ES2911948T3 - Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula I, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que: R0, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, Cl, F, -OMe, -CN, -alquil C1-C3 o -cicloalquil C3-C5, en el que el -alquil C1-C3 puede estar opcionalmente sustituido con desde 1-3 flúoros; Q se selecciona de: **(Ver fórmula)** G1 es hidrógeno, alquilo C1-C5, -SO2CH3, -CO2H, -C(O)NG12G13, -(alquil C1-C3)SO2CH3, -(alquil C1- C3)C(O)NG12G13, -(alquil C1-C3)NG12G13, -(alquil C1-C3)CO2H, -CCC(CH3)2SO2CH3, -(alquil C1-C3)CO2H, Cl o F en el que el alquilo C1-C3 o alquilo C1-C5 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros; G2 es hidrógeno, alquilo C1-C5, -SO2CH3, -CO2H, -C(O)NG12G13, -NG12G13, -(alquil C1-C3)SO2CH3, -(alquil C1- C3)C(O)NG12G13, -(alquil C1-C3)NG12G13, -(alquil C1-C3)CO2H, -CCC(CH3)2SO2CH3, -(alquil C1-C3)CO2H, Cl o F, en el que el alquilo C1-C3 o alquilo C1-C5 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros o 1-2 grupos CH3; G3 es hidrógeno, -SO2CH3, bencilo o alquilo C1-C3, en el que el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros; G4 es hidrógeno, alquilo C1-C3, -bencil, -SO2(alquilo C1-C3), -(alquil C2-C3)SO2CH3, -C(O)NG12G13, -(alquil C1- C3)C(O)NG12G13, -(alquil C2-C3)C(O)NG12G13, -(alquil C1-C3)CO2H, -(alquil C1-C3)CO2H, en el que el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros; G5 es hidrógeno, alquilo C1-C3, -SO2(alquilo C1-C3), -C(O)NG12G13, CO2H, -NG12G13 o CN en el que el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros o cloros; G6 es hidrógeno o metilo en el que el metilo está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros; G7 es hidrógeno o alquilo C1-C3 en el que el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros; G8 es hidrógeno, alquilo C1-C3, -bencil, -SO2(alquilo C1-C3), -(alquil C2-C3)SO2CH3, -C(O)NG12G13, -(alquil C1- C3)C(O)NG12G13, -(alquil C2-C3)C(O)NG12G13 o -(alquil C1-C3)CO2H, en el que el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros; G9 es hidrógeno o metilo en el que el metilo está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros; G10 es hidrógeno o metilo en el que el metilo está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros; Y es N o C-G11; G11 es hidrógeno, alquilo C1-C3, -O(alquil C1-C3), -SO2CH3, -CO2H, -NG12G13, CN o -C(O)NG12G13 en el que el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros; Z es hidrógeno, -alquil C1-C3, -NH2, -SO2(alquilo C1-C3), -O(alquilo C1-C3), -(alquil C1-C3)SO2CH3, - C(O)NG12G13, -(alquil C1-C3)C(O)NG12G13, -(alquil C1-C3)NG12G13, -CCC(CH3)2SO2CH3, -CCC(CH3)2OH, - (alquil C1-C3)COOH, -CCC(CH3)2C(O)NG12G13, -CCC(CH3)2COOH, - CCC(CH3)3, -CCC(CH3)2O-alquilo C1- C3, en el que el alquilo -C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros; G12 y G13 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; A es N o C-G14; E es N o C-G14; F es N o C-G15; G es N, C-G16; con la condición de que no más de dos de A, E, F o G puedan ser N; G14 es hidrógeno, -alquil C1-C5, -cicloalquil C3-C6, -SO2CH3, -CO2H, -CO2Me, -C(O)NG12G13, - NG12G13, - (alquil C1-C3)SO2CH3, -(alquil C1-C3)C(O)NG12G13, -(alquil C1-C3)NG12G13, -(alquil C1-C3)CO2H, - CCC(CH3)2SO2CH3, -(alquil C1-C3)CO2H, Cl, F, Br,-CN u -O-alquilo C1-C5, en el que el alquilo C1-C5, -O- alquilo C1-C5 o -cicloalquil C3-C6 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros; G15 es hidrógeno, alquilo C1-C5, -cicloalquil C3-C5, -SO2CH3, -CO2H, -CO2Me, -C(O)NG12G13, - NG12G13, CN, Cl, F, Br, -O-alquilo C1-C5, en el que el alquilo C1-C5, cicloalquilo C1-C5 u -O-alquilo C1-C5 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros; G16 es hidrógeno, -alquil C1-C5, -NH2, Cl, F, Br, -CN u -O-alquilo C1-C5, en el que el alquilo C1-C5 u -O-alquilo C1-C5, está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros; X es **(Ver fórmula)** R=X; R3 es hidrógeno, Cl, F, -OMe, -CN, -alquil C1-C3 o -cicloalquil C3-C5, en el que el -alquil C1-C3 puede estar opcionalmente sustituido con desde 1-3 flúoros; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C3 o -SO2CH3 en el que el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros; R5 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o NG12G13; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, cloro, flúor, -O-alquilo C1-C3, -CN, -CO2H, -CONG12G13, -NG12G13, --NHCOR8, -CONHSO2R9 o -NHSO2R9 en el que el -alquil C1-C3, -O-alquilo C1-C3 o -cicloalquil C3- C5 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros; R8 es -alquil C1-C3; R9 es -alquil C1-C6, -cicloalquil C3-C5 o NG12G13 en el que el -cicloalquil C3-C5 está opcionalmente sustituido con un grupo metilo; R10 es hidrógeno, cloro, flúor, -alquil C1-C3, -O-alquilo C1-C3, -cicloalquil C3-C5, -CN, -CO2H, -SO2-alquilo C1- C3, -SO2NRaRb, -CONG12G13, -NG12G13, --NHCOR8, -CONHSO2R9 o - NHSO2R9 en el que el -alquil C1-C3, - O-alquilo C1-C3 o -cicloalquil C3-C5 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros; Ra y Rb son independientemente H, -alquil C1-C3, o junto con el N al que están unidos forman una morfolina, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina o N-Me piperazina; R11 es hidrógeno, -alquil C1-C3, cicloalquilo C3-C5 -O-alquilo C1-C3, -CONG12G13, -NG12G13,-NHCOR8, - CONHSO2R9 o -NHSO2R9 en el que el -alquil C1-C3, -O-alquilo C1-C3 o -cicloalquil C3-C5 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros; R12 es -hidrógeno o metilo; R13 es -alquil C1-C3 o -cicloalquil C3-C6 en el que el -alquil C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros; y W se selecciona de: **(Ver fórmula)** en el que R14 es -NHSO2CH3, -alquil C1-C3, -cicloalquil C3-C6, -OH, -F, Cl, Br o metilo, en el que el metilo está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana

Campo de la invención

La invención se refiere a compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Más en particular, la invención proporciona inhibidores de VIH novedosos, composiciones que contienen tales compuestos y los compuestos para su uso en métodos para usar estos compuestos en el tratamiento de la infección por VIH.

Antecedentes de la invención

El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es el resultado de la infección por VIH. El VIH sigue siendo un importante problema de salud pública global. En 2015, se estima que 36,7 millones de personas vivían con VIH (incluyendo 1,8 millones de niños), una prevalencia global del VIH del 0,8 %. La gran mayoría de este número vive en países de ingresos bajos y medios. En el mismo año, 1,1 millones de personas murieron por enfermedades relacionadas con el SIDA.

La terapia actual para individuos infectados por VIH consiste en una combinación de agentes antirretrovirales aprobados. Actualmente, están aprobados más de una docena de fármacos para la infección por VIH, o bien como agentes individuales o bien como combinaciones de dosis fija o regímenes de un solo comprimido, conteniendo los dos últimos 2-4 agentes aprobados. Estos agentes pertenecen a varias clases diferentes, que seleccionan como diana o bien una enzima viral o bien la función de una proteína viral durante el ciclo de replicación del virus. Por tanto, los agentes se clasifican como o bien inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa (NRTI), inhibidores no nucleotídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI), inhibidores de la proteasa (PI), inhibidores de la transferencia de cadena de la integrasa (INI) o bien inhibidores de la entrada (uno, maraviroc, selecciona como diana la proteína CCR5 del huésped, mientras que el otro, enfuvirtida, es un péptido que selecciona como diana la región gp41 de la proteína viral gp160). Además, recientemente se ha aprobado un potenciador farmacocinético sin actividad antiviral (cobicistat) para su uso en combinaciones con agentes antirretrovirales (ARV) que requieren refuerzo.

A pesar del arsenal terapéutico de agentes y combinaciones de fármacos, sigue existiendo la necesidad médica de nuevos agentes antirretrovirales, debido en parte a la necesidad de dosificación crónica para combatir la infección. Se documentan problemas significativos relacionados con toxicidades a largo plazo, lo que crea la necesidad de abordar y prevenir estas comorbilidades (por ejemplo, enfermedades del CNS, CV/metabólicas, renales). Además, el aumento de las tasas de fracaso de las terapias actuales sigue siendo un problema, o bien debido a la presencia o aparición de cepas resistentes, o bien al incumplimiento atribuido a interrupciones temporales del tratamiento o efectos secundarios adversos. Por ejemplo, a pesar de la terapia, se ha estimado que el 63 % de los sujetos que recibieron terapia de combinación siguieron siendo virémicos, ya que tenían cargas virales >500 copias/ml (Oette, M, Kaiser, R, Daumer, M, et al. Primary VIH Drug Resistance and Efficacy of First-Line Antiretroviral Therapy Guided by Resistance Testing. J Acq Imm Def Synd 2006; 41(5):573-581). Entre estos pacientes, el 76 % tenían virus que eran resistentes a una o más clases de agentes antirretrovirales. Como resultado, se necesitan nuevos fármacos que sean más fáciles de tomar, tengan altas barreras genéticas al desarrollo de resistencia y tengan una seguridad mejorada con respecto a los agentes actuales. En esta panoplia de opciones, los MOA novedosos que puedan usarse como parte del régimen de HAART preferido pueden desempeñar todavía un papel importante, ya que deben ser eficaces contra virus resistentes a los agentes actuales.

Se han descrito ahora en la técnica ciertos compuestos potencialmente terapéuticos y se exponen en Blair, Wade S. et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2009), 53(12), 5080-5087, Blair, Wade S. et al. PLoS Pathogens (2010), 6(12), e1001220, Thenin-Houssier, Suzie; Valente, Susana T. Current VIH Research, 2016, 14, 270-282, y las solicitudes de patente PCT con los siguientes números: WO 2012065062, WO 2013006738, WO 2013006792, WO 2014110296, WO 2014110297, WO 2014110298, WO 2014134566, WO 2015130964 y WO 2016033243.

Lo que se necesita ahora en la técnica son compuestos adicionales que sean novedosos y útiles en el tratamiento del VIH. Adicionalmente, estos compuestos deben proporcionar ventajas para usos farmacéuticos, por ejemplo, con respecto a uno o más de sus mecanismos de acción, unión, eficacia de inhibición, selectividad de diana, solubilidad, perfiles de seguridad o biodisponibilidad. También se necesitan nuevas formulaciones y métodos de tratamiento que utilicen estos compuestos.

Sumario de la invención

Brevemente, en un aspecto, la presente invención da a conocer un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

Fórmula I

en la que: R0, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, Cl, F, -OMe, -CN, -alquil C1-C3 o -cicloalquil C3-C5, en el que el -alquil C1-C3 puede estar opcionalmente sustituido con desde 1-3 flúoros;

Q se selecciona de:

G1 es hidrógeno, alquilo C1-C5, -SO2CH3, -CO2H, -C(O)NG12G13 -(alquil Ci-C3)SO2CH3, -(alquil Ci-C3)C(O)NG12G13, -(alquil C1-C3)NG12G13, -(alquil C1-C3)CO2H, -CCC(CH3)2SO2CH3, -(alquil C1-C3)CO2H, Cl o F en el que el alquilo C1-C3 o alquilo C1-C5 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;

G2 es hidrógeno, alquilo C1-C5, -SO2CH3, -CO2H, -C(O)NG12G13, -NG12G13, -(alquil C1-C3)SO2CH3, -(alquil C1-C3)C(O)NG (alquil C1-C3)NG12G13, (alquil C1-C3)CO2H, -CCC(CH3)2SO2CH3, -(alquil C1-C3)CO2H, Cl o F, en el que el alquilo C1-C3 o alquilo C1-C5 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros o 1-2 grupos CH3;

G3 es hidrógeno, -SO2CH3, bencilo o alquilo C1-C3, en el que el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;

G4 es hidrógeno, alquilo C1-C3, -bencil, -SO2(alquilo C1-C3), -(alquil C2-C3)SO2CH3, -C(O)NG12G13, -(alquil C1-C3)C(O)NG12G13, -(alquil C2-C3)C(O)NG12G13, -(alquil C1-C3)CO2H, -(alquil C1-C3)CO2H, en el que el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;

G5 es hidrógeno, alquilo C1-C3, -SO2(alquilo C1-C3), -C(O)NG12G13, CO2H, -NG12G13 o CN en el que el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros o cloros;

G6 es hidrógeno o metilo en el que el metilo está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;

G7 es hidrógeno o alquilo C1-C3 en el que el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;

G8 es hidrógeno, alquilo C1-C3, -bencil, -SO2(alquilo C1-C3), -(alquil C2-C3)SO2CH3, -C(O)NG12G13, -(alquil C1-C3)C(O)NG12G13, -(alquil C2-C3)C(O)NG12G13, -(alquil C1-C3)CO2H, -(alquil C1-C3)CO2H, en el que el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;

G9 es hidrógeno o metilo en el que el metilo está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;

G10 es hidrógeno o metilo en el que el metilo está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;

Y es N o C-G11;

G11 es hidrógeno, alquilo C1-C3, -O(alquil C1-C3), -SO2CH3, -CO2H, -NG12G13, CN o -C(O)NG12G13 en el que el alquilo

C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;

Z es hidrógeno, -alquil C1-C3, -NH2, -SO2(alquilo C1-C3), -O(alquilo C1-C3), -(alquil C1-C3)SO2CH3, -C(O (alquil C1-C3)C(O)NG12G13, -(alquil C1-C3)NG12G13, -CCC(CH3)2SO2CH3, -CCC(CH3)2OH, -(alquil C1-C3)COOH, -CCC(CH3)2C(O)NG12G13, - CCC(CH3)2COOH, -CCC(CH3)3, -CCC(CH3)2O-alquilo C1-C3, en el que el -alquil C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;

G12 y G13 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3;

A es N o C-G14;

E es N o C-G14;

F es N o C-G15;

G es N, C-G16;

con la condición de que no más de dos de A, E, F o G puedan ser N;

G14 es hidrógeno, -alquil C1-C5, -cicloalquil C3-C6, -SO2CH3, -CO2H, -C(O)NG12G13, -NG12G13, -(alquil C1-C3)SO2CH3,

-(alquil Ci-C3)C(O)NG12G13, -(alquil C i -C3)NG12G13, -(alquil C1-C3 )CÜ2H, -CCC(CH3)2SO2CH3, -(alquil Ci-C3)CO2H, Cl, F, Br, -CN u -O-alquilo C1-C5, en el que el alquilo C1-C5, -O-alquilo C1-C5o -cicloalquil C3-C6 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;

G15 es hidrógeno, alquilo C1-C5, -cicloalquil C3-C5, -SO2CH3, -CO2H, -C(O)NG12G13 - NG12G13, CN, Cl, F, Br u -O­ alquilo C1-C5, en el que el alquilo C1-C5, cicloalquilo C1-C5 u -O-alquilo C1-C5 u -O-alquilo C1-C5 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;

G16 es hidrógeno, -alquil C1-C5, -NH2, Cl, F, Br, -CN u -O-alquilo C1-C5, en el que el alquilo C1-C5 u -O-alquilo C1-C5 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;

X es

R=X;

R3 es hidrógeno, Cl, F, -OMe, -CN, -alquil C1-C3 o -cicloalquil C3-C5, en el que el -alquil C1-C3 puede estar opcionalmente sustituido con desde 1-3 flúoros;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-C3 o -SO2CH3 en el que el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros; R5 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o NG12,G13;

R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, cloro, flúor, -O-alquilo C1-C3, -CN, -CO2H, -CONG12G13, -NG12G13, -NHCOR8 o -CONHSO2R9 o -NHSO2R9 en el que el -alquil C1-C3, -O-alquilo C1-C3 o -cicloalquil C3-C5 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros; R8 es -alquil C1-C3;

R9 es -alquil C1-C6, -cicloalquil C3-C5 o NG12,G13 en el que el -cicloalquil C3-C5 está opcionalmente sustituido con un grupo metilo;

R10 es hidrógeno, cloro, flúor, -alquil C1-C3, -O-alquilo C1-C3, -cicloalquil C3-C5, -CN, -CO2H, -SO2-alquilo C1-C3, -SO2NRaRb, -CONG12G13, -NG12G13, -NHCOR8 o - CONHSO2R9 o -NHSO2R9 en el que el -alquil C1-C3, -O-alquilo C1-C3 o -cicloalquil C3-C5 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;

Ra y Rb son independientemente H, -alquil C1-C3, o junto con el N al que están unidos forman una morfolina, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina o N-Me piperazina;

R11 es hidrógeno, -alquil C1-C5, cicloalquilo C3-C5 -O-alquilo C1-C3, -CONG12G13, -NG12G13,-NHCOR8, -CONHSO2R9 o -NHSO2R9 en el que el -alquil C1-C5, -O-alquilo C1-C3 o -cicloalquil C3-C5 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros; R12 es -hidrógeno o metilo;

R13 es -alquil C1-C3 o -cicloalquil C3-C6 en el que el -alquil C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros; y W se selecciona de:

en el que R14 es -NHSO2CH3, -alquil C1-C3, -cicloalquil C3-C6, -OH, -F, Cl, Br o metilo, en el que el metilo está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros.

En otro aspecto, la presente invención da a conocer una composición que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, la presente invención da a conocer un compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.

En otro aspecto, la presente invención da a conocer un compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la infección por VIH.

En otro aspecto, la presente invención da a conocer el uso de un compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección por VIH.

Descripción detallada de las realizaciones

Un subconjunto preferido de los compuestos de fórmula 1 son compuestos de fórmula II, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en la que Q y W son tal como se definieron anteriormente para la fórmula I. Compuestos particularmente preferidos de fórmula II son aquellos en los que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o F. Lo más preferiblemente, R1 y R2 son cada uno F.

Preferiblemente, los compuestos y las sales de esta invención son aquellos en los que la estereoquímica del carbono al que está unido Q es tal como se representa a continuación en la fórmula III:

ni

Las sales de los compuestos de fórmula (I) son farmacéuticamente aceptables. Tales sales pueden ser sales de adición de ácido o sales de adición de base. Para una revisión de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas, véase Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977. En una realización, se seleccionan sales de adición de ácido del clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, benzoato, succinato, sacarato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, camsilato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato. En una realización, las sales de adición de base incluyen sales de metales (tales como sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio y zinc) y sales de amonio (tales como sales de isopropilamina, dietilamina, dietanolamina). Pueden usarse otras sales (tales como trifluoroacetatos y oxalatos) en la fabricación de compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, y se incluyen dentro del alcance de la invención. Todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de las sales de compuestos de fórmula (I) se incluyen dentro del alcance de la invención. El químico experto puede preparar sales de adición de ácido y base, tratando un compuesto de fórmula (I) con la base o el ácido apropiado en un disolvente adecuado, seguido por cristalización y filtración.

Algunos de los compuestos de la invención existen en formas estereoisoméricas. La invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos incluyendo enantiómeros y diastereómeros, que incluyen atropisómeros. El término homoquiral se usa como descriptor, según la convención aceptada, para describir una estructura que es un estereoisómero individual. No se asignó una estereoquímica absoluta en todos los casos. Por tanto, el compuesto se dibuja en el centro quiral como no especificado, sino marcado como homoquiral y, en los procedimientos, se identifica por sus propiedades tales como, por ejemplo, eluir en primer lugar de una columna normal o quiral según las convenciones de los químicos. Debe indicarse que los procedimientos experimentales proporcionados enseñan cómo preparar el compuesto exacto incluso sino se dibuja con la configuración absoluta. En la técnica se conocen métodos de preparación y separación de estereoisómeros. La invención incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos. La invención incluye atropisómeros e isómeros rotacionales.

Para los compuestos de fórmula I, el alcance de cualquier caso de un sustituyente variable puede usarse independientemente con el alcance de cualquier otro caso de un sustituyente variable. Como tal, la invención incluye combinaciones de diferentes aspectos. En algunos ejemplos, la estereoquímica de todos los centros no se asignó inequívocamente de modo que pueden denominarse diastereómero 1 y diastereómero 2 o enantiómero 1 o enantiómero 2, etc. y los químicos expertos en la técnica los entienden. En otros casos, pueden observarse atropisómeros y se entiende que estos se convierten a velocidades lentas o rápidas o incluso no se convierten en absoluto, dependiendo de las condiciones para manipular el compuesto. Estos se denominan mezclas de atropisómeros cuando se interconvierten a temperaturas ambientales o atropisómero 1 y atropisómero 2 cuando se aislaron. Puesto que los compuestos se identifican por sus propiedades en vez de una asignación estructural exacta a partir de una estructura cristalina, se entiende en la técnica que, cuando no se especifica, están cubiertos los atropisómeros y se infiere que están cubiertos por la estructura química.

En el método de esta invención, las vías de administración preferidas son oral y mediante inyección para administrar por vía subcutánea.

Los compuestos de la presente invención y sus sales, y solvatos, pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Los compuestos de la presente invención y cualquier otro agente farmacéuticamente activo pueden administrarse juntos o por separado y, cuando se administran por separado, la administración puede producirse simultánea o secuencialmente, en cualquier orden. Las cantidades de los compuestos de la presente invención y el/los otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) y los momentos relativos de administración se seleccionarán con el fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. La administración en combinación de un compuesto de la presente invención y sales y solvatos con otros agentes pueden ser en combinación mediante administración concomitante en: (1 ) una composición farmacéutica unitaria que incluye múltiples compuestos; o (2) composiciones farmacéuticas diferenciadas incluyendo cada una uno de los compuestos. Alternativamente, la combinación puede administrarse por separado de una manera secuencial en la que se administra un agente de tratamiento en primer lugar y el otro en segundo lugar o viceversa, y los diferentes agentes podrían administrarse en diferentes programas si es apropiado. Tal administración secuencial puede ser cercana en el tiempo o remota en el tiempo. Las cantidades del/de los compuesto(s) de fórmulas I, II, o III o sales de los mismos y el/los otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) y los momentos relativos de administración se seleccionarán con el fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado.

Como tales, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con uno o más agentes útiles en la prevención o el tratamiento del VIH.

Los ejemplos de tales agentes incluyen:

inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa tales como zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina, todoxil, emtricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina y agentes similares;

inhibidores no nucleotídicos de la transcriptasa inversa (incluyendo un agente que tiene actividad antioxidante tal como immunocal, oltipraz, etc.) tales como nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, immunocal, oltipraz, capravirina, lersivirina, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, etravirina y agentes similares;

inhibidores de la proteasa tales como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, darunavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir y agentes similares;

Inhibidores de la entrada, unión y fusión tales como enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 y BMS-626529, 5-Helix y agentes similares;

inhibidores de la integrasa tales como raltegravir, elvitegravir, GSK1349572 (dolutegravir), GSK1265744A (cabotegravir) y agentes similares;

inhibidores de la maduración tales como PA-344 y PA-457, y agentes similares; e

inhibidores de CXCR4 y/o CCR5 tales como vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc (UK 427.857), TAK449, así como los dados a conocer en los documentos WO 02/74769, PCT/US03/39644, PCT/US03/39975, PCT/US03/39619, PCT/US03/39618, PCT/US03/39740 y PCT/US03/39732, y agentes similares.

El alcance de las combinaciones de compuestos de esta invención con agentes frente al VIH no se limita a los mencionados anteriormente, sino que incluye en principio cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento del VIH. Como se indica, en tales combinaciones los compuestos de la presente invención y otros agentes frente al VIH pueden administrarse por separado o conjuntamente. Además, un agente puede ser previo, simultáneo o posterior a la administración de otro(s) agente(s).

La presente invención puede usarse en combinación con uno o más agentes útiles como potenciadores farmacológicos así como con o sin compuestos adicionales para la prevención o el tratamiento del VIH. Los ejemplos de tales potenciadores farmacológicos (o refuerzos farmacocinéticos) incluyen, pero no se limitan a, ritonavir, g S-9350 y SPI-452.

Ritonavir es ácido 10-hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-1[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oico, éster 5-tiazolilmetílico, [5S-(5S* ,8R* ,10R* ,11R*)] y está disponible de Abbott Laboratories de Abbott park, Illinois, como Norvir. Ritonavir es un inhibidor de la proteasa del v Ih indicado con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH. Ritonavir también inhibe el metabolismo de fármacos mediado por P450 así como el sistema de transporte celular de glicoproteína P (Pgp), dando como resultado de ese modo un aumento de las concentraciones de compuesto activo dentro del organismo.

GS-9350 (cobicistat) es un compuesto para su uso como potenciador farmacológico.

En una realización de la presente invención, se usa un compuesto de fórmula I en combinación con ritonavir. En una realización, la combinación es una combinación de dosis fija oral. En otra realización, el compuesto de fórmula I se formula como una inyección parenteral de acción prolongada y el ritonavir se formula como una composición oral. En una realización, hay un kit que contiene el compuesto de fórmula I formulado como una inyección parenteral de acción prolongada y el ritonavir formulado como una composición oral. En otra realización, el compuesto de fórmula I se formula como una inyección parenteral de acción prolongada y el ritonavir se formula como una composición inyectable. En una realización, hay un kit que contiene el compuesto de fórmula I formulado como una inyección parenteral de acción prolongada y el ritonavir formulado como una composición inyectable.

En otra realización de la presente invención, se usa un compuesto de fórmula I en combinación con GS-9350. En una realización, la combinación es una combinación de dosis fija oral. En otra realización, el compuesto de fórmula I se formula como una inyección parenteral de acción prolongada y el GS-9350 se formula como una composición oral. En una realización, hay un kit que contiene el compuesto de fórmula I formulado como una inyección parenteral de acción prolongada y el g S-9350 formulado como una composición oral. En otra realización, el compuesto de fórmula I se formula como una inyección parenteral de acción prolongada y el GS-9350 se formula como una composición inyectable. En una realización, hay un kit que contiene el compuesto de fórmula I formulado como una inyección parenteral de acción prolongada y el GS-9350 formulado como una composición inyectable.

Ejemplos

Los compuestos de la invención, según las diversas realizaciones, pueden prepararse mediante diversos métodos disponibles en la técnica, incluyendo los de los siguientes esquemas en los ejemplos específicos que siguen. La numeración de estructuras y la numeración de variables mostradas en los esquemas de síntesis pueden ser distintas de, y no deben confundirse con, la estructura o numeración variable en las reivindicaciones o el resto de la memoria descriptiva. Las variables en los esquemas pretenden solo ilustrar cómo preparar algunos de los compuestos de la invención.

Las abreviaturas usadas en los esquemas siguen en general las convenciones usadas en la técnica. Algunas abreviaturas químicas específicas usadas en los ejemplos se definen tal como sigue: "DMF" para N,N-dimetilformamida; "MeOH" para metanol; "Ar" para arilo; "TFA" para ácido trifluoroacético; "BOC" para tbutoxicarbonato, "DMSO" para dimetilsulfóxido; "h" para horas; "ta" para temperatura ambiente o tr para tiempo de retención; "min" para minutos; "EtOAc" para acetato de etilo; "THF" para tetrahidrofurano; "Et2O" para dietil éter; "DMAP" para 4-dimetilaminopiridina; "DCE" para 1,2-dicloroetano; "ACN" para acetonitrilo; "DME" para 1,2-dimetoxietano; "HATU" para (hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio), "DIEA" para diisopropiletilamina.

Otras ciertas abreviaturas tal como se usan en el presente documento, se definen tal como sigue: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "eq." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "pl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "sat." o "sat'd " para saturado, "PM" para peso molecular, "pf' para punto de fusión, "ee" para exceso enantiomérico, "EM" o "espec. de masas" para espectrometría de masas, "ESI" para espectrometría de masas de ionización por electrospray, "AR" para alta resolución, "EMAR" para espectrometría de masas de alta resolución, "CLEM" para cromatografía de líquidos-espectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía de líquidos de alta presión, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "CCF" o "ccf" cromatografía en capa fina, "RMN" para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, "1H" para protón, "5" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuarteto, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio, y "a", "P", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares para un experto en la técnica.

Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración solo, y no deben interpretarse como limitativos del alcance de la invención. La tabla 1 presenta compuestos adicionales de la invención preparados usando métodos similares. No se determinó la estereoquímica absoluta en todos los casos. En los ejemplos donde no se ha asignado la estereoquímica absoluta, los isómeros o atropisómeros de interconversión lenta que se separaron mediante cromatografía quiral u otra se marcan como "primero", "segundo", etc. según su orden de elución de la columna.

6-Amino-3-bromo-5-mercaptopicolinato de metilo (prod. int. 1a)

A una disolución de 3-mercaptopropanoato de etilo (3,27 ml, 25,8 mmol) en DMF (100 ml) a 0 °C se le añadió NaH al 60 % (1,10 g, 27,4 mmol) y se agitó la mezcla resultante durante 1 h. Entonces se añadió 6-amino-3,5-dibromopicolinato de metilo (5,00 g, 16,1 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Entonces se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (200 ml X 2). Entonces se acidificó la fase acuosa con HCl conc. (pH = 2) y se filtró el precipitado formado, se lavó con agua y se secó bajo alto vac. para proporcionar la sal de HCl del compuesto del título (2,4 g) como un sólido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,54 (s.a., 1H), 7,65 (s, 3H), 3,87 (s, 3H). CL/EM (M+H)+ = 262,65.

6-Bromotiazolo[4,5-b]piridin-5-carboxilato de metilo (prod. int. 1b)

Una mezcla de 6-amino-3-bromo-5-mercaptopicolinato de metilo (3,00 g, 11,4 mmol) en ácido fórmico (15 ml) se calentó a 100 °C durante 2 h. Entonces se concentró la mezcla, se diluyó con DCM y se lavó con disolución de NaHCO3 sat., se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Entonces se purificó el residuo mediante Biotage (el 5-70 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (2,2 g) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 59,38 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 4,06 (s, 3H). CL/EM (M+H)+ = 274,60.

6-Bromotiazolo[4,5-b]piridin-5-carbaldehído (prod. int. 1c)

A una disolución de 6-bromotiazolo[4,5-b]piridin-5-carboxilato de metilo (2,10 g, 7,69 mmol) en THF (100 ml) a -78 °C se le añadió DIBAL-H 1 M (19,2 ml, 19,2 mmol) a lo largo de 20 min y se agitó durante 2,5 h adicionales a -78 °C. Entonces se extinguió la mezcla con metanol, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución de NH4Cl sat. Entonces se secó la fase orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó entonces el residuo mediante Biotage (el 5-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (510 mg) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 510,30 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). CL/EM (M+H)+ = 242,65.

N-((6-Bromotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int. 1d)

A una disolución de 6-bromotiazolo[4,5-b]piridin-5-carbaldehído (0,500 g, 2,057 mmol) en CH2CI2 (20 ml) se le añadió 2-metiIpropano-2-suIfinamida (274 mg, 2,26 mmol) seguido por sulfato cúprico (657 mg, 4,11 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 16 h. Entonces se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite y se lavó el lecho con diclorometano. Entonces se concentró el filtrado y se purificó mediante Biotage (el 5-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (480 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCb) 59,39 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 1,36 (s, 9H). CL/EM (M+H)+ = 345,55. (Nota: no se determinó la constitución de E/Z).

N-(1-(6-Bromotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int. 1e)

A una suspensión agitada de virutas de magnesio (126 mg, 5,20 mmol) en etil éter (7 ml) se le añadió gota a gota 1 -(bromometil)-3,5-difluorobenceno (0,67 ml, 5,20 mmol) a lo largo de 10 min y se agitó la mezcla a temp. ambiente durante 1 h. Entonces se añadió lentamente este reactivo de Grignard a una disolución previamente agitada de (E)-N-((6-bromotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (900 mg, 2,60 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C y se permitió que la mezcla se calentara hasta temp. ambiente y se agitó durante 1 h adicional. Entonces se extinguió la mezcla con disolución de cloruro de amonio saturada y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Entonces se lavó la fase orgánica con agua (25 ml) y salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó entonces el residuo mediante Biotage (el 5-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar dos diastereómeros, cada uno como un racemato. [Nota: Aunque intrascendente para el proceso actual, la estereoseparación se realizó con el fin de conseguir una lectura de la diastereoselectividad de este procedimiento].

Primer diastereómero en eluir (660 mg, sólido amarillo claro): 1H-RMN (400 MHz, CDCb) 59,31 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 6,78 (dd, J=8,3, 2,0 Hz, 2H), 6,73 - 6,56 (m, 1H), 5,27 (td, J=9,4, 5,0 Hz, 1H), 5,10 (d, J=9,5 Hz, 1H), 3,20 (dd, J=13,8, 4,8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J=13,8, 9,3 Hz, 1H), 1,15 (s, 9H). CL/EM (M+H)+ = 475,70.

Segundo diastereómero en eluir (140 mg): 1H-RMN (400 MHz, CDCb) 59,32 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 6,67 - 6,57 (m, 3H), 5,42 - 5,33 (m, 1H), 4,61 (d, J=10,0 Hz, 1H), 3,48 - 3,35 (m, 2H), 1,14 (s, 9H). CL/EM (M+H)+ = 475,70.

1-(6-Bromotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina, HCl (prod. int. If)

A una disolución de N-(1-(6-bromotiazolof4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (770 mg, 1,623 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadió HCl 4 M (4,06 ml, 16,2 mmol) en dioxano y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 2 h. Entonces se concentró la mezcla y se secó bajo alto vac. para proporcionar la sal de HCl del compuesto del título (640 mg) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,84 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,75 (s.a., 3H), 7,15 (tt, J=9,4, 2,4 Hz, 1H), 6,94 - 6,75 (m, 2H), 5,08 (c, J=5,6 Hz, 1H), 3,27 (d, J=7,0 Hz, 2H). CL/EM (M+H)+ = 369,55.

(1-(6-Bromotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 1g)

A una disolución agitada del compuesto 1-(6-bromotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina, HCl (90,0 mg) en DCM (3 ml) a 0 °C se le añadió TeA (0,062 ml, 0,443 mmol) seguido por Boc2O (0,062 ml, 0,266 mmol) y se calentó la mezcla hasta temp. ambiente y se agitó durante 2 h adicionales. Entonces se diluyó la mezcla con DCM (25 ml) y se lavó con agua (10 ml) seguido por salmuera (10 ml). Entonces se secó la fase orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó entonces el residuo mediante biotage (el 5-50 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto del título (80 mg) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,73 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,16 - 6,97 (m, 3H), 5,36 - 5,13 (m, 1H), 3,10 - 2,85 (m, 2H), 1,27 (s, 9H). CL/EM (M+H)+ = 471,50

(1-(6-(Benzo[d]tiazol-5-il)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int.

1h)

A un vial de microondas se le añadió (1-(6-bromotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tercbutilo (50 mg, 0,106 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol (33,3 mg, 0,128 mmol) seguido por 1,4-dioxano (3 ml) y bicarbonato de sodio 1 N (0,638 ml, 0,638 mmol) y se desgasificó la mezcla durante 10 min. Entonces se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (8,7 mg, 10,6 gmol) y se calentó la mezcla en microondas a 140 °C durante 1 h. Entonces se diluyó la mezcla con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó entonces el residuo mediante Biotage (el 5-80 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto del título (27 mg) como un sólido blanquecino.

1H-RMN (400 MHz, CDCls) 59,45 - 9,37 (m, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 1H), 7,32 (d. a., J=4,5 Hz, 1H), 6,63 - 6,49 (m, 1H), 6,17 (d. a., J=6,3 Hz, 2H), 6,09 - 5,97 (m, 1H), 5,50 - 5,32 (m, 1H), 3,01 (d. a., J=7,0 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H). CL/EM (M+H)+ = 525,60.

1-(6-(Benzo[d]tiazol-5-il)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina, HCl (prod. int. 1i)

A una disolución de (1-(6-(benzo[d]tiazol-5-il)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (25 mg, 0,048 mmol) en MeOH (1 ml) y 1,4-dioxano (1 ml) se le añadió HCl 4 M (0,238 ml, 0,953 mmol) en dioxano y se agitó la mezcla a temp. ambiente durante 1 h. Entonces se concentró la mezcla de reacción y se secó bajo alto vacío para proporcionar el producto del título (22 mg) como un sólido blanquecino, que se usó como tal en la siguiente etapa. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,90 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,73 (d. a., J=4,0 Hz, 3H), 8,28 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,87 (s. a., 1H), 7,27 (d. a., J=7,8 Hz, 1H), 6,99 (tt, J=9,4, 2,3 Hz, 1H), 6,30 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 2H), 4,85 - 4,72 (m, 1H), 3,52 - 3,42 (m, 1H), 3,23 - 3,05 (m, 1H). CL/EM (M+H)+ = 424,65.

N-(1-(6-(Benzo[d]tiazol-5-il)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (los enantiómeros separados son los ejemplos 1.1 y 1.2)

A una mezcla de 1-(6-(benzo[d]tiazol-5-il)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina, HCl (22 mg) y ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (16,4 mg, 0,062 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DIEA (0,033 ml, 0,191 mmol) seguido por HATU (23,6 mg, 0,062 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 16 h. Entonces se purificó la mezcla de reacción mediante HPLC prep. para proporcionar el producto del título (22 mg), que se sometió a separación quiral (chiralcel OD 21 x 250 mm 10 pm, el 25-100 % de heptano/etanol) para proporcionar dos diastereómeros como ejemplo 1.1 y 1.2 :

Ejemplo 1.1 (primer diastereómero en eluir, 6,3 mg): 1H-RMN (500 MHz, metanol-d4) 510,60 (d, J=0,9 Hz, 1H), 10,26 (s, 1H), 9,81 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,04 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,23 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 7,74 -7,65 (m, 1H), 7,83 - 7,54 (m, 1H), 7,23 (d. a., J=7,3 Hz, 2H), 6,27 - 6,11 (m, 1H), 5,64 - 5,48 (m, 2H), 4,02 - 3,94 (m, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,74 (c, J=7,3 Hz, 2H), 2,18 - 2,17 (m, 1H), 2,00 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,78 - 1,62 (m, 1H). CL/EM (M+H)+ = 671,1.

Ejemplo 1.2 (segundo diastereómero en eluir, 7,1 mg). 1H-RMN (500 MHz, metanol-d4) 5 10,60 (d, J=0,9 Hz, 1H), 10,26 (s, 1H), 9,81 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,04 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,23 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 7,74 - 7,65 (m, 1H), 7,83 - 7,54 (m, 1H), 7,23 (d. a., J=7,3 Hz, 2H), 6,27 - 6,11 (m, 1H), 5,64 - 5,48 (m, 2H), 4,02 - 3,94 (m, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,74 (c, J=7,3 Hz, 2H), 2,18 - 2,17 (m, 1H), 2,00 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,78 - 1,62 (m, 1H). CL/EM (M+H)+ = 671,1.

(1-(6-Bromotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 1g-E1 y prod. int. 1g-E2)

Se sometió la mezcla racémica (prod. int. 1 g) a separación por SFC quiral (columna preparativa Chiralpak AD-H, 30 x 250 mm, 5 pm, fase móvil: el 30 % de MeOH en CO2, 150 bar) para proporcionar los enantiómeros individuales.

Prod. int. 1g-E1 (primer enantiómero en eluir, 54 mg): 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 59,61 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 6,87 (d. a., J=6,8 Hz, 2H), 6,81 - 6,73 (m, 1H), 6,80 - 6,71 (m, 1H), 5,59 (dd. a., J=9,0, 5,3 Hz, 1H), 3,34 - 3,29 (m, 12H), 3,29 - 3,18 (m, 1H), 3,08 - 2,90 (m, 1H), 1,37 (s, 7,8H), 1,26 (s, 1,2H). CL/EM (M+H)+ = 471,55.

Prod. int. 1g-E2 (segundo enantiómero en eluir, proporcionó el producto final relativamente más activo, 60 mg).

(1-(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 2a, (enantiómero individual))

A un vial de microondas se le añadió (1-(6-bromotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tercbutilo (prod. int. 1g-E2, 45 mg, 0,096 mmol), N-(4-cloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (44,3 mg, 0,115 mmol) seguido por 1,4-dioxano (4 ml) y bicarbonato de sodio 1 N (0,574 ml, 0,574 mmol) y se desgasificó la mezcla durante 10 min. Entonces se añadió aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (7,8 mg, 9,6 pmol) y se calentó la mezcla en microondas a 140 °C durante 1 h. Entonces se filtró la mezcla de reacción a través de un tapón de celite, y se lavó el lecho con acetato de etilo. Entonces se añadió agua a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo (2 X 25 ml). Se secó la fase orgánica combinada (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta el compuesto del título (30 mg) como una mezcla de atropisómeros (en una razón ~1:3 mediante CL/EM). Se usó el producto en bruto tal cual en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM (M+H)+= 649,12, (M-tBu) = 592,50.

N-(7-(5-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida, HCl (prod. int. 2b, (enantiómero individual))

A una disolución de (1-(6-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 2a, 30,0 mg, 0,046 mmol) en metanol (1 ml) y 1,4-dioxano (1 ml) se le añadió HCl 4 M (0,231 ml, 0,924 mmol) en dioxano y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 3 h. Entonces se concentró la mezcla de reacción y se secó bajo alto vac. para proporcionar el producto del título (27 mg) como un sólido marrón, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM (m H)+ = 549,10.

N-(1-(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 1.3, 1.4, 1.5 y 1.6)

A una mezcla de N-(7-(5-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida, HCl (prod. int. 2b, 45 mg) y ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (26,4 mg, 0,100 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió DIEA (0,054 ml, 0,307 mmol) seguido por Ha TU (38,0 mg, 0,100 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 16 h. Entonces se purificó la mezcla de reacción mediante HPLC prep. para proporcionar una mezcla de atropisómeros (26 mg, aprox. 25:75). 1 H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 59,86 - 9,84 (m, 1H), 9,22 (d, J=8,5 Hz, 0,7H), 9,06 (d, J=8,0 Hz, 0,3H), 8,72 (s, 0,3H), 8,69 (s, 0,7H), 7,16 - 6,90 (m, 4H), 6,55 (dd, J=8,3, 2,3 Hz, 1,4H), 6,47 - 6,40 (m, 0,6H), 5,18 - 5,05 (m, 0,3H), 4,97 - 4,86 (m, 0,7H), 4,80 - 4,58 (m, 2H), 3,19 - 3,12 (m, 4,5H), 3,06 - 2,96 (m, 4,5H), 2,90 (s, 1H), 2,46 - 2,41 (m, 1H), 1,44 - 1,29 (m, 1H), 0,96 - 0,90 (m, 0,3H), 0,83 (d. a., J=2,8 Hz, 0,7H). CL/EM (M+H)+ = 795,0.

Se separaron los atropisómeros (columna: Xbridge prep C18, 30x50 mm, 5 pm, velocidad de flujo: 40 ml/min; fase móvil A: NH4OAc 10 mM en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: NH4OAC 10 mM en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 20 % de B al 90 % de B a lo largo de 20 min, luego mantenimiento durante 5 min al 100 % de B) pero se interconvierte lentamente cuando se deja en metanol a temperatura ambiental según un análisis de CL/EM realizado en las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C183,5 pm, 3,0x150 mm, velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: (NH4)HCOs 10 mmol en H2O (pH = 9,5): MeOH (95:5); fase móvil B: (NH4)HCOs 10 mmol en H2O (pH = 9,5): MeOH (5:95); del 10 % de B al 100 % de B a lo largo de 15 min, luego mantenimiento durante 3 min al 100 % de B.

Ejemplo 1.3 (primer isómero en eluir (diastereómero 2, atropisómero 1): (92:8 después de 2 h, 63:37 después de 24 h y 42:58 después de 2 días)

Ejemplo 1.4 (segundo isómero en eluir (diastereómero 2, atropisómero 1)): (6:94 después de 2 h, 23:77 después de 24 h y 30:70 después de 2 días)

Se prepararon los ejemplos 1.5 y 1.6 a partir del prod. int. 1g-E1 según el procedimiento descrito para los ejemplos 1.3 y 1.4.

Ejemplo 1.5 (primer isómero en eluir (diastereómero 1, atropisómero 1)): CL/EM (M+H)+ = 795,0.

Ejemplo 1.6 (segundo isómero en eluir (diastereómero 1, atropisómero 2)): CL/EM (M+H)+ = 795,0.

N-(1-(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida

(ejemplo 1.7)

A una mezcla de N-(7-(5-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida HCl (prod. int. 2b, 22 mg) y ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético (9,96 mg, 0,052 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DiEa (0,028 ml, 0,160 mmol) seguido por HATU (19,81 mg, 0,052 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 16 h. Entonces se purificó la mezcla de reacción mediante HPLC prep. para proporcionar el producto del título (8 mg) como una mezcla de atropisómeros (aprox. 25:75). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,42 - 10,37 (m, 0,4H), 10,34 - 10,27 (m, 0,6H), 9,84 - 9,81 (m, 1H), 8,69 (s, 0,6H), 8,67 - 8,66 (s, 0,4H), 8,66 (s, 1H), 8,50 (d, J=8,4 Hz, 0,6H), 8,34 (d, J=8,1 Hz, 0,4H), 7,41 - 7,29 (m, 0,4H), 7,25 (d, J=7,3 Hz, 0,6H), 7,14 -6,86 (m, 4H), 6,85 - 6,83 (m, 1H), 6,68 (d, J=2,2 Hz, 0,6H), 6,62 - 6,59 (m, 0,4H), 6,57 - 6,53 (m, 2H), 6,52 - 6,45 (m, 1H), 5,16 - 5,08 (m, 0,4H), 4,97 (td, J=8,7, 5,3 Hz, 0,6H), 3,45 - 3,26 (m, 2H), 3,12 - 3,01 (m, 1H), 2,94 (s, 1H), 2,51­ 2,50 (m, 6H). CL/EM (M+H)+ = 722,1.

6-Bromo-2-metiltiazolo[4,5-b]piridin-5-carboxilato de metilo (prod. int. 3a)

A una suspensión de 6-amino-3-bromo-5-mercaptopicolinato de metilo (500,0 mg, 1,900 mmol) en DCE (25 ml) se le añadió cloruro de acetilo (0,136 ml, 1,900 mmol) y se agitó la mezcla durante 30 min a temp. ambiente y luego se calentó a 80 °C durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (480 mg) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 58,47 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,92 (s, 3H). CL/EM (M+H)+ = 286,6.

6-Bromo-2-metiltiazolo[4,5-b]piridin-5-carbaldehído (prod. int. 3b)

A una disolución de 6-bromo-2-metiltiazolo[4,5-b]piridin-5-carboxilato de metilo (515 mg, 1,79 mmol) en THF (25 ml) a -78 °C se le añadió DIBAL-H 1 M (3,59 ml, 3,59 mmol) a lo largo de 20 mm y se agitó durante 2,5 h adicionales a -78 °C. Entonces se extinguió la mezcla con metanol, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución de NH4Cl sat. Entonces se secó la fase orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó entonces el residuo mediante Biotage (el 5-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (280 mg) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 510,24 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 2,97 (s, 3H). CL/EM (M+H)+ = 256,6.

N-((6-Bromo-2-metiltiazolo[4,5-b]piridin-5-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int. 3c)

A una disolución de 6-bromo-2-metiltiazolo[4,5-b]piridin-5-carbaldehído (280 mg, 1,089 mmol) en CH2CI2 (15 ml) se le añadió 2-metilpropano-2-sulfinamida (145 mg, 1,20 mmol) seguido por sulfato cúprico (348 mg, 2,178 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 16 h. Entonces se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite y se lavó el lecho con diclorometano. Entonces se concentró el filtrado y se purificó mediante Biotage (el 5-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (350 mg) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 9,10 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 2,94 (s, 3H), 1,34 (s, 9H). CL/EM (M+H)+ = 359,65.

N-(1-(6-Bromo-2-metiltiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int.

3d)

A una disolución agitada de virutas de magnesio (47,2 mg, 1,943 mmol) en etil éter (3 ml) se le añadió gota a gota 1-(bromometil)-3,5-difluorobenceno (0,251 ml, 1,943 mmol) y se agitó la mezcla a ta durante 1 h. Entonces se añadió lentamente este reactivo de Grignard a una disolución previamente agitada de N-((6-bromo-2-metiltiazolo[4,5-b]piridin-5-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (350 mg, 0,971 mmol) en THF (10 ml) a - 78 °C y se permitió que la mezcla se calentara hasta temp. ambiente y se agitó durante 1 h adicional. Entonces se extinguió la mezcla de reacción con disolución de cloruro de amonio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Entonces se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó entonces el residuo mediante Biotage (el 5-100 % de EtOAc/hexanos) y aunque los dos diastereómeros eran separables y se mezclaron (290 mg) y se procesaron como tales.

1-(6-Bromo-2-metiltiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-amina (prod. int. 3e)

A una disolución de N-(1-(6-bromo-2-metiltiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (290 mg, 0,594 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadió HCl 4 M (1,48 ml, 5,94 mmol) en dioxano y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 2 h. Entonces se concentró la mezcla de reacción y se secó bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título (230 mg) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,93 (s, 1H), 8,79 (d. a., J=3,5 Hz, 3H), 7,13 (tt, J=9,5, 2,1 Hz, 1H), 6,83 (d. a., J=6,3 Hz, 2H), 5,08 - 4,97 (m, 1H), 3,36 - 3,20 (m, 2H), 2,90 (s, 3H). CL/EM (M+H)+ = 383,60.

(1-(6-Bromo-2-metiltiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 3f-E1 y prod. int. 3f-E2)

A una disolución agitada del compuesto 1-(6-bromo-2-metiltiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-amina (230 mg, 0,599 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C se le añadió TEA (0,167 ml, 1,197 mmol) seguido por Boc2O (0,169 ml, 0,718 mmol) y se permitió que la mezcla resultante se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h adicionales. Entonces se diluyó la mezcla con DCM (25 ml) y se lavó con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó entonces el residuo mediante Biotage (el 5-40 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar 250 mg de mezcla racémica que se sometió a separación por SFC quiral (columna preparativa Chiralpak AD-H, 30 x 250 mm, 5 gm, fase móvil: el 30 % de MeOH en CO2, 150 bar) para proporcionar dos enantiómeros.

Prod. int. 3f-E1 (primer enantiómero en eluir, 85 mg): 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 58,34 (s, 1H), 6,74 - 6,56 (m, 3H), 6,01 (d. a., J=9,0 Hz, 1H), 5,70 - 5,52 (m, 1H), 3,20 (dd, J=13,3, 6,0 Hz, 1H), 3,03 - 2,97 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). CL/EM (M+H)+ = 483,60. Prod. int. 3f-E2 (segundo enantiómero en eluir, 90 mg): proporciona el producto final relativamente más activo.

(1-(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-metiltiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 3g (enantiómero individual como mezcla de atropisómeros))

A un vial de microondas se le añadió (1-(6-bromo-2-metiltiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 3f-E2, 90,0 mg, 0,186 mmol), N-(4-cloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (86 mg, 0,223 mmol) seguido por 1,4-dioxano (3 ml) y bicarbonato de sodio 1 N (1,12 ml, 1,12 mmol) y se desgasificó la mezcla durante 10 min. Entonces se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (15,17 mg, 0,019 mmol) y se calentó la mezcla en microondas a 140 °C durante 1 h. Entonces se filtró la mezcla de reacción a través de un tapón de Celite y se lavó con acetato de etilo. Entonces se añadió agua a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo (2 X 25 ml). Se secó la fase orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó entonces el residuo mediante Biotage (el 5-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (75 mg) como una mezcla de atropisómeros (~1:3 mediante CL/EM). 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 58,09 (s. a., 0,2H), 8,03 (s, 0,8H), 7,40 - 7,28 (m, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 0,4H), 6,96 (d, J=7,8 Hz, 0,6H), 6,68 - 6,45 (m, 1,2H), 6,34 - 6,23 (m, 1,8H), 6,19 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,82 (d, J=9,5 Hz, 0,6H), 5,60 (d. a., J=9,8 Hz, 0,4H), 5,24 (d. a., J=6,0 Hz, 0,3H), 4,79 (td, J=8,9, 6,3 Hz, 0,7H), 3,42 (s, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,25 - 3,09 (m, 1H), 3,06 - 2,91 (m, 5H), 1,39(s, 3H), 1,34 (s, 6H). CL/EM (M+H)+= 662,45, (M-tBu) = 606,50.

N-(7-(5-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metiltiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida, HCl (prod. int. 3h)

A una disolución de (1-(6-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-metiltiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 3g) (70 mg, 0,106 mmol) en metanol (1 ml) y 1,4-dioxano (1 ml) se le añadió HCl 4 M (0,528 ml, 2,111 mmol) en dioxano y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 3 h. Entonces se concentró la mezcla de reacción y se secó bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título (59 mg) como un sólido marrón, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM (M+H)+ = 563,55

N-(1-(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-metiltiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplos 2.1 y 2.2 (cada compuesto es un diastereómero homoquiral como una mezcla de atropisómeros)

A una mezcla de N-(7-(5-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metiltiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida, HCl (prod. int. 3h) (30,0 mg) y ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (15,5 mg, 0,059 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió DIEA (0,037 ml, 0,213 mmol) seguido por Ha TU (22,3 mg, 0,059 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 16 h. Entonces se purificó la mezcla mediante HPLC prep. y aunque los atropisómeros eran separables se recombinaron para proporcionar el ejemplo 2.1 (31 mg; razón de atropisómeros, ~25:75): 1H-RMN (500 MHz, metanol-d4) 58,39 (s, 0,3H), 8,36 (s, 0,7H), 7,26 - 7,19 (m, 0,3H), 7,13 (d, J=7,7 Hz, 0,7H), 6,76 - 6,69 (m, 1H), 6,65 - 6,57 (m, 1H), 6,46 (d. a., J=6,2 Hz, 0,6H), 6,40 - 6,34 (m, 1,4H), 5,35 (dd, J=8,8, 5,9 Hz, 0,3H), 5,14 (t, J=7,2 Hz, 0,7H), 4,77 - 4,68 (m, 1H), 3,42 - 3,37 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,28 (s, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,22 (dd, J=13,6, 7,0 Hz, 1H), 3,08-3,04 (m, 1H), 3,01 - 2,99 (m, 3H), 2,96 (s, 1H), 2,54 - 2,40 (m, 2H), 1,40 - 1,33 (m, 1H), 1,10 - 0,91 (m, 1H). CL/EM (M+H)+ = 809,0.

Se preparó el ejemplo 2.2 a partir del prod. int. 3f-E1 según el procedimiento descrito para el ejemplo 2.1

N-(1-(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-metiltiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (ejemplos 2.3 y 2.4) (cada uno de los ejemplos es un enantiómero individual que es una mezcla de atropisómeros)

A una mezcla de N-(7-(5-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metiltiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida, HCl (prod. int. 3h, 30 mg) y ácido 2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acético (12,7 mg, 0,059 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió DiEA (0,037 ml, 0,213 mmol) seguido por HATU (22,3 mg, 0,059 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 16 h. Entonces se purificó la mezcla de reacción mediante HPLC prep. y aunque los atropisómeros (razón ~25:75) eran separables se recombinaron para proporcionar el ejemplo 2.3 (29 mg): 1H-RMN (500 MHz, metanol-d4) 58,39 (s, 0,3H), 8,32 (s, 0,7H), 7,25 (d, J=7,7 Hz, 0,3H), 7,15 (d, J=7,3 Hz, 0,7H), 6,76 - 6,68 (m, 1H), 6,66 - 6,62 (m, 1,6H), 6,51 - 6,45 (m, 1H), 6,41 - 6,36 (m, 1,4H), 5,37 - 5,30 (m, 0,3H), 5,13 (t, J=7,2 Hz, 0,7H), 3,41 - 3,36 (m, =2H), 3,29 (s, 2H), 3,28 (s, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,25 - 3,21 (m, 1H), 3,09 - 3,02 (m, 1H), 3,01 - 2,98 (m, 4H), 2,74 - 2,62 (m, 3H), 2,61 - 2,51 (m, 3H). CL/EM (M+H)- = 761,1.

Se preparó el ejemplo 2.4, una mezcla de atropisómeros, a partir del prod. int. 3f-E1 según el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2.3

5,6-Dibromo-2-metilpiridin-3-amina (prod. int. 4a)

A una disolución agitada de 5-bromo-2-metilpiridin-3-amina (10,0 g, 53,5 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se le añadió NBS (9,99 g, 56,0 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante a TA durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta un sólido marrón. Entonces se purificó el producto en bruto mediante cromatografía Combiflash (columna de SiO2 Redisep® de 120 g, eluyendo con el 5 %-20 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (12 g). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d^e) 5 ppm 7,24 (s, 1H), 5,52 (s. a., 2H), 2,20 (s, 3H).

N-(5,6-Dibromo-2-metilpiridin-3-il)acetamida (prod. int. 4b)

A una disolución agitada de 5,6-dibromo-2-metilpiridin-3-amina (6,00 g, 22,6 mmol) en CHCb (60 ml) se le añadió anhídrido acético (8,5 ml, 90 mmol) y acetato de potasio (2,66 g, 27,1 mmol), y se agitó la mezcla de reacción resultante a TA durante 2 h y luego se sometió a reflujo durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se diluyó con DCM (200 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (2 x 50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Entonces se trituró el material en bruto resultante con hexanos, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (6,5 g), que se llevó a la siguiente etapa sin ninguna purificación. Cl/EM: m/z =306,9 [M+H]+. 1H-Rm N (400 MHz, DMSO-d^e) 5 ppm 9,60 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,08 - 2,14 (m, 3H).

5,6-Dibromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (prod. int. 4c)

A una disolución agitada de N-(5,6-dibromo-2-metilpiridin-3-il)acetamida (6,5 g, 21,1 mmol) en tolueno (70 ml) se le añadió anhídrido acético (5,97 ml, 63,3 mmol), acetato de potasio (2,49 g, 25,3 mmol), nitrito de terc-butilo (4,05 ml, 33,8 mmol) y se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 12 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se diluyó con acetato de etilo (2 x 100 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (2 x 50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta un sólido marrón en bruto. Se disolvió el producto en bruto en una mezcla 1:1 de THF y MeOH (60 ml), se añadió NaOH (10 ml, disolución 2 M, 20 mmol), se agitó a TA durante 2 h y se concentró a presión reducida. Se disolvió el producto en bruto en acetato de etilo (2 x 100 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (4,9 g) que se llevó a la siguiente etapa sin ninguna purificación. CL/EM: m/z = 275,9 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-Ó6) 5 ppm 13,70 (s. a., 1H), 8,55 (s, 1H), 8,34 (s, 1H).

5,6-Dibromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (prod. int. 4d)

A una disolución agitada de 5,6-dibromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (500 mg, 1,81 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió hidruro de sodio (79,0 mg, 1,99 mmol) a 0 °C y se agitó durante 30 min. Se añadió s Em -CI (0,480 ml, 2,71 mmol) lentamente y se permitió que la disolución se calentara hasta TA y se agitó durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C, se extinguió con agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (650 mg) como una mezcla (26:60) de regioisómeros que se procesó directamente a la siguiente etapa sin ninguna purificación. CL/EM: m/z = 406,0 [M+H]+.

6-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5-vinil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (prod. int. 4e)

A una disolución agitada de 5,6-dibromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina y su SEM-regioisómero (10,00 g, 24,56 mmol) en DMF (120 ml) se le añadió tributil(vinil)estaño (6,23 g, 19,65 mmol), Pd(PPh3)4 (1,703 g, 1,47 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno y se calentó la mezcla de reacción 100 °C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Se lavó la fase orgánica con agua enfriada con hielo (2 x 100 ml), salmuera (2 x 50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta un compuesto gomoso de color marrón. Se suspendió el producto en bruto en éter de petróleo (100 ml), se agitó durante 10 minutos y se recogió la fase orgánica. Se repitió la extracción una vez más con éter de petróleo (100 ml) y se lavó la disolución de éter de petróleo combinada con disolución de KF acuosa al 10 % (2 x 50 ml), agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de regioisómeros (22:50). Se sometió directamente el producto en bruto a la siguiente etapa sin ninguna purificación. CL/EM: m/z = 355,2 [M+H]+.

6-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-carbaldehído (prod. int. 4f)

Una disolución agitada de 6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5-vinil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina y su SEM-regioisómero (3,00 g, 8,47 mmol) en una mezcla de MeOH (10 ml) y DCM (10 ml) se purgó con ozono a -70 °C hasta que la disolución se volvió azul. Entonces se purgó la mezcla de reacción con gas nitrógeno para eliminar el exceso de ozono. A la mezcla de reacción se le añadió sulfuro de dimetilo (1,25 ml, 16,9 mmol) y se permitió que se calentara hasta TA y se agitó durante 12 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el producto como un líquido de color marrón, que se sometió directamente a la siguiente etapa sin ninguna purificación. CL/EM: m/z = 356,2 [M+H]+.

[Nota: No era evidente en esta fase si había una mezcla de regioisómeros o no].

N-((6-Bromo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfmamida (prod. int. 4g)

A una disolución agitada de 6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-carbaldehído en bruto preparado anteriormente (3,00 g, 8,42 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,123 g, 9,26 mmol) y CuSO4 (2,69 g, 16,84 mmol) y se agitó a TA durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (2 x 100 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el aceite marrón en bruto resultante mediante cromatografía Combiflash (columna de SiO2 Redisep® de 40 g, eluyendo con el 5 %-30 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1,6 g). [Nota: se cree que la muestra procesada de aquí en adelante es un SEM-regioisómero individual tal como se indicó anteriormente. No se determinó la razón E/Z para el caso actual]. CL/EM: m/z = 460,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 8,91 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 5,82 (s, 2H), 3,54 (t, J=7,93 Hz, 2H), 1,23 (s, 9H), 0,81 (t, J=8,12 Hz, 2H), - 0,12 (s, 9H).

N-(1-(6-Bromo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int. 4h (mezcla de diastereómeros))

A virutas de magnesio (0,180 g, 7,40 mmol) en dietil éter (5 ml) a TA se le añadió gota a gota 1-(bromometil)-3,5-difluorobenceno (0,957 ml, 7,40 mmol) a lo largo de 15 min, y se agitó la mezcla durante 1 h. A una disolución agitada de N-((6-bromo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,70 g, 3,70 mmol) en dietil éter (5 ml) a -20 °C se le añadió gota a gota el reactivo de Grignard anterior, y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 10 min. Entonces se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta TA y se agitó durante 2 h. Entonces se enfrió hasta 0 °C, se extinguió con disolución de NH4Cl saturada y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua (2 x 50 ml) y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto como un líquido marrón. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía Combiflash (columna de SiO2 Redisep® de 40 g, eluyendo con el 5 % -30 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1,3 g) como una mezcla de diastereómeros en una razón de ~ 56:28. CL/EM: m/z = 587,3 [M+H]+.

1-(6-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-amina (prod. int. 4I, (racémico))

A una disolución agitada de N-(1-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int. 4h, 750 mg, 1,28 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (2,5 ml, 10 mmol) y se agitó a TA durante 2 h. Se eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida y se disolvió el residuo en éter y se concentró en un evaporador rotatorio dos veces para proporcionar el compuesto del título como sal de HCl (600 mg) que se sometió directamente a la siguiente etapa sin ninguna purificación. CL/EM: m/z = 483,9 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,79 (s, 1H), 8,65 (s. a., 3H), 8,52 (s, 1H), 7,09 - 7,16 (m, 1H), 6,81 (d, J=6,53 Hz, 2H), 5,82 (dd, J=15,6, 11,6Hz, 2H), 5,09 - 5,18 (m, 1H), 3,50 - 3,59 (m, 2H), 3,26 (d, J=7,03 Hz, 2H), 0,78 (dd, J=16,0, 8,4Hz, 2H), -0,12 (m, 9H).

(1-(6-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 4j)

A una disolución agitada de sal de clorhidrato de 1-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (prod. int. 4i, 600,0 mg, 1,15 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió TEA (0,32 ml, 2,31 mmol) y BoC2O (0,32 ml, 1,40 mmol) a 0 °C y se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta TA y se agitó durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (2 x 20 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Entonces se purificó el producto en bruto mediante cromatografía Combiflash (columna de SiO2 Redisep® de 120 g, eluyendo con el 5 %-10 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (160 mg), cuyo SEM-regioisómero se confirmó mediante estudios de correlación de RMN de largo alcance. CL/EM: m/z = 584,9 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 8,68 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,69 Hz, 1H), 6,89 - 7,21 (m, 3H), 5,78 (s, 2H), 5,22 - 5,39 (m, 1H), 3,51 (t, J=7,74 Hz, 2H), 3,00-3,25 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 0,79 (t, J=7,93 Hz, 2H), -0,12 (s, 9H).

(1-(6-(Benzo[d]tiazol-5-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 4k)

Una disolución agitada del compuesto (1-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int.4j, 150 mg, 0,257 mmol) en d Mf (1 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 10 min y luego se le añadió 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol (81 mg, 0,308 mmol), K2CO3 (107 mg, 0,77 mmol) seguido por Pd(Ph3P)4 (17,8 mg, 0,015 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 100 °C y se agitó durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía Combiflash (columna de SiO2Redisep® de 12 g, eluyendo con el 5-20 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto del título (120 mg). CL/EM: m/z = 638,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,51 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,32 (d, J=7,93 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (d, J=9,07 Hz, 1H), 7,32 (d, J=9,07 Hz, 1H), 6,85 - 6,97 (m, 1H), 6,37 (d, J=6,80 Hz, 2H), 5,81 (s, 2H), 4,99 - 5,10 (m, 1H), 3,55 (t, J=8,12 Hz, 2H), 2,94 (d, J=7,18 Hz, 2H), 1,23 (s, 9H), 0,77 - 0,86 (m, 2H), -0,12 (s, 9H).

1-(6-(Benzo[d]tiazol-5-il)--((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirazolo [4, 3-b]piridin-5-il)-2-(3, 5-difluorofenil)etan-1-amina (prod. int. 41)

A una disolución agitada de (1-(6-(benzo[d]tiazol-5-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 4j, 240 mg, 0,37 mmol) en d Cm (5 ml) se le añadió TFA (1,00 ml, 13,0 mmol) gota a gota a 0 °C y se calentó lentamente la disolución resultante hasta Ta y se agitó durante 3 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó el producto en bruto mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (110 mg). Cl/EM: m/z = 408,1 [M+H]+. 1H-r Mn (400 MHz, D M S O d) 5 ppm 13,32 - 13,44 (s. a., 1H), 9,49 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,26 (d, J=8,53 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,53 Hz, 1H), 6,84 - 6,96 (m, 1H), 6,37 (d, J=6,53 Hz, 2H), 4,13 - 4,26 (m, 1H), 3,05 (dd, J=13,2, 6,6 Hz, 1H), 2,80 (dd, J=13,2, 6,6 Hz, 2H).

N-(1-(6-(Benzo[d]tiazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (ejemplos 3.1 y 3.2, (cada uno es un diastereómero homoquiral))

A una disolución agitada de 1-(6-(benzo[d]tiazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b] piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (prod. int. 41, 25 mg, 0,061 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (16,2 mg, 0,061 mmol), Ha Tu (24,5 mg, 0,064 mmol) y DIPEA (5,4 pl, 0,031mmol) y se agitó la disolución resultante a TA durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (Na2SÜ4), se filtró y se concentró. Se purificó el material residual mediante HPLC de fase inversa seguido por separación quiral usando SFC (Chiralcel OD-H (250 X 21) mm, 5 pm; codisolvente, el 30 % de (metanol y acetonitrilo) 1 :1 ; temperatura de la columna, 25 °C; capacidad de carga/inyección, 2 mg/ml; flujo total, 80 g/min; contrapresión, 100 bar; detección por UV, 221 nM) para proporcionar dos diastereómeros.

Ejemplo 3.1: (primer diastereómero en eluir; tiempo de retención = 4,20 min). Tiempo de retención de CL/EM = 2,58 min; m/z = 634,0 [M+H]+. Columna Ascentis Express C18 (2,1 X 50) mm, 2,7 pm; velocidad de flujo: 1,1 ml/min; fase móvil A: TFA al 0,1 % en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: TFA al 0,1 % en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 min; detección: UV a 220 nm. 1H-RMN (300 MHz, metanol-d4) 5 ppm 9,34 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,38 (d, J=6,3 Hz, 1H), 6,72 (t, J=54 Hz, 1H), 6,70 - 6,60 (m, 1H), 6,23 (d, J=6,6 Hz, 2H), 5,56 (t, J=7,1 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,20 - 2,94 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 1.44 - 1,28 (m, 1H), 1,16 - 1,03 (m, 1H).

Ejemplo 3.2: (segundo diastereómero en eluir; tiempo de retención = 5,3 min). Tiempo de retención de CL/EM = 2,58 min; m/z = 634,0 [M+H]L Columna Ascentis Express C18 (2,1 X 50) mm, 2,7 micrómetros; velocidad de flujo: 1,1 ml/min; fase móvil A: TFA al 0,1 % en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: TFA al 0,1 % en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 min, detección: UV a 220 nm. 1H-Rm N (300 MHz, metanold4) 5 ppm 9,35 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,39 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,72 (t, J=54 Hz, 1H), 6,70 - 6,60 (m, 1H), 6,23 (d, J=6,6 Hz, 2H), 5,57 (t, J=7,0 Hz, 1H), 3,17 - 2,93 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 1.44 - 1,28 (m, 1 H),1,16 - 1,03 (m, 1H).

N-(1-(6-(Benzo[d]tiazol-5-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int. 5a)

Una disolución agitada de N-(1-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (mezcla de diastereómeros; 250 mg, 0,425 mmol) en DMF (5 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Se añadieron 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol (133 mg, 0,511 mmol), K2CO3 (176 mg, 1,276 mmol) seguido por Pd(Ph3P)4 (29,5 mg, 0,026 mmol) y se calentó la disolución resultante hasta 100 °C y se agitó durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SÜ4), se filtró y se concentró. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía Combiflash (columna de SiÜ2Redisep® de 12 g, eluyendo con el 5 %-20 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (150 mg). CL/EM: m/z = 642,4 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,64 (s, 1H), 8,63 (d, J=1,00 Hz, 1H), 8,43 (d, J=8,53 Hz, 1H), 8,27 (d, J=1,00 Hz, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,50 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,80 (s, 2H), 5,74 (d, J=8,53 Hz, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,54 (t, J=8,03 Hz, 2H), 3,08 - 3,27 (m, 2H), 0,90 - 0,98 (m, 9H), 0,72 - 0,82 (m, 2H), -0,12 (m, 9H).

1-(6-(Benzo[d]tiazol-5-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-amina (prod. int. 5b)

A una disolución agitada de N-(1-(6-(benzo[d]tiazol-5-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (400,0 mg, 0,623 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (4 ml, 16 mmol) gota a gota a 0 °C y se calentó la mezcla resultante hasta TA y se agitó durante 1 h. Se eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida y se trató el residuo con éter y se concentró en un evaporador rotatorio (2x) para proporcionar el compuesto del título como sal de HCl (320 mg) que se procesó directamente a la siguiente etapa. CL/EM: m/z = 538,3 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,51 (s, 1H), 8,74 (s. a., 3H), 8.57 (d, J=1,00 Hz, 1H), 8,21 - 8,30 (m, 2H), 7,76 - 7,84 (m, 1H), 7,21 - 7,29 (m, 1H), 6,93 - 7,03 (m, 1H), 6,22 (d, J=6,53 Hz, 2H), 5,84 (dd, J= 20,0,11,6 Hz, 2H), 4,73 - 4,81 (m, 1H), 3,62 (t, J=8,03 Hz, 2H), 3,22 (dd, J=17,6, 5,6 Hz, 2H), 0,80 (m, 2H), -0,09 (m, 9H).

N-(1-(6-(Benzo[d]tiazol-5-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (prod. int. 5c)

A la disolución agitada de 1-(6-(benzo[d]tiazol-5-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina/clorhidrato (100 mg, 0,174 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadieron ácido 5-hidroxiindol-3-acético (36,6 mg, 0,192 mmol), HATU (72,8 mg, 0,192 mmol), DIPEA (0,046 ml, 0,261 mmol) y se agitó la mezcla a TA durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta un compuesto en bruto gomoso de color marrón, que se procesó directamente a la siguiente etapa sin ninguna purificación. CL/EM: m/z = 711,4 [M+H]+.

N-(1-(6-(Benzo[d]tiazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (ejemplos 3.3 y 3.4, (cada uno un enantiómero individual))

A una disolución agitada de N-(1-(6-(benzo[d]tiazol-5-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (90,0 mg, 0,127 mmol) en THF (2 ml) se le añadió Bu4NF en THF (1,50 ml, 1 M en t Hf , 11,5 mmol) gota a gota seguido por etilendiamina (0,051 ml, 0,76 mmol) y se agitó a 65 °C durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el producto en bruto mediante HPLC de fase inversa seguido por separación quiral usando SFC (Lux Cellulose-2 (250 X 21,5) mm, 5 pm; codisolvente, metanol al 40 %; temperatura de la columna, 30 °C; flujo total, 70 g/min; contrapresión, 100 bar; capacidad de carga/inyección, 5 mg/ml; detección, 220 nM) para proporcionar dos enantiómeros, con tiempos de retención de 8 min y 11 min.

Ejemplo 3.3 (primero en eluir): tiempo de retención de CL/EM = 1,70 min; m/z = 581,1 [M+H]+. X-Bridge BEH C18 (2,1 X 50) mm, 2,5 pm; velocidad de flujo 0,5 ml/min; fase móvil A: NH4OAc 5 mmol en el 95 % de agua/el 5 % de a CN; fase móvil B: NH4OAc 5 mmol en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 20 % de B al 90 % de B a lo largo de 2 min; detección: UV a 220 nm. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 13,5 (s. a., 1H), 10,47 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,54 (d, J=8,07 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,45 (d, J=9,05 Hz, 1H), 7,07 (d, J=8,56 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,88 (t, J=9,2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,57 (dd, J=8,56, 2,20 Hz, 1H), 6,57 (d, J=8,31 Hz, 1H), 6,32 (d, J=6,60 Hz, 2H), 5,19 - 5,34 (t, J=7,6 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,88 - 3,06 (m, 2H).

Ejemplo 3.4 (segundo en eluir): tiempo de retención de CL/EM (en las mismas condiciones) = 1,71 min; m/z = 581,2 [M+H]+.

N-(1-(6-(Benzo[d]tiazol-5-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (prod. int. 6a)

A la disolución agitada de 1-(6-(benzo[d]tiazol-5-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina/sal de clorhidrato (80,0 mg, 0,139 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acético (29,6 mg, 0,153 mmol), Ha Tu (58,3 mg, 0,153 mmol) y DiPEA (0,037 ml, 0,21 mmol) y se agitó la disolución resultante a TA durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta un compuesto en bruto gomoso de color marrón, que se procesó directamente a la siguiente etapa sin ninguna purificación. CL/EM: m/z = 713,5 [M+H]+ 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 9,43 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,53 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,81 - 7,85 (m, 1H), 7,64 - 7,70 (m, 1H), 7,57 - 7,61 (m, 1H), 7,40 (dd, J=13,2 Hz, 4,4Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,22 (dd, J=12,0 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,19 (d, J=6,02 Hz, 2H), 5,80 (s, 2H), 5,57 - 5,61 (m, 1H), 3,74 (d, J=5,6 Hz, 2H), 3,50 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,92 - 3,03 (m, 2H), 0,94 (t, J=8,0 Hz, 2H), -0,10 (s, 9H).

N-(1-(6-(Benzo[d]tiazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (ejemplos 3.5 y 3.6)

A una disolución agitada del compuesto N-(1-(6-(benzo[d]tiazol-5-il)--((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (60,0 mg, 0,084 mmol) en THF (2 ml) se le añadió Bu4Nf en THF (0,40 ml de 1 M en THF, 0,40 mmol), etilendiamina (33,4 mg, 0,556 mmol) a TA y se calentó la disolución resultante hasta 60 °C y se agitó durante 3 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el producto en bruto mediante HPLC de fase inversa seguido por separación quiral usando SFC (Chiralpak IA (250 X 21) mm 5 pm; codisolvente, metanol al 40 %; temperatura de la columna, 30 °C; flujo total, 70 g/min; contrapresión, 100 bar; inyección, 5 mg/ml; detección, 290 nM) para proporcionar dos enantiómeros, con tiempos de retención de 6 min y 8 min.

Ejemplo 3.5 (primer enantiómero en eluir): tiempo de retención de CL/EM = 2,47 min; m/z = 583,1 [M+H]+. KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, 2,6 pm; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: HCO2NH410 mM en el 98 % de agua/el 2 % de ACN; fase móvil B: HCO2NH410 mM en el 2 % de agua/el 98 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 min, luego mantenimiento 0,5 min al 100 % de B con velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 9,32 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,4 Hz, 1H),7,75 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=13,2 Hz, 4,4 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,98 (dd, J=12,0 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,83 (t, J=9,29, 1H), 6,59 (tt, J=9,16, 2,38 Hz, 1H), 6,18 (d, J=6,02 Hz, 2H), 5,50 - 5,66 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,03 - 3,14 (m, 1H), 2,84 -2,98 (m, 1H).

Ejemplo 3.6 (segundo enantiómero en eluir): tiempo de retención de CL/EM = 2,47 min; m/z = 581,1. [M-H]- en las mismas condiciones analíticas que anteriormente.

Enantiómeros separados de o bien (R) o bien (S) (1-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 4j-E1 y prod. int. 4j-E2)

Se separaron los enantiómeros del prod. int. 4j mediante SFC quiral [Whelk-01 (R,R) (250 X 30) mm, 5 pm; codisolvente, 20 % (el 0,2 % de DEA en IPA); temperatura de la columna, 25 °C; flujo total, 70 g/min; contrapresión, 100 bar; inyección, 20 mg/ml; detección, 290 nM]. El segundo isómero en eluir (prod. int.4j-E2) proporciona el análogo final relativamente más activo.

(S)-(1 -(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 7a)

A una disolución de (S)-(1-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 4j-E2, 220 mg, 0,377 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) en un vial de microondas se le añadió N-(4-cloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (364 mg, 0,943 mmol), NaHCÜ3 (190 mg, 2,26 mmol) y se desgasificó la mezcla con gas nitrógeno durante 2 min. Se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (18,5 mg, 0,023 mmol) y se calentó la mezcla de reacción resultante y se agitó a 135 °C en un sintetizador de microondas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se extrajo con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secó (Na2SÜ4), se filtró y se concentró hasta un líquido de color rojo. Se purificó el compuesto en bruto mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (160 mg) como mezcla de atropisómeros, en una razón de CL de 21:71. Tiempo de retención de CL/Em : m/z = 762,4 [m H]+.

(S)-N-(7-(5-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 7b)

A una disolución agitada de (1-(6-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (90 mg, 0,118 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (1 ml, 4 mmol) gota a gota a 0 °C. Se permitió que la disolución se calentara hasta TA y se agitó durante 6 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se diluyó con agua (20 ml), se basificó con disolución de NaHCÜ3 saturada y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se secó (Na2SÜ4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (70 mg) como una mezcla de atropisómeros que se procesó directamente a la siguiente etapa sin ninguna purificación. Cl/EM: m/z = 662,5 [M+H]+.

N-((S)-1 -(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetamida (prod. int. 7c)

A una disolución agitada de N-(7-(5-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (50 mg, 0,072 mmol) en Dm F (0,5 ml) se le añadió ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (18,91 mg, 0,072 mmol), HATU (28,6 mg, 0,075 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante a TA durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta un sólido gomoso de color amarillo pálido en bruto como una mezcla de atropisómeros, que se procesó directamente a la siguiente etapa sin ninguna purificación. CL/EM: m/z = 908,9 [M+H]+.

N-((S)-1 -(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (ejemplo 3.7)

A una disolución agitada de N-((S)-1-(6-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (50 mg, 0,055 mmol) en THF (2 ml) se le añadió Bu4NF en THF (0,4 ml de disolución 1 M, 0,4 mmol), etilendiamina (21,8 mg, 0,36 mmol) a TA y se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta 60 °C y se agitó durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida hasta un sólido gomoso de color marrón. Entonces se purificó el compuesto en bruto mediante purificación por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (11 mg). No se determinó la constitución de atropisómeros exacta.

Se concentraron las fracciones de HPLC prep. inmediatamente después de la purificación y se observó un conjunto de picos en su 1H-RMN. El compuesto se convirtió en una razón ~30:70 después de 3 días en disolución tal como se identificó mediante HPLC (SUNFIRE C18 (4,6 X 150) mm, 3,5 pm; velocidad de flujo 1 ml/min; fase móvil A: TFA al 0,05 % en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: TFA al 0,05 % en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 10 % de B al 100 % de B a lo largo de 25 min, luego mantenimiento durante 5 min al 100 % de B; detección: UV a 254 y 220 nm).

Los siguientes datos se adquirieron justo después de la separación:

Tiempo de retención de CL/EM = 2,87 min; m/z = 778,1 [M+H]+. KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, 2,6 pm; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: HCO2NH410 mM en el 98 % de agua/el 2 % de ACN; fase móvil B: HCO2NH410 mM en el 2 % de agua/el 98 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 min, luego mantenimiento 0,5 min al 100 % de B con velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 8,39 (d, J=1,00 Hz, 1H), 7,95 (d, J=1,00 Hz, 1H), 7,14 (d, J=7,53 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,71 (t, J=39,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,31 (dd, J=8,53, 2,01 Hz, 2H), 5,09 (t, J=7,03 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,18 (dd, J=13,20, 6,80 Hz, 1H), 2,95 (dd, J=13,05, 7,03 Hz, 1H), 2,43 - 2,52 (m, 2H), 1,33 - 1,45 (m, 1H), 1,03 - 1,09 (m, 1H).

N-((R)-1 -(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (Ejemplo 3.8)

Se elaboró (R)-(1-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato usando el procedimiento descrito anteriormente para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de atropisómeros. Tiempo de retención de CL/EM = 2,63 min, 2,79 min; m/z = 778,2 [M+H]+. KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, 2,6 pm; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: HCO2NH410 mM en el 98 % de agua/el 2 % de ACN; fase móvil B: HCO2NH410 mM en el 2 % de agua/el 98 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 min, luego mantenimiento 0,5 min al 100 % de B con velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

(2-(3, 5-Difluorofenil)-1-(6-(6-isopropilpiridin-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4, 3-b]piridin-5-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 8a que es un enantiómero individual)

A una disolución de (1-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 4j-E2, 100 mg, 0,171 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió 2-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (50,8 mg, 0,206 mmol), K2CO3 (71,1 mg, 0,514 mmol) y se desgasificó la disolución con gas nitrógeno durante 2 min. Se añadió Pd(Ph3P)4 (11,9 mg, 10,3 pmol) y se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100 °C y se agitó durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se extrajo con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (50 ml), salmuera (2 x 50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta un líquido de color rojo. Se purificó el producto en bruto con una columna de gel de sílice (eluyendo con el 10 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (80 mg). Tiempo de retención de CL/EM = 2,18 min; m/z = 624,5 [M+H] ACQUITY Be H C18 (3 X 50) mm, 1,7 pm; velocidad de flujo: 0,7 ml/min; fase móvil A: NH4OAc 5 mmol en el 95 % de agua/el 5 % de a Cn ; fase móvil B: NH4OAc 5 mmol en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 1 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 90 % de B; detección: UV a 220 nm.

2-(3,5-Difluorofenil)-1-(6-(6-isopropilpiridin-3-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)etan-1-amina (prod. int. 8b)

A una disolución agitada de (2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(6-isopropilpiridin-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 8a, 80,0 mg, 0,128 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,5 ml, 2 mmol) gota a gota a 0 °C. Se permitió que la disolución se calentara hasta TA y se agitó durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (65 mg) que se procesó directamente a la siguiente etapa sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL/EM = 1,71 min; m/z = 524,5 [M+H] ACQUITY BEH C18 (3 X 50) mm, 1,7 pm; velocidad de flujo: 0,7 ml/min; fase móvil A: NH4OAc 5 mmol en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: NH4OAc 5 mmol en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 1 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 90 % de B; detección: UV a 220 nm.

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(6-isopropilpiridin-3-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)etil)acetamida (prod. int. 8c, (diastereómero homoquiral individual))

A una disolución agitada de 2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(6-isopropilpiridin-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)etan-1-amina (prod. Int. 8b, 65 mg, 0,124 mmol) en d Mf (2 ml) se le añadió ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (32,8 mg, 0,124 mmol) y HATU (49,6 mg, 0,130 mmol) y DIPEA (0,022 ml, 0,124 mmol) agitado a TA durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta un sólido gomoso de color amarillo pálido en bruto (85 mg), que se procesó directamente a la siguiente etapa. Tiempo de retención de CL/EM = 1,88 min; m/z = 770,6 [M+H] a Cq UiTY BEH C18 (3 X 50) mm, 1,7 gm; velocidad de flujo: 0,7 ml/min; fase móvil A: NH4OAc 5 mmol en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: NH4OAc 5 mmol en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 1 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 90 % de B; detección: UV a 220 nm.

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1 -(6-(6-isopropilpiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)etil)acetamida (ejemplo 3.9 (como un diastereómero homoquiral individual)

A una disolución agitada de 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(6-isopropilpiridin-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)etil)acetamida (prod. int. 8c, 80,0 mg, 0,104 mmol) en THF (2 ml) se le añadió Bu4NF en THF (0,40 ml, 0,40 mmol), etilendiamina (41,2 mg, 0,686 mmol) a TA y se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta 60 °C y se agitó durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida hasta un sólido gomoso de color marrón. Entonces se purificó el compuesto en bruto mediante purificación por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (35 mg). Tiempo de retención de CL/EM = 2,84 min; m/z = 640,1 [M+H] . KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, 2,6 gm; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: HCO2NH410 mM en el 98 % de agua/el 2 % de ACN; fase móvil B: HCO2NH410 mM en el 2 % de agua/el 98 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 min, luego mantenimiento 0,5 min al 100 % de B con velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 13,42 (s.a., 1H), 9,12 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,67 (dd, J=8,0. 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,90 (t, J-54,0 Hz, 1H), 6,33 (d, J=7,2 Hz, 2H), 5,22 (m, 1H), 4,75 (dd, J=19,2, 16,4 Hz, 2H), 3,05 - 3,20 (m, 1H), 2,80 - 2,97 (m, 2H), 2,38 - 2,44 (m, 2H), 1,33 (m, 1H), 1,30 (d, J=6,85 Hz, 6H), 0,86 (m, 1H).

