CN1533390A - 包含三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物作为活性成分的药物组合物 - Google Patents

包含三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物作为活性成分的药物组合物 Download PDF

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CN1533390A
CN1533390A CNA028098331A CN02809833A CN1533390A CN 1533390 A CN1533390 A CN 1533390A CN A028098331 A CNA028098331 A CN A028098331A CN 02809833 A CN02809833 A CN 02809833A CN 1533390 A CN1533390 A CN 1533390A
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满屋裕明
前田贤次
柴山史朗
高冈义和
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Abstract

HIV感染的预防剂和/或治疗剂或者感染导致的AIDS的预防剂和/或治疗剂，作为活性成分，其包含至少一种选自通式(I)所示的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物，其季铵盐，其N－氧化物及它们的无毒盐，其任选与至少一种HIV感染的预防剂和/或治疗剂结合，其中式(I)的每个符号定义于说明书中。通式(I)所示的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物，其季铵盐，其N－氧化物及它们的无毒盐可用于预防和/或治疗HIV感染或者用于预防和/或治疗感染导致的AIDS。

Description

包含三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物 作为活性成分的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种用于预防和/或治疗人类免疫缺陷病毒(下文中称之为“HIV”)感染或者该感染诱导的获得性免疫缺陷综合症(称之为AIDS)的药物组合物，其包含至少一种选自三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物，其季铵盐和N-氧化物，及无毒盐的活性成分，以及需要时的预防和/或治疗HIV感染的其它药剂。
更具体地，本发明涉及一种用于预防和/或治疗HIV感染或该感染导致的AIDS的药物组合物，其包含至少一种选自下面式(I)所示的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物
Figure A0280983300131
其季铵盐或N-氧化物，或其无毒盐的活性成分，以及需要时的蛋白酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，融合抑制剂和/或趋化因子调节剂。
背景技术
据第01/40227号国际公开报导，式(I)所示的化合物调节趋化因子/趋化因子受体的作用，所以它们用于预防和/或治疗各种炎性疾病，哮喘，特应性皮炎，荨麻疹，变态反应性疾病(变应性支气管肺曲霉病或嗜酸性变应性胃肠炎等)，肾炎，肾病，肝炎，关节炎，类风湿性关节炎，牛皮癣，鼻炎，结膜炎，缺血性再灌注失调，多发性硬化，溃疡性结肠炎，急性呼吸窘迫综合征，细胞毒素休克，糖尿病，自体免疫性疾病，移植排异反应，免疫抑制，癌症转移和获得性免疫缺陷综合症。此外，在说明书中还通过实验给出抑制RANTES到CCR5结合的作用及抑制MCP-1到CCR2结合的作用。但是，从未记载过将式(I)所示的化合物用于实际的HIV感染的试验。
此外，在说明书中也从未记载过趋化因子/趋化因子调节剂与其它药物的组合。
发明内容
本发明人已经进行了深入研究，从而通过实验发现式(I)所示的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物，其季铵盐或其N-氧化物，或其无毒盐对HIV感染有效。
此外，本发明人还发现式(I)所示的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物，其季铵盐或其N-氧化物，或其无毒盐与至少一种其它预防和/或治疗HIV感染的药剂的组合对HIV感染也有效。
本发明涉及
(1)一种预防和/或治疗HIV感染的药物组合物，其活性成分包括至少一种式(I)所示的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物，其季铵盐，其N-氧化物，或其无毒盐，
[其中R1为
(1)氢，
(2)C1-18烷基，
(3)C2-18链烯基，
(4)C2-18炔基，
(5)-COR6，
(6)-CONR7R8，
(7)-COOR9，
(8)-SO2R10，
(9)-COCOOR11，
(10)-CONR12COR13，
(11)Cyc1或者
(12)C1-18烷基，C2-18链烯基或C2-18炔基，它们被1-5个任选选自下列的取代基所取代：(a)卤素，(b)-CONR7R8，(c)-COOR9，(d)-OR14，(e)-SR15，(f)-NR16R17，(g)-NR18COR19，(h)-SO2NR20R21，(i)-OCOR22，(j)-NR23SO2R24，(k)-NR25COOR26，(l)-NR27CONR28R29，(m)Cyc1，(n)酮(keto)和(o)-N(SO2R24)2，
R6-R9，R11-R21，R23，R25及R27-R29各自独立地为
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)C2-8链烯基，
(4)C2-8炔基，
(5)Cyc1或者
(6)C1-8烷基，C2-8链烯基或C2-8炔基它们被1-5个任选选自下列的取代基所取代：(a)Cyc1，(b)卤素，(c)-OR30，(d)-SR31，(e)-NR32R33，(f)-COOR34，(g)-CONR35R36，(h)-NR37COR38，(i)-NR39SO2R40和(j)-N(SO2R40)2，
R7和R8，R20和R21，或者R28和R29合起来一起表示
1)C2-6亚烷基(alkylene)，
2)-(C2-6亚烷基)-O-(C2-6亚烷基)-，
3)-(C2-6亚烷基)-S-(C2-6亚烷基)-或者
4)-(C2-6亚烷基)-NR195-(C2-6亚烷基)-(其中R195为氢，C1-8烷基，苯基，或者苯基取代的C1-8烷基)，
R10，R22，R24和R26各自独立地为
(1)C1-8烷基，
(2)C2-8链烯基，
(3)C2-8炔基，
(4)Cyc1或者
(5)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被1-5个任选选自下列的取代基所取代：(a)Cyc1，(b)卤素，(c)-OR30，(d)-SR31，(e)-NR32R33，(f)-COOR34，(g)-CONR35R36，(h)-NR37COR38，(i)-NR39SO2R40和(j)-N(SO2R40)2，
R30-R37和R39各自独立地为氢，C1-8烷基，Cyc1或者被Cyc1取代的C1-8烷基，
R35和R36合起来一起表示
1)C2-6亚烷基，
2)-(C2-6亚烷基)-O-(C2-6亚烷基)-，
3)-(C2-6亚烷基)-S-(C2-6亚烷基)-或者
4)-(C2-6亚烷基)-NR196-(C2-6亚烷基)-(其中R196为氢，C1-8烷基，苯基或者苯基取代的C1-8烷基)，
R38和R40各自独立地为C1-8烷基，Cyc1或者被Cyc1取代的C1-8烷基，
Cyc1为C3-15单环、双环或三环(稠合或螺)碳环或者3-15员单环，双环或三环(稠合或螺)杂环，该杂环包含1-4个氮原子，1-3个氧原子和/或1-3硫原子，其中Cyc1可以任选地被1-5个R51所取代，
R51为
(1)C1-8烷基，
(2)C2-8链烯基，
(3)C2-8炔基，
(4)卤素，
(5)硝基，
(6)三氟甲基，
(7)三氟甲氧基，
(8)腈，
(9)酮，
(10)Cyc2，
(11)-OR52，
(12)-SR53，
(13)-NR54R55，
(14)-COOR56，
(15)-CONR57R58，
(16)-NR59COR60，
(17)-SO2NR61R62，
(18)-OCOR63，
(19)-NR64SO2R65，
(20)-NR66COOR67，
(21)-NR68CONR69R70，
(22)-B(OR71)2，
(23)-SO2R72，
(24)-N(SO2R72)2，
(25)-S(O)R72或者
(26)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被1-5个任选选自下列的取代基所取代：(a)卤素，(b)Cyc2，(c)-OR52，(d)-SR53，(e)-NR54R55，(f)-COOR56，(g)-CONR57R58，(h)-NR59COR60，(i)-SO2NR61R62，(j)-OCOR63，(k)-NR64SO2R65，(l)-NR66COOR67，(m)-NR68CONR69R70，(n)-B(OR71)2，(o)-SO2R72，(p)-N(SO2R72)2，(q)-S(O)R72和(r)酮，
R52-R62，R64，R66和R68-R71各自独立地为
1)氢，
2)C1-8烷基，
3)C2-8链烯基，
4)C2-8炔基，
5)Cyc2或者
6)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被Cyc2，-OR73，-COOR74或-NR75R76所取代，
R57和R58，R61和R62，或者R69和R70合起来一起表示
1)C2-6亚烷基，
2)-(C2-6亚烷基)-O-(C2-6亚烷基)-，
3)-(C2-6亚烷基)-S-(C2-6亚烷基)-或者
4)-(C2-6亚烷基)-NR197-(C2-6亚烷基)-(其中R197为氢，C1-8烷基，苯基或者苯基取代的C1-8烷基)，
R63，R65，R67和R72各自独立地为
1)C1-8烷基，
2)C2-8链烯基，
3)C2-8炔基，
4)Cyc2或者
5)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被Cyc2，-OR73，-COOR74或-NR75R76所取代，
R73-R76各自独立地为氢，C1-8烷基，Cyc2或被Cyc2取代的C1-8烷基，
Cyc2的含义与Cyc1相同，其中Cyc2可以任选地被1-5个R77所取代，
R77为
1)C1-8烷基，
2)卤素，
3)硝基，
4)三氟甲基，
5)三氟甲氧基，
6)腈，
7)-OR78，
8)-NR79R80，
9)-COOR81，
10)-SR82，
11)-CONR83R84，
12)C2-8链烯基，
13)C2-8炔基，
14)酮，
15)Cyc6，
16)-NR161COR162，
17)-SO2NR163R194，
18)-OCOR165，
19)-NR166SO2R167，
20)-NR168COOR169，
21)-NR170CONR171R172，
22)-SO2R173，
23)-N(SO2R167)2，
24)-S(O)R173或者
25)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被1-5个任选选自下列的取代基所取代：(a)卤素，(b)-OR78，(c)-NR79R80，(d)-COOR81，(e)-SR82，(f)-CONR83R84，(g)酮，(h)Cyc6，(i)-NR161COR162，(j)-SO2NR163R164，(k)-OCOR165，(l)-NR166SO2R167，(m)-NR168COOR169，(n)-NR170CONR171R172，(o)-SO2R173，(p)-N(SO2R167)2和(q)-S(O)R173，
R78-R84，R161-R164，R166，R168和R170-R172各自独立地为(a)氢，(b)C1-8烷基，(c)C2-8链烯基，(d)C2-8炔基，(e)Cyc6，(f)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被Cyc6，-OR174，-COOR175，-NR176R177或-CONR178R179所取代，
R83和R84，R163和R164，或者R171和R172合起来一起表示
1)C2-6亚烷基，
2)-(C2-6亚烷基)-O-(C2-6亚烷基)-，
3)-(C2-6亚烷基)-S-(C2-6亚烷基)-或者
4)-(C2-6亚烷基)-NR198-(C2-6亚烷基)-(其中R198为氢，C1-8烷基，苯基或者苯基取代的C1-8烷基)，
R165，R167，R169和R173各自独立地为(a)C1-8烷基，(b)C2-8链烯基，(c)C2-8炔基，(d)Cyc6或者(e)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被Cyc6，-OR174，-COOR175，-NR176R177或-CONR178R179所取代，
R174-R177各自独立地为
1)氢，
2)C1-8烷基，
3)Cyc6或者
4)被Cyc6取代的C1-8烷基，
R178和R179合起来一起表示
1)C2-6亚烷基，
2)-(C2-6亚烷基)-O-(C2-6亚烷基)-，
3)-(C2-6亚烷基)-S-(C2-6亚烷基)-或者
4)-(C2-6亚烷基)-NR199-(C2-6亚烷基)-(其中R199为氢，C1-8烷基，苯基或者苯基取代的C1-8烷基)，
Cyc6为C3-8单环碳环或者3-8员单环杂环，该杂环包含1-4个氮原子，1-2个氧原子和/或1-2个硫原子，其中Cyc6可以任选地被1-5个R180所取代，
R180为，
(1)C1-8烷基，
(2)卤素，
(3)硝基，
(4)三氟甲基，
(5)三氟甲氧基，
(6)腈，
(7)-OR181，
(8)-NR182R183，
(9)-COOR184，
(10)-SR185或者
(11)-CONR186R187，
R181-R187各自独立地为
1)氢，
2)C1-8烷基，
3)苯基或者
4)苯基取代的C1-8烷基，
R182和R183，或者R186和R187合起来一起表示
1)C2-6亚烷基，
2)-(C2-6亚烷基)-O-(C2-6亚烷基)-，
3)-(C2-6亚烷基)-S-(C2-6亚烷基)-或者
4)-(C2-6亚烷基)-NR200-(C2-6亚烷基)-(其中R200为氢，C1-8烷基，苯基，苯基取代的C1-8烷基)，
R2为
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)C2-8链烯基，
(4)C2-8炔基，
(5)-OR90，
(6)Cyc3或者
(7)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被1-5个任选选自下列的取代基所取代：(a)卤素，(b)-OR90，(c)-SR91，(d)-NR92R93，(e)-COOR94，(f)-CONR95R96，(g)-NR97COR98，(h)-SO2NR99R100，(i)-OCOR101，(j)-NR102SO2R103，(k)-NR104COOR105，(l)-NR106CONR107R108，(m)Cyc3，(n)酮和(o)-N(SO2R103)2，
R90-R100，R102，R104及R106-R108各自独立地为
1)氢，
2)C1-8烷基，
3)C2-8链烯基，
4)C2-8炔基，
5)Cyc3或者
6)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被Cyc3所取代，
R95和R96，R99和R100，或者R107和R108合起来一起表示
1)C2-6亚烷基，
2)-(C2-6亚烷基)-O-(C2-6亚烷基)-，
3)-(C2-6亚烷基)-S-(C2-6亚烷基)-或者
4)-(C2-6亚烷基)-NR201-(C2-6亚烷基)-，
R201为氢，C1-8烷基，苯基或者苯基取代的C1-8烷基，
R101，R103及R105各自独立地为
1)C1-8烷基，
2)C2-8链烯基，
3)C2-8炔基或者
4)Cyc3，或者被Cyc3取代的C1-8烷基，C2-8链烯基或C2-8炔基，
Cyc3的含义与Cyc1相同，其中Cyc3可以任选地被1-5个R109所取代，
R109的含义与R51相同，
R3和R4各自独立地为
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)C2-8链烯基，
(4)C2-8炔基，
(5)-COOR120，
(6)-CONR121R122，
(7)Cyc4或者
(8)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被1-5取代基选自下列的取代基所取代：(a)卤素，(b)腈，(c)Cyc4，(d)-COOR120，(e)-CONR121R122，(f)-OR123，(g)-SR124，(h)-NR125R126，(i)-NR127COR128，(j)-SO2NR129R130，(k)-OCOR131，(l)-NR132SO2R133，(m)-NR134COOR135，(n)-NR136CONR137R138，(o)-S-SR139，(p)-NHC(＝NH)NHR140，(q)酮，(r)-NR145CONR146COR147和(s)-N(SO2R133)2，
R120-R130，R132，R134，R136-R138，R145及R146各自独立地为
1)氢，
2)C1-8烷基，
3)C2-8链烯基，
4)C2-8炔基，
5)Cyc4或者
6)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被Cyc4，卤素，-OR148，-SR149，-COOR150或-NHCOR141所取代，
R121和R122，R129和R130，或者R137和R138合起来一起表示
1)C2-6亚烷基，
2)-(C2-6亚烷基)-O-(C2-6亚烷基)-，
3)-(C2-6亚烷基)-S-(C2-6亚烷基)-或者
4)-(C2-6亚烷基)-NR202-(C2-6亚烷基)-(其中R202为氢，C1-8烷基，苯基，苯基取代的C1-8烷基)，
R131，R133，R135，R139及R147各自独立地为
1)C1-8烷基，
2)C2-8链烯基，
3)C2-8炔基，
4)Cyc4或者
5)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被Cyc4，卤素，-OR148，-SR149，-COOR150或-NHCOR141所取代
R140为氢，-COOR142或-SO2R143，
R141-R143各自独立地为
1)C1-8烷基，
2)C2-8链烯基，
3)C2-8炔基，
4)Cyc4或者
5)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被Cyc4所取代，
R148-R150各自独立地为
1)氢，
2)C1-8烷基，
3)C2-8链烯基，
4)C2-8炔基，
5)Cyc4或者
6)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被Cyc4所取代，
Cyc4的含义与Cyc1相同，其中Cyc4可以任选地被1-5个R144所取代，且R144的含义与R51相同，
R3和R4合起来一起表示
(其中R190和R191各自独立地与R3或R4的含义相同)，
R5为
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)Cyc5或者
(4)被Cyc5取代的C1-8烷基，
(其中Cyc5的含义与Cyc1相同，且Cyc5可以任选地被1-5个R160所取代，
R160的含义与R51相同)，
(2)一种预防和/或治疗AIDS的药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的至少一种根据上述1的式(I)所示的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物，其季铵盐，其N-氧化物，或其无毒盐，
(3)一种预防和/或治疗产生多药物耐药性(acquiring multidrugresistance)HIV感染的药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的至少一种根据上述1的式(I)所示的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物，其季铵盐，其N-氧化物，或其无毒盐，
(4)一种预防和/或治疗HIV感染的药物组合物，该药物组合物包括至少一种根据上述1的式(I)所示的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物，其季铵盐，其N-氧化物，或其无毒盐与至少一种其它的预防和/或治疗HIV感染的药物的组合，
(5)一种预防和/或治疗AIDS的药物组合物，该药物组合物包括至少一种根据上述1的式(I)所示的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物，其季铵盐，其N-氧化物，或其无毒盐与至少一种其它的预防和/或治疗HIV感染的药物的组合，
(6)一种预防和/或治疗产生多药物耐药性HIV感染的药物组合物，该药物组合物包括至少一种根据上述1的式(I)所示的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物，其季铵盐，其N-氧化物，或其无毒盐与至少一种其它的预防和/或治疗HIV感染的药物的组合，
(7)根据上述4，5和6中任一项的药物组合物，其中所述其它的预防和/或治疗HIV感染的药物为蛋白酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，融合抑制剂和/或趋化因子调节剂，
(8)一种治疗效果较单一制剂提高了的预防和/或治疗HIV感染的药物组合物，该药物组合物包括至少一种根据上述1的式(I)所示的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物，其季铵盐，其N-氧化物，或其无毒盐与不抑制HIV感染的药物的组合。
在本发明中，C1-18烷基是指甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基或其异构基团。
C2-18链烯基是指任选具有1-9个双键(优选1-4个双键)的C2-18烃，具体地是指乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基，癸烯基，十一烯基，十二烯基，十三烯基，十四烯基，十五烯基，十六烯基，十七烯基，十八烯基，丁二烯基，戊二烯基，己二烯基，庚二烯基，辛二烯基，壬二烯基，癸二烯基，十一碳二烯基，十二碳二烯基，十三碳二烯基，十四碳二烯基，十五碳二烯基，十六碳二烯基，十七碳二烯基，十八碳二烯基，己三烯基，庚三烯基，辛三烯基，壬三烯基，癸三烯基，十一碳三烯基，十二碳三烯基，十三碳三烯基，十四碳三烯基，十五碳三烯基，十六碳三烯基，十七碳三烯基，十八碳三烯基或其异构基团。
C2-18炔基是指任选具有1-9个叁键(优选1-4个叁键)的C2-18烃，具体地是指乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基，癸炔基，十一碳炔基，十二碳炔基，十三碳炔基，十四碳炔基，十五碳炔基，十六碳炔基，十七炔基，十八炔基，丁二炔基，戊二炔基，己二炔基，庚二炔基，辛二炔基，壬二炔基，癸二炔基，十一碳二炔基，十二碳二炔基，十三碳二炔基，十四碳二炔基，十五碳二炔基，十六碳二炔基，十七碳二炔基，十八碳二炔基，己三炔基，庚三炔基，辛三炔基，壬三炔基，癸三炔基，十一碳三炔基，十二碳三炔基，十三碳三炔基，十四碳三炔基，十五碳三炔基，十六碳三炔基，十七碳三炔基，十八碳三炔基或其异构基团。
卤素为氯，溴，氟或碘。
C1-8烷基是指甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基或其异构基团。
C2-8链烯基是指任选具有1-4个双键的C2-8烯属烃，具体地是指乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，丁二烯基，戊二烯基，己二烯基，庚二烯基，辛二烯基，己三烯基，庚三烯基，辛三烯基或其异构基团。
C2-8炔基是指任选具有1-4个叁键的C2-8烯属烃，具体地是指乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，丁二炔基，戊二炔基，己二炔基，庚二炔基，辛二炔基，己三炔基，庚三炔基，辛三炔基或其异构基团。
C2-6亚烷基是指亚甲基，亚乙基，三亚甲基(trimethylene)，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基或其异构基团。
C3-15单环、双环或三环(稠合或螺)碳环具体是指环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，环辛烷，环戊烯，环己烯，环庚烯，环辛烯，环戊二烯，环己二烯，环庚二烯，环辛二烯，苯，茚，萘，茚满(indan)，四氢化萘，双环[3.3.0]辛烷，双环[4.3.0]壬烷，双环[4.4.0]癸烷，螺[4.4]壬烷，螺[4.5]癸烷，螺[5.5]十一烷，双环[3.1.1]庚烷，双环[3.3.1]庚-2-烯，芴或蒽等。
包含1-4个氮原子、1-3个氧原子和/或1-3个硫原子的3-15员单环、双环或三环(稠合或螺)杂环是指3-15员的单环、双环或三环(稠合或螺)杂环芳基，其包含1-4个氮原子，1-3个氧原子和/或1-3个硫原子，及部分或完全饱和的杂环。
包含1-4个氮原子，1-3个氧原子和/或1-3个硫原子的3-15员单环、双环或三环(稠合或螺)杂环芳基为吡咯，咪唑，三唑，四唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，氮杂庚因(azepine)，二氮杂庚因，呋喃，吡喃，氧杂庚因(oxepine)，噻吩，噻喃(thippyran)，硫杂庚因(thiepine)，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，呋咱，噁二唑，噁嗪，噁二嗪，氧氮杂庚因(oxazepine)，氧二氮杂庚因，噻二唑，噻嗪，噻二嗪，硫氮杂庚因(thiazepine)，硫二氮杂庚因，吲哚，异吲哚，苯并呋喃，异苯并呋喃，苯并噻吩，异苯并噻吩，吲唑，喹啉，异喹啉，2，3-二氮杂萘，1，5-二氮杂萘，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，苯并噁唑，苯并噻唑，苯并咪唑，苯并氧杂庚因，苯并氧氮杂庚因，苯并氧二氮杂庚因，苯并硫杂庚因，苯并硫氮杂庚因，苯并硫二氮杂庚因，苯并氮杂庚因，苯并二氮杂庚因，苯并呋咱，苯并噻二唑，苯并三唑，咔唑，吖啶，二苯并呋喃或二苯并噻吩等。
在上述包含1-4个氮原子，1-3个氧原子和/或1-3个硫原子的3-15员单环、双环或三环(稠合或螺)杂环中，部分或完全饱和的杂环是吡咯啉，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，吡唑啉，吡唑烷，三唑啉(triazoline)，三唑烷(triazolidine)，四唑啉，四唑烷，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，二氢吡嗪，四氢吡嗪，哌嗪，二氢嘧啶，四氢嘧啶，全氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，全氢哒嗪，二氢氮杂庚因，四氢氮杂庚因，全氢氮杂庚因，二氢二氮杂庚因，四氢二氮杂庚因，全氢二氮杂庚因，二氢呋喃，四氢呋喃，二氢吡喃，四氢吡喃，二氢噻吩，四氢噻吩，二氢噻喃(dihydrothiopyran)，四氢噻喃(tetrahydrothiopyran)，二氢噁唑，四氢噁唑，二氢异噁唑，四氢异噁唑，二氢噻唑，四氢噻唑，二氢异噻唑，四氢异噻唑，二氢噁二唑，四氢噁二唑，二氢噻二唑，四氢噻二唑，四氢噁二嗪，四氢噻二嗪，四氢氧氮杂庚因，四氢氧二氮杂庚因，全氢氧氮杂庚因，全氢氧二氮杂庚因，四氢硫氮杂庚因，四氢硫二氮杂庚因，全氢硫氮杂庚因，全氢硫二氮杂庚因，吗啉，硫代吗啉，二氢吲哚，异二氢吲哚，二氢苯并呋喃，全氢苯并呋喃，二氢异苯并呋喃，全氢异苯并呋喃，二氢苯并噻吩，全氢苯并噻吩，二氢异苯并噻吩，全氢异苯并噻吩，二氢吲唑，全氢吲唑，二氢喹啉，四氢喹啉，全氢喹啉，二氢化异喹啉，四氢异喹啉，全氢异喹啉，二氢-2，3-二氮杂萘，四氢-2，3-二氮杂萘，全氢-2，3-二氮杂萘，二氢-1，5-二氮杂萘，四氢-1，5-二氮杂萘，全氢-1，5-二氮杂萘，二氢喹喔啉，四氢喹喔啉，全氢喹喔啉，二氢喹唑啉，四氢喹唑啉，全氢喹唑啉，二氢噌啉，四氢噌啉，全氢噌啉，二氢苯并噁唑，全氢苯并噁唑，二氢苯并噻唑，全氢苯并噻唑，二氢苯并咪唑，全氢苯并咪唑，二氢咔唑，四氢咔唑，全氢咔唑，二氢吖啶，四氢吖啶，全氢吖啶，二氢二苯并呋喃，二氢二苯并噻吩，四氢二苯并呋喃，四氢二苯并噻吩，全氢二苯并呋喃，全氢二苯并噻吩，二氧戊环，二氧己环，二硫戊环(dithiolane)，二噻烷(dithiane)，苯并二氧杂茂烷(benzodioxanlane)，苯并二噁烷，苯并二硫杂茂烷(benzodithiolane)，苯并二噻烷，2，4，6-三氧杂螺[双环[3.3.0]辛烷-3，1′-环己烷]，1，3-二氧杂茂并[4，5-g]色烯或2-氧杂双环[2.2.1]庚烷等。
C3-8单环碳环具体地为环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，环辛烷，环戊烯，环己烯，环庚烯，环辛烯，环戊二烯，环己二烯，环庚二烯，环辛二烯或者苯等。
包含1-4个氮原子，1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的3-8员单环杂环是指包含1-4个氮原子，1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的3-8员单环杂芳基，以及其部分或完全饱和的杂环。
含1-4个氮原子，1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的3-8员单环杂芳基为吡咯，咪唑，三唑，四唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，氮杂庚因，二氮杂庚因，呋喃，吡喃，氧杂庚因，噻吩，噻喃，硫杂庚因，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，呋咱，噁二唑，噁嗪，噁二嗪，氧氮杂庚因，氧二氮杂庚因，噻二唑，噻嗪，噻二嗪，硫氮杂庚因或硫二氮杂庚因等。
在上述包含1-4个氮原子，1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的3-8员单环杂环中，部分或完全饱和的杂环是吡咯啉，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，吡唑啉，吡唑烷，三唑啉，三唑烷，四唑啉，四唑烷，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，二氢吡嗪，四氢吡嗪，哌嗪，二氢嘧啶，四氢嘧啶，全氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，全氢哒嗪，二氢氮杂庚因，四氢嘧啶，全氢氮杂庚因，二氢二氮杂庚因，四氢二氮杂庚因，全氢二氮杂庚因，二氢呋喃，四氢呋喃，二氢吡喃，四氢吡喃，二氢噻吩，四氢噻吩，二氢噻喃，四氢噻喃，二氢噁唑，四氢噁唑，二氢异噁唑，四氢异噁唑，二氢噻唑，四氢噻唑，二氢异噻唑，四氢异噻唑，二氢噁二唑，四氢噁二唑，二氢噻二唑，四氢噻二唑，四氢噁二嗪，四氢噻二嗪，四氢氧氮杂庚因，四氢氧二氮杂庚因，全氢氧氮杂庚因，全氢氧二氮杂庚因，四氢硫氮杂庚因，四氢硫二氮杂庚因，全氢硫氮杂庚因，全氢硫二氮杂庚因，吗啉，硫代吗啉，二氧戊环，二氧己环，二硫戊环或二噻烷等。
在本发明中，R1，R2，R3，R4或R5所代表的基团全部是优选的。
优选的R1为Cyc1取代的C1-18烷基，Cyc1取代的C2-18链烯基或者Cyc1取代的C2-18炔基，更优选的R1为Cyc1取代的C1-6烷基。
优选的Cyc1为C3-10单环或双环(稠合或螺)碳环或者包含1-4个氮原子，1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的3-10员单环或双环(稠合或螺)杂环，更优选的Cyc1为C5-7单碳环芳基或者包含1-4个氮原子，2个氧原子和/或1个硫原子的5-10员单环杂环。
优选的Cyc1具体地为苯，吡唑，咪唑，呋喃，噻吩，苯并二噁烷，噻唑或喹啉。
Cyc1的优选取代基R51为Cyc2，-OR52，-SR53或-NR54R55。R52，R53，R54和R55优选为C1-8烷基或Cyc2，更优选R52，R53，R54和R55为甲基，乙基，丙基或苯基。
优选Cyc2为C5-7单碳环芳基或者包含1-4个氮原子，1个氧原子和/或1个硫原子的5-7员单环杂芳基，更优选Cyc2为苯。
Cyc2的优选取代基R77为-CONR83R84，-NR161COR162，-SO2NR163R164，-NR166SO2R167，被-CONR83R84取代的C1-8烷基，被-NR161COR162取代的C1-8烷基，被-SO2NR163R164取代的C1-8烷基或者被-NR166SO2R167取代的C1-8烷基。优选R83，R84，R161，R162，R163，R164，R166及R167为C1-8烷基，Cyc6，被-NR176R177取代的C1-8烷基，更优选R83，R84，R161，R162，R163，R164，R166和R167为甲基，乙基，丙基，苯基或者二甲基氨基乙基等。
最优选的R1为苯基乙基，苯基丙基，苯基丁基，苯基戊基，苯基己基，4-甲氧基苯基甲基，4-丙氧基苯基甲基，4-苯氧基苯基甲基，3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基，2-苯基咪唑-4-基甲基，5-乙基呋喃-2-基甲基，5-乙基噻吩-2-基甲基，3-氯-5-甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基，1，4-苯并二氧己环-6-基甲基，4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基，4-(4-(2-二甲基氨基乙基磺酰基氨基)苯氧基)苯基甲基，4-(4-二甲基氨基磺酰基苯氧基)苯基甲基，4-(4-甲基羰基氨基苯氧基)苯基甲基，4-(4-(2-二甲基氨基乙基羰基氨基)苯氧基)苯基甲基或者4-(4-二甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基等。
优选的R2为C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，被Cyc3取代的C1-8烷基。最优选的R2为C1-4烷基，C2-4链烯基或者C2-4炔基。
最优选的R2为乙基，丙基，丁基，2-丙烯基，2-丁烯基，2-丙炔基，苯基甲基，噻吩-2-基甲基或2-丁炔基等。
优选的R3或R4为氢，C1-8烷基，被Cyc4取代的C1-8烷基，被-OR123取代的C1-8烷基，被Cyc4和-OR123取代的C1-8烷基，被-NR127COR128取代的C1-8烷基，被-NR132SO2R133取代的C1-8烷基，被-NR134COOR135取代的C1-8烷基或者被-NR136CONR137R138取代的C1-8烷基。最优选的R3或R4为C1-4烷基，被Cyc4取代的C1-4烷基，被-OR123取代的C1-4烷基，被Cyc4和-OR123取代的C1-4烷基，被-NR127COR128取代的C1-4烷基，被-NR132SO2R133取代的C1-4烷基，被-NR134COOR135取代的C1-4烷基或者被-NR136CONR137R138取代的C1-4烷基。
优选的Cyc4为苯或环己烷。
优选的R123为氢，C1-4烷基，Cyc4或者被Cyc4取代的C1-4烷基，更优选的R123为氢，甲基，乙基，苯基或者苯基甲基。
优选的R127，R132，R134，R136和R138为氢或甲基。
优选的R128，R133，R135和R137为Cyc4或者被Cyc4取代的C1-4烷基，更优选的R128，R133，R135和R137为苯基，苯基甲基或者苯基乙基。
Cyc4的优选取代基R144为C1-4烷基，卤素，苯基或者苯氧基，更优选R144为甲基，氟，氯，苯基或者苯氧基。
最优选的R3或R4为丙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，环己基甲基，1-羟基-2-甲基丙基，1-羟基-1-环己基甲基，3-(环戊基乙基羰基)氨基丁基，3-(苯甲氧基羰基)氨基丙基，3-(苯基羰基)氨基丁基，3-(苯基甲基羰基)氨基丁基，3-(苯基乙基羰基)氨基丁基，3-(苯基乙烯基羰基)氨基丁基，3-(4-苯基苯基羰基)氨基丁基，3-(4-苯氧基苯基氨基羰基)氨基丁基，3-(4-氯苯基氨基羰基)氨基丁基，3-(4-氟苯基氨基羰基)氨基丁基，3-(苯基甲基氨基羰基)氨基丁基，3-(4-三氟甲基磺酰基)氨基丁基，4-(环戊基乙基羰基)氨基丁基，4-(苯甲氧基羰基)氨基丁基，4-(苯基羰基)氨基丁基，4-(苯基甲基羰基)氨基丁基，4-(苯基乙基羰基)氨基丁基，4-(苯基乙烯基羰基)氨基丁基，4-(4-苯基苯基羰基)氨基丁基，4-(4-苯氧基苯基氨基羰基)氨基丁基，4-(4-氯苯基氨基羰基)氨基丁基，4-(4-氟苯基氨基羰基)氨基丁基，4-(苯基甲基氨基羰基)氨基丁基或者4-(4-三氟甲基磺酰基)氨基丁基。
优选的R5为氢或甲基。
在本发明的式(I)的化合物中，优选下面式(Ia)所示的化合物
Figure A0280983300301
(其中R2为C1-8烷基，
R3为C1-8烷基或C3-7环烷基(C1-4)烷基，
R5为氢或C1-8烷基，
A为化学键或C1-10亚烷基，
D环为C3-10单环或双环(稠合或螺)碳环或者3-10员的单环或双环(稠合或螺)杂环，
m为0或1-4的整数，
R300为C1-4烷基，C1-4烷氧基，苯基，苯氧基或苯甲基氧基)。
D环所示的优选的C3-10碳环为C3-10单环或双环碳环，更优选C3-10碳环为C3-7单环碳环或C8-10双环碳环。
D环所示的优选的3-10员杂环为含有1-4个氮原子，1-2个氧原子和/或1个硫原子的3-10员单环或双环杂芳基，或者部分或完全饱和的杂环。更优选3-10员杂环为包含1-4个氮原子，1-2个氧原子和/或1个硫原子的5-7员单环杂芳基或8-10员双环杂芳基，或者部分或完全饱和的杂环。
除非另外说明，否则本发明包括所有的异构体。例如，烷基，烷氧基和亚烷基包括直链或支链的。另外，关于双键、环稠环的异构体(E-，Z-，顺-，反-异构体)，来源于不对称碳原子的异构体(R-，S-，α-，β-异构体，对映异构体，非对映异构体)，旋光活性异构体(D-，L-，d-，l-异构体)，来源于色谱分离的极性化合物(极性大的化合物，极性小的化合物)，平衡化合物(equilibrium compound)，其任意比例的混合物和外消旋的混合物也包括在本发明中。
[盐]
本发明的盐包括所有无毒盐，例如，一般的盐或酸加成盐等。
本发明的式(I)的化合物可以通过常规方法转化成相应的盐。优选无毒盐或水溶性的盐。举例来说，适宜的盐包括：碱金属(如钾，钠)盐，碱土金属(例如钙，镁)盐，铵盐，药学上可接受的有机胺(例如四甲基铵，三乙胺，甲胺，二甲胺，环戊基胺，苯甲基胺，苯乙基胺，哌啶，一乙醇胺，二乙醇胺，三(羟甲基)胺，赖氨酸，精氨酸，N-甲基-D-葡糖胺)的盐。
本发明的式(I)的化合物可以通过常规方法转化成相应的酸加成盐。优选水溶性的盐。适宜盐的实例包括：无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸的盐；有机酸如乙酸，三氟乙酸，乳酸，酒石酸，草酸，富马酸，马来酸，柠檬酸，苯甲酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，羟乙磺酸，葡糖醛酸，葡糖酸盐的盐。
本发明的式(I)的化合物及其盐可以通过常规方法转化成相应的水合物。
优选所有的式(I)的化合物或其无毒盐，具体地是实施例中所述的化合物或其无毒盐。
式(I)所示化合物的季铵盐是式(I)所示化合物的氮原子被R0季铵化的化合物。
R0为C1-8烷基或者苯基取代的C1-8烷基。
式(I)所示化合物的N-氧化物是式(I)所示化合物的氮原子被氧化的化合物。
[制备本发明的化合物的方法]
本发明的式(I)的化合物可以通过下列方法或实施例中所述的方法来制备。
在本发明的式(I)的化合物中，其中的氮不为季铵盐或N-氧化物的化合物，即下面式(I-1)的化合物
(其中R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和R5-1分别与R1，R2，R3，R4和R5的含义相同，且N1为氮，其中任何氮均不为季铵盐或N-氧化物)可以通过下列方法制备。
在本发明的式(I-1)的化合物中，其中任何R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和R5-1基团不为含羧基，羟基，氨基或硫醇基的化合物，即下面式(I-1A)的化合物
(其中R1-1A，R2-1A，R3-1A，R4-1A和R5-1A分别与R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和R5-1的含义相同，其中它们均不是含羧基，羟基，氨基或硫醇基的基团，其它符号的含义与前文中所定义的相同)可以根据如下方法制备。
在式(I-1A)的化合物中，其中R1不为氢的化合物，即下面式(I-1A-1)的化合物
Figure A0280983300322
(其中R1-1A-A与R1-1A的含义相同，R1-1A-1不为氢，其它符号的含义与前文中所定义的相同)可以通过式(II-1)的化合物的环化来制备
(其中X-L-NH-为胺化聚苯乙烯树脂的氨基端基，其它符号的含义与前文中所定义的相同)，或者通过式(II-2)的化合物的环化来制备
Figure A0280983300324
(其中T为C1-8烷基，C3-8单碳环或者被C3-8单碳环取代的C1-8烷基)。
式(II-1)的化合物的环化是公知的。例如，其可以在酸(乙酸，三氟乙酸或盐酸等)的存在下，通过于60-120℃的有机溶剂(甲苯等)中加热来进行。该环化反应是利用聚苯乙烯树脂的断裂来进行的。
如果需要，到所需无毒盐的转化可在该反应之后通过常规方法来进行。
式(II-2)的化合物的环化是公知的。例如，其可以通过在60-120℃的温度下于有机溶剂(二氯乙烷或甲苯等)中与叔胺(三乙胺或二异丙基乙基胺等)一起加热来进行。该环化反应是利用T基团的断裂来进行的。
在式(I-1A)的化合物中，其中R1为氢的化合物，即下面式(I-1A-2)的化合物
(其中所有符号的含义与前文中所定义的相同)可以通过除去其中R1A-1为氨基保护基的化合物，即下面式(I-1A-1-1)的化合物的氨基保护基来制备
(其中R1-1A-1-1为氨基保护基，其它符号的含义与前文中所定义的相同)。
氨基的保护基包括，例如，苯甲基，苯甲氧基羰基，烯丙氧基羰基，叔丁氧基羰基或三氟乙酰基等。
氨基的保护基包括上述的保护基，另外，其它可选择性和容易除去的保护基的实例见T.W.Greene et.al.，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，Wiley-Interscience，New York，1999。
除去氨基保护基的方法是众所周知的。例如，该方法为
(1)碱性水解法，
(2)在酸性条件下除去保护基的方法，
(3)通过氢解除去保护基的方法，或者
(4)采用金属络合物除去保护基的方法等。
这些方法的具体说明如下：
(1)可以在碱性条件下进行保护基(例如三氟乙酰基)的去除，例如，在具有碱金属氢氧化物(氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂等)，碱土金属氢氧化物(氢氧化钡或氢氧化钙等)，碳酸盐(碳酸钠或碳酸钾等)，或者它们的水溶液或混合物的有机溶剂(甲醇，四氢呋喃或二氧己环等)中，于0-40℃下进行。
(2)可以在酸性条件下进行保护基(例如叔丁氧基羰基)的去除，例如在具有有机酸(乙酸，三氟乙酸或甲磺酸等)或无机酸(盐酸或硫酸等)，或者它们的混合物(氢溴酸/乙酸等)的有机溶剂(二氯甲烷，氯仿，二氧己环，乙酸乙酯或茴香醚等)中，于0-100℃下进行。
(3)可以通过氢解进行保护基(例如苯甲基，苯甲氧基羰基或烯丙氧基羰基)的去除，例如，在溶剂(醚(四氢呋喃，二氧己环，二甲氧基乙烷或二乙醚等)，醇(甲醇或乙醇等)，苯(苯或甲苯等)，酮(丙酮或甲乙酮等)，腈(乙腈等)，酰胺(二甲基甲酰胺等)，水，乙酸乙酯，乙酸或其混合物等)中，在催化剂(钯碳，钯黑，氢氧化钯，氧化铂，Raney镍等)的存在下，在大气压或正压的氢气氛下，或者在甲酸铵存在下，于0-200℃下进行。
(4)可以利用金属络合物进行保护基的去除，例如，在有机溶剂(二氯甲烷，二甲基甲酰胺或四氢呋喃等)中，在捕集剂(氢氧化三丁基锡或双甲酮等)和/或有机酸(乙酸等)的存在下，用金属络合物(四(三苯基膦)钯(0)络合物等)于0-40℃下进行。
而且，式(I-1A-1)的化合物可以通过下列(a)-(g)的方法用式(I-1A-2)的化合物来制备。
(a)在式(I-1A-1)的化合物中，其中R1A-1为C1-18烷基，C2-18链烯基，C2-18炔基，或者被多种取代基取代的C1-18烷基，C2-18链烯基或C2-18炔基，且其中的R1A-1通过-CH2-与N1结合的化合物，即下面式(I-1A-1a)的化合物
(其中R1-1A-1a为C1-17烷基，C2-17链烯基，C2-17炔基，或者被1～5个从下列中任选的取代基取代的C1-17烷基，C2-17链烯基或C2-17炔基：(a)卤素，(b)-CONR7R8，(c)-COOR9，(d)-OR14，(e)-SR15，(f)-NR16R17，(g)-NR18COR19，(h)-SO2NR20R21，(i)-OCOR22，(j)-NR23SO2R24，(k)-NR25COOR26，(l)-NR27CONR28R29，(m)Cyc1，(n)酮，(o)-N(SO2R24)2，其中R1-1A-1a是不包含羧基，羟基，氨基或硫醇的基团，其它符号的含义与前文中所定义的相同)
可以通过式(I-1A-2)的化合物与下面式(III)的化合物的还原胺化来制备
                  R1-1A-1a-CHO            (III)
(其中所有符号的含义与前文中所定义的相同)。
还原胺化是公知的。例如，其可以在有机溶剂(二氯乙烷，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙酸或其混合物等)中在还原剂(三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠等)的存在下于0-40℃下进行。
而且，还原胺化还可以利用其中R1的氮被氧化成N-氧化物的化合物来进行。
(b)在式(I-1A-1)的化合物中，其中R1A-1为C1-18烷基，C2-18链烯基，C2-18炔基，或者被多种取代基取代的C1-18烷基，C2-18链烯基或C2-18炔基，且其中R1A-1通过-CHRA-1b-(其中RA-1b为C1-17烷基，C2-17链烯基或者C2-17炔基)与N1结合的化合物，即下面式(I-1A-1b)的化合物
(其中RA-1b为C1-17烷基，C2-17链烯基或者C2-17炔基，其它符号的含义与前文中所定义的相同)
可以通过式(I-1A-2)的化合物与下面式(IV)的化合物的还原胺化来制备
(其中所有符号的含义与前文中所定义的相同)。
还原胺化是公知的。例如，其可以在有机溶剂(二氯乙烷或二氯甲烷等)中，在叔胺(三乙胺或二异丙基乙基胺等)的存在下，用Lewis酸(四氯化钛等)在0-40℃下进行，然后在0-40℃下加入还原剂(三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠等)。
(c)在式(I-1A-1)的化合物中，其中R1A-1为COR6的化合物，即下面式(I-1A-1c)的化合物
Figure A0280983300361
(其中R6-1A-1c的意义与R6相同，其中R6-1A-1c是不含羧基，羟基，氨基硫醇基的基团，且任何氮原子均不为季铵盐也不为N-氧化物，其它符号的含义与前文中所定义的相同)
可以通过式(I-1A-2)的化合物与下面式(V)的化合物的酰胺化来制备
Figure A0280983300362
(其中所有符号的含义与前文中所定义的相同)。
酰胺化是公知的。例如，其可以在有机溶剂(氯仿，二氯甲烷，二乙醚，四氢呋喃，二氧己环或二甲基甲酰胺等)中，在叔胺(异丙基乙基胺，吡啶，三乙胺，二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶等)或碱性水溶液(碳酸氢盐水溶液或氢氧化钠水溶液等)的存在下于0-40℃下进行。
(d)在式(I-1A-1)的化合物中，其中RI-1A-1为SO2R10的化合物，即下面式(I-1A-1d)的化合物
Figure A0280983300363
(其中R10-1A-1d的意义与R10相同，其中R10-1A-1d为不含羧基，羟基，氨基硫醇基的基团，且任何氮原子均不为季铵盐也不为N-氧化物，其它符号的含义与前文中所定义的相同)
可以通过式(I-1A-2)的化合物与下面式(VI)的化合物的磺酰胺化来制备
(其中所有符号的含义与前文中所定义的相同)。
磺酰胺化是公知的。例如，其可以在惰性有机溶剂(氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，二乙醚或四氢呋喃等)中，在叔胺(二异丙基乙基胺，吡啶，三乙胺，二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶等)存在下于0-40℃下进行。
(e)在式(I-1A-1)的化合物中，其中RI-1A-1为CONR7R8的化合物，即下面式(I-1A-1e)的化合物
Figure A0280983300371
(其中R7-1A-1e的意义与R7相同，R10-1A-1d是不含羧基，羟基，氨基硫醇基的基团，且任何氮原子均不为季铵盐也不为N-氧化物，其它符号的含义与前文中所定义的相同)
可以通过式(I-1A-2)的化合物与下面式(VII-1)的化合物的反应来制备
Figure A0280983300372
(其中所有符号的含义与前文中所定义的相同)
或者与下面式(VII-2)的化合物的反应来制备
               R7-1A-1e-N＝C＝O          (VII-2)
(其中所有符号的含义与前文中所定义的相同)。
与式(VII-1)的化合物的反应是公知的。例如，其可以在有机溶剂(氯仿，二氯甲烷，二乙醚或四氢呋喃等)中，在叔胺(异丙基乙基胺，吡啶，三乙胺，二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶等)存在下于0-40℃下进行。
与式(VII-2)的化合物的反应是公知的。例如，其可以在有机溶剂(氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，二甲基甲酰胺，二乙醚或四氢呋喃等)中于0-40℃下进行。
(f)在式(I-1A-1)的化合物中，其中R1-1A-1为-CH2-CH(OH)-RA-1f(RA-1f为C1-16烷基，C2-16链烯基，C2-16炔基，或者被多种取代基取代的C1-16烷基，C2-16链烯基或C2-16炔基)的化合物，即下面式(I-1A-1f)的化合物
(其中RA-1f为C1-16烷基，C2-16链烯基，C2-16炔基，或者被1～4个从下列中任选的取代基取代的C1-16烷基，C2-16链烯基或C2-16炔基：(a)卤素，(b)-CONR7R8，(c)-COOR9，(d)-OR14，(e)-SR15，(f)-NR16R17，(g)-NR18COR18，(h)-SO2NR20R21，(i)-OCOR22，(j)-NR23SO2R24，(k)-NR25COOR26，(l)-NR27CONR28R29，(m)Cyc1，(n)酮，(o)-(SO2R24)2，且任何氮原子均部位季铵盐也不为N-氧化物，其它符号的含义与前文中所定义的相同)
可以通过式(I-1A-2)的化合物与下面式(VIII)的化合物的反应来制备
(其中所有符号的含义与前文中所定义的相同)。
该反应是公知的，其可以在有机溶剂(甲醇，乙醇，2-丙醇，四氢呋喃或乙腈等)中，在存在或不存在叔胺(三乙胺或N-甲基吗啉等)的情况下于40-100℃下进行。
(g)在式(I-1A-1)的化合物中，其中R1-1A-1为-CH2-C(＝O)-RA-1g(RA-1g的意义与RA-1f相同)的化合物，即下面式(I-1A-1g)的化合物
Figure A0280983300382
(其中RA-1g的意义与RA-1f相同，其它符号的含义与前文中所定义的相同)可以通过式(I-1A-2)的化合物与下面式(IX-1)的化合物的反应来制备
(其中所有符号的含义与前文中所定义的相同)
或者与下面式(IX-2)的化合物的反应来制备
Figure A0280983300384
(其中所有符号的含义与前文中所定义的相同)。
该反应是公知的，其可以在有机溶剂(氯仿，二氯甲烷，二乙醚，四氢呋喃，二氧己环或二甲基甲酰胺等)中，在叔胺(异丙基乙基胺，吡啶，三乙胺，二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶等)的存在下于0-40℃下进行。
而且，式(I-1A-1)的化合物还可以根据(h)中所述的方法来制备。
(h)在式(I-1A-1)的化合物中，其中R1-1A-1为2-丙烯基(-CH2CH＝CH2)的化合物，即下面式(I-1A-1h)的化合物
Figure A0280983300391
(其中所有符号的含义与前文中所定义的相同)
可以通过在根据上述方法制备的式(I-1A-1)的化合物中，其中R1-1A-1为2-丙烯基氧基羰基(-COO-CH2CH＝CH2)的化合物，即下面式(I-1A-1-2)的化合物与金属络合物的反应来制备
Figure A0280983300392
(其中所有符号的含义与前文中所定义的相同)。
与金属络合物的反应是公知的，其可以例如在有机溶剂(四氢呋喃或乙酸等)中，用金属络合物(四(三苯基膦)钯(0)络合物等)，于0-40℃下进行。
在式(I-1)的化合物中，其中基团R1，R2，R3，R4和R5中至少一个代表含羧基，羟基，氨基和硫醇基的基团的化合物，即下面式(I-1B)的化合物
(其中R1-1B，R2-1B，R3-1B，R4-1B和R5-1B分别与R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和R5-1同义，且至少一个基团代表含羧基，羟基，氨基和硫醇基的基团，其它符号的含义与前文中所定义的相同)
可以通过去除其中基团R1-1，R2-1，R3-1，R4-1或R5-1中至少一个代表包含被保护基保护的羧基，羟基，氨基和硫醇基团的化合物，即下面式(I-1A-3)的化合物的保护基来制备
(其中R1-1A-3，R2-1A-3，R3-1A-3，R4-1A-3和R5-1A-3分别与R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和R5-1同义，至少一个基团代表包含被保护基保护的羧基，羟基，氨基和硫醇基的基团，其它符号的含义与前文中所定义的相同)。
羧基的保护基包括例如甲基，乙基，叔丁基，苯甲基或烯丙基。
羟基的保护基包括例如甲氧基甲基，2-四氢吡喃基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，乙酰基或苯甲基。
氨基的保护基包括例如苯甲氧基羰基，烯丙氧基羰基，叔丁氧基羰基，三氟乙酰基或9-芴基甲氧基羰基。
硫醇的保护基包括例如苯甲基，甲氧基苯甲基，乙酰胺基甲基，三苯基甲基或乙酰基。
羧基，羟基，氨基和硫醇基的保护基除了上面的之外，还包括可容易地选择性地除去的其它保护基，例如，T.W.Greene et.al.，Protective Groups inOrganic Synthesis，Third Edition，Wiley-Interscience，New York，1999中所述的保护基。
氨基保护基的去除可以通过上文中所述的方法来进行。
羧基，羟基或硫醇的保护基的去除是公知的。例如，其可以是
(1)碱性水解，
(2)酸性条件下的保护基的去除，
(3)通过氢解的保护基的去除，或者
(4)包含甲硅烷基的保护基的去除或
(5)采用金属络合物的保护基的去除等
在这些方法中，(1)，(2)，(3)和(5)可以根据与去除氨基保护基相同的方法来进行。
对于(4)的具体说明是，含甲硅烷基的保护基的去除可以在例如有机溶剂(四氢呋喃或乙腈等)中，用四丁基氯化铵于0-40℃下进行。
如本领域的技术人员所公知的，本发明的目标化合物可以通过选择这些去除保护基的方法容易地制备。
而且，式(I-1A-1)的化合物可以通过下面(j)-(m)中所述的方法用式(I-1B-1)的化合物来制备
Figure A0280983300411
(其中R1-1B-1，R2-1B-1，R3-1B-1，R4-1B-1和R5-1B-1分别与R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和R5-1同义，至少一个基团代表包含氨基的基团，其它符号的含义与前文中所定义的相同)。
(j)在式(I-1A-1)的化合物中，其中基团R1-1A-1，R2-1A-1，R3-1A-1，R4-1A-1和R5-1A-1中至少一个代表包含酰胺的基团的化合物，即下面式(I-1A-1j)的化合物
Figure A0280983300412
(其中R1-1A-1j，R2-1A-1j，R3-1A-1j，R4-1A-1j和R5-1A-1j分别与R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和R5-1同义，至少一个基团代表包含酰胺的基团，其它符号的含义与前文中所定义的相同)
可以通过式(I-1B-1)的化合物的酰胺化来制备。
酰胺化可以根据上文中所述的方法来进行。
(k)在式(I-1A-1)的化合物中，其中基团R1-1A-1，R2-1A，R3-1A，R4-1A和R5-1A中至少一个代表包含磺酰胺的基团的化合物，即下面式(I-1A-1k)的化合物
(其中R1-1A-1k，R2-1A-1k，R3-1A-1k，R4-1A-1k和R5-1A-1k分别与R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和R5-1同义，至少一个基团代表包含磺酰胺的基团，其它符号的含义与前文中所定义的相同)
可以通过式(I-1B-1)的化合物的磺酰胺化来制备。
磺酰胺化可以根据上文中所述的方法来进行。
(m)在式(I-1A-1)的化合物中，其中基团R1-1A-1，R2-1A，R3-1A，R4-1A和R5-1A中至少一个代表包含脲的基团的化合物，即下面式(I-1A-1m)的化合物
Figure A0280983300421
(其中，R1-1A-1m，R2-1A-1m，R3-1A-1m，R4-1A-1m和R5-1A-1m分别与R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和R5-1同义，至少一个基团代表包含脲的基团，其它符号的含义与前文中所定义的相同)
可以通过式(I-1B-1)的化合物的成脲来制备。
成脲可以根据上文中所述的方法来进行。
在式(I-1)的化合物中，其中至少一个基团R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和R5-1代表包含羟基的基团和/或R1代表包含羧基的基团的化合物，即下面式(I-1B-2)的化合物
Figure A0280983300422
(其中，R1-1B-2，R2-1B-2，R3-1B-2，R4-1B-2和R5-1B-2分别与R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和R5-1同义，至少一个基团R1-1B-2，R2-1B-2，R3-1B-2，R4-1B-2和R5-1B-2代表包含羟基的基团和/或R1B-2包括羧基，其它符号的含义与前文中所定义的相同)
可以通过下面(n)中所述的方法来制备。
(n)在式(I-1B-2)的化合物中，其中R1-1B-2为C1-18烷基，C2-18链烯基，C2-18炔基或者被多种取代基取代的C1-18烷基，C2-18链烯基或C2-18炔基，且其中该R1-1B-2通过-CH2-与N1原子结合的化合物，即下面式(I-1B-1n)的化合物
(其中R1-1B-2n为C1-17烷基，C2-17链烯基，C2-17炔基，或者C1-17烷基，C2-17链烯基或C2-17炔基，它们被1-5个任选选自下列的取代基所取代：(a)卤素，(b)-CONR7R8，(c)-COOR9，(d)-OR14，(e)-SR15，(f)-NR16R17，(g)-NR18COR19，(h)-SO2NR20R21，(i)-OCOR22，(j)-NR23SO2R24，(k)-NR25COOR26，(l)-NR27CONR28R29，(m)Cyc1，(n)酮，(o)-N(SO2R24)2，至少一个基团R1-1B-2n，R2-1B-2n，R3-1B-2n，R4-1B-2n和R5-1B-2n代表包含羟基的基团和/或R1B-2n代表包含羧基的基团，且任何氮原子均不为季铵盐也不为N-氧化物，其它符号的含义与前文中所定义的相同)
可以通过在根据上述方法制备的式(I-1B)的化合物中R1为氢，且至少一个基团R2-1，R3-1，R4-1和R5-1代表包含羟基的基团的化合物，即下面式(I-1B-3)的化合物与下面式(X)的化合物的还原胺化来制备
(其中，所有符号的含义与前文中所定义的相同)
                  R1-1B-2n-CHO         (X)
(其中，所有符号的含义与前文中所定义的相同)。
还原胺化可以通过上文中所述的方法来进行。
而且，还原胺化还可以在其中R1中的氮代表N-氧化物的化合物中进行。
在本发明的式(I)的化合物中，其中至少一个氮为季铵盐的化合物，即下面式(I-2)的化合物
(其中R1-2，R2-2，R3-2，R4-2和R5-2分别与R1，R2，R3，R4和R5同义，且N2为氮，至少一个氮为季铵盐，及Q为卤素)
可以通过式(I-1)的化合物与下面式(XI)的化合物的反应来制备
           R0-Q             (XI)
(其中，R0为C1-8烷基或苯基取代的C1-8烷基，Q为卤素)。
该反应是公知的，例如其可以在有机溶剂(丙酮，二甲基甲酰胺或甲乙酮等)中于0-40℃下进行。
在式(I)的化合物中，其中至少一个氮代表N-氧化物的化合物，即下面式(I-3)的化合物
(其中R1-3，R2-3，R3-3，R4-3和R5-3分别与R1，R2，R3，R4和R5同义，且N3为氮，至少一个氮代表N-氧化物)
可以通过氧化式(I-1)的化合物来制备。
氧化是公知的，例如，其可以在适当的有机溶剂(二氯甲烷，氯仿，苯，己烷或叔丁醇等)中，在过量氧化剂(过氧化氢，高碘酸钠，酰基亚硝酸盐，过硼酸钠，过氧酸(例如，3-氯过苯甲酸，过乙酸等)，OXONE(商标名称，过一硫酸盐钾简称为OXONE)，高锰酸钾或铬酸等)的存在下于20-60℃下进行。
式(II-1)的化合物可以根据下列的反应方案1-3来制备。
                     反应流程(1)
                     反应流程(2)
Figure A0280983300461
                       反应流程(3)
在反应方案中，X为聚苯乙烯树脂，L为二价基团，其它符号的含义与前文中所定义的相同。
L所代表的二价基团为，尽管它取决于所用树脂的类型，例如亚甲基或Rink。Rink为4-(2，4-二甲氧基苯甲基)苯氧基甲基。
在本发明中，举例来说，可以使用氨甲基化的聚苯乙烯树脂或9-芴基甲氧基羰基氨基-Rink树脂等作为终端的氨基聚苯乙烯树脂。
如下面的反应方案4所示，式(XVI)的树脂可以用氨甲基化的聚苯乙烯树脂或9-芴基甲氧基羰基氨基-Rink树脂来制备。
                     反应流程(4)
Figure A0280983300481
在本发明的采用聚苯乙烯树脂的反应中，反应产物可以通过常规方法进行纯化，例如，用溶剂(二甲基甲酰胺，二氯甲烷，甲醇，四氢呋喃，甲苯或乙酸/甲苯等)洗涤若干次。此外，所得产物还可以通过常规技术进行纯化。例如，可以通过常压或减压蒸镏，通过高压液相色谱，通过采用硅胶或硅酸镁的薄层色谱或柱色谱，通过洗涤或通过重结晶进行纯化。
式(II-2)的化合物可以根据下面的反应方案5来制备。
                     反应流程(5)
Figure A0280983300491
本发明中的其它原料及各试验化合物本身是已知的或者可以通过已知的方法制备。
[毒性]
本发明的化合物的毒性非常低，因此可以认为该化合物是药用安全的。
工业实用性
[药物应用]
在包括人的哺乳动物，特别是人中，本发明的式(I)的化合物用于预防和/或治疗HIV感染或者感染引起的AIDS。
为了上述目的，本发明的式(I)的化合物，其季铵盐或其N-氧化物，或者它们的无毒盐可以正常地全身或局部给药，通常是经口或注射给药。
给药的剂量取决于，例如，年龄，体重，症状，所需的治疗效果，给药途径，及治疗的持续时间。在成人中，每人的剂量一般为经口给药1mg至1000mg，每日若干次，及注射给药(优选静脉给药)1mg至100mg，每日若干次，或者通过静脉每日连续给药1至24小时。
如上所述，所用剂量取决于多种条件。因此，存在可以使用低于或高于上面规定的范围的情形。
本发明的化合物可以例如固体形式经口给药，以液体形式经口给药，以注射剂给药，以擦剂或栓剂肠胃外给药。
经口给药的固体剂型包括压片，丸剂，胶囊，可分散的粉末，及颗粒。胶囊包括硬胶囊和软胶囊。
在这种固体剂型中，可将一种或多种活性化合物与载体(如乳糖，甘露醇，葡萄糖，微晶纤维素或淀粉)，粘合剂(如羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或硅酸铝镁)，崩解剂(如纤维素羟乙酸钙)，润滑剂(如硬脂酸镁)，稳定剂，及溶液佐剂(如谷氨酸或天冬氨酸)混合，并根据一般制药惯例中已知的方法制备。如果需要，固体剂型可以包覆包衣剂(如糖，明胶，羟丙基纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)，也可以包覆两种或多种薄膜。此外，在可吸收材料如明胶制成的胶囊内，包衣可以包括密封。
经口给药的液体剂型包括药学上可接受的溶液，悬浮液，乳液，糖浆和酏剂。在这种剂型中，可以将一种或多种活性化合物溶解，悬浮或乳化于现有技术中常用的稀释剂(如水，乙醇或其混合物)。此外明这种液体剂型还可以包含一些添加剂，如润湿剂，悬浮剂，乳化剂，甜味剂，调味剂，芳香剂，防腐剂或缓冲剂。
用于注射给药的注射剂包括无菌水溶液，悬浮液，乳液，及在注射前溶解或分散于溶剂中然后立即使用的固体剂型。在注射剂中，可以将一种或多种活性化合物溶解，悬浮或乳化在溶剂中。溶剂可以包括注射用蒸馏水，盐水，植物油，丙二醇，聚乙二醇，醇(例如乙醇)，或其混合物。注射剂可以包含一些添加剂，如稳定剂，溶液佐剂(如谷氨酸，天冬氨酸或POLYSORBATE 80(注册商标))，悬浮剂，乳化剂，安慰剂，缓冲剂，防腐剂。它们可以在最后步骤灭菌，也可以根据灭菌方法进行制备和补偿。它们也可以制成无菌的固体剂型如冻干产物，其可以在注射前溶解于无菌水或一些其它注射用稀释剂中，然后立即使用。
用于肠胃外给药的其它剂型包括外用液体，软膏和透皮的擦剂，吸入剂，喷剂，栓剂及用于阴道给药的阴道栓剂，其包含一种或多种活性化合物并且可以通过已知的方法制备。
喷剂可以包含稀释剂之外的其它物质，例如稳定剂(如硫酸钠)，等渗的缓冲剂(如氯化纳，柠檬酸钠或柠檬酸)。为了制备这种喷剂，例如，可以采用美国专利2868691或3095355中所述的方法。
式(I)所示的本发明的化合物，其季铵盐，其N-氧化物或其无毒盐可与至少一种其它的预防和/或治疗HIV感染(特别是预防和/或治疗AIDS的药剂)的药剂一起使用。这种情况下，药物同样可与药学上可接受的赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，稳定剂，增溶剂，稀释剂等相混合，以便个别地或一同地制成药剂，并且可以作为预防和/或治疗HIV感染的药物组合物经口或胃肠外给药。
式(I)所示的本发明的化合物，其季铵盐，其N-氧化物或其无毒盐对HIV-I具有感染抑制活性，HIV-I对预防和/或治疗HIV感染的其它药剂(特别是预防和/或治疗AIDS的药剂)具有获得性抵抗力。因此，它还可以用于其它预防和/或治疗HIV感染的药剂不再有效的HIV-感染的患者。这种情况下，尽管本发明的混合可以单独使用，但是它也可以与预防和/或治疗感染的HIV-1菌株获得抗性的HIV感染的药剂或者其它药剂一起使用。
本发明包括这样的情形，其中式(I)所示的化合物，其季铵盐，其N-氧化物或其无毒盐与不抑制HIV感染的药物组合在一起，进而使预防和/或治疗HIV感染的效果较单一酯基得到增强。
与式(I)所示的本发明的化合物，其季铵盐，其N-氧化物或其无毒盐组合使用的，用于预防和/或治疗HIV感染的其它药剂的实例为逆转录酶抑制剂，蛋白酶抑制剂，趋化因子拮抗剂(如CCR2拮抗剂，CCR3拮抗剂，CCR4拮抗剂，CCR5拮抗剂和CXCR4拮抗剂)，融合抑制剂，HIV-1表面抗原的抗体及HIV-1疫苗。
