ES2969030T3 - Derivados de quinazolinil-indazol y su uso como inhibidores de replicación de virus de inmunodeficiencia humana - Google Patents

Derivados de quinazolinil-indazol y su uso como inhibidores de replicación de virus de inmunodeficiencia humana Download PDF

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Abstract

Se exponen los compuestos de Fórmula I, incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables, y composiciones y métodos para tratar la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH): Fórmula (I). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de quinazolinil-indazol y su uso como inhibidores de replicación de virus de inmunodeficiencia humana
I- Campo de la Invención
La invención se refiere a compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Más en particular, la invención proporciona nuevos inhibidores de cápside, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y métodos para usar estos compuestos en el tratamiento de infección por VIH. La invención también se refiere a métodos para elaborar los compuestos descritos en lo sucesivo.
II- Antecedentes de la Invención
El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es el resultado de la infección por VIH. El VIH sigue siendo un importante problema de salud pública mundial. En 2015, se estima que 36,7 millones de personas vivían con VIH (incluidos 1,8 millones de niños), una prevalencia mundial de VIH de 0,8 %.
La gran mayoría de este número vive en países de ingresos bajos y medios. En el mismo año, 1,1 millones de personas murieron de enfermedades relacionadas con SIDA.
La terapia actual para individuos infectados con VIH consiste en una combinación de agentes antirretrovirales aprobados. Actualmente, cerca de cuatro docenas de fármacos están aprobados para la infección por VIH, ya sea como agentes individuales, combinaciones de dosis fijas o regímenes de tabletas individuales; los dos últimos contienen 2-4 agentes aprobados. Estos agentes pertenecen a varias clases diferentes, que se dirigen ya sea a una enzima viral o a la función de una proteína viral durante el ciclo de replicación de virus. Por lo tanto, los agentes se clasifican como inhibidores de transcriptasa inversa de nucleótido (NRTI), inhibidores de transcriptasa inversa no de nucleótido (NNRTI), inhibidores de proteasa (PI), inhibidores de transferencia de hebra de integrasa (INSTI) o inhibidores de entrada (uno, maraviroc, se dirige a la proteína CCR5 de hospedador, en tanto que el otro, enfuvirtida, es un péptido que se dirige a la región gp41 de la proteína gp160 viral). Además, se puede usar un intensificador farmacocinético (cobicistat o ritonavir) en combinaciones con agentes antirretrovirales (ARV) que requieren refuerzo.
A pesar de los recursos terapéuticos de agentes y combinaciones de fármacos, sigue existiendo la necesidad médica de nuevos agentes antirretrovirales. La alta heterogeneidad viral, toxicidad asociada a fármacos, problemas de tolerabilidad y mala adherencia pueden conducir al fracaso de tratamiento y pueden dar por resultado la selección de virus con mutaciones que confieren resistencia a uno o más agentes antirretrovirales o incluso múltiples fármacos de una clase completa (Beyrer, C., Pozniak A. HIV drug resistance - an emerging threat to epidemic control. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 1605-1607; Gupta, R. K., Gregson J., et al. HIV-1 drug resistance before initiation or re-initiation of first- line antiretroviral therapy in low-income and middle-income countries: a systematic review and meta-regression analysis. Lancet Infect. Dis.
2017, 18, 346-355; Zazzi, M., Hu, H., Prosperi, M. The global burden of HIV-1 drug resistance in the past 20 years. PeerJ.
2018, DOI 10,7717/peeij ,4848). Como resultado, se necesitan nuevos fármacos que sean más fáciles de tomar, que tengan altas barreras genéticas para el desarrollo de resistencia y que tengan seguridad mejorada que los agentes actuales. En esta panoplia de opciones, los nuevos mecanismos de acción (MOA) que se pueden usar como parte de la terapia antirretroviral (ART) preferida aún pueden tener un papel importante que desempeñar, ya que deben ser efectivos contra los virus resistentes a agentes actuales.
Ciertos compuestos potencialmente terapéuticos se han descrito ahora en la técnica y se exponen en Blair, Wade S. et.al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2009), 53(12), 5080- 5087, Blair, Wade S. et al. PLoS Pathogens (2010), 6(12), e1001220, Thenin-Houssier, Suzie; Valente, Susana T. Current HIV Research, 2016, 14, 270-282, y solicitudes de patente de PCT con los siguientes números: WO 2012065062, WO 2013006738, WO 2013006792, WO 2014110296, WO 2014110297, WO 2014110298, WO 2014134566, WO 2015130964, W02015130966, WO 2016033243, W02018035359, W02018203235, WO 2019161017 y WO 2019161280.
Lo que ahora se necesita en la técnica son compuestos adicionales que sean novedosos y útiles en el tratamiento de VIH. Adicionalmente, estos compuestos deben proporcionar ventajas para usos farmacéuticos, por ejemplo, con respecto a uno o más de sus mecanismos de acción, unión, eficacia de inhibición, selectividad objetivo, solubilidad, perfiles de seguridad, biodisponibilidad o frecuencia reducida de dosificación. También se necesitan nuevas formulaciones y métodos de tratamiento que utilicen estos compuestos.
III- Breve descripción de la invención
En resumen, en un aspecto, la presente invención divulga un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde:
G1 es alquilo de C6-C8 opcionalmente sustituido con 1-3 flúor; o G1 es uno de lo siguiente:
Z1 es -alquileno de C<1>-C<2>;
Z2 es -O-, -S(O<2>)- o -CH<2>-;
Z3 es -alquileno de C<1>-C<2>;
G2 y G3 se seleccionan independientemente de H y -C H<3>;
G4 es fenilo, piridina, pirimidina o pirazina;
G5 es G4, -OG4, -O(alquilo de C<1>-C<2>opcionalmente sustituido con 1-3 flúor), o G5 es uno de lo siguiente:
R1 es hidrógeno, alquilo de C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con 1-3 flúor o ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1-2 flúor;
R2 es alquilo de C<1>-C<2>opcionalmente sustituido con 1-3 flúor, o cicloalquilo de C<3>-C<4>opcionalmente sustituido con 1-2 flúor;
R3 es hidrógeno, Cl, F, CH<3>u OCH<3>;
W se selecciona de:
X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente de H, F y Cl, o uno del grupo X1, X2 y X3 se selecciona de -CN, -OCH<3>, -CH<3>, -C H<2>F, -CHF<2>y -C F<3>.
En otro aspecto, la presente invención divulga una composición que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención divulga un método para tratar la infección por VIH que comprende administrar una composición que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente.
En otro aspecto, la presente invención divulga un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en terapia.
En otro aspecto, la presente invención divulga un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento de infección por VIH.
En otro aspecto, la presente invención divulga el uso de un compuesto de la fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección por VIH.
V - Descripción detallada de la invención
En una modalidad, la presente invención divulga compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde W es lo siguiente:
En una modalidad, la presente invención divulga compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde W es lo siguiente:
En una modalidad, la presente invención divulga compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde R1 es -CH<3>, -CH<2>CHF<2>o -CH<2>CF<3>; R2 es -C H<3>o ciclopropilo; y R3 es H, Cl o CH<3>. En otra modalidad, la presente invención divulga compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde R1 es -C H<3>; R2 es -C H<3>; y R3 es Cl.
En una modalidad, la presente invención divulga compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente de H o F. En otra modalidad, la presente invención divulga compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X1 es F, X2 es H y X3 es F.
En una modalidad, la presente invención divulga compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables en donde G2 y G3 son H.
En una modalidad, la presente invención divulga compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde G<1>es lo siguiente:
en donde G4 es piridina o pirimidina.
En una modalidad, la presente invención divulga compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde G<1>es lo siguiente:
En una modalidad, la presente invención divulga compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables, en donde G<1>es lo siguiente:
en donde Z2 es -O- o -(CH<2>)-.
En una modalidad, la presente invención divulga compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde G<1>es lo siguiente:
en donde Z2 es -(CH<2>)-.
En una modalidad, la presente invención divulga compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde G1 es alquilo de C6-Cs opcionalmente sustituido con 1-3 flúor.
En una modalidad, la presente invención divulga compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Gi es uno de lo siguiente:
En una modalidad, la presente invención divulga compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde la estereoquímica es como se ilustra a continuación:
En una modalidad, la presente invención divulga compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde la estereoquímica es como se ilustra a continuación:
En una modalidad, la presente invención divulga compuestos y sales, seleccionados del grupo que consiste en:
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las sales de compuestos de la fórmula I son farmacéuticamente aceptables. Estas sales pueden ser sales de adición de ácido o sales de adición de base. Para una revisión de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas ver Bergeet al,J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977. En una modalidad, las sales de adición de ácido se seleccionan del clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, fosfato ácido, acetato, benzoato, succinato, sacarato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, camsilato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato. En una modalidad, las sales de adición de base incluyen sales de metal (tal como sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio y zinc) y sales de amonio (tal como sales de isopropilamina, dietilamina, dietanolamina). Se pueden usar otras sales (tal como trifluoroacetatos y oxalatos) en la fabricación de compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, y se incluyen dentro del alcance de la invención. Todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de las sales de compuestos de la fórmula I se incluyen dentro del alcance de la invención. Las sales de adición de ácido y base se pueden preparar por el químico experto, al tratar un compuesto de la fórmula I con el ácido o base apropiado en un solvente adecuado, seguido de cristalización y filtración.
Algunos de los compuestos de la invención existen en formas estereoisoméricas. La invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos que incluyen enantiómeros y diastereómeros que incluyen atropisómeros. El término homoquiral se usa como un descriptor, por convención aceptada, para describir una estructura que es un estereoisómero individual. No se asignó estereoquímica absoluta en todos los casos. Por lo tanto, el compuesto se extrae en el centro quiral como no especificado pero marcado como homoquiral y en los procedimientos se identifica por sus propiedades tal como, por ejemplo, eluir primero una columna normal o quiral según las convenciones de los químicos. Se debe señalar que los procedimientos experimentales proporcionados enseñan cómo hacer el compuesto exacto incluso si no se extrae con una configuración absoluta. Los métodos para elaborar y separar estereoisómeros se conocen en la técnica. La invención incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos. La invención incluye atropisómeros e isómeros rotacionales.
Para los compuestos de la fórmula I, el alcance de cualquier instancia de un sustituyente variable se puede usar independientemente con el alcance de cualquier otra instancia de un sustituyente variable. Como tal, la invención incluye combinaciones de los diferentes aspectos. En algunos ejemplos, la estereoquímica de todos los centros no se asignó de manera inequívoca por lo que se pueden referir como diastereómero 1 y diastereómero 2 o enantiómero 1 o enantiómero 2 etc. y estos se entienden por químicos expertos en la técnica. En otros casos, se pueden observar atropisómeros y se entiende que estos se convierten a velocidades lentas o rápidas o incluso no en absoluto dependiendo de las condiciones para manejar el compuesto. Estos se refieren como mezclas de atropisómeros donde se interconvierten a temperatura ambiente o como atropisómero 1 y atropisómero 2 donde se aislaron. Puesto que los compuestos se identifican por sus propiedades en lugar de la asignación estructural exacta de una estructura cristalina, se entiende en la técnica que cuando no se especifica, los atropisómeros se cubren y se infiere que están cubiertos por la estructura química.
En el método de esta invención, las vías de administración preferidas son oral y por inyección para administrar de manera subcutánea (SC) o de manera intramuscular (IM). Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas preferidas incluyen una composición adecuada para administración oral (por ejemplo, tabletas) y formulaciones adecuadas para inyección.
Se cree que los compuestos de esta invención actúan como inhibidores de cápside.
Los compuestos de la presente invención y sus sales, solvatos u otros derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Los compuestos de la presente invención y cualquier otro agente farmacéuticamente activo se pueden administrar conjuntamente o por separado y, cuando se administran por separado, la administración puede presentarse simultáneamente o de manera secuencial, en cualquier orden. Las cantidades de los compuestos de la presente invención y el o los otros agentes farmacéuticamente activos y las sincronizaciones relativas de administración se seleccionarán a fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. La administración en combinación de un compuesto de la presente invención y sales, solvatos u otros derivados farmacéuticamente aceptables del mismo con otros agentes de tratamiento puede ser en combinación por administración de manera concomitante en: (1) una composición farmacéutica unitaria que incluye múltiples compuestos; o (2) composiciones farmacéuticas separadas, cada una que incluye uno de los compuestos. De manera alternativa, la combinación se puede administrar por separado de una manera secuencial en donde un agente de tratamiento se administra primero y el otro segundo o viceversa, y los diferentes agentes se pueden administrar en diferentes programas si es apropiado. Esta administración secuencial puede ser cercana en el tiempo o remota en el tiempo. Las cantidades del o de los compuestos de la fórmula I o sales de los mismos y el o los otros agentes farmacéuticamente activos y las sincronizaciones relativas de administración se seleccionarán a fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
Como tal, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con uno o más agentes útiles en la prevención o tratamiento de VIH.
EJEMPLOS
Procedimiento general A :
En el procedimiento a continuación, N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (“acetamida”) es el reactivo limitante y todos los equivalentes están con referencia a esta cantidad. A una solución agitada de N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (1 equiv, habitualmente 25 mg), el alcohol indicado (3 equiv) y trifenilfosfina (3 equiv) en THF (volumen necesario para lograr una concentración de 0,11 M en acetamida) se adicionó una solución de (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato de diisopropilo (“DIAD”, 3 equiv) en THF (16,1 mg DIAD/0,25 mL THF, 5,1 M). El volumen de reacción total fue aproximadamente 0,50 mL cuando se realizó usando 25 mg de acetamida. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche (~18 h), 72 h (tiempo no optimizado) o hasta que la reacción se consideró completa por LCMS. Los compuestos volátiles se evaporaron bajo una corriente de N<2>(g) y el residuo resultante luego se colocó bajo alto vacío durante 10 minutos. El residuo crudo se captó en DCM:TFA (1:1) para lograr una concentración de 0,11 M con base en la entrada de acetamida usada anteriormente. A la solución se adicionó ácido tríflico (3 equiv.) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Los compuestos volátiles de reacción se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se captó en EtOAc y se lavó con K<3>PO<4>acuoso (0,75 M). La capa orgánica se aisló y luego se concentró bajo una corriente de N<2>(g). El residuo resultante se sometió a purificación por HPLC para obtener el producto indicado.
Método de LCMS F:
Columna: Acquity BEH C18, 2,1 x 30 mm, partículas de 1,7 pm; solvente A = ácido fórmico al 0,1%en 100%de agua. solvente B = ácido fórmico al 0,1 % en 100 % de acetonitrilo. Velocidad de flujo = 0,8 mL/min. % Inicio B = 5. % Final B = 95. Tiempo de gradiente = 1,7 min, luego una retención de 0,2 min a 95 % B. Longitud de onda = 215 y 254 nm.
Purificación por HPLC:
La purificación por HPLC se realizó usando una de las condiciones indicadas más adelante, opcionalmente seguida de una segunda purificación por HPLC usando una condición diferente indicada más adelante. Con base en los datos analíticos de HPLC obtenidos en la mezcla de reacción cruda, la condición de purificación se optimizó para cada compuesto objetivo al modificar la relación inicial de solvente A:solvente B, el tiempo de gradiente, la relación final de solvente A:solvente B y el tiempo de retención en la concentración final de solvente A:solvente B.
Condición A de HPLC: Columna: Zorbax Eclipse Plus C18, 21,2 x 100 mm, partículas de 5 pm; solvente A = ácido fórmico al 0,1 % en 100 % de agua. Solvente B = acetonitrilo. Velocidad de flujo = 40 mL/min. Longitud de onda = 215 y 254 nm. Intervalo ESI+: 150 a 1500 dalton.
Condición B de HPLC: Columna: Sunfire prep C18 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; solvente A: agua:MeCN 95:5 con TFA al 0,1 %, solvente B: MeCN:agua 95:5 p/TFA al 0,1 %. Velocidad de flujo = 42 mL/min. Longitud de onda = 220 y 254 nm.
Condición C de HPLC: Columna: Waters Xterra C18, 19 x 100 mm, partículas de 10 pm; solvente A = NH4OH al 0,1 % en 100 % de agua. Solvente B = acetonitrilo. Velocidad de flujo = 40 mL/min. Longitud de onda = 215 y 254 nm. Intervalo ESI+: 150 a 1500 dalton.
Preparación de 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzaldehído
A una solución agitada de 1-bromo-4-cloro-2-fluorobenceno (200 g, 0,955 mol, 1,0 equiv.) en THF anhidro (2,0 L) se adicionó una solución de LDA en THF (2,0 M, 620 mL, 1,24 mol, 1,3 equiv.) a -50 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a -20 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió a -50 °C y lentamente a la mezcla se adicionó DMF (184,8 mL, 2,48 mol, 2,6 equiv.) manteniendo una temperatura de -50 °C. La mezcla se dejó calentar a 0 °C y se agitó durante 30-45 min a la misma temperatura (0 °C). La mezcla se extinguió mediante la adición lenta de agua enfriada con hielo (2,0 L). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (2,0 L) y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y se reservó; la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 1,0 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 1,0 L); HCl 1,0 N (1,0 L) y luego solución de NaCl al 15 % (2,0 L). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4; se filtró; y luego se concentróin vacuo.El sólido crudo resultante se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento para el producto crudo: 210,0 g (93 %).
Preparación de 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzonitrilo
A una solución agitada de 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzaldehído (210,0 g, 0,89 mol, 1,0 equiv.) en agua (2,1 L) a temperatura ambiente se adicionó ácido hidroxilamina-O-sulfónico (175,15 g, 1,55 mol, 1,75 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 18 h). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 1-1,5 h. Los sólidos se aislaron mediante filtración y luego se lavaron con agua. El sólido húmedo se secó bajo vacío a 50 °C durante 12-15 h para obtener 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzaldehído, 190,0 g (91 %).
Preparación de 7-bromo-4-cloro-1H—ndazol-3-amina
A un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 3 L equipado con un condensador refrigerado por agua, un termómetro y un agitador mecánico se adicionó 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzonitrilo (100 g, 427 mmol) y etanol (500 mL). A la solución se adicionó hidrato de hidrazina (104 mL, 2133 mmol) a temperatura ambiente. La solución se calentó a 80 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 1 h, después de lo cual la mezcla se convirtió en una solución homogénea y el análisis LCMS indicó que la reacción se completó. La solución se dejó enfriar a 45 °C y luego se adicionó agua (1 L) lentamente para producir un precipitado blanco como una suspensión espesa. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos. Los sólidos se aislaron mediante filtración. Los sólidos se lavaron con agua (1 L) y luego se secaron bajo vacío a 45 °C para obtener 7-bromo-4-cloro-1H-indazol-3-amina como un sólido naranja pálido, 103 g (98 %). RMN 1H (400MHz. DMSO-d6): 512,21 (bs, 1H), 7,41 (d,J =7,8 Hz, 1H), 6,84 (d,J =7,8 Hz, 1H), 5,34 (bs, 2H) ppm.
Preparación de 7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-amina
A una solución de 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzonitrilo (360,0 g, 1,55 mol, 1,0 equiv.) en etanol (1,08 L) se adicionó sulfato de metilhidrazina (1,11 kg, 7,73 mol, 5,0 equiv.) seguido por la adición de trietilamina (1,3 L, 9,3 mol, 6,0 equiv.) a 25-35 °C. La mezcla de reacción se calentó a 110 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 15 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y a la mezcla se adicionó agua (3,0 L). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los sólidos se aislaron mediante filtración y se lavaron con agua. El sólido húmedo se secó bajo vacío a 50 °C durante 12-15 horas. El material se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos:EtOAc 90:10^- 60:40) para obtener 7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-amina como un sólido amarillo pálido, 185,0 g (46 %).
Preparación de 7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-amina
A una solución agitada de 7-bromo-4-cloro-1H-indazol-3-amina (128,0 g, 0,52 mol, 1,0 equiv.) en THF seco (1,92 L) a 0 °C se adicionó tBuOK (76 g, 0,67 mol, 1,3 equiv.) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0 °C; luego a la solución se adicionó lentamente 2,2-difluoroetil trifluoro-metanosulfonato (122,5 g, 0,57 mol, 1,1 equiv.) a 0 °C. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y luego se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua enfriada con hielo (3,0 L) y MTBE (2 x 1,5 L). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 1,2 L), se secó sobre Na2SO4, se filtró y luego se concentróin vacuo.El material crudo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexanos:EtOAc 95:5^90:10). Las fracciones que contienen producto contaminadas con el regioisómero no deseado se concentraron y luego se trituraron con DCM (5 mL/g) para obtener el producto puro deseado que luego se combinó con fracciones del material puro. Este proceso obtuvo 7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-amina como un sólido amarillo claro, 110 g (68 %). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) ó 7,55 (d, 1H,J =7,9 Hz), 6,96 (d, 1H,J = 7,9Hz), 6,1-6,5 (m, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,94 (dt, 2H,J = 3,8, 14,1 Hz).
Preparación de 7-bromo-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-amina
A una solución agitada de 7-bromo-4-cloro-1H-indazol-3-amina (70 g, 284 mmol, 1,0 equiv.) en DMF seco (700 mL) a temperatura ambiente se adicionó en porciones Cs2CO3 (184 g, 568 mmol, 2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se adicionó lentamente a temperatura ambiente 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanosulfonato (72,5 g, 312 mmol, 1,10 equiv.). Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se diluyó con agua enfriada con hielo (700 mL) sobre la cual se formó un precipitado. La mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente y luego se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los sólidos se aislaron mediante filtración y luego se lavaron con agua (500 mL). El producto húmedo se disolvió en DMF (350 mL) y luego se diluyó con agua (350 mL) a temperatura ambiente. La masa se agitó durante 30 min, luego los sólidos se recolectaron mediante filtración y se lavaron con agua (200 mL) seguido de hexanos (700 mL). Los sólidos húmedos se secaron bajo vacío a 50-55 °C durante 18-20 h para obtener 7-bromo-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-W-indazol-3-amina(4)como un sólido amarillo claro, 64,0 g (69 %).
Preparación de N-(7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida
A una solución de 7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-amina (90 g, 0,34 mol, 1,0 equiv.) en CH<2>CI<2>(900 mL) se adicionó diisopropiletilamina (“DIPEA”, 180,4 mL, 1,04 mol, 3,0 equiv.) y 4-dimetilaminopiridina (“DMAP”, 2,07 g, 0,017 mol, 0,05 equiv.). La mezcla se agitó durante 5 min, luego se enfrió a 0 °C y se adicionó cloruro de metanosulfonilo (67,7 mL, 0,87 mol, 2,5 equiv.), dando por resultado una exoterma observada. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a esa temperatura 3 h tras lo cual se formó un precipitado. La mezcla se diluyó con diclorometano (1,0 L) y luego se lavó con agua (2,0 L) seguido de HCl acuoso (1,0 M, 1,0 L) y luego salmuera (1,5 L). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4; se filtró y luego se concentróin vacuo.El residuo crudo se disolvió en EtOH (1,8 L). A la solución se adicionó NaOH ac. (20 %, 650 mL) a temperatura ambiente después de lo cual se observó una ligera exoterma. La mezcla resultante se agitó durante 2 h, después de lo cual la mezcla se convirtió en una solución homogénea. La solución se diluyó con agua (2,0 L) y el pH se ajustó a pH 2-3 usando HCl ac. (1,0 M, aprox. 3,0 L). El precipitado que se formó se recolectó por filtración. Los sólidos se lavaron con agua y luego se secaronin vacuopara obtener N-(7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida como un sólido blanquecino, 96 g (82 %). RMN 1H (500 MHz, CDCb) ó 7,48 (d,J =7,9 Hz, 1H), 7,24 (br s, 1H), 6,95 (d,J =7,9 Hz, 1H), 4,38 (s, 3H), 3,42 (s, 3H). LC/MS (M H)+ = 337,80.
Preparación de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H—ndazol-3-il)metanosulfonamida
A una solución agitada de 7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-amina (40,0 g, 0,12 mol, 1,0 equiv.) en DCM seco (400 mL) se adicionó DIPEA (67 mL, 0,38 mol, 3,0 equiv.) y DMAP (0,78 g, 0,0064 mol, 0,05 equiv.). La solución se agitó durante 5 min, luego la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y a la mezcla se adicionó lentamente cloruro de metanosulfonilo (31,0 mL, 0,38 mol, 3,0 equiv.). La mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y luego se agitó durante 2 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se diluyó con DCM (2 x 2,5 L) y agua (2,0 L). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 1,5 L); salmuera (1,5 L); se secó sobre Na2SO4; se filtró; y se concentróin vacuo.El residuo se disolvió en etanol (320 mL) y a la solución se adicionó NaOH ac. (20 % p/p, 320 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se diluyó con agua (1,0 L) y se acidificó a pH 2-3 usando HCl ac. (1,0 M). Los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración. Los sólidos se trituraron con hexanos:EtOAc (95:5, 10 V) y se aislaron nuevamente mediante filtración. Los sólidos húmedos se secaron bajo vacío a 50 °C para obtener N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida(5)como un sólido amarillo claro, 45,7 g (91 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 57,52 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,41 (bs, 1H), 7,00 (d,J = 8,0 Hz, 1H), 6,16 (tt,J 1 =4,3 Hz,J 1 =8,6 Hz,J3 =55,4 Hz, 1H), 5,15 (td,J 1 =4,3 Hz,J2 =12,7 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H).
Preparación de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida
A una solución agitada de 7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-amina (10 g, 0,032 mol, 1,0 equiv.) en piridina seca (100 mL) se adicionó cloruro de ciclopropilsulfonilo (18,1 g, 0,128 mol, 4,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se diluyó con agua (400 mL) y se extrajo con MTBE (2 X 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 300 mL), salmuera (300 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraronin vacuo.El material crudo resultante se trituró con hexanos (15 V) para obtener N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida como un sólido rojo claro, 11,1 g (82 %).
Preparación de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida
A una solución agitada de 7-bromo-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-amina (60 g, 182,64 mmol, 1,0 equiv.) en DCM seco (600 mL, 10 V) se adicionó DIPEA (94,8 mL, 547,92 mmol, 3,0 equiv.) y DmA p (1,11 g, 9,13 mmol, 0,05 equiv.). Después de agitar durante 15 min, la solución se enfrió a 0 °C. A la solución se adicionó lentamente cloruro de metanosulfonilo (52,3 g, 456,6 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla de reacción luego se permitió calentar a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción (bis-mesilación) se monitoreó por TLC. Después de determinar que la reacción se había completado, la mezcla se diluyó con DCM (200 mL) y agua (200 mL). La capa orgánica se aisló y se lavó con agua (500 mL), salmuera (300 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentróin vacuo.El residuo resultante se disolvió en etanol (600 mL) y a la solución se adicionó NaOH ac. (20 % p/p, 600 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción (mono desmesilación, monitoreada por TLC), la solución se diluyó con agua (300 mL) y se acidificó a pH 2-3 usando HCl ac. (1,0 M). Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración y luego se lavaron con agua. Los sólidos se secaron bajo vacío a 50-55 °C. El material sólido se purificó adicionalmente por trituración usando hexanos:EtOAc (95:5, 15V) para obtener N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida como un sólido amarillo claro, 55,1 g (75 %).
Preparación de N-(7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
A una mezcla de W-(7-bromo-4-cloro-1-met¡l-1H-¡ndazol-3-¡l)metanosulfonamida (49 g, 0,144 mol, 1,0 equiv.) en DMF (980 mL) se adicionó 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (23,54 mL, 0,17 mol, 1,2 equiv.). A la mezcla se adicionó carbonato de cesio (61,3 g, 0,18 mol, 1,3 equiv.). La mezcla se calentó a 80 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 2 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se vertió en agua (2,0 L). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 1,5 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1,0 L); se secaron sobre Na2SÜ4; se filtraron y luego se concentraronin vacuo.El residuo se cristalizó a partir de hexanos:EtOAc (9:1, 120 mL) para obtener el producto deseado N-(7-bromo-4-cloro-1-met¡l-1H-¡ndazol-3-¡l)-N-(4-metox¡benc¡l)metano sulfonamida como un sólido blanco. Rendimiento: 62 g (94 %). RMN 1H (500 MHz, CDCla) ó 7,44 (d,J =7,9 Hz, 1H), 7,31 (d,J =8,5 Hz, 2H), 6,99 (d,J =7,9 Hz, 1H), 6,84 (d,J =8,5 Hz, 2H), 4,99 (br s, 1H), 4,76 (br s, 1H), 4,40 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,01 (s, 3H).
Preparación de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
A una solución agitada de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)metanosulfonam¡da (45,7 g, 0,117 mol, 1,0 equiv.) y 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (22,1 g, 0,141 mol, 1,2 equiv.) en DMF (460 mL, 10 V) se adicionó carbonato de cesio (49,8 g, 0,152 mol, 1,3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 h a la misma temperatura. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se vertió en agua (2,0 L). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 1,5 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1,0 L), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraronin vacuo.El material crudo resultante se sometió a purificación en columna de gel de sílice (eluyendo con hexanos:EtOAc 85:15^75:25) para obtener N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)-N-(4-metox¡benc¡l)metanosulfonam¡da como un sólido amarillo claro, 56 g (93 %).
Preparación de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida
A una mezcla agitada de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)c¡clopropanosulfonam¡da (15 g, 0,036 mol, 1,0 equiv.) y 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (6,79 g, 0,043 mol, 1,2 equiv.) en DMF (150 mL) se adicionó carbonato de cesio (15,32 g, 0,047 mol, 1,3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó a esa temperatura durante 2 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se vertió en agua (300 mL) y el producto se extrajo con MTBE (2 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraronin vacuo.El material crudo resultante se sometió a purificación en columna de gel de sílice (hexanos:EtOAc 80:20^75:25) para obtener N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida como un líquido gomoso, 16,5 g (86 %).
Preparación de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
A una solución agitada de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (6,0 g, 14,77 mmol, 1,0 equiv.) en DMF seco (60 mL, 10 V) a temperatura ambiente se adicionó en porciones Cs2CO3 (6,25 g, 19,20 mmol, 1,3 equiv.). La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente, luego a la mezcla se adicionó lentamente 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (2,77 g, 17,724 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 2 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua enfriada con hielo (60 mL) y acetato de etilo (60 mL). La capa orgánica se aisló; se lavó con agua (40 mL); se secó sobre Na2SO4; se filtró y concentróin vacuo.El material crudo resultante se trituró usando hexanos:EtOAc (97:3, 15V) para obtener N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida como un sólido amarillo claro, 7,0 g (90 %).
Preparación de N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
A una solución agitada de N-(7-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (55 g, 0,12 mol, 1,0 equiv.) en NMP (900 mL) a temperatura ambiente se adicionó yoduro de cobre (I) (4,57 g, 0,024 mol, 0,2 equiv.), ascorbato de sodio (47,4 g, 0,24 mol, 2 equiv.) y (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (8,52 g, 0,06 mol, 0,5 equiv.) a temperatura ambiente. Luego, una solución de azida de sodio (23,3 g, 0,36 mol, 3,0 equiv.) en agua (182 mL). La mezcla se calentó a 100 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (1,5 L), luego se filtró a través de una almohadilla de celite. La almohadilla de filtro se extrajo con EtOAc (500 mL). El filtrado combinado se diluyó con agua (2,0 L) y la capa orgánica se aisló y se reservó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 1,0 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1,0 L); salmuera (1,0 L); se secaron sobre Na2SO4; se filtraron; y se concentraronin vacuo.El material crudo se purificó por cromatografía en columna de sílice (hexanos:EtOAc 100:0^80:20) para obtener el compuesto de título, N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida, como un sólido blanquecino, 27,0 g (57 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) ó 7,33 - 7,29 (m, 2H), 6,89 (d,J =7,8 Hz, 1H), 6,85 - 6,79 (m, 2H), 6,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,11 (br.s, 1H), 4,81 (br.s, 1H), 4,30 (s, 3H), 3,80 (br s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,99 (s, 3H). LC/MS (M H)+ = 395,00.
Preparación de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
A una solución agitada de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (62 g, 0,12 mol, 1,0 equiv.) en NMP (745 mL) a temperatura ambiente se adicionó yoduro de cobre (I) (4,64 g, 0,024 mol, 0,2 equiv.), ascorbato de sodio (48,3 g, 0,24 mol, 2 equiv.) y (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (8,7 g, 0,06 mol, 0,5 equiv.). A la mezcla se adicionó una solución de azida de sodio (23,8 g, 0,36 mol, 3,0 equiv.) en agua (204 mL). La mezcla se calentó a 100 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 15 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo (1,5 L). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla de filtro se extrajo con EtOAc (500 mL). El filtrado combinado se diluyó con agua (2,0 L), la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 1,0 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1,2 L), salmuera (1,0 L), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y luego se concentraronin vacuo.El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos:EtOAc 100:0^75:25) para obtener el compuesto de título, N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida, como un sólido blanquecino, 23,0 g, (44 %).
Preparación de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H—ndazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida
A una solución agitada de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida (32 g, 0,059 mol, 1,0 equiv.) en NMP (512 mL) a temperatura ambiente se adicionó yoduro de cobre (I) (2,27 g, 0,012 mol, 0,2 equiv.), ascorbato de sodio (23,7 g, 0,12 mol, 2 equiv.) y (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (4,25 g, 0,03 mol, 0,5 equiv.). A la mezcla se adicionó una solución de azida de sodio (11,6 g, 0,18 mol, 3,0 equiv.) en agua (112 mL). La reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 18 h a la misma temperatura. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (1,2 L). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, extrayendo con EtOAc (300 mL). El filtrado combinado se vertió en agua (1,5 L) y la capa orgánica se aisló y se reservó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 0,8 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (0,8 L), salmuera (0,8 L), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y luego se concentraronin vacuo.El residuo crudo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos:EtOAc 100:0^80:20) para obtener el compuesto de título, N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida, como un sólido blanquecino, 14,2 g, (50 %).
Preparación de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
A una solución agitada de N-(7-bromo-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (3 g, 5,69 mmol, 1,0 equiv.) en NMP (45 mL) se adicionó a temperatura ambiente yoduro de cobre (I) (0,22 g, 1,13 mmol, 0,2 equiv.), ascorbato de sodio (2,25 g, 11,38 mmol, 2 equiv.) y(1R,2R)-Ni,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,4 g, 2,84 mmol, 0,5 equiv.). A la mezcla se adicionó una solución de azida de sodio (1,1 g, 17,07 mmol) en agua (15 mL). La mezcla se calentó a 100 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 13 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo (50 mL). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de lecho de Celite, extrayendo con EtOAc (30 mL). El filtrado combinado se vertió en agua (50 mL) y la capa orgánica se aisló y se reservó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los productos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mL), salmuera (40 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraronin vacuo.El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos:EtOAc 100:0^75:25) para obtener el compuesto de título, N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida, como un sólido blanquecino, 1,6 g, (61 %).
Preparación de biciclo[3.1.0]hexan-3-ol
A una solución agitada de ciclopent-3-enol (130 g, 1545 mmol) en DCM (1200 mL) bajo atmósfera de N<2>a 0-5 °C se adicionó gota a gota una solución de dietil zinc en hexano (1,0 M, 3091 mL, 3091 mmol) durante un período de 3 h. A la solución a 0 °C se adicionó gota a gota una solución de diyodometano (249 mL, 3091 mmol) en DCM (300 mL) durante un período de 1 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a 27 °C, tras lo cual se observó la formación de una precipitación blanca. La mezcla se agitó durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO<2>, EtOAc/pet al 20 %, Rf = 0,3, UV-inactivo, PMA-activo). La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición cuidadosa de solución acuosa saturada de NH4Cl (1,5 L). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 1L). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron bajo presión reducida para obtener biciclo[3.1.0]hexan-3-ol crudo como líquido rojo, 180 g. NMR 1H (400 MHz, CDCb) ó = 4,41 - 4,35 (m, 1H), 2,18 - 2,05 (m, 2H), 1,73 (d,J =13,9 Hz, 2H), 1,35 - 1,25 (m, 2H), 1,21 - 1,14 (m, 1H), 0,57 - 0,43 (m, 2H). GCMS: m/z = 98,1).
Preparación de biciclo[3.1.0]hexan-3-ona
A una solución agitada de ciclo[3.1.0]hexan-3-ol (210 g, 2054 mmol) en DCM (5000 mL) bajo atmósfera de N<2>a 0 °C se adicionó periodinano de Dess-Martin en porciones (954 g, 225 mmol). La mezcla se dejó calentar a 27 °C y luego se agitó durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO<2>, Acetona/Hex al 20 %, Rf = 0,3, UV inactivo, PMA-activo). La mezcla de reacción se filtró a través de almohadilla de Celite y el filtrado se lavó con NaOH ac. (1N, 8x 1 L).
Las fases acuosas combinadas se extrajeron con DCM (5 X 1 L). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron bajo presión reducida (temperatura de baño: 20 °C) para obtener biciclo[3.1.0]hexan-3-ona cruda como un líquido marrón. El líquido se purificó adicionalmente por destilación descendente a 70 °C para obtener biciclo[3.1.0]hexan-3-ona como un líquido viscoso amarillo pálido, 125 g (62 %). RMN 1H (400 MHz, CDC13) 6 = 2,61 -2,54 (m, 2H), 2,17 - 2,12 (m, 2H), 1,54- 1,46 (m, 2H), 0,92 - 0,86 (m, 1H), -0,01 - 0,08 (m, 1H); GCMS: M/Z = 96,1.
Preparación de 2-(2,2-difluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-3-ona
A una solución agitada de biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (125 g, 1274 mmol) en THF (1500 mL) bajo atmósfera de N<2>a -78 °C se adicionó LDA (2,0 M en THF, 0,701 L, 1402 mmol). La solución se agitó durante 1 h a -78 °C. A la solución se adicionó lentamente durante 30 minutos una solución de etildifluoroacetato (174 g, 1402 mmol) en THF (300 mL) manteniendo una temperatura de -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a 27 °C y luego se agitó durante 1 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiÜ<2>, acetona/hexano al 20 %, Rf = 0,3, Uv -activo). La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de HCl ac. (IN, 2000 mL). La mezcla se agitó durante 30 min y luego se extrajo con EtOAc (3 x 1000 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1000 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 2-(2,2-difluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-3-ona como un líquido viscoso amarillo pálido, 180 g (71 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 = 6,18 (t,J =54,8 Hz, 1H), 2,70 - 2,62 (m, 1H), 2,35 (d,J =19,4 Hz, 1H), 2,14 (br s, 1H), 1,26 - 1,21 (m, 1H), 1,04-1,03 (m, 1H), 0,22-0,21 (m, 1H), LCMS: M/Z = 173,17).
Preparación de 2-(3-(difluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo.
A una solución agitada de 2-(2,2-difluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (180 g, 910 mmol) en etanol (2 L) bajo atmósfera de N<2>a 27 °C se adicionó clorhidrato de 2-hidrazinilacetato de etilo (422 g, 2729 mmol) seguido de ácido sulfúrico (20 mL, 375 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min. y luego se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO<2>, acetona/hexano al 20 %, Rf = 0,3, UV- activo). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (2000 mL) y se lavó con agua (2x1 L), salmuera (1,0 L), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (pet.:acetona 100:0^-98:2) para obtener 2-(3-(difluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo como un sólido blanquecino, 110 g (46 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 6,86 (t,J =54,8 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,14 (q,J =7,2 Hz, 2H), 2,88 - 2,79 (m, 1H), 2,76 -2,68 (m, 1H), 2,14 -2,04 (m, 2H), 1,19 (t,J =7,2 Hz, 3H), 1,10- 1,03 (m, 1H), 0,14 (q,J =4,3 Hz, 1H).
Preparación de 2-(3-(difluorometil)-5-oxo-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo.
A una solución agitada de 2-(3-(difluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo (110 g, 422 mmol) y Celite (395 g) en ciclohexano (3,5 L) a 0 °C se adicionó en porciones dicromato de piridinio (794 g, 2110 mmol). A la mezcla bajo atmósfera de nitrógeno se adicionó gota a gota hidroperóxido de terc-butilo (355 mL, 2130 mmol) durante un período de 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 27 °C y luego se agitó a esa temperatura durante 48 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO<2>, acetona/pet al 30 %, Rf = 0,4, UV -activo). La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se extrajo con EtOAc (1000 mL). El filtrado se lavó con Na2S2O3 ac. (2 x 500 mL); FeSO4 saturado ac. (300 mL); y luego salmuera (500 mL). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro; se filtró y concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto de título crudo (150 g).
Preparación de 2-(3-(difluorometil)-4,4a-dihidroespiro[ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-5,2'-[1,3]ditiolan]-1(3bH)-il)acetato de etilo.
A una solución agitada de 2-(3-(difluorometil)-5-oxo-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo (75 g, 269 mmol) en DCM (1500 mL) a 27 °C bajo atmósfera de nitrógeno se adicionó etano-1,2-ditiol (43,0 mL, 511 mmol) seguido de la adición de ácido acético de trifluoruro de boro (72,6 mL, 511 mmol). La solución se agitó durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO<2>, acetona/Pet al 20 %, Rf = 0,35, UV-Activo). Después de la finalización, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se extinguió mediante la adición de NaHCO<3>ac. saturado (500 mL). La mezcla se extrajo con DCM (2 X 1000 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1000 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para obtener un líquido marrón. Este material se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (Pet.:EtOAc 95:5^90:10) para obtener 2-(3-(difluorometil)-4,4a-dihidroespiro[ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-5,2'-[1,3]ditiolan]-1(3bH)-il)acetato de etilo como un sólido blanquecino, 80 g (74 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) ó = 6,61 (t,J= 55,2 Hz, 1H), 5,00 - 4,85 (m, 2H), 4,29 - 4,19 (m, 2H), 3,55 - 3,46 (m, 4H), 2,63 - 2,53 (m, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 1H), 1,30 - 1,24 (m, 4H), 0,65 - 0,60 (m, 1H). LCMS M H = 346,9.
Preparación de 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo
A una solución agitada de 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (26,3 g, 92 mmol) en DCM (20 mL) a -70 °C bajo atmósfera de N<2>se adicionó HF-piridina (2,460 g, 24,83 mmol). La solución fue durante 30 min. A la solución se adicionó una solución de 2-(3-(difluorometil)-4,4a-dihidroespiro[ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-5,2'-1,3]ditiolano]-1(3bH)-il)acetato de etilo (10 g, 25 mmol) en DCM (20 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a -40 °C y luego se agitó a esa temperatura durante 1 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO<2>, EtOAc/Pet al 30 %, Rf = 0,3, UV inactivo). La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de NaHCO3 ac. sat. (200 mL). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y luego se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL); se secaron sobre Na2SO4 anhidro; se filtraron; y se concentraron bajo presión reducida para obtener un sólido marrón. Este material se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (Pet.:EtOAc 100:0^75-25) para obtener 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo como un sólido amarillo pálido, 8,5 g (91 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) ó = 6,62 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,30 - 4,18 (m, 2H), 2,51 - 2,37 (m, 2H), 1,42-1,35 (m, 1H), 1,31-1,23 (m, 3H), 1,14-1,08 (m, 1H). LCMS M H = 293,07.
Preparación de ácido 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético
A una solución agitada de 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo (15 g, 50 mmol) en THF (17 mL) y MeOH (66 mL) a 0 °C bajo atmósfera de N<2>se adicionó una solución de LiOH (1,788 g, 74,7 mmol) en agua (66 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a 27 °C y luego se agitó durante 3 h a esa temperatura. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SO<2>, 5 % MeOH/DCM, Rf = 0,2, UV Activo). Después de finalización, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida; se diluyó con agua (50 mL); y se lavó con EtOAc (2 x 250 mL) para remover las impurezas. La capa acuosa se ajustó a pH 2-3 usando HCl ac. (1M), luego se extrajo con EtOAc (3 x 1000 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro; se filtraron; y concentraron bajo presión reducida para obtener ácido 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético como un sólido blanquecino, 14 g (98 %). LCMS M H = 265,15.
Separación que obtiene ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético y ácido 2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético
Se disolvió ácido 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (5,5 g) en isopropanol (20 mL). La solución se sometió en porciones a separación quiral<s>F<c>como sigue: Instrumento = Thar 80; columna = Chiralpak IC 30x250mm, 5 micras; solvente A = CO<2>supercrítico; solvente B = isopropanol con isopropilamina al 0,5 % (v/v); composición de eluyente = 70 %A:30 %B; velocidad de flujo = 65 g/min; contrapresión = 100 bar; temperatura = 30 °C; volumen de inyección = 2,5 mL; detección = 220 nm. Se recolectó ácido 2 ((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético como pico que eluye de 7,5 min a 14 min.; se recolectó ácido 2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético como pico que eluye de 2,7 min a 5,8 min. Para cada enantiómero, la solución resultante se concentró bajo presión reducida y los sólidos resultantes se disolvieron en EtOAc, luego se lavaron dos veces con ácido cítrico acuoso (1M) seguido de agua seguido de salmuera. La solución orgánica se secó sobre Na2SÜ4; se filtró; luego se concentróin vacuopara obtener el enantiómero separado en una recuperación de 80-90 %.
Preparación de 2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo
A una solución agitada de 1,1,5,5-tetrafluoropentano-2,4-diona (15 g, 87 mmol) en etanol (150 mL) bajo atmósfera de N<2>a 26 °C se adicionó ácido sulfúrico (1,394 mL, 26,2 mmol) seguido de clorhidrato de aminoglicinato de etilo (16,17 g, 105 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y luego se agitó durante 3 h a esa temperatura. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiÜ<2>, EtOAc/pet al 30 %, Rf = 0,4, UV-activo). Después de la finalización, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua (100 mL) y luego se extrajo con EtOAc (2 X 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego concentraron bajo presión reducida para obtener 2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo como un sólido amarillo pálido, 22,0 g (86 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) ó = 6,91 - 6,52 (m, 3H), 5,03 (s, 2H), 4,30 - 4,20 (m, 2H), 1,32 - 1,25 (m, 3H). LCMS: (M H) = 255,21, pureza LCMS = 86,6 %.
Preparación de ácido 2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético
A una solución agitada de 2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo (22 g, 75 mmol) en THF (50 mL) y metanol (25 mL) bajo atmósfera de N<2>a 0 °C se adicionó gota a gota una solución de hidróxido de litio (5,41 g, 226 mmol) en agua (25 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a 27 °C y luego se agitó durante 16 h a esa temperatura. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO<2>, 50 % EtO Ac/pet, Rf = 0,2, UV-activo). Después de la finalización, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua (100 mL) y la solución se ajustó a pH 3 usando HCl ac. (2 N). La solución se extrajo con EtOAc (4 X 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego concentraron bajo presión reducida para obtener 2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético como ácido sólido amarillo pálido, 15 g (87 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó = 13,53 - 13,24 (m, 1H), 7,46 - 7,07 (m, 3H), 5,14 (s, 2H). LCMS: (M-H) = 225,15; pureza LCMS = 98,7 %.
Preparación de 1-ciclopropil-4,4-difluorobutano-1,3-diona
A una solución agitada de 1-ciclopropiletan-1-ona (20 g, 238 mmol) en éter dietilico (2000 mL) bajo atmósfera de N<2>a -78 °C se adicionó lentamente NaHMDS (119 mL, 238 mmol) durante un período de 20 min. La solución se agitó durante 45 min a -78 °C. A la solución se adicionó 2,2-difluoroacetato de etilo (75 mL, 713 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a 27 °C y luego se agitó durante 16 h. Después de la finalización, la mezcla de reacción se extinguió con agua (80 mL) y se lavó con éter dietílico (100 mL). La capa acuosa se acidificó con HCl ac. (IN, 20 mL) y se extrajo con éter dietílico (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para obtener 1-ciclopropil-4,4-difluorobutano-1,3-diona como un aceite amarillo pálido de 25 g (65 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) ó = 6,07 - 5,87 (m, 2H), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 1,28 - 1,19 (m, 2H), 1,10 - 1,05 (m, 2H).
Preparación de 5-ciclopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol
A una solución agitada de 1-ciclopropil-4,4-difluorobutano-1,3-diona (25 g, 154 mmol) en etanol (250 mL) a 27 °C se adicionó hidrazina.H<2>O (16,13 mL, 385 mmol) seguido de adición gota a gota de ácido clorhídrico (0,18 mL, 5,92 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó a esa temperatura durante 6 h. La reacción se monitoreó por TLC (50 % EtOAc en éter de petróleo; RF: 0,2; Detección: KMnO4 activo). Después de la finalización, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua (250 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para obtener 5-ciclopropil-3—(difluorometil)—1 H—pirazol como un líquido amarillo 20 g (79 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) ó = 6,79 - 6,49 (m, 1H), 6,24 - 6,08 (m, 1H), 1,96 - 1,82 (m, 1H), 1,09 - 0,91 (m, 2H), 0,79 - 0,56 (m, 2H) LCMS: M H= 159,11, pureza = 96,91 %.
Preparación de 2-(5-ciclopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo:
A una solución agitada de 5-ciclopropil-3—(difluorometil)—1 H—pirazol (20 g, 123 mmol) en acetonitrilo (200 mL) a 27 °C bajo atmósfera de N<2>se adicionó DlPEA (53,5 mL, 306 mmol) seguido de bromoacetato de etilo (27,3 mL, 245 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 48 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SO<2>, Fase móvil: 30 % de acetato de etilo en éter de petróleo; RF: 0,5 y KMnO4 activo). Después de finalización, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera (500 mL) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron bajo vacío para obtener el compuesto crudo como un aceite marrón (30 g). Este material se sometió a cromatografía en gel de sílice (pet.:EtOAc 80:20^70:30) para obtener 2-(5-cidopropN-3-(difluorometN)-1H-pirazoM-N)acetato de etilo como una mezcla de regioisómeros, 25 g. El material se purificó adicionalmente por HpLC usando las siguientes condiciones: Columna = KROMOSIL PHENYL, 25 x 150 mm, 10 pm: Fase móvil A: bicarbonato de amonio 10 mM en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; velocidad de flujo = 25 mL/min; temperatura = ambiente; Gradiente (minuto/ %B) = 0/10, 2/10, 10/30, 15/30, 15,2/100, 18/100, 18,2/10. Las fracciones que contienen el producto deseado se mezclaron y luego se concentraron bajo presión reducida para obtener una mezcla acuosa. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para obtener 2-(5-ciclopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo como un aceite amarillo pálido, 2,1 g (24 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ó= 7,05 - 6,69 (m, 1H), 6,24 - 6,14 (m, 1H), 5,21 - 5,10 (m, 2H), 4,21 - 4,9 (m, 2H), 1,92 - 1,76 (m, 1H), 1,27-1,13 (m, 3H), 0,98 - 0,86 (m, 2H), 0,70 - 0,56 (m, 2H). LCMS: M H = 245,31, pureza = 98,89 %.
Preparación de ácido 2-(5-ciclopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético
A una solución agitada de 2-(5-ciclopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo (2,1 g, 8,60 mmol) en THF:metanol (5 mL:2 mL) a 27 °C se adicionó una solución de LiOH (1,647 g, 68,8 mmol) en agua (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 27 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO<2>, acetato de etilo; Rf: 0,1, UV inactivo y KMnO4 activo). Después de la finalización, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. La mezcla acuosa resultante se diluyó con agua (50 mL) y luego se lavó con acetato de etilo (3x50 mL). La capa acuosa se enfrió a 0 °C y luego se ajustó a pH 2 mediante la adición de HCl ac. (2N). El sólido precipitado se recolectó mediante filtración y luego se secó bajo vacío para obtener ácido 2-(5-ciclopropil-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1-il)acético como un sólido blanquecino, 1,3 g (70 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó = 13,27 - 13,10 (m, 1H), 7,02 - 6,72 (m, 1H), 6,21 - 6,10 (m, 1H), 5,08 - 4,93 (m, 2H), 1,86 - 1,77 (m, 1H), 0,97 - 0,87 (m, 2H), 0,71 - 0,58 (m, 2H). LCMS: M H = 217,20, pureza = 99,52 %.
Preparación de (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (3,82 g, 12,66 mmol), ácido 2 amino-4-bromobenzoico (3,01 g, 13,93 mmol) y N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (5 g, 12,66 mmol) en piridina (50 mL) se adicionó fosfito de difenilo (9,80 mL, 50,6 mmol). La mezcla resultante se colocó en un baño de aceite precalentado (70 °C) y se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. Luego, la mezcla se diluyó con EtOAc (aproximadamente 500 mL) y se lavó con ácido cítrico acuoso (0,5 M, 2 x 50 mL), luego NaOH acuoso (1 M, 3 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Luego, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de gel de sílice de 330 g, gradiente de hexanos:EtOAc 0:100^-50:50) para obtener (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (6,2 g, 7,22 mmol, 57,1 % de rendimiento) como una espuma sólida amarilla pálida (mezcla inseparable de atropisómeros). LC/MS: m/z = 801,10 [M-tBu].
Preparación de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-in dazol-3-il)metanosulfonamida
A una solución agitada de (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (6,2 g, 7,22 mmol) en diclorometano (DCM) (50 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (20 mL, 260 mmol) seguido de ácido trifluorometanosulfónico (0,770 mL, 8,67 mmol). La solución roja oscura resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. LCMS en este punto indica dos picos que contienen la masa de producto deseada, consistente con la presencia de dos atropisómeros diastereoméricos (relación de aproximadamente 30:70). La mezcla se concentróin vacuoy el residuo resultante se dividió entre EtOAc (300 mL) y NaOH ac. (1M, 30 mL). La fase acuosa se probó y se determinó que es pH >=8,0. La fase orgánica se aisló y secó sobre Na2SO4, se filtró y luego se concentróin vacuo.El residuo se purificó en tres porciones aproximadamente iguales mediante cromatografía en Cl8 (275 g de columna RediSep Gold, fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; gradiente de 10-60 % B durante 30 min). Las fracciones que contienen el atropisómero principal (segunda elución) se combinaron, se ajustaron a pH 8 mediante la adición de NaOH ac. 1 M; se extrajeron con acetato de etilo; se lavaron con salmuera (NaCl ac., sat.); se secaron sobre Na2SO4; se filtraron; y luego se concentraron para obtener el atropisómero principal deseado (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (2,4 g, 3,76 mmol, 52 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 6 ppm 8,11 (d, J = 8,55 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 1,53 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,55, 1,83 Hz, 1 H), 7,33 (s, 2 H), 6,96 - 7,05 (m, 1 H), 6,75 (br d,J =7,02 Hz, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,56 (dd, .J = 7,63, 5,19 Hz, 1 H), 3,25 - 3,29 (m, 1 H), 3,21 (s, 3 H), 2,81 (dd, J = 13,43, 8,24 Hz, 1 H). LCMS: m/z = 637,05 [M H]+.
Preparación de N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una solución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (2,08 g, 3,26 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (0,861 g, 3,26 mmol) y diisopropiletilamina (“DIPEA”) (1,709 mL, 9,78 mmol) en tetrahidrofurano (t Hf ) (30 mL) se adicionó HATU (1,364 g, 3,59 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se adicionó amoníaco en metanol (2M, 3 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se adicionó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo; se lavó con salmuera; se secó sobre Na2SO4, se filtró; y se concentróin vacuo.El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexanos:EtOAc 100:0^-30:70) para obtener N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-doro-1-irietN-3-(iTietNsulfonaiTiido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (2,5 g, 2,83 mmol, 87 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 6 ppm 8,18 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,88 (d ,J = 1,53 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,55, 1,83 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,16 (d,J =7,63 Hz, 1 H), 6,57 - 6,83 (m, 4 H), 6,38 (br d, J = 5,80 Hz, 2 H), 4,71 - 4,80 (m, 1 H), 4,63 (d,J = 6,71 Hz, 2 H), 3,56 (s, 3 H), 3,40 (s, 3 H), 3,18 (dd, J = 13,73, 6,10 Hz, 1 H), 2,86 (dd, .J = 13,58, 7,48 Hz, 1 H), 2,52 -2,61 (m, 1 H), 2,41 -2,50 (m, 1 H), 1,42- 1,50 (m, 1 H), 1,09-1,16 (m, 1 H). LCMS: m/z = 883,05 [M H]+.
Preparación de (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (15 g, 49,8 mmol) y ácido 2-amino-4-bromobenzoico (10,76 g, 49,8 mmol) en piridina (150 mL) se adicionó fosfito de difenilo (9,64 mL, 49,8 mmol) a 27 °C. La mezcla se enjuagó con argón y luego se selló el matraz. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó a esa temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 27 °C y a la mezcla se adicionó N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida. El matraz se selló y la mezcla se calentó a 80 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiÜ<2>, EtOAc/Pet al 30 %., Rf = 0,4, UV-activo). La mezcla de reacción se dejó enfriar a 27 °C y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (Pet.:EtOAc 80:20^70:30) para obtener (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo como un sólido blanquecino, 18 g (35 %). El material aislado es una mezcla de estereoisómeros. LCMS: M H = 907,18 y 909,12; pureza = 89 %.
Preparación de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3, 5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida
A una solución agitada de (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (N68085-33-A2, 15 g, 14,70 mmol) en DCM (150 mL) a 27 °C bajo atmósfera de N<2>se adicionó TFA (150 mL, 1947 mmol). La solución se agitó durante 10 min. A la mezcla de reacción se adicionó ácido tríflico (15 mL, 169 mmol). La solución se agitó durante 1 h a 27 °C. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SO<2>, MeOH/DCM al 5 %, Rf = 0,4, UV-activo). En la finalización, el solvente se removió bajo una corriente suave de nitrógeno. El residuo se disolvió en EtOAc (500 mL), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 * 250 mL), salmuera (150 mL), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener un sólido blanquecino. El análisis de LCMS del sólido encontró una relación de 75,42 %:21,47 % de diastereómeros. El sólido crudo se sometió a cromatografía en columna de fase inversa C18 (fase móvil: A: 0,1 % de TFA en agua y B: 0,1 % de TFA en MeCN). Las fracciones puras que contienen el diastereómero principal (atropisómero) se combinaron concentradas bajo presión reducida. La solución acuosa resultante se hizo básica mediante la adición de una solución NaHCO3 ac. sat.; luego se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron para obtener (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida como un sólido blanquecino, 8,0 g (76 %). LCMS: M H = 687,34, pureza = 96 %. Este material se purificó adicionalmente para aislar el enantiómero principal como sigue: Se disolvió (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (4,5 g, 6,28 mmol) en MeOH:MeCN (1:1, 170 mL). La solución se sometió en porciones a separación quiral SFC como sigue: columna = (R, R) WHELK-01, 30x250 mm, 5 micras; solvente A = CO<2>supercrítico; solvente B = metanol); composición de eluyente = 50 %A:50 %B; velocidad de flujo = 100 g/min; contrapresión = 90 bar; volumen de inyección =1,1 mL; detección = 214 nm; tiempo de apilamiento = 6,8 min. Para cada enantiómero aislado, la solución resultante se concentró bajo presión reducida para obtener un sólido blanquecino. (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida como se aisló como el pico que eluye de 6 min a 8 min y obtuvo 2,1 g (48 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó = 8,11 - 8,05 (m, 2H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,03 - 6,97 (m, 1H), 6,76 - 6,69 (m, 2H), 6,41 - 6,14 (m, 1H), 4,47 - 4,22 (m, 2H), 3,54 - 3,49 (m, 1H), 3,25 - 3,21 (m, 4H), 2,83 - 2,76 (m, 1H). LCMS: M H = 687,04, pureza = 99 %, pureza HPLC quiral = 96 %.
Preparación de N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una solución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (1,75 g, 2,52 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (0,739 g, 2,77 mmol), HOBt (0,424 g, 2,77 mmol) y EDC.HCl (0,579 g, 3,02 mmol) en DMF (15 mL) a 27 °C bajo atmósfera de nitrógeno se adicionó N-metilmorfolina (2,215 mL, 20,15 mmol). La solución se agitó a 27 °C durante 36 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO<2>, 50 % EtOAc/Pet. Rf = 0,5, UV-activo). La mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (50 mL) y se agitó durante 15 min. El sólido precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua (50 mL) y se secó bajo vacío para obtener el producto crudo. Este material se trató con EtOAc (20 mL), se agitó durante 15 min y luego los sólidos se aislaron mediante filtración y se secaron bajo vacío para obtener N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida como un sólido blanquecino, 1,6 g (64 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó = 10,00 (brs, 1H), 9,23 (d,J =8,1 Hz, 1H), 8,13 (d,J =8,6 Hz, 1H), 7,98 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,85 (dd,J =2,0, 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d,J =7,9 Hz, 1H), 7,54 (d,J =7,9 Hz, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 1H), 6,92 (t,J =51,7 Hz, 1H), 6,61(d,J =6,3 Hz, 2H), 6,11 (t,J =54,6 Hz, 1H), 4,72 - 4,57 (m, 2H), 4,38 (tt,J =107, 2,9 Hz, 1H), 4,31 - 4,19 (m, 1H), 3,96 - 3,83 (m, 1H), 3,44 - 3,37 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,00 - 2,92 (m, 1H), 2,49 -2,45 (m, 2H), 1,39-1,31 (m, 1H), 0,87-0,82 (m, 1H). LCMS: M H = 933,13, pureza LCMS = 95 %, pureza HPLC = 96 %, pureza HPLC quiral = 97 %.
Preparación de (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo
T I
A una solución agitada de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (15 g, 49,8 mmol) y ácido 2-amino-4-bromobenzoico (12,91 g, 59,7 mmol) en piridina (150 mL) en un tubo sellado a 26 °C se adicionó fosfito de difenilo (35,7 mL, 184 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con burbujeo de N<2>para cada adición de reactivos. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 26 °C, luego se adicionó N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida (N66734-90-A2, 20,49 g, 34,9 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiÜ<2>, EtOAc/Pet al 30 %. Rf = 0,3). La mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico acuoso (p/v al 5 %, 2 x 150 mL), luego salmuera (250 mL); se secaron sobre Na2SO4 anhidro; se filtraron; y se concentraron bajo presión reducida para obtener un líquido gomoso marrón (40 g). Se repitió el procedimiento anterior y se combinó el producto crudo de ambas iteraciones. Este material se sometió luego a cromatografía en columna de gel de sílice (pet.:EtOAc, 60:40^55:45) para obtener (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (mezcla de diastereómeros) como un sólido amarillo (42 g, 98 %). LCMS: M H = 933,88 & 935,88; pureza = 76,91 %.
Preparación de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-yi)ciclopropanosulfonamida
A una solución agitada de (S)-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (14 g, 11,53 mmol) en DCM (140 mL) a 27 °C bajo atmósfera de N<2>se adicionó TFA (140 mL). La solución se agitó durante 10 min. A la solución se adicionó ácido trifluorometanosulfónico (7,16 mL, 81 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 27 °C. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO<2>, EtOAc/pet al 50 %, Rf = 0,2). El solvente se removió bajo una corriente suave de nitrógeno. El residuo se disolvió en EtOAc (500 mL) y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 150 mL), salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró a sequedad para dar el compuesto crudo como un sólido blanquecino (12 g). El procedimiento anterior se repitió dos veces más y los sólidos crudos adicionales (2 x 14 g) se combinaron con los anteriores. El material combinado se disolvió en diclorometano (500 mL) y se concentró para obtener un sólido crudo homogéneo. Este material se lavó con éter de petróleo:EtOAc (80:20) y luego se secó bajo vacío para obtener un sólido marrón (30 g). Este material se sometió luego a cromatografía de fase inversa de C18 bajo las siguientes condiciones: Columna = RediSep Gold HP C18 275 g; Fase móvil A = Agua:MeCN:TFA (950:50:1); Fase móvil B = Agua:MeCN:TFA (50:950:1); velocidad de flujo = 80 mL/min; perfil de gradiente (tiempo/ %B) = 5/5, 5/10, 5/15, 10/20, 15/30, 20/40, 15/45, 10/50; temperatura = ambiente. Las fracciones del pico principal se agruparon y concentraron bajo presión reducida para remover el solvente no acuoso. La solución ac. resultante se neutralizó mediante la adición de NaHCO3 sat. ac. (1000 mL), luego se extrajo con EtOAc (4 x 500 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (500 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron para obtener (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (diastereómero individual) como un sólido blanquecino. El material se sometió luego a purificación por SFC bajo las siguientes condiciones: Columna/dimensiones = Chiralpak OX-H (30x250 mm), 5p; Solvente A = CO<2>líquido; Solvente B = Metanol con dietilamina al 0,5 %; Eluyente = A:B (70:30); Velocidad de flujo = 100,0 g/min; Contrapresión = 100,0 bar; Detección = UV (214 nm); volumen de inyección = 1,3 mL (93 mg/inyección); 160 inyecciones. Se recolectaron dos picos por separado y el pico principal se concentró bajo presión reducida para obtener (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (estereoisómero individual) como un sólido amarillo pálido, 7,5 g (20 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó = 8,11 - 8,04 (m, 2H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,2 - 6,95 (m, 1H), 6,76-6,69 (m, 2H), 6,38 -6,19 (m, 1H), 4,48 - 4,37 (m, 1H), 4,32 - 4,24 (m, 1H), 3,54 - 3,48 (m, 1H), 3,3 -3,20 (m, 1 H), 2,97 - 2,90 (m, 1H), 2,83 -2,76 (m, 1H), 1,5 - 0,99 (m, 4H). LCMS: M H = 712,94 y 714,94; pureza = 98,37 %, pureza de HPLC quiral = 96 %.
Preparación de N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una solución agitada de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (500 mg, 0,700 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (N68084-15-A1, 185 mg, 0,700 mmol) y HOBt (42,9 mg, 0,280 mmol) en DMF (5 mL) a 27 °C se adicionó N-metilmorfolina (0,308 mL, 2,80 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (242 mg, 1,261 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 27 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SO<2>, EtOAc/Pet al 50 %., Rf = 0,3, UV-activo). Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (70 mL) y luego se agitó durante 15 min a 27 °C. Los sólidos precipitados se recolectaron por filtración y luego se secaron bajo vacío para obtener el compuesto crudo como un sólido blanquecino. El compuesto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice (pet.:EtOAc (98:2^50:50) para obtener N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida como un sólido blanquecino, 550 mg (80 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,99 (s, 1H), 9,24 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,87 - 7,83 (m, 1H), 7,77 (d,J =7,9 Hz, 1H), 7,54 (d,J =7,9 Hz, 1H), 7,06 - 6,79 (m, 2H), 6,64 - 6,58 (m, 2H), 6,23 - 5,98 (m, 1H), 4,74 - 4,57 (m, 2H), 4,41 - 4,35 (m, 1H), 4,29 - 4,16 (m, 1H), 3,94 - 3,84 (m, 1H), 3,38 - 3,34 (m, 1H), 3,02 - 2,93 (m, 1H), 2,90 - 2,83 (m, 1H), 2,48 - 2,35 (m, 2H), 1,37 - 1,30 (m, 1H), 1,02 - 0,90 (m, 4H), 0,87 - 0,82 (m, 1H). Método de análisis LCMS F: RT = 6,74 min, (M H) = 959,0 y 961,0; pureza LCMS = 98 %; pureza HPLC quiral = 98 %.
Preparación de (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida
A una solución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (500 mg, 0,690 mmol), ácido 2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético (236 mg, 1,035 mmol) y HOBt (190 mg, 1,242 mmol) en DMF (10 mL) a 27 °C se adicionó N-metilmorfolina (0,152 mL, 1,380 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (238 mg, 1,242 mmol). Luego, la mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min con gas nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 27 °C durante 16 h; el progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO<2>, EtOAc/Pet al 50 %. Rf = 0,2). Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua enfriada con hielo (2x 30 mL), y luego salmuera (20 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró a sequedad para obtener el compuesto crudo como un sólido blanquecino (700 mg). Este material se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando gel de sílice (pet:EtOAc, 100:0^-50:50) para obtener (S)-2-(3,5-bis(difluoroirietN)-1H-pirazol-1-il)-N-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida como un sólido blanquecino, 500 mg (76 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó = 9,99 - 9,94 (m, 1H), 9,31 - 9,25 (m, 1H), 8,14 (d,J =8,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88-7,83 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,52 (d,J =7,9 Hz, 1H), 7,07 - 6,82 (m, 4H), 6,65 - 6,57 (m, 2H), 6,19 - 5,99 (m, 1H), 4,94 -4.81 (m, 2H), 4,45 -4,38 (m, 1H), 4,31 - 4,19 (m, 1H), 3,97 - 3,87 (m, 1H), 3,39 - 3,34 (m, 1H), 3,01 - 2,94 (m, 1H), 2,89 -2.82 (m, 1H), 1,00 - 0,92 (m, 4H). LCMS: M H = 921,24 y 923,12; pureza = 98,3 %, pureza de HPLC quiral = 99,46 %.
Preparación de (S)-N-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-ciclopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamida
A una solución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (600 mg, 0,826 mmol), ácido 2-(3-ciclopropil-5-(difluorometil)—1 H— pirazol-1 —ií)acético (179 mg, 0,826 mmol) y HOBt (50,6 mg, 0,330 mmol) en DMF (5 mL) a 27 °C se adicionó N-metilmorfolina (0,363 mL, 3,30 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (285 mg, 1,487 mmol). Luego, la mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min con gas nitrógeno y luego se agitó a 27 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (SiO<2>, EtOAc/Pet al 50 %. Rf = 0,3). La mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (70 mL) y luego se agitó durante 30 min a 27 °C. El sólido precipitado se aisló mediante filtración y luego se secó bajo vacío para obtener (S)-N-(1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-ciclopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamida como un sólido amarillo pálido, 550 mg (68 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)ó= 10,02 - 9,85 (m, 1H), 9,17 - 9,10 (m, 1H), 8,14 (d,J =8,3 Hz, 1H), 7,99 - 7,95 (m, 1H), 7,87 - 7,84 (m, 1H), 7,77 (d,J =7,9 Hz, 1H), 7,52 (d,J =7,9 Hz, 1H), 7,07 - 7,00 (m, 1H), 6,86 - 6,59 (m, 3H), 6,20 - 5,98 (m, 2H), 4,77 - 4,67 (m, 2H), 4,50 - 4,43 (m, 1H), 4,33 - 4,22 (m, 1H), 4,00 - 3,87 (m, 1H), 3,39 - 3,32 (m, 1H), 3,6 - 2,94 (m, 2H), 2,60 - 2,55 (m, 1H), 1,46 - 1,38 (m, 1H), 1,00 - 0,91 (m, 4H), 0,75 - 0,64 (m, 2H), 0,57 - 0,46 (m, 2H). LCMS: M H = 910,89 y 912,91; pureza = 93,59 %.
Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b, 4,4a, 5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación se adicionó N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-l H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (1,00 g, 1,13 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (431 mg, 1,70 mmol), acetato de potasio (333 mg, 3,39 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (“Pd(dppf)Ch”) (83 mg, 0,113 mmol). El matraz se selló con un septo de goma y luego se colocó bajo una atmósfera de argón. Al matraz se adicionó dioxano (23 mL). La mezcla de reacción se desgasificó con argón, luego la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentróin vacuoy se adsorbió en Celite. El polvo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexanos:EtOAc 100:^- 00:100 en 10 volúmenes de columna) para obtener N-((S)-1-(3-(4-doro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1HHndazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (1,2 g, rendimiento cuantitativo). LCMS: Durante el análisis LCMS se observaron tanto el ácido borónico como el boronato. Condiciones: Longitud de ondal: 220 nm, Longitud de onda2: 254 nm, Vol. Inyección: 5,00 pl, tiempo de detención: 4,00, Grad. Tiempo: 3,0, % Inicio B: 0, % Final B: 100, Flujo total: 0,80 mL/min, solvente A: 95:5 Agua:MeCN TFA al 0,1 %, solvente B: 5:95 WatenMeCN TFA al 0,1 %, Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7um; Resultado: tiempo de retención (ácido borónico): 2,112 min., masa encontrada: 849,15 (M H); tiempo de retención (éster borónico): 2,733 min., masa encontrada: 931,25 (M H). RMN 1H (CDCla, 500 MHz) ó 8,26 (d, 1H .J = 7,6 Hz), 8,11 (s, 1H), 7,95 (d, 1H J = 7,6 Hz), 7,3 - 7,3 (m, 1H), 7,14 (d, 1H .J = 7,9 Hz),6,1 - 6,1(m, 3H), 6,35 (d, 2H, .J = 6,8 Hz), 4,7 - 4,8 (m, 1H), 4,1 - 4,2 (m, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,1 - 3,2 (m, 1H), 2,8 - 2,9 (m, 1H),2,6 - 2,1(m, 1H), 2,3 - 2,5 (m, 1H), 1,8 - 1,9 (m, 2H), 1,24 (s, 12H), 1,1 - 1,2 (m, 1H)
Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A un matraz de fondo redondo seco equipado con una barra de agitación se adicionó N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (500 mg, 0,535 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (204 mg, 0,803 mmol), acetato de potasio (158 mg, 1,606 mmol) y PdCb(dppf) (39,2 mg, 0,054 mmol). El matraz se selló con un septo y luego se colocó en una atmósfera de argón (vacío/llenado x 3). Al matraz se adicionó 1,4-dioxano (14 mL). La mezcla se desgasificó (vacío/llenado con argón x 3). Después, la mezcla se agitó a 60 °C durante la noche (16 h). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se adsorbió en Celite. El polvo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (columna de gel de sílice de 40 g, hexanos:EtOAc 100:0^-50:50 en 10 volúmenes de columna). Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se concentraronin vacuopara obtener N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida, 520 mg (99 %). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,2 - 8,3 (m, 2H), 7,97 (d, 1HJ =7,7 Hz), 7,40 (d, 1H J = 8,0 Hz), 7,28 (d, 1H J = 8,0 Hz), 6,5 - 6,9 (m, 4H), 6,0 (tt, 1H,J =4,1, 55,2 Hz), 4,75 (dd, 1H, J = 4,8, 9,2 Hz), 4,6 - 4,7 (m, 2H), 4,38 (dtd, 1H .J = 4,2, 13,3, 15,2 Hz), 4,12 (q, 1HJ = 1,2Hz), 3,9 -4,0 (m, 1H), 3,3 - 3,5 (m, 1H), 3,3 - 3,3 (m, 3H), 3,06 (dd, 1H,J =9,2, 14,0 Hz), 2,4 - 2,5 (m, 2H), 2,0 - 2,0 (m, 2H), 1,3 -1,4 (m, 2H), 1,22 (s, 12H), 1,0 - 1,1 (m, 1H)
Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H—ndazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A un matraz de f. r. seco equipado con una barra de agitación se adicionó N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (300 mg, 0,312 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (119 mg, 0,469 mmol), acetato de potasio (92 mg, 0,937 mmol) y PdCb(dppf) (22,86 mg, 0,031 mmol). El matraz se selló con un septo y luego se colocó en una atmósfera de argón (vacío/llenado x 3). Al matraz se adicionó dioxano (6,3 mL). El matraz se colocó de nuevo en atmósfera de argón (vacío/llenado x 3). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 16 h durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentróin vacuoy el residuo resultante se adsorbió en Celite. El polvo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos:EtOAc 100:^- 00:100 durante 10 CV) para obtener N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(ciclopropanosulfonamido)-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida, 220 mg (70 %). r Mn 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,27 (d, 2H, .J = 6,2 Hz), 8,26 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H .J = 1,0, 7,9 Hz), 7,41 (d, 1HJ =7,7 Hz), 7,29 (d, 1HJ =7,7 Hz), 6,8 - 6,8 (m, 1H), 6,70 (brt, 1H .J = 54,8 Hz), 6,55 (dd, 2H, J = 2,1, 8,0 Hz), 6,01 (t, 1H .J = 55,3 Hz), 4,74 (dd, 1H .J = 4,8, 9,5 Hz), 4,68 (d, 1H .J = 16,4 Hz), 4,59 (d, 1H .J = 16,4 Hz), 4,38 (dd, 1H .J = 4,2, 15,2 Hz), 4,12 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 3,91 (dd, 1H .J = 3,9, 15,2 Hz), 3,68 (s, 1H), 3,06 (dd, 1H .J = 9,4, 14,2 Hz), 2,9 - 2,9 (m, 1H), 2,4 - 2,5 (m, 2H), 2,03 (s, 2H), 1,45 (s, 12H), 1,1 - 1,1 (m, 2H), 1,0 - 1,0 (m, 3H).
Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una solución agitada de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-hidroxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (473 mg, 0,823 mmol), (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-hidroxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (473 mg, 0,823 mmol), y diisopropiletilamina (“DIEA”, 431 pl, 2,468 mmol) en THF (8,2mL) a temperatura ambiente se adicionó HATU (313 mg, 0,823 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla se adicionó amoníaco en metanol (2M, 3 mL) (para descomponer cualquier acil sulfonamida que pueda resultar del sobreacoplamiento). La mezcla se agitó durante 30 min y luego se concentróin vacuo.El residuo resultante se combinó con un material crudo similar preparado mediante el mismo procedimiento pero usando 25 mg de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-7-hidroxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida donde todos los demás reactivos y solventes se escalonaron en consecuencia. El material crudo combinado se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos:EtOAc 100:^- 00:100 durante 10 CV) para obtener N-((S)-1-(3-(4-doro-1-metN-3-(metNsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida, 472 mg (70 %). RMN 1H (METANOL-d4, 500 MHz) ó 8,1 - 8,2 (m, 1H), 7,3 - 7,3 (m, 1H), 7,19 (d, 1H J = 1,5 Hz), 7,11 (brd, 2H,J = 8,2 Hz), 6,7 -6,8 (m, 2H), 6,5 - 6,6 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,4 - 2,5 (m, 3H), 1,3 - 1,4 (m, 2H), 1,2 - 1,3 (m, 6H), 1,1 - 1,2 (m, 1H), 1,0 -1,0 (m, 1H).
Preparación de N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
Se adicionó 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (0,276 mL, 2,036 mmol) a una solución agitada de N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (1,5 g, 1,697 mmol) y carbonato de cesio (0,553 g, 1,697 mmol) en N,N-dimetilformamida (<d>M<f>) (10 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego se adicionó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na2SÜ4), se filtró y se concentró. Luego, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos:EtOAc 95:5^70:30) para obtener N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-doro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida, 1,4 g (82 %). Condiciones de análisis LCMS: Longitud de onda l: 220 nm; Longitud de onda2: 254 nm; Vol. Inyección: 5,00 |j|; tiempo de detención: 4,50 min; Grad. Tiempo: 3,50 min;%Inicio B: 0,%Final B: 100, Flujo total: 0,80 mL/min; solvente A: 95:5 WaterMeCN con TFA al 0,1 %; solvente B: 5:95 WaterMeCN con TFA al 0,1 %; columna = Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 100 mm, 1,7 (.un. Resultado del análisis LCMS: tiempo de retención: 3,536 min, M H: 1003,05.
Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
N-((S)-1-(7-bromo-3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (954 mg, 0,950 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (362 mg, 1,425 mmol), acetato de potasio (280 mg, 2,85 mmol) y PdCh(dppf) (69,5 mg, 0,095 mmol) se combinaron en seco y se desgasificaron con Ar. Luego se tomaron en dioxano (19 mL) y se desgasificaron de nuevo con argón y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante la noche (16 h). La mezcla de reacción se concentró, se adsorbió en Celite y el polvo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos:EtOAc 100:^- 00:100 durante 10 CV) para obtener N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida, 709 mg (71 %). Bajo análisis LCMS se observan tanto el éster borónico como el ácido borónico. Sin embargo, RMN 1H indica que el producto es completamente el éster borónico. Condiciones de análisis LCMS: Longitud de onda1: 220 nm; Longitud de onda2: 254 nm; Vol. Inyección: 5,00 jl; tiempo de detención: 2,50 min; Grad. Tiempo: 1,50 min; % Inicio B: 0, % Final B: 100, Flujo total: 0,80 mL/min; solvente A: 95:5 Agua:MeCN con TFA al 0,1 %, solvente B: 5:95 Agua:MeCN con TFA al 0,1 %; columna = Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7um. Resultado del análisis LCMS: tiempo de retención: 1,495 min, M H: 969,15; tiempo de retención: 1,760 min, M H: 1051,25.
Preparación de N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1, 2-c]pirazol-1-il)acetamida
A un vial de centelleo de 20 mL cargado con una solución de N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1 -metil—1 H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (709 mg, 0,674 mmol) en THF (6,7 mL) se adicionó H2O2 (30 %, 303 pl. 2,97 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y luego se lavó con una solución acuosa saturada de metabisulfito de sodio. La fase orgánica aisló, luego concentróin vacuo.El residuo resultante se disolvió/suspendió en DCM y luego se adsorbió en Celite. El polvo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (DCM:MeOH 100:0^90:10 durante 10 CV) para obtener N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(N-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-7-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida, 630 mg (99 %). Condiciones de análisis LCMS: Longitud de onda1: 220 nm; Longitud de onda2: 254 nm; Vol. Inyección: 5,00 pl; tiempo de detención: 2,50 min; Grad. Tiempo: 1,50 min; % Inicio B: 0, % Final B: 100, Flujo total: 0,80 mL/min; solvente A: 95:5 WaterMeCN con TFA al 0,1 %; solvente B: 5:95 WaterMeCN con TFA al 0,1 %; Columna = Acquity UPLC BEH, 2,1 x 50 mm, 1,7 pm. Resultado del análisis LCMS = tiempo de retención: 1,534 min, M H: 941,10.
Preparación del Ejemplo 1: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(piridin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento general A usando (piridin-2-il)metanol como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(piridin-2-ilmetoxi)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2- c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS F: tiempo de retención = 1,31 min.; ion observado = 912,4 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,60 - 8,66 (m, 1 H), 8,23 (d, J = 9,24 Hz, 1 H), 7,95 (td, J = 7,75, 1,79 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 7,45 (ddd, J = 7,60, 4,92, 1,19 Hz, 1 H), 7,35 - 7,41 (m, 2 H), 7,28 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 6,55 - 6,84 (m, 4 H), 5,44 (s, 2 H), 4,81 - 4,85 (m, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 3,59 (s, 3 H), 3,41 - 3,48 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,07 (dd, J = 14,01, 9,24 Hz, 1 H), 2,44 (ddd, J = 11,10, 7,67, 3,87 Hz, 2 H), 1,33 - 1,41 (m, 1 H), 0,98 - 1,03 (m, 1 H)
Preparación de ejemplo 2: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(ciclopentilmetoxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento general A usando ciclopentilmetanol como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-il)-7-(ciclopentilmetoxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS F: tiempo de retención = 1,61 min.; ion observado = 903,4 (M H). RMN (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,19 (d, J = 8,64 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 2,68 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 8,79, 2,53 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 6,59 - 6,82 (m, 4 H), 4,83 (dd, J = 8,94, 5,36 Hz, 1 H), 4,49 -4,57 (m, 2 H), 4,11 (d, J = 6,85 Hz, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,43 - 3,49 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,08 (dd, J = 14,01, 8,94 Hz, 1 H), 2,47 - 2,54 (m, 1 H), 2,44 (ddd, J = 11,18, 7,60, 4,17 Hz, 2 H), 1,91 - 1,99 (m, 2 H), 1,65 - 1,80 (m, 4 H), 1,45 - 1,53 (m, 2 H), 1,34 - 1,41 (m, 1 H), 0,99 - 1,04 (m, 1 H)
Preparación de ejemplo 3: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(ciclohexilmetoxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento general A usando ciclohexilmetanol como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-il)-7-(ciclohexilmetoxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS F: tiempo de retención = 1,66 min.; ion observado = 917,4 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,18 (d, J = 8,94 Hz, 1 H), 7,26 - 7,31 (m, 2 H), 7,23 (dd, J = 8,79, 2,53 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 6,58 - 6,83 (m, 4 H), 4,83 (dd, J = 9,09, 5,22 Hz, 1 H), 4,53 (d, J = 2,38 Hz, 2 H), 4,03 (d, J = 6,26 Hz, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,43 - 3,50 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,08 (dd, J = 14,01, 9,24 Hz, 1 H), 2,44 (ddd, J = 11,18, 7,60, 3,87 Hz, 2 H), 1,74- 1,99 (m, 6 H), 1,25 - 1,45 (m, 4 H), 1,16-1,25 (m, 2 H), 0,99 - 1,05 (m, 1 H)
Preparación de ejemplo 4: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etoxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento general A usando 4-(2-hidroxietN)-1A6-tiomorfolin-1,1-diona como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etoxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS F: tiempo de retención = 1,22 min.; ion observado = 982,3 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 8,21 (d, J = 8,94 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 2,38 Hz, 1 H), 7,26 - 7,30 (m, 2 H), 7,14 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 6,59 - 6,82 (m, 4 H), 4,83 (dd, J = 9,09, 5,22 Hz, 1 H), 4,58 - 4,63 (m, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 4,36 - 4,40 (m, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,44 - 3,50 (m, 1 H), 3,20 - 3,27 (m, 6 H), 3,15 - 3,19 (m, 4 H), 3,13 (t, J = 5,22 Hz, 2 H), 3,09 (dd, J = 14,01, 8,94 Hz, 1 H), 2,45 (ddd, J = 11,10, 7,67, 3,87 Hz, 2 H), 1,35 - 1,41 (m, 1 H), 0,99 - 1,4 (m, 1H)
Preparación de ejemplo 5: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(2-fenoxietoxi)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento general A usando 2-fenoxietan-1 -ol como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(2-fenoxietoxi)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS F: tiempo de retención = 1,49 min.; ion observado = 941,4 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 8,22 (br d, J = 8,94 Hz, 1 H), 7,40 (br s, 1 H), 7,26 - 7,36 (m, 3 H), 7,11 - 7,20 (m, 1 H), 7,06 - 7,11 (m, 1 H), 7,03 (br d, J = 8,35 Hz, 1 H), 6,95 - 7,01 (m, 1 H), 6,76 - 6,91 (m, 2 H), 6,57 - 6,71 (m, 2 H), 4,80 - 4,85 (m, 1 H), 4,40 - 4,64 (m, 4 H), 3,98 - 4,06 (m, 1 H), 3,74-3,91 (m, 3 H), 3,61 (s, 2 H), 3,42 - 3,52 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,02-3,14 (m, 1 H), 2,34 - 2,52 (m, 2 H), 1,33 - 1,40 (m, 1 H), 1,01 (brd, J = 1,79Hz, 1 H)
Preparación de ejemplo 6: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(3,3-dimetilbutoxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento general A usando 3,3-dimetilbutan-1-ol como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-il)-7-(3,3-dimetilbutoxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS F: tiempo de retención = 1,62 min.; ion observado = 905,4 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,19 (d, J = 8,94 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 2,38 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,94, 2,38 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 6,58 - 6,83 (m, 4 H), 4,82 (dd, J = 8,94, 5,07 Hz, 1 H), 4,54 (d, J = 2,68 Hz, 2 H), 4,30 (t, J = 7,00 Hz, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,43 - 3,49 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,08 (dd, J = 14,01, 9,24 Hz, 1 H), 2,44 (ddd, J = 11,33, 7,60, 3,73 Hz, 2 H), 1,86 (t, J = 7,15 Hz, 2 H), 1,34 - 1,41 (m, 1 H), 1,09 (s, 9 H), 0,99- 1,04 (m, 1H)
Preparación de ejemplo 7: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)etoxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento general A usando 2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)etan-1-ol como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)etoxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS F: tiempo de retención = 1,3 min.; ion observado = 929,4 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,20 (d, J = 8,94 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 1,79 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 2,38 Hz, 1 H), 7,23 - 7,31 (m, 2 H), 7,14 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 6,59 - 6,82 (m, 4 H), 6,28 (d, J = 2,09 Hz, 1 H), 4,82 (dd, J = 9,09, 5,22 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 1,49 Hz, 2 H), 4,47 - 4,51 (m, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,44 - 3,49 (m, 1 H), 3,29 - 3,32 (m, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 3,08 (dd, J = 14,01, 9,24 Hz, 1 H), 2,39 - 2,47 (m, 2 H), 1,34 - 1,41 (m, 1 H), 0,98 - 1,04 (m, 1 H)
Preparación de ejemplo 8: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-ciclobutoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ciclobutanol como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-ciclobutoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS F: tiempo de retención = 1,49 min.; ion observado = 875,4 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,18 (d, J = 9,24 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,18 (d, J = 5,07 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 6,58 - 6,82 (m, 4 H), 4,93 - 4,97 (m, 1 H), 4,83 (dd, J = 9,09, 5,22 Hz, 1 H), 4,54 (d, J = 2,98 Hz, 2 H), 3,59 (s, 3 H), 3,43 - 3,48 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,08 (dd, J = 14,01, 9,24 Hz, 1 H), 2,58 - 2,66 (m, 2 H), 2,44 (ddd, J = 11,18, 7,60, 3,87 Hz, 2 H), 2,22 - 2,32 (m, 2 H), 1,93 - 2,02 (m, 1 H), 1,80-1,91 (m, 1 H), 1,35 - 1,40 (m, 1 H), 0,99 - 1,04 (m, 1 H)
Preparación de ejemplo 9: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(ciclopentiloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ciclopentanol como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(ciclopentiloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS F: tiempo de retención = 1,54 min.; ion observado = 889,4 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,17 (d, J = 8,94 Hz, 1 H), 7,27 - 7,31 (m, 2 H), 7,19 (dd, J = 8,94, 2,38 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 6,58 - 6,82 (m, 4 H), 5,05 - 5,10 (m, 1 H), 4,83 (dd, J = 9,09, 5,22 Hz, 1 H), 4,54 (d, J = 2,98 Hz, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,43 - 3,48 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,09 (dd, J = 13,86, 9,09 Hz, 1 H), 2,40 - 2,47 (m, 2 H), 2,06-2,15 (m, 2 H), 1,92 -2,00 (m, 2 H), 1,83 - 1,91 (m, 2 H), 1,72 - 1,80 (m, 2 H), 1,35 - 1,40 (m, 1 H), 0,99 - 1,03 (m, 1 H)
Preparación de ejemplo 10: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando oxan-4-ol como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS F: tiempo de retención = 1,35 min.; ion observado = 905,4 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,21 (d, J = 8,94 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 2,68 Hz, 1 H), 7,25 - 7,31 (m, 2 H), 7,14 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 6,57 - 6,83 (m, 4 H), 4,82 (dd, J = 9,09, 5,22 Hz, 1 H), 4,53 (d, J = 1,19 Hz, 1 H), 4,00 - 4,07 (m, 2 H), 3,66 - 3,74 (m, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,43 - 3,49 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,08 (dd, J = 13,86, 9,09 Hz, 1 H), 2,40 - 2,47 (m, 2 H), 2,14 - 2,22 (m, 2 H), 1,81 - 1,91 (m, 2 H), 1,34 - 1,40 (m, 1 H), 0,98 - 1,04 (m, 1 H). No se observaron 3 protones en el anillo de pirano (posiblemente ocultos debido a picos de solvente)
Preparación de ejemplo 11: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(pirimidin-5-ilmetoxi)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento general A usando (pirimidin-5-il)metanol como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(pirimidin-5-ilmetoxi)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el Método E de LCMS: tiempo de retención = 1,58 min.; ion observado = 913 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 9,21 (s, 1 H), 9,02 (s, 2 H), 8,25 (d, J = 8,94 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 2,68 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,94, 2,68 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 6,58 - 6,83 (m, 4 H), 5,46 (s, 2 H), 4,83 - 4,86 (m, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,45 - 3,50 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,09 (dd, J = 13,86, 9,09 Hz, 1 H), 2,41 - 2,48 (m, 2 H), 1,35 - 1,41 (m, 1 H), 0,99 - 1,04 (m, 1 H)
Preparación de ejemplo 12: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(ciclobutilmetoxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento general A usando ciclobutilmetanol como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(ciclobutilmetoxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS F: tiempo de retención = 1,55 min.; ion observado = 889,4 (M H). RMN 1H NMR (500 MHz, METANOL-d4) ó ppm 8,19 (d, J = 8,64 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 2,38 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 8,79, 2,53 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 6,58 - 6,83 (m, 4 H), 4,83 (dd, J = 8,94, 5,07 Hz, 1 H), 4,53 (d, J = 2,09 Hz, 2 H), 4,19 (dd, J = 6,41, 1,04 Hz, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,46 (dd, J = 13,86, 5,22 Hz, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,08 (dd, J = 13,86, 9,09 Hz, 1 H), 2,87 - 2,96 (m, 1 H), 2,44 (ddd, J = 11,18, 7,60, 3,87 Hz, 2 H), 2,18 - 2,29 (m, 2 H), 1,95 - 2,12 (m, 4 H), 1,34 - 1,41 (m, 1 H), 1,02 (dtd, J = 5,74, 3,91, 3,91,2,24 Hz, 1 H)
Preparación de ejemplo 13: N-((S)-1-(7-(2-(1H-pirazol-1-il)etoxi)-(3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7—il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2—il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3—(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento general A usando 2-(1H-pirazol-1-il)etan-1-ol como el compañero de acoplamiento. El experimento obtuvo el compuesto del título, N-((S)-1-(7-(2-(1H-pirazol-1-il)etoxi)-(3P)-3 -(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS F: tiempo de retención = 1,31 min.; ion observado = 915,4 (M H).
RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,21 (d, J = 8,94 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 2,68 Hz, 1 H), 7,25 - 7,31 (m, 2 H), 7,14 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 6,57 - 6,83 (m, 4 H), 4,82 (dd, J = 9,09, 5,22 Hz, 1 H), 4,53 (d, J = 1,19 Hz, 1 H), 4,00 - 4,07 (m, 2 H), 3,66 - 3,74 (m, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,43 - 3,49 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,08 (dd, J = 13,86, 9,09 Hz, 1 H), 2,40 - 2,47 (m, 2 H), 2,14 - 2,22 (m, 2 H), 1,81 - 1,91 (m, 2 H), 1,34 - 1,40 (m, 1 H), 0,98 - 1,04 (m, 1 H)
Preparación de N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(N-(metilsulfonil)acetamido)-1H-indazol-7-il)-7-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida
A una solución de N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (1,12 g, 1,203 mmol) en Tetrahidrofurano (THF) (10 mL) se adicionó anhídrido acético (0,125 mL, 1,323 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. A la solución se adicionó anhídrido acético adicional (0,125 mL, 1,323 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. A la solución se adicionó anhídrido acético (0,063 mL, 0,66 mmol) y la solución se agitó durante 7 días. A la reacción se adicionó peróxido de hidrógeno acuoso (0,614 mL, 6,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y luego se lavó con metabisulfito de sodio ac. sat. (50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y luego concentróin vacuopara obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna RediSep Gold de 40 g, EtOAc al 30-75 % en hexanos) para obtener el producto N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(N-(metilsulfonil)acetamido)-1H-indazol-7-il)-7-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (947 mg, 1,097 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. La muestra se analizó usando el siguiente método de análisis LCMS: Columna = Acquity BEH C18, 2,1 x 100 mm, partículas de 1,7 pm; solvente A = ácido fórmico al 0,1 % en agua:acetonitrilo (95:5); solvente B = ácido fórmico al 0,1 % en agua:acetonitrilo (5:95); Velocidad de flujo = 0,80 mL/min.; % Inicio B = 0; % Final B = 100 %; tiempo de gradiente = 3,5 min. seguido de un mantenimiento de 1 min. al 100 % B; Detección = 220 y 254 nm. Tiempo de retención LCMS = 2,927 min; ion observado = 863,10.
Preparación de ejemplo 14: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutoxi)-3,4-dihidroquinazolin-2—il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3—(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
A una mezcla de N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(N-(metilsulfonil)acetamido)-1H-indazol-7-il)-7-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (30 mg, 0,035 mmol) y R-OH (0,104 mmol) se adicionó una solución de trifenilfosfina (27,3 mg, 0,104 mmol) en THF (0,25 mL). La solución se agitó durante 5 min. A la solución se adicionó (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato de diisopropilo (0,021 mL, 0,104 mmol) como una solución en THF (0,25 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A la solución se adicionó amoníaco en metanol (2M, 1 mL). La solución se agitó durante 3h. La solución se concentró bajo una corriente de gas nitrógeno y el residuo pegajoso resultante se disolvió en DMF (2 mL) y se sometió a purificación por HPLC para obtener el compuesto del título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-4-oxo-7-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutoxi)-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS F: tiempo de retención = 1,63 min.; ion observado = 959,3 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 8,21 (d, J = 8,64 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 2,38 Hz, 1 H), 7,22 - 7,30 (m, 2 H), 7,14 (d, J = 7,75 Hz, 1 H), 6,59 - 6,82 (m, 4 H), 4,54 (d, J = 2,09 Hz, 2 H), 4,37 (t, J = 6,85 Hz, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,43 - 3,48 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,08 (dd, J = 14,16, 9,09 Hz, 1 H), 2,44 (ddd, J = 11,40, 7,82, 4,02 Hz, 2 H), 2,15 (t, J = 6,85 Hz, 2 H), 1,35 - 1,41 (m, 1 H), 1,31 (s, 6 H), 1,02 (ddt, J = 5,51, 3,80, 2,05, 2,05 Hz, 1 H)
Preparación de ejemplo 15: N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2-(difluorometoxi)etoxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.
A una mezcla de N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(N-(metilsulfonil)acetamido)-1H-indazol-7-il)-7-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (30 mg, 0,035 mmol) y 2-(difluorometoxi)etan-1-ol (11,69 mg, 0,104 mmol) se adicionó una solución de trifenilfosfina (27,3 mg, 0,104 mmol) en THF (0,25 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A la solución se adicionó una solución de (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato de diisopropilo (0,021 mL, 0,104 mmol) en THF (0,25 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A la solución se le adicionó amoníaco en MeOH (2M, 1 mL) y la solución se agitó durante 1 h. La solución se concentró bajo una corriente de gas nitrógeno y el residuo pegajoso resultante se disolvió en DMF (2 mL) y se sometió a purificación por HPLC para obtener el compuesto del título, N-((S)-1-((3P)-3-(4-cloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-7-(2(difluorometoxi)etoxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida. La muestra se analizó utilizando el método LCMS F: tiempo de retención = 1,43 min.; ion observado = 915,2 (M H). RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 8,22 (d, J = 8,64 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 2,38 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,79, 2,53 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 6,37 - 6,82 (m, 5 H), 4,53 (d, J = 1,19 Hz, 2 H), 4,41 - 4,46 (m, 2 H), 4,27 - 4,35 (m, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,44 - 3,50 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,09 (dd, J = 13,86, 9,09 Hz, 1 H), 2,44 (ddd, J = 11,33, 7,60, 4,02 Hz, 2 H), 1,34 - 1,40 (m, 1H), 0,98 -1,04 (m, 1 H)
Preparación alternativa de N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
Esquema de síntesis:
Paso 1: Preparación de 2,6-dicloro-3-nitrobenzaldehído
A una solución de ácido sulfúrico (H<2>SO<4>) (5,63 L, 4,5 V) en un matraz de fondo redondo a 0-5 °C se adicionó 2,6 diclorobenzaldehído (1,25 kg, 7,10 mol, 1,0 equiv.) en porciones por debajo de 15 °C. La masa de reacción se agitó a 0 5 °C durante 30 min. Se adicionó una solución de mezcla de nitración recién preparada [Prepared from Cone. H<2>SO<4>(0,425 L, 0,34 V) y 70 % HNO<3>(0,85 kg, 13,49 mol, 1,30 equiv.) a 0 °C] a la mezcla de reacción anterior a menos de 10 °C [Nota: La reacción es ligeramente exotérmica (3-6 °C); por lo que se prefiere la adición a temperatura más baja]. La mezcla de reacción se agitó a 5-10 °C durante 2-3 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), se extinguió con agua enfriada con hielo (18,75 L, 15 V) por debajo de 25 °C. Luego la masa de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Los sólidos se aislaron por filtración y luego se lavaron con agua (2,5 L, 2,0 V). El agua residual a granel se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 60-90 min. El sólido húmedo crudo se secó inicialmente en atmósfera de aire; luego en un horno de aire caliente a 50-55 °C durante 10-12 h (hasta que el contenido de humedad no sea superior a 5,0 %) para obtener el producto del título seco, 2,6-dicloro-3-nitrobenzaldehído (1,44 kg, 92 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCb):510. 44 (s, 1H), 7,88 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,56 (d,J =8,8 Hz, 1H).
Paso 2: Preparación de 2,6-dicloro-3-nitrobenzonitrilo
(Paso-2a) A una solución de DMSO (5,9 L, 5,0 V)) en un matraz de fondo redondo se adicionó 2,6- dicloro-3-nitrobenzaldehído (1,17 kg, 5,31 mol, 1,0 equiv.) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 30 min a temperatura ambiente, se adicionó clorhidrato de hidroxilamina (0,63 kg, 9,04 mol, 1,70 equiv.) y la masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la masa de reacción se extinguió mediante la adición de agua enfriada con hielo (18,0 L, 15,0 V) adicionada a una velocidad suficiente para mantener la temperatura por debajo de 30 °C (Observación: Sólidos formados por adición de agua). La masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60-90 min. Los sólidos se aislaron por filtración; se lavaron con agua (2,5 L, 2,0 V); seguido de lavado con una mezcla de acetona y hexanos (6,0 L, relación 1:1). El agua residual a granel se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 60-90 min. El sólido húmedo se secó inicialmente al aire y luego finalmente se secó en un horno de aire caliente a 50-55 °C durante 10-12 h (hasta que el contenido de humedad no fue mayor que 1,0 %) para obtener el producto objetivo seco, 2,6-dicloro-3-nitrobenzaldehído oxima (1,22 kg, 92 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. El producto crudo (que contiene 10-20 % de 2,6-dicloro-3- nitrobenzonitrilo) se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
(Paso-2b) A una solución agitada de la oxima cruda (preparación descrita anteriormente, 1,13 kg, 4,80 mol, 1,0 equiv.) en DCM (9,04 L, 8,0 V) a 0-5 °C se adicionó trietilamina (“<t>E<a>”, 1,02 kg, 10,09 mol, 2,1 equiv.). Después de agitarse durante 5 min, se adicionó cloruro de metanosulfonilo (0,60 kg, 5,29 mol, 1,1 equiv.) (Observación: Se observa una exoterma durante la adición) lentamente a 15 °C. Luego, la masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30-45 min. Después de la finalización de la reacción (el progreso de la reacción se monitoreó por TLC; fase móvil: acetato de etilo al 20 % en hexanos), la masa de reacción se diluyó con agua (6,78 L, 6,0 V); la capa orgánica se separó; y la capa acuosa se extrajo con DCM (3,4 L, 3,0 V). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5,65 L, 5,0 V); se secaron sobre Na2SO4; y se concentraron bajo vacío. Los sólidos crudos resultantes se trituraron con hexanos (4,50 L, 4,0 V) a temperatura ambiente. El material húmedo se secó en un horno de aire caliente a 50-55 °C durante 5-6 h para obtener el producto seco, 2,6-dicloro-3-nitrobenzonitrilo (0,95 kg, 91 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 58,07 (d,J =8,8 Hz, 1H), 7,63 (d,J =8,8 Hz, 1H).
Paso 3: Preparación de 4-cloro-7-nitro-1H-indazol-3-amina
A una solución agitada de 2,6-dicloro-3-nitrobenzonitrilo (750,0 g, 3,45 mol, 1,0 equiv.) en etanol (7,5 L, 10,0 V) a 15-20 °C. se adicionó lentamente hidrato de hidrazina (519,0 g, 10,36 mol, 3,0 equiv.) mientras se mantuvo la masa de reacción por debajo de 25 °C (Observación: La adición es ligeramente exotérmica y la formación de sólidos comenzará después de la adición). La temperatura de la mezcla de reacción se elevó lentamente a temperatura ambiente y luego la mezcla se agitó durante 3 h (Observación: la cantidad de sólidos aumentará durante este tiempo). Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se diluyó con agua (7,5 L, 10,0 V) y se agitó adicionalmente durante 1 h a temperatura ambiente. Los sólidos se aislaron mediante filtración y luego se lavaron con agua (2,25 L, 3,0 V). El sólido húmedo se lavó con una mezcla de relación 1:1 de acetona (1,875 L, 2,5 V) y hexanos (1,875 L, 2,5 V). El agua residual a granel se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 60-90 min. El sólido húmedo finalmente se secó en un horno de aire caliente durante 7-8 h a 50 °C (hasta que el contenido de humedad alcanza por debajo del 1,5 %) para obtener el producto seco, 4-cloro-7-nitro-1H-indazol-3-amina (549,0 g, 75 % de rendimiento) como un sólido de color rojo ladrillo. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 510,36 (bs, 1H), 8,20 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,07 (d,J =8,40 Hz, 1H), 4,73 (bs, 2H).
Paso 4: Preparación de 4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-amina
A una solución agitada de 4-cloro-7-nitro-1H-indazol-3-amina (500 g, 0,42 mol, 1,0 equiv.) en DMF (5,0 L, 10,0 V) a 5-10 °C se adicionó lentamente carbonato de cesio (Cs2CÜ3) (1,91 kg, 5,88 mol, 2,5 equiv.) mientras se mantuvo la masa de reacción por debajo de 10 °C. Después de agitarse durante 5-10 min, se adicionó sulfato de dimetilo (326,3 g, 2,59 mol, 1,1 equiv.) mientras se mantuvo la masa de reacción por debajo de 10 °C (Nota: Se prefiere la adición lenta para obtener una regioselectividad más favorable). Luego, la temperatura de reacción se elevó lentamente a temperatura ambiente y la agitación continuó 2 h adicionales a la misma temperatura. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la masa de reacción se extinguió mediante la adición de agua enfriada con hielo (15,0 L, 30,0 V) y la mezcla resultante se agitó durante 6-8 h a temperatura ambiente. Los sólidos se aislaron mediante filtración y luego se lavaron con agua (1,5 L, 3,0 V). El sólido húmedo se lavó con IPA (1,5 L, 3,0 V) seguido de hexanos (1,0 L, 2,0 V). El agua residual a granel se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 60-90 min. El sólido húmedo se secó en un horno de aire caliente durante 7-8 h a 50 °C (hasta que el contenido de humedad sea inferior a 1,0 %). El material aislado, 4-cloro-1-metil-7-nitro-\H- indazol-3-amina (319,0 g, 60 % de rendimiento), se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCb): ó 7,97 (d,J =8,32 Hz, 1H), 6,97 (d,J =8,24 Hz, 1H), 4,63 (bs, 2H), 3 ,96 (s, 3H).
Paso 5: Preparación de N-(4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida
(Paso 5a) A una solución de 4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-amina (625,0 g, 2,76 mol, 1,0 equiv.) en DCM (6,25 L, 10,0 V) a 0-5 °C. se adicionó trietilamina (TEA) (837,0 g, 8,27 mol, 3,0 equiv.); seguido de la adición de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (20,60 g, 0,165 mol, 0,06 equiv.). La masa de reacción se agitó durante 5-10 min, luego se adicionó lentamente cloruro de metanosulfonilo (MsCl) (790,0 g, 6,89 mol, 2,5 equiv.) mientras se mantuvo la masa de reacción por debajo de 10 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó durante l , 5-2,0 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se diluyó con agua (6,25 L, 10,0 V) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (6,25 L, 10,0 V). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1,25 L, 2,0 V), se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron para obtener los sólidos crudos. Los sólidos se trituraron con hexanos (1,25 L, 2,0 V) a temperatura ambiente para obtener el compuesto intermedio, N-(4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-il)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida, que se usó directamente en el siguiente paso.
(ii) A una solución agitada de N-(4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-il)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida (preparada anteriormente) en etanol (10,5 L, 20,0 V) a temperatura ambiente se adicionó lentamente una solución de NaOH al 5 % ac. (4,38 L, 7,0 V) [Nota: Se prefiere la adición lenta a través del embudo de goteo]. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC) [Preparación de la muestra para el análisis de TLC: -1,0 ml de muestra acidificada con HCl 2,0 N ac. para alcanzar el pH: 2-3, extraerlo con acetato de etilo y analizar la capa orgánica por TLC], la masa de reacción se enfrió a 0-5 °C y el pH se ajustó a 2-3 mediante la adición de HCl 2,0 N ac. (3,13 L, 5,0 V) mientras se mantiene la temperatura de reacción por debajo de 10 °C [Nota: La precipitación se produjo tras la adición de HCl y aumentó con agitación]. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se agitó durante 1,5-2,0 h. Los sólidos obtenidos se aislaron mediante filtración y luego se lavaron con agua (1,25 L, 2,0 V); seguido de lavado con hexanos (1,25 L, 2,0 V). El agua residual a granel se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 60-90 min. El material húmedo se secó en un horno de aire caliente a 50 °C durante 6-7 h (hasta que el contenido de humedad sea inferior a 1,0 %) para obtener el producto seco, N-(4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (640,0 g, 76 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCb):58,05 (d,J =8,32 Hz, 1H), 7,32 (bs, 1H), 7,17 (d,J =8,28 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,45 (s, 3H).
Paso 6: Preparación de W-(4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
A una mezcla de W-(4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (635,0 g, 2,08 mol, 1,0 equiv.) y 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (359,0 g, 2,30 mol, 1,1 equiv.) en DMF (6,35 L, 10,0 V) a temperatura ambiente se adicionó carbonato de potasio (374,7 g, 2,70 mol, 1,3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 80-90 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 3 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (19,05 L, 30,0 V) [Nota: Se prefiere un enfriamiento lento con agitación vigorosa para evitar la aglutinación a medida que el producto precipita]. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración y lavaron con agua (1,90 L, 3,0 V); luego los sólidos se lavaron con hexanos (1,27 L, 2,0 V). El agua residual a granel se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 60-90 min. El sólido aislado se disolvió en acetato de etilo (12,7 L, 20,0 V) y se adicionó carbón (63,5 g). La mezcla se calentó a 60-70 °C y luego se agitó durante 30-45 min a esa temperatura. La mezcla se filtró mientras aún estaba caliente (40-50 °C) a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla de Celite luego se extrajo con acetato de etilo (3,17 L, 5,0 V). Los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida por debajo de 50 °C. Se adicionó acetato de etilo (0,635 L, 1,0 V) a los sólidos a temperatura ambiente. La suspensión sólida resultante se agitó durante 30 min. Los sólidos se aislaron mediante filtración y luego se lavaron con hexanos (1,27 L, 2,0 V). El agua residual se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 45-60 min para obtener el producto N-(4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metano sulfonamida (705,0 g, 80 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCb):57,99 (d,J =8,24 Hz, 1H), 7,27 (d,J =8,68 Hz, 2H), 7,19 (d,J =8,24 Hz, 1H), 6,80 (d,J =8,44 Hz, 2H), 4,95-4,76 (m, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,01 (s, 3H).
Paso 7: Preparación de W-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
A una suspensión agitada de polvo de zinc (540,0 g, 8,23 mol, 10,0 equiv.) en una mezcla de THF (3,50 L, 10,0 V) y agua (7,0 L, 20,0 V) a temperatura ambiente se adicionó cloruro de amonio (NH4Cl) (449,0 g, 8,23 mol, 10,0 equiv.). A la mezcla se adicionó W-(4-cloro-1-metil-7-nitro-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (350 g, 0,823 mol, 1,0 equiv.) en THF (7,0 L, 20,0 V). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3-4 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC/HPLC en proceso), la mezcla se diluyó con acetato de etilo (3,5 L, 10,0 V) y agua (1,12 L, 2,5 V). La mezcla se agitó durante 15 min. La masa de reacción se filtró a través de una almohadilla de lecho de Celite al lavar con acetato de etilo (1,75 L, 5,0 V). El filtrado bifásico se recolectó y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3,50 L, 10,0 V). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3,50 L, 10 V), se secaron sobre Na2SÜ4 y luego se concentraron invacuopara obtener un sólido crudo. Al producto crudo se adicionó MTBE (3,25 L, 10 V) y la suspensión se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Los sólidos se aislaron por filtración. El agua residual a granel se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 30-45 min. El producto húmedo se secó en un horno de aire caliente (50 °C) durante 2 h para obtener el producto del título, N-(7-amino-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-W-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (276,0 g, 85 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 57,29 - 7,26 (m, 2H), 6,86 - 6,79 (m, 2H), 6,42 (d,J =7,80 Hz, 1H), 4,99 - 4,70 (m, 2H), 4,25 (s, 3H), 3,77 (s, 5H), 2,98 (s, 3H).
Preparación alternativa de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida:
Esquema de síntesis:
Paso 1: Preparación de 4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-amina
A una solución agitada de 4-cloro-7-nitro-1H-indazol-3-amina (180 g, 0,85 mol, 1,0 equiv.) en DMF (1,8 L, 10,0 V) a 10 15 °C se adicionó carbonato de cesio (Cs2CÜ3) (551 g, 1,70 mol, 2,0 equiv.) a una velocidad necesaria para mantener la masa de reacción por debajo de 20 °C. La mezcla se agitó durante 5-10 min, luego a la mezcla agitada a 10-15 °C se adicionó de 2,2-difluoroetil trifluorometanosulfonato (133 mL, 0,93 mol, 1,1 equiv.) a una velocidad necesaria para mantener la masa de reacción por debajo de 20 °C (Nota: Se prefiere la adición lenta para obtener una regioselectividad más favorable). La masa de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y luego se agitó a la misma temperatura durante 3 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la masa de reacción se extinguió mediante la adición de agua enfriada con hielo (5,4 L, 30,0 V) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 6-8 h. Los sólidos se aislaron mediante filtración y luego se lavaron con agua (540 mL, 3,0 V). El sólido húmedo se lavó con hexanos (0,9 L, 5,0 V). El agua residual a granel se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 60-90 min. El sólido húmedo se secó en un horno de aire caliente durante 7-8 h a 50 °C (hasta que el contenido de humedad fue inferior a 1,0 %). El material aislado, 4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-aminc (160 g, 71 % de rendimiento), se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 58,05 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,07 (d,J =8,4 Hz, 1H), 6,00 (tt,Ji =3,9 Hz,J2 =7,7 Hz, 1H), 4,76 - 4,84 (m, 4H).
Paso 2: Preparación de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)mcthano sulfonamida
Paso 2a: A una solución de 4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-aminc (170,0 g, 0,96 mol, 1,0 equiv.) en DCM (1,7 L, 10,0 V) a 0-5 °0C se adicionó trietil amina (264 mL, 2,88 mol, 3,0 equiv.), seguido de 4-dimetilaminopiridina (3,4 g, 0,048 mol, 0,05 equiv.). La masa de reacción se agitó durante 5-10 min, luego se adicionó lentamente cloruro de metanosulfonilo (120 mL, 2,4 mol, 2,5 equiv.) mientras se mantuvo la masa de reacción por debajo de 10 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó durante 1,5-2,0 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se diluyó con agua (1,7 L, 10,0 V) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (1,7 L, 10,0 V). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera al 10 % (340 mL, 2,0 V), se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron para obtener el producto como un sólido crudo. Los sólidos se trituraron con hexanos (340 mL, 2,0 V) a temperatura ambiente para obtener N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida que se usó directamente en el siguiente paso.
Paso 2b: A una solución agitada de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-i H-indazol-3-il)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida (totalidad del material preparado anteriormente) en etanol (1,7 L, 10,0 V) a temperatura ambiente se adicionó lentamente solución de NaOH al 5 % ac. (1,19 L, 7,0 V) [Nota: Se prefiere la adición lenta a través del embudo de goteo]. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h. Después de la finalización de la reacción [Preparación de la muestra para el análisis de TLC: una alícuota de solución de reacción (~1 mL) se acidificó con HCl 2,0 N ac., para alcanzar el pH 2-3; luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se analizó por TLC], la masa de reacción se enfrió a 0-5 °C y el pH se ajustó a 2-3 mediante la adición de HCl 2,0 N ac. (-850 mL, 5,0 V) por debajo de 10 °C [Nota: La precipitación se produjo tras la adición de HCl y los sólidos aumentaron gradualmente con agitación]. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se agitó durante 1,5-2,0 h. Los sólidos obtenidos se aislaron mediante filtración y luego se lavaron con agua (340 mL, 2,0 V); seguido de lavado con hexanos (340 mL, 2,0 V). El agua residual a granel se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 60-90 min. El material húmedo se secó en un horno de aire caliente a 50 °C durante 6-7 h (hasta que el contenido de humedad fue inferior a 1,0 %) para obtener el producto seco, N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1 H-indazol-3-il)metanosulfonamida (170,0 g, 75 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (400MHz, CDCb): 58,15 (d,J =8,3 Hz, 1H), 7,52 (bs, 1H), 7,24 (d,J =8,3 Hz, 1H), 6,04 (tt,Ji =3,7 Hz,Ji =7,9 Hz, 1H), 5,02 (td,Ji =3,9 Hz,Ji =14,3 Hz, 2H), 3,42 (s, 4H).
Paso 3: Preparación de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metano sulfonamida
A una mezcla de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il) mcthan sulfonamida (160,0 g, 0,45 mol, 1,0 equiv.) y 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (67,6 mL, 0,5 mol, 1,1 equiv.) en DMF (1,6 L, 10,0 V) a temperatura ambiente se adicionó carbonato de potasio (93,8 g, 0,59 mol, 1,3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 80-90 °C y se mantuvo a la misma temperatura durante 3 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (4,8 L, 60,0 V) [Nota: Se prefiere un enfriamiento lento con agitación vigorosa para evitar la aglutinación a medida que el producto precipita]. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración y se lavaron con agua (480 mL, 3,0 V); luego los sólidos se lavaron con hexanos (320 mL, 2,0 V). El agua residual a granel se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 1-2 h. El sólido aislado se disolvió en acetato de etilo (1,6 L, 10,0 V) y se adicionó carbón (16,0 g). La mezcla se calentó a 60-70 °C y luego se agitó durante 30-45 min a esa temperatura. La mezcla se filtró mientras estaba caliente (40-50 °C) a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla de Celite luego se extrajo con acetato de etilo (800 mL, 5,0 V). Los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida por debajo de 50 °C. A los sólidos resultantes a temperatura ambiente se adicionó acetato de etilo (160 mL, 1,0 V). La suspensión se agitó durante 30 min. Los sólidos se aislaron mediante filtración y luego se lavaron con hexanos (320 mL, 2,0 V). El agua residual se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 45-60 min para obtener el producto W-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (180,0 g, 92 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN 1H (400MHz, CDCla): 58,06 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,52 (bs, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 4H), 6,77 (d,J =8,3 Hz, 2H), 6,01 (tt,Ji =3,8 Hz,J2 =7,9 Hz, 1H), 5,12 - 4,78 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,02 (s, 3H).
Paso 4: Preparación de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metano sulfonamida
A una suspensión agitada de polvo de hierro (76,5 g, 1,37 mol, 5,0 equiv.) en una mezcla de EtOH (650 mL, 5,0 V) y agua (780 mL, 6,0 V) a temperatura ambiente se adicionó cloruro de amonio (118,0 g, 2,18 mol, 8,0 equiv.). A la mezcla se adicionó W-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)-W-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (130 g, 0,27 mol, 1.0 equiv.) en EtOH (520 mL, 4,0 V). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y luego se agitó durante 2 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC/HPLC en proceso), la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (1,3 L, 10,0 V) y agua (390 mL, 3,0 V). La mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla de Celite luego se extrajo con acetato de etilo (650 mL, 5,0 V). El filtrado bifásico se dividió y la fase orgánica se reservó mientras la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (650 mL, 5.0 V). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1,3 L, 10 V), se secaron sobre Na2SO4 y luego se concentraronin vacuopara obtener un sólido crudo. Al producto crudo se adicionó MTBE (650 mL, 5,0 V) y la suspensión se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los sólidos se aislaron mediante filtración. El agua residual a granel se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 30-45 min. El producto húmedo se secó en un horno de aire caliente (50 °C) durante 2 h para obtener el compuesto del título N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3 -il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (100,0 g, 70 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400MHz, CDCla): 57,21 (d,J =8,5 Hz, 2H), 6,87 (d,J =8,4 Hz, 1H), 6,78 (d,J =8,5 Hz, 2H), 6,52 (d,J =8,3 Hz, 1H), 6.01 (tt,Ji = 3,8Hz,J2 =7,7 Hz, 1H), 4,98-4,69 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 2,98 (s, 3H).
Preparación alternativa de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida
Esquema de síntesis:
Paso 1: Preparación de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida
A una solución agitada de 4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-amina (150,0 g, 0,54 mol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (600 mL, 4,0 V) a temperatura ambiente se adicionó piridina (600 mL, 4,0 V), seguido de la adición de 4-dimetilaminopiridina (30,0 g, 0,27 mol, 0,5 equiv.). La masa de reacción se agitó durante 5-10 min, luego se adicionó cloruro de ciclopropilsulfonilo (114 mL, 1,08 mol, 2,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y luego se agitó a esa temperatura durante 3 días. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (1,5 L, 10,0 V) y acetato de etilo (1,5 L, 10,0 V), luego se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (300 mL, 2,0 V). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1,0 N acuoso (600 mL, 4,0 V), seguido de solución de salmuera al 10 % (1,5 L, 10,0 V). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y luego concentró bajo presión reducida para obtener N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (124,0 g, 61 %) como un líquido viscoso. RMN 1H (400MHz, CDCla): 58,11 (d,J =8,5 Hz, 1H), 7,25(d,J =8,5 Hz, 1H), 6,04 (tt,Ji =3,8 Hz,J2 =7,7 Hz, 1H), 5,05 (td,Ji =3,8 Hz,J2 =14,4 Hz, 2H), 3,06 - 3,00 (m, 1H), 1,65- 1,42 (m, 2H), 1,19- 1,13 (m, 2H).
Paso 2: Preparación de N-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)-W-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida
A una mezcla de W-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)ciclopropanosulfonamida (100,0 g, 0,20 mol, 1,0 equiv.) y 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (39,2 mL, 0,22 mol, 1,1 equiv.) en DMF (1,0 L, 10,0 V) a temperatura ambiente se adicionó carbonato de potasio (128 g, 0,33 mol, 1,3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 80-90 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 3 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (3,0 L, 30,0 V) [Nota: Se prefiere un enfriamiento lento con agitación vigorosa para evitar la aglutinación a medida que el producto precipita]. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración y se lavaron con agua (300 mL, 3,0 V); luego los sólidos se lavaron con hexanos (300 mL, 3,0 V). El agua residual a granel se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 1-2 h. El sólido húmedo se disolvió en acetato de etilo (500 mL, 5,0 V) y se adicionó carbón (10,0 g). La mezcla se calentó a 60-70 °C y luego se agitó durante 30-45 minutos a esa temperatura. La mezcla se filtró mientras estaba caliente (40-50 °C) a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla de Celite se extrajo con acetato de etilo (500 mL, 5,0 V). Los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida por debajo de 50 °C para obtener W-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)-W-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida (122,0 g, 92 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN 1H (400MHz, CDCb):38,05 (d,J =8,6 Hz, 1H), 7,26-7,22 (m, 3H), 6,73 (d,J =8,5 Hz, 2H), 5,98 (tt,Ji =3,7 Hz,J2 =7,8 Hz, 1H), 5,09 - 4,88 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 2,65 - 2,60 (m, 1H), 1,15 - 1,06 (m, 2H), 0,89 - 0,86 (m, 2H).
Paso 3: Preparación de W-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-W-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida
A una suspensión agitada de polvo de zinc (156,0 g, 2,4 mol, 10,0 equiv.) en una mezcla de THF (1,2 L, 10,0 V) y agua (2,4 L, 20,0 V) a temperatura ambiente se adicionó cloruro de amonio (129,0 g, 2,40 mol, 10,0 equiv.). A la mezcla se adicionó W-(4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-1H-indazol-3-il)-W-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida (120 g, 0,2 mol, 1,0 equiv.) en THF (2,4 L, 20,0 V). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC/HPLC en proceso), la mezcla se diluyó con acetato de etilo (1,2 L, 10,0 V) y agua (360 mL, 3,0 V). La mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla se filtró a través de Celite y la almohadilla de Celite se extrajo con acetato de etilo (600 mL, 5,0 V). El filtrado bifásico se dividió y la fase orgánica se reservó mientras la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (600 mL, 5,0 V). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera al 10 % (1,2 L, 10 V), se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y luego se concentraronin vacuopara obtener un sólido crudo. Al producto crudo se adicionó MTBE (600 mL, 5,0 V) y la suspensión se agitó durante 30-45 minutos a temperatura ambiente. Los sólidos se aislaron por filtración y luego se removió el agua residual a granel de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 30-45 min. El producto húmedo se secó en un horno de aire caliente (50 °C) durante 2 h para obtener el producto, W-(7-amino-4-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indazol-3-il)-A/-(4-metoxibencil)ciclopropanosulfonamida (81,0 g, 73 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400MHz, CDCla): 57,25 (d,J =8,5 Hz, 2H), 6,93 (d,J =8,4 Hz, 1H), 6,75 (d,J =8,3 Hz, 2H), 6,57 (d,J =8,4 Hz, 1H), 6,03 (tt,Ji =3,7 Hz,J2 =7,9 Hz, 1H), 4,80 - 4,95 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 2,67-2,61 (m, 1H), 1,14 (d,J =2,4 Hz, 2H), 0,96 (d,J = 2,3Hz, 2H).
Preparación alternativa de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida
Esquema de síntesis:
Paso 1: Preparación de 4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-amina
A una solución agitada de 4-cloro-7-nitro-1H-indazol-3-amina (50 g, 0,23 mol, 1,0 equiv.) en DMF (500 mL, 10,0 V) a 10 15 °C se adicionó carbonato de cesio (Cs2CO3) (153,3 g, 0,47 mol, 2,0 equiv.) a una velocidad suficiente para mantener la masa de reacción por debajo de 20 °C. La mezcla se agitó durante 5-10 min, luego a la mezcla agitada a 10-15 °C se adicionó 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanosulfonato (60,18 g, 0,26 mol, 1,1 equiv.) a una velocidad suficiente para mantener la masa de reacción por debajo de 20 °C (Nota: se prefiere la adición lenta para obtener una regioselectividad más favorable). La masa de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y luego se agitó a la misma temperatura durante 2 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la masa de reacción se extinguió mediante la adición de agua enfriada con hielo (1,5 L, 30,0 V) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 6-8 h. Los sólidos se aislaron mediante filtración y luego se lavaron con agua (150 mL, 3,0 V). El sólido húmedo se lavó con hexanos (250 mL, 5,0 V) y luego se removió el agua residual a granel de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 60-90 min. El sólido húmedo se secó en un horno de aire caliente durante 7-8 h a 50 °C (hasta que el contenido de humedad fue inferior a 1,0 %). El material aislado, 4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-amina (45,0 g, 60 % de rendimiento), se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 58,09 (d,J =8,40 Hz, 1H), 7,12 (d,J =8,40 Hz, 1H), 5,14 (q,J =8,52 Hz, 2H), 4,77 (bs, H).
Paso 2: Preparación de W-(4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida
(Paso 2a): A una solución de 4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-amina (20,0 g, 0,068 mol, 1,0 equiv.) en DCM (200 mL, 10,0 V) a 0-5 °C. se adicionó trietilamina (29,0 mL, 0,204 mol, 3,0 equiv.), seguido de la adición de 4-dimetilaminopiridina (415 mg, 0,03 mol, 0,05 equiv.). La masa de reacción se agitó durante 5-10 min, luego a la mezcla se adicionó cloruro de metanosulfonilo (13,25 mL, 0,17 mol, 2,5 equiv.) a una velocidad suficiente para mantener la masa de reacción por debajo de 10 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 12 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se diluyó con agua (200 mL, 10,0 V) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (200 mL, 10,0 V). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera al 10 % (60 mL, 3,0 V), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener los sólidos crudos. Los sólidos se trituraron con hexanos (60 mL, 3,0 V) a temperatura ambiente para obtener el compuesto intermedio, N-(4cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida, que se usó directamente en el siguiente paso.
(Paso 2b): A una solución agitada de N-(4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida (totalidad del material preparado anteriormente) en etanol (200 mL, 10,0 V) a temperatura ambiente se adicionó lentamente solución de NaOH al 5 % ac. (140 mL, 7,0 V) [Nota: Se prefiere la adición lenta a través del embudo de goteo]. La masa de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h. Después de la finalización de la reacción [Preparación de la muestra para el análisis de TLC: Una alícuota de la solución de reacción (~ 1,0 ml) se acidificó mediante la adición de HCl 2,0 N ac. para alcanzar pH 2-3; luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se analizó por TLC], la masa de reacción se enfrió a 0-5 °C y el pH se ajustó a 2-3 mediante la adición de HCl 2,0 N ac. (100 mL, 5,0 V) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 10 °C [Nota: La precipitación se produjo tras la adición de HCl y aumentó con agitación]. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se agitó durante 1,5-2,0 h. Los sólidos se aislaron mediante filtración y luego se lavaron con agua (60 mL, 3,0 V), seguido de lavado con hexanos (60 mL, 3,0 V). El agua residual a granel se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 60-90 min. El material húmedo se secó en un horno de aire caliente a 50 °C durante 6-7 h (hasta que el contenido de humedad fue inferior a 1,0 %) para obtener N-(4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (22,1 g, 87 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCb):58,19 (d,J =8,40 Hz, 1H), 7,56 (bs, 1H), 7,30 (d,J =8,40 Hz, 1H), 5,34 (q,J = 8,30 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H).
Paso 3: Preparación de N-(4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metano sulfonamida
A una mezcla de N-(4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metanosulfonamida (50,0 g, 0,134 mol, 1,0 equiv.) y 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (23,0 g, 0,147 mol, 1,1 equiv.) en DMF (500 mL, 10,0 V) a temperatura ambiente se adicionó carbonato de potasio (27,8 g, 0,201 mol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 80-90 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 3 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (2,0 L, 40,0 V) [Nota: Se prefiere un enfriamiento lento con agitación vigorosa para evitar la aglutinación a medida que el producto precipita]. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración y se lavaron con agua (150 mL, 3,0 V); luego los sólidos se lavaron con hexanos (150 mL, 3,0 V). El agua residual a granel se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 1-2 h. Los sólidos se disolvieron en acetato de etilo (500 mL, 10,0 V) y a la solución se le adicionó carbón (5,0 g). La mezcla se calentó a 60-70 °C y luego se agitó a esa temperatura durante 30-45 min. La mezcla se filtró mientras estaba caliente (40-50 °C) a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla de Celite se extrajo con acetato de etilo (250 mL, 5,0 V). El filtrado combinado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida por debajo de 50 °C. Los sólidos se combinaron con acetato de etilo (50 mL, 1,0 V) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó durante 30 min. Los sólidos se aislaron mediante filtración y luego se lavaron con hexanos (100 mL, 2,0 V). El agua residual se removió de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 45-60 min para obtener N-(4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (56,0 g, 85 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 58,12 (d,J =8,36 Hz, 1H), 7,31 (d,J =8,36 Hz, 1H), 7,22 (d,J =8,44 Hz, 2H), 6,77 (d,J =8,44 Hz, 2H), 5,50-5,25 (m, 2H), 4,94-4,79 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,02 (s, 3H).
Paso 4: Preparación de N-(7-amino-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)metano sulfonamida
A una suspensión agitada de polvo de zinc (66,31 g, 1,01 mol, 10,0 equiv.) en THF (500 mL, 10,0 V) y agua (1,0 L, 20,0 V) a temperatura ambiente se adicionó cloruro de amonio (54,78 g, 1,01 mol, 10,0 equiv.). A la mezcla se adicionó una solución de W-(4-cloro-7-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-W-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (50,0 g, 0,101 mol, 1,0 equiv.) en THF (1,0 L, 20,0 V). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la finalización de la reacción (monitoreada por TLC/HPLC en proceso), la mezcla se diluyó con acetato de etilo (1,0 L, 20,0 V) y agua (250 mL, 5,0 V). La mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla de Celite se extrajo con acetato de etilo (250 mL, 5,0 V). El filtrado bifásico se dividió y la capa orgánica se reservó mientras que la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 mL, 10,0 V). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera al 10 % (500 mL, 10,0 V), se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y luego se concentraronin vacuopara obtener un sólido crudo. Al producto crudo se adicionó MTBE (250 mL, 5,0 V) y la suspensión resultante se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente. Los sólidos se aislaron por filtración y luego se removió el agua residual a granel de los sólidos manteniendo la filtración al vacío durante 30-45 min. El producto húmedo se secó en un horno de aire caliente (50 °C) durante 2 h para obtener el producto del título W-(7-amino-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-W-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (39,0 g, 83 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 57,25 (d,J =8,48 Hz, 2H), 6,98 (d,J =7,80 Hz, 1H), 6,79 (d,J =8,48 Hz, 2H), 6,66 (d,J =7,84 Hz, 1H), 5,35-4,75 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,56 (bs, 2H), 2,98 (s, 3H).
Nombres Químicos de la IUPAC:
A continuación se enumeran los nombres químicos de la IUPAC para cada ejemplo. En este momento, estos nombres no son reconocidos por herramientas de software comunes tal como ChemDraw o jChem. Por lo tanto, los nombres químicos utilizados a lo largo de la sección de Ejemplos anterior se generaron con ChemDraw con nomenclatura P/M insertada manualmente. Los nombres químicos se pueden convertir en estructuras químicas usando ChemDraw después de que se remueva la nomenclatura P/M, por ejemplo, "(3P)-".
Métodos biológicos:
Ensayo de cultivo celular de VIH: las células MT-2, las células 293T y el clon de ADN proviral del virus NL<4-3>se obtuvieron del Programa de Reactivos de Investigación y Referencia del SIDA de los NIH. Las células MT-2 se propagaron en medio RPMI 1640 complementado con suero fetal bovino (FBS) inactivado por calor al 10 %, 100 mg/ml de penicilina G y hasta 100 unidades/ml de estreptomicina. Las células 293T se propagaron en medio DMEM complementado con FBS inactivado por calor al 10 %, 100 mg/mL de penicilina G y 100 mg/mL de estreptomicina. Se utilizó un clon proviral NL<4-3>recombinante, en el cual se reemplazó una sección del gen nef con el gen de luciferasa de Renilla, para hacer el virus de referencia utilizado en estos estudios. El virus recombinante se preparó a través de la transfección del clon proviral NL<4-3>recombinante en células 293T usando el reactivo de transfección Transit-293 de Mirus Bio LLC (Madison, WI). El sobrenadante se cosechó después de 2-3 días y la cantidad de virus presente se tituló en células MT-2 utilizando la actividad de la enzima luciferasa como marcador midiendo la actividad de la enzima luciferasa. La luciferasa se cuantificó usando el sustrato de células vivas EnduRen de Promega (Madison, WI). Las actividades antivirales de los compuestos hacia el virus recombinante se cuantificaron midiendo la actividad de luciferasa en células MT-2 infectadas durante 4-5 días con el virus recombinante en presencia de diluciones en serie del compuesto.
La concentración efectiva del 50 % (EC<50>) se calculó utilizando la forma exponencial de la ecuación del efecto medio donde (Fa) = 1/[1+ (ED50/conc. de fármaco)m] (Johnson VA, Byington RT. Ensayo de Infectividad. En Techniques in HIV Research, ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. Nueva York: Stockton Press,1990). La concentración inhibitoria del 50 % (EC50) se calculó utilizando la forma exponencial de la ecuación del efecto medio donde el porcentaje de inhibición = 1/[1 (EC50/concentración de fármaco)m], dondemes un parámetro que refleja la pendiente de la curva de concentraciónrespuesta.
La citotoxicidad del compuesto y los valores de CC<50>correspondientes se determinaron usando el mismo protocolo que se describe en el ensayo antiviral, excepto que se usaron células no infectadas. La citotoxicidad se evaluó el día 4 en células MT2 no infectadas mediante el uso de un ensayo colorimétrico basado en XTT (sal interna de 2,3-bis[2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil]-2H-tetrazolio-5-carboxianilida) (Sigma-Aldrich, St Louis, Mo).
La divulgación no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores y los ejemplos se deben considerar en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos, haciendo referencia a las reivindicaciones anexas, en lugar de a los ejemplos anteriores.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de conformidad con la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    Fórmula I en donde: G1 es alquilo de C6-C8 opcionalmente sustituido con 1-3 flúor; o G1 es uno de los siguientes:
    Z1 es -alquileno de C<1>-C<2>; Z2 es -O-, -S(O<2>)- o -CH<2>-; Z3 es -alquileno de C<1>-C<2>; G2 y G3 se seleccionan independientemente de H y -C H<3>; G4 es fenilo, piridina, pirimidina o pirazina; G5 es G4, -OG4, -O(alquilo de C<1>-C<2>opcionalmente sustituido con 1-3 flúor), o G5 es uno de los siguientes:
    R1 es hidrógeno, alquilo de C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con 1-3 flúor o ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1-2 flúor; R2 es alquilo de C<1>-C<2>opcionalmente sustituido con 1-3 flúor, o cicloalquilo de C<3>-C<4>opcionalmente sustituido con 1-2 flúor; R3 es hidrógeno, Cl, F, CH<3>u OCH<3>; W se selecciona de:
    X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente de H, F y Cl, o uno del grupo X1, X2 y X3 se selecciona de -CN, -OCH<3>, -CH<3>, -C H<2>F, -CHF<2>y -C F<3>.
  2. 2. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, en donde W es lo siguiente:
  3. 3. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R1 es -C H<3>, -C H<2>CHF<2>o -CH<2>CF<3>; R2 es -C H<3>o ciclopropilo; y R3 es H, Cl o CH<3>; adecuadamente en donde R1 es - CH<3>; R2 es -C H<3>; y R3 es Cl.
  4. 4. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente de H o F; adecuadamente en donde X1 es F, X2 es H y X3 es F.
  5. 5. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde G2 y G3 son H.
  6. 6. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde G<1>es lo siguiente: en donde G4 es piridina o pirimidina; o en donde G<1>es el siguiente:
    o en donde Gi es el siguiente: donde Z2 es -O - o -(Chh)- O en donde G1 es lo siguiente: donde Z2 es -(Chh)-;
  7. 7. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde G1 es alquilo de C6-C8 opcionalmente sustituido con 1-3 flúor.
  8. 8. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde G1 es uno de lo siguiente:
  9. 9. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la estereoquímica es como se ilustra a continuación
  10. 10. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la estereoquímica es como se ilustra a continuación:
  11. 11. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de:
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  12. 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
  13. 13. Una composición de conformidad con la reivindicación 12 que comprende además un portador, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para usarse en terapia
  15. 15. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para usarse en el tratamiento de la infección por VIH.
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