TWI485139B - 同位素濃化之芳磺醯胺ｃｃｒ３拮抗劑 - Google Patents

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Description

同位素濃化之芳磺醯胺CCR3拮抗劑
本文提供同位素濃化之芳磺醯胺及其醫藥組合物，該等芳磺醯胺可用於調節CCR3活性。本文亦提供使用其來治療、預防或改善CCR3介導之病症、疾病或病狀之一或多種症狀的方法。
本申請案主張對2010年3月2日提出申請的美國臨時申請案第61/309,815號之優先權，其全部揭示內容以引用方式併入本文中。
CC趨化因子受體3(CCR3)係七跨膜G蛋白偶聯受體，其與多種C-C趨化因子結合，包括嗜酸性粒細胞趨化因子(eotaxin)(CCL11)、嗜酸性粒細胞趨化因子-3(CCL26)、MCP-3(CCL7)、MCP-4(CCL13)及RANTES(CCL5)。已知CCR3係於過敏性炎症細胞上表現之主要的趨化因子受體，包括嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、肥大細胞及T輔助細胞2型CD4+ 細胞(Combadiere等人，J. Biol. Chem. 1995,270,16491-16494；Post等人，J. Immunol. 1995,155,5299-5305)。嗜酸性粒細胞與多種過敏性疾病之發病有關，例如支氣管哮喘(Durham及Kay，Clin. Allergy 1985,15,411-418；Kroegel等人，J. Allergy Clin. Immunol. 1994,93,725-734)、過敏性鼻炎(Durham,Clin. Exp. Allergy 1998,28，增刊2，11-16.)、異位性皮膚炎(Leung,J. Allergy Clin. Immunol. 1999,104,S99-108)及嗜酸性粒細胞性胃腸炎(Bischoff等人，Am. J. Gastro. 1999,94,3521-3529)。已證實，活性嗜酸性粒細胞釋放主要鹼性蛋白(MBP)，其阻斷神經上之抑制性M2毒蕈鹼受體(M2R)，使乙醯膽鹼釋放增加，並加強迷走神經介導之支氣管收縮(Evans等人，J. Clin. Invest. 1997,100,2254-2262)。
許多報導顯示CCR3在過敏性病況中起重要作用。舉例而言，已報導，在特應性與非特應性哮喘患者二者中，CCR3及其配體、嗜酸性粒細胞趨化因子、嗜酸性粒細胞趨化因子-2、RANTES及MCP-4之mRNA及蛋白質二者含量均增加(Ying等人，J. Immunol. 1999,99,6321-6329)。亦已證實，CCR3基因缺失會削弱急性實驗哮喘模型中之嗜酸性粒細胞募集(Humbles等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002,99,1479-1484；Ma等人，J. Clin. Invest. 2002,109,621-628；Pope等人，J. Immunol. 2005,175,5341-5350；Fulkerson等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006,103,16418-16423)。此外，研究顯示，CCR3拮抗劑(例如抗-CCR3單株抗體)阻斷CCR3配體與CCR3轉染子或嗜酸性粒細胞之結合，由此阻斷C-C趨化因子(例如嗜酸性粒細胞趨化因子、RANTES或MCP-3)誘導之嗜酸性粒細胞的趨化作用(Heath等人，J. Clin. Invest. 1997,99,178-184；Grimaldi等人，J. Leukocyte Biol. 1999,65,846-853；Justice等人，Am. J. Physiol. 2003,284,L168-L178)。因此，CCR3拮抗劑可用於治療炎症疾病，例如過敏性鼻炎及過敏性哮喘。另外，CCR3拮抗劑亦可用於阻止CCR3表現細胞被一些微生物(例如HIV)感染，此乃因已知CCR3係一些微生物的進入共同受體。
本文提供式I之芳磺醯胺：
或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R8 各自獨立為(a)氫、氘、鹵基、氰基、硝基或胍；(b)C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c)-C(O)R1a 、-C(O)OR1a 、-C(O)NR1b R1c 、-C(NR1a )NR1b R1c 、-OR1a 、-OC(O)R1a 、-OC(O)OR1a 、-OC(O)NR1b R1c 、-OC(=NR1a )NR1b R1c 、-OS(O)R1a 、-OS(O)2 R1a 、-OS(O)NR1b R1c 、-OS(O)2 NR1b R1c 、-NR1b R1c 、-NR1a C(O)R1d 、-NR1a C(O)OR1d 、-NR1a C(O)NR1b R1c 、-NR1a C(=NR1d )NR1b R1c 、-NR1a S(O)R1d 、-NR1a S(O)2 R1d 、-NR1a S(O)NR1b R1c 、-NR1a S(O)2 NR1b R1c 、-SR1a 、-S(O)R1a 、-S(O)2 R1a 、-S(O)NR1b R1c 或-S(O)2 NR1b R1c ；R6 、R7 及R9 各自獨立為(a)氫或氘；R10 及R11 各自獨立為(a)氫；或(b) C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或R10 及R11 連接在一起形成雜環基；R12 係(a)氫；(b) C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c)-C(O)R1a 、-C(O)OR1a 、-C(O)NR1b R1c 、-C(NR1a )NR1b R1c 、-S(O)R1a 、-S(O)2 R1a 、-S(O)NR1b R1c 或-S(O)2 NR1b R1c ；L係C1-6 伸烷基；X係O或S；且各R1a 、R1b 、R1c 及R1d 獨立為氫、氘、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、雜芳基或雜環基；或每對R1b 與R1c 連同其所附接之N原子一起獨立形成雜芳基或雜環基；其中芳磺醯胺經同位素濃化；其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R8 、R10 、R11 、R12 、R1a 、R1b 、R1c 、R1d 或L中之各烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜芳基視情況經一或多個取代基Q取代，其中各Q獨立選自(a)氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基，其各自視情況進一步經一或多個、在一個實施例中1個、2個、3個或4個取代基Qa 取代；及(c)-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)NRb Rc 、-C(NRa )NRb Rc 、-ORa 、-OC(O)Ra 、-OC(O)ORa 、-OC(O)NRb Rc 、-OC(=NRa )NRb Rc 、-OS(O)Ra 、-OS(O)2 Ra 、-OS(O)NRb Rc 、-OS(O)2 NRb Rc 、-NRb Rc 、-NRa C(O)Rd 、-NRa C(O)ORd 、-NRa C(O)NRb Rc 、-NRa C(=NRd )NRb Rc 、-NRa S(O)Rd 、-NRa S(O)2 Rd 、-NRa S(O)NRb Rc 、-NRa S(O)2 NRb Rc 、-SRa 、-S(O)Ra 、-S(O)2 Ra 、-S(O)NRb Rc 及-S(O)2 NRb Rc ，其中Ra 、Rb 、Rc 及Rd 各自獨立為：(i)氫或氘；(ii) C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個、在一個實施例中1個、2個、3個或4個取代基Qa 取代；或(iii)每對Rb 與Rc 連同其所附接之N原子一起形成雜環基，其視情況經一或多個、在一個實施例中1個、2個、3個或4個取代基Qa 取代；其中各Qa 獨立選自由下列組成之群：(a)氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c)-C(O)Re 、-C(O)ORe 、-C(O)NRf Rg 、-C(NRe )NRf Rg 、-ORe 、-OC(O)Re 、-OC(O)ORe 、-OC(O)NRf Rg 、-OC(=NRe )NRf Rg 、-OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、-OS(O)NRf Rg 、-OS(O)2 NRf Rg 、-NRf Rg 、-NRe C(O)Rh 、-NRe C(O)ORf 、-NRe C(O)NRf Rg 、-NRe C(=NRh )NRf Rg 、-NRe S(O)Rh 、-NRe S(O)2 Rh 、-NRe S(O)NRf Rg 、-NRe S(O)2 NRf Rg 、-SRe 、-S(O)Re 、-S(O)2 Re 、-S(O)NRf Rg 及-S(O)2 NRf Rg ；其中Re 、Rf 、Rg 及Rh 各自獨立為：(i)氫或氘；(ii) C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii)每對Rf 與Rg 連同其所附接之N原子一起形成雜環基。
本文亦提供醫藥組合物，其包含本文所揭示化合物(例如，式I化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)；與一或多種醫藥上可接受之載劑。
本發明進一步提供調節CCR3活性之方法，其包含使CCR3與本文所揭示治療有效量之化合物(例如，式I化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)接觸。
本發明另外提供治療、預防或改善個體之CCR3介導之病症、疾病或病況的一或多種症狀的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所揭示化合物(例如，式I化合物、或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)。
下文將定義諸多術語以助於理解本文所述的本發明。
通常，本文所用的命名及本文所述有機化學、醫藥化學及藥理學中之實驗室程序已為業內所熟知且普遍採用。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習此項技術者通常所瞭解含義相同之含義。
術語「個體」係指動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如，人類)、牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」與「患者」在本文中可互換使用，其指例如哺乳動物個體，例如人類個體，在一個實施例中係人類。
術語「治療(treat、treating及treatment)」意欲包括減輕或消除病症、疾病或病況、或與該病症、疾病或病況有關的一或多種症狀；或減輕或根除該病症、疾病或病況本身的病因。
術語「預防(prevent、preventing及prevention)」意欲包括延遲及/或阻止病症、疾病或病況及/或其伴隨症狀的發作；使個體不得病症、疾病或病況；或降低個體得病症、疾病或病況之風險的方法。
術語「治療有效量」意欲包括當投與時足以防止所治療病症、疾病或病況之一或多種症狀發生或使其減輕至一定程度之化合物的量。術語「治療有效量」亦係指足以引發研究人員、獸醫、醫生或臨床醫師所尋求之生物分子(例如，蛋白質、酶、RNA或DNA)、細胞、組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應之化合物的量。
術語「醫藥上可接受之載劑」、「醫藥上可接受之賦形劑」、「生理學上可接受之載劑」或「生理學上可接受之賦形劑」係指醫藥上可接受之物質、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。在一個實施例中，各組份在以下意義上係「醫藥上可接受的」：與醫藥調配物之其他成份相容，且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏性反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理的效益/風險比相稱。參見，Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版，Rowe等人編輯，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009；Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版，Ash及Ash編輯，Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation及Formulation，Gibson編輯，CRC Press LLC: Boca Raton,FL,2009。
術語「約」或「近似地」意指熟習此項技術者所測定之特定值的可接受誤差，其部分取決於該值之測量或測定方式。在某些實施例中，術語「約」或「近似地」意指在1、2、3或4個標準偏差以內。在某些實施例中，術語「約」或「近似地」意指在給定值或範圍之50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%以內。
術語「活性成份」及「活性物質」係指單獨或與一或多種醫藥上可接受之賦形劑組合投與個體以治療、預防或改善病況、病症或疾病之一或多種症狀的化合物。本文所用之「活性成份」及「活性物質」可為本文所述化合物之光學活性異構體。
術語「藥物」、「治療劑」及「化學治療劑」係指投與個體以治療、預防或改善病況、病症或疾病之一或多種症狀的化合物或其醫藥組合物。
術語「烷基」係指直鏈或具支鏈飽和單價烴基團，其中烷基可視情況如本文所述經一或多個取代基取代。例如，C1-6 烷基係指具有1至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基團或具有3至6個碳原子之具支鏈飽和單價烴基團。在某些實施例中，烷基係具有1至20個(C1-20 )、1至15個(C1-15 )、1至10個(C1-10 )或1至6個(C1-6 )碳原子之直鏈飽和單價烴基團、或具有3至20個(C3-20 )、3至15個(C3-15 )、3至10個(C3-10 )或3至6個(C3-6 )碳原子之具支鏈飽和單價烴基團。本文所用直鏈C1-6 及具支鏈C3-6 烷基亦稱為「低碳烷基」。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基(包括所有異構體形式)、正丙基、異丙基、丁基(包括所有異構體形式)、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基(包括所有異構體形式)及己基(包括所有異構體形式)。
術語「伸烷基」係指直鏈或具支鏈飽和二價烴基團，其中伸烷基可視情況如本文所述經一或多個取代基取代。舉例而言，C1-6 伸烷基係指具有1至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基團或具有3至6個碳原子之具支鏈飽和二價烴基團。在某些實施例中，伸烷基係具有1至20個(C1-20 )、1至15個(C1-15 )、1至10個(C1-10 )或1至6個(C1-6 )碳原子之直鏈飽和二價烴基團、或具有3至20個(C3-20 )、3至15個(C3-15 )、3至10個(C3-10 )或3至6個(C3-6 )碳原子之具支鏈飽和二價烴基團。本文所用直鏈C1-6 及具支鏈C3-6 伸烷基亦稱為「低碳伸烷基」。伸烷基之實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸丙基(包括所有異構體形式)、伸正丙基、伸異丙基、伸丁基(包括所有異構體形式)、伸正丁基、伸異丁基、伸第三丁基、伸戊基(包括所有異構體形式)及伸己基(包括所有異構體形式)。
術語「烯基」係指含有一或多個(在一個實施例中1至5個、在另一實施例中1個)碳碳雙鍵之直鏈或具支鏈單價烴基團。烯基可視情況經如本文所述一或多個取代基Q取代。如彼等熟習此項技術者所瞭解，術語「烯基」涵蓋具有「順式」或「反式」組態或其混合物、或另一選擇為「Z」或「E」組態或其混合物之基團。舉例而言，C2-6 烯基係指具有2至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基團或具有3至6個碳原子之具支鏈不飽和單價烴基團。在某些實施例中，烯基係具有2至20個(C2-20 )、2至15個(C2-15 )、2至10個(C2-10 )或2至6個(C2-6 )碳原子之直鏈單價烴基團、或具有3至20個(C3-20 )、3至15個(C3-15 )、3至10個(C3-10 )或3至6個(C3-6 )碳原子之具支鏈單價烴基團。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基及4-甲基丁烯基。
術語「炔基」係指含有一或多個(在一個實施例中1至5個、在另一實施例中1個)碳碳三鍵之直鏈或具支鏈單價烴基團。炔基可視情況經如本文所述一或多個取代基Q取代。舉例而言，C2-6 炔基係指具有2至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基團或具有3至6個碳原子之具支鏈不飽和單價烴基團。在某些實施例中，炔基係具有2至20個(C2-20 )、2至15個(C2-15 )、2至10個(C2-10 )或2至6個(C2-6 )碳原子之直鏈單價烴基團、或具有3至20個(C3-20 )、3至15個(C3-15 )、3至10個(C3-10 )或3至6個(C3-6 )碳原子之具支鏈單價烴基團。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(包括所有異構體形式，例如，1-丙炔基(-C≡CCH3 )及炔丙基(-CH2 C≡CH))、丁炔基(包括所有異構體形式，例如1-丁炔-1-基及2-丁炔-1-基)、戊炔基(包括所有異構體形式，例如，1-戊炔-1-基及1-甲基-2-丁炔-1-基)及己炔基(包括所有異構體形式，例如1-己炔-1-基)。
術語「環烷基」係指環狀單價烴基團，其可視情況如本文所述經一或多個取代基Q取代。在一個實施例中，環烷基可係飽和或不飽和及/或橋接及/或非橋接及/或稠合的非芳香族二環基團。在某些實施例中，環烷基具有3至20個(C3-20 )、3至15個(C3-15 )、3至10個(C3-10 )或3至7個(C3-7 )碳原子。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚烯基、二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、萘烷基及金鋼烷基。
術語「芳基」係指含有至少一個芳香族碳環之單價單環狀芳香族基團及/或單價多環狀芳香族基團。在某些實施例中，芳基具有6至20個(C6-20 )、6至15個(C6-15 )或6至10個(C6-10 )環原子。芳基之實例包括(但不限於)苯基、萘基、茀基、甘菊藍基、蒽基、菲基、芘基、聯苯及三聯苯。芳基亦係指二環狀或三環狀碳環，其中該等環之一係芳香族環且其他環可為飽和的、部分不飽和的或芳香族環，例如，二氫萘基、茚基、二氫茚基或四氫萘基(tetrahydronaphthyl或tetralinyl)。在某些實施例中，芳基可視情況如本文所述經一或多個取代基Q取代。
術語「芳烷基」或「芳基烷基」係指經一或多個芳基取代之單價烷基。在某些實施例中，芳烷基具有7至30個(C7-30 )、7至20個(C7-20 )或7至16個(C7-16 )碳原子。芳烷基之實例包括(但不限於)苄基、2-苯基乙基及3-苯基丙基。在某些實施例中，芳烷基視情況如本文所述經一或多個取代基Q取代。
術語「雜芳基」係指含有至少一個芳香族環之單價單環狀芳香族基團或單價多環狀芳香族基團，其中至少一個芳香族環在環中含有一或多個獨立選自O、S及N之雜原子。雜芳基經由芳香族環鍵結至分子之其餘部分。雜芳基之各環可含有一或兩個O原子、一或兩個S原子及/或1至4個N原子，條件係各環中之雜原子總數係4或小於4及各環含有至少一個碳原子。在某些實施例中，雜芳基具有5至20個、5至15個或5至10個環原子。單環狀雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基及三唑基。二環狀雜芳基之實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、中氮茚基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、呔嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基及噻吩并吡啶基。三環狀雜芳基之實例包括(但不限於)吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、萘嵌間二氮雜苯基、吩啉基、吩啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基及呫噸基。在某些實施例中，雜芳基亦可視情況如本文所述經一或多個取代基Q取代。
術語「雜環基」或「雜環狀基團」係指含有至少一個非芳香族環之單價單環狀非芳香族環系統或單價多環狀環系統，其中一或多個非芳香族環原子係獨立選自O、S及N之雜原子；且其餘環原子係碳原子。在某些實施例中，雜環基或雜環狀基團具有3至20個、3至15個、3至10個、3至8個、4至7個、或5至6個環原子。雜環基經由芳香族環鍵結至分子之其餘部分。在某些實施例中，雜環基係單環狀、二環狀、三環狀或四環狀環系統，其可經稠合或橋接，且其中氮或硫原子可視情況被氧化，氮原子可視情況被四級銨化，且一些環可部分或全部飽和、或為芳香族環。雜環基可在任一雜原子或碳原子處附接至主結構，此產生穩定的化合物。此等雜環狀基團之實例包括(但不限於)氮呯基、苯并二噁烷基、苯并間二氧環戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮、苯并吡喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、p-哢啉基、苯并二氫吡喃基、色酮基、口辛啉基、香豆素基、十氫異喹啉基、二氫苯并異噻嗪基、二氫苯并異噁嗪基、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫吡喃基、二氫吡唑基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧戊環基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑啶基、咪唑啉基、二氫吲哚基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異苯并二氫吡喃基、異香豆素基、異二氫吲哚基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁唑啶酮基、噁唑啶基、環氧乙烷基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、4-六氫吡啶酮基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、硫嗎啉基、噻唑啶基、四氫喹啉基及1,3,5-三噻烷基。在某些實施例中，雜環狀基團亦可視情況如本文所述經一或多個取代基Q取代。
術語「鹵素」、「鹵化物」或「鹵基」係指氟、氯、溴及/或碘。
術語「視情況經取代」意指基團(例如烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基)可經一或多個各獨立選自以下之取代基Q取代：例如，(a)C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基，其各自視情況進一步經一或多個、在一個實施例中1個、2個、3個或4個取代基Qa 取代；及(b)氘、鹵基、氰基(-CN)、硝基(-NO2 )、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)NRb Rc 、-C(NRa )NRb Rc 、-ORa 、-OC(O)Ra 、-OC(O)ORa 、-OC(O)NRb Rc 、-OC(=NRa )NRb Rc 、-OS(O)Ra 、-OS(O)2 Ra 、-OS(O)NRb Rc 、-OS(O)2 NRb Rc 、-NRb Rc 、-NRa C(O)Rd 、-NRa C(O)ORd 、-NRa C(O)NRb Rc 、-NRa C(=NRd )NRb Rc 、-NRa S(O)Rd 、-NRa S(O)2 Rd 、-NRa S(O)NRb Rc 、-NRa S(O)2 NRb Rc 、-SRa 、-S(O)Ra 、-S(O)2 Ra 、-S(O)NRb Rc 、及-S(O)2 NRb Rc ，其中Ra 、Rb 、Rc 及Rd 各自獨立為：(i)氫或氘；(ii)C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個、在一個實施例中1個、2個、3個或4個取代基Qa 取代；或(iii)Rb 與Rc 連同其所附接之N原子一起形成雜芳基或雜環基，其視情況經一或多個、在一個實施例中1個、2個、3個或4個取代基Qa 取代。除非另有說明，否則本文所用所有可經取代之基團皆「視情況經取代」。
在一個實施例中，各Qa 獨立選自由下列組成之群：(a)氘、氰基、鹵基及硝基；及(b)C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c)-C(O)Re 、-C(O)ORe 、-C(O)NRf Rg 、-C(NRe )NRf Rg 、-ORe 、-OC(O)Re 、-OC(O)ORe 、-OC(O)NRf Rg 、-OC(=NRe )NRf Rg 、-OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、-OS(O)NRf Rg 、-OS(O)2 NRf Rg 、-NRf Rg 、-NRe C(O)Rh 、-NRe C(O)ORh 、-NRe C(O)NRf Rg 、-NRe C(=NRh )NRf Rg 、-NRe S(O)Rh 、-NRe S(O)2 Rh 、-NRe S(O)NRf Rg、-NRe S(O)2 NRf Rg 、-SRe 、-S(O)Re 、-S(O)2 Re 、-S(O)NRf Rg 及-S(O)2 NRf Rg ；其中Re 、Rf 、Rg 及Rh 各自獨立為：(i)氫或氘；(ii)C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii)Rf 與Rg 連同其所附接之N原子一起形成雜芳基或雜環基。