逆转录酶抑制剂(reverse transcriptase)具体地为(1)核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂：齐多夫定(zidovudine)(商品名：Retrovir)，地达诺欣(didanosine)(商品名：Videx)，扎西胞苷(zalcitabine)(商品名：HIVID)，司他夫定(stavudine)(商品名：Zerit)，拉米夫定(lamivudine)(商品名：Epivir)，阿波卡韦(abacavir)(商品名：Ziagen)，阿德福韦(adefovir)，阿德福韦二叔戊酰氧甲酯(adefovirdipivoxil)，emtricitabine(商品名：Coviracil)或PMPA(商品名：Tenofovir)等及(2)非核苷逆转录酶抑制剂：奈韦拉平(nevirapine)(商品名：Viramune)，地拉韦定(delavirdine)(商品名：Rescriptor)，依非韦伦(efavirenz)(商品名：Sustiva，Stocklin)或capravirine(AG1549)等。
蛋白酶抑制剂(protease inhibitors)具体地为吲哚那韦(indinavir)(商品名：Crixivan)，利托那韦(ritonavir)(商品名：Norvir)，奈非那韦(nelfinavir)(商品名：Viracept)，沙喹那韦(sequinavir)(商品名：Invirase，Fortovase)，安泼那韦(amprenavir)(商品名：Agenerase)，lopinavir(商品名：Kaletra)或替普那韦(tipranavir)等。
作为趋化因子拮抗剂(chem.okine antagonists)，包括趋化因子受体的内配体(intemal ligand)，其衍生物，其非肽低分子化合物或趋化因子受体的抗体。
趋化因子受体的内配体的实例具体为MIP-1α，MIP-1β，RANTES，SDF-1α，SDF-1β，MCP-1，MCP-2，MCP-4，Eotaxin及MDC等。
内配体的衍生物具体为AOP-RANTES，Met-SDF-1α，Met-SDF-1β等。
趋化因子受体的抗体具体为Pro-140等。
CCR2拮抗剂具体地见WO99/07351，WO99/40913，WO00/46195，WO00/46196，WO00/46197，WO00/46198，WO00/46199，WO00/69432或WO00/69815的说明书或者Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，1803(2000)等中。
CCR3拮抗剂具体地见DE19837386，WO99/55324，WO99/55330，WO00/04003，WO00/27800，WO00/27835，WO00/27843，WO00/29377，WO00/31032，WO00/31033，WO00/34278，WO00/35449，WO00/35451，WO00/35452，WO00/35453，WO00/35454，WO00/35876，WO00/35877，WO00/41685，WO00/51607，WO00/51608，WO00/51609，WO00/51610，WO00/53172，WO00/53600，WO00/58305，WO00/59497，WO00/59498，WO00/59502，WO00/59503，WO00/62814，WO00/73327或WO01/09088等的说明书中。
CCR5拮抗剂具体地见WO99/17773，WO99/32100，WO00/06085，WO00/06146，WO00/10965，WO00/06153，WO00/21916，WO00/37455，EP1013276，WO00/38680，WO00/39125，WO00/40239，WO00/42045，WO00/53175，WO00/42852，WO00/66551，WO00/66558，WO00/66559，WO00/66141，WO00/68203，JP2000309598，WO00/51607，WO00/51608，WO00/51609，WO00/51610，WO00/56729，WO00/59497，WO00/59498，WO00/59502，WO00/59503，WO00/76933，WO98/25605，WO99/04794或WO99/38514的说明书或者Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，1803(2000)等中。
CXCR4拮抗剂具体地为AMD-3100，T-22，KRH-1120或者WO00/66112等的说明书中所述的化合物。
融合抑制剂具体地为T-20(Pentafuside)和T-1249等。
上述组合药剂的实例只是打算用于说明本发明，而不是对本发明的限制。
在逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂的临床试验中，通常的剂量水平的典型实例如下，这些典型实例只是打算用于说明本发明，而不是对本发明的限制。
齐多夫定：100mg胶囊，200mg/剂量，每日三次；
          300mg片剂，300mg/剂量，每日两次；
地达诺欣：25-200mg片剂，125-200mg/剂量，每日两次；
扎西胞苷：0.375-0.75mg片剂，0.75mg/剂量，每日三次；
司他夫定：15-40mg胶囊，30-40mg/剂量，每日两次；
拉米夫定：150mg片剂，150mg/剂量，每日两次；
阿波卡韦：300mg片剂，300mg/剂量，每日两次；
奈韦拉平：200mg片剂，200mg/剂量，每日一次14天，然后每日两次；
地拉韦定：100mg片剂，400mg/剂量，每日三次；
依非韦伦：50-200mg胶囊，600mg/剂量，每日一次；
吲哚那韦：200-400mg胶囊，800mg/剂量，每日三次；
利托那韦：100mg胶囊，600mg/剂量，每日两次；
奈非那韦：250mg片剂，750mg/剂量，每日三次；
沙喹那韦：200mg胶囊，100或200mg/剂量，每日三次；
安泼那韦：50-150mg片剂，100或200mg/剂量，每日两次。
具体实施方式
下列参考例和实施例用于说明本发明，而不是对本发明的限制。
在色谱分离和TLC中，括号中给出的溶剂为稀释剂和展开剂，且所述溶剂是按体积比使用的。
在NMR中的括号中给出的溶剂用于测量。
R*和S*不代表绝对位置而代表相对位置。
参考例1：树脂(2)的制备
Figure A0280983300541
将氨甲基聚苯乙烯树脂盐酸盐(树脂(1)；X为聚苯乙烯树脂)(30.0g)(1％二乙烯基苯共聚物，Watanabe Kagaku，分类号A00062)依次用二甲基甲酰胺(300ml)，10％的二异丙基乙基胺-二甲基甲酰胺溶液(300ml)和二甲基甲酰胺(300ml)洗涤，然后悬浮于二甲基甲酰胺(200ml)中。在冰冷却下，向该悬浮液中加入甲酸(10.2ml)和二异丙基碳酰二亚胺(42.3ml)，并将其在室温下搅拌1小时。通过过滤从反应溶液中收集树脂，并用二甲基甲酰胺(250ml×3)，二氯甲烷(250ml×4)，甲醇(250ml×2)和二氯甲烷(250ml×4)洗涤，得到树脂(2)。
IR(KBr)：ν1682cm-1。
参考例2：树脂(3)的制备
在参考例1中制备的树脂(2)于二氯甲烷(300ml)的悬浮液中加入三乙胺(18.8ml)，四氯化碳(13.0ml)和三苯基膦(35.4g)，然后将其回流1小时。将反应溶液冷却至室温，并通过过滤收集树脂。将树脂用二氯甲烷(250ml×3)，甲醇(250ml×1)和二氯甲烷(250ml×2)洗涤并将压干燥，得到树脂(3)(28.2g)。
IR(KBr)：ν2147cm-1。
参考例3：化合物(1)的制备
向在参考例2中制备的树脂(3)(2.5g)于四氢呋喃/甲醇(1∶1；25ml)中的悬浮液中加入N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮(2.15g)，正丙胺(0.97ml)和N-(叔丁氧基羰基)亮氨酸(2.93g)，并将其在65℃搅拌16小时。将反应溶液冷却至室温，并通过过滤收集树脂。将所得树脂用四氢呋喃(25ml×2)，甲醇(25ml×2)和二氯甲烷(25ml×2)洗涤，得到化合物(1)。
参考例4：化合物(2)的制备
Figure A0280983300552
向在参考例3中制备的化合物(1)于二氯甲烷(25ml)中的悬浮液中加入乙酸(0.81ml)，三丁基氢化锡(1.90ml)该四(三苯基膦)钯(0)络合物(270mg)，并将其在室温下搅拌6小时。通过过滤从反应溶液中收集树脂，并用二氯甲烷(25ml×3)，甲醇(25ml×2)，二氯甲烷(25ml×2)和二甲基甲酰胺(25ml×3)洗涤，得到化合物(2)。
参考例5：化合物(3)的制备
向在参考例4中制备的化合物(2)于二甲基甲酰胺(25ml)中的悬浮液中加入3，5-二甲基-1-苯基-4-甲酰基吡唑(1.41g)，三乙酰氧基硼氢化钠(1.50g)和乙酸(0.2ml)，并将其在室温下搅拌16小时。通过过滤从反应溶液中收集树脂，并用二甲基甲酰胺(20ml×2)，二氯甲烷(20ml×2)，甲醇(20ml×2)和二氯甲烷(20ml×4)洗涤，得到化合物(3)。
参考例6：化合物(4)的制备
Figure A0280983300562
将在参考例5中制备的化合物(3)悬浮于50％的三氟乙酸-二氯甲烷溶液(25ml)中，并将该悬浮液在室温下搅拌5分钟。过滤反应溶液。将所得树脂悬浮于50％的三氟乙酸-二氯甲烷溶液(25ml)中，并将其在室温下搅拌30分钟。通过过滤从反应溶液中收集树脂，并用二氯甲烷(25ml×4)，甲苯(25ml×4)，及1.25M的乙酸-甲苯溶液(25ml×1)洗涤，得到化合物(4)。
参考例7：树脂(5)的制备
将9-芴基甲氧基羰基氨基-Rink树脂(树脂(4))(5.0g)(1％的二乙烯基苯共聚物，Watanabe Kagaku，分类号A00102)用二甲基甲酰胺(50ml×3)，及20％的哌啶-二甲基甲酰胺溶液(50ml×2)洗涤。将洗涤过的树脂悬浮于20％的哌啶-二甲基甲酰胺溶液(50ml)中，并将该悬浮液在室温下搅拌30分钟。过滤反应溶液。将所得树脂用二甲基甲酰胺(50ml×5)洗涤。向洗涤过的树脂于二甲基甲酰胺(20ml)中的悬浮液中加入甲酸乙酯(30ml)，并将其回流6小时。将反应溶液冷却至室温并过滤。将所滤集的树脂用二甲基甲酰胺(50ml×2)，二氯甲烷(50ml×4)，甲醇(50ml×4)和二氯甲烷(50ml×4)洗涤，并减压干燥，得到树脂(5)(4.34g)。
IR(KBr)：ν1693cm-1。
参考例8：树脂(6)的制备
按与参考例2中所述相同的方法，利用在参考例7中制备的树脂(4)(4.0g)，得到树脂(6)(3.56g)。
IR(KBr)：ν2136cm-1。
参考例9：化合物(5)的制备
Figure A0280983300581
按与参考例3中所述相同的方法，利用在参考例8中制备的树脂(6)(1.0g)，N-(6-苯基己基)-4-哌啶酮(0.44g)，正丙胺(0.14ml)和N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸(0.42g)，得到化合物(5)。
参考例10：化合物(6)的制备
Figure A0280983300591
向在参考例9中制备的化合物(5)于1.5M的2，6-二甲基吡啶-二氯甲烷(4ml)中的悬浮液中，加入1M的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯-二氯甲烷溶液(4ml)，并将其在室温下搅拌30分钟。通过过滤从反应溶液中收集树脂，将所得树脂再次悬浮于1.5M的2，6-二甲基吡啶-二氯甲烷溶液(4ml)中，并向其中加入1M的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯-二氯甲烷溶液(4ml)。将其在室温下搅拌30分钟。通过过滤从反应溶液中收集树脂。将树脂用二氯甲烷(6ml×4)，甲醇(6ml×4)，及甲苯(6ml×5)洗涤，得到化合物(6)。
实施例1
9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基-1-丙基)-1-丙基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
将在参考例6中制备的化合物(4)悬浮于1.25M的乙酸-甲苯溶液(25ml)中，并将该悬浮液在90℃下搅拌24小时，且在室温下搅拌16小时。过滤反应溶液。将所得树脂用氯仿-甲醇(1∶1；20ml×2)洗涤。浓缩滤液和洗涤液。剩余物通过硅胶柱色谱(Fuji Silysia Chemical Ltd.，FL60D；氯仿∶甲醇＝30∶1)进行纯化。将所得剩余物的甲醇溶液通过加入1N的盐酸进行酸化，并进行浓缩，得到标题化合物(703mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.68-7.50(m，5H)，4.36(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，5.2Hz，1H)，3.83(m，2H)，3.64(m，2H)，3.47(m，2H)，2.64(m，2H)，2.49(s，3H)，2.44(s，3H)，2.20(m，2H)，1.81(m，1H)，1.68(m，2H)，1.60(m，2H)，1.05-0.90(m，9H)；
IR(KBr)：ν3424，3215，2960，2873，2492，1671，1645，1554，1501，1468，1418，1370，1330，1297，1243，1148，958，928，754，698cm-1；
MS(MALDI，Pos.，α-CHCA)：488(M+Na)+，466(M+H)+，185。
元素分析：计算值(C27H39N5O2·2HCl)C：60.22％，H：7.67％，N：13.00％。
测量值C：59.89％，H：7.67％，N：12.79％。
实施例2(1)至2(3)
按与采用在参考例2中制备的树脂(3)和N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮的参考例3→参考例4中所述的相同的方法，利用相应的化合物分别代替正丙胺和N-(叔丁氧基羰基)亮氨酸，并且通过与参考例5→参考例6→实施例1中所述相同的方法，利用相应的化合物代替3，5-二甲基-1-苯基-4-甲酰基吡唑，得到本发明的下列化合物。
实施例2(1)
9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1-丁基-3-环己基甲基-2，5-二氧代-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.63(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.08(d，J＝2.2Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，4.27(s，4H)，4.23(s，2H)，4.04(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，3.74(m，2H)，3.60-3.35(m，4H)，2.43(m，2H)，2.15(m，2H)，1.90-1.60(m，7H)，1.60-1.45(m，2H)，1.45-1.30(m，2H)，1.30-1.10(m，4H)，1.10-0.80(m，5H)；
IR(KBr)：ν3436，2926，2852，2511，1675，1645，1591，1511，1418，1374，1294，1261，1068，1050，930，888cm-1；
MS(MALDI，Pos.，α-CHCA)：484(M+H)+，149。
元素分析：计算值(C28H41N3O4·HCl)C：64.66％，H：8.14％，N：8.08％。
测量值C：64.00％，H：7.94％，N：7.90％。
实施例2(2)
1-丁基-3-环己基甲基-2，5-二氧代-9-(2-苯基咪唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983300612
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.05-7.94(m，3H)，7.75-7.60(m，3H)，4.59(s，2H)，4.05(dd，J＝7.4，4.8Hz，1H)，3.88(m，2H)，3.65(m，2H)，3.51(m，2H)，2.68(m，2H)，2.19(m，2H)，1.90-1.60(m，6H)，1.60-1.45(m，3H)，1.45-1.30(m，3H)，1.30-1.10(m，3H)，1.10-0.80(m，5H)；
IR(KBr)：ν3423，2927，2854，2664，1672，1644，1421，1373，1177，775，709，688cm-1；
MS(MALDI，Pos.，α-CHCA)：492(M+H)+。
元素分析：计算值(C29H41N5O2·2HCl·2.8H2O)C：56.63％，H：7.96％，N：11.39％。
测量值C：56.90％，H：7.23％，N：10.78％。
实施例2(3)
1-丁基-3-(2-甲基-1-丙基)-2，5-二氧代-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.63(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(m，2H)，7.18(m，1H)，7.11-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.01(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.60-3.35(m，4H)，2.46(m，2H)，2.18(m，2H)，1.80(m，1H)，1.70(m，1H)，1.54(m，2H)，1.37(m，3H)，1.00-0.90(m，9H)；
IR(KBr)：ν3440，3221，3066，2957，2871，2559，1673，1590，1509，1489，1419，1371，1329，1242，1172，873，693cm-1；
MS(MALDI，Pos.，α-CHCA)：478(M+H)+，183。
元素分析：计算值(C29H39N3O3·HCl)C：67.75％，H：7.84％，N：8.17％。
测量值C：67.29％，H：7.70％，N：8.06％。
实施例2(4)
(3S)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-苯基己基)-1-丙基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300631
按与实施例1中所述相同的方法，利用在参考例10中制备的化合物(6)，得到具有下列物理数据的标题化合物(69mg)。
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.18(m，5H)，4.02(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，3.70(m，2H)，3.56(m，2H)，3.39(m，2H)，3.11(m，2H)，2.63(dd，J＝7.8，7.2Hz，2H)，2.48(m，2H)，2.17(m，2H)，1.95-1.50(m，9H)，1.42(m，4H)，1.00-0.89(m，9H)；
IR(KBr)：ν3435，3205，3082，3026，2935，2870，2493，2361，1674，1454，1417，1370，1331，1155，1071，1004，961，750，700cm-1；
MS(FAB，Pos.，甘油-间硝基苯甲醇)：442(M+H)+，232，171，79(基峰)。
元素分析：计算值(C27H43N3O2·HCl)C：67.83％，H：9.28％，N：8.79％。
测量值C：67.56％，H：9.50％，N：8.71％。
实施例2(5)
(3R)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-苯基己基)-1-丙基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
按与参考例9→参考例10→实施例1中所述相同的方法，利用在参考例8中制备的树脂(6)(1.0g)，N-(6-苯基己基)-4-哌啶酮(0.44g)，正丙胺(0.14m1)和N-(叔丁氧基羰基)-D-亮氨酸(0.42g)，得到标题化合物(63mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.18(m，5H)，4.02(dd，J＝7.6，4.6Hz，1H)，3.70(m，2H)，3.56(m，2H)，3.39(m，2H)，3.11(m，2H)，2.63(dd，J＝7.8，7.2Hz，2H)，2.48(m，2H)，2.17(m，2H)，1.95-1.50(m，9H)，1.42(m，4H)，1.00-0.89(m，9H)；
IR(KBr)：ν3441，3204，3082，3026，2935，2870，2660，2499，2413，2361，1674，1455，1417，1370，1330，1267，1205，1154，1070，1003，960，928，899，750，700cm-1；
MS(FAB，Pos.，甘油-间硝基苯甲醇)：442(M+H)+(基峰)，294，232，202，171，79。
元素分析：计算值(C27H43N3O2·HCl)C：67.83％，H：9.28％，N：8.79％。
测量值C：67.52％，H：9.51％，N：8.70％。
实施例3(1)至3(4)
按与采用在参考例2中制备的树脂(3)和N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮的参考例3→参考例4中所述相同的方法，利用相应的化合物分别代替正丙胺和N-(叔丁氧基羰基)亮氨酸，并进一步通过与参考例5→参考例6→实施例1中所述相同的方法，利用相应的化合物代替3，5-二甲基-1-苯基-4-甲酰基吡唑，得到本发明的下列化合物。
实施例3(1)
1-丁基-9-((3，5-二甲基-1-苯基)-4-吡唑基)甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基-1-丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983300641
TLC：Rf0.52(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.70-7.48(m，5H)，4.35(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.83(m，2H)，3.63(m，2H)，3.51(m，2H)，2.64(m，2H)，2.48(s，3H)，2.43(s，3H)，2.20(m，2H)，1.81(m，2H)，1.71(m，2H)，1.55(m，2H)，1.50-1.35(m，4H)，1.05-0.90(m，6H)。
实施例3(2)
1-丁基-3-环己基甲基-2，5-二氧代-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.73(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.74-7.56(m，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(m，2H)，7.18(m，1H)，7.10-7.00(m，3H)，4.33(s，2H)，4.04(dd，J＝7.4，4.8Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.60-3.35(m，4H)，2.43(m，2H)，2.17(m，2H)，1.90-1.60(m，7H)，1.60-1.45(m，2H)，1.45-1.30(m，2H)，1.30-1.15(m，4H)，1.10-0.80(m，5H)。
实施例3(3)
9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1-丁基-3-(2-甲基-1-丙基)-2，5-二氧代-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300652
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.08(d，J＝2.2Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，4.27(s，4H)，4.23(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.72(m，2H)，3.55-3.35(m，4H)，2.43(m，2H)，2.16(m，2H)，1.80(m，1H)，1.67(m，2H)，1.55(m，2H)，1.37(m，2H)，1.00-0.90(m，9H)。
实施例3(4)
9-(4-苯甲基氧基苯基甲基)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基-1-丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.54-7.25(m，7H)，7.10(m，2H)，5.13(s，2H)，4.27(s，2H)，4.00(dd，J＝8.2，4.8Hz，1H)，3.72(m，2H)，3.55-3.35(m，4H)，2.42(m，2H)，2.16(m，2H)，1.90-1.25(m，7H)，1.00-0.90(m，9H)。
实施例4
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-苯基己基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
按与参考例3→参考例6→实施例1中所述相同的方法，利用在参考例2中制备的树脂(3)，N-(6-苯基己基)-4-哌啶酮，正丁胺和N-(叔丁氧基羰基)亮氨酸，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.62(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.30-7.06(m，5H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.70(m，2H)，3.56(m，2H)，3.43(m，2H)，3.11(m，2H)，2.63(t，J＝7.8Hz，2H)，2.46(m，2H)，2.18(m，2H)，1.95-1.50(m，9H)，1.50-1.25(m，6H)，0.97(m，9H)。
实施例5(1)至5(12)
按与参考例9→参考例10→实施例1中所述相同的方法，利用相应的化合物分别替换N-(6-苯基己基)-4-哌啶酮，正丙胺和N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸，采用在参考例8中制备的树脂(6)，得到本发明的下列化合物。
实施例5(1)
(3S)-1-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.52(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.33(m，10H)，5.07(s，2H)，4.12(m，1H)，3.94(m，1H)，3.61(m，5H)，3.39(m，2H)，3.13(m，4H)，2.31(m，4H)，1.92(m，3H)，1.51(m，2H)，1.39(m，2H)，0.93(t，J＝6.4Hz，6H)。
实施例5(2)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300681
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.33(m，10H)，5.06(m，2H)，4.07(m，1H)，3.86(m，1H)，3.76(m，1H)，3.63(m，2H)，3.37(m，4H)，3.12(m，4H)，2.43(m，2H)，2.21(m，2H)，1.86(m，2H)，1.55(m，4H)，1.37(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例5(3)
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300682
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.33(m，10H)，5.06(s，2H)，4.07(m，1H)，3.86(m，1H)，3.76(m，1H)，3.63(m，2H)，3.37(m，4H)，3.12(m，4H)，2.43(m，2H)，2.21(m，2H)，1.86(m，2H)，1.55(m，4H)，1.37(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例5(4)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(3-苯基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300691
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.33(m，5H)，7.26(m，5H)，5.05(s，2H)，4.05(m，1H)，3.85-3.30(m，6H)，3.12(m，4H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，2.44(m，2H)，2.13(m，4H)，1.85(m，2H)，1.54(m，4H)，1.38(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例5(5)
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(3-苯基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.33(m，5H)，7.26(m，5H)，5.05(s，2H)，4.05(m，1H)，3.85-3.30(m，6H)，3.12(m，4H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.44(m，2H)，2.13(m，4H)，1.85(m，2H)，1.54(m，4H)，1.38(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例5(6)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(4-苯基丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300701
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.33(m，5H)，7.22(m，5H)，5.06(s，2H)，4.05(m，1H)，3.85-3.38(m，6H)，3.12(m，4H)，2.70(m，2H)，2.40(m，2H)，2.18(m，2H)，1.74(m，6H)，1.54(m，4H)，1.38(m，2H)，0.94(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例5(7)
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(4-苯基丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.33(m，5H)，7.22(m，5H)，5.06(s，2H)，4.05(m，1H)，3.85-3.38(m，6H)，3.12(m，4H)，2.70(m，2H)，2.40(m，2H)，2.18(m，2H)，1.74(m，6H)，1.54(m，4H)，1.38(m，2H)，0.94(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例5(8)
(3S)-1-苯甲基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-苯甲基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300711
TLC：Rf0.57(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.48(m，5H)，7.23(m，5H)，4.82(m，2H)，4.31(s，2H)，4.17(dd，J＝8.0，4.6Hz，1H)，3.72(m，2H)，3.40(m，2H)，2.52(m，2H)，2.08(m，2H)，2.00-1.60(m，3H)，0.98(d，J＝6.0Hz，6H)。
实施例5(9)
(3R)-1-苯甲基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-苯甲基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300712
TLC：Rf0.57(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.48(m，5H)，7.23(m，5H)，4.82(m，2H)，4.31(s，2H)，4.17(dd，J＝8.0，4.6Hz，1H)，3.72(m，2H)，3.40(m，2H)，2.52(m，2H)，2.08(m，2H)，2.00-1.60(m，3H)，0.98(d，J＝6.0Hz，6H)。
实施例5(10)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(m，2H)，7.53(m，3H)，7.34(m，5H)，5.07(s，2H)，4.08(dd，J＝5.4，4.4Hz，1H)，4.00-3.60(m，4H)，3.47(m，4H)，3.13(m，4H)，2.56(m，2H)，2.46(s，3H)，2.25(m，2H)，1.87(m，2H)，1.75-1.25(m，6H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例5(11)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-(2-氯苯基甲基)氧基羰基)氨基丁基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300722
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.33(m，9H)，5.17(s，2H)，4.08(dd，J＝5.2，4.8Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.65(m，3H)，3.39(m，3H)，3.14(m，4H)，2.50(m，2H)，2.22(m，2H)，1.85(m，2H)，1.70-1.20(m，6H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例5(12)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-[3-(3-(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)胍基)丙基]-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300731
TLC：Rf0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.32(m，5H)，7.05(s，2H)，4.10(m，1H)，3.88(m，1H)，3.67(m，3H)，3.40(m，4H)，3.18(m，4H)，2.66(s，6H)，2.51(m，2H)，2.31(s，3H)，2.21(m，2H)，1.82(m，2H)，1.60(m，4H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例6(1)至6(32)
按与参考例3→参考例中所述相同的方法，采用在参考例2中制备的树脂(3)，N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮，相应的胺衍生物及相应的氨基酸衍生物，并进一步通过与参考例5→参考例6→实施例1中所述相同的方法，利用相应的醛衍生物，得到本发明的下列化合物。
实施例6(1)
1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.55(m，2H)，7.40(m，2H)，7.18(m，1H)，7.05(m，4H)，4.33(s，2H)，4.01(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，3.79(m，2H)，3.60-3.30(m，4H)，2.46(m，2H)，2.17(m，2H)，1.95-1.40(m，5H)，0.94(m，9H)。
实施例6(2)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.63(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，4.29(s，2H)，4.04(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.74(m，2H)，3.55-3.35(m，4H)，2.41(m，2H)，2.15(m，2H)，1.85-1.55(m，7H)，1.55-1.42(m，3H)，1.42-1.30(m，3H)，1.30-1.10(m，2H)，1.08-0.80(m，5H)。
实施例6(3)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-烯丙氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300751
TLC：Rf0.57(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.06(m，1H)，5.41(m，1H)，5.28(m，2H)，4.59(m，2H)，4.28(s，2H)，4.04(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，3.77(m，2H)，3.55-3.35(m，4H)，2.39(m，2H)，2.16(m，2H)，1.90-1.60(m，7H)，1.60-1.45(m，2H)，1.45-1.30(m，2H)，1.30-1.10(m，3H)，1.10-0.80(m，5H)。
实施例6(4)
(3S)-1-丙基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基-1-丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.65-7.45(m，5H)，4.33(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，5.2Hz，1H)，3.85(m，2H)，3.62(m，2H)，3.44(m，2H)，2.59(m，2H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，2.20(m，2H)，1.81(m，1H)，1.71(m，2H)，1.64(m，2H)，1.00-0.90(m，9H)。
实施例6(5)
(3R)-1-丙基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基-1-丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.65-7.45(m，5H)，4.33(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，5.2Hz，1H)，3.85(m，2H)，3.62(m，2H)，3.44(m，2H)，2.59(m，2H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，2.20(m，2H)，1.81(m，1H)，1.71(m，2H)，1.64(m，2H)，1.00-0.90(m，9H)。
实施例6(6)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-苯基甲基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300762
TLC：Rf0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.64-7.44(m，5H)，4.36(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.77(m，2H)，3.55-3.35(m，4H)，2.60-2.30(m，2H)，2.17(m，2H)，1.95-1.75(m，1H)，1.75-1.60(m，2H)，1.60-1.45(m，2H)，1.45-1.20(m，2H)，1.10-0.80(m，9H)。
实施例6(7)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-苯甲氧基羰基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983300771
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.45-7.28(m，5H)，6.31(m，1H)，5.15(s，2H)，4.14(m，2H)，3.96(m，1H)，3.63(m，1H)，3.44(m，1H)，3.26(m，2H)，1.99-1.14(m，11H)，1.02-0.88(m，9H)。
实施例6(8)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-苯甲氧基羰基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.40-7.29(m，5H)，5.98(m，1H)，5.15(s，2H)，4.14(m，2H)，4.00(m，1H)，3.65(m，1H)，3.43(m，1H)，3.26(m，2H)，2.03-1.81(m，4H)，1.80-1.60(m，5H)，1.60-1.10(m，10H)，1.10-0.85(m，5H)。
实施例6(9)
1-苯甲基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300781
TLC：Rf0.66(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45-7.12(m，8H)，7.10-6.98(m，4H)，4.82(m，2H)，4.29(s，2H)，4.18(dd，J＝8.0，4.6Hz，1H)，3.73(m，2H)，3.42(m，2H)，2.65-2.30(m，2H)，2.20-2.05(m，2H)，2.00-1.60(m，3H)，0.98(d，J＝6.2Hz，6H)。
实施例6(10)
1-丁基-2，5-二氧代-3-丙基-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.04(dd，J＝5.7，4.5Hz，1H)，3.93-3.66(m，2H)，3.55-3.31(m，4H)，2.47-2.09(m，4H)，1.92-1.68(m，2H)，1.61-1.21(m，6H)，1.01-0.90(m，6H)。
实施例6(11)
1-丁基-2，5-二氧代-3-甲氧基甲基-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300791
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09-6.99(m，4H)，4.30(s，2H)，4.07(t，J＝3.0Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.77(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.67(m，1H)，3.58-3.39(m，4H)，3.31(s，3H)，3.26(m，1H)，2.48-2.13(m，4H)，1.65(m，1H)，1.53-1.28(m，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例6(12)
1-(1-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300792
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(dd，J＝8.4，7.5Hz，2H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08-6.99(m，4H)，4.15(s，2H)，3.91-3.82(m，1H)，3.81-3.65(m，1H)，3.64-3.44(m，1H)，3.44-3.15(m，3H)，2.42-2.00(m，4H)，1.88-1.56(m，5H)，1.46-1.37(m，3H)，0.99-0.85(m，9H)。
实施例6(13)
1-(2-甲基丁基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，7.08-6.94(m，4H)，4.27(s，2H)，4.04(dd，J＝8.4，4.5Hz，1H)，3.83-3.21(m，6H)，2.45-2.12(m，4H)，1.92-1.56(m，4H)，1.42(m，1H)，1.14(m，1H)，1.00-0.83(m，12H)。
实施例6(14)
1-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300802
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.13-7.04(m，4H)，4.28(s，2H)，4.04(dd，J＝8.1，4.2Hz，1H)，3.81-3.54(m，2H)，3.52-3.21(m，4H)，2.46-2.11(m，4H)，2.00-1.57(m，4H)，0.94(d，J＝6.3Hz，6H)，0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.90(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例6(15)
1-(2-二甲基氨基乙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.87(氯仿∶甲醇∶28％NH4OH＝80∶10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.07-6.99(m，4H)，4.33(s，2H)，4.07(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，3.99-3.63(m，4H)，3.53-3.42(m，2H)，3.32-3.21(m，2H)，2.99(s，3H)，2.96(s，3H)，2.70-2.49(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.93-1.56(m，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例6(16)
1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09-6.99(m，4H)，4.25(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.75-3.34(m，8H)，3.31(s，3H)，2.48-2.28(m，2H)，2.25-2.06(m，2H)，1.90-1.57(m，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例6(17)
1-(2-甲硫基乙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.8Hz，2H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08-6.99(m，4H)，4.25(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.81-3.49(m，4H)，3.48-3.33(m，2H)，2.74-2.51(m，2H)，2.39-2.10(m，7H)，1.90-1.56(m，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例6(18)
1-苯甲基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40-7.15(m，5H)，7.03(d，J＝2.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，4.80(m，2H)，4.25(s，4H)，4.21-4.10(m，3H)，3.80-3.55(m，2H)，3.50-3.30(m，2H)，2.60-2.25(m，2H)，2.20-2.00(m，2H)，2.00-1.60(m，3H)，0.98(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例6(19)
1-苯甲基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯甲基氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300831
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.50-7.15(m，12H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，5.12(s，2H)，4.81(m，2H)，4.24(s，2H)，4.17(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，3.70-3.55(m，2H)，3.50-3.35(m，2H)，2.60-2.25(m，2H)，2.20-2.00(m，2H)，2.00-1.60(m，3H)，0.98(d，J＝6.0Hz，6H)。
实施例6(20)
1-苯甲基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983300832
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.70-7.45(m，5H)，7.40-7.15(m，5H)，4.92(m，2H)，4.29(s，2H)，4.20(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，3.90-3.65(m，2H)，3.65-3.45(m，2H)，2.85-2.50(m，2H)，2.44(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20-2.00(m，2H)，2.00-1.60(m，3H)，1.00(d，J＝5.4Hz，6H)。
实施例6(21)
1-(3-甲基苯基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.56(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10-6.85(m，6H)，4.77(m，2H)，4.25(s，4H)，4.19(m，3H)，3.68(m，2H)，3.40(m，2H)，2.60-2.30(m，2H)，2.29(s，3H)，2.20-2.00(m，2H)，2.00-1.60(m，3H)，0.99(d，J＝6.2Hz，6H)。
实施例6(22)
1-(3-甲基苯基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.70-7.45(m，5H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，7.10-7.00(m，3H)，4.88(s，2H)，4.31(s，2H)，4.20(dd，J＝8.2，4.8Hz，1H)，3.76(m，2H)，3.60(m，2H)，2.90-2.50(m，2H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10(m，2H)，1.88(m，1H)，1.85-1.65(m，2H)，1.00(d，J＝5.8Hz，6H)。
实施例6(23)
1-(1-甲基丁基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.49，0.56(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08-6.99(m，4H)，4.26(s，2H)，3.97-3.79(m，2H)，3.78-3.60(m，1H)，3.54-3.33(m，3H)，2.47-2.29(m，2H)，2.26-2.03(m，3H)，1.87-1.71(m，1H)，1.70-1.53(m，3H)，1.48-1.16(m，5H)，1.02-0.90(m，9H)。
实施例6(24)
1-(3-甲基丁基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300852
TLC：Rf0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.00(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，3.90-3.71(m，2H)，3.56-3.34(m，4H)，2.46-2.29(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)，1.90-1.56(m，4H)，1.55-1.32(m，2H)，1.04-0.85(m，12H)。
实施例6(25)
1-(2-甲氧基苯基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-((3，5-二甲基-1-苯基)-4-吡唑基)甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983300861
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.59-7.41(m，5H)，7.26-7.17(m，1H)，6.99-6.84(m，3H)，4.74(brs，2H)，4.27(s，2H)，4.19(dd，J＝8.4，4.5Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.90-3.68(m，2H)，3.62-3.45(m，2H)，2.60-2.14(m，4H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)，2.00-1.63(m，3H)，0.99(d，J＝6.3Hz，6H)。
实施例6(26)
1-(3-甲氧基苯基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-((3，5-二甲基-1-苯基)-4-吡唑基)甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983300862
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.65-7.48(m，5H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，6.85-6.80(m，2H)，6.77(dd，J＝7.8，2.1Hz，1H)，4.90(brs，2H)，4.31(s，2H)，4.20(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，3.84-3.65(m，2H)，3.75(s，3H)，3.65-3.48(m，2H)，2.84-2.56(m，2H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，2.19-2.03(m，2H)，2.00-1.65(m，3H)，0.99(d，J＝6.3Hz，6H)。
实施例6(27)
1-(2-甲基苯基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983300871
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.63-7.46(m，5H)，7.18-7.06(m，3H)，6.99-6.91(m，1H)，4.81(brs，2H)，4.29(s，2H)，4.20(dd，J＝8.4，4.5Hz，1H)，3.90-3.66(m，2H)，3.63-3.57(m，2H)，2.75-2.40(m，2H)，2.44(s，3H)，2.40(s，3H)，2.38(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)，2.00-1.65(m，3H)，0.99(d，J＝6.3Hz，6H)。
实施例6(28)
1-(3-甲基苯基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300872
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53-7.46(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.22-7.14(m，2H)，7.06-6.96(m，7H)，4.85-4.65(m，2H)，4.28(s，2H)，4.18(dd，J＝8.1，4.5Hz，1H)，3.80-3.62(m，2H)，3.50-3.30(m，2H)，2.58-2.25(m，2H)，2.29(s，3H)，2.18-2.04(m，2H)，1.95-1.62(m，3H)，0.98(d，J＝6.3Hz，6H)。
实施例6(29)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300881
TLC：Rf0.62(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.17(d，J＝3.6Hz，1H)，6.85(d，J＝3.6Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.88-3.72(m，2H)，3.58-3.45(m，2H)，3.43-3.33(m，2H)，2.87(q，J＝7.5Hz，2H)，2.50-2.30(m，2H)，2.30-2.08(m，2H)，1.83-1.10(m，17H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，1.05-0.85(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例6(30)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(5-乙基呋喃-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300891
TLC：Rf0.62(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ6.63(d，J＝3.0Hz，1H)，6.14(d，J＝3.0Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.55-3.40(m，2H)，3.40-3.35(m，2H)，2.69(q，J＝7.5Hz，2H)，2.50-2.30(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.85-1.05(m，17H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，1.05-0.85(m，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例6(31)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300892
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，7.44-7.35(m，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.16-4.00(m，2H)，3.75-3.40(m，5H)，3.26-3.09(m，1H)，2.56-2.08(m，4H)，1.82-1.60(m，2H)，1.50-1.30(m，3H)，1.05-0.89(m，9H)。
实施例6(32)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，7.44-7.35(m，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.16-4.00(m，2H)，3.75-3.40(m，5H)，3.26-3.09(m，1H)，2.56-2.08(m，4H)，1.82-1.60(m，2H)，1.50-1.30(m，3H)，1.05-0.89(m，9H)。
实施例7
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-烯丙氧基羰基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
根据与参考例9→参考例10→实施例1中所述相同的方法，利用利用在参考例9中制备的树脂(6)，N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮，正丙胺和N-(叔丁氧基羰基)-N′-(苯甲氧基羰基)-L-赖氨酸，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.24(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.35(m，5H)，6.40(m，1H)，5.96(ddt，J＝17.2，10.2，5.6Hz，1H)，5.34(m，1H)，5.24(m，1H)，5.12(s，2H)，4.88(m，1H)，4.62(m，2H)，4.10(m，2H)，4.00(m，1H)，3.75(m，1H)，3.36(m，2H)，3.18(m，3H)，1.94(m，6H)，1.51(m，6H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例8
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
根据与参考例4中所述相同的方法，利用在实施例7中制备的化合物，此外，通过阳离子交换树脂和硅胶柱色谱进行纯化，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.56(氯仿∶甲醇∶28％NH4OH＝20∶5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40-7.20(m，10H)，5.06(s，2H)，4.03(t，J＝5.0Hz，1H)，3.55-3.18(m，4H)，3.12(t，J＝6.6Hz，2H)，3.08-2.98(m，2H)，2.20-1.70(m，6H)，1.70-1.20(m，6H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例8(1)
1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983300912
按与实施例7→实施例8中所述相同的方法，利用N-(叔丁氧基羰基)亮氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)-N′-(苯甲氧基羰基)-L-赖氨酸，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇∶三乙胺＝18∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ3.99(d，J＝7.8，4.4Hz，1H)，3.50-3.20(m，4H)，3.05-2.85(m，2H)，2.10-1.75(m，5H)，1.75-1.40(m，4H)，1.00-0.85(m，9H)。
实施例9
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
向在实施例6(7)中制备的化合物(202mg)于甲醇(5ml)中的溶液中加入5％的钯碳(20mg)。在氢气氛下，将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤(商品名)。浓缩滤液，得到本发明的化合物(127mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.61(氯仿∶甲醇∶28％NH4OH＝20∶5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ3.97(dd，J＝7.8Hz，4.5Hz，1H)，3.48-3.22(m，4H)，3.00-2.90(m，2H)，2.12-1.60(m，11H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例9(1)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983300931
按与实施例9中所述相同的方法，利用在实施例6(8)中制备的化合物代替在实施例6(7)中制备的化合物，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.65(氯仿∶甲醇∶28％NH4OH＝20∶5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.00(dd，J＝7.8Hz，4.5Hz，1H)，3.46-3.24(m，4H)，3.03-2.92(m，2H)，2.08-1.08(m，19H)，1.05-0.84(m，5H)。
实施例10
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(4-二羟基硼烷苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
将在实施例8中制备的化合物(70mg)溶解于1％的乙酸-二甲基甲酰胺溶液(2ml)。向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(46mg)和4-甲酰基苯基硼酸(30mg)。将反应混合物在室温下搅拌46小时。向反应混合物中加入10％的乙酸-甲醇溶液。将该溶液加载在阳离子交换树脂上(BondElut-SCX，VarianCo.Ltd.，0.6mmol/g，500mg/3ml)，并用甲醇洗涤该树脂甲醇，此外，用10％的三乙胺-甲醇溶液洗脱该树脂。仅浓缩用10％的三乙胺-甲醇溶液洗脱的溶液。所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝1∶0→30∶1→10∶1)得到本发明的化合物(45mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.73(br，2H)，7.52(br，2H)，7.32(m，5H)，5.03(s，2H)，4.36(s，2H)，4.05(t，J＝4.8Hz，1H)，3.81(m，2H)，3.46(m，3H)，3.10(t，J＝6.6Hz，2H)，2.37(br，2H)，2.22(br，2H)，1.92-1.66(m，2H)，1.60-1.28(m，7H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例10(1)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(1，3-苯并二氧戊环-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300941
