室溫向步驟4之產物、NaHCO3(3.27g，38.9mmol)於DCM(50ml)中之混合物中添加戴斯-馬丁高碘烷(8.25g，19.44mmol)，且在室溫攪拌混合物隔夜。隔夜反應後TLC指示反應完全。反應混合物用Na2S2O3水溶液稀釋並用力攪拌約10分鐘，且分離DCM層。水相用乙醚萃取3次，且合併之有機層用NaHCO3水溶液及然後用鹽水洗，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮，且藉由層析用0-10% EtOAc-己烷溶離純化，得到2.75g呈黃色結晶固體之步驟5之產物。MS m/e=296.2 (MH+)。
步驟6
在0℃下向步驟5之產物(2.75g，9.31mmol)於DCM(50ml)中之溶液中添加BBr3(3.52ml，37.2mmol)，且在室溫下攪拌混合物。1小時之LC-MS指示反應結束。溶液在冰浴中冷卻且藉由添加水小心淬滅，且分離有機層。將水相用DCM萃取3次，合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且藉由層析，用己烷中0-10% EtOAc溶離來純化，得到1.56g呈黃色固體狀之步驟6之產物。MS m/e=282.2(MH+)。
步驟7
將密封管中步驟6之產物(1.55g，5.51mmol)、Boc-4-側氧基-PRO-OMe(2.68g，11.02mmol)、吡咯啶(0.182ml，2.204mmol)及3A分子篩(4g，4-8目)於MeOH(40ml)中之混合物在保持在100℃下之油浴中攪拌8小時。混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且蒸發至乾。所得粗產物藉由層析，用己烷中0-30% EtOAc溶離來純化，得到2.2g呈非對映異構體混合物形式之步驟7之產物。MS m/e=507.2(MH+)。
步驟8
在室溫下向步驟7之產物(2.2g，4.34mmol)於MeOH(10ml)及THF(10ml)中之溶液中添加NaBH4(0.493g，13.03mmol)，且在室溫下攪拌混合物45分鐘。將反應混合物傾倒至NH4Cl水溶液中且用EtOAc萃取3次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到2.25g粗醇。
在0℃下向以上醇(1.8g，3.54mmol)於20ml DCM中之溶液中添加Et3N(1.973ml，14.16mmol)及MsCl(0.552ml，7.08mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌2次，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到甲磺酸鹽與氯化物之混合物。
在室溫下向以上產物於DCM(20ml)中之溶液中添加DBU(1.067ml，7.08mmol)，且在室溫下攪拌混合物36小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌2次，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且藉由層析，用0-30-40% EtOAc-己烷溶離來純化，得到315mg 13-8A及698mg 13-8B。13-8A之MS m/e=491.0(MH+)。13-8B之MS m/e=491.0(MH+)。
步驟9
在H2氣球下將13-8B(730mg，1.488mmol)及10% Pd-C(140mg)於EtOAc(10ml)中之懸浮液攪拌隔夜。懸浮液經由矽藻土墊過濾且蒸發至乾。殘餘物用0-40% EtOAc-己烷進行層析，得到630mg還原產物。
在室溫下將以上產物(630mg，1.279mmol)於10ml 4N HCl/二噁烷與2ml MeOH中之溶液攪拌3小時，溶劑蒸發至乾，且殘餘物與甲苯及乙醚共蒸發，得到呈鹽酸鹽形式之粗胺。
在室溫下向以上產物(502mg，1.279mmol)、(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)壬-8-烯酸-二環己基胺鹽(868mg，1.919mmol)及DIPEA(0.670ml，3.84mmol)於DMF(3ml)中之混合物中添加HATU(729mg，1.919mmol)，且在室溫下攪拌混合物。攪拌隔夜後，將反應混合物用EtOAc稀釋。將溶液用水、鹽水洗滌2次，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且用0-50% EtOAc-己烷進行層析，得到650mg步驟9之產物。MS m/e=646.4(MH+)。
步驟10
將裝備有冷凝器之RB燒瓶中步驟9之產物(650mg，1.007mmol)及LiOH．H2O(169mg，4.03mmol)於THF(3ml)、MeOH(3ml)及水(3ml)中之溶液在保持在60℃下之油浴中攪拌。1小時之TLC指示反應結束。將反應混合物用水稀釋，用1N HCl酸化，且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到610mg酸中間物。
在室溫下先後向酸中間物(610mg，0.966mmol)及(1R,2S)-1-胺基-2-乙烯基環丙烷甲酸乙酯-鹽酸鹽(278mg，1.448mmol)於DMF(10ml)中之溶液中添加DIPEA(0.675ml，3.86mmol)及HATU(551mg，1.448mmol)，且在室溫下攪拌混合物2天。將反應混合物用EtOAc稀釋，先後用水及鹽水洗滌2次。其經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且用0-60% EtOAc-己烷進行層析，得到630mg呈樹脂狀之步驟10之產物。MS m/e=769.4(MH+)。
步驟11
在室溫下先後向步驟10之產物(220mg，0.286mmol)於DCE(100ml)中之溶液中添加二氯化1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基[2-(異丙氧基)-5-(N,N-二甲基胺基磺醯基)苯基]亞甲基釕(II)(52.5mg，0.072mmol)及對苯醌(9.28mg，0.086mmol)。反應燒瓶裝備有冷凝器，在真空下脫氣並在保持在65℃下之油浴中攪拌3小時。向反應混合物中添加0.5ml正丁基-乙烯基醚；溶劑蒸發至乾且用0-60% EtOAc-己烷進行層析，得到123mg呈樹脂狀之步驟11之產物。MS m/e=741.4(MH+)。
步驟12
將RB燒瓶中步驟11之產物(570mg，0.769mmol)及LiOH．H2O(129mg，3.08mmol)於THF(2ml)、MeOH(2ml)及水(2ml)中之溶液在保持在60℃下之油浴中攪拌1小時，傾倒至水中，用1N HCl酸化且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且蒸發至乾，得到480mg呈固體狀之步驟12之產物。MS m/e=713.4(MH+)。
步驟13
將步驟12之產物(340mg，0.477mmol)及CDI(155mg，0.954mmol)於THF(5ml)中之溶液在回流下加熱2小時。溶液冷卻至室溫，先後添加1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(258mg，1.908mmol)及DBU(0.288ml，1.908mmol)，且在50℃下攪拌混合物10小時，接著置於在室溫下2天。向反應混合物中添加幾滴AcOH且用EtOAc稀釋。溶液用水、鹽水洗滌3次，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且用100%己烷至5% MeOH-DCM進行層析，得到390mg呈泡沫狀之I-13。1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)8.01-7.95(m,2H),7.82(dt,J=8.1,1.2Hz,1H),7.78-7.75(m,1H),7.63-7.57(m,2H),7.38(dt,J=6.1,8.1Hz,1H),7.16(ddt,J=1.0,2.7,8.7Hz,1H),6.0(d,J=7.6Hz,1H),5.72-5.65 (m,1H),5.0(t,J=9.5Hz,1H),4.68-4.64(m,2H),4.19(t,J=9.3Hz,1H),3.87(d,J=11.1Hz,1H),3.40-3.26(m,3H),2.61-2.49(m,5H),2.41-2.33(m,2H),2.08-2.04(m),1.96-1.86(m),1.71(dd,J=5.5,8.0Hz,1H),1.64-1.20(m),1.05(s,9H),0.89-0.82(m)。MS m/e=830.4(MH+)。
實例14：(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-(3-氟苯基)-14a-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基胺基甲酸第三丁酯(I-14)
I-14使用與自實例13步驟9-13之程序製備I-13類似之程序製備。MS m/e=830.4(MH+)。
實例15：(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5'-(3-氟苯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基胺基甲酸第三丁酯(I-15)
I-15使用與實例13步驟13類似之程序，自實例13步驟12之產物及環丙烷磺醯胺製備。MS m/e=816.4(MH+)。
實例16：(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-環丙基-9'-甲氧基-14a-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基胺基甲酸第三丁酯(I-16) 步驟1
將5-甲氧基靛紅(10g，56.4mmol)及Ca(OH)2(12.55g，169mmol)於水(150ml)中之混合物在保持在80℃下之油浴中攪拌1小時，接著經由冷凝器添加2-溴-1-環丙基乙-1-酮(18.40g，113mmol)，同時仍在油浴中攪拌反應混合物。將漿狀物攪拌4小時，用水稀釋且用濃HCl酸化。將沈澱過濾，用水、乙醚洗滌且在真空烘箱中乾燥隔夜，得到10.54g呈黃色固體狀之步驟1之產物。MS m/e=260.2(MH+)。
步驟2
在室溫下將步驟1之產物(10.5g，40.5mmol)及NBS(7.93g，44.6mmol)於THF(150ml)中之混合物攪拌1小時。反應混合物用Na2S2O3水溶液稀釋且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且用100%己烷至100% DCM進行層析，得到9.0g呈黃色固體狀之步驟2之產物。MS m/e=296(MH+)。
步驟3
將步驟2之產物(9g，30.6mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(20ml，59.2mmol)及Pd(PPh3)4(1.768g，1.530mmol)於二噁烷(170ml)中之混合物在回流下加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫，添加約200ml 1N HCl，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。將溶液用水稀釋且用DCM萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且用0-10% EtOAc-己烷進行層析，得到5.74g呈固體狀之步驟3之產物。MS m/e=258.2(MH+)。
步驟4
將密封管中步驟3之產物(3.5g，13.60mmol)、Boc-4-側氧基-Pro-OMe(6.62g，27.2mmol)、吡咯啶(0.450ml，5.44mmol)及3A分子篩(約15g，4-8目)於MeOH(70ml)中之混合物在保持在100℃下之油浴中攪拌2小時。混合物經由矽藻土墊過濾，用MeOH沖洗，濃縮且用0-30% EtOAc-己烷進行層析，得到3.31g呈非對映異構體混合物形式之步驟4之產物。MS m/e=483.2(MH+)。
步驟5
向步驟4之產物(3.3g，6.84mmol)於THF(15ml)及MeOH(15.00 ml)中之溶液中添加NaBH4(0.776g，20.52mmol)，且將混合物在室溫下攪拌45分鐘，傾倒至NH4Cl水溶液中且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到2.95g呈非對映異構體混合物形式之粗醇。
在0℃下向以上醇(2.97g，6.13mmol)於DCM(40ml)中之溶液中添加TEA(3.42ml，24.52mmol)及MsCl(0.955ml，12.26mmol)。溶液在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用乙醚稀釋，用水、NaHCO3水溶液及鹽水洗滌2次。其經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到粗氯化物中間物，其按原樣使用。
以上產物與活性碳一起在EtOAc中攪拌約15分鐘，經由矽藻土墊過濾，濃縮且立即用於此反應。將以上產物(3.08g，6.13mmol)及10% Pd/C(500mg)於EtOAc(50ml)中之懸浮液在H2氣球下攪拌3小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用MeOH及EtOAc沖洗。將濾液用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌2次，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且用0-50% EtOAc-己烷進行層析，得到1.72g呈樹脂狀之步驟5之產物。MS m/e=469.2(MH+)。
步驟6
在室溫下將步驟5之產物(1.65g，3.52mmol)於4N HCl之二噁烷溶液(30ml)中之溶液攪拌1小時，與甲苯一起共蒸發2次且與乙醚一起共蒸發2次，得到呈鹽酸鹽形式之粗胺，其按原樣使用。
將以上產物(1425mg，3.52mmol)、(S)-2-(第三丁氧羰基胺基) 壬-8-烯酸-二環己基胺鹽(2390mg，5.28mmol)、HATU(2008mg，5.28mmol)及TEA(1.472ml，10.56mmol)於DMF(40ml)中之漿狀物在室溫下攪拌2天。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且用0-50-100% EtOAc-己烷進行層析，得到980mg 16-6A及700mg 16-6B。16-6A之MS m/e=621.8(MH+)。16-6B之MS m/e=621.8(MH+)。
步驟7
將16-6A(960mg，1.544mmol)及LiOH．H2O(259mg，6.18mmol)於THF(5ml)、MeOH(5.00ml)及水(5.00ml)中之溶液在保持在60℃下之油浴中攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用1N HCl酸化且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且與甲苯一起蒸發，得到酸。
將以上酸(930mg，1.530mmol)、(1R,2S)-1-胺基-N-(1-甲基環丙基磺醯基)-2-乙烯基環丙烷甲醯胺(561mg，2.295mmol)、HATU(873mg，2.295mmol)及TEA(0.640ml，4.59mmol)於DMF(15ml)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且用0-30%丙酮-己烷進行層析，得到1.24g步驟7之產物。MS m/e=833.6(MH+)。
步驟8
使步驟7之產物(1.24g，1.487mmol)、詹氏催化劑(0.273g，0.372mmol)及1,4-苯醌(0.048g，0.446mmol)於DCE(600ml)中之溶液在真空下脫氣且在氬氣氛圍下填充。將混合物在保持在75℃下之油浴中攪拌4小時。向反應混合物中添加1mL正丁基乙烯基醚且在室溫下攪拌30分鐘。溶劑蒸發至乾，且殘餘物用0-30%丙酮-己烷進行層析，得到990mg呈固體狀之化合物I-16。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：10.09(s,1H),7.73(d,J=9.0Hz,1H),7.12(dd,J=2.4,9.1Hz,1H),6.94(d,J=2.7Hz,1H),6.92(s,1H),5.72-5.65(m,1H),5.16(d,J=8.0Hz,1H),4.97(t,J=9.5Hz,1H),4.59(t,J=8.1Hz,1H),4.45(d,J=11.3Hz,1H),4.30-4.24(m,1H),3.90(s,3H),3.75(d,J=10.8Hz,1H),3.07-3.03(m,2H),2.57-2.52(m,2H),2.43-2.19(m),1.86-1.82(m),1.74-1.67(m),1.40(s,9H),1.42-1.10(m),0.89-0.74(m)。MS m/e=805.6(MH+)。
實例17：(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-環丙基-9'-甲氧基-14a-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基胺基甲酸第三丁酯(I-17)
中間物16-6B(實例16步驟6之產物)使用與實例16步驟7-8類似之程序轉變成I-17。MS m/e=806.4(MH+)。
實例18：(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-環丙基-14a-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基胺基甲酸第三丁酯(I-18) 步驟1
向具有攪拌棒之壓力容器中添加Cs2CO3(7.77g，23.84mmol)、乙酸鈀(II)(0.089g，0.397mmol)、二(1-金剛烷基)-正丁基膦(以CATACXIUM A獲得，0.285g，0.795mmol)、四氟硼酸環丙基鉀(1.764g，11.92mmol)及實例13步驟1之產物(2g，7.95mmol)於甲苯(28.9ml)及水(2.89ml)中之溶液。用氬氣鼓泡約2分鐘後，密封容器且加熱至100℃。16小時後，混合物冷卻，添加水(100ml)，且混合物用EtOAc(3×75ml)萃取。將合併之有機溶離份用鹽水(1×75mL)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈琥珀色油狀之步驟1之產 物(1.9g，7.38mmol，93%產率)。MS m/e=258(MH+)。
步驟2
將DIBAL-H(15.55ml，46.6mmol)添加至步驟1之產物(4g，15.55mmol)於DCM(78mL)中之攪拌、-78℃冷卻混合物中，且混合物在N2下攪拌3小時。將反應混合物用酒石酸鉀鈉水溶液淬滅，同時用力攪拌。分離各相且水相用EtOAc(3×)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，產生步驟2之產物(3.31g，14.44mmol，93%產率)。MS m/e=230(MH+)。
步驟3
將NaHCO3(1.21g，14.4mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(12.25g，28.9mmol)添加至含步驟2之產物(3.31g，14.44mmol)之DCM(72.2ml)，且在N2下攪拌混合物隔夜。當反應結束(藉由LC-MS)時，反應混合物傾倒至Na2S2O3水溶液及1N NaOH水溶液上且用DCM萃取(3×)。將合併之萃取物用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，產生殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到3.38g呈黃色油狀之步驟3之產物。MS m/e=228(MH+)。
步驟4
將MeMgBr(9.92ml，29.7mmol)添加至步驟3之產物(3.38g，14.87mmol)於THF中之攪拌、冷卻(-10℃)混合物中，且在N2下攪拌混合物約90分鐘。反應混合物用NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc(3×)萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，產生步驟4之產物(3.82g，15.70mmol，106%產率)。MS m/e=244(MH+)。
步驟5
將NaHCO3(2.67g，31.7mmol)及戴斯馬丁高碘烷(13.46g，31.7mmol)添加至步驟4之產物(3.86g，15.87mmol)於DCM中之攪拌混合物中，且在N2下攪拌混合物隔夜。將反應混合物先後傾倒至Na2S2O3水溶液及1N NaOH水溶液上，形成厚重白色沈澱。厚重乳液與少量透明水相分離，且白色糊狀混合物真空過濾，且濾液(兩相)分配。濾液之水性部分與早先收集之水相組合且用DCM(3×)萃取。合併之有機相用MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾。獲得4.48g橙色油狀物。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈淡琥珀色油狀之步驟5之產物(2.87g，11.89mmol，75.0%產率)。MS m/e=242(MH+)。
步驟6
將AlCl3(15.64g，117mmol)添加至步驟5之產物(2.83g，11.73mmol)於DCM(58.6ml)中之攪拌、-10℃冷卻溶液中，且混合物在N2下攪拌且升溫至室溫。攪拌隔夜後，反應混合物冷卻至-10℃，接著用酒石酸鉀鈉水溶液淬滅。分離各層，且水相用EtOAc(3×)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，產生步驟6之產物(2.56g，11.26mmol，96%產率)。
步驟7
步驟6之產物使用與實例16步驟4-8類似之程序轉變成I-18。MS m/e=776(MH+)。
實例19：(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-環丙基-1',1'-二氟-9'-甲氧基-14a-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基胺基甲酸第三丁酯(I-19) 步驟1
在室溫下先後向實例16步驟4之產物(3g，6.22mmol)於DCM(30ml)中之溶液中添加DEOXOFLUOR(5.73ml，31.1mmol)及EtOH(0.109ml，1.865mmol)，且混合物在回流下加熱隔夜。LC-MS指示大部分未反應之起始物質。向反應混合物中添加另外10當量DEOXOFLUOR及0.3當量EtOH，且繼續反應。繼續在回流下反應3天。將反應混合物緩慢傾倒至NaHCO3水溶液中且用DCM萃取3次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且用0-30-40% EtOAc-己烷進行層析，得到1.08g呈固體狀之步驟1之產物。MS m/e=505.2(MH+)。
步驟2
步驟1之產物使用與實例16步驟6-8類似之程序轉變成I-19。
實例20：(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-1',1'-二氟-9'-甲氧基-5'-甲基-14a-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基胺基甲酸第三丁酯(I-20)
中間物9-4A(實例9步驟4之產物)使用與實例19類似之程序轉變成I-20。MS m/e=806.4(MH+)。
實例21：(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-(3-氟苯基)-14a-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基胺基甲酸異丁酯(I-21) 步驟1
向含有I-13(200mg，0.241mmol)之燒瓶中添加4ml 4N HCl/二噁烷溶液及1ml MeOH，且在室溫下攪拌混合物2小時。溶劑與甲苯一起共蒸發2次且與乙醚一起共蒸發2次，得到180mg呈鹽酸鹽形式之步驟1之產物。MS m/e=730.2(MH+)。
步驟2
將步驟1之產物(50mg，0.069mmol)、氯甲酸異丁酯(0.018ml，0.137mmol)及TEA(0.038ml，0.274mmol)於DCM(1ml)中之混合物在室溫下攪拌2小時，接著用EtOAc稀釋。溶液用水、鹽水洗滌2次，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型TLC，用5% MeOH-DCM溶 離來純化，得到28mg I-21。MS me/=830.4(MH+)。
實例22：(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-(3-氟苯基)-14a-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基胺基甲酸1-甲基環丙酯(I-22)
在室溫下將實例21步驟1之產物(20mg，0.026mmol)、碳酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯1-甲基環丙酯(8.35mg，0.039mmol)及Et3N(10.91μl，0.078mmol)於DCM(1ml)中之混合物攪拌4小時，接著用EtOAc稀釋。溶液用水、鹽水洗滌2次，濃縮且藉由製備型TLC，用5% MeOH-DCM溶離來純化，得到15mg I-22。MS m/e=828.4(MH+)。
實例23：(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-第三丁基脲基)-5'-(3-氟苯基)-N-(1-甲基環丙基磺醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-14a-甲醯胺(I-23)
在室溫下向實例21步驟1之產物(32.2mg，0.042mmol)於DCM(2ml)中之溶液中添加Et3N(0.029ml，0.210mmol)及異氰酸第三丁酯(12.49mg，0.126mmol)，且在室溫下攪拌混合物3.5小時。向反應混合物中添加幾滴AcOH，接著用EtOAc稀釋。溶液用水、鹽水洗滌3次，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且用100%己烷至5% MeOH-DCM進行層析，得到34mg I-23。MS m/e=829.4(MH+)。
實例24：(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-(3-氟苯基)-N-(1-甲基環丙基磺醯基)-5,16-二側氧基-6-(3,3,3-三氟丙醯胺基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-14a-甲醯胺(I-24)
將實例21步驟1之產物(20mg，0.026mmol)、3,3,3-三氟丙醯氯(5.38μl，0.052mmol)及Et3N(10.91μl，0.078mmol)於DCM(1ml)中之混合物在室溫下攪拌4小時。溶液用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌2次，濃縮且藉由製備型TLC，用5% MeOH-DCM溶離來純化，得到8mg I-24。MS m/e=840.2(MH+)。
實例25：(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-1',1'-二氟-5'-甲基-14a-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基胺基甲酸第三丁酯(I-25)
將含(5'S)-5-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-1'H-螺[哌喃并[2,3-c]喹啉-3,3'-吡咯啶]-1',5'-二甲酸1'-第三丁酯5'-甲酯(180mg，0.422mmol)之DCM(3ml)用DEOXOFLUOR(0.233ml，1.266mmol)於DCM(1ml)及EtOH(0.084mmol，4.9μL)中之溶液處理且在50℃下加熱。添加另外1.8當量氧基-DAST及0.2當量EtOH並再攪拌5小時。結束後，將溶液傾倒至飽和NaHCO3中且在CO2停止放出後，用DCM萃取且乾燥。粗反應混合物藉由管柱層析，用50%己烷/EtOAc來純化，得到呈非對映異構體混合物形式之中間物(50mg，0.111mmol，26.4%產率)。此中間物用與實例4(步驟10-13)類似之條件處理，得到I-25。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.11(s,1H),8.21(d,J=6.66Hz,1H),8.00-7.96(m,1H),7.60-7.53(m,2H),7.02(br s,1H),5.73-5.67(m,1H),5.02-4.98(m,1H),4.91-4.89(m,1H),4.69-4.64(m,1H),4.57(d,J=11.0Hz,1H),4.03-3.98(m,1H),3.73(d,J=12.0Hz,1H),2.90-0.80(m,36H)。MS m/e=786.4(MH+)。
實例26：(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5'-甲基-5,16-二側氧基-3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十四氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基胺基甲酸第三丁酯(I-26) 步驟1
使乙酸四乙銨四水合物(1.29g，4.92mmol)溶於苯(20ml)中，裝備有迪恩-斯托克分水器(Dean-Stark trap)且加熱至回流，隔夜。將(2S,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[(4-溴苯基)磺醯基]氧基}-6-[(第三丁氧羰基)胺基]-5,16-二側氧基-2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,16,16a-十二氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-14a,15(1H,5H)-二甲酸15-第三丁酯14a-乙酯(2.0g，2.461mmol)於苯(20ml)中之溶液添加至乙酸四乙銨溶液之混合物中，且所得溶液回流1.5小時。反應混合物冷卻至室溫，且形成固體，將其過濾。濾液蒸發至乾，且使殘餘物溶解於MeOH(7ml)中且冷卻至0℃。將1N NaOH溶液(6ml)緩慢添加至混合物中，且所得混合物在0℃下攪拌2小時。將反應混合物用2N HCl(水溶液)中和且用DCM萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，藉由矽膠管柱層析，使用(0-75%)EtOAc-己烷作為移動相來純化，且分離出呈白色固體狀之步驟1之產物。
步驟2
在0℃下向步驟1之產物(0.76g，1.28mmol)及NaHCO3(0.108g，1.28mmol)於DCM(10ml)中之懸浮液中一次性快速地添加DMP(1.5當量，Aldrich)。將所得懸浮液在室溫下攪拌1小時。LC-MS顯示僅有 起始醇。在0℃下添加第二1.5當量之DMP(2.17g，5.12mmol)且在室溫下攪拌1.0小時。LC-MS顯示產物形成。3.0小時後，LC-MS顯示3：2比率之起始物質：產物。向其中添加更多DMP(1當量)且在室溫下攪拌隔夜。接著將粗反應混合物用乙醚稀釋且用1N NaOH水溶液淬滅。接著水層用乙醚反萃取。將合併之有機層用1N HCl、水、鹽水洗滌且用Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到呈白色泡沫狀之步驟2之產物(0.728g，96%)。
步驟3
將步驟2之產物(272mg，0.460mmol)、2-甲基-3-羥基-4-醯基喹啉(143mg，0.713mmol)及哌啶(0.027ml，0.276mmol)組合於微波小瓶中MeOH(4ml)中。接著向其中添加分子篩(250mg，4A，粉末)，且將混合物在105℃下在高吸光度下加熱30分鐘。不溶物經由過濾移除，且不溶物用乙醚進一步沖洗。接著將合併之有機萃取物用水、1N NaOH水溶液(2×)及鹽水進一步洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濾液真空濃縮。藉助於矽膠管柱層析(ANALOGIX)，使用己烷：EtOAc(2：1)來純化，得到步驟3之產物(52mg，0.067mmol，14.60%產率)。1H NMR指示非對映異構體之5：1混合物，所示產物為主要異構體。
步驟4
向步驟3之主要產物(50mg，0.065mmol)於MeOH(4ml)中之溶液中一次性快速地添加NaBH4(4.88mg，0.129mmol)。接著在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。接著移除揮發性物質，且所得混合物分配於EtOAc與1N NaOH水溶液之間。將有機層分離且用10% HCl水溶液、1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌。此經Na2SO4乾燥，過濾，且濾液真空濃縮，得到步驟4之產物(0.05g，100%)。
步驟5
向含步驟4之產物(140mg，0.180mmol)之CH2Cl2(4ml)添加亨尼格鹼(0.094ml，0.541mmol)。接著逐滴添加MsCl(0.021ml，0.270mmol)至反應混合物。接著其在室溫下攪拌隔夜。取出少量等分試樣且藉由LC-MS分析顯示形成所需產物，但亦有未反應之醇。因此，添加另外0.04mL MsCl及0.2mL亨尼格鹼，且將混合物再攪拌6小時。所得紅色溶液之LC-MS顯示不再有醇。因此，真空移除揮發性物質，且殘餘物分配於乙醚與水之間。分離水層且用乙醚反萃取。合併之有機萃取物用1N NaOH水溶液、水及鹽水進一步洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到黏性油。藉助於管柱層析(RS-24，9：1 己烷：EtOAc，2分鐘至25分鐘→7：3 EtOAc：己烷，5分鐘)來純化，得到呈白色泡沫狀之所需產物(105mg，0.132mmol，73.3%產率)。
步驟6
向步驟5之產物(70mg，0.101mmol)於THF(2ml)及MeOH(1ml)中之溶液中添加LiOH(0.252ml，0.503mmol)。所得溶液在室溫下攪拌15小時。真空移除揮發性物質，且將所得殘餘物用0.45mL 1N HCl水溶液淬滅且用EtOAc及水稀釋。將水層分離且用EtOAc反萃取。接著將合併之有機萃取物進一步用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到粗產物(57mg，0.090mmol，90%產率)。
步驟7
將步驟6之產物(57mg，0.090mmol)溶於密封管THF(1.5ml)中。向反應混合物中添加CDI(29.3mg，0.181mmol)，且反應物加熱至55℃，保持4小時。接著，先後向其中添加環丙基磺醯胺(43.8mg，0.361mmol)及DBU(0.054ml，0.361mmol)。將反應物再封住，攪拌，且加熱至55℃，隔夜。將反應物用NH4Cl淬滅且用DCM萃取兩次。用10% MeOH/DCM進行製備型TLC純化，得到I-26(49mg， 0.067mmol，73.9%產率)。MS m/e=734.3(MH+)。
實例27：(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-10'-氯-5'-(二氟甲基)-9'-甲氧基-14a-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基胺基甲酸第三丁酯(1-27) 步驟1
合成步驟1之產物之程序與合成實例9步驟4之產物之程序相同。
步驟2
使步驟1之產物(0.68g，1.537mmol)溶於氯仿(25ml)中且冷卻至0℃。添加MCPBA(0.69g，3.07mmol)至混合物中，且將所得混合物在室溫下攪拌約6小時。添加EtOAc(約25ml)，且將混合物用NaHCO3水溶液(飽和)洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發溶劑，得到產物，其為化合物27-2A(藉由LC-MS約80%)與化合物27-2B(藉由LC-MS約20%)之混合物(0.67g，1.368mmol，89%產率)，且用於以下。
步驟3
使中間物27-2A與27-2B之混合物(0.62g，1.258mmol)溶於乙酸酐(11.87ml，126mmol)中且在80℃下加熱2小時。濃縮反應混合物以移除乙酸酐。使殘餘物溶於EtOAc中，用NaHCO3水溶液(飽和)洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析，用(0-80)% EtOAc-DCM溶離來純化，且分離出呈黃色油狀之產物，化合物27-3A與27-3B之混合物(0.33g，0.62mmol，49%)。
步驟4
將中間物27-3A及27-3B(0.31g，0.619mmol)於4N HCl之二噁烷溶液(10ml)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將反應混合物蒸發至乾以移除過量酸，與甲苯(2×)共蒸發，接著與Et2O(2×)共蒸發，得到產物(0.26g，0.619mmol，96%產率)，其為化合物27-4A與27-4B之混合物，且原樣使用。
步驟5
在室溫下向化合物27-4A及27-4B(0.25g，0.53mmol)、HATU(0.30g，0.53mmol)及(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)壬-8-烯酸(0.36g，0.79mmol)之DMF(7ml)溶液中添加DIPEA(0.28ml，1.59mmol)，且在室溫下攪拌所得黃色溶液隔夜。
粗反應混合物之LC-MS顯示起始物質完全消耗。混合物冷卻，用Et2O稀釋，用水(2×)洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。粗黃色油狀物藉由管柱層析，使用矽膠(RS-40)管柱，在ANALOGIX上，用(0-40)% EtOAc-DCM溶離來純化，且獲得呈混合物形式之產物化合物27-5A及27-5B(0.21g，0.31mmol，57.5%)。
