KR20150037996A - Hcv ns3 프로테아제 억제제 - Google Patents

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마틴 클라스비
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스리칸트 벤카트라만
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Abstract

본 발명은 스피로시클릭 모이어티를 함유하는 C형 간염 바이러스 (HCV) NS3 프로테아제 억제제, 이러한 화합물의 용도 및 이러한 화합물의 합성에 관한 것이다.

Description

HCV NS3 프로테아제 억제제{HCV NS3 PROTEASE INHIBITORS}
본 발명은 스피로시클릭 모이어티를 함유하는 C형 간염 바이러스 (HCV) NS3 프로테아제 억제제, 이러한 화합물의 용도 및 이러한 화합물의 합성에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스 (HCV) 감염은 상당수의 감염 개체에서 만성 간 질환, 예컨대 간경변증 및 간세포성 암종을 유발하는 주요 건강 문제이다. 현재의 HCV 감염에 대한 치료는 재조합 인터페론-α를 단독으로 또는 뉴클레오시드 유사체 리바비린과 조합하여 사용하는 면역요법을 포함한다.
메탈로프로테아제 (NS2-3), 세린 프로테아제 (NS3, 아미노산 잔기 1-180), 헬리카제 (NS3, 전장), NS3 프로테아제 보조인자 (NS4A), 막 단백질 (NS4B), 아연 금속단백질 (NS5A) 및 RNA-의존성 RNA 폴리머라제 (NS5B)를 비롯한 몇몇 바이러스-코딩된 효소가 치료적 개입을 위한 추정 표적이다.
HCV 감염에 대한 잠재적 치료는 문헌 [Balsano, Mini Rev. Med. Chem. 8(4):307-318, 2008, Roenn et al., Current Topics in Medicinal Chemistry 8:533-562, 2008, Sheldon et al., Expert Opin. Investig. Drugs 16(8):1171-1181, 2007, 및 De Francesco et al., Antiviral Research 58:1-16, 2003]을 비롯한 다양한 문헌에 논의되어 있다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 이들 화합물은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서 또는 제약 조성물 성분으로서, HCV (C형 간염 바이러스) NS3 (비-구조적 3) 프로테아제의 억제, HCV 감염의 증상 중 하나 이상의 예방 또는 치료에 유용하다. 제약 조성물 성분으로서, 이들 화합물은 주요한 활성 치료제일 수 있고, 적절한 경우 다른 치료제, 예컨대 비제한적으로 다른 HCV 항바이러스제, 항감염제, 면역조절제, 항생제 또는 백신과 조합될 수 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 내부 치환된 알킬, C2-C8 내부 치환된 알케닐, C2-C8 내부 치환된 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, 아릴, 및 7-, 8-, 9- 및 10-원 비시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
상기 A Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C1-C8 내부 치환된 알킬, C2-C8 내부 치환된 알케닐, C2-C8 내부 치환된 알키닐, C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, 아릴 및 비시클릭 기는 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
각각의 A 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리 및 7-, 8-, 9- 및 10-원 비시클릭 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 A는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 RA로 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬(NH2), 페닐, 나프틸, C3-C8 시클로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), -O(C1-C6 알킬), SH, S(C1-C6 알킬), NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(O)(C1-C6 알킬), -CONH2, -SO2NH2, NO2, CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2F, -SO2(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -(C1-C6 알킬)SO2N(C1-C6 알킬)2, -NHCOO(C1-C6 알킬), -NHCO(C1-C6 알킬), -NHCONH(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-O-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-S-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-S(O)2-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), C1-C6 내부 치환된 알킬, C1-C6 내부 치환된 할로알킬, C1-C6 내부 치환된 알킬(NH2), C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, 할로(C1-C6 내부 치환된 알콕시), -O(C1-C6 내부 치환된 알킬), S(C1-C6 내부 치환된 알킬), -NH(C1-C6 내부 치환된 알킬), -N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -C(O)(C1-C6 내부 치환된 알킬), -SO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -S(O)(C1-C6 내부 치환된 알킬), -(C1-C6 내부 치환된 알킬)S(O)(C1-C6 내부 치환된 알킬), -S(O)2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -(C1-C6 내부 치환된 알킬)S(O)2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -(C1-C6 내부 치환된 알킬)N(C1-C6 내부 치환된 알킬)SO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -N(C1-C6 내부 치환된 알킬)SO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -SO2N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -(C1-C6 내부 치환된 알킬)SO2N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -NHCOO(C1-C6 내부 치환된 알킬), -NHCO(C1-C6 내부 치환된 알킬), -NHCONH(C1-C6 내부 치환된 알킬), -CO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -C(O)N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-O-(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-S-(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬) 및 -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-S(O)2-(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
상기 RA C1-C6 내부 치환된 알킬, C1-C6 내부 치환된 할로알킬, C1-C6 내부 치환된 알킬(NH2), C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, 할로(C1-C6 내부 치환된 알콕시), -O(C1-C6 내부 치환된 알킬), S(C1-C6 내부 치환된 알킬), -NH(C1-C6 내부 치환된 알킬), -N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -C(O)(C1-C6 내부 치환된 알킬), -SO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -S(O)(C1-C6 내부 치환된 알킬), -(C1-C6 내부 치환된 알킬)S(O)(C1-C6 내부 치환된 알킬), -S(O)2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -(C1-C6 내부 치환된 알킬)S(O)2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -(C1-C6 내부 치환된 알킬)N(C1-C6 내부 치환된 알킬)SO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -N(C1-C6 내부 치환된 알킬)SO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -SO2N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -(C1-C6 내부 치환된 알킬)SO2N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -NHCOO(C1-C6 내부 치환된 알킬), -NHCO(C1-C6 내부 치환된 알킬), -NHCONH(C1-C6 내부 치환된 알킬), -CO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -C(O)N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-O-(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-S-(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬) 및 -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-S(O)2-(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬) 기는 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
2개의 RA는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 15개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
RA 및 R2는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 16 내지 21개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
RA와 R1 또는 R4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 16 내지 21개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
J는 직접 결합, C1-C8 알킬렌,
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬렌은 0, 1, 2 또는 3개의 치환기 RJ에 의해 치환되고;
RJ는 H, C1-C6알킬, C1-C6 내부 치환된 알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C3-C6시클로알킬, C3-C6 내부 치환된 시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
상기 RJ Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C1-C6 내부 치환된 알킬, C3-C6 내부 치환된 시클로알킬 및 아릴은 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
각각의 RJ 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 RJ는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 RA로 치환되고;
L은 (CH2)0-4, N(RL) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RL은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬(NH2), 아릴, C3-C8 시클로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C1-C6 알킬(아릴) 기, C1-C6 내부 치환된 알킬, C1-C6 내부 치환된 할로알킬, C1-C6 내부 치환된 알콕시, C1-C6 내부 치환된 알킬(NH2), 아릴, C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, 할로(C1-C6 내부 치환된 알콕시) 및 C1-C6 내부 치환된 알킬(아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
상기 RL Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C1-C6 내부 치환된 알킬, C1-C6 내부 치환된 할로알킬, C1-C6 내부 치환된 알콕시, C1-C6 내부 치환된 알킬(NH2), 아릴, C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, 할로(C1-C6 내부 치환된 알콕시) 및 C1-C6 내부 치환된 알킬(아릴) 기는 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
각각의 RL 아릴 기는 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
G는
Figure pct00005
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
RG는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬(C1-C5)알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, C1-C6 내부 치환된 알킬, C3-C6 내부 치환된 시클로알킬, 내부 치환된 C3-C6 시클로알킬(C1-C5)알킬 및 내부 치환된 아릴(C1-C4)알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
상기 RG Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C1-C6 내부 치환된 알킬, C3-C6 내부 치환된 시클로알킬, 내부 치환된 C3-C6 시클로알킬(C1-C5)알킬, 아릴 및 내부 치환된 아릴(C1-C4)알킬 기는 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
각각의 RG 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 RG는 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 치환되고,
각각의 RG1은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RG1은 독립적으로 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환되고,
Figure pct00006
는
1) 아릴 고리계가, 2개의 독립적으로 선택된 탄소 고리 원자인 지점에서 Q 및 T에 부착되어 있는 것인 아릴 고리,
2) C3-C8 시클로알킬 고리계가, 2개의 독립적으로 선택된 탄소 고리 원자인 지점에서 Q 및 T에 부착되어 있는 것인 C3-C8 시클로알킬 고리, 및
3) 헤테로시클릭 고리계가, 2개의 탄소 고리 원자이거나 또는 1개의 탄소 고리 원자 및 1개의 질소 고리 원자인 2개의 독립적으로 선택된 고리 원자인 지점에서 Q 및 T에 부착되어 있고, 헤테로시클릭 고리계가
a) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리,
b) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 8-, 9- 또는 10-원 포화 또는 불포화 비시클릭 고리, 및
c) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 11- 내지 15-원 포화 또는 불포화 트리시클릭 고리
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 헤테로시클릭 고리
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서
Figure pct00007
는 1개의 치환기 R1 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 치환기 R4로 치환되고;
R1은 H, 할로겐 원자, -OH, C1-C9 알킬, C1-C9 알콕시, C1-C9 알킬-C1-C9 알콕시, -CN, - C(O)OH, -C(O)CH3, -SRA, -SO2(C1-C9 알킬), C3-C8 시클로알킬, C1-C9 알킬-C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, C1-C9 알킬-C3-C8 시클로알콕시, C1-C9 할로알킬, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -N(RA)2, C1-C9 알킬-N(RA)2, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C1-C9 내부 치환된 알킬, C1-C9 내부 치환된 알콕시, C1-C9 내부 치환된 알킬-C1-C9 내부 치환된 알콕시, -SO2(C1-C9 내부 치환된 알킬), C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, C1-C9 내부 치환된 알킬-C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, C3-C8 내부 치환된 시클로알콕시, C1-C9 알킬-C3-C8 내부 치환된 시클로알콕시, C1-C9 내부 치환된 할로알킬, -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-O-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S(O)2-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), C1-C9 내부 치환된 알킬-N(RA)2, 아릴, 나프틸, -O-아릴 및 -O-나프틸 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
상기 R1 C1-C9 내부 치환된 알킬, C1-C9 내부 치환된 알콕시, C1-C9 내부 치환된 알킬-C1-C9 내부 치환된 알콕시, -SO2(C1-C9 내부 치환된 알킬), C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, C1-C9 내부 치환된 알킬-C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, C3-C8 내부 치환된 시클로알콕시, C1-C9 알킬-C3-C8 내부 치환된 시클로알콕시, C1-C9 내부 치환된 할로알킬, -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-O-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S(O)2-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), C1-C9 내부 치환된 알킬-N(RA)2, 아릴, 나프틸, -O-아릴 및 -O-나프틸 기는 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
각각의 R1 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 R1 기는 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환되고;
R2는 C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐, C2-C9 알키닐, C3-C8 시클로알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C1-C9 내부 치환된 알킬, C2-C9 내부 치환된 알케닐, C2-C9 내부 치환된 알키닐, C3-C8 내부 치환된 시클로알킬 및 아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
상기 R2 Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, C1-C9 내부 치환된 알킬, C2-C9 내부 치환된 알케닐, C2-C9 내부 치환된 알키닐, C3-C8 내부 치환된 시클로알킬 및 아릴 기는 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, C 및 N으로부터 선택된 원자를 통해 부착되고,
상기 R2 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 R2는 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 치환되고,
R3은 -CH2CH3, -CH=CH2, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, -CH2CH2-(R2에 대한 결합), -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 R2에 대한 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R3이 -CH2CH2-(R2), -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 R2에 대한 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 경우에, R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 15 내지 21개의 고리 원자를 갖고 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합 및 0, 1, 2 또는 3개의 삼중 결합을 함유하는 고리를 형성하고;
T는 -(CH2)q-, -(CH2)q-O-(CH2)q1-, -(CH2)q-N(RA)-(CH2)q1-, -(CH2)q-S-(CH2)q1-, -(CH2)q-C(O)-(CH2)q1-, -(CH2)q-S(O)-(CH2)q1- 및 -(CH2)q-S(O)2-(CH2)q1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q 및 q1은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 T는 RA로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 기에 의해 치환되고;
Q는 -(CRA 2)p-, -(CRA 2)p-CRA=CRA-(CRA 2)p1, -(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1- 및 -(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 p 및 p1은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐 원자, -ORA, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -CN, -SRA, -CO2RA, -C(O)N(RA)2, -OC(O)N(RA)2, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -SO(RA), -SO2(RA), C3-C8 시클로알킬, C1-C6 내부 치환된 알킬, C1-C6 내부 치환된 알콕시, -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-O-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S(O)2-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), C3-C8 내부 치환된 시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
상기 R4 C1-C6 내부 치환된 알킬, C1-C6 내부 치환된 알콕시, -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-O-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S(O)2-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), C3-C8 내부 치환된 시클로알킬 및 아릴 기는 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
각각의 R4 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 R4 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬 및 아릴 기는 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환되고;
2개의 R4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
제1 측면의 하위측면에서, 각각의 RA는 또한 독립적으로 -NH(C3-C8 시클로알킬), -(C1-C5 알킬)-O-(C1-C5 알킬) 및 -OC(O)NH-아릴로부터 선택될 수 있고, 여기서 RA 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리 및 7-, 8-, 9- 및 10-원 비시클릭 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 RA 내부 치환된 시클로알킬은 1 또는 2개의 F로 임의로 치환될 수 있고;
상기 R1 -O-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C9 내부 치환된 시클로알킬), -O-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-O-(C3-C9 내부 치환된 시클로알킬), -O-C1-C9 알킬-아릴 및 -O-C1-C9 알킬-O-아릴 기는 또한 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고;
상기 RL은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 RA로 치환된다. 제2 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure pct00008
상기 식에서,
A는
a) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C6-C8 가교된 시클로알킬 또는 C6-C8 가교된 시클로알케닐,
b) 각각 0, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA 및 0 또는 1개의 RB로 치환되고, 단 H 이외의 적어도 1개의 RA 치환기, 또는 RB 치환기가 존재하는 것인, 치환된 C1-C8 알킬, 치환된 C2-C8 알케닐, 치환된 C2-C8 알키닐, 치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환된 C6-C8 가교된 시클로알킬 또는 치환된 C6-C8 가교된 시클로알케닐;
c) C1-C8 할로알킬, C3-C8 할로시클로알킬, 또는 RB로 치환된 C1-C8 할로알킬,
d) 아릴, 및
e) Het
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 직접 결합, C1-C8 알킬렌,
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬렌은 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-RB, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알킬-C3-C6 시클로알킬, 아릴 및 Het로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 RJ는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-RB, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알킬-C3-C6 시클로알킬, 아릴 및 Het로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 (CH2)0-4, N(RL) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RL은 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
RG는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C5 알킬, RA로 치환된 C1-C6 알킬, RA로 치환된 C3-C6 시클로알킬 또는 RA로 치환된 C3-C6 시클로알킬-C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RG1은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00013
는
1) 2개의 독립적으로 선택된 탄소 고리 원자에서 Q 및 T에 부착되어 있는, 페닐 또는 나프틸인 아릴 고리,
2) 2개의 독립적으로 선택된 탄소 고리 원자에서 Q 및 T에 부착되어 있는 C3-C8 시클로알킬, 및
3) 2개의 탄소 고리 원자이거나 또는 1개의 탄소 고리 원자 및 1개의 질소 고리 원자인 2개의 독립적으로 선택된 고리 원자에서 Q 및 T에 부착되어 있고,
a) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리,
b) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 8-, 9- 또는 10-원 포화 또는 불포화 비시클릭 고리, 및
c) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 11- 내지 15-원 포화 또는 불포화 트리시클릭 고리
로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서
Figure pct00014
는 1개의 R1 치환기 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R4 치환기를 추가로 함유하고;
각각의 R1은 수소, 할로겐, OH, C1-C9 알킬, C1-C6 알킬-RB, C1-C9 히드록실알킬, C1-C9 알콕시, C1-C9 알킬-C1-C9 알콕시, CN, C(O)OH, C(O)CH3, SR5, SO2(C1-C9 알킬), C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬-C1-C9 알킬, C1-C9 알킬-C3-C8 시클로알킬, C1-C9 알킬-O-C3-C8 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C5 할로알콕시, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), N(R5)2, C1-C9 알킬-N(R5)2, 아릴 및 Het로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐, C2-C9 알키닐, C3-C8 시클로알킬, Het 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐 및 C2-C9 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T는 O, (CH2)q2, NH, SO2 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Q는 -(CRA 2)p-, -(CRA 2)p-CRA=CRA-(CRA 2)p1, -(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1- 및 -(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 p 및 p1은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
단, p + p1 + q2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬-RB, C1-C6 할로알킬-RB, C1-C6 알콕시-RB, C1-C6 할로알콕시-RB, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬-C1-C9 알킬, C1-C6 히드록시알킬, O-C1-C6 히드록시알킬, O-C1-C6 알킬-RB, CN, SR5, CO2R5, C(O)N(R5)2, OC(O)N(R5)2, O-(C1-C6)알킬-OR5, O-(C1-C5 알킬)-O-(C1-C3 알킬), O-(C1-C5 알킬)-O-(C1-C3 알킬)-RB, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), SO(R5), SO2(R5), Het, 아릴 및
Figure pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X1은 CH2, NH, O 또는 S이고; X2는 CH 또는 N이고; X3은 NH, N-R5, CH2, CH-R5, O 또는 S이고;
단, 2개의 R4 기는 함께 연결되어 메틸렌 디옥시를 형성할 수 있고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬(NH2), C6-C8 가교된 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C3-C8 할로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 아릴은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 RC 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 나프틸이고;
각각의 Het는 독립적으로 (a) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리; (b) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 8-, 9- 또는 10-원 포화 또는 불포화 비시클릭 고리; 또는 (c) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 11- 내지 15-원 포화 또는 불포화 트리시클릭 고리이고; 단, 상기 Het는 1, 2, 3 또는 4개의 RC 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬(NH2), C6-C8 가교된 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 할로시클로알킬, SH, S(C1-C6 알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C(O)(C1-C6 알킬), C(O)(C3-C8 시클로알킬), CONH2, SO2NH2, NO2, CN, CF3, CHF2, CH2F, OCHF2, OCF3, OCH2F, SO2(C1-C6 알킬), S(O)(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), SO2(C3-C6 시클로알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), SO2N(C1-C6 알킬)2, -(C1-C6 알킬)SO2N(C1-C6 알킬)2, NHCOO(C1-C6 알킬), NHCO(C1-C6 알킬), NHCONH(C1-C6 알킬), CO2(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, -(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-O-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-S-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-S(O)2-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), 아릴 및 Het로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단, 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2개의 RA 기는 인접한 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성할 수 있고;
각각의 RB는 독립적으로 Het 또는 아릴이고;
각각의 RC는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
대안적으로, A 및 R1에 관하여, A는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 각각은 RA1로 치환되고, RA1은 R1과 조합되어 C3-C8 알킬렌, C3-C8 알케닐렌 또는 C3-C8 알키닐렌을 형성하고, 이들 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 치환될 수 있고;
대안적으로, A 및 R2에 관하여, A는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 각각은 RA1로 치환되고, RA1은 R2와 조합되어 C3-C8 알킬렌, C3-C8 알케닐렌 또는 C3-C8 알키닐렌을 형성하고, 이들 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 치환될 수 있고;
대안적으로, R2 및 R3에 관하여, R2 및 R3은 C3-C8 알킬렌, C3-C8 알케닐렌 또는 C3-C8 알키닐렌을 형성하고, 이들 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 치환될 수 있고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 이러한 제약 조성물을 제조하는 방법을 포함한다. 본 발명은 추가로 HCV 감염의 하나 이상의 증상을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태, 측면 및 특징은 하기 설명, 실시예 및 첨부된 청구범위에 추가로 기재되거나 또는 그로부터 명백해질 것이다.
제1 측면에 대해, 여기서 화합물은 화학식 I의 화합물이다:
본 발명의 제1 실시양태에서, 화합물은
A가 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, 아릴, 및 7-, 8-, 9- 및 10-원 비시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
상기 A Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, 아릴 및 비시클릭 기가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
각각의 A 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리 및 7-, 8-, 9- 및 10-원 비시클릭 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 A가 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 RA로 치환되고;
각각의 RA가 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬(NH2), 페닐, 나프틸, C3-C8 시클로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), -O(C1-C6 알킬), SH, S(C1-C6 알킬), NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(O)(C1-C6 알킬), -CONH2, -SO2NH2, NO2, CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2F, -SO2(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -(C1-C6 알킬)SO2N(C1-C6 알킬)2, -NHCOO(C1-C6 알킬), -NHCO(C1-C6 알킬), -NHCONH(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-O-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-S-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬) 및 -(C0-C5 알킬)-S(O)2-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
2개의 RA가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 15개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
RA 및 R2가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 16 내지 21개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
RA와 R1 또는 R4가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 16 내지 21개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
J가 직접 결합, C1-C8 알킬렌,
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬렌이 0, 1, 2 또는 3개의 치환기 RJ에 의해 치환되고;
RJ가 H, C1-C6알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C3-C6시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
상기 RJ Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3 및 아릴이 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
각각의 RJ 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 RJ가 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 RA로 치환되고;
L이 (CH2)0-4, N(RL) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RL이 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬(NH2), 아릴, C3-C8 시클로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3 및 C1-C6 알킬(아릴) 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
상기 RL Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2 및 Si(CH3)3 기가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
각각의 RL 아릴 기가 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
G가
Figure pct00019
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
RG가 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬(C1-C5)알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, 아릴 및 아릴(C1-C4)알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
상기 RG Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3 및 아릴 기가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
각각의 RG 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 RG가 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 치환되고,
각각의 RG1이 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RG1이 독립적으로 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환되고,
Figure pct00020
가
1) 아릴 고리계가, 2개의 독립적으로 선택된 탄소 고리 원자인 지점에서 Q 및 T에 부착되어 있는 것인 아릴 고리,
2) C3-C8 시클로알킬 고리계가, 2개의 독립적으로 선택된 탄소 고리 원자인 지점에서 Q 및 T에 부착되어 있는 것인 C3-C8 시클로알킬 고리, 및
3) 헤테로시클릭 고리계가, 2개의 탄소 고리 원자이거나 또는 1개의 탄소 고리 원자 및 1개의 질소 고리 원자인 2개의 독립적으로 선택된 고리 원자인 지점에서 Q 및 T에 부착되어 있고, 헤테로시클릭 고리계가
a) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리,
b) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 8-, 9- 또는 10-원 포화 또는 불포화 비시클릭 고리, 및
c) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 11- 내지 15-원 포화 또는 불포화 트리시클릭 고리
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 헤테로시클릭 고리
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서
Figure pct00021
가 1개의 치환기 R1 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 치환기 R4로 치환되고;
R1이 H, 할로겐 원자, -OH, C1-C9 알킬, C1-C9 알콕시, C1-C9 알킬-C1-C9 알콕시, -CN, - C(O)OH, -C(O)CH3, -SRA, -SO2(C1-C9 알킬), C3-C8 시클로알킬, C1-C9 알킬-C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, C1-C9 알킬-C3-C8 시클로알콕시, C1-C9 할로알킬, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -N(RA)2, C1-C9 알킬-N(RA)2, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, 아릴, 나프틸, -O-아릴 및 -O-나프틸 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
상기 R1 아릴, 나프틸, -O-아릴 및 -O-나프틸 기가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
각각의 R1 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 R1 기가 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환되고;
R2가 C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐, C2-C9 알키닐, C3-C8 시클로알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3 및 아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
상기 R2 Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2 및 아릴 기가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, C 및 N으로부터 선택된 원자를 통해 부착되고,
상기 R2 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 R2가 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 치환되고,
R3이 -CH2CH3, -CH=CH2, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, -CH2CH2-(R2에 대한 결합), -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 R2에 대한 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R3이 -CH2CH2-(R2에 대한 결합), -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 R2에 대한 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 경우에, R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 15 내지 21개의 고리 원자를 갖고 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합 및 0, 1, 2 또는 3개의 삼중 결합을 함유하는 고리를 형성하고;
T가 -(CH2)q-, -(CH2)q-O-(CH2)q1-, -(CH2)q-N(RA)-(CH2)q1-, -(CH2)q-S-(CH2)q1-, -(CH2)q-C(O)-(CH2)q1-, -(CH2)q-S(O)-(CH2)q1- 및 -(CH2)q-S(O)2-(CH2)q1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q 및 q1이 각각 독립적으로 0, 1 또는 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 T가 RA로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 기에 의해 치환되고;
Q가 -(CRA 2)p-, -(CRA 2)p-CRA=CRA-(CRA 2)p1, -(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1- 및 -(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 p 및 p1이 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
각각의 R4가 독립적으로 H, 할로겐 원자, -ORA, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -CN, -SRA, -CO2RA, -C(O)N(RA)2, -OC(O)N(RA)2, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -SO(RA), -SO2(RA), C3-C8 시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
상기 R4 아릴 기가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
각각의 R4 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 R4 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬 및 아릴 기가 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환되고;
2개의 R4가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
m이 0, 1, 2 또는 3인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 제2 실시양태에서, 화합물은
A가 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 아릴, 및 7-, 8-, 9- 및 10-원 비시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
상기 A 아릴 및 비시클릭 기가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
각각의 A 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리 및 7-, 8-, 9- 및 10-원 비시클릭 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 A가 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 RA로 치환되고;
각각의 RA가 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬(NH2), 페닐, 나프틸, C3-C8 시클로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), -O(C1-C6 알킬), SH, S(C1-C6 알킬), NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(O)(C1-C6 알킬), -CONH2, -SO2NH2, NO2, CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2F, -SO2(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -(C1-C6 알킬)SO2N(C1-C6 알킬)2, -NHCOO(C1-C6 알킬), -NHCO(C1-C6 알킬), -NHCONH(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-O-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-S-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬) 및 -(C0-C5 알킬)-S(O)2-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
2개의 RA가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 15개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
RA 및 R2가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 16 내지 21개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
RA와 R1 또는 R4가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 16 내지 21개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
J가 직접 결합, C1-C8 알킬렌,
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬렌이 0, 1, 2 또는 3개의 치환기 RJ에 의해 치환되고;
RJ가 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
상기 RJ 아릴이 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
각각의 RJ 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 RJ가 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 RA로 치환되고;
L이 (CH2)0-4 및 N(RL)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RL이 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬(NH2), 아릴, C3-C8 시클로알킬, 할로(C1-C6 알콕시) 및 C1-C6 알킬(아릴) 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
각각의 RL 아릴 기가 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
G가
Figure pct00025
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
RG가 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬(C1-C5)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C4)알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
상기 RG 아릴 기가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
각각의 RG 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 RG가 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 치환되고,
각각의 RG1이 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RG1이 독립적으로 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환되고,
Figure pct00026
가
1) 아릴 고리계가, 2개의 독립적으로 선택된 탄소 고리 원자인 지점에서 Q 및 T에 부착되어 있는 것인 아릴 고리,
2) C3-C8 시클로알킬 고리계가, 2개의 독립적으로 선택된 탄소 고리 원자인 지점에서 Q 및 T에 부착되어 있는 것인 C3-C8 시클로알킬 고리, 및
3) 헤테로시클릭 고리계가, 2개의 탄소 고리 원자이거나 또는 1개의 탄소 고리 원자 및 1개의 질소 고리 원자인 2개의 독립적으로 선택된 고리 원자인 지점에서 Q 및 T에 부착되어 있고, 헤테로시클릭 고리계가
a) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리,
b) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 8-, 9- 또는 10-원 포화 또는 불포화 비시클릭 고리, 및
c) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 11- 내지 15-원 포화 또는 불포화 트리시클릭 고리
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 헤테로시클릭 고리
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서
Figure pct00027
가 1개의 치환기 R1 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 치환기 R4로 치환되고;
R1이 H, 할로겐 원자, -OH, C1-C9 알킬, C1-C9 알콕시, C1-C9 알킬-C1-C9 알콕시, -CN, - C(O)OH, -C(O)CH3, -SRA, -SO2(C1-C9 알킬), C3-C8 시클로알킬, C1-C9 알킬-C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, C1-C9 알킬-C3-C8 시클로알콕시, C1-C9 할로알킬, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -N(RA)2, C1-C9 알킬-N(RA)2, 아릴, 나프틸, -O-아릴 및 -O-나프틸 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
상기 R1 아릴, 나프틸, -O-아릴 및 -O-나프틸 기가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
각각의 R1 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 R1 기가 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환되고;
R2가 C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐, C2-C9 알키닐, C3-C8 시클로알킬 및 아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
상기 R2 아릴 기가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, C 및 N으로부터 선택된 원자를 통해 부착되고,
상기 R2 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 R2가 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 치환되고,
R3이 -CH2CH3, -CH=CH2, -CH2CH2-(R2에 대한 결합), -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 R2에 대한 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3이 -CH2CH2-(R2에 대한 결합), -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 R2에 대한 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 경우에, R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 15 내지 21개의 고리 원자를 갖고 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합 및 0, 1, 2 또는 3개의 삼중 결합을 함유하는 고리를 형성하고;
T가 -(CH2)q-, -(CH2)q-O-(CH2)q1-, -(CH2)q-N(RA)-(CH2)q1-, -(CH2)q-S-(CH2)q1-, -(CH2)q-C(O)-(CH2)q1-, -(CH2)q-S(O)-(CH2)q1- 및 -(CH2)q-S(O)2-(CH2)q1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q 및 q1이 각각 독립적으로 0, 1 또는 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 T가 RA로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 기에 의해 치환되고;
Q가 -(CRA 2)p-, -(CRA 2)p-CRA=CRA-(CRA 2)p1, -(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1- 및 -(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 p 및 p1이 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
각각의 R4가 독립적으로 H, 할로겐 원자, -ORA, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -CN, -SRA, -CO2RA, -C(O)N(RA)2, -OC(O)N(RA)2, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -SO(RA), -SO2(RA), C3-C8 시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
상기 R4 아릴 기가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
각각의 R4 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 R4 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬 및 아릴 기가 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환되고;
2개의 R4가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
m이 0, 1, 2 또는 3인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 제3 실시양태에서, 화합물은, RA 및 R2가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 고리를 형성하고, 여기서 RA에서 R2의 연결이 6 내지 9개의 원자를 함유하는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 또는 제1 내지 제2 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제4 실시양태에서, 화합물은, A 상에 존재하는 RA 및 R4가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 고리를 형성하고, 여기서 RA에서 R4의 연결이 6 내지 9개의 원자를 함유하는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 또는 제1 내지 제3 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제5 실시양태에서, 화합물은, R3이 -CH2CH2-(R2에 대한 결합), -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 R2에 대한 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 15 내지 21개의 고리 원자를 갖고 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합 및 0, 1, 2 또는 3개의 삼중 결합을 함유하는 고리를 형성하는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 이러한 실시양태의 제1 측면에서, RA 및 R1은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 고리를 형성하고, 여기서 RA에서 R1의 연결은 6 내지 9개의 원자를 함유하고; R3은 -CH2CH2-(R2에 대한 결합), -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 R2에 대한 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 15 내지 21개의 고리 원자를 갖고 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합 및 0, 1, 2 또는 3개의 삼중 결합을 함유하는 고리를 형성한다. 이러한 실시양태의 제2 측면에서, RA 및 R4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 고리를 형성하고, 여기서 RA에서 R4의 연결은 6 내지 9개의 원자를 함유하고; R3은 -CH2CH2-(R2에 대한 결합), -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 R2에 대한 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 15 내지 21개의 고리 원자를 갖고 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합 및 0, 1, 2 또는 3개의 삼중 결합을 함유하는 고리를 형성한다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 또는 제1 내지 제4 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제6 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00028
상기 식에서, 각각의 Z는 독립적으로 N 및 C(R4)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 제1 측면에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ia1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ia1>
Figure pct00029
이러한 실시양태의 제2 측면에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ia2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ia2>
Figure pct00030
이러한 실시양태의 모든 측면에서, 모든 기는 상기 화학식 또는 제1 내지 제5 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제7 실시양태에서,
Figure pct00031
는 1) 아릴 고리계가, 2개의 독립적으로 선택된 탄소 고리 원자인 지점에서 Q 및 T에 부착되어 있는 것인 아릴 고리, 2) C3-C8 시클로알킬 고리계가, 2개의 독립적으로 선택된 탄소 고리 원자인 지점에서 Q 및 T에 부착되어 있는 것인 C3-C8 시클로알킬 고리, 및 3) 헤테로시클릭 고리계가, 2개의 탄소 고리 원자이거나 또는 1개의 탄소 고리 원자 및 1개의 질소 고리 원자인 2개의 독립적으로 선택된 고리 원자인 지점에서 Q 및 T에 부착되어 있고, 헤테로시클릭 고리계가 a) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리, b) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 8-, 9- 또는 10-원 포화 또는 불포화 비시클릭 고리, 및 c) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 11- 내지 15-원 포화 또는 불포화 트리시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
Figure pct00032
는 1개의 치환기 R1 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 치환기 R4로 치환된다. 이러한 실시양태의 측면에서
Figure pct00033
는, 헤테로시클릭 고리계가 2개의 탄소 고리 원자인 2개의 독립적으로 선택된 고리 원자인 지점에서 Q 및 T에 부착되어 있고, 헤테로시클릭 고리계가 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 8-, 9- 또는 10-원 포화 또는 불포화 비시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
Figure pct00034
는 1개의 치환기 R1 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 치환기 R4로 치환된다.
이러한 실시양태의 측면에서,
Figure pct00035
는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기 R4에 의해 치환된
Figure pct00036
이고, 여기서 각각의 Z는 독립적으로 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 측면의 경우에,
Figure pct00037
는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기 R4에 의해 치환된,
Figure pct00038
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 측면의 특정한 경우에,
Figure pct00039
는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기 R4에 의해 치환된,
Figure pct00040
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 또는 제1 내지 제6 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제8 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐 원자, -ORA, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -CN, -SRA, -CO2RA, -C(O)N(RA)2, -OC(O)N(RA)2, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -SO(RA), -SO2(RA), C3-C8 시클로알킬, C1-C6 내부 치환된 알킬, C1-C6 내부 치환된 알콕시, -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-O-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S(O)2-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), C3-C8 내부 치환된 시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 R4 C1-C6 내부 치환된 알킬, C1-C6 내부 치환된 알콕시, -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-O-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S(O)2-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), C3-C8 내부 치환된 시클로알킬 및 아릴 기는 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 R4 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R4 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬 및 아릴 기는 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환되고; 2개의 R4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있다. 이러한 실시양태의 측면에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐 원자, -ORA, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -CN, -SRA, -CO2RA, -C(O)N(RA)2, -OC(O)N(RA)2, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -SO(RA), -SO2(RA), C3-C8 시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 R4 아릴 기는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 R4 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R4 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬 및 아릴 기는 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환되고; 2개의 R4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있다. 이러한 실시양태의 측면에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐 원자, -ORA, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -CN, -SRA, -CO2RA, -C(O)N(RA)2, -OC(O)N(RA)2, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -SO(RA), -SO2(RA), C3-C8 시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 R4 아릴 기는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 R4 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R4 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬 및 아릴 기는 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환되고; 2개의 R4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있다. 이러한 실시양태의 특정한 측면에서, 각각의 R4는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 RA에 의해 치환된, H, F, Cl, Br, OH, CN, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 측면에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, CN, C1-C5 알킬, OCH3, OCH2CH3, OCF3, OCHF2, OCH2F,
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 추가의 측면에서, 각각의 R4는 H, Cl, OCH3, OCF3 및
Figure pct00044
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 또는 제1 내지 제7 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제9 실시양태에서, R1은 H, 할로겐 원자, -OH, C1-C9 알킬, C1-C9 알콕시, C1-C9 알킬-C1-C9 알콕시, -CN, -C(O)OH, -C(O)CH3, -SRA, -SO2(C1-C9 알킬), C3-C8 시클로알킬, C1-C9 알킬-C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, C1-C9 알킬-C3-C8 시클로알콕시, C1-C9 할로알킬, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -N(RA)2, C1-C9 알킬-N(RA)2, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C1-C9 내부 치환된 알킬, C1-C9 내부 치환된 알콕시, C1-C9 내부 치환된 알킬-C1-C9 내부 치환된 알콕시, -SO2(C1-C9 내부 치환된 알킬), C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, C1-C9 내부 치환된 알킬-C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, C3-C8 내부 치환된 시클로알콕시, C1-C9 알킬-C3-C8 내부 치환된 시클로알콕시, C1-C9 내부 치환된 할로알킬, -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-O-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S(O)2-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), C1-C9 내부 치환된 알킬-N(RA)2, 아릴, 나프틸, -O-아릴 및 -O-나프틸 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 R1 C1-C9 내부 치환된 알킬, C1-C9 내부 치환된 알콕시, C1-C9 내부 치환된 알킬-C1-C9 내부 치환된 알콕시, -SO2(C1-C9 내부 치환된 알킬), C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, C1-C9 내부 치환된 알킬-C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, C3-C8 내부 치환된 시클로알콕시, C1-C9 알킬-C3-C8 내부 치환된 시클로알콕시, C1-C9 내부 치환된 할로알킬, -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-O-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S(O)2-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), C1-C9 내부 치환된 알킬-N(RA)2, 아릴, 나프틸, -O-아릴 및 -O-나프틸 기는 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 R1 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R1 기는 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환된다. 이러한 실시양태의 측면에서, R1은 H, 할로겐 원자, -OH, C1-C9 알킬, C1-C9 알콕시, C1-C9 알킬-C1-C9 알콕시, -CN, - C(O)OH, -C(O)CH3, -SRA, -SO2(C1-C9 알킬), C3-C8 시클로알킬, C1-C9 알킬-C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, C1-C9 알킬-C3-C8 시클로알콕시, C1-C9 할로알킬, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -N(RA)2, C1-C9 알킬-N(RA)2, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, 아릴, 나프틸, -O-아릴 및 -O-나프틸 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 R1 아릴, 나프틸, -O-아릴 및 -O-나프틸 기는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 R1 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R1 기는 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환된다. 이러한 실시양태의 측면에서, R1은 H, 할로겐 원자, -OH, C1-C9 알킬, C1-C9 알콕시, C1-C9 알킬-C1-C9 알콕시, -CN, - C(O)OH, -C(O)CH3, -SRA, -SO2(C1-C9 알킬), C3-C8 시클로알킬, C1-C9 알킬-C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, C1-C9 알킬-C3-C8 시클로알콕시, C1-C9 할로알킬, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -N(RA)2, C1-C9 알킬-N(RA)2, 아릴, 나프틸, -O-아릴 및 -O-나프틸 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 R1 아릴, 나프틸, -O-아릴 및 -O-나프틸 기는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 R1 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R1 기는 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환된다. 이러한 실시양태의 특정한 측면에서, R1은 H, C1-C5 알킬, C3-C6 시클로알킬,
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 추가의 측면에서, R1은 H, C1-C9 알킬 및 아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 R1 아릴 기는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 R1 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R1 기는 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환된다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 또는 제1 내지 제8 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제10 실시양태에서, T는 -(CH2)q-, -(CH2)q-O-(CH2)q1-, -(CH2)q-N(RA)-(CH2)q1-, -(CH2)q-S-(CH2)q1-, -(CH2)q-C(O)-(CH2)q1-, -(CH2)q-S(O)-(CH2)q1- 및 -(CH2)q-S(O)2-(CH2)q1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q 및 q1은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, T는 RA로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 기에 의해 치환된다. 이러한 실시양태의 측면에서, T는 -(CH2)0-3-,
Figure pct00048
로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 특정한 측면에서, T는 -O-이다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 모든 기는 상기 화학식 또는 제1 내지 제9 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제11 실시양태에서, Q는 -(CRA 2)p-, -(CRA 2)p-CRA=CRA-(CRA 2)p1, -(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1- 및 -(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 p 및 p1은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 측면에서, Q는 -(CH2)0-3-,
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 특정한 측면에서, Q는 -(CH2)2-,
Figure pct00052
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 또는 제1 내지 제10 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제12 실시양태에서, m은 0, 1, 2 또는 3이다. 이러한 실시양태의 측면에서, m은 1이다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 또는 제1 내지 제11 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제13 실시양태에서, G는
Figure pct00053
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태의 측면에서, G는
Figure pct00054
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 특정한 측면에서, G는
Figure pct00055
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 특정한 측면에서, G는
Figure pct00056
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 더 특정한 실시양태에서, G는
Figure pct00057
이다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 또는 제1 내지 제12 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제14 실시양태에서, RG는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬(C1-C5)알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, C1-C6 내부 치환된 알킬, C3-C6 내부 치환된 시클로알킬, 내부 치환된 C3-C6 시클로알킬(C1-C5)알킬 및 내부 치환된 아릴(C1-C4)알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 RG Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C1-C6 내부 치환된 알킬, C3-C6 내부 치환된 시클로알킬, 내부 치환된 C3-C6 시클로알킬(C1-C5)알킬, 아릴 및 내부 치환된 아릴(C1-C4)알킬 기는 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 RG 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 RG는 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 측면에서, RG는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬(C1-C5)알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, 아릴 및 아릴(C1-C4)알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 RG Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3 및 아릴 기는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 RG 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 RG는 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 측면에서, RG는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬(C1-C5)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C4)알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 RG 아릴 기는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 RG 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 RG는 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 치환된다. RG는 C1-C5 알킬,
Figure pct00058
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, RG는
Figure pct00059
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 특정한 실시양태에서, RG는
Figure pct00060
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 더 특정한 실시양태에서, RG는
Figure pct00061
이다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 또는 제1 내지 제13 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제15 실시양태에서, 각각의 RG1은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RG1은 독립적으로 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환된다. 이러한 실시양태의 특정한 측면에서, 각각의 RG1은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RG1은 독립적으로 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환된다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 또는 제1 내지 제14 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제16 실시양태에서, R2는 C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐, C2-C9 알키닐, C3-C8 시클로알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C1-C9 내부 치환된 알킬, C2-C9 내부 치환된 알케닐, C2-C9 내부 치환된 알키닐, C3-C8 내부 치환된 시클로알킬 및 아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 R2 Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, C1-C9 내부 치환된 알킬, C2-C9 내부 치환된 알케닐, C2-C9 내부 치환된 알키닐, C3-C8 내부 치환된 시클로알킬 및 아릴 기는 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, C 및 N으로부터 선택된 원자를 통해 부착되고, 상기 R2 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R2는 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 치환된다. 실시양태의 측면에서, R2는 C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐, C2-C9 알키닐, C3-C8 시클로알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3 및 아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 R2 Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2 및 아릴 기는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, C 및 N으로부터 선택된 원자를 통해 부착되고, 상기 R2 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R2는 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 측면에서, R2는 C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐, C2-C9 알키닐, C3-C8 시클로알킬 및 아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 R2 아릴 기는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, C 및 N으로부터 선택된 원자를 통해 부착되고, 상기 R2 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R2는 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 치환된다. 특정한 실시양태에서, R2는 C4-C9 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. R2는 C5 알킬이다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 또는 제1 내지 제15 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제17 실시양태에서, R3은 -CH2CH3, -CH=CH2, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, -CH2CH2-(R2에 대한 결합), -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 R2에 대한 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R3이 -CH2CH2-(R2에 대한 결합), -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 R2에 대한 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 경우에, R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 15 내지 21개의 고리 원자를 갖고 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합 및 0, 1, 2 또는 3개의 삼중 결합을 함유하는 고리를 형성한다. 실시양태의 측면에서, R3은 -CH2CH3, -CH=CH2, -CH2CH2-(R2에 대한 결합), -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 R2에 대한 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R3이 -CH2CH2-(R2에 대한 결합), -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 R2에 대한 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 경우에, R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 15 내지 21개의 고리 원자를 갖고 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합 및 0, 1, 2 또는 3개의 삼중 결합을 함유하는 고리를 형성한다. 이러한 실시양태의 측면에서, R3은 -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 -CH-CH-(R2에 대한 결합)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, R3은 -CH=CH-(R2에 대한 결합)이고, 여기서 R2 및 R3은 1개의 이중 결합을 함유하는 마크로시클릭 연결을 형성한다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 또는 제1 내지 제16 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제18 실시양태에서, A는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 내부 치환된 알킬, C2-C8 내부 치환된 알케닐, C2-C8 내부 치환된 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, 아릴, 및 7-, 8-, 9- 및 10-원 비시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 A Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C1-C8 내부 치환된 알킬, C2-C8 내부 치환된 알케닐, C2-C8 내부 치환된 알키닐, C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, 아릴 및 비시클릭 기는 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 A 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리 및 7-, 8-, 9- 및 10-원 비시클릭 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 A는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 RA로 치환된다. 이러한 실시양태의 측면에서, A는
Figure pct00062
