CN103508930B - 双(氨基二硫代甲酸)-1,3-丙二酯类化合物及其合成方法、药物组合物和用途 - Google Patents

双(氨基二硫代甲酸)-1,3-丙二酯类化合物及其合成方法、药物组合物和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103508930B
CN103508930B CN201210210413.3A CN201210210413A CN103508930B CN 103508930 B CN103508930 B CN 103508930B CN 201210210413 A CN201210210413 A CN 201210210413A CN 103508930 B CN103508930 B CN 103508930B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formyl radical
propylene diester
dithiocarbonic acid
dimethylamino
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201210210413.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103508930A (zh
Inventor
李润涛
葛泽梅
李日东
周柔丽
李莉
程铁明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Peking University
Original Assignee
Peking University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Peking University filed Critical Peking University
Priority to CN201210210413.3A priority Critical patent/CN103508930B/zh
Publication of CN103508930A publication Critical patent/CN103508930A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103508930B publication Critical patent/CN103508930B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及双(氨基二硫代甲酸)-1,3-丙二酯类化合物、其合成方法、含有该化合物的药物组合物以及用途,特别是在制备用于治疗或预防癌症的药物方面的用途。所述化合物具有式(I):其中:A选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基;R1、R2相同或不同,且各自独立地选自氢、烷基、芳基烷基或杂芳基烷基,或者与它们所连接的N原子共同形成取代或未取代的杂环。

Description

双(氨基二硫代甲酸)-1,3-丙二酯类化合物及其合成方法、药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及双(氨基二硫代甲酸)-1,3-丙二酯类化合物、其合成方法、含有该化合物的药物组合物以及用途,特别是在制备用于治疗或预防癌症的药物方面的用途。
背景技术
恶性肿瘤是机体正常细胞在多原因、多阶段与多次突变所引起的一大类疾病。目前,癌症已成为一种严重威胁人类身体健康的疾病,人类因恶性肿瘤而引发的死亡率占所有疾病死亡率的第二位,仅次于心脑血管类疾病。肿瘤的治疗方法主要有手术治疗、放射治疗、药物治疗(化学治疗)、生物治疗,但在很大程度上仍以化学治疗为主。
根据目前临床上使用的抗肿瘤药物的作用原理,可以大致将其分为四类:1)直接作用于DNA的药物;2)干扰DNA合成的药物;3)抗有丝分裂的药物;4)基于肿瘤信号转导机制的药物。直接作用于DNA的抗肿瘤药物主要通过影响或破坏DNA的结构或功能,使其在细胞增殖过程中不能发挥作用,最终导致肿瘤细胞的死亡。本类药物主要包括烷化剂类[1],如环磷酰胺;博来霉素类,如博来霉素;金属铂配合物类,如顺铂;DNA拓扑异构酶抑制剂[2][3],如作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ的抗肿瘤药物伊立替康和拓扑替康以及作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ的抗肿瘤药物放线菌素D、阿霉素和依托泊苷等。干扰DNA合成的药物又称为抗代谢抗肿瘤药物,该类药物的化学结构与DNA合成中的必需物质相似,能够阻断相应的DNA合成酶,干扰DNA的合成,阻止肿瘤细胞的分裂繁殖,从而起到杀伤肿瘤细胞的作用。常用的干扰DNA合成的抗肿瘤药物主要有嘧啶拮抗剂,如5-氟尿嘧啶和吉西他滨;嘌呤拮抗剂,如6-巯基嘌呤和喷司他丁;叶酸拮抗剂[4],如雷替曲塞和培美曲塞等。抗有丝分裂的药物作用于细胞中的微管,从而阻止了染色体向两极中心体的移动,抑制肿瘤细胞的分裂和繁殖。代表性的抗有丝分裂的药物主要有秋水仙碱、长春新碱和紫杉醇。
本发明的目的正是提供一种双(氨基二硫代甲酸)-1,3-丙二酯类新型化合物,其具有优异的抗癌活性。
发明内容
本发明的第一方面提供了通式(I)的化合物:
其中:
A选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基;
R1、R2相同或不同,且各自独立地选自氢、烷基、芳基烷基或杂芳基烷基,或者与它们所连接的N原子共同形成取代或未取代的杂环基。
在本发明第一方面的优选实施方式中,A选自C1-6烷基、取代或未取代的单环或双环芳基、取代或未取代的单环或双环杂芳基;和/或
R1、R2相同或不同,且各自独立地选自氢、C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基,或者与它们所连接的N原子共同形成取代或未取代的单环杂环基。
在本发明第一方面的另一个优选实施方式中,A选自C1-4烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基;所述杂芳基为五元或六元单环,或者为由上述五元或六元单环稠合形成的双环;所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子;所述取代苯基和取代杂芳基上具有一个或多个取代基,所述取代基相互独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苄基、卤代苄基、苄氧基、卤代苄氧基、羟基、氧代、苯基、卤代苯基、C1-4烷氧基苯基、C1-4烷氧基C1-4烷基、五元或六元杂芳基、五元或六元杂环基、C1-4烷基取代的五元或六元杂环基、硝基、取代或未取代的C3-4烯酰胺基、卤代C1-4烷基;和/或
R1、R2相同或不同,且各自独立地选自氢、C1-6烷基,或者与它们所连接的N原子共同形成取代或未取代的五元或六元杂环基,所述杂环基含有1-2个选自N、O或S的杂原子;上述基团任选被一个或多个选自C1-4烷基、氧代、羟基、苯基、五元或六元杂芳基的取代基取代。
在本发明第一方面的另一个优选实施方式中,A选自甲基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基;所述杂芳基选自吡啶基、噻唑基、吡咯基、吲哚基、香豆素基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、苯并咪唑基、吡唑并吡啶基、吡啶并哒嗪基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并哒嗪基;所述取代苯基和取代杂芳基上的一个或多个取代基相互独立地选自:卤素、甲基、丁基、甲氧基、丁氧基、苄基、氯代苄基、苄氧基、羟基、氧代、苯基、氟代苯基、甲氧基苯基、丁氧基苯基、甲氧基乙基、丁氧基丁基、咪唑基、吡咯啉基、甲基哌嗪基、吗啉基、硝基、丙烯酰胺基、二甲氨基丁烯酰胺基、三氟甲基;和/或
R1、R2相同或不同,且各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基,或者与它们所连接的N原子共同形成哌嗪基、吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基或硫代吗啉基;上述基团任选被一个或多个选自甲基、氧代、羟基、苯基、吡啶基的取代基取代;
更优选地,R1和R2各自独立地选自氢、甲基、乙基、丁基、己基、苄基、吡啶甲基、羟乙基、吡啶基羟丙基,或者与它们所连接的N原子共同形成哌嗪基、甲基哌嗪基、甲基二氧代哌嗪基、吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基或硫代吗啉基。
在本发明第一方面最优选的实施方式中,提供了以下具体化合物:
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-乙酰基-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-苯甲酰基-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(4-氟苯甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-氟苯甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-甲氧基苯甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(3-甲氧基苯甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(4-苄氧基苯甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(4-羟基苯甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-烟酰基-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(噻唑-2-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(吡咯-2-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(1-(4-氟苄基)吲哚-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(香豆素-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(苯并[b]噻吩-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2(3H)-苯并噻唑酮-6-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(1-苯基-苯并[d]咪唑-5-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-((1-(4-甲氧基苯基)-苯并[d]咪唑-5-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-苯基吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-吗啉基苯并[d]噻唑-6-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二乙氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(吗啉-4-二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(四氢吡咯-1-二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(哌啶-1-二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(硫代吗啉-4-二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(甲基(吡啶-3-甲基)氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(吗啉-4-二硫代甲酸)-2-(2-氟苯甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(吗啉-4-二硫代甲酸)-2-(2-甲氧基苯甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(吗啉-4-二硫代甲酸)-2-烟酰基-1,3-丙二酯(76);
双(吗啉-4-二硫代甲酸)-2-(苯并[b]噻吩-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(吗啉-4-二硫代甲酸)-2-(香豆素-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(吗啉-4-二硫代甲酸)-2-(2-苯基吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-甲基喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-氯喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-溴喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3'-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(7-溴喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-甲氧基喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-氯-6-硝基喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-丙烯酰胺基-2-氯喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-(反)-2-(2-氯-6-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(5-硝基-7-(三氟甲基)喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(7-硝基-5-(三氟甲基)喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二正丁氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二正己氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(4-正丁氧基苯甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(4-正丁基苯甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(1-(4-氯苄基)-吲哚-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(1-(4-正丁氧基苯基)-苯并[d]咪唑-5-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(1-(4-正丁氧基正丁基)-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-(咪唑-1-基)喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-(吡咯啉-1-基)喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双((2-羟基-3-(吡啶-3-基)丙基)氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双((2-羟乙基)氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(哌嗪-1-亚氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(4-甲基-2,6-二氧代哌嗪-1-亚氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(乙基氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(丁基氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(苯甲氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;或
双((吡啶-3-基甲基)氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯。
本发明的第二方面提供了一种药物组合物,该药物组合物包含本发明第一方面所述的化合物。
本发明的第三方面提供了上述化合物和药物组合物在制备用于治疗或预防癌症的药物方面的用途。
在本发明第三方面的优选实施方式中,所述癌症为肺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、白血病、非小细胞癌、前列腺癌或黑色素瘤。
本发明的第四方面提供了本发明第一方面所述化合物的制备方法,所述方法包括以下步骤:
(1)将通式(II)的化合物与R1R2NH和多聚甲醛在回流下反应;
(2)将步骤(1)中得到的产物在碱的存在下与二硫化碳和R1R2NH进行反应,得到最终产物;
其中A、R1和R2如本发明第一方面中所定义。
在本发明第四方面的优选实施方式中:
所述的碱为碳酸钾和/或二乙胺和/或三乙胺;和/或
步骤(1)的反应时间为6-24h、优选12-16h;和/或
步骤(2)的反应时间为6-48h、优选10-24h。
具体实施方式
本发明中使用的术语“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、且不具有不饱和度(例如双键、三键或环)的基团,其涵盖了各种可能的几何异构基团与立体异构基团。该基团通过单键与分子的其余部分相连。作为烷基的非限制性实例,可以列举以下直链或支链的基团:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基及其另外七种异构体、正己基及其另外十六种异构体、正庚基及其各种异构体、正辛基及其各种异构体、正壬基及其各种异构体、正癸基及其各种异构体。
本发明中使用的术语“环烷基”是指由至少3个碳原子组成的饱和非芳香环系,该环系可以是单环、双环、多环,也可以是稠环、桥环、螺环。作为环烷基的非限制性实例,可以列举以下基团:环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基;以及由两个或多个上述单环通过公共边和公共碳原子形成的稠环、桥环或螺环基团。
本发明中使用的术语“烷氧基”是指氧原子与上述烷基相连、并且通过该氧原子以单键连接至分子其余部分的基团,其涵盖了各种可能的几何异构基团与立体异构基团。作为烷氧基的非限制性实例,可以列举以下直链或支链的基团:甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基及其另外七种异构体、正己氧基及其另外十六种异构体、正庚氧基及其各种异构体、正辛氧基及其各种异构体、正壬氧基及其各种异构体、正癸氧基及其各种异构体。
本发明中使用的术语“芳基”是指由至少6个碳原子组成的芳香环系,该环系可以是单环、双环、多环,其中双环和多环可以由单环通过单键连接方式或稠合方式形成。作为芳基的非限制性实例,可以列举以下基团:苯基、萘基、蒽基、菲基、茚基、芘基、苝基、薁基、戊搭烯基、庚搭烯基、苊基、芴基、非那烯基、萤蒽基、醋菲烯基、苯并苊基、三亚苯基、基、并四苯基、苉基、戊芬基、并五苯基、四邻亚苯基、己芬基、并六苯基、蔻基、三亚萘基、庚芬基、并七苯基、吡蒽基、卵苯基、联苯基、联萘基。
本发明中使用的术语“杂芳基”是指具有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5-14元芳香族杂环环系,该环系可以是单环、双环、多环,其中双环和多环可以由单环通过单键连接方式或稠合方式形成。作为杂芳基的非限制性实例,可以列举以下基团:噁唑基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹噁啉基、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基、酞嗪基、香豆素基、吡唑并吡啶基、吡啶并哒嗪基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并哒嗪基;以及由上述杂芳基通过单键连接方式或稠合方式形成的基团。
本发明中使用的术语“杂环基”是指由碳原子和独立选自N、O或S的杂原子组成的非芳香族3-15元环系,该环系可以是单环、双环或多环,也可以是稠环、桥环、螺环,并且可以任选地包含一个或多个双键。作为杂环基的非限制性实例,可以列举以下基团:氮杂基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己基、苯并二氢吡喃基、二氧戊环基、二氧磷杂环戊基、十氢异喹啉基、茚满基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异苯并二氢吡喃基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁二唑基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、全氢化氮杂基、哌嗪基、4-哌啶酮基、哌啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜和硫代吗啉基砜。
本发明中使用的术语“芳基烷基”是指一个或多个氢原子被芳基独立取代的烷基,其中所述的芳基和烷基如上文所定义。
本发明中使用的术语“杂芳基烷基”是指一个或多个氢原子被杂芳基独立取代的烷基,其中所述的杂芳基和烷基如上文所定义。
本发明中使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
本发明中的药物组合物含有本发明第一方面所述的化合物作为活性成分。此外,该药物组合物还可包含药学上可接受的载体,包括但不限于:水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多羟基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素低烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸醚、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。该药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的辅助剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、渗透压调节剂、缓冲剂、甜味剂、矫味剂、着色剂或上述的任意组合。
本发明的药物组合物可以制成任何形式的制剂,例如胶囊剂、片剂、气雾剂、溶液剂、悬浮剂、糖衣剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、软膏剂、膏剂、注射剂、散剂、颗粒剂、糊剂、缓释剂、泡沫剂。根据给药途径,本发明的药物可以制成口服给药制剂、鼻部给药制剂、肺部给药制剂、口腔含化制剂、皮下给药制剂、皮内给药制剂、经皮给药制剂、胃肠外给药制剂、直肠给药制剂、储库式给药制剂、静脉内给药制剂、尿道内给药制剂、肌内给药制剂、鼻内给药制剂、眼部给药制剂、硬膜外给药制剂或局部给药制剂。
本发明中的“癌症”包括本领域中已知的各种癌症,包括但不限于:肺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、白血病、非小细胞癌、前列腺癌或黑色素瘤、脑癌、皮肤癌、骨癌、淋巴癌、鼻咽癌、喉癌、食道癌、十二指肠癌、小肠癌、大肠癌、胰腺癌、肾癌、生殖器官癌、甲状腺癌。
实施例
下面通过实施例具体描述本发明。然而应当理解本发明并不限于这些实施例。
实施例1:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-乙酰基-1,3-丙二酯
将二甲胺盐酸盐(16.31g,200mmol)溶于丙酮(23.24g,400mmol)中,加入多聚甲醛(7.21g,240mmol),50mL水和5mL异丙醇,回流反应16h,将反应液冷至室温,不作分离纯化,直接用于下一步。将二甲胺盐酸盐(32.62g,400mmol)溶于100mL丙酮中,加入三乙胺(80.96g,800mmol),搅拌15min,加入二硫化碳(38.07g,500mmol),室温下反应30min,加入上一步反应的反应液,室温下反应17h。将反应液中的丙酮减压蒸除,剩余物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(30mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,剩余物用乙酸乙酯-石油醚重结晶,得白色晶体13.5g,两步反应总收率为20%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.33(s,3H),3.37(s,6H),3.51-3.54(m,9H),3.67-3.72(m,2H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=29.99,37.45,41.52,45.43,50.88,196.36,208.58.