步驟6
使中間物27-5A及27-5B(0.21g，0.31mmol)溶於THF(2.5ml)/MeOH(2.5ml)中，且LiOH(2M水溶液，0.763ml，1.526mmol)添 加至混合物中，且混合物在60℃下加熱1小時。LC-MS顯示起始物質完全轉變。將1M HCl(水溶液)(0.320ml)添加至反應混合物中，且反應混合物用水(20ml)稀釋。將混合物用EtOAc(2×)萃取。合併之有機溶離份經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。乾燥塊狀物與甲苯共蒸發且接著與Et2O共蒸發，得到產物(0.173g，0.27mmol，90%)，其為化合物27-6A與27-6B之混合物。
步驟7
在室溫下向中間物27-6A與27-6B之混合物(0.173g，0.27mmol)、HATU(0.17g，0.41mmol)及(1R,2S)-1-胺基-N-(1-甲基環丙基磺醯基)-2-乙烯基環丙烷甲醯胺(0.10g，0.41mmol)於DMF(5ml)中之攪拌溶液中添加TEA(0.11ml，0.82mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。
粗反應混合物之LC-MS顯示起始物質完全消耗。將混合物用Et2O稀釋，用水(2×)洗滌，且水層用Et2O反萃取。合併之有機物經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。粗黃色油狀物藉由製備型TLC，使用40%丙酮-60%己烷作為移動相來純化，且分離出產物，其為化合物27-7A(0.08g，0.09mmol，34.1%)及化合物27-7B(0.06g， 0.07mmol，25.5%)。非對映異構體氯代化合物之兩種異構體未分離出，因為其為次要產物且量極少。
步驟8
將化合物27-7A(0.08g，0.09mmol)、詹氏催化劑(0.017g，0.023mmol)及對苯醌(3.02mg，0.028mmol)添加至DCE(47ml)之攪拌、室溫溶液中。添加冷凝器，且反應物加熱至65℃，保持3小時。粗反應混合物冷卻至室溫且藉由添加丁基乙烯基醚(0.5ml)淬滅。接著真空移除揮發性物質，且所得深綠色/褐色殘餘物直接藉助於製備型TLC，使用40%丙酮-己烷作為移動相來純化，得到呈白色固體狀之產物。產物為兩種化合物之混合物，其使用矽膠管柱層析(RS 12g)，使用(0-75)% EtOAc-DCM作為移動相進一步純化，且分離出產物，27-8A(0.01g，0.012mmol，12.95%)及化合物I-27(0.01g，0.012mmol，12.92%,M+H+=831)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.12(s,1H),7.98-7.92(m,1H),7.36(t,1H,9.6Hz),6.99(s,1H),5.75-5.69(m,1H),5.05-4.95(m,2H),4.75-4.60(m,3H)4.48-4.38(m,2H),2.38-2.30(m,2H),2.24-2.11(m,2H)，C40H52ClN5O10S之精確質量計算值=829.31,LC-MS(M+H)+=830.6。
實例28：[(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-10'-氯-5'-(二氟甲基)-9'-甲氧基-14a-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}-5,16-二側氧基-1,1',2',5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫螺[環丙并[e]吡咯 并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基]胺基甲酸第三丁酯(I-28)
在室溫下將中間物27-8A(實例27步驟8；0.01g，0.012mmol)於CH2Cl2(1ml)中之溶液用DEOXOFLUOR(4.45μl，0.024mmol)於CH2Cl2(0.25ml)中之溶液處理並攪拌2小時。LC-MS顯示19%產物及74%起始物質。添加另外5當量DEOXOFLUOR及0.2當量EtOH並在室溫下攪拌30分鐘。LC-MS顯示產物峰增加。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加飽和NaHCO3溶液(水溶液)至混合物中，且在CO2停止放出後，用DCM萃取且合併之有機層經無水Na2SO4乾燥。產物藉由製備型TLC，使用45% EtOAc-55% DCM作為移動相來純化且分離出產物，I-28(0.002g，0.002mmol，16.6%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.1(s,1H),8.07(d,J=9.2Hz,2H),7.40(d,1H,9.6Hz),7.03-6.76(m,2H),5.76-5.69(m,1H),4.66-4.61(m,1H),4.48(d,J=12.4Hz,1H),4.05(s,1H),2.60-2.55(m,2H),2.45-2.21(m,4H)。C40H50ClF2N5O9S之精確質量計算值=849.3,LC-MS(M+H)+=850.2。
實例29：(2'R,6'S,13a'S,14a'R,16a'S,Z)-7-環丙基-14a'-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)-5',16'-二側氧基-3',5',6',7',8',9',10,10',11,11',13a',14',14a',15',16',16a'-十六氫-1'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]哌喃并[2,3-c]喹啉-9,2'-環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔]-6'-基胺基甲酸第三丁酯(I-29) 步驟1
在0℃下先後向3,4-(亞甲基二氧基)苯胺(16.24g，118mmol)於DCM(180ml)中之溶液中添加TEA(24.8ml，178mmol)及特戊醯氯(14.6ml，118mmol)，且使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。在室溫下將混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用DCM萃取。將合併之有機溶離份先後用飽和NaHCO3水溶液洗滌及鹽水，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至30：70溶離)來純化，得到呈淡褐色固體狀之步驟1之產物(18.31g，70%產率)。
步驟2
在-78℃下向步驟1之產物(15.0g，67.8mmol)於THF(300ml)中之溶液中緩慢添加第二丁基鋰(107ml，149mmol)，且使混合物升溫至0℃並攪拌2小時。接著在-78℃下添加含乙二酸二乙酯(12.9g，88mmol)之THF(15ml)且使反應物升溫至室溫並攪拌1小時。在室溫下將混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用DCM及EtOAc萃取。將合併之有機溶離份用飽和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至60：40溶離)來純化，得到呈黃色固體狀之步驟2之產物(11.8g，54%產率)。
步驟3
向步驟2之產物(14.0g，43.6mmol)於DME(60ml)中之溶液中添 加12N HCl(50ml，43.6mmol)，且混合物升溫至80℃並攪拌6小時。混合物冷卻至室溫，用水稀釋，自DME濃縮，接著經冰冷卻隔夜。將固體過濾且真空乾燥，得到步驟3之產物(6.40g，77%產率)。
步驟4
向步驟3之產物(6.40g，33.5mmol)於水(150ml)中之溶液中添加Ca(OH)2(7.44g，100mmol)，且混合物升溫至80℃並攪拌1小時。接著在室溫下添加2-溴-1-環丙基乙-1-酮(13.10g，80mmol)且反應物升溫至80℃並攪拌3.5小時。混合物冷卻至0℃，緩慢添加冰冷10% HCl，且反應物置於冰上30分鐘，接著將固體過濾且真空乾燥，得到步驟4之產物(7.87g，86%產率)。
步驟5
在0℃下向步驟4之產物(7.87g，28.8mmol)於THF(240ml)中之溶液中緩慢添加NBS(4.87g，27.4mmol)於THF(24ml)中之溶液，且在0℃下攪拌混合物1小時，接著在室溫下攪拌9分鐘。將混合物傾倒至飽和鹽水中且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用DCM/EtOAc 99：1至80：20溶離)來純化，得到步驟5之產物(3.26g，37%產率)。
步驟6
向步驟5之產物(2.60g，8.44mmol)及Pd(PPh3)(975mg，0.844 mmol)於1,4-二噁烷(32ml)中之溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(7.12ml，21.1mmol)，且混合物升溫至110℃並攪拌2小時。添加更多Pd(PPh3)4(150mg)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(2ml)，且在110℃下又攪拌反應物9小時。最終在室溫下將混合物用1N HCl水溶液(1ml)淬滅並攪拌1.5小時。將混合物傾倒至飽和NaHCO3水溶液中且用EtOAc萃取。將合併之有機溶離份用飽和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至60：40溶離)來純化，得到呈黃色固體狀之步驟6之產物(1.36g，59%產率)。
步驟7
向步驟6之產物(293mg，1.080mmol)、巨環酮(531mg，1.080mmol)及苯甲酸(132mg，1.080mmol)於MeOH(9ml)中之溶液中添加吡咯啶(0.0345ml，0.432mmol)及4A分子篩(600mg)，且混合物升溫至60℃並攪拌72小時。在室溫下將混合物用飽和NaHCO3水溶液及鹽水淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機溶離份用飽和鹽水及水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至EtOAc溶離)來純化，以溶離次序先後得到呈黃色固體狀之步驟7之產物(360mg，45%產率)及起始物質步驟6之產物(60mg)。
步驟8
在0℃下向步驟7之產物(330mg，0.443mmol)於THF(3ml)及MeOH(3ml)中之溶液中添加NaBH4(20.1mg，0.532mmol)，且攪拌混合物45分鐘。在0℃下將混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機溶離份用飽和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到步驟8之產物(330mg，100%產率)。
步驟9
先後向步驟8之產物(330mg，0.442mmol)於DCM(10ml)中之溶液中添加DIPEA(0.231ml，1.326mmol)及MsCl(0.055ml，0.707mmol)，且攪拌混合物2小時。添加更多DIPEA(0.231ml，1.326mmol)及MsCl(0.055ml，0.707mmol)，且又攪拌反應物2小時。接著先後添加LiCl(56.2mg，1.326mmol)及DMF(1.0ml)，且攪拌反應物隔夜。在室溫下將混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機溶離份用飽和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈粗物質形式之粗步驟9之產物(340mg)。
步驟10
在-78℃下先後向粗步驟9之產物(340mg，0.444mmol)於MeOH(20ml)中之溶液中添加NiCl2．6H2O(106mg，0.444mmol)及LiBH4(0.44ml，0.889mmol)且攪拌混合物1小時。在-78℃下添加更多LiBH4(0.44ml，0.889mmol)，且攪拌反應物1小時，且接著升溫至0℃，保持30分鐘。在0℃下將最終混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至60：40溶離)來純化，得到呈白色固體狀之步驟10之產物(130mg，40%產率)。
步驟11
向步驟10之產物(120mg，0.164mmol)於THF(3.5ml)、MeOH(3.5ml)及水(2.5ml)中之溶液中添加LiOH．H2O(34.5mg，0.821mmol)，且混合物升溫至50℃並攪拌5小時。在室溫下將混合物用冰冷0.2N HCl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到中間物酸(120mg，100%產率)。向此中間物酸(120mg，0.171mmol)於THF(6ml)中之溶液中添加羰基二咪唑(55.4mg，0.341mmol)，且混合物升溫至70℃並用力攪拌4小時。添加更多羰基二咪唑(20mg)，且在70℃下攪拌反應物1小時。接著在室 溫下先後添加1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(92mg，0.683mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.103ml，0.683mmol)，且反應物升溫至50℃並攪拌9小時。在室溫下將混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至50：50)溶離來純化，得到呈白色固體狀之I-29(70mg，50%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.04(s,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.10(d,J=8.8Hz,1H),6.76(s,1H),5.71(m,1H),4.95-5.05(m,2H),4.61(m,1H),4.40-4.55(m,3H),4.27(m,1H),4.11(m,1H),3.73(d,J=10.8Hz,1H),3.25-3.35(m,2H),2.50-2.60(m,2H),2.30-2.45(m,3H),2.15-2.25(m,2H),1.70-1.95(m,4H),1.20-1.65(m,8H),1.47(s,3H),1.32(s,9H),0.77-0.92(m,6H)；LC-MS(M+)C42H53N5O10S之計算值：819.3實驗值820.0。
實例30：((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-甲基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-9'-(2,2,2-三氟乙氧基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-30) 步驟1
5-羥基靛紅(9.38g，57.5mmol)及KOH 6N(96ml，575mmol)於水(80ml)中之混合物升溫至85℃並攪拌2小時。接著添加乙醯氧基-2-丙酮(6.21ml，57.5mmol)3次(總共3當量)，每次在93℃下，接著在93℃下攪拌1小時。粗物質自EtOH濃縮，接著在室溫下用1N HCl水溶液緩慢淬滅，直至約pH 2，在冰浴中冷卻15分鐘。將析出之固體過 濾，用水沖洗且在高真空下乾燥，得到步驟1之產物(6.09g，48%產率)。
步驟2
在0℃下先後向步驟1之產物(3.20g，14.6mmol)於DMF(35ml)中之溶液中逐份添加60%於己烷中之氫化鈉(1.17g，29.2mmol)及DMSO(5ml)，且攪拌混合物30分鐘。接著在0℃下添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(2.42ml，16.8mmol)，且使反應物升溫至室溫並攪拌3小時。將混合物在0℃下用1N HCl淬滅，直至約pH 2，用水稀釋，接著過濾，用水沖洗。將產物在80℃下在高真空下乾燥隔夜，得到呈黃色固體狀之步驟2之產物(4.55g)。
步驟3
在室溫下向步驟2之產物(4.95g，16.4mmol)於THF(50ml)中之溶液中添加NBS(3.51g，19.7mmol)，且混合物攪拌3小時。在室溫下將混合物用飽和鹽水淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。使反應物溶解於DCM中，且過濾固體，得到第一批所需化合物。濾液真空濃縮且藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至30：70溶離)來純化。將所得純化物質與來自第一批之固體一起收集，得到步驟3之產物(2.91g，53%產率)。
步驟4
在室溫下向步驟3之產物(3.21g，9.55mmol)及Pd(PPh3)4(1.10 g，0.955mmol)於二噁烷(40ml)中之溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(7.42ml，21.97mmol)，且混合物升溫至110℃並攪拌隔夜。在室溫下將混合物用1N HCl水溶液淬滅並攪拌90分鐘。將反應物用飽和NaHCO3水溶液稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至EtOAc溶離)來純化，得到呈褐色固體狀之步驟4之產物(1.29g，45%產率)。
步驟5
在室溫下向步驟4之產物(500mg，1.67mmol)及巨環酮(821mg，1.671mmol)及苯甲酸(204mg，1.67mmol)於MeOH(15ml)中之溶液中添加吡咯啶(0.053ml，0.668mmol)及4A分子篩(約1g)，且混合物升溫至55℃並攪拌72小時。在室溫下將混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至EtOAc溶離)來純化，得到呈黃色泡沫狀之步驟5之產物(875mg，68%產率)。
步驟6
在0℃下向步驟5之產物(875mg，1.13mmol)於THF(6ml)及 MeOH(6ml)中之溶液中添加NaBH4(51.4mg，1.36mmol)，且攪拌混合物45分鐘。在室溫下將混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到步驟6之產物(880mg，100%產率)。
步驟7
在-10℃下先後向步驟6之產物(880mg，1.14mmol)及4-二甲基胺基吡啶(1.388mg，0.011mmol)於DCM(25ml)中之溶液中緩慢添加DIPEA(0.593ml，3.41mmol)及MsCl(0.142ml，1.82mmol)，且使混合物經30分鐘升溫至室溫，接著攪拌3小時。接著添加更多DIPEA(0.3ml)及MsCl(0.070ml)，且再攪拌反應物5小時。將最終混合物在室溫下用EtOAc及飽和NH4Cl水溶液稀釋，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗步驟7之產物(980mg)。
步驟8
在-78℃下先後向步驟7之產物(660mg，0.832mmol)於MeOH(25ml)中之溶液中添加NiCl2．6H2O(198mg，0.832mmol)及2N LiBH4之THF溶液(1.66ml，3.33mmol)。攪拌反應物15分鐘，接著在-78℃下 用飽和NaHCO3水溶液淬滅。將混合物用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至20：80溶離)來純化，得到步驟8之產物(309mg，49%產率)。
步驟9
在室溫下向步驟8之產物(361mg，0.476mmol)於THF(10ml)、MeOH(10ml)及水(7ml)中之溶液中添加LiOH．H2O(59.9mg，1.427mmol)且混合物升溫至55℃並攪拌6小時。在室溫下將混合物用冰冷0.2N HCl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到中間物酸(325mg，93%產率)。在室溫下向此中間物酸(325mg，0.445mmol)於THF(12ml)中之溶液中添加羰基二咪唑(144mg，0.889mmol)，且混合物升溫至70℃並攪拌4小時。接著在室溫下添加1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(240mg，1.779mmol)及DBU(0.268ml，1.779mmol)，且反應物升溫至50℃並攪拌3小時。在室溫下將混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至20：80溶離)來純化，得到呈無色泡沫狀之I-30(295mg，78%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.10(s,1H),7.89(d,J=9.0Hz,1H),7.22(d,J=9.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.91(s,1H),5.71(m,1H),4.95-5.05(m,2H),4.61(m,1H),4.40-4.55(m,4H),4.17(m,1H),3.70(d,J=10.8Hz,1H),3.00-3.10(m,2H),2.45-2.60(m,2H),2.47(s,3H),2.25-2.40(m,4H),1.65-1.95(m,5H),1.20-1.50(m, 8H),1.46(m,3H),1.30(s,9H),0.80(br s,2H)。
實例31：((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-7'-氯-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-31) 步驟1
在100℃下向聚磷酸(70g)之充分攪拌溶液中逐滴添加4,4,4-三氟乙醯乙酸乙酯(19.6ml，133mmol)，且攪拌混合物15分鐘。在100℃下接著逐滴添加2-氯苯胺(14ml，133mmol)，且反應物升溫至150℃並攪拌3小時。將漿狀物在室溫下緩慢傾倒於冰冷水上，接著在室溫下攪拌隔夜。過濾混合物，且使固體溶解於DCM/MeOH 1：1中，濃縮至約20ml，接著傾倒至己烷(700ml)中。將所得固體過濾，用己烷沖洗，且真空乾燥，得到步驟1之產物(21.35g，65%產率)。
步驟2
在室溫下向步驟1之產物(10g，40.4mmol)於MeCN(250ml)中之溶液中添加氧溴化磷(13.32g，46.4mmol)，且混合物升溫至回流並攪拌90分鐘。在室溫下將混合物傾倒至飽和NaHCO3水溶液中且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至50：50溶離)來純化，得到呈白色固體狀之步驟2之產物(12.5g，100%產率)。
步驟3
在-30℃下向DIPA(4.06ml，28.7mmol)於THF(25ml)中之溶液中添加2.5N正丁基鋰之己烷溶液(11.04ml，27.6mmol)，且混合物升溫至0℃並攪拌10分鐘。接著在-78℃下添加含步驟2之產物(7.14g，23.00mmol)之THF(20ml)，且攪拌反應物90分鐘。接著在-78℃下添加硼酸三甲酯(3.85ml，34.5mmol)，且攪拌反應物3小時。在-78℃下將混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至20：80溶離)來純化，得到步驟3之產物(5.47g，67%產率)以及1.73g起始物質。
步驟4
向步驟3之產物(4.58g，12.9mmol)中添加0.103N mCPBA之DCM溶液(144ml，14.9mmol)，且攪拌反應物隔夜。將反應物用EtOAc稀釋，傾倒至2：1飽和NH4Cl水溶液/5% Na2S2O3水溶液中，且用EtOAc萃取。將合併之有機溶離份用飽和NH4Cl水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至50：50溶離)來純化，得到呈黃色固體狀之步驟4之產物(3.27g，77%產率)。
步驟5
在室溫下向步驟4之產物(6.13g，18.8mmol)及Pd(PPh3)4(1.085g，0.939mmol)於二噁烷(85ml)中之溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(12.7ml，37.6mmol)，且混合物升溫至110℃並攪拌隔夜。在室溫下將混合物用1N HCl水溶液(60ml)淬滅並攪拌3小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機溶離份用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至50：50溶離)來純化，得到呈黃色固體狀之步驟5之產物(4.37g，80%產率)。
步驟6
在室溫下向步驟5之產物(450mg，1.554mmol)、巨環酮(764mg，1.554mmol)及苯甲酸(190mg，1.554mmol)於MeOH(12ml)中之溶液中添加吡咯啶(0.050ml，0.621mmol)及4A分子篩(約1g)，且混合物升溫至60℃並攪拌72小時。在室溫下將混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至40：60溶離)來純化，得到呈黃色泡沫狀之步驟6之產物(799mg，67%產率)。
步驟7
在0℃下向步驟6之產物(799mg，1.05mmol)於THF(6ml)及 MeOH(6ml)中之溶液中添加NaBH4(47.5mg，1.26mmol)，且攪拌混合物1小時。在0℃下將混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色泡沫狀之步驟7之產物(810mg，100%產率)。
步驟8
在0℃下先後向步驟7之產物(222mg，0.290mmol)於DCM(6ml)中之溶液中添加MsCl(0.045ml，0.580mmol)及DIPEA(0.202ml，1.16mmol)，且使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。添加更多MsCl(0.020ml)及DIPEA(0.070ml)，且攪拌混合物6小時。在室溫下將混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(ISCO 24g，用己烷/EtOAc 99：1至30：70溶離)來純化，得到步驟8之產物(139mg，61%產率)。
步驟9
在-78℃下先後向步驟8之產物(139mg，0.177mmol)於MeOH(9ml)中之溶液中添加NiCl2．6H2O(39.2mg，0.165mmol)及2N LiBH4之THF溶液(0.266ml，0.532mmol)。使反應物經1小時升溫至0℃，接著在此溫度下攪拌15分鐘。在0℃下將混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅 且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至20：80溶離)來純化，得到步驟9之產物(65.6mg，49%產率)。
步驟10
在室溫下向步驟9之產物(65.6mg，0.088mmol)於THF(1.2ml)、MeOH(1.2ml)及水(3ml)中之溶液中添加LiOH．H2O(11.0mg，0.263mmol)，且在40℃下攪拌混合物隔夜。混合物真空濃縮，接著在室溫下用冰冷0.2N HCl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到中間物酸(63.4mg，100%產率)。在室溫下向此中間物酸(63.4mg，0.088mmol)於THF(2.5ml)中之溶液中添加羰基二咪唑(28.5mg，0.176mmol)，且混合物升溫至70℃並攪拌5小時。接著在室溫下添加1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(47.5mg，0.352mmol)及DBU(0.053ml，0.352mmol)，且反應物升溫至50℃並攪拌8小時。在室溫下將混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物先後藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至EtOAc溶離)及矽膠上製備型TLC(用己烷/丙酮6：4溶離)來純化，得到呈白色固體狀之I-31(7.8mg，11%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.11(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.58(t,J=8.4Hz,1H),6.84(s,1H),5.72(m,1H),4.95-5.07(m,2H),4.62(m,1H),4.46(m,1H),4.13(m,1H),3.70(d,J=10.8Hz,1H),3.15-3.35(m,2H),2.45-2.65(m,2H),2.25-2.40 (m,4H),1.65-1.95(m,5H),1.20-1.50(m,8H),1.48(m,3H),1.25(s,9H),0.82(br s,2H)；LC-MS(M+)C39H47ClF3N5O8S之計算值837.3實驗值782.0(M+H-tBu)+。
實例32：((1'R,2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-1'-氟-5'-異丙基-9'-甲氧基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-32) 步驟1
在室溫下向實例2步驟3之產物(325mg，1.25mmol)、巨環酮(616mg，1.25mmol)及苯甲酸(153mg，1.25mmol)於MeOH(10ml)中之溶液中添加吡咯啶(0.040ml，0.50mmol)及分子篩(4A，約1g)，且混合物升溫至60℃並攪拌72小時。在室溫下將混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至40：60溶離)來純化，得到呈黃色泡沫狀之步驟1之產物(686mg，75%產率)。
步驟2
在0℃下向步驟1之產物(686mg，0.94mmol)於THF(5ml)及MeOH(5ml)中之溶液中添加NaBH4(42.5mg，1.12mmol)，且攪拌混合物1小時。在0℃下將混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色泡沫狀之步驟2之產物(671mg，98%產率)。
步驟3
在0℃下向步驟2之產物(671mg，0.91mmol)於DCM(9ml)中之溶液中添加DEOXOFLUOR(0.20ml，1.10mmol)及EtOH(0.005ml)，且使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。在室溫下將混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至50：50溶離)來純化，以溶離次序先後得到中間物32-3A(301mg，45%產率)及中間物32-3B(241mg，36%產率)。
步驟4
在室溫下向來自步驟3之中間物32-3A(301mg，0.408mmol)於THF(5ml)、MeOH(5ml)及水(3ml)中之溶液中添加LiOH．H2O(51.4 mg，1.23mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加更多LiOH．H2O(15mg)，且在室溫下再攪拌反應物2小時。將混合物真空濃縮，接著在室溫下用冰冷0.2N HCl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到中間物酸(263mg，91%產率)。在室溫下向此中間物酸(263mg，0.371mmol)於THF(10ml)中之溶液中添加羰基二咪唑(120mg，0.742mmol)，且混合物升溫至70℃並攪拌6小時。接著在室溫下添加1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(201mg，1.48mmol)及DBU(0.22ml，1.48mmol)，且反應物升溫至50℃並攪拌8小時。在室溫下將混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/丙酮99：1至50：50溶離)來純化，得到呈白色固體狀之I-32(231mg，75%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.02(s,1H),7.90(d,J=10.0Hz,1H),7.20(m,2H),6.86(s,1H),6.13及6.00(br s,1H),5.71(m,1H),5.17(m,1H),5.01(m,1H),4.50(m,1H),4.36(m,1H),3.94(s,3H),3.99(d,J=11.2Hz,1H),3.43(m,1H),2.50-2.75(m,2H),2.44(m,1H),2.30(m,1H),1.72-1.95(m,4H),1.50-1.70(m,2H),1.20-1.50(m,8H),1.43(s,3H),1.39(s,9H),0.80(br s,2H)；LC-MS(M+)C42H56FN5O9S之計算值825.38實驗值826.2[M+H]+。
實例33：((2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-10'-氟-2'-甲氧基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-6'-(三氟甲基)-3,5,6,7,8,9,9',10,10',11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,8'-哌喃并[2,3-c][1,5] 啶]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-33) 步驟1
在室溫下向5-胺基-2-甲氧基吡啶(25g，201mmol)於DOWTHERM(250ml)中之溶液中添加4,4,4-三氟乙醯乙酸乙酯(32.6ml，222mmol)，且混合物升溫至回流(250℃)並攪拌7小時。使混合物冷卻至室溫隔夜，接著經燒結盤過濾，用己烷沖洗，得到粗固體。濾液溶液藉由矽膠管柱層析，用己烷溶離來純化，以移除DOWTHERM。接著粗固體添加至相同管柱，接著經由自己烷至己烷/EtOAc 10：90溶離來純化，得到步驟1之產物(18.3g，37%)。
步驟2
在0℃下向步驟1之產物(13.2g，54.1mmol)於DMF(100ml)中之溶液中緩慢添加PBr3(6.10ml，64.9mmol)，且混合物經1小時升溫至40℃，接著在此溫度下攪拌隔夜。在0℃下將混合物用水(50ml)淬滅，且緩慢添加NaHCO3，直至約pH 7。混合物經燒結盤過濾，用水沖洗且所得固體真空乾燥，得到呈白色固體狀之步驟2之產物(12.7g，77%)。
步驟3
在-78℃下經30分鐘向步驟2之產物(15.9g，51.8mmol)於THF(200ml)中之溶液中緩慢添加1.8M LDA之己烷溶液(115ml，207mmol)，且在-78℃下攪拌混合物2小時。添加硼酸三甲酯(46.3ml，414mmol)，且在-78℃下攪拌反應物2小時，接著使升溫至室溫，隔夜。在0℃下將最終混合物傾倒在冰冷1N HCl水溶液(200ml)上且用 EtOAc萃取。將合併之有機溶離份用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗步驟3之產物(22.7g)。
步驟4
在室溫下向粗步驟3之產物(18.2g，51.8mmol)於MeCN(400ml)中之溶液中添加70% mCPBA(13.40g，78mmol)，且攪拌混合物15分鐘。接著在室溫下添加固體NaHCO3(6.53g，78mmol)，且攪拌反應物隔夜。將混合物在室溫下用水(200ml)淬滅，用NaHSO3(3.77g，36.2mmol)處理且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗物質1。用濃HCl將合併之水層緩慢酸化至pH=4-5，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗物質2。粗物質1與2合併且藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至己烷/EtOAc 20：80，接著DCM至DCM/EtOAc 50：50溶離)來純化。將純化之溶離份用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液/鹽水1：1洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到步驟4之產物(8.7g，51%)。
步驟5
在室溫下向步驟4之產物(3.30g，10.2mmol)及Pd(PPh3)4(1.18g，1.02mmol)於1,4-二噁烷(30ml)中之溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(10.4ml，30.6mmol)，且混合物升溫至110℃並攪拌隔夜。在0℃下將混合物用1N HCl水溶液(100ml)淬滅且在室溫下攪拌1小時。混合物用飽和NaHCO3水溶液中和，直至約pH 7且用EtOAc萃取。合 併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷至己烷/EtOAc 50：50溶離)來純化，得到步驟5之產物(2.07g，71%)。
步驟6
在室溫下向步驟5之產物(520mg，1.82mmol)、巨環酮(893mg，1.82mmol)及苯甲酸(222mg，1.82mmol)於MeOH(12ml)中之溶液中添加吡咯啶(0.145ml，1.82mmol)及分子篩(4A，約1g)，且混合物升溫至65℃並攪拌48小時。在室溫下將混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至EtOAc溶離)來純化，以溶離次序先後得到起始物質(131mg)及粗步驟6之產物(664mg，48%產率)。
步驟7
