CN111548349A - 一种ret激酶抑制剂中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种RET激酶抑制剂中间体及其制备方法，涉及药物化学领域，合成RET激酶抑制剂式(5a)和式(5b)的方法
包括：(a)使式(4a)和式(4b)化合物
与羟胺磺酸反应形成式(5a)和式(5b)化合物；和(b)使式(3a)和式(3b)化合物
与三氯氧磷反应形成式(4a)和式(4b)化合物；和(c)使式(2a)和式(2b)化合物
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种RET激酶抑制剂中间体及其制备方法。
背景技术
Selpercatinib(LOXO-292)是一种强效、口服、高度选择性转染期间重排(RET) 激酶抑制剂，用于治疗RET异常的癌症患者。RET基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，并因此而得名，该基因编码一种细胞膜受体酪氨酸激酶，其异常是多种类型肿瘤的罕见驱动因素。据估计，RET融合存在于大约2％的NSCLC、10-20％的乳头状甲状腺癌(PTC)和其他类型甲状腺癌、以及其他癌症(如结直肠癌)亚组中；RET点突变存在于大约60％的甲状腺髓样癌(MTC)中。RET融合及RET点突变癌症主要依赖于RET激酶的激活来维持其增殖和存活，这种依赖性通常被称为“致癌基因成瘾”，使得这类肿瘤对靶向RET的小分子抑制剂高度敏感。
美国专利US20180134702报道了5a和5b的合成方法，合成路线如路线1所示。该专利是通过化合物7与丙炔酸乙酯反应合成2a和2b，其缺点是合成化合物7需要用到化合物6，化合物6由2，4，6-三甲基苯磺酰氯和BocNHOH反应所得，2，4，6-三甲基苯磺酰氯和BocNHOH的价格都比较昂贵；而且化合物6的稳定性差，此外，从原子经济考虑，也不符合绿色化学理念；由化合物4a和4b合成化合物5a和5b时，需要两步反应，且第二步采用乙酸酐的方法要求无水条件、反应温度高、所得产品颜色较深、废液处理麻烦。
发明内容
为了解决现有技术某些方面技术问题如成本高、中间体稳定性差等，本发明提供一条新的合成RET激酶抑制剂中间体式(5a)和式(5b)的合成路线。
一种合成RET激酶抑制剂中间体式(5a)和式(5b)的方法，
包括：
(a)使式(4a)和式(4b)化合物
与羟胺磺酸反应形成式(5a)和式(5b)化合物；和
(b)使式(3a)和式(3b)化合物
与三氯氧磷反应形成式(4a)和式(4b)化合物；和
(c)使式(2a)和式(2b)化合物
在酸作用下形成式(3a)和式(3b)化合物；和
(d)3-溴-5-甲氧基吡啶、羟胺磺酸和水混合物70至100℃下反应完毕后，室温下加入碱的醇溶液，滴加丙炔酸酯，室温下反应完毕即获得式(2a)和式(2b)化合物；其中 R为甲基、乙基、丙基或丁基。
在一个实施方案中，步骤(a)在酰胺或酰胺与水的混合物中进行，所述酰胺为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，所述酰胺与水的混合物比例约为1∶5至1∶7；在一个实施方案中，步骤(a)在约15℃至约35℃下进行反应，反应完毕后加入无机盐中和至pH大于7.0，所述无机盐可为碳酸盐如碳酸钾或碳酸钠等。
在一个实施方案中，步骤(b)在酰胺溶剂中，在约15℃至约35℃下进行反应，反应完毕后加入无机盐中和至pH为8.0～9.0，所述无机盐为氢氧化钾或氢氧化钠等。
在一个实施方案中，步骤(c)所述的酸并没有特别限制，任何能解离出质子氢的化合物都可以在这里使用，在一些实施例中，所述酸为质子酸如卤化氢水溶液，优选氢溴酸或氢氯酸，在一个具体实施方案中，所述酸为约48％的HBr水溶液；在一个实施方案中，步骤(c)在70-90℃下进行反应。
在一个实施方案中，步骤(d)所述碱的醇溶液可为碳酸钾的无水乙醇溶液、碳酸钠的无水乙醇溶液、碳酸钾的无水甲醇溶液或碳酸钠的无水甲醇溶液等。
在本发明的上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％， N+/-7％，N+/-8％，N+/-10％，N+/-15％or N+/-20％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，RL，和一个上限，RU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值： R＝RL+K*(RU-RL)，其中K是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量。如：1％、2％、 3％、4％、5％、50％、51％、52％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个R数字定义的数值范围。
