BR112021001617A2 - inibidores de replicação do vírus da imunodeficiência humana - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a compostos da Fórmula (I), incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e composições e métodos para tratamento de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE REPLICAÇÃO DO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA".
[0001] A presente invenção refere-se a compostos, composições e métodos para o tratamento de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (human immunodeficiency vírus - HIV). Mais particularmente, a invenção fornece novos inibidores de HIV, composições farmacêuticas contendo esses compostos e métodos para usar esses compostos no tratamento de infecção por HIV. A invenção também se refere a métodos para preparar os compostos descritos a seguir
[0002] A síndrome da imunodeficiência adquirida (Acquired immunodeficiency syndrome - AIDS) é o resultado de infecção pelo HIV. O HIV continua a ser um grande problema de saúde pública global. A terapia atual para indivíduos infectados pelo HIV geralmente consiste em uma combinação de agentes antirretrovirais aprovados. Mais de duas dúzias de fármacos estão atualmente aprovados para a infecção pelo HIV, como agentes únicos ou como combinações de dose fixa ou regimes de comprimido único, os dois últimos contendo 2- 4 agentes aprovados. Esses agentes pertencem a várias classes diferentes, tendo como alvo uma enzima viral ou a função de uma proteína viral durante o ciclo de replicação do vírus. Assim, os agentes são classificados como inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeos (nucleotide reverse transcriptase inhibitors - NRTIs), inibidores de transcriptase reversa de não nucleotídeos (non- nucleotide reverse transcriptase inhibitors - NNRTIs), inibidores de protease (protease inhibitors - PIs), inibidores de transferência de fita da integrase (integrase strand transfer inhibitors - INIs) ou inibidores de entrada (um, maraviroc, tem como alvo o hospedeiro proteína CCR5,
enquanto o outro, enfuvirtida, é um peptídeo que tem como alvo a região gp41 da proteína viral gp160). Além disso, um potenciador farmacocinético sem atividade antiviral (cobicistate) foi recentemente aprovado para uso em combinações com agentes antirretrovirais (antiretroviral agents - ARVs) que requerem reforço.
[0003] Apesar do arsenal de agentes e combinações de fármacos, ainda existe uma necessidade médica de novos agentes antirretrovirais, em parte devido à necessidade de dosagem crônica para combater a infecção. Problemas significativos relacionados a toxicidades de longo prazo são documentados, criando uma necessidade de abordar e prevenir essas comorbidades (por exemplo, CNS, CV/metabólica, doença renal). Além disso, o aumento das taxas de insuficiência (failure) nas terapias atuais continua a ser um problema, devido à presença ou surgimento de cepas resistentes ou de não adesão atribuída a férias de medicamentos ou efeitos colaterais adversos.
[0004] Certos compostos potencialmente terapêuticos foram agora descritos na técnica e apresentados em Blair, Wade S. et.al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2009), 53 (12), 5080-5087, Blair, Wade S. et al. PLoS Pathogens (2010), 6 (12), e 1001220, Thenin-Houssier, Suzie; Valente, Susana T. Current HIV Research, 2016, 14, 270-282 e pedidos de patente PCT com os seguintes números: WO 2012065062, WO 2013006738, WO 2013006792, WO 2014110296, WO 2014110297, WO 2014110298, WO 2014134566, WO 2015130964, WO 2016033243, WO 2016/040084, WO 2016/172424 e WO 2016/172425.
[0005] Resumidamente, em um aspecto, a presente invenção divulga um composto de Fórmula I,
Fórmula I
[0006] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0007] cada R1 e R2 é, independentemente, H, F ou Cl;
[0008] G1 e G2 são hidrogênio;
[0009] Ré
[0010] R3 é hidrogênio, Cl ou F;
[0011] R4 é hidrogênio, C1-C3alquila, ou C3-C6cicloalquila, em que R4 é opcionalmente substituído com 1-3 flúores;
[0012] R5 é C1-C3alquila ou C3-C4 cicloalquila;
[0013] W é selecionado entre:
[0014] em que R13 é metila, opcionalmente substituída com 1 a 3 flúores.
[0015] Em outro aspecto, a presente invenção divulga uma composição contendo um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0016] Em outro aspecto, a presente invenção divulga um método de tratamento de infecção por HIV compreendendo a administração de uma composição contendo um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente.
[0017] Em outro aspecto, a presente invenção divulga um composto de Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em terapia.
[0018] Em outro aspecto, a presente invenção divulga um composto de Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de infecção por HIV.
[0019] Em outro aspecto, a presente invenção divulga a utilização de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratamento de infecção por VIH.
[0020] De preferência, pelo menos um de R1 e R2 é F ou Cl. Mais preferivelmente, cada um de R1 e R2 é, independentemente, F ou Cl.
[0021] De preferência W é
[0022] em que R13 é metila substituída com 2 ou 3 flúores.
[0023] Preferivelmente R é
[0024] em que R4 e R5 são metila.
[0025] De preferência, os compostos e sais desta invenção são aqueles em que a estereoquímica do carbono ao qual W-C (O) NH- está ligado é como ilustrado abaixo.
[0026] Os sais dos compostos de fórmula (I) são farmaceuticamente aceitáveis. Esses sais podem ser sais de adição de ácido ou sais de adição de base. Para uma revisão de sais farmaceuticamente aceitáveis adequados, ver Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977. Em uma modalidade, sais de adição de ácido são selecionados a partir de cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, bissulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, benzoato, succinato, sacarato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartarato, gluconato, camsilato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato. Em uma modalidade, os sais de adição de base incluem sais metálicos (como de sódio, potássio, alumínio, cálcio, magnésio e zinco) e sais de amônio (como sais de isopropilamina, dietilamina, dietanolamina). Outros sais (como trifluoroacetatos e oxalatos) podem ser usados na fabricação de compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e estão incluídos no escopo da invenção. Todas as formas estequiométricas e não estequiométricas possíveis dos sais dos compostos de fórmula (I) estão incluídas no escopo da invenção. Sais de adição de ácido e base podem ser preparados pelo químico experiente, tratando um composto de fórmula (I) com o ácido ou base apropriados em um solvente adequado, seguido de cristalização e filtração.
[0027] Alguns dos compostos da invenção existem em formas estereoisoméricas. A invenção inclui todas as formas estereoisoméricas dos compostos, incluindo enantiômeros e diastererômeros, incluindo atropisômeros. O termo homoquiral é usado como um descritor, por convenção aceita, para descrever uma estrutura que é um único estereoisômero. Estereoquímica absoluta não foi atribuída em todos os casos. Assim, o composto é desenhado no centro quiral como não especificado, mas rotulado como homoquiral e nos procedimentos, é identificado por suas propriedades, como por exemplo, o primeiro de eluição de uma coluna normal ou quiral pelas convenções dos químicos. Deve-se notar que os procedimentos experimentais fornecidos ensinam como fazer o composto exato, mesmo que não seja desenhado com configuração absoluta. Métodos de preparação e separação de estereoisômeros são conhecidos na técnica. A invenção inclui todas as formas tautoméricas dos compostos. A invenção inclui atropisômeros e isômeros rotacionais.