在0℃下向來自步驟6之粗產物(664mg，0.87mmol)於THF(5ml)及MeOH(5ml)中之溶液中添加NaBH4(39.7mg，1.05mmol)，且攪拌混合物1小時。在0℃下將混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc 萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至EtOAc溶離)來純化，得到呈黃色泡沫狀之步驟7之產物(228mg，34%產率)。
步驟8
在0℃下向步驟7之產物(228mg，0.299mmol)於DCM(4ml)中之溶液中添加DEOXOFLUOR(0.066ml，0.359mmol)及EtOH(0.005ml)，且使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。在室溫下將混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/EtOAc 99：1至EtOAc溶離)來純化，得到在苯甲基氟呈非對映異構體之約1：1混合物形式的步驟8之產物(66.9mg，29%產率)。
步驟9
向步驟8之產物(66.9mg，0.088mmol)於THF(1.2ml)、MeOH(1.2ml)及水(0.7ml)中之溶液中添加LiOH．H2O(18.38mg，0.438mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。混合物真空濃縮，接著在室溫下用冰冷0.2N HCl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經 Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到中間物酸(68.5mg)。
在室溫下向此中間物酸(68.5mg，0.093mmol)於THF(2.5ml)中之溶液中添加羰基二咪唑(30.2mg，0.186mmol)，且混合物升溫至70℃並攪拌6小時。接著在室溫下添加1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(50.3mg，0.372mmol)及DBU(0.056ml，0.372mmol)，且反應物升溫至45℃並攪拌隔夜。在室溫下將混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用己烷/丙酮99：1至50：50溶離)來純化，得到在苯甲基氟呈非對映異構體之約1：1混合物形式的I-33(33.9mg，43%產率)，呈無色油狀。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.15及10.07(s,1H),8.21(d,1H),7.08(d,1H),6.88(s,1H),6.55及6.43(br d,1H),5.70(m,1H),5.26(d,1H),4.95-5.05(m,2H),4.72(m,1H),4.45-4.65(m,2H),4.36(m,1H),4.07(m,1H),3.90及3.74(d,1H),2.25-2.75(m,5H),1.60-1.95(m,6H),1.15-1.55(m,8H),1.57(m,3H),1.39(s,9H),0.80(br s,2H)；LC-MS(M+)C39H48F4N6O9S之計算值852.31實驗值853.2。
實例34：((2R,6S,13aR,14aR,16aS)-9'-甲氧基-5'-甲基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,13a,14,14a,15,16,16a-十八氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-34)
在H2氣球下攪拌I-9(260mg，0.333mmol)、10% Pd/C(26mg)於EtOAc(6ml)中之懸浮液。4小時之LC-MS指示無產物形成。混合物經由矽藻土墊過濾，蒸發至乾且再次與60mg 10% Pd/C一起在5ml MeOH中在H2氣球下攪拌5小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且蒸發至乾。粗產物先後藉由SFC層析及矽膠層析，用0-40-100%丙酮-己烷溶離來純化，得到54mg I-34。LC-MS：m/e=782.2(MH+)。
實例35：((2R,6S,13aR,14aR,16aS)-9'-甲氧基-5'-甲基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,13a,14,14a,15,16,16a-十八氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯(I-35)
I-34使用與實例20類似之程序轉變成I-35。LC-MS：m/e=836.2(MH+)。
實例36：((1'R,2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-乙基-1'-氟-9'-甲氧基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸新戊酯(I-36) 步驟1
將5-甲氧基靛紅(7g)於150ml水中之溶液用Ca(OH)2(6.65g)處理且在80℃下加熱1小時。將反應混合物用2-溴丁酮(11.93g)處理並在80℃下攪拌6小時。反應混合物冷卻至室溫且用濃HCl酸化，直至水層變成酸性。沈澱固體過濾，大範圍乾燥，得到呈白色固體狀之步驟1之產物(7.4g，76%)。
步驟2
在室溫下將步驟1之產物(6.08g，24.59mmol)於THF(60ml)中之溶液用NBS(4.38g，24.59mmol)處理並攪拌1小時。TLC用45% EtOAc/己烷進行。溶劑藉由蒸發移除，添加EtOAc，且將所得溶液用水及鹽水洗滌，且移除溶劑，得到5.99g粗褐色固體。用25% EtOAc/己烷進行TLC後，粗固體在ANALOGIX上，使用120g REDISEP管柱，用0-60% EtOAc/己烷溶離來純化。分離出4.93g呈淡褐色固體狀之步驟2之產物(71%)。
步驟3
將步驟2之產物(4.92g，17.44mmol)於二噁烷(98ml)中之溶液用三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(11.78ml，34.9mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.224g，1.744mmol)處理且在油浴中在115℃在N2氛圍下加熱3小時。反應混合物冷卻且用HCl水溶液(1M，100ml)處理且在室溫下攪拌1小時。反應混合物用125ml飽和NaHCO3鹼化且萃取於EtOAc中。用5% EtOAc/DCM進行TLC後，粗固體在ANALOGIX上，使用220g REDISEP管柱，用0-15% EtOAC/DCM溶離來純化。分離出3.69g呈淺綠色黃色固體狀之步驟3之產物(86%)。
步驟4
向反應管饋入苯甲酸(149mg，1.221mmol)、步驟3之產物(329mg，1.343mmol)及分子篩(600mg)。將管密封，且添加(6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-[(第三丁氧羰基)胺基]-2,5,16-三側氧基-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-十四氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-14a(5H)-甲酸乙酯(600mg，1.221mmol)於MeOH(4882μl)中之溶液，接著添加吡咯啶(40.8μl，0.488mmol)。混合物攪拌(油溫在55℃下)隔夜。TLC(DCM中40% EtOAc)顯示剩下少量起始物質。混合物用DCM(50ml)稀釋，且固體藉由過濾來移除。濾液在旋轉蒸發儀(ROTAVAP)中濃縮，且使殘餘物溶於EtOAc(100ml)中。有機層用半飽和NaHCO3(20ml)及鹽水(20ml)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在旋轉蒸發儀中濃縮。殘餘物在gold cap REDISEP(120g)矽膠管柱(梯度：DCM中0-40% EtOAc)上純化，得到呈白色粉末狀之步驟4之產物(470mg，0.654mmol，53.6%產率)。
步驟5
向RB燒瓶中饋入步驟4之產物(450mg，0.626mmol)於無水THF(4695μl)及MeOH(1565μl)中之溶液。混合物在冰水浴中冷卻且用 NaBH4(26.1mg，0.689mmol)處理。30分鐘後，TLC顯完全反應。在0℃下反應物藉由添加飽和NH4Cl水溶液(5ml)淬滅並攪拌15分鐘。將混合物用EtOAc(50ml)及水(5ml)稀釋。分離後，將有機層用半飽和NaHCO3水溶液(10ml)及鹽水(10ml)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在旋轉蒸發儀中濃縮，得到呈白色粉末狀之粗步驟5之產物(455mg，0.631mmol，101%產率)。粗物質原樣使用。
步驟6
向RB燒瓶饋入步驟5之非對映異構醇產物(360mg，0.499mmol)於無水DCM(9988μl)中之溶液。溶液在冰水浴中冷卻且用DEOXOFLUOR(184μl，0.999mmol)處理。LC-MS及TLC顯示1小時後無起始物質。反應物藉由小心添加飽和NaHCO3水溶液(15ml)淬滅。產物萃取於EtOAc(50ml)中。有機層經MgSO4乾燥，過濾且在ROTAVAP中濃縮。殘餘物在gold cap REDISEP(40g)矽膠管柱(梯度：DCM中0至60% EtOAc)上純化，得到相應非對映異構產物。36-6B極性較小(110mg，0.152mmol，30.5%產率)；36-6A極性較大(140mg，0.194mmol，38.8%產率)。
步驟7
向RB燒瓶饋入乙酯36-6B(140mg，0.194mmol)及LiOH．H2O(40.6mg，0.968mmol)。添加THF(3ml)、MeOH(1ml)及水(1ml)，且加熱混合物(油溫在40℃下)且藉由LC-MS監測。4小時後，反應物藉由添加0.5M HCl水溶液(10ml)淬滅。產物萃取於EtOAc(2×20ml)中。將合併之有機層用鹽水(5ml)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在旋轉蒸發儀中濃縮，得到呈白色粉末狀之粗步驟7之產物(133mg，0.191mmol，99%產率)。產物與無水甲苯(3×5ml)共沸且未經進一步純化即使用。
步驟8
向反應管中饋入CDI(56.0mg，0.345mmol)且密封。藉由注射器添加步驟7之甲酸產物(120mg，0.173mmol)於無水THF(1727μl)中之溶液。管加熱(油溫在75℃下)3小時。冷卻至室溫後，接連添加1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(70.0mg，0.518mmol)於無水THF(1ml)及DBU(77μl，0.518mmol)中之溶液。將管加熱(油溫在55℃下)隔夜。LC-MS顯示剩下極少起始物質。將混合物用EtOAc(20ml)稀釋且用飽和NH4Cl水溶液(2×5ml)及鹽水(5ml)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在旋轉蒸發儀中濃縮。殘餘物在gold cap REDISEP(24g)矽膠管柱(梯度：己烷中0至40%丙酮)上純化，得到呈白色粉末狀之步驟8之產物(94mg，0.116mmol，67.0%產率)。
步驟9
使N-Boc保護之步驟8之產物(87mg，0.107mmol)溶於4M二噁烷之HCl溶液(5ml，20.00mmol)中。攪拌反應混合物且藉由LC-MS監測。2小時後，不再剩有起始物質。混合物濃縮至乾，得到呈白色粉末狀之粗胺鹽酸鹽(81mg，0.108mmol，101%產率)。未進行進一步純化。
向RB燒瓶中饋入胺鹽酸鹽(80mg，0.107mmol)於無水DCM(2ml)中之溶液且在冰水浴中冷卻，接著添加氯甲酸新戊酯(0.032ml，0.214mmol)及DIPEA(0.074ml，0.428mmol)。攪拌混合物且藉由LC-MS監測。2小時後，不再剩有起始物質。溶液在gold cap REDISEP(12g)矽膠管柱(梯度：己烷中0至40%丙酮)上純化，得到呈白色粉末狀之I-36(75mg，0.091mmol，85%產率)。
實例37：((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-(羥基甲基)-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-37) 步驟1
添加溶於MeOH(4970μl)中之N-Boc-4-側氧基-L-脯胺酸甲酯 (1209mg，4.97mmol)及1-(3-羥基-2-甲基喹啉-4-基)乙酮(500mg，2.485mmol)、吡咯啶(82μl，0.994mmol)、3A篩，且將混合物在105℃下在微波中在高吸光度下加熱35分鐘。混合物冷卻至室溫且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈黃色油狀之步驟1之產物(1.07g，75%產率)。
步驟2
使步驟1之產物(800mg，1.876mmol)溶於MeOH(9379μl)/THF(9379μl)中，冷卻至0℃，添加NaBH4(71.0mg，1.876mmol)，且混合物攪拌15分鐘。將混合物濃縮，殘餘物溶解於EtOAc(100ml)中，且混合物用NH4Cl水溶液(飽和，3×30mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下蒸發溶劑，得到步驟2之產物(700mg，1.634mmol，87%產率)。
步驟3
使步驟2之產物(700mg，1.634mmol)溶於DCM(10.900ml)、TEA(0.911ml，6.53mmol)中，接著添加MsCl(0.255ml，3.27mmol)。混合物攪拌隔夜。添加EtOAc(100ml)，且將混合物用NH4Cl水溶液(飽和，2×50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下蒸發溶劑，得到呈黃色油狀之步驟3之產物(730mg，1.633mmol，100%產率)。
步驟4
使步驟3之產物(730mg，1.633mmol)溶於EtOAc(16.300ml)中，添加10% Pd/C(174mg，0.163mmol)，且混合物置於H2氛圍(1atm)下並攪拌1小時。固體藉由過濾移除，添加額外EtOAc(100ml)至濾液中，且將混合物用NaHCO3水溶液(飽和，2×50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈無色泡沫狀之步驟4之產物(510mg，1.236mmol，76%產率)。
步驟5
使步驟4之產物(100mg，0.242mmol)溶於氯仿(1.212mL)中，添加mCPBA(109mg，0.485mmol)，且混合物攪拌隔夜。添加EtOAc(50ml)，且將混合物用NaHCO3水溶液(飽和，3×30mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下蒸發溶劑，得到步驟5之產物(以粗物質用於下一步)。
步驟6
使步驟5之產物(100mg，0.233mmol)溶於乙酸酐(2202μl，23.34mmol)中，在80℃下加熱2小時，接著濃縮混合物。殘餘物溶於EtOAc中，用NaHCO3(飽和)洗滌，乾燥(MgSO4)，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈無色油狀之步驟6之產物(80mg，0.170mmol，72.9%產率)。
步驟7
使步驟6之產物(80mg，0.170mmol)溶於HCl之二噁烷溶液(2125μl，8.50mmol)中，攪拌1小時。濃縮混合物，得到步驟7之產物(以粗物質用於下一步)。
步驟8
使步驟7之產物(154mg，0.340mmol)溶於DMF(1701μl)中，添加(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)壬-8-烯酸二環己基胺鹽(69.2mg，0.170mmol)、DIPEA(119μl，0.680mmol)及HATU(129mg，0.340mmol)，且混合物攪拌隔夜。添加Et2O(100ml)，且將混合物用NH4Cl水溶液(飽和，3×30mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷溶離來純化，以溶離次序得到呈無色油狀之產物37-8A(41mg，0.066mmol，38.6%產率)及產物37-8B(15mg，0.024mmol，14.14%產率)。
步驟9
使步驟8之產物37-8A(41mg，0.066mmol)溶於THF(506μl)/MeOH(506μl)中，向其中添加LiOH(164μl，0.329mmol)，且將混合物在60℃下加熱1小時，混合物冷卻至室溫且酸化至pH 4，將混合物用EtOAc(2×10mL)萃取。合併之有機溶離份乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下蒸發溶劑，得到步驟9之產物(36mg，0.063mmol，96%產率)。
步驟10
使步驟9之產物(36mg，0.063mmol)溶於DMF(2114μl)中，添加(1R,2S)-1-胺基-N-(1-甲基環丙基磺醯基)-2-乙烯基環丙烷甲醯胺(46.5mg，0.190mmol)、DIPEA(22.15μl，0.127mmol)及HATU(48.2mg，0.127mmol)，且混合物攪拌隔夜。添加EtOAc(50ml)，且將混合物用NH4Cl水溶液(飽和，2×25mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。粗產物藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈無色油狀之步驟10之產物(23mg，0.029mmol，45.7%產率)。
步驟11
使步驟10之產物(23mg，0.029mmol)溶於DCE(14.500ml)中，添加詹氏催化劑(5.31mg，7.24μmol)及1,4-苯醌(0.939mg，8.69μmol)，將混合物在65℃下加熱2小時。混合物冷卻至室溫；添加丁基乙烯基醚，且30分鐘後，將混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到I-37(10mg，0.013mmol，45.1%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,J=8.1Hz,1H),7.81-7.76(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.60-7.52(m,2H),6.95(m,1H),6.02(m,1H),5.83-5.68(m,3H),5.43-5.32(m,2H),5.03-5.49(m,5H),4.75(m,1H),4.62(m,1H),4.47-4.42(m,1H),4.12-4.04(m,1H),3.78-3.62(m,4H),3.19-3.13(m,2H),2.6-0.8包含剩餘峰之多重峰。MS：m/e=766.2(100)(MH+)。
實例38：((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5'-(嗎啉基甲基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-38) 步驟1
使I-37(80mg，0.104mmol)溶於DCM(1045μl)中，冷卻至0℃， 先後添加NaHCO3(8.77mg，0.104mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(89mg，0.209mmol)。將混合物攪拌1小時，添加NaHCO3水溶液(20ml)，且混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併之有機溶離份乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈黃色油狀之步驟1之產物(30mg，0.039mmol，37.6%產率)。
步驟2
使步驟1之產物(30mg，0.039mmol)溶於DCE(785μl)中，添加嗎啉(13.69μl，0.157mmol)，且混合物冷卻至0℃。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(33.3mg，0.157mmol)，且混合物攪拌隔夜。添加NaHCO3水溶液(20ml)，且將混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併之有機溶離份乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/MeOH溶離來純化，得到呈無色固體狀之I-38(5mg，5.99μmol，15.25%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,J=9.3Hz,1H),7.8-7.76(m,1H),7.58-7.51(m,2H),6.73(m,1H),5.72(q,j+10.5hz,1H),5.07-4.97(m,2H),4.76(m,1H),4.40(d,J=10.9Hz,1H),4.25(m,1H),3.90((d,J=13.1Hz,1H),3.76-3.59(m,7H),3.54(d,J=12.5Hz,1H),3.49-3.44(m,3H),3.17(m,2H),2.61-2.24及1.6-0.8包含剩餘峰之多重峰。MS：m/e=835(100)(MH+)。
實例39：((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-氯-5'-甲基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡 咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-39) 步驟1
使5-氯靛紅(25g，138mmol)懸浮於水(344ml)中，添加Ca(OH)2(30.6g，413mmol)，且將混合物在80℃下加熱1小時。緩慢添加氯丙酮(27.4ml，344mmol)，且將混合物在80℃下攪拌1.5小時。混合物冷卻至0℃，添加AcOH(47.3ml，826mmol)，且所得固體藉由過濾收集，用水(2×200ml)洗滌，得到呈黃色固體狀之步驟1之產物(32g，135mmol，98%產率)。
步驟2
使步驟1之產物(5g，21.04mmol)懸浮於THF(105ml)中，添加NBS(3.74g，21.04mmol)，且攪拌混合物30分鐘。混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用DCM(100ml)濕磨，且固體藉由過濾收集，得到步驟2之產物(3.682g，13.51mmol，64.2%產率)。
步驟3
使步驟2之產物(3.682g，13.51mmol)溶於二噁烷(54.0ml)中，添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(9.12ml，27.0mmol)及Pd(PPh3)4(0.781g，0.676mmol)，且將混合物在密封管中在107℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，添加1N HCl(54ml)，且攪拌混合物30分鐘。添加NaHCO3水溶液，且將混合物用EtOAc(6×150mL)萃取。合併之有機溶離份乾 燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈黃色固體狀之步驟3之產物(2.38g，10.10mmol，74.7%產率)。
步驟4
使步驟3之產物(2.38g，10.10mmol)溶於MeOH(67.3ml)中，先後添加N-Boc-4-側氧基-L-脯胺酸甲酯(4.91g，20.20mmol)及吡咯啶(0.334ml，4.04mmol)。將混合物在105℃下加熱1小時。混合物冷卻至室溫且乾燥負載至矽膠上。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈黃色固體狀之步驟4之產物(3.78g，8.20mmol，81%產率)。
步驟5
使步驟4之產物(3.78g，8.20mmol)溶於THF(27.3ml)/MeOH(27.3ml)中且冷卻至0℃。添加NaBH4(0.310g，8.20mmol)，且攪拌混合物30分鐘。將混合物在減壓下濃縮，且溶解於EtOAc/NaHCO3(飽和，各300ml)中。將水層用EtOAc(300ml)萃取。合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下蒸發溶劑，得到步驟5之產物(3.8g，8.21mmol，100%產率)，其以粗物質用於下一步。
步驟6
使步驟5之產物(3.8g，8.21mmol)溶於DCM(54.7ml)中，冷卻至0℃，先後添加TEA(4.58ml，32.8mmol)及MsCl(1.279ml，16.42mmol)，且混合物攪拌隔夜。添加DCM(200ml)，且將混合物用NH4Cl水溶液(飽和，2×100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈黃色泡沫狀之步驟6之產物(3.22g，6.69mmol，81%產率)。
步驟7
使步驟6之產物(1.56g，3.24mmol)溶於EtOAc(32.4ml)中，添加10% Pd/C(0.345g，0.324mmol)，且將混合物在1atm H2下攪拌25分鐘。催化劑藉由過濾(用MeOH洗滌)移除，且濾液在減壓下濃縮，得到步驟7之產物(1.45g，3.24mmol，100%產率)。
步驟8
使步驟7之產物(2.91g，6.51mmol)溶於HCl(4M二噁烷溶液) (65.1ml，260mmol)中並攪拌2小時。混合物在減壓下濃縮，得到步驟8之產物(2.258g，6.51mmol，100%產率)。
步驟9
使步驟8之產物(2.258g，6.51mmol)溶於DMF(65.1ml)中，添加(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)壬-8-烯酸二環己基胺鹽(4.42g，9.77mmol)、DIPEA(5.69ml，32.6mmol)及HATU(3.71g，9.77mmol)，攪拌隔夜。添加EtOAc(500ml)，且將混合物用NH4Cl水溶液(飽和，2×200mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物溶於乙醚(400ml)中，用水(200ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷溶離來純化，以溶離次序得到(混合溶離份進行再層析後)呈黃色油狀之化合物39-9A(1.4g，2.333mmol，35.8%產率)及化合物39-9B(0.8g，1.333mmol，20.47%產率)。
步驟10
使化合物39-9A(1.4g，2.333mmol)溶於THF(7.78ml)/MeOH(7.78ml)中，添加LiOH(5.83ml，11.66mmol)，且將混合物在60℃下 加熱30分鐘。混合物冷卻至室溫，添加水(50ml)，且用1N HCl將混合物酸化至pH=5，將混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。將合併之有機溶離份用水(1×50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下蒸發溶劑，得到步驟10之產物(1.367g，2.332mmol，100%產率)。
步驟11
使步驟10之產物(1.367g，2.332mmol)溶於DMF(23.32ml)中，添加(1R,2S)-1-胺基-N-(1-甲基環丙基磺醯基)-2-乙烯基環丙烷甲醯胺(0.855g，3.50mmol)、DIPEA(0.815ml，4.66mmol)及HATU(1.330g，3.50mmol)，攪拌隔夜。添加NH4Cl水溶液(50ml)，且將混合物用Et2O(3×50mL)萃取。將合併之有機溶離份用水(1×50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。粗產物藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈無色泡沫狀之步驟11之產物(1.337g，1.646mmol，70.6%產率)。
步驟12
使步驟11之產物(700mg，0.862mmol)溶於DCE(359.00mL)中，添加詹氏催化劑(158mg，0.215mmol)及1,4-苯醌(27.9mg，0.258 mmol)，且將混合物在75℃下加熱30分鐘，此時TLC顯示完全轉變。混合物冷卻至室溫，添加丁基乙烯基醚，且將混合物攪拌30分鐘，接著混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈橙色泡沫狀之I-39(484mg，0.617mmol，71.6%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.06(m,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.72(m,1H),7.47-7.44(m,1H),6.68(m,1H),5.72(q,J=10.4Hz,1H),5.29(m,3H),5.01(t,J=8.33,1H),4.94(d,J=7.3Hz,1H),4.62(t,J=8.9Hz,1H),4.46(d,J=11.7Hz,1H),4.17-4.08(1H,m),3.68(d,J=10.6Hz,1H),3.13-3.03(m,2H),1.93(m,1H),1.87-1.73(m,3H),2.61-2.24及1.6-0.8包含剩餘峰之多重峰。MS：m/e=784.2(100)(MH+)。
實例40：((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-氯-5'-甲基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸新戊酯(I-40) 步驟1
使I-39(440mg，0.561mmol)溶於DCM(5.61mL)中，添加HCl(4M二噁烷溶液，4.91mL，19.63mmol)，且攪拌混合物1小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈米色固體狀之步驟1之產物(420mg，0.583mmol，104%產率)。
步驟2
使來自步驟1之產物(50mg，0.069mmol)懸浮於DCM(694μl)中，冷卻至0℃，添加氯甲酸新戊酯(20.90mg，0.139mmol)及TEA(29.0μl，0.208mmol)，且混合物在室溫下攪拌1小時。TLC顯示完全轉變，且混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈無色固體狀之I-40(36mg，0.045mmol，65.0%產率)。MS：m/e=798.3(100)(MH+)。
實例41：((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-氯-5'-甲基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸(1-甲基環丙基)甲酯(I-41) 步驟1
使1-甲基環丙烷甲醇(1.127ml，11.61mmol)溶於MeCN(38.7ml)中，先後添加碳酸N,N'-二丁二醯亞胺基酯(3.87g，15.09mmol)及TEA(4.85ml，34.8mmol)，且混合物攪拌隔夜。混合物濃縮至三分之一體積，且接著用NaHCO3水溶液(50ml)處理。5分鐘後，將溶液用EtOAc(3×50ml)萃取，乾燥(MgSO4)，且濃縮，得到步驟1之產物(2.73g，12.02mmol，103%產率)。
步驟2
使步驟1之產物(34.7mg，0.153mmol)及實例40步驟1之產物(50mg，0.069mmol)溶於DCM(694μl)中且冷卻至0℃。添加TEA(29.0μl，0.208mmol)，且混合物攪拌1小時。TLC顯示完全轉變，且混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈無色油狀之I-41(40mg，0.050mmol，72.4%產率)。MS：m/e=796.2(100)(MH+)。
實例42：(1aR,3aS,3'R,9S,16aS,Z)-5',9'-二甲基-1a-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)-3,8-二側氧基-1a,1',2,2',3,3a,4,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-5,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-9-基胺基甲酸第三丁酯(I-42) 步驟1
將5-甲基靛紅(10.00g，62.1mmol)於水(150mL)中之溶液用Ca(OH)2(13.8g，186mmol)處理且在80℃下加熱1小時。接著將反應混合物用氯丙酮(14.35g，12.37mL)處理且又加熱6小時。其冷卻至室溫且用HCl水溶液酸化。將析出之固體過濾，乾燥且原樣使用(產量12.3g)。
步驟2
將步驟1之產物(7.00g，32.2mmol)於THF(75mL)中之懸浮液用NBS(7.17g，40.3mmol)處理且在室溫下攪拌4小時。將反應混合物用EtOAc(600mL)稀釋且用水(2×300mL)洗滌。合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮且藉由矽膠層析(EtOAc/己烷)來純化，得到步驟2之溴化物產物(3.5g，43%)。
步驟3
在N2下將步驟2之溴化物產物(3.3g，13.09mmol)於無水二噁烷(50.0mL)中之溶液用三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(8.84mL，9.45mmol)、Pd(PPh3)4(1.5g，1.3mmol)處理且在回流下加熱4小時。反應混合物冷卻至室溫且與HCl水溶液(1M，20mL)反應且在室溫下攪拌45分鐘。其用飽和NaHCO3水溶液中和且萃取於EtOAc中。合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮且藉由矽膠層析來純化，得到步驟3之所需酮產物(1.4g，50%)。
步驟4
將步驟3之酮產物(700mg，3.25mmol)及4-側氧基-脯胺酸(1.5g，6.50mmol)於MeOH(10mL)中之溶液用粉末狀4A分子篩(2.5g)及吡咯啶(136μL，1.62mmol)處理且在微波中在105℃下加熱30分鐘。 反應混合物冷卻至室溫。重新類似規模反應，且將粗反應物合併。合併之反應混合物過濾，真空濃縮且藉由矽膠層析(EtOAc/己烷)來純化，得到兩種對映異構體42-4A(1.3g)及42-4B(730mg)。
步驟5
酮42-4A(1.30g，2.95mmol)於MeOH(20mL)中之溶液冷卻至0℃且用NaBH4(112mg，2.95mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘且用飽和NaHCO3水溶液淬滅。將反應混合物用EtOAc(450mL)萃取。合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮且藉由層析(SiO2，EtOAc/己烷)來純化，得到呈對映異構體混合物形式的無色泡沫狀之步驟5之還原醇產物(1g，77%)。
步驟6
在0℃下將步驟5之產物(1.00g，2.26mmol)於DCM(20.0mL)中之溶液用TEA(0.813mL)及MsCl(0.352mL)處理並攪拌隔夜，此時冰浴緩慢升溫至室溫。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液稀釋，且反應物混合物用EtOAc(300mL)萃取。合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮且未經進一步純化即用於下一步(1.1g)。
步驟7
將步驟6之產物(1.1g，2.4mmol)於EtOAc(40mL)中之溶液用Pd/C(10% wt)處理且在H2下使用氣球壓氫化。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時且經由矽藻土過濾。濾液真空濃縮且藉由矽膠層析(CH2Cl2/MeOH)來純化，得到步驟7之還原產物(1.0g，98%)。
步驟8
將步驟7之產物(1.00g，2.35mmol)於DCM(20mL)中之溶液用三氟乙酸(20mL)處理且在室溫下攪拌1小時。反應混合物真空濃縮。使殘餘物溶於無水二噁烷(20mL)中且真空濃縮。將殘餘物用乙醚處理，此時胺鹽沈澱，將其過濾，乾燥且原樣使用。
將(2S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)壬-8-烯酸(1.165g，2.57mmol)、胺鹽(1.3g，2.34mmol)、HATU(1.34g，3.51mmol)於DMF及DCM(各20mL)中之溶液用亨尼格鹼(1.2g，1.6mL，9.36mmol)處理且在室溫下攪拌12小時。將反應混合物用EtOAc(300mL)稀釋且用水及飽和NaHCO3水溶液洗滌。合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，且藉由矽膠層析來純化，得到呈無色泡沫狀之步驟8之產物(1.1g，81%)。
步驟9
將步驟8之產物(1.10g，1.897mmol)於MeOH(8.00mL)、水(4.00mL)及THF(15mL)中之溶液用LiOH水溶液(2M，2.85mL)處理且在60℃下加熱1小時。反應混合物冷卻至室溫且用HCl水溶液(1M，5mL)酸化且萃取於EtOAc(250mL)中。合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮且原樣使用。
將酸(1.10g，1.95mmol)於DMF及DCM(各5.00mL)中之溶液用氯化(1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基環丙胺鎓鹽(745mg，3.89mmol)、HATU(1.1g，2.92mmol)及亨尼格鹼(1.70mL，9.71mmol)處理且在室溫下攪拌12小時。將反應混合物用NaHCO3水溶液稀釋且萃取於EtOAc中。合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮且藉由層析(SiO2，EtOAc/己烷)來純化，得到呈無色泡沫狀之步驟9之偶合產物(1.00g，73%)。