为降低生产成本，解决现有技术合成路线1中化合物6生产成本高，且稳定性差的问题，本申请使用羟胺磺酸代替化合物7合成化合物2a和2b，这样既降低生产成本，也减少反应操作步骤，提高了生产效率；由化合物4a和4b合成化合物5a和5b时，只需一步反应，且反应条件温度，所得化合物5a和5b为白色固体，反应时原料无需严格控制水分，反应条件温度，废液处理简单。
总之，本发明具备以下优点：
1.本发明采用羟胺磺酸作为氮源可以降低成本，化合物6由2，4，6-三甲基苯磺酰氯和BocNHOH生产得到，2，4，6-三甲基苯磺酰氯价格700元/Kg，BocNHOH的1000元/Kg，且稳定性不好。
2.使用羟胺磺酸代替化合物7合成化合物2a和2b，解决了需要使用稳定性差的化合物6，同时降低了生产成本，也减少反应操作步骤，提高了生产效率；此外，从原子经济考虑，也不符合绿色化学理念。
3.由化合物4a和4b合成化合物5a和5b时，只需一步反应，且反应条件温度，反应时原料无需严格控制水分，反应条件温度，可得到白色的固体，废液处理简单。
4.采用全新的方法合成式(5a)和式(5b)，首次报道化合物2a、2b、3a或3b的合成方法。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种合成RET激酶抑制剂中间体化合物5a和5b的方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
本发明的合成路线如路线2所示：
实施例1化合物2a和2b的合成
称取3-溴-5-甲氧基吡啶60g(322.5mmol)、水180mL、羟胺磺酸36.5g(322.5mmol)，分别加到500mL烧瓶中，升至90℃反应30min，降至室温，加入碳酸钾44.6g(322.5mmol)和无水乙醇130mL，室温下滴加丙炔酸乙酯25.3g(257.9mmol)，反应过夜，过滤，水洗，干燥，红色固体(2a和2b混合物)62.5g，收率81.0％。
实施例2化合物3a和3b的合成
称取2a和2b的混合物50.0g(167.2mmol)、48％的HBr水溶液350mL，分别加到500mL单口瓶中，升温至80℃反应2.5h，冰浴降温搅拌，往母液中加入碳酸钾至无气泡生成，过滤，水洗，柱层析分离，得3b 11.3g，3a 15.2g。3a和3b的总收率为96.8％， 3a和3b比例为1∶2.4。
3a氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3δppm)：δ3.82(s，3H，OCH3)，6.57(d，J＝ 1.9Hz，1H，Ar-H)，7.18(d，J＝1.8Hz，1H，Ar-H)，7.87(d，J＝2.2Hz，1H，Ar-H)， 8.04(d，J＝1.8Hz，1H，Ar-H)；3b氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl2δppm)：δ 3.82(s，3H，OCH3)，6.57(d，J＝1.9Hz，1H，Ar-H)，7.18(d，J＝1.8Hz，1H，Ar-H)， 7.87(d，J＝2.2Hz，1H，Ar-H)，8.04(m，1H，Ar-H)。
实施例3化合物4a的合成
称取3a 10.3g(45.4mmol)、DMF 154.5mL，分别加到250mL双口瓶中，降温至0℃，滴加三氯氧磷20.9g(136.1mmol)，加完后转移至25℃水浴中反应3h；将反应液倒入 500mL冰水中，加入氢氧化钠至溶液pH＝8.0～9.0，过滤，水洗，干燥得类白色固体4a 11.3 g，收率为98.0％。
实施例4化合物4b的合成
称取3b 13g(57.2mmol)、DMF 195mL，分别加到500mL双口瓶中，降温至0℃，滴加三氯氧磷26.3g(171.6mmol)，加完后转移至25℃水浴中反应3h；将反应液倒入500mL冰水中，加入氢氧化钠至溶液pH＝8.0～9.0，过滤，水洗，干燥得类白色固体4b 13.7 g，收率为94.0％。
实施例5化合物5a的合成
称取4a 11.3g(44.5mmol)、DMF 56.7mL、水340.0mL，分别加到500mL单口瓶中，25℃搅拌，加入羟胺磺酸15.1g(133.4mmol)，反应过夜，加入碳酸钾至pH 大于7.0，过滤，水洗，干燥得灰色固体5a 9.6g，收率85.9％。
5a氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3δppm)：δ3.87(s，3H，OCH3)，7.44(d，J＝ 1.6Hz，1H，Ar-H)，8.10(d，J＝1.5Hz，1H，Ar-H)，8.20(s，1H，Ar-H).