[0028] Para os compostos de Fórmula I, o escopo de qualquer caso de um substituinte variável pode ser usado independentemente com o escopo de qualquer outro caso de um substituinte variável. Como tal, a invenção inclui combinações dos diferentes aspectos. Em alguns exemplos, a estereoquímica de todos os centros não foi atribuída de forma inequívoca, de modo que eles podem ser referidos como diastereômero 1 e diastereômero 2 ou enantiômero 1 ou enantiômero 2 etc. e isto é entendido por químicos versados na técnica. Em outros casos, podem ser observados atropisômeros e entende-se que estes se convertem em taxas lentas ou rápidas ou mesmo não se convertem, dependendo das condições de manuseamento do composto. Estes são referidos como misturas de atropisômeros, onde se interconvertem à temperatura ambiente, ou como atropisômero 1 e atropisômero 2, quando foram isolados. Uma vez que os compostos são identificados por suas propriedades, em vez de atribuição estrutural exata de uma estrutura cristalina, entende- se na técnica que, quando não especificado, atropisômeros são cobertos e inferidos como sendo cobertos pela estrutura química.
[0029] No método desta invenção, rotas preferidas de administração são oral, por injeção para distribuição subcutânea e por injeção para distribuição intramuscular.
[0030] Composições preferidas incluem composições adequadas para injeção ou administração oral. Comprimidos são preferidos para administração oral.
[0031] Acredita-se que os compostos desta invenção atuam como inibidores de cápside.
[0032] Os compostos da presente invenção e seus sais, solvatos ou outros derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser empregados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos. Os compostos da presente invenção e qua(l)(is)quer outro(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) podem ser administrados juntos ou separadamente e, quando administrados separadamente, a administração pode ocorrer simultaneamente ou sequencialmente, em qualquer ordem. As quantidades dos compostos da presente invenção e o(s) outro(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) e os tempos relativos de administração serão selecionados de modo a atingir o efeito terapêutico combinado desejado. A administração em combinação de um composto da presente invenção e seus sais, solvatos ou outros derivados farmaceuticamente aceitáveis com outros agentes de tratamento pode ser combinação por administração concomitante em: (1) uma composição farmacêutica unitária incluindo múltiplos compostos; ou (2) composições farmacêuticas separadas, cada uma incluindo um dos compostos. Alternativamente, a combinação pode ser administrada separadamente de maneira sequencial em que um agente de tratamento é administrado em primeiro lugar e o outro em segundo lugar ou vice-versa, e os diferentes agentes podem ser administrados em horários diferentes, se apropriado. Essa administração sequencial pode ser próxima no tempo ou remota no tempo.
[0033] Como tal, os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais agentes adicionais úteis na prevenção ou tratamento do HIV.
[0034] Os compostos da invenção de acordo com as várias modalidades podem ser feitos por vários métodos disponíveis na técnica, incluindo aqueles dos seguintes esquemas e nos esquemas e informações dos exemplos específicos que se seguem. Químicos versados na técnica reconhecerão que a química dos exemplos específicos fornece métodos que podem ser aplicados de forma análoga para sintetizar muitos dos outros compostos da invenção.
[0035] A menos que especificado, os materiais de partida estão disponíveis comercialmente ou suas preparações estão na técnica publicada ou podem ser preparadas usando métodos da técnica que foram usados para compostos intimamente relacionados.
[0036] Abreviaturas usadas nos esquemas geralmente seguem convenções usadas na técnica. Algumas abreviaturas químicas específicas utilizadas nos exemplos são definidas como se segue: "DMF" para N, N-dimetilformamida; “MeOH” para metanol; “Ar” para arila; "TFA" para ácido trifluoroacético; “BOC” para t-butoxicarbonato, “DMSO” para dimetilsulfóxido; “h” para horas; “ta” (room temperature) para temperatura ambiente ou tempo de retenção (retention time) (o contexto determinará); “min” para minutos; "EtOAc" para acetato de etila; "THF" para tetra-hidrofurano; “Et2O” para dietil éter; "DMAP" para 4-dimetilaminopiridina; “DCE” para 1,2-dicloroetano; “ACN” para acetonitrila; “DME” para 1,2-dimetoxietano; "HATU" para (3-óxido hexafluorofosfato de 1-[Bis (dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio), "DIEA" para di-isopropiletilamina.
[0037] Algumas outras abreviaturas usadas neste documento são definidas como a seguir: "1 x" para uma vez, "2 x" para duas vezes, "3 x" para três vezes, "°C" para graus Celsius, "eq" para equivalente ou equivalentes, "g” para grama ou gramas, “mg” para miligrama ou miligramas, “L” para litro ou litros, “mL” para mililitro ou mililitros, “µL” para microlitro ou microlitros “N” para normal, “M” para molar, "mmol" para milimol ou milimoles, "min" para minuto ou minutos, "h" para hora ou horas, "ta" (room temperature) para temperatura ambiente, "TR" (retention time) para tempo de retenção, "atm" para atmosfera, "psi" (pounds per square inch) para libras por polegada quadrada, "conc" para concentrado, "sat" ou "sat'd" para saturado, "MW" (molecular weight) para peso molecular, "mp" (melting point) para ponto de fusão, "ee" (enantiomeric excesso) para excesso enantiomérico, "MS" ou “Mass Spec” (mass spectrometry) para espectrometria de massa, "ESI" (electrospray ionization mass spectroscopy) para espectroscopia de massa com ionização por eletrospray, "HR" (high resolution) para alta resolução, "HRMS" (high resolution mass spectrometry) para espectrometria de massa de alta resolução, "LCMS" (liquid chromatography mass spectrometry) para cromatografia líquida com espectrometria de massa, "HPLC" (high pressure liquid chromatography) para cromatografia líquida de alta pressão, "RP HPLC" (reverse phase HPLC) para HPLC de fase reversa, "TLC" ou "tlc" (thin layer chromatography) para cromatografia de camada fina, "RMN" (nuclear magnetic resonance spectroscopy) para espectroscopia de ressonância magnética nuclear; "1H" para próton, "δ" para delta, "s" para singleto, "d" para dupleto, "t" para tripleto , "q" para quarteto, "m" para multipleto, "br" (broad) para amplo, "Hz" para hertz e "α", "β", "R", "S", "E" e "Z" são designações estereoquímicas familiares para um especialista na técnica.