N-(1-(6-(4-(Difluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (ejemplo 3.10, (un diastereómero homoquiral individual))

Se preparó el ejemplo 3.10 a partir del prod. int. 4j-E2 y 2-(4-(difluorometoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolano usando el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 3.9. Tiempo de retención de CL/EM = 2,97 min, m/z = 663,2 [M+H]+. KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, 2,6 pm; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: HCO2NH410 mM en el 98 % de agua/el 2 % de Ac N; fase móvil B: HCO2NH410 mM en el 2 % de agua/el 98 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 min, luego mantenimiento 0,5 min al 100 % de B con velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. 1H-RMN (400 MHz, metanol-ck) 5 ppm 8,20 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,09 (s, 4H), 6,78 (t, J=74 Hz, 1H), 6,60 (t, J=54 Hz, 1H), 6,57 (t, J=7,2 Hz, 1H), 6,20 (m, 2H), 5,41 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,02 (dd, J=12,0, 8,0 Hz, 1H), 2,88 (dd, J=12,0, 7,2 Hz, 1H), 2,36 (m, 2H), 1,22 - 1,38 (m, 1H), 0,94 - 1,11 (m, 1H).

1-(6-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-amina (prod. int. 4i-E2, enantiómero individual))

A una disolución agitada de (1-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 4j-E2, 200,0 mg, 0,343 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (2,50 ml, 10,0 mmol) gota a gota a 0 °C. Se permitió que la disolución se calentara hasta TA y se agitó durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (140 mg) como sal de HCl que se procesó directamente a la siguiente etapa sin ninguna purificación. Tiempo de retención de CL/EM =1,24 min; m/z = 483,2 [M+H]+. ACQUITY BEH C18 (2,1 X 50) mm, 1,7 pm; velocidad de flujo: 1,1 ml/min; fase móvil A: TFA al 0,1 % en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: TFA al 0,1 % en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 0 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,6 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 90 % de B; detección: UV a 220 nm.

N-(1-(6-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. 9a (diastereómero homoquiral))

A una disolución agitada de 1-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina/HCl (prod. int. 4i-E2, 120 mg) en d Mf (2 ml) se le añadió ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (61,0 mg, 0,231 mmol), HATU (92 mg, 0,242 mmol) y DIPEA (0,081 ml, 0,462 mmol) y se agitó la mezcla a TA durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (140 mg) que se procesó directamente a la siguiente etapa sin ninguna purificación. Tiempo de retención de CL/EM = 1,63 min, m/z = 729,3 [M+H]+. ACQUITY BEH C18 (2,1 X 50) mm, 1,7 pm; velocidad de flujo: 1,1 ml/min; fase móvil A: TFA al 0,1 % en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: TFA al 0,1 % en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 0 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,6 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 90 % de B; detección: UV a 220 nm.

N-(1-(6-(4-Ciclopropilfenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. 9b (diastereómero homoquiral)

A una disolución de N-(1-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 il)acetamida (prod. int. 9a, 75 mg, 0,103 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se le añadió ácido (4-ciclopropilfenil)borónico (4 l,6 mg, 0,257 mmol) y carbonato de sodio (32,7 mg, 0,308 mmol) y se desgasificó la disolución con gas nitrógeno durante 2 min. Se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (5,0 mg, 6,2 pmol) y se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 135 °C y se agitó durante 1 h en un sintetizador de microondas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se extrajo con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (50 ml), salmuera (2 x 50 ml), se secó (Na2SÜ4), se filtró y se concentró hasta un líquido de color rojo. Se añadió el producto en bruto a una columna de gel de sílice y se eluyó con el 20 % acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto del título (65 mg). Tiempo de retención de CL/EM = 1,76 min, m/z = 776,5 [M+H]+. ACQUITY BEH C18 (2,1 X 50) mm, 1,7 pm; velocidad de flujo: 1,1 ml/min; fase móvil A: TFA al 0,1 % en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: TFA al 0,1 % en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 0 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,6 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 90 % de B; detección: UV a 220 nm.

N-(1-(6-(4-Ciclopropilfenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (ejemplo 3.11 (homoquiral))

A una disolución agitada de N-(1-(6-(4-ciclopropilfenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5.5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. 9b, 80,0 mg, 0,104 mmol) en THF (2 ml) se le añadió Bu4NF en THF (0,4 ml, disolución 1 M, 0,4 mmol), etilendiamina (41,4 mg, 0,689 mmol) a TA y se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta 60 °C y se agitó durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secó (Na2SÜ4), se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida hasta un sólido gomoso de color marrón. Entonces se purificó el compuesto en bruto mediante purificación por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (25 mg). Tiempo de retención de CL/Em = 3,20 min; m/z = 367,2 [M+H]+. KIn Et IX XB-C18, (3 X 75) mm, 2,6 pm; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A HCO2NH410 mM en el 98 % de agua/el 2 % de ACN; fase móvil B: HCÜ2NH410 mM en el 2 % de agua/el 98 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 min, luego mantenimiento 0,5 min al 100 % de B con velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. 1H-RMN (400 MHz, metanol-^) 5 ppm 8,20 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,15 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,71 (t, J=54 Hz, 1H), 6,65 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,23 (dd, J=8,4, 1,6 Hz, 2H). 5,58 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,03 (dd, J=12,0, 8,0 Hz, 1H), 2,90 (dd, J=12,0, 7,2 Hz, 1H), 2,54 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,10 (m, 1H), 1,05 (dd, J=8,31, 2,20 Hz, 2H), 0,74 (m, 2H).

6-Bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxilato de metilo (prod. int. 10a)

A una disolución agitada de ácido 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxílico (1,60 g, 6,61 mmol) en metanol (16 ml) se le añadió ácido sulfúrico conc. (0,324 ml, 6,08 mmol) y se sometió a reflujo la disolución resultante durante 16 h. Se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida y al residuo se le añadió el 10 % de MeÜH en DCM (50 ml) y se agitó durante 20 min. Se añadió bicarbonato de sodio sólido y se agitó la disolución hasta que se volvió básica. Se decantó la fase orgánica y se repitió este procedimiento dos veces. Se concentró la fase orgánica combinada hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título (1 g) como un aceite amarillo pálido. CL/EM: m/z = 256,3 [M+H]-. Columna: Acquity Be H C8 (2,1 x 50 mm), 1,7 pm, flujo: 0,7 ml/min; fase móvil A: acetato de amonio 5 mmol: ACN (95:5); fase móvil B: acetato de amonio 5 mmol: ACN (5:95); tiempo de gradiente 2,4 min; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 1,6 min, luego mantenimiento durante 0,2 min al 100 % de B de velocidad de flujo 0,7 ml/min; detección: UV a 220 nm. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13,32 (s. a., 1H), 8,65 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 3,91 (s, 3H).

6-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxilato de metilo (prod. int. 10b) (regioisómero SEM )

A una disolución de 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxilato de metilo (1,10 g, 4,30 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió NaH (0,189 g, 4,73 mmol) y se agitó durante 10 min. Se añadió SEM-C1 (1,143 ml, 6,44 mmol) y se agitó adicionalmente a TA durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C, se extinguió con agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (650 mg) como mezcla (26:60) de regioisómeros. Se procesó directamente la muestra a la siguiente etapa sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL/EM = 1,32 y 1,39 min; m/z = 386,5 [M+H]+, columna: Acquity BEH C8 (2,1 x 50 mm, 1,7 p: flujo: 0,7 ml/min; fase móvil A: acetato de amonio 5 mmol: ACN (95:5) fase móvil B: acetato de amonio 5 mmol: ACN (5:95) tiempo de gradiente 2,4 min del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 1,6 minutos, luego mantenimiento durante 0,2 min al 100 % de B de velocidad de flujo 0,7 ml/min; detección: UV a 220 nm). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe, regioisómero principal) 6 ppm 8,82 (s, 1H), 8,62 (d, ,7=8,53 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H) 3,92 (s, 3H), 3,45 - 3,65 (m, 2H), 0,74 - 0,92 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).

(6-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)metanol (prod. int. 10c)

(regioisómero SEM )

A una disolución agitada de 6-bromo-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxilato de metilo (1,60 g, 4,14 mmol) en THF (70 ml) se le añadió LiAIH4 (0,52 ml de 2,4 M en t Hf , 1,24 mmol) gota a gota a -78 °C. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta TA y se agitó durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta -50 °C, se extinguió lentamente con sulfato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía Combiflash (columna de SiO2 Redisep® de 40 g, eluyendo con el 5-10 % de MeOH en CHCb) para proporcionar el compuesto del título (1,32 g) como un aceite amarillo. Tiempo de retención de CL/EM = 1,29 min y 1,39 min; m/z = 358,4 [M+1]+. ACQUITY BEH C18 (3 X 50) mm, 1,7 pm; velocidad de flujo: 0,7 ml/min; fase móvil A: NH4OAc 5 mmol en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: NH4OAc 5 mmol en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 20 % de B al 90 % de B a lo largo de 1 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 90 % de B; detección: UV a 220 nm. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe, mezcla de regioisómeros, integrados juntos) 6 ppm 8,65 (1H), 8,36 (1H), 5,66 (2H), 5,20 (1H), 4,72 (2H), 3,59 (1H), 3,43 - 3,52 (1H), 0,77 - 0,89 (2H), -0,05 (m, 9H).

6-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carbaldehído (prod. int. 10d)

A una disolución de (5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)metanol (1,20 g, 3,35 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (2,84 g, 6,70 mmol) a 0-5 °C y se agitó la suspensión resultante a la misma temperatura durante 1 h y a TA durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, se lavó con DCM (3 x 50 ml) y se lavó la disolución de filtrado combinada con disolución de NaHCO3 acuosa al 10 % (3 x 50 ml), agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1,0 g, líquido amarillo pálido) como mezcla de regioisómeros. Tiempo de retención de CL/EM = 2,56 y 2,79 min; m/z = 356 [M+H]+. Columna: KlNETIX C18, 75x3 mm 2,6 pm; flujo: 1 ml/min; fase móvil A: el 98 % de agua/el 2 % de acetonitrilo/HCOONH410 mM; fase móvil B: el 2 % de agua/el 98 % de acetonitrilo/HCOONH410 mM; tiempo de gradiente 4,6 min; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 minutos, luego mantenimiento durante 0,6 min al 100 % de B de velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección: UV a 254 nm. Se llevó el producto en bruto a la siguiente etapa sin purificación adicional.

N-((6-Bromo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int. 10e)

A una disolución agitada de 6-bromo-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carbaldehído (1,10 g, 3,09 mmol) en DCM (10 ml), se le añadió 2-metilpropano-2-sulfinamida (0,449 g, 3,70 mmol) y CuSO4.5H2O (1,542 g, 6,17 mmol) y se agitó la masa de reacción a TA durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (2 x 100 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el líquido marrón en bruto resultante mediante cromatografía Combiflash (columna de SiO2 Redisep® de 40 g, eluyendo con el 5-10 % MeOH en CHCb) para proporcionar el compuesto del título (0,70 g) como mezcla de regioisómeros. Tiempo de retención de CL/EM = 2,84 y 3,09 min; m/z = 460,2 [M+H]+. Columna: KiNETIX C18, 75x3 mm 2,6 gm; flujo: 1 ml/min; fase móvil A: el 98 % de agua/el 2 % de acetonitrilo/HCOoNH4 10 mM; fase móvil B: el 2 % de agua/el 98 % de acetonitrilo/HCOONH410 mM; tiempo de gradiente 4,6 min; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 minutos, luego mantenimiento durante 0,6 min al 100 % de B de velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

N-(1-(6-Bromo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int. 10f)

A virutas de magnesio (0,063 g, 2,61 mmol) en dietil éter (5 ml) se le añadió 1-(bromometil)-3,5-difluorobenceno (0,338 ml, 2,61 mmol) gota a gota durante 15 min a TA y se agitó durante 1 h para proporcionar reactivo de Grignard. A una disolución agitada de N-((6-bromo-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida(0,6 g , 1,306 mmol) en dietil éter (5 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota el reactivo de Grignard preparado anteriormente y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 min. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C, se extinguió con disolución de NH4Cl saturada y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua (2 x 50 ml) y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto como un líquido marrón. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía Combiflash (columna de SiO2 Redisep® de 24 g, eluyendo con el 5-10 % de MeOH en CHCb) para proporcionar el compuesto del título (0,20 g) como mezcla de regio- y diastereómeros, aunque solo se observaron dos picos en el análisis de CL/EM. Tiempo de retención de CL/EM = 3,38 y 3,78 min; m/z = 587 [M+H]+. Columna: KINETIX C18, 75x3 mm 2,6 gm; flujo: 1 ml/min; fase móvil A: el 98 % de agua/el 2 % de acetonitrilo/HCOONH410 mM; fase móvil B: el 2 % de agua/el 98 % de acetonitrilo/HCOONH410 mM; tiempo de gradiente 4,6 min del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 100 % de B de velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

1-(6-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-amina (prod. int. 10g)

A una disolución agitada de N-(1-(6-bromo-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida de anteriormente (0,20 g, 0,34 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,10 ml, 0,34 mmol) gota a gota y se agitó la masa de reacción a TA durante 1 h. Se eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida y se destiló conjuntamente el residuo con éter dos veces para proporcionar el compuesto del título como sal de HCl (150 mg), de composición regioquímica SEM desconocida, que se procesó directamente a la siguiente etapa sin ninguna purificación. Cl/EM: m/z = 483,9 [M+H]+.

(1-(6-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 10h)

A una disolución agitada de 1-(6-bromo-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-amina (300 mg, 0,621 mmol) en d Cm (2 ml) se le añadió TEA (0,432 ml, 3,10 mmol) y (Boc)2O (0,173 ml, 0,745 mmol) a 0 °C y se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta TA y se agitó durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (2 x 20 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Entonces se purificó el producto en bruto mediante cromatografía Combiflash (columna de SiO2Redisep® de 120 g, eluyendo con el 5 % - 10 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (0,20 g) como mezcla de regioisómeros. Tiempo de retención de CL/EM = 1,86 y 1,94 min; m/z = 583,0 [M+H]+. Columna: Acquity BEH C8 (2,1 x 50 mm), 1,7 gm: flujo: 0,7 ml/min; fase móvil A: acetato de amonio 5 mmol:AcN (95:5); fase móvil B: acetato de amonio 5 mmol:ACN (5:95); tiempo de gradiente 2,4 min, del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 1,6 min, luego mantenimiento durante 0,2 min al 100 % de B de velocidad de flujo 0,7 ml/min; detección: UV a 220 nm.

(1-(6-Bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 10i-E1 & prod. int. 10i-E2 (cada uno un enantiómero individual))

A una disolución agitada de (1-(6-bromo-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (164 mg, 0,281 mmol) en THF (1,0 ml) se le añadió TbA f (1,85 ml, 0,281 mmol) y etilendiamina (0,019 ml, 0,28 mmol) y se agitó la masa de reacción a 70 °C durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Entonces se purificó el producto en bruto mediante HPLC prep. seguido por la separación de enantiómeros mediante SFC quiral (Chiralpak AD-H (250 x21) mm, 5 gm; volumen de inyección: 10 mg/1 ml; codisolvente: el 0,2 % de DEA en MeOH; temp. de la columna 30 °C; % de CO2: 80, % de codisolvente: 20; velocidad de flujo: 70 g/min, UV: 295 nm).

Prod. int. 10i-E1 (primer enantiómero en eluir; tiempo de retención: 3,1 min): CL/EM: m/z = 453,0 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, metanol-^) 5 ppm 8,43 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 6,69 - 6,90 (m, 3H), 5,56 (dd, J=8,28, 5,27 Hz, 1H), 3,13 - 3,27 (dd, J=13,55, 9,04 Hz, 1H), 3,00 (dd, J=13,55, 9,04 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H).

Prod. int. 10i-E2: (segundo enantiómero en eluir; tiempo de retención: 3,6 min). CL/EM: m/z = 453,0 [M+H]+.

(1-(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 10j (enantiómero individual como mezcla de atropisómeros)

A una disolución de (1-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (40,0 mg, 0,088 mmol) y N-(4-cloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 10i-E1, 85,0 mg, 0,221 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió una disolución de NaHCO3 (44,5 mg, 0,529 mmol) en agua (0,5 ml) y se desgasificó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 10 min. Se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (4,3 mg, 5,29 gmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 130 °C y se agitó bajo radiación de microondas durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se diluyó con acetato de etilo (5 ml), se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (Na2SÜ4), se filtró, se concentró y se purificó el producto en bruto mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (40 mg) como mezcla de atropisómeros. Tiempo de retención de CL/EM = 2,29 y 2,33 min; m/z = 632,0 [M+H]+. Columna: KINETIX C18, 75x3 mm 2,6 pm; flujo: 1 ml/min; fase móvil A: el 98 % de agua/el 2 % de acetonitrilo/HCÜÜNH4 10 mM; fase móvil B: el 2 % de agua/el 98 % de acetonitrilo/HCÜÜNH410 mM; tiempo de gradiente 4,6 min; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 minutos, luego mantenimiento durante 0,6 min al 100 % de B de velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

N-(7-(5-(1 -Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 10k (enantiómero individual como mezcla de atropisómeros))

A una disolución agitada de (1-(6-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 10j, 40 mg, 0,063 mmol) en dioxano (1 ml) se le añadió HCl 4 M-dioxano (0,50 ml, 0,063 mmol) gota a gota a 0 °C y se calentó lentamente la disolución resultante hasta TA y se agitó durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se destiló conjuntamente el residuo con éter dos veces para proporcionar el compuesto del título (40 mg) como mezcla de atropisómeros. Tiempo de retención de CL/EM = 1,23 y 1,75 min; m/z = 532,1 [M+H]+. Columna: KINETIX C18, 75x3 mm 2,6 pm; flujo: 1 ml/min; fase móvil A: el 98 % de agua/el 2 % de acetonitrilo/HCÜÜNH4 10 mM; fase móvil B: el 2 % de agua/el 98 % de acetonitrilo/HCÜÜNH410 mM; tiempo de gradiente 4,6 min; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 minutos, luego mantenimiento durante 0,6 min al 100 % de B de velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

N-(1-(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida

(ejemplo 4.1 (diastereómero homoquiral como una mezcla de atropisómeros))

A una disolución agitada de N-(7-(5-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-imidazof4,5-b]piridin-6-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 10k, 40,0 mg, 0,075 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió ácido ((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (23,8 mg, 0,090 mmol), DIPEA (0,013 ml, 0,075 mmol) y HATU (28,6 mg, 0,075 mmol) y se agitó la disolución resultante a TA durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (5 ml), se lavó con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se secó (Na2SÜ4), se filtró y se concentró. Se purificó el producto en bruto mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (10,9 mg) como mezcla de atropisómeros. Tiempo de retención de CL/EM = 2,50 y 2,64 min; m/z = 778,1 [M+H]+. Columna: KINETIX C18, 75x3 mm 2,6 pm; flujo: 1 ml/min; fase móvil A: el 98 % de agua/el 2 % de acetonitrilo/HCÜÜNH4 10 mM; fase móvil B: el 2 % de agua/el 98 % de acetonitrilo/HCÜÜNH4 10 mM; tiempo de gradiente 4,6 min del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 minutos, luego mantenimiento durante 0,6 min al 100 % de B de velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección: UV a 254 nm.

Ejemplo 4.2

Se preparó el ejemplo 4.2 como un compuesto homoquiral que es una mezcla de atropisómeros de un modo similar como el ejemplo 4.1 a partir del prod. int. 10i-E2. Tiempo de retención de CL/EM = 2,51 y 2,64 min; m/z = 778,1 [M+H]+. Columna: KINETIX C18, 75x3 mm 2,6 pm; flujo: 1 ml/min; fase móvil A: el 98 % de agua/el 2 % de acetonitrilo/HCÜÜNH4 10 mM; fase móvil B: el 2 % de agua/el 98 % de acetonitrilo/HCÜÜNH4 10 mM; tiempo de gradiente 4,6 min del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 100 % de B de velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección: UV a 254 nm.

6-Bromo-1-tosil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (prod. int. 11a)

A una disolución agitada de 6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (3,00 g, 15,2 mmol) en DMF (50 ml) se le añadió NaH (1,218 g, 30,5 mmol) a 0 °C y se agitó a TA durante 5 min. Se añadió cloruro de tosilo (5,81 g, 30,5 mmol) y se agitó la mezcla resultante a TA durante 1 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua y se filtró el producto y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón. CL/EM: m/z = 351,3 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,63 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,20 (d, J=3,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J=7,8 Hz, 2H), 6,99 (dd, J=3,7, 0,7 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H).

4-Óxido de 6-bromo-1-tosil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (prod. int. 11b)

A una disolución agitada de 6-bromo-1-tosil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (0,16 g, 0,456 mmol) en DCM (3 ml) a 0 °C se le añadió m-CPBA (0,157 g, 0,911 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante a TA durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró el sólido precipitado y al filtrado se le añadió disolución de bicarbonato de sodio acuosa al 10 % y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar el compuesto del título puro (0,16 g). CL/EM: m/z = 369,2 [M+H]+.

6-Bromo-1-tosil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo (prod. int. 11c)

A una disolución agitada de 4-óxido de 6-bromo-1-tosil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (0,160 g, 0,436 mmol) en DCE (4 ml) se le añadió TEA (0,304 ml, 2,19 mmol), TMS-CN (0,292 ml, 2,18 mmol) a TA y se agitó la mezcla de reacción resultante a 80 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía Combiflash (columna de SiO2 Redisep® de 12 g, eluyendo con el 10 %-20 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (0,13 g). CL/EM: m/z = 376,3 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,74 (s, 1H), 8,45 (d, J=3,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,12 (d, J=3,6 Hz, 1H), 2,39 - 2,30 (s, 3H).

6-Bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (prod. int. 11d)

A una disolución agitada de 6-bromo-1-tosil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo (0,5 g, 1,33 mmol) en etanol (10 ml) y agua (4 ml) se le añadió NaOH (0,213 g, 5,32 mmol) a TA y se sometió a reflujo la mezcla de reacción resultante a 90 °C durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Al ácido en bruto resultante (0,28 g) en MeOH (5 ml) se le añadió H2SO4 (0,31 ml) a TA y se agitó la mezcla de reacción a 65° C durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción, se añadió cuidadosamente disolución de bicarbonato de sodio acuosa al 10 % y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el material en bruto resultante mediante cromatografía Combiflash (columna de SiO2 Redisep® de 12 g, eluyendo con el 60 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (0,25 g) como un sólido de color marrón. CL/EM: m/z = 255,3 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 12,00 (s. a., 1H), 8,14 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,69-6,68 (dd, J= 8,0, 3,6 Hz, 1H), 4,09 - 3,73 (m, 3H)

6-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (prod. int. 11e)

A una disolución agitada de 6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (0,23 g, 0,902 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió NaH (0,054 g, 1,353 mmol) a 0 °C y se agitó la disolución resultante a TA durante 5 min. Se añadió SEM-Cl (0,239 ml, 1,353 mmol) y se agitó adicionalmente a TA durante 1 h. Se diluyó la masa de reacción con agua fría y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el compuesto en bruto mediante ISCO (columna de SiO2 Redisep® de 12 g, eluyendo con el 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título (0,3 g). CL/EM: m/z = 387,3 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,43 (s, 1H), 7,94 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,79 - 6,64 (m, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,55 - 3,34 (m, 2H), 0,88 - 0,67 (m, 2H), -0,08 (s, 9H).

6-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbaldehído (prod. int. 11f)

A una disolución agitada de 6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,260 mmol) en THF (2 ml) se le añadió DIBa L-H (0,519 ml, 0,519 mmol) a -78 °C y se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Se extinguió la mezcla de reacción con MeOH a -78 °C, se añadió disolución de tartrato de sodio y potasio saturada y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,075 g). CL/EM: m/z = 355,3 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,12 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,05 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J=3,5 Hz, 1H), 5,76 - 5,43 (m, 2H), 3,47- 3,34 (m, 2H), 1,04 - 0,52 (m, 2H), - 0,37 (s, 9H).

N-((6-Bromo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int. 11g)

A una disolución de 6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbaldehído (1,50 g, 4,22 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió sulfato de cobre (II) pentahidratado (2,11 g, 8,44 mmol), 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,28 g, 10,55 mmol) y se agitó la disolución resultante a TA durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró el filtrado combinado a presión reducida. Se purificó el compuesto en bruto mediante ISCO (columna de SiO2 Redisep® de 40 g, eluyendo con el 60 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título (1,1 g). CL/EM: m/z = 460,4 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,88 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,01 (d, J= 3,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,55 - 3,34 (m, 2H), 1,23 (s, 9H), 0,93 - 0,65 (m, 2H), -0,40 (m, 9H).

N-(1-(6-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int. 11 h)

A una mezcla agitada de magnesio (0,099 g, 4,09 mmol) en dietil éter (20 ml) se le añadió 1-(bromometil)-3,5-difluorobenceno (0,423 ml, 3,27 mmol) gota a gota a TA a lo largo de 10 min y se agitó adicionalmente durante 30 min para proporcionar reactivo de Grignard. A una disolución agitada de N-((6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,750 g, 1,636 mmol) en t Hf (10 ml) se le añadió el reactivo de Grignard anterior a -10 °C y se permitió que la disolución resultante se calentara hasta TA y se agitó durante 2 h. Se extinguió la mezcla de reacción con disolución de NH4CI saturada acuosa y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró el filtrado para proporcionar el compuesto del título (0,80 g). No se determinó la constitución diastereomérica. CL/EM: m/z = 588,3 [M+H]+.

1-(6-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-amina (prod. int. 11i)

A una disolución agitada de N-(1-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,900 g, 1,53 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,47 ml, 15,3 mmol) a TA y se agitó durante 1 h. Se concentró la masa de reacción para eliminar el dioxano, se diluyó con disolución de bicarbonato de sodio acuosa al 10 % y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el compuesto en bruto mediante HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (0,32 g) como un sólido marrón. CL/EM: m/z = 484,4 [M+H]+.

(1-(6-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 11j-E1 y prod. int. 11j-E2 (cada uno es un enantiómero puro))

A una disolución agitada de 1-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-amina (0,300 g, 0,622 mmol) en Dc M (5 ml) se le añadió TEA (0,173 ml, 1,244 mmol) y Boc2O (0,217 ml, 0,933 mmol) y se agitó la disolución resultante a TA durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida para conseguir el compuesto en bruto (0,26 g). Se separaron los enantiómeros individuales mediante separación por SFC quiral (Whelk(R,R) (250 X 30) mm, 5u; % de codisolvente 25 % de IPA+ACN (1:1), temperatura de la columna = 30 °C, % de CO2: 75 %, % de codisolvente: 25 % de IPA+ACN (1:1), flujo total: 80,0 g/min, contrapresión: 100 bar, absorbancia de UV: 225 nm).

Prod. int. 11j-E1: tiempo de retención de SFC quiral = 4,53 min. CL/EM: m/z = 584,4 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,40 (s, 1H), 7,95 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,20 - 6,93 (m, 3H), 6,75 (d, J=3,3 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 5,37 (m, 1H), 3,54 (t, J=7,8 Hz, 2H), 3,21 - 2,91 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 0,90 (t, J=7,9 Hz, 2H), 0,05 (s, 9H).

Prod. int. 11j-E2: tiempo de retención de SFC quiral = 6,23 min (enantiómero deseado).

(1-(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 11k (enantiómero individual como una mezcla de atropisómeros))

A una disolución agitada de (1-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 11j-E1. 0,050 g, 0,086 mmol) y N-(4-cloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (0,066 g, 0,172 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (0,1 ml) se le añadió bicarbonato de sodio (0,043 g, 0,515 mmol) y complejo de Pd(dppf)Cl2.DCM (4,2 mg, 5,15 gmol). Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno y se calentó bajo irradiaciones de microondas a 130 °C durante 1 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se lavó el lecho de Celite con acetato de etilo. Se concentró la fase orgánica y se purificó el producto en bruto mediante HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (0,06 g, líquido gomoso marrón) como mezcla de atropisómeros. Tiempo de retención de CL/EM = 3,80 y 3,83 min, m/z = 761,2 [M+H]+. Columna- KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, 2,6 pm; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: HCO2NH410 mM en el 98 % de agua/el 2 % de ACN; fase móvil B: HCO2NH410 mM en el 2 % de agua/el 98 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 mm, luego mantenimiento 0,5 min al 100 % de B con velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

N-(7-(5-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 1 11(enantiómero individual como una mezcla de atropisómeros))

A una disolución agitada de (1-(6-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 11k, 0,090 g, 0,118 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,014 ml, 0,473 mmol) y se agitó adicionalmente a TA durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción, se diluyó con disolución de bicarbonato de sodio al 10 % y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,075 g) como mezcla de atropisómeros. Tiempo de retención = 1,42 y 1,55 min, m/z = 661,6 [M+H]+. ACQUITY BEH C18 (3 X 50) mm, 1,7 pm; velocidad de flujo: 0,7 ml/min; fase móvil A: NH4OAc 5 mmol en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: NH4OAc 5 mmol en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 1 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 90 % de B; detección: UV a 220 nm.

N-(1-(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. 11m, (diastereómero homoquiral como una mezcla de atropisómeros))

A una disolución agitada de N-(7-(5-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 111, 0,080 g, 0,121 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió HATU (0,046 g, 0,121 mmol), DIPEA (10,6 pl, 0,060 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (0,038 g, 0,145 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante a TA durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción para eliminar DMF, se añadió disolución de bicarbonato de sodio al 10 % y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró el filtrado para proporcionar el compuesto del título (0,1 g, líquido gomoso marrón) como mezcla de atropisómeros. Tiempo de retención de CL/EM = 1,72 y 1,88 min, m/z = 907,5 [M+H]+. ACQUTTY BEH C18 (3 X 50) mm, 1,7 pm; velocidad de flujo: 0,7 ml/min; fase móvil A: NH4OAc 5 mmol en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: NH4OAc 5 mmol en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 1 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 90 % de B; detección: UV a 220 nm.

N-(1-(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplos 5.1,5.2, 5.3 y 5.4 (cada uno es un enantiómero individual homoquiral)

A una disolución agitada de N-(1-(6-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (0,10 g, 0,110 mmol) en t Hf (1 ml) se le añadió TBAF (0,22 ml, 0,22 mmol), etilendiamina (3,7 pl, 0,055 mmol) y se agitó la disolución resultante a 70 °C durante 2 h. Se diluyó la masa de reacción con disolución de bicarbonato de sodio al 10 % y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida. Se encontró que el compuesto en bruto era una mezcla de atropisómeros de interconversión lenta (en una razón 30:70) y se separaron mediante HPLC prep. de fase inversa y se concentraron las fracciones inmediatamente después de la HPLC prep. para fines de caracterización para proporcionar los ejemplos 5.1 y 5.2.

Ejemplo 5.1 (Diast-1/Atrop-1): tiempo de retención de CL/EM = 2,69 min, m/z = 777,0 [M+H]+. KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, 2,6 pm; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: HCO2NH410 mM en el 98 % de agua/el 2 % de ACN; fase móvil B: HCO2NH410 mM en el 2 % de agua/el 98 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 min, luego mantenimiento 0,5 min al 100 % de B con velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. 1H-RMN (400 MHz, metanol-cÍ4) 5 ppm 7,40 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,19 (s, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,74 (t, J=54 Hz, 1H), 6,67 - 6,56 (m, 1H), 6,43 (dd, J=8,3, 2,3 Hz, 2H), 5,25 (dd, J=9,0, 6,0 Hz, 1H), 4,78 - 4,72 (m, 2H), 3,42 (dd, J=13,3, 9,3 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,07 (dd, J=13,3, 9,3 Hz, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,49 (m, 2H), 1,41 - 1,25 (m, 1H), 1,08 - 0,97 (m, 1H).

Ejemplo 5.2 (Diast-1/Atrop-2): tiempo de retención de CL/EM = 2,88 min, m/z = 777,0 [M+H]+. Columna KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, 2,6 pm; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A HCO2NH410 mM en el 98 % de agua/el 2 % de ACN; fase móvil B: HCO2NH410 mM en el 2 % de agua/el 98 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 min, luego mantenimiento 0,5 min al 100 % de B con velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 7,73 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,07 (d, J=7,1 Hz, 1H), 6,74 (t, J=54 Hz, 1H), 6,73 (m, 2H), 6,48 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,28 (d, J=7,1 Hz, 2H), 5,01 (t, J=7,1 Hz, 1H), 4,78 - 4,67 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,19 (dd, J=13,4, 7,6 Hz, 1H), 2,99 (dd, J= 13,3, 9,3 Hz, 1H), 2,45 (s. a., 2H), 1,40 - 1,27 (m, 1H), 1,03 (s. a., 1H).

Se prepararon los ejemplos 5.3 y 5.4, con relación atropisomérica, a partir del prod. int. 11j-E2 según el procedimiento descrito para la síntesis de los ejemplos 5.1 y 5.2.

Ejemplo 5.3 (Diast-2/Atrop-1): tiempo de retención de CL/EM = 2,69 min, m/z = 777,0 [M+H]+. Columna KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, 2,6 pm; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A HCO2NH410 mM en el 98 % de agua/el 2 % de ACN; fase móvil B: HCO2NH410 mM en el 2 % de agua/el 98 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 min, luego mantenimiento 0,5 min al 100 % de B con velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 7,62 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,60 (t, J=56 Hz, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,37 (m, 2H), 5,21 (dd, J=9,4, 5,5 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,44 (dd, J=13,1,9,2 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,96 (dd, J=13,1,9,2 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,49 (s. a., 2H), 1,41 (d, J=6,1 Hz, 1H), 1,16 - 1,00 (m, 1H).

Ejemplo 5.4 (Diast-2/Atrop-2): tiempo de retención de CL/EM = 2,88 min, m/z = 777,0 [M+H]+. Columna KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, 2,6 pm; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A HCO2NH410 mM en el 98 % de agua/el 2 % de ACN; fase móvil B: HCO2NH410 mM en el 2 % de agua/el 98 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 min, luego mantenimiento 0,5 min al 100 % de B con velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 7,73 (d, J=3,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,05 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,60 (t, J=54 Hz, 1H), 6,40 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,28 (d, J=6,6 Hz, 2H), 4,99 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,81 - 4,70 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,21 (dd, J=13,4, 7,6 Hz, 1H),2,98 (dd, J=13,1, 6,5 Hz, 1H), 2,53 - 2,31 (m, 2H), 1,45 -1,26 (m, 1H), 1,12-0,98 (m, 1H).

7-Óxido de 5-bromo-1H-pirazolo[3, 4-b]piridina (prod. int. 12a)

A una disolución agitada de 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (5,00 g, 25,2 mmol) en TFA (50 ml) se le añadió peróxido de hidrógeno (11 ml, 126 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se volvió una disolución brumosa y se agitó la mezcla de reacción resultante a 60 °C durante 12 h. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío para proporcionar el compuesto del título en bruto como un sólido gomoso amarillo que se procesó a la siguiente etapa como tal. CL/EM: m/z = 214,3 [M+H] . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,65 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,13 (s, 1H)

5-Bromo-1H-pirazolo [3, 4-b]piridin-6-carbonitrilo (prod. int. 12b)

A una disolución de 7-óxido de 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (5,40 g, 25,2 mmol) en DCE (25 ml) se le añadió TEA (17,6 ml, 126 mmol) gota a gota a 0 °C seguido por TMS-CN (16,9 ml, 126 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 80 °C y se agitó durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (200 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró. Entonces se trituró el material en bruto resultante con hexanos, se filtró y se secó para proporcionar 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carbonitrilo (3,0 g), que se llevó a la siguiente etapa sin ninguna purificación. CL/EM: m/z = 221,0 [M-H]. 1H-Rm N (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 14,0 (s.a., 1H), 8,87 (s, 1H), 8,33 (s, 1H).

Ácido 5-bromo-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-carboxílico (prod. int. 12c)

A una disolución de 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carbonitrilo (3,00 g, 13,45 mmol) en EtOH (50 ml) se le añadió una disolución de NaOH (2,15 g, 53,8 mmol) en agua (20 ml) a TA y se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100 °C y se agitó durante 4 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA y se concentró a presión reducida para proporcionar la forma de sodio del producto deseado como un sólido amarillo. Se llevó el producto en bruto a la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM: m/z = 241,9 [M+H]+.

5-Bromo-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-carboxilato de metilo (prod. int. 12d)

A una suspensión de ácido 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-G-carboxílico (sal de sodio, 3,00 g, 12,4 mmol) en MeOH (80 ml) se le añadió ácido sulfúrico conc. (2,64 ml, 49,6 mmol) gota a gota a 0 °C y se calentó la suspensión resultante hasta 80 °C y se agitó durante 2 h. Se eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida, se añadió agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (2,8 g) como un sólido amarillo pálido. CL/EM: m/z = 255,9 [M+H]+. 1H-RMN(400 MHz, CDCla) ó 11,98 (s.a., 1H), 8,45 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 4,08 (s, 3H).

5-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-carboxilato de metilo (prod. int. 12e)

(regioisómero SEM )

A una disolución de 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carboxilato de metilo (2,80 g, 10,93 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió NaH (0,547 g, 13,67 mmol) y se agitó durante 10 min a 0 °C. Se añadió SEM-C1 (2,33 ml, 13,12 mmol) y se permitió que la disolución resultante se calentara hasta TA y se agitó durante 2 h. Se enfrió la masa de reacción hasta 0 °C, se extinguió con disolución de NH4Cl saturada y se extrajo con acetato de etilo (2*100 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (3,8 g, líquido marrón) como mezcla de regioisómeros. Tiempo de retención de CL/EM = 1,42 min y 1,56 min; m/z = 386,4 [M+H]+. ACQUITY BEH C18 (3 X 50) mm, 1,7 pm; velocidad de flujo: 0,7 ml/min; fase móvil A: NH4ÜAc 5 mmol en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: NH4ÜAc 5 mmol en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 1 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 90 % de B; detección: UV a 220 nm.

(5-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)metanol (prod. int. 12f)

A una disolución de 5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carboxilato de metilo (3,80 g, 9,84 mmol) en THF (60 ml) se le añadió LiAlH4 (2,05 ml, 4,92 mmol, 2,4 M en THF) a -78 °C y se agitó la disolución resultante a la misma temperatura durante 1 h. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta TA y se agitó adicionalmente durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta -50 °C y se extinguió con disolución de sulfato de sodio saturada lentamente y se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta TA y se extrajo con acetato de etilo (2x 100 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía Combiflash (columna de SiÜ2 Redisep® de 40 g, eluyendo con el 10 %-30 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto deseado (1,2 g) como un líquido amarillo pálido. CL/EM: m/z = 358,4 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,27 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,83 - 3,49 (m, 2H), 1,08 - 0,77 (m, 2H), 0,03 - 0,16 (s, 9H).

[Nota: No se determinó la naturaleza de la regioquímica SEM pero parece que es un regioisómero individual en este caso y para los derivados relevantes a continuación].

(5-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carbaldehído (prod. int. 12g)

A una disolución de (5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)metanol (1,20 g, 3,35 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (2,84 g, 6,70 mmol) a 0-5 °C y se agitó la suspensión resultante a la misma temperatura durante 1 h y se permitió que se calentara hasta TA y se agitó durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, se lavó con DCM (3 * 50 ml) y se lavó la disolución de filtrado combinada con hidróxido de sodio acuoso al 10 % (3 * 50 ml), agua (2 * 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1,0 g) como un líquido amarillo pálido. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 10,30 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 3,91 - 3,40 (m, 2H), 1,10 - 0,64 (m, 2H), -0,16 (s, 9H).

N-((5-Bromo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int. 12h)

A una disolución agitada de 5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carbaldehído (900,0 mg, 2,53 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió 2-metilpropano-2-sulfinamida (337 mg, 2,78 mmol) y CuSO4.5H2O (806 mg, 5,05 mmol) y se agitó a TA durante 48 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, se lavó con DCM (2 x 50 ml) y se lavó el filtrado combinado con agua (2x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el material en bruto resultante mediante cromatografía Combiflash (columna de SiO2 Redisep® de 24 g, eluyendo con el 0 %-30 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1,0 g, sólido amarillo pálido). Tiempo de retención de CL/EM = 1,54 min y 1,66 min (56:28); m/z = 459,4 [M+H]+. ACQUITY BEH C18 (3 X 50) mm, 1,7 pm; velocidad de flujo: 0,7 ml/min; fase móvil A: NH4OAc 5 mmol en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: NH4OAc 5 mmol en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 1 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 90 % de B; detección: UV a 220 nm.

1H-RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 8,89 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 5,80 (m, 2H), 3,62 - 3,57 (m, 2H), 1,19 (s, 9H), 1,10 - 0,64 (m, 2H), -0,136 (s, 9H).

N-(1-(5-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil) etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int. 12i)

A magnesio (0,095 g, 3,92 mmol) en dietil éter (5 ml) se le añadió 1-(bromometil)-3,5-difluorobenceno (0,507 ml, 3,92 mmol) gota a gota a lo largo de 15 min a TA y se agitó la mezcla durante 1 h para proporcionar reactivo de Grignard. A una disolución agitada de N-((5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (900 mg, 1,959 mmol) en dietil éter (20 ml) a -20 °C se le añadió gota a gota el reactivo de Grignard anterior y se agitó a la misma temperatura durante 10 min. Entonces se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta TA y se agitó durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C, se extinguió con disolución de NH4Cl saturada y se extrajo con acetato de etilo (2 x100 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua (2x50 ml) y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto como un líquido marrón. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía Combiflash (columna de SiO2 Redisep® de 40 g, eluyendo con el 5-30 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1,0 g). Tiempo de retención de CL/EM = 1,77 min m/z = 587,4 [M+H]+. ACQUITY BEH C18 (3 X 50) mm, 1,7 pm; velocidad de flujo: 0,7 ml/min; fase móvil A: NH4OAc 5 mmol en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: NH4OAc 5 mmol en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 1 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 90 % de B; detección: UV a 220 nm.

1-(5-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-amina (prod. int. 12j)

A una disolución agitada de N-(1-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,20 g, 2,04 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió HCI 4 M en 1,4-dioxano (2,5 ml, 10 mmol) y se agitó a TA durante 2 h. Se eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida y se trató el residuo con éter y se evaporó dos veces para proporcionar el compuesto del título como sal de HCl (600 mg), que se procesó directamente a la siguiente etapa sin purificación. Tiempo de retención de CL/EM = 1,66 min; m/z = 483,5 [M+H]+. ACQUITY BEH C18 (3 X 50) mm, 1,7 pm; velocidad de flujo: 0,7 ml/min; fase móvil A: NH4OAc 5 mmol en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: NH4OAc 5 mmol en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 1 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 90 % de B; detección: UV a 220 nm. [Nota: No se determinó la naturaleza de la constitución regioquímica SEM].

(1 -(5-Bromo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2-(3, 5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 12k-E1 y prod. int. 12k-E2 (cada uno es un enantiómero individual))

A una disolución de 1-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-amina, HCl (1,30 g, 1,296 mmol) en DCM (40 ml) se le añadió Et3N (0,45 ml, 3,24 mmol) y BOC2O (0,36 ml, 1,56 mmol) y se agitó la disolución de color rojo pálido resultante a TA durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (2 x 20 ml), se lavó con agua (2 * 10 ml), salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Entonces se purificó el producto en bruto mediante cromatografía Combiflash (columna de SiO2Redisep® de 24 g, eluyendo con el 5 %-10 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (160 mg). Se separaron los enantiómeros individuales mediante SFC quiral (columna: Whelk-01 (R,R) (250 X 21) mm, C02 = 75 %; codisolvente = 25 % de DEA al 0,2 % en IPA; capacidad de carga/inyección= 5 mg/1,5 ml; temp. de la columna 30,0 °C, CO2 velocidad de flujo: 70,0 g/min; contrapresión = 100 bar; detectado a 220 n.m.

Prod. int. 12k-E1 (primer enantiómero en eluir; tiempo de retención, 2,80 min): CL/EM: m/z = 583,9 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,49 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 6,86 (d, J=7,0 Hz, 2H), 6,79 (d, J=9,5 Hz, 2H), 5,98 - 5,82 (m, 2H), 5.62 (s. a., 1H), 3,70 (t, J=8,0 Hz, 2H), 3,30 - 3,19 (m, 1H), 2,99 (dd, J=13,6, 9,0 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,01 - 0,78 (m, 2H), -0,17 (s, 9H).

Prod. int. 12k-E2 (segundo enantiómero en eluir; tiempo de retención, 4,5 min): CL/EM: m/z = 583,9 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,49 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 6,86 (d, J=7,0 Hz, 2H), 6,79 (d, J=9,5 Hz, 2H), 5,98 - 5,82 (m, 2H), 5.62 (s. a., 1H), 3,70 (t, J=8,0 Hz, 2H), 3,30 - 3,19 (m, 1H), 2,99 (dd, J=13,6, 9,0 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,01 - 0,78 (m, 2H), -0,17 (s, 9H).

(1-(5-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 12l (enantiómero individual como mezcla de atropisómeros))

A una disolución de (1-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 12k-E1,80,0 mg, 0,137 mmol)) en 1,4-dioxano (2 ml) en un vial de microondas se le añadió N-(4-cloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (106 mg, 0,274 mmol), bicarbonato de sodio (69 mg, 0,82 mmol) y se desgasificó la mezcla con nitrógeno durante 2 min. Se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (6,7 mg, 0,082 mmol) y se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 135 °C y se agitó durante 1 h en un sintetizador de microondas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se extrajo con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el material en bruto resultante mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (160 mg) como mezcla de atropisómeros. Tiempo de retención de CL/EM = 1,42 min y 1,56 min; m/z = 760,5 [M-H]. ACQUITY ACQUTTY BEH C18 (3 X 50) mm, 1,7 gm; velocidad de flujo: 0,7 ml/min; fase móvil A: NH4OAc 5 mmol en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: NH4OAc 5 mmol en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 1 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 90 % de B; detección: UV a 220 nm.

Clorhidrato de N-(7-(6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 12m)

A una disolución agitada de (1-(5-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 121, 100 mg, 0,092 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (1,0 ml, 33 mmol) gota a gota a 0 °C. Se permitió que la disolución resultante se calentara hasta TA y se agitó durante 6 h. Entonces se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (70 mg, sal de HCl) que se procesó directamente a la siguiente etapa sin ninguna purificación. Tiempo de retención de CL/EM = 0,84 min, 1,03 min; m/z = 530,1 [M-H]. ACQUITY BEH C18 (2,1 X 50) mm, 1,7 pm; velocidad de flujo: 1,1 ml/min; fase móvil A: TFA al 0,1 % en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: TFA al 0,1 % en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 0 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,6 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 90 % de B; detección: UV a 220 nm.

N-(1-(5-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplos 6.1 & 6.2 (cada uno es un diastereómero homoquiral que se observó que era una mezcla de atropisómeros)

A una disolución agitada de clorhidrato de N-(7-(6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 12m, 8,0 mg) en Dc M (2 ml) se le añadió ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (3,5 mg, 0,013 mmol), HATU (5,3 mg, 0,014 mmol) y se agitó la disolución resultante a tA durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó el producto en bruto resultante mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (15 mg) como una mezcla de atropisómeros (7:3 ratio). Tiempo de retención de CL/EM = 2,69 min, 2,86 min; m/z = 776,0 [M-H]. KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, 2,6 pm; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: HCO2NH410 mM en el 98 % de agua/el 2 % de ACN; fase móvil B: HCO2NH410 mM en el 2 % de agua/el 98 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 min, luego mantenimiento 0,5 min al 100 % de B con velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. Tiempo de retención de HPLC = 15,18 y 15,74 min; X-Bridge Phenyl (4,6 X 150) mm, 3,5 pm; velocidad de flujo 1 ml/min; fase móvil A: TFA al 0,05 % en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: TFA al 0,05 % en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 10 % de B al 100 % de B a lo largo de 25 min, luego mantenimiento durante 5 min al 100 % de B; detección: UV a 254 y 220 nm.

Se preparó el ejemplo 6.2, una mezcla de atropisómeros (razón 7:3), a partir del prod. int. 12k-E2 de manera similar al ejemplo 6.1. Tiempo de retención de CL/EM = 2,41 y 2,55 min; m/z = 776,0 [M-H]-. KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, 2,6 pm; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: HCO2NH410 mM en el 98 % de agua/el 2 % de ACN; fase móvil B: HCO2NH410 mM en el 2 % de agua/el 98 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 min, luego mantenimiento 0,5 min al 100 % de B con velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

2,3-Dibromopiridin-4-amina (prod. int. 13a)

A una disolución agitada de 2-bromopiridin-4-amina (2,00 g, 11,6 mmol) en ácido acético (20 ml) se le añadió NBS (2,057 g, 11,56 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía Combiflash (columna de SiO2 Redisep® de 40 g, eluyendo con el 22 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1,4 g) como un sólido blanquecino. CL/EM: m/z = 251,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,92 (d, J = 3,60 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 4,84 (s.a., 2H).

2,3-Dibromo-5-nitropiridin-4-amina (prod. int. 13b)

A una disolución agitada de 2,3-dibromopiridin-4-amina (1,4 g, 5,56 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (12 ml, 225 mmol) se le añadió nitrato de potasio (0,674 g, 6,67 mmol) a -5 °C y se agitó la mezcla de reacción resultante a TA durante 16 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua fría (50 ml) y se filtró el precipitado amarillo y se secó a vacío. Al sólido amarillo se le añadió H2SO4 conc. (10 ml) a - 5 °C y se agitó a 90 °C durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se extinguió con hielo y se filtró el producto y se secó para proporcionar el compuesto del título (1,1 g) como un sólido amarillo. CL/EM: m/z = 296,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,82 (s, 1H), 8,11 (muy s.a., 2H).

5,6-Dibromopiridin-3,4-diamina (prod. int. 13c)

A una disolución agitada de 2,3-dibromo-5-nitropiridin-4-amina (6,00 g, 16,6 mmol) en etanol (120 ml) se le añadió cloruro de estaño (II) (19,16 g, 101 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 65 °C durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C, se basificó con disolución de NaOH al 10 % y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (4,8 g) como un sólido blanquecino. CL/EM: m/z = 266,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,39 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 5,04 (s, 2H).

6,7-Dibromo-1H-imidazo[4,5-c]piridina (prod. int. 13d)

A una disolución agitada de 5,6-dibromopiridin-3,4-diamina (0,500 g, 1,87 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió ortoformiato de trietilo (1,56 ml, 9,37 mmol) y trifluorometanosulfonato de iterbio (111) (5,8 mg, 9,4 pmol) y se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía Combiflash (columna de SiO2 Redisep® de 12 g, eluyendo con el 95 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (0,45 g) como un sólido blanquecino. CL/EM: m/z =276,1 [M+H]+. 1H-Rm N (300 MHz, DMSO-d6) 513,51 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,55 (s, 1H).

7-Bromo-6-vinil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (prod. int. 13e)

A una disolución agitada de 6,7-dibromo-1H-imidazo[4,5-c]piridina (0,50 g, 1,81 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió tributil(vinil)estaño (0,583 ml, 1,98 mmol), Pd(PPh3)4 (0,104 g, 0,090 mmol) y se purgó la mezcla de reacción con N2 durante 15 min y luego se agitó a 100 °C durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción para eliminar DMF, al residuo se le añadió agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se combinó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía Combiflash (columna de SiO2 Redisep® de 12 g, eluyendo con metanol al 4,5 % en cloroformo) para proporcionar el compuesto del título (0,25 g) como un sólido blanquecino. CL/EM: m/z = 224,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,34 (s.a., 1H), 8,88 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 16,8, 10,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 16,80 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 10,50 Hz, 1H).

7-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-vinil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (prod. int. 13f)

( r c g i o i s ó m c r o S E M )

A una disolución agitada de 7-bromo-6-vinil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (1,70 g, 7,59 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió NaH (0,36 g, 9,1 mmol) a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Se añadió SEM-Cl (1,48 ml, 8,35 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 2 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua enfriada con hielo (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía Combiflash (columna de SiO2 Redisep® de 24 g, eluyendo con acetato de etilo al 18 % en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título (2,1 g) como un sólido blanquecino (mezcla de regioisómeros). Tiempo de retención de CL/EM = 1,47 y 1,53 min, m/z = 354 [M+H]+. ACQUITY BEH C18 (3 X 50) mm, 1,7 pm; velocidad de flujo: 0,7 ml/min; fase móvil A: NH4OAc 5 mmol en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: NH4OAc 5 mmol en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 1 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 90 % de B; detección: UV a 220 nm.

7-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carbaldehído (prod. int. 13g)

(regioisómero SEM )

Una disolución agitada de 7-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6-vinil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (4,00 g, 11,29 mmol) en metanol (50 ml) y DCM (50 ml) se purgó con gas ozono a -78 °C durante 30 min. Se añadió sulfuro de dimetilo (1,67 ml, 22,6 mmol) a -78 °C y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción para eliminar los compuestos volátiles y se trató el residuo con DCM (100 ml) y se lavó con agua (3 x 100 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (2,5 g, sólido gomoso marrón) como una mezcla de regioisómero SEM. Se llevó el compuesto en bruto como tal a la siguiente etapa sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL/EM = 1,21 y 1,25 min, m/z = 356,4 [M+H]+. ACQUITY BEH C18 (3 X 50) mm, 1,7 pm; velocidad de flujo: 0,7 ml/min; fase móvil A: NH4OAc 5 mmol en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: Nh 4o Ac 5 mmol en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 1 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 90 % de B; detección: UV a 220 nm.

N-((7-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int. 13h)

A una disolución agitada de 7-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carbaldehído (4,00 g, 11,23 mmol) en DCM (60 ml) se le añadió 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,50 g, 12,35 mmol), sulfato de cobre (II) (3,58 g, 22,45 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (100 ml), se filtró a través de Celite y se concentró el filtrado. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía Combiflash (columna de SiO2 Redisep® de 40 g, eluyendo con metanol al 6 % en cloroformo) para proporcionar el compuesto del título (3,5 g) como un sólido gomoso blanquecino. Tiempo de retención de CL/EM = 1,36 min, m/z = 459,4 [M+H]+. ACQUITY BEH C18 (3 X 50) mm, 1,7 pm; velocidad de flujo: 0,7 ml/min; fase móvil A: NH4OAc 5 mmol en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: NH4OAc 5 mmol en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 1 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 90 % de B; detección: UV a 220 nm. [Nota: aunque se observó un solo pico en el análisis de CL/EM, no era evidente si la muestra contenía un regioisómero SEM o no. Además, la disposición de SEM para el isómero dominante, aunque intrascendente en última instancia, no se estableció].

N-((7-(Benzo[d]tiazol-5-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int. 13i)

A una disolución agitada de N-((7-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,65 g, 1,42 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol (0,48 g, 1,84 mmol) y K2CO3 (0,59 g, 4,24 mmol) y se purgó la mezcla de reacción con N2 durante 15 min. Se añadió Pd(PPh3)a (0,098 g, 0,085 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 100 °C y se agitó durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción para eliminar DMF, se trató el residuo con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía Combiflash (columna de SiO2 Redisep® de 40 g, eluyendo con metanol al 5 % en cloroformo) para proporcionar el compuesto del título (0,80 g) como un sólido marrón. Tiempo de retención de CL/EM = 1,45 min, m/z = 514,6 [M+H]+. ACQUITY BEH C18 (3 X 50) mm, 1,7 gm; velocidad de flujo: 0,7 ml/min; fase móvil A: NH4OAc 5 mmol en el 95 % de agua/el 5 % de Ac N; fase móvil B: NH4OAc 5 mmol en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 1 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 90 % de B; detección: UV a 220 nm. [Nota: aunque se observó un solo pico en el análisis de CL/EM, no era evidente si la muestra contenía un regioisómero SEM o no. Además, la disposición de SEM para el isómero dominante, aunque intrascendente en última instancia, no se estableció].

N-(1-(7-(Benzo[d]tiazol-5-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int. 13j)

A una mezcla agitada de virutas de magnesio (0,047 g, 1,95 mmol) en dietil éter (5 ml) se le añadió 1-(bromometil)-3,5-difluorobenceno (0,252 ml, 1,946 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a tA durante 1 h para proporcionar el reactivo de Grignard. A una disolución agitada de N-((7-(benzo[d]tiazol-5-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,5 g, 0,97 mmol) en dietil éter (20 ml) a -30 °C se le añadió gota a gota el reactivo de Grignard preparado anteriormente y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 6 h. Se extinguió la mezcla de reacción con disolución de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título en bruto (0,90 g) como un sólido gomoso marrón. Se llevó el compuesto en bruto como tal a la siguiente etapa sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL/EM = 1,69 min, m/z = 642,6 [M+H]+. ACQUITY BEH C18 (3 X 50) mm, 1,7 gm; velocidad de flujo: 0,7 ml/min; fase móvil A: NH4OAc 5 mmol en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: NH4OAc 5 mmol en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 1 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 90 % de B; detección: UV a 220 nm. [Nota: aunque se observó un solo pico en el análisis de CL/EM, no era evidente si la muestra contenía un regioisómero SEM o no. Además, la disposición de SEM para el isómero dominante, aunque intrascendente en última instancia, no se estableció].

1-(7-(Benzold]tiazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (prod. int. 13k)

A una disolución de N-(1-(7-(benzo[d]tiazol-5-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,80 g, 1,25 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (5,2 ml, 24 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 6 h. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el compuesto en bruto mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (0,08 g) como un sólido blanquecino. Tiempo de retención de CL/EM = 0,70 min; m/z = 408,2 [M+H]+. ACQUITY BEH C18 (2,1 X 50) mm, 1,7 pm; velocidad de flujo: 1,1 ml/min; fase móvil A: TFA al 0,1 % en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: TFA al 0,1 % en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 0 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,6 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 90 % de B; detección: UV a 220 nm. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,50 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,46 (s.a., 3H), 8,42 (s, 1H), 8,26 (d, J=8 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,29 (d, J=6 Hz, 2H), 4,57 (s.a., 1H), 3,18 (m, 2H).

N-(1-(7-(Benzo[d]tiazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(3.5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (ejemplos 7.1 y 7.2 cada uno es un diastereómero individual)

A una disolución agitada de 1-(7-(benzo[d]tiazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (60 mg, 0,15 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió ácido 2-((3bR,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (38,9 mg, 0,147 mmol), DIp Ea (0,026 ml, 0,15 mmol), HATU (56 mg, 0,15 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 6 h. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el compuesto en bruto mediante HPLC de fase inversa seguido por SFC quiral (Chiralpak IA (250 X 21) mm, 5 um; codisolvente, 30 % de (DEA al 0,2 % en IPA); temperatura de la columna. 30 °C; capacidad de carga/inyección, 10 mg/ml; flujo total, 70 g/min; contrapresión, 100 bar; detección por UV, 254 nM) para proporcionar dos diastereómeros.

Ejemplo 7.1 (11 mg, primer diastereómero en eluir, tiempo de retención de 3,0 min). CL/EM: m/z = 654,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 59,29 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,15 (s.a., 1H), 7,79 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,70 (t, J = 54,8,1H), 6,60 (m, 1H), 6,25 (s.a., 2H), 5,44 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,18-3,02 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,36-1,31 (m, 1H), 0,99-0,91 (m, 1H).

Ejemplo 7.2 (12 mg, segundo diastereómero en eluir, tiempo de retención de 3,8 min). CL/EM: m/z = 654,1 [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,46 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,87 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,79 (s.a., 1H), 7,26 (s.a., 1H), 6,70 (t, J = 54,8, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,26 (s.a., 2H), 5,22 (m, 1H), 4,74 (dd, J=10,8, 6,4 Hz, 2H), 3,16-3,04 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,43-1,31 (m, 1H), 1,12-1,08 (m, 1H).

N-(1-(7-Bromo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(3,5-diftuorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int. 14a)

A una disolución agitada de magnesio (0,476 g, 19,59 mmol) en dietil éter (5 ml) se le añadió 1-(bromometil)-3,5-difluorobenceno (2,53 ml, 19,59 mmol) a TA y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 hora para proporcionar el reactivo de Grignard. A una disolución agitada de N-((7-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,50 g, 3,26 mmol) en dietil éter (300 ml) a -20 °C se le añadió lentamente gota a gota el reactivo de Grignard preparado anteriormente y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 h. Se extinguió la mezcla de reacción con disolución de cloruro de amonio (100 ml) y se extrajo el producto con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título en bruto (2,5 g), sólido gomoso marrón como mezcla de diastereómeros con grupo SEM en diferentes átomos de nitrógeno. Se llevó el compuesto en bruto como tal a la siguiente etapa sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL/EM = 1,46, 1,51, 1,59 y 1,66 min; m/z = 587,4 [M+H]+. ACQUITY BEH C18 (3 X 50) mm, 1,7 pm; velocidad de flujo: 0,7 ml/min; fase móvil A: NH4OAc 5 mmol en el 95 % de agua/el 5 % de ACN; fase móvil B: NH4OAc 5 mmol en el 5 % de agua/el 95 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 1 min, luego mantenimiento durante 0,6 min al 90 % de B; detección: UV a 220 nm.

1-(7-Bromo-1H-imidazo[4, 5-c]piridin-6-il)-2-(3, 5-difluorofenil)etanamina (prod. int. 14b-E1 y prod. int. 14b-E2 (cada uno es un enantiómero individual)

A una disolución agitada de N-(1-(7-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,500 g, 0,851 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadió HCl en 1,4-dioxano (4 M, 5 ml, 0,851 mmol) a TA y se agitó la mezcla de reacción durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el producto en bruto mediante HPLC de fase inversa. Se separaron los enantiómeros individuales mediante SFC quiral (Chiralpak AS-H (250 X 30)mm, 5u, codisolvente DEA al 0,2 % en IPA, temperatura de la columna =30 °C, % de CO2: 80 %, % de codisolvente: 20 % de (DEA al 0,2 % en IPA), flujo total: 120,0 g/min, contrapresión: 100 bar, absorbancia de UV: 254 nm) para proporcionar los dos enantiómeros.

Prod. int. 14b-E1 (100 mg, primer isómero en eluir, sólido blanquecino). Tiempo de retención de SFC quiral = 2,87 min, CL/EM: m/z = 353,3 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 8,89 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 6,69 (tt, J=2,26, 9,29 Hz, 1H), 6,57-6,65 (m, 2H), 5,13 (s, 1H), 3,34-3,40 (m, 1H), 3,04-3,19 (m, 2H).

Prod. int. 14b-E2 (100 mg, segundo isómero en eluir, sólido blanquecino). Tiempo de retención de SFC quiral = 6,63 min.

7-Bromo-6-(1 -((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -carboxilato de terc-butilo (prod. int. 14c (un enantiómero individual))

A una disolución agitada de 1-(7-bromo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-amina (prod. int. 14b-E 1,0,200 g, 0,566 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió t Ea (0,158 ml, 1,133 mmol) y Boc2O (0,263 ml, 1,133 mmol) a TA y se agitó la mezcla de reacción durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía Combiflash (columna de SiO2 Redisep® de 120 g, eluyendo con el 20 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (0,22 g) como un sólido blanquecino. CL/EM: m/z = 553,4 [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 9,24 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 6,73-6,81 (m, 3H), 5,63 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,02-3,09 (m, 2H), 1,76 (s, 9H), 1,32 (s, 9H).

(1-(7-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 14d-A1 y prod. int. 14d-A2)

A una disolución agitada de 7-bromo-6-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (prod. int. 14c, 0,25 g, 0,452 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se le añadió N-(4-cloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indaazol-3-il)metanosulfonamida (0,348 g, 0,903 mmol) y carbonato de sodio (0,072 g, 0,678 mmol) en agua (2 ml) a TA y se purgó la mezcla de reacción con N2 durante 15 min, se añadió (CysP)2PdCh (0,017 g, 0,023 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 135 °C durante 2 h en un sintetizador de microondas. Se concentró la mezcla de reacción, al residuo se le añadió agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se separaron los atropisómeros individuales mediante HPLC prep. (XBridge phenyl (250* 19) mm, 5 gm; velocidad de flujo 15 ml/min; fase móvil A: acetato de amonio 10 mM en agua; fase móvil B: acetonitrilo:metanol (1:1); gradiente: tiempo (min)/% de B 0/30, 12/60, 18/70; detección: UV a 220 nm).

Prod. int.-14d-A1 (tiempo de retención 16,4 min, 80 mg, sólido blanquecino). CL/EM: m/z = 632,0 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 9,15 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,45 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,03-3,08 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,41(s, 9H).

Prod. int.-14d-A2 (tiempo de retención 17,6 min, 80 mg, sólido blanquecino). CL/EM: m/z = 632,2 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) ó ppm 9,17 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,17-7,19 (m, 2H), 6,76 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 14,40 Hz, 2H), 5,65 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,03-3,08 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).

N-(7-(6-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int.-14e)

A una disolución agitada de (1-(7-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int.-14d-A1, 0,060 g, 0,095 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (2,0 ml, 8,0 mmol) a TA y se agitó durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción para proporcionar la sal de HCl del compuesto del título (0,045 g) como un sólido blanquecino. CL/EM: m/z = 532,3 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 9,27 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,46-7,54 (m, 1H), 7,37-7,46 (m, 1H), 6,72 (t, J=9,04 Hz, 1H), 6,42 (d, J=6,53 Hz, 2H), 4,54 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,11-3,23 (m, 1H), 2,71 (s, 3H).

N-(1-(7-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1 -il)acetamida

(ejemplos 7.3, 7.4, 7.5 y 7.6)

A una disolución agitada de N-(7-(6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida/HCl (0,030 g) en CH2Cl2 (4 ml) se le añadió hAt U (0,026 g, 0,068 mmol), DIPEA (0,020 ml, 0,113 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (0,015 g, 0,056 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el compuesto en bruto mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el ejemplo 7.3 (17 mg) como un sólido blanquecino. Tiempo de retención de CL/EM = 2,41 min, m/z = 778,0 [M+H]-, KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, 2,6 gm; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: HCOOH al 0,1 % en el 98 % de agua/el 2 % de ACN; fase móvil B: Hc Oo H al 0,1 % en el 2 % de agua/el 98 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 min, luego mantenimiento 0,5 min al 100 % de B con velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 9,14 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 6,72 (t, J=54 Hz, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,38 (d, J=6,53 Hz, 2H), 5,35 (dd, J=5,52, 9,54 Hz, 1H), 4,78 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,42-2,52 (m, 2H), 1,31-1,42 (m, 1H), 1,02 (s. a., 1H).

Se sintetizó el ejemplo 7.4 a partir del prod. Int. 14d-A2 usando el mismo protocolo indicado para la síntesis del ejemplo 7.3. Tiempo de retención de CL/EM = 2,56 min, m/z = 778,0 [M+H]1, KIn Et IX XB-C18, (3 X 75) mm, 2,6 gm; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: HCOOH al 0,1 % en el 98 % de agua/el 2 % de ACN; fase móvil B: HCOOH al 0,1 % en el 2 % de agua/el 98 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 min, luego mantenimiento 0,5 min al 100 % de B con velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 9,18 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,11 (d, J=7,50 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,53 (t, J=54 Hz, 1H), 6,44 (t, J=6,25 Hz, 2H), 6,34 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,09 (t, J=7,25 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,27-3,31 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,09 (dd, J=6,63,13,13 Hz, 1H), 2,40-2,50 (m, 2H), 1,31-1,42 (m, 1H), 1,03 (s. a., 1H).

Se elaboró el prod. int. 14b-E2 de manera similar para proporcionar dos estereoisómeros más:

Ejemplo 7.5, tiempo de retención de CL/EM = 2,52 min, m/z = 778,1 [M+H]+, KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, 2,6 gm; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: HCo Oh al 0,1 % en el 98 % de agua/el 2 % de ACN; fase móvil B: hCo OH al 0,1 % en el 2 % de agua/el 98 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 min, luego mantenimiento 0,5 min al 100 % de B con velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección:

UV a 220 nm. 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 6 ppm 9,18 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,09-7,18 (m, 2H), 6,69 (t, J=54 Hz, 1H), 6,63 (m, 1H), 6,32 (d, J=6,50 Hz, 2H), 5,27 (dd, J=10,0, 5,75 Hz, 1H), 4,71 (m, 2H), 3,42 (dd, J=13,2, 10 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,11 (dd, J=14,0, 6,0 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 1,26-1,39 (m, 1H), 1,02 (m, 1H).

Ejemplo 7.6, tiempo de retención de CL/EM = 2,65 min, m/z = 778,1 [M+H]+, KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, 2,6 gim; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: HCOOH al 0,1 % en el 98 % de agua/el 2 % de ACN; fase móvil B: HCOOH al 0,1 % en el 2 % de agua/el 98 % de ACN; del 20 % de B al 100 % de B a lo largo de 4 min, luego mantenimiento 0,5 min al 100 % de B con velocidad de flujo 1,5 ml/min; detección:

UV a 220 nm. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 6 ppm 9,19 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,11 (d, J=7,53 Hz, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,69 (t, J=54 Hz, 1H), 6,45 (d, J=6,02 Hz, 2H), 6,32 (d, J=7,53 Hz, 1H), 5,03-5,12 (m, 1H), 4,67-4,75 (s, 2H), 3,39-3,52 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,12-3,17 (s, 3H), 3,07-3,12 (m, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,35-1,43 (m, 1H), 1,03 (m, 1H).

N-((3-Bromoquinolin-2-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int. 15a)

Se añadió sulfato de cobre (II) (702 mg, 4,40 mmol) a una disolución agitada de 3-bromoquinolin-2-carbaldehído (519 mg, 2,20 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (293 mg, 2,42 mmol) en DCM (20 ml) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (60 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). Se lavó el componente orgánico con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante Biotage Horizon (40 g de SiO2, el 25-50 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (703 mg) como un sólido blanquecino. CL-EM: m/z = 338,9, 340,9 (1:1) [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, CDCla) 69,19 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,26 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,82 (dtd, J=8,4, 3,6, 1,3 Hz, 2H), 7,71 - 7,64 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).

N-(1-(3-Bromoquinolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int. 15b)

Se añadió gota a gota 1-(bromometil)-3,5-difluorobenceno (0,54 ml, 4,1 mmol) a lo largo de 10 min a una mezcla agitada de magnesio (101 mg, 4,14 mmol) en dietil éter (6 ml) bajo nitrógeno. Se agitó la disolución de reacción durante 1,5 h y luego se añadió gota a gota a una disolución agitada de N-((3-bromoquinolin-2-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (703 mg, 2,07 mmol) en THF (16 ml) a -78 °C. Entonces se permitió que la mezcla de reacción llegara a ta, se agitó durante 3 h, se extinguió con NH4Cl (ac.) sat. y se extrajo con EtOAc. Se lavó el componente orgánico con agua y salmuera y luego se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. Se purificó el material en bruto mediante Biotage Horizon (40 g de SiO2, el 20-80 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (860 mg) como una mezcla 1:3 de diastereómeros. Tiempo de retención de CL/EM = 1,39 y 1,44 min; m/z = 466,9, 468,9 (1:1) [M+H]+. (Columna: Water Aquity BEH C18 2,1 x 50 mm 1,7 gm disolvente A = agua/TFA al 0,05 %. Disolvente B = acetonitrilo/TFA al 0,05 %. Velocidad de flujo = 0,8 ml/min. % inicial de B = 2. % final de B = 98. Tiempo de gradiente = 1,5 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos al 98 % de B. Longitud de onda = 220 nm). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) 68,41 (s, 0,33H), 8,35 (s, 1H), 8,08 - 8,00 (m, 1,33H), 7,81 - 7,72 (m, 2,66H), 7,63 - 7,55 (m, 1,33H), 6,85 -6,81 (m, 0,66H), 6,74 - 6,64 (m, 2,33H), 6,64 - 6,58 (m, 1H), 5,61 (d, J=8,2 Hz, 0,33H), 5,41 - 5,33 (m, 1H), 5,25 (ddd, J=9,7, 8,2, 3,7 Hz, 0,33H), 4,75 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,50 (dd, J=13,5, 7,2 Hz, 1H), 3,38 - 3,25 (m, 1,33H), 2,87 - 2,76 (m, 0,33H), 1,21 (s, 3H), 1,17 (s, 9H).

(R)-(1-(3-Bromoquinolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 15c-E1 y prod. int. 15c-E2 (cada uno es un enantiómero individual))

Se añadió una disolución de HCl 4 M (0,23 ml, 7,5 mmol) en dioxano a una disolución agitada de N-(1-(3-bromoquinolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (350 mg, 0,75 mmol) en MeOH (2 ml) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 3 h. Se concentró la mezcla de reacción bajo una corriente de nitrógeno. Se combinó el residuo con dicarbonato de di-terc-butilo (196 mg, 0,899 mmol) y DCM (3 ml), se agitó y se trató con TEA (0,26 ml, 1,9 mmol) y DCM adicional (~2 ml) y luego se agitó a ta durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y EtOAc. Se separaron las fases y se lavó el componente orgánico con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante Biotage Horizon (el 10-30 % de EtOAc/hexanos, 24 g de SiO2) para proporcionar una mezcla racémica del compuesto del título (287 mg). Tiempo de retención de CL-EM = 1,56 min; m/z = 463,0, 465,0 (1:1) [M+H]+. (Columna: Water Aquity BEH C18 2,1 x 50 mm 1,7 pm. Disolvente A = agua/TFA al 0,05 %. Disolvente B = acetonitrilo/TFA al 0,05 %. Velocidad de flujo = 0,8 ml/min. % inicial de B = 2. % final de B = 98. Tiempo de gradiente = 1,5 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos al 98 % de B. Longitud de onda = 220 nm). 1H-RMN (500 MHz, metanol-d4) 58,60 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,90 (d. a., J=8,2 Hz, 1H), 7,82 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 6,95 - 6,74 (m, 3H), 5,62 (dd. a., J=8,6, 5,0 Hz, 1H), 4,60 (s. a., 1H), 3,01 (dd, J=13,6, 9,1 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H).

Entonces se separaron los enantiómeros usando una Jasco Prep (Columna: Lux Amylose-2, 21 x 250 mm, 5mm. Fase móvil: el 5 % de IPA/el 95 % de CO2. Presión: 100 bar. Temperatura: 40 °C. Velocidad de flujo: 80 ml/min. UV: 238 nm. Inyección: 0,5 ml (~12 mg/ml en EtOH:CHCh (1:1)) apilado a 8,00'. Recogida de fracciones: Pendiente y nivel -flujo de compensación = 7 ml/min de EtOH) para proporcionar:

Prod. int. 15c-E1 (primer enantiómero en eluir, 120 mg): ventana del pico 1:4,50' - 7,00'. Prod. int. 15c-E2 (segundo enantiómero en eluir, 118 mg): ventana del pico 2: 6,50' - 8,50'. Este enantiómero proporcionó el producto final más activo.

(1-(3-(4-Cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)quinolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 15d)

Se burbujeó nitrógeno a través de una suspensión de (S)-(1-(3-bromoquinolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 15c-E2, 74 mg, 0,16 mmol) y N-(4-cloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (77 mg, 0,199 mmol) en dioxano (2,7 ml) y bicarbonato de sodio 1 M (1,0 ml, 1,0 mmol) durante 1 minuto. Entonces se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (13 mg, 0,016 mmol) a la mezcla de reacción, se selló el recipiente de reacción y luego se calentó a 140 °C durante 1 h con irradiación de microondas. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta ta, se filtró a través de Celite (lavando con EtOAc) y luego se repartió entre EtOAc y agua. Se extrajo el componente acuoso con EtOAc adicional y luego se lavaron los componentes orgánicos combinados con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. Se purificó entonces el residuo usando una Biotage Horizon (12 g de SiO2, el 10-50 % de EtOAc/hexanos, cargado sobre la columna con DCM) para proporcionar el compuesto del título (67 mg) como un vidrio ámbar y una mezcla 3:1 de atropisómeros. Tiempo de retención de CL-e M (atropisómero principal) = 1,41 min; m/z = 664,1 [M+Na]+. (Columna: Water Aquity BEH C182,1 x 50 mm 1,7 pm. Disolvente A = agua/TFA al 0,05 % . Disolvente B = acetonitrilo/TFA al 0,05 %. Velocidad de flujo = 0,8 ml/min. % inicial de B = 2. % final de B = 98. Tiempo de gradiente = 1,5 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos al 98 % de B. Longitud de onda = 220 nm).

N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)quinolin-3-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 15e)

Se añadió una disolución de HCl 4 M (0,52 ml, 2,1 mmol) en dioxano a una disolución agitada de (S)-(1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)quinolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (67 mg, 0,104 mmol) en MeOH (1,5 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad para proporcionar una sal de HCl del compuesto del título (74 mg) como una mezcla (1:1) de atropisómeros. Se usó el material sin purificación adicional. Tiempos de retención de CL-EM (mezcla 1:1 de atropisómeros) = 0,92 y 1,02 min; m/z = 542,1 [M+H]+ para cada pico. (Columna: Water Aquity BEH C182,1 x 50 mm 1,7 gm. Disolvente A = agua/TFA al 0,05 % Disolvente B = acetonitrilo/TFA al 0,05 %. Velocidad de flujo = 0,8 ml/min. % inicial de B = 2. % final de B = 98. Tiempo de gradiente = 1,5 minutos, luego un mantenimiento de 0,5 minutos al 98 % de B. Longitud de onda = 220 nm).

N-(1-(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)quinolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplos 8.1 y 8.2 (cada uno es un compuesto homoquiral individual que es una mezcla de atropisómeros)

Se añadió HATU (25 mg, 0,064 mmol) a una disolución agitada de una sal de HCl de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)quinolin-3-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (36 mg, 0,059 mmol) y ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (17 mg, 0,064 mmol) en d Mf (0,7 ml) y DIPEA (0,06 ml, 0,4 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante Id. Se filtró la reacción y se purificó mediante Hp LC preparativa (recogiendo ambos atropisómeros juntos) para proporcionar el ejemplo 8.1 (12,8 mg). Tiempos de retención de CL-EM (mezcla 1:3 de atropisómeros) = 2,24 y 2,36 min; m/z = 788,1 [M+H]+ para cada pico. (Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm. Disolvente A = acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %. Disolvente B = acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 3,0 minutos, luego un mantenimiento 0,75 minutos al 98 % de B. Detección: EM y UV (220 nm)). 1H-Rm N (500 MHz, metanol-d4) 58,29 - 8,27 (m, 1H), 8,24 (d, J=7,9 Hz, 0,3H), 8,17 (d, J=8,5 Hz, 0,7H), 8,01 - 7,96 (m, 1H), 7,91 - 7,86 (m, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 0,7H), 7,17 (d, J=7,3 Hz, 0,7H), 6,83 - 6,80 (m, 0,3H), 6,75 (d, J=7,3 Hz, 0,7H), 6,72 - 6,67 (m, 1,3H), 6,63 - 6,58 (m, 0,3H), 6,48 (d. a., J=5,8 Hz, 0,7H), 6,30 (d. a., J=6,1 Hz, 1,3H), 5,41 (dd, J=8,2, 6,1 Hz, 0,3H), 5,19 (t, J=6,9 Hz, 0,7H), 4,82 - 4,72 (m, 2H), 3,45 (dd, J=13,1, 8,5 Hz, 0,3H), 3,30 (s, 2H), 3,27 (s, 2H), 3,31 - 3,25 (m, 1H), 3,19 (dd, J=13,3, 6,6 Hz, 0,7H), 3,06 (dd, J=13,7, 6,1 Hz, 0,3H), 3,00 - 2,93 (m, 1,7H), 2,52 - 2,40 (m, 2H), 1,44 - 1,37 (m, 1H), 1,11 - 1,03 (m, 1H).

Se preparó el ejemplo 8.2 de manera similar a partir del prod. int. 15-E1. Tiempos de retención de CL-EM (mezcla 1:3,5 de atropisómeros) = 2,24 y 2,36 min; m/z = 788,1 [M+H]+ para cada pico. (Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm. Disolvente A = acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %. Disolvente B = acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 3,0 minutos, luego un mantenimiento 0,75 minutos al 98 % de B. Detección: EM y UV (220 nm)).

(S)-(2-(3,5-Difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)etil)carbamato de tercbutilo (prod. int. 16a)

Siguiendo un procedimiento de Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2006, 340, 281. A una disolución de ácido (S)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (prod. int. xx, 0,74 g, 2,46 mmol) en DCM (33 ml) se le añadió N-metilmorfolina (0,68 ml, 6,14 mmol) seguido por cloroformiato de isobutilo (0,65 ml, 4,91 mmol). La reacción incolora transparente se enfrió entonces hasta -20 °C (IPA, hielo seco). Entonces se añadió ácido 2-aminonicotínico (0,34 g, 2,46 mmol) y se permitió que la suspensión se calentara lentamente hasta temperatura ambiental a lo largo de 2 h a medida que se descongeló el baño frío. Se agitó la disolución rosa anaranjada brumosa 16 h. Entonces se calentó la mezcla de reacción a 45 °C durante 2 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiental, se filtró la reacción y se concentró el filtrado a vacío. Se llevó el producto de adición en bruto a DCM (25 ml) y se enfrió hasta -20 °C (IPA, hielo seco). Se añadió 4-metoxianilina (0,30 g, 2,46 mmol) y se permitió que la reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiental a lo largo de 2 h a medida que se descongeló el baño frío. Después de 20 h, se lavó la reacción con HCl 1 N, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Entonces se secó la fase de DCM (Na2SO4) y se concentró a vacío. Entonces se llevó el producto intermedio en bruto a DCM (100 ml). Se añadió N-metilmorfolina (0,32 ml, 2,95 mmol) y entonces se enfrió la reacción hasta -20 °C (IPA, hielo seco). Se añadió cloroformiato de isobutilo (0,39 ml, 2,95 mmol). Se permitió que la reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiental a largo de 2 h a medida que se descongeló el baño frío y luego se agitó 4 d. Se lavó la reacción con HCl 1 N, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Entonces se secó la fase de DCM (Na2SO4) y se concentró a vacío. Se llevó el producto en bruto a una cantidad mínima de DCM y se añadieron hexanos. Se filtró el sólido tostado para proporcionar el producto (0,090 g). Se concentró el filtrado a vacío y se purificó el producto en bruto resultante mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice para dar un sólido blanco (0,20 g). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 59,10 - 8,90 (m, 1H), 8,61 - 8,48 (m, 1H), 7,60 (dd. a., J= 5,8, 2,4 Hz, 3H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 2H), 7,11 - 6,99 (m, 1H), 6,49 (d. a., J = 6,8 Hz, 2H), 4,41 (t. a., J = 8,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,04 (d. a., J = 12,6 Hz, 1H), 2,92 - 2,82 (m, 1H), 1,27 (s, 9H). CL/EM (M+H)+: 509,10.

(S)-2-(1 -Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3-(4-metoxifenil)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, sal de clorhidrato (prod. int. 16b)

Se llevó (S)-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)etil)carbamato de tercbutilo (80 mg, 0,157 mmol) a HCl 4 N en dioxano y se agitó durante 2 h. Entonces se concentró la reacción bajo una corriente de nitrógeno. Se filtró el producto en bruto para proporcionar el producto (80 mg). CL/EM (M+H)+: 409,15.

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)etil)acetamida (ejemplo 9.1)

A una disolución de (S)-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3-(4-metoxifenil)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, sal de clorhidrato (40 mg), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-clopirazol-1-il)acético (31 mg, 0,116 mmol) y DIPEA (0,044 ml, 0,249 mmol) en DMF (0,9 ml) se le añadió HATU (44 mg, 0,116 mmol). Se agitó la reacción durante 2 h, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el producto (12,8 mg). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-CÍ6) 59,22 (d. a., J = 2,6 Hz, 1H), 9,04 (s. a., 1H), 8,54 (d. a., J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 1H), 7,32 (d. a., J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,13 (dd. a., J = 8,3, 2,8 Hz, 1H), 7,03 (s. a., 1H), 7,01 - 6,82 (m, 1H), 6,52 (d. a., J = 5,5 Hz, 2H), 4,84 - 4,63 (m, 3H), 3,89 - 3,81 (m, 3H), 3,19 (d. a., J = 13,9 Hz, 1H), 2,87 (dd. a., J = 13,6, 10,6 Hz, 1H), 1,41 -1,31 (m, 1H), 1,24 (s. a., 2H), 0,90 (s. a., 1H). CL/EM (M+H)+: 655,2.

(S)-N-(2-(3,5-Difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (ejemplo 9.2)

A una disolución de (S)-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3-(4-metoxifenil)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, sal de clorhidrato (40 mg), ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético (24 mg, 0,116 mmol) y DIPeA (0,044 ml, 0,249 mmol) en DMF (0,9 ml) se le añadió HATU (44 mg, 0,116 mmol). Se agitó la reacción durante 2 h, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el producto (11,4 mg). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-tá) 510,48 (s. a., 1H), 9,03 (s. a., 1H), 8,82 (d. a., J = 6,6 Hz, 1H), 8,53 (d. a., J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,29 (d. a., J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 - 6,93 (m, 3H), 6,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,58 - 6,45 (m, 3H), 4,66 - 4,56 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,45 - 3,41 (m, 2H), 3,16 (d. a., J = 13,6 Hz, 1H), 2,95 - 2,87 (m, 1H). CL/EM (M+H)+: 582,1.

Los ejemplos 10.1 a 10.38 se prepararon adaptando los procedimientos descritos anteriormente con los reactivos específicos necesarios para obtener productos con los patrones de sustitución modificados.