按与实施例10相同的方法，利用2，3-(亚甲二氧基)苯甲醛代替4-甲酰基苯基硼酸，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.32(m，5H)，6.96(m，3H)，6.05(s，2H)，5.04(s，2H)，4.33(s，2H)，4.05(t，J＝4.5Hz，1H)，3.98-3.54(m，2H)，3.53(m，2H)，3.38(m，3H)，3.11(t，J＝6.6Hz，2H)，2.37(br，2H)，2.22(br，2H)，1.98-1.76(m，2H)，1.61-1.28(m，5H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例11
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1-(1，4-苯并二氧己环-6-基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300951
在氩气氛下，向于实施例9中制备的化合物(315mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入1，4-苯并二氧己环-6-基甲基酮(285mg)，三乙胺(0.354ml)及四氯化钛的二氯甲烷溶液(1.0M，0.63ml)。反应混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入氰基硼氢化钠(133mg)的甲醇(2ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入2N的氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。萃取物通过无水硫酸镁干燥并浓缩。所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(Fuji Silysia Chemical Ltd.，BW235；氯仿∶甲醇＝50∶1)。将所得剩余物溶解于甲醇。将该溶液通过加入1N的盐酸进行酸化，并浓缩，得到本发明的化合物(176mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，4.40(q，J＝6.9Hz，1H)，4.26(s，4H)，3.98(dd，J＝8.1，4.5Hz，1H)，3.82-3.17(m，6H)，2.55-2.04(m，4H)，1.87-1.28(m，10H)，1.04-0.85(m，9H)。
实施例11(1)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1-(4-苯氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300952
按与实施例11相同的方法，利用4-苯氧基苯乙酮代替1，4-苯并二氧己环-6-基甲基酮，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.58，0.62(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09-7.01(m，4H)，4.48(m，1H)，3.98(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.80-3.17(m，6H)，2.56-2.28(m，2H)，2.28-2.03(m，2H)，1.88-1.24(m，7H)，1.76(d，J＝6.9Hz，3H)，1.04-0.86(m，9H)。
实施例12
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(1-(1，4-苯并二氧己环-6-基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
按与实施例11相同的方法，利用在实施例9(1)中制备的化合物代替在实施例9中制备的化合物，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.02(d，J＝1.8Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，4.39(m，1H)，4.26(s，4H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.80-3.20(m，6H)，2.50-2.02(m，4H)，1.82-1.13(m，18H)，1.04-0.83(m，5H)。
实施例13
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-烯丙基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
在氩气氛和室温下，向于实施例7中制备的化合物(225mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(51mg)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物加载在阳离子交换树脂上(BondElut-SCX，Varian Co.Ltd.，0.6mmol/g，500mg/3ml)，并用甲醇洗涤该树脂，此外，用10％的三乙胺-甲醇溶液(20ml)洗脱该树脂。仅浓缩用10％的三乙胺-甲醇溶液洗脱的溶液。所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到本发明的化合物(122mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.34(m，5H)，6.00(m，1H)，5.62(m，1H)，5.61(m，1H)，5.06(s，2H)，4.07(t，J＝5.2Hz，1H)，3.77(m，4H)，3.44(m，4H)，3.12(t，J＝6.6Hz，2H)，2.39(m，2H)，2.20(m，2H)，1.84(m，2H)，1.54(m，4H)，1.37(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例14
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-氨基丁基)-9-苯基乙基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983300972
按与实施例9相同的方法，利用在实施例5(11)中制备的化合物代替在实施例6(7)中制备的化合物，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.66(氯仿∶甲醇∶28％NH4OH＝20∶5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.23(m，5H)，4.05(t，J＝5.2Hz，1H)，3.42(m，2H)，2.98(m，3H)，2.81(m，3H)，2.65(m，4H)，2.16(m，2H)，1.99(m，1H)，1.89(m，3H)，1.53(m，3H)，1.48(m，3H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例15
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-(4-苯基)苯基羰基)氨基丁基)-9-苯基乙基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983300981
向在实施例14中制备的化合物(42mg)的二氯乙烷(2ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(35μl)和4-苯基苯甲酰氯(33mg)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物加载在阳离子交换树脂上(BondElut-SCX，Varian Co.Ltd.，0.6mmol/g，500mg/3ml)，并用甲醇洗涤该树脂，此外，用10％的三乙胺-甲醇溶液(20ml)洗脱该树脂。仅浓缩用10％的三乙胺-甲醇溶液洗脱的溶液。所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝10∶0→10∶1)。向所得的化合物中加入4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液，得到本发明的化合物(66mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.89(d，J＝8.1Hz，2H)，7.72(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65(d，J＝7.2Hz，2H)，7.45(t，J＝7.2Hz，2H)，7.39-7.26(m，6H)，4.11(m，1H)，3.86-3.71(m，2H)，3.63-3.53(m，2H)，3.45-3.30(m，4H)，3.07(m，2H)，2.42(br，2H)，2.19(m，2H)，1.99-1.78(m，2H)，1.68-1.28(m，7H)，0.86(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例16
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-甲基-9-(1-(1，4-苯并二氧己环-6-基)乙基)-1，4-二氮杂-9-氮阳离子螺[5.5]十一烷碘化物
向在实施例2(1)中制备的化合物(50mg)的氯仿(2ml)溶液中加入1N的氢氧化钠水溶液(2ml)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。除去反应混合物的水层。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。向所得剩余物的丙酮(2ml)溶液中加入碘甲烷(118μl)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。浓缩反应混合物。所得剩余物通过二乙醚固化，得到本发明的化合物(58mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.23(乙酸乙酯∶乙酸∶water＝8∶1∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.10-6.90(m，3H)，4.60+4.49(s+s，2H)，4.29(s，4H)，4.20-4.00(m，3H)，3.70-3.35(m，4H)，3.11+2.99(s+s，3H)，2.80-2.30(m，2H)，2.30-2.00(m，2H)，1.90-1.10(m，15H)，1.10-0.80(m，5H)。
实施例17
(3S)-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-2，5-二氧代-9-(2-羟基-2-苯基乙基)-1-丙基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983301001
向在实施例8中制备的化合物(0.01g)的2-丙醇(0.4ml)溶液中加入氧化苯乙烯(10μl)。将反应混合物回流4小时。将反应混合物冷却至室温，并加载在使用前用甲醇(3ml)洗涤过的离子交换树脂上(OASIS MCX，Waters，60mg)。用甲醇(2ml)洗涤该树脂，并用10％的三乙胺-甲醇溶液(2ml)进行洗脱。浓缩洗脱液，得到本发明的化合物(13mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40-7.20(m，10H)，5.06(s，2H)，4.03(m，1H)，3.40(m，2H)，3.12(m，2H)，3.10-2.60(m，6H)，2.50(m，1H)，2.40-2.00(m，2H)，2.00-1.70(m，4H)，1.70-1.20(m，6H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例18
(3S)-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-2，5-二氧代-9-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-丙基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
向在实施例8中制备的化合物(0.01g)的二甲基甲酰胺(0.4ml)溶液中加入三乙胺(6μl)，及苯甲酰甲基溴(9mg)。将反应混合物在室温下静置24小时。将反应混合物通过加入乙酸(0.4ml)进行酸化。将反应混合物加载在使用前用甲醇(6ml)洗涤过的离子交换树脂上(OASIS MCX，Waters，120mg)。将树脂用甲醇(2ml)洗涤，并用10％的三乙胺-甲醇溶液(4ml)洗脱。浓缩洗脱液，得到本发明的化合物(12mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(m，2H)，7.54(m，3H)，7.33(m，5H)，5.05(s，2H)，4.02(m，1H)，4.00(s，2H)，3.44(m，2H)，3.12(t，J＝6.6Hz，2H)，2.95(m，2H)，2.40-2.10(m，2H)，2.00-1.70(m，5H)，1.68-1.20(m，7H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例19
(3S)-1-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-甲基-9-烯丙氧基羰基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983301011
在室温下，向在参考例8中制备的树脂(6)(300mg)于四氢呋喃(1.5ml)和甲醇(1.5ml)中的悬浮液中，加入N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮(403mg)，异丁基胺(0.22ml)和N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(381mg)。将反应混合物在65℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温并通过过滤收集树脂。所得树脂用四氢呋喃(3ml×4)和二氯甲烷(3ml×5)洗涤，并干燥。得到树脂(384mg)。向所得树脂(146mg)于1.5M的2，6-二甲基吡啶-二氯甲烷(2ml)中的悬浮液中加入1M的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯-二氯甲烷溶液(2ml)。将其在室温下搅拌30分钟。过滤反应混合物，然后将树脂用二氯甲烷(2ml×3)洗涤。将所得树脂悬浮于1.5M的2，6-二甲基吡啶-二氯甲烷溶液(2ml)中，并向其中加入1M的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯-二氯甲烷溶液(2ml)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过过滤从反应溶液中收集树脂，并用二氯甲烷(2ml×4)，甲醇(2ml×4)和二氯甲烷(2ml×4)洗涤，并干燥，得到树脂。将所得树脂悬浮于1.25M的乙酸-甲苯溶液(2ml)中。将反应混合物在90℃下搅拌20小时。过滤反应混合物，并将树脂用甲苯(2ml×3)和甲醇(2ml×4)洗涤。浓缩滤液，得到本发明的化合物(19mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
MS(ESI，Pos.，20V)：388(M+H)+；
HPLC条件：F；
HPLC保留时间：3.40分钟；
NMR(CD3OD)：δ5.98(ddt，J＝15.8，10.4，5.4Hz，1H)，5.30(m，1H)，5.21(m，1H)，4.59(m，2H)，4.20-4.00(m，3H)，3.85-3.60(m，2H)，3.41(dd，J＝14.2，8.0Hz，1H)，3.18(dd，J＝14.2，7.2Hz，1H)，2.10-1.70(m，5H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89(t，J＝6.2Hz，6H)。
实施例19(1)
(3S)-1-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-甲基-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·乙酸盐
Figure A0280983301021
按与实施例19相同的方法，利用在参考例8中制备的树脂(6)(200mg)，N-(2-苯基乙基)-4-哌啶酮(252mg)，异丁基胺(0.123ml)和N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(235mg)，制备本发明的化合物(50mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
MS(ESI，Pos.，20V)：358(M+H)+；
HPLC条件：F；
HPLC保留时间：3.14分钟；
NMR(CD3OD)：δ7.40-7.20(m，5H)，4.15(q，J＝6.8Hz，1H)，3.65(m，1H)，3.55-3.35(m，3H)，3.25-3.05(m，3H)，3.05-2.90(m，3H)，2.50-2.05(m，4H)，1.98(s，3H)，1.92(m，1H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92(t，J＝6.4Hz，6H)。
实施例19(2)
(3S)-1-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·乙酸盐
按与实施例19相同的方法，利用在参考例8中制备的树脂(6)(200mg)，N-(2-苯基乙基)-4-哌啶酮(252mg)，异丁基胺(0.123ml)和N-(叔丁氧基羰基)-N′-(苯甲氧基羰基)-L-赖氨酸(472mg)，制备本发明的化合物(71mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
MS(ESI，Pos.，20V)：549(M+H)+；
HPLC条件：F；
HPLC保留时间：3.49分钟；
NMR(CD3OD)：δ7.40-7.20(m，10H)，5.06(s，2H)，4.10(m，1H)，3.67(m，1H)，3.60-3.40(m，3H)，3.28-3.05(m，5H)，3.05-2.90(m，3H)，2.50-2.10(m，4H)，1.98(s，3H)，2.05-1.70(m，3H)，1.65-1.20(m，4H)，0.92(t，J＝6.2Hz，6H)。
实施例19(3)
(3S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-2，5-二氧代-3-甲基-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2乙酸盐
按与实施例19相同的方法，利用在参考例8中制备的树脂(6)(200mg)，N-(2-苯基乙基)-4-哌啶酮(252mg)，4-氨基-1-苯甲基哌啶(0.253ml)和N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(235mg)，制备本发明的化合物(41mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.10(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
MS(ESI，Pos.，20V)：475(M+H)+；
HPLC条件：F；
HPLC保留时间：3.09分钟；
NMR(CD3OD)：δ7.47(m，5H)，7.40-7.20(m，5H)，4.19(s，2H)，4.00(q，J＝6.8Hz，1H)，3.80-3.53(m，4H)，3.53-3.35(m，4H)，3.30-3.15(m，2H)，3.15-2.90(m，3H)，2.55-2.30(m，3H)，2.30-2.00(m，2H)，1.98(s，6H)，1.85-1.70(m，3H)，1.42(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例19(4)
(3S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2乙酸盐
按与实施例19相同的方法，利用在参考例8中制备的树脂(6)(200mg)，N-(2-苯基乙基)-4-哌啶酮(252mg)，4-氨基-1-苯甲基哌啶(0.253ml)和N-(叔丁氧基羰基)-N′-(苯甲氧基羰基)-L-赖氨酸(472mg)，制备本发明的化合物(33mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.12(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
MS(ESI，Pos.，20V)：666(M+H)+；
HPLC条件：F；
HPLC保留时间：3.36分钟；
NMR(CD3OD)：δ7.46(m，5H)，7.40-7.20(m，10H)，5.03(s，2H)，4.19(s，2H)，3.99(m，1H)，3.80-3.40(m，6H)，3.30-2.85(m，9H)，2.50-2.10(m，6H)，1.98(s，6H)，1.95-1.60(m，4H)，1.60-1.40(m，4H)。
实施例19(5)
(3S)-1-(2，2-二苯基丙基)-2，5-二氧代-3-甲基-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·乙酸盐
按与实施例19相同的方法，利用在参考例8中制备的树脂(6)(200mg)，N-(2-苯基乙基)-4-哌啶酮(252mg)，2，2-二苯基丙基胺(307mg)和N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(235mg)，制备本发明的化合物(22mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
MS(ESI，Pos.，20V)：496(M+H)+；
HPLC条件：F；
HPLC保留时间：3.58分钟；
NMR(CD3OD)：δ7.40-7.10(m，15H)，4.79(m，1H)，4.16(m，1H)，3.93(m，1H)，3.71(s，2H)，3.23(m，1H)，3.10-2.80(m，5H)，1.98(s，3H)，1.95-1.82(m，2H)，1.70-1.15(m，1H)，1.58(s，3H)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H)，0.70(m，1H)。
实施例19(6)
(3S)-1-(2，2-二苯基丙基)-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·乙酸盐
按与实施例19相同的方法，利用在参考例8中制备的树脂(6)(200mg)，N-(2-苯基乙基)-4-哌啶酮(252mg)，2，2-二苯基丙基胺(307mg)和N-(叔丁氧基羰基)-N′-(苯甲氧基羰基)-L-赖氨酸(472mg)，制备本发明的化合物(18mg)，其具有如下的物理数据。
MS(ESI，Pos.，20V)：687(M+H)+；
HPLC条件：F；
HPLC保留时间：3.80分钟；
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40-7.00(m，20H)，5.06(s，2H)，4.16(m，1H)，3.93(m，1H)，3.70(s，2H)，3.55(m，1H)，3.30-3.10(m，2H)，3.10-2.80(m，6H)，1.98(s，3H)，1.95-1.85(m，2H)，1.80(s，3H)，1.70-1.30(m，8H)。
实施例19(7)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-苯甲基氧基苯基甲基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·乙酸盐
Figure A0280983301071
按与实施例19相同的方法，利用在参考例8中制备的树脂(6)(0.5g)，N-(2-苯基乙基)-4-哌啶酮(0.32g)，正丙胺(0.13ml)和N-(叔丁氧基羰基)-O-苯甲基-L-酪氨酸(0.58g)，制备本发明的化合物(68mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.50-7.10(m，10H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，5.07(s，2H)，4.31(m，1H)，3.68(m，1H)，3.40(m，1H)，3.28-3.13(m，4H)，3.13-2.80(m，6H)，2.30-2.00(m，2H)，1.80-1.35(m，4H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例20
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(苯甲基羰基氨基)丁基)-9-(2，4，6-三甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983301081
向在实施例8中制备的化合物(0.01g)的二氯乙烷(0.2ml)溶液中加入2，4，6-三甲氧基苯甲醛(0.013g)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.015g)和二甲基甲酰胺(0.2ml)。将反应混合物在室温下搅拌50小时。将反应混合物加载在使用前用甲醇(3ml)洗涤过的离子交换树脂上(OASIS MCX，Waters，60mg)。将树脂用甲醇(2ml)洗涤，并用10％的三乙胺-甲醇溶液(2ml)洗脱。浓缩洗脱液，得到本发明的化合物(4.4mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.33(m，5H)，6.21(s，2H)，5.05(s，2H)，4.00(m，1H)，3.80(s，9H)，3.59(s，2H)，3.40(m，2H)，3.11(t，J＝6.6Hz，2H)，3.05-2.75(m，4H)，2.40-2.00(m，2H)，2.00-1.70(m，4H)，1.65-1.25(m，6H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例20(1)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(苯甲基羰基氨基)丁基)-9-(2，2-二甲基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983301082
按与实施例20中相同的方法，利用在实施例8中制备的化合物(0.01g)和新戊醛(8μl)，制备本发明的化合物(2.5mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.33(m，5H)，5.06(s，2H)，4.02(m，1H)，3.50-3.30(m，2H)，3.20-3.00(m，4H)，3.00-2.60(m，4H)，2.20-2.00(m，2H)，1.90-1.70(m，3H)，1.70-1.20(m，7H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，0.90(s，9H)。
实施例21
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(苯甲基羰基氨基)丁基)-9-(3-苯基丙酰基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983301091
向在实施例8中制备的化合物(0.01g)的二氯乙烷(0.2ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(6μl)，3-苯基丙酰氯(5μl)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。使反应混合物通过具有氨甲基化聚苯乙烯-2％二乙烯基苯共聚物树脂的色谱柱(NovaBiochem，AM Resin，50mg)。将树脂用二氯乙烷洗涤并过滤。浓缩滤液，得到本发明的化合物(14mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40-7.10(m，10H)，5.06(s，2H)，4.03(m，1H)，3.70-3.55(m，2H)，3.28-3.00(m，5H)，3.00-2.80(m，3H)，2.80-2.60(m，2H)，2.00-1.65(m，6H)，1.65-1.40(m，6H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例21(1)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(苯甲基羰基氨基)丁基)-9-苯磺酰基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983301101
按与实施例21相同的方法，利用在实施例8中制备的化合物(0.01g)，二异丙基乙基胺(6μl)和苯磺酰氯(4.5μl)，制备本发明的化合物(16mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.58(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.80(m，2H)，7.63(m，3H)，7.33(m，5H)，5.04(s，2H)，3.98(t，J＝4.8Hz，1H)，3.60-3.35(m，2H)，3.28-2.90(m，6H)，2.20-1.65(m，6H)，1.65-1.20(m，6H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例21(2)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(苯甲基羰基氨基)丁基)-9-苯甲基氨基羰基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
按与实施例21相同的方法，利用在实施例8中制备的化合物(0.01g)和苯甲基异氰酸酯(4μl)，制备本发明的化合物(16mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40-7.10(m，10H)，5.05(s，2H)，4.37(s，2H)，4.10-3.90(m，3H)，3.60-3.45(m，2H)，3.30-3.00(m，4H)，2.10-1.70(m，6H)，1.65-1.20(m，6H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例22
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(3-苯基丙酰基)氨基丁基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
向在实施例14中制备的化合物(5mg)的二氯乙烷(0.5ml)溶液中加入吡啶(2μl)，3-苯基丙酰氯(4μl)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入甲醇，并将其加载在使用前用甲醇(3ml)洗涤过的离子交换树脂上(OASIS MCX，Waters，60mg)。将该树脂用甲醇(2ml)洗涤，并用10％的三乙胺-甲醇溶液(2ml)洗脱。浓缩洗脱液，得到本发明的化合物(1.6mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40-7.10(m，10H)，4.03(m，1H)，3.60-3.30(m，2H)，3.14(m，2H)，3.06-2.90(m，3H)，2.90-2.75(m，4H)，2.75-2.60(m，3H)，2.45(t，J＝7.4Hz，2H)，2.30-2.00(m，2H)，2.00-1.70(m，4H)，1.70-1.20(m，6H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例22(1)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-苯磺酰基氨基丁基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
按与实施例22相同的方法，利用在实施例14中制备的化合物(5mg)，吡啶(2μl)，苯磺酰氯(3μl)，制备本发明的化合物(4.4mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.84(m，2H)，7.59(m，3H)，7.34-7.10(m，5H)，4.01(t，J＝5.0Hz，1H)，3.55-3.30(m，2H)，3.05-2.90(m，3H)，2.90-2.75(m，4H)，2.75-2.60(m，3H)，2.30-2.00(m，2H)，1.96(m，2H)，1.88-1.70(m，2H)，1.70-1.20(m，6H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例22(2)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲基氨甲酰基)氨基丁基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983301122
按与实施例22相同的方法，利用在实施例14中制备的化合物(5mg)，及苯甲基异氰酸酯(3μl)，制备本发明的化合物(7mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40-7.10(m，10H)，4.30(s，2H)，4.04(t，J＝5.0Hz，1H)，3.55-3.30(m，2H)，3.15(t，J＝6.6Hz，3H)，3.05-2.90(m，3H)，2.90-2.75(m，3H)，2.75-2.60(m，2H)，2.35-2.05(m，2H)，2.02-1.70(m，4H)，1.70-1.20(m，6H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例23
1-环丙基甲基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基)-1，3，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·乙酸盐
向在参考例2中制备的树脂(3)(0.5g)于四氢呋喃/甲醇(1∶1；5ml)中的悬浮液中加入N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮(0.396g)，环丙基甲基胺(0.189ml)和N-(叔丁氧基羰基)亮氨酸(0.542g)，并将其在65℃下搅拌18小时。将反应溶液冷却至室温，并通过过滤收集树脂。所得树脂用二甲基甲酰胺(5ml×2)，二氯甲烷(5ml×2)，甲醇(5ml×2)和二氯甲烷(5ml×2)洗涤。向所得树脂的二氯甲烷(5ml)悬浮液中加入乙酸(0.149ml)，三丁基氢化锡(0.351ml)和四(三苯基膦)钯(0)络合物(50mg)，并将其在室温下搅拌6小时。通过过滤从反应溶液中收集树脂，并用二氯甲烷(5ml×4)和二甲基甲酰胺(5ml×3)洗涤。将所得树脂悬浮于1％的乙酸-二甲基甲酰胺溶液(5ml)中，并向其中加入4-苯氧基苯甲醛(0.252g)，及三乙酰氧基硼氢化钠(0.277g)。将其在室温下搅拌15小时。通过过滤从反应混合物中收集树脂，并用甲醇(5ml×1)，二甲基甲酰胺(5ml×3)，甲醇(5ml×4)和二氯甲烷(5ml×4)洗涤。将所得树脂悬浮于50％的三氟乙酸-二氯甲烷溶液(5ml)中，并将其在室温下搅拌5分钟。过滤反应溶液，且将所得树脂悬浮于50％的三氟乙酸-二氯甲烷溶液(5ml)中，并将其在室温下搅拌30分钟。将从反应溶液中滤集得到的树脂用二氯甲烷(5ml×3)和1.25M的乙酸-甲苯溶液(5ml×3)洗涤。将所得树脂悬浮于1.25M的乙酸-甲苯溶液(5ml)中，并将其在90℃下搅拌23小时。过滤反应溶液。将所得树脂用氯仿-甲醇(1∶1；2ml×2)洗涤。浓缩滤液和洗涤液，得到本发明的化合物(274mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.49(m，2H)，7.40(m，2H)，7.18(m，2H)，7.04(m，3H)，4.33(s，2H)，4.04(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，3.78(m，2H)，3.52(m，2H)，3.35(m，2H)，2.45-2.10(m，4H)，1.98(s，3H，CH3COOH)，1.97-1.58(m，4H)，0.94(d，J＝6.0Hz，6H)，0.51(m，2H)，0.36(m，2H)。
实施例23(1)
1-(噻吩-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基)-1，3，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·乙酸盐
Figure A0280983301141
按与实施例23相同的方法，利用在参考例2中制备的树脂(3)(0.5g)，N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮(0.396g)，噻吩-2-基甲基胺(0.205ml)和N-(叔丁氧基羰基)亮氨酸(0.542g)，4-苯氧基苯甲醛(0.252g)，制备本发明的化合物(274mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.39(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.48(m，2H)，7.39(m，2H)，7.28(m，1H)，7.18(m，2H)，7.04(m，4H)，6.91(m，1H)，4.86(s，2H)，4.32(s，2H)，4.12(dd，J＝8.1，4.5Hz，1H)，3.77(m，2H)，3.49(m，2H)，2.60-2.30(m，2H)，2.19(m，2H)，1.98(s，3H)，1.97-1.58(m，3H)，0.94(d，J＝6.0Hz，6H)。
实施例24(1)至24(119)
按与参考例3→参考例4中所述相同的方法，其采用在参考例2中制备的树脂(3)和N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮，利用相应的化合物分别代替正丙胺和N-(叔丁氧基羰基)亮氨酸，并进一步通过与参考例5→参考例6→实施例1中所述相同的方法，利用相应的化合物代替3，5-二甲基-1-苯基-4-甲酰基吡唑，得到本发明的下列化合物。
实施例24(1)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(4-甲氧基苯基甲基)-9-环己基甲基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301151
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，6.84(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(dd，J＝4.5，3.6Hz，1H)，3.82-3.67(m，4H)，3.49-3.30(m，3H)，3.25(dd，J＝13.8，3.6Hz，1H)，3.23-3.10(m，2H)，2.95-2.87(m，2H)，2.87(dd，J＝13.8，4.5Hz，1H)，2.31(m，1H)，2.05(m，1H)，1.91-1.64(m，7H)，1.56-1.14(m，7H)，1.09-0.91(m，5H)，0.26(m，1H)。
实施例24(2)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(4-氯苯基)噻吩-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301152
TLC：Rf0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42(d，J＝3.6Hz，1H)，7.34(d，J＝3.6Hz，1H)，4.61(brs，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.95-3.72(m，2H)，3.65-3.50(m，2H)，3.44-3.34(m，2H)，2.50-2.12(m，4H)，1.89-1.45(m，5H)，1.45-1.28(m，2H)，1.13-0.89(m，9H)。
实施例24(3)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(4-甲氧基苯基)噻吩-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.57(d，J＝9.0Hz，2H)，7.33-7.26(m，2H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，4.58(brs，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.93-3.71(m，5H)，3.64-3.50(m，2H)，3.44-3.34(m，2H)，2.49-2.12(m，4H)，1.90-1.45(m，5H)，1.45-1.28(m，2H)，1.03-0.88(m，9H)。
实施例24(4)
1-((2E)-2-丁烯基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301162
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.44-7.35(m，2H)，7.22-7.14(m，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10-7.00(m，2H)，5.75-5.60(m，1H)，5.52-5.38(m，1H)，4.33(s，2H)，4.15-3.93(m，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.88-3.66(m，2H)，3.55-3.42(m，2H)，2.52-2.35(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.90-1.57(m，3H)，1.65(dd，J＝6.3，1.5Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例24(5)
1-(呋喃-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301171
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43-7.36(m，3H)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09-6.99(m，4H)，6.33(m，1H)，6.28(d，J＝3.0Hz，1H)，4.69(s，2H)，4.33(s，2H)，4.08(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.87-3.72(m，2H)，3.57-3.42(m，2H)，2.65-2.38(m，2H)，2.30-2.12(m，2H)，1.90-1.56(m，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例24(6)
1-(噻吩-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301172
TLC：Rf0.39(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43-7.34(m，2H)，7.27(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09-7.00(m，5H)，6.91(dd，J＝5.1，3.3Hz，1H)，4.92(brs，2H)，4.32(s，2H)，4.11(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.84-3.66(m，2H)，3.53-3.41(m，2H)，2.68-2.46(m，2H)，2.23-2.06(m，2H)，1.95-1.59(m，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例24(7)
1-环丙基甲基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43-7.35(m，2H)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H)，7.08-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.87-3.68(m，2H)，3.56-3.43(m，2H)，3.46-3.35(m 2H)，2.56-2.35(m，2H)，2.23-2.12(m，2H)，1.95-1.58(m，3H)，1.10-0.95(m，1H)，0.95(d，J＝6.6Hz，6H)，0.56-0.45(m，2H)，0.42-0.34(m，2H)。
实施例24(8)
1-(2-氟苯基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301191
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.48(d，J＝9.0Hz，2H)，7.42-7.34(m，2H)，7.32-7.21(m，1H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.14-7.06(m，3H)，7.06-6.98(m，4H)，4.80(brs，2H)，4.30(s，2H)，4.18(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，3.86-3.68(m，2H)，3.50-3.35(m，2H)，2.50-2.30(m，1H)，2.30-2.14(m，3H)，1.94-1.62(m，3H)，0.97(d，J＝6.3Hz，6H)。
实施例24(9)
1-(3-甲基-2-丁烯基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301192
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43-7.35(m，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09-7.00(m，4H)，4.97(br，1H)，4.32(s，2H)，4.20-4.00(m，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.90-3.68(m，2H)，3.55-3.45(m，2H)，2.52-2.32(m，2H)，2.30-2.08(m，2H)，1.90-1.56(m，3H)，1.74(s，3H)，1.69(s，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例24(10)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(喹啉-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ9.52(d，J＝1.5Hz，1H)，9.35(d，J＝1.5Hz，1H)，8.35(d，J＝8.7Hz，1H)，8.27(d，J＝8.7Hz，1H)，8.24-8.16(m，1H)，8.04-7.96(m，1H)，4.76(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，4.00-3.85(m，2H)，3.68-3.55(m，2H)，3.55-3.43(m，2H)，2.76-2.56(m，2H)，2.27-2.05(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.05-0.83(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例24(11)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(苯甲氧基羰基甲基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.74(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.52(d，J＝7.0Hz，2H)，7.40(t，J＝7.5Hz，2H)，7.33(m，5H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.05(m，4H)，5.12(s，2H)，4.33(s，2H)，4.31(m，1H)，3.88(m，1H)，3.66(m，1H)，3.50-3.35(m，4H)，3.08(dd，J＝17.7，4.8Hz，1H)，2.86(dd，J＝17.7，3.0Hz，1H)，2.34(m，2H)，2.25(m，2H)，1.50(m，2H)，1.36(m，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例24(12)
1-(3-甲基-2-丁烯基)-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301211
TLC：Rf0.63(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，4.96(m，1H)，4.26(s，4H)，4.22(s，2H)，4.10-4.00(m，3H)，3.84-3.68(m，2H)，3.52-3.40(m，2H)，2.43-2.08(m，4H)，1.84-1.42(m，13H)，1.38-1.12(m，4H)，1.04-0.85(m，2H)。
实施例24(13)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-((2E)-3-苯基-2-丙烯基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301212
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53-7.48(m，2H)，7.30-7.40(m，3H)，6.95(d，J＝16.2Hz，1H)，6.36(dd，J＝16.2，8.1Hz，1H)，4.07(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96(d，J＝8.1Hz，2H)，3.86-3.75(m，2H)，3.60-3.52(m，2H)，3.42-3.34(m，2H)，2.42-2.18(m，4H)，1.82-1.14(m，15H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H)。
实施例24(14)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(1，1-二甲基乙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(m，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08-7.02(m，4H)，4.34(s，2H)，3.88(m，2H)，3.62(s，1H)，3.46(m，4H)，2.45(m，2H)，2.13(m，2H)，1.66-1.47(m，2H)，1.36(m，2H)，1.02(s，9H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例24(15)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(1，1-二甲基乙基)-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301222
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.07(m，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，4.26(m，4H)，4.24(s，2H)，3.83(m，2H)，3.62(s，1H)，3.45(m，4H)，2.42(m，2H)，2.11(m，2H)，1.64-1.5(m，2H)，1.38(m，2H)，1.01(s，9H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例24(16)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基噻唑-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.67(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.34(s，1H)，4.73(s，2H)，4.01(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H)，3.93(m，2H)，3.65(m，2H)，3.41(m，2H)，2.53-2.41(m，2H)，2.48(s，3H)，2.23(m，2H)，1.85-1.52(m，5H)，1.38(m，2H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例24(17)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(5-甲基噻唑-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.66(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.34(s，1H)，4.72(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.98-3.86(m，2H)，3.67-3.63(m，2H)，3.44-3.38(m，2H)，2.56-2.42(m，2H)，2.48(s，3H)，2.30-2.14(m，2H)，1.84-1.18(m，15H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H)。
实施例24(18)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.63(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.63(s，1H)，4.69(s，2H)，4.03(dd，J＝7.3，4.5Hz，1H)，3.96-3.82(m，2H)，3.72-3，58(m，2H)，3.42-3.37(m，2H)，2.52(s，3H)，2.56-2.36(m，2H)，2.28-2.12(m，2H)，1.80-1.12(m，15H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.96(m，2H)。
实施例24(19)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-甲基噻唑-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301242
TLC：Rf0.70(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.63(s，1H)，4.69(brs，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.99-3.83(m，2H)，3.70-3.58(m，2H)，3.44-3.34(m，2H)，2.53(s，3H)，2.50-2.33(m，2H)，2.32-2.12(m，2H)，1.88-1.46(m，5H)，1.45-1.31(m，2H)，1.01-0.90(m，9H)。
实施例24(20)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.04(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.24(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，3.76(m，2H)，3.46(m，4H)，2.39-2.11(m，4H)，1.78-1.17(m，15H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)，0.95(m，2H)。
HPLC条件
色谱柱：YMC CHIRAL-CD BR，0.46×25cm，YMC，DB 12S05-2546WTI；
流速：0.5mL/分钟；
洗脱液
组分A：0.1M磷酸二氢钾水溶液
组分B：乙腈
A∶B＝84∶16；
UV：235nm；
保留时间：18分钟。
实施例24(21)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301261
TLC：Rf0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.04(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.24(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，3.76(m，2H)，3.46(m，4H)，2.39-2.11(m，4H)，1.78-1.17(m，15H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)，0.95(m，2H)。
HPLC条件
色谱柱：YMC CHIRAL-CD BR，0.46×25cm，YMC，DB12S05-2546WTI；
流速：0.5mL/分钟；
洗脱液
组分A：0.1M磷酸二氢钾水溶液
组分B：乙腈
A∶B＝84∶16；
UV：235nm；
保留时间：20分钟。
实施例24(22)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(m，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08-7.01(m，4H)，4.33(s，2H)，3.96(d，J＝2.5Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.75(m，1H)，3.53-3.44(m，4H)，2.49-2.32(m，2H)，2.16(m，2H)，2.06-1.98(m，1H)，1.61-1.21(m，6H)，1.00-0.89(m，9H)。
实施例24(23)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(m，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08-7.01(m，4H)，4.33(s，2H)，3.96(d，J＝2.5Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.75(m，1H)，3.53-3.44(m，4H)，2.49-2.32(m，2H)，2.16(m，2H)，2.06-1.98(m，1H)，1.61-1.21(m，6H)，1.00-0.89(m，9H)。
实施例24(24)
1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.70(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09-7.00(m，4H)，4.33(brs，2H)，4.28-4.10(m，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.86-3.70(m，2H)，3.56-3.43(m，2H)，2.59-2.40(m，2H)，2.34-2.15(m，2H)，1.89-1.57(m，6H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例24(25)
1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301281
TLC：Rf0.52(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，4.18(brs，2H)，4.07(dd，J＝6.9，4.8Hz，1H)，3.84-3.68(m，2H)，3.55-3.42(m，2H)，2.57-2.40(m，2H)，2.32-2.12(m，2H)，1.85-1.42(m，11H)，1.38-1.13(m，3H)，1.04-0.85(m，2H)。
实施例24(26)
1-戊基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301291
TLC：Rf0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.22(brs，2H)，4.03(dd，J＝7.2，4.5Hz，1H)，3.84-3.67(m，2H)，3.52-3.33(m，4H)，2.43-2.07(m，4H)，1.83-1.42(m，9H)，1.41-1.13(m，8H)，1.04-0.85(m，5H)。
实施例24(27)
1-(3-甲氧基苯基甲基)-2，5-二氧代-3-(苯甲基氧基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.60-7.43(m，5H)，7.38-7.24(m，5H)，7.14(t，J＝8.4Hz，1H)，6.83-6.72(m，3H)，4.96-4.70(m，2H)，4.60(d，J＝11.4Hz，1H)，4.50(d，J＝11.4Hz，1H)，4.29(t，J＝2.4Hz，1H)，4.24(s，2H)，4.02(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，3.93-3.79(m，1H)，3.72(s，3H)，3.70(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.55-3.44(m，1H)，3.35-3.23(m，1H)，2.58-2.05(m，10H)。
实施例24(28)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.18(m，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05-7.02(m，2H)，4.32(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.85-3.72(m，2H)，3.50-3.39(m，4H)，2.52-2.38(m，2H)，2.24-2.11(m，2H)，1.84-1.20(m，7H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)。
HPLC条件
色谱柱：CHIRALCEL OD-R，0.46×25cm，DAICEL，ODR0CE-HD028；
流速：0.4mL/分钟；
洗脱液
组分A：0.2M磷酸二氢钾水溶液
组分B：乙腈
A∶B＝64∶36；
UV：235nm；
保留时间：30分钟。
实施例24(29)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.18(m，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05-7.02(m，2H)，4.33(s，2H)，3.98(dd，J＝8..1，4.5Hz，1H)，3.86-3.72(m，2H)，3.53-3.37(m，4H)，2.47-2.36(m，2H)，2.24-2.12(m，2H)，1.80-1.30(m，7H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)。
HPLC条件
色谱柱：CHIRALCEL OD-R，0.46×25cm，DAICEL，ODR0CE-HD028；
流速：0.4mL/分钟；
洗脱液
组分A：0.2M磷酸二氢钾水溶液
组分B：乙腈
A∶B＝64∶36；
UV：235nm；
保留时间：28分钟。
实施例24(30)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环戊基甲基-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.05(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，3.99(t，J＝6.0Hz，1H)，3.77(m，2H)，3.46(m，2H)，3.37(m，2H)，2.36(m，2H)，2.15(m，2H)，1.96(m，1H)，1.81(m，4H)，1.59(m，6H)，1.36(m，2H)，1.15(m，2H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例24(31)
1-丙基-2，5-二氧代-3-(环己基甲氧基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301322
TLC：Rf0.63(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.59-7.46(m，5H)，4.33(s，2H)，4.08(m，1H)，4.00(m，1H)，3.83(m，1H)，3.77(m，1H)，3.59(m，2H)，3.52(m，1H)，3.25(d，J＝6.5Hz，2H)，2.53(m，2H)，2.42(m，1H)，2.40(s，3H)，2.39(s，3H)，2.21(m，2H)，1.69(m，6H)，1.52(m，2H)，1.21(m，4H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)，0.88(m，2H)。
实施例24(32)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(1-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301331
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.06-6.90(m，3H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，3.95(d，J＝3.3Hz，1H)，3.87(m，1H)，3.70(m，1H)，3.58-3.42(m，4H)，2.56-2.30(m，2H)，2.20-1.98(m，2H)，1.54-1.00(m，7H)，0.99(d，J＝7.2Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例24(33)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(1-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301332
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.06-6.91(m，3H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，3.95(d，J＝3.3Hz，1H)，3.87(m，1H)，3.70(m，1H)，3.56-3.40(m，4H)，2.50-2.32(m，2H)，2.18-1.96(m，2H)，1.62-1.17(m，7H)，0.99(d，J＝7.2Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例24(34)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-苯基甲基噻吩-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301341
TLC：Rf0.56(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.32-7.21(m，5H)，7.17(d，J＝3.6Hz，1H)，6.89(d，J＝3.6Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.17(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8Hz，4.5Hz，1H)，3.84-3.72(m，2H)，3.56-3.44(m，2H)，3.38-3.32(m，2H)，2.42-2.14(m，4H)，1.84-1.30(m，7H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例24(35)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(2-苯基甲基噻吩-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301342
TLC：Rf0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.32-7.21(m，5H)，7.18(d，J＝3.6Hz，1H)，6.89(d，J＝3.6Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.17(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.84-3.72(m，2H)，3.58-3.44(m，2H)，3.40-3.36(m，2H)，2.44-2.08(m，4H)，1.81-1.07(m，15H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(m，2H)。
实施例24(36)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2，2-二甲基丙基)-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301351
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.05(s，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，4.00(dd，J＝7.0，3.0Hz，1H)，3.83-3.64(m，2H)，3.50(m，2H)，3.38(m，2H)，2.35(m，2H)，2.25(m，2H)，1.99(m，1H)，1.55(m，1H)，1.50(m，2H)，1.35(m，2H)，0.99(s，9H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例24(37)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2，2-二甲基丙基)-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.05(s，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，4.00(dd，J＝7.0，3.0Hz，1H)，3.83-3.63(m，2H)，3.50(m，2H)，3.38(m，2H)，2.35(m，2H)，2.25(m，2H)，1.99(dd，J＝14.0，3.0Hz，1H)，1.55(dd，J＝14.0，7.0Hz，1H)，1.50(m，2H)，1.35(m，2H)，0.99(s，9H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例24(38)
(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2，2-二甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10-7.00(m，4H)，4.33(brs，2H)，4.33-4.09(m，2H)，4.03(dd，J＝6.9，3.3Hz，1H)，3.85-3.68(m，2H)，3.58-3.43(m，2H)，2.59-2.41(m，2H)，2.40-2.20(m，2H)，2.03(dd，J＝14.4，3.3Hz，1H)，1.75(brs，3H)，1.56(dd，J＝14.4，6.9Hz，1H)，0.99(s，9H)。
实施例24(39)
(3S)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2，2-二甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10-7.00(m，4H)，4.33(brs，2H)，4.33-4.09(m，2H)，4.03(dd，J＝6.9，3.3Hz，1H)，3.85-3.68(m，2H)，3.58-3.43(m，2H)，2.59-2.41(m，2H)，2.40-2.20(m，2H)，2.03(dd，J＝14.4，3.3Hz，1H)，1.75(brs，3H)，1.56(dd，J＝14.4，6.9Hz，1H)，0.99(s，9H)。
实施例24(40)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环庚基甲基-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301371
TLC：Rf0.70(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.24(s，2H)，3.99(dd，J＝8.1，4.2Hz，1H)，3.84-3.70(m，2H)，3.45(m，2H)，3.36(m，2H)，2.37-2.11(m，4H)，1.80-1.49(m，15H)，1.36(m，2H)，1.22(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例24(41)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(2，4，6-三甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301372
TLC：Rf0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ6.31(s，2H)，4.26(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.89(s，6H)，3.84(s，3H)，3.84-3.73(m，2H)，3.54-3.33(m，4H)，2.44-2.25(m，2H)，2.24-2.03(m，2H)，1.84-1.12(m，15H)，1.06-0.85(m，5H)。
实施例24(42)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(3-环己基丙基)-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301381
TLC：Rf0.71(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.05-6.91(m，3H)，4.26(s，4H)，4.22(s，2H)，4.04(t，J＝5.4Hz，1H)，3.84(m，1H)，3.67(m，1H)，3.54-3.40(m，3H)，3.35(m，1H)，2.44-2.08(m，4H)，1.90-1.16(m，19H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(m，2H)。
实施例24(43)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(3-环己基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301382
TLC：Rf0.76(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53-7.49(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.18(m，1H)，7.10-7.02(m，4H)，4.32(s，2H)，4.04(t，J＝4.8Hz，1H)，3.87(m，1H)，3.71(m，1H)，3.56-3.40(m，3H)，3.35(m，1H)，2.48-2.12(m，4H)，1.86-1.10(m，19H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(m，2H)。
实施例24(44)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(3-环己基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301391
TLC：Rf0.64(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.59-7.45(m，5H)，4.31(s，2H)，4.06(t，J＝5.0Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.77(m，1H)，3.63-3.37(m，4H)，2.44(m，2H)，2.39(s，3H)，2.38(s，3H)，2.21(m，2H)，1.85-1.68(m，7H)，1.54(m，2H)，1.39(m，4H)，1.23(m，6H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.89(m，2H)。
实施例24(45)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.52(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09-7.00(m，4H)，4.32(brs，2H)，4.29(dd，J＝9.9，3.0Hz，1H)，4.04-3.88(m，2H)，3.59-3.40(m，4H)，2.46-2.21(m，4H)，2.18(dd，J＝14.4，3.0Hz，1H)，1.75(dd，J＝14.4，9.9Hz，1H)，1.61-1.43(m，2H)，1.42-1.29(m，2H)，1.28(s，6H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例24(46)
1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.61-7.45(m，5H)，4.32(s，2H)，4.31-4.18(m，2H)，4.06(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.93-3.77(m，2H)，3.68-3.57(m，2H)，2.72-2.57(m，2H)，2.40(s，3H)，2.38(s，3H)，2.36-2.16(m，2H)，1.92-1.59(m，6H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例24(47)
1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.37(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：7.60-7.43(m，5H)，4.32(s，2H)，4.23(d，J＝2.1Hz，2H)，4.09(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，3.92-3.78(m，2H)，3.68-3.56(m，2H)，2.66-2.51(m，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.36-2.16(m，2H)，1.83-1.60(m，10H)，1.59-1.43(m，1H)，1.38-1.12(m，3H)，1.06-0.87(m，2H)。
实施例24(48)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.63-7.48(m，5H)，4.33(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.95-3.74(m，2H)，3.67-3.56(m，2H)，3.48(m，2H)，2.72-2.58(m，2H)，2.45(s，3H)，2.41(s，3H)，2.30-2.07(m，2H)，1.84-1.10(m，15H)，1.02-0.92(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例24(49)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.23(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.19(m，1H)，8.07(m，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.29-7.19(m，4H)，4.55(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.94(m，2H)，3.64(m，2H)，3.38(m，2H)，2.54-2.16(m，4H)，1.90-1.28(m，7H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例24(50)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(2-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301422
TLC：Rf0.62(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.19(m，1H)，8.09(m，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.29-7.19(m，4H)，4.55(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.96(m，2H)，3.64(m，2H)，3.42(m，2H)，2.48(m，2H)，2.36-2.16(m，2H)，1.82-1.14(m，15H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95-0.84(m，2H)。
实施例24(51)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-甲基苯并吗啉-7-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.69(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，4.28-4.25(m，2H)，4.17(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，3.40-3.30(m，2H)，2.91(s，3H)，2.38-2.06(m，4H)，1.78-1.63(m，8H)，1.63-1.42(m，3H)，1.40-1.18(m，6H)，1.05-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例24(52)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基苯并吗啉-7-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301432
TLC：Rf0.56(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.00(d，J＝7.2Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.85(d，J＝7.2Hz，1H)，4.31-4.29(m，2H)，4.19(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.79-3.66(m，2H)，3.47-3.34(m，6H)，2.97(s，3H)，2.45-2.34(m，2H)，2.22-2.10(m，2H)，1.84-1.75(m，1H)，1.71-1.46(m，4H)，1.42-1.32(m，2H)，0.97-0.92(m，9H)。
实施例24(53)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N-甲基-N-苯基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40-7.28(m，4H)，7.19-7.10(m，3H)，6.94-6.86(m，2H)，4.23(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.86-3.63(m，2H)，3.55-3.30(m，4H)，3.31(s，3H)，2.46-2.27(m，2H)，2.26-2.06(m，2H)，1.90-1.42(m，5H)，1.44-1.26(m，2H)，0.98-0.91(m，9H)。
实施例24(54)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(N-甲基-N-苯基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.52(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40-7.28(m，4H)，7.20-7.12(m，3H)，6.93-6.86(m，2H)，4.24(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.85-3.66(m，2H)，3.55-3.40(m，2H)，3.40-3.30(m，2H)，3.32(s，3H)，2.44-2.07(m，4H)，1.84-1.40(m，10H)，1.40-1.10(m，5H)，1.06-0.85(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例24(55)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-5-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.58(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝3.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.09(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.74(m，2H)，3.42(m，4H)，2.44(m，2H)，2.37(s，3H)，2.22(s，3H)，2.22(m，2H)，1.86-1.30(m，7H)，0.96(t，J＝7.8Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例24(56)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-5-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301452
TLC：Rf0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40(d，J＝2.7Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.22(s，1H)，4.09(s，2H)，4.06(dd，J＝7.5，4.2Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.80(m，2H)，3.42(m，4H)，2.38(m，2H)，2.34(s，3H)，2.22(s，3H)，2.20(m，2H)，1.80-1.16(m，15H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H)。
实施例24(57)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二乙基-1-(4-氯苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301461
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.94-3.73(m，2H)，3.65-3.54(m，2H)，3.49-3.38(m，2H)，2.88(q，J＝7.5Hz，2H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，2.58-2.38(m，2H)，2.30-2.12(m，2H)，1.90-1.56(m，5H)，1.55-1.30(m，2H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，0.99-0.94(m，12H)。
实施例24(58)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二乙基-1-(4-氯苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301462
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.48(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.73(m，2H)，3.65-3.54(m，2H)，3.50-3.38(m，2H)，2.88(q，J＝7.5Hz，2H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，2.60-2.40(m，2H)，2.28-2.09(m，2H)，1.85-1.10(m，15H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，1.04-0.85(m，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例24(59)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.65(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.32(s，1H)，8.06(m，1H)，7.44(t，J＝7.5Hz，2H)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，7.14(d，J＝7.5Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.53-3.41(m，4H)，2.45(m，2H)，2.25-2.12(m，2H)，1.78(m，1H)，1.72-1.50(m，4H)，1.36(m，2H)，0.97-0.93(m，9H)。
实施例24(60)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301481
TLC：Rf0.67(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.31(s，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(t，J＝7.5Hz，2H)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，7.14(d，J＝7.5Hz，2H)，7.06(d，J＝8.3Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，3.90-3.76(m，2H)，3.52-3.38(m，4H)，2.58-2.36(m，2H)，2.25-2.11(m，2H)，1.80-1.42(m，10H)，1.42-1.17(m，5H)，1.05-0.85(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例24(61)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1，3-苯并二氧戊环-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301482
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.05-7.00(m，2H)，6.92(m，1H)，6.03(s，2H)，4.26(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.84-3.68(m，2H)，3.52-3.36(m，4H)，2.42-2.10(m，4H)，1.88-1.32(m，7H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例24(62)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(1，3-苯并二氧戊环-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301491
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.06-7.01(m，2H)，6.92(m，1H)，6.03(s，2H)，4.27(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.82-3.70(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.48-2.10(m，4H)，1.82-1.16(m，15H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.96(m，2H)。
实施例24(63)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(2-羟基-4-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301492
TLC：Rf0.88(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，6.51(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.48(d，J＝2.5Hz，1H)，4.26(s，2H)，4.03(m，1H)，3.77(m，5H)，3.47(m，2H)，3.37(m，2H)，2.34(m，2H)，2.15(m，2H)，1.69(m，6H)，1.52(m，4H)，1.31(m，5H)，0.95(m，5H)。
实施例24(64)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-甲硫基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.83(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.36(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.49(m，2H)，3.34(m，2H)，2.50(s，3H)，2.36-2.11(m，4H)，1.69(m，10H)，1.39-1.23(m，5H)，0.95(m，5H)。
实施例24(65)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N，N-二苯基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301502
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40-7.25(m，6H)，7.13-7.01(m，8H)，4.27(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.87-3.68(m，2H)，3.56-3.44(m，2H)，3.44-3.32(m，2H)，2.48-2.32(m，2H)，2.29-2.10(m，2H)，1.90-1.44(m，5H)，1.44-1.30(m，2H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例24(66)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(N，N-二苯基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.41-7.26(m，6H)，7.14-7.00(m，8H)，4.27(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88-3.68(m，2H)，3.57-3.45(m，2H)，3.44-3.36(m，2H)，2.48-2.32(m，2H)，2.28-2.07(m，2H)，1.84-1.44(m，10H)，1.44-1.14(m，5H)，1.00-0.90(m，2H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例24(67)
(3S)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.59-7.46(m，5H)，4.32(s，2H)，4.24(s，2H)，4.09(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86(m，2H)，3.65(m，2H)，2.60(m，2H)，2.39(s，3H)，2.38(s，3H)，2.26(m，2H)，1.88-1.66(m，10H)，1.53(m，1H)，1.25(m，3H)，0.96(m，2H)。
实施例24(68)
(3S)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.60-7.46(m，5H)，4.32(s，2H)，4.26(m，2H)，4.06(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.85(m，2H)，3.62(m，2H)，2.60(m，2H)，2.39(s，3H)，2.38(s，3H)，2.27(m，2H)，1.89-1.61(m，6H)，0.95(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例24(69)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.57(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.59-7.45(m，5H)，4.32(s，2H)，4.06(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.85(m，2H)，3.60(m，2H)，3.43(m，2H)，2.53-2.44(m，2H)，2.45(s，3H)，2.41(s，3H)，2.32-2.16(m，2H)，1.80-1.17(m，15H)，1.02-0.93(m，2H)，0.96(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例24(70)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301531
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.3 1(d，J＝8.4Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.84(m，2H)，3.60(m，2H)，3.38(m，2H)，2.42(s，3H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，2.52-2.18(m，4H)，1.90-1.32(m，7H)，0.96(t，J＝7.8Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例24(71)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301532
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.06(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.82(m，2H)，3.60(m，2H)，3.42(m，2H)，2.43(s，3H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.56-2.14(m，3H)，1.84-1.16(m，15H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(m，2H)。
实施例24(72)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氯苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301541
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.57(d，J＝9.0Hz，2H)，7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.91-3.80(m，2H)，3.60(m，2H)，3.46(m，2H)，2.52(m，2H)，2.40(s，3H)，2.39(s，3H)，2.27-2.15(m，2H)，1.86-1.81(m，1H)，1.76-1.51(m，4H)，1.44-1.32(m，2H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H)，0.95(d，J＝6.0Hz，3H)，0.94(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例24(73)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-氯苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301542
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.57(d，J＝8.5Hz，2H)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.91-3.77(m，2H)，3.60(m，2H)，3.45(m，2H)，2.50(m，2H)，2.39(s，6H)，2.27-2.14(m，2H)，1.80-1.51(m，9H)，1.44-1.17(m，6H)，1.03-0.89(m，5H)。
实施例24(74)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301551
TLC：Rf0.23(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.93-3.78(m，2H)，3.60(m，2H)，3.43(m，2H)，2.50(m，2H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)，2.29-2.16(m，2H)，1.86-1.77(m，1H)，1.74-1.54(m，4H)，1.44-1.34(m，2H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H)，0.95(d，J＝6.0Hz，3H)，0.94(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例24(75)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301552
TLC：Rf0.37(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92-3.78(m，2H)，3.60(m，2H)，3.45(m，2H)，2.50(m，2H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)，2.28-2.15(m，2H)，1.80-1.51(m，9H)，1.44-1.21(m，6H)，1.03-0.93(m，5H)。
实施例24(76)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二乙基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.70(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.61-7.53(m，3H)，7.53-7.46(m，2H)，4.32(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.95-3.79(m，2H)，3.65-3.58(m，2H)，3.50-3.38(m，2H)，2.85-2.75(m，4H)，2.47(br，2H)，2.28-2.16(m，2H)，1.83-1.46(m，3H)，1.41-1.29(m，4H)，0.98-0.91(m，15H)。
实施例24(77)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二乙基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301562
TLC：Rf0.67(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.61-7.53(m，3H)，7.53-7.46(m，2H)，4.32(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.95-3.79(m，2H)，3.70-3.55(m，2H)，3.47-3.31(m，2H)，2.91-2.75(m，4H)，2.60-2.45(m，2H)，2.30-2.14(m，2H)，1.80-1.43(m，9H)，1.43-1.15(m，8H)，0.98-0.91(m，9H)。
实施例24(78)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(2-苯基噻唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301571
TLC：Rf0.62(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.03-8.00(m，2H)，7.87(s，1H)，7.52-7.49(m，3H)，4.54(s，2H)，4.04(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，4.04-3.87(m，2H)，3.70-3.58(m，2H)，3.51-3.39(m，2H)，2.58-2.38(m，2H)，2.26-2.13(m，2H)，1.78-1.43(m，9H)，1.40-1.15(m，6H)，1.10-0.90(m，5H)。
实施例24(79)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-苯基噻唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301572
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.02-8.01(m，2H)，7.85(s，1H)，7.51-7.50(m，3H)，4.55(s，2H)，4.03-3.86(m，3H)，3.68-3.59(m，2H)，3.45-3.36(m，2H)，2.50-2.34(m，2H)，2.29-2.16(m，2H)，1.88-1.45(m，5H)，1.36(q，J＝7.2Hz，2H)，0.97-0.93(m，9H)。
实施例24(80)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(1，4-苯并二氧己环-2-基)噻唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301581
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.88(s，1H)，7.00(m，1H)，6.94-6.87(m，3H)，5.66(dd，J＝6.0，2.7Hz，1H)，4.62(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.42(dd，J＝11.7，6.0Hz，1H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88(m，2H)，3.58(m，2H)，3.40(m，2H)，2.48-2.16(m，4H)，1.90-1.28(m，7H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例24(81)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-三氟甲基-2-(吗啉-1-基)噻唑-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.78(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.63(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4，8Hz，1H)，3.86-3.78(m，6H)，3.58(m，6H)，3.40(m，2H)，2.44(m，2H)，2.22(m，2H)，1.88-1.32(m，8H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例24(82)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(四氢吡喃-4-基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.60-7.46(m，5H)，4.33(s，2H)，4.09(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.98-3.78(m，4H)，3.68-3.56(m，2H)，3.50-3.36(m，4H)，2.58-2.16(m，4H)，2.40(s，3H)，2.39(s，3H)，1.84-1.20(m，11H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例24(83)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(四氢吡喃-4-基甲基)-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301601
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.06-6.92(m，3H)，4.27(s，4H)，4,24(s，2H)，4.07(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.86(m，2H)，3.84-3.68(m，2H)，3.52-3.36(m，6H)，2.44-2.10(m，4H)，1.82-1.22(m，11H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例24(84)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-羧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301602
TLC：Rf0.58(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.76(m，2H)，3.56-3.43(m，2H)，3.43-3.34(m，2H)，2.50-2.31(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.84-1.12(m，15H)，1.06-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例24(85)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-环己基乙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301611
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.56-7.45(m，5H)，4.32(s，2H)，4.02(t，J＝4.8Hz，1H)，3.98-3.85(m，1H)，3.85-3.70(m，1H)，3.65-3.56(m，2H)，3.56-3.42(m，1H)，3.42-3.30(m，1H)，2.55-2.37(m，2H)，2.38(s，3H)，2.37(s，3H)，2.30-2.13(m，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.78-1.60(m，5H)，1.60-1.48(m，2H)，1.48-1.32(m，2H)，1.32-1.08(m，6H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96-0.85(m，2H)。
实施例24(86)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-环己基乙基)-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.05(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，4.03(t，J＝4.8Hz，1H)，3.90-3.79(m，1H)，3.76-3.62(m，1H)，3.50-3.38(m，3H)，3.38-3.30(m，1H)，2.43-2.06(m，4H)，1.92-1.78(m，2H)，1.78-1.60(m，5H)，1.60-1.45(m，2H)，1.42-1.30(m，2H)，1.30-1.08(m，6H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97-0.88(m，2H)。
实施例24(87)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301621
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.61-7.48(m，5H)，4.33(s，2H)，4.06(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.95-3.78(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，2.62-2.45(m，2H)，2.42(s，3H)，2.40(s，3H)，2.30-2.12(m，2H)，1.82-1.12(m，15H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(m，2H)。
实施例24(88)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.75(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.98-7.95(m，2H)，7.55-7.50(m，3H)，4.69(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.98-3.78(m，2H)，3.65-3.56(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，2.58(s，3H)，2.60-2.48(m，2H)，2.27-2.14(m，2H)，1.88-1.48(m，5H)，1.48-1.30(m，2H)，0.97-0.93(m，9H)。
实施例24(89)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(噻吩-1-基)噻唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.81(s，1H)，7.67(d，J＝3.9Hz，1H)，7.60(d，J＝5.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝5.4，3.9Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.98-3.82(m，2H)，3.62-3.55(m，2H)，3.42(t，J＝7.5Hz，2H)，2.58-2.40(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)，1.86-1.42(m，5H)，1.46-1.30(m，2H)，0.97-0.93(m，9H)。
实施例24(90)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(吡啶-4-基)噻唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301632
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.98(d，J＝6.9Hz，2H)，8.71(d，J＝6.9Hz，2H)，8.37(s，1H)，4.66(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，4.00-3.87(m，2H)，3.70-3.59(m，2H)，3.50(t，J＝7.8Hz，2H)，2.72-2.58(m，2H)，2.25-2.08(m，2H)，1.88-1.46(m，5H)，1.46-1.35(m，2H)，0.97-0.92(m，9H)。
实施例24(91)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.23(s，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，4.29(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H)，3.88-3.64(m，2H)，3.56-3.38(m，4H)，2.58-2.37(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H)。
实施例24(92)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ6.74(d，J＝1.8Hz，2H)，6.60(t，J＝1.8Hz，1H)，4.28(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.86-3.70(m，2H)，3.83(s，6H)，3.58-3.36(m，4H)，2.52-2.36(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H)。
实施例24(93)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-(吡啶-2-基)呋喃-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301651
TLC：Rf0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.76(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，8.51(ddd，J＝8.1，7.5，1.5Hz，1H)，8.39(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.1，5.4Hz，1H)，7.61(d，J＝3.6Hz，1H)，7.08(d，J＝3.6Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.98-3.81(m，2H)，3.65-3 .55(m，2H)，3.49(t，J＝8.1Hz，2H)，2.72-2.55(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)，1.90-1.27(m，7H)，1.00-0.89(m，9H)。
实施例24(94)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-(吡啶-3-基)呋喃-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301652
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ9.34(d，J＝1.8Hz，1H)，8.94(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，8.75(d，J＝5.4Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.1，5.4Hz，1H)，7.34(d，J＝3.6Hz，1H)，6.98(d，J＝3.6Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.98-3.77(m，2H)，3.63-3.43(m，4H)，2.73-2.55(m，2H)，2.28-2.09(m，2H)，1.89-1.27(m，7H)，1.00-0.89(m，9H)。
实施例24(95)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301661
TLC：Rf0.52(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.94(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，6.51(s，1H)，4.49(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.85-3.76(m，2H)，3.58-3.48(m，4H)，2.72-2.58(m，2H)，2.45(s，3H)，2.39(s，3H)，2.23-2.06(m，2H)，1.88-1.45(m，5H)，1.45-1.34(m，2H)，0.97-0.92(m，9H)。
实施例24(96)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(5-氯吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301662
TLC：Rf0.57(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.54(bs，1H)，8.45(bs，1H)，7.87(bs，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.73(m，2H)，3.56-3.40(m，4H)，2.64-2.46(m，2H)，2.24-2.09(m，2H)，1.86-1.42(m，5H)，1.42-1.30(m，2H)，0.97-0.92(m，9H)。
实施例24(97)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301671
TLC：Rf0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ 8.62(d，J＝4.8Hz，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(t，J＝4.8Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.93-3.72(m，2H)，3.60-3.35(m，4H)，2.58-2.40(m，2H)，2.28-2.07(m，2H)，1.90-1.45(m，5H)，1.45-1.36(m，2H)，0.98-0.90(m，9H)。
实施例24(98)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301672
TLC：Rf0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.76(d，J＝2.7Hz，1H)，8.63(d，J＝5.7Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.7，5.7Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.93-3.72(m，2H)，3.58-3.40(m，4H)，2.68-2.48(m，2H)，2.26-2.06(m，2H)，1.90-1.46(m，5H)，1.46-1.30(m，2H)，0.98-0.91(m，9H)。
实施例24(99)
1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝19∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.39-7.29(m，4H)，4.31(s，2H)，4.27-4.20(m，2H)，4.06(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.84(m，2H)，3.62(m，2H)，2.59(m，2H)，2.42(s，3H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)，2.28(m，2H)，1.92-1.60(m，6H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例24(100)
(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301682
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇＝19∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.59-7.43(m，5H)，4.31(s，2H)，4.25(q，J＝2.1Hz，2H)，4.09(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，3.85(dt，J＝3.0，12.3Hz，2H)，3.68-3.56(m，2H)，2.61(m，2H)，2.38(s，3H)，2.37(s，3H)，2.26(m，2H)，1.83-1.43(m，8H)，1.75(t，J＝2.1Hz，3H)，1.38-1.12(m，3H)，0.96(m，2H)。
实施例24(101)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羟基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.00(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.86-3.70(m，2H)，3.52-3.34(m，4H)，2.48-2.30(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)，1.88-1.44(m，5H)，1.44-1.28(m，2H)，0.97-0.92(m，9H)。
实施例24(102)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-2-基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301692
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.89(d，J＝7.8Hz，1H)，8.70(t，J＝7.8Hz，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10-8.06(m，3H)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.96-3.78(m，2H)，3.56-3.45(m，4H)，2.72-2.58(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，1.84-1.44(m，5H)，1.44-1.34(m，2H)，0.97-0.92(m，9H)。
实施例24(103)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-3-基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ9.24(s，1H)，8.98(d，J＝8.4Hz，1H)，8.88(d，J＝8.4Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.4，5.7Hz，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.96-3.75(m，2H)，3.58-3.44(m，4H)，2.64-2.50(m，2H)，2.25-2.08(m，2H)，1.88-1.48(m，5H)，1.48-1.32(m，2H)，0.97-0.92(m，9H)。
实施例24(104)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.74(m，2H)，3.66-3.55(m，2H)，3.48-3.36(m，2H)，2.58-2.40(m，2H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)，2.32-2.14(m，2H)，1.90-1.46(m，5H)，1.46-1.30(m，2H)，0.99-0.95(m，9H)。
实施例24(105)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡嗪-2-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.47(d，J＝1.5Hz，1H)，8.32(d，J＝2.7Hz，1H)，8.13(dd，J＝2.7，1.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.73(m，2H)，3.58-3.46(m，2H)，3.44-3.34(m，2H)，2.52-2.34(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.90-1.43(m，5H)，1.43-1.26(m，2H)，0.99-0.90(m，9H)。
实施例24(106)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301721
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.96-3.74(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.55-2.38(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)，1.88-1.44(m，5H)，1.44-1.30(m，2H)，0.97-0.92(m，9H)。
实施例24(107)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-4-基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301722
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.91(d，J＝6.9Hz，2H)，8.45(d，J＝6.9Hz，2H)，8.11(d，J＝7.8Hz，2H)，7.91(d，J＝7.8Hz，2H)，4.49(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.96-3.78(m，2H)，3.58-3.40(m，4H)，2.64-2.48(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，0.96-0.93(m，9H)。
实施例24(108)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301731
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.44-8.15(m，2H)，7.82(d，J＝7.2Hz，2H)，7.60-7.40(m，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，2H)，7.27-7.24(m，1H)，4.43(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.70(m，2H)，3.58-3.40(m，4H)，2.6 4-2.42(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.92-1.28(m，7H)，0.97-0.94(m，9H)。
实施例24(109)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(萘-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301732
TLC：Rf0.71(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.08-7.93(m，4H)，7.64-7.57(m，3H)，4.54(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.96-3.80(m，2H)，3.60-3.44(m，2H)，3.42-3.36(m，2H)，2.42-2.08(m，4H)，1.82-1.16(m，15H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(m，2H)。
实施例24(110)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(6-甲氧基萘-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.75(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.98(s，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，4.48(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.94-3.78(m，2H)，3.93(s，3H)，3.58-3.44(m，2H)，3.42-3.36(m，2H)，2.48-2.30(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(m，2H)。
实施例24(111)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.56-2.38(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，1.84-1.44(m，5H)，1.44-1.39(m，2H)，0.98-0.93(m，9H)。
实施例24(112)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-(吡啶-4-基)呋喃-2-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301751
TLC：Rf0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.80(d，J＝6.9Hz，2H)，8.39(d，J＝6.9Hz，2H)，7.69(d，J＝3.6Hz，1H)，7.08(d，J＝3.6Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5，Hz，1H)，3.99-3.79(m，2H)，3.65-3.43(m，4H)，2.72-2.54(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.88-1.26(m，7H)，1.00-0.84(m，9H)。
实施例24(113)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环戊基甲基-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.66(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(t，J＝7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.05(m，4H)，4.34(s，2H)，4.00(t，J＝6.0Hz，1H)，3.82(m，2H)，3.49(m，2H)，3.39(m，2H)，2.37(m，2H)，2.17(m，2H)，1.96(m，1H)，1.81(m，4H)，1.58(m，6H)，1.38(m，2H)，1.17(m，2H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例24(114)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2，2-二甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301761
TLC：Rf0.52(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40(t，J＝7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04(m，4H)，4.33(s，2H)，4.01(dd，J＝7.2，3.3Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.71(m，1H)，3.50(m，2H)，3.43(m，2H)，2.38(m，2H)，2.24(m，2H)，2.00(dd，J＝14.0，3.3Hz，1H)，1.55(dd，J＝14.0，7.2Hz，1H)，1.50(m，2H)，1.36(m，2H)，0.99(s，9H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例24(115)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2，2-二甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.52(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40(t，J＝7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04(m，4H)，4.33(s，2H)，4.01(dd，J＝7.2，3.3Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.71(m，1H)，3.50(m，2H)，3.43(m，2H)，2.38(m，2H)，2.24(m，2H)，2.00(dd，J＝14.0，3.3Hz，1H)，1.55(dd，J＝14.0，7.2Hz，1H)，1.50(m，2H)，1.36(m，2H)，0.99(s，9H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例24(116)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-硝基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301771
TLC：Rf0.68(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.33(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.49(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.93-3.76(m，2H)，3.55-3.43(m，2H)，3.40-3.31(m，2H)，2.45-2.28(m，2H)，2.27-2.08(m，2H)，1.83-1.14(m，15H)，1.04-0.86(m，5H)。
实施例24(117)
(3R)-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-苯基甲基-9-(4-苯基丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.38-7.14(m，10H)，6.00-5.75(m，1H)，4.40-4.15(m，2H)，3.92-3.58(m，3H)，3.58-2.25(m，13H)，2.18-1.45(m，10H)。
实施例24(118)
(3S)-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-苯基甲基-9-(4-苯基丁基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301782
TLC：Rf0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.40-7.15(m，10H)，6.05-5.80(m，1H)，4.40-4.10(m，2H)，3.90-3.55(m，3H)，3.55-2.20(m，13H)，2.18-1.45(m，10H)。
实施例24(119)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(3-(苯甲氧基羰基氨基)丙基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40-7.20(m，10H)，5.06(s，2H)，4.09(dd，J＝5.2，4.6Hz，1H)，4.00-3.70(m，2H)，3.70-3.55(m，2H)，3.50-3.30(m，4H)，3.20-3.00(m，4H)，2.65-2.35(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，2.00-1.75(m，2H)，1.70-1.40(m，4H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例25
1-丁基-2，5-二氧代-3-(羧基甲基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
向在实施例24(11)中制备的化合物(173mg)的甲醇(5mL)溶液中加入2N的氢氧化钠水溶液(2ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过加入2N的盐酸，将反应混合物酸化至pH为4，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和的氯化纳水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得剩余物溶解于1，4-二氧己环，并向其中加入4N的氯化氢-1，4-二氧己环溶液。浓缩反应混合物。将所得剩余物用二乙醚洗涤并干燥，得到本发明的化合物(127mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；
NMR(CD3OD)：7.55-7.53(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.20-7.15(m，1H)，7.07-7.02(m，4H)，4.33(s，2H)，4.27(t，J＝4.5Hz，1H)，3.96-3.90(m，1H)，3.72-3.66(m，1H)，3.54-3.38(m，4H)，2.97(dd，J＝18.0，4.8Hz，1H)，2.79(dd，J＝18.0，4.8Hz，1H)，2.50-2.36(m，3H)，2.27-2.16(m，1H)，1.62-1.48(m，2H)，1.41-1.30(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例26(1)至26(3)
按与参考例3→参考例4中所述相同的方法，其采用在参考例2中制备的树脂(3)和N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮，利用相应的化合物分别代替正丙胺和N-(叔丁氧基羰基)亮氨酸，并进一步通过与参考例5→参考例6→实施例1中所述相同的方法，利用相应的化合物代替3，5-二甲基-1-苯基-4-甲酰基吡唑，然后再根据与实施例25中相同的方法，由于羟基部分的乙酰化，得到本发明的下列化合物。
实施例26(1)
1-(3-羟基丁基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301801
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(t，J＝7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04(m，4H)，4.33(s，2H)，4.02(m，1H)，3.80(m，3H)，3.51(m，4H)，2.46(m，2H)，2.19(m，2H)，1.85-1.57(m，5H)，1.17(d，J＝6.0Hz，3H)，0.94(d，J＝9.0Hz，6H)。
实施例26(2)
1-(3-羟基丙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301811
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(t，J＝7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04(m，4H)，4.34(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.0Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.60(t，J＝6.0Hz，2H)，3.48(m，4H)，2.40(m，2H)，2.20(m，2H)，1.82-1.58(m，5H)，0.94(d，J＝6.0Hz，3H)，0.93(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例26(3)
1-(2-羟基丁基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10-7.00(m，4H)，4.32(s，2H)，4.03(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，3.96-3.41(m，6H)，3.27-3.14(m，1H)，2.68-2.53(m，1H)，2.37-2.26(m，3H)，1.94-1.24(m，5H)，1.08-0.82(m，9H)。
实施例27
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-氨基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
在氩气氛下，向在实施例24(116)中制备的化合物(50mg)的甲醇溶液中加入5％的钯碳(10mg)。在氢气氛下，将反应混合物在室温下搅拌20分钟。通过Celite(商品名，硅藻土)过滤反应混合物。浓缩滤液。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝50∶1→30∶1→20∶1)。将所得化合物溶解于甲醇，并向其中加入4N的氯化氢/乙酸乙酯溶液。将其浓缩。所得剩余物用二乙醚洗涤并干燥，得到本发明的化合物(34mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.74(m，2H)，3.52-3.45(m，4H)，2.65-2.52(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，1.80-1.16(m，15H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，0.94(m，2H)。
实施例28
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-((4-甲基苯基)磺酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
向在实施例28中制备的化合物(33mg)的吡啶(2ml)溶液中加入对甲苯磺酰氯(21mg)。将反应混合物在室温下搅拌27小时。浓缩反应混合物，并向其中加入饱和的碳酸氢钠水溶液。将其用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和的氯化纳水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)。将所得化合物溶解于甲醇，并向其中加入4N的氯化氢/乙酸乙酯溶液，浓缩之。剩余物用二乙醚洗涤并干燥，得到本发明的化合物(27mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.63(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，4.25(s，2H)，4.03(dd，J＝7.2，4.5Hz，1H)，3.78(m，2H)，3.42(m，4H)，2.42-2.06(m，4H)，2.37(s，3H)，1.82-1.10(m，15H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(m，2H)。
实施例28(1)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(苯基羰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
按与实施例28中所述相同的方法，利用苯甲酰氯代替对甲苯磺酰氯，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61-7.50(m，5H)，4.34(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.42(m，4H)，2.24(m，4H)，1.82-1.16(m，15H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H)。
实施例29
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-苯甲基氧基甲基-9-苯甲氧基羰基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983301841
按与参考例3→参考例6→实施例1中所述相同的方法，利用在参考例2中制备的树脂(3)以及N-苯甲氧基羰基-4-哌啶酮，O-苯甲基-N-(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.66(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.40-7.25(m，10H)，6.09(brs，1H)，5.15(s，2H)，4.54(s，2H)，4.20-3.98(br，2H)，4.18(dd，J＝8.4，3.6Hz，1H)，3.93(dd，J＝9.3，3.6Hz，1H)，3.80-3.56(br，1H)，3.66(dd，J＝9.3，8.4，Hz，1H)，3.45-3.12(m，3H)，2.02-1.75(m，4H)，1.57-1.39(m，2H)，1.38-1.20(m，2H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例30
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羟基甲基-9-苯甲氧基羰基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983301842
在-40℃下，向在实施例29中制备的化合物(245mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入1M的三溴硼烷-二氯甲烷溶液(1.4ml)，并将其在-20℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水和饱和的碳酸氢钠水溶液，并将其用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和的氯化纳水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝30∶1)，得到本发明的化合物(173mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.42-7.27(m，5H)，6.26-6.15(br，1H)，5.16(s，2H)，4.26-4.00(m，2H)，3.98-3.82(m，2H)，3.84-3.60(br，1H)，3.43-3.13(m，4H)，2.80-2.68(br，1H)，2.05-1.75(m，4H)，1.58-1.40(m，2H)，1.40-1.20(m，2H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例31
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羟基甲基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
按与实施例9相同的方法，利用在实施例30中制备的化合物，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；
NMR(d6-DMSO)：δ7.83(brs，1H)，5.10-4.90(br，1H)，3.88-3.78(m，1H)，3.76-3.65(m，1H)，3.58-3.48(m，1H)，3.28-3.18(m，1H)，3.18-3.04(m，3H)，2.88-2.75(m，2H)，1.94-1.83(m，1H)，1.83-1.64(m，3H)，1.56-1.42(m，1H)，1.42-1.20(m，3H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例32(1)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羟基甲基-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301861
按与实施例10中相同的方法，利用4-苯氧基苯甲醛和在实施例31中制备的化合物，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43-7.35(m，2H)，7.22-7.14(m，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06-7.00(m，2H)，4.33(s，2H)，4.03-3.90(m，3H)，3.79-3.66(m，1H)，3.65(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)，3.61-3.42(m，3H)，3.30-3.18(m，1H)，2.50-2.24(m，3H)，2.24-2.12(m，1H)，1.76-1.58(m，1H)，1.54-1.26(m，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例32(2)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羟基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301862
按与实施例10中相同的方法，利用1-苯基-3，5-二甲基-4-甲酰基吡唑和在实施例31中制备的化合物，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.61-7.46(m，5H)，4.32(s，2H)，4.08-3.92(m，3H)，3.83-3.70(m，1H)，3.66(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)，3.66-3.52(m，3H)，3.40-3.25(m，1H)，2.64-2.50(m，1H)，2.50-2.40(m，2H)，2.41(s，3H)，2.39(s，3H)，2.28-2.15(m，1H)，1.80-1.58(m，1H)，1.58-1.30(m，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)。
参考例11：化合物(7)的制备
Figure A0280983301871
按与参考例3→参考例4中所述相同的方法，采用在参考例2中制备的树脂(3)和N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮，正丁胺和N-(叔丁氧基羰基)亮氨酸，且进一步通过与参考例5中所述相同的方法，利用4-羟基苯甲醛代替3，5-二甲基-1-苯基-4-甲酰基吡唑，得到化合物(7)。
参考例12：化合物(8)的制备
向参考例11中制备的化合物(60mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三苯基膦(80mg)，1M的环戊醇-二氯甲烷溶液(0.302ml)和偶氮二羧酸二乙酯(0.137ml)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。过滤反应溶液。所得树脂用二氯甲烷(2ml×4)，甲醇(2ml×3)，及二氯甲烷(3ml×4)洗涤，得到化合物(8)。
实施例33
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-环戊基氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
按与参考例6→实施例1中所述相同的方法，利用在参考例12中制备的化合物，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，4.83(m，1H)，4.25(brs，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.86-3.65(m，2H)，3.53-3.27(m，4H)，2.40-2.06(m，4H)，2.02-1.43(m，13H)，1.43-1.24(m，2H)，1.01-0.90(m，9H)。
实施例33(1)至33(6)
按与参考例11中所述相同方法，利用相应的化合物代替正丁胺和N-(叔丁氧基羰基)亮氨酸，且通过与参考例12→实施例33中所述相同的方法，利用相应的化合物代替环戊醇，得到本发明的下列化合物。
实施例33(1)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301891
TLC：Rf0.54(氯仿∶甲醇∶28％NH4OH＝80∶10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，4.40(t，J＝4.8Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，5.1Hz，1H)，3.84-3.67(m，2H)，3.63(t，J＝4.8Hz，2H)，3.50-3.40(m，4H)，3.40-3.31(m，4H)，2.58-2.41(m，2H)，2.23-2.04(m，2H)，1.82-1.42(m，10H)，1.41-1.12(m，11H)，1.04-0.87(m，5H)。
实施例33(2)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983301892
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇∶28％NH4OH＝80∶10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，4.39(t，J＝4.8Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.84-3.67(m，2H)，3.61(t，J＝4.8Hz，2H)，3.50-3.38(m，4H)，2.98(s，6H)，2.59-2.42(m，2H)，2.24-2.03(m，2H)，1.83-1.12(m，15H)，1.04-0.86(m，5H)。
实施例33(3)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-丙氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，4.27(brs，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96(t，J＝6.6Hz，2H)，3.85-3.67(m，2H)，3.53-3.33(m，4H)，2.45-2.27(m，2H)，2.26-2.07(m，2H)，1.86-1.14(m，17H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)，1.00-0.89(m，5H)。
实施例33(4)
1-(噻吩-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-环丙基甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(dd，J＝5.4，0.9Hz，1H)，7.06-6.97(m，3H)，6.91(dd，J＝5.4，3.6Hz，1H)，4.95-4.85(m，2H)，4.27(brs，2H)，4.14(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.84(d，J＝6.6Hz，2H)，3.84-3.66(m，2H)，3.51-3.39(m，2H)，2.59-2.36(m，2H)，2.24-2.07(m，2H)，1.84-1.44(m，8H)，1.35-1.12(m，4H)，1.04-0.85(m，2H)，0.66-0.57(m，2H)，0.38-0.31(m，2H)。
实施例33(5)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-环丙基甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301911
TLC：Rf0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，4.26(brs，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.84(d，J＝6.9Hz，2H)，3.83-3.66(m，2H)，3.51-3.33(m，4H)，2.44-2.26(m，2H)，2.25-2.06(m，2H)，1.82-1.12(m，16H)，1.04-0.86(m，5H)，0.66-0.57(m，2H)，0.38-0.31(m，2H)。
实施例33(6)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-环丙基甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301912
TLC：Rf0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，4.26(brs，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.84(d，J＝6.9Hz，2H)，3.84-3.66(m，2H)，3.50-3.33(m，4H)，2.43-2.26(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.89-1.43(m，5H)，1.43-1.17(m，3H)，1.00-0.88(m，9H)，0.66-0.58(m，2H)，0.38-0.31(m，2H)。
实施例34
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(二甲基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
按与实施例10中相同的方法，利用4-二甲基氨基苯甲醛和在实施例9(1)中制备的化合物，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.26(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.8，Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.52-3.40(m，4H)，3.26(s，6H)，2.64-2.47(m，2H)，2.24-2.04(m，2H)，1.82-1.12(m，15H)，1.04-0.88(m，5H)。
实施例34(1)
1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(二乙基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
按与实施例34中所述相同的方法，利用4-二乙基氨基苯甲醛代替4-二甲基氨基苯甲醛，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.94-7.78(m，2H)，7.72-7.52(m，2H)，4.43(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.8，Hz，1H)，3.92-3.73(m，2H)，3.73-3.60(m，4H)，3.54-3.40(m，4H)，2.63-2.45(m，2H)，2.25-2.05(m，2H)，1.82-1.10(m，21H)，1.04-0.86(m，5H)。
实施例35
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-苯甲氧基羰基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
按与参考例3→参考例6→实施例1中所述相同的方法，利用在参考例2中制备的树脂(3)，N-苯甲氧基羰基-4-哌啶酮，正丁胺和N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.67(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.35(m，5H)，6.50(brs，1H)，5.15(s，2H)，4.08(m，2H)，3.96(m，1H)，3.62(brs，1H)，3.44(brs，1H)，3.26(m，2H)，1.95-1.76(m，4H)，1.61-1.45(m，5H)，1.31(m，2H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例36
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
按与实施例9相同的方法，利用在实施例35中制备的化合物，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.02(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，3.80(dd，J＝12.5，4.0Hz，1H)，3.72(dd，J＝12.5，4.0Hz，1H)，3.39(m，4H)，2.34-2.09(m，4H)，1.88-1.50(m，5H)，1.37(m，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例37(1)之37(88)
按与实施例10中相同的方法，利用在实施例36中制备的化合物及相应的醛衍生物，得到本发明的下列化合物。
实施例37(1)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-(3-甲基-4-氯苯基)-1-(4-甲基苯基甲基)吡唑-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(d，J＝1.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，6.92(d，J＝8.1Hz，2H)，6.65(s，1H)，5.35(s，2H)，4.40(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.97-3.76(m，2H)，3.64-3.52(m，2H)，3.46-3.35(m，2H)，2.56-2.38(m，2H)，2.35(s，3H)，2.28(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)，1.91-1.46(m，5H)，1.46-1.30(m，2H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，6H)。
实施例37(2)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-二甲基氨基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.82(m，2H)，3.42(m，4H)，3.26(s，6H)，2.56(m，2H)，2.18(m，2H)，1.88-1.30(m，7H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例37(3)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-二乙基氨基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.96-7.82(m，2H)，7.74-7.55(m，2H)，4.40(s，2H)，4.00(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.93-3.60(m，6H)，3.55-3.40(m，4H)，2.65-2.48(m，2H)，2.25-2.06(m，2H)，1.89-1.26(m，7H)，1.15(t，J＝7.2Hz，6H)，1.00-0.87(m，9H)。
实施例37(4)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-环己基氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.45-7.42(m，2H)，7.02-6.99(m，2H)，4.40-4.31(m，1H)，4.27(s，2H)，4.00(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H)，3.83-3.70(m，2H)，3.47(brd，2H)，3.42-3.35(m，2H)，2.43-2.32(m，2H)，2.24-2.11(m，2H)，2.00-1.93(m，2H)，1.86-1.32(m，15H)，0.97-0.92(m，9H)。
实施例37(5)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.70(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.52-7.47(m，2H)，7.22-7.19(m，2H)，7.04-7.00(m，2H)，6.94-6.90(m，2H)，4.32(s，2H)，4.01(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H)，3.86-3.73(m，2H)，3.48(brd，2H)，3.42-3.34(m，2H)，2.45-2.33(m，5H)，2.25-2.12(m，2H)，1.85-1.48(m，5H)，1.41-1.31(m，2H)，0.97-0.92(m，9H)。
实施例37(6)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.65(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.49-7.46(m，2H)，7.00-6.94(m，6H)，4.31(s，2H)，4.01(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H)，3.84-3.71(m，5H)，3.48(brd，2H)，3.40-3.31(m，2H)，2.42-2.30(m，2H)，2.25-2.12(m，2H)，1.83-1.48(m，5H)，1.41-1.30(m，2H)，0.97-0.92(m，9H)。
实施例37(7)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-丁基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.84-3.68(m，2H)，3.54-3.36(m，4H)，2.67(t，J＝7.8Hz，2H)，2.48-2.30(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.90-1.28(m，11H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例37(8)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-甲基丙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301982
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.47(d，J＝6.9Hz，2H)，7.30(d，J＝6.9Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.56-3.34(m，4H)，2.53(d，J＝7.2Hz，2H)，2.53-2.30(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，1.96-1.26(m，8H)，0.95(t，J＝7.8Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例37(9)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-氟苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16-7.04(m，4H)，4.33(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.88-3.68(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.46-2.10(m，4H)，1.90-1.24(m，7H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例37(10)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-羟基-4-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983301992
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.03-6.94(m，3H)，4.23(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.84-3.68(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.42-2.08(m，4H)，1.88-1.24(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例37(11)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-氟苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.48(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.64-7.54(m，2H)，7.37-7.27(m，2H)，4.45(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.81(m，2H)，3.54(m，2H)，3.36(m，2H)，2.38(m，2H)，2.19(m，2H)，1.82-1.49(m，5H)，1.35(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例37(12)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-氟苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302002
TLC：Rf0.52(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.52(dt，J＝8.3，6.0Hz，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.89-3.76(m，2H)，3.50-3.38(m，4H)，2.48-2.38(m，2H)，2.25-2.12(m，2H)，1.84-1.75(m，1H)，1.72-1.46(m，4H)，1.42-1.28(m，2H)，0.99-0.92(m，9H)。
实施例37(13)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-氟苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302011
TLC：Rf0.33(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.60(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.24(t，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，3.99(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.78(m，2H)，3.49-3.35(m，4H)，2.44-2.13(m，4H)，1.84-1.46(m，5H)，1.37(m，2H)，0.99-0.95(m，9H)。
实施例37(14)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-氯苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.62(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.72(d，J＝7.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.56-7.45(m，2H)，4.55(s，2H)，4.00(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94(m，2H)，3.55(m，2H)，3.42-3.32(m，2H)，2.43-2.37(m，2H)，2.26-2.13(m，2H)，1.85-1.46(m，5H)，1.35(m，2H)，0.97-0.92(m，9H)。
实施例37(15)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-氯苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5，Hz，1H)，3.88-3.68(m，2H)，3.51-3.34(m，4H)，2.49-2.52(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.90-1.44(m，5H)，1.44-1.29(m，2H)，1.00-0.89(m，9H)。
实施例37(16)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-氯苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.55(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.68-7.64(m，1H)，7.56-7.45(m，3H)，4.37(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.91-3.72(m，2H)，3.54-3.32(m，4H)，2.53-2.34(m，2H)，2.27-2.08(m，2H)，1.90-1.44(m，5H)，1.44-1.27(m，2H)，0.99-0.89(m，9H)。
实施例37(17)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-甲基-4-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302031
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.38-7.30(m，2H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，4.25(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.85-3.65(m，2H)，3.52-3.33(m，4H)，2.50-2.30(m，2H)，2.22(s，3H)，2.20-2.07(m，2H)，1.90-1.43(m，5H)，1.43-1.28(m，2H)，0.99-0.88(m，9H)。
实施例37(18)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(7-甲氧基-1，3-苯并二氧戊环-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302032
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ6.85(d，J＝1.8Hz，1H)，6.74(d，J＝1.8Hz，1H)，5.99(s，2H)，4.25(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.87-3.66(m，2H)，3.52-3.32(m，4H)，2.52-2.34(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.90-1.43(m，5H)，1.43-1.29(m，2H)，0.99-0.90(m，9H)。
实施例37(19)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯硫基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302041
TLC：Rf0.52(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.50-7.36(m，7H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.88-3.68(m，2H)，3.53-3.32(m，4H)，2.50-2.30(m，2H)，2.26-2.06(m，2H)，1.90-1.42(m，5H)，1.42-1.27(m，2H)，0.98-0.89(m，9H)。
实施例37(20)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-甲基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302042
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝19∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.28(m，3H)，4.41(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.89(m，2H)，3.53(m，2H)，3.42(m，2H)，2.48(s，3H)，2.48(m，2H)，2.16(m，2H)，1.90-1.42(m，5H)，1.36(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例37(21)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-甲基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302051
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇＝19∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.41-7.29(m，4H)，4.31(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.79(m，2H)，3.52-3.34(m，4H)，2.40(m，2H)，2.40(s，3H)，2.17(m，2H)，1.90-1.44(m，5H)，1.36(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例37(22)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇＝19∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.43(d，J＝7.8Hz，2H)，7.31(d，J＝7.8Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.78(m，2H)，3.52-3.35(m，4H)，2.40(m，2H)，2.37(s，3H)，2.17(m，2H)，1.88-1.44(m，5H)，1.36(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例37(23)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(1-甲基乙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302061
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.88-3.70(m，2H)，3.54-3.36(m，4H)，3.04-2.88(m，1H)，2.48-2.30(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，1.26(d，J＝6.9Hz，6H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H)，0.94(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例37(24)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-氟-4-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40-7.32(m，2H)，7.21(m，1H)，4.31(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.86-3.64(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.56-2.32(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.90-1.26(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例37(25)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-羟基乙氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.29(s，2H)，4.09(t，J＝5.1Hz，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88(t，J＝5.1Hz，2H)，3.86-3.64(m，2H)，3.54-3.36(m，4H)，2.50-2.30(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.90-1.24(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例37(26)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-羟基-3-甲基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302072
TLC：Rf0.66(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.24(d，J＝7.7Hz，2H)，6.89(t，J＝7.7Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.95-3.76(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.44-2.08(m，4H)，2.89(s，3H)，1.90-1.24(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例37(27)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-三氟甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302081
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.71(d，J＝7.8Hz，2H)，7.42(d，J＝7.8Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.72(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.56-2.36(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例37(28)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-甲基-5-氯-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.59-7.50(m，5H)，4.35(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.98-3.80(m，2H)，3.72-3.58(m，2H)，3.46-3.38(m，2H)，2.58-2.38(m，2H)，2.45(s，3H)，2.36-2.18(m，2H)，1.92-1.24(m，7H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例37(29)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-苯基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302092
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ9.17(s，1H)，8.80(m，1H)，8.39(m，1H)，8.03-7.97(m，2H)，7.73-7.65(m，3H)，4.65(s，2H)，4.03(dd，J＝7.2，4.2Hz，1H)，4.02-3.82(m，2H)，3.64-3.42(m，2H)，3.78-3.56(m，2H)，2.30-2.08(m，2H)，1.88-1.24(m，7H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例37(30)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.88-3.68(m，2H)，3.56-3.35(m，4H)，2.96(s，3H)，2.50-2.08(m，4H)，1.88-1.26(m，7H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例37(31)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基磺酰基氨基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.15(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.96-3.76(m，2H)，3.66-3.58(m，2H)，3.56-3.42(m，2H)，3.05(s，3H)，2.68-2.46(m，2H)，2.44(s，3H)，2.41(s，3H)，2.32-2.10(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，0.97(t，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例37(32)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(5-甲基吡啶-2-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302111
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.12(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.94-3.76(m，2H)，3.58-3.40(m，4H)，2.56-2.36(m，2H)，2.38(s，3H)，2.30-2.08(m，2H)，1.88-1.24(m，7H)，0.96(t，J＝7.8Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例37(33)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.47(s，1H)，7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62-7.48(m，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92-3.72(m，2H)，3.58-3.38(m，4H)，2.64-2.40(m，2H)，2.60(s，3H)，2.28-2.10(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，0.96(t，J＝7.8Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例37(34)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1-(2-甲基丙氧基羰基)吲哚-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302121
TLC：Rf0.23(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝1.5Hz，1H)，7.78(d，J＝3.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，6.75(d，J＝3.6Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.27(d，J＝6.6Hz，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.82-3.74(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.48-2.30(m，2H)，2.26-2.08(m，3H)，1.88-1.24(m，7H)，1.09(s，3H)，1.06(s，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例37(35)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.05-8.02(m，2H)，7.52-7.50(m，3H)，4.35(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.98-3.80(m，2H)，3.70-3.58(m，2H)，3.44-3.38(m，2H)，2.53(s，3H)，2.53-2.36(m，2H)，2.34-2.14(m，2H)，1.90-1.26(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例37(36)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，4.64(m，1H)，4.29(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.98-3.91(m，2H)，3.84-3.68(m，2H)，3.64-3.56(m，2H)，3.50-3.37(m，4H)，2.50-2.30(m，2H)，2.24-1.98(m，4H)，1.88-1.26(m，9H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例37(37)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302141
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.55(d，J＝2.7Hz，1H)，8.10(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.94-3.70(m，2H)，3.58-3.38(m，4H)，2.74(s，3H)，2.60-2.42(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.90-1.26(m，7H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例37(38)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302142
TLC：Rf0.58(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.55-7.46(m，2H)，7.36-7.25(m，2H)，4.30(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.95-3.73(m，2H)，3.66-3.55(m，2H)，3.52-3.40(m，2H)，2.63-2.45(m，2H)，2.39(s，3H)，2.37(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)，1.90-1.43(m，5H)，1.43-1.30(m，2H)，0.99-0.91(m，9H)。
实施例37(39)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.52(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.55(d，J＝4.8Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.96-3.73(m，2H)，3.67-3.55(m，2H)，3.54-3.40(m，2H)，2.69(s，3H)，2.70-2.48(m，2H)，2.44(s，3H)，2.28-2.08(m，2H)，1.92-1.43(m，5H)，1.43-1.26(m，2H)，0.99-0.90(m，9H)。
实施例37(40)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羟基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302152
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.30(d，J＝9.0Hz，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.77(m，2H)，3.61(m，2H)，3.47(m，2H)，2.58(m，2H)，2.45(s，3H)，2.36(s，3H)，2.20(m，2H)，1.88-1.76(m，1H)，1.73-1.32(m，6H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例37(41)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-羧基乙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.00(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.73(m，2H)，3.49-3.35(m，4H)，2.96(t，J＝7.5Hz，2H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，2.44-2.33(m，2H)，2.23-2.11(m，2H)，1.84-1.32(m，7H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例37(42)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(二甲基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302162
TLC：Rf0.54(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.95-3.75(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.47(m，2H)，2.74(s，6H)，2.56(m，2H)，2.48(s，3H)，2.41(s，3H)，2.30-2.12(m，2H)，1.90-1.46(m，5H)，1.38(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.98-0.93(m，9H)。
实施例37(43)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(5-甲基吡啶-1-氧-2-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302171
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.77(brs，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.56(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，7.03-6.97(m，2H)，6.73(d，J＝9.3Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.86-3.68(m，2H)，3.51-3.36(m，4H)，2.46(m，2H)，2.25-2.07(m，2H)，2.18(s，3H)，1.90-1.44(m，5H)，1.36(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.97-0.91(m，9H)。
实施例37(44)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-羧基-1-乙烯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302172
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝16.2Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，6.58(d，J＝16.2Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92-3.74(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.50-2.32(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.90-1.24(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例37(45)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-羧基-1-乙烯基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.69-7.57(m，5H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，6.42(d，J＝15.9Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92-3.70(m，2H)，3.56-3.35(m，4H)，2.48-2.30(m，2H)，2.30-2.12(m，2H)，1.88-1.25(m，7H)，0.98-0.88(m，9H)。
实施例37(46)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5，Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.58-3.35(m，4H)，2.54-2.36(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.90-1.26(m，7H)，1.00-0.86(m，9H)。
实施例37(47)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，4.28(brs，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5，Hz，1H)，3.83-3.60(m，2H)，3.49-3.34(m，4H)，2.44-2.26(m，2H)，2.26-2.09(m，2H)，1.89-1.26(m，7H)，1.00-0.88(m，9H)。
实施例37(48)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302192
TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.41-7.33(m，3H)，7.21-7.19(m，2H)，5.45(s，2H)，4.30(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.89-3.73(m，2H)，3.60-3.46(m，4H)，2.61(m，2H)，2.48(s，3H)，2.46(s，3H)，2.23-2.11(m，2H)，1.87-1.31(m，7H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例37(49)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.61-7.53(m，1H)，7.33-7.26(m，1H)，7.23-7.16(m，1H)，4.31(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.76(m，2H)，3.63-3.56(m，2H)，3.49-3.45(m，2H)，2.57(m，2H)，2.40(s，3H)，2.29(s，3H)，2.19(m，2H)，1.86-1.34(m，7H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H)，0.95(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例37(50)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.10(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.40(s，2H)，4.00(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.70(m，2H)，3.56-3.40(m，6H)，3.25-3.12(m，2H)，2.68-2.48(m，2H)，2.28-1.95(m，6H)，1.88-1.42(m，5H)，1.42-1.30(m，2H)，0.98-0.90(m，9H)。
实施例37(51)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.95-3.72(m，2H)，3.76-3.67(m，4H)，3.66-3.57(m，2H)，3.56-3.42(m，2H)，3.08-2.95(m，4H)，2.70-2.50(m，2H)，2.50(s，3H)，2.42(s，3H)，2.31-2.10(m，2H)，1.90-1.44(m，5H)，1.44-1.30(m，2H)，1.00-0.91(m，9H)。
实施例37(52)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(甲基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302221
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.98-3.78(m，2H)，3.66-3.58(m，2H)，3.44-3.30(m，2H)，2.59(s，3H)，2.54-2.38(m，2H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，2.36-2.16(m，2H)，1.90-1.26(m，7H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例37(53)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.94-3.72(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.58-2.38(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.88-1.24(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例37(54)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(二甲基氨基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302231
TLC：Rf0.16(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.37(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.72(m，2H)，3.50-3.42(m，4H)，2.87(s，6H)，2.65-2.50(m，2H)，2.22-2.04(m，2H)，1.88-1.32(m，7H)，0.97-0.92(m，9H)。
实施例37(55)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-二甲基氨基乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
TLC：Rf0.13(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.01(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，3.95-3.74(m，2H)，3.68-3.45(m，4H)，3.40-3.20(m，4H)，2.95(s，6H)，2.70-2.50(m，2H)，2.49(s，3H)，2.41(s，3H)，2.28-2.12(m，2H)，1.88-1.34(m，7H)，0.98-0.92(m，9H)。
实施例37(56)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(4-羟基苯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302241
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.81(s，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，7.55-7.48(m，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.00(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.73(m，2H)，3.56-3.44(m，2H)，3.44-3.30(m，2H)，2.53-2.33(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.90-1.40(m，5H)，1.43-1.25(m，2H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例37(57)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28(t，J＝8.3Hz，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，6.75(ddd，J＝8.3，2.3，1.0Hz，1H)，6.60-6.57(m，2H)，4.33(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.73(m，2H)，3.77(s，3H)，3.51-3.34(m，4H)，2.41(m，2H)，2.42-2.12(m，2H)，1.84-1.33(m，7H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例37(58)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(喹喔啉-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.52(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ9.51(s，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90-7.80(m，2H)，4.37(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.81(m，2H)，3.63(m，2H)，3.44(m，2H)，2.92(s，3H)，2.47(s，3H)，2.47(m，2H)，2.29-2.17(m，2H)，1.86-1.33(m，7H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例37(59)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.76(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81-7.67(m，5H)，7.57-7.52(m，2H)，4.49(s，2H)，4.01(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，4.00-3.78(m，2H)，3.59-3.48(m，2H)，3.44-3.35(m，2H)，2.50-2.32(m，2H)，2.32-2.14(m，2H)，1.88-1.24(m，7H)，1.02-0.88(m，9H)。
实施例37(60)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302262
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.00(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.98-3.76(m，2H)，3.70(t，J＝5.7Hz，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.50-3.38(m，2H)，3.20(t，J＝5.7Hz，2H)，2.88(s，3H)，2.58-2.38(m，2H)，2.48(s，3H)，2.41(s，3H)，2.36-2.16(m，2H)，1.90-1.24(m，7H)，0.97(t，J＝6.9Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例37(61)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(2-苯基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302271
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.31-7.23(m，3H)，7.10(d，J＝6.6Hz，2H)，4.44(t，J＝6.3Hz，2H)，4.21(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.82-3.60(m，2H)，3.58-3.32(m，4H)，3.13(t，J＝6.3Hz，2H)，2.72-2.52(m，2H)，2.50(s，3H)，2.24-2.04(m，2H)，1.99(s，3H)，1.90-1.36(m，7H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例37(62)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.28(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.87-3.69(m，2H)，3.60-3.43(m，4H)，2.69-2.50(m，2H)，2.46(s，3H)，2.44(s，3H)，2.26-2.08(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，0.98-0.85(m，9H)。
实施例37(63)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.56(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(s，4H)，4.00(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，4.10-3.70(m，6H)，3.54-3.42(m，4H)，3.40-3.16(m，4H)，2.65-2.46(m，2H)，2.24-2.03(m，2H)，1.88-1.28(m，7H)，1.02-0.88(m，9H)。
实施例37(64)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure A0280983302282
TLC：Rf0.64(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.45(m，4H)，4.55(s，2H)，4.42(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88-3.56(m，10H)，3.53-3.43(m，4H)，3.01(s，3H)，2.59-2.47(m，2H)，2.22-2.09(m，2H)，1.85-1.33(m，7H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例37(65)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯基磺酰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302291
TLC：Rf0.70(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，8.02-7.96(m，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70-7.55(m，3H)，4.43(s，2H)，3.99(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.91-3.72(m，2H)，3.48-3.34(m，4H)，2.48-2.32(m，2H)，2.23-2.06(m，2H)，1.88-1.43(m，5H)，1.34(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.96-0.90(m，9H)。
实施例37(66)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.28(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.35-4.20(m，3H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.68(m，2H)，3.58-3.41(m，4H)，2.60-2.46(m，2H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)，2.26-2.08(m，2H)，1.98-1.26(m，17H)，0.98-0.91(m，9H)。
实施例37(67)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302301
TLC：Rf0.11(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.83(ddd，J＝7.8，1.5，0.9Hz，1H)，7.61(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(ddd，J＝7.8，2.4，0.9Hz，1H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.72(m，2H)，3.57-3.36(m，4H)，2.50-2.34(m，2H)，2.28-2.09(m，2H)，1.89-1.44(m，5H)，1.36(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.98-0.91(m，9H)。
实施例37(68)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302302
TLC：Rf0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.34(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.91-3.71(m，2H)，3.54-3.41(m，6H)，3.05-2.91(m，2H)，2.67-2.49(m，2H)，2.25-2.05(m，2H)，2.00-1.28(m，13H)，0.98-0.91(m，9H)。
实施例37(69)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302311
TLC：Rf0.36(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.95-3.74(m，2H)，3.66-3.55(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，3.34-3.24(m，4H)，2.62-2.47(m，2H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.30-2.11(m，2H)，1.90-1.45(m，9H)，1.38(sextet，J＝7.2Hz，2H)，1.00-0.90(m，9H)。
实施例37(70)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302312
TLC：Rf0.56(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40(brs，1H)，7.26(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.59(t，J＝8.7Hz，2H)，4.26(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.84-3.66(m，2H)，3.52-3.36(m，4H)，3.24(t，J＝8.7Hz，2H)，2.49-2.35(m，2H)，2.25-2.08(m，2H)，1.89-1.43(m，5H)，1.36(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.98-0.91(m，9H)。
实施例37(71)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302321
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.95-3.73(m，2H)，3.67-3.57(m，2H)，3.56(t，J＝5.7Hz，2H)，3.51-3.40(m，2H)，3.01(t，J＝5.7Hz，2H)，2.63-2.42(m，2H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)，2.32-2.12(m，2H)，1.92-1.44(m，5H)，1.44-1.30(m，2H)，1.00-0.91(m，9H)。
实施例37(72)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(羧基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302322
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，4.71(s，2H)，4.29(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.88-3.67(m，2H)，3.53-3.33(m，4H)，2.46-2.28(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.90-1.27(m，7H)，0.99-0.90(m，9H)。
实施例37(73)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(1-苯基-1-羟基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302331
TLC：Rf0.23(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.62-7.18(m，9H)，5.82(s，1H)，4.33(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.88-3.68(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.48-2.28(m，2H)，2.24-2.06(m，2H)，1.88-1.24(m，7H)，0.95(t，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例37(74)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羟基哌啶-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302332
TLC：Rf0.16(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.73(d，J＝7.8Hz，2H)，7.69-7.61(m，2H)，4.42(s，2H)，4.40-4.34(m，2H)，4.11-4.05(m，1H)，4.00(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.93-3.72(m，2H)，3.55-3.38(m，4H)，3.16-3.00(m，1H)，2.60-2.38(m，2H)，2.26-2.06(m，3H)，2.00-1.88(m，2H)，1.88-1.43(m，9H)，1.43-1.14(m，2H)，0.98-0.90(m，9H)。
实施例37(75)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3-羧基苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302341
TLC：Rf0.58(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.10(s，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，5.22(s，2H)，4.29(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.68(m，2H)，3.54-3.32(m，4H)，2.42-2.08(m，4H)，1.90-1.28(m，7H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例37(76)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(二(甲基磺酰基)氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302351
TLC：Rf0.64(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.78(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，3.47(s，6H)，2.50-2.12(m，4H)，1.92-1.28(m，7H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例37(77)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(1，4-苯并二氧己环-6-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(m，1H)，6.55-6.51(m，2H)，4.33(s，2H)，4.24(s，4H)，4.02(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.88-3.70(m，2H)，3.56-3.32(m，4H)，2.42-2.10(m，4H)，1.92-1.24(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例37(78)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(3-羟基苯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.19(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.83(s，1H)，7.74(m，1H)，7.59-7.51(m，2H)，7.28(m，1H)，7.16-7.09(m，2H)，6.81(m，1H)，4.44(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.94-3.76(m，2H)，3.58-3.32(m，4H)，2.50-2.32(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.88-1.26(m，7H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例37(79)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(甲基磺酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.88-3.72(m，2H)，3.52-3.14(m，4H)，3.01(s，3H)，2.46-2.30(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)，1.88-1.10(m，7H)，0.98-0.90(m，9H)。
实施例37(80)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.30(m，1H)，8.05(m，1H)，7.10-6.86(m，5H)，4.39(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.74(m，2H)，3.81(s，3H)，3.54-3.32(m，4H)，2.54-2.32(m，2H)，2.28-2.05(m，2H)，1.88-1.26(m，7H)，0.98-0.90(m，9H)。
实施例37(81)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302372
TLC：Rf0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.39(brd，J＝4.5Hz，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H)，7.15(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.01(m，1H)，3.86-3.73(m，2H)，3.53-3.41(m，4H)，2.91(d，J＝4.5Hz，3H)，2.55-2.30(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.90-1.30(m，7H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例37(82)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.01(m，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.60-3.30(m，4H)，2.50-2.10(m，4H)，1.90-1.30(m，7H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例37(83)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(4-羧基苯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.60(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.13(d，J＝9.0Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.84(m，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，2H)，7.66-7.56(m，2H)，4.46(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.96-3.74(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.48-2.08(m，4H)，1.88-1.24(m，7H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例37(84)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72-7.67(m，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.96-3.76(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.54-2.36(m，2H)，2.28-2.12(m，2H)，1.90-1.24(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例37(85)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲硫基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.88-3.68(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.48(s，3H)，2.48-2.32(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例37(86)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-二甲基氨基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.11(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.88-3.70(m，4H)，3.54-3.36(m，6H)，2.98(s，6H)，2.62-2.44(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，1.88-1.30(m，7H)，0.98-0.90(m，9H)。
实施例37(87)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-氨基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302402
TLC：Rf0.17(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.00(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.74(m，2H)，3.52-3.36(m，4H)，2.58-2.40(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.88-1.28(m，7H)，0.98-0.88(m，9H)。
实施例37(88)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-二甲基氨基碳基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.92-3.82(m，2H)，3.54-3.36(m，4H)，3.11(s，3H)，2.99(s，3H)，2.56-2.38(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.86-1.28(m，7H)，1.00-0.86(m，9H)。
实施例38
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-苯甲氧基羰基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983302412
按与实施例35中所述相同的方法，利用N-(叔丁氧基羰基)-L-环己基丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基-L-亮氨酸，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.35(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.39-7.31(m，5H)，6.48(brs，1H)，5.16(s，2H)，4.15(brs，2H)，4.00(ddd，J＝9.6，4.8，1.5Hz，1H)，3.76-3.16(m，4H)，2.02-1.12(m，19H)，1.08-0.88(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例39
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
按与实施例9相同的方法，利用在实施例38中制备的化合物，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.08(氯仿∶甲醇∶乙酸＝90∶10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.05(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.84-3.68(m，2H)，3.46-3.34(m，4H)，2.40-2.04(m，4H)，1.83-1.46(m，10H)，1.39(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.33-1.15(m，3H)，1.05-0.86(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例40(1)至40(90)
按与实施例10中相同的方法，利用在实施例39中制备的化合物及相应的醛衍生物，得到本发明的下列化合物。
实施例40(1)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.71(乙酸乙酯)；
NMR(CD3OD)：δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.87-3.69(m，2H)，3.55-3.42(m，2H)，3.42-3.34(m，2H)，2.49-2.30(m，2H)，2.33(s，3H)，2.30-2.08(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.05-0.85(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例40(2)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302432
TLC：Rf0.67(乙酸乙酯)；
NMR(CD3OD)：δ7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02-6.92(m，6H)，4.31(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.69(m，2H)，3.79(s，3H)，3.54-3.30(m，4H)，2.50-2.30(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.83-1.10(m，15H)，1.05-0.83(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例40(3)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(2-氟苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302441
TLC：Rf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.70-7.53(m，2H)，7.38-7.23(m，2H)，4.44(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.95-3.77(m，2H)，3.60-3.45(m，2H)，3.45-3.30(m，2H)，2.53-2.34(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.83-1.10(m，15H)，1.05-0.82(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例40(4)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3-氟苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.40(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.57-7.48(m，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.30-7.21(m，1H)，4.38(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.72(m，2H)，3.55-3.33(m，4H)，2.56-2.37(m，2H)，2.25-2.04(m，2H)，1.82-1.08(m，15H)，1.06-0.83(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例40(5)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-氟苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.27(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.62(dd，J＝8.7，5.1Hz，2H)，7.23(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.88-3.71(m，2H)，3.53-3.33(m，4H)，2.53-2.35(m，2H)，2.27-2.04(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.05-0.82(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例40(6)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3-氯苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302452
TLC：Rf0.60(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.65(m，1H)，7.55-7.49(m，3H)，4.37(s，2H)，4.04(dd，J＝7.0，4.5Hz，1H)，3.83(m，2H)，3.54-3.47(m，2H)，3.41-3.35(m，2H)，2.38(m，2H)，2.18(m，2H)，1.78-1.47(m，9H)，1.42-1.17(m，6H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，0.97-0.92(m，2H)。
实施例40(7)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-环己氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302461
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(m，1H)，4.24(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.82-3.65(m，2H)，3.50-3.30(m，4H)，2.42-2.25(m，2H)，2.25-2.06(m，2H)，2.02-1.92(m，2H)，1.84-1.14(m，23H)，1.04-0.89(m，5H)。
实施例40(8)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-甲氧基-3-羟基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，6.99-6.93(m，2H)，4.22(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.83-3.67(m，2H)，3.52-3.42(m，2H)，3.42-3.33(m，2H)，2.44-2.27(m，2H)，2.26-2.07(m，2H)，1.83-1.12(m，15H)，1.04-0.89(m，5H)。
实施例40(9)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(2-氯苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302471
TLC：Rf0.77(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.69(dd，J＝7.5，2.1Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.5，2.1Hz，1H)，7.51(dt，J＝2.1，7.5Hz，1H)，7.47(dt，J＝2.1，7.5Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，4.00-3.82(m，2H)，3.60-3.48(m，2H)，3.43-3.34(m，2H)，2.48-2.29(m，2H)，2.28-2.07(m，2H)，1.83-1.44(m，10H)，1.43-1.12(m，5H)，1.04-0.88(m，5H)。
实施例40(10)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(2-甲基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302481
TLC：Rf0.77(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.56(d，J＝7.2Hz，1H)，7.41-7.30(m，3H)，4.41(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.98-3.79(m，2H)，3.57-3.48(m，2H)，3.44-3.39(m，2H)，2.56-2.38(m，2H)，2.48(s，3H)，2.26-2.06(m，2H)，1.82-1.15(m，15H)，1.02-0.84(m，5H)。
实施例40(11)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3-甲基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302482
TLC：Rf0.58(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40-7.28(m，4H)，4.31(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.84-3.70(m，2H)，3.52-3.46(m，4H)，2.51-2.30(m，2H)，2.39(s，3H)，2.24-2.04(m，2H)，1.80-1.12(m，15H)，1.02-0.84(m，5H)。
实施例40(12)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-甲基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302491
TLC：Rf0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88-3.70(m，2H)，3.52-3.36(m，4H)，2.48-2.30(m，2H)，2.38(s，3H)，2.30-2.08(m，2H)，1.81-1.10(m，15H)，1.04-0.82(m，5H)。
实施例40(13)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-苯硫基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302492
TLC：Rf0.74(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.50-7.37(m，7H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.84-3.70(m，2H)，3.50-3.32(m，4H)，2.56-2.38(m，2H)，2.24-2.05(m，2H)，1.81-1.06(m，15H)，1.02-0.84(m，5H)。
实施例40(14)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3-(2-甲基丙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302501
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝19∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.47(d，J＝7.5Hz，2H)，7.29(d，J＝7.5Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.52(d，J＝7.2Hz，2H)，2.45(m，2H)，2.16(m，2H)，1.96-1.14(m，16H)，0.97-0.89(m，11H)。
实施例40(15)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3-丁基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302502
TLC：Rf0.37(氯仿∶甲醇＝19∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.03(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，3.79(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.66(t，J＝7.5Hz，2H)，2.41(m，2H)，2.16(m，2H)，1.82-1.20(m，19H)，1.00-0.89(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例40(16)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-异丙基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.63(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.88-3.74(m，2H)，3.52-3.43(m，2H)，3.43-3.32(m，2H)，3.02-2.90(m，1H)，2.45-2.25(m，2H)，2.25-2.08(m，2H)，1.80-1.12(m，21H)，1.04-0.88(m，5H)。
实施例40(17)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-甲氧基-3-氟苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302512
TLC：Rf0.58(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40-7.31(m，2H)，7.22-7.17(m，1H)，4.30(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.86-3.70(m，2H)，3.50-3.38(m，4H)，2.52-2.32(m，2H)，2.26-2.05(m，2H)，1.80-1.15(m，15H)，1.01-0.88(m，5H)。
实施例40(18)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(2-羟乙氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，4.29(s，2H)，4.08-4.00(m，3H)，3.89-3.84(m，2H)，3.84-3.68(m，2H)，3.52-3.36(m，4H)，2.48-2.30(m，2H)，2.25-2.08(m，2H)，1.80-1.10(m，15H)，1.04-0.86(m，5H)。
实施例40(19)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(2-羟基-3-甲基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.85(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.30-7.21(m，2H)，6.88(t，J＝7.5Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.2Hz，1H)，3.94-3.78(m，2H)，3.56-3.46(m，2H)，3.42-3.32(m，2H)，2.50-2.30(m，2H)，2.28(s，3H)，2.28-2.06(m，2H)，1.82-1.01(m，15H)，1.00-0.87(m，5H)。
实施例40(20)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-氯苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302531
TLC：Rf0.60(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.89-3.71(m，2H)，3.53-3.33(m，4H)，2.52-2.32(m，2H)，2.26-2.07(m，2H)，1.83-1.06(m，15H)，1.04-0.84(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例40(21)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(7-甲氧基-1，3-苯并二氧戊环-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302532
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ6.85(s，1H)，6.74(s，1H)，5.99(s，2H)，4.25(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.87-3.67(m，2H)，3.54-3.34(m，4H)，2.53-2.30(m，2H)，2.25-2.05(m，2H)，1.83-1.10(m，15H)，1.06-0.83(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例40(22)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3-甲基-4-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.37-7.28(m，2H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，4.25(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.84-3.66(m，2H)，3.52-3.32(m，4H)，2.48-2.28(m，2H)，2.22(s，3H)，2.22-2.05(m，2H)，1.83-1.10(m，15H)，1.06-0.83(m，2H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例40(23)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-氟苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302542
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18-7.00(m，6H)，4.33(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.87-3.69(m，2H)，3.55-3.32(m，4H)，2.52-2.32(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.83-1.12(m，15H)，1.06-0.83(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例40(24)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-三氟甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302551
TLC：Rf0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.72-7.69(m，2H)，7.41(d，J＝7.8Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.75(m，2H)，3.52-3.38(m，4H)，2.54-2.32(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)，1.80-1.10(m，15H)，1.02-0.88(m，5H)。
实施例40(25)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3-甲基-5-氯-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.56-7.50(m，5H)，4.33(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.98-3.80(m，2H)，3.70-3.59(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，2.60-2.38(m，2H)，2.45(s，3H)，2.32-2.14(m，2H)，1.82-1.14(m，15H)，1.02-0.86(m，5H)。
实施例40(26)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(2，3-二甲基-5-氧代-1-苯基吡唑啉-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.62-7.48(m，3H)，7.44-7.38(m，2H)，4.13(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88-3.72(m，2H)，3.64-3.52(m，2H)，3.50-3.38(m，2H)，3.35(s，3H)，2.60-2.40(m，2H)，2.48(s，3H)，2.28-2.10(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.84(m，5H)。
实施例40(27)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(1-(2-甲基丙氧基羰基)吲哚-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302562
TLC：Rf0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.76(d，J＝3.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.74(d，J＝3.6Hz，1H)，4.44(s，2H)，4.25(d，J＝6.6Hz，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.86-3.72(m，2H)，3.52-3.40(m，4H)，2.52-2.36(m，2H)，2.25-2.06(m，3H)，1.80-1.10(m，15H)，1.07(d，J＝9.0Hz，6H)，1.00-0.84(m，5H)。
实施例40(28)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302571
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.04-8.00(m，2H)，7.51-7.49(m，3H)，4.34(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.98-3.82(m，2H)，3.70-3.60(m，2H)，3.44-3.38(m，2H)，2.52(s，3H)，2.50-2.36(m，2H)，2.28-2.12(m，2H)，1.80-1.12(m，15H)，1.00-0.86(m，5H)。
实施例40(29)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基磺酰基氨基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302572
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.92-3.76(m，2H)，3.65-3.58(m，2H)，3.52-3.45(m，2H)，3.04(s，3H)，2.64-2.50(m，2H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，2.28-2.12(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.00-0.88(m，5H)。
实施例40(30)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.85-3.72(m，2H)，3.54-3.36(m，4H)，2.95(s，3H)，2.48-2.34(m，2H)，2.25-2.08(m，2H)，1.80-1.14(m，15H)，0.98-0.88(m，5H)。
实施例40(31)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302591
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.58(d，J＝2.7Hz，1H)，8.17(m，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，7.30(d，J＝9.0Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.88-3.72(m，2H)，3.56-3.44(m，4H)，2.76(s，3H)，2.68-2.50(m，2H)，2.24-2.06(m，2H)，1.82-1.14(m，15H)，1.02-0.88(m，5H)。
实施例40(32)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302592
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.40(m，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(m，1H)，7.54(m，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.88-3.72(m，2H)，3.58-3.39(m，4H)，2.59(s，3H)，2.58-2.40(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.84(m，5H)。
实施例40(33)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302601
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，4.63(m，1H)，4.27(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.97-3.90(m，2H)，3.84-3.66(m，2H)，3.62-3.52(m，2H)，3.50-3.38(m，3H)，2.54-2.38(m，2H)，2.22-1.98(m，4H)，1.80-1.10(m，18H)，1.00-0.86(m，5H)。
实施例40(34)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(6-苯基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302602
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ9.14(m，1H)，8.75(m，1H)，8.36(m，1H)，8.02-7.99(m，2H)，7.68-7.62(m，3H)，4.63(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，4.02-3.94(m，2H)，3.64-3.42(m，4H)，2.72-2.56(m，2H)，2.25-2.06(m，2H)，1.80-1.10(m，15H)，1.00-0.86(m，5H)。
实施例40(35)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302611
TLC：Rf0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.58-7.50(m，2H)，7.37-7.28(m，2H)，4.32(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.73(m，2H)，3.67-3.55(m，2H)，3.53-3.42(m，2H)，2.70-2.48(m，2H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，2.30-2.08(m，2H)，1.84-1.10(m，15H)，1.08-0.93(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例40(36)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302612
TLC：Rf0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.53(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.11-8.00(m，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49-7.41(m，1H)，4.32(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.95-3.74(m，2H)，3.66-3.54(m，2H)，3.50-3.37(m，2H)，2.68(s，3H)，2.64-2.40(m，2H)，2.43(s，3H)，2.30-2.08(m，2H)，1.93-1.10(m，15H)，1.08-0.92(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例40(37)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-羟基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302621
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.34(d，J＝9.0Hz，2H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.93-3.78(m，2H)，3.64-3.61(m，2H)，3.50(t，J＝8.0Hz，2H)，2.68-2.56(m，2H)，2.49(s，3H)，2.39(s，3H)，2.25-2.12(m，2H)，1.81-1.19(m，15H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，0.99-0.91(m，2H)。
实施例40(38)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(2-羧基乙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302622
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.85-3.74(m，2H)，3.50-3.46(m，2H)，3.40-3.35(m，2H)，2.96(t，J＝7.2Hz，2H)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H)，2.42-2.30(m，2H)，2.34-2.10(m，2H)，1.78-1.18(m，15H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94(m，2H)。
实施例40(39)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-羟基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302631
TLC：Rf0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.83-3.72(m，2H)，3.49-3.34(m，4H)，2.38(m，2H)，2.23-2.10(m，2H)，1.78-1.16(m，15H)，1.02-0.92(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例40(40)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-羧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302641
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.06(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.93-3.80(m，2H)，3.61(m，2H)，3.43-3.38(m，2H)，2.44(s，3H)，2.40(m，2H)，2.39(s，3H)，2.21(m，2H)，1.75-1.18(m，15H)，0.96(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例40(41)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(二甲基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.54(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.94-3.74(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.48(m，2H)，2.74(s，6H)，2.59(m，2H)，2.49(s，3H)，2.41(s，3H)，2.29-2.10(m，2H)，1.84-1.16(m，13H)，1.06-0.86(m，5H)。
实施例40(42)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(5-甲基吡啶-1-氧-2-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.77(brs，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，2H)，7.56(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，7.00(d，J＝7.5Hz，2H)，6.73(d，J＝9.3Hz，1H)，4.34(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.86-3.69(m，2H)，3.52-3.35(m，4H)，2.44(m，2H)，2.25-2.06(m，2H)，2.18(s，3H)，1.84-1.14(m，15H)，1.04-0.96(m，5H)。
实施例40(43)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(2-羧基-1-乙烯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.17(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝15.9Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，6.57(d，J＝15.9Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.04(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，3.90-3.72(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.50-2.32(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.92-1.10(m，15H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H)。
实施例40(44)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-((1E)-2-羧基-1-乙烯基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302661
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.69-7.63(m，3H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.42(d，J＝15.9Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.74(m，2H)，3.55-3.36(m，4H)，2.50-2.30(m，2H)，2.30-2.08(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.88(m，5H)。
实施例40(45)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.90(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.15(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5，Hz，1H)，3.90-3.72(m，2H)，3.56-3.35(m，4H)，2.53-2.35(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.84-1.13(m，15H)，1.06-0.86(m，5H)。
实施例40(46)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-氨基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(d6-DMSO)：δ11.03(brs，1H)，8.42(brs，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(brs，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，4H)，4.38-4.23(m，2H)，3.91(m，1H)，3.61-3.23(m，6H)，2.58-2.30(m，2H)，2.18-1.91(m，2H)，1.76-1.00(m，15H)，0.98-0.71(m，5H)。
实施例40(47)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302672
TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.41-7.33(m，3H)，7.22-7.20(m，2H)，5.46(s，2H)，4.31(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88-3.74(m，2H)，3.58-3.48(m，4H)，2.61(m，2H)，2.47(s，6H)，2.24-2.09(m，2H)，1.80-1.16(m，15H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(m，2H)。
实施例40(48)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.58-7.51(m，1H)，7.33-7.25(m，1H)，7.22-7.16(m，1H)，4.31(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.91-3.78(m，2H)，3.59(m，2H)，3.44(m，2H)，2.49(m，2H)，2.38(s，3H)，2.28(s，3H)，2.27-2.15(m，2H)，1.81-1.16(m，15H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H)，0.96(m，2H)。
实施例40(49)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302682
TLC：Rf0.14(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.40(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.56-3.38(m，6H)，3.28-3.10(m，2H)，2.66-2.48(m，2H)，2.26-1.92(m，6H)，1.83-1.10(m，15H)，1.06-0.83(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例40(50)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302691
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.94-3.74(m，2H)，3.76-3.67(m，4H)，3.66-3.56(m，2H)，3.56-3.42(m，2H)，3.10-2.92(m，4H)，2.68-2.50(m，2H)，2.50(s，3H)，2.42(s，3H)，2.30-2.08(m，2H)，1.84-1.08(m，15H)，1.08-0.83(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例40(51)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.75(d，J＝9.3Hz，2H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，7.14(d，J＝9.3Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.92-3.74(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.52-2.36(m，2H)，2.32-2.08(m，2H)，1.84-1.12(m，15H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H)。
实施例40(52)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302702
TLC：Rf0.68(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.00(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.06(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.76(m，2H)，3.70(t，J＝5.7Hz，2H)，3.68-3.60(m，2H)，3.58-3.42(m，2H)，3.20(t，J＝5.7Hz，2H)，2.88(s，3H)，2.72-2.58(m，2H)，2.50(s，3H)，2.44(s，3H)，2.28-2.06(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H)。
实施例40(53)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(2-苯基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.28-7.23(m，3H)，7.10-7.07(m，2H)，4.40(t，J＝6.6Hz，2H)，4.19(s，2H)，4.06(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，3.80-3.60(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，3.12(t，J＝6.6Hz，2H)，2.64-2.45(m，2H)，2.45(s，3H)，2.26-2.04(m，2H)，1.95(s，3H)，1.84-1.14(m，15H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，0.97(m，2H)。
实施例40(54)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(二甲基氨基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.16(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.37(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，3.90-3.75(m，2H)，3.52-3.38(m，4H)，2.87(s，6H)，2.64-2.48(m，2H)，2.22-2.04(m，2H)，1.80-1.15(m，15H)，1.00-0.86(m，5H)。
实施例40(55)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3-(4-羟基苯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302721
TLC：Rf0.58(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.81(s，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，2H)，7.55-7.48(m，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.73(m，2H)，3.58-3.43(m，2H)，3.43-3.32(m，2H)，2.55-2.35(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.08-0.83(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例40(56)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(喹喔啉-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.67(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ9.51(s，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91-7.80(m，2H)，4.38(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.82(m，2H)，3.63(m，2H)，3.42(m，2H)，2.92(s，3H)，2.47(s，3H)，2.47(m，2H)，2.29-2.16(m，2H)，1.80-1.18(m，15H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(m，2H)。
实施例40(57)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302731
TLC：Rf0.68(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82-7.74(m，4H)，7.67(t，J＝8.4Hz，1H)，7.57-7.51(m，2H)，4.48(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.84-3.78(m，2H)，3.58-3.38(m，4H)，2.58-2.40(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.82-1.14(m，15H)，1.02-0.86(m，5H)。
实施例40(58)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基磺酰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302732
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.06(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.86-3.78(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.52-3.36(m，2H)，2.59(s，3H)，2.59-2.38(m，2H)，2.48(s，3H)，2.41(s，3H)，2.34-2.10(m，2H)，1.84-1.16(m，15H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(m，2H)。
实施例40(59)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.28(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.87-3.69(m，2H)，3.61-3.43(m，4H)，2.69-2.50(m，2H)，2.46(s，3H)，2.44(s，3H)，2.25-2.06(m，2H)，1.83-1.12(m，15H)，1.05-0.86(m，5H)。
实施例40(60)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302742
TLC：Rf0.56(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(s，4H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，4.00-3.70(m，6H)，3.54-3.40(m，4H)，3.35-3.18(m，4H)，2.63-2.47(m，2H)，2.24-2.02(m，2H)，1.83-1.12(m，15H)，1.06-0.85(m，5H)。
实施例40(61)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302751
TLC：Rf0.57(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.28(t，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，6.75(ddd，J＝8.4，2.4，1.0Hz，1H)，6.61-6.57(m，2H)，4.34(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.85-3.55(m，2H)，3.77(s，3H)，3.53-3.47(m，2H)，3.40(m，2H)，2.50-2.35(m，2H)，2.25-2.11(m，2H)，1.80-1.23(m，15H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(m，2H)。
实施例40(62)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
TLC：Rf0.69(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.74(s，4H)，4.54(s，2H)，4.41(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.87-3.42(m，14H)，3.00(s，3H)，2.61-2.46(m，2H)，2.21-2.07(m，2H)，1.79-1.15(m，15H)，1.02-0.92(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例40(63)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(吡啶-1-氧-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302762
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.45(t，J＝1.8Hz，1H)，8.37(brd，J＝6.3Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.4，6.3Hz，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(brdd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8Hz，1H)，3.90-3.74(m，2H)，3.57-3.40(m，4H)，2.58-2.40(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.82-1.14(m，15H)，1.04-0.90(m，5H)。
实施例40(64)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-苯基磺酰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.77(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，8.02-7.96(m，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70-7.55(m，3H)，4.43(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.89-3.73(m，2H)，3.49-3.34(m，4H)，2.48-2.33(m，2H)，2.23-2.04(m，2H)，1.82-1.14(m，15H)，1.03-0.85(m，5H)。
实施例40(65)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302772
TLC：Rf0.32(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.42-4.28(m，1H)，4.28(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.72(m，2H)，3.60-3.43(m，4H)，2.68-2.50(m，2H)，2.50(s，3H)，2.46(s，3H)，2.25-2.06(m，2H)，2.04-1.15(m，25H)，1.05-0.89(m，5H)。
实施例40(66)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(3-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.16(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.83(ddd，J＝7.8，1.5，1.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(ddd，J＝7.8，2.4，1.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.74(m，2H)，3.58-3.35(m，4H)，2.49-2.34(m，2H)，2.28-2.09(m，2H)，1.93-1.10(m，15H)，1.07-0.85(m，5H)。
实施例40(67)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.56(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.34(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.72(m，2H)，3.53-3.38(m，6H)，3.05-2.91(m，2H)，2.66-2.49(m，2H)，2.24-2.04(m，2H)，2.00-1.13(m，21H)，1.04-0.86(m，5H)。
实施例40(68)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302791
TLC：Rf0.40(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.75(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.49-3.41(m，2H)，3.32-3.25(m，4H)，2.60-2.46(m，2H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.30-2.11(m，2H)，1.83-1.14(m，19H)，1.05-0.87(m，5H)。
实施例40(69)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302792
TLC：Rf0.61(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.39(d，J＝1.8Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，4.59(t，J＝8.7Hz，2H)，4.26(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.84-3.67(m，2H)，3.54-3.34(m，4H)，3.25(t，J＝8.7Hz，2H)，2.48-2.31(m，2H)，2.26-2.07(m，2H)，1.83-1.14(m，15H)，1.04-0.87(m，5H)。
实施例40(70)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.55(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.04(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.91-3.74(m，2H)，3.57-3.35(m，4H)，2.50-2.33(m，2H)，2.29-2.09(m，2H)，1.84-1.14(m，15H)，1.05-0.86(m，5H)。
实施例40(71)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302802
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.74(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.56(t，J＝5.7Hz，2H)，3.51-3.41(m，2H)，3.01(t，J＝5.7Hz，2H)，2.63-2.43(m，2H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，2.32-2.10(m，2H)，1.93-1.10(m，15H)，1.06-0.93(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例40(72)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-二甲基氨基乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure A0280983302811
TLC：Rf0.13(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.2Hz，1H)，3.82-3.76(m，2H)，3.68-3.48(m，4H)，3.34-3.24(m，4H)，2.95(s，6H)，2.76-2.52(m，2H)，2.50(s，3H)，2.43(s，3H)，2.25-2.08(m，2H)，1.82-1.14(m，15H)，1.02-0.88(m，5H)。
实施例40(73)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(1-羟基-1-苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.62-7.18(m，9H)，5.82(s，1H)，4.34(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88-3.72(m，2H)，3.58-3.30(m，4H)，2.42-2.04(m，4H)，1.82-1.24(m，15H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94(m，2H)。
实施例40(74)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(羧基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，4.70(s，2H)，4.29(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.69(m，2H)，3.54-3.33(m，4H)，2.44-2.28(m，2H)，2.26-2.06(m，2H)，1.83-1.12(m，15H)，1.04-0.85(m，5H)。
实施例40(75)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-羟基哌啶-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302831
TLC：Rf0.17(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.76(d，J＝7.8Hz，2H)，7.70-7.61(m，2H)，4.40(s，2H)，4.38-4.32(m，2H)，4.10-4.05(m，1H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.68(m，2H)，3.56-3.40(m，4H)，3.18-3.00(m，1H)，2.70-2.48(m，2H)，2.23-1.82(m，5H)，1.82-1.10(m，19H)，1.06-0.83(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例40(76)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(3-羧基苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302832
TLC：Rf0.57(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.10(s，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，5.22(s，2H)，4.28(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.84-3.68(m，2H)，3.52-3.32(m，4H)，2.42-2.08(m，4H)，1.82-1.16(m，15H)，0.95(t，J＝7.8Hz，3H)，0.95(m，2H)。
实施例40(77)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(1，4-苯并二氧己环-6-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302841
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.48(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，6.86(m，1H)，6.55-6.51(m，2H)，4.31(s，2H)，4.24(s，4H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.70(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.42-2.08(m，4H)，1.82-1.12(m，15H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H)。
实施例40(78)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3-(3-羟基苯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302842
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.81(s，1H)，7.74(m，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.28(m，1H)，7.15-7.08(m，2H)，6.82(m，1H)，4.43(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.78(m，2H)，3.58-3.34(m，4H)，2.48-2.08(m，4H)，1.84-1.12(m，15H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(m，2H)。
实施例40(79)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(甲基磺酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.86-3.72(m，2H)，3.52-3.34(m，4H)，3.01(s，3H)，2.50-2.32(m，2H)，2.24-2.06(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H)。
实施例40(80)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302852
TLC：Rf0.67(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.26(m，1H)，8.02(m，1H)，7.08-6.84(m，5H)，4.38(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.72(m，2H)，3.81(s，3H)，3.56-3.44(m，2H)，3.42-3.32(m，2H)，2.50-2.30(m，2H)，2.30-2.08(m，2H)，1.82-1.14(m，15H)，1.02-0.88(m，5H)。
实施例40(81)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302861
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.39(br d，J＝4.5Hz，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.04(m，1H)，3.85-3.74(m，2H)，3.53-3.38(m，4H)，2.91(d，J＝4.5Hz，3H)，2.55-2.30(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.80-1.10(m，15H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例40(82)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.76(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，7.38(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.04(m，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.60-3.30(m，4H)，2.50-2.10(m，4H)，1.90-1.10(m，15H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例40(83)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-二(甲基磺酰基)氨基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.60(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.92-3.70(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，3.47(s，6H)，2.46-2.08(m，4H)，1.84-1.16(m，15H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.96(m，2H)。
实施例40(84)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3-(4-羧基苯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302881
TLC：Rf0.60(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.13(d，J＝9.0Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.84(m，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，2H)，7.66-7.61(m，2H)，4.46(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.78(m，2H)，3.62-3.36(m，4H)，2.54-2.32(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.82-1.08(m，15H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(m，2H)。
实施例40(85)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.07(d，J＝8.1Hz，2H)，7.73-7.67(m，2H)，7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.92-3.72(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.50-2.08(m，4H)，1.84-1.08(m，15H)，0.96(t，J＝7.8Hz，3H)，0.96(m，2H)。
实施例40(86)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-甲硫基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.70(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.48(s，3H)，2.48-2.32(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.82-1.14(m，15H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H)。
实施例40(87)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-(2-二甲基氨基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.11(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.88-3.72(m，4H)，3.52-3.36(m，6H)，2.98(s，6H)，2.62-2.44(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，1.80-1.10(m，15H)，1.00-0.88(m，5H)。
实施例40(88)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-氨基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302901
TLC：Rf0.19(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.92-3.76(m，2H)，3.54-3.28(m，4H)，2.52-2.36(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.88(m，5H)。
实施例40(89)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(二甲基氨基碳基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302902
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.2Hz，1H)，3.92-3.76(m，2H)，3.54-3.32(m，4H)，3.11(s，3H)，2.99(s，3H)，2.52-2.32(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H)。
实施例40(90)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983302911
TLC：Rf0.73(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.37-7.25(m，4H)，7.10(m，1H)，7.04-6.98(m，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，5.81(brs，1H)，3.99(m，1H)，3.52(s，2H)，3.52-3.32(m，2H)，2.92-2.74(m，3H)，2.57(dt，J＝12.0，3.0Hz，1H)，2.18-1.88(m，5H)，1.76-1.13(m，14H)，1.07-0.88(m，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例41
按与参考例3→参考例4中所述相同的方法，采用在参考例2中制备的树脂(3)，N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮，正丁胺和(2R*，3R*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羟基-4-甲基戊酸，且进一步通过与参考例5→参考例6→实施例1中所述相同的方法，利用1，4-苯并二氧己环-6-羧基醛，分别得到本发明的下列化合物(1)和(2)。
实施例41(1)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(1-羟基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302921
(符号*表示顺式与反式的混合物(顺式∶反式＝2∶3)
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，4.13(d，J＝2.1Hz，0.6H)，4.08(d，J＝1.2Hz，0.4H)，4.05-3.90(m，1H)，3.76-3.63(m，1H)，3.62-3.35(m，3.4H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，0.6H)，3.20-3.10(m，1H)，2.55-2.33(m，2H)，2.30-1.95(m，3H)，1.80-1.60(m，1H)，1.55-1.25(m，3H)，1.05-0.89(m，9H)。
实施例41(2)
(Z)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基亚丙基)-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302922
TLC：Rf0.52(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，5.84(d，J＝10.5Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，3.72-3.55(m，2H)，3.53-3.35(m，4H)，2.80-2.60(m，1H)，2.43-2.26(m，2H)，2.25-2.15(m，2H)，1.62-1.48(m，2H)，1.45-1.30(m，2H)，1.04(d，J＝6.6Hz，6H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例41(3)至41(5)
按与实施例41中所述相同的方法，利用相应的化合物代替(2R*，3R*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羟基-4-甲基戊酸，及相应的化合物代替1，4-苯并二氧己环-6-羧基醛，得到本发明的下列化合物。
实施例41(3)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基乙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43-7.35(m，2H)，7.21-7.14(m，1H)，7.08-7.00(m，4H)，4.32(s，2H)，4.19(dq，J＝1.5，6.9Hz，1H)，4.10-3.97(m，1H)，3.78(d，J＝1.5Hz，1H)，3.72-3.51(m，2H)，3.51-3.40(m，2H)，3.28-3.14(m，1H)，2.57-2.42(m，2H)，2.40-2.25(m，1H)，2.21-2.10(m，1H)，1.81-1.60(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.22(d，J＝6.9Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例41(4)
(z)-1-丁基-2，5-二氧代-3-亚乙基-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，7.43-7.35(m，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09-7.00(m，4H)，6.08(q，J＝7.5Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.76-3.61(m，2H)，3.57-3.40(m，4H)，2.45-2.30(m，2H)，2.28-2.15(m，2H)，1.77(d，J＝7.5Hz，3H)，1.62-1.46(m，2H)，1.44-1.28(m，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例41(5)
(Z)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基亚丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43-7.35(m，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08-7.01(m，2H)，5.85(d，J＝10.5Hz，1H)，4.34(s，2H)，3.78-3.64(m，2H)，3.57-3.40(m，4H)，2.78-2.62(m，1H)，2.43-2.18(m，4H)，1.62-1.48(m，2H)，1.46-1.30(m，2H)，1.04(d，J＝6.6Hz，6H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例42
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-苯甲氧基羰基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983302942
按与实施例35中所述相同的方法，利用(2R*，3R*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羟基-4-甲基戊酸代替N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.39-7.30(m，5H)，5.13(br，2H)，4.12(d，J＝2.5Hz，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.76-3.50(m，2H)，3.39-3.25(m，2H)，3.10-2.94(m，1H)，2.18(m，1H)，2.08-1.83(m，4H)，1.70-1.56(m，1H)，1.45-1.15(m，3H)，1.01-0.89(m，9H)。
实施例43
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302951
按与实施例9相同的方法，利用在实施例42中制备的化合物，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.08(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，3.96(dt，J＝13.0，4.0Hz，1H)，3.71(dt，J＝13.0，4.0Hz，1H)，3.57-3.47(m，1H)，3.40-3.34(m，2H)，3.23-3.12(m，2H)，2.47-2.30(m，2H)，2.25-1.98(m，3H)，1.79-1.66(m，1H)，1.52-1.28(m，3H)，1.07-0.94(m，9H)。
实施例44(1)至44(13)
按与实施例10中相同的方法，利用在实施例43中制备的化合物及相应的醛衍生物，得到下列的化合物。
实施例44(1)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302961
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.44-7.35(m，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06-3.93(m，1H)，3.80-3.67(m，1H)，3.56-3.40(m，3H)，3.19(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.53-2.35(m，2H)，2.35-2.20(m，1H)，2.19-2.08(m，1H)，2.07-1.91(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.50-1.25(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例44(2)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.60-7.45(m，5H)，4.30(s，2H)，4.15(d，J＝2.4Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.79(m，1H)，3.62-3.48(m，3H)，3.29-3.16(m，2H)，2.60-2.45(m，2H)，2.44-2.30(m，7H)，2.17(m，1H)，2.01(m，1H)，1.70(m，1H)，1.51-1.31(m，3H)，1.03-0.91(m，9H)。
实施例44(3)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.39(d，J＝2.1Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，2H)，7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.13(d，J＝2.1Hz，1H)，4.07-3.94(m，1H)，3.83-3.69(m，1H)，3.60-3.42(m，3H)，3.29-3.22(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.62-2.32(m，3H)，2.18-2.07(m，1H)，2.06-1.94(m，1H)，1.78-1.60(m，1H)，1.50-1.31(m，3H)，1.07-0.87(m，9H)。
实施例44(4)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，4.29(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，3.97(m，1H)，3.72(m，1H)，3.56-3.39(m，2H)，3.25-3.09(m，3H)，2.53-2.08(m，7H)，2.01(m，1H)，1.70(m，1H)，1.48-1.28(m，3H)，1.05-0.88(m，9H)。
实施例44(5)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-环己氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302981
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(m，1H)，4.24(brs，2H)，4.13(d，J＝2.1Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.68(m，1H)，3.52-3.34(m，2H)，3.29-3.07(m，3H)，2.52-1.92(m，7H)，1.85-1.27(m，12H)，1.04-0.89(m，9H)。
实施例44(6)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302982
TLC：Rf0.20(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.45(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，4.67-4.59(m，1H)，4.28(s，2H)，4.13(d，J＝2.5Hz，1H)，4.00-3.90(m，3H)，3.75-3.67(m，1H)，3.63-3.53(m，2H)，3.50-3.41(m，3H)，3.18(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，3.18(m，1H)，2.49-1.96(m，7H)，1.77-1.65(m，3H)，1.44-1.30(m，3H)，0.98「(d，J＝6.5Hz，3H)，0.96(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例44(7)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983302991
TLC：Rf0.22(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.76(d，J＝2.5Hz，1H)，8.63(d，J＝6.0Hz，1H)，8.29(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，8.08(dd，J＝9.0，6.0Hz，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，7.35(d，J＝9.0Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.14(d，J＝2.0Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.76(m，1H)，3.61-3.47(m，3H)，3.20(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H)，3.20(m，1H)，2.62(m，1H)，2.46(m，2H)，2.10(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.69(m，1H)，1.41-1.35(m，3H)，0.99(d，J＝6.5Hz，3H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例44(8)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-异丙基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983302992
TLC：Rf0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.13(d，J＝2.1Hz，1H)，4.05-3.91(m，1H)，3.80-3.65(m，1H)，3.57-3.38(m，3H)，3.26-3.13(m，1H)，3.19(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，3.03-2.86(m，1H)，2.53-2.38(m，2H)，2.38-2.23(m，1H)，2.16-2.05(m，1H)，2.06-1.92(m，1H)，1.77-1.56(m，1H)，1.49-1.26(m，3H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例44(9)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40(s，4H)，4.33(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.11-3.97(m，1H)，3.86-3.72(m，1H)，3.64-3.50(m，3H)，3.39-3.30(m，1H)，3.21(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，2.72-2.55(m，1H)，2.53-2.40(m，2H)，2.46(s，3H)，2.44(s，3H)，2.40(s，3H)，2.18-2.07(m，1H)，2.07-1.96(m，1H)，1.78-1.60(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例44(10)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3-甲基-5-氯-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.56(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.58-7.47(m，5H)，4.33(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.15-4.02(m，1H)，3.89-3.75(m，1H)，3.65-3.48(m，3H)，3.30-3.20(m，1H)，3.20(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.64-2.46(m，2H)，2.44(s，3H)，2.44-2.32(m，1H)，2.21-2.10(m，1H)，2.08-1.93(m，1H)，1.80-1.60(m，1H)，1.52-1.30(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例44(11)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303012