在某些實施例中，「光學活性」及「對映異構體活性」係指分子集合，其具有不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%、不小於約91%、不小於約92%、不小於約93%、不小於約94%、不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約99%、不小於約99.5%或不小於約99.8%之對映異構體過量。在某些實施例中，基於所討論外消旋物之總重量，化合物包含約95%或95%以上的一種對映異構體及約5%或5%以下之另一種對映異構體。
在描述光學活性化合物時，使用字首R及S來表示分子的對掌性中心絕對組態。使用(+)及(-)來表示化合物之旋光性，即，光學活性化合物旋轉偏振光平面之方向。(-)字首表示化合物係左旋的，即，化合物向左或以逆時針方向旋轉偏振光平面。(+)字首表示化合物係右旋的，即，化合物向右或以順時針方向旋轉偏振光平面。然而，旋光性之符號(+)及(-)與分子之絕對組態R及S無關。
術語「同位素濃化」係指在構成所述化合物之一或多個原子處含有異常比例之同位素的化合物。在某些實施例中，同位素濃化之化合物含有異常比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氫(1 H)、氘(2 H)、氚(3 H)、碳-11(11 C)、碳-12(12 C)、碳-13(13 C)、碳-14(14 C)、硝基gen-13(13 N)、氮-14(14 N)、氮-15(15 N)、氧-14(14 O)、氧-15(15 O)、氧-16(16 O)、氧-17(17 O)、氧-18(18 O)、氟-17(17 F)、氟-18(18 F)、磷-31(31 P)、磷-32(32 P)、磷-33(33 P)、硫-32(32 S)、硫-33(33 S)、硫-34(34 S)、硫-35(35 S)、硫-36(36 S)、氯-35(35 Cl)、氯-36(36 Cl)、氯-37(37 Cl)、溴-79(79 Br)、溴-81(81 Br)、碘-123(123 I)、碘-125(125 I)、碘-127(127 I)、碘-129(129 I)及碘-131(131 I)。在某些實施例中，同位素濃化之化合物呈穩定形式，即，非放射性形式。在某些實施例中，同位素濃化之化合物含有異常比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氫(1 H)、氘(2 H)、碳-12(12 C)、碳-13(13 C)、氮-14(14 N)、氮-15(15 N)、氧-16(16 O)、氧-17(17 O)、氧-18(18 O)、氟-17(17 F)、磷-31(31 P)、硫-32(32 S)、硫-33(33 S)、硫-34(34 S)、硫-36(36 S)、氯-35(35 Cl)、氯-37(37 Cl)、溴-79(79 Br)、溴-81(81 Br)及碘-127(127 I)。在某些實施例中，同位素濃化之化合物呈不穩定形式，即，放射性形式。在某些實施例中，同位素濃化之化合物含有異常比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氚(3 H)、碳-11(11 C)、碳-14(14 C)、氮-13(13 N)、氧-14(14 O)、氧-15(15 O)、氟-18(18 F)、磷-32(32 P)、磷-33(33 P)、硫-35(35 S)、氯-36(36 Cl)、碘-123(123 I)、碘-125(125 I)、碘-129(129 I)及碘-131(131 I)。應瞭解，在本文所提供化合物中，倘若根據熟習此項技術者之判斷可行，則任一氫可為(例如)2 H，或任一碳可為(例如)13 C，或任一氮可為(例如)15 N或任一氧可為(例如)18 。
術語「同位素濃化度」係指在分子中之給定位置元素之稀有同位素(例如，氫之D)代替該元素之常見同位素(例如，氫之1 H)的摻入百分比。如本文所用，當將分子中特定位置之原子指定為特定的稀有同位素時，應瞭解，該同位素在該位置之豐度實質上大於其天然豐度。
術語「同位素濃化因子」係指同位素濃化之化合物中之同位素豐度與特定同位素之天然豐度間的比率。
術語「氫」或標號「H」係指氫同位素以其天然豐度天然存在之組成，該等氫同位素包括氕(1 H)、氘(2 H或D)及氚(3 H)。氕係天然豐度超過99.98%之最常見的氫同位素。氘係天然豐度為約0.0156%之稀有的氫同位素。
術語「氘濃化度」係指在分子中之給定位置納入氘代替氫的百分比。舉例而言，在給定位置氘濃化度為1%意指給定試樣中1%之分子在指定位置含有氘。由於氘之天然存在之分佈平均為約0.0156%，因此在使用非濃化起始材料合成之化合物中任一位置之氘濃化度平均為約0.0156%。如本文所用，當將同位素濃化之化合物中之特定位置指定為具有氘時，應瞭解，氘在該化合物中該位置之豐度實質上大於其天然豐度(0.0156%)。
術語「碳」或符號「C」係指碳同位素以其天然豐度天然存在之組成，該等碳同位素包括碳-12(12 C)及碳-13(13 C)。碳-12係天然豐度超過98.89%之最常見的碳同位素。碳-13係天然豐度為約1.11%之稀有的氫同位素。
術語「碳-13濃化度」或「13 C濃化度」係指在分子中給定位置納入碳-13代替碳之百分比。舉例而言，在給定位置碳-13濃化度為10%意指給定試樣中10%之分子在指定位置含有碳-13。由於碳-13之天然存在之分佈平均為約1.11%，因此在使用非濃化起始材料合成之化合物中任一位置之碳-13濃化度平均為約1.11%。如本文所用，當將同位素濃化之化合物中之特定位置指定為具有碳-13時，應瞭解，碳-13在該化合物中該位置之豐度實質上大於其天然豐度(1.11%)。
術語「溶劑合物」係指藉由一或多個溶質分子(例如，本文所提供化合物)與一或多個溶劑分子(其以化學計量或非化學計量量存在)形成的複合物或聚集體。適宜溶劑包括(但不限於)水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及乙酸。在某些實施例中，溶劑係醫藥上可接受的。在一個實施例中，複合物或聚集體呈結晶形式。在另一實施例中，複合物或聚集體呈非結晶形式。當溶劑為水時，溶劑合物係水合物。水合物之實例包括(但不限於)半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及五水合物。
當用於生物物質(例如核酸分子、多肽、宿主細胞及諸如此類)時，術語「天然存在」或「天然」係指自然界中發現而非由人類製造之物質。類似地，「非天然存在」或「非天然」係指未在自然界中發現或經人類結構修飾或合成之物質。
術語「CCR3」係指CC趨化因子受體3或其變體，其能夠介導多種趨化因子之細胞反應，該等趨化因子包括(但不限於)嗜酸性粒細胞趨化因子(CCL11)、嗜酸性粒細胞趨化因子-3(CCL26)、MCP-3(CCL7)、MCP-4(CCL13)及RANTES(CCL5)。CCR3變體包括與天然CCR3實質上同源之蛋白質，即，與天然CCR3之胺基酸序列相比具有一或多個天然或非天然存在之胺基酸缺失、插入或取代之蛋白質(例如，CCR3衍生物、同源物及片段)。CCR3變體之胺基酸序列與天然CCR3至少約80%一致、至少約90%一致、或至少約95%一致。
術語「CCR3拮抗劑」係指例如部分或完全阻斷、降低、阻止、抑制或下調CCR3活性之化合物。術語「CCR3拮抗劑」亦係指結合CCR3受體、延遲其激活、使其失活或降低其敏感性之化合物。CCR3拮抗劑可藉由干擾CCR3受體與其趨化因子配體之相互作用來起作用，該配體包括(但不限於)嗜酸性粒細胞趨化因子(CCL11)、嗜酸性粒細胞趨化因子-3(CCL26)、MCP-3(CCL7)、MCP-4(CCL13)及/或RANTES(CCL5)。
術語「CCR3介導之病症或疾病」及「CCR3介導之病況、病症或疾病」係指特徵在於CCR3活性不適當(例如，低於正常或高於正常)之病況、病症或疾病。不適當之CCR3功能活性可能由以下情況引起：正常情況下不表現CCR3之細胞中表現CCR3，CCR3表現增加或細胞內激活程度增加，導致例如炎症及免疫相關病症或疾病；或CCR3表現降低。CCR3介導之病況、病症或疾病可能完全或部分由不適當的CCR3活性介導。具體而言，CCR3介導之病況、病症或疾病係調節CCR3受體對潛在的病況或病症有一定效果者，例如，CCR3拮抗劑或激動劑使至少一些所治療患者有一定改善。
片語「其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥」具有與以下片語相同之含義：「本文所提及化合物之對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或本文所提及化合物之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥或本文所提及化合物之對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物的醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥」。
化合物
本文提供可用於調節CCR3活性之同位素濃化之芳磺醯胺、及其醫藥組合物。本文亦提供使用其來治療、預防或改善CCR3介導之病症、疾病或病況之一或多種症狀的方法。
在一個實施例中，本文提供式I芳磺醯胺：
或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R8 各自獨立為(a)氫、氘、鹵基、氰基、硝基或胍；(b) C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R1a 、-C(O)OR1a 、-C(O)NR1b R1c 、-C(NR1a )NR1b R1c 、-OR1a 、-OC(O)R1a 、-OC(O)OR1a 、-OC(O)NR1b R1c 、-OC(=NR1a )NR1b R1c 、-OS(O)R1a 、-OS(O)2 R1a 、-OS(O)NR1b R1c 、-OS(O)2 NR1b R1c 、-NR1b R1c 、-NR1a C(O)R1d 、-NR1a C(O)OR1d 、-NR1a C(O)NR1b R1c 、-NR1a C(=NR1d )NR1b R1c 、-NR1a S(O)R1d 、-NR1a S(O)2 R1d 、-NR1a S(O)NR1b R1c 、-NR1a S(O)2 NR1b R1c 、-SR1a 、-S(O)R1a 、-S(O)2 R1a 、-S(O)NR1b R1c 或-S(O)2 NR1b R1c ；R6 、R7 及R9 各自獨立為(a)氫或氘；R10 及R11 各自獨立為(a)氫；或(b) C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或R10 及R11 連接在一起形成雜環基；R12 係(a)氫；(b) C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R1a 、-C(O)OR1a 、-C(O)NR1b R1c 、-C(NR1a )NR1b R1c 、-S(O)R1a 、-S(O)2 R1a 、-S(O)NR1b R1c 或-S(O)2 NR1b R1c ；L係C1-6 伸烷基；X係O或S；且各R1a 、R1b 、R1c 及R1d 獨立為氫、氘、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、雜芳基或雜環基；或每對R1b 與R1c 連同其所附接之N原子一起獨立形成雜芳基或雜環基；其中芳磺醯胺經同位素濃化；其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R8 、R10 、R11 、R12 、R1a 、R1b 、R1c 、R1d 或L中之各烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜芳基視情況經一或多個取代基Q取代，其中各Q獨立選自(a)氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基，其各自視情況進一步經一或多個、在一個實施例中1個、2個、3個或4個取代基Qa 取代；及(c) -C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)NRb Rc 、-C(NRa )NRb Rc 、-ORa 、-OC(O)Ra 、-OC(O)ORa 、-OC(O)NRb Rc 、-OC(=NRa )NRb Rc 、-OS(O)Ra 、-OS(O)2 Ra 、-OS(O)NRb Rc 、-OS(O)2 NRb Rc 、-NRb Rc 、-NRa C(O)Rd 、-NRa C(O)ORd 、-NRa C(O)NRb Rc 、-NRa C(=NRd )NRb Rc 、-NRa S(O)Rd 、-NRa S(O)2 Rd 、-NRa S(O)NRb Rc 、-NRa S(O)2 NRb Rc 、-SRa 、-S(O)Ra 、-S(O)2 Ra 、-S(O)NRb Rc 及-S(O)2 NRb Rc ，其中Ra 、Rb 、Rc 及Rd 各自獨立為：(i)氫或氘；(ii)C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個、在一個實施例中1個、2個、3個或4個取代基Qa取代；或(iii)每對Rb 與Rc 連同其所附接之N原子一起形成雜環基，其視情況經一或多個、在一個實施例中1個、2個、3個或4個取代基Qa 取代；其中各Qa 獨立選自由下列組成之群：(a)氘、氰基、鹵基及硝基；(b)C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c)-C(O)Re 、-C(O)ORe 、-C(O)NRf Rg 、-C(NRe )NRf Rg 、-ORe 、-OC(O)Re 、-OC(O)ORe 、-OC(O)NRf Rg 、-OC(=NRe )NRf Rg 、-OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、-OS(O)NRf Rg 、-OS(O)2 NRf Rg 、-NRf Rg 、-NRe C(O)Rh 、-NRe C(O)ORf 、-NRe C(O)NRf Rg 、-NRe C(=NRh )NRf Rg 、-NRe S(O)Rh 、-NRe S(O)2 Rh 、-NRe S(O)NRf Rg 、-NRe S(O)2 NRf Rg 、-SRe 、-S(O)Re 、-S(O)2 Re 、-S(O)NRf Rg 及-S(O)2 NRf Rg ；其中Re 、Rf 、Rg 及Rh 各自獨立為：(i)氫或氘；(ii)C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii)每對Rf 與Rg 連同其所附接之N原子一起形成雜環基。
在另一實施例中，本文提供式II芳磺醯胺：
或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中：R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R12 及X各如本文所定義；R13 係(a)氫、氘、鹵基、氰基、硝基、側氧基或胍；(b)C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；或(c)-C(O)R1a 、-C(O)OR1a 、-C(O)NR1b R1c 、-C(NR1a )NR1b R1c 、-OR1a 、-OC(O)R1a 、-OC(O)OR1a 、-OC(O)NR1b R1c 、-OC(=NR1a )NR1b R1c 、-OS(O)R1a 、-OS(O)2 R1a 、-OS(O)NR1b R1c 、-OS(O)2 NR1b R1c 、-NR1b R1c 、-NR1a C(O)R1d 、-NR1a C(O)OR1d 、-NR1a C(O)NR1b R1c 、-NR1a C(=NR1d )NR1b R1c 、-NR1a S(O)R1d 、-NR1a S(O)2 R1d 、-NR1a S(O)NR1b R1c 、-NR1a S(O)2 NR1b R1c 、-SR1a 、-S(O)R1a 、-S(O)2 R1a 、-S(O)NR1b R1c 或-S(O)2 NR1b R1c ；其中R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各如本文所定義；m係0、1、2或3之整數；n係1、2或3之整數；且p係1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16之整數；其中芳磺醯胺經同位素濃化。
在一個實施例中，在式II中，R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立為氫、氘、鹵基或C1-6 烷基；R6 、R7 及R9 各自獨立為氫或氘；R8 係氰基或硝基；R12 係(a)氫或氘；(b)C1-6 烷基或C3-7 環烷基，其視情況經一或多個取代基Q；或(c)-C(O)R1a 、-C(O)NR1b R1c 或-S(O)2 R1a ；其中R1a 及R1c 各自獨立為C1-6 烷基；C3-7 環烷基，其視情況經一或兩個C1-6 烷基取代；或C6-14 芳基，其視情況經一或多個鹵基或C1-6 烷基取代，其中烷基視情況進一步經1個、2個或3個鹵基取代；且R1b 係氫或氘；R13 係氫、氘或C1-6 烷基；X係O或S；m係0、1或2之整數；n係1或2之整數；且p係1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12之整數。
在另一實施例中，在式II中，R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立為氫、氘、鹵基或C1-6 烷基；R6 、R7 及R9 各自獨立為氫或氘；R8 係氰基或硝基；R12 係(a)氫或氘；(b) C1-6 烷基或C3-7 環烷基，其視情況經一或多個取代基Q取代；或(c)-C(O)R1a 、-C(O)NR1b R1c 或-S(O)2 R1a ；其中R1a 及R1c 各自獨立為C1-6 烷基；C3-7 環烷基，其視情況經一或兩個C1-6 烷基取代；或C6-14 芳基，其視情況經一或多個鹵基或C1-6 烷基取代，其中烷基視情況進一步經1個、2個或3個鹵基取代；且R1b 係氫或氘；R13 係氫、氘或C1-6 烷基；X係O或S；m係0、1或2之整數；n係1或2之整數；且p係1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12之整數。
在再一實施例中，在式II中，R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立為氫、氘、氯或甲基；R8 係氰基或硝基；R12 係氫、氘、甲基、-CD3 、環戊基、-C(O)R1a 、-C(O)NR1b R1c 或-S(O)2 R1a ；其中R1a 及R1c 各自獨立為甲基、乙基、丙基(例如，正丙基或異丙基)、丁基(例如，正丁基、2-丁基、異丁基或第三丁基)、戊基(例如，正戊基1、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基)、環丁基、環戊基、環己基、二甲基二環[2.2.1]庚基(例如，7,7-二甲基二環[2.2.1]-庚基)、苯基、氟苯基(例如，2-氟苯基、3-氟苯基或4-氟苯基)、氯苯基(例如，2-氯苯基、3-氯苯基或4-氯苯基)、甲基苯基(例如，2-甲基苯基、3-甲基苯基或4-甲基苯基)、三氟甲基苯基(例如，2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基或4-三氟甲基苯基)或乙基苯基(例如，2-乙基苯基、3-乙基苯基或4-乙基苯基)；且R1b 係氫或氘；R13 係氫或氘；X係O或S；m係0、1或2之整數；n係1或2之整數；且p係1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12之整數。
在仍另一實施例中，在式I中，R1 係氫或氘；R2 係氯或甲基；R3 係氫或氘；R4 係氯或甲基；R5 係氫或氘；R6 、R7 及R9 各自獨立為氫或氘；R8 係氰基；R12 係氫、氘、甲基、-CD3 、環戊基、-C(O)R1a 、-C(O)NR1b R1c 或-S(O)2 R1a ；其中R1a 及R1c 各自獨立為甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、環丁基、環戊基、環己基、(1S,2S,4R)-7,7-二甲基二環[2.2.1]-庚基、苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基或4-乙基苯基；且R1b 係氫或氘；R13 係氫或氘；X係O或S；m係1之整數；n係1之整數；且p係1、2、3、4、5、6、7或8之整數。
在再一實施例中，本文提供式III芳磺醯胺：
或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R10 、R11 、R12 、L及X各如本文所定義；其中芳磺醯胺經同位素濃化。
在再一實施例中，本文提供式IV芳磺醯胺：
或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R10 、R11 、R12 、L及X各如本文所定義；其中芳磺醯胺經同位素濃化。
在再一實施例中，本文提供式V芳磺醯胺：
或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R10 、R11 、L及X各如本文所定義；其中芳磺醯胺經同位素濃化。
在再一實施例中，本文提供式VI芳磺醯胺：
或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R12 及X各如本文所定義；R13a 、R13b 、R13c 、R13d 、R13e 、R13f 、R13g 及R13h 各自獨立為氫或氘；且R13a 、R13b 、R13c 、R13d 、R13e 、R13f 、R13g 及R13h 中之至少一者係氘；其中芳磺醯胺經同位素濃化。
在再一實施例中，本文提供式VII芳磺醯胺：
或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R12 、R13 、X、m及n各如本文所定義；其中芳磺醯胺經同位素濃化。
在再一實施例中，本文提供式VIII芳磺醯胺：
或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R10 、R11 、R12 、L及X各如本文所定義；其中芳磺醯胺經同位素濃化。
在仍另一個實施例中，本文提供式IX芳磺醯胺：
或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R10 、R11 、R12 、L及X各如本文所定義；且各星號(*)代表碳-13；其中芳磺醯胺經同位素濃化。
在本文所述式(包括式I至IX)中，基團R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R13a 、R13b 、R13c 、R13d 、R13e 、R13f 、R13g 、R13h 、L、X、m、n及p係在本文所述實施例中進一步定義。此等基團之本文所提供實施例之所有組合皆在本發明範圍內。
在某些實施例中，R1 係氫。在某些實施例中，R1 係氘。在某些實施例中，R1 係鹵基。在某些實施例中，R1 係氟或氯。在某些實施例中，R1 係氰基或-13 CN。在某些實施例中，R1 係硝基。在某些實施例中，R1 係胍。在某些實施例中，R1 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R1 係視情況經1個、2個或3個鹵基取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R1 係甲基、乙基、丙基(例如，正丙基或異丙基)、丁基(例如，正丁基、2-丁基、異丁基或第三丁基)、戊基(例如，正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基)。在某些實施例中，R1 係甲基、-CH2 D、-CHD2 或-CD3 。在某些實施例中，R1 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 烯基。在某些實施例中，R1 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 炔基。在某些實施例中，R1 係視情況經一或多個取代基Q取代之C3-7 環烷基。在某些實施例中，R1 係視情況經一或多個取代基Q取代之C6-14 芳基。在某些實施例中，R1 係視情況經一或多個取代基Q取代之C7-15 芳烷基。在某些實施例中，R1 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R1 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。