步驟10
使步驟9之二烯產物(1.00g，1.42mmol)於DCE(400mL)中之溶液脫氣且用詹氏催化劑(261mg，0.356mmol)、苯醌(0.427mmol，46mg)處理且在65℃下加熱3小時。藉由TLC追蹤起始物質之消失。如 藉由TLC指示起始物質完全消耗時，將反應混合物用甲基乙烯基醚(1.00mL)淬滅，真空濃縮且藉由矽膠層析(己烷、EtOAc)來純化，得到步驟10之環化產物(963mg，68%)。
步驟11
將步驟10之環化產物(650mg，0.963mmol)於MeOH(8.00mL)、水(5.0mL)及THF(8.0mL)中之溶液用LiOH水溶液(2.5mL，2M,4.82mmol)處理且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用HCl水溶液稀釋以使其為酸性且萃取於EtOAc(250mL)中。合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮且原樣使用。
將酸(100mg，0.155mmol)於THF(3mL)中之溶液用羰基二咪唑(50mg，0.31mmol)處理且在70℃下加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫且用甲基環丙基磺醯胺(42mg)及DBU(46μl)處理且在50℃下加熱。將反應物在50℃下加熱4小時且再次用相同量之甲基環丙基磺醯胺及DBU處理。將反應混合物在室溫下攪拌24小時且真空濃縮且藉由矽膠層析來純化，得到呈無色固體狀之I-42(89mg)。
實例43：(1aR,3aS,3'R,9S,16aS,Z)-9'-氟-5'-甲基-1a-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)-3,8-二側氧基-1a,1',2,2',3,3a,4,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-5,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-9-基胺基甲酸第三丁酯(1-43) 步驟1
將5-氟靛紅(10.1g，61.2mmol)於水(150ml)中之漿狀物用Ca(OH)2(13.60g，184mmol)處理且在80℃下加熱1小時。接著將漿狀物用氯丙酮(12.18ml，153mmol)處理，當漿狀物停止攪拌時，形成混凝土樣塊狀物。用刮刀打碎塊狀物，且添加更多水(約200ml)。其進一步在相同溫度下又加熱6小時。反應混合物冷卻至室溫且用HCl水溶液(250ml，1N)酸化。析出之固體過濾，用水洗滌且真空乾燥，得到呈淺黃色固體狀之步驟1之產物(11.8g，87%)，其未經進一步純化即用於下一步。
步驟2
在室溫下將步驟1之產物(5.9g，26.6mmol)於DMF(100ml)中之溶液用NBS(5.68g，31.9mmol)處理並攪拌16小時。反應混合物用EtOAc稀釋，且有機層用水及鹽水洗滌。有機層真空濃縮，得到褐色固體(6g)。粗混合物直接吸附於矽膠上且進行層析純化(EtOAc/己烷)，得到呈淺黃色固體狀之步驟2之產物(1.05g)。
步驟3
將步驟2之產物(2.4g，9.37mmol)於二噁烷(48mL)中之溶液用三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(6.33mL，18.74mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.658g，0.937mmol)處理且在N2氛圍下在油浴中在115℃下加熱3小時。反應混合物冷卻至室溫，用HCl水溶液(1M，48mL)處理且在室溫下攪拌1小時。反應混合物用飽和NaHCO3溶液鹼化且萃取於EtOAc中。合 併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮且藉由矽膠層析(丙酮/己烷.0-25%)來純化，分離出呈淺黃色固體狀之步驟3之酮產物(1.49g)。
步驟4
在微波管中將步驟3之產物(693mg，3.16mmol)於MeOH(14ml)中之溶液用(2S)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基-2-甲酯(1.54g，6.32mmol)及吡咯啶(0.261ml，3.16mmol)處理。接著向其中添加粉末狀4A分子篩693mg，且將反應物在微波反應器中加熱至105℃，保持35分鐘。TLC分析(30% EtOAc/己烷)指示起始物質完全消耗且形成兩種新的產物，對應於43-4A及43-4B。反應重複3次，且將粗物質(7.0g)合併且藉由矽膠層析來純化，得到43-4A與43-4B之不可分離混合物(3.22g，76%)。
步驟5
43-4A及43-4B(1.96g，4.40mmol)於MeOH(40ml)中之溶液冷卻至0℃且用NaBH4(166mg，4.40mmol)處理1分鐘並在0℃下攪拌30分鐘。TLC(50% EtOAc/己烷)指示起始物質完全消耗。攪拌反應物共45分鐘且用飽和NaHCO3水溶液淬滅。將其用EtOAc萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮且藉由矽膠層析(EtOAc/己烷)來純化，得到呈無色泡沫狀之43-5A及43-5B(1.77g)。
步驟6
43-5A及43-5B(1.77g，3.95mmol)於DCM(35ml)中之溶液在冰浴中冷卻且先後用Et3N(1.652ml，11.85mmol)及MsCl(0.616ml，7.90mmol)處理。使反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌隔夜。使用50% EtOAc/己烷之TLC指示起始物質完全消耗。將反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌且經由無水Na2SO4過濾。濾液濃縮至乾且藉由矽膠層析來純化，得到呈淺黃色固體狀之氯化物43-6A及43-6B(1.74g，95%)。
步驟7
將43-6A及43-6B(1.74g，3.74mmol)於EtOAc(35mL)中之溶液用Pd/C(10%，199mg)處理且在氣球壓下氫化。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將其用MeOH稀釋以溶解所形成之沈澱且過濾。將濾餅用過量MeOH洗滌，且真空濃縮濾液，得到呈無色固體狀之還原產物43-7A及43-7B(1.75g)。
步驟8
在室溫下將43-7A及43-7B(1.74g，4.04mmol)於4M HCl之二噁烷溶液(5ml)中之溶液攪拌1.25小時。反應混合物真空濃縮，得到呈橙色固體狀之胺鹽(1.61g)，其未經進一步純化即用於下一反應。
將胺鹽(1.61g，4.87mmol)於DCM(16ml)及DMF(16ml)中之溶液用DIPEA(2.55ml，14.62mmol)、(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)壬-8-烯酸二環己基銨(2.65g，5.85mmol)及HATU(2.25g，5.85mmol)處理且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用EtOAc(300mL)稀釋且用水及飽和NaHCO3水溶液洗滌。合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，且藉由化矽膠層析來純化，以分離兩種非對映異構體43-8A及43-8B，產生呈無色泡沫狀之所需非對映異構體43-8A(1.42g)。
步驟9
將43-8A(1.42g，2.43mmol)於MeOH(11ml)及THF(16.50ml)中之溶液用2M LiOH水溶液(3.64ml，7.28mmol)處理且在60-65℃下加熱1小時。TLC分析(50% EtOAc/己烷)指示所有起始物質均消耗。反應混合物用1N HCl(8.0mL)酸化且用EtOAc萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌且經由Na2SO4過濾。濾液真空濃縮，得到呈淺黃色泡沫狀之 甲酸(1.46g)。
將酸(1.39g，2.43mmol)於DMF(14ml)及DCM(14ml)中之溶液用DIPEA(2.33ml，13.35mmol)、HATU(1.20g，3.16mmol)、氯化(1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基環丙胺鎓鹽(0.93g，4.86mmol)處理且在室溫下攪拌15小時。反應混合物真空濃縮且用EtOAc稀釋。合併之有機層用水、0.5N HCl水溶液、鹽水洗滌且經由無水Na2SO4過濾。濾液真空濃縮且藉由矽膠層析(EtOAc/己烷)來純化，得到呈無色固體狀之步驟9之產物(1.6g)。
步驟10
使步驟9之產物(800mg，1.132mmol)於DCE(400ml)中之溶液脫氣，用詹氏催化劑(208mg，0.283mmol)、苯醌(36.7mg，0.340mmol)處理且在75℃下加熱4小時。藉由TLC(60% EtOAc/己烷)追蹤起始物質消失。在起始物質完全消耗時，反應混合物冷卻至室溫且用甲基乙烯基醚淬滅並攪拌10分鐘。反應混合物真空濃縮且藉由矽膠層析來純化，得到呈棕褐色固體狀之步驟10之產物(357mg，47%)。
步驟11
步驟10之產物(357mg，0.526mmol)於MeOH(2.0ml)及THF (3.00ml)中之溶液冷卻至0℃且用2M LiOH水溶液(1.32ml，2.63mmol)處理。使反應物升溫至室溫並攪拌隔夜。使用60% EtOAc/己烷之TLC分析指示所有起始物質均消耗。將反應混合物用1N HCl水溶液(4.00mL)酸化且濃縮至乾。粗混合物原樣使用。
將酸(0.342g，0.526mmol)於THF(7mL)中之溶液用羰基二咪唑(0.171g，1.052mmol)處理且在密封管中在70℃下加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫且用1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(0.284g，2.104mmol)及DBU(0.315mL，2.104mmol)處理並在50℃下進一步加熱12小時。反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。將有機層用0.5M HCl水溶液、水、鹽水洗滌且經由無水Na2SO4過濾。過濾之EtOAc層真空濃縮，且殘餘物藉由兩次矽膠層析，使用EtOAc/己烷及EtOAc/DCM來純化，得到呈無色固體狀之I-43。
實例44：(1aR,3aS,3'R,9S,16aS,Z)-5'-甲基-1a-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)-3,8-二側氧基-7'-(三氟甲基)-1a,1',2,2',3,3a,4,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-5,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-9-基胺基甲酸第三丁酯(I-44) 步驟1
將7-三氟靛紅於水中之漿狀物用Ca(OH)2處理且在80℃下加熱1小時。接著將反應物用氯丙酮處理且在80℃下進一步加熱6小時。反應混合物冷卻至室溫且用HCl水溶液(250ml，1N)酸化。將析出之固體過濾，用水洗滌且真空乾燥，得到步驟1之產物。
步驟2
將步驟1之產物於無水THF中之溶液用TEA及MeMgBr之乙醚溶液處理。將反應混合物加熱4小時且冷卻至0℃且用MeOH及NH4Cl水溶液淬滅。反應混合物用HCl水溶液稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮且藉由矽膠層析來純化，得到呈淺黃色固體狀之步驟2之產物。
步驟3
在密封管中將步驟2之產物(1.11g，4.12mmol)於MeOH(22ml)中之溶液用(2S)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基-2-甲酯(2.01g，8.25mmol)及吡咯啶(0.341ml，4.12mmol)處理。向其中添加分子篩(1.11g，4A粉末)，且在密封管中反應物加熱至105℃並攪拌12小時。反應物冷卻至室溫，且TLC分析(EtOAc/己烷2：3)指示起始物質完全消耗。反應混合物過濾，真空濃縮且藉由矽膠層析(己烷，EtOAc)來純化，得到呈不可分離混合物形式之濃縮產物44-3A及44-3B(2.5g，76%)。
步驟4
44-3A及44-3B(2.24g，4.53mmol)於MeOH(40ml)中之溶液冷卻至0℃且用NaBH4(0.686g，18.12mmol)處理10分鐘並在0℃下攪拌45 分鐘。使反應物升溫至室溫並又攪拌30分鐘。TLC分析(EtOAc/己烷3：2)指示起始物質完全消耗。反應混合物真空濃縮，且殘餘物溶於EtOAc中。將有機層用0.5M NaOH溶液(2×)、水及鹽水洗滌。合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮且藉由矽膠層析來純化，得到還原醇44-4A及44-4B(1.47g，65%)。
步驟5
將醇44-4A及44-4B(1.25g，2.52mmol)於DCM(25ml)中之溶液先後用Et3N(0.877ml，6.29mmol)及MsCl(0.392ml，5.04mmol)處理且在室溫下攪拌5小時。使用TLC(EtOAc/己烷，35%)分析反應混合物指示起始物質完全消耗。將反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌且經由無水Na2SO4過濾。濾液真空濃縮且殘餘物藉由矽膠層析來純化，得到呈淺黃色固體狀之44-5A及44-5B(1.74g，95%)。
步驟6
將氯化物44-5A及44-5B(970mg，1.89mmol)於EtOAc(20mL)中之溶液用Pd/C(10%，100mg)處理且在氣球壓下在室溫下氫化4小時。如藉由TLC(EtOAc/己烷35%)指示反應結束時，將反應混合物過濾，且真空濃縮濾液，得到呈灰白色泡沫狀之44-6A及44-6B(850mg)。
步驟7
化合物44-6A及44-6B(950mg，1.977mmol)於DCM(3.05ml)中之溶液冷卻至0℃且用三氟乙酸(3.05ml，39.5mmol)處理且使升溫至室溫。攪拌反應物1小時，此時TLC(EtOAc/己烷45%)指示起始物質完全消耗。反應混合物真空濃縮，且先後用甲苯及二噁烷驅趕過量TFA，得到1.6g淺褐黃色油狀物。使混合物溶於EtOAc中且先後用飽和NaHCO3及50%水/飽和NaHCO3、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。EtOAc層過濾，且真空濃縮濾液，得到脫除保護基之胺，其未經進一步純化即用於下一反應。
將胺鹽(730mg，1.92mmol)於DCM(10ml)及DMF(10ml)中之溶液用DIPEA(1.00ml，5.76mmol)、(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)壬-8-烯酸二環己基銨(1.04g，2.30mmol)及HATU(876mg，2.30mmol)處理且在室溫下攪拌15小時。將反應混合物用EtOAc(300mL)稀釋且用水及NaHCO3水溶洗滌液。合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，且藉由矽膠層析來純化，以分離兩種非對映異構體44-7A及44-7B，產生呈無色泡沫狀之所需非對映異構體44-7A(426mg，47%)。
步驟8
將44-7A(423mg，0.668mmol)於MeOH(3.38ml)及THF(5.07 ml)中之溶液用2M LiOH水溶液(1.00ml，2.00mmol)處理且加熱至60-65℃，保持1小時。將反應混合物用1N HCl(2.0mL)酸化且用EtOAc萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌且經由Na2SO4過濾。濾液真空濃縮，得到呈淡黃褐色固體狀之甲酸(406mg)。
將酸(403mg，0.650mmol)於DMF(4ml)及DCM(4ml)中之溶液用亨尼格鹼(0.510ml，2.93mmol)、HATU(321mg，0.845mmol)、氯化(1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基環丙胺鎓鹽(249mg，1.301mmol)處理且在室溫下攪拌24小時。反應混合物真空濃縮且用EtOAc稀釋。將合併之有機層用水、0.5N HCl水溶液、鹽水洗滌且經由無水Na2SO4過濾。濾液真空濃縮且藉由矽膠層析來純化，得到呈無色固體狀之步驟8之產物(444mg)。
步驟9
使步驟8之產物(433mg，0.572mmol)於DCE(170ml)中之溶液脫氣，用詹氏催化劑(105mg，0.143mmol)、苯醌(18.6mg，0.172mmol)處理且在65℃下加熱3小時。藉由TLC(60% EtOAc/己烷)追蹤起始物質之消失。在起始物質完全消耗時，反應混合物冷卻至室溫且用甲基乙烯基醚淬滅。反應混合物真空濃縮且藉由矽膠層析來純化，得到呈褐色固體狀之步驟9之產物(208mg，50%)。
步驟10
步驟9之產物(205mg，0.281mmol)於MeOH(1.6ml)及THF(2.4ml)中之溶液冷卻至0℃且用2M LiOH水溶液(0.703ml，1.406mmol)處理。使反應物升溫至室溫並攪拌隔夜。使用60% EtOAc/己烷之TLC分析指示所有起始物質均消耗。將反應混合物用0.5N HCl水溶液(3.00mL)酸化且萃取於EtOAc中。合併之有機層乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈褐色固體狀之粗酸(201mg)。
將酸(75mg，0.107mmol)於THF(2mL)中之溶液用羰基二咪唑(34.7mg，0.214mmol)處理且在70℃下加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫且用1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(57.9mg，0.428mmol)及DBU(0.064mL，0.428mmol)處理且在50℃下加熱12小時。反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。將有機層分離且用0.5M HCl、水、鹽水洗滌且經由無水Na2SO4過濾。過濾之EtOAc層真空濃縮且藉由矽膠，使用EtOAc/己烷來純化，得到呈無色固體狀之I-44(60mg)。
實例45：(1aR,3aS,3'R,9S,16aS,Z)-7'-氟-5'-甲基-1a-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)-3,8-二側氧基-1a,1',2,2',3,3a,4,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-5,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-9-基胺基甲酸第三丁酯(I-45) 步驟1
將7-氟靛紅於水中之漿狀物用Ca(OH)2處理且在80℃下加熱1小 時。接著將反應物用氯丙酮處理且在80℃下進一步加熱6小時。反應混合物冷卻至室溫且用HCl水溶液(250ml，1N)酸化。將析出之固體過濾，用水洗滌且真空乾燥，得到步驟1之產物。
步驟2
將步驟1之產物(7.00g，31.6mmol)於THF(100mL)中之懸浮液用NBS(6.76g，38.0mmol)處理且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮且藉由矽膠層析(EtOAc/己烷)來純化，得到呈微褐黃色固體狀之步驟2之產物(4.5g，56%)。
步驟3
將步驟2之產物(2.00g，7.81mmol)於無水二噁烷(40.0mL)中之溶液用三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(5.28mL，15.62mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.548g，0.78mmol)處理且在回流下加熱4小時。反應混合物冷卻至室溫且與1M HCl水溶液(40mL)反應且在室溫下攪拌45分鐘。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液中和且萃取於EtOAc中。合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮且藉由矽膠層析來純化，得到所需步驟3之產物(755mg，44%)。
步驟4
在密封管中將步驟3之產物(750mg，3.42mmol)於MeOH(15ml)中之溶液用(S)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(1.66g，6.84mmol)及吡咯啶(0.283ml，3.42mmol)處理。向其中添加分子篩(750mg，4A粉末)，且在密封管中將反應物加熱至105℃並攪拌12小時。反應物冷卻至室溫，且TLC分析(EtOAc/己烷30%)指示起始物質完全消耗。反應混合物過濾，真空濃縮且藉由矽膠層析(己烷/EtOAc)來純化，得到呈不可分離混合物形式之濃縮產物45-4A及45-4B(1.08g，71%)。
步驟5
酮45-4A及45-4B(1.08g，2.42mmol)於MeOH(20ml)中之溶液冷卻至0℃且用NaBH4(92mg，2.42mmol)處理1分鐘並在0℃下攪拌30分鐘。TLC分析(EtOAc/己烷1：1)指示起始物質完全消耗。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，真空濃縮，且殘餘物溶於EtOAc中。將有機層用水及鹽水洗滌。合併之有機層乾燥，過濾，真空濃縮且藉由矽膠層析來純化，得到還原醇45-5A及45-5B(878mg，81%)。
步驟6
將45-5A及45-5B(875mg，1.96mmol)於DCM(17ml)中之溶液先後用Et3N(0.82ml，5.88mmol)及MsCl(0.305ml，3.92mmol)處理且在室溫下攪拌5小時。使用TLC(EtOAc/己烷，50%)分析反應混合物 指示起始物質完全消耗。將反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌且經由無水Na2SO4過濾。濾液真空濃縮且殘餘物藉由矽膠層析來純化，產生呈淺黃色固體狀之45-6A及45-6B(752mg，83%)。
步驟7
將氯化物45-6A及45-6B(749mg，1.61mmol)於EtOAc(15mL)中之溶液用Pd/C(10% 86mg)處理且在氣球壓下在室溫下氫化4小時。如藉由TLC(EtOAc/己烷50%)指示反應結束時，將反應混合物用MeOH稀釋，過濾，且真空濃縮濾液，得到呈黃橙色固體狀之45-7A及45-7B(709mg)。
步驟8
化合物45-7A及45-7B(943mg，2.19mmol)於DCM(3.38ml)中之溶液冷卻至0℃且用三氟乙酸(3.38ml，43.8mmol)處理且使其升溫至室溫。攪拌反應物1小時，此時TLC(EtOAc/己烷50%)指示起始物質完全消耗。反應混合物真空濃縮。使混合物溶於EtOAc中且先後用飽和NaHCO3溶液及50%水/飽和NaHCO3、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。將反應混合物過濾，且真空濃縮濾液，得到脫除保護基之胺(694mg)，其未經進一步純化即用於下一反應。
將胺(691mg，2.10mmol)於DCM(7ml)及DMF(7ml)中之溶液用亨尼格鹼(1.1ml，6.28mmol)、(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)壬-8-烯酸二環己基銨(1.14g，2.51mmol)及HATU(954mg，2.51mmol)處理且在室溫下攪拌20小時。將反應混合物用EtOAc(300mL)稀釋且用水及NaHCO3水溶液洗滌。合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，且藉由矽膠層析來純化，以分離兩種非對映異構體45-8A及45-8B，產生呈無色泡沫狀之所需非對映異構體45-8A(505mg，41%)。
步驟9
將45-8A(503mg，0.862mmol)於MeOH(3.5ml)及THF(5.25ml)中之溶液用2M LiOH水溶液(1.30ml，2.59mmol)處理且在60-65℃下加熱，保持1小時。反應混合物用1N HCl(3.0mL)酸化且用EtOAc萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌且經由Na2SO4過濾。濾液真空濃縮，得到呈白色泡沫狀之甲酸(491mg)。
將酸(484mg，0.850mmol)於DMF(4ml)及DCM(4ml)中之溶液用亨尼格鹼(0.666ml，3.82mmol)、HATU(420mg，1.11mmol)、氯化(1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基環丙胺鎓鹽(326mg，1.70mmol)處理且在室溫下攪拌15小時。反應混合物真空濃縮且用EtOAc稀釋。將合併之有機層用水、0.5N HCl水溶液、鹽水洗滌且經由無水Na2SO4過濾。濾液真空濃縮且藉由矽膠層析來純化，得到呈無色固體狀之步驟9之產物(580mg)。
步驟10
使步驟9之產物(577mg，0.816mmol)於DCE(180ml)中之溶液脫氣，用詹氏催化劑(150mg，0.204mmol)、苯醌(26.5mg，0.245mmol)處理且在65℃下加熱1小時。藉由TLC(60% EtOAc/己烷)追蹤起始物質之消失。在起始物質完全消耗時，反應混合物冷卻至室溫且用甲基乙烯基醚(2.0mL)淬滅。反應混合物真空濃縮且藉由矽膠層析來純化，得到呈褐色固體狀之步驟10之產物(263mg，48%)。
步驟11
步驟10之產物(262mg，0.386mmol)於MeOH(2.0ml)及THF(3.0ml)中之溶液冷卻至0℃且用2M LiOH水溶液(0.965ml，1.93mmol)處理。使反應物升溫至室溫並攪拌22小時。使用60% EtOAc/己烷之TLC分析指示所有起始物質均消耗。將反應混合物用0.5N HCl水溶液(3.00mL)酸化且萃取於EtOAc中。合併之有機層乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈微灰褐色固體狀之粗酸(229mg)。
將酸(100mg，0.154mmol)於THF(2mL)中之溶液用羰基二咪唑(49.8mg，0.307mmol)處理且在70℃下加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫且用1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(83mg，0.615mmol)及DBU(92μl，0.615mmol)處理且在50℃下加熱12小時。反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。將有機層分離且用0.5M HCl、水、鹽水洗滌且經由 無水Na2SO4過濾。過濾之EtOAc層真空濃縮且藉由矽膠，使用EtOAc/己烷來純化，得到I-45(134mg)。
實例46：(1aR,3aS,3'R,9S,16aS,Z)-5'-環丁基-9'-甲氧基-1a-(1-甲基環丙基磺醯基胺甲醯基)-3,8-二側氧基-1a,1',2,2',3,3a,4,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-5,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-9-基胺基甲酸第三丁酯(I-46) 步驟1
在0℃下將1-環丁基乙酮(5.0g，50.1mmol)於MeOH(50mL)中之溶液用溴(10.0g，62.6mmol)處理並在室溫下攪拌1小時。反應混合物萃取於乙醚(150mL)中，用Na2S2O3水溶液洗滌。合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮且在減壓下蒸餾，得到呈無色油狀之步驟1之產物(5.6g，51%)，其靜置時變成褐色。
步驟2
將5-甲氧基-1H-吲哚-2,3-二酮(2.5g，14.11mmol)於水(20.0mL)中之溶液用Ca(OH)2(3.14g，42.3mmol)處理且在80℃下加熱1小時。反應混合物用步驟1之產物(5.00g，28.2mmol)處理且在回流下又加熱8小時。反應混合物冷卻且用HCl水溶液處理以沈澱步驟2之所需產物(3.86g，99%)，其經過濾且未經進一步純化即使用。
步驟3
將步驟2之產物(3.8g，13.9mmol)於THF(40mL)及二噁烷(50mL)中之懸浮液用NBS(3.13g，13.90mmol)處理且在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc(300mL)稀釋且用水洗滌。合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮且藉由矽膠層析(EtOAc/己烷)來純化，得到步驟3之產物(1.7g，40%)。
步驟4
將步驟3之產物(1.6g，5.19mmol)於無水二噁烷(30.0mL)中之溶液用三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(4.51g，12.98mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.342g，0.779mmol)處理且在回流下加熱4小時。反應混合物冷卻至室溫且與HCl水溶液(30mL)反應且在室溫下攪拌45分鐘。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液中和且萃取於EtOAc中。合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮且藉由矽膠層析來純化，得到所需步驟4之產物(800mg，57%)。
步驟5
將步驟4之產物(800mg，2.95mmol)及Boc-4-側氧基-脯胺酸甲酯(1.44g，5.90mmol)於MeOH(10mL)中之溶液用粉末狀4A分子篩(2.0g)及吡咯啶(120μl，1.17mmol)處理且在微波中在105℃下加熱30分鐘。反應混合物冷卻至室溫。反應混合物過濾，真空濃縮且藉由矽膠層析，使用EtOAc/己烷來純化，得到呈非對映異構體不可分離混合物形式之環化產物46-5A及46-5B(總產量，674mg)。
步驟6
使46-5A及46-5B(674mg，1.36mmol)之溶液溶於MeOH(10mL)中且冷卻至0℃。向此混合物中添加NaBH4(51.4mg，1.36mmol)並在0℃下攪拌20分鐘。將反應混合物用NaHCO3水溶液稀釋且萃取於EtOAc(250mL)中。合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮且藉由矽膠層析，使用EtOAc/己烷來純化，得到呈混合物形式之還原產物46-6A及46-6B(556mg，82%)。
步驟7
46-6A及46-6B(556mg，1.12mmol)於DCM(10mL)中之溶液冷卻至0℃且用Et3N(0.403mL，282mg)及MsCl(0.267mL，255mg)處理並攪拌隔夜，此時冰浴緩慢升溫至室溫。移除冰浴，且反應物混合物在室溫下攪拌。將反應混合物用NaHCO3水溶液淬滅，且萃取於EtOAc中。合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾，且真空濃縮。含有46-7A及46-7B之殘餘物原樣使用(粗物質產量610mg)。
步驟8
46-7A及46-7B(粗610mg)之溶液溶於EtOAc(25mL)中且用Pd/C(10%，126mg)處理且在1atm下氫化0.5小時。如藉由TLC指示反應結束時，反應混合物經由矽藻土塞過濾。將固體濾餅用DCM洗滌且真空濃縮。粗混合物藉由矽膠層析(DCM、MeOH)來純化，得到還原產物46-8A及46-8B(580mg)。
步驟9
將Boc保護之化合物46-8A及46-8B(600g，1.24mmol)於4M HCl之二噁烷溶液(15mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。反應混合物真空濃縮。所得殘餘物未經進一步純化即使用。
將酸(773mg，1.71mmol)、胺鹽(550mg，1.31mmol)、HATU(749mg，1.97mmol)於DMF及DCM(各5mL)中之溶液用亨尼格鹼(679mg，5.25mmol)處理且在室溫下攪拌12小時。將反應混合物用EtOAc(250mL)稀釋且用水及NaHCO3水溶液洗滌。合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，且藉由矽膠層析來純化，以分離呈無色泡沫狀之兩種對映異構體46-9A(400mg)及46-9B(201mg)。
步驟10
將46-9A(400mg，0.629mmol)於MeOH、水及THF(各5.0mL)中之溶液用LiOH處理並在70℃下攪拌1小時。將反應混合物用HCl水溶液(1M)酸化且萃取於EtOAc(250mL)中。有機層乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮且原樣使用。
將酸(300g，0.482mmol)於DMF及DCM(各5.00mL)中之溶液用胺鹽(139mg，0.724mmol)、HATU(275mg，0.724mmol)及亨尼格鹼(249mg，1.93mmol)處理且在室溫下攪拌12小時。將反應混合物用NaHCO3水溶液稀釋且萃取於EtOAc中。合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮且藉由層析(SiO2，EtOAc/己烷)來純化，得到呈無色泡沫狀之步驟10之偶合產物(340mg，93%)。
步驟11
使步驟10之產物(340mg，0.45mmol)於DCE(100mL)中之溶液脫氣且用詹氏催化劑(82mg，0.112mmol)及苯醌(14.5mg，0.134mmol)處理且在70℃下加熱2.2小時。藉由TLC追蹤起始物質之消失。在如藉由TLC指示起始物質完全消耗時，將反應混合物用甲基乙烯基醚(1.00mL)淬滅，真空濃縮且藉由矽膠層析(己烷、EtOAc)來純化，得到步驟11之產物環化產物(233mg，72%)。
步驟12
將步驟11之產物(230mg，0.315mmol)於MeOH(3.0ml)、THF(3.0ml)及水(3.00mL)中之溶液用LiOH(38mg，1.57mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。TLC分析(EtOAc/己烷，60%)指示所有起始物質均消耗。將反應混合物用1M HCl(2.00mL)酸化且萃取於EtOAc中。合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮，得到粗酸(313mg)。
將酸(220mg，0.313mmol)於THF(4mL)中之溶液用羰基二咪唑(102mg，0.626mmol)處理且在70℃下加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫且用1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(169mg，1.25mmol)及DBU(191mg，1.25mmol)處理且在70℃下加熱12小時。反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋且用1mL AcOH處理。將有機層分離且用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且過濾。過濾之EtOAc層真空濃縮且藉由矽膠，使用EtOAc/己烷來純化，得到I-46(213mg，68%)。
實例47：((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-甲基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-47) 步驟1
將Boc-γ-酮基-L-脯胺酸甲酯(9.67g，39.8mmol)、2-甲基-3-羥基-4-醯基喹啉(5g，24.85mmol)及吡咯啶(0.822ml，9.94mmol)組合於密封管中MeOH(62.1ml)中。向其中添加乾燥分子篩，且將混合物在105℃下加熱60分鐘。混合物過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/異己烷(0-80%)溶離來純化，得到呈黃色固體狀之步驟1之產物的混合物(10.22g，23.96mmol，96%產率)。
步驟2
使步驟1之產物(10.22g，23.96mmol)溶於THF(59.9ml)及MeOH(59.9ml)中。混合物冷卻至0℃。逐份添加NaBH4(0.92g，24.32mmol)，且在0℃下攪拌混合物15分鐘。接著反應物在室溫下攪拌1小時。在0℃下將混合物用NH4Cl水溶液(100ml)及EtOAc(200ml)淬滅並攪拌30分鐘。將水層分離且用EtOAc(100ml)萃取。合併之有機溶離份用鹽水(50ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/DCM(0-80%)溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之。步驟2之產物(13.07g，27.8mmol，116%產率)。
步驟3
在室溫下將MsCl(3.54ml，45.8mmol)添加至步驟2之產物(13.07g，30.5mmol)及TEA(8.48ml，61.0mmol)於DCM(200ml)中之混合物中，且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。
添加NH4Cl水溶液(飽和，100mL)，且將混合物用DCM(100mL)萃取。有機溶離份分離，且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷(0%至100%)溶離來純化，得到呈淡黃色固體狀之化合物47-3A(8.37g，18.73mmol，61.4%產率)以及少量47-3B。
步驟4
將化合物47-3B(8.37g，18.73mmol)於EtOAc(187ml)中之溶液在室溫下在H2氣球下在Pd/C(0.997g，0.936mmol)上氫化隔夜。混合物過濾。將不溶物用EtOAc及MeOH洗滌。在減壓下蒸發濾液，得到呈黃色固體狀之步驟4之產物(8.19g，18.24mmol，97%產率)。