Anal.CaldforC11H20N2OS4:C,40.71;H,6.21;N,8.63;Found:C,40.90;H,6.34;N,8.72.
实施例2:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-苯甲酰基-1,3-丙二酯
将苯乙酮(0.61g,5mmol)溶于10mL醋酸中,加入二甲胺盐酸盐(0.82g,10mmol)和多聚甲醛(0.31g,10mmol),回流反应12h,将反应液冷至室温,减压蒸除溶剂,得中间体2a。将二甲胺盐酸盐(0.82g,10mmol)溶于25mL水中,加入碳酸钾(2.77g,20mmol),搅拌15min,加入二硫化碳(0.92g,12mmol),室温下反应30min,加入中间体2a,室温下反应12h,析出黄色固体,抽滤,用水洗涤,烘干。固体用乙酸乙酯重结晶,得淡黄色固体0.83g,两步反应总收率为43%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=3.23(s,6H),3.45(s,6H),3.57-3.62(m,2H),3.67-3.73(m,2H),4.43-4.50(m,1H),7.37-7.41(m,2H),7.48-7.52(m,2H),8.00-8.02(m,2H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=38.57,41.56,44.49,45.35,128.62,128.98,133.51,136.48,196.40,201.02.
Anal.CaldforC16H22N2OS4:C,49.71;H,5.74;N,7.25;Found:C,49.46;H,5.69;N,7.09.
实施例3:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(4-氟苯甲酰基)-1,3-丙二酯
以4-氟苯乙酮为原料,合成方法同实施例2,两步反应总收率为27%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=3.31(s,6H),3.52(s,6H),3.62-3.67(m,2H),3.72-3.77(m,2H),4.50(s,1H),7.11-7.15(m,2H),8.12-8.16(m,2H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=38.52,41.60,44.47,45.39,115.72(d,J=22Hz),131.77(d,J=10Hz),132.94,166.08(d,J=254Hz),196.21,199.55.
Anal.CaldforC16H21FN2OS4:C,47.50;H,5.23;N,6.92;Found:C,47.75;H,5.36;N,7.03.
实施例4:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-氟苯甲酰基)-1,3-丙二酯
以2-氟苯乙酮为原料,合成方法同实施例2,两步反应总收率为20%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=3.33(s,6H),3.51(s,6H),3.68-3.73(m,2H),3.76-3.81(m,2H),4.32-4.39(m,1H),7.09-7.14(m,1H),7.20-7.27(m,1H),7.49-7.54(m,1H),7.83-7.87(m,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=37.99,41.47,45.32,48.95,116.72(d,J=23Hz),124.37(d,J=4Hz),125.39(d,J=11Hz),131.08,134.65(d,J=9Hz),161.31(d,J=254Hz),196.26,198.69.
Anal.CaldforC16H21FN2OS4:C,47.50;H,5.23;N,6.92;Found:C,47.42;H,5.21;N,6.90.
实施例5:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-甲氧基苯甲酰基)-1,3-丙二酯
以2-甲氧基苯乙酮为原料,合成方法同实施例2,两步反应总收率为44%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.29(s,6H),3.43(s,6H),3.50-3.55(m,2H),3.59-3.64(m,2H),3.82(s,3H),4.31-4.38(m,1H),7.01-7.05(m,1H),7.14(d,J=8.40Hz,1H),7.50-7.56(m,2H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.70,41.14,44.86,48.38,55.78,112.37,120.50,126.99,129.95,133.96,157.95,194.62,201.55.
Anal.CaldforC17H24N2O2S4:C,49.01;H,5.81;N,6.72;Found:C,49.26;H,5.85;N,6.83.
实施例6:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(3-甲氧基苯甲酰基)-1,3-丙二酯
以3-甲氧基苯乙酮为原料,合成方法同实施例2,两步反应总收率为20%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.26(s,6H),3.43(s,6H),3.55-3.65(m,4H),3.81(s,3H),4.38-4.45(m,1H),7.23-7.26(m,1H),7.44-7.48(m,2H),7.58(d,J=7.60Hz,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=38.19,41.48,44.07,45.16,55.54,113.02,120.07,121.01,130.17,137.68,159.62,194.48,200.39.
Anal.CaldforC17H24N2O2S4:C,49.01;H,5.81;N,6.72;Found:C,48.91;H,5.95;N,6.84.
制备例7a:4-苄氧基苯乙酮
将4-羟基苯乙酮(9.53g,70mmol)溶于15mLDMF中,加入碳酸钾(20.30g,140mmol)和苄氯(11.16g,80mmol),室温下反应16h,加入50mL水,析出白色固体,抽滤,水洗,烘干,得白色固体14.77g,收率为93%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.55(s,3H),5.13(s,2H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),7.34-7.44(m,5H),7.93(d,J=8.8Hz,2H).
实施例7:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(4-苄氧基苯甲酰基)-1,3-丙二酯
以4-苄氧基苯乙酮为原料,合成方法同实施例2,两步反应总收率为50%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=3.29(s,6H),3.50(s,6H),3.50-3.67(m,2H),3.72-3.77(m,2H),4.43-4.50(m,1H),5.12(s,2H),7.00(d,J=8.80Hz,2H),7.33-7.43(m,5H),8.08(d,J=9.20Hz,2H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=38.73,41.59,44.05,45.53,70.13,114.65,127.48,128.24,128.69,129.70,131.42,136.16,163.09,196.44,199.32.
Anal.CaldforC23H28N2O2S4:C,56.06;H,5.73;N,5.69;Found:C,56.38;H,6.07;N,5.36.
实施例8:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(4-羟基苯甲酰基)-1,3-丙二酯
以4-羟基苯乙酮为原料,合成方法同实施例2,两步反应总收率为11%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.27(s,6H),3.44(s,6H),3.49-3.62(m,4H),4.27-4.33(m,1H),6.88(d,J=8.80Hz,2H),7.89(d,J=8.80Hz,2H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=38.76,41.77,43.75,45.46,115.79,128.10,131.60,162.09,194.97,198.60.
Anal.CaldforC16H22N2O2S4:C,47.73;H,5.51;N,6.96;Found:C,47.87;H,5.54;N,6.94.
实施例9:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-烟酰基-1,3-丙二酯
以3-乙酰吡啶为原料,合成方法同实施例2,两步反应总收率为25%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=3.23(s,6H),3.43(s,6H),3.57-3.69(m,4H),4.40-4.47(m,1H),7.33-7.36(m,1H),8.28(d,J=8.00Hz,1H),8.69-8.70(m,1H),9.15(d,J=1.60Hz,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=38.29,41.54,45.01,45.38,123.44,131.93,136.16,150.20,153.66,195.75,200.38.
Anal.CaldforC15H21N3OS4:C,46.48;H,5.46;N,10.84;Found:C,46.63;H,5.49;N,10.96.
实施例10:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(噻唑-2-甲酰基)-1,3-丙二酯
以2-乙酰噻唑为原料,合成方法同实施例2,两步反应总收率为15%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.28(s,6H),3.42(s,6H),3.70-3.81(m,4H),4.48-4.54(m,1H),8.18(d,J=3.20Hz,1H),8.25(d,J=2.80Hz,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.98,41.77,45.56,46.24,129.33,145.76,165.85,193.03,194.47.
Anal.CaldforC13H19N3OS5:C,39.67;H,4.87;N,10.67;Found:C,39.65;H,4.91;N,10.60.
实施例11:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(吡咯-2-甲酰基)-1,3-丙二酯
以2-乙酰吡咯为原料,合成方法同实施例2,两步反应总收率为34%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.27(s,6H),3.44(s,6H),3.49-3.61(m,4H),3.95-4.02(m,1H),6.22(d,J=2.40Hz,1H),7.04(d,J=2.80Hz,1H),7.16(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=38.95,41.76,44.63,45.43,110.60,118.34,127.18,131.63,188.93,195.02.
Anal.CaldforC14H21N3OS4:C,44.77;H,5.64;N,11.19;Found:C,44.87;H,5.67;N,11.36.
制备例12a:1-(4-氟苄基)-3-乙酰吲哚
将3-乙酰吲哚(0.80g,5mmol)溶于5mLDMF中,0℃下加入60%氢化钠(1.00g,25mmol),搅拌10min,滴加对氟苄氯(1.09g,7.5mmol)的DMF溶液(2mL),0℃下反应3h,加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应,往反应液中加入40mL水,析出淡黄色固体,抽滤,水洗,烘干,得淡黄色固体1.17g,收率为87%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.50(s,3H),5.30(s,2H),6.99-7.03(m,2H),7.11-7.14(m,2H),7.27-7.31(m,3H),7.72(s,1H),8.39(d,J=7.32Hz,1H).