在某些實施例中，R1 係-C(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-C(O)OR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-C(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-C(NR1a )NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-OR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-OR1a ，其中R1a 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R1 係-OR1a ，其中R1a 係視情況經1個、2個或3個鹵基取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R1 係-OC(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-OC(O)OR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-OC(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-OC(=NR1a )NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-OS(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-OS(O)2 R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-OS(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-OS(O)2 NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-NR1a C(O)R1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-NR1a C(O)OR1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-NR1a C(O)NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-NR1a C(=NR1d )NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-NR1a S(O)R1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-NR1a S(O)2 R1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-NR1a S(O)NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-NR1a S(O)2 NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-SR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-SR1a ，其中R1a 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R1 係-SR1a ，其中R1a 係視情況經1個、2個或3個鹵基取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R1 係-OS(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-S(O)2 R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-S(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R1 係-S(O)2 NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。
在某些實施例中，R2 係氫。在某些實施例中，R2 係氘。在某些實施例中，R2 係鹵基。在某些實施例中，R2 係氟或氯。在某些實施例中，R2 係氰基或-13 CN。在某些實施例中，R2 係硝基。在某些實施例中，R2 係胍。在某些實施例中，R2 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R2 係視情況經1個、2個或3個鹵基取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R2 係甲基、乙基、丙基(例如，正丙基或異丙基)、丁基(例如，正丁基、2-丁基、異丁基或第三丁基)、戊基(例如，正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基)。在某些實施例中，R2 係甲基、-CH2 D、-CHD2 或-CD3 。在某些實施例中，R2 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 烯基。在某些實施例中，R2 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 炔基。在某些實施例中，R2 係視情況經一或多個取代基Q取代之C3-7 環烷基。在某些實施例中，R2 係視情況經一或多個取代基Q取代之C6-14 芳基。在某些實施例中，R2 係視情況經一或多個取代基Q取代之C7-15 芳烷基。在某些實施例中，R2 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R2 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。
在某些實施例中，R2 係-C(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-C(O)OR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-C(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-C(NR1a )NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-OR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-OR1a ，其中R1a 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R2 係-OR1a ，其中R1a 係視情況經1個、2個或3個鹵基取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R2 係-OC(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-OC(O)OR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-OC(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-OC(=NR1a )NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-OS(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-OS(O)2 R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-OS(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-OS(O)2 NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-NR1a C(O)R1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-NR1a C(O)OR1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-NR1a C(O)NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-NR1a C(=NR1d )NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-NR1a S(O)R1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-NR1a S(O)2 R1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-NR1a S(O)NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-NR1a S(O)2 NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-SR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-SR1a ，其中R1a 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R2 係-SR1a ，其中R1a 係視情況經1個、2個或3個鹵基取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R2 係-S(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-S(O)2 R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-S(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R2 係-S(O)2 NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。
在某些實施例中，R3 係氫。在某些實施例中，R3 係氘。在某些實施例中，R3 係鹵基。在某些實施例中，R3 係氟或氯。在某些實施例中，R3 係氰基或-13 CN。在某些實施例中，R3 係硝基。在某些實施例中，R3 係胍。在某些實施例中，R3 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R3 係視情況經1個、2個或3個鹵基取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R3 係甲基、乙基、丙基(例如，正丙基或異丙基)、丁基(例如，正丁基、2-丁基、異丁基或第三丁基)、戊基(例如，正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基)。在某些實施例中，R3 係甲基、-CH2 D、-CHD2 或-CD3 。在某些實施例中，R3 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 烯基。在某些實施例中，R3 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 炔基。在某些實施例中，R3 係視情況經一或多個取代基Q取代之C3-7 環烷基。在某些實施例中，R3 係視情況經一或多個取代基Q取代之C6-14 芳基。在某些實施例中，R3 係視情況經一或多個取代基Q取代之C7-15 芳烷基。在某些實施例中，R3 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R3 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。
在某些實施例中，R3 係-C(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-C(O)OR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-C(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-C(NR1a )NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-OR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-OR1a ，其中R1a 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R3 係-OR1a ，其中R1a 係視情況經1個、2個或3個鹵基取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R3 係-OC(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-OC(O)OR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-OC(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-OC(=NR1a )NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-OS(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-OS(O)2 R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-OS(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-OS(O)2 NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-NR1a C(O)R1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-NR1a C(O)OR1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-NR1a C(O)NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-NR1a C(=NR1d )NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-NR1a S(O)R1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-NR1a S(O)2 R1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-NR1a S(O)NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-NR1a S(O)2 NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-SR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-SR1a ，其中R1a 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R3 係-SR1a ，其中R1a 係視情況經1個、2個或3個鹵基取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R3 係-S(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-S(O)2 R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-S(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R3 係-S(O)2 NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。
在某些實施例中，R4 係氫。在某些實施例中，R4 係氘。在某些實施例中，R4 係鹵基。在某些實施例中，R4 係氟或氯。在某些實施例中，R4 係氰基或-13 CN。在某些實施例中，R4 係硝基。在某些實施例中，R4 係胍。在某些實施例中，R4 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R4 係視情況經1個、2個或3個鹵基取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R4 係甲基、乙基、丙基(例如，正丙基或異丙基)、丁基(例如，正丁基、2-丁基、異丁基或第三丁基)、戊基(例如，正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基)。在某些實施例中，R4 係甲基、-CH2 D、-CHD2 或-CD3 。在某些實施例中，R4 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 烯基。在某些實施例中，R4 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 炔基。在某些實施例中，R4 係視情況經一或多個取代基Q取代之C3-7 環烷基。在某些實施例中，R4 係視情況經一或多個取代基Q取代之C6-14 芳基。在某些實施例中，R4 係視情況經一或多個取代基Q取代之C7-15 芳烷基。在某些實施例中，R4 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R4 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。
在某些實施例中，R4 係-C(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-C(O)OR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-C(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-C(NR1a )NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-OR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-OR1a ，其中R1a 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R4 係-OR1a ，其中R1a 係視情況經1個、2個或3個鹵基取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R4 係-OC(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-OC(O)OR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-OC(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-OC(=NR1a )NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-OS(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-OS(O)2 R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-OS(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-OS(O)2 NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-NR1a C(O)R1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-NR1a C(O)OR1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-NR1a C(O)NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-NR1a C(=NR1d )NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-NR1a S(O)R1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-NR1a S(O)2 R1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-NR1a S(O)NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-NR1a S(O)2 NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-SR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-SOR1a ，其中R1a 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R4 係-SR1a ，其中R1a 係視情況經1個、2個或3個鹵基取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R4 係-S(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-S(O)2 R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-S(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R4 係-S(O)2 NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。
在某些實施例中，R5 係氫。在某些實施例中，R5 係氘。在某些實施例中，R5 係鹵基。在某些實施例中，R5 係氟或氯。在某些實施例中，R5 係氰基或-13 CN。在某些實施例中，R5 係硝基。在某些實施例中，R5 係胍。在某些實施例中，R5 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R5 係視情況經1個、2個或3個鹵基取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R5 係甲基、乙基、丙基(例如，正丙基或異丙基)、丁基(例如，正丁基、2-丁基、異丁基或第三丁基)、戊基(例如，正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基)。在某些實施例中，R5 係甲基、-CH2 D、-CHD2 或-CD3 。在某些實施例中，R5 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 烯基。在某些實施例中，R5 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 炔基。在某些實施例中，R5 係視情況經一或多個取代基Q取代之C3-7 環烷基。在某些實施例中，R5 係視情況經一或多個取代基Q取代之C6-14 芳基。在某些實施例中，R5 係視情況經一或多個取代基Q取代之C7-15 芳烷基。在某些實施例中，R5 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R5 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。
在某些實施例中，R5 係-C(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-C(O)OR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-C(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-C(NR1a )NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-OR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-OR1a ，其中R1a 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R5 係-OR1a ，其中R1a 係視情況經1個、2個或3個鹵基取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R5 係-OC(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-OC(O)OR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-OC(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-OC(=NR1a )NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-OS(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-OS(O)2 R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-OS(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-OS(O)2 NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-NR1a C(O)R1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-NR1a C(O)OR1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-NR1a C(O)NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-NR1a C(=NR1d )NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-NR1a S(O)R1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-NR1a S(O)2 R1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-NR1a S(O)NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-NR1a S(O)2 NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-SR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-SR1a ，其中R1a 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R5 係-SR1a ，其中R1a 係視情況經1個、2個或3個鹵基取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R5 係-S(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-S(O)2 R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-S(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R5 係-S(O)2 NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。