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 특정한 측면에서, A는 C1-C8 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 A 아릴 기는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 A 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 A는 0, 1 또는 2개의 치환기 RA로 치환된다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 또는 제1 내지 제17 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제19 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬(NH2), 페닐, 나프틸, C3-C8 시클로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), -O(C1-C6 알킬), SH, S(C1-C6 알킬), NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(O)(C1-C6 알킬), -CONH2, -SO2NH2, NO2, CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2F, -SO2(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -(C1-C6 알킬)SO2N(C1-C6 알킬)2, -NHCOO(C1-C6 알킬), -NHCO(C1-C6 알킬), -NHCONH(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-O-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-S-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-S(O)2-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), C1-C6 내부 치환된 알킬, C1-C6 내부 치환된 할로알킬, C1-C6 내부 치환된 알킬(NH2), C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, 할로(C1-C6 내부 치환된 알콕시), -O(C1-C6 내부 치환된 알킬), S(C1-C6 내부 치환된 알킬), -NH(C1-C6 내부 치환된 알킬), -N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -C(O)(C1-C6 내부 치환된 알킬), -SO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -S(O)(C1-C6 내부 치환된 알킬), -(C1-C6 내부 치환된 알킬)S(O)(C1-C6 내부 치환된 알킬), -S(O)2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -(C1-C6 내부 치환된 알킬)S(O)2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -(C1-C6 내부 치환된 알킬)N(C1-C6 내부 치환된 알킬)SO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -N(C1-C6 내부 치환된 알킬)SO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -SO2N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -(C1-C6 내부 치환된 알킬)SO2N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -NHCOO(C1-C6 내부 치환된 알킬), -NHCO(C1-C6 내부 치환된 알킬), -NHCONH(C1-C6 내부 치환된 알킬), -CO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -C(O)N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-O-(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-S-(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬) 및 -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-S(O)2-(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 RA C1-C6 내부 치환된 알킬, C1-C6 내부 치환된 할로알킬, C1-C6 내부 치환된 알킬(NH2), C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, 할로(C1-C6 내부 치환된 알콕시), -O(C1-C6 내부 치환된 알킬), S(C1-C6 내부 치환된 알킬), -NH(C1-C6 내부 치환된 알킬), -N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -C(O)(C1-C6 내부 치환된 알킬), -SO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -S(O)(C1-C6 내부 치환된 알킬), -(C1-C6 내부 치환된 알킬)S(O)(C1-C6 내부 치환된 알킬), -S(O)2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -(C1-C6 내부 치환된 알킬)S(O)2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -(C1-C6 내부 치환된 알킬)N(C1-C6 내부 치환된 알킬)SO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -N(C1-C6 내부 치환된 알킬)SO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -SO2N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -(C1-C6 내부 치환된 알킬)SO2N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -NHCOO(C1-C6 내부 치환된 알킬), -NHCO(C1-C6 내부 치환된 알킬), -NHCONH(C1-C6 내부 치환된 알킬), -CO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -C(O)N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-O-(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-S-(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬) 및 -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-S(O)2-(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬) 기는 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 2개의 RA는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 15개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있다. 이러한 실시양태의 측면에서, 각각의 RA는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬(NH2), 페닐, 나프틸, C3-C8 시클로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), -O(C1-C6 알킬), SH, S(C1-C6 알킬), NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(O)(C1-C6 알킬), -CONH2, -SO2NH2, NO2, CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2F, -SO2(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -(C1-C6 알킬)SO2N(C1-C6 알킬)2, -NHCOO(C1-C6 알킬), -NHCO(C1-C6 알킬), -NHCONH(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-O-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-S-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬) 및 -(C0-C5 알킬)-S(O)2-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 2개의 RA는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 15개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 또는 제1 내지 제18 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제20 실시양태에서, L은 (CH2)0-4 및 N(RL)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태의 측면에서, L은 NH이다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 또는 제1 내지 제19 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제21 실시양태에서, 각각의 RL은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬(NH2), 아릴, C3-C8 시클로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C1-C6 알킬(아릴) 기, C1-C6 내부 치환된 알킬, C1-C6 내부 치환된 할로알킬, C1-C6 내부 치환된 알콕시, C1-C6 내부 치환된 알킬(NH2), 아릴, C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, 할로(C1-C6 내부 치환된 알콕시) 및 C1-C6 내부 치환된 알킬(아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 RL Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C1-C6 내부 치환된 알킬, C1-C6 내부 치환된 할로알킬, C1-C6 내부 치환된 알콕시, C1-C6 내부 치환된 알킬(NH2), 아릴, C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, 할로(C1-C6 내부 치환된 알콕시) 및 C1-C6 내부 치환된 알킬(아릴) 기는 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 RL 아릴 기는 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태의 측면에서, 각각의 RL은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬(NH2), 아릴, C3-C8 시클로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3 및 C1-C6 알킬(아릴) 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 RL Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2 및 Si(CH3)3 기는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 RL 아릴 기는 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 특정한 측면에서, 각각의 RL은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬(NH2), 아릴, C3-C8 시클로알킬, 할로(C1-C6 알콕시) 및 C1-C6 알킬(아릴) 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RL 아릴 기는 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 또는 제1 내지 제20 실시양태에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제22 실시양태에서,
Figure pct00063
는
Figure pct00064
이다. 이러한 실시양태의 모든 측면에서, 다른 모든 기는 상기 화학식 또는 제1 내지 제21 실시양태에 제공된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, 각각의 경우의 가변기
Figure pct00065
, A, J, L, G, T, Q, Z, R1, R2, R3, R4, RA, RJ, RL, RG, RG1 및 m은 각각 서로 독립적으로 선택된다.
제2 측면에 대해, 여기서 화합물은 화학식 II의 화합물이다:
제1 (1) 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 IIa>
Figure pct00066
상기 식에서,
각각의 Z는 독립적으로 N 또는 C-R4이고;
A는
a) C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C8 가교된 시클로알킬 또는 C6-C8 가교된 시클로알케닐,
b) 각각 0, 1, 2, 3 또는 4개의 RA 및 0 또는 1개의 RB로 치환되고, 단 적어도 1개의 RA 또는 RB 치환기가 존재하는 것인, 치환된 C1-C8 알킬, 치환된 C2-C8 알케닐, 치환된 C2-C8 알키닐, 치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환된 C6-C8 가교된 시클로알킬 또는 치환된 C6-C8 가교된 시클로알케닐;
c) C1-C8 할로알킬, C3-C8 할로시클로알킬, 또는 RB로 치환된 C1-C8 할로알킬,
d) 아릴, 및
e) Het
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 -(CH2)2-,
Figure pct00067
Figure pct00068
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T는 O, -(CH2)q2-, NH, SO2 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q2는 1 또는 2이고;
G는
Figure pct00069
이고;
R1은 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬-RB, 아릴 또는 Het이고;
R2는 C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐, C2-C9 알키닐, C3-C8 시클로알킬, Het 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐 및 C2-C9 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고:
각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬-RB, C1-C6 할로알킬-RB, C1-C6 알콕시-RB, C1-C6 할로알콕시-RB, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, C3-C8 시클로알킬-C1-C9 알킬, C1-C6 히드록시알킬, O-C1-C6 히드록시알킬, O-C1-C6 알킬-RB, CN, O-(C1-C5 알킬)-O-(C1-C3 알킬), O-(C1-C5 알킬)-O-(C1-C3 알킬)-RB, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), Het, 아릴 및
Figure pct00070
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X1은 CH2, NH, O 또는 S이고; X2는 CH 또는 N이고; X3은 NH, N-R5, CH2, CH-R5, O 또는 S이고;
단, 2개의 R4 기는 함께 연결되어 메틸렌 디옥시를 형성할 수 있고;
각각의 RA는 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬(NH2), C6-C8 가교된 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 할로시클로알킬, SH, S(C1-C6 알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C(O)(C1-C6 알킬), C(O)(C3-C8 시클로알킬), CONH2, SO2NH2, NO2, CN, CF3, CHF2, CH2F, OCHF2, OCF3, OCH2F, SO2(C1-C6 알킬), S(O)(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), SO2(C3-C6 시클로알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), SO2N(C1-C6 알킬)2, -(C1-C6 알킬)SO2N(C1-C6 알킬)2, NHCOO(C1-C6 알킬), NHCO(C1-C6 알킬), NHCONH(C1-C6 알킬), CO2(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, -(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-O-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-S-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-S(O)2-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), 아릴 및 Het로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2개의 RA 기는 인접한 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성할 수 있고;
각각의 RB는 독립적으로 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리이고, RB는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 치환될 수 있고;
각각의 RC는 독립적으로 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
각각의 아릴은 독립적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 임의로 치환된 페닐이고;
각각의 Het는 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리이고; 단 상기 Het는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC 치환기로 임의로 치환되고;
RX는 존재하는 경우에, A와 R1 사이에 형성된 C3-C8 알킬렌, C3-C8 알케닐렌 또는 C3-C8 알키닐렌이고,
RY는 존재하는 경우에, A와 R2 사이에 형성된 C3-C8 알킬렌, C3-C8 알케닐렌, C3-C8 알키닐렌이고,
RZ는 존재하는 경우에, R2와 R3 사이에 형성된 C3-C8 알킬렌, C3-C8 알케닐렌 또는 C3-C8 알키닐렌이고,
단, (a) RX는 존재하고, RY는 존재하지 않고, RZ는 존재하지 않거나; (b) RY는 존재하고, RX는 존재하지 않고, RZ는 존재하지 않거나; (c) RZ는 존재하고, RX는 존재하지 않고, RY는 존재하지 않거나; 또는 (d) RX 및 RZ는 존재하고, RY는 존재하지 않는다.
제2 (2) 실시양태에서, RX는 존재하고, RY는 존재하지 않고, RZ는 존재하지 않고, 다른 가변기는 제1 실시양태에 제공된 바와 같다.
제3 (3) 실시양태에서, RY는 존재하고, RX는 존재하지 않고, RZ는 존재하지 않고, 다른 가변기는 제1 실시양태에 제공된 바와 같다.
제4 (4) 실시양태에서, RZ는 존재하고, RX는 존재하지 않고, RY는 존재하지 않고; 다른 가변기는 제1 실시양태에 제공된 바와 같다.
제5 (5) 실시양태에서, RX 및 RZ는 존재하고, RY는 존재하지 않고, 다른 가변기는 제1 실시양태에 제공된 바와 같다.
제6 (6) 실시양태에서, T는 O이고, 다른 가변기는 화학식 II 또는 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 제공된 바와 같다.
제7 (7) 실시양태에서, Q는 -(CH2)2-,
Figure pct00071
이고; 다른 가변기는 화학식 II 또는 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 제공된 바와 같다.
제8 (8) 실시양태에서, A는
a) C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 C6-C8 가교된 시클로알킬,
b) 각각 0 또는 1개의 RA 및 0 또는 1개의 RB를 함유하고, 단 적어도 1개의 RA 또는 RB 치환기가 존재하는 것인, 치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 치환된 C6-C8 가교된 시클로알킬;
c) 아릴; 및
d) Het
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 다른 가변기는 화학식 II 또는 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 제공된 바와 같다.
제9 (9) 실시양태에서, G는
Figure pct00072
이고, 다른 가변기는 화학식 II 또는 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나에 제공된 바와 같다.
제10 (10) 실시양태에서, G는
Figure pct00073
이고, 다른 가변기는 화학식 II 또는 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나에 제공된 바와 같다.
제11 (11) 실시양태에서, R1은 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, CF3, CH2CF3, CF2, CH3, 시클로프로필, 아릴 또는 Het이고; 다른 가변기는 화학식 II 또는 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나에 제공된 바와 같다.
제12 (12) 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, F, Cl, OH, C1-C6 알킬, C1-C2 할로알킬, CF3, CH2-CF3, CF2-CH3, CF3, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C6 알킬-RB, C3-C8 시클로알킬, Het, 아릴 및
Figure pct00074
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X1은 CH2, NH, O 또는 S이고; X2는 CH 또는 N이고; X3은 NH, N-R5, CH2, CH-R5, O 또는 S이고; 다른 가변기는 화학식 II 또는 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 제공된 바와 같다.
제13 (13) 실시양태에서, 각각의 아릴은 독립적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 임의로 치환된 페닐이고; 다른 가변기는 화학식 II 또는 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 제공된 바와 같다.
제14 (14) 실시양태에서, 각각의 Het는 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리이고; 단 상기 Het는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 임의로 치환되고; 다른 가변기는 화학식 II 또는 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 제공된 바와 같다.
제15 (15) 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 F, Cl, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 할로시클로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 다른 가변기는 실시양태 1 내지 14 중 어느 하나에 제공된 바와 같다.
제16 (16) 실시양태에서, 각각의 RB는 독립적으로 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리이고, RB는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 치환될 수 있고; 다른 가변기는 화학식 II 또는 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 제공된 바와 같다.
제17 (17) 실시양태에서, 각각의 RC는 독립적으로 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 다른 가변기는 화학식 II 또는 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나에 제공된 바와 같다.
제18 (18) 실시양태에서, 화학식 IIa의 화합물은 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 IIb>
Figure pct00075
상기 식에서,
각각의 Z는 독립적으로 N 또는 C-R4이고;
A는
a) C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 C6-C8 가교된 시클로알킬,
b) 각각 0 또는 1개의 RA 및 0 또는 1개의 RB를 함유하고, 단 적어도 1개의 RA 또는 RB 치환기가 존재하는 것인, 치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 치환된 C6-C8 가교된 시클로알킬;
c) 아릴; 및
d) Het
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 -(CH2)2-,
Figure pct00076
Figure pct00077
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는
Figure pct00078
이고;
R1은 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, CF3, CH2CF3, CF2, CH3, 시클로프로필, 아릴 또는 Het이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, F, Cl, OH, C1-C6 알킬, C1-C2 할로알킬, CF3, CH2-CF3, CF2-CH3, CF3, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C6 알킬-RB, C3-C8 시클로알킬, Het, 아릴 및
Figure pct00079
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X1은 CH2, NH, O 또는 S이고; X2는 CH 또는 N이고; X3은 NH, N-R5, CH2, CH-R5, O 또는 S이고;
각각의 아릴은 독립적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 임의로 치환된 페닐이고,
각각의 Het는 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리이고; 단 상기 Het는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 임의로 치환되고,
각각의 RA는 독립적으로 F, Cl, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 할로시클로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RB는 독립적으로 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리이고, RB는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 치환될 수 있고;
각각의 RC는 독립적으로 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
제19 (19) 실시양태에서,
Figure pct00080
는
Figure pct00081
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 Z는 독립적으로 N 또는 C-R4이고,
각각의 R4는 독립적으로 수소, F, Cl, OH, C1-C6 알킬, C1-C2 할로알킬, CF3, CH2-CF3, CF2-CH3, CF3, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C6 알킬-RB, C3-C8 시클로알킬, Het, 아릴 및
Figure pct00082
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X1은 CH2, NH, O 또는 S이고; X2는 CH 또는 N이고; X3은 NH, N-R5, CH2, CH-R5, O 또는 S이고;
각각의 아릴은 독립적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 임의로 치환된 페닐이고;
각각의 Het는 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리이고; 단 상기 Het는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 임의로 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 F, Cl, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 할로시클로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RB는 독립적으로 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리이고, 여기서 RB는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 치환될 수 있고;
각각의 RC는 독립적으로 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고; 다른 가변기는 실시양태 1 내지 18 중 어느 하나에 제공된 바와 같다.
제20 (20) 실시양태에서,
Figure pct00083
는
Figure pct00084
이고, 다른 가변기는 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나에 제공된 바와 같다.
제21 (21) 실시양태에서,
Figure pct00085
는
Figure pct00086
이고, 다른 가변기는 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나에 제공된 바와 같다.
제22 실시양태에서,
Figure pct00087
는
Figure pct00088
이고, 다른 가변기는 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나에 제공된 바와 같다.
이전 실시양태를 언급하는 특정한 실시양태는 이전 실시양태에서 언급된 모든 적용가능한 실시양태를 추가로 포함한다. 적용가능한 실시양태는 특정한 실시양태에서 명시된 군과 일치하는 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물에 대해, 각각의 경우의 가변기
Figure pct00089
, A, J, L, G, T, Q, Z, R1, R2, R3, R4, RA, RJ, RL, RG, RG1 및 m은 각각 서로 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기에 I-1 내지 I-527로서 나타내어진 실시예 1 내지 527에 도시된 예시적인 종 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 특정한 측면에서, 화합물은 I-5, I-6, I-12, I-13, I-16, I-33, I-50, I-63, I-66, I-94, I-124, I-161, I-189, I-359 및 I-509, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기를 포함한다:
(a) 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(b) HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는, (a)의 제약 조성물.
(c) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제, HCV NS4A의 억제제, HCV NS4B의 억제제, HCV NS5A의 억제제 및 HCV NS5B의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인, (b)의 제약 조성물.
(d) (i) 화학식 I 또는 II의 화합물 및 (ii) HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제인 제약 조합물로서; 여기서 화학식 I 또는 II의 화합물 및 제2 치료제는 각각 조합물이 HCV NS3 프로테아제를 억제하거나, 또는 HCV 감염을 치료하고/거나 HCV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는데 유효하게 되도록 하는 양으로 사용되는 것인 제약 조합물.
(e) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인, (d)의 조합물,
(f) HCV NS3 프로테아제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV NS3 프로테아제를 억제하는 방법.
(g) HCV 감염의 치료 및/또는 HCV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV 감염을 치료하고/거나 HCV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
(h) 화학식 I 또는 II의 화합물을 유효량의 HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제2 치료제와 조합하여 투여하는 것인, (g)의 방법.
(i) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인, (h)의 방법.
(j) HCV NS3 프로테아제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b) 또는 (c)의 제약 조성물, 또는 (d) 또는 (e)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV NS3 프로테아제를 억제하는 방법.
(k) HCV 감염의 치료 및/또는 HCV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b) 또는 (c)의 제약 조성물, 또는 (d) 또는 (e)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV 감염을 치료하고/거나 HCV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
본 발명은 또한 (i) (a) HCV NS3 프로테아제를 억제하거나 또는 (b) HCV 감염을 치료하고/거나 HCV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는데 사용하기 위한, (ii) 이를 위한 의약으로서 사용하기 위한, 또는 (iii) 이를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 이들 용도에서, 본 발명의 화합물은 임의로 HCV 항바이러스제, 항감염제 및 면역조절제로부터 선택된 하나 이상의 제2 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 (a)-(k)에 제시된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 문단에 제시된 용도를 포함하고, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 화합물의 실시양태, 측면, 부류, 하위-부류 또는 특징 중 하나의 화합물이다. 이들 실시양태 모두에서, 적절한 경우 화합물은 임의로 제약상 허용되는 염 형태로 사용될 수 있다.
상기 제공된 화합물의 실시양태에서, 조합이 안정한 화합물을 제공하고 실시양태의 설명과 일치하는 정도로 각각의 실시양태가 하나 이상의 다른 실시양태와 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 추가로, 상기 (a) 내지 (k)로서 제공된 조성물 및 방법의 실시양태는 실시양태의 조합으로부터 생긴 실시양태를 비롯하여 화합물의 모든 실시양태를 포함하는 것으로 이해됨을 이해해야 한다.
화합물은 하기 속성: 염, 수화물, 용매화물, 결정 구조 및 무정형 구조 중 하나 이상을 갖는 형태를 비롯하여 다양한 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 구체적 실시양태는 실시예의 화합물 또는 그의 방법에 따라 제조된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
임의의 가변기 (예를 들어, 아릴, 헤테로사이클, R 등)가 임의의 구성성분에서 1회 초과로 출현하는 경우에, 각 출현에서의 그의 정의는 모든 다른 출현에서와 독립적이다. 또한, 치환기 또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
달리 나타내거나 또는 그들이 나타나는 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 하기 제공하는 다음의 정의가 적용된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 명시된 범위의 탄소 원자 수를 갖는 임의의 선형 또는 분지형 쇄 알킬 기를 지칭한다. 용어 "C1-6"은 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "C1-6 알킬" (또는 "C1-C6 알킬")은 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체, 뿐만 아니라 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸 모두를 지칭한다. 또 다른 예로서, "C1-4 알킬"은 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 지칭한다. 알킬 기는 제시된 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은, 명시된 범위의 탄소 원자 수를 갖고 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 임의의 선형 또는 분지형 쇄 알킬 기를 지칭한다. 알케닐 기는 제시된 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은, 명시된 범위의 탄소 원자 수를 갖고 1개 이상의 삼중 결합을 포함하는 임의의 선형 또는 분지형 쇄 알킬 기를 지칭한다. 알키닐 기는 제시된 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "내부 치환된 알킬"은, 1개 이상의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 0, 1, 2 또는 3개의 추가의 탄소 원자가 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 것인 임의의 알킬 기를 지칭한다. 용어 "내부 치환된 알케닐" 및 "내부 치환된 알키닐"은 각각, 2개 이상의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 0, 1, 2 또는 3개의 추가의 탄소 원자가 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 것인 알케닐 및 알키닐을 지칭한다. 예를 들어, "C1-6 내부 치환된 알킬" (또는 "C1-C6 내부 치환된 알킬")은 -(CH2)4BHCH3, -(CH2)3BHCH2CH3, -(CH2)2BH(CH2)2CH3, -CH2BH(CH2)3CH3, -(CH2)4OCH3, -(CH2)3OCH2CH3, -(CH2)2O(CH2)2CH3, -CH2O(CH2)3CH3, -(CH2)4SCH3, -(CH2)3SCH2CH3, -(CH2)2S(CH2)2CH3, -CH2S(CH2)3CH3, -(CH2)4NHCH3, -(CH2)3NHCH2CH3, -(CH2)2NH(CH2)2CH3 및 -CH2NH(CH2)3CH3과 같은 기, 뿐만 아니라 추가의 내부 치환을 갖는 기, 분지형 기 및 더 적은 탄소 원자를 함유하는 기를 포함한다. 내부 치환된 알킬, 내부 치환된 알케닐 및 내부 치환된 알키닐 기는 제시된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "알킬렌"은 명시된 범위의 탄소 원자 수를 갖는 임의의 선형 또는 분지형 쇄 알킬렌 기 (또는 대안적으로 "알칸디일")를 지칭한다. 따라서, 예를 들어 "-C1-6 알킬렌"은 C1 내지 C6 선형 또는 분지형 알킬렌 중 임의의 것을 지칭한다. 알킬렌의 예는 -(CH2)6-, -(CH2)5-, -(CH2)4-, -(CH2)3-, -(CH2)2-, -CH2- 및 -CH(CH3)-을 포함한다. 알킬렌 기는 제시된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "알케닐렌"은, 이중 결합을 함유하고 명시된 범위의 탄소 원자 수를 갖는 임의의 선형 또는 분지형 쇄 알케닐렌 기를 지칭한다. 용어 "알키닐렌"은, 삼중 결합을 함유하고 명시된 범위의 탄소 원자 수를 갖는 임의의 선형 또는 분지형 쇄 알케닐렌 기를 지칭한다. 따라서, 예를 들어 "C2-6 알케닐렌"은 C2 내지 C6 선형 또는 분지형 알케닐렌 중 임의의 것을 지칭하고, "C2-6 알키닐렌"은 C2 내지 C6 선형 또는 분지형 알키닐렌 중 임의의 것을 지칭한다. 알케닐렌 및 알키닐렌 기는 제시된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 명시된 탄소 원자 수를 갖는 1개의 고리를 함유하는 포화 탄화수소를 지칭한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "내부 치환된 시클로알킬"은, 명시된 고리 원자 수를 갖는 1개의 고리를 함유하고, 여기서 0, 1, 2 또는 3개의 탄소 고리 원자가 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 것인 포화 탄화수소를 지칭한다.
본원에 단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "알콕시"는 옥시 연결 원자에 연결된 알킬 (알콕시) 또는 시클로알킬 (시클로알킬알콕시) 기를 포함한다. 또한, 용어 "알콕시"는 알킬 에테르 기를 포함하고, 여기서 용어 "알킬"은 상기 정의된 바와 같고, "에테르"는 그들 사이에 산소 원자가 존재하는 2개의 알킬 기를 의미한다. 적합한 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 메톡시메탄 ('디메틸 에테르'로서 또한 지칭됨) 및 메톡시에탄 ('에틸 메틸 에테르'로서 또한 지칭됨)을 포함한다.
본원에 사용된 "아릴"은 적어도 1개의 고리가 방향족인, 각각의 고리가 7원 이하인 임의의 안정한 모노시클릭 또는 비시클릭 탄소 고리를 의미하도록 의도된다. 이러한 아릴 요소의 예는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 또는 비페닐을 포함한다.
용어 "가교된 시클로알킬"은 제시된 고리 탄화수소 수, 및 시클로알킬 고리의 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 C3-C5 알케닐렌 링커를 함유하는 시클로알킬을 지칭한다.
용어 "할로" 또는 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다. 바람직한 할로겐은 F이다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자로 대체된 것인 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 3개의 F 원자로 치환된다. 할로알킬 기의 비제한적 예는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl 및 -CCl3을 포함한다. 용어 "C1-C6 할로알킬"은, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 적어도 할로겐 원자를 갖는 할로알킬 기를 지칭한다.
용어 "할로알콕시"는 1개 이상의 수소가 할로겐으로 대체된 것인 알콕시를 지칭한다.
용어 "할로시클로알킬"은 1개 이상의 수소가 할로겐으로 대체된 것인 시클로알킬을 지칭한다.
용어 "히드록시알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 -OH 기로 대체된 것인 알킬 기를 지칭한다. 히드록시알킬 기의 비제한적 예는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 및 -CH2CH(OH)CH3을 포함한다.
본원에 사용된 용어 헤테로사이클, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭은, 포화 또는 불포화되고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 4- 내지 7-원 모노시클릭 또는 안정한 8- 내지 11-원 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합된 것인 임의의 비시클릭 기를 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조의 생성을 유발하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 용어 헤테로사이클 또는 헤테로시클릭은 헤테로아릴 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릭 기는 헤테로아릴 기이다. 이러한 헤테로시클릭 요소의 예는 아제피닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라자닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐 술폰, 1,3-디옥솔라닐, 푸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페르디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티에노푸릴, 티에노티에닐, 트리아졸릴 및 티에닐을 포함지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "Het"는 (a) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리; (b) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 8-, 9- 또는 10-원 포화 또는 불포화 비시클릭 고리, 또는 (c) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 11- 내지 15-원 포화 또는 불포화 트리시클릭 고리를 지칭한다. 한 실시양태에서 Het는 헤테로아릴이고, 또 다른 실시양태에서 Het는 헤테로알킬이다. Het는 제시된 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 5 내지 14개의 고리 원자를 포함하며 여기서 상기 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, N 또는 S이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비시클릭이다. 헤테로아릴 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 하기 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴의 임의의 이용가능한 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 벤젠 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 포괄한다. 헤테로아릴의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈 (N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등, 및 그의 모든 이성질체 형태를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 부분 포화 헤테로아릴 모이어티, 예컨대 예를 들어 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 등을 지칭한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5-원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 6-원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 벤젠 고리에 융합된 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기를 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로아릴 기는 비치환된다.
용어 "헤테로시클로알킬"은, 3 내지 약 11개의 고리 원자를 포함하며 여기서 상기 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, S, N 또는 Si이고 고리 원자의 나머지는 탄소 원자인 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로시클로알킬 기는 고리 탄소, 고리 규소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 연결될 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 3 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 약 4 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 비시클릭이고, 약 7 내지 약 11개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 비시클릭이다. 헤테로시클로알킬의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리의 비제한적 예는 옥세타닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 델타-락탐, 델타-락톤, 실라시클로펜탄, 실라피롤리딘을 포함한다. 헤테로시클로알킬의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리닐, 피롤리딘-2-온, 피페리딘-2-온 및 티오모르폴리닐을 포함한다.
고리에 관하여 "포화"라는 지칭은 완전 및 부분 포화를 포함한다. 따라서, 포화 고리는 방향족 고리 및 1개 이상의 이중 결합을 갖는 고리를 포함한다.
치환된 모이어티는 1개 이상의 수소가 또 다른 화학적 치환기로 독립적으로 대체된 것이다. 비제한적 예로서, 치환된 페닐은 2-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2,4-플루오르-3-프로필페닐을 포함한다. 또 다른 비제한적 예로서, 치환된 n-옥틸은 2,4 디메틸-5-에틸-옥틸 및 3-시클로펜틸옥틸을 포함한다. 이 정의 내에는 산소로 치환되어 카르보닐 (-CO-)을 형성하는 메틸렌 (-CH2-)이 포함된다.
본원에 사용 시 달리 언급되지 않는 한, 모이어티가 "임의로 치환된" 것으로서 기재된 경우에, 이는 상기 기가 제시된 치환기로 대체된 1개 이상의 수소 원자를 임의로 갖는 것을 의미한다. 일반적 실시양태에서, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 또는 2개의 비-수소 치환기가 제공된다. 적합한 치환기는 비제한적으로 할로, 히드록시, 옥소 (예를 들어, 옥소로 치환된 환상 -CH-는 -C(O)-임), 니트로, 할로히드로카르빌, 히드로카르빌, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아실아미노, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아미노알킬, 아실, 카르복시, 히드록시알킬, 알칸술포닐, 아렌술포닐, 알칸술폰아미도, 아렌술폰아미도, 아르알킬술폰아미도, 알킬카르보닐, 아실옥시, 시아노 및 우레이도 기를 포함한다. (달리 명확히 언급되지 않는 한) 그 자체가 추가로 치환되지는 않는 추가의 치환기는
(a) 할로, 시아노, 옥소, 카르복시, 포르밀, 니트로, 아미노, 아미디노, 구아니디노, 및
(b) C1-C6 알킬 또는 알케닐 또는 아릴알킬 이미노, 카르바모일, 아지도, 카르복스아미도, 메르캅토, 히드록시, 히드록시알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, C1-C8 알킬, SO2CF3, CF3, SO2 me, C1-C8 알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, C2-C8 아실, C2-C8 아실아미노, C1-C8 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴티오, C1-C8알킬술피닐, 아릴알킬술피닐, 아릴술피닐, C1-C8 알킬술포닐, 아릴알킬술포닐, 아릴술포닐, C0-C6 N-알킬카르바모일, C2-C15 N,N-디알킬카르바모일, C3-C7 시클로알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴알킬 에테르, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클 또는 또 다른 아릴 고리에 융합된 아릴, C3-C7 헤테로사이클, 또는 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴에 융합 또는 스피로-융합된 임의의 상기 고리 (여기서, 상기 각각은 상기 (a)에 열거된 1개 이상의 모이어티로 임의로 추가로 치환됨)
이다.
본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 이에 따라 시스/트랜스 이성질체 뿐만 아니라 다른 형태 이성질체를 발생시킬 수 있다. 본 발명은 달리 명확히 언급되지 않는 한 이러한 모든 가능한 이성질체 뿐만 아니라 이러한 이성질체의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 분자 상의 다양한 치환기의 성질에 따라 추가의 비대칭 중심이 존재할 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생성시킬 것이고, 혼합물 및 순수하거나 또는 부분적으로 정제된 화합물로서의 가능한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체 모두가 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 특정한 입체화학이 명시되지 않은 본 명세서에 기재된 화합물의 임의의 화학식, 구조 또는 명칭은 상기 기재된 바와 같은 임의의 모든 존재하는 이성질체 및 임의의 비율의 그의 혼합물을 포괄하도록 의도된다. 입체화학이 명시된 경우에, 본 발명은 순수한 형태의, 또는 임의의 비율의 다른 이성질체와의 혼합물의 일부로서의 특정한 이성질체를 포괄하도록 의도된다. 이들 부분입체이성질체의 독립적 합성 또는 그의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법론의 적절한 변형에 의해 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이들의 절대 입체화학은, 알려진 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 필요에 따라 사용하여, 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 x선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 원하는 경우에, 화합물의 라세미 혼합물을 분리하여 개별 거울상이성질체를 단리시킬 수 있다. 분리는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성하고, 이어서 개별 부분입체이성질체를 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리하는 방법에 의해 수행할 수 있다. 커플링 반응은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 사용한 염의 형성이다. 이어서, 부분입체이성질체 유도체를 부가된 키랄 잔기의 절단에 의해 순수한 거울상이성질체로 전환시킬 수 있다. 또한, 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 방법인 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피 방법에 의해 화합물의 라세미 혼합물을 직접 분리할 수 있다. 대안적으로, 화합물의 임의의 거울상이성질체는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 방법에 의해, 알려진 배위를 갖는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용하여 입체선택적 합성에 의해 수득할 수도 있다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수형은 문맥상 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수형을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "프라이머"라는 지칭은 2개 이상의 상기 프라이머를 포함하고, "아미노산"이라는 지칭은 1개 초과의 상기 아미노산을 포함하는 식이다.
용어 "치환된"은, 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 조건 하에, 제시된 기로부터 선택된 기로 대체된 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터의 유용한 순도 등급으로의 단리 및 효능 있는 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
용어 "임의로 치환된"은 명시된 기, 라디칼 또는 모이어티로 임의로 치환된 것을 의미한다.
화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태의" 또는 "단리 및 정제된 형태의"는 합성 공정으로부터 (예를 들어, 반응 혼합물로부터) 또는 천연 공급원으로부터 또는 그의 조합으로부터 단리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 따라서, 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태의" 또는 "단리 및 정제된 형태의"는, 본원에 기재되거나 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 정제 공정 또는 공정들 (예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화 등)로부터, 본원에 기재되거나 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 표준 분석 기술에 의해 특성화되기에 충분한 순도로 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 화합물의 유리 염기 형태에 존재하는 산 작용기의 수에 따라 모노, 디 또는 트리스 염일 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 유리 염기 및 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈 염, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다.
고체 형태의 염은 1개 초과의 결정 구조로 존재할 수 있으며, 또한 수화물의 형태로도 존재할 수 있다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은, 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우에, 그의 상응하는 염은 무기 및 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 파라-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물에 대한 지칭은 또한 제약상 허용되는 염을 포함하도록 의도됨이 이해될 것이다.
화학식 I 또는 II의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타내거나, 또는 원자 중 1개 이상이 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 다양한 동위원소 형태는 경수소 (1H), 중수소 (2H 또는 D) 및 삼중수소 (3H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소를 농축시키는 것은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I 또는 II 내의 동위원소-농축된 화합물은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 통상의 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 과도한 실험 없이 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은, 명시된 성분을 포함하고 미리 결정된 양 또는 비율을 제공할 수 있는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물도 포괄하도록 의도된다. 제약 조성물과 관련하여 이 용어는, 하나 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 임의적 담체를 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 복합체화 또는 응집, 또는 하나 이상의 성분의 해리, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하도록 의도된다. 일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 치밀하게 회합시킨 다음, 필요에 따라, 생성물을 원하는 제제로 성형시킴으로써 제조된다. 제약 조성물 중에, 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대해 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 포함된다.
따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 조합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포괄한다. "제약상 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하며, 그의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본 발명의 제약 조성물은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염), 제약상 허용되는 담체, 및 임의로 하나 이상의 추가의 치료제 또는 아주반트를 포함한다. 예시적인 추가의 치료제는 하기에 논의된다. 임의의 주어진 경우의 가장 적합한 경로는 특정한 숙주, 및 활성 성분이 투여되는 상태의 성질 및 중증도에 의존할 것이지만, 본 발명의 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비경구 (피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 제약 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 제시되고, 제약 기술분야에 널리 공지되어 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
용어 "제약 조성물"은 또한 하나 이상의 제약 활성제로 구성된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 하나 초과의 활성제는, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 추가의 작용제의 목록으로부터 선택된 추가의 작용제와 임의의 제약상 불활성 부형제에 의해 제공될 수 있다. 벌크 조성물 및 각각의 개별 투여 단위는 고정된 양의 하나 이상의 제약 활성제를 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 아직 개별 투여 단위로 형성되지 않은 물질이다. 예시적인 투여 단위는 경구 투여 단위, 예컨대 정제, 환제 등이다. 유사하게, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 본원에 기재된 방법은 또한 상기 언급된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위의 투여를 포괄하도록 의도된다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 치료를 위한 유리 형태로 존재할 수 있거나, 또는 적절한 경우 그의 제약상 허용되는 유도체로서 존재할 수 있음을 알 것이다. 본 발명에 따르면, 제약상 허용되는 유도체는, 제약상 허용되는 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 필요한 환자에게 투여 시에 본원에 달리 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 다른 부가물 또는 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 치밀하게 회합시킨 다음, 필요에 따라, 생성물을 원하는 제제로 성형시킴으로써 제조될 수 있다. 제약 조성물 중에, 화학식 I 또는 II의 화합물인 활성 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대해 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 포함된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포괄한다.
담체는, 예를 들어 경구 또는 비경구 (정맥내 포함) 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 경구 투여에 적합한 이산 단위, 예컨대 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카쉐 또는 정제로서 제공될 수 있다. 또한, 조성물은 분말, 과립, 용액, 수성 액체 중의 현탁액, 비-수성 액체, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 상기 제시된 통상의 투여 형태 이외에도, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 제어 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수도 있다.
경구 사용을 위한 제약 조성물은 제약 조성물의 제조 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 제약상 허용되는 비-독성 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 이들은 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 이에 따라 보다 장기간에 걸쳐 지속 작용을 제공할 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분 또는 아주반트와 함께 압축 또는 성형됨으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 자유-유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 각각의 정제는 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하며, 각각의 카쉐 또는 캡슐은 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다.
경구 사용을 위한 조성물은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
다른 제약 조성물은 수성 현탁액을 포함하며, 이는 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 또한, 유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 다양한 부형제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있으며, 이는 또한 감미제 및 향신제와 같은 부형제를 함유할 수도 있다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태, 또는 상기 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말의 형태로 존재할 수 있다. 모든 경우에, 최종 주사가능한 형태는 멸균되어야 하며, 용이한 주사를 위해 효과적인 유동성을 가져야 한다. 제약 조성물은 제조 및 저장 조건 하에 안정하여야 하며; 따라서, 바람직하게는 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다.
본 발명의 제약 조성물은 국소 사용에 적합한 형태, 예컨대 예를 들어 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 살포성 분말 등의 형태로 존재할 수 있다. 또한, 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태로 존재할 수 있다. 이들 제제는 통상의 가공 방법을 통해 제조될 수 있다. 예로서, 크림 또는 연고는 친수성 물질 및 물을 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 상기 화합물과 함께 혼합하여 원하는 점조도를 갖는 크림 또는 연고를 생성하도록 함으로써 제조된다.
또한, 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 조성물이 조합 요법으로 사용될 수 있다는 것, 즉 상기 화합물 및 제약상 허용되는 조성물이 하나 이상의 다른 원하는 치료제 또는 의료 절차와 동시에, 그 이전에 또는 그에 후속적으로 투여될 수 있다는 것을 알 것이다. 조합 방식으로 사용하기 위한 요법 (치료제 또는 절차)의 특정한 조합은 원하는 치료제 및/또는 절차의 상용성 및 달성할 목적 치료 효과를 고려할 것이다. 또한, 사용되는 요법이 동일한 장애에 대한 원하는 효과를 달성할 수 있거나 (예를 들어, 본 발명의 화합물은 동일한 장애를 치료하는데 사용되는 또 다른 작용제와 공동으로 투여될 수 있음), 또는 이들이 상이한 효과 (예를 들어, 임의의 부작용의 제어)를 달성할 수 있음을 알 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정한 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료될 질환 또는 상태에 적절한" 것으로서 공지되어 있는 것이다. 예를 들어, 예시적인 추가의 치료제는 인터페론, PEG화 인터페론, α-인터페론, PEG화 α-인터페론, 리바비론, HCV NS5A의 억제제, HCV NS5B의 억제제 및 HCV NS4B의 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 적절한 치료제 또는 접근법은 문헌 [The Merck Manual, Seventeenth Edition, Ed. Mark H. Beers and Robert Berkow, Merck Research Laboratories, 1999]에 일반적으로 기재되어 있다.
본 발명의 조성물 중에 존재하는 추가의 치료제의 양은 상기 치료제를 단독 활성제로서 포함하는 조성물 중의 통상적으로 투여되는 양을 초과하지 않을 것이다. 바람직하게는, 본원에 개시된 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 상기 작용제를 단독 치료 활성제로서 포함하는 조성물 중에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
따라서, 본 발명은 상기 환자에게 상기 질환 또는 장애를 치료하기에 유효한 양의 하나 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 상기 언급된 방법 중 어느 하나를 추가로 제공하며, 여기서 추가의 치료제(들)는 상기 질환 또는 장애를 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이 조합 요법 방법의 한 실시양태에서, 추가의 치료제(들)는 인터페론, PEG화 인터페론, α-인터페론, PEG화 α-인터페론, 리바비론, HCV NS5A의 억제제, HCV NS5B의 억제제 및 HCV NS4B의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화합물의 "투여" 또는 화합물을 "투여하는"이라는 용어는 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물을 상기 개체의 신체에 치료상 유용한 형태로 도입될 수 있는 형태 및 치료상 유용한 양으로 제공함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 다양한 투여 경로의 예는 하기 중 하나 이상을 포함한다: 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 시럽, 현탁액 등; 주사가능한 투여 형태, 예컨대 IV, IM 또는 IP 등; 경피 투여 형태, 예컨대 크림, 젤리, 분말 또는 패치; 협측 투여 형태; 흡입 분말, 스프레이, 현탁액 등; 및 직장 좌제.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 HCV 복제를 억제하기에 충분한 대상 화합물의 양을 의미한다. 바람직하게는 상기 양은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 모색되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하기에 충분하다.
본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 본 발명의 화합물의 임의의 투여를 의미하고, (1) 질환의 병리상태 또는 증상을 겪거나 또는 나타내는 동물에서 질환을 억제하는 것 (즉, 병리상태 및/또는 증상의 추가의 발달을 정지시키는 것), 또는 (2) 질환의 병리상태 또는 증상을 겪거나 또는 나타내는 동물에서 질환을 개선하는 것 (즉, 병리상태 및/또는 증상을 역전시키는 것)을 포함한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 제약 기술분야에 널리 공지되어 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는, 환자, 또는 약물을 환자에 투여하는 사람이 전체 용량이 그에 함유된 단일 용기 또는 패키지를 개봉할 수 있고 둘 이상의 용기 또는 패키지로부터의 임의의 성분을 함께 혼합할 필요가 없도록 모든 활성 및 불활성 성분이 적합한 시스템에서 조합된 단일 용량을 의미한다. 단위 투여 형태의 전형적인 예는 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐, 주사용 단일 용량 바이알 또는 직장 투여용 좌제이다. 이러한 단위 투여 형태 목록은 어떠한 방식으로든 제한적인 것으로 의도되지 않으며, 단지 단위 투여 형태의 전형적인 예를 나타내기 위함이다.
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은, 활성 또는 불활성 성분, 담체, 희석제 등일 수 있는 둘 이상의 성분이 환자, 또는 약물을 환자에 투여하는 사람에 의한 실제 투여 형태의 제조를 위한 지침서와 함께 제공되는 키트로서 편리하게 제공될 수 있다. 이러한 키트는 모든 필요한 물질 및 성분이 그에 함유되어 제공될 수 있거나, 또는 환자, 또는 약물을 환자에 투여하는 사람에 의해 독립적으로 획득되어야 하는 물질 또는 성분을 사용 또는 제조하기 위한 지침서를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물이 지시된 장애 또는 질환을 치료 또는 개선하는 경우에, 일반적으로 만족스러운 결과는 본 발명의 화합물이 동물 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 1일 투여량으로 투여될 때 얻어지며, 이는 바람직하게는 단일 1일 투여량으로서 또는 1일에 2 내지 6회의 분할 용량으로서 또는 지속 방출 형태로 주어진다. 총 1일 투여량은 체중 kg당 약 1.0 mg 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 20 mg이다. 70kg 성인의 경우에, 총 1일 용량은 일반적으로 약 7 mg 내지 약 1,400 mg일 것이다. 이 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 화합물은 1일에 1 내지 4회, 바람직하게는 1일에 1 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다.
담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에 대한 경구 투여를 위한 제제는 편리하게는, 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 배합된 약 0.005 mg 내지 약 2.5 g의 활성제를 함유할 수 있다. 단위 투여 형태는 일반적으로 약 0.005 mg 내지 약 1000 mg의 활성 성분, 전형적으로 0.005 mg, 0.01 mg, 0.05 mg, 0.25 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg 또는 1000 mg을 함유할 것이며, 1일에 1, 2 또는 3회 투여된다.
그러나, 임의의 특정한 환자를 위한 구체적인 용량 수준 및 투여 빈도는 사용되는 특정한 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정한 상태의 중증도 및 요법을 받는 숙주를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있으며 이에 의존적일 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 치료할 감염의 중증도에 따라, 인간 및 다른 동물에 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 국소적으로 (분말, 연고 또는 점적제에 의한 것으로서), 경구 또는 비강 스프레이로서 협측 등으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1일에 약 0.01 mg/대상체 체중 kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 투여량 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구로 투여되어 목적하는 치료 효과를 획득할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 제약 조성물은 HCV NS3 바이러스 프로테아제를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 포유동물에서의 시험관내 HCV 감염 및 생체내 HCV 감염을 치료하는 것이다. 용어 "포유동물"은 인간, 뿐만 아니라 다른 동물, 예컨대 예를 들어 개, 고양이, 말, 돼지 및 소를 포함한다. 따라서, 인간 이외의 포유동물의 치료는 상기 인용된 상태와 상관관계를 갖는 비-인간 포유동물에서의 임상 상태의 치료를 지칭함이 이해된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 열거된 장애 및 상태를 비롯한 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 질환 또는 장애를 치료하기에 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 추가의 치료제, 담체 또는 희석제와 조합하는 것을 포함하는, 인간 및 동물에서의 상기 열거된 장애 및 상태를 비롯한 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물, 예컨대 하기에 개시된 것은 적합한 방법에 의해 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 하기에 기재된 실시예의 화합물은 아세토니트릴 중 수성 수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 1 m 용액의 화학량론적 양으로의 처리에 이어서 진공 하 농축에 의해 칼륨 또는 나트륨 염으로 전환될 수 있다. 대안적으로, 염기성 기, 예컨대 아민을 보유하는 실시예의 화합물은 무기 또는 유기 산의 화학량론적 양으로의 처리에 의해 산 염으로 전환될 수 있다.
본 발명을 그의 어떤 특정한 실시양태와 관련하여 기재하고 예시하였지만, 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 절차 및 프로토콜의 다양한 변경, 변화, 변형, 치환, 삭제 또는 추가가 이루어질 수 있음을 알 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하는 몇몇 방법이 본원의 반응식 및 실시예에 예시되어 있다. 하기 실시예는 본 발명이 보다 완전히 이해될 수 있도록 제공된다.
약어
1H NMR 양성자 핵 자기 공명 분광분석법
atm 기압
AcOH 아세트산
AlCl3 염화알루미늄
aq 수성
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
BnBr 벤질 브로마이드
BBr3 삼브로민화붕소
BOC tert-부틸옥시카르보닐, Boc
BOC2O 디-tert-부틸옥시카르보닐
Boc-4-옥소-PRO-OMe Boc-4-옥소-L-프롤린 메틸 에스테르
브로실 4-브로모 벤젠 술포닐
Bu 부틸, C4H9
Bu4NI 테트라-n-부틸 암모늄 아이오다이드
BzOH 벤조산
Ca(OH)2 수산화칼슘
CHCl3 클로로포름
CDCl3 중수소화 클로로포름
CaCO3 탄산칼슘
CDI 카르보닐 디이미다졸
CO2 이산화탄소
Cs2CO3 탄산세슘
Cu-I 아이오딘화구리 (I)
d 일
δ 델타 (화학적 이동)
DBU 디아자비시클로운데칸
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄, 메틸렌 클로라이드
데옥소플루오르 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드, 옥시-DAST
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIPA 디이소프로필 아민
DIPEA, DIE 디이소프로필 에틸 아민 (휘니그(Hunig) 염기)
DMAP 4-디메틸 아미노 피리딘
DMF 디메틸 포름아미드
DMP 데스 마르틴(Dess Martin) 퍼아이오디난
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드
Et 에틸, C2H5
Et2O 디에틸에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
g 그램
gt 유전자형
h 시간
H2 수소 기체 또는 분위기
HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)
HCl 염산
HBr 브로민화수소산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
Hz 헤르츠
MHz 메가헤르츠
K2CO3 탄산칼륨
KOH 수산화칼륨
KOtBu 포타슘 tert-부톡시드
L 리터
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광분석법
LDA 리튬 디이소프로필 아미드
LiCl 염화리튬
LiOHㆍH2O 수산화리튬 1수화물
M 몰
MCPBA, mCPBA 메타-클로로-퍼옥시벤조산
Me 메틸, CH3
MeCN, CH3CN 아세토니트릴
MeMgBr 메틸마그네슘 브로마이드
MeOH 메탄올, CH3OH
MeSNa 소듐 메탄티올레이트, 소듐 티오메톡시드, CH3SNa
MFSDA 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트
mg 밀리그램
MgSO4 황산마그네슘
MHz 메가헤르츠
min 분
μl 마이크로리터
mL, ml 밀리리터
mmol 밀리몰
MsCl 메탄 술포닐 클로라이드, 메실 클로라이드
N 공칭
N2 질소 기체
NaBH4 수소화붕소나트륨
Na2S2O3 티오황산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
Na2SO3 아황산나트륨
NaHSO3 중아황산나트륨
NaBH4 수소화붕소나트륨
NaCO3 탄산나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaKC4H4O6 소듐 포타슘 타르트레이트
NBS N-브로모숙신이미드
NCS N-클로로숙신이미드
NH4Cl 염화암모늄
NiCl2ㆍ6H2O 염화니켈(II) 6수화물
Pd(OAc)2 아세트산팔라듐
Pd(PPh3)2Cl2 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) 클로라이드
Pd(PPh3)4, 테트라키스 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)
Pd/C 탄소상 팔라듐
Ph 페닐
PMB p-메톡시벤질
PMB-Cl p-메톡시벤질 클로라이드
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)
POBr3 옥시브로민화인
PPh3 트리페닐 포스핀
PPA 폴리인산
RB 둥근 바닥
RT, rt 실온, 대략 25℃
SCF 크로마토그래피 초임계 유체 크로마토그래피, SCF
SeO2 이산화셀레늄
TBAF 테트라부틸 암모늄 플루오라이드
TBDMS tert-부틸디메틸 실릴
TBS-OTf 트리플루오로메탄 술폰산 tert-부틸디메틸실릴 에스테르
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA, Et3N 트리에틸아민, N(C2H5)3
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TsCl 톨루엔 술포닐 클로라이드, 토실 클로라이드
잔(Zhan) 촉매 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일레딘[2-이소프로폭시)-5-N,N-디메틸아미노술포닐)페닐] 메틸렌 루테늄(II)디클로라이드
sat. 포화
SeO2 이산화셀레늄
SiO2 이산화규소
TMSCF3 (트리플루오로메틸)트리메틸실란
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
x 공정을 반복하는 횟수를 지칭함 (예를 들어, "3x 세척" = "3회 세척")
중간체
중간체 1: 2-메틸-4-(메틸술포닐)부탄-2-일 4-니트로페닐 카르보네이트
단계 1
Figure pct00090
0℃에서 피리딘 (30 ml) 중 3-메틸-1,3-부탄디올 (3.72 ml, 35 mmol)의 용액에 피리딘 (10 ml) 중 TsCl (6.67 g, 35.0 mmol)을 10분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 반염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물 (6.01 g, 67% 수율)을 오일로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00091
실온에서 EtOH (10 ml) 중 단계 1의 생성물 (1.03 g, 4.00 mmol)의 용액에 MeSNa (561 mg, 8.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가온하고, 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물 (510 mg, 95% 수율)을 수득하였다.
단계 3
Figure pct00092
0℃에서 DCE (12 ml) 중 단계 2의 생성물 (510 mg, 3.80 mmol) 및 피리딘 (0.32 ml, 3.99 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (766 mg, 3.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 최종 혼합물을 실온에서 DCM으로 희석하고, 1N 수성 HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/DCM 85:15에서 30:70으로 용리)에 의해 정제하여 생성물 (902 mg, 79% 수율)을 수득하였다.
단계 4
Figure pct00093
0℃에서 DCM (20 ml) 중 단계 3의 생성물 (300 mg, 1.00 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (618 mg, 2.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM에 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 20:80으로 용리)에 의해 정제하여 2-메틸-4-(메틸술포닐)부탄-2-일 4-니트로페닐 카르보네이트 (305 mg, 92% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00094
중간체 2: 4-메톡시-2-메틸부탄-2-일 4-니트로페닐 카르보네이트
단계 1
Figure pct00095
0℃에서 Et2O 중 3N MeMgBr (41.7 ml, 125 mmol) 및 아이오딘화리튬 (1.34 g, 10.00 mmol)의 용액에 Et2O (40 ml) 중 메틸 3-메톡시프로피오네이트 (5.85 ml, 50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙상에 천천히 부은 다음, 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기 분획을 포화 수성 NaHCO3, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 0.12atm 및 35℃에서 진공 하에 농축시켜 생성물 (1.46 g, 25% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00096
0℃에서 DCM (40 ml) 중 단계 1의 생성물 (1.46 g, 12.3 mmol) 및 피리딘 (1.05 ml, 13.0 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (2.49 g, 12.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 72시간 동안 교반하였다. 최종 혼합물을 실온에서 DCM으로 희석하고, 1N 수성 HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 70:30, 이어서 헥산/DCM 80:20에서 DCM으로 용리)에 의해 정제하여 4-메톡시-2-메틸부탄-2-일 4-니트로페닐 카르보네이트 (982 mg, 28% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00097
중간체 3: 1-메톡시-2-메틸프로판-2-일 4-니트로페닐 카르보네이트
Figure pct00098
1-메톡시-2-메틸-2-프로판올 (3.50 ml, 30 mmol)을 중간체 2, 단계 2에 관하여 상기 기재된 것과 유사한 조건에 따라 4-니트로페닐 클로로포르메이트로 처리하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 70:30으로 용리)에 의한 정제 후에 1-메톡시-2-메틸프로판-2-일 4-니트로페닐 카르보네이트 (7.02 g, 87%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00099
중간체 4: 메톡시-2-메틸부탄-2-일 4-니트로페닐 카르보네이트
Figure pct00100
1-메틸시클로펜탄올 (0.60 ml, 6.00 mmol)을 중간체 2, 단계 2에 기재된 것과 유사한 조건에 따라 4-니트로페닐 클로로포르메이트로 처리하여, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/DCM 85:15에서 DCM으로 용리)에 의한 정제 후에 메톡시-2-메틸부탄-2-일 4-니트로페닐 카르보네이트 (1.03 g, 65% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00101
중간체 5: N-시클로헥실시클로헥산아미늄 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]논-8-에노에이트
Figure pct00102
중간체 5는 신쓰 테크(SYNTH TECH)로부터 입수하였고, 중간체 5는 공지되어 있는 공개 절차, 예컨대 문헌 [Anne-Marie Faucher et al., "Synthesis of BILN 2061, an HCV NS3 Protease Inhibitor with Proven Antiviral Effect in Humans," 6(17) Org. Lett. 2901-2904 (2004)]에 개시된 것에 의해 합성할 수 있다. 수성 HCl로 처리하고, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출함으로써 디시클로헥실아민 염을 유리 산으로 용이하게 전환시킬 수 있다. 후속적으로, 유기 층을 수성 HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
중간체 6: (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-메틸 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실레이트
단계 1
Figure pct00103
EDC (8.08 g, 42.2 mmol) 및 피리딘 (5.25 ml, 64.9 mmol)을 MeCN (75 ml) 중 아미노 에스테르의 HCl 염 (6.05 g, 34.1 mmol) 및 카르복실산 (7.5 g, 32.4 mmol)의 교반된 실온 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 ml)로 희석하고, 반포화 염수 (100 ml)로 켄칭한 다음, EtOAc (3 x 75 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성물 아미드를 황색 발포체 (10.5 g, 91%)로서 수득하고, 단계 2에 직접 사용하였다.
단계 2
Figure pct00104
디옥산 중 4 N HCl (254 ml, 1016 mmol)을 DCM (24.0 ml) 중 단계 1의 아미드 (12.0 g, 33.9 mmol)의 교반된 실온 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 갈색 고체 (10.5 g, ~95 중량% 순도, 99%)를 수득하였다. 생성물 (95 중량%-1H NMR에 의하면 미량의 피리딘 함유)을 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 3
Figure pct00105
1L RB 플라스크에 DCM (163 ml), 단계 2의 생성물 (7.10 g, 22.7 mmol) 및 휘니그 염기 (3.77 ml, 21.6 mmol)를 채운 다음, 실온에서 30분 교반되도록 하였다. 이 용액을 "용액 A"로 지정하였다.
별도로, N2 스위핑 하 500-mL 플라스크에 DCM (213 ml), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)논-8-엔산 (6.16 g, 22.7 mmol), TBTU (8.00 g, 24.9 mmol) 및 휘니그 염기 (3.97 ml, 22.7 mmol)를 채운 다음, 실온에서 30분 교반되도록 하였다. 이 용액을 "용액 B"로 지정하였다.
용액 B를 캐뉼라를 통해 15분에 걸쳐 용액 A에 첨가하였다. 생성된 용액을 N2 스위핑 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 0.5 N HCl (350 ml)로 켄칭한 다음, DCM (100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (250 ml), 물 (2 x 250 ml)에 이어서 염수 (100 ml)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 80-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 (이스코(ISCO) 220 그램) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 비스-올레핀을 무색 발포체 (9.90 g, 86%)로서 수득하였다.
단계 4
Figure pct00106
30분 동안 N2로 버블링함으로써 탈기한 3구 5L 플라스크 (응축기 및 열전쌍이 구비됨) 내 DCM (2000 ml) 및 단계 3의 비스-올레핀 생성물 (10.0 g, 19.7 mmol)의 교반된 실온 혼합물에 그럽스-호베이다(Grubbs-Hoveyda) 제1 세대 촉매 (0.592 g, 0.985 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 플라스크를 진공-퍼징하고, N2로 재충전하였다. 이어서, 혼합물을 완결 때까지 (TLC에 의해 모니터링하면서) 40℃에서 40시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 농축시켰다. 갈색 잔류물을 50-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 (이스코 220 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-메틸 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실레이트를 갈색 발포체 (7.05 g, 74%)로서 수득하였다.
중간체 7: 에틸 (6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,5,16-트리옥소-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-테트라데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a(5H)-카르복실레이트
단계 1
Figure pct00107
생성물 알콜은 메틸 에스테르 대신에 에틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고는 중간체 6의 합성에 대해 기재된 유사한 절차를 사용하여 합성하였다.
단계 2
Figure pct00108
단계 1의 알콜 생성물 (6.00 g, 12.16 mmol)의 용액을 DCM (60 ml)에 녹이고, 데스-마르틴 시약 (5.42 g, 12.4 mmol)으로 처리하였다. HPLC가 출발 물질의 생성물로의 완전한 전환을 나타낼 때까지, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 숙성시켰다. 반응 혼합물을 반포화 NaHCO3 (120 mL)으로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 수성 층을 50 mL DCM으로 1회 추출한 다음, 합한 유기 층을 10% Na2S2O3 (100 mL) 2x 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 조 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 중간체 7 마크로시클릭 케톤을 수득하였다.
실시예
실시예 1: tert-부틸 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-9'-(트리플루오로메톡시)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일카르바메이트 (I-1)
단계 1
Figure pct00109
물 (150 ml) 중 Ca(OH)2 (38.5 g, 519 mmol) 및 5-(트리플루오로메톡시)이사틴 (40 g, 173 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 가열 조를 제거하고, 이어서 클로로아세톤 (34.5 ml, 433 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 80℃에서 추가 5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, pH=2일 때까지 1N 수성 HCl로 켄칭하였다. 고체를 소결 디스크 상에서 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 생성물 중간체 (47.0 g, 95% 수율)를 미황색 고체로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00110
실온에서 THF (1000 ml) 중 단계 1로부터의 생성물 (40 g, 139 mmol)의 용액에 NBS (29.7 g, 167 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM/EtOAc 99:1에서 60:40으로 용리)에 의해 정제하여 생성물 중간체 (25.0 g, 56% 수율)를 적색 고체로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00111
디옥산 (240 ml) 중 단계 2로부터의 생성물 (20.0 g, 62.1 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (7.18 g, 6.21 mmol)의 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (52.4 ml, 155 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1N 수성 HCl (240 ml)로 희석하고, 90분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 60:40으로 용리)에 의해 정제하여 생성물 중간체 (3.40 g, 19%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4
Figure pct00112
MeOH (30 ml) 중 단계 3으로부터의 생성물 (2.0 g, 7.01 mmol)의 용액에 N-Boc-4-옥소-L-프롤린 메틸 에스테르 (3.41 g, 14.02 mmol), 피롤리딘 (0.58 ml, 7.01 mmol)에 이어서 분자체 (4 A 분말, 2.0 g)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 내 105℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 MeOH로 세척하면서 소결 디스크 상에서 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 생성물 중간체 (2.73 g, 76% 수율)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 5
Figure pct00113
0℃에서 THF (20 ml) 및 MeOH (20 ml) 중 단계 4로부터의 생성물 (2.20 g, 4.31 mmol)의 용액에 NaBH4 (196 mg, 5.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물 중간체 (2.20 g, 100% 수율)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 6
Figure pct00114
0℃에서 DCM (40 ml) 중 단계 5로부터의 생성물 (2.20 g, 4.29 mmol)의 용액에 TEA (2.094 ml, 15.03 mmol)에 이어서 MsCl (0.67 ml, 8.59 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 추가의 TEA (0.60 ml, 4.29 mmol) 및 MsCl (0.16 ml, 2.14 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 조 클로로 중간체 (2.20 g, 97% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 실온에서 EtOAc (90 ml) 중 상기 조 클로로 중간체 (2.20 g, 4.15 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.440 g, 0.415 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 atm 및 실온에서 3시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 EtOAc 및 MeOH로 세척하면서 셀라이트(CELITE) 상에서 여과하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH 99:1에서 80:20으로 용리)에 의해 정제하여 생성물 중간체 (1.89 g, 92% 수율)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 7
Figure pct00115
단계 6으로부터의 생성물 (1.10 g, 2.22 mmol)을 디옥산 중 4N HCl (22.2 ml, 89 mmol)로 희석하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜, 탈보호된 아민을 HCl 염 (1.00 g, 100% 수율)으로서 수득하였다. 실온에서 DMF (20 ml) 중 HCl 염으로서의 상기 탈보호된 아민 (1.00 g, 2.22 mmol), (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)논-8-엔산 (1.71 g, 3.78 mmol) 및 HATU (1.44 g, 3.78 mmol)의 용액에 DIPEA (1.72 ml, 10.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DMF (5 ml), DCM (20 ml)으로 추가로 희석하고, DIPEA (0.40 ml, 2.3 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 최종 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 EtOAc로 용리)에 의해 정제하여, 용리 순서대로 부분입체이성질체 1-7A (660 mg, 40% 수율)에 이어서 부분입체이성질체 1-7B (520 mg, 32% 수율)를 수득하였다.
단계 8
Figure pct00116
실온에서 THF (12 ml), MeOH (12.00 ml) 및 물 (8 ml) 중 단계 7로부터의 부분입체이성질체 1-7A (660 mg, 1.02 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (73.0 mg, 3.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. MeOH 및 THF를 진공 하에 농축시킨 다음, pH=2일 때까지 혼합물을 0.5 M 수성 HCl로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 산 중간체 (640 mg, 99% 수율)를 수득하였다. 실온에서 DMF (10 ml) 중 상기 조 산 중간체 (640 mg, 1.01 mmol) 및 (1R,2S)-1-아미노-N-(1-메틸시클로프로필술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복스아미드 (369 mg, 1.51 mmol)의 용액에 HATU (574 mg, 1.51 mmol)에 이어서 DIPEA (0.514 ml, 3.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 생성물 중간체 (770 mg, 79% 수율)를 수득하였다.