实施例12:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(1-(4-氟苄基)吲哚-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
将1-(4-氟苄基)-3-乙酰吲哚(0.80g,3mmol)溶于6mL醋酸中,加入二甲胺盐酸盐(0.49g,6mmol)和多聚甲醛(0.36g,12mmol),回流反应12h,将反应液冷至室温,减压蒸除溶剂,得中间体12b。将二甲胺盐酸盐(0.49g,6mmol)溶于20mLDMF中,加入三乙胺(2.5mL,18mmol),搅拌15min,加入二硫化碳(0.55g,7.2mmol),室温下反应30min,加入中间体12b,室温下反应24h,往反应液中加入50mL水,用乙酸乙酯(15mL×3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(20mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,剩余物用柱层析分离纯化(洗脱剂,石油醚:乙酸乙酯=4:1,v/v),得黄色固体,经乙酸乙酯-石油醚重结晶得黄色固体0.62g,两步反应总收率为39%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.27(s,6H),3.44(s,6H),3.61-3.70(m,4H),3.99-4.06(m,4H),5.51(s,2H),7.14-7.18(m,2H),7.23-7.28(m,2H),7.36-7.40(m,2H),7.58-7.60(m,1H),8.23-8.25(m,1H),8.57(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=41.23,44.95,45.74,48.99,111.20,115.29,115.47(d,J=21Hz),121.77,122.54,123.35,126.09,129.48(d,J=8Hz),132.97(d,J=3Hz),136.55,137.58(d,J=4Hz),161.60(d,J=243Hz),193.75,194.69.
Anal.CaldforC25H28FN3OS4:C,56.25;H,5.29;N,7.87;Found:C,56.45;H,5.31;N,7.89.
实施例13:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(香豆素-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以3-乙酰香豆素为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为32%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.30(s,6H),3.38(s,6H),3.65-3.75(m,4H),4.42-4.48(m,1H),7.41-7.49(m,2H),7.74-7.78(m,1H),7.95(d,J=7.60Hz,1H),8.64(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.18,41.23,45.08,47.92,116.13,118.14,123.78,124.97,130.73,134.71,147.95,154.61,158.19,194.54,196.91.
Anal.CaldforC19H22N2O3S4:C,50.19;H,4.88;N,6.16;Found:C,50.14;H,5.04;N,5.98.
实施例14:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(苯并[b]噻吩-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以3-乙酰基苯并[b]噻吩为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为48%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.26(s,6H),3.43(s,6H),3.67-3.70(m,4H),4.32-4.39(m,1H),7.48-7.55(m,2H),8.09(d,J=7.88Hz,1H),863(d,J=8.00Hz,1H),8.98(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=38.30,41.30,45.00,46.16,122.90,124.73,125.53,125.87,133.60,136.13,139.43,140.85,194.36,195.16.
Anal.CaldforC18H22N2OS5:C,48.83;H,5.01;N,6.33;Found:C,48.78;H,5.00;N,6.34.
实施例15:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2(3H)-苯并噻唑酮-6-甲酰基)-1,3-丙二酯
以6-乙酰基-2(3H)-苯并噻唑酮为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为12%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.27(s,6H),3.43(s,6H),3.60-3.63(m,4H),4.30-4.37(m,1H),7.22(d,J=8.44Hz,1H),7.93(d,J=8.12Hz,1H),8.28(s,1H),12.30(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=38.12,41.28,43.94,45.00,111.32,123.57,123.97,127.53,130.58,140.90,170.36,194.39,198.22.
Anal.CaldforC17H21N3O2S5:C,44.42;H,4.60;N,9.14;Found:C,44.43;H,4.65;N,9.11.
制备例16a:3-乙酰喹啉
将3-溴喹啉(2.08g,10mmol)溶于10mL乙二醇中,加入醋酸钯(68mg,0.3mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁(0.34g,0.6mmol),装上回流装置,充放氩气三次。用注射器加入乙烯基正丁醚(2.01g,20mmol)和三乙胺(2.8mL,20mmol),氩气保护下140℃反应3h。反应完毕,将反应液降至室温,加入5mL浓盐酸,搅拌1h,往反应液中加入氢氧化钠水溶液(2.40gNaOH/20mLH2O)。反应液用二氯甲烷(20mL×3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(20mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,剩余物用柱层析分离纯化(洗脱剂,石油醚:乙酸乙酯=3:1,v/v),得淡黄色固体1.05g,收率为61%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.74(s,3H),7.61-7.65(m,1H),7.82-7.86(m,1H),7.95(d,J=8.08Hz,1H),8.16(d,J=8.52Hz,1H),8.70(s,1H),9.43(d,J=1.68Hz,1H).
实施例16:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以3-乙酰喹啉为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为41%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.26(s,6H),3.42(s,6H),3.71-3.79(m,4H),4.55-4.58(m,1H),7.73-7.76(m,1H),7.93-7.97(m,1H),8.11-8.18(m,2H),9.13(s,1H),9.33(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.79,41.28,44.89,45.04,126.29,127.74,128.30,128.76,129.86,132.49,137.96,148.79,149.13,194.24,199.60.
Anal.CaldforC19H23N3OS4:C,52.14;H,5.30;N,9.60;Found:C,52.23;H,5.34;N,9.72.
制备例17a:3-硝基-4-苯氨基苯乙酮
将3-硝基-4-溴苯乙酮(1.23g,5mmol)和苯胺(0.56g,6mmol)溶于20mLDMF中,加入无水醋酸钠(0.82g,10mmol)和碘化亚铜(96mg,0.5mmol),120℃下反应10h,将反应液降至室温,加入30mL水,用乙酸乙酯(15mL×3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(20mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,剩余物用柱层析分离纯化(洗脱剂,石油醚:乙酸乙酯=10:1,v/v),得红色固体1.02g,收率为79%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.57(s,3H),7.17(d,J=9.08Hz,1H),7.28-7.34(m,3H),7.45-7.48(m,2H),7.96(d,J=9.04Hz,1H),8.82(d,J=1.60Hz,1H),9.85(s,1H).
制备例17c:1-(1-苯基-苯并[d]咪唑-5-基)乙酮
将制备例17a的化合物(1.02g,4mmol)溶于20mL四氢呋喃中,加入0.21g钯碳,室温下催化氢化反应过夜,将反应液过滤,浓缩滤液,得到中间体3-氨基-4-苯氨基苯乙酮(17b)。中间体17b不经纯化,直接将其溶于27.5mL4N的盐酸中,加入2mL88%的甲酸,回流反应8h。将反应液降至室温,用10%的NaOH水溶液将反应液调至中性,用二氯甲烷(15mL×3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(20mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,剩余物用柱层析分离纯化(洗脱剂,石油醚:乙酸乙酯=2:1,v/v),得固体0.33g,两步反应总收率为35%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.70(s,3H),7.51-7.63(m,6H),8.02(d,J=8.56Hz,1H),8.20(s,1H),8.49(s,1H).
实施例17:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(1-苯基-苯并[d]咪唑-5-甲酰基)-1,3-丙二酯
以制备例17c的化合物为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为21%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.26(s,6H),3.44(s,6H),3.65-3.66(m,4H),4.54-4.57(m,1H),7.53-7.56(m,1H),7.64-7.73(m,5H),7.79(d,J=8.48Hz,1H),8.48(s,1H),8.75(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=38.31,41.30,43.76,44.98,111.09,121.54,123.84,123.95,128.22,130.10,131.10,135.38,136.71,143.43,145.65,194.39,199.69.
Anal.CaldforC23H26N4OS4:C,54.95;H,5.21;N,11.14;Found:C,54.73;H,5.24;N,11.04.
制备例18a:1-(4-(4-甲氧基苯氨基)-3-硝基苯基)乙酮
以3-硝基-4-溴苯乙酮和4-甲氧基苯胺为原料,合成方法同制备例17a,收率为80%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.57(s,3H),3.86(s,3H),6.98-7.02(m,3H),7.19-7.26(m,2H),7.94(d,J=8.9Hz,1H),8.82(s,1H),9.96(s,1H).
制备例18c:1-(1-(4-甲氧基苯基)-苯并[d]咪唑-5-基)乙酮
以制备例18a的化合物为原料,合成方法同制备例17c,收率为34%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.71(s,3H),3.91(s,3H),7.10(d,J=8.0Hz,2H),7.41(d,J=8.0Hz,2H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),8.00-8.03(m,1H),8.14(s,1H),8.49(s,1H).
实施例18:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-((1-(4-甲氧基苯基)-苯并[d]咪唑-5-甲酰基)-1,3-丙二酯
以制备例18c的化合物为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为37%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.26(s,6H),3.44(s,6H),3.64-3.66(m,4H),3.86(s,3H),4.51-4.58(m,1H),7.19(d,J=8.84Hz,2H),7.62(d,J=8.72Hz,3H),7.97(d,J=8.60Hz,1H),8.46(s,1H),8.64(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=38.34,41.30,43.76,44.98,55.55,110.89,115.15,121.50,123.68,125.67,128.15,130.93,137.21,143.20,145.83,159.02,194.42,199.68.
Anal.CaldforC24H28N4O2S4:C,54.11;H,5.30;N,10.52;Found:C,54.11;H,5.26;N,10.72.
制备例19b:1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)乙酮
将1-氨基碘化吡啶(2.69g,12mmol)和3-丁炔-2-酮(0.71g,10.4mmol)溶于21mLDMSO中,加入碳酸钾(1.30g,9.36mmol)和氢氧化钾(1.17g,20.8mmol),室温下反应6h。往反应液中加入50mL水,用乙酸乙酯(15mL×3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(20mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,剩余物用柱层析分离纯化(洗脱剂,石油醚:乙酸乙酯=4:1,v/v),得淡黄色固体0.53g,收率为31%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.56(s,3H),7.01(t,J=8.0Hz,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),8.34-8.40(m,2H),8.54(d,J=8.0Hz,1H).
实施例19:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以制备例19b的化合物为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为57%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.29(s,6H),3.46(s,6H),3.61-3.72(m,4H),4.10-4.17(m,1H),7.26(t,J=6.76Hz,1H),7.69-7.31(m,1H),8.31(d,J=8.72Hz,1H),8.71(s,1H),8.93(d,J=6.80Hz,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=38.33,41.29,44.98,46.05,111.69,115.56,118.87,130.00,130.07,139.77,145.06,192.89,194.60.
Anal.CaldforC17H22N4OS4:C,47.86;H,5.20;N,13.13;Found:C,47.81;H,5.20;N,13.14.
制备例20b:1-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)乙酮
以1-氨基碘化吡啶和4-苯基-3-丁炔-2-酮为原料,合成方法同制备例19b的化合物,收率为59%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.14(s,3H),7.02(t,J=8.0Hz,1H),7.46-7.50(m,4H),7.57-7.60(m,2H),8.44(d,J=8.0Hz,1H),8.52(d,J=8.0Hz,1H).
实施例20:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以制备例20b的化合物为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为61%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.25(s,6H),3.40(s,6H),3.45-3.47(m,4H),3.64-3.70(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.41-7.44(m,3H),7.47-7.55(m,2H),7.65-7.69(m,1H),8.23(d,J=8.84Hz,1H),8.89(d,J=6.80Hz,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=38.33,41.14,44.94,46.43,109.75,115.41,118.90,128.25,128.94,129.48,129.61,132.55,141.47,155.78,194.30,194.38.
Anal.CaldforC23H26N4OS4:C,54.95;H,5.21;N,11.14;Found:C,54.97;H,5.30;N,10.98.
制备例21a:1-(吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-基)乙酮
将羟胺-O-磺酸(4.20g,37.5mmol)溶于5mL水中,用2.5N的碳酸氢钾水溶液将该水溶液的pH值调至5左右,加入哒嗪(2.0g,25mmol),75℃下反应2h。将反应液降至室温,用2.5N的碳酸氢钾水溶液将反应液的pH值调至8左右,加入3-丁炔-2-酮(0.85g,12.5mmol),50mL二氯甲烷和氢氧化钾(2.6g,46.8mmol),室温下反应过夜。反应液用二氯甲烷(15mL×3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(20mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,剩余物用柱层析分离纯化(洗脱剂,石油醚:乙酸乙酯=6:1,v/v),得棕色固体1.06g,收率为52%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.59(s,3H),7.27-7.33(m,1H),8.43-8.47(m,2H),8.75(d,J=8.0Hz,1H).