Ejemplos 10.39 y 10.40:

(S)-(2-(3,5-Difluorofenil)-1-(4-oxo-4H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 17a)

Siguiendo un procedimiento de Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2006, 340, 281. A una disolución de ácido (S)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (1,0 g, 3,32 mmol) en DCM (44 ml) se le añadió N-metilmorfolina (0,84 ml, 8,30 mmol) seguido por cloroformiato de isobutilo (0,91 ml, 6,64 mmol). La reacción incolora transparente se enfrió entonces hasta -20 °C (IPA, hielo seco). Entonces se añadió ácido 2-aminonicotínico (0,46 g, 3,32 mmol) y se permitió que la suspensión se calentara lentamente hasta temperatura ambiental a lo largo de 2 h a medida que se descongeló el baño frío. Se agitó la disolución rosa anaranjada brumosa durante 18 h. Se diluyó la reacción con EtOAc. Se lavó la mezcla orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Entonces se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se concentró a vacío. Se trituró el producto en bruto en hexano y se filtró para proporcionar el producto (0,47 g) como un sólido de color melocotón. 1H-RMN (500 MHz, CDCls) 59,02 (d. a., J = 3,5 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,73 (s. a., 3H), 5,59 - 5,40 (m, 1H), 5,04 (d. a., J= 5,7 Hz, 1H), 3,50 -3,36 (m, 1H), 3,18 (dd. a., J = 14,3, 6,9 Hz, 1H), 1,46 (s. a., 9H).

N-(7-Bromo-4-cloro-l-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 17b

A una disolución de 7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-amina (1,40 g, 5,37 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió base de Hunig (3,75 ml, 21,5 mmol) y luego se enfrió la reacción en un baño de hielo y se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,26 ml, 16,1 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 1 h (se formó un precipitado). Entonces se diluyó la mezcla con diclorometano (100 ml) y se lavó con agua, HCl 1 M y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Se llevó el residuo a EtOH (30 ml) y 10 ml de NaOH ac. al 20 %. Se calentó la mezcla resultante con una pistola térmica hasta que se volvió una disolución homogénea y se agitó a TA durante 30 min. Se diluyó la mezcla con agua (80 ml) y se acidificó con HCl 1 N (60 ml). Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar el producto del título (1,5 g) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 57,48 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,24 (s. a., 1H), 6,95 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,38 (s, 3H), 3,42 (s, 3H). CL/EM (M+H)+ = 337,80.

N-(7-Bromo-4-cloro-l-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17c)

A una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (1,3 g, 3,84 mmol) y 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (0,625 ml, 4,61 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió carbonato de cesio (1,626 g, 4,99 mmol) y se calentó la mezcla a 80 °C durante 2 h. Se vertió la mezcla en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml, 2x). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante Biotage (el 0~35 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el producto del título (1,5 g) como una espuma blanca. 1H-RMN (500 MHz, CDCls) 57,44 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,99 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,99 (s. a., 1H), 4,76 (s. a., 1H), 4,40 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,01 (s, 3H).

N-(7-Amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17d)

Siguiendo la referencia: Andersen, Jacob et al, Synlett 2005 (14), 2209-2213. A una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (600,0 mg, 1,308 mmol), yoduro de cobre (I) (49,8 mg, 0,262 mmol), ascorbato de sodio (518 mg, 2,62 mmol) y (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (46,5 mg, 0,327 mmol) en NMP (10 ml) se le añadió una disolución de azida de sodio (255 mg, 3,92 mmol) en agua (2,0 ml). Entonces se selló la mezcla y se calentó en un sistema de microondas a 120 °C durante 2,5 h. Entonces se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite y se lavó el lecho con EtOAc. Se vertió el filtrado en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml, 2x). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante Biotage (el 5-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto del título (400 mg) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 57,33 - 7,29 (m, 2H), 6,89 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,85 - 6,79 (m, 2H), 6,48 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,11 (s.a., 1H), 4,81 (s.a., 1H), 4,30 (s, 3H), 3,80 (s. a., 2H), 3,79 (s, 3H), 2,99 (s, 3H). CL/EM (M+H)+ = 395,00.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 10.39 y ejemplo 10.40)

Una suspensión de (S)-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(4-oxo-4H-piridol2,3-d][1,3]oxazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 17a, 40 mg, 0,099 mmol) y N-(7-amino-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 39 mg, 0,109 mmol) en DCE (0,50 ml) se agitó durante 18 h. A la reacción se le añadió N-metilmorfolina (0,013 ml, 0,119 mmol) seguido por cloroformiato de isobutilo (0,016 ml, 0,119 mmol). Tras agitar durante 1 h, se diluyó la reacción con DCM y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se concentró a vacío. Se trató el residuo en bruto con HCl 4 N en dioxano y se agitó durante 3 h. Entonces se concentró la reacción a vacío y se llevó la amina en bruto a DMF (1 ml). A esta disolución se le añadió DIPEA (0,052 ml, 0,397 mmol) y ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (37 mg, 0,139 mmol) seguido por HATU (53 mg, 0,139 mmol). Tras agitar 1 h, se diluyó la reacción con EtOAc y se lavó con salmuera. Se secó la fase de EtOAc (Na2SO4) y se concentró a vacío. Se trató el residuo en bruto con TFA (3 ml) para proporcionar una disolución marrón anaranjada. Tras agitar 5 h, se concentró la reacción bajo una corriente de nitrógeno. Se purificó el producto en bruto mediante HPLC preparativa (columna XBridge C18 con un gradiente con acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 % y acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %) para proporcionar los productos: primer atropisómero en eluir 1 (7,2 mg) como ejemplo 10.39 y segundo atropisómero en eluir 2 (7,1 mg) como ejemplo 10.40. El atropisómero 2 requirió tres purificaciones para alcanzar una alta pureza. Ejemplo 10.39: 1H-RMN (500 MHz, CDsOD) 59,13 (d. a., J= 3,4 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 6,87 - 6,72 (m, 2H), 6,60 - 6,54 (m, 2H), 4,92 - 4,74 (m, 3H), 3,49 - 3,39 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,03 - 2,94 (m, 1H), 2,56 - 2,41 (m, 2H), 1,46 -1,38 (m, 1H), 1,09 (s. a., 1H). CL/EM (M+1): 806,1. Ejemplo 10.40: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-ds) 59,67 (s, 1H), 9,20 (d. a., J= 7,9 Hz, 1H), 8,94 (d. a., J = 2,7 Hz, 1H), 8,45 (d. a., J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (d. a., J= 7,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 - 6,59 (m, 3H), 6,48 (d. a., J= 6,7 Hz, 2H), 4,52 - 4,32 (m, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,91 - 2,79 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,17 (d. a., J= 4,6 Hz, 1H), 1,12 - 1,04 (m, 2H), 0,67 (s. a., 1H). CL/EM (M+1): 806,0.

(S)-(2-(3,5-Difluorofenil)-1-(4-oxo-7-(trifluorometil)-4H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 18a)

A una disolución de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (0,731 g, 2,426 mmol) en DCM (32 ml) se le añadió N-metilmorfolina (0,670 ml, 6,06 mmol) seguido por cloroformiato de isobutilo (0,640 ml, 4,85 mmol). Entonces se enfrió la reacción hasta -20 °C (IPA/hielo seco) y se añadió ácido 2-amino-6-(trifluorometil)nicotínico (0,50 g, 2,43 mmol). Se permitió que la suspensión de reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiental durante la noche a medida que se descongeló el baño durante 18 h. Se calentó la reacción hasta reflujo durante 2 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiental, se filtró la reacción. Se diluyó el filtrado con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. Se trituró el producto en bruto con hexanos y se filtró para dar el producto que era una mezcla debido a algo de racemización como un sólido naranja (0,41 g, usado tal cual). 1H-RMN (500 MHz, CDCh) 58,80 - 8,75 (m, 1H), 7,95 -7,89 (m, 1H), 6,74 - 6,71 (m, 3H), 5,52 - 5,44 (m, 1H), 5,08 - 5,01 (m, 1H), 3,44 - 3,37 (m, 1H), 3,19 - 3,15 (m, 1H), 1,47 - 1,44 (m, 9H)

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(trifluorometil)-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 18b)

Mezcla del prod. int. 18b y otros tres estereoisómeros

Una mezcla de (S)-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(4-oxo-7-(trifluorometil)-4H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 18a, 0,58 g, 1,23 mmol), N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 0,486 g, 1,230 mmol) y fosfito de difenilo (1,20 ml, 6,15 mmol) en piridina (4,96 ml) se calentó a 70 °C (baño de aceite) durante 2 h y se enfrió hasta ta. Se purificó la mezcla de reacción sobre gel de sílice (columna Isco de 120 g) usando el 0-100 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido amarillo (0,41 g). CL/EM: m/z = 870,2 [M+Na]+.

Clorhidrato de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 18c)

HCl (7,30 ml, 29,3 mmol, 4 N en dioxano) y (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido )-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(trifluorometil)-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tercbutilo (prod. int. 18b, 0,414 g, 0,488 mmol) se agitaron a TA durante 0,5 h y se concentraron para dar un sólido blanquecino que era una mezcla de estereoisómeros debido a la racemización en una reacción más temprana en la secuencia y los atropisómeros estables (usado tal cual).

N-((S)-1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido )-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(trifluorometil)-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-^{3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. 1}8^d)

A una disolución agitada de clorhidrato de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 18c, 0,36 g, 0,459 mmol) en Dm F (3,0 ml) se le añadieron ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (0,121 g, 0,459 mmol), Ha Tu (0,183 g, 0,482 mmol) y DIPEA (0,16 ml, 0,92 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 h y se purificó sobre gel de sílice gel (columna Isco de 120 g) usando el 0-100 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un aceite amarillo (0,25 g) que era una mezcla de estereoisómeros debido a la racemización en una reacción más temprana en la secuencia y los atropisómeros estables. CL/EM: m/z = 994,1 [M+H]+.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(trifluorometil)-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-l-il)acetamida (ejemplo 11.2) junto con los ejemplos 11.1 y 11.3

A una disolución de N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(trifluorometil)-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-l-il)acetamida (prod. int. 18d, 0,250 g, 0,251 mmol) en DCM (0,84 ml) se le añadieron ácido tríflico (0,067 ml) y TFA (1,7 ml) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h y se concentró. Se purificó el material en bruto en las siguientes condiciones de HPLC prep. para recuperar dos aislados, cada uno una mezcla de estereoisómeros. HPLC prep.: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 32 % de B, el 32-72 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de EM y UV. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Detección: EM y UV (220 nm).

Ejemplo 11.1: Primer eluato (74 mg, sólido blanquecino). CL/EM: m/z = 874,0 [M+H]+. Esto es realmente una mezcla de dos estereoisómeros debido a algo de racemización en el centro quiral que se produjo más temprano en la síntesis y el atropisómero estable.

El segundo eluato (159 mg, sólido blanquecino) se purificó adicionalmente mediante una columna preparativa Chiralpak IC, 30 x 250 mm, 5 pm fase móvil: IPA al 20 % en CO2, 150 bar Temp.: 35 °C, velocidad de flujo: 70,0 ml/min en 10 min. UV monitorizado a 308 nm

Inyección: 0,5 ml de ~ 10 mg/ml en IPA:MeOH:CHCb 1:1:1. Se aislaron dos eluatos de relación estereoisómerica.

Ejemplo 11.2: Primer eluato (66 mg, sólido blanquecino). 1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4) ó 9,00 - 8,91 (m, 1H), 8,11 -8,03 (m, 1H), 7,34 (s, 2H), 6,84 - 6,48 (m,4H), 4,67 - 4,47 (m, 2H), 3,72 - 3,43 (m, 6H), 3,27 - 3,23 (m, 2H), 3,19 - 3,08 (m, 1H), 2,47 - 2,34 (m, 2H), 1,39 - 1,29 (m, 1H), 1,04 - 0,96 (m, 1H). CL/EM: m/z = 874,0 [M+H]-.

Ejemplo 11.3: Segundo eluato (71 mg, sólido blanquecino). 1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4) ó 9,02 - 8,85 (m, 1H), 8,14 - 8,00 (m, 1H), 7,44 - 7,25 (m, 2H), 6,86 - 6,36 (m, 4H), 4,70 - 4,48 (m, 2H), 3,97 - 3,88 (m, 1H), 3,70 - 3,62 (m, 2H), 3,59 - 3,54 (m, 1H), 3,51 - 3,43 (m, 2H), 3,28 - 3,22 (m, 3H), 3,18 - 3,08 (m, 1H), 2,46 - 2,35 (m, 2H), 1,37 - 1,28 (m, 1H), 1,05 - 0,97 (m, 1H). CL/EM: m/z = 874,0 [M+H]+.

Obsérvese que el ejemplo 11.2 se convierte lentamente en uno de los isómeros en el ejemplo 11.1 cuando se almacena en MeOH en condiciones ambientales. En una configuración inversa, uno de los isómeros en el ejemplo 11.1 se convierte en el ejemplo 11.2.

(S)-(1-(7-Cloro-4-oxo-4H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 19a)

A una disolución de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (1,746 g, 5,79 mmol) en DCM (77 ml) se le añadió N-metilmorfolina (1,59 ml, 14,49 mmol) seguido por cloroformiato de isobutilo (1,52 ml, 11,6 mmol). Entonces se enfrió la reacción hasta -20 °C (IPA/hielo seco) y se añadió ácido 2-amino-6-cloronicotínico (1,00 g, 5,79 mmol). Se permitió que la suspensión de reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiental durante la noche a medida que se descongeló el baño durante 18 h. Se calentó la reacción hasta reflujo durante 2 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiental, se filtró la mezcla. Se diluyó el filtrado con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. Se trituró el producto en bruto con hexano y se filtró para dar el producto del título que contenía algo del enantiómero no deseado como un sólido amarillo (1,34 g, usado tal cual). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,51 - 8,44 (m, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 6,73 - 6,68 (m, 3H), 5,50 - 5,43 (m, 1H), 5,03 (d. a., J=5,5 Hz, 1H), 3,42 - 3,35 (m, 1H), 3,20 - 3,12 (m, 1H), 1,48 - 1,43 (m, 9H).

(S)-(1-(7-Cloro-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 19b)

Una mezcla de (S)-(1-(7-cloro-4-oxo-4H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 19a, 0,25 g, 0,57 mmol) y N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 0,225 g, 0,571 mmol) en DCE (2,3 ml) se agitó a TA durante 18 h. Se trató la mezcla de reacción con cloroformiato de isobutilo (0,090 ml, 0,685 mmol) y N-metilmorfolina (0,075 ml, 0,685 mmol), luego se agitó a TA durante 2 h y se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 sat., se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (columna Isco de 40 g) usando el 0-100 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido amarillo pálido (0,30 g) como producto que era una mezcla de cuatro estereoisómeros debido a algo de racemización y la existencia de atropisómeros estables. CL/EM: m/z = 814,3 [M+H]+.

Clorhidrato de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-cloro-4-oxopirido[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 19c)

HCl (5,60 ml, 22,4 mmol, 4 N en dioxano) y (S)-(1-(7-cloro-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int.

19b, 0,304 g, 0,373 mmol) se agitaron a TA durante 0,5 h y se concentraron para dar un sólido blanquecino (usado tal cual) que era una mezcla de estereoisómeros debido a la racemización en una reacción más temprana en la secuencia y los atropisómeros estables. CL/EM: m/z = 714,3 [M+H]+.

N-((S)-1 -(7-Cloro-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. 19d)

A una disolución agitada de clorhidrato de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-cloro-4-oxopirido[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 19c, 0,267 g, 0,356 mmol) en d Mf (3 ml) se le añadieron ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (0,094 g, 0,356 mmol), HATU (0,142 g, 0,373 mmol) y DIPEA (0,12 ml, 0,71 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 h y se purificó sobre gel de sílice gel (columna Isco de 80 g) usando el 0-100 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido amarillo claro (0,26 g) que era una mezcla de estereoisómeros debido a la racemización en una reacción más temprana en la secuencia y los atropisómeros estables. CL/EM: m/z = 960,2 [M+H]+.

N-((S)-1 -(7-Cloro-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-l-il)acetamida (ejemplos 12.1, 12.2, 12.3)

A N-((S)-1-(7-cloro-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. 19d, 0,256 g, 0,266 mmol) en DCM (1,1 ml) se le añadieron ácido tríflico (0,071 ml) y TFA (2,2 ml) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h y se concentró. Se purificó el material en bruto en las siguientes condiciones de HPLC prep. para recuperar dos aislados, cada uno como una mezcla de dos estereoisómeros. HPLC prep.: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 al 30 % de B, el 30-70 % de B a lo largo de 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de UV. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Detección: EM y UV (220 nm).

Ejemplo 12.1: Primer eluato (59 mg, sólido blanquecino). CL/EM: m/z = 840,0 [M+H]+. El segundo eluato (64 mg, sólido blanquecino) se purificó mediante columna quiral para recuperar dos eluatos de relación estereoisomérica. Columna preparativa Chiralpak IC, 30 x 250 mm, 5 pm fase móvil: IPA al 20 % en CO2, 150 bar Temp.: 35 °C, velocidad de flujo: 70,0 ml/min en 25 min. UV monitorizado a 308 nm. Inyección: 0,75 ml de ~8 mg/ml en IPA:MeOH:CHCb 1:1:1.

Ejemplo 12.2: Primer eluato (34 mg, sólido blanquecino). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) ó 8,72 - 8,63 (m, 1H), 7,77 -7,70 (m, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 2H), 6,84 - 6,54 (m, 4H), 4,64 - 4,52 (m, 2H), 3,98 - 3,88 (m, 2H), 3,71 - 3,67 (m, 1H), 3,66 - 3,60 (m, 3H), 3,59 - 3,54 (m, 1H), 3,50 - 3,44 (m, 1H), 3,16 - 3,09 (m, 1H), 2,48 - 2,39 (m, 2H), 1,41 - 1,35 (m, 1H), 1,03 - 0,98 (m, 1H). CL/EM: m/z = 840z.0 [M+H]+.

Ejemplo 12.3: Segundo eluato (24 mg, sólido blanquecino). 1H-RMN (500 MHz, METANOL-d4) ó 8,73 - 8,63 (m, 1H), 7,74 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,23 (m, 2H), 6,83 - 6,56 (m, 4H), 4,63 - 4,52 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,48 - 3,42 (m, 2H), 3,27 - 3,22 (m, 3H), 3,15 - 3,07 (m, 1H), 2,48 - 2,37 (m, 2H), 1,39 - 1,33 (m, 1H), 1,06 - 0,98 (m, 1H). CL/EM: m/z = 840,0 [M+H]+.

Obsérvese que el ejemplo 12.2 se convierte lentamente en uno de los estereoisómeros en el ejemplo 12.1 cuando se almacena en MeOH en condiciones ambientales.

(S)-(2-(3,5-Difluorofenil)-1-(7-metoxi-4-oxo-4H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 20a)

A una disolución de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (0,408 g, 1,354 mmol) en DCM (18 ml) se le añadió N-metilmorfolina (0,670 ml, 6,09 mmol) seguido por cloroformiato de isobutilo (0,36 ml, 2,7 mmol). Entonces se enfrió la reacción hasta -20 °C (IPA/hielo seco) y se añadió diclorhidrato de ácido 2-amino-6-metoxinicotínico (0,326 g, 1,354 mmol). Se permitió que la suspensión de reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiental durante la noche a medida que se descongeló el baño durante 18 h. Se calentó la reacción hasta reflujo durante 2 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiental, se filtró la reacción. Se diluyó el filtrado con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. Se trituró el producto en bruto con hexanos y se filtró para dar el producto como un sólido beis (0,25 g, usado tal cual) que era una mezcla debido a algo de racemización. 1H-RMN (500 MHz, CDCb) 68,40 - 8,27 (m, 1H), 7,01 - 6,89 (m, 1H), 6,75 - 6,69 (m, 3H), 5,47 - 5,39 (m, 1H), 5,06 - 4,95 (m, 1H), 4,17 - 4,09 (m, 3H), 3,42 - 3,33 (m, 1H), 3,19 - 3,12 (m, 1H), 1,47 - 1,42 (m, 9H),

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 20b)

Una mezcla de (S)-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-metoxi-4-oxo-4H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 20a, 0,12 g, 0,277 mmol) y N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 0,109 g, 0,277 mmol) y fosfito de difenilo (0,27 ml, 1,38 mmol) en piridina (1 ml) se calentó a 70 °C durante 2 h y se purificó sobre gel de sílice (columna Isco de 24 g) usando el 0-100 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido amarillo (0,15 g) que era una mezcla de estereoisómeros debido a la racemización en una reacción más temprana en la secuencia y los atropisómeros estables. CL/EM: m/z = 810,3 [M+H]+.

Clorhidrato de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-metoxi-4-oxopirido[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 20c)

HCl (2,83 ml, 11,33 mmol, 4 N en dioxano) y (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 20b, 0,153 g, 0,189 mmol) se agitaron a Ta durante 0,5 h y se concentraron para dar un sólido blanquecino (usado tal cual) que era una mezcla de estereoisómeros debido a la racemización en una reacción más temprana en la secuencia y los atropisómeros estables. CL/EM: m/z = 710,2 [M+H]+.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. 20d)

A una disolución agitada de clorhidrato de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-metoxi-4-oxopirido[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 20c, 0,134 g, 0,179 mmol) en DMF (1,8 ml) se le añadieron ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (0,047 g, 0,179 mmol), HATU (0,072 g, 0,188 mmol) y DIPEA (0,063 ml, 0,359 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 h y se purificó sobre gel de sílice gel (columna Isco de 24 g) usando el 0-100 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un aceite amarillo (0,19 g) que era una mezcla de estereoisómeros debido a la racemización en una reacción más temprana en la secuencia y los atropisómeros estables. CL/EM: m/z = 956,2 [M+H]+.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (Ejemplos 13.1, 13.2, 13.3)

A una disolución de N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. 20d, 0,086 g, 0,090 mmol) en DCM (0,73 ml) se le añadieron ácido tríflico (0,024 ml) y TFA (1,46 ml) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h y se concentró. Se purificó el material en bruto en las siguientes condiciones de HPLC prep. para recuperar dos aislados, cada uno como una mezcla de estereoisómeros. HPLC prep.: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 al 28 % de B, el 28-68 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de EM y UV. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Detección: EM y UV (220 nm).

Ejemplo 13.1: Primer eluato (22,3 mg, sólido blanquecino, una mezcla de estereoisómeros). CL/EM: m/z = 836,1 [M+H]+.

El segundo eluato (53 mg, sólido blanquecino, una mezcla de estereoisómeros) se purificó adicionalmente mediante una columna preparativa Chiralpak IC, 30 x 250 mm, 5 pm fase móvil: IPA al 25 % en CO2, 150 bar Temp.: 35 °C, velocidad de flujo: 70,0 ml/min en 17 min. UV monitorizado a 220 nm Inyección: 1 ml de ~6 mg/ml en IPA MeOH:CHCb 1:1:1. Se aislaron dos eluatos de relación estereoisómerica.

Ejemplo 13.2: Primer eluato (30 mg, sólido blanquecino). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) ó 8,52 - 8,45 (m, 1H), 7,33 -7,27 (m, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 1H), 6,84 - 6,56 (m, 4H), 4,63 - 4,52 (m, 2H), 4,20 (s, 3H), 3,64 - 3,59 (m, 3H), 3,49 - 3,44 (m, 2H), 3,25 - 3,22 (m, 3H), 3,16 - 3,10 (m, 1H), 2,47 - 2,39 (m, 2H), 1,41 - 1,34 (m, 1H), 1,05 -0,98 (m, 1H). CL/EM: m/z = 836,1[M+H]+;

Ejemplo 13.3 no registrado: Segundo eluato (17 mg, sólido blanquecino, estereoisómero individual). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) ó 8,53 - 8,44 (m, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 7,11 - 7,03 (m, 1H), 6,83 - 6,50 (m, 4H), 4,64 - 4,49 (m, 2H), 4,19 - 4,14 (m, 3H), 3,66 - 3,59 (m, 3H), 3,50 - 3,42 (m, 2H), 3,26 - 3,22 (m, 3H), 3,15 - 3,08 (m, 1H), 2,47 - 2,35 (m, 2H), 1,37 - 1,33 (m, 1H), 1,06 - 1,00 (m, 1H). CL/EM: m/z = 836,1 [M+H]+.

N-(4-Cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 21a)

Esquema de síntesis global:

Etapa-1: Síntesis de 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzaldehído 2 Esquema de reacción:

A una disolución agitada de 1-bromo-4-cloro-2-fluorobenceno A1 (200 g, 0,955 mol, 1,0 equiv.) en THF anhidro (2,0 l) se le añadió diisopropilamida de litio 2,0 M (LDA) en THF (620 ml, 1,24 mol, 1,3 equiv.) a -50 °C, se permitió que la mezcla de reacción llegara a -20 °C y se agitó durante 1 h. Entonces volvió a enfriarse hasta -50 °C y se añadió lentamente DMF (184,8 ml, 2,48 mol, 2,6 equiv.) a la misma temperatura. Se permitió que la mezcla llegara a 0 °C y se agitó durante 30-45 min. Tras la finalización de la reacción (monitorizada mediante CCF), se extinguió con la adición lenta de agua enfriada con hielo (2,0 l); luego se diluyó con acetato de etilo (2,0 l) y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 1,0 L). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (2 x 10 l); HCl 1,0 N (1,0 l) y disolución de NaCl al 15 % (2,0 l). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se concentró a vacío. Se usó directamente el sólido en bruto resultante para la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 210,0 g, 93 % (notificado 78 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 510,39 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, Ji = 7,2 Hz, J² = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, Ji = 1,2 Hz, J² = 8,4 Hz, 1H).

Etapa-2: Síntesis de 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzonitrilo A3

A una disolución de 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzaldehído A2 (210,0 g, 0,89 mol, 1,0 equiv.) en agua (2,1 l) se le cargó ácido hidroxilamina-O-sulfónico (175,15 g, 1,55 mol, 1,75 equiv.) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción hasta 50 °C y se agitó durante 18 h. Tras la finalización de la reacción (el progreso de la reacción se monitorizó mediante CCF), se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1-1,5 h. Se filtraron los sólidos y se lavaron con agua. Se secó el sólido húmedo a 50 °C a vacío durante 12-15 h para proporcionar el 3-bromo-G-cloro-2-fluorobenzonitrilo A3 en bruto como un sólido; que puede usarse directamente para la siguiente reacción sin purificación adicional. Rendimiento: 190,0 g, 91 % (notificado 92 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): ó 7,50 (dd, Ji = 7,1 Hz, J² = 8,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, Ji = 1,4 Hz, J² = 8,7 Hz, 1H).

Etapa-3: Síntesis de 7-bromo-4-cloro-1H-indazol-3-amina A4

A una disolución agitada de 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzonitrilo A3 (10,0 g, 0,043 mol, 1,0 equiv.) en etanol (50 ml) se le añadió hidrato de hidrazina (10,42 ml, 0,21 mol, 5,0 equiv.) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción hasta 110 °C y se agitó durante 15 h. Tras la finalización de la reacción (monitorizada mediante CCF), se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua (100 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se filtraron los sólidos obtenidos y se lavaron con agua (100 ml). Se secó el sólido húmedo a vacío a 50 °C durante 12­ 15 horas. Se purificó el sólido en bruto mediante cromatografía en columna (eluyendo con del 10 % de EA/hexanos al 40 % de EA/hexanos) para proporcionar 7-bromo-4-cloro-1H-indazol-3-amina A4 como un sólido blanco mate. Rendimiento: 8,4 g, 80 %; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 512,21 (s.a., 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,34 (s.a., 2H) ppm.

Etapa-4: Síntesis de 7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-amino A5

A una disolución agitada de 7-bromo-4-cloro-1H-indazol-3-amina A4 (2,0 g, 8,16 mmol, 1,0 equiv.) en THF seco (20 ml) a 0 °C se le añadió (BuOK (1,20 g, 10,61 mmol, 1,3 equiv.) en porciones. Tras agitarse durante 10 min a 0 °C, se añadió lentamente 2,2-difluoroetiltrifluorometanosulfonato (1,92 g, 8,98 mmol, 1,10 equiv.) a la misma temperatura. Entonces se elevó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Tras la finalización de la reacción (monitorizada mediante CCF), se diluyó con agua enfriada con hielo (20 ml) y MTBE (40 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con agua (2 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación cromatográfica en columna (eluyendo con del 5 % de EA/hexanos al 10 % de EA/hexanos) de este producto en bruto condujo a 7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-amina A5 como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 1,8 g, 71 %. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): ó 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,30 (tt, Ji = 3,9 Hz, J² = 7,7 Hz, J³ = 55,2 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,92 (td, Ji = 3,8 Hz, J² = 14,1 Hz, 2H).

Etapa-5: Síntesis de W-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int.-21a)

A una disolución agitada de 7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-amina A5 (0,5 g, 1,61 mmol, 1,0 equiv.) en DCM seco (5 ml) se le añadió DIPEA (0,84 ml, 4,83 mmol, 3,0 equiv.) y DMAP (0,98 mg, 0,08 mmol, 0,05 equiv.). Tras agitarse durante 10-15 min, se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C y se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (0,38 ml, 4,83 mmol, 3,0 equiv.). Entonces se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Tras la finalización de la reacción (monitorizada mediante CCF), se diluyó con DCM (2 x 10 ml) y agua (10 ml). Se separó la fase orgánica y se lavó con agua (2 x 10 ml), salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en etanol (8 ml) y se le añadió disolución de NaOH 10 N (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Tras la eliminación de uno de dos grupos mesilo (monitorizada mediante CCF), se diluyó con agua (10 ml) y se acidificó con HCl 1,0 N (pH ~2-3). Se filtraron los sólidos obtenidos, se lavaron con agua y se secaron a vacío. La purificación cromatográfica en columna (eluyendo con del 20 % de EA/hexanos al 40 % de EA/hexanos) de este material en bruto proporcionó la W-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida en bruto, prod. int.-21a como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 0,40 g, 64 % N-(7-Bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 21b)

Se añadió cloruro de 4-metoxibencilo (0,250 ml, 1,853 mmol) a una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 21a, 0,600 g, 1,54 mmol) y Cs2CO3 (1,006 g, 3,09 mmol) en DMF (6,2 ml). Se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó el residuo sobre sílice (columna Isco de 80 g) usando el 0-60 % de acetato de etilo en hexanos para dar un aceite amarillo viscoso (0,73 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 57,54 - 7,48 (m, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 2H), 7,10 - 7,04 (m, 1H), 6,83 - 6,77 (m, 2H), 6,26 - 5,92 (m, 1H), 5,43 - 5,28 (m, 1H), 5,08 - 4,91 (m, 2H), 4,83 - 4,69 (m, 1H), 3,80 - 3,76 (m, 3H), 3,03 - 2,98 (m, 3H). CL/EM: m/z = 531,9 [M+Na]+.

N-(4-Cloro-1-(2, 2-difluoroetil)-7-((difenilmetilen)amino)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 21c)

Una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 21b, 0,73 g, 1,435 mmol), difenilmetanimina (0,266 ml, 1,583 mmol), PdOAc2(0,016 g, 0,072 mmol), R-(+)-b InAP (0,134 g, 0,215 mmol) y CS2CO3 (0,701 g, 2,152 mmol) en dioxano (14,4 ml) se desgasificó durante 5 min y se calentó (bloque de calentamiento) a 95 °C durante 2 h, se filtró a través de un tapón de Celite y se concentró. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (columna Isco de 220 g) usando el 0-40 % de acetato de etilo, se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido amarillo brillante (0,74 g). CL/EM: m/z = 609,1 [M+H]+.

N-(7-Amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 21 d)

A una disolución amarillo brillante de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-((difenilmetilen)amino)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibenzid)metanosulfonamida (prod. int. 21c, 0,74 g, 1,215 mmol) en THF (12 ml) se le añadió HCl (3,0 ml, 12 mmol) y agua (0,11 ml) (era ligeramente exotérmica a ta). Se agitó la disolución naranja oscuro resultante a Ta durante 2 h, momento en el que se volvió una disolución amarillo claro. Se concentró la mezcla de reacción y se llevó el residuo a acetato de etilo, se lavó con K3PO42 M, se secó sobre MgSO4 y se concentró. Se purificó el residuo sobre sílice (columna Isco de 80 g) usando el 0-60 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido espumoso marrón (0,48 g). CL/EM: m/z = 445,1 [M+H]+.

(S)-(1-(3-(4-Cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 21e)

Una mezcla de (S)-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(4-oxo-4H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int.

17a, 0,30 g, 0,744 mmol), N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 21 d, 0,331 g, 0,744 mmol) y fosfito de difenilo (0,720 ml, 3,72 mmol) en piridina (3,0 ml) se calentó a 70 °C (bloque de calentamiento) durante 2 h y se purificó sobre gel de sílice (columna Isco de 80 g) usando el 0-100 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido amarillo que era una mezcla de estereoisómeros (0,33 g) CL/EM: m/z = 830,4 [M+H]+.

Clorhidrato de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxopirido[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 21f)

HCl (6,0 ml, 24 mmol, 4 N en dioxano) y (S)-(1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int.

21e, 0,33 g, 0,397 mmol) se agitaron a TA durante 0,5 h y se concentraron para dar un sólido blanquecino como una mezcla de estereoisómeros (usado tal cual). CL/EM: m/z = 730,2 [M+H]+.

N-((S)-1-(3-(4-Cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-( 4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. 21 g)

A una disolución agitada de clorhidrato de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxopirido[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 21f, 0,154 g, 0,201 mmol) en d MF (1 ml) se le añadieron ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (0,053 g, 0,201 mmol), HATU (0,080 g, 0,211 mmol) y DIPEA (0,070 ml, 0,402 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 h y se purificó sobre gel de sílice (columna Isco de 24 g) usando el 0­ 100 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto del título como un aceite marrón claro (0,19 g) como una mezcla de estereoisómeros. CL/EM: m/z = 976,4 [M+H]+.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplos 14.1, 14.2)

A una disolución de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. 21 g, 0,19 g, 0,195 mmol) en DCM (1,6 ml) se le añadieron TFA (3,2 ml) y ácido tríflico (0,044 ml) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h y se concentró. Se purificó el producto en bruto mediante HPLC prep. usando XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 26 % de B, el 26-66 % de B a lo largo de 23 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de EM y UV. El material recuperado se purificó adicionalmente en las siguientes condiciones: columna preparativa Chiralpak AD-H, 30 x 250 mm, 5 pm fase móvil: IPA al 20 % en CO2, 150 bar Temp.: 35 °C, velocidad de flujo: 70,0 ml/min en 15 min. UV monitorizado a 306 nm. Inyección: 0,5 ml de ~ 10 mg/ml en IPA:MEOH:CHCl3 1:1:1. Se aislaron dos eluatos, cada uno un estereoisómero individual:

Ejemplo 14.1: Primer eluato (70 mg, sólido blanquecino). 1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4) 59,18 - 9,07 (m, 1H), 8,79 -8,67 (m, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 2H), 6,84 - 6,47 (m, 4H), 6,18 - 5,84 (m, 1H), 4,82 - 4,75 (m, 1H), 4,71 - 4,54 (m, 2H), 4,49 - 4,31 (m, 1H), 4,04 - 3,88 (m, 1H), 3,75 - 3,59 (m, 1H), 3,29 - 3,24 (m, 3H), 3,16 - 3,05 (m, 1H), 2,47 - 2,34 (m, 2H), 1,42 - 1,27 (m, 1H), 1,03 - 0,93 (m, 1H). CL/EM: m/z = 856,0 [M+H]+.

Ejemplo 14.2: Segundo eluato (25 mg, sólido blanquecino). 1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4) 59,15 - 9,08 (m, 1H), 8,77 - 8,70 (m, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,37 - 7,37 (m, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 1H), 6,82 - 6,51 (m, 4H), 6,20 - 5,84 (m, 1H), 4,79 (dd, J=9,4, 4,4 Hz, 1H), 4,70 - 4,56 (m, 2H), 4,42 - 4,30 (m, 1H), 3,68 - 3,67 (m, 2H), 3,55 (s. a., 1H), 3,27 (s, 3H), 3,15 - 3,07 (m, 1H), 2,46 - 2,29 (m, 2H), 1,35 - 1,32 (m, 1H), 1,05 - 0,95 (m, 1H). CL/EM: m/z = 856,0 [M+H]+.

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 22a)

Se preparó una muestra de prod. int. 22a de un modo similar al procedimiento proporcionado en la síntesis del ejemplo 10.39/ejemplo 10.40. El análisis mediante columna quiral indicó que la muestra es una mezcla de 4 estereoisómeros (2 principales y 2 minoritarios), consecuente con algo de erosión quiral en el centro bencílico y la presencia de atropisómeros. Se purificó la muestra mediante columna OD-H (fase móvil CO2/MeOH, 7:3; 35 °C; 100 bar; detección a 220 nM) y de los dos picos principales se recuperó el que eluyó más tarde.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxopirido[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 22b)

Se añadió HCl (16,2 ml, 65 mmol) a una disolución de (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 22a, 1,69 g, 2,17 mmol) en DCM (5 ml) y se agitó la mezcla a TA durante 0,5 h y se eliminó el componente volátil a vacío para proporcionar el prod. int. 22b que se confirmó que era homoquiral y se usó tal cual.

(S)-N-(1-(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 15)

A una disolución agitada de clorhidrato de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxopirido[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 22b, 0,05 g, 0,070 mmol) en THF (1 ml) se le añadieron 2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acético (0,012 g, 0,070 mmol), HATU (0,028 g, 0,073 mmol) y DIPEA (0,024 ml, 0,14 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 h. Se llevó el residuo a DCM (0,5 ml) y se añadieron ácido tríflico (0,05 ml) y TFA (1 ml). Se agitó la mezcla a TA durante 1 h y se concentró. Se purificó el producto en bruto mediante XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 23 % de B, el 23-63 % de B a lo largo de 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de EM y UV. Se aisló el producto del título como un sólido blanquecino (34 mg). 1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4) ó 9,15 - 9,05 (m, 1H), 8,78 - 8,67 (m, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 1H), 7,36 - 7,21 (m, 3H), 6,81 - 6,63 (m, 3H), 5,93 - 5,85 (m, 1H), 5,02 - 4,96 (m, 2H), 4,45 - 4,26 (m, 2H), 3,56 - 3,50 (m, 2H), 3,28 - 3,26 (m, 3H), 3,16 - 3,08 (m, 1H), 1,87 - 1,79 (m, 1H), 0,88 - 0,82 (m, 2H), 0,65 - 0,59 (m, 2H). CL/EM: m/z = 708,1 [M+H]+.

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 23a)

Un recipiente de presión que contenía una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (70 mg, 0,23 mmol), ácido 2-aminobenzoico (32 mg, 0,23 mmol) y fosfito de difenilo (0,16 ml, 0,77 mmol) en piridina (1,5 ml) se selló en un recipiente de presión y se calentó en un baño de aceite a 70 °C durante 2 h. Entonces se añadió N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int.

17d, 101 mg, 0,26 mmol) a la mezcla de reacción y volvió a sellarse el recipiente y se calentó de nuevo en el baño a 70 °C durante 2 h adicionales. Se eliminó el disolvente con una corriente estacionaria de nitrógeno. Se repartió el residuo entre agua (20 ml) y EtOAc (10 ml). Se lavó el componente orgánico con ácido cítrico al 5 %, K3PO41,5 M y salmuera, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (cartucho de gel de sílice de 12 g), se eluyó con un gradiente del 0-50 % de EtOAc-hexanos para proporcionar el producto del título (91 mg) como una espuma incolora como una mezcla de estereoisómeros. Tiempo de retención de CL-EM = 1,13 min; m/z = 779,08 [M+H]+, (columna: Acquity UPLC BEH, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TfA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm). 1H-RMN (500 MHz, CDCh) 58,54-8,20 (m, 1H), 7,98-7,88 (m, 1H), 7,89-7,80 (m, 1H), 7,61 (t. a., J=7,4 Hz, 1H), 7,34 (d. a., J=8,0 Hz, 2H), 7,25-7,09 (m, 1H), 6,84 (t. a., J=8,7 Hz, 2H), 6,72 (t. a., J=8,8 Hz, 1H), 6,66-6,24 (m, 3H), 5,48-5,17 (m, 1H), 5,12-4,92 (m, 1H), 4,88-4,68 (m, 1H), 4,71-4,46 (m, 1H), 3,80 (d. a., J=4,7 Hz, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,34-3,14 (m, 2H), 2,96 (d. a., J=11,0 Hz, 3,6H), 2,80 (dd. a., J=13,1,6,0 Hz, 0,4H), 1,46-1,30 (m, 8H), 1,13-0,93 (m, 1H).

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 23b)

A una disolución enfriada en un baño de hielo de (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 23a, 91 mg, 0,12 mmol) en DCM (0,8 ml) se le añadió TFA (0,8 ml) y ácido tríflico (0,10 ml). Se agitó la disolución naranja resultante a TA durante 1 h. Se eliminaron los compuestos volátiles con una corriente estacionaria de nitrógeno. Se repartió el residuo entre EtOAc (5 ml) y NaHCÜ3 sat. (10 ml). Se lavó el componente orgánico con salmuera, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto deseado (espuma blanquecina, 85 mg) como una mezcla de estereoisómeros, que se usó tal cual. Tiempo de retención de CL-e M = 0,65, 0,77 min; m/z = 559,08 [M+H]+, (columna: Acquity UPLC BEH, 2,1 * 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TFA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm).

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 16)

A una disolución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 23b, 65 mg, 0,12 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (32 mg, 0,12 mmol), HÜAT (7,9 mg, 0,058 mmol) y EDC (24 mg, 0,13 mmol) en Dm F (1,0 ml) se le añadió N-metilmorfolina (125 pl, 1,14 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 h y se purificó por medio de HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo:agua; 5:95 fase móvil B: acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo:agua 95:5; gradiente: el 50-90 % de B a lo largo de 15 min, luego un mantenimiento de 5 al 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para proporcionar dos fracciones, cada una como una mezcla de estereoisómeros que era evidente a partir del análisis de 19F-Rm N. El compuesto del título era el componente dominante y eluyó en segundo lugar (29,2 mg). Tiempo de retención de CL-EM = 1,00 min; m/z = 805,2. [M+H]+, (columna: Acquity UPLC BEH, 2,1 * 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TFA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,30 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,02-7,95 (m, 1H), 7,93-7,87 (m, 1H), 7,68 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,37-7,26 (m, 1H), 7,24-7,11 (m, 1H), 6,98-6,65 (m, 1H), 6,66-6,54 (m, 3H), 4,85 (d. a., J=5,2 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,47 (dd, J=13,9, 5,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,14-2,99 (m, 1H), 2,59-2,30 (m, 2H), 1,52-1,30 (m, 3H), 1,01 (d. a., J=3,1 Hz, 1H). 19F-RMN (376 MHz, MeÜHd4) 8 -82,2 (d, J = 254,6 Hz, 1F), -105,1 (d, J = 254,6 Hz, 1F), -111,7 (s, 2F), -113,3 (d, J = 311,9 Hz, 1F), -114,5 (d, J = 311,9 Hz, 1F).

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 24a)

En un recipiente de presión secado en horno, se trataron ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (100 mg, 0,332 mmol) y ácido 2-amino-4-metoxibenzoico (57 mg, 0,34 mmol) en piridina (1,7 ml) con fosfito de difenilo (225 |jl, 1,16 mmol). Se lavó el recipiente con argón, se selló y se colocó en un agitador con baño de arena a 70-75 °C durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta, se trató con N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 144 mg, 0,363 mmol), volvió a sellarse y se calentó a 70-75 °C en un agitador con baño de arena durante la noche. Se concentró la reacción y se purificó el residuo usando un Biotage Horizon (columna ultrarrápida de gel de sílice Teledyne Isco de 80 g, gradiente de desde el 100 % de hexanos hasta el 100 % de EtOAc a lo largo de 10 volúmenes de columna) para proporcionar el producto del título (140 mg) como un sólido incoloro y una mezcla de estereoisómeros. Tiempo de retención de CL-EM = 1,74 min; m/z = 753,20 [M+H-t-Bu]+, 809,20 [M+H]+, (columna: Acquity UPLC BEH, 2,1 * 50 mm, partículas de 1,7 jm ; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TfA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 0,8 ml/min. % inicial de B = 2. % final de B = 98. Tiempo de gradiente = 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm).

(S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 24b) Producto intermedio A14BA-243

A una disolución de (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 24a, 138 mg, 0,171 mmol) en DCM anhidro (3 ml) se le añadió TFA puro (6 ml, 80 mmol). Se permitió que la disolución amarillo pálido resultante reposara a TA durante 4 min y luego se trató con ácido tríflico puro (75 jl). Se permitió que la disolución púrpura resultante reposara a TA durante 30 min. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno. Se disolvió el residuo en EtOAc (80 ml) y se extrajo la fase orgánica con NaHCO3 saturado ac. (2 * 15 ml), salmuera (1 * 10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar el producto del título (sólido blanco, 123 mg) como una mezcla de estereoisómeros. Tiempo de retención de CL-EM = 1,26, 1,32 min; m/z = 589,15 [M+H]+ (columna: Acquity UPLC BEH, 2,1 * 50 mm, partículas de 1,7 jm ; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TFA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 0,8 ml/min. % inicial de B = 2. % final de B = 98. Tiempo de gradiente = 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm).

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3.5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (ejemplo 17)

Se añadieron N-metilmorfolina (125 pl, 1,14 mmol) y EDC (32,0 mg, 0,167 mmol) a una disolución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 24b, 83 mg, 0,141 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (41,7 mg, 0,158 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (9,7 mg, 0,071 mmol) en Dm F anhidra (1,0 ml). Se lavó la mezcla de reacción con N2, se tapó y se permitió que reposara a ta. Después de 45 min, se añadieron ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (4 mg) y EDC (3 mg) adicionales a la reacción y se dejó reposar a TA durante 45 min adicionales. Se purificó la mezcla de reacción por medio de HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo:agua 5:95; fase móvil B: acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo:agua 95:5; gradiente: el 50-90 % de B a lo largo de 15 min, luego un mantenimiento de 5 min al 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para proporcionar dos fracciones, cada una como una mezcla de estereoisómeros que era evidente a partir del análisis de 19F-RMN. El compuesto del título era el componente dominante y eluyó en segundo lugar (47,4 mg). Tiempo de retención de CL-EM = 1,62 min; m/z = 835,20 [M+H]+ (columna: Acquity UPLC BEH, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TFA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 0,8 ml/min. % inicial de B = 2. % final de B = 98. Tiempo de gradiente = 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 59,83 (s. a., 1H), 9,10 (d. a., J=8,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,65 (d. a., J=7,2 Hz, 1H), 7,40 (d. a., J=4,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,92 (t, J^hf= 54,3 Hz, 1H), 6,65 (d. a., J=6,3 Hz, 2H), 4,67-4,57 (m, 1H), 4,57-4,47 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,45-3,34 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,00 (dd. a., J=14,1, 10,6 Hz, 2H), 2,47-2,40 (m, 2H), 1,39-1,32 (m, 1H), 0,86 (d. a., J=3,2 Hz, 1H). 19F-RMN (470 MHz, DMSO-d6) 5 -79,5 (d, J = 253,1 Hz, 1F), -102,9 (d, J = 254,6 Hz, 1F), -110,1 (s, 2F), -110,9 (d, J = 308,1 Hz, 1F), -112,7 (d, J = 308,1 Hz, 1F).

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-7-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 25a)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (150 mg, 0,498 mmol), ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (77 mg, 0,50 mmol) y fosfito de difenilo (0,35 ml, 1,6 mmol) en piridina (2 ml) se selló en un recipiente de presión y se calentó en un baño de aceite a 70 °C durante 2 h. Se enfrió la reacción hasta ta y luego se añadió N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 216 mg, 0,548 mmol) y volvió a sellarse la reacción y se calentó de nuevo a 70 °C durante 2 h adicionales. Se eliminó el componente volátil mediante una corriente estacionaria de nitrógeno. Se repartió el residuo entre agua (20 ml) y EtOAc (10 ml). Se lavó el componente orgánico con ácido cítrico al 5 %, K3PO41,5 M y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (cartucho de gel de sílice de 24 g, se eluyó con gradiente del 0-40 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el producto del título (210 mg) como una espuma blanca y mezcla de estereoisómeros. Tiempo de retención de CL-EM = 1,15 min; m/z = 797,08 [M+H]1 (columna: Acquity UPLC BEH, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TFA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm).

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 25b)

A una disolución de (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 25a, 208 mg, 0,261 mmol) en DCM (1,3 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (1,30 ml, 5,22 mmol). Se agitó la disolución amarillo claro resultante a TA durante la noche y luego se concentró a vacío. Se trituró el residuo con dietil éter, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar una sal de HCl del producto del título (sólido blanco, 174 mg) como una mezcla de estereoisómeros. Tiempo de retención de CL-EM = 0,83, 0,85 min; m/z = 697,08 [M+H]+ (columna: Acquity UPLC BEH, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 qm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TFA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm).

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-7-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. 25c)

A una disolución de una sal de HCl de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N -(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 25b, 174 mg, 0,237 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (65,8 mg, 0,249 mmol) y Ed C (50,0 mg, 0,26 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió HOAT 1 M en DMA (119 ql, 0,119 mmol) y N-metilmorfolina (125 ql, 1,14 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 4 h. Se vertió la mezcla de reacción en ácido cítrico al 5 % (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Se lavó el componente orgánico con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (cartucho de gel de sílice de 24 g, se eluyó con gradiente del 0-50 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el producto del título (204 mg) como una espuma blanca. Tiempo de retención de CL-EM = 1,10 min; m/z = 943,4 [M+H]+ (columna: Acquity UPLC BEH, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 qm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TFA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm).

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (ejemplo 18

A una disolución enfriada con un baño de hielo de N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. 25c, 204 mg, 0,216 mmol) en DCM (0,8 ml) se le añadió TfA (0,80 ml) y ácido tríflico (0,10 ml). Se agitó la disolución naranja resultante a TA durante 1 h. Se eliminó el disolvente con una corriente estacionaria de nitrógeno. Se repartió el residuo entre EtOAc (5 ml) y NaHCO3(10 ml). Se lavó el componente orgánico con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a vacío. Se llevó el residuo (209 mg) a Dm F (1,5 ml) y se purificó por medio de HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo:agua; 5:95 fase móvil B: acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo:agua 95:5; gradiente: el 50-90 % de B a lo largo de 15 min, luego un mantenimiento de 5 al 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para proporcionar dos fracciones, cada una como una mezcla de estereoisómeros que era evidente a partir del análisis de 19F-RMN. El segundo eluato (50 mg), que era el componente dominante, se purificó además mediante HPLC preparativa quiral (columna: Chiralpak IC preparativa, 30 x 250 mm, partículas de 5 pm; fase móvil: IPA al 20 % en CO2, 150 bar; velocidad de flujo: 70,0 ml/min durante 17 min; temp.: 35 °C; longitud de onda = 308 nm; inyección: 0,25 ml de disolución ~25 mg/ml en EtOH:CHCh 1:1 mediante inyección apilada) para proporcionar el compuesto del título, que es el estereoisómero dominante y eluyó en primer lugar (24 mg). Tiempo de retención de CL-Em = 1,01 min; m/z = 823,08 [M+H]+, (columna: Acquity Up Lc Be H, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TFA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm). 19F-RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 -79,5 (d. a., J=253,2 Hz, 1F), -102,2 (s, 1F), -103,0 (d. a., J=253,2 Hz, 1F), -110,1 (s, 2F), -110,8 (d, J = 307,6 Hz, IF), -112,8 (d, J = 307,6 Hz, 1F).

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 26a)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (150 mg, 0,498 mmol), ácido 2-amino-6-fluorobenzoico (77 mg, 0,50 mmol) y fosfito de difenilo (0,35 ml, 1,6 mmol) en piridina (3 ml) se selló en un recipiente de presión y se calentó en un baño de aceite a 70 °C durante 2 h. Se añadió N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 216 mg, 0,548 mmol) a la mezcla de reacción y se calentó de nuevo en el baño a 70 °C durante 2 h adicionales. Se eliminó el disolvente mediante una corriente estacionaria de nitrógeno. Se repartió el residuo entre agua (20 ml) y EtOAc (10 ml). Se lavó el componente orgánico con ácido cítrico al 5 %, K3PO41,5 M y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (cartucho de gel de sílice de 24 g, se eluyó con gradiente del 0~40 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el producto del título (242 mg) como una espuma blanca que era una mezcla de estereoisómeros. Tiempo de retención de CL-EM = 1,12 min; m/z = 797,08 [M+H]+, (columna: Acquity UPLC BEH, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TFA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm).

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 26b)

A una disolución enfriada con un baño de hielo de (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int.

26a, 242 mg, 0,304 mmol) en DCM (0,8 ml) se le añadió TFA (0,80 ml) y ácido tríflico (0,14 ml). Se agitó la disolución naranja resultante a TA durante 1 h. Se eliminó el disolvente mediante una corriente estacionaria de N2. Se repartió el residuo entre EtOAc (5 ml) y NaHCO3 sat. (10 ml). Se lavó el componente orgánico con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título (espuma blanca, 214 mg) como una mezcla de estereoisómeros. Tiempo de retención de CL-EM = 0,65. 0,67 min; m/z = 577,08 [M+H]+, (columna: Acquity UPLC BEH, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TFA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm).

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 19)

A una disolución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 26b, 175 mg, 0,303 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (72,1 mg, 0,273 mmol) y h Oa T (1 M en DMA, 0,15 ml, 0,15 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió Ed C (64,0 mg, 0,33 mmol) y N-metilmorfolina (0,105 ml, 0,952 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 4 h. Se vertió la mezcla de reacción en ácido cítrico al 5 % (20 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Se lavaron los componentes orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a vacío. Se llevó el residuo (220 mg) a DMF (1,5 ml) y se purificó por medio de HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo:agua 5:95; fase móvil B: acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo:agua 95:5; gradiente: el 50-90 % de B a lo largo de 15 min, luego un mantenimiento de 5 al 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para proporcionar dos fracciones, cada una como una mezcla de estereoisómeros que presenta el peso molecular objetivo. El segundo eluato (80 mg), que era también el componente dominante, se purificó además mediante HPLC preparativa quiral (columna: Chiralpak IC preparativa, 30 x 250 mm, partículas de 5 pm; fase móvil: IPA al 20 % en CO2, 140 bar; velocidad de flujo: 70,0 ml/min durante 17 min; temp.: 35 °C; longitud de onda = 308 nm; inyección: 0,25 ml de disolución ~25 mg/ml en EtOH:CHCl3 1:1 mediante inyección apilada) para proporcionar el compuesto del título como primer estereoisómero en eluir que era también el componente dominante (65,8 mg). Tiempo de retención de CL-EM = 1,01 min; m/z = 823,08 [M+H]+, (columna: Acquity UPLC BEH, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TFA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm). 1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4) ó 7,94 (td, J=8,3, 5,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,31 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,78 (tt, J=9,3, 2,4 Hz, 1H), 6,68 (t, J^hf= 54,7 Hz, 1H), 6,63 - 6,57 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,57 (dd, J=5,4, 4,1 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,07 (dd, J=14,1, 9,5 Hz, 1H), 2,48 - 2,38 (m, 2H), 1,36 (d. a., J=7,8 Hz, 1H), 1,02 - 0,96 (m, 1H). 19F-RMN (376 MHz, CD3OD) ó -82,2 (d, J = 254,9 Hz, 1F), -105,1 (d, J = 254,9 Hz, 1F), -111,3 (s, 1F), -111,7 (s, 2F), -113,3 (d, J = 312,1 Hz, 1F), -114,6 (d, J = 312,1 Hz, 1F).

(S)-(l-(7-Bromo-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-l-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 27a

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (420 mg, 1,39 mmol), ácido 2-amino-4-bromobenzoico (301 mg, 1,39 mmol) y fosfito de difenilo (0,99 ml, 4,6 mmol) en piridina (5 ml) se selló y se calentó en un baño de aceite a 70 °C durante 2 h. Se añadió N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 606 mg, 1,53 mmol), y se calentó la mezcla de reacción de nuevo en el baño de aceite a 80 °C durante otras 2 h. Se eliminó el disolvente con una corriente estacionaria de N2. Se repartió el residuo entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). Se lavó el componente orgánico con ácido cítrico al 5 %, K3PO41,5 M y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (cartucho de gel de sílice de 80 g, se eluyó con gradiente del 0~40 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el producto del título (608 mg) como una espuma blanca que era una mezcla de estereoisómeros. Tiempo de retención de CL-EM = 1,20 min; m/z = 857,08 [M+H]+ (columna: Acquity UPLC BEH, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TfA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm).

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-7-ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 27b)

Se cargó un vial con (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonarmido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 27a, 374 mg, 0,436 mmol), cianuro de zinc (35,8 mg, 0,305 mmol), t-BuXPhos Pd G3 (34,6 mg, 0,044 mmol), THF (4 ml) y agua (16 ml). Se selló el vial, se evacuó a vacío y se rellenó con N2 tres veces. Se calentó el vial en un sistema de microondas a 60 °C durante 2 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml). Se lavó el componente orgánico con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (cartucho de gel de sílice de 24 g, se eluyó con un gradiente del 0~40 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el producto del título (192 mg) como una espuma blanquecina que era una mezcla de estereoisómeros. Tiempo de retención de CL-EM = 1,12 min; m/z = 748,2 [M+H-t-Bu]+. Columna Acquity UPLC BEH, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TFA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-ciano-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 27c)

A una disolución enfriada con un baño de hielo de (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int.

27b, 192 mg, 0,239 mmol) en DCM (0,8 ml) se le añadió TFA (0,800 ml) y ácido tríflico (0,11 ml). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 h. Se eliminaron los compuestos volátiles con una corriente estacionaria de N2. Se repartió el residuo entre EtOAc (15 ml) y NaHCO3 sat. (20 ml). Se lavó el componente orgánico con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título (espuma blanca, 139 mg) como una mezcla de estereoisómeros. Tiempo de retención de CL-EM = 0,66, 0,72 min; m/z = 584,08 [M+H]+ (columna: Acquity UPLC BEH, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TFA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm).

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 20)

A una disolución enfriada con un baño de hielo de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-ciano-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 27c, 139 mg, 0,238 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (62,9 mg, 0,238 mmol) y Ho At (1 M en DMA, 0,12 ml, 0,12 mmol) en DMF (4 ml) se le añadieron Ed C (50,2 mg, 0,262 mmol) y N-metilmorfolina (0,105 ml, 0,952 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche, se vertió en ácido cítrico al 5 % (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Se lavó el componente orgánico combinado con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a vacío. Se llevó el residuo (220 mg) a DMF (1,5 ml) y se purificó por medio de HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo:agua; 5:95 fase móvil B: acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo:agua 95:5; gradiente: el 50­ 90 % de B a lo largo de 15 min, luego un mantenimiento de 5 al 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para proporcionar dos fracciones, cada una como una mezcla de estereoisómeros que era evidente a partir del análisis de 19F-RMN. La segunda fracción en eluir (30 mg), que era también la dominante, se purificó además mediante HPLC preparativa quiral (columna: Chiralpak IC preparativa, 30 x 250 mm, partículas de 5 pm; fase móvil: IPA al 20 % en CO2, 140 bar; velocidad de flujo: 70,0 ml/min durante 17 min; temp.: 35 °C; longitud de onda = 308 nm; inyección: 0,25 ml de disolución ~25 mg/ml en EtOH:CHCl31:1 mediante inyección apilada) para proporcionar el compuesto del título como primer estereoisómero en eluir (13 mg), que era también relativamente dominante. Tiempo de retención de CL-EM = 0,99 min; m/z = 830,08 [M+H]1 (columna: Acquity UPLC BEH, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = t Fa al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm). 1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4) ó 8,42 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,26 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,92 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,81 - 6,75 (m, 1H), 6,68 (t, J^hf= 54,7 Hz, 1H), 6,64 - 6,58 (m, 2H), 4,51 (d, J=2,5 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,46 (dd. a., J=14,1, 4,8 Hz, 2H), 3,09 (dd, J=14,3, 9,5 Hz, 1H), 2,43 (ddd, J=11,4, 7,7, 4,0 Hz, 2H), 1,36 (c, J=6,6 Hz, 1H), 1,02 - 0,95 (m, 1H). 19F-RMN (376 MHz, MeOH-d4) ó -82,2 (d, J = 254,9 Hz, 1F), -105,0 (d, J = 254,9 Hz, 1F), -111,7 (s, 2F), -113,2 (d, J = 312,1 Hz, 1F), -114,6 (d, J = 312,1 Hz, 1F).

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 28a)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (140 mg, 0,465 mmol), ácido 2-amino-5-fluorobenzoico (72,1 mg, 0,465 mmol) y fosfito de difenilo (0,33 ml, 1,5 mmol) en piridina (3 ml) se selló en un recipiente de presión y se calentó en un baño de aceite a 70 °C durante 2 h. Tras enfriar hasta ta, se añadió N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 202 mg, 0,511 mmol) y se selló la mezcla de reacción y se calentó de nuevo en un baño de aceite a 70 °C durante otras 2 h. Se eliminó el disolvente mediante una corriente estacionaria de nitrógeno. Se repartió el residuo entre agua (20 ml) y EtOAc (10 ml). Se lavó el componente orgánico con ácido cítrico al 5 %, K3PO41,5 M y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (cartucho de gel de sílice de 24 g, se eluyó con gradiente del 0~40 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el producto del título (187 mg) como una espuma blanca que era una mezcla de estereoisómeros. Tiempo de retención de CL-EM = 1,14 min; m/z = 797,08 [M+H]+, 741,20 [M+H-t-Bu]+, (columna: Acquity UPLC BEH, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TFA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm).

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 28b)

A una disolución enfriada con un baño de hielo de (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int.

28a, 187 mg, 0,235 mmol) en DCM (0,8 ml) se le añadió t Fa (0,8 ml) y ácido tríflico (0,10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 h. Se eliminaron los compuestos volátiles mediante una corriente estacionaria de nitrógeno. Se repartió el residuo entre EtOAc (15 ml) y NaHCO3 sat. (20 ml). Se lavó el componente orgánico con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título (espuma blanca, 176 mg) como una mezcla de estereoisómeros. Tiempo de retención de CL-Em = 0,68, 0,73 min; m/z = 577,08 [M+H]+ (columna: Acquity UPLC BEH, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = t Fa al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm).

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (ejemplo 21)

A una disolución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 28b, 176 mg, 0,235 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (62,1 mg, 0,235 mmol) y hOa T (1 M en DMA, 0,12 ml, 0,12 mmol) en Dm F (3 ml) se le añadió EDC (49,5 mg, 0,258 mmol) y N-metilmorfolina (0,10 ml, 0,94 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a Ta durante la noche, se vertió en ácido cítrico al 5 % (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Se lavaron los componentes orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a vacío. Se llevó el residuo (200 mg) a DMF (2 ml) y se purificó por medio de HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo:agua 5:95; fase móvil B: acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo:agua 95:5; gradiente: el 50-90 % de B a lo largo de 15 min, luego un mantenimiento de 5 min al 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título (70 mg) como segundo pico en eluir, que era también relativamente dominante. Tiempo de retención de CL-EM = 0,99 min; m/z = 823,08 [M+H]+ (columna: Acquity UPLC BEH, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TFA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm). 1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4) 58,01 - 7,90 (m, 2H), 7,76 (td, J=8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,81 - 6,74 (m, 1H), 6,68 (t, J^hf= 54,7 Hz, 1H), 6,65 - 6,57 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,45 (dd. a., J=14,2, 5,1 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,08 (dd, J=14,1, 9,3 Hz, 1H), 2,42 (ddd, J=11,5, 7,6, 4,0 Hz, 2H), 1,36 (d. a., J=7,5 Hz, 1H), 0,99 (dd. a., J=5,5, 2,3 Hz, 1H). 19F-RMN (376 MHz, CD3OD) 5 -82,2 (d, J = 254,9 Hz, 1F), -105,1 (d, J = 254,9 Hz, 1F), -111,7 (s, 2F), -113,2 (s, 1F), -113,3 (d, J = 312,1 Hz, 1F), -114,6 (d, J = 312,1 Hz, 1F).

(S)-(1-(5-Cloro-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 29a)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (100 mg, 0,332 mmol), ácido 2-amino-6-clorobenzoico (56,9 mg, 0,332 mmol) y fosfito de difenilo (0,24 ml, 1,1 mmol) en piridina (3 ml) se selló en un recipiente de presión y se calentó en un baño de aceite a 70 °C durante 2 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta ta, luego se añadió N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 144 mg, 0,365 mmol) y se calentó de nuevo el recipiente de presión en el baño de aceite a 70 °C durante otras 2 h. Se eliminó el disolvente con una corriente estacionaria de N2. Se repartió el residuo entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). Se lavó el componente orgánico con ácido cítrico al 5 %, K3PO41,5 M y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (cartucho de gel de sílice de 80 g, se eluyó con gradiente del 0~50 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el producto del título (181 mg) como una espuma blanca que era una mezcla de estereoisómeros. Tiempo de retención de CL-EM = 1,15 min; m/z = 813,08 [M+H]+ (columna: Acquity UPLC BEH, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TFA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm).

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 29b)

A una disolución enfriada con un baño de hielo de (S)-(1-(5-cloro-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 29a, 181 mg, 0,222 mmol) en DCM (0,8 ml) se le añadió t Fa (0,80 ml) y ácido tríflico (0,10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 h. Se eliminó el componente volátil con una corriente estacionaria de N2. Se repartió el residuo entre EtOAc (15 ml) y NaHCO3 sat. (10 ml). Se lavó el componente orgánico con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título (144 mg) como una mezcla de estereoisómeros. Tiempo de retención de CL-EM = 0,69, 0,75 min; m/z = 593,08 [M+H]+ (columna: Acquity UPLC BEH, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TFA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm).

N-((S)-1 -(5-cloro-3-(4-cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplos 22.1 y 22.2)

A una disolución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 29b, 160 mg, 0,23 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (61 mg, 0,23 mmol) y HOAt (1 M en DMA, 0,12 ml, 0,12 mmol) en DMF (2,5 ml) se le añadió Ed C (48 mg, 0,25 mmol) y N-metilmorfolina (0,10 ml, 0,92 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante la noche, se vertió en ácido cítrico al 5 % (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Se lavó el componente orgánico combinado con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a vacío. Se llevó el residuo a DMF (2 ml) y se purificó por medio de HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo:agua; 5:95 fase móvil B: acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo:agua 95:5; gradiente: el 50-90 % de B a lo largo de 15 min, luego un mantenimiento de 5 al 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para proporcionar dos fracciones, cada una como una mezcla de estereoisómeros que era evidente a partir del análisis de 19F-RMN.

Primera fracción en eluir.

La segunda fracción en eluir (82,6 mg), que era también la dominante, se purificó además mediante HPLC preparativa quiral (columna: Chiralpak IC preparativa, 30 x 250 mm, partículas de 5 pm; fase móvil: IPA al 30 % en CO2, 150 bar; velocidad de flujo: 70,0 ml/min durante 12 min; temp.: 35 °C; longitud de onda = 318 nm; inyección: 0,5 ml de disolución ~20 mg/ml en IPA:MeOH 1:1; mediante inyección apilada) para recuperar el primer estereoisómero en eluir, que era también relativamente dominante. Mediante 1H-RMN, se mostró que este material contiene una impureza y volvió a purificarse por tanto mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo:agua 5:95; fase móvil B: acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo:agua 95:5; gradiente: el 37-77 % de B a lo largo de 22 min, luego un mantenimiento de 5 min al 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para proporcionar el ejemplo 22.2 (49,6 mg). Tiempo de retención de CL-EM = 2,16 min; m/z = 839,00 [M+H]+ (columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm)). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) ó 7,89 - 7,79 (m, 2H), 7,66 (dd, J=7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,81 - 6,74 (m, 1H), 6,68 (t, J^hf =54,7 Hz, 1H), 6,61 (dd, J=8,3, 2,3 Hz, 2H), 4,80 (dd, J=9,3, 4,8 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,45 (dd. a., J=14,1, 5,0 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,08 (dd, J=14,1, 9,3 Hz, 1H), 2,42 (ddd, J=11,8, 7,8, 4,0 Hz, 2H), 1,40 - 1,31 (m, 1H), 0,99 (dt, J=3,6, 1,9 Hz, 1H). 19F-RMN (471 MHz, CD3OD) 5 -82,2 (d. a., J=254,9 Hz, 1F), -105,1 (d. a., J=254,9 Hz, 1F), -111,7 (s, 2F), - 113,3 (d, J = 312,1 Hz, 1F), -114,6 (d, J = 312,1 Hz, 1F).

(S)-(1-(6-(3-Cianofenil)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. CI1a).

Una mezcla de (S)-(1-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 4JE2, 0,15 g, 0,257 mmol), ácido (3-cianofenil)borónico (0,057 g, 0,386 mmol), Pd(Ph3P)4 (0,018 g, 0,015 mmol) y K2CO3 (0,11 g, 0,77 mmol) en DMF (2 ml) se desgasificó durante 5 min y se calentó a 100 °C durante 2 h y se enfrió hasta ta. Se purificó la mezcla de reacción sobre gel de sílice (columna Isco de 40 g) usando el 0-30 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para proporcionar el producto del título como un sólido espumoso amarillo pálido (0,14 g). 1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 8,39 - 8,28 (m, 1H), 7,78 - 7,52 (m, 3H), 7,51 - 7,38 (m, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 1H), 6,68 - 6,58 (m, 1H), 6,17 (d. a., J=6,1 Hz, 2H), 5,88 - 5,70 (m, 3H), 5,25 - 5,13 (m, 1H), 3,59 (t, J=8,2 Hz, 2H), 3,09 - 2,96 (m, 2H), 1,49 - 1,33 (m, 9H), 0,98 - 0,81 (m, 2H), -0,03 - -0,10 (m, 9H). CL/EM: m/z = 606,2 [M+H]+.

Clorhidrato de (S)-3-(5-(1 -amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)benzonitrilo (prod. int. CI1b).

Se añadió HCl (0,57 ml, 2,28 mmol) a una disolución de (S)-(1-(6-(3-cianofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. CIla, 0,138 g, 0,228 mmol) en DCM (2 ml) y se agitó la mezcla a TA durante 2 h y se concentró para dar un sólido amarillo pálido (usado tal cual).

N-((S)-1 -(6-(3-Cianofenil)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida

A una disolución agitada de clorhidrato de (S)-3-(5-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)benzonitrilo (prod. int. CI1 b, 0,05 g, 0,092 mmol) en Dm F (1 ml) se le añadieron ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (0,024 g, 0,092 mmol), Ha Tu (0,037 g, 0,097 mmol) y DIPEA (0,03 ml, 0,184 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a Ta durante 2 h. Se purificó la mezcla de reacción sobre gel de sílice (columna Isco de 24 g) usando el 0-30 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un aceite viscoso amarillo (0,04 g). CL/EM: m/z = 752,1 [M+H]+.

N-((S)-1 -(6-(3-Cianofenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (ejemplo 10.2)

Se añadió TFA (0,155 ml, 2,007 mmol) a una disolución de N-((S)-1-(6-(3-cianofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. CI1b, 0,039 g, 0,052 mmol) en DCM (1 ml) y se agitó la mezcla a tA durante 2,25 h y se concentró. Se llevó el residuo a DCM (1 ml) y se añadió etilendiamina (0,2 ml, 3,2 mmol) y se agitó la mezcla a tA durante 1 h y se concentró. Se disolvió el residuo en metanol y se filtró.

CL/EM preparativa, método A:

Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:

agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: 32-72 % B a lo largo de 20 minutos, luego un mantenimiento de 6 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %;

fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 100,0 %; masa observada: 622,08; tiempo de retención: 1,94 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 100,0 %; masa observada: 622,1; tiempo de retención: 1,93 min. 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,36 - 8,29 (m, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 2H), 7,59 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,49 (d. a., J=7,0 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 6,83 - 6,57 (m, 2H), 6,28 (d. a., J=6,2 Hz, 2H), 5,41 (dd, J=8,4, 6,2 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,20 - 3,12 (m, 1H), 3,10 - 3,01 (m, 1H), 2,52 - 2,42 (m, 2H), 1,40 (c, J=7,1 Hz, 1H), 1,14 - 1,06 (m, 1H).

Se prepararon los ejemplos 10.3 a 10.7 y se purificaron según los procedimientos generales descritos para el ejemplo 10.2

2-Cloro-5-(5-((S)-1 -(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)benzamida (ejemplo 10.3)

Pureza: 100,0 %; masa observada: 674,0; tiempo de retención: 1,81 min. 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,34 - 8,28 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,14 (d. a., J=7,7 Hz, 1H), 6,84 - 6,57 (m, 2H), 6,41 - 6,34 (m, 2H), 5,47 (dd, J=7,9, 6,8 Hz, 1H), 4,80 (d, J=1,5 Hz, 1H), 3,27 - 3,19 (m, 1H), 3,07 (dd, J=13,2, 6,2 Hz, 1H), 2,52 - 2,41 (m, 2H), 1,43 - 1,36 (m, 1H), 1,10 - 1,03 (m, 1H).

N-((S)-1 -(6-(4-Ciano-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (ejemplo 10.4)

Pureza: 100,0 %; masa observada: 640,0; tiempo de retención: 1,99 min. 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,51 - 8,31 (m, 1H), 7,99 - 7,77 (m, 2H), 7,37 - 7,01 (m, 2H), 6,92 - 6,53 (m, 2H), 6,48 - 6,28 (m, 2H), 5,57 - 5,33 (m, 1H), 3,25 -3,01 (m, 2H), 2,63 - 2,40 (m, 2H), 2,15 - 1,92 (m, 2H), 1,52 - 1,35 (m, 1H), 1,19 - 1,00 (m, 1H).

N-((S)-1 -(6-(4-Cianofenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (ejemplo 10.5)

Pureza: 100,0 %; masa observada: 622,1; tiempo de retención: 1,96 min. 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,37 - 8,27 (m,1H), 7,81 - 7,73 (m, 3H), 7,34 (d. a., J=7,3 Hz, 2H), 6,83 - 6,55 (m, 2H), 6,29 (d. a., J=6,6 Hz, 2H), 5,48 - 5,41 (m, 1H), 4,92 - 4,72 (m, 2H), 3,15 (dd, J=13,0, 7,9 Hz, 1H), 3,09 - 3,00 (m, 1H), 2,52 - 2,43 (m, 2H), 1,44 - 1,35 (m, 1H), 1,12 - 1,06 (m, 1H).

5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-2-fluorobenzamida (ejemplo 10.6)

Pureza: 100,0 %; masa observada: 658,2; tiempo de retención: 1,75 min. 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,38 - 8,30 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,56 - 7,21 (m, 3H), 6,87 (s, 2H), 6,43 - 6,26 (m, 2H), 5,47 (t, J=7,3 Hz, 1H), 4,58 (s. a., 2H), 3,25 - 3,01 (m, 2H), 2,52 - 2,42 (m, 2H), 2,13 - 2,12 (m, 1H), 1,44 - 1,38 (m, 1H), 1,09 (d. a., J=3,4 Hz, 1H).

5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida (ejemplo 10.7)

Pureza: 100,0 %; masa observada: 672,1; tiempo de retención: 1,87 min. 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,38 - 8,30 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,21 (s, 3H), 6,84 - 6,57 (m, 2H), 6,33 (d. a., J=6,4 Hz, 2H), 5,45 (dd, J=8,2, 6,4 Hz, 1H), 4,62 -4,52 (m, 2H), 3,21 (dd, J=13,1,8,2 Hz, 1H), 3,07 (dd, J=13,1,6,4 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,48 (ddd, J=11,3, 7,6, 4,3 Hz, 2H), 1,41 (c, J=6,9 Hz, 1H), 1,12 - 1,04 (m, 1H).

(S)-3-(5-(1-((terc-Butoxicarbonil)amino)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)benzoato de metilo (prod. int. CI1d)

Una mezcla de (S)-(1-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 4JE2, 0,08 g, 0,137 mmol), ácido (3-(metoxicarbonil)fenil)borónico (0,037 g, 0,206 mmol), Tetrakis (9,51 mg, 8,23 pmol) y K2CO3 (0,057 g, 0,411 mmol) en DMF (1 ml) se desgasificó durante 5 min y se calentó a 100 °C durante 2 h y se enfrió hasta ta. Se purificó la mezcla de reacción sobre gel de sílice (columna Isco de 24 g) usando el 20-100 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para proporcionar un sólido amarillo (0,05 g). CL/EM: m/z=639,2 [M+H]+.

Clorhidrato de (S)-3-(5-(1 -amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)benzoato de metilo (prod. int. CI1e)

Se añadió HCl (0,18 ml, 0,736 mmol) a una disolución de (S)-3-(5-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)benzoato de metilo (prod. int. CI1d, 0,047 g, 0,074 mmol) en DCM (1,5 ml) y se agitó la mezcla a TA durante 2 h y se concentró para dar un sólido amarillo pálido (usado en la siguiente etapa tal cual). CL/EM: m/z = 539,1 [M+H]+.

3-(5-((S)-1 -(2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)benzoato de metilo (prod. int. CI1f)

A una disolución agitada de clorhidrato de (S)-3-(5-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)benzoato de metilo (prod. int. CI1e, 0,042 g, 0,073 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadieron ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (0,019 g, 0,073 mmol), HATU (0,029 g, 0,077 mmol) y DIPEA (0,03 ml, 0,146 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 h mientras se monitorizaba mediante clem. Se purificó la mezcla de reacción sobre gel de sílice (columna Isco de 24 g) usando el 0-100 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido amarillo pálido (0,05 g). CL/EM: m/z = 785,1 [M+H]+.

3-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)benzoato de metilo (ejemplo 10.8); ácido 3-(5-((S)-1 -(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)benzoico (ejemplo 10.10)

Se añadió TFA (0,15 ml, 1,91 mmol) a una disolución de 3-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)benzoato de metilo (prod. int. CI1f, 0,03 g, 0,038 mmol) en DCM (1 ml) y se agitó la mezcla a TA durante 3 h y se concentró. Se llevó el residuo a DCM (1 ml) y se añadió etilendiamina (0,16 ml, 2,313 mmol) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h y se concentró. Se disolvió el residuo en metanol, se añadió NaOH (0,08 ml, 0,38 mmol) a la otra mitad y se agitó la mezcla a TA durante 2 h. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa, método A. Se aislaron dos eluatos (ejemplos 10.8 y 10.10).

Ejemplo 10,8. Pureza: 100,0 %; masa observada: 655,1; tiempo de retención: 2 min. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 9,12 - 8,94 (m, 1H), 8,48 - 8,35 (m, 1H), 8,01 (d. a., J=7,3 Hz, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 1H), 7,78 - 7,68 (m, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,26 - 6,79 (m, 5H), 6,43 (d. a., J=7,7 Hz, 2H), 5,29 - 5,19 (m, 1H), 4,81 - 4,66 (m, 2H), 3,11 - 2,93 (m, 2H), 1,38 (c, J=7,0 Hz, 1H), 0,91 (s. a., 1H).

Ejemplo 10,10. Pureza: 100,0 %; masa observada: 641,1; tiempo de retención: 1,57 min. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 59,12 - 8,94 (m, 1H), 8,48 - 8,35 (m, 1H), 8,01 (d. a., J=7,3 Hz, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 1H), 7,78 - 7,68 (m, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,26 - 6,79 (m, 5H), 6,43 (d. a., J=7,7 Hz, 2H), 5,29 - 5,19 (m, 1H), 4,81 - 4,66 (m, 2H), 3,11 - 2,93 (m, 2H), 1,38 (c, J=7,0 Hz, 1H), 0,91 (s. a., 1H).

(S)-5-(5-(1-((terc-Butoxicarbonil)amino)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-2-clorobenzoato de metilo (prod. int. CI1g)

Preparado justo como el prod. int. CI1d. 1H-RMN (500 MHz, CDCls 57,97 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=7,5, 2,9 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=7,5, 2,9 Hz, 1H), 6,70 (t, J=9,5 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,98 (ddd, J=9,2, 5,9, 5,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,54 (t, J=8,0 Hz, 2H), 3,35 (dd, J=13,9, 5,5 Hz, 1H), 3,05 (dd, J=13,9, 9,2 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,87 (t, J=8,0 Hz, 2H), -0,07 (s, 9H). CL/EM: m/z = 673,1 [M+H]+.

Clorhidrato de (S)-5-(5-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b|piridin-6-il)-2-clorobenzoato de metilo (prod. int. CI1h)

Preparado justo como el prod. int. CI1e usando el prod. int. CI1g. CL/EM: m/z = 573,3 [M+H]+.

2-Cloro-5-(5-((S)-1 -(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)benzoato de metilo (prod. int. CI1 i

Preparado justo como el prod. int. CI1f usando el prod. int. CI1h. CL/EM: m/z = 819,2 [M+H]+.

Ácido 2-cloro-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)benzoico (prod. int. CI1j)

Se añadió NaOH (0,12 ml, 0,610 mmol) a una disolución de 2-cloro-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)benzoato de metilo (prod. int. CI1i, 0,05 g, 0,061 mmol) en metanol (1 ml) y se agitó la mezcla a TA durante 2 h y se concentró. Se llevó el residuo a agua, se acidificó con HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto de acetato de etilo sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un sólido blanco (0,05 g, usado tal cual en la siguiente etapa). CL/EM: m/z = 805,3 [M+H]+.

Se prepararon los ejemplos 10.9 y 10.11 y se purificaron según el procedimiento general descrito para los ejemplos 10.8 y 10.10.

2-Cloro-5-(5-((S)-1 -(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)benzoato de metilo (ejemplo 10.9); ácido 2-cloro-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)benzoico (ejemplo 10.11)

Ejemplo 10,9. Pureza: 95,3 %; masa observada: 689,1; tiempo de retención: 2,12 min.

Ejemplo 10,11. Pureza: 99,0 %; masa observada: 675,0; tiempo de retención: 1,83 min. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 59,01 - 8,92 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,75 - 7,62 (m, 1H), 7,46 - 7,32 (m, 2H), 7,17 (d. a., J=7,7 Hz, 1H), 7,05 - 6,78 (m, 2H), 6,63 (s. a., 2H), 5,23 (d. a., J=4,8 Hz, 1H), 4,82 - 4,61 (m, 2H), 3,08 - 2,88 (m, 2H), 2,46 (d. a., J=4,8 Hz, 1H), 1,40 - 1,31 (m, 1H), 0,91 (s. a., 1H).

Se prepararon los ejemplos 10.12 a 10.15 y se purificaron según los procedimientos generales descritos para el ejemplo 10.2

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(1-oxoisoindolin-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)etil)acetamida (ejemplo 10.12)

Pureza: 100,0 %; masa observada: 652,1; tiempo de retención: 1,66 min. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 59,09 - 8,93 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,09 (m, 2H), 7,07 - 6,83 (m, 2H), 7,28 -6,81 (m, 1H), 7,47 - 6,78 (m, 1H), 6,42 (d. a., J=6,6 Hz, 2H), 5,24 (c, J=7,5 Hz, 1H), 4,84 - 4,65 (m, 2H), 3,17 - 2,92 (m, 2H), 1,39 (c, J=6,7 Hz, 1H), 0,92 (s. a., 1H).

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(1-oxoisoindolin-4-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)etil)acetamida (ejemplo 10.13)

Pureza: 100,0 %; masa observada: 652,1; tiempo de retención: 1,72 min. 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,41 - 8,32 (m, 1H), 7,96 - 7,82 (m, 2H), 7,69 - 7,54 (m, 2H), 7,05 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,86 - 6,55 (m, 2H), 6,40 - 6,25 (m, 2H), 4,80 - 4,70 (m, 1H), 4,37 - 4,03 (m, 1H), 3,28 - 3,14 (m, 1H), 3,06 - 2,91 (m, 2H), 2,55 (d. a., J=1,2 Hz, 2H), 1,47 - 1,35 (m, 1H), 1,16 - 1,02 (m, 1H).

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-oxoisoindolin-5-il)-1-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)etil)acetamida (ejemplo 10.14)

Pureza: 100,0 %; masa observada: 652,1; tiempo de retención: 1,66 min. 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,38 - 8,29 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,57 - 7,38 (m, 2H), 6,87 - 6,56 (m, 2H), 6,28 (d. a., J=6,7 Hz, 2H), 5,51 (t, J=7,3 Hz, 1H), 4,64 - 4,49 (m, 3H), 3,22 - 2,99 (m, 2H), 2,53 - 2,40 (m, 2H), 2,03 - 1,96 (m, 1H), 1,40 (c, J=7,2 Hz, 1H), 1,16 - 1,05 (m, 1H).

N-((S)-1 -(6-(4-Cloro-3-cianofenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (ejemplo 10.15)

Pureza: 100,0 %; masa observada: 656,1; tiempo de retención: 2.09 min. 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,39 - 8,31 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 6,85 - 6,55 (m, 2H), 6,36 - 6,26 (m, 2H), 5,38 (dd, J=8,9, 5,8 Hz, 1H), 3,23 - 3,06 (m, 2H), 2,53 - 2,41 (m, 2H), 1,44 - 1,36 (m, 1H), 1,45 - 1,22 (m, 1H), 1,35 - 1,15 (m, 1H), 1,14 - 1,05 (m, 1H).

2-Cloro-N-(ciclopropilsulfonil)-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)benzamida (ejemplo 10.16)

Una mezcla de ácido 2-cloro-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)benzoico (prod. int. CI1j, 0,03 g, 0,037 mmol), ciclopropanosulfonamida (5,42 mg, 0,045 mmol), DMAP (6,83 mg, 0,056 mmol) en THF (1 ml) se agitó a ta y se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (10,71 mg, 0,056 mmol) y se agitó la mezcla a TA durante 3 h y se concentró. Se llevó el residuo a DCM (1 ml) y se añadió TFA (0,5 ml) y se agitó la mezcla durante 1,5 h y se concentró. Se llevó el residuo a DCM (0,6 ml) y se añadió etilendiamina (0,5 ml), se agitó la mezcla a TA durante 1 h, se concentró, se llevó a metanol y se filtró. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa, método A. Pureza: 100,0 %; masa observada: 778,1; tiempo de retención: 1,97 min. 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,40 - 8,30 (m, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 1H), 7,54 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,41 - 7,18 (m, 2H), 6,85 - 6,56 (m, 2H), 6,38 (d. a., J=6,4 Hz, 2H), 5,46 (t, J=7,5 Hz, 1H), 3,23 (dd, J=13,1, 8,2 Hz, 1H), 3,13 - 3,05 (m, 2H), 2,50 - 2,42 (m, 2H), 1,44 - 1,26 (m, 5H), 1,20 - 1,03 (m, 3H). Se prepararon los ejemplos 10.18 a 10.21 y se purificaron según los procedimientos generales descritos para el ejemplo 10.16.