步驟5
在室溫下將TFA(61.2mL，794mmol)添加至步驟4之產物(8.19 g，19.86mmol)於DCM(120mL)中之溶液中並攪拌2小時。濃縮溶液。將殘餘物用DCM稀釋且用NaHCO3水溶液洗滌。將水層分離且用DCM萃取。將有機層合併，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下蒸發溶劑，得到呈黃色泡沫狀之步驟5之產物(5.4g，17.29mmol，87%產率)。
步驟6
使步驟5之產物(5.4g，17.29mmol)、(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)壬-8-烯酸之二己基胺鹽(11.74g，25.9mmol)及HATU(13.15g，34.6mmol)溶於DMF(200ml)中。向此溶液中添加DIEA(5.71ml，34.6mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。將混合物用水稀釋且用Et2O萃取。將合併之有機物用鹽水(250mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/異己烷(0-100%)溶離來純化，先後得到呈灰白色泡沫狀之第一化合物47-6A(3.44g，6.08mmol，35.2%產率)及呈棕褐色泡沫狀之化合物47-6B(3.18g，5.62mmol，32.5%產率)。
步驟7
使化合物47-6A(1.71g，3.02mmol)溶於THF(15.00mL)及MeOH (15mL)中。添加NaOH(10%水溶液，15mL，41.3mmol)且在室溫下攪拌2.5小時。將混合物用鹽水稀釋，用10% HCl(15.01ml)酸化至pH 3-5，且用EtOAc萃取。水層用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮，得到步驟7之產物(1.68g)。
步驟8
在室溫下將步驟7之產物(1.68g，3.05mmol)、苯磺酸(1R,2S)-1-胺基-N-(1-甲基環丙基磺醯基)-2-乙烯基環丙烷甲醯胺4-甲酯(1.903g，4.57mmol)、HATU(1.853g，4.87mmol)及TEA(1.698ml，12.18mmol)於DMF(30.5ml)中之混合物攪拌4小時。將混合物用EtOAc(300ml)稀釋，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用MeOH-DCM 0-6%溶離來純化，得到呈灰白色泡沫狀之步驟8之產物(2.36g，3.03mmol，100%產率)。
步驟9
將步驟8之產物(0.99g，1.273mmol)、詹氏催化劑(0.196g，0.267mmol)及對苯醌(0.055g，0.509mmol)於DCE(509ml)中之溶液在65℃下加熱7小時。溶液冷卻至室溫，用丁基乙烯基醚(5mL)淬滅並攪拌15分鐘，接著其用NH4Cl水溶液(飽和)洗滌，乾燥(MgSO4)，過 濾，且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用0-60%丙酮/己烷溶離來純化，得到呈褐色樹脂狀之步驟9之產物(600mg，0.800mmol，62.9%產率)。LC-MS MH+：750。
步驟10
向含有步驟9之產物(600mg，0.800mmol)之燒瓶中添加含HCl之二噁烷(20ml，80mmol)，且混合物在室溫下攪拌1.5小時。混合物用100ml己烷濕磨且使其靜置。將澄清溶劑傾析。殘餘物與甲苯一起蒸發3次，得到呈棕褐色固體狀之粗步驟10之產物(627mg，0.914mmol，114%產率)。此物質未經進一步純化即用於下一步反應。
步驟11
向2-三氟甲基-2-丙醇(1.84g，14.36mmol)及碳酸N,N'-二丁二醯亞胺基酯(5.52g，21.55mmol)於MeCN(71.8ml)中之混合物中添加TEA(6.01ml，43.1mmol)。所得溶液在室溫下攪拌隔夜。將溶液用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，乾燥，且蒸發至乾，得到呈棕褐色固體狀之步驟11之產物(2.17g，8.06mmol，56.1%產率)。
步驟12
向步驟10之產物(59mg，0.086mmol)及步驟11之產物(93mg，0.344mmol)於DCM(1.5ml)中之懸浮液中添加TEA(0.060ml，0.430mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將其用DCM稀釋，用NH4Cl水溶液洗滌，濃縮，且藉由製備型TLC，使用5% MeOH/DCM分離，得到呈白色固體狀之I-47(24.7mg，35.7%)。LC-MS MH+：804。
藉由用酸氯化物及磺醯氯處理，類似方案用於製備呈醯胺及磺醯胺形式的步驟10之產物之衍生物。或者，可使用標準肽偶合劑，使步驟10之產物與酸偶合，得到醯胺。類似地，用TEA及異氰酸酯處理胺鹽允許形成脲，該等脲可以類似方式純化。
實例48：((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-甲氧基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-5'-(2,2,2-三氟乙基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸新戊酯(I-48) 步驟1
向含5-甲氧基靛紅(30g，169mmol)之水(1000ml)中添加Ca(OH)2(37.6g，508mmol)，且將混合物加熱至80℃，同時在N2下攪拌1小時。接著添加1,3-二羥基丙酮(30.5g，339mmol)，且將混合物再攪拌3小時。使混合物冷卻至約50℃後，添加80ml濃HCl水溶液，且混合 物攪拌隔夜。混合物在冷凍機中冷卻至接近0℃，接著藉由真空過濾收集固體。固體在真空烘箱中在70℃下乾燥7小時，接著在室溫下2天。獲得呈微紅褐色固體狀之步驟1之產物(41.15g，165mmol，98%產率)。
步驟2
將NBS(23.40g，131mmol)經1.5小時逐份添加至步驟1之產物(32.77g，131mmol)於THF中之攪拌、冷卻-10℃混合物中。混合物在N2下在-10℃下攪拌1小時。將反應混合物傾倒至Na2S2O3水溶液上且用EtOAc萃取(3×)。合併之萃取物用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾。粗產物乾燥負載至矽膠上且純化成兩批(EtOAc/己烷，0-60%)。獲得17.9g溴化物(47.9%產率)。
溴化物之產物(10.79g，38mmol)、K2CO3(15.75g，114mmol)及Bu4NI(4.21g，11.39mmol)在丙酮(108mL)中形成漿狀物。添加PMB-Cl(6.21mL，45.6mmol)，且將混合物在55℃下加熱1小時。接著反應物冷卻，傾倒至水(100mL)及EtOAc(400mL)中，且分離各層。將有機層用鹽水(100mL)洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮成橙色固體。物質在矽膠上，使用己烷中0-30% EtOAc之梯度來純化，得到11.5g步驟2之產物，75%產率。
步驟3
使步驟2之產物(6.0g，14.84mmol)溶於二噁烷(95mL)中，添加SeO2(1.65g，14.84mmol)，且將漿狀物加熱至50℃，保持1小時。冷 卻後，將無機固體濾出且用EtOAc洗滌。濾液濃縮，產生5.0g純步驟3之產物，84%產率。
步驟4
向步驟3之產物(3.2g，7.95mmol)於DCM(60mL)中之溶液中添加CsF(1.2g，19.5mmol)及分子篩(1g，4A)。混合物冷卻至-20℃且老化20分鐘。添加TMSCF3(4.0mL，7.95mmol，2.0M THF溶液)，且觀測到無反應後，同時逐滴添加額外的TMSCF3(2.0mL，4.0mmol，2.0M THF溶液)及TBAF(4.0mL，4.0mmol，1.0M THF溶液)，導致完全轉變成產物。混合物升溫至室溫且過濾，用DCM洗滌。將濾液用飽和NH4Cl洗滌且在矽膠上，使用己烷中0-40% EtOAc之梯度純化，得到3.3g所需步驟4之產物，88%產率。
步驟5
含有步驟4之產物(2.8g，593mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(4.28g，11.86mmol)於二噁烷(56mL)中之溶液的燒瓶抽空3次，且用N2回填以移除氧。添加Pd(P(Ph)3)4(685mg，0.593mmol)，且重複脫氣順序。反應物在105℃下加熱16小時，導致完全轉變成烯醇中間物。接著反應物冷卻至室溫且用HCl水溶液(20mL，2N)老化4小時以暴露烯酮。接著將混合物傾倒至飽和NaHCO3(50mL)及EtOAc(50mL)中，水相分離，且有機物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮成油狀物，其含有PMB-與des-PMB產物。錫試劑藉由二氧化矽管柱，使 用己烷中0-25% EtOAc移除，且所得固體在DCM中形成漿狀物且用TFA(0.914mL，11.86mmol)老化1小時。用DCM清洗3次後，添加NaHCO3以獲得約pH 5。有機物經MgSO4乾燥且藉由二氧化矽管柱，使用己烷中0-40% EtOAc來純化，得到1.2g步驟5之產物，64%產率。
步驟6
將步驟5之產物(1.2g，3.81mmol)、巨環酮(1.87g，3.81mmol)、苯甲酸(0.456g，3.81mmol)、吡咯啶(160μl、1.90mmol)及分子篩(1.7g，4A)組合於MeOH(24mL)中且加熱至70℃，保持19小時。混合物經SOLKA FLOC過濾且用MeOH洗滌。濾液濃縮，溶於EtOAc中，先後用NaHCO3及鹽水洗滌，且濃縮成褐色泡沫，其在二氧化矽上，使用己烷中10-80% EtOAc來純化，得到1.24g步驟6之產物，41%產率。
步驟7
使步驟6之產物(1.24g，1.57mmol)溶於THF(10mL)及MeOH(5mL)中且冷卻至0℃。經3分鐘逐份添加NaBH4(65mg，1.73mmol)，實現劇烈氣體放出。15分鐘後，測得反應結束且緩慢添加飽和NH4Cl (10mL)。5分鐘老化後，將反應物傾倒至EtOAc(40mL)及水(10mL)中。有機層經MgSO4乾燥且濃縮成1.21g步驟7之產物,97%產率。
步驟8
先後向步驟7之產物(1.21g，1.53mmol)於THF(12mL)中之溶液中逐份添加Cl3CCN(0.54mL，5.35mmol)及PPh3(1.40g，5.35mmol)，放熱至30℃。將所得混合物在60℃下加熱若干小時。冷卻後，混合物過濾且用THF洗滌。濾液濃縮且藉由矽膠層析，使用5-60% EtOAc/己烷來純化，得到600mg步驟8之產物，47%產率。
步驟9
使步驟8之產物(600mg，0.725mmol)溶於MeOH(12mL)中且用表面下N2淨化來脫氣15分鐘。添加NiCl2．6H2O(517mg，2.17mmol)，且在其溶解後，反應物冷卻至-78℃。添加NaBH4(110mg，2.90mmol)，且混合物攪拌1小時。用NaHCO3淬滅後，將反應物傾倒至EtOAc及水中，添加鹽水以使乳液澄清。分離各層，且將水層用EtOAc萃取一次。合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮成520mg固體，其在二氧化矽上，用5-60% EtOAc/己烷來純化，得到330mg步驟9之產物，60%產率。
步驟10
將步驟9之產物(330mg，0.435mmol)於THF(3mL)、MeOH(1.5mL)及水(1.5mL)中之溶液用LiOH處理且在45℃下加熱1小時，且接著冷卻，並用HCl(0.8mL，2N)酸化至pH 4且傾倒至EtOAc及水中。將水層用EtOAc萃取，且合併之有機物用鹽水洗滌兩次，經MgSO4乾燥且與甲苯共沸，得到280mg步驟10之產物，88%產率。
步驟11
將步驟10之產物(220mg，0.301mmol)及CDI(98mg，0.602mmol)於THF(2mL)中之溶液在70℃下加熱2小時。接著添加1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(122mg，0.903mmol)及DBU(136μl，0.903mmol),且反應物在50℃下老化45分鐘。反應物冷卻且傾倒至EtOAc及NH4Cl中。分離各層，且有機物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮且在二氧化矽上，用0-10% MeOH/DCM純化，得到200mg步驟11之產物，78%產率。
步驟12
將步驟11之產物(192mg，0.226mmol)在HCl之二噁烷溶液(5mL，20mmol，4N)中攪拌45分鐘，此時移除溶劑且將固體真空乾燥，得到178mg脫除保護基之胺鹽，100%產率。
含胺鹽(42mg，0.054mmol)之DCM(1mL)冷卻至0℃，且先後添加氯甲酸新戊酯(16μl，0.107mmol)及DiPEA(28μl，0.161mmol)。攪拌反應物20分鐘且接著直接在二氧化矽管柱上，用己烷中0-60%丙酮之梯度純化，得到24mg I-48，52%產率。質譜質量觀測值862.71(M+1)1H NMR δ(ppm)(丙酮-d6)：10.58(1 H,s),8.52(1 H,s),7.86(1 H,d,J=8.93Hz),7.24(2 H,s),6.37(1 H,s),5.71(1 H,d,J=10.05Hz),5.02(1 H,t,J=9.21Hz),4.74(1 H,m),4.53(1 H,d,J=10.80Hz),4.14(1 H,m),3.99(4 H,m),3.95-3.79(2 H,m),3.69-3.63(2 H,m),3.60-3.51(2 H,m),3.29-3.14(3 H,m),2.84-2.81(8 H,m),2.65-2.61(bm),2.57-2.52(m),2.43-2.34(bm),2.11(bm),1.89(3 H,bs),1.74-1.22(bm),0.87(12 H,m)。
實例49：((2R,6S,13AS,14AR,16AS,Z)-9'-甲氧基-14a-(((1-(甲氧基甲基)環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13A,14,14A,15,16,16A-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-A][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-49) 步驟1
經10分鐘之時間向(1R,2S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)-2-乙烯基環丙烷甲酸乙酯(3.0g，11.76mmol)之THF溶液(58.8mL)中添加LiOH．H2O(2.465g，58.8mmol)於水(58.8mL)中之溶液。將所得混合物在 65℃下加熱16小時，接著濃縮至其一半體積，且將pH值用1M HCl(水溶液)調節至2-3。將混合物用DCM(3×100mL)萃取且合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到2.7g步驟1之產物，其未經進一步純化即使用。
步驟2
向來自步驟1之產物之THF溶液(22mL)中添加N,N'-羰基二咪唑(1.070g，6.60mmol)，且所得混合物在85℃下加熱2小時。混合物冷卻至周圍溫度，且先後添加1-(甲氧基甲基)環丙烷-1-磺醯胺(1.454g，8.80mmol)之THF溶液(11mL)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.316mL，8.80mmol)。將所得混合物在75℃下加熱16小時，接著添加1M(水溶液)HCl(10mL)及H2O(50mL)。將產物用EtOAc(200mL)萃取，且將有機萃取物接連用1M HCl/H2O(1：2，50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，使用0-30% EtOAc/CH2Cl2之梯度作為溶離劑來純化，得到1.13g步驟2之指示產物。
步驟3
向來自步驟2之產物(1.1g，2.94mmol)中添加4M HCl之二噁烷溶液(10mL，40mmol)，且攪拌所得混合物1小時。混合物真空濃縮，得到920mg步驟3之產物，其未經進一步純化即使用。
步驟4
向類似於實例4步驟11之產物(805mg，1.266mmol)獲得之酸的DMF溶液(10mL)中添加來自步驟3之產物(590mg，1.9mmol)、HATU(722mg，1.9mmol)及TEA(0.53mL，3.8mmol)。將所得混合物在周圍溫度下攪拌14小時，用EtOAc稀釋，且有機層接連用H2O(3×)及鹽水(1×)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，使用0-100% EtOAc/己烷作為溶離劑之梯度來純化，得到1.123g步驟4之產物。m/z=892.4(M+H)。
步驟5
向來自步驟4之產物(1.123g，1.259mmol)之DCE溶液(434mL)中添加1,4-苯醌(40.8mg，0.378mmol)及詹氏催化劑(231mg，0.315mmol)。將混合物抽空/用N2清洗5次且在75℃下在N2流下加熱3.5小時，接著在80℃下30分鐘。混合物冷卻至周圍溫度且藉由添加0.4mL丁基乙烯基醚淬滅。在周圍溫度下攪拌20分鐘後，混合物真空濃縮且藉由矽膠管柱層析，使用0-50%丙酮/己烷之梯度作為溶離劑來純化。產物藉由SFC層析進一步純化，得到359mg I-49。1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：10.08(1 H,br s),8.04(1 H,d,J=9.22Hz),7.36-7.26 (1 H,m),7.04(1 H,s),6.85(1 H,s),5.74(1 H,d,J=10.07Hz),5.21(1 H,d,J=8.44Hz),5.06(1 H,s),4.64(1 H,s),4.44(1 H,d,J=10.88Hz),4.25(1 H,s),4.00(3 H,s),3.76(2 H,t,J=13.86Hz),3.71-3.61(1 H,m),3.36(3 H,s),3.26-3.10(2 H,m),2.57(2 H,t,J=9.09Hz),2.48(1 H,t,J=11.62Hz),2.38(2 H,m),1.96-1.83(4 H,m),1.77(1 H,d,J=11.98Hz),1.68(1 H,m),1.61-1.43(4 H,m),1.30(12 H,s),1.08(2 H,s),0.93-0.83(2 H,m)。m/z=864.4(M+H)。
實例50：((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-9'-(3-嗎啉基丙氧基)-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-50) 步驟1
將實例7步驟7之產物(520mg，1.078mmol)及4M HCl之二噁烷溶液(4mL，16.00mmol)之溶液在室溫下攪拌2小時。揮發性物質在減壓下移除，且將殘餘物與甲苯共沸3次。由此獲得之固體未經純化即使用。
將由此獲得之固體溶於DMF(10.75mL)中且在室溫下先後用TEA(0.451mL，3.24mmol)、(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)壬-8-烯酸二環己基銨(973mg，2.149mmol)及HATU(817mg，2.149mmol)處理。在室溫下攪拌反應物2小時，在此階段LC-MS顯示起始物質完全消耗。將 反應物用NaHCO3水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機物乾燥(MgSO4)，濃縮且藉由矽膠管柱層析(己烷中0-60-100% EtOAc)來純化，得到所指示之步驟1之產物及其非對映異構體。
步驟2
步驟2之產物藉由實例7步驟8中所述之程序自步驟1之產物製備，其中4-(2-溴乙基)嗎啉HBr鹽用4-(3-氯丙基)嗎啉鹽酸鹽替代。
步驟3
步驟2之產物藉由實例7步驟9-11中所述之程序轉變成I-50。
實例51：((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-(3-甲氧基丙氧基)-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-51) 步驟1
步驟1之產物係藉由實例50步驟2中所述之程序，自實例50步驟1之產物製備，其中4-(3-氯丙基)嗎啉鹽酸鹽用1-溴-3-甲氧基丙烷替代。
步驟2
步驟1之產物使用實例7步驟9-11中所述之程序轉變成I-51。
實例52：((1'R,2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-甲氧基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-1'-((((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)氧基)-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-52)；及實例53：((1'R,2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-甲氧基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-1'-((((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)氧基)-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-53) 步驟1
在室溫下向實例5替代程序步驟5之產物(380mg，0.499mmol)於THF(4.5ml)、MeOH(2.0ml)及H2O(2.0ml)中之溶液中添加LiOH(72mg，3.0mmol)。其在室溫下攪拌5.5小時。LC-MS顯示水解完成。反應混合物冷卻至0℃，且用1N HCl酸化至pH=2~3，且用EtOAc(30ml)稀釋。分離各層且水層再用EtOAc(15ml×2)萃取。將有機層合併且用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((第三丁氧羰基)胺基)-1'-羥基-9'-甲氧基-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-14a-甲酸(步驟1之產物)。將產物與甲苯(2×10ml)共沸且保持在真空下隔夜。此產物未經進一步純化即用於下一步。m/z=733.3(M+1)。
步驟2
將步驟1之產物(380mg，0.519mmol)及CDI(160mg，0.985 mmol)於THF(4.5ml)中之溶液在70℃下之油浴中攪拌3小時，接著冷卻至室溫。向此反應混合物中添加1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(175mg，1.296mmol)及DBU之THF溶液(1M)(1.296ml，1.296mmol)，且將混合物在油浴中在46℃下攪拌2.2小時。LC-MS指示主要為所需產物。將反應混合物用EtOAc(40ml)稀釋，用NH4Cl水溶液(2×6ml)、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(40g，gold管柱)，用200ml 100%己烷至40%丙酮之梯度溶離來純化，得到實例52及53之化合物的混合物，其藉由Gilson(管柱為C18，19×150mm；用MeCN/水+0.1%甲酸(梯度為40% MeCN至100% MeCN)溶離)分離。冷凍乾燥，得到呈白色固體狀之I-52及I-53。
實例52：1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：10.01(1 H,s),8.02(1 H,d,J=9.25Hz),7.30(1 H,s),7.09(1 H,s),6.90(1 H,s),6.49(1 H,s),5.73(1 H,q,J=8.85Hz),5.15(1 H,s),5.00(1 H,t,J=9.39Hz),4.62(1 H,d,J=11.10Hz),4.49(1 H,s),4.32(1 H,s),3.96(3 H,s),3.87(1 H,d,J=11.65Hz),2.66(3 H,d,J=14.80Hz),2.47(2 H,d,J=15.75Hz),2.34(1 H,t,J=12.26Hz),2.17(2 H,d,J=19.79Hz),1.86(2 H,s),1.81(1 H,s),1.71(1 H,s),1.41(11 H,s),1.38-1.24(9 H,m),0.86(4 H,s),0.61(1 H,s),0.40(1 H,s)。m/z=1011.2[M+1]。
實例53：1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：10.22(1 H,s),8.95(1 H,s),8.05(1 H,t,J=9.20Hz),7.37-7.27(2 H,m),7.08(1 H,s),7.03(1 H,s),6.65(1 H,s),5.75(1 H,q,J=8.87Hz),5.16(1 H,d,J=8.85Hz),5.07(1 H,t,J=9.37Hz),4.69(1 H,t,J=8.07Hz),4.52(1 H,d,J=12.45Hz),4.24(1 H,t,J=10.01Hz),3.98(3 H,s),3.83(1 H,d,J=12.29Hz),2.75-2.66(3 H,m),2.70-2.54(3 H,m),2.49(1 H,q,J=8.83Hz),1.98(1 H,t,J=7.01Hz),1.89(1 H,s),1.85(3 H,d,J=12.90Hz),1.27(4 H,d,J=15.05Hz),1.06(9 H,s),1.01(1 H,s),0.96-0.75 (4 H,m)。m/z=1011.2[M+1]。
實例54：[(1'R,2S,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-1'-羥基-9'-甲氧基-14a-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-1,1',2',5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基]胺基甲酸第三丁酯(I-54)；及實例55：[(1'S,2S,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-1'-羥基-9'-甲氧基-14a-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-1,1',2',5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基]胺基甲酸第三丁酯(I-55)
將實例52及53步驟1之產物(250mg，0.341mmol)及CDI(83mg，0.512mmol)於THF(4.5ml)中之溶液在保持在70℃下之油浴中攪拌3小時，接著冷卻至室溫。向其中添加1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(92mg，0.682mmol)及DBU之THF溶液(1M)(0.853ml，0.853mmol)，且混合物在保持在46℃下之油浴中攪拌2.2小時。將反應混合物用EtOAc(40ml)稀釋，用NH4Cl水溶液(2×4ml)、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(40g，gold管柱，乾燥負載)，用400ml 100%己烷至60%丙酮之梯度溶離來純化，得到I-54與I-55之混合物以及雙磺醯胺之混合物。I-54與I-55之混合物藉由HPLC(C18，19×150mm；用MeCN/水+0.1%甲酸(50% MeCN至100% MeCN 之梯度)溶離)分離。
實例54：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)：10.31-10.18(1 H,m),8.04(1 H,d,J=9.20Hz),7.38(1 H,s),7.32(2 H,t,J=10.07Hz),5.71(1 H,d,J=9.91Hz),5.37(1 H,s),5.23(1 H,d,J=8.49Hz),4.98(1 H,t,J=9.48Hz),4.50(2 H,d,J=11.01Hz),4.36(1 H,s),4.15(1 H,q,J=7.20Hz),4.01(3 H,s),3.89-3.76(1 H,m),2.72(2 H,s),2.57(6 H,s),2.51-2.37(4 H,m),2.07(1 H,s),1.93-1.82(3 H,m),1.72(1 H,d,J=11.63Hz),1.41-1.22(6 H,m),1.03(1 H,s),0.80(2 H,s),0.10(1 H,s)。m/z=850.3[M+1]。
實例55：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)：10.23(1 H,s),8.03(1 H,d,J=9.16Hz),7.30(3 H,d,J=4.81Hz),7.09(1 H,s),5.76(1 H,q,J=8.88Hz),5.40(1 H,s),5.34(1 H,d,J=8.56Hz),5.05(1 H,t,J=9.36Hz),4.70(1 H,t,J=8.17Hz),4.56(1 H,d,J=12.07Hz),4.24-4.11(2 H,m),3.98(3 H,s),3.86(1 H,d,J=12.06Hz),2.79(4 H,s),2.69-2.54(4 H,m),2.50(2 H,s),2.37(1 H,q,J=8.64Hz),2.08(1 H,s),1.95(1 H,t,J=6.99Hz),1.91-1.81(4 H,m),1.37(2 H,s),1.38-1.26(8 H,m),1.21(9 H,s),0.98-0.81(4 H,m),0.10(1 H,s)。m/z=850.3[M+1]。
實例56：((1'R,2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-1'-氟-9'-甲氧基-5'-甲基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-56) 步驟1
在0℃下向藉由實例9步驟1-4製備之化合物9-4A(1.5g，3.29mmol)於MeOH(10ml)及THF(10ml)中之溶液中添加NaBH4(0.124g，3.29mmol)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著藉由添加NH4Cl水溶液淬滅。將漿狀物用EtOAc萃取3次，且合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到非對映異構醇之混合物。將粗產物與甲苯共沸且原樣使用。
在0℃下向粗混合物(1508mg，3.29mmol)於DCM(20ml)中之溶液中添加DEOXOFLUOR(0.607ml，3.29mmol)。移除冰浴，且混合物在室溫下攪拌2.5小時。將反應混合物與NaHCO3水溶液一起攪拌，且有機層分離。水相用DCM萃取2次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且藉由層析，用0-40% EtOAc-己烷溶離來純化，得到560mg 56-1A及450mg 56-1B。56-1A之LC-MS m/e=461.2(MH+)。56-1B之LC-MS m/e=461.2(MH+)。
步驟2
化合物56-1B使用與實例9之程序類似之程序轉變成I-56。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)10.47(s,1H),8.30(s,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.20(d,J=9.2Hz,1H),6.36(s,1H),6.23(s,1H),6.18(d,J=8.0Hz,1H),5.72(q,J=8.2Hz,1H),5.00(t,J=9.2 Hz,1H),4.72(d,J=10.8Hz,1H),4.63-4.59(m,1H),4.26(t,J=8.0Hz,1H),4.00(d,J=10.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.75(s,3H),2.94-2.55(m),2.45(s,3H),2.28-2.22(m),2.07-1.88(m),1.72-1.68(m,1H),1.61-1.30(m,),0.87(m,2H)。MS m/e=798.2(MH+)。
實例57：(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-甲氧基-5'-甲基-N-((1-甲基環丙基)磺醯基)-5,16-二側氧基-6-(嘧啶-2-基胺基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-14a-甲醯胺(I-57)
向氯化(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-9'-甲氧基-5'-甲基-14a-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}-5,16-二側氧基-1,1',2',5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-胺鎓鹽(藉由用4M HCl之二噁烷溶液處理I-9達30分鐘且真空濃縮獲得；50mg，0.070mmol)於二噁烷(500μl)中之溶液中添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(BrettPhos吲哚啉預催化劑，11.15mg，0.014mmol)、第三丁醇鈉(18.78mg，0.195mmol)及2-氯喹啉(16mg，0.144mmol)，且將混合物加熱至80℃，同時在N2下攪拌隔夜。反應混合物過濾，接著藉由逆相製備型HPLC(C-18)，用乙腈/水+0.1%甲酸溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之I-57(7.4mg，9.76μmol，13.99%產率)。
實例58：((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-羥基-5'-甲基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-58) 步驟1
在室溫下向6-溴-3-羥基-2-甲基喹啉-4-甲酸(5.27g，18.68mmol；使用實例1合成之步驟1中所述之程序，自5-溴吲哚啉-2,3-二酮製備)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.369g，24.29mmol)及亨尼格鹼(6.04g，46.7mmol)於EtOAc(72ml)及DMF(8.00ml)中之混合物中添加HATU(10.66g，28.0mmol)。將反應物加熱至50℃並攪拌16小時。LC-MS指示完全轉變成具有所需質量之產物。將反應物用水淬滅且用EtOAc萃取若干次。將有機物用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由矽膠管柱層析(ISCO 220g管柱，己烷中0-30%丙酮)純化，得到呈黃色固體狀之所需化合物(4.25g，13.07mmol，70.0%產率)。
步驟2
在0℃下向自步驟1獲得之產物(4.2g，12.92mmol)於THF(120ml)中之溶液中添加MeMgBr(12.92ml，38.8mmol；3M乙醚溶液)，且使其逐漸達至室溫後攪拌反應物隔夜。LC-MS指示約75%轉變成所需產物。反應物冷卻至0℃後，添加1.0當量MeMgBr；2小時後無變化。將反應物用飽和NH4Cl水溶液小心淬滅且用EtOAc萃取。合併之 有機溶離份乾燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮且藉由管柱層析(己烷中0-50% EtOAc)來純化，得到呈黃色固體狀之1-(6-溴-3-羥基-2-甲基喹啉-4-基)乙酮(2.5g，8.92mmol，69.1%產率)。
步驟3
在密封管中置放1-(6-溴-3-羥基-2-甲基喹啉-4-基)乙酮(2.0g，7.14mmol，自步驟2獲得)、KOH(1.202g，21.42mmol)、Pd3(dba)3(0.327g，0.357mmol)、Me4tBuXPhos[CAS：857356-94-6；雙(1,1-二甲基乙基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-肆(1-甲基乙基)[1,1'-聯苯]-2-基]膦](0.343g，0.714mmol)、二噁烷(20ml)及脫氣水(20ml)。將反應物在110℃下加熱2小時，在此階段LC-MS指示完全轉變成所需產物。冷卻至室溫後，反應轉移至燒杯中且用1N HCl小心酸化，攪拌5分鐘且接著藉由添加固體NaHCO3(觀測到冒泡-緩慢添加為關鍵)小心鹼化。接著混合物用EtOAc萃取若干次，直至所有產物均於有機溶離份中。將合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析(己烷中0-40%丙酮)來純化，得到步驟3之產物(1.0g，64.5%產率)。
步驟4
步驟4之產物使用實例30步驟5中所述之程序，自步驟3之產物製 備。
步驟5
先後向步驟4之產物(230mg，0.333mmol)於DMF(3330μl)中之溶液中添加咪唑(68.0mg，0.999mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(100mg，0.666mmol)。將反應物在N2下在室溫下攪拌隔夜且接著用EtOAc稀釋並用水及鹽水洗滌。合併之有機溶離份乾燥(MgSO4)，濃縮且藉由管柱層析(己烷中0-100% EtOAc)來純化，得到步驟5之產物(250mg，0.311mmol，93%產率)。
步驟6
步驟5之產物使用實例30步驟6-9中所述之程序轉變成I-58。
實例59：((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-氰基-5'-甲基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-59) 步驟1