实施例21:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以制备例21a的化合物为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为55%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.28(s,6H),3.44(s,6H),3.65-3.69(m,4H),4.14-4.19(m,1H),7.61-7.65(m,1H),8.70-8.74(m,2H),8.80(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=38.00,41.31,45.02,46.25,111.76,121.84,128.42,134.41,142.39,145.21,193.79,194.41.
Anal.CaldforC16H21N5OS4:C,44.94;H,4.95;N,16.38;Found:C,44.97;H,4.99;N,16.49.
制备例22a:1-(2-苯基吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-基)乙酮
以羟胺-O-磺酸,哒嗪和4-苯基3-丁炔-2-酮为原料,合成方法同化合物50-1,收率为79%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.19(s,3H),7.29-7.33(m,1H),7.52(d,J=2.68Hz,3H),7.63(s,2H),8.47(d,J=2.56Hz,1H),8.75-8.77(m,1H).
实施例22:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-苯基吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以制备例22a的化合物为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为46%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.25(s,6H),3.38(s,6H),3.46-3.53(m,4H),3.69-3.74(m,1H),7.43-7.52(m,1H),7.56-7.61(m,1H),8.56-8.58(m,1H),8.72(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.91,41.16,44.99,47.12,109.91,121.17,128.34,128.41,129.20,129.65,131.83,135.90,144.96,152.98,194.14,195.10.
Anal.CaldforC22H25N5OS4:C,52.46;H,5.00;N,13.90;Found:C,52.43;H,5.03;N,13.93.
制备例23a:1-(吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酮
将7-氮杂吲哚(0.59g,5mmol)溶于80mL二氯甲烷中,加入三氯化铝(3.39g,25mmol),缓慢滴加乙酰氯(3.4mL,47.8mmol),室温下反应10h。将反应液置于冰浴中,缓慢加入20mL甲醇淬灭反应。将反应液浓缩,往剩余物中加入30mL水,用1N氢氧化钠水溶液将反应液的pH值调至4左右,用乙酸乙酯(15mL×3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(20mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,剩余物用柱层析分离纯化(洗脱剂,石油醚:乙酸乙酯=1:1,v/v),得淡黄色固体0.72g,收率为90%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.57(s,3H),7.28-7.31(m,1H),8.07(s,1H),8.42(d,J=4.24Hz,1H),8.72-8.74(m,1H),12.92(s,1H).
制备例23b:1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酮
将制备例23a的化合物(0.48g,3mmol)溶于溶于5mLDMF中,加入碳酸钾(0.83g,6mmol),50℃下搅拌15min,加入2-溴乙基甲基醚(0.52g,3.6mmol),继续50℃下反应2h。往反应液中加入50mL水,用乙酸乙酯(15mL×3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(20mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,剩余物用柱层析分离纯化(洗脱剂,石油醚:乙酸乙酯=2:1,v/v),得淡黄色油状物0.50g,收率为75%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.52(s,3H),3.34(s,3H),3.76(d,J=4.96Hz,2H),4.50(d,J=4.96Hz,2H),7.21-7.24(m,1H),7.97(s,1H),8.36(d,J=4.24Hz,1H),8.61-8.63(m,1H).
实施例23:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以制备例23b的化合物为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为41%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.25(s,3H),3.29(s,6H),3.45(s,6H),3.65-3.68(m,4H),3.76-3.79(m,2H),4.02-4.09(m,1H),4.50-4.52(m,2H),7.31-7.34(m,1H),8.40(d,J=3.34Hz,1H),8.53(d,J=7.08Hz,1H),8.60(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=38.55,41.27,44.08,44.97,45.44,57.94,69.87,113.33,118.16,118.70,130.08,137.66,144.26,147.85,193.96,194.65.
Anal.CaldforC20H28N4O2S4:C,49.56;H,5.82;N,11.56;Found:C,49.55;H,5.84;N,11.42.
制备例24b:1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酮
将2-氨基吡啶(1.88g,20mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.82g,32mmol)中,回流反应23h。浓缩反应液,往剩余物中加入35mL乙醇和溴丙酮(3.12g,22.7mmol),室温下反应24h,将反应液浓缩,剩余物用柱层析分离纯化(洗脱剂,乙酸乙酯:甲醇=40:1,v/v),得淡黄色固体2.06g,收率为64%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.61(s,3H),7.08(t,J=6.80Hz,1H),7.50(t,J=8.00Hz,1H),7.76(d,J=9.00Hz,1H),8.34(s,1H),9.65(d,J=6.84Hz,1H).
实施例24:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以制备例24b的化合物为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为41%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.27(s,6H),3.43(s,6H),3.67-3.69(m,4H),4.18-4.21(m,1H),7.31-7.35(m,1H),7.68-7.72(m,1H),7.88(d,J=8.44Hz,1H),8.59(s,1H),9.58(d,J=6.72Hz,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=38.29,41.32,44.99,45.66,115.94,117.48,123.44,128.29,130.23,144.31,148.67,188.61,194.36.
Anal.CaldforC17H22N4OS4:C,47.86;H,5.20;N,13.13;Found:C,47.81;H,5.12;N,13.06
制备例25a:1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酮
将2-氨基吡啶(0.94g,10mmol)溶于6mL乙醇中,加入3-氯2,4-戊二酮(1.35g,10mmol),回流反应10h。将反应液浓缩,剩余物用柱层析分离纯化(洗脱剂,乙酸乙酯:甲醇=50:1,v/v),得淡黄色固体0.58g,收率为33%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.62(s,3H),2.80(s,3H),7.01(t,J=6.68Hz,1H),7.45(t,J=8.00Hz,1H),7.63(d,J=8.84Hz,1H),9.74(d,J=6.92Hz,1H).
实施例25:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以制备例25a的化合物为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为22%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.69(s,3H),3.27(s,6H),3.43(s,6H),3.63-3.73(m,4H),4.23-4.26(m,1H),7.23-7.26(m,1H),7.63-7.67(m,1H),7.74(d,J=8.64Hz,1H),9.66(d,J=6.64Hz,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=18.32,38.64,41.29,45.02,45.79,115.26,116.31,121.21,128.58,130.20,146.48,153.06,189.47,194.36.
Anal.CaldforC18H24N4OS4:C,49.06;H,5.49;N,12.71;Found:C,48.82;H,5.55;N,12.50.
制备例26a:2-(2-亚胺吡啶-1(2H)-基)乙酸
将氯乙酸(5.0g,53mmol)溶于8.2mL水中,室温下滴加三乙胺(8.4mL,60mmol),滴毕,室温下搅拌10min,加入2-氨基吡啶(5.88g,62.5mmol),90℃下反应5h。将反应液降至室温,加入5.5mL乙醇,冰浴下搅拌1h,析出白色固体,抽滤,用冷乙醇(15mL)洗涤,烘干,得白色固体6.70g,收率为83%。
1HNMR(400MHz,MeOD):δ=4.69(s,2H),6.84-6.87(m,1H),7.03(d,J=8.44Hz,1H),7.79-7.83(m,2H).
制备例26b:2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶
将化合物26a(6.08g,40mmol)溶于25mL甲苯中,加热至112℃,缓慢滴入三氯氧磷(11.16mL),滴毕,继续112℃下反应16h。将反应液降至室温,缓慢加入120mL冰水,剧烈搅拌30min,分液,在冰浴条件下,用10%氢氧化钠水溶液将水层的pH值调至7左右,析出淡黄色固体,抽滤,滤液用二氯甲烷(15mL×3)萃取,将滤饼溶于二氯甲烷(100mL)中,合并有机相,用饱和食盐水(30mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得淡黄色固体5.47g,收率为89%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=6.83(t,J=6.64Hz,1H),7.20(t,J=7.32Hz,1H),7.49-7.54(m,2H),8.04(d,J=6.72Hz,1H).
制备例26c:1-(2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酮
将制备例26b的化合物(4.07g,26.67mmol)溶于106mL醋酸酐中,加入0.29mL浓硫酸,140℃下回流反应2h。将反应液降至室温,倒入150mL冰水中,混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取,合并有机相,依次用用1N氢氧化钠水溶液(20mL×2)和饱和食盐水(30mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,剩余物用柱层析分离纯化(洗脱剂,石油醚:乙酸乙酯=6:1,v/v),得白色固体4.83g,收率为93%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.75(s,3H),7.11(t,J=6.80Hz,1H),7.53(t,J=8.00Hz,1H),7.66(d,J=8.84Hz,1H),9.72-9.73(m,1H).
实施例26:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以制备例26c的化合物为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为10%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.28(s,6H),3.39(s,6H),3.65-3.78(m,4H),4.61-4.64(m,1H),7.35-7.38(m,1H),7.74-7.83(m,2H),9.58(d,J=6.92Hz,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=38.09,41.28,45.02,45.99,116.49,118.42,128.76,131.41,142.12,145.28,188.57,194.32.
Anal.CaldforC17H21ClN4OS4:C,44.28;H,4.59;N,12.15;Found:C,44.10;H,4.63;N,12.14.
制备例27b:1-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酮
以2-氨基-5-氯吡啶为原料,合成方法同制备例24b,收率为52%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.61(s,3H),7.45-7.47(m,1H),7.70(d,J=9.48Hz,1H),8.32(s,1H),9.72(s,1H).
实施例27:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以制备例27b的化合物为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为28%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.28(s,6H),3.43(s,6H),3.67-3.69(m,4H),4.17-4.21(m,1H),7.76-7.78(m,1H),7.93(d,J=9.44Hz,1H),8.63(s,1H),9.60(d,J=0.92Hz,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=38.12,41.32,45.00,45.91,118.32,122.60,123.67,125.86,130.71,144.47,146.99,189.11,194.30.
Anal.CaldforC17H21ClN4OS4:C,44.28;H,4.59;N,12.15;Found:C,44.28;H,4.58;N,12.24.
制备例28a:1-(6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酮
以2-氨基-5-氯吡啶和3-氯2,4-戊二酮为原料,合成方法同制备例25a,收率为38%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.62(s,3H),2.78(s,3H),7.40-7.42(m,1H),7.55(d,J=9.36Hz,1H),9.80(s,1H).
实施例28:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以制备例28a的化合物为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为30%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.68(s,3H),3.26(s,6H),3.41(s,6H),3.65-3.69(m,4H),4.23-4.25(m,1H),7.71-7.78(m,2H),9.67(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=18.10,38.36,41.28,45.01,46.07,117.06,121.55,121.92,126.10,130.64,144.78,153.33,190.10,194.25.
Anal.CaldforC18H23ClN4OS4:C,45.50;H,4.88;N,11.79;Found:C,45.52;H,4.86;N,11.80.
制备例29b:1-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酮
以2-氨基-5-溴吡啶为原料,合成方法同制备例24b,收率为74%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.61(s,3H),7.54-7.57(m,1H),7.657.55(d,J=9.40Hz,1H),8.30(s,1H),9.81(s,1H).
实施例29:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以制备例29b的化合物为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为45%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.27(s,6H),3.42(s,6H),3.67-3.68(m,4H),4.17-4.21(m,1H),7.85(s,2H),8.59(s,1H),9.68(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=38.07,41.31,45.00,45.91,109.74,118.53,123.53,127.89,132.93,144.21,147.05,189.16,194.28.
Anal.CaldforC17H21BrN4OS4:C,40.39;H,4.19;N,11.08;Found:C,40.36;H,4.31;N,10.89.
制备例30a:1-(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酮
以2-氨基-5-溴吡啶和3-氯2,4-戊二酮为原料,合成方法同制备例25a,收率为31%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.62(s,3H),2.78(s,3H),7.51(s,2H),9.91(s,1H).
实施例30:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以制备例30a的化合物为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为27%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.67(s,3H),3.26(s,6H),3.41(s,6H),3.66-3.68(m,4H),4.21-4.24(m,1H),7.71(d,J=9.36Hz,1H),7.80(d,J=9.28Hz,1H),9.75(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=18.07,41.29,45.02,46.08,108.99,117.34,121.42,128.15,132.83,144.87,153.16,190.11,194.25.
