CN115677559A - 一种昂丹司琼中间体四氢咔唑酮的一步合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域，具体涉及昂丹司琼中间体四氢咔唑酮的合成方法，以2‑溴‑1，3‑环己二酮和苯胺在碱性催化剂的作用下，一步反应制得昂丹司琼中间体四氢咔唑酮，该方法选用价格低廉的2‑溴‑1，3‑环己二酮和苯胺作为反应原料，微波照射下一步合成；仅需要5～10min即可得到目标产物，缩短了反应时间，简化了反应步骤，减少了操作程序，降低成本，提高了产物收率及转化率，有利于工业生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种昂丹司琼中间体四氢咔唑酮的一步合成方法。
背景技术
昂丹司琼(Ondansetron)，化学名称为1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮，化学式为C18H19N3O，是上个世纪90年代葛兰素公司上市的一款强效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，临床上用于预防或治疗化疗药物(如顺铂、阿霉素等)和放射治疗引起的恶心呕吐。
昂丹司琼的合成主要依靠化学方法，通常以中间体四氢咔唑酮(式I)经取代、偶联等四步反应得到。而四氢咔唑酮(式I)作为制备昂丹司琼的关键原料，其自身合成产率低，通常总收率只有20％左右，合成产品质量较差，严重影响了昂丹司琼的产品质量。，因此，对中间体四氢咔唑酮(式I)合成工艺的改进将有着广泛的社会效益和经济效益。
文献(Organic Letters，20(20)，6498-6501；2018)以2-重氮基环戊酮和2-氨基苯甲醛为原料，二聚醋酸铑和磷酸二苯酯为催化剂，1，2-二氯乙烷为溶剂，80℃过夜反应得到四氢咔唑酮，此反应原料不易得，催化剂昂贵，反应时间长。文献(Synthesis，(17)，2926-2930；2010)以1，3-环己二酮和苯胺为起始原料，经两步反应得到四氢咔唑酮，此反应原辅料用到了硫氰酸钾、硫酸镁、氧气、醋酸钯、醋酸铜，溶剂为乙醇，回流反应12h，此反应不足是原辅料种类多，操作繁琐，催化剂昂贵，反应时间长等。
中国专利(ZL201710375453.6)公开了一种4-溴咔唑的制备方法，其中公开了采用1，3-环己二酮和苯胺进行缩合反应制得3-苯胺-环己烯-2-酮；3-苯胺-环己烯-2-酮经环化反应制得1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮；但是该方法使用摩尔比为1：1的反应物反应，并且使用钯催化剂进行环化反应，催化剂昂贵，且反应时间需要12个小时，后处理需要过硅胶柱才能得到1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮。
发明内容
本发明为了克服上述技术问题，提供了一种昂丹司琼中间体四氢咔唑酮的一步合成方法，该方法避免使用价格昂贵的催化剂，最终产物无需过硅胶柱提纯，且反应有利于朝着生成目标产物的方向进行，进一步提高产物转化率及产品质量。
解决上述技术问题的技术方案如下：
以2-溴-1，3-环己二酮和苯胺为原料，在碱性催化剂下一步反应得到，其中，将苯胺过量加入，而且苯胺还作为缚酸剂，中和掉反应过程中生产的HBr；
合成路线如下：
具体步骤如下：
将2-溴-1，3-环己二酮(摩尔质量为191.02g/mol)和苯胺(摩尔质量为93.13g/mol)按照重量比为1：1～1.5加入至带有搅拌器的反应容器中，搅拌状态下加入质量浓度为5％的碱性催化剂溶液，微波照射下搅拌反应5～10min；反应完成后冷却至室温，过滤，将滤液减压蒸馏，蒸馏出的溶剂为苯胺，蒸馏容器里剩余的反应液倒入冰水混合物中，抽滤，滤饼依次用质量分数为1％的盐酸水溶液和自来水洗涤2～3次，然后用乙醇重结晶得到四氢咔唑酮白色固体。
进一步地说，所述的碱性催化剂溶液包括但不限于氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液。
进一步地说，所述的碱性催化剂溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
进一步地说，所述的微波照射的功率为300w～400w。
更进一步地说，所述的质量浓度为5％的碱性催化剂的加入量为2-溴-1，3-环己二酮质量的0.01～0.05倍。
本发明的有益效果是：
本发明所涉及的一步合成的方法，选用价格低廉的2-溴-1，3-环己二酮和苯胺作为反应原料，仅需通过微波照射即可反应，无需额外增加加热设备；且仅需要5～10min即可得到目标产物，缩短了反应时间，简化了反应步骤，减少了操作程序，从而降低了成本，提高了产物收率及转化率，有利于工业生产。
本发明中的苯胺过量加入，可以保证2-溴-1，3-环己二酮能完全反应完，在反应过程中，由于苯胺呈碱性，其可作为缚酸剂，将反应过程中产生的HBr中和掉，这样有利于反应向着生成目标产物的方向进行，有利于提高产品转化率及产品质量。且过量的苯胺同时也作为反应溶剂，避免了反应体系中使用其他溶剂给后续处理增加成本及环保压力，反应后蒸馏出的苯胺可重复使用。
本发明反应过程中辅助功率为300w～400w微波照射，大大增加了反应的选择性，提高了原料的转化率，提升了产品质量。
综上，本发明一步合成，原料易得，反应时间短，对设备要求低，后处理不需要过硅胶柱，制得的昂丹司琼中间体四氢咔唑酮质量高，收率达90％以上，HPLC纯度高达98％以上，适合规模化生产推广。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1为本发明的实施例1所制得的式I所示的化合物的核磁氢谱图；