2-Cloro-5-(5-((S)-1 -(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-N-(metilsulfonil)benzamida (ejemplo 10.18)

Pureza: 97 %; masa observada: 752,0; tiempo de retención: 1,57 min. H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,34 - 8,24 (m, 1H), 7,89 - 7,79 (m, 1H), 7,45 (d. a., J=8,2 Hz, 2H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 6,87 - 6,57 (m, 2H), 6,37 (d. a., J=6,1 Hz, 2H), 5,57 (t, J=7,2 Hz, 1H), 3,18 - 3,09 (m, 4H), 3,00 (dd, J=13,4, 7,3 Hz, 1H), 2,52 - 2,44 (m, 2H), 2,03 - 1,94 (m, 14H), 1,40 (c, J=7,0 Hz, 1H), 1,36 - 1,31 (m, 2H), 1,09 (d. a., J=2,7 Hz, 1H).

2-Cloro-5-(5-((S)-1 -(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-N-(isopropilsulfonil)benzamida (ejemplo 10.19)

Pureza: 98 %; masa observada: 780,1; tiempo de retención: 2,01 min. 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,38 - 8,29 (m, 1H), 7,82 - 7,75 (m, 1H), 7,54 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,18 (m, 2H), 6,84 - 6,57 (m, 2H), 6,43 - 6,34 (m, 2H), 5,46 (t, J=7,3 Hz, 1H), 3,92 - 3,80 (m, 1H), 3,26 - 3,18 (m, 1H), 3,14 (s, 1H), 2,51 - 2,42 (m, 2H), 1,50 - 1,27 (m, 9H), 1,12 -1,04 (m, 1H).

2-Cloro-5-(5-((S)-1 -(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)benzamida (ejemplo 10.20)

Pureza: 100,0 %; masa observada: 792,0; tiempo de retención: 1,68 min. 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,38 - 8,29 (m, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 1H), 7,42 - 7,15 (m, 2H), 6,85 - 6,55 (m, 2H), 6,40 (d. a., J=6,1 Hz, 2H), 5,46 (t, J=7,5 Hz, 1H), 3,27 - 3,19 (m, 1H), 3,14 - 3,06 (m, 1H), 2,47 (ddd, J=11,2, 7,7, 4,0 Hz, 2H), 1,72 - 1,57 (m, 5H), 1,44 - 1,26 (m, 3H), 1,11 - 1,04 (m, 1H), 1,02 - 0,95 (m, 2H).

2-Cloro-N-(ciclopentilsulfonil)-5-(5-((S)-1 -(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)benzamida ejemplo (10.21)

Pureza: 100,0 %; masa observada: 806,1; tiempo de retención: 2,16 min. 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,39 - 8,28 (m, 1H), 7,82 - 7,75 (m, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 1H), 7,38 - 7,20 (m, 2H), 6,85 - 6,54 (m, 2H), 6,45 - 6,34 (m, 2H), 5,46 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,27 - 4,12 (m, 1H), 3,23 (dd, J=13,3, 7,8 Hz, 1H), 3,13 (s, 1H), 2,54 - 2,41 (m, 2H), 2,20 - 2,09 (m, 4H), 1,89 - 1,66 (m, 4H), 1,45 - 1,37 (m, 1H), 1,36 - 1,31 (m, 1H), 1,12 - 1,04 (m, 1H).

5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-2-fluorobenzoato de metilo (prod. int. CI 1k)

Preparado justo como el prod. int. CI1i. CL/EM: m/z = 803,1 [M+H]+.

5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-2-fluorobenzoato de metilo (prod. int. CI1l)

Preparado justo como el ejemplo 10.2 usando el prod. int. CI1k. CL/EM: m/z = 673,3 [M+H]+.

Ácido 5-(5-((S)-1 -(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-2-fluorobenzoico (ejemplo 10.25)

Se añadió NaOH (0,26 ml, 1,31 mmol) a una disolución de 5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-2-fluorobenzoato de metilo (prod. int. CI1l, 0,088 g, 0,131 mmol) en metanol (1 ml) y se agitó la mezcla a t A durante 2 h y se concentró. Se llevó el residuo a agua, se acidificó con HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto de acetato de etilo sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa, método A. Pureza: 100,0 %; masa observada: 659,1; tiempo de retención: 1,49 min.

1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,35 - 8,23 (m, 1H), 7,85 - 7,76 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,39 (d. a., J=5,2 Hz, 1H), 7,17 (t, J=9,3 Hz, 1H), 6,86 - 6,57 (m, 2H), 6,36 (d. a., J=6,7 Hz, 2H), 5,56 (t, J=7,0 Hz, 1H), 3,16 - 3,07 (m, 1H), 3,03 (s, 1H), 2,53 (d. a., J=3,4 Hz, 1H), 1,96 (d. a., J=0,9 Hz, 2H), 1,46 - 1,36 (m, 1H), 1,09 (d. a., J=1,5 Hz, 1H).

Ácido 5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-2-fluorobenzoico (prod. int. CI1m)

Preparado justo como el prod. int. CI1j usando el prod. int. CI1k. CL/EM: m/z = 789,4 [M+H]+.

Se prepararon los ejemplos 10.26 a 10.29 y se purificaron según los procedimientos generales descritos para el ejemplo 10.16.

5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (ejemplo 10.26)

Pureza: 100,0 %; masa observada: 736,1; tiempo de retención: 1,52 min. 1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4) 58,41 - 8,30 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,51 -7,19 (m, 3H), 6,89 - 6,53 (m, 2H), 6,38 - 6,29 (m, 2H), 5,49 (s, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,23 (dd, J=12,8, 8,7 Hz, 1H), 3,13 - 3,01 (m, 1H), 2,54 - 2,39 (m, 2H), 1,48 - 1,36 (m, 1H), 1,16 - 1,06 (m, 1H).

5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-2-fluoro-N-(isopropilsulfonil)benzamida (ejemplo 10.27)

Pureza: 100,0 %; masa observada: 764,1; tiempo de retención: 1,6 min.

N-(Ciclopropilsulfonil)-5-(5-((S)-1 -(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-2-^{fluorobenzamida (ejemplo} 10^.28⁾

Pureza: 97 %; masa observada: 762,1; tiempo de retención: 1,96 min.

5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-2-fluoro-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)benzamida (ejemplo 10.29)

Pureza: 100,0 %; masa observada: 736,1; tiempo de retención: 1,52 min. 1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4) 58,35 - 8,23 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,58 (dd, J=6,7, 2,1 Hz, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 1H), 7,19 (dd, J=10,0, 8,6 Hz, 1H), 6,89 - 6,52 (m, 2H), 6,44 - 6,29 (m, 2H), 5,62 - 5,52 (m, 1H), 3,20 - 3,08 (m, 1H), 3,05 - 2,95 (m, 1H), 2,54 - 2,42 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,60 - 1,46 (m, 5H), 1,45 - 1,35 (m, 1H), 1,13 - 1,06 (m, 1H), 0,85 - 0,64 (m, 2H).

6-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina (prod. int. CI2a)

Una mezcla de 6-bromopirazolo[1,5-a]piridina (0,2 g, 1,015 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,31 g, 1,22 mmol), acetato de potasio (0,3 g, 3,05 mmol) y PdCh(dppf) (0,074 g, 0,102 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se purgó con nitrógeno y se calentó a 85 °C durante 6 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó sobre gel de sílice (40 g, columna Isco) usando el 0-50 % acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un aceite viscoso que solidificó tras reposar dando un sólido ceroso blanquecino (0,21 g). 1H-RMN (500 MHz, CDCls) 58,91 - 8,84 (m, 1H), 8,01 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=8,8, 1,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,9, 1,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J=2,2, 0,8 Hz, 1H), 1,41 - 1,35 (m, 12H)

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1 -(6-(pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)etil)acetamida (ejemplo 10.36)

Preparada y purificada según el procedimiento general descrito para el ejemplo 10.2 usando el prod. int. CI2a. Pureza: 100,0 %; masa observada: 637,1; tiempo de retención: 1,9 min. 1H-Rm N (500 MHz, MeOH-d4) 58,41 - 8,30 (m, 1H), 8,18 (s. a., 1H), 8,02 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,18 - 7,04 (m, 1H), 6,86 - 6,54 (m, 3H), 6,35 - 6,25 (m, 2H), 5,55 (dd, J=8,2, 6,4 Hz, 1H), 3,23 - 3,04 (m, 2H), 2,53 - 2,40 (m, 2H), 1,45 - 1,34 (m, 1H), 1,13 -1,04 (m, 1H).

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(2-metil-3-oxoisoindolin-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)etil)acetamida (ejemplo 23)

Preparada y purificada según el procedimiento general descrito para el ejemplo 10.2. Pureza: 100,0 %; masa observada: 666,1; tiempo de retención: 1,8 min. 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,39 - 8,29 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 - 7,31 (m, 3H), 6,88 - 6,52 (m, 2H), 6,29 (d. a., J=6,4 Hz, 2H), 5,50 (t. a., J=7,2 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,19 - 3,01 (m, 2H), 2,56 - 2,42 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,46 - 1,37 (m, 1H), 1,10 (s. a., 1H).

Se prepararon los ejemplos 24 a CI8 y se purificaron según el procedimiento general descrito para el ejemplo 10.2 2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-((S)-2-(3,5-diftuorofenil)-1 -(6-(4-sulfamoilfenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)etil)acetamida (ejemplo 24)

Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa, método A. Pureza: 100,0 %; masa observada: 676,0; tiempo de retención: 1,72 min. 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,40 - 8,30 (m, 1H), 7,96 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,34 (d. a., J=6,7 Hz, 2H), 6,88 - 6,56 (m, 2H), 6,32 (d. a., J=6,4 Hz, 2H), 5,51 - 5,42 (m, 1H), 3,19 (dd, J=13,1, 7,9 Hz, 1H), 3,10 - 2,99 (m, 1H), 2,49 (ddd, J=10,9, 7,6, 3,8 Hz, 2H), 1,47 - 1,36 (m, 1H), 1,15 - 1,04 (m, 1H).

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)etil)acetamida (ejemplo 25)

Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa, método A. Pureza: 100,0 %; masa observada: 746,1; tiempo de retención: 1,91 min. 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,44 - 8,18 (m, 1H), 7,88 -7,66 (m, 3H), 7,51 - 7,20 (m, 2H), 6,86 - 6,48 (m, 2H), 6,27 (d. a., J=6,4 Hz, 2H), 5,48 - 5,33 (m, 1H), 3,72 (t, J=4,6 Hz, 4H), 3,22 - 2,92 (m, 6H), 2,45 (ddd, J=11,0, 7,6, 4,0 Hz, 2H), 2,05 - 1,87 (m, 1H), 1,37 (c, J=7,0 Hz, 1H), 1,05 (d. a., J=3,1 Hz, 1H).

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)etil)acetamida (ejemplo 26)

Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa, método A. Pureza: 97 %; masa observada: 704,1; tiempo de retención: 1,99 min. 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,43 - 8,30 (m, 1H), 7,87 - 7,77 (m, 3H), 7,45 - 7,37 (m, 2H), 6,87 - 6,58 (m, 2H), 6,35 - 6,26 (m, 2H), 5,42 (t, J=7,3 Hz, 1H), 4,90 - 4,81 (m, 1H), 4,62 (s. a., 1H), 3,17 (dd, J=13,0, 8,4 Hz, 1H), 3,09 - 2,99 (m, 1H), 2,79 - 2,74 (m, 6H), 2,53 - 2,44 (m, 2H), 1,46 - 1,35 (m, 1H), 1,13 - 1,03 (m, 1H).

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(4-(tiomorfolinosulfonil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)etil)acetamida (ejemplo 27)

Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa, método A. Pureza: 100,0 %; masa observada: 762,1; tiempo de retención: 2,1 min. 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,40 - 8,31 (m, 1H), 7,84 - 7,77 (m, 3H), 7,49 - 7,33 (m, 2H), 6,87 - 6,59 (m, 2H), 6,33 - 6,27 (m, 2H), 5,43 (t, J=7,3 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,43 - 3,36 (m, 4H), 3,18 (dd, J=13,1, 8,5 Hz, 1H), 3,10 - 3,02 (m, 1H), 2,80 - 2,70 (m, 4H), 2,49 (ddd, J=11,1, 7,6, 3,8 Hz, 2H), 1,46 - 1,37 (m, 1H), 1,13 -1,06 (m, 1H).

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-l-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(4-((4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)etil)acetamida (ejemplo 28)

Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa, método A. Pureza: 100,0 %; masa observada: 759,2; tiempo de retención: 1,93 min. 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,39 - 8,32 (m, 1H), 7,87 - 7,74 (m, 3H), 7,44 - 7,31 (m, 2H), 6,89 - 6,57 (m, 2H), 6,36 - 6,23 (m, 2H), 5,47 - 5,34 (m, 1H), 3,23 - 3,01 (m, 7H), 2,61 - 2,44 (m, 6H), 2,35 -2,26 (m, 3H), 2,00 (s. a., 1H), 1,42 (c, J=6,7 Hz, 1H), 1,15 - 1,03 (m, 1H).

(S)-(2-(3,5-Difluorofenil)-1-(3-(6-metoxipiridin-3-il)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. CI4b)

Una mezcla de (S)-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(4-oxo-4H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int.

17a, 0,1 g, 0,248 mmol) y 6-metoxipiridin-3-amina (0,034 g, 0,273 mmol) en DCE (1 ml) se agitó a TA durante 18 h. Se trató la mezcla de reacción con ml, 0,119 mmol) seguido por cloroformiato de isobutilo (0,04 ml, 0,297 mmol) y N-metilmorfolina (0,033 ml, 0,297 mmol), luego se agitó a TA durante 2 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 sat., se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (columna Isco de 40 g) usando el 0-60 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido rosa (60 mg) que era una mezcla de estereoisómeros debido a la racemización en una reacción más temprana en la secuencia. CL/EM: m/z = 510,3 [M+H]+.

Clorhidrato de (S)-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3-(6-metoxipiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (prod. int. CI4c)

Se añadió HCl (1,6 ml, 6,24 mmol) a una disolución de (S)-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(6-metoxipiridin-3-il)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. CI4b, 0,053 g, 0,104 mmol) en Dc M (0,4 ml) y se agitó la mezcla a TA durante 0,5 h y se concentró para dar un sólido amarillo pálido (usado tal cual) que era una mezcla de estereoisómeros debido a la racemización en una reacción más temprana en la secuencia. c L/EM: m/z = 410,0 [M+H]+

2-[(2S,4R)-9-(Difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-il]-N-[(1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-[3-(6-metoxipiridin-3-il)-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]etil]acetamida: (ejemplo 29)

A una disolución agitada de clorhidrato de (S)-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3-(6-metoxipiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (prod. int. CI4c, 0,046 mg, 0,103 mmol) en Dm F (1,5 ml) se le añadieron ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (0,027 g, 0,103 mmol), HATU (0,041 g, 0,108 pmol) y DIPEA (0,04 ml, 0,206 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h y se filtró. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 34-74 % de B a lo largo de 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 100,0 %; masa observada: 656,13; tiempo de retención: 1,96 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 100,0 %; masa observada: 656,1; tiempo de retención: 1,93 min. 1H-Rm N (500 MHz, MeOH-d4) 59,11 - 9,00 (m, 1H), 8,73 - 8,63 (m, 1H), 8,24 - 8,15 (m, 1H), 7,89 (dd, J=5,3, 2,6 Hz, 1H), 7,80 - 7,63 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 6,99 (td, J=8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,83 - 6,74 (m, 1H), 6,64 - 6,64 (m, 1H), 6,67 - 6,56 (m, 1H), 5,00 - 4,56 (m, 2H), 4,08 - 3,94 (m, 3H), 3,42 - 3,35 (m, 1H), 3,15 (s, 1H), 2,51 - 2,39 (m, 2H), 1,41 - 1,33 (m, 1H), 1,14 - 0,99 (m, 1H) que era una mezcla de estereoisómeros debido a la racemización en una reacción más temprana en la secuencia.

Se prepararon los ejemplos 30 a CI38 y se purificaron según el procedimiento general descrito para el ejemplo 29 y usando reactivos apropiados.

N-[(lS)-1 -{3-[4-(Difluorometoxi)fenil]-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-il]acetamida: (ejemplo 30)

Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 37-77 % de B a lo largo de 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 100,0 %; masa observada: 691,08; tiempo de retención: 2,06 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2 : pureza: 100,0 %; masa observada: 691,1; tiempo de retención: 2,03 min. 1H-Rm N (500 MHz, MeOH-d4) 59,10 - 9,01 (m, 1H), 8,68 (d. a., J=7,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=7,9, 4,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 7,29 - 7,19 (m, 1H), 7,13 - 6,66 (m, 3H), 6,61 - 6,49 (m, 2H), 5,10 - 4,51 (m, 1H), 3,11 - 2,97 (m, 1H), 2.53 - 2,39 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,41 - 1,30 (m, 1H), 1,08 (s, 1H) que era una mezcla de estereoisómeros debido a la racemización en una reacción más temprana en la secuencia.

2-[(2S,4R)-9-(Difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-il]-N-[(1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1 -[4-oxo-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]etil]acetamida: (ejemplo 31)

Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 24-64 % de B a lo largo de 22 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 100,0 %; masa observada: 680,13, 680,13; tiempo de retención: 1,6, 1,64 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 100,0 %; masa observada: 680,1; tiempo de retención: 1,62 min.

1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 59,11 - 9,03 (m, 1H), 8,70 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 7,86 - 7,77 (m, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,42 (d. a., J=6,7 Hz, 1H), 6,82 - 6,46 (m, 4H), 4,92 - 4,53 (m, 5H), 3,51 - 3,40 (m, 1H), 3,11 - 3,03 (m, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 2H), 1,42 - 1,30 (m, 1H), 1,10 - 0,99 (m, 1H) que era una mezcla de estereoisómeros debido a la racemización en una reacción más temprana en la secuencia.

2-[(2S,4R)-9-(Difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-il]-N-[(1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-{3-[4-(dimetilsulfamoil)fenil]-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}etil]acetamida (ejemplo 32)

Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 34-74 % de B a lo largo de 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 100,0 %; masa observada: 732,12; tiempo de retención: 1,96 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 100,0 %; masa observada: 732,1; tiempo de retención: 1,93 min. H-Rm N (500 MHz, DMSO-d6) 59,07 - 8,94 (m, 1H), 8,90 - 8,82 (m, 1H), 8,38 - 8,31 (m, 1H), 7,83 - 7,59 (m, 3H), 7,53 - 7,40 (m, 2H), 6,88 - 6,57 (m, 2H), 6,39 (d. a., J=6,7 Hz, 2H), 4,62 - 4,28 (m, 3H), 3,09 - 3,00 (m, 1H), 2,82 - 2,70 (m, 1H), 2,43 - 2,38 (m, 6H), 2,29 (s. a., 8H), 1,16 (d. a., J=6,1 Hz, 1H), 0,73 - 0,62 (m, 1H) La muestra es una mezcla de estereoisómeros.

5-{2-[(1S)-1-{2-[(2S,4R)-9-(Difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.02,4]nona-1 (6),8-dien-7-il]acetamido}-2-(3,5-difluorofenil)etil]-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-3-il}-2-fluorobenzamida (ejemplo 33)

Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 14-54 % de B a lo largo de 27 minutos, luego un mantenimiento de 6 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 100,0 %; masa observada: 686,11, 686,11; tiempo de retención: 1,66, 1,71 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 100,0 %; masa observada: 686,11, 686,11; tiempo de retención: 1,62, 1,67 min. 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 59,15 - 8,97 (m, 1H), 8,67 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 7,86 - 7,55 (m, 3H), 7,86 - 7,21 (m, 4H), 6,85 - 6,52 (m, 4H), 4,99 - 4,62 (m, 1H), 3,49 - 3,35 (m, 1H), 3,16 - 3,04 (m, 1H), 2,51 -2,39 (m, 2H), 1,42 - 1,31 (m, 1H), 1,12 - 0,99 (m, 1H) [algunos picos pueden estar bajo el pico del disolvente].

2-Cloro-5-{2-[(1S)-1-{2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.02,4]nona-1 (6),8-dien-7-il]acetamido}-2-(3,5-difluorofenil)etil]-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-3-il}benzamida: (ejemplo 34)

Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 28-68 % de B a lo largo de 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 100,0 %; masa observada: 702,14, 702,14; tiempo de retención: 1,77, 1,85 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 100,0 %; masa observada: 702,11, 702,11; tiempo de retención: 1,77, 1,85 min.

2-[(2S,4R)-9-(Difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-il]-N-[(1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-{4-oxo-3-[4-(propan-2-il)fenil]-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}etil]acetamida (ejemplo 35)

Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 43-83 % de B a lo largo de 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 100,0 %; masa observada: 667,23; tiempo de retención: 2,3 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 100,0 %; masa observada: 667,23; tiempo de retención: 2,31 min. 1H-Rm N (500 MHz, MeOH-d4) 59,07 - 8,96 (m, 1H), 8,72 - 8,63 (m, 1H), 7,66 (dd, J=7,9, 4,6 Hz, 1H), 7,54 (d. a., J=7,9 Hz, 2H), 7,47 - 7,40 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 6,81 - 6,53 (m, 2H), 6,40 (d. a., J=6,4 Hz, 2H), 5,10 - 4,50 (m, 2H), 3,25 (dd. a., J=14,2, 4,1 Hz, 1H), 3,08 (dt, J=13,7, 6,9 Hz, 1H), 2,96 - 2,88 (m, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 2H), 1,36 (d. a., J=6,7 Hz, 7H), 1,08 - 1,03 (m, 1H).

N-[(1 S)-1 -[3-(1,3-Benzotiazol-6-il)-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-il]acetamida (ejemplo 36)

Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm, fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 25 % de B, el 25-65 % de B a lo largo de 23 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de UV. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 100,0 %; masa observada: 682,1; tiempo de retención: 1,84 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 100,0 %; masa observada: 682,09; tiempo de retención: 1,91 min. Producto final: (66 mg, una mezcla de estereoisómeros): 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 59,11 - 8,99 (m, 1H), 8,73 - 8,65 (m, 1H), 8,43 - 8,33 (m, 1H), 7,88 - 7,55 (m, 3H), 7,39 -7,04 (m, 1H), 6,84 - 6,53 (m, 2H), 6,47 - 6,31 (m, 2H), 4,91 - 4,71 (m, 1H), 3,37 (s. a., 1H), 3,03 - 2,91 (m, 1H), 2,71 -2,62 (m, 1H), 2,50 - 2,37 (m, 2H), 1,41 - 1,30 (m, 2H), 1,08 - 1,00 (m, 1H). CL/EM: m/z = 682,1 [M+H]+.

(S)-(1-(6-Bromo-4-oxo-4H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. CI6a)

A una disolución de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (2,4 g, 7,97 mmol) en DCM (106 ml) se le añadió N-metilmorfolina (2,2 ml, 19,91 mmol) seguido por cloroformiato de isobutilo (2,1 ml, 15,93 mmol). La reacción incolora transparente se enfrió entonces hasta -20 °C (IPA, hielo seco). Se añadió entonces ácido 2-amino-5-bromonicotínico (1,73 g, 7,97 mmol) y se permitió que la suspensión se calentara lentamente hasta temperatura ambiental a lo largo de 2 h a medida que se descongeló el baño frío. Se agitó la disolución naranja brumosa durante 18 h, luego se calentó a 45 °C durante 2 h y se enfrió hasta ta. Se diluyó la reacción con EtOAc. Se lavó la mezcla orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Entonces se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se concentró. Se trituró el producto en bruto en éter y se filtró para proporcionar el producto como un sólido de color blanquecino (1,4 g). 1H-RMN (500 MHz, CDCls) 59,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d. a., J = 7,6 Hz, 3H), 5,43 (d. a., J = 7,6 Hz, 1H), 5,02 (d. a., J = 5,7 Hz, 1H), 3,38 (dd. a., J = 13,8, 4,8 Hz, 1H), 3,17 (dd. a., J = 13,5, 7,5 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H).

(S)-(1-(6-Bromo-3-(4-ciclopropilfenil)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. CI6b)

Una mezcla de (S)-(1-(6-bromo-4-oxo-4H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. CI6a, 0,35 g, 0,726 mmol) y 4-ciclopropilanilina (0,106 g, 0,798 mmol) en DCE (2,9 ml) se agitó a TA durante 18 h. Se trató la mezcla de reacción con cloroformiato de isobutilo (0,1 ml, 0,87 mmol) y N-metilmorfolina (0,1 ml, 0,87 mmol), luego se agitó a TA durante 2 h y se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 sat., se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (columna Isco de 40 g) usando el 0-60 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido amarillo (0,37 g) que era una mezcla de estereoisómeros debido a la racemización en una reacción más temprana en la secuencia. CL/EM: m/z = 597,3 [M+H]+.

(S)-(1-(6-Bromo-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. CI6c)

Una mezcla de estereoisómeros debido a la racemización en una reacción más temprana en la secuencia. CL/EM: m/z = 880,3 [M+Na].

Clorhidrato de (S)-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-bromo-3-(4-ciclopropilfenil)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (prod. int. CI6d)

Se añadió HCl (9,4 ml, 37,5 mmol) a una disolución de (S)-(1-(6-bromo-3-(4-ciclopropilfenil)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. CI6b, 0,373 g, 0,624 mmol) en DCM (0,5 ml) y se agitó la mezcla a TA durante 0,5 h y se concentró para dar un sólido amarillo pálido (usado tal cual) que era una mezcla de estereoisómeros debido a la racemización en una reacción más temprana en la secuencia. CL/EM: m/z = 499,0 [M+H]+.

Clorhidrato de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-bromo-4-oxopirido[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. CI6e)

Una mezcla de estereoisómeros debido a la racemización en una reacción más temprana en la secuencia. CL/EM: m/z = 758,3 [M+H]+.

N-((S)-1 -(6-Bromo-3-(4-ciclopropilfenil)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. CI6f)

A una disolución agitada de ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (0,074 g, 0,281 mmol) en Dm F (2 ml) se le añadieron clorhidrato de (S)-2-(1 -amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-bromo-3-(4-ciclopropilfenil)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (prod. int. CI6d, 0,15 g, 0,281 mmol), hexafluorofosfato (V) de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (0,107 g, 0,281 mmol) y DIPEA (0,1 ml, 0,562 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 h y se purificó sobre sílice (columna Isco de 40 g) usando el 5-100 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido blanquecino (0,17 g) que era una mezcla de estereoisómeros debido a la racemización en una reacción más temprana en la secuencia. Cl/e M: m/z = 743,1 [M+H]-.

N-((S)-1 -(6-Bromo-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. CI6g)

A una disolución agitada de clorhidrato de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-bromo-4-oxopirido[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. CI6e, 0,090 g, 0,114 mmol) en d Mf (1 ml) se le añadieron ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (0,030 g, 0,114 mmol), HATU (0,045 g, 0,119 mmol) y DIPEA (0,040 ml, 0,227 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 h y se purificó sobre gel de sílice gel (columna Isco de 40 g) usando el 0-100 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un aceite marrón claro (0,13 g). Una mezcla de estereoisómeros. CL/EM: m/z = 1004,3 [M+H]+.

N-((S)-1 -(3-(4-cloro-3-(N-(4-Metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-6-ciano-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. CI6h)

Una mezcla de N-((S)-1-(6-bromo-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. CI6g, 0,05 g, 0,050 mmol), dicianozinc (4,09 mg, 0,035 mmol) y t-BuXPhos Pd G3 (1,976 mg, 2,487 pmol) en THF (0,4 ml)/agua (1,6 ml) se desgasificó durante 5 min, y se calentó en un microondas a 60 C durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM. Se secó la fase orgánica sobre Na2SÜ4 y se concentró (se usó el residuo en la siguiente etapa sin purificación).

N-(1-(3-(4-Cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-ciano-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2- il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplos 37.1 y 37.2 ); N-(1-(6-bromo-3-(4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplos 38.1 y 38.2)

A N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-ciano-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (0,047 g, 0,049 mmol) en DCM se le añadieron ácido tríflico (0,013 ml, 0,148 mmol) y TFA (0,66 ml) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h y se concentró. Se purificó el material en bruto mediante XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 30-70 % de B a lo largo de 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 95,1 %; masa observada: 831,06; tiempo de retención: 1,88 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 93,4 %; masa observada: 831,05; tiempo de retención: 1,9 min. Detección: EM y UV (220 nm). Se aislaron dos eluatos.

Ejemplo 37.1 Primer eluato (6 mg, una mezcla de estereoisómeros). CL/EM: m/z = 831,1 [M+H]+.

Ejemplo 37.2 Segundo eluato (5 mg, una mezcla de estereoisómeros). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 59,41 - 9,33 (m, 1H), 9,14 - 9,07 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 6,84 - 6,51 (m, 4H), 4,66 - 4,50 (m, 2H), 3,70 - 3,63 (m, 3H), 3,52 - 3,45 (m, 1H), 3,30 - 3,22 (m, 4H), 3,18 - 3,11 (m, 1H), 2,47 - 2,38 (m, 2H), 1,40 - 1,32 (m, 2H), 1,04 - 0,97 (m, 1H). CL/EM: m/z = 831,1[M+H]+.

Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 100,0 %; masa observada: 883,97; tiempo de retención: 2,06 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 100,0 %; masa observada: 884,11; tiempo de retención: 2,07 min. Se aislaron dos eluatos.

Ejemplo 38.1 Tercer eluato (4 mg, una mezcla de estereoisómeros). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 59,27 - 9,15 (m, 1H), 8,90 - 8,82 (m, 1H), 7,46 - 7,20 (m, 2H), 6,90 - 6,47 (m, 4H), 4,86 - 4,71 (m, 1H), 3,42 - 3,35 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,20 - 3,17 (m, 3H), 3,01 - 2,94 (m, 1H), 2,55 - 2,47 (m, 2H), 2,03 - 1,90 (m, 1H), 1,45 - 1,37 (m, 1H), 1,12 - 1,06 (m, 1H). CL/EM: m/z = 884,0 [M+H]-.

Ejemplo 38.2 Cuarto eluato (4 mg, una mezcla de estereoisómeros). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 59,22 - 9,12 (m, 1H), 8,89 - 8,81 (m, 1H), 7,38 - 7,26 (m, 2H), 6,83 - 6,53 (m, 4H), 4,60 - 4,49 (m, 2H), 3,70 - 3,59 (m, 3H), 3,51 - 3,41 (m, 1H), 3,29 - 3,23 (m, 3H), 3,17 - 3,03 (m, 1H), 2,48 - 2,36 (m, 2H), 1,40 - 1,30 (m, 2H), 1,05 - 0,96 (m, 1H). CL/EM: m/z = 884,0 [M+H]+.

N-[(1S)-1-[6-Ciano-3-(4-ciclopropilfenil)-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-il]acetamida (ejemplo 39)

((S)-1-(6-Bromo-3-(4-ciclopropilfenil)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. CI6f, 0,05 g, 0,067 mmol), dicianozinc (5,53 mg, 0,047 mmol) y t-BuXPhos Pd G3 (2,67 mg, 3,36 pmol) en THF (0,3 ml)/agua (1,1 ml) se desgasificó durante 5 min, y se calentó en un microondas a 60 °C durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DMF y se filtró. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 38-83 % de B a lo largo de 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 100,0 %; masa observada: 690,12; tiempo de retención: 2,27 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 100,0 %; masa observada: 690,14; tiempo de retención: 2,28 min. 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 59,36 - 9,23 (m, 1H), 9,05 - 8,93 (m, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 3H), 7,20 (t. a., J=6,1 Hz, 1H), 6,83 - 6,52 (m, 2H), 6,40 (t. a., J=6,9 Hz, 2H), 5,03 - 4,46 (m, 2H), 3,27 - 3,16 (m, 1H), 2,93 (ddd, J=14,1, 9,7, 4,6 Hz, 1H), 2,50 - 2,38 (m, 2H), 2,13 - 1,92 (m, 1H), 1,42 - 1,28 (m, 1H), 1,14 - 0,98 (m, 3H), 0,90 - 0,75 (m, 2H).

(S)-(1-(7-Cloro-4-oxo-4H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. CI7a)

Se preparó el prod. int. CI7a según el procedimiento general descrito para el prod. int. CI6a.

N-((S)-1 -(7-Cloro-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. CI7b)

Se preparó el prod. int. CI7b según el procedimiento general descrito para el prod. int. CI6g usando el prod. int. CI7a. CL/EM: m/z = 960,4[M+H].

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-ciano-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. CI7c)

N-((S)-1-(7-Cloro-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. CI7b, 0,05 g, 0,052 mmol), dicianozinc (4,28 mg, 0,036 mmol) y t-BuXPhos pd G3 (2,08 mg, 2,60 pmol) en DMF (2,1 ml) se desgasificó durante 5 min, y se calentó en un microondas a 70 C durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción (se usó el residuo en la siguiente etapa sin purificación). CL/EM: m/z = 951,3 [M+H].

N-(1-(3-(4-Cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-ciano-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 40.1 y ejemplo 40.2)

Preparada según el procedimiento general descrito para los ejemplos 38.1 y 38.2 usando el prod. int. CI7c. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 22-62 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Detección: EM y UV (220 nm). Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 90,5 %; masa observada: 831,04; tiempo de retención: 1,88 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 93,7 %; masa observada: 831,03; tiempo de retención: 1,89 min. Se aislaron dos eluatos de relación estereoisomérica. CL/EM: m/z = 831,0[M+H]+.

Ejemplo 40.1 Primer eluato (3 mg, una mezcla de estereoisómeros).

Ejemplo 40.2 Segundo eluato (6 mg, una mezcla de estereoisómeros). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,70 - 8,60 (m, 1H), 7,79 - 7,71 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 6,88 - 6,44 (m, 4H), 4,92 - 4,61 (m, 2H), 3,40 - 3,36 (m, 1H), 3,30 (s, 4H), 3,20 (s. a., 3H), 3,03 - 2,93 (m, 1H), 2,56 - 2,46 (m, 2H), 1,48 - 1,38 (m, 1H), 1,12 - 1,06 (m, 1H).

(S)-(2-(3,5-Difluorofenil)-1-(7-metil-4-oxo-4H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. CI8a)

A una disolución de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (0,990 g, 3,29 mmol) en DCM (44 ml) se le añadió N-metilmorfolina (0,9 ml, 8,22 mmol) seguido por cloroformiato de isobutilo (0,86 ml, 6,57 mmol). Entonces se enfrió la reacción hasta -20 °C (IPA/hielo seco) y se añadió ácido 2-amino-6-metilnicotínico (0,5 g, 3,29 mmol). Se permitió que la suspensión de reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiental durante la noche a medida que se descongeló el baño durante 18 h. Se calentó la reacción hasta reflujo durante 2 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiental, se filtró la reacción. Se diluyó el filtrado con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. Se trituró el producto en bruto con hexano y se filtró para dar el producto como un sólido blanquecino. (0,68 g).

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-7-metil-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. CI8b)

Una mezcla de (S)-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-metil-4-oxo-4H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. CI8a, 0,1 g, 0,240 mmol) y N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (0,095 g, 0,240 mmol) en Dc E (1 ml) se agitó a TA durante 18 h, se trató la mezcla de reacción con cloroformiato de isobutilo (0,04 ml, 0,287 mmol) y N-metilmorfolina (0,03 ml, 0,287 mmol), luego se agitó a TA durante 2 h y se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 sat., se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (columna Isco de 40 g) usando el 5-100 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido rosa (0,11 g). CL/EM: m/z = 794,4 [M+H]+.

Clorhidrato de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-metil-4-oxopirido[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. CI8c)

Se agitó HCl (2,1 ml, 8,23 mmol) y (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-metil-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. CI8b, 0,11 g, 0,137 mmol) a tA durante 0,5 h y se concentró para dar un sólido amarillo pálido (usado tal cual). CL/EM: m/z = 694,4 [M+H]+.

N-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-7-metil-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. CI8d)

A una disolución agitada de clorhidrato de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-metil-4-oxopirido[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. CI8c, 0,041 g, 0,057 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadieron ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (0,015 g, 0,057 mmol), HATU (0,023 g, 0,060 mmol) y DIPEA (0,020 ml, 0,114 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 h y se purificó sobre gel de sílice gel (columna Isco de 12 g) usando el 0-100 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un aceite marrón claro (0,047 g). CL/EM: m/z = 940,4 [M+H]+.

N-[(1S)-1-[3-(4-Cloro-3-metanosulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-metil-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-il]acetamida (ejemplo 41.2) y ejemplo 41.1

A una disolución de N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-metil-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. CI8d, 0,047 g, 0,050 mmol) en DCM (0,33 ml) se le añadieron ácido tríflico (0,013 ml, 0,150 mmol) y TFA (0,67 ml) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h y se concentró. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 26-66 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 100,0 %; masa observada: 820,04; tiempo de retención: 1,89 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 100,0 %; masa observada: 820,02; tiempo de retención: 1,91 min. Se aislaron dos eluatos.

Ejemplo 41.1 Primer eluato (una mezcla de estereoisómeros). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,66 - 8,51 (m, 1H), 7,62 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 1H), 6,89 - 6,51 (m, 4H), 4,90 - 4,73 (m, 1H), 3,45 (dd. a., J=13,6, 8,4 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,15 - 3,10 (m, 3H), 3,03 - 2,91 (m, 1H), 2,87 - 2,79 (m, 3H), 2,56 - 2,45 (m, 2H), 2,04 - 1,91 (m, 1H), 1,45 - 1,27 (m, 1H), 1,45 - 1,26 (m, 1H), 1,15 - 1,06 (m, 1H).

Ejemplo 41.2 Segundo eluato, (una mezcla de estereoisómeros). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,64 - 8,54 (m, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,34 - 7,19 (m, 2H), 6,85 - 6,53 (m, 4H), 3,70 - 3,59 (m, 3H), 3,52 - 3,46 (m, 1H), 3,29 - 3,24 (m, 3H), 3,19 - 3,09 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,47 - 2,38 (m, 2H), 2,07 - 1,92 (m, 1H), 1,49 - 1,19 (m, 3H), 1,01 (s. a., 1H).

(S)-(2-(3,5-Difluorofenil)-1-(5,7-dimetil-4-oxo-4H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. CI9a)

A una disolución de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (0,907 g, 3,01 mmol) en DCM (40 ml) se le añadió N-metilmorfolina (0,83 ml, 7,52 mmol) seguido por cloroformiato de isobutilo (0,790 ml, 6,02 mmol). Entonces se enfrió la reacción hasta -20 °C (IPA/hielo seco) y se añadió ácido 2-amino-4,6-dimetilnicotínico (0,5 g, 3,01 mmol). Se permitió que la suspensión de reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiental durante la noche a medida que se descongeló el baño durante 18 h. Se calentó la reacción hasta reflujo durante 2 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiental, se filtró la reacción. Se diluyó el filtrado con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. Se trituró el producto en bruto con hexano y se filtró para dar el producto como un sólido blanquecino. (0,46 g).

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-5,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. CI9b)

Una mezcla de (S)-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(5,7-dimetil-4-oxo-4H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-2-il)etil)carbamato de tercbutilo (prod. int. CI9a, 0,079 g, 0,182 mmol) y N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (0,072 g, 0,182 mmol) en piridina (0,74 ml) se calentó a 70 °C durante 2 h y se purificó sobre gel de sílice (columna Isco de 40 g) usando el 0-100 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido amarillo (0,057 g). CL/EM: m/z = 808,5 [M+H]+.

Clorhidrato de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5,7-dimetil-4-oxopirido[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. CI9c)

Se agitó HCl (0,71 ml, 2,82 mmol) y (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-5,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. CI9b, 0,038 g, 0,047 mmol) a TA durante 0,5 h y se concentró para dar un sólido amarillo pálido (usado tal cual). CL/EM: m/z = 708,4 [M+H]+.

N-[(1S)-1-[3-(4-Cloro-3-metanosulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-il)-5,7-dimetil-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-il]acetamida (prod. int. CI9d)

A una disolución agitada de clorhidrato de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5,7-dimetil-4-oxopirido[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. CI9c, 0,116 g, 0,156 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadieron ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (0,041 g, 0,156 mmol), HATU (0,062 g, 0,164 mmol) y DIPEA (0,06 ml, 0,312 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 h y se purificó sobre gel de sílice gel (columna Isco de 40 g) usando el 0-100 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un aceite marrón claro (0,16 g). CL/EM: m/z = 954,5 [M+H]+.

N-[(1S)-1-[3-(4-Cloro-3-metanosulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-il)-5,7-dimetil-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-il]acetamida (ejemplo 42.2) y ejemplos 42.1 y 42.3

A una disolución de N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-5,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. CI9d, 0,08 g, 0,084 mmol)) en DCM (0,55 ml) se le añadieron ácido tríflico (0,022 ml, 0,251 mmol) y TFA (1,1 ml) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h y se concentró. Se purificó el material en bruto en las siguientes condiciones de HPLC prep. para recuperar dos aislados, cada uno como una mezcla de estereoisómeros. HPLC prep.: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 al 30 % de B, el 30-78 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de Em y UV. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 100,0 %; masa observada: 834,1; tiempo de retención: 1,84 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 100,0 %; masa observada: 834,07; tiempo de retención: 1,99 min.

Ejemplo 42.1 Primer eluato (32 mg, sólido blanquecino, una mezcla de estereoisómeros). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) ó 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 6,89 - 6,51 (m, 4H), 4,94 - 4,89 (m, 1H), 4,85 - 4,74 (m, 2H), 3,45 - 3,38 (m, 1H), 3,28 - 3,23 (m, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,00 - 2,91 (m, 1H), 2,83 - 2,77 (m, 3H), 2,77 - 2,73 (m, 3H), 2,57 - 2,45 (m, 2H), 1,48 - 1,39 (m, 1H), 1,12 - 1,06 (m, 1H). CL/EM: m/z = 834,4 [M+H]+.

Se purificó además el segundo eluato (39 mg, sólido blanquecino, una mezcla de estereoisómeros) mediante columna preparativa Chiralpak IC, 30 x 250 mm, 5 pm fase móvil: IPA al 25 % en CO2, 150 bar, temp.: 35 °C velocidad de flujo: 70,0 ml/min durante 20 min. UV monitorizado a 220 nm Inyección: 0,5 ml de ~11 mg/ml en IPA. Se aislaron dos eluatos.

Ejemplo 42.2 Primer eluato (25 mg, sólido blanquecino). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) ó 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,33 -7,28 (m, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 6,83 - 6,53 (m, 4H), 4,60 - 4,52 (m, 2H), 3,66 - 3,62 (m, 3H), 3,51 - 3,45 (m, 2H), 3,26 - 3,23 (m, 3H), 3,16 - 3,08 (m, 1H), 2,85 - 2,81 (m, 3H), 2,75 - 2,72 (m, 3H), 2,47 - 2,40 (m, 2H), 1,40 - 1,34 (m, 1H), 1,04 - 0,99 (m, 1H). CL/EM: m/z = 834,4 [M+H]+.

Ejemplo 42.3 Segundo eluato (10 mg, sólido blanquecino, estereoisómero individual). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) ó 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 6,84 - 6,55 (m, 4H), 4,61 - 4,54 (m, 2H), 3,72 - 3,56 (m, 4H), 3,51 - 3,44 (m, 1H), 3,29 - 3,23 (m, 3H), 3,15 - 3,06 (m, 1H), 2,85 - 2,78 (m, 3H), 2,76 - 2,70 (m, 3H), 2,47 - 2,38 (m, 2H), 1,40 - 1,36 (m, 1H), 1,05 - 1,00 (m, 1H). CL/EM: m/z = 834,4 [M+H]+.

7-Bromo-4-cloro-1H-indazol-3-amina (prod. int. CI10a)

Una disolución de 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzonitrilo (1,50 g, 6,40 mmol) en etanol (12,80 ml) en un vial de microondas se trató con hidrazina (1,3 ml, 40,6 mmol), se calentó la mezcla a 120 °C en un reactor de microondas durante 35 min. Se llevó la mezcla de reacción (sólido amarillo pálido) a acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se llevó el residuo a metanol (justo lo suficiente para disolverlo), se añadió algo de DCM, luego se añadieron hexanos hasta que se formó un precipitado. Se sopló aire en la mezcla para eliminar algo del DCM. Se filtró la suspensión y se secó por succión para dar un sólido esponjoso blanquecino (1,5 g). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 12,51 - 12,05 (m, 1H), 7,44 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H).

2-(7-Bromo-4-cloro-1H-indazol-3-il)isoindolin-1,3-diona (prod. int. CI10b)

Se añadió anhídrido ftálico (1,352 g, 9,13 mmol) a una disolución de 7-bromo-4-cloro-1H-indazol-3-amina (prod. int. CI 10a, 1,5 g, 6,09 mmol) en dioxano (20 ml) en un vial de microondas y se calentó a 150 °C durante 2 h en un reactor de microondas. Se concentró la mezcla de reacción. Se purificó el sólido beis sobre gel de sílice (220 g, columna Isco) usando el 0-40 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido rosa claro (1,2 g). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 14,57 - 14,29 (m, 1H), 8,14 - 8,08 (m, 2H), 8,05 - 7,99 (m, 2H), 7,76 -7,72 (m, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1H). CL/EM: m/z = 377,9 [M+2H]+.

2-(7-Bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)isoindolin-1,3-diona (prod. int. CI10c)

Se cargó un matraz de fondo redondo con 2-(7-bromo-4-cloro-1H-indazol-3-il)isoindolin-1,3-diona (prod. int. CI10b, 0,988 g, 2,62 mmol), ácido ciclopropilborónico (0,676 g, 7,87 mmol), carbonato de sodio (0,834 g, 7,87 mmol), acetato de cobre (II) (0,477 g, 2,62 mmol) y 2,2'-bipiridina (0,410 g, 2,62 mmol) que se suspendieron en DCE (26,2 ml), se lavaron con nitrógeno y se calentaron a 80 °C durante 6 h. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró. Se purificó el residuo sobre sílice (columna Isco de 220 g) usando el 0-40 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido amarillo pálido (0,52 g). CL/EM: m/z = 415,8 [M+H]+.

7-Bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol-3-amina (ClInt 10d)

Una mezcla de 2-(7-bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)isoindolin-1,3-diona (prod. int. CI10c, 0,92 g, 2,208 mmol) e hidrato de hidrazina (0,54 ml, 11,04 mmol) en etanol (18,40 ml)/THF (18,40 ml) se agitó a TA durante 3 h y se concentró. Se disolvió el residuo en DMSO y se purificó sobre gel de sílice (columna Isco de 120 g) usando el 10­ 100 % de acetato de etilo. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido amarillo pálido (0,5 g). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3 ) 57,47 - 7,36 (m, 1H), 6,83 - 6,70 (m, 1H), 4,62 - 4,40 (m, 2H), 3,89 - 3,74 (m, 1H), 1,35 - 1,30 (m, 2H), 1,16 - 1,11 (m, 2H).

N-(7-Bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. CI10e)

A una disolución de 7-bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol-3-amina (prod. int. CI10d, 0,250 g, 0,872 mmol) en DCM (4,4 ml) se le añadió DIPEA (0,610 ml, 3,49 mmol), luego se enfrió la reacción en un baño de hielo y se añadió cloruro de metanolsulfonilo (0,14 ml, 1,745 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 1 h (se formó un precipitado). Entonces se diluyó la mezcla con diclorometano (10 ml) y se lavó con agua, HCl 1 M y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío para dar un sólido amarillo claro. Se llevó el residuo a EtOH (10 ml) y 5 ml de NaOH ac. al 20 %. Se calentó la mezcla resultante con una pistola térmica hasta que se volvió una disolución homogénea y se agitó a TA durante 30 min. Se diluyó la mezcla con agua (20 ml) y se acidificó con HCl 2 M y se recogió el precipitado resultante mediante filtración para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino (0,27 g). 1H-RMN (500 MHz, CDCls) 57,55 - 7,42 (m, 1H), 7,26 - 7,14 (m, 1H), 7,06 - 6,87 (m, 1H), 4,16 - 3,96 (m, 1H), 3,51 - 3,32 (m, 3H), 1,43 - 1,38 (m, 2H), 1,24 - 1,17 (m, 2H).

N-(7-Bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. CI10f)

Se añadió cloruro de 4-metoxibencilo (0,120 ml, 0,889 mmol) a una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. CI10e, 0,27 g, 0,740 mmol) y Cs2CO3 (0,483 g, 1,481 mmol) en DMF (5,3 ml). Se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó el residuo sobre sílice (columna Isco de 24 g) usando el 0-60 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un aceite viscoso incoloro (0,38 g). CL/EM: m/z = 484 [M+H]+.

N-(4-cloro-1-Ciclopropil-7-((difenilmetilen)amino)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. CI10g)

Una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. CI10f, 0,36 g, 0,743 mmol), difenilmetanimina (0,137 ml, 0,819 mmol), PdOAc2 (8,34 mg, 0,037 mmol), R-(+)-BINAP (0,069 g, 0,111 mmol) y CS2CO3 (0,363 g, 1,114 mmol) en dioxano (7,43 ml) se desgasificó durante 5 min y se calentó en un microondas a 120° C durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se concentró. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (columna Isco de 80 g) usando el 0-30 % de acetato de etilo, se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido amarillo brillante (0,28 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCb) ó 7,87 - 7,76 (m, 2H), 7,58 - 7,32 (m, 7H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 6,85 - 6,79 (m, 1H), 6,75 - 6,69 (m, 1H), 6,09 - 6,01 (m, 1H), 5,04 - 4,61 (m, 2H), 4,18 - 4,08 (m, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,84 - 3,74 (m, 1H), 3,01 - 3,00 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 1,24 -1,15 (m, 2H), 0,95 - 0,84 (m, 2H). CL/EM: m/z = 585,2 [M+H]+.

N-(7-Amino-4-cloro-1-ciclopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. CI10h)

A una disolución amarillo brillante de N-(4-cloro-1-ciclopropil-7-((difenilmetilen)amino)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. CI10g, 0,284 g, 0,485 mmol) en THF (4,9 ml) se le añadió HCl (1,2 ml, 4,85 mmol) y agua (0,044 ml, 2,427 mmol)). Se agitó la disolución naranja oscuro resultante a TA durante 2 h y se concentró. Se llevó el residuo a acetato de etilo, se lavó con K3PO42 M, se secó sobre MgSO4 y se concentró. Se purificó el residuo sobre sílice (columna Isco de 80 g) usando el 0-60 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido espumoso rosa (0,1 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCb) ó 7,26 (d. a., J=2,8 Hz, 2H), 6,93 - 6,88 (m, 1H), 6,83 - 6,77 (m, 2H), 6,52 - 6,44 (m, 1H), 5,12 - 4,89 (m, 1H), 4,82 - 4,62 (m, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,67 - 3,48 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,43 - 1,36 (m, 2H), 1,30 - 1,30 (m, 1H), 1,20 (dd. a., J=7,2, 1,4 Hz, 2H). CL/EM: m/z = 420,9 [M+H]+.

7-Bromo-4-cloro-1-isopropil-1H-indazol-3-amina (prod. int. CI11a)

Se añadió metóxido de sodio (0,54 g, 9,47 mmol) a una disolución de 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzonitrilo (0,5 g, 2,133 mmol) y clorhidrato de isopropilhidrazina (0,524 g, 4,73 mmol) en etanol (5 ml), se calentó la mezcla a 120 °C en un reactor de microondas durante 35 min. Se llevó la mezcla de reacción (sólido amarillo pálido) a acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (columna Isco de 40 g) usando el 5-100 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido marrón claro (0,29 g). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) ó 7,30 (s, 1H), 6,76 - 6,56 (m, 1H), 4,73 - 4,32 (m, 3H), 1,65 (d, J=6,8 Hz, 6H). CL/EM: m/z = 290,0 [M+H]+.

N-(7-Bromo-4-cloro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. CI11 b)

A una disolución de 7-bromo-4-cloro-1-isopropil-1H-indazol-3-amina (prod. int. CI11a, 0,159 g, 0,551 mmol) en CH2Cl2(2 ml) se le añadió DIPEA (0,385 ml, 2,204 mmol), luego se enfrió la reacción en un baño de hielo y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,19 g, 1,653 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 1 h (se formó un precipitado). Entonces se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (10 ml) y se lavó con agua, HCl 1 M y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo sobre sílice (columna Isco de 24 g). Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido amarillo claro (la rmn sugiere una bis-sulfonación). Se llevó el residuo a EtOH (4 ml) y 2 ml de NaOH ac. al 20 %. Se calentó la mezcla resultante con una pistola térmica hasta que se volvió una disolución homogénea y se agitó a TA durante 30 min. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (5 ml) y se acidificó con HCl 2 M (60 ml). Se extrajo la mezcla turbia resultante con DCM, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto deseado como un sólido rosa (0,12 g). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) ó 7,53 - 7,38 (m, 1H), 7,01 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,45 - 5,29 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 1,66 (d, J=6,5 Hz, 6H). CL/EM: m/z = 366,0 [M+H]+.

N-(7-Bromo-4-cloro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. CI11c)

Se añadió cloruro de 4-metoxibencilo (0,07 ml, 0,524 mmol) a una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. CI11b, 0,16 g, 0,436 mmol) y Cs2CO3 (0,284 g, 0,873 mmol) en DMF (3,1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche, entonces, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó el residuo sobre sílice (columna Isco de 24 g) usando el 0-60 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido blanco (0,18 g). CL/EM: m/z = 486,2 [M+H]+.

N-(4-Cloro-7-((difenilmetilen)amino)-1-isopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. CI11 d)

Una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. CI11c, 0,181 g, 0,372 mmol), difenilmetanimina (0,074 g, 0,410 mmol), PdOAc2 (4,17 mg, 0,019 mmol), R-(+)-BINAP (0,035 g, 0,056 mmol) y Cs2CO3 (0,182 g, 0,558 mmol) en dioxano (3,7 ml) se desgasificó durante 5 min y se calentó en el microondas a 120 °C durante 2 h. Se purificó la mezcla de reacción sobre sílice (columna Isco de 40 g) usando el 0-40 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido amarillo brillante (0,14 g). CL/EM: m/z = 587,4 [M+H]+.

N-(7-Amino-4-cloro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. CI11e)

A una disolución amarillo brillante de N-(4-cloro-7-((difenilmetilen)amino)-1-isopropil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. CI11d, 0,14 g, 0,232 mmol) en Th F (2,316 ml) se le añadió HCl (0,6 ml, 2,316 mmol) y agua (0,02 ml, 1,158 mmol) (era ligeramente exotérmica a ta). Se agitó la disolución naranja oscuro resultante a TA durante 2 h (se volvió una disolución amarillo claro). Se concentró la mezcla de reacción y se llevó el residuo a acetato de etilo, se lavó con K3PO42 M, se secó sobre MgSO4 y se concentró. Se purificó el residuo sobre sílice (columna Isco de 24 g) usando el 0-40 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido pegajoso blanquecino (66 mg). CL/EM: m/z = 423,2 [M+H]+.

(S)-(2-(3,5-Difluorofenil)-1-(7-metoxi-4-oxo-4H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. CI11f)

Preparado según el procedimiento general descrito para el prod. int. CI9a.

N-[(1S)-1- {3-[4-Cloro-3-metanosulfonamido-1 -(propan-2-il)-1H-indazol-7-il]-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-il]acetamida (ejemplo 43.2) y ejemplo 43.1

Preparada según el procedimiento general descrito para el prod. int. CI9d usando el prod. int. CI11e. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 20-60 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 97,8 %; masa observada: 834,09; tiempo de retención: 1,88 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 99,2 %; masa observada: 834,07; tiempo de retención: 1,92 min. Se aislaron dos eluatos.

Ejemplo 43.1 Primer eluato (12 mg, una mezcla de estereoisómeros). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 59,14 - 9,00 (m, 1H), 8,77 - 8,67 (m, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,49 - 7,29 (m, 2H), 6,82 - 6,49 (m, 2H), 6,24 - 6,10 (m, 2H), 5,38 - 5,26 (m, 1H), 4,82 - 4,66 (m, 1H), 3,26 - 3,17 (m, 3H), 3,03 (s, 1H), 2,43 (s. a., 2H), 1,53 - 1,27 (m, 8H), 1,03 (s. a., 1H) [algunos picos pueden estar bajo el pico del disolvente]

Ejemplo 43.2 Segundo eluato (4 mg, una mezcla de estereoisómeros). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 59,13 - 9,02 (m, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,76 - 7,64 (m, 1H), 7,33 (d. a., J=7,6 Hz, 1H), 7,20 (d. a., J=7,6 Hz, 1H), 6,81 - 6,47 (m, 4H), 5,30 -5,21 (m, 1H), 4,66 - 4,41 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,03 - 2,94 (m, 1H), 2,42 (s. a., 2H), 1,48 - 1,22 (m, 10H), 1,00 (s. a., 1H).

N-(7-Bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. CI12a)

A una botella de presión de 100 ml bajo N2 se le anadió N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (0,4 g, 0,918 mmol) y metanol (16,8 ml). Entonces se trató la suspensión resultante con una disolución de bromuro de cobre (II) (0,619 g, 2,77 mmol) disuelto en agua (5,1 ml). Se selló la reacción y se colocó en un bano de aceite y se calentó a 80 °C durante 10 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para producir un sólido marrón. Se purificó el residuo sobre sílice (columna Isco de 40 g) usando el 0-50 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido rosa claro (0,3 g). 1H-RMN (500 MHz, CDCb ) 57,60 - 7,49 (m, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 1H), 7,08 - 6,94 (m, 1H), 6,40 - 5,99 (m, 1H), 5,25 - 5,04 (m, 2H), 3,51 - 3,35 (m, 3H). CL/EM: m/z = 387,7[M+H]+.

N-(7-Bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (prod. int. CI13a)

A una botella de presión de 100 ml bajo N2 se le añadió N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (1,9 g, 4,12 mmol) y metanol (34 ml). Entonces se trató la suspensión resultante con una disolución de bromuro de cobre (II) (2,78 g, 12,43 mmol) disuelto en agua (10 ml). Se selló la reacción y se colocó en un baño de aceite y se calentó a 80 °C durante 10 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc, se secó con MgSO4, se filtró, luego se concentró dando un sólido rosa claro (1,71 g, usado tal cual). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ó 7,61 - 7,49 (m, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 7,02 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,37 -5,98 (m, 1H), 5,26 - 5,07 (m, 2H), 3,07 - 2,91 (m, 1H), 1,45 - 1,37 (m, 2H), 1,18 - 1,06 (m, 2H). CL/EM: m/z = 414,0[M+H]+.

N-(7-Bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. CI12b)

Se añadió cloruro de 4-metoxibencilo (0,250 ml, 1,853 mmol) a una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. CI12a, 0,6 g, 1,544 mmol) y Cs2CO3 (1,006 g, 3,09 mmol) en DMF (6,2 ml). Se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó el residuo sobre sílice (columna Isco de 80 g) usando el 0-60 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un aceite amarillo viscoso (0,73 g). CL/EM: m/z = 507,9 [M+H]+.

N-(7-Bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida (prod. int. CI13b)

Se añadió cloruro de 4-metoxibencilo (0,668 ml, 4,95 mmol) a una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (prod. int. CI13a, 1,71 g, 4,12 mmol) y Cs2CO3 (2,69 g, 8,25 mmol) en DMF (16,50 ml). Se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó el residuo sobre sílice (columna Isco de 220 g) usando el 0-60 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido blanco pegajoso. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) ó 7,51 - 7,44 (m, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 7,06 - 7,00 (m, 1H), 6,80 - 6,73 (m, 2H), 6,24 - 5,88 (m, 1H), 5,37 - 4,82 (m, 4H), 3,79 - 3,72 (m, 3H), 2,69 - 2,58 (m, 1H), 1,24 - 1,13 (m, 2H), 1,08 - 0,99 (m, 2H). CL/EM: m/z = 535,7 [M+2H]+.

N-(4-Cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-((difenilmetilen)amino)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. CI12c)

Una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. CI12b, 0,73 g, 1,435 mmol), difenilmetanimina (0,27 ml, 1,583 mmol), PdOAc2 (0,016 g, 0,072 mmol), R-(+)-b InAP (0,134 g, 0,215 mmol) y Cs2CO3 (0,701 g, 2,152 mmol) en dioxano (14,4 ml) se desgasificó durante 5 min y se calentó (bloque de calentamiento) a 95 °C durante 2 h. Se purificó la mezcla de reacción sobre gel de sílice (columna Isco de 220 g) usando el 0-40 % de acetato de etilo, se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido amarillo brillante (0,74 g). CL/EM: m/z = 609,1 [M+H]+.

N-(4-Cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-((difenilmetilen)amino)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida (prod. int. CI13c)

Una mezcla de N-(7-bromo-4-cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida (prod. int. C113b, 0,83 g, 1,552 mmol), difenilmetanimina (0,287 ml, 1,712 mmol), PdOAc2 (0,017 g, 0,078 mmol), R-(+)-BINAP (0,145 g, 0,233 mmol) y Cs2CO3 (0,758 g, 2,328 mmol) en dioxano (13 ml) se desgasificó durante 5 min y se calentó en un microondas a 120° C durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se concentró. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (columna Isco de 220 g) usando el 0-30 % de acetato de etilo, se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido amarillo brillante (0,85 g). CL/EM: m/z = 635,3 [M+H]+.

N-(7-Amino-4-cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. CI12d)

A una disolución amarillo brillante de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-((difenilmetilen)amino)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibenzid)metanosulfonamida (prod. int. CI12c, 0,74 g, 1,215 mmol) en THF (12,15 ml) se le añadió HCl (3 ml, 12,15 mmol) y agua (0,11 ml, 6,07 mmol) (era ligeramente exotérmica a ta). Se agitó la disolución naranja oscuro resultante a TA durante 2 h (se volvió una disolución amarillo claro). Se concentró la mezcla de reacción y se llevó el residuo a acetato de etilo, se lavó con K3PO42 M, se secó sobre MgSO4 y se concentró. Se purificó el residuo sobre sílice (columna Isco de 80 g) usando el 0-60 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido espumoso marrón (0,48 g).

N-(7-Amino-4-cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida (prod. int. CI13d)

Preparada según el procedimiento general descrito para el prod. int. CI12d usando el prod. int. CI13c. CL/EM: m/z = 471,1 [M+H]+.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 44.1) y ejemplo 44.2

Preparada según el procedimiento general descrito para los ejemplos 38.1 y 38.2 usando el prod. int. 17a y el prod. int. CI12d. Se purificó el material en bruto por medio de CL/e M preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 26-66 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 100,0 %; masa observada: 856; tiempo de retención: 1,96 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 100,0 %; masa observada: 856,06; tiempo de retención: 1,93 min. La mezcla resultante de estereoisómeros (102 mg) se purificó además mediante columna preparativa Chiralpak IC, 30 x 250 mm, 5 pm fase móvil: IPA al 20 % en CO2, 150 bar Temp.: 35 °C, velocidad de flujo: 70,0 ml/min en 15 min. UV monitorizado a 220 nm. Inyección: 0,5 ml de ~10 mg/ml en IPA MeOH:CHCl3 1:1:1. Se aislaron dos eluatos.

Ejemplo 44.1 Primer eluato (70 mg, homoquiral). 1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4) 69,17 - 9,06 (m, 1H), 8,77 - 8,66 (m, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 1H), 7,47 - 7,29 (m, 2H), 6,84 - 6,45 (m, 4H), 6,19 - 5,85 (m, 1H), 4,82 - 4,72 (m, 1H), 4,70 - 4,54 (m, 2H), 4,47 - 4,30 (m, 1H), 4,04 - 3,88 (m, 1H), 3,70 - 3,56 (m, 1H), 3,29 - 3,23 (m, 3H), 3,17 - 3,04 (m, 1H), 2,50 -2,33 (m, 2H), 1,42 - 1,30 (m, 1H), 1,03 - 0,93 (m, 1H)

Ejemplo 44.2 Segundo eluato (25 mg, homoquiral). 1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4) 69,18 - 9,06 (m, 1H), 8,78 - 8,69 (m, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 1H), 7,44 - 7,27 (m, 2H), 6,83 - 6,45 (m, 4H), 6,18 - 5,82 (m, 1H), 4,82 - 4,74 (m, 1H), 4,71 -4,56 (m, 2H), 4,43 - 4,29 (m, 1H), 3,98 - 3,93 (m, 1H), 3,27 - 3,23 (m, 3H), 3,15 - 3,04 (m, 2H), 2,47 - 2,33 (m, 2H), 1,40 - 1,34 (m, 1H), 1,03 - 0,94 (m, 1H).

N-[(1S)-1-{3-[4-Cloro-3-ciclopropanosulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il]-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-il]acetamida (ejemplo 45.2) y ejemplo 45.1

purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 28 % de B, el 28-68 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de EM y UV. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 100,0 %; masa observada: 882,08; tiempo de retención: 1,97 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 100,0 %; masa observada: 882,05; tiempo de retención: 1,98 min. Se aislaron dos eluatos.

Ejemplo 45.1 Primer eluato (4 mg, una mezcla de estereoisómeros): 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 59,19 - 9,10 (m, 1H), 8,79 - 8,69 (m, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 7,34 - 7,24 (m, 1H), 6,87 - 6,57 (m, 4H), 6,19 - 5,90 (m, 1H), 4,85 - 4,60 (m, 2H), 4,01 - 3,72 (m, 2H), 3,41 - 3,35 (m, 1H), 3,16 - 3,08 (m, 1H), 3,00 - 2,92 (m, 1H), 2,70 -2,66 (m, 1H), 2,54 - 2,43 (m, 2H), 1,44 - 1,36 (m, 1H), 1,34 - 1,28 (m, 1H), 1,18 - 1,11 (m, 2H), 1,09 - 1,04 (m, 3H).

Ejemplo 45.2 Segundo eluato (69 mg, una mezcla de estereoisómeros): 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 59,18 - 9,07 (m, 1H), 8,81 - 8,65 (m, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 1H), 7,48 - 7,29 (m, 2H), 6,84 - 6,73 (m, 1H), 6,71 - 6,64 (m, 1H), 6,60 -6,49 (m, 2H), 6,18 - 5,85 (m, 1H), 4,83 - 4,57 (m, 2H), 4,46 - 4,32 (m, 1H), 4,01 - 3,87 (m, 1H), 3,44 - 3,35 (m, 1H), 3,14 - 3,06 (m, 1H), 2,96 - 2,87 (m, 1H), 2,47 - 2,37 (m, 2H), 1,40 - 1,25 (m, 2H), 1,13 - 1,06 (m, 2H), 1,02 - 0,96 (m, 3H)

Se prepararon los ejemplos 46 a CI72 según el procedimiento general descrito para el ejemplo 41.1 y el ejemplo 41.2 usando el prod. int. 17a.

N-[(1S)-1-[3-(4-Cloro-3-metanosulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[3-(difluorometil)-1H,4H,5H,6H-ciclopenta[c]pirazol-1-il]acetamida (ejemplos 46.1 y 46.2)

Mezcla del isómero indicado y su Mezcla del isómero mdicado y su

cnantiómcro cnantiómcro

Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 32 % de B, el 32-72 % de B a lo largo de 23 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de e M y UV. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 94,7 %; masa observada: 758,1; tiempo de retención: 1,73 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 95,3 %; masa observada: 758,1; tiempo de retención: 1,74 min. Se aislaron dos eluatos.

Ejemplo 46.1 Primer eluato (3 mg, una mezcla de enantiómeros de proporción desconocida):

Ejemplo 46.2 Segundo eluato (21 mg, una mezcla de enantiómeros de proporción desconocida): 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) ó 9,16 - 9,09 (m, 1H), 8,80 - 8,71 (m, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 6,82 - 6,41 (m, 4H), 5,10 - 4,84 (m, 1H), 4,67 - 4,57 (m, 1H), 4,48 - 4,25 (m, 2H), 3,70 - 3,63 (m, 3H), 3,58 - 3,48 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,21 -3,13 (m, 1H), 2,68 - 2,62 (m, 2H), 2,58 - 2,47 (m, 4H).

N-[(1S)-1-[3-(4-Cloro-3-metanosulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 47.1 y ejemplo 47.2

Mezcla de enantiómeros de Mezcla de enantiómeros de

proporción desconocida proporción desconocida

Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 26 % de B, el 26-66 % de B a lo largo de 23 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo:

20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de EM y UV. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 100,0 %; masa observada: 682,1; tiempo de retención: 1,58 min.

Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 100,0 %; masa observada: 682,08; tiempo de retención: 1,55 min. Se aislaron dos eluatos.

Ejemplo 47.1 Primer eluato (2 mg, una mezcla de enantiómeros): 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) ó 9,19 - 9,09 (m, 1H), 8,77 - 8,69 (m, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 6,81 - 6,74 (m, 1H), 6,61 - 6,52 (m, 2H), 6,19 - 6,09 (m, 1H), 4,93 - 4,60 (m, 2H), 3,47 - 3,39 (m, 1H), 3,31 - 3,27 (m, 3H), 3,18 - 3,12 (m, 3H), 2,98 (dd. a., J=13,3, 6,3 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,40 - 1,29 (m, 1H)

Ejemplo 47.2 Segundo eluato (28 mg, una mezcla de enantiómeros): 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 59,15 - 9,05 (m, 1H), 8,79 - 8,70 (m, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 1H), 7,37 - 7,23 (m, 3H), 6,80 - 6,60 (m, 3H), 6,07 - 5,97 (m, 1H), 4,48 - 4,25 (m, 2H), 3,72 - 3,61 (m, 3H), 3,56 - 3,46 (m, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 3H), 3,18 - 3,07 (m, 1H), 2,20 - 2,11 (m, 3H), 1,35 -1,31 (m, 1H).

N-[(1S)-1-[3-(4-Cloro-3-metanosulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[3-(difluorometil)-2H,4H,5H,6H-ciclopenta[c]pirazol-2-il]acetamida (ejemplos 48.1 y 48.2)

Mezcla de enantiómeros de Mezcla de enantiómeros de

proporción desconocida proporción desconocida

Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitr¡lo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 34 % de B, el 34-74 % de B a lo largo de 22 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de e M y UV. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 96,8 %; masa observada: 758,11; tiempo de retención: 1,73 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 92,6 %; masa observada: 758,08; tiempo de retención: 1,73 min. Se aislaron dos eluatos, cada uno como una mezcla de enantiómeros de proporción desconocida.

Ejemplo 48.1 Primer eluato (6 mg, una mezcla de enantiómeros):

Ejemplo 48.2 Segundo eluato (23 mg, una mezcla de enantiómeros): 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) ó 9,19 - 9,04 (m, 1H), 8,79 - 8,66 (m, 1H), 7,79 - 7,66 (m, 1H), 7,38 - 7,20 (m, 2H), 6,84 - 6,47 (m, 4H), 4,67 - 4,17 (m, 2H), 3,71 - 3,59 (m, 3H), 3,51 - 3,43 (m, 1H), 3,29 - 3,24 (m, 3H), 3,18 - 3,05 (m, 1H), 2,72 - 2,58 (m, 4H), 2,46 - 2,35 (m, 2H), 1,37 -1,29 (m, 1H).

N-[(1S)-1-[3-(4-Cloro-3-metanosulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-(5-hidroxi-1H-indazol-3-il)acetamida (ejemplo 49.1 y ejemplo 49.2)

Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm, fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 18 % de B, el 18-59 % de B a lo largo de 26 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de e M y UV. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 94,7 %; masa observada: 734,07; tiempo de retención: 1,43 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 98,4 %; masa observada: 734,09; tiempo de retención: 1,44 min. Se aislaron dos eluatos.

Ejemplo 49.1 Primer eluato (3 mg, una mezcla de enantiómeros):

Ejemplo 49.2 Segundo eluato (6 mg, una mezcla de enantiómeros): 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 9,13 - 9,03 (m, 2H), 8,66 - 8,57 (m, 1H), 7,77 - 7,65 (m, 2H), 7,48 - 7,40 (m, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 6,95 - 6,77 (m, 2H), 6,69 - 6,58 (m, 3H), 4,62 - 4,50 (m, 1H), 3,67 - 3,33 (m, 3H), 3,09 - 2,99 (m, 1H), 2,58 - 2,44 (m, 20H).

2-(3-Amino-1H-pirazol-1-il)-N-[(1S)-1-[3-(4-cloro-3-metanosulfonamido-1 -metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il] -2-(3,5-difluorofenil)etil]acetamida (ejemplo 50.1 y ejemplo 50.2)

Mezcla de enantiómeros de

proporción desconocida

Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 200 mm * 19 mm, partículas de 5 pm, fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 13 % de B, el 13-56 % de B a lo largo de 26 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de e M y UV. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 88,7 %; masa observada: 683,09; tiempo de retención: 1,41 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 89,3 %; masa observada: 683,09; tiempo de retención: 1,31 min. Se aislaron dos eluatos.

Ejemplo 50.1 Primer eluato (2 mg, una mezcla de enantiómeros): 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) ó 9,23 - 9,09 (m, 1H), 8,78 - 8,68 (m, 1H), 7,78 - 7,57 (m, 2H), 7,43 - 7,18 (m, 2H), 6,82 - 6,74 (m, 1H), 6,59 - 6,47 (m, 2H), 4,94 - 4,59 (m, 1H), 3,49 - 3,38 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,02 - 2,92 (m, 1H), 1,69 - 1,56 (m, 1H).

Ejemplo 50.2 Segundo eluato (11 mg, una mezcla de enantiómeros): 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 59,16 - 9,05 (m, 1H), 8,81 - 8,70 (m, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 1H), 749 - 7,27 (m, 3H), 6,83 - 6,64 (m, 3H), 4,50 - 4,29 (m, 2H), 3,72 - 3,62 (m, 3H), 3,60 - 3,45 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,19 - 3,09 (m, 1H), 1,72 - 1,57 (m, 1H).

N-[(1S)-1-[3-(4-Cloro-3-metanosulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (ejemplo 51)

Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm, fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 30 % de B, el 30-70 % de B a lo largo de 22 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de e M y UV. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 98,8 %; masa observada: 735,07; tiempo de retención: 1,7 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 98,0 %; masa observada: 735,1; tiempo de retención: 1,71 min. Producto: (5 mg, una mezcla de estereoisómeros): 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) ó 9,19 - 9,03 (m, 1H), 8,77 - 8,69 (m, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 1H), 7,39 - 7,17 (m, 3H), 7,06 - 6,91 (m, 2H), 6,80 - 6,51 (m, 4H), 5,08 - 4,98 (m, 1H), 3,50 - 3,41 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 2,74 - 2,65 (m, 2H), 1,36 - 1,26 (m, 2H). CL/EM: m/z = 735,1[M+H]+.

N-[(1S)-1-[3-(4-Cloro-3-metanosulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[3-(trifluorometil)-1H,4H,5H,6H-ciclopenta[c]pirazol-1-il]acetamida (ejemplo 52)

Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm, fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 35 % de B, el 35-75 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de e M y UV. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 100,0 %; masa observada: 776,11; tiempo de retención: 1,93 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 100,0 %; masa observada: 776,06; tiempo de retención: 1, 92 min. Producto: (17 mg, una mezcla de estereoisómeros): 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) ó 9,15 - 9,05 (m, 1H), 8,80 - 8,70 (m, 1H), 7,79 - 7,70 (m, 1H), 7,37 - 7,24 (m, 2H), 6,82 -6,60 (m, 3H), 4,95 (d. a., J=3,1 Hz, 1H), 4,55 - 4,29 (m, 2H), 3,67 - 3,61 (m, 3H), 3,57 - 3,47 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,16 (dd. a., J=14,0, 9,8 Hz, 1H), 2,70 - 2,61 (m, 2H), 2,58 - 2,47 (m, 4H).

N-[(1S)-1-[3-(4-Cloro-3-metanosulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (ejemplo 53)

Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm, fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 19 % de B, el 19-63 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de e M y UV. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 96,9 %; masa observada: 733,16; tiempo de retención: 1,49 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 94,6 %; masa observada: 733,14; tiempo de retención: 1,5 min. Producto: (2 mg, una mezcla de estereoisómeros).

N-[(1S)-1-{3-[4-Cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-3-metanosulfonamido-1H-indazol-7-il]-7-metoxi-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-il]acetamida (ejemplo 54.2) y ejemplo 54.1

Preparada según el procedimiento general descrito para el ejemplo 38.1 y 38.2 y usando el prod. int. CI12d. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 30 % de B, el 30­ 70 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de EM y UV. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 100,0 %; masa observada: 886,06; tiempo de retención: 2,01 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 100,0 %; masa observada: 886,07; tiempo de retención: 2 min. Se aislaron dos eluatos.

Ejemplo 54.1 Primer eluato (5 mg, una mezcla de estereoisómeros): 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,50 - 8,42 (m, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 6,89 - 6,51 (m, 4H), 6,20 - 5,95 (m, 1H), 4,89 - 4,63 (m, 2H), 4,23 - 4,15 (m, 3H), 4,01 - 3,76 (m, 2H), 3,29 (s. a., 4H), 3,16 - 3,05 (m, 1H), 2,54-2,43 (m, 2H), 1,46 - 1,38 (m, 1H), 1,12 - 1,03 (m, 1H).

Ejemplo 54.2 Segundo eluato (18 mg, una mezcla de estereoisómeros): 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,52 - 8,44 (m, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 7,12 - 7,04 (m, 1H), 6,83 - 6,51 (m, 4H), 6,19 - 5,88 (m, 1H), 4,79 -4,58 (m, 2H), 4,43 - 4,29 (m, 1H), 4,21 - 4,14 (m, 3H), 4,01 - 3,89 (m, 1H), 3,46 - 3,35 (m, 2H), 3,29 - 3,25 (m, 3H), 3,15 - 3,04 (m, 1H), 2,48 - 2,40 (m, 2H), 1,40 - 1,33 (m, 1H), 1,08 - 0,97 (m, 1H).

N-[(1S)-1-{3-[4-Cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-3-metanosulfonamido-1H-indazol-7-il]-7-metoxi-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 55.1 y ejemplo 55.2)

Preparada según el procedimiento general descrito para los ejemplos 38.1 y 38.2 usando el prod. int. CI12d. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 26 % de B, el 26­ 66 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de EM y UV. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 100,0 %; masa observada: 788,07; tiempo de retención: 1,95 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 100,0 %; masa observada: 788,06; tiempo de retención: 1,92 min. Se aislaron dos eluatos.

Ejemplo 55.1 Primer eluato (9 mg, una mezcla de estereoisómeros): 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,55 - 8,39 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 6,81 - 6,73 (m, 1H), 6,63 - 6,54 (m, 2H), 6,18 - 5,90 (m, 2H), 4,73 - 4,54 (m, 2H), 4,20 (s, 3H), 3,99 - 3,72 (m, 2H), 3,30 (s. a., 5H), 3,14 - 3,06 (m, 1H), 1,95 - 1,89 (m, 1H), 0,96 - 0,87 (m, 2H), 0,73 - 0,66 (m, 2H)

Ejemplo 55.2 Segundo eluato (24 mg, una mezcla de estereoisómeros).

N-[(1S)-1-{3-[4-Cloro-3-ciclopropanosulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il]-7-metoxi-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-il]acetamida (ejemplo 56.2) y ejemplo 56.1

Preparada según el procedimiento general descrito para los ejemplos 38.1 y 38.2 usando el prod. int. CI13d. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 32 % de B, el 32­ 72 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de EM y UV. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 100,0 %; masa observada: 912,02; tiempo de retención: 2,09 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 100,0 %; masa observada: 912,05; tiempo de retención: 2,11 min. Se aislaron dos eluatos.

Ejemplo 56.1 Primer eluato (3 mg, una mezcla de estereoisómeros): 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,52 - 8,42 (m, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 1H), 7,29 (dd. a., J=7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 6,49 (s, 4H), 6,23 - 5,94 (m, 1H), 4,93 -4,60 (m, 3H), 4,24 - 4,14 (m, 3H), 4,00 - 3,79 (m, 2H), 3,18 - 3,06 (m, 1H), 3,02 - 2,91 (m, 1H), 2,54 - 2,42 (m, 2H), 1,43 - 1,37 (m, 1H), 1,17 - 1,10 (m, 1H), 1,19 - 0,94 (m, 5H).

Ejemplo 56.2 Segundo eluato (21 mg, una mezcla de estereoisómeros): 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,52 - 8,42 (m, 1H), 7,43 -7,35 (m, 1H), 7,32 -7,25 (m, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 6,85 - 6,49 (m, 4H), 6,18 - 5,89 (m, 1H), 4,80 -4,56 (m, 3H), 4,43 - 4,29 (m, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 3H), 4,01 - 3,86 (m, 1H), 3,47 - 3,37 (m, 1H), 3,15 - 3,03 (m, 1H), 2,97 -2,86 (m, 1H), 2,50 - 2,38 (m, 2H), 1,42 - 1,33 (m, 1H), 1,14 - 1,07 (m, 2H), 1,05 - 0,97 (m, 3H).

N-[(1S)-1-{3-[4-Cloro-3-ciclopropanosulfonamido-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il]-7-metoxi-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 57.1 y ejemplo 57.2)

Preparada según el procedimiento general descrito para los ejemplos 38.1 y 38.2 usando el prod. int. CI13d. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 29 % de B, el 29­ 69 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de EM y UV. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 100,0 %; masa observada: 814,03; tiempo de retención: 1,96 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 100,0 %; masa observada: 814,05; tiempo de retención: 1, 95 min. Se aislaron dos eluatos.

Ejemplo 57.1 Primer eluato (4 mg, una mezcla de enantiómeros): 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,54 - 8,38 (m, 1H), 7,47 - 7,32 (m, 2H), 7,27 - 7,06 (m, 2H), 6,83 - 6,44 (m, 3H), 6,11 - 5,91 (m, 2H), 4,73 - 4,56 (m, 2H), 4,24 - 4,17 (m, 3H), 3,98 - 3,76 (m, 2H), 3,15 - 2,94 (m, 2H), 1,20 - 1,00 (m, 4H), 0,99 - 0,83 (m, 4H), 0,75 - 0,63 (m, 2H).

Ejemplo 57.2 Segundo eluato (22 mg, una mezcla de enantiómeros): 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,54 - 8,42 (m, 1H), 7,45 - 7,26 (m, 3H), 7,13 - 7,07 (m, 1H), 6,85 - 6,76 (m, 1H), 6,63 - 6,56 (m, 2H), 6,17 - 5,90 (m, 2H), 4,93 - 4,88 (m, 1H), 4,93 - 4,87 (m, 2H), 4,69 - 4,60 (m, 2H), 4,56 - 4,48 (m, 2H), 4,42 - 4,29 (m, 1H), 4,22 - 4,15 (m, 3H), 3,49 -3,41 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,36 - 3,36 (m, 1H), 3,14 - 3,04 (m, 1H), 2,98 - 2,92 (m, 1H), 1,19 - 1,09 (m, 3H), 1,08 - 1,00 (m, 2H), 0,89 - 0,85 (m, 2H), 0,72 - 0,61 (m, 2H).

N-[(1S)-1-[3-(4-Cloro-3-metanosulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-metoxi-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida (ejemplos 58.1 y 58.2)

Preparada según el procedimiento general descrito para los ejemplos 38.1 y 38.2 usando el prod. int. CI11d. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 24 % de B, el 24­ 64 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de Em y UV. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 100,0 %; masa observada: 738,1; tiempo de retención: 1,79 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 100,0 %; masa observada: 738,11; tiempo de retención: 1,74 min. Se aislaron dos eluatos.

Ejemplo 58.1 Primer eluato (10 mg, una mezcla de estereoisómeros): 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,50 - 8,41 (m, 1H), 7,48 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 6,82 - 6,72 (m, 1H), 6,57 -6,51 (m, 2H), 6,05 - 5,98 (m, 1H), 4,79 - 4,65 (m, 1H), 4,24 - 4,16 (m, 3H), 3,42 - 3,34 (m, 2H), 3,30 - 3,27 (m, 3H), 3,20 - 3,16 (m, 3H), 3,01 - 2,94 (m, 1H), 2,03 - 1,86 (m, 2H), 0,98 - 0,85 (m, 2H), 0,74 - 0,62 (m, 2H).

Ejemplo 58.2 Segundo eluato (18 mg, una mezcla de estereoisómeros): 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,52 - 8,42 (m, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 7,10 - 7,02 (m, 1H), 6,82 - 6,71 (m, 1H), 6,68 - 6,59 (m, 2H), 5,97 -5,88 (m, 1H), 4,50 - 4,32 (m, 2H), 4,22 - 4,13 (m, 3H), 3,65 - 3,56 (m, 3H), 3,52 - 3,44 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,17 - 3,05 (m, 1H), 2,01 - 1,92 (m, 2H), 1,90 - 1,80 (m, 1H), 0,90 - 0,81 (m, 2H), 0,70 - 0,58 (m, 2H).

Ácido 2-amino-6-etoxinicotínico (prod. int. CI17a)

Se añadió hidruro de sodio (1,16 g, 29,0 mmol) a etanol (8,33 ml), se añadieron yoduro de cobre (I) (0,055 g, 0,290 mmol) y ácido 2-amino-6-cloronicotínico (0,5 g, 2,90 mmol). Entonces se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a 110 °C, luego durante la noche a 80 °C y se enfrió hasta ta. Se añadieron dietil éter y amoniaco acuoso a la mezcla de reacción. Se aisló la fase acuosa y se neutralizó con ácido cítrico (0,5 M), luego se extrajo con DCM. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar un sólido marrón rojizo (0,34 g, usado tal cual). CL/EM: m/z = 183,1 [M+H]+.

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-7-etoxi-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. CI17b)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (0,1 g, 0,332 mmol), ácido 2-amino-6-etoxinicotínico (prod. int. CI17a, 0,060 g, 0,332 mmol), N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (0,131 g, 0,332 mmol) y fosfito de difenilo (0,26 ml, 1,328 mmol) en piridina (1,3 ml) en un vial de presión se calentó en un bloque de aluminio durante 2,5 horas a 70 °C y se enfrió hasta ta. Se purificó la mezcla de reacción sobre gel de sílice (columna Isco de 40 g) usando el 0-100 % de acetato de etilo en hexanos. Se concentraron las fracciones deseadas para dar un sólido naranja como producto (0,14 g). CL/EM: m/z = 824,3 [M+H]+.

Clorhidrato de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-etoxi-4-oxopirido[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. CI17c)

HCl (2,60 ml, 10,41 mmol) y (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-etoxi-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. CI17b, 0,143 g,

0,173 mmol) se agitó a TA durante 0,5 h y se concentró para dar un sólido blanquecino (usado tal cual).