步驟1之產物使用實例30步驟5-8中所述之程序，自i-(6-溴-3-羥基-2-甲基喹啉-4-基)乙酮製備。
步驟2
先後向步驟1之產物(47mg，0.064mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加氰化鋅(9.70mg，0.083mmol)及Pd(Ph3P)4(11.01mg，9.53μmol)。反應物在100℃下攪拌16小時，冷卻至室溫且接著用EtOAc稀釋並用水及鹽水洗滌。合併之有機溶離份乾燥(MgSO4)，濃縮且藉由管柱層析(己烷中0-100% EtOAc)來純化，得到步驟2之產物(37mg，0.054mmol，85%產率)。
步驟3
步驟2之產物使用實例30步驟9中所述之程序轉變成I-59。
實例60：((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-(2-羥基乙氧基)-14a-(((1-甲基 環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-60) 步驟1
實例50步驟1之產物藉由使用實例30步驟9中所述之程序轉變成步驟1之產物。
步驟2
在室溫下先後向步驟1之產物(205mg，0.250mmol)於DMF(2.500mL)中之溶液中添加(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(90mg，0.375mmol)及Cs2CO3(163mg，0.500mmol)。反應物在65℃下攪拌8小時且接著使其冷卻至室溫。用EtOAc稀釋後，將反應物用水及鹽水洗滌。有機溶離份乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且純化(ISCO，24g矽膠管柱，己烷中0-60% EtOAc)，得到步驟2之產物(180mg，0.184mmol，73.6%產率)。
步驟3
在室溫下向步驟2之產物(175mg，0.179mmol)於THF(4mL)中.之溶液中添加TBAF(0.53mL，0.537mmol)。在N2氛圍下攪拌反應物1小時，在此階段LC-MS指示完全轉變成所需產物。將反應物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc洗滌。有機溶離份合併，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到油狀殘餘物，其藉由矽膠層析(24g REDISEP管柱，己烷中0-80%丙酮)來純化，得到呈白色固體狀之I-60(145mg，0.168mmol，94%產率)。
實例61：(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-5'-甲基-N-[(1-甲基環丙基)磺醯基]-5,16-二側氧基-6-[(吡咯啶-1-基羰基)胺基]-1,1',2',6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-十四氫螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-14a(5H)-甲醯胺(I-61)
向實例47步驟10之產物(11mg，0.016mmol)於DCM(0.5ml)中之懸浮液中添加Et3N(0.011ml，0.080mmol)及1-吡咯啶羰基氯(5.31μl，0.048mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。其用DCM稀釋，用NH4Cl水溶液洗滌，濃縮且藉由製備型薄層層析，用5% MeOH/DCM分離，得到呈白色固體狀之I-61(10mg，0.013mmol，84%產率)。LC-MS MH+：747。
實例62：((2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-甲氧基-1'-甲基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十四氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-62)；實例63：((1'R,2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-1'-氟-9'-甲氧基-1'-甲基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-1',2',3,5,6,7,8,9,1011,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(1-63)；及實例64：((1'S,2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-1'-氟-9'-甲氧基-1'-甲基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-64) 步驟1
在-25℃下向(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((第三丁氧羰基)胺基)-9'-甲氧基-1',5,16-三側氧基-5'-(三氟甲基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-14a-甲酸乙酯(2923mg，3.85mmol)於THF(26ml)中之溶液中添加1.4M MeMgBr 之THF溶液(11.01ml，15.41mmol)並在-25℃下攪拌20分鐘。TLC及LC-MS指示主要為產物(約50%)及起始物質。接著將反應物用1N HCl淬滅至pH=5-6(約12ml 1N HCl)，且用EtOAc(40ml)稀釋。分離各層，且水層再用EtOAc(25ml×2)萃取。將有機層合併且用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(120g，gold管柱)，用400ml 100%己烷至35%丙酮之梯度溶離來純化，得到1430mg起始物質及1130mg呈淡黃色固體狀之(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((第三丁氧羰基)胺基)-1'-羥基-9'-甲氧基-1'-甲基-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-14a-甲酸乙酯。m/z=775.4(M+1)
步驟2
在0℃下向步驟1之產物(731mg，0.143mmol)於DCM(18ml)中之溶液中添加DEOXOFLUOR(0.209ml，1.132mmol)及EtOH(0.013ml)，且混合物在0℃下攪拌30分鐘。將反應物用NaHCO3水溶液(15ml)淬滅。分離各層，且水層再用DCM(3×30ml)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，在減壓下蒸發至乾。殘餘物藉由管柱層析，使用矽膠管柱(80g，gold管柱)，用400ml 100%己烷至60% EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((第三丁氧羰基)胺基)-1'-氟-9'-甲氧基-1'-甲基-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲 基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-14a-甲酸乙酯(m/z=777.3(M+1))與(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((第三丁氧羰基)胺基)-9'-甲氧基-1'-甲基-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十四氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-14a-甲酸乙酯(m/z=757.3(M+1))之混合物(LC-MS指示關於62-2A/62-2B之比率=4/1)。
步驟3
使62-2A與62-2B之反應混合物(275mg，約80% 62-2A及20% 62-2B)懸浮於THF(4.5ml)、MeOH(1.5ml)及H2O(1.1ml)中且添加LiOH(56.0mg，2.336mmol)。其在室溫下攪拌7.5小時。LC-MS顯示水解結束。在0℃下其用1N HCl溶液(約1.9ml 1N HCl)酸化至pH=2~3，且用EtOAc(30ml)稀釋。分離各層，且水層再用EtOAc(30ml×1)萃取。將有機層合併且用鹽水(4×6ml)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且真空濃縮。濃縮層與甲苯共沸(2×)且保持在真空下隔夜，得到256mg 酸之混合物，其未經純化即使用。
(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((第三丁氧羰基)胺基)-1'-氟-9'-甲氧基-1'-甲基-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-14a-甲酸及(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((第三丁氧羰基)胺基)-9'-甲氧基-1'-甲基-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十四氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-14a-甲酸(269mg)、CDI(114mg，0.704mmol)於THF(4.5ml)中之反應混合物在油浴中在70℃下攪拌3小時，接著其冷卻至室溫。向其中反應混合物添加1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(95mg，0.704mmol)及DBU之THF溶液(1M)(0.932ml，0.932mmol)，且混合物在油浴中在46℃下攪拌2.2小時。將反應混合物用EtOAc(40ml)稀釋，用NH4Cl水溶液(2×4ml)、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(40g，gold管柱)，用200ml 100%己烷至40%丙酮之梯度溶離來純化，得到氟化物之混合物，其藉由超臨界流體層析分離，產生：
實例62：1H NMR δ(ppm)(CHCl3)：10.13(1 H,s),8.05(1 H,d,J=9.23Hz),7.49(1 H,s),7.37-7.26(2 H,m),6.95(1 H,s),5.91(1 H,s),5.75(1 H,q,J=8.80Hz,5.24(1 H,s),5.04(1 H,t,J=9.29Hz),4.61(2 H,t,J=13.23Hz),4.21(1 H,s),3.99(3 H,s),3.64(1 H,d,J=11.38Hz),2.80(1 H,d,J=12.09Hz),2.61(1 H,s),2.55(3 H,s),2.48(1 H,d,J=12.05Hz),2.39(1 H,q,J=8.72Hz),1.94(3 H,s),1.91-1.73(4 H,m),1.41(1 H,s),1.30(18 H,d,J=13.55Hz),1.18(1 H,s),1.12(3 H,s),0.95-0.80(5 H,m)。m/z=846.3(M+1)。
實例63：1H NMR δ(ppm)(CHCl3)：10.01(1 H,s),8.07(1 H,d,J=9.18Hz),7.60(1 H,s),7.35(1 H,d,J=9.21Hz),7.30(1 H,s),6.85 (1 H,s),5.72(1 H,q,J=8.82Hz),5.30(1 H,d,J=8.60Hz),5.00(1 H,t,J=9.35Hz),4.62(1 H,d,J=10.99Hz),4.47(1 H,t,J=8.33Hz),4.35(1 H,t,J=9.61Hz),4.01(3 H,s),3.85(1 H,d,J=11.10Hz),2.82(1 H,dd,J=21.99,14.86Hz),2.66(1 H,s),2.66-2.55(3 H,m),2.55-2.40(1 H,m),2.37(1 H,q,J=8.72Hz),2.08(1 H,s),2.08-1.98(2 H,m),1.93-1.82(4 H,m),1.83-1.73(4 H,m),1.39(9 H,s),1.33(5 H,s),1.29(3 H,s),0.96-0.77(4 H,m)。m/z=866.2[M+1]。
實例64：1H NMR δ(ppm)(CHCl3)：10.17(1 H,s),8.11-8.02(1 H,m),7.60(1 H,s),7.38-7.26(2 H,m),7.05(1 H,s),5.75(1 H,q,J=8.88Hz),5.08-5.00(2 H,m),4.68(1 H,t,J=8.43Hz),4.62-4.39(4 H,m),4.01(4 H,s),3.72(1 H,d,J=11.84Hz),2.84-2.51(6 H,m),2.41-2.29(1 H,m),2.13-1.98(4 H,m),1.95(2 H,t,J=7.37Hz),1.91-1.69(7 H,m),1.38(3 H,d,J=18.32Hz),1.31(9 H,s),1.24(1 H,d,J=7.55Hz),1.19(9 H,s),0.96-0.83(6 H,m)。m/z=866.2[M+1]。
實例65：((1'S,2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-甲氧基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-1'-嗎啉基-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-65)；及實例66：((1'R,2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-甲氧基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-1'-嗎啉基-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-66) 步驟1
將(2S,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-[(第三丁氧羰基)胺基]-1'-氯-9'-甲氧基-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-1,1',2',6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-十四氫螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-14a(5H)-甲酸乙酯(176mg，0.226mmol)及碘化鈉(67.7mg，0.452mmol)於1.00ml嗎啉中之反應混合物在微波小瓶中在室溫下攪拌24小時。LC-MS指示反應幾乎結束。其在減壓下蒸發以移除過量嗎啉，用EtOAc(15ml)及水(5ml)稀釋。分離各層，且水層再用EtOAc(15ml×2)萃取。將有機層合併且用鹽水(3ml)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析(24g，gold管柱，乾燥負載)，用300ml 100%己烷至40% EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈淡黃色固體狀之步驟1之產物(m/z=830.3(M+1))。
步驟2
在室溫向步驟1之產物(110mg，0.133mmol)於THF(2.0ml)、MeOH(1.0ml)及H2O(0.7ml)中之反應混合物添加LiOH(38.1mg，1.591mmol)。其在室溫攪拌5.5小時。LC-MS顯示水解完全。在0℃其用1N HCl溶液(約1.2ml之1N HCl)酸化至pH=2~3，且用EtOAc(30 ml)稀釋。分離各層，且水層再用EtOAc(10ml×1)萃取。有機層合併且用鹽水(4×3ml)洗，經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。所得濃縮物與甲苯共沸(2×)且保持在真空下隔夜，得到104mg呈白色固體之步驟2之產物(m/z=802.08(M+1))，其未經進一步純化即使用。
步驟3
步驟2之產物(98mg，0.122mmol)及CDI(41.6mg，0.257mmol)於THF(2.0ml)中之溶液在保持70℃之油浴中攪拌3小時，接著冷卻至室溫。向此反應混合物中添加1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(49.6mg，0.367mmol)及於THF中之DBU(1M)(0.428ml，0.428mmol)，且混合物在保持50℃之油浴中攪拌2.5小時。LC-MS指示反應幾乎完成。反應混合物用EtOAc(30ml)稀釋，用NH4Cl水溶液(2×4ml)、鹽水洗，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(12g，gold管柱，乾燥負載)，用200ml 100%己烷至45%丙酮/己烷之梯度溶離純化，得到呈白色固體之((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-甲氧基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-1'-嗎啉基-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(m/z=919.80(M+1))。
((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-甲氧基-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-1'-嗎啉基-5,16-二側氧基-5'-(三氟甲基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡咯并[1,2-a] [1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯之異構體混合物用50% MeOH(0.2%二乙基胺)/CO2，70ml/min，100巴(bar)，在IC管柱(30×250mm)上分離且純化，得到I-65及I-66。
實例65：1H NMR δ(ppm)(CHCl3)：1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：10.10(1 H,s),8.02(1 H,d,J=9.14Hz),7.83(1 H,s),7.35-7.27(3 H,m),6.97(1 H,s),5.73(1 H,q,J=8.87Hz),5.28(1 H,d,J=8.96Hz),5.01(1 H,t,J=9.31Hz),4.78(1 H,d,J=11.39Hz),4.63(1 H,s),4.54-4.44(2 H,m),4.35(1 H,t,J=10.01Hz),4.02(4 H,s),3.90(1 H,t,J=11.39Hz),3.73(4 H,s),3.68(4 H,s),3.51(1 H,q,J=7.12Hz),3.44(1 H,q,J=7.13Hz),3.08-3.00(3 H,m),2.70-2.33(12 H,m),2.28(1 H,dd,J=13.77,5.73Hz),1.95-1.81(5 H,m),1.76(7 H,t,J=22.15Hz),1.33(12 H,s),1.32-1.20(7 H,m),0.99(1 H,d,J=6.65Hz),0.94-0.75(7 H,m),0.09(1 H,s)。m/z=919.70[M+1]。
實例66：1H NMR δ(ppm)(CHCl3)：1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：10.10(1 H,s),8.02(1 H,d,J=9.14Hz),7.83(1 H,s),7.35-7.27(3 H,m),6.97.(1 H,s),5.73(1 H,q,J=8.87Hz),5.28(1 H,d,J=8.96Hz),5.01(1 H,t,J=9.31Hz),4.78(1 H,d,J=11.39Hz),4.63(1 H,s),4.54-4.44(2 H,m),4.35(1 H,t,J=10.01Hz),4.02(4 H,s),3.90(1 H,t,J=11.39Hz),3.73(4 H,s),3.68(4 H,s),3.51(1 H,q,J=7.12Hz),3.44(1 H,q,J=7.13Hz),3.08-3.00(3 H,m),2.70-2.33(12 H,m),2.28(1 H,dd,J=13.77,5.73Hz),1.95-1.81(5 H,m),1.76(7 H,t,J=22.15Hz),1.33(12 H,s),1.32-1.20(7 H,m),0.99(1 H,d,J=6.65Hz),0.94-0.75(7 H,m),0.09(1 H,s)。m/z=919.70[M+1]。
實例67：((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-甲基環丙基)磺醯基)胺甲醯基)-5,16-二側氧基-9'-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-5'-(三氟甲基)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫-1H-螺[環丙并[e]吡 咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五炔-2,3'-哌喃并[2,3-c]喹啉]-6-基)胺基甲酸第三丁酯(I-67) 步驟1
在室溫下向實例60之化合物(145mg，0.168mmol)於CH2Cl2(3.357mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(85mg，0.201mmol)。攪拌反應物2小時，在此階段LC-MS指示起始物質完全消耗(藉由LC-MS觀測到對應於產物二水合物之質量的新峰)。將反應物用10% Na2S2O3水溶液及飽和NaHCO3水溶液淬滅並在室溫下攪拌15分鐘。分離有機物溶離份後，水層用CH2Cl2洗滌兩次。將合併之有機溶離份先後用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。有機溶離份乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到呈白色固體狀之步驟1之產物(142mg，0.165mmol，98%產率)，其未經純化即使用。
步驟2
在室溫下向步驟1之產物(50mg，0.058mmol)於DCE(2.5mL)中之溶液中添加哌啶(0.029mL，0.290mmol)。攪拌反應物15分鐘且接著在室溫下先後用0.05mL AcOH及三乙醯氧基硼氫化鈉(24.59mg， 0.116mmol)處理。在室溫下攪拌反應物16小時且接著用CH2Cl2稀釋且先後用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌兩次。有機溶離份乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(己烷中0-60-100%丙酮)來純化，得到I-67(20mg，0.021mmol，37.0%產率)。
實例68-526
表1說明其他HCV蛋白酶抑制劑。提及「程序」指示描述用以產生化合物之一般程序的實例。程序按需要進行修改。藉由使用適當程序或程序之組合及適當中間物，製備如下表1中所示之實例68-526之化合物。自外消旋中間物製備之所有化合物均在巨環化合物形成後或最後一步後使用逆相或正相管柱層析與所得非對映異構體分離。
實例527：
實驗程序：
2-甲基-3-羥基-4-乙醯基-6-甲氧基喹啉(527-01)根據先前描述之程序合成操作，得到所需螺環中間物527-02。
2-甲基喹啉中間物527-02使用先前描述之程序合成操作，得到所需2-甲醯基喹啉中間物527-03。
將(1R,2R)-2-(戊-4-炔-1-基)環丙醇(527-04)(2g，16.11mmol)於甲醇(64.4ml)中之溶液用喹啉(1.908ml，16.11mmol)及林德拉催化劑(Lindlar catalyst)(0.428g，0.201mmol)處理。混合物在室溫(氣球壓)下氫化。2小時後，TLC顯示完全反應。固體藉由過濾來移除且濾液在旋轉蒸發儀中幾乎濃縮至乾。殘餘物溶於乙醚(100mL)中且用1M HCl水溶液(2×25mL)及鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在旋轉蒸發儀中濃縮。殘餘物吸附於矽膠上且在gold cap Redisep(80g)矽膠管柱上，使用二氯甲烷溶離管柱來純化。獲得呈無色油狀之產物527-05(740mg，5.75mmol，35.7%產率)。
向圓底燒瓶饋入醇527-05(470mg，3.72mmol)於無水2-甲基-THF(1.49ml)中之溶液。溶液在冰水浴中冷卻且用2,6-二甲基吡啶(1084μl，9.31mmol)、咪唑(63.4mg，0.931mmol)及三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(898μl，3.91mmol)處理。10分鐘後移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物用乙醚(50mL)稀釋。將有機層用1M HCl水溶液(2×20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在旋轉蒸發儀中濃縮，得到呈無色油狀之粗產物527-06(920mg，3.83mmol，103%產率)。未進行進一步純化。
向圓底燒瓶饋入烯烴527-06(900mg，3.74mmol)於丙酮(1.87ml)及水(1.87ml)中之溶液。先後添加更多丙酮(18.7mL)及鋨酸(VI)鉀二水合物(69.0mg，0.187mmol)。5分鐘後，添加過碘酸鈉(4003mg，18.71mmol)。稠漿狀物在5分鐘後形成且繼續攪拌3小時。TLC(己烷中20%乙酸乙酯)顯示不再有烯烴剩餘。固體藉由過濾來移除。將濾餅用丙酮(20mL)洗滌。濾液在冰水浴中冷卻。緩慢添加5%硫代硫酸鈉水溶液(40mL)。繼續攪拌10分鐘。將混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合併之有機萃取物用5%硫代硫酸鈉水溶液(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且幾乎濃縮至乾。剩餘丙酮與甲苯(2×10mL)共蒸發，得到呈無色油狀之粗醛中間物，其未經進一步 純化即使用。醛中間物溶於2-甲基-THF(20mL)及甲醇(2mL)中。溶液在冰水浴中冷卻且用硼氫化鈉(212mg，5.61mmol)處理。繼續攪拌30分鐘。將混合物用飽和氯化銨水溶液(20mL)處理並攪拌10分鐘。添加水(20mL)且混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。水層用1M HCl水溶液(pH 1)酸化且用乙酸乙酯(50mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在旋轉蒸發儀中濃縮。殘餘物吸附於矽膠上且在gold cap Redisep(80g)矽膠管柱(梯度：己烷中0至100%乙酸乙酯)上純化，得到呈無色油狀之產物527-07(570mg，2.332mmol，62.3%產率)。
向圓底燒瓶饋入醇527-07(0.57g，2.332mmol)、三苯基膦(0.917g，3.50mmol)及1-苯基-1h-四唑-5-硫醇(0.499g，2.80mmol)。在0℃下添加無水2-甲基THF(23.32ml)，接著緩慢添加DIAD(0.5270ml，3.50mmol)。混合物逐漸升溫至室溫並攪拌3小時。將混合物用乙酸乙酯(80mL)稀釋且用半飽和碳酸氫鈉(2×25mL)、水(25mL)及鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在旋轉蒸發儀中濃縮。殘餘物吸附於矽膠上且在gold cap Redisep(120g)矽膠管柱(梯度：己烷中0至30%乙酸乙酯)上純化，得到呈無色油狀之產物527-08(830mg，2.051mmol，88%產率)。
向圓底燒瓶饋入硫化物527-08(0.825g，2.039mmol)於CH2Cl2(20.39ml)中之溶液。溶液在冰水浴中冷卻且用75% m-CPBA(1.876g，8.16mmol)處理。10分鐘後移除冷卻浴且混合物在室溫下攪拌。6小時後，LCMS顯示完全轉變。反應混合物冷卻且用10%硫代硫酸鈉水溶液(20mL)淬滅，攪拌5分鐘，接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)。混合物攪拌5分鐘且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。將合併之有機層用10%碳酸鉀水溶液(2×15mL)及鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在旋轉蒸發儀中濃縮。殘餘物吸附於矽膠上且在Redisep(80g)矽膠管柱(梯度：己烷中0至25%乙酸乙酯)上純化，得到無色油狀產物527-09(810mg，1.855mmol，91%產率)。
碸527-09(800mg，1.831mmol)於無水2-甲基-THF(6104μl)中之溶液在丙酮-乾冰浴中冷卻且用1M六甲基二矽烷胺基鋰(1831μl，1.831mmol)處理。所得黃色溶液攪拌45分鐘，接著添加含醛527-03(697mg，1.526mmol)之無水2-甲基THF(1mL)。混合物逐漸升溫至室溫並攪拌隔夜。反應物藉由添加水(5mL)淬滅並攪拌5分鐘。添加1M HCl水溶液(1mL)且產物萃取於乙酸乙酯(20mL)中。分離後，將 有機層用鹽水(5mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在旋轉蒸發儀中濃縮。殘餘物吸附於矽膠上且在Redisep(12g)矽膠管柱(梯度：己烷中0至70%乙酸乙酯)上純化，得到呈無色油狀之產物527-10(610mg，0.915mmol，59.9%產率)。
向圓底燒瓶饋入527-10(0.57g，0.855mmol)於2-甲基-THF(8.55ml)中之溶液。添加10%鈀/碳(30mg，0.028mmol)且混合物在室溫下(氣球壓)氫化。3小時後，LCMS顯示雙鍵完全氫化。固體藉由過濾(矽藻土)來移除且在室溫下濾液用1M TBAF(1.709ml，1.709mmol)處理。1小時之LCMS顯示不再存在矽烷基醚。將混合物用乙酸乙酯(80mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在旋轉蒸發儀中濃縮。殘餘物吸附於矽膠上且在gold cap Redisep(80g)矽膠管柱(梯度：己烷中0至60%丙酮)上純化，得到呈無色泡沫狀之產物527-11(420mg，0.757mmol，89%產率)。
向反應管中饋入527-11(0.42g，0.757mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(0.382g，1.893mmol)。添加乙腈(3.03ml)以溶解固體，接著添加 吡啶(0.306ml，3.79mmol)。在室溫下攪拌反應混合物，直至不再有起始物質剩餘。2小時後LCMS顯示不再有起始物質剩餘。將混合物用乙酸乙酯(300mL)稀釋且用0.5M HCl水溶液(2×30mL)洗滌。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在旋轉蒸發儀中濃縮。殘餘物吸附於矽膠上且在gold cap Redisep(80g)矽膠管柱(梯度：己烷中0至60%乙酸乙酯)上純化，得到呈無色泡沫狀之產物527-12(469mg，0.652mmol，86%產率)。
向圓底燒瓶饋入混合之碳酸酯527-12(230mg，0.320mmol)與胺鹽酸鹽(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸第三丁酯鹽酸鹽(107mg，0.479mmol)。使混合物溶於無水乙腈(3195μl)中，接著添加亨尼格鹼(223μl，1.278mmol)。混合物攪拌隔夜。添加DMAP(7.81mg，0.064mmol)於THF(0.3mL)中之溶液且混合物攪拌隔夜。LCMS顯示約20%起始物質剩餘且混合物保持在5℃下過週末。LCMS顯示約7%起始物質剩餘。將混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋且用0.5M HCl(5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)及鹽水(5mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在旋轉蒸發儀中濃縮。殘餘物吸附於矽膠上且在gold cap Redisep(40g)矽膠管柱(梯度：己烷中0至50%丙酮)上純化，得到呈無色泡沫狀之產物527-13(185mg，0.241mmol，75%產率)。
使中間物527-13(0.18g，0.234mmol)溶於CH2Cl2(3ml)中且用TFA(3mL)處理。所得溶液在室溫下攪拌，直至N-Boc及第三丁基酯部分完全脫除保護基。4小時後，LCMS顯示完全反應。混合物在旋轉蒸發儀中濃縮，得到呈微黃色油狀之產物527-14(175mg，0.241mmol，103%產率)。產物與甲苯(2×3mL)共沸乾燥。未進行進一步純化。
向圓底燒瓶饋入HATU(0.178g，0.4527mmol)及無水DMF(2.342ml)。所得溶液在冰水浴中冷卻且添加亨尼格鹼(0.205ml，1.171mmol)，接著經15分鐘(注射泵)緩慢添加胺基酸527-14(0.17g，0.234mmol)於無水DMF(7.03ml)中之溶液。攪拌反應物隔夜(溫度自0至25℃)。反應混合物在旋轉蒸發儀中(高真空泵)幾乎濃縮至乾且將殘餘物用乙酸乙酯(30mL)稀釋。混合物用0.5M HCl水溶液(5mL)、半飽和碳酸氫鈉(2×5mL)及鹽水(5mL)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在旋轉蒸發儀中濃縮。殘餘物吸附於矽膠上且在gold cap Redisep (40g)矽膠管柱(梯度：己烷中0至50%丙酮)上純化，得到呈白色粉末狀之產物527-15(124mg，0.209mmol，89%產率)。
向圓底燒瓶饋入甲酯527-15(120mg，0.202mmol)及氫氧化鋰(24.20mg，1.011mmol)。添加2-甲基-THF(3ml)、MeOH(0.5ml)及水(0.5ml)且混合物在室溫下攪拌。3小時之LCMS顯示完全反應。反應物用二氯甲烷(10mL)及水(10ml)處理。添加1M HCl水溶液，直至酸性pH(約1.5mL)。分離各層。將水層用二氯甲烷(10mL)及乙酸乙酯(10mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(5mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色粉末狀之產物527-16(111mg，0.191mmol，95%產率)。未進一步純化即使用產物。
向圓底燒瓶饋入酸527-16(40mg，0.069mmol)、(1R,2S)-1-胺基-N-((1-甲基環丙基)磺醯基)-2-乙烯基環丙烷甲醯胺4-甲基苯磺酸鹽(57.5mg，0.138mmol)及HATU(52.5mg，0.138mmol)。使混合物溶於無水DMF(0.5ml)中，接著添加亨尼格鹼(60.3μl，0.345mmol)。 混合物攪拌隔夜。DMF在旋轉蒸發儀中使用高真空移除且將殘餘物用乙酸乙酯(15mL)處理。有機層用0.5M HCl水溶液(3mL)、半飽和碳酸氫鈉(2×3mL)及鹽水(3mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在旋轉蒸發儀中濃縮。殘餘物吸附於矽膠上且在gold cap Redisep(12g)矽膠管柱(梯度：己烷中0至60%丙酮)上純化，得到呈白色粉末狀之產物527(45mg，0.056mmol，81%產率)。使產物527(45mg，0.056mmol，81%產率)溶於乙腈(3mL)中且在冰水浴中冷卻。添加0.5M氫氧化鉀溶液(112μl，0.56mmol)且混合物攪拌5分鐘。混合物在旋轉蒸發儀中濃縮至乾且真空乾燥，得到呈白色粉末狀之527之鉀鹽(47.3mg，0.056mmol，81%產率)。
實例528：其他合成
以下提供合成不同化合物之其他實例。此等實例進一步說明可用於本文所述之化合物的不同合成技術。
合成I-94 步驟1
將I-16(200mg，0.248mmol)於3ml 4N HCl之二噁烷溶液中之溶液在室溫下攪拌2小時，且濃縮。殘餘物與甲苯一起蒸發兩次且與乙醚一起蒸發兩次，得到呈鹽酸鹽形式之粗步驟1之產物。MS m/e=706.4(MH+)。
步驟2
將步驟1之產物(20mg，0.027mmol)、Et3N(0.011ml，0.081mmol)及氯甲酸異丙酯(7.40μl，0.054mmol)於1mL二氯甲烷中之溶液在室溫下攪拌2小時，用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌2次，濃縮且藉由製備型TLC，用5% MeOH-DCM溶離來純化，得到I-94 MS m/e=792.4(MH+)。
合成I-124 步驟1
在室溫下向Ca(OH)2(38.5g，519mmol)與5-三氟靛紅(40g，173mmol)之混合物中添加水(150ml)且使混合物升溫至80℃並攪拌1小時。其自浴移除且接著小心添加氯丙酮(34.5ml，433mmol)(大量放熱)且反應物置於室溫下一會兒，接著使其升溫至80℃並攪拌5小時。添加1N HCl，調節pH=2。析出之固體過濾且經室內真空乾燥。其在50℃下在真空泵下乾燥若干小時，直至無水存在，產生步驟1之產物(產率95%)。
步驟2
將含步驟1之產物(40g，139mmol)之THF(1000ml)在室溫下用NBS(29.7g，167mmol)處理且混合物攪拌4小時。混合物在室溫下用飽和鹽水淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析若干次(Isco 330g，用CH2Cl2/EtOAc溶離)來純化，得到呈紅色固體狀之溴化物，組合產率為56%。
步驟3