Anal.CaldforC18H23BrN4OS4:C,41.61;H,4.46;N,10.78;Found:C,41.70;H,4.43;N,10.80.
制备例31b:1-(2,6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酮
以2-氨基-5-甲基吡啶和3-氯2,4-戊二酮为原料,合成方法同制备例25a,收率为39%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.39(s,3H),2.60(s,3H),2.77(s,3H),7.29(d,J=8.72Hz,1H),7.52(d,J=8.92Hz,1H),9.55(s,1H).
实施例31:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以制备例31b的化合物为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为27%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.38(s,3H),2.67(s,3H),3.26(s,6H),3.43(s,6H),3.65-3.69(m,4H),4.23(s,1H),7.52(d,J=8.84Hz,1H),7.63(d,J=8.80Hz,1H),9.51(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=17.81,18.26,38.67,41.25,44.99,45.64,115.54,121.02,124.85,126.39,132.75,145.36,152.82,189.27,194.37.
Anal.CaldforC19H26N4OS4:C,50.19;H,5.76;N,12.32;Found:C,50.12;H,5.78;N,12.31.
制备例32a:3-碘-4-氨基苯乙酮
将对氨基苯乙酮(2.03g,15mmol)溶于30mL醋酸中,加入碘化钾(2.74g,16.5mmol),缓慢加入30%的双氧水(1.5mL),室温下反应6h。往反应液中加入20mL饱和硫代硫酸钠水溶液,用乙酸乙酯(15mL×3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(20mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,剩余物用柱层析分离纯化(洗脱剂,石油醚:乙酸乙酯=8:1,v/v),得淡黄色固体2.90g,收率为74%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.48(s,3H),4.63(s,2H),6.70(d,J=8.44Hz,1H),7.75(d,J=8.36Hz,1H),8.26(s,1H).
制备例32b:1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)乙酮
将甲基哌嗪(0.75g,7.5mmol)溶于10mLDMF中,加入碳酸钾(2.07g,15mmol),搅拌15min,加入二硫化碳(0.46g,6mmol),室温下反应30min,加入化合物32a(1.31g,5mmol)和氯化铜(0.85g,5mmol),110℃下反应8h。往反应液中加入50mL水,用乙酸乙酯(15mL×3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(20mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,剩余物用柱层析分离纯化(洗脱剂,乙酸乙酯:甲醇=30:1,v/v),得黄色固体0.58g,收率为42%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.35(s,3H),2.54(t,J=5.04Hz,4H),2.60(s,3H),3.70(t,J=5.00Hz,4H),7.52(d,J=8.48Hz,1H),7.89-7.92(m,1H),8.24(d,J=1.24Hz,1H).
实施例32:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰基)-1,3-丙二酯
以制备例32b的化合物为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为59%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.25(s,3H),2.46(s,4H),3.26(s,6H),3.44(s,6H),3.64-3.69(m,8H),4.37-4.40(m,1H),7.49(d,J=8.44Hz,1H),7.93(d,J=8.44Hz,1H),8.49(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=38.31,41.28,43.79,44.99,45.47,47.90,53.61,117.88,122.45,127.14,128.93,130.80,156.98,170.87,194.46,198.12.
Anal.CaldforC22H31N5OS5:C,48.77;H,5.77;N,12.93;Found:C,48.95;H,5.87;N,12.65.
制备例33a:1-(2-吗啉基苯并[d]噻唑-6-基)乙酮
以制备例32a的化合物和吗啉为原料,合成方法同制备例32b,收率为23%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.61(s,3H),3.68(t,J=4.76Hz,4H),3.84(t,J=4.70Hz,4H),7.54(d,J=8.48Hz,1H),7.92(d,J=7.16Hz,1H),8.26(s,1H).
实施例33:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-吗啉基苯并[d]噻唑-6-甲酰基)-1,3-丙二酯
以制备例33a的化合物为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为42%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.26(s,6H),3.44(s,6H),3.63(s,8H),3.74(s,4H),4.37-4.40(m,1H),7.50(d,J=8.40Hz,1H),7.94(d,J=8.16Hz,1H),8.50(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=38.24,41.27,43.81,45.00,48.18,65.40,118.02,122.50,127.15,129.05,130.61,156.73,171.31,194.41,198.27.
Anal.CaldforC21H28N4O2S5:C,47.70;H,5.34;N,10.60;Found:C,47.74;H,5.30;N,10.63.
实施例34:双(二乙氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
将3-乙酰喹啉(0.34g,2mmol)溶于5mL醋酸中,加入二甲胺盐酸盐(0.33g,4mmol)和多聚甲醛(0.24g,8mmol),回流反应12h,将反应液冷至室温,减压蒸除溶剂,得中间体34a。将二乙胺(0.29g,4mmol)溶于10mL丙酮中,加入碳酸钾(1.11g,8mmol),搅拌15min,加入二硫化碳(0.31g,4mmol),室温下反应1h。蒸除反应溶剂,得淡黄色固体,将该固体溶于5mL水中,加入中间体34a的DMF溶液,室温下反应12h,往反应液中加入30mL水,用乙酸乙酯(15mL×3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(20mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,剩余物用柱层析分离纯化(洗脱剂,石油醚:乙酸乙酯=8:1,v/v),得白色固体,乙酸乙酯-石油醚重结晶,得白色固体0.24g,两步反应总收率为24%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.06-1.12(m,12H),3.63-3.78(m,8H),3.92(s,4H),4.61-4.64(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.72-7.96(m,1H),8.10-8.14(m,2H),9.08(s,1H),9.32(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=11.20,12.16,37.29,44.62,46.52,49.20,126.30,127.70,128.70,128.76,129.79,132.42,137.80,148.69,149.16,192.84,200.15.
Anal.CaldforC23H31N3OS4:C,55.95;H,6.33;N,8.51;Found:C,55.93;H,6.33;N,8.52.
实施例35:双(4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以3-乙酰喹啉和甲基哌嗪为原料,合成方法同实施例34,两步反应总收率为17%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.23(s,8H),2.39-2.40(m,6H),3.78-3.83(m,8H),4.31(s,4H),4.74-4.77(m,1H),7.61-7.64(m,1H),7.82-7.86(m,1H),8.00(d,J=7.88Hz,1H),8.15(d,J=8.32Hz,1H),9.03(s,1H),9.47(s,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=37.84,44.69,45.42,54.22,126.72,127.40,129.00,129.40,129.76,132.12,138.39,149.48,149.88,195.41,200.54.
Anal.CaldforC25H33N5OS4:C,54.81;H,6.07;N,12.78;Found:C,54.85;H,6.09;N,12.73.
实施例36:双(吗啉-4-二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以3-乙酰喹啉和吗啉为原料,合成方法同实施例34,两步反应总收率为15%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.31-3.57(m,8H),3.77-3.79(m,8H),4.17(s,4H),4.63-4.66(m,1H),7.73-7.76(m,1H),7.93-7.97(m,1H),8.11-8.17(m,2H),9.09(s,1H),9.33(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.11,44.60,51.32,65.42,126.28,127.78,128.56,128.78,129.87,132.53,137.88,148.79,149.17,194.51,199.76.
Anal.CaldforC23H27N3O3S4:C,52.95;H,5.22;N,8.05;Found:C,52.98;H,5.20;N,8.01.
实施例37:双(四氢吡咯-1-二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以3-乙酰喹啉和四氢吡咯为原料,合成方法同实施例34,两步反应总收率为35%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=1.84(s,8H),3.40-3.80(m,12H),4.58(s,1H),7.53(s,1H),7.75(s,1H),7.92(d,J=6.92Hz,1H),8.05(d,J=7.44Hz,1H),9.04(s,1H),9.38(s,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=24.08,25.81,37.18,45.44,50.65,54.95,126.63,127.28,128.66,129.24,129.62,131.98,138.48,149.45,149.74,191.39,200.22.
Anal.CaldforC23H27N3OS4:C,56.41;H,5.56;N,8.58;Found:C,56.30;H,5.51;N,8.61.
实施例38:双(哌啶-1-二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以3-乙酰喹啉和哌啶为原料,合成方法同实施例34,两步反应总收率为35%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.48-1.50(m,12H),3.67-3.76(m,8H),4.14(s,4H),4.65-4.68(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.92-7.96(m,1H),8.09-8.15(m,2H),9.05(s,1H),9.31(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=23.38,37.35,44.44,51.02,52.52,126.30,127.74,128.75,128.86,129.85,132.46,137.79,148.76,149.16,192.53,200.18.
Anal.CaldforC25H31N3OS4:C,57.99;H,6.03;N,8.12;Found:C,57.96;H,6.01;N,8.13.
实施例39:双(硫代吗啉-4-二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以3-乙酰喹啉和硫代吗啉为原料,合成方法同实施例34,两步反应总收率为26%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.50-2.63(m,8H),3.77(s,4H),4.11-4.12(m,4H),4.45(s,4H),4.66-4.68(m,1H),7.75(d,J=7.04Hz,1H),7.92-7.96(m,1H),8.10-8.16(m,2H),9.07(s,1H),9.32(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=26.46,37.28,44.37,54.12,126.29,127.83,128.65,128.82,129.84,132.53,137.85,148.76,149.19,194.08,199.91.
Anal.CaldforC23H27N3OS6:C,49.88;H,4.91;N,7.59;Found:C,49.72;H,4.89;N,7.64.
实施例40:双(甲基(吡啶-3-甲基)氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以3-乙酰喹啉和N-甲基-3-吡啶甲基胺为原料,合成方法同实施例34,两步反应总收率为18%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.27-3.44(m,7H),3.80(s,4H),4.68(s,1H),5.03(s,1H),5.32(s,2H),7.16-7.47(m,3H),7.63-7.65(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.95(s,1H),8.12-8.14(m,2H),8.40-8.53(m,4H),9.10-9.13(m,1H),9.33-9.36(m,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=38.00,44.61,54.54,56.52,123.54,126.32,127.76,128.37,128.80,129.88,131.39,132.51,134.46,135.00,137.97,148.69,148.83,149.19,196.63,199.64.
Anal.CaldforC29H29N5OS4:C,58.85;H,4.94;N,11.83;Found:C,58.84;H,4.97;N,11.75.
实施例41:双(吗啉-4-二硫代甲酸)-2-(2-氟苯甲酰基)-1,3-丙二酯
将2-氟苯乙酮(0.69g,5mmol)溶于10mL醋酸中,加入二甲胺盐酸盐(0.82g,10mmol)和多聚甲醛(0.60g,20mmol),回流反应12h,将反应液冷至室温,减压蒸除溶剂,得中间体41a。将吗啉(0.87g,10mmol)溶于10mL丙酮中,加入三乙胺(1.68mL,12mmol),搅拌15min,加入二硫化碳(0.92g,12mmol),室温下反应1h,析出白色固体,抽滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,将滤饼溶于20mL水中,加入碳酸钾(2.07g,15mmol),搅拌15min,加入中间体41a,室温下反应10h,反应液用乙酸乙酯(15mL×3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(20mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,剩余物用柱层析分离纯化(洗脱剂,石油醚:乙酸乙酯=6:1,v/v),得淡黄色油状物1.01g,两步反应总收率为41%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=3.72-3.98(m,14H),4.23-4.45(m,7H),7.10-7.15(m,1H),7.21-7.25(m,1H),7.53(d,J=5.16Hz,1H),7.82-7.86(m,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=37.34,48.94,51.13,66.16,116.77(d,J=23Hz),124.43(d,J=4Hz),125.46(d,J=11Hz),131.11,134.76(d,J=9Hz),161.35(d,J=254Hz),196.50,198.69.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC20H26FN2O3S4(M+H)+:489.08103,Found:489.08110.
实施例42:双(吗啉-4-二硫代甲酸)-2-(2-甲氧基苯甲酰基)-1,3-丙二酯
以2-甲氧基苯乙酮为原料,合成方法同实施例41,两步反应总收率为14%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=3.68-3.88(m,17H),4.01-4.12(m,6H),4.54-4.57(m,1H),6.94-7.01(m,2H),7.45-7.48(m,1H),7.67(d,J=7.28Hz,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=37.59,48.83,51.04,55.78,66.21,111.68,120.72,127.33,131.01,133.93,158.55,197.18,201.86.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC21H28N2NaO4S4(M+Na)+:523.08296,Found:523.08209.