[0038] Os exemplos a seguir são fornecidos apenas a título de ilustração e não devem ser interpretados como limitando o escopo da invenção. A Tabela 1 apresenta compostos adicionais da invenção preparados usando métodos semelhantes. Estereoquímica absoluta não foi determinada em todos os casos. Nos exemplos em que a estereoquímica absoluta não foi atribuída, os isômeros ou atropisômeros de interconversão lenta que foram separados por cromatografia quiral ou outra são rotulados como "Primeiro", "Segundo" etc. de acordo com sua ordem de eluição da coluna. N-(7-amino-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibenzil) metanossulfonamida
[0039] A uma suspensão de N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H- indazol-3-il)-N-(4-metoxibenzil)metanossulfonamida (100 mg, 0,253 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado hidróxido de paládio sobre carbono (22 mg, 0,157 mmol). A reação foi purgada com nitrogênio, tampada e, em seguida, purgada com nitrogênio por 10 min. A mistura em reação foi agitada à temperatura ambiente sob um balão de H2 por 18h. O catalisador foi filtrado através de uma pequena camada de celite, bem lavado com MeOH e evaporado até a secura para fornecer o composto do título, 91 mg, que foi usado "como está" sem purificação adicional na(s) etapa(s) subsequente(s). LC/MS m/z = 743,4 (2M + Na): Coluna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase móvel A: 100% de água com 0,05% de TFA; Fase móvel B: 100% de acetonitrila com 0,05% de TFA; Temperatura: 40°C; Gradiente: 2% B a 98% B ao longo de 1,5 min, em seguida, 1,5 min mantido em 100% B; Fluxo: 0,8 mL/min; Detecção: UV (220 nm); Tempo de retenção: 1,31 min. N-(7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanossulfonamida
[0040] A uma solução de 7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3- amina (1,40 g, 5,37 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionada base de Hünig (3,75 mL, 21,5 mmol) e depois a mistura em reação foi resfriada em um banho de gelo e cloreto de metanossulfonila (1,26 mL, 16,1 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a esta temperatura por 1 h (formou-se um precipitado). A mistura foi então diluída com diclorometano (100 mL) e lavada com água, HCl 1 M e salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi absorvido em EtOH (30 ml) e 10 ml de solução aq. de NaOH a 20%. A mistura resultante foi aquecida com uma pistola de calor até se tornar uma solução homogênea, e agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi diluída com água (80 mL) e acidificada com HCl 1N (60 mL). O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo para obtenção do produto do título (1,5 g) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (br s, 1H), 6,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,38 (s, 3H), 3,42 (s, 3H). LC/MS (M+H)+ = 337,80. N-(7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibenzil) metanossulfonamida
[0041] A uma mistura de N-(7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3- il) metanossulfonamida (1,3 g, 3,84 mmol) e 1-(clorometil)-4- metoxibenzeno (0,625 mL, 4,61 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado carbonato de césio (1,626 g, 4,99 mmol) e a mistura foi aquecida a 80ºC por 2 h. A mistura foi vertida em água (100 mL) e extraída com
EtOAc (50 mL, 2x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por Biotage (0~35% de EtOAc-hexanos) para fornecer o produto do título (1,5 g) como uma espuma branca. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,99 (br s, 1H), 4,76 (br s, 1H), 4,40 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,01 (s, 3H). N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibenzil) metanossulfonamida
[0042] Seguindo a referência: Andersen, Jacob et al, Synlett 2005 (14), 2209-2213. A uma mistura de N- (7-bromo-4-cloro-1-metil-1H- indazol-3-il)-N-(4-metoxibenzil)metano sulfonamida (600,0 mg, 1,308 mmol), iodeto de cobre (I) (49,8 mg, 0,262 mmol), ascorbato de sódio (518 mg, 2,62 mmol) e (1R, 2R)-N1,N2-dimetilciclo-hexano-1,2- diamina (46,5 mg, 0,327 mmol) em NMP (10 mL) foi adicionada uma solução de azida de sódio (255 mg, 3,92 mmol) em água (2,0 mL). A mistura foi então selada e aquecida em um sistema de micro-ondas a 120°C por 2,5 h. A mistura foi então filtrada através de uma camada de Celite e a camada foi lavada com EtOAc. O filtrado foi vertido em água (100 mL) e extraído com EtOAc (50 mL, 2x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por Biotage (5-100% EtOAc/hexanos) para fornecer o produto do título (400 mg) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 - 7,29 (m,
2H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 - 6,79 (m, 2H), 6,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,11 (br.s, 1H), 4,81 (br.s, 1H), 4,30 (s, 3H), 3,80 br.s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,99 (s, 3H). LC/MS (M+H)+ = 395,00. 7-bromo-4-cloro-1H-indazol-3-amina
[0043] Uma solução de 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzonitrila (1,50 g, 6,40 mmol) em etanol (12,80 mL) em um frasco de micro-ondas foi tratada com hidrazina (1,3 mL, 40,6 mmol), a mistura foi aquecida a 120°C em um reator de micro-ondas por 35 min. A mistura reacional (sólida amarela pálida) foi absorvida em acetato de etila, lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi absorvido em metanol (apenas o suficiente para dissolvê-lo), algum DCM foi adicionado e, em seguida, hexanos foram adicionados até a formação de um precipitado. Ar foi soprado na mistura para remover parte do DCM. A suspensão foi filtrada e seca por sucção para fornecer um sólido fofo esbranquiçado (1,5 g). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,51 - 12,05 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H). 2-(7-bromo-4-cloro-1H-indazol-3-il)isoindolina-1,3-diona
[0044] Anidrido ftálico (1,352 g, 9,13 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-bromo-4-cloro-1H-indazol-3-amina (1,5 g, 6,09 mmol) em dioxano (20 mL) em um frasco de micro-ondas e aquecido a 150°C por 2 h em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada. O sólido bege foi purificado em sílica gel (220 g, coluna Isco) usando 0-40% de acetato de etilo em hexanos. As frações desejadas foram concentradas para fornecer um sólido rosa claro (1,2 g). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 14,57 - 14,29 (m, 1H), 8,14 - 8,08 (m, 2H), 8,05 - 7,99 (m, 2H), 7,76 - 7,72 (m, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1 H). LC/MS: m/z = 377,9 [M + 2H]+. 2-(7-bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)isoindolina-1,3-diona
[0045] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 2- (7-bromo- 4-cloro-1H-indazol-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,988 g, 2,62 mmol), ácido ciclopropilborônico (0,676 g, 7,87 mmol) , carbonato de sódio (0,834 g, 7,87 mmol), acetato de cobre (II) (0,477 g, 2,62 mmol) e 2,2'- bipiridina (0,410 g, 2,62 mmol) que foram suspensos em DCE (26,2 ml), lavados com nitrogênio e aquecidos a 80°C por 6h. A mistura reacional foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica (coluna Isco de 220 g) usando 0-40% de acetato de etila em hexanos. As frações desejadas foram concentradas para dar um sólido amarelo pálido (0,52 g). LC/MS: m/z = 415,8 [M + H]+ 7-bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol-3-amina
[0046] Uma mistura de 2- (7-bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H- indazol-3-il) isoindolina-1,3-diona (0,92 g, 2,208 mmol) e hidrato de hidrazina (0,54 mL, 11,04 mmol) em Etanol (18,40 mL)/THF (18,40 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado em sílica gel (coluna Isco de 120 g) usando 10-100% de acetato de etila. A fração desejada foi concentrada para dar um sólido amarelo pálido (0,5 g). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,47 - 7,36 (m, 1H), 6,83 - 6,70 (m, 1H), 4,62 - 4,40 (m, 2H), 3,89 - 3,74 (m, 1H), 1,35 - 1,30 (m , 2H), 1,16 - 1,11 (m, 2H). N-(7-bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)metanossulfonamida
[0047] A uma solução de 7-bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol- 3-amina (0,250 g, 0,872 mmol) em DCM (4,4 mL) foi adicionado DIPEA (0,610 mL, 3,49 mmol), então a mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo, e cloreto de metanossulfonila (0,14 mL, 1,745 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a esta temperatura por 1 h (formou-se um precipitado). A mistura foi então diluída com diclorometano (10 mL) e lavada com água, HCl 1 M e salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para dar um sólido amarelo claro. O resíduo foi absorvido em EtOH (10 mL) e 5 mL de solução aq. NaOH a 20%. A mistura resultante foi aquecida com uma pistola de calor até se tornar uma solução homogênea, e agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi diluída com água (20 mL) e acidificada com HCl 2 M e os precipitados resultantes foram recolhidos por filtração para fornecer o produto desejado como um sólido esbranquiçado (0,27 g). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,55 - 7,42 (m, 1H), 7,26 - 7,14 (m, 1H), 7,06 - 6,87 (m, 1H), 4,16 - 3,96 (m, 1H), 3,51 - 3,32 (m , 3H), 1,43 - 1,38 (m, 2H), 1,24 - 1,17 (m, 2H). N-(7-bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4- metoxibenzil)metanossulfonamida
[0048] Cloreto de 4-metoxibenzila (0,120 ml, 0,889 mmol) foi adicionado a uma mistura de N-(7-bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H- indazol-3-il) metanossulfonamida (0,27 g, 0,740 mmol) e Cs2CO3 (0,483 g, 1,481 mmol) em DMF (5,3 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica (coluna Isco de 24 g) usando 0-60% de acetato de etila em hexanos. As frações desejadas foram concentradas para dar um óleo viscoso incolor (0,38 g). LC/MS: m/z = 484 [M + H]+.