在室溫下向含步驟2之產物(20g，62.1mmol)及Pd(PPh3)4(7.18g，6.21mmol)之二噁烷(240ml)中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(52.4ml，155mmol)且使混合物升溫至110℃並攪拌3小時。將混合物用240ml 1N HCl處理並在室溫下攪拌90分鐘。在室溫下將混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份用飽和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗混合物溶於己烷中且用乙腈洗滌。己烷層真空濃縮且粗殘餘物藉由矽膠層析兩次來純化，得到3.4g呈黃色固體狀之步驟3之產物。
步驟4
在室溫下先後向步驟3之酮(2.0g，7.01mmol)於MeOH(30ml)中之溶液中添加BOC-4-側氧基-Pro-OMe(3.41g，14.02mmol)、吡咯啶(0.580ml，7.01mmol)及分子篩(4A粉末，2.0g)且使用微波-高吸光度使混合物升溫至105℃並攪拌30分鐘。混合物過濾，用MeOH洗滌濾餅。濾液真空濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析(Isco 120g，用己烷 /EtOAc溶離)來純化，得到2.73g呈黃色固體狀之呈非對映異構體混合物形式的步驟4之產物(76%)。
步驟5
在0℃下向來自步驟4之非對映異構產物(2.2g，4.31mmol)於THF(20ml)及MeOH(20ml)中之溶液中添加NaBH4(0.196g，5.17mmol)並在該溫度下攪拌30分鐘。在起始物質完全消耗後，將混合物在0℃下用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到無色固體，100%產率。
步驟6
在0℃下先後向步驟6之產物(2.2g，4.29mmol)於CH2Cl2(40ml)中之溶液中添加Et3N(2.094ml，15.03mmol)及CH3SO2Cl(0.667ml，8.59mmol)且使混合物升溫至室溫攪拌隔夜。用LCMS分析反應混合物指示存在未反應之起始物質。其冷卻至0℃且添加額外Et3N(1當量，0.6ml，4.29mmol)及CH3SO2Cl(0.5當量，2.14mmol，0.16ml)且在室溫下攪拌反應物2小時。在室溫下將反應混合物用飽和碳酸氫 鈉水溶液淬滅且用CH2Cl2萃取。合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(Isco 120g，用己烷/EtOAc溶離)來純化，得到呈黃色油狀之氯化物(2.2g，90%)。
步驟7
在室溫下向步驟6之產物(2.44g，4.60mmol)於EtOAc(100ml)中之溶液中添加5%鈀/碳(0.489g，0.460mmol)且在室溫下使混合物脫氣並用氫氣球回填並攪拌3小時。在如藉由TLC及LC-MS指示起始物質完全消耗時，混合物經矽藻土過濾，用EtOAc及MeOH洗滌濾餅。殘餘物藉由矽膠管柱層析(Isco 120g，用MeOH/DCM溶離)來純化，得到呈黃色泡沫狀之還原產物，92%產率。
步驟8
在室溫下向步驟7之產物之溶液(1.1g，2.216mmol)中添加4N HCl之二噁烷溶液(22.16ml，89mmol)且混合物攪拌2小時。反應混合物濃縮。粗混合物與甲苯共蒸發3-4次，直至所有溶劑乾燥(產率=100%)。
步驟9
在室溫下向步驟8之產物(1.0g，2.52mmol)、酸鹽(1.713g，3.78mmol)及HATU(1.439g，3.78mmol)於DMF(20ml)中之溶液中添加DIPEA(1.716ml，10.09mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物混濁且不均質。添加額外5ml DMF、20ml DCM及0.4ml亨尼格鹼且在室溫下攪拌隔夜。將混合物在室溫下用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析經由緩慢梯度(Isco 120g，用己烷/EtOAc溶離)來純化，得到40%及32%的偶合產物之兩種對映異構體。
步驟10
在室溫下向來自步驟9之非極性非對映異構體(660mg，1.016mmol)於THF(12ml)、MeOH(12.00ml)及H2O(8ml)中之溶液中添加LiOH(73.0mg，3.05mmol)且使混合物升溫至50℃並攪拌2小時。反 應混合物之LCMS指示起始物質完全消耗。在室溫下藉由濃縮MeOH及THF淬滅混合物，接著添加0.5M HCl水溶液，直至pH=2。大部分水溶液接著用EtOAc萃取若干次。合併之有機層用Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質原樣用於下一步(產率=99%)
步驟11
在室溫下先後向步驟10之產物(640mg，1.007mmol)及胺(369mg，1.510mmol)於DMF(10ml)中之溶液中添加HATU(574mg，1.510mmol)及亨尼格鹼(0.514ml，3.02mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機溶離份用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(Isco 80g，用己烷/EtOAc溶離)來純化，依序得到產物，89%產率。
步驟11
使步驟10之產物(300mg，0.348mmol)、二氯化1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基[2-(異丙氧基)-5-(n,n-二甲基胺基磺醯基)苯基]亞甲基釕(ii)(63.8mg，0.087mmol)及1,4-苯醌(11.29mg，0.104 mmol)於DCE(150ml)中之溶液中在室溫下脫氣，放在氮氣下，接著升溫至70℃並攪拌3小時。LCMS指示約10%起始物質剩餘，在70℃下再攪拌1小時。將混合物在室溫下用1ml丁基乙烯基醚淬滅且濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠管柱層析(Isco 40g，用己烷/EtOAc溶離)來純化，以溶離次序得到含有10%未環化起始物質之產物。將其用51mg詹氏催化劑及10mg 1,4-苯醌處理且加熱至70℃，保持2小時。LCMS指示所有起始物質均消耗。將混合物在室溫下1ml丁基乙烯基醚淬滅且濃縮至乾。殘餘物與0316331-0051-02(約80mg其他物質)組合且藉由矽膠管柱層析(Isco 80g，用己烷/EtOAc溶離)來純化，得到產物，71%。
步驟12
將步驟11之產物(200mg，0.240mmol)於4M HCl之二噁烷溶液(10ml，40.0mmol)中之溶液在室溫下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全消耗。反應混合物濃縮至乾，得到胺鹽，100%。
步驟13
在室溫下先後向步驟12之產物(15mg，0.019mmol)於DCM(2ml)中之溶液中添加三乙基胺(10.86μl，0.078mmol)及氯甲酸異丁酯(5.07μl，0.039mmol)且混合物在氮氣下攪拌1小時。LCMS指示反應完成。將混合物在室溫下用水淬滅且用CH2Cl2萃取並經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(Isco 4g，用CH2Cl2/MeOH溶離)來純化，得到黃色固體，48%產率。
合成I-189
實例40步驟1之產物根據實例40步驟2中之程序轉變成I-189，其中氯甲酸新戊酯用氯甲酸異丁酯替代。
合成I-161
向實例47步驟10之產物(33mg，0.048mmol)於DCE(1202μl)中之溶液中添加環戊基乙醛(16.18mg，0.144mmol)(3滴)且混合物冷卻至0℃。添加AcOH(2.75μl，0.048mmol)(1滴)及NaB(OAc)3H(40mg，0.189mmol)且混合物在0℃下攪拌幾分鐘且在室溫下攪拌18小時。反應混合物用碳酸氫鈉水溶液(2ml)處理並在室溫下攪拌1小時。 將其用二氯甲烷萃取。合併之有機溶離份合併且在減壓下蒸發溶劑。粗混合物藉由製備型TLC，用5% MeOH/DCM溶離來純化，得到呈白色固體狀之I-161(12.5mg，0.017mmol，34.8%產率)及呈白色固體狀之I-162(14.2mg，0.017mmol，35.1%產率)。
合成I-359 步驟1
向含有實例47步驟9之產物(1280mg，1.707mmol)的燒瓶中添加4N HCl之二噁烷溶液(40mL，160mmol)且混合物在室溫下攪拌2小時。沈澱用300ml己烷濕磨且傾析澄清層。此重複兩次且所得殘餘物先後與二氯甲烷及己烷一起蒸發(3次)，得到呈棕褐色固體狀之步驟1之產物(1.21g，1.763mmol，103%產率)。MS m/e=650.2(MH+)。
步驟2
在微波小瓶中將步驟1之產物(22mg，0.032mmol)與第三丁醇鉀(9.24mg，0.096mmol)組合，接著添加二噁烷(214μl)、2-氯嘧啶(25.7mg，0.224mmol)及BrettPhos吲哚啉預催化劑(2.56mg，3.21μmol)。接著此混合物用氮氣淨化且密封。將此混合物在80℃下加熱2 m時。混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用氯化銨水溶液(飽和)洗滌，且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠薄層層析，用CH2Cl2/MeOH 95/5溶離來純化，得到呈白色固體狀之I-359(5.0mg，6.87μmol，21.43%產率)。MS m/e=728.3(MH+)。
合成I-509 步驟1
5-溴吲哚啉-2,3-二酮使用關於實例1步驟1合成所述之程序轉變成6-溴-2-乙基-3-羥基喹啉-4-甲酸。
步驟2
步驟1之產物使用關於合成實例58步驟3-6所述之程序轉變成巨環酮。
步驟3
步驟2之產物如關於合成實例30步驟6-7所述轉變成氯化物。
步驟4
先後向步驟3之產物(1.2g，1.429mmol)於THF(9.53ml)及MeOH(20ml)中之溶液中添加Et3N(0.571ml，4.29mmol)及林德拉催化劑(Pd/CaCO3；0.12g，0.59mmol)。反應物(1atm，H2氣球)在室溫下氫化2小時，在此階段LCMS指示未完全轉變。再添加0.12g林德拉催化劑且在H2氣球下再攪拌反應物6小時。反應物經由矽藻土過濾，用二氯甲烷沖洗，且濃縮。粗黃色固體藉由管柱層析(0-100%乙酸乙酯-己烷)來純化，得到呈白色固體狀之去氯產物(800mg，0.994mmol，69.5%產率)。
步驟5
在室溫下向步驟4之產物(1.4g，1.739mmol)於THF(17ml)中之溶液中添加TBAF(1M THF溶液；3.48ml，3.48mmol)。攪拌1.5小時後，將反應物用水淬滅且用乙酸乙酯(×3)萃取。有機物合併，用硫酸鈉乾燥，且濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(0-50%丙酮-己烷)來純化，得到呈白色固體狀之脫除保護基之巨環(1.1g，1.592mmol，92%產率)。
步驟6
將脫除保護基之巨環(0.50g，0.724mmol)、4-(2-溴乙基)嗎啉氫溴酸鹽及Cs2CO3於DMF(14.5ml)中之混合物在60℃下攪拌4小時。反應物用2M LiCl水溶液淬滅且用乙酸乙酯(×3)萃取。將有機物合併，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗物質藉由管柱層析(CH2Cl2中之0-5% MeOH)來純化，得到呈白色固體狀之烷基化產物(450mg，0.560mmol，77%產率)。
步驟7
步驟6之產物使用關於實例12步驟8之合成所述之程序轉變成醯基磺醯胺產物。
步驟8
步驟7之產物使用關於實例47步驟10之合成所述之程序，使用4M HCl之二噁烷溶液轉變成胺鹽。
步驟9
來自步驟8之胺鹽藉由根據關於實例47步驟12之合成所述之程序轉變成實例I-509。
實例529：例示性化合物之HCV NS3抑制活性
可使用此項技術中熟知之技術，評估本文所述之化合物的不同活性，諸如抑制HCV NS3活性、HCV複製子活性及HCV複製活性之能力(參見例如Steven S.Carroll等人，Inhibition of Hepatitis C Virus RNA Replication by 2'-Modified Nucleoside Analogs,278(14)J.BIOLOGICAL CHEMISTRY 11979(2003))。
量測化合物之抑制效能(基因型1b複製子EC50(nM))
使用HCV複製子系統量測化合物所達成之抑制。使用編碼不同HCV基因型或突變之若干不同複製子。此外，使用複製子分析之不同格式，包括不同量測方式及不同塗鋪格式，來量測效能。參見Jan M.Vrolijk等人，A replicons-based bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C,110 J.VIROLOGICAL METHODS 201(2003)；Steven S.Carroll等人，Inhibition of Hepatitis C Virus RNA Replication by 2'-Modified Nucleoside Analogs,278(14)J.BIOLOGICAL CHEMISTRY 11979(2003)。然而，所有此等測定之根本原理為共同的，且在下文概述。
使用穩定的具有編碼新黴素磷酸轉移酶之複製子之細胞株，因此所有細胞株在分析之前均維持在G418選擇下。在一些情況下，細 胞株編碼螢光素酶：Neor融合物且可直接藉由測定RNA複本數或間接經由量測螢光素酶活性來分析。
為起始分析，將複製子細胞在一系列測試化合物稀釋液存在下在G418缺乏下進行塗鋪。通常，分析係在96孔盤格式中以手工操作進行，或在384孔盤中以自動化分析進行。將複製子細胞及化合物培育24-48小時，視分析而定。在分析結束時，洗滌細胞，使其不含培養基及化合物，然後使其溶解。為直接定量，藉由32P-探針雜交及保護，或在基於TaqMan之分析中量測RNA含量，且相對於細胞親環蛋白A RNA含量校正。在一些情況下，使用習知螢光素酶分析來量測螢光素酶活性。在所有狀況下，藉由將數據與四參數擬合函數擬合，以DMSO對照之百分比來計算EC50測定值。
量測針對基因型1b、針對A156T突變體及針對基因型3a之NS3/4A抑制活性(Ki)
用於量測抑制活性之一個分析為如下文以及Mao等人，Anal.Biochem.373：1-8,2008及國際專利申請公開案WO 2006/102087中所述之HCV NS3蛋白酶時差式螢光(TRF)分析。NS3蛋白酶分析可例如在最終體積為20μl之分析緩衝液中進行，該分析緩衝液含有50mM HEPES pH 7.5、150mM NaCl、15%甘油、0.15% TRITON X-100、10mM DTT及0.1% PEG 8000。NS3及NS4A蛋白酶與DMSO中各種濃度之抑制劑一起預先培育30分鐘。反應藉由添加TRF肽受質(最終濃度25nM)起始。NS3介導之受質水解在室溫下進行2.5小時。使用Pherastar Plus盤讀取器(BMG)或Envision(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)在340nm下激發且在615nm下發射情況下，使用針對銪螢光探針最佳化之適當延遲時間，來偵測產物螢光。選擇不同酶形式之測試濃度，以產生10-30之信號背景比(S/B)。對數據使用標準四參數擬合來獲得IC50值。使用下式自IC50值獲得Ki值， IC50=Ki(1+[S]/KM)， 等式(1)，其中[S]為反應中受質肽之濃度且KM為米氏常數(Michaelis constant)。參見P.Gallinari等人，38 BIOCHEM.5620-32(1999)；P.Gallinari等人，72 J.VIROL.6758-69(1998)；M.Taliani等人，240 ANAL.BIOCHEM.60-67(1996)；Mao等人，Analytical Biochemistry 373：1-8,2008。
針對基因型1b在0.2nM之濃度下，針對A156T突變株在0.4nM之濃度下，且針對基因型3a在0.025nM之濃度下進行上述分析。
表2提供根據以上程序獲得之所列例示性化合物的抑制數據。
應瞭解，上文所論述之各種特徵及功能以及其他特徵及功能或其替代情形可理想地組合至許多其他不同系統或應用中。此外，其中各種目前未預見或未預期之替代物、修改、變化或改善可隨後藉由熟習此項技術者進行，其亦意欲涵蓋於以下申請專利範圍中。

Claims (40)

  1. 一種式I化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自由C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8內部取代之烷基、C2-C8內部取代之烯基、C2-C8內部取代之炔基、C3-C8環烷基、C3-C8內部取代之環烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基及7、8、9及10員雙環基團組成之群，其中該A之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C8內部取代之烷基、C2-C8內部取代之烯基、C2-C8內部取代之炔基、C3-C8內部取代之環烷基、芳基及雙環基團含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，各A之芳基獨立地選自由5及6員芳環以及7、8、9及10員雙環芳環組成之群，該A經0、1、2、3或4個取代基RA取代；各RA獨立地選自由H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、苯基、萘基、C3-C8環烷基、鹵基(C1-C6烷氧基)、-O(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6 烷基)、-CONH2、-SO2NH2、NO2、CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2F、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、C1-C6內部取代之烷基、C1-C6內部取代之鹵烷基、C1-C6內部取代之烷基(NH2)、C3-C8內部取代之環烷基、鹵基(C1-C6內部取代之烷氧基)、-O(C1-C6內部取代之烷基)、S(C1-C6內部取代之烷基)、-NH(C1-C6內部取代之烷基)、-N(C1-C6內部取代之烷基)2、-C(O)(C1-C6內部取代之烷基)、-SO2(C1-C6內部取代之烷基)、-S(O)(C1-C6內部取代之烷基)、-(C1-C6內部取代之烷基)S(O)(C1-C6內部取代之烷基)、-S(O)2(C1-C6內部取代之烷基)、-(C1-C6內部取代之烷基)S(O)2(C1-C6內部取代之烷基)、-(C1-C6內部取代之烷基)N(C1-C6內部取代之烷基)SO2(C1-C6內部取代之烷基)、-N(C1-C6內部取代之烷基)SO2(C1-C6內部取代之烷基)、-SO2N(C1-C6內部取代之烷基)2、-(C1-C6內部取代之烷基)SO2N(C1-C6內部取代之烷基)2、-NHCOO(C1-C6內部取代之烷基)、-NHCO(C1-C6內部取代之烷基)、-NHCONH(C1-C6內部取代之烷基)、-CO2(C1-C6內部取代之烷基)、-C(O)N(C1-C6內部取代之烷基)2、-(C0-C5內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環 烷基)、-(C0-C5內部取代之烷基)-O-(C0-C5內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C5內部取代之烷基)-S-(C0-C5內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)及-(C0-C5內部取代之烷基)-S(O)2-(C0-C5內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)組成之群，其中該RA之C1-C6內部取代之烷基、C1-C6內部取代之鹵烷基、C1-C6內部取代之烷基(NH2)、C3-C8內部取代之環烷基、鹵基(C1-C6內部取代之烷氧基)、-O(C1-C6內部取代之烷基)、S(C1-C6內部取代之烷基)、-NH(C1-C6內部取代之烷基)、-N(C1-C6內部取代之烷基)2、-C(O)(C1-C6內部取代之烷基)、-SO2(C1-C6內部取代之烷基)、-S(O)(C1-C6內部取代之烷基)、-(C1-C6內部取代之烷基)S(O)(C1-C6內部取代之烷基)、-S(O)2(C1-C6內部取代之烷基)、-(C1-C6內部取代之烷基)S(O)2(C1-C6內部取代之烷基)、-(C1-C6內部取代之烷基)N(C1-C6內部取代之烷基)SO2(C1-C6內部取代之烷基)、-N(C1-C6內部取代之烷基)SO2(C1-C6內部取代之烷基)、-SO2N(C1-C6內部取代之烷基)2、-(C1-C6內部取代之烷基)SO2N(C1-C6內部取代之烷基)2、-NHCOO(C1-C6內部取代之烷基)、-NHCO(C1-C6內部取代之烷基)、-NHCONH(C1-C6內部取代之烷基)、-CO2(C1-C6內部取代之烷基)、-C(O)N(C1-C6內部取代之烷基)2、-(C0-C5內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C5內部取代之烷基)-O-(C0-C5內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C5內部取代之烷基)-S-(C0-C5內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)及-(C0-C5內部取代之烷基)-S(O)2-(C0-C5內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S 及N組成之群的雜原子，兩個RA可連同其結合之原子一起形成具有3至15個環原子之環；RA及R2可連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子之環；RA及R1或R4可連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子之環； J係選自由直接鍵、C1-C8伸烷基、 及組成之群，其中該C1-C8伸 烷基經0、1、2或3個取代基RJ取代；RJ係選自由H、C1-C6烷基、C1-C6內部取代之烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C3-C6環烷基、C3-C6內部取代之環烷基及芳基組成之群，其中該RJ之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C6內部取代之烷基、C3-C6內部取代之環烷基及芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，各RJ之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該RJ經0、1、2、3或4個取代基RA取代；L係選自由(CH2)0-4、N(RL)及O組成之群；各RL獨立地選自由H、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧 基、C1-C6烷基(NH2)、芳基、C3-C8環烷基、鹵基(C1-C6烷氧基)、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C6烷基(芳基)、C1-C6內部取代之烷基、C1-C6內部取代之鹵烷基、C1-C6內部取代之烷氧基、C1-C6內部取代之烷基(NH2)、芳基、C3-C8內部取代之環烷基、鹵基(C1-C6內部取代之烷氧基)及C1-C6內部取代之烷基(芳基)組成之群，其中該RL之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C6內部取代之烷基、C1-C6內部取代之鹵烷基、C1-C6內部取代之烷氧基、C1-C6內部取代之烷基(NH2)、芳基、C3-C8內部取代之環烷基、鹵基(C1-C6內部取代之烷氧基)及C1-C6內部取代之烷基(芳基)含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，各RL之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群， G係選自由 及組成之群，其中 RG係選自由H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基(C1-C5)烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基、芳基(C1-C4)烷基、C1-C6內部取代之烷基、C3-C6內部取代之環烷基、內部取代之C3-C6環烷基(C1-C5)烷基及內部取代之芳基(C1-C4)烷基組成之群，其中 該RG之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C6內部取代之烷基、C3-C6內部取代之環烷基、內部取代之C3-C6環烷基(C1-C5)烷基、芳基及內部取代之芳基(C1-C4)烷基含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，各RG之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該RG經0、1或2個獨立選擇之RA取代基取代，各RG1獨立地選自由H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3及苯甲基組成之群，其中各RG1獨立地經0至4個取代基RA取代， 係選自由以下組成之群： 1)芳基環，其中該芳基環系統在兩個獨立選擇之碳環原子之點連接於Q及T，2)C3-C8環烷基環，其中該C3-C8環烷基環系統在兩個獨立選擇之碳環原子之點連接於Q及T，及3)雜環，其中該雜環系統在兩個獨立選擇之環原子之點連接於Q及T，該兩個環原子為兩個碳環原子或一個碳環原子及一個氮環原子，且該雜環系統係選自由以下組成之群：a)具有1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的5或6員飽和或不飽和單環，b)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的8、9或10員飽和或不飽和雙環，及c)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的11至15員飽和或不飽和三環， 其中經1個取代基R1及經0、1、2、3、4或5個獨立選 擇之取代基R4取代；R1係選自由H、鹵素原子、-OH、C1-C9烷基、C1-C9烷氧基、C1-C9烷基-C1-C9烷氧基、-CN、-C(O)OH、-C(O)CH3、-SRA、-SO2(C1-C9烷基)、C3-C8環烷基、C1-C9烷基-C3-C8環烷基、C3-C8環烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8環烷氧基、C1-C9鹵烷基、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-N(RA)2、C1-C9烷基-N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C9內部取代之烷基、C1-C9內部取代之烷氧基、C1-C9內部取代之烷基-C1-C9內部取代之烷氧基、-SO2(C1-C9內部取代之烷基)、C3-C8內部取代之環烷基、C1-C9內部取代之烷基-C3-C8內部取代之環烷基、C3-C8內部取代之環烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8內部取代之環烷氧基、C1-C9內部取代之鹵烷基、-(C0-C3內部取代之烷基)-O-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C3內部取代之烷基)-S-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C3內部取代之烷基)-S(O)2-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、C1-C9內部取代之烷基-N(RA)2、芳基、萘基、-O-芳基及-O-萘基組成之群；其中：該R1之C1-C9內部取代之烷基、C1-C9內部取代之烷氧基、C1-C9內部取代之烷基-C1-C9內部取代之烷氧基、-SO2(C1-C9內部取代之烷基)、C3-C8內部取代之環烷基、C1-C9內部取代之烷基-C3-C8內部取代之環烷基、C3-C8內部取代之環烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8內部取代之環烷氧基、C1-C9內部取 代之鹵烷基、-(C0-C3內部取代之烷基)-O-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C3內部取代之烷基)-S-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C3內部取代之烷基)-S(O)2-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、C1-C9內部取代之烷基-N(RA)2、芳基、萘基、-O-芳基及-O-萘基含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，各R1之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該等R1之基團經0至4個取代基RA取代；R2係選自由C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8環烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C1-C9內部取代之烷基、C2-C9內部取代之烯基、C2-C9內部取代之炔基、C3-C8內部取代之環烷基及芳基組成之群，其中該R2之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、C1-C9內部取代之烷基、C2-C9內部取代之烯基、C2-C9內部取代之炔基、C3-C8內部取代之環烷基及芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，且經由選自C及N之原子連接，該R2之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該R2經0、1或2個獨立選擇之RA取代基取代，R3係選自由-CH2CH3、-CH=CH2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、-CH2CH2-(鍵結於R2)、-CH=CH-(鍵結於R2)及鍵結於R2之直接鍵組成之群，其中當R3係選自由-CH2CH2-(鍵結於R2)、-CH=CH-(鍵結於R2)及鍵結於R2之直接鍵組成之群時，R2及R3連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子且含有0、1、2或3個雙鍵及0、1、2或3個參鍵的 環；T係選自由-(CH2)q-、-(CH2)q-O-(CH2)q1-、-(CH2)q-N(RA)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S-(CH2)q1-、-(CH2)q-C(O)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S(O)-(CH2)q1-及-(CH2)q-S(O)2-(CH2)q1-組成之群，其中q及q1各獨立地選自由0、1或2組成之群且各T經0、1或2個選自RA之基團取代；Q係選自由-(CRA 2)p-、-(CRA 2)p-CRA=CRA-(CRA 2)p1、-(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1-及-(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-組成之群，其中p及p1獨立地選自0、1、2、3或4；各R4獨立地選自由H、鹵素原子、-CRA、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-SRA、-CO2RA、-C(O)N(RA)2、-OC(O)N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-SO(RA)、-SO2(RA)、C3-C8環烷基、C1-C6內部取代之烷基、C1-C6內部取代之烷氧基、-(C0-C3內部取代之烷基)-O-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C3內部取代之烷基)-S-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C3內部取代之烷基)-S(O)2-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、C3-C8內部取代之環烷基及芳基組成之群，其中該R4之C1-C6內部取代之烷基、C1-C6內部取代之烷氧基、-(C0-C3內部取代之烷基)-O-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C3內部取代之烷基)-S-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、-(C0-C3內部 取代之烷基)-S(O)2-(C0-C3內部取代之烷基)-(C3-C8內部取代之環烷基)、C3-C8內部取代之環烷基及芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，各R4之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該R4之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷基及芳基經0至4個取代基RA取代；兩個R4可連同其結合之原子一起形成環；及m為0、1、2或3。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自由C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基及7、8、9及10員雙環基團組成之群，其中該A之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基及雙環基團含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各A之芳基獨立地選自由5及6員芳環以及7、8、9及10員雙環芳環組成之群，該A經0、1、2、3或4個取代基RA取代；各RA獨立地選自由H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、苯基、萘基、C3-C8環烷基、鹵基(C1-C6烷氧基)、-O(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-CONH2、-SO2NH2、NO2、CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2F、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷 基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)及-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)組成之群，其中兩個RA可連同其結合之原子一起形成具有3至15個環原子之環；RA及R2可連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子之環；RA及R1或R4可連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子之環； J係選自由直接鍵、C1-C8伸烷基、 及組成之群，其中該C1-C8伸烷 基經0、1、2或3個取代基RJ取代；RJ係選自由H、C1-C6烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、C3-C6環烷基及芳基組成之群，其中該RJ之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3及芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，各RJ之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群， 該RJ經0、1、2、3或4個取代基RA取代；L係選自由(CH2)0-4及N(RL)組成之群；各RL獨立地選自由H、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、芳基、C3-C8環烷基、鹵基(C1-C6烷氧基)、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3及C1-C6烷基(芳基)組成之群，其中該RL之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2及Si(CH3)3基團含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各RL之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群， G係選自由 及組成之群，其中 RG係選自由H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基(C1-C5)烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基及芳基(C1-C4)烷基組成之群，其中該RG之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3及芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各RG之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該RG經0、1或2個獨立選擇之RA取代基取代， 各RG1獨立地選自由H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3及苯甲基組成之群，其中各RG1獨立地經0至4個取代基RA取代， 係選自由以下組成之群： 1)芳基環，其中該芳基環系統在兩個獨立選擇之碳環原子之點連接於Q及T，2)C3-C8環烷基環，其中該C3-C8環烷基環系統在兩個獨立選擇之碳環原子之點連接於Q及T，及3)雜環，其中該雜環系統在兩個獨立選擇之環原子之點連接於Q及T，該兩個環原子為兩個碳環原子或一個碳環原子及一個氮環原子，且該雜環系統係選自由以下組成之群：a)具有1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的5或6員飽和或不飽和單環，b)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的8、9或10員飽和或不飽和雙環，及c)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的11至15員飽和或不飽和三環， 其中經1個取代基R1及經0、1、2、3、4或5個獨立選擇 之取代基R4取代；R1係選自由H、鹵素原子、-OH、C1-C9烷基、C1-C9烷氧基、C1-C9烷基-C1-C9烷氧基、-CN、-C(O)OH、-C(O)CH3、-SRA、-SO2(C1-C9烷基)、C3-C8環烷基、C1-C9烷基-C3-C8環烷基、C3-C8環烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8環烷氧基、C1-C9鹵烷基、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)- (C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-N(RA)2、C1-C9烷基-N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、芳基、萘基、-O-芳基及-O-萘基組成之群；其中：該R1之芳基、萘基、-O-芳基及-O-萘基含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各R1之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該等R1之基團經0至4個取代基RA取代；R2係選自由C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8環烷基、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3及芳基組成之群，其中該R2之Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2及芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，且經由選自C及N之原子連接，該R2之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該R2經0、1或2個獨立選擇之RA取代基取代，R3係選自由-CH2CH3、-CH=CH2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、-CH2CH2-(鍵結於R2)、-CH=CH-(鍵結於R2)及鍵結於R2之直接鍵組成之群，其中當R3係選自由-CH2CH2-(鍵結於R2)、-CH=CH-(鍵結於R2)及鍵結於R2之直接鍵組成之群時，R2及R3連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子且含有0、1、2或3個雙鍵及0、1、2或3個參鍵的環；T係選自由-(CH2)q-、-(CH2)q-O-(CH2)q1-、-(CH2)q-N(RA)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S-(CH2)q1-、-(CH2)q-C(O)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S(O)-(CH2)q1-及-(CH2)q-S(O)2-(CH2)q1-組成之群，其中q及q1各獨立地選自由0、1或2組成之群且T經0、1或2個選自RA之基團取 代；Q係選自由-(CRA 2)p-、-(CRA 2)p-CRA=CRA-(CRA 2)p1、-(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1-及-(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-組成之群，其中p及p1獨立地選自0、1、2、3或4；各R4獨立地選自由H、鹵素原子、-ORA、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-SRA、-CO2RA、-C(O)N(RA)2、-OC(O)N(RA)2、Si(RA)3、Si(RA)2(CH3)、Si(RA)(CH3)2、Si(CH3)3、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-SO(RA)、-SO2(RA)、C3-C8環烷基及芳基組成之群，其中該等R4之芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各R4之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該R4之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷基及芳基經0至4個取代基RA取代；兩個R4可連同其結合之原子一起形成環；及m為0、1、2或3。