实施例43:双(吗啉-4-二硫代甲酸)-2-烟酰基-1,3-丙二酯
以3-乙酰吡啶为原料,合成方法同实施例41,产物为淡黄色油状物,两步反应总收率为20%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=3.72-3.79(m,14H),4.20-4.59(m,7H),7.40-7.44(m,1H),8.35(d,J=7.80Hz,1H),8.79(d,J=3.20Hz,1H),9.24(s,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=37.50,44.76,50.95,66.06,123.39,131.89,136.05,150.23,153.72,195.89,200.30.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC19H26N3O3S4(M+H)+:472.08570,Found:472.08510.
实施例44:双(吗啉-4-二硫代甲酸)-2-(苯并[b]噻吩-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以3-乙酰基苯并[b]噻吩为原料,合成方法同实施例41,产物为淡黄色油状物,两步反应总收率为27%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=3.69-3.83(m,14H),4.08-4.58(m,7H),7.40-7.51(m,2H),7.86(d,J=7.88Hz,1H),8.76-8.79(m,2H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=37.92,46.15,51.11,66.16,122.22,125.51,125.64,125.88,135.01,136.55,139.75,139.84,195.69,196.43.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC22H26N2NaO3S5(M+Na)+:549.04447,Found:549.04328.
实施例45:双(吗啉-4-二硫代甲酸)-2-(香豆素-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以3-乙酰香豆素为原料,合成方法同实施例41,两步反应总收率为19%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.61-3.90(m,13H),4.00-4.51(m,8H),7.41-7.49(m,2H),7.75-7.79(m,1H),7.96(d,J=7.16Hz,1H),8.65(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=36.44,47.74,50.93,65.43,116.10,118.08,123.75,124.95,130.70,134.71,147.92,154.58,158.10,194.87,196.91.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC23H26N2NaO5S4(M+Na)+:561.06222,Found:561.06105.
实施例46:双(吗啉-4-二硫代甲酸)-2-(2-苯基吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以1-(2-苯基吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-基)乙酮为原料,合成方法同实施例41,产物为淡黄色油状物,两步反应总收率为10%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=3.61-3.69(m,12H),3.97-4.41(m,9H),7.29-7.45(m,3H),7.50-7.70(m,3H),8.47(d,J=2.40Hz,1H),8.69(d,J=8.88Hz,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=37.76,47.22,50.83,66.15,110.43,119.94,128.54,129.10,129.30,129.98,131.96,136.73,143.73,154.11,195.56,196.45.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC26H29N5NaO3S4(M+Na)+:610.10509,Found:610.10393.
实施例47:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-甲基喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以2-甲基-3-乙酰基喹啉为原料,合成方法同实施例16,两步反应总收率为37%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.24(s,6H),3.33(s,3H),3.44(s,6H),3.70-3.77(m,4H),4.50-4.56(m,1H),7.67-7.71(m,1H),7.90-7.94(m,1H),8.09-8.16(m,2H),9.07(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=33.35,37.91,41.38,44.93,45.07,126.45,127.76,128.14,129.77,131.19,132.55,137.31,146.65,156.38,194.73,199.97.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC20H25N3OS4(M+H)+:451.08805,Found:451.08836.
实施例48:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-氯喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以2-氯-3-乙酰基喹啉为原料,合成方法同化合物16,两步反应总收率为31%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.23(s,6H),3.44(s,6H),3.69-3.76(m,4H),4.55-4.61(m,1H),7.68-7.74(m,1H),7.93-7.96(m,1H),8.11-8.19(m,2H),9.27(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.60,41.69,45.08,45.20,127.45,127.90,128.46,129.51,129.98,133.62,139.43,146.44,150.20,195.32,200.03.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC19H22ClN3OS4(M+H)+:471.03342,Found:471.03338.
实施例49:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-溴喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以6-溴-3-乙酰基喹啉为原料,合成方法同实施例16,两步反应总收率为27%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.19(s,6H),3.37(s,6H),3.49-3.52(m,4H),4.38-4.41(m,1H),8.13-8.17(m,1H),8.28-8.33(m,1H),8.52(s,1H),8.99(s,1H),9.27(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.35,41.01,44.57,44.89,121.67,127.35,128.14,129.00,129.91,135.52,136.48,147.85,149.17,194.17,198.45.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC19H22BrN3OS4(M+H)+:514.98291,Found:514.98279.
实施例50:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-乙酰基喹啉为原料,合成方法同实施例16,两步反应总收率为27%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.41(s,3H),2.53(t,4H),3.31(s,6H),3.45(s,6H),3.66(t,4H),3.88-3.93(m,4H),4.68-4.72(m,1H),6.96(s,1H),7.79-7.84(m,1H),8.88(s,1H),9.13(s,1H),9.25-9.27(m,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.98,41.49,45.00,45.26,46.95,52.33,57.58,122.08,122.96,127.65,130.04,132.90,136.87,141.38,145.93,150.86,194.85,200.23.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC24H33N5OS4(M+H)+:535.15679,Found:535.15690.
实施例51:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(7-溴喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以7-溴-3-乙酰基喹啉为原料,合成方法同实施例16,两步反应总收率为25%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.20(s,6H),3.39(s,6H),3.48-3.52(m,4H),4.39-4.41(m,1H),7.94-7.97(m,1H),8.10-8.16(m,1H),8.33(s,1H),8.96(s,1H),9.30(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.37,41.06,44.55,44.90,126.08,126.81,127.20,130.46,130.98,131.13,137.10,143.36,149.71,194.20,198.47.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC19H22BrN3OS4(M+H)+:514.98291,Found:514.98283.
实施例52:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-乙酰基喹啉为原料,合成方法同实施例16,两步反应总收率为29%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.38(s,3H),2.49(t,4H),3.34(s,6H),3.49(s,6H),3.74(t,4H),3.95-3.98(m,4H),4.80-4.84(m,1H),7.46(s,1H),8.11-8.14(m,1H),8.88(s,1H),9.11-9.16(m,1H),9.38(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.68,41.47,44.89,45.06,47.21,52.63,57.75,110.01,123.33,124.50,124.61,132.25,137.87,147.90,149.88,155.19,194.75,200.17.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC24H33N5OS4(M+H)+:535.15679,Found:535.15701.
实施例53:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-甲氧基喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以2-甲氧基-3-乙酰基喹啉为原料,合成方法同实施例16,两步反应总收率为31%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.27(s,6H),3.44(s,6H),3.70-3.75(m,4H),4.26(s,3H),4.55-4.59(m,1H),7.60-7.64(m,1H),7.91-8.03(m,2H),8.17-8.21(m,1H),8.94(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.75,41.29,44.82,45.04,122.20,125.58,126.17,127.35,129.28,132.98,139.43,145.32,163.53,194.33,199.62.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC20H25N3O2S4(M+H)+:467.08296,Found:467.08313.
实施例54:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以4-甲基-7-甲氧基-3-乙酰基喹啉为原料,合成方法同实施例16,两步反应总收率为36%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.34(s,3H),3.09(s,6H),3.28(s,6H),3.50-3.57(m,4H),3.79(s,3H),4.36-4.40(m,1H),7.27-7.31(m,1H),7.35(s,1H),8.00-8.04(m,1H),9.21(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.58,41.01,44.62,44.88,55.68,107.01,117.68,126.92,127.17,128.55,144.27,146.58,148.84,150.53,193.77,198.89.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC21H27N3O2S4(M+H)+:481.09681,Found:481.09655.
实施例55:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-氯-6-硝基喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以2-氯-6-硝基-3-乙酰基喹啉为原料,合成方法同实施例16,两步反应总收率为19%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.15(s,6H),3.33(s,6H),3.66-3.70(m,4H),4.48-4.51(m,1H),7.65-7.69(m,1H),8.44-8.48(m,1H),9.32(s,1H),9.59(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.65,41.15,44.79,44.86,125.97,126.15,127.28,132.00,132.23,141.27,145.79,148.21,153.78,194.14,199.20.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC19H21ClN4O3S4(M+H)+:516.01850,Found:516.01883.
实施例56:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-丙烯酰胺基-2-氯喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以6-丙烯酰胺基-2-氯-3-乙酰基喹啉为原料,合成方法同实施例16,两步反应总收率为17%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.41(s,6H),3.55(s,6H),3.82-3.87(m,4H),4.71-4.74m,1H),5.60-5.64(dd,1H),6.10-6.15(dd,1H),6.55-6.59(dd,1H),7.01(s,1H),8.01-8.06(m,1H),9.08-9.11(m,2H),10.59(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.73,41.27,44.81,44.99,120.43,122.25,126.87,128.44,129.03,131.16,135.71,135.88,138.59,139.15,145.27,167.51,194.58,199.75.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC22H25ClN4O2S4(M+H)+:540.05489,Found:540.05465.
实施例57:双(二甲氨基二硫代甲酸)-(反)-2-(2-氯-6-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以2-氯-6-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺基)-3-乙酰基喹啉为原料,合成方法同实施例16,两步反应总收率为14%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.73(s,6H),3.04(d,2H),3.29(s,6H),3.42(s,6H),3.75-3.81(m,4H),4.63-4.66(m,1H),6.44-6.49(d,1H),6.81-6.87(dd,1H),6.94(s,1H),7.91-7.94(m,1H),9.03-9.07(m,2H),10.36(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.37,41.65,44.77,44.92,47.18,65.10,120.39,122.25,122.67,128.35,129.07,135.72,135.83,138.64,139.19,143.28,145.32,166.07,194.79,199.18.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC25H32ClN5O2S4(M+H)+:597.11274,Found:597.11258.
实施例58:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(5-硝基-7-(三氟甲基)喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以5-硝基-7-三氟甲基-3-乙酰基喹啉为原料,合成方法同实施例16,两步反应总收率为29%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.35(s,6H),3.50(s,6H),3.82-3.86(m,4H),4.67-4.71(m,1H),8.53(s,1H),8.69(s,1H),9.57(s,1H),9.88(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.56,41.47,44.79,44.97,120.84,123.35,124.16,132.46,132.87,133.03,134.59,144.62,151.86,152.78,195.03,199.52.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC20H21F3N4O3S4(M+H)+:550.04486,Found:550.04459.
实施例59:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(7-硝基-5-(三氟甲基)喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以5-三氟甲基-7-硝基-3-乙酰基喹啉为原料,合成方法同实施例16,两步反应总收率为32%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.37(s,6H),3.49(s,6H),3.81-3.85(m,4H),4.64-4.77(m,1H),9.08(s,1H),9.37(s,1H),9.69(s,1H),9.92(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.59,41.52,44.77,44.95,119.20,121.58,123.66,130.75,132.77,133.63,134.65,140.28,152.36,154.29,194.93,199.46.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC20H21F3N4O3S4(M+H)+:550.04486,Found:550.04496.
实施例60:双(二正丁氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以3-乙酰喹啉和二正丁胺为原料,合成方法同实施例34,两步反应总收率为18%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.12(t,12H),1.68(m,8H),1.79(m,8H),2.73(t,4H),2.88(t,4H),3.69-3.77(m,4H),4.56-4.58(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.90-7.94(m,1H),8.09-8.16(m,2H),9.10(s,1H),9.31(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=13.66,20.23,20.35,37.79,41.50,44.87,45.24,126.31,127.96,128.33,128.86,129.91,132.50,138.03,148.69,149.25,194.24,199.51.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC31H47N3OS4(M+Na)+:605.26020,Found:605.25997.
实施例61:双(二正己氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以3-乙酰喹啉和二正已胺为原料,合成方法同实施例34,两步反应总收率为23%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.05(t,12H),1.65-1.70(m,24H),1.79(m,8H),2.74(t,4H),2.91(t,4H),3.71-3.78(m,4H),4.55-4.58(m,1H),7.70-7.74(m,1H),7.89-7.94(m,1H),8.11-8.14(m,2H),9.17(s,1H),9.35(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=14.25,22.68,26.47,28.86,31.68,37.69,41.40,44.95,45.34,126.35,127.89,128.36,128.81,129.98,132.58,138.06,148.72,149.27,194.19,199.53.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC39H63N3OS4(M+Na)+:717.38540,Found:717.38544.