[0049] N-(4-cloro-1-ciclopropil-7-((difenilmetileno)amino)-1H- indazol-3-il)-N-(4-metoxibenzil)metanossulfonamida
[0050] Uma mistura de N- (7-bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H- indazol-3-il)-N-(4-metoxibenzil) metanossulfonamida (0,36 g, 0,743 mmol), difenilmetanimina (0,137 ml, 0,819 mmol ), PdOAc2 (8,34 mg, 0,037 mmol), R-(+)-BINAP (0,069 g, 0,111 mmol) e Cs2CO3 (0,363 g, 1,114 mmol) em dioxano (7,43 ml) foi desgaseificada por 5 min e aquecida em um micro-ondas a 120º C por 2 h. A mistura reacional foi filtrada através de Celite e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica gel (coluna Isco de 80 g) usando 0-30% de acetato de etila, as fracções desejadas foram concentradas para dar um sólido amarelo brilhante (0,28 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 - 7,76 (m, 2H), 7,58 - 7,32 (m, 7H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 6,85 - 6,79 (m , 1H), 6,75 - 6,69 (m, 1H), 6,09 - 6,01 (m, 1H), 5,04 - 4,61 (m, 2H), 4,18 - 4,08 (m, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,84 - 3,74 (m, 1H), 3,01 - 3,00 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 1,24 - 1,15 (m, 2H), 0,95 - 0,84 (m, 2H). LC/MS: m/z = 585,2 [M + H] +. N-(7-amino-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibenziyl) metanossulfonamida
[0051] A uma solução amarelo brilhante de N-(4-cloro-1-ciclopropil- 7 - ((difenilmetileno) amino) -1H-indazol-3-il) -N- (4- metoxibenzil)metanossulfonamida (0,284 g, 0,485 mmol) em THF (4,9 mL) foram adicionados HCl (1,2 mL, 4,85 mmol) e água (0,044 mL, 2,427 mmol)). A solução laranja escura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e concentrada. O resíduo foi absorvido em acetato de etila, lavado com K3PO4 2 M, seco sobre MgSO4 e concentrado. O resíduo foi purificado em sílica (coluna Isco de 80 g) usando 0-60% de acetato de etila em hexanos. As frações desejadas foram concentradas para dar um sólido espumoso rosa (0,1 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 (br d, J = 2,8 Hz, 2H), 6,93 - 6,88 (m, 1H), 6,83 - 6,77 (m, 2H), 6,52 - 6,44 (m, 1H), 5,12 - 4,89 (m, 1H), 4,82 - 4,62 (m, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,67 - 3,48 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,43 - 1,36 (m, 2H), 1,30-1,30 (m, 1H), 1,20 (br dd, J = 7,2, 1,4 Hz, 2H). LC/MS: m/z = 420,9 [M + H]+. 7-bromo-4-cloro-1-isopropil-1H-indazol-3-amina
[0052] Metóxido de sódio (0,54 g, 9,47 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzonitrila (0,5 g, 2,133 mmol) e cloridrato de isopropil hidrazina (0,524 g, 4,73 mmol) em etanol (5 mL); a mistura foi aquecida a 120°C em um reator de micro-ondas por 35 min. A mistura de reação (sólido amarelo pálido) foi absorvida em acetato de etila, lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica gel (coluna Isco de 40 g) usando 5-100% de acetato de etila em hexanos. As frações desejadas foram concentradas para dar um sólido castanho claro (0,29 g). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,30 (s, 1H), 6,76 - 6,56 (m, 1H), 4,73 - 4,32 (m, 3H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LC/MS: m/z = 290,0 [M + H]+. N-(7-bromo-4-cloro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)metanossulfonamida
[0053] A uma solução de 7-bromo-4-cloro-1-isopropil-1H-indazol-3- amina (0,159 g, 0,551 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado DIPEA (0,385 mL, 2,204 mmol), então a reação foi resfriada em um banho de gelo e cloreto de metanossulfonila (0,19 g, 1,653 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a esta temperatura por 1 h (formou-se um precipitado). A mistura de reação foi então diluída com diclorometano (10 mL) e lavada com água, HCl 1 M e salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica (coluna Isco de 24 g). As frações desejadas foram concentradas para dar um sólido amarelo claro (RMN sugere uma bis-sulfonação). O resíduo foi absorvido em EtOH (4 mL) e 2 mL de solução aq. NaOH a 20%. A mistura resultante foi aquecida com uma pistola de calor até se tornar uma solução homogênea e agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura reacional foi diluída com água (5 mL) e acidificada com HCl 2 M (60 mL). A mistura turva resultante foi extraída com DCM, seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar o produto desejado como um sólido rosa (0,12 g). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,53 - 7,38 (m, 1H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,45 - 5,29 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,5 Hz, 6H). LC/MS: m/z = 366,0 [M+H]+. N-(7-bromo-4-cloro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4- metoxibenzil)metanossulfonamida
[0054] Cloreto de 4-metoxibenzila (0,07 ml, 0,524 mmol) foi adicionado a uma mistura de N-(7-bromo-4-cloro-1-isopropil-1H- indazol-3-il)metanossulfonamida (0,16 g, 0,436 mmol) e Cs2CO3 (0,284 g, 0,873 mmol) em DMF (3,1 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro; em seguida, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica (coluna Isco de 24 g) usando 0-60% de acetato de etila em hexanos. As frações desejadas foram concentradas para dar um sólido branco (0,18 g). LC/MS: m/z = 486,2 [M + H]+. N-(4-cloro-7-((difenilmetileno)amino)-1-isopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4- metoxibenzil)metanossulfonamida
[0055] Uma mistura de N-(7-bromo-4-cloro-1-isopropil-1H-indazol- 3-il)-N-(4-metoxibenzil)metanossulfonamida (0,181 g, 0,372 mmol), difenilmetanimina (0,074 g, 0,410 mmol ), PdOAc2 (4,17 mg, 0,019 mmol), R-(+)-BINAP(0,035 g, 0,056 mmol) e Cs2CO3 (0,182 g, 0,558 mmol) em dioxano (3,7 mL) foi desgaseificada por 5 min e aquecida no micro-ondas a 120C por 2 h. A mistura reacional foi purificada em sílica (coluna Isco de 40 g) usando 0-40% de acetato de etila em hexanos. As frações desejadas foram concentradas para dar um sólido amarelo brilhante (0,14 g). LC / MS: m / z = 587,4 [M + H]+. N-(7-amino-4-cloro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibenzil) metanossulfonamida
[0056] A uma solução amarelo brilhante de N-(4-cloro-7- ((difenilmetileno)amino)-1-isopropil-1H-indazol-3-il) -N- (4- metoxibenzil)metanossulfonamida (0,14 g, 0,232 mmol) em THF (2,316 mL) foi adicionado HCl (0,6 mL, 2,316 mmol) e água (0,02 mL, 1,158 mmol) (era ligeiramente exotérmico à temperatura ambiente). A solução laranja escura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h (ela se transformou em uma solução amarelo claro). A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi absorvido em acetato de etila, lavado com K3PO4 2 M, seco sobre MgSO4 e concentrado. O resíduo foi purificado em sílica (coluna Isco de 24 g) usando 0-40% de acetato de etila em hexanos. As frações desejadas foram concentradas para dar um sólido pegajoso esbranquiçado (66 mg). LC / MS: m/z = 423,2 [M + H]+. N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il) metanossulfonamida