단계 9
Figure pct00117
DCE (150 ml) 중 단계 8로부터의 생성물 (300 mg, 0.348 mmol), 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴[2-(이소프로폭시)-5-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐]메틸렌루테늄(II) 디클로라이드 (63.8 mg, 0.087 mmol) 및 1,4-벤조퀴논 (11.29 mg, 0.104 mmol)의 용액을 탈기하고, N2 하에 둔 다음, 70℃로 가온하고, 4시간 교반하였다. 혼합물을 실온에서 n-부틸 비닐 에테르 (1 ml)로 켄칭하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 I-1 (205 mg, 71% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00118
실시예 2: tert-부틸 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-이소프로필-9'-메톡시-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일카르바메이트 (I-2)
단계 1
Figure pct00119
물 (300 ml) 중 5-메톡시이사틴 (18 g, 102 mmol) 및 Ca(OH)2 (22.6 g, 305 mmol)의 혼합물을 80℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-브로모-3-메틸부탄-2-온 (33.5 g, 203 mmol)을 60℃에서 천천히 첨가하고, 반응물을 80℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, pH=2일 때까지 1 M 수성 HCl로 희석하고, 여과하고, 물로 헹군 다음, 95℃에서 밤새 고진공 하에 건조시켜 생성물 (20.41 g, 77% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00120
실온에서 THF (250 ml) 중 단계 1로부터의 생성물 (20.4 g, 78 mmol)의 현탁액에 NBS (15.29 g, 86 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 5% 수성 Na2S2O3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (100 ml)에 녹이고, 여과하여 제1 수확물을 수득하였다. 여과물을 진공 하에 농축시킨 다음, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/DCM 80:20에서 DCM/EtOAc 95:5로 용리)에 의해 정제하여 제2 수확물을 수득하였다. 수확물 둘 다를 합하여 중간체 생성물 (20.6 g, 89% 수율)을 수득하였다.
단계 3
Figure pct00121
실온에서 디옥산 (300 ml) 중 단계 2로부터의 생성물 (20.6 g, 69.5 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (4.01 g, 3.47 mmol)의 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (46.9 ml, 139 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온에서 1 N 수성 HCl로 켄칭하고, 90분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 50:50으로 용리)에 의해 정제하여 중간체 생성물 (10.53 g, 59% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4
Figure pct00122
밀봉된 튜브 내 분자체 (4 A 분말, 8 g)를 함유하는 MeOH (60 ml) 중 단계 3으로부터의 생성물 (4.30 g, 16.6 mmol), N-Boc-4-옥소-L-프롤린 메틸 에스테르 (8.07 g, 33.2 mmol) 및 피롤리딘 (1.33 ml, 16.6 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 반응기 내 105℃에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 30:70으로 용리)에 의해 정제하여 중간체 생성물의 수확물 (10.53 g)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 5
Figure pct00123
0℃에서 THF (40 ml) 및 MeOH (40 ml) 중 단계 4로부터의 생성물 (5.26 g, 10.9 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.616 g, 16.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 포화 염수에 이어서 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 생성물 (5.27 g, 100% 수율)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 6
Figure pct00124
0℃에서 DCM (100 ml) 중 단계 5로부터의 중간체 생성물 (5.27 g, 10.83 mmol)의 용액에 TEA (5.28 ml, 37.9 mmol)에 이어서 MsCl (1.69 ml, 21.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 최종 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 클로로 중간체 (5.82 g)를 황색 발포체로서 수득하였다. EtOAc (100 ml) 중 상기 조 클로로 중간체 (5.82 g, 11.5 mmol) 및 10% Pd/C (1.05 g, 0.99 mmol)의 혼합물을 1 atm에서 3시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 DCM 및 MeOH로 세척하면서 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH 99:1에서 90:10으로 용리)에 의해 정제하여 중간체 생성물 (5.27 g, 97% 수율)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 7
Figure pct00125
단계 6으로부터의 중간체 생성물 (5.27 g, 11.2 mmol)을 디옥산 중 4 N HCl (60 ml, 240 mmol)로 희석하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 탈보호된 아민을 HCl 염 (5.06 g, 100% 수율)으로서 수득하였다. 실온에서 DMF (25 ml) 중 HCl 염으로서의 상기 탈보호된 아민 (1.20 g, 2.95 mmol) 및 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)논-8-엔산 (1.12 g, 4.13 mmol)의 용액에 HATU (1.57 g, 4.13 mmol)에 이어서 DIPEA (2.01 ml, 11.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 DCM (15 ml) 중 DIPEA (0.5 ml)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 최종 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 30:70으로 용리)에 의해 정제하여, 용리 순서대로 부분입체이성질체 2-7A (662 mg, 36% 수율)에 이어서 부분입체이성질체 2-7B (397 mg, 22% 수율)를 수득하였다.
단계 8
Figure pct00126
실온에서 THF (30 ml), MeOH (30 ml) 및 물 (20 ml) 중 단계 7로부터의 부분입체이성질체 2-7A (662 mg, 1.06 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (134 mg, 3.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. MeOH 및 THF를 진공 하에 농축시킨 다음, pH=2일 때까지 혼합물을 0.5 m 수성 HCl로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 산 중간체 (570 mg, 88% 수율)를 수득하였다. 실온에서 DMF (10 ml) 중 상기 조 산 중간체 (570 mg, 0.935 mmol) 및 (1R,2S)-1-아미노-N-(1-메틸시클로프로필술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복스아미드 (297 mg, 1.22 mmol)의 용액에 HATU (462 mg, 1.22 mmol)에 이어서 DIPEA (0.49 ml, 2.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 교반하였다. 최종 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 생성물 (660 mg, 84% 수율)을 수득하였다.
단계 9
Figure pct00127
DCE (300 ml) 중 단계 8로부터의 중간체 생성물 (660 mg, 0.789 mmol), 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴[2-(이소프로폭시)-5-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐]메틸렌루테늄(II) 디클로라이드 (145 mg, 0.197 mmol) 및 1,4-벤조퀴논 (25.6 mg, 0.237 mmol)의 용액을 탈기하고, N2 하에 둔 다음, 75℃로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 n-부틸 비닐 에테르 (1 ml)로 켄칭학하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 I-2 (550 mg, 86% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00128
실시예 3: tert-부틸 (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-1',1'-디플루오로-5'-이소프로필-9'-메톡시-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일카르바메이트 (I-3)
단계 1
Figure pct00129
DCM (10 ml) 중 실시예 2, 단계 4의 중간체 생성물 (1.41 g, 2.91 mmol)의 용액에 데옥소플루오르 (2.68 ml, 14.5 mmol)에 이어서 EtOH (0.017 ml, 0.29 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 추가의 옥소플루오르 (1.10 ml, 5.95 mmol) 및 EtOH (0.017 ml, 0.29 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 DCM에 붓고, 60분 동안 교반하고, DCM 및 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 30:70으로 용리)에 의해 정제하여 중간체 생성물 (462 mg, 31% 수율)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00130
단계 1로부터의 중간체 생성물 (462 mg, 0.912 mmol)을 디옥산 중 4N HCl (10 ml, 40.0 mmol)로 희석하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 탈보호된 아민을 HCl 염 (449 mg, 100% 수율)으로서 수득하였다. 실온에서 DMF (10 ml) 중 HCl 염으로서의 상기 탈보호된 아민 (449 mg, 1.01 mmol) 및 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)논-8-엔산 (344 mg, 1.27 mmol)의 용액에 HATU (482 mg, 1.267 mmol)에 이어서 DIPEA (0.69 ml, 4.06 mmol) 및 DCM (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 40:60으로 용리)에 의해 정제하여, 용리 순서대로 부분입체이성질체 3-2A (418 mg)에 이어서 부분입체이성질체 3-2B (328 mg)를 수득하였다.
단계 3
Figure pct00131
실온에서 THF (10 ml), MeOH (10 ml) 및 물 (7 ml) 중 단계 2로부터의 부분입체이성질체 3-2A (418 mg, 0.63 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (80 mg, 1.90 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. MeOH 및 THF를 진공 하에 농축시킨 다음, pH=2일 때까지 혼합물을 0.5 m 수성 HCl로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 산 중간체 (386 mg, 94% 수율)를 수득하였다. 실온에서 DMF (7 ml) 중 상기 조 산 중간체 (267 mg, 0.413 mmol) 및 (1R,2S)-1-아미노-N-(1-메틸시클로프로필술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복스아미드 (121 mg, 0.496 mmol)의 용액에 HATU (189 mg, 0.496 mmol)에 이어서 DIPEA (0.21 ml, 1.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 30:70으로 용리)에 의해 정제하여 중간체 생성물 (289 mg, 80% 수율)을 수득하였다.
단계 4
Figure pct00132
실온에서 DCE (120 ml) 중 단계 3으로부터의 중간체 생성물 (289 mg, 0.331 mmol), 1,4-벤조퀴논 (10.75 mg, 0.099 mmol) 및 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴[2-(이소프로폭시)-5-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐]메틸렌루테늄(II) 디클로라이드 (60.8 mg, 0.083 mmol)의 용액을 탈기하고, N2 하에 둔 다음, 75℃로 가온하고, 3시간 교반하였다. 반응물을 실온에서 에틸 비닐 에테르 (1 ml)로 켄칭하고, 진공 하에 농축시킨 다음, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 30:70으로 용리)에 의해 정제하여 I-3 (256 mg, 92% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00133
실시예 4: tert-부틸 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일카르바메이트 (I-4)
단계 1
Figure pct00134
THF (320 ml) 중 3-히드록시퀴놀린-4-카르복실산 (10 g, 52.9 mmol)의 용액을 NBS (17.88 g, 100 mmol)로 처리하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물에 이어서 수성 Na2S2O3 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 중간체 생성물을 수득하였다.
단계 2
Figure pct00135
MeOH (40 ml) 중 단계 1의 조 생성물 (18.5 g, 61.1 mmol)의 용액에 톨루엔 (200 ml) 및 (트리메틸실릴)디아조메탄 (TMSCHN2; 61.1 ml, 122 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 조 LC-MS는 출발 물질의 전체 소모를 나타내었다. 버블링이 중단될 때까지 AcOH (3 ml)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기부를 증발시키고, 조 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 증발시켜 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 (0-5)% EtOAc-헥산을 이동상으로서 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 중간체 생성물 (12 g, 37.9 mmol, 62.0% 수율)을 수득하였다.
단계 3
Figure pct00136
DMF (32 ml) 중 단계 2의 생성물 (6 g, 18.93 mmol)의 용액에 Cu-I (1.803 g, 9.46 mmol)에 이어서 MFSDA (7.22 ml, 56.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 내 100℃에서 30분 동안 높은 흡광도에서 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수 및 물로 세척하였다. 유기부를 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 40% 헥산/EtOAc로 정제하여 중간체 생성물 (2.72 g, 8.89 mmol, 46.9% 수율)을 수득하였다.
단계 4
Figure pct00137
디옥산 (40 ml) 중 단계 3의 생성물 (2.72 g, 8.89 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (6.00 ml, 17.77 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.513 g, 0.444 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl ~10 ml를 첨가하고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 0-15% EtOAc-헥산으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 생성물 (1.3 g, 4.83 mmol, 54.3% 수율)을 수득하였다.
단계 5
Figure pct00138
0℃에서 DCM (50 ml) 중 단계 5의 생성물 (1.3 g, 4.83 mmol)의 용액에 AlCl3 (5.79 g, 43.5 mmol)을 신속하게 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 로쉘(Rochelle) 염의 포화 용액 (수성)으로 켄칭하고, 2상 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 3x 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 60:40으로 용리)에 의해 정제하여 생성물 (310 mg, 1.215 mmol, 25.2% 수율)을 수득하였다.
단계 6
Figure pct00139
마이크로웨이브 바이알 내 MeOH (4 ml) 중 단계 5의 생성물 (0.310 g, 1.215 mmol)의 용액에 N-Boc-4-옥소-L-프롤린 메틸 에스테르 (0.591 g, 2.430 mmol) 및 피롤리딘 (0.039 ml, 0.486 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 여기에 분자체 (4A 비드)를 첨가하고, 반응물을 105℃로 가열하고, 바이오토프 이니시에이터(BIOTOPE INITIATOR) 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 매우 높은 흡광도에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 분자체를 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 오렌지색 오일을 아날로직스(ANALOGIX) 상에서 30분의 기간에 걸쳐 헥산/아세톤 (0-50%)으로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (565 mg, 1.176 mmol, 97% 수율)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 7
Figure pct00140
단계 6의 생성물 (565 mg, 1.176 mmol)의 용액을 THF (10 ml) 및 MeOH (10 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH4 (57.8 mg, 1.529 mmol)를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 EtOAc로 희석하고, 실온에서 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 유기 분획을 1 m NaOH, 염수, 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 황색 고체 생성물 (567 mg, 1.175 mmol, 100% 수율)을 후속 단계에 사용하였다.
단계 8
Figure pct00141
단계 7의 생성물 (567 mg, 1.175 mmol) 및 TEA (0.490 ml, 3.53 mmol)를 DCM (6 ml)에 첨가하였다. 이어서, MsCl (0.136 ml, 1.763 mmol)을 용액에 첨가하고, N2 하에 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 혼합물을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 생성물 (282 mg, 0.607 mmol, 51.7% 수율)을 수득하였다.
단계 9
Figure pct00142
단계 8의 생성물 (282 mg, 0.607 mmol)을 EtOAc의 교반 냉각된 실온 용액 (8 ml)에 첨가하였다. Pd/C (36 mg, 0.034 mmol)를 첨가하고, 배기시키고 H2로 재충전한 후에, H2-충전된 벌룬을 부착한 채로 반응물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 불용성 물질을 DCM으로 추가로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물 (280 mg, 0.600 mmol, 99% 수율)을 수득하였다.
단계 10
Figure pct00143
디옥산 중 4N HCl (30 ml) 중 단계 9의 생성물 (280 mg, 0.600 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 톨루엔으로 2x 증발시키고, 에테르로 2x 증발시켜 아민 히드로클로라이드 염 (230 mg, 0.571 mmol, 95% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. DMF (7 ml) 중 아민 염 (230 mg, 0.571 mmol), (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)논-8-엔산 (388 mg, 0.857 mmol), HATU (326 mg, 0.857 mmol) 및 TEA (0.239 ml, 1.713 mmol)의 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 0-50-100% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 생성물 4-10A (156 mg, 0.252 mmol, 44.1% 수율) 및 4-10B (45 mg, 0.073 mmol, 12.72% 수율)를 수득하였다.
단계 11
Figure pct00144
THF (1 ml), MeOH (1 ml) 및 물 (0.7 ml) 중 4-10A (156 mg, 0.252 mmol) 및 LiOHㆍH2O (42.3 mg, 1.007 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 산 생성물 (130 mg, 0.215 mmol, 85% 수율)을 수득하였다.
단계 12
Figure pct00145
DMF (2.5 ml) 중 단계 11의 생성물 (130 mg, 0.215 mmol), (1R,2S)-1-아미노-N-(1-메틸시클로프로필술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복스아미드 (79 mg, 0.322 mmol) 및 HATU (122 mg, 0.322 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.09 ml, 0.64 mmol)를 첨가하고, 교반하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 Et2O (20 mL)로 희석하고, 물 (15 ml)로 세척하고, Et2O (20 ml)로 역추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 황색 오일을 헥산/EtOAc (0%에서 95%)로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (82 mg, 0.099 mmol, 45.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 13
Figure pct00146
DCE (35 ml) 중 단계 12의 생성물 (86 mg, 0.103 mmol), 잔 촉매 (18.96 mg, 0.026 mmol) 및 1,4-벤조퀴논 (3.35 mg, 0.031 mmol)의 용액을 ~75℃에서 유지시킨 오일-조에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 부틸 비닐 에테르 (0.5 ml)를 첨가하여 켄칭한 후에, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 생성된 암녹색/갈색 잔류물을 칼럼 30% 아세톤/헥산 (아날로직스)에 의해 직접 정제하여 I-4 (61 mg, 0.076 mmol, 73.4% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00147
실시예 5: tert-부틸 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-메톡시-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일카르바메이트 (I-5)
단계 1
Figure pct00148
물 (150 ml) 중 5-메톡시인돌린-2,3-디온 (15 g, 85 mmol)의 용액을 KOH (38.0 g, 677 mmol)로 처리하고, 이것이 완전히 용해될 때까지 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 브로모피루브산 (18.94 g, 113 mmol)으로 처리하고, 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHSO3 (3.0 g)으로 처리하고, 진한 HCl을 사용하여 천천히 산성화시켰다. 분리된 고체 생성물 (9.8 g, 44.7 mmol, 52.8% 수율)을 여과하고, 물로 완전히 세척하고, 오븐 내 70℃에서 진공 하에 건조시키고, 후속 단계에 사용하였다.
단계 2
Figure pct00149
THF (200 ml) 중 단계 1의 생성물 (5 g, 22.81 mmol)의 용액을 NBS (8.94 g, 50.2 mmol)로 처리하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 물 및 수성 Na2S2O3 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켜 생성물 (3 g, 9.01 mmol, 39.5% 수율)을 수득하였다.
단계 3
Figure pct00150
N2-배기시킨 플라스크 내 DMF (25 ml) 중에 용해시킨 단계 2의 생성물 (3 g, 9.01 mmol)에 BnBr (1.393 ml, 11.71 mmol) 및 Cs2CO3 (5.87 g, 18.02 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3을 함유하는 분리 깔때기에 첨가하였다. 반응 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 10 칼럼 부피에 걸쳐 헥산 중 0%에서 30% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 (1.48 g, 38.8% 수율)을 수득하였다.
단계 4
Figure pct00151
DMF (32 ml) 중 단계 3의 생성물 (1.48 g, 3.50 mmol)에 Cu-I (0.333 g, 1.749 mmol)에 이어서 (MFSDA) 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (1.335 ml, 10.49 mmol)를 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이브 내 100℃에서 30분 동안 높은 흡광도에서 가열하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 염수 및 물로 세척하였다. 이어서, 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 0-50% 헥산/DCM으로 용리시키면서 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (0.48 g, 1.164 mmol, 33.3% 수율)을 수득하였다.
단계 5
Figure pct00152
디옥산 (5 ml) 중 단계 4의 생성물 (0.48 g, 1.164 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (0.787 ml, 2.329 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.067 g, 0.058 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다 (오일 조 온도: 119℃). 반응 혼합물을 냉각시키고, 1N HCl ~10 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 0-15% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 생성물 (336 mg, 0.895 mmol, 77% 수율)을 수득하였다.
단계 6
Figure pct00153
활성화된 Pd/C (33.3 mg, 0.313 mmol)에 THF (4 ml) 중 단계 5의 생성물 (336 mg, 0.895 mmol)을 첨가하였다. H2 벌룬을 부착하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하여, 미반응 출발 물질로 오염된 생성물 (225 mg, 0.789 mmol, 88% 수율)을 수득하였다.
단계 7-14
Figure pct00154
케톤을 실시예 4 (단계 6 내지 13)에 사용된 바와 동일한 조건 하에 처리하여 I-5를 수득하였다.
Figure pct00155
실시예 5의 화합물 (I-5)의 제조에 대한 대안적 절차
단계 1
Figure pct00156
-20℃에서 THF 35 mL 중 DIPA (7.16 ml, 50.6 mmol)의 용액을 n-부틸 리튬 (19.60 ml, 49.0 mmol)으로 처리하고, -20℃에서 20분 동안 교반하고, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 (30분), THF (20.00 mL) 중 2-트리플루오로메틸-4-브로모-6-메톡시 퀴놀린 (5.0 g, 16.34 mmol)으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 트리메틸 보레이트 (14.57 ml, 131 mmol)로 처리하고, -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 색상은 3시간에 걸쳐 갈색에서 매우 어두운 녹색 (거의 흑색)에 이어서 녹색에 이어서 담녹색에 이어서 황색으로 변하였다. 시스템이 산성일 때까지 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭하였다. 수용액을 EtOAc (2X)로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물 (5.3 g, 93%)을 수득하고, 이를 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00157
단계 2
Figure pct00158
MeCN (5 ml) 중에 용해시킨 단계 1로부터의 생성물 (1 g, 2.8 mmol)에 mCPBA (0.773 g, 3.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. mCPBA의 첨가 후에 반응 혼합물은 거의 균질하였으며, 이어서 슬러리로 변하였다. 1시간 후의 LC-MS는 ~10% 생성물이 형성되었고, 나머지가 출발 물질이었을 나타내었다. 고체 NaHCO3 (0.282 g, 3.36 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 밤새 교반한 후의 LC-MS는 ~90% 생성물이 형성되었고, 출발 물질은 매우 적었음을 나타내었다. NaHSO3 (2.040 ml, 1.961 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 1분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 1:1 ACN/H2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 (453 mg, 1.406 mmol, 50.2% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00159
단계 3
Figure pct00160
디옥산 (46.5 ml) 중 단계 2로부터의 생성물 (4.42 g, 13.72 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (9.27 ml, 27.4 mmol) 및 테트라키스 (1.586 g, 1.372 mmol)의 혼합물을 119℃에서 밤새 환류 하에 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl ~35 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 ~30분 동안 교반하였다. LC-MS는 비닐 에테르의 가수분해를 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3x 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 다량의 고체를 수득하였다. 10% DCM/헥산 20 ml를 고체에 첨가하고, 여과하여 황색 고체를 수득하였으며, 이는 목적 생성물 (2.79 g, 9.78 mmol, 71.3% 수율)이었다.
Figure pct00161
단계 4
Figure pct00162
단계 3로부터의 생성물 (5.25 g, 18.41 mmol), 마크로시클릭 케톤 (10 g, 20.34 mmol), 벤조산 (4.5 g, 36.8 mmol), 피롤리딘 (0.61 mL, 7.36 mmol) 및 분말 4A 분자체 (1.7 g)를 무수 2-프로판올 (108 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고, 75℃로 20시간 동안 가열하였다. LC-MS는 출발 퀴놀린의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 최소량의 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH 및 CH2Cl2로 충분히 세척하였다. 세척액을 진공 하에 농축시키고, 0-100% EtOAc/헥산의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 아세톤으로 연화처리함으로써, 칼럼 정제 후의 추가의 불순물을 제거하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 자유-유동 황갈색 고체 (7.0 g, 50% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00163
단계 5
Figure pct00164
단계 4로부터의 케톤 (5 g, 6.59 mmol)을 MeOH (50 ml)/THF (17 ml)에 녹이고, N2 하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, NaBH4 (0.374 g, 9.88 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 완결 후에, 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3X)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물 (5.01 g, 100%)을 수득하였다.
Figure pct00165
단계 6
Figure pct00166
단계 5로부터의 알콜 (5.01 g, 6.59 mmol)을 DCM (65 ml) 중에 현탁시키고, N2 하에 0℃로 냉각시켰다. 15분 후에, MsCl (1.284 ml, 16.48 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. TEA (2.76 ml, 19.77 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 주위 온도로 가온되도록 하였다. LC-MS는 클로라이드로의 단지 약 20% 전환율만을 나타내었고, 이에 따라 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 추가의 MsCl (1.284 ml, 16.48 mmol) 및 3 당량의 TEA (2.76 ml, 19.77 mmol)를 첨가하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (2X) 및 염수로 세척하였다. 반응 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (이스코 시스템, 50% EtOAC/헥산)에 의해 정제하여 생성물 (3.9 g, 5.00 mmol, 76% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00167
단계 7
Figure pct00168
단계 6으로부터의 클로라이드 (3.9 g, 5.00 mmol)를 MeOH 중에 현탁시키고, NiCl2ㆍ6H2O (3.57 g, 15.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물이 Ni 촉매를 완전히 용해시키도록 하였다 (담녹색). 이어서, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, NaBH4 (0.473 g, 12.51 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 담녹색 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 분취액을 취하고, LC-MS를 위해 HCl-CH3CN에 켄칭하였다. LC-MS는 완결을 나타내었다. 차가운 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) 용액 (200 mL) 및 EtOAc (100 mL)의 교반 혼합물에 부음으로써 반응 혼합물을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액 (3X) 및 염수 (1X)로 세척하였다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물 (3.5 g, 4.70 mmol, 94% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00169
단계 8
Figure pct00170
단계 7로부터의 에스테르 (3.5 g, 4.70 mmol)를 MeOH (20 mL)/THF (72 mL) 중에 현탁시키고, LiOHㆍH2O (1.18 g, 28.2 mmol)를 첨가하였다. 황색 용액을 60℃로 가열하였다. 1.5시간 후의 LC-MS는 가수분해가 완결되었음을 나타내었으며, 이에 따라 1N HCl을 사용하여 용액을 pH 2로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAC 및 H2O로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (4X)로 세척하여, 최종 염수 세척물이 산성이 아님을 보장하였다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 톨루엔 (4X)과 공비혼합하였다. 생성된 백색 고체를 고진공 하에 두고, 건조시켜 생성물 (3.37 g, 4.70 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00171
단계 9
Figure pct00172
THF (64 ml) 중 단계 8로부터의 생성물 (3.37 g, 4.70 mmol) 및 CDI (1.32 g, 8.14 mmol)의 용액을 3시간 동안 70℃에서 유지시킨 오일-조에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 여기에 THF (1 m) 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (1.589 g, 11.75 mmol) 및 중 DBU (11.75 ml, 11.75 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃에서 유지시킨 오일-조에서 교반하였다. LC-MS는 주요 피크가 목적 생성물임을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 ml)로 희석하고, 수성 NH4Cl (2x50 ml), 염수, 물 (2x50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 먼저 30% EtOAc/DCM에 의해 정제한 다음, 깨끗한 분획을 0-30% EtOAc/헥산 (10분)에서 30% 헥산/EtOAc (20분에 걸침), 이어서 30-75% EtOAc/헥산 (20분에 걸침)으로 추가로 정제 (실리카 겔로 건조 로딩)하여 I-5 (2.2 g, 2.64 mmol, 56.1% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00173
실시예 6: 이소부틸 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-메톡시-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-6)
단계 1
Figure pct00174
DCM (1 ml) 중 I-5 (70 mg, 0.080 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 m HCl (0.020 ml, 0.080 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 생성물을 백색 고체 (62 mg, 0.080 mmol, 100% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00175
이 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 2
Figure pct00176
DCM (2 ml) 중 단계 1의 생성물 (35 mg, 0.045 mmol), TEA (0.019 ml, 0.136 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.012 ml, 0.091 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기부를 물, 염수로 2x 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 이를 여과하고, 농축시키고, 0-40% 아세톤-헥산으로 크로마토그래피하여 I-6 (25 mg, 0.030 mmol, 66%)을 수득하였다.
Figure pct00177
실시예 7: tert-부틸 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-9'-(2-모르폴리노에톡시)-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-7)
단계 1
Figure pct00178
트리플루오로-3-옥사-부티레이트 (14.95 g, 81 mmol) 및 PPA (72 ml)의 용액을 100℃에서 가열한 다음, p-아니시딘 (10 g, 81 mmol)으로 조금씩 처리하였다. 반응 혼합물을 150℃로 추가로 가열하고, 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 빙수를 함유하는 비커에 부었다. 20분 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 물 (~3L)로 세척하였다. 생성된 분홍빛-자주색 고체를 진공 하에 건조시켜 6-메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-올 (11.58 g, 47.6 mmol, 58.6% 수율)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
MeCN (50 ml) 중 상기 제조한 6-메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-올 (11.55 g, 47.5 mmol)의 용액에 POBr3 (16.34 g, 57.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 되게 한 후에, 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3에 천천히 붓고, EtOAc (200 mL x 2)로 추출하였다. 수성 분획을 EtOAc로 1회 역추출한 다음, 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 13.6 g 조 물질을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-10% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 (12.9 g, 42.1 mmol, 89% 수율)를 수득하였다.
단계 2
Figure pct00179
DCM (281 ml) 중 단계 1의 생성물 (12.9 g, 42.1 mmol)의 용액에 0℃에서 BBr3 (8.12 ml, 84 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (헥산 중 20% EtOAc)는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응물을 포화 NaHCO3의 빙냉 용액에 조심스럽게 부었다. NaHCO3 층을 EtOAc (600 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-올 (11.65 g, 39.9 mmol, 95% 수율)을 수득하였다.
DMF (200 ml) 중 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-올 (11.6 g, 39.7 mmol)의 용액에 K2CO3 (8.23 g, 59.6 mmol)에 이어서 벤질 브로마이드 (5.91 ml, 49.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 N2 하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-5% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 중간체 (12.0 g, 31.4 mmol, 79% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00180
-20℃에서 THF (70 ml) 중 DIPA (13.76 ml, 97 mmol)의 용액에 nBuLi (37.7 ml, 94 mmol)를 N2 하에 첨가하고, 용액을 -20℃에서 20분 동안 교반하고, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF (40.0 ml) 중 단계 2의 생성물 (12.00 g, 31.4 mmol)로 적가 처리하고 (15-20분), -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 트리메틸 보레이트 (28.0 ml, 251 mmol)로 처리하고, -78℃에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 이 단계에서의 LC-MS는 목적 질량을 갖는 피크로의 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 산성일 때까지 -78℃에서 1N HCl로 조심스럽게 켄칭하였다. 수용액을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (6-(벤질옥시)-4-브로모-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일)보론산 (13.8 g, 32.4 mmol, 103% 수율)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
(6-(벤질옥시)-4-브로모-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일)보론산 (13.8 g, 32.4 mmol)을 MeCN (70 ml)에 녹이고, 이 혼합물에 mCPBA (8.94 g, 38.9 mmol)에 이어서 NaHCO3 (3.27 g, 38.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 이 단계에서의 LC-MS는 출발 물질 완전한 소모를 나타내었다. 70 mL 물 중 NaHSO3 (23.60 ml, 22.68 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 10-15분 동안 교반한 후에, 고체를 여과하고, 40 mL MeCN으로 1회 세척한 다음, 물로 여러 번 세척하였다. 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 (9.0 g, 22.60 mmol, 69.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4
Figure pct00181
디옥산 (75 ml) 중 단계 3의 생성물 (9.0 g, 22.60 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (15.27 ml, 45.2 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2.61 g, 2.260 mmol)의 혼합물을 5분 동안 N2로 퍼징한 후에 120℃에서 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, ~130 mL 1 m 수성 HCl로 켄칭하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하면서 정치시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 단계 4의 생성물 (6.9 g, 19.10 mmol, 84% 수율)을 수득하였다.
단계 5
Figure pct00182
단계 4의 생성물 (6.9 g, 19.10 mmol), 상업적으로 입수가능한 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (9.29 g, 38.2 mmol) 및 피롤리딘 (0.610 ml, 7.64 mmol)을 마이크로웨이브 바이알 내 MeOH (40 ml) 중에서 합하였다. 분자체 (4A 비드, 6-7 조각)를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 바이오타지 이니시에이터(BIOTAGE INITIATOR) 마이크로웨이브 반응기 내 105℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 여과하고, 잔류물을 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-60% EtOAc)에 의해 정제하여 단계 5의 생성물 (8.8 g, 15.00 mmol, 79% 수율)을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였으며, 이를 이 단계에서는 분리하지 않았다.
단계 6
Figure pct00183
MeOH (40.0 mL) 중 단계 5의 생성물 (2.28 g)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (0.57 g, 15.0 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응물을 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 상응하는 히드록실 화합물 (8.73 g, 14.83 mmol, 99% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
CH2Cl2 (124 ml) 중 상기 제조한 히드록실 화합물 (8.73 g, 14.83 mmol)의 용액에 TEA (5.17 ml, 37.1 mmol)에 이어서 MsCl (2.296 ml, 29.7 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 단계 6의 생성물을 정량적 수율로 수득하였으며, 이를 정제 없이 추가로 사용하였다.
단계 7
Figure pct00184
EtOAc (600 mL) 중 단계 6의 생성물 (9.60 g, 15.82 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1.515 g, 1.423 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 벌룬 분위기 하에 수소화시켰으며, 이 단계에서의 LC-MS는 탈염소화 생성물로의 완전한 전환 (탈벤질화는 관찰되지 않음)을 나타내었다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후에, 생성된 오렌지색 고체를 칼럼 크로마토그래피 (220 g 칼럼, 헥산 중 0-60% EtOAc)에 의해 정제하여 상응하는 탈염소화 생성물 (5'S)-1'-tert-부틸 5'-메틸 9-(벤질옥시)-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로스피로[피라노[2,3-c]퀴놀린-3,3'-피롤리딘]-1',5'-디카르복실레이트 (6.56 g, 11.46 mmol, 72.4% 수율)를 수득하였다.
(5'S)-1'-tert-부틸 5'-메틸 9-(벤질옥시)-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로스피로[피라노[2,3-c]퀴놀린-3,3'-피롤리딘]-1',5'-디카르복실레이트 (2 g, 3.49 mmol) 및 빙초산 중 HBr (20 mL, 177 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후에, 잔류물을 톨루엔과 3X 공비혼합한 다음, 진공 하에 건조시킨 후에 조 물질을 사용하였다.
DCM (34.5 ml) 중 상기로부터의 조 물질에 TEA (0.626 ml, 4.49 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였고, 이 동안에 균질한 용액이 수득되었다. BOC2O (1.203 ml, 5.18 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 분획을 포화 수성 NH4Cl 용액, 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 갈색 유성 잔류물을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-60% 아세톤)에 의해 정제하여 단계 7의 생성물 (0.95 g, 1.969 mmol, 57.0% 수율)을 수득하였다.
단계 8
Figure pct00185
DMF (9120μl) 중 단계 7의 생성물 (440 mg, 0.912 mmol), 4-(2-브로모에틸)모르폴린 HBr 염 (502 mg, 1.824 mmol) 및 Cs2CO3 (891 mg, 2.74 mmol)의 현탁액을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 되게 한 후에, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 분획을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-60% 아세톤)에 의해 정제하여 단계 8의 생성물 (470 mg, 0.789 mmol, 87% 수율)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 9
Figure pct00186
단계 8의 생성물 (470 mg, 0.789 mmol) 및 디옥산 중 4 m HCl의 용액 (3 mL, 36.5 mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 3x 공비혼합하였다. 이와 같이 하여 수득한 고체를 DMF (7.90 mL)에 녹이고, 실온에서 N2 하에 TEA (0.451 mL, 3.24 mmol), 디시클로헥실암모늄 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)논-8-에노에이트 (715 mg, 1.579 mmol)에 이어서 HATU (600 mg, 1.579 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-50-80% 아세톤)에 의해 정제하여 단계 9의 생성물 (385 mg, 0.514 mmol, 65.1% 수율) 및 그의 부분입체이성질체를 수득하였다.
단계 10
Figure pct00187
단계 9의 생성물을, 실시예 1, 단계 8 및 9에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 I-7로 전환시켰다.
실시예 8: tert-부틸 ((2'R,6'S,13a'S,14a'R,16a'S,Z)-9-메톡시-14a'-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5',16'-디옥소-5-(트리플루오로메틸)-3',5',6',7',8',9',10',11',13a',14',14a',15',16',16a'-테트라데카히드로-1'H,2H-스피로[[1,4]디옥시노[2,3-c]퀴놀린-3,2'-시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신]-6'-일)카르바메이트 (I-8)
단계 1
Figure pct00188
THF (315 ml) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (16.90 g, 47.3 mmol)의 현탁액에 THF 중 1.7 m KOtBu (24.12 ml, 41.0 mmol)를 0℃에서 N2 하에 한 번에 첨가하였다. 첨가 후에, 반응물을 빙조로부터 제거하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 20 ml THF 중 상업적으로 입수가능한 (S)-디-tert-부틸 4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (9 g, 31.5 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (헥산 중 10% EtOAc; CMA 염색)는 출발 물질의 보다 덜 극성의 반점으로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 NH4Cl의 포화 수용액에 첨가한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 이스코 (레디셉(REDISEP) 120 g, 헥산 중 0-20% EtOAc) 상에서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 1의 생성물 (7.75 g, 27.4 mmol, 87% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00189
0℃에서 CH2Cl2 (91 ml) 중 단계 1의 생성물 (7.75 g, 27.4 mmol)의 용액에 mCPBA (15.32 g, 68.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하면서 0℃에서 교반하였다. 2시간 후의 TLC (헥산 중 10% EtOAc)는 2개의 보다 극성의 반점 및 약간의 미반응 출발 물질을 나타내었다. 반응물을 10% 수성 Na2SO3 용액으로 켄칭하고, 15분 동안 교반한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 수성 Na2SO3 및 NaHCO3 분획을 합하고, EtOAc로 1회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 220 g 레디셉 칼럼, 헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 단계 2의 생성물 (2.63 g, 32% 수율)을 비-극성 부분입체이성질체로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00190
환류 응축기가 장착된 1L RB 플라스크에 6-메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-올 (10 g, 41.1 mmol) 및 MeCN (400 ml) [0.15 m 농도]을 채웠다. 이 혼합물을 NCS (6.04 g, 45.2 mmol)로 처리하고, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 MeCN에 녹이고, 여과하였다. 고체를 에테르에 이어서 DCM으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 단계 3의 생성물 (3-클로로-6-메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-올, 5.0 g)을 수득하였다.
단계 4
Figure pct00191
DME (45.8 ml) 중 단계 2의 생성물 (1.37 g, 4.58 mmol)의 용액에 단계 3의 생성물 (1.525 g, 5.49 mmol) 및 DIEA (4.00 ml, 22.88 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 플라스크를 탈기한 (진공/N2 - 3x) 다음, 100℃에서 N2 하에 주말에 걸쳐 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (80 g 레디셉 칼럼, 0-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 단계 4의 생성물 (2.3 g, 3.99 mmol, 87% 수율)을 수득하였다.
단계 5
Figure pct00192
톨루엔 (27.8 ml) 중 단계 4의 생성물 (3.21 g, 5.56 mmol), Pd(OAc)2 (0.187 g, 0.835 mmol), BINAP (0.624 g, 1.001 mmol) 및 K2CO3 (1.153 g, 8.35 mmol)의 용액을 5분 동안 탈기한 (N2/진공) 다음, N2 하에 16시간 동안 (환류 응축기를 사용하여) 105℃에서 교반하였다. 실온으로 되게 한 후에, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 불용성 물질을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 120 g 레디셉 칼럼, 헥산 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 단계 5의 생성물 (2.08 g, 3.85 mmol, 69.2% 수율)을 수득하였다.
단계 6
Figure pct00193
THF (26.4 ml) 및 MeOH (26.4 ml)의 혼합물 중 단계 5의 생성물 (2.85 g, 5.27 mmol)의 용액에 2 m 수성 LiOH (26.4 ml, 52.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 65℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응물을 실온이 되도록 하고, pH ~3일 때까지 2 m 수성 HCl로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척한 다음, 여과하고 (MgSO4), 농축시켜 (3R,5'S)-1'-(tert-부톡시카르보닐)-9-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-2H-스피로[[1,4]디옥시노[2,3-c]퀴놀린-3,3'-피롤리딘]-5'-카르복실산을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
톨루엔 (80 ml) 및 MeOH (20.00 ml) 중 (3R,5'S)-1'-(tert-부톡시카르보닐)-9-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-2H-스피로[[1,4]디옥시노[2,3-c]퀴놀린-3,3'-피롤리딘]-5'-카르복실산 (2.55 g, 5.26 mmol)의 용액에 헥산 중 (트리메틸실릴)디아조메탄의 2 m 용액 (5.26 ml, 10.53 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 10분 교반 후에, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 단계 6의 생성물 (2.5 g, 5.02 mmol, 95% 수율)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
단계 7
Figure pct00194
I-8은 실시예 7, 단계 9-10에 기재된 절차를 사용함으로써 단계 6의 생성물로부터 제조하였다.
실시예 9: tert-부틸 [(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-9'-메톡시-5'-메틸-14a-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}-5,16-디옥소-1,1',2',5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일]카르바메이트 (I-9)
단계 1
Figure pct00195
물 (600 ml) 중 5-메톡시이사틴 (15 g, 85 mmol) 및 Ca(OH)2 (18.82 g, 254 mmol)의 현탁액을 1시간 동안 80℃에서 유지시킨 오일-조에서 교반하고, 클로로아세톤 (10.81 ml, 169 mmol)을 첨가하고, 농후한 슬러리를 80℃에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 산성화시키고, 고체를 여과하고, 물로 여러 번 세척하고, 최종적으로 에테르로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 단계 1의 생성물 17.7 g을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00196
단계 2
Figure pct00197
실온에서 DMF (300 ml) 중 단계 1의 생성물 (17.6 g, 75 mmol)의 현탁액에 NBS (13.43 g, 75 mmol)를 30분의 기간에 걸쳐 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 Na2S2O3으로 희석하고, EtOAc로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시켜 고체를 수득하였다. 수성 상에 남아있는 침전물을 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켰다. 두 고체 모두를 합하고, 약 200 ml의 1:1 MeOH-DCM에 녹이고, 여기에 실리카 겔 약 60 g을 첨가하였다. 용매를 증발 건조시키고, 흡착된 조 생성물을 0-30-100% EtOAc-DCM으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 단계 2의 생성물 13.02 g을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00198
단계 3
Figure pct00199
디옥산 (200 ml) 중 단계 2의 생성물 (13.0 g, 48.5 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (23.39 ml, 69.2 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2.80 g, 2.424 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl 50 ml와 함께 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 희석하고, DCM으로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 0-40-100% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 단계 3의 생성물 7.19 g을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00200
단계 4
Figure pct00201
밀봉된 튜브 내 MeOH (200 ml) 및 3A 분자체 (~25 g, 4-8 메쉬) 중 Boc-4-옥소-Pro-OMe (15.13 g, 62.2 mmol), 단계 3의 생성물 (7.19 g, 31.1 mmol) 및 피롤리딘 (1.029 ml, 12.44 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 유지시킨 오일 조에서 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시키고, 0-40-100% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 9-4A 4.28 g 및 9-4B 2.87 g을 수득하였다.
Figure pct00202
단계 5
Figure pct00203
0℃에서 THF (20 ml) 및 MeOH (20 ml) 중 9-4A 및 9-4B (3.2 g, 7.01 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.265 g, 7.01 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 아세톤에 이어서 수성 NH4Cl을 첨가함으로써 이를 켄칭하고, EtOAc로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 증발 건조시켜 조 알콜을 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
0℃에서 DCM (40 ml) 중 상기 생성물 (3.21 g, 7.01 mmol)의 용액에 Et3N (2.93 ml, 21.03 mmol)에 이어서 MsCl (1.093 ml, 14.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하면서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 NaHCO3, 염수로 2x 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
EtOAc (60 ml) 중 상기 생성물 (3343 mg, 7.01 mmol) 및 10% Pd-C (600 mg)의 현탁액을 H2 벌룬 하에 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH 및 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 0-40-100% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 1.64 g의 9-5A 및 9-5B를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00204
단계 6
Figure pct00205
디옥산 중 4N HCl (20 ml) 및 MeOH (5 ml) 중 9-5A (1.60 g, 3.62 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 톨루엔과 2x 및 에테르와 2x 공-증발시켜 아민을 HCl 염으로서 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
Figure pct00206
실온에서 DMF (40 ml) 중 상기 생성물 (1.371 g, 3.62 mmol) 및 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)논-8-엔산 - 디시클로헥실아민 염 (2.458 g, 5.43 mmol)의 슬러리에 HATU (2.065 g, 5.43 mmol)에 이어서 TEA (1.514 ml, 10.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 0-50-100% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 단계 6의 생성물 1.57 g을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00207
단계 7
Figure pct00208
THF (10 ml), MeOH (10.00 ml) 및 물 (10.00 ml) 중 단계 6의 생성물 (1.55 g, 2.60 mmol) 및 LiOHㆍH2O (0.437 g, 10.41 mmol)의 용액을 1.5시간 동안 60℃에서 유지시킨 오일 조에서 교반하였다. 용액을 물로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 산을 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
Figure pct00209
DMF (20 ml) 중 상기 산 (1.512 g, 2.60 mmol), (1R,2S)-1-아미노-N-(1-메틸시클로프로필술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복스아미드 토실레이트 염 (1.624 g, 3.90 mmol), HATU (1.483 g, 3.90 mmol) 및 TEA (1.087 ml, 7.80 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 0-30-100% 아세톤-헥산으로 크로마토그래피하여 단계 7의 생성물 2.14 g을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00210
단계 8
Figure pct00211
DCE (600 ml) 중 단계 7의 생성물 (1.07 g, 1.324 mmol), 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴[2-(i-프로폭시)-5-(N,N 디메틸아미노술포닐)페닐]메틸렌 루테늄(II) 디클로라이드 (0.243 g, 0.331 mmol) 및 1,4-벤조퀴논 (0.043 g, 0.397 mmol)의 용액을 진공 하에 탈기하고, 아르곤으로 충전하였다. 혼합물을 4시간 동안 75℃ (조 온도)에서 유지시킨 오일 조에서 교반한 다음, 30분 동안 n-부틸비닐 에테르 0.5 ml와 함께 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 0-40-100% 아세톤-헥산으로 크로마토그래피하여 I-9 800 mg을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00212
실시예 10: tert-부틸 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-(디플루오로메틸)-9'-메톡시-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-10)
단계 1
Figure pct00213
실온에서 DCM (100 ml) 중 중간체 9-5A (실시예 9의 생성물, 단계 5) (6.6 g, 14.92 mmol)의 용액에 MCPBA (6.69 g, 29.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 K2CO3 및 수성 Na2S2O3으로 희석하였다. DCM을 약 1/3 부피로 농축시키고, 슬러리를 EtOAc로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 N-옥시드 중간체 6.74 g을 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00214
조 생성물을 그대로 사용하였다.
아세트산 무수물 (100 ml, 14.70 mmol) 중 조 N-옥시드 (6.74 g, 14.70 mmol)의 용액을 80℃ (조 온도)에서 유지시킨 오일-조에서 교반하였다. 총 1.5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 빙냉수에 부었다. 슬러리를 EtOAc로 3x 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 0-50% EtOAc-헥산으로 용리시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 1의 생성물 5.2 g을 고체로서 수득하였다:
Figure pct00215
단계 2
Figure pct00216
THF (30 ml), MeOH (30.0 ml) 및 물 (30.0 ml) 중 단계 1의 생성물 (5.2 g, 10.39 mmol) 및 LiOHㆍH2O (0.785 g, 18.70 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 및 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 추가 300 mg의 LiOHㆍH2O (~0.7 당량)를 첨가하였다. 실온에서 추가 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 pH ~ 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 3x 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜, 아세테이트 및 메틸 에스테르 둘 다가 가수분해된 생성물 4.98 g을 수득하였다.
Figure pct00217
실온에서 톨루엔 (20 ml) 및 MeOH (5 ml) 중 산 (1.9 g, 4.27 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 디아조메탄의 2 m 헥산 용액 (4.27 ml, 8.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 증발 건조시키고, 잔류물을 0-60% EtOAc-헥산으로 용리시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 2의 생성물 1.56 g을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00218
단계 3
Figure pct00219
DCM (30 ml) 중 단계 2의 생성물 (1.56 g, 3.40 mmol) 및 데스 마르틴 퍼아이오디난 (2.165 g, 5.10 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에테르에 이어서 수성 NaHCO3 및 수성 Na2S2O3으로 희석하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 2x 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성물을 0-60% EtOAc-헥산으로 용리시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 알데히드 중간체를 1.45 g을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00220
DCM (30 ml) 중 알데히드 (1.45 g, 3.18 mmol)의 용액에 비스 (2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (1.757 ml, 9.53 mmol)에 이어서 EtOH (0.037 ml, 0.635 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. LC-MS는 소량의 미반응 출발 물질을 나타내었다. 반응 혼합물에 추가 1 당량의 데옥소플루오르를 첨가하고, 반응물을 추가 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 NaHCO3과 함께 교반하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 2x 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 0-60% EtOAc-헥산으로 용리시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 3의 생성물 1.21 g을 수득하였다.
Figure pct00221
단계 4
Figure pct00222
단계 3의 생성물을, 실시예 9의 제조와 유사한 절차를 사용하여 단계 5의 생성물로부터 I-10으로 전환시켰다.
Figure pct00223
실시예 11: tert-부틸 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2'-메톡시-6'-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-3,5,6,7,8,9,9',10,10',11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,8'-피라노[2,3-c][1,5]나프티리딘]-6-일카르바메이트 (I-11)
단계 1
Figure pct00224
0℃에서 DCM (200 ml) 중 3-아미노-2-브로모-6-메톡시피리딘 (10.0 g, 49.3 mmol)의 용액에 TEA (11.0 ml, 79 mmol)에 이어서 피발로일 클로라이드 (6.67 ml, 54.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 20:80으로 용리)에 의해 정제하여 단계 1의 생성물 (13.3 g, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00225
-78℃에서 THF (175 ml) 중 단계 1의 생성물 (13.9 g, 48.3 mmol)의 용액에 헥산 중 sec-부틸 리튬 1.4N (83 ml, 116 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 후에 0℃로 가온되도록 하고, 0℃에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 디에틸 옥살레이트 (7.87 ml, 57.9 mmol)를 -78℃에서 반응물에 첨가하고, 반응물을 밤새 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/DCM 80:20에서 DCM으로 용리)에 의해 정제하여 단계 2의 생성물 (6.99 g, 47% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00226
실온에서 EtOH (70 ml) 및 물 (70 ml) 중 단계 2의 생성물 (10.5 g, 34.1 mmol)의 용액에 6N KOH (79 ml, 477 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세톡시-2-프로파논 (4.05 ml, 37.5 mmol)을 90℃에서 3분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 작업을 2x 반복하였다. 혼합물을 EtOH로부터 농축시킨 다음, pH ~ 4일 때까지 0℃에서 1N 수성 HCl로 천천히 켄칭한 다음, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 단계 3의 생성물 (4.81 g, 60% 수율)을 수득하였다.
단계 4
Figure pct00227
0℃에서 THF (100 ml) 중 단계 3의 생성물 (5.20 g, 22.2 mmol)의 용액에 THF (10 ml) 중 NBS (3.36 g, 18.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 50% 염수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 40:60으로 용리)에 의해 정제하여 단계 4의 생성물 (5.50 g, 81% 수율)을 수득하였다.
단계 5
Figure pct00228
밀봉된 튜브 내 1,4-디옥산 (55 ml) 중 단계 4의 생성물 (5.40 g, 20.1 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0) (1.62 g, 1.40 mmol)의 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (17.0 ml, 50.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 추가의 Pd(PPh3)4 (400 mg) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (6 ml)을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 최종 혼합물을 0℃에서 1N 수성 HCl (60 ml)로 켄칭한 다음, 실온에서 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3 (100 ml)을 사용하여 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 60:40으로 용리)에 의해 정제하여 단계 5의 생성물 (2.64 g, 순도 70%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 6
Figure pct00229
MeOH (15 ml) 중 단계 5의 생성물 (500 mg, 2.15 mmol), 마크로시클릭 케톤 (1.058 g, 2.153 mmol) 및 벤조산 (263 mg, 2.15 mmol)의 용액에 피롤리딘 (0.069 ml, 0.861 mmol) 및 4A 분자체 (1.0 g)를 첨가하고, 혼합물을 55℃로 가온하고, 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1 내지 EtOAc로 용리)에 의해 정제하여, 용리 순서대로 단계 6의 생성물 (820 mg, 54% 수율)에 이어서 출발 중간체 (100 mg)를 수득하였다.
단계 7
Figure pct00230
0℃에서 THF (6 ml) 및 MeOH (6 ml) 중 단계 6의 생성물 (540 mg, 0.765 mmol)의 용액에 NaBH4 (34.7 mg, 0.918 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 단계 7의 생성물 (460 mg, 85% 수율)을 수득하였다.
단계 8
Figure pct00231
DCM (15 ml) 중 단계 7의 생성물 (460 mg, 0.650 mmol)의 용액에 DIPEA (0.45 ml, 2.60 mmol)에 이어서 MsCl (0.101 ml, 1.300 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온에서 수성 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. DMF (5 ml) 중 잔류물 (650 mg)의 용액을 LiCl (100 mg, 2.36 mmol)로 처리하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 90% 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 단계 8의 생성물 (398 mg, 80% 순도)을 수득하였다.
단계 9
Figure pct00232
-78℃에서 MeOH (28 ml) 중 단계 8의 생성물 (420 mg, 0.579 mmol)의 용액에 NiCl2 ㆍ6H2O (124 mg, 0.521 mmol)에 이어서 THF 중 LiBH4 2N (0.867 ml, 1.74 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 1시간에 걸쳐 0℃로 가온되도록 하였다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 20:80으로 용리)에 의해 정제하여 단계 9의 생성물 (210 mg, 52% 수율)을 수득하였다.
단계 10
Figure pct00233
THF (3 ml), MeOH (3) 및 물 (2.5 ml) 중 단계 9의 생성물 (210 mg, 0.304 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (21.8 mg, 0.911 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH ~ 3일 때까지 실온에서 빙냉 0.3 m 수성 HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 산 (190 mg, 94% 수율)을 수득하였다. THF (12 ml) 중 상기 중간체 산 (190 mg, 0.286 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (139 mg, 0.859 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (193 mg, 1.431 mmol) 및 DBU (0.216 ml, 1.431 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 50℃로 가온하고, 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 I-11 (130 mg, 58% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00234
실시예 12: tert-부틸 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6'-(디플루오로메틸)-2'-메톡시-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-3,5,6,7,8,9,9',10,10',11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,8'-피라노[2,3-c][1,5]나프티리딘]-6-일)카르바메이트 (I-12)
단계 1
Figure pct00235
DCM (200 ml) 중 1-(3-히드록시-6-메톡시-2-메틸-1,5-나프티리딘-4-일)에타논 (실시예 11, 단계 5의 생성물; 10 g, 43.1 mmol), mCPBA (12.55 g, 56.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 농후한 슬러리를 수성 NaHCO3 및 수성 Na2S2O3과 함께 교반하였다. 용매를 수성 슬러리로부터 서서히 증발시키고, 생성된 고체를 여과하고, 물에 이어서 에테르로 세척하고, 밤새 진공 하에 밤새 건조시켜 N-옥시드 중간체 6.8 g을 고체로서 수득하였다.
상기 고체 (6.3 g, 25.4 mmol)가 들어있는 플라스크에 트리플루오르아세트산 무수물 (100 ml, 708 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 실온에서 밤새 정치시킨 후에, 혼합물을 추가 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 최소량의 MeOH 중에 용해시키고, 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 슬러리를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 약 100 ml의 1:1 MeOH-DCM 중에 현탁시키고, 여기에 실리카 겔 약 30 g을 첨가하였다. 용매를 증발 건조시키고, 흡착된 조 생성물을 0-3%-5% MeOH-DCM으로 용리시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 암색 고체 3.35 g로서 수득하였다.
Figure pct00236
단계 2
Figure pct00237
밀봉된 튜브에 내 MeOH (10 ml) 중 단계 1의 생성물 (500 mg, 2.014 mmol), (6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,5,16-트리옥소 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실레이트 (990 mg, 2.014 mmol), 피롤리딘 (0.080 ml, 1.007 mmol), 벤조산 (246 mg, 2.014 mmol), 4A 분자체 (~1 g)의 혼합물을 밤새 ~70℃ (조 온도)에서 유지시킨 오일-조에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 수성 NaHCO3에 부었다. 슬러리를 EtOAc로 3x 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 아세톤-헥산으로 용리시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 340 mg을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00238
단계 3
Figure pct00239
0℃에서 DCM (10 ml) 중 단계 2의 생성물 (860 mg, 1.191 mmol)의 용액에 Et3N (0.332 ml, 2.383 mmol)에 이어서 TBS-OTf (0.356 ml, 1.549 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 2시간 후에, 추가 0.3 당량의 TBS-OTf를 첨가하였다. 혼합물을 추가 30분 동안 교반한 다음, 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 슬러리를 EtOAc로 3x 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 0-30% 아세톤-헥산으로 용리시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 3의 생성물 570 mg을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00240
단계 4
Figure pct00241
0℃에서 MeOH (4 ml) 및 THF (1 ml) 중 단계 3의 생성물 (550 mg, 0.658 mmol)의 용액에 NaBH4 (24.89 mg, 0.658 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 아세톤에 이어서 수성 NH4Cl을 첨가함으로써 켄칭하였다. 슬러리를 EtOAc로 3x 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 알콜을 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
0℃에서 DCM (7 ml) 중 알콜 (551 mg, 0.658 mmol)의 용액에 Et3N (0.275 ml, 1.974 mmol)에 이어서 MsCl (0.103 ml, 1.316 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하면서 밤새 교반하였다. LC-MS가 미반응 출발 물질을 나타내었기 때문에, 반응물을 0℃로 다시 냉각시키고, TEA (0.275 ml, 1.974 mmol)에 이어서 MsCl (0.103 ml, 1.316 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 NaHCO3, 염수로 2x 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 0-30% 아세톤-헥산으로 용리시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 4의 생성물 328 mg을 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00242
단계 5
Figure pct00243
MeOH (5 ml) 중 단계 4의 생성물 (320 mg, 0.374 mmol) 및 NiCl2ㆍ6H2O (266 mg, 1.121 mmol)의 혼합물을 고체가 용해될 때까지 실온에서 교반하여 투명한 용액을 수득하였다 (~10분). 용액을 -78℃로 냉각시키고, NaBH4 (21.20 mg, 0.560 mmol)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 추가량의 NaBH4 (21.20 mg, 0.560 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반한 다음, 수성 NH4Cl을 첨가함으로써 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 슬러리를 EtOAc로 3x 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 0-40% 아세톤-헥산 (24 g 레디셉 카트리지)로 용리시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 5의 생성물 128 mg을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00244
단계 6
Figure pct00245
THF (2 ml) 중 단계 5의 생성물 (128 mg, 0.156 mmol)의 용액에 THF 중 TBAF의 1 m 용액 (0.311 ml, 0.311 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 NH4Cl, 염수로 2x 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 0-40% 아세톤-헥산 (4 g 레디셉 카트리지)로 용리시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 알콜 중간체 98 mg을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00246
DCM (2 ml) 중 상기 생성물 (98 mg, 0.138 mmol) 및 데스-마르틴 퍼아이오디난 (88 mg, 0.208 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 Na2S2O3 및 수성 NaHCO3으로 희석하고, 몇 분 동안 교반한 다음, EtOAc로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 알데히드 중간체를 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
밀봉된 튜브 내 DCM (2 ml) 중 알데히드 (98 mg, 0.139 mmol)의 용액에 데옥소플루오르 (0.102 ml, 0.555 mmol)에 이어서 EtOH (1.621μl, 0.028 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 40℃에서 유지시킨 오일 조에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 NaHCO3, 염수로 2x 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 0-40% 아세톤-헥산으로 용리시키면서 크로마토그래피 (4 g 레디셉 카트리지)에 의해 정제하여 단계 6의 생성물 64 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00247
단계 7
Figure pct00248
THF (0.5 ml), MeOH (0.5 ml) 및 물 (0.5 ml) 중 단계 6의 생성물 (64 mg, 0.088 mmol), LiOHㆍH2O (14.76 mg, 0.352 mmol)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 유지시킨 오일-조에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화시키고, EtOAc로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 단계 7의 생성물 61 mg을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00249
단계 8
Figure pct00250
THF (2 ml) 중 단계 7의 생성물 (40 mg, 0.057 mmol) 및 CDI (18.54 mg, 0.114 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 유지시킨 오일 조에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 여기에 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (23.18 mg, 0.171 mmol)에 이어서 DBU (0.026 ml, 0.171 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 0-40% 아세톤-헥산으로 용리시키면서 크로마토그래피 (4 g 레디셉 카트리지)에 의해 정제하여 I-12 38 mg을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00251
실시예 13: tert-부틸 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-(3-플루오로페닐)-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일카르바메이트 (I-13)
단계 1
Figure pct00252
톨루엔 (93 mL)/MeOH (19 mL) 중 2-클로로-3-히드록시-4-퀴놀린카르복실산 (5 g, 22.36 mmol)에 TMS-디아조메탄 (33.5 ml, 67.1 mmol)을 적가하였다. 격렬한 버블링이 발생하였고, 혼합물이 가온되기 시작하였다. 첨가가 완결될 때까지 빙조를 사용하여 반응물을 냉각시켰다. 15분 후에, LC-MS에 의하면 반응은 완결되었다. 이어서, 버블링이 중단될 때까지 AcOH를 적가하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 1의 생성물 (5.21 g, 20.70 mmol, 93% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00253
단계 2
Figure pct00254
밀봉된 튜브 내 톨루엔 (20 ml), EtOH (10 ml) 및 물 (5 ml) 중 단계 1의 생성물 (2 g, 7.95 mmol), Pd(PPh3)4 (459 mg, 0.05 당량), 3-플루오로페닐보론산 (1.67 g, 11.92 mmol, 1.5 당량) 및 K2CO3 (4.39 g, 31.8 mmol)의 용액을 아르곤으로 버블링하고, 혼합물을 6시간 동안 ~100℃ (조 온도)에서 유지시킨 오일 조에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 증발 건조시켰다.
잔류물을 100% 헥산에서 헥산 중 15% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 2의 생성물 2.3 g을 수지로서 수득하였다.
Figure pct00255
단계 3
Figure pct00256
-78℃에서 40 ml DCM 중 단계 2의 생성물 (3.95 g, 12.69 mmol)의 용액에 톨루엔 중 DIBAL-H 1 m 용액 (30.5 ml, 30.5 mmol)을 천천히 첨가한 다음, 냉각 조를 제거하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후에, 포화 Na-K-타르트레이트 용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭하고, 10분 동안 격렬히 교반하고, 약간의 염수를 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 2x 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 3.96 g을 수득하였으며, 이를 어떠한 정제도 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00257