实施例62:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(4-正丁氧基苯甲酰基)-1,3-丙二酯
以4-丁氧基苯乙酮为原料,合成方法同实施例2,两步反应总收率为31%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.01(t,3H),1.55(m,2H),1.79(m,2H),3.25(s,6H),3.46(s,6H),3.72-3.78(m,4H),4.08(m,2H),4.55-4.58(m,1H),7.05-7.08(m,2H),7.86-7.88(m,2H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=13.53,17.79,33.11,37.83,41.45,44.96,45.08,66.34,128.39,129.29,129.71,163.58,194.88,199.25.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC20H30N2O2S4(M+H)+:458.11901,Found:458.11933.
实施例63:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(4-正丁基苯甲酰基)-1,3-丙二酯
以4-正丁基苯乙酮为原料,合成方法同实施例2,两步反应总收率为31%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.03(t,3H),1.47(m,2H),1.65(m,2H),2.67(m,2H),3.27(s,6H),3.44(s,6H),3.68-3.81(m,4H),4.56-4.59(m,1H),6.84-6.91(m,4H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=13.38,21.69,32.85,35.23,38.00,41.36,44.88,45.01,127.75,128.48,133.66,146.78,195.03,199.41.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC20H30N2OS4(M+H)+:442.12410,Found:442.12389.
实施例64:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(1-(4-氯苄基)-吲哚-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以1-(4-氯苄基)-3-乙酰吲哚为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为37%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.25(s,6H),3.41(s,6H),3.71-3.84(m,4H),4.51-4.53(m,1H),5.70(s,2H),7.16-7.19(d,2H),7.24-7.27(m,1H),7.32-7.39(m,3H),7.81-7.84(m,1H),8.87-8.89(m,1H),9.37-9.40(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.83,41.26,44.86,44.99,53.13,109.53,116.55,119.98,121.76,121.83,126.66,128.71,128.71,130.96,135.18,135.25,136.61,194.89,199.62.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC25H28ClN3OS4(M+H)+:549.08037,Found:549.08071.
实施例65:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(1-(4-正丁氧基苯基)-苯并[d]咪唑-5-甲酰基)-1,3-丙二酯
以1-(1-(4-丁氧基苯基)-苯并[d]咪唑-5-基)乙酮为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为34%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.98(t,3H),1.46(m,2H),1.72(m,2H),3.23(s,6H),3.43(s,6H),3.70-3.85(m,4H),4.04(m,2H),4.51-4.54(m,1H),6.96-6.99(d,2H),7.49-7.50(d,2H),7.66-7.68(m,2H),8.04-8.09(m,2H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=13.56,17.88,33.31,37.90,41.45,44.91,45.10,67.72,115.05,117.66,117.65,124.08,126.85,127.37,133.02,137.41,138.75,143.42,158.68,195.28,199.74.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC27H34N4O2S4(M+H)+:574.15646,Found:574.1566.
实施例66:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(1-(4-正丁氧基正丁基)-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰基)-13-丙二酯
以1-(1-(4-丁氧基丁基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酮为原料,合成方法同实施例12,两步反应总收率为40%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.94(t,3H),1.47-1.54(m,6H),1.72(m,2H),3.21(s,6H),3.31-3.34(m,4H),3.39(s,6H),3.70-3.85(m,4H),4.21(m,2H),4.46-4.49(m,1H),7.24(s,1H),7.34-7.36(m,1H),8.44-8.52(m,2H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=14.05,19.13,25.44,27.69,32.05,37.61,41.03,44.72,44.89,57.97,70.31,70.37,115.68,118.44,119.57,127.24,132.68,142.29,148.15,194.78,199.64.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC25H38N4O2S4(M+H)+:554.18776,Found:554.18786.
实施例67:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-(咪唑-1-基)喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以6-咪唑基-3-乙酰基喹啉为原料,合成方法同实施例16,两步反应总收率为35%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.26(s,6H),3.41(s,6H),3.71-3.77(m,4H),4.56-4.59(m,1H),7.15-7.18(m,2H),7.47-7.49(m,1H),7.71-7.73(m,1H),8.04-8.08(m,2H),8.93(s,1H),9.44(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.58,41.28,44.86,45.10,106.24,118.22,123.74,126.58,130.19,130.48,131.62,135.11,135.67,137.84,146.82,149.55,194.88,199.51.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC22H25N5OS4(M+H)+:503.09419,Found:503.09433.
实施例68:双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-(吡咯啉-1-基)喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以6-吡咯基-3-乙酰基喹啉为原料,合成方法同实施例16,两步反应总收率为32%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.95(t,4H),3.29(s,6H),3.50(s,6H),3.51(t,4H),3.74-3.80(m,4H),4.49-4.53(m,1H),6.99(s,1H),7.91-7.94(m,1H),8.84(m,1H),9.15(s,1H),9.27(m,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=25.64,37.49,40.98,44.25,44.69,50.73,121.69,122.78,127.25,129.31,132.79,136.62,141.33,145.87,150.56,194.74,200.10.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC23H30N4OS4(M+H)+:506.13024,Found:506.13036.
实施例69:双((2-羟基-3-(吡啶-3-基)丙基)氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以3-乙酰喹啉和1-氨基-3-(吡啶-3-基)丙烷-2-醇为原料,合成方法同实施例34,两步反应总收率为27%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.56-2.81(m,8H),3.26(m,2H),3.51(t,4H),3.64(m,2H),3.88-3.91(s,2H),4.49-4.53(m,1H),7.24-7.27(m,2H),7.67-7.74(m,3H),7.94-7.96(m,1H),8.06-8.08(m,1H),8.21-8.24(m,1H),8.41-8.45(m,4H),8.96(s,1H),9.41(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.65,40.93,41.33,54.45,76.37,123.74,126.46,127.79,128.57,129.81,130.45,132.26,137.78,136.96,138.41,147.23,148.65,149.15,150.01,195.14,200.65.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC31H33N5O3S4(M+H)+:651.14662,Found:651.14664.
实施例70:双((2-羟乙基)氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以3-乙酰喹啉和乙醇胺为原料,合成方法同实施例34,两步反应总收率为20%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.97-3.01(m,4H),3.17-3.19(s,2H),3.44-3.48(m,2H),3.71-3.75(m,4H),3.80-3.84(m,4H),4.49-4.52(m,1H),7.69-7.71(m,1H),7.94-7.96(m,1H),8.04-8.06(m,1H),8.21-8.23(m,1H),8.97(s,1H),9.43(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.69,40.97,45.75,60.46,126.73,127.72,128.49,129.68,130.29,132.21,137.65,142.33,149.01,195.23,200.67.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC19H23N3O3S4(M+H)+:469.06222,Found:469.06233.
实施例71:双(哌嗪-1-亚氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以3-乙酰喹啉和哌嗪为原料,合成方法同实施例34,两步反应总收率为18%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.61-2.66(m,8H),2.79-2.83(m,8H),3.01-3.04(s,2H),3.72-3.75(m,4H),4.47-4.50(m,1H),7.69-7.72(m,1H),7.94-7.96(m,1H),8.03-8.06(m,1H),8.21-8.24(m,1H),8.95(s,1H),9.44(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.75,41.02,46.38,57.12,126.76,127.75,128.53,129.72,130.27,132.22,137.61,142.28,149.12,195.30,200.56.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC23H29N5OS4(M+H)+:519.12549,Found:519.12531.
实施例72:双(4-甲基-2,6-二氧代哌嗪-1-亚氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以3-乙酰喹啉和4-甲基-2,6-二氧代哌嗪为原料,合成方法同实施例34,两步反应总收率为22%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.17(s,6H),3.35(s,8H),3.71-3.77(m,4H),4.46-4.50(m,1H),7.65-7.68(m,1H),7.91-7.93(m,1H),8.04-8.06(m,1H),8.20-8.24(m,1H),8.97(s,1H),9.42(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.96,41.13,43.39,49.65,126.49,127.71,128.60,129.58,130.19,132.15,137.37,142.46,149.65,172.27,195.40,200.37.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC25H25N5O5S4(M+H)+:603.07385,Found:603.07396.
实施例73:双(乙基氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以3-乙酰喹啉和乙胺为原料,合成方法同实施例34,两步反应总收率为29%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.90(t,6H),2.68(s2H),3.06(m,4H),3.70-3.76(m,4H),4.46-4.49(m,1H),7.64-7.68(m,1H),7.91-7.93(m,1H),8.07-8.11(m,1H),8.21-8.25(m,1H),9.01(s,1H),9.47(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=15.56,37.87,41.15,42.07,126.47,127.72,128.56,129.60,130.17,132.18,137.35,142.44,149.66,195.29,200.25.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC19H23N3OS4(M+H)+:437.07240,Found:437.07255.
实施例74:双(丁基氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以3-乙酰喹啉和丁胺为原料,合成方法同实施例34,两步反应总收率为23%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.92(t,6H),1.27(m,4H),1.46(m,4H),2.15(s,2H),3.10(m,4H),3.71-3.77(m,4H),4.44-4.47(m,1H),7.64-7.68(m,1H),7.91-7.94(m,1H),8.07-8.11(m,1H),8.20-8.25(m,1H),9.00(s,1H),9.46(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=14.06,19.68,32.27,37.69,41.22,44.36,126.46,127.73,128.58,129.65,130.11,132.17,137.29,142.44,149.67,195.26,200.23.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC23H31N3OS4(M+H)+:493.13500,Found:493.13486.
实施例75:双(苯甲氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以3-乙酰喹啉和苄胺为原料,合成方法同实施例34,两步反应总收率为31%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.33(s,2H),3.70-3.77(m,4H),4.52-4.54(m,1H),4.68(s,4H),7.24-7.35(m,10H),7.63-7.67(m,1H),7.91-7.94(m,1H),8.08-8.11(m,1H),8.20-8.24(m,1H),8.98(s,1H),9.44(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.75,41.23,54.54,126.50,126.77,126.95,127.75,128.41,128.61,129.67,130.13,132.17,137.28,137.83,142.47,149.69,195.27,200.19.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC29H27N3OS4(M+H)+:561.10370,Found:561.10365.
实施例76:双((吡啶-3-基甲基)氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯
以3-乙酰喹啉和3-吡啶苄胺为原料,合成方法同实施例34,两步反应总收率为35%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.12(s,2H),3.71-3.77(m,4H),4.54-4.58(m,1H),4.75(s,4H),7.36-7.38(m,2H),7.67-7.70(m,1H),7.84-7.86(m,2H),7.93-7.96(m,1H),8.08-8.12(m,1H),8.20-8.24(m,1H),8.45-8.48(m,2H),8.60(s,2H),8.97(s,1H),9.42(s,1H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=37.78,41.27,47.50,123.25,126.71,127.62,128.39,129.54,130.28,132.41,135.56,135.97,137.70,147.32,147.53,148.68,149.15,195.07,200.01.
HRMS(ESI+)m/zCalcdforC27H25N5OS4(M+H)+:563.09419,Found:563.09439.