[0057] A uma garrafa de pressão de 100 mL sob N2 foi adicionado N- (4-cloro-1- (2,2-difluoroetil) -7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2- il)-1H-indazol-3-il) metanossulfonamida (0,4 g, 0,918 mmol) e Metanol (16,8 mL). A suspensão resultante foi então tratada com uma solução de brometo de cobre (II) (0,619 g, 2,77 mmol) dissolvido em água (5,1 mL). A reação foi selada e colocada em um banho de óleo e aquecida a 80°C por 10 h. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com EtOAc, seca com MgSO4, filtrada e concentrada para produzir um sólido castanho. O resíduo foi purificado em sílica (coluna Isco de 40 g) usando 0-50% de acetato de etila em hexanos. As frações desejadas foram concentradas para dar um sólido rosa claro (0,3 g). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,60-7,49 (m, 1H), 7,48-7,36 (m, 1H), 7,08-6,94 (m, 1H), 6,40-5,99 (m, 1H), 5,25 - 5,04 (m, 2H), 3,51 - 3,35 (m, 3H). LC/MS: m/z = 387,7 [M + H]+. N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3- il)ciclopropanossulfonamida
[0058] A uma garrafa de pressão de 100 mL sob N2 foi adicionado
N-(4-cloro-1- (2,2-difluoroetil) -7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2- il) -1H-indazol-3-il)ciclopropanossulfonamida (1,9 g, 4,12 mmol) e metanol (34 mL). A suspensão resultante foi, então, tratada com uma solução de brometo de cobre (II) (2,78 g, 12,43 mmol) dissolvido em água (10 mL). A reação foi selada e colocada em um banho de óleo e aquecida a 80°C por 10 h. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com EtOAc, seca com MgSO4, filtrada e depois concentrada para dar um sólido rosa claro (1,71 g, usado como está). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 - 7,49 (m, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,37 - 5,98 (m, 1H), 5,26 - 5,07 (m, 2H), 3,07 - 2,91 (m, 1H), 1,45 - 1,37 (m, 2H), 1,18 - 1,06 (m, 2H). LC/MS: m/z = 414,0 [M + H]+.
[0059] N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4- metoxibenzil)metanossulfonamida
[0060] Cloreto de 4-metoxibenzila (0,250 ml, 1,853 mmol) foi adicionado a uma mistura de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)- 1H-indazol-3-il) metanossulfonamida (0,6 g, 1,544 mmol) e Cs2CO3 (1,006 g, 3,09 mmol) em DMF (6,2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica (coluna Isco de 80 g) usando 0-60% de acetato de etila em hexanos. As frações desejadas foram concentradas para dar um óleo amarelo viscoso (0,73 g). LC/MS: m/z = 507,9 [M+H]+ N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4- metoxibenzil)ciclopropanossulfonamida
[0061] Cloreto de 4-metoxibenzila (0,668 ml, 4,95 mmol) foi adicionado a uma mistura de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)- 1H-indazol-3-il) ciclopropanossulfonamida (1,71 g, 4,12 mmol) e Cs2CO3 (2,69 g, 8,25 mmol) em DMF (16,50 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica (coluna Isco de 220 g) usando 0-60% de acetato de etila em hexanos. As frações desejadas foram concentradas para dar um sólido branco pegajoso. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 - 7,44 (m, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 7,06 - 7,00 (m, 1H), 6,80 - 6,73 (m, 2H), 6,24 - 5,88 (m, 1H), 5,37 - 4,82 (m, 4H), 3,79 - 3,72 (m, 3H), 2,69 - 2,58 (m, 1H), 1,24 - 1,13 (m, 2H), 1,08 - 0,99 (m, 2H). LC/MS: m/z = 535,7 [M + 2H]+. N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-((difenilmetileno)amino)-1H-indazol-3- il)-N-(4-metoxibenzil)metanossulfonamida
[0062] Uma mistura de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H- indazol-3-il)-N-(4-metoxibenzil)metanossulfonamida (0,73 g, 1,435 mmol), difenilmetanimina (0,27 ml, 1,583 mmol), PdOAc2 (0,016 g, 0,072 mmol), R-(+)-BINAP (0,134 g, 0,215 mmol) e Cs2CO3 (0,701 g, 2,152 mmol) em dioxano (14,4 mL) foi desgaseificada por 5 min e aquecida (bloco de aquecimento) a 95C por 2 h. A mistura reacional foi purificada em sílica gel (coluna Isco de 220 g) usando 0-40% de acetato de etila; as frações desejadas foram concentradas para dar um sólido amarelo brilhante (0,74 g). LC/MS: m/z = 609,1 [M + H]+. N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-((difenilmetileno)amino)-1H-indazol-3- il)-N-(4-metoxibenzil)ciclopropanossulfonamida
[0063] Uma mistura de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil) -1H- indazol-3-il) -N- (4-metoxibenzil) ciclopropanossulfonamida (0,83 g, 1,552 mmol), difenilmetanimina (0,287 ml, 1,712 mmol), PdOAc2 (0,017 g, 0,078 mmol), R-(+)-BINAP (0,145 g, 0,233 mmol) e Cs2CO3 (0,758 g, 2,328 mmol) em dioxano (13 mL) foi desgaseificada por 5 min e aquecida no micro-ondas a 120º C por 2 h. A mistura reacional foi filtrada através de Celite e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica gel (coluna Isco de 220 g) usando 0-30% de acetato de etila; as fracções desejadas foram concentradas para dar um sólido amarelo brilhante (0,85 g). LC/MS: m/z = 635,3 [M + H]+. N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4- metoxibenzil)metanossulfonamida
[0064] A uma solução amarelo brilhante de N-(4-cloro-1-(2,2- difluoroetil)-7-((difenilmetileno)amino)-1H-indazol-3-il)-N-(4- metoxibenzil)metanossulfonamida ( 0,74 g, 1,215 mmol) em THF (12,15 mL) foi adicionado HCl (3 mL, 12,15 mmol) e água (0,11 mL,
6,07 mmol) (era ligeiramente exotérmico à temperatura ambiente). A solução laranja escura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h (ela se transformou em uma solução amarelo claro). A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi absorvido em acetato de etila, lavado com K3PO4 2 M, seco sobre MgSO4 e concentrado. O resíduo foi purificado em sílica (coluna Isco de 80 g) usando 0-60% de acetato de etila em hexanos. As frações desejadas foram concentradas para dar um sólido espumoso marrom (0,48 g). N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4- metoxibenzil)ciclopropanossulfonamida
[0065] Preparado de acordo com o procedimento geral descrito para N- (7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4- metoxibenzil)metanossulfonamida usando N-(4-cloro-1-(2,2- difluoroetil)-7-((difenilmetileno)amino)-1H-indazol-3-il)-N-(4- metoxibenzil)ciclopropanossulfonamida. LC/MS: m/z = 471,1 [M + H]+.