단계 4
Figure pct00258
실온에서 60 ml DCM 중 단계 3의 생성물 (3.60 g, 12.69 mmol) 및 NaHCO3 (3.20 g, 38.1 mmol)의 현탁액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (8.07 g, 19.04 mmol)을 한 번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간째에 30% EtOAc-헥산 중에서의 TLC는 약간의 미반응 출발 알콜을 나타내었다. 혼합물에 추가 1 당량의 데스-마르틴 시약을 첨가하고, 교반을 실온에서 계속하였다. 추가 30분의 교반 후의 TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에테르 및 수성 Na2S2O3으로 희석하고, 10분 동안 격렬히 교반하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 에테르로 2x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 알데히드를 수득하였다.
0℃에서 60 ml THF 중 상기 생성물 (3.57 g, 12.69 mmol)의 용액 (용액은 탁해 보임)에 MeMgBr의 3 m 에테르 용액 (8.46 ml, 25.4 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1시간 교반 후에, 추가 0.5 당량의 MeMgBr을 첨가하고, 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 3x 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 100% 헥산에서 30% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 단계 4의 생성물 2.21 g을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00259
단계 5
Figure pct00260
실온에서 DCM (50 ml) 중 단계 4의 생성물, NaHCO3 (3.27 g, 38.9 mmol)의 혼합물에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (8.25 g, 19.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 밤새 반응 후의 TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 수성 Na2S2O3으로 희석하고, 약 10분 동안 격렬히 교반하고, DCM 층을 분리하였다. 수성 상을 에테르로 3x 추출하고, 합한 유기 층을 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 0-10% EtOAc-헥산으로 용리시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 5의 생성물 2.75 g을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00261
단계 6
Figure pct00262
0℃에서 DCM (50 ml) 중 단계 5의 생성물 (2.75 g, 9.31 mmol)의 용액에 BBr3 (3.52 ml, 37.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간째의 LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용액을 빙조에서 냉각시키고, 물을 첨가함으로써 조심스럽게 켄칭하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 DCM으로 3x 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 헥산 중 0-10% EtOAc로 용리시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 6의 생성물 1.56 g을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00263
단계 7
Figure pct00264
밀봉된 튜브 내 MeOH (40 ml) 중 단계 6의 생성물 (1.55 g, 5.51 mmol), Boc-4-옥소-PRO-OMe (2.68 g, 11.02 mmol), 피롤리딘 (0.182 ml, 2.204 mmol) 및 3A 분자체 (4 g, 4-8 메쉬)의 혼합물을 8시간 동안 100℃에서 유지시킨 오일-조에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 조 생성물을 헥산 중 0-30% EtOAc로 용리시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 7의 생성물 2.2 g을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00265
단계 8
Figure pct00266
실온에서 MeOH (10 ml) 및 THF (10 ml) 중 단계 7의 생성물 (2.2 g, 4.34 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.493 g, 13.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 용액에 붓고, EtOAc로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 알콜 2.25 g을 수득하였다.
0℃에서 20 ml DCM 중 상기 알콜 (1.8 g, 3.54 mmol)의 용액에 Et3N (1.973 ml, 14.16 mmol) 및 MsCl (0.552 ml, 7.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 NaHCO3, 염수로 2x 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 메실레이트 및 클로라이드 혼합물을 수득하였다.
실온에서 DCM (20 ml) 중 상기 생성물의 용액에 DBU (1.067 ml, 7.08 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 2x 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 0-30-40% EtOAc-헥산으로 용리시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 13-8A 315 mg 및 13-8B 698 mg을 수득하였다.
Figure pct00267
단계 9
Figure pct00268
EtOAc (10 ml) 중 13-8B (730 mg, 1.488 mmol) 및 10% Pd-C (140 mg)의 현탁액을 H2 벌룬 하에 밤새 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 0-40% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 환원 생성물 630 mg을 수득하였다.
4N HCl/디옥산 10 ml 및 MeOH 2 ml 중 상기 생성물 (630 mg, 1.279 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 톨루엔 및 에테르와 공-증발시켜 조 아민을 HCl 염으로서 수득하였다.
실온에서 DMF (3 ml) 중 상기 생성물 (502 mg, 1.279 mmol), (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)논-8-엔산-디시클로헥실 아민 염 (868 mg, 1.919 mmol) 및 DIPEA (0.670 ml, 3.84 mmol)의 혼합물에 HATU (729 mg, 1.919 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 용액을 물, 염수로 2x 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 0-50% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 단계 9의 생성물 650 mg을 수득하였다.
Figure pct00269
단계 10
Figure pct00270
응축기가 장착된 RB 플라스크 내 THF (3 ml), MeOH (3 ml) 및 물 (3 ml) 중 단계 9의 생성물 (650 mg, 1.007 mmol) 및 LiOHㆍH2O (169 mg, 4.03 mmol)의 용액을 60℃에서 유지시킨 오일-조에서 교반하였다. 1시간째의 TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 산 중간체 610 mg을 수득하였다.
실온에서 DMF (10 ml) 중 산 중간체 (610 mg, 0.966 mmol) 및 (1R,2S)-에틸 1-아미노-2-비닐시클로프로판카르복실레이트-히드로클로라이드 염 (278 mg, 1.448 mmol)의 용액에 DIPEA (0.675 ml, 3.86 mmol)에 이어서 HATU (551 mg, 1.448 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 2x 세척하였다. 이를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 0-60% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 단계 10의 생성물 630 mg을 수지로서 수득하였다.
Figure pct00271
단계 11
Figure pct00272
실온에서 DCE (100 ml) 중 단계 10의 생성물 (220 mg, 0.286 mmol)의 용액에 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴[2-(이소프로폭시)-5-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐]메틸렌루테늄(II) 디클로라이드 (52.5 mg, 0.072 mmol)에 이어서 p-벤조퀴논 (9.28 mg, 0.086 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크에 응축기를 장착시키고, 이를 진공 하에 탈기하고, 3시간 동안 65℃에서 유지시킨 오일-조에서 교반하였다. 반응 혼합물에 n-부틸-비닐 에테르 0.5 ml를 첨가하고, 용매를 증발 건조시키고, 0-60% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 단계 11의 생성물 123 mg을 수지로서 수득하였다.
Figure pct00273
단계 12
Figure pct00274
RB 플라스크 내 THF (2 ml), MeOH (2 ml) 및 물 (2 ml) 중 단계 11의 생성물 (570 mg, 0.769 mmol) 및 LiOHㆍH2O (129 mg, 3.08 mmol)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 유지시킨 오일-조에서 교반하고, 물에 붓고, 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 증발 건조시켜 단계 12의 생성물 480 mg을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00275
단계 13
Figure pct00276
THF (5 ml) 중 단계 12의 생성물 (340 mg, 0.477 mmol) 및 CDI (155 mg, 0.954 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (258 mg, 1.908 mmol)에 이어서 DBU (0.288 ml, 1.908 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 10시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2일 동안 정치시켰다. 반응 혼합물에 AcOH 몇 방울을 첨가하고, EtOAc로 희석하였다. 용액을 물, 염수로 3x 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 100% 헥산에서 5% MeOH-DCM으로 크로마토그래피하여 I-13 390 mg을 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00277
실시예 14: tert-부틸 (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-(3-플루오로페닐)-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일카르바메이트 (I-14)
Figure pct00278
I-14는 실시예 13, 단계 9-13의 절차로부터의 I-13의 제조와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00279
실시예 15: tert-부틸 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-5'-(3-플루오로페닐)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일카르바메이트 (I-15)
Figure pct00280
I-15는 실시예 13, 단계 13과 유사한 절차를 사용하여 실시예 13, 단계 12 및 시클로프로판술폰아미드의 생성물로부터 제조하였다.
Figure pct00281
실시예 16: tert-부틸 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-시클로프로필-9'-메톡시-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일카르바메이트 (I-16)
단계 1
Figure pct00282
물 (150 ml) 중 5-메톡시이사틴 (10 g, 56.4 mmol) 및 Ca(OH)2 (12.55 g, 169 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 유지시킨 오일-조에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 오일-조에서 여전히 교반하면서 2-브로모-1-시클로프로필에탄-1-온 (18.40 g, 113 mmol)을 응축기를 통해 첨가하였다. 슬러리를 4시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 진한 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물, 에테르로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 단계 1의 생성물 10.54 g을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00283
단계 2
Figure pct00284
THF (150 ml) 중 단계 1의 생성물 (10.5 g, 40.5 mmol) 및 NBS (7.93 g, 44.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 Na2S2O3으로 희석하고, EtOAc로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 100% 헥산에서 100% DCM으로 크로마토그래피하여 단계 2의 생성물 9.0 g을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00285
단계 3
Figure pct00286
디옥산 (170 ml) 중 단계 2의 생성물 (9 g, 30.6 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (20 ml, 59.2 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.768 g, 1.530 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl ~200 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 물로 희석하고, DCM으로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 0-10% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 단계 3의 생성물 5.74 g을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00287
단계 4
Figure pct00288
밀봉된 튜브 내 MeOH (70 ml) 중 단계 3의 생성물 (3.5 g, 13.60 mmol), Boc-4-옥소-Pro-OMe (6.62 g, 27.2 mmol), 피롤리딘 (0.450 ml, 5.44 mmol) 및 3A 분자체 (~15 g, 4-8 메쉬)의 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 유지시킨 오일-조에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH로 헹구고, 농축시키고, 0-30% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 단계 4의 생성물 3.31 g을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00289
단계 5
Figure pct00290
THF (15 ml) 및 MeOH (15.00 ml) 중 단계 4의 생성물 (3.3 g, 6.84 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.776 g, 20.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 수성 NH4Cl에 붓고, EtOAc로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 알콜 2.95 g을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
0℃에서 DCM (40 ml) 중 상기 알콜 (2.97 g, 6.13 mmol)의 용액에 TEA (3.42 ml, 24.52 mmol) 및 MsCl (0.955 ml, 12.26 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 물, 수성 NaHCO3 및 염수로 2x 세척하였다. 이를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 클로라이드 중간체를 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
상기 생성물을 약 15분 동안 EtOAc 중에서 활성탄과 함께 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시키고, 본 반응에 바로 사용하였다. EtOAc (50 ml) 중 상기 생성물 (3.08 g, 6.13 mmol) 및 10% Pd/C (500 mg)의 현탁액을 H2 벌룬 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH 및 EtOAc로 헹구었다. 여과물을 수성 NaHCO3, 염수로 2x 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 0-50% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 단계 5의 생성물 1.72 g을 수지로서 수득하였다.
Figure pct00291
단계 6
Figure pct00292
디옥산 중 4N HCl (30 ml) 중 단계 5의 생성물 (1.65 g, 3.52 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 톨루엔과 2x 및 에테르와 2x 공-증발시켜 조 아민을 히드로클로라이드로서 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
DMF (40 ml) 중 상기 생성물 (1425 mg, 3.52 mmol), (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)논-8-엔산-디시클로헥실아민 염 (2390 mg, 5.28 mmol), HATU (2008 mg, 5.28 mmol) 및 TEA (1.472 ml, 10.56 mmol)의 슬러리를 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 0-50-100% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 16-6A 980 mg 및 16-6B 700 mg을 수득하였다.
Figure pct00293
단계 7
Figure pct00294
THF (5 ml), MeOH (5.00 ml) 및 물 (5.00 ml) 중 16-6A (960 mg, 1.544 mmol) 및 LiOHㆍH2O (259 mg, 6.18 mmol)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 유지시킨 오일-조에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 톨루엔과 함께 증발시켜 산을 수득하였다.
DMF (15 ml) 중 상기 산 (930 mg, 1.530 mmol), (1R,2S)-1-아미노-N-(1-메틸시클로프로필술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복스아미드 (561 mg, 2.295 mmol), HATU (873 mg, 2.295 mmol) 및 TEA (0.640 ml, 4.59 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 0-30% 아세톤-헥산으로 크로마토그래피하여 단계 7의 생성물 1.24 g을 수득하였다.
Figure pct00295
단계 8
Figure pct00296
DCE (600 ml) 중 단계 7의 생성물 (1.24 g, 1.487 mmol), 잔 촉매 (0.273 g, 0.372 mmol) 및 1,4-벤조퀴논 (0.048 g, 0.446 mmol)의 용액을 진공 하에 탈기하고, 아르곤 분위기 하에 충전하였다. 혼합물을 4시간 75℃에서 유지시킨 오일-조에서 교반하였다. 반응 혼합물에 n-부틸비닐 에테르 1 mL를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 0-30% 아세톤-헥산으로 크로마토그래피하여 I-16의 화합물 990 mg을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00297
실시예 17: tert-부틸 (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-시클로프로필-9'-메톡시-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일카르바메이트 (I-17)
Figure pct00298
중간체 16-6B (실시예 16, 단계 6의 생성물)를, 실시예 16, 단계 7-8과 유사한 절차를 사용하여 I-17로 전환시켰다.
Figure pct00299
실시예 18: tert-부틸 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-시클로프로필-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일카르바메이트 (I-18)
단계 1
Figure pct00300
교반용 막대가 구비된 압력 용기에 Cs2CO3 (7.77 g, 23.84 mmol), 아세트산팔라듐(II) (0.089 g, 0.397 mmol), 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 (카탁시움 에이(CATACXIUM A)로서 입수가능함, 0.285 g, 0.795 mmol), 시클로프로필 포타슘테트라플루오로보레이트 (1.764 g, 11.92 mmol), 및 톨루엔 (28.9 ml) 및 물 (2.89 ml) 중 실시예 13, 단계 1의 생성물 (2 g, 7.95 mmol)의 용액을 첨가하였다. 약 2분 동안 아르곤으로 버블링한 후에, 용기를 밀봉하고, 100℃로 가열하였다. 16시간 후에, 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x75 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (1x75 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 1의 생성물 (1.9 g, 7.38 mmol, 93% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00301
단계 2
Figure pct00302
DIBAL-H (15.55 ml, 46.6 mmol)를 DCM (78 mL) 중 단계 1의 생성물 (4 g, 15.55 mmol)의 교반 냉각된 -78℃ 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 격렬히 교반하면서 수성 소듐 포타슘 타르트레이트로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 단계 2의 생성물 (3.31 g, 14.44 mmol, 93% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00303
단계 3
Figure pct00304
NaHCO3 (1.21 g, 14.4 mmol) 및 데스-마르틴 퍼아이오디난 (12.25 g, 28.9 mmol)을 DCM (72.2 ml) 중 단계 2의 생성물 (3.31 g, 14.44 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 밤새 교반하였다. 반응이 완결되었을 때 (LC-MS에 의해 확인됨), 반응 혼합물을 수성 Na2S2O3 및 수성 1N NaOH 용액에 붓고, DCM으로 (3x) 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 3의 생성물 3.38 g을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00305
단계 4
Figure pct00306
MeMgBr (9.92 ml, 29.7 mmol)을 THF 중 단계 3의 생성물 (3.38 g, 14.87 mmol)의 교반 냉각된 (-10℃) 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 약 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 단계 4의 생성물 (3.82 g, 15.70 mmol, 106% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00307
단계 5
Figure pct00308
NaHCO3 (2.67 g, 31.7 mmol) 및 데스-마르틴 퍼아이오디난 (13.46 g, 31.7 mmol)을 DCM 중 단계 4의 생성물 (3.86 g, 15.87 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 Na2S2O3에 이어서 수성 1N NaOH에 부었고, 이는 중질의 백색 침전물을 형성시켰다. 중질 에멀젼을 소량의 투명한 수성 상으로부터 분리하고, 백색의 질척한 혼합물을 진공 여과하고, 여과물 (2상)을 분배하였다. 여과물의 수성 부분을 앞서 수집한 수성 상과 합하고, DCM으로 (3x) 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 오렌지색 오일 4.48 g을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 5의 생성물 (2.87 g, 11.89 mmol, 75.0% 수율)을 담호박색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00309
단계 6
Figure pct00310
AlCl3 (15.64 g, 117 mmol)을 DCM (58.6 ml) 중 단계 5의 생성물 (2.83 g, 11.73 mmol)의 교반 냉각된 -10℃ 용액에 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 교반하고, 실온으로 가온하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시킨 다음, 수성 Na-K-타르트레이트로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 단계 6의 생성물 (2.56 g, 11.26 mmol, 96% 수율)을 수득하였다.
단계 7
Figure pct00311
단계 6의 생성물을, 실시예 16, 단계 4-8과 유사한 절차를 사용하여 I-18로 전환시켰다.
Figure pct00312
실시예 19: tert-부틸 (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-시클로프로필-1',1'-디플루오로-9'-메톡시-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일카르바메이트 (I-19)
단계 1
Figure pct00313
실온에서 DCM (30 ml) 중 실시예 16, 단계 4의 생성물 (3 g, 6.22 mmol)의 용액에 데옥소플루오르 (5.73 ml, 31.1 mmol)에 이어서 EtOH (0.109 ml, 1.865 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. LC-MS는 대부분의 출발 물질이 미반응된 채로 있음을 나타내었다. 반응 혼합물에 추가 10 당량의 데옥소플루오르 및 0.3 당량의 EtOH를 첨가하고, 반응을 계속하였다. 반응을 3일 동안 환류 하에 계속하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3에 천천히 붓고, DCM으로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 0-30-40% EtOAc-헥산으로 크로마토그래피하여 단계 1의 생성물 1.08 g을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00314
단계 2
Figure pct00315
단계 1의 생성물을, 실시예 16, 단계 6-8과 유사한 절차를 사용하여 I-19로 전환시켰다.
실시예 20: tert-부틸 (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-1',1'-디플루오로-9'-메톡시-5'-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일카르바메이트 (I-20)
Figure pct00316
중간체 9-4A (실시예 9, 단계 4의 생성물)를, 실시예 19와 유사한 절차를 사용하여 I-20으로 전환시켰다.
Figure pct00317
실시예 21: 이소부틸 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-(3-플루오로페닐)-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일카르바메이트 (I-21)
단계 1
Figure pct00318
I-13 (200 mg, 0.241 mmol)이 들어있는 플라스크에 4N HCl/디옥산 용액 4 ml 및 MeOH 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 톨루엔과 2x 및 에테르와 2x 공-증발시켜 단계 1의 생성물 180 mg을 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure pct00319
단계 2
Figure pct00320
DCM (1 ml) 중 단계 1의 생성물 (50 mg, 0.069 mmol), 이소부틸 클로로포르메이트 (0.018 ml, 0.137 mmol) 및 TEA (0.038 ml, 0.274 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 용액을 물, 염수로 2x 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 5% MeOH-DCM으로 용리시키면서 정제용 TLC에 의해 정제하여 I-21 28 mg을 수득하였다.
Figure pct00321
실시예 22: 1-메틸시클로프로필 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-(3-플루오로페닐)-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일카르바메이트 (I-22)
Figure pct00322
DCM (1 ml) 중 실시예 21, 단계 1의 생성물 (20 mg, 0.026 mmol), 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 1-메틸시클로프로필 카르보네이트 (8.35 mg, 0.039 mmol) 및 Et3N (10.91μl, 0.078 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 용액을 물, 염수로 2x 세척하고, 농축시키고, 5% MeOH-DCM으로 용리시키면서 정제용 TLC에 의해 정제하여 I-22 15 mg을 수득하였다.
Figure pct00323
실시예 23: (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-tert-부틸우레이도)-5'-(3-플루오로페닐)-N-(1-메틸시클로프로필술포닐)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-14a-카르복스아미드 (I-23)
Figure pct00324
실온에서 DCM (2 ml) 중 실시예 21, 단계 1의 생성물 (32.2 mg, 0.042 mmol)의 용액에 Et3N (0.029 ml, 0.210 mmol) 및 tert-부틸 이소시아네이트 (12.49 mg, 0.126 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 AcOH 몇 방울을 첨가한 다음, EtOAc로 희석하였다. 용액을 물, 염수로 3x 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 100% 헥산에서 5% MeOH-DCM으로 크로마토그래피하여 I-23 34 mg을 수득하였다.
Figure pct00325
실시예 24: (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-(3-플루오로페닐)-N-(1-메틸시클로프로필술포닐)-5,16-디옥소-6-(3,3,3-트리플루오로프로판아미도)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-14a-카르복스아미드 (I-24)
Figure pct00326
DCM (1 ml) 중 실시예 21, 단계 1의 생성물 (20 mg, 0.026 mmol), 3,3,3-트리플루오로프로피오닐 클로라이드 (5.38μl, 0.052 mmol) 및 Et3N (10.91 μl, 0.078 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 2x 세척하고, 농축시키고, 5% MeOH-DCM으로 용리시키면서 정제용 TLC에 의해 정제하여 I-24 8 mg을 수득하였다.
Figure pct00327
실시예 25: tert-부틸 (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-1',1'-디플루오로-5'-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일카르바메이트 (I-25)
Figure pct00328
DCM (3 ml) 중 1'-tert-부틸 5'-메틸 (5'S)-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-1'H-스피로[피라노[2,3-c]퀴놀린-3,3'-피롤리딘]-1',5'-디카르복실레이트 (180 mg, 0.422 mmol)를 DCM (1 ml) 및 EtOH (0.084 mmol, 4.9μL) 중 데옥소플루오르 (0.233 ml, 1.266 mmol)의 용액으로 처리하고, 50℃에서 가열하였다. 추가 1.8 당량의 옥시-DAST 및 추가 0.2 당량의 EtOH를 첨가하고, 추가 5시간 동안 교반하였다. 완결 시에, 용액을 포화 NaHCO3에 붓고, CO2 발생이 중단된 후에 DCM으로 추출하고, 건조시켰다. 조 반응 혼합물을 50% 헥산/EtOAc로의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체를 부분입체이성질체의 혼합물 (50 mg, 0.111 mmol, 26.4% 수율)로서 수득하였다. 이 중간체를 실시예 4 (단계 10-13)와 유사한 조건으로 처리하여 I-25를 수득하였다.
Figure pct00329
실시예 26: tert-부틸 (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-5'-메틸-5,16-디옥소-3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일카르바메이트 (I-26)
단계 1
Figure pct00330
딘-스타크(Dean-Stark) 트랩이 구비된 벤젠 (20 ml) 중에 테트라에틸암모늄 아세테이트 4수화물 (1.29 g, 4.92 mmol)을 용해시키고, 밤새 환류 하에 가열하였다. 벤젠 (20 ml) 중 15-tert-부틸 14a-에틸 (2S,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[(4-브로모페닐)술포닐]옥시}-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5,16-디옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,16,16a-도데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a,15(1H,5H)-디카르복실레이트 (2.0 g, 2.461 mmol)의 용액을 테트라에틸암모늄 아세테이트 용액의 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 1.5시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 고체가 형성되었으며, 이를 여과하였다. 여과물을 증발 건조시키고, 잔류물을 MeOH (7 ml)에 녹이고, 0℃로 냉각시켰다. 1N NaOH 용액 (6 ml)을 혼합물에 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl (수성)을 사용하여 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이동상으로서 (0-75%) EtOAc-헥산을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 단계 1의 생성물을 백색 고체로서 단리시켰다.
단계 2
Figure pct00331
0℃에서 DCM (10 ml) 중 단계 1의 생성물 (0.76 g, 1.28 mmol) 및 NaHCO3 (0.108 g, 1.28 mmol)의 현탁액에 DMP (1.5 당량, 알드리치(Aldrich))를 신속하게 한 번에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 알콜만을 나타내었다. 제2의 1.5 당량의 DMP (2.17 g, 5.12 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1.0시간 동안 교반되도록 정치시켰다. LC-MS는 생성물 형성을 나타내었다. 3.0시간 후에, LC-MS는 출발 물질 대 생성물 비가 3:2임을 나타내었다. 여기에 추가의 DMP (1 당량)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하면서 정치시켰다. 이어서, 조 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 1N 수성 NaOH로 켄칭하였다. 이어서, 수성 층을 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 단계 2의 생성물 (0.728 g, 96%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00332
단계 2의 생성물 (272 mg, 0.460 mmol), 2-메틸-3-히드록시-4-아실퀴놀린 (143 mg, 0.713 mmol) 및 피페리딘 (0.027 ml, 0.276 mmol)을 마이크로웨이브 바이알 내 MeOH (4 ml) 중에서 합하였다. 이어서, 여기에 분자체 (250 mg, 4A, 분말)를 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 30분 동안 높은 흡광도에서 가열하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 불용성을 에테르로 추가로 헹구었다. 이어서, 합한 유기 추출물을 물, 1N 수성 NaOH (x2) 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 헥산:EtOAc (2:1)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피 실리카 겔 (아날로직스)에 의해 정제하여 단계 3의 생성물 (52 mg, 0.067 mmol, 14.60% 수율)을 수득하였다. 1H NMR은 부분입체이성질체와 상기 나타낸 생성물 (주요 이성질체임)과의 5:1 혼합물을 나타내었다.
단계 4
Figure pct00333
MeOH (4 ml) 중 단계 3의 주요 생성물 (50 mg, 0.065 mmol)의 용액에 NaBH4 (4.88 mg, 0.129 mmol)를 신속하게 한 번에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 제거하고, 생성된 혼합물을 EtOAc와 1N 수성 NaOH 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 10% 수성 HCl, 1 N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가로 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 단계 4의 생성물 (0.05 g, 100%)을 수득하였다.
단계 5
Figure pct00334
CH2Cl2 (4 ml) 중 단계 4의 생성물 (140 mg, 0.180 mmol)에 휘니그 염기 (0.094 ml, 0.541 mmol)를 첨가하였다. 이어서, MsCl (0.021 ml, 0.270 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 이어서, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 소량의 분취액을 취출하고, LC-MS에 의해 분석하였으며, 이는 목적 생성물의 형성 뿐만 아니라 미반응 알콜을 나타내었다. 결과적으로, 추가 0.04 mL의 MsCl 및 0.2 mL의 휘니그 염기를 첨가하고, 혼합물을 추가 6시간 동안 교반하였다. 생성된 적색 용액의 LC-MS는 알콜이 더 이상 존재하지 않음을 나타내었다. 결과적으로, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에테르와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 점성 오일을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 (RS-24, 9:1 헥산:EtOAc, 2분에서 25분 → 7:3 EtOAc:헥산, 5분)에 의해 정제하여 목적 생성물 (105 mg, 0.132 mmol, 73.3% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 6
Figure pct00335
THF (2 ml) 및 MeOH (1 ml) 중 단계 5의 생성물 (70 mg, 0.101 mmol)의 용액에 LiOH (0.252 ml, 0.503 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 1N 수성 HCl 0.45 mL로 켄칭하고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 역추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 추가로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (57 mg, 0.090 mmol, 90% 수율)을 수득하였다.
단계 7
Figure pct00336
단계 6의 생성물 (57 mg, 0.090 mmol)을 밀봉된 튜브 내 THF (1.5 ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물에 CDI (29.3 mg, 0.181 mmol)를 첨가하고, 반응물을 55℃로 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 여기에 시클로프로필 술폰아미드 (43.8 mg, 0.361 mmol)에 이어서 DBU (0.054 ml, 0.361 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 재밀봉하고, 교반하고, 밤새 55℃로 가열하였다. 반응물을 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 10% MeOH/DCM으로의 정제용 TLC 정제에 의해 I-26 (49 mg, 0.067 mmol, 73.9% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00337
실시예 27: tert-부틸 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-10'-클로로-5'-(디플루오로메틸)-9'-메톡시-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일카르바메이트 (I-27)
단계 1
Figure pct00338
단계 1의 생성물 합성에 대한 절차는 실시예 9, 단계 4의 생성물의 합성에 대한 절차와 동일하였다.
단계 2
Figure pct00339
단계 1의 생성물 (0.68 g, 1.537 mmol)을 클로로포름 (25 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. MCPBA (0.69 g, 3.07 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 ~6시간 동안 교반하였다. EtOAc (~25 ml)를 첨가하고, 혼합물을 수성 NaHCO3 (포화)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 화합물 27-2A (LC-MS에 의하면 ~80%) 및 화합물 27-2B (LC-MS에 의하면 ~20%)의 혼합물인 생성물 (0.67 g, 1.368 mmol, 89% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다.
단계 3
Figure pct00340
중간체 27-2A 및 27-2B의 혼합물 (0.62 g, 1.258 mmol)을 아세트산 무수물 (11.87 ml, 126 mmol) 중에 용해시키고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 아세트산 무수물을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 수성 NaHCO3 (포화)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, (0-80)% EtOAc-DCM으로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 화합물 27-3A 및 27-3B의 혼합물인 생성물을 황색 오일 (0.33 g, 0.62 mmol, 49%)로서 단리시켰다.
단계 4
Figure pct00341
디옥산 중 4N HCl (10 ml) 중 중간체 27-3A 및 27-3B (0.31 g, 0.619 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜 과량의 산을 제거하고, 톨루엔 (2x)에 이어서 Et2O (2x)와 공-증발시켜 화합물 27-4A 및 27-4B의 혼합물인 생성물 (0.26 g, 0.619 mmol, 96% 수율)을 수득하고, 이를 그대로 사용하였다.
단계 5
Figure pct00342
화합물 27-4A 및 27-4B (0.25 g, 0.53 mmol), HATU (0.30 g, 0.53 mmol) 및 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)논-8-엔산 (0.36 g, 0.79 mmol)의 DMF (7 ml) 용액에 DIPEA (0.28 ml, 1.59 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성된 황색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물의 LC-MS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 혼합물을 냉각시키고, Et2O로 희석하고, 물 (2x)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 황색 오일을 아날로직스 상에서 (0-40)% EtOAc-DCM으로 용리시키면서 실리카 겔 (RS-40) 칼럼을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 생성물 화합물 27-5A 및 27-5B (0.21 g, 0.31 mmol, 57.5%)를 혼합물로서 수득하였다.
단계 6
Figure pct00343
중간체 27-5A 및 27-5B (0.21 g, 0.31 mmol)를 THF (2.5 ml)/MeOH (2.5 ml) 중에 용해시키고, LiOH (2 m 수용액, 0.763 ml, 1.526 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. LC-MS는 출발 물질의 완전한 전환을 나타내었다. 1 m HCl (수성) (0.320 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 건조된 덩어리를 톨루엔에 이어서 Et2O와 공-증발시켜 화합물 27-6A 및 27-6B의 혼합물인 생성물 (0.173 g, 0.27 mmol, 90%)을 수득하였다.
단계 7
Figure pct00344
DMF (5 ml) 중 중간체 27-6A 및 27-6B의 혼합물 (0.173 g, 0.27 mmol), HATU (0.17 g, 0.41 mmol) 및 (1R,2S)-1-아미노-N-(1-메틸시클로프로필술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복스아미드 (0.10 g, 0.41 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.11 ml, 0.82 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
조 반응 혼합물의 LC-MS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 혼합물을 Et2O로 희석하고, 물 (2x)로 세척하고, 수성 층을 Et2O로 역추출하였다. 합한 유기부를 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 황색 오일을 이동상으로서 40% 아세톤-60% 헥산을 사용하는 정제용 TLC에 의해 정제하고, 생성물인 화합물 27-7A (0.08 g, 0.09 mmol, 34.1%) 및 화합물 27-7B (0.06 g, 0.07 mmol, 25.5%)를 단리시켰다. 데스 클로로 화합물의 2종의 이성질체 둘 다는 단리시키지 않았는데, 이는 그들이 부차적 생성물이었고, 양이 매우 적었기 때문이다.
단계 8
Figure pct00345
화합물 27-7A (0.08 g, 0.09 mmol), 잔 촉매 (0.017 g, 0.023 mmol) 및 p-벤조퀴논 (3.02 mg, 0.028 mmol)을 DCE (47 ml)의 교반된 실온 용액에 첨가하였다. 응축기를 첨가하고, 반응물을 65℃로 3시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 부틸 비닐 에테르 (0.5 ml)를 첨가함으로써 켄칭하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 생성된 암녹색/갈색 잔류물을 이동상으로서 40% 아세톤-헥산을 사용하는 정제용 TLC에 의한 정제에 직접 적용하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 2종의 화합물의 혼합물이었으며, 이를 이동상으로서 (0-75)% EtOAc-DCM을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (RS 12 g)를 사용하여 추가로 정제하고, 생성물인 27-8A (0.01 g, 0.012 mmol, 12.95%) 및 I-27의 화합물 (0.01 g, 0.012 mmol, 12.92%,
Figure pct00346
)을 단리시켰다.
Figure pct00347
실시예 28: tert-부틸 [(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-10'-클로로-5'-(디플루오로메틸)-9'-메톡시-14a-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}-5,16-디옥소-1,1',2',5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일]카르바메이트 (I-28)
Figure pct00348
CH2Cl2 (1 ml) 중 중간체 27-8A (실시예 27, 단계 8; 0.01 g, 0.012 mmol)의 용액을 실온에서 CH2Cl2 (0.25 ml) 중 데옥소플루오르 (4.45μl, 0.024 mmol)의 용액으로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 19%의 생성물 및 74%의 출발 물질을 나타내었다. 추가 5 당량의 데옥소플루오르 및 추가 0.2 당량의 EtOH를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 생성물 피크에서의 증가를 나타내었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액 (수성)을 혼합물에 첨가하고, CO2 발생이 중단된 후에, DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 이동상으로서 45% EtOAc - 55% DCM을 사용하는 정제용 TLC에 의해 정제하고, 생성물인 I-28 (0.002 g, 0.002 mmol, 16.6%)을 단리시켰다.
Figure pct00349
실시예 29: tert-부틸 (2'R,6'S,13a'S,14a'R,16a'S,Z)-7-시클로프로필-14a'-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5',16'-디옥소-3',5',6',7',8',9',10,10',11,11',13a',14',14a',15',16',16a'-헥사데카히드로-1'H-스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-f]피라노[2,3-c]퀴놀린-9,2'-시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신]-6'-일카르바메이트 (I-29)
단계 1
Figure pct00350
0℃에서 DCM (180 ml) 중 3,4-(메틸렌디옥시)아닐린 (16.24 g, 118 mmol)의 용액에 TEA (24.8 ml, 178 mmol)에 이어서 피발로일 클로라이드 (14.6 ml, 118 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 포화 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 30:70으로 용리)에 의해 정제하여 단계 1의 생성물 (18.31 g, 70% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00351
-78℃에서 THF (300 ml) 중 단계 1의 생성물 (15.0 g, 67.8 mmol)의 용액에 sec-부틸 리튬 (107 ml, 149 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (15 ml) 중 디에틸 옥살레이트 (12.9 g, 88 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, DCM 및 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 60:40으로 용리)에 의해 정제하여 단계 2의 생성물 (11.8 g, 54% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00352
DME (60 ml) 중 단계 2의 생성물 (14.0 g, 43.6 mmol)의 용액에 12N HCl (50 ml, 43.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, DME로부터 농축시킨 다음, 밤새 빙상에서 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 단계 3의 생성물 (6.40 g, 77% 수율)을 수득하였다.
단계 4
Figure pct00353
물 (150 ml) 중 단계 3의 생성물 (6.40 g, 33.5 mmol)의 용액에 Ca(OH)2 (7.44 g, 100 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모-1-시클로프로필에탄-1-온 (13.10 g, 80 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응물을 80℃로 가온하고, 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉 10% HCl을 천천히 첨가하고, 반응물을 30분 동안 빙상에서 정치시킨 다음, 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 단계 4의 생성물 (7.87 g, 86% 수율)을 수득하였다.
단계 5
Figure pct00354
0℃에서 THF (240 ml) 중 단계 4의 생성물 (7.87 g, 28.8 mmol)의 용액에 THF (24 ml) 중 NBS (4.87 g, 27.4 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 9분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM/EtOAc 99:1에서 80:20으로 용리)에 의해 정제하여 단계 5의 생성물 (3.26 g, 37% 수율)을 수득하였다.
단계 6
Figure pct00355
1,4-디옥산 (32 ml) 중 단계 5의 생성물 (2.60 g, 8.44 mmol) 및 Pd(PPh3) (975 mg, 0.844 mmol)의 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (7.12 ml, 21.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 추가의 Pd(PPh3)4 (150 mg) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (2 ml)을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 추가 9시간 동안 교반하였다. 최종 혼합물을 실온에서 1N 수성 HCl (1 ml)로 켄칭하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 60:40으로 용리)에 의해 정제하여 단계 6의 생성물 (1.36 g, 59% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 7
Figure pct00356
MeOH (9 ml) 중 단계 6의 생성물 (293 mg, 1.080 mmol), 마크로시클릭 케톤 (531 mg, 1.080 mmol) 및 벤조산 (132 mg, 1.080 mmol)의 용액에 피롤리딘 (0.0345 ml, 0.432 mmol) 및 4A 분자체 (600 mg)를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가온하고, 72시간에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 포화 염수 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 EtOAc로 용리)에 의해 정제하여, 용리 순서대로 황색 고체로서의 단계 7의 생성물 (360 mg, 45% 수율)에 이어서 출발 물질인 단계 6의 생성물 (60 mg)을 수득하였다.
단계 8
Figure pct00357
0℃에서 THF (3 ml) 및 MeOH (3 ml) 중 단계 7의 생성물 (330 mg, 0.443 mmol)의 용액에 NaBH4 (20.1 mg, 0.532 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 단계 8의 생성물 (330 mg, 100% 수율)을 수득하였다.
단계 9
Figure pct00358
DCM (10 ml) 중 단계 8의 생성물 (330 mg, 0.442 mmol)의 용액에 DIPEA (0.231 ml, 1.326 mmol)에 이어서 MsCl (0.055 ml, 0.707 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 추가의 DIPEA (0.231 ml, 1.326 mmol) 및 MsCl (0.055 ml, 0.707 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서, LiCl (56.2 mg, 1.326 mmol)에 이어서 DMF (1.0 ml)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 단계 9의 조 생성물 (340 mg)을 조 물질로서 수득하였다.
단계 10
Figure pct00359
-78℃에서 MeOH (20 ml) 중 단계 9의 조 생성물 (340 mg, 0.444 mmol)의 용액에 NiCl2ㆍ6H2O (106 mg, 0.444 mmol)에 이어서 LiBH4 (0.44 ml, 0.889 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 추가의 LiBH4 (0.44 ml, 0.889 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 30분 동안 0℃로 가온하였다. 최종 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 60:40으로 용리)에 의해 정제하여 단계 10의 생성물 (130 mg, 40% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 11
Figure pct00360
THF (3.5 ml), MeOH (3.5 ml) 및 물 (2.5 ml) 중 단계 10의 생성물 (120 mg, 0.164 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (34.5 mg, 0.821 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 빙냉 0.2N 수성 HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 산 (120 mg, 100% 수율)을 수득하였다. THF (6 ml) 중 상기 중간체 산 (120 mg, 0.171 mmol)의 용액에 카르보닐 디이미다졸 (55.4 mg, 0.341 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가온하고, 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 추가의 카르보닐 디이미다졸 (20 mg)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 실온에서 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (92 mg, 0.683 mmol)에 이어서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.103 ml, 0.683 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃로 가온하고, 9시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 50:50으로 용리)에 의해 정제하여 I-29 (70 mg, 50% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00361
실시예 30: tert-부틸 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-9'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-30)
단계 1
Figure pct00362
물 (80 ml) 중 5-히드록시이사틴 (9.38 g, 57.5 mmol) 및 KOH 6N (96 ml, 575 mmol)의 혼합물을 85℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세톡시-2-프로파논 (6.21 ml, 57.5 mmol)을 각각 93℃에서 3x (총 3 당량) 첨가하고, 이어서 93℃에서 1시간 교반하였다. 조 물질을 EtOH로부터 농축시킨 다음, pH ~ 2일 때까지 실온에서 1N 수성 HCl로 천천히 켄칭하고, 빙조에서 15분 동안 냉각시켰다. 분리된 고체를 여과하고, 물로 헹구고, 고진공 하에 건조시켜 단계 1의 생성물 (6.09 g, 48% 수율)을 수득하였다.
단계 2
Figure pct00363
0℃에서 DMF (35 ml) 중 단계 1의 생성물 (3.20 g, 14.6 mmol)의 용액에 헥산 중 수소화나트륨 60% (1.17 g, 29.2 mmol)를 조금씩 첨가하고, 이어서 DMSO (5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (2.42 ml, 16.8 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH ~ 2일 때까지 0℃에서 1N HCl로 켄칭하고, 물로 희석한 다음, 물로 헹구면서 여과하였다. 생성물을 80℃에서 밤새 고진공 하에 건조시켜 단계 2의 생성물 (4.55 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00364
실온에서 THF (50 ml) 중 단계 2의 생성물 (4.95 g, 16.4 mmol)의 용액에 NBS (3.51 g, 19.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 염수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 반응물을 DCM에 녹이고, 고체를 여과하여 목적 화합물의 제1 수확물을 수득하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 30:70으로 용리)에 의해 정제하였다. 수득된 정제된 물질을 제1 수확물로부터의 고체와 함께 수집하여 단계 3의 생성물 (2.91 g, 53% 수율)을 수득하였다.
단계 4
Figure pct00365
실온에서 디옥산 (40 ml) 중 단계 3의 생성물 (3.21 g, 9.55 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.10 g, 0.955 mmol)의 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (7.42 ml, 21.97 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온에서 1N 수성 HCl로 켄칭하고, 90분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 단계 4의 생성물 (1.29 g, 45% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 5
Figure pct00366
실온에서 MeOH (15 ml) 중 단계 4의 생성물 (500 mg, 1.67 mmol) 및 마크로시클릭 케톤 (821 mg, 1.671 mmol) 및 벤조산 (204 mg, 1.67 mmol)의 용액에 피롤리딘 (0.053 ml, 0.668 mmol) 및 4A 분자체 (~1 g)를 첨가하고, 혼합물을 55℃로 가온하고, 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 단계 5의 생성물 (875 mg, 68% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 6
Figure pct00367
0℃에서 THF (6 ml) 및 MeOH (6 ml) 중 단계 5의 생성물 (875 mg, 1.13 mmol)의 용액에 NaBH4 (51.4 mg, 1.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 단계 6의 생성물 (880 mg, 100% 수율)을 수득하였다.
단계 7
Figure pct00368
-10℃에서 DCM (25 ml) 중 단계 6의 생성물 (880 mg, 1.14 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.388 mg, 0.011 mmol)의 용액에 DIPEA (0.593 ml, 3.41 mmol)에 이어서 MsCl (0.142 ml, 1.82 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 한 다음, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 DIPEA (0.3 ml) 및 MsCl (0.070 ml)을 첨가하고, 반응물을 추가 5시간 동안 교반하였다. 최종 혼합물을 실온에서 EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 단계 7의 조 생성물 (980 mg)을 수득하였다.
단계 8
Figure pct00369
-78℃에서 MeOH (25 ml) 중 단계 7의 생성물 (660 mg, 0.832 mmol)의 용액에 NiCl2ㆍ6H2O (198 mg, 0.832 mmol)에 이어서 THF 중 2N LiBH4 (1.66 ml, 3.33 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반한 다음, -78℃에서 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 20:80으로 용리)에 의해 정제하여 단계 8의 생성물 (309 mg, 49% 수율)을 수득하였다.
단계 9
Figure pct00370
실온에서 THF (10 ml), MeOH (10 ml) 및 물 (7 ml) 중 단계 8의 생성물 (361 mg, 0.476 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (59.9 mg, 1.427 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 55℃로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 빙냉 0.2N 수성 HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 산 (325 mg, 93% 수율)을 수득하였다. 실온에서 THF (12 ml) 중 상기 중간체 산 (325 mg, 0.445 mmol)의 용액에 카르보닐 디이미다졸 (144 mg, 0.889 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (240 mg, 1.779 mmol) 및 DBU (0.268 ml, 1.779 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 50℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 20:80으로 용리)에 의해 정제하여 I-30 (295 mg, 78% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00371
실시예 31: tert-부틸 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-7'-클로로-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-31)
단계 1
Figure pct00372
100℃에서 폴리인산 (70 g)의 충분히 교반된 용액에 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 (19.6 ml, 133 mmol)를 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 2-클로로아닐린 (14 ml, 133 mmol)을 100℃에서 적가하고, 반응물을 150℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 슬러리를 실온에서 빙냉수 상에 천천히 부은 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 DCM/MeOH 1:1에 녹이고, ~20 ml로 농축시킨 다음, 헥산 (700 ml)에 부었다. 생성된 고체를 헥산으로 헹구면서 여과하고, 진공 하에 건조시켜 단계 1의 생성물 (21.35 g, 65% 수율)을 수득하였다.
단계 2
Figure pct00373
실온에서 MeCN (250 ml) 중 단계 1의 생성물 (10 g, 40.4 mmol)의 용액에 옥시브로민화인 (13.32 g, 46.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도로 가온하고, 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 50:50으로 용리)에 의해 정제하여 단계 2의 생성물 (12.5 g, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00374
-30℃에서 THF (25 ml) 중 DIPA (4.06 ml, 28.7 mmol)의 용액에 헥산 중 n-부틸 리튬 2.5N (11.04 ml, 27.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 가온하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, THF (20 ml) 중 단계 2의 생성물 (7.14 g, 23.00 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 90분 동안 교반하였다. 이어서, 트리메틸보레이트 (3.85 ml, 34.5 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 20:80으로 용리)에 의해 정제하여 단계 3의 생성물 (5.47 g, 67% 수율) 뿐만 아니라 출발 물질 1.73 g을 수득하였다.
단계 4
Figure pct00375
단계 3의 생성물 (4.58 g, 12.9 mmol)에 DCM 중 mCPBA의 0.103N 용액 (144 ml, 14.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl/5% 수성 Na2S2O3 2:1에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 50:50으로 용리)에 의해 정제하여 단계 4의 생성물 (3.27 g, 77% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5
Figure pct00376
실온에서 디옥산 (85 ml) 중 단계 4의 생성물 (6.13 g, 18.8 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.085 g, 0.939 mmol)의 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (12.7 ml, 37.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온에서 1N 수성 HCl (60 ml)로 켄칭하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 50:50으로 용리)에 의해 정제하여 단계 5의 생성물 (4.37 g, 80% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 6
Figure pct00377
실온에서 MeOH (12 ml) 중 단계 5의 생성물 (450 mg, 1.554 mmol), 마크로시클릭 케톤 (764 mg, 1.554 mmol) 및 벤조산 (190 mg, 1.554 mmol)의 용액에 피롤리딘 (0.050 ml, 0.621 mmol) 및 4A 분자체 (~1 g)를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가온하고, 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 40:60으로 용리)에 의해 정제하여 단계 6의 생성물 (799 mg, 67% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 7
Figure pct00378
0℃에서 THF (6 ml) 및 MeOH (6 ml) 중 단계 6의 생성물 (799 mg, 1.05 mmol)의 용액에 NaBH4 (47.5 mg, 1.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 단계 7의 생성물 (810 mg, 100% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 8
Figure pct00379
0℃에서 DCM (6 ml) 중 단계 7의 생성물 (222 mg, 0.290 mmol)의 용액에 MsCl (0.045 ml, 0.580 mmol)에 이어서 DIPEA (0.202 ml, 1.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 추가의 MsCl (0.020 ml) 및 DIPEA (0.070 ml)를 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (이스코 24 g, 헥산/EtOAc 99:1에서 30:70으로 용리)에 의해 정제하여 단계 8의 생성물 (139 mg, 61% 수율)을 수득하였다.
단계 9
Figure pct00380
-78℃에서 MeOH (9 ml) 중 단계 8의 생성물 (139 mg, 0.177 mmol)의 용액에 NiCl2 ㆍ6H2O (39.2 mg, 0.165 mmol)에 이어서 THF 중 2N LiBH4 (0.266 ml, 0.532 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 0℃로 가온되도록 한 다음, 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 20:80으로 용리)에 의해 정제하여 단계 9의 생성물 (65.6 mg, 49% 수율)을 수득하였다.
단계 10
Figure pct00381
실온에서 THF (1.2 ml), MeOH (1.2 ml) 및 물 (3 ml) 중 단계 9의 생성물 (65.6 mg, 0.088 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (11.0 mg, 0.263 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 실온에서 빙냉 0.2N 수성 HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 산 (63.4 mg, 100% 수율)을 수득하였다. 실온에서 THF (2.5 ml) 중 상기 중간체 산 (63.4 mg, 0.088 mmol)의 용액에 카르보닐 디이미다졸 (28.5 mg, 0.176 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (47.5 mg, 0.352 mmol) 및 DBU (0.053 ml, 0.352 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 50℃로 가온하고, 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 EtOAc로 용리)에 이어서 실리카 겔 상에서의 정제용 TLC (헥산/아세톤 6:4로 용리)에 의해 정제하여 I-31 (7.8 mg, 11% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00382
실시예 32: tert-부틸 ((1'R,2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-1'-플루오로-5'-이소프로필-9'-메톡시-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-32)
단계 1
Figure pct00383
실온에서 MeOH (10 ml) 중 실시예 2, 단계 3의 생성물 (325 mg, 1.25 mmol), 마크로시클릭 케톤 (616 mg, 1.25 mmol) 및 벤조산 (153 mg, 1.25 mmol)의 용액에 피롤리딘 (0.040 ml, 0.50 mmol) 및 분자체 (4A, ~1 g)를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가온하고, 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 40:60으로 용리)에 의해 정제하여 단계 1의 생성물 (686 mg, 75% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00384
0℃에서 THF (5 ml) 및 MeOH (5 ml) 중 단계 1의 생성물 (686 mg, 0.94 mmol)의 용액에 NaBH4 (42.5 mg, 1.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 단계 2의 생성물 (671 mg, 98% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00385
0℃에서 DCM (9 ml) 중 단계 2의 생성물 (671 mg, 0.91 mmol)의 용액에 데옥소플루오르 (0.20 ml, 1.10 mmol) 및 EtOH (0.005 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 50:50으로 용리)에 의해 정제하여, 용리 순서대로 중간체 32-3A (301 mg, 45% 수율)에 이어서 중간체 32-3B (241 mg, 36% 수율)를 수득하였다.
단계 4
Figure pct00386
실온에서 THF (5 ml), MeOH (5 ml) 및 물 (3 ml) 중 단계 3으로부터의 중간체 32-3A (301 mg, 0.408 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (51.4 mg, 1.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 LiOHㆍH2O (15 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 실온에서 빙냉 0.2N 수성 HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 산 (263 mg, 91% 수율)을 수득하였다. 실온에서 THF (10 ml) 중 상기 중간체 산 (263 mg, 0.371 mmol)의 용액에 카르보닐 디이미다졸 (120 mg, 0.742 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (201 mg, 1.48 mmol) 및 DBU (0.22 ml, 1.48 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 50℃로 가온하고, 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세톤 99:1에서 50:50으로 용리)에 의해 정제하여 I-32 (231 mg, 75% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00387
실시예 33: tert-부틸 ((2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-10'-플루오로-2'-메톡시-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-6'-(트리플루오로메틸)-3,5,6,7,8,9,9',10,10',11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,8'-피라노[2,3-c][1,5]나프티리딘]-6-일)카르바메이트 (I-33)
단계 1
Figure pct00388
실온에서 다우썸 (250 ml) 중 5-아미노-2-메톡시피리딘 (25 g, 201 mmol)의 용액에 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 (32.6 ml, 222mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도 (250℃)로 가온하고, 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 냉각되도록 한 다음, 헥산으로 헹구면서 소결 디스크 상에서 여과하여 조 고체를 수득하였다. 여과물 용액을 헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 다우썸을 제거하였다. 이어서, 조 고체를 동일한 칼럼에 첨가하고, 이어서 헥산에서 헥산/EtOAc 10:90으로의 용리를 통해 정제함으로써 단계 1의 생성물 (18.3 g, 37%)을 수득하였다.
단계 2
Figure pct00389
0℃에서 DMF (100 ml) 중 단계 1의 생성물 (13.2 g, 54.1 mmol)의 용액에 PBr3 (6.10 ml, 64.9 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 40℃로 1시간에 걸쳐 가온한 다음, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 물 (50 ml)로 켄칭하고, pH ~7일 때까지 NaHCO3을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 물로 헹구면서 소결 디스크 상에서 여과하고, 생성된 고체를 진공 하에 건조시켜 단계 2의 생성물 (12.7 g, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00390
-78℃에서 THF (200 ml) 중 단계 2의 생성물 (15.9 g, 51.8 mmol)의 용액에 헥산 중 1.8 m LDA (115 ml, 207 mmol)를 30분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 트리메틸보레이트 (46.3 ml, 414 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 최종 혼합물을 0℃에서 빙냉 1N 수성 HCl (200 ml)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 단계 3의 조 생성물 (22.7 g)을 수득하였다.
단계 4
Figure pct00391
실온에서 MeCN (400 ml) 중 단계 3의 조 생성물 (18.2 g, 51.8 mmol)의 용액에 70% mCPBA (13.40 g, 78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 고체 NaHCO3 (6.53 g, 78 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물 (200 ml)로 켄칭하고, NaHSO3 (3.77 g, 36.2 mmol)으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질 1을 수득하였다. 합한 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 pH=4-5로 천천히 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질 2를 수득하였다. 조 물질 1 및 2를 합하고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 헥산/EtOAc 20:80, 이어서 DCM에서 DCM/EtOAc 50:50으로 용리)에 의해 정제하였다. 정제된 분획을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3/염수 1:1로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 단계 4의 생성물 (8.7 g, 51%)을 수득하였다.
단계 5
Figure pct00392
실온에서 1,4-디옥산 (30 ml) 중 단계 4의 생성물 (3.30 g, 10.2 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.18 g, 1.02 mmol)의 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (10.4 ml, 30.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 1N 수성 HCl (100 ml)로 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH ~7일 때까지 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산에서 헥산/EtOAc 50:50으로 용리)에 의해 정제하여 단계 5의 생성물 (2.07 g, 71%)을 수득하였다.
단계 6
Figure pct00393
실온에서 MeOH (12 ml) 중 단계 5의 생성물 (520 mg, 1.82 mmol), 마크로시클릭 케톤 (893 mg, 1.82 mmol) 및 벤조산 (222 mg, 1.82 mmol)의 용액에 피롤리딘 (0.145 ml, 1.82 mmol) 및 분자체 (4A, ~1 g)를 첨가하고, 혼합물을 65℃로 가온하고, 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 EtOAc로 용리)에 의해 정제하여, 용리 순서대로 출발 물질 (131 mg)에 이어서 단계 6의 조 생성물 (664 mg, 48% 수율)을 수득하였다.
단계 7
Figure pct00394
0℃에서 THF (5 ml) 및 MeOH (5 ml) 중 단계 6으로부터의 조 생성물 (664 mg, 0.87 mmol)의 용액에 NaBH4 (39.7 mg, 1.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 단계 7의 생성물 (228 mg, 34% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 8
Figure pct00395
0℃에서 DCM (4 ml) 중 단계 7의 생성물 (228 mg, 0.299 mmol)의 용액에 데옥소플루오르 (0.066 ml, 0.359 mmol) 및 EtOH (0.005 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 99:1에서 EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 단계 8의 생성물 (66.9 mg, 29% 수율)을 벤질계 플루오라이드에서의 부분입체이성질체의 ~1:1 혼합물로서 수득하였다.
단계 9
Figure pct00396
THF (1.2 ml), MeOH (1.2 ml) 및 물 (0.7 ml) 중 단계 8의 생성물 (66.9 mg, 0.088 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (18.38 mg, 0.438 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 실온에서 빙냉 0.2N 수성 HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 산 (68.5 mg)을 수득하였다.
실온에서 THF (2.5 ml) 중 상기 중간체 산 (68.5 mg, 0.093 mmol)의 용액에 카르보닐 디이미다졸 (30.2 mg, 0.186 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (50.3 mg, 0.372 mmol) 및 DBU (0.056 ml, 0.372 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 45℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세톤 99:1에서 50:50으로 용리)에 의해 정제하여 벤질계 플루오라이드에서의 부분입체이성질체의 ~1:1 혼합물로서의 I-33 (33.9 mg, 43% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00397
실시예 34: tert-부틸 ((2R,6S,13aR,14aR,16aS)-9'-메톡시-5'-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,13a,14,14a,15,16,16a-옥타데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-34)
Figure pct00398
EtOAc (6 ml) 중 I-9 (260 mg, 0.333 mmol), 10% Pd/C (26 mg)의 현탁액을 H2 벌룬 하에 교반하였다. 4시간째의 LC-MS는 생성물이 형성되지 않았음을 나타내었다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 증발 건조시키고, MeOH 5 ml 중 10% Pd/C 60 mg과 함께 H2 벌룬 하에 5시간 동안 다시 1회 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 SFC 크로마토그래피에 의해, 이어서 0-40-100% 아세톤-헥산으로 용리시키면서 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-34 54 mg을 수득하였다.
Figure pct00399
실시예 35: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,13aR,14aR,16aS)-9'-메톡시-5'-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,13a,14,14a,15,16,16a-옥타데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-35)
Figure pct00400
I-34를 실시예 20의 것과 유사한 절차를 사용하여 I-35로 전환시켰다.
Figure pct00401
실시예 36: 네오펜틸 ((1'R,2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-에틸-1'-플루오로-9'-메톡시-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-36)
단계 1
Figure pct00402
물 150 ml 중 5-메톡시 이사틴 (7 g)의 용액을 Ca(OH)2 (6.65 g)로 처리하고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 2-브로모부타논 (11.93 g)으로 처리하고, 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 층이 산성이 될 때까지 진한 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 광범위하게 건조시켜 단계 1의 생성물 (7.4 g, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00403
THF (60 ml) 중 단계 1의 생성물 (6.08 g, 24.59 mmol)의 용액을 실온에서 NBS (4.38 g, 24.59 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 45% EtOAc/헥산으로 TLC 처리하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, EtOAc를 첨가하고, 생성된 용액을 물 및 염수로 세척하고, 용매를 제거하여 5.99 g 조 갈색 고체를 수득하였다. 25% EtOAc/헥산으로의 TLC 후에, 조 고체를 아날로직스 상에서 0-60% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 120 g 레디셉 칼럼으로 정제하였다. 단계 2의 생성물 4.93 g (71%)을 담갈색 고체로서 단리시켰다.
단계 3
Figure pct00404
디옥산 (98 ml) 중 단계 2의 생성물 (4.92 g, 17.44 mmol)의 용액을 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (11.78 ml, 34.9 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (1.224 g, 1.744 mmol)로 처리하고, 오일 조 내 115℃에서 N2 분위기 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 수성 HCl (1 m, 100 ml)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 125 ml 포화 NaHCO3을 사용하여 염기성이 되게 하고, EtOAc로 추출하였다. 5% EtOAc/DCM으로의 TLC 후에, 조 고체를 아날로직스 상에서 0-15% EtOAC/DCM으로 용리시키면서 220 g 레디셉 칼럼으로 정제하였다. 단계 3의 생성물 3.69 g (86%)을 연한 녹색빛 황색 고체로서 단리시켰다.
단계 4
Figure pct00405
반응 튜브에 벤조산 (149 mg, 1.221 mmol), 단계 3의 생성물 (329 mg, 1.343 mmol) 및 분자체 (600 mg)를 채웠다. 튜브를 밀봉하고, MeOH (4882μl) 중 에틸 (6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,5,16-트리옥소-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-테트라데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a(5H)-카르복실레이트 (600 mg, 1.221 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 피롤리딘 (40.8μl, 0.488 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다 (55℃에서 오일 조). TLC (DCM 중 40% EtOAc)는 소량의 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 혼합물을 DCM (50 ml)으로 희석하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 회전증발기에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (100 ml) 중에 용해시켰다. 유기 층을 반포화 NaHCO3 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 골드 캡 레디셉 (120 g) 실리카 겔 칼럼 (구배: DCM 중 0-40% EtOAc) 상에서 정제하여 단계 4의 생성물 (470 mg, 0.654 mmol, 53.6% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
단계 5
Figure pct00406
RB 플라스크에 무수 THF (4695μl) 및 MeOH (1565μl) 중 단계 4의 생성물 (450 mg, 0.626 mmol)의 용액을 채웠다. 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고, NaBH4 (26.1 mg, 0.689 mmol)로 처리하였다. 30분 후에, TLC는 완전한 반응을 나타내었다. 수성 포화 NH4Cl (5 ml)을 첨가함으로써 반응물을 0℃에서 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 ml) 및 물 (5 ml)로 희석하였다. 분리에 따라, 유기 층을 수성 반포화 NaHCO3 (10 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켜 단계 5의 조 생성물 (455 mg, 0.631 mmol, 101% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. 조 물질을 그대로 사용하였다.
단계 6
Figure pct00407
RB 플라스크에 무수 DCM (9988 μl) 중 단계 5의 부분입체이성질체 알콜 생성물 (360 mg, 0.499 mmol)의 용액을 채웠다. 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 데옥소플루오르 (184 μl, 0.999 mmol)로 처리하였다. LC-MS 및 TLC는 1시간 후에 출발 물질이 없음을 나타내었다. 수성 포화 NaHCO3 (15 ml)을 조심스럽게 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 골드 캡 레디셉 (40 g) 실리카 겔 칼럼 (구배: DCM 중 0에서 60% EtOAc) 상에서 정제하여 상응하는 부분입체이성질체 생성물: 보다 덜 극성인 36-6B (110 mg, 0.152 mmol, 30.5% 수율); 보다 극성인 36-6A (140 mg, 0.194 mmol, 38.8% 수율)를 수득하였다.
단계 7
Figure pct00408
RB 플라스크에 에틸 에스테르 36-6B (140 mg, 0.194 mmol) 및 LiOHㆍH2O (40.6 mg, 0.968 mmol)를 채웠다. THF (3 ml), MeOH (1 ml) 및 물 (1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 가열하고 (40℃에서 오일 조), LC-MS에 의해 모니터링하였다. 4시간 후에, 수성 0.5 m HCl (10 ml)을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc (2x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켜 단계 7의 조 생성물 (133 mg, 0.191 mmol, 99% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. 생성물을 톨루엔 (3x 5 ml)과 함께 공비 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 8
Figure pct00409
반응 튜브에 CDI (56.0 mg, 0.345 mmol)를 채우고, 밀봉하였다. 무수 THF (1727μl) 중 단계 7의 카르복실산 생성물 (120 mg, 0.173 mmol)의 용액을 시린지에 의해 첨가하였다. 튜브를 3시간 동안 가열하였다 (75℃에서 오일 조). 실온으로 냉각시킨 후에, 무수 THF (1 ml) 중 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (70.0 mg, 0.518 mmol)의 용액 및 DBU (77μl, 0.518 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 튜브를 밤새 가열하였다 (55℃에서 오일 조). LC-MS는 매우 적은 양의 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc (20 ml)로 희석하고, 수성 포화 NH4Cl (2x 5 ml) 및 염수 (5 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 골드 캡 레디셉 (24 g) 실리카 겔 칼럼 (구배: 헥산 중 0에서 40% 아세톤) 상에서 정제하여 단계 8의 생성물 (94 mg, 0.116 mmol, 67.0% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
단계 9
Figure pct00410