N-[(1S)-1 -[3-(4-Cloro-3-metanosulfonamido-1 -metil-1H-indazol-7-il)-7-etoxi-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 59)

Preparada según el procedimiento general descrito para los ejemplos 38.1 y 38.2 usando el prod. int. CI17c. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 200 mm

x 19 mm, partículas de 5 pm, fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 25 % de B, el

25-65 % de B a lo largo de 27 minutos, luego un mantenimiento de 7 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de EM y UV.

Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga.

Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna Waters XBridge C18,

2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil

B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm).

Resultados de la inyección 1: pureza: 100,0 %; masa observada: 752,11; tiempo de retención: 1,89 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua

5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al

100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 100,0 %; masa observada: 752,06; tiempo de retención: 1,85 min. Se aislaron dos eluatos.

Ejemplo 59.1 Primer eluato (9 mg, una mezcla de enantiómeros de proporción desconocida): 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,50 - 8,41 (m, 1H), 7,58 - 7,47 (m, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 7,07 - 7,01 (m, 1H), 6,81

- 6,71 (m, 1H), 6,59 - 6,48 (m, 2H), 6,10 - 5,98 (m, 1H), 4,79 - 4,61 (m, 2H), 3,43 - 3,35 (m, 1H), 3,34 - 3,33 (m, 3H 3,30 - 3,26 (m, 3H), 3,20 - 3,15 (m, 3H), 3,02 - 2,93 (m, 1H), 1,97 - 1,89 (m, 1H), 1,56 - 1,49 (m, 3H), 0,95 - 0,88 ( 2H), 0,74 - 0,67 (m, 2H).

Ejemplo 59.2 Segundo eluato (16 mg, una mezcla de enantiómeros de proporción desconocida): 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,51 - 8,41 (m, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 6,82 - 6,73 (m, 1H), 6,68

- 6,61 (m, 2H), 5,96 - 5,86 (m, 1H), 4,69 - 4,52 (m, 2H), 4,49 - 4,28 (m, 2H), 3,65 - 3,56 (m, 3H), 3,52 - 3,40 (m, 1H 3,32 - 3,24 (m, 4H), 3,14 - 3,03 (m, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 1H), 1,55 - 1,45 (m, 3H), 0,89 - 0,82 (m, 2H), 0,71 - 0,58 ( 2H).

N-[(1S)-1-[3-(4-Cloro-3-metanosulfonamido-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-etoxi-4-oxo-3H,4H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2-(3,5-difluorofenil)etil]-2-[(2S,4R)-9-(difluorometil)-5,5-difluoro-7,8-diazatriciclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-il]acetamida (ejemplo 60.2) y ejemplo 60.1

y uno alternativo

' E jem plo C l 103.2

Preparada según el procedimiento general descrito para los ejemplos 38.1 y 38.2 usando el prod. int. CI17c. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 32 % de B, el 32­ 72 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de EM y UV. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga. Se usó CL/EM analítica para determinar la pureza final. Condiciones de la inyección 1: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 1: pureza: 98,2 %; masa observada: 850,12; tiempo de retención: 2,07 min. Condiciones de la inyección 2: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Resultados de la inyección 2: pureza: 98,6 %; masa observada: 850,09; tiempo de retención: 2,1 min. Se aislaron dos eluatos.

Ejemplo 60.1 Primer eluato (15 mg, una mezcla de estereoisómeros).

Ejemplo 60.2 Segundo eluato (15 mg, una mezcla de estereoisómeros): 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) ó 8,47 (d. a., J=8,5 Hz, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 7,10 - 7,01 (m, 1H), 6,89 - 6,47 (m, 4H), 4,71 - 4,49 (m, 4H), 3,65 - 3,56 (m, 3H), 3,49 - 3,42 (m, 1H), 3,29 - 3,22 (m, 3H), 3,15 - 3,06 (m, 1H), 2,48 - 2,38 (m, 2H), 1,55 - 1,46 (m, 3H), 1,41 - 1,25 (m, 3H), 1,03 - 0,97 (m, 1H).

(S)-(1-(7-Amino-6-(3-oxoisoindolin-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de ferc-butilo (prod. int. 10.32a)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió (S)-(1-(7-amino-6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de ferc-butilo (58,7 mg, 0,125 mmol) (prod. int. DF7b), ácido (6-isopropil-3-piridinil)borónico (31 mg, 0,188 mmol), tolueno (2,75 ml), dioxano (3,5 ml) y carbonato de sodio, 2 M en agua (200 pl, 0,400 mmol). Se lavó la reacción muy bien con argón, se trató con tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (22,3 mg, 0,019 mmol), se lavó con argón de nuevo, se tapó y se calentó a 130 °C durante 18 h. Se trató la reacción con dioxano adicional (1,0 ml), ácido (6-isopropil-3-piridinil)borónico (19 mg, 0,115 mmol) y a una pequeña cantidad de tetrakis Pd (no se pesó), se lavó con argón y se calentó a 130 °C durante 48 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (80 ml) y agua (8 ml), se lavó la fase orgánica con salmuera (1 x 5 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de SiO2 de 24 g, el 0-100 % de diclorometano:ACN) para proporcionar el compuesto del título, 67,4 mg. CL/EM m/z 510,3 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,29 min.

(S)-5-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(6-isopropilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina (prod. int. 10.32b)

A una disolución de (S)-(1-(1-amino-6-(6-isopropilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1.5-a]pirimidin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (46,5 mg, 0,091 mmol) (prod. int. 10.32a) en diclorometano anhidro (10 ml) se le añadió t Fa (4,0 ml, 51,9 mmol) con agitación rápida. Se permitió que la reacción reposara a temp. ambiente durante 20 min, luego se eliminó lentamente el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno durante 18 h. Se redisolvió el residuo en diclorometano adicional (10 ml), se trató con TFA adicional (4 ml) y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 30 min, luego se eliminaron los compuestos volátiles bajo una corriente suave de N2 durante 36 h. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (60 ml) y se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 10 ml), salmuera (1 x 5 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el producto deseado, 30 mg, que se usó ":tal cual' en la(s) reacción/reacciones posterior(es). CL/EM m/z 410,2 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con t Fa al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,03 min.

N-((S)-1 -(7-Amino-6-(6-isopropilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 10.32)

A una disolución de (S)-5-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(6-isopropilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina (30 mg, 0,073 mmol) (prod. int. 10.32b) en DMF anhidra (1,0 ml) se le añadió ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (18 mg, 0,068 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (3 mg, 0,022 mmol). Se lavó la reacción brevemente con N2, luego se trató con N-metilmorfolina (50 gl, 0,455 mmol) seguido por EDC (13 mg, 0,068 mmol) y se permitió que se agitara a temp. ambiente durante 35 min. Se purificó el material en bruto por medio de c L/EM preparativa para proporcionar el compuesto del título, 11,2 mg, probablemente como una mezcla de estereoisómeros. CL/e M m/z 656,2 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 1,92 min.

2-(3,5-Difluorofenil)-N-metoxi-N-metilacetamida (prod. int. DF6a)

A un matraz de fondo redondo de 500 ml bajo nitrógeno se le añadió ácido 2-(3,5-difluorofenil)acético (10,05 g, 58,4 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (800 mg, 5,88 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (5,92 g, 60,7 mmol) y diclorometano anhidro (350 ml). Entonces se trató la reacción con N-metilmorfolina (21 ml, 191 mmol), seguido por EDC (11,85 g, 61,8 mmol) y se permitió que se agitara durante 36 h. Se diluyó la reacción con diclorometano (75 ml) ^{y se repartió en un embudo de decantación de 1 l frente a NaHCÜ} 3 ^{acuoso saturado (200 ml), agua (50 ml). Entonces} se extrajo la fase orgánica con HCl 0,3 N (250 ml), agua (300 ml), salmuera (300 ml), se secó sobre Na2SÜ4/MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, 11,91 g. CL/EM m/z 216,0 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,23 min. 1H-RMN (500 MHz, CDCl3-d) 56,91 - 6,82 (m, 2H), 6,72 (tt, J=9,0, 2,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,23 (s, 3H)

6-Bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (prod. int. DF6b)

A un matraz de fondo redondo de 250 ml bajo nitrógeno se le añadió 6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (2,5 g, 12,69 mmol) y THF anhidro (50 ml). Se enfrió la reacción hasta 0 °C , se trató con terc-butóxido de potasio, 1,0 M en THF (15,23 ml, 15,23 mmol) y se agitó a 0 °C durante 30 min. Entonces se trató la reacción con TIPS-Cl (2,96 ml, 13,96 mmol), se retiró el baño y se permitió que la reacción se calentara hasta temp. ambiente a lo largo de 18 h. Volvió a enfriarse la reacción hasta 0 °C, se extinguió con 6 ml de NH4Cl ac. saturado y se permitió que se calentara hasta temp. ambiente a lo largo de 18 h. Se eliminó el disolvente bajo una corriente de nitrógeno y se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se ^{purificó el residuo en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de SiÜ} 2 ^{de 80 g, el 0-100 % de} hexanos:acetato de etilo ) para proporcionar el compuesto del título, 3,62 g. CL/EM m/z 353,0, 355,0 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 10 % de MeüH:el 90 % de agua:TFA al 0,1 %; fase móvil B: el 90 % de MeÜH: el 10 % de agua: con TFA al 0,1 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 2,12 min. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 58,51 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=3,4, 0,9 Hz, 1H), 1,68 (quin, J=7,5 Hz, 3H), 1,17 (d, J=7,5 Hz, 18H)

1-(6-Bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-ona (prod. int. DF6c)

A una disolución de disolución de 6-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (2,57 g, 7,27 mmol) (prod. int. DF6b) en THF destilado (75 ml) [a continuación en el presente documento, la frase "THF destilado" significa que el THF se destiló sobre benzofenona cetil de sodio bajo una atmósfera de nitrógeno] bajo argón a -30 °C se le añadió complejo de cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnesio-cloruro de litio 1,0 M en THF/tolueno (15 ml, 15,00 mmol) a lo largo de 3 min. Se agitó la reacción a un intervalo de -30 °C a -7 °C (la temp. óptima es -10 °C) durante 2,25 h, se enfrió hasta -40 °C, luego se trató con 2-(3,5-difluorofenil)-N-metoxi-N-metilacetamida pura (3,3 g, 15,33 mmol) (prod. int. DF6a). Se agitó la reacción a un intervalo de -40 °C a -25 °C durante 15 min, luego se almacenó a -20 °C durante 18 h. Entonces se agitó la reacción a un intervalo de -15 °C a 0 °C durante 3 h, se enfrió hasta -40 °C y se extinguió con NH4Cl acuoso saturado (200 ml). Se diluyó la reacción con acetato de etilo (400 ml) y se lavó la fase orgánica con salmuera. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo adicional (300 ml) y se lavó la fase orgánica con salmuera. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Se ^{purificó el residuo en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de SiÜ} 2 ^{de 120 g, el 0-40 % de} diclorometano: acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título, 1,83 g. CL/EM m/z 507,2, 509,2 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,23 min. 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 58,02 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J=3,4 Hz, 1H), 6,96 - 6,87 (m, 3H), 6,70 (tt, J=9,1,2,4 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 1,69 (quin, J=7,6 Hz, 3H), 1,17 (d, J=7,5 Hz, 18H).

Oxima de (E)-1-(6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-ona (prod. int. DF6d)

A una disolución de 1-(6-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-ona (212,2 mg, 0,418 mmol) (prod. int. DF6c) en MeOH anhidro (3 ml) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (90,5 mg, 1,302 mmol). Se lavó la reacción con argón, se tapó y se agitó a temp. ambiente durante 18 h. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno y se disolvió el residuo en acetato de etilo (75 ml). Se lavó la fase orgánica con NaHCO3 acuoso saturado (15 ml). Se extrajo de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo adicional (20 ml), se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (1 x 15 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar el compuesto del título, 132,8 mg. CL/EM m/z 366, 368 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH c 18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,27 min.

1-(6-Bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-amina (prod. int. DF 6e)

Bioorg. & Med. Chem., vol. 24 (2016), págs. 2257-2272.

A una disolución de oxima de (E)-1-(6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-ona (132,8 mg, 0,363 mmol) (prod. int. DF6d) en TfA (2,0 ml) a -10 °C se le añadió zinc (241,8 mg, 3,70 mmol) en 3 porciones. Se agitó la reacción a - 10 °C durante 1 min, luego se retiró el baño y se permitió que la reacción se calentara lentamente hasta temp. ambiente a lo largo de 18 h. Se trató la reacción con zinc adicional (200 mg, 3,06 mmol) (tamaño de nanopartícula) y se permitió que se agitara a temp. ambiente durante 90 min, o hasta que se consideró que se completó mediante CL/EM. Se filtró la reacción a través de un pequeño tapón de lana de vidrio, se enjuagó con una pequeña cantidad de TFA y se eliminaron por evaporación los compuestos volátiles bajo una corriente suave de nitrógeno. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (65 ml) y se extrajo la fase orgánica con NaHCO3 saturado acuoso (35 ml). Se extrajo de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 30 ml), se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (1 x 15 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar el compuesto del título, 158 mg. CL/EM m/z 352, 354 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con t Fa al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,17 min.

Obsérvese que esta reacción puede ser bastante difícil porque puede producirse desbromación completa si se permite que la reacción dure demasiado. Debe tenerse cuidado cuando se añade el reactivo de zinc y la reacción debe monitorizarse frecuentemente mediante CL/EM para evitar el producto secundario desbromado.

N-(1-(6-Bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. DF6f), N-((S)-1-(6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. DF6f.1) y N-((R)-1-(6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (prod. int. DF6f.2)

A una suspensión de 1-(6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-amina (125 mg, 0,355 mmol) (prod. int. DF6e), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (94 mg, 0,355 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (11,8 mg, 0,087 mmol) en diclorometano anhidro (15 ml) se le añadió N-metilmorfolina (200 pl, 1,819 mmol), seguido por EDC (79 mg, 0,412 mmol). Se agitó la reacción a temp. ambiente durante 5 min, luego se añadió THF destilado (10 ml) y se permitió que la reacción se agitara a temp. ambiente durante 45 min. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno y se purificó el residuo en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de SiÜ2 de 80 g, el 0­ 40 % de diclorometano:acetato de etilo), luego se purificó además mediante cromatografía de SCF quiral (columna Chiralpak AS-H, metanol al 10 %, DEA al 0,1 % en Cü 2, 150 bar, 220/254 nm) para proporcionar los estereoisómeros puros: prod. int. DF6f: 390 mg. CL/EM m/z 598,2, 600,2 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,52 min. Prod. int. DF6f.1: 112,5 mg. Prod. int. DF6f.2: 140,7 mg.

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-oxoisoindolin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)etil)acetamida (ejemplo 61)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió N-(1-(6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (29,7 mg, 0,050 mmol) (prod. int. DF6f), 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-1-ona (38,6 mg, 0,149 mmol) y dioxano desgasificado (4 ml). Se lavó la reacción con argón, se trató con carbonato de sodio, 2,0 M en agua (112 pl, 0,224 mmol) seguido por tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (6 mg, 5,19 pmol), se lavó con argón de nuevo, se tapó y se calentó a 130 °C durante 18 h. Se trató la reacción con 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-1-ona adicional (16 mg, 0,06 mmol) y tetrakis Pd, se lavó con argón y se calentó a 130 °C durante 24 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (50 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa para proporcionar el compuesto del título, probablemente una mezcla de estereoisómeros, 8,8 mg. CL/EM m/z 651,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 1,79 min.

(S)-(1-(7-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (prod. int. DF7a)

A una botella de presión de 150 ml bajo nitrógeno se le añadió (S)-(4-ciano-1-(3,5-difluorofenil)-3-oxobutan-2-il)carbamato de terc-butilo (1,694 g, 5,22 mmol) (prod. int. DF3b), 1H-1,2,4-triazol-3-amina (967,4 mg, 11,51 mmol) y tolueno anhidro (55,3 ml). Se lavó la reacción con nitrógeno, se trató con ácido acético (1,1 ml, 19,22 mmol), se tapó y se calentó a 125 °C durante 8 h. Se eliminó por evaporación el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno y se disolvió el residuo en una mezcla de THF/diclorometano (aproximadamente 2:1) y se diluyó con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con NaHCO3 saturado acuoso (1 * 35 ml), salmuera (1 * 35 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se extrajo de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo (1 * 75 ml) y se lavó la fase orgánica con salmuera (1 * 10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se combinó con la fase orgánica a granel. Se trató el residuo dos veces con diclorometano (75 ml) y se evaporó hasta sequedad. Se suspendió el residuo en diclorometano (35 ml) y se recogió el sólido mediante filtración a vacío para proporcionar el compuesto del título, 747 mg. CL/EM m/z 391,1 (m H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,21 min.

(S)-(1-(7-Amino-6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (prod. int. DF7b)

A una suspensión de (S)-(1-(7-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tercbutilo (300 mg, 0,768 mmol) (prod. int. DF7a) en acetonitrilo anhidro (9,5 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (48,2 mg, 0,271 mmol). Se agitó la suspensión tostada resultante a temp. ambiente durante 15 min. Después de 15 min, se añadió NBS adicional (48 mg, 0,27 mmol) en 3 porciones (más o menos iguales) a lo largo de 15 min. Se comprobó la reacción mediante Cl/EM y se consideró que estaba parcialmente completa. Se añadió NBS adicional (40,8 mg, 0,229 mmol) en 3 porciones (más o menos iguales) a lo largo de 15 min y se agitó la reacción a temp. ambiente durante 20 min. Se filtró la reacción (una suspensión) a través de una pequeña frita para proporcionar el compuesto del título, 319,5 mg (incluye una segunda cosecha). c L/EM m/z 469,1,471,1 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,36 min.

(S)-(1-(7-Amino-6-(3-oxoisoindolin-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (prod. int. DF7c)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió (S)-(1-(7-amino-6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (40 mg, 0,085 mmol) (prod. int. DF7b), 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-1-ona (35 mg, 0,135 mmol) y dioxano degasificado (2,5 ml). Se lavó la reacción con argón, luego se trató con carbonato de sodio 2 M en agua (0,20 ml, 0,400 mmol), seguido por tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (5 mg, 4,33 gmol). Se lavó la reacción con argón, se tapó, se agitó a temp. ambiente durante 10 min, luego se calentó a 135 °C durante 44 h. Se repartió la reacción con acetato de etilo y salmuera y se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de SiO2 de 24 g, el 0-100 % de diclorometano:ACN) para proporcionar el compuesto del título, 27 mg. CL/EM m/z 522,3 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,27 min.

(S)-6-(7-Amino-5-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)isoindolin-1-ona (prod. int. DF7d)

A una disolución de (S)-(1-(7-amino-6-(3-oxoisoindolin-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (27 mg, 0,052 mmol) en diclorometano anhidro (3 ml) se le añadió TFA (10 ml, 130 mmol) con agitación rápida. Se permitió que la reacción reposara a temp. ambiente durante 45 min y luego se eliminaron los compuestos volátiles bajo una corriente suave de nitrógeno. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (45 ml) y se lavó la fase orgánica con NaHCO3 saturado acuoso (2 x 15 ml), salmuera (1 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Transferencia a un vial de reacción de 20 ml con diclorometano y evaporación hasta sequedad de nuevo para proporcionar el compuesto del título, 22 mg. CL/EM m/z 422,2 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,10 min.

N-((S)-1 -(7-Amino-6-(3-oxoisoindolin-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 62)

A una disolución de (S)-6-(7-amino-5-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)isoindolin-1-ona (21,91 mg, 0,052 mmol) (prod. int. DF7d) en d Mf anhidra (2,5 ml) se le añadió 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (1 mg, 7,35 pmol) y ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (3,5 mg, 0,013 mmol). Se lavó la reacción brevemente con nitrógeno, luego se trató con N-metilmorfolina (30 pl, 0,273 mmol) seguido por EDC (2,5 mg, 0,013 mmol) y se agitó a temp. ambiente durante 20 min. Se trató la reacción con ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético adicional (3,5 mg, 0,013 mmol) y se permitió que se agitara a temp. ambiente hasta que se consideró que estaba completa. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa para proporcionar el compuesto del título, 3,8 mg, probablemente como una mezcla de estereoisómeros. CL/EM m/z 668,2 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 1,56 min.

N-(1-(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. DF8a)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió N-(1-(6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (24 mg, 0,040 mmol) (prod. int. DF6f), N-(4-cloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (47 mg, 0,122 mmol) y dioxano desgasificado (4 ml). Se purgó la reacción con argón, se trató con carbonato de sodio, 2,0 M en agua (100 pl, 0,200 mmol) seguido por tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (6 mg, 5,19 pmol). Se purgó la reacción de nuevo con argón, se tapó y se calentó a 135 °C durante 18 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (50 ml) y se lavó la fase orgánica con agua (5 ml), salmuera (8 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, 31,2 mg. CL/e M m/z 777,3 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,37 min.

N-((S)-1 -(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(N-metilmetilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 64) y ejemplo 63

A una disolución de N-(1-(6-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (31,2 mg, 0,040 mmol) (prod. int. DF8a, material en bruto) en t Hf (5 ml) se le añadió trifenilfosfina (42 mg, 0,160 mmol). Se lavó la reacción con nitrógeno, se tapó, luego se trató con metanol (31,6 pl, 0,780 mmol), seguido por DIAD (35 pl, 0,180 mmol) y se permitió que se agitara a temp. ambiente durante 4,5 h. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno y se disolvió el residuo en acetona, se trató con K2CO3 (300 mg, 2,17 mmol) y yodometano (50 (pl, 0,8 mmol) y se calentó a 55 °C durante 18 h. Se trató la reacción con yodometano adicional (75 pl, 1,2 mmol) y se calentó a 55 °C durante 18 h. Se filtró la reacción a través de una frita y se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa para proporcionar dos eluatos.

Ejemplo 63: Primer pico en eluir, 1,2 mg. CL/EM m/z = 811,0 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); tiempo de retención: 2,17 min.

Ejemplo 64: Segundo pico en eluir, 4,6 mg. CL/EM m/z = 805,1 (M+H)+. Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 100,0 %; tiempo de retención: 2,27 min.

(R)-(1-(6-Bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo y (S)-(1-(6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (prod. int. DF10a y prod. int. DF10b)

A una suspensión de 1-(6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-amina (690 mg, 1,959 mmol) (prod. int. DF6e) en diclorometano (100 ml) se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (428 mg, 1,959 mmol) en 2 porciones iguales, con una separación de 90 min. Se agitó la reacción a temp. ambiente durante 30 min, luego se trató con dicarbonato de di-ferc-butilo adicional (380 mg, 1,74 mmol) y se agitó la reacción a temp. ambiente durante 90 min. Entonces se trató la reacción con N-metilmorfolina (100 pl, 0,910 mmol) y se agitó a temp. ambiente durante 18. Entonces se trató la reacción con dicarbonato de di-ferc-butilo adicional (249 mg, 1,14 mmol) y N-metilmorfolina (210 pl, 1,91 mmol) y se agitó a temp. ambiente durante 5 h. Se trató la reacción con dicarbonato de di-ferc-butilo adicional (320 mg, 1,47 mmol) y N-metilmorfolina (300 pl, 2,73 mmol), se agitó a temp. ambiente durante 18 h y se eliminó el ^{disolvente a vacío. Se purificó el material en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de SiÜ} 2 ^de 120 g, el 0-100 % de acetato de etilo/diclorometano), luego se purificó además mediante cromatografía de SCF quiral (columna Chiralpak AS-H, metanol al 15 %, DEA al 0,1 % en CÜ2, 150 bar, 220/254 nm) para proporcionar los estereoisómeros puros. Prod. int. DF10a: 116 mg. CL/EM m/z = 452,1,454,1 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,61 min Prod. int. DF10b: 120,3 mg, CL/EM m/z 452,1,454,1 (M+H)l. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,61 min.

(S)-(2-(3,5-Difluorofenil)-1-(6-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)etil)carbamato de terebutilo (prod. int. DF10c)

A un vial de reacción bajo nitrógeno se le añadió (S)-(1-(6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de ferc-butilo (32,8 mg, 0,073 mmol) (prod. int. DF10b), ácido 4-(morfolinosulfonil)fenilborónico (60 mg, 0,221 mmol), dioxano desgasificado (6 ml) y carbonato de sodio desgasificado, 2,0 M en agua (265 pl, 0,530 mmol). Se lavó la reacción con argón, se trató con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 4,33 pmol), se lavó con argón de nuevo, se tapó y se calentó a 130 °C durante 24 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (85 ml) y se lavó la fase orgánica con agua (1 * 6 ml), salmuera (1 * 4 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el material en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna ^{de SiÜ} 2 ^{de 24 g, el 0-100 % de acetato de etilo/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título, 39,5 mg.} CL/EM m/z 599,3 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,53 min.

(S)-2-(3,5-Difluorofenil)-1-(6-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)etan-1-amina (prod. int. DF10d)

A una disolución de (S)-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)etil)carbamato de tere-butilo (35 mg, 0,058 mmol) (prod. int. d F10c) en diclorometano (10 ml) se le añadió TfA (6 ml, 78 mmol) con agitación rápida. Se permitió que la disolución resultante reposara a temp. ambiente durante 30 min, luego se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (35 ml), y se lavó la fase orgánica con NaHCO3 saturado acuoso (2 x 10 ml), salmuera (1 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, 29 mg. CL/EM m/z = 499,3 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con t Fa al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,40 min.

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)etil)acetamida (ejemplo 65)

A un vial de reacción seco que contenía (S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)etan-1-amina (29 mg, 0,058 mmol) (prod. int. DF10c) se le añadió ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (15,37 mg, 0,058 mmol), 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (1,6 mg, 0,012 mmol) y d Mf anhidra (1,0 ml). Se lavó la reacción con nitrógeno, luego se trató con N-metilmorfolina (35 pl, 0,318 mmol), seguido por EDC (13,4 mg, 0,070 mmol). Se tapó la reacción y se permitió que se agitara a temp. ambiente durante 18 h. Se purificó la reacción por medio de CL/EM preparativa para proporcionar el compuesto del título, 24,3 mg. CL/EM m/z = 745,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2, 03 min.

5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo (prod. int. DF11a)

A un matraz seco bajo nitrógeno se le añadió ácido 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxílico (1 g, 4,15 mmol), tolueno (15 ml) y MeOH (102 ml). Se trató la suspensión resultante con TMS-diazometano 2 M en hexanos en múltiples porciones hasta que se consideró que estaba completa mediante CL/EM. Se eliminó el disolvente a vacío para dar el compuesto del título, 1,05 g. CL/e M m/z = 254,9, 256,9 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,16 min.

5-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo (prod. int. DF11b)

A una disolución de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo (1,05 g, 4,12 mmol) (prod. int. DF11a) en THF destilado (50 ml) bajo un lavado con nitrógeno continuo se le añadió terc-butóxido de potasio 1 M en THF (4,8 ml, 4,80 mmol) a lo largo de 1 min por medio de una jeringa. Se agitó la reacción durante 2 min, luego se trató con SEM-Cl (0,90 ml, 5,07 mmol) y se permitió que se agitara a temp. ambiente durante 1,5 h. Se vertió la reacción en una mezcla de agua y NH4Cl acuoso, se diluyó con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el material en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de SiO2 de 80 g, el 0-100 % de hexanos:diclorometano) para proporcionar el compuesto del título, 983 mg. CL/EM m/z = 385, 387 (M+H)+; 805,3 (M+Na). Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,63 min.

(5-Bromo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metanol (prod. int. DF11 c)

A un matraz de fondo redondo de 250 ml seco se le añadió 5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carboxilato de metilo (983 mg, 2,55 mmol) (prod. int. DF11b) y t Hf destilado (30 ml). Se lavó la reacción con argón, se enfrió -40 °C y se trató con DIBAL-H, 1 M en heptano (11 ml, 11 mmol) a lo largo de 2 h, manteniendo la temp. entre -40 °C y -15 °C. Se enfrió la reacción hasta -15 °C, se trató con MeOH (6 ml) y se permitió que se calentara hasta temp. ambiente. Se extinguió la mezcla de reacción con disolución de tartrato de sodio y potasio saturada (23 g en ~ 200 ml de agua) y se diluyó con acetato de etilo . Se lavó la fase orgánica con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, 850 mg. CL/EM m/z = 357, 359 (M+H)+; columna: Waters Aquity UPLC Be H C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,61 min.

5-Bromo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbaldehído (prod. int. DF11 d)

A una disolución de (5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metanol (850 mg, 2,379 mmol) (prod. int. DF11c) en diclorometano (15 ml) bajo nitrógeno se le añadió peryodinano de Dess-Martin sólido (1,3 g, 3,07 mmol). Se agitó la reacción a temp. ambiente durante 3 h, luego se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno. Se diluyó el residuo con acetato de etilo (100 ml) e hidróxido de sodio 0,5 M acuoso (50 ml) y se extrajo la fase orgánica con agua (1 * 30 ml), salmuera (1 * 30 ml), se secó sobre Na2SO4/MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, 930 mg. c L/EM m/z = 355, 357 (M+H)+; columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,66 min.

1-(5-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-ol (prod. int. DF11e)

A una disolución de 5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbaldehído (930 mg, 2,62 mmol) (prod. int. DF11d) en THF destilado (20 ml) bajo un flujo de argón continuo se le añadió bromuro de (3,5-difluorobencil)zinc (II) 0,5 M en THF (8 ml, 4,00 mmol). Se agitó la reacción durante 15 min, luego se trató con bromuro de (3,5-difluorobencil)zinc (II) adicional 0,5 M en THF (0,8 ml, 0,4 mmol). Se agitó la reacción en frío durante 45 min, luego se vertió en una mezcla de NH4Cl saturado acuoso y acetato de etilo. Se extrajo la fase acuosa de nuevo con acetato de etilo, se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se purificó el material en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de SiO2 de 80 g, el 0-100 % de acetato de etilo/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título, 900 mg. CL/EM m/z = 483,1,485,1 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,84 min.

1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 58,15 (s, 1H) 7,38 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=8,3, 2,2 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,52 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 5,62 (c, J=10,9 Hz, 2H), 5,36 - 5,29 (m, 1H), 4,45 - 4,38 (m, 1H), 3,55 - 3,46 (m, 2H), 3,28 (dd, J=13,8, 3,0 Hz, 1H), 2,82 (dd, J=13,9, 8,2 Hz, 1H), 0,90 (ddd, J=9,6, 6,5, 2,4 Hz, 2H), -0,03 (s, 9H)

2-(1-(5-Bromo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)isoindolin-1,3-diona (prod. int. Df11f)

A una disolución agitada magnéticamente de 1-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-ol (731 mg, 1,512 mmol) (prod. int. DF11e), isoindolin-1,3-diona (253 mg, 1,720 mmol) y trifenilfosfina (509 mg, 1,941 mmol) en THF destilado (25 ml) bajo un lavado con argón continuo se le añadió DiAD (0,32 ml, 1,646 mmol) y se agitó la reacción en frío durante 30 min. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno y se purificó el material en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de SiO2 de 80 g, el 0-100 % de acetato de etilo:diclorometano) para proporcionar el compuesto del título, 678 mg. CL/EM m/z = 612,2, 614,2 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPlC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,94 min.

1-(5-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-amina (prod. int. DF11g)

A una disolución de 2-(1-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil))-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-(3,5 difluorofenil)etil)isoindolin-1,3-diona (prod. int. DF11f) (520 mg, 0,849 mmol) en EtOH (20 ml) se le añadió hidrato de hidrazina (460 pl, 9,48 mmol). Se agitó la reacción y se calentó ligeramente hasta que se disolvieron todos los sólidos, luego se calentó la reacción a 80 °C durante 6 h. Se enfrió la reacción hasta temp. ambiente, tiempo durante el cual precipitó algún sólido de la reacción. Se diluyó la reacción con MeOH (30-40 ml) y se calentó hasta que todos los sólidos estaban en disolución. Se concentró la disolución hasta un volumen de ~50 ml y se permitió que reposara mientras se enfriaba lentamente hasta temp. ambiente, luego se colocó en un congelador a -20 °C durante 18 h. Se trituró la disolución con EtOH (10 ml), éter (10 ml) y hexanos (10 ml) y se recogió el sólido resultante mediante filtración y se desechó. Se concentró el filtrado a vacío para dar el compuesto del título, 408 mg. CL/EM m/z = 482,1, 484,1 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH c 18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,84 min.

N-((R)-1 -(5-Bromo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida y N-((S)-1-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. DF11h.1 y prod. int. DF11h.2)

A una suspensión de 1-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-amina (prod. int. DF11g) (408 mg, 0,846 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (224 mg, 0,848 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (25 mg, 0,184 mmol) en diclorometano (15 ml) y THF (10 ml) bajo argón se le trató con N-metilmorfolina (500 pl, 4,55 mmol), seguido por EDC (212 mg, 1,106 mmol). Se tapó la reacción y se agitó a temp. ambiente durante 18 h, luego se trató con ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético adicional (20 mg, 0,08 mmol), EDC (40 mg, 0,21 mmol) y N-metilmorfolina y se permitió que se agitara a temp. ambiente durante 5 h. Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de SiO2 de 24 g, el 0-100 % de acetato de etilo/diclorometano) y luego se purificó además mediante cromatografía de SFC quiral (columna Chiralpak AS-H, 2-propanol al 15 %, DEA al 0,1 % en CO2, 150 bar, 220/254 nm) para proporcionar el compuesto quiral puro, prod. int. DF11h.1 187,2 mg y el compuesto quiral puro, prod. int. DF11h.2 190 mg. prod. int. DF11h.2: CL/EM m/z = 728,2, 730,2 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,99 min.

N-((S)-1 -(5-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. DF12) y prod. int. DF11

A un vial de reacción bajo argón se le añadió N-((S)-1-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (30 mg, 0,041 mmol) (prod. int. DF11h.2), N-(4-cloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (50 mg, 0,130 mmol) y dioxano (4 ml). Se lavó la reacción con argón, se trató con carbonato de sodio, 2,0 M en agua (105 pl, 0,210 mmol), seguido por tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (5 mg, 4,33 pmol), se lavó con argón de nuevo, se tapó y se calentó a 130 °C durante 18 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (30 ml) y se lavó la fase orgánica con agua (1 x 5 ml), salmuera (1 x 5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo en bruto por medio de Hp LC preparativa para recuperar dos fracciones, cada uno probablemente una mezcla de estereoisómeros. Prod. int. DF11: Primer pico en eluir, 4,9 mg. CL/EM m/z = 907,2 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,6 min.

Prod. int. DF12: Segundo pico en eluir, 22,5 mg. CL/EM m/z = 907,2 (M+H Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos al 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Tiempo de retención: 2,72 min

(S)-4-((ferc-Butoxicarbonil)amino)-5-(3,5-difluorofenil)-3-oxopentanoato de etilo (prod. int. DF15a)

A un matraz de fondo redondo de 500 ml seco bajo nitrógeno se le añadió THF (125 ml). Se lavó la reacción con argón, se enfrió hasta -78 °C, se trató con bis(trimetilsilil)amida de litio, 1,0 M en THF (52 ml, 52,0 mmol), se agitó a -78 °C durante 3 min, luego se trató con acetato de etilo (6,2 ml, 63,3 mmol) (previamente secado sobre tamices de 4A mol). Entonces se trató la reacción con (S)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoato de metilo sólido (5 g, 15,86 mmol) (prod. int. DF3a) en una sola porción y se agitó la reacción a -75 °C durante 10 min, se permitió que se calentara lentamente hasta -50 °C a lo largo de 35 min, luego se permitió que se calentara hasta temp. ambiente a lo largo de 20 min. Se enfrió la reacción hasta -50 °C, se extinguió con NH4Cl saturado frío (100 ml), se diluyó con acetato de etilo (700 ml) y se lavó la fase orgánica con salmuera (1 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. CL/EM m/z = 394,0 (M+Na). Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 10 % de MeOH:el 90 % de agua con TFA al 0,1 %; fase móvil B: el 90 % de MeOH:el 10 % de agua con TFA al 0,1 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,97 min

(S)-(2-(3,5-Difluorofenil)-1-(7-hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. DF15b)

A un matraz de fondo redondo de 250 ml bajo nitrógeno se le añadió (S)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-(3,5-difluorofenil)-3-oxopentanoato de etilo (2,13 g, 5,74 mmol) (prod. int. DF15a), 3-aminopirazol (760 mg, 9,15 mmol) y p-xileno anhidro (40 ml). Se lavó la reacción con nitrógeno y se calentó a 130 °C durante 18 h. Se diluyó la reacción con hexanos (200 ml) y se recogió el sólido resultante mediante filtración para proporcionar el compuesto del título, 2,18 g. CL/EM m/z = 391,0 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,17 min.

(S)-(1 -(6-Bromo-7-hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. DF15c)

A una disolución de (S)-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)etil)carbamato de terc-butilo (2,21 g, 5,66 mmol) en t-butilamina (40 ml) y diclorometano (100 ml) se le añadió disolución madre de Br2 (10 ml, 423 mg, 2,65 mmol, 0,47 eq.) [1,27 g de Br2 en diclorometano (30 ml)]. Se monitorizó la reacción mediante CL/EM y se añadió disolución madre de Br2 adicional hasta que se consideró que la reacción estaba completa. Se extinguió la reacción con Na2S2O3 acuoso saturado (0,5 g/ml, 40 ml), se diluyó con diclorometano (400 ml) y se lavó la fase orgánica con Na2S2O3 saturado (1 x 30 ml), agua (1 x 15 ml), salmuera (1 x 15 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, 2,85 g. CL/EM m/z = 469,0, 471 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,24 min.

(S)-(1 -(7-(Benciloxi)-6-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. DF15d)

A una disolución de (S)-(1-(6-bromo-7-hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tercbutilo (300 mg, 0,639 mmol) (prod. int. DF15c) en THF destilado (6 ml) se le añadió trifenilfosfina (420 mg, 1,601 mmol). Se lavó la reacción con nitrógeno, se tapó y se trató con alcohol bencílico (167 pl, 1,618 mmol). Entonces se enfrió la reacción hasta 0 °C y se trató lentamente (a lo largo de 5 min) con DIAD (260 pl, 1,337 mmol) a 12:15 PM, se agitó en frío durante 5 min, luego se retiró el baño y se permitió que la reacción se calentara hasta temp. ambiente a lo largo de 30 min. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (200 ml) y se extrajo la fase orgánica con agua (1 x 30 ml), salmuera (1 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el material en ^{bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de SiO} 2 ^{de 40 g, el 0-100 % de acetato de} etilo:diclorometano) para proporcionar el compuesto del título, 309 mg. CL/EM m/z = 559, 561 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,54 min.

(S)-(2-(3,5-Difluorofenil)-1-(7-hidroxi-6-(6-isopropilpiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. DF15e)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió (S)-(1-(7-(benciloxi)-6-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (30 mg, 0,054 mmol) (prod. int. DF15d), ácido (6-isopropilpiridin-3-il)borónico (30 mg, 0,182 mmol) y dioxano desgasificado (4 ml). Se purgó la reacción con argón, se trató con carbonato de sodio, 2,0 M en agua (150 pl, 0,300 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (6 mg, 5,19 pmol), se lavó con argón de nuevo y se calentó a 130 °C durante 18 h. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno, se disolvió el residuo en bruto en acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con agua (1 x 8 ml), salmuera (1 x 8 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, 59 mg. CL/EM m/z = 510.3 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,46 min.

(S)-5-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(6-isopropilpiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol (prod. int. DF15f)

A una disolución de (S)-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-hidroxi-6-(6-isopropilpiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)etil)carbamato de tere-butilo (27,2 mg, 0,053 mmol) (prod. int. DF15e) en diclorometano (5 ml) se le añadió TFA y se permitió que la reacción reposara a temp. ambiente durante 30 min. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno y se disolvió el residuo en acetato de etilo (50 ml) y se lavó la fase orgánica con NaHCO3 saturado acuoso (1 x 10 ml), salmuera (1 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, 51,7 mg. CL/EM m/z = 410,2 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,20 min.

(R)-(2-(3.5-Difluorofenil)-1-(6-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)etil)carbamato de tercbutilo (prod. int. DF16a)

A un vial de reacción se le añadió (R)-(1-(6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (18,8 mg, 0,042 mmol) (prod. int. DF10a), ácido 4-(morfolinosulfonil)fenilborónico (35 mg, 0,129 mmol) y dioxano desgasificado (4 ml). Se lavó la reacción con argón, se trató con carbonato de sodio, 2,0 M en agua (150 pl, 0,300 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (3 mg, 2,60 pmol), se lavó con argón de nuevo, se tapó y se calentó a 130 °C durante 18 h. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno y se disolvió el producto en bruto en acetato de etilo (40 ml), se lavó con agua (1 x 6 ml), salmuera (1 x 6 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el material en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de Si02 de 12 g, el 0-100 % de acetato de etilo:diclorometano) para proporcionar el compuesto del título, 33,9 mg. CL/EM m/z = 599,3 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,63 min.

(R)-2-(3,5-Difluorofenil)-1-(6-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)etan-1-amina (prod. int. DF16b)

A una disolución de (R)-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)etil)carbamato de terc-butilo (22 mg, 0,037 mmol) (prod. int. DF16a) en diclorometano anhidro (4 ml) se le añadió TFA (4 ml, 51,9 mmol) y se agitó la disolución resultante a temp. ambiente durante 30 min. Se eliminaron los compuestos volátiles bajo una corriente suave de nitrógeno y se disolvió el residuo en acetato de etilo (35 ml), se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (1 x 10 ml), agua (1 x 5 ml), salmuera (1 x 5 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, 29,5 mg. CL/EM m/z = 499,2 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH c 18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,45 min.

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-((R)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)etil)acetamida (ejemplo 66)

A un vial de reacción se le añadió (R)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)etan-1-amina (18 mg, 0,036 mmol) (prod. int. DF16b), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (9,54 mg, 0,036 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (1 mg, 7,35 gmol) y DMF (800 gl). Se lavó la reacción brevemente con nitrógeno, luego se trató con N-metilmorfolina (20 gl, 0,182 mmol), seguido por EDC (7,5 mg, 0,039 mmol). Se tapó la reacción y se permitió que se agitara a temp. ambiente durante 18 h. Se purificó la reacción en bruto por medio de HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título, 16,7 mg. CL/EM m/z = 645,1 (M+H)+. Condiciones de la inyección 1: columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,09 min. I

Ácido (S)-2-(2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamido)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (prod. int. DF17a)

A una disolución de (S)-2-(2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamido)-3-(3,5-difluorofenil)propanoato de metilo (885 mg, 2,141 mmol) (prod. int. DF4a) en ClCH2CH2Cl anhidro (25 ml) se le añadió hidróxido de trimetilestaño (1,17 g, 6,47 mmol). Se lavó la reacción con argón, se tapó y se calentó a 80 °C durante 90 min. Se eliminó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en acetato de etilo (220 ml). Se lavó la fase orgánica con HCl acuoso 1,0 M (4 * 20 ml), salmuera (1 * 20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, 910 mg. CL/EM m/z = 400,1 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH c 18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,3 min.

(S)-2-(3-(Difluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1 (4H)-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(4-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-il)etil)acetamida (prod. int. DF22a)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió ácido (S)-2-(2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamido)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (400 mg, 1,002 mmol) (prod. int. üF17a), ácido antranílico (137 mg, 1,002 mmol) y piridina anhidra (6,4 ml). Se lavó la reacción con argón, se trató con fosfito de difenilo (680 gl, 3,51 mmol), se tapó y se calentó a 70 °C durante 2,5 h para proporcionar el compuesto del título que se usó "tal cual" sin purificación en etapas posteriores. CL/EM m/z = 501,2 (M+H)+: Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,48 min.

(S)-N-(1-(6,8-Difluoro-4-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (prod. int. DF27a)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió ácido (S)-2-(2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamido)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (135 mg, 0,338 mmol) (prod. int. DF17a), ácido 2-amino-3,5-difluorobenzoico (60 mg, 0,347 mmol) y piridina anhidra (2,1 ml). Se lavó la reacción con argón, se trató con fosfito de difenilo (240 gl, 1,240 mmol), se tapó y se calentó a 70 °C durante 110 min para proporcionar el compuesto del título que se usó "tal cual" sin purificación en etapas posteriores. CL/EM m/z = 537,2 (M+H)+: Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,49 min.

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(5,8-dimetil-4-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-il)etil)acetamida (prod. int. DF29a)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió ácido (S)-2-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (90 mg, 0,201 mmol) (prod. int. MS301 b), ácido 2-amino-3,6-dimetilbenzoico (33,2 mg, 0,201 mmol) y piridina anhidra (1,4 ml). Se lavó la reacción con argón, se trató con fosfito de difenilo (137 pl, 0,708 mmol), se tapó y se calentó a 75 °C durante 3 h para proporcionar el compuesto del título que se usó "tal cual" sin purificación en etapas posteriores. CL/EM m/z = 577,2 (M+H)+: Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,65 min.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5,8-dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 68) y ejemplo 67.

Al vial de reacción que contenía una disolución de 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(5,8-dimetil-4-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-il)etil)acetamida (57,6 mg, 0,100 mmol) (prod. int. DF29a) en piridina (700 pl) se le añadió N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 47 mg, 0,119 mmol). Se lavó la reacción brevemente con argón, se tapó y se calentó a 75 °C durante 12 h. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno y se disolvió el residuo en diclorometano (2 ml) tratado con TFA (2,0 ml, 26,0 mmol). Se permitió que la reacción reposara a temp. ambiente durante 5 min, luego se añadió ácido tríflico puro (55 pl, 0,619 mmol). Se permitió que la reacción reposara a temp. ambiente durante 30 min y se eliminó el disolvente por evaporación bajo una corriente suave de nitrógeno. Se disolvió el residuo en diclorometano (1 ml) y se trató con una disolución de N-metilmorfolina al 10 % en diclorometano (3 ml). Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno, se disolvió el residuo en DMF (1,2 ml) y se purificó por medio de CL/EM preparativa para proporcionar dos fracciones, cada una como una mezcla de dos estereoisómeros.

Ejemplo 67: Primer pico en eluir, 5,8 mg. CL/EM m/z = 833,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,27 min.

Ejemplo 68: Segundo pico en eluir, 19,1 mg. CL/EM m/z = 833,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,33 min.

N-(7-Amino-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. DF34a)

A una suspensión de N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 100 mg, 0,253 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió hidróxido de paladio sobre carbono (22 mg, 0,157 mmol). Se lavó la reacción con nitrógeno, se tapó y luego se purgó con nitrógeno durante 10 min. Se agitó la reacción a temp. ambiente bajo un balón de H2 durante 18 h. Se retiró el catalizador por filtración a través de un pequeño lecho de celite, se lavó bien con MeOH y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, 91 mg, que se usó "tal cual" sin purificación adicional en etapa(s) posterior(es). CL/EM m/z = 743,4 (2M+Na): Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,31 min.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. DF34b)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió ácido (S)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (65 mg, 0,216 mmol), ácido 2-aminobenzoico (29,6 mg, 0,216 mmol) y piridina anhidra (700 pl). Se lavó la reacción con argón, se trató con fosfito de difenilo (150 pl, 0,775 mmol), se tapó y se calentó a 75 °C durante 2 h. Entonces se trató la reacción con N-(7-amino-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (91 mg, 0,252 mmol) (prod. int. DF34a), se lavó con argón y se calentó 75 °C durante 4,5 h. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno, se disolvió el residuo en diclorometano (1 ml) y se trató con TFA (2 ml). Se permitió que la reacción reposara a temp. ambiente durante 4 min, luego se añadió ácido tríflico puro (115 pl, 1,295 mmol) y se permitió que la reacción reposara a temp. ambiente durante 40 min. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno para dar el compuesto del título, 113 mg, que se usó "tal cual" sin purificación adicional en reacción/reacciones posterior(es). CL/EM m/z = 525,2 (M+H)+: Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,24 min.

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida (ejemplo 70) y ejemplo 69

A un vial de reacción que contenía (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (56,5 mg, 0,108 mmol) (prod. int. DF34b) se le añadió ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (28,5 mg, 0,108 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (1 mg, 7,35 pmol) y DMF anhidra (750 pl). Se lavó la reacción con nitrógeno, luego se trató con N-metilmorfolina (65 pl, 0,591 mmol) seguido por EDC (27,3 mg, 0,142 mmol), se tapó y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 18 h. Se trató la reacción con NH3/MeOH 7 M (100 pl) y se purificó por medio de c L/EM preparativa para proporcionar dos fracciones.

Ejemplo 69: Primer pico en eluir, 4,3 mg. CL/EM m/z = 771,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,09 min.

Ejemplo 70: Segundo pico en eluir, 13,4 mg. CL/EM m/z = 771,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,15 min.

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (prod. int. DF36a)

A un vial seco bajo nitrógeno se le añadió ácido (S)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (100 mg, 0,332 mmol) y ácido 2-amino-4-metoxibenzoico (57 mg, 0,341 mmol) y piridina (1,7 ml). Se lavó la reacción con argón, se trató con fosfito de difenilo (225 pl, 1,163 mmol), se tapó y se calentó a 70-65 °C durante 2 h. Entonces se trató la reacción con N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 143,5 mg, 0,363 mmol) y se calentó a 70-75 °C durante 18 h. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de ^{nitrógeno y se purificó el material en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de SiÜ} 2 ^{de 80 g, el 0­} 100 % de acetato de etilo:hexanos) para proporcionar el compuesto del título, 140 mg. CL/EM m/z = 753,2 (M-55); 831,3 (M+Na). Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,74 min.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. DF36b)

A una disolución de (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de ferc-butilo (138 mg, 0,171 mmol) (prod. int. DF36a) en diclorometano anhidro (3 ml) se le añadió TFA puro (6 ml, 78 mmol). Se permitió que la reacción reposara a temp. ambiente durante 4 min, luego se trató con ácido tríflico puro (75 pl, 0,845 mmol). Se permitió que la reacción reposara a temp. ambiente durante 30 min, luego se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (80 ml) y se lavó la fase orgánica con NaHCO3 saturado acuoso (2 * 15 ml), salmuera (1 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, 123 mg, como una mezcla de estereoisómeros que se usó "tal cual" sin purificación adicional en etapa(s) posterior(es). CL/EM m/z = 589,2 (M+H)+; Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,27, 1,32 min.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-8-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. DF40a)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió ácido (S)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (90 mg, 0,299 mmol), ácido 2-amino-3-fluorobenzoico (46,3 mg, 0,299 mmol) y piridina anhidra. Se lavó la reacción con argón, se trató con fosfito de difenilo (202,5 pl, 1,046 mmol), se tapó y se calentó a 75 °C durante 3 h. Se trató la reacción con N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4 metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 125 mg, 0,317 mmol), se calentó a 75 °C durante 18 h y se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno. Se disolvió el residuo en diclorometano y se eliminó de nuevo el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno. Se redisolvió el residuo en diclorometano (1 ml), se trató con TFA (2 ml) y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 30 min. Entonces se trató la reacción con ácido tríflico (135 pl, 1,520 mmol), se permitió que reposara a temp. ambiente durante 40 min y se eliminaron los compuestos volátiles bajo una corriente suave de nitrógeno. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (50 ml) y se lavó la fase orgánica con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 5 ml), salmuera (1 x 5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, 86 mg, como una mezcla de estereoisómeros que se usó "tal cual" sin purificación adicional en etapa(s) posterior(es). CL/EM m/z = 577,2, 579,2 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,33, 1,39 min.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-8-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 71) y ejemplo 70

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-8-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (86 mg, 0,149 mmol) (prod. int. DF40a), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (39,4 mg, 0,149 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (2 mg, 0,015 mmol) y Dm F anhidra (1,0 ml). Se lavó la reacción con nitrógeno, se trató con N-metilmorfolina (150 pl, 1,364 mmol), EDC (45 mg, 0,235 mmol) y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 40 min. Se trató la reacción con ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético adicional (4 mg, 0,015 mmol) y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 90 min. Se trató la reacción con ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5.5- difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético adicional (10 mg, 0,038 mmol) y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 2 h. Se trató la reacción con ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5.5- difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético adicional (30 mg, 0,114 mmol), N-metilmorfolina (150 pl, 1,364 mmol) y EDC (45 mg, 1,57 mmol), y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 18 h. Se trató la reacción con NH3/MeOH 7 M (100 pl) y se purificó por medio de CL/Em preparativa para proporcionar dos eluatos.

Ejemplo 70: Primer pico en eluir, 30,1 mg. CL/EM m/z = 823,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,14 min.

Ejemplo 71: Segundo pico en eluir, 77,6 mg. CL/EM m/z = 823,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,2 min.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6,8-difluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-IH-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. DF42a)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió ácido (S)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (90 mg, 0,299 mmol), ácido 2-amino-3,5-difluorobenzoico (51,7 mg, 0,299 mmol) y piridina anhidra (700 pl). Se lavó la reacción con argón, se trató con fosfito de difenilo (202 pl, 1,044 mmol) y se calentó a 75 °C durante 3 h. Se trató la reacción con N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 121,5 mg, 0,308 mmol), se calentó a 80 °C durante 24 h y luego se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno. Se disolvió el residuo en diclorometano y se eliminó de nuevo el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno. Se redisolvió el residuo en diclorometano (1 ml), se trató con TFA (2 ml) y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 5 min. Entonces se trató la reacción con ácido tríflico (135 pl, 1,520 mmol) y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 45 min. Se trató la reacción con ácido tríflico adicional (67 pl), se permitió que reposara a temp. ambiente durante 90 y se eliminaron los compuestos volátiles bajo una corriente suave de nitrógeno. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (50 ml) y se lavó la fase orgánica con NaHCO3 acuoso saturado (2 * 5 ml), salmuera (1 * 5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, 89 mg, como una mezcla de estereoisómeros que se usó "tal cual" sin purificación adicional en etapa(s) posterior(es). CL/EM m/z = 595,2, 597,2 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC Be H C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,34, 1,41 min.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6,8-difluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 74) y ejemplo 73

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6,8-difluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (56 mg, 0,094 mmol) (prod. int. DF42a), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acético (24,87 mg, 0,094 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (2 mg, 0,015 mmol) y d Mf anhidra (1,0 ml). Se lavó la reacción con nitrógeno, se trató con N-metilmorfolina (165 pl, 1,501 mmol), EDC (43 mg, 0,224 mmol) y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 2 h. Se trató la reacción con ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético adicional (15 mg, 0,057 mmol) y reposó a temp. ambiente durante 30 min. Se trató la reacción con ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético adicional (30 mg, 0,114 mmol), N-metilmorfolina (150 pl, 1,364 mmol), EDC (45 mg, 1,57 mmol) y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 18 h. Se trató la reacción con NH3/MeOH 7 M (100 pl) y se purificó por medio de Cl/EM preparativa para proporcionar dos eluatos.

Ejemplo 73: Primer pico en eluir, 16,1 mg. CL/EM m/z = 841,0 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,19 min.

Ejemplo 74: Segundo pico en eluir, 47,2 mg. CL/EM m/z = 841,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,24 min.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-8-fluoro-7-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1

indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. DF47a)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió ácido (S)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (80 mg, 0,266 mmol), ácido 2-amino-3-fluoro-4-metoxibenzoico (49,2 mg, 0,266 mmol) y piridina anhidra (700 gl). Se lavó la reacción con argón, se trató con fosfito de difenilo (180 gl, 0,930 mmol) y se calentó a 75 °C durante 2 h. Se trató la reacción con N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 116 mg, 0,294 mmol), se calentó a 75 °C durante 18 h y se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno. Se disolvió el residuo en diclorometano y se evaporó hasta sequedad bajo una corriente suave de nitrógeno. Se disolvió el residuo en diclorometano (1 ml), se trató con TFA (2 ml) y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 5 min. Entonces se trató la reacción con ácido tríflico (240 gl, 2,82 mmol), se permitió que reposara a temp. ambiente durante 15 min y se eliminaron los compuestos volátiles bajo una corriente suave de nitrógeno. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (45 ml) y se lavó la fase orgánica con NaHCO3 acuoso saturado (2 * 5 ml), salmuera (1 * 5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, 80 mg, como una mezcla de estereoisómeros que se usó "tal cual" sin purificación adicional en etapa(s) posterior(es). CL/EM m/z = 607,1, 609,1 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,05, 1,10 min.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-8-fluoro-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 76) y ejemplo 75

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-8-fluoro-7-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (80 mg, 0,132 mmol) (prod. int. DF47a), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acético (65 mg, 0,246 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (15 mg, 0,110 mmol) y DMF anhidra (1 ml). Se lavó la reacción con nitrógeno, se trató con N-metilmorfolina (120 gl, 1,091 mmol), EDC (65 mg, 0,339 mmol) y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 1 h. Se trató la reacción con NH3/MeOH 7 M (100 gl) y se purificó por medio de CL/EM preparativa para proporcionar dos eluatos.

Ejemplo 75: Primer pico en eluir, 7,2 mg. CL/EM m/z = 853,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,07 min.

Ejemplo 76: Segundo pico en eluir, 37,2 mg. CL/EM m/z = 853,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,15 min.

(S)-N-(1-(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 78 y ejemplo 77)

A una disolución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (43 mg, 0,073 mmol) (prod. int. DF36b) en DMF anhidra (1,0 ml) se le añadió ácido 2-(3-ciclopropil-1h-pirazol-1-il)acético (12,7 mg, 0,076 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (3,5 mg, 0,026 mmol) y N-metilmorfolina (70 pl, 0,637 mmol). Se lavó la reacción con nitrógeno, se trató, EDC (20,2 mg, 0,105 mmol), se permitió que reposara a temp. ambiente durante 5 h y se purificó la reacción en bruto por medio de HPLC preparativa para recuperar dos fracciones, cada una como una mezcla de estereoisómeros pero donde uno era dominante.

Ejemplo 77: Primer pico en eluir, 8,1 mg. CL/EM m/z = 737,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 1, 9 min. 19F-RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 -109,72 (s, 2F)

Ejemplo 78: Segundo pico en eluir, 39,1 mg. CL/EM m/z = 737,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,02 min. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, supresión de agua) 58,86 (d. a., J=8,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,40 (d. a., J=7,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 3H), 7,03 (t. a., J=9,3 Hz, 1H), 6,69 (d. a., J=6,4 Hz, 2H), 5,84 (d, J=1,8 Hz, 1H), 4,63 - 4,52 (m, 1H), 4,42 - 4,34 (m, 1H), 4,31 - 4,23 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,54 (s), 3,20 (s ), 3,01 (dd. a., J=14,0, 10,7 Hz, 1H), 1,74 (td, J=8,5, 4,3 Hz, 1H), 0,80 - 0,72 (m, 2H), 0,59 - 0,40 (m, 2H).

19F-RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 -110,07 (s, 2F)

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (prod. int. DF71a)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió (en este orden) ácido (S)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (432,8 mg, 1,436 mmol), ácido 2-amino-4-metoxibenzoico (240 mg, 1,436 mmol), N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 567 mg, 1,436 mmol), fosfito de difenilo (1,1 ml, 5,68 mmol) y piridina anhidra (5,5 ml). Se lavó la reacción con argón, se sonicó durante 30 s para disolver todos los sólidos y se calentó a 70 °C durante 3,5 h. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno y se purificó el material en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de SiO2 de 120 g, el 0-100 % de acetato de etilo:hexanos) para el compuesto del título, 780 mg. CL/EM m/z = 753,2, 755,2 (M-55); columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,71 min.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. DF71b)

A una disolución de (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-metoxi-4-oxo-3.4- dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (780 mg, 0,964 mmol) (prod. int. DF71a) en diclorometano anhidro (10 ml) se le añadió TFA (15 ml, 195 mmol). Se agitó rápidamente la disolución resultante durante 2-3 min, se permitió que reposara a temp. ambiente durante 5 min, se trató con ácido tríflico (1,0 ml, 11,26 mmol) y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 30 min. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno, se suspendió el residuo en diclorometano (15 ml) y se extinguió con una disolución de carbonato de sodio (1,5 g, 14,15 mmol) en agua (15 ml). Se diluyó la reacción con acetato de etilo (400 ml) y se lavó la fase orgánica con NaHCO3 acuoso saturado (2 * 20 ml), salmuera (1 * 20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título, 787,8 mg. CL/EM m/z = 589,2 (M+H)+; columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,32 min.

(S)-(2-(3,5-Difluorofenil)-1 -(7-metoxi-3-(3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3.4- dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. DF79a)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (118 mg, 0,392 mmol), ácido 2-amino-4-metoxibenzoico (65,5 mg, 0,392 mmol) y piridina anhidra (2,0 ml). Se lavó la reacción con argón, se trató con fosfito de difenilo y se calentó a 80 °C durante 160 min. Se trató la reacción con N-(7-amino-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (141,4 mg, 0,392 mmol) (prod. int. DF34a) y se calentó a 75-80 °C durante 18 h. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno y se purificó el material en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de SiO2 de 24 g, el 0­ 100 % de acetato de etilo:diclorometano) para proporcionar el compuesto del título, 132 mg. CL/EM M/Z = 775,3 (M-55); 797,3 (M+Na). Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,69 min.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. DF79b)

A un vial de reacción que contenía una disolución de (S)-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-metoxi-3-(3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de tere-butilo (132 mg, 0,170 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió TFA (6 ml, 78 mmol) con agitación rápida. Se permitió que la disolución resultante reposara a temp. ambiente durante 4 min, se trató con ácido tríflico (150 ql, 1,689 mmol), se permitió que reposara a temp. ambiente durante 15 min y se eliminó el disolvente por evaporación con una corriente suave de nitrógeno. Se suspendió el residuo en diclorometano (5 ml), se extinguió con NaHcO3 acuoso saturado (10 ml), se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó la fase orgánica con NaHCO3 saturado acuoso (1 x 5 ml), salmuera (1 x 5 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, 255 mg. Cl/EM m/z = 555,2 (M+H)+; 797,3 (M+Na). Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 qm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,46 min.

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(7-metoxi-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida (ejemplo 80) y ejemplo 79

A una disolución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (94 mg, 0,169 mmol) (prod. int. DF79b) en DMF anhidra (850 ql) se le añadió ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (41 mg, 0,155 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (4 mg, 0,029 mmol). Se lavó la reacción con nitrógeno, se trató con N-metilmorfolina (70 ql, 0,637 mmol), EDC (20,2 mg, 0,105 mmol), se permitió que reposara a temp. ambiente durante 100 min y se purificó la reacción en bruto por medio de HPLC preparativa para recuperar dos fracciones, cada una como una mezcla de estereoisómeros pero donde un estereoisómero domina.

Ejemplo 79: Primer pico en eluir, 3,2 mg. CL/EM m/z = 801,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 qm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 1,99 min. Protón

Ejemplo 80: Segundo pico en eluir, 17,3 mg. CL/EM m/z = 801,2 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 qm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,06 min.

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(6-isopropilpiridin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)etil)acetamida (ejemplo 81)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió N-((S)-1-(6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (43 mg, 0,072 mmol) (prod. int. DF6f.1), ácido (6-isopropilpiridin-3-il)borónico (19 mg, 0,115 mmol) y dioxano desgasificado (4 ml). Se purgó la reacción con argón durante 4 min, se trató con carbonato de sodio, 2.0 M en agua (100 ql, 0,200 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (6 mg, 5,19 qmol), se lavó con argón de nuevo y se calentó a 130 °C durante 18 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, se evaporó hasta sequedad y se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa para proporcionar el compuesto del título, 26,5 mg. Cl/e M m/z = 639,2 (M+H)+. Columna: Waters Acquity Up Lc BEH C18, 2.1 x 50 mm, partículas de 1,7 qm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos al 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Tiempo de retención: 2,14 min.

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(6-isopropilpiridin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)etil)acetamida (ejemplo 82)

A una disolución de N-((S)-1-(6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-diftuorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (13,8 mg, 0,023 mmol) (prod. int. DF6f.1) y ácido (6-isopropilpiridin-3-il)borónico (14 mg, 0,085 mmol) en THF destilado (3 ml) bajo argón se le añadió fosfato de potasio tribásico 0,5 M en agua (0,23 ml, 0,115 mmol), precatalizador xphos de 2a generación (14 mg, 0,018 mmol) y se agitó la reacción a temp. ambiente durante 18 h. Se trató la reacción con ácido (6-isopropilpiridin-3-il)borónico adicional (50 mg, 0,30 mmol), dioxano ( 3 ml), Na2CO3 2 M acuoso (0,2 ml) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (4 mg, 3,46 pmol), se lavó con argón de nuevo y se calentó a 132 °C durante 18 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se evaporó hasta sequedad y se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa para proporcionar el compuesto del título, 26,5 mg. Cl/e M m/z = 639,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,12 min.

N-(4-Cloro-7-(6-(2-(3,5-difluorofenil)-1 -(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. DF104b)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió 2-(1-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)isoindolin-1,3-diona (150 mg, 0,245 mmol) (prod. int. DF11f), N-(4-cloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 100 mg, 0,259 mmol) y THF (12 ml). Se lavó la reacción con argón, se trató con fosfato de potasio tribásico 0,5 M en agua (2 ml, 1,000 mmol), precatalizador xphos de 2a generación (14 mg, 0,018 mmol) y se agitó a temp. ambiente durante 18 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se evaporó hasta sequedad y se purificó el material en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de SiO2 de 80 g, el 0-100 % de acetato de etilo:diclorometano) para proporcionar el compuesto del título, 67,2 mg, como una mezcla de estereoisómeros. CL/EM m/z = 791,4, 793,4 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC Be H C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,83 min.

N-(7-(6-(1 -Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. DF104c)

A una suspensión de N-(4-cloro-7-(6-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-metil-lH-indazol-3-il)metanosulfonamida (43,3 mg, 0,055 mmol) (prod. int. DF104b) en EtOH (11 ml) bajo argón se le trató con hidrato de hidrazina (30 pl, 0,618 mmol). Se agitó la reacción a temp. ambiente durante 5 min, se calentó a 75 °C durante 10 min, se calentó a 80 °C durante 18 h y se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno para dar el compuesto del título, 36,2 mg. CL/EM m/z = 661,3 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,57 min.

N-((S)-1 -(5-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. DF105) y prod. int. DF104

Una suspensión agitada magnéticamente de N-(7-(6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. DF104c) (36 mg, 0,054 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (1,5 mg, 0,011 mmol) y ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (16 mg, 0,061 mmol) en diclorometano (5 ml) bajo argón se trató con N-metilmorfolina (50 pl, 0,455 mmol) y EDC (12 mg, 0,063 mmol). Se trató la suspensión resultante con THF destilado (4 ml) y se agitó a temp. ambiente durante 4,5 h. Se trató la reacción con ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético adicional (7,4 mg, 0,03 mmol), EDC (7,4 mg), se agitó a temp. ambiente durante 18 h y se purificó la reacción en bruto por medio de CL/EM preparativa para proporcionar dos eluatos, cada uno como una mezcla de estereoisómeros que presenta un peso molecular objetivo.

Prod. int. DF104: Primer pico en eluir, 4,6 mg. CL/EM m/z = 907,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,56 min. prod. int. DF105: segundo pico en eluir, 8,2 mg. CL/EM m/z = 907,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,67 min.

N-((S)-1 -(5-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 84) y ejemplo 83

A un vial de reacción que contenía N-(1-(5-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-il)acetamida en bruto (una mezcla de prod. int.

DF104 y prod. int. DF105) se le añadió TFA puro (2 ml) y se permitió que la reacción reposara a temp. ambiente durante 30 min. Se eliminaron los compuestos volátiles bajo una corriente suave de nitrógeno y se disolvió el residuo en NH3/MeOH 7 M (9 ml), se calentó a 70 °C durante 40 min y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 18 h. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno, se redisolvió el residuo en MeOH (4 ml), se trató con 50 pl de etilendiamina (50 pl) y se purificó el producto en bruto por medio de CL/EM preparativa para proporcionar dos eluatos, cada uno como una mezcla de estereoisómeros pero donde un estereoisómero domina, presentando un peso molecular objetivo.

Ejemplo 83: Primer pico en eluir, 2,9 mg. CL/EM m/z = 777,0 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 1,95 min.

Ejemplo 84: Segundo pico en eluir, 5,4 mg. CL/EM m/z = 777,0 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,07 min.

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-((R)-2-(3,5-difluorofenil)-1 -(6-(6-isopropilpiridin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)etil)acetamida (ejemplo 85)

A un vial seco bajo nitrógeno se le añadió N-((R)-1-(6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-l-il)acetamida (21 mg, 0,035 mmol) (prod. int. DF6f.2), ácido (6-isopropilpiridin-3-il)borónico (25 mg, 0,152 mmol), dioxano desgasificado (4 ml) y carbonato de sodio desgasificado 2 M en agua (0,12 ml, 0,240 mmol). Se lavó la reacción con argón, se trató con tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (5 mg, 4,33 pmol), se lavó con argón de nuevo y se calentó a 132 °C durante 18 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (15 ml), se lavó la fase orgánica con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se evaporó hasta sequedad y se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa para proporcionar el compuesto del título, 14,3 mg. CL/EM m/z = 639,2 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,15 min.

2-(6-Bromo-5-((R)-1 -(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)acetato de terc-butilo (prod. int. DF109 a)

A una disolución agitada magnéticamente de N-((R)-1-(6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (32,9 mg, 0,055 mmol) (prod. int. DF6f.2) en acetona (3 ml) se le añadió carbonato de potasio sólido (183 mg, 1,324 mmol), 2-bromoacetato de tere-butilo (79 mg, 0,405 mmol) y se calentó la reacción a 55-60 °C en baño de aceite durante 36-40 h. Se retiraron los sólidos por filtración a través de una frita de 45 micrómetros y se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno para dar el compuesto del título, 39,2 mg que se usó "tal cual" en reacción/reacciones posterior(es). CL/EM m/z = 712,3, 714,3 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,75 min.

2-(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5-((R)-1 -(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)acetato de tere-butilo (prod. int. DF109b)

A un vial de reacción bajo nitrógeno se le añadió 2-(6-bromo-5-((R)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazoM-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)acetato de ferc-butilo (39 mg, 0,055 mmol) (prod. int. DF109a), N-(4-cloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 65 mg, 0,169 mmol), dioxano desgasificado (6 ml) y carbonato de sodio desgasificado 2 M en agua (0,2 ml, 0,400 mmol). Se lavó la reacción con argón, se trató con tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (5 mg, 4,33 gmol), se lavó con argón de nuevo y se calentó a 132 °C durante 18 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (20 ml), se lavó la fase orgánica con HCl 1 N (4 ml), salmuera, se secó sobre Na2sO4 y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, 48,8 mg, que se usó "tal cual" en reacción/reacciones posterior(es). CL/EM m/z = 891,4, 714,3 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,66 min.

N-((R)-1 -(5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. DF111a)

A un vial de reacción que contenía N-((R)-1 -(5-bromo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (41 mg, 0,056 mmol) (prod. int. DF11g.1) se le añadió TFA puro (3 ml) y se permitió que la reacción reposara a temp. ambiente durante 2,25 h. Se trató la reacción con TFA (1,0 ml) y se calentó la reacción a 70 °C durante 45 min. Se trató la reacción con TFA adicional (4 ml) y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 18 h. Se eliminaron los compuestos volátiles bajo una corriente suave de nitrógeno y se disolvió el residuo en NH3/MeOH 7 M (8 ml) y se calentó a 70 °C durante 1,5 h. Se evaporó la reacción hasta sequedad bajo una corriente suave de nitrógeno para dar el compuesto del título, 34 mg, que se usó "tal cual" en reacción/reacciones posterior(es). CL/EM m/z = 598,1,600,1 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,47 min.

N-((R)-1 -(5-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 87) y ejemplo 86

A un vial de reacción bajo nitrógeno se le añadió N-((R)-1-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (33 mg, 0,055 mmol) (prod. int. DF111a), N-(4-cloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 70 mg, 0,182 mmol), dioxano desgasificado (6 ml) y carbonato de sodio 2 M en agua (0,21 ml, 0,420 mmol). Se lavó la reacción con argón, se trató con tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (5 mg, 4,33 gmol), se lavó con argón de nuevo y se calentó a 132 °C durante 18 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (15 ml) y se lavó la fase orgánica con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró a través de 0,45 micrómetros y se purificó el producto en bruto por medio de Cl/EM preparativa para proporcionar dos eluatos.

Ejemplo 86: Primer pico en eluir, 6,8 mg. CL/EM m/z = 777,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 1,96 min.

Ejemplo 87: Segundo pico en eluir, 7,8 mg. CL/EM m/z = 777,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,07 min.

N-((S)-1 -(6-Bromo-3-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (prod. int. DF113a)

A una disolución de N-((S)-1-(6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (34,7 mg, 0,058 mmol) (prod. int. DF6f.1) en THF destilado (4 ml) se le añadió NCS (10 mg, 0,075 mmol). Se calentó la reacción a 70 °C durante 18 h y se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno para dar el compuesto del título, 36,7 mg, que se usó "tal cual" en reacción/reacciones posterior(es). CL/EM m/z = 632,1, 634,1 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,47 min.

N-((S)-1 -(3-Cloro-6-(4-cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 89) y ejemplo 88

A un vial de reacción bajo nitrógeno se le añadió N-((S)-1-(6-bromo-3-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. DF113a) (36 mg, 0,057 mmol), N-(4-cloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (71 mg, 0,184 mmol), dioxano desgasificado (6 ml) y carbonato de sodio 2 M en agua (0,22 ml, 0,440 mmol). Se trató la reacción con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 4,33 gmol), se lavó con argón y se calentó a 132 °C durante 5,25 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (15 ml) y se lavó la fase orgánica con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró a través de una frita de 0,45 micrómetros, se evaporó hasta sequedad bajo una corriente suave de nitrógeno y se purificó el producto en bruto por medio de CL/EM preparativa para proporcionar dos eluatos.

Ejemplo 88: Primer pico en eluir, 3,5 mg. CL/EM m/z = 811,0 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,06 min.

Ejemplo 89: Segundo pico en eluir, 7,8 mg. CL/EM m/z = 811,0 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,13 min.

N-((S)-1 -(6-(4-Cloro-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 90)

A un vial de reacción bajo nitrógeno se le añadió N-((S)-1-(6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (32,4 mg, 0,054 mmol) (prod. int. DF6f.1). N-(4-Cloro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 62 mg, 0,167 mmol), dioxano desgasificado (argón) (4 ml) y carbonato de sodio 2 M en agua (0,2 ml, 0,400 mmol). Se trató la reacción con tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (5 mg, 4,33 gmol), se lavó con argón y se calentó a 132 °C durante 18 h. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno, se diluyó el residuo con acetato de etilo (15 ml) y se lavó la fase orgánica con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se filtró a través de una frita de 0,45 uM. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno y se purificó el producto en bruto por medio de CL/EM preparativa para proporcionar el compuesto del título, 15,4 mg. CL/EM m/z = 763,0,0 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 1,9 min.

N-((R)-1 -(5-Bromo-1-(mesitilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (prod. int. DF116a)

A una disolución agitada magnéticamente de N-((S)-1-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (22 mg, 0,037 mmol) (prod. int. DF111a) y DMAP (5,3 mg, 0,043 mmol) en t Hf destilado (5 ml) bajo un lavado con argón continuo se le añadió terc-butóxido de potasio 1 M en THF (150 gl, 0,150 mmol). Se agitó la reacción en frío durante 1 min, se trató con cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo sólido (12,4 mg, 0,057 mmol) y se agitó en frío durante 10 min mientras se concentraba la reacción hasta un volumen de ~ 2 ml. Se tapó la reacción, se permitió que se calentara hasta temp. ambiente a lo largo de 10 min, se evaporó hasta casi sequedad bajo una corriente suave de nitrógeno y se almacenó a -20 °C durante 18. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de argón y se trató el residuo sólido con dioxano (3 ml), seguido por ácido acético (7 gl, 0,122 mmol) para proporcionar el compuesto del título, 28 mg, que se usó "tal cual" sin purificación adicional en etapa(s) posterior(es). CL/EM m/z = 802,2, 804,2 (M+Na). Columna: Waters Aquity UPLC Be H C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,72 min.

N-(4-Cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. DF117a)

A un vial seco bajo un lavado con argón continuo se le añadió N-(4-cloro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (ELS-90-objetivo 2, 87,4 mg, 0,235 mmol), THF destilado (4 ml) y terc-butóxido de potasio, 1 M en THF (0,23 ml, 0,230 mmol) lentamente a lo largo de 1 min. Se agitó la reacción a temp. ambiente durante 2 min, luego se trató con TIPS-Cl (55 pl, 0,260 mmol) y se permitió que se agitara a temp. ambiente durante 55 min. Se trató la reacción con tere- butóxido de potasio, 1,0 M en THF (0,25 ml, 0,250 mmol), se agitó durante 1 min, se trató con trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (54 mg, 0,252 mmol) y se agitó a temp. ambiente durante 53 min. Se enfrió la reacción bajo un lavado con argón continuo, se trató con ácido acético (10 pl, 0,175 mmol), se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno y se purificó el material en bruto por medio de cromatografía en ^{gel de sílice (columna de SiÜ} 2 ^{de 24 g, el 0-100 % de acetato de etilo:diclorometano) para proporcionar el compuesto} del título, 23 mg, CL/EM m/z = 436, 438 (M+H)+; columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con t Fa al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 5 min, luego un mantenimiento de 2,0 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 3,28 min, 1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,90 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,41 (s. a., 1H), 7,14 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,23 - 5,94 (m, 1H), 5,24 (td, J=13,2, 4,4 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 1,42 (s, 12H)

N-((S)-1 -(6-(4-Cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (ejemplo 91)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió N-((S)-1-(6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (19,2 mg, 0,032 mmol) (prod. int. DF6f.1), N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (18 mg, 0,041 mmol) (prod. int. DF117a) y dioxano desgasificado (argón) (4 ml). Se trató la reacción con carbonato de sodio 2 M en agua (0,1 ml, 0,200 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (4 mg, 3,46 pmol), se lavó con argón de nuevo y se calentó a 132 °C durante 18 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (20 ml) y se lavó la fase orgánica con agua (5 ml) y salmuera (10 ml). Se extrajo de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo (15 ml), se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4, se filtraron, se evaporaron hasta sequedad y se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa para proporcionar el compuesto del título, 1,6 mg. c L/EM m/z = 827,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,07, 2,11 min.

2-(4-Cloro-3-(metilsulfonamido)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-il)acetato de tercbutilo (prod. int. DF118a)

A una disolución de N-(4-cloro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (ELS-90-objetivo 2, 400 mg, 1,076 mmol) en THF destilado (17 ml) bajo un flujo de argón continuo (sirve para enfriar la reacción ligeramente) se le añadió terc-butóxido de potasio, 1 M en THF (1,08 ml, 1,080 mmol) lentamente a lo largo de 1 min. Se agitó la reacción durante 2 min, se trató con TIPS-Cl (0,25 ml, 1,180 mmol) y se agitó a temp. ambiente durante 52 min. Se enfrió la reacción de nuevo ligeramente bajo un flujo de argón continuo, se trató con ferc-butóxido de potasio, 1 M en THF (1,08 ml, 1,080 mmol), se agitó durante 1 min, luego se trató con 2-bromoacetato de terc-butilo (162 pl, 1,097 mmol). Se agitó la reacción a temp. ambiente durante 30 min, se enfrió hasta -78 °C, se extinguió con ácido acético (40 pl, 0,699 mmol), se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno y se purificó el material ^{en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de SiÜ} 2 ^{de 80 g, el 0-100 % de acetato de} etilo:diclorometano) para proporcionar el compuesto del título, 320 mg. CL/EM m/z = 486,2, 488,2 (M+H)+; columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,8 min.

1H-RMN (500 MHz, CDCls) 57,88 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,12 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,405 (s, 9H), 1,395 (s, 12H).

(S)-(1 -(6-(4-Coro-1 -(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. DF120a)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió (S)-(1-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 7a, 159 mg, 0,273 mmol), N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (170 mg, 0,390 mmol) (prod. int. DF117a) y dioxano desgasificado (argón) (4 ml). Se lavó la reacción con argón, se trató con carbonato de sodio, 2 M en agua (0,6 ml, 1,200 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (15 mg, 0,013 mmol), se lavó con argón de nuevo y se calentó a 132 °C durante 24 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (20 ml) y se lavó la fase orgánica con agua (1 * 5 ml) y salmuera (1 x 10 ml). Se extrajeron de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (15 ml), se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se evaporaron hasta sequedad y se purificó el residuo en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de SiÜ2 de 80 g, el 0-100 % de acetato de etilo:diclorometano) para proporcionar el compuesto del título, 140 mg. CL/EM m/z = 756,3, 758,3 (M-55). Columna: Waters Aquity UPLC BEH c 18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 2,03 min.

(S)-N-(7-(5-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-4-cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. DF120b)

A una disolución fría de (S)-(1-(6-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (140 mg, 0,172 mmol) (prod. int. DF120a) en diclorometano (3 ml) se le añadió HCl, 4 M en dioxano (1,5 ml, 6,00 mmol). Se permitió que la reacción reposara a temp. ambiente durante 30 min, luego se trató con HCl adicional, 4 M en dioxano (0,8 ml, 3,2 mmol) y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 18 h. Se eliminaron los compuestos volátiles bajo una corriente suave de nitrógeno mientras se calentaba hasta 70 °C y se suspendió el residuo en diclorometano (4 ml). Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno para dar el compuesto del título, 127 mg, como una mezcla de estereoisómeros. CL/EM m/z = 582,1, 584,1 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,01, 1,07 min.

N-((S)-1 -(6-(4-Cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 93) y ejemplo 92

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió (S)-N-(7-(5-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (46 mg, 0,079 mmol) (prod. int. DF120b), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (24 mg, 0,091 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (5,1 mg, 0,037 mmol) y DMF (1,5 ml). Se lavó la reacción con nitrógeno, se trató con N-metilmorfolina (90 pl, 0,819 mmol), EDC (16,8 mg, 0,088 mmol) y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 2 h. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno, se disolvió el residuo en diclorometano (2 ml), se evaporó hasta sequedad, se trató con TFA (3 ml) y se permitió que la reacción reposara a temp. ambiente durante 40 min. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno, se redisolvió el residuo en NH3/MeOH 7 M (5 ml) y se calentó la reacción a 70 °C durante 25 min. Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo en bruto por medio de HPLC preparativa para recuperar dos fracciones, cada una como una mezcla de estereoisómeros pero donde uno era dominante.

Ejemplo 92: Primer pico en eluir, 6,8 mg. CL/EM m/z = 828,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 1,94 min.

Ejemplo 93: Segundo pico en eluir, 13,1 mg. CL/EM m/z = 828,0 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 1,99 min.

N-(4-Cloro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. DF125a)

A un matraz de fondo redondo de 100 ml seco bajo nitrógeno se le añadió N-(4-cloro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (ELS-90-objetivo 2, 1,0 g, 2,69 mmol) y THF destilado (45 ml). Se lavó la reacción bajo una corriente continua de argón (la reacción se enfría), se trató con terc-butóxido de potasio, 1,0 M en THF (2,70 ml, 2,70 mmol) a lo largo de 90 segundos, se agitó bajo una corriente de argón continua durante 2 min, se trató con TIPS-Cl (625 gl, 2,95 mmol) y se agitó a temp. ambiente durante 1 h. Se trató la reacción con tercbutóxido de potasio adicional, 1,0 M en THF (2,70 ml, 2,70 mmol) a lo largo de 90 segundos mientras se mantenía un lavado con argón, se tapó, se trató con trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (640 mg, 2,76 mmol) y se agitó a temp. ambiente durante 22 min. Se monitorizó la reacción mediante CL/EM y se añadió trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo adicional en pequeñas porciones hasta que se consideró que la reacción estaba completa. Se eliminó el disolvente por evaporación bajo una corriente suave de nitrógeno, se diluyó el residuo con NH4Cl acuoso saturado (60 ml) y acetato de etilo (400 ml), se extrajo la fase orgánica con agua (1 * 25 ml), salmuera (1 * 25 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se evaporó hasta sequedad y se purificó el material en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de SiO2 de 80 g, el 0-100 % de acetato de etilo:diclorometano) para proporcionar el compuesto del título, 640 mg. CL/EM m/z = 454,1,456,1 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,96 min. 1H-RMN (500 MHz, CDCb) 57,95 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,16 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,63 (c, J=8,5 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 1,41 (s, 12H).

(S)-(1 -(6-(4-Cloro-3-(metilsulfonamido)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (prod. int. DF125b)

A un vial de reacción seco bajo n2 se le añadió (S)-(1-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (prod. int. 7a, 101 mg, 0,173 mmol) y N-(4-cloro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (115 mg, 0,253 mmol) (prod. int. DF125a) y dioxano desgasificado (argón) (4 ml). Se lavó la reacción con argón, se trató con carbonato de sodio 2 M en agua (0,40 ml, 0,800 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (12 mg, 10,38 gmol), se lavó con argón de nuevo y se calentó a 132 °C durante 24 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (20 ml), se lavó la fase orgánica con agua (1 * 5 ml), salmuera (1 x 10 ml) y se extrajeron de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (1 * 15 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se evaporaron hasta sequedad y se purificó el material en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de SiO2 de 80 g, el 0-100 % de acetato de etilo:diclorometano) para proporcionar el compuesto del título, 125 mg. CL/EM m/z = 830,3, 832,3 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH c 18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 2,20 min.

(S)-N-(7-(5-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-4-cloro-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. DF125c)

A un vial de reacción que contenía se le añadió (S)-(1-(6-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (125 mg, 0,151 mmol) (prod. int. DF125b), TFA puro (5 ml) y se permitió que la reacción reposara a temp. ambiente durante 2 h. Se eliminaron los compuestos volátiles bajo una corriente suave de nitrógeno, se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con NaHCO3 acuoso sat. y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título, 90 mg, que se usó "tal cual" en reacción/reacciones posterior(es). CL/EM m/z = 600,1 (M+H)+. Columna: Waters Aquity Up Lc BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,07 min.

N-((S)-1 -(6-(4-Cloro-3-(metilsulfonamido)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 95) y ejemplo 94

A una disolución de (S)-N-(7-(5-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (54 mg, 0,090 mmol) (prod. int. DF125c) en diclorometano (1,5 ml) y THF (1 ml) se le añadió ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (29 mg, 0,110 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (5,4 mg, 0,040 mmol), N-metilmorfolina (85 pl, 0,773 mmol) y finalmente EDC (21,8 mg, 0,114 mmol). Se permitió que la reacción reposara a temp. ambiente durante 30 min, luego se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno. Se disolvió el residuo en DMF (1 ml), se trató con N-metilmorfolina (90 pl), se permitió que reposara durante 15 min a temp. ambiente y se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa para proporcionar dos eluatos.