  3. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自由C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、芳基及7、8、9及10員雙環基團組成之群，其中該A之芳基及雙環基團含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各A之芳基獨立地選自由5及6員芳環以及7、8、9及10員雙環芳環組成之群，該A經0、1、2、3或4個取代基RA取代； 各RA獨立地選自由H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、苯基、萘基、C3-C8環烷基、鹵基(C1-C6烷氧基)、-O(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-CONH2、-SO2NH2、NO2、CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2F、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)及-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)組成之群，其中兩個RA可連同其結合之原子一起形成具有3至15個環原子之環；RA及R2可連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子之環；RA及R1或R4可連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子之環； J係選自由直接鍵、C1-C8伸烷基、 及組成之群，其中該C1-C8伸烷 基經0、1、2或3個取代基RJ取代；RJ係選自由H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基及芳基組成之群，其中該RJ之芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由B、O、S及N組成之群的雜原子，各RJ之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該RJ經0、1、2、3或4個取代基RA取代；L係選自由(CH2)0-4及N(RL)組成之群；各RL獨立地選自由H、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、芳基、C3-C8環烷基、鹵基(C1-C6烷氧基)及C1-C6烷基(芳基)組成之群，其中各RL之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群， G係選自由 及組成之群，其中 RG係選自由H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基(C1-C5)烷基、芳基及芳基(C1-C4)烷基組成之群，其中該等RG之芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N 組成之群的雜原子，各RG之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該RG經0、1或2個獨立選擇之RA取代基取代，各RG1獨立地選自由H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基及苯甲基組成之群，其中各RG1獨立地經0至4個取代基RA取代， 係選自由以下組成之群： 1)芳基環，其中該芳基環系統在兩個獨立選擇之碳環原子之點連接於Q及T，2)C3-C8環烷基環，其中該C3-C8環烷基環系統在兩個獨立選擇之碳環原子之點連接於Q及T，及3)雜環，其中該雜環系統在兩個獨立選擇之環原子之點連接於Q及T，該兩個環原子為兩個碳環原子或一個碳環原子及一個氮環原子，且該雜環系統係選自由以下組成之群：a)具有1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的5或6員飽和或不飽和單環，b)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的8、9或10員飽和或不飽和雙環，及c)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的11至15員飽和或不飽和三環， 其中經1個取代基R1及經0、1、2、3、4或5個獨立選擇 之取代基R4取代；R1係選自由H、鹵素原子、-OH、C1-C9烷基、C1-C9烷氧基、C1-C9烷基-C1-C9烷氧基、-CN、-C(O)OH、-C(O)CH3、-SRA、-SO2(C1-C9烷基)、C3-C8環烷基、C1-C9烷基-C3-C8環烷基、C3-C8 環烷氧基、C1-C9烷基-C3-C8環烷氧基、C1-C9鹵烷基、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-N(RA)2、C1-C9烷基-N(RA)2、芳基、萘基、-O-芳基及-O-萘基組成之群；其中：該R1之芳基、萘基、-O-芳基及-O-萘基含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各R1之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該等R1之基團經0至4個取代基RA取代；R2係選自由C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8環烷基及芳基組成之群，其中該等R2之芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，且經由選自C及N之原子連接，該R2之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該R2經0、1或2個獨立選擇之RA取代基取代，R3係選自由-CH2CH3、-CH=CH2、-CH2CH2-(鍵結於R2)、-CH=CH-(鍵結於R2)及鍵結於R2之直接鍵組成之群，其中當R3係選自由-CH2CH2-(鍵結於R2)、-CH=CH-(鍵結於R2)及鍵結於R2之直接鍵組成之群時，R2及R3連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子且含有0、1、2或3個雙鍵及0、1、2或3個參鍵的環；T係選自由-(CH2)q-、-(CH2)q-O-(CH2)q1-、-(CH2)q-N(RA)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S-(CH2)q1-、-(CH2)q-C(O)-(CH2)q1-、-(CH2)q-S(O)-(CH2)q1-及-(CH2)q-S(O)2-(CH2)q1-組成之群，其中q及q1各獨立地選自由0、1或2組成之群且T經0、1或2個選自RA之基團取代； Q係選自由-(CRA 2)p-、-(CRA 2)p-CRA=CRA-(CRA 2)p1、-(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1-及-(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-組成之群，其中p及p1獨立地選自0、1、2、3或4；各R4獨立地選自由H、鹵素原子、-ORA、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-SRA、-CO2RA、-C(O)N(RA)2、-OC(O)N(RA)2、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-SO(RA)、-SO2(RA)、C3-C8環烷基及芳基組成之群，其中該等R4之芳基含有0、1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各R4之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該R4之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷基及芳基經0至4個取代基RA取代；兩個R4可連同其結合之原子一起形成環；及m為0、1、2或3。
  4. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA及R2連同其結合之原子一起形成環，其中該RA與R2之鍵聯含有6至9個原子。
  5. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA及R1連同其結合之原子一起形成環，其中該RA與R1之鍵聯含有6至9個原子。
  6. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA及R4連同其結合之原子一起形成環，其中該RA與R4之鍵聯含有6至9個原子。
  7. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3係選自由-CH2CH2-(鍵結於R2)、-CH=CH-(鍵結於R2)及鍵結於R2之直接鍵組成之群，且其中R2及R3連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子且含有0、1、2或3個雙鍵及0、1、2或3個參鍵的環。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中RA及R1連同其結合之原子一起形成環，其中該RA與R1之鍵聯含有6至9個原子；且R3係選自由-CH2CH2-(鍵結於R2)、-CH=CH-(鍵結於R2)及鍵結於R2之直接鍵組成之群，且其中R2及R3連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子且含有0、1、2或3個雙鍵及0、1、2或3個參鍵的環。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中RA及R4連同其結合之原子一起形成環，其中該RA與R4之鍵聯含有6至9個原子；且R3係選自由-CH2CH2-(鍵結於R2)、-CH=CH-(鍵結於R2)及鍵結於R2之直接鍵組成之群，且其中R2及R3連同其結合之原子一起形成具有16至21個環原子且含有0、1、2或3個雙鍵及0、1、2或3個參鍵的環。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式Ia化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Z獨立地選自由N及C(R4)組成之群。
  11. 如請求項10之化合物，其中該式Ia化合物為式Ia1化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項10之化合物，其中該式Ia化合物為式Ia2化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項10之化合物，其中各Z獨立地選自N及CH。
  14. 如請求項10之化合物，其中係選自由 及組成之群，經0、1、2或3個取代基R4取 代。
  15. 如請求項1或2之化合物，其中各R4獨立地選自由H、F、Cl、Br、OH、CN、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基組成之群，經0、1、2或3個RA取代。
  16. 如請求項1或2之化合物，其中各R4獨立地選自由H、F、Cl、Br、OH、CN、C1-C5烷基、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCHF2、 OCH2F、 及組成之群。
  17. 如請求項1或2之化合物，其中R1係選自由H、C1-C5烷基、C3-C6 環烷基、 及 組成之群。
  18. 如請求項1或2之化合物，其中T係選自-(CH2)0-3-、 及
  19. 如請求項1或2之化合物，其中Q係選自-(CH2)0-3-、 及
  20. 如請求項1或2之化合物，其中m為1。
  21. 如請求項1或2之化合物，其中G係選自由 及組成之群。
  22. 如請求項1或2之化合物，其中G係選自由 及組成之群。
  23. 如請求項1或2之化合物，其中RG係選自由C1-C5烷基、 及組成之群。
  24. 如請求項1或2之化合物，其中R2係選自由C4-C9烷基組成之群。
  25. 如請求項1或2之化合物，其中R3係選自由-CH=CH-(鍵結於R2)及-CH-CH-(鍵結於R2)組成之群。
  26. 如請求項1或2之化合物，其中A係選自由 及 組成之群。
  27. 如請求項1或2之化合物，其中為
  28. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群： 及其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式Ia1化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A係選自由C1-C8烷基及芳基組成之群，其中該等A之芳基含有0、1或2個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各A之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該A經0、1或2個取代基RA取代；各RA獨立地選自由H、F、C1-C3烷基及C3-C6環烷基組成之群； J為直接鍵或 L為NH； G為 R2為C5烷基；R3為-CH=CH-(鍵結於R2)，其中R2及R3形成含有1個雙鍵之巨環鍵聯；T為-O-； Q係選自由-(CH2)2-、及組 成之群； 係選自由及組成之群，經1個R4取 代基取代；R1係選自由H、C1-C9烷基及芳基組成之群；其中：該等R1之芳基含有0或1個獨立地選自由O、S及N組成之群的雜原子，各R1之芳基獨立地選自由5及6員芳環組成之群，該等R1之基團經0至4個取代基RA取代； 各R4係選自由H、C1、OCH3、OCF3及組成之 群；及m為1。
  30. 如請求項29之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  31. 一種式II化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自由以下組成之群： a)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、C6-C8橋連環烷基或C6-C8橋連環烯基，b)經取代之C1-C8烷基、經取代之C2-C8烯基、經取代之C2-C8炔基、經取代之C3-C8環烷基、經取代之C6-C8橋連環烷基或經取代之C6-C8橋連環烯基，各經0、1、2、3或4個獨立選擇之RA及0或1個RB取代，限制條件為存在至少一個H以外的RA取代基，或RB取代基；c)C1-C8鹵烷基、C3-C8鹵環烷基或經RB取代之C1-C8鹵烷基，d)芳基及e)Het； J係選自由直接鍵、C1-C8伸烷基、 及組成之群，其中該C1-C8伸 烷基視情況經0、1、2或3個獨立地選自由C1-C6烷基、C1-C6烷基-RB、C3-C6環烷基、C1-C6烷基-C3-C6環烷基、芳基及Het組成之群之取代基取代；各RJ係選自由氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基-RB、C3-C6環烷基、C1-C6烷基-C3-C6環烷基、芳基及Het組成之群；L係選自由(CH2)0-4、N(RL)及O組成之群；RL係選自由H及C1-C3烷基組成之群； G係選自由 及組成之群，其中 RG係選自由H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-C1-C5烷基、經RA取代之C1-C6烷基、經RA取代之C3-C6環烷基或經RA取代之C3-C6環烷基-C1-C5烷基組成之群；各RG1獨立地選自由H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基及苯甲基組成之群； 係選自由以下組成之群： 1)在兩個獨立選擇之碳環原子連接於Q及T之芳基環，其中該芳基環為苯基或萘基，2)在兩個獨立選擇之碳環原子連接於Q及T之C3-C8環烷基，及3)在兩個獨立選擇之環原子連接於Q及T之雜環，該兩個環原子為兩個碳環原子或一個碳環原子及一個氮環原子，其中該雜環係選自由以下組成之群：a)具有1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的5或6員飽和或不飽和單環，b)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的8、9或10員飽和或不飽和雙環，及 c)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的11至15員飽和或不飽和三環， 其中進一步含有1個R1取代基及0、1、2、3、4或5個 獨立選擇之R4取代基；各R1係選自由氫、鹵素、OH、C1-C9烷基、C1-C6烷基-RB、C1-C9羥基烷基、C1-C9烷氧基、C1-C9烷基-C1-C9烷氧基、CN、C(O)OH、C(O)CH3、SR5、SO2(C1-C9烷基)、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基-C1-C9烷基、C1-C9烷基-C3-C8環烷基、C1-C9烷基-O-C3-C8環烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C5鹵烷氧基、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、N(R5)2、C1-C9烷基-N(R5)2、芳基及Het組成之群；R2係選自由C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8環烷基、Het及芳基組成之群；R3係選自由C1-C9烷基、C2-C9烯基及C2-C9炔基組成之群；T係選自由O、(CH2)q2、NH、SO2及S組成之群，其中q2為0、1、2、3或4；Q係選自由-(CRA 2)p-、-(CRA 2)p-CRA=CRA-(CRA 2)p1、-(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-、-(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1-及-(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-組成之群，其中p及p1獨立地選自0、1、2、3或4；限制條件為p+p1+q2等於0、1、2、3或4；各R4獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基-RB、C1-C6鹵烷基-RB、C1-C6烷氧基-RB、C1-C6鹵烷氧基-RB、 C3-C8環烷基、C3-C8環烷基-C1-C9烷基、C1-C6羥基烷基、O-C1-C6羥基烷基、O-C1-C6烷基-RB、CN、SR5、CO2R5、C(O)N(R5)2、OC(O)N(R5)2、O-(C1-C6)烷基-OR5、O-(C1-C5烷基)-O-(C1-C3烷基)、O-(C1-C5烷基)-O-(C1-C3烷基)-RB、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3烷基)-(C3-C8環 烷基)、SO(R5)、SO2(R5)、Het、芳基及，其中 X1為CH2、NH、O或S；X2為CH或N；且X3為NH、N-R5、CH2、CH-R5、O或S；限制條件為兩個R4基團可接合在一起形成亞甲二氧基；各R5獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基(NH2)、C6-C8橋連環烷基、C3-C8環烷基及C3-C8鹵環烷基；各芳基獨立地為視情況經1、2、3或4個RC取代基取代之苯基或萘基；各Het獨立地為(a)具有1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的4、5或6員飽和或不飽和單環；(b)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的8、9或10員飽和或不飽和雙環；或(c)具有1、2、3、4或5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的11至15員飽和或不飽和三環；限制條件為該Het視情況經1、2、3或4個RC取代基取代；各RA獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基 (NH2)、C6-C8橋連環烷基、C3-C8環烷基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C8鹵環烷基、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(C3-C8環烷基)、CONH2、SO2NH2、NO2、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCHF2、OCF3、OCH2F、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、SO2(C3-C6環烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)2、NHCOO(C1-C6烷基)、NHCO(C1-C6烷基)、NHCONH(C1-C6烷基)、CO2(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、芳基及Het；限制條件為兩個存在於相鄰碳原子上之RA基團可連同該等相鄰碳原子一起形成C3-C6環烷基；各RB獨立地為Het或芳基；各RC獨立地為氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或C1-C6鹵烷基；或者，關於A及R1，A為C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C3-C8環烷基，各經RA1取代，且RA1與R1組合形成C3-C8伸烷基、C3-C8伸烯基或C3-C8伸炔基，各可經1或2個獨立選擇之RC取代；或者，關於A及R2，A為C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C3-C8環烷基，各經RA1取代，且RA1與R2組合形成C3-C8伸烷基、C3-C8伸烯基或C3-C8伸炔基，各可經1或2個獨立選擇之RC取代； 或者，關於R2及R3，R2及R3形成C3-C8伸烷基、C3-C8伸烯基或C3-C8伸炔基，各可經1或2個獨立選擇之RC取代；及m為0、1、2或3。
  32. 如請求項31之化合物，其中該式II化合物為式IIa化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Z獨立地為N或C-R4；A係選自由以下組成之群：a)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C6-C8橋連環烷基或C6-C8橋連環烯基，b)經取代之C1-C8烷基、經取代之C2-C8烯基、經取代之C2-C8炔基、經取代之C3-C8環烷基、經取代之C6-C8橋連環烷基或經取代之C6-C8橋連環烯基，各經0、1、2、3或4個RA及0或1個RB取代，限制條件為存在至少一個RA或RB取代基，c)C1-C8鹵烷基、C3-C8鹵環烷基或經RB取代之C1-C8鹵烷基，d)芳基及 e)Het； Q係選自由-(CH2)2-、及 及組成之群； T係選自由O、-(CH2)q2-、NH、SO2及S組成之群，其中q2為1或2； G為或 R1為氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷基-RB、芳基或Het；R2係選自由C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-C8環烷基、Het及芳基組成之群；R3係選自由C1-C9烷基、C2-C9烯基及C2-C9炔基組成之群；各R4獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、OH、C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基-RB、C1-C6鹵烷基-RB、C1-C6烷氧基-RB、C1-C6鹵烷氧基-RB、C3-C8環烷基、C3-C8環烷氧基、C3-C8環烷基-C1-C9烷基、C1-C6羥基烷基、O-C1-C6羥基烷基、O-C1-C6烷基-RB、CN、O-(C1-C5烷基)-O-(C1-C3烷基)、O-(C1-C5烷基)-O-(C1-C3烷基)-RB、-(C0-C3烷基)-O-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S-(C0-C3烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C3烷基)-S(O)2-(C0-C3 烷基)-(C3-C8環烷基)、Het、芳基及，其中X1為 CH2、NH、O或S；X2為CH或N；且X3為NH、N-R5、CH2、CH-R5、O或S；限制條件為兩個R4基團可接合在一起形成亞甲二氧基；各RA獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基(NH2)、C6-C8橋連環烷基、C3-C8環烷基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C8鹵環烷基、SH、S(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(C3-C8環烷基)、CONH2、SO2NH2、NO2、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCHF2、OCF3、OCH2F、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、SO2(C3-C6環烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、SO2N(C1-C6烷基)2、-(C1-C6烷基)SO2N(C1-C6烷基)2、NHCOO(C1-C6烷基)、NHCO(C1-C6烷基)、NHCONH(C1-C6烷基)、CO2(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)2、-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-O-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-S-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、-(C0-C5烷基)-S(O)2-(C0-C5烷基)-(C3-C8環烷基)、芳基及Het；限制條件為兩個存在於相鄰碳原子上之RA基團可連同該等相鄰碳原子一起形成C3-C6環烷基；各RB獨立地為苯基或具有1或2個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的5或6員飽和或不飽和單環，RB可經1或2個獨立選擇之RC取代；各RC獨立地為鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或C1-C6鹵烷基；各芳基獨立地為視情況經1或2個獨立選擇之RC取代之苯 基；各Het獨立地為具有1或2個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的4、5或6員飽和或不飽和單環；限制條件為該Het視情況經1或2個獨立選擇之RC取代基取代；RX若存在，則為C3-C8伸烷基、C3-C8伸烯基或C3-C8伸炔基，在A與R1之間形成，RY若存在，則為C3-C8伸烷基、C3-C8伸烯基、C3-C8伸炔基，在A與R2之間形成，RZ若存在，則為C3-C8伸烷基、C3-C8伸烯基或C3-C8伸炔基，在R2與R3之間形成，限制條件為(a)RX存在，RY不存在且RZ不存在；(b)RY存在，RX不存在且RZ不存在；(c)RZ存在，RX不存在且RY不存在；或(d)RX及RZ存在，且RY不存在。
  33. 如請求項32之化合物，其中T為O。
  34. 如請求項33之化合物，其中該式IIa化合物為式IIb化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Z獨立地為N或C-R4；A係選自由以下組成之群：a)C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C6-C8橋連環烷基， b)經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C8環烷基或經取代之C6-C8橋連環烷基，各含有0或1個RA及0或1個RB，限制條件為存在至少一個RA或RB取代基；c)芳基；及d)Het； Q係選自由-(CH2)2-、 及組成之群； G為或 R1為氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C4鹵烷基、CF3、CH2CF3、CF2、CH3、環丙基、芳基或Het；各R4獨立地選自由以下組成之群：氫、F、Cl、OH、C1-C6烷基、C1-C2鹵烷基、CF3、CH2-CF3、CF2-CH3、CF3、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C6烷基-RB、C3-C8環烷基、Het、芳 基及，其中X1為CH2、NH、O或S；X2為CH或 N；且X3為NH、N-R5、CH2、CH-R5、O或S；各芳基獨立地為視情況經1或2個獨立選擇之RC取代之苯基；各Het獨立地為具有1或2個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的4、5或6員飽和或不飽和單環；限制條件為該Het視情況經1或2個獨立選擇之RC取代； 各RA獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8鹵環烷基及C1-C6鹵烷氧基；各RB獨立地為苯基或具有1或2個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的5或6員飽和或不飽和單環，RB可經1或2個獨立選擇之RC取代；及各RC獨立地為鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或C1-C6鹵烷基。
  35. 如請求項32、33或34中任一項之化合物，其中 係選自由以下組成之群： 及 其中各Z獨立地為N或C-R4，各R4獨立地選自由以下組成之群：氫、F、Cl、OH、C1-C6烷基、C1-C2鹵烷基、CF3、CH2-CF3、CF2-CH3、CF3、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C1-C6烷基-RB、C3-C8環烷基、Het、芳 基及，其中X1為CH2、NH、O或S；X2為CH或 N；且X3為NH、N-R5、CH2、CH-R5、O或S；各芳基獨立地為視情況經1或2個獨立選擇之RC取代之苯 基；各Het獨立地為具有1或2個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的4、5或6員飽和或不飽和單環；限制條件為該Het視情況經1或2個獨立選擇之RC取代；各RA獨立地選自由F、Cl、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8鹵環烷基及C1-C6鹵烷氧基組成之群；各RB獨立地為苯基或具有1或2個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子環原子的5或6員飽和或不飽和單環，其中RB可經1或2個獨立選擇之RC取代；及各RC獨立地為鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或C1-C6鹵烷基。
  36. 一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1至35中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  37. 如請求項36之醫藥組合物，其進一步包含選自由HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑。
  38. 如請求項37之醫藥組合物，其進一步包含選自由HCV蛋白酶抑制劑、HCV NS4A抑制劑、HCV NS4B抑制劑、HCV NS5A抑制劑及HCV NS5B抑制劑組成之群的第二治療劑。
  39. 一種如請求項1至35中任一項之化合物的用途，其係用於製備供有需要之個體抑制HCV NS3蛋白酶活性或治療HCV感染的藥物。
  40. 一種如請求項1至35中任一項之化合物的用途，其係用於有需要之個體抑制HCV NS3蛋白酶活性或治療HCV感染。
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