단계 8의 N-Boc 보호된 생성물 (87 mg, 0.107 mmol)을 HCl의 디옥산 중 4 m 용액 (5 ml, 20.00 mmol) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 교반하고, LC-MS에 의해 모니터링하였다. 2시간 후에, 출발 물질은 더 이상 남아있지 않았다. 혼합물을 농축 건조시켜 조 아민 히드로클로라이드 (81 mg, 0.108 mmol, 101% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다. 추가의 정제는 수행하지 않았다.
RB 플라스크에 무수 DCM (2 ml) 중 아민 히드로클로라이드 (80 mg, 0.107 mmol)의 용액을 채우고, 빙수조에서 냉각시키고, 이어서 네오펜틸 클로로포르메이트 (0.032 ml, 0.214 mmol) 및 DIPEA (0.074 ml, 0.428 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, LC-MS에 의해 모니터링하였다. 2시간 후에, 출발 물질은 더 이상 남아있지 않았다. 용액을 골드 캡 레디셉 (12 g) 실리카 겔 칼럼 (구배: 헥산 중 0에서 40% 아세톤) 상에서 정제하여 I-36 (75 mg, 0.091 mmol, 85% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 37: tert-부틸 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-(히드록시메틸)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-37)
단계 1
Figure pct00411
MeOH (4970μl) 중에 용해시킨 N-Boc-4-옥소-L-프롤린 메틸 에스테르 (1209 mg, 4.97 mmol) 및 1-(3-히드록시-2-메틸퀴놀린-4-일)에타논 (500 mg, 2.485 mmol), 피롤리딘 (82μl, 0.994 mmol), 3A 체를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 내 105℃에서 35분 동안 매우 높은 흡광도에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 1의 생성물 (1.07 g, 75% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00412
단계 1의 생성물 (800 mg, 1.876 mmol)을 MeOH (9379μl)/THF (9379μl) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (71.0 mg, 1.876 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (100 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 수성 NH4Cl (포화, 3x 30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 단계 2의 생성물 (700 mg, 1.634 mmol, 87% 수율)을 수득하였다.
단계 3
Figure pct00413
단계 2의 생성물 (700 mg, 1.634 mmol)을 DCM (10.900 ml) 중에 용해시키고, TEA (0.911 ml, 6.53 mmol)에 이어서 MsCl (0.255 ml, 3.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. EtOAc (100 ml)를 첨가하고, 혼합물을 수성 NH4Cl (포화, 2x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 단계 3의 생성물 (730 mg, 1.633 mmol, 100% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4
Figure pct00414
단계 3의 생성물 (730 mg, 1.633 mmol)을 EtOAc (16.300 ml) 중에 용해시키고, 10% Pd/C (174 mg, 0.163 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 H2 분위기 (1atm) 하에 두고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 추가의 EtOAc (100 ml)를 여과물에 첨가하고, 혼합물을 수성 NaHCO3 (포화, 2x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 4의 생성물 (510 mg, 1.236 mmol, 76% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다.
단계 5
Figure pct00415
단계 4의 생성물 (100 mg, 0.242 mmol)을 클로로포름 (1.212 mL) 중에 용해시키고, mCPBA (109 mg, 0.485 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. EtOAc (50 ml)를 첨가하고, 혼합물을 수성 NaHCO3 (포화, 3x 30 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 단계 5의 생성물을 수득하였다 (후속 단계에 조 물질로 사용함).
단계 6
Figure pct00416
단계 5의 생성물 (100 mg, 0.233 mmol)을 아세트산 무수물 (2202μl, 23.34 mmol) 중에 용해시키고, 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, NaHCO3 (포화)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 6의 생성물 (80 mg, 0.170 mmol, 72.9% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 7
Figure pct00417
단계 6의 생성물 (80 mg, 0.170 mmol)을 디옥산 중 HCl (2125μl, 8.50 mmol) 중에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 단계 7의 생성물을 수득하였다 (후속 단계에 조 물질로 사용함).
단계 8
Figure pct00418
단계 7의 생성물 (154 mg, 0.340 mmol)을 DMF (1701μl) 중에 용해시키고, (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)논-8-엔산 디시클로헥실아민 염 (69.2 mg, 0.170 mmol), DIPEA (119μl, 0.680 mmol), HATU (129 mg, 0.340 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. Et2O (100 ml)를 첨가하고, 혼합물을 수성 NH4Cl (포화, 3x 30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 용리 순서 대로 생성물 37-8A (41 mg, 0.066 mmol, 38.6% 수율) 및 생성물 37-8B (15 mg, 0.024 mmol, 14.14% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 9
Figure pct00419
단계 8의 생성물인 37-8A (41 mg, 0.066 mmol)를 THF (506μl)/MeOH (506μl) 중에 용해시키고, 여기에 LiOH (164μl, 0.329 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH 4로 산성화시키고, 혼합물을 EtOAc (2x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 단계 9의 생성물 (36 mg, 0.063 mmol, 96% 수율)을 수득하였다.
단계 10
Figure pct00420
단계 9의 생성물 (36 mg, 0.063 mmol)을 DMF (2114μl) 중에 용해시키고, (1R,2S)-1-아미노-N-(1-메틸시클로프로필술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복스아미드 (46.5 mg, 0.190 mmol), DIPEA (22.15μl, 0.127 mmol), HATU (48.2 mg, 0.127 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. EtOAc (50 ml)를 첨가하고, 혼합물을 수성 NH4Cl (포화, 2x 25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 10의 생성물 (23 mg, 0.029 mmol, 45.7% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 11
Figure pct00421
단계 10의 생성물 (23 mg, 0.029 mmol)을 DCE (14.500 ml) 중에 용해시키고, 잔 촉매 (5.31 mg, 7.24μmol) 및 1,4-벤조퀴논 (0.939 mg, 8.69μmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고; 부틸비닐에테르를 첨가하고, 30분 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-37 (10 mg, 0.013 mmol, 45.1% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00422
실시예 38: tert-부틸 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5'-(모르폴리노메틸)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-38)
단계 1
Figure pct00423
I-37 (80 mg, 0.104 mmol)을 0℃로 냉각시킨 DCM (1045μl) 중에 용해시키고, NaHCO3 (8.77 mg, 0.104 mmol)에 이어서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (89 mg, 0.209 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 수성 NaHCO3 (20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 1의 생성물 (30 mg, 0.039 mmol, 37.6% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00424
단계 1의 생성물 (30 mg, 0.039 mmol)을 DCE (785μl) 중에 용해시키고, 모르폴린 (13.69μl, 0.157 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (33.3 mg, 0.157 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 수성 NaHCO3 (20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/MeOH로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-38 (5 mg, 5.99μmol, 15.25% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00425
실시예 39: tert-부틸 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-클로로-5'-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-39)
단계 1
Figure pct00426
5-클로로이사틴 (25 g, 138 mmol)을 물 (344 ml) 중에 현탁시키고, Ca(OH)2 (30.6 g, 413 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 클로로아세톤 (27.4 ml, 344 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, AcOH (47.3 ml, 826 mmol)를 첨가하고, 생성된 고체를 물 (2x 200 ml)로 세척하면서 여과에 의해 수집하여 단계 1의 생성물 (32 g, 135 mmol, 98% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00427
단계 1의 생성물 (5 g, 21.04 mmol)을 THF (105 ml) 중에 현탁시키고, NBS (3.74 g, 21.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (100 ml)으로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 단계 2의 생성물 (3.682 g, 13.51 mmol, 64.2% 수율)을 수득하였다.
단계 3
Figure pct00428
단계 2의 생성물 (3.682 g, 13.51 mmol)을 디옥산 (54.0 ml) 중에 용해시키고, 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (9.12 ml, 27.0 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.781 g, 0.676 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브 내 107℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 1N HCl (54 ml)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (6x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 3의 생성물 (2.38 g, 10.10 mmol, 74.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4
Figure pct00429
단계 3의 생성물 (2.38 g, 10.10 mmol)을 MeOH (67.3 ml) 중에 용해시키고, N-Boc-4-옥소-L-프롤린 메틸 에스테르 (4.91 g, 20.20 mmol)에 이어서 피롤리딘 (0.334 ml, 4.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 상에 건조-로딩하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 4의 생성물 (3.78 g, 8.20 mmol, 81% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5
Figure pct00430
단계 4의 생성물 (3.78 g, 8.20 mmol)을 THF (27.3 ml)/MeOH (27.3 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (0.310 g, 8.20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc/NaHCO3 (포화, 각각 300 ml) 중에 용해시켰다. 수성 층을 EtOAc (300 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 단계 5의 생성물 (3.8 g, 8.21 mmol, 100% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 조 물질로 사용하였다.
단계 6
Figure pct00431
단계 5의 생성물 (3.8 g, 8.21 mmol)을 DCM (54.7 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, TEA (4.58 ml, 32.8 mmol)에 이어서 MsCl (1.279 ml, 16.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. DCM (200 ml)을 첨가하고, 혼합물을 수성 NH4Cl (포화, 2x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 6의 생성물 (3.22 g, 6.69 mmol, 81% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 7
Figure pct00432
단계 6의 생성물 (1.56 g, 3.24 mmol)을 EtOAc (32.4 ml) 중에 용해시키고, 10% Pd/C (0.345 g, 0.324 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1atm의 H2 하에 25분 동안 교반하였다. 촉매를 (MeOH로 세척하면서) 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 단계 7의 생성물 (1.45 g, 3.24 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
단계 8
Figure pct00433
단계 7의 생성물 (2.91 g, 6.51 mmol)을 HCl (디옥산 중 4 m) (65.1 ml, 260 mmol) 중에 용해시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 단계 8의 생성물 (2.258 g, 6.51 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
단계 9
Figure pct00434
단계 8의 생성물 (2.258 g, 6.51 mmol)을 DMF (65.1 ml) 중에 용해시키고, (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)논-8-엔산 디시클로헥실아민 염 (4.42 g, 9.77 mmol), DIPEA (5.69 ml, 32.6 mmol) 및 HATU (3.71 g, 9.77 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. EtOAc (500 ml)를 첨가하고, 혼합물을 수성 NH4Cl (포화, 2x 200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르 (400 ml) 중에 용해시키고, 물 (200 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (혼합된 분획을 다시 크로마토그래피한 후에) 용리 순서대로 화합물 39-9A (1.4 g, 2.333 mmol, 35.8% 수율) 및 화합물 39-9B (0.8 g, 1.333 mmol, 20.47% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 10
Figure pct00435
화합물 39-9A (1.4 g, 2.333 mmol)를 THF (7.78 ml)/MeOH (7.78 ml) 중에 용해시키고, LiOH (5.83 ml, 11.66 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 ml)을 첨가하고, 1N HCl을 사용하여 혼합물을 pH = 5로 산성화시키고, 혼합물을 EtOAc (2x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 (1x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 단계 10의 생성물 (1.367 g, 2.332 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
단계 11
Figure pct00436
단계 10의 생성물 (1.367 g, 2.332 mmol)을 DMF (23.32 ml) 중에 용해시키고, (1R,2S)-1-아미노-N-(1-메틸시클로프로필술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복스아미드 (0.855 g, 3.50 mmol), DIPEA (0.815 ml, 4.66 mmol) 및 HATU (1.330 g, 3.50 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 수성 NH4Cl (50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 Et2O (3x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 (1x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 11의 생성물 (1.337 g, 1.646 mmol, 70.6% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다.
단계 12
Figure pct00437
단계 11의 생성물 (700 mg, 0.862 mmol)을 DCE (359.00 mL) 중에 용해시키고, 잔 촉매 (158 mg, 0.215 mmol) 및 1,4-벤조퀴논 (27.9 mg, 0.258 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 30분 동안 가열하였고, 이 때 TLC는 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 부틸 비닐 에테르를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-39 (484 mg, 0.617 mmol, 71.6% 수율)를 오렌지색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00438
실시예 40: 네오펜틸 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-클로로-5'-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-40)
단계 1
Figure pct00439
I-39 (440 mg, 0.561 mmol)를 DCM (5.61 mL) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4 m, 4.91 mL, 19.63 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 단계 1의 생성물 (420 mg, 0.583 mmol, 104% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00440
단계 1로부터의 생성물 (50 mg, 0.069 mmol)을 DCM (694μl) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 네오펜틸 클로로포르메이트 (20.90 mg, 0.139 mmol), TEA (29.0μl, 0.208 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 완전한 전환을 나타내었고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-40 (36 mg, 0.045 mmol, 65.0% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00441
실시예 41: (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-클로로-5'-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-41)
단계 1
Figure pct00442
1-메틸시클로프로판메탄올 (1.127 ml, 11.61 mmol)을 MeCN (38.7 ml) 중에 용해시키고, N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (3.87 g, 15.09 mmol)에 이어서 TEA (4.85 ml, 34.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 1/3 부피로 농축시킨 다음, 수성 NaHCO3 (50 ml)으로 처리하였다. 5분 후에, 용액을 EtOAc (3x 50 ml)로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 단계 1의 생성물 (2.73 g, 12.02 mmol, 103% 수율)을 수득하였다.
단계 2
Figure pct00443
단계 1 의 생성물 (34.7 mg, 0.153 mmol) 및 실시예 40, 단계 1의 생성물 (50 mg, 0.069 mmol)을 DCM (694μl) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TEA (29.0μl, 0.208 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. TLC는 완전한 전환을 나타내었고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-41 (40 mg, 0.050 mmol, 72.4% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00444
실시예 42: tert-부틸 (1aR,3aS,3'R,9S,16aS,Z)-5',9'-디메틸-1a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-3,8-디옥소-1a,1',2,2',3,3a,4,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-5,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-9-일카르바메이트 (I-42)
단계 1
물 (150 mL) 중 5-메틸이사틴 (10.00 g, 62.1 mmol)의 용액을 Ca(OH)2 (13.8 g, 186 mmol)로 처리하고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 클로로아세톤 (14.35 g, 12.37 mL)으로 처리하고, 6시간 동안 추가로 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 수성 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 분리된 고체를 여과하고, 건조시키고, 그대로 사용하였다 (수율 12.3 g).
단계 2
Figure pct00446
THF (75 mL) 중 단계 1의 생성물 (7.00 g, 32.2 mmol)의 현탁액을 NBS (7.17 g, 40.3 mmol)로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (600 mL)로 희석하고, 물 (2 x 300 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 단계 2의 브로마이드 생성물 (3.5 g, 43%)을 수득하였다.
단계 3
Figure pct00447
N2 하에 무수 디옥산 (50.0 mL) 중 단계 2의 브로마이드 생성물 (3.3 g, 13.09 mmol)의 용액을 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (8.84 mL, 9.45 mmol), Pd(PPh3)4 (1.5 g, 1.3 mmol)로 처리하고, 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 HCl (1 m, 20 mL)과 반응시키고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3의 용액을 사용하여 이를 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 3의 목적 케톤 생성물 (1.4 g, 50%)을 수득하였다.
단계 4
Figure pct00448
MeOH (10 mL) 중 단계 3의 케톤 생성물 (700 mg, 3.25 mmol) 및 4-옥소-프롤린 (1.5 g, 6.50 mmol)의 용액을 분말 4A 분자체 (2.5 g) 및 피롤리딘 (136μL, 1.62 mmol)으로 처리하고, 마이크로웨이브 내 105℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 유사한 규모 반응을 반복하고, 조 반응물을 합하였다. 합한 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2종의 부분입체이성질체 42-4A (1.3 g) 및 42-4B (730 mg)를 수득하였다.
단계 5
Figure pct00449
MeOH (20 mL) 중 케톤 42-4A (1.30 g, 2.95 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (112 mg, 2.95 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3의 용액으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (450 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 단계 5의 환원된 알콜 생성물 (1 g, 77%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서의 무색 발포체로서 수득하였다.
단계 6
Figure pct00450
0℃에서 DCM (20.0 mL) 중 단계 5의 생성물 (1.00 g, 2.26 mmol)의 용액을 TEA (0.813 mL) 및 MsCl (0.352 mL)로 처리하고, 밤새 교반하였으며, 이 때 빙조는 실온으로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3의 용액으로 희석하고, 반응 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다 (1.1 g).
단계 7
Figure pct00451
EtOAc (40 mL) 중 단계 6의 생성물 (1.1 g, 2.4 mmol)의 용액을 Pd/C (10 중량%)로 처리하고, 벌룬 압력을 사용하여 H2로 수소화시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 단계 7의 환원된 생성물 (1.0 g, 98%)을 수득하였다.
단계 8
Figure pct00452
DCM (20 mL) 중 단계 7의 생성물 (1.00 g, 2.35 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (20 mL)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 무수 디옥산 (20 mL)에 녹이고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 처리하였고, 이 때 아민 염이 침전되었으며, 이를 여과하고, 건조시키고, 그대로 사용하였다.
DMF 및 DCM (각각 20 mL) 중 (2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)논-8-엔산 (1.165 g, 2.57 mmol), 아민 염 (1.3 g, 2.34 mmol), HATU (1.34 g, 3.51 mmol)의 용액을 휘니그 염기 (1.2 g, 1.6 mL, 9.36 mmol)로 처리하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물 및 포화 수성 NaHCO3의 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 8의 생성물을 무색 발포체 (1.1 g, 81%)로서 수득하였다.
단계 9
Figure pct00453
MeOH (8.00 mL), 물 (4.00 mL) 및 THF (15 mL) 중 단계 8의 생성물 (1.10 g, 1.897 mmol)의 용액을 수성 LiOH 용액 (2 m, 2.85 mL)로 처리하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 HCl (1 m, 5 mL)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc (250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 이를 그대로 사용하였다.
DMF 및 DCM (각각 5.00 mL) 중 산 (1.10 g, 1.95 mmol)의 용액을 (1R,2S)-1-(에톡시카르보닐)-2-비닐시클로프로판아미늄 클로라이드 (745 mg, 3.89 mmol), HATU (1.1 g, 2.92 mmol) 및 휘니그 염기 (1.70 mL, 9.71 mmol)로 처리하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 단계 9의 커플링된 생성물을 무색 발포체 (1.00 g, 73%)로서 수득하였다.
단계 10
Figure pct00454
DCE (400 mL) 중 단계 9의 디엔 생성물 (1.00 g, 1.42 mmol)의 용액을 탈기하고, 잔 촉매 (261 mg, 0.356 mmol), 벤조퀴논 (0.427 mmol, 46 mg)으로 처리하고, 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소멸은 TLC에 따랐다. TLC에 의해 나타난 바와 같이 출발 물질이 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 메틸비닐 에테르 (1.00 mL)로 켄칭하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산, EtOAc)에 의해 정제하여 단계 10의 고리화 생성물 (963 mg, 68%)을 수득하였다.
단계 11
Figure pct00455
MeOH (8.00 mL), 물 (5.0 mL) 및 THF (8.0 mL) 중 단계 10의 고리화 생성물 (650 mg, 0.963 mmol)의 용액을 수성 LiOH (2.5 mL, 2 m, 4.82 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl로 희석하여 산성이 되게 하고, EtOAc (250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 그대로 사용하였다.
THF (3 mL) 중 산 (100 mg, 0.155 mmol)의 용액을 카르보닐 디이미다졸 (50 mg, 0.31 mmol)로 처리하고, 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메틸시클로프로필 술폰아미드 (42 mg) 및 DBU (46μl)로 처리하고, 50℃에서 가열하였다. 반응물을 50℃에서 4시간 동안 가열하고, 동일한 양의 메틸시클로프로필술폰아미드 및 DBU로 다시 1회 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-42를 무색 고체 (89 mg)로서 수득하였다.
실시예 43: tert-부틸 (1aR,3aS,3'R,9S,16aS,Z)-9'-플루오로-5'-메틸-1a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-3,8-디옥소-1a,1',2,2',3,3a,4,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-5,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-9-일카르바메이트 (I-43)
단계 1
Figure pct00456
물 (150 ml) 중 5-플루오로이사틴 (10.1 g, 61.2 mmol)의 슬러리를 Ca(OH)2 (13.60 g, 184 mmol)로 처리하고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 슬러리를 클로로아세톤 (12.18 ml, 153 mmol)으로 처리하였고, 슬러리를 교반하는 것을 중단하였을 때 콘크리트-유사 덩어리가 형성되었다. 상기 덩어리를 스패튤라로 부수고, 추가의 물을 첨가하였다 (~200 ml). 이를 동일한 온도에서 추가 6시간 동안 추가로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 HCl (250 ml, 1N)을 사용하여 산성화시켰다. 분리된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 단계 1의 생성물 (11.8 g, 87%)을 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 2
Figure pct00457
DMF (100 ml) 중 단계 1의 생성물 (5.9 g, 26.6 mmol)의 용액을 실온에서 NBS (5.68 g, 31.9 mmol)로 처리하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 갈색 고체 (6 g)를 수득하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 상에 직접 흡착시키고, 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 단계 2의 생성물 (1.05 g)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00458
디옥산 (48 mL) 중 단계 2의 생성물 (2.4 g, 9.37 mmol)의 용액을 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (6.33 mL, 18.74 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.658 g, 0.937 mmol)로 처리하고, 오일 조 내 115℃에서 N2 분위기 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 HCl (1 m, 48 mL)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3의 용액을 사용하여 염기성이 되게 하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (아세톤/헥산. 0-25%)에 의해 정제하여 단계 3의 케톤 생성물 (1.49 g)을 연황색 고체로서 단리시켰다.
단계 4
Figure pct00459
MeOH (14 ml) 중 단계 3의 생성물 (693 mg, 3.16 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 튜브 내 1-tert-부틸-2-메틸(2S)-4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.54 g, 6.32 mmol) 및 피롤리딘 (0.261 ml, 3.16 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 여기에 분말 4A 분자체 693 mg을 첨가하고, 반응뮬울 마이크로웨이브 반응기에서 35분 동안 105℃로 가열하였다. TLC (30% EtOAc/헥산)의 분석은 출발 물질의 완전한 소모 및 43-4A 및 43-4B에 상응하는 2종의 신규 생성물의 형성을 나타내었다. 반응을 3x 반복하고, 조 물질 (7.0 g)을 합하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 43-4A 및 43-4B (3.22 g, 76%)의 분리불가능한 혼합물을 수득하였다.
단계 5
Figure pct00460
MeOH (40 ml) 중 43-4A 및 43-4B (1.96 g, 4.40 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1분에 걸쳐 NaBH4 (166 mg, 4.40 mmol)로 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC (50% EtOAc/헥산)는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응물을 총 45분 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 43-5A 및 43-5B (1.77 g)를 무색 발포체로서 수득하였다.
단계 6
Figure pct00461
DCM (35 ml) 중 43-5A 및 43-5B (1.77 g, 3.95 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시키고, Et3N (1.652 ml, 11.85 mmol)에 이어서 MsCl (0.616 ml, 7.90 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 50% EtOAc/헥산으로의 TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 여과하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 클로라이드 43-6A 및 43-6B (1.74 g, 95%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 7
Figure pct00462
EtOAc (35 mL) 중 43-6A 및 43-6B (1.74 g, 3.74 mmol)의 용액을 Pd/C (10%, 199 mg)로 처리하고, 벌룬 압력을 사용하여 수소화시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 MeOH로 희석하여, 형성된 침전물을 용해시키고, 여과하였다. 여과된 케이크를 과량의 MeOH로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜, 환원된 생성물 43-7A 및 43-7B (1.75 g)를 무색 고체로서 수득하였다.
단계 8
Figure pct00463
디옥산 (5 ml) 중 4 m HCl 중 43-7A 및 43-7B (1.74 g, 4.04 mmol)의 용액을 실온에서 1.25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 아민 염 (1.61 g)을 오렌지색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
DCM (16 ml) 및 DMF (16 ml) 중 아민 염 (1.61 g, 4.87 mmol)의 용액을 DIPEA (2.55 ml, 14.62 mmol), 디시클로헥실암모늄 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)논-8-에노에이트 (2.65 g, 5.85 mmol) 및 HATU (2.25 g, 5.85 mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물 및 포화 수성 NaHCO3의 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2종의 부분입체이성질체 43-8A 및 43-8B를 분리함으로써 목적 부분입체이성질체 43-8A (1.42 g)를 무색 발포체로서 수득하였다.
단계 9
Figure pct00464
MeOH (11 ml) 및 THF (16.50 ml) 중 43-8A (1.42 g, 2.43 mmol)의 용액을 LiOH의 2 m 수용액 (3.64 ml, 7.28 mmol)으로 처리하고, 60-65℃에서 1시간 동안 가열하였다. TLC (50% EtOAc/헥산)의 분석은 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 1N HCl (8.0 mL)을 사용하여 반응 혼합물을 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 카르복실산을 연황색 발포체 (1.46 g)로서 수득하였다.
DMF (14 ml) 및 DCM (14 ml) 중 산 (1.39 g, 2.43 mmol)의 용액을 DIPEA (2.33 ml, 13.35 mmol), HATU (1.20 g, 3.16 mmol), (1R,2S)-1-(에톡시카르보닐)-2-비닐시클로프로판아미늄 클로라이드 (0.93 g, 4.86 mmol)로 처리하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 0.5N 수성 HCl, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 단계 9의 생성물을 무색 고체 (1.6 g)로서 수득하였다.
단계 10
Figure pct00465
DCE (400 ml) 중 단계 9의 생성물 (800 mg, 1.132 mmol)의 용액을 탈기하고, 잔 촉매 (208 mg, 0.283 mmol), 벤조퀴논 (36.7 mg, 0.340 mmol)으로 처리하고, 75℃에서 4시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소멸은 TLC (60% EtOAc/헥산)에 따랐다. 출발 물질이 완전히 소모된 후에, 됨에 따라 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메틸비닐 에테르로 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 10의 생성물을 황갈색 고체 (357 mg, 47%)로서 수득하였다.
단계 11
Figure pct00466
MeOH (2.0 ml) 및 THF (3.00 ml) 중 단계 10의 생성물 (357 mg, 0.526 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 2 m 수성 LiOH의 용액 (1.32 ml, 2.63 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 60% EtOAc/헥산으로의 TLC 분석은 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 수성 1N HCl (4.00 mL)을 사용하여 반응 혼합물을 산성화시키고, 농축 건조시켰다. 조 혼합물을 그대로 사용하였다.
THF (7 mL) 중 산 (0.342 g, 0.526 mmol)의 용액을 카르보닐 디이미다졸 (0.171 g, 1.052 mmol)로 처리하고, 밀봉된 튜브 내 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (0.284 g, 2.104 mmol) 및 DBU (0.315 mL, 2.104 mmol)로 처리하고, 50℃에서 12시간 동안 추가로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 0.5 m 수성 HCl, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 여과하였다. 여과된 EtOAc 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산 및 EtOAc/DCM을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 2회 정제하여 I-43을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 44: tert-부틸 (1aR,3aS,3'R,9S,16aS,Z)-5'-메틸-1a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-3,8-디옥소-7'-(트리플루오로메틸)-1a,1',2,2',3,3a,4,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-5,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-9-일카르바메이트 (I-44)
단계 1
Figure pct00467
물 중 7-트리플루오로이사틴의 슬러리를 Ca(OH)2로 처리하고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 클로로아세톤으로 처리하고, 80℃에서 6시간 동안 추가로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 HCl (250 ml, 1N)을 사용하여 산성화시켰다. 분리된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 단계 1의 생성물을 수득하였다.
단계 2
Figure pct00468
무수 THF 중 단계 1의 생성물의 용액을 TEA 및 에테르 중 MeMgBr의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 가열하고, 0℃로 냉각시키고, MeOH 및 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 2의 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00469
MeOH (22 ml) 중 단계 2의 생성물 (1.11 g, 4.12 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 1-tert-부틸-2-메틸(2S)-4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2.01 g, 8.25 mmol) 및 피롤리딘 (0.341 ml, 4.12 mmol)으로 처리하였다. 여기에 분자체 (1.11 g, 4A 분말)를 첨가하고, 반응물을 105℃로 가열하고, 밀봉된 튜브에서 12시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, TLC (EtOAc/헥산 2:3)의 분석은 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산, EtOAc)에 의해 정제하여, 축합된 생성물 44-3A 및 44-3B를 분리불가능한 혼합물 (2.5 g, 76%)로서 수득하였다.
단계 4
Figure pct00470
MeOH (40 ml) 중 44-3A 및 44-3B (2.24 g, 4.53 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 10분에 걸쳐 NaBH4 (0.686 g, 18.12 mmol)로 처리하고, 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가 30분 동안 교반하였다. TLC (EtOAc/헥산 3:2)의 분석은 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 녹였다. 유기 층을 0.5 m NaOH 용액 (2X), 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 환원된 알콜 44-4A 및 44-4B (1.47 g, 65%)를 수득하였다.
단계 5
Figure pct00471
DCM (25 ml) 중 알콜 44-4A 및 44-4B (1.25 g, 2.52 mmol)의 용액을 Et3N (0.877 ml, 6.29 mmol)에 이어서 MsCl (0.392 ml, 5.04 mmol)로 처리하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. TLC (EtOAc/헥산, 35%)를 사용한 반응 혼합물의 분석은 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 44-5A 및 44-5B (1.74 g, 95%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 6
Figure pct00472
EtOAc (20 mL) 중 클로라이드 44-5A 및 44-5B (970 mg, 1.89 mmol)의 용액을 Pd/C (10% 100 mg)로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 벌룬 압력을 사용하여 수소화시켰다. TLC (EtOAc/헥산 35%)에 의해 나타난 바와 같이 반응이 완결되었을 때, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 44-6A 및 44-6B (850 mg)를 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 7
Figure pct00473
DCM (3.05 ml) 중 화합물 44-6A 및 44-6B (950 mg, 1.977 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 (3.05 ml, 39.5 mmol)으로 처리하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였고, 이 때 TLC (EtOAc/헥산 45%)는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 톨루엔에 이어서 디옥산을 사용하여 과량의 TFA를 제거하여 갈색빛 황색 오일 1.6 g을 수득하였다. 혼합물을 EtOAc에 녹이고, 포화 NaHCO3에 이어서 50% 물/포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. EtOAc 층을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜, 탈보호된 아민을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. DCM (10 ml) 및 DMF (10 ml) 중 아민 염 (730 mg, 1.92 mmol)의 용액을 DIPEA (1.00 ml, 5.76 mmol), 디시클로헥실암모늄 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)논-8-에노에이트 (1.04 g, 2.30 mmol) 및 HATU (876 mg, 2.30 mmol)로 처리하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물 및 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2종의 부분입체이성질체 44-7A 및 44-7B를 분리함으로써 목적 부분입체이성질체 44-7A를 무색 발포체 (426 mg, 47%)로서 수득하였다.
단계 8
Figure pct00474
MeOH (3.38 ml) 및 THF (5.07 ml) 중 44-7A (423 mg, 0.668 mmol)의 용액을 LiOH의 2 m 수용액 (1.00 ml, 2.00 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 60-65℃로 가열하였다. 1N HCl (2.0 mL)을 사용하여 반응 혼합물을 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 카르복실산을 밝은 카키색 고체 (406 mg)로서 수득하였다.
DMF (4 ml) 및 DCM (4 ml) 중 산 (403 mg, 0.650 mmol)의 용액을 휘니그 염기 (0.510 ml, 2.93 mmol), HATU (321 mg, 0.845 mmol), (1R,2S)-1-(에톡시카르보닐)-2-비닐시클로프로판아미늄 클로라이드 (249 mg, 1.301 mmol)로 처리하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 0.5N 수성 HCl, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 8의 생성물을 무색 고체 (444 mg)로서 수득하였다.
단계 9
Figure pct00475
DCE (170 ml) 중 단계 8의 생성물 (433 mg, 0.572 mmol)의 용액을 탈기하고, 잔 촉매 (105 mg, 0.143 mmol), 벤조퀴논 (18.6 mg, 0.172 mmol)으로 처리하고, 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소멸은 TLC (60% EtOAc/헥산)에 따랐다. 출발 물질이 완전히 소모되었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메틸비닐 에테르로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 9의 생성물을 갈색 고체 (208 mg, 50%)로서 수득하였다.
단계 10
Figure pct00476
MeOH (1.6 ml) 및 THF (2.4 ml) 중 단계 9의 생성물 (205 mg, 0.281 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, LiOH의 2 m 수용액 (0.703 ml, 1.406 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 60% EtOAc/헥산으로의 TLC 분석은 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 수성 0.5N HCl (3.00 mL)을 사용하여 반응 혼합물을 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 산 (201 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
THF (2 mL) 중 산 (75 mg, 0.107 mmol)의 용액을 카르보닐 디이미다졸 (34.7 mg, 0.214 mmol)로 처리하고, 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (57.9 mg, 0.428 mmol) 및 DBU (0.064 mL, 0.428 mmol)로 처리하고, 50℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 0.5 m HCl, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 여과하였다. 여과된 EtOAc 층을 진공 하에 농축시키고, EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔에 의해 정제함으로써 I-44 (60 mg)를 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 45: tert-부틸 (1aR,3aS,3'R,9S,16aS,Z)-7'-플루오로-5'-메틸-1a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-3,8-디옥소-1a,1',2,2',3,3a,4,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-5,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-9-일카르바메이트 (I-45)
단계 1
Figure pct00477
물 중 7-플루오로이사틴의 슬러리를 Ca(OH)2로 처리하고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 클로로아세톤으로 처리하고, 80℃에서 6시간 동안 추가로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 HCl (250 ml, 1N)을 사용하여 산성화시켰다. 분리된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 단계 1의 생성물을 수득하였다.
단계 2
Figure pct00478
THF (100 mL) 중 단계 1의 생성물 (7.00 g, 31.6 mmol)의 현탁액을 NBS (6.76 g, 38.0 mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 단계 2의 생성물 (4.5 g, 56%)을 갈색빛 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00479
무수 디옥산 (40.0 mL) 중 단계 2의 생성물 (2.00 g, 7.81 mmol)의 용액을 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (5.28 mL, 15.62 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.548 g, 0.78 mmol)로 처리하고, 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 m 수성 HCl (40 mL)과 반응시키고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 반응 혼합물을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 3의 목적 생성물 (755 mg, 44%)을 수득하였다.
단계 4
Figure pct00480
MeOH (15 ml) 중 단계 3의 생성물 (750 mg, 3.42 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.66 g, 6.84 mmol) 및 피롤리딘 (0.283 ml, 3.42 mmol)으로 처리하였다. 여기에 분자체 (750 mg, 4A 분말)를 첨가하고, 반응물을 105℃로 가열하고, 밀봉된 튜브에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, TLC (EtOAc/헥산 30%)의 분석은 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc)에 의해 정제하여, 축합된 생성물 45-4A 및 45-4B를 분리불가능한 혼합물 (1.08 g, 71%)로서 수득하였다.
단계 5
Figure pct00481
MeOH (20 ml) 중 케톤 45-4A 및 45-4B (1.08 g, 2.42 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1분에 걸쳐 NaBH4 (92 mg, 2.42 mmol)로 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC (EtOAc/헥산 1:1)의 분석은 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 녹였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 환원된 알콜 45-5A 및 45-5B (878 mg, 81%)를 수득하였다.
단계 6
Figure pct00482
DCM (17 ml) 중 45-5A 및 45-5B (875 mg, 1.96 mmol)의 용액을 Et3N (0.82 ml, 5.88 mmol)에 이어서 MsCl (0.305 ml, 3.92 mmol)로 처리하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. TLC (EtOAc/헥산, 50%)을 사용한 반응 혼합물의 분석은 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 45-6A 및 45-6B (752 mg, 83%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 7
Figure pct00483
EtOAc (15 mL) 중 클로라이드 45-6A 및 45-6B (749 mg, 1.61 mmol)의 용액을 Pd/C (10% 86 mg)로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 벌룬 압력을 사용하여 수소화시켰다. TLC (EtOAc/헥산 50%)에 의해 나타난 바와 같이 반응이 완결되었을 때, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 45-7A 및 45-7B (709 mg)를 황색빛 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 8
Figure pct00484
DCM (3.38 ml) 중 화합물 45-7A 및 45-7B (943 mg, 2.19 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 (3.38 ml, 43.8 mmol)으로 처리하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였고, 이 때 TLC (EtOAc/헥산 50%)는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc에 녹이고, 포화 NaHCO3 용액에 이어서 50% 물/포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜, 탈보호된 아민 (694 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
DCM (7 ml) 및 DMF (7 ml) 중 아민 (691 mg, 2.10 mmol)의 용액을 휘니그 염기 (1.1 ml, 6.28 mmol), 디시클로헥실암모늄 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)논-8-에노에이트 (1.14 g, 2.51 mmol) 및 HATU (954 mg, 2.51 mmol)로 처리하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물 및 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2종의 부분입체이성질체 45-8A 및 45-8B를 분리함으로써 목적 부분입체이성질체 45-8A를 무색 발포체 (505 mg, 41%)로서 수득하였다.
단계 9
Figure pct00485
MeOH (3.5 ml) 및 THF (5.25 ml) 중 45-8A (503 mg, 0.862 mmol)의 용액을 LiOH의 2 m 수용액 (1.30 ml, 2.59 mmol)으로 처리하고, 60-65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 1N HCl (3.0 mL)을 사용하여 반응 혼합물을 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 카르복실산을 백색 발포체 (491 mg)로서 수득하였다.
DMF (4 ml) 및 DCM (4 ml) 중 산 (484 mg, 0.850 mmol)의 용액을 휘니그 염기 (0.666 ml, 3.82 mmol), HATU (420 mg, 1.11 mmol), (1R,2S)-1-(에톡시카르보닐)-2-비닐시클로프로판아미늄 클로라이드 (326 mg, 1.70 mmol)로 처리하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 0.5N 수성 HCl, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 9의 생성물을 무색 고체 (580 mg)로서 수득하였다.
단계 10
Figure pct00486
DCE (180 ml) 중 단계 9의 생성물 (577 mg, 0.816 mmol)의 용액을 탈기하고, 잔 촉매 (150 mg, 0.204 mmol), 벤조퀴논 (26.5 mg, 0.245 mmol)으로 처리하고, 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소멸은 TLC (60% EtOAc/헥산)에 따랐다. 출발 물질이 완전히 소모되었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메틸비닐 에테르 (2.0 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 10의 생성물을 갈색 고체 (263 mg, 48%)로서 수득하였다.
단계 11
Figure pct00487
MeOH (2.0 ml) 및 THF (3.0 ml) 중 단계 10의 생성물 (262 mg, 0.386 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, LiOH의 2 m 수용액 (0.965 ml, 1.93 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 22시간 동안 교반하였다. 60% EtOAc/헥산으로의 TLC 분석은 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 수성 0.5N HCl (3.00 mL)을 사용하여 반응 혼합물을 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 산 (229 mg)을 회색빛 갈색 고체로서 수득하였다.
THF (2 mL) 중 산 (100 mg, 0.154 mmol)의 용액을 카르보닐 디이미다졸 (49.8 mg, 0.307 mmol)로 처리하고, 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (83 mg, 0.615 mmol) 및 DBU (92μl, 0.615 mmol)로 처리하고, 50℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 0.5 m HCl, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 여과하였다. 여과된 EtOAc 층을 진공 하에 농축시키고, EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔에 의해 정제함으로써 I-45 (134 mg)를 수득하였다.
실시예 46: tert-부틸 (1aR,3aS,3'R,9S,16aS,Z)-5'-시클로부틸-9'-메톡시-1a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-3,8-디옥소-1a,1',2,2',3,3a,4,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-5,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-9-일카르바메이트 (I-46)
단계 1
Figure pct00488
MeOH (50 mL) 중 1-시클로부틸에타논 (5.0 g, 50.1 mmol)의 용액을 0℃에서 브로민 (10.0 g, 62.6 mmol)으로 처리하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (150 mL) 중에서 추출하고, 수성 Na2S2O3으로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 감압 하에 증류시켜 단계 1의 생성물을 무색 오일 (5.6 g, 51%)로서 수득하였으며, 이는 정치 시에 갈색으로 변하였다.
단계 2
Figure pct00489
물 (20.0 mL) 중 5-메톡시-1H-인돌-2,3-디온 (2.5 g, 14.11 mmol)의 용액을 Ca(OH)2 (3.14 g, 42.3 mmol)로 처리하고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 단계 1의 생성물 (5.00 g, 28.2 mmol)로 처리하고, 추가 8시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 수성 HCl로 처리하여 단계 2의 목적 생성물 (3.86 g, 99%)을 침전시켰으며, 이를 여과하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
Figure pct00490
THF (40 mL) 및 디옥산 (50 mL) 중 단계 2의 생성물 (3.8 g, 13.9 mmol)의 현탁액을 NBS (3.13 g, 13.90 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 단계 3의 생성물 (1.7 g, 40%)을 수득하였다.
단계 4
Figure pct00491
무수 디옥산 (30.0 mL) 중 단계 3의 생성물 (1.6 g, 5.19 mmol)의 용액을 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (4.51 g, 12.98 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.342 g, 0.779 mmol)로 처리하고, 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 HCl (30 mL)과 반응시키고, 실온에서 45분 동안 반응시켰다. 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 반응 혼합물을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 4의 목적 생성물 (800 mg, 57%)을 수득하였다.
단계 5
Figure pct00492
MeOH (10 mL) 중 단계 4의 생성물 (800 mg, 2.95 mmol) 및 Boc-4-옥소-프롤린 메틸 에스테르 (1.44 g, 5.90 mmol)의 용액을 분말 4A 분자체 (2.0 g) 및 피롤리딘 (120μl, 1.17 mmol)으로 처리하고, 마이크로웨이브 내 105℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 고리화 생성물 46-5A 및 46-5B를 부분입체이성질체의 분리불가능한 혼합물 (전체 수율, 674 mg)로서 수득하였다.
단계 6
Figure pct00493
46-5A 및 46-5B (674 mg, 1.36 mmol)의 용액을 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 NaBH4 (51.4 mg, 1.36 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc (250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 환원된 생성물 46-6A 및 46-6B를 혼합물 (556 mg, 82%)로서 수득하였다.
단계 7
Figure pct00494
DCM (10 mL) 중 46-6A 및 46-6B (556 mg, 1.12 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, Et3N (0.403 mL, 282 mg) 및 MsCl (0.267 mL, 255 mg)로 처리하고, 밤새 교반하였으며, 이 때 빙조는 실온으로 천천히 가온하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 46-7A 및 46-7B를 함유하는 잔류물을 그대로 사용하였다 (조 물질 수율 610 mg).
단계 8
Figure pct00495
46-7A 및 46-7B (조 물질 610 mg)의 용액을 EtOAc (25 mL)에 녹이고, Pd/C (10%, 126 mg)로 처리하고, 1atm에서 0.5시간 동안 수소화시켰다. TLC에 의해 나타난 바와 같이 반응이 완결되었을 때, 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 고체 케이크를 DCM으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM, MeOH)에 의해 정제하여, 환원된 생성물 46-8A 및 46-8B (580 mg)를 수득하였다.
단계 9
Figure pct00496
디옥산 중 4 m HCl (15 mL) 중 Boc-보호된 화합물 46-8A 및 46-8B (600 g, 1.24 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
DMF 및 DCM (각각 5 mL) 중 산 (773 mg, 1.71 mmol), 아민 염 (550 mg, 1.31 mmol), HATU (749 mg, 1.97 mmol)의 용액을 휘니그 염기 (679 mg, 5.25 mmol)로 처리하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (250 mL)로 희석하고, 물 및 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2종의 부분입체이성질체 46-9A (400 mg) 및 46-9B (201 mg)를 무색 발포체로서 분리하였다.
단계 10
Figure pct00497
MeOH, 물, 및 THF (각각 5.0 mL) 중 46-9A (400 mg, 0.629 mmol)의 용액을 LiOH로 처리하고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 HCl (1 m)을 사용하여 반응 혼합물을 산성화시키고, EtOAc (250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 그대로 사용하였다.
DMF 및 DCM (각각 5.00 mL) 중 산 (300 g, 0.482 mmol)의 용액을 아민 염 (139 mg, 0.724 mmol), HATU (275 mg, 0.724 mmol) 및 휘니그 염기 (249 mg, 1.93 mmol)로 처리하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 단계 10의 커플링된 생성물을 무색 발포체 (340 mg, 93%)로서 수득하였다.
단계 11
Figure pct00498
DCE (100 mL) 중 단계 10의 생성물 (340 mg, 0.45 mmol)의 용액을 탈기하고, 잔 촉매 (82 mg, 0.112 mmol) 및 벤조퀴논 (14.5 mg, 0.134 mmol)으로 처리하고, 70℃에서 2.2시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소멸은 TLC에 따랐다 . TLC에 의해 나타난 바와 같이 출발 물질이 완전히 소모되었을 때, 반응 혼합물을 메틸비닐 에테르 (1.00 mL)로 켄칭하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산, EtOAc)에 의해 정제하여, 고리화된 단계 11의 생성물을 수득하였다. (233 mg, 72%).
단계 12
Figure pct00499
MeOH (3.0 ml), THF (3.0 ml) 및 물 (3.00 mL) 중 단계 11의 생성물 (230 mg, 0.315 mmol)의 용액을 LiOH (38 mg, 1.57 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC (EtOAc/헥산, 60%)의 분석은 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 1 m HCl (2.00 mL)을 사용하여 반응 혼합물을 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 산 (313 mg)을 수득하였다.
THF (4 mL) 중 산 (220 mg, 0.313 mmol)의 용액을 카르보닐 디이미다졸 (102 mg, 0.626 mmol)로 처리하고, 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (169 mg, 1.25 mmol) 및 DBU (191 mg, 1.25 mmol)로 처리하고, 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, AcOH 1 mL로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 여과된 EtOAc 층을 진공 하에 농축시키고, EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔에 의해 정제함으로써 I-46 (213 mg, 68%)을 수득하였다.
실시예 47: tert-부틸 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-5'-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-47)
단계 1
Figure pct00500
Boc-γ-케토-L-프롤린 메틸 에스테르 (9.67 g, 39.8 mmol), 2-메틸-3-히드록시-4-아실퀴놀린 (5 g, 24.85 mmol) 및 피롤리딘 (0.822 ml, 9.94 mmol)을 밀봉된 튜브 내 MeOH (62.1 ml) 중에서 합하였다. 여기에 무수 분자체를 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 60분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/이소헥산 (0-80%)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 1의 생성물의 혼합물 (10.22 g, 23.96 mmol, 96% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00501
단계 1의 생성물 (10.22 g, 23.96 mmol)을 THF (59.9 ml) 및 MeOH (59.9 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (0.92 g, 24.32 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 켄칭하고, 0℃에서 30분 동안 수성 NH4Cl (100 ml) 및 EtOAc (200 ml)와 함께 교반하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/DCM (0-80%)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 2의 생성물 (13.07 g, 27.8 mmol, 116% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00502
MsCl (3.54 ml, 45.8 mmol)을 DCM (200 ml) 중 단계 2의 생성물 (13.07 g, 30.5 mmol) 및 TEA (8.48 ml, 61.0 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다.
수성 NH4Cl (포화, 100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (100 mL)으로 추출하였다. 유기 분획을 분리하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (0%에서 100%)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 47-3A (8.37 g, 18.73 mmol, 61.4% 수율)를 담황색 고체로서 소량 47-3B와 함께 수득하였다.
단계 4
Figure pct00503
EtOAc (187 ml) 중 화합물 47-3B (8.37 g, 18.73 mmol)의 용액을 실온에서 H2 벌룬 하에 밤새 Pd/C (0.997 g, 0.936 mmol) 상에서 수소화시켰다. 혼합물을 여과하였다. 불용성 물질을 EtOAc 및 MeOH로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 단계 4의 생성물 (8.19 g, 18.24 mmol, 97% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5
Figure pct00504
TFA (61.2 mL, 794 mmol)를 DCM (120 mL) 중 단계 4의 생성물 (8.19 g, 19.86 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 단계 5의 생성물 (5.4 g, 17.29 mmol, 87% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 6
Figure pct00505
단계 5의 생성물 (5.4 g, 17.29 mmol), (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)논-8-엔산의 디헥실 아민 염 (11.74 g, 25.9 mmol) 및 HATU (13.15 g, 34.6 mmol)를 DMF (200 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액에 DIEA (5.71 ml, 34.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (250 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/이소헥산 (0-100%)으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 제1 화합물 47-6A (3.44 g, 6.08 mmol, 35.2% 수율)를 회백색 발포체로 수득하고, 이어서 화합물 47-6B (3.18 g, 5.62 mmol, 32.5% 수율)를 황갈색 발포체로서 수득하였다.
단계 7
Figure pct00506
화합물 47-6A (1.71 g, 3.02 mmol)를 THF (15.00 mL) 및 MeOH (15 mL) 중에 용해시켰다. NaOH (10% 수성, 15 mL, 41.3 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석하고, 10% HCl (15.01 ml)을 사용하여 pH 3-5로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 단계 7의 생성물 (1.68 g)을 수득하였다.
단계 8
Figure pct00507
DMF (30.5 ml) 중 단계 7의 생성물 (1.68 g, 3.05 mmol), (1R,2S)-1-아미노-N-(1-메틸시클로프로필술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복스아미드 4-메틸벤젠술포네이트 (1.903 g, 4.57 mmol), HATU (1.853 g, 4.87 mmol) 및 TEA (1.698 ml, 12.18 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (300 ml)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH-DCM 0-6%로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 8의 생성물 (2.36 g, 3.03 mmol, 100% 수율)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
단계 9
Figure pct00508
DCE (509 ml) 중 단계 8의 생성물 (0.99 g, 1.273 mmol), 잔 촉매 (0.196 g, 0.267 mmol) 및 p-벤조퀴논 (0.055 g, 0.509 mmol)의 용액을 65℃에서 7시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 부틸 비닐 에테르 (5 mL)로 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 수성 NH4Cl (포화)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 0-60% 아세톤/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 9의 생성물 (600 mg, 0.800 mmol, 62.9% 수율)을 갈색 수지로서 수득하였다.
Figure pct00509
단계 10
Figure pct00510
단계 9의 생성물 (600 mg, 0.800 mmol)이 들어있는 플라스크에 디옥산 중 HCl (20 ml, 80 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100 ml 헥산으로 연화처리하고, 침강되도록 하였다. 투명한 용매를 가만히 따랐다. 잔류물을 톨루엔과 함께 3x 증발시켜 단계 10의 조 생성물 (627 mg, 0.914 mmol, 114% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 후속 단계 반응에 사용하였다.
단계 11
Figure pct00511
MeCN (71.8 ml) 중 2-트리플루오로메틸-2-프로판올 (1.84 g, 14.36 mmol) 및 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (5.52 g, 21.55 mmol)의 혼합물에 TEA (6.01 ml, 43.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발 건조시켜 단계 11의 생성물 (2.17 g, 8.06 mmol, 56.1% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
단계 12
Figure pct00512
DCM (1.5 ml) 중 단계 10의 생성물 (59 mg, 0.086 mmol) 및 단계 11의 생성물 (93 mg, 0.344 mmol)의 현탁액에 TEA (0.060 ml, 0.430 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 DCM으로 희석하고, 수성 NH4Cl로 세척하고, 농축시키고, 5% MeOH/DCM으로의 정제용 TLC에 의해 분리하여 I-47 (24.7 mg, 35.7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00513
산 클로라이드 및 술포닐 클로라이드로의 처리에 의해 아미드 및 술폰아미드로서의 단계 10의 생성물의 유도체를 제조하는데 유사한 프로토콜을 사용하였다. 대안적으로, 표준 펩티드 커플링제를 사용하여 단계 10의 생성물을 산과 커플링시킴으로써 아미드를 수득할 수 있다. 유사하게, 아민 염을 TEA 및 이소시아네이트로 처리하여 우레아가 형성되도록 하고, 이를 유사한 방식으로 정제할 수 있다.
실시예 48: 네오펜틸 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-메톡시-14a-(((1-메틸 시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-5'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-48)
단계 1
Figure pct00514
물 (1000 ml) 중 5-메톡시이사틴 (30 g, 169 mmol)에 Ca(OH)2 (37.6 g, 508 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 N2 하에 교반하면서 80℃로 가열하였다. 이어서, 1,3-디히드록시아세톤 (30.5 g, 339 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 3시간 동안 교반하였다. 혼합물이 약 50℃로 냉각되도록 한 후에, 진한 수성 HCl 80 ml를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 동결기에서 거의 0℃로 냉각시킨 다음, 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공 오븐 내 70℃에서 7시간 동안 건조시킨 다음, 실온에서 2일에 걸쳐 건조시켰다. 단계 1의 생성물 (41.15 g, 165 mmol, 98% 수율)을 적갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00515
NBS (23.40 g, 131 mmol)를 THF 중 단계 1의 생성물 (32.77 g, 131 mmol)의 교반 냉각된 -10℃ 혼합물에 1.5시간에 걸쳐 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 Na2S2O3에 붓고, EtOAc로 (3x) 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 건조-로딩하고, 두 배치를 정제하였다 (EtOAc/헥산, 0-60%). 브로마이드 17.9 g을 수득하였다 (47.9% 수율).
브로마이드 생성물 (10.79 g, 38 mmol), K2CO3 (15.75 g, 114 mmol) 및 Bu4NI (4.21 g, 11.39 mmol)를 아세톤 (108 mL) 중에 슬러리화하였다. PMB-Cl (6.21 mL, 45.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 물 (100 mL) 및 EtOAc (400 mL)에 붓고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 오렌지색 고체로 농축시켰다. 물질을 헥산 중 0-30% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제함으로써 단계 2의 생성물 11.5 g을 75% 수율로 수득하였다.
단계 3
Figure pct00516
단계 2의 생성물 (6.0 g, 14.84 mmol)을 디옥산 (95 mL) 중에 용해시키고, SeO2 (1.65 g, 14.84 mmol)를 첨가하고, 슬러리를 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 무기 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 단계 3의 순수한 생성물 5.0 g을 84% 수율로 수득하였다.
단계 4
Figure pct00517
DCM (60 mL) 중 단계 3의 생성물 (3.2 g, 7.95 mmol)의 용액에 CsF (1.2 g, 19.5 mmol) 및 분자체 (1 g, 4A)를 첨가하였다. 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 20분 숙성시켰다. TMSCF3 (4.0 mL, 7.95 mmol, 2.0 m THF)을 첨가하고, 어떠한 반응도 관찰되지 않은 후에, 추가의 TMSCF3 (2.0 mL, 4.0 mmol, 2.0 m THF) 및 TBAF (4.0 mL, 4.0 mmol, 1.0 m THF)를 동시에 적가하여 생성물로의 완전한 전환을 유발하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, DCM으로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 포화 NH4Cl로 세척하고, 헥산 중 0-40% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제함으로써 단계 4의 목적 생성물 3.3 g을 88% 수율로 수득하였다.
단계 5
Figure pct00518
디옥산 (56 mL) 중 단계 4의 생성물 (2.8 g, 593 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (4.28 g, 11.86 mmol)의 용액이 들어있는 플라스크를 3x 배기시키고, N2로 재충전하여 산소를 제거하였다. Pd(P(Ph)3)4 (685 mg, 0.593 mmol)를 첨가하고, 탈기 순서를 반복하였다. 반응물을 105℃에서 16시간 동안 가열하여 엔올 중간체로의 완전환 전환을 유발하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 4시간 동안 수성 HCl (20 mL, 2N)과 함께 숙성시켜 케톤의 차폐를 해제하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO3 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)에 붓고, 수성부를 분리하고, 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 오일로 농축시켰으며, 이는 PMB- 및 데스-PMB 생성물 둘 다를 함유하였다. 헥산 중 0-25% EtOAc를 사용하는 실리카 칼럼에 의해 주석 시약을 제거하고, 생성된 고체를 DCM 중에 슬러리화하고, 1시간 동안 TFA (0.914 mL, 11.86 mmol)와 함께 숙성시켰다. DCM으로 3x 플러싱한 후에, NaHCO3을 첨가하여 pH ~5를 획득하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 헥산 중 0-40% EtOAc를 사용하는 실리카 칼럼에 의해 정제하여 단계 5의 생성물 1.2 g을 64% 수율로 수득하였다.
단계 6
Figure pct00519
단계 5의 생성물 (1.2 g, 3.81 mmol), 마크로시클릭 케톤 (1.87 g, 3.81 mmol), 벤조산 (0.456 g, 3.81 mmol), 피롤리딘 (160μl, 1.90 mmol) 및 분자체 (1.7 g, 4A)를 MeOH (24 mL) 중에서 합하고, 19시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 솔카 플록(SOLKA FLOC) 상에서 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, EtOAc 중에 용해시키고, NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, 갈색 발포체로 농축시키고, 이를 헥산 중 10-80% EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 정제함으로써 단계 6의 생성물 1.24 g을 41% 수율로 수득하였다.
단계 7
Figure pct00520
단계 6의 생성물 (1.24 g, 1.57 mmol)을 THF (10 mL) 및 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (65 mg, 1.73 mmol)를 3분에 걸쳐 여러 번으로 나누어 첨가하여, 격렬한 기체 발생을 실시하였다. 15분 후에, 반응은 완결된 것으로 결정되었고, 포화 NH4Cl (10 mL)을 천천히 첨가하였다. 5분 숙성 후에, 반응물을 EtOAc (40 mL) 및 물 (10 mL)에 부었다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 97% 수율의 단계 7의 생성물 1.21 g으로 농축시켰다.
단계 8
Figure pct00521
THF (12 mL) 중 단계 7의 생성물 (1.21 g, 1.53 mmol)의 용액에 Cl3CCN (0.54 mL, 5.35 mmol)에 이어서 PPh3 (1.40 g, 5.35 mmol)을 여러 번으로 나누어 첨가하였으며, 30℃까지 발열이 발생하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 수 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, THF로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 5-60% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 8의 생성물 600 mg을 47% 수율로 수득하였다.
단계 9
Figure pct00522
단계 8의 생성물 (600 mg 0.725 mmol)을 MeOH (12 mL) 중에 용해시키고, 액면 하 N2 퍼징으로 15분 동안 탈기하였다. NiCl2ㆍ6H2O (517 mg, 2.17 mmol)를 첨가하고, 이것이 용해된 후에, 반응물을 -78℃로 냉각시켰다. NaBH4 (110 mg, 2.90 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3으로 켄칭한 후에, 반응물을 EtOAc 및 물에 붓고, 에멀젼을 투명하게 하기 위해 염수를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 1회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 520 mg 고체로 농축시키고, 이를 5-60% EtOAc/헥산으로 실리카 상에서 정제하여 단계 9의 생성물 330 mg을 60% 수율로 수득하였다.
단계 10
Figure pct00523
THF (3 mL), MeOH (1.5 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 단계 9의 생성물 (330 mg, 0.435 mmol)의 용액을 LiOH로 처리하고, 45℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, HCl (0.8 mL, 2N)을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, EtOAc 및 물에 부었다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 염수로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 톨루엔과 공비혼합하여 단계 10의 생성물 280 mg을 88% 수율로 수득하였다.
단계 11
Figure pct00524
THF (2 mL) 중 단계 10의 생성물 (220 mg, 0.301 mmol) 및 CDI (98 mg, 0.602 mmol)의 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (122 mg, 0.903 mmol) 및 DBU (136μl, 0.903 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 45분 동안 숙성시켰다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc 및 NH4Cl에 부었다. 층을 분리하고, 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 0-10% MeOH/DCM으로 실리카 상에서 정제하여 단계 11의 생성물 200 mg을 78% 수율로 수득하였다.
단계 12
Figure pct00525
단계 11의 생성물 (192 mg, 0.226 mmol)을 HCl의 디옥산 용액 (5 mL, 20 mmol, 4N) 중에서 45분 동안 교반하였으며, 이 시점에서 용매를 제거하고, 고체를 진공 하에 건조시켜, 탈보호된 아민 염 178 mg을 100% 수율로 수득하였다.
DCM (1 mL) 중 아민 염 (42 mg, 0.054 mmol)을 0℃로 냉각시키고, 네오펜틸 클로로포르메이트 (16μl, 0.107 mmol)에 이어서 DiPEA (28μl, 0.161 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 다음, 헥산 중 0-60% 아세톤의 구배로 실리카 칼럼 상에서 직접 정제하여 I-48 24 mg을 52% 수율로 수득하였다.
Figure pct00526
실시예 49: tert-부틸 ((2R,6S,13AS,14AR,16AS,Z)-9'-메톡시-14a-(((1-(메톡시메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13A,14,14A,15,16,16A-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-A][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-49)
단계 1
Figure pct00527
(1R,2S)-에틸 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-비닐시클로프로판카르복실레이트 (3.0 g, 11.76 mmol)의 THF 용액 (58.8 mL)에 물 (58.8 mL) 중 LiOHㆍH2O (2.465 g, 58.8 mmol)의 용액을 10분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 그의 부피 절반으로 농축시키고, 1 m (수성) HCl을 사용하여 pH를 2-3으로 조정하였다. 혼합물을 DCM (3x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 단계 1의 생성물 2.7 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
Figure pct00528
단계 1로부터의 생성물의 THF 용액 (22 mL)에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (1.070 g, 6.60 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 1-(메톡시메틸)시클로프로판-1-술폰아미드 (1.454 g, 8.80 mmol)의 THF 용액 (11 mL)을 첨가하고, 이어서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (1.316 mL, 8.80 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 1 m (수성) HCl (10 mL) 및 H2O (50 mL)를 첨가하였다. 생성물을 EtOAc (200 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 1 m HCl/H2O (1:2, 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 순차적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 0-30% EtOAc/CH2Cl2의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 2의 상기 나타낸 생성물 1.13 g을 수득하였다.
단계 3
Figure pct00529
단계 2로부터의 생성물 (1.1 g, 2.94 mmol)에 디옥산 중 4 m HCl (10 mL, 40 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 단계 3의 생성물 920 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4
Figure pct00530
실시예 4, 단계 11의 생성물과 유사하게 수득한 산 (805 mg, 1.266 mmol)의 DMF 용액 (10 mL)에 단계 3으로부터의 생성물 (590 mg, 1.9 mmol), HATU (722 mg, 1.9 mmol) 및 TEA (0.53 mL, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 유기 층을 H2O (3X) 및 염수 (1X)로 순차적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 0-100% EtOAc/헥산의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 4의 생성물 1.123 g을 수득하였다.
Figure pct00531
단계 5
Figure pct00532