Ejemplo 94: Primer pico en eluir, 1,9 mg. CL/EM m/z = 846,1 (M+H)+. Columna Waters Xbridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 1,94, 1,98 min.

Ejemplo 95: segundo pico en eluir, 7,2 mg. CL/EM m/z = 846,0 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 1,98 min.

(S)-(1-(3-(4-Cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)quinoxalin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. DF129a)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió (S)-(1-(3-bromoquinoxalin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (30 mg, 0,065 mmol) (prod. int. jB1d), N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (31,5 mg, 0,072 mmol) (prod. int. DF117a) y dioxano desgasificado (argón) (3 ml). Se lavó la reacción bien con argón, se trató con carbonato de sodio 2 M en agua (0,18 ml, 0,360 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (5 mg, 4,33 pmol), se lavó con argón de nuevo y se calentó a 132 °C durante 30 h. Se repartió la reacción con acetato de etilo (30 ml), agua (10 ml) y se lavó la fase orgánica con salmuera (1 * 5 ml). Se extrajeron de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (1 * 15 ml), se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar el compuesto del título, 44 mg, que se usó "tal cual" en reacción/reacciones posterior(es). CL/EM m/z = 715,3, 717,3 (M+Na). Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,57 min.

(S)-N-(7-(3-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)quinoxalin-2-il)-4-cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. DF129b)

A un vial seco que contenía (S)-(1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)quinoxalin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de ferc-butilo (44 mg, 0,063 mmol) (prod. int. DF129a) se le añadió TfA (8 ml). Se permitió que la reacción reposara a temp. ambiente durante 75 min, luego se eliminaron los compuestos volátiles bajo una corriente suave de nitrógeno. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (30 ml) y se lavó la fase orgánica con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 20 ml) y salmuera (1 x 5 ml). Se extrajeron de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (1 x 10 ml), se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título, 37 mg, que se usó "tal cual" sin purificación adicional en reacción/reacciones posterior(es). CL/EM m/z = 593,2 (m H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 qm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,18 min.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)quinoxalin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 96)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió (S)-N-(7-(3-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)quinoxalin-2-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (35 mg, 0,059 mmol) (prod. int. DF129b), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (18 mg, 0,068 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (6 mg, 0,044 mmol) y Dm F (1 ml). Se lavó la reacción con nitrógeno, se trató con N-metilmorfolina (70 ql, 0,637 mmol), EDC (13 mg, 0,068 mmol), se permitió que reposara a temp. ambiente durante 1,5 h y se purificó la reacción en bruto por medio HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título, 28,8 mg. Cl/EM m/z = 839,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C 18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 qm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,2 min.

(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. DF130a)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió ácido (S)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (100 mg, 0,332 mmol), ácido 2-amino-3-metilbenzoico (51 mg, 0,337 mmol) y piridina anhidra (1,7 ml). Se lavó la reacción con argón, se trató con fosfito de difenilo (225 ql, 1,163 mmol), se lavó con argón de nuevo y se calentó a 80 °C durante 85 min. Entonces se trató la reacción con N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 140 mg, 0,355 mmol) y se calentó a 80 °C durante 5 h. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno mientras se calentaba lentamente y se purificó el material en bruto ^{por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de SiÜ} 2 ^{de 80 g, el 0-100 % de acetato de etilo:hexanos) para} proporcionar el compuesto del título, 163 mg. CL/EM m/z = 793,3 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,72 min.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-8-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. DF130b)

A un vial de reacción que contenía (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (163 mg, 0,205 mmol) (prod. int. DF130a) y diclorometano (3 ml) bajo argón se le trató con TFA (6 ml) y se permitió que la reacción reposara a temp. ambiente durante 5 min. Se trató la reacción con ácido tríflico (60 pl, 0,676 mmol), se permitió que reposara a temp. ambiente durante 30 min y se eliminaron los compuestos volátiles bajo una corriente suave de nitrógeno. Se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con NaHCO3 acuoso sat., salmuera y se extrajeron de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo adicional. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título, 130 mg, como una mezcla de estereoisómeros, que se usó "tal cual" en reacción/reacciones posterior(es). CL/EM m/z = 573,2, 575,2 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,13, 1,19 min.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 98) y ejemplo 97

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-8-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (58 mg, 0,101 mmol) (prod. int. DF130b), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (30 mg, 0,114 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (7 mg, 0,051 mmol) y DMF (1 ml). Se lavó la reacción con argón, se trató con N-metilmorfolina (90 pl, 0,819 mmol), EDC (23 mg, 0,120 mmol), se permitió que se agitara a temp. ambiente durante 1,5 h y se purificó la reacción en bruto por medio de HPLC preparativa para recuperar dos fracciones, cada una como una mezcla de estereoisómeros pero donde un estereoisómero domina.

Ejemplo 97: Primer pico en eluir, 13 mg. CL/EM m/z = 819,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,14 min.

Ejemplo 98: Segundo pico en eluir, 30,4 mg. CL/EM m/z = 819,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,2 min. La cromatografía de SCF analítica indica un estereoisómero individual.

19F-RMN (471 MHz, DMSO-da) 6 -79,59 (d. a., J=253,2 Hz, IF), -102,95 (d. a., J=253,2 Hz, IF), -110,16 (s, 2F), -110,38 - -111,31 (d, IF), -112,24 - -113,18 (d, IF).

(S)-N-(1-(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6,8-difluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (ejemplo 100 y ejemplo 99)

A un vial seco bajo nitrógeno se le añadió N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 50 mg, 0,127 mmol) y 800 □l de la disolución de reacción a partir del prod. int. DF27a que contenía N-(1-(6,8-difluoro-4-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidrocidopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (60 mg, 0,112 mmol). Se lavó la reacción brevemente con argón, se tapó y se calentó a 80 °C durante 5 h. Se evaporó la reacción en bruto hasta sequedad bajo una corriente suave de nitrógeno mientras se calentaba a 70 °C, se disolvió el residuo en diclorometano (1 ml) y se trató con TFA (2 ml). Se permitió que la reacción reposara a temp. ambiente durante 5 min, luego se trató con ácido tríflico (90 pl, 1,014 mmol) y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 45 min. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno, y se disolvió el residuo en una disolución de N-metilmorfolina (120 pl, 1,091 mmol) en CH2CL2 (2 ml). Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno y se redisolvió el residuo en bruto en DMF (1,2 ml) y se purificó por medio de HPLC preparativa para proporcionar dos eluatos.

Ejemplo 99: Primer pico en eluir, 10,4 mg. CL/EM m/z = 793,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,05 min.

Ejemplo 100: Segundo pico en eluir, 19,5 mg. CL/EM m/z = 793,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,13 min.

N-((S)-1 -(8-Cloro-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 102) y ejemplo DF101

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió ácido (S)-2-(2-((3bS.4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (47 mg, 0,105 mmol) (prod. int. MS301b), ácido 2-amino-3-clorobenzoico (18,03 mg, 0,105 mmol) y piridina anhidra (0,8 ml). Se lavó la reacción con argón, se trató con fosfito de difenilo (73 pl, 0,377 mmol) y se calentó a 80 °C durante 90 min. Se trató la reacción con N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int.

17d, 50 mg, 0,127 mmol), se calentó a 80 °C durante 12 h y se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno mientras se calentaba a 70 °C. Se disolvió el residuo en diclorometano (1,5 ml), se evaporó hasta sequedad, se redisolvió en diclorometano (1 ml), se trató con TFA (1,5 ml) y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 2 min. Entonces se trató la reacción con ácido tríflico (60 |jl, 0,676 mmol) y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 1,5 h. Se trató la reacción con ácido tríflico adicional (50 jl, 0,563 mmol), se permitió que reposara a temp. ambiente durante 70 min y se eliminaron los compuestos volátiles bajo una corriente suave de nitrógeno. Se disolvió el residuo en diclorometano (3 ml), se trató con N-metilmorfolina (250 jl), se evaporó hasta sequedad y se disolvió el residuo en bruto en DMF (1,5 ml) y se purificó por medio de HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título cada uno como una mezcla de estereoisómeros pero donde un estereoisómero domina, presentando el peso molecular objetivo.

Ejemplo 101: Primer pico en eluir, 23,0 mg. CL/EM m/z = 839,0 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,15 min.

Ejemplo 102: Segundo pico en eluir, 26,2 mg. CL/EM m/z = 839,0 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,2 min.

N-((S)-1-(3-(4-Cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido )-1H-indazol-7-il)-8-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo DF104) y ejemplo 103

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió ácido (S)-2-(2-((3bS.4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (40 mg, 0,089 mmol) (prod. int. MS301b), ácido 2-amino-3-metoxibenzoico (18 mg, 0,108 mmol) y piridina anhidra (0,8 ml). Se lavó la reacción con argón, se trató con fosfito de difenilo (73 jl, 0,377 mmol) y se calentó a 70-75 °C durante 1,5 h. Se trató la reacción con N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int.

17d, 45,6 mg, 0,115 mmol), se calentó a 70 °C durante 18 h y se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno mientras se calentaba a 70 °C. Se disolvió el residuo en diclorometano (1 ml), se trató con TFA (2 ml), se permitió que reposara a temp. ambiente durante 5 min, se trató con ácido tríflico (95 jl, 1,070 mmol) y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 20 min. Se trató la reacción con ácido tríflico adicional (50 jl, 0,563 mmol), se permitió que reposara a temp. ambiente durante 1 h y se eliminaron los compuestos volátiles bajo una corriente suave de nitrógeno. Se trató el residuo en bruto con una disolución de N-metilmorfolina (120 jl, 1,091 mmol) en CH2CL2 (2 ml) y entonces se eliminaron de nuevo los compuestos volátiles bajo una corriente suave de nitrógeno. Se disolvió el residuo en bruto en DMF (1 ml) y se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa para proporcionar dos eluatos.

Ejemplo 103: Primer pico en eluir, 14,8 mg. CL/EM m/z = 835,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 1,97 min.

Ejemplo 104: Segundo pico en eluir, 23,2 mg. CL/EM m/z = 835,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,02 min.

3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido )-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1 -(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-carboxamida (ejemplo 106) y ejemplo 105

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió ácido (S)-2-(2-((3bS.4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (68,7 mg, 0,154 mmol) (prod. int. MS301b), ácido 2-aminoisoftálico (28,7 mg, 0,158 mmol) y piridina anhidra (1 ml). Se lavó la reacción con argón, se trató con fosfito de difenilo (105 pl, 0,543 mmol) y se calentó a 75-80 °C durante 140 min. Se trató la reacción con N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int.

17d, 62 mg, 0,157 mmol), se calentó a 70-75 °C durante 18 h y se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno. Se disolvió el residuo en diclorometano y se evaporó la mitad de la disolución (75 mg, 0,077 mmol) hasta sequedad. Se disolvió el residuo en THF destilado (2 ml), s e trató con 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (15 mg, 0,110 mmol), EDC (40 mg, 0,209 mmol) amoniaco, 2 M en i-ProH (30 pl, 0,06 mmol) y se permitió que la reacción se agitara a temp. ambiente durante 18 h. Se trató la reacción con amoniaco adicional, 2 M en i-PrOH (100 pl, 0,2 mmol) y se permitió que se agitara a temp. ambiente durante 18 h. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno mientras se calentaba a 60 °C, se disolvió el residuo en diclorometano (1,5 ml) y se trató con TFA (3 ml), seguido por ácido tríflico (160 pl, 1,802 mmol) y se permitió que la reacción reposara a temp. ambiente durante 90 min. Se eliminaron los compuestos volátiles bajo una corriente suave de nitrógeno y se repartió el residuo con acetato de etilo frente a NaHCO3 acuoso. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se evaporó y se disolvió el residuo en bruto en DMF (1 ml) y se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa para proporcionar dos eluatos.

Ejemplo 105: Primer pico en eluir, 5,0 mg. CL/EM m/z = 848,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 1,82 min.

Ejemplo 106: Segundo pico en eluir, 6,2 mg. CL/EM m/z = 848,0 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 1,87 min.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5,8-dicloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. DF157a)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió ácido (S)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (45 mg, 0,149 mmol), ácido 2-amino-3,6-diclorobenzoico (31 mg, 0,150 mmol), N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 59 mg, 0,149 mmol) y piridina anhidra (0,9 ml). Se lavó la reacción con argón, se trató con fosfito de difenilo (28,9 pl, 0,149 mmol) y se calentó a 70­ 75 °C durante 40 h. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno mientras se calentaba a 70 °C y se disolvió el residuo en TFA (4 ml), se trató con ácido tríflico (300 pl, 3,38 mmol) y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 1,75 h. Se eliminaron los compuestos volátiles bajo una corriente suave de nitrógeno, se disolvió el residuo en diclorometano (50 ml) y se trató la reacción con una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado y Na2CO3 acuoso saturado (50 ml). Se diluyó además la reacción con diclorometano (50 ml) y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título, 47 mg, que se usó "tal cual" sin purificación adicional en reacción/reacciones posterior(es). CL/EM m/z = 627,1, 629,1 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,54 min.

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-7-fluoro-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. DF159a)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (45 mg, 0,149 mmol), ácido 2-amino-4-fluoro-3-metilbenzoico (25,2 mg, 0,149 mmol) y piridina anhidra (0,9 ml). Se lavó la reacción con argón, se trató con fosfito de difenilo (125 pl, 0,646 mmol) y se calentó a 75 °C durante 80 min. Se trató la reacción con N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 59 mg, 0,149 mmol) y se calentó a 75 °C durante 18 h. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno y se purificó el material en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de SiO2 de 80 g, el 0-100 % de acetato de etilo:hexanos) para proporcionar el compuesto del título, 120 mg. CL/EM m/z = 755,3 (M-55); 833,3 (M+Na). Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,94 min.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-fluoro-8-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-1,4-dimetil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. DF159b)

A una disolución de (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-fluoro-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (120 mg, 0,148 mmol) (prod. int. DF159a) en TFA (8 ml) se la añadió ácido tríflico (110 pl, 1,239 mmol) y se permitió que la reacción reposara a temp. ambiente hasta que se consideró que estaba completa mediante CL/EM. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno y se llevó el residuo a diclorometano (pequeña cantidad) y se añadió a Na2CO3 sat. acuoso (50 ml). Se diluyó la reacción con acetato de etilo (75 ml), se lavó la fase orgánica con agua (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, 83 mg, como una mezcla de estereoisómeros. CL/EM m/z = 591,2, 593,2 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,48, 1,55 min.

N-((S)-1-(3-(4-Cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido )-1H-indazol-7-il)-7-fluoro-8-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 108) y ejemplo 107

A una mezcla de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-fluoro-8-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (64,5 mg, 0,109 mmol) (prod. int. DF159a), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (40 mg, 0,151 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (6,2 mg, 0,046 mmol) en DMF (1 ml) bajo argón se le añadió N-metilmorfolina (105 pl, 0,955 mmol) y EDC (34,5 mg, 0,180 mmol). Se agitó la reacción a temp. ambiente durante 75 min, se trató con NH3/MeOH 7 M (100 pl) y se purificó la reacción en bruto por medio de CL/EM preparativa para proporcionar dos eluatos.

Ejemplo 107: Primer pico en eluir, 15,8 mg. CL/EM m/z = 837,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,22 min.

Ejemplo 108: Segundo pico en eluir, 29,0 mg. CL/EM m/z = 837,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,28 min.

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (prod. int. DF161a)

A un vial de reacción seco bajo nitrógeno se le añadió ácido (S)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (100 mg, 0,332 mmol), ácido 2-amino-4-fluoro-3-metoxibenzoico (62 mg, 0,335 mmol) y piridina anhidra (1,4 ml). Se lavó la reacción con argón, se trató con fosfito de difenilo (250 pl, 1,292 mmol) y se calentó a 75 °C durante 100 min. Se trató la reacción con N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 17d, 131 mg, 0,332 mmol) y se calentó a 75 °C durante 18 h. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno y se purificó el material en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de SiO2 de 80 g, el 0-100 % acetato de etilo:hexanos) para proporcionar el compuesto del título, 250 mg. CL/EM m/z = 771,2, 773,2 (M-55); 827,3 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,89 min.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-fluoro-8-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. DF161b)

A una disolución de (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de ferc-butilo (250 mg, 0,302 mmol) (prod. int. DF161a) en TFA (15 ml) se le añadió ácido tríflico (350 pl, 3,94 mmol) y se permitió que la reacción reposara a temp. ambiente durante 15 min. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de nitrógeno y se llevó el residuo a diclorometano (pequeña cantidad) y se añadió a una mezcla de NaHCO3 acuoso sat. y K2CO3 sat. (100 ml). Se diluyó la reacción con acetato de etilo (100 ml) y se lavó la fase orgánica con agua (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 20 ml). Se extrajeron de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (1 x 50 ml), se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título, 148 mg, como una mezcla de estereoisómeros. CL/EM m/z = 607,2, 609,2 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,44, 1,52 min.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 110) y ejemplo 109

A una mezcla de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-fluoro-8-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (74 mg, 0,122 mmol) (prod. int. DF161b), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (36,8 mg, 0,139 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (6,3 mg, 0,046 mmol) en DMF (1 ml) bajo argón se le añadió N-metilmorfolina (115 pl, 1,046 mmol) y EDC (30 mg, 0,156 mmol). Se agitó la reacción a temp. ambiente durante 5 h, se trató con NH3/MeOH 7 M (100 pl) y se purificó la reacción en bruto por medio de CL/EM preparativa para proporcionar dos eluatos.

Ejemplo 109: Primer pico en eluir, 11,7 mg. CL/EM m/z = 853,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,1 min.

Ejemplo 110: Segundo pico en eluir, 37,1 mg. CL/EM m/z = 853,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,15 min.

(S)-N-(1-(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1 -il)acetamida (ejemplo 112 y ejemplo 111)

A una mezcla de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-fluoro-8-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (40 mg, 0,66 mmol) (prod. int. DF161b), ácido 2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acético (14 mg, 0,084 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (4 mg, 0,029 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió N-metilmorfolina (80 pl, 0,728 mmol). Se agitó la reacción a temp. ambiente durante 18 h, se trató con NH3/MeOH 7 M (100 pl) y se purificó la reacción en bruto por medio de CL/EM preparativa para proporcionar dos eluatos.

Ejemplo 111: Primer pico en eluir, 8,2 mg. CL/EM m/z = 755,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 1,94 min.

Ejemplo 112: Segundo pico en eluir, 16,2 mg. CL/EM m/z = 755,1 (M+H)+. Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención: 2,05 min

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-6,8-difluoro-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. DF192a)

A un vial de reacción seco bajo N2 se le añadió ácido 2-amino-3,5-difluoro-4-metoxibenzoico (107 mg, 0,527 mmol), ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (159 mg, 0,527 mmol), N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (208 mg, 0,527 mmol) y por último piridina anhidra (2 ml). Se tapó la reacción, se lavó con argón, se sonicó durante 15 s hasta que se disolvieron todos los sólidos y se calentó a 75-80 °C durante 18 h. Se eliminó el disolvente bajo una corriente suave de N2 y se purificó el residuo en bruto por medio de cromatografía en gel de sílice (columna de SiO2 de 80 g, el 0-100 % de acetato de etilo:diclorometano) para proporcionar el compuesto del título, 253 mg. CL/EM m/z = 789,2, 791,2 (M-55); 867,3, 869,4 (M+Na). Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 2,13 min.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6,8-difluoro-7-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. DF 192b)

A una disolución de (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6,8-difluoro-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (253 mg, 0,299 mmol) (prod. int. DF192a) en diclorometano anhidro (4 ml) se le añadió TfA (8 ml, 104 mmol). Se agitó la reacción a temp. ambiente durante 5 min, se trató con ácido tríflico (190 pl, 2,140 mmol) y se permitió que reposara a temp. ambiente durante 20 min. Se eliminaron los compuestos volátiles bajo una corriente suave de nitrógeno y se suspendió el residuo en diclorometano (5 ml) y se extinguió con bicarbonato de sodio saturado acuoso (10 ml). Se diluyó la reacción con acetato de etilo (80 ml) y se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 5 ml). Se extrajeron de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (20 ml), se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar el compuesto del título, 291,6 mg, como una mezcla de estereoisómeros. CL/EM m/z = 625,2, 627,2 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con t Fa al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,56 min.

Siguiendo el procedimiento general tal como se describió anteriormente en la patente, se prepararon los compuestos en la tabla a continuación a partir del prod. int. DF192b y el sustrato apropiado:

Nota: Condiciones de CL/EM: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C;

gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min;

Detección: EM y UV (220 nm).

6-Bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (prod. int. JD1a)

Dentro de un matraz de fondo redondo dotado de un tabique y equipado con una barra de agitación magnética se añadió 6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxNato de metilo (1 g, 3,92 mmol) en THF (35 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la disolución y se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo-agua y se añadió terc-butóxido de potasio (4,70 ml, 4,70 mmol) (1 M en THF) dando una suspensión amarilla espesa. Tras agitar durante 15 minutos a 0 °C, se añadió yoduro de metilo (0,270 ml, 4,31 mmol), lo que finalmente dio una suspensión blanca espesa. Se retiró el baño y se permitió que la reacción se calentara hasta TA. Se extinguió la reacción lentamente con disolución de NH4Cl saturada mientras se agitaba a TA para dar una disolución transparente amarilla. Se concentró la mezcla bajo una corriente de nitrógeno durante la noche. Se llevó el residuo a agua y acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con salmuera, luego se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío para dar 1,01 g del producto del título. Material usado tal cual para la siguiente reacción cuando la pureza mediante CL/EM era >90 %. c L/EM m/z = 268,9/270,9 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,56 min. 1H-RMN (400 MHz, CDCb-d) 57,94 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,80 (dd, J=3,3, 0,8 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).

6-Bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbaldehído (prod. int. JD1b)

Dentro de un matraz de fondo redondo rematado con un tabique equipado con una barra de agitación magnética se añadió 6-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (500 mg, 1,858 mmol) (prod. int. JD1a) en THF (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la disolución y se enfrió hasta -78 °C en un baño de hielo secoacetona y se añadió DIBAL-H (3,72 ml, 3,72 mmol) (1 M en hexanos) en porciones. Se continuó agitando durante 1 hora a -78 °C. Se extinguió toda la reacción con 1 ml de metanol mientras estaba todavía muy fría. Se retiró el baño y se permitió que la reacción se calentara hasta TA. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con disolución de tartrato de sodio y potasio saturada (10 ml) y se agitó a TA. Se transfirió la mezcla a un embudo de decantación y se retiró la fase acuosa. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío para dar 395 mg de material que se usó tal cual para la siguiente etapa. CL/EM m/z = 238,9/240,9 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,58 min. 1H-RMN (400 MHz, CDCb-d) 510,39 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,45 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,88 (dd, J=3,3, 0,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).

1 -(6-Bromo-1 -metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1 -ol (prod. int. JD1c)

Mientras estaba bajo nitrógeno, dentro de un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora magnética, se añadió 6-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbaldehído (640 mg, 2,68 mmol) (prod. int. JDlb) y THF anhidro (25 ml). Mientras se agitaba a 0 °C, se añadió bromuro de (3,5-difluorobencil)zinc (II) (8,03 ml, 4,02 mmol) (0,5 M en THF) gota a gota a lo largo de 5 minutos y se permitió que la mezcla continuara agitándose a 0 °C durante 5-10 minutos, luego se calentó hasta TA a lo largo de 15 minutos. Mientras se agitaba todavía a TA, se añadieron 0,5 equiv. (2,7 ml) de bromuro de (3,5-difluorobencil)zinc (II). Después de 15 minutos, se extinguió toda la reacción con disolución de NH4Cl sat. y se eliminaron los disolventes bajo una corriente de nitrógeno. Se llevó el residuo a acetato de etilo y agua y se formó un sólido amarillo. Se retiró el sólido amarillo mediante filtración y se lavó con acetato de etilo. El agua restante y la mezcla orgánica se lavó con salmuera, y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar un residuo. Se disolvió el residuo en DCM y se transfirió a la parte superior de una columna de cromatografía ultrarrápida de sílice de 80 g. Se eluyó el producto deseado con el 0-100 % de acetato de etilo/hexanos a lo largo de 1,3 l de disolvente total. Fracciones similares (Rf de CCF = 0,66; el 50 % de acetato de etilo/hexanos) dieron 650 mg de material con >85 % de pureza y se usó como tal en la siguiente etapa. CL/EM m/z = 366,9/368,9 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,09 min. 1H-RMN (400 MHz, CDCb-d) 57,89 (s, 1H), 7,33 (d. a., J=2,5 Hz, 1H), 6,85 (d. a., J=6,8 Hz, 2H), 6,77 - 6,53 (m, 2H), 5,30 (s. a., 1H), 4,78 (d. a., J=7,5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,27 (d. a., J=12,5 Hz, 1H), 2,81 (dd. a., J=13,7, 8,4 Hz, 1H).

2-(1-(6-Bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)isoindolin-1,3-diona (prod. int. JD1d)

Mientras estaba bajo nitrógeno, dentro de un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora magnética, se añadió 1-(6-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-ol (650 mg, 1,770 mmol) (prod. int. JD1c), isoindolin-1,3-diona (260 mg, 1,770 mmol), trifenilfosfina (511 mg, 1,947 mmol) y THF anhidro, seco (destilado a partir de sodio) (20 ml). Mientras se agitaba a 0 °C, se añadió DiAD (0,379 ml, 1,947 mmol) gota a gota a lo largo de 5 minutos y se permitió que la disolución amarilla continuara agitándose a 0 °C, luego se calentó lentamente hasta TA. La CL/EM después de 1 hora (reacción todavía fría) mostró que no quedaba material de partida y el producto deseado como principal. Se eliminó THF bajo una corriente de nitrógeno. Se disolvió el residuo restante en DCM y se transfirió a la parte superior de una columna de cromatografía ultrarrápida de sílice de 80 g. Se eluyó el producto deseado con el 0-100 % de acetato de etilo/hexanos a lo largo de 1,2 l de disolvente total. Fracciones similares (CCF: Rf = 0,57; el 50 % de acetato de etilo/hexanos) dieron 890 mg de material con >75 % pureza que se usó en la siguiente etapa como tal CL/EM = 495,9/497,9 (M+1) CL/EM m/z = 791,1 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,52 min.

N-(4-Cloro-7-(5-(2-(3,5-difluorofenil)-1 -(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil)-1 -metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. JD1e)

En un vial de presión rematado con un tabique equipado con una barra de agitación magnética se añadió 2-(1-(6-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)isoindolin-1,3-diona (prod. int. JD1d, 400 mg, 0,645 mmol) y N-(4-cloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (311 mg, 0,806 mmol). Se suspendieron los sólidos en THF destilado (25 ml). Se trató la mezcla con K3PO40,5 M (5,16 ml, 2,58 mmol) y precatalizador X-Phos G2 (54,8 mg, 0,055 mmol). Se produjo una corriente de argón y se burbujeó en la mezcla durante 5 minutos con sonicación. Se tapó el vial y se agitó a TA durante 48 horas. La CL/EM mostró la formación del producto deseado. Se transfirió la mezcla de reacción a un embudo de decantación para retirar la fase acuosa, usando salmuera para ayudar a la separación de las capas. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío para dar un residuo. Se disolvió el residuo en DCM y se transfirió a la parte superior de una columna de cromatografía ultrarrápida de sílice de 40 g. Se eluyó el producto deseado con el 0-100 % de acetato de etilo/hexanos a lo largo de 1,2 l de disolvente total (luego se mantuvo al 90-100 % de acetato de etilo/hexanos para forzar este material fuera de la columna). Fracciones similares (CCF: Rf = 0,19; el 50 % de acetato de etilo/hexanos) dieron 75 mg de material con >80 %, que se usó como tal para la siguiente etapa. CL/EM m/z = 674,95 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,30 min.

N-(7-(5-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1 -metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. JD1f)

Dentro de un vial rematado con un tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió N-(4-cloro-7-(5-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (35 mg, 0,052 mmol) (prod. int. JD1d) y EtOH (2 ml). El sustrato tenía una solubilidad limitada en etanol, de modo que se añadió dicloroetano (1 ml). Mientras se agitaba la disolución turbia a 20 °C, se añadió gota a gota monohidrato de hidrazina (0,046 ml, 0,933 mmol) y se calentó la disolución con agitación a 70 °C durante 2 horas. La mezcla turbia se convirtió en transparente con calentamiento. La CL/EM después de 16 horas a 70 °C mostró menos picos principales y minoritarios polares con la masa deseada. Se enfrió la mezcla de reacción y se formó algo de sólido blanquecino a medida que se eliminaron los disolventes bajo una corriente de nitrógeno. El residuo que quedaba se llevó a DCM y entonces se transfirió agua a un embudo de decantación. Se separaron las fases, y se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta un residuo. Se usó este residuo tal cual para la siguiente etapa. CL/EM m/z = 545,2 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,31 min.

N-(1-(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1 -metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 117 y ejemplo 118)

Dentro de un vial rematado con un tabique equipado con una barra de agitación magnética se añadió N-(7-(5-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (28 mg, 0,051 mmol) (prod. int. JD1f), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (14,25 mg, 0,054 mmol) y 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (1,888 mg, 0,014 mmol) en DCM (2 ml). Se añadió trietilamina (0,043 ml, 0,308 mmol), seguido por Ed C (25,6 mg, 0,134 mmol). Se tapó el vial y se agitó la suspensión a TA. La c L/EM después de 16 horas de agitación a t A sugiera que el material de partida se consume y están presentes dos picos del peso molecular deseado pero no en igual cantidad. Se concentró la mezcla de reacción bajo una corriente de nitrógeno, luego se llevó a 1,5 ml de DMF, se filtró y se purificó por medio de HPLC preparativa para dar N-(1-(6-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida, como dos compuestos.

Ejemplo 117 Primer pico en eluir, 6,2 mg. CL/EM m/z = 791,1 (M+H). Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 96 %; tiempo de retención: 2,02 min.

Ejemplo 118 Segundo pico en eluir, 11,3 mg. CL/EM m/z = 791,1 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 98,5 %; tiempo de retención: 2,15 min. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6; WS (supresión de agua)) 59,78 (d. a., J=5,9 Hz, 1H), 9,02 - 8,90 (m, 1H), 7,90 (s. a., 1H), 7,79 (s. a., 1H), 7,24 (s, 1H), 7,19 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,03 - 6,95 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,89 - 6,80 (m, 1H), 6,71 (s. a., 1H), 6,47 (d. a., J=7,0 Hz, 2H), 4,93 -4,81 (m, 1H), 4,80 - 4,71 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,67 - 4,58 (m, 1H), 3,50 - 3,37 (m, 2H), 3,24 - 3,15 (m, 4H), 3,14 - 3,02 (m, 1H), 3,02 - 2,90 (m, 1H), 2,48 - 2,37 (m, 1H), 1,41 - 1,29 (m, 1H), 0,86 (d. a., J=4,8 Hz, 1H).

(1-(6-Bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (prod. int. JD2a)

Dentro de un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora magnética se añadió 1-(6-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1 -amina (255 mg, 0,696 mmol) en DCM anhidro (2 ml). Se añadió BoC-anhídrido (0,162 ml, 0,696 mmol) (152 mg disueltos en 5 ml de DCM). Se permitió que la reacción se agitara a TA durante la noche. Se redujo el volumen del disolvente de reacción hasta aproximadamente 10 ml y se cargó directamente sobre una columna de cromatografía en gel de sílice de 40 g eluyendo con el 0-100 % de acetato de etilo/hexanos a lo largo de 1,1 l de disolvente total. Fracciones similares (CCF: Rf = 0,48; el 30 % de acetato de etilo/hexanos) dieron 250 mg de (1-(6-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de ferc-butilo como un sólido blanquecino tras la concentración a vacío. Pureza >90 %. Se separó el material en enantiómeros mediante purificación por SFC quiral preparativa (Chiralpak AS-H prep 30x250 mm, 5 pm; metanol al 15 ^{% (DEA al 0,1 %) en CO} 2 ^{, 150 bar; temp. 35 °C; flujo 70 ml/min durante 7 minutos; UV a 304 nm; inyección: 0,5 ml de} 28 mg/ml en metanol/cloroformo 1:1; pico 1 a 3,34 min, pico 2 a 5,54 min) para dar 110 mg de pico de enantiómero 1 y 100 mg de pico de enantiómero 2 tras la concentración, cada uno como un residuo incoloro. CL/EM m/z = 466,0/468,05 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 2,03 min. 1H-RMN (400 MHz, CDCb-d) 57,82 (s, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 6,71 - 6,57 (m, 2H), 6,34 (d. a., J=1,0 Hz, 1H), 6,05 (d. a., J=7,8 Hz, 1H), 5,60 (d. a., J=7,3 Hz, 1H), 5,01 (dt, J=12,4, 6,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,22 (dd. a., J=13,3, 5,5 Hz, 1H), 3,01 (dd. a., J=13,3, 7,0 Hz, 1H), 1,29 (d, J=6,3 Hz, 9H).

(S)-(1 -(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1 -metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (prod. int. JD2b)

En un vial de presión rematado con un tabique equipado con una barra de agitación magnética se añadió (1 -(6-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de ferc-butilo (100 mg, 0,214 mmol, pico de enantiómero 2 de la separación por SFC previa) (prod. int. JD2a) y N-(4-cloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (103 mg, 0,268 mmol). Se suspendieron los sólidos en THF seco ^{(destilado a partir de sodio) (5 ml). Se trató la mezcla con K} 3 ^PO 4 ^{0,5 M (1,716 ml, 0,858 mmol) y precatalizador X-}Phos G2 (18,23 mg, 0,018 mmol). Se produjo una corriente de argón y se burbujeó en la mezcla durante 5 minutos con sonicación. Se tapó el vial y se agitó a tA durante 48 horas. Se añadieron 0,6 equiv. adicionales (51 mg) de N-(4-cloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida junto con 6 mg de precatalizador X-Phos. Se burbujeó argón en la mezcla de reacción durante 5 minutos con sonicación y se tapó el vial y se selló con película para agitarse durante varios días a TA. Se concentró la mezcla de reacción para eliminar el THF bajo una corriente de nitrógeno. Se añadieron N-(4-cloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (103 mg, 0,268 mmol), Pd tetrakis (20 mg), carbonato de sodio (0,429 ml, 0,858 mmol) y dioxano (5 ml) y se lavó la mezcla con argón, se selló y se calentó a 120 °C durante la noche. La CL/EM mostró que el material de partida se consumió, y el producto deseado era un pico principal. Se eliminaron los disolventes bajo una corriente de nitrógeno. Se llevó el material a acetato de etilo y agua y se transfirió la mezcla a un embudo de decantación para retirar la fase acuosa, usando salmuera para separar las fases. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío para dar un residuo. Se disolvió el residuo en DCM y se transfirió a la parte superior de una columna de cromatografía de sílice de 40 g. Se eluyó el producto deseado con el 0-100 % de acetato de etilo/hexanos a lo largo de 1,4 l de disolvente total. Fracciones similares (CCF: Rf = 0,21; el 50 % de acetato de etilo/hexanos) dieron 80 mg de (S)-(1-(6-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo como un residuo blanquecino. La CL/EM mostró dos isómeros, pureza combinada de ambos isómeros >90 %. CL/EM m/z = 645,15 (M+H)+; 667,2 (M+Na)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,93/1,99 min. (Razón 1:3).

(S)-N-(7-(5-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1 -metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida, HCl (prod. int. JD2c)

En un vial de presión rematado con un tabique equipado con una barra de agitación magnética se añadió (S)-(1-(6-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (80 mg, 0,124 mmol) (prod. int. JD2b). Se disolvió el sólido en dioxano anhidro (5 ml). Se trató la mezcla con HCl 4 M (0,620 ml, 2,480 mmol) en dioxano. Se tapó el vial y se agitó a TA durante 2 horas. La CL/EM mostró una reacción completa sin material de partida restante. Se eliminó todo el disolvente bajo una corriente de nitrógeno para dar 70 mg de (S)-N-(7-(5-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida, HCl como un sólido blanquecino. Se usó tal cual sin purificación adicional. La CL/EM muestra isómeros, pureza combinada de ambos isómeros ~80 %. CL/EM m/z = 545,15 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,55/1,82 min. (Razón 1:3).

N-((S)-1 -(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1 -metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida ejemplo 119 y ejemplo 120

Dentro de un vial rematado con un tabique equipado con una barra de agitación magnética se añadió (S)-N-(7-(5-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida, HCl (30 mg, 0,052 mmol) (prod. int. JD2c); ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (14,31 mg, 0,054 mmol) y 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (1,896 mg, 0,014 mmol) en DCM (2 ml). Se añadió trietilamina (0,050 ml, 0,361 mmol) seguido por EdC (25,7 mg, 0,134 mmol). Se tapó el vial bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la disolución a TA durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción bajo una corriente de nitrógeno, luego se llevó a 1,5 ml de DMF, se filtró y se purificó por medio de HPLC preparativa para recuperar N-((S)-1-(6-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida, como dos compuestos homoquirales.

Ejemplo 119 Primer pico en eluir, 3,8 mg. CL/EM m/z = 791,1 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 95 %; tiempo de retención: 2,02 min.

Ejemplo 120 Segundo pico en eluir, 9,3 mg. CL/EM m/z = 791,1 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 97 %; tiempo de retención: 2,13 min. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6; WS) 59,00 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, J=3,1 Hz, 1H),7,19 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,07 - 6,97 (m, 1H), 6,86 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J=3,1 Hz, 1H), 6,48 (d. a., J=6,4 Hz, 2H), 4,94 - 4,82 (m, 1H), 4,75 (d. a., J=16,5 Hz, 1H), 4,64 (d, J=16,5 Hz, 1 H),3,87 - 3,78 (m, 3H), 3,23 - 3,15 (m, 4H), 3,10 (dd. a., J=13,7, 5,2 Hz, 1H), 2,96 (dd. a., J=13,3,9,0 Hz, 1H), 1,91 (s, 6 H), 1,42 - 1,32 (m, 1H), 0,86 (s. a., 1H).

(R)-(1-(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1 -metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (prod. int. JD2d)

En un vial de presión rematado con un tabique equipado con una barra de agitación magnética se añadió (1 -(6-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de ferc-butilo (110 mg, 0,236 mmol; pico de enantiómero 1 a de la separación por SFC previa) y N-(4-cloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (182 mg, 0,472 mmol). Se suspendieron los sólidos en dioxano (5 ml). Se trató la mezcla con carbonato de sodio 2 M (0,590 ml, 1,179 mmol) y paladio tetrakis (23,17 mg, 0,020 mmol). Se produjo una corriente de argón y se burbujeó en la mezcla durante 5 minutos con sonicación. Se tapó el vial, luego se agitó a 120 °C durante 16 horas dentro de un baño de aceite precalentado. La CL/EM mostró una conversión limpia en el producto deseado como dos isómeros. Se eliminó el disolvente bajo una corriente de nitrógeno, se llevó el residuo a acetato de etilo y agua. Se transfirió la mezcla a un embudo de decantación para retirar la fase acuosa, usando salmuera para ayudar a separar las fases. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío para dar un residuo. Se disolvió el residuo en DCM y se transfirió a la parte superior de una columna de cromatografía de sílice de 40 g. Se eluyó el producto deseado con el 0-100 % de acetato de etilo/hexanos a lo largo de 1,3 l de disolvente total. Fracciones similares (CCF: Rf = 0,20/0,24 (isómeros); el 50 % de acetato de etilo/hexanos) dieron 110 mg de (R)-(1-(6-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de ferc-butilo como un sólido blanquecino. La CL/EM muestra isómeros, pureza combinada de ambos isómeros >90 %. CL/EM m/z = 667,15 (M+Na)-. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,91/1,98 min. (Razón 1:3).

(R)-N-(7-(5-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1 -metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida, HCl (prod. int. JD2e)

En un vial de presión rematado con un tabique equipado con una barra de agitación magnética se añadió (R)-(1-(6-(4-cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1 -metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (110 mg, 0,171 mmol) (prod. int. JD2d). Se disolvió el sólido en dioxano anhidro (8 ml). Se trató la mezcla con HCl 4 M (0,853 ml, 3,41 mmol) en dioxano. Se tapó el vial y se agitó a TA durante 2 horas. La Cl/EM mostró una reacción completa sin material de partida restante. Se eliminó todo el disolvente bajo una corriente de nitrógeno para dar 100 mg de (R)-N-(7-(5-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida, HCl como un sólido blanquecino. Se usó tal cual sin purificación adicional. La CL/EM muestra isómeros; pureza combinada de ambos isómeros >85 %. CL/EM m/z = 545,1 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,54/1,81 min. (Razón 1:3).

N-((R)-1-(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1 -metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 121 y ejemplo 122)

Dentro de un vial rematado con un tabique equipado con una barra de agitación magnética se añadió (R)-N-(7-(5-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida, HCl (30 mg, 0,052 mmol) (prod. int. JD2e); ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (14,31 mg, 0,054 mmol) y 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (1,896 mg, 0,014 mmol) en DCM (2 ml). Se añadió trietilamina (0,050 ml, 0,361 mmol) seguido por Ed C (25,7 mg, 0,134 mmol). Se tapó el vial bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la disolución a TA. Se concentró la mezcla de reacción bajo una corriente de nitrógeno, luego se llevó a 1,5 ml de DMF, se filtró y se purificó por medio de HPLC preparativa para dar N-((R)-1-(6-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida, como dos compuestos homoquirales.

Ejemplo 121 Primer pico en eluir, 6,8 mg. CL/EM m/z = 791,1 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 96 %; tiempo de retención: 2,02 min.

Ejemplo 122 Segundo pico en eluir, 12,1 mg. CL/EM m/z = 791,1 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 98 %; tiempo de retención: 2,13 min. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6; WS) 59,00 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, J=3,1 Hz, 1H),7,19 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,07 - 6,97 (m, 1H), 6,86 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J=3,1 Hz, 1H), 6,48 (d. a., J=6,4 Hz, 2H), 4,94 - 4,82 (m, 1H), 4,75 (d. a., J=16,5 Hz, 1H), 4,64 (d, J=16,5 Hz, 1 H),3,87 - 3,78 (m, 3H), 3,23 - 3,15 (m, 4H), 3,10 (dd. a., J=13,7, 5,2 Hz, 1H), 2,96 (dd. a., J=13,3,9,0 Hz, 1H), 1,91 (s, 6 H), 1,42 - 1,32 (m, 1H), 0,86 (s. a., 1H).

(1-((3-Carbamoilpiridin-2-il)amino)-3-(3,5-difluorofenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tere-butilo (prod. int. JD3a)

Dentro de un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora magnética se añadió ácido (S)-2-((terebutoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (4,95 g, 16,43 mmol) en DCM (100 ml). Se añadió N-metilmorfolina (4,52 ml, 41,1 mmol) y luego cloroformiato de isobutilo (4,32 ml, 32,9 mmol), y se enfrió el matraz hasta ^{-70 °C en un baño de IPA/CO} 2 ^{mientras se agitaba. Se añadió entonces ácido 2-aminonicotínico (2,269 g, 16,43 mmol)} a la mezcla. Se agitó la suspensión resultante en frío y se permitió que continuara agitándose durante la noche a medida que el baño se calentaba lentamente. Se extinguió toda la reacción añadiendo la mezcla de reacción en porciones a una disolución en agitación rápida de 150 ml de amoniaco 7 N en metanol para dar los productos de amida primaria y éster metílico simultáneamente. Se concentró la disolución ligeramente coloreada a vacío para dar un aceite rosa. Se trituraron los sólidos con DCM, y se filtró el sólido para dar 3,99 g de (1-((3-carbamoilpiridin-2-il)amino)-3-(3,5-difluorofenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tere-butilo como un sólido blanquecino. El producto de éster metílico permaneció en el filtrado. Se analizó este material mediante SFC quiral y HPLC analítica y mostró dos picos de área similar, lo que sugiere que se había producido racemización en estas condiciones de reacción. Se usó este material tal cual sin purificación adicional. CL/EM m/z = 421,25 (M+H)-. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,065 min, 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 8,95 (d. a., J=2,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=7,9, 4,5 Hz, 1H), 7,47 (d. a., J=8,2 Hz, 1H), 7,20 - 7,01 (m, 4H), 4,68 (t. a., J=7,1 Hz, 1H), 3,22 - 3,09 (m, 1H), 3,03 - 2,86 (m, 2H), 1,30 (s, 10H).

(2-(3,5-Difluorofenil)-1-(4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JD3b)

Dentro de un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora magnética se añadió (1-((3-carbamoilpiridin-2-il)amino)-3-(3,5-difluorofenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de tere-butilo (1 g, 2,379 mmol) (prod. int. JD3a) en THF (100 ml). Se añadió yodo (1,056 g, 4,16 mmol) y luego HMDS (1,496 ml, 7,14 mmol), y se tapó el vial y se agitó a TA. En el plazo de 15 minutos, la CL/EM mostró una reacción completa, solo producto deseado sin que quedara material de partida. Se humedeció la mezcla de reacción en una disolución en agua de 3,8 g de Na2S2O3 (250 ml de agua) y 250 ml de acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta 560 mg de (2-(3,5-difluorofenil)-1-(4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)etil)carbamato de tere-butilo como un residuo amarillo, luego se solidificó hasta un sólido blanquecino. Se analizó este material mediante SFC quiral y HPLC analítica y mostró dos picos, confirmando de nuevo que se había producido racemización en las condiciones de reacción previas. Se usó este material tal cual sin purificación adicional. CL/EM m/z = 403,15 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,615 min.

(1-(3-(4-Clorofenil)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JD3c)

Dentro de un vial de presión de microondas equipado con una barra de agitación magnética se añadió (2-(3,5-difluorofenil)-1-(4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)etil)carbamato de tere-butilo (100 mg, 0,249 mmol) (prod. int. JD3b) y 1-bromo-4-clorobenceno (105 mg, 0,547 mmol) en dioxano anhidro (2,5 ml) y DMF (5 ml). Se añadió N1,N2-^{dimetiletano-1,2-diamina (32,9 mg, 0,373 mmol), K} 3 ^PO 4 ^{(158 mg, 0,746 mmol) seguido por yoduro de cobre (I) (71,0} mg, 0,373 mmol). Se desgasificó la mezcla de reacción con argón (burbujeado en la mezcla), y se tapó el vial y se agitó a 110 °C durante 5 horas en el reactor de microondas. La CL/EM mostró la formación del producto deseado y material de partida sin reaccionar. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la ^{fase orgánica sobre MgSO} 4 ^{, se filtró y se concentró a vacío para dar un aceite. Se diluyó el aceite en DCM y se} transfirió sobre una columna de cromatografía en gel de sílice de 40 g. Se eluyeron el producto deseado y el material de partida restante con el 0-100 % de acetato de etilo/hexanos a lo largo de 1,2 l de disolvente total. Se detectó el producto deseado mediante CCF: Rf = 0,52 en el 50 % de acetato de etilo/hexanos. Se combinaron fracciones similares y se concentraron para dar 40 mg del producto del título como un aceite rojo. Se usó este material tal cual sin purificación adicional. CL/EM m/z = 513,15 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,43 min.

2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3-(4-clorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, HCl (prod. int. JD3d)

Dentro de un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética se añadió (1 -(3-(4-clorofenil)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (40 mg, 0,078 mmol) (prod. int. JD3c) y en dioxano anhidro (3 ml). Se añadió HCl (0,390 ml, 1,560 mmol) (4 M en dioxano). Se agitó la mezcla de reacción a 20 °C durante 16 horas. Se secó la mezcla de reacción bajo una corriente de nitrógeno para dar un residuo, que se usó como tal en la siguiente etapa. CL/EM m/z = 413,10 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,43 min.

N-(1-(3-(4-Clorofenil)-4-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (ejemplo 123)

Dentro de un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética se añadió 2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenil)etil)-3-(4-clorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, HCl (35 mg, 0,078 mmol) (prod. int. JD3d); ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (21,61 mg, 0,082 mmol) y 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (3,18 mg, 0,023 mmol) en DCm (3 ml). Se añadió TEA (0,065 ml, 0,467 mmol) seguido por EDC (38,8 mg, 0,203 mmol). Se tapó el matraz bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la suspensión a TA durante 16 horas. La CL/EM mostró una mezcla de material de partida y producto deseado. Se concentró la mezcla de reacción bajo una corriente de nitrógeno, luego se llevó a 1,5 ml de d Mf , se filtró y se purificó por medio de HPLC preparativa para dar 2,3 mg del producto del título como una mezcla de diastereómeros. CL/EM m/z = 659,1 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 97 %; tiempo de retención: 2,15 min.

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6; WS) 58,95 (s. a., 1H), 8,47 (d. a., J=7,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 1H), 7,51 (s. a., 3H), 7,02 (d. a., J=73 Hz, 1H), 6,84 - 6,70 (m, 2H), 5,64 (d. a., J=8,2 Hz, 1H), 4,70 (d. a., J=17,1 Hz, 1H), 4,50 (d. a., J=16,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,21 - 3,11 (m, 2H), 3,08 - 2,96 (m, 1H), 1,40 - 1,29 (m, 1H), 1,21 (s. a., 2H), 1,10 (s, 1H), 0,83 (s. a., 1H).

N-((S)-2-(3-(4-Clorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (ejemplo 124)

Dentro de un vial con tapón de tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió ácido (S)-2-((terebutoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (25 mg, 0,083 mmol), ácido 2-aminobenzoico (11,38 mg, 0,083 mmol) y fosfito de difenilo (0,056 ml, 0,290 mmol) en piridina (0,5 ml). Se tapó el vial y se calentó la mezcla en un baño de aceite durante 1,5 horas a 70 °C. Entonces se añadió 4-cloroanilina (11,64 mg, 0,091 mmol) a la mezcla y se reemplazó el tapón sobre el vial, y se calentó de nuevo la reacción hasta 70 °C durante 1,5 horas adicionales. Se eliminó la piridina bajo una corriente de nitrógeno para dar un aceite amarillo espeso. Se llevó el aceite a DCM (2 ml) y se trató con HCl (0,622 ml, 2,489 mmol) (4 M en dioxano) y se agitó a TA durante varias horas. Se secó la mezcla de reacción bajo una corriente de nitrógeno hasta un residuo amarillo. A este residuo se le añadió 2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3-(4-clorofenil)quinazolin-4(3H)-ona, HCl, (1-(3-(4-clorofenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo, HOAT (3,39 mg, 0,025 mmol) y Dm F (1,5 ml). Entonces se añadió Te a (0,081 ml, 0,581 mmol) seguido por EDC (39,8 mg, 0,207 mmol). Se tapó el matraz y se agitó la suspensión a TA durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó el material mediante HPLC preparativa para dar 24,7 mg del producto del título. CL/EM m/z = 658,09 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 100 %; tiempo de retención: 2,26 min. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6; WS (supresión de agua)) 59,07 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 8,16 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 7,94 (t. a., J=7,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,70 (d. a., J=8,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,56 (d. a., J=8,5 Hz, 1H), 7,40 (d. a., J=8,5 Hz, 1H), 7,09 - 6,98 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,57 (d. a., J=6,7 Hz, 2H), 4,82 - 4,69 (m, 1H), 4,69 - 4,50 (m, 2H), 3,27 - 3,13 (m, 1H), 2,90 (dd. a., J=13,6, 10,2 Hz, 1H), 2,48 - 2,38 (m, 1H), 1,37 (c, J=6,6 Hz, 1H), 1,23 (s, 1H), 0,90 (s. a., 1H). 19F-RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 -79,74 (d, J=253,2 Hz, 1H), -102,56 (d, J=253,2 Hz, 1H), -110,31 (s, 2F), -110,91 (d, J=308,9 Hz, 1H), -112,45 (d, J=308,9 Hz, 1H).

(S)-2-(1-((íerc-Butoxicarbonil)amino)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-carboxilato de metilo (prod. int. JD6a)

Dentro de un vial rematado con un tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió ácido (S)-2-((terebutoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (200 mg, 0,664 mmol), ácido 2-amino-3-(metoxicarbonil)benzoico (130 mg, 0,664 mmol) y fosfito de difenilo (0,449 ml, 2,323 mmol) en piridina (2 ml). Se tapó el vial y se calentó la mezcla en un bloque de aluminio durante 1,5 horas a 70 °C. Entonces se añadió N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (288 mg, 0,730 mmol) (prod. int. 17d) a la mezcla y se colocó el tapón sobre el vial, y se calentó de nuevo la reacción hasta 70 °C durante 2+ horas adicionales. Se secó la reacción lentamente bajo una corriente de nitrógeno para dar un residuo. Se disolvió el residuo en DCM y se transfirió a la parte superior de una columna de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice de 80 g. Se eluyó el producto deseado con el 0-100 % de acetato de etilo/hexanos a lo largo de 1,4 l de disolvente total. Se combinaron fracciones similares (CCF: Rf = 0,18; el 30 % de acetato de etilo/hexanos) y se concentraron para dar 360 mg del producto del título como una espuma amarillo pálido. CL/EM m/z = 837,25 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC Be H C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,63 min.

(S)-2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3-(4-cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-carboxilato de metilo (prod. int. JD6b)

A TA, dentro de un vial rematado con un tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió (S)-2-(1-((tere-butoxicarbonil)amino)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1Hindazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-carboxilato de metilo (80 mg, 0,096 mmol) (prod. int. JD6a) en TFA (0,552 ml, 7,17 mmol), se añadió ácido tríflico (0,051 ml, 0,573 mmol) a la reacción y se agitó rápidamente durante 30 minutos. Se secó la reacción lentamente bajo una corriente de nitrógeno para eliminar TFA, luego se diluyó el residuo restante en DCM (3 ml). Se repartió la fase orgánica con 20 ml de disolución de NaHCO3 acuosa saturada. Se secó la fase de DCM sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 70 mg del producto del título como un sólido blanquecino, que se usó tal cual para la siguiente etapa. CL/EM m/z = 617,15 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,44 min.

3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-carboxilato de metilo (prod. int. JD45) y prod. int. JD44

Dentro de un vial con tapón de tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió (S)-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-carboxilato de metilo (70 mg, 0,100 mmol) (prod. int. JD6b), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (31,8 mg, 0,120 mmol) y HOAT (4,10 mg, 0,030 mmol) en DMF (1,5 ml). Se añadió TEA (98 gl, 0,703 mmol) seguido por EDC (48,1 mg, 0,251 mmol). Se tapó el vial y se agitó la suspensión a TA durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó mediante HPLC preparativa para dar dos eluatos.

Prod. int. JD44 Primer pico en eluir, 4,2 mg. CL/EM m/z = 863,06 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM, temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 98 %; tiempo de retención: 2,03 min.

Prod. int. JD45 Segundo pico en eluir, 6,5 mg. CL/EM m/z = 863,07 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 97 %; tiempo de retención: 2,1 min.

(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JD7a)

Dentro de un vial rematado con un tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió ácido (S)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (100 mg, 0,332 mmol), ácido 2-amino-6-metilbenzoico (50,2 mg, 0,332 mmol) y fosfito de difenilo (0,225 ml, 1,162 mmol) en piridina (1,5 ml). Se tapó el vial y se calentó la mezcla en un bloque de aluminio durante 1,5 horas a 70 °C. Entonces se añadió N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (144 mg, 0,365 mmol) (prod. int. Int17d) a la mezcla y se colocó el tapón sobre el vial, y se calentó de nuevo la reacción hasta 70 °C durante 2 horas adicionales. Se secó la reacción lentamente bajo una corriente de nitrógeno para dar un residuo. Se disolvió el residuo en DCM y se transfirió a la parte superior de una columna de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice de 40 g. Se eluyó el producto deseado con el 0-100 % de acetato de etilo/hexanos a lo largo de 1,2 l de disolvente total. Se combinaron fracciones similares (CCF: Rf = 0,68; el 50 % de acetato de etilo/hexanos) y se concentraron para dar 170 mg del producto del título como un sólido rojo. CL/EM m/z = 793,20 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 qm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,71 min.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. JD7b)

A TA, dentro de un vial rematado con un tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (170 mg, 0,214 mmol) (prod. int. JD7a) en TFA (1,238 ml, 16,07 mmol). Se añadió ácido tríflico (0,114 ml, 1,286 mmol) a la reacción y se agitó rápidamente durante 30 minutos. Se secó la reacción lentamente bajo una corriente de nitrógeno para eliminar TFA, luego se diluyó el residuo restante en DCM (3 ml). Se repartió la fase orgánica con 20 ml de disolución de NaHCÜ3 acuosa saturada. Se secó la fase de DCM sobre MgSÜ4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 160 mg del producto del título como un sólido rosa, que se usó tal cual para la siguiente etapa. CL/EM m/z = 573,2 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 qm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,48 min.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 126) y ejemplo 125

Dentro de un vial con tapón de tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (80 mg, 0,098 mmol) (prod. int. JD7b), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (29,7 mg, 0,112 mmol) y HÜAT (3,99 mg, 0,029 mmol) en DMF (1,5 ml). Se añadió TEA (95 ql, 0,684 mmol) seguido por EDC (46,8 mg, 0,244 mmol). Se tapó el vial y se agitó la suspensión a TA durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó mediante Hp Lc preparativa para dar dos eluatos.

Ejemplo 125 Primer pico en eluir, 13,0 mg. CL/EM m/z = 819,08 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 qm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 100 %; tiempo de retención: 2,12 min.

Ejemplo 126 Segundo pico en eluir, 16,1 mg. CL/EM m/z = 819,09 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 qm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 99 %; tiempo de retención: 2,18 min.

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-5-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (prod. int. JD8a)

Dentro de un vial rematado con un tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió ácido (S)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (100 mg, 0,332 mmol), ácido 2-amino-6-(trifluorometil)benzoico (68,1 mg, 0,332 mmol) y fosfito de difenilo (0,225 ml, 1,162 mmol) en piridina (1,5 ml). Se tapó el vial y se calentó la mezcla en un bloque de aluminio durante 1,5 horas a 70 °C. Entonces se añadió N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (144 mg, 0,365 mmol) (prod. int. Int17d) a la mezcla y se colocó el tapón sobre el vial, y se calentó de nuevo la reacción hasta 70 °C durante 2 horas adicionales. La CL/e M después del enfriamiento mostró el producto deseado como pico principal. La CL/EM mostró el producto de PM deseado como pico principal. Se secó la reacción lentamente bajo una corriente de nitrógeno. Se disolvió el residuo en DCM y se transfirió a la parte superior de una columna de cromatografía en gel de sílice de 40 g. Se eluyó el producto deseado con el 0­ 100 % de acetato de etilo/hexanos a lo largo de 1,2 l de disolvente total. Se concentraron fracciones similares (CCF: Rf = 0,67; el 50 % de acetato de etilo/hexanos) para dar 210 mg de sólido blanquecino, que se usó tal cual para la siguiente etapa. CL/EM m/z = 791,05 (M-55)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,76 min.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-5-(trifluorometil)quinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. JD8b)

A TA, dentro de un vial rematado con un tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-5-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (210 mg, 0,248 mmol) (prod. int. JD8a) en TFA (1,432 ml, 18,59 mmol). Se añadió ácido tríflico (0,132 ml, 1,487 mmol) a la reacción y se agitó rápidamente durante 30 minutos. Se secó la reacción lentamente bajo una corriente de nitrógeno para eliminar TFA, luego se diluyó el residuo restante en DCM (3 ml). Se repartió la fase orgánica con 20 ml de disolución de NaHCÜ3 acuosa saturada. Se secó la fase de DCM sobre MgSÜ4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 220 mg del producto del título como un sólido blanquecino. Se usó este material tal cual para la siguiente etapa. CL/EM m/z = 627,15 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,51 min.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-5-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 128) y ejemplo 127

Dentro de un vial de tapón de tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-5-(trifluorometil)quinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (90 mg, 0,100 mmol) (prod. int. JD8b), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (30,5 mg, 0,116 mmol) y HOAT (4,10 mg, 0,030 mmol) en DMF (1,5 ml). Se añadió TEA (98 pl, 0,703 mmol) seguido por EDC (48,2 mg, 0,251 mmol). Se tapó el vial y se agitó la suspensión a TA durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó mediante HPLC preparativa para dar dos eluatos.

Ejemplo 127 Primer pico en eluir, 6,6 mg. CL/EM m/z = 873,09 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 100 %; tiempo de retención: 2,14 min.

Ejemplo 128 Segundo pico en eluir, 21,1 mg. CL/EM m/z = 873,09 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 99 %; tiempo de retención: 2,2 min.

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-5,7-difluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JD9a)

Dentro de un vial rematado con un tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió ácido (S)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (200 mg, 0,664 mmol), ácido 2-amino-4,6-difluorobenzoico (115 mg, 0,664 mmol) y fosfito de difenilo (0,449 ml, 2,323 mmol) en piridina (1,5 ml). Se tapó el vial y se calentó la mezcla en un bloque de aluminio durante 1,5 horas a 70 °C. Entonces se añadió N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (288 mg, 0,730 mmol) (prod. int. Int17d) a la mezcla y se colocó el tapón sobre el vial, y se calentó de nuevo la reacción hasta 70 °C durante 2 horas adicionales. La CL/EM después del enfriamiento mostró el producto deseado como pico principal. Se secó la reacción lentamente bajo una corriente de nitrógeno. Se disolvió el residuo en DCM y se transfirió a la parte superior de una columna de cromatografía en gel de sílice de 40 g. Se eluyó el producto deseado con el 0-100 % de acetato de etilo/hexanos a lo largo de 1,2 l de disolvente total. Se concentraron fracciones similares (CCF: Rf= 0,69; el 50 % de acetato de etilo/hexanos) para dar 310 mg de espuma amarilla. Se usó este material tal cual para la siguiente etapa. CL/EM m/z = 759,2 (M-55)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,88 min.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5,7-difluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-IH-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. JD9b)

A TA, dentro de un vial rematado con un tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-5,7-difluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (310 mg, 0,380 mmol) (prod. int. JD9a) en TFA (2,197 ml, 28,5 mmol). Se añadió ácido tríflico (0,203 ml, 2,282 mmol) a la reacción y se agitó rápidamente durante 1 hora. Se secó la reacción lentamente bajo una corriente de nitrógeno para eliminar t Fa , luego se diluyó el residuo restante en DCM (3 ml). Se repartió la fase orgánica con 20 ml de disolución de NaHCO3 acuosa saturada. Se secó la fase de DCM sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 301 mg del producto del título que se usó tal cual para la siguiente etapa. CL/EM m/z = 595,2 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,51 min.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5,7-difluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 130) y ejemplo 129

Dentro de un vial con tapón de tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5,7-difluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (60 mg, 0,101 mmol) (prod. int. JD9b), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (30,6 mg, 0,116 mmol) y HOAT (4,12 mg, 0,030 mmol) en DMF (1,5 ml). Se añadió TEA (98 gl, 0,706 mmol) seguido por EDC (48,3 mg, 0,252 mmol). Se tapó el vial y se agitó la suspensión a TA durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó mediante Hp Lc preparativa para dar dos eluatos.

Ejemplo 129 Primer pico en eluir, 5,4 mg. CL/EM m/z = 841,03 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM, temperatura: 50 °C, gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 100 %; tiempo de retención: 2,09 min.

Ejemplo 130 Segundo pico en eluir, 16,5 mg. CL/EM m/z = 841,04 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 100 %; tiempo de retención: 2,15 min.

(S)-N-(1-(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5,7-difluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 132 y ejemplo 131)

E jem plo 131 E jem plo 132

M ezcla de enantióm eros de M ezcla de enantióm eros de

p roporc ión desconocida p roporc ión desconocida

Dentro de un vial de tapón de tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5,7-difluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (65 mg, 0,101 mmol) (prod. int. JD9b), ácido 2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acético (19,21 mg, 0,116 mmol) y HOAT (4,10 mg, 0,030 mmol) en DMF (1,0 ml). Se añadió TEA (98 pl, 0,704 mmol) seguido por EDC (48,2 mg, 0,251 mmol). Se tapó el vial y se agitó la suspensión a TA durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó mediante HPLC preparativa para dar dos eluatos.

Ejemplo 131 Primer pico en eluir, 5,6 mg. CL/EM m/z = 743,12 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM, temperatura: 50 °C, gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 96 %; tiempo de retención: 1,94 min.

Ejemplo 132 Segundo pico en eluir, 15,3 mg. CL/EM m/z = 743,07 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 100 %; tiempo de retención: 2,05 min.

(S)-N-(1-(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 134 y ejemplo 133)

Dentro de un vial de tapón de tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (65 mg, 0,101 mmol) (prod. int. JD7b), ácido 2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acético (19,29 mg, 0,116 mmol) y HOAT (4,12 mg, 0,030 mmol) en DMF (1,25 ml). Se añadió TeA (99 pl, 0,707 mmol) seguido por EDC (48,4 mg, 0,252 mmol). Se tapó el vial y se agitó la suspensión a TA durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó mediante HPLC preparativa para dar dos eluatos.

Ejemplo 133 Primer pico en eluir, 13,9 mg. CL/EM m/z = 721,11 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 99 %; tiempo de retención: 2,02 min.

Ejemplo 134 Segundo pico en eluir, 21,9 mg. CL/EM m/z = 721,12 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 100 %; tiempo de retención: 2,15 min. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6; WS (supresión de agua)) ó 9,92 (s, 1H), 8,88 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 7,82 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,66 (d. a., J=7,9 Hz, 2H), 7,49 - 7,34 (m, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 7,08 - 6,93 (m, 1H), 6,70 (d. a., J=6,4 Hz, 2H), 5,83 (s, 1H), 4,62 - 4,51 (m, 1H), 4,37 (d. a., J=15,9 Hz, 1H), 4,25 (d. a., J=15,9 Hz, 1H), 3,58 (s), 3,08 - 2,88 (m), 2,76 (s), 1,74 (dd. a., J=8,4, 4,4 Hz, 1H), 1,24 (s, 1H), 0,76 (d. a., J=8,2 Hz, 2H), 0,51 (s. a., 2H).

(S)-N-(1-(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-5-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 136 y ejemplo 135)

Dentro de un vial de tapón de tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió (S)-N-(7-(2-(l-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-5-(trifluorometil)quinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (65 mg, 0,101 mmol) (prod. int. JD8b), ácido 2-(3-cidopropil-1H-pirazol-1-il)acético (19,22 mg, 0,116 mmol) y HOAT (4,11 mg, 0,030 mmol) en DMF (1,25 ml). Se añadió TEA (98 pl, 0,704 mmol) seguido por EDC (48,2 mg, 0,251 mmol). Se tapó el vial y se agitó la suspensión a TA durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó mediante HPLC preparativa para dar dos eluatos.

Ejemplo 135 Primer pico en eluir, 11,1 mg. CL/EM m/z = 775,07 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 100 %; tiempo de retención: 2,02 min.

Ejemplo 136 Segundo pico en eluir, 35,4 mg. CL/EM m/z = 775,06 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 99 %; tiempo de retención: 2,13 min.

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JD10a)

Dentro de un vial rematado con un tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió ácido (S)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (100 mg, 0,332 mmol), ácido 2-amino-4-(trifluorometil)benzoico (68,1 mg, 0,332 mmol), N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (131 mg, 0,332 mmol) (prod. int. 17d) y fosfito de difenilo (0,257 ml, 1,328 mmol) en piridina (1,25 ml) (añadido en último lugar). Se tapó el vial y se calentó la mezcla en un bloque de aluminio durante aproximadamente 16 horas a 70 °C. La CL/EM mostró un pico consecuente con el producto deseado. Enfriar hasta TA y eliminar los disolventes bajo una corriente de nitrógeno durante la noche. Se disolvió el residuo en DCM y se transfirió a la parte superior de una columna de cromatografía en gel de sílice de 40 g. Se eluyó el producto deseado con el 0-100 % de acetato de etilo/hexanos a lo largo de 1,2 l de disolvente total. Se concentraron fracciones similares (CCF: Rf = 0,79; el 50 % de acetato de etilo/hexanos) para dar 190 mg de sólido blanquecino, que se usó tal cual para la siguiente etapa. CL/EM m/z = 869.3 (M+Na)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,92 min.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-7-(trifluorometil)quinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1

indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. JD10b)

A TA, dentro de un vial rematado con un tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (190 mg, 0,224 mmol) (prod. int. JD10a) en TFA (1,296 ml, 16,82 mmol). Se añadió ácido tríflico (0,119 ml, 1,346 mmol) a la reacción y se agitó rápidamente durante 1 hora. Se secó la reacción lentamente bajo una corriente de nitrógeno para eliminar TFA, luego se diluyó el residuo restante en DCM (3 ml). Se repartió la fase orgánica con 20 ml de disolución de NaHCO3 acuosa saturada. Se secó la fase de DCM sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 160 mg de sólido blanquecino, que se usó tal cual para la siguiente etapa. CL/Em m/z = 627,15 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,57 min.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 138) y ejemplo 137

Dentro de un vial de tapón de tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-7-(trifluorometil)quinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (63 mg, 0,100 mmol) (prod. int. JD10b), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (30,5 mg, 0,116 mmol) y HOAT (4,10 mg, 0,030 mmol) en DMF (1,5 ml). Se añadió TEA (98 gl, 0,703 mmol) seguido por EDC (48,2 mg, 0,251 mmol). Se tapó el vial y se agitó la suspensión a TA durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó mediante HPLC preparativa para dar dos eluatos.

Ejemplo 137 Primer pico en eluir, 9,3 mg. CL/EM m/z = 873,04 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 100 %; tiempo de retención: 2,25 min.

Ejemplo 138 Segundo pico en eluir, 18,1 mg. CL/EM m/z = 872,99 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 100 %; tiempo de retención: 2,29 min, 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, WS (supresión de agua)) 59,89 (s, 1 h ), 9,17 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 8,44 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (d. a., J=8,5 Hz, 1H), 7,74 (d. a., J=7,6 Hz, 1H), 7,47 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 7,13 - 6,98 (m, 2H), 6,67 (d. a., J=6,7 Hz, 2H), 4,71 - 4,62 (m, 1H), 4,60 (s. a., 1H), 4,58 -4,42 (m, 2H), 3,37 (s. a.), 3,11 - 2,92 (m), 2,48 - 2,35 (m, 1H), 1,35 (d. a., J=7,0 Hz, 1H), 1,24 (s. a., 1H), 0,95 - 0,74 (m, 1H).

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-6-(trifluorometoxi)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (prod. int. JD11a)

Dentro de un vial rematado con un tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió ácido (S)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (100 mg, 0,332 mmol), ácido 2-amino-5-(trifluorometoxi)benzoico (73,4 mg, 0,332 mmol), N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (118 mg, 0,299 mmol) (Int17d) y fosfito de difenilo (0,257 ml, 1,328 mmol) en piridina (1,25 ml; añadido en último lugar). Se tapó el vial y se calentó la mezcla en un bloque de aluminio durante 48 horas a 70 °C. La CL/EM mostró un pico consecuente con el producto deseado. Enfriar hasta TA y eliminar los disolventes bajo una corriente de nitrógeno durante la noche. Se disolvió el residuo en DCM y se transfirió a la parte superior de una columna de cromatografía en gel de sílice de 40 g. Se eluyó el producto deseado con el 0-100 % de acetato de etilo/hexanos a lo largo de 1,2 l de disolvente total. Se concentraron fracciones similares (CCF: Rf = 0,83; el 50 % de acetato de etilo/hexanos) para dar 190 mg de sólido blanquecino, que se usó tal cual para la siguiente etapa. CL/EM m/z = 807,2 (M-55)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,93 min.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-6-(trifluorometoxi)quinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. JD11b)

A TA, dentro de un vial rematado con un tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-6-(trifluorometoxi)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (190 mg, 0,220 mmol) (prod. int. JD11a) en TFA (1,272 ml, 16,51 mmol). Se añadió ácido tríflico (0,117 ml, 1,321 mmol) a la reacción y se agitó rápidamente durante 1 hora. Se secó la reacción lentamente bajo una corriente de nitrógeno para eliminar TFA, luego se diluyó el residuo restante en DCM (3 ml). Se repartió la fase orgánica con 20 ml de disolución de NaHCÜ3 acuosa saturada. Se secó la fase de DCM sobre MgSÜ4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 150 mg de sólido blanquecino, que se usó tal cual para la siguiente etapa. CL/Em m/z = 643,1 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,35 min.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-6-(trifluorometoxi)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 140) y ejemplo 139

Dentro de un vial de tapón de tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-6-(trifluorometoxi)quinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (65 mg, 0,101 mmol) (prod. int. JD11b), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (30,7 mg, 0,116 mmol) y HOAT (4,13 mg, 0,030 mmol) en DMF (1,5 ml). Se añadió TEA (99 pl, 0,708 mmol) seguido por EDC (48,4 mg, 0,253 mmol). Se tapó el vial y se agitó la suspensión a TA durante la noche. Se tapó el vial y se agitó la suspensión a TA durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó mediante HPLC preparativa para dar dos eluatos.

Ejemplo 139 Primer pico en eluir, 7,2 mg. CL/EM m/z = 889,13 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 98 %; tiempo de retención: 2,25 min.

Ejemplo 140 Segundo pico en eluir, 16,6 mg. CL/EM m/z = 889,13 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 100 %; tiempo de retención: 2,3 min. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6; WS (supresión de agua)) ó 9,88 (s, 1h ), 9,23 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 8,07 (s. a., 1H), 8,03 - 7,95 (m, 2H), 7,73 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,11 -6,99 (m, 2H), 6,96 - 6,89 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,65 (d. a., J=7,0 Hz, 2H), 4,68 - 4,62 (m, 1H), 4,59 (s. a., 1H), 4,56 -4,46 (m, 2H), 3,91 (s), 3,41 - 3,33 (m), 3,19 (s), 3,06 - 2,95 (m), 2,48 - 2,41 (m, 2H), 1,39 - 1,30 (m, 1H), 1,24 (s, 1H), 0,84 (s. a., 1H).

(S)-N-(1-(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 142 y ejemplo 141)

Dentro de un vial de tapón de tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-7-(trifluorometil)quinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (63 mg, 0,100 mmol) (prod. int. jD10b), ácido 2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético (22,43 mg, 0,116 mmol) y HOAT (4,10 mg, 0,030 mmol) en DMF (1,5 ml). Se añadió TEA (98 pl, 0,703 mmol) seguido por EDC (48,2 mg, 0,251 mmol). Se tapó el vial y se agitó la suspensión a TA durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó mediante HPLC preparativa para dar dos eluatos.

Ejemplo 141 Primer pico en eluir, 10,4 mg. CL/EM m/z = 803,05 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 98 %; tiempo de retención: 2,17 min.

Ejemplo 142 Segundo pico en eluir, 19,3 mg. CL/EM m/z = 803,05 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 97 %; tiempo de retención: 2,25 min.

(S)-N-(1-(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-6-(trifluorometoxi)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 144 y ejemplo 143)

Dentro de un vial de tapón de tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-6-(trifluorometoxi)quinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (64 mg, 0,100 mmol) (prod. int. JD11b), ácido 2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético (22,22 mg, 0,114 mmol) y HOAT (4,06 mg, 0,030 mmol) en DMF (1,5 ml). Se añadió TEA (97 pl, 0,697 mmol) seguido por EDC (47,7 mg, 0,249 mmol). Se tapó el vial y se agitó la suspensión a TA durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó mediante HPLC preparativa para dar dos eluatos.

Ejemplo 143 Primer pico en eluir, 13,6 mg. CL/EM m/z = 819,0 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 99 %; tiempo de retención: 2,2 min.

Ejemplo 144 Segundo pico en eluir, 30,0 mg. CL/EM m/z = 818,99 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 100 %; tiempo de retención: 2,28 min.

(S)-(1-((4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)amino)-3-(3,5-difluorofenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (prod. int. JD13a)

Dentro de un vial rematado con un tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió ácido (S)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (250 mg, 0,830 mmol), ácido 2-amino-6-fluorobenzoico (129 mg, 0,830 mmol), N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (311 mg, 0,788 mmol) y fosfito de difenilo (0,803 ml, 4,15 mmol) en piridina (2 ml; añadido en último lugar). Se tapó el vial y se calentó la mezcla en un bloque de aluminio durante aproximadamente 16 horas a 70 °C. La CL/EM mostró un pico consecuente con el producto deseado. Enfriar hasta TA y eliminar los disolventes bajo una corriente de nitrógeno durante la noche. Se disolvió el residuo en DCM y se transfirió a la parte superior de una columna de cromatografía en gel de sílice de 40 g. Se eluyó el producto deseado con el 0-100 % de acetato de etilo/hexanos a lo largo de 1,3 l de disolvente total. Se concentraron fracciones similares (CCF: Rf = 0,38; el 50 % acetato de etilo/hexanos) para dar 710 mg de material que se usó tal cual para la siguiente etapa. CL/EM m/z = 741,15 (M-55)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,64 min.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. JD13b)

A TA, dentro de un vial rematado con un tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (710 mg, 0,891 mmol) (prod. int. JD13a) en TFA (1,37E+04 gl, 178 mmol). Se añadió ácido tríflico (949 gl, 10,69 mmol) a la reacción y se agitó rápidamente durante 1 hora. Se secó la reacción lentamente bajo una corriente de nitrógeno para eliminar TFA, luego se diluyó el residuo restante en DCM (3 ml). Se repartió la fase orgánica con 20 ml de disolución de NaHCÜ3 acuosa saturada. Se secó la fase de DCM sobre MgSÜ4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar 660 mg del producto que se usó tal cual para la siguiente etapa. CL/EM m/z = 577,15 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (254 nm); tiempo de retención: 1,49 min.

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-5,8-difluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JD14a)

Dentro de un vial rematado con un tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió ácido (S)-2-((terebutoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (220 mg, 0,730 mmol), ácido 2-amino-3,6-difluorobenzoico (126 mg, 0,730 mmol), N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (274 mg, 0,694 mmol) (prod. int. 17d) y fosfito de difenilo (0,565 ml, 2,92 mmol) en piridina (2 ml) (añadido en último lugar). Se tapó el vial y se calentó la mezcla en un bloque de aluminio durante aproximadamente 16 horas a 70 °C. La CL/EM mostró un pico consecuente con el producto deseado. Enfriar hasta TA y eliminar los disolventes bajo una corriente de nitrógeno durante la noche. Se disolvió el residuo en DCM y se transfirió a la parte superior de una columna de cromatografía en gel de sílice de 40 g. Se eluyó el producto deseado con el 0-100 % de acetato de etilo/hexanos a lo largo de 1,3 l de disolvente total. Se concentraron fracciones similares (CCF: Rf = 0,55; el 50 % de acetato de etilo/hexanos) para dar 378 mg de sólido blanquecino, que se usó tal cual en la siguiente etapa. CL/EM m/z = 759,2 (M-55)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,92 min.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5,8-difluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-IH-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. JD14b)

A TA, dentro de un vial rematado con un tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-5,8-difluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tere-butilo (710 mg, 0,871 mmol) (prod. int. JD14a) en TFA (1,34E+04 gl, 174 mmol). Se añadió ácido tríflico (928 gl, 10,45 mmol) a la reacción y se agitó rápidamente durante 1 hora. Se secó la reacción lentamente bajo una corriente de nitrógeno para eliminar TFA, luego se diluyó el residuo restante en DCM (3 ml). Se repartió la fase orgánica con 20 ml de disolución de NaHCÜ3 acuosa saturada. Se secó la fase de DCM sobre MgSÜ4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 380 mg de material que se usó tal cual para la siguiente etapa. CL/EM m/z = 595,15 (M+H)+. Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,48 min.

(S)-N-(1-(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5,8-difluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 146 y ejemplo 145)

Dentro de un vial de tapón de tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5,8-difluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (63 mg, 0,100 mmol) (prod. int. JD14b), ácido 2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acético (19,02 mg, 0,114 mmol) y HÜAT (4,06 mg, 0,030 mmol) en DMF (1,5 ml). Se añadió TEA (0,097 ml, 0,697 mmol) seguido por EDC (47,7 mg, 0,249 mmol). Se tapó el vial y se agitó la suspensión a TA durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar dos eluatos.

Ejemplo 145 Primer pico en eluir, 8,1 mg. CL/EM m/z = 743,05 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 100 %; tiempo de retención: 2,0 min.

Ejemplo 146 Segundo pico en eluir, 17,8 mg. CL/EM m/z = 743,06 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 99 %; tiempo de retención: 2,11 min.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5,8-difluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 148) y ejemplo 147

Dentro de un vial con tapón de tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5,8-difluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (63 mg, 0,100 mmol) (prod. int. JD14b), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (30,2 mg, 0,114 mmol) y HOAT (4,06 mg, 0,030 mmol) en DMF (1,5 ml). Se añadió TEA (0,097 ml, 0,697 mmol) seguido por EDC (47,7 mg, 0,249 mmol). Se tapó el vial y se agitó la suspensión a TA durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar dos eluatos.

Ejemplo 147 Primer pico en eluir, 7,8 mg. CL/EM m/z = 841,01 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 100 %; tiempo de retención: 2,17 min.

Ejemplo 148 Segundo pico en eluir, 9,9 mg. CL/EM m/z = 841,02 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 100 %; tiempo de retención: 2,22 min. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6; WS (supresión de agua)) ó 9,19 (d. a., J=7,3 Hz, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 1H), 7,71 (dd, J=7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,14 - 6,99 (m, 1H), 6,94 - 6,89 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,68 (d. a., J=6,7 Hz, 2H), 4,63 - 4,45 (m, 3H), 3,91 (s), 3,41 (a), 3,19 (s), 3,05 - 2,97 (m), 2,56 -2,54 (m, 1H), 2,48 - 2,41 (m, 1H), 1,40 - 1,30 (m, 1H), 1,24 (s, 1H), 0,90 - 0,81 (m, 1H).

(S)-N-(1-(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 151 y ejemplo 150)

A un vial de tapón de tabique equipado con una barra agitadora magnética se le añadió (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-7-(trifluorometil)quinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (63 mg, 0,100 mmol) (prod. int. JD10b), ácido 2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acético (20,87 mg, 0,126 mmol) y HOAT (4,10 mg, 0,030 mmol) en DMF (1,5 ml). Se añadió TEA (0,098 ml, 0,703 mmol) seguido por EDC (48,2 mg, 0,251 mmol). Se tapó el vial y se agitó la suspensión a TA durante la noche. La CL/EM sugiere la formación del producto de PM deseado tras agitar durante la noche con adición de amoniaco 7 N en metanol. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó mediante HPLC preparativa para dar (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida, como dos compuestos.

Ejemplo 150 Primer pico en eluir, 16,6 mg. CL/EM m/z = 775,02 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 100 %; tiempo de retención: 2,3 min.

Ejemplo 151 Segundo pico en eluir, 24,2 mg. CL/EM m/z = 775,01 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 100 %; tiempo de retención: 2,4 min. 1H-RMN (500 MHz, üMsü-d6; WS (supresión de agua)) 58,83 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 8,49 - 8,36 (m, J=8,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 - 7,89 (m, J=8,2 Hz, 1H), 7,77 - 7,62 (m, J=7,9 Hz, 1H), 7,49 - 7,36 (m, J=7,9 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,03 (t. a., J=9,3 Hz, 1H), 6,70 (d. a., J=6,4 Hz, 2H), 5,85 (s, 1H), 4,67 -4,52 (m, 1H), 4,39 (d, J=15,9 Hz, 1H), 4,31 (d, J=15,9 Hz, 1H), 3,49 - 3,35 (m), 3,02 (dd. a., J=14,2, 10,2 Hz), 1,84 -1,62 (m, 1H), 1,24 (s, 1H), 0,75 (d. a., J=8,2 Hz, 2H), 0,51 (dd. a., J=9,8, 4,9 Hz, 2H).

(S)-N-(1-(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-6-(trifluorometoxi)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 153 y ejemplo 152)

Dentro de un vial de tapón de tabique equipado con una barra agitadora magnética se añadió (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-6-(trifluorometoxi)quinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (42 mg, 0,065 mmol) (prod. int. JD11b), ácido 2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acético (13,57 mg, 0,082 mmol) y HüAT (2,67 mg, 0,020 mmol) en DMF (1,5 ml). Se añadió TEA (0,064 ml, 0,457 mmol) seguido por EDC (31,3 mg, 0,163 mmol). Se tapó el vial y se agitó la suspensión a TA durante la noche. La CL/EM sugiere la formación del producto de PM deseado tras agitar durante la noche con adición de amoniaco 7 N en metanol. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó mediante HPLC preparativa para dar (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-6-(trifluorometoxi)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida, como dos compuestos.

Ejemplo 152 Primer pico en eluir, 8,4 mg. CL/EM m/z = 790,99 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 de % B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 100 %; tiempo de retención: 2,35 min.

Ejemplo 153 Segundo pico en eluir, 17,8 mg. CL/EM m/z = 791,03 (M+H)+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm); pureza: 98 %; tiempo de retención: 2,46 min. 1H-RMN (500 MHz, DMSÜ-d6; WS (supresión de agua)) 58,88 (d. a., J=8,2 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,04 - 7,91 (m, 2H), 7,69 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,02 (t. a., J=9,3 Hz, 1H), 6,68 (d. a., J=6,4 Hz, 2H), 5,84 (s, 1H), 4,69 - 4,51 (m, 1H), 4,38 (d, J=15,9 Hz, 1H), 4,30 (d, J=15,9 Hz, 1H), 3,52 - 3,48 (m), 3,01 (dd. a., J=13,9, 10,5 Hz), 1,74 (dq, J=8,9, 4,3 Hz, 1H), 1,36 - 1,21 (m, 1H), 0,76 (d. a., J=8,5 Hz, 2H), 0,58 - 0,39 (m, 2H).

(S)-2-(2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-3-(3,5-difluorofenil)propanoato de metilo (prod. int. MS1a).

A una disolución agitada magnéticamente de ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1Hciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (1,11 g, 4,20 mmol), l-hidroxi-7-azabenzotriazol (150 mg, 1,102 mmol) y (S)-2-amino-3-(3,5-difluorofenil)propanoato de metilo (0,920 g, 4,28 mmol) en diclorometano (40 ml), bajo nitrógeno se le añade N-metilmorfolina (2,00 ml, 18,2 mmol). Luego se añadió EDC (940 mg, 4,90 mmol) y se agitó a temp. ambiente durante 3,5 h. Se añadió más EDC (150 mg) y N-metilmorfolina (0,20 ml) y se agitó a temp. ambiente 2 h más. Se aplicó la reacción directamente sobre la cabeza de una columna ultrarrápida de sílice Teledyne Isco de 80 g. Se eluyó la columna con un gradiente lineal de desde el 100 % de diclorometano hasta el 60 % de acetato de etilo a lo largo de 9 volúmenes de columna, recogiendo fracciones en tubos de ensayo 16x150 mm. Se combinaron las fracciones de producto deseado y se evaporaron, luego se secaron a alto vacío para dar 1,70 g del compuesto del título. CL/EM m/z = 462,2 (M+H)+; Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con TFA al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,44 min.

Ácido (S)-2-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (prod. int. MS1b)

A una disolución de (S)-2-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-3-(3,5-difluorofenil)propanoato de metilo (1,7 g, 3,68 mmol) (prod. int. MS1a) en ClCH2cH2Cl (50 ml) se le añadió hidróxido de trimetilestaño (2,0 g, 11,1 mmol). Se lavó la reacción bien con nitrógeno, se tapó y se colocó en un aceite a 80 °C durante 3 h, se evaporó. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (450 ml) y se lavó con HCl acuoso 1,0 M (4 * 20 ml), salmuera (1 * 20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Tras secar además a alto vacío, se obtuvieron 1,68 g del compuesto del título. CL/EM m/z = 448,2 (M+H)+; Columna: Waters Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: el 100 % de agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: el 100 % de acetonitrilo con t Fa al 0,05 %; temperatura: 40 °C; gradiente: del 2 % de B al 98 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 1,5 min al 100 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV (220 nm); tiempo de retención: 1,39 min.

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 512,96 (s. a., 1H), 8,62 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 7,11 - 6,85 (m, 4H), 4,84 - 4,77 (m, 1H), 4,74 - 4,67 (m, 1H), 4,51 (td, J=8,5, 5,0 Hz, 1H), 3,11 (dd, J=13,9, 5,0 Hz, 1H), 2,93 (dd, J=13,9, 9,0 Hz, 1H), 2,62 -2,54 (m, 2H), 1,46 - 1,35 (m, 1H), 0,95 (d. a., J=3,2 Hz, 1H)

19F-RMN (470 MHz, DMSO-d6) 5 -79,40 (dd. a., J=252,0, 12,1 Hz, IF), -102,63 (dd. a., J=253,1, 11,0 Hz, IF), -110,35 - -110,90 (m, IF), -111,30 (d. a., J=55,0 Hz, IF), -112,21 (d. a., J=55,0 Hz, IF), -112,86 (d. a., J=55,0 Hz, IF)

A menos que se especifique de manera diferente, se usaron las siguientes condiciones para el ejemplo 154-ejemplo 192:

Condiciones QC-ACN-TFA-XB: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm).

Condiciones de QC-ACN-AA-XB: Columna Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm).

(E)-N-((3-Bromoquinoxalin-2-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int. JB1a)

A sulfato de cobre (II) (676 mg, 4,24 mmol) se añadió disolución de 3-bromoquinoxalin-2-carbaldehído (502 mg, 2,12 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (282 mg, 2,33 mmol) en DCM (20 ml) y se agitó la mezcla de reacción a ta durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (60 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera (50 ml), se secó (MgSÜ4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo usando una Biotage ^{Horizon (40 g de SiÜ} 2 ^{, el 15-30 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (826 mg) como un} sólido blanquecino. Tiempo de retención de CL/EM = 1,25 min; m/z = 340,1, 342,1 (1:1) [M+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. 1H-RMN (500 MHz, CDCb) 59,20 (s, 1H), 8,32 - 8,26 (m, 1H), 8,15 - 8,10 (m, 1H), 7,95 - 7,86 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).

N-(1-(3-Bromoquinoxalin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int. JB1b)

Se añadió lentamente 1-(bromometil)-3,5-difluorobenceno (0,55 ml, 4,2 mmol) a una mezcla agitada de magnesio (102 mg, 4,21 mmol) en dietil éter (6 ml) bajo nitrógeno a lo largo de 10 min). Se agitó la disolución de reacción durante 1,5 h a ta y luego se añadió gota a gota a una disolución agitada de prod. int. JB1a (717 mg, 2,11 mmol) en THF (16 ml) a -78 °C. Entonces se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta ta y se agitó durante 3 h. Se extinguió la mezcla de reacción con NH4Cl sat. y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y luego se ^{secó (MgSO4), se filtró y se concentró. Se purificó el material en bruto usando una Biotage Horizon (40 g de SiO} 2 ^{, el} 20-40 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (580 mg) como un sólido amarillo y una ~1:4 de diastereómeros. Se usó el material sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL/EM = 1,43 min (minoritario), 1,46 min (principal); m/z = 468,2, 470,2 (1:1) [M+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

(R)-(1-(3-Bromoquinoxalin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB1c) y (S)-(1-(3-bromoquinoxalin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB1d)

Se añadió HCl 4 M (3 ml, 12 mmol) en dioxano a una disolución de prod. int. JB1b (580 mg, 1,24 mmol) en MeOH (4 ml) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 3 h (se formó un precipitado). Se concentró la mezcla de reacción y se combinó el residuo con dicarbonato de diterc-butilo (324 mg, 1,49 mmol) y DCM (5 ml). Entonces se añadió TEA (0,43 ml, 3,1 mmol) en DCM (~2 ml) y se agitó la mezcla de reacción a ta durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y EtOAc. Se separaron las fases y se lavó el componente orgánico con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo usando una Biotage Horizon (el 20-40 % de EtOAc, ^{hexanos, 40 g de SiO} 2 ^{) para proporcionar una mezcla racémica del producto deseado (432 mg). Entonces se purificó} este material mediante SFC preparativa quiral (columna: Lux Cellulos-2, 21 x 250 mm, 5 pm; fase móvil: el 5 % de ^{ACN:EtOH (1:1) con DEA al 0,5 %/el 95 % de CO} 2 ^{; presión: 200 bar; temperatura: 40 °C; velocidad de flujo: 60 ml/min;} UV: 240 nm; inyección: 0,25 ml (~20 mg/ml en EtOH:ACN:CHCl3 (1:2)) apilado a 4,00'; recogida de fracciones: pendiente y nivel; flujo de constitución = 7 ml/min de ACN:EtOH (1:1) con DEA al 0,5 %) para proporcionar: 1er enantiómero en eluir: prod. int. JB11c (153 mg de sólido blanquecino) y 2o enantiómero en eluir: prod. int. JB11d (170 mg de sólido blanquecino). Tiempo de retención de CL/EM = 1,60 min; m/z = 364,1 [M+H-Boc]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. 1H-RMN (500 MHz, CDCb) 58,14 -8,01 (m, 2H), 7,89 - 7,78 (m, 2H), 6,66 (d. a., J=7,3 Hz, 2H), 5,91 - 5,53 (m, 1H), 3,37 (dd. a., J=13,3, 4,7 Hz, 1H), 3,13 - 2,84 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).

(S)-(1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)quinoxalin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB1e)

Se burbujeó nitrógeno a través de una suspensión de prod. int. JB1d (81 mg, 0,17 mmol) y N-(4-cloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (81 mg, 0,21 mmol) en dioxano (3 ml) y bicarbonato de sodio 1 M (1,0 ml, 1,0 mmol) durante 1 minuto. Luego se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (14 mg, 0,017 mmol) y se selló la mezcla de reacción en un recipiente de microondas y luego se calentó a 140 °C con irradiación de microondas durante 50 min. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite (lavando con EtOAc) y luego se repartió entre EtOAc y agua. Se extrajo además el componente acuoso con EtOAc adicional y se lavaron los componentes orgánicos combinados con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se purificó entonces el residuo usando una Biotage Horizon (12 g de SiO2, el 10-50 % de EtOAc/hexanos, cargado sobre la columna con DCM) para proporcionar el compuesto del título (54 mg) como un sólido amarillo. Tiempo de retención de CL/EM = 1,46 min; m/z = 665,3 [M+Na]+. Columna: Acquity BEH 2,1 * 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)quinoxalin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 154)

Se añadió una disolución de HCl 4 M (0,84 ml, 3,4 mmol) en dioxano a una disolución de prod. int. JB1e (54 mg, 0,084 mmol) en MeOH (1,5 ml) y se agitó la mezcla de reacción a ta durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad y luego se trató con ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (29 mg, 0,11 mmol), DMF (1,0 ml) y DIPEA (0,073 ml, 0,420 mmol) y se agitó. Entonces se trató la mezcla de reacción con HATU (42 mg, 0,11 mmol) y se agitó a TA durante 3 h. Se purificó la mezcla de reacción en bruto mediante HPLC prep. (columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 40-80 % de B a lo largo de 23 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título (47,4 mg). Tiempo de retención de CL/EM = 2,15 min; m/z = 789,1 [M+H]+ (columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Mediante 19F-RMN el material parece ser una mezcla ~1:1 de diastereómeros. 19F-RMN (376 MHz, CDsOD) 5 -82,2 (d, J = 254,6 Hz, IF), -82,4 (d, J = 254,9 Hz, IF), - 105,2 (d, J = 254,6 Hz, IF), -105,3 (d, J = 254,6 Hz, IF), -111,3 (s, 2F), -111,7 (s, 2F), - 113,2 (d, J = 313,3 Hz, 2F), -114,5 (d, J = 311,9 Hz, IF), -114,6 (d, J = 311,9 Hz, 1F).

(R)-(1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)quinoxalin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB2a)

Se burbujeó nitrógeno a través de una suspensión de prod. int. JB1c (82 mg, 0,18 mmol) y N-(4-cloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dixaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (82 mg, 0,21 mmol) en dioxano (3 ml) y bicarbonato de sodio 1 M (1,0 ml, 1,0 mmol) durante 1 minuto. Luego se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (14 mg, 0,017 mmol) y se selló la mezcla de reacción en un recipiente de microondas y luego se calentó a 140 °C con irradiación de microondas durante 50 min. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite (lavando con EtOAc) y luego se repartió entre EtOAc y agua. Se extrajo además el componente acuoso con EtOAc adicional y se lavaron los componentes orgánicos combinados con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se purificó entonces el residuo usando una Biotage Horizon (12 g de SiO2, el 10-50 % de EtOAc/hexanos, cargado sobre la columna con DCM) para proporcionar el compuesto del título (30 mg). Tiempo de retención de CL/EM = 1,46 min; m/z = 665,3 [M+Na]+. Columna: Acquity BEH 2,1 * 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

N-((R)-1-(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)quinoxalin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 155)

Se añadió una disolución de HCl 4 M (0,47 ml, 1,9 mmol) en dioxano a una disolución de prod. int. JB2a (30 mg, 0,047 mmol) en MeOH (1,5 ml) y se agitó la mezcla de reacción a ta durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad y luego se trató con ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (18,5 mg, 0,070 mmol), DMF (1,0 ml) y DIPeA (0,04 ml, 0,2 mmol) y se agitó. Entonces se trató la mezcla de reacción con HATU (27 mg, 0,07 mmol) y se agitó a TA durante 3 h. Entonces se trató la mezcla de reacción con MeOH, se agitó 30 min a ta y se purificó mediante HPLC prep. (columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 40-80 % de B a lo largo de 23 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título (22,4 mg). Tiempo de retención de CL/EM = 2,19 min; m/z = 789,1 [M+h ]+ (columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). Mediante 19F-RMN ^{el material parece ser una mezcla ~1:1 de atropisómeros. 19F-Rm N (376 MHz, CD} 3 ^{OD) 5 -82,2 (d, J = 256,1 Hz, 1F),} -82,2 (d, J = 256,1 Hz, IF), -105,3 (d, J = 254,6 Hz, IF), -105,5 (d, J = 254,6 Hz, IF), -111,3 (s, 2F), - 111,8 (s, 2F), -113,3 (d, J = 311,9 Hz, IF), -113,3 (d, J = 311,9 Hz, IF), -114,4 (d, J = 311,9 Hz, IF), -114,5 (d, J = 311,9 Hz, IF).

(S)-(2-(3,5-Difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)quinoxalin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB3a)

Se burbujeó nitrógeno a través de una suspensión de prod. int. JB1d (41 mg, 0,09 mmol) y 4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)sulfonil)morfolina (37 mg, 0,11 mmol) en dioxano (1,5 ml) y bicarbonato de sodio 1 M (0,53 ^{ml, 0,53 mmol) durante 1 minuto. Luego se añadió aducto de PdCl} 2 ^(dppf)-CH 2 ^Cl 2 ^{(7 mg, 0,009 mmol) y se selló la} mezcla de reacción en un recipiente de microondas y luego se calentó a 140 °C con irradiación de microondas durante 50 min. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite (lavando con EtOAc) y luego se repartió entre EtOAc y agua. Se extrajo además el componente acuoso con EtOAc adicional y se lavaron los componentes orgánicos combinados con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se purificó entonces el residuo ^{usando una Biotage Horizon (12 g de SiO} 2 ^{, el 10-50 % de EtOAc/hexanos, cargado sobre la columna con DCM) para} proporcionar el compuesto del título (50 mg) como un sólido amarillo. Tiempo de retención de CL/EM = 1,53 min; m/z = 611,4 [M+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)quinoxalin-2-il)etil)acetamida (ejemplo 156)

Se añadió una disolución de HCl 4 M (0,84 ml, 3,3 mmol) en dioxano a una disolución de prod. int. JB3a (51 mg, 0,084 mmol) en MeOH (1,5 ml) y se agitó la mezcla de reacción a ta durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad y luego se trató con ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (24 mg, 0,092 mmol), DMF (1,0 ml) y DIPEA (0,07 ml, 0,4 mmol) y se agitó. Entonces se trató la mezcla de reacción con HATU (41 mg, 0,11 mmol) y se agitó a ta durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó mediante HPLC prep. (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 43-83 % de B a lo largo de 23 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título (22,4 mg). Tiempo de retención de CL/EM = 2,24 min; m/z = 757,1 [M+H]+ (columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 ^{min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d} 4 ^{) ó 8,29 - 8,23 (m, 1H),} 8,14 - 8,10 (m, 1H), 7,99 - 7,86 (m, 4H), 7,72 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,85 - 6,59 (m, 2H), 6,36 (d. a., J=6,1 Hz, 2H), 5,68 (t, J=7,5 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,76 (t, J=4,6 Hz, 4H), 3,26 - 3,14 (m, 2H), 3,07 (s. a., 4H), 2,51 - 2,43 (m, 2H), 1,39 (c, J=6,9 Hz, 1H), 1,09 - 1,03 (m, 1H). 19F-RMN (471 MHz, MeOH-d4) 5 -82,2 (d, J=256,1 Hz, IF), -105,3 (d, J=256,1 Hz, IF), -111,5 (s, 2F), -113,3 (d, J = 311,9 Hz, IF), - 114,4 (d, J = 311,9 Hz, 1F).

(S)-(2-(3,5-Difluorofenil)-1-(3-(3-oxoisoindolin-5-il)quinoxalin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB4a)

Se burbujeó nitrógeno a través de una suspensión de prod. int. JB1d (41 mg, 0,09 mmol) 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-1-ona (28 mg, 0,11 mmol) en dioxano (3 ml) y bicarbonato de sodio 1 M (0,53 ml, 0,53 ^{mmol) durante 1 minuto. Luego se añadió aducto de PdCl} 2 ^(dppf)-CH 2 ^Cl 2 ^{(7 mg, 0,009 mmol) y se selló la mezcla de} reacción en un recipiente de microondas y luego se calentó a 140 °C con irradiación de microondas durante 50 min. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se filtró a través de Celite (lavando con EtOAc) y luego se repartió entre EtOAc y agua. Se extrajo además el componente acuoso con EtOAc adicional y se lavaron los componentes orgánicos combinados con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se purificó entonces ^{el residuo usando una Biotage Horizon (12 g de SiO} 2 ^{, el 50-100 % de EtOAc/hexanos, cargado sobre la columna con} DCM) para proporcionar el compuesto del título (42 mg) como un sólido amarillo. Tiempo de retención de CL/EM = 1,33 min; m/z = 517,4 [M+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3-oxoisoindolin-5-il)quinoxalin-2-il)etil)acetamida (ejemplo 157)

Se añadió una disolución de HCl 4 M (0,41 ml, 1,6 mmol) en dioxano a una disolución de prod. int. JB4a (21 mg, 0,041 mmol) en MeOH (1,0 ml) y se agitó la mezcla de reacción a ta durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad y luego se trató con ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (12 mg, 0,045 mmol), DMF (1,0 ml) y DIPEA (0,04 ml, 0,2 mmol) y se agitó. Entonces se trató la mezcla de reacción con HATU (20 mg, 0,05 mmol) y se agitó a ta durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó mediante HPLC prep. (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 43-83 % de B a lo largo de 23 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título (22,4 mg). Tiempo de retención de CL/EM = 1,94 min; m/z = 663,1 [M+H]+ (columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,24 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,15 - 8,10 (m, 1H), 7,98 - 7,88 (m, 2H), 7,86 (dd, J=7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 2H), 6,84 - 6,57 (m, 2H), 6,36 (d. a., J=6,4 Hz, 2H), 5,76 (t, J=7,3 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,67 - 4,55 (m, 3H), 3,26 - 3,13 (m, 2H), 2,47 (d. a., J=5,5 Hz, 2H), 1,42 - 1,34 (m, 1H), 1,06 (d. a., J=2,4 Hz, 1H). 19F-RMN (471 MHz, MeOH-d4) 5 -82,3 (d, J=256,1 Hz, 1F), -105,3 (d, J=254,6 Hz, 1F), -112,1 (s, 2F), -113,2 (d, J = 311,9 Hz, IF), -114,4 (d, J = 311,9 Hz, IF).

(S)-N-(2-(3,5-Difluorofenil)-1-(3-(3-oxoisoindolin-5-il)quinoxalin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (ejemplo 158)

Se añadió una disolución de HCl 4 M (0,41 ml, 1,6 mmol) en dioxano a una disolución de prod. int. JB4a (41 mg, 0,041 mmol) en MeOH (1,0 ml) y se agitó la mezcla de reacción a ta durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad y luego se trató con ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético (9 mg, 0,05 mmol) DMF (1,0 ml) y DIPEA (0,04 ml, 0,2 mmol) y se agitó. Entonces se trató la mezcla de reacción con HATU (20 mg, 0,05 mmol) y se agitó a ta durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó mediante HPLC prep. (columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 21-61 % de B a lo largo de 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título (22,4 mg). Tiempo de retención de CL/EM = 1,53 min; m/z = 590,2 [M+H]+ (columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,11 - 8,04 (m, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 1H), 7,91 - 7,83 (m, 2H), 7,81 (dd, J=7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,87 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,72 - 6,60 (m, 2H), 6,28 (d. a., J=6,4 Hz, 2H), 5,73 (t, J=7,3 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,69 - 3,57 (m, 2H), 3,15 - 3,01 (m, 2H).

(S)-(1-(5-Cloro-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB6a)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (67,1 mg, 0,223 mmol) y ácido 6-amino-2-cloro-3-fluorobenzoico (42,2 mg, 0,223 mmol) en piridina (2 ml) y fosfito de difenilo (0,13 ml, 0,67 mmol) se lavó con nitrógeno y se calentó a 70 °C durante 2 h en un tubo sellado. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta ta y luego se trató con N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (80 mg, 0,203 mmol) y volvió a calentarse a 70 °C durante 2 h en un tubo sellado y luego a 90 °C durante 3 h. Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad, se diluyó con EtOAc (~10 ml) y se ^{lavó con ácido cítrico al 5 % (~5 ml), K} 3 ^PO 4 ^{1,5 M (5 ml) y salmuera (5 ml). Se concentró el componente orgánico hasta sequedad y se purificó sobre una ISCO (24 g de SiO} 2 ^{, el 0-50 % de EtOAc/hex) para proporcionar el compuesto} del título (101 mg) como un sólido amarillo claro. Tiempo de retención de CL/EM = 1,15 min; m/z = 775,1 [M-tBu+H]+. Columna: BEH C18 2,1*50 mm 1,7 um; fase móvil A: TFA al 0,05 % en agua; fase móvil B: TFA al 0,05 % en acetonitrilo; gradiente: el 2-98 % de B a lo largo de 1,0 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 98 % de B; detección: UV a 220 nm.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-cloro-6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. JB6b)

Se disolvió el prod. int. JB6a (99 mg, 0,12 mmol) en DCM (1,0 ml) y se agitó. Entonces se trató la mezcla de reacción con TFA (0,5 ml) seguido por ácido tríflico (0,053 ml, 0,60 mmol) gota a gota y se agitó a TA durante 30 min. Se concentró la mezcla de reacción y se disolvió el residuo en EtOAc (~8 ml), se lavó con NaHCO3 sat. (~4 ml), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (110 mg) que se usó sin purificación adicional. Mediante CLEM hay dos picos (razón 1:4) que parecen ser estereoisómeros. El tiempo de retención de CL/EM del pico principal = 0,77 min; m/z = 611,2 [M H]+. Columna: BEH C182,1*50 mm 1,7 um; fase móvil A: TFA al 0,05 % en agua; fase móvil B: TFA al 0,05 % en acetonitrilo; gradiente: el 2-98 % de B a lo largo de 1,0 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 98 % de B; detección: UV a 220 nm.

N-((S)-1 -(5-Cloro-3-(4-cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H[-indazol-7-il)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 160) y ejemplos 159 y 161

Se añadieron EDC (24,6 mg, 0,128 mmol) y luego N-metilmorfolina (0,01 ml, 0,5 mmol) a una disolución agitada de prod. int. JB6b (108 mg, 0,117 mmol) y ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (30,8 mg, 0,117 mmol) en 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol 1 M (0,039 ml, 0,058 mmol) en DMA y DMF. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 h, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 200 mm * 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 41 % de B, el 41-81 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 7 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó mediante señales de EM y UV. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron por medio de evaporación centrífuga) para recuperar dos aislados, cada uno como una mezcla de estereoisómeros.

Ejemplo 159: Primer eluato (16,9 mg, mezcla de estereoisómeros). QC-ACN-TFA-XB: (pureza: 100,0 %; TR: 2,22 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 857,12)

Se purificó además el segundo eluato (50,6 mg, mezcla de estereoisómeros) mediante SFC quiral (instrumento: SFC ^{prep. Waters 100; columna: quiral OD 30 * 250 mm. 5 pm; fase móvil: el 80 % de CÜ} 2 ^{/el 20 % de MeOH con DEA al} 0,1 %; condiciones de flujo: 100 ml/min; longitud de onda del detector: 220 nm; detalles de la inyección: 1200 pl 50,6 mg disueltos en 3 ml de MeOH/ACN). Se aislaron dos eluatos de relación estereoisómerica.

Ejemplo 160: Primer eluato (32,9 mg). QC-ACN-AA-XB: (pureza: 99,0 %; TR: 2,14 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 857,02)

Ejemplo 161: Segundo eluato (9,4 mg). QC-ACN-AA-XB: (pureza: 99,3 %; TR: 2,14; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 857,04). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 57,91 - 7,81 (m, 2H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 6,83 - 6,55 (m, 4H), 4,53 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,43 (dd. a., J=13,7, 4,3 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,06 (dd. a., J=13,7, 9,5 Hz, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,43 (s. a., 2H), 1,41 - 1,23 (m, 1H), 1,00 (s. a., 1H). 19F-RMN (471 MHz, MeOH-d4) 5 - 82,0 (d. a., J=256,1 Hz, IF), -105,4 (d. a., J=256,1 Hz, IF), -111,7 (s, 2F), -113,3 (s, IF), - 113,2 (d, J = 311,9 Hz, IF), -114,6 (d, J = 311,9 Hz, 1F).

(S)-(1-(7-Bromo-3-(6-isopropilpiridin-3-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB10a)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (1,00 g, 3,32 mmol), ácido 2-amino-4-bromobenzoico (0,717 g, 3,32 mmol) y fosfito de difenilo (2,1 ml, 11 mmol) en piridina (15 ml) se selló y se calentó con irradiación de microondas a 70 °C durante 2 h. Se permitió que la reacción se enfriara hasta ta y luego se añadió 6-isopropilpiridin-3-amina (0,497 g, 3,65 mmol) y se calentó la disolución de reacción a 70 °C durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción y se repartió el residuo entre agua (250 ml) y EtOAc (50 ml). Se lavó el componente ^{orgánico con K} 3 ^PO 4 ^{1,5 M y salmuera, se secó (MgSO} 4 ^{), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante FCC} (cartucho de gel de sílice de 120 g, el 0~35 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título (940 mg) como una espuma blanquecina. Tiempo de retención de CL/EM = 1,57 min; m/z = 599,3, 601,3 (1:1) [M+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 * 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

(S)-2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-3-(6-isopropilpiridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona (prod. int. JB10b)

A una disolución de prod. int. JB10a (50 mg, 0,083 mmol) en DCM (2,5 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,42 ml, 1,7 mmol). Se agitó la disolución amarilla transparente resultante a Ta durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción para proporcionar una sal de HCl del compuesto del título (48 mg) como un sólido blanco. Se usó este material sin purificación adicional. Tiempo de retención de Cl/EM = 1,11 min; m/z = 499,2, 501,2 (1:1) [M+H]+. Columna: Acquity Be H 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

N-((S)-1 -(7-Bromo-3-(6-isopropilpiridin-3-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. JB10)

A una disolución de una sal de HCl de prod. int. JB10b (48 mg, 0,084 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (26,6 mg, 0,101 mmol) y Ha TU (47,8 mg, 0,126 mmol) en DMF (1,4 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,088 ml, 0,50 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 h. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa (xBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 43-83 % de B a lo largo de 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título (47,5 mg) como una mezcla de estereoisómeros. QC-ACN-AA-XB (pureza: 100,0 %; TR: 2,41min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 745,05).

(S)-(2-(3,5-Difluorofenil)-1-(3-(6-isopropilpirin-3-il)-7-(metilsulfonamido)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB11a)

Una mezcla de reacción de prod. int. JB10a (11,4 mg, 0,120 mmol), carbonato de potasio (27,7 mg, 0,200 mmol), dímero de cloruro de alilpaladio (II) (1,8 mg, 5,0 pmol), y 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (6,38 mg, 0,015 mmol) en dioxano (0,8 ml) se lavó a vacío con N2 (3x), se selló y se calentó con irradiación de microondas a 80 °C durante 2 h. Se repartió la mezcla de reacción en bruto entre agua (25 ml) y EtOAc (10 ml). Se lavó el componente orgánico con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante FCC (cartucho de gel de sílice de 4 g, el 0~100 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título (47 mg) como un sólido amarillo claro. Tiempo de retención de CL/EM = 1,34 min; m/z = 614,3 [M+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TfA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

1H-RMN (500 MHz, CDCls) 58,63-9,17 (m, 2H), 7,76-7,58 (m, 1,4H), 7,48 (d. a., J=8,2 Hz, 0,6H), 7,36-7,22 (m, 1H), 7,13-6,85 (m, 1H), 6,76-6,54 (m, 1H), 6,47-6,17 (m, 2H), 5,62-5,38 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,82-4,47 (m, 1H), 3,23 (d, J=2,5 Hz, 4H), 3,15-2,97 (m, 1H), 2,90-2,62 (m, 1H), 1,46-1,36 (m, 12H), 1,30-1,10 (m, 3H).

(S)-N-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3-(6-isopropilpiridin-3-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il)metanosulfonamida (prod. int. JB11b)

A una disolución de prod. int. JB11a (45 mg, 0,073 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,37 ml, 1,5 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción para proporcionar una sal de HCl del compuesto del título (43 mg) como un sólido blanco. Se usó este material sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL/EM = 1,02 min; m/z = 514,3 [M+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

(S)-(1-(7-Ciano-3-(6-isopropilpiridin-3-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB14a)

Una mezcla de prod. int. JB10a (300 mg, 0,500 mmol), cianuro de zinc (41 mg, 0,35 mmol), t-BuXPhos Pd G3 (20 mg, 0,025 mmol), THF (2 ml) y agua (8 ml) se lavó a vacío con nitrógeno (3X), se selló y se calentó con irradiación de microondas a 60 °C durante 2 h. Se repartió la mezcla de reacción entre agua (50 ml) y EtOAc (25 ml). Se lavó el componente orgánico con salmuera, (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante FCC (cartucho de gel de sílice de 80 g, el 0~40 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título (152 mg) como una espuma blanca y se recuperó el prod. int. JB10a (110 mg). Tiempo de retención de CL/EM = 1,47 min; m/z = 546,35 [M+H]+. Columna: Acquity Be H 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

(S)-2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3-(6-isopropilpiridin-3-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-carbonitrilo (prod. int. JB14b)

A una disolución de prod. int. JB14a (50 mg, 0,092 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,46 ml, 1,8 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 h. Se eliminaron los disolventes a vacío y se disolvió el residuo en DCM (1 ml) y TFA (0,11 ml, 1,4 mmol), y luego se agitó a TA durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción y luego se trató con HCl 2 M en éter y se reconcentró (2X) para proporcionar una sal de HCl del compuesto del título (48 mg) como un sólido blanquecino. Se usó este material sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL/EM = 1,08 min; m/z = 446,35 [M+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 * 50 mm, 1,7 gm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

(S)-N-(1-(7-Ciano-3-(6-isopropilpiridin-3-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (ejemplo 162)

A una disolución de una sal de HCl de prod. int. JB14b (23 mg, 0,044 mmol), ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético (10,2 mg, 0,053 mmol) y HATU (25,3 mg, 0,067 mmol) en DMF (0,8 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,046 ml, 0,27 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a t A durante 2 h. Se purificó la mezcla de reacción en bruto por medio de CL/EM preparativa (columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 26-66 % de B a lo largo de 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título (12,2 mg) como un sólido tostado y una mezcla de estereoisómeros. QC-ACN-TFA-XB (pureza: 100,0 %; TR: 1,72 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 619,18). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,53 (s. a., 1H), 8,80 - 8,47 (m, 3H), 8,32 - 8,23 (m, 1H), 8,11 (d, J=15,6 Hz, 1H), 8,01 - 7,74 (m, 2H), 7,65 - 7,40 (m, 1H), 7,10 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,05 - 6,96 (m, 2H), 6,81 (dd, J=6,4, 1,8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,49 (d. a., J=6,7 Hz, 2H), 4,60 - 4,31 (m, 1H), 3,50 - 3,41 (m, 1H), 3,34 (escondido bajo el pico de H2O, 1 H) 3,22 - 3,04 (m, 2H), 2,95 - 2,82 (m, 1H), 1,35 - 1,26 (m, 6H).

N-((S)-1 -(7-Ciano-3-(6-isopropilpiridin-3-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (Ejemplo 163)

A una disolución de una sal de HCl de prod. int. JB14b (23 mg, 0,044 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (14 mg, 0,053 mmol) y HATU (25 mg, 0,067 mmol) en DMF (0,8 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,046 ml, 0,27 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 h. Se purificó la mezcla de reacción en bruto por medio de CL/e M preparativa (columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; gradiente: el 38-83 % de B a lo largo de 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título (17,7 mg) como una mezcla de estereoisómeros. QC-ACN-TFA-XB (pureza: 97,4 %; TR: 2,14 min; Aductos obs.:

[M+H]; Masas obs.: 692,17).

(S)-(1-(3-(2-Cloro-4-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tercbutilo (prod. int. JB16a1 y prod. int. JB16a2)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (300 mg, 0,996 mmol), ácido 2-aminobenzoico (137 mg, 0,996 mmol) y fosfito de difenilo (0,636 ml, 3,29 mmol) en piridina (4 ml) se selló y se calentó con irradiación de microondas a 50 °C durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta y luego se trató con 2-cloro-4-metoxianilina (173 mg, 1,10 mmol) calentado con irradiación de microondas a 50 °C durante 12 h. Se concentró la mezcla de reacción y luego se repartió entre agua (25 ml) y EtOAc (25 ml). Se lavó el componente orgánico con ^K 3 ^PO 4 ^{1,5 M y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante FCC (cartucho de} gel de sílice de 80 g, el 0~35 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar dos aislados, cada uno potenciado en un solo pico pero que contiene el pico alternativo como impureza.

Prod. int. JB16a1: Primer eluato (135 mg, aceite marrón claro). Tiempo de retención de CL/EM = 1,56 min; m/z = 542,25 [M+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 * 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. La CL/EM mostró también un hombro con TR igual que el prod. int. JB16a2.

Prod. int. JB16a2: Segundo eluato (55 mg, aceite marrón claro). Tiempo de retención de CL/EM = 1,60 min; m/z = 542,30 [M+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 * 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. La CL/EM mostró también un pico con TR igual que el prod. int. JB16a1.

(S)-2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3-(2-cloro-4-metoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona (prod. int. JB16b2)

A una disolución de prod. int. JB16a2 (50 mg, 0,092 mmol) en DCM (1,5 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,46 ml, 1,8 mmol), se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción para proporcionar una sal de HCl del compuesto del título (44 mg) como un sólido blanco, que se usó sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL/EM = 1,10 min; m/z = 442,20[M+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 * 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

(S)-(2-(3,5-Difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB18a)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (125 mg, 0,415 mmol), ácido 2 aminobenzoico (56,9 mg, 0,415 mmol) y fosfito de difenilo (0,265 ml, 1,369 mmol) en piridina (2 ml) se calentó con irradiación de microondas a 50 °C durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta y luego se añadió 4-(morfolinosulfonil)anilina (111 mg, 0,456 mmol) y volvió a calentarse la disolución de la mezcla de reacción con irradiación de microondas a 50 °C durante 12 h. Se concentró la reacción y se repartió el residuo entre agua (25 ml) y EtOAc (25 ml). Se lavó el componente orgánico con HCl 1 M, ácido cítrico al 5 % y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante FCC (cartucho de gel de sílice de 24 g, el 0~40 % de EtOAchexanos) para proporcionar el compuesto del título (133 mg) como una espuma blanca. Tiempo de retención de CL/EM = 1,49 min; m/z = 627,35 [M+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 * 50 mm, 1,7 gm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

(S)-2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)quinazolin-4(3H)-ona (prod. int. JB18b)

A una disolución de prod. int. JB18a (130 mg, 0,21 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (1,04 ml, 4,15 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 h, se concentró, se trituró con éter y se secó a vacío para proporcionar una sal de HCl del compuesto del título (103 mg) como un sólido amarillo claro, que se usó sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL/EM = 1,00 min; m/z = 527,25 [M+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 * 50 mm, 1,7 gm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

(S)-N-(2-(3,5-Difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamidaacetamida (ejemplo 164)

A una disolución de una sal de HCl de prod. int. JB18b (25 mg, 0,044 mmol), ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético (10 mg, 0,053 mmol) y HATU (25 mg, 0,067 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,047 ml, 0,27 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 h. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa (columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 27-67 % de B a lo largo de 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título (14,5 mg). QC-ACN-TFA-XB (pureza: 97,7 %; TR: 1,72 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 700,06). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,21 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 2H), 7,79 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,63 -7.56 (m, 2H), 7,44 (dd, J=8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,90 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,74 (t. a., J=9,3 Hz, 1H), 6,69 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,61 (d. a., J=6,4 Hz, 2H), 4,75 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3,71 (t, J=4,6 Hz, 4H), 3,60 - 3,54 (m, 1H), 3,52 - 3,46 (m, 1H), 3,39 - 3,35 (m, 1H), 3,04 - 2,92 (m, 4H).

2-((3bS,4aR)-3-(Difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)acetamida (ejemplo 165)

A una disolución de una sal de HCl de prod. int. JB18b (25 mg, 0,044 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (14 mg, 0,053 mmol) y HATU (25 mg, 0,067 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,047 ml, 0,27 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 h. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 40-80 % de B a lo largo de 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título (24,3 mg). QC-ACN-TFA-XB (pureza: 100,0 %; TR: 2,10 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 773,08). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,25 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,98 - 7,86 (m, 4H), 7,69 - 7,60 (m, 2H), 7,33 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 6,79 (t. a., J=9,3 Hz, 1H), 6,73 (t, J^hf=54,6 Hz, 1H), 6,68 - 6,60 (m, 2H), 4,82 - 4,78 (m, 2H), 4,76 - 4,69 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,73 (t, J=4,6 Hz, 4H), 3,40 (dt, J=13,7, 6,8 Hz, 1H), 3,10 - 2,99 (m, 5H), 2,52 - 2,42 (m, 2H), 1,40 (c, J=7,0 Hz, 1H), 1,04 (d. a., J=2,4 Hz, 1H). 19F-RMN (471 MHz, MeOH-d4) 5 -82,08 (d, J=256,1 Hz, IF), -105,24 (d, J=256,1 Hz, IF), -111,66 (s, 2F), -113,3 (d, J = 311,9 Hz, IF), -114,5 (d, J = 311,9 Hz, 1F).

(S)-(1-(7-Bromo-3-(4-ciclopropilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB23a)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (1,00 g, 3,32 mmol), ácido 2-amino-4-bromobenzoico (0,717 g, 3,32 mmol) y fosfito de difenilo (2,12 ml, 11,0 mmol) en piridina (15 ml) se selló y se calentó con irradiación de microondas a 70 °C durante 2 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta ta, se trató con 4-ciclopropilanilina (0,486 g, 3,65 mmol) y luego volvió a sellarse y se calentó a 70 °C durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción y se repartió el residuo entre agua (250 ml) y EtOAc (50 ml). Se lavó el componente orgánico con ácido cítrico al 5 % y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante FCC (cartucho de gel de sílice de 120 g, el 0~20 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título en bruto (1,98 g) como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL/EM = 1,74 min; m/z = 596,30, 598,25 (1:1) [M+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

(S)-2-(1 -Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-3-(4-ciclopropilfenil)quinazolin-4(3H)-ona (prod. int. JB23b) Una disolución de prod. int. JB23a en bruto (1,98 g) y cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (16,6 ml, 66,4 mmol) se agitó a TA durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se sometió a destilación azeotrópica con DCM para proporcionar un sólido blanquecino. Se trituró este sólido blanco con Et2O, y se secó a vacío para proporcionar una sal de HCl del compuesto del título (687 mg) como un polvo blanco. Se usó este material sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL/EM = 1,30 min; m/z = 496,20, 498,25 (1:1) [M+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 gm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

(S)-N-(1-(7-Bromo-3-(4-ciclopropilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (prod. int. JB23)

A una disolución de una sal de HCl de prod. int. JB23b (23 mg, 0,040 mmol), ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético (9,3 mg, 0,048 mmol) y HATU (23 mg, 0,061 mmol) en Dm F (0,8 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,042 ml, 0,242 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 h. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 35-75 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título (17,8 mg) como un sólido blanco. QC-ACN-AA-XB (pureza: 96,6 %; TR: 2,13 min; Aductos obs.:

[M+H]; Masas obs.: 669,06). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,05 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 2H), 7,29 (d. a., J=8,2 Hz, 1H), 7,25 - 717 (m, 3H), 7,09 - 7,04 (m, 2H), 6,84 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,76 - 6,66 (m, 2H), 6,32 (d. a., J=6,4 Hz, 2H), 3,64 - 3,56 (m, 1H), 3,54 - 3,48 (m, 1H), 3,10 (dd. a., J=13,9, 4,7 Hz, 1H), 2,81 - 2,68 (m, 2H), 2,09 - 2,02 (m, 1H), 1,09 (dd. a., J=8,4, 1,7 Hz, 2H), 0,85 - 0,77 (m, 2H).

N-((S)-1 -(7-Bromo-3-(4-ciclopropilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (prod. int. JB24)

A una disolución de una sal de HCl de prod. int. JB23b (23 mg, 0,040 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (13 mg, 0,048 mmol) y HATU (23 mg, 0,061 mmol) en DMF (0,8 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,042 ml, 0,242 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 h. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: el 53-93 % de B a lo largo de 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título (23,7 mg) como un sólido. QC-ACN-AA-XB (pureza: 100,0 %; TR: 2,52 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 742,04). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,11 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 3H), 7,09 (dd, J=7,9, 1,8 Hz, 1H), 6,79 - 6,73 (m, 1H), 6,70 (t, J^{h f}= 54,6 Hz, 1H), 6,40 (d. a., J=6,1 Hz, 2H), 4,84 (d, J=16,5 Hz, 1H), 4,76 (d, J =16,5 Hz, 1H), 3,21 (dd, J=13,9, 4,7 Hz, 1H), 2,88 (dd, J=14,0, 9,2 Hz, 1H), 2,50 - 2,41 (m, 2H), 2,12 -2,03 (m, 1H), 1,39 (c, J=6,9 Hz, 1H), 1,13 - 1,01 (m, 3H), 0,82 (td, J=4,9, 2,1 Hz, 2H). Nota: Un protón alifático no contabilizado. 19F-RMN (471 MHz, MeOH-d4) 5 -82,3 (d, J=256,1 Hz, IF), -105,2 (d, J=256,1 Hz, IF), -111,8 (s, 2F), -113,1 (d, J= 313,3 Hz, IF), -114,5 (d, J= 313,3 Hz, IF).

(S)-(1-(3-(4-Ciclopropilfenil)-7-(metilsulfonamido)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB25a)

Una mezcla de prod. int. JB23a (120 mg, 0,201 mmol), metanosulfonamida (23 mg, 0,24 mmol), carbonato de potasio (55,6 mg, 0,402 mmol), dímero de cloruro de alilpaladio (II) (3,7 mg, 10 pmol), 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (12,8 mg, 0,030 mmol) y dioxano (2 ml) se lavó a vacío con nitrógeno (3X). Entonces se calentó la mezcla de reacción con irradiación de microondas a 80 °C durante 2 h. Se añadió la mezcla de reacción a ácido cítrico al 5 % (25 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml). Se lavó el componente orgánico con salmuera, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró. Se usó el sólido tostado residual sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL/EM = 1,48 min; m/z = 611,3 [M+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

(S)-N-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3-(4-ciclopropilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il)metanosulfonamida (prod. int. JB25b)

A una suspensión de prod. int. JB25a (123 mg, 0,201 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (1,007 ml, 4,03 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción en bruto ^{y se trituró el residuo con ET} 2 ^{O para proporcionar una sal de HCl del compuesto del título (105 mg) como un sólido} blanquecino, que se usó sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL/EM = 1,07 min; m/z = 511,25 [M+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: t Fa al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7 -ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 27b)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (140 mg, 0,465 mmol), ácido 2-amino-4-cianobenzoico (79 mg, 0,47 mmol) y fosfito de difenilo (0,33 ml, 1,5 mmol) en piridina (2,5 ml) se selló en un recipiente de alta presión y se calentó en un baño de aceite a 70 °C durante 2 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta ta y luego se trató con N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (202 mg, 0,511 mmol), volvió a sellarse y se calentó en un baño de aceite a 90 °C durante 4 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió el residuo entre agua (20 ml) y EtOAc (10 ml). Se lavó el componente orgánico con agua, ácido cítrico al 5 %, NaOH 1 M y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante FCC (cartucho de gel de sílice de 24 g, el 0-60 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título (210 mg) como una espuma amarillo claro. Tiempo de retención de CL/EM = 1,12 min; m/z = 748,2 [M-tBu+H]+. Columna: b Eh C18 2,1x50 mm 1,7 um; fase móvil A: TFA al 0,05 % en agua; fase móvil B: TFA al 0,05 % en acetonitrilo; gradiente: el 2-98 % de B a lo largo de 1,0 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 98 % de B; detección: UV a 220 nm.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-ciano-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. 27c)

Se añadieron TFA (0,200 ml) y ácido tríflico (0,12 ml, 1,3 mmol) a una disolución enfriada con un baño de hielo de prod. int. JB42a (210 mg, 0,261 mmol) en DCM (0,2 ml) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción y se repartió el residuo entre EtOAc (5 ml) y NaHCO3 sat. (10 ml). Se lavó el componente orgánico con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (182 mg) como una espuma blanquecina y una mezcla de diastereómeros (~2:1). Se usó este material sin purificación adicional. Tiempo de retención de c L/EM = 0,67 y 0,72 min (1 :2); m/z = 584,0 y 584,1 [M+H]+ (respectivamente). Columna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7 um; fase móvil A: TFA al 0,05 % en agua; fase móvil B: TfA al 0,05 % en acetonitrilo; gradiente: el 2-98 % de B a lo largo de 1,0 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 98 % de B; detección: UV a 220 nm.

N-((S)-1-(3-(4-Cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7 -ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 20) y ejemplo 166

A una disolución de prod. int. 27c (182 mg, 0,262 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (69,2 mg, 0,262 mmol) y HOAt (1 M en DMA, 0,13 ml, 0,13 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió EDC (55,2 mg, 0,288 mmol) y N-metilmorfolina (0,12 ml, 1,1 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a t A durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en ácido cítrico al 5 % (20 ml) y se extrajo ^{con EtOAc (10 ml, X2). Se lavaron los componentes orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre MgSO} 4 ^y se concentraron. Se purificó el residuo (200 mg) por medio de CL/EM preparativa (columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 31 % de B, el 31­ 71 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C) para recuperar dos aislados, cada uno como una mezcla de estereoisómeros.

Ejemplo 166: Primer eluato (23 mg, mezcla de estereoisómeros). QC-ACN-AA-XB (pureza: 100,0 %; TR: 2,02 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 830,09).

El segundo eluato (66 mg, mezcla de estereoisómeros, QC-ACN-AA-XB (pureza: 97,0 %; TR: 2,09 min; Aductos obs.:

[M+H]; Masas obs.: 830,07) se purificó además mediante SFC quiral (columna: ChiralPak IF-H, 21 x 250 mm, 5 mm; ^{fase móvil: el 70 % de CO} 2 ^{/el 30 % de IPA; presión: 150 bar; temperatura: 40 °C; condiciones de flujo: 60 ml/min;} longitud de onda del detector: 320 nm; detalles de la inyección: 0,2 ml (~50 mg/ml en IPA:CHCh (1:1)). Se aislaron dos eluatos de relación estereoisómerica.

Ejemplo 20: Segundo eluato (22 mg, estereoisómero individual).

(S)-(1-(3-(4-Ciclopropilfenil)-4-oxo-7-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB48a)

Una mezcla de reacción de fenol (10,4 mg, 0,111 mmol), prod. int. JB23a (60 mg, 0,101 mmol), 2,2,2-trifluoroetan-1-amina (0,016 ml, 0,20 mmol), dímero de cloruro de alilpaladio (II) (1,8 mg, 5,0 gmol), 5-(di-terc-butilofosfino)-1',3',5'-trifenil-1 'h-1,4'-bipirazol (5,1 mg, 10 gmol) y terc-butóxido de potasio (12 mg, 0,11 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se lavó a vacío con nitrógeno (3X) y luego se calentó con irradiación de microondas a 100 °C durante 2 h. Se vertió la mezcla de reacción en bruto en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml). Se lavó el componente orgánico con NaOH 1 M y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante FCC (cartucho de gel de sílice de 12 g, el 0-40 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título (60 mg) como una espuma blanquecina. Tiempo de retención de CL/EM = 1,59 min; m/z = 615,4 [M+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 gm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

(S)-2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3-(4-ciclopropilfenil)-7-((2,2,2-trifluoroetil)amino)quinazolin-4(3H)-ona (prod. int. JB48b)

Una disolución de prod. int. JB48a en bruto (60 mg, 0,098 mmol) y cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (0,488 ml, 1,952 mmol) se agitó a TA durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción y se sometió el residuo a destilación azeotrópica con DCM hasta que resultó un sólido blanquecino. Se trituraron los sólidos con éter y se secaron a vacío para proporcionar una sal de HCl del compuesto del título (68 mg) como un polvo blanco. El material que se usó sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL/EM = 1,16 min; m/z = 515,3 [M+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 * 50 mm, 1,7 gm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

(S)-(1-(5-Bromo-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB53a)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (200 mg, 0,664 mmol), ácido 2-amino-6-bromobenzoico (143 mg, 0,664 mmol) y fosfito de difenilo (0,47 ml, 2,2 mmol) en piridina (3,5 ml) se selló y se calentó con irradiación de microondas a 70 °C durante 2 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta ta, y luego se trató con N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (288 mg, 0,730 mmol), volvió a sellarse y calentarse con irradiación de microondas a 70 °C durante otras 2 h. Se concentró la mezcla de reacción y se repartió el residuo entre agua (20 ml) y EtOAc (10 ml). Se lavó el componente orgánico con ácido cítrico al 5 %, NaOH 1 M y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante FCC (cartucho de gel de sílice de 80 g, el 0~40 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título (415 mg) como una espuma blanca. Tiempo de retención de CL/EM = 1,67 min; m/z = 879,3, 881,3 (1:1) [M+Na]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. JB53b)

A una disolución de prod. int. JB53a (78 mg, 0,091 mmol) en DCM (0,8 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,80 ml, 3,2 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción y se trituró con éter para proporcionar una sal de HCl del compuesto del título como un sólido blanquecino y una mezcla de estereoisómeros, que se usó sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL/EM = 1,20 y 1,25 min; m/z = 757,2, 759,2 (1:1) [M+H]+ y = 757,2, 759,2 (1:1) [M+H]+ (1:2,5, respectivamente). Columna: Acquity b Eh 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

N-((S)-1 -(5-Bromo-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. JB53c)

A una disolución de prod. int. JB53b (45 mg, 0,057 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (15,71 mg, 0,059 mmol) y Ha Tu (24 mg, 0,062 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,030 ml, 0,17 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a tA durante 2 h. Se vertió la mezcla de reacción en ácido cítrico al 5 % (10 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml). Se lavó el componente orgánico con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. Se purificó el residuo mediante FCC (cartucho de gel de sílice de 24 g, el 0 %~50 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título (52 mg) como un vidrio blanco. Tiempo de retención de CL/EM = 1,59 min; m/z = 1025,4, 1027,3 (1:1) [M+Na]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

N-((S)-1 -(5-Bromo-3-(4-cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-cjpirazol-1-il)acetamida (prod. int. JB53.2) y prod. int. JB53.1

A una disolución enfriada con un baño de hielo de prod. int. JB53c (52 mg, 0,052 mmol) en DCM (0,25 ml) se le añadió TFA (0,25 ml) y ácido tríflico (0,023 ml, 0,26 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 h. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa (columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 40 % de B, el 40-80 % de B a lo largo de 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C) para proporcionar dos aislados, cada uno como una mezcla de estereoisómeros.

Prod. int. JB53.1: Primer eluato (12,8 mg). QC-ACN-TFA-XB (pureza: 98,7 %; TR: 2,15 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 883,0)

Prod. int. JB53.2: Segundo eluato (24,8 mg). QC-ACN-AA-XB (pureza: 100,0 %; TR: 2,18 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 882,93). Para el estereoisómero principal: 19F-RMN (471 MHz, MeOH-d4) 5 -82,18 (d. a., J=256,1 Hz, IF), -105,03 (d, J=254,6 Hz, 1F), - 111,67 (s, 2F), -113,33 (d, J= 311,9 Hz, IF), -114,53 (d, J= 311,9 Hz, IF).

N-((S)-1 -(7-Cloro-3-(4-cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c-i pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 168) y ejemplo 167

Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa (columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 41 % de B, el 41-81 % de B a lo largo de 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C) para proporcionar dos eluatos, cada uno como una mezcla de estereoisómeros.

Ejemplo 167: Primer eluato (21,6 mg). QC-ACN-TFA-XB (pureza: 99,5 %; TR: 3,35 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 839,39).

Ejemplo 168 (39,2 mg). QC-ACN-TFA-XB (pureza: 100,0 %; TR: 3,47 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 839,02). Para el estereoisómero principal: 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,27 (d. a., J=8,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,67 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 7,34 - 7,21 (m, 2H), 6,83 - 6,57 (m, 4H), 4,85 - 4,81 (m, 1H), 4,53 (s. a., 2H), 3,61 (s, 3H), 3,45 (dd. a., J=13,9, 4,7 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,08 (dd. a., J=13,4, 10,1 Hz, 1H), 2,44 (s. a., 2H), 1,40 - 1,33 (m, 1H), 1,00 (s. a., 1H). 19F-RMN (471 MHz, MeOH-d4) 5 -82,16 (d, J=256,1 Hz, IF), -105,04 (d. a., J=254,6 Hz, 1F), -111,64 (s, 2F), -113,33 (d, J= 311,9 Hz, 1F), - 114,52 (d, J= 311,9 Hz, 1F).

3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-carboxilato de metilo (prod. int. JB59.2) y prod. int. JB59.1

Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa (columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 3 minutos al 37 % de B, el 37-77 % de B a lo largo de 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos

al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C) para proporcionar dos eluatos, cada uno como una mezcla de estereoisómeros.

Prod. int. JB59.1: Primer eluato (8,2 mg). (QC-ACN-TFA-XB (pureza: 98,6 %; TR: 3,14 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 863,04).

Prod. int. JB59.2: Segundo eluato (14 mg). QC-ACN-TFA-XB (pureza: 100,0 %; TR: 3,24; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 863,06). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,50 (s, 1H), 8,40 - 8,36 (m, 1H), 8,21 (d. a., J=7,6 Hz, 1H), 7,35 - 7,23 (m, 2H), 6,82 - 6,57 (m, 4H), 4,85 (s. a., 1H), 4,54 (s. a., 2H), 4,05 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,47 (dd. a., J=14,3, 4,3 Hz, 1H), 3,26 (d, J=2,1 Hz, 3H), 3,10 (dd. a., J=13,4, 9,5 Hz, 1H), 2,48 - 2,40 (m, 2H), 1,35 (dd. a., J=14,2, 7,2 Hz, 1H), 1,00 (s. a., 1H). 19F-RMN (471 MHz, MeOH-d4) 5 -82,16 (d. a., J=254,6 Hz, IF), -105,05 (d. a., J=254,6 Hz, IF), -111,65 (s, 2F), -113,33 (d, J=311,9 Hz, IF), -114,51 (d, J= 311,9 Hz, 1F).

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-5-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB62a)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (75 mg, 0,25 mmol), ácido 2-amino-6-metoxibenzoico (41,6 mg, 0,249 mmol) y fosfito de difenilo (0,18 ml, 0,82 mmol) en piridina (2 ml) se selló y se calentó con baño de aceite a 70 °C durante 2 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta ta, se trató con N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (108 mg, 0,274 mmol) y luego volvió a sellarse y se calentó a 70 °C durante otras 2 h. Se concentró la mezcla de reacción y se repartió el residuo entre agua (20 ml) y EtOAc (10 ml). Se lavó el componente orgánico con agua, ácido cítrico al 5 %, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (80 mg) como una goma tostada, tiempo de retención de CL/EM = 1,11 min; m/z = 809,4 [M+H]+. Columna: BEH C182,1x50 mm 1,7 um; fase móvil A: TFA al 0,05 % en agua; fase móvil B: TFA al 0,05 % en acetonitrilo; gradiente: el 2-98 % de B a lo largo de 1,0 min, luego un mantenimiento de 0,5 al 98 % de B; detección: UV a 220 nm.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. JB62b)

A una disolución enfriada con baño de hielo de prod. int. JB62a (80 mg, 0,099 mmol) en DCM (0,4 ml) se le añadió TFA (0,40 ml) y ácido tríflico (0,04 ml, 0,5 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción y se repartió el residuo entre EtOAc (5 ml) y NaHCO3 sat. (10 ml). Se lavó el componente orgánico con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (60 mg) como una espuma blanquecina y una mezcla de estereoisómeros. Se usó este material sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL/EM = 0,63 y 0,69 min (1:2,5); m/z = 589,2, 589,2 (respectivamente) [M+H]+. Columna: BEH C182,1x50 mm 1,7 um; fase móvil A: TFA al 0,05 % en agua; fase móvil B: TFA al 0,05 % en acetonitrilo; gradiente: el 2-98 % de B a lo largo de 1,0 min, luego un mantenimiento de 0,5 al 98 % de B; detección: UV a 220 nm.

N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 170) y ejemplo 169

A una disolución de prod. int. JB62b (60 mg, 0,092 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (24 mg, 0,092 mmol) y HOAt (1 M en DMA, 0,05 ml, 0,05 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió EDC (19 mg, 0,10 mmol) y N-metilmorfolina (0,05 ml, 0,4 mmol). Se vertió la mezcla de reacción en ácido cítrico al 5 % (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2x10 ml). Se lavaron los componentes orgánicos combinados con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. Se llevó el residuo a DMF (2 ml) y se purificó el material en bruto por medio de CL/Em preparativa (columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 34 % de B, el 34-74 % de B a lo largo de 30 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C) para proporcionar dos eluatos, cada uno como una mezcla de estereoisómeros.

Ejemplo 169: Primer eluato (5,8 mg). QC-ACN-TFA-XB (pureza: 100,0 %; TR: 1,99 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 835,43).

Ejemplo 170: Segundo eluato (15,8 mg). QC-ACN-TFA-XB (pureza: 100,0 %; TR: 2,04; Aductos obs.: [M+H]; Masas ^{obs.: 835,42). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d} 4 ^{) ó 7,91 - 7,84 (m, 1H), 7,46 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 7,28 (d. a., J=7,6 Hz,} 1H), 7,19 (d. a., J=8,2 Hz, 1H), 7,13 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 6,82 - 6,54 (m, 4H), 4,82 (dd. a., J=7,5, 4,7 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,49 - 3,40 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,12 - 3,02 (m, 1H), 2,43 (s. a., 2H), 1,42 - 1,33 (m, ^{1H), 1,01 (s. a., 1H). 19F-RMN (471 MHz, MeOH-d} 4 ^{) ó -82,18 (d. a., J=256,1 Hz, IF), -105,06 (d. a., J=254,6 Hz, IF), -}111,73 (s, 2F), -113,33 (d, J= 311,9 Hz, IF), -114,49 (d, J= 311,9 Hz, 1F).

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-5-(tiazol-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB65a)

Un recipiente que contenía prod. int. JB53a (240 mg, 0,280 mmol), 2-(tributilestanil)tiazol (126 mg, 0,336 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (9,8 mg, 0,014 mmol) y tolueno (5 ml) se lavó a vacío con N2 (3X). Se selló el recipiente de reacción y se calentó a 120 °C durante 12 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción, se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró a vacío. Se llevó el residuo a DCM y se purificó mediante FCC (cartucho de gel de sílice de 24 g, el 0~70 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título (170 mg) como un vidrio blanco. Tiempo de retención de CL/EM = 1,11 min; m/z = 862,4 [M+H]+. Columna: BEH C182,1x50 mm 1,7 um; fase móvil A: TFA al 0,05 % en agua; fase móvil B: TFA al 0,05 % en acetonitrilo; gradiente: el 2-98 % de B a lo largo de 1,0 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 98 % de B; detección: UV a 220 nm.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxo-5-(tiazol-2-il)quinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. JB65b)

A una disolución enfriada con un baño de hielo de prod. int. JB 65a (170 mg, 0,197 mmol) en DCM (0,8 ml) se le añadió TFA (0,80 ml) y ácido tríflico (0,09 ml, 1,0 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió el residuo entre EtOAc (5 ml) y NaHCO3 sat. (10 ml). Se lavó el componente orgánico con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (133 mg) como una espuma amarillo claro. Se usó este material sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL/EM = 0,72 min; m/z = 642,2 [M+H]+. Columna: BEH C182,1x50 mm 1,7 um; fase móvil A: TFA al 0,05 % en agua; fase móvil B: TFA al 0,05 % en acetonitrilo; gradiente: el 2-98 % de B a lo largo de 1,0 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 98 % de B; detección: UV a 220 nm.

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-5-fluoro-7-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB66a)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (70 mg, 0,23 mmol), ácido 2-amino-6-fluoro-4-metilbenzoico (41,4 mg, 0,232 mmol) y fosfito de difenilo (0,17 ml, 0,77 mmol) en piridina (2 ml) se selló y se calentó con irradiación de microondas a 70 °C durante 2 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta ta y entonces se trató con N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (101 mg, 0,256 mmol) y se calentó de nuevo con irradiación de microondas a 70 °C durante otras 2 h. Se concentró la mezcla de reacción y se repartió entre agua (20 ml) y EtOAc (10 ml). Se lavó el componente orgánico separado con agua, ácido cítrico al 5 %, NaOH 1 M y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante FCC (cartucho de gel de sílice de 24 g, el 0-60 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título (96 mg) como una espuma blanca. Tiempo de retención de CL/EM = 1,15 min; m/z = 755,2 [M-tBu+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-fluoro-7-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1

indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. JB66b)

A una disolución enfriada con un baño de hielo de prod. int. JB66a (96 mg, 0,118 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadió TFA (0,5 ml) y ácido tríflico (0,05 ml, 0,6 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a t A durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción y se repartió entre EtOAc (5 ml) y NaHCO3 sat. (10 ml). Se lavó el componente orgánico con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (84 mg) como una espuma blanquecina y una mezcla de estereoisómeros. Se usó este material sin purificación adicional. Tiempo de retención de Cl/EM = 0,67 y 0,72 min; m/z = 642,2 y 642,2 (~2:5, respectivamente) [M+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5-fluoro-7-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 172) y ejemplo 171

A una disolución de prod. int. JB66b (84 mg, 0,12 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (31 mg, 0,12 mmol) y HOAt (1 M en DMA, 0,06 ml, 0,06 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió EDC (25 mg, 0,13 mmol) y N-metilmorfolina (0,05 ml, 0,5 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa (columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 42 % de B, el 42-88 % de B a lo largo de 21 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C) para recuperar dos aislados, cada uno como una mezcla de estereoisómeros.

Ejemplo 171 Primer eluato (13,6 mg, mezcla de estereoisómeros). QC-ACN-TFA-XB-01: (pureza: 99,0 %; TR: 2,12; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 837,49)

El segundo eluato (39,1 mg) se purificó adicionalmente mediante SFC quiral (columna preparativa Chiralpak IC, 30 x ^{250 mm, 5 mm; fase móvil: IPA al 25 % en CO} 2 ^{, 150 bar; temp.: 35 C; velocidad de flujo: 70,0 ml/min durante 22 min;} UV monitorizado a 306 nm; inyección: 0,5 ml de disolución ~9 mg/ml en MeOH:CHCl33:1 (~37 mg purificados mediante inyección apilada)) para proporcionar el ejemplo 172 (20 mg, estereoisómero individual). QC-ACN-AA-XB (pureza: 100,0 %; TR: 2,20 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 837,05). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 57,54 (s, 1H), 7,30 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 7,18 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,82 - 6,57 (m, 4H), 4,81 (dd, J=9,2, 5,0 Hz, 1H), 4,51 (d, J=1,7 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,44 (dd, J=14,1,5,1 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,07 (dd, J=14,0, 9,2 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,44 (ddd, J=11,4, 7,7, 4,0 Hz, 2H), 1,41 - 1,34 (m, 1H), 1,04 - 0,99 (m, 1H). 19F-RMN (470 MHz, MeOH-d4) 5 -82,19 (d. a., J=255,3 Hz, IF), -105,08 (d. a., J=257,5 Hz, IF), -111,72 (s, 2F), -112,36 (s, IF) -113,35 (d, J= 312,5 Hz, IF), -114,55 (d, J= 312,5 Hz, IF).

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-6-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB70a)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (140 mg, 0,465 mmol), ácido 2-amino-5-metoxibenzoico (78 mg, 0,47 mmol) y fosfito de difenilo (0,33 ml, 1,5 mmol) en piridina (2,5 ml) se selló y se calentó en un baño de aceite a 70 °C durante 2 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta ta y luego se trató con N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (202 mg, 0,511 mmol) y volvió a sellarse y calentarse en el baño de aceite a 70 °C durante otras 2 h y luego a 80 °C durante 2 h adicionales. Se concentró la mezcla de reacción y se repartió el residuo entre agua (20 ml) y EtOAc (10 ml). Se lavó el componente orgánico con agua, ácido cítrico al 5 %, K3PO41,5 M y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante FCC (cartucho de gel de sílice de 24 g, el 0-60 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título (251 mg) como una espuma blanca. Tiempo de retención de CL/EM = 1,14 min; m/z = 809,3 [M+H]+. Columna: Acquity Be H 2,1 * 50 mm, 1,7 ^m; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. JB70b)

A una disolución enfriada con un baño de hielo de prod. int. JB70a (251 mg, 0,310 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió TFA (1 ml) y ácido tríflico (0,14 ml, 1,5 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción y se repartió entre EtOAc (5 ml) y NaHCOs sat. (10 ml). Se lavó el componente orgánico con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (211 mg) como una espuma blanquecina y una mezcla de estereoisómeros. Se usó este material sin purificación adicional. Tiempo de retención de Cl/EM = 0,69 y 0,75 min; m/z = 589,2 y 589,2 [M+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 * 50 mm, 1,7 ^m; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3.5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 174) y ejemplo 173

A una disolución de prod. int. JB70b (111 mg, 0,164 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-cnpirazol-1-il)acético (43,3 mg, 0,164 mmol) y HOAt (1 M en DMA, 0,082 ml, 0,082 mmol) en DMF (1,7 ml) se le añadió EDC (34,6 mg, 0,180 mmol) y N-metilmorfolina (0,073 ml, 0,66 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa (columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 35 % de B, el 35-75 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C).

Ejemplo 173: Primer eluato (26 mg, estereoisómero individual). QC-ACN-TFA-XB (pureza: 100 0 %; TR: 2,18 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 835,11).

Ejemplo 174: Segundo eluato (49 mg, estereoisómero individual). QC-ACN-TFA-XB (pureza: 99,2 %; TR: 2,25 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 835,19). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 57,85 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,30 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,15 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 6,82 - 6,57 (m, 4H), 4,85 (dd. a., J=9,0, 5,0 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,46 (dd. a., J=13,7, 4,9 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,07 (dd. a., J=14,2, 9,0 Hz, 1H), 2,47 -2,40 (m, 2H), 1,40 - 1,33 (m, 1H), 1,01 (s. a., 1H)19F-RMN (471 MHz, MeOH-d4) 5 -82,16 (d. a., J=254,6 Hz, IF), - 105,05 (d. a., J=256,1 Hz, 1F), -111,75 (s, 2F), -113,34 (d, J= 311,9 Hz, 1F), -114,47 (d, J= 311,9 Hz, IF).

(S)-(1-(6-Cloro-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB72a)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (140 mg, 0,465 mmol), ácido 6-amino-3-cloro-2-fluorobenzoico (88 mg, 0,47 mmol) y fosfito de difenilo (0,33 ml, 1,5 mmol) en piridina (2,5 ml) se selló y se calentó en un baño de aceite a 70 °C durante 2 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta ta y entones se trató con N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (202 mg, 0,511 mmol) y se calentó de nuevo en el baño de aceite a 70 °C durante otras 2 h. Se concentró la mezcla de reacción y se repartió entre agua (20 ml) y EtOAc (10 ml). Se lavó el componente orgánico separado con agua, ácido cítrico al 5 %, ^K 3 ^PO 4 ^{1,5 M y salmuera, se secó (MgSO} 4 ^{), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante FCC (cartucho de} gel de sílice de 24 g, el 0~50 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título (158 mg) como una espuma blanca. Tiempo de retención de CL/EM = 1,14 min; m/z = 775,3, 777,3 [M-tBu+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-cloro-5-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. JB72b)

A una disolución enfriada con un baño de hielo de prod. int. JB72a (158 mg, 0,203 mmol) en DCM (0,8 ml) se le añadió TFA (0,8 ml) y ácido tríflico (0,09 ml, 1 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción y se repartió entre EtOAc (5 ml) y NaHCO3 sat. (10 ml). Se lavó el componente orgánico con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (140 mg) como una espuma blanquecina y una mezcla de estereoisómeros. Se usó este material sin purificación adicional. Tiempo de retención de Cl/EM = 0,73 y 0,78 min; m/z = 611,1 y 611,1 (~3:5, respectivamente) [M+H]+. Columna: Acquity BEH 2,1 x 50 mm, 1,7 gm; fase móvil A: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 10:90; fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo:agua 90:10; temperatura: 40 °C; gradiente: el 0-100 % de B a lo largo de 1,5 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 100 % de B; velocidad de flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

N-((S)-1 -(6-Cloro-3-(4-cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 176) y ejemplo 175 y ejemplo 177

A una disolución de prod. int. JB72b (110 mg, 0,158 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (42 mg, 0,16 mmol) y HOAt (1 M en DMA, 0,079 ml, 0,079 mmol) en DMF (1,7 ml) se le añadió EdC (33,4 mg, 0,174 mmol) y N-metilmorfolina (0,07 ml, 0,6 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa (columna: XBridge Shield RP18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 29 % de B, el 29-55 % de B a lo largo de 45 minutos, luego un mantenimiento de 10 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C) para recuperar dos aislados, cada uno como una mezcla de estereoisómeros.

Ejemplo 175: Primer eluato (14,3 mg, mezcla de estereoisómeros).

QC-ACN-AA-XB (pureza: 98,5 %; TR: 2,23 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 857,3). Se purificó además el segundo eluato (39,2 mg, mezcla de estereoisómeros) mediante SFC quiral (instrumento: SFC prep. Waters 100; columna: quiral Od 30 x 250 mm. 5 gm; fase móvil: el 80 % de CO2/el 20 % de MeOH-ACN 50-50; condiciones de flujo: 100 ml/min; longitud de onda del detector: 220 nm; detalles de la inyección: 750 gl 39,2 mg disueltos en 3 ml de MeOH). Se aislaron dos eluatos de relación estereoisómerica.

Ejemplo 176: Primer eluato (14 mg, estereoisómero individual). QC-ACN-AA-XB (pureza: 98,5 %; TR: 2,23 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 857,3). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,04 (t. a., J=7,8 Hz, 1H), 7,72 (d. a., J=8,5 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,25 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 6,81 - 6,56 (m, 4H), 4,51 (s. a., 2H), 3,66 (s, 3H), 3,44 (dd, J=14,6, 4,6 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,08 (dd. a., J=14,2, 9,3 Hz, 1H), 2,43 (d. a., J=3,7 Hz, 2H), 1,40 - 1,34 (m, 1H), 1,00 (d. a., J=2,4 Hz, 1H). 19F-RMN (471 MHz, MeOH-d4) 5 -52,20 (d. a., J=254,6 Hz, 1F), -105,02 (d. a., J=254,6 Hz, 1F), -111,66 (s, 2F), -112,65 (s, 1F), -113,32 (d,J= 311,9 Hz, IF), -114,61 (d, J= 311,9 Hz, IF).

Ejemplo 177: Segundo eluato (6,4 mg, estereoisómero individual). QC-ACN-AA-XB (pureza: 98,5 %; TR: 2,23 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 857,0).

(S)-(1-(5,7-Dicloro-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H--indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB73a)

En un recipiente de presión, una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (84 mg, 0,28 mmol) y ácido 2-amino-4,6-diclorobenzoico (57,4 mg, 0,279 mmol) se disolvió en piridina (2 ml) y fosfito de difenilo (0,16 ml, 0,84 mmol) y se lavó la mezcla de reacción con nitrógeno, se selló y luego se calentó a 70 °C durante 4 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta ta y luego se trató con N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (100 mg, 0,253 mmol), volvió a sellarse y se calentó a 70 °C durante 3,5 h. Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad y luego se diluyó con EtOAc (~10 ml) y se lavó con ácido cítrico al 5 % (~5 ml), K3PO41,5 M (5 ml) y salmuera (5 ml). Se concentró el componente orgánico y se purificó el residuo usando una Is Co (24 g de SiO2, el 0-50 % de EtOAc/hex) para proporcionar el compuesto del título (153 mg) como una espuma solidificada blanca. Tiempo de retención de CL/EM = 1,21 min; m/z = 793,3 [M-tBu+H]- . Columna: BEH C18 2,1x50 mm 1,7 um; fase móvil A: TFA al 0,05 % en agua; fase móvil B: TFA al 0,05 % en acetonitrilo; gradiente: el 2-98 % de B a lo largo de 1,0 min, luego un mantenimiento de 0,5 al 98 % de B; detección: UV a 220 nm.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5,7-dicloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. JB73b)

Se añadió ácido tríflico (0,08 ml, 0,9 mmol) a una disolución de prod. int. JB73a (150 mg, 0,177 mmol) en DCM (1,5 ml) y TFA (0,75 ml) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1,5 h. Se concentró la mezcla en bruto y se disolvió el residuo en EtOAc (~8 ml) y se lavó con NaHCO3 sat. (~4 ml). se secó el componente orgánico con MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (166 mg; vidrio amarillo) como una mezcla de estereoisómeros. Se usó este material sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL/EM = 0,75 y 0,80 min (1:3,5); m/z = 627,1 [M+H]+. Columna: BEH C182,1x50 mm 1,7 um; fase móvil A: TFA al 0,05 % en agua; fase móvil B: TFA al 0,05 % en acetonitrilo; gradiente: el 2-98 % de B a lo largo de 1,0 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 98 % de B; detección: UV a 220 nm.

N-((S)-1 -(5,7-Dicloro-3-(4-cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3.5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 179) y ejemplo 178 y 180

Se añadieron EDC (36,4 mg, 0,190 mmol) y N-metilmorfolina (0,076 ml, 0,690 mmol) a una disolución agitada de prod.

int. JB73b (164 mg, 0,172 mmol) y ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (45,5 mg, 0,172 mmol) y 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol 1 M en DMA (0,06 ml, 0,06 mmol) y Dm F (1,7 ml). Se agitó la mezcla de reacción a Ta durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción en bruto y se purificó por medio de CL/EM preparativa (columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 40 % de B, el 40-82 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C) para recuperar dos aislados, cada uno como una mezcla de estereoisómeros.

Ejemplo 178: Primer eluato (13,5 mg). QC-ACN-AA-XB (pureza: 100 %; TR: 2,32 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 873,07).

Se purificó además del segundo eluato (75,5 mg) mediante SFC quiral (instrumento: SFC prep. Waters 100; columna: ^{quiral IC 21 * 250 mm. 5 gm; fase móvil: el 70 % de CÜ} 2 ^{/el 30 % de iPa con DEA al 0,1 %; condiciones de flujo: 60} ml/min; longitud de onda del detector: 220 nm; detalles de la inyección: 500 gl 75,5 mg disueltos en 3 ml de MeÜH). Se aislaron dos eluatos de relación estereoisómerica.

Ejemplo 179: Primer eluato (34,7 mg). QC-ACN-AA-XB (pureza: 100 %; TR: 2,37 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 873,2). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 57,84 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,24 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 6,81 - 6,56 (m, 4H), 4,79 (dd. a., J=9,6, 4,7 Hz, 1H), 4,52 (d. a., J=5,8 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,43 (dd. a., J=14,0, 4,6 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,12 - 3,01 (m, 1H), 2,44 (s. a., 2H), 1,41 - 1,33 (m, 1H), 1,00 (s. a., 1H). 19F-RMN (471 MHz, MeOH-d4) 5 -82,18 (d. a., J=254,6 Hz, IF), -105,02 (d. a., J=254,6 Hz, IF), -111,62 (s, 2F), -113,33 (d, J= 311,9 Hz, IF), -114,58 (d,J= 311,9 Hz, IF).

Ejemplo 180: Segundo eluato (27,2 mg). QC-ACN-AA-XB (pureza: 100 %; TR: 2,38 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 873,23).

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB74a)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (153 mg, 0,506 mmol), ácido 2-amino-4,6-dimetoxibenzoico (100 mg, 0,506 mmol) y N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (100 mg, 0,253 mmol) en piridina (2 ml) se trató con fosfito de difenilo (0,30 ml, 1,5 mmol) y se lavó con nitrógeno. Se selló la mezcla de reacción en un recipiente de presión y se agitó y se calentó a 70 °C durante 3 h. Se concentró parcialmente la mezcla de reacción bajo una corriente de nitrógeno, se diluyó con EtOAc ^{(~25 ml) y se lavó con ácido cítrico al 5 % (~20 ml), K} 3 ^PO 4 ^{sat. (~20 ml) y salmuera. Se secaron los componentes} orgánicos (MgSO4), se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante HPLC prep. en 8 inyecciones ^{(columna: Phenomenex Luna C18 5 gm 21,2 x 100 mm; disolvente A: MeOH/H} 2 ^{O 90:10 con TfA al 0,1 %; disolvente B: MeOH/H} 2 ^{O 10:90 con TFA al 0,1 %; gradiente: el 50-100 % de B a lo largo de 12 min; velocidad de flujo: 20 ml/min;} longitud de onda: 220 nm) para proporcionar el compuesto del título (108 mg). Tiempo de retención de Cl/EM = 1,12 min; m/z = 839,1 [M+H]+. Columna: BEH C182,1x50 mm 1,7 um; fase móvil A: TFA al 0,05 % en agua; fase móvil B: TFA al 0,05 % en acetonitrilo; gradiente: el 2-98 % de B a lo largo de 1,0 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 98 % de B; detección: UV a 220 nm.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5,7-dimetoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-IH-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. JB74b)

Se añadió ácido tríflico (0,053 ml, 0,60 mmol) gota a gota a una disolución agitada de prod. int. JB74a (108 mg, 0,129 mmol) en DCM (1,0 ml) y TFA (0,5 ml) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 30 min. Se concentró la mezcla de reacción bajo una corriente de nitrógeno y se disolvió el residuo en EtOAc (~8 ml) y se lavó con NaHCO3 sat. (~4 ml). Entonces se secó el componente orgánico con MgSO4, se filtró y se concentró, para proporcionar el compuesto del título (80 mg) como una mezcla ~1:1 de diastereómeros. Se usó este material sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL/EM = 0,86 y 0,99 min; m/z = 618,9 [M+H]+. Columna: BEH C182,1x50 mm 1,7 um; fase móvil A: TFA al 0,05 % en agua; fase móvil B: TFA al 0,05 % en acetonitrilo; gradiente: el 2-98 % de B a lo largo de 1,0 min, luego un mantenimiento de 0,5 min al 98 % de B; detección: UV a 220 nm.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 182) y ejemplo 181

Se añadieron EDC (27,2 mg, 0,142 mmol) y N-metilmorfolina (0,06 ml, 0,5 mmol) a una disolución agitada de prod. int. JB74b (80 mg, 0,129 mmol) y ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (34,1 mg, 0,129 mmol) en 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (1 M en DMA, 0,04 ml, 0,04 mmol) y DMF (1 ml), y entonces se agitó la mezcla de reacción a ta durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción en bruto y se purificó por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 45 % de B, el 45-90 % de B a lo largo de 22 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. Se aislaron dos aislados, cada uno como un estereoisómero individual.

Ejemplo 181: Primer eluato (8,7 mg). QC-ACN-AA-XB (pureza: 95 %; TR: 2,07 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 865,3).

Ejemplo 182: Segundo eluato (6,4 mg). QC-ACN-AA-XB (pureza: 100,0 %; TR: 2,17 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 865,1). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 57,26 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,83 - 6,56 (m, 5H), 4,80 - 4,76 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,44 (dd. a., J=13,6, 5,0 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,06 (dd. a., J=13,7, 9,2 Hz, 1H), 2,48 - 2,41 (m, 2H), 1,41 - 1,35 (m, 1H), 1,01 (s. a., 1H). 19F-RMN (471 MHz, MeOH-d4) 5 -82,14 (d. a., J=254,6 Hz, IF), -105,03 (d. a., J=256,1 Hz, IF), -111,71 (s, 2F), -113,33 (d, J= 311,9 Hz, IF), -114,51 (d, J= 311,9 Hz, 1F).

(S)-N-(1-(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 184) y ejemplo 183

Se añadieron EDC (32,5 mg, 0,169 mmol) y N-metilmorfolina (0,068 ml, 0,616 mmol) a una disolución agitada de prod. int. 26b (120 mg, 0,154 mmol) y ácido 2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acético (25,6 mg, 0,154 mmol) y 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol en DMA (1 M, 0,05 ml, 0,05 mmol) en DMF (1,2 ml), y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción en bruto y se purificó por medio de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 gm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 40 % de B, el 40-90 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C. Se recuperaron dos aislados, cada uno como un estereoisómero individual.

Ejemplo 183: Primer eluato (25,1 mg). QC-ACN-AA-XB (pureza: 100,0 %; TR: 1,94 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas ^{obs.: 725,0). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d} 4 ^{) 5 8,01 - 7,94 (m, 1H), 7,80 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J=2,1 Hz, 1H),} 7,40 - 7,29 (m, 2H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 6,80 - 6,73 (m, 1H), 6,54 (d. a., J=5,8 Hz, 2H), 6,05 - 6,00 (m, 1H), 4,80 - 4,66 (m, 3H), 3,41 - 3,35 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,93 (dd. a., J=13,7, 6,1 Hz, 1H), 1,94 - 1,91 (m, 1H), 0,97 -0,89 (m, 2H), 0,75 - 0,68 (m, 2H)

Ejemplo 184: Segundo eluato (48,3 mg). QC-ACN-AA-XB (pureza: 100,0 %; TR: 2,06 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 725,1). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 57,99 - 7,91 (m, 1H), 7,73 (d. a., J= 8,2 Hz, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 3H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 6,79 - 6,72 (m, 1H), 6,65 (d. a., J=7,0 Hz, 2H), 5,93 (s. a., 1H), 4,97 - 4,89 (m, 1H), 4,43 - 4,36 (m, 1H), 4,33 - 4,26 (m, 1H), 3,67 - 3,62 (m, 3H), 3,46 (dd. a., J=14,0, 5,2 Hz, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 3H), 3,05 (dd. a., J=14,2, 8,7 Hz, 1H), 1,91 - 1,81 (m, 1H), 0,91 - 0,84 (m, 2H), 0,65 (d. a., J=3,1 Hz, 2H). 19F-RMN (471 MHz, MeOH-d4) 5 -111,22 (s, IF), -111,73 (s, 2F).

2,6-Difluoro-4-metoxibenzoato de terc-butilo (prod. int. JB76a)

A una disolución enfriada con un baño de hielo de 2-bromo-1,3-difluoro-5-metoxibenceno (4,42 g, 19,8 mmol) en THF (50 ml) se le añadió complejo de cloruro de isopropilmagnesio/cloruro de litio 1,3 M en THF (15,2 ml, 19,8 mmol) gota a gota por medio de un embudo de adición. Se agitó la disolución resultante a esta temp. durante 30 min. Se añadió gota a gota una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (5,06 ml, 21,8 mmol) en THF (10 ml) por medio de un embudo de adición y se agitó la disolución resultante a esta temp. durante 1 h. Se extinguió la reacción con ácido ^{cítrico al 5 % y se extrajo con EtOAc (50 ml). Se lavó el componente orgánico con salmuera, se secó sobre MgSO} 4 ^, se filtró y se evaporó a vacío. Se llevó la suspensión residual a DCM (10 ml), se filtró y se purificó usando FCC (un cartucho de gel de sílice (80 g), el 0~30 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título (4,40 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (499 MHz, CDCls) 56,50-6,46 (m, 1H), 6,46-6,43 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,60 (s, 9H). 19F-RMN (470 MHz, CDCls) 5 -109,35 (s, 2F).

2-Amino-6-fluoro-4-metoxibenzoato de terc-butilo (prod. int. JB76b)

Un recipiente de presión que contenía prod. int. JB76a (2,44 g, 9,99 mmol) y DMSO (20 ml) se enfrió con un baño de hielo mientras se burbujeaba gas amoniaco a través de la disolución. Se selló el recipiente y se calentó en un baño de aceite a 90 °C durante 20 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml, X2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a vacío. Se purificó el aceite residual mediante FCC (cartucho de gel de sílice de 120 g, el 0~20 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el prod. int. JB76b (0,581 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (499 MHz, CDCb) 55,97 (dd, J=13,2, 2,4 Hz, 1H), 5,94-5,89 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,59 (s, 9H). 19F-RMN (470 MHz, cloroformo-d) 5 -103,52 (s, 1F).

Ácido 2-amino-6-fluoro-4-metoxibenzoico (prod. int. JB76c)

A una disolución de prod. int. JB76b (203 mg, 0,841 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió TFA (0,65 ml, 8,4 mmol) y se agitó la disolución formada a TA durante 2 h. Se eliminaron los compuestos volátiles mediante una corriente estacionaria de nitrógeno. Se trituró el sólido residual con hexanos y se secó a vacío para proporcionar una sal de TFA de prod. int. JB76c (230 mg) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (499 MHz, DMSO-d6) 56,10 (dd, J=2,4, 0,9 Hz, 1H), 5,94 (dd, J=13,7, 2,5 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H). 19F-RMN (470 MHz, DMSO-d6) 5 -75,02 (s, IF), -104,55 (s, 1F).

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-5-fluoro-7 -metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB76d)

Una mezcla de sal de TFA del prod. int. JB76c (181 mg, 0,604 mmol), ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (182 mg, 0,604 mmol) y fosfito de difenilo (0,78 ml, 3,6 mmol) en piridina (3 ml) se selló en un recipiente de reacción y se calentó en un baño de aceite a 70 °C durante 2 h. Se añadió N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (262 mg, 0,664 mmol) a la mezcla de reacción, y se selló de nuevo y se calentó a 85 °C durante otras 2 h. Se eliminó el disolvente mediante una corriente estacionaria de nitrógeno. Se vertió el residuo en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml, X2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con ácido cítrico al 5 %, K3PO41,5 M y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante FCC (cartucho de gel de sílice de 24 g, el 0~50 % de EtOAc-hexanos) para proporcionar el prod. int. JB76d (390 mg) como una mezcla de estereoisómeros. Tiempo de retención de CL/e M = 1,12 min; m/z = 727,5 [M-Boc]+, 827,08 [M+H]+ (columna: Acquity UPLC BEH, 2,1 * 50 mm, partículas de 1,7 gm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = t Fa al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm).

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-fluoro-7-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. JB76e)

A una disolución enfriada con un baño de hielo de prod. int. JB76d (390 mg, 0,471 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (2,0 ml) y ácido tríflico (0,21 ml, 2,4 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 h. Se eliminaron los compuestos volátiles con una corriente estacionaria de nitrógeno y se repartió el residuo entre EtOAc (10 ml) y NaHCO3 sat. (10 ml). Se lavó el componente orgánico con salmuera, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el prod. int. JB76e (342 mg) como una mezcla de estereoisómeros. Se usó este material sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL/e M = 0,66, 0,71 min; m/z = 607,08 [M+H]+ (columna: Acquity UPLC BEH, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TFA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm).

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5-fluoro-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 186) y ejemplo 185 y ejemplo 187

A una disolución de prod. int. JB76e (130 mg, 0,180 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (47,5 mg, 0,180 mmol) y HoAt (1 M en DMA, 0,090 ml, 0,090 mmol) en DMF (1,7 ml) se le añadió EDC (38 mg, 0,20 mmol) y N-metilmorfolina (0,079 ml, 0,72 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa (columna: XBridge Shield RP18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 29 % de B, el 29-55 % de B a lo largo de 45 minutos, luego un mantenimiento de 10 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C) para recuperar dos aislados, cada uno como una mezcla de estereoisómeros.

Ejemplo 185: Primer eluato (26,5 mg, mezcla de estereoisómeros).

QC-ACN-AA-XB (pureza: 99,0 %; TR: 2,07 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 852,9). Se purificó además el segundo eluato (57,3 mg, mezcla de estereoisómeros) mediante SFC quiral (instrumento: SFC prep. Waters 100; ^{columna: quiral Od 30 x 250 mm. 5 pm; fase móvil: el 85 % de CO} 2 ^{/el 15 %/0,1 % de MeOH-DEA; condiciones de} flujo: 100 ml/min; longitud de onda del detector: 220 nm; detalles de la inyección: 57,3 mg disueltos en 4 ml de MeOH). Se aislaron dos eluatos de relación estereoisómerica.

Ejemplo 186: Se purificó de nuevo el primer eluato de la purificación mediante columna quiral (34,9 mg, pureza quiral del 87 %) mediante otra SFC quiral (instrumento: SFC prep. Waters 100; columna: columna preparativa Chiralpak IC ^{OD 30 x 250 mm. 5 pm; fase móvil: el 70 % de CO} 2 ^{/el 30 % de IPA; condiciones de flujo: 70 ml/min durante 13 min;} longitud de onda del detector: 242 nm; detalles de la inyección: 0,5 ml de disolución ~17 mg/ml en IPA:CHCl3 1:1, ~33 mg purificados mediante inyección apilada) para proporcionar el ejemplo 186 (25 mg, estereoisómero individual, pero se encontró que contenía una impureza no identificada). Se purificó además este material mediante CL/EM preparativa (columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 37 % de B, el 37-77 % de B a lo largo de 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C) para proporcionar el ejemplo 186 (18,4 mg, estereoisómero individual). QC-ACN-TFA-XB (pureza: 100 %; TR: 211 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 853,06).

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 9,09 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,12 (d. a., J=12,5 Hz, 1H), 7,07 - 6,81 (m, 3H), 6,64 (d. a., J=6,4 Hz, 2H), 4,67 - 4,60 (m, 1H), 4,55 - 4,43 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,44 - 3,30 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,03 - 2,95 (m, 1H), 2,50 - 2,42 (m, 2H), 1,41 - 1,33 (m, 1H), 0,86 (s. a., 1H). 19F-RMN (471 MHz, DMSO-d6) ó -79,51 (d. a., J=253,2 Hz, IF), -102,89 (d. a., J=253,2 Hz, IF), -108,07 (s, IF), -110,10 (s, 2F), -110,94 (d, J = 309,0 Hz, IF), -112,74 (d, J = 309,0 Hz, 1F).

Ejemplo 187: Segundo eluato de la purificación mediante columna quiral (6,6 mg, estereoisómero individual). QC-ACN-AA-XB (pureza: 100 %; TR: 2,13 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 852,9).

(S)-N-(1-(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5-fluoro-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 189) y ejemplo 188 y ejemplo 190

mezola de estereoisómeros ^{empo SO}

estereoisómero Individual estereolsómero Individual

A una disolución de prod. int. JB76e (130 mg, 0,180 mmol), ácido 2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acético (31,5 mg, 0,180 mmol) y HOAt (1 M en DMA, 0,090 ml, 0,090 mmol) en DMF (1,7 ml) se le añadió EDC (37,9 mg, 0,198 mmol) y N-metilmorfolina (0,08 ml, 0,7 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa (columna: XBridge Shield RP18, 200 mm * 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 29 % de B, el 29-55 % de B a lo largo de 45 minutos, luego un mantenimiento de 10 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C) para recuperar dos aislados, cada uno como una mezcla de estereoisómeros.

Ejemplo 188: Primer eluato (23,1 mg, mezcla de estereoisómeros).

QC-ACN-AA-XB (pureza: 100 %; TR: 1,93 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 755,3).

Se purificó además el segundo eluato (61,1 mg, mezcla de estereoisómeros) mediante SFC quiral (instrumento: SFC ^{prep. Waters 100; columna: quiral OD 30 * 250 mm. 5 pm; fase móvil: el 80 % de CO} 2 ^{/el 20 %/0,1 % de MeOH-DEA;} condiciones de flujo: 100 ml/min; longitud de onda del detector: 220 nm; detalles de la inyección: 61,1 mg disueltos en 9 ml de MeOH). Se aislaron dos eluatos de relación estereoisómerica.

Ejemplo 189: Primer eluato (34,0 mg, estereoisómero individual). QC-ACN-AA-XB (pureza: 100 %; TR: 2,15 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 755,3). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58,79 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,11 (d. a., J=12,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,02 (t. a., J=93 Hz, 1H), 6,68 (d. a., J=6,1 Hz, 2H), 5,85 (d, J=2,1 Hz, 1H), 4,59 - 4,51 (m, 1H), 4,42 - 4,34 (m, 1H), 4,31 - 4,24 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,43 - 3,35 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,02 - 2,94 (m, 1H), 1,80 - 1,70 (m, 1H), 0,80 - 0,73 (m, 2H), 0,53 (t. a., J=5,6 Hz, 2H). 19F-RMN (471 MHz, DMSO-d6) 5 -108,12 (s, IF), -110,08 (s, 2F).

Ejemplo 190: Segundo eluato (7,7 mg, estereoisómero individual). QC-ACN-AA-XB (pureza: 90 %; TR: 2,15 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 755,3).

(S)-(1-(3-(4-Cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB79a)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (102 mg, 0,337 mmol), ácido 2-amino-4-metoxibenzoico (56,4 mg, 0,337 mmol) y N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. CI12d, 100 mg, 0,225 mmol) en piridina (2 ml) y fosfito de difenilo (0,22 ml, 1,1 mmol) se lavó con nitrógeno, se selló en un recipiente de reacción y se calentó con un baño de aceite a 70 °C durante 3,5 h. Se concentró parcialmente la mezcla de reacción, se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con ácido cítrico ^{al 5 % (~20 ml), K} 3 ^PO 4 ^{1,5 M (~20 ml) y salmuera. Se secó el componente orgánico sobre MgSO4, se filtró y se evaporó} a vacío. Se purificó el residuo mediante FCC (cartucho de gel de sílice de 24 g, el 10-50 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el prod. int. JB79a (81 mg). Tiempo de retención de CL/EM = 1,13 min; m/z = 859,3 [M+H]+ (columna: BEH, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TFA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm).

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. JB79b)

A una disolución enfriada con un baño de hielo de prod. int. JB79a (81 mg, 0,094 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió TFA (0,5 ml) y ácido tríflico (0,04 ml, 0,5 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 0,5 h. Se eliminaron los compuestos volátiles con una corriente estacionaria de nitrógeno y se repartió el residuo entre EtOAc (8 ml) y NaHCÜ3 sat. (4 ml). Se lavó el componente orgánico con salmuera, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el prod. int. jB79b (60 mg). Se usó este material sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL/EM = 0,75 min; m/z = 639,0 [M+H]+ (columna: BEH, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TFA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm).

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 191) y ejemplo 191.2 y ejemplo 191.3

A una disolución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. JB79b, 0,060 g, 0,094 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (25 mg, 0,094 mmol) y HOAt (1 M en DMA, 0,05 ml, 0,05 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió EDC (0,020 g, 0,10 mmol) y luego N-metilmorfolina (0,04 ml, 0,4 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa (columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 39 % de B, el 39-79 % de B a lo largo de 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C) para proporcionar un solo aislado principal (32,9 mg) que se purificó además mediante SFC quiral (instrumento: SFC prep. ^{Waters 100; columna: quiral OD 30 x 250 mm. 5 pm; fase móvil: el 80 % de CÜ} 2 ^{/el 20 %/0,1 % de MeOH-DEA;} condiciones de flujo: 100 ml/min; longitud de onda del detector: 220 nm; detalles de la inyección: 32,9 mg disueltos en 3 ml de MeOH/ACN). Se aislaron tres eluatos.

Ejemplo 191: Primer eluato (22,9 mg, estereoisómero individual). QC-ACN-AA-XB (pureza: 100 %; TR: 2,17 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 885,4). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 58,18 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 2H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 6,82 - 6,48 (m, 4H), 6,16 - 5,87 (m, 1H), 4,74 (dd. a., J=9,0, 4,7 Hz, 1H), 4,71 - 4,59 (m, 2H), 4,29 - 4,16 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,91 - 3,75 (m, 1H), 3,41 - 3,34 (m, 1H), 3,16 - 3,12 (m, 3H), 3,05 ^{- 2,97 (m, 1H), 2,50 - 2,40 (m, 2H), 1,43 - 1,33 (m, 1H), 1,02 (s. a., 1 H)19F-RMN (471 MHz, MeOH-d} 4 ^{) 5 -82,23 (d. a.,} J=256,1 Hz, IF), -105,05 (d. a., J=256,1 Hz, IF), -111,71 (s, 2F), -113,33 (d, J = 311,9 Hz, IF), -114,43 (d, J = 311,9 Hz, IF), -122,60 (d. a., J=5,7 Hz, 2F)

Ejemplo 191,2: Segundo eluato (1,2 mg). QC-ACN-AA-XB (pureza: 95 %; TR: 2,21 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 885,2).

Ejemplo 191.3: Tercer eluato (3,6 mg, estereoisómero individual). QC-ACN-AA-XB (pureza: 97 %; TR: 2,14 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 885,3).

(S)-(1-(3-(4-Cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. JB80a)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (96 mg, 0,32 mmol), ácido 2-amino-4-metoxibenzoico (53 mg, 0,32 mmol) y N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida (prod. int. CI13d, 100 mg, 0,212 mmol) en piridina (2 ml) y fosfito de difenilo (0,21 ml, 1,1 mmol) se lavó con nitrógeno, se selló en un recipiente de reacción y se calentó con un baño de aceite a 70 °C durante 3,5 h. Se concentró parcialmente la mezcla de reacción, se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con ácido cítrico al 5 % (~20 ml), K3PO41,5 M (~20 ml) y salmuera. Se secó el componente orgánico sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante FCC (cartucho de gel de sílice de 24 g, el 10-50 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el prod. int. JB80a (141 mg). Tiempo de retención de CL/EM = 1,15 min; m/z = 829,0 [M-tBu+H]-(columna: BEH, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TFA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm).

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (prod. int. JB80b)

A una disolución enfriada con un baño de hielo de prod. int. JB80a (140 mg, 0,158 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió TFA (0,5 ml) y ácido tríflico (0,07 ml, 0,8 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 0,5 h. Se eliminaron los compuestos volátiles con una corriente estacionaria de nitrógeno y se repartió el residuo entre EtOAc (8 ml) y NaHCO3 sat. (4 ml). Se lavó el componente orgánico con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el prod. int. jB80b (60 mg). Se usó este material sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL/EM = 0,77 min; m/z = 664,9 [M+H]+ (columna: BEH, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = TFA al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Longitud de onda = 220 nm).

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1 -(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 192) y ejemplo 192.2 y ejemplo 192.3

A una disolución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (prod. int. JB80b, 0,105 g, 0,158 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (0,042 g, 0,16 mmol) y HOAt (1 M en DMA, 0,08 ml, 0,08 mmol) en DMF (1,6 ml) se le añadió EDC (0,033 g, 0,17 mmol) y luego N-metilmorfolina (0,07 ml, 0,6 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se purificó el material en bruto por medio de CL/EM preparativa (columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 41 % de B, el 41-81 % de B a lo largo de 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de la columna: 25 °C) para proporcionar un solo aislado principal (39,5 mg) que se purificó además mediante SFC quiral (instrumento: SFC prep. ^{Waters 100; columna: quiral OD 30 x 250 mm. 5 pm; fase móvil: el 85 % de CO} 2 ^{/el 15 %/0,1 % de MeOH-DEA;} condiciones de flujo: 100 ml/min; longitud de onda del detector: 220 nm; detalles de la inyección: 39,5 mg disueltos en 3 ml de MeOH/ACN). Se aislaron tres eluatos.

Ejemplo 192: Primer eluato (20,5 mg, estereoisómero individual). QC-ACN-AA-XB (pureza: 100 %; TR: 2,25 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 911,3). 1H-RMN (500 MHz, MeOH-d4) ó 8,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,24 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,82 - 6,51 (m, 4H), 6,15 - 5,88 (m, 1H), 4,73 (dd, J=9,0, 5,0 Hz, 1H), 4,70 - 4,64 (m, 1H), 4,63 - 4,58 (m, 1H), 4,36 - 4,25 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,94 - 3,82 (m, 1H), 3,41 - 3,35 (m, 1H), 3,03 (dd, J=13,9, 9,0 Hz, 1H), 2,92 - 2,87 (m, 1H), 2,49 - 2,39 (m, 2H), 1,12 - 1,07 (m, 2H), 1,01 (s. a., 1H), 0,93 (d. a., J=4,9 Hz, 2H)19F-RMN (471 MHz, MeOH-d4) ó -82,28 (d. a., J=256,1 Hz, IF), -105,05 (d. a., J=254,6 Hz, 1F), - 111,66 (s, 2F), -113,49 (d, J = 311,9 Hz, IF), -114,49 (d, J = 311,9 Hz, IF), -122,49 (s, 2F).

Ejemplo 192,2: Segundo eluato (1,3 mg). QC-ACN-AA-XB (pureza: 98 %; TR: 2,29 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 911,2).

Ejemplo 192.3: Tercer eluato (1,9 mg, estereoisómero individual). QC-ACN-AA-XB (pureza: 100 %; TR: 2,23 min; Aductos obs.: [M+H]; Masas obs.: 911,4).

6-Bromo-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin-5-carboxilato de metilo (prod. int. MP1a)

A una suspensión de 6-amino-3-bromo-5-mercaptopicolinato de metilo, HCl (4,0 g, 13,35 mmol) en DCE (200 ml) se le añadió DlEA (7,0 ml, 40,1 mmol) y se agitó la mezcla a temp. ambiente durante 5 min. Entonces se enfrió la mezcla hasta 0 °C y se añadió tiofosgeno (1,12 ml, 14,69 mmol) gota a gota. Entonces se permitió que la mezcla se calentara hasta temp. ambiente y se agitó durante 2 h adicionales. La CL/EM en este momento indica que se consumió el material de partida y que se formó un pico consecuente con PM de dímero (5,5'-(tiocarbonilbis(sulfanodiil))bis(6-amino-3-bromopicolinato de dimetilo, CL/EM (M+H)+ = 566,8). Entonces se diluyó la mezcla con diclorometano y se lavó con HCl 0,1 N, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Entonces se diluyó el residuo con etanol (30 ml) y se calentó a 90 °C durante 2,5 h. La CL/EM en este momento indica la finalización de la reacción y el producto ciclado deseado como principal (CL/EM (M+H)+ = 304,8). Entonces se enfrió la mezcla y se concentró. Se diluyó entonces el residuo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. A una disolución del residuo ^{anterior en DMF (100 ml) a 0 °C se le añadió K} 2 ^CO 3 ^{(1,84 g, 13,35 mmol) seguido por Mel (0,84 ml, 13,35 mmol). Tras} agitar durante 1 h a 0 °C, se permitió que se calentara la mezcla hasta temp. ambiente. Entonces se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó entonces el residuo mediante Biotage (el 5-50 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,3 g) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,36 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,88 (s, 3H). CL/EM: m/z = 318,8 [M+H]+.

6-Bromo-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin-5-carbaldehído (prod. int. MP1b)

A una disolución de 6-bromo-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin-5-carboxilato de metilo (prod. int. MP1a, 3,20 g, 10,03 mmol) en THF (100 ml) a -78 °C se le añadió DIBAL-H 1 M (30,1 ml, 30,1 mmol) a lo largo de 20 min y se agitó durante 2,5 h adicionales a -78 °C. Entonces se extinguió la mezcla con metanol, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución de NH4Cl sat. Entonces se secó la fase orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se trató entonces el residuo con peryodinano de Dess-Martin (2,12 g, 5,01 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) a temp. ambiente durante 2 h. Se añadió entonces disolución de NaHCO3 sat. y se extrajo la mezcla con diclorometano, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó entonces el residuo mediante Biotage (el 5-100 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título (2,4 g) como un sólido blanquecino. 1H-Rm N (400 MHz, CDCh) 510,24 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 2,92 (s, 3H). CL/EM: m/z = 288,8 [M+H]-.

(S,E)-N-((6-Bromo-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int. MP1 c)

A una disolución de 6-bromo-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin-5-carbaldehído (prod. int. MP1b, 2,40 g, 8,30 mmol) en CH2Cl2 (150 ml) se le añadió (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,11 g, 9,13 mmol) seguido por sulfato cúprico (2,65 g, 16,60 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 24 h. Entonces se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite y se lavó el lecho con diclorometano. Entonces se concentró el filtrado y se purificó mediante Biotage (el 5-50 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título (2,8 g) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 59,08 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 2,90 (s, 3H), 1,34 (s, 9H). CL/EM: m/z = 391,9 [M+H]-.

(S)-N-(1-(6-Bromo-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int. MP1d)

A una disolución agitada de virutas de magnesio (prod. int. MP1c, 0,35 g, 14,27 mmol) en etil éter (20 ml) se le añadió gota a gota 1-(bromometil)-3,5-difluorobenceno (1,85 ml, 14,27 mmol) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h. Entonces se añadió lentamente este reactivo de Grignard a una disolución previamente agitada de (S,E)-N-((6-bromo-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,80 g, 7,14 mmol) en t Hf (100 ml) a -78 °C y se agitó la mezcla durante 2 h adicionales a -78 °C. Entonces se extinguió la mezcla de reacción con disolución de cloruro de amonio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Entonces se lavó la fase orgánica con agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó entonces el residuo mediante Biotage (el 5-70 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título (2,7 g) como una mezcla inseparable aprox. (3:1) de diastereómeros. 1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 8,25 (s, 0,7H), 8,18 (s, 0,3H), 6,81 - 6,73 (m, 1,4H), 6,72 - 6,58 (m, 1,6H), 5,35 - 5,27 (m, 0,3H), 5,24-5,19 (m, 0,7H), 4,92 (d, J=9,8 Hz, 0,7H), 4,53 (d, J=10,1 Hz, 0,3H), 3,47 - 3,34 (m, 0,6H), 3,17 (dd, J=13,8, 5,0 Hz, 0,7H), 3,01 (dd, J=13,9, 9,6 Hz, 0,7H), 2,91 (s, 0,8H), 2,90 (m, 1,2H), 1,15 (s, 1H), 1,13 (s, 8H). CL/EM: m/z = 519,9 [M+H]+.

1-(6-Bromo-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-amina (prod. int. MP1e)

A una suspensión de (S)-N-(1-(6-bromo-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (prod. int. MP1d, 2,7 g, 5,2 mmol) en dioxano (30 ml) se le añadió HCl 4 M (13,0 ml, 51,9 mmol) en dioxano y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 2 h. Entonces se concentró la mezcla de reacción y se secó bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título (2,1 g) como un sólido rosa claro. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,86 (s, 1H), 8,76 (s. a., 3H), 7,14 (tt, J=9,5, 2,3 Hz, 1H), 6,91 - 6,72 (m, 2H), 5,08 - 4,92 (m, 1H), 3,37 - 3,10 (m, 2H), 2,85 (s, 3H). CL/EM: m/z = 415,9 [M+H]+.

(1-(6-Bromo-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP1f)

A una disolución agitada de 1-(6-bromo-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-amina (prod. int. MP1e, 2,10 g, 5,04 mmol) en Dc M (50 ml) a 0 °C se le añadió Te a (1,41 ml, 10,09 mmol) seguido por Boc2O (1,32 g, 6,05 mmol) y se permitió que la mezcla resultante se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h adicionales. Entonces se diluyó la mezcla con DCM (100 ml) y se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó entonces el residuo mediante Biotage (el 5-40 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar una mezcla de enantiómeros (2,3 g) que se sometió a separación por SFC quiral (columna preparativa Chiralpak AS-H, 30 x 250 mm, 5 pm, fase móvil: IPA al 15 % en CO2, 150 bar) para proporcionar dos enantiómeros. Prod. int. MP1f-E1 (primer enantiómero en eluir, 530 mg): 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 8,23 (s, 1H), 6,82 - 6,55 (m, 3H), 5,97 (d. a., J=9,0 Hz, 1H), 5,70 - 5,55 (m, 1H), 3,21 - 3,11 (m, 1H), 2,98 (dd. a., J=13,3, 8,0 Hz, 1H), 2,90 (s, 3H), 1,38 (s, 9H). CL/EM: m/z = 516,0 [M+H]+.

Prod. int. MP1f-E2 (segundo enantiómero en eluir, 1,5 g): se procesó a la siguiente etapa.

(1-(6-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP1g)

A un vial de microondas se le añadió (1-(6-bromo-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP1f-E2, 0,25 g, 0,48 mmol), N-(4-cloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (0,22 g, 0,58 mmol) seguido por dioxano (10 ml) y bicarbonato de sodio 1 N (2,90 ml, 2,90 mmol) y se desgasificó la mezcla durante 10 min. Entonces se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (39,5 mg, 0,048 mmol) y se calentó la mezcla en microondas a 140 °C durante 1 h. Entonces se filtró la mezcla de reacción a través de un tapón de Celite y se lavó con acetato de etilo. Entonces se añadió agua a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo (2 X 25 ml). Se secó la fase orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó entonces el residuo mediante Biotage (el 5-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (125 mg) como una mezcla de estereoisómeros (~1:3 mediante CL/EM). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 57,92 (s, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 7,12 (d, J=7,5 Hz, 0,3H), 6,95 (d, J=7,5 Hz, 0,7H), 6,63 (tt, J=9,0, 2,3 Hz, 1H), 6,34 - 6,25 (m, 2,3H), 6,15 (d, J=7,5 Hz, 0,7H), 5,86 - 5,80 (m, 0,7H), 5,65 - 5,61 (m, 0,3H), 4,81 - 4,67 (m, 1H), 3,41 (s, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,18 - 3,01 (m, 2H), 2,97 (s, 2H), 1,39 (s, 2H), 1,34 (s, 7H). CL/EM: m/z = 695,1 [M+H]+, 717,0 [M+Na]+.

N-(7-(5-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida, HCl (prod. int. MP1h)

A una suspensión de (1-(6-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP1g, 0,25 g, 0,36 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,90 ml, 3,60 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 2,5 h. Entonces se concentró la mezcla de reacción y se secó bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título (185 mg) como un sólido marrón, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM: m/z = 595,0 [M+H]+.

N-(1-(6-(4-Cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido )-1H-indazol-7-il)-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5.5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (ejemplo 193)

A una mezcla de N-(7-(5-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. MP1h, 0,18 g, 0,30 mmol) y ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (80 mg, 0,30 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió DIEA (0,16 ml, 0,91 mmol) seguido por HATU (127 mg, 0,333 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 16 h. Entonces se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó entonces el residuo mediante Biotage (el 5-70 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el ejemplo 193 (160 mg; razón de estereoisómeros, ~25:75). Tiempo de retención de CL-EM = 2,11 y 2,24 min; m/z = 841,0 [M+H]+. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 59,21 (d, J=8,2 Hz, 0,7H), 9,0,5 (d, J=8,2 Hz, 0,3H), 8,55 (s, 0,3H), 8,51 (s, 0,7H), 7,28 - 6,74 (m, 4H), 6,57 (d. a., J=6,4 Hz, 0,7H), 6,43 (d. a., J=6,4 Hz, 0,3H), 5,14-5,09 (m, 0,3H), 4,88 - 4,82 (m, 0,7H), 4,81 - 4,60 (m, 2H), 3,26 - 3,16 (m, 3H), 3,15 -2,96 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,60 - 2,39 (m, 5H), 1,45 - 1,33 (m, 1H), 0,95 (d. a., J=3,4 Hz, 0,3H), 0,84 (s. a., 0,7H). N-(1-(2-Amino-6-(4-cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (ejemplo 194)

Una mezcla de N-(1-(6-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2 c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 193, 20 mg, 0,02 mmol) y amoniaco 7 M en metanol (0,34 ml, 2,38 mmol) se calentó en un tubo sellado a 70 °C durante 4 días. Entonces se concentró la mezcla y se purificó mediante HPLC prep. con las siguientes condiciones: HPLC prep.: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 27 % de B, el 27-67 % B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron. Aunque los estereoisómeros (razón ~25:75) eran separables, se combinaron para proporcionar el ejemplo 194 (4 mg; razón de estereoisómeros, ~25:75). Tiempo de retención de CL-EM = 1,75 y 1,85 min; m/z = 810,0 [M+H]+, (columna: Acquity UPLC BEH, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; disolvente A = TFA al 0,05 % en el 100 % de agua. Disolvente B = t Fa al 0,05 % en el 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 1 ml/min. % inicial de B = 0. % final de B = 100. Tiempo de gradiente = 2,2 min, luego un mantenimiento de 1 min al 100 % de B. Detección: EM y UV (220 nm). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 9,01 (d. a., J=8,5 Hz, 0,7H), 8,90 (d. a., J=8,3 Hz, 0,3H), 8,18 (s, 0,6H), 8,15 (s, 1,4H), 8,07 (s, 0,3H), 8,02 (s, 0,7H), 7,21 - 6,76 (m, 4H), 6,55 (d. a., J=6,7 Hz, 1,4H), 6,43 (d. a., J=6,7 Hz, 0,6H), 4,94 - 4,87 (m, 0,3H), 4,84 - 4,58 (m, 2,7H), 3,29 - 2,90 (m, 5H), 2,62 - 2,41 (m, 5H), 1,45-1,41 (m, 0,3H), 1,39 - 1,31 (m, 0,7H), 0,99 - 0,93 (m, 0,3H), 0,86 (s. a., 0,7H).

(S)-(1-(7-Acetil-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP3a)

Una disolución de (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 27a, 0,50 g, 0,58 mmol), tributil(1-etoxivinil)estanano (0,25 g, 0,67 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (40,9 mg, 0,06 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó a 110 °C durante 3 h. Entonces se enfrió la mezcla y se filtró a través de un lecho de Celite. Entonces se concentró el filtrado y se redisolvió el material en bruto en THF (10 ml) y se añadió HCl 1 N (0,25 ml) a la mezcla. Entonces se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 1 h. Se añadió entonces agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó entonces el residuo mediante Biotage (el 5-50 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título (290 mg) que era una mezcla de estereoisómeros debido a la racemización en una secuencia de reacción y la presencia de atropisómeros estables. CL/EM: m/z = 843,2 [M+Na].

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-7-(1,1-difluoroetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP3b)

A una disolución de (S)-(1-(7-acetil-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP3a, 0,29 g, 0,35 mmol) en CH2Cl2(2 ml) en un tubo sellado se le añadió DAST (1,2 ml, 8,8 mmol) y una gota de EtOH. Entonces se selló el tubo y se agitó la mezcla a 60 °C durante 16 h. Tras enfriar hasta temp. ambiente, se vertió la mezcla de reacción en una disolución de NaHCO3 sat. y se extrajo con DCM, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó entonces el residuo mediante Biotage (el 5-40 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título (120 mg) como una mezcla de estereoisómeros. CL/EM: m/z = 865,2 [M+Na].

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. MP3c)

A una disolución de (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-(1,1-difluoroetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP3b, 0,12 g, 0,14 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se le añadió TFA (2 ml) seguido por ácido tríflico (0,04 ml, 0,43 mmol) y se agitó la mezcla a temp. ambiente durante 1 h. Entonces se concentró la mezcla a presión reducida y se diluyó el residuo con acetato de etilo, se lavó con disolución de NaOH 1 N (3 ml), agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (80 mg) que era una mezcla de estereoisómeros. CL/EM: m/z = 623,2 [M+H]+.

N-((S)-1-(3-(4-Cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido )-1H-indazol-7-il)-7-(1,1-difluoroetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 196), ejemplo 195 y ejemplo 195.2

A una disolución agitada de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(1,1-difluoroetil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. MP3c, 60 mg, 0,10 mmol) y ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (25 mg, 0,10 mmol) en d Mf (3 ml) se le añadió DIEA (0,05 ml, 0,29 mmol) seguido por HATU (40 mg, 0,11 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 16 h. Entonces se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Entonces se trató el residuo con amoniaco 2 M en metanol (2 ml) y se agitó la mezcla durante 10 min. Entonces se concentró la mezcla y se purificó mediante HPLC prep. con las siguientes condiciones para recuperar dos aislados, cada uno como una mezcla de estereoisómeros. HPLC prep.: XBridge C18, 19 x 200 mm mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 36 % de B, el 36-76 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron. Detección: EM y UV (220 nm).

Ejemplo 195: Primer eluato (10 mg, una mezcla de estereoisómeros), CL/EM: m/z = 869,1 [M+H]+.

Se purificó además el segundo eluato (70 mg, una mezcla de estereoisómeros) mediante columna preparativa ^{Chiralpak IF-H, 21 x 250 mm, 5 pm; fase móvil: IPA al 30 % en CO} 2 ^{, 150 bar, temp.: 40 °C, velocidad de flujo: 60,0} ml/min en 10 min. UV monitorizado a 220 nm Inyección: 0,25 ml de ~25 mg/ml en IPA:DMF 1:1. Se aislaron dos eluatos de relación estereoisómerica.

Ejemplo 195,2: Primer eluato (12 mg, estereoisómero individual).

Ejemplo 196: Segundo eluato (37 mg, estereoisómero individual). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 9,12 (d. a., J=8,5 Hz, 1H), 8,31 (d. a., J=8,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,81 (d. a., J=8,5 Hz, 1H), 7,59 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 7,38 (d. a., J=7,6 Hz, 1H), 7,02 - 6,74 (m, 3H), 6,59 (d. a., J=6,7 Hz, 2H), 4,62 - 4,42 (m, 3H), 3,98 (d. a., J=4,9 Hz, 3H), 3,35 (d. a., J=12,8 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,04 - 2,92 (m, 1H), 2,41 (d. a., J=3,4 Hz, 1H), 2,05 (t. a., J=19,1 Hz, 3H), 1,39 - 1,28 (m, 1H), 1,19 (s, 1H), 0,81 (s. a., 1H). CL/EM: m/z = 869,1 [M+H]+.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. MP4a)

A una disolución de (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. 27a, 0,59 g, 0,69 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió TFA (4 ml) seguido por ácido tríflico (0,18 ml, 2,06 mmol) y se agitó la mezcla a temp. ambiente durante 1 h. Entonces se concentró la mezcla a presión reducida y se diluyó el residuo con acetato de etilo, se lavó con disolución de NaOH 1 N (5 ml), agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (420 mg) como una mezcla de estereoisómeros. CL/EM: m/z = 637,8 [M+H]+.

N-((S)-1 -(7-Bromo-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. MP4b)

A una mezcla de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. MP4a, 0,40 g, 0,63 mmol) y ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (0,17 g, 0,63 mmol) en DMF (6 ml) se le añadió DIEA (0,33 ml, 1,88 mmol) seguido por HATU (0,26 g, 0,69 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 16 h. Entonces se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Entonces se trató el residuo con amoniaco 2 M en metanol (2 ml) y se agitó la mezcla durante 10 min. Entonces se concentró la mezcla y se purificó mediante Biotage (el 5-70 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título (400 mg) que era una mezcla de estereoisómeros. CL/EM: m/z = 883,0 [M+H]+.

N-((S)-1 -(7-Acetil-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. MP4c)

Una disolución de N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. MP4b, 0,20 g, 0,23 mmol), tributil(1-etoxivinil)estanano (98 mg, 0,27 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (15,9 mg, 0,02 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó a 110 °C durante 16 h. Entonces se enfrió la mezcla y se filtró a través de un lecho de Celite. Entonces se concentró el filtrado y se redisolvió el material en bruto en THF (10 ml) y se añadió HCl 1 N (0,25 ml) a la mezcla. Entonces se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 1 h. Se añadió entonces agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó entonces el residuo mediante Biotage (el 5-50 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título (90 mg) que era una mezcla de estereoisómeros. CL/EM: m/z = 847,2 [M+H]+.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-ciclopropil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 198) y ejemplo MP 197

Ejemplo MP12.1 Ejemplo MP12.2

Mezcla de dos estereoisómeros Mezcla del estereolsómero

Indicado y otro estereolsómero

A una disolución agitada de N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. MP4b, 0,1 g, 0,11 mmol), ácido ciclopropilborónico (15 mg, 0,17 mmol) en tolueno (4 ml) y agua (0,4 ml) se le añadió fosfato de potasio tribásico (72 mg, 0,34 mmol) y se purgó la mezcla con nitrógeno durante 30 min. Se añadieron entonces acetato de paladio (ii) (3 mg, 0,01 mmol) y triciclohexilfosfina (6 mg, 0,02 mmol) bajo atmósfera inerte y se calentó la mezcla a 100 °C durante 16 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción y se extinguió con agua (5 ml), se diluyó con acetato de etilo (25 ml), se lavó con agua (10 ml), disolución de salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el material en bruto mediante HPLC prep. con las siguientes condiciones para recuperar dos aislados, cada uno como una mezcla de estereoisómeros. HPLC prep.: XBridge C18, 19 * 200 mm mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 34 % de B, el 34-74 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron. Detección: EM y UV (220 nm).

Ejemplo 197: Primer eluato (3 mg, una mezcla de estereoisómeros). Tiempo de retención de CL-EM = 2,21 min; m/z = 845,1 [M+H]+. (Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 9,09 (d. a., J=7,3 Hz, 1H), 8,25 - 7,80 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,15 - 6,84 (m, 2H), 6,54 (d. a., J=5,8 Hz, 2H), 4,87 - 4,64 (m, 2H), 4,56 - 4,41 (m, 1H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,12-3,09 (m, 3H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,26 - 2,16 (m, 1H), 1,41 (s. a., 1H), 1,23 (s, 1H), 1,18 (d. a., J=8,2 Hz, 1H), 1,01 - 0,87 (m, 3H).

Ejemplo 198: Segundo eluato (7 mg, una mezcla del isómero indicado y un estereoisómero). Tiempo de retención de CL-EM = 2,26 min; m/z = 845,1 [M+H]+ (columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 9,05 (d. a., J=4,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,39 (dd. a., J=19,7, 7,8 Hz, 2H), 7,08 - 6,77 (m, 2H), 6,65 (d. a., J=6,7 Hz, 2H), 4,67 - 4,41 (m, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,05 - 2,93 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,45 (s. a., 1H), 2,26 - 2,14 (m, 1H), 1,36 (d. a., J=6,4 Hz, 1H), 1,23 (s, 1H), 1,17 (d. a., J=7,9 Hz, 2H), 0,95 - 0,76 (m, 3H).

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(metilsulfonil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 200) y ejemplo 199

A una disolución desgasificada de N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (prod. int. MP4b, 99 mg, 0,11 mmol), metanosulfinato de sodio (14 mg, 0,13 mmol) y sal de sodio de L-prolina (3 mg, 0,02 mmol) en DMSO (3 ml) se le añadió yoduro de cobre (I) (2,133 mg, 0,011 mmol) y se desgasificó la mezcla de nuevo durante 2 min. Entonces se selló el vial y se calentó la mezcla en un microondas a 95 °C durante 36 h. Se hizo pasar entonces la mezcla de reacción a través de un microfiltro y se purificó el filtrado mediante HPLC prep. con las siguientes condiciones para recuperar dos aislados, cada uno como una mezcla de estereoisómeros. HPLC prep.: XBridge C18, 19 x 200 mm mm, partículas de 5 ^m; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 26 % de B, el 26-66 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron. Detección: EM y UV (220 nm).

Ejemplo 199: Primer eluato (12 mg, una mezcla de estereoisómeros). Tiempo de retención de CL-EM = 1,9 min; m/z = 883,0 [M+H]+. (Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 9,08 (d. a., >6 ,1 Hz, 1H), 8,49 - 8,39 (m, 2H), 8,16 (d. a., > 8 ,2 Hz, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 7,15 - 6,80 (m, 2H), 6,53 (d. a., J=4,3 Hz, 2H), 4,86 - 4,66 (m, 2H), 4,61 (c, J=7,2 Hz, 1H), 3,23-3,17 (m, 1H), 3,18 - 3,11 (m, 6H), 2,98 - 2,88 (m, 1H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 2,51 (s. a., 3H), 1,41 (d. a., >6 ,1 Hz, 1H), 1,23 (s, 1H), 0,94 (s. a., 1H).

Ejemplo 200: Segundo eluato (35 mg, una mezcla del isómero indicado y un estereoisómero). Tiempo de retención de CL-EM = 1,96 min; m/z = 883,0 [M+H]+ (columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 ^m; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 9,16 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 8,46 (d. a.,J=8,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,15 (d. a., J=8,2 Hz, 1H), 7,71 (d. a., J=7,6 Hz, 1H), 7,44 (d. a., J=7,6 Hz, 1H), 7,13 - 6,79 (m, 2H), 6,66 (d. a., > 6 ,1 Hz, 2H), 4,72 - 4,47 (m, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,08 -2,92 (m, 1H), 2,51 (s. a., 6H), 2,47 - 2,42 (m, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,35 (d. a., J=6,7 Hz, 1H), 1,23 (s. a., 1H), 0,84 (s. a., 1H).

2-((terc-Butoxicarbonil)amino)-4-metilbenzoato de metilo (prod. int. MP5a)

A una disolución de 2-amino-4-metilbenzoato de metilo (2,0 g, 12,11 mmol) en THF (100 ml) se le añadió BOC-anhídrido (7,0 ml, 30,3 mmol), TEA (4,2 ml, 30,3 mmol) seguido por DMAP (1,48 g, 12,11 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 16 h. Entonces se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó entonces el residuo mediante Biotage (el 0-30 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título (2,2 g). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,18 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).

4-(Bromometil)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)benzoato de metilo (prod. int. MP5b)

Una disolución de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-metilbenzoato de metilo (prod. int. MP5a, 1,5 g, 5,65 mmol), NBS (1,00 g, 5,65 mmol) y peróxido de benzoílo (0,14 g, 0,57 mmol) en CCl4 (30 ml) se calentó a 70 °C durante 16 h. Entonces se enfrió la mezcla hasta temp. ambiente y se filtró la succinimida y se lavó con CCl4, y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó entonces el residuo mediante Biotage (el 0-10 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,6 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5 10,44 (s, 1H), 8,52 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,54 (s, 9H). CL/EM: m/z = 243,8 [M-Boc].

2-((terc-Butoxicarbonil)amino)-4-((metilsulfonil)metil)benzoato de metilo (prod. int. MP5c)

A una disolución de 4-(bromometil)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)benzoato de metilo (prod. int. MP5b, 1,60 g, 4,65 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió metanosulfonato de sodio (0,71 g, 6,97 mmol) y se calentó la mezcla resultante a 60 °C durante 2 h. Entonces se enfrió la mezcla hasta temp. ambiente, se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó entonces el residuo mediante Biotage (el 5-80 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,0 g). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,16 (s, 1H), 8,25 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).

2-Amino-4-((metilsulfonil)metil)benzoato de metilo (prod. int. MP5d)

A una disolución de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-((metilsulfonil)metil)benzoato de metilo (prod. int. MP5c, 700 mg, 2,04 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) se le añadió TfA (1,57 ml, 20,38 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 2 h. Entonces se concentró la mezcla a presión reducida y se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título (440 mg) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,69 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J=1,3 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 6,56 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,92 (s, 3H). CL/EM: m/z = 243,9 [M+H]+.

Ácido 2-amino-4-((metilsulfonil)metil)benzoico (prod. int. MP5e)

A una disolución de 2-amino-4-((metilsulfonil)metil)benzoato de metilo (prod. int. MP5d, 0,43 g, 1,77 mmol) en THF (8 ml) y agua (8 ml) se le añadió LiOH (0,13 g, 5,30 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 5 h. Entonces se concentró la mezcla y se disolvió el residuo en agua y se acidificó hasta pH 3 con HCl 1 M. Entonces se separó el precipitado formado por filtración y se lavó con agua y se secó bajo alto vac. para proporcionar el compuesto del título (350 mg) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,21 - 7,90 (m, 1H), 7,68 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J=1,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,92 (s, 3H). CL/EM: m/z = 229,9 [M+H]+.

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-7-((metilsulfonil)metil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP5f)

Un mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (0,34 g, 1,13 mmol), ácido 2-amino-4-((metilsulfonil)metil)benzoico (prod. int. MP5e, 0,26 g, 1,13 mmol) y fosfito de difenilo (0,72 ml, 3,72 mmol) en piridina (8 ml) se calentó a 70 °C durante 2 h. Entonces se añadió N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (0,49 g, 1,24 mmol) y se calentó la mezcla a 70 °C durante 16 h. Entonces se concentró la mezcla a presión reducida y se repartió el residuo entre agua (25 ml) y EtOAc (100 ml). Se lavó la fase orgánica separada con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante Biotage (el 5-50 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título (300 mg) que era una mezcla de estereoisómeros. CL/EM: m/z = 815,1 [M-tBu]+.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-((metilsulfonil)metil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. MP5g)

A una disolución de (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-((metilsulfonil)metil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP5f, 300 mg, 0,344 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió TFA (4 ml) seguido por ácido tríflico (0,09 ml, 1,03 mmol) y se agitó la mezcla a temp. ambiente durante 1 h. Entonces se concentró la mezcla a presión reducida y se diluyó el residuo con acetato de etilo, se lavó con disolución de NaOH 1 N (5 ml), agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (200 mg) que era una mezcla de estereoisómeros. CL/EM: m/z = 651,1 [M+H]+.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-((metilsulfonil)metil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 202) y ejemplo 201

A una mezcla de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-((metilsulfonil)metil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. MP5g, 70 mg, 0,11 mmol) y ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (28 mg, 0,11 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió DIEA (0,06 ml, 0,32 mmol) seguido por HATU (45 mg, 0,12 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 16 h. Entonces se purificó el material en bruto mediante HPLC prep. con las siguientes condiciones para recuperar dos aislados, cada uno como una mezcla de estereoisómeros. HPLC prep.: XBridge C18, 19 x 200 mm mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 23 % de B, el 23-63 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron. Detección: EM y UV (220 nm).

Ejemplo 201: Primer eluato (10 mg, una mezcla de estereoisómeros). Tiempo de retención de CL-EM = 1,87 min; m/z = 897,1 [M+H]+. (Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 9,99 (s, 1H), 9,10 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 8,24 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,71 (d. a., J=8,2 Hz, 1H), 7,41 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 7,23 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 7,16 - 6,88 (m, 2H), 6,53 (d. a., J=6,1 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,80 (d. a., J=16,8 Hz, 1H), 4,70 - 4,65 (m, 1H), 4,58 - 4,52 (m, 1H), 3,27 - 3,22 (m, 1H), 3,20 (d. a., J=10,4 Hz, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,95 (dd. a., J=13,1, 7,0 Hz, 1H), 2,58 (d. a., J=4,9 Hz, 1H), 1,42 (d. a., J=6,7 Hz, 1H), 1,24 (s, 1H), 0,95 (s. a., 1H). Nota: el pico de sulfona (3H) parece estar debajo del pico de DMSO.

Ejemplo 202: Segundo eluato (26 mg, una mezcla del isómero indicado y un estereoisómero). Tiempo de retención de CL-EM = 1,92 min; m/z = 897,1 [M+H]+ (columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 9,99 (s, 1H), 9,10 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 8,24 (d. a., J=1,9 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,71 (d. a., J=8,2 Hz, 1H), 7,41 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 7,23 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 7,16 - 6,88 (m, 2H), 6,53 (d. a., J=6,1 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,80 (d. a., J=16,8 Hz, 1H), 4,70 - 4,65 (m, 1H), 4,58 - 4,52 (m, 1H), 3,27 - 3,22 (m, 1H), 3,20 (s, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,58 (d. a., J=4,9 Hz, 1H), 2,51 (s. a., 6H), 1,42 (d. a., J=6,7 Hz, 1H), 1,24 (s, 1H), 0,95 (s. a., 1H).

(S)-N-(1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-((metilsulfonil)metil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (ejemplo 203 y ejemplo 204)

Sintetizada a partir del prod. int. MP5g y el ácido apropiado usando el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 201/202.

Ejemplo 203: Primer eluato (12 mg, una mezcla de enantiómeros de proporción desconocida). Tiempo de retención de c L-EM = 1,47 min; m/z = 824,1 [M+H]+. (Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 10,59 (s. a., 1H), 8,70 (d. a., J=7,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (d. a., J=8,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,69 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,63 (d. a., J=8,5 Hz, 1H), 6,55 (d. a., J=7,0 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,46 (c, J=7,3 Hz, 1H), 3,40 - 3,22 (m, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,96 - 2,86 (m, 1H). Los picos del fragmento de sulfona parecen estar debajo del pico de DMSO.

Ejemplo 204: Segundo eluato (33 mg, una mezcla de enantiómeros de proporción desconocida). Tiempo de retención de c L-EM = 1,58 min; m/z = 824,1 [M+H]+. (Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 10,42 (s. a., 1H), 8,76 (d. a., J=8,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,72 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 7,67 (d. a., J=8,2 Hz, 1H), 7,44 (d. a., J=7,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,97 (t. a., J=9,2 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,70 6,61 (m, 4H), 6,54 (d. a., J=8,5 Hz, 1H), 4,81 (s. a., 2H), 4,60 - 4,45 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,18 - 3,09 (m, 2H), 3,02 (s, 3H). El pico del fragmento de sulfona parece estar debajo del pico de DMSO.

(S)-N-(1-(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-((metilsulfonil)metil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 205 y ejemplo 206)

Sintetizada a partir del prod. int. MP5g y el ácido apropiado usando el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 201/202.

Ejemplo 205: Primer eluato (14 mg, una mezcla de enantiómeros de proporción desconocida). Tiempo de retención de CL-EM = 1,66 min; m/z = 799,1 [M+H]+. (Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm).

Ejemplo 206: Segundo eluato (24 mg, una mezcla de enantiómeros de proporción desconocida). Tiempo de retención de c L-EM = 1,76 min; m/z = 799,1 [M+H]+. (Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm).

4-Metil-2-nitrobenzoato de metilo (prod. int. MP6a)

^{A una disolución de ácido 4-metil-2-nitrobenzoico (3,0 g, 16,6 mmol) en DMF (50 ml) se le añadió K} 2 ^CO 3 ^{(4,6 g, 33,1} mmol) seguido por Mel (3,1 ml, 49,7 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 2 h. Entonces se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (2,9 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 67,70 - 7,65 (m, 2H), 7,49 - 7,44 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,49 (s, 3H). CL/EM: m/z = 195,9 [M+H]+.

4-(Bromometil)-2-nitrobenzoato de metilo (prod. int. MP6b)

Una disolución de 4-metil-2-nitrobenzoato de metilo (prod. int. MP6a, 2,9 g, 14,9 mmol), NBS (2,6 g, 14,9 mmol) y peróxido de benzoílo (0,36 g, 1,49 mmol) en CCU (60 ml) se calentó a 70 °C durante 16 h. Entonces se enfrió la mezcla hasta temp. ambiente y se retiró la succinimida por filtración se lavó con CCU, y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó entonces el residuo mediante Biotage (el 0-10 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,7 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 67,94 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,79 - 7,63 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,94 (s, 3H). CL/EM: m/z = 273,8 [M+H]+.

4-((Metilsulfonil)metil)-2-nitrobenzoato de metilo (prod. int. MP6c)

A una disolución de 4-(bromometil)-2-nitrobenzoato de metilo (prod. int. MP6b, 1,7 g, 6,2 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió metanosulfonato de sodio (0,95 g, 9,30 mmol) y se calentó la mezcla resultante a 60 °C durante 2 h. Entonces se enfrió la mezcla hasta temp. ambiente, se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1,4 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCb) ó 7,99 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,91 (s, 3H). CL/EM: m/z = 274,0 [M+H]-.

4-(2-(Metilsulfonil)propan-2-il)-2-nitrobenzoato de metilo (prod. int. MP6d)

A una disolución de 4-((metilsulfonil)metil)-2-nitrobenzoato de metilo (prod. int. MP6c, 1,0 g, 3,7 mmol) en THF (25 ml) a 0 °C se le añadió disolución 1 M de terc-butóxido de potasio (8,05 ml, 8,05 mmol) y se agitó la mezcla resultante durante 20 min. Se añadió entonces yoduro de metilo (0,50 ml, 8,05 mmol) gota a gota y se agitó la mezcla durante 1 h. Entonces se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó entonces el residuo mediante Biotage (el 5-70 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título (800 mg) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,16 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J=8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,92 (s, 6H).

2-Amino-4-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)benzoato de metilo (prod. int. MP6e)

A una disolución de 4-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)-2-nitrobenzoato de metilo (prod. int. MP6d, 0,4 g, 1,3 mmol) en EtOH (20 ml) se le añadió Pd al 10 %-C (0,14 g, 0,13 mmol) y se agitó la mezcla bajo un balón de atmósfera de hidrógeno durante 16 h. Entonces se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite, lavando el lecho con EtOH. Entonces se concentró el filtrado y se secó bajo alto vac. para proporcionar el compuesto del título (350 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCb) ó 7,86 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,89 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1H), 5,75 (s.a., 2H), 3,89 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,81 (s, 6H). CL/EM: m/z = 272,0 [M+H]+.

Ácido 2-amino-4-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)benzoico (prod. int. MP6f)

A una disolución de 2-amino-4-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)benzoato de metilo (prod. int. MP6e, 0,36 g, 1,33 mmol) en THF (6 ml) y agua (6 ml) se le añadió LiOH (0,13 g, 5,31 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 48 h. Entonces se concentró la mezcla y se disolvió el residuo en agua y se acidificó hasta pH 3 con HCl 1 M. Entonces se separó por filtración el precipitado formado y se lavó con agua y se secó bajo alto vac. para proporcionar el compuesto del título (220 mg) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,72 (s.a., 2H), 7,67 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,75 (dd, J=8,5, 1,8 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,68 (s, 6H). CL/EM: m/z = 258,0 [M+H]+.

(S)-(1-(3-(4-Cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-7-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP6g)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (0,17 g, 0,56 mmol), ácido 2-amino-4-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)benzoico (prod. int. MP6f, 0,15 g, 0,56 mmol) y fosfito de difenilo (0,36 ml, 1,86 mmol) en piridina (4 ml) se calentó a 70 °C durante 2 h. Se añadió N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (0,25 g, 0,62 mmol) y se calentó la disolución final a 70 °C durante 16 h. Entonces se concentró la mezcla a presión reducida y se repartió el residuo entre agua (25 ml) y EtOAc (100 ml). Se lavó la fase orgánica separada con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante Biotage (el 5-50 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título (200 mg) que era una mezcla de estereoisómeros. CL/EM: m/z = 843,2 [M-tBu]+.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. MP6h)

A una disolución de (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP6g, 0,17 g, 0,19 mmol) en CH2Cl2 (1,5 ml) se le añadió t Fa (3 ml) seguido por ácido tríflico (0,05 ml, 0,57 mmol) y se agitó la mezcla a temp. ambiente durante 1 h. Entonces se concentró la mezcla a presión reducida y se diluyó el residuo con acetato de etilo, se lavó con disolución de NaOH 1 N (5 ml), agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (120 mg) que era una mezcla de estereoisómeros. CL/EM: m/z = 679,1 [M+H]+.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 208) y ejemplo 207

A una mezcla de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (prod. int. MP6h, 40 mg, 0,06 mmol) y ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (16 mg, 0,06 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió DIEA (0,03 ml, 0,18 mmol) seguido por HATU (25 mg, 0,06 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 16 h. Entonces se añadió amoniaco 2 M en metanol (0,5 ml) y se agitó la mezcla durante 30 min. Entonces se purificó el material en bruto mediante HPLC prep. con las siguientes condiciones para recuperar dos aislados, cada uno como una mezcla de estereoisómeros. HPLC prep.: XBridge C18, 19 * 200 mm mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 28 % de B, el 28­ 68 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron. Detección: EM y UV (220 nm).

Ejemplo 207: Primer eluato (4 mg, una mezcla de estereoisómeros). Tiempo de retención de CL-EM = 1,97 min; m/z = 925,1 [M+H]+. (Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 9,07 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,93 (d. a., J=8,2 Hz, 1H), 7,39 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 7,22 (d. a., J=7,6 Hz, 1H), 7,18 - 6,75 (m, 2H), 6,54 (d. a., J=6,7 Hz, 2H), 4,84 - 4,77 (m, 1H), 4,71 - 4,64 (m, 1H), 4,58 (c, J=7,2 Hz, 1H), 3,40 -3,06 (m, 3H), 2,96 (dd. a., J=12,7, 6,9 Hz, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,62 - 2,56 (m, 1H), 1,92 (s. a., 6H), 1,46 - 1,36 (m, 1H), 1,33 - 1,17 (m, 2H), 0,95 (s. a., 1H).

Ejemplo 208: Segundo eluato (26 mg, una mezcla del isómero indicado y un estereoisómero). Tiempo de retención de CL-EM = 2,03 min; m/z = 925,1 [M+H]+ (columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 9,14 (d. a., J=7,9 Hz, 1H), 8,25 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (d. a., J=8,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,45 (d. a., J=7,6 Hz, 1H), 7,12 - 6,76 (m, 2H), 6,64 (d. a., J=6,7 Hz, 2H), 4,71 - 4,64 (m, 1H), 4,57 - 4,46 (m, 2H), 3,52 (s, 1,5H), 3,19 (s, 1,5H), 3,07 - 2,99 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,48-2,42 (m, 2H), 1,91 (s, 6H), 1,42 - 1,31 (m, 1H), 1,24 (s, 1H), 0,85 (s. a., 1H).

(S)-N-(1-(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (ejemplo 209 y ejemplo 210)

Sintetizada a partir del prod. int. MP6h y el ácido apropiado usando el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 207/208.

Ejemplo 209: Primer eluato (13 mg, una mezcla de enantiómeros de proporción desconocida). Tiempo de retención de CL-EM = 1,6 min; m/z = 852,1 [M+H]+. (Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm).

Ejemplo 210: Segundo eluato (20 mg, una mezcla de enantiómeros de proporción desconocida). Tiempo de retención de CL-EM = 1,7 min; m/z = 852,1 [M+H]+. (Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm).

(S)-N-(1-(3-(4-Cloro-1 -metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 211 y ejemplo 212)

Sintetizada a partir del prod. int. MP6h y el ácido apropiado usando el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 207/208.

Ejemplo 211: Primer eluato (12 mg, una mezcla de enantiómeros). Tiempo de retención de CL-EM = 1,8 min; m/z = 827.1 [M+H]+. (Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm).

Ejemplo 212: Segundo eluato (16 mg, una mezcla de enantiómeros). Tiempo de retención de CL-EM = 1,9 min; m/z = 827.1 lM+Hj+. (Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm * 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm).

(S)-(1-(3-(4-Cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP6i)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (55 mg, 0,18 mmol), ácido (2-amino-4-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)benzoico (prod. int. MP6f, 47 mg, 0,18 mmol) y fosfito de difenilo (0,12 ml, 0,60 mmol) en piridina (1,5 ml) se calentó a 70 °C durante 2 h. Entonces se añadió N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (prod. int. 21d, 89 mg, 0,20 mmol) y se calentó la mezcla a 70 °C durante 16 h. Entonces se concentró la mezcla a presión reducida y se repartió el residuo entre agua (25 ml) y EtOAc (100 ml). Se lavó la fase orgánica separada con agua y salmuera, se secó (Na2SÜ4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante Biotage (el 5-50 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título (50 mg) que era una mezcla de estereoisómeros. CL/EM: m/z = 949,1 [M+H]+.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida, HCl (prod. int. MP6j)

HCl (0,66 ml, 2,65 mmol, 4 M en dioxano) y (S)-(1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP6i, 50 mg, 0,053 mmol) en dioxano (1 ml) se agitaron a temp. ambiente durante 2 h y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (46 mg) que era una mezcla de estereoisómeros. CL/EM: m/z = 849,2 [M+H]+.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 213)

A una mezcla de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida, HCl (prod. int. MP6j, 46 mg, 0,05 mmol) y ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (15 mg, 0,06 mmol) en THF (1,5 ml) se le añadió DIEA (0,03 ml, 0,16 mmol) seguido por HATU (22 mg, 0,06 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 2 h y entonces se concentró. Se llevó el residuo a DCM (0,5 ml) y se añadieron ácido tríflico (0,05 ml) y TFA (1 ml). Se agitó la mezcla a TA durante 1 h, se concentró y luego se purificó mediante HPLC prep. con las siguientes condiciones para proporcionar el compuesto del título (ejemplo 213, 27 mg) como una mezcla de cuatro estereoisómeros, donde uno es dominante. HPLC prep.: XBridge C18, 19 x 200 mm mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 29 % de B, el 28-69 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron. Detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención de CL-EM = 2,05 min; m/z = 975,1 [M+H]+. (Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm).

(S)-(1-(3-(4-Cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP6k)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (55 mg, 0,18 mmol), ácido 2-amino-4-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)benzoico (prod. int. MP6f, 47 mg, 0,18 mmol) y fosfito de difenilo (0,12 ml, 0,60 mmol) en piridina (1,5 ml) se calentó a 70 °C durante 2 h. Entonces se añadió N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida (95 mg, 0,20 mmol) y se calentó la mezcla a 70 °C durante 16 h. Entonces se concentró la mezcla a presión reducida y se repartió el residuo entre agua (10 ml) y EtOAc (50 ml). Se lavó la fase orgánica separada con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante Biotage (el 5-50 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título (50 mg) que era una mezcla de estereoisómeros. CL/EM: m/z = 975,1 [M+H]+.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida, HCl (prod. int. MP61)

HCl (1,3 ml, 5,1 mmol, 4 M en dioxano) y (S)-(1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP6k, 50 mg, 0,05 mmol) en dioxano (1 ml) se agitaron a temp. ambiente durante 2 h y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (46 mg) que era una mezcla de estereoisómeros. CL/EM: m/z = 875,2 [M+H]+.

N-((S)-1 -(3-(4-Cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1 -(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida, TFA (ejemplo 214)

A una mezcla de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(2-(metilsulfonil)propan-2-il)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida, HCl (prod. int. MP61, 46 mg, 0,05 mmol) y ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (15 mg, 0,06 mmol) en THF (1,5 ml) se la añadió DIEA (0,03 ml, 0,15 mmol) seguido por HATU (21 mg, 0,06 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 2 h y luego se concentró. Se llevó el residuo a DCM (0,5 ml) y se añadieron ácido tríflico (0,05 ml) y TFA (1 ml). Se agitó la mezcla a TA durante 1 h, se concentró y se purificó mediante HPLC prep. con las siguientes condiciones para proporcionar el compuesto del título (ejemplo 214, 25 mg) como una mezcla de cuatro estereoisómeros, donde uno es dominante. HPLC prep.: XBridge C18, 19 x 200 mm mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 31 % de B, el 31-71 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron. Detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención de CL-EM = 2,12 min; m/z = 1001,1 [M+H]+. (Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm).

Ácido 2-amino-4-(terc-butil)benzoico (prod. int. MP7a)

A una disolución de ácido 4-(terc-butil)-2-nitrobenzoico (0,43 g, 1,93 mmol) en etanol (20 ml) se le añadió Pd al 10 %-C (102 mg, 0,096 mmol) y se agitó la mezcla bajo un balón de atmósfera de hidrógeno durante 4 h. Entonces se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite, lavando el lecho con EtOH. Entonces se concentró el filtrado y se secó bajo alto vac. para proporcionar el compuesto del título (350 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,54 (s. a., 2H), 7,59 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,56 (dd, J=8,5, 1,8 Hz, 1H), 1,22 (s, 9H). CL/EM: m/z = 194,0 [M+H]+.

(S)-(1-(7-(terc-Butil)-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP7b)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (65 mg, 0,22 mmol), ácido 2-amino-4-(terc-butil)benzoico (prod. int. MP7a, 42 mg, 0,22 mmol) y fosfito de difenilo (0,14 ml, 0,71 mmol) en piridina (1,5 ml) se calentó a 70 °C durante 2 h. Se añadió N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (94 mg, 0,24 mmol) y se calentó la disolución final a 70 °C durante 16 h. Entonces se concentró la mezcla a presión reducida y se repartió el residuo entre agua (10 ml) y EtOAc (50 ml). Se lavó la fase orgánica separada con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante Biotage (el 5-50 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título (70 mg) que era una mezcla de estereoisómeros. CL/EM: m/z = 835,2 [M+H]'.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(terc-butil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida, HCl (prod. int. MP7c)

HCl (2 ml, 8,0 mmol, 4 M en dioxano) y (S)-(1-(7-(terc-butil)-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP7b, 68 mg, 0,08 mmol) se agitaron a temp. ambiente durante 1 h y luego se concentraron para dar el compuesto del título (62 mg) que era una mezcla de estereoisómeros. CL/EM: m/z = 735,2 [M+H]+.

N-((S)-1 -(7-(terc-Butil)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 216) y ejemplo 215

A una mezcla de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(terc-butil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida, HCl (prod. int. MP7c, 60 mg, 0,08 mmol) y ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (23 mg, 0,09 mmol) en THF (2 ml) se le añadió DIEA (0,04 ml, 0,23 mmol) seguido por Ha TU (33 mg, 0,09 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 2 h y luego se concentró. Se llevó el residuo a DCM (0,5 ml) y se añadieron ácido tríflico (0,05 ml) y TFA (1 ml). Se agitó la mezcla a TA durante 1 h, se concentró y luego se purificó mediante HPLC prep. con las siguientes condiciones para recuperar dos aislados, cada uno como una mezcla de estereoisómeros. HPLC prep.: XBridge C18, 19 x 200 mm mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 40 % de B, el 40-80 % de B a lo largo de 27 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron. Detección: EM y UV (220 nm).

Ejemplo 215: Primer eluato (26 mg, una mezcla de estereoisómeros). Tiempo de retención de CL-EM = 2,37 min; m/z = 861,1 [M+H]+. (Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 69,08 - 8,94 (m, 1H), 8,14 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (d. a., J=8,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 1H), 7,23 (d. a., J=7,6 Hz, 1H), 7,15 - 6,85 (m, 2H), 6,59 - 6,39 (m, 2H), 4,87 - 4,65 (m, 2H), 4,55 (c, J=1,2 Hz, 1H), 3,20 (d. a., J=8,9 Hz, 3H), 2,98 - 2,88 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 1,43 (s.a., 10H), 1,24 (s, 1 H), 0,95 (s. a., 1H). El pico de metilsulfona parece estar debajo del pico de DMSO.

Ejemplo 216: Segundo eluato (30 mg, una mezcla del isómero indicado y un estereoisómero). Tiempo de retención de CL-EM = 2,42 min; m/z = 861,1 [M+H]+. (Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) ó 9,15 - 9,04 (m, 1H), 8,15 (d. a., J=7,3 Hz, 1H), 7,76 (s. a., 2H), 7,67 (d. a., J=6,7 Hz, 1H), 7,43 (d. a., J=7,0 Hz, 1H), 7,09 - 6,78 (m, 2H), 6,65 (d. a., J=6,4 Hz, 2H), 4,73 - 4,44 (m, 3H), 3,50 (s, 1,5H), 3,19 (s, 1,5H), 3,09 - 2,92 (m, 1H), 2,48 - 2,39 (m, 2H), 1,42 (s. a., 9H), 1,35 (d. a., J=5,2 Hz, 1H), 1,24 (s. a., 1H), 0,85 (s. a., 1H). El pico de metilsulfona parece estar debajo del pico de DMSO. CL/EM: m/z = 861,1 [M+H]+.

(S)-(1-(7-(terc-Butil)-3-(4-cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP7d)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (65 mg, 0,22 mmol), ácido 2-amino-4-(terc-butil)benzoico (prod. int. MP7a, 42 mg, 0,22 mmol) y fosfito de difenilo (0,14 ml, 0,71 mmol) en piridina (1,5 ml) se calentó a 70 °C durante 2 h. Se añadió N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (0,11 g, 0,24 mmol) y se calentó la disolución final a 70 °C durante 16 h. Entonces se concentró la mezcla a presión reducida y se repartió el residuo entre agua (10 ml) y EtOAc (50 ml). Se lavó la fase orgánica separada con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante Biotage (el 5-50 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título (75 mg) que era una mezcla de estereoisómeros. CL/EM: m/z = 885,3 [M+H]\

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(terc-butil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida, HCl (prod. int. MP7e)

HCl (2 ml, 8,0 mmol, 4 M en dioxano) y (S)-(1-(7-(terc-butil)-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP7d, 74 mg, 0,08 mmol) se agitaron a temp. ambiente durante 1 h y luego se concentraron para dar el compuesto del título (68 mg) que era una mezcla de estereoisómeros. CL/EM: m/z = 785,2 [M+H]+.

N-((S)-1 -(7-(terc-Butil)-3-(4-cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2c]pirazol-1-il)acetamida (ejemplo 217)

A una mezcla de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(terc-butil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida, HCl (prod. int. MP7e, 68 mg, 0,08 mmol) y ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (24 mg, 0,1 mmol) en THF (2 ml) se le añadió DIEA (0,04 ml, 0,25 mmol) seguido por h At U (35 mg, 0,1 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 2 h y luego se concentró. Se llevó el residuo a DCM (0,5 ml) y se añadieron ácido tríflico (0,05 ml) y TFA (1 ml). Se agitó la mezcla a TA durante 1 h, se concentró y se purificó mediante HPLC prep. con las siguientes condiciones para proporcionar el compuesto del título (ejemplo 217, 49 mg) como una mezcla de cuatro estereoisómeros, donde uno es dominante. HPLC prep.: XBridge C18, 19 x 200 mm mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 41 % de B, el 41-81 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron. Detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención de CL-EM = 2,53 min; m/z = 911,1 [M+H]+. (Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm).

(S)-(1-(7-(terc-Butil)-3-(4-cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP7f)

Una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (65 mg, 0,22 mmol), ácido 2-amino-4-(terc-butil)benzoico (prod. int. MP7a, 42 mg, 0,22 mmol) y fosfito de difenilo (0,14 ml, 0,71 mmol) en piridina (1,5 ml) se calentó a 70 °C durante 2 h. Se añadió N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida (0,11 g, 0,24 mmol) y se calentó la disolución final a 70 °C durante 16 h. Entonces se concentró la mezcla a presión reducida y se repartió el residuo entre agua (10 ml) y EtOAc (50 ml). Se lavó la fase orgánica separada con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante Biotage (el 5-50 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título (83 mg) que era una mezcla de estereoisómeros. CL/EM: m/z = 911,2 [M+H]+.

(S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(terc-butil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1 -(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida, HCl (prod. int. MP7g)

HCl (2 ml, 8,00 mmol, 4 M en dioxano) y (S)-(1-(7-(terc-butilo)-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP7f, 80 mg, 0,1 mmol) se agitaron a temp. ambiente durante 1 h y luego se concentraron para dar el compuesto del título (74 mg) que era una mezcla de estereoisómeros. CL/EM: m/z = 811,2 [M+H]+.

N-((S)-1 -(7-(terc-Butil)-3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1 -(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamida (ejemplo 218)

A una mezcla de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-(terc-butil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida, HCl (prod. int. MP7g, 74 mg, 0,1 mmol) y ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (25 mg, 0,1 mmol) en THF (2 ml) se le añadió DIEA (0,046 ml, 0,262 mmol), seguido por HATU (37 mg, 0,1 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temp. ambiente durante 2 h y luego se concentró. Se llevó el residuo a DCM (0,5 ml) y se añadieron ácido tríflico (0,05 ml) y TFA (1 ml). Se agitó la mezcla a TA durante 1 h, se concentró y se purificó mediante HPLC prep. con las siguientes condiciones para proporcionar el compuesto del título (ejemplo 218, 55 mg) como una mezcla de cuatro estereoisómeros, donde uno es dominante. HPLC prep.: XBridge C18, 19 x 200 mm mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: un mantenimiento de 0 minutos al 44 % de B, el 44­ 84 % de B a lo largo de 25 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos al 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron. Detección: EM y UV (220 nm). Tiempo de retención de CL-EM = 2,49 min; m/z = 937,1 [M+H]+. (Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: del 0 % de B al 100 % de B a lo largo de 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: EM y UV (220 nm).

A una disolución de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (5,0 g, 16,6 mmol) en CH2Cl2 (75 ml) se le añadieron HOBT (2,80 g, 18,25 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,50 g, 18,25 mmol). Entonces se enfrió la mezcla hasta 0 °C y se añadió gota a gota hidróxido de amonio al 30 % (4,31 ml, 33,2 mmol) y se agitó la mezcla a temp. ambiente durante 2 h. Entonces se añadió agua y se recogió el precipitado formado mediante filtración y se lavó con agua para proporcionar el compuesto del título (3,1 g) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,39 (s. a., 2H), 7,14 - 6,95 (m, 3H), 6,91 (d. a., J=9,0 Hz, 1H), 4,14 -4,05 (m, 1H), 2,98 (dd. a., J=13,6, 3,8 Hz, 1H), 2,77 - 2,66 (m, 1H), 1,29 (s, 9H). CL/EM: m/z = 323,0 [M+Na].

(S)-2-((terc-Butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanimidato de etilo (prod. int. MP10b)

A una suspensión de (S)-(1-amino-3-(3,5-difluorofenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP10a, ^{3,4 g, 11,3 mmol) en CH} 2 ^Cl 2 ^{(100 ml) se le añadió tetrafluoroborato de trietiloxonio (2,6 g, 13,6 mmol) y se agitó la} mezcla resultante a temp. ambiente durante 24 h (la suspensión se volvió transparente durante la noche). Entonces ^{se añadió disolución de K} 2 ^CO 3 ^{sat. y se extrajo la mezcla con diclorometano. Se secó la fase orgánica (Na} 2 ^SO 4 ^{), se} filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (3,4 g) como un sólido blanco (usado tal cual). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 57,74 (s, 1H), 7,33 (d. a., J=9,0 Hz, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 1H), 6,95 (d. a., J=7,3 Hz, 2H), 4,24 -4,15 (m, 1H), 4,04 (c, J=6,9 Hz, 2H), 2,98 (dd. a., J=13,7, 4,6 Hz, 1H), 2,72 (dd. a., J=13,4, 10,7 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,17 (t, J=7,0 Hz, 3H).

(S)-(1 -(1 -(4-Ciclopropilfenil)-4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de tercbutilo (prod. int. MP10c)

A una disolución de (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanimidato de etilo (prod. int. MP10b, 500 mg, 1,52 mmol) en tolueno (8 ml) se le añadió 4-ciclopropilanilina (203 mg, 1,52 mmol) y se calentó la mezcla resultante a 100 °C durante 16 h. Entonces se enfrió la mezcla hasta temp. ambiente, se añadió 2,2,6-trimetil-4H-1,3-dioxin-4-ona (649 mg, 4,57 mmol) y se calentó la mezcla a 100 °C durante otras 16 h. Entonces se enfrió la mezcla, se concentró y se purificó mediante Biotage (el 5-70 % de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto del título (30 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 57,35 - 7,30 (m, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,15 - 7,04 (m, 1H), 6,81 (d. a., J=7,8 Hz, 1H), 6,74 - 6,62 (m, 2H), 6,27 (d. a., J=6,3 Hz, 2H), 5,93 - 5,74 (m, 1H), 4,76 - 4,66 (m, 1H), 2,95 (dd, J=13,6, 5,0 Hz, 1H), 2,76 (dd. a., J=13,3, 8,8 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,05 - 1,97 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,12 - 1,06 (m, 2H), 0,85 - 0,75 (m, 2H). CL/EM: m/z = 482,2 [M+H]-.

(S)-2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3-(4-ciclopropilfenil)-6-metilpirimidin-4(3H)-ona, HCl (prod. int. MP10d)

HCl (1,15 ml, 4,6 mmol, 4 M en dioxano) y (S)-(1-(1-(4-ciclopropilfenil)-4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (prod. int. MP10c, 22 mg, 0,05 mmol) se agitaron a temp. ambiente durante 2 h y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (20 mg). CL/EM: m/z = 381,9 [M+H]+.

Métodos biológicos

^{Ensayo de cultivo celular de VIH - Se obtuvieron células MT-2, células 293T y el clon de ADN proviral de virus NL} 4-3 del AIDS Research and Reference Reagent Program de los NIH. Se propagaron las células MT-2 en medio RPMI 1640 complementado con el 10 % de suero bovino fetal (FBS) inactivado con calor, penicilina G 100 pg/ml y hasta 100 unidades/ml de estreptomicina. Se propagaron las células 293T en medio DMEM complementado con el 10 % de FBS ^{inactivado con calor, penicilina G 100 pg/ml G y estreptomicina 100 pg/ml. Se usó un clon proviral de NL} 4-3 recombinante, en el que una sección del gen de nef se reemplazó por el gen de luciferasa de Renilla, para preparar el virus de referencia usado en estos estudios. Se preparó el virus recombinante a través de transfección del clon proviral ^{de NL} 4-3 ^{recombinante en células 293T usando el reactivo de transfección Transit-293 de Mirus Bio LLC (Madison,} WI). Se recogió el sobrenadante después de 2-3 días y se tituló la cantidad de virus presente en las células MT-2 usando la actividad de la enzima luciferasa como marcador midiendo la actividad de la enzima luciferasa. Se cuantificó la luciferasa usando el sustrato EnduRen Live Cell de Promega (Madison, WI). Se cuantificaron las actividades antivirales de los compuestos hacia el virus recombinante midiendo la actividad de la luciferasa en células MT-2 infectadas durante 4-5 días con el virus recombinante en presencia de diluciones en serie del compuesto.

^{Se calculó la concentración eficaz al 50 % (CE} 50 ^{) usando la forma exponencial de la ecuación de la mediana del efecto} donde (Fa) = 1/[1+ (EDsü/conc. de fármaco)m] (Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. En Techniques in VIH Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. Nueva York: Stockton Press. 1990).

^{La citotoxicidad del compuesto y los correspondientes valores de CC} 50 ^{se determinaron usando el mismo protocolo} que se describió en el ensayo antiviral excepto porque se usaron células no infectadas. Se evaluó la citotoxicidad el día 4 en células MT2 no infectadas usando un ensayo colorimétrico basado en XTT (sal interna de 2,3-bis[2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil]-2H-tetrazolio-5-carboxianilida) (Sigma-Aldrich, St Louis, Mo). Los datos biológicos de compuestos seleccionados de la invención están contenidos en la tabla 1 y la tabla 1a

Tabla 1a

La divulgación no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores y los ejemplos deben considerarse en todos los sentidos ilustrativos y no restrictivos, haciéndose referencia a las reivindicaciones adjuntas, en vez de a los ejemplos anteriores.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   1. Compuesto de fórmula I, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

   

   en la que:

   ^{R0, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, Cl, F, -OMe, -CN, -alquil C} 1 ^-C 3 ^{o -cicloalquil C} 3 ^-C 5 ^{, en el que el -alquil C} 1 ^-C 3 ^{puede estar opcionalmente sustituido con desde 1-3 flúoros;}

   Q se selecciona de:

   

   

   ^{G1 es hidrógeno, alquilo C} 1 ^-C 5 ^{, -SO} 2 ^CH 3 ^{, -CO} 2 ^{H, -C(O)NG12G13, -(alquil Ci-C} 3 ^)SO 2 ^CH 3 ^{, -(alquil Ci-C} 3 ^{)C(O)NG12G13, -(alquil C} 1 ^-C 3 ^{)NG12G13, -(alquil C} 1 ^-C 3 ^)CO 2 ^{H, -CCC(CH3)2SO2CH3, -(alquil C} 1 ^-C 3 ^)CO 2 ^{H, Cl o F en el que el alquilo C} 1 ^-C 3 ^{o alquilo C} 1 ^-C 5 ^{está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;}

   ^{G2 es hidrógeno, alquilo C} 1 ^-C 5 ^{, -SO} 2 ^CH 3 ^{, -CO} 2 ^{H, -C(O)NG12G13, -NG12G13, -(alquil C1-C3)SO2CH3, -(alquil C} 1-C3)C(O)NG12G13, -(alquil C1-C3)NG12G13, -(alquil C1-C3)CO2H, -CCC(CH3)2SO2CH3, -(alquil C1-C3)CO2H, Cl o ^{F, en el que el alquilo C} 1 ^-C 3 ^{o alquilo C} 1 ^-C 5 ^{está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros o 1-2 grupos CH} 3 ^{; G3 es hidrógeno, -SO} 2 ^CH 3 ^{, bencilo o alquilo C} 1 ^-C 3 ^{, en el que el alquilo C} 1 ^-C 3 ^{está opcionalmente sustituido} con 1-3 flúoros;

   ^{G4 es hidrógeno, alquilo C} 1 ^-C 3 ^{, -bencil, -SO} 2 ^{(alquilo C} 1 ^-C 3 ^{), -(alquil C2-C3)SO2CH3, -C(O)NG12G13, -(alquil C} 1-C3)C(O)NG12G13, -(alquil C2-C3)C(O)NG12G13, -(alquil C1-C3)CO2H, -(alquil C1-C3)CO2H, en el que el alquilo ^C 1 ^-C 3 ^{está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;}

   ^{G5 es hidrógeno, alquilo C} 1 ^-C 3 ^{, -SO} 2 ^{(alquilo C} 1 ^-C 3 ^{), -C(O)NG12G13, CO} 2 ^{H, -NG12G13 o CN en el que el alquilo C} 1 ^-C 3 ^{está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros o cloros;}

   G6 es hidrógeno o metilo en el que el metilo está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;

   ^{G7 es hidrógeno o alquilo C} 1 ^-C 3 ^{en el que el alquilo C} 1 ^-C 3 ^{está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros; G8 es hidrógeno, alquilo C} 1 ^-C 3 ^{, -bencil, -SO} 2 ^{(alquilo C} 1 ^-C 3 ^{), -(alquil C2-C3)SO2CH3, -C(O)NG12G13, -(alquil C} 1 ^{-C3)C(O)NG12G13, -(alquil C2-C3)C(O)NG12G13 o -(alquil C1-C3)CO2H, en el que el alquilo C} 1 ^-C 3 ^está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;

   G9 es hidrógeno o metilo en el que el metilo está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;

   G10 es hidrógeno o metilo en el que el metilo está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;

   Y es N o C-G11;

   ^{G11 es hidrógeno, alquilo C} 1 ^-C 3 ^{, -O(alquil C} 1 ^-C 3 ^{), -SO} 2 ^CH 3 ^{, -CO} 2 ^{H, -NG12G13, CN o -C(O)NG12G13 en el que el alquilo C} 1 ^-C 3 ^{está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;}

   ^{Z es hidrógeno, -alquil C} 1 ^-C 3 ^{, -NH} 2 ^{, -SO} 2 ^{(alquilo C} 1 ^-C 3 ^{), -O(alquilo C} 1 ^-C 3 ^{), -(alquil C1-C3)SO2CH3, -}C(O)NG12G13, -(alquil C1-C3)C(O)NG12G13, -(alquil C1-C3)NG12G13, -CCC(CH3)2SO2CH3, -CCC(CH3)2OH, -^{(alquil C1-C3)COOH, -CCC(CH3)2C(O)NG12G13, -CCC(CH3)2COOH, - CCC(CH3)3, -CCC(CH3)2O-alquilo C} 1 ^-C 3 ^{, en el que el alquilo -C} 1 ^-C 3 ^{está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;}

   ^{G12 y G13 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C} 1 ^-C 3 ^;

   A es N o C-G14;

   E es N o C-G14;

   F es N o C-G15;

   G es N, C-G16;

   con la condición de que no más de dos de A, E, F o G puedan ser N;

   ^{G14 es hidrógeno, -alquil C} 1 ^-C 5 ^{, -cicloalquil C} 3 ^-C 6 ^{, -SO} 2 ^CH 3 ^{, -CO} 2 ^{H, -CO} 2 ^{Me, -C(O)NG12G13, - NG12G13, -}(alquil C1-C3)SO2CH3, -(alquil C1-C3)C(O)NG12G13, -(alquil C1-C3)NG12G13, -(alquil C1-C3)CO2H, -^CCC(CH 3 ⁾ 2 ^SO 2 ^CH 3 ^{, -(alquil C} 1 ^-C 3 ^)CO 2 ^{H, Cl, F, Br,-CN u -O-alquilo C} 1 ^-C 5 ^{, en el que el alquilo C} 1 ^-C 5 ^{, -O­ alquilo C} 1 ^-C 5 ^{o -cicloalquil C} 3 ^-C 6 ^{está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;}

   ^{G15 es hidrógeno, alquilo C} 1 ^-C 5 ^{, -cicloalquil C} 3 ^-C 5 ^{, -SO} 2 ^CH 3 ^{, -CO} 2 ^{H, -CO} 2 ^{Me, -C(O)NG12G13, - NG12G13, CN, Cl, F, Br, -O-alquilo C} 1 ^-C 5 ^{, en el que el alquilo C} 1 ^-C 5 ^{, cicloalquilo C} 1 ^-C 5 ^{u -O-alquilo C} 1 ^-C 5 ^{está opcionalmente} sustituido con 1-3 flúoros;

   ^{G16 es hidrógeno, -alquil C} 1 ^-C 5 ^{, -NH} 2 ^{, Cl, F, Br, -CN u -O-alquilo C} 1 ^-C 5 ^{, en el que el alquilo C} 1 ^-C 5 ^{u -O-alquilo C} 1 ^-C 5 ^{, está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;}

   X es

   

   R=X;

   ^{R3 es hidrógeno, Cl, F, -OMe, -CN, -alquil C} 1 ^-C 3 ^{o -cicloalquil C} 3 ^-C 5 ^{, en el que el -alquil C} 1 ^-C 3 ^{puede estar} opcionalmente sustituido con desde 1-3 flúoros;

   ^{R4 es hidrógeno, alquilo C} 1 ^-C 3 ^{o -SO} 2 ^CH 3 ^{en el que el alquilo C} 1 ^-C 3 ^{está opcionalmente sustituido con 1-3} flúoros;

   ^{R5 es alquilo C} 1 ^-C 6 ^{, cicloalquilo C} 3 ^-C 6 ^{o NG12G13;}

   ^{R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, cloro, flúor, -O-alquilo C} 1 ^-C 3 ^{, -CN, -CO} 2 ^{H, -CONG12G13, -NG12G13, --NHCOR8, -CONHSO} 2 ^R 9 ^{o -NHSO} 2 ^R 9 ^{en el que el -alquil C} 1 ^-C 3 ^{, -O-alquilo C} 1 ^-C 3 ^{o -cicloalquil C} 3 ^-C 5 ^{está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;}

   ^{R8 es -alquil C} 1 ^-C 3 ^;

   ^{R9 es -alquil C} 1 ^-C 6 ^{, -cicloalquil C} 3 ^-C 5 ^{o NG12G13 en el que el -cicloalquil C} 3 ^-C 5 ^{está opcionalmente sustituido} con un grupo metilo;

   ^{R10 es hidrógeno, cloro, flúor, -alquil C} 1 ^-C 3 ^{, -O-alquilo C} 1 ^-C 3 ^{, -cicloalquil C} 3 ^-C 5 ^{, -CN, -CO} 2 ^{H, -SÜ} 2 ^{-alquilo Ci-C} 3 ^{, -SÜ} 2 ^{NRaRb, -CONG12G13, -NG12G13, --NHCOR8, -CONHSO} 2 ^R 9 ^{o - NHSO} 2 ^R 9 ^{en el que el -alquil C} 1 ^-C 3 ^{, -O-alquilo C} 1 ^-C 3 ^{o -cicloalquil C} 3 ^-C 5 ^{está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;}

   ^{Ra y Rb son independientemente H, -alquil C} 1 ^-C 3 ^{, o junto con el N al que están unidos forman una morfolina,} azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina o N-Me piperazina;

   ^{R11 es hidrógeno, -alquil C} 1 ^-C 3 ^{, cicloalquilo C} 3 ^-C 5 ^{-O-alquilo C} 1 ^-C 3 ^{, -CONG12G13, -NG12G13,-NHCOR8, -CONHSO} 2 ^R 9 ^{o -NHSO} 2 ^R 9 ^{en el que el -alquil C} 1 ^-C 3 ^{, -O-alquilo C} 1 ^-C 3 ^{o -cicloalquil C} 3 ^-C 5 ^{está opcionalmente} sustituido con 1-3 flúoros;

   R12 es -hidrógeno o metilo;

   ^{R13 es -alquil C} 1 ^-C 3 ^{o -cicloalquil C} 3 ^-C 6 ^{en el que el -alquil C} 1 ^-C 3 ^{está opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros;} y

   W se selecciona de:

   

   ^{en el que R14 es -NHSO} 2 ^CH 3 ^{, -alquil C} 1 ^-C 3 ^{, -cicloalquil C} 3 ^-C 6 ^{, -OH, -F, Cl, Br o metilo, en el que el metilo está} opcionalmente sustituido con 1-3 flúoros.

   Compuesto de fórmula II, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

   

   11

   en el que Q y W son tal como se definen en la reivindicación 1; y

   R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o F.

   Compuesto o sal según la reivindicación 2, en el que la estereoquímica del carbono al que está unido Q es tal como se representa a continuación en la fórmula III:

   

   m

   Compuesto o sal según la reivindicación 3, en el que R1 y R2 son cada uno F.

   Compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

   6. Composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-5.

   7. Composición según la reivindicación 6, que comprende además un portador, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

   8. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 6-7 para administración oral.

   9. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 6-7 para administrar mediante inyección o por vía subcutánea a un paciente para lograr un efecto de acción prolongada que requeriría un intervalo de dosificación infrecuente.

   10. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en terapia.

   11. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 -5 para su uso en el tratamiento de la infección por VIH.

   12. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso según las reivindicaciones 10-11, que comprende además la administración de al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o la infección por VIH seleccionado del grupo que consiste en inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la fusión del VIH, inhibidores de la unión del VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la maduración o gemación del VIH e inhibidores de la integrasa del VIH.

   13. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso según la reivindicación 12, en el que dicho al menos otro agente se selecciona del grupo que consiste en FTC, ibalizumab, PRO-140, dolutegravir, abacavir lamivudina, fosamprenavir, rilpivirina, atazanavir, darunavir, MK-8718, MK-8591, tenofovir alfenamida y bictegravir.