在某些實施例中，R1 、R2 、R3 、R4 及R5 中之二者係鹵基或視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R1 、R2 、R3 、R4 及R5 中之二者係鹵基或視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基，且其餘三者係氫或氘。在某些實施例中，R1 、R2 、R3 、R4 及R5 中之二者係氯、甲基、-CH2 D、-CHD2 或-CD3 。在某些實施例中，R1 、R2 、R3 、R4 及R5 中之二者係氯、甲基、-CH2 D、-CHD2 或-CD3 ，且其餘三者係氫或氘。在某些實施例中，R1 、R3 及R5 係氫或氘且R2 及R4 係鹵基或視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R1 、R3 及R5 係氫或氘且R2 及R4 係氯、甲基、-CH2 D、-CHD2 或-CD3 。在某些實施例中，R1 、R3 及R5 係氫或氘，且R2 及R4 係氯。在某些實施例中，R1 、R3 及R5 係氫或氘，且R2 及R4 係甲基、-CH2 D、-CHD2 或-CD3 。在某些實施例中，R2 、R3 及R5 係氫或氘且R1 及R4 係鹵基或視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R2 、R3 及R5 係氫或氘且R1 及R4 係氯、甲基、-CH2 D、-CHD2 或-CD3 。在某些實施例中，R2 、R3 及R5 係氫或氘，且R1 及R4 係氯。在某些實施例中，R2 、R3 及R5 係氫或氘，且R1 及R4 係甲基、-CH2 D、-CHD2 或-CD3 。
在某些實施例中，R6 係氫。在某些實施例中，R6 係氘。
在某些實施例中，R7 係氫。在某些實施例中，R7 係氘。
在某些實施例中，R8 係氫。在某些實施例中，R8 係氘。
在某些實施例中，R8 係鹵基。在某些實施例中，R8 係氟或氯。在某些實施例中，R8 係氰基。在某些實施例中，R8 係-12 CN。在某些實施例中，R8 係-13 CN。在某些實施例中，R8 係-14 CN。在某些實施例中，R8 係硝基。在某些實施例中，R8 係胍。在某些實施例中，R8 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R8 係視情況經1個、2個或3個鹵基取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R8 係甲基、乙基、丙基(例如，正丙基或異丙基)、丁基(例如，正丁基、2-丁基、異丁基或第三丁基)、戊基(例如，正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基)。在某些實施例中，R8 係甲基、-CH2 D、-CHD2 或-CD3 。在某些實施例中，R8 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 烯基。在某些實施例中，R8 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 炔基。在某些實施例中，R8 係視情況經一或多個取代基Q取代之C3-7 環烷基。在某些實施例中，R8 係視情況經一或多個取代基Q取代之C6-14 芳基。在某些實施例中，R8 係視情況經一或多個取代基Q取代之C7-15 芳烷基。在某些實施例中，R8 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R8 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。
在某些實施例中，R8 係-C(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-C(O)OR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-C(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-C(NR1a )NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-OR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-OR1a ，其中R1a 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R8 係-OR1a ，其中R1a 係視情況經1個、2個或3個鹵基取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R8 係-OC(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-OC(O)OR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-OC(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-OC(=NR1a )NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-OS(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-OS(O)2 R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-OS(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-OS(O)2 NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-NR1a C(O)R1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-NR1a C(O)OR1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-NR1a C(O)NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-NR1a C(=NR1d )NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-NR1a S(O)R1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-NR1a S(O)2 R1d ，其中R1a 及R1d 各如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-NR1a S(O)NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-NR1a S(O)2 NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-SR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-SR1a ，其中R1a 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R8 係-SR1a ，其中R1a 係視情況經1個、2個或3個鹵基取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R8 係-S(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-S(O)2 R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-S(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R8 係-S(O)2 NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。
在某些實施例中，R9 係氫。在某些實施例中，R9 係氘。
在某些實施例中，R6 、R7 及R9 中之至少一者係氘。在某些實施例中，R6 、R7 及R9 中之至少二者係氘。在某些實施例中，R6 、R7 及R9 係氘。
在某些實施例中，R10 係氫。在某些實施例中，R10 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R10 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 烯基。在某些實施例中，R10 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 炔基。在某些實施例中，R10 係視情況經一或多個取代基Q取代之C3-7 環烷基。在某些實施例中，R10 係視情況經一或多個取代基Q取代之C6-14 芳基。在某些實施例中，R10 係視情況經一或多個取代基Q取代之C7-15 芳烷基。在某些實施例中，R10 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R10 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。
在某些實施例中，R11 係氫。在某些實施例中，R11 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R11 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 烯基。在某些實施例中，R11 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 炔基。在某些實施例中，R11 係視情況經一或多個取代基Q取代之C3-7 環烷基。在某些實施例中，R11 係視情況經一或多個取代基Q取代之C6-14 芳基。在某些實施例中，R11 係視情況經一或多個取代基Q取代之C7-15 芳烷基。在某些實施例中，R11 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R11 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。
在某些實施例中，R10 及R11 連接在一起形成視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。在某些實施例中，R10 及R11 連接在一起形成視情況經一或多個取代基Q取代之5員、6員、7員或8員雜環基。在某些實施例中，R10 及R11 連接在一起形成視情況經一或多個取代基Q取代之六氫吡嗪。
在某些實施例中，R12 係氫。在某些實施例中，R12 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R12 係甲基、-CH2 D、-CHD2 或-CD3 。在某些實施例中，R12 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 烯基。在某些實施例中，R12 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 炔基。在某些實施例中，R12 係視情況經一或多個取代基Q取代之C3-7 環烷基。在某些實施例中，R12 係環戊基。在某些實施例中，R12 係視情況經一或多個取代基Q取代之C6-14 芳基。在某些實施例中，R12 係視情況經一或多個取代基Q取代之C7-15 芳烷基。在某些實施例中，R12 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R12 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。在某些實施例中，R12 係-C(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R12 不為-C(O)H。在某些實施例中，R12 係-C(O)OR1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R12 係-C(O)OR1a ，其中R1a 係如本文所定義，但R1a 不為-第三丁基、9-茀基甲基或苄基。在某些實施例中，R12 不為-C(O)O-C1-6 烷基。在某些實施例中，R12 係-C(O)O-C1-6 烷基，而非-C(O)O-第三丁基。在某些實施例中，R12 係視情況經一或多個取代基Q取代之-C(O)O-乙基。在某些實施例中，R12 係-C(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R12 係-C(NR1a )NR1b R1c ，其中R1a 、R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R12 係-S(O)R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R12 係-S(O)2 R1a ，其中R1a 係如本文所定義。在某些實施例中，R12 係-S(O)NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。在某些實施例中，R12 係-S(O)2 NR1b R1c ，其中R1b 及R1c 各如本文所定義。
在某些實施例中，L係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 伸烷基。在某些實施例中，L係視情況經一或多個取代基Q取代之亞甲基、伸乙基或伸丙基。
在某些實施例中，X係O。在某些實施例中，X係15 O。在某些實施例中，X係16 O。在某些實施例中，X係17 O。在某些實施例中，X係18 O。在某些實施例中，X係18 O。在某些實施例中，X係S。在某些實施例中，X係32 S。在某些實施例中，X係33 S。在某些實施例中，X係34 S。在某些實施例中，X係35 S。在某些實施例中，X係36 S。
在某些實施例中，m係0。在某些實施例中，m係1。在某些實施例中，m係2。在某些實施例中，m係3。
在某些實施例中，n係1。在某些實施例中，n係2。在某些實施例中，n係3。
在某些實施例中，m係1且n係1。在某些實施例中，m係1且n係2。
在某些實施例中，p係1。在某些實施例中，p係2。在某些實施例中，p係3。在某些實施例中，p係4。在某些實施例中，p係5。在某些實施例中，p係6。在某些實施例中，p係7。在某些實施例中，p係8。在某些實施例中，p係9。在某些實施例中，p係10。在某些實施例中，p係11。在某些實施例中，p係12。在某些實施例中，p係13。在某些實施例中，p係14。在某些實施例中，p係15。在某些實施例中，p係16。
在某些實施例中，R1a 係氫。在某些實施例中，R1a 係氘。在某些實施例中，R1a 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R1a 係甲基、乙基、丙基(例如，正丙基或異丙基)、丁基(例如，正丁基、2-丁基、異丁基或第三丁基)或戊基(例如，正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基)。在某些實施例中，R1a 係甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、1,1-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在某些實施例中，R1a 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 烯基。在某些實施例中，R1a 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 炔基。在某些實施例中，R1a 係視情況經一或多個取代基Q取代之C3-7 環烷基。在某些實施例中，R1a 係視情況經一或兩個C1-6 烷基取代之C3-7 環烷基。在某些實施例中，R1a 係視情況經兩個甲基取代之C3-7 環烷基。在某些實施例中，R1a 係環丁基、環戊基、環己基或二甲基二環-[2.2.1]庚基(例如，7,7-二甲基二環[2.2.1]-庚基)。在某些實施例中，R1a 係環丁基、環戊基、環己基或(1S,2S,4R)-7,7-二甲基二環[2.2.1]-庚基。在某些實施例中，R1a 係視情況經一或多個取代基Q取代之C6-14 芳基。在某些實施例中，R1a 係視情況經一或多個鹵基或C1-6 烷基取代之C6-14 芳基，其中烷基視情況經1個、2個或3個鹵基取代。在某些實施例中，R1a 係視情況經氟、氯、甲基、三氟甲基或乙基取代之C6-14 芳基。在某些實施例中，R1a 係苯基、氟苯基(例如，2-氟苯基、3-氟苯基或4-氟苯基)、氯苯基(例如，2-氯苯基、3-氯苯基或4-氯苯基)、甲基苯基(例如，2-甲基苯基、3-甲基苯基或4-甲基苯基)、三氟甲基苯基(例如，2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基或4-三氟甲基苯基)或乙基苯基(例如，2-乙基苯基、3-乙基苯基或4-乙基苯基)。在某些實施例中，R1a 係苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基或4-乙基苯基。在某些實施例中，R1a 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R1a 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。
在某些實施例中，R1b 係氫。在某些實施例中，R1b 係氘。在某些實施例中，R1b 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R1b 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 烯基。在某些實施例中，R1b 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 炔基。在某些實施例中，R1b 係視情況經一或多個取代基Q取代之C3-7 環烷基。在某些實施例中，R1b 係視情況經一或多個取代基Q取代之C6-14 芳基。在某些實施例中，R1b 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R1b 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。
在某些實施例中，R1c 係氫。在某些實施例中，R1c 係氘。在某些實施例中，R1c 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R1c 係甲基、乙基、丙基(例如，正丙基或異丙基)、丁基(例如，正丁基、2-丁基、異丁基或第三丁基)或戊基(例如，正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基)。在某些實施例中，R1c 係甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、1,1-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在某些實施例中，R1c 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 烯基。在某些實施例中，R1c 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 炔基。在某些實施例中，R1c 係視情況經一或多個取代基Q取代之C3-7 環烷基。在某些實施例中，R1c 係視情況經一或兩個C1-6 烷基取代之C3-7 環烷基。在某些實施例中，R1c 係視情況經兩個甲基取代之C3-7 環烷基。在某些實施例中，R1c 係環丁基、環戊基、環己基或二甲基二環-[2.2.1]庚基(例如，7,7-二甲基二環[2.2.1]-庚基)。在某些實施例中，R1c 係環丁基，環戊基、環己基或(1S,2S,4R)-7,7-二甲基二環[2.2.1]-庚基。在某些實施例中，R1c 係視情況經一或多個取代基Q取代之C6-14 芳基。在某些實施例中，R1c 係視情況經一或多個鹵基或C1-6 烷基取代之C6-14 芳基，其中烷基視情況經1個、2個或3個鹵基取代。在某些實施例中，R1c 係視情況經氟、氯、甲基、三氟甲基或乙基取代之C6-14 芳基。在某些實施例中，R1c 係苯基、氟苯基(例如，2-氟苯基、3-氟苯基或4-氟苯基)、氯苯基(例如，2-氯苯基、3-氯苯基或4-氯苯基)、甲基苯基(例如，2-甲基苯基、3-甲基苯基或4-甲基苯基)、三氟甲基苯基(例如，2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基或4-三氟甲基苯基)或乙基苯基(例如，2-乙基苯基、3-乙基苯基或4-乙基苯基)。在某些實施例中，R1c 係苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基或4-乙基苯基。在某些實施例中，R1c 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R1c 係雜環基。
在某些實施例中，R1b 與R1c 連同其所附接之N原子一起形成視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R1b 與R1c 連同其所附接之N原子一起獨立形成視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。
在某些實施例中，R1d 係氫。在某些實施例中，R1d 係氘。在某些實施例中，R1d 係視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。在某些實施例中，R1d 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 烯基。在某些實施例中，R1d 係視情況經一或多個取代基Q取代之C2-6 炔基。在某些實施例中，R1d 係視情況經一或多個取代基Q取代之C3-7 環烷基。在某些實施例中，R1d 係視情況經一或多個取代基Q取代之C6-14 芳基。在某些實施例中，R1d 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R1d 係視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。
在某些實施例中，R13a 係氫。在某些實施例中，R13a 係氘。
在某些實施例中，R13b 係氫。在某些實施例中，R13b 係氘。
在某些實施例中，R13c 係氫。在某些實施例中，R13c 係氘。
在某些實施例中，R13d 係氫。在某些實施例中，R13d 係氘。
在某些實施例中，R13e 係氫。在某些實施例中，R13e 係氘。
在某些實施例中，R13f 係氫。在某些實施例中，R13f 係氘。
在某些實施例中，R13g 係氫。在某些實施例中，R13g 係氘。
在某些實施例中，R13h 係氫。在某些實施例中，R13h 係氘。
在某些實施例中，R13a 、R13b 、R13c 、R13d 、R13e 、R13f 、R13g 及R13h 中之至少一者係氘。在某些實施例中，R13a 、R13b 、R13c 、R13d 、R13e 、R13f 、R13g 及R13h 中之至少二者係氘。在某些實施例中，R13a 、R13b 、R13c 、R13d 、R13e 、R13f 、R13g 及R13h 中之至少三者係氘。在某些實施例中，R13a 、R13b 、R13c 、R13d 、R13e 、R13f 、R13g 及R13h 中之至少四者係氘。在某些實施例中，R13a 、R13b 、R13c 、R13d 、R13e 、R13f 、R13g 及R13h 中之至少五者係氘。在某些實施例中，R13a 、R13b 、R13c 、R13d 、R13e 、R13f 、R13g 及R13h 中之至少六者係氘。在某些實施例中，R13a 、R13b 、R13c 、R13d 、R13e 、R13f 、R13g 及R13h 中之至少七者係氘。在某些實施例中，R13a 、R13b 、R13c 、R13d 、R13e 、R13f 、R13g 及R13h 係氘。
在某些實施例中，本文所提供化合物經氘濃化。在某些實施例中，本文所提供化合物經碳-13濃化。在某些實施例中，本文所提供化合物係經碳-14濃化的。在某些實施例中，本文所提供化合物含有其他元素之一或多種稀有之同位素，包括(但不限於)氮之15 N、氧之17 O或18 O及硫之33 S、34 S或36 S。
在一個實施例中，本文提供3-(4-環戊基六氫吡嗪-1-基磺醯基)-4-(3,5-二氯苯氧基)-2,5,6-三氘苄腈或3-(4-環戊基六氫吡嗪-1-基磺醯基)-4-(3,5-二氯苯氧基)-2,5,6-三氘苄腈；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在某些實施例中，本文所提供化合物之同位素濃化因子不小於約5、不小於約10、不小於約20、不小於約30、不小於約40、不小於約50、不小於約60、不小於約70、不小於約80、不小於約90、不小於約100、不小於約200、不小於約500、不小於約1,000、不小於約2,000、不小於約5,000或不小於約10,000。然而，在任何情況下，指定同位素之同位素濃化因子皆不大於指定同位素之最大同位素濃化因子，該最大同位素濃化因子係當給定位置之化合物經指定同位素100%濃化時的同位素濃化因子。因此，不同同位素之最大同位素濃化因子係不同的。氘之最大同位素濃化因子係6410且碳-13之最大同位素濃化因子係90。
在某些實施例中，本文所提供化合物之氘濃化因子不小於約64(約1%氘濃化度)、不小於約130(約2%氘濃化度)、不小於約320(約5%氘濃化度)、不小於約640(約10%氘濃化)、不小於約1,300(約20%氘濃化度)、不小於約3,200(約50%氘濃化度)、不小於約4,800(約75%氘濃化度)、不小於約5,130(約80%氘濃化度)、不小於約5,450(約85%氘濃化度)、不小於約5,770(約90%氘濃化度)、不小於約6,090(約95%氘濃化)、不小於約6,220(約97%氘濃化度)、不小於約6,280(約98%氘濃化度)、不小於約6,350(約99%氘濃化度)或不小於約6,380(約99.5%氘濃化度)。氘濃化度可使用熟習此項技術者已知之習用分析方法(包括質譜法及核磁共振波譜法)來測定。