[0066] (S)-(1-((4-cloro-3-(N-(4-metoxibenzil)metilsulfonamido)-1- metil-1H-indazol-7-il) amino)-3-(3,5 -difluorofenil)-1-iminopropan-2- il)carbamato de t-butila (S)-(1-((4-cloro-3-(N-(4-metoxibenzil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol- 7-il)amino)-3-(3,5 -difluorofenil)-1-iminopropan-2-il)carbamato de t-butila
O O O Cl N S
[0067] Uma suspensão de N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol- 3-il)-N-(4-metoxibenzil)metanossulfonamida (500 mg, 1,27 mmol) e (S)-2-((t-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanimidato de etila (416 mg, 1,27 mmol) em tolueno (3 mL) foi aquecida em um micro-ondas a 110°C por 24 h. A mistura foi então concentrada e purificada por Biotage (5-100% EtOAc / hexano) para fornecer o composto do título (130 mg) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,23 (br d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,18 - 6,96 (m, 7H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,53 - 6,47 (m, 1H), 4,86 - 4,70 (m, 2H), 4,44 - 4,29 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 1,31 (s, 6H), 1,29 (s, 3H). Acredita-se que o pico de metilsulfona está abaixo do pico do DMSO. LC/MS: m/z = 677,2 [M + H]+.
[0068] (S)-(1-(1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibenzil)metilsulfonamido)-1- metil-1H-indazol-7-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etil)carbamato de t-butila legenda: mistura de composto mostrada e três outros isômeros
[0069] Uma mistura de (S)-(1-((4-cloro-3-(N-(4-metoxibenzil) metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)amino)-3-(3,5-difluorofenil)-1- iminopropan-2-il)carbamato de t-butila (75 mg, 0,11 mmol), propiolato de etila (22 mg, 0,22 mmol) e etanol (2 mL) foi aquecida em um tubo selado a 80°C por 16 h. A mistura foi então resfriada, concentrada e purificada por Biotage (5-100% de EtOAc/hexano) para fornecer o composto do título (40 mg) que era uma mistura de estereoisômeros. LC/MS: m/z = 729,2 [M + H]+.
(S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etiyl)-6-oxopirimidin-1(6H)-il)- 4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibenzil)metanossulfonamida, HCl legenda: mistura de composto mostrada e três outros isômeros
[0070] HCl (1,30 mL, 5,21 mmol, 4M em dioxano) e (S)-(1-(1-(4- cloro-3- (N- (4-metoxibenzil) metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)- 6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil) carbamato de t- butila (38 mg, 0,05 mmol) foram agitados à temperatura ambiente por 1 h e depois concentrados para dar o composto do título (34 mg) que era uma mistura de estereoisômeros. LC/MS: m/z = 629,1 [M + H]+.
[0071] N-((S)-1-(1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol- 7-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2- ((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetra-hidro-1H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida Exemplo 1 e Exemplo 2 legenda: Exemplo 1; mistura de dois estereoisômeros; Exemplo 2; mistura de estereoisômero indicado e outro estereoisômero
[0072] A uma mistura de (S) -N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-
difluorofenil)etil)-6-oxopirimidin-1(6H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3- il)-N-(4-metoxibenzil)metanossulfonamida, HCl (34 mg, 0,05 mmol) e ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetra-hidro- 1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il) acético (15 mg, 0,06 mmol) em THF (1,5 mL) foi adicionado DIEA (0,03 mL, 0,15 mmol) seguido por HATU (21 mg, 0,06 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e depois concentrada. O resíduo foi absorvido em DCM (0,5 mL) e ácido tríflico (0,05 mL) e TFA (1 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, concentrada e purificada por HPLC prep. com as seguintes condições para recuperar dois isolados, cada um como uma mistura de estereoisômeros. Prep-HPLC: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: 95: 5 acetonitrila: água com acetato de amônio 10 mM; Gradiente: retenção de 0 minutos em 20% B, 20- 60% B ao longo de 20 minutos, então retenção de 5 minutos em 100% B; vazão: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e secas. Detecção: MS e UV (220 nm).
[0073] EXEMPLO 1: Primeiro eluato (13 mg, mistura de dois estereoisômeros). Tempo de retenção LC-MS = 1,68 min; m/z = 755,1 [M + H]+. (Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% B a 100% B ao longo de 3 min, em seguida, uma retenção de 0,75 min a 100% B; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). 1H RMN (500 MHz , DMSO-d6) δ 9,10 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,99 (br d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,42 (br t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,13 (br dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 7,10 - 6,85 (m, 2H), 6,50 (br d, J = 6,1 Hz, 2H), 6,22 (br d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,81 - 4,61 (m , 2H), 4,48 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 3,12 - 3,11 (m, 1H), 3,19 - 3,10
(m, 3H), 2,91 - 2,82 (m, 1H), 2,61 - 2,54 (m, 1H) ), 1,41 (br s, 1H), 1,24 (s, 1H), 0,93 (br s, 1H). O pico da metilsulfona parece estar abaixo do pico do DMSO.
[0074] EXEMPLO 2: Segundo eluato (14 mg, mistura de dois estereoisômeros). Tempo de retenção LC-MS = 1,73 min; m/z = 755,1 [M+H]+. (Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0%B a 100%B ao longo de 3 min, em seguida, uma retenção de 0,75 min a 100% B; vazão: 1 mL/min; Detecção: MS e UV (220 nm). 1H RMN (500 MHz , DMSO-d6) δ 9,20 (br t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 - 6,79 (m, 2H), 6,60 (br d, J = 6,7 Hz, 2H), 6,22 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,74 - 4,50 (m, 2H), 4,44 (br t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,44 - 3,26 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,97 - 2,83 (m, 1H), 2,46 (br d, J = 4,6 Hz, 1H ), 1,44 - 1,31 (m, 1H), 1,24 (s, 1H), 0,87 (br s, 1H). O pico da metilsulfona parece estar abaixo do pico do DMSO. (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxopirimidin-1(6H)- il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanossulfonamida e (S)-N-((6M)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxopirimidin- 1(6H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanossulfonamida Legenda: Primeiro isômero de eluição; segundo isômero de eluição
[0075] A uma solução em agitação de (S)-(1-(1-(4-cloro-3- (N- (4- metoxibenzil) metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-oxo-1,6-di- hidropirimidin-2-il) 2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de t-butila (160 mg, 0,219 mmol) em diclorometano (DCM) (2 mL) foi adicionado TFA (1 mL, 12,98 mmol) seguido por ácido tríflico (0,039 mL, 0,439 mmol), e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2h.
A análise de LCMS em t = 2h indicou conversão completa (aproximadamente 1: 3 mistura de atropisômeros). A solução foi concentrada a um mínimo no rotovap.
O resíduo foi particionado entre EtOAc (50 mL) e aq.
NaOH (2 M, 5 mL). A fase aquosa foi testada e o pH determinado como pH ≥8,0. A fase orgânica foi isolada e seca sobre Na2SO4, filtrada depois concentrada.
O resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna C18 (coluna RediSep Gold C18 de 150 g); vazão = 85 mL/min; Fase móvel A = 5:95 acetonitrila: água com 0,1% de ácido fórmico; Fase móvel B = 95: 5 acetonitrila: água com 0,1% de ácido fórmico; eluída com um gradiente de Fase móvel A: Fase móvel B (A: B) 90:10 → 30:70 ao longo de 30 min.
Frações contendo o atropisômero principal foram combinadas e, em seguida, basificadas (pH = 8) com NaOH 1N e a mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para gerar o atropisômero principal desejado (segundo de eluição) (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2(3,5-difluorofenil)etil)-6- oxopirimidin-1(6H) -il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3- il)metanossulfonamida (41 mg, 0,081 mmol, 36,7% de rendimento); o enantiômero também está presente no material; o material é racêmico. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,32 - 9,34 (m, 1 H), 7,90 (d, J = 7,45 Hz, 1 H), 7,20 - 7,34 (m, 2 H), 7,00 - 7,09 (m , 1 H), 6,62 - 6,71 (m, 2 H), 6,16 (d, J = 7,75 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,35 - 3,39 (m, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 3,09 (dd, J = 13,11, 5,07 Hz, 1 H), 2,73 (dd, J = 13,11, 8,05 Hz, 1 H). LCMS (M + H)+ = 509,05
[0076] Primeiro atropisômero secundário de eluição (S)-N-((6M)-7- (2- (1-amino-2- (3,5-difluorofenil) etil) -6-oxopirimidin-1 (6H) -il) -4 - cloro-1-metil-1H-indazol-3-il) metanossulfonamida (15 mg, 0,029 mmol, 13,43% de rendimento) também foi recuperado; o enantiômero também está presente no material; o material é racêmico.
[0077] EXEMPLO 3: N-((R)-1-((1M)-1-(4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-2-il)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetra-hidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1- il)acetamida
[0078] e
[0079] EXEMPLO 4: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetra- hidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida EXEMPLO 3 EXEMPLO 4 Legenda: Primeiro isômero de eluição por SFC, Exemplo 3; segundo isômero de eluição por SFC, Exemplo 4
[0080] A uma solução de ácido 2 - ((3bS, 4aR) -3- (difluorometil) - 5,5-difluoro-3b, 4,4a, 5-tetra-hidro-1H-ciclopropa [3,4] ciclopenta [1,2-c ] pirazol-1-il) acético (83 mg, 0,314 mmol) e (S) -N - ((6P) -7- (2- (1- amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxopirimidin-1(6H)-il)-4-cloro-1-metil-
1H-indazol-3-il)metanossulfonamida (160 mg, 0,314 mmol) em tetra- hidrofurano (THF) (4 mL)/N,N- dimetilformamida (DMF) (1 mL) foi adicionado DIEA (0,165 mL, 0,943 mmol) seguido por HATU (131 mg, 0,346 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. À mistura foi adicionada amônia em metanol (2 M, 0,5 mL) e, em seguida, a mistura foi agitada por 30 min. Água foi então adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel (hexanos:EtOAc 95:5→50:50) para fornecer o produto purificado como uma mistura de diastereômeros. O material isolado foi adicionalmente purificado por SFC (coluna preparativa Chiralpak IA, 10 x 250 mm, 5 µm; Fase móvel: 60% de MeOH em CO2, 150 bar, Temp: 40C, Vazão: 3,5 mL/min. em 10 min.) para separar dois componentes estereoisômeros e fornecer material homoquiral, descrito abaixo em referência à ordem de eluição de cada pico:
[0081] Primeiro isômero de eluição, Exemplo 3: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,83 - 10,03 (m, 1 H), 9,24 (br d, J=8,64 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,68 (br d, J=6,26 Hz, 1 H), 7,29 - 7,46 (m, 1 H), 6,77 - 7,11 (m, 2 H), 6,61 (dd, J=7,90, 1,94 Hz, 2 H), 6,22 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 4,54 - 4,69 (m, 2 H), 4,40 - 4,45 (m, 1 H), 3,56 (br s, 3 H), 3,28 - 3,31 (m, 1 H), 3,14 (br s, 3 H), 2,86 - 2,95 (m, 1 H), 1,32 - 1,41 (m, 1 H), 0,84 - 0,90 (m, 1 H), LC-MS retention time = 2,62 min; m/z = 755,1 [M+H]+
[0082] Segundo isômero de eluição, Exemplo 4: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,44 - 11,46 (m, 1 H), 9,71 - 10,10 (m, 1 H), 9,25 (br d, J=9,24 Hz, 1 H), 8,01 (br d, J=7,15 Hz, 1 H), 7,62 - 7,72 (m, 1 H), 7,21 - 7,47 (m, 1 H), 6,78 - 7,14 (m, 2 H), 6,53 - 6,68 (m, 2 H), 6,22 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 4,70 (d, J=16,69 Hz, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,36 - 4,47 (m, 1 H), 3,55 (br s, 3 H), 3,28 - 3,29 (m, 1H), 3,13 (s, 3 H), 2,86 -
2,93 (m, 1 H), 1,34 - 1,42 (m, 1 H), 0,83 - 0,91 (m, 1 H), tempo de retenção LC-MS = 2,62 min; m/z = 755,1 [M+H]+
[0083] EXEMPLO 5: N-((R)-1-((1M)-1-(4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-2-il)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)- 3b,4,4a,5-tetra-hidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1- il)acetamida
[0084] e
[0085] EXEMPLO 6: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-2-il)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)- 3b,4,4a,5-tetra-hidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1- il)acetamida EXEMPLO 5 EXEMPLO 6 Legenda: Primeiro isômero de eluição por SFC, Exemplo 5; segundo isômero de eluição por SFC, Exemplo 6
[0086] A uma solução de ácido 2-((3bS, 4aR)-5,5-difluoro-3- (trifluorometil) -3b, 4,4a, 5-tetra-hidro-1H-ciclopropa [3,4] ciclopenta [1,2-c ] pirazol-1-il) acético (22,18 mg, 0,079 mmol) e (S) -N - ((6P) -7- (2- (1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxopirimidin-1(6H)-il)-4-cloro-1- metil-1H-indazol-3-il)metanossulfonamida (40 mg, 0,079 mmol) em N, N-dimetilformamida (DMF) (2 mL) foi adicionada DIEA (0,041 mL, 0,236 mmol) seguido por HATU (32,9 mg, 0,086 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. À mistura foi adicionada amônia em metanol (2 M, 0,5 mL) e a mistura foi então agitada por 30 min. Água foi então adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi então purificado por cromatografia em sílica gel (hexanos: EtOAc 95: 5→50: 50) para fornecer 45 mg do produto desejado como uma mistura de diastereômeros (aproximadamente 60:40 por SFC analítica). O material foi então purificado adicionalmente por SFC (coluna preparativa Chiralpak IA, 10 x 250 mm, 5 µm; Fase móvel: 70% de MeOH em CO2, 150 bar, Temp: 40C, vazão: 3,5 mL / min. em 16 min. injeção empilhada (“stacked injection”), aproximadamente 4 mg/injeção) para separar dois componentes estereoisômeros e fornecer material homoquiral, descrito abaixo com referência à ordem de eluição de cada pico:
[0087] Primeiro isômero de eluição, Exemplo 5: 1H RMN (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 7,94 (d, J=7,45 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,12 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 6,81 (tt, J=9,16, 2,31 Hz, 1 H), 6,54 (dd, J=8,05, 2,09 Hz, 2 H), 6,41 (d, J=7,45 Hz, 1 H), 4,76 - 4,78 (m, 1 H), 4,60 - 4,73 (m, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 3,22 (s, 3 H), 3,00 (dd, J=13,86, 9,09 Hz, 1 H), 2,40 - 2,53 (m, 2 H), 1,35 - 1,41 (m, 1 H), 1,24 - 1,32 (m, 1 H), 1,06 (ddt, J=5,66, 3,87, 2,09, 2,09 Hz, 1 H). Tempo de retenção de LC-MS = 2,69 min; m/z = 773,05
[0088] Segundo isômero de eluição, Exemplo 6: 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,84 (d, J=7,45 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 6,72 (tt, J=9,09, 2,38 Hz, 1 H), 6,42 - 6,51 (m, 2 H), 4,66 - 4,69 (m, 1 H), 4,51 - 4,66 (m, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 3,22 - 3,25 (m, 1 H), 3,11 (s, 3 H), 2,91 (dd, J=14,01, 8,94 Hz, 1 H), 2,29 - 2,43 (m, 2 H), 1,27 - 1,33 (m, 1 H), 1,15 - 1,25 (m, 1 H), 0,96 (dtd, J=5,77, 3,89, 3,89, 2,53 Hz, 1 H), Tempo de retenção de LC-MS = 2,69 min; m/z = 773,05
[0089] Ensaio de cultura de células de HIV - células MT-2, células 293T e o clone de DNA proviral do vírus NL4-3 foram obtidos do NIH AIDS Research and Reference Reagent Program. Células MT-2 foram propagadas em meio RPMI 1640 suplementado com 10% de soro fetal bovino (fetal bovine serum FBS) inativado por calor, 100 µg/ml de penicilina G e até 100 unidades/ml de estreptomicina. As células 293T foram propagadas em meio DMEM suplementado com 10% de FBS inativado por calor, 100 µg/mL de penicilina G e 100 µg/mL de estreptomicina. Um clone pró-viral NL4-3 recombinante, no qual uma seção do gene nef foi substituída pelo gene da Renilla luciferase, foi usado para fabricar o vírus de referência usado nesses estudos. O vírus recombinante foi preparado através de transfecção do clone proviral NL4-3 recombinante em células 293T usando o Reagente de Transfecção Transit-293 da Mirus Bio LLC (Madison, WI). O sobrenadante foi coletado após 2-3 dias e a quantidade de vírus presente foi titulada em células MT-2 usando a atividade da enzima luciferase como um marcador medindo a atividade da enzima luciferase. A luciferase foi quantificada usando o Substrato de Células Vivas EnduRen da Promega (Madison, WI). Atividades antivirais de compostos em relação ao vírus recombinante foram quantificadas medindo a atividade da luciferase em células MT-2 infectadas por 4-5 dias com o vírus recombinante na presença de diluições em série do composto.
[0090] A concentração efetiva de 50% (EC50) foi calculada usando a forma exponencial da equação de efeito mediano onde (Fa) = 1/[1+(ED50/concentração de fármaco)m] (Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay (Ensaio de infectividade). Em Techniques in HIV Research. Ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990).
[0091] Citotoxicidade do composto e os valores de CC50 correspondentes foram determinados usando o mesmo protocolo descrito no ensaio antiviral, exceto que foram usadas células não infectadas. A citotoxicidade foi avaliada no dia 4 em células MT2 não infectadas usando um ensaio colorimétrico baseado em XTT (2,3-bis [2-Metóxi-4-nitro-5-sulfofenil] -2H-tetrazólio-5-carboxianilida, sal interno) (Sigma -Aldrich, St Louis, Mo).
Exemplo EC50 nM CC50 µM Exemplo 1 32,7 >1 Exemplo 2 0,118 >1 Exemplo 3 12,7 >1 Exemplo 4 0,554 >1 Exemplo 5 70,0 >1 Exemplo 6 0,493 >1
[0092] A divulgação não está limitada aos exemplos ilustrativos anteriores e os exemplos devem ser considerados em todos os aspectos como ilustrativos e não restritivos, sendo feita referência às reivindicações anexas, em vez dos exemplos anteriores; e todas as alterações que vêm dentro do significado e faixa de equivalência das reivindicações, portanto, pretendem ser abrangidos.
Claims (17)
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula I em que: cada R1 e R2 é, independentemente, H, F ou Cl: G1 e G2 são hidrogênio; Ré R3 é hidrogênio, Cl ou F; R4 é hidrogênio, C1-C3 alquila, ou C3-C6 cicloalquila, em que R4 é opcionalmente substituído com 1-3 flúores; R5 é C1-C3alquila, C3-C4cicloaquila; W é selecionado entre: Legenda: ou em que R13 é metila opcionalmente substituída com 1 a 3 flúores.
2. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que W é em que R13 é metila substituída com 2 ou 3 flúores.
3. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R é em que R4 e R5 são metila.
4. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R1 e R2 é F ou Cl.
5. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que cada um de R1 e R2 é, independentemente, F ou Cl.
6. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a estereoquímica do carbono ao qual W-C(O)NH- está ligado é como representada abaixo: .
7. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:
Legenda: atropisômero e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um veículo, excipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.
10. Método de tratamento de infecção de HIV, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma composição, como definida na reivindicação 8 ou 9, a um paciente.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a referida administração é oral.
12. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a referida administração compreende administração por injeção intramuscular ou subcutânea.
13. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o referido método compreende adicionalmente administração de pelo menos um outro agente usado para o tratamento de AIDS ou infecção por HIV selecionado do grupo que consiste em inibidores de transcriptase reversa de HIV de nucleosídeos, inibidores de transcriptase reversa de HIV de não nucleosídeos, inibidores de protease de HIV, inibidores de fusão de HIV, inibidores de ligação de HIV, inibidores de CCR5, inibidores de CXCR4, inibidores de brotamento (“budding”) ou maturação de HIV e inibidores de integrase de HIV.
14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia.
15. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de infecção por HIV.
16. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso na fabricação de um medicamento para tratamento de infecção por HIV.
17. Uso de um composto ou sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de uma composição farmacêutica ou medicamento para o tratamento da infecção por HIV.
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