ES2974657T3 - Derivados de n-substituido-6-oxo-1,6-dihidropirimidina-2-ilo como inhibidores de la replicación del virus de inmunodeficiencia humana - Google Patents

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Abstract

Se exponen los compuestos de Fórmula I, incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables, y composiciones y métodos para tratar la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH): Fórmula I. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de N-substituido-6-oxo-1,6-dihidropirimidina-2-ilo como inhibidores de la replicación del virus de inmunodeficiencia humana
Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de la infección por virus de inmunodeficiencia humana (HIV). Más en particular, la invención se refiere a nuevos inhibidores de HIV, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y métodos para usar estos compuestos en el tratamiento de la infección por HIV. La invención también se refiere a métodos para elaborar los compuestos descritos en lo sucesivo.
Antecedentes de la invención
El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es el resultado de la infección por HIV. El HIV sigue siendo un importante problema de salud pública mundial. En 2015, se estima que 36,7 millones de personas vivían con el HIV (incluidos 1,8 millones de niños), una prevalencia mundial del HIV del 0,8 %. La gran mayoría de este número vive en países de ingresos bajos y medios. En el mismo año, 1,1 millones de personas murieron de enfermedades relacionadas con el SIDA.
La terapia actual para individuos infectados por el HIV consiste en una combinación de agentes antirretrovirales aprobados. Actualmente, cerca de cuatro docenas de fármacos están aprobados para la infección por HIV, ya sea como agentes individuales, combinaciones de dosis fijas o regímenes de tabletas individuales; los dos últimos contienen 2-4 agentes aprobados. Estos agentes pertenecen a varias clases diferentes, que se dirigen a una enzima viral o a la función de una proteína viral durante el ciclo de replicación del virus. Por lo tanto, los agentes se clasifican como inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleótidos (NRT1), inhibidores de la transcriptasa inversa no de nucleótidos (NNRT1), inhibidores de la proteasa (Pis), inhibidores de la transferencia de hebra de integrasa (iNST1) o inhibidores de entrada (uno, maraviroc, se dirige a la proteína CCR5 del huésped, mientras que el otro, enfuvirtida, es un péptido que se dirige a la región gp41 de la proteína gp160 viral). Además, se puede usar un potenciador farmacocinético (cobicistat o ritonavir) en combinaciones con agentes antirretrovirales (ARV) que requieren refuerzo.
A pesar del arsenal de agentes y combinaciones de fármacos, sigue existiendo la necesidad médica de nuevos agentes antirretrovirales. La alta heterogeneidad viral, la toxicidad asociada a los fármacos, los problemas de tolerabilidad y la mala adherencia pueden conducir al fracaso del tratamiento y pueden resultar en la selección de virus con mutaciones que confieren resistencia a uno o más agentes antirretrovirales o incluso a múltiples fármacos de toda una clase (Beyrer, c., Pozniak A. La resistencia a los medicamentos H1V es una amenaza emergente para el control de la epidemia. N. Engl. J. Med.2017, 377, 1605-1607; Gupta, R. K., Gregson J., et al. Resistencia al fármaco H1V-1 antes del inicio o reinicio de la terapia antirretroviral de primera línea en países de ingresos bajos y medios: una revisión sistemática y un análisis de metarregresión. Lancet infect. Dis.2017, 18, 346-355; Zazzi, M., Hu, H., Prosperi, M. La carga mundial de la resistencia a los medicamentos del VIH-1 en los últimos 20 años. PeerJ. 2018, D01 10,7717/peerj,4848). Como resultado, se necesitan nuevos fármacos que sean más fáciles de tomar, que tengan altas barreras genéticas para el desarrollo de resistencia y que tengan una seguridad mejorada con respecto a los agentes actuales. En esta panoplia de opciones, los nuevos mecanismos de acción (MOA) que se pueden usar como parte de la terapia antirretroviral (ART) preferida todavía pueden tener un papel importante que desempeñar, ya que deberían ser efectivos contra los virus resistentes a los agentes actuales.
Ciertos compuestos potencialmente terapéuticos se han descrito ahora en la técnica y se exponen en Blair, Wade S. et.al. Agentes antimicrobianos y quimioterapia (2009), 53(12), 5080-5087, Blair， Wade S. et al. PLoS Pathogens (2010), 6(12), e1001220, Thenin-Houssier, Suzie; Valente, Susana T. Current HIV Research, 2016, 14, 270-282, y solicitudes de patente del PCT con los siguientes números: WO 2012065062, WO 2013006738, WO 2013006792, WO 2014110296, WO 2014110297, WO 2014110298, WO 2014134566, WO 2015130964, W02015130966, W02016033243, W02018035359, W02018203235, WO 2019161017, y WO 2019161280.
Lo que ahora se necesita en la técnica son compuestos adicionales que sean novedosos y útiles en el tratamiento del HIV. Además, estos compuestos deben proporcionar ventajas para usos farmacéuticos, por ejemplo, con respecto a uno o más de sus mecanismos de acción, unión, eficacia de inhibición, selectividad objetivo, solubilidad, perfiles de seguridad, biodisponibilidad o frecuencia de dosificación reducida. También se necesitan nuevas formulaciones y métodos de tratamiento que utilicen estos compuestos.
Breve descripción de la invención
La descripción puede abarcar la materia que se extiende más allá del alcance de las reivindicaciones. Sin embargo, el alcance de la invención y de la protección se define únicamente por las reivindicaciones anexas y no se extenderá más allá de su alcance. En particular, el alcance de la protección no incluirá ningún método de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal, incluso si se describe o implica en la presente.
De forma breve, en un aspecto, la presente invención divulga un compuesto de la Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Fórmula I
en donde:
X<1>y X<2>se seleccionan independientemente de H, F, CI y -CH3, y X<3>es H, F, CI, -CH3, -OCH3, -OCHF2o -OCF3con la condición de que dentro del grupo X<1>, X<2>y X<3>el sustituyente CI no se use más de dos veces y el sustituyente -CH3no se use más de dos veces; R<1>es hidrógeno, CI o CH3;
R<2>es hidrógeno, alquilo C1-C3opcionalmente sustituido con 1-3 flúores o cicloalquilo C3-C6opcionalmente sustituido con 1-2 flúores;
R<3>es alquilo C1-C3o cicloalquilo C3-C4;
G<1>es fenilo opcionalmente sustituido 1-3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente de flúor, cloro, -CH3y -OCH3, o G<1>se selecciona de:
en donde G<2>y G<3>se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-C3opcionalmente sustituido con 1-3 flúores;
G<4>es -C(CH3)2OH, -SO2(alquilo C1-C4) o alquilo C1-C3opcionalmente sustituido con 1-3 flúores;
G<5>es H, F, alquilo C1-C4opcionalmente sustituido con 1-3 flúores, u O(alquilo C1-C4) opcionalmente sustituido con 1-3 flúores;
G<6>es H, F o Cl;
G<7>es H, F, Cl, alquilo C1-C4opcionalmente sustituido con 1-3 flúores, u O(alquilo C1-C4) opcionalmente sustituido con 1-3 flúores;
G<8>es F, Cl, -CN, alquilo C1-C4u O(alquilo C1-C4) opcionalmente sustituido con 1-3 flúores;
G<9>es -O(alquilo C1-C3), -O(cicloalquilo C3-C4), -SO2(alquilo C1-C3) o -SO2(cicloalquilo C3-C4);
G<10>es -OCH3, -OCHF2, o -OCF3;
W se selecciona de:
en donde R<4>es metilo opcionalmente sustituido con 1-3 flúores.
En otro aspecto, la presente invención describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención divulga un método para tratar la infección por VIH en un ser humano que comprende administrar un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente.
En otro aspecto, la presente invención divulga un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en terapia.
En otro aspecto, la presente invención divulga un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento de infección por VIH en un ser humano.
En otro aspecto, la presente invención divulga el uso de un compuesto de la fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de infección por VIH en un ser humano.
Descripción detallada de la invención
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde W es lo siguiente:
En otra realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde W es lo siguiente:
En otra realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde W es uno de lo siguiente:
en donde R<4>es metilo opcionalmente sustituido con 1-3 flúores.
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R<1>es Cl; R<2>es metilo, 2,2-difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo; y R<3>es metilo o ciclopropilo.
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X<3>es H.
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X<1>es F, X<2>es F y X<3>es H.
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde si X<3>es H, entonces al menos uno de X<1>y X<2>es distinto de F.
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde G<1>es:
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde G<1>es:
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde G<1>es uno de lo siguiente:
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde G<1>es uno de lo siguiente:
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde G<1>es:
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde G<1>es uno de lo siguiente:
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde G<1>es uno de lo siguiente:
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde G<1>es uno de lo siguiente:
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde G<1>es:
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde G<1>es:
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde G<1>es:
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde G<1>es uno de lo siguiente:
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde G<1>es uno de lo siguiente:
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde G<1>es uno de lo siguiente:
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde G<1>es uno de lo siguiente:
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde G<1>es uno de lo siguiente:
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde G<1>es uno de lo siguiente:
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde la estereoquímica es como se ilustra a continuación:
En una realización, la presente invención divulga compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde la estereoquímica es como se ilustra a continuación:
En una realización, la presente invención divulga compuestos y sales, seleccionados del grupo que consiste en:
Ċ
Ċ
�
�
�
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En una realización, la presente invención divulga compuestos y sales, seleccionados del grupo que consiste en:
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En una realización, la presente invención divulga compuestos y sales, seleccionados del grupo que consiste en:
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En una realización, la presente invención divulga el compuesto:
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Las sales de la invención son farmacéuticamente aceptables. Estas sales pueden ser sales de adición de ácido o sales de adición de base. Para una revisión de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas ver, por ejemplo, Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no se limitan a, 4-acetamidobenzoato, acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenesulfonato (besilato), benzoato, bisulfato, bitartrato, butirato, edetato de calcio, canforato, canforsulfonato (camsilato), caprato (decanoato), caproato (hexanoato), caprilato (octanoato), cinnamato, citrato, ciclamato, digluconato, 2,5-dihidroxibenzoato, disuccinato, dodecilsulfato (estolato), edetato (etilendiamintetraacetato), estolato (lauril sulfato), etano-1,2-disulfonato (edisilato), etansulfonato (esilato), formato, fumarato, galactarato (mucato), gentisato (2,5-dihidroxibenzoato), glucoheptonato (gluceptato), gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicerofosforato, glicolato, hexilresorcinato, hippurato, hidrabamina (N,N'-di(dehidroabietil)-etilendiamina), bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, hidroxinaftoato, isobutirato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metaneulfonato (mesilato), metilsulfato, mucato, naftalen-1,5-disulfonato (napadisilato), naftaleno-2-sulfonato (napsilato), nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, p-aminobencensulfonato, paminosaliciclato, pamoato (embonato), pantotenato, pectinato, persulfato, fenilacetato, feniletilbarbiturato, fosfato, poligalacturonato, propionato, p-toluensulfonato (tosilato), piroglutamato, piruvato, salicilato, sebacato, estearato, subacetato, succinato, sulfamato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato (8-cloroteofillinato), tiocianato, trietiodida, undecanoato, undecilenato, y valerato.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no se limitan a, aluminio, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (TRIS, trometamina), arginina, benetamina (N-bencilfenetilamina), benzatina (N,N’-dibenciletilendiamina), bis-(2-hidroxietil)amina, bismuto, calcio, cloroprocaína, colina, clemizol (1-p clorobencil-2-pirrolildina-1’-ilmetilbencimidazol), ciclohexilamina, dibenciletilendiamina, dietilamina, dietiltriamina, dimetilamina, dimetiletanolamina, dopamina, etanolamina, etilendiamina, L-histidina, hierro, isoquinolina, lepidina, litio, lisina, magnesio, meglumina (N-metilglucamina), piperazina, piperidina, potasio, procaína, quinina, quinolina, sodio, estroncio, t-butilamina, y zinc.
En una realización, las composiciones de esta invención comprenden además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En el método de esta invención, las vías de administración preferidas son oral y por inyección para administrar por vía subcutánea o intramuscular. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas preferidas incluyen composiciones apropiadas para administración oral (por ejemplo, tabletas) y composiciones apropiadas para inyección subcutánea o intramuscular.
También se describen métodos para prevenir la infección por VIH en un ser humano o reducir el riesgo de infección, que comprenden administrar un compuesto o sal de la presente invención. La profilaxis previa a la exposición (o PrEP) es cuando las personas en riesgo de infección por VIH toman medicamentos diarios para reducir sus probabilidades de contraer la infección por VIH. Se ha demostrado que la PrEP es efectivo para reducir el riesgo de infección.
Se cree que los compuestos y sales de esta invención tienen como diana biológica la cápside del VIH y, por lo tanto, su mecanismo de acción es modificar de una o más maneras la función de la cápside del VIH. Como se usa en la presente, “VIH” o “Virus de Inmunodeficiencia Humana” se refiere a VIH-1 y/o VIH-2.
Los compuestos y sales de la presente invención se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden, por lo tanto, la administración de al menos un compuesto o sal de la invención y la administración de al menos otro agente que puede ser útil en el tratamiento de la infección por VIH. Un compuesto o sal de la presente invención, y el otro agente se pueden formular y administrar juntos en una sola composición farmacéutica o se pueden formular y administrar por separado. Cuando se formula y se administra por separado, la administración puede ocurrir de forma simultánea o secuencialmente en cualquier orden. Otros agentes adecuados incluyen, por ejemplo, abacavir, atazanavir, bictegravir, cabotegravir, darunavir, delavirdina, didanosina, dideoxiinosina, dolutegravir, doravirina, efavirenz, elvitegravir, emtricitabina, etavirina, fosamprenavir, fostemsavir, GSK3640254, el anticuerpo N6LS, GSK3739937/VH3739937 y GSK4000422/VH4000422, indinavir, lamivudina, lopinavir, maraviroc, nelfinavir, nevirapina, raltegravir, rilpiverina, ritonavir, saquinavir, slatravir, estavudina, tipranavir, tenofovir, tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxil fumarato, zalcitabina, zidovudina y S-648414. Los agentes preferidos incluyen, por ejemplo, bictegravir, cabotegravir, dolutegravir, fostemsavir, islatravir y lamivudina. Los agentes particularmente preferidos incluyen, por ejemplo, bictegravir, cabotegravir, dolutegravir, fostemsavir y lamivudina.
Ejemplos
LCMS Método A:
Columna = Acquity BEH C18, 2,1 x 30 mm, 1,7 μm partículas; Solvente A = 0,1 % de Ácido fórmico en 100 % de Agua; Solvente B = 0,1 % de Ácido fórmico en 100 % de Acetonitrilo; Velocidad de flujo = 0,8 mL/min.; % Inicio B = 5; % Final B = 95; Tiempo de gradiente = 1,7 min, luego una retención de 0,2 min al 95 % B; Longitud de onda = 215 y 254 nm; ESI+ Intervalo: 150 a 1500 Dalton; Sistema: Agilent 1290 Infinity II.
LCMS Método B:
Columna = Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 100 mm, 1,7 μm partículas; Solvente A = 0,1 % de Ácido fórmico en 95:5 de Agua:MeCN; Solvente B = 0,1 % de Ácido fórmico en 5:95 de Agua:MeCN; Velocidad de flujo = 0,8 mL/min; % Inicio B = 0; % Final B = 100; Tiempo de gradiente = 3,5 min, luego un mantenimiento de 2 min al 100 % de B; Longitud de onda = 220 y 254 nm.
LCMS Método C:
Columna = Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 100 mm, 1,7 μm partículas; Solvente A = 0,1 % de Ácido fórmico en 95:5 de Agua:MeCN; Solvente B = 0,1 % de Ácido fórmico en 5:95 de Agua:MeCN; Velocidad de flujo = 0,8 mL/min; % Inicio B = 50; % Final B = 100; Tiempo de gradiente = 3,5 min, luego un mantenimiento de 2 min al 100 % de B; Longitud de onda = 220 y 254 nm.
Purificación por HPLC:
La purificación por HPLC se realizó siguiendo el método general descrito a continuación:
Columna = Waters XSelect CSH C18, 19 x 100 mm, partículas de 5 μm; Solvente A = Ácido fórmico al 0,1 % en 100 % de Agua; Solvente B = Acetonitrilo; Velocidad de flujo = 40 mL/min.; Longitud de onda = 215 y 254 nm; ESI+ Intervalo: 150 a 2000 Dalton. La columna se eluyó con un gradiente. El % inicio B y el % final B se optimizaron para cada compuesto. En general, el gradiente se ejecutó durante 6 minutos seguido de un mantenimiento de 2 minutos al 98 % B.
Preparación de biciclo[3.1.0]hexan-3-ol
A una solución agitada de ciclopent-3-enol (130 g, 1545 mmol) en DCM (1200 mL) bajo atmósfera de N2a 0-5 °C se adicionó gota a gota una solución de dietil zinc en hexano (1,0 M, 3091 mL, 3091 mmol) durante un período de 3 h. A la solución a 0 °C se adicionó gota a gota una solución de diyodometano (249 mL, 3091 mmol) en DCM (300 mL) durante un período de 1 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a 27 °C, tras lo cual se observó la formación de una precipitación blanca. La mezcla se agitó durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, EtOAc/pet al 20 %, Rf = 0,3, UV-inactivo, PMA-activo). La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de NH4Cl (1,5 L). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 1L). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4anhidro, se filtraron y luego se concentraron bajo presión reducida para obtener biciclo[3.1.0]hexan-3-ol crudo como líquido rojo, 180 g.<RMN 1H>(400 MHz, CDCl3) δ = 4,41 -4,35 (m, 1H), 2,18 - 2,05 (m, 2H), 1,73 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 1,35 - 1,25 (m, 2H), 1,21 - 1,14 (m, 1H), 0,57 - 0,43 (m, 2H). GCMS: m/z = 98,1).
Preparación de biciclo[3.1.0]hexan-3-ona
A una solución agitada de biciclo[3.1.0]hexan-3-ol (210 g, 2054 mmol) en DCM (5000 mL) bajo atmósfera de N2a 0 °C se adicionó periodinano de Dess-Martin en porciones (954 g, 225 mmol). La mezcla se dejó calentar a 27 °C y luego se agitó durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, Acetona/Hex al 20 %, Rf = 0,3, UV inactivo, PMA-activo). La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se lavó con, NaOH ac., (1N, 8x 1 L). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con DCM (5 X 1 L). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4anhidro, se filtraron y luego se concentraron bajo presión reducida (temperatura de baño: 20 °C) para obtener biciclo[3.1.0]hexan-3-ona cruda como un líquido marrón. El líquido se purificó adicionalmente por destilación descendente a 70 °C para obtener biciclo[3.1.0]hexan-3-ona como un líquido viscoso amarillo pálido, 125 g (62 %).<RMN 1H>(400 MHz, CDCl3) δ = 2,61 - 2,54 (m, 2H), 2,17 - 2,12 (m, 2H), 1,54 - 1,46 (m, 2H), 0,92 - 0,86 (m, 1H), -0,01 - -0,08 (m, 1H); GCMS: M/Z = 96,1.
Preparación de 2-(2,2-difluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-3-ona
A una solución agitada de biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (125 g, 1274 mmol) en THF (1500 mL) bajo atmósfera de N2a -78 °C se adicionó LDA (2,0 M en THF, 0,701 L, 1402 mmol). La solución se agitó durante 1 h a -78 °C. A la solución se adicionó lentamente durante 30 minutos una solución de etildifluoroacetato (174 g, 1402 mmol) en THF (300 mL) manteniendo una temperatura de -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a 27 °C y luego se agitó durante 1 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, acetona/hexano al 20 %, Rf = 0,3, UV -activo). La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de HCl ac., (1N, 2000 mL). La mezcla se agitó durante 30 min y luego se extrajo con EtOAc (3 x 1000 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1000 mL), se secaron sobre Na2SO4anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 2-(2,2-difluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-3-ona como un líquido viscoso amarillo pálido, 180 g (71 %).<RMN 1H>(400 MHz, CDCl3) δ = 6,18 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 2,70 - 2,62 (m, 1H), 2,35 (d, J = 19,4 Hz, 1H), 2,14 (br s, 1H), 1,26 - 1,21 (m, 1H), 1,04-1,03 (m, 1H), 0,22-0,21 (m, 1H), LCMS: M/Z = 173,17).
Preparación de 2-(3-(difluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo.
A una solución agitada de 2-(2,2-difluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (180 g, 910 mmol) en etanol (2 L) bajo atmósfera de N2a 27 °C se adicionó clorhidrato de 2-hidrazinilacetato de etilo (422 g, 2729 mmol) seguido de ácido sulfúrico (20 mL, 375 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min. y luego se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, acetona/hexano al 20 %, Rf = 0,3, UV-activo). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (2000 mL) y se lavó con agua (2 x 1 L), salmuera (1,0 L), se secó sobre Na2SO4anhidro, se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (pet.:acetona 100:0�98:2) para obtener 2-(3-(difluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo como un sólido blanquecino, 110 g (46 %).<RMN 1H>(400 MHz, DMSO-d6) δ = 6,86 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,88 - 2,79 (m, 1H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,14 - 2,04 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 - 1,03 (m, 1H), 0,14 (q, J = 4,3 Hz, 1H).
Preparación de 2-(3-(difluorometil)-5-oxo-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo.
A una solución agitada de 2-(3-(difluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo (110 g, 422 mmol) y Celite (395 g) en ciclohexano (3,5 L) a 0 °C se adicionó en porciones dicromato de piridinio (794 g, 2110 mmol). A la mezcla bajo atmósfera de nitrógeno se adicionó gota a gota hidroperóxido de terc-butilo (355 mL, 2130 mmol) durante un período de 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 27 °C y luego se agitó a esa temperatura durante 48 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, acetona/pet al 30 %, Rf = 0,4, UV -activo). La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se extrajo con EtOAc (1000 mL). El filtrado se lavó con Na2S2O3ac., (2x500 mL); FeSO4ac., saturado (300 mL); y luego salmuera (500 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4anhidro; se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto de título crudo (150 g).
Preparación de 2-(3-(difluorometil) -4,4a-dihidroespiro[ciclopropa[3,4-c]ciclopenta[1,2-c] pirazol-5,2'-[1,3] ditiolan}-1(3bH)-il)acetato de etilo.
A una solución agitada de 2-(3-(difluorometil) -5-oxo-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo (75 g, 269 mmol) en DCM (1500 mL) a 27 °C bajo atmósfera de nitrógeno se adicionó etano-1,2-ditiol (43,0 mL, 511 mmol) seguido de la adición de ácido acético de trifluoruro de boro (72,6 mL, 511 mmol). La solución se agitó durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, acetona/Pet al 20 %, Rf = 0,35, UV-Activo). Después de la finalización, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se extinguió mediante la adición de NaHCO3ac. saturado (500 mL). La mezcla se extrajo con DCM (2 X 1000 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1000 mL), se secaron sobre Na2SO4anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para obtener un líquido marrón. Este material se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (Pet.:EtOAc 95:5� 90:10) para obtener 2-(3-(difluorometil)-4,4a-dihidroespiro [ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c] pirazol-5,2'-[1,3] ditiolan]-1(3bH)-il)acetato de etilo como un sólido blanquecino, 80 g (74 %).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6,61 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 5,00 - 4,85 (m, 2H), 4,29 - 4,19 (m, 2H), 3,55 - 3,46 (m, 4H), 2,63 - 2,53 (m, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 1H), 1,30 - 1,24 (m, 4H), 0,65 - 0,60 (m, 1H). LCMS M+H = 346,9.
Preparación de 2-(3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1Hciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo
A una solución agitada de 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (26,3 g, 92 mmol) en DCM (20 mL) a -70 °C bajo atmósfera de N2se adicionó HF-piridina (2,460 g, 24,83 mmol). La solución fue durante 30 min. A la solución se adicionó una solución de 2-(3-(difluorometil) -4,4a-dihidroespiro [ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c] pirazol-5,2 ’-1,3]ditiolano]-1(3bH)il)acetato de etilo (10 g, 25 mmol) en DCM (20 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a -40 °C y luego se agitó a esa temperatura durante 1 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, EtOAc/Pet al 30 %, Rf = 0,3, UV inactivo). La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición NaHCO3ac., Sat., (200 mL). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y luego se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL); se secaron sobre Na2SO4anhidro; se filtraron; y se concentraron bajo presión reducida para obtener un sólido marrón. Este material se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (Pet.:EtOAc 100:0� 75-25) para obtener 2-(3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo como un sólido amarillo pálido, 8,5 g (91 %).<RMN 1H>(400 MHz, CDCl3) δ = 6,62 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,30 – 4,18 (m, 2H), 2,51 – 2,37 (m, 2H), 1,42 – 1,35 (m, 1H), 1,31 – 1,23 (m, 3H), 1,14 – 1,08 (m, 1H). LCMS M+H = 293,07.
Preparación de ácido 2-(3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1Hciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético
A una solución agitada de 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo (15 g, 50 mmol) en THF (17 mL) y MeOH (66 mL) a 0 °C bajo atmósfera de N2se adicionó una solución de LiOH (1,788 g, 74,7 mmol) en agua (66 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a 27 °C y luego se agitó durante 3 h a esa temperatura. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO2, MeOH/DCM al 5 %, Rf = 0,2, UV Activo). Después de la finalización, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida; se diluyó con agua (50 mL); y se lavó con EtOAc (2 x 250 mL) para remover las impurezas. La capa acuosa se ajustó a pH 2-3 usando, HCl ac., (1M), luego se extrajo con EtOAc (3 x 1000 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4anhidro; se filtraron; y concentraron bajo presión reducida para obtener ácido 2-(3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético como un sólido blanquecino, 14 g (98 %). LCMS M+H = 265,15.
Separación que obtiene ácido 2-((3b5,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético y ácido 2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopen [1,2-c]pirazol-1-il)acético
Se disolvió ácido 2-(3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (5,5 g) en isopropanol (20 mL). La solución se sometió en porciones a separación quiral SFC de la siguiente manera:Instrumento = Thar 80; columna = Chiralpak IC 30x250mm, 5 micras; solvente A = CO2 supercrítico; solvente B = isopropanol con isopropilamina al 0,5 % (v/v); composición de eluyente = 70 %A:30 %B; velocidad de flujo = 65 g/min; contrapresión = 100 bar; temperatura = 30 °C; volumen de inyección = 2,5 mL; detección = 220 nm. Se recolectó ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético como pico que eluye de 7,5 min a 14 min.; se recolectó ácido 2-((3bR ,4aS)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético como pico que eluye de 2,7 min a 5,8 min. Para cada enantiómero, la solución resultante se concentró a presión reducida y los sólidos resultantes se disolvieron en EtOAc, luego se lavaron dos veces con ácido cítrico acuoso (1M) seguido de agua seguido de salmuera. La solución orgánica se secó sobre Na2SO4; se filtró; luego se concentróin vacuopara obtener el enantiómero separado en una recuperación de 80-90 %.
Preparación de N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida.
Esquema de síntesis:
Paso 1: Preparación de 2,6-dicloro-3-nitrobenzaldehído
A una solución de ácido sulfúrico (H2SO4) (5,63 L, 4,5 V) en un matraz de fondo redondo a 0-5 °C se adicionó 2,6-diclorobenzaldehído (1,25 kg, 7,10 mol, 1,0 equiv.) en porciones por debajo de 15 °C. La masa de reacción se agitó a 0-5 °C durante 30 min. Una solución de mezcla de nitración recién preparada [Prepared from Conc. H2SO4(0,425 L, 0,34 V) y 70 % HNO3(0,85 kg, 13,49 mol, 1,30 equiv.) a 0 °C] a la mezcla de reacción anterior a menos de 10 °C [Nota: La reacción es ligeramente exotérmica (3-6 °C); por lo que se prefiere la adición a temperatura más baja]. La mezcla de reacción se agitó a 5-10 °C durante 2-3 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), se extinguió con agua enfriada con hielo (18,75 L, 15 V) por debajo de 25 °C. Luego la masa de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Los sólidos se aislaron por filtración y luego se lavaron con agua (2,5 L, 2,0 V). El agua residual en masa se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 60-90 min. El sólido húmedo crudo se secó inicialmente en atmósfera de aire; luego en un horno de aire caliente a 50-55 °C durante 10-12 h (hasta que el contenido de humedad no sea superior a 5,0 %) para obtener el producto del título seco, 2,6-dicloro-3-nitrobenzaldehído (1,44 kg, 92 % de rendimiento) como un sólido amarillo.<RMN 1H>(400 MHz, CDCl3): δ 10.44 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Paso 2: Preparación de 2,6-dicloro-3-nitrobenzonitrilo
(Paso-2a) A una solución de DMSO (5,9 L, 5,0 V)) en un matraz de fondo redondo se adicionó 2,6-dicloro-3-nitrobenzaldehído (1,17 kg, 5,31 mol, 1,0 equiv.), a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 30 min a temperatura ambiente, se adicionó clorhidrato de hidroxilamina (0,63 kg, 9,04 mol, 1,70 equiv.), y la masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la finalización la reacción (monitoreada por TLC), la masa de reacción se extinguió mediante la adición de agua enfriada con hielo (18,0 L, 15,0 V) adicionada a una velocidad suficiente para mantener la temperatura por debajo de 30 °C (Observación: Sólidos formados por adición de agua). La masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60-90 min. Los sólidos se aislaron por filtración; se lavaron con agua (2,5 L, 2,0 V); seguido de lavado con una mezcla de acetona y hexanos (6,0 L, relación 1:1). El agua residual en masa se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 60-90 min. El sólido húmedo se secó inicialmente al aire y luego finalmente se secó en un horno de aire caliente a 50-55 °C durante 10-12 h (hasta que el contenido de humedad no fue mayor que 1,0 %) para obtener el producto diana seco, 2,6-dicloro-3-nitrobenzaldehído oxima (1,22 kg, 92 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. El producto crudo (que contiene 10-20 % de 2,6-dicloro-3-nitrobenzonitrilo) se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
(Paso-2b) A una solución agitada de la oxima cruda (preparación descrita anteriormente, 1,13 kg, 4,80 mol, 1,0 equiv.), en DCM (9,04 L, 8,0 V) a 0-5 °C se adicionó trietilamina (“TEA”, 1,02 kg, 10,09 mol, 2,1 equiv.). Después de agitarse durante 5 min, se adicionó cloruro de metanosulfonilo (0,60 kg, 5,29 mol, 1,1 equiv.) (Observación: Se observa una exoterma durante la adición) lentamente a 15 °C. Luego, la masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30-45 min. Después de la finalización de la reacción (el progreso de la reacción se monitoreó por TLC; fase móvil: acetato de etilo al 20 % en hexanos), la masa de reacción se diluyó con agua (6,78 L, 6,0 V); la capa orgánica se separó; y la capa acuosa se extrajo con DCM (3,4 L, 3,0 V). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5,65 L, 5,0 V); se secaron sobre Na2SO4; y se concentraron bajo vacío. Los sólidos crudos resultantes se trituraron con hexanos (4,50 L, 4,0 V) a temperatura ambiente. El material húmedo se secó en un horno de aire caliente a 50-55 °C durante 5-6 h para obtener el producto seco, 2,6-dicloro-3-nitrobenzonitrilo (0,95 kg, 91 % de rendimiento) como un sólido amarillo.<RMN 1H>(400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Paso 3: Preparación de 4-cloro-7-nitro-1H-indazol-3-amina
A una solución agitada de 2,6-dicloro-3-nitrobenzonitrilo (750,0 g, 3,45 mol, 1,0 equiv.) en etanol (7,5 L, 10,0 V) a 15-20 °C. se adicionó lentamente hidrato de hidrazina (519,0 g, 10,36 mol, 3,0 equiv.) mientras se mantuvo la masa de reacción por debajo de 25 °C (Observación: La adición es ligeramente exotérmica y la formación de sólidos comenzará después de la adición). La temperatura de la mezcla de reacción se elevó lentamente a temperatura ambiente y luego la mezcla se agitó durante 3 h (Observación: la cantidad de sólidos aumentará durante este tiempo). Después de la finalización la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se diluyó con agua (7,5 L, 10,0 V) y se agitó adicionalmente durante 1 h a temperatura ambiente. Los sólidos se aislaron mediante filtración y luego se lavaron con agua (2,25 L, 3,0 V). El sólido húmedo se lavó con una mezcla de relación 1:1 de acetona (1,875 L, 2,5 V) y hexanos (1,875 L, 2,5 V). El agua residual en masa se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 60-90 min. El sólido húmedo finalmente se secó en un horno de aire caliente durante 7-8 h a 50 °C (hasta que el contenido de humedad alcanza por debajo del 1,5 %) para obtener el producto seco, 4-cloro-7-nitro-1H-indazol-3-amina (549,0 g, 75 % de rendimiento) como un sólido de color rojo ladrillo.<RMN 1H>(400 MHz, CDCl3): δ 10,36 (bs, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 4,73 (bs, 2H).
Paso 4: Preparación de 4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-amina
A una solución agitada de 4-cloro-7-nitro-1H-indazol-3-amina (500 g, 0,42 mol, 1,0 equiv.) en DMF (5,0 L, 10,0 V) a 5-10 °C se adicionó lentamente carbonato de cesio (Cs2CO3) (1,91 kg, 5,88 mol, 2,5 equiv.) mientras se mantuvo la masa de reacción por debajo de 10 °C. Después de agitarse durante 5-10 min, se adicionó sulfato de dimetilo (326,3 g, 2,59 mol, 1,1 equiv.) mientras se mantuvo la masa de reacción por debajo de 10 °C (Nota: Se prefiere la adición lenta para obtener una regioselectividad más favorable). Luego, la temperatura de reacción se elevó lentamente a temperatura ambiente y la agitación continuó 2 h adicionales a la misma temperatura. Después de la finalización la reacción (monitoreada por TLC), la masa de reacción se extinguió mediante la adición de agua enfriada con hielo (15,0 L, 30,0 V) y la mezcla resultante se agitó durante 6-8 h a temperatura ambiente. Los sólidos se aislaron mediante filtración y luego se lavaron con agua (1,5 L, 3,0 V). El sólido húmedo se lavó con IPA (1,5 L, 3,0 V) seguido de hexanos (1,0 L, 2,0 V). El agua residual en masa se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 60-90 min. El sólido húmedo se secó en un horno de aire caliente durante 7-8 h a 50 °C (hasta que el contenido de humedad sea inferior a 1,0 %). El material aislado, 4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-amina (319,0 g, 60 % de rendimiento), se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.<RMN 1H>(400 MHz, CDCl3): δ 7,97 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 4,63 (bs, 2H), 3,96 (s, 3H).
Paso 5: Preparación de N-(4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida
(Paso 5a) A una solución de 4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-amina (625,0 g, 2,76 mol, 1,0 equiv.), en DCM (6,25 L, 10,0 V) a 0-5 °C. se adicionó trietilamina (TEA) (837,0 g, 8,27 mol, 3,0 equiv.); seguido de la adición de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (20,60 g, 0,165 mol, 0,06 equiv.). La masa de reacción se agitó durante 5-10 min, luego se adicionó lentamente cloruro de metanosulfonilo (MsCl) (790,0 g, 6,89 mol, 2,5 equiv.) mientras se mantuvo la masa de reacción por debajo de 10 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó durante 1,5-2,0 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se diluyó con agua (6,25 L, 10,0 V) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (6,25 L, 10,0 V). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1,25 L, 2,0 V), se secaron sobre Na2SO4y se concentraron para obtener los sólidos crudos. Los sólidos se trituraron con hexanos (1,25 L, 2,0 V) a temperatura ambiente para obtener el compuesto intermedio, N-(4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-il)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida, que se usó directamente en el siguiente paso.
(ii) A una solución agitada de N-(4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-il)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida (preparada anteriormente) en etanol (10,5 L, 20,0 V) a temperatura ambiente se adicionó lentamente una solución de NaOH al 5 % ac., (4,38 L, 7,0 V) [Nota: Se prefiere la adición lenta a través del embudo de goteo]. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h. Después de la finalización la reacción (monitoreada por TLC) [Preparación de la muestra para el análisis de TLC: ~ 1,0 ml de muestra acidificada con HCl 2,0 N ac., para alcanzar el pH: 2-3, extraerlo con acetato de etilo y analizar la capa orgánica por TLC], la masa de reacción se enfrió a 0-5 °C y el pH se ajustó a 2-3 mediante la adición de HCl 2,0 N acuoso (3,13 L, 5,0 V) mientras se mantiene la temperatura de reacción por debajo de 10 °C [Nota: La precipitación se produjo tras la adición de HCl y aumentó con agitación]. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se agitó durante 1,5-2,0 h. Los sólidos obtenidos se aislaron mediante filtración y luego se lavaron con agua (1,25 L, 2,0 V); seguido de lavado con hexanos (1,25 L, 2,0 V). El agua residual en masa se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 60-90 min. El material húmedo se secó en un horno de aire caliente a 50 °C durante 6-7 h (hasta que el contenido de humedad sea inferior a 1,0 %) para obtener el producto seco, N-(4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (640,0 g, 76 %) como un sólido amarillo.<RMN 1H>(400 MHz, CDCl3): δ 8,05 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,32 (bs, 1H), 7,17 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,45 (s, 3H).
Paso 6: Preparación de N-(4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
A una mezcla de N-(4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (635,0 g, 2,08 mol, 1,0 equiv.), y 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (359,0 g, 2,30 mol, 1,1 equiv.), en DMF (6,35 L, 10,0 V) a temperatura ambiente se adicionó carbonato de potasio (374,7 g, 2,70 mol, 1,3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 80-90 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 3 h. Después de la finalización la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (19,05 L, 30,0 V) [Nota: Se prefiere un enfriamiento lento con agitación vigorosa para evitar la aglutinación a medida que el producto precipita]. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración y lavaron con agua (1,90 L, 3,0 V); luego los sólidos se lavaron con hexanos (1,27 L, 2,0 V). El agua residual en masa se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 60-90 min. El sólido aislado se disolvió en acetato de etilo (12,7 L, 20,0 V) y se adicionó carbón (63,5 g). La mezcla se calentó a 60-70 °C y luego se agitó durante 30-45 min a esa temperatura. La mezcla se filtró mientras aún estaba caliente (40-50 °C) a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla de Celite luego se extrajo con acetato de etilo (3,17 L, 5,0 V). Los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida por debajo de 50 °C. Se adicionó acetato de etilo (0,635 L, 1,0 V) a los sólidos a temperatura ambiente. La suspensión sólida resultante se agitó durante 30 min. Los sólidos se aislaron mediante filtración y luego se lavaron con hexanos (1,27 L, 2,0 V). El agua residual se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 45-60 min para obtener el producto N-(4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil) metano sulfonamida (705,0 g, 80 % de rendimiento) como un sólido amarillo.<RMN 1H>(400 MHz, CDCl3): δ 7,99 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,68 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,44 Hz, 2H), 4,95-4,76 (m, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,01 (s, 3H).
Paso 7: Preparación de N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
A una suspensión agitada de polvo de zinc (540,0 g, 8,23 mol, 10,0 equiv.) en una mezcla de THF (3,50 L, 10,0 V) y agua (7,0 L, 20,0 V) a temperatura ambiente se adicionó cloruro de amonio (NH4Cl) (449,0 g, 8,23 mol, 10,0 equiv.). A la mezcla se adicionó N-(4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (350 g, 0,823 mol, 1,0 equiv.), en THF (7,0 L, 20,0 V). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3-4 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC/HPLC en proceso), la mezcla se diluyó con acetato de etilo (3,5 L, 10,0 V) y agua (1,12 L, 2,5 V). La mezcla se agitó durante 15 min. La masa de reacción se filtró a través de una almohadilla de lecho de Celite al lavar con acetato de etilo (1,75 L, 5,0 V). El filtrado bifásico se recolectó y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3,50 L, 10,0 V). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3,50 L, 10 V), se secaron sobre Na2SO4y luego se concentraronin vacuopara obtener un sólido crudo. Al producto crudo se adicionó MTBE (3,25 L, 10 V) y la suspensión se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Los sólidos se aislaron por filtración. El agua residual en masa se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 30-45 min. El producto húmedo se secó en un horno de aire caliente (50 °C) durante 2 h para obtener el producto del título, N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (276,0 g, 85 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.<RMN 1H>(400 MHz, CDCl3): δ 7,29-7,26 (m, 2H), 6,86-6,79 (m, 2H), 6,42 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 4,99-4,70 (m, 2H), 4,25 (s, 3H), 3,77 (s, 5H), 2,98 (s, 3H).
Preparación de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida:
Esquema de síntesis:
Paso 1: Preparación de 4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-amina
A una solución agitada de 4-cloro-7-nitro-1H-indazol-3-amina (180 g, 0,85 mol, 1,0 equiv.), en DMF (1,8 L, 10,0 V) a 10-15 °C se le adicionó carbonato de cesio (Cs2CO3) (551 g, 1,70 mol, 2,0 equiv.) a una velocidad necesaria para mantener la masa de reacción por debajo de 20 °C. La mezcla se agitó durante 5-10 min, luego a la mezcla agitada a 10-15 °C se le adicionó trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (133 mL, 0,93 mol, 1,1 equiv.), a una velocidad necesaria para mantener la masa de reacción por debajo de 20 °C (Nota: Se prefiere la adición lenta para obtener una regioselectividad más favorable). La masa de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y luego se agitó a la misma temperatura durante 3 h. Después de la finalización la reacción (monitoreada por TLC), la masa de reacción se extinguió mediante la adición de agua enfriada con hielo (5,4 L, 30,0 V) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 6-8 h. Los sólidos se aislaron mediante filtración y luego se lavaron con agua (540 mL, 3,0 V). El sólido húmedo se lavó con hexanos (0,9 L, 5,0 V). El agua residual en masa se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 60-90 min. El sólido húmedo se secó en un horno de aire caliente durante 7-8 h a 50 °C (hasta que el contenido de humedad fue inferior a 1,0 %). El material aislado, 4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-amina (160 g, 71 % de rendimiento), se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.<RMN 1H>(400MHz, CDCl3): δ 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,00 (tt, J1= 3,9 Hz, J2= 7,7 Hz, 1H), 4,76 -4,84 (m, 4H).
Paso 2: Preparación de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)metano sulfonamida
Paso 2a: A una solución de 4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-amina (170,0 g, 0,96 mol, 1,0 equiv.), en DCM (1,7 L, 10,0 V) a 0-5 °C se adicionó trietil amina (264 mL, 2,88 mol, 3,0 equiv.), seguido de 4-dimetilaminopiridina (3,4 g, 0,048 mol, 0,05 equiv.). La masa de reacción se agitó durante 5-10 min, luego se adicionó lentamente cloruro de metanosulfonilo (120 mL, 2,4 mol, 2,5 equiv.) mientras se mantuvo la masa de reacción por debajo de 10 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó durante 1,5-2,0 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se diluyó con agua (1,7 L, 10,0 V) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (1,7 L, 10,0 V). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera al 10 % (340 mL, 2,0 V), se secaron sobre Na2SO4y se concentraron para obtener el producto como un sólido crudo. Los sólidos se trituraron con hexanos (340 mL, 2,0 V) a temperatura ambiente para obtener N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)-N-(metilsulfonil) metanosulfonamida que se usó directamente en el siguiente paso.
Paso 2b: A una solución agitada de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)-N-(metilsulfonil) metanosulfonamida (totalidad del material preparado anteriormente) en etanol (1,7 L, 10,0 V) a temperatura ambiente se adicionó lentamente solución de NaOH al 5 % ac., (1,19 L, 7,0 V) [Nota: Se prefiere la adición lenta a través del embudo de goteo]. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h. Después de la finalización la reacción [Preparación de la muestra para el análisis de TLC: una alícuota de solución de reacción (~1 mL) se acidificó con HCl 2,0 N ac., para alcanzar el pH 2-3; luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se analizó por TLC], la masa de reacción se enfrió a 0-5 °C y el pH se ajustó a 2-3 mediante la adición de HCl 2,0 N ac., (~850 mL, 5,0 V) a menos de 10 °C [Nota: La precipitación se produjo tras la adición de HCl y los sólidos aumentaron gradualmente con agitación]. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se agitó durante 1,5-2,0 h. Los sólidos obtenidos se aislaron mediante filtración y luego se lavaron con agua (340 mL, 2,0 V); seguido de lavado con hexanos (340 mL, 2,0 V). El agua residual en masa se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 60-90 min. El material húmedo se secó en un horno de aire caliente a 50 °C durante 6-7 h (hasta que el contenido de humedad fue inferior a 1,0 %) para obtener el producto seco, N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil) -7-nitro-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (170,0 g, 75 %) como un sólido amarillo.<RMN 1H>(400MHz, CDCl3): δ 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (bs, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,04 (tt, J1= 3,7 Hz, J2= 7,9 Hz, 1H), 5,02 (td, J1= 3,9 Hz, J2= 14,3 Hz, 2H), 3,42 (s, 4H).
Paso 3: Preparación de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil) -7-nitro-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
A una mezcla de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil) -7-nitro-1H-indazol-3-il)metano sulfonamida (160,0 g, 0,45 mol, 1,0 equiv.), y 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (67,6 mL, 0,5 mol, 1,1 equiv.), en DMF (1,6 L, 10,0 V) a temperatura ambiente se adicionó carbonato de potasio (93,8 g, 0,59 mol, 1,3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 80-90 °C y se mantuvo a la misma temperatura durante 3 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (4,8 L, 60,0 V) [Nota: Se prefiere un enfriamiento lento con agitación vigorosa para evitar la aglutinación a medida que el producto precipita]. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración y se lavaron con agua (480 mL, 3,0 V); luego los sólidos se lavaron con hexanos (320 mL, 2,0 V). El agua residual en masa se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 1-2 h. El sólido aislado se disolvió en acetato de etilo (1,6 L, 10,0 V) y se adicionó carbón (16,0 g). La mezcla se calentó a 60-70 °C y luego se agitó durante 30-45 min a esa temperatura. La mezcla se filtró mientras estaba caliente (40-50 °C) a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla de Celite luego se extrajo con acetato de etilo (800 mL, 5,0 V). Los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida por debajo de 50 °C. A los sólidos resultantes a temperatura ambiente se adicionó acetato de etilo (160 mL, 1,0 V). La suspensión se agitó durante 30 min. Los sólidos se aislaron mediante filtración y luego se lavaron con hexanos (320 mL, 2,0 V). El agua residual se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 45-60 min para obtener el producto N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (180,0 g, 92 % de rendimiento) como un sólido amarillo.<RMN 1H>(400MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (bs, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 4H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,01 (tt, J1= 3,8 Hz, J2= 7,9 Hz, 1H), 5,12 – 4,78 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,02 (s, 3H).
Paso 4: Preparación de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
A una suspensión agitada de polvo de hierro (76,5 g, 1,37 mol, 5,0 equiv.), en una mezcla de EtOH (650 mL, 5,0 V) y agua (780 mL, 6,0 V) a temperatura ambiente se adicionó cloruro de amonio (118,0 g, 2,18 mol, 8,0 equiv.). A la mezcla se adicionó N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (130 g, 0,27 mol, 1,0 equiv.), en EtOH (520 mL, 4,0 V). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y luego se agitó durante 2 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC/HPLC en proceso), la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (1,3 L, 10,0 V) y agua (390 mL, 3,0 V). La mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla de Celite luego se extrajo con acetato de etilo (650 mL, 5,0 V). El filtrado bifásico se dividió y la fase orgánica se reservó mientras la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (650 mL, 5,0 V). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1,3 L, 10 V), se secaron sobre Na2SO4y luego se concentraronin vacuopara obtener un sólido crudo. Al producto crudo se adicionó MTBE (650 mL, 5,0 V) y la suspensión se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los sólidos se aislaron mediante filtración. El agua residual en masa se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 30-45 min. El producto húmedo se secó en un horno de aire caliente (50 °C) durante 2 h para obtener el compuesto del título N-(7-amino-4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (100,0 g, 70 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.<RMN 1H>(400MHz, CDCl3): δ 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,01 (tt, J1= 3,8 Hz, J2= 7,7 Hz, 1H), 4,98-4,69 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 2,98 (s, 3H).
Preparación de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamida
Esquema de síntesis:
Paso 1: Preparación de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)ciclopropansulfonamida
A una solución agitada de 4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-amina (150,0 g, 0,54 mol, 1,0 equiv.), en acetonitrilo (600 mL, 4,0 V) a temperatura ambiente se adicionó piridina (600 mL, 4,0 V), seguido de la adición de 4-dimetilaminopiridina (30,0 g, 0,27 mol, 0,5 equiv.). La masa de reacción se agitó durante 5-10 min, luego se adicionó cloruro de ciclopropilsulfonilo (114 mL, 1,08 mol, 2,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y luego se agitó a esa temperatura durante 3 días. Después de la finalización la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (1,5 L, 10,0 V) y acetato de etilo (1,5 L, 10,0 V), luego se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (300 mL, 2,0 V). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1,0 N ac., (600 mL, 4,0 V), seguido de solución de salmuera al 10 % (1,5 L, 10,0 V). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y luego concentró bajo presión reducida para obtener N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)ciclopropansulfonamida (124,0 g, 61 %) como un líquido viscoso.<RMN 1H>(400MHz, CDCl3): δ 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,04 (tt, J1= 3,8 Hz, J2= 7,7 Hz, 1H), 5,05 (td, J1= 3,8 Hz, J2= 14,4 Hz, 2H), 3,06 – 3,00 (m, 1H), 1,65 – 1,42 (m, 2H), 1,19 – 1,13 (m, 2H).
Paso 2: Preparación de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamida
A una mezcla de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil) -7-nitro-1H-indazol-3-il)ciclopropansulfonamida (100,0 g, 0,20 mol, 1,0 equiv.), y 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (39,2 mL, 0,22 mol, 1,1 equiv.), en DMF (1,0 L, 10,0 V) a temperatura ambiente se adicionó carbonato de potasio (128 g, 0,33 mol, 1,3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 80-90 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 3 h. Después de la finalización la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (3,0 L, 30,0 V) [Nota: Se prefiere un enfriamiento lento con agitación vigorosa para evitar la aglutinación a medida que el producto precipita]. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración y se lavaron con agua (300 mL, 3,0 V); luego los sólidos se lavaron con hexanos (300 mL, 3,0 V). El agua residual en masa se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 1-2 h. El sólido húmedo se disolvió en acetato de etilo (500 mL, 5,0 V) y se adicionó carbón (10,0 g). La mezcla se calentó a 60-70 °C y luego se agitó durante 30-45 minutos a esa temperatura. La mezcla se filtró mientras estaba caliente (40-50 °C) a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla de Celite se extrajo con acetato de etilo (500 mL, 5,0 V). Los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida por debajo de 50 °C para obtener N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamida (122,0 g, 92 % de rendimiento) como un sólido amarillo.<RMN 1H>(400MHz, CDCl3): δ 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,26-7,22 (m, 3H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,98 (tt, J1= 3,7 Hz, J2= 7,8 Hz, 1H), 5,09-4,88 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 2,65-2,60 (m, 1H), 1,15-1,06 (m, 2H), 0,89 – 0,86 (m, 2H).
Paso 3: Preparación de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamida
A una suspensión agitada de polvo de zinc (156,0 g, 2,4 mol, 10,0 equiv.), en una mezcla de THF (1,2 L, 10,0 V) y agua (2,4 L, 20,0 V) a temperatura ambiente se adicionó cloruro de amonio (129,0 g, 2,40 mol, 10,0 equiv.). A la mezcla se adicionó N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamida (120 g, 0,2 mol, 1,0 equiv.), en THF (2,4 L, 20,0 V). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC/HPLC en proceso), la mezcla se diluyó con acetato de etilo (1,2 L, 10,0 V) y agua (360 mL, 3,0 V). La mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla se filtró a través de Celite y la almohadilla de Celite se extrajo con acetato de etilo (600 mL, 5,0 V). El filtrado bifásico se dividió y la fase orgánica se reservó mientras la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (600 mL, 5,0 V). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera al 10 % (1,2 L, 10 V), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y luego se concentraronin vacuopara obtener un sólido crudo. Al producto crudo se adicionó MTBE (600 mL, 5,0 V) y la suspensión se agitó durante 30-45 minutos a temperatura ambiente. Los sólidos se aislaron por filtración y luego se removió el agua residual en masa de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 30-45 min. El producto húmedo se secó en un horno de aire caliente (50 °C) durante 2 h para obtener el producto, N-(7-amino-4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamida (81,0 g, 73 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.<RMN 1H>(400MHz, CDCl3): δ 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,03 (tt, J1= 3,7 Hz, J2= 7,9 Hz, 1H), 4,80-4,95 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 2,67-2,61 (m, 1H), 1,14 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 0,96 (d, J = 2,3 Hz, 2H).
Preparación de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
Esquema de síntesis:
Paso 1: Preparación de 4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-amina
A una solución agitada de 4-cloro-7-nitro-1H-indazol-3-amina (50 g, 0,23 mol, 1,0 equiv.), en DMF (500 mL, 10,0 V) a 10-15 °C se adicionó carbonato de cesio (Cs2CO3) (153,3 g, 0,47 mol, 2,0 equiv.), a una velocidad suficiente para mantener la masa de reacción por debajo de 20 °C. La mezcla se agitó durante 5-10 min, luego a la mezcla agitada a 10-15 °C se adicionó 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanosulfonato (60,18 g, 0,26 mol, 1,1 equiv.) a una velocidad suficiente para mantener la masa de reacción por debajo de 20 °C (Nota: se prefiere la adición lenta para obtener una regioselectividad más favorable). La masa de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y luego se agitó a la misma temperatura durante 2 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la masa de reacción se extinguió mediante la adición de agua enfriada con hielo (1,5 L, 30,0 V) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 6-8 h. Los sólidos se aislaron mediante filtración y luego se lavaron con agua (150 mL, 3,0 V). El sólido húmedo se lavó con hexanos (250 mL, 5,0 V) y luego se removió el agua residual en masa de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 60-90 min. El sólido húmedo se secó en un horno de aire caliente durante 7-8 h a 50 °C (hasta que el contenido de humedad fue inferior a 1,0 %). El material aislado, 4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-amina (45,0 g, 60 % de rendimiento), se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,09 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 5,14 (q, J = 8,52 Hz, 2H), 4,77 (bs, H).
Paso 2: Preparación de N-(4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida
(Paso 2a): A una solución de 4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-amina (20,0 g, 0,068 mol, 1,0 equiv.) en DCM (200 mL, 10,0 V) a 0-5 °C. se adicionó trietilamina (29,0 mL, 0,204 mol, 3,0 equiv.), seguido de la adición de 4-dimetilaminopiridina (415 mg, 0,03 mol, 0,05 equiv.). La masa de reacción se agitó durante 5-10 min, luego a la mezcla se adicionó cloruro de metanosulfonilo (13,25 mL, 0,17 mol, 2,5 equiv.) a una velocidad suficiente para mantener la masa de reacción por debajo de 10 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 12 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se diluyó con agua (200 mL, 10,0 V) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (200 mL, 10,0 V). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera al 10 % (60 mL, 3,0 V), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener los sólidos crudos. Los sólidos se trituraron con hexanos (60 mL, 3,0 V) a temperatura ambiente para obtener el compuesto intermedio, N-(4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida, que se usó directamente en el siguiente paso.
(Paso 2b): A una solución agitada de N-(4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida (totalidad del material preparado anteriormente) en etanol (200 mL, 10,0 V) a temperatura ambiente se adicionó lentamente solución de NaOH al 5 % ac., (140 mL, 7,0 V) [Nota: Se prefiere la adición lenta a través del embudo de goteo]. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h. Después de la finalización la reacción [Preparación de la muestra para el análisis de TLC: Una alícuota de la solución de reacción (~ 1,0 ml) se acidificó mediante la adición de HCl 2,0 N ac., para alcanzar pH 2-3; luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se analizó por TLC], la masa de reacción se enfrió a 0-5 °C y el pH se ajustó a 2-3 mediante la adición de HCl 2,0 N ac., (100 mL, 5,0 V) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 10 °C [Nota: La precipitación se produjo tras la adición de HCl y aumentó con agitación]. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se agitó durante 1,5-2,0 h. Los sólidos se aislaron mediante filtración y luego se lavaron con agua (60 mL, 3,0 V), seguido de lavado con hexanos (60 mL, 3,0 V). El agua residual en masa se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 60-90 min. El material húmedo se secó en un horno de aire caliente a 50 °C durante 6-7 h (hasta que el contenido de humedad fue inferior a 1,0 %) para obtener N-(4-cloro-7-nitro-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (22,1 g, 87 %) como un sólido amarillo.<RMN 1H>(400 MHz, CDCl3): δ 8,19 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,56 (bs, 1H), 7,30 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 5,34 (q, J = 8,30 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H).
Paso 3: Preparación de N-(4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
A una mezcla de N-(4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (50,0 g, 0,134 mol, 1,0 equiv.), y 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (23,0 g, 0,147 mol, 1,1 equiv.), en DMF (500 mL, 10,0 V) a temperatura ambiente se adicionó carbonato de potasio (27,8 g, 0,201 mol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 80-90 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 3 h. Después de la finalización la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (2,0 L, 40,0 V) [Nota: Se prefiere un enfriamiento lento con agitación vigorosa para evitar la aglutinación a medida que el producto precipita]. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración y se lavaron con agua (150 mL, 3,0 V); luego los sólidos se lavaron con hexanos (150 mL, 3,0 V). El agua residual en masa se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 1-2 h. Los sólidos se disolvieron en acetato de etilo (500 mL, 10,0 V) y a la solución se le adicionó carbón (5,0 g). La mezcla se calentó a 60-70 °C y luego se agitó a esa temperatura durante 30-45 min. La mezcla se filtró mientras estaba caliente (40-50 °C) a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla de Celite se extrajo con acetato de etilo (250 mL, 5,0 V). El filtrado combinado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida por debajo de 50 °C. Los sólidos se combinaron con acetato de etilo (50 mL, 1,0 V) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó durante 30 min. Los sólidos se aislaron mediante filtración y luego se lavaron con hexanos (100 mL, 2,0 V). El agua residual se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 45-60 min para obtener N-(4-cloro-7-nitro-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (56,0 g, 85 % de rendimiento) como un sólido amarillo.<RMN 1H>(400 MHz, CDCl3): δ 8,12 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,44 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,44 Hz, 2H), 5,50-5,25 (m, 2H), 4,94-4,79 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,02 (s, 3H).
Paso 4: Preparación de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
A una suspensión agitada de polvo de zinc (66,31 g, 1,01 mol, 10,0 equiv.), en THF (500 mL, 10,0 V) y agua (1,0 L, 20,0 V) a temperatura ambiente se adicionó cloruro de amonio (54,78 g, 1,01 mol, 10,0 equiv.). A la mezcla se adicionó una solución de N-(4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (50,0 g, 0,101 mol, 1,0 equiv.), en THF (1,0 L, 20,0 V). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC/HPLC en proceso), la mezcla se diluyó con acetato de etilo (1,0 L, 20,0 V) y agua (250 mL, 5,0 V). La mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla de Celite se extrajo con acetato de etilo (250 mL, 5,0 V). El filtrado bifásico se dividió y la capa orgánica se reservó mientras que la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 mL, 10,0 V). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera al 10 % (500 mL, 10,0 V), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y luego se concentraronin vacuopara obtener un sólido crudo. Al producto crudo se adicionó MTBE (250 mL, 5,0 V) y la suspensión resultante se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente. Los sólidos se aislaron por filtración y luego se removió el agua residual en masa de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 30-45 min. El producto húmedo se secó en un horno de aire caliente (50 °C) durante 2 h para obtener el producto del título N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (39,0 g, 83 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.<RMN 1H>(400 MHz, CDCl3): δ 7,25 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 7,84 Hz, 1H), 5,35-4,75 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,56 (bs, 2H), 2,98 (s, 3H).
Preparación de (S)-(1-amino-3-(3,5-difluorofenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo
A una solución de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (15 g, 49,8 mmol) en CH2Cl2(200 mL) se adició HOBT (8,39 g, 54,8 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (10,50 g, 54,8 mmol). La mezcla luego se enfrió a 0 °C y a la mezcla se le adicionó gota a gota hidróxido de amonio al 30 % (4,31 mL, 33,2 mmol). La mezcla se dejó calentar a t.a. con agitación durante 2 h. A la mezcla se adicionó agua sobre la cual se formó un precipitado. Los sólidos se recolectaron por filtración y luego se lavaron con agua para obtener el compuesto del título (S)-(1-amino-3-(3,5-difluorofenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (13,9 g, 46,3 mmol, rendimiento al 93 %) como un sólido blanco.<RMN 1H>(400 MHz, DMSO-d6) δ 7,39 (br s, 2H), 7,14 - 6,95 (m, 3H), 6,91 (br d, J=9,0 Hz, 1H), 4,14 - 4,05 (m, 1H), 2,98 (br dd, J=13,6, 3,8 Hz, 1H), 2,77 - 2,66 (m, 1H), 1,29 (s, 9H). LC/MS: m/z = 323,0 [M+Na].
Preparación de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil) propanimidato de etilo
A una suspensión de (S)-(1-amino-3-(3,5-difluorofenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (13,9 g, 46,3 mmol) en CH2Cl2(300 mL) se adicionó una solución de tetrafluoroborato de trietiloxonio (8,79 g, 46,3 mmol) en CH2Cl2(30 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h (la suspensión se convirtió en una solución transparente y homogénea después de 3 h). A la solución se le adicionó NaHCO3acuoso saturado, y la mezcla resultante se agitó durante 15 min y luego se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil) propanimidato de etilo (13,6 g, 41,4 mmol, 89 % de rendimiento) como un sólido blanquecino (usado tal cual).<RMN 1H>(400 MHz, DMSO-d6) δ 7,74 (s, 1H), 7,33 (br d, J=9,0 Hz, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 1H), 6,95 (br d, J=7,3 Hz, 2H), 4,24 - 4,15 (m, 1H), 4,04 (q, J=6,9 Hz, 2H), 2,98 (br dd, J=13,7, 4,6 Hz, 1H), 2,72 (br dd, J=13,4, 10,7 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,17 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Preparación de (1- ((4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido) -1-metil-1H-indazol-7-il) amino)-3-(3,5-difluorofenil) -1-iminopropan-2-il)carbamato de terc-butilo
Una solución de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil) propanimidato de etilo (13,72 g, 41,8 mmol) y N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (11 g, 27,9 mmol) en acetonitrilo (300 mL) y ácido acético (2,392 mL, 41,8 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con Na2CO3ac., 1 N y luego salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentróin vacuo. Luego, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5-70 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto del título (1- ((4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido) -1-metil-1H-indazol-7-il)amino)-3-(3,5-difluorofenil)-1-iminopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (12 g, 17,72 mmol, 63,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.<RMN 1H>(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,24 (br d, J=8,64 Hz, 2 H), 7,05 - 7,16 (m, 4 H), 7,01 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,83 (d, J=8,64 Hz, 2 H), 6,51 (br d, J=7,45 Hz, 1 H), 4,79 (br d, J=13,41 Hz, 2 H), 4,37 (br dd, J=8,34, 5,96 Hz, 1 H), 4,08 (s, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,14 (br d, J=11,92 Hz, 1 H), 3,09 (s, 3 H), 2,94 (br dd, J=13,11, 10,73 Hz, 1 H), 1,32 (s, 9 H). Se cree que el pico de metil sulfona está bajo el pico de DMSO. LC/MS: m/z = 677,2 [M+H]<+>.
Preparación de (1-(1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil) etil)carbamato de terc-butilo
A una solución de (1- ((4-cloro-3- (N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il) amino)-3-(3,5-difluorofenil)-1-iminopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (11,8 g, 17,43 mmol) en CH2Cl2(200 mL) a 0 °C se le adicionó N-metilmorfolina (11,50 mL, 105 mmol) seguido de dicloruro de malonilo (4,24 mL, 43,6 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación y luego se agitó durante 1 h. A la mezcla se le adicionó NaHCO3ac., sat., y la mezcla luego se extrajo con DCM, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentróin vacuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-5 % de MeOH en DCM) para obtener el (1-(1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo del título (5,5 g, 7,38 mmol, 42,4 % de rendimiento) como una mezcla de diastereómeros (atropisómeros) y sus enantiómeros, 4 estereoisómeros en total. LCMS (M+Na) = 767,10
Preparación de trifluorometanosulfonato de 2-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-(4-cloro-3- (N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo
A una solución de (1-(1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (550 mg, 0,738 mmol) en CH2Cl2(10 mL) a -25 °C se adicionó piridina (0,298 mL, 3,69 mmol) seguido de anhídrido trifluorometanosulfónico (0,156 mL, 0,886 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y con agitación durante 1 h. A la solución se le adicionó agua y la mezcla luego se extrajo con DCM, se lavó con HCl 1N, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para obtener el trifluorometanosulfonato de 2-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-(4-cloro-3- (N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo del compuesto del título (550 mg, 0,627 mmol, 85 % de rendimiento) como una mezcla de diastereómeros (atropisómeros) y sus enantiómeros, 4 estereoisómeros en total. El material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC/MS: m/z = 877,10 [M H]<+>.
Preparación de (1-(1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-oxo-4-fenil-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil) etil)carbamato de terc-butilo
A una solución de trifluorometanosulfonato de 2-(1- ((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo (250 mg, 0,285 mmol), ácido fenilborónico (69,5 mg, 0,570 mmol) y K3PO4(181 mg, 0,855 mmol) en THF (1 mL)/Agua (0,25 mL) se le adicionó dicloro[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno]paladio(II) (21,54 mg, 0,028 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, la mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5-100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto del título (1-(1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-oxo-4-fenil-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,124 mmol, 43,6 % de rendimiento) como una mezcla de diastereómeros (atropisómeros) y sus enantiómeros, 4 estereoisómeros en total. LCMS (M - tBu) = 749,15
Preparación de (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxo-4-fenilpirimidin-1(6H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida
A una solución en agitación de (1-(1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido) -1-metil-1H-indazol-7-il)-6-oxo-4-fenil-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,124 mmol) en CH2Cl2(2 mL) se le adicionó TFA (1 mL, 12,98 mmol) seguido de ácido tríflico (0,022 mL, 0,248 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2h. El análisis de LCMS a t=2 h indicó una conversión completa (mezcla de atropisómeros aprox.40:60). La solución se concentró hasta un mínimo bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc (50 mL) y, NaOH ac., (1M, 10 mL). La fase acuosa se probó y se determinó que es pH >=8,0. La fase orgánica se aisló y secó sobre Na2SO4, se filtró y luego se concentróin vacuo. Luego, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna C18 (columna RediSep C18 Gold de 50 g, Fase Móvil A al 10-60 % en Fase Móvil B; Fase Móvil A = 5:95 acetonitrilo:agua con Ácido fórmico al 0,1 %; Fase Móvil B = 95:5 acetonitrilo:agua con Fórmico al 0,1 %; gradiente durante 30 min). Las fracciones correspondientes al segundo atropisómero de elución se agruparon y el pH se ajustó a pH > 8 mediante la adición de NaOH 1N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxo-4-fenilpirimidin-1(6H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (31 mg, 0,053 mmol, 42,7 % de rendimiento) como una mezcla de enantiómeros. LC/MS: m/z = 585,05 [M+H]<+>.
El primer atropisómero de elución también se recolectó para obtener (S)-N-((6M)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxo-4-fenilpirimidin-1(6H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (25 mg, 0,043 mmol, 34,4 % de rendimiento) como una mezcla de enantiómeros. LC/MS: m/z = 585,05 [M+H]<+>.
Preparación del Ejemplo 1: N-((S)-1-(1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol- 7-il)-6-oxo-4-fenil-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
y
Preparación del Ejemplo 2: N-((R)-1-(1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol- 7-il)-6-oxo-4-fenil-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una solución de ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (11,29 mg, 0,043 mmol) y (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxo-4-fenilpirimidin-1(6H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (25 mg, 0,043 mmol) en DMF (1 mL) se adicionó DIEA (0,022 mL, 0,128 mmol) seguido de HATU (19,50 mg, 0,051 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la solución se adicionó amoníaco en metanol (1M, 0,5 mL) y la solución resultante se agitó durante 30 min. A la solución se adicionó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 5-50 % en hexanos) para obtener el producto deseado (25 mg) como una mezcla de diastereómeros (aprox.60:40 por SFC analítica). Luego, el material se purificó adicionalmente por cromatografía SFC quiral usando el siguiente método: Columna = Chiralpak IA, 10 x 250 mm, 5 μm; Fase móvil = 60 % de IPA en CO2; Contrapresión = 150 bar; Temperatura de la columna = 40 °C; Velocidad de flujo = 3,5 mL/min.; Carga = 4 mg/inyección. Se recolectaron dos picos:
El primer pico en eluir, Ejemplo 1, N-((S)-1-(1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-4-fenil-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.<RMN 1H>(500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,14 (dd, J=7,60, 2,24 Hz, 2 H), 7,39 - 7,54 (m, 3 H), 7,18 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,05 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,39 - 6,73 (m, 4 H), 4,78 - 4,80 (m, 1 H), 4,36 - 4,51 (m, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 3,34 - 3,41 (m, 1 H), 3,13 (s, 3 H), 2,98 - 3,09 (m, 1 H), 2,24 - 2,34 (m, 2 H), 1,21 - 1,28 (m, 1 H), 0,84 - 0,94 (m, 1 H). LCMS Método B: tiempo de retención = 3,10 min; m/z = 831,05 [M+H]<+>El segundo pico en eluir, Ejemplo 2, N-((R)-1-(1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-4-fenil-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.<RMN 1H>(500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,04 - 8,21 (m, 2 H), 7,41 -7,55 (m, 3 H), 7,19 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,37 - 6,73 (m, 4 H), 4,77 - 4,80 (m, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 3,34 - 3,44 (m, 1 H), 3,14 (s, 3 H), 3,02 (dd, J=14,16, 9,09 Hz, 1 H), 2,31 (ddd, J=11,40, 7,67, 3,87 Hz, 2 H), 1,18 - 1,25 (m, 1 H), 0,77 - 0,91 (m, 1 H). LCMS Método B: tiempo de retención = 3,10 min; m/z = 831,05 [M+H]<+>
Preparación de (1-(4-(benciloxi)-1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil) etil)carbamato de terc-butilo
A una solución de (1- (1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il) -4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (5,0 g, 6,71 mmol) en DMF (100 ml) se le adicionó K2CO3(1,391 g, 10,06 mmol) seguido de bromuro de bencilo (0,958 ml, 8,05 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la solución se le adicionó agua y la mezcla luego se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentróin vacuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (5-70 % EtOAc en hexano) para obtener el compuesto del título (1-(4-(benciloxi)-1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (3,8 g, 4,55 mmol, 67,8 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS: m/z = 835,20 [M+H]<+>.
Preparación de (S)-N-((6P)-7-((1P)-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-(benciloxi)-6-oxopirimidin-1(6H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
Una mezcla de (1-(4-(benciloxi)-1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (3,7 g, 4,43 mmol) y HCl (4M en dioxano, 33,2 ml, 133 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en EtOAc (100 mL) y se lavó con NaOH 1N acuoso (20 mL). La capa orgánica se recolectó, secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó luego por cromatografía en gel de sílice (columna RediSep Gold de 300 g) usando un método isocrático de Disolvente B al 80 % en hexanos, donde el disolvente B es acetato de etilo:hexanos:MeOH (9:9:2). Esta purificación separó los dos atropisómeros: el primer atropisómero a eluir, (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-(benciloxi)-6-oxopirimidin-1(6H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-metanosulfonamida y su enantiómero fue 1,5g; el segundo atropisómero a eluir, (S)-N-((6M)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-(benciloxi)-6-oxopirimidin-1(6H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-metanosulfonamida y su enantiómero fue 1,4g. El primer atropisómero de elución (deseado) se purificó adicionalmente por SFC quiral usando el siguiente método: Columna = ChiralPak AD-H, 21 x 250 mm; Fase Móvil = 45 % Etanol en CO2; Velocidad de Flujo = 70 mL/min.; Detección = 220 nm; Inyección = 2,5 mL de ~125 mg/mL en 3:1 MeOH:DCM. Esta purificación separó dos estereoisómeros (enantiómeros) para proporcionar dos aislados de material homoquiral:
Primer estereoisómero en eluir, (S)-N-((6P)-7-((1P)-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-(benciloxi)-6-oxopirimidin-1(6H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida:<RMN 1H>(500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,54 (d, J=7,15 Hz, 2 H), 7,42 - 7,47 (m, 2 H), 7,34 - 7,40 (m, 1 H), 7,23 (br d, J=7,15 Hz, 2 H), 7,14 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,70 -6,88 (m, 3 H), 6,31 - 6,53 (m, 3 H), 5,88 (s, 1 H), 5,58 (d, J=12,52 Hz, 1 H), 5,45 (d, J=12,52 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,73 (br d, J=0,60 Hz, 3 H), 3,15 (dd, J=12,96, 7,30 Hz, 1 H), 3,02 - 3,11 (m, 3 H), 2,76 - 2,88 (m, 1 H). LC/MS: m/z = 735,10 [M+H]<+>.
Segundo estereoisómero en eluir, (R)-N-((6M)-7-((1M)-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-(benciloxi)-6-oxopirimidin-1(6H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida:<RMN 1H>(500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,54 (d, J=7,15 Hz, 2 H), 7,42 - 7,47 (m, 2 H), 7,34 - 7,40 (m, 1 H), 7,23 (br d, J=7,15 Hz, 2 H), 7,14 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,70 - 6,88 (m, 3 H), 6,31 - 6,53 (m, 3 H), 5,88 (s, 1 H), 5,58 (d, J=12,52 Hz, 1 H), 5,45 (d, J=12,52 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,73 (br d, J=0,60 Hz, 3 H), 3,15 (dd, J=12,96, 7,30 Hz, 1 H), 3,02 - 3,11 (m, 3 H), 2,76 - 2,88 (m, 1 H). LC/MS: m/z = 735,10 [M+H]<+>.
Preparación de N-((S)-1-((1P,1P)-4-(benciloxi)-1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una solución de (S)-N-((6P)-7-((1P)-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-(benciloxi) -6-oxopirimidin-1(6H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (1,28 g, 1,741 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (0,552 g, 2,089 mmol) y HATU (0,794 g, 2,089 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (15 mL) se adicionó DIEA (0,912 mL, 5,22 mmol) a TA. La mezcla resultante se agitó a TA durante 3,5 h. Luego se adicionó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Luego, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5-100 %, EtOAc en hexano) para obtener el compuesto del título N-((S)-1- ((1P,1P)-4-(benciloxi)-1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (1,6 g, 1,630 mmol, 94 % de rendimiento) como un sólido blanco.<RMN 1H>(500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,37 - 7,56 (m, 6 H), 7,30 - 7,36 (m, 2 H), 7,10 - 7,17 (m, 1 H), 6,78 - 6,87 (m, 2 H), 6,74 (tt, J=8,75, 2,27 Hz, 1 H), 6,13 - 6,66 (m, 4 H), 5,86 (s, 1 H), 5,23 (q, J=12,02 Hz, 2 H), 4,92 - 5,12 (m, 1 H), 4,71 - 4,86 (m, 1 H), 4,48 - 4,68 (m, 3 H), 3,78 (br s, 3 H), 3,62 -3,74 (m, 2 H), 2,98 (br s, 3 H), 2,69 - 2,84 (m, 1 H), 2,35 - 2,54 (m, 2 H), 1,39 (q, J=7,45 Hz, 1 H), 1,10 (br s, 1 H). LC/MS: m/z = 981,05 [M+H]<+>.
Preparación de N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una mezcla de N-((S)-1-((1P,1P)-4-(benciloxi)-1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido) -1-metil-1H-indazol-7-il) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (1,6 g, 1,630 mmol) en metanol (50 mL) se adicionó Pd al 10 % en carbono (0,260 g, 0,245 mmol). La mezcla se purgó con gas nitrógeno y luego se agitó en una atmósfera de hidrógeno a presión de globo durante 1 h. La mezcla se purgó con gas nitrógeno y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (1,35 g, 1,515 mmol, 93 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LC/MS: m/z = 891,10 [M+H]<+>.
Preparación de trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-3- (N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1- (2- ((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo
A una solución de N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (200 mg, 0,224 mmol) en CH2Cl2(5 mL) a -25 °C se adicionó piridina (0,091 mL, 1,122 mmol) seguido de anhídrido trifluorometanosulfónico (0,047 mL, 0,269 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 1 h. Luego se adicionó agua y la mezcla se extrajo con DCM, se lavó con HCl 1N, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentróin vacuopara obtener el compuesto del título trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2- ((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo (200 mg, 0,195 mmol, 87 % de rendimiento) como un sólido marrón. El material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (M+Na) = 1045,05
Preparación del Ejemplo 3: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-(2,4-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una solución de trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2- ((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo (25 mg, 0,024 mmol), ácido (2,4-difluorofenil)borónico (11,57 mg, 0,073 mmol) y K3PO4(15,56 mg, 0,073 mmol) en Tetrahidrofurano (THF) (1 mL)/Agua (0,25 mL) se adicionó dicloro[9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno]paladio(II) (1,847 mg, 2,443 µmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en TFA (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, la mezcla de reacción se concentróin vacuoy el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título N-((S)-1-((1P)-1- (4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-(2,4-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (12,9 mg, 0,014 mmol, 57,8 % de rendimiento).<RMN 1H>(500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,42 (td, J=8,64, 6,26 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,16 - 7,24 (m, 3 H), 7,08 (s, 1 H), 6,50 - 6,84 (m, 4 H), 4,45 - 4,57 (m, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,42 -3,49 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,11 (dd, J=14,01, 9,54 Hz, 1 H), 2,35 - 2,46 (m, 2 H), 1,31 - 1,40 (m, 1 H), 0,93 - 1,02 (m, 1 H). LCMS Método A: tiempo de retención = 1,51 min; m/z = 867,3 [M+H]<+>.
Preparación del Ejemplo 4: N-((S)-1-((1’P)-1'-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4,6-dimetil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una mezcla de trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-3- (N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2- ((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo (25 mg, 0,024 mmol), 4,6-dimetil-2-(tributilestanil)pirimidina (14,56 mg, 0,037 mmol) y yoduro de cobre(I) (0,465 mg, 2,443 µmol) en DMF (1 mL) se le adicionó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,82 mg, 2,443 µmol). La mezcla luego se desgasificó (evacuación al vacío y recarga con argón, repetido tres veces) y luego se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla luego se enfrió a TA, se filtró y se concentróin vacuo. El residuo se recogió en TFA (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título N-((S)-1-((1’P)-1'-(4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il) -4,6-dimetil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (9 mg, 9,93 µmol, 40,6 % de rendimiento).<RMN 1H>(500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,69 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,30 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 6,50 - 6,85 (m, 4 H), 4,64 - 4,72 (m, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 3,39 (dd, J=14,01, 5,07 Hz, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 3,08 (dd, J=14,01, 9,24 Hz, 1 H), 2,66 (s, 6 H), 2,35 -2,45 (m, 2 H), 1,32 - 1,40 (m, 1 H), 1,03 (s, 1 H). LCMS Método A: tiempo de retención = 1,40 min; m/z = 861,4 [M+H]<+>.
Preparación de 4-(difluorometil)-2-(tributilestannil)pirimidina
Se combinó 2-cloro-4-(difluorometil)pirimidina (0,80 g, 4,9 mmol), 1,1,1,2,2,2-hexabutildiestannano (2,95 ml, 5,83 mmol) y Pd(Ph3P)4(0,562 g, 0,486 mmol) bajo Ar con DMF (24 ml). La reacción se desgasificó con Ar y luego se agitó a 110 °C durante la noche (aproximadamente 18 horas). La reacción se diluyó con EtOAc y lavó con agua y luego salmuera. La fase orgánica se concentró, se adsorbió en Celite y el polvo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g) usando un gradiente de 0-50 % de EtOAc en hexanos. Esta purificación obtuvo 4-(difluorometil)-2-(tributilestannil)pirimidina contaminada con 1 equiv. de trifenilfosfano (1,0 g, 1,47 mmol, 30,2 % de rendimiento). LCMS Método B: tiempo de retención = 4,546 min, masa observada = 421,05 (M+H).<RMN 1H>(500 MHz, CDCl3, 303 K) δ (ppm) = 8,88 - 8,80 (m, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 6,65 - 6,36 (m, 1H), 1,61 - 1,55 (m, 7H), 1,32 - 1,30 (m, 5H), 1,21 - 1,16 (m, 5H), 0,90 - 0,86 (m, 10H).
Preparación del Ejemplo 5: N-((S)-1-((1’P)-1'-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-(difluorometil)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una mezcla de trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2- ((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo (25 mg, 0,024 mmol), 4-(difluorometil)-2-(tributilestannil)pirimidina (15,36 mg, 0,037 mmol) y yoduro de cobre(I) (0,465 mg, 2,443 µmol) en DMF (1 mL) se le adicionó tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,82 mg, 2,443 µmol). La mezcla luego se desgasificó (evacuación al vacío y recarga con argón, repetido tres veces) y luego se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla luego se enfrió a TA, se filtró y se concentróin vacuo. El residuo se recogió en TFA (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título N-((S)-1-((1’P)-1'-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-(difluorometil)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (10 mg, 10,76 µmol, 44,0 % de rendimiento).<RMN 1H>(500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 9,31 (d, J=5,07 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=5,07 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,32 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 6,42 - 7,07 (m, 5 H), 4,45 - 4,57 (m, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 3,38 - 3,45 (m, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 3,12 (dd, J=14,01, 9,54 Hz, 1 H), 2,32 - 2,46 (m, 2 H), 1,32 - 1,38 (m, 1 H), 0,94 - 1,01 (m, 1 H). LCMS Método A: tiempo de retención = 1,38 min; m/z = 883,3 [M+H]<+>.
Preparación de 2-(tributilestannil)-4-(trifluorometil)pirimidina
Se combinaron 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina (0,662 ml, 5,48 mmol), 1,1,1,2,2,2-hexabutildiestannano (3,32 ml, 6,57 mmol) y Pd(Ph3P)4 (0,633 g, 0,548 mmol) en Ar con DMF (27 ml). La reacción se desgasificó con Ar y luego se agitó a 110 °C durante la noche (aproximadamente 18 horas). La reacción se diluyó con EtOAc y lavó con agua y luego salmuera. La fase orgánica se concentró, se adsorbió en Celite y el polvo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g) con un gradiente de EtOAc al 0-25 % en hexanos para obtener 2-(tributilestannil)-4-(trifluorometil)pirimidina contaminada con 1 equivalente de trifenilfosfano (1,0 g, 1,430 mmol, 26,1 % de rendimiento). LCMS Método B: tiempo de retención = 4,839 min, masa observada = 439,0 (M+H).<RMN 1H>(500 MHz, CDCl3, 303 K) δ (ppm) = 8,91 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 1,62 - 1,58 (m, 3H), 1,38 - 1,28 (m, 10H), 1,23 - 1,17 (m, 5H), 0,90 - 0,86 (m, 9H).
Preparación del Ejemplo 6: N-((S)-1-((1’P)-1'-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6'-oxo-4-(trifluorometil)-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una mezcla de trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2- ((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo (25 mg, 0,024 mmol), 2-(tributilestannil)-4-(trifluorometil)pirimidina (16,02 mg, 0,037 mmol) y yoduro de cobre(I) (0,465 mg, 2,443 µmol) en DMF (1 mL) se le adicionó tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,82 mg, 2,443 µmol). La mezcla luego se desgasificó (evacuación al vacío y recarga con argón, repetido tres veces) y luego se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla luego se enfrió a TA, se filtró y se concentróin vacuo. El residuo se recogió en TFA (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título N-((S)-1-((1’P)-1'-(4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6'-oxo-4-(trifluorometil)-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (13 mg, 0,014 mmol, 56,1 % de rendimiento).
<RMN 1H>(500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 9,41 (d, J=5,07 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=5,07 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,15 - 7,35 (m, 2 H), 6,52 - 6,85 (m, 4 H), 4,45 - 4,57 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,40 - 3,48 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,12 (dd, J=14,01, 9,54 Hz, 1 H), 2,32 - 2,46 (m, 2 H), 1,32 - 1,38 (m, 1 H), 0,93 - 1,00 (m, 1 H). LCMS Método A: tiempo de retención = 1,43 min; m/z = 901,4 [M+H]<+>.
Preparación del Ejemplo 7: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una mezcla de trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2- ((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo (25 mg, 0,024 mmol), 2-(tributilestannil)-6-(trifluorometil)piridina (15,98 mg, 0,037 mmol) y yoduro de cobre(I) (0,465 mg, 2,443 µmol) en DMF (1 mL) se le adicionó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,82 mg, 2,443 µmol). La mezcla luego se desgasificó (evacuación al vacío y recarga con argón, repetido tres veces) y luego se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla luego se enfrió a TA, se filtró y se concentróin vacuo. El residuo resultante se recogió en TFA (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto deseado N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il) -6-oxo-4- (6-(trifluorometil)piridin-2-il) -1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (13 mg, 0,014 mmol, 56,2 % de rendimiento).<RMN 1H>(500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,79 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 8,28 (t, J=7,75 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J=8,05, 0,89 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,20 - 7,34 (m, 2 H), 6,52 - 6,85 (m, 4 H), 4,45 - 4,57 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,50 (dd, J=14,01, 4,47 Hz, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,16 (dd, J=14,16, 9,69 Hz, 1 H), 2,35 - 2,43 (m, 2 H), 1,31 - 1,39 (m, 1 H), 0,94 - 1,00 (m, 1 H). LCMS Método A: tiempo de retención = 1,51 min; m/z = 900,3 [M+H]<+>.
Preparación de 1-(2,2-difluoropropil)-3-(tributilestannil)-1H-pirazol
A un tubo sellado cargado con 3-bromo-1-(2,2-difluoropropil)-1H-pirazol (300 mg, 1,333 mmol), 1,1,1,2,2,2-hexabutildiestannano (2,021 mL, 4,00 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (154 mg, 0,133 mmol) bajo Ar se adicionó tolueno (12 mL). La mezcla se desgasificó (breve alto vacío, luego se rellenó con Ar) y se calentó a 110 °C durante 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc y lavó con agua y luego salmuera. La fase orgánica se concentró, se adsorbió en Celite y el polvo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (0-15 %, EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto del título 1-(2,2-difluoropropil)-3-(tributilestannil)-1H-pirazol (250 mg, 0,574 mmol, 43,1 % de rendimiento) como un aceite viscoso transparente contaminado con trifenilfosfina. El producto estaba en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (M+H) = 437,05
Preparación del Ejemplo 8: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-(1-(2,2-difluoropropil)-1H-pirazol-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una mezcla de trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo (25 mg, 0,024 mmol), 1-(2,2-difluoropropil)-3-(tributilestannil)-1H-pirazol (15,95 mg, 0,037 mmol) y yoduro de cobre(I) (0,465 mg, 2,443 µmol) en DMF (1 mL) se le adicionó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,82 mg, 2,443 µmol). La mezcla luego se desgasificó (evacuación al vacío y recarga con argón, repetido tres veces) y luego se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla luego se enfrió a TA, se filtró y se concentróin vacuo. El residuo se recogió en TFA (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (13 mg, 0,014 mmol, 56,2 % de rendimiento).<RMN 1H>(500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,86 (d, J=2,38 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,12 - 7,15 (m, 2 H), 7,10 (s, 1 H), 6,54 - 6,82 (m, 4 H), 4,72 (t, J=12,82 Hz, 2 H), 4,49 - 4,57 (m, 2 H), 3,66 (s, 2 H), 3,41 - 3,46 (m, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 3,05 - 3,11 (m, 1 H), 2,35 - 2,44 (m, 2 H), 1,67 (t, J=18,78 Hz, 3 H), 1,31 -1,38 (m, 1 H), 0,97 - 1,01 (m, 1 H). LCMS Método A: tiempo de retención = 1,40 min; m/z = 899,4 [M+H]<+>.
Preparación de (S)-(1-(1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil) etil)carbamato de terc-butilo
Se cargó un vial con trifluorometanosulfonato de (S)-2-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo (150 mg, 0,171 mmol), 3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-ino (30,0 mg, 0,205 mmol), DMF (2 mL), trietilamina (0,071 mL, 0,513 mmol), yoduro de cobre(I) (3,26 mg, 0,017 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (12,00 mg, 0,017 mmol). La mezcla se desgasificó (breve alto vacío, luego se rellenó con Ar) y luego se calentó a 60 °C durante 1 h. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente; diluyó con agua; extrajo con acetato de etilo; secó (Na2SO4); filtró y el filtrado se concentróin vacuo. Luego, el residuo se sometió a cromatografía en sílice eluyendo con 5-100 % de EtOAc en hexanos para obtener (S)-(1-(1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-(3-metil-3-(metilsulfonil) but-1-in-1-il) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il) -2-(3,5-difluorofenil) etil)carbamato de terc-butilo (100 mg, 67 % de rendimiento). LCMS m/z = 817,20 (M-tBu).
Preparación de (S)-N-((6P) -7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)-6-oxopirimidin-1(6H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida
A una solución agitada de (S)-(1-(1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (90 mg, 0,103 mmol) en DCM (2 mL) se adicionó TFA (1 mL, 12,98 mmol) seguido de ácido tríflico (0,018 mL, 0,206 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se recogió en EtOAc (50 mL) y luego se lavó con NaOH 1N acuoso (5 mL). La capa orgánica se recolectó; se secó sobre Na2SO4; se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna C18 (columna RediSep Gold de 50 g) eluyendo con Fase móvil A al 10-60 % en Fase móvil B durante 30 minutos; Fase móvil A = 5:95 acetonitrilo:agua con Ácido fórmico al 0,1 %; Fase móvil B = 95:5 acetonitrilo:agua con Ácido fórmico al 0,1 %. Esta purificación separó los dos diastereómeros (atropisómeros) presentes en la muestra: Las fracciones que contienen el diastereómero de segunda elución se combinaron y la solución se ajustó a pH 8 usando NaOH 1N. La mezcla ac., se extrajo con acetato de etilo; se lavó con salmuera; se secó (Na2SO4); se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)-6-oxopirimidin-1(6H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida y su enantiómero (26 mg).<RMN 1H>(500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,17 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 6,81 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,71 -6,76 (m, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,46 - 6,51 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,56 (dd, J=7,60, 5,81 Hz, 1 H), 3,18 (s, 3 H), 3,14 - 3,17 (m, 1 H), 3,09 (s, 3 H), 2,76 (dd, J=13,41, 7,75 Hz, 1 H), 1,67 (s, 6 H). LCMS (M+H)+ = 653,10
Preparación de (1- ((4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil) ciclopropansulfonamido)-1H-indazol-7-il)amino)-3-( 3,5-difluorofenil) -1-iminopropan-2-il)carbamato de terc-butilo
Una solución de (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanimidato de etilo (7,64 g, 23,25 mmol) y N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamida (7,3 g, 15,50 mmol) en acetonitrilo (100 mL) y ácido acético (1,331 mL, 23,25 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. A la solución se adicionó (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil) propanimidato de etilo (2,0 g) y ácido acético (0,35 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó con solución acuosa de Na2CO31N seguido de salmuera; se secó (Na2SO4); se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con 5-70 % EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (1-((4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil) ciclopropansulfonamido)-1H-indazol-7-il)amino)-3-(3,5-difluorofenil)-1-iminopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (7,5 g, 64 % de rendimiento). LC/MS m/z = 753,15 [M+H]<+>. Preparación de (1-(1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil) etil)carbamato de terc-butilo
A una solución de (1-((4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamido)-1H-indazol-7-il) amino)-3-(3,5-difluorofenil)-1-iminopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (6,6 g, 8,76 mmol) en THF (100 mL) se adicionó bis(2,4,6-triclorofenil) malonato (6,08 g, 13,14 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Luego, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAC al 0-100 % en hexanos para obtener el compuesto del título (1-(1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (4,3 g, 60 % de rendimiento) como una mezcla de enantiómeros. LCMS m/z = 764,98 (M-tBu).
Preparación de (1-(4-(benciloxi)-1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil) etil)carbamato de terc-butilo
A una solución de (1-(1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (4,3 g, 5,24 mmol) en DMF (40 ml) se adicionó K2CO3(1,085 g, 7,85 mmol) seguido de (bromometil)benceno (0,934 mL, 7,85 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se diluyó con agua y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó con salmuera; se secó (Na2SO4); se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con 5-70 % EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (1-(4-(benciloxi)-1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil) ciclopropansulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (4,0 g, 84 % de rendimiento) como una mezcla de enantiómeros. LC/MS m/z = 911,10 [M+H]<+>.
Preparación de (S)-N-((6P)-7-((1P)-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-(benciloxi)-6-oxopirimidin-1(6H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamida
Una mezcla de (1-(4-(benciloxi)-1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (3,9 g, 4,28 mmol) y HCl (4M en dioxano, 20 mL, 80 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se recogió en EtOAc (200 mL) y luego se lavó con NaOH 1N acuoso (20 mL). La capa orgánica se aisló; se secó sobre Na2SO4; se filtró y el filtrado se concentróin vacuo. El residuo se purificó luego por SFC quiral usando el siguiente método: Columna = ChiralPak AD-H 21 x 250 mm; Fase Móvil = 40 % 2-propanol en CO2; Velocidad de Flujo = 70 mL/min.; Detección = 220 nm; Inyección = 2 mL de ~60 mg/mL en MeOH. Esta purificación separó dos estereoisómeros (enantiómeros) para proporcionar dos aislados de material homoquiral:
Primer estereoisómero a eluir: (S)-N-((6P)-7-((1P)-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-(benciloxi)-6-oxopirimidin-1(6H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamida (2,31 g, 2,85 mmol, 66,5 % de rendimiento).<RMN 1H>(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,49 - 7,55 (m, 2 H), 7,45 (br t, J=7,45 Hz, 2 H), 7,37 - 7,42 (m, 1 H), 7,34 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,00 - 7,28 (m, 4 H), 6,76 - 6,84 (m, 1 H), 6,58 - 6,72 (m, 3 H), 6,16 - 6,48 (m, 1 H), 5,85 - 5,98 (m, 1 H), 5,42 - 5,46 (m, 1 H), 5,34 - 5,40 (m, 1 H), 4,85 (br d, J=14,31 Hz, 2 H), 4,32 - 4,52 (m, 2 H), 3,68 (br s, 1 H), 3,57 (br s, 2 H), 3,12 (br dd, J=13,11, 4,17 Hz, 1 H), 2,79 - 2,87 (m, 1 H), 2,70 - 2,78 (m, 1 H), 1,73 - 2,01 (m, 2 H), 0,83 - 1,09 (m, 5 H). LC/MS: m/z = 811,0 [M+H]<+>.
Segundo estereoisómero en eluir, (R)-N-((6P)-7-((1P)-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-(benciloxi) -6-oxopirimidin-1(6H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamida (1,79 g, 2,206 mmol, 51,6 % de rendimiento).<RMN 1H>(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,49 - 7,55 (m, 2 H), 7,45 (br t, J=7,45 Hz, 2 H), 7,37 - 7,42 (m, 1 H), 7,34 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,00 - 7,28 (m, 4 H), 6,76 - 6,84 (m, 1 H), 6,58 - 6,72 (m, 3 H), 6,16 - 6,48 (m, 1 H), 5,85 -5,98 (m, 1 H), 5,42 - 5,46 (m, 1 H), 5,34 - 5,40 (m, 1 H), 4,85 (br d, J=14,31 Hz, 2 H), 4,32 - 4,52 (m, 2 H), 3,68 (br s, 1 H), 3,57 (br s, 2 H), 3,12 (br dd, J=13,11, 4,17 Hz, 1 H), 2,79 - 2,87 (m, 1 H), 2,70 - 2,78 (m, 1 H), 1,73 - 2,01 (m, 2 H), 0,83 -1,09 (m, 5 H). LC/MS: m/z = 811,0 [M+H]<+>.
Preparación de N-((S)-1-((1P,1P)-4-(benciloxi)-1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)-ciclopropansulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una solución de ácido (S)-N-((6P)-7-((1P)-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-(benciloxi)-6-oxopirimidin-1(6H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamida (1 g, 1,180 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (0,374 g, 1,416 mmol) y HATU (0,538 g, 1,416 mmol) en DMF (8 mL) se adicionó DIEA (0,618 mL, 3,54 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. La mezcla se diluyó con agua y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó con salmuera; se secó (Na2SO4); se filtró y el filtrado se concentróin vacuo. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5-100 % en hexanos para obtener el compuesto del título N-((S)-1-((1P,1P)-4-(benciloxi)-1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil) ciclopropansulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (1,2 g, 96 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS m/z = 1057,0 [M+H]<+>.
Preparación de N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una solución en agitación de N-((S)-1-((1P,1P)-4-(benciloxi)-1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (200 mg, 0,189 mmol) en DCM (2 mL) se le adicionó TFA (0,291 mL, 3,78 mmol) seguido de ácido tríflico (0,050 mL, 0,567 mmol). La solución de color rojo oscuro se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5-100 % en hexanos para obtener el compuesto del título N-((S)-1- ((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il)-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (120 mg, 75 % de rendimiento) como un sólido blanco.<RMN 1H>(500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,68 (br d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,02 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,51 - 6,84 (m, 4 H), 5,95 - 6,24 (m, 1 H), 5,69 (s, 1 H), 4,60 - 4,66 (m, 1 H), 4,49 - 4,59 (m, 2 H), 4,32 - 4,43 (m, 1 H), 3,93 - 4,04 (m, 1 H), 3,00 (br dd, J=13,71, 9,54 Hz, 1 H), 2,82 -2,92 (m, 1 H), 2,43 (br s, 2 H), 1,36 (q, J=6,85 Hz, 1 H), 1,04 - 1,11 (m, 2 H), 0,91 - 1,03 (m, 3 H). LC/MS m/z = 847,95 [M+H]<+>.
Preparación de trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol- 7-il)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil) -6-oxo- 1,6-dihidropirimidin-4-ilo
A una solución de N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il) -4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (110 mg, 0,130 mmol) en DCM (2 mL) a -25 °C se le adicionó piridina (0,053 mL, 0,649 mmol) seguido de anhídrido trifluorometanosulfónico (0,027 mL, 0,156 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua y luego se extrajo con DCM; se lavó con HCl 1 N ac.; se secó (Na2SO4); se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título trifluorometanosulfonato de (1P)-1- (4-cloro-3- (ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo (110 mg, 87 % de rendimiento) como un sólido marrón. El material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La muestra se analizó mediante LCMS Método B: tiempo de retención = 3,48 min; m/z = 979,10 [M+H]<+>.
Preparación de N-((S)-1-((1P,1P)-4-(benciloxi)-1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil) ciclopropansulfonamido) -1H-indazol-7-il) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una solución de (S)-N-((6P)-7-((1P)-2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-(benciloxi) -6-oxopirimidin-1(6H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamida (200 mg, 0,236 mmol), ácido 2-((3bS,4aR) -5,5-difluoro-3- (trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (80 mg, 0,283 mmol) y HATU (108 mg, 0,283 mmol) en DMF (3 mL) se adicionó DIEA (0,124 mL, 0,708 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. La mezcla se diluyó con agua, luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó con salmuera; se secó (Na2SO4); se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5-100 % en hexanos para obtener el compuesto del título N-((S)-1-((1P,1P)-4-(benciloxi)-1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (240 mg, 95 % de rendimiento). La muestra se analizó mediante LCMS Método B: tiempo de retención = 3,80 min; m/z = 1075,0 [M+H]<+>.
Preparación de N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4- metoxibencil)ciclopropansulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3- (trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una solución de N-((S)-1-((1P,1P)-4-(benciloxi)-1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil) ciclopropansulfonamido) -1H-indazol-7-il) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR) -5,5-difluoro-3- (trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (240 mg, 0,223 mmol) en metanol (5 mL) se le adicionó paladio sobre carbono al 10 % (23,75 mg, 0,022 mmol). La mezcla se purgó con hidrógeno y luego se agitó en una atmósfera de hidrógeno a presión de globo durante 30 min. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3- (trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (220 mg, 100 % de rendimiento). El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. El producto se analizó mediante LCMS Método B: tiempo de retención = 3,56 min; m/z = 985,05 [M+H]<+>.
Preparación de trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3- (N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1- (2- ((3bS,4aR) -5,5-difluoro-3- (trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c] pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo
A una solución de N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3- (trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (160 mg, 0,162 mmol) en DCM (3 mL) a -25 °C se le adicionó piridina (0,066 mL, 0,812 mmol) seguido de anhídrido trifluorometanosulfónico (0,031 mL, 0,179 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua, luego se extrajo con DCM; se lavó con HCl 1 N ac.; se secó (Na2SO4); se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el trifluorometanosulfonato de (1P)-1- (4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2- ((3bS,4aR) -5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo (170 mg, 94 % de rendimiento) como un sólido marrón. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. El producto se analizó mediante LCMS Método B: tiempo de retención = 3,87 min; m/z = 1117,2 [M+H]<+>.
Preparación de trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo
El compuesto del título se preparó siguiendo la ruta y los procedimientos utilizados para preparar trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il) -2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil) etil) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo sustituyendo N-(7-amino-4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida para N-(7-amino-4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamida.
Preparación de trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil) -1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2- ((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil) -6-oxo- 1,6-dihidropirimidin-4-ilo
El compuesto del título se preparó siguiendo la ruta y los procedimientos utilizados para preparar trifluorometanosulfonato de (1P)-1- (4-cloro-3- (ciclopropansulfonamido) -1- (2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il) -2- ((S)-1- (2- ((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido) -2-(3,5-difluorofenil) etil) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo sustituyendo N-(7-amino-4-cloro-1- (2,2,2- trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida para N-(7-amino-4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamida.
Preparación de 5-fluoro-2-(tributilestannil)pirimidina
A un tubo sellado se adicionó 2-bromo-5-fluoropirimidina (500 mg, 2,83 mmol), 1,1,1,2,2,2-hexabutildiestannano (2,86 mL, 5,65 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (326 mg, 0,283 mmol) tolueno (12 mL). La mezcla se desgasificó (breve alto vacío, luego se rellenó con Ar) y luego se calentó a 110<0>C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua seguido de salmuera. La fase orgánica se concentróin vacuo. El residuo se adsorbió en Celite y luego se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-15 % en hexano para obtener el compuesto del título 5-fluoro-2-(tributilestannil)pirimidina (550 mg, rendimiento al 50 %) como un aceite viscoso transparente contaminado con trifenilfosfina. El material se usó en reacciones posteriores sin purificación adicional. LCMS m/z = 389,0 (M+H).
Preparación de 5-etoxi-2-(tributilestannil)pirimidina
A un tubo sellado se adicionó 2-bromo-5-etoxipirimidina (250 mg, 1,231 mmol),1,1,1,2,2,2-hexabutildiestannano (1,244 mL, 2,463 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (142 mg, 0,123 mmol y tolueno (8 mL). La mezcla se desgasificó (breve alto vacío, luego se rellenó con Ar) y luego se calentó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y luego con salmuera. La fase orgánica se concentróin vacuo. El residuo se adsorbió en Celite y luego se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-15 % en hexano para obtener el compuesto del título 5-etoxi-2-(tributilestannil)pirimidina (300 mg, rendimiento al 59 %) como un aceite viscoso transparente contaminado con trifenilfosfina. El material se usó en una reacción posterior sin purificación adicional. LCMS m/z = 415,05 (M+H). Preparación de 5-etil-2-(tributilestannil)pirimidina
A un tubo sellado se adicionó 2-cloro-5-etilpirimidina (500 mg, 3,51 mmol),1,1,1,2,2,2-hexabutildiestannano (3,54 mL, 7,01 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (405 mg, 0,351 mmol) y tolueno (12 mL). La mezcla se desgasificó (breve alto vacío, luego se rellenó con Ar) y luego se calentó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua seguido de salmuera. La fase orgánica se concentróin vacuo. El residuo se adsorbió en Celite y luego se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-15 % en hexano para obtener el compuesto del título 5-etil-2-(tributilestannil)pirimidina (700 mg, rendimiento al 50 %) como un aceite viscoso transparente contaminado con trifenilfosfina. El material se usó en una reacción posterior sin purificación adicional. LCMS m/z = 399,0 (M+H).
Procedimiento General A:
A una mezcla de trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo (20 mg, 0,020 mmol), se le adicionó el estannano indicado (0,029 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,372 mg, 1,954 µmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 mL) tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,259 mg, 1,954 µmol). La mezcla se desgasificó (breve alto vacío, luego se rellenó con Ar) y luego se calentó a 100 °C durante 6 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente; se diluyó con acetato de etilo; se lavó con agua; se secó (Na2SO4); y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se recogió en DCM (1 mL). A la solución se adicionó ácido tríflico (0,05 mL) y TFA (1 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMF y luego se sometió a purificación por HPLC para obtener el producto indicado.
Procedimiento general B:
A una mezcla de trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo (20 mg, 0,020 mmol), el estannano indicado (0,029 mmol) y yoduro de cobre(I) (0,372 mg, 1,954 µmol) en DMF (1 mL) se le adicionó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,259 mg, 1,954 µmol). La mezcla se desgasificó (breve alto vacío, luego se rellenó con Ar) y luego se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, y el filtrado se sometió a purificación por HPLC para obtener el producto indicado.
Procedimiento General C:
Se siguió el Procedimiento General B sustituyendo trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo como el compañero de acoplamiento de triflato.
Procedimiento General D:
Se siguió el Procedimiento General B sustituyendo trifluorometanosulfonato de (1P)-1- (4-cloro-3- (metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo como el compañero de acoplamiento de triflato.
Preparación del Ejemplo 9: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-(3-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
Se cargó un vial con trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2- ((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo (50 mg, 0,049 mmol), 3-metoxi-3-metilbut-1-ino (23,98 mg, 0,244 mmol), yoduro de cobre(I) (0,931 mg, 4,89 µmol), N,N-dimetilformamida (DMF) (1,5 mL) y trietilamina (0,020 mL, 0,147 mmol). Al vial se le adicionó cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(II) (3,43 mg, 4,89 µmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, tras lo cual el análisis LCMS indicó que la reacción se había completado. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en TFA (1,5 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en metanol (2 mL) y la mitad del volumen se usó para preparar el Ejemplo 10. La solución restante se sometió a purificación por HPLC para obtener el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il)-4-(3-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,45 min.; ion observado = 851,4 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,30 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 6,53 - 6,85 (m, 5 H), 4,74 (dd, J=9,84, 4,77 Hz, 1 H), 4,49 - 4,60 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 3,38 (dd, J=14,01, 4,77 Hz, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,05 (dd, J=13,86, 9,69 Hz, 1 H), 2,45 (ddd, J=11,25, 7,53, 3,87 Hz, 2 H), 1,59 (s, 6 H), 1,34 - 1,43 (m, 1 H), 0,97 - 1,04 (m, 1 H).
Preparación del Ejemplo 10: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-(3-metoxi-3-metilbutil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
La mitad del volumen de la solución de reacción cruda producida en la preparación del Ejemplo 9 como se describió anteriormente (1 mL) se trató con 10 % de paladio sobre carbono (11,15 mg, 10,48 µmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a presión de globo durante 1 h. La mezcla se filtró y el filtrado se sometió a purificación por HPLC para obtener el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il)-4-(3-metoxi-3-metilbutil) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,45 min.; ion observado = 855,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,27 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,58 - 6,85 (m, 4 H), 6,50 (s, 1 H), 4,76 (dd, J=9,09, 5,22 Hz, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 3,37 - 3,42 (m, 1 H), 3,29 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 3,03 (dd, J=14,01, 9,24 Hz, 1 H), 2,71 - 2,78 (m, 2 H), 2,43 - 2,51 (m, 2 H), 1,94 - 2,01 (m, 2 H), 1,37 - 1,43 (m, 1 H), 1,30 (s, 6 H), 1,00 - 1,06 (m, 1 H).
Preparación del Ejemplo 11: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2'-etoxi-6-oxo-1,6-dihidro-[4,5'-bipirimidin]-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando 2-etoxi-5-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2'-etoxi-6-oxo-1,6-dihidro- [4,5'-bipirimidin]-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,37 min.; ion observado = 877,4 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 9,37 (s, 2 H), 7,31 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 6,55 - 6,83 (m, 4 H), 4,75 - 4,79 (m, 1 H), 4,50 - 4,63 (m, 4 H), 3,68 (s, 3 H), 3,42 - 3,49 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,05 - 3,13 (m, 1 H), 2,34 - 2,47 (m, 2 H), 1,47 (t, J=7,00 Hz, 3 H), 1,33 - 1,37 (m, 1 H), 0,92 - 1,00 (m, 1 H).
Preparación del Ejemplo 12: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il) -5-etil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando 5-etil-2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il) -5-etil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,37 min.; ion observado = 861,4 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,96 (s, 2 H), 7,70 (s, 1 H), 7,33 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 6,46 - 6,84 (m, 4 H), 4,81 - 4,85 (m, 1 H), 4,60 - 4,72 (m, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 3,36 - 3,40 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,07 - 3,12 (m, 1 H), 2,86 (q, J=7,75 Hz, 2 H), 2,35 - 2,43 (m, 2 H), 1,38 (t, J=7,60 Hz, 3 H), 1,32 - 1,36 (m, 1 H), 0,95 - 1,01 (m, 1 H).
Preparación del Ejemplo 13: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-(5-metoxipirazin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando 2-metoxi-5-(tributilestannil)pirazina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il)-4-(5-metoxipirazin-2-il) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,4 min.; ion observado = 863,4 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 9,28 (d, J=1,19 Hz, 1 H), 8,37 (d, J=1,49 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,29 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,55 - 6,84 (m, 4 H), 4,82 - 4,84 (m, 1 H), 4,50 - 4,57 (m, 2 H), 4,10 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,47 (dd, J=14,31, 4,77 Hz, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,12 (dd, J=14,16, 9,69 Hz, 1 H), 2,34 - 2,46 (m, 2 H), 1,32 - 1,39 (m, 1 H), 0,94 -1,01 (m, 1 H).
Preparación del Ejemplo 14: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il) -5-etoxi-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando 5-etoxi-2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il) -5-etoxi-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,37 min.; ion observado = 877,4 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,74 (s, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 7,31 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,18 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,49 - 6,82 (m, 4 H), 4,82 - 4,84 (m, 1 H), 4,61 - 4,70 (m, 2 H), 4,37 (q, J=6,85 Hz, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,35 - 3,40 (m, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 3,09 (dd, J=14,16, 9,39 Hz, 1 H), 2,33 - 2,45 (m, 2 H), 1,52 (t, J=7,00 Hz, 3 H), 1,32 - 1,39 (m, 1 H), 0,98 (dtd, J=5,74, 3,91, 3,91, 2,24 Hz, 1 H).
Preparación del Ejemplo 15: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-(2-(1,1-difluoroetil)tiazol-5-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando 2-(1,1-difluoroetil)-5-(tributilestannil)tiazol como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-(2-(1,1-difluoroetil)tiazol-5-il) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,46 min.; ion observado = 902,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,66 (t, J=1,64 Hz, 1 H), 8,16 (t, J=1,49 Hz, 1 H), 7,27 - 7,31 (m, 1 H), 7,20 - 7,24 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 6,54 - 6,82 (m, 4 H), 4,79 (dd, J=9,54, 4,47 Hz, 1 H), 4,50 (d, J=1,79 Hz, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,44 (dd, J=14,16, 4,62 Hz, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,08 (dd, J=14,45, 9,69 Hz, 1 H), 2,36 - 2,44 (m, 2 H), 2,14 -2,21 (m, 3 H), 1,32 - 1,38 (m, 1 H), 0,95 - 1,00 (m, 1 H).
Preparación del Ejemplo 16: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-(4-metilpiridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando 4-metil-2-(tributilestannil)piridina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il)-4-(4-metilpiridin-2-il) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,37 min.; ion observado = 846,4 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,60 (d, J=5,07 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,42 (dd, J=4,77, 0,89 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,19 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,53 - 6,84 (m, 4 H), 4,83 - 4,84 (m, 1 H), 4,51 - 4,58 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,46 - 3,51 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,10 - 3,16 (m, 1 H), 2,54 (s, 3 H), 2,35 - 2,43 (m, 2 H), 1,32 - 1,37 (m, 1 H), 0,94 - 1,00 (m, 1 H).
Preparación del Ejemplo 17: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-(2-(metilsulfonil)tiazol-4-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando 2-(metilsulfonil)-4-(tributilestannil)tiazol como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il)-4-(2-(metilsulfonil)tiazol-4-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,33 min.; ion observado = 916,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,92 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,28 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,18 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,57 - 6,82 (m, 4 H), 4,44 - 4,55 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,43 - 3,52 (m, 4 H), 3,22 (s, 3 H), 3,13 (dd, J=14,31, 9,54 Hz, 1 H), 2,41 (ddd, J=11,25, 7,67, 4,02 Hz, 2 H), 1,31 -1,40 (m, 1 H), 0,95 - 1,00 (m, 1 H).
Preparación del Ejemplo 18: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-(2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-4-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando 2-(4-(tributilestannil)tiazol-2-il)propan-2-ol como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il)-4-(2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-4-il) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,34 min.; ion observado = 896,4 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,44 (s, 1 H), 7,27 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,13 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 6,53 - 6,83 (m, 4 H), 4,82 - 4,85 (m, 1 H), 4,46 - 4,56 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,44 -3,49 (m, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 3,10 (dd, J=14,16, 9,09 Hz, 1 H), 2,37 - 2,45 (m, 2 H), 1,69 (s, 6 H), 1,32 - 1,38 (m, 1 H), 0,95 - 1,03 (m, 1 H).
Preparación del Ejemplo 19: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando 1-metil-5-(tributilestannil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il)-4-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,46 min.; ion observado = 903,4 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,29 - 7,35 (m, 3 H), 7,06 (s, 1 H), 6,55 - 6,85 (m, 4 H), 4,79 (dd, J=10,28, 4,02 Hz, 1 H), 4,45 - 4,54 (m, 2 H), 4,39 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,45 -3,51 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,12 - 3,17 (m, 1 H), 2,39 (s, 2 H), 1,35 - 1,41 (m, 1 H), 0,96 -1,03 (m, 1 H).
Preparación del Ejemplo 20: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-4-(pirazin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando 2-(tributilestannil)pirazina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il)-6-oxo-4-(pirazin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,3 min.; ion observado = 833,4 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 9,73 (d, J=1,49 Hz, 1 H), 8,79 - 8,87 (m, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 7,31 - 7,36 (m, 1 H), 7,24 - 7,29 (m, 1 H), 6,53 - 6,86 (m, 4 H), 4,83 -4,86 (m, 1 H), 4,53 - 4,61 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,51 (dd, J=14,31, 4,47 Hz, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,14 - 3,19 (m, 1 H), 2,35 - 2,47 (m, 2 H), 1,33 - 1,39 (m, 1 H), 0,98 (dtd, J=5,81, 3,87, 3,87, 2,24 Hz, 1 H).
Preparación del Ejemplo 21: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
A una solución de ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (10,52 mg, 0,040 mmol) y (S)-N-((6P)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)-6-oxopirimidin-1(6H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (26 mg, 0,040 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (2 mL) se adicionó DIEA (0,021 mL, 0,119 mmol) seguido de HATU (16,65 mg, 0,044 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la solución se adicionó amoníaco en metanol (2M, 0,5 mL) y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se diluyó con agua y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó luego por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5-50 % en hexano para obtener 28 mg del producto deseado como una mezcla de diastereómeros (atropisómeros, aproximadamente una relación 60:40 como se determina por SFC analítica). Luego, el material se purificó adicionalmente por SFC usando el siguiente método: Columna = Chiralpak IA, 10 x 250 mm, 5 µm; Fase móvil = 60 % de MeOH en CO2; Contrapresión = 150 bar; Temperatura = 40 °C; Velocidad de flujo = 3,5 mL/min. El primer diastereómero de elución se recolectó para obtener el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il)-4-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando LCMS Método B: tiempo de retención = 2,86 min.; ion observado = 899,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,18 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,65 - 6,71 (m, 1 H), 6,43 - 6,60 (m, 3 H), 4,62 (dd, J=9,83, 4,47 Hz, 1 H), 4,36 -4,48 (m, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 3,24 - 3,28 (m, 1 H), 3,11 (s, 3 H), 3,09 (s, 3 H), 2,93 (dd, J=14,01, 9,84 Hz, 1 H), 2,29 - 2,39 (m, 2 H), 1,67 (s, 6 H), 1,24 - 1,30 (m, 1 H), 0,86 - 0,92 (m, 1 H).
Preparación del Ejemplo 22: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-(6-etoxipiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1Hciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando 2-etoxi-5-(tributilestannil)piridina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il)-4-(6-etoxipiridin-3-il) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,46 min.; ion observado = 876,4 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 9,06 (dd, J=2,38, 0,60 Hz, 1 H), 8,40 - 8,47 (m, 1 H), 7,27 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,93 (dd, J=8,79, 0,75 Hz, 1 H), 6,55 - 6,83 (m, 4 H), 4,81 - 4,83 (m, 1 H), 4,53 (d, J=7,45 Hz, 1 H), 4,57 (s, 1 H), 4,46 (d, J=7,15 Hz, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,46 (dd, J=14,45, 4,92 Hz, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 3,11 (dd, J=14,01, 9,54 Hz, 1 H), 2,36 - 2,46 (m, 2 H), 1,42 - 1,46 (m, 2 H), 1,31 - 1,37 (m, 1 H), 0,95 - 1,01 (m, 1 H).
Preparación del Ejemplo 23: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-(6-fluoropiridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando 2-fluoro-6-(tributilestannil)piridina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il)-4-(6-fluoropiridin-2-il) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,4 min.; ion observado = 850,4 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,48 (dd, J=7,60, 1,94 Hz, 1 H), 8,17 (q, J=7,85 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,30 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J=8,34, 2,09 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,55 - 6,82 (m, 4 H), 4,81 - 4,85 (m, 1 H), 4,47 - 4,57 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,48 (dd, J=14,01, 4,77 Hz, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,14 (dd, J=14,01, 9,54 Hz, 1 H), 2,34 - 2,43 (m, 2 H), 1,32 - 1,37 (m, 1 H), 0,94 - 1,03 (m, 1 H).
Preparación del Ejemplo 24: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-(5-cloropiridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando 5-cloro-2-(tributilestannil)piridina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il)-4-(5-cloropiridin-2-il) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,46 min.; ion observado = 866,4 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,60 (d, J=5,07 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,42 (dd, J=4,77, 0,89 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,19 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,53 - 6,84 (m, 4 H), 4,83 - 4,84 (m, 1 H), 4,51 - 4,58 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,46 - 3,51 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,10 - 3,16 (m, 1 H), 2,54 (s, 3 H), 2,35 - 2,43 (m, 2 H), 1,32 - 1,37 (m, 1 H), 0,94 - 1,00 (m, 1 H).
Preparación del Ejemplo 25: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-(2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando 2-(5-(tributilestannil)tiazol-2-il)propan-2-ol como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-metil-3- (metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il)-4-(2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-il) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,3 min.; ion observado = 896,4 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,50 (s, 1 H), 7,27 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 6,53 - 6,82 (m, 4 H), 4,78 - 4,83 (m, 1 H), 4,49 (s, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,45 (dd, J=14,01, 5,07 Hz, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 3,08 (dd, J=14,01, 9,24 Hz, 1 H), 2,35 - 2,46 (m, 2 H), 1,66 (d, J=2,38 Hz, 6 H), 1,33 - 1,38 (m, 1 H), 0,94 - 1,02 (m, 1 H).
Preparación del Ejemplo 26: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il)-6'-oxo-4- (trifluorometil)-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR) -5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando 2-(tributilestannil)-4-(trifluorometil)pirimidina como el compañero de acoplamiento modificada de la siguiente manera: Se utilizó trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3- (N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamido)-1H-indazol-7-il) -2-((S)-1- (2- ((3bS,4aR) -5,5-difluoro-3- (trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo en lugar de trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2- ((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6'-oxo-4-(trifluorometil)-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,49 min.; ion observado = 955,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 9,41 (d, J=5,07 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=5,07 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,41 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 6,79 (tt, J=9,24, 2,38 Hz, 1 H), 6,48 - 6,58 (m, 2 H), 5,92 - 6,17 (m, 1 H), 4,65 - 4,78 (m, 3 H), 4,28 - 4,42 (m, 1 H), 3,90 - 4,06 (m, 1 H), 3,37 (dd, J=14,16, 4,92 Hz, 1 H), 3,09 (dd, J=14,31, 9,54 Hz, 1 H), 2,90 (tt, J=7,97, 4,69 Hz, 1 H), 2,42 (ddd, J=11,25, 7,53, 3,87 Hz, 2 H), 1,33 - 1,40 (m, 1 H), 1,07 - 1,10 (m, 2 H), 1,01 - 1,05 (m, 1 H), 0,95 - 1,01 (m, 2 H).
Preparación del Ejemplo 27: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-(difluorometil)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 4-(difluorometil)-2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-(difluorometil)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,4 min.; ion observado = 959,4 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 9,31 (d, J=5,07 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=5,07 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,40 - 7,44 (m, 1 H), 7,29 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,50 - 6,93 (m, 5 H), 5,93 - 6,22 (m, 1 H), 4,73 -4,78 (m, 1 H), 4,59 - 4,70 (m, 2 H), 4,32 - 4,40 (m, 1 H), 3,94 - 4,04 (m, 1 H), 3,10 (dd, J=14,16, 9,39 Hz, 1 H), 2,85 - 2,92 (m, 1 H), 2,33 - 2,45 (m, 2 H), 1,61 - 1,67 (m, 1 H), 1,30 - 1,39 (m, 2 H), 1,17 - 1,21 (m, 1 H), 1,09 (s, 1 H), 0,96 -1,00 (m, 2 H).
Preparación del Ejemplo 28: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-(6-fluoropiridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 2-fluoro-6-(tributilestannil)piridina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-(6-fluoropiridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,45 min.; ion observado = 926,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,48 (dd, J=7,45, 1,79 Hz, 1 H), 8,17 (q, J=8,05 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,38 (d, J=8,34 Hz, 1 H), 7,25 - 7,29 (m, 2 H), 6,55 - 6,84 (m, 4 H), 5,94 - 6,21 (m, 1 H), 4,73 (dd, J=9,54, 4,77 Hz, 1 H), 4,56 - 4,68 (m, 2 H), 4,32 - 4,45 (m, 1 H), 3,92 - 4,05 (m, 1 H), 3,41 (dd, J=14,31, 4,77 Hz, 1 H), 3,08 (dd, J=14,31, 9,54 Hz, 1 H), 2,86 - 2,93 (m, 1 H), 2,33 - 2,42 (m, 2 H), 1,29 - 1,36 (m, 1 H), 1,09 (dd, J=4,77, 2,38 Hz, 2 H), 0,94 - 0,99 (m, 3 H).
Preparación del Ejemplo 29: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il) -5-etoxi-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 4-(dibutil(5-etoxipirimidin-2-il)estannil) butan-1-ilio como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-5-etoxi-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,43 min.; ion observado = 953,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,74 (s, 2 H), 7,62 (s, 1 H), 7,39 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,45 - 6,81 (m, 4 H), 5,93 - 6,19 (m, 1 H), 4,72 - 4,76 (m, 1 H), 4,52 - 4,71 (m, 2 H), 4,37 (q, J=6,85 Hz, 2 H), 3,90 - 4,01 (m, 1 H), 3,06 (dd, J=14,01, 9,54 Hz, 1 H), 2,85 -2,92 (m, 1 H), 2,29 - 2,52 (m, 2 H), 1,52 (t, J=7,00 Hz, 3 H), 1,32 - 1,38 (m, 1 H), 1,07 - 1,14 (m, 2 H), 0,89 - 1,04 (m, 3 H).
Preparación del Ejemplo 30: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il) -5-fluoro-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 5-fluoro-2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il) -5-fluoro-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,38 min.; ion observado = 927,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 9,06 (s, 2 H), 7,69 (s, 1 H), 7,37 - 7,44 (m, 1 H), 7,26 (br d, J=7,45 Hz, 1 H), 6,46 - 6,82 (m, 4 H), 5,91 - 6,20 (m, 1 H), 4,74 (dd, J=9,24, 4,77 Hz, 1 H), 4,57 -4,71 (m, 2 H), 4,29 - 4,38 (m, 1 H), 3,90 - 4,03 (m, 1 H), 3,07 (dd, J=14,16, 9,69 Hz, 1 H), 2,84 - 2,92 (m, 1 H), 2,30 - 2,48 (m, 2 H), 1,32 - 1,38 (m, 1 H), 1,07 - 1,14 (m, 2 H), 0,87 -1,02 (m, 3 H).
Preparación del Ejemplo 31: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-(5-metoxipirazin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 2-metoxi-5-(tributilestannil)pirazina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il)-4-(5-metoxipirazin-2-il) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,46 min.; ion observado = 939,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 9,28 (d, J=1,19 Hz, 1 H), 8,38 (d, J=1,49 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,37 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,54 - 6,84 (m, 4 H), 5,90 - 6,22 (m, 1 H), 4,70 (dd, J=8,94, 3,87 Hz, 1 H), 4,56 - 4,68 (m, 2 H), 4,34 - 4,44 (m, 1 H), 4,11 (s, 3 H), 3,93 -4,04 (m, 1 H), 3,40 (dd, J=14,45, 4,62 Hz, 1 H), 3,08 (dd, J=14,01, 9,54 Hz, 1 H), 2,85 - 2,94 (m, 1 H), 2,32 - 2,43 (m, 2 H), 1,32 - 1,37 (m, 1 H), 1,06 - 1,11 (m, 2 H), 0,93 - 1,01 (m, 3 H).
Preparación del Ejemplo 32: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il)-4-(difluorometil)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR) -5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando 4-(difluorometil)-2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento modificada de la siguiente manera: Se utilizó trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-1- (2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil) ciclopropansulfonamido) -1H-indazol-7-il) -2-((S)-1- (2- ((3bS,4aR) -5,5-difluoro-3- (trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil) etil) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo en lugar de trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-3- (N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido) -1-metil-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2- ((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il)-4-(difluorometil)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3- (trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,45 min.; ion observado = 977,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 9,31 (d, J=5,36 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=5,07 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,41 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 6,74 - 6,93 (m, 2 H), 6,47 - 6,57 (m, 2 H), 5,90 - 6,20 (m, 1 H), 4,63 -4,81 (m, 3 H), 4,29 - 4,40 (m, 1 H), 3,91 - 4,04 (m, 1 H), 3,34 - 3,38 (m, 1 H), 3,08 (dd, J=14,01, 9,54 Hz, 1 H), 2,90 (tt, J=8,01, 4,81 Hz, 1 H), 2,37 - 2,47 (m, 2 H), 1,34 - 1,41 (m, 1 H), 1,08 - 1,12 (m, 2 H), 1,01 - 1,05 (m, 1 H), 0,98 (dd, J=8,20, 1,34 Hz, 2 H).
Preparación del Ejemplo 33: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il) -4-metoxi-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 4-metoxi-2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-metoxi-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,41 min.; ion observado = 939,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,79 (d, J=5,66 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,40 (br d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,04 - 7,10 (m, 1 H), 6,46 - 6,81 (m, 4 H), 5,92 - 6,21 (m, 1 H), 4,73 - 4,78 (m, 1 H), 4,58 - 4,72 (m, 2 H), 4,29 - 4,39 (m, 1 H), 4,17 (s, 3 H), 3,92 - 4,00 (m, 1 H), 3,06 (dd, J=13,41, 9,24 Hz, 1 H), 2,89 (ddd, J=8,20, 4,92, 2,98 Hz, 1 H), 2,35 - 2,48 (m, 2 H), 1,33 - 1,38 (m, 1 H), 1,11 - 1,15 (m, 1 H), 1,09 (dd, J=4,77, 1,19 Hz, 1 H), 1,02 -1,07 (m, 1 H), 0,96 - 1,01 (m, 2 H).
Preparación del Ejemplo 34: N-((S)-1-(1'-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4,6-dimetil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 4,6-dimetil-2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(1'-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4,6-dimetil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,42 min.; ion observado = 937,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,72 (s, 1 H), 7,39 - 7,46 (m, 2 H), 7,20 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,49 -6,82 (m, 4 H), 5,91 - 6,15 (m, 1 H), 4,77 - 4,81 (m, 1 H), 4,63 - 4,72 (m, 2 H), 4,32 - 4,39 (m, 1 H), 3,93 - 4,00 (m, 1 H), 3,02 - 3,08 (m, 1 H), 2,86 - 2,92 (m, 1 H), 2,67 (s, 6 H), 2,37 -2,46 (m, 2 H), 1,33 - 1,39 (m, 1 H), 1,12 - 1,14 (m, 1 H), 1,07 - 1,10 (m, 2 H), 0,92 - 1,01 (m, 3 H).
Preparación del Ejemplo 35: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-(5-cloropiridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 5-cloro-2-(tributilestannil)piridina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il)-4-(5-cloropiridin-2-il) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,51 min.; ion observado = 942,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,76 (d, J=2,38 Hz, 1 H), 8,63 (br s, 1 H), 8,55 (d, J=8,34 Hz, 1 H), 8,38 (d, J=8,94 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,38 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,53 - 6,83 (m, 4 H), 5,95 -6,21 (m, 1 H), 4,71 - 4,76 (m, 1 H), 4,56 - 4,68 (m, 2 H), 4,32 -4,46 (m, 1 H), 3,95 - 4,05 (m, 1 H), 3,38 - 3,46 (m, 1 H), 3,04 - 3,12 (m, 1 H), 2,85 - 2,91 (m, 1 H), 2,35 - 2,42 (m, 2 H), 1,31 - 1,36 (m, 1 H), 1,09 (br dd, J=4,32, 2,53 Hz, 2 H), 0,98 (br d, J=4,17 Hz, 3 H).
Preparación del Ejemplo 36: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
Se cargó un vial con trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil) ciclopropansulfonamido) -1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2- ((3bS,4aR) -5,5-difluoro-3- (trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo (40 mg, 0,036 mmol), 3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-ino (15,70 mg, 0,107 mmol), yoduro de cobre(I) (0,682 mg, 3,58 µmol), N,N-dimetilformamida (DMF) (1,5 mL) y trietilamina (0,015 mL, 0,107 mmol). A la mezcla se adicionó cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(II) (2,51 mg, 3,58 µmol). La mezcla se agitó 60°C durante 2 h, después de lo cual el análisis LCMS indicó que se completó la reacción. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo; luego se lavó con agua; se secó (Na2SO4); y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en DCM (1 mL) y a la solución se adicionó ácido tríflico (0,05 mL) y TFA (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMF y luego se sometió a purificación por HPLC para obtener el compuesto del título, N-((S)-1- ((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR) -5,5-difluoro-3- (trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,43 min.; ion observado = 993,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,38 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,76 - 6,81 (m, 1 H), 6,49 - 6,54 (m, 2 H), 5,90 - 6,19 (m, 1 H), 4,59 - 4,73 (m, 2 H), 4,56 (dd, J=10,13, 4,17 Hz, 1 H), 4,29 - 4,39 (m, 1 H), 3,86 - 3,98 (m, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 3,00 (dd, J=14,31, 10,13 Hz, 1 H), 2,89 (tt, J=7,90, 4,77 Hz, 1 H), 2,41 - 2,54 (m, 2 H), 1,77 (d, J=1,19 Hz, 6 H), 1,36 - 1,43 (m, 1 H), 1,02 - 1,09 (m, 3 H), 0,94 - 1,00 (m, 2 H).
Preparación del Ejemplo 37: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-(6-etoxipiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 4-(dibutil(6-etoxipiridin-3-il)estannil) butan-1-ilio como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-(6-etoxipiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,51 min.; ion observado = 952,4 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 9,03 - 9,08 (m, 1 H), 8,41 - 8,46 (m, 1 H), 7,37 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,91 - 6,95 (m, 1 H), 6,54 - 6,84 (m, 4 H), 5,97 - 6,22 (m, 1 H), 4,68 - 4,71 (m, 1 H), 4,57 - 4,65 (m, 2 H), 4,45 - 4,49 (m, 2 H), 4,34 - 4,41 (m, 1 H), 3,98 - 4,06 (m, 1 H), 3,40 (dd, J=14,01, 4,77 Hz, 1 H), 3,07 (dd, J=14,16, 9,39 Hz, 1 H), 2,86 - 2,92 (m, 1 H), 2,34 - 2,42 (m, 2 H), 1,44 (t, J=7,00 Hz, 3 H), 1,32 - 1,36 (m, 1 H), 1,08 (dd, J=4,77, 2,38 Hz, 2 H), 0,94 - 1,01 (m, 3 H).
Preparación del Ejemplo 38: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 5-(tributilestannil)-2-(trifluorometil)piridina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,5 min.; ion observado = 976,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 9,56 (d, J=2,09 Hz, 1 H), 8,77 - 8,84 (m, 1 H), 8,00 (dd, J=8,20, 0,75 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,30 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 6,55 - 6,84 (m, 4 H), 5,93 - 6,24 (m, 1 H), 4,68 - 4,72 (m, 1 H), 4,57 - 4,67 (m, 2 H), 4,35 - 4,46 (m, 1 H), 3,96 - 4,07 (m, 1 H), 3,38 - 3,44 (m, 1 H), 3,09 (dd, J=14,31, 9,84 Hz, 1 H), 2,90 (tt, J=8,05, 4,77 Hz, 1 H), 2,31 - 2,41 (m, 2 H), 1,30 - 1,35 (m, 1 H), 1,07 -1,10 (m, 2 H), 0,93 - 1,02 (m, 3 H).
Preparación del Ejemplo 39: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il)-5-etil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando 5-etil-2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il) -5-etil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,43 min.; ion observado = 937,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,97 (s, 2 H), 7,71 (s, 1 H), 7,41 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,47 - 6,82 (m, 4 H), 5,95 - 6,20 (m, 1 H), 4,74 - 4,77 (m, 1 H), 4,53 - 4,71 (m, 2 H), 4,28 - 4,39 (m, 1 H), 3,91 - 4,02 (m, 1 H), 3,07 (dd, J=14,16, 9,69 Hz, 1 H), 2,81 - 2,91 (m, 3 H), 2,33 - 2,46 (m, 2 H), 1,37 - 1,40 (m, 3 H), 1,32 - 1,36 (m, 1 H), 1,07 - 1,14 (m, 2 H), 0,95 - 1,03 (m, 3 H).
Preparación del Ejemplo 40: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-(6-metoxipirazin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 2-metoxi-6-(tributilestannil)pirazina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il)-4-(6-metoxipirazin-2-il) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,45 min.; ion observado = 939,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 9,27 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,39 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,53 - 6,84 (m, 4 H), 5,95 - 6,22 (m, 1 H), 4,69 - 4,73 (m, 1 H), 4,56 - 4,68 (m, 2 H), 4,35 -4,45 (m, 1 H), 4,13 (s, 3 H), 3,96 - 4,04 (m, 1 H), 3,39 - 3,43 (m, 1 H), 3,08 (dd, J=14,31, 9,54 Hz, 1 H), 2,86 - 2,93 (m, 1 H), 2,34 - 2,45 (m, 2 H), 1,32 - 1,37 (m, 1 H), 1,06 - 1,11 (m, 2 H), 0,92 - 1,01 (m, 3 H).
Preparación del Ejemplo 41: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-(3-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
Se cargó un vial con trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo (30 mg, 0,031 mmol), 3-metoxi-3-metilbut-1-ino (15,03 mg, 0,153 mmol), yoduro de cobre(I) (0,583 mg, 3,06 µmol), N,N-dimetilformamida (DMF) (1,5 mL) y trietilamina (0,013 mL, 0,092 mmol). A la mezcla se adicionó cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(II) (2,150 mg, 3,06 µmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, momento en el cual el análisis LCMS indicó que se completó la reacción. La mezcla se diluyó con acetato de etilo; se lavó con agua; se secó (Na2SO4); y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con 2 mL de DMF sometido a purificación por HPLC para obtener el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il)-4-(3-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,48 min.; ion observado = 927,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,36 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 6,47 - 6,83 (m, 5 H), 5,93 - 6,21 (m, 1 H), 4,52 - 4,67 (m, 3 H), 4,31 - 4,41 (m, 1 H), 3,86 - 3,98 (m, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 2,97 - 3,04 (m, 1 H), 2,84 - 2,91 (m, 1 H), 2,38 - 2,48 (m, 2 H), 1,57 (s, 6 H), 1,34 - 1,39 (m, 1 H), 1,27 - 1,31 (m, 1 H), 1,05 - 1,09 (m, 2 H), 0,93 -1,01 (m, 3 H).
Preparación del Ejemplo 42: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-(1-(2,2-difluoropropil)-1H-pirazol-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 1-(2,2-difluoropropil)-3-(tributilestannil)-1H-pirazol como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il)-4-(1-(2,2-difluoropropil)-1H-pirazol-3-il) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,42 min.; ion observado = 975,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,87 (d, J=2,38 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,19 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=2,68 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,52 - 6,83 (m, 4 H), 5,93 - 6,21 (m, 1 H), 4,68 - 4,78 (m, 3 H), 4,55 - 4,68 (m, 2 H), 4,34 - 4,44 (m, 1 H), 3,93 - 4,05 (m, 1 H), 3,35 - 3,40 (m, 1 H), 3,05 (dd, J=13,86, 9,09 Hz, 1 H), 2,89 (tt, J=8,01, 4,81 Hz, 1 H), 2,32 - 2,45 (m, 2 H), 1,67 (t, J=18,63 Hz, 3 H), 1,32 - 1,37 (m, 1 H), 1,06 - 1,11 (m, 2 H), 0,93 - 1,02 (m, 3 H).
Preparación del Ejemplo 43: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il) -4-metil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 4-metil-2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il) -4-metil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,38 min.; ion observado = 923,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,92 (d, J=5,36 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,55 (d, J=5,07 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,48 - 6,82 (m, 4 H), 5,93 - 6,21 (m, 1 H), 4,77 (dd, J=9,24, 4,77 Hz, 1 H), 4,57 - 4,71 (m, 2 H), 4,28 - 4,38 (m, 1 H), 3,91 - 4,02 (m, 1 H), 3,06 (dd, J=14,31, 9,24 Hz, 1 H), 2,84 - 2,93 (m, 1 H), 2,72 (s, 3 H), 2,35 - 2,45 (m, 2 H), 1,32 - 1,38 (m, 1 H), 1,04 - 1,15 (m, 3 H), 0,94 - 1,02 (m, 3 H).
Preparación del Ejemplo 44: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 2-(tributilestannil)-6-(trifluorometil)piridina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,52 min.; ion observado = 976,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,79 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 8,26 - 8,31 (m, 1 H), 7,99 (dd, J=7,75, 0,89 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,39 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,53 - 6,85 (m, 4 H), 5,91 - 6,21 (m, 1 H), 4,74 (dd, J=9,69, 4,32 Hz, 1 H), 4,63 (q, J=16,59 Hz, 2 H), 4,34 -4,44 (m, 1 H), 3,94 - 4,06 (m, 1 H), 3,40 - 3,44 (m, 1 H), 3,10 (dd, J=14,16, 9,69 Hz, 1 H), 2,90 (tt, J=7,97, 4,84 Hz, 1 H), 2,33 - 2,42 (m, 2 H), 1,31 - 1,36 (m, 1 H), 1,09 (dd, J=4,77, 2,38 Hz, 2 H), 0,95 - 1,01 (m, 3 H).
Preparación del Ejemplo 45: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-(3-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
Se cargó un vial con trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropansulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR) -5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo (40 mg, 0,036 mmol), 3-metoxi-3-metilbut-1-ino (17,57 mg, 0,179 mmol), yoduro de cobre(I) (0,682 mg, 3,58 µmol), N,N-dimetilformamida (DMF) (1,5 mL) y trietilamina (0,015 mL, 0,107 mmol). A la mezcla se adicionó cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(II) (2,51 mg, 3,58 µmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, momento en el que el análisis LCMS indicó que la reacción estaba completa.
La mezcla se diluyó con acetato de etilo; se lavó con agua; se secó (Na2SO4); y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se recogió en DCM (1 mL) y a la solución resultante se adicionó ácido tríflico (0,05 mL) y TFA (1 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (2 mL) y luego se sometió a purificación por HPLC para obtener el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-(3-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,52 min.; ion observado = 945,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,37 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 6,76 - 6,81 (m, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,52 (dd, J=8,05, 2,38 Hz, 2 H), 5,92 - 6,18 (m, 1 H), 4,59 - 4,74 (m, 2 H), 4,55 - 4,59 (m, 1 H), 4,28 - 4,40 (m, 1 H), 3,86 - 4,00 (m, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 3,00 (dd, J=14,16, 9,98 Hz, 1 H), 2,85 2,93 (m, 1 H), 2,39 - 2,53 (m, 2 H), 1,57 (s, 6 H), 1,36 - 1,43 (m, 1 H), 1,03 - 1,09 (m, 3 H), 0,93 - 0,99 (m, 2 H).
Preparación del Ejemplo 46: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il)-6'-oxo-4-(trifluorometil)-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 2-(tributilestannil)-4-(trifluorometil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6'-oxo-4-(trifluorometil)-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,45 min.; ion observado = 977,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 9,41 (d, J=5,07 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=5,07 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,41 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 6,49 - 6,83 (m, 4 H), 5,94 - 6,22 (m, 1 H), 4,76 (dd, J=9,54, 4,77 Hz, 1 H), 4,57 - 4,70 (m, 2 H), 4,33 - 4,44 (m, 1 H), 3,93 - 4,05 (m, 1 H), 3,35 - 3,39 (m, 1 H), 3,09 (dd, J=14,31, 9,54 Hz, 1 H), 2,89 (tt, J=8,01, 4,81 Hz, 1 H), 2,32 -2,44 (m, 2 H), 1,31 - 1,37 (m, 1 H), 1,07 - 1,11 (m, 2 H), 0,94 - 1,03 (m, 3 H).
Preparación del Ejemplo 47: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
Se cargó un vial con trifluorometanosulfonato de (1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il)-2-((S)-1-(2- ((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-ilo (30 mg, 0,031 mmol), 3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-ino (13,44 mg, 0,092 mmol), yoduro de cobre(I) (0,583 mg, 3,06 µmol), N,N-dimetilformamida (DMF) (1,5 mL) y trietilamina (0,013 mL, 0,092 mmol). A la mezcla se adicionó cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(II) (2,150 mg, 3,06 µmol). La mezcla se desgasificó (breve alto vacío, luego se rellenó con Ar) y luego se calentó a 60 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente; se diluyó con acetato de etilo; se lavó con agua; se secó (Na2SO4); y luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en DMF (2 mL) y luego se sometió a purificación por HPLC para obtener el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2difluoroetil) -1H-indazol-7-il)-4-(3-metil-3-(metilsulfonil) but-1-in-1-il) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,38 min.; ion observado = 975,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,37 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,48 - 6,81 (m, 4 H), 5,93 - 6,20 (m, 1 H), 4,53 - 4,67 (m, 3 H), 4,31 - 4,43 (m, 1 H), 3,86 - 3,99 (m, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,99 (dd, J=14,31, 9,84 Hz, 1 H), 2,88 (tt, J=7,94, 4,73 Hz, 1 H), 2,39 - 2,51 (m, 2 H), 1,78 (s, 6 H), 1,33 - 1,39 (m, 1 H), 1,05 -1,10 (m, 2 H), 0,94 - 1,02 (m, 3 H).
Preparación del Ejemplo 48: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,34 min.; ion observado = 909,4 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 9,10 (d, J=4,77 Hz, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 7,68 (t, J=4,92 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 6,46 - 6,83 (m, 4 H), 5,91 - 6,20 (m, 1 H), 4,73 - 4,78 (m, 1 H), 4,57 -4,72 (m, 2 H), 4,30 - 4,40 (m, 1 H), 3,92 - 4,03 (m, 1 H), 3,07 (dd, J=14,01, 9,54 Hz, 1 H), 2,89 (tt, J=8,01, 4,81 Hz, 1 H), 2,32 - 2,49 (m, 2 H), 1,32 - 1,38 (m, 1 H), 1,06 - 1,11 (m, 2 H), 0,94 - 1,02 (m, 3 H).
Preparación del Ejemplo 49: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-2'-etoxi-6-oxo-1,6-dihidro-[4,5'-bipirimidin]-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 4-(dibutil(2-etoxipirimidin-5-il)estannil) butan-1-ilio como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil) -1H-indazol-7-il)-2'-etoxi-6-oxo-1,6-dihidro- [4,5'-bipirimidin]-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,43 min.; ion observado = 953,4 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 9,37 (s, 2 H), 7,38 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 6,53 - 6,84 (m, 4 H), 5,94 - 6,22 (m, 1 H), 4,65 - 4,68 (m, 1 H), 4,56 - 4,61 (m, 2 H), 4,34 - 4,44 (m, 1 H), 3,95 - 4,04 (m, 1 H), 3,38 (dd, J=14,31, 4,17 Hz, 1 H), 3,06 (dd, J=14,16, 9,69 Hz, 1 H), 2,86 - 2,93 (m, 1 H), 2,33 - 2,43 (m, 2 H), 1,46 - 1,49 (m, 3 H), 1,30 - 1,36 (m, 1 H), 1,07 - 1,13 (m, 2 H), 0,90 - 1,01 (m, 3 H).
Preparación del Ejemplo 50: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-4-(pirazin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General B usando 2-(tributilestannil)pirazina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(ciclopropansulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il) -6-oxo-4- (pirazin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó usando LCMS Método A: tiempo de retención = 1,37 min.; ion observado = 909,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 9,71 (d, J=1,49 Hz, 1 H), 8,77 - 8,84 (m, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,40 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=7,75 Hz, 1 H), 6,54 - 6,83 (m, 4 H), 5,94 - 6,22 (m, 1 H), 4,69 - 4,72 (m, 1 H), 4,56 - 4,69 (m, 2 H), 4,34 - 4,42 (m, 1 H), 3,92 - 4,02 (m, 1 H), 3,39 - 3,44 (m, 1 H), 3,09 (dd, J=14,31, 9,83 Hz, 1 H), 2,86 - 2,93 (m, 1 H), 2,35 - 2,46 (m, 2 H), 1,31 - 1,36 (m, 1 H), 1,07 - 1,14 (m, 2 H), 0,93 - 1,01 (m, 3 H).
Preparación del Ejemplo 51: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il)-4-(difluorometil)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General C usando 4-(difluorometil)-2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il)-4-(difluorometil)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando LCMS Método B: tiempo de retención = 3,02 min.; ion observado = 933,0 (M+H).
Preparación del Ejemplo 52: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il)-6'-oxo-4-(trifluorometil)-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General C usando 2-(tributilestannil)-4-(trifluorometil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6'-oxo-4- (trifluorometil)-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando LCMS Método B: tiempo de retención = 3,11 min.; ion observado = 950,9 (M+H).
Preparación del Ejemplo 53: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5-etil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General C usando 5-etil-2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il)-5-etil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando LCMS Método B: tiempo de retención = 3,07 min.; ion observado = 911,2 (M+H).
Preparación del Ejemplo 54: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il) -5-fluoro-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General C usando 5-fluoro-2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il)-5-fluoro-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando LCMS Método B: tiempo de retención = 2,95 min.; ion observado = 901 (M+H).
Preparación del Ejemplo 55: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il) -5-etoxi-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General C usando 5-etoxi-2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il)-5-etoxi-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando LCMS Método B: tiempo de retención = 3,07 min.; ion observado = 927,1 (M+H).
Preparación del Ejemplo 56: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General C usando 2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando LCMS Método B: tiempo de retención = 2,87 min.; ion observado = 883 (M+H).
Preparación del Ejemplo 57: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4,6-dimetil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General C usando 4,6-dimetil-2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4,6-dimetil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando LCMS Método B: tiempo de retención = 3,05 min.; ion observado = 911 (M+H).
Preparación del Ejemplo 58: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-metil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General C usando 4-metil-2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il)-4-metil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando LCMS Método B: tiempo de retención = 2,96 min.; ion observado = 897 (M+H).
Preparación del Ejemplo 59: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-metoxi-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General C usando 4-metoxi-2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il) -4-metoxi-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando LCMS Método B: tiempo de retención = 3,03 min.; ion observado = 913,1 (M+H).
Preparación del Ejemplo 60: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General C usando 2-(tributilestannil)-6-(trifluorometil)piridina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando LCMS Método B: tiempo de retención = 3,26 min.; ion observado = 950,1 (M+H).
Preparación del Ejemplo 61: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General C usando 5-(tributilestannil)-2-(trifluorometil)piridina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando LCMS Método B: tiempo de retención = 3,23 min.; ion observado = 949,9 (M+H).
Preparación del Ejemplo 62: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-4-(pirazin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General C usando 2-(tributilestannil)pirazina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido) -1H-indazol-7-il)-6-oxo-4-(pirazin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando LCMS Método B: tiempo de retención = 2,94 min.; ion observado = 883 (M+H).
Preparación del Ejemplo 63: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-(difluorometil)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 4-(difluorometil)-2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil) -1H-indazol-7-il)-4-(difluorometil)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando LCMS Método B: tiempo de retención = 3,04 min.; ion observado = 950,9 (M+H).
Preparación del Ejemplo 64: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6'-oxo-4-(trifluorometil)-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 2-(tributilestannil)-4-(trifluorometil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6'-oxo-4- (trifluorometil)-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando LCMS Método B: tiempo de retención = 3,13 min.; ion observado = 969,1 (M+H).
Preparación del Ejemplo 65: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2- trifluoroetil) -1H-indazol-7-il) -5-etil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 5-etil-2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil) -1H-indazol-7-il) -5-etil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando LCMS Método B: tiempo de retención = 3,11 min.; ion observado = 929 (M+H).
Preparación del Ejemplo 66: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil) -1H-indazol-7-il) -5-fluoro-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil) -5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 5-fluoro-2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil) -1H-indazol-7-il) -5-fluoro-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando LCMS Método B: tiempo de retención = 2,98 min.; ion observado = 919,1 (M+H).
Preparación del Ejemplo 67: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2- trifluoroetil) -1H-indazol-7-il) -5-etoxi-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 5-etoxi-2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-5-etoxi-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando LCMS Método B: tiempo de retención = 3,1 min.; ion observado = 945 (M+H).
Preparación del Ejemplo 68: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando LCMS Método B: tiempo de retención = 2,91 min.; ion observado = 900,9 (M+H). Preparación del Ejemplo 69: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4,6-dimetil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 4,6-dimetil-2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil) -1H-indazol-7-il) -4,6-dimetil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando LCMS Método B: tiempo de retención = 3,1 min.; ion observado = 929,2 (M+H).
Preparación del Ejemplo 70: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2- trifluoroetil) -1H-indazol-7-il) -4-metil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 4-metil-2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-metil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando LCMS Método B: tiempo de retención = 3 min.; ion observado = 914,9 (M+H).
Preparación del Ejemplo 71: N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-metoxi-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 4-metoxi-2-(tributilestannil)pirimidina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1'P)-1'-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil) -1H-indazol-7-il) -4-metoxi-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,4'-bipirimidin]-2'-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando LCMS Método B: tiempo de retención = 3,06 min.; ion observado = 931 (M+H).
Preparación del Ejemplo 72: N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5- tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando 2-(tributilestannil)-6-(trifluorometil)piridina como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((1P)-1-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-oxo-4- (6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando LCMS Método B: tiempo de retención = 3,29 min.; ion observado = 967,9 (M+H).
Nombres Químicos de la IUPAC:
A continuación se listan los nombres químicos de la IUPAC para cada ejemplo. En este momento, estos nombres no son reconocidos por herramientas de software comunes tal como ChemDraw o JChem. Por lo tanto, los nombres químicos utilizados a lo largo de la sección de Ejemplos anterior se generaron con ChemDraw y luego se adicionaron con la designación P/M correcta. Los nombres químicos anteriores se pueden convertir en estructuras químicas usando ChemDraw después de que se remueva la nomenclatura P/M, por ejemplo, "(1P)-".
Métodos biológicos
Ensayo de cultivo celular de VIH: las células MT-2, las células 293T y el clon de ADN proviral del virus NL4-3se obtuvieron del Programa de Reactivos de Investigación y Referencia del SIDA de los NIH. Las células MT-2 se propagaron en medio RPMI 1640 complementado con suero fetal bovino (FBS) inactivado por calor al 10 %, 100 μg/ml de penicilina G y hasta 100 unidades/ml de estreptomicina. Las células 293T se propagaron en medio DMEM complementado con FBS inactivado por calor al 10 %, 100 μg/mL de penicilina G y 100 μg/mL de estreptomicina. Se utilizó un clon proviral NL4-3recombinante, en el cual se reemplazó una sección del gen nef con el gen de luciferasa de Renilla, para hacer el virus de referencia utilizado en estos estudios. El virus recombinante se preparó a través de la transfección del clon proviral NL4-3recombinante en células 293T usando el reactivo de transfección Transit-293 de Mirus Bio LLC (Madison, WI). El sobrenadante se cosechó después de 2-3 días y la cantidad de virus presente se tituló en células MT-2 usando la actividad de la enzima luciferasa como marcador midiendo la actividad de la enzima luciferasa. La luciferasa se cuantificó usando el sustrato de células vivas EnduRen de Promega (Madison, WI). Las actividades antivirales de los compuestos hacia el virus recombinante se cuantificaron midiendo la actividad de luciferasa en células MT-2 infectadas durante 4-5 días con el virus recombinante en presencia de diluciones en serie del compuesto.
La concentración efectiva del 50 % (EC50) se calculó utilizando la forma exponencial de la ecuación del efecto medio donde (Fa) = 1/[1+ (ED50/conc. de fármaco)<m>] (Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. En Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD.71-76. Nueva York: Stockton Press,1990). El ajuste y análisis de la curva se realizaron con el software ActivityBase XE Runner versión 9,1,0,4 utilizando el modelo 203 (ID Business Solutions, LTD, Guildford, Reino Unido).
La citotoxicidad del compuesto y los valores de CC50correspondientes se determinaron usando el mismo protocolo que se describe en el ensayo antiviral, excepto que se usaron células no infectadas. La citotoxicidad se evaluó el día 4 en células MT2 no infectadas mediante el uso de un ensayo colorimétrico basado en XTT (sal interna de 2,3-bis[2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil]-2H-tetrazolio-5-carboxianilida) (Sigma-Aldrich, St Louis, Mo).

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    donde: X<1>y X<2>se seleccionan independientemente de H, F, CI y -CH3, y X<3>es H, F, CI, -CH3, -OCH3, -OCHF2o -OCF3con la condición de que dentro del grupo X<1>, X<2>y X<3>el sustituyente CI no se use más de dos veces y el sustituyente -CH3no se use más de dos veces; R<1>es hidrógeno, CI o CH3; R<2>es hidrógeno, alquilo C1-C3opcionalmente sustituido con 1-3 flúores o cicloalquilo C3-C6opcionalmente sustituido con 1-2 flúores; R<3>es alquilo C1-C3o cicloalquilo C3-C4; G<1>es fenilo opcionalmente sustituido 1-3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente de flúor, cloro, -CH3y -OCH3, o G<1>se selecciona de:
    en donde G<2>y G<3>se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-C3opcionalmente sustituido con 1-3 flúores; G<4>es -C(CH3)2OH, -SO2(alquilo C1-C4) o alquilo C1-C3opcionalmente sustituido con 1-3 flúores; G<5>es H, F, alquilo C1-C4opcionalmente sustituido con 1-3 flúores, u O(alquilo C1-C4) opcionalmente sustituido con 1-3 flúores; G<6>es H, F o Cl; G<7>es H, F, Cl, alquilo C1-C4opcionalmente sustituido con 1-3 flúores, u O(alquilo C1-C4) opcionalmente sustituido con 1-3 flúores; G<8>es F, Cl, -CN, alquilo C1-C4u O(alqu G<9>es -O(alquilo C1-C3), -O(cicloalquilo C3-C4), -SO2(alquilo C1-C3) o -SO2(cicloalquilo C3-C4); G<10>es -OCH3, -OCHF2, o -OCF3; W se selecciona de:
    en donde R<4>es metilo opcionalmente sustituido con 1-3 flúores.
  2. 2. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, donde W es lo siguiente:
    en donde W es lo siguiente:
    en donde W es uno de lo siguiente:
    en donde R<4>es metilo opcionalmente sustituido con 1-3 flúores,
  3. 3. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde R<1>es CI; R<2>es metilo, 2,2-difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo; y R<3>es metilo o ciclopropilo.
  4. 4. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde X<3>es H; o en donde X<1>es F, X<2>es F y X<3>es H,
  5. 5. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde si X<3>es H entonces al menos uno de X<1>y X<2>es distinto de F,
  6. 6. Un compuesto o sal de conformidad no de lo siguiente:
  7. 7. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde la estereoquímica es como se ilustra a continuación:
    en donde la estereoquímica es como se ilustra a continuación:
  8. 8. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8; o una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y que comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9 adecuada para administración oral, para inyección intramuscular o para inyección subcutánea.
  11. 11. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para usarse en terapia.
  12. 12. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para usarse en el tratamiento de la infección por VIH en un ser humano.
  13. 13. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de conformidad con la reivindicación 12, donde el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con se administra por vía oral; o en donde el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por inyección intramuscular.
  14. 14. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de conformidad con la reivindicación 12, donde el uso comprende además la administración de al menos otro agente utilizado para el tratamiento de la infección por VIH en un ser humano.
  15. 15. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de conformidad con la reivindicación 14, donde el al menos otro agente se selecciona del grupo que consiste de dolutegravir, bictegravir, lamivudina, fostemsavir y cabotegravir.
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US10202353B2 (en) 2014-02-28 2019-02-12 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
WO2015130966A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Antiviral agents
NZ729150A (en) 2014-08-29 2018-02-23 Gilead Sciences Inc Antiretroviral agents
PL3597646T3 (pl) 2016-08-19 2023-12-11 Gilead Sciences, Inc. Związki terapeutyczne użyteczne do profilaktycznego lub terapeutycznego leczenia zakażenia wirusem HIV
TW201906834A (zh) 2017-05-02 2019-02-16 英商Viiv醫療保健英國(No.5)有限公司 人類免疫不全病毒複製之抑制劑
US10836746B2 (en) 2018-02-15 2020-11-17 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
CA3175384A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Methods and intermediates for preparing therapeutic compounds useful in the treatment of retroviridae viral infection

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