药理实验
1.贴壁细胞(MTT法):体外培养人肿瘤细胞株H460、HepG2、MDA-MB-231、BGC823、HCT116和Hela。细胞生长至对数生长期后,收集细胞,1000rpm离心5分钟,弃上清,适量培养基悬浮,调整细胞浓度至3.5×104/ml。将细胞悬液接种到96孔细胞培养板中,每孔100μl,放置细胞培养箱(37℃,5%CO2)中培养24h后,用药组每孔加入细胞培养基稀释的药物10μl(药物预先用DMSO溶解,用药组中DMSO的终浓度为0.5%),阴性对照组每孔加入终浓度为0.5%的DMSO,同时设仅含细胞培养基的空白对照组,各组均设3个复孔。培养箱中培养72h后,每孔加入5mg/ml的MTT20μl,37℃放置4h。每孔加入150μlDMSO,37℃摇床振荡5min,492nm/620nm测吸光度(OD)。
2.悬浮细胞(MTT法):体外培养人白血病HL-60细胞。细胞生长至对数生长期后,收集细胞,1000rpm离心5分钟,弃上清,适量培养基悬浮,调整细胞浓度至1.3×104/ml。将细胞悬液接种到96孔细胞培养板中,每孔90μl,用药组每孔加入细胞培养基稀释的药物10μl,阴性对照组每孔加入终浓度为0.5%的DMSO,同时设仅含细胞培养基的空白对照组,各组均设3个复孔。培养箱中培养48h后,每孔加入5mg/ml的MTT10μl,37℃放置3h。每孔加入三联液100μl,37℃过夜。595nm/620nm测吸光度(OD)。
以10μM的药物浓度得到各药物(各实施例中的化合物以及阳性对照Lapatinib)对于肿瘤细胞的生长抑制率,其计算公式为:
抑制率=(1-用药组吸光度/对照组吸光度)×100%
下表中给出了各药物对于各类肿瘤的活性结果,所使用的肿瘤细胞系为:H460(肺癌)、HepG2(肝癌)、BGC823(胃癌)、Hela(宫颈癌)、HCT116(结肠癌)、MDA-MB-231(乳腺癌)、HL-60(白血病)。
表1化合物的抗肿瘤活性结果
本发明特别优选的化合物为实施例16和36,下表中给出了其进一步的抗癌效果。
参考文献:
[1]Brock,N.Oxazaphosphorinecytostatics:past-present-future.CancerRes.1989,49,1-7.
[2]Pommier,Y.TopoisomeraseIinhibitors:camptothecinsandbeyond.Nat.Rev.Cancer2006,6,789-802.
[3]Wang,J.C.CellularrolesofDNATopoisomerases:amolecularperspective.Nat.Rev.Mol.CellBiol.2002,3,430-440.
[4]Kempin,S.;Gutierrez,J.;Wilson,E.Raltitrexed(tomudex):analternativechoiceinpatientsintolerantto5-fluorouracil.CancerInvest.2002,20,992-995.

Claims (10)

1.具有通式(I)的化合物:
其中:
A选自C2-4烷基、取代的苯基、取代或未取代的杂芳基;所述杂芳基为五元或六元单环,或者为由上述五元或六元单环稠合形成的双环;所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子;所述取代苯基和取代杂芳基上具有一个或多个取代基,所述取代基相互独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苄基、卤代苄基、苄氧基、卤代苄氧基、羟基、氧代、苯基、卤代苯基、C1-4烷氧基苯基、C1-4烷氧基C1-4烷基、五元或六元杂芳基、五元或六元杂环基、C1-4烷基取代的五元或六元杂环基、硝基、未取代的C3-4烯酰胺基、二甲氨基丁烯酰胺基、卤代C1-4烷基;和/或
R1、R2相同或不同,且各自独立地选自氢、C1-6烷基,或者与它们所连接的N原子共同形成取代或未取代的五元或六元杂环基,所述杂环基含有1-2个选自N、O或S的杂原子;上述基团任选被一个或多个选自C1-4烷基、氧代、羟基、苯基、五元或六元杂芳基的取代基取代。
2.如权利要求1所述的化合物,其中:
A选自取代的苯基、取代或未取代的杂芳基;所述杂芳基选自吡啶基、噻唑基、吡咯基、吲哚基、香豆素基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、苯并咪唑基、吡唑并吡啶基、吡啶并哒嗪基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并哒嗪基;所述取代苯基和取代杂芳基上的一个或多个取代基相互独立地选自:卤素、甲基、丁基、甲氧基、丁氧基、苄基、氯代苄基、苄氧基、羟基、氧代、苯基、氟代苯基、甲氧基苯基、丁氧基苯基、甲氧基乙基、丁氧基丁基、咪唑基、吡咯啉基、甲基哌嗪基、吗啉基、硝基、丙烯酰胺基、二甲氨基丁烯酰胺基、三氟甲基;和/或
R1、R2相同或不同,且各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基,或者与它们所连接的N原子共同形成哌嗪基、吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基或硫代吗啉基;上述基团任选被一个或多个选自甲基、氧代、羟基、苯基、吡啶基的取代基取代。
3.如权利要求2所述的化合物,其中:
R1和R2各自独立地选自氢、甲基、乙基、丁基、己基、苄基、吡啶甲基、羟乙基、吡啶基羟丙基,或者与它们所连接的N原子共同形成哌嗪基、甲基哌嗪基、甲基二氧代哌嗪基、吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基或硫代吗啉基。
4.如权利要求1所述的化合物,所述化合物选自:
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(4-氟苯甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-氟苯甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-甲氧基苯甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(3-甲氧基苯甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(4-苄氧基苯甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(4-羟基苯甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-烟酰基-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(噻唑-2-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(吡咯-2-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(1-(4-氟苄基)吲哚-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(香豆素-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(苯并[b]噻吩-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2(3H)-苯并噻唑酮-6-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(1-苯基-苯并[d]咪唑-5-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-((1-(4-甲氧基苯基)-苯并[d]咪唑-5-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-苯基吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-吗啉基苯并[d]噻唑-6-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二乙氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(吗啉-4-二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(四氢吡咯-1-二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(哌啶-1-二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(硫代吗啉-4-二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(甲基(吡啶-3-甲基)氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(吗啉-4-二硫代甲酸)-2-(2-氟苯甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(吗啉-4-二硫代甲酸)-2-(2-甲氧基苯甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(吗啉-4-二硫代甲酸)-2-烟酰基-1,3-丙二酯(76);
双(吗啉-4-二硫代甲酸)-2-(苯并[b]噻吩-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(吗啉-4-二硫代甲酸)-2-(香豆素-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(吗啉-4-二硫代甲酸)-2-(2-苯基吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-甲基喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-氯喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-溴喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3'-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(7-溴喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-甲氧基喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(2-氯-6-硝基喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-丙烯酰胺基-2-氯喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-(反)-2-(2-氯-6-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(5-硝基-7-(三氟甲基)喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(7-硝基-5-(三氟甲基)喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二正丁氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二正己氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(4-正丁氧基苯甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(4-正丁基苯甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(1-(4-氯苄基)-吲哚-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(1-(4-正丁氧基苯基)-苯并[d]咪唑-5-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(1-(4-正丁氧基正丁基)-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-(咪唑-1-基)喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(二甲氨基二硫代甲酸)-2-(6-(吡咯啉-1-基)喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双((2-羟基-3-(吡啶-3-基)丙基)氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双((2-羟乙基)氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(哌嗪-1-亚氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(4-甲基-2,6-二氧代哌嗪-1-亚氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(乙基氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(丁基氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;
双(苯甲氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯;或
双((吡啶-3-基甲基)氨基二硫代甲酸)-2-(喹啉-3-甲酰基)-1,3-丙二酯。
5.含有权利要求1-4任一项所述化合物作为活性成分的药物组合物。
6.权利要求1-4任一项所述化合物或权利要求5所述药物组合物在制备用于治疗或预防癌症的药物方面的用途。
7.如权利要求6所述的用途,所述癌症为肺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、白血病、非小细胞癌、前列腺癌或黑色素瘤。
8.权利要求1-3任一项所述化合物的制备方法,所述方法包括以下步骤:
(1)将通式(II)的化合物与R1R2NH和多聚甲醛在回流下反应;
(2)将步骤(1)中得到的产物在碱的存在下与二硫化碳和R1R2NH进行反应,得到最终产物;
其中A、R1和R2如权利要求1-3中任一项所定义。
9.如权利要求8所述的制备方法,其中:
所述的碱为碳酸钾和/或二乙胺和/或三乙胺;和/或
步骤(1)的反应时间为6-24h;和/或
步骤(2)的反应时间为6-48h。
10.如权利要求9所述的制备方法,其中:
步骤(1)的反应时间为12-16h;和/或
步骤(2)的反应时间为10-24h。
CN201210210413.3A 2012-06-25 2012-06-25 双(氨基二硫代甲酸)-1,3-丙二酯类化合物及其合成方法、药物组合物和用途 Expired - Fee Related CN103508930B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210210413.3A CN103508930B (zh) 2012-06-25 2012-06-25 双(氨基二硫代甲酸)-1,3-丙二酯类化合物及其合成方法、药物组合物和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210210413.3A CN103508930B (zh) 2012-06-25 2012-06-25 双(氨基二硫代甲酸)-1,3-丙二酯类化合物及其合成方法、药物组合物和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103508930A CN103508930A (zh) 2014-01-15
CN103508930B true CN103508930B (zh) 2016-01-27

Family

ID=49892417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210210413.3A Expired - Fee Related CN103508930B (zh) 2012-06-25 2012-06-25 双(氨基二硫代甲酸)-1,3-丙二酯类化合物及其合成方法、药物组合物和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103508930B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111548349A (zh) * 2020-05-13 2020-08-18 厦门云凡医药科技有限公司 一种ret激酶抑制剂中间体及其制备方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104817490B (zh) * 2015-05-13 2017-10-13 北京大学 氨基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法与应用
CN109705120A (zh) * 2019-01-28 2019-05-03 广东药科大学 一类咪唑并[1,2-a]吡啶化合物及其制备方法和用途
CN112028802B (zh) * 2020-06-22 2023-04-07 浙江农林大学暨阳学院 一种研磨法制备n,n-二甲基二硫代乙酸苯酯类化合物的方法
CN113292555B (zh) * 2021-04-28 2022-03-18 武汉纽瑞斯医药科技有限公司 一种Tropifexor的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1727332A (zh) * 2004-07-27 2006-02-01 北京大学 芳甲氨基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和应用
WO2007050963A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Lankenau Institute For Medical Research Novel ido inhibitors and methods of use thereof
WO2011131135A1 (zh) * 2010-04-21 2011-10-27 北京大学 芳杂(烷基)氨基二硫代甲酸酯类化合物、其制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1727332A (zh) * 2004-07-27 2006-02-01 北京大学 芳甲氨基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和应用
WO2007050963A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Lankenau Institute For Medical Research Novel ido inhibitors and methods of use thereof
WO2011131135A1 (zh) * 2010-04-21 2011-10-27 北京大学 芳杂(烷基)氨基二硫代甲酸酯类化合物、其制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
857800-99-8;CAS;《REGISTRY》;20050801 *
859081-66-6;CAS;《REGISTRY》;20050809 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111548349A (zh) * 2020-05-13 2020-08-18 厦门云凡医药科技有限公司 一种ret激酶抑制剂中间体及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103508930A (zh) 2014-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113544128B (zh) Kras-g12c抑制剂
US10316027B2 (en) 1-(arylmethyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-diones as PARP inhibitors and the use thereof
ES2671354T3 (es) Inhibidores de ADN-PK
WO2020156323A1 (en) Immunomodulators, compositions and methods thereof
CN112724145A (zh) 用于抑制shp2活性的吡嗪衍生物
CN103508930B (zh) 双(氨基二硫代甲酸)-1,3-丙二酯类化合物及其合成方法、药物组合物和用途
CN104311573A (zh) 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
CN104080455A (zh) 某些化学实体、组合物及方法
KR101561756B1 (ko) 이미다조 피라진
CN102510863B (zh) 吡唑衍生物
CN102124005A (zh) cMET抑制剂
CA2987179A1 (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of vanin-1 enzyme
JP6634519B2 (ja) 置換トリアゾロピペラジン類parp抑制剤及びその製造方法並びに用途
CN106478605A (zh) 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
US20230067237A1 (en) Caffeine inhibitors of mthfd2 and uses thereof
CN117957219A (zh) 一种吡啶类衍生物及其用途
CN106928252B (zh) 一种抑制rock的化合物及其制备方法与应用
TWI614251B (zh) 具抑制細菌葡萄醣醛酸酶活性之吡唑並[4,3-c]喹啉衍生物
CN115515589A (zh) Ulk1/2抑制剂及其使用方法
CN111440146A (zh) 一种具有par4拮抗活性的苯并三嗪类化合物及其应用
CN113423398A (zh) Mek抑制剂及其在医药上的应用
CN111875583B (zh) 三氮唑衍生物及其制备方法和用途
CN114907350B (zh) 一类含氮稠环类化合物、制备方法和用途
CN104418867B (zh) 作为PI3K/mTOR抑制剂的化合物,其制备方法和用途
WO2016050201A1 (zh) 高选择性取代嘧啶类pi3k抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160127

Termination date: 20170625

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee