MX2015001765A - Inhibidores de proteasa ns3 del virus de hepatitis c. - Google Patents

Inhibidores de proteasa ns3 del virus de hepatitis c.

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Yan Xia
Samuel Chackalamannil
Yongxin Han
Linda Brockunier
Zhuyan Guo
Thomas Bara
Hubert Josien
Sathesh Bhat
Dipshika Biswas
Mariappan V Cheliah
Vince J Colandrea
Charles Jayne
Karen Marcantonio
Shouwu Miao
Santhosh Neelamkavil
Murali Rajagopalan
Unmesh Shah
Francisco Velazquez
Srikanth Venkatraman
Duane Burnette
Austin Chen
Martin Clasby
Patrick Pinto
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Abstract

La presente invención se refiere a inhibidores de proteasa NSR3 del virus de hepatitis C (VHC) que contienen un resto espirocíclico, a usos de tales compuestos y a la síntesis de tales compuestos.

Description

INHIBIDORES DE PROTEASA NS3 DEL VIRUS DE HEPATITIS C CAMPO DELAINVENCIÓN La presente invención se refiere a inhibidores de proteasa del virus de hepatitis C que contienen un radical a usos de tales compuestos y a la síntesis de tales ANTECEDENTESDELAINVENCIÓN La infección por el virus de hepatitis C es un problema de salud principal que conduce a enfermedad hepática tal como cirrosis y carcinoma en un número sustancial de individuos Los tratamientos actuales de la infección por VHC incluyen inmunoterapia con interferón a recombinante en solitario o en combinación con el análogo de nucleósido Varias enzimas codificadas viralmente son dianas supuestas para intervención incluyendo una metaloproteasa una serina proteasa radicales de aminoácido una helicasa longitud un cofactor de proteasa NS3 una proteína de membrana una metaloproteína de cinc y una ARN polimerasa dependiente de ARN Los tratamientos potenciales de infección por VHC se han descrito en diferentes referencias incluyendo Mini Rónn et Current Topics Medicinal Chemistry Sheldon et Expert Drugs 2007 y De Francesco et Antiviral Research BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I o II y sales farmacéuticamente aceptables de los Estos compuestos son útiles en la inhibición de proteasa de NS3 estructural de VHC de hepatitis la prevención o tratamiento de uno o más de los síntomas de infección por bien como compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables o como ingredientes de composición Como ingredientes de composición estos compuestos pueden ser el agente terapéutico activo principal según sea se pueden combinar con otros agentes terapéuticos incluyendo pero sin limitación otros antivirales de antibióticos o En un primer la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula general o una sal farmacéuticamente aceptable del donde A se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo de alquenilo de alquinilo de alquilo de internamente alquenilo de internamente alquinilo de internamente cicloalquilo de cicloalquilo de internamente arilo y bicíclicos de 9 y 10 donde dichos grupos alquilo de internamente alquenilo de internamente alquinilo de internamente cicloalquilo de internamente arilo y bicíclicos contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada A arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 miembros y anillos aromáticos bicíclicos de 9 y 10 dicho A está sustituido por 3 o 4 sustituyentes cada se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de haloalquilo de alcoxi de alquilo de cicloalquilo de de de de de de de de de de de de de de de de de de de C de de de de de de de de C de de de de de de de de de de de alquilo de internamente haloalquilo de C6 internamente alquilo de internamente cicloalquilo de internamente de internamente de internamente de C C6 internamente de internamente de internamente de C C6 internamente de internamente de C C6 internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de C C6 internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de C6 internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente y de internamente de internamente de internamente donde dichos grupos alquilo de internamente haloalquilo de internamente alquilo de C C6 internamente cicloalquilo de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de C C6 internamente de internamente de C C6 internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de C6 internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente y de internamente de internamente de internamente contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y dos pueden junto con los átomos a los que están para formar un anillo que tiene de tres a quince átomos en el y R2 pueden junto con los átomos a los que están para formar un anillo que tiene de dieciséis a veintiún átomos en el y R1 o pueden junto con los átomos a los que están para formar un anillo que tiene de dieciséis a veintiún átomos en el J se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace alquileno S donde dichos alquileno están sustituidos por 2 o 3 sustituyentes RJ se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de alquilo de internamente cicloalquilo de cicloalquilo de C internamente sustituido y donde dichos RJ alquilo de internamente cicloalquilo de internamente sustituido y arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho está sustituido por 3 o 4 sustituyentes L se selecciona entre el grupo que consiste en y cada se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de haloalquilo de alcoxi de alquilo de cicloalquilo de de grupos alquilo de alquilo de internamente haloalquilo de internamente alcoxi de internamente alquilo de internamente cicloalquilo de internamente de internamente y alquilo de internamente donde dichos grupos RL alquilo de internamente haloalquilo de internamente alcoxi de internamente alquilo de internamente cicloalquilo de internamente de internamente y alquilo de internamente contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada grupo RL arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 G se selecciona entre el gr N N upo que consiste O O RG1 RG1 RG1 RG1 o II V donde se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de cicloalquilo de cicloalquilo de alquilo de alquilo de internamente cicloalquilo de internamente cicloalquilo de internamente y grupos arilo internamente donde dichos grupos alquilo de internamente cicloalquilo de internamente cicloalquilo de internamente y aril internamente contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho está sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de cicloalquilo de y donde cada está independientemente sustituido por 0 a 4 sustituyentes e selecciona entre el grupo que consiste anillos arilo en los que el sistema de anillo de arilo está unido a Q y T en puntos que son dos átomos de carbono seleccionados independientemente en el anillos cicloalquilo de en los que el sistema de anillo de cicloalquilo de está unido a Q y T en puntos que son dos átomos de carbono seleccionados independientemente en el y anillos heterocíclicos en los que el sistema de anillo heterocíclico está unido a Q y T en puntos que son dos átomos seleccionados independientemente en el anillo que son dos átomos de carbono cualesquiera del anillo o un átomo de carbono del anillo y un átomo de nitrógeno del y el sistema de anillo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste anillos saturados o de 5 o 6 con 3 o 4 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y anillos saturados o de 9 o 10 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y y anillos saturados o de 11 a 15 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y donde está sustituido por 1 sustituyente R1 y por 4 o 5 sustituyentes RA seleccionados R1 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos átomos de alquilo de alcoxi de alquilo de de de cicloalquilo de alquilo de de cicloalcoxi de alquilo de de haloalquilo de de de cicloalquilo de de de de de de de alquilo de alquilo de internamente alcoxi de internamente alquilo de internamente de internamente de C Cg internamente cicloalquilo de internamente alquilo de internamente de internamente cicloalcoxi de internamente alquilo de de internamente haloalquilo de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente alquilo de internamente y dichos grupos R1 alquilo de internamente alcoxi de internamente alquilo de CrCg internamente de internamente de CrCg internamente cicloalquilo de internamente alquilo de CrCg internamente de internamente cicloalcoxi de internamente alquilo de de internamente haloalquilo de CrCg internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente alquilo de CrCg internamente y contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada R1 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dichos grupos R1 están sustituidos por 0 a 4 sustituyentes R2 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo de alquenilo de alquinilo de cicloalquilo de alquilo de internamente alquenilo de internamente alquinilo de internamente cicloalquilo de internamente sustituido y donde dichos grupos R2 alquilo de internamente alquenilo de internamente alquinilo de internamente cicloalquilo de internamente sustituido y arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y y están unidos a través de un átomo seleccionado entre C y dicho R2 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho R2 está sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a a y un enlace directo a cuando R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a a y un enlace directo a R2 y junto con los átomos a los que están forman un anillo que tiene de dieciséis a veintiún átomos en el anillo y que contiene 2 o 3 dobles enlaces y 2 o 3 triples T se selecciona entre el grupo que consiste en y donde cada uno de q y ql se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en 1 o y cada T está sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados entre Q se selecciona entre el grupo que consiste en y donde p y se seleccionan independientemente entre 3 o cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en átomos de alquilo de alcoxi de de de de de de de de de de cicloalquilo de alquilo de internamente alcoxi de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente dcloalquilo de internamente sustituido y donde dichos grupos R4 alquilo de internamente alcoxi de internamente de internamente de internamente de C internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente dcloalquilo de internamente sustituido y arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada R4 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dichos grupos alquilo de alcoxi de dcloalquilo de y arilo están sustituidos por a 4 sustituyentes dos R4 pueden junto con los átomos a los que están para formar un y m es 2 o En un subaspecto del primer cada puede ser independientemente seleccionado de de de de y en donde RA arilo es seleccionado independientemente del grupo que consta de anillos aromáticos de 5 y 6 miembros y anillos aromáticos bicíclicos de 9 y 10 dicho ciclooalquilo internamente sustituido opcionalmente puede ser sustituido con 1 o 2 dicho R1 de sustituido de internamente de internamente de internamente de y grupos de también pueden contener 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consta de S y y dicho RL es sustituido con o 4 sustituyentes En un segundo la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general o una sal farmacéuticamente aceptable del donde A se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de alquenllo de alquinilo de cicloalquilo de cicloalquilo de o cicloalquenilo de alquilo de alquenilo de alquinilo de cicloalquilo de cicloalquilo de puenteado o cicloalquenilo de puenteado cada uno de ios cuales está sustituido por 3 o 4 seleccionados y 0 o 1 con la condición de que esté presente al menos un sustituyente distinto de o un sustituyente haloalquilo de halocicloalquilo de o haloalquilo de sustituido por y se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace alquileno de R R v y donde dicho alquileno de está opcionalmente sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de alquilo de cicloalquilo de alquilo de de y cada RJ se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de alquilo de cicloalquilo de alquilo de C de y L se selecciona entre el grupo que consiste en y se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo de G se selecciona entre el grupo que consiste en O o I G1 R G1 O donde se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de cicloalquilo de cicloalquilo de de alquilo de sustituido por cicloalquilo de sustituido por o cicloalquilo de de sustituido por cada RG1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de cicloalquilo de y se selecciona entre el grupo que consiste un anillo arilo unido a Q y T en dos átomos de carbono seleccionados independientemente en el donde el anillo arilo es fenilo o un cicloalquilo de unido a Q y T en dos átomos de carbono seleccionados independientemente en el y un anillo heterocíclico unido a Q y T en dos átomos seleccionados independientemente en el anillo que son dos átomos de carbono cualesquiera del anillo o un átomo de carbono del anillo y un átomo de nitrógeno del donde el anillo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste un anillo saturado o de 5 o 6 con 3 o 4 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y un anillo saturado o de 9 o 10 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y y un anillo saturado o de 11 a 15 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y donde contiene adicionalmente 1 sustltuyente R1 y 4 o 5 sustituyentes R4 seleccionados cada R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de alquilo de hidroxilalquilo de alcoxi de alquilo de de de cicloalquilo de cicloalquilo de de alquilo de de alquilo de de haloalquilo de haloalcoxi de de de de de de de de de de alquilo de y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de alquenilo de alquinilo de cicloalquilo de y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de alquenilo de y alquinilo de T se selecciona entre el grupo que consiste en S02 y donde es 3 o Q se selecciona entre el grupo que consiste en y donde p y se seleccionan independientemente entre 3 o con la condición de que p Pi sea igual a 3 o cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste alquilo de haloalquilo de C alcoxi de haloalcoxi de C alquilo de haloalquilo de C alcoxi de haloalcoxi de C cicloalquilo de cicloalquilo de de hidroxialquilo de de alquilo de de de de de C de de de de de de de de de donde X1 es o X2 es CH o y X3 es o con la condición de que dos grupos R4 puedan unirse para formar cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste alquilo de haloalquilo de alquilo de cicloalquilo de cicloalquilo de y halocicloalquilo de cada Arilo es independientemente fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por 3 o 4 sustituyeles cada Het es independientemente anillo saturado o de 5 o 6 con 3 o 4 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y anillo saturado o de 9 o 10 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y o anillo saturado o de 11 a 15 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y con la condición de que dicho Het esté opcionalmente sustituido por 3 o 4 sustituyentes cada RA se selecciona independientemente entre el grupo que consiste alquilo de haloalquilo de alcoxi de alquilo de cicloalquilo de cicloalquilo de haloalcoxi de halocicloalquilo de de de de de de de C de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de y con la condición de que dos grupos RA presentes en átomos de carbono adyacentes puedan junto con los átomos de carbono un cicloalquilo de cada RB es independientemente Het o cada Rc es independientemente alquilo de alcoxi de cicloalquilo de o haloalquilo de como con respecto a A y A es alquilo de alquenilo de alquinilo de o cicloalquilo de cada uno de los cuales está sustituido por y RA1 junto con R1 forma un alquileno un alquenileno o un alquinileno cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1 o 2 Rc seleccionados como con respecto a A y A es alquilo de C alquenilo de alquinilo de o cicloalquilo de cada uno de los cuales está sustituido por y RA1 junto con R2 forma un alquileno C un alquenileno o un alquinileno cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1 o 2 Rc seleccionados como con respecto a R2 y R3 R2 y R3 forman un alquileno alquenileno o alquinileno cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1 o 2 Rc seleccionados y m es 2 o La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención y métodos de preparación de dichas composiciones La presente invención incluye adicionalmente métodos de tratamiento o prevención de uno o más síntomas de infección por Otras aspectos y características de la presente invención se describen adicional mente o serán evidentes a partir de la subsiguiente ejemplos y reivindicaciones DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Para ei primer donde el compuesto es un compuesto de Fórmula General En una primera modalidad de la el compuesto es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del donde A se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo de alquenilo de alquinilo de cicloalquilo de arilo y bicíclicos de 9 y 10 donde dichos grupos A arilo y bicíclicos contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada A arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 miembros y anillos aromáticos bicíclicos de 9 y 10 dicho A está sustituido por 3 o sustituyentes cada RA se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de haloalquilo de alcoxi de alquilo de cicloalquilo de de de de de de de C de de C de de de de de C de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de y de de de donde dos pueden junto con los átomos a los que están para formar un anillo que tiene de tres a quince átomos en el y R2 pueden junto con los átomos a los que están para formar un anillo que tiene de dieciséis a veintiún átomos en el RA y R1 o pueden junto con los átomos a los que están para formar un anillo que tiene de dieciséis a veintiún átomos en el J se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace alquileno R R i donde dichos alquileno están sustituidos por 2 o 3 sustituyentes se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de cicloalquilo de y donde dichos RJ y arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho está sustituido por 3 o 4 sustituyentes L se selecciona entre el grupo que consiste en y cada RL se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo de haloalquilo de alcoxl de C alquilo de C cicloalquilo de de y alquilo de donde dichos grupos y contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada grupo RL arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 G se selecciona entre el grupo que consiste en O 0 O II donde se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo de clcloalquilo de clcloalquilo de y donde dichos grupos y arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho RG está sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de cicloaiquilo de y donde cada está independientemente sustituido por 0 a 4 sustituyentes se selecciona entre el grupo que consiste anillos arilo en los que el sistema de anillo de arilo está unido a Q y T en puntos que son dos átomos de carbono seleccionados independientemente en el anillos cicloaiquilo de en los que el sistema de anillo de cicloaiquilo de está unido a Q y T en puntos que son dos átomos de carbono seleccionados independientemente en el y anillos heterocíclicos en los que el sistema de anillo heterocíclico está unido a Q y T en puntos que son dos átomos seleccionados independientemente en el anillo que son dos átomos de carbono cualesquiera del anillo o un átomo de carbono del anillo y un átomo de nitrógeno del y el sistema de anillo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste anillos saturados o de 5 o 6 con 3 o 4 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y anillos saturados o de 9 o 10 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y y anillos saturados o de 11 a 15 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y donde está sustituido por 1 sustituyente R1 y por 4 o 5 sustituyentes R4 seleccionados R1 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos átomos de alquilo de alcoxi de alquilo de de de cicloaiquilo de alquilo de de cicloalcoxi de alquilo de de haloalquilo de de de de de de de de de de alquilo de y dichos grupos R1 y contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada R1 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dichos grupos R1 están sustituidos por 0 a 4 sustituyentes R2 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo de alquenilo de alquinilo de cicloalquilo de y donde dichos grupos R2 y arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y y están unidos a través de un átomo seleccionado entre C y dicho R2 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho R2 está sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a a y un enlace directo a cuando R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a a y un enlace directo a R2 y junto con los átomos a los que están forman un anillo que tiene de dieciséis a veintiún átomos en el anillo y que contiene 2 o 3 dobles enlaces y 2 o 3 triples T se selecciona entre el grupo que consiste en y donde cada uno de q y ql se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en 1 o y cada T está sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados entre Q se selecciona entre el grupo que consiste en y donde p y se seleccionan independientemente entre 3 o cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en átomos de alquilo de alcoxi de de de de de de de de de de cicloalquilo de y donde dichos grupos R4 arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada R4 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dichos grupos R4 alquilo de alcoxi de cicloalquilo de y arilo están sustituidos por 0 a 4 sustituyentes dos R4 pueden junto con los átomos a los que están para formar un y m es 2 o En una segunda modalidad de la el compuesto es un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del donde A se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo de alquenilo de alquinilo de cicloalquilo de arilo y bicíclicos de 9 y 10 donde dichos grupos A arilo y bicíclicos contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada A arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 miembros y anillos aromáticos bicíclicos de 9 y 10 dicho A está sustituido por 3 o 4 sustituyentes cada RA se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de haloalquilo de alcoxi de alquilo de cicloalquilo de de de de de C de de de de de de de de de de de de de de de de C de de de de de C de de cicloalquilo de de de de de de de y de de de donde dos pueden junto con los átomos a los que están para formar un anillo que tiene de tres a quince átomos en el y R2 pueden junto con los átomos a los que están para formar un anillo que tiene de dieciséis a veintiún átomos en el y R1 o R4 pueden junto con los átomos a ios que están para formar un anillo que tiene de dieciséis a veintiún átomos en el J se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace alquileno I y donde dichos alquileno de están sustituidos por 2 o 3 sustituyentes se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de cicloalquilo de y donde dicho RJ arilo contiene 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada R3 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho R3 está sustituido por 3 o 4 sustituyentes L se selecciona entre el grupo que consiste en y cada RL se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo de C haloalquilo de alcoxi de alquilo de cicloalquilo de de y alquilo de donde cada grupo RL arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 G se selecciona entre el grupo que consiste en RQ1 RG1 RG1 y O donde RG se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo de cicloalquilo de cicloalquilo de y donde dichos grupos arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada RG arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho está sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de cicloalquilo de y donde cada RG1 está independientemente sustituido por 0 a 4 sustituyentes se selecciona entre el grupo que consiste anillos arilo en los que el sistema de anillo de arilo está unido a Q y T en puntos que son dos átomos de carbono seleccionados independientemente en el anillos cicloalquilo de en los que el sistema de anillo de cicloalquilo de está unido a Q y T en puntos que son dos átomos de carbono seleccionados independientemente en el y anillos heterocíclicos en los que el sistema de anillo heterocíclico está unido a Q y T en puntos que son dos átomos seleccionados independientemente en el anillo que son dos átomos de carbono cualesquiera del anillo o un átomo de carbono del anillo y un átomo de nitrógeno del y el sistema de anillo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste anillos saturados o de 5 o 6 con 3 o 4 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y anillos saturados o de 9 o 10 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y y anillos saturados o de 11 a 15 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y donde está sustituido por 1 sustituyente y por 4 o 5 sustituyentes R4 seleccionados R1 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos átomos de alquilo de alcoxi de alquilo de de de cicloalquilo de alquilo de de cicloalcoxl de alquilo de de haloalquilo de de de de de de de de de de alquilo de arllo y dichos grupos R1 y contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada R1 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dichos grupos R1 están sustituidos por O a 4 sustituyentes R2 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo de alquenilo de alquinilo de cicloalquilo de y donde dichos grupos R2 arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y y están unidos a través de un átomo seleccionado entre C y dicho R2 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho R2 está sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a a y un enlace directo a cuando R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a a y un enlace directo a R2 y junto con los átomos a los que están forman un anillo que tiene de dieciséis a veintiún átomos en el anillo y que contiene 2 o 3 dobles enlaces y 2 o 3 triples T se selecciona entre el grupo que consiste en y donde cada uno de q y ql se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en 1 o y cada T está sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados entre Q se selecciona entre el grupo que consiste en y donde p y se seleccionan independientemente entre 3 o cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en átomos de alquilo de alcoxi de de de de de de de de de de clcloalquilo de y donde dichos grupos R4 arllo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada R4 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dichos grupos R4 alquilo de alcoxi de clcloalquilo de y arilo están sustituidos por 0 a 4 sustituyentes dos R4 pueden junto con los átomos a los que están para formar un y m es 2 o En una tercera modalidad de la el compuesto es un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del donde y R2 se junto con los átomos a los que están para formar un anillo en el que el enlace de a R2 contiene de seis a nueve En todos los aspectos de esta todos los demás grupos son como se ha indicado en la fórmula general anterior o en la primera a segunda En una cuarta modalidad de la el compuesto es un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del donde dichos presentes en A y R4 se junto con los átomos a los que están para formar un anillo en el que el enlace de a R4 contiene de seis a nueve En todos los aspectos de esta todos los demás grupos son como se ha Indicado en la fórmula general anterior o en la primera a tercera En una quinta modalidad de la el compuesto es un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a a y un enlace directo a y donde R2 y junto con los átomos a los que están forman un anillo que tiene de dieciséis a veintiún átomos en el anillo y que contiene 2 o 3 dobles enlaces y 2 o 3 triples En un primer aspecto de esta y R1 se junto con los átomos a los que están para formar un anillo en el que el enlace de a R1 contiene de seis a nueve y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a a y un enlace directo a y donde R2 y junto con los átomos a los que están forman un anillo que tiene de dieciséis a veintiún átomos en el anillo y que contiene 2 o 3 dobles enlaces y 2 o 3 triples En un segundo aspecto de esta RA y R4 se junto con los átomos a los que están para formar un anillo en el que el enlace de a R4 contiene de seis a nueve y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a a y un enlace directo a y donde R2 y junto con los átomos a los que están forman un anillo que tiene de dieciséis a veintiún átomos en el anillo y que contiene 2 o 3 dobles enlaces y 2 o 3 triples En todos los aspectos de esta todos los demás grupos son como se ha indicado en la fórmula general anterior o en la primera a cuarta En una sexta modalidad de la el compuesto es un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del donde cada Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en N y En un aspecto de esta el compuesto de fórmula la es un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del En un segundo aspecto de esta el compuesto de fórmula la es un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del En todos los aspectos de esta todos los grupos son como se ha indicado en la fórmula general anterior o en la primera a quinta En una séptima modalidad de la invención se selecciona entre el grupo que consiste en grupos arilo en los que el sistema de anillo de arilo está unido a Q y T en puntos que son dos átomos de carbono seleccionados independientemente en ei anillos cicloalquilo de en los que el sistema de anillo de cicloalquilo de está unido a Q y T en puntos que son dos átomos de carbono seleccionados independientemente en el y anillos heterocíclicos en los que el sistema de anillo heterocíclico está unido a Q y T en puntos que son dos átomos seleccionados independientemente en el anillo que son dos átomos de carbono cualesquiera del anillo o un átomo de carbono del anillo y un átomo de nitrógeno del y el sistema de anillo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste en anillos saturados o de 5 o 6 con 3 o 4 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y anillos saturados o de 9 o 10 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y y anillos saturados o de 11 a 15 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y donde está sustituido por 1 sustituyente R1 y por 4 o 5 sustituyentes seleccionados En aspectos de esta se selecciona entre el grupo que consiste en anillos heterocíclicos en los que el sistema de anillo heterocíclico está unido a Q y T en puntos que son dos átomos seleccionados independientemente en el anillo que son dos átomos de carbono en el y el sistema de anillo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste en anillos saturados o de 9 o 10 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y está sustituido por 1 sustituyente R1 y por 4 o 5 sustituyentes R4 seleccionados En aspectos de esta es cada Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en N y sustituido por 2 o 3 sustituyentes En casos de estos ecciona entre el grupo que consiste do por 2 o 3 sustituyentes En casos específicos de estos T se selecciona entre el grupo que consiste en sustituido por 2 o 3 sustituyentes En esta todos los demás grupos son como se ha indicado en la fórmula general anterior o en la primera a sexta En una octava modalidad de la cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en átomos de alquilo de alcoxi de de de de de de de de de de cicloalquilo de alquilo de internamente alcoxi de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente cicloalquilo de internamente sustituido y donde dichos grupos R4 alquilo de internamente alcoxi de internamente de C3 internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente cicloalquilo de internamente sustituido y arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada R4 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dichos grupos R4 alquilo de alcoxi de cicloalquilo de y arilo están sustituidos por 0 a 4 sustituyentes dos R4 pueden junto con los átomos a los que están para formar un En aspectos de esta cada R4 se selecciona independientemente entre ei grupo que consiste en átomos de alquilo de alcoxi de de de de de de de de de de cicloalquilo de y donde dichos grupos R4 arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada R4 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dichos grupos R4 alquilo de alcoxi de cicloalquilo de y arilo están sustituidos por 0 a 4 sustituyentes dos R4 pueden junto con los átomos a los que están para formar un En aspectos de esta cada R4 se selecciona Independientemente entre el grupo que consiste en átomos de alquilo de alcoxi de de de de de de de de de de cicloalquilo de y donde dichos grupos R4 arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada R4 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dichos grupos R4 alquilo de alcoxi de cicloalquilo de y arilo están sustituidos por 0 a 4 sustituyentes dos R4 pueden junto con los átomos a los que están para formar un En aspectos particulares de esta donde cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de alcoxi de sustituido por 2 o 3 En aspectos de esta cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de v En aspectos adicionales de esta cada R4 se selecciona entre el grupo que consiste en OCF3 y i En todos los aspectos de esta todos los demás grupos son como se ha indicado en la fórmula general anterior o en la primera a séptima En una novena modalidad de la R1 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos átomos de alquilo de alcoxi de alquilo de alcoxi de de cicloalquilo de alquilo de de cicloalcoxi de alquilo de de haloalquilo de de de de de de de de de de alquilo de alquilo de internamente alcoxi de internamente alquilo de internamente de internamente de internamente cicloalquilo de internamente alquilo de internamente de internamente cicloalcoxi de internamente alquilo de cicloalcoxi de internamente haloalquilo de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente alquilo de internamente y donde dichos grupos R1 alquilo de internamente alcoxi de internamente alquilo de internamente de internamente de internamente cicloalquilo de internamente alquilo de internamente de internamente cicloalcoxi de internamente alquilo de de internamente haloalquilo de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente cicloalquilo de internamente de internamente de internamente de internamente alquilo de internamente y contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada R1 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dichos grupos R1 están sustituidos por 0 a 4 sustituyentes En aspectos de esta se selecciona entre el grupo que consiste en grupos átomos de alquilo de alcoxi de alquilo de de de cicloalquilo de alquilo de de cicloalcoxi de alquilo de cicloalcoxi de haloalquilo de de de cicloalquilo de de de de de de de alquilo de y donde dichos grupos R1 y contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada R1 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dichos grupos R1 están sustituidos por 0 a 4 sustituyentes En aspectos de esta R1 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos átomos de alquilo de alcoxi de alquilo de de de cicloalquilo de alquilo de de cicloalcoxi de alquilo de de haloalquilo de de de de de de de de de de alquilo de y donde dichos grupos R1 y contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada R1 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dichos grupos R1 están sustituidos por 0 a 4 sustituyentes En aspectos particulares de esta R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de En aspectos adicionales de esta R1 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo de y donde dichos grupos R1 arilo contienen 0 o 1 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada R1 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dichos grupos R1 están sustituidos por 0 a 4 sustituyentes En todos los aspectos de esta todos los demás grupos son como se ha indicado en la fórmula general anterior o en la primera a octava En una décima modalidad de la T se selecciona entre el grupo que consiste en y donde cada uno de q y ql se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en 1 o y T está sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados entre En aspectos de esta T se selecciona En aspectos particulares de esta T es En todos los aspectos de esta todos los grupos son como se ha indicado en la fórmula general anterior o en la primera a novena En una undécima modalidad de la Q se selecciona entre el grupo que consiste en y donde p y se seleccionan independientemente entre 3 o En aspectos de esta Q se RA RA Y Y En aspectos particulares de esta Q se selecciona entre el grupo que consiste en los seleccionado entre y En todos los aspectos de esta todos los demás grupos son como se ha indicado en la fórmula general anterior o en la primera a décima En una duodécima modalidad de la m es 2 o En aspectos de esta m es En todos los aspectos de esta todos los demás grupos son como se ha indicado en la fórmula general anterior o en la primera a undécima En una decimotercera modalidad de la G se R G1 selecciona entre el grupo que consiste en N N En aspectos de la G se selecciona entre el grupo que consiste en En aspectos particulares de esta G se selecciona entre el grupo que consiste en En aspectos particulares de esta G se selecciona entre el grupo que consiste en En modalidades aún más G es En todos los aspectos de esta todos los demás grupos son como se ha indicado en la fórmula general anterior o en la primera a duodécima En una decimocuarta modalidad de la se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo de cicloalquilo de cicloalquilo de alquilo de internamente cicloalquilo de internamente cicloalquilo de internamente y arilo internamente donde dichos grupos RG alquilo de internamente cicloalquilo de internamente cicloalquilo de internamente y aril internamente contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho RG está sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados En aspectos de esta se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo de cicloalquilo de cicloalquilo de y alquilo donde dichos grupos RG y arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho está sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados En aspectos de esta se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo de cicloalquilo de cicloalquilo de y alquilo donde dichos grupos arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho RG está sustituido por 1 o 2 sustituyentes RA seleccionados se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C l En modalidades más R se V selecciona entre el grupo que consiste en En modalidades aún más es En todos los aspectos de esta todos los demás grupos son como se ha indicado en la fórmula general anterior o en la primera a decimotercera En una decimoquinta modalidad de la cada RG1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de cicloalquilo de y donde cada está independientemente sustituido por 0 a 4 sustituyentes En aspectos particulares de esta cada se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de cicloalquilo de y donde cada está independientemente sustituido por 0 a 4 sustituyentes En todos los aspectos de esta todos los demás grupos son como se ha indicado en la fórmula general anterior o en la primera a decimocuarta En una decimosexta modalidad de la R2 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo de alquenilo de alquinilo de cicloalquilo de alquilo de internamente alquenilo de C9 internamente alquinilo de internamente cicloalquilo de internamente sustituido y donde dichos grupos R2 alquilo de internamente alquenilo de internamente alquinilo de internamente cicloalquilo de internamente sustituido y arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y y están unidos a través de un átomo seleccionado entre C y dicho R2 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho R2 está sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados En aspectos de las R2 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo de alquenilo de alquinilo de cicloalquilo de y donde dichos grupos R2 y arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y y están unidos a través de un átomo seleccionado entre C y dicho R2 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho R2 está sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados En aspectos de esta R2 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo de alquenilo de alquinilo de cicloalquilo de y donde dichos grupos R2 arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y y están unidos a través de un átomo seleccionado entre C y dicho R2 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho R2 está sustituido por 1 o 2 sustituyentes RA seleccionados En modalidades R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de R2 es alquilo de En todos los aspectos de esta todos los demás grupos son como se ha indicado en la fórmula general anterior o en la primera a decimoquinta En una decimoséptima modalidad de la R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a a y un enlace directo a cuando R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a a y un enlace directo a R2 y junto con los átomos a los que están forman un anillo que tiene de dieciséis a veintiún átomos en el anillo y que contiene 2 o 3 dobles enlaces y 2 o 3 triples En aspectos de la R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a a y un enlace directo a cuando R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a a y un enlace directo a R2 y junto con los átomos a los que están forman un anillo que tiene de dieciséis a veintiún átomos en el anillo y que contiene 2 o 3 dobles enlaces y 2 o 3 triples En aspectos de esta R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a y a En modalidades R3 es a donde R2 y R3 forman un enlace macrocíclico que contiene 1 dobles En todos los aspectos de esta todos los demás grupos son como se ha indicado en la fórmula general anterior o en la primera a decimosexta En una decimoctava modalidad de la A se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo de alquenilo de alquinilo de alquilo de internamente alquenilo de internamente alquinilo de internamente cicloalquilo de cicloalquilo de internamente arilo y bicíclicos de 9 y 10 donde dichos grupos A alquilo de internamente alquenilo de internamente alquinilo de internamente cicloalquilo de internamente arilo y bicíclicos contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada A arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 miembros y anillos aromáticos bicíclicos de 9 y 10 dicho A está sustituido por 3 o 4 sustituyentes En aspectos de esta A se selecciona entre el grupo que consiste en En aspectos particulares de esta A se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de y donde dichos grupos A arilo contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada A arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho A está sustituido por 1 o 2 sustituyentes En todos los aspectos de esta todos los demás grupos son como se ha indicado en la fórmula general anterior o en la primera a decimoséptima En una decimonovena modalidad de la cada se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de haloalquilo de alcoxi de alquilo de cicloalquilo de de de de de de C de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de alquilo de internamente haloalquilo de internamente alquilo de internamente cicloalquilo de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente y de internamente de internamente de internamente donde dichos grupos RA alquilo de internamente haloalquilo de internamente alquilo de internamente cicloalquilo de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente y de internamente de internamente de internamente contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y dos pueden junto con los átomos a los que están para formar un anillo que tiene de tres a quince átomos en el En aspectos de esta cada se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de haloalquilo de C alcoxi de alquilo de cicloalquilo de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de C de C de de de de cicloalquilo de de de de de de de y de de de donde dos pueden junto con los átomos a los que están para formar un anillo que tiene de tres a quince átomos en el En todos los aspectos de esta todos los demás grupos son como se ha indicado en la fórmula general anterior o en la primera a decimoctava En una vigésima modalidad de la L se selecciona entre el grupo que consiste en y En aspectos de la L es En todos los aspectos de esta todos los demás grupos son como se ha indicado en la fórmula general anterior o en la primera a decimonovena En una vigesimoprimera modalidad de la cada RL se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de haloalquilo de alcoxi de alquilo de cicloalquilo de de grupos alquilo de alquilo de internamente haloalquilo de internamente alcoxi de internamente alquilo de internamente cicloalquilo de internamente de internamente y alquilo de internamente donde dichos grupos RL alquilo de internamente haloalquilo de internamente alcoxi de C internamente alquilo de internamente cicloalquilo de internamente de internamente y alquilo de internamente contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada grupo arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 En aspectos de la cada se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo de haloalquilo de C alcoxi de alquilo de cicloalquilo de de y alquilo de donde dichos grupos RL y contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada grupo arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 En aspectos particulares de esta cada RL se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo de haloalquilo de alcoxi de alquilo de cicloalquilo de de y alquilo de donde cada grupo RL arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 En todos los aspectos de esta todos los demás grupos son como se ha indicado en la fórmula general anterior o en la primera a vigésima En una vigesimosegunda modalidad de la En todos los aspectos de esta todos los demás grupos son como se ha indicado en la fórmula general anterior o en la primera a vigesimoprimera En otra para los compuestos de fórmula cada aparición de las variables RG1 y m se selecciona independientemente entre Para el segundo donde el compuesto es un compuesto de Fórmula General En una primera el compuesto de Fórmula II es un compuesto de Fórmula Z o una sal farmacéuticamente aceptable del donde cada Z es independientemente N o A se selecciona entre el grupo que consiste alquilo de alquenilo de alquinilo de cicloalquilo de clcloalqullo de o cicloalquenilo de alquilo de alquenilo de alquinilo de cicloalquilo de cicloalquilo de puenteado o cicloalquenilo de puenteado cada uno de los cuales está sustituido por 3 o 4 y 0 o 1 con la condición de que esté presente al menos un sustituyente RA o haloalquilo de halocicloalquilo de o haloalquilo de sustituido por y Q se selecciona entre el grupo que consiste en y T se selecciona entre el grupo que consiste en S02 y donde es 1 o R1 es alquilo de cicloalquilo de alquilo de o R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C alquenilo de alquinilo de cicloalquilo de y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de alquenilo de y alquinilo de cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste alquilo de haloalqullo de alcoxl de haloalcoxi de alquilo de haloalqullo de alcoxl de haloalcoxi de cicloalquilo de clcloalcoxi de cicloalquilo de de hidroxlalquilo de hldroxialquilo de de de de de de de de de de de de de de de y 6 donde X1 es o X2 es CH o y X3 es o con la condición de que dos grupos R4 puedan unirse para formar cada RA se selecciona independientemente entre el grupo que consiste alquilo de haloalquilo de alcoxl de C alquilo de cicloalquilo de C8 cicloalquilo de haloalcoxi de halocidoalquilo de de de de de de de de de de de de de de de de de de de C de de C de de de de de de de de de de de de de de de de y con la condición de que dos grupos presentes en átomos de carbono adyacentes puedan junto con los átomos de carbono un cicloalquilo de cada RBes independientemente fenilo o un anillo saturado o de 5 o 6 con 1 o 2 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y RB puede estar sustituido por 1 o 2 Rc seleccionados cada independientemente alquilo de alcoxi de cicloalquilo de o haloalquilo de cada Arilo es independientemente fenilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 Rc seleccionados cada Het es independientemente un anillo saturado o de 5 o 6 con 1 o 2 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y con la condición de que dicho Het esté opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes Rc seleccionados si está es un alquileno de alquenileno o alquinileno de formado entre A y si está es un alquileno de alquenileno alquinileno de formado entre A y si está es un alquileno de alquenileno de o alquinileno de formado entre R2 y con la condición de que Rx esté RY no esté presente y Rz no esté RY esté Rx no esté presente y Rz no esté esté Rx no esté presente y RY no esté o Rx y Rz estén y RY no esté En una segunda Rx esté no está presente y Rz no está y las otras variables son como se ha indicado en la primera En una tercera RY esté Rx no está presente y Rz no está y las otras variables son como se ha indicado en la primera En una cuarta Rz está Rx no está presente y RY no está y las otras variables son como se ha indicado en la primera En una quinta y Rz están y RY no está y las otras variables son como se ha indicado en la primera En una sexta T es O y las otras variables son como se ha indicado en la Fórmula general o en cualquiera de las modalidades 1 a En una séptima Q es y las otras variables son como se ha indicado en la Fórmula general o en cualquiera de las modalidades 1 a En una octava A se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de cicloalquilo de o cicloalquilo de alquilo de cicloalquilo de o cicloalquilo de puenteado cada uno de los cuales contiene 0 o 1 y 0 o 1 con la condición de que esté presente al menos un sustituyente RA o y y las otras variables son como se ha Indicado en la Fórmula general o en cualquiera de las modalidades 1 a En una novena G y las otras variables son como se ha indicado en la fórmula general o en cualquiera de las modalidades 1 a O O N H En una décima G es V y las otras variables son como se ha indicado en la fórmula general o en cualquiera de las modalidades 1 a En una decimoprimera es alquilo de cicloalquilo de haloalqullo de o y las otras variables son como se ha indicado en la Fórmula general o en cualquiera de las modalidades 1 a En una decimosegunda cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste alquilo de haloalquilo de alcoxi de haloalcoxi de alquilo de cicloalquilo de Arilo y donde X1 es o X2 es CH o y X3 es o y las otras variables son como se ha indicado en la Fórmula general o en cualquiera de las modalidades 1 a En una decimotercera cada arilo es independientemente fenilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 Rc seleccionados y las otras variables son como se ha indicado en la fórmula general o en cualquiera de las modalidades 1 a 12 En una decimocuarta cada Het es independientemente un anillo saturado o de 5 o 6 con 1 o 2 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y con la condición de que dicho Het esté opcionalmente sustituido por 1 o 2 Rc seleccionados y las otras variables son como se ha indicado en la Fórmula general o en cualquiera de las modalidades 1 a En una decimoquinta cada RA se selecciona independientemente entre el grupo que consiste alquilo de haloalquilo de alcoxi de halocicloalquilo de y haloalcoxi de y las otras variables son como se han descrito en cualquiera de las modalidades 1 a En una decimosexta cada es independientemente fenilo o un anillo saturado o de 5 o 6 con 1 o 2 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y R8 puede estar sustituido por 1 o 2 Rc seleccionados y las otras variables son como se ha indicado en la Fórmula general o en cualquiera de las modalidades 1 a En una decimoséptima cada Rces independientemente alquilo de alcoxi de cicloalquilo de o haloalquilo de y las otras variables son como se ha indicado en la Fórmula general o en cualquiera de las modalidades 1 a En una decimoctava el compuesto es un compuesto de Fórmula Ha es un compuesto de Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del donde cada Z es independientemente N o A se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de cicloalquilo de o cicloalquilo de alquilo de C C6 cicloalquilo de o cicloalquilo de puenteado cada uno de los cuales contiene 0 o 1 y 0 o 1 con la condición de que esté presente al menos un sustituyente RA o y Q se selecciona entre el grupo que consiste en los seleccionado R1 es alquilo de cicloalquilo de haloalqullo de o cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de haloalquilo de alcoxi de haloalcoxi de alquilo de cicloalquilo de Arilo y donde X1 es o X2 es CH o y X3 es o cada Arilo es independientemente fenilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 Rc seleccionados cada Het es independientemente un anillo saturado o de 5 o 6 con 1 o 2 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y con la condición de que dicho Het esté opcionalmente sustituido por 1 o 2 Rc seleccionados cada RA se selecciona independientemente entre el grupo que consiste alquilo de haloalquilo de alcoxi de halocicloalquilo de y haloalcoxi cada RB es independientemente fenilo o un anillo saturado o de 5 o 6 con 1 o 2 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y puede estar sustituido por 1 o 2 Rc seleccionados cada Rces independientemente alquilo de alcoxi de cicloalquilo de o haloalquilo de En una decimonovena donde cada Z es independientemente N o cada se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de haloalquilo de alcoxi de haloalcoxi de alquilo de cicloalquilo de y donde X1 es o X2 es CH o y X3 es o cada arilo es independientemente fenilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 Rc seleccionados cada Het es independientemente un anillo saturado o de 5 o 6 con 1 o 2 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y con la condición de que dicho Het esté opcionalmente sustituido por 1 o 2 seleccionados cada RA se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de haloalquilo de alcoxi de halocicloalquilo de C y haloalcoxi de cada RBes independientemente fenilo o un anillo saturado o de 5 o 6 con 1 o 2 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y donde RB puede estar sustituido por 1 o 2 Rc seleccionados y cada Rces independientemente alquilo de alcoxi de cicloalquilo de o haloalquilo de y las otras variables son como se han descrito en cualquiera de las modalidades 1 a En una vigésima y las otras variables son como se han descrito en cualquiera de las modalidades i a En una vigesimoprimera es y las otras variables son como se han descrito en cualquiera de las modalidades 1 a En una vlgeslmosegundas R4 es y las otras variables son como se han descrito en cualquiera de las modalidades 1 a Una modalidad particular referente a una modalidad anterior incorpora adicionalmente todas las modalidades aplicables a las que se hace referencia en la reivindicación Las modalidades aplicables son las que son coherentes con los grupos especificados en la modalidad En otra para los compuestos de Fórmula cada aparición de las variables y m se selecciona Independientemente entre En otra modalidad de la el compuesto de la invención se selecciona entre la especie ejemplar representada en los Ejemplos 1 a 527 que se muestran a continuación como a y sales farmacéuticamente aceptables de los En aspectos particulares de esta el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en y y sales farmacéuticamente aceptables de los Otras modalidades de la presente invención incluyen las Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o II y un vehículo farmacéuticamente La composición farmacéutica de que comprende adicional mente un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes antivirales para inmunomoduladores y agentes La composición farmacéutica de donde el agente antiviral para VHC es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de VHC inhibidores de VHC inhibidores de VHC inhibidores de VHC NS5A e inhibidores de VHC Una combinación farmacéutica que es un compuesto de Fórmula I o II y un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivirales para inmunomoduladores y agentes en la que cada uno del compuesto de fórmula I o II y el segundo agente terapéutico se emplea en una cantidad que vuelve la combinación efectiva para inhibir la VHC NS3 o para tratar la infección por VHC reducir la probabilidad o la gravedad de los síntomas de la infección por La combinación de donde el agente antiviral para VHC es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de VHC proteasa e inhibidores de VHC NS5B Un método de inhibición de la VHC NS3 proteasa en un sujeto que necesita del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o Un método de tratamiento de la infección por VHC reducción de la probabilidad o la gravedad de los síntomas de la infección por VHC en un sujeto que necesita del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o El método de donde el compuesto de Fórmula I o II se administra junto con una cantidad eficaz de por lo menos un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivirales para inmunomoduladores y agentes El método de donde el agente antiviral para VHC es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de VHC proteasa e inhibidores de VHC NS5B Un método de inhibición de la VHC NS3 proteasa en un sujeto que necesita del mismo que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de o o la combinación de o Un método de tratamiento de la infección por VHC reducción de la probabilidad o la gravedad de los síntomas de la infección por VHC en un sujeto que necesita del mismo que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de o o la combinación de o La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención para su uso como un medicamento o en la preparación de un medicamento inhibir la VHC o tratar la infección por VHC reducir la probabilidad o la gravedad de los síntomas de la infección por En estos los compuestos de la presente invención pueden emplearse opcionalmente junto con uno o más segundos agentes terapéuticos seleccionados de agentes antivirales para agentes e Las modalidades adicionales de la invención incluyen las composiciones combinaciones y métodos que se han expuesto en anteriormente y los usos que se han expuesto en el párrafo donde el compuesto de la presente invención que se emplea en los mismos es un compuesto de una de las o características de los compuestos que se han descrito En la totalidad de estas el compuesto puede usarse opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable según sea En las modalidades del compuesto que se proporciona ha de entenderse que cada modalidad puede combinarse con una o más otras en la medida en la que una combinación de este tipo proporcione un compuesto estable y sea consistente con la descripción de las Ha de entenderse adicionalmente se entiende que las modalidades de las composiciones y los métodos provistos como a anteriormente incluyen todas las modalidades de los incluyendo modalidades tales como las que resultan de combinaciones de las El compuesto puede estar presente en diferentes formas incluyendo formas que tienen uno o más de los siguientes estructura de cristal y estructura Modalidades específicas de la presente invención incluyen un compuesto de los Ejemplos o fabricado de acuerdo con los métodos en los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y enantiómeros y diastereómeros individuales de los Cuando cualquier variable R aparece más de una vez en cualquier su definición en cada aparición es independiente en cada una de las otras sólo se permiten combinaciones de sustituyeles o variables si dichas combinaciones dan como resultado compuestos A menos que se indique otra o quede claro a partir del contexto en el que estas se aplican las siguientes definiciones que se proporcionan en lo Como se usa en la presente la expresión se refiere a cualquier grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo La expresión incluye alquilos que contienen o 1 átomos de Por lo por de de se refiere a la totalidad de los isómeros de y así como a y e etilo y Como otro de se refiere a y e etilo y Los grupos alquilo pueden estar sustituidos tal como se Como se usa en la presente la expresión se refiere a cualquier grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo especificado y que incluye por lo menos un doble Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos tal como se Como se usa en la presente la expresión se refiere a cualquier grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo especificado y que incluye al menos un triple Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos tal como se Como se usa en la presente la expresión internamente se refiere a cualquier grupo alquilo que contiene por lo menos un átomo de carbono y en el que 2 o 3 átomos adicionales de carbono se sustituyen por heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y Las expresiones internamente y internamente hacen a grupos alquenilo y alquinilo que contienen por lo menos dos átomos de carbono y en los que 2 o 3 átomos adicionales de carbono se sustituyen por heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y Por alquilo internamente sustituido Internamente sustituido incluye grupos tales como y así como grupos que tienen sustituciones internas grupos ramificados y grupos que contienen menos átomos de Los grupos de alquilo internamente alquenilo internamente sustituido y alquinilo internamente sustituido pueden estar sustituidos tal como se La expresión se refiere a cualquier grupo alquileno de cadena lineal o ramificada como alternativa que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo Por lo por se refiere a cualquiera de los alquílenos lineal o ramificado de a Los ejemplos de alquílenos incluyen y LOS grupos alquileno pueden estar sustituidos tal como se La expresión se refiere a cualquier grupo alquinileno de cadena lineal o ramificada que contiene un doble enlace y que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo La expresión se refiere a cualquier grupo alquinileno de cadena lineal o ramificada que contiene un triple enlace y que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo Por lo por se refiere a cualquiera del alquenileno lineal o ramificado de C2 a C6 y se refiere a cualquiera del alquinileno lineal o ramificado de a Los grupos alquenileno y alquinileno pueden estar sustituidos tal como se La expresión se refiere a un hidrocarburo saturado que contiene un anillo que tiene un número especificado de átomos de Los ejemplos de cicloalquilo incluyen clclopentilo y La expresión internamente se refiere a un hidrocarburo saturado que contiene un anillo que tiene un número especificado de átomos en el anillo y en el que 2 o 3 átomos de carbono en el anillo se sustituyen por seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y La expresión tal como usa en la presente sola o en incluye un grupo alquilo o cicloalquilo conectado con el átomo de conexión de La expresión también incluye grupos alquil donde la expresión se ha definido y significa dos grupos alquilo con un átomo de oxígeno entre los Los ejemplos de grupos alcoxilo adecuados incluyen metoximetano que también se hace referencia y metoxietano que también se hace referencia metil Como se usa en la presente pretende indicar cualquier anillo de carbono monocícllco o bicíclico estable de hasta 7 miembros en cada donde por lo menos un anillo es Los ejemplos de tales elementos arilo incluyen o La expresión con se refiere a un cicloalquilo que contiene el número indicado de hidrocarburos de anillo y un ligador de alquenileno que une dos átomos de carbono no adyacentes del anillo de La expresión o halógeno se refiere a Br o Un halógeno preferido es La expresión se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un átomo de En una un grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 átomos de En otra un grupo haloalquilo está sustituido por de 1 a 3 átomos de Los ejemplos no limitantes de grupos haloalquilo incluyen y La expresión de se refiere a un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y por lo menos un átomo de La expresión se refiere a un alcoxilo en el que uno o más hidrógenos se sustituyen con La expresión se refiere a un cicloalquilo en el que uno o más hidrógenos se sustituyen con un La expresión se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han sustituido con un grupos Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo incluyen y La expresión heterocielilo o tal como usa en la presente representa un anillo de a 7 miembros monocíclico estable o de a 11 miembros bicíclico heterocíclico estable que está o bien saturado o bien y que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en y y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos que se ha definido anteriormente está condensado con un anillo de El anillo heterocíclico puede unirse en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura La expresión heterocido o heterocíclico incluye radicales En ciertas el grupo heterocíclico es un grupo Los ejemplos de tales elementos heterocíclicos pero sin triazolilo y La expresión se refiere a o bien anillo saturado o de 5 o 6 con 3 o 4 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y o bien anillo saturado o de 9 o 10 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y o bien anillo saturado o de 11 a 15 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y En una modalidad el Het es un en otra modalidad el Het es un El Het puede estar sustituido tal como se La expresión tal como usa en la presente se refiere a un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende de 5 a 14 átomos en el donde de 1 a 4 de los átomos en el anillo son independientemente N o S y los átomos restantes en el anillo son átomos de En una un grupo heteroarilo tiene de 5 a 10 átomos en el En otra un grupo heteroarilo es monocíclico y tiene 5 o 6 átomos en el En otra un grupo heteroarilo es Un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más del sistema de que pueden ser iguales o y son tal como se definen en la presente descripción en lo En una cualquier átomo de nitrógeno disponible de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el óxido La expresión también incluye un grupo tal como se ha definido que está condensado con un anillo de Los ejemplos no limitantes de heteroarilos incluyen piridona piridonas benzotiazolilo y y todas las formas isoméricas de los La expresión también se refiere a radicales heteroarilo parcialmente saturados tales por tetrahidroquinolilo y En una un grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5 En otra un grupo heteroarilo es un heteroarilo de 6 En otra un grupo heteroarilo comprende un grupo heteroarilo de a 6 miembros condensado con un anillo de A menos que se indique otra un grupo heteroarilo está sin La expresión se refiere a un sistema de anillo monocíclico o no que comprende de 3 a aproximadamente 11 átomos en el donde de 1 a 4 de los átomos en el anillo son independientemente N o y el radical de los átomos en el anillo son átomos de Un grupo heterocicloalquilo puede estar unido a través de un carbono del átomo de silicio del anillo o átomo de nitrógeno del En una un grupo heterocicloalquilo es monocíclico y tiene de 3 a aproximadamente 7 átomos en el En otra un grupo heterocicloalquilo es monocíclico y tiene de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 átomos en el En otra un grupo heterocicloalquilo es bicíclico y tiene de aproximadamente 7 a aproximadamente 11 átomos en el En otra modalidad un grupo heterocicloalquilo es monocíclico y tiene 5 o 6 átomos en el En una un grupo heterocicloalquilo es En otra un grupo heterocicloalquilo es El átomo de nitrógeno o de azufre del heterocicloalquilo puede oxidarse opcionalmente para dar el o Los ejemplos no limitantes de anillos de heterocicloalquilo monocíclicos incluyen Los ejemplos de heterodcloalquilos incluyen y La referencia a con respecto a un Incluye completa y parcialmente Por lo un anillo saturado Incluye un anillo aromático y un anillo con uno o más dobles Un radical que está sustituido es uno en el que uno o más hidrógenos se han sustituido independientemente con otro sustituyente Como un ejemplo no los fenilos sustituidos incluyen Como otro ejemplo no los sustituidos incluyen y Dentro de la presente definición se incluyen los metilenos sustituidos por oxígeno para formar carbonilo A menos que se indique otra tal como se emplea en la presente cuando un radical se describe como se pretende indicar que el grupo opcionalmente tiene uno o más átomos de hidrógeno sustituidos con un sustituyente En una modalidad general se proporcionan de uno a de uno a uno o sustituyentes que no son Los sustituyentes adecuado sin grupos oxo un anular sustituido por oxo es ciano y Sustituyentes que no están en sí mismos adicionalmente sustituidos menos que se indique expresamente lo y alquilo o alquenilo o de alquilo de alquenilo de alcoxilo de alcoxicarbonilo de acilo de acilamino de alquiltio alquilsulfinilo de alquilsulfonilo de de dialquilcarbamoílo de cicloalquilo de arllalqull arilo condensado con un cicloalquilo o heterociclo u otro anillo de heterociclo de o cualquiera de estos anillos condensado o con un heterociclilo o donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido adicionalmente por uñó o más radicales enumerados en Los compuestos que se describen en la presente descripción pueden contener uno o más dobles enlaces y por lo tanto pueden dar lugar a isómeros así como a otros Isómeros La presente invención incluye la totalidad de tales isómeros posibles así como mezclas de tales a menos que se indique específicamente lo Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden aparecer de este modo como racematos y mezclas enantiómeros mezclas dlastereomérlcas y diastereómeros Pueden estar presentes centros asimétricos adicionales dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes en la Cada uno de tales centros asimétricos producirá independientemente dos isómeros ópticos y se pretende que la totalidad de los Isómeros ópticos y diastereómeros posibles en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados se incluyen dentro del ámbito de la presente Se pretende que cualesquiera estructuras o nombres de los compuestos que se describen en la presente descripción que no especifiquen una estereoquímica particular abarquen cualesquiera y todos los isómeros existentes tal como se ha descrito anteriormente y mezclas de los mismos en cualquier Cuando se especifica la se pretende que la invención abarque ese isómero particular en forma pura o como parte de una mezcla con otros isómeros en cualquier La síntesis independiente de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas pueden conseguirse tal como se conoce en la técnica mediante la modificación apropiada de la metodología que se describe en la presente Su estereoquímica absoluta puede determinarse por la cristalografía de rayos x de productos cristalinos o productos intermedios cristalinos que se si es con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta Si se las mezclas racémicas de los compuestos pueden separarse de tal modo que los enantiómeros individuales se La separación puede realizarse mediante métodos bien conocidos en la tales como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos con un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla seguido de la separación de los diastereómeros individuales mediante métodos tales como cromatografía o cristalización La reacción de acoplamiento es a menudo la formación de sales usando un ácido o base enantioméricamente Los derivados diastereoméricos pueden convertirse después en los enantiómeros puros mediante escisión del residuo quiral La mezcla racémica de los compuestos también puede separarse directamente mediante métodos cromatográficos utilizando fases estacionarias métodos que son bien conocidos en la Como cualquier enantiómero de un compuesto puede obtenerse mediante síntesis estereoseiectiva usando materiales de partida o reactivos ópticamente puros de configuración conocida mediante métodos bien conocidos en la Tal como se usa en la presente descripción y en las reivindicaciones las formas singulares y incluyen referencias plurales a menos que el contenido dicte claramente lo Por lo por la referencia a incluye dos o más de tales la referencia a incluye más de uno de tales aminoácidos y La expresión significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se sustituyen con una selección del grupo con la condición de que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no se y que la sustitución dé como resultado un compuesto Las combinaciones de sustituyentes variables sólo se permiten si dichas combinaciones dan como resultado unos compuestos Por y se pretende indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de y a la formulación en un agente terapéutico La expresión significa la sustitución opcional con los radicales o radicales La expresión forma o forma aislada y para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de aislarse a partir de un proceso sintético a partir de una mezcla de o fuente natural o combinación de los Por lo la expresión forma o forma aislada y para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de obtenerse a partir de un proceso o procesos de purificación que se describen en la presente descripción o bien conocidos por el experto recristalización y en una pureza suficiente para poder caracterizarse mediante las técnicas analíticas convencionales que se describen en la presente descripción o bien conocidas por el Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de una sal farmacéuticamente La expresión farmacéuticamente se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u Los compuestos de la invención pueden ser sales di o dependiendo del número de funcionalidades ácidas presentes en la forma de base libre del Las bases libres y las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen las sales de de de de de de de de de zinc y Las sales en la forma sólida pueden existir en más de una estructura de y también pueden encontrarse en forma de Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de aminas secundarias y aminas sustituidas incluyendo las aminas aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas que se encuentran en la tales como resinas de trometamina y Cuando el compuesto de la presente invención es su sal correspondiente puede prepararse a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente incluyendo ácidos inorgánicos y Tales ácidos incluyen el ácido y Se entenderá tal como usa en la presente se pretende que las referencias a los compuestos de la presente invención también incluyan las sales farmacéuticamente En los compuestos de la fórmula genérica I o los átomos pueden mostrar sus abundancias isotópicas o uno o más de los átomos pueden enriquecerse de forma artificial en un isótopo particular que tiene el mismo número pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o el número másico que se encuentra de forma predominante en la Se pretende que la presente invención incluya todas las variantes isotópicas adecuadas de los compuestos de la fórmula genérica I o Por diferentes formas Isotópicas de hidrógeno incluyen el protio el deuterio o y el tritio El protio es el Isótopo de hidrógeno que se encuentra de forma predominante en la El enriquecimiento para el deuterio puede proporcionar ciertas ventajas tales como un aumento de la in vivo o reducir los requisitos de o puede proporcionar un compuesto útil como una norma para la caracterización de muestras Los compuestos isotópicamente enriquecidos dentro de la Fórmula genérica I o II pueden prepararse sin una experimentación excesiva mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los que se describen en los esquemas y ejemplos en la presente usando reactivos productos intermedios isotópicamente enriquecidos Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de flúor y tales como 18F y La expresión tal como se usa en la presente descripción pretende incluir un producto que comprende unos ingredientes especificados y puede prever unas cantidades o proporciones así como cualquier producto que directa o de una combinación de los ingredientes especificados en las cantidades Esta en relación con las composiciones pretende incluir un producto que comprende uno o más ingredientes y un vehículo opcional que comprende ingredientes así como cualquier producto que directa o de una complejación o agregación de cualesquiera dos o más de los o de la disociación de uno o más de los o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los En las composiciones farmacéuticas se preparan asociando de manera uniforme y íntima el ingrediente activo con un vehículo liquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos y conformando si es el producto para dar la formulación En la composición el compuesto objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o estado de las Por las composiciones farmacéuticas de la presente invención engloban cualquier composición fabricada mediante la combinación de un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente Por se pretende indicar que el diluyente o excipiente ha de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de los Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de la invención sales farmacéuticamente aceptables del como un ingrediente un vehículo farmacéuticamente y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos o adyuvantes En lo sucesivo se analizan agentes terapéuticos adicionales Las presentes composiciones incluyen composiciones adecuadas para la administración tópica y parenteral intramuscular e a pesar de que la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del hospedero y de la naturaleza y la gravedad de las condiciones para las que se está administrando el ingrediente Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse de forma conveniente en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la También se pretende que la expresión englobe tanto la composición a granel como unidades de dosificación individuales compuestas por uno o más agentes farmacéuticamente Más de un agente activo puede proporcionarse por un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de las listas de los agentes adicionales que se describen en la presente junto con cualquier excipiente farmacéuticamente La composición a granel y cada unidad de dosificación individual puede contener unas cantidades fijas de uno o más agentes farmacéuticamente La composición a granel es un material al que aún no se ha dado la forma de unidades de dosificación Una unidad de dosificación ilustrativa es una unidad de dosificación oral tal como píldoras y De forma también se pretende que el método que se describe en la presente descripción de tratamiento de un paciente mediante la administración de una composición farmacéutica de la presente invención englobe la administración de la composición a granel y las unidades de dosificación individuales que se han mencionado También se apreciará que algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el o donde sea como un derivado farmacéuticamente aceptable de los De acuerdo con la presente un derivado farmacéuticamente aceptable pero sin sales farmacéuticamente sales de tales o cualquier otro producto de adición o derivado tras la administración a un paciente que lo necesita es capaz de directa o un compuesto tal como se describe por lo demás en la presente o un metabolito o residuo del En las composiciones farmacéuticas se pueden preparar asociando de forma uniforme e íntima el Ingrediente activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos y si fuera dándole forma al producto en la formulación En la composición farmacéutica el compuesto que es un compuesto de fórmula general I o se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o afección de Por las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente Invención y un vehículo farmacéuticamente El vehículo puede tomar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para por oral o parenteral Por las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden presentar como unidades separadas adecuadas para administración oral tales como obleas o comprimidos conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente las composiciones se pueden presentar como un como como una como una suspensión en un líquido como un líquido no como una emulsión de agua o como una emulsión líquida de Adicionalmente a las formas de dosificación comunes expuestas los compuestos de la invención o sales farmacéuticamente aceptables de los también se pueden administrar mediante medios de liberación controlada dispositivos de Las composiciones farmacéuticas pretendidas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica para la preparación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo que consiste en agentes agentes agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y Los comprimidos pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la preparación de Estos excipientes pueden por diluyente tales como carbonato de carbonato de fosfato de calcio o fosfato de agentes de granulación y por almidón de maíz o ácido agentes de por ejemplo gelatina o goma arábiga y agentes por ejemplo estearato de ácido esteárico o Los comprimidos pueden ser no revestidos o los mismos se pueden revestir mediante técnicas conocidas para retardar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y de ese modo proporcionar una acción sostenida a lo largo de un periodo más Un comprimido que contiene la composición de la presente invención se puede preparar mediante compresión o opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios o Los comprimidos preparados por compresión se pueden preparar en una máquina el ingrediente activo en una forma fluida tal como polvo o mezclado opcionalmente con un diluyente tensioactivo o agente de Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una máquina una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido Cada comprimido contiene preferentemente de aproximadamente mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo y cada oblea o cápsula preferentemente contiene desde aproximadamente mg hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente Las composiciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido por carbonato de fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio por ejemplo aceite de parafina líquida o aceite de Otras composiciones farmacéuticas incluyen suspensiones que contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la preparación de suspensiones se pueden formular suspensiones oleosas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite por ejemplo aceite de aceite de aceite de sésamo o aceite de coco o en un aceite mineral tal como parafina Las suspensiones oleosas también pueden contener diversos Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de que también pueden contener excipientes tales como agentes edulcorantes y Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril o en forma de polvos estériles para la preparación improvisada de tales soluciones o dispersiones inyectables En todos los la forma inyectable final tiene que ser estéril y tiene que ser eficazmente fluida para facilidad de Las composiciones farmacéuticas tienen que ser estables en condiciones de preparación y por preferentemente se deben conservar frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para uso tópico tal por un polvo de uso externo o los las composiciones pueden estar en una forma adecuada para su uso en dispositivos Estas formulaciones se pueden preparar a través de métodos de procesamiento Como un se prepara una crema o ungüento mezclando material hidrófilo y junto con aproximadamente del p a aproximadamente el p del para producir una crema o ungüento que tiene una consistencia También se apreciará que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden emplear en terapias de es los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrar simultáneamente antes de o posteriormente uno o más agentes terapéuticos o procedimientos médicos deseados La combinación particular de terapias terapéuticos o que se tienen que emplear en un régimen de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de los agentes terapéuticos procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado que se desea También se apreciará que las terapias empleadas pueden conseguir un efecto deseado para el mismo trastorno un compuesto inventivo se puede administrar simultáneamente con otro agente usado para tratar el mismo o los mismos pueden conseguir efectos diferentes control de cualquier efecto Como se usa en el presente los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad o afección se conocen como para la enfermedad o que se está Por los agentes terapéuticos adicionales ilustrativos pero sin interferón interferón inhibidores de NS5A de inhibidores de NS5B de VHC e inhibidores de NS4B de Los agentes o enfoques terapéuticos apropiados adicionales se describen de forma general en The Merck Decimoséptima Mark Beers y Robert Merck Research La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de la presente invención no será superior a la cantidad que se administraría normalmente en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones descritas en el presente documento variará desde aproximadamente el hasta el de la cantidad que está presente normalmente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente Por la presente invención proporciona además uno cualquiera de los métodos mencionados anteriormente comprendiendo además administrar a dicho paciente una cantidad eficaz para tratar dicha enfermedad o trastorno de al menos un agente terapéutico en el que el agente o agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre el grupo que consiste en agentes terapéuticos que se conoce que son útiles para tratar dicha enfermedad o En una modalidad del presente método de terapia de el agente o agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre el grupo que consiste en interferón interferón inhibidores de NS5A de inhibidores de NS5B de VHC e inhibidores de NS4B de Los términos o un compuesto se debe comprender que significan proporcionar un compuesto de la invención al individuo que necesita el tratamiento en una forma que se pueda introducir en el organismo del individuo en una forma terapéuticamente útil y en una cantidad terapéuticamente Los ejemplos de diferentes vías de administración incluyen una o más de las formas de dosificación tales como suspensiones y formas de dosificación tales como o IP y formas de dosificación incluyendo polvos o formas de dosificación polvos de suspensiones y y supositorios Las expresiones o terapéuticamente significan la cantidad del compuesto objeto suficiente para inhibir la replicación del Preferentemente la cantidad es suficiente para provocar la respuesta biológica o médica de un sistema animal o ser humano que busca un médico u otro Como se usa en el presente el término o significa cualquier administración de un compuesto de la presente invención e incluye inhibir la enfermedad en un animal que está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad detener el desarrollo adicional de la patología o aliviar la enfermedad en un animal que está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad revertir la patología Las composiciones que contienen compuestos de la presente invención pueden presentarse de forma conveniente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de El término de dosificación significa una dosis única en la que todos los ingredientes activos e inactivos se combinan en un sistema de forma que el paciente o persona que administra el fármaco al paciente puede abrir un recipiente o paquete único con la dosis completa contenida en el mismo y no tiene que mezclar ningún componente a partir de dos o más recipientes o Los ejemplos típicos de formas de dosificación unitaria son comprimidos o cápsulas para administración viales de dosis única para inyección o supositorios para administración Esta lista de dos formas de dosificación unitaria no tiene por objeto ser limitante de ninguna sino representar simplemente los ejemplos típicos de formas de dosificación Las composiciones que contienen compuestos de la presente invención se pueden presentar de forma conveniente como un mediante el cual dos o más que pueden ser ingredientes activos o diluyentes y se proporcionan con instrucciones para la preparación de la forma de dosificación real por el paciente o la persona que administra el fármaco al Tales kits se pueden proporcionar con todos los materiales necesarios e ingredientes contenidos en el o los mismos pueden contener instrucciones de uso o de preparación de materiales o componentes que se tienen que obtener de forma independiente por el paciente o persona que administra el fármaco al Cuando se trata o se alivia un trastorno o enfermedad para los cuales los compuestos de la presente invención están generalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran a una dosis diaria desde aproximadamente mg hasta aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal del preferentemente dado como una dosis diaria única o en dosis divididas dos a seis veces al día o en forma de liberación La dosis diaria total es desde aproximadamente mg hasta aproximadamente 2000 preferentemente es de aproximadamente mg hasta aproximadamente 20 mg por kg de peso En el caso de un ser humano adulto de 70 la dosis diaria total generalmente será desde aproximadamente 7 mg hasta aproximadamente Este régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por preferentemente una o dos veces por La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una forma de dosificación unitaria variarán dependiendo del hospedero tratado y el modo de administración Por una formulación pretendida para la administración oral a seres humanos puede contener de forma conveniente de aproximadamente mg hasta aproximadamente g de agente en compuesto con una cantidad apropiada y conveniente del material de Las formas de dosificación unitarias generalmente contendrán entre desde aproximadamente mg hasta aproximadamente 1000 mg del ingrediente típicamente 1 5 25 50 100 200 300 400 500 600 800 mg o 1000 administrados una dos veces o tres veces al Sin se comprenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación de cualquier paciente particular se puede variar y dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico la estabilidad metabólica y longitud de acción de ese la peso salud modo y hora de velocidad de combinación de la gravedad de la afección particular y el hospedero que se somete a la Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía por vía por vía por vía por vía por vía por vía tópica mediante ungüentos o por vía como una pulverización oral o nasal o dependiendo de la gravedad de la infección que se esté En determinadas los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o por vía parenteral a niveles de dosis de aproximadamente a aproximadamente 50 y preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 25 de peso corporal del sujeto por una o más veces al para obtener el efecto terapéutico Los compuestos inventivos y composiciones farmacéuticas de la invención se ha observado que inhiben la proteasa viral de Por un aspecto de la presente invención es el tratamiento de infección por VHC in vitro y de infección por VHC in vivo en mamíferos mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente El término incluye seres así como también otros tales por cerdos y Por se comprende que el tratamiento de mamíferos diferentes a seres humanos se refiere al tratamiento de afecciones clínicas en mamíferos no humanos que están relacionadas con las afecciones mencionadas En otro la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad o que incluye esos trastornos y afecciones enumerados en un paciente que necesita tal en el que el método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz para tratar dicha enfermedad o trastorno de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente solvato o hidrato del mismo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho La presente invención se refiere además a un método para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o incluyendo aquellos trastornos y afecciones enumerados en seres humanos y animales que comprende combinar un compuesto de la presente invención con uno o más agentes vehículos o diluyentes Los compuestos de la tales como los que se describen más se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables mediante métodos Por los compuestos de los Ejemplos descritos más adelante se pueden convertir en sales de potasio o de sodio mediante tratamiento con cantidades estequlométrlcas de soluciones 1 M de hldróxido de potasio o hldróxido de sodio acuoso en seguido por concentración in Como los compuestos de los Ejemplos que portan grupos tales como se pueden convertir en sales de ácido mediante tratamiento con cantidades estequlométrlcas de ácidos minerales u Aunque la Invención se ha descrito e ilustrado con referencia a determinadas modalidades particulares de la los expertos en la materia apreciarán que se pueden realizar diversas supresiones o adiciones de procedimientos y protocolos sin alejarse del espíritu y alcance de la Varios métodos para preparar los compuestos de la presente invención se ilustran en los esquemas y ejemplos en el presente Los siguientes ejemplos se proporcionan de forma que la invención se pueda comprender de forma más Abreviaturas Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear de Protones atm Atmósferas AcOH Ácido acético AICI3 Cloruro de aluminio Acuoso BINAP BnBr Bromuro de bencilo BBr3 Tribromuro de boro BOC Boc B0C20 Ester metílico de OMe Brosyl Bu C4H9 BU4NI Yoduro de BzOH Ácido benzoico Hidróxido de calcio CHCI3 Cloroformo CDCI3 Cloroformo deuterado Carbonato de calcio CDI C Dióxido de carbono Cs2C03 Carbonato de cesio Yoduro de cobre d Días d Delta DBU Diazabicicloundecano DCE Dicloroetano DCM cloruro de metileno DEOXOFLUOR Trifluoruro de DIAD Azodicarboxilato de diisopropilo Hidruro de diisobutilaluminio DIPA Diisopropilamina DIE Diisopropiletilamina de DMAP piridina DMF DMP Peryodinano de Dess Martin EDC Et C2H5 Et20 Dietil éter EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol g Gramos gt Genotipo H Horas H2 Gas o atmósfera de hidrógeno HATU de HCI Ácido clorhídrico HBr Ácido bromhídrico HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento Hz Hercio MHz Megahercio Carbonato de potasio KOH Hidróxido de potasio KOtBu de potasio L Litro Cromatografía líquida espectroscopia de masas LDA ida de litio LiCI Cloruro de litio Hidróxido de litio monohidratado M Molar mCPBA Ácido Me CH3 CH3CN Acetonitrilo MeMgBr Bromuro de metilmagnesio MeOH CH3OH MeSNa Metanotiolato de tiometóxido de CH3SNa MFSDA de metilo mg miligramo Sulfato de magnesio MHz Megahercio min Minutos microlitro mi mililitro mmole milimol MsCI Cloruro de cloruro de mesilo N Gas nitrógeno NaBH4 Borohidruro de sodio de sodio Sulfato de sodio Na2S03 Sulfito de sodio NaHS03 Bisulfito de sodio NaBH4 Borohidruro de sodio Carbonato de sodio NaHC03 Bicarbonato de sodio NaKC4H406 Tartrato de sodio y potasio NBS NCS NH4CI Cloruro de amonio Cloruro de hexahidrato Acetato de paladio Cloruro de Tetrakistrifenilfosfina Tetrakis Tetrakistrifenilfosfina Paladio sobre Carbono Ph Fenilo PMB Cloruro de dipaladio POBr3 Oxibromuro de fósforo PPh3 Trifenilfosfina PPA Ácido polifosfórico RB Fondo redondo ta Temperatura aproximadamente 25 cromatografía de Cromatografía de fluidos SCF SCF Se02 Dióxido de selenio TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio TBDMS Ester del ácido trifluorometano sulfónico TBTU Tetrafluoroborato de tetrametiluronio Et3N TFAA Anhídrido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano CCF Cromatografía de capa fina TsCI Cloruro de cloruro de tosilo Catalizador de Zhan dicloruro de Saturado Se02 Dióxido de selenio Dióxido de silicio TMSCF3 I u o ro m eti I m eti Isi la no TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio x Se refiere al número de veces que se itera un proceso lavó lavó tres Productos intermedios Producto intermedio de Etapa 1 A una solución de 35 en piridina a 0 se añadió TsCI en piridina lentamente a lo largo de 10 y la mezcla se dejó calentar a TA durante una La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto 67 de en forma de un Etapa 2 A una solución del producto de la etapa 1 en EtOH a TA se añadió MeSNa y la mezcla se calentó a 50 y se agitó durante 72 La mezcla se inactivó a TA con agua y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto 95 de Etapa 3 A una solución del producto de la etapa 2 y piridina en DCE a 0 se añadió cloroformiato de y la mezcla se calentó a 40 y se agitó durante una La mezcla final se diluyó a TA con se lavó con HCI 1 saturado y se secó sobre se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos DCM desde hasta para dar el producto 79 de Etapa 4 A una solución del producto de la etapa 3 en DCM a 0 se añadió ácido y la mezcla se agitó durante 1 h a 0 a continuación 15 min a La mezcla se inactivó con NaHC03 y se extrajo con DCM a continuación Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para proporcionar de 92 de en forma de un sólido de color d Producto intermedio de Etapa 1 A una solución de MeMgBr 3 N en Et20 125 y yoduro de litio a 0 se añadió de metilo 50 en Et20 y la mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante una La mezcla se vertió lentamente en hielo a continuación se diluyó con NH4CI y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se concentraron al vacío a atm y para dar el producto 25 de en forma de un aceite Etapa 2 Cl A una solución del producto de la Etapa 1 y plridina en DCM a 0 se añadió cloróformiato de y la mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 72 La mezcla final se diluyó a TA con se lavó con HCI 1 NaHC03 saturado y se secó sobre se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta a continuación hexanos DCM hasta para dar de 28 de d J J Producto intermedio de ci 30 se trató con cloroformiato de nitrofenilo de acuerdo con unas condiciones similares a las que se han descrito anteriormente con respecto al Producto intermedio etapa 2 para después de la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta de 87 de en forma de un aceite d J J Producto intermedio de CI se trató con cloroformiato de de acuerdo con unas condiciones similares a las que se han descrito en el Producto Intermedio etapa 2 para después de la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos DCM hasta de 65 de en forma de un aceite d J J Producto intermedio de ciclohexildclohexanaminio H2 El producto intermedio 5 se obtuvo de SYNTH y el Producto Intermedio 5 puede sintetizarse mediante procedimientos conocidos y tales como los que se describen en FAUCHER y of BILN an HCV N53 Protease Inhibitor with Proven Antiviral Effect in La sal de diciclohexilamina puede convertirse fácilmente en ácido libre por tratamiento con HCI y extracción de la mezcla con EtOAc las capas orgánicas se lavan con HCI y se secan sobre se filtran y se Producto intermedio de Etapa 1 EDC y piridina se añadieron a una mezcla a TA agitada de la sal de HCI del éster de amino y ácido carboxílico en MeCN y la mezcla resultante se agitó a TA durante 24 Después de la compleción de la la mezcla se concentró a presión El residuo se diluyó con EtOAc y se inactivo con salmuera semisaturada y después se extrajo con EtOAc x 75 Las fracciones orgánicas combinadas se secaron se y el solvente se evaporó a presión El producto amida se obtuvo como una espuma de color amarillo 91 y se usó directamente en la Etapa Etapa 2 HCI en dloxano 4 N 1016 se añadió a una mezcla a TA agitada de amida de la Etapa 1 en DCM y la mezcla se agitó a TA durante 2 La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido de color pardo pureza de 95 en 99 El producto en que contiene trazas de se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación Etapa 3 Un matraz de RB de 1 I se cargó con DCM el producto de la Etapa 2 y base de Hunig a se dejó agitar 30 mln a Esta solución se designó Por un matraz de 500 mi bajo un barrido de N2 se cargó con DCM ácido TBTU y base de Hunig a se dejó agitar 30 min a Esta solución se designó Se añadió solución B a la solución A mediante una cánula a lo largo de 15 La solución resultante se agitó 24 h a TA bajo un barrido de La reacción se interrumpió con HCI N a continuación se extrajo con DCM Las capas orgánicas combinadas se lavaron con saturado agua x 250 a salmuera Las capas orgánicas se secaron sobre a continuación se El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre columna de gel de sílice de 220 eluyendo con 100 de EtOAc hexanos para dar el producto como una espuma incolora 86 Etapa Catalizador de Ia generación de se añadió en una porción a una mezcla a TA agitada de DCM y producto de de la Etapa 3 en un matraz de 5 I con 3 bocas con condensador y que se había desgasificado mediante burbujeo con N2 durante 30 El matraz se purgó al vacío y se rellenó con la mezcla se calentó a durante 40 h mediante hasta la La mezcla de reacción bruta se El residuo de color pardo se purificó por cromatografía en columna sobre columna de gel de sílice de 220 eluyendo con de EtOAc hexanos para dar de como una espuma de color pardo 74 Producto intermedio de etilo Etapa 1 HQ COOC2H5 o El producto alcohol se sintetizó usando un procedimiento similar al que se describe para la síntesis del Producto intermedio excepto por que se usó éster etílico en lugar de éster Etapa 2 HQ Una solución del producto de alcohol de la etapa 1 se recogió en DCM y se trató con reactivo de La solución resultante se envejeció a TA durante 1 hasta que la HPLC mostró una conversión completa del material de partida en el La mezcla de reacción se inactivó con y se agitó durante 30 La mezcla deweacción se transfirió a un embudo de y la capa se extrajo una vez con 50 mi de DCM a las capas orgánicas combinadas se lavaron con al 10 2x y Las capas orgánicas combinadas se y la mezcla en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el Producto intermedio 7 cetona EJEMPLOS EJEMPLO 1 de Etapa 1 OCF3 OCF Una solución de 519 y 173 en agua se calentó a durante 1 El baño de calentamiento se retiró seguido de una adición lenta de cloroacetona 433 La reacción a continuación se calentó a durante otras 5 a continuación se enfrió a TA y se inactivó con HCI 1 N hasta que pH El sólido se filtró sobre un disco se lavó con agua y se secó durante una noche a a alto vacío para proporcionar el producto intermedio 95 de en forma de un sólido de color ligeramente Etapa 2 A una solución del producto de la Etapa 1 139 en THF a TA se añadió NBS 167 y la mezcla se agitó durante 4 La mezcla se inactivó con salmuera saturada y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con DCM EtOAc desde hasta para dar el producto intermedio 56 de como un sólido de color Etapa 3 A una solución del producto de la etapa 2 y en dioxano se añadió 155 y la mezcla se calentó a y se agitó durante 3 La reacción se enfrió a se diluyó con HCI 1 N y se agitó durante 90 la mezcla se Inactivo con saturado y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para dar el producto Intermedio 19 en forma de un sólido de color Etapa 4 A una solución del producto de la etapa 3 en MeOH se añadió éster metílico de pirrolldina seguido de tamices moleculares de 4 y la mezcla se calentó en un microondas a durante 30 La mezcla enfriada se filtró sobre un disco lavando con MeOH a se El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para proporcionar el producto Intermedio 76 de como una mezcla de Etapa 5 A una solución del producto de la etapa 4 en THF y MeOH a se añadió NaBH4 y la mezcla se agitó durante 30 La mezcla se inactivó a con y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto intermedio 100 de como una mezcla de Etapa 6 OCF3 OCF3 A una solución del producto de la etapa 5 en DCM a se añadió TEA seguido de MsCI y la mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante una Más TEA y MsCI se añadieron a continuación a y la reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante 2 La mezcla se inactivó con y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para dar un producto intermedio de cloro en bruto 97 de en forma de un aceite de color A una solución de este producto intermedio de cloro en bruto en EtOAc a TA se añadió Pd al 10 y la mezcla se hidrogenó a 1 atm y TA durante 3 La mezcla se filtró sobre lavando con EtOAc y El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con DCM MeOH desde hasta para dar el producto intermedio 92 de como una mezcla de Etapa 7 I El producto de la etapa 6 se diluyó con HCI 4 N en dioxano 89 y la mezcla se agitó durante 2 h a a continuación se concentró al vacío para proporcionar una amina desproteglda como la sal de HCI 100 de A una solución de esta amina desprotegida como la sal de HCI ácido y HATU en DMF a TA se añadió DIPEA y la mezcla se agitó a TA durante una La reacción se diluyó adicionalmente con DMF DCM se trató con DIPEA y se agitó a TA durante una La mezcla final se diluyó con agua y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para en el orden de el diastereoisómero 40 de a continuación el diastereoisómero 32 de Etapa 8 1 A una solución del dlastereoisómero de la etapa 7 en THF MeOH y agua a TA se añadió y la mezcla se calentó a y se agitó durante 2 MeOH y THF se concentraron al a continuación la mezcla se diluyó con HCI M hasta que pH 2 y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un producto intermedio ácido en bruto 99 de A una solución de este producto intermedio ácido en bruto y en DMF a TA se añadió HATU seguido de DIPEA y la mezcla se agitó a TA durante una La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para dar el producto intermedio 79 de Etapa 9 I Una solución del producto de la etapa 8 dicloruro de y en DCE se se puso bajo a continuación se calentó a y se agitó durante 4 La mezcla se inactivó a TA con vinil éter y se concentró a El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para dar 71 de d J J J para Hallado EJEMPLO 2 de Etapa 1 Una mezcla de 102 y 305 en agua se calentó a y se agitó durante 1 203 a continuación se añadió lentamente a y la reacción se calentó a y se agitó durante 2 La mezcla se enfrió a a continuación se diluyó con HCI 1 hasta que pH se aclarando con agua después se secó a alto vacío a durante una noche para dar el producto 77 de en forma de un sólido de color Etapa 2 A una suspensión del producto de la etapa 1 78 en THF a TA se añadió NBS 86 en y la mezcla se agitó durante 45 La mezcla se inactivo a TA con al 5 y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se recogió en DCM y se filtró para dar una primera El filtrado se concentró al a continuación se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos DCM hasta DCM EtOAc para dar una segunda Ambas cosechas se combinaron para proporcionar el producto intermedio 89 de 3 A una solución del producto de la etapa 2 y en dioxano a TA se añadió 139 y la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante una La mezcla se inactivo a TA con HCI 1 N y se agitó durante 90 La reacción después se diluyó con agua y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para dar el producto intermedio 59 de en forma de un sólido de color Etapa 4 Una solución del producto de la etapa 3 áster metílico de I y pirrolldina en MeOH con tamices moleculares de 4 8 en un tubo cerrado herméticamente se calentó en un reactor de microondas a durante 90 La mezcla se se filtró sobre CELITE y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc a para dar una cosecha del producto intermedio como una mezcla de Etapa 5 A una solución del producto de la etapa 4 en THF y MeOH a se añadió NaBH4 y la mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 1 La mezcla se inactivó a TA con NH4CI y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera a continuación se secaron sobre se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto intermedio 100 de como una mezcla de Etapa 6 A una solución del producto Intermedio de la etapa 5 en DCM a se añadió TEA a continuación MsCI y la mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante una La mezcla final se diluyó con se lavó con NaHCO3 se secó sobre se filtró y se concentró al vacío para dar un producto intermedio de cloro en bruto como una espuma de color Una mezcla de este producto intermedio de cloro en bruto y Pd 10 en EtOAc se hidrogenó a 1 atm durante 3 La mezcla se filtró sobre lavando con DCM y MeOH a continuación se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con DCM MeOH desde hasta para proporcionar el producto intermedio 97 de como una mezcla de Etapa 7 El producto intermedio de la etapa 6 se diluyó con HCI 4 N en dioxano 240 y la mezcla se agitó a TA durante 2 La mezcla se concentró al vacío para dar una amina desprotegida como la sal de HCI 100 de A una solución de esta amina desprotegida como la sal de HCI y ácido en DMF a TA se añadió HATU seguido de DIPEA y la mezcla se agitó durante 1 Más DIPEA en DCM se añadió a y la reacción se agitó a TA durante una La mezcla final se inactivó con agua y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc a para en el orden de el diastereoisómero 36 de seguido del diastereoisómero 22 de Etapa 8 I A una solución del diastereoisómero de la Etapa 7 en THF MeOH y agua a TA se añadió y la mezcla se calentó a y se agitó durante 2 MeOH y THF se concentraron al a continuación la mezcla se diluyó con HCI M hasta que pH 2 y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un producto intermedio ácido en bruto 88 de A una solución de este producto intermedio ácido en bruto y en DMF a TA se añadió HATU seguido de DIPEA y la mezcla se agitó 48 h a La mezcla final se inactivó con agua y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice EtOAc desde hasta para proporcionar el producto intermedio 84 de Etapa 9 Una solución dei producto intermedio de la etapa 8 dicloruro de y en DCE se se puso bajo a continuación se calentó a y se agitó durante 5 La mezcla se inactivó a TA con vinil éter y se concentró a El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para proporcionar 86 de d J para C42H57NO9S Hallado EJEMPLO 3 de Etapa 1 A una solución del producto Intermedio del ejemplo etapa 4 en DCM se añadió DEOXOFLUOR a continuación EtOH y la mezcla se calentó a y se agitó durante una Más DEOXOFLUOR y EtOH se y la reacción se agitó a durante 48 La mezcla se vertió en y se agitó durante 60 y se extrajo con DCM y Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc a para dar el producto intermedio 31 de como una mezcla de Etapa 2 El producto intermedio de la etapa 1 se diluyó con HCI 4 N en dioxano y la mezcla se agitó a TA durante 2 La mezcla se concentró al vacío para dar una amina desprotegida como la sal de HCI 100 de A una solución de esta amina desprotegida como la sal de HCI y ácido en DMF a TA se añadió HATU seguido de DIPEA y DCM y la mezcla se agitó a TA durante una La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para en el orden de el diastereoisómero a continuación el diastereoisómero Etapa 3 A una solución del diastereoisómero de la etapa 2 en THF MeOH y agua a TA se añadió y la mezcla se calentó a y se agitó durante 2 MeOH y THF se concentraron al a continuación la mezcla se diluyó con HCI M hasta que pH 2 y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se concentraron al vacío para dar un producto Intermedio ácido en bruto 94 de A una solución de este producto Intermedio ácido en bruto y en DMF a TA se añadió HATU seguido de DIPEA y la mezcla se agitó durante una La mezcla se inactivó a TA con agua y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc a para proporcionar el producto intermedio 80 de Etapa 4 Una solución del producto Intermedio de la etapa 3 benzoqulnona y dicloruro de en DCE a TA se se puso bajo a continuación se calentó a y se agitó durante 3 La reacción se interrumpió a TA con etil vinil éter se concentró al a continuación se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc a para dar 92 de d J J J J para C42H55F2Ns09S Hallado EJEMPLO 4 de Etapa 1 Una solución de ácido en THF se trató con NBS 100 y se agitó a TA durante La mezcla de reacción a continuación se extrajo con EtOAc y se lavó con agua seguido de una solución de Las capas orgánicas combinadas se secaron con y se concentraron para proporcionar el producto Etapa 2 A una solución del producto en bruto de la etapa 1 en MeOH tolueno y 122 se añadieron a y se La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 30 La en bruto mostró el total consumo del material de AcOH se añadió a la mezcla de reacción hasta que el burbujeo se Los compuestos orgánicos se y el residuo en bruto se disolvió en tolueno y se evaporó para obtener el producto en bruto como un sólido de color que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando de como fase móvil para obtener el producto intermedio puro de Etapa 3 100 10 min 3 A una solución del producto de la etapa 2 en DMF se añadió seguido de MFSDA la mezcla de reacción se calentó en microondas a durante 30 min a una alta La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera y Los extractos orgánicos se secaron con se concentraron y la purificación con 40 de hexanos EtOAc dio el producto intermedio de Etapa 4 Una mezcla del producto de la etapa 3 y en dioxano se calentó a reflujo durante una La mezcla de reacción se enfrió a se añadieron 10 mi de HCI 1 N y se agitó a TA durante 90 la mezcla de reacción se diluyó con se extrajo 3x con Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se se concentraron y se realizó cromatografía eluyendo con de hexanos para dar el producto de Etapa 5 A una solución del producto de la etapa 5 en DCM a se añadió AICI3 en una porción y la mezcla resultante se dejó en agitación a TA durante una La mezcla de reacción se inactivó con una solución de sal de Rochelle y la mezcla de reacción bifásica se agitó a TA durante 1 La fase orgánica se y la capa se extrajo 3x con Las capas orgánicas combinadas a continuación se lavaron con agua y se filtraron y se El residuo a continuación se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para dar el producto de Etapa 6 A una solución del producto de la etapa 5 en MeOH en un vial de microondas se añadió éster metílico de y pirrolidina A esto se añadieron a continuación tamices moleculares de 4 y la reacción se calentó a y se agitó durante 30 min en el reactor de microondas BIOTOPE INITIATOR a muy alta La reacción se enfrió a y los tamices moleculares se retiraron por El solvente se evaporó a presión El aceite de color naranja en bruto se purificó por cromatografía en columna usando una columna de gel de sílice sobre un eluyendo con hexanos acetona a lo largo del transcurso de 30 min para dar el producto 97 de como una mezcla de Etapa 7 Una solución del producto de la etapa 6 se disolvió en una mezcla de THF y MeOH La mezcla se enfrió a y se agitó durante 15 NaBH4 se añadió a continuación a la y la mezcla se agitó durante 30 min a la reacción se agitó a TA durante 1 El solvente se diluyó con EtOAc y se inactivó con a La fracción orgánica se lavó con NaOH 1 y se secó se y el solvente se evaporó a presión El producto sólido de color amarillo sin procesar 100 de se llevó a la siguiente Etapa 8 El producto de la etapa 7 y TEA se añadieron a DCM MsCI se añadió a continuación a la solución y se dejó agitar durante una noche bajo La reacción a continuación se inactivó con NH4CI y la mezcla se extrajo con DCM x 10 Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron se y el solvente se evaporó a presión reducida para obtener el producto de Etapa 9 El producto de la etapa 8 se añadió a una solución enfriada a TA de EtOAc se añadió y después de evacuar y rellenar con la reacción se dejó en agitación a TA acoplada a un balón lleno de durante 30 La mezcla de reacción se diluyó con DCM y la suspensión se filtró a través de una capa de Los productos insolubles se lavaron adicionalmente con y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto 99 de Etapa 10 Una solución del producto de la etapa 9 en HCI 4 N en dioxano se agitó a TA durante 1 se evaporó 2x con 2x con éter para dar la sal de clorhidrato de amina 95 de y se usó como tal para la siguiente Una suspensión de la sal de amina ácido HATU y TEA en DMF se agitó a TA durante una La mezcla de reacción se diluyó con y se extrajo 3x con Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se se concentraron y se cromatografiaron con de para dar el producto de y 10B de Etapa 11 Una mezcla de y en THF MeOH y agua se agitó a durante 1 la reacción se se diluyó con se acidificó con HCI 1 se extrajo 3x con Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se evaporaron a sequedad para dar el producto ácido en bruto 85 de Etapa 12 A una solución agitada del producto de la etapa 11 y HATU en DMF se añadió TEA y se La mezcla se agitó a TA durante una La mezcla se diluyó con se lavó con agua y se extrajo de nuevo con Et20 Los extractos orgánicos combinados se secaron se y el solvente se evaporó a presión El aceite de color amarillo sin procesar se purificó por cromatografía en columna eluyendo con hexanos EtOAc a 95 para dar el producto de en forma de un sólido de color Etapa 13 Una solución del producto de la etapa 12 catalizador de Zhan y en DCE se agitó en un baño de aceite que se mantuvo a Después de la mezcla de reacción se enfrió a TA y se Inactivo con la adición de butll vinll éter los componentes volátiles se retiraron al y el residuo de color pardo verde oscuro resultante se purificó directamente en columna 30 de acetona hexanos para dar de d J 7 J J 11 EJEMPLO 5 de Etapa 1 Una solución de 85 en agua se trató con KOH 677 y se calentó a hasta que esta se hubo disuelto por La mezcla de reacción se enfrió y se trató con ácido bromopirúvico 113 y se agitó a TA durante 5 La mezcla de reacción se trató con NaHS03 y lentamente se acidificó con HCI El producto sólido de que se estaba separando se se lavó minuciosamente con se secó en el horno a al vacío durante una noche y se usó en la siguiente Etapa 2 Una solución del producto de la etapa 1 en THF se trató con NBS y se agitó a TA durante La solución se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y una solución de Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro para obtener el producto de Etapa 3 El producto de la etapa 2 se disolvió en DMF en un matraz evacuado con Se añadieron BnBr y La reacción se agitó durante 2 La mezcla de reacción se añadió a un embudo de decantación que contiene NaHC03 El producto de reacción se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron y se y el solvente se evaporó a presión El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de eluyendo con 0 a 30 de EtOAc en hexanos sobre diez volúmenes de columna para dar el producto puro de Etapa 4 Al producto de la etapa 3 en DMF se añadió seguido de de metilo La solución se calentó en microondas a durante 30 min a una alta La solución se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera y La solución se secó después con Na2S04 se concentró y la purificación con cromatografía eluyendo con de hexanos DCM dio el producto de Etapa 5 Una mezcla del producto de la etapa 4 y en dioxano se calentó a reflujo durante una noche del baño de La mezcla de reacción se se añadieron 10 de HCI 1 y la mezcla de reacción se agitó a La mezcla de reacción se diluyó con se extrajo 3x con Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se se concentraron y se cromatografiaron con de para dar el producto 77 de Etapa 6 A Pd se añadió el producto de la etapa 5 en THF Un balón de H2 se y la mezcla de reacción se agitó a TA durante una La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE y se lavó con MeOH para obtener el producto 88 de contaminado con el material de partida sin Etapa La cetona se trató bajo las mismas condiciones que se han usado en el Ejemplo 4 6 a para obtener YRMN d J J J J d EM Procedimiento alternativo para la preparación compuesto Ejemplo 5 Etapa 1 Una solución de DIPA en 35 mi de THF a se trató con y se agitó a durante 20 mln y a durante 10 La mezcla de reacción se enfrió a y se trató gota a gota con en THF La mezcla de reacción se agitó a durante 1 La mezcla de reacción se trató con borato de trimetilo 131 y se agitó a durante 3 El color de la mezcla de reacción cambió de pardo a verde muy oscuro a verde a verde claro a amarillo a lo largo de 3 La mezcla de reacción se inactivó con HCI 1 N hasta que el sistema fue La solución se extrajo con EtOAc las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron se se concentraron al vacío para obtener el producto 93 y se usaron en la siguiente EM Etapa 2 Al producto de la etapa 1 disuelto en MeCN se añadió mCPBA y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 La mezcla de reacción era casi homogénea después de la adición de mCPBA a se volvió una La después de 1 h mostró 10 de formación de producto y el radical era material de sólido se añadió a la y la mezcla resultante se agitó durante una noche a La después de agitar durante una noche mostró 90 de formación de producto con muy poco material de NaHS03 se añadió a la mezcla y se agitó durante 1 El sólido obtenido se filtró y se lavó con se secó a vacío para obtener el producto de que se usó en la siguiente EM 324 Etapa 3 B Una mezcla del producto de la etapa 2 y Tetrakis en dioxano se calentó a reflujo durante una noche a La mezcla de reacción a continuación se enfrió a y 35 mi de HCI 1 N se y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 La indicó la hidrólisis de vinil La mezcla de reacción se diluyó con se extrajo 3x con la capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se Se obtuvo una gran cantidad de 20 mi de 10 DCM Hexanos se añadieron al se filtró para obtener un sólido de color que era el producto deseado de EM Etapa 4 El producto de la etapa 3 cetona macrocíclica ácido benzoico plrrolidina y tamices moleculares de 4 A en polvo se añadieron en seco La mezcla de reacción se purgó con N2 y se calentó a durante 20 muestra el consumo completo de la quinolina de La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de una cantidad mínima de y la torta de filtro se lavó bien con MeOH y El lavado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de de EtOAc Las impurezas adicionales después de la purificación en columna se retiraron mediante trituración del producto con El sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar el producto como un sólido de color castaño que fluía libremente 50 de EM Etapa 5 La cetona de la etapa 4 se recogió en MeOH y se enfrió a bajo NaBH4 se añadió a y la mezcla se agitó durante 15 Tras la la reacción se interrumpió con una solución de NH4CI y se diluyó con La capa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre y se concentraron al vacío para obtener el producto 100 EM Etapa 6 El alcohol de la etapa 5 se suspendió en DCM y se enfrió a bajo Después de 15 MsCI se y la mezcla de reacción se agitó a durante 15 TEA se añadió y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante una La indicó solo aproximadamente 20 de conversión en de tal modo que la mezcla de reacción se enfrió a y MsCI adicional y 3 de TEA se La mostró una reacción La mezcla de reacción se diluyó con se lavó con una solución de y La mezcla de reacción se secó sobre se concentró al vacío y se purificó por un sistema de cromatografía en columna 50 de EtOAc para dar el producto 76 de EM Etapa 7 El cloruro de la etapa 6 se suspendió en y se Se dejó que el catalizador de disolviera completamente la mezcla de reacción verde la mezcla se enfrió a y NaBH4 se añadió en una Después de agitar la solución de color verde claro a durante 1 una alícuota se tomó y se inactivó en para La mostró su La mezcla de reacción se inactivó mediante la descarga de la mezcla fría en una mezcla en agitación de solución de saturado y EtOAc La mezcla se diluyó con y la capa se extrajo con EtOAc Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de NaHC03 y salmuera La solución se secó sobre se filtró y se concentró al vacío para dar el producto 94 de EM Etapa 8 El áster de la etapa 7 se suspendió en MeOH y se La solución amarilla se calentó a La después de h mostró una hidrólisis de tal modo que la solución se acidificó a pH 2 con HCI 1 La mezcla de reacción se diluyó con EtOAC y Las capas se y la capa se extrajo con Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera garantizado que el último lavado de salmuera no fuera La solución se secó sobre se concentró al y se azeotropó con tolueno El sólido de color blanco resultante se puso a alto vacío y se secó para obtener el producto 100 de EM Etapa 9 Una solución del producto de la etapa 8 y CDI en THF se agitó en un baño de aceite que se mantuvo a durante 3 a continuación se enfrió a A esto se añadió y DBU en THF y la mezcla se agitó en un baño de aceite que se mantuvo a durante una La indicó que el pico mayor es el producto La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc se lavó con NH4CI 50 y agua 50 se secó sobre se filtró y se El residuo se purificó en primer lugar mediante 30 de EtOAc DCM a las fracciones limpias se purificaron adicionalmente en seco con gel de con de EtOAc hexanos 10 min a 30 de hexanos EtOAc a lo largo de 20 min de EtOAc hexanos a lo largo de 20 min para dar de EJEMPLO 6 de isobutilo Etapa 1 A una solución de en DCM se añadió HCI 4 M en dioxano La mezcla resultante se dejó en agitación a TA durante 3 Los componentes volátiles a continuación se retiraron al vacío para formar el producto en bruto en forma de un sólido de color blanco 100 de EM Este material se usó sin purificación adicional en la siguiente Etapa 2 I Una solución del producto de la etapa 1 TEA y cloroformiato de isobutllo en DCM se agitó a TA durante La reacción a continuación se Inactivo con NH4CI y se extrajo con Los extractos orgánicos se lavaron 2x con agua y salmuera y se secaron sobre Esta a continuación se se concentró y se cromatografió con de para dar 66 EM d J J 3 3 J J J J 3 J J J EJEMPLO 7 morfolmoetoxi de Etapa 1 Una solución de 81 y PPA se calentó a a se trató con 81 en La mezcla de reacción se calentó adicionalmente a y se agitó durante 2 h a Después de enfriar a la mezcla de reacción se vertió en un vaso de precipitados que contiene agua Después de agitar durante 20 la mezcla se y el sólido resultante se lavó con agua 3 El sólido de color púrpura rosado resultante se secó al vacío para proporcionar de que se usó sin A una solución del que se preparó anteriormente en se añadió POBr3 y la reacción se agitó a durante 2 Después de llevar a la mezcla de reacción se vertió lentamente en y se extrajo con EtOAc mi x La fracción se extrajo de vuelta otra vez con EtOAc a las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con se secó se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar g de material en La purificación por cromatografía en columna de EtOAc en proporcionó el producto intermedio 89 de Etapa 2 A una solución del producto de la etapa 1 en DCM se añadió BBr3 84 a y la reacción se agitó durante 1 h a a a TA durante 1 La CCF de EtOAc en indicó el consumo completo del material de La reacción se vertió con cuidado sobre una solución enfriada en hielo de NaHC03 La capa de NaHC03 se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con se secó se se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de EtOAc en para proporcionar 95 de A una solución de en DMF se añadió K2C03 seguido de bromuro de bencilo La reacción se agitó bajo N2 a durante una Después de enfriar a la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se secaron se se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice de EtOAc en para producir el producto intermedio del producto 79 de en forma de un sólido de color Etapa 3 A una solución de DIPA 97 en THF a se añadió nBuLi 94 bajo y la solución se agitó a durante 20 mln y a durante 10 La mezcla de reacción se enfrió a y se trató con el producto de la Etapa 2 en THF gota a gota y se agitó a durante La mezcla de reacción a continuación se trató con borato de trimetilo 251 y se agitó a durante 3 h La en esta fase indicó el consumo completo del material de partida en un pico con la masa La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente a con HCI 1 N hasta que fue La solución se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 103 de que se usó sin Ácido se recogió en y a esta mezcla se añadió mCPBA seguido de NaHC03 La reacción se agitó durante una noche a en esa fase la indicó el consumo completo del material de Una solución de NaHS03 en 70 mi de agua se y la reacción se agitó durante min después de que el sólido se retirara por filtración y se lavó otra vez con 40 mi de MeCN a varias veces con El sólido se recogió y se secó al vacío para proporcionar el producto de en forma de un sólido de color Etapa 4 Sn BnO OH Y OEl OH 120 entonces HCI Una mezcla del producto de la etapa 3 y en dioxano se calentó a después de purgar con N2 durante 5 Tras el consumo completo del material de la reacción se enfrió a TA y se inactivó con mi de HCI 1 La reacción se dejó en agitación durante una noche a TA y después se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron y se La purificación por cromatografía en columna de EtOAc en proporcionó el producto de la etapa 4 84 de Etapa 5 s C El producto de la etapa 4 dicarboxllato de comercialmente disponible y plrrolidlna se combinaron en MeOH en un vial de Tamices moleculares de 4 se añadieron a la mezcla de y la mezcla resultante se calentó a durante 30 min en un reactor de microondas BIOTAGE Después de enfriar a la reacción se y el residuo se lavó con El filtrado se y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de EtOAc en para proporcionar el producto de la Etapa 5 79 de como una mezcla de dos diastereómeros que no se separaron en esta Etapa 6 OBn OBn I Una solución del producto de la etapa 5 en MeOH se enfrió a y se trató con NaBH4 Después de agitar a 0 durante 1 la reacción se interrumpió con y se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto de hidroxilo correspondiente 99 de que se usó sin purificación A una solución del compuesto de hidroxilo que se preparó anteriormente en se añadió TEA seguido de MsCI a La reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante una La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y La capa orgánica se secó se filtró y se concentró para dar el producto de la etapa 6 con rendimiento que se usó adicionalmente sin Etapa 7 A una solución del producto de la etapa 6 en EtOAc se añadió Pd al 10 y la reacción se hidrogenó bajo una atmósfera de balón durante 30 en esa fase la indicó una conversión completa en el producto de descloración se observó La reacción se filtró a través de y la torta se lavó con Después de retirar el solvente a presión el sólido de color naranja resultante se purificó por cromatografía en columna de 220 de EtOAc en para proporcionar el producto desdorado correspondiente de de Una solución de de y HBr en AcOH glacial 177 se agitó a TA durante 4 Después de retirar el solvente a presión el residuo se destiló de forma azeotrópica 3X con tolueno y después se secó al vacío antes de usar el material en Al material en bruto procedente de lo anterior en DCM se añadió TEA y la reacción se agitó durante 15 min a TA durante los cuales se obtuvo una solución BOC20 se y la reacción se agitó a TA bajo durante 1 La reacción se trató con una solución de NH4CI y se extrajo con La fracción orgánica se lavó con una solución de NH4CI agua y salmuera y después se secó se filtró y se concentró para dar un residuo aceitoso de color La purificación por cromatografía en columna de acetona en dio el producto de la etapa 7 de Etapa 8 Una suspensión del producto de la etapa 7 sal de HBr de y Cs2C03 en DMF se agitó a durante 2 Después de llevar a la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con Las fracciones orgánicas se lavaron con agua y se secaron con Na2S04 y se El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de acetona en para proporcionar el producto de la etapa 8 87 de como una mezcla de Etapa 9 HCI 4 DMF Una solución del producto de la etapa 8 y HCI 4 M en dioxano se agitó a TA durante 2 Los componentes volátiles se retiraron a presión y el residuo se destiló de forma azeotrópica 3x con El sólido obtenido de este modo se recogió en DMF y se trató con TEA de diciclohexilamonio seguido de HATU a TA bajo La reacción se agitó a TA durante una noche y después se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y La fracción orgánica se secó se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de acetona en para proporcionar el producto de la etapa 9 de y su Etapa 10 El producto de la etapa 9 se convirtió en usando los procedimientos tal como se ha descrito en el ejemplo Etapas 8 y EJEMPLO 8 de ter 1 O A una suspensión de bromuro de metlltrifenllfosfonio en THF se añadió KOtBu M en THF en una porción a bajo Después de la la reacción se retiró del baño de hielo y se agitó a TA durante 30 La suspensión a continuación se enfrió a y una solución de comercialmente disponible de en 20 mi de THF se añadió gota a gota durante 5 La reacción se agitó a durante 1 h a a TA durante 3 La CCF de EtOAc en tinción de mostró una conversión completa del material de partida en un punto menos La reacción se añadió a una solución de y después se extrajo con Los extractos orgánicos combinados se secaron se filtraron y se concentraron para formar un aceite de color que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice sobre un ISCO 120 de EtOAc en para proporcionar el producto de la Etapa 1 87 de en forma de un aceite Etapa 2 Boc CH Boc A una solución del producto de la etapa 1 en a se añadió mCPBA La reacción se agitó a a la vez que se estaba calentando hasta La CCF de EtOAc en después de 2 h mostró dos puntos más polares y algo del material de partida sin La reacción se interrumpió con una solución de Na2S03 al 10 se agitó durante 15 min y después se extrajo con La fracción orgánica se lavó con y Las fracciones de NaHC03 y Na2S03 se combinaron y se extrajeron una vez con Los extractos orgánicos combinados se lavaron con se secaron y se concentraron para proporcionar un que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice columna REDISEP de 220 de EtOAc en para proporcionar el producto de la Etapa 2 32 de como el diastereómero no Etapa 3 c F3C F3C A un matraz de RB de 1 1 equipado con un condensador de reflujo se llevó y MeCN M de Esta mezcla se trató con NCS y la reacción se agitó a durante 1 El solvente se retiró a presión y el residuo se recogió en MeCN y se El sólido se lavó con éter a con DCM y se secó al vacío para proporcionar el producto de la Etapa 3 Etapa 4 I A una solución del producto de la etapa 2 en DME se añadió el producto de la etapa 3 y DIEA a El matraz se desgasificó y después se agitó a bajo N2 durante el fin de Los componentes volátiles se retiraron a presión y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice REDISEP de 80 de EtOAc para proporcionar el producto de la Etapa 4 87 de Etapa 5 COjtBlI c Una solución del producto de la etapa 4 BINAP y K2C03 en tolueno se desgasificó durante 5 min y después se agitó a un condensador de durante 16 h bajo Después de llevar a la reacción se diluyó con y los productos insolubles se retiraron por El filtrado se concentró a presión y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice columna REDISEP de 120 de EtOAc en para proporcionar el producto de la Etapa 5 de Etapa 6 i Boc A una solución del producto de la etapa 5 en una mezcla de THF y MeOH se añadió LiOH 2 M y la reacción se agitó a durante 90 Se dejó que la reacción llegara a TA y se Inactivo con HCI 2 M hasta que pH y se diluyó con La capa orgánica se se lavó con salmuera a se filtró y se concentró para proporcionar ácido que se usó sin A una solución de ácido en tolueno y MeOH se añadió una solución 2 M de en a Después de 10 mln de los componentes volátiles se retiraron a presión reducida para proporcionar el producto de la etapa 6 95 de que se usó sin Etapa 7 se preparó a partir del producto de la etapa 6 mediante el uso de los procedimientos que se describen en el ejemplo etapas EJEMPLO 9 de Etapa 1 M Una suspensión de 85 y 254 en agua se agitó en un baño de aceite que se mantuvo a durante 1 se añadió cloroacetona 169 y la suspensión espesa se agitó durante otras 4 h a La mezcla se enfrió a se acidificó con HCI y el sólido se se lavó varias veces con agua y por último con El sólido se secó en horno de vacío para dar g del producto de la Etapa 1 en forma de un EM Etapa 2 O OH A una suspensión del producto de la etapa 1 75 en DMF a TA se añadió NBS 75 en porciones durante un periodo de 30 La mezcla se agitó a TA durante 3 La mezcla de reacción se diluyó con y se extrajo 3x con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se secó para dar un El precipitado que quedaba en la fase se filtró y se secó en horno de Ambos sólidos se combinaron y se llevaron a aproximadamente 200 mi de y a esto se añadió aproximadamente 60 g de gel de El solvente se evaporó a sequedad y el producto en bruto adsorbido se cromatografió eluyendo con de para dar g del producto de la Etapa 2 como un sólido de color EM Etapa 3 Una mezcla del producto de la etapa 2 y en dioxano se calentó durante una noche a La solución se enfrió a TA y se agitó con 50 mi de HCI 1 N durante La mezcla de reacción se diluyó con y se extrajo 3x con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se se concentró y se cromatografió con de para dar g del producto de la Etapa 3 en forma de un EM Etapa 4 o Una mezcla de el producto de la etapa 3 y pirrolidina en MeOH y 3 A tamices moleculares 25 de en un tubo cerrado herméticamente se agitó en un baño de aceite que se mantuvo a durante 1 La suspensión se filtró a través de una capa de se concentró y se cromatografió con de para dar g de y g de EM para EM para Etapa 5 I 9 A A una solución de y en THF y MeOH a se añadió NaBH4 y se agitó durante 10 min a Esta se inactivó mediante la adición de acetona seguido de y se extrajo 3x con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se se concentró y se evaporó a sequedad para dar el alcohol en que se usó como A una solución del producto anterior en DCM a se añadió Et3N seguido de MsCI La mezcla se agitó durante una noche a la vez que se dejaba que se calentara a La mezcla de reacción se diluyó con se lavó 2x con y se secó sobre se filtró y se evaporó a sequedad para dar el producto en que se usó como Una suspensión del producto anterior y Pd al 10 en EtOAc se agitó bajo un balón de durante 3 La suspensión se filtró a través de una capa de se lavó con MeOH y El filtrado se lavó con NaHC03 y se secó sobre se se concentró y se cromatografió con de para proporcionar g de y en forma de un EM Etapa 6 OMe OMe Una solución de en HCI 4 N en dioxano y MeOH se agitó a TA durante 2 El solvente se 2x con tolueno y 2x con éter para dar la amina como la sal de que se usó como EM A una suspensión del producto anterior y la sal de diciclohexilamina del ácido en DMF a TA se añadió HATU seguido de TEA La mezcla se agitó durante una noche a a continuación se diluyó con agua y se extrajo 3x con La capa orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre se se concentró y se cromatografió con de para dar g del producto de la etapa 6 en forma de un EM Etapa 7 OMe OMe Una solución del producto de la etapa 6 y en THF MeOH y agua se agitó en un baño de aceite que se mantuvo a durante La solución se diluyó con se acidificó con HCI 1 N y se extrajo 3x con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se evaporó a sequedad para dar el producto que se usó como EM Una mezcla del ácido anterior sal de tosilato de HATU y TEA en DMF se agitó durante una noche a La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo 3x con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se se concentró y se cromatografió con de para dar g del producto de la Etapa 7 en forma de un EM Etapa 8 OMe li Una solución del producto de la etapa 7 dicloruro de y en DCE se desgasificó al vacío y se llenó con La mezcla se agitó en un baño de aceite que se mantuvo a del durante 4 a continuación se agitó con mi de vinil éter durante 30 El solvente se evaporó a y el residuo se cromatografió con de para dar 800 mg de en forma de un 838 J J J J J EM EJEMPLO 10 de Etapa 1 OMe OMe A una solución del producto intermedio producto del ejemplo etapa en DCM a TA se añadió MCPBA y la mezcla se agitó durante una noche a La mezcla de reacción se diluyó con y El DCM se concentró a aproximadamente un tercio de y la suspensión se extrajo 3x con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se evaporó a sequedad para dar g del producto intermedio de como una El producto en bruto se usó como Una solución del en bruto en anhídrido acético se agitó en un baño de aceite que se mantuvo a del Después de agitar durante a total de la mezcla de reacción se enfrió a a continuación se vertió en agua enfriada en La suspensión se extrajo 3x con y la capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se se concentró y se purificó por cromatografía eluyendo con de para dar g del producto de la Etapa 1 en forma de un Etapa 2 OMe OMe Una solución del producto de la etapa 1 y en THF MeOH y agua se agitó a La mezcla se agitó durante 2 h a y 1 h a a continuación otros 300 de se Después de agitar durante 1 h adicional a la mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó con HCI 1 N a pH La mezcla se extrajo 3x con la capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se evaporó a sequedad para dar g del producto donde tanto el acetato como el éster metílico se A una solución del ácido en tolueno y MeOH a TA se añadió una solución 2 M en hexanos de La mezcla se agitó a TA durante 1 se evaporó a y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con de para dar g del producto de la etapa 2 en forma de un Etaoa 3 OMe OMe L Una solución del producto de la etapa 2 y peryodinano de Dess Martin en DCM se agitó a TA durante 1 a continuación se diluyó con éter seguido de y La mezcla se agitó durante 10 y la capa orgánica se La fase se extrajo 2x con y la capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se evaporó a El producto se purificó por cromatografía eluyendo con de para dar g de un producto intermedio de aldehido en forma de un A una solución del aldehido en se añadió trifluoruro de seguido de EtOH y la mezcla se calentó a reflujo durante una La indicó una pequeña cantidad de material de partida sin A la mezcla de reacción se añadió 1 más de y la reacción se calentó a reflujo durante otras 4 La mezcla de reacción se enfrió a se agitó con y la capa orgánica se La fase se extrajo 2x con y la capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se evaporó a El producto en bruto se purificó por cromatografía eluyendo con de para dar g del producto de la Etapa Etapa 4 El producto de la etapa 3 se convirtió en usando un procedimiento similar a la preparación del ejemplo 9 a partir del producto de la etapa 400 d J J J J J J J J J J J EJEMPLO 11 de Etapa 1 A una solución de en DCM a se añadió TEA 79 seguido de cloruro de pivaloílo y la mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante una La mezcla se inactivó a TA con NH4CI y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con y se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para dar el producto de la etapa 1 94 de en forma de un sólido de color Etapa 2 A una solución del producto de la etapa 1 en THF a se añadió N en hexanos 116 a lo largo de 15 La mezcla se dejó calentar a después de 30 min a y se agitó durante 90 min a Oxalato de dietilo se añadió a continuación a la reacción a y se dejó que la reacción se calentara lentamente a TA durante una La mezcla se vertió a TA en NH4CI y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos DCM hasta para dar el producto de la etapa 2 47 de en forma de un aceite de color Etapa 3 A una solución del producto de la etapa 2 en EtOH y agua a TA se añadió KOH 6 N 477 y la mezcla se calentó a y se agitó durante 1 se añadió a continuación a a lo largo de 3 y la reacción se agitó durante 1 La operación se repitió La mezcla se concentró a partir de EtOH a continuación se inactivó lentamente a con HCI 1 N hasta que pH a continuación se filtró y se secó al vacío para proporcionar el producto de la etapa 3 60 de Etapa A una solución del producto de la etapa 3 en THF a se añadió una solución de NBS en THF y la mezcla se agitó durante 1 h a a continuación 30 min a La mezcla se inactivó con salmuera al 50 y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para proporcionar el producto de la etapa 4 81 de Etapa 5 SnBu A una solución del producto de la etapa 4 y en en un tubo cerrado herméticamente se añadió y la mezcla se calentó a y se agitó durante 3 Más y trl b uti I 1 v I n i I ño se y la reacción se agitó a durante 4 h La mezcla final se inactivó a con HCI 1 N a continuación se agitó a TA durante 60 La mezcla se neutralizó a TA con y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para dar el producto de la etapa 5 pureza de 70 en forma de un sólido de color Etapa 6 A una solución del producto de la etapa 5 cetona macrocíclica y ácido benzoico en MeOH se añadió pirrolidina y tamices moleculares de 4 A y la mezcla se calentó a y se agitó durante 72 La mezcla se inactivó a TA con NaHC03 y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para en el orden de el producto de la etapa 6 54 de seguido del producto intermedio de partida Etapa 7 A una solución del producto de la etapa 6 en THF y MeOH a se añadió NaBH4 y la mezcla se agitó durante 45 La mezcla se inactivó a con y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para dar el producto de la etapa 7 85 de Etapa 8 A una solución del producto de la etapa 7 en DCM se añadió DIPEA seguido de MsCI y la mezcla se agitó a TA durante una La mezcla se inactivó a TA con NH4CI y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al Una solución del residuo en DMF se trató con LiCI y la mezcla se agitó durante 1 La mezcla se diluyó con salmuera al 90 y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para dar el producto de la etapa 8 80 de Etapa 9 A una solución del producto de la etapa 8 en MeOH a se añadió a continuación LiBH4 2 N en THF y la reacción se agitó durante 10 min a a continuación se dejó que se calentara a a lo largo de 1 La reacción se interrumpió a con y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para dar el producto de la etapa 9 52 de Etapa 10 A una solución del producto de la etapa 9 en THF MeOH y agua se añadió y la reacción se agitó a durante 4 La mezcla se inactivó a TA con HCI M enfriado en hielo hasta que pH y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al vacío para dar un ácido intermedio de A una solución de este ácido intermedio en THF se añadió y la mezcla se calentó a y se agitó durante 4 sulfonamida y DBU se añadieron a continuación a y la reacción se calentó a y se agitó durante 8 La mezcla se inactivó a TA con NH4CI y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para dar 58 de d J J para Hallado EJEMPLO 12 espirofciclopropa G elpirrolof G de Etapa 1 Una mezcla de producto del ejemplo etapa 10 mCPBA en DCM se agitó a TA durante 3 La suspensión espesa se agitó con NaHCO3 y El solvente se evaporó suavemente a partir de la suspensión y el sólido resultante se se lavó con agua seguido de éter y se secó durante una noche a vacío durante una noche para dar g del producto intermedio de en forma de un A un matraz que contiene el sólido anterior se añadió anhídrido trifluoroacético 708 y la mezcla se calentó a Después de dejarla durante una noche a la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h La mezcla de reacción se evaporó a El residuo se disolvió en MeOH mínimo y se diluyó con La suspensión se filtró y se lavó con El sólido se suspendió en aproximadamente 100 mi de y a esto se añadieron aproximadamente 30 g de gel de El solvente se evaporó a y el producto en bruto adsorbido se purificó por cromatografía eluyendo con para dar g del producto como un sólido de color Etapa 2 Una mezcla del producto de la etapa 1 6 de pirrolidina ácido benzoico tamices moleculares de 4 A 1 en MeOH en un tubo cerrado herméticamente se agitó durante una noche en un baño de aceite que se mantuvo a del La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y se enjuagó con El filtrado se concentró y se vertió en NaHC03 La suspensión se extrajo 3x con la capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se evaporó a El producto en bruto se purificó por cromatografía eluyendo con para dar 340 mg del producto en forma de un de observada Etapa 3 OMe OMe A una solución del producto de la etapa 2 en DCM a se añadió Et3N seguido de y la mezcla se agitó a Después de 2 se añadieron otros de La mezcla se agitó durante 30 min adicionales a continuación se diluyó con La suspensión se extrajo 3x con la capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se evaporó a El producto en bruto se purificó por cromatografía eluyendo con de hexanos para dar 570 mg del producto de la Etapa 3 en forma de un Etapa OMe OMe A una solución del producto de la etapa 3 en MeOH y THF a se añadió NaBH4 La mezcla se agitó durante 10 a continuación se inactivó mediante la adición de acetona seguido de La suspensión se extrajo 3x con y la capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se evaporó a sequedad para dar el alcohol en que se usó como A una solución del alcohol en DCM a se añadió Et3N seguido de MsCI y la mezcla se agitó durante una noche a la vez que se dejaba que se calentara a Debido a que la indicó material de partida sin la reacción se enfrió de nuevo a y TEA se seguido de y se agitó durante una La mezcla se diluyó con se lavó 2x con y se secó sobre se filtró y se evaporó a sequedad para dar el producto en El producto en bruto se purificó por cromatografía eluyendo con de para dar 328 mg del producto de la etapa 4 como una EM Etapa 5 OMe I Una mezcla del producto de la etapa 4 y NiCI2 6H20 en MeOH se agitó a TA hasta que los sólidos se disolvieron para dar una solución transparente 10 La solución se enfrió a y NaBH4 se añadió en una y la mezcla se agitó a durante 1 a continuación otra porción de NaBH4 se La mezcla se agitó durante 1 h más a a continuación se Inactivo mediante la adición de NH4CI y se calentó a La suspensión se extrajo 3x con la capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se evaporó a El producto en bruto se purificó por cromatografía eluyendo con de REDISEP de 24 para dar 128 mg del producto de la etapa 5 en forma de un Etapa 6 A una solución del producto de la etapa 5 en THF se añadió una solución 1 M de TBAF en y la mezcla se agitó a TA durante 2 La mezcla de reacción se diluyó con se lavó 2x con NH4CI y se secó sobre se filtró y se evaporó a El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con de REDISEP de 4 para dar 98 mg de alcohol Intermedio en forma de un Una solución del producto anterior y peryodinano de Martin en DCM se agitó a TA durante 1 La mezcla de reacción se diluyó con y se agitó durante unos pocos minutos a continuación se extrajo 3x con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se evaporó a sequedad para dar el producto Intermedio de que se usó como A una solución del aldehido en DCM en un tubo cerrado herméticamente se añadió DEOXOFLUOR seguido de EtOH y la mezcla se agitó durante una noche en un baño de aceite que se mantuvo a La mezcla se diluyó con se lavó 2x con NaHC03 y se secó sobre se filtró y se evaporó a El residuo se purificó por cromatografía REDISEP de 4 eluyendo con de para dar 64 mg del producto de la Etapa 6 en forma de un sólido de color Etapa 7 Una solución del producto de la etapa 6 en THF MeOH y agua se agitó en un baño de aceite que se mantuvo a durante 1 a continuación se enfrió a La mezcla de reacción se diluyó con se acidificó con HCI 1 N a pH 2 y se extrajo 3x con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se evaporó a sequedad para dar 61 mg del producto de la Etapa 7 en forma de un Etapa 8 Una mezcla del producto de la etapa 7 y CDI en THF se agitó en un baño de aceite que se mantuvo a durante 2 a continuación se enfrió a A esto se añadió seguido de DBU y la mezcla se agitó a durante 3 la mezcla de reacción se dejó durante una noche a La mezcla de reacción se diluyó con se acidificó con HCI 1 N y se extrajo con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se evaporó a El producto en bruto se purificó por cromatografía REDISEP de 4 eluyendo con de para dar 38 mg de en forma de un 500 d J J J J J J EJEMPLO 13 de Etapa 1 A ácido en tolueno se añadió gota a Un burbujeo Intenso tuvo y la mezcla comenzó a Un baño de hielo se usó para enfriar la reacción hasta que la adición se hubo Después de 15 la reacción se había completado por A se añadió AcOH gota a gota hasta que el burbujeo se La mezcla se evaporó a sequedad produciendo un que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc Hexanos para dar el producto de la etapa 1 93 de en forma de un líquido EM 252 Etapa 2 Una solución del producto de la etapa 1 ácido y K2C03 en tolueno EtOH y agua en un tubo cerrado herméticamente se burbujeó con y la mezcla se agitó en un baño de aceite que se mantuvo a del durante 6 La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo 3x con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se se concentró y se evaporó a El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 100 de hexanos a 15 de EtOAc en hexanos para dar g del producto de la etapa 2 como una EM Etapa 3 A una solución del producto de la etapa 2 en 40 mi de DCM a se añadió lentamente una solución 1 M de en a continuación el baño de refrigeración se Después de agitar a TA durante la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución de tartrato de se agitó vigorosamente durante 10 se añadió algo de y la capa orgánica se La fase se extrajo 2x con la capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se concentró para proporcionar los g del producto en que se llevaron hasta la siguiente etapa sin purificación Etapa 4 A una suspensión del producto de la etapa 3 y NaHCO3 en 60 de DCM a TA se añadió peryodinano de en una y la mezcla se agitó a La CCF a 1 h en 30 de indicó algo de alcohol de partida sin A la mezcla se le añadió 1 más de reactivo de y la agitación se continuó a La CCF después de 30 min más de agitación indicó que la reacción se había La mezcla de reacción se diluyó con éter y y se agitó vigorosamente durante 10 y las capas se La fase se extrajo 2x con Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se concentraron para proporcionar el aldehido en A una solución del producto anterior en 60 mi de THF a solución aparecía se añadió lentamente una solución de éter 3 M de MeMgBr La mezcla se agitó a Después de 1 h de otros de MeMgBr se y la agitación se La mezcla de reacción se inactivó con NH4CI se extrajo 3x con la capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre para dar el producto en El producto en bruto se cromatografió con 100 de hexanos a 30 de hexanos para proporcionar g del producto de la Etapa 4 en forma de un EM Etapa 5 A una mezcla del producto de la etapa en DCM a TA se añadió peryodlnano de y la mezcla se agitó durante una noche a La CCF después de la reacción durante una noche Indicó que la reacción estaba La mezcla de reacción se diluyó con y se agitó vigorosamente durante aproximadamente 10 y la capa de DCM se La fase se extrajo 3x con y la capa orgánica combinada se lavó con NaHC03 seguido de se secó sobre se se concentró y se purificó por cromatografía eluyendo con de para proporcionar g del producto de la Etapa 5 como un sólido cristalino de color EM Etapa 6 A una solución del producto de la etapa 5 en DCM a se añadió BBr3 y la mezcla se agitó a La a 1 h indicó que la reacción se había La solución se enfrió en un baño de hielo y se inactivó cuidadosamente mediante la adición de y la capa orgánica se La fase se extrajo 3x con la capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se se concentró y se purificó por cromatografía eluyendo con de EtOAc en hexanos para proporcionar g del producto de la Etapa 6 como un sólido de color EM Etapa 7 Una mezcla del producto de la etapa 6 plrrolidlna y tamices moleculares de 3 A de en MeOH en un tubo cerrado herméticamente se agitó en un baño de aceite que se mantuvo a durante 8 La mezcla se enfrió a se filtró a través de una capa de Ceiite y se evaporó a El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía eluyendo con 30 de EtOAc en hexanos para proporcionar g del producto de la etapa 7 como una mezcla de Etapa 8 A una solución del producto de la etapa 7 en MeOH y THF a TA se añadió y la mezcla se agitó a TA durante 45 La mezcla de reacción se vertió en una solución de NH4CI y se extrajo 3x con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se evaporó a sequedad para dar los g de alcohol en A una solución del alcohol anterior en 20 mi de DCM a se añadió Et3N y MsCI La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a a continuación durante una noche a La mezcla de reacción se diluyó con se lavó 2x con y se secó sobre se filtró y se evaporó a sequedad para dar mezcla de mesilato y A una solución del producto anterior en DCM a TA se añadió DBU y la mezcla se agitó a TA durante 36 La mezcla de reacción se diluyó con se lavó 2x con agua y se secó sobre se se concentró y se purificó por cromatografía eluyendo con de para dar 315 mg de y 698 mg de EM para EM para Etapa 9 I Una suspensión de y Pd al 10 en EtOAc se agitó durante una noche bajo un balón de La suspensión se filtró a través de una capa de Celite y se evaporó a El residuo se cromatografló con de para dar 630 mg del producto de Una solución del producto anterior en 10 mi de HCI 4 y 2 mi de MeOH se agitó a TA durante 3 el solvente se evaporó a y el residuo se con tolueno y éter para dar amina en bruto como la sal de A una mezcla del producto anterior la sal de dlclclohexllamina del ácido y DIPEA en DMF a TA se añadió HATU y la mezcla se agitó a Después de agitar durante una la mezcla de reacción se diluyó con La solución se lavó 2x con agua y se secó sobre se se concentró y se cromatografió con de para proporcionar 650 mg del producto de la etapa EM Etapa 10 Una solución del producto de la etapa 9 y en THF eOH y agua en un matraz de RB equipado con un condensador se agitó en un baño de aceite que se mantuvo a La CCF a 1 h indicó que la reacción se había La mezcla de reacción se diluyó con se acidificó con HCI 1 y se extrajo 3x con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se evaporó a sequedad para dar 610 mg del producto intermedio A una solución del producto intermedio ácido y sal de clorhidrato de de en DMF a TA se añadió DIPEA seguido de HATU y la mezcla se agitó a TA durante 2 La mezcla de reacción se diluyó con se lavó 2x con agua seguido de Se secó sobre se se concentró y se cromatografió con de para proporcionar 630 mg del producto de la Etapa 10 como una E Etapa 11 l A una solución del producto de la etapa 10 en DCE a TA se añadió dicloruro de seguido de benzoquinona El matraz de reacción estaba equipado con un se desgasificó al vacío y se agitó en un baño de aceite que se mantuvo a durante 3 A la mezcla de reacción se añadió mi de vinil el solvente se evaporó a sequedad y se cromatografió con de para proporcionar 123 mg del producto de la etapa 11 como una EM Etapa 12 Una solución del producto de la etapa 11 y en THF MeOH y agua en un matraz de RB se agitó en un baño de aceite que se mantuvo a durante 1 se vertió en se acidificó con HCI 1 N y se extrajo 3x con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se se concentró y se evaporó a sequedad para dar 480 mg del producto de la Etapa 12 en forma de un EM Etapa 13 Una solución del producto de la etapa 12 y CDI en THF se calentó a reflujo durante 2 La solución se enfrió a se añadió seguido de DBU y la mezcla se agitó a durante 10 a continuación se dejó a TA durante 2 A la mezcla de reacción se añadieron unas pocas gotas de AcOH y se diluyó con La solución se lavó 3x con agua y se secó sobre se se concentró y se cromatografió con 100 de hexanos a 5 para proporcionar 390 mg de en forma de una J J J J J J EM EJEMPLO 14 de 141 se preparó usando un procedimiento similar a la preparación de a partir de los procedimientos del ejemplo etapas EM EJEMPLO 15 de se preparó a partir del producto del ejemplo etapa 12 y ciclopropanosulfonamida usando un procedimiento similar al ejemplo etapa EJEMPLO 16 de Etapa 1 Una mezcla de y 169 en agua se agitó en un baño de aceite que se mantuvo a durante 1 A continuación 113 se añadió a través del mientras que la mezcla de reacción aún se estaba agitando en el baño de La suspensión se agitó durante 4 se diluyó con agua y se acidificó con HCI El precipitado se se lavó con éter y se secó durante una noche en horno de vacío para dar g del producto de la etapa 1 como un sólido de color EM Etapa 2 Una mezcla del producto de la etapa 1 y NBS en THF se agitó a TA durante 1 La mezcla de reacción se diluyó con y se extrajo 3x con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se se concentró y se cromatografió con 100 de hexanos a 100 DCM para proporcionar g del producto de la Etapa 2 como un sólido de color EM 296 Etapa 3 Una mezcla del producto de la etapa 2 y en dioxano se calentó a reflujo durante una La mezcla de reacción se enfrió a se añadieron 200 mi de HCI 1 y la mezcla se agitó a TA durante 30 La solución se diluyó con agua y se extrajo 3x con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se se concentró y se cromatografió con de para dar g del producto de la etapa 3 en forma de un EM Etapa OMe Una mezcla del producto de la etapa 3 pirrolidina y tamices moleculares de 3 A 15 de en MeOH en un tubo cerrado herméticamente se agitó en un baño de aceite que se mantuvo a durante 2 La mezcla se filtró a través de una capa de se aclaró con se concentró y se cromatografió con de para proporcionar g del producto de la etapa 4 como una mezcla de EM Etapa 5 OMe OMe A una solución del producto de la etapa 4 en THF y MeOH se añadió NaBH4 y la mezcla se agitó a TA durante 45 se vertió en NH4CI y se extrajo 3x con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se evaporó a sequedad para dar g del alcohol en bruto como una mezcla de A una solución del alcohol anterior en DCM a se añadió TEA y MsCI La solución se agitó a durante 1 a continuación durante una noche a La mezcla de reacción se diluyó con se lavó 2x con y Se secó sobre se filtró y se evaporó a sequedad para dar el producto intermedio de cloruro en que se usó como El producto anterior se agitó con carbono activado en EtOAc durante aproximadamente 15 se filtró a través de una capa de se concentró y se usó inmediatamente para esta Una suspensión del producto anterior y Pd al 10 en EtOAc se agitó bajo un balón de H2 durante 3 La mezcla de reacción se filtró a través de capa de se aclaró con MeOH y El filtrado se lavó 2x con NaHC03 y se secó sobre se se concentró y se cromatografió con 50 de para proporcionar g del producto de la Etapa 5 como una EM Etapa 6 Una solución del producto de la etapa 5 en HCI 4 N en dioxano se agitó a TA durante 1 se 2x con tolueno y 2x con éter para dar la amina en bruto como el que se usó como Una suspensión del producto anterior la sal de diciclohexilamina del ácido HATU y TEA en DMF se agitó a TA durante 2 La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo 3x con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se se concentró y se cromatografió con de para dar 980 mg de y 700 mg de EM para EM para Etapa 7 OMe OMe Una solución de y en THF MeOH y agua se agitó en un baño de aceite que se mantuvo a durante 1 La mezcla de reacción se enfrió a se diluyó con se acidificó con HCI 1 N y se extrajo 3x con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se se concentró y se evaporó con tolueno para dar el Una mezcla del ácido anterior HATU y TEA en DMF se agitó durante una noche a La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo 3x con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se se concentró y se cromatografió con de hexanos para dar g del producto de la etapa EM Etapa 8 OMe OMe Una solución del producto de la etapa 7 catalizador de Zhan y en DCE se desgasificó al vacío y se llenó en una atmósfera de La mezcla se agitó en un baño de aceite que se mantuvo a durante 4 A la mezcla de reacción se añadió 1 mi de vinil éter y se agitó a TA durante 30 El solvente se evaporó a y el residuo se cromatografió con de para dar 990 mg del compuesto de en forma de un J J J J J J J EM EJEMPLO 17 de OMe OMe I El producto intermedio producto del ejemplo etapa se convirtió en 17 usando unos procedimientos similares a ejemplo etapas EJEMPLO 18 de Etapa 1 A un recipiente a presión con una barra de agitación se añadió acetato de paladio como CATACXIUM tetrafluoroborato de potasio de ciclopropilo y una solución del producto del Ejemplo Etapa 1 en tolueno y agua Después del burbujeo con argón durante aproximadamente 2 el recipiente se cerró herméticamente y se calentó a Después de 16 la mezcla se agua se y la mezcla se extrajo con EtOAc 75 Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera 75 se secaron con se y el solvente se evaporó a presión El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de eluyendo con EtOAc hexanos para dar el producto de la Etapa 1 93 de como un aceite de color EM 258 Etapa 2 se añadió a una mezcla enfriada a del producto de la etapa 1 en DCM y la mezcla se agitó durante 3 h bajo La mezcla de reacción se inactivó con tartrato de sodio y potasio a la vez que se agitaba Las fases se separaron y la fase se extrajo con EtOAc Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secaron con se filtraron y se evaporaron a sequedad produciendo el producto de la Etapa 2 93 de EM 230 Etapa 3 y peryodinano de se añadieron al producto de la etapa 2 en DCM y la mezcla se agitó durante una noche bajo Cuando la reacción se hubo completado la mezcla de reacción se vertió en una solución 1 N de NaOH y Na2S2O3 y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con se secaron con se filtraron y se evaporaron a sequedad produciendo un El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc Hexanos para dar g del producto de la etapa 3 en forma de un aceite de color EM 228 Etapa 4 MeMgBr se añadió a una mezcla enfriada del producto de la etapa 3 en y la mezcla se agitó durante aproximadamente 90 min bajo La mezcla de reacción se inactivó con y se extrajo con EtOAc Los extractos combinados se lavaron con se secaron con se filtraron y se evaporaron a sequedad produciendo el producto de la etapa 4 106 de EM 244 Etapa 5 y peryodinano de se añadieron a una mezcla agitada del producto de la Etapa 4 en y la mezcla se agitó durante una noche bajo La mezcla de reacción se vertió en seguido de NaOH 1 lo que formó un precipitado pesado de color La emulsión pesada se separó de la pequeña cantidad de fase y la mezcla viscosa de color blanco se filtró al y el filtrado se La parte del filtrado se combinó con la fase recogida anteriormente y se extrajo con Las fases orgánicas combinadas se secaron con se filtraron y se evaporaron a Se obtuvieron g de un aceite de color El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc Hexanos para dar el producto de la Etapa 5 de como un aceite de color ámbar EM 242 Etapa 6 AICI3 117 se añadió a una solución enfriada a del producto de la Etapa 5 en DCM y la mezcla se agitó bajo N2 y se calentó a Después de agitar durante una la mezcla de reacción se enfrió a a continuación se inactivó con tartrato de Las capas se y la fase se extrajo con EtOAc Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secaron con se filtraron y se evaporaron a sequedad produciendo el producto de la etapa 6 96 de Etaoa 7 El producto de la etapa 6 se convirtió en usando un procedimiento similar al ejemplo etapas EM 776 EJEMPLO 19 espirof ciclopropafelpirrolor G de Etapa 1 OMe OMe A una solución del producto del ejemplo etapa 4 en DCM a TA se añadió DEOXOFLUOR seguido de EtOH y la mezcla se calentó a reflujo durante una La indicó principalmente material de partida sin A la mezcla de reacción se añadieron otros 10 de DEOXOFLUOR y de y la reacción La reacción continuó a reflujo durante 3 La mezcla de reacción se vertió lentamente en y se extrajo 3x con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se se concentró y se cromatografió con de hexanos para proporcionar g del producto de la etapa 1 en forma de un EM Etapa 2 El producto de la etapa 1 se convirtió en usando un procedimiento similar al ejemplo etapas EJEMPLO 20 de producto intermedio producto del ejemplo etapa se convirtió en usando unos procedimientos similares al ejemplo EM EJEMPLO 21 espirof ciclopropafel pirrolor G de isobutilo Etapa 1 A un matraz que contiene se añadió 4 mi de solución de HCI 4 y 1 mi de y la mezcla se agitó a TA durante 2 El solvente se 2x con tolueno y 2x con éter para dar 180 mg del producto de la etapa 1 como la sal de EM Etapa 2 Una mezcla del producto de la etapa 1 cloroformiato de isobutilo y TEA en DCM se agitó a TA durante 2 a continuación se diluyó con La solución se lavó 2x con agua y se secó sobre se se concentró y se purificó por CCF preparativa eluyendo con 5 para dar 28 mg de EM EJEMPLO 22 de Una mezcla del producto del ejemplo etapa 1 carbonato de y Et3N en DCM se agitó a TA durante 4 a continuación se diluyó con La solución se lavó 2x con agua y se concentró y se purificó por CCF preparativa eluyendo con 5 para dar 15 mg de EM EJEMPLO 23 f A una solución del producto del ejemplo etapa 1 en DCM a TA se añadió Et3N e de y la mezcla se agitó a TA durante A la mezcla de reacción se añadieron unas pocas gotas de a continuación se diluyó con La solución se lavó 3x con agua y se secó sobre se se concentró y se cromatografió con 100 de hexanos a 5 DCM para proporcionar 34 mg de EM EJEMPLO 24 Una mezcla del producto del ejemplo etapa 1 cloruro de y Et3N en DCM se agitó a TA durante 4 La solución se diluyó con se lavó 2x con agua y se concentró y se purificó por CCF preparativa eluyendo con 5 para dar 8 mg de EJEMPLO 25 de de en DCM se trató con una solución de DEOXOFLUOR en DCM y EtOH y se calentó a Otros de y de EtOH se añadieron y se agitó durante 5 h A la la solución se vertió en saturado y después de que la evolución de se extrajo con DCM y se La mezcla de reacción bruta se purificó por cromatografía en columna con 50 de hexanos EtOAc para dar el producto intermedio como una mezcla de diastereómeros de Este producto intermedio se trató con unas condiciones similares a las del Ejemplo 4 para dar d J J J EM EJEMPLO 26 ilcarbamato de Etapa 1 Acetato de tetraetilamonio tetra hidratado se disolvió en benceno equipado con un purgador y se calentó a reflujo durante una Una solución de de en benceno se añadió a la mezcla de solución de acetato de y la solución resultante se calentó a reflujo durante La mezcla de reacción se enfrió a la y un sólido se que se El filtrado se evaporó a y el residuo se recogió en MeOH y se enfrió a solución de NaOH 1 N se añadió lentamente a la y la mezcla resultante se agitó a durante 2 La mezcla de reacción se neutralizó con HCI 2 N y se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre se se se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando como fase y el producto de la etapa 1 se aisló en forma de un sólido de color Etapa 2 A una suspensión del producto de la etapa 1 y NaHC03 en DCM a se añadió DMP en una porción La suspensión resultante se agitó durante 1 h a La mostró solo alcohol de Un segundo de DMP se añadió a y se dejó agitar a TA durante La mostró la formación de Después de mostró una relación del material de partida con respecto al producto de A esto se añadió más DMP y se dejó agitando durante una noche a La mezcla de reacción bruta después se diluyó con éter y se inactivó con NaOH 1 La capa a continuación se extrajo de vuelta con Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCI 1 agua y salmuera y se secaron con Na2S04 se y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto de la etapa 2 96 en forma de una espuma de color Etapa 3 i El producto de la etapa 2 y piperidina se combinaron en MeOH en un vial de A esto a continuación se añadió un tamiz molecular 4 y la mezcla se calentó a durante 30 min a una alta Los productos insolubles se retiraron por y los productos insolubles se enjuagaron adicionalmente con Los extractos orgánicos combinados a continuación se lavaron adicionalmente con NaOH 1 N y se secó sobre se filtró y el filtrado se concentró al La purificación por medio de cromatografía en columna de gel de sílice usando proporcionó el producto de la etapa 3 de indicó una mezcla de diastereómero siendo el producto que se muestra anteriormente el isómero Etapa A una solución del producto principal de la etapa 3 en MeOH se añadió NaBH4 en una porción La mezcla resultante a continuación se agitó a TA durante Los componentes volátiles a continuación se y la mezcla resultante se repartió entre EtOAc y NaOH 1 La capa orgánica se separó y se lavó adicionalmente con HCI al 10 NaOH 1 agua y Esto se secó sobre se y el filtrado se concentró al vacío para formar el producto de la etapa 4 100 Etapa 5 Al producto de la etapa 4 en CH2CI2 se añadió base de Hunig MsCI a continuación se añadió gota a gota a la mezcla de Eso a continuación se agitó a TA durante una Una pequeña alícuota se retiró y se analizó por mostró la formación del producto deseado pero también el alcohol sin otros mi de MsCI y mi de base de Hunig se y la mezcla se agitó durante otras 6 de la solución de color rojo resultante no reveló más los componentes volátiles se retiraron al y el residuo se repartió entre éter y La capa se separó y se extrajo de vuelta con Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con NaOH 1 agua y se secó sobre Na2S04 se y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar un aceite La purificación por medio de cromatografía en columna 2 min a 25 min Hexa 5 proporcionó el producto deseado de en forma de una espuma de color Etapa 6 A una solución del producto de la etapa 5 en THF y MeOH se añadió LiOH La solución resultante se agitó a TA durante 15 Los componentes volátiles se retiraron al y el residuo resultante se inactivó con mi de HCI 1 N y se diluyó con EtOAc y La capa se separó y se extrajo de vuelta con Los extractos orgánicos combinados a continuación se lavaron adicionalmente con agua y se secó sobre se y el filtrado se concentró al vacío para formar el producto en bruto 90 de Etapa 7 El producto de la etapa 6 se disolvió en THF en un tubo A la mezcla de reacción se añadió CDI y la reacción se calentó a durante 4 A a esto se añadió clclopropilsulfonamida a DBU La reacción se selló de se agitó y se calentó a durante una La reacción se interrumpió con y se extrajo dos veces con Una purificación por CCF preparativa con 10 MeOH DCM dio de EM EJEMPLO 27 de Etapa 1 C Boc El procedimiento para la síntesis del producto de la etapa 1 es el mismo que el procedimiento para la síntesis de los productos del ejemplo etapa Etapa 2 El producto de la etapa 1 se disolvió en cloroformo y se enfrió a MCPBA se añadió a la y la mezcla resultante se agitó a TA durante 6 EtOAc 25 se y la mezcla se lavó con se secó sobre se y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el que era una mezcla de compuesto 80 por y el compuesto 20 por 89 de y se llevó Etapa 3 La mezcla de los productos intermedios y se disolvió en anhídrido acético 126 y se calentó a durante 2 La mezcla de reacción se concentró para retirar anhídrido El residuo se disolvió en se lavó con se secó sobre se se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con de y el una mezcla de compuestos y se aisló en forma de un aceite de color amarillo 49 Etapa 4 l I Una solución de los productos intermedios y en HCI 4 N en dioxano se agitó a TA durante 1 La mezcla de reacción se evaporó a sequedad para retirar el ácido en se con tolueno a continuación con Et20 para dar el producto 96 de una mezcla de compuestos y y se usó como Etapa 5 I A una solución de DMF de compuestos y HATU y ácido se añadió DIPEA a y la solución amarilla resultante se agitó a TA durante una de la mezcla de reacción en bruto mostró el consumo completo del material de La mezcla se se diluyó con se lavó con agua se secó sobre se y el solvente se evaporó a presión El aceite de color amarillo sin procesar se purificó por cromatografía en columna usando una columna de gel de sílice sobre eluyendo con de y el producto compuestos y se obtuvo como una Etapa 6 Los productos intermedios y se disolvieron en THF LiOH 2 se añadió a la y la mezcla se calentó a durante 1 La mostró una conversión completa de los materiales de HCI 1 se añadió a la mezcla de y la mezcla de reacción se diluyó con agua La mezcla se extrajo con EtOAc Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se y el solvente se evaporó a presión La masa seca se con tolueno a con Et20 para dar el producto 90 mezcla de compuestos y Etapa 7 A una solución agitada de mezclas de los productos intermedios y HATU y vinilciclopropanocarboxamida en DMF se añadió TEA a La mezcla resultante se agitó a TA durante una de la mezcla de reacción en bruto mostró el consumo completo del material de La mezcla se diluyó con se lavó con agua y la capa se extrajo de vuelta con Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre se y el solvente se evaporó a presión El aceite de color amarillo sin procesar se purificó por CCF preparativa usando 40 de de hexanos como fase móvil y los compuesto y el compuesto se Ambos isómeros del compuesto de cloro no se aislaron ya que eran productos minoritarios y muy poco en cuanto a su Etapa 8 i 27 El compuesto catalizador de Zhan y se añadieron a una solución con a TA de DCE Un condensador se y la reacción se calentó a durante 3 La mezcla de reacción bruta se enfrió a TA y se inactivó con la adición de butil vinil éter Los componentes volátiles a continuación se retiraron al y el residuo de color pardo verde oscuro resultante se sometió directamente a purificación por medio de CCF preparativa usando 40 de como fase móvil para proporcionar el producto en forma de un sólido de color El producto era una mezcla de dos que se purificó adicionalmente usando cromatografía en columna sobre gel de sílice 12 usando de como fase móvil y los y el compuesto de se d ppm Masa calculada para EJEMPLO 28 de Una solución del producto intermedio etapa en CH2CI2 se trató con una solución de DEOXOFLUOR en CH2CI2 a TA y se agitó durante 2 La mostró 19 del producto y 74 de material de Otros 5 de DEOXOFLUOR y de EtOH se añadieron y se agitó durante 30 min a La mostró aumento en el pico de La mezcla de reacción se agitó a TA durante una Una solución de se añadió a la mezcla después de que la evolución de se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 El producto se purificó por CCF preparativa usando 45 de EtOAc 55 de DCM como fase móvil y el se d ppm J Masa exacta calculada para EJEMPLO 29 de Etapa 1 A una solución de 118 en DCM a se añadió TEA 178 seguido de cloruro de pivaloílo 118 y la mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante una La mezcla se inactivó a TA con y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con seguido de se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc a para dar el producto de la etapa 1 70 de en forma de un sólido de color pardo Etapa 2 O A una solución del producto de la etapa en THF a se añadió 149 y la mezcla se dejó calentar a y se agitó durante 2 Oxalato de dietilo 88 en THF a continuación se añadió a y la reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante 1 La mezcla se inactivó a TA con NH4CI y se extrajo con DCM y Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para proporcionar el producto de la etapa 2 54 de en forma de un sólido de color Etapa 3 A una solución del producto de la etapa 2 en DME se añadió HCI 12 N y la mezcla se calentó a y se agitó durante 6 La mezcla se enfrió a se diluyó con se concentró a partir de DME a continuación se enfrió sobre hielo durante una El sólido se filtró y se secó al vacío para proporcionar el producto de la etapa 3 77 de Etapa 4 A una solución del producto de la etapa 3 en agua se añadió 100 y la mezcla se calentó a y se agitó durante 1 80 se añadió a continuación a TA y la reacción se calentó a y se agitó durante La mezcla se enfrió a HCI al 10 enfriado en hielo se añadió y la reacción se dejó sobre hielo durante 30 a continuación el sólido se filtró y se secó al vacío para proporcionar el producto de la etapa 4 86 de Etapa 5 A una solución del producto de la etapa 4 en THF a se añadió una solución de NBS en THF y la mezcla se agitó durante 1 h a a continuación 9 min a La mezcla se vertió en salmuera y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con DCM EtOAc desde hasta para dar el producto de la etapa 5 37 de Etapa 6 A una solución del producto de la etapa 5 y en se añadió y la mezcla se calentó a y se agitó durante 2 Más y se y la reacción se agitó a durante 9 h La mezcla final se Inactivo a TA con HCI 1 N y se agitó durante La mezcla se vertió en y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para dar el producto de la etapa 6 59 de en forma de un sólido de color Etapa 7 A una solución del producto de la etapa 6 cetona macrocíclica y ácido benzoico en MeOH se añadió pirrolidina y tamices moleculares de 4 A y la mezcla se calentó a y se agitó a lo largo de 72 La mezcla se inactivó a TA con NaHC03 y salmuera y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre Na2S0 se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para en el orden de el producto de la etapa 7 45 de en forma de un sólido de color seguido de material de el producto de la etapa 6 Etapa 8 I A una solución del producto de la etapa 7 en THF y MeOH a se añadió NaBH4 y la mezcla se agitó durante 45 La mezcla se inactivó a con NH4CI y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto de la etapa 8 100 de Etapa 9 A una solución del producto de la etapa 8 en DCM se añadió DIPEA seguido de MsCI y la mezcla se agitó durante 2 Más DIPEA y MsCI se y la reacción se agitó durante 2 h LiCI seguido de DMF a continuación se y la reacción se agitó durante una La mezcla se inactivo a TA con NH4CI y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en bruto de la etapa 9 como material en Etapa 10 I A una solución del producto en bruto de la etapa 9 en MeOH a se añadió seguido de LiBH4 y la mezcla se agitó durante 1 Más LIBH4 se añadió a y la reacción se agitó durante 1 h a se calentó a durante 30 La mezcla final se inactivó a con y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para dar el producto de la etapa 10 40 de en forma de un sólido de color Etapa 11 A una solución del producto de la etapa 10 en THF MeOH y agua se añadió y la mezcla se calentó a y se agitó durante 5 La mezcla se inactivó a TA con HCI N enfriado en hielo y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se concentraron al vacío para dar un ácido intermedio 100 de A una solución de este ácido intermedio en THF se añadió y la mezcla se calentó a y se agitó vigorosamente durante 4 Más diimidazoi se y la reacción se agitó 1 h a se añadió a continuación a TA seguido de y la reacción se calentó a y se agitó durante 9 La mezcla se inactivó a TA con H4CI y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para dar 50 de en forma de un sólido de color d J para Hallado EJEMPLO 30 de Etapa 1 Una mezcla de y KOH 6 N 575 en agua se calentó a y se agitó durante 2 a continuación se añadió 3x cada a seguido de 1 h de agitación a El material en bruto se concentró a partir de EtOH a continuación se inactivó lentamente a TA con HCI 1 N hasta que se enfrió en un baño de hielo durante 15 El sólido que se estaba separando se se aclaró con agua y se secó a alto vacío para dar el producto de la etapa 1 48 de Etapa 2 A una solución del producto de la etapa 1 en a se añadió hldruro de sodio 60 en hexanos en porciones seguido de DMSO y la mezcla se agitó durante 30 Trifluorometanosulfonato de se añadió a continuación a y la reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante 3 La mezcla se inactivó a con HCI 1 N hasta que pH se diluyó con agua a continuación se aclarando con El producto se secó durante una noche a a alto vacío para dar el producto de la etapa 2 en forma de un sólido de color Etapa 3 A una solución del producto de la etapa 2 en THF a TA se añadió NBS y la mezcla se agitó durante 3 La mezcla se inactivó a TA con salmuera saturada y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al La reacción se recogió en y el sólido se filtró para proporcionar una primera cosecha del compuesto El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc a El material purificado resultante se recogió con el sólido de la primera cosecha para proporcionar el producto de la etapa 3 53 de Etapa 4 A una solución del producto de la etapa 3 y en dioxano a TA se añadió y la mezcla se calentó a y se agitó durante una La mezcla se inactivó a TA con HCI 1 N y se agitó durante 90 La reacción se diluyó con y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para dar el producto de la etapa 4 45 de en forma de un sólido de color Etapa 5 A una solución del producto de la etapa 4 y cetona macrocíclica y ácido benzoico en MeOH a TA se añadió plrrolidina y tamices moleculares de 4 A 1 y la mezcla se calentó a y se agitó durante 72 La mezcla se inactivó a TA con y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para dar el producto de la etapa 5 68 de como una espuma de color Etapa 6 A una solución del producto de la etapa 5 en THF y MeOH a se añadió y la mezcla se agitó durante 45 La mezcla se inactivó a TA con NH4CI y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto de la etapa 100 de Etapa 7 A una solución del producto de la etapa 6 y dimetllaminopindina en DCM a se añadió DIPEA seguido de MsCI y la mezcla se dejó calentar a TA durante 30 a continuación se agitó durante 3 Más DIPEA y MsCI a continuación se y la reacción se agitó durante otras 5 La mezcla final se diluyó a TA con EtOAc y NH4CI se extrajo con se lavó con salmuera después se secó sobre se filtró y se concentró al vacío para dar el producto en bruto de la etapa 7 Etapa 8 A una solución del producto de la etapa 7 en MeOH a se añadió a continuación LiBH4 2 N en THF La reacción se agitó durante 15 a continuación se inactivó a con La mezcla se extrajo con se secó sobre Na2S04 se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para proporcionar el producto de la etapa 8 49 de Etapa 9 A una solución del producto de la etapa 8 en THF MeOH y agua a TA se añadió Li0H y la mezcla se calentó a y se agitó durante 6 La mezcla se inactivó a TA con HCI N enfriado en hielo y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al vacío para dar un ácido intermedio 93 de A una solución de este ácido intermedio en THF a TA se añadió y la mezcla se calentó a y se agitó durante 4 sulfonamida y DBU se añadieron a continuación a y la reacción se calentó a y se agitó durante 3 La mezcla se inactivo a TA con NH4CI y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para dar 78 de como una espuma d J 3 J EJEMPLO 31 de butilo Etapa 1 l A una solución bien agitada de ácido polifosfórico a se añadió trifluoroacetoacetato de etilo 133 gota a y la mezcla se agitó durante 15 133 se añadió a continuación a gota a y la reacción se calentó a y se agitó durante 3 La suspensión se vertió lentamente a TA sobre agua enfriada en hielo a continuación se agitó durante una noche a La mezcla se y el sólido se recogió en DCM MeOH se concentró hasta dar a continuación se vertió en hexanos El sólido resultante se aclarando con y se secó al vacío para dar el producto de la etapa 1 65 de Etapa 2 A una solución del producto de la etapa 1 en a TA se añadió oxlbromuro de fósforo y la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 90 La mezcla se vertió a TA en y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para proporcionar el producto de la etapa 2 100 de en forma de un sólido de color Etapa 3 Cl Cl A una solución de DIPA en THF a se añadió N en hexanos y la mezcla se calentó a y se agitó durante 10 El producto de la etapa 2 en THF a continuación se añadió a y la reacción se agitó durante 90 A continuación se añadió trimetilborato a y la reacción se agitó durante 3 La mezcla se inactivó a con NH4CI y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para dar el producto de la etapa 3 67 de así como g de material de Etapa 4 Al producto de la etapa 3 se añadió una solución N de mCPBA en DCM y la reacción se agitó durante una La reacción se diluyó con se vertió en NH4CI al 5 y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con NH4CI se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para proporcionar el producto de la etapa 4 77 de en forma de un sólido de color Etapa 5 A una solución del producto de la etapa 4 y en dioxano a TA se añadió y la mezcla se calentó a y se agitó durante una La mezcla se inactivo a TA con HCI 1 y se agitó durante 3 La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para proporcionar el producto de la etapa 5 80 de en forma de un sólido de color Etapa 6 A una solución del producto de la etapa 5 cetona macrocíclica y ácido benzoico en MeOH a TA se añadió pirrolidina y tamices moleculares de 4 A 1 y la mezcla se calentó a y se agitó durante 72 La mezcla se inactivo a TA con y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para dar el producto de la etapa 6 67 de como una espuma de color Etapa 7 A una solución del producto de la etapa 6 en THF y MeOH a se añadió y la mezcla se agitó durante 1 La mezcla se inactivó a con NH4CI y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto de la etapa 7 100 de como una espuma de color Etapa 8 I A una solución del producto de la etapa 7 en DCM a se añadió MsCI seguido de DIPEA y la mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante una Más MsCI y DIPEA se y la mezcla se agitó durante 6 La mezcla se Inactivo a TA con y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 24 eluyendo con Hexanos EtOAc a para dar el producto de la etapa 8 61 de Etapa 9 A una solución del producto de la etapa 8 en MeOH a se añadió a continuación LiBH4 2 N en THF La reacción se dejó calentar a a lo largo de 1 a continuación se agitó a esta temperatura durante 15 La mezcla se Inactivo a con NaHC03 y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para dar el producto de la etapa 9 49 de Etapa 10 A una solución del producto de la etapa 9 en THF MeOH y agua a TA se añadió y la mezcla se agitó a durante una La mezcla se concentró al a continuación se Inactivo a TA con HCI N enfriado en hielo y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al vacío para dar un ácido intermedio 100 de A una solución de este ácido intermedio en THF a TA se añadió y la mezcla se calentó a y se agitó durante 5 y DBU se añadieron a continuación a y la reacción se calentó a y se agitó durante 8 La mezcla se inactivó a TA con NH4CI y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta a continuación CCF preparativa sobre gel de sílice con Hexanos acetona para proporcionar 11 de en forma de un sólido de color d para C39H47CIF3N508S Hallado EJEMPLO 32 f f de Etapa 1 A una solución del producto del ejemplo etapa 3 cetona macrocíclica y ácido benzoico en MeOH a TA se añadió pirrolidina y tamices moleculares 1 y la mezcla se calentó a y se agitó durante 72 La mezcla se inactivó a TA con y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para dar el producto de la etapa 1 75 de como una espuma de color Etapa 2 A una solución del producto de la etapa 1 en THF y MeOH a se añadió y la mezcla se agitó durante 1 La mezcla se inactivo a con NH4Ci y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto de la etapa 2 98 de como una espuma de color Etapa 3 I A una solución del producto de la etapa 2 en DCM a se añadió DEOXOFLUOR y EtOH y la mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante una La mezcla se inactivó a TA con y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para en el orden de el producto intermedio 45 de seguido del producto intermedio 36 de Etapa 4 A una solución del producto intermedio de la etapa 3 en THF MeOH y agua a TA se añadió y la mezcla se agitó a TA durante una Más se y la reacción se agitó otras 2 h a La mezcla se concentró al a continuación se inactivó a TA con HCI N enfriado en hielo y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al vacío para dar un ácido intermedio 91 de A una solución de este ácido intermedio en THF a TA se añadió y la mezcla se calentó a y se agitó durante 6 y DBU se añadieron a continuación a y la reacción se calentó a y se agitó durante 8 La mezcla se inactivó a TA con NH4CI y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos acetona desde hasta para proporcionar 75 de en forma de un sólido de color d J y J para Hallado EJEMPLO 33 de Etapa 1 O o A una solución de 201 en DOWTHERM a TA se añadió de etilo 222 y la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 7 La mezcla se dejó enfriar a TA durante una a continuación se filtró sobre un disco aclarando con hexanos para proporcionar un sólido en La solución filtrada se purificó por cromatografía en columna sobre gel de eluyendo con para retirar El sólido en bruto se añadió a continuación a la misma columna seguido de purificación a través de elución desde hexanos hasta hexanos EtOAc para dar el producto de la etapa 1 37 Etapa 2 A una solución del producto de la etapa 1 en DMF a se añadió lentamente PBr3 y la mezcla se calentó a a lo largo de 1 a continuación se agitó durante una noche a esta La mezcla se inactivo a con agua y se añadió lentamente hasta que pH La mezcla se filtró sobre un disco aclarando con agua y sólido resultante se secó al vacío para dar el producto de la etapa 2 77 en forma de un sólido de color Etapa 3 A una solución del producto de la etapa 2 en THF a se añadió LDA en hexanos 207 lentamente durante 30 y la mezcla se agitó a durante 2 Se añadió trimetilborato 414 y la reacción se agitó durante 2 h a a continuación se dejó que se calentara a TA durante una La mezcla final se vertió a sobre HCI 1 N y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en bruto de la etapa 3 Etapa 4 A una solución del producto en bruto de la etapa 3 en MeCN a TA se añadió mCPBA al 70 78 y la mezcla se agitó durante 15 NaHC03 sólido 78 se añadió a continuación a y la reacción se agitó durante una La mezcla se inactivo a TA con agua se trató con NaHS03 y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 se secaron sobre se filtraron y se concentraron ai vacío para proporcionar el material en bruto Las capas combinadas se acidificaron lentamente a pH con HCI se extrajeron con se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el material en bruto Los materiales en bruto 1 y 2 se combinaron y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta Hexanos EtOAc a continuación DCM hasta EtOAc Las fracciones purificadas se diluyeron con se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto de la etapa 4 51 Etapa 5 A una solución del producto de la etapa 4 y en a TA se añadió y la mezcla se calentó a y se agitó durante una La mezcla se inactivó a con HCI 1 N y se agitó a TA durante 1 La mezcla se neutralizó con NaHC03 hasta que pH 7 y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos hasta Hexanos EtOAc para dar el producto de la etapa 5 71 Etapa 6 A una solución del producto de la etapa 5 cetona macrocíclica y ácido benzoico en a TA se añadió pirrolidina y tamices moleculares y la mezcla se calentó a y se agitó durante 48 La mezcla se inactivó a TA con y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para en el orden de material de partida seguido del producto en bruto de la etapa 6 48 de Etapa 7 A una solución del producto en bruto de de la etapa 6 en THF y a se añadió y la mezcla se agitó durante 1 La mezcla se inactivó a con NH4CI y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Flexanos EtOAc desde hasta para dar el producto de la etapa 7 34 de como una espuma de color Etapa 8 A una solución del producto de la etapa 7 en DCM a se añadió DEOXOFLUOR y EtOH y la mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante una La mezcla se Inactivo a TA con NaHC03 y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos EtOAc desde hasta para dar el producto de la etapa 8 29 de como una mezcla de diaestereoisómeros en el fluoruro Etapa 9 A una solución del producto de la etapa 8 en THF MeOH y agua se añadió LiOH y la mezcla se agitó a TA durante una La mezcla se concentró al a continuación se inactivó a TA con HCI N enfriado en hielo y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al vacío para dar un ácido intermedio A una solución de este ácido intermedio en THF a TA se añadió y la mezcla se calentó a y se agitó durante 6 y DBU se añadieron a continuación a y la reacción se calentó a y se agitó durante una La mezcla se inactivó a TA con NH4CI y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos acetona desde hasta para dar 43 de como una mezcla de diaestereoisómeros en el fluoruro en forma de un aceite N d y y y para C39H48F4N609S Hallado EJEMPLO 34 de Una suspensión de Pd al 10 en EtOAc se agitó bajo un balón de La a 4 h no indicó formación de producto La mezcla se filtró a través de una almohadilla de se evaporó a sequedad y otra vez más se agitó con 60 mg de Pd al 10 en 5 mi de MeOH bajo un balón de H2 durante 5 La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE y se evaporó a El producto en bruto se purificó por cromatografía de SFC seguido de cromatografía de gel de sílice eluyendo con de para dar 54 mg de EJEMPLO 35 de se convirtió en usando unos procedimientos similares a los del ejemplo EJEMPLO 36 de neopentilo Etapa 1 Una solución de en 150 mi de agua se trató con y se calentó a durante 1 La mezcla de reacción se trató con y se agitó a durante 6 La mezcla de reacción se enfrió a TA y se acidificó con HCI concentrado hasta que la capa se vuelve El sólido precipitado se se secó exhaustivamente para dar el producto de la etapa 1 76 en forma de un sólido de color Etapa 2 Una solución del producto de la etapa 1 en THF se trató con NBS a TA y se agitó durante 1 CCF con 45 de EtOAc El solvente se retiró por EtOAc se y la solución resultante se lavó con agua y y el solvente se retiró para dar g de sólido de color pardo en Después de CCF con 25 de EtOAc el sólido en bruto se purificó sobre ANALOGIX con una columna REDISEP de 120 g eluyendo con de EtOAc g del producto de la etapa 2 se aisló como un sólido de color pardo Etapa 3 Una solución del producto de la etapa 2 en dioxano se trató con y se calentó en un baño de aceite a bajo una atmósfera de N2 durante 3 La mezcla de reacción se enfrió y se trató con HCI 100 y se agitó a TA durante 1 La mezcla de reacción se hizo básica con 125 mi de NaHCO3 y se extrajo en Después de CCF con 5 de EtOAc el sólido en bruto se purificó sobre ANALOGIX con una columna REDISEP de 220 g eluyendo con de EtOAc g del producto de la etapa 3 se aislaron como un sólido de color amarillo verdoso Etapa 4 Un tubo de reacción se cargó con ácido benzoico el producto de la etapa 3 y tamices moleculares El tubo se cerró y una solución de de etilo en MeOH se añadió seguido de la adición de pirrolidina La mezcla se agitó de aceite a durante una La CCF de EtOAc en mostró una pequeña cantidad de material de partida La mezcla se diluyó con DCM y los sólidos se retiraron por El filtrado se concentró en un y el residuo se disolvió en EtOAc La capa orgánica se lavó con NaHC03 semisaturado y salmuera se secó sobre se filtró y se concentró en un El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice con tapón de oro REDISEP de EtOAc en para dar el producto de la etapa 4 de en forma de un polvo de color Etapa 5 Un matraz de RB se cargó con una solución del producto de la etapa 4 en THF seco y MeOH La mezcla se enfrió en un baño de hielo agua y se trató con NaBH4 Después de 30 la CCF mostró una reacción La reacción se interrumpió a mediante la adición de NH4CI y se agitó durante 15 La mezcla se diluyó con EtOAc y agua Tras la la capa orgánica se lavó con y salmuera se secó sobre MgS04 se filtró y se concentró en un ROTAVAP para dar el producto en bruto de la etapa 5 101 de en forma de un polvo de color El material en bruto se usó tal Etapa 6 I I Un matraz de se cargó con una solución de productos de alcohol diastereomérlco de la etapa 5 en DCM seco La solución se enfrió en un baño de hielo agua y se trató con DEOXOFLUOR La y la CCF no mostraron material de partida alguno después de 1 La reacción se Interrumpió mediante la adición cuidadosa de NaHC03 El producto se extrajo en EtOAc La capa orgánica se secó sobre se filtró y se concentró en un El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice con tapón de oro REDISEP de 0 a 60 de EtOAc en para dar los productos diastereomérlcos menos polar de más polar de Etapa 7 i I I Un matraz de RB se cargó con éster etílico y THF MeOH y agua se y la mezcla se calentó de aceite a y se supervisó mediante Después de 4 la reacción se interrumpió mediante la adición de M El producto se extrajo en EtOAc 20 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre MgS04 se filtraron y se concentraron en un ROTAVAP para dar el producto en bruto de la Etapa 7 99 de en forma de un polvo de color El producto se secó de forma azeotrópica con tolueno 5 y se usó sin purificación Etapa 8 OMe Un tubo de reacción se cargó con CDI y se Una solución del producto de ácido carboxílico de la etapa 7 en THF seco se añadió mediante una El tubo se calentó de aceite a durante 3 Después de enfriar a una solución de en THF seco y DBU se añadieron El tubo se calentó de aceite a durante una La mostró muy poco material de partida La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4CI 5 y salmuera se secó sobre se filtró y se concentró en un El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice con tapón de oro REDISEP de 0 a 40 de acetona en para dar el producto de la etapa 8 de en forma de un polvo de color Etapa 9 El producto protegido con de la etapa 8 se disolvió en una solución 4 M en dioxano de HCI La mezcla de reacción se agitó y se supervisó mediante Después de 2 no había más material de partida La mezcla se concentró a sequedad para dar el clorhidrato de amina en bruto 101 de en forma de un polvo de color Se realizó purificación adicional Un matraz de RB se cargó con una solución de clorhidrato de amina en seco y se enfrió en un baño de seguido de la adición de cloroformiato de neopentilo y DIPEA La mezcla se agitó y se supervisó mediante Después de 2 no quedaba más material de La solución se purificó sobre una columna de gel de sílice con tapón de oro REDISEP de 0 a 40 de acetona en para dar 85 de en forma de un polvo de color EJEMPLO 37 de Etapa 1 Ester metílico de y se disolvió en MeOH pirrolidina se añadieron tamices de 3 y la mezcla se calentó a en el microondas durante 35 min a muy alta La mezcla se enfrió a TA y se El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de eluyendo con EtOAc hexano para dar el producto de la etapa 1 75 de en forma de un aceite de color Etapa 2 El producto de la etapa 1 se disolvió en MeOH se enfrió a NaBH4 se y la mezcla se agitó durante 15 La mezcla se el residuo se disolvió en EtOAc y la mezcla se lavó con 3x 30 se secó se y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el producto de la etapa 2 87 de Etapa 3 El producto de la etapa 2 se disolvió en DCM TEA a continuación MsCI se La mezcla se agitó durante una EtOAc se y mezcla se lavó con NH4CI 2x 50 se secó se y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el producto de la etapa 3 100 de en forma de un aceite de color Etapa 4 El producto de la etapa 3 se disolvió en EtOAc Pd al 10 se y la mezcla se puso bajo una atmósfera de y se agitó durante 1 El sólido se retiró por EtOAc adicional se añadió al y la mezcla se lavó con 2x 50 se secó se y el solvente se evaporó a presión El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de eluyendo con EtOAc hexano para dar el producto de la etapa 4 76 de en forma de una espuma Etapa 5 El producto de la etapa 4 se disolvió en cloroformo mCPBA se y la mezcla se agitó durante una EtOAc se y la mezcla se lavó con 3x 30 se secó se y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el producto de la etapa 5 en bruto usado en la siguiente Etapa 6 El producto de la etapa 5 se disolvió en anhídrido acético se calentó a durante 2 la mezcla a continuación se El residuo se disolvió en se lavó con NaHC03 se secó y se concentró a presión El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de eluyendo con EtOAc hexano para dar el producto de la etapa 6 de en forma de un aceite Etapa 7 El producto de la etapa 6 se disolvió en HCI en dioxano se agitó durante 1 La mezcla se concentró para dar el producto de la etapa 7 en bruto usado en la siguiente Etapa 8 El producto de la etapa 7 se disolvió en DMF la sal de diciclohexilamina del ácido DIPEA y HATU se y la mezcla se agitó durante una Et20 se y la mezcla se lavó con NH4CI 3x 30 se secó se y el solvente se evaporó a presión El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de eluyendo con EtOAc hexano para en el orden de el producto de y el producto de en forma de aceites Etapa 9 El producto de la etapa se disolvió en THF a esto se añadió LiOH y la mezcla se calentó a durante 1 la mezcla se enfrió a TA y se acidificó a pH la mezcla se extrajo con EtOAc 10 Las fracciones orgánicas combinadas se secaron se y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el producto de la etapa 9 96 de Etapa 10 El producto de la etapa 9 se disolvió en DMF DIPEA y HATU se y la mezcla se agitó durante una EtOAc se y la mezcla se lavó con NH4CI 2x 25 se secó se y el solvente se evaporó a presión El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de eluyendo con EtOAc hexano para dar el producto de la etapa 10 de en forma de un aceite Etapa 11 El producto de la etapa 10 se disolvió en DCE catalizador de Zhan y se la mezcla se calentó a durante 2 La mezcla se enfrió a se añadió butil vinil éter después de 30 la mezcla se concentró a presión El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de eluyendo con EtOAc hexano para dar de d J multipletes que comprenden los picos EJEMPLO 38 de Etapa 1 se disolvió en DCM se enfrió a a continuación peryodinano de se La mezcla se agitó durante 1 NaHC03 se y la mezcla se extrajo con EtOAc x 20 Las fracciones orgánicas combinadas se secaron se filtraron y el solvente se evaporó a presión El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de eiuyendo con EtOAc hexano para dar el producto de la etapa 1 de en forma de un aceite de color Etapa 2 El producto de la etapa 1 se disolvió en DCE morfolina se y la mezcla se enfrió a Triacetoxiborohidruro de sodio se y la mezcla se agitó durante una se y la mezcla se extrajo con EtOAc 20 Las fracciones orgánicas combinadas se secaron se y el solvente se evaporó a presión El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de eluyendo con EtOAc MeOH para dar de como un sólido d J j J J y multlpletes que comprenden los picos 835 EJEMPLO 39 de Etapa 1 138 se suspendió en agua 413 se y la mezcla se calentó a durante 1 Cloroacetona 344 se añadió y la mezcla se agitó a durante La mezcla se enfrió a AcOH 826 se y el sólido resultante se recogió por lavando con agua 200 para dar el producto de la etapa 1 135 98 de en forma de un sólido de color Etapa 2 El producto de la etapa 1 se suspendió en THF NBS se y la mezcla se agitó durante 30 La mezcla se concentró a presión El residuo se trituró con y el sólido se recogió por filtración para dar el producto de la etapa 2 de Etapa 3 El producto de la etapa 2 se disolvió en dioxano y se y la mezcla se calentó a en un tubo cerrado herméticamente durante una Después de enfriar a HCI 1 N se y la mezcla se agitó durante 30 se y la mezcla se extrajo con EtOAc 150 Las fracciones orgánicas combinadas se secaron se y el solvente se evaporó a presión El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de eluyendo con EtOAc hexano para dar el producto de la etapa 3 de en forma de un sólido de color Etapa 4 El producto de la etapa 3 se disolvió en MeOH éster metílico de a continuación pirrolidina se La mezcla se calentó a durante 1 La mezcla se enfrió a TA y se cargó en seco sobre gel de El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de eluyendo con EtOAc hexano para dar el producto de la etapa 4 81 de en forma de un sólido de color Etapa 5 El producto de la etapa 4 se disolvió en THF y se enfrió a NaBH4 se y la mezcla se agitó durante 30 La mezcla se concentró a presión y se disolvió en EtOAc 300 mi de cada La capa acuosa se extrajo con EtOAc Las capas orgánicas combinadas se secaron se y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el producto de la etapa 5 100 de material en bruto usado en la siguiente Etapa 6 El producto de la etapa 5 se disolvió en DCM se enfrió a TEA a continuación MsCI se y la mezcla se agitó durante una DCM se y la mezcla se lavó con NH4CI 2x 100 se secó se y el solvente se evaporó a presión El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc hexano para dar el producto de la etapa 6 81 de como una espuma de color Etaoa 7 El producto de la etapa 6 se disolvió en EtOAc Pd al 10 se y la mezcla se agitó bajo 1 atm de H2 durante 25 El catalizador se retiró por filtración con y los filtrados se concentraron a presión reducida para dar el producto de la etapa 7 100 de Etapa 8 El producto de la etapa 7 se disolvió en HCI en 260 y se agitó durante 2 La mezcla se concentró a presión reducida para dar el producto de la etapa 8 100 de Etapa 9 El producto de la etapa 8 se disolvió en la sal de dlciclohexilamina del ácido DIPEA y HATU se se agitó durante una EtOAc se y la mezcla se lavó con NH4CI 2x 200 se secó se y el solvente se evaporó a presión El residuo se disolvió en éter se lavó con agua se secó y se concentró a presión El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de eluyendo con EtOAc hexano para dar de cromatografía de las fracciones el compuesto de y el compuesto de en el orden de en forma de aceites de color Etapa 10 El compuesto se disolvió en THF LiOH se y la mezcla se calentó a durante 30 La mezcla se enfrió a agua se y la mezcla se acidificó a pH 5 con HCI 1 la mezcla se extrajo con EtOAc 100 Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua 50 se secó se y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el producto de la etapa 10 100 de Etapa 11 El producto de la etapa 10 se disolvió en DIPEA y HATU se se agitó durante una NH4CI se y la mezcla se extrajo con Et20 50 Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua 50 se secaron se y el solvente se evaporó a presión El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de eluyendo con EtOAc hexano para dar el producto de la etapa 11 de como una espuma Etapa 12 El producto de la etapa 11 se disolvió en DCE catalizador de Zhan y se y la mezcla se calentó a durante 30 cuando la CCF mostró una conversión La mezcla se enfrió a se añadió butil vinil y la mezcla se agitó durante 30 la mezcla a continuación se concentró a presión El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de eluyendo con EtOAc hexano para dar de como una espuma de color S J J J J J J y multipletes que comprenden los picos EJEMPLO 40 de neopentilo Etapa 1 se disolvió en DCM HCI M en se y la mezcla se agitó durante 1 La mezcla se concentró a presión reducida para dar el producto de la etapa 1 104 de como un sólido de color Etapa 2 El producto de la etapa 1 se suspendió en DCM se enfrió a cloroformiato de neopentilo y TEA se y la mezcla se agitó a TA durante 1 La CCF mostró una conversión y la mezcla se concentró a presión El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de eluyendo con EtOAc hexano para dar de en forma de un sólido EJEMPLO 41 de Etapa 1 se disolvió en MeCN carbonato de a continuación TEA se y la mezcla se agitó durante una La mezcla se concentró a un tercio de volumen a se trató con Después de 5 la solución se extrajo con EtOAc 50 se secó y se concentró para dar el producto de la etapa 1 103 de Etapa 2 El producto de la etapa 1 y el producto del ejemplo etapa 1 se disolvieron en DCM y se enfriaron a TEA se y la mezcla se agitó durante 1 La CCF mostró una conversión y la mezcla se concentró a presión El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de eluyendo con EtOAc hexano para dar de en forma de un aceite EJEMPLO 42 de Etapa 1 Una solución de en agua se trató con 186 y se calentó a durante 1 La mezcla de reacción a continuación se trató con cloroacetona y se calentó adicionalmente durante 6 Se enfrió a TA y se acidificó con HCI El sólido que se estaba separando se se secó y se usó tal cual Etapa 2 Una suspensión del producto de la etapa 1 en THF se trató con NBS y se agitó a TA durante 4 La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua x 300 Las capas orgánicas combinadas se secaron se se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto de bromuro de la etapa 2 43 Etapa 3 Una solución del producto de bromuro de la etapa 2 en dioxano seco bajo N2 se trató con y se calentó a reflujo durante 4 La mezcla de reacción se enfrió a TA y se hizo reaccionar con HCI 20 y se agitó a TA durante 45 Se neutralizó con una solución de y se extrajo en Las capas orgánicas combinadas se secaron se se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto de cetona deseado de la etapa 3 50 Etapa 4 Una solución del producto de cetona de la etapa 3 y prolina en MeOH se trató con tamices moleculares de 4 A en polvo y pirrolidina y se calentó en un microondas a durante 30 La mezcla de reacción se enfrió a Una reacción de escala similar se y las reacciones en bruto se Las mezclas de reacción combinadas se se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para producir dos diastereómeros y Etapa 5 Una solución de cetona en MeOH se enfrió a y se trató con NaBH4 La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 min y se inactivó con una solución de La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc Las capas orgánicas combinadas se secaron se se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía EtOAc para producir el producto de alcohol reducido de la etapa 5 77 una espuma incolora como una mezcla de Etapa 6 7 Una solución del producto de la etapa 5 en DCM a se trató con TEA y MsCI y se agitó durante una noche cuando el baño de hielo lentamente se calentó hasta La mezcla de reacción se diluyó con una solución de NaHC03 y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc La capa orgánica combinada se secó se se concentró al vacío y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional Etapa 7 Una solución del producto de la etapa 6 en EtOAc se trató con en y se hidrogenó con H2 usando presión de La mezcla de reacción se agitó a TA durante h y se filtró a través de El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto reducido de la etapa 7 98 Etapa 8 Una solución del producto de la etapa 7 en DCM se trató con ácido trifluoroacético y se agitó a TA durante 1 La mezcla de reacción se concentró al El residuo se recogió en dioxano seco y se concentró al El residuo se trató con cuando la sal de amina que se se secó y se usó tal Una solución de ácido la sal de amina HATU en DMF y DCM mi de cada se trató con base de Hunig y se agitó a TA durante 12 La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y una solución de Las capas orgánicas combinadas se secaron se se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto de la etapa 8 como una espuma incolora 81 Etapa 9 Una solución del producto de la etapa 8 en MeOH agua y THF se trató con una solución de LiOH y se calentó a durante 1 La mezcla de reacción se enfrió a TA y se acidificó con HCI 5 y se extrajo en EtOAc Las capas orgánicas combinadas se secaron se se concentraron al vacío y se usaron tal Una solución de ácido en y DCM mi de cada se trató con cloruro de HATU y base de Hunig y se agitó a TA durante 12 La mezcla de reacción se diluyó con y se extrajo en Las capas orgánicas combinadas se secaron se se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía EtOAc para producir el producto acoplado de la etapa 9 en forma de una espuma incolora 73 Etapa 10 Una solución del producto de dieno de la etapa 9 en DCE se desgasificó y se trató con catalizador de Zhan benzoquinona 46 y se calentó a durante 3 La desaparición de material de partida se siguió mediante Tras el consumo completo del material de partida tal como se indica mediante la mezcla de reacción se inactivó con metil vinil éter se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de gel de sílice para producir el producto ciclado de la etapa 10 68 Etapa 11 Una solución del producto cielado de la etapa 10 en MeOH agua y THF se trató con LiOH 2 y se agitó a TA durante una La mezcla de reacción se diluyó con HCI para hacerla ácida y se extrajo en EtOAc Las capas orgánicas combinadas se secaron se se concentraron al vacío y se usaron tal Una solución de ácido en THF se trató con diimidazol y se calentó a durante 2 La mezcla de reacción se enfrió a TA y se trató con metilciclopropilsulfonamida y DBU y se calentó a La reacción se calentó a durante 4 h y otra vez más se trató con metilciclopropilsulfonamida y DBU en las mismas La mezcla de reacción se agitó a TA durante 24 h y se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir como un sólido incoloro EJEMPLO 43 de Etapa 1 Una suspensión de en agua se trató con 184 y se calentó a durante 1 La suspensión a continuación se trató con cloroacetona 153 cuando la suspensión dejó de agitarse formando una masa similar al La masa se rompió con una y se añadió más agua Esta se calentó adicionalmente a la misma temperatura durante 6 h La mezcla de reacción se enfrió a TA y se acidificó con HCI 1 El sólido que se estaba separando se se lavó con agua y se secó al vacío para producir el producto de la etapa 1 87 en forma de un sólido de color amarillo pálido que se usó en la siguiente etapa sin purificación Etapa 2 Una solución del producto de la etapa 1 en DMF se trató con NBS a TA y se agitó durante 16 La mezcla de reacción se diluyó con y la capa orgánica se lavó con agua y La capa orgánica se concentró al vacío para producir un sólido de color pardo La mezcla en bruto se adsorbió directamente sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía para producir el producto de la etapa 2 en forma de un sólido de color amarillo Etapa 3 Una solución del producto de la etapa 2 en dloxano se trató con y se calentó en un baño de aceite a bajo una atmósfera de N2 durante 3 La mezcla de reacción se enfrió a se trató con HCI 48 y se agitó a TA durante 1 La mezcla de reacción se hizo básica con una solución de y se extrajo en La capa orgánica combinada se secó se se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para aislar el producto de la etapa 3 en forma de un sólido de color amarillo Etapa Una solución del producto de la etapa 3 en MeOH se trató con y pirrolldina en un tubo de A esto se añadieron a continuación tamices moleculares de 4 A en polvo 693 y la reacción se calentó a en un reactor de microondas durante 35 El análisis de CCF de EtOAc Indicó el consumo completo del material de partida y la formación de dos nuevos productos que se corresponden con y La reacción se repitió y el material en bruto se combinó y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir una mezcla inseparable de y 76 Etapa 5 B Una solución de y en MeOH se enfrió a y se trató con a lo largo de 1 min y se agitó durante 30 mln a La CCF de EtOAc indicó el consumo completo del material de La reacción se agitó durante un total de 45 mln y se inactivo con una solución de Se extrajo con y las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron se se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para producir y como una espuma Etapa 6 Una solución de y en se enfrió en un baño de hielo y se trató con Et3N a continuación Se dejó que a mezcla de reacción se calentara lentamente a TA y se agitó durante una La CCF con 50 de EtOAc Hexanos indicó el consumo completo del material de La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera y se filtró a través de El filtrado se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir los cloruros y 95 en forma de un sólido de color amarillo Etapa 7 3 BOC Una solución de y en EtOAc se trató con 199 y se hidrogenó con presión de La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 Se diluyó con MeOH para disolver el precipitado formado y se La torta del filtro se lavó con exceso de y el filtrado se concentró al vacío para producir los productos reducidos y en forma de un sólido Etapa 8 Una solución de y en HCI 4 M en dioxano se agitó a TA durante La mezcla de reacción se concentró ai vacío para producir las sales de amina como un sólido de color naranja que se usaron en la siguiente reacción sin purificación Una solución de las sales de amina en DCM y DMF se trató con DIPEA de diciclohexilamonio y HATU y se agitó a TA durante 16 La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y una solución de Las capas orgánicas combinadas se secaron se se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para separar los dos y produciendo el diastereómero deseado como una espuma Etapa 9 Una solución de en MeOH y THF se trató con una solución 2 de LiOH y se calentó a durante 1 El análisis de CCF de EtOAc indicó todo el material de partida se había La mezcla de reacción se acidificó con HCI 1 N y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se filtraron a través de El filtrado se concentró al vacío para producir ácido carboxílico como una espuma de color amarillo pálido Una solución de ácido en D F y DCM se trató con DIPEA HATU cloruro de y se agitó a TA durante 15 La mezcla de reacción se concentró al vacío y se diluyó con Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCI N y salmuera y se filtraron a través de Na2S04 El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto de la Etapa 9 en forma de un sólido incoloro Etapa 10 Una solución del producto de la etapa 9 en DCE se se trató con catalizador de Zhan benzoquinona y se calentó a durante 4 La desaparición de material de partida se siguió mediante CCF de EtOAc Tras el consumo completo del material de la mezcla de reacción se enfrió a TA y se inactivó con etil vinil éter y se agitó durante 10 La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto de la etapa 10 como un sólido de color castaño 47 Etapa 11 Una solución del producto de la etapa 10 en MeOH y THF se enfrió a y se trató con una solución de LiOH 2 La reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante una El análisis de CCF con 60 de EtOAc Hexanos indicó que se había consumido la totalidad del material de La mezcla de reacción se acidificó con HCI acuoso 1 N y se concentró a La mezcla en bruto se usó tal Una solución de ácido en THF se trató con diimidazol y se calentó a en un tubo cerrado herméticamente durante 2 La mezcla de reacción se enfrió a TA y se trató con y DBU y se calentó adicionalmente a durante 12 La mezcla de reacción se enfrió a TA y se diluyó con La capa orgánica se lavó con HCI M agua y salmuera y se filtró a través de La capa de EtOAc filtrada se concentró al y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dos veces usando EtOAc Hexanos y EtOAc DCM para producir en forma de un sólido EJEMPLO 44 de Etapa 1 Una suspensión de en agua se trató con y se calentó a durante 1 La reacción a continuación se trató con cloroacetona y se calentó adicionalmente a durante 6 La mezcla de reacción se enfrió a TA y se acidificó con HCI 1 El sólido que se estaba separando se se lavó con agua y se secó al vacío para producir el producto de la etapa Etapa 2 Una solución del producto de la etapa 1 en THF seco se trató con TEA y una solución de MeMgBr en La mezcla de reacción se calentó durante 4 h y se enfrió a y se inactivó con MeOH y una solución de NH4CI La mezcla de reacción se diluyó con HCI y se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se secaron se se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto de la etapa 2 en forma de un sólido de color amarillo Etapa 3 B Una solución del producto de la etapa 2 en MeOH se trató con y pirrolidina en un tubo A esto se añadieron tamices moleculares polvo de 4 y la reacción se calentó a y se agitó durante 12 h en un tubo La reacción se enfrió a y el análisis de CCF Hexanos indicó el consumo completo del material de La mezcla de reacción se se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir los productos condensados y como una mezcla inseparable 76 Etapa 4 3 Boc Boc B Una solución de y en MeOH se enfrió a y se trató con NaBH4 a lo largo de 10 min y se agitó durante 45 mln a La reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante 30 mln El análisis de CCF Hexanos Indicó el consumo completo del material de La mezcla de reacción se concentró al y el residuo se recogió en La capa orgánica se lavó con una solución de NaOH M agua y Las capas orgánicas combinadas se secaron se se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para producir los alcoholes reducidos y 65 Etapa 5 Una solución de alcoholes y en se trató con Et3N a continuación MsCI y se agitó a TA durante 5 El análisis de mezcla de reacción usando CCF 35 indicó el consumo completo del material de La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera y se filtró a través de El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir y 95 en forma de un sólido de color amarillo Etapa 6 Una solución de cloruros y en EtOAc se trató con 100 y se hidrogenó con presión de balón a TA durante 4 A la compleción de la reacción tal como se indica mediante CCF Hexanos 35 la mezcla de reacción se y el filtrado se concentró al vacío para producir y como una espuma de color Etapa 7 Una solución de compuestos y en DCM se enfrió a y se trató con ácido trifluoroacético y se dejó que se calentara a La reacción se agitó durante 1 cuando la CCF Hexanos 45 Indicó el consumo completo del material de La mezcla de reacción se concentró al y el TFA en exceso se desplazó con tolueno a dioxano para dar g de un aceite de color amarillo La mezcla se recogió en EtOAc y se lavó con a continuación 50 y salmuera y se secó sobre La capa de EtOAc se y el filtrado se concentró al vacío para producir una amina desprotegida que se usó en la siguiente reacción sin purificación Una solución de las sales de amina en DCM y DMF se trató con DIPEA de diciclohexilamonio y HATU y se agitó a TA durante 15 La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y Las capas orgánicas combinadas se secaron se se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para separar los dos diastereómeros y produciendo el diastereómero deseado 7A en forma de una espuma incolora 47 Etapa 8 Una solución de en MeOH y THF se trató con una solución 2 M de LiOH y se calentó a durante 1 La mezcla de reacción se acidificó con HCI 1 N y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se filtraron a través de El filtrado se concentró al vacío para producir ácido carboxílico como un sólido de color caqui claro Una solución de ácido en DMF y DCM se trató con base de Hunig HATU cloruro de y se agitó a TA durante 24 La mezcla de reacción se concentró al vacío y se diluyó con Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCI N y salmuera y se filtraron a través de El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto de la etapa 8 en forma de un sólido incoloro Etapa 9 Una solución del producto de la etapa 8 en DCE se se trató con catalizador de Zhan benzoquinona y se calentó a durante 3 La desaparición de material de partida se siguió mediante CCF de EtOAc Tras el consumo completo del material de la mezcla de reacción se enfrió a TA y se inactivó con metil vinil La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto de la etapa 9 como un sólido de color pardo 50 Etapa 10 Una solución del producto de la etapa 9 en MeOH y THF se enfrió a y se trató con una solución 2 M de LiOH La reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante una El análisis de CCF con 60 dé EtOAc Hexanos indicó que se había consumido la totalidad del material de La mezcla de reacción se acidificó con HCI N acuoso y se extrajo en Las capas orgánicas combinadas se se filtraron y se concentraron al vacío para producir el ácido en bruto en forma de un sólido de color Una solución de ácido en THF se trató con diimidazol y se calentó a durante 2 La mezcla de reacción se enfrió a TA y se trató con y DBU y se calentó a durante 12 La mezcla de reacción se enfrió a TA y se diluyó con La capa orgánica se separó y se lavó con HCI agua y salmuera y se filtró a través de Na2S04 La capa de EtOAc filtrada se concentró al vacío y se purificó por gel de sílice usando EtOAc Hexanos para producir en forma de un sólido EJEMPLO 45 de Etapa 1 Una suspensión de en agua se trató con y se calentó a durante 1 La reacción a continuación se trató con cloroacetona y se calentó adicionalmente a durante 6 La mezcla de reacción se enfrió a TA y se acidificó con HCI 1 El sólido que se estaba separando se se lavó con agua y se secó al vacío para producir el producto de la etapa Etapa 2 COOH Una suspensión del producto de la etapa 1 en THF se trató con NBS y se agitó a TA durante 16 La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con La capa orgánica combinada se secó se se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto de la etapa 2 56 como un sólido de color amarillo Etapa 3 Una solución del producto de la etapa 2 en dioxano seco se trató con y se calentó a reflujo durante 4 La mezcla de reacción se enfrió a TA y se hizo reaccionar con HCI 1 M y se agitó a TA durante 45 La mezcla de reacción se neutralizó con una solución de y se extrajo en Las capas orgánicas combinadas se secaron se se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto deseado de la etapa 3 44 Etapa 4 Una solución del producto de la etapa en MeOH se trató con de y pirrolidina en un tubo A esto se añadieron tamices moleculares polvo de 4 y la reacción se calentó a y se agitó durante 12 h en un tubo La reacción se enfrió a y el análisis de CCF Hexanos 30 indicó el consumo completo del material de La mezcla de reacción se se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir los productos condensados y como una mezcla inseparable 71 Etapa 5 Una solución de cetonas y en MeOH se enfrió a y se trató con NaBH4 a lo largo de 1 min y se agitó durante 30 min a El análisis de CCF Hexanos indicó el consumo completo del material de La mezcla de reacción se inactivó con se concentró al y el residuo se recogió en La capa orgánica se lavó con agua y Las capas orgánicas combinadas se se se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para producir los alcoholes reducidos y 81 Etapa 6 oc 45 A Una solución de y en DCM se trató con a continuación MsCI y se agitó a TA durante 5 El análisis de mezcla de reacción usando CCF 50 indicó el consumo completo del material de La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de NaHC03 agua y salmuera y se filtró a través de Na2S04 El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir y 83 en forma de un sólido de color amarillo Etapa 7 Una solución de cloruros y en EtOAc se trató con 86 y se hidrogenó con presión de balón TA durante 4 A la compleción de la reacción tal como se indica mediante CCF Hexanos 50 la mezcla de reacción se diluyó con se y el filtrado se concentró al vacío para producir y como un sólido de color Etapa 8 Una solución de compuestos y en DCM se enfrió a y se trató con ácido trifluoroacético y se dejó que se calentara a La reacción se agitó durante 1 cuando la CCF Hexanos 50 indicó el consumo completo del material de La mezcla de reacción se concentró al La mezcla se recogió en EtOAc y se lavó con una solución de a continuación 50 y salmuera y se secó sobre La mezcla de reacción se y el filtrado se concentró al vacío para producir amina desprotegida que se usó en la siguiente reacción sin purificación Una solución de amina en DCM y DMF se trató con base de Hunig de diciclohexilamonio y HATU y se agitó a TA durante 20 La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y NaHC03 Las capas orgánicas combinadas se secaron se se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para separar los dos diastereómeros y produciendo el diastereómero deseado en forma de una espuma incolora 41 Etapa 9 Una solución de en MeOH y THF se trató con una solución 2 M de LiOH y se calentó a durante 1 La mezcla de reacción se acidificó con HCI 1 N y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se filtraron a través de El filtrado se concentró al vacío para producir ácido carboxílico en forma de una espuma de color blanco Una solución de ácido en DMF y DCM se trató con base de Hunig HATU cloruro de y se agitó a TA durante 15 La mezcla de reacción se concentró al vacío y se diluyó con Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCI N y salmuera y se filtraron a través de Na2S04 El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto de la etapa 9 como un sólido incoloro 10 Una solución del producto de la etapa 9 en DCE se se trató con catalizador de Zhan benzoquinona y se calentó a durante 1 La desaparición de material de partida se siguió mediante CCF de EtOAc Tras el consumo completo del material de la mezcla de reacción se enfrió a TA y se inactivo con metil vinil éter La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto de la etapa 10 como un sólido de color pardo 48 Etapa 11 Una solución del producto de la etapa 10 en MeOH y THF se enfrió a y se trató con una solución 2 M de LiOH La reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante 22 El análisis de CCF con 60 de EtOAc Hexanos indicó que se había consumido la totalidad del material de La mezcla de reacción se acidificó con HCI N acuoso y se extrajo en Las capas orgánicas combinadas se se filtraron y se concentraron al vacío para producir el producto ácido como un sólido de color pardo Una solución de ácido en THF se trató con diimidazol y se calentó a durante 2 La mezcla de reacción se enfrió a TA y se trató con y DBU y se calentó a durante 12 La mezcla de reacción se enfrió a TA y se diluyó con La capa orgánica se separó y se lavó con HCI agua y salmuera y se filtró a través de La capa de EtOAc filtrada se concentró al vacío y se purificó por gel de sílice usando EtOAc Hexanos para producir EJEMPLO 46 de Etapa 1 Br Una solución de en MeOH se trató con bromo a y se agitó 1 h a La mezcla de reacción se extrajo en éter se lavó con La capa orgánica combinada se secó se se concentró al vacío y se destiló a presión reducida para producir el producto de la Etapa 1 en forma de un aceite incoloro 51 que se vuelve de color pardo después de un periodo de Etapa 2 Una solución de en agua se trató con y se calentó a durante 1 La mezcla de reacción se trató con el producto de la etapa 1 y se calentó a reflujo durante 8 h La mezcla de reacción se enfrió y se trató con HCI para precipitar el producto deseado de la etapa 2 99 que se filtró y se usó sin purificación Etapa 3 Una suspensión del producto de la etapa 2 en THF y dioxano se trató con NBS y se agitó a TA durante 1 La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con La capa orgánica combinada se secó se se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto de la etapa 3 40 Etapa 4 Una solución del producto de la etapa 3 en dloxano seco se trató con y se calentó a reflujo durante 4 La mezcla de reacción se enfrió a TA y se hizo reaccionar con HCI y se agitó a TA durante 45 La mezcla de reacción se neutralizó con y se extrajo en Las capas orgánicas combinadas se secaron se se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto deseado de la etapa 4 57 Etapa 5 OCH COOCH3 Una solución del producto de la etapa 4 y éster metílico de en MeOH se trató con tamices moleculares de 4 A en polvo y pirrolidina y calentó en un microondas a durante 30 La mezcla de reacción se enfrió a La mezcla de reacción se se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc Hexanos para producir los productos cielados y como mezcla de diastereómeros inseparables 674 Etapa 6 Una solución de y se disolvió en y se enfrió a A esta mezcla se añadió NaBH4 y se agitó a durante 20 La mezcla de reacción se diluyó con y se extrajo en EtOAc La capa orgánica combinada se secó se se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc Hexanos para producir los productos reducidos y como una mezcla 82 Etapa 7 Una solución de y en DCM se enfrió a y se trató con Et3N 282 y MsCI 255 y se agitó durante una noche cuando el baño de hielo lentamente se calentó hasta El baño de hielo se y la mezcla de reacción se dejó en agitación a La mezcla de reacción se inactivó con NaHC03 y se extrajo en La capa orgánica combinada se se filtró y se concentró al El residuo que contiene y se usó tal cual de material en bruto 610 Etapa 8 B Una solución de y en bruto 610 se llevó a EtOAc y se trató con 126 y se hidrogenó durante h a 1 A la compleción de la reacción tal como se indica mediante la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de La torta sólida se lavó con DCM y se concentró al La mezcla en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir los productos reducidos y Etapa 9 OCH3 Una solución de compuestos protegidos con Boc y en HCI 4 M en dioxano se agitó a TA durante 1 La mezcla de reacción se concentró al El residuo obtenido se usó sin purificación Una solución de ácido la sal de amina HATU en DMF y DCM mi de cada se trató con base de Hunig y se agitó a TA durante 12 La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y NaHCO3 Las capas orgánicas combinadas se secaron se se concentraron al y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para separar dos diastereómeros y como una espuma Etapa 10 Una solución de en y THF mi de cada se trató con LiOH y se agitó a durante 1 La mezcla de reacción se acidificó con HCI y se extrajo en EtOAc Las capas orgánicas se secaron se se concentraron al vacío y se usaron tal Una solución de ácido en y DCM mi de cada se trató con la sal de amina HATU y base de Hunig y se agitó a TA durante 12 La mezcla de reacción se diluyó con y se extrajo en Las capas orgánicas combinadas se secaron se se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía EtOAc para producir el producto acoplado de la etapa 10 en forma de una espuma incolora 93 Etapa 11 Una solución del producto de la etapa 10 en DCE se desgasificó y se trató con catalizador de Zhan y benzoqulnona y se calentó a durante La desaparición de material de partida se siguió mediante Tras el consumo completo del material de partida tal como se indica mediante la mezcla de reacción se inactivó con metil vinil éter se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto cielado el producto de la etapa 72 Etaoa 12 Una solución del producto de la etapa 11 en MeOH THF y agua se trató con LiOH La mezcla de reacción se agitó a TA durante una El análisis de CCF 60 indicó que se había consumido la totalidad del material de La mezcla de reacción se acidificó con HCI 1 M y se extrajo en Las capas orgánicas combinadas se secaron se filtraron y se concentraron al vacío para producir el producto ácido Una solución de ácido en THF se trató con diimidazol y se calentó a durante 2 La mezcla de reacción se enfrió a TA y se trató con y DBU y se calentó a durante 12 La mezcla de reacción se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc y se trató con 1 mi de La capa orgánica se separó y se lavó con agua y se secó y se La capa de EtOAc filtrada se concentró al vacío y se purificó por gel de sílice usando EtOAc Hexanos para producir 68 EJEMPLO 47 de Etapa 1 Ester metílico de adlquinolina y pirrolidina se combinaron en MeOH en un tubo A esto se añadieron tamices moleculares y la mezcla se calentó a durante 60 La mezcla se filtró y se El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con para dar una mezcla del producto de la etapa 1 96 de en forma de un sólido de color Etapa 2 El producto de la etapa 1 se disolvió en THF y MeOH La mezcla se enfrió a NaBH4 se añadió en y la mezcla se agitó durante 15 min a la reacción se agitó a TA durante 1 La mezcla se inactivó y se agitó con NH4CI y EtOAc a durante 30 La capa se separó y se extrajo con EtOAc Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron se y el solvente se evaporó a presión El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con para dar el producto de la etapa 2 116 de en forma de un sólido de color Etapa 3 47 A MsCI se añadió a una mezcla del producto de la etapa 2 y TEA en DCM a y la solución resultante se agitó durante una noche a NH4C1 100 se y la mezcla se extrajo con DCM La fracción orgánica se y el solvente se evaporó a presión El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc hexanos a 100 para dar el compuesto de como un sólido de color amarillo claro junto con pequeñas cantidades de Etapa 4 Una solución de compuesto en EtOAc se hidrogenó sobre a TA bajo un balón de durante una La mezcla se Los productos insolubles se lavaron con EtOAc y Los filtrados se evaporaron a presión reducida para dar el producto de la etapa 4 97 de en forma de sólidos de color Etapa 5 TFA 794 se añadió a una solución del producto de la etapa en DCM a TA y se agitó durante 2 La solución se El residuo se diluyó con DCM y se lavó con La capa se separó y se extrajo con Las capas orgánicas se se secaron se filtró y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el producto de la etapa 5 87 de como una espuma de color Etapa 6 A El producto de la etapa 5 la sal de dihexilamina del ácido y HATU se disolvieron en DMF A esta solución se añadió DIEA La reacción se agitó a TA durante una La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera se secaron se y el solvente se evaporó a presión El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con para dar un primer compuesto de como una espuma de color blanco apagado a compuesto de como una espuma de color Etapa 7 Z z El compuesto se disolvió en THF y MeOH NaOH 15 se añadió y se agitó a TA durante La mezcla se diluyó con se acidificó con HCI al 10 a pH y se extrajo con La capa se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron se filtraron y se concentraron para dar el producto de la etapa 7 Etapa 8 Una mezcla del producto de la etapa 7 HATU y TEA en DMF se agitó durante 4 h a La mezcla se diluyó con EtOAc se lavó con agua y se secó sobre se filtró y se El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con para dar el producto de la etapa 8 100 de como espuma de color Etaoa 9 Una solución del producto de la etapa 8 catalizador de Zhan y en DCE se calentó a durante 7 La solución se enfrió a se Inactivo con butil vinil éter y se agitó durante 15 se lavó con NH4CI se secó se filtró y se El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con de acetona hexanos para dar el producto de la etapa 9 de como una resina de color Etapa 10 A un matraz que contiene el producto de la etapa 9 se añadió HCI en dioxano 80 y la mezcla se agitó a TA durante La mezcla se trituró con 100 mi hexano y se dejó El solvente transparente se El residuo se evaporó 3x con tolueno para dar el producto en bruto de la etapa 10 114 de en forma de un sólido de color Este material se usó para la reacción de la siguiente etapa sin purificación Etapa 11 A una mezcla de carbonato de y en MeCN se añadió TEA La solución resultante se agitó durante una noche a La solución se diluyó con se lavó con se secó y se evaporó a sequedad para dar el producto de la etapa 11 de en forma de un sólido de color Etapa 12 A una suspensión del producto de la etapa 10 y el producto de la etapa 11 en DCM se añadió TEA La mezcla se agitó a TA durante una Se diluyó con se lavó con NH4CI se concentró y se separó mediante CCF preparativa con 5 para dar en forma de un sólido de color Protocolos similares se usaron para preparar derivados del producto de la etapa 10 como amidas y sulfonamidas mediante el tratamiento con cloruros de ácido y cloruros de Como el producto de la etapa 10 puede acoplarse con ácidos para producir amidas usando agentes de acoplamiento de péptidos De forma el tratamiento de las sales de amina con TEA e isocianatos permite la formación de ureas que pueden purificarse de una manera EJEMPLO 48 de neopentilo Etapa 1 A 169 en agua se añadió 508 y la mezcla se calentó a a la vez que se agitaba bajo durante 1 Dihidroxiacetona 339 se añadió a y la mezcla se agitó durante otras 3 Después de dejar enfriar la mezcla a aproximadamente 80 mi de se concentró HCI se y la mezcla se agitó durante una La mezcla se enfrió en un congelador hasta aproximadamente a continuación el sólido se recogió por filtración al El sólido se secó en un horno de vacío a durante 7 a continuación a TA a lo largo de 2 El producto de la etapa 1 165 98 de se obtuvo como un sólido de color pardo Etapa 2 NBS 131 se añadió en porciones a una mezcla enfriada a del producto de la etapa 1 131 en THF a lo largo de La mezcla se agitó durante 1 h a bajo La mezcla de reacción se vertió en y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con se secaron con se filtraron y se evaporaron a El producto en bruto se cargó en seco sobre gel de sílice y se purificó en dos lotes g de bromuro se obtuvieron de El producto de bromuro 38 114 y Bu4NI se suspendieron en acetona se y la mezcla se calentó a durante 1 la reacción se se vertió en agua y EtOAc y las capas se Las capas orgánicas se lavaron con salmuera se secaron sobre MgS04 y se concentraron dando un sólido de color El material se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de de EtOAc en hexano para dar g del producto de la etapa 2 con un de Etapa 3 El producto de la etapa 2 se disolvió en dioxano Se02 se y la suspensión se calentó a durante 1 Después de un periodo de los sólidos orgánicos se retiraron por filtración y se lavaron con El filtrado se concentró para producir g del producto puro de la etapa 3 con un de Etapa 4 A una solución del producto de la etapa 3 en DCM se añadió CsF y tamices moleculares 4 La mezcla se enfrió a y se envejeció 20 TMSCF3 THF se y después de no observarse ninguna TMSCF3 adicional THF y TBAF THF se añadieron simultáneamente gota a dando como resultado una conversión completa en el La mezcla se calentó a TA y se lavando con El filtrado se lavó con NH4CI saturado y se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de de EtOAc en hexano para dar g del producto deseado de la etapa 4 con un 88 de Etapa 5 A DCM Un matraz que contiene una solución del producto de la etapa 4 593 y en dioxano se evacuó 3x y se rellenó con N2 para retirar el se y se repitió la secuencia de La reacción se calentó a durante 16 dando una conversión completa en el producto intermedio de la reacción se enfrió a TA y se envejeció con HCI 2 durante 4 h para desenmascarar la La mezcla a continuación se vertió en y EtOAc la fase se y el compuesto orgánico se lavó con se secó sobre y se concentró hasta un que contenía producto tanto de PMB como de Reactivo de estaño se retiró mediante una columna de sílice usando de EtOAc en y el sólido resultante se suspendió en DCM y se envejeció con TFA durante 1 Después de lavar 3x con NaHC03 se añadió para obtener pH El compuesto orgánico se secó sobre MgS04 y se purificó por columna de sílice usando de EtOAc en hexano para dar g del producto de la etapa 5 con un 64 de Etapa 6 El producto de la etapa 5 cetona macrocíclica ácido benzoico pirrolidina y tamices moleculares 4 se combinaron en MeOH y se calentó a durante 19 La mezcla se filtró sobre SOLKA FLOC y se lavó con El filtrado se se disolvió en se lavó con a salmuera y se concentró para dar una espuma de color pardo que se purificó sobre sílice usando de EtOAc en hexano para proporcionar g del producto de la etapa 6 con un 41 de Etapa 7 El producto de la etapa 6 se disolvió en THF y MeOH y se enfrió a NaBH4 se añadió en porciones a lo largo de 3 efectuando una evolución de gas Después de 15 se determinó que se había completado la reacción y NH4CI se añadió Después de un envejecimiento de 5 la reacción se vertió en EtOAc y agua La capa orgánica se secó sobre y se concentró a g del producto de la etapa 7 con un 97 de Etapa 8 A una solución del producto de la etapa 7 en THF se añadió CI3CCN a PPh3 en porciones con una exoterma a La mezcla resultante se calentó a durante varias Después de un periodo de la mezcla se filtró y se lavó con El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando de EtOAc hexano para dar 600 mg del producto de la etapa 8 con un 47 de Etapa 9 El producto de la etapa 8 mg se disolvió en MeOH y se desgasificó con purga de IM2 subsuperfielal durante 15 se y después de que este se la reacción se enfrió a NaBH se y la mezcla se agitó durante 1 Después de inactivar con la reacción se vertió en EtOAc y añadiendo salmuera para aclarar la Las capas se y la capa se extrajo una vez con El compuesto orgánico combinado se lavó con se secó sobre MgS04 y se concentró a 520 mg de que se purificó sobre sílice con de EtOAc hexano para producir 330 mg del producto de la etapa 9 con un de Etapa 10 Una solución del producto de la etapa 9 en THF MeOH y agua se trató con LiOH y se calentó a durante 1 h a se enfrió y se acidificó a pH 4 con HCI 2 y se vertió en EtOAc y La capa se extrajo con y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con se secaron sobre y se azeotroparon con tolueno para dar 280 mg del producto de la etapa 10 con un 88 de Etapa 11 Una solución del producto de la etapa 10 y CDI en THF se calentó a durante 2 y DBU a continuación se y la reacción se envejeció a durante 45 La reacción se enfrió y se vertió en EtOAc y Las capas se y el compuesto orgánico se lavó con se secó sobre se concentró y se purificó sobre sílice con para obtener 200 mg del producto de la etapa 11 con un 78 de Etapa 12 El producto de la etapa 11 se agitó durante 45 min en una solución de dloxano de HCI 20 4 momento en el que el solvente se retiró y el sólido se secó al vacío para dar 178 mg de la sal de amina desprotegida con un 100 de La sal de amina en se enfrió a y cloroformiato de neopentilo se seguido de DiPEA La reacción se agitó durante 20 min a se purificó directamente sobre columna de sílice con un gradiente de de acetona en hexano para dar 24 mg de con un 52 de de masa observada d J J J s EJEMPLO 49 de Etapa 1 1 A una solución en THF de vinilciclopropanocarboxilato de se añadió una solución de en agua durante un periodo de 10 La mezcla resultante se calentó a durante 16 a continuación se concentró hasta la mitad de su volumen y el pH se ajustó a con 1 La mezcla se extrajo con DCM 100 y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar g del producto de la etapa que se usó sin purificación Etapa 2 A una solución en THF del producto de la etapa 1 se añadió carbonildiimidazol y la mezcla resultante se calentó a durante 2 La mezcla se enfrió a temperatura y una solución de THF de se seguido de La mezcla resultante se calentó a durante 16 a continuación 1 HCI y H20 se El producto se extrajo con EtOAc y el extracto orgánico se lavó secuencialmente con HCI 1 50 y salmuera se secó sobre se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de de como eluyente para proporcionar g del producto indicado de la etapa Etapa 3 Al producto de la etapa 2 se añadió HCI 4 en dioxano 40 y la mezcla resultante se agitó durante 1 La mezcla se concentró al vacío para proporcionar 920 mg del producto de la etapa que se usó sin purificación Etapa I A una solución de D F de ácido obtenido de manera similar al producto del ejemplo etapa 11 se añadió el producto de la etapa 3 HATU y TEA La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 se diluyó con y la capa orgánica se lavó secuencialmente con y salmuera se secó sobre se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de de EtOAc Hexanos como eluyente para obtener g del producto de la etapa Etaoa 5 A una solución de DCE del producto de la etapa 4 se añadió y catalizador de Zhan La mezcla se con N2 5x y se calentó a bajo una corriente de N2 durante a continuación a durante 30 La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de mi de butil vinil Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 la mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de de acetona Hexanos como El producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía SFC para proporcionar 359 mg de lH RMN d s J J J J J J J EJEMPLO 50 f de 501 Etapa 1 Una solución del producto del ejemplo etapa 7 y HCI 4 M en dioxano se agitó a TA durante 2 Los componentes volátiles se retiraron a presión y el residuo se destiló de forma azeotrópica 3x con El sólido obtenido de este modo se usó sin El sólido obtenido de este modo se recogió en DMF y se trató con TEA de diciclohexilamonio seguido de HATU a La reacción se agitó a TA durante 2 en esa fase la mostró el consumo completo del material de La reacción se interrumpió con y se extrajo con Los extractos orgánicos se secaron se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice de EtOAc en para proporcionar el producto indicado de la etapa 1 y su 2 OH El producto de la etapa 2 se preparó a partir del producto de la etapa 1 mediante el procedimiento descrito en el ejemplo etapa en el que la sal de HBr de se sustituyó con clorhidrato de Etapa 3 I El producto de la etapa 2 se convirtió en mediante los procedimientos que se describen en el ejemplo etapas EJEMPLO 51 de Etapa 1 El producto de la etapa 1 se preparó a partir del producto del ejemplo etapa 1 mediante el procedimiento descrito en el ejemplo etapa en el que clorhidrato de se sustituyó con Etapa 2 El producto de la etapa 1 se convirtió en usando los procedimientos que se describen en el ejemplo etapas EJEMPLO 52 de v EJEMPLO 53 de Etapa 1 A una solución del producto del ejemplo procedimiento alternativo etapa 5 en THF MeOH y se añadió LIOH a Se agitó a TA durante La muestra que se había completado la La mezcla de reacción se enfrió a y se acidificó a pH 2 3 con HCI 1 y se diluyó con ÉtOAc Las capas se separaron y la capa se extrajo de nuevo con EtOAc mi x Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se concentraron al vacío para dar ácido producto de la etapa en forma de un sólido de color El producto se destiló de forma azeotrópica con tolueno 10 y se mantuvo al vacío durante una Este producto se llevó hasta la siguiente etapa sin purificación Etapa 2 Una solución del producto de la etapa 1 y CDI en THF se agitó en un baño de aceite a durante 3 a continuación se enfrió a A esta mezcla de reacción se añadió y DBU en THF y la mezcla se agitó en un baño de aceite a durante La indica que el mayor es el producto La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc se lavó con NH4CI 6 y se secó sobre se se El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice columna de eluyendo con 100 hexano para 200 gradiente al 40 de acetona para dar la mezcla de los compuestos de los ejemplos 52 y que se separaron mediante Gilson columna es 19x 150 eluyendo con ácido fornico del 40 de MeCN al 100 La liofilización dio y en forma de sólidos de color Ejemplo d J J J J J J J J Ejemplo RMN d J J J J J J 3 J J J EJEMPLO 54 de EJEMPLO 55 de Una solución del producto de ejemplos 52 y etapa 1 y CDI en THF se agitó en un baño de aceite que se mantuvo a durante 3 a continuación se enfrió a A esto se añadió y DBU en THF y la mezcla se agitó en un baño de aceite que se mantuvo a durante La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc se lavó con NH4CI 4 y se secó sobre se se El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice columna de carga en eluyendo con 100 de hexano durante 400 gradiente al 60 de acetona para dar la mezcla de y junto con una mezcla de La mezcla de y se separaron mediante HPLC 19x 150 eluyendo con ácido fornico del 50 de MeCN al 100 Ejemplo d J J J J J J J Ejemplo d J J J J J J J J EJEMPLO 56 de Etapa 1 OCH OCH A B A una solución de compuesto preparada mediante el ejemplo etapas en MeOH y THF a se añadió NaBH4 La mezcla se agitó a durante 10 a continuación se inactivó mediante la adición de NH4CI La suspensión se extrajo 3x con y la capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se filtró y se evaporó a sequedad para dar una mezcla de alcoholes Los productos en bruto se azeotroparon con tolueno y se usaron como A una solución de la mezcla en bruto en DCM a se añadió DEOXOFLUOR El baño de hielo se y la mezcla se agitó a TA durante La mezcla de reacción se agitó con y la capa orgánica se La fase se extrajo 2x con La capa orgánica combinada se lavó con se secó sobre se se concentró y se purificó por cromatografía eluyendo con de para dar 560 mg de y 450 mg de durante para Etapa 2 compuesto se convirtió en usando un procedimiento similar a los procedimientos del ejemplo J J J 3 J J EM EJEMPLO 57 A una solución de cloruro de por tratamiento de con HCI 4 M en dioxano durante 30 min y concentración al 50 en dioxano se añadió de indolina de sodio y 2 cloroquinolina y la mezcla se calentó a a la vez que se agitaba bajo N2 durante una La mezcla de reacción se filtró a continuación se purificó por HPLC preparativa de fase inversa eluyendo con de ácido para producir de como un sólido de color EJEMPLO 58 de Etapa 1 A una mezcla de ácido preparada a partir de usando el procedimiento descrito en la etapa 1 para la síntesis del ejemplo Clorhidrato de y base de Hunig en EtOAc y DMF se añadió HATU a La reacción se calentó a y se agitó 16 indicó una conversión completa en un producto con la masa La reacción se interrumpió con agua y se extrajo varias veces con Los extractos orgánicos se lavaron con agua y se secaron y se La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice ISCO de 220 de acetona en proporcionó el compuesto deseado de en forma de un sólido de color Etapa 2 A una solución del producto obtenido de la etapa 1 en THF a se añadió MeMgBr 3 M en y la reacción se agitó durante una noche después de permitirle llegar gradualmente a La indicó aproximadamente un 75 de conversión en el producto Después de un periodo de la reacción a se añadió de sin cambio después de 2 La reacción se inactivó cuidadosamente con una solución de NH4CI y se extrajo con Las fracciones orgánicas se se secaron se se concentraron bajo vacuo y se purificaron por cromatografía en columna de EtOAc en para proporcionar de en forma de un sólido de color Etapa 3 En un tubo cerrado herméticamente se colocaron que se obtiene de la etapa KOH Me4tBuXPhos dioxano y agua desgasificada La reacción se calentó a durante 2 en esa fase la indicó una conversión completa en el producto Después de enfriar a la reacción se transfirió en un vaso de precipitados y cuidadosamente se acidificó con HCI 1 se agitó durante 5 min a se basificó cuidadosamente mediante la adición de sólido observó efervescencia es crucial una adición La mezcla a continuación se extrajo varias veces con EtOAc hasta que la totalidad del producto estaba en las fracciones Los extractos orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre Na2S04 y se La purificación por cromatografía en columna de acetona en proporcionó el producto de la etapa 3 de Etapa 4 El producto de la etapa 4 se preparó a partir del producto de la etapa 3 usando los procedimientos que se describen en el ejemplo etapa Etapa 5 OH A una solución del producto de la etapa 4 en DMF se añadió imidazol seguido de La reacción se agitó durante una noche bajo N2 a TA y después se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y Las fracciones orgánicas combinadas se secaron se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna de EtOAc en para proporcionar el producto de la etapa 5 93 de Etapa 6 OH El producto de la etapa 5 se convirtió en usando los procedimientos que se describen en el ejemplo etapas EJEMPLO 59 de Etapa 1 El producto de la etapa 1 se preparó a partir de usando los procedimientos que se describen en el ejemplo etapas Etapa 2 A una solución del producto de la etapa 1 en D F se añadió cianuro de zinc seguido de La reacción se agitó a durante 16 se enfrió a TA y después se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y Las fracciones orgánicas combinadas se secaron se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna de EtOAc en para proporcionar el producto de la etapa 2 85 de Etapa 3 CN El producto de la etapa 2 se convirtió en usando los procedimientos que se describen en el ejemplo etapa EJEMPLO 60 de Etapa 1 El producto del ejemplo etapa 1 se convirtió en el producto de la etapa 1 mediante el uso de los procedimientos que se describen en el ejemplo etapa Etapa 2 OH A una solución del producto de la etapa 1 en DMF se añadió seguido de a La reacción se agitó a durante 8 h y después se dejó enfriar a Después de diluir con la reacción se lavó con agua y La fracción orgánica se secó se se concentró y se purificó 24 g columna de gel de de EtOAc en para proporcionar el producto de la etapa 2 de Etapa 3 A una solución del producto de la etapa 2 en THF se añadió TBAF a La reacción se agitó en una atmósfera de N2 durante 1 en esa fase la indicó una conversión completa en el producto La reacción se interrumpió con una solución de NH4CI y se lavó con Las fracciones orgánicas se se secaron se filtraron y se concentraron para dar un residuo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice REDISEP de 24 de acetona en para proporcionar 94 de en forma de un sólido de color EJEMPLO 61 f2 A una suspensión del producto del ejemplo etapa 10 en DCM se añadieron Et3N y cloruro de La mezcla se agitó a TA durante una Se diluyó con se lavó con NH4CI se concentró y se separó mediante cromatografía de capa fina preparativa con 5 de para dar 84 de en forma de un sólido de color EM EJEMPLO 62 de EJEMPLO 63 l de EJEMPLO 64 de 641 Etapa 1 A la solución de carboxilato de en THF se añadió M de solución de MeMgBr en THF a y se agitó a durante 20 CCF y indicó que el mayor era el producto 50 y material de la reacción se interrumpió con HCI 1 a pH 12 mi HCI 1 y se diluyó con EtOAc Las capas se y la capa se extrajo de nuevo con EtOAc mi x Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con se secaron sobre MgS04 se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice columna de eluyendo con 100 hexano durante 400 gradiente al 35 de acetona para dar 1430 mg de material de partida y 1130 mg de 6 butoxicarboni de en forma de un sólido de color amarillo Etapa 2 A una solución del producto de la etapa 1 en DCM a se añadió DEOXOFLUOR y EtOH y la mezcla se agitó a durante 30 La reacción se interrumpió con Las capas se y la capa se extrajo de nuevo con DCM 30 La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 se se evaporó a sequedad a presión El residuo se purificó por cromatografía en columna usando columna de gel de sílice columna de eluyendo con 100 de durante 400 gradiente al 60 de EtOAc para dar la mezcla de de y 6 butoxicarboni de en forma de un sólido de color blanco EM indica la relación aproximadamente Etapa 3 La mezcla de reacción de y que aproximadamente el 80 de y 20 de se suspendió en THF MeOH y y el LiOH se Se agitó a TA durante La muestra que se había completado la Se acidificó a pH 2 3 con una solución 1 N de HCI mi de HCI 1 a y se diluyó con EtOAc Las capas se y la capa se extrajo de nuevo con EtOAc mi x Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera 6 se secaron sobre se filtraron y se concentraron al La capa concentrada se destiló de forma azeotrópica con tolueno y se mantuvo al vacío durante una noche para dar 256 mg de la mezcla de ácidos que se usaron sin Una mezcla de reacción de ácido y ácido carboxílico CDI en THF se agitó en un baño de aceite a durante 3 a continuación se enfrió a A esta mezcla de reacción se añadió y DBU en THF y la mezcla se agitó en un baño de aceite a durante La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc se lavó con NH4CI 4 y se secó sobre se se El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice columna de eluyendo con 100 hexano para 200 gradiente al 40 de acetona para dar mezcla de que se separaron mediante cromatografía de fluidos supercríticos para Ejemplo RMN d J J J J J J Ejemplo RMN d J J 3 J J 3 J 3 J Ejemplo RMN d J J 3 J J 3 EJEMPLO 65 de EJEMPLO 66 de ter Etapa 1 La mezcla de reacción de de etilo y yoduro de sodio en mi de morfolina en un vial de microondas se agitó durante 24 h a La indicó la reacción casi se había Se evaporó a presión reducida para retirar la morfolina en se diluyó con EtOAc y agua Las capas se y la capa se extrajo de nuevo con EtOAc mi x Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera se secaron sobre MgS04 se y el solvente se evaporó a presión El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice columna de carga en eluyendo con 100 de hexano durante 300 gradiente al 40 de EtOAc para producir el producto de la etapa 1 en forma de un sólido de color amarillo Etapa 2 A la mezcla de reacción del producto de la etapa 1 en THF MeOH y se añadió el LiOH a Se agitó a TA durante La muestra que se había completado la Se acidificó a pH 2 3 con una solución 1 de HCI mi de HCI 1 a y se diluyó con EtOAc Las capas se y la capa se extrajo de nuevo con mi x Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera 3 se secaron sobre se filtraron y se evaporaron a presión El concentrado resultante se destiló de forma azeotrópica con tolueno y se mantuvo al vacío durante una noche para dar 104 mg del producto de la etapa 2 en forma de un sólido de color blanco que se usó sin purificación Etapa 3 Una solución del producto de la etapa 2 y CDI en THF se agitó en un baño de aceite que se mantuvo a durante 3 a continuación se enfrió a A esta mezcla de reacción se añadió y DBU en THF y la mezcla se agitó en un baño de aceite que se mantuvo a durante La indicó que la reacción casi se había La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc se lavó con NH4CI 4 y se secó sobre MgS04 se filtró y se El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice columna de carga en eluyendo con 100 de hexano para 200 gradiente al 45 de acetona hexanos para dar de ter en forma de un sólido de color La mezcla isomérica de de se separó y se purificó con MeOH al 50 de 70 100 sobre una columna de IC 250 para obtener y Ejemplo RMN d RMN d J J J J J J J J J J J 3 Ejemplo RMN d RMN d J J J J J J J J J J EJEMPLO 67 de Etapa 1 A una solución del compuesto del ejemplo 60 en CH2CI2 se añadió peryodinano de a La reacción se agitó 2 en esa fase la indicó el consumo completo del material de partida nuevo pico que se corresponde con la masa del producto dihidrato se observó por La reacción se interrumpió con solución de al 10 y una solución de y se agitó durante 15 min a Después de separar la fracción la capa se lavó dos veces con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 seguido de La fracción orgánica se secó se se concentró para dar el producto de la etapa 1 98 de en forma de un sólido de color que se usó sin Etapa 2 A una solución del producto de la etapa 1 en DCE se añadió piperidina a La reacción se agitó durante 15 min y después se trató con mi de AcOH seguido de triacetoxiborohidruro de sodio a La reacción se agitó a TA durante 16 h y después se diluyó con CH2CI2 y se lavó dos veces con seguido de La fracción orgánica se secó se se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de acetona en para proporcionar de EJEMPLOS El cuadro 1 ilustra Inhibidores de VHC proteasa La referencia a indica el ejemplo que describe el procedimiento general empleado para producir el El procedimiento se modificó según era Mediante el uso de los procedimientos apropiados o una combinación de procedimientos y los productos intermedios se prepararon los compuestos de los ejemplos tal como se muestra en el cuadro 1 a Todos los compuestos preparados a partir de productos intermedios racémicos se separaron a partir de diastereómeros resultantes usando cromatografía en columna de fase normal o inversa siguiendo la formación del macrociclo o después de la etapa CUADRO 1 Compuestos de Ejemplos l I l l I EJEMPLO 527 OMe Procedimientos Boc se manipuló sintéticamente siguiendo los procedimientos que se han descrito anteriormente para obtener el producto intermedio espirocíclico requerido B O Boc 0 El producto intermedio de se manipuló sintéticamente usando los procedimientos que se han descrito anteriormente para obtener el producto intermedio de requerido Una solución de en metanol se trató con quinolina y catalizador de Lindlar La mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente de Después de 2 h CCF mostró una reacción Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró hasta casi sequedad en El residuo se recogió en éter y se lavó con HCI 1 M x 25 y salmuera se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró en El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con tapón de oro Redisep usando diclorometano para eluir la El producto de se obtuvo en forma de un aceite Un matraz de fondo redondo se cargó con una solución de alcohol en seco La solución se enfrió en un baño de hielo agua y se trató con imidazol y trifluorometanosulfonato de El baño de refrigeración se retiró después de 10 min y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una La mezcla se diluyó con etil éter La capa orgánica se lavó con HCI 1 x 20 bicarbonato de sodio saturado y salmuera se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró en rotavap para dar el producto en bruto 103 de en forma de un aceite No se realizó purificación adicional Un matraz de fondo redondo se cargó con una solución de alqueno en acetona y agua Más acetona se añadió seguido de osmiato de potasio dihidrato Después de 5 min se añadió peryodato de sodio Una suspensión espesa se formó después de 5 min y la agitación se continuó durante 3 CCF de acetato de etilo en mostró que no quedaba más alqueno Los sólidos se retiraron por La torta de filtro se lavó con acetona El filtrado se enfrió en un baño de hielo Tiosulfato de sodio al 5 se añadió La agitación se continuó durante 10 La mezcla se extrajo con acetato de etilo x 20 Los extractos orgánicos combinados se lavaron con tiosulfato de sodio al 5 y salmuera se secaron sobre sulfato de se filtraron y se concentraron hasta casi La acetona residual se con tolueno x 10 para dar el producto intermedio de aldehido en bruto en forma de un aceite incoloro que se usó sin purificación El producto intermedio de aldehido se disolvió en y metanol La solución se enfrió en agua enfriada con un baño de hielo y se trató con borohidruro de sodio La agitación se continuó durante 30 La mezcla se trató con cloruro de amonio saturado y se agitó durante 10 Agua se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo La capa se acidificó con HCI 1 M y se extrajo con acetato de etilo Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera se secaron sobre sulfato de se filtraron y se concentraron en El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con tapón de oro Redisep del 0 al 100 de acetato de etilo en para dar el producto de en forma de un aceite Un matraz de fondo redondo se cargó con alcohol trifenilfosfina y seco se añadió a 0 seguido por una adición lenta de DIAD La mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio semisaturado x 25 agua y salmuera se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró en El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con tapón de oro Redisep del 0 al 30 de acetato de etilo en para dar el producto 88 de en forma de un aceite Un matraz de fondo redondo se cargó con una solución de sulfuro en CH2CI2 La solución se enfrió en un baño de hielo agua y se trató con al 75 El baño de refrigeración se retiró después de 10 min y la mezcla se agitó a temperatura Después de 6 h la mostró una conversión La mezcla de reacción se enfrió y se inactivó con tiosulfato de sodio al 10 se agitó durante 5 min seguido de la adición de bicarbonato de sodio saturado La mezcla se agitó durante 5 min y se extrajo con acetato de etilo x 40 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con carbonato de potasio al 10 x 15 y salmuera se secaron sobre sulfato de se filtraron y se concentraron en El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice Redisep del 0 al 25 de acetato de etilo en para dar el producto 91 de un aceite Una solución de la sulfona en seco se enfrió en un baño de seco y se trató con hexametildisilazida de potasio 1 M La solución amarilla resultante se agitó durante 45 min seguido de la adición de aldehido en seco La mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante una La reacción se interrumpió mediante la adición de agua y se agitó durante 5 HCI 1 M se añadió y el producto se extrajo en acetato de etilo Tras la separación la capa orgánica se lavó con salmuera se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró en El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice Redisep del 0 al 70 de acetato de etilo en para dar el producto de en forma de un aceite Un matraz de fondo redondo se cargó con una solución de en Se añadió paladlo al 10 sobre carbono y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente de Después de 3 h la mostró la hidrogenación completa del doble Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se trató con TBAF 1 M a temperatura A 1 h la mostró que no había nada más presente del silil La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró en El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con tapón de oro Redisep del 0 al 60 de acetona en para dar el producto 89 de en forma de una espuma Un tubo de reacción se cargó con y doroformiato de Acetonitrilo se añadió para disolver los sólidos seguido de la adición de piridina La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que ya no quedaba más material de mostró que no quedaba más material de partida después de 2 La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCI x 30 La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró en El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con tapón de oro Redisep del 0 al 60 de acetato de etilo en para dar el producto 12 86 de en forma de una espuma Un matraz de fondo redondo se cargó con carbonato mezclado y clorhidrato de amina clorhidrato de La mezcla se disolvió en acetonitrilo seco seguido de la adición de base de Hunig La mezcla se agitó durante una Una solución de DMAP en THF se añadió y la mezcla se agitó durante una mostró que quedaba aproximadamente el 20 de material de partida y la mezcla se mantuvo a 5 a lo largo de una mostró que quedaba aproximadamente el 7 de material de La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCI M bicarbonato de sodio saturado y salmuera se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró en El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con tapón de oro Redisep del 0 al 50 de acetona en para dar el producto 75 de en forma de una espuma El producto intermedio se disolvió en CH2CI2 y se trató con TFA La solución resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se alcanzó la desprotección completa de los radicales de y éster Después de 4 h la EM mostró una reacción La mezcla se concentró en rotavap para dar el producto 103 de en forma de un aceite ligeramente El producto se secó de forma azeotrópica con tolueno x 3 No se realizó purificación adicional Un matraz de fondo redondo se cargó con HATU y DMF seca La solución resultante se enfrió en un baño de y base de Hunig se añadió seguido de una adición lenta de una solución del aminoácido en DMF seca a lo largo de 15 min de La reacción se agitó durante una noche de 0 a 25 La mezcla de reacción se concentró hasta casi sequedad en rotavap de alto y el residuo se diluyó con acetato de etilo La mezcla se lavó con HCI M bicarbonato de sodio semisaturado x 5 y salmuera La capa orgánica se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró en El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con tapón de oro Redisep del 0 al 50 de acetona en para dar el producto 89 de en forma de un polvo de color Un matraz de fondo redondo se cargó con éster metílico e hidróxido de litio MeOH y agua se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura a 3 h mostró una reacción La reacción se trató con didorometano y agua HCI 1 M se añadió hasta pH ácido Las capas se La capa se extrajo con didorometano y acetato de etilo Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera se secaron sobre sulfato de se filtraron y se concentraron para dar el producto 95 de en forma de un polvo de color No se realizó purificación adicional alguna para el Un matraz de fondo redondo se cargó con el ácido metilbencenosulfonato de vinilciclopropanocarboxamida y HATU La mezcla se disolvió en DMF seca seguido de la adición de base de Hunig La mezcla se agitó durante una El DMF se retiró en rotavap usando alto vacío y el residuo se trató con acetato de etilo La capa orgánica se lavó con HCI M bicarbonato de sodio semisaturado x 3 y salmuera se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró en El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con tapón de oro Redisep del 0 al 60 de acetona en para dar el producto 527 81 de en forma de un polvo de color El producto 527 81 de se disolvió en acetonitrilo y se enfrió en un baño de hielo Una solución M de hidróxido de potasio se añadió y la mezcla se agitó durante 5 La mezcla se concentró a sequedad en rotavap y se secó al vacío para dar la sal de potasio de 527 81 de en forma de un polvo de color EJEMPLO 528 Síntesis adicional En lo sucesivo se proporcionan ejemplos adicionales de síntesis de diferentes Estos ejemplos ilustran adicionalmente diferentes técnicas de síntesis que pueden emplearse para los compuestos que se describen en la presente Síntesis de Etapa 1 Una solución de en 3 mi de HCI 4 N en dioxano se agitó a ta durante 2 h y se El residuo se evaporó dos veces con tolueno y dos veces con éter para dar el producto en bruto de la etapa 1 como una sal de EM Etapa 2 Una solución del producto de la etapa 1 Et3N y cloroformiato de isopropilo en 1 mi de diclorometano se agitó a ta durante 2 se diluyó con se lavó 2x con agua y se concentró y se purificó por CCF preparativa eluyendo con 5 para dar EM Síntesis de Etapa 1 A una mezcla de 519 y 173 a temperatura ambiente se añadió agua y la mezcla se dejó calentar a y se agitó durante 1 Se retiró del baño y cloroacetona 433 se añadió a continuación cuidadosamente y la reacción se dejó a temperatura ambiente durante un a continuación se dejó que se calentara a y se agitó durante 5 HCI 1 N se añadió ajustando el pH El sólido que se estaba separando se filtró y se secó con Se secó a 50 con bomba de vacío durante varias horas hasta que no se encontraba presente nada de agua produciendo el producto de la etapa 1 del 95 Etapa 2 El producto de la etapa 1 139 en THF a temperatura ambiente se trató con NBS 167 y la mezcla se agitó durante 4 La mezcla se inactivó a temperatura ambiente con salmuera saturada y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna varias veces sobre gel de sílice 330 eluyendo con para dar bromuro como un sólido de color rojo en un rendimiento combinado del 56 Etapa 3 Al producto de la etapa 2 y en dioxano a temperatura ambiente se añadió 155 y la mezcla se dejó calentar a 110 y se agitó durante 3 La mezcla se trató con 240 mi de HCI 1 N y se agitó durante 90 min a temperatura La mezcla se inactivó a temperatura ambiente con acuoso saturado y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre se filtraron y se concentraron al La mezcla en bruto se recogió en hexanos y se lavó con La capa de hexano se concentró al vacío y el residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dos veces para producir g del producto de la etapa 3 en forma de un sólido de color amarillo Etapa 4 A una solución de cetona de la etapa 3 en MeOH a temperatura ambiente se añadió pirrolidina seguido de tamices moleculares de 4 y la mezcla se calentó a usando microondas alta absorbancia y se agitó durante 30 La mezcla se filtró lavando la torta con El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 120 eluyendo con Hexanos para producir g del producto de la etapa 4 en forma de un sólido de color amarillo como una mezcla de Etapa 5 A una solución de productos diastereoméricos procedente de la etapa 4 en THF y MeOH a se añadió NaBH4 y se agitó a esa temperatura durante 30 Tras el consumo completo del material de la mezcla se inactivó a con una solución de NH4CI acuoso saturado y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se concentraron al vacío para producir un sólido incoloro con un 100 de Etapa 6 A una solución del producto de la etapa 6 en CH2CI2 a se añadió Et3N seguido de CH3S02CI y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante una El análisis de mezcla de reacción con Indicó presencia de material de partida sin Se enfrió a y Et3N adicional y CH3S02CI se añadieron y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 La mezcla de reacción se Inactivo a temperatura ambiente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 120 eluyendo con Hexanos para dar cloruro en forma de un aceite de color 90 Etapa 7 A una solución del producto de la etapa 6 en EtOAc a temperatura ambiente se añadió paladio al 5 sobre carbono y la mezcla se desgasificó y se rellenó con un balón de hidrógeno a temperatura ambiente y se agitó durante 3 Tras el consumo completo del material de partida tal como se indica mediante CCF y la mezcla se filtró sobre lavando la torta con EtOAc y El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 120 eluyendo con para dar el producto reducido como una espuma de color amarillo con un 92 de Etapa 8 A una solución del producto de la etapa 7 se añadió HCI 4 N en dioxano 89 a TA y la mezcla se agitó durante 2 La mezcla de reacción se La mezcla en bruto se con tolueno veces hasta la sequedad de todos los 100 Etapa 9 OCF A una solución del producto de la etapa 8 sal de ácido y HATU en DMF a temperatura ambiente se añadió DIPEA y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una La reacción era turbia y no 5 mi adicionales de 20 mi de DCM y de base de Hunig y se dejó agitar a temperatura ambiente durante una La mezcla se diluyó a temperatura ambiente con agua y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice a través de un gradiente lento 120 eluyendo con Hexanos para dar dos diastereómeros desacoplados del producto en un 40 y 32 10 A una solución de diastereómero no polar procedente de la etapa 9 en THF MeOH y a TA se añadió LiOH y la mezcla se dejó calentar a 50 y se agitó durante 2 LA de la mezcla de reacción indicó el consumo completo del material de La mezcla se inactivó a temperatura ambiente concentrando MeOH y THF añadiendo a continuación una solución de HCI M acuoso hasta que La solución principalmente acuosa se extrajo a continuación con EtOAc varias Las capas orgánicas combinadas se secaron con se filtraron y se concentraron al El material en bruto se usó tal como se encuentra en la siguiente etapa 99 Etapa 11 A una solución del producto de la etapa 10 y amina en DMF a temperatura ambiente se añadió HATU seguido de base de Hunig y la mezcla se agitó a TA durante una La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 80 eluyendo con Hexanos para en el producto en un de Etapa 12 OCF OCF3 Una solución del producto de la etapa 10 dicloruro de y en DCE a temperatura ambiente se se puso en una atmósfera de a continuación se calentó a y se agitó durante 3 La indicó de se dejó agitar durante una hora adicional a La mezcla se inactivó a temperatura ambiente con 1 mi de butil vinil éter y se concentró a El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 40 eluyendo con Hexanos para en el orden de un producto que contiene el de material de partida no Se trató con 51 mg de catalizador de Zhan y 10 mg y se calentó a durante 2 La indicó que se había consumido todo el La mezcla se inactivó a temperatura ambiente con 1 mi de butil vinil éter y se concentró a El residuo se combinó con mg de material y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 80 eluyendo con Hexanos para dar el producto con un 71 Etaoa 13 F X F F Una solución del producto de la etapa 11 en HCI 4 M en dioxano se agitó a TA durante 2 La Indicó el consumo completo del material de La mezcla de reacción se concentró a sequedad para producir la sal de amina a 100 Etapa 14 A una solución del producto de la etapa 12 en DC a temperatura ambiente se añadió trietilamina seguido de cloroformiato de isobutilo y la mezcla se agitó durante 1 h en una atmósfera de La indicó que la reacción se había La mezcla se inactivó a temperatura ambiente con agua y se extrajo con CH2CI2 y se secó sobre se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 4 eluyendo con para dar en forma de un sólido de color amarillo con un 48 de Síntesis de El producto del ejemplo 40 etapa 1 se convirtió en siguiendo el procedimiento en el ejemplo 40 etapa 2 donde el cloroformiato de neopentilo se sustituyó por cloroformiato de Síntesis de A una solución del producto del ejemplo etapa 10 en DCE se añadió y la mezcla se enfrió a AcOH y se añadieron y la mezcla se agitó a durante un par de minutos y a ta durante 18 La mezcla de reacción se trató con hldrogenocarbonato de sodio acuoso y se agitó durante 1 h a Se extrajo con Las fracciones orgánicas combinadas se combinaron y el solvente se evaporó a presión La mezcla en bruto se purificó por CCF eluyendo con eOH al 5 para dar de en forma de un sólido de color blanco y de en forma de un sólido de color Síntesis de Etapa 1 A un matraz que contiene el producto de ejemplo etapa 9 se añadió una solución 4 N de HCI en dioxano 160 y la mezcla se agitó a ta durante 2 El precipitado se trituró con 300 mi de hexanos y la capa transparente se Esto se repitió dos veces y el residuo resultante se evaporó con diclorometano seguido de hexanos para dar el producto de la etapa 1 en forma de un sólido de color 103 de EM Etapa 2 En un vial para microondas se combinaron el producto de la etapa 1 y de potasio seguido de la adición de dioxano y precatalizador de indolina BrettPhos Esta mezcla se purgó a continuación con nitrógeno y se Esta mezcla se calentó a 80 durante 2 La mezcla se enfrió a se diluyó con acetato de se lavó con cloruro de amonio acuoso y el solvente se evaporó a presión El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de eluyendo con para dar de en forma de un sólido de color EM Síntesis de Etapa 1 se convirtió en ácido carboxílico usando el procedimiento que se describe para la síntesis del ejemplo etapa Etapa 2 El producto de la etapa 1 se convirtió en cetona macrocíclica usando los procedimientos que se describen para la síntesis del ejemplo etapas Etapa 3 El producto de la etapa 2 se convirtió en cloruro tal como se ha descrito para la síntesis del ejemplo etapas Etapa 4 A una solución del producto de la etapa 3 en THF y MeOH se añadió Et3N seguido de catalizador de Lindlar La reacción se hidrogenó balón de a temperatura ambiente durante 2 fase en la que indicó una conversión Se añadieron g adicionales de catalizador de Lindlar y la reacción se agitó bajo un balón de H2 durante 6 h La reacción se filtró a través de se aclaró con diclorometano y se Ei sólido de color amarillo sin procesar se purificó por cromatografía en columna de acetato de para proporcionar el producto desdorado de en forma de un sólido de color Etapa 5 A una solución del producto de la etapa 4 en THF se añadió TBAF M en a temperatura Después de agitar durante h la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo Los extractos orgánicos se se secaron con sulfato de sodio y se El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de para proporcionar el macrociclo desprotegido 92 de en forma de un sólido de color Etapa 6 Una mezcla del macrociclo desprotegido bromhidrato de y en DMF se agitó a 4 La reacción se interrumpió con solución 2 de LiCI y se extrajo con acetato de etilo Los extractos orgánicos se se secaron sobre sulfato de sodio y se El material en bruto se purificó por cromatografía en columna de en para producir el producto alquilado 77 de en forma de un sólido de color Etapa 7 1 El producto de la etapa 6 se convirtió en producto de usando el procedimiento que se describe para la síntesis del ejemplo etapa Etapa 8 El producto de la etapa 7 se convirtió en la sal de amina usando HCI 4 M en dioxano usando el procedimiento que se describe para la síntesis del ejemplo etapa Etapa 9 La sal de amina procedente de la etapa 8 se convirtió en el ejemplo siguiendo el procedimiento que se describe para la síntesis del ejemplo 47 etapa EJEMPLOS El cuadro 2 inhibidores de HCV proteasa Referencia a Indica el ejemplo que describe el procedimiento general empleado para producir el El procedimiento se modificó según sea Al usar los procedimientos apropiados o combinación de los procedimientos y los productos intermedios los compuestos de los ejemplos se como se muestra en el cuadro 2 de CUADRO 2 Compuestos de los ejemplos EJEMPLO 607 Procedimientos se manipuló sintéticamente siguiendo los procedimientos que se han descrito anteriormente para obtener el producto intermedio espirocíclico requerido Boc Boc El producto intermedio de se manipuló sintéticamente usando los procedimientos que se han descrito anteriormente para obtener el producto intermedio de requerido Una solución de en metanol se trató con quinolina y catalizador de Lindlar La mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente de Después de 2 h CCF mostró una reacción Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró hasta casi sequedad en El residuo se recogió en éter y se lavó con HCI 1 M x 25 y salmuera se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró en El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con tapón de oro Redisep usando diclorometano para eluir la El producto de se obtuvo en forma de un aceite Un matraz de fondo redondo se cargó con una solución de alcohol en seco La solución se enfrió en un baño de hielo agua y se trató con imidazol y trifluorometanosulfonato de El baño de refrigeración se retiró después de 10 min y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una La mezcla se diluyó con etil éter La capa orgánica se lavó con HCI 1 M x 20 bicarbonato de sodio saturado y salmuera se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró en rotavap para dar el producto en bruto 103 de en forma de un aceite No se realizó purificación adicional OH Un matraz de fondo redondo se cargó con una solución de alqueno en acetona y agua Más acetona se añadió seguido de osmiato de potasio dihidrato Después de 5 se añadió peryodato de sodio Una suspensión espesa se formó después de 5 min y la agitación se continuó durante 3 CCF de acetato de etilo en mostró que no quedaba más alqueno Los sólidos se retiraron por La torta de filtro se lavó con acetona El filtrado se enfrió en un baño de hielo Tiosulfato de sodio al 5 se añadió La agitación se continuó durante 10 La mezcla se extrajo con acetato de etilo x 20 Los extractos orgánicos combinados se lavaron con tiosulfato de sodio al 5 y salmuera se secaron sobre sulfato de se filtraron y se concentraron hasta casi La acetona residual se con tolueno x 10 para dar el producto intermedio de aldehido en bruto en forma de un aceite incoloro que se usó sin purificación El producto intermedio de aldehido se disolvió en y metanol La solución se enfrió en agua enfriada con un baño de hielo y se trató con borohidruro de sodio La agitación se continuó durante 30 La mezcla se trató con cloruro de amonio saturado y se agitó durante 10 Agua se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo La capa se acidificó con HCI 1 M y se extrajo con acetato de etilo Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera se secaron sobre sulfato de se filtraron y se concentraron en El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con tapón de oro Redisep del 0 al 100 de acetato de etilo en para dar el producto de en forma de un aceite Un matraz de fondo redondo se cargó con alcohol trifenilfosfina y 1 seco se añadió a 0 seguido por una adición lenta de DIAD La mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio semisaturado x 25 agua y salmuera se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró en El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con tapón de oro Redisep del 0 al 30 de acetato de etilo en para dar el producto 88 de en forma de un aceite Un matraz de fondo redondo se cargó con una solución de sulfuro en CH2CI2 La solución se enfrió en un baño de hielo agua y se trató con al 75 El baño de refrigeración se retiró después de 10 min y la mezcla se agitó a temperatura Después de 6 h la mostró una conversión La mezcla de reacción se enfrió y se inactivo con tiosulfato de sodio al 10 se agitó durante 5 min seguido de la adición de bicarbonato de sodio saturado La mezcla se agitó durante 5 min y se extrajo con acetato de etilo x 40 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con carbonato de potasio al 10 x 15 y salmuera se secaron sobre sulfato de se filtraron y se concentraron en El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice Redisep del 0 al 25 de acetato de etilo en para dar el producto 91 de un aceite Una solución de la sulfona en seco se enfrió en un baño de seco y se trató con hexametildisilazida de potasio 1 M La solución amarilla resultante se agitó durante 45 min seguido de la adición de aldehido en seco La mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante una La reacción se interrumpió mediante la adición de agua y se agitó durante 5 HCI 1 M se añadió y el producto se extrajo en acetato de etilo Tras la separación la capa orgánica se lavó con salmuera se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró en El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice Redisep del 0 al 70 de acetato de etilo en para dar el producto de en forma de un aceite Un matraz de fondo redondo se cargó con una solución de en Se añadió paladio al 10 sobre carbono y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente de Después de 3 h la mostró la hidrogenación completa del doble Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se trató con TBAF 1 a temperatura A 1 h la mostró que no había nada más presente del silil La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró en El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con tapón de oro Redisep del 0 al 60 de acetona en para dar el producto 89 de en forma de una espuma Un tubo de reacción se cargó con y cloroformiato de Acetonltrilo se añadió para disolver los sólidos seguido de la adición de piridina La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que ya no quedaba más material de mostró que no quedaba más material de partida después de 2 La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCI M x 30 La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró en El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con tapón de oro Redisep del 0 al 60 de acetato de etilo en para dar el producto 12 86 de en forma de una espuma Un matraz de fondo redondo se cargó con carbonato mezclado y clorhidrato de amina clorhidrato de La mezcla se disolvió en acetonltrilo seco seguido de la adición de base de Hunig La mezcla se agitó durante una Una solución de DMAP en THF se añadió y la mezcla se agitó durante una mostró que quedaba aproximadamente el 20 de material de partida y la mezcla se mantuvo a 5 a lo largo de una mostró que quedaba aproximadamente el 7 de material de La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCI M bicarbonato de sodio saturado y salmuera se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró en El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con tapón de oro Redisep del 0 al 50 de acetona en para dar el producto 75 de en forma de una espuma El producto intermedio se disolvió en CH2CI2 y se trató con TFA La solución resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se alcanzó la desprotección completa de los restos de y áster Después de 4 h la mostró una reacción La mezcla se concentró en rotavap para dar el producto 103 de en forma de un aceite ligeramente El producto se secó de forma azeotrópica con tolueno x 3 No se realizó purificación adicional Un matraz de fondo redondo se cargó con HATU y DMF seca La solución resultante se enfrió en un baño de y base de Hunig se añadió seguido de una adición lenta de una solución del aminoácido en DMF seca a lo largo de 15 mln de La reacción se agitó durante una noche de 0 a La mezcla de reacción se concentró hasta casi sequedad en rotavap de alto y el residuo se diluyó con acetato de etilo La mezcla se lavó con HCI bicarbonato de sodio semisaturado x 5 y salmuera La capa orgánica se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró en El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con tapón de oro Redisep del 0 al 50 de acetona en para dar el producto 89 de en forma de un polvo de color Un matraz de fondo redondo se cargó con éster metílico e hidróxido de litio MeOH y agua se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura a 3 h mostró una reacción La reacción se trató con diclorometano y agua HCI 1 M se añadió hasta pH ácido Las capas se La capa se extrajo con diclorometano y acetato de etilo Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera se secaron sobre sulfato de se filtraron y se concentraron para dar el producto 95 de en forma de un polvo de color No se realizó purificación adicional alguna para el Un matraz de fondo redondo se cargó con el ácido metilbencenosulfonato de vinilciclopropanocarboxamida y HATU La mezcla se disolvió en DMF seca seguido de la adición de base de Hunig La mezcla se agitó durante una El DMF se retiró en rotavap usando alto vacío y el residuo se trató con acetato de etilo La capa orgánica se lavó con HCI M bicarbonato de sodio semisaturado x 3 y salmuera se secó sobre sulfato de se filtró y se concentró en El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice con tapón de oro Redisep del 0 al 60 de acetona en para dar el producto 607 81 de en forma de un polvo de color El producto 607 81 de se disolvió en acetonitrilo y se enfrió en un baño de hielo Una solución M de hidróxido de potasio se añadió y la mezcla se agitó durante 5 La mezcla se concentró a sequedad en rotavap y se secó al vacío para dar la sal de potasio de 607 81 de en forma de un polvo de color EJEMPLOS El cuadro 3 ilustra Inhibidores de HCV proteasa adicionales preparados de acuerdo a los procedimientos descritos en el ejemplo CUADRO 3 Compuestos de los ejemplos EJEMPLO 615 Actividad Inhibidora de NS3 de VHC de los compuestos ejemplares Los compuestos descritos en el presente documento se pueden evaluar para determinar diferentes actividades tales como la capacidad de inhibir actividad de NS3 de actividad de replicón de VHC y actividad de replicación de VHC usando técnicas bien conocidas en la técnica por Steven Carroll et Inhibition of Hepatitis C Virus RNA Repiication by Nudeoside 1 BIOLOGICAL CHEMISTRY 11979 Medición de Potencia Inhibidora de Compuesto de Replicón de Genotipo Ib La medición de la inhibición mediante compuestos se realizó usando el sistema de replicón de Se usaron varios replicones diferentes que codifican diferentes genotipos de VHC o se realizaron mediciones de potencia usando diferentes formatos del ensayo de incluyendo diferentes formas de mediciones y diferentes formatos de siembra en Véase Jan Vrolijk et A bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis 110 VIROLOGICAL METHODS 201 Steven Carroll et Inhibition of Hepatitis C Virus RNA Repiication by BIOLOGICAL CHEMISTRY 11979 Sin los principios subyacentes son comunes a todas estas determinaciones y se describen más Se usaron líneas de células que portan replicón que codifica neomicina fosfotransferasa de forma que todas las líneas celulares se mantuvieron bajo selección de G418 antes del En algunos casos las líneas celulares codificaron una fusión de Neor y se pudieron ensayar directamente mediante determinación del número de copias de ARN o indirectamente a través de la medición de la actividad de Para iniciar un las células de replicón se sembraron en placas en presencia de una serie de dilución de compuesto de ensayo en ausencia de los ensayos se realizaron en un formato de placa de 96 pocilios para operación manual o una placa de 384 pozos en un ensayo Las células de replicón y el compuesto se incubaron durante dependiendo del Al final de las células se lavaron para eliminar el medio y el compuesto y después se Para cuantificación se midieron los niveles de ARN mediante hibridación y protección de sonda o en un ensayo basado en TAQMAN y se normalizaron a niveles de ARN de ciclofilina A En algunos la actividad de luciferasa se midió usando un ensayo de luciferasa En todos los casos las determinaciones de CE50 se calcularon como un porcentaje de un control de DMSO ajustando los datos a una función de ajuste de cuatro Medición de Actividad Inhibidora de ÍKi Frente a Genotipo Frente a mutantes A156T v Frente a Genotipo 3a Un ensayo para medir actividad inhibidora es el ensayo de fluorescencia de tiempo resuelto de proteasa NS3 de VHC como se describe más adelante y en et 2008 y en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO Un ensayo de proteasa NS3 se puede por en un volumen final de 20 mI de regulador de pH de ensayo que contiene HEPES 50 pH NaCI 150 glicerol al TRITON al DTT 10 mM y PEG 8000 al La proteasa NS3 y NS A se incuba previamente con diversas concentraciones de inhibidores en DMSO durante 30 La reacción se inicia añadiendo el sustrato peptídico de FTR final 25 La hidrólisis mediada por NS3 del sustrato se desarrolló durante horas a temperatura La fluorescencia de producto se detecta usando lector de placa A Pherastar Plus o Envision Elmer Life y Analytical Sciences con excitación a 340 nm y emisión a 615 nm usando el tiempo de retardo apropiado optimizado para la sonda de fluorescencia de Las concentraciones de ensayo de diferentes formas de enzimas se seleccionan para dar como resultado una proporción de señal a fondo Los valores de se obtienen usando un ajuste de cuatro parámetros convencional a los Los valores de se obtienen a partir de valores de usando la siguiente CI50 donde es la concentración de sustrato peptídico en la reacción y KM es la constante de Véase Gallinari 38 Gallinari et 72 Taliani et 240 Mao et Biochemistry El ensayo descrito anteriormente se desarrolló frente a genotipo Ib a una concentración de nM frente a cepas mutantes A156T a una concentración de nM y frente a genotipo 3a a una concentración de El cuadro 4 proporciona datos de inhibición de los compuestos ilustrativos obtenidos de acuerdo con los procedimientos CUADRO 4 Datos de Actividad Inhibidora para Compuestos de los Ejemplos 5 10 15 20 25 30 5 10 15 20 25 30 35 5 10 15 20 25 30 35 Se apreciará que diversas de las características descritas anteriormente y otras características y funciones o alternativas de las se pueden combinar de forma deseable en muchos otros sistemas o aplicaciones También que se pueden realizar posteriormente diversas variaciones o mejoras no previstas o no anticipadas en la misma por los expertos en la materia que también tienen por objeto estar incluidas por las siguientes insufficientOCRQuality

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del donde A se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo de alquenilo de alquinilo de alquilo de internamente alquenilo de internamente alquinilo de internamente cicloalquilo de cicloalquilo de internamente arilo y grupos bicíclicos de 9 y 10 donde dichos A alquilo de internamente alquenilo de internamente alquinilo de internamente cicloalquilo de internamente arilo y grupos bicíclicos contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada A arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 miembros y anillos aromáticos bicíclicos de 9 y 10 dicho A está sustituido por 3 o 4 sustituyentes cada RA se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de haloalquilo de alcoxi de alquilo de cicloalquilo de de C de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de alquilo de internamente haloalquilo de internamente alquilo de internamente cicloalquilo de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de CrC6 internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de C6 internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente y de internamente de internamente de internamente donde cada arilo es seleccionado independientemente del grupo que consta de anillos aromáticos de 5 y 6 miembros y anillos aromáticos bicíclicos de 9 y 10 dicho RA alquilo de internamente haloalquilo de internamente alquilo de internamente cicloalquilo de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de C internamente de internamente de internamente de C C6 internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente y de internamente de internamente de internamente contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y dicho cicloalquilo internamente sustituido es sustituido opcionalmente con 1 o 2 dos pueden junto con los átomos a los que están para formar un anillo que tiene de tres a quince átomos en el y R2 pueden junto con los átomos a los que están para formar un anillo que tiene de dieciséis a veintiún átomos en el y R1 o R4 pueden junto con los átomos a los que están para formar un anillo que tiene de dieciséis a veintiún átomos en el J se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace alquileno de O donde dichos alquileno de están sustituidos por 2 o 3 sustituyentes R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de alquilo de internamente cicloalquilo de cicloalquilo de internamente sustituido y donde dichos alquilo de internamente cicloalquilo de internamente sustituido y arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho está sustituido por 3 o 4 sustituyentes L se selecciona entre el grupo que consiste en y cada RL se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de haloalquilo de alcoxi de alquilo de cicloalquilo de de grupos alquilo de alquilo de internamente haloalquilo de internamente alcoxi de internamente alquilo de internamente cicloalquilo de internamente de internamente y alquilo de internamente donde dichos grupos alquilo de internamente haloalquilo de internamente alcoxi de internamente alquilo de internamente cicloalquilo de internamente de internamente y alquilo de internamente contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada grupo arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho es sustituido con 3 o 4 sustituyentes G se selecciona entre el grupo que consiste en o o donde se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de cicloalquilo de cicloalquilo de de de alquilo de internamente cicloalquilo de internamente cicloalquilo de internamente de y arilo internamente de donde dicho RG alquilo de internamente cicloalquilo de internamente cicloalquilo de internamente de y grupos arilo internamente de contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho está sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada se selecciona Independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de cicloalquilo de y donde cada está independientemente sustituido por 0 a 4 sustltuyentes se selecciona entre el grupo que consiste anillos arilo en los que el sistema de anillo de arilo está unido a Q y T en puntos que son dos átomos de carbono seleccionados independientemente en el anillos clcloalqullo de en los que el sistema de anillo de cicloalquilo de está unido a Q y T en puntos que son dos átomos de carbono seleccionados independientemente en el y anillos heterocíclicos en los que el sistema de anillo heterocíclico está unido a Q y T en puntos que son dos átomos seleccionados independientemente en el anillo que son dos átomos de carbono cualesquiera del anillo o un átomo de carbono del anillo y un átomo de nitrógeno del el sistema de anillo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste anillos saturados o de 5 o 6 con 3 o 4 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y anillos saturados o de 9 o 10 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y y anillos saturados o de 11 a 15 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y donde está sustituido por 1 sustituyente R1 y por 4 o 5 sustltuyentes R4 seleccionados R1 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos átomos de alquilo de alcoxi de alquilo de de de cicloalquilo de alquilo de de cicloalcoxi de alquilo de de haloalquilo de de de de de de de de de de alquilo de alquilo de internamente alcoxi de internamente alquilo de internamente de internamente de internamente cicloalquilo de internamente alquilo de internamente de internamente cicloalcoxi de internamente alquilo de de internamente haloalquilo de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de C internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente alquilo de internamente alquilo de de y grupos dicho R1 alquilo de C9 internamente alcoxi de internamente alquilo de internamente de internamente de internamente cicloalquilo de internamente alquilo de internamente de internamente cicloalcoxi de internamente alquilo de cicloalcoxi de internamente haloalquilo de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente alquilo de internamente y grupos contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada R1 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dichos grupos R1 están sustituidos por 0 a 4 sustituyentes R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de alquenilo de alquinilo de cicloalquilo de alquilo de internamente alquenilo de internamente alquinilo de internamente cicloalquilo de internamente sustituido y grupos donde dichos R2 alquilo de internamente alquenilo de internamente alquinilo de internamente cicloalquilo de internamente sustituido y grupos arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y y están unidos a través de un átomo seleccionado entre C y dicho R2 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho R2 está sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a a y un enlace directo a cuando R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a a y un enlace directo a R2 y junto con los átomos a los que están forman un anillo que tiene de quince a veintiún átomos en el anillo y que contiene 2 o 3 dobles enlaces y 2 o 3 triples T se selecciona entre el grupo que consiste en y donde cada uno de q y ql se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en 1 o y cada T está sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados entre Q se selecciona entre el grupo que consiste en y donde p y pl se seleccionan independientemente entre 3 o cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en átomos de alquilo de alcoxi de de de de de de de de de de cicloalquilo de alquilo de internamente alcoxi de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de Internamente de internamente de Internamente de internamente de internamente cicloalquilo de Internamente sustituido y donde dicho R4 alquilo de Internamente alcoxi de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente de internamente cicloalquilo de internamente sustituido y grupos arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada R4 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho R4 alquilo de alcoxi de cicloalquilo de y grupos arilo están sustituidos por 0 a 4 sustituyentes dos R4 pueden junto con los átomos a los que están para formar un y m es 2 o 2 El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado además porque A se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de alquenilo de alquinllo de cicloalquilo de y grupos blcíclicos de 9 y 10 donde dicho A arilo y grupos bicíclicos contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada A ariio se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 miembros y anillos aromáticos bicíclicos de 9 y 10 dicho A está sustituido por 3 o 4 sustituyentes cada se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de haloalquilo de alcoxi de alquilo de cicloalquilo de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de C de de de de de de de de de y de de de donde dos pueden junto con los átomos a los que están para formar un anillo que tiene de tres a quince átomos en el y R2 pueden junto con los átomos a los que están para formar un anillo que tiene de dieciséis a veintiún átomos en el RA y R1 o R4 pueden junto con los átomos a los que están para formar un anillo que tiene de dieciséis a veintiún átomos en el J se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace alquileno de RJ I RJ donde dicho alquileno de están sustituidos por 2 o 3 sustituyentes se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de cicloalquilo de y donde dichos RJ y ariio contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada arito se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho RJ está sustituido por 3 o 4 sustituyentes L se selecciona entre el grupo que consiste en y cada RL se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de haloalquilo de alcoxi de alquilo de cicloalquilo de de y grupos alquilo de donde dichos grupos RL y contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada grupo RL arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 G se selecciona entre el grupo que consiste en o O donde se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de cicloalquilo de cicloalquilo de de y alquilo de donde dichos grupos y grupos arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho está sustituido por 1 o 2 sustituyentes RA seleccionados cada RG1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de cicloalquilo de y donde cada está independientemente sustituido por 0 a 4 sustituyentes se selecciona entre el grupo que consiste anillos arilo en los que el sistema de anillo de arilo está unido a Q y T en puntos que son dos átomos de carbono seleccionados independientemente en el anillos cicloalquilo de en los que el sistema de anillo de cicloalquilo de está unido a Q y T en puntos que son dos átomos de carbono seleccionados Independientemente en el y anillos heterocíclicos en los que el sistema de anillo heterocíclico está unido a Q y T en puntos que son dos átomos seleccionados independientemente en el anillo que son dos átomos de carbono cualesquiera del anillo o un átomo de carbono del anillo y un átomo de nitrógeno del y el sistema de anillo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste anillos saturados o de 5 o 6 con 3 o 4 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y anillos saturados o de 9 o 10 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y y anillos saturados o de 11 a 15 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y donde está sustituido por 1 sustituyente R1 y por 4 o 5 sustituyentes R4 seleccionados R1 se selecciona entre el grupo que consiste en átomos de alquilo de alcoxi de alquilo de de de cicloalquilo de alquilo de de cicloalcoxi de alquilo de C cicloalcoxi de haloalquilo de de de de de de de de de de alquilo de y grupos dichos R1 y grupos contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados Independientemente entre el grupo que consiste en S y cada R1 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dichos grupos R1 están sustituidos por 0 a 4 sustituyentes R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de alquenllo de alquinilo de cicloalquilo de y grupos donde dichos R2 y grupos arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y y están unidos a través de un átomo seleccionado entre C y dicho R2 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho R2 está sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a a y un enlace directo a cuando R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a a y un enlace directo a R2 y junto con los átomos a los que están forman un anillo que tiene de quince a veintiún átomos en el anillo y que contiene 2 o 3 dobles enlaces y 2 o 3 triples T se selecciona entre el grupo que consiste en y donde cada uno de q y ql se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en 1 o y T está sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados entre Q se selecciona entre el grupo que consiste en y donde p y se seleccionan independientemente entre 3 o cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en átomos de alquilo de alcoxi de de de de de de de de de de cicloalquilo de y donde dichos grupos R4 arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada R4 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dichos grupos R4 alquilo de alcoxi de cicloalquilo de C8 y grupos arilo están sustituidos por 0 a 4 sustituyentes dos R4 pueden junto con los átomos a los que están para formar un y m es 2 o El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado además porque A se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de alquenilo de alquinilo de cicloalquilo de arilo y grupos bicíclicos de 9 y 10 donde dichos A arilo y grupos bicíclicos contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada A arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 miembros y anillos aromáticos bicíclicos de 9 y 10 dicho A está sustituido por 3 o 4 sustituyentes cada RA se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de haloalquilo de alcoxi de alquilo de cicloalquilo de de de de de de de de de de de de de de de de de C de de de de de de de de de Cr de de de de de de de de de y de de de donde dos RA pueden junto con los átomos a los que están para formar un anillo que tiene de tres a quince átomos en el y R2 pueden junto con los átomos a los que están para formar un anillo que tiene de dieciséis a veintiún átomos en el y R1 o R4 pueden junto con los átomos a los que están para formar un anillo que tiene de dieciséis a veintiún átomos en el J se selecciona entre el grupo que consiste donde dichos alquileno de están sustituidos por 2 o 3 sustituyeles se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de cicloalquilo de y donde dicho R contiene 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada R2 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho está sustituido por 3 o 4 sustituyentes L se selecciona entre el grupo que consiste en y cada RL se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de haloalquilo de C alcoxi de alquilo de cicloalquilo de de y alquilo de donde cada grupo arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 G se selecciona entre el grupo que consiste en donde se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de cicloalquilo de cicloalquilo de de y de donde dichos grupos arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho está sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de cicloalquilo de y donde cada está independientemente sustituido por 0 a 4 sustituyentes e selecciona entre el grupo que consiste anillos arilo en los que el sistema de anillo de arilo está unido a Q y T en puntos que son dos átomos de carbono seleccionados independientemente en el anillos cicloalquilo de en los que el sistema de anillo de cicloalquilo de está unido a Q y T en puntos que son dos átomos de carbono seleccionados independientemente en el y anillos heterocíclicos en los que el sistema de anillo heterocíclico está unido a Q y T en puntos que son dos átomos seleccionados independientemente en el anillo que son dos átomos de carbono cualesquiera del anillo o un átomo de carbono del anillo y un átomo de nitrógeno del y el sistema de anillo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste anillos saturados o de 5 o 6 con 3 o 4 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y anillos saturados o de 9 o 10 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y y anillos saturados o de 11 a 15 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y donde está sustituido por 1 sustituyente R1 y por 4 o 5 sustituyentes R4 seleccionados R1 se selecciona entre el grupo que consiste en átomos de alquilo de alcoxi de alquiló de de de cicloalquilo de alquilo de de cicloalcoxi de alquilo de dcloalcoxi de haloalquilo de de de de de de de de de de alquilo de y grupos dichos R1 y grupos contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada R1 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dichos grupos R1 están sustituidos por 0 a 4 sustituyentes R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de alquenilo de alquinilo de cicloalquilo de y grupos donde dichos grupos R2 contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y y están unidos a través de un átomo seleccionado entre C y dicho R2 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho R2 está sustituido por 1 o 2 sustituyentes RA seleccionados R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a a y un enlace directo a cuando R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a a y un enlace directo a R2 y junto con los átomos a los que están forman un anillo que tiene de quince a veintiún átomos en el anillo y que contiene 2 o 3 dobles enlaces y 2 o 3 triples T se selecciona entre el grupo que consiste en y donde cada uno de q y ql se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en 1 o y T está sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados entre Q se selecciona entre el grupo que consiste en y donde p y se seleccionan independientemente entre 3 o cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en átomos de alquilo de C alcoxi de de de de de de de de de de cicloalquilo de y donde dichos grupos R4 arilo contienen 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada R4 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dichos R4 alquilo de alcoxi de cicloalquilo de y grupos arilo están sustituidos por 0 a 4 sustituyentes dos R4 pueden junto con los átomos a los que están para formar un y m es 2 o El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado además porque y R2 se junto con los átomos a los que están para formar un anillo en el que el enlace de a R2 contiene de seis a nueve El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado además porque y R1 se junto con los átomos a los que están para formar un anillo en el que el enlace de RA a R1 contiene de seis a nueve El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado además porque y R4 se junto con los átomos a los que están para formar un anillo en el que el enlace de RA a R4 contiene de seis a nueve El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación o una sal farmacéuticamente aceptable del caracterizado además porque R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a a y un enlace directo a y donde R2 y junto con los átomos a los que están forman un anillo que tiene de quince a veintiún átomos en el anillo y que contiene 2 o 3 dobles enlaces y 2 o 3 triples El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación caracterizado además porque y R1 se junto con los átomos a los que están para formar un anillo en el que el enlace de RA a R1 contiene de seis a nueve y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a a y un enlace directo a y donde R2 y junto con los átomos a los que están forman un anillo que tiene de quince a veintiún átomos en el anillo y que contiene 2 o 3 dobles enlaces y 2 o 3 triples El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación caracterizado además porque y R4 se junto con los átomos a los que están para formar un anillo en el que el enlace de a R4 contiene de seis a nueve y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a a y un enlace directo a y donde R2 y junto con los átomos a los que están forman un anillo que tiene de quince a veintiún átomos en el anillo y que contiene 2 o 3 dobles enlaces y 2 o 3 triples El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación caracterizado además porque el compuesto es un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del donde cada Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en N y El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque el compuesto de fórmula la es un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque el compuesto de fórmula la es un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 10 a la reivindicación caracterizado además porque cada Z se selecciona independientemente entre N y El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 10 a la reivindicación caracterizado además porque sustituido por 2 o 3 sustituyeles El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación caracterizado además porque cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de alcoxi de sustituido por 2 o 3 El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación caracterizado además porque cada se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación caracterizado además porque R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación caracterizado además porque T se selecciona entre El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación caracterizado además porque Q se selecciona entre RA RA RA El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación caracterizado además porque m es El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación caracterizado además porque G se selecciona entre el grupo que consiste en H I I El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación caracterizado además porque G se selecciona entre el grupo que consiste en El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación caracterizado además porque se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación caracterizado además porque R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación caracterizado además porque R3 se selecciona entre el grupo que consiste en a y a El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación caracterizado además porque A se selecciona entre el grupo que consiste en El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación caracterizado además porque A es El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste i I I I I 3 OCH3 I I ? F F F F F F F 7 I F F F I I I 1 y sus sales farmacéuticamente El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consta se o su sal farmacéuticamente El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación caracterizado además porque el compuesto es un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del A se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de y donde dichos grupos A arllo contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada A arllo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dicho A está sustituido por 1 o 2 sustituyeles cada RA se selecciona Independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de y O cicloalqullo de es un enlace directo o es G es O o O o O vVV es alquilo de R3 es a donde R2 y R3 forman un enlace macrocícllco que contiene 1 doble T es Q se selecciona entre el grupo que consiste en lo seleccionado entre se selecciona entre el grupo que consiste en sustituido por 1 sustituyente R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de y grupos dichos grupos R1 arilo contienen O o 1 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en S y cada R1 arilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillos aromáticos de 5 y 6 dichos grupos R1 están sustituidos por O a 4 sustituyentes cada R4 se I selecciona entre el grupo que consiste en 0CF3 y y m es El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste i I II sal farmacéuticamente aceptable de los Un compuesto de Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del donde A se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de alquenllo de aiquinilo de cicloalquilo de cicloalquilo de o cicloalquenilo de alquilo de alquenilo de aiquinilo de cicloalquilo de cicloalquilo de puenteado o cicloalquenilo de puenteado cada uno de los cuales está sustituido por 3 o 4 seleccionados y 0 o 1 con la condición de que esté presente al menos un sustituyente RA distinto de o un sustltuyente haloalquilo de halocicloalqullo de o haloalquilo de sustituido por y J se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace alquileno de y donde dicho alquileno de está opcionalmente sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de alquilo de cicloalquilo de alquilo de de y cada se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de alquilo de cicloalquilo de alquilo de clcloalqullo de y L se selecciona entre el grupo que consiste en y se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo de G se selecciona entre el grupo que consiste en RG se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de cicloalquilo de C cicloalquilo de de alquilo de sustituido por cicloalquilo de sustituido por o cicloalquilo de de sustituido por cada RG1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de cicloalquilo de y se selecciona entre el grupo que consiste un anillo arilo unido a Q y T en dos átomos de carbono seleccionados independientemente en el donde el anillo arilo es fenilo o un cicloalquilo de unido a Q y T en dos átomos de carbono seleccionados independientemente en el y un anillo heterocíclico unido a Q y T en dos átomos seleccionados independientemente en el anillo que son dos átomos de carbono cualesquiera del anillo o un átomo de carbono del anillo y un átomo de nitrógeno del donde el anillo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste un anillo saturado o de 5 o 6 con 3 o 4 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y un anillo saturado o de 9 o 10 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y y un anillo saturado o de 11 a 15 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y donde contiene adicionalmente 1 sustituyente R1 y 4 o 5 sustituyentes R4 seleccionados cada R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de alquilo de hidroxilalquilo de alcoxi de alquilo de de de cicloalquilo de cicloalquilo de de alquilo de de alquilo de de haloalquilo de haloalcoxi de de de de de de de de de de alquilo de y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de alquenilo de alquinilo de cicloalquilo de y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de alquenilo de y alquinilo de T se selecciona entre el grupo que consiste en S02 y donde es 3 o Q se selecciona entre el grupo que consiste en y donde p y se seleccionan independientemente entre 3 o con la condición de que p q2 sea igual a 3 o cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste alquilo de haloalquilo de alcoxi de haloalcoxi de alquilo de haloalquilo de alcoxi de haloalcoxi de cicloalquilo de cicloalquilo de de hidroxialquilo de hidroxialquilo de de de de de de de de de de de de de de de de y donde X1 es o X2 es CH o y X3 es o con la condición de que dos grupos puedan unirse para formar cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste alquilo de haloalquilo de alquilo de cicloalquilo de cicloalquilo de y halocicloalquilo de cada arilo es independientemente fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por 3 o 4 sustituyentes cada Het es independientemente anillo saturado o de 5 o 6 con 3 o 4 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y anillo saturado o de 9 o 10 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y o anillo saturado o de 11 a 15 con 4 o 5 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y con la condición de que dicho Het esté opcionalmente sustituido por 3 o 4 sustituyentes cada RA se selecciona independientemente entre el grupo que consiste alquilo de haloalquilo de alcoxi de alquilo de cicloalquilo de cicloalquilo de haloalcoxi de halocicloalquilo de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de cicloalquilo de de de de de de de de de de y con la condición de que dos grupos presentes en átomos de carbono adyacentes puedan junto con los átomos de carbono un cicloalquilo de cada RB es independientemente Het o cada Rc es independientemente alquilo de alcoxi de cicloalquilo de o haloalquilo de como con respecto a A y A es alquilo de alquenilo alquinilo de o cicloalquilo de cada uno de los cuales está sustituido por y en combinación con R1 forma un alquileno de un alquenileno de o un alquinileno de cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1 o 2 seleccionados como con respecto a A y A es alquilo de alquenilo de alquinilo de o cicloalquilo de cada uno de los cuales está sustituido por y junto con R2 forma un alquileno de un alquenileno de o un alquinileno de cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1 o 2 Rc seleccionados como con respecto a R2 y R3 R2 y R3 forman un alquileno de alquenileno de o alquinileno de cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1 o 2 seleccionados y m es 2 o El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula II es un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del donde cada Z es independientemente N o A se selecciona entre el grupo que consiste alquilo de alquenilo de alquinilo de cicloalquilo de cicloalquilo de o cidoalquenilo de alquilo de alquenilo de alquinilo de cicloalquilo de cicloalquilo de puerteado o cidoalquenilo de puerteado cada uno de los cuales está sustituido por 3 o 4 y 0 o 1 con la condición de que esté presente al menos un sustituyente o haloalquilo de halocicloalquilo de o haloalquilo de sustituido por y Q se selecciona entre el grupo que consiste en y T se selecciona entre el grupo que consiste en S02 y donde q2 es 1 o G es 9 o V R1 es alquilo de cicloalquilo de alquilo de o R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de alquenilo de alquinilo de cicloalquilo de y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de alquenilo de y alquinilo de cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste alquilo de haloalquilo de alcoxi de haioalcoxl de alquilo de haloalquilo de alcoxi de haloalcoxi de cicloalquilo de cicloalcoxi de cicloalquilo de de hidroxialquilo de hidroxialquilo de de C de de de de de de de de de de de de de y donde X1 es o X2 es CH o y X3 es O con la condición de que dos grupos R4 puedan unirse para formar cada se selecciona independientemente entre el grupo que consiste alquilo de haloalquilo de alcoxi de alquilo de cicloalquilo de cicloalquilo de haloalcoxi de halocicloalquilo de de de de de de de de C de de de de C de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de y con la condición de que dos grupos presentes en átomos de carbono adyacentes puedan junto con los átomos de carbono un cicloalquilo de cada R8 es independientemente fenilo o un anillo saturado o de 5 o 6 con 1 o 2 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y puede estar sustituido por 1 o 2 Rc seleccionados cada Rc es independientemente alquilo de alcoxi de cicloalquilo de o haloalquilo de cada arilo es independientemente fenilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 Rc seleccionados cada Het es independientemente un anillo saturado o de 5 o 6 con 1 o 2 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y con la condición de que dicho Het esté opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados si está es un alquileno de alquenileno de o alquinileno de formado entre A y si está es un alquileno de alquenileno de alquinileno de formado entre A y si está es un alquileno de alquenileno de o alquinileno de formado entre R2 y con la condición de que Rx esté RY no esté presente y Rz no esté RY esté Rx no esté presente y Rz no esté esté Rx no esté presente y RY no esté o Rx y estén y RY no esté El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque T es El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula Ha es un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del donde cada Z es independientemente N o A se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de cicloalquilo de o cicloalquilo de alquilo de cicloalquilo de o cicloalquilo de puenteado cada uno de los cuales contiene 0 o 1 y 0 o 1 con la condición de que esté presente al menos un sustituyente RA o y Q se selecciona entre el grupo que consiste en los seleccionado entre es R es alquilo de cicloalquilo de haloalquilo de o cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste alquilo de haloalquilo de alcoxi de haloalcoxi de alquilo de cicloalquilo de arilo y donde X1 es o X2 es CH o y X3 es o cada arilo es independientemente fenilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 Rc seleccionados cada Het es independientemente un anillo saturado o de 5 o 6 con 1 o 2 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y con la condición de que dicho Het esté opcionalmente sustituido por 1 o 2 seleccionados cada se selecciona independientemente entre el grupo que consiste alquilo de haloalquilo de alcoxi de halocicloalquilo de y haloalcoxi cada es independientemente fenilo o un anillo saturado o de 5 o 6 con 1 o 2 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y puede estar sustituido por 1 o 2 Rc seleccionados y cada Rc es independientemente alquilo de alcoxi de cicloalquilo de o haloalquio de El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones o caracterizado además porque z T se selecciona entre el grupo que consiste es independientemente N o cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste alquilo de haloalquilo de alcoxi de haloalcoxi de alquilo de cicloalquilo de y donde X1 es o X2 es CH o y X3 es o cada Arilo es independientemente fenilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 Rc seleccionados cada Het es independientemente un anillo saturado o de 5 o 6 con 1 o 2 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y con la condición de que dicho Het esté opcionalmente sustituido por 1 o 2 Rc seleccionados cada se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de haloalquilo de alcoxi de halocicloalquilo de y haloalcoxi de cada RB es independientemente fenilo o un anillo saturado o de 5 o 6 con 1 o 2 átomos en el anillo que son heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O y donde RB puede estar sustituido por 1 o 2 Rc seleccionados y cada Rc es independientemente alquilo de alcoxi de cicloalquilo de o haloalquilo de Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 y un vehículo farmacéuticamente La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación caracterizada además porque comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes antivirales de inmunomoduladores y agentes La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación caracterizada además porque comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de proteasa de inhibidores de NS4A de inhibidores de NS4B de inhibidores de NS5A de VHC e inhibidores de NS5B de El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a en la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de proteasa NS3 de VHC o para tratar infección por VHC en un sujeto que lo Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a para usarse en el tratamiento de VHC en un RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a inhibidores de proteasa NSR3 del virus de hepatitis C que contienen un resto a usos de tales compuestos y a la síntesis de tales 31B insufficientOCRQuality
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