단계 4로부터의 생성물 (1.123 g, 1.259 mmol)의 DCE 용액 (434 mL)에 1,4-벤조퀴논 (40.8 mg, 0.378 mmol) 및 잔 촉매 (231 mg, 0.315 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 5x로 배기/플러싱하고, 75℃에서 N2 스트림 하에 3.5시간 동안 가열한 다음, 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 부틸 비닐 에테르 0.4 mL를 첨가함으로써 켄칭하였다. 주위 온도에서 20분 동안 교반한 후에, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 용리액으로서 0-50% 아세톤/헥산의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 SFC 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 I-49 359 mg을 수득하였다.
Figure pct00533
실시예 50: tert-부틸 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-9'-(3-모르폴리노프로폭시)-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-50)
단계 1
Figure pct00534
실시예 7, 단계 7의 생성물 (520 mg, 1.078 mmol) 및 디옥산 중 4 m HCl (4 mL, 16.00 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 3x 공비혼합하였다. 이와 같이 수득한 고체를 정제 없이 사용하였다.
이와 같이 수득한 고체를 DMF (10.75 mL)에 녹이고, 실온에서 TEA (0.451 mL, 3.24 mmol), 디시클로헥실암모늄 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)논-8-에노에이트 (973 mg, 2.149 mmol)에 이어서 HATU (817 mg, 2.149 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 단계에서의 LC-MS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응물을 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 건조시키고 (MgSO4), 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-60-100% EtOAc)에 의해 정제하여 단계 1의 상기 나타낸 생성물 및 그의 부분입체이성질체를 수득하였다.
단계 2
Figure pct00535
단계 2의 생성물은 4-(2-브로모에틸)모르폴린 HBr 염을 4-(3-클로로프로필)모르폴린 히드로클로라이드로 대체하여 실시예 7, 단계 8에 기재된 절차에 의해 단계 1의 생성물로부터의 제조하였다.
단계 3
Figure pct00536
단계 2의 생성물을 실시예 7, 단계 9-11에 기재된 절차에 의해 I-50으로 전환시켰다.
실시예 51: tert-부틸 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-(3-메톡시프로폭시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-51)
단계 1
Figure pct00537
단계 1의 생성물은 4-(3-클로로프로필)모르폴린 히드로클로라이드를 1-브로모-3-메톡시 프로판으로 대체하여 실시예 50, 단계 2에 기재된 절차에 의해 실시예 50, 단계 1의 생성물로부터 제조하였다.
단계 2
Figure pct00538
단계 1의 생성물을 실시예 7, 단계 9-11에 기재된 절차를 사용하여 I-51로 전환시켰다.
실시예 52: tert-부틸 ((1'R,2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-메톡시-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-1'-((((1-메틸시클로프로필)술포닐) 카르바모일)옥시)-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-52); 및
실시예 53: tert-부틸 ((1'R,2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-메톡시-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-1'-((((1-메틸시클로프로필)술포닐) 카르바모일)옥시)-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-53)
단계 1
Figure pct00539
THF (4.5 ml), MeOH (2.0 ml) 및 H2O (2.0 ml) 중 실시예 5, 대안적 절차 단계 5의 생성물 (380 mg, 0.499 mmol)의 용액에 LiOH (72 mg, 3.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이를 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 가수분해가 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl을 사용하여 pH = 2~3으로 산성화시키고, EtOAc (30 ml)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (15 ml x2)로 다시 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1'-히드록시-9'-메톡시-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-14a-카르복실산 (단계 1의 생성물)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 생성물을 톨루엔 (2x10 ml)과 공비혼합하고, 밤새 진공 하에 유지시켰다. 이 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00540
단계 2
Figure pct00541
THF (4.5 ml) 중 단계 1의 생성물 (380 mg, 0.519 mmol) 및 CDI (160 mg, 0.985 mmol)의 용액을 3시간 동안 오일-조 내 70℃에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 THF (1 m) 중 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (175 mg, 1.296 mmol) 및 DBU (1.296 ml, 1.296 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2.2시간 동안 오일-조 내 46℃에서 교반하였다. LC-MS는 주요 피크가 목적 생성물임을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (40 ml)로 희석하고, 수성 NH4Cl (2x6 ml), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 200 ml에 대해 100% 헥산에서 40% 아세톤으로의 구배로 용리시키면서 실리카 겔 (40 g, 골드 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 52 및 53의 화합물의 혼합물을 수득하였으며, 이를 길슨(Gilson) (칼럼은 C18, 19x150 mm임; MeCN/물 + 0.1% 포름산 (구배 40% MeCN에서 100% MeCN))에 의해 분리하였다. 동결 건조시켜 I-52 및 I-53을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00542
실시예 54: tert-부틸 [(1'R,2S,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-1'-히드록시-9'-메톡시-14a-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1,1',2',5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일]카르바메이트 (I-54); 및
실시예 55: tert-부틸 [(1'S,2S,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-1'-히드록시-9'-메톡시-14a-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1,1',2',5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일]카르바메이트 (I-55)
Figure pct00543
THF (4.5 ml) 중 실시예 52 및 53, 단계 1의 생성물 (250 mg, 0.341 mmol) 및 CDI (83 mg, 0.512 mmol)의 용액을 3시간 동안 70℃에서 유지시킨 오일-조에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 여기에 THF (1 m) 중 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (92 mg, 0.682 mmol) 및 DBU (0.853 ml, 0.853 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2.2시간 동안 46℃에서 유지시킨 오일-조에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (40 ml)로 희석하고, 수성 NH4Cl (2x 4 ml), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 400 ml에 대해 100% 헥산에서 60% 아세톤으로의 구배로 용리시키면서 실리카 겔 (40 g, 골드 칼럼, 건조 로딩) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 비스-술폰아미드의 혼합물과 함께 I-54 및 I-55의 혼합물을 수득하였다. I-54 및 I-55의 혼합물을 HPLC (C18, 19x150 mm; MeCN/물 + 0.1% 포름산으로 용리 (구배 50% MeCN에서 100% MeCN))에 의해 분리하였다.
Figure pct00544
실시예 56: tert-부틸 ((1'R,2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-1'-플루오로-9'-메톡시-5'-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-56)
단계 1
Figure pct00545
0℃에서 MeOH (10 ml) 및 THF (10 ml) 중 실시예 9, 단계 1-4에 의해 제조한 화합물 9-4A (1.5 g, 3.29 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.124 g, 3.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 수성 NH4Cl을 첨가함으로써 켄칭하였다. 슬러리를 EtOAc로 3x 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 부분입체이성질체 알콜의 혼합물을 수득하였다. 조 생성물을 톨루엔과 공비혼합하고, 그대로 사용하였다.
0℃에서 DCM (20 ml) 중 조 혼합물 (1508 mg, 3.29 mmol)의 용액에 데옥소플루오르 (0.607 ml, 3.29 mmol)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3과 함께 교반하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 0-40% EtOAc-헥산으로 용리시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 56-1A 560 mg 및 56-1B 450 mg을 수득하였다.
Figure pct00546
단계 2
Figure pct00547
화합물 56-1B를 실시예 9의 절차와 유사한 절차를 사용하여 I-56으로 전환시켰다.
Figure pct00548
실시예 57: (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-메톡시-5'-메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-6-(피리미딘-2-일아미노)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-14a-카르복스아미드 (I-57)
Figure pct00549
디옥산 (500μl) 중 (2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-9'-메톡시-5'-메틸-14a-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}-5,16-디옥소-1,1',2',5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-염화아미늄 (I-9를 디옥산 중 4 m HCl로 30분 동안 처리하고, 진공 하에 농축시켜 수득함; 50 mg, 0.070 mmol)의 용액에 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2'-4'-6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) (브레트포스 인돌린 전촉매, 11.15 mg, 0.014 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (18.78 mg, 0.195 mmol) 및 2 클로로퀴놀린 (16 mg, 0.144 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 N2 하에 교반하면서 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산으로 용리시키면서 정제용 HPLC 역상 (C-18)에 의해 정제하여 I-57 (7.4 mg, 9.76μmol, 13.99% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 58: tert-부틸 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-히드록시-5'-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-58)
단계 1
Figure pct00550
EtOAc (72 ml) 및 DMF (8.00 ml) 중 6-브로모-3-히드록시-2-메틸퀴놀린-4-카르복실산 (5.27 g, 18.68 mmol; 실시예 1의 합성에 대한 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 5-브로모인돌린-2,3-디온으로부터 제조함), N,O-디메틸 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.369 g, 24.29 mmol) 및 휘니그 염기 (6.04 g, 46.7 mmol)의 혼합물에 HATU (10.66 g, 28.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가열하고, 16시간 교반하였다. LC-MS는 목적 질량을 갖는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 여러 번 추출하였다. 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코 220 g 칼럼, 헥산 중 0-30% 아세톤)에 의해 정제하여 목적 화합물 (4.25 g, 13.07 mmol, 70.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00551
0℃에서 THF (120 ml) 중 단계 1로부터 수득한 생성물 (4.2 g, 12.92 mmol)의 용액에 MeMgBr (12.92 ml, 38.8 mmol; 에테르 중 3 m)을 첨가하고, 반응물을 서서히 실온으로 되게 한 후에 이를 밤새 교반하였다. LC-MS는 목적 생성물로의 대략 75%의 전환율을 나타내었다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후에, 1.0 당량의 MeMgBr을 첨가하였고; 2시간 후에 아무런 변화가 없었다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 조심스럽게 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 1-(6-브로모-3-히드록시-2-메틸퀴놀린-4-일)에타논 (2.5 g, 8.92 mmol, 69.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00552
밀봉된 튜브에 1-(6-브로모-3-히드록시-2-메틸퀴놀린-4-일)에타논 (2.0 g, 7.14 mmol, 단계 2로부터 수득함), KOH (1.202 g, 21.42 mmol), Pd2(dba)3 (0.327 g, 0.357 mmol), Me4tBuXPhos [CAS: 857356-94-6; 비스(1,1, 디메틸에틸[3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-비페닐]-2-일]포스핀)] (0.343 g, 0.714 mmol), 디옥산 (20 ml) 및 탈기수 (20 ml)를 두었다. 반응물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였으며, 이 단계에서의 LC-MS는 목적 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 비커로 옮기고, 1N HCl을 사용하여 조심스럽게 산성화시키고, 5분 동안 교반한 다음, 고체 NaHCO3을 첨가함으로써 (발포가 관찰됨 - 느린 첨가가 중요함) 조심스럽게 염기성화시켰다. 이어서, 모든 생성물이 유기 분획 중에 존재할 때까지 혼합물을 EtOAc로 여러 번 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-40% 아세톤)에 의해 정제하여 단계 3의 생성물 (1.0 g, 64.5% 수율)을 수득하였다.
단계 4
Figure pct00553
단계 4의 생성물은 실시예 30, 단계 5에 기재된 절차를 사용하여 단계 3의 생성물로부터 제조하였다.
단계 5
Figure pct00554
DMF (3330μl) 중 단계 4의 생성물 (230 mg, 0.333 mmol)의 용액에 이미다졸 (68.0 mg, 0.999 mmol)에 이어서 tert-부틸디메틸클로로실란 (100 mg, 0.666 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 밤새 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 단계 5의 생성물 (250 mg, 0.311 mmol, 93% 수율)을 수득하였다.
단계 6
Figure pct00555
단계 5의 생성물을 실시예 30, 단계 6-9에 기재된 절차를 사용하여 I-58로 전환시켰다.
실시예 59: tert-부틸 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-시아노-5'-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-59)
단계 1
Figure pct00556
단계 1의 생성물은 실시예 30, 단계 5-8에 기재된 절차를 사용하여 i-(6-브로모-3-히드록시-2-메틸퀴놀린-4-일)에타논으로부터 제조하였다.
단계 2
Figure pct00557
DMF (1 mL) 중 단계 1의 생성물 (47 mg, 0.064 mmol)의 용액에 시안화아연 (9.70 mg, 0.083 mmol)에 이어서 Pd(Ph3P)4 (11.01 mg, 9.53μmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 단계 2의 생성물 (37 mg, 0.054 mmol, 85% 수율)을 수득하였다.
단계 3
Figure pct00558
단계 2의 생성물을 실시예 30, 단계 9에 기재된 절차를 사용하여 I-59로 전환시켰다.
실시예 60: tert-부틸 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-(2-히드록시에톡시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-60)
단계 1
Figure pct00559
실시예 50, 단계 1의 생성물을 실시예 30, 단계 9에 기재된 절차를 사용하여 단계 1의 생성물로 전환시켰다.
단계 2
Figure pct00560
DMF (2.500 mL) 중 단계 1의 생성물 (205 mg, 0.250 mmol)의 용액에 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (90 mg, 0.375 mmol)에 이어서 Cs2CO3 (163 mg, 0.500 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. EtOAc로 희석한 후에, 반응물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 정제 (이스코, 24 g 실리카 겔 칼럼, 헥산 중 0-60% EtOAc)하여 단계 2의 생성물 (180 mg, 0.184 mmol, 73.6% 수율)을 수득하였다.
단계 3
Figure pct00561
THF (4 mL) 중 단계 2의 생성물 (175 mg, 0.179 mmol)의 용액에 TBAF (0.53 mL, 0.537 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 N2 분위기 하에 1시간 동안 교반하였으며, 이 단계에서의 LC-MS는 목적 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 세척하였다. 유기 분획을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 레디셉 칼럼, 헥산 중 0-80% 아세톤)에 의해 정제하여 I-60 (145 mg, 0.168 mmol, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 61: (2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-5'-메틸-N-[(1-메틸시클로프로필)술포닐]-5,16-디옥소-6-[(피롤리딘-1-일카르보닐)아미노]-1,1',2',6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-테트라데카히드로스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-14a(5H)-카르복스아미드 (I-61)
Figure pct00562
DCM (0.5 ml) 중 실시예 47, 단계 10의 생성물 (11 mg, 0.016 mmol)의 현탁액에 Et3N (0.011 ml, 0.080 mmol) 및 1-피롤리딘카르보닐 클로라이드 (5.31μl, 0.048 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 DCM으로 희석하고, 수성 NH4Cl로 세척하고, 농축시키고, 5% MeOH/DCM으로의 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 분리하여 I-61 (10 mg, 0.013 mmol, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00563
실시예 62: tert-부틸 ((2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-메톡시-1'-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-테트라데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-62);
실시예 63: tert-부틸 ((1'R,2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-1'-플루오로-9'-메톡시-1'-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,1011,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-63); 및
실시예 64: tert-부틸 ((1'S,2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-1'-플루오로-9'-메톡시-1'-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-64)
단계 1
Figure pct00564
THF (26 ml) 중 (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-9'-메톡시-1',5,16-트리옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-14a-카르복실레이트 (2923 mg, 3.85 mmol)의 용액에 THF 중 MeMgBr 용액 1.4 m (11.01 ml, 15.41 mmol)을 -25℃에서 첨가하고, -25℃에서 20분 동안 교반하였다. TLC 및 LC-MS는 주요 피크가 생성물 (약 50%) 및 출발 물질이었음을 나타내었다. 이어서, 1N HCl을 사용하여 반응물을 pH=5-6 (약 12 ml 1N HCl)으로 켄칭하고, EtOAc (40 ml)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (25 ml x2)로 다시 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 400 ml에 대해 100% 헥산에서 35% 아세톤으로의 구배로 용리시키면서 실리카 겔 (120 g, 골드 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 출발 물질 1430 mg 및 (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1'-히드록시-9'-메톡시-1'-메틸-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-14a-카르복실레이트 1130 mg을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00565
단계 2
Figure pct00566
0℃에서 DCM (18 ml) 중 단계 1의 생성물 (731 mg, 0.143 mmol)의 용액에 데옥소플루오르 (0.209 ml, 1.132 mmol) 및 EtOH (0.013 ml)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NaHCO3 (15 ml)으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x30 ml)으로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 400 ml에 대해 100% 헥산에서 60% EtOAc로의 구배로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 (80 g, 골드 칼럼)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1'-플루오로-9'-메톡시-1'-메틸-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-14a-카르복실레이트 (
Figure pct00567
) 및 (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9'-메톡시-1'-메틸-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-14a-카르복실레이트 (
Figure pct00568
)의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다 (LC- MS는 약 62-2A/62-2B = 4/1의 비를 나타냄).
단계 3
Figure pct00569
62-2A 및 62-2B의 반응 혼합물 (275 mg, 이의 약 80%는 62-2A이고, 20%는 62-2B임)을 THF (4.5 ml), MeOH (1.5 ml) 및 H2O (1.1 ml) 중에 현탁시키고, LiOH (56.0 mg, 2.336 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 7.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 가수분해가 완결되었음을 나타내었다. 0℃에서 1N HCl 용액 (1N HCl 약 1.9 ml)을 사용하여 이를 pH = 2~3으로 산성화시키고, EtOAc (30 ml)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (30 mlx1)로 다시 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (4x6 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축된 층을 톨루엔 (2X)과 공비혼합하고, 밤새 진공 하에 유지시켜 산의 혼합물 256 mg을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
THF (4.5 ml) 중 (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1'-플루오로-9'-메톡시-1'-메틸-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-14a-카르복실산 및 (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9'-메톡시-1'-메틸-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-테트라데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-14a-카르복실산 (269 mg), CDI (114 mg, 0.704 mmol)의 반응 혼합물을 3시간 동안 오일-조 내 70℃에서 교반한 다음, 이를 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 THF (1 m) 중 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (95 mg, 0.704 mmol) 및 DBU (0.932 ml, 0.932 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2.2시간 동안 오일-조 내 46℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (40 ml)로 희석하고, 수성 NH4Cl (2x4 ml), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 200 ml에 대해 100% 헥산에서 40% 아세톤으로의 구배로 용리시키면서 실리카 겔 (40 g, 골드 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 플루오라이드의 혼합물을 수득하였으며, 이를 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리하여 다음을 수득하였다:
Figure pct00570
실시예 65: tert-부틸((1'S,2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-메톡시-14a-(((1-메틸 시클로프로필)술포닐)카르바모일)-1'-모르폴리노-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-65); 및
실시예 66: tert-부틸((1'R,2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-메톡시-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-1'-모르폴리노-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-66)
단계 1
Figure pct00571
마이크로웨이브 바이알 내 모르폴린 1.00 ml 중 에틸 (2S,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1'-클로로-9'-메톡시-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1,1',2',6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-테트라데카히드로스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-14a(5H)-카르복실레이트 (176 mg, 0.226 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (67.7 mg, 0.452 mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 거의 완결되었음을 나타내었다. 이를 감압 하에 증발시켜 과량의 모르폴린을 제거하고, EtOAc (15 ml) 및 물 (5 ml)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (15 mlx2)로 다시 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (3 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 300 ml에 대해 100% 헥산에서 40% EtOAc로의 구배로 용리시키면서 정제하여 실리카 겔 (24 g, 골드 칼럼, 건조 로딩) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 1의 생성물 (
Figure pct00572
)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00573
THF (2.0 ml), MeOH (1.0 ml) 및 H2O (0.7 ml) 중 단계 1의 생성물 (110 mg, 0.133 mmol)의 반응 혼합물에 LiOH (38.1 mg, 1.591 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이를 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 가수분해가 완결되었음을 나타내었다. 0℃에서 1N HCl 용액 (1N HCl 약 1.2 ml)을 사용하여 이를 pH = 2~3으로 산성화시키고, EtOAc (30 ml)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (10 mlx1)로 다시 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (4x3 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 농축물을 톨루엔 (2X)과 공비혼합하고, 진공 하에 유지시켜 단계 2의 생성물 (
Figure pct00574
) 104 mg을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
Figure pct00575
THF (2.0 ml) 중 단계 2의 생성물 (98 mg, 0.122 mmol) 및 CDI (41.6 mg, 0.257 mmol)의 용액을 3시간 동안 70℃에서 유지시킨 오일-조에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 THF (1 m) 중 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (49.6 mg, 0.367 mmol) 및 DBU (0.428 ml, 0.428 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 50℃에서 유지시킨 오일-조에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 거의 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 ml)로 희석하고, 수성 NH4Cl (2x4 ml), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 200 ml에 대해 100% 헥산에서 45% 아세톤/헥산으로의 구배로 용리시키면서 실리카 겔 (12 g, 골드 칼럼, 건조 로딩) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-메톡시-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-1'-모르폴리노-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (
Figure pct00576
)를 백색 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-9'-메톡시-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-1'-모르폴리노-5,16-디옥소-5'-(트리플루오로메틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트의 이성질체 혼합물을 분리하고, 50% MeOH (0.2% 디에틸아민)/CO2, 70 ml/분, 100bar로 IC 칼럼 (30x250 mm) 상에서 정제하여 I-65 및 I-66을 수득하였다.
Figure pct00577
실시예 67: tert-부틸 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-9'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-5'-(트리플루오로메틸)-1',2',3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로-1H-스피로[시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2,3'-피라노[2,3-c]퀴놀린]-6-일)카르바메이트 (I-67)
단계 1
Figure pct00578
CH2Cl2 (3.357 mL) 중 실시예 60의 화합물 (145 mg, 0.168 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (85 mg, 0.201 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 2시간 교반하였으며, 이 단계에서의 LC-MS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다 (생성물 2수화물의 질량에 상응하는 새로운 피크가 LC-MS에 의해 관찰됨). 반응물을 10% 수성 Na2S2O3 용액 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 유기 분획을 분리한 후에, 수성 층을 CH2Cl2로 2회 세척하였다. 합한 유기 분획을 포화 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 단계 1의 생성물 (142 mg, 0.165 mmol, 98% 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
단계 2
Figure pct00579
DCE (2.5 mL) 중 단계 1의 생성물 (50 mg, 0.058 mmol)의 용액에 피페리딘 (0.029 mL, 0.290 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반한 다음, 0.05 mL AcOH에 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (24.59 mg, 0.116 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 2회 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-60-100% 아세톤)에 의해 정제하여 I-67 (20 mg, 0.021 mmol, 37.0% 수율)을 수득하였다.
실시예 68-526
표 1은 추가의 HCV 프로테아제 억제제를 예시한다. "절차"에 대한 언급은 해당 화합물을 제조하는데 사용한 일반적 절차를 설명하는 실시예를 나타낸다. 절차는 필요에 따라 변형하였다. 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 적절한 절차 또는 절차들의 조합 및 적절한 중간체를 사용함으로써 실시예 68-526의 화합물을 제조하였다. 라세미 중간체로부터 제조한 모든 화합물은 마크로사이클 형성 후에 또는 최종 단계 후에 역상 또는 정상 칼럼 크로마토그래피를 사용하여, 생성된 부분입체이성질체로부터 분리하였다.
<표 1> 실시예 68-526의 화합물
Figure pct00580
Figure pct00581
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Figure pct00666
실시예 527:
Figure pct00667
실험 절차:
Figure pct00668
2-메틸-3-히드록시-4-아세틸-6-메톡시퀴놀린 (527-01)을 이전에 기재된 절차에 따라 합성적으로 조작하여 목적 스피로시클릭 중간체 527-02를 수득하였다.
Figure pct00669
2-메틸퀴놀린 중간체 527-02를 이전에 기재된 절차를 사용하여 합성적으로 조작하여 목적 2-포르밀퀴놀린 중간체 527-03을 수득하였다.
Figure pct00670
메탄올 (64.4 ml) 중 (1R,2R)-2-(펜트-4-인-1-일)시클로프로판올 (527-04) (2 g, 16.11 mmol)의 용액을 퀴놀린 (1.908 ml, 16.11 mmol) 및 린들라(Lindlar) 촉매 (0.428 g, 0.201 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 수소화시켰다 (벌룬 압력). 2시간 후에, TLC는 완전한 반응을 나타내었다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 회전증발기에서 농축시켜 거의 건조시켰다. 잔류물을 에테르 (100 mL)에 녹이고, 수성 1 m HCl (2 x 25 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 칼럼을 용리시키기 위해 디클로로메탄을 사용하여 골드 캡 레디셉 (80 g) 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하였다. 생성물 527-05 (740 mg, 5.75 mmol, 35.7% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00671
둥근 바닥 플라스크에 무수 2-메틸-THF (1.49 ml) 중 알콜 527-05 (470 mg, 3.72 mmol)의 용액을 채웠다. 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 2,6-루티딘 (1084 μl, 9.31 mmol), 이미다졸 (63.4 mg, 0.931 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (898 μl, 3.91 mmol)로 처리하였다. 냉각 조를 10분 후에 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 에테르 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수성 1 m HCl (2 x 20 mL), 수성 포화 중탄산나트륨 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 회전증발기에서 농축시켜 조 생성물 527-06 (920 mg, 3.83 mmol, 103% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 추가의 정제는 수행하지 않았다.
Figure pct00672
둥근 바닥 플라스크에 아세톤 (1.87 ml) 및 물 (1.87 ml) 중 알켄 527-06 (900 mg, 3.74 mmol)의 용액을 채웠다. 추가의 아세톤 (18.7 mL)에 이어서 포타슘 오스메이트(VI) 2수화물 (69.0 mg, 0.187 mmol)을 첨가하였다. 5분 후에 과아이오딘산나트륨 (4003 mg, 18.71 mmol)을 첨가하였다. 5분 후에 농후한 슬러리가 형성되었고, 교반을 3시간 동안 계속하였다. TLC (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)는 알켄이 더 이상 남아있지 않음을 나타내었다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 필터 케이크를 아세톤 (20 mL)으로 세척하였다. 여과물을 빙수조에서 냉각시켰다. 5% 수성 티오황산나트륨 (40 mL)을 천천히 첨가하였다. 교반을 10분 동안 계속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5% 수성 티오황산나트륨 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 거의 건조시켰다. 잔류 아세톤을 톨루엔 (2 x 10 mL)과 공-증발시켜 조 알데히드 중간체를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 알데히드 중간체를 2-메틸-THF (20 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (212 mg, 5.61 mmol)으로 처리하였다. 교반을 30분 동안 계속하였다. 혼합물을 수성 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 수성 1 m HCl (pH 1)을 사용하여 수성 층을 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 흡착시키고, 골드 캡 레디셉 (80 g) 실리카 겔 칼럼 (구배: 헥산 중 0에서 100% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 생성물 527-07 (570 mg, 2.332 mmol, 62.3% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00673
둥근 바닥 플라스크에 알콜 527-07 (0.57 g, 2.332 mmol), 트리페닐포스핀 (0.917 g, 3.50 mmol) 및 1-페닐-1h-테트라졸-5-티올 (0.499 g, 2.80 mmol)을 채웠다. 무수 2-메틸THF (23.32 ml)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 DIAD (0.5270 ml, 3.50 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 반포화 중탄산나트륨 (2 x 25 mL), 물 (25 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 골드 캡 레디셉 (120 g) 실리카 겔 칼럼 (구배: 헥산 중 0에서 30% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 생성물 527-08 (830 mg, 2.051 mmol, 88% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00674
둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (20.39 ml) 중 술피드 527-08 (0.825 g, 2.039 mmol)의 용액을 채웠다. 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 75% m-CPBA (1.876 g, 8.16 mmol)로 처리하였다. 10분 후에 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 6시간 후에 LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 10% 수성 티오황산나트륨 (20 mL)으로 켄칭하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 수성 포화 중탄산나트륨 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 수성 탄산칼륨 (2 x 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 레디셉 (80 g) 실리카 겔 칼럼 (구배: 헥산 중 0에서 25% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 생성물 527-09 (810 mg, 1.855 mmol, 91% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00675
무수 2-메틸-THF (6104 μl) 중 술폰 527-09 (800 mg, 1.831 mmol)의 용액을 아세톤-드라이 아이스 조에서 냉각시키고, 1 m 포타슘 헥사메틸디실라지드 (1831 μl, 1.831 mmol)로 처리하였다. 생성된 황색 용액을 45분 동안 교반하고, 이어서 무수 2-메틸THF (1 mL) 중 알데히드 527-03 (697 mg, 1.526 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 밤새 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하고, 5분 동안 교반하였다. 수성 1 m HCl (1 mL)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 분리 후에 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 레디셉 (12 g) 실리카 겔 칼럼 (구배: 헥산 중 0에서 70% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 생성물 527-10 (610 mg, 0.915 mmol, 59.9% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00676
둥근 바닥 플라스크에 2-메틸-THF (8.55 ml) 중 527-10 (0.57 g, 0.855 mmol)의 용액을 채웠다. 탄소 상 10% 팔라듐 (30 mg, 0.028 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소화시켰다 (벌룬 압력). 3시간 후에 LCMS는 이중 결합의 완전한 수소화를 나타내었다. 고체를 여과 (셀라이트)에 의해 제거하고, 여과물을 실온에서 1 m TBAF (1.709 ml, 1.709 mmol)로 처리하였다. 1시간째의 LCMS는 실릴에테르가 더 이상 존재하지 않음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 골드 캡 레디셉 (80 g) 실리카 겔 칼럼 (구배:헥산 중 0에서 60% 아세톤) 상에서 정제하여 생성물 527-11 (420 mg, 0.757 mmol, 89% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00677
반응 튜브에 527-11 (0.42 g, 0.757 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.382 g, 1.893 mmol)를 채웠다. 아세토니트릴 (3.03 ml)을 첨가하여 고체를 용해시키고, 이어서 피리딘 (0.306 ml, 3.79 mmol)을 첨가하였다. 출발 물질이 더 이상 남아있지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후에 LCMS는 출발 물질이 더 이상 남아있지 않음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 수성 0.5 m HCl (2 x 30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 수성 포화 중탄산나트륨 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 골드 캡 레디셉 (80 g) 실리카 겔 칼럼 (구배: 헥산 중 0에서 60% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 생성물 527-12 (469 mg, 0.652 mmol, 86% 수율)를 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00678
둥근 바닥 플라스크에 혼합된 카르보네이트 527-12 (230 mg, 0.320 mmol) 및 아민 히드로클로라이드 (S)-tert-부틸 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 히드로클로라이드 (107 mg, 0.479 mmol)를 채웠다. 혼합물을 무수 아세토니트릴 (3195 μl) 중에 용해시키고, 이어서 휘니그 염기 (223 μl, 1.278 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. THF (0.3 mL) 중 DMAP (7.81 mg, 0.064 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. LCMS는 약 20%의 출발 물질이 남아있음을 나타내었고, 혼합물을 주말에 걸쳐 5℃에서 유지시켰다. LCMS는 약 7%의 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 0.5 m HCl (5 mL), 수성 포화 중탄산나트륨 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 골드 캡 레디셉 (40 g) 실리카 겔 칼럼 (구배: 헥산 중 0에서 50% 아세톤) 상에서 정제하여 생성물 527-13 (185 mg, 0.241 mmol, 75% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00679
중간체 527-13 (0.18 g, 0.234 mmol)을 CH2Cl2 (3 ml) 중에 용해시키고, TFA (3 mL)로 처리하였다. N-Boc 및 t-부틸에스테르 모이어티의 완전한 탈보호가 획득될 때까지, 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 4시간 후에 LCMS는 완전한 반응을 나타내었다. 혼합물을 회전증발기에서 농축시켜 생성물 527-14 (175 mg, 0.241 mmol, 103% 수율)를 미황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 톨루엔 (2 x 3 mL)과 공비 건조시켰다. 추가 정제는 수행하지 않았다.
Figure pct00680
둥근 바닥 플라스크에 HATU (0.178 g, 0.4527 mmol) 및 무수 DMF (2.342 ml)를 채웠다. 생성된 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 휘니그 염기 (0.205 ml, 1.171 mmol)를 첨가하고, 이어서 무수 DMF (7.03 ml) 중 아미노산 527-14 (0.17 g, 0.234 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다 (시린지 펌프). 반응물을 밤새 교반하였다 (0에서 25℃의 온도). 반응 혼합물을 회전증발기 (고진공 펌프)에서 농축시켜 거의 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 수성 0.5 m HCl (5 mL), 반포화 중탄산나트륨 (2 x 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 골드 캡 레디셉 (40 g) 실리카 겔 칼럼 (구배: 헥산 중 0에서 50% 아세톤) 상에서 정제하여 생성물 527-15 (124 mg, 0.209 mmol, 89% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00681
둥근 바닥 플라스크에 메틸 에스테르 527-15 (120 mg, 0.202 mmol) 및 수산화리튬 (24.20 mg, 1.011 mmol)을 채웠다. 2-메틸-THF (3 ml), MeOH (0.5 ml) 및 물 (0.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간째의 LCMS는 완전한 반응을 나타내었다. 반응물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 물 (10 ml)로 처리하였다. 수성 1 m HCl을 산성 pH일 때까지 (대략 1.5 mL) 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물 527-16 (111 mg, 0.191 mmol, 95% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. 생성물에 대한 추가 정제는 수행하지 않았다.
Figure pct00682
둥근 바닥 플라스크에 산 527-16 (40 mg, 0.069 mmol), (1R,2S)-1-아미노-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복스아미드 4-메틸벤젠술포네이트 (57.5 mg, 0.138 mmol) 및 HATU (52.5 mg, 0.138 mmol)를 채웠다. 혼합물을 무수 DMF (0.5 ml) 중에 용해시키고, 이어서 휘니그 염기 (60.3 μl, 0.345 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 고진공을 사용하는 회전증발기에서 DMF를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 처리하였다. 유기 층을 수성 0.5 m HCl (3 mL), 반포화 중탄산나트륨 (2 x 3 mL) 및 염수 (3 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 골드 캡 레디셉 (12 g) 실리카 겔 칼럼 (구배: 헥산 중 0에서 60% 아세톤) 상에서 정제하여 생성물 527 (45 mg, 0.056 mmol, 81% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. 생성물 527 (45 mg, 0.056 mmol, 81% 수율)을 아세토니트릴 (3 mL) 중에 용해시키고, 빙수조에서 냉각시켰다. 수산화칼륨의 0.5 m 용액 (112 μl, 0.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 회전증발기에서 농축 건조시키고, 진공 하에 건조시켜 527의 칼륨 염 (47.3 mg, 0.056 mmol, 81% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 528: 추가의 합성
다양한 화합물을 합성하는 추가의 실시예가 하기에 제공된다. 이들 실시예는 본원에 기재된 화합물에 대해 사용될 수 있는 다양한 합성 기술을 추가로 예시한다.
I-94의 합성
단계 1
Figure pct00683
디옥산 중 4 N HCl 3 ml 중 I-16 (200 mg, 0.248 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 2회 및 에테르로 2회 증발시켜 단계 1의 조 생성물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00684
단계 2
Figure pct00685
1 mL 디클로로메탄 중 단계 1의 생성물 (20 mg, 0.027 mmol), Et3N (0.011 ml, 0.081 mmol) 및 이소프로필 클로로포르메이트 (7.40 μl, 0.054 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 2x 세척하고, 농축시키고, 5% MeOH-DCM으로 용리시키면서 정제용 TLC에 의해 정제하여 I-94를 수득하였다.
Figure pct00686
I-124의 합성
단계 1
Figure pct00687
실온에서 Ca(OH)2 (38.5 g, 519 mmol) 및 5-트리플루오로이사틴 (40 g, 173 mmol)의 혼합물에 물 (150 ml)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이를 조로부터 제거한 다음, 클로로아세톤 (34.5 ml, 433 mmol)을 조심스럽게 첨가하고 (매우 발열임), 반응물을 실온에서 잠시 정치시킨 다음, 80℃로 가온되도록 하고, 5시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 첨가하여 pH =2로 조정하였다. 분리된 고체를 여과하고, 하우스 진공 상에서 건조시켰다. 물이 존재하지 않을 때까지 이를 50℃에서 진공 펌프 하에 수 시간 동안 건조시켜 단계 1의 생성물 (수율 95%)을 수득하였다.
단계 2
Figure pct00688
실온에서 THF (1000 ml) 중 단계 1의 생성물 (40 g, 139 mmol)을 NBS (29.7 g, 167 mmol)로 처리하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 염수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (이스코 330 g, CH2Cl2/EtOAc로 용리) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 여러 번 정제하여 적색 고체로서의 브로마이드를 총 수율 56%로 수득하였다.
단계 3
Figure pct00689
실온에서 디옥산 (240 ml) 중 단계 2의 생성물 (20 g, 62.1 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (7.18 g, 6.21 mmol)에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (52.4 ml, 155 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl 240 ml로 처리하고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 헥산에 녹이고, 아세토니트릴로 세척하였다. 헥산 층을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 2회 정제하여 단계 3의 생성물 3.4 g을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4
Figure pct00690
실온에서 MeOH (30 ml) 중 단계 3의 케톤 (2.0 g, 7.01 mmol)의 용액에 BOC-4-옥소-Pro-OMe (3.41 g, 14.02 mmol), 피롤리딘 (0.580 ml, 7.01 mmol)에 이어서 분자체 (4A 분말, 2.0 g)을 첨가하고, 마이크로웨이브-높은 흡광도를 사용하여 혼합물을 105℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 케이크를 MeOH로 세척하면서 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (이스코 120 g, 헥산/EtOAc로 용리) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 단계 4의 생성물 2.73 g (76%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서의 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5
Figure pct00691
0℃에서 THF (20 ml) 및 MeOH (20 ml) 중 단계 4로부터의 부분입체이성질체 생성물 (2.2 g, 4.31 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.196 g, 5.17 mmol)를 첨가하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후에, 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 무색 고체를 100% 수율로 수득하였다.
단계 6
Figure pct00692
0℃에서 CH2Cl2 (40 ml) 중 단계 6의 생성물 (2.2 g, 4.29 mmol)의 용액에 Et3N (2.094 ml, 15.03 mmol)에 이어서 CH3SO2Cl (0.667 ml, 8.59 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. LCMS로의 반응 혼합물의 분석은 미반응 출발 물질의 존재를 나타내었다. 이를 0℃로 냉각시키고, 추가의 Et3N (1 당량, 0.6 ml, 4.29 mmol) 및 CH3SO2Cl (0.5 당량, 2.14 mmol, 0.16 ml)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (이스코 120 g, 헥산/EtOAc로 용리) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 클로라이드를 황색 오일 (2.2 g, 90%)로서 수득하였다.
단계 7
Figure pct00693
실온에서 EtOAc (100 ml) 중 단계 6의 생성물 (2.44 g, 4.60 mmol)의 용액에 탄소 상 5% 팔라듐 (0.489 g, 0.460 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 탈기하고, 실온에서 수소 벌룬으로 재충전하고, 3시간 동안 교반하였다. TLC 및 및 LC-MS에 의해 나타난 바와 같이 출발 물질이 완전히 소모되었을 때, 케이크를 EtOAc 및 MeOH로 세척하면서 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 잔류물을 실리카 겔 (이스코 120 g, MeOH/DCM으로 용리) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 발포체로서의 환원된 생성물을 92% 수율로 수득하였다.
단계 8
Figure pct00694
단계 7의 생성물 (1.1 g, 2.216 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 N HCl (22.16 ml, 89 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 모든 용매가 건조될 때까지 조 혼합물을 톨루엔과 3-4회 공증발시켰다 (수율 = 100%).
단계 9
Figure pct00695
실온에서 DMF (20 ml) 중 단계 8의 생성물 (1.0 g, 2.52 mmol), 산 염 (1.713 g, 3.78 mmol) 및 HATU (1.439 g, 3.78 mmol)의 용액에 DIPEA (1.716 ml, 10.09 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물은 탁하였고, 균질하지 않았다. 추가의 5 ml DMF, 20 ml DCM 및 0.4 ml 휘니그 염기를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 실온에서 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 느린 구배를 통해 실리카 겔 (이스코 120 g, 헥산/EtOAc로 용리) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 커플링된 생성물의 2종의 부분입체이성질체를 40 및 32%로 수득하였다.
단계 10
Figure pct00696
실온에서 THF (12 ml), MeOH (12.00 ml) 및 H2O (8 ml) 중 단계 9로부터의 비극성 부분입체이성질체 (660 mg, 1.016 mmol)의 용액에 LiOH (73.0 mg, 3.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. MeOH 및 THF를 농축시킨 다음, pH=2일 때까지 0.5 M 수성 HCl 용액을 첨가함으로써 혼합물을 실온에서 켄칭하였다. 이어서, 대부분의 수용액을 EtOAc로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다 (수율= 99%).
단계 11
Figure pct00697
실온에서 DMF (10 ml) 중 단계 10의 생성물 (640 mg, 1.007 mmol) 및 아민 (369 mg, 1.510 mmol)의 용액에 HATU (574 mg, 1.510 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (0.514 ml, 3.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (이스코 80 g, 헥산/EtOAc로 용리) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순서대로 생성물을 89% 수율로 수득하였다.
단계 12
Figure pct00698
실온에서 DCE (150 ml) 중 단계 10의 생성물 (300 mg, 0.348 mmol), 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴[2-(i-프로폭시)-5-(n,n-디메틸아미노술포닐)페닐]메틸렌루테늄(ii) 디클로라이드 (63.8 mg, 0.087 mmol) 및 1,4-벤조퀴논 (11.29 mg, 0.104 mmol)의 용액을 탈기하고, 질소 하에 둔 다음, 70℃로 가온하고, 3시간 교반하였다. LCMS는 ~10%의 SM이 남아있음을 나타내었고, 70℃에서 추가 시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 실온에서 1 ml 부틸 비닐 에테르로 켄칭하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (이스코 40 g, 헥산/EtOAc로 용리) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 용리 순서 대로 고리화되지 않은 출발 물질 10%를 함유하는 용리 생성물을 수득하였다. 이를 51 mg 잔 촉매 및 10 mg 1,4-벤조퀴논으로 처리하고, 2시간 동안 70℃로 가열하였다. LCMS는 모든 SM이 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 실온에서 1 ml 부틸 비닐 에테르로 켄칭하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 0316331-0051-02 (~80 mg의 추가의 물질)와 합하고, 실리카 겔 (이스코 80 g, 헥산/EtOAc로 용리) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 71%로 수득하였다.
단계 13
Figure pct00699
디옥산 중 4 m HCl (10 ml, 40.0 mmol) 중 단계 11의 생성물 (200 mg, 0.240 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 아민 염을 100%로 수득하였다.
단계 14
Figure pct00700
실온에서 DCM (2 ml) 중 단계 13의 생성물 (15 mg, 0.019 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (10.86 μl, 0.078 mmol)에 이어서 이소부틸 클로로포르메이트 (5.07 μl, 0.039 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 실온에서 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (이스코 4 g, CH2Cl2/MeOH로 용리) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체를 48% 수율로 수득하였다.
I-189의 합성
Figure pct00701
실시예 40 단계 1의 생성물을, 네오펜틸 클로로포르메이트를 이소부틸 클로로포르메이트로 대체하여 실시예 40 단계 2에서의 절차에 따라 I-189로 전환시켰다.
I-161의 합성
Figure pct00702
DCE (1202 μl) 중 실시예 47, 단계 10의 생성물 (33 mg, 0.048 mmol)의 용액에 시클로펜틸 아세트알데히드 (16.18 mg, 0.144 mmol) (3 방울)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. AcOH (2.75 μl, 0.048 mmol) (1 방울) 및 NaB(OAc)3H (40 mg, 0.189 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 몇 분 동안 교반하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 탄산수소나트륨 (2 ml)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 5% MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제용 TLC에 의해 정제하여 I-161 (12.5 mg, 0.017 mmol, 34.8% 수율)을 백색 고체로서 그리고 I-162 (14.2 mg, 0.017 mmol, 35.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
I-359의 합성
단계 1
Figure pct00703
실시예 47, 단계 9의 생성물 (1280 mg, 1.707 mmol)이 들어있는 플라스크에 디옥산 중 HCl의 4N 용액 (40 mL, 160 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 헥산 300 ml로 연화처리하고, 투명한 층을 가만히 따랐다. 이를 2회 반복하고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄에 이어서 헥산 (3회)과 함께 증발시켜 단계 1의 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다. (1.21 g, 1.763 mmol, 103% 수율).
Figure pct00704
단계 2
Figure pct00705
마이크로웨이브 바이알에서 단계 1의 생성물 (22 mg, 0.032 mmol) 및 포타슘 tert-부톡시드 (9.24 mg, 0.096 mmol)를 합하고, 이어서 디옥산 (214 μl), 2-클로로피리미딘 (25.7 mg, 0.224 mmol) 및 브레트포스 인돌린 전촉매 (2.56 mg, 3.21 μmol)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 질소로 퍼징하고, 밀봉하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 염화암모늄 (포화)으로 세척하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 95/5로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-359 (5.0 mg, 6.87 μmol, 21.43% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00706
I-509의 합성
단계 1
Figure pct00707
5-브로모인돌린-2,3-디온을, 실시예 1, 단계 1의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여 6-브로모-2-에틸-3-히드록시퀴놀린-4-카르복실산으로 전환시켰다.
단계 2
Figure pct00708
단계 1의 생성물을, 실시예 58, 단계 3-6의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여 마크로시클릭 케톤으로 전환시켰다.
단계 3
Figure pct00709
단계 2의 생성물을, 실시예 30, 단계 6-7의 합성에 대해 기재된 바와 같이 클로라이드로 전환시켰다.
단계 4
Figure pct00710
THF (9.53 ml) 및 MeOH (20 ml) 중 단계 3의 생성물 (1.2 g, 1.429 mmol)의 용액에 Et3N (0.571 ml, 4.29 mmol)에 이어서 린들라 촉매 (Pd/CaCO3; 0.12 g, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 수소화시켰으며 (1 atm, H2 벌룬), 이 단계에서의 LCMS는 불완전한 전환을 나타내었다. 추가 0.12 g의 린들라 촉매를 첨가하고, 반응물을 H2 벌룬 하에 추가 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 헹구고, 농축시켰다. 조 황색 고체를 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여, 탈염소화된 생성물 (800 mg, 0.994 mmol, 69.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5
Figure pct00711
THF (17 ml) 중 단계 4의 생성물 (1.4 g, 1.739 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1 m; 3.48 ml, 3.48 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후에, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0-50% 아세톤-헥산)에 의해 정제하여, 탈보호된 마크로사이클 (1.1 g, 1.592 mmol, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6
Figure pct00712
DMF (14.5 ml) 중 탈보호된 마크로사이클 (0.50 g, 0.724 mmol), 4-(2-브로모에틸)모르폴린 히드로브로마이드 및 Cs2CO3의 혼합물을 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응물을 2 m 수성 LiCl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 알킬화 생성물 (450 mg, 0.560 mmol, 77% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7
Figure pct00713
단계 6의 생성물을, 실시예 12, 단계 8의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여 아실 술폰아미드 생성물로 전환시켰다.
단계 8
Figure pct00714
단계 7의 생성물을, 실시예 47, 단계 10의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여 디옥산 중 4 M HCl을 사용함으로써 아민 염으로 전환시켰다.
단계 9
Figure pct00715
단계 8로부터의 아민 염을, 실시예 47 단계 12의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 실시예 I-509로 전환시켰다.
실시예 528-606
표 2는 추가의 HCV 프로테아제 억제제를 예시한다. "절차"에 대한 언급은 해당 화합물을 제조하는데 사용한 일반적 절차를 설명하는 실시예를 나타낸다. 절차는 필요에 따라 변형하였다. 하기 표 2에 제시된 바와 같이 적절한 절차 및 절차들의 조합 및 적절한 중간체를 사용함으로써 실시예 528-606의 화합물을 제조하였다.
<표 2> 실시예 528-606의 화합물
Figure pct00716
Figure pct00717
Figure pct00718
Figure pct00719
Figure pct00720
Figure pct00721
Figure pct00722
Figure pct00723
Figure pct00724
Figure pct00725
Figure pct00726
Figure pct00727
Figure pct00728
Figure pct00729
Figure pct00730
Figure pct00731
Figure pct00732
Figure pct00733
Figure pct00734
Figure pct00735
실시예 607:
Figure pct00736
실험 절차:
Figure pct00737
2-메틸-3-히드록시-4-아세틸-6-메톡시퀴놀린 (607-01)을 이전에 기재된 절차에 따라 합성적으로 조작하여 목적 스피로시클릭 중간체 607-02를 수득하였다.
Figure pct00738
2-메틸퀴놀린 중간체 607-02를 이전에 기재된 절차를 사용하여 합성적으로 조작하여 목적 2-포르밀퀴놀린 중간체 607-03을 수득하였다.
Figure pct00739
메탄올 (64.4 ml) 중 (1R,2R)-2-(펜트-4-인-1-일)시클로프로판올 (607-04) (2 g, 16.11 mmol)의 용액을 퀴놀린 (1.908 ml, 16.11 mmol) 및 린들라 촉매 (0.428 g, 0.201 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 수소화시켰다 (벌룬 압력). 2시간 후에 TLC는 완전한 반응을 나타내었다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 회전증발기에서 농축시켜 거의 건조시켰다. 잔류물을 에테르 (100 mL)에 녹이고, 수성 1 m HCl (2 x 25 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 칼럼을 용리시키기 위해 디클로로메탄을 사용하여 골드 캡 레디셉 (80 g) 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하였다. 생성물 607-05 (740 mg, 5.75 mmol, 35.7% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00740
둥근 바닥 플라스크에 무수 2-메틸THF (14,900 μl) 중 알콜 607-05 (470 mg, 3.72 mmol)의 용액을 채웠다. 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 2,6-루티딘 (1084 μl, 9.31 mmol), 이미다졸 (63.4 mg, 0.931 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (898 μl, 3.91 mmol)로 처리하였다. 10분 후에 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 에테르 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수성 1 m HCl (2 x 20 mL), 수성 포화 중탄산나트륨 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켜 조 생성물 607-06 (920 mg, 3.83 mmol, 103% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 추가 정제는 수행하지 않았다.
Figure pct00741
둥근 바닥 플라스크에 아세톤 (18,700 μl) 및 물 (18,700 μl) 중 알켄 607-06 (900 mg, 3.74 mmol)의 용액을 채웠다. 추가의 아세톤 (18.7 mL)에 이어서 포타슘 오스메이트(VI) 2수화물 (69.0 mg, 0.187 mmol)을 첨가하였다. 5분 후에 과아이오딘산나트륨 (4003 mg, 18.71 mmol)을 첨가하였다. 5분 후에 농후한 슬러리가 형성되었고, 교반을 3시간 동안 계속하였다. TLC (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)는 알켄이 더 이상 남아있지 않음을 나타내었다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 필터 케이크를 아세톤 (20 mL)으로 세척하였다. 여과물을 빙수조에서 냉각시켰다. 5% 수성 티오황산나트륨 (40 mL)을 천천히 첨가하였다. 교반을 10분 동안 계속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5% 수성 티오황산나트륨 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 거의 건조시켰다. 잔류 아세톤을 톨루엔 (2 x 10 mL)과 공-증발시켜 조 알데히드 중간체를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 알데히드 중간체를 2-메틸-THF (20 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (212 mg, 5.61 mmol)으로 처리하였다. 교반을 30분 동안 계속하였다. 혼합물을 수성 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 수성 1 m HCl (pH 1)을 사용하여 수성 층을 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 골드 캡 레디셉 (80 g) 실리카 겔 칼럼 (구배: 헥산 중 0에서 100% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 생성물 607-07 (570 mg, 2.332 mmol, 62.3% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00742
둥근 바닥 플라스크에 알콜 607-07 (0.57 g, 2.332 mmol), 트리페닐포스핀 (0.917 g, 3.50 mmol) 및 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올 (0.499 g, 2.80 mmol)을 채웠다. 무수 2-메틸THF (23.32 ml)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 DIAD (0.680 ml, 3.50 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 반포화 중탄산나트륨 (2 x 25 mL), 물 (25 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 골드 캡 레디셉 (120 g) 실리카 겔 칼럼 (구배: 헥산 중 0에서 30% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 생성물 607-08 (830 mg, 2.051 mmol, 88% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00743
둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (20.39 ml) 중 술피드 607-08 (0.825 g, 2.039 mmol)의 용액을 채웠다. 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 75% m-CPBA (1.876 g, 8.16 mmol)로 처리하였다. 10분 후에 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 6시간 후에 LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 10% 수성 소듐 티오술페이트 (20 mL)로 켄칭하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 수성 포화 중탄산나트륨 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 수성 탄산칼륨 (2 x 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 레디셉 (80 g) 실리카 겔 칼럼 (구배: 헥산 중 0에서 25% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 생성물 607-09 (810 mg, 1.855 mmol, 91% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00744
무수 2-메틸-THF (6104 μl) 중 술폰 607-09 (800 mg, 1.831 mmol)의 용액을 아세톤-드라이 아이스 조에서 냉각시키고, 1 m 포타슘 헥사메틸디실라지드 (1831 μl, 1.831 mmol)로 처리하였다. 생성된 황색 용액을 45분 동안 교반하고, 이어서 무수 2-메틸THF (1 mL) 중 알데히드 607-03 (697 mg, 1.526 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 밤새 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하고, 5분 동안 교반하였다. 수성 1 m HCl (1 mL)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 분리 후에 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 레디셉 (12 g) 실리카 겔 칼럼 (구배: 헥산 중 0에서 70% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 생성물 607-10 (610 mg, 0.915 mmol, 59.9% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00745
둥근 바닥 플라스크에 2-메틸-THF (8.55 ml) 중 607-10 (0.57 g, 0.855 mmol)의 용액을 채웠다. 탄소 상 10% 팔라듐 (30 mg, 0.028 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소화시켰다 (벌룬 압력). 3시간 후에 LCMS는 이중 결합의 완전한 수소화를 나타내었다. 고체를 여과 (셀라이트)에 의해 제거하고, 여과물을 실온에서 1 m TBAF (1.709 ml, 1.709 mmol)로 처리하였다. 1시간째의 LCMS는 실릴에테르가 더 이상 존재하지 않음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 골드 캡 레디셉 (80 g) 실리카 겔 칼럼 (구배: 헥산 중 0에서 60% 아세톤) 상에서 정제하여 생성물 607-11 (420 mg, 0.757 mmol, 89% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00746
반응 튜브에 607-11 (0.42 g, 0.757 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.382 g, 1.893 mmol)를 채웠다. 아세토니트릴 (3.03 ml)을 첨가하여 고체를 용해시키고, 이어서 피리딘 (0.306 ml, 3.79 mmol)을 첨가하였다. 출발 물질이 더 이상 남아있지 않을 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후에 LCMS는 출발 물질이 더 이상 남아있지 않음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 수성 0.5 m HCl (2 x 30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 수성 포화 중탄산나트륨 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 골드 캡 레디셉 (80 g) 실리카 겔 칼럼 (구배: 헥산 중 0에서 60% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 생성물 607-12 (469 mg, 0.652 mmol, 86% 수율)를 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00747
둥근 바닥 플라스크에 혼합된 카르보네이트 607-12 (230 mg, 0.320 mmol) 및 아민 히드로클로라이드 (S)-tert-부틸 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 히드로클로라이드 (107 mg, 0.479 mmol)를 채웠다. 혼합물을 무수 아세토니트릴 (3195 μl) 중에 용해시키고, 이어서 휘니그 염기 (223 μl, 1.278 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. THF (0.3 mL) 중 DMAP (7.81 mg, 0.064 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. LCMS는 약 20%의 출발 물질이 남아있음을 나타내었고, 혼합물을 주말에 걸쳐 5℃에서 유지시켰다. LCMS는 약 7%의 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 0.5 m HCl (5 mL), 수성 포화 중탄산나트륨 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 골드 캡 레디셉 (40 g) 실리카 겔 칼럼 (구배: 헥산 중 0에서 50% 아세톤) 상에서 정제하여 생성물 607-13 (185 mg, 0.241 mmol, 75% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00748
중간체 607-13 (0.18 g, 0.234 mmol)을 CH2Cl2 (3 ml) 중에 용해시키고, TFA (3 mL)로 처리하였다. N-Boc 및 t-부틸에스테르 모이어티의 완전한 탈보호가 획득될 때까지, 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 4시간 후에 LCMS는 완전한 반응을 나타내었다. 혼합물을 회전증발기에서 농축시켜 생성물 607-14 (175 mg, 0.241 mmol, 103% 수율)를 미황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 톨루엔 (2 x 3 mL)과 공비 건조시켰다. 추가 정제는 수행하지 않았다.
둥근 바닥 플라스크에 HATU (0.178 g, 0.468 mmol) 및 무수 DMF (2.342 ml)를 채웠다. 생성된 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 휘니그 염기 (0.205 ml, 1.171 mmol)를 첨가하고, 이어서 무수 DMF (7.03 ml) 중 아미노산 607-14 (0.17 g, 0.234 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다 (시린지 펌프). 반응물을 밤새 교반하였다 (0에서 25℃의 온도). 반응 혼합물을 회전증발기 (고진공 펌프)에서 농축시켜 거의 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 수성 0.5 m HCl (5 mL), 반포화 중탄산나트륨 (2 x 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 골드 캡 레디셉 (40 g) 실리카 겔 칼럼 (구배: 헥산 중 0에서 50% 아세톤) 상에서 정제하여 생성물 607-15 (124 mg, 0.209 mmol, 89% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00750
둥근 바닥 플라스크에 메틸 에스테르 607-15 (120 mg, 0.202 mmol) 및 수산화리튬 (24.20 mg, 1.011 mmol)을 채웠다. 2-메틸-THF (3 ml), MeOH (0.5 ml) 및 물 (0.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간째의 LCMS는 완전한 반응을 나타내었다. 반응물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 물 (10 ml)로 처리하였다. 수성 1 m HCl을 산성 pH까지 (대략 1.5 mL) 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물 607-16 (111 mg, 0.191 mmol, 95% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. 생성물에 대한 추가 정제는 수행하지 않았다.
Figure pct00751
둥근 바닥 플라스크에 산 607-16 (40 mg, 0.069 mmol), (1R,2S)-1-아미노-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복스아미드 4-메틸벤젠술포네이트 (57.5 mg, 0.138 mmol) 및 HATU (52.5 mg, 0.138 mmol)를 채웠다. 혼합물을 무수 DMF (0.5 ml) 중에 용해시키고, 이어서 휘니그 염기 (60.3 μl, 0.345 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. DMF를 고진공을 사용하는 회전증발기에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 처리하였다. 유기 층을 수성 0.5 m HCl (3 mL), 반포화 중탄산나트륨 (2 x 3 mL) 및 염수 (3 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 골드 캡 레디셉 (12 g) 실리카 겔 칼럼 (구배: 헥산 중 0에서 60% 아세톤) 상에서 정제하여 생성물 607 (45 mg, 0.056 mmol, 81% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. 생성물 607 (45 mg, 0.056 mmol, 81% 수율) 을 아세토니트릴 (3 mL) 중에 용해시키고, 빙수조에서 냉각시켰다. 수산화칼륨의 0.5 m 용액 (112 μl, 0.056 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 회전증발기에서 농축 건조시키고, 진공 하에 건조시켜 607의 칼륨 염 (47.3 mg, 0.056 mmol, 81% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 608-614
표 3은 실시예 607에 기재된 절차에 따라 제조한 추가의 HCV 프로테아제 억제제를 예시한다.
<표 3> 실시예 608-614의 화합물
Figure pct00752
Figure pct00753
실시예 615: 예시적인 화합물의 HCV NS3 억제 활성
본원에 기재된 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 기술 (예를 들어, 문헌 [Steven S. Carroll et al., Inhibition of Hepatitis C Virus RNA Replication by 2'-Modified Nucleoside Analogs, 278(14) J. Biological Chemistry 11979 (2003)] 참조)을 사용하여 다양한 활성, 예컨대 HCV NS3 활성, HCV 레플리콘 활성 및 HCV 복제 활성을 억제하는 능력에 대해 평가될 수 있다.
화합물 억제 효력 (유전자형 1b 레플리콘 EC50 (nM))의 측정
화합물에 의한 억제의 측정은 HCV 레플리콘 시스템을 사용하여 수행하였다. 다양한 HCV 유전자형 또는 돌연변이를 코딩하는 여러 다양한 레플리콘을 사용하였다. 또한, 효력 측정은 다양한 레플리콘 검정 포맷, 예컨대 다양한 측정 방식 및 다양한 플레이팅 포맷을 사용하여 수행하였다. 문헌 [Jan M. Vrolijk et al., A replicons-based bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C, 110 J. Virological Methods 201 (2003); Steven S. Carroll et al., Inhibition of Hepatitis C Virus RNA Replication by 2'-Modified Nucleoside Analogs, 278(14) J. BIOLOGICAL CHEMISTRY 11979 (2003)]을 참조한다. 그러나, 기본이 되는 원리는 이러한 모든 결정에 대해 공통적이고, 하기에 개략화되어 있다.
안정한 네오마이신 포스포트랜스퍼라제 코딩 레플리콘-보유 세포주를 사용하여, 모든 세포주가 검정 이전에 G418 선택 하에 유지되도록 하였다. 일부 경우에, 세포주는 루시페라제:Neor 융합체를 코딩하였고, RNA 카피수의 결정에 의해 직접적으로 또는 루시페라제 활성의 측정을 통해 간접적으로 검정될 수 있었다.
검정을 개시하기 위해, 레플리콘 세포를 G418의 부재 하에 시험 화합물의 연속 희석물의 존재 하에 플레이팅하였다. 전형적으로, 검정은 수동 작업의 경우 96-웰 플레이트 포맷으로 수행하거나 또는 자동화 검정에서는 384 웰 플레이트로 수행하였다. 레플리콘 세포 및 화합물을 검정에 따라 24-48시간 동안 배양하였다. 검정 말미에, 세포를 매질 및 화합물이 존재하지 않도록 세척한 다음, 용해시켰다. 직접 정량화를 위해, RNA 수준을 32P-프로브 혼성화 및 보호에 의해 또는 택맨(TAQMAN) 기반 검정으로 측정하고, 세포 시클로필린 A RNA 수준에 대해 정규화하였다. 일부 경우에는, 통상의 루시페라제 검정을 사용하여 루시페라제 활성을 측정하였다. 모든 경우에, EC50 결정치는 데이터를 4개 파라미터 적합 함수에 적합시킴으로써 DMSO 대조군의 퍼센트로서 계산하였다.
유전자형 1b, A156T 돌연변이체 및 유전자형 3a에 대한 NS3/4A 억제 활성 (Ki)의 측정
억제 활성을 측정하기 위한 하나의 검정은 하기 및 문헌 [Mao et al., Anal. Biochem. 373:1-8, 2008] 및 국제 특허 출원 공개공보 WO 2006/102087에 기재된 바와 같은 HCV NS3 프로테아제 시간-분해 형광 (TRF) 검정이다. NS3 프로테아제 검정은, 예를 들어 50 mM HEPES, pH 7.5, 150 mM NaCl, 15% 글리세롤, 0.15% 트리톤(TRITON) X-100, 10 mM DTT 및 0.1% PEG 8000을 함유하는 최종 부피 20 μl의 검정 완충제 중에서 수행할 수 있다. NS3 및 NS4A 프로테아제를 DMSO 중 다양한 농도의 억제제와 함께 30분 동안 사전-인큐베이션하였다. TRF 펩티드 기질 (최종 농도 25 nM)을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 기질의 NS3 매개 가수분해를 실온에서 2.5시간 동안 실행하였다. 생성물 형광을 유로퓸 형광 프로브에 대해 최적화된 적절한 지연 시간을 사용하여 340nm에서의 여기 및 615nm에서의 방출로 페라스타 플러스(Pherastar Plus) 플레이트 판독기 (BMG) 또는 엔비전(Envision) (퍼킨 엘머 라이프 앤드 애널리티컬 사이언시스(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences))을 사용하여 검출하였다. 다양한 효소 형태의 시험 농도를 선택하여 10-30의 신호 대 배경 비 (S/B)를 생성하였다. IC50 값은 데이터에 대한 표준 4-파라미터 적합을 사용하여 유도하였다. Ki 값은 하기 방정식 1을 사용하여 IC50 값으로부터 유도하였다.
<방정식 1>
IC50 = Ki (1 + [S] / KM)
상기 식에서, [S]는 반응물 중 기질 펩티드의 농도이고, KM은 미카엘리스(Michaelis) 상수이다. 문헌 [P. Gallinari et al., 38 BIOCHEM. 5620-32(1999); P. Gallinari et al., 72 J. VIROL. 6758-69 (1998); M. Taliani et al., 240 ANAL. BIOCHEM. 60-67 (1996); Mao et al., Analytical Biochemistry 373: 1-8, 2008]을 참조한다.
상기 기재된 검정을 0.2 nM의 농도의 유전자형 1b에 대해, 0.4nM 농도의 A156T 돌연변이 균주에 대해, 그리고 0.025nM의 유전자형 3a에 대해 실행하였다.
표 4는 상기 절차에 따라 획득한, 열거된 예시적 화합물에 대한 억제 데이터를 제공한다.
<표 4> 실시예의 화합물에 대한 억제 활성 데이터
Figure pct00754
Figure pct00755
Figure pct00756
Figure pct00757
Figure pct00758
Figure pct00759
Figure pct00760
Figure pct00761
Figure pct00762
Figure pct00763
Figure pct00764
Figure pct00765
Figure pct00766
Figure pct00767
Figure pct00768
상기 논의된 다양한 특징 및 기능 및 다른 특징 및 기능, 또는 이들의 대안은 다수의 다른 다양한 시스템 또는 적용으로 바람직하게 조합될 수 있음을 알 것이다. 또한, 현재 예측하거나 또는 예상하지 못한 그에 대한 다양한 대안, 변형, 변화 또는 개선이 통상의 기술자에 의해 후속으로 이루어질 수 있으며, 이 또한 하기 청구범위에 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (42)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00769