在某些實施例中，本文所提供化合物之碳-13濃化因子不小於約1.8(約2%碳-13濃化度)、不小於約4.5(約5%碳-13濃化度)、不小於約9(約10%碳-13濃化度)、不小於約18(約20%碳-13濃化度)、不小於約45(約50%碳-13濃化度)、不小於約68(約75%碳-13濃化度)、不小於約72(約80%碳-13濃化度)、不小於約77(約85%碳-13濃化度)、不小於約81(約90%碳-13濃化度)、不小於約86(約95%碳-13濃化度)、不小於約87(約97%碳-13濃化度)、不小於約88(約98%碳-13濃化度)、不小於約89(約99%碳-13濃化度)或不小於約90(約99.5%碳-13濃化度)。碳-13濃化度可使用熟習此項技術者已知之習用分析方法(包括質譜法及核磁共振波譜法)來測定。
在某些實施例中，本文所提供化合物中至少一個指定為同位素濃化之原子之同位素濃化度不小於約1%、不小於約2%、不小於約5%、不小於約10%、不小於約20%、不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%或不小於約98%。在某些實施例中，本文所提供化合物中指定為同位素濃化之原子之同位素濃化度不小於約1%、不小於約2%、不小於約5%、不小於約10%、不小於約20%、不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%或不小於約98%。在任何情況下，本文所提供化合物之經同位素濃化原子之同位素濃化度不小於所指定同位素之天然豐度。
在某些實施例中，本文所提供化合物中至少一個指定為氘濃化之原子之氘濃化度不小於約1%、不小於約2%、不小於約5%、不小於約10%、不小於約20%、不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%或不小於約98%。在某些實施例中，本文所提供化合物中指定為氘濃化之原子之氘濃化度不小於約1%、不小於約2%、不小於約5%、不小於約10%、不小於約20%、不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%或不小於約98%。
在某些實施例中，本文所提供化合物中至少一個指定為13 C-濃化之原子之碳-13濃化度不小於約2%、不小於約5%、不小於約10%、不小於約20%、不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%或不小於約98%。在某些實施例中，本文所提供化合物中指定為13 C濃化之原子之碳-13濃化度不小於約1%、不小於約2%、不小於約5%、不小於約10%、不小於約20%、不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%或不小於約98%。
在某些實施例中，本文所提供化合物經分離或純化。在某些實施例中，本文所提供化合物之純度為至少約50重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%、至少約99重量%或至少約99.5重量%。
除非指明特定的立體化學，否則本發明所提供化合物意欲涵蓋所有可能之立體異構體。當本文所提供化合物含有烯基或伸烯基時，化合物可以一種幾何順式/反式(或Z/E)異構體或其混合物形式存在。倘若結構異構體可互換時，則化合物可以單一互變異構體或互變異構體之混合物形式存在。在含有(例如)亞胺基、酮基或肟基之化合物中此可採取質子互變異構形式；或在含有芳香族部分之化合物中可採取所謂的價互變異構形式。因而斷定，單個化合物可表現不止一種類型之異構現象。
本文所提供化合物可為純對映異構體，例如單一對映異構體或單一非對映異構體，或立體異構體混合物，例如對映異構體混合物，例如，兩種對映異構體之外消旋混合物；或兩種或更多種非對映異構體之混合物。因此，熟習此項技術者應瞭解，對於在活體內發生差向異構化之化合物而言，以其(R)形式投與化合物等效於以其(S)形式投與化合物。製備/分離個別對映異構體之習用技術包括自適宜光學純前體之合成、自非對掌性起始材料之不對稱合成、或對映異構體混合物之拆分，例如，對掌性層析、重結晶、拆分、非對映異構體鹽形成、或衍生化成非對映異構體加合物隨後實施分離。
當本文所提供化合物含有酸性或鹼性部分時，其亦可以醫藥上可接受之鹽形式提供(參見，Berge等人，J. Pharm. Sci. 1977,66,1-19；及「Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties and Use」，Stahl及Wermuth編輯；Wiley-VCH及VHCA,Zurich,2002)。
適用於製備醫藥上可接受之鹽的酸包括(但不限於)乙酸、2,2-二氯乙酸、醯化胺基酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、環己烷胺基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-麩胺酸、α-酮戊二酸、羥基乙酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、巴莫酸、高氯酸、磷酸、L-焦麩胺酸、糖酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一烯酸及戊酸。
在一個實施例中，本文所提供化合物係鹽酸鹽。
適用於製備醫藥上可接受之鹽的鹼包括(但不限於)無機鹼，例如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉；及有機鹼，例如一級、二級、三級及四級脂肪族及芳香族胺，包括L-精胺酸、苯乙苄胺、N,N'-二苄基乙二胺、膽鹼、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙基胺基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、N-甲基-葡萄糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-離胺酸、嗎啉、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、甲胺、六氫吡啶、六氫吡嗪、丙胺、吡咯啶、1-(2-羥基乙基)-吡咯啶、吡啶、奎寧環、喹啉、異喹啉、二級胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇及胺基丁三醇。
本文所提供化合物亦可以前藥形式提供，其為例如式I化合物之功能衍生物，且可容易地在活體內轉化成母體化合物。經常使用前藥，此乃因在一些情況下其可能較母體化合物更容易投與。例如，前藥可通過經口投與供生物利用，而母體化合物則不行。前藥在醫藥組合物中亦可具有優於母體化合物之增強之溶解性。前藥可藉由多種機制轉化成母體藥物，包括酶促過程及代謝水解。參見，Harper,Progress in Drug Research 1962,4,221-294；Morozowich 等人，「Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs及Analogs」，Roche編輯，APHA Acad. Pharm. Sci. 1977；「Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design,Theory及Application」，Roche編輯，APHA Acad. Pharm. Sci. 1987；「Design of Prodrugs」，Bundgaard,Elsevier,1985；Wang等人，Curr. Pharm. Design 1999,5,265-287；Pauletti等人，Adv. Drug. Delivery Rev. 1997,27,235-256；Mizen等人，Pharm. Biotech. 1998,11,345-365；Gaignault等人，Pract. Med. Chem. 1996,671-696；Asgharnejad，「Transport Processes in Pharmaceutical Systems」，Amidon等人編輯，Marcell Dekker,185-218,2000；Balant等人，Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990,15,143-53；Balimane及Sinko，Adv. Drug Delivery Rev. 1999,39,183-209；Browne,Clin. Neuropharmacol. 1997,20,1-12；Bundgaard,Arch. Pharm. Chem. 1979,86,1-39；Bundgaard,Controlled Drug Delivery 1987,17,179-96；Bundgaard,Adv. Drug Delivery Rev. 1992,8,1-38；Fleisher等人，Adv. Drug Delivery Rev. 1996,19,115-130；Fleisher等人，Methods Enzymol. 1985,112,360-381；Farquhar等人，J. Pharm. Sci. 1983,72,324-325；Freeman等人，J. Chem. Soc.,Chem. Commun. 1991,875-877；Friis及Bundgaard，Eur. J. Pharm. Sci. 1996,4,49-59；Gangwar等人，Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs,1977,409-421；Nathwani及Wood,Drugs 1993,45,866-94；Sinhababu及Thakker，Adv. Drug Delivery Rev. 1996,19,241-273；Stella等人，Drugs 1985,29,455-73；Tan等人，Adv. Drug Delivery Rev. 1999,39,117-151；Taylor,Adv. Drug Delivery Rev. 1996,19,131-148；Valentino及Borchardt，Drug Discovery Today 1997,2,148-155；Wiebe及Knaus，Adv. Drug Delivery Rev. 1999,39,63-80；及Waller等人，Br. J. Clin. Pharmac. 1989,28,497-507。
合成方法
本文所提供化合物可藉由熟習此項技術者已知之任一方法來製備、分離或獲得。舉例而言，式I化合物可根據國際專利申請公開案第WO 2003/022277號及第WO 2004/084898號中所述之方法來製備，該等專利中每一者之全部揭示內容均以引用方式併入本文中。
在一個實施例中，藉由採用同位素濃化之適宜試劑之合成技術將同位素引入本文所提供化合物中，藉由預先測定同位素濃化度。在另一實施例中，藉由交換技術將同位素引入本文所提供化合物中，其中同位素濃化度係藉由平衡條件來測定，該等平衡條件可端視反應條件而高度變化。在再一實施例中，藉由直接氘化將氘引入本文所提供化合物中。
在某些實施例中，根據方案I中所示合成程序使用適當的氘化起始材料或中間體以合成方式將氘納入式I化合物之一或多個位置中。一般而言，化合物1經由親核芳香族取代反應與化合物2反應以形成化合物3，同時釋放鹽酸。利用還原試劑(例如，連二亞硫酸鈉或氯化錫(II))將化合物3之硝基還原為胺基以形成苯胺4，其隨後經由Sandmeyer反應轉化為磺醯氯5。然後使化合物5與胺6偶聯以形成式I化合物。
在一個實施例中，為在R1 、R2 、R3 、R4 及R5 之一或多個位置或基團引入氘，經由親核芳香族取代反應使具有相應氘之化合物2與化合物1偶聯以形成化合物3，同時釋放鹽酸。在另一實施例中，為在R6 、R7 、R8 及R9 之一或多個位置或基團引入氘，經由親核芳香族取代反應使具有相應氘取代之硝基苯1與化合物2偶聯以形成氘化化合物3。在再一實施例中，為在R10 、R11 、R12 及L之一或多個位置或基團引入氘，使具有相應氘之化合物6與磺醯氯5偶聯以形成氘化式I化合物。本文所用氘化起始材料及中單間體可自市面購得或可藉由熟習此項技術者已知之方法或依照與在本文實例部分中所述者相似之程序及其常規修改形式來製備。
在某些實施例中，亦經由質子-氘平衡交換將氘納入式I化合物之各個位置中，該化合物具有可交換質子，例如胺或醯胺N-H及羥基O-H。
氘-或碳-13濃化之式I化合物之額外合成實例繪示於方案II至VI中。
醫藥組合物
本文提供醫藥組合物，其包含本文所提供化合物(例如，式I化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)作為活性成份；以及醫藥上可接受之媒劑、載劑、稀釋劑、賦形劑或其混合物。
本文所提供化合物可單獨或與一或多種本文所提供之其他化合物組合投與。包含本文所提供化合物(例如，式I化合物)之醫藥組合物可以各種劑型調配用於經口、非經腸及局部投與。亦可將醫藥組合物調配為改良釋放劑型，包括延遲-、延續-、延長-、持續-、間斷-、受控-、加速-、快速-、靶向-、程序化-釋放劑型及胃滯留劑型。該等劑型可根據熟習此項技術者所習知之習用方法及技術來製備(參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy，如上所述；Modified-Release Drug Deliver Technology，第2版，Rathbone等人編輯，Marcel Dekker公司：New York,NY,2008)。
在一個實施例中，醫藥組合物係以供經口投與之劑型提供，該等醫藥組合物包含本文所提供化合物(例如，式I化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)；及一或多種醫藥上可接受之賦形劑或載劑。
在另一實施例中，醫藥組合物係以供非經腸投與之劑型提供，該等醫藥組合物包含本文所提供化合物(例如，式I化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)；及一或多種醫藥上可接受之賦形劑或載劑。
在另一實施例中，醫藥組合物係以供局部投與之劑型提供，該等醫藥組合物包含本文所提供化合物(例如，式I化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)；及一或多種醫藥上可接受之賦形劑或載劑。
本文所提供之醫藥組合物可以單位劑型或多次劑型來提供。本文所用之單位劑型係指業內已知適於投與人類及動物個體且單獨包裝之物理離散單位。每一單位劑量含有足以產生期望治療效應之預定量的活性成份以及所需醫藥載劑或賦形劑。單位劑型之實例包括安瓿、注射器及單獨包裝之錠劑及膠囊。單位劑型可分數份投與或多次投與。多次劑型係複數份相同的單位劑型，其包裝於單一容器中以供以分開的單位劑型投與。多次劑型之實例包括小藥瓶、成瓶錠劑或膠囊、或品脫瓶或加侖瓶。
本文所提供醫藥組合物可一次投與或以一定時間間隔多次投與。應瞭解，準確劑量及治療持續時間可根據所治療患者之年齡、體重及健康狀況而變化，且可根據經驗使用已知測試方案來確定，或藉由活體內或活體外測試或診斷數據之外推來確定。亦應瞭解，對於任一特定個體而言，具體劑量方案應根據個體需要及調配物投與者或調配物投與監督者之專業判斷來隨時間進行調整。
A.經口投與
供經口投與之本文所提供醫藥組合物可以固體、半固體、或液體劑型來提供以供經口投與。本文所用之經口投與亦包括含服、經舌及舌下投與。適宜口服劑型包括(但不限於)錠劑、口崩片(fastmelt)、咀嚼錠劑、膠囊、丸劑、條形劑(strip)、口含錠、菱形錠劑、軟錠劑、扁囊劑、片劑、含藥口香糖、整裝粉劑、泡騰或非泡騰粉劑或粒劑、口腔噴霧劑(oral mist)、溶液、乳液、懸浮液、糯米紙囊劑、噴灑劑、酏劑及糖漿。除活性成份外，醫藥組合物可含有一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑，包括(但不限於)黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑、矯味劑、乳化劑、懸浮及分散劑、防腐劑、溶劑、非水性液體、有機酸及二氧化硫來源。
黏合劑或製粒劑賦予錠劑黏著性以確保錠劑在壓縮後保持完整。適宜黏合劑或製粒劑包括(但不限於)澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠化澱粉(例如STARCH 1500)；明膠；糖類，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖；天然及合成樹膠，例如阿拉伯膠、藻酸、藻酸鹽、角叉菜提取物、潘瓦爾膠(panwar gum)、印度膠(ghatti gum)、依沙貝果(isabgol)殼膠黏劑、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、矽酸鎂鋁(Veegum)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、粉狀黃蓍膠及瓜爾膠；纖維素，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；微晶纖維素，例如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC公司，Marcus Hook,PA)；及其混合物。適宜填充劑包括(但不限於)滑石粉、碳酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、右旋糖類(dextrate)、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預膠化澱粉及其混合物。本文所提供醫藥組合物中黏合劑或填充劑之量端視調配物類型而變化且彼等熟習此項技術者可容易地辨別。黏合劑或填充劑可以約50重量%至約99重量%存在於本文所提供醫藥組合物中。
適宜稀釋劑包括(但不限於)磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、幹澱粉及糖粉。某些稀釋劑(例如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖及肌醇)在以足量存在時可賦予一些壓縮錠劑以容許在口中藉由咀嚼而崩解之性質。該等壓縮錠劑可用作咀嚼錠劑。本文所提供醫藥組合物中稀釋劑之量端視調配物類型而變化且彼等熟習此項技術者可容易地辨別。
適宜崩解劑包括(但不限於)瓊脂；膨潤土；纖維素，例如甲基纖維素及羧甲基纖維素；木質產品；天然海綿；陽離子交換樹脂；藻酸；樹膠，例如瓜爾膠及矽酸鎂鋁HV；柑橘果肉；交聯纖維素，例如交聯羧甲纖維素；交聯聚合物，例如交聯聚維酮；交聯澱粉；碳酸鈣；微晶纖維素，例如羥基乙酸澱粉鈉；聚克立林鉀(polacrilin potassium)；澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及預膠化澱粉；黏土；海藻膠；及其混合物。本文所提供醫藥組合物中崩解劑之量端視調配物類型而變化且彼等熟習此項技術者可容易地辨別。本文所提供醫藥組合物中崩解劑之量端視調配物類型而變化且彼等熟習此項技術者可容易地辨別。本文所提供醫藥組合物可含有約0.5重量%至約15重量%或約1重量至約5重量%之崩解劑。
適宜潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕礦物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇類，例如山萮酸甘油酯及聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸鈉；滑石粉；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石松子；二氧化矽或矽膠，例如200(W.R. Grace公司，Baltimore,MD)及CAB-O-(Cabot公司，Boston,MA)；及其混合物。本文所提供醫藥組合物可含有約0.1重量%至約5重量%之潤滑劑。
適宜助流劑包括(但不限於)膠狀二氧化矽、CAB-O-(Cabot公司，Boston,MA)、及無石棉滑石粉。適宜著色劑包括(但不限於)任一種經批准鑒定之水溶性FD&C染料、及懸浮於氧化鋁水合物上之水不溶性FD&C染料、及色澱及其混合物。色澱係藉由將水溶性染料吸附至重金屬之水合氧化物上而產生染料之不溶性形式之組合。適宜矯味劑包括(但不限於)自植物(例如果實)提取之天然矯味劑、及可產生令人愉快之味覺的化合物之合成摻合物，例如薄荷及水楊酸甲酯。適宜甜味劑包括(但不限於)蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿、甘油及人工甜味劑，例如糖精及阿司帕坦(aspartame)。適宜乳化劑包括(但不限於)明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤土及表面活性劑，例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(20)、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯80(80)、及三乙醇胺油酸酯。適宜懸浮及分散劑包括(但不限於)羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、矽酸鎂鋁、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。適宜防腐劑包括(但不限於)甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉及醇。適宜潤濕劑包括(但不限於)丙二醇單硬脂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、二甘醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂醇醚。適宜溶劑包括(但不限於)甘油、山梨醇、乙醇及糖漿。用於乳液中之適宜非水性液體包括(但不限於)礦物油及棉籽油。適宜有機酸包括(但不限於)檸檬酸及酒石酸。適宜二氧化碳來源包括(但不限於)碳酸氫鈉及碳酸鈉。
應瞭解，甚至在相同調配物中許多載劑及賦形劑亦可發揮若干種功能。
供經口投與之本文所提供醫藥組合物可以以下形式來提供：壓縮錠劑、模印錠劑、可咀嚼菱形錠劑、速溶錠劑、多重壓縮錠劑、或腸溶錠劑、糖衣錠劑或薄膜衣錠劑。腸溶錠劑係壓縮錠劑，其經可抵抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解之物質塗佈，由此保護活性成份免受胃中酸性環境的侵蝕。腸溶包衣包括(但不限於)脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、蟲膠、胺化蟲膠及乙酸鄰苯二甲酸纖維素。糖衣錠劑係由糖衣包圍之壓縮錠劑，糖衣可有益於隱藏令人不愉快之味道或氣味及防止錠劑氧化。薄膜衣錠劑係壓縮錠劑，其經水溶性材料之薄層或薄膜覆蓋。薄膜衣包括(但不限於)羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及乙酸鄰苯二甲酸纖維素。薄膜衣可賦予與糖衣相同之一般特徵。多重壓縮錠劑係藉由不止一個壓縮循環製成之壓縮錠劑，包括多層錠劑及壓製包衣錠劑或幹壓包衣錠劑。
錠劑劑型可自呈粉狀、結晶或粒狀形式之活性成份製備，該等活性成份係單獨使用或與一或多種本文所述載劑或賦形劑組合，包括黏合劑、崩解劑、受控釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑。矯味劑及甜味劑尤其可用於形成咀嚼錠劑及菱形錠劑。
供經口投與之本文所提供醫藥組合物可以軟或硬膠囊形式來提供，其可由明膠、甲基纖維素、澱粉或藻酸鈣製備。硬質明膠膠囊(亦稱為幹填充膠囊(DFC))由兩部分組成，一部分套在另一部分上，由此完全封閉活性成份。軟彈性膠囊(SEC)係軟球形外殼，例如明膠外殼，其藉由添加甘油、山梨醇或類似多元醇而塑化。軟明膠外殼可含有防腐劑以防止微生物生長。適宜防腐劑係彼等本文所述者，包括對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸。可將本文所提供之液體、半固體及固體劑型囊封於膠囊中。適宜液體及半固體劑型包括存於碳酸丙二酯、植物油或甘油三酯中之溶液及懸浮液。含有此等溶液之膠囊可如美國專利第4,328,245號、第4,409,239號及第4,410,545號中所述來製備。亦可根據熟習此項技術者已知之方法來塗佈膠囊以改變或維持活性成份之溶解。
供經口投與之本文所提供醫藥組合物可以液體及半固體劑型來提供，包括乳液、溶液、懸浮液、酏劑及糖漿。乳液為兩相系統，其中一種液體以小球體形式遍佈分散於另一種液體中，其可為水包油或油包水。乳液可包括醫藥上可接受之非水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。懸浮液可包括醫藥上可接受之懸浮劑及防腐劑。水性醇溶液可包括醫藥上可接受之縮醛，例如低碳烷基醛之二(低碳烷基)縮醛，例如乙醛縮二乙醇；及具有一或多個羥基之水可混溶溶劑，例如丙二醇及乙醇。酏劑係澄清的甜味化水醇性溶液。糖漿係諸如蔗糖等糖之濃縮水溶液，且亦可含有防腐劑。對於液體劑型而言，例如，存於聚乙二醇中之溶液可經足量醫藥上可接受之液體載劑(例如水)稀釋以便於量測後投與。
其他可用液體及半固體劑型包括(但不限於)彼等含有本文所提供活性成份及二烷基化單-或聚-伸烷基二醇者，包括1,2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四乙醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550及750係指聚乙二醇之近似平均分子量。該等調配物可另外包含一或多種抗氧化劑，例如丁羥甲苯(BHT)、丁羥茴醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫二丙酸及其酯、及二硫代胺基甲酸鹽。
本文所提供經口投與用醫藥組合物亦可以脂質體、膠粒、微球體或奈米系統形式來提供。膠粒劑型可根據美國專利第6,350,458號中所述來製備。
供經口投與之本文所提供醫藥組合物可以能重構成液體劑型之非泡騰或泡騰粒劑及粉劑形式來提供。用於非泡騰粒劑或粉劑之醫藥上可接受之載劑及賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑及潤濕劑。用於泡騰粒劑或粉劑中之醫藥上可接受之載劑及賦形劑可包括有機酸及二氧化碳來源。
著色劑及矯味劑可用於所有上述劑型中。
供經口投與之本文所提供醫藥組合物可調配成直接或改良釋放劑型，包括延遲-、持續-、脈衝-、受控-、靶向-及程序化-釋放形式。
B.　非經腸投與
本文所提供醫藥組合物可依非經腸方式，藉由注射、輸注或植入投與，以供局部或全身性投藥。本文所用非經腸投藥法包括經靜脈內、動脈內、腹膜腔內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑囊腔內、膀胱內及皮下投與。
本文所提供用於非經腸投與之醫藥組合物可調配成適於非經腸投與之任何劑型，包括溶液、懸浮液、乳液、膠粒、脂質體、微球體、奈米系統及適於在注射前於液體中形成溶液或懸浮液之固體形式。此等劑型可根據彼等熟習製藥科學技術者已知之習用方法來製備(參見Remington:The Science and Practice of Pharmacy，如上所述)。
意欲用於非經腸投與之醫藥組合物可包括一或多種醫藥上可接受之載劑及賦形劑，包括(但不限於)水性媒劑、水可混溶媒劑、非水性媒劑、防止微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、促溶劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮及分散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合劑、螯合劑(sequestering或chelating agent)、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑、pH調節劑及惰性氣體。
適宜水性媒劑包括(但不限於)水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringers injection)、等滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸化林格氏注射液。適宜非水性媒劑包括(但不限於)植物性不揮發油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油、及椰子油之中鏈甘油三酸酯、及棕櫚仁油。適宜水可混溶媒劑包括(但不限於)乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺及二甲亞碸。
適宜抗微生物劑或防腐劑包括(但不限於)酚類、甲酚類、汞製劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)(例如苄索氯銨(benzethonium chloride))、羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、及山梨酸。適宜等滲劑包括(但不限於)氯化鈉、甘油及右旋糖。適宜緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽及檸檬酸鹽。適宜抗氧化劑係彼等本文所述者，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適宜局部麻醉劑包括(但不限於)鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。適宜懸浮及分散劑係彼等本文所述者，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。適宜乳化劑係彼等本文所述者，包括聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯80及三乙醇胺油酸酯。適宜掩蔽劑或螯合劑包括(但不限於)EDTA。適宜pH調節劑包括(但不限於)氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。適宜錯合劑包括(但不限於)環糊精類，包括α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精、及磺丁基醚-7-β-環糊精(,CyDex,Lenexa,KS)。
當將本文所提供醫藥組合物調配用於多劑量投與時，多劑量非經腸調配物必須含有細胞抑制濃度或真菌抑制濃度的抗微生物劑。如業內已知及實踐，所有非經腸調配物必須無菌。
在一個實施例中，供非經腸投與之醫藥組合物係以即用無菌溶液形式來提供。在另一實施例中，醫藥組合物係以可在使用前用媒劑重構之無菌乾燥可溶產品形式來提供，包括凍乾粉劑及皮下注射錠劑。在再一實施例中，醫藥組合物係以即用無菌懸浮液形式來提供。在再一實施例中，醫藥組合物係以可在使用前用媒劑重構之無菌乾燥不可溶產品形式來提供。在又一實施例中，醫藥組合物係以即用無菌乳液形式來提供。
供非經腸投與之本文所提供醫藥組合物可調配成直接或改良釋放劑型，包括延遲-、持續-、脈衝-、受控-、靶向-及程序化-釋放形式。
可將供非經腸投與之本文所提供醫藥組合物調配成懸浮液、固體、半固體或觸變液體以供作為植入儲積物來投與。在一個實施例中，將本文所提供醫藥組合物分散於固體內基質中，其被外層聚合物膜包圍，該膜在體液中不溶但允許醫藥組合物中之活性成份擴散通過。
適宜內基質包括(但不限於)聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水聚合物，例如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠、膠原、交聯聚乙烯醇、及交聯且部分水解之聚乙酸乙烯酯。
適宜外層聚合膜包括(但不限於)聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、與乙酸乙烯酯之氯乙烯共聚物、二氯亞乙烯、乙烯及丙烯、聚對苯二甲酸乙二酯離子聚合物、丁基橡膠環氧氯丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
C.　局部投與
可將本文所提供醫藥組合物局部投與皮膚、孔口或黏膜。本文所用局部投與包括經真皮(內)、經結膜、角膜內、眼內、經眼、經耳、經皮、經鼻、經陰道、經尿道、經呼吸器官及經直腸投與。
可以適於局部投與以達成局部或全身性效應之任何劑型調配本文所提供醫藥組合物，包括乳液、溶液、懸浮液、乳霜、凝膠、水凝膠、軟膏劑、撒粉劑、敷料、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、發泡劑、薄膜、氣溶膠、灌洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶及皮膚貼劑。本文所提供醫藥組合物之局部調配物亦可包含脂質體、膠粒、微球體、奈米系統及其混合物。
適用於本文所提供局部調配物之醫藥上可接受之載劑及賦形劑包括(但不限於)水性媒劑、水可混溶媒劑、非水性媒劑、防止微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、促溶劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮及分散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合劑、掩蔽劑或螯合劑、滲透促進劑、冷凍保護劑、凍乾保護劑、增稠劑及惰性氣體。
亦可藉由以下方式局部投與醫藥組合物：電穿孔、離子導入法、超音波導入法、超音促滲、或微型針或無針注射，例如POWDERJECTTM (Chiron公司，Emeryville,CA)及BIOJECTTM (Bioject Medical Technologies公司，Tualatin,OR)。
本文所提供醫藥組合物可以軟膏劑、乳霜及凝膠形式來提供。適宜軟膏媒劑包括油狀或烴類媒劑，包括豬油、安息香化豬油、橄欖油、棉籽油及其他油、白礦脂；可乳化或吸收性媒劑，例如親水礦脂、硫酸羥基硬脂精及無水羊毛脂；水可去除媒劑，例如親水軟膏劑；水溶性軟膏媒劑，包括不同分子量之聚乙二醇；乳液媒劑，即油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，包括鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂及硬脂酸(參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy，如上所述)。該等媒劑係軟化劑，但通常需要添加抗氧化劑及防腐劑。
適宜乳霜基質可為水包油或油包水。適宜乳霜媒劑可為水可洗媒劑，且含有油相、乳化劑及水相。油相亦稱為「內部」相，其通常包含礦脂及脂肪醇，例如鯨蠟醇或硬脂醇。水相之體積通常(但不一定)大於油相，且通常含有保濕劑。乳霜調配物中之乳化劑可為非離子型、陰離子型、陽離子型或兩性表面活性劑。
凝膠為半固體懸浮液型系統。單相凝膠含有實質上均勻分佈於整個液體載劑中之有機高分子。適宜膠凝劑包括(但不限於)交聯丙烯酸聚合物，例如聚羧乙烯製劑、羧基聚烯烴及；親水聚合物，例如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、及聚乙烯醇；纖維質聚合物，例如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、及甲基纖維素；樹膠，例如黃蓍膠及黃原膠；藻酸鈉；及明膠。為製備均勻的凝膠，可添加諸如醇或甘油等分散劑，或可藉由研磨、機械混合及/或攪拌來分散膠凝劑。
本文所提供醫藥組合物可以經直腸、經尿道、經陰道、或經陰道周圍方式使用以下形式來投與：栓劑、陰道環、探條、泥罨劑或泥敷劑、糊劑、粉劑、敷料、乳霜、硬膏劑、避孕劑、軟膏劑、溶液、乳液、懸浮液、陰道塞、凝膠、發泡劑、噴霧劑或灌腸劑。該等劑型可使用以下文獻中所述之習用方法來製造：Remington: The Science and Practice of Pharmacy，如上所述。
直腸、尿道及陰道栓劑係插入身體孔口之固體，其在常溫下為固態但在體溫下熔化或軟化以在孔口內釋放活性成份。用於直腸及陰道栓劑之醫藥上可接受之載劑包括基質或媒劑，例如硬化劑，其在與本文所提供醫藥組合物一起調配時可使熔點接近體溫；及本文所述抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適宜媒劑包括(但不限於)可可脂(可可油)、甘油-明膠、碳蠟(聚氧乙烯二醇)、鯨蠟、石蠟、黃白色蠟、及脂肪酸單-、二-及三甘油酯之適宜混合物及水凝膠，例如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥乙基酯及聚丙烯酸。亦可使用各種媒劑之組合。直腸及陰道栓劑可藉由壓縮或模塑來製備。直腸及陰道栓劑之典型重量為約2 g至約3 g。
本文所提供醫藥組合物可以以下形式經眼投與：溶液、懸浮液、軟膏劑、乳液、凝膠形成溶液、溶液用粉劑、凝膠、眼插入物及植入體。
本文所提供醫藥組合物可以鼻內方式或藉由吸入投與呼吸道。醫藥組合物可以遞送用氣溶膠或溶液形式使用以下裝置單獨提供或與適宜推進劑(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)組合來提供：增壓容器、幫浦、噴射器、霧化器(例如使用電流體動力以產生細霧之霧化器)或噴灑器。醫藥組合物亦可以吹藥用幹粉劑形式單獨提供或與惰性載劑(例如乳糖或磷脂)及滴鼻劑組合提供。對於鼻內使用，粉劑可包含生物黏著劑，包括殼聚糖或環糊精。
用於增壓容器、幫浦、噴射器、霧化器或噴灑器之溶液或懸浮液可經調配以含有乙醇、乙醇水溶液、或用於分散、增溶或延續釋放本文所提供活性成份之適宜替代劑、作為溶劑之推進劑、及/或表面活性劑，例如三油酸山梨坦、油酸或寡聚乳酸。
可將本文所提供醫藥組合物微粒化為適合吸入遞送之大小，例如約50微米或更小，或約10微米或更小。具有該等大小之顆粒可使用彼等熟習此項技術者已知之粉碎方法來製備，例如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、形成奈米顆粒之超臨界流體加工、高壓勻漿或噴霧乾燥。
用於吸入器或吹藥器中之膠囊、泡罩及藥筒可經調配而含有本文所提供醫藥組合物之粉末混合物；適宜粉末基質，例如乳糖或澱粉；及性能改良劑，例如1-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可為無水乳糖或呈單水合物形式。其他適宜賦形劑或載劑包括(但不限於)右旋糖酐、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。本文所提供用於吸入/鼻內投與之醫藥組合物另外可包含適宜矯味劑(例如薄荷腦及左薄荷腦)及/或甜味劑(例如糖精及糖精鈉)。
本文所提供用於局部投與之醫藥組合物可經調配以可直接釋放或改良釋放，包括延遲-、持續-、脈衝-、受控-、靶向-及程序化釋放。
D.　改良釋放
可將本文所提供醫藥組合物調配成改良釋放劑型。本文所用之術語「改良釋放」係指在藉由相同途徑投與時活性成份之釋放速率或位置與直接釋放劑型不同之劑型。改良釋放劑型包括(但不限於)延遲-、延續-、延長-、持續-、間斷-、受控-、加速-及快速-、靶向-、程序化-釋放及胃滯留劑型。呈改良釋放劑型之醫藥組合物可使用彼等熟習此項技術者已知之各種改良釋放裝置及方法來製備，包括(但不限於)基質控制釋放裝置、滲透控制釋放裝置、多顆粒控制釋放裝置、離子交換樹脂、腸溶包衣、多層包衣、微球體、脂質體及其組合。活性成份之釋放速率亦可藉由改變活性成份之粒徑及多態性來改變。
改良釋放之實例包括(但不限於)彼等以下美國專利中所述者：第3,845,770號、第3,916,899號、第3,536,809號、第3,598,123號、第4,008,719號、第5,674,533號、第5,059,595號、第5,591,767號、第5,120,548號、第5,073,543號、第5,639,476號、第5,354,556號、第5,639,480號、第5,733,566號、第5,739,108號、第5,891,474號、第5,922,356號、第5,972,891號、第5,980,945號、第5,993,855號、第6,045,830號、第6,087,324號、第6,113,943號、第6,197,350號、第6,248,363號、第6,264,970號、第6,267,981號、第6,376,461號、第6,419,961號、第6,589,548號、第6,613,358號及第6,699,500號。
1.　基質控制釋放裝置
呈改良釋放劑型之本文所提供醫藥組合物可使用彼等熟習此項技術者已知之基質控制釋放裝置來製造(參見Takada等人，「Encyclopedia of Controlled Drug Delivery」，第2卷，Mathiowitz編輯，Wiley，1999)。
在某些實施例中，呈改良釋放劑型之本文所提供醫藥組合物係使用可蝕基質裝置來調配，其係水可膨脹、可蝕或可溶聚合物，包括(但不限於)合成聚合物及天然存在聚合物及衍生物，例如多糖及蛋白質。
可用於形成可蝕基質之材料包括(但不限於)殼多糖、脫乙醯殼多糖、右旋糖酐及支鏈澱粉；瓊脂樹膠、阿拉伯樹膠、刺梧桐樹膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、角叉菜膠、印度樹膠、瓜爾膠、黃原膠及硬葡聚糖；澱粉，例如糊精及麥芽糖糊精；親水膠體，例如果膠；磷脂，例如卵磷脂；藻酸鹽；藻酸丙二醇酯；明膠；膠原；纖維質，例如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羥丙基甲基乙酸偏苯三酸纖維素(HPMCAT)、及乙基羥乙基纖維素(EHEC)；聚乙烯吡咯啶酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯醯胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物(，Rohm America公司，Piscataway，NJ)；聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)；聚交酯；L-麩胺酸及L-麩胺酸乙酯之共聚物；可降解乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羥丁酸；及其他丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯、及(三甲基胺基乙基)甲基丙烯醯氯之均聚物及共聚物。
在某些實施例中，本文所提供醫藥組合物係與不可蝕基質裝置一起調配。將活性成份溶解或分散於惰性基質中，且在投與後主要藉由穿過惰性基質擴散而立即釋放。適宜用作不可蝕基質裝置之材料包括(但不限於)不溶性塑膠，例如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、與乙酸乙烯酯之氯乙烯共聚物、二氯亞乙烯、乙烯及丙烯、聚對苯二甲酸乙二酯離子聚合物、丁基橡膠環氧氯丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、及聚矽氧碳酸酯共聚物；親水聚合物，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聯聚維酮、及交聯且部分水解之聚乙酸乙烯酯；及脂肪族化合物，例如巴西棕櫚蠟、微晶蠟及甘油三酯。
在基質控制釋放系統中，可經由(例如)以下因素來控制期望的釋放動力學：所用聚合物類型、聚合物黏度、聚合物及/或活性成份之粒徑、活性成份與聚合物之比、及組合物中之其他賦形劑或載劑。
呈改良釋放劑型之本文所提供醫藥組合物可藉由熟習此項技術者習知之方法來製備，包括直接壓縮、乾法或濕法製粒後壓縮、及熔體製粒後壓縮。
2.　滲透控制釋放裝置
呈改良釋放劑型之本文所提供醫藥組合物可使用滲透控制釋放裝置來製造，包括(但不限於)單室系統、二室系統、不對稱膜技術(AMT)及擠出核心系統(ECS)。通常，該等裝置具有至少兩個組件：(a)含有活性成份之核心；及(b)具有至少一個遞送口之半通透性膜，其囊封該核心。半通透性膜控制水自應用水性環境流入核心，以經由遞送口藉由擠出使藥物釋放。
除活性成份外，滲透裝置之核心視情況包括滲透劑，其產生將水自應用環境輸送至裝置核心中之驅動力。一類滲透劑係水可膨脹親水聚合物，其亦稱為「滲透聚合物」及「水凝膠」。作為滲透劑之適宜水可膨脹親水聚合物包括(但不限於)親水乙烯基及丙烯酸聚合物、諸如藻酸鈣等多糖、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-甲基丙烯酸羥乙基酯)、聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、交聯PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、具有諸如甲基丙烯酸甲酯及乙酸乙烯酯等疏水單體之PVA/PVP共聚物、含有大型PEO嵌段之親水聚胺基甲酸酯、交聯羧甲纖維素鈉、角叉菜膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)及羧乙基纖維素(CEC)、藻酸鈉、聚卡波非(polycarbophil)、明膠、黃原膠及羥基乙酸澱粉鈉。
另一類滲透劑係滲透壓調節物質(osmogen)，其能夠吸收水來影響周圍包衣障壁兩側之滲透壓梯度。適宜滲透壓調節物質包括(但不限於)無機鹽，例如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀及硫酸鈉；糖類，例如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖及木糖醇；有機酸，例如抗壞血酸、苯甲酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、乙二胺四乙酸、麩胺酸、對甲苯磺酸、琥珀酸及酒石酸；尿素；及其混合物。
可採用具有不同溶解速率之滲透劑來影響最初自劑型遞送活性成份之速率。例如，非晶形糖(例如MANNOGEMTM EZ(SPI Pharma,Lewes,DE))可用於在最初幾小時內提供較快遞送，以促進產生期望之治療效應，且在延長時間內逐漸持續釋放其餘量，以維持期望程度之治療效應或預防效應。在此情況下，以依此速率釋放之活性成份來補充被代謝及排泄之活性成份量。
核心亦可包括本文所述之各種不同其他賦形劑及載劑，以增強劑型之性能或促進穩定性或處理。
可用於形成半通透性膜之材料包括各種等級之丙烯酸系物、乙烯類、醚類、聚醯胺類、聚酯類及纖維素衍生物，其在生理相關pH下為水通透性及水不溶性，或易於因化學改變(例如交聯)而具有水不溶性。可用於形成包衣之適宜聚合物之實例包括塑化、非塑化及強化乙酸纖維素(CA)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、丙酸CA、硝酸纖維素、乙酸丁酸纖維素(CAB)、乙基胺基甲酸CA、CAP、甲基胺基甲酸CA、琥珀酸CA、偏苯三酸乙酸纖維素(CAT)、二甲胺基乙酸CA、乙基碳酸CA、氯乙酸CA、乙基草酸CA、甲基磺酸CA、丁基磺酸CA、對甲苯磺酸CA、瓊脂乙酸酯、直鏈澱粉三乙酸酯、β-葡聚糖乙酸酯、β-葡聚糖三乙酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、刺槐豆膠之三乙酸酯、羥基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯)酸及酯及聚-(甲基丙烯)酸及其酯及共聚物、澱粉、右旋糖酐、糊精、脫乙醯殼多糖、膠原、明膠、聚烯烴、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚鹵代乙烯、聚乙烯酯及醚、天然蠟及合成蠟。
半通透性膜亦可為疏水微孔膜，其中該等孔實質上經氣體填充且未經水性介質潤濕但對水蒸汽具有通透性，如美國專利第5,798,119號中所揭示。該水蒸汽可通透之疏水膜通常係由疏水聚合物組成，例如聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚碸、聚醚碸、聚苯乙烯、聚鹵代乙烯、聚二氟亞乙烯、聚乙烯酯及醚、天然蠟及合成蠟。
半通透性膜上之遞送口可在塗佈後藉由機械或雷射鑽孔來形成。遞送口亦可藉由水溶性材料塞之侵蝕或藉由核心凹陷處之膜上較薄部分之破裂而原位形成。此外，遞送口可在塗佈過程期間形成，如在美國專利第5,612,059號及第5,698,220號中所揭示類型之不對稱膜包衣情況下。
所釋放活性成份之總量及釋放速率實質上可藉由半通透性膜之厚度及孔隙率、核心之組成、及遞送口之數量、大小及位置來調節。
滲透控制釋放劑型中之醫藥組合物可另外包含本文所述之其他習用賦形劑或載劑以促進調配物之性能或處理。
滲透控制釋放劑型可根據彼等熟習此項技術者已知之習用方法及技術來製備(參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy，如上所述；Santus及Baker，J. Controlled Release 1995,35,1-21；Verma等人，Drug Development and Industrial Pharmacy 2000,26,695-708；Verma等人，J. Controlled Release 2002,79,7-27)。
在某些實施例中，本文所提供醫藥組合物係調配成AMT控制釋放劑型，其包含包覆核心之不對稱滲透膜，該核心包含活性成份及其他醫藥上可接受之賦形劑或載劑。參見美國專利第5,612,059號及WO 2002/17918。AMT控制釋放劑型可根據彼等熟習此項技術者已知之習用方法及技術來製備，包括直接壓縮、乾法製粒、濕法製粒及浸塗法。
在某些實施例中，本文所提供醫藥組合物係調配成ESC控制釋放劑型，其包含包覆核心之滲透膜，該核心包含活性成份、羥乙基纖維素及其他醫藥上可接受之賦形劑或載劑。
3.　多顆粒控制釋放裝置
呈改良釋放劑型之本文所提供醫藥組合物可藉由多顆粒控制釋放裝置來製造，其包含眾多顆粒、粒劑或片劑，其直徑範圍為約10 μm至約3 mm、約50 μm至約2.5 mm或約100 μm至約1 mm。此等多顆粒可藉由彼等熟習此項技術者已知之方法來製造，包括濕法及乾法製粒、擠出/滾圓、碾壓、熔體凍結，及藉由噴塗種核來製造。例如，參見Multiparticulate Oral Drug Delivery；Marcel Dekker: 1994；及Pharmaceutical Pelletization Technology；Marcel Dekker: 1989。
可將本文所述其他賦形劑或載劑與醫藥組合物摻和在一起以幫助處理及形成多顆粒。所得顆粒可自身構成多顆粒裝置或可經不同薄膜形成材料塗佈，例如腸溶聚合物、水可膨脹及水溶性聚合物。可將多顆粒進一步處理為膠囊或錠劑。
4.　靶向遞送
本文所提供醫藥組合物亦可經調配以靶向欲治療個體身體之特定組織、受體或其他區域，包括基於脂質體、重密封紅細胞及抗體之遞送系統。實例包括(但不限於)彼等揭示於以下美國專利中者：第6,316,652號、第6,274,552號、第6,271,359號、第6,253,872號、第6,139,865號、第6,131,570號、第6,120,751號、第6,071,495號、第6,060,082號、第6,048,736號、第6,039,975號、第6,004,534號、第5,985,307號、第5,972,366號、第5,900,252號、第5,840,674號、第5,759,542號及第5,709,874號。
使用方法
在一個實施例中，提供治療、預防或改善個體之與CCR3相關之病症、疾病或病況之一或多種症狀的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所提供化合物，例如，式I化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在另一實施例中，提供治療、預防或改善個體因應CCR3活性調節之病症、疾病或病況之一或多種症狀的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所提供化合物，例如，式I化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在再一實施例中，提供治療、預防或改善個體由CCR3受體介導之病症、疾病或病況之一或多種症狀的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所提供化合物，例如，式I化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在再一實施例中，提供治療、預防或改善個體之嗜酸性粒細胞相關性病症、疾病或病況之一或多種症狀的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所提供化合物，例如，式I化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在再一實施例中，提供治療、預防或改善個體之嗜鹼性粒細胞相關性病症、疾病或病況之一或多種症狀的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所提供化合物，例如，式I化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在再一實施例中，提供治療、預防或改善個體之肥大細胞相關性病症、疾病或病況之一或多種症狀的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所提供化合物，例如，式I化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在仍另一實施例中，提供治療、預防或改善個體之炎症疾病之一或多種症狀的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所提供化合物，例如，式I化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