实施例6化合物5b的合成
称取4a 13.7g(53.7mmol)、DMF 68.5mL、水411mL，分别加到1L单口瓶中， 25℃搅拌，加入羟胺磺酸18.2g(161.1mmol)，反应过夜，加入碳酸钾至pH大于7.0，过滤，水洗，干燥得灰色固体5a 12.2g，收率90.4％。
5b氢谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3δppm)：δ3.87(s，3H，OCH3)，7.44(d，J＝ 1.6Hz，1H，Ar-H)，8.10(d，J＝1.5Hz，1H，Ar-H)，8.20(s，1H，Ar-H)。
实施例7化合物2a和2b的合成
称取3-溴-5-甲氧基吡啶60g(322.5mmol)、水180mL、羟胺磺酸36.5g(322.5mmol)，分别加到500mL烧瓶中，升至90℃反应30min，降至室温，加入碳酸钠44.6g(322.5mmol)和无水异丙醇130mL，室温下滴加丙炔酸乙酯25.3g(257.9mmol)，反应过夜，过滤，水洗，干燥，红色固体(2a和2b混合物)，收率83.5％。
实施例8化合物2a和2b的合成
称取3-溴-5-甲氧基吡啶60g(322.5mmol)、水180mL、羟胺磺酸36.5g(322.5mmol)，分别加到500mL烧瓶中，升至90℃反应30min，降至室温，加入碳酸钾44.6g(322.5mmol)和无水乙醇130mL，室温下滴加丙炔酸甲酯25.3g(257.9mmol)，反应过夜，过滤，水洗，干燥，红色固体(2a和2b混合物)62.5g，收率82.8％。
实施例9化合物5a和5b的合成
称取4a和5b 11.3g(44.5mmol)、DMF 50.0mL、水350.0mL，分别加到500mL 单口瓶中，15℃搅拌，加入羟胺磺酸15.1g(133.4mmol)，反应过夜，加入碳酸钾至 pH大于7.0，过滤，水洗，干燥得灰色固体5a和5b，收率86.2％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种合成RET激酶抑制剂中间体式(5a)和式(5b)的方法，其具体制备过程如下：包括：
(a)使式(4a)和式(4b)化合物
与羟胺磺酸反应形成式(5a)和式(5b)化合物；和
(b)使式(3a)和式(3b)化合物
与三氯氧磷反应形成式(4a)和式(4b)化合物；和
(c)使式(2a)和式(2b)化合物
在酸作用下形成式(3a)和式(3b)化合物；和
(d)3-溴-5-甲氧基吡啶、羟胺磺酸和水混合物70至100℃下反应完毕后，室温下加入碱的醇溶液，滴加丙炔酸酯，室温下反应完毕即获得式(2a)和式(2b)化合物；其中R为甲基、乙基、丙基或丁基。
2.如权利要求1所述合成RET激酶抑制剂中间体式(5a)和式(5b)的方法，所述步骤(a)在酰胺或酰胺与水的混合物中进行。
3.如权利要求2所述合成RET激酶抑制剂中间体式(5a)和式(5b)的方法，所述酰胺与水的混合物比例为1∶5至1∶7。
4.如权利要求1所述合成RET激酶抑制剂中间体式(5a)和式(5b)的方法，所述步骤(a)在15℃至35℃下进行反应，反应完毕后加入无机盐中和至pH大于7.0。
5.如权利要求1所述合成RET激酶抑制剂中间体式(5a)和式(5b)的方法，所述步骤(b)在酰胺溶剂中，在15℃至35℃下进行反应，反应完毕后加入无机盐中和至pH为8.0～9.0。
6.如权利要求4或5所述合成RET激酶抑制剂中间体式(5a)和式(5b)的方法，所述无机盐为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠。
7.如权利要求1所述合成RET激酶抑制剂中间体式(5a)和式(5b)的方法，步骤(c)所述酸为氢溴酸或氢氯酸水溶液。
8.如权利要求1所述合成RET激酶抑制剂中间体式(5a)和式(5b)的方法，所述步骤(c)在70-90℃下进行反应。
9.如权利要求1所述合成RET激酶抑制剂中间体式(5a)和式(5b)的方法，步骤(d)所述碱的醇溶液为碳酸钾的无水乙醇溶液、碳酸钠的无水乙醇溶液、碳酸钾的无水甲醇溶液或碳酸钠的无水甲醇溶液。
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