图2为本发明的实施例1所制得的式I所示的化合物的核磁碳谱图。
具体实施方式
实施例1：
将2-溴-1，3-环己二酮100g(摩尔质量为191.02g/mol)和苯胺125g(摩尔质量为93.13g/mol)加入带有搅拌器的反应容器中，搅拌状态下加入质量浓度为5％的氢氧化钾溶液3g，微波400w照射搅拌反应8min，反应完成后冷却至室温，过滤，将滤液减压蒸馏，蒸馏出的溶剂为苯胺，蒸馏容器里剩余的反应液倒入冰水混合物中，抽滤，滤饼依次用质量分数为1％的盐酸水溶液和自来水洗涤2次，然后用乙醇重结晶得到四氢咔唑酮白色固体87.37g，收率90.1％，HPLC纯度99.2％，m.p.221～223℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.82(s，1H，-NH)，7.89～7.83(m，1H，-Ar-H)，7.39(d，J＝9.0Hz，1H，-Ar-H)，7.17～7.06(m，2H，-Ar-H)，2.94(t，J＝9.0Hz，2H，-CH2-)，2.40(t，J＝6.0Hz，2H，-CH2-)，2.15～2.10(m，2H，-CH2-)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：192.94，152.38，135.82，124.53，122.47，121.50，120.28，111.71，111.57，37.89，23.40，22.76；HR(ESI)MS(m/z)：[M+Na]+：208.0736。
实施例2：
将2-溴-1，3-环己二酮100g(摩尔质量为191.02g/mol)和苯胺150g(摩尔质量为93.13g/mol)加入带有搅拌器的反应容器中，搅拌状态下加入质量浓度为5％的碳酸钠溶液5g，微波350w照射搅拌反应10min，反应完成后冷却至室温，过滤，将滤液减压蒸馏，蒸馏出的溶剂为苯胺，蒸馏容器里剩余的反应液倒入冰水混合物中，抽滤，滤饼依次用质量分数为1％的盐酸水溶液和自来水洗涤3次，然后用乙醇重结晶得到四氢咔唑酮白色固体89.02g，收率91.8％，HPLC纯度99.0％。
实施例3：
将2-溴-1，3-环己二酮100g(摩尔质量为191.02g/mol)和苯胺100g(摩尔质量为93.13g/mol)加入带有搅拌器的反应容器中，搅拌状态下加入质量浓度为5％的氢氧化钠溶液1g，微波300w照射搅拌反应10min，反应完成后冷却至室温，过滤，将滤液减压蒸馏，蒸馏出的溶剂为苯胺，蒸馏容器里剩余的反应液倒入冰水混合物中，抽滤，滤饼依次用质量分数为1％的盐酸水溶液和自来水洗涤3次，然后用乙醇重结晶得到四氢咔唑酮白色固体88.16g，收率90.3％，HPLC纯度99.1％。
实施例4：
将2-溴-1，3-环己二酮100g(摩尔质量为191.02g/mol)和苯胺140g(摩尔质量为93.13g/mol)加入带有搅拌器的反应容器中，搅拌状态下加入质量浓度为5％的碳酸氢钠溶液1g，微波380w照射搅拌反应7min，反应完成后冷却至室温，过滤，将滤液减压蒸馏，蒸馏出的溶剂为苯胺，蒸馏容器里剩余的反应液倒入冰水混合物中，抽滤，滤饼依次用质量分数为1％的盐酸水溶液和自来水洗涤3次，然后用乙醇重结晶得到四氢咔唑酮白色固体87.14g，收率90.0％，HPLC纯度98.9％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质上对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种式I所示的昂丹司琼中间体四氢咔唑酮的一步合成方法，其特征在于，以2-溴-1，3-环己二酮和苯胺为原料，在碱性催化剂下一步反应得到，所述的苯胺过量加入，所述的苯胺还作为缚酸剂，中和掉反应过程中生产的HBr；合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
将2-溴-1，3-环己二酮和苯胺按照重量比为1:1～1.5加入至带有搅拌器的反应容器中，搅拌状态下加入质量浓度为5％的碱性催化剂溶液，微波照射下搅拌反应5～10min；反应完成后冷却至室温，过滤，将滤液减压蒸馏，蒸馏出的溶剂为苯胺，蒸馏容器里剩余的反应液倒入冰水混合物中，抽滤，滤饼依次用质量分数为1％的盐酸水溶液和自来水洗涤2～3次，然后用乙醇重结晶得到四氢咔唑酮白色固体。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的碱性催化剂溶液包括但不限于氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述的碱性催化剂溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的微波照射的功率为300w～400w。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的质量浓度为5％的碱性催化剂的加入量为2-溴-1，3-环己二酮质量的0.01～0.05倍。
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| CN107235891A (zh) * | 2017-05-24 | 2017-10-10 | 北京八亿时空液晶科技股份有限公司 | 一种4‑溴咔唑的制备方法 |
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2022
- 2022-11-01 CN CN202211354723.2A patent/CN115677559B/zh active Active
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