在一個實施例中，個體係哺乳動物。在另一實施例中，個體係人類。
可用本文所提供化合物(例如，式I化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)包括(但不限於)：(1)炎症或過敏性疾病，包括全身性過敏及過敏病症、異位性皮膚炎、蕁麻疹、藥物過敏、蟲螫過敏、食物過敏(包括腹腔疾病及諸如此類)、及肥大細胞增生；(2)炎症性腸病，包括克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、回腸炎及腸炎；(3)血管炎及貝切特氏症候群(Behcet's syndrome)；(4)牛皮癬及炎症性皮膚病，包括皮膚炎、濕疹、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、蕁麻疹、病毒性皮膚病(包括得自人類乳頭瘤病毒、HIV或RLV感染者)、細菌性、真菌性及其他寄生蟲性皮膚病、及皮膚紅斑狼瘡；(5)哮喘及呼吸道過敏性疾病，包括過敏性哮喘、運動誘發之哮喘、過敏性鼻炎、中耳炎、過敏性結膜炎、過敏性肺病及慢性阻塞性肺病；(6)自身免疫疾病，包括關節炎(包括類風濕性及牛皮癬性)、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、重症肌無力、多發性硬化症、葛雷夫斯氏病(Graves' disease)及腎小球腎炎；(7)移植排斥(包括同種異體移植排斥及移植物抗宿主病)，例如皮膚移植排斥、實體器官移植排斥、骨髓移植排斥；(8)發燒；(9)心血管病症，包括急性心臟衰竭、低血壓、高血壓、心絞痛、心肌梗塞、心肌病、充血性心臟衰竭、動脈粥樣硬化、冠狀動脈病、再狹窄症及血管狹窄；(10)腦血管病症，包括外傷性腦損傷、中風、缺血再灌注損傷及動脈瘤；(11)乳癌、皮膚癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、結腸癌及胃腸道癌(例如，食道癌、胃癌、胰腺癌)、腦癌、甲狀腺癌、血癌及淋巴系統癌症；(12)纖維化、結締組織疾病及結節病；(13)生殖及繁殖病況，包括勃起功能障礙；(14)胃腸道病症，包括胃炎、潰瘍、噁心、胰腺炎及嘔吐；(15)神經性病症，包括阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)；(16)睡眠障礙，包括失眠、嗜眠症、睡眠呼吸暫停症候群、及匹克威克症候群(Pickwick Syndrome)；(17)疼痛；(18)腎臟病症；(19)眼部病症，包括青光眼；及(20)傳染病，包括HIV。
在某些實施例中，病症、疾病或病況選自由以下組成之群：哮喘、過敏性哮喘、運動誘發之哮喘、過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、季節性過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性過敏、接觸性皮膚炎、結膜炎、過敏性結膜炎、嗜酸性粒細胞性支氣管炎、食物過敏、嗜酸性粒細胞性胃腸炎、炎症性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、肥大細胞增生、高IgE症候群、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、痤瘡、多發性硬化症、同種異體移植排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、丘-施氏症候群(Churg-Strauss syndrome)、鼻竇炎、嗜鹼性粒細胞性白血病、慢性蕁麻疹、嗜鹼性粒細胞性白細胞增多、牛皮癬、濕疹、COPD(慢性阻塞性肺病)、關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎及骨關節炎。
在某些實施例中，病症、疾病或病況係哮喘、運動誘發之哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、慢性阻塞性肺病或過敏性結膜炎。
端視欲治療之病症、疾病或病症及個體狀況，本文所提供化合物或醫藥組合物可藉由以下投與途徑來投與：經口、非經腸(例如，肌內、腹膜腔內、靜脈內、ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、經鼻、經陰道、經直腸、舌下或局部(例如經皮或局部)，且可單獨或與醫藥上可接受且適於每種投與途徑之賦形劑、載劑、佐劑及媒劑一起調配成適宜劑量單元。本發明亦提供存於儲積調配物中之本文所提供化合物或醫藥組合物之投與，其中活性成份係在預定時期內釋放。
在哮喘、過敏性鼻炎、濕疹、牛皮癬、異位性皮膚炎、發燒、敗血症、全身性紅斑狼瘡、糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、動脈粥樣硬化、移植排斥、炎症性腸病、癌症、或與CCR3受體有關之其他病況、病症或疾病之一或多種症狀之治療、預防或改善中，適宜劑量量通常介於約0.001 mg/kg個體體重/天至100 mg/kg個體體重/天(mg/kg/天)之間、約0.01 mg/kg/天至約75 mg/kg/天、約0.1 mg/kg/天至約50 mg/kg/天、約0.5 mg/kg/天至約25 mg/kg/天、或約1 mg/kg/天至約20 mg/kg/天，其可以單次或多次劑量投與。在該範圍內，劑量可介於約0.005 mg/kg/天至約0.05 mg/kg/天之間、約0.05 mg/kg/天至約0.5 mg/kg/天、約0.5 mg/kg/天至約5.0 mg/kg/天、約1 mg/kg/天至約15 mg/kg/天、約1 mg/kg/天至約20 mg/kg/天、或約1 mg/kg/天至約50 mg/kg/天。在某些實施例中，劑量量介於約0.001 mg/kg/天至約100 mg/kg/天之間。在某些實施例中，劑量量介於約0.01 mg/kg/天至約75 mg/kg/天之間。在某些實施例中，劑量量介於約0.1 mg/kg/天至約50 mg/kg/天之間。在某些實施例中，劑量量介於約0.5 mg/kg/天至約25 mg/kg/天之間。在某些實施例中，劑量量介於約1 mg/kg/天至約20 mg/kg/天之間。
對於經口投與，本文所提供醫藥組合物可調配成錠劑形式，該等錠劑含有約1.0 mg至約1,000 mg活性成份，在一個實施例中，約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約750 mg、約800 mg、約900及約1,000 mg活性成份，根據症狀來調節投與欲治療患者之劑量。醫藥組合物可以每天1至4次之方案來投與，包括每天一次、兩次、三次及四次。
然而，應瞭解，對於任一特定患者，特定劑量量及給藥次數可能會有所不同且應端視各種因素而定，包括所用特定化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用時間長度、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、投與模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定病況的嚴重程度及接受療法的主體。
在一個實施例中，本文提供調節CCR3活性之方法，其包含使CCR3受體與本文所提供化合物(例如式I化合物)接觸，該化合物包括其對映異構體、對映異構體混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體、或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，細胞表現CCR3受體。
本文所提供化合物(例如，式I化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)亦可與其他藥劑組合或組合使用，該等其他藥劑可用於治療、預防或改善本文所提供化合物有用之病症、疾病或病況之一或多種症狀，包括哮喘、過敏性鼻炎、濕疹、牛皮癬、異位性皮膚炎、發燒、敗血症、全身性紅斑狼瘡、糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、動脈粥樣硬化、移植排斥、炎症性腸病、癌症、傳染病及彼等上文所述病狀。
在某些實施例中，本文所提供化合物可與業內已知之一或多種類固醇藥物組合，包括(但不限於)包括以下藥物之群：醛固酮(aldosterone)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松(betamethasone)、乙酸去氧皮質固酮(deoxycorticosterone acetate)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氫化可的松(hydrocortisone)(考的松(cortisol))、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、甲基潑尼松龍、地塞米松(dexamethasone)及曲安西龍(triamcinolone)。
在某些實施例中，本文所提供化合物可與業內已知之一或多種抗細菌藥組合，包括(但不限於)包括以下藥物之群：阿米卡星(amikacin)、阿莫西林(amoxicillin)、胺苄青黴素(ampicillin)、胂凡納明(arsphenamine)、阿爾奇黴素(azithromycin)、胺曲南(aztreonam)、阿洛西林(azlocillin)、桿菌肽(bacitracin)、羧苄西林(carbenicillin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢唑林(cefazolin)、頭孢氨苄(cephalexin)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢托侖(cefditorin)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢羅齊(cefprozil)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢呋辛(cefuroxime)、氯黴素(chloramphenicol)、西拉司丁(cilastin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、克拉黴素(clarithromycin)、克林黴素(clindamycin)、氯唑西林(cloxacillin)、黏菌素(colistin)、達福普汀(dalfopristin)、地美環素(demeclocycline)、雙氯西林(dicloxacillin)、地紅黴素(dirithromycin)、多西環素(doxycycline)、紅黴素(erythromycin)、恩氟沙星(enrofloxacin)、厄他培南(ertapenem)、乙胺丁醇(ethambutol)、氟氯西林(flucloxacillin)、磷黴素(fosfomycin)、呋喃唑酮(furazolidone)、加替沙星(gatifloxacin)、格爾德黴素(geldanamycin)、慶大黴素(gentamicin)、除莠黴素(herbimycin)、亞胺培南(imipenem)、異煙肼(isoniazid)、卡那黴素(kanamycin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、利奈唑胺(linezolid)、洛美沙星(lomefloxacin)、氯碳頭孢(loracarbef)、磺胺米隆(mafenide)、莫西沙星(moxifloxacin)、美羅培南(meropenem)、甲硝唑(metronidazole)、美洛西林(mezlocillin)、米諾環素(minocycline)、莫匹羅星(mupirocin)、萘夫西林(nafcillin)、新黴素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、土黴素(oxytetracycline)、盤尼西林(penicillin)、哌拉西林(piperacillin)、平板黴素(platensimycin)、多黏菌素B(polymyxin B)、百浪多息(prontosil)、吡嗪醯胺(pyrazinamide)、奎奴普丁(quinupristine)、利福平(rifampin)、羅紅黴素(roxithromycin)、壯觀黴素(spectinomycin)、鏈黴素(streptomycin)、磺胺醋醯(sulfacetamide)、磺胺甲噻二唑(sulfamethizole)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、替考拉寧(teicoplanin)、泰利黴素(telithromycin)、四環素(tetracycline)、替卡西林(ticarcillin)、妥布拉黴素(tobramycin)、甲氧苄啶(trimethoprim)、醋竹桃黴素(troleandomycin)、曲伐沙星(trovafloxacin)及萬古黴素(vancomycin)。
在某些實施例中，本文所提供化合物可與業內已知之一或多種抗真菌藥組合，包括(但不限於)包括以下藥物之群：阿莫羅芬(amorolfine)、兩性黴素B(amphotericin B)、阿尼芬淨(anidulafungin)、聯苯苄唑(bifonazole)、布替萘芬(butenafine)、布康唑(butoconazole)、卡泊芬淨(caspofungin)、環吡酮(ciclopirox)、克黴唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、芬替康唑(fenticonazole)、非律平(filipin)、氟康唑(fluconazole)、異康唑(isoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、米卡芬淨(micafungin)、咪康唑(miconazole)、萘替芬(naftifine)、納他黴素(natamycin)、製黴菌素(nystatin)、奧昔康唑(oxyconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、龜裂殺菌素(rimocidin)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑(sulconazole)、特比萘芬(terbinafine)、特康唑(terconazole)、噻康唑(tioconazole)及伏立康唑(voriconazole)。
在某些實施例中，本文所提供化合物可與業內已知之一或多種抗凝血藥組合，包括(但不限於)包括以下藥物之群：醋硝香豆醇(acenocoumarol)、阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)、來匹盧定(lepirudin)、磺達肝素(fondaparinux)、肝素、苯茚二酮、華法林(warfarin)及希美加群(ximelagatran)。
在某些實施例中，本文所提供化合物可與業內已知之一或多種溶血栓藥組合，包括(但不限於)包括以下藥物之群：阿尼普酶(anistreplase)、瑞替普酶(reteplase)、t-PA(阿替普酶激活酶(alteplase activase))、鏈激酶、替奈普酶(tenecteplase)及尿激酶。
在某些實施例中，本文所提供化合物可與業內已知之一或多種非類固醇類消炎藥組合，包括(但不限於)：醋氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、阿洛普令(aloxiprin)、阿司匹林(aspirin)、阿紮丙宗(azapropazone)、貝諾酯(benorilate)、溴芬酸(bromfenac)、卡洛芬(carprofen)、塞來考昔(celecoxib)、三水楊酸膽鹼鎂、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、艾托考昔(etoricoxib)、法拉胺(faislamine)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indometacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、氯諾昔康(lornoxicam)、洛索洛芬(loxoprofen)、魯米考昔(lumiracoxib)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、安替比林甲胺甲烷(metamizole)、水楊酸甲酯、水楊酸鎂、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、羥布宗(oxyphenbutazone)、帕瑞考昔(parecoxib)、保泰松(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、雙水楊酯、舒林酸(sulindac)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、舒洛芬(suprofen)、替諾昔康(tenoxicam)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及托美丁(tolmetin)。
在某些實施例中，本文所提供化合物可與業內知己之一或多種抗血小板藥組合，包括(但不限於)：阿昔單抗(abciximab)、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、雙嘧達莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)及替羅非班(tirofiban)。
本文所提供化合物亦可與其他類化合物組合投與，包括(但不限於)(1) α-腎上腺素能藥；(2)抗心律不齊藥；(3)抗動脈粥樣硬化藥，例如ACAT抑制劑；(4)抗生素，例如蒽環(anthracycline)、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、放線菌素D(dactinomycin)及普利黴素(plicamycin)；(5)抗癌藥及細胞毒性劑，例如，烷基化劑，例如氮芥、烷基磺酸鹽、亞硝基脲(nitrosourea)、氮丙啶及三氮烯；(6)抗凝血藥，例如醋硝香豆醇、阿加曲班、比伐盧定、來匹盧定、磺達肝素、肝素、苯茚二酮、華法林及希美加群；(7)抗糖尿病藥，例如雙胍(例如，二甲雙胍(metformin))、葡糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖(acarbose))、胰島素、美格替耐(meglitinide)(例如，瑞格列奈(repaglinide))、磺醯基脲(例如，格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide)及格列吡嗪(glipizide))、噻唑啶二酮(例如，曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone))及PPAR-γ激動劑；(8)抗真菌藥，例如阿莫羅芬、兩性黴素B、阿尼芬淨、聯苯苄唑、布替萘芬、布康唑、卡泊芬淨、環吡酮、克黴唑、益康唑、芬替康唑、非律平、氟康唑、異康唑、伊曲康唑、酮康唑、米卡芬淨、咪康唑、萘替芬、納他黴素、製黴菌素、奧昔康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、龜裂殺菌素、舍他康唑、硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑及伏立康唑；(9)消炎藥，例如，非類固醇類消炎藥，例如醋氯芬酸、阿西美辛、阿洛普令、阿司匹林、阿紮丙宗、貝諾酯、溴芬酸、卡洛芬、塞來考昔、三水楊酸膽鹼鎂、雙氯芬酸、二氟尼柳、依託度酸、艾托考昔、法拉胺、芬布芬、非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯諾昔康、洛索洛芬、魯米考昔、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、安替比林甲胺甲烷、水楊酸甲酯、水楊酸鎂、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、羥布宗、帕瑞考昔、保泰松、吡羅昔康、雙水楊酯、舒林酸、磺吡酮、舒洛芬、替諾昔康、噻洛芬酸及托美丁；(10)抗代謝藥，例如葉酸拮抗劑、嘌呤類似物及嘧啶類似物；(11)抗血小板藥，例如GPIIb/IIIa阻斷劑(例如，阿昔單抗、依替巴肽(eptifibatide)及替羅非班)、P2Y(AC)拮抗劑(例如，氯吡格雷、噻氯匹定及CS-747)、西洛他唑、雙嘧達莫及阿司匹林；(12)抗增殖藥，例如甲胺蝶呤(methotrexate)、FK506(他克莫司(tacrolimus))及嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)；(13)抗TNF抗體或可溶性TNF受體，例如依那西普(etanercept)、雷帕黴素(rapamycin)及來氟米特(leflunomide)；(14) aP2抑制劑；(15)β-腎上腺素能藥，例如卡維地洛(carvedilol)及美托洛爾(metoprolol)；(16)膽汁酸多價螯合劑，例如消膽胺(questran)；(17)鈣通道阻斷劑，例如苯磺酸胺氯地平(amlodipine besylate)；(18)化學治療劑；(19)環氧化酶-2(COX-2)抑制劑，例如塞來考昔及羅非昔布(rofecoxib)；(20)環孢菌素；(21)細胞毒性藥物，例如硫唑嘌呤(azathioprine)及環磷醯胺(cyclophosphamide)；(22)利尿藥，例如氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、苄噻嗪(benzothiazide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、替尼酸(ticrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、呋塞米(furosemide)、莫唑胺(muzolimine)、布美他尼(bumetanide)、胺苯喋啶(triamterene)、阿米洛利(amiloride)及螺內酯(spironolactone)；(23)內皮素轉化酶(ECE)抑制劑，例如膦醯二肽(phosphoramidon)；(24)酶，例如L-天冬醯胺酶；(25)因子VIIa抑制劑及因子Xa抑制劑；(26)法呢基蛋白轉移酶抑制劑；(27)貝特類(fibrates)；(28)生長因子抑制劑，例如PDGF活性調節劑；(29)生長激素促分泌劑；(30) HMG輔酶A還原酶抑制劑，例如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、NK-104(亦稱為伊伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)或尼巴他汀(nisbastatin))及ZD-4522(亦稱為羅舒伐他汀(rosuvastatin)、阿他伐他汀(atavastatin)或維薩他汀(visastatin))；中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑；(31)激素性藥物，例如糖皮質激素類(例如，可的松(cortisone))、雌激素/抗雌激素藥、及雄激素/抗雄激素藥、孕激素(progestin)及促黃體生成素-釋放激素拮抗劑、及乙酸奧曲肽(octreotide acetate)(32)免疫抑制劑；(33)鹽皮質激素受體拮抗劑，例如螺內酯及依普利酮(eplerenone)；(34)微管破壞劑，例如海鞘素(ecteinascidin)；(35)微管穩定劑，例如紫杉醇(pacitaxel)、多西他賽(docetaxel)及埃坡黴素(epothilone) A-F；(36) MTP抑制劑；(37)尼亞新(niacin)；(38)磷酸二酯酶抑制劑，例如PDE III抑制劑(例如，西洛他唑(cilostazol))及PDE V抑制劑(例如，西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)及伐地那非(vardenafil))；(39)源於植物的產物，例如長春花生物鹼(vinca alkaloid)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)及紫杉烷(taxane)；(40)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(41)鉑配位錯合物，例如順鉑(cisplatin)、沙鉑(satraplatin)及卡鉑(carboplatin)；(42)鉀通道開放劑；(43)異戊二烯蛋白轉移酶抑制劑；(44)蛋白酪胺酸激酶抑制劑；(45)腎素抑制劑；(46)角鯊烯合成酶抑制劑；(47)類固醇，例如醛固酮、倍氯米松、倍他米松、乙酸去氧皮質固酮、氟氫可的松、氫化可的松(考的松)、潑尼松龍、潑尼松、甲基潑尼松龍、地塞米松及曲安西龍；(48) TNF-α抑制劑，例如替尼達普(tenidap)；(49)凝血酶抑制劑，例如水蛭素；(50)溶血栓藥，例如阿尼普酶、瑞替普酶、替奈普酶、組織纖溶酶原激活物(tPA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原及茴醯化纖溶酶原鏈激酶激活物複合物(APSAC)；(51)血栓素受體拮抗劑，例如伊非曲班(ifetroban)；(52)拓撲異構酶抑制劑；(53)血管肽酶抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)，例如奧馬曲拉(omapatrilat)及古莫曲拉(gemopatrilat)；及(54)各種其他藥劑，例如羥基脲、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、六甲嘧胺及金化合物。
此等其他藥劑或藥物可藉由一種途徑並以其常用量與本文所提供化合物(例如式I化合物)同時或依序投與，該等化合物包括其單一對映異構體、對映異構體之混合物、或非對映異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。在本文所提供化合物與一或多種其他藥物同時使用時，可使用除含有本文所提供化合物外亦含有該等其他藥物之醫藥組合物，但並不必須使用。因此，本文所提供醫藥組合物包括除本文所提供化合物外亦含有一或多種其他活性成份或治療劑之醫藥組合物。
本文所提供化合物與第二活性成份之重量比可有所變化，且其取決於每一種成份之有效劑量。通常，應使用每一種成份之有效劑量。因此，例如，在本文所提供化合物與NSAID組合時，該化合物與NSAID之重量比可介於約1,000:1至約1:1,000之間，或介於約200:1至約1:200之間。通常，本文所提供化合物與其他活性成份之組合亦應在上述範圍內，但在每一情況下皆應使用每一種活性成份之有效劑量。
本文所提供化合物亦可使用彼等熟習此項技術者已知之包裝材料以製品形式提供。例如，參見美國專利第5,323,907號；第5,052,558號；及第5,033,252號。醫藥包裝材料之實例包括(但不限於)泡罩包裝、瓶子、管、吸入器、幫浦、袋子、小藥瓶、容器、注射器及適於所選調配物及擬定投與方式及治療之任何包裝材料。
本文亦提供套組，當從業醫師使用時其可簡化合適量的活性成份至個體之投與。在某些實施例中，本文所提供套組包括容器及本文所提供化合物之劑型，該化合物包括其單一對映異構體或非對映異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在某些實施例中，該套組在包含一或多種本文所述其他治療劑之容器中包括一容器，其包含本文所提供化合物之劑型，該化合物包括其單一對映異構體或非對映異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本文所提供套組可進一步包括用以投與活性成份之裝置。該等裝置之實例包括(但不限於)注射器、無針注射器、滴袋、貼片及吸入器。本文所提供套組亦可包括用於投與活性成份之避孕套。
本文所提供套組可進一步包括可用於投與一或多種活性成份之醫藥上可接受之媒劑。舉例而言，若活性成份以須經重構以用於非經腸投與之固體形式提供，則該套組可包含適宜媒劑之密封容器，可將活性成份溶解於其中以形成適於非經腸投與之無顆粒無菌溶液。醫藥上可接受之媒劑之實例包括(但不限於)：水性媒劑，包括(但不限於)USP注射用水、氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液、及乳酸化林格氏注射液；水可混溶媒劑，包括(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，包括(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苄酯。
藉由以下非限制性實例可進一步瞭解本發明。
實例
如本文所用，不管是否具體定義特定的縮寫，該等方法、反應圖及實例中所用之符號及慣例應與彼等用於當前科學文獻中者保持一致，例如，Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry。具體而言(但並非加以限制)，可在實例及通篇說明書中使用以下縮寫：g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；mM(毫莫耳)；μM(毫微莫耳)；Hz(赫茲)；MHz(赫茲)；mmol(毫莫耳)；hr或hrs(小時)；min(分鐘)；MS(質譜)；ESI(電噴射離子化)；TLC(薄層層析)；HPLC(高壓液相層析)；THF(四氫呋喃)；CDCl3 (氘化氯仿)；DMSO(二甲亞碸)；DMSO-d6 (氘化二甲亞碸)；EtOAc(乙酸乙酯)；及MeOH(甲醇)。
對於所有以下實例，可利用彼等熟習此項技術者已知之標準處理及純化方法。除非另有說明，否則所有溫度皆以℃(攝氏度)表示。除非另有註明，否則所有反應均在室溫下實施。本文所揭示之合成方法意欲通過使用具體實例來例示可應用之化學方法，且不指示本發明之範圍。
實例1 3-(4-環戊基六氫吡嗪-1-基磺醯基)-4-(3,5-二氯苯氧基)-2,5,6-三氘苄腈A1之製備
如方案1中所示合成化合物A1。
製備4-氯-2,3,6-三氘-5-硝基苄腈14。在冰浴中經60 min向4-氯苄腈-d4 13(5.00 g,35.31 mmol)存於發煙硝酸(80 mL)中之溶液中逐滴添加硫酸(60 mL)。攪拌2 hr後，將反應混合物倒入冰水(400 mL)中。藉由過濾收集所得沉澱並乾燥，獲得白色固體狀化合物14(5.26 g，98%純度，80.3%產率)。
製備4-氯-2,3,6-三氘-5-胺基苄腈41。經45 min向化合物14(5.2621 g,28.35 mmol)存於THF(25 mL)中之溶液中逐滴添加連二亞硫酸鈉(18.757 g,107.73 mmol)存於水(100 mL)中之溶液。在室溫下劇烈攪拌所得混合物直至HPLC顯示反應完成。然後在真空中濃縮反應混合物。將所得沉澱過濾，用水洗滌並乾燥，獲得白色固體狀化合物41(2.990 g，97.2%純度，67.8%產率)。
製備2-氯-5-氰基-3,4,6-三氘苯-1-磺醯氯42。藉由使SO2 鼓泡至冰乙酸(50 mL)中直至不再觀察到質量變化(約2 hr)來製備存於冰乙酸中之飽和SO2 溶液。藉由將化合物41(2.990 g,19.22 mmol)研磨成精細粉末並將經研磨化合物一次性添加至濃HCl水溶液(15 mL)與冰乙酸(10 mL)之混合物中來製備反應混合物。20 min後，在乾冰乙醇浴中將反應混合物冷卻至至少-10℃。將存於最少量水中之亞硝酸鈉(1.459 g,21.14 mmol)逐滴添加至反應混合物中，以使溫度不超過-5℃。在添加所有亞硝酸鈉後，在低於-5℃之溫度下將混合物攪拌90 min。同時，將氯化銅(I)(0.190 g,1.92 mmol)及氯化銅(II)二水合物(0.820 g,4.81 mmol)添加至飽和SO2 溶液中並將所得溶液攪拌30 min。隨後在冰浴中將飽和SO2 溶液冷卻至10℃。將存於反應混合物中之重氮化合物分多份添加至飽和SO2 溶液中，以使溫度不超過30℃。在添加所有重氮化合物後，將溶液攪拌30 min，或直至氣體逸出停止，形成綠色溶液。在經5 min時程攪拌的同時將溶液倒入200 mL冰水中。將混合物過濾，用水洗滌並在真空中乾燥過夜，獲得淡粉色粉末狀化合物42(3.257 g，93.8%純度，71%產率)。
製備3-(4-環戊基六氫吡嗪-1-基磺醯基)-4-(3,5-二氯苯氧基)-2,5,6-三氘苄腈A1。在室溫下攪拌化合物42(2.0941 g,8.76 mmol)及1-環戊基六氫吡嗪(1.351 g,8.76 mmol)存於THF(50 mL)中之溶液直至完全消耗起始材料。添加碳酸鉀(3.632 g,26.28 mmol)及3,4-二氯苯硫酚(3.137 g,17.52 mmol)並攪拌混合物直至完全消耗中間體。濃縮混合物並使其在二氯甲烷與水之間分配。利用二氯甲烷將水層萃取三次。利用1 N NaOH且隨後鹽水洗滌合併的有機層，經MgSO4 將其乾燥，過濾，在真空中濃縮，與EtOAc及己烷一起研磨，過濾並乾燥，獲得白色固體狀化合物A1(3.132 g，94.1%純度，71.5%產率)。
實例2 3-(4-環戊基六氫吡嗪-1-基磺醯基)-4-(3,5-二氯苯氧基)苄腈A2之製備
化合物A2係根據實例1中所述程序來製備。
實例3 CCR3受體結合分析
用PBS將細胞洗滌一次並使其再懸浮於結合緩衝液(25 mM HEPES pH 7.6，5 mM MgCl2 ，1 mM CaCl2 ，0.5% BSA，0.1% NaN3 )中。將100 mL細胞懸浮液(2×105 個細胞/孔)與0.1 nM[125 I]標記之人類嗜酸性粒細胞趨化因子/CCL11(2000 Ci/mmol比活性)混合於96孔U形底聚丙烯板中，並在室溫下培育60 min以進行結合反應。隨後將細胞懸浮液轉移至過濾板(#MAFB,Millipore)中，並用含有0.5 M NaCl之結合緩衝液洗滌3次，添加閃爍體，並在TopCount(Packard)上計數放射活性。測定非特異性結合時，將細胞懸浮液及[125 I]標記之人類嗜酸性粒細胞趨化因子/CCL11於500 nM未經標記之人類嗜酸性粒細胞趨化因子/CCL11存在下進行培育。參見，Iino等人，「Molecular cloning及functional characterization of cynomolgus monkey (Macaca fascicularis) CC chemokine receptor,CCR3」，Cytokine 2002,19,276-286。生物學結果匯總於表1中。
實例4 藥物代謝動力學研究
使用144只均近似25 g之雄性CD1小鼠來確定化合物A1及A2之藥物代謝動力學性質。將動物馴化2至3天，然後進行研究。量測動物體重以供隨機化。藉由體重將動物隨機化成3只小鼠之群組。以2 mg/mL(經口給予)及0.2 mg/ML(靜脈內給予)提供化合物A1及A2。在給予日各小鼠經口或靜脈內接收100 μL測試化合物(或經體重調整之劑量(5 mL/kg))。在各時間點經由心臟穿刺收集各動物之近似1.0 mL之全血。將血液收集至肝素鋰管中，處理成血漿並在乾冰中快速冷凍。在分析前將血漿試樣儲存於-80℃下。藉由HPLC及MS進一步分析試樣。
化合物A1及A2之藥物代謝動力學參數匯總於表2中。
提供上文所述實例以為彼等熟習此項技術者提供完整的本發明及如何實施及利用所主張實施例之說明，且並不意欲限制本文所揭示之範圍。對熟習此項技術者而言顯而易見之修改意欲包括於以下申請專利範圍之範圍內。本說明書中所提及之所有出版物、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其併入程度如同明確地及單獨地指出將每一該出版物、專利或專利申請案以引用方式併入一般。

Claims (53)

  1. 一種式I化合物， 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽；其中：R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R8 各自獨立為(a)氫、氘、鹵基、氰基、硝基或胍；(b)C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、其中一或多個環原子為獨立選自O、S及N之雜原子之5至10員雜芳基、或其中一或多個環原子為獨立選自O、S及N之雜原子之5或6員雜環基；或(c)-C(O)R1a 、-C(O)OR1a 、-C(O)NR1b R1c 、-C(NR1a )NR1b R1c 、-OR1a 、-OC(O)R1a 、-OC(O)OR1a 、-OC(O)NR1b R1c 、-OC(=NR1a )NR1b R1c 、-OS(O)R1a 、-OS(O)2 R1a 、-OS(O)NR1b R1c 、-OS(O)2 NR1b R1c 、-NR1b R1c 、-NR1a C(O)R1d 、-NR1a C(O)OR1d 、-NR1a C(O)NR1b R1c 、-NR1a C(=NR1d )NR1b R1c 、-NR1a S(O)R1d 、-NR1a S(O)2 R1d 、-NR1a S(O)NR1b R1c 、-NR1a S(O)2 NR1b R1c 、-SR1a 、-S(O)R1a 、-S(O)2 R1a 、-S(O)NR1b R1c 或-S(O)2 NR1b R1c ； R6 、R7 及R9 為氘；R10 及R11 各自獨立為(a)氫；或(b)C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、其中一或多個環原子為獨立選自O、S及N之雜原子之5至10員雜芳基、或其中一或多個環原子為獨立選自O、S及N之雜原子之5或6員雜環基；或R10 及R11 連接在一起形成其中一或多個環原子為獨立選自O、S及N之雜原子之5或6員雜環基；R12 係(a)氫；(b)C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、其中一或多個環原子為獨立選自O、S及N之雜原子之5至10員雜芳基、或其中一或多個環原子為獨立選自O、S及N之雜原子之5或6員雜環基；或(c)-C(O)R1a 、-C(O)OR1a 、-C(O)NR1b R1c 、-C(NR1a )NR1b R1c 、-S(O)R1a 、-S(O)2 R1a 、-S(O)NR1b R1c 或-S(O)2 NR1b R1c ；L係C1-6 伸烷基；X係O或S；且各R1a 、R1b 、R1c 及R1d 獨立為氫、氘、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、其中一或多個環原子為獨立選自O、S及N之雜原子之5至10員雜芳基、或其中一或多個環原子為獨立選自O、S及N之雜原子之5或6員雜環基；或每對R1b 與R1c 連同其所附接之N原子一起獨立形成其中一或多個環原子為獨立選自O、S及N之雜原子之5至10員雜芳基或其中一或多個環原子為獨立 選自O、S及N之雜原子之5或6員雜環基；其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R8 、R10 、R11 、R12 、R1a 、R1b 、R1c 、R1d 或L中之各烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基及雜芳基視情況經一或多個取代基Q取代，其中各Q獨立選自(a)氘、氰基、鹵基及硝基；(b)C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、其中一或多個環原子為獨立選自O、S及N之雜原子之5至10員雜芳基、及其中一或多個環原子為獨立選自O、S及N之雜原子之5或6員雜環基，其各自視情況進一步經一或多個取代基Qa 取代；及(c)-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)NRb Rc 、-C(NRa )NRb Rc 、-ORa 、-OC(O)Ra 、-OC(O)ORa 、-OC(O)NRb Rc 、-OC(=NRa )NRb Rc 、-OS(O)Ra 、-OS(O)2 Ra 、-OS(O)NRb Rc 、-OS(O)2 NRb Rc 、-NRb Rc 、-NRa C(O)Rd 、-NRa C(O)ORd 、-NRa C(O)NRb Rc 、-NRa C(=NRd )NRb Rc 、-NRa S(O)Rd 、-NRa S(O)2 Rd 、-NRa S(O)NRb Rc 、-NRa S(O)2 NRb Rc 、-SRa 、-S(O)Ra 、-S(O)2 Ra 、-S(O)NRb Rc 及-S(O)2 NRb Rc ，其中Ra 、Rb 、Rc 及Rd 各自獨立為：(i)氫或氘；(ii)C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、其中一或多個環原子為獨立選自O、S及N之雜原子之5至10員雜芳基、或其中一或多個環原子為獨立選自O、S及N之雜原子之5或6員雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Qa 取代；或(iii)每對Rb 與Rc 連同其所附接之N原子一起形成其中一或多個環原子為獨立選自O、S及N之雜 原子之5或6員雜環基，其視情況經一或多個取代基Qa 取代；其中各Qa 獨立選自由下列組成之群：(a)氘、氰基、鹵基及硝基；(b)C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、其中一或多個環原子為獨立選自O、S及N之雜原子之5至10員雜芳基、及其中一或多個環原子為獨立選自O、S及N之雜原子之5或6員雜環基；及(c)-C(O)Re 、-C(O)ORe 、-C(O)NRf Rg 、-C(NRe )NRf Rg 、-ORe 、-OC(O)Re 、-OC(O)ORe 、-OC(O)NRf Rg 、-OC(=NRe )NRf Rg 、-OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、-OS(O)NRf Rg 、-OS(O)2 NRf Rg 、-NRf Rg 、-NRe C(O)Rh 、-NRe C(O)ORf 、-NRe C(O)NRf Rg 、-NRe C(=NRh )NRf Rg 、-NRe S(O)Rh 、-NRe S(O)2 Rh 、-NRe S(O)NRf Rg 、-NRe S(O)2 NRf Rg 、-SRe 、-S(O)Re 、-S(O)2 Re 、-S(O)NRf Rg 及-S(O)2 NRf Rg ；其中Re 、Rf 、Rg 及Rh 各自獨立為：(i)氫或氘；(ii)C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、其中一或多個環原子為獨立選自O、S及N之雜原子之5至10員雜芳基、或其中一或多個環原子為獨立選自O、S及N之雜原子之5或6員雜環基；或(iii)每對Rf 與Rg 連同其所附接之N原子一起形成其中一或多個環原子為獨立選自O、S及N之雜原子之5或6員雜環基。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式II結構： 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽；其中：R13 係(a)氫、氘、鹵基、氰基、硝基、側氧基或胍；(b)C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、C7-15 芳烷基、其中一或多個環原子為獨立選自O、S及N之雜原子之5至10員雜芳基、或其中一或多個環原子為獨立選自O、S及N之雜原子之5或6員雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；或(c)-C(O)R1a 、-C(O)OR1a 、-C(O)NR1b R1c 、-C(NR1a )NR1b R1c 、-OR1a 、-OC(O)R1a 、-OC(O)OR1a 、-OC(O)NR1b R1c 、-OC(=NR1a )NR1b R1c 、-OS(O)R1a 、-OS(O)2 R1a 、-OS(O)NR1b R1c 、-OS(O)2 NR1b R1c 、-NR1b R1c 、-NR1a C(O)R1d 、-NR1a C(O)OR1d 、-NR1a C(O)NR1b R1c 、-NR1a C(=NR1d )NR1b R1c 、-NR1a S(O)R1d 、-NR1a S(O)2 R1d 、-NR1a S(O)NR1b R1c 、-NR1a S(O)2 NR1b R1c 、-SR1a 、-S(O)R1a 、-S(O)2 R1a 、-S(O)NR1b R1c 或-S(O)2 NR1b R1c ；其中R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各如本文所定義； m係0、1、2或3之整數；n係1、2或3之整數；且p係1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16之整數。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立為氫、氘、鹵基或視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基。
  4. 如請求項3之化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 及R5 中之二者係鹵基或視情況經一或多個取代基Q取代之C1-6 烷基；且其餘三者係氫或氘。
  5. 如請求項3之化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 及R5 中之二者係氯、甲基、-CH2 D、-CHD2 或-CD3 ；且其餘三者係氫或氘。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R2 係氯。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R2 係甲基、-CH2 D、-CHD2 或-CD3 。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R4 係氯。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R4 係甲基、-CH2 D、-CHD2 或-CD3 。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R1 係氫。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中R1 係氘。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中R3 係氫。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中R3 係氘。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中R5 係氫。
  15. 如請求項1或2之化合物，其中R5 係氘。
  16. 如請求項1或2之化合物，其中R8 係氰基或硝基。
  17. 如請求項1或2之化合物，其中R8 係-13 CN。
  18. 如請求項1或2之化合物，其中R12 係C1-6 烷基或C3-7 環烷基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。
  19. 如請求項18之化合物，其中R12 係-CD3 或環戊基。
  20. 如請求項2之化合物，其中m係1。
  21. 如請求項2之化合物，其中n係1或2。
  22. 如請求項1之化合物，其具有式V結構： 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽；其中R13a 、R13b 、R13c 、R13d 、R13e 、R13f 、R13g 及R13h 各自獨立為氫或氘；且R13a 、R13b 、R13c 、R13d 、R13c 、R13f 、R13g 及R13h 中之至少一者係氘。
  23. 如請求項22之化合物，其中R13a 係氘。
  24. 如請求項22或23之化合物，其中R13b 係氘。
  25. 如請求項22或23之化合物，其中R13c 係氘。
  26. 如請求項22或23之化合物，其中R13d 係氘。
  27. 如請求項22或23之化合物，其中R13e 係氘。
  28. 如請求項22或23之化合物，其中R13f 係氘。
  29. 如請求項22或23之化合物，其中R13g 係氘。
  30. 如請求項22或23之化合物，其中R13h 係氘。
  31. 如請求項1之化合物，其具有式VIII結構： 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽；其中各星號(*)代表碳-13。
  32. 如請求項1或2之化合物，其中X係O。
  33. 如請求項1或2之化合物，其中X係S。
  34. 如請求項1之化合物，其中該化合物係3-(4-環戊基-六氫吡嗪-1-基磺醯基)-4-(3,5-二氯苯氧基)-2,5,6-三氘苄腈或3-(4-環戊基六氫吡嗪-1-基磺醯基)-4-(3,5-二氯苯氧基)-2,5,6-三氘-苄腈；或其醫藥上可接受之鹽。
  35. 2、20至23、31及34中任一項之化合物，其中該化合物經氘濃化。
  36. 2、20至23、31及34中任一項之化合物，其 中該化合物經碳-13濃化。
  37. 如請求項1或2之化合物，其中至少一個指定為同位素濃化之原子之同位素濃化度不小於約5%。
  38. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物係鹽酸鹽。
  39. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至38中任一項之化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、互變異構體或兩種或更多種互變異構體之混合物；或其醫藥上可接受之鹽；及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  40. 如請求項39之醫藥組合物，其進一步包含第二治療劑。
  41. 如請求項39或40之醫藥組合物，其中該組合物係調配用於單一劑量投與。
  42. 如請求項41之醫藥組合物，其中該組合物係調配為口服、非經腸或靜脈內劑型。
  43. 如請求項42之醫藥組合物，其中該口服劑型係錠劑或膠囊。
  44. 一種如請求項1至38中任一項之化合物或如請求項39至43中任一項之醫藥組合物於製造藥物之用途，該藥物係用於治療或改善個體之CC趨化因子受體3介導之病症、疾病或病況之一或多種症狀。
  45. 一種如請求項1至38中任一項之化合物或如請求項39至43中任一項之醫藥組合物於製造藥物之用途，該藥物係用於治療或改善個體之嗜酸性粒細胞相關性病症、疾病或病況之一或多種症狀。
  46. 一種如請求項1至38中任一項之化合物或如請求項39至43中任一項之醫藥組合物於製造藥物之用途，該藥物係用於治療或改善個體之嗜鹼性粒細胞相關性病症、疾病或病況之一或多種症狀。
  47. 一種如請求項1至38中任一項之化合物或如請求項39至43中任一項之醫藥組合物於製造藥物之用途，該藥物係用於治療或改善個體之肥大細胞相關性病症、疾病或病況之一或多種症狀。
  48. 一種如請求項1至38中任一項之化合物或如請求項39至43中任一項之醫藥組合物於製造藥物之用途，該藥物係用於治療或改善個體之炎症疾病之一或多種症狀。
  49. 如請求項44至48中任一項之用途，其中該病症、疾病或病況選自由以下組成之群：哮喘、過敏性哮喘、運動誘發之哮喘、過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、季節性過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性過敏、接觸性皮膚炎、結膜炎、過敏性結膜炎、嗜酸性粒細胞性支氣管炎、食物過敏、嗜酸性粒細胞性胃腸炎、炎症性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、肥大細胞增生、高IgE症候群、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、痤瘡、多發性硬化症、同種異體移植排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、丘-施氏症候群(Churg-Strauss syndrome)、鼻竇炎、嗜鹼性粒細胞性白血病、慢性蕁麻疹、嗜鹼性粒細胞性白細胞增多、牛皮癬、濕疹、COPD(慢性阻塞性肺病)、關節炎、類風濕性關節炎、牛 皮癬性關節炎、骨關節炎及心血管病症。
  50. 如請求項49之用途，其中該病症、疾病或病況係哮喘、運動誘發之哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、慢性阻塞性肺病或過敏性結膜炎。
  51. 如請求項44至48中任一項之用途，其中該化合物係經口、非經腸或局部投與。
  52. 如請求項44至48中任一項之用途，其中該化合物係與第二治療劑組合投與。
  53. 一種如請求項1至38中任一項之化合物或如請求項39至43中任一項之醫藥組合物於製造藥物之用途，該藥物係用於抑制CC趨化因子受體3活性。
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