    상기 식에서,
    A는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 내부 치환된 알킬, C2-C8 내부 치환된 알케닐, C2-C8 내부 치환된 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, 아릴, 및 7-, 8-, 9- 및 10-원 비시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    상기 A Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C1-C8 내부 치환된 알킬, C2-C8 내부 치환된 알케닐, C2-C8 내부 치환된 알키닐, C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, 아릴 및 비시클릭 기는 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
    각각의 A 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리 및 7-, 8-, 9- 및 10-원 비시클릭 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 A는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 RA로 치환되고;
    각각의 RA는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬(NH2), 페닐, 나프틸, C3-C8 시클로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), -O(C1-C6 알킬), SH, S(C1-C6 알킬), NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C3-C8 시클로알킬), -C(O)(C1-C6 알킬), -CONH2, -SO2NH2, NO2, CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2F, -(C1-C5 알킬)-O-(C1-C5 알킬), -SO2(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -(C1-C6 알킬)SO2N(C1-C6 알킬)2, -NHCOO(C1-C6 알킬), -NHCO(C1-C6 알킬), -NHCONH(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-O-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-S-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-S(O)2-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -OC(O)NH-아릴, C1-C6 내부 치환된 알킬, C1-C6 내부 치환된 할로알킬, C1-C6 내부 치환된 알킬(NH2), C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, 할로(C1-C6 내부 치환된 알콕시), -O(C1-C6 내부 치환된 알킬), S(C1-C6 내부 치환된 알킬), -NH(C1-C6 내부 치환된 알킬), -N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -C(O)(C1-C6 내부 치환된 알킬), -SO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -S(O)(C1-C6 내부 치환된 알킬), -(C1-C6 내부 치환된 알킬)S(O)(C1-C6 내부 치환된 알킬), -S(O)2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -(C1-C6 내부 치환된 알킬)S(O)2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -(C1-C6 내부 치환된 알킬)N(C1-C6 내부 치환된 알킬)SO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -N(C1-C6 내부 치환된 알킬)SO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -SO2N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -(C1-C6 내부 치환된 알킬)SO2N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -NHCOO(C1-C6 내부 치환된 알킬), -NHCO(C1-C6 내부 치환된 알킬), -NHCONH(C1-C6 내부 치환된 알킬), -CO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -C(O)N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-O-(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-S-(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬) 및 -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-S(O)2-(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    각각의 RA 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리 및 7-, 8-, 9- 및 10-원 비시클릭 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 RA C1-C6 내부 치환된 알킬, C1-C6 내부 치환된 할로알킬, C1-C6 내부 치환된 알킬(NH2), C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, 할로(C1-C6 내부 치환된 알콕시), -O(C1-C6 내부 치환된 알킬), S(C1-C6 내부 치환된 알킬), -NH(C1-C6 내부 치환된 알킬), -N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -C(O)(C1-C6 내부 치환된 알킬), -SO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -S(O)(C1-C6 내부 치환된 알킬), -(C1-C6 내부 치환된 알킬)S(O)(C1-C6 내부 치환된 알킬), -S(O)2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -(C1-C6 내부 치환된 알킬)S(O)2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -(C1-C6 내부 치환된 알킬)N(C1-C6 내부 치환된 알킬)SO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -N(C1-C6 내부 치환된 알킬)SO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -SO2N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -(C1-C6 내부 치환된 알킬)SO2N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -NHCOO(C1-C6 내부 치환된 알킬), -NHCO(C1-C6 내부 치환된 알킬), -NHCONH(C1-C6 내부 치환된 알킬), -CO2(C1-C6 내부 치환된 알킬), -C(O)N(C1-C6 내부 치환된 알킬)2, -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-O-(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-S-(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬) 및 -(C0-C5 내부 치환된 알킬)-S(O)2-(C0-C5 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬) 기는 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
    상기 내부 치환된 시클로알킬은 1 또는 2개의 F로 임의로 치환되고, 2개의 RA는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 15개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
    RA 및 R2는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 16 내지 21개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
    RA와 R1 또는 R4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 16 내지 21개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
    J는 직접 결합, C1-C8 알킬렌,
    Figure pct00770

    Figure pct00771

    Figure pct00772
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬렌은 0, 1, 2 또는 3개의 치환기 RJ에 의해 치환되고;
    RJ는 H, C1-C6알킬, C1-C6 내부 치환된 알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C3-C6시클로알킬, C3-C6 내부 치환된 시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    상기 RJ Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C1-C6 내부 치환된 알킬, C3-C6 내부 치환된 시클로알킬 및 아릴은 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
    각각의 RJ 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 RJ는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 RA로 치환되고;
    L은 (CH2)0-4, N(RL) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 RL은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬(NH2), 아릴, C3-C8 시클로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C1-C6 알킬(아릴) 기, C1-C6 내부 치환된 알킬, C1-C6 내부 치환된 할로알킬, C1-C6 내부 치환된 알콕시, C1-C6 내부 치환된 알킬(NH2), 아릴, C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, 할로(C1-C6 내부 치환된 알콕시) 및 C1-C6 내부 치환된 알킬(아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    상기 RL Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C1-C6 내부 치환된 알킬, C1-C6 내부 치환된 할로알킬, C1-C6 내부 치환된 알콕시, C1-C6 내부 치환된 알킬(NH2), 아릴, C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, 할로(C1-C6 내부 치환된 알콕시) 및 C1-C6 내부 치환된 알킬(아릴) 기는 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
    각각의 RL 아릴 기는 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 RL은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 RA로 치환되고;
    G는
    Figure pct00773

    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    RG는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬(C1-C5)알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, C1-C6 내부 치환된 알킬, C3-C6 내부 치환된 시클로알킬, 내부 치환된 C3-C6 시클로알킬(C1-C5)알킬 및 내부 치환된 아릴(C1-C4)알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    상기 RG Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C1-C6 내부 치환된 알킬, C3-C6 내부 치환된 시클로알킬, 내부 치환된 C3-C6 시클로알킬(C1-C5)알킬, 아릴 및 내부 치환된 아릴(C1-C4)알킬 기는 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
    각각의 RG 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 RG는 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 치환되고,
    각각의 RG1은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RG1은 독립적으로 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환되고,
    Figure pct00774
    는
    1) 아릴 고리계가, 2개의 독립적으로 선택된 탄소 고리 원자인 지점에서 Q 및 T에 부착되어 있는 것인 아릴 고리,
    2) C3-C8 시클로알킬 고리계가, 2개의 독립적으로 선택된 탄소 고리 원자인 지점에서 Q 및 T에 부착되어 있는 것인 C3-C8 시클로알킬 고리, 및
    3) 헤테로시클릭 고리계가, 2개의 탄소 고리 원자이거나 또는 1개의 탄소 고리 원자 및 1개의 질소 고리 원자인 2개의 독립적으로 선택된 고리 원자인 지점에서 Q 및 T에 부착되어 있고, 헤테로시클릭 고리계가
    a) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리,
    b) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 8-, 9- 또는 10-원 포화 또는 불포화 비시클릭 고리, 및
    c) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 11- 내지 15-원 포화 또는 불포화 트리시클릭 고리
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 헤테로시클릭 고리
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서
    Figure pct00775
    는 1개의 치환기 R1 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 치환기 R4로 치환되고;
    R1은 H, 할로겐 원자, -OH, C1-C9 알킬, C1-C9 알콕시, C1-C9 알킬-C1-C9 알콕시, -CN, - C(O)OH, -C(O)CH3, -SRA, -SO2(C1-C9 알킬), C3-C8 시클로알킬, C1-C9 알킬-C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, C1-C9 알킬-C3-C8 시클로알콕시, C1-C9 할로알킬, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -N(RA)2, C1-C9 알킬-N(RA)2, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C1-C9 내부 치환된 알킬, C1-C9 내부 치환된 알콕시, C1-C9 내부 치환된 알킬-C1-C9 내부 치환된 알콕시, -SO2(C1-C9 내부 치환된 알킬), C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, C1-C9 내부 치환된 알킬-C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, C3-C8 내부 치환된 시클로알콕시, C1-C9 알킬-C3-C8 내부 치환된 시클로알콕시, C1-C9 내부 치환된 할로알킬, -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-O-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -O-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C9 내부 치환된 시클로알킬), -O-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-O-(C3-C9 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S(O)2-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), C1-C9 내부 치환된 알킬-N(RA)2, 아릴, 나프틸, -O-아릴, -O-C1-C9 알킬-아릴, -O-C1-C9 알킬-O-아릴 및 -O-나프틸 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
    상기 R1 C1-C9 내부 치환된 알킬, C1-C9 내부 치환된 알콕시, C1-C9 내부 치환된 알킬-C1-C9 내부 치환된 알콕시, -SO2(C1-C9 내부 치환된 알킬), C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, C1-C9 내부 치환된 알킬-C3-C8 내부 치환된 시클로알킬, C3-C8 내부 치환된 시클로알콕시, C1-C9 알킬-C3-C8 내부 치환된 시클로알콕시, C1-C9 내부 치환된 할로알킬, -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-O-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S(O)2-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), C1-C9 내부 치환된 알킬-N(RA)2, 아릴, 나프틸, -O-아릴 및 -O-나프틸 기는 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
    각각의 R1 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 R1 기는 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환되고;
    R2는 C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐, C2-C9 알키닐, C3-C8 시클로알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C1-C9 내부 치환된 알킬, C2-C9 내부 치환된 알케닐, C2-C9 내부 치환된 알키닐, C3-C8 내부 치환된 시클로알킬 및 아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    상기 R2 Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, C1-C9 내부 치환된 알킬, C2-C9 내부 치환된 알케닐, C2-C9 내부 치환된 알키닐, C3-C8 내부 치환된 시클로알킬 및 아릴 기는 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, C 및 N으로부터 선택된 원자를 통해 부착되고,
    상기 R2 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 R2는 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 치환되고,
    R3은 -CH2CH3, -CH=CH2, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, -CH2CH2-(R2에 대한 결합), -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 R2에 대한 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R3이 -CH2CH2-(R2에 대한 결합), -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 R2에 대한 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 경우에, R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 15 내지 21개의 고리 원자를 갖고 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합 및 0, 1, 2 또는 3개의 삼중 결합을 함유하는 고리를 형성하고;
    T는 -(CH2)q-, -(CH2)q-O-(CH2)q1-, -(CH2)q-N(RA)-(CH2)q1-, -(CH2)q-S-(CH2)q1-, -(CH2)q-C(O)-(CH2)q1-, -(CH2)q-S(O)-(CH2)q1- 및 -(CH2)q-S(O)2-(CH2)q1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q 및 q1은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 T는 RA로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 기에 의해 치환되고;
    Q는 -(CRA 2)p-, -(CRA 2)p-CRA=CRA-(CRA 2)p1, -(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1- 및 -(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 p 및 p1은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐 원자, -ORA, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -CN, -SRA, -CO2RA, -C(O)N(RA)2, -OC(O)N(RA)2, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -SO(RA), -SO2(RA), C3-C8 시클로알킬, C1-C6 내부 치환된 알킬, C1-C6 내부 치환된 알콕시, -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-O-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S(O)2-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), C3-C8 내부 치환된 시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    상기 R4 C1-C6 내부 치환된 알킬, C1-C6 내부 치환된 알콕시, -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-O-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), -(C0-C3 내부 치환된 알킬)-S(O)2-(C0-C3 내부 치환된 알킬)-(C3-C8 내부 치환된 시클로알킬), C3-C8 내부 치환된 시클로알킬 및 아릴 기는 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
    각각의 R4 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 R4 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬 및 아릴 기는 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환되고;
    2개의 R4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, 아릴, 및 7-, 8-, 9- 및 10-원 비시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    상기 A Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, 아릴 및 비시클릭 기가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
    각각의 A 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리 및 7-, 8-, 9- 및 10-원 비시클릭 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 A가 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 RA로 치환되고;
    각각의 RA가 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬(NH2), 페닐, 나프틸, C3-C8 시클로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), -O(C1-C6 알킬), SH, S(C1-C6 알킬), NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(O)(C1-C6 알킬), -CONH2, -SO2NH2, NO2, CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2F, -SO2(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -(C1-C6 알킬)SO2N(C1-C6 알킬)2, -NHCOO(C1-C6 알킬), -NHCO(C1-C6 알킬), -NHCONH(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-O-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-S-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬) 및 -(C0-C5 알킬)-S(O)2-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    2개의 RA가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 15개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
    RA 및 R2가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 16 내지 21개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
    RA와 R1 또는 R4가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 16 내지 21개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
    J가 직접 결합, C1-C8 알킬렌,
    Figure pct00776

    Figure pct00777

    Figure pct00778
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬렌이 0, 1, 2 또는 3개의 치환기 RJ에 의해 치환되고;
    RJ가 H, C1-C6알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, C3-C6시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    상기 RJ Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3 및 아릴이 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
    각각의 RJ 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 RJ가 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 RA로 치환되고;
    L이 (CH2)0-4 및 N(RL)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 RL이 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬(NH2), 아릴, C3-C8 시클로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3 및 C1-C6 알킬(아릴) 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    상기 RL Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2 및 Si(CH3)3 기가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
    각각의 RL 아릴 기가 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    G가
    Figure pct00779

    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    RG가 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬(C1-C5)알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, 아릴 및 아릴(C1-C4)알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    상기 RG Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3 및 아릴 기가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
    각각의 RG 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 RG가 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 치환되고,
    각각의 RG1이 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RG1이 독립적으로 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환되고,
    Figure pct00780
    가
    1) 아릴 고리계가, 2개의 독립적으로 선택된 탄소 고리 원자인 지점에서 Q 및 T에 부착되어 있는 것인 아릴 고리,
    2) C3-C8 시클로알킬 고리계가, 2개의 독립적으로 선택된 탄소 고리 원자인 지점에서 Q 및 T에 부착되어 있는 것인 C3-C8 시클로알킬 고리, 및
    3) 헤테로시클릭 고리계가, 2개의 탄소 고리 원자이거나 또는 1개의 탄소 고리 원자 및 1개의 질소 고리 원자인 2개의 독립적으로 선택된 고리 원자인 지점에서 Q 및 T에 부착되어 있고, 헤테로시클릭 고리계가
    a) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리,
    b) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 8-, 9- 또는 10-원 포화 또는 불포화 비시클릭 고리, 및
    c) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 11- 내지 15-원 포화 또는 불포화 트리시클릭 고리
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 헤테로시클릭 고리
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서
    Figure pct00781
    가 1개의 치환기 R1 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 치환기 R4로 치환되고;
    R1이 H, 할로겐 원자, -OH, C1-C9 알킬, C1-C9 알콕시, C1-C9 알킬-C1-C9 알콕시, -CN, - C(O)OH, -C(O)CH3, -SRA, -SO2(C1-C9 알킬), C3-C8 시클로알킬, C1-C9 알킬-C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, C1-C9 알킬-C3-C8 시클로알콕시, C1-C9 할로알킬, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -N(RA)2, C1-C9 알킬-N(RA)2, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, 아릴, 나프틸, -O-아릴 및 -O-나프틸 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
    상기 R1 아릴, 나프틸, -O-아릴 및 -O-나프틸 기가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
    각각의 R1 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 R1 기가 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환되고;
    R2가 C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐, C2-C9 알키닐, C3-C8 시클로알킬, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3 및 아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    상기 R2 Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2 및 아릴 기가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, C 및 N으로부터 선택된 원자를 통해 부착되고,
    상기 R2 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 R2가 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 치환되고,
    R3이 -CH2CH3, -CH=CH2, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, -CH2CH2-(R2에 대한 결합), -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 R2에 대한 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R3이 -CH2CH2-(R2에 대한 결합), -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 R2에 대한 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 경우에, R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 15 내지 21개의 고리 원자를 갖고 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합 및 0, 1, 2 또는 3개의 삼중 결합을 함유하는 고리를 형성하고;
    T가 -(CH2)q-, -(CH2)q-O-(CH2)q1-, -(CH2)q-N(RA)-(CH2)q1-, -(CH2)q-S-(CH2)q1-, -(CH2)q-C(O)-(CH2)q1-, -(CH2)q-S(O)-(CH2)q1- 및 -(CH2)q-S(O)2-(CH2)q1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q 및 q1이 각각 독립적으로 0, 1 또는 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, T가 RA로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 기에 의해 치환되고;
    Q가 -(CRA 2)p-, -(CRA 2)p-CRA=CRA-(CRA 2)p1, -(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1- 및 -(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 p 및 p1이 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
    각각의 R4가 독립적으로 H, 할로겐 원자, -ORA, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -CN, -SRA, -CO2RA, -C(O)N(RA)2, -OC(O)N(RA)2, Si(RA)3, Si(RA)2(CH3), Si(RA)(CH3)2, Si(CH3)3, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -SO(RA), -SO2(RA), C3-C8 시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    상기 R4 아릴 기가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
    각각의 R4 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 R4 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬 및 아릴 기가 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환되고;
    2개의 R4가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
    m이 0, 1, 2 또는 3인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A가 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 아릴, 및 7-, 8-, 9- 및 10-원 비시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    상기 A 아릴 및 비시클릭 기가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
    각각의 A 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리 및 7-, 8-, 9- 및 10-원 비시클릭 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 A가 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 RA로 치환되고;
    각각의 RA가 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬(NH2), 페닐, 나프틸, C3-C8 시클로알킬, 할로(C1-C6 알콕시), -O(C1-C6 알킬), SH, S(C1-C6 알킬), NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(O)(C1-C6 알킬), -CONH2, -SO2NH2, NO2, CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2F, -SO2(C1-C6 알킬), -S(O)(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -(C1-C6 알킬)SO2N(C1-C6 알킬)2, -NHCOO(C1-C6 알킬), -NHCO(C1-C6 알킬), -NHCONH(C1-C6 알킬), -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-O-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-S-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬) 및 -(C0-C5 알킬)-S(O)2-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    2개의 RA가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 15개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
    RA 및 R2가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 16 내지 21개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
    RA와 R1 또는 R4가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 16 내지 21개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
    J가 직접 결합, C1-C8 알킬렌,
    Figure pct00782

    Figure pct00783

    Figure pct00784
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬렌이 0, 1, 2 또는 3개의 치환기 RJ에 의해 치환되고;
    RJ가 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    상기 RJ 아릴이 B, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
    각각의 RJ 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 RJ가 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 RA로 치환되고;
    L이 (CH2)0-4 및 N(RL)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 RL이 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬(NH2), 아릴, C3-C8 시클로알킬, 할로(C1-C6 알콕시) 및 C1-C6 알킬(아릴) 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    각각의 RL 아릴 기가 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    G가
    Figure pct00785

    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    RG가 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬(C1-C5)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C4)알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    상기 RG 아릴 기가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
    각각의 RG 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 RG가 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 치환되고,
    각각의 RG1이 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 RG1이 독립적으로 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환되고,
    Figure pct00786
    가
    1) 아릴 고리계가, 2개의 독립적으로 선택된 탄소 고리 원자인 지점에서 Q 및 T에 부착되어 있는 것인 아릴 고리,
    2) C3-C8 시클로알킬 고리계가, 2개의 독립적으로 선택된 탄소 고리 원자인 지점에서 Q 및 T에 부착되어 있는 것인 C3-C8 시클로알킬 고리, 및
    3) 헤테로시클릭 고리계가, 2개의 탄소 고리 원자이거나 또는 1개의 탄소 고리 원자 및 1개의 질소 고리 원자인 2개의 독립적으로 선택된 고리 원자인 지점에서 Q 및 T에 부착되어 있고, 헤테로시클릭 고리계가
    a) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리,
    b) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 8-, 9- 또는 10-원 포화 또는 불포화 비시클릭 고리, 및
    c) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 11- 내지 15-원 포화 또는 불포화 트리시클릭 고리
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 헤테로시클릭 고리
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서
    Figure pct00787
    가 1개의 치환기 R1 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 치환기 R4로 치환되고;
    R1이 H, 할로겐 원자, -OH, C1-C9 알킬, C1-C9 알콕시, C1-C9 알킬-C1-C9 알콕시, -CN, - C(O)OH, -C(O)CH3, -SRA, -SO2(C1-C9 알킬), C3-C8 시클로알킬, C1-C9 알킬-C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, C1-C9 알킬-C3-C8 시클로알콕시, C1-C9 할로알킬, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -N(RA)2, C1-C9 알킬-N(RA)2, 아릴, 나프틸, -O-아릴 및 -O-나프틸 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
    상기 R1 아릴, 나프틸, -O-아릴 및 -O-나프틸 기가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
    각각의 R1 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 R1 기가 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환되고;
    R2가 C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐, C2-C9 알키닐, C3-C8 시클로알킬 및 아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    상기 R2 아릴 기가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, C 및 N으로부터 선택된 원자를 통해 부착되고,
    상기 R2 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 R2가 0, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 치환되고,
    R3이 -CH2CH3, -CH=CH2, -CH2CH2-(R2에 대한 결합), -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 R2에 대한 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R3이 -CH2CH2-(R2에 대한 결합), -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 R2에 대한 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 경우에, R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 15 내지 21개의 고리 원자를 갖고 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합 및 0, 1, 2 또는 3개의 삼중 결합을 함유하는 고리를 형성하고;
    T가 -(CH2)q-, -(CH2)q-O-(CH2)q1-, -(CH2)q-N(RA)-(CH2)q1-, -(CH2)q-S-(CH2)q1-, -(CH2)q-C(O)-(CH2)q1-, -(CH2)q-S(O)-(CH2)q1- 및 -(CH2)q-S(O)2-(CH2)q1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q 및 q1이 각각 독립적으로 0, 1 또는 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, T가 RA로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 기에 의해 치환되고;
    Q가 -(CRA 2)p-, -(CRA 2)p-CRA=CRA-(CRA 2)p1, -(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1- 및 -(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 p 및 p1이 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
    각각의 R4가 독립적으로 H, 할로겐 원자, -ORA, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -CN, -SRA, -CO2RA, -C(O)N(RA)2, -OC(O)N(RA)2, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -SO(RA), -SO2(RA), C3-C8 시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    상기 R4 아릴 기가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
    각각의 R4 아릴이 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 R4 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬 및 아릴 기가 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환되고;
    2개의 R4가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
    m이 0, 1, 2 또는 3인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, RA 및 R2가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 고리를 형성하고, 여기서 RA에서 R2의 연결이 6 내지 9개의 원자를 함유하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, RA 및 R1이 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 고리를 형성하고, 여기서 RA에서 R1의 연결이 6 내지 9개의 원자를 함유하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, RA 및 R4가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 고리를 형성하고, 여기서 RA에서 R4의 연결이 6 내지 9개의 원자를 함유하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -CH2CH2-(R2에 대한 결합), -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 R2에 대한 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 15 내지 21개의 고리 원자를 갖고 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합 및 0, 1, 2 또는 3개의 삼중 결합을 함유하는 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, RA 및 R1이 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 고리를 형성하고, 여기서 RA에서 R1의 연결이 6 내지 9개의 원자를 함유하고; R3이 -CH2CH2-(R2에 대한 결합), -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 R2에 대한 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 15 내지 21개의 고리 원자를 갖고 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합 및 0, 1, 2 또는 3개의 삼중 결합을 함유하는 고리를 형성하는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, RA 및 R4가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 고리를 형성하고, 여기서 RA에서 R4의 연결이 6 내지 9개의 원자를 함유하고; R3이 -CH2CH2-(R2에 대한 결합), -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 R2에 대한 직접 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R2 및 R3이 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 15 내지 21개의 고리 원자를 갖고 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합 및 0, 1, 2 또는 3개의 삼중 결합을 함유하는 고리를 형성하는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00788

    상기 식에서,
    각각의 Z는 독립적으로 N 및 C(R4)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물이 하기 화학식 Ia1의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia1>
    Figure pct00789
  12. 제10항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물이 하기 화학식 Ia2의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia2>
    Figure pct00790
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Z가 독립적으로 N 및 CH로부터 선택된 것인 화합물.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00791
    가 0, 1, 2 또는 3개의 치환기 R4에 의해 치환된,
    Figure pct00792
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 RA에 의해 치환된, H, F, Cl, Br, OH, CN, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, CN, C1-C5 알킬, OCH3, OCH2CH3, OCF3, OCHF2, OCH2F,
    Figure pct00793

    Figure pct00794

    Figure pct00795
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, C1-C5 알킬, C3-C6 시클로알킬,
    Figure pct00796

    Figure pct00797

    Figure pct00798
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, T가 -(CH2)0-3-,
    Figure pct00799
    로부터 선택된 것인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 -(CH2)0-3-,
    Figure pct00800

    Figure pct00801

    Figure pct00802
    로부터 선택된 것인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, G가
    Figure pct00803

    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, G가
    Figure pct00804

    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, RG가 C1-C5 알킬,
    Figure pct00805

    Figure pct00806
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C4-C9 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -CH=CH-(R2에 대한 결합) 및 -CH-CH-(R2에 대한 결합)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, A가
    Figure pct00807

    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00808
    가
    Figure pct00809
    인 화합물.
  28. 제1항에 있어서,
    Figure pct00810

    Figure pct00811

    Figure pct00812

    Figure pct00813

    Figure pct00814

    Figure pct00815

    Figure pct00816

    Figure pct00817

    Figure pct00818

    Figure pct00819

    Figure pct00820

    Figure pct00821

    Figure pct00822

    Figure pct00823

    Figure pct00824

    Figure pct00825

    Figure pct00826

    Figure pct00827

    Figure pct00828

    Figure pct00829

    Figure pct00830

    Figure pct00831

    Figure pct00832

    Figure pct00833

    Figure pct00834

    Figure pct00835

    Figure pct00836

    Figure pct00837

    Figure pct00838

    Figure pct00839

    Figure pct00840

    Figure pct00841

    Figure pct00842

    Figure pct00843

    Figure pct00844

    Figure pct00845

    Figure pct00846

    Figure pct00847

    및 그의 제약상 허용되는 염
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  29. 제1항에 있어서,
    Figure pct00848

    Figure pct00849

    Figure pct00850

    Figure pct00851

    Figure pct00852

    Figure pct00853

    Figure pct00854

    Figure pct00855

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia1의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia1>
    Figure pct00856

    상기 식에서,
    A는 C1-C8 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    상기 A 아릴 기는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고,
    각각의 A 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 A는 0, 1 또는 2개의 치환기 RA로 치환되고;
    각각의 RA는 독립적으로 H, F, C1-C3 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    J는 직접 결합 또는
    Figure pct00857
    이고;
    L은 NH이고;
    G는
    Figure pct00858
    이고;
    R2는 C5 알킬이고;
    R3은 -CH=CH-(R2에 대한 결합)이고, 여기서 R2 및 R3은 1개의 이중 결합을 함유하는 마크로시클릭 연결을 형성하고;
    T는 -O-이고;
    Q는 -(CH2)2-,
    Figure pct00859
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00860
    는 1개의 R4 치환기로 치환된,
    Figure pct00861
    및
    Figure pct00862
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 H, C1-C9 알킬 및 아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
    상기 R1 아릴 기는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자를 함유하고,
    각각의 R1 아릴은 독립적으로 5- 및 6-원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 R1 기는 0 내지 4개의 치환기 RA로 치환되고;
    각각의 R4는 H, Cl, OCH3, OCF3 및
    Figure pct00863
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 1이다.
  31. 제30항에 있어서,
    Figure pct00864

    Figure pct00865

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00866

    상기 식에서,
    A는
    a) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C6-C8 가교된 시클로알킬 또는 C6-C8 가교된 시클로알케닐,
    b) 각각 0, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA 및 0 또는 1개의 RB로 치환되고, 단 H 이외의 적어도 1개의 RA 치환기, 또는 RB 치환기가 존재하는 것인, 치환된 C1-C8 알킬, 치환된 C2-C8 알케닐, 치환된 C2-C8 알키닐, 치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환된 C6-C8 가교된 시클로알킬 또는 치환된 C6-C8 가교된 시클로알케닐;
    c) C1-C8 할로알킬, C3-C8 할로시클로알킬, 또는 RB로 치환된 C1-C8 할로알킬,
    d) 아릴, 및
    e) Het
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    J는 직접 결합, C1-C8 알킬렌,
    Figure pct00867

    Figure pct00868

    Figure pct00869
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬렌은 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-RB, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알킬-C3-C6 시클로알킬, 아릴 및 Het로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 RJ는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-RB, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알킬-C3-C6 시클로알킬, 아릴 및 Het로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L은 (CH2)0-4, N(RL) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RL은 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G는
    Figure pct00870

    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    RG는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C5 알킬, RA로 치환된 C1-C6 알킬, RA로 치환된 C3-C6 시클로알킬 또는 RA로 치환된 C3-C6 시클로알킬-C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 RG1은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00871
    는
    1) 2개의 독립적으로 선택된 탄소 고리 원자에서 Q 및 T에 부착되어 있는, 페닐 또는 나프틸인 아릴 고리,
    2) 2개의 독립적으로 선택된 탄소 고리 원자에서 Q 및 T에 부착되어 있는 C3-C8 시클로알킬, 및
    3) 2개의 탄소 고리 원자이거나 또는 1개의 탄소 고리 원자 및 1개의 질소 고리 원자인 2개의 독립적으로 선택된 고리 원자에서 Q 및 T에 부착되어 있고,
    a) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리,
    b) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 8-, 9- 또는 10-원 포화 또는 불포화 비시클릭 고리, 및
    c) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 11- 내지 15-원 포화 또는 불포화 트리시클릭 고리
    로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서
    Figure pct00872
    는 1개의 R1 치환기 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R4 치환기를 추가로 함유하고;
    각각의 R1은 수소, 할로겐, OH, C1-C9 알킬, C1-C6 알킬-RB, C1-C9 히드록실알킬, C1-C9 알콕시, C1-C9 알킬-C1-C9 알콕시, CN, C(O)OH, C(O)CH3, SR5, SO2(C1-C9 알킬), C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬-C1-C9 알킬, C1-C9 알킬-C3-C8 시클로알킬, C1-C9 알킬-O-C3-C8 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C5 할로알콕시, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), N(R5)2, C1-C9 알킬-N(R5)2, 아릴 및 Het로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐, C2-C9 알키닐, C3-C8 시클로알킬, Het 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐 및 C2-C9 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    T는 O, (CH2)q2, NH, SO2 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    Q는 -(CRA 2)p-, -(CRA 2)p-CRA=CRA-(CRA 2)p1, -(CRA 2)p-O-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-N(RA)-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-S-(CRA 2)p1-, -(CRA 2)p-S(O)-(CRA 2)p1- 및 -(CRA 2)p-S(O)2-(CRA 2)p1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 p 및 p1은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
    단, p + p1 + q2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬-RB, C1-C6 할로알킬-RB, C1-C6 알콕시-RB, C1-C6 할로알콕시-RB, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬-C1-C9 알킬, C1-C6 히드록시알킬, O-C1-C6 히드록시알킬, O-C1-C6 알킬-RB, CN, SR5, CO2R5, C(O)N(R5)2, OC(O)N(R5)2, O-(C1-C6)알킬-OR5, O-(C1-C5 알킬)-O-(C1-C3 알킬), O-(C1-C5 알킬)-O-(C1-C3 알킬)-RB, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), SO(R5), SO2(R5), Het, 아릴 및
    Figure pct00873
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X1은 CH2, NH, O 또는 S이고; X2는 CH 또는 N이고; X3은 NH, N-R5, CH2, CH-R5, O 또는 S이고;
    단, 2개의 R4 기는 함께 연결되어 메틸렌 디옥시를 형성할 수 있고;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬(NH2), C6-C8 가교된 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C3-C8 할로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 아릴은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 RC 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 나프틸이고;
    각각의 Het는 독립적으로 (a) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리; (b) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 8-, 9- 또는 10-원 포화 또는 불포화 비시클릭 고리; 또는 (c) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 11- 내지 15-원 포화 또는 불포화 트리시클릭 고리이고; 단 상기 Het는 1, 2, 3 또는 4개의 RC 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 RA는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬(NH2), C6-C8 가교된 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 할로시클로알킬, SH, S(C1-C6 알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C(O)(C1-C6 알킬), C(O)(C3-C8 시클로알킬), CONH2, SO2NH2, NO2, CN, CF3, CHF2, CH2F, OCHF2, OCF3, OCH2F, SO2(C1-C6 알킬), S(O)(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), SO2(C3-C6 시클로알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), SO2N(C1-C6 알킬)2, -(C1-C6 알킬)SO2N(C1-C6 알킬)2, NHCOO(C1-C6 알킬), NHCO(C1-C6 알킬), NHCONH(C1-C6 알킬), CO2(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, -(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-O-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-S-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-S(O)2-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), 아릴 및 Het로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2개의 RA 기는 인접한 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성할 수 있고;
    각각의 RB는 독립적으로 Het 또는 아릴이고;
    각각의 RC는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    대안적으로, A 및 R1에 관하여, A는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 각각은 RA1로 치환되고, RA1은 R1과 조합되어 C3-C8 알킬렌, C3-C8 알케닐렌 또는 C3-C8 알키닐렌을 형성하고, 이들 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 치환될 수 있고;
    대안적으로, A 및 R2에 관하여, A는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 각각은 RA1로 치환되고, RA1은 R2와 조합되어 C3-C8 알킬렌, C3-C8 알케닐렌 또는 C3-C8 알키닐렌을 형성하고, 이들 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 치환될 수 있고;
    대안적으로, R2 및 R3에 관하여, R2 및 R3은 C3-C8 알킬렌, C3-C8 알케닐렌 또는 C3-C8 알키닐렌을 형성하고, 이들 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 치환될 수 있고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이다.
  33. 제32항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 IIa의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IIa>
    Figure pct00874

    상기 식에서,
    각각의 Z는 독립적으로 N 또는 C-R4이고;
    A는
    a) C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C8 가교된 시클로알킬 또는 C6-C8 가교된 시클로알케닐,
    b) 각각 0, 1, 2, 3 또는 4개의 RA 및 0 또는 1개의 RB로 치환되고, 단 적어도 1개의 RA 또는 RB 치환기가 존재하는 것인, 치환된 C1-C8 알킬, 치환된 C2-C8 알케닐, 치환된 C2-C8 알키닐, 치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환된 C6-C8 가교된 시클로알킬 또는 치환된 C6-C8 가교된 시클로알케닐,
    c) C1-C8 할로알킬, C3-C8 할로시클로알킬, 또는 RB로 치환된 C1-C8 할로알킬,
    d) 아릴, 및
    e) Het
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q는 -(CH2)2-,
    Figure pct00875

    Figure pct00876
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    T는 O, -(CH2)q2-, NH, SO2 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q2는 1 또는 2이고;
    G는
    Figure pct00877
    이고;
    R1은 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬-RB, 아릴 또는 Het이고;
    R2는 C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐, C2-C9 알키닐, C3-C8 시클로알킬, Het 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐 및 C2-C9 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬-RB, C1-C6 할로알킬-RB, C1-C6 알콕시-RB, C1-C6 할로알콕시-RB, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시, C3-C8 시클로알킬-C1-C9 알킬, C1-C6 히드록시알킬, O-C1-C6 히드록시알킬, O-C1-C6 알킬-RB, CN, O-(C1-C5 알킬)-O-(C1-C3 알킬), O-(C1-C5 알킬)-O-(C1-C3 알킬)-RB, -(C0-C3 알킬)-O-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C3 알킬)-S(O)2-(C0-C3 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), Het, 아릴 및
    Figure pct00878
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X1은 CH2, NH, O 또는 S이고; X2는 CH 또는 N이고; X3은 NH, N-R5, CH2, CH-R5, O 또는 S이고;
    단, 2개의 R4 기는 함께 연결되어 메틸렌 디옥시를 형성할 수 있고;
    각각의 RA는 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬(NH2), C6-C8 가교된 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 할로시클로알킬, SH, S(C1-C6 알킬), NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, C(O)(C1-C6 알킬), C(O)(C3-C8 시클로알킬), CONH2, SO2NH2, NO2, CN, CF3, CHF2, CH2F, OCHF2, OCF3, OCH2F, SO2(C1-C6 알킬), S(O)(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), SO2(C3-C6 시클로알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), SO2N(C1-C6 알킬)2, -(C1-C6 알킬)SO2N(C1-C6 알킬)2, NHCOO(C1-C6 알킬), NHCO(C1-C6 알킬), NHCONH(C1-C6 알킬), CO2(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, -(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-O-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-S-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), -(C0-C5 알킬)-S(O)2-(C0-C5 알킬)-(C3-C8 시클로알킬), 아릴 및 Het로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2개의 RA 기는 인접한 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성할 수 있고;
    각각의 RB는 독립적으로 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리이고, RB는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 치환될 수 있고;
    각각의 RC는 독립적으로 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    각각의 아릴은 독립적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 임의로 치환된 페닐이고;
    각각의 Het는 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리이고; 단 상기 Het는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC 치환기로 임의로 치환되고;
    RX는 존재하는 경우에, A와 R1 사이에 형성된 C3-C8 알킬렌, C3-C8 알케닐렌 또는 C3-C8 알키닐렌이고,
    RY는 존재하는 경우에, A와 R2 사이에 형성된 C3-C8 알킬렌, C3-C8 알케닐렌, C3-C8 알키닐렌이고,
    RZ는 존재하는 경우에, R2와 R3 사이에 형성된 C3-C8 알킬렌, C3-C8 알케닐렌 또는 C3-C8 알키닐렌이고,
    단, (a) RX는 존재하고, RY는 존재하지 않고, RZ는 존재하지 않거나; (b) RY는 존재하고, RX는 존재하지 않고, RZ는 존재하지 않거나; (c) RZ는 존재하고, RX는 존재하지 않고, RY는 존재하지 않거나; 또는 (d) RX 및 RZ는 존재하고, RY는 존재하지 않는다.
  34. 제33항에 있어서, T가 O인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 화학식 IIa의 화합물이 하기 화학식 IIb의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IIb>
    Figure pct00879

    상기 식에서,
    각각의 Z는 독립적으로 N 또는 C-R4이고;
    A는
    a) C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 C6-C8 가교된 시클로알킬,
    b) 각각 0 또는 1개의 RA 및 0 또는 1개의 RB를 함유하고, 단 적어도 1개의 RA 또는 RB 치환기가 존재하는 것인, 치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 치환된 C6-C8 가교된 시클로알킬;
    c) 아릴; 및
    d) Het
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q는 -(CH2)2-,
    Figure pct00880

    Figure pct00881
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G는
    Figure pct00882
    이고;
    R1은 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, CF3, CH2CF3, CF2, CH3, 시클로프로필, 아릴 또는 Het이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, F, Cl, OH, C1-C6 알킬, C1-C2 할로알킬, CF3, CH2-CF3, CF2-CH3, CF3, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C6 알킬-RB, C3-C8 시클로알킬, Het, 아릴 및
    Figure pct00883
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X1은 CH2, NH, O 또는 S이고; X2는 CH 또는 N이고; X3은 NH, N-R5, CH2, CH-R5, O 또는 S이고;
    각각의 아릴은 독립적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 임의로 치환된 페닐이고;
    각각의 Het는 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리이고; 단 상기 Het는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 임의로 치환되고;
    각각의 RA는 독립적으로 F, Cl, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 할로시클로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 RB는 독립적으로 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리이고, RB는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 치환될 수 있고;
    각각의 RC는 독립적으로 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00884
    가
    Figure pct00885
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 Z가 독립적으로 N 또는 C-R4이고,
    각각의 R4가 독립적으로 수소, F, Cl, OH, C1-C6 알킬, C1-C2 할로알킬, CF3, CH2-CF3, CF2-CH3, CF3, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C6 알킬-RB, C3-C8 시클로알킬, Het, 아릴 및
    Figure pct00886
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X1이 CH2, NH, O 또는 S이고; X2가 CH 또는 N이고; X3이 NH, N-R5, CH2, CH-R5, O 또는 S이고;
    각각의 아릴이 독립적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 임의로 치환된 페닐이고;
    각각의 Het가 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리이고; 단 상기 Het가 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 임의로 치환되고;
    각각의 RA가 독립적으로 F, Cl, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 할로시클로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 RB가 독립적으로 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리이고, 여기서 RB가 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RC로 치환될 수 있고;
    각각의 RC가 독립적으로 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 화합물.
  37. 유효량의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  38. 제37항에 있어서, HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  39. 제38항에 있어서, HCV 프로테아제 억제제, HCV NS4A의 억제제, HCV NS4B의 억제제, HCV NS5A의 억제제 및 HCV NS5B의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  40. HCV NS3 프로테아제 활성의 억제 또는 HCV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 HCV NS3 프로테아제 활성을 억제하거나 또는 HCV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  41. HCV NS3 프로테아제 활성의 억제 또는 HCV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 HCV NS3 프로테아제 활성을 억제하거나 또는 HCV 감염을 치료하기 위한, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  42. 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 HCV를 치료하는 방법.
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9151646B2 (en) 2011-12-21 2015-10-06 Deka Products Limited Partnership System, method, and apparatus for monitoring, regulating, or controlling fluid flow
US10488848B2 (en) 2011-12-21 2019-11-26 Deka Products Limited Partnership System, method, and apparatus for monitoring, regulating, or controlling fluid flow
US9435455B2 (en) 2011-12-21 2016-09-06 Deka Products Limited Partnership System, method, and apparatus for monitoring, regulating, or controlling fluid flow
US9746094B2 (en) 2011-12-21 2017-08-29 Deka Products Limited Partnership Flow meter having a background pattern with first and second portions
US9724466B2 (en) 2011-12-21 2017-08-08 Deka Products Limited Partnership Flow meter
US10228683B2 (en) 2011-12-21 2019-03-12 Deka Products Limited Partnership System, method, and apparatus for monitoring, regulating, or controlling fluid flow
US9746093B2 (en) 2011-12-21 2017-08-29 Deka Products Limited Partnership Flow meter and related system and apparatus
US9372486B2 (en) 2011-12-21 2016-06-21 Deka Products Limited Partnership System, method, and apparatus for monitoring, regulating, or controlling fluid flow
RS55592B1 (sr) 2012-10-19 2017-06-30 Bristol Myers Squibb Co 9-metil supstituisani heksadekahidrociklopropa(e)pirolo(1,2-a)(1,4)diazaciklopentadecinil karbamat derivati kao nestrukturalni 3 (ns3) proteazni inhibitori za lečenje infekcijavirusom hepatitisa c
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914598B1 (en) 2012-11-02 2017-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014070974A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9759343B2 (en) 2012-12-21 2017-09-12 Deka Products Limited Partnership Flow meter using a dynamic background image
US9580463B2 (en) 2013-03-07 2017-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
USD752209S1 (en) 2013-11-06 2016-03-22 Deka Products Limited Partnership Apparatus to control fluid flow through a tube
USD751689S1 (en) 2013-11-06 2016-03-15 Deka Products Limited Partnership Apparatus to control fluid flow through a tube
USD745661S1 (en) 2013-11-06 2015-12-15 Deka Products Limited Partnership Apparatus to control fluid flow through a tube
USD749206S1 (en) 2013-11-06 2016-02-09 Deka Products Limited Partnership Apparatus to control fluid flow through a tube
USD751690S1 (en) 2013-11-06 2016-03-15 Deka Products Limited Partnership Apparatus to control fluid flow through a tube
US10775354B2 (en) * 2014-10-02 2020-09-15 Brigham Young University Autonomous ambient air sampling system for monitoring semi-volatile/non-volatile organic compounds
CN105712901B (zh) * 2016-01-22 2017-07-14 成都柏睿泰生物科技有限公司 一种光学活性中间体n‑叔丁氧羰基‑2‑氨基‑8‑壬烯酸二环己胺盐的合成方法
USD905848S1 (en) 2016-01-28 2020-12-22 Deka Products Limited Partnership Apparatus to control fluid flow through a tube
SG10202007007XA (en) 2016-01-28 2020-08-28 Deka Products Lp Apparatus for monitoring, regulating, or controlling fluid flow
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
EP3454862A4 (en) 2016-05-10 2020-02-12 C4 Therapeutics, Inc. SPIROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
USD854145S1 (en) 2016-05-25 2019-07-16 Deka Products Limited Partnership Apparatus to control fluid flow through a tube
CN106854211A (zh) * 2016-12-28 2017-06-16 苏州旷世骏弛生物科技有限公司 一种蛋白酶抑制剂的制备方法
RU2650610C1 (ru) 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
WO2021021596A1 (en) 2019-07-26 2021-02-04 Deka Products Limited Partnership Apparatus for monitoring, regulating, or controlling fluid flow
USD964563S1 (en) 2019-07-26 2022-09-20 Deka Products Limited Partnership Medical flow clamp
US20230042042A1 (en) * 2019-12-17 2023-02-09 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Unnatural amino acids and uses thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7834145B2 (en) 2005-03-22 2010-11-16 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV protease substrates
TWI387603B (zh) 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
CN101228181B (zh) * 2005-07-20 2013-09-18 默沙东公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
WO2008057995A2 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
BRPI0817881A2 (pt) * 2007-10-10 2015-03-31 Novartis Ag Compostos orgânicos e seus usos
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
US20110182850A1 (en) * 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
BR112013008510A2 (pt) 2010-10-08 2016-07-05 Novartis Ag vitamina e formulações de inibidores de sulfamida ns3

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EP2882754A1 (en) 2015-06-17
EP2882754B1 (en) 2018-10-03
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JP2015529661A (ja) 2015-10-08
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BR112015002541A2 (pt) 2017-12-05

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