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.04(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.10-3.94(m，1H)，3.83-3.69(m，1H)，3.59-3.40(m，3H)，3.25-3.12(m，1H)，3.19(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，2.55-2.37(m，2H)，2.37-2.22(m，1H)，2.19-2.08(m，1H)，2.08-1.94(m，1H)，1.79-1.60(m，1H)，1.52-1.26(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例44(12)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，8.05(t，J＝7.8Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.44(m，3H)，3.26(m，1H)，3.21(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.60-2.30(m，3H)，2.42(s，3H)，2.16(m，1H)，2.02(m，1H)，1.72(m，1H)，1.50-1.26(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例44(13)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303022
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.12-3.98(m，1H)，3.87-3.74(m，1H)，3.63-3.45(m，3H)，3.30-3.10(m，1H)，3.20(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，2.59-2.48(m，2H)，2.44(s，3H)，2.40-2.23(m，1H)，2.39(s，3H)，2.23-2.10(m，1H)，2.10-1.96(m，1H)，1.80-1.62(m，1H)，1.52-1.24(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例45
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-苯甲氧基羰基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983303031
按与实施例35中所述相同的方法，利用(2R*，3R*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羟基-3-环己基丙酸代替N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.39-7.27(m，5H)，5.13(m，2H)，4.13(d，J＝2.5Hz，1H)，4.06-4.02(m，2H)，3.78-3.48(m，2H)，3.36-3.29(m，2H)，3.02(br，1H)，2.17(m，1H)，2.03-1.58(m，10H)，1.47-1.13(m，6H)，1.02-0.89(m，5H)。
实施例46
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-1-环己基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983303041
按与实施例9相同的方法，利用在实施例45中制备的化合物，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶6∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.13(d，J＝2.5Hz，1H)，3.48-3.22(m，5H)，2.97-2.89(m，2H)，2.12-1.65(m，10H)，1.56-1.16(m，7H)，1.03-0.85(m，5H)。
实施例47(1)至47(8)
按与实施例10中相同的方法，利用在实施例46中制备的化合物及相应的醛化合物，得到本发明的下列化合物。
实施例47(1)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303042
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.55-7.51(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.18(tt，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.08-7.01(m，4H)，4.32(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，3.98(dt，J＝3.5，12.5Hz，1H)，3.73(dt，J＝3.5，12.5Hz，1H)，3.57-3.39(m，3H)，3.26(d，J＝2.0Hz，1H)，3.20(m，1H)，2.52-2.39(m，2H)，2.30(m，1H)，2.12(d，J＝15.5Hz，1H)，2.04-1.92(m，2H)，1.80-1.62(m，5H)，1.48-1.11(m，6H)，1.01-0.82(m，5H)。
实施例47(2)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303051
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.60-7.50(m，5H)，4.33(s，2H)，4.17(d，J＝2.5Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.85-3.75(m，1H)，3.61-3.51(m，3H)，3.35-3.27(m，2H)，2.62(m，1H)，2.49-2.44(m，5H)，2.41(s，3H)，2.15(m，1H)，2.05-1.92(m，2H)，1.77-1.65(m，5H)，1.44-1.15(m，6H)，1.01-0.85(m，5H)。
实施例47(3)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-异丙基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.69(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.55-3.40(m，3H)，3.29-3.16(m，2H)，2.95(m，1H)，2.52-2.24(m，3H)，2.15-1.86(m，3H)，1.80-1.60(m，5H)，1.48-1.10(m，6H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)，1.02-0.82(m，5H)。
实施例47(4)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.51(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.59(d，J＝2.7Hz，1H)，8.19(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.73(m，1H)，3.61-3.46(m，3H)，3.37-3.26(m，2H)，2.77(s，3H)，2.62(m，1H)，2.45(m，1H)，2.13-1.92(m，3H)，1.73(m，4H)，1.40-1.14(m，8H)，1.01-0.86(m，2H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例47(5)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303071
TLC：Rf0.49(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.57(m，2H)，7.37-7.31(m，2H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.0Hz，1H)，4.08-4.00(m，1H)，3.79(m，1H)，3.63-3.52(m，3H)，3.37-3.27(m，2H)，2.65(m，1H)，2.48(m，1H)，2.45(s，3H)，2.39(s，3H)，2.16-1.92(m，3H)，1.73(m，4H)，1.42-1.15(m，8H)，1.01-0.88(m，2H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例47(6)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303072
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.99-6.92(m，4H)，4.30(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.80(s，3H)，3.72(m，1H)，3.58-3.38(m，3H)，3.30-3.08(m，2H)，2.54-1.88(m，6H)，1.82-1.60(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.96(m，2H)。
实施例47(7)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氟苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10-7.04(m，4H)，4.33(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.72(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.30-3.08(m，2H)，2.56-1.88(m，6H)，1.82-1.60(m，5H)，1.54-1.10(m，6H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H)。
实施例47(8)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.52(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.76(m，1H)，3.58-3.42(m，3H)，3.30-3.08(m，2H)，2.96(s，3H)，2.54-1.88(m，6H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.14(m，6H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H)。
实施例48
(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-烯丙氧基羰基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983303091
按与参考例3→参考例6→实施例1中所述相同的方法，利用在参考例2中制备的树脂(3)，N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮，2-丁炔基胺，及(2R*，3R*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羟基-3-环己基丙酸，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇＝15∶1)；
NMR(CD3OD)：δ6.04-5.91(m，1H)，5.35-5.27(m，1H)，5.23-5.19(m，1H)，4.60-4.58(m，2H)，4.27(dq，J＝17.5，2.5Hz，1H)，4.19(d，J＝2.5Hz，1H)，4.07-4.01(m，2H)，3.89(dq，J＝17.5，2.5Hz，1H)，3.75-3.50(m，2H)，3.38(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，2.32-2.17(m，2H)，2.07-1.70(m，11H)，1.33-1.14(m，3H)，1.00-0.85(m，2H)。
实施例49
(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-1-环己基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983303101
按与参考例4中所述相同的方法，利用在实施例48中制备的化合物，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶6∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.28(dq，J＝17.5，2.5Hz，1H)，4.18(d，J＝2.5Hz，1H)，4.03(dq，J＝17.5，2.5Hz，1H)，3.48-3.29(m，3H)，2.99-2.90(m，2H)，2.26-1.73(m，14H)，1.32-1.18(m，3H)，1.01-0.91(m，2H)。
实施例50(1)至50(6)
按与实施例10中相同的方法，利用在实施例49中制备的化合物及相应的醛化合物，得到本发明的下列化合物。
实施例50(1)
(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.37(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.60-7.50(m，5H)，4.42-4.33(m，3H)，4.21(d，J＝2.5Hz，1H)，4.08-3.99(m，2H)，3.85-3.75(m，1H)，3.65-3.57(m，2H)，3.32(m，1H)，2.79(m，1H)，2.48-2.43(m，5H)，2.40(s，3H)，2.22(m，1H)，2.05-1.93(m，2H)，1.80-1.64(m，7H)，1.39-1.11(m，3H)，1.03-0.84(m，2H)。
实施例50(2)
(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40(s，4H)，4.45-4.30(m，3H)，4.20(m，1H)，4.16-3.98(m，2H)，3.78(m，1H)，3.68-3.56(m，2H)，3.30(m，1H)，2.82(m，1H)，2.56-2.42(m，8H)，2.39(s，3H)，2.28-1.88(m，3H)，1.80-1.60(m，7H)，1.40-1.10(m，3H)，1.12-0.82(m，2H)。
实施例50(3)
(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-异丙基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，4.38-4.28(m，3H)，4.17(m，1H)，4.04-3.88(m，2H)，3.74(m，1H)，3.50-3.40(m，2H)，3.28(m，1H)，2.92(m，1H)，2.64(m，1H)，2.50-1.86(m，5H)，1.80-1.62(m，7H)，1.36-1.04(m，3H)，1.25(d，J＝7.2Hz，6H)，1.00-0.82(m，2H)。
实施例50(4)
(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303121
TLC：Rf0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，7.42-7.37(m，2H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06-7.02(m，4H)，4.40-4.30(m，3H)，4.18(m，1H)，4.04-3.90(m，2H)，3.72(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.28(m，1H)，2.68(m，1H)，2.52-1.86(m，5H)，1.80-1.60(m，7H)，1.38-1.10(m，3H)，1.02-0.82(m，2H)。
实施例50(5)
(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十-烷·盐酸盐
Figure A0280983303122
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40-4.28(m，3H)，4.18(m，1H)，4.04-3.88(m，2H)，3.74(m，1H)，3.52-3.40(m，2H)，3.26(m，1H)，2.64(m，1H)，2.54-1.86(m，5H)，2.33(s，3H)，1.80-1.62(m，7H)，1.38-1.10(m，3H)，1.02-0.82(m，2H)。
实施例50(6)
(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.04(s，1H)，6.99-6.91(m，2H)，4.35(m，1H)，4.27(s，4H)，4.24(s，2H)，4.18(m，1H)，4.04-3.84(m，2H)，3.70(m，1H)，3.56-3.38(m，2H)，3.28(m，1H)，2.68-1.88(m，6H)，1.80-1.60(m，7H)，1.40-1.10(m，3H)，1.02-0.80(m，2H)。
实施例51
(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·乙酸盐
Figure A0280983303141
按与实施例48→实施例49中所述相同的方法，利用(2R*，3R*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羟基-4-甲基戊酸代替(2R*，3R*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羟基-3-环己基丙酸，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶6∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.36(dq，J＝17.0，2.5Hz，1H)，4.19(d，J＝2.0Hz，1H)，3.95-3.79(m，2H)，3.62(dt，J＝3.5，13.0Hz，1H)，3.34-3.26(m，2H)，3.22(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H)，2.54-2.43(m，1H)，2.37(m，1H)，2.20-1.98(m，3H)，1.91(s，3H)，1.75(t，J＝2.5Hz，3H)，1.01-0.97(m，6H)。
实施例52(1)至52(5)
按与实施例10中相同的方法，利用在实施例51中制备的化合物及相应的醛化合物，得到本发明的下列化合物。
实施例52(1)
(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303142
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.38(d，J＝3.9Hz，2H)，7.35(d，J＝3.9Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.20(d，J＝2.1Hz，1H)，4.10-3.90(m，2H)，3.78(m，1H)，3.68-3.52(m，2H)，3.22(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，2.74(m，1H)，2.54-2.20(m，3H)，2.44(s，3H)，2.40(s，3H)，2.36(s，3H)，1.98(m，1H)，1.75(t，J＝2.1Hz，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例52(2)
(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.26(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(m，1H)，4.34(s，2H)，4.19(d，J＝2.1Hz，1H)，4.08-3.82(m，2H)，3.76(m，1H)，3.58-3.40(m，2H)，3.20(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.72-2.42(m，2H)，2.35(s，3H)，2.35-2.18(m，2H)，2.00(m，1H)，1.74(t，J＝2.1Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例52(3)
(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.06-6.92(m，3H)，4.38(m，1H)，4.28(s，4H)，4.25(s，2H)，4.19(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02-3.84(m，2H)，3.70(m，1H)，3.52-3.36(m，2H)，3.20(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.60(m，1H)，2.48(m，1H)，2.32-2.16(m，2H)，2.00(m，1H)，1.74(t，J＝2.1Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例52(4)
(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-异丙基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303162
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，4.40(m，1H)，4.33(s，2H)，4.19(d，J＝2.1Hz，1H)，4.08-3.84(m，2H)，3.76(m，1H)，3.52-3.40(m，2H)，3.20(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.96(m，1H)，2.62(m，1H)，2.48(m，1H)，2.36-2.12(m，2H)，2.00(m，1H)，1.74(t，J＝2.1Hz，3H)，1.24(d，J＝7.2Hz，6H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例52(5)
(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(t，J＝7.2Hz，2H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09-7.03(m，4H)，4.40(m，1H)，4.35(s，2H)，4.19(d，J＝2.1Hz，1H)，4.08-3.84(m，2H)，3.78(m，1H)，3.58-3.42(m，2H)，3.21(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.72-2.42(m，2H)，2.38-2.18(m，2H)，2.00(m，1H)，1.74(t，J＝2.1Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例53
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S*)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-苯甲基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983303172
按与参考例3→参考例6→实施例1中所述相同的方法，利用在参考例2中制备的树脂(3)，N-苯甲基-4-哌啶酮，正丁基胺，(2R*，3S*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羟基-3-环己基丙酸，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40-7.20(m，5H)，4.04(d，J＝1.5Hz，1H)，3.65-3.45(m，2H)，3.57(s，2H)，3.30(m，1H)，3.05(m 1H)，2.86-2.77(m，3H)，2.30-2.00(m，4H)，1.90-1.60(m，6H)，1.60-1.10(m，9H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例54
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S*)-1-羟基-1-环己基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
按与实施例9相同的方法，利用在实施例53中制备的化合物，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.59(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.08(d，J＝1.5Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.70-3.12(m，7H)，2.50-2.02(m，5H)，1.85-1.66(m，5H)，1.55-1.10(m，7H)，1.10-0.85(m，2H)，0.97(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例55(1)至55(3)
按与实施例10中相同的方法，利用在实施例54中制备的化合物及相应的醛化合物，得到本发明的下列化合物。
实施例55(1)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S*)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303191
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09-7.00(m，4H)，4.30(brs，2H)，4.08(d，J＝1.2Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.74-3.36(m，5H)，3.16(m，1H)，2.55-2.33(m，2H)，2.32-2.09(m，2H)，2.04(m，1H)，1.84-1.61(m，5H)，1.53-1.12(m，7H)，1.04-0.86(m，5H)。
实施例55(2)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S*)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303192
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.21(s，2H)，4.07(d，J＝1.2Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.70-3.34(m，5H)，3.16(m，1H)，2.53-2.32(m，2H)，2.31-2.08(m，2H)，2.03(m，1H)，1.84-1.60(m，5H)，1.52-1.12(m，7H)，1.04-0.85(m，5H)。
实施例55(3)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S*)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303201
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.61-7.44(m，5H)，4.31(s，2H)，4.19-4.06(m，2H)，3.73(m，1H)，3.66-3.52(m，4H)，3.26(m，1H)，2.62-2.48(m，2H)，2.45-2.30(m，7H)，2.19(m，1H)，2.04(m，1H)，1.84-1.63(m，5H)，1.54-1.12(m，7H)，1.05-0.86(m，5H)。
实施例56
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
按与实施例42→实施例43中所述相同的方法，利用(2S，3S)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羟基-4-甲基戊酸代替(2R*，3R*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羟基-4-甲基戊酸，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.08(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，3.96(dt，J＝13.0，4.0Hz，1H)，3.71(dt，J＝13.0，4.0Hz，1H)，3.57-3.47(m，1H)，3.40-3.34(m，2H)，3.23-3.12(m，2H)，2.47-2.30(m，2H)，2.25-1.98(m，3H)，1.79-1.66(m，1H)，1.52-1.28(m，3H)，1.07-0.94(m，9H)；
旋光度：[α]D-13.8(c1.00，甲醇)。
实施例57(1)至57(4)
按与实施例10中相同的方法，利用在实施例56中制备的化合物及相应的醛化合物，得到本发明的下列化合物。
实施例57(1)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.61-7.43(m，5H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.12-3.99(m，1H)，3.90-3.72(m，1H)，3.64-3.44(m，3H)，3.30-3.12(m，1H)，3.20(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，2.60-2.30(m，9H)，2.24-2.10(m，1H)，2.10-1.95(m，1H)，1.78-1.60(m，1H)，1.54-1.30(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例57(2)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.21-7.14(m，1H)，7.10-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06-3.92(m，1H)，3.81-3.66(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.30-3.10(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.53-2.37(m，2H)，2.37-2.18(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，2.06-1.95(m，1H)，1.78-1.60(m，1H)，1.50-1.26(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例57(3)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303222
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.06(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，4.13(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02-3.87(m，1H)，3.77-3.62(m，1H)，3.57-3.35(m，3H)，3.28-3.08(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，2.51-2.35(m，2H)，2.35-2.18(m，1H)，2.17-2.05(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)，1.80-1.58(m，1H)，1.50-1.26(m，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例57(4)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06-3.92(m，1H)，3.81-3.66(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.25-3.10(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.54-2.37(m，2H)，2.37-2.22(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，2.08-1.92(m，1H)，1.78-1.60(m，1H)，1.50-1.28(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例58
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303232
按与实施例42→实施例43中所述相同的方法，利用(2R，3R)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羟基-4-甲基戊酸代替(2R*，3R*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羟基-4-甲基戊酸，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.08(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，3.96(dt，J＝13.0，4.0Hz，1H)，3.71(dt，J＝13.0，4.0Hz，1H)，3.57-3.47(m，1H)，3.40-3.34(m，2H)，3.23-3.12(m，2H)，2.47-2.30(m，2H)，2.25-1.98(m，3H)，1.79-1.66(m，1H)，1.52-1.28(m，3H)，1.07-0.94(m，9H)；
旋光度：[α]D+13.9(c1.00，甲醇)。
实施例59(1)至59(4)
按与实施例10中相同的方法，利用在实施例58中制备的化合物及相应的醛化合物，得到本发明的下列化合物。
实施例59(1)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.61-7.43(m，5H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.12-3.99(m，1H)，3.90-3.72(m，1H)，3.64-3.44(m，3H)，3.30-3.12(m，1H)，3.20(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，2.60-2.30(m，9H)，2.24-2.10(m，1H)，2.10-1.95(m，1H)，1.78-1.60(m，1H)，1.54-1.30(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例59(2)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303251
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.21-7.14(m，1H)，7.10-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06-3.92(m，1H)，3.81-3.66(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.30-3.10(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.53-2.37(m，2H)，2.37-2.18(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，2.06-1.95(m，1H)，1.78-1.60(m，1H)，1.50-1.26(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例59(3)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.06(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，4.13(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02-3.87(m，1H)，3.77-3.62(m，1H)，3.57-3.35(m，3H)，3.28-3.08(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，2.51-2.35(m，2H)，2.35-2.18(m，1H)，2.17-2.05(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)，1.80-1.58(m，1H)，1.50-1.26(m，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例59(4)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303261
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06-3.92(m，1H)，3.81-3.66(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.25-3.10(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.54-2.37(m，2H)，2.37-2.22(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，2.08-1.92(m，1H)，1.78-1.60(m，1H)，1.50-1.28(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例60
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
按与实施例53→实施例54中所述相同的方法，利用(2R，3S)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羟基-4-甲基戊酸代替(2R*，3S*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羟基-3-环己基丙酸，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.08(d，J＝1.5Hz，1H)，4.02(dt，J＝12.6，3.9Hz，1H)，3.70-3.00(m，6H)，2.50-2.10(m，4H)，1.80-1.60(m，2H)，1.55-1.35(m，3H)，1.02(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(t，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)；
旋光度：[α]D+21.2(c1.00，甲醇)。
实施例61(1)至61(3)
按与实施例10中相同的方法，利用在实施例60中制备的化合物及相应的醛化合物，得到本发明的下列化合物。
实施例61(1)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.64-7.46(m，5H)，4.32(s，2H)，4.19-4.06(m，1H)，4.10(d，J＝1.5Hz，1H)，3.80-3.53(m，4H)，3.51(dd，J＝10.2，1.5Hz，1H)，3.40-3.20(m，1H)，2.70-2.30(m，9H)，2.23-2.10(m，1H)，1.83-1.60(m，2H)，1.53-1.30(m，3H)，1.02(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例61(2)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.06(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，4.08(d，J＝1.5Hz，1H)，4.08-3.96(m，1H)，3.72-3.35(m，4H)，3.49(dd，J＝10.2，1.5Hz，1H)，3.28-3.08(m，1H)，2.55-2.35(m，2H)，2.35-2.18(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，1.82-1.62(m，2H)，1.52-1.25(m，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例61(3)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303282
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.13-4.00(m，1H)，4.09(d，J＝1.5Hz，1H)，3.75-3.62(m，1H)，3.62-3.39(m，3H)，3.49(dd，J＝10.5，1.5Hz，1H)，3.26-3.12(m，1H)，2.95(s，3H)，2.56-2.37(m，2H)，2.37-2.20(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.82-1.63(m，2H)，1.50-1.30(m，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例62
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303291
按与实施例53→实施例54中所述相同的方法，利用(2S，3R)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羟基-4-甲基戊酸代替(2R*，3S*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羟基-3-环己基丙酸，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.08(d，J＝1.5Hz，1H)，4.02(dt，J＝12.6，3.9Hz，1H)，3.70-3.00(m，6H)，2.50-2.10(m，4H)，1.80-1.60(m，2H)，1.55-1.35(m，3H)，1.02(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(t，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)；
旋光度：[α]D-23.4(c1.00，甲醇)。
实施例63(1)至63(3)
按与实施例10中相同的方法，利用在实施例62中制备的化合物及相应的醛化合物，得到本发明的下列化合物。
实施例63(1)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.64-7.46(m，5H)，4.32(s，2H)，4.19-4.06(m，1H)，4.10(d，J＝1.5Hz，1H)，3.80-3.53(m，4H)，3.51(dd，J＝10.2，1.5Hz，1H)，3.40-3.20(m，1H)，2.70-2.30(m，9H)，2.23-2.10(m，1H)，1.83-1.60(m，2H)，1.53-1.30(m，3H)，1.02(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例63(2)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303302
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.06(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，4.08(d，J＝1.5Hz，1H)，4.08-3.96(m，1H)，3.72-3.35(m，4H)，3.49(dd，J＝10.2，1.5Hz，1H)，3.28-3.08(m，1H)，2.55-2.35(m，2H)，2.35-2.18(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，1.82-1.62(m，2H)，1.52-1.25(m，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例63(3)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303311
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.13-4.00(m，1H)，4.09(d，J＝1.5Hz，1H)，3.75-3.62(m，1H)，3.62-3.39(m，3H)，3.49(dd，J＝10.5，1.5Hz，1H)，3.26-3.12(m，1H)，2.95(s，3H)，2.56-2.37(m，2H)，2.37-2.20(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.82-1.63(m，2H)，1.50-1.30(m，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例64
(3S)-2，5-二氧代-3-(3-苯甲氧基羰基氨基丙基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303312
按与参考例9→参考例10→实施例1中所述相同的方法，利用在参考例2中制备的树脂(3)，N-(2-苯基乙基)-4-哌啶酮，2，4，6-三甲氧基苯甲基胺和Nα-(叔丁氧基羰基)-Nδ-(苯甲氧基羰基)-L-鸟氨酸，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ10.80-10.00(m，1H)，8.65-8.45(m，1H)，8.33(s，1H)，7.50-7.20(m，10H)，5.01(s，2H)，4.01(m，1H)，3.70-3.45(m，3H)，3.45-3.20(m，3H)，3.15-2.90(m，4H)，2.50-2.30(m，2H)，2.10-1.90(m，1H)，1.87-1.60(m，3H)，1.60-1.35(m，2H)。
实施例65
(3S)-1-甲基-2，5-二氧代-3-(3-苯甲氧基羰基氨基丙基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·乙酸盐
Figure A0280983303321
按与实施例19相同的方法，利用在参考例2中制备的树脂(3)，N-(2-苯基乙基)-4-哌啶酮，甲基胺和Nα-(叔丁氧基羰基)-Nδ-(苯甲氧基羰基)-L-鸟氨酸，得到具有如下的物理数据的本发明的化合物。
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
MS(ESI，Pos.，40V)：493(M+H)+；
HPLC条件：F；
HPLC保留时间：3.36分钟。
实施例66
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-苯氧基苯基甲基)-9-氧-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
向在实施例40(90)中制备的化合物(104mg)的丙酮(4ml)溶液中加入水(1ml)，碳酸氢钠(210mg)和OXONE(615mg)(商品名)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液及饱和的氯化纳水溶液洗涤，通过无水硫酸镁进行干燥，并浓缩。剩余物通过制备薄层色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝30∶1，20∶1)，得到本发明的化合物(73mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDC13)：δ7.49(dt，J＝8.7，2.1Hz，2H)，7.36(ddt，J＝8.7，7.2，2.1Hz，2H)，7.14(tt，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.04(dq，J＝8.7，1.2Hz，2H)，7.01(dt，J＝8.7，2.1Hz，2H)，5.82(brs，1H)，4.32(s，2H)，4.07-3.85(m，3H)，3.55-3.46(m，2H)，3.19-2.97(m，4H)，2.02-1.49(m，11H)，1.48-1.12(m，6H)，1.08-0.90(m，2H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)。
参考例13
(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-4-甲基-N-丁基-N-[4-苯甲基氨基羰基-1-苯甲基哌啶-4-基]戊酰胺
向(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-4-甲基戊酸(10.5g)的甲醇(340ml)溶液中，加入正丁胺(4.2ml)，N-苯甲基-4-哌啶酮(7.9ml)和苯甲基异腈(5.2ml)。将反应混合物在55℃搅拌过夜。浓缩反应混合物。所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝100∶1→75∶1→50∶1)，得到标题化合物(19.8g)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.38-7.15(m，10H)，4.58(d，J＝9.6Hz，1H)，4.39(d，J＝15.0Hz，1H)，4.23(d，J＝15.0Hz，1H)，3.70-3.30(m，3H)，3.50(s，2H)，2.79-2.30(m，6H)，2.08-1.88(m，2H)，1.88-1.70(m，3H)，1.50-1.28(m，2H)，1.38(s，9H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)。
参考例14
(2R，3R)-2-氨基-3-羟基-4-甲基-N-丁基-N-[4-苯甲基氨基羰基-1-苯甲基-哌啶-4-基]戊酰胺
在冰浴下，向在参考例13中制备的化合物(19.8g)的二氯甲烷(65ml)溶液中加入三氟乙酸(50ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入二氯甲烷，用碳酸钠水溶液中和并萃取。萃取液用水和饱和的氯化纳水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物，其具有下列的物理数据。所得剩余物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)。
实施例67
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-丙基)-9-苯甲基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983303351
向在参考例14中制备的化合物的甲苯溶液(200ml)中加入乙酸(15ml)。将反应混合物在80℃下搅拌45分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸钠水溶液中和并萃取。萃取液用饱和的氯化纳水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得剩余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝25∶1)进行纯化，得到标题化合物(12.9g)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.36-7.22(m，5H)，4.10(d，J＝2.7Hz，1H)，3.60(s，2H)，3.47(m，1H)，3.38-3.25(m，2H)，2.96(m，1H)，2.87-2.73(m，3H)，2.25-1.94(m，4H)，1.82(m，1H)，1.64(m，1H)，1.53-1.27(m，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，6H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
参考例15
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
在氩气氛下，向在实施例67中制备的化合物(12.67g)的甲醇(160ml)溶液中加入20％的氢氧化钯-碳(1.3g)。在氢气氛下，将反应混合物于室温搅拌12小时。将反应混合物用Celite(商品名)过滤并浓缩滤液。所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿∶己烷＝3∶1→氯仿∶甲醇＝100∶1→50∶1→30∶1→20∶1→10∶1)。将所得化合物加到4N的氯化氢/乙酸乙酯溶液中并浓缩，得到标题化合物(8.6g)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.16(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.71(m，1H)，3.52(m，1H)，3.42-3.31(m，2H)，3.21(m，1H)，3.21(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.48-2.32(m，2H)，2.23(m，1H)，2.14-1.96(m，2H)，1.72(m，1H)，1.55-1.33(m，3H)，1.02-0.92(m，9H)；
旋光度：[α]D+13.9(c1.00，甲醇，28℃)。
参考例15(1)至15(9)
按与参考例13→参考例14→实施例67→参考例15中所述相同的方法，利用相应的氨基酸衍生物分别代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-4-甲基戊酸，利用相应的胺衍生物分别代替正丁胺，得到下列化合物。
参考例15(1)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.02(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，3.82-3.70(m，2H)，3.39(m，4H)，2.34-2.09(m，4H)，1.88-1.50(m，5H)，1.37(m，2H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)；
旋光度：[α]D-38.8(c1.04，甲醇，23℃)。
参考例15(2)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.08(氯仿∶甲醇∶乙酸＝90∶10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.05(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.84-3.68(m，2H)，3.46-3.34(m，4H)，2.40-2.04(m，4H)，1.83-1.46(m，10H)，1.39(sextet，J＝7.5Hz，2H)，
1.05-0.86(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)；
旋光度：[α]D-37.5(c1.04，甲醇，18℃)。
参考例15(3)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.32(丁醇∶乙酸∶水＝4∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.16(d，J＝2.0Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.70(m，1H)，3.52(m，1H)，3.37(m，1H)，3.28(m，1H)，3.22-3.13(m，2H)，2.46-1.93(m，6H)，1.80-1.64(m，5H)，1.48-1.15(m，6H)，1.02-0.87(m，5H)；
旋光度：[α]D+1.22(c1.04，甲醇，26℃)。
参考例15(4)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303381
TLC：Rf0.05(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.13(d，J＝2.0Hz，1H)，4.01-3.91(m，3H)，3.70(m，1H)，3.59-3.32(m，6H)，3.20(m，1H)，2.47-2.19(m，3H)，2.11-1.69(m，5H)，1.47-1.17(m，5H)，0.70(t，J＝7.0Hz，3H)。
参考例15(5)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303382
TLC：Rf0.04(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.00(d，J＝2.0Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.70(m，1H)，3.53(m，1H)，3.40-3.34(m，3H)，3.21(m，1H)，2.46-2.19(m，4H)，2.08(m，1H)，1.92-1.83(m，2H)，1.70-1.50(m，6H)，1.45-1.26(m，5H)，0.97(t，J＝7.0Hz，3H)。
参考例15(6)
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.15(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.71(m，1H)，3.56-3.25(m，3H)，3.20(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，3.13(m，1H)，2.51-1.95(m，5H)，1.75(m，1H)，1.49(m，1H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
参考例15(7)
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303392
TLC：Rf0.16(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.70(m，1H)，3.47(m，1H)，3.41-3.24(m，4H)，3.12(m，1H)，2.44(m，1H)，2.33(m，1H)，2.19(m，1H)，2.08(m，1H)，2.03-1.89(m，2H)，1.84-1.62(m，4H)，1.50(m，1H)，1.40-1.10(m，3H)，1.05-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；
旋光度：[α]D-2.92(c1.06，甲醇，25℃)。
参考例15(8)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.16(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.71(m，1H)，3.52(m，1H)，3.42-3.31(m，2H)，3.21(m，1H)，3.21(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.48-2.32(m，2H)，2.23(m，1H)，2.14-1.96(m，2H)，1.72(m，1H)，1.55-1.33(m，3H)，1.02-0.92(m，9H)；
旋光度：[α]D-13.8(c1.00，甲醇，28℃)。
参考例15(9)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-1-环己基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303402
TLC：Rf0.17(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.70(m，1H)，3.52(m，1H)，3.42-3.25(m，3H)，3.17(m，1H)，2.49-2.38(m，2H)，2.21(m，1H)，2.14-1.90(m，3H)，1.84-1.61(m，5H)，1.55-1.13(m，6H)，1.04-0.81(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)；
旋光度：[α]D-1.29(c1.09，甲醇，26℃)。
实施例68
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303411
向在参考例15中制备的化合物(120mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入乙酸(59μl)。向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(146mg)和3-甲酰基-6-苯氧基吡啶(89mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入甲醇并浓缩。所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯→氯仿∶甲醇＝25∶1)，并利用常规方法将所得化合物转化成盐酸盐，得到标题化合物(118mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.35(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.49-7.40(m，2H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7，1H)，4.39(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.07-3.93(m，1H)，3.82-3.67(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.30-3.15(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.60-2.28(m，3H)，2.18-2.05(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)，1.80-1.55(m，1H)，1.50-1.25(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)；
旋光度：[α]D+10.8°(c1.05，甲醇，24℃)；
HPLC条件
色谱柱：CHIRALCEL OJ-R，0.46×15cm，DAICEL，OJR0CD-JB026：
流速：0.7ml/分钟；
溶剂
A溶液：0.1M磷酸二氢钾水溶液，B溶液：乙腈(A∶B＝76∶24)；
UV：225nm；
保留时间：11.53分钟。
实施例68(1)至68(59)
按与实施例68中所述相同的方法，利用相应的醛衍生物代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到下列化合物。
实施例68(1)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.36(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.45(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00-6.96(m，6H)，4.27(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，3.94-3.69(m，2H)，3.79(s，3H)，3.60-3.05(m，5H)，2.50-1.95(m，5H)，1.70(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.00-0.93(m，9H)。
实施例68(2)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.41(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(t，J＝8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，6.75(m，1H)，6.61-6.57(m，2H)，4.32(s，2H)，4.14(dJ＝2.1Hz，1H)，3.99-3.73(m，2H)，3.77(s，3H)，3.60-3.10(m，5H)，2.55-1.95(m，5H)，1.70(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.00-0.93(m，9H)。
实施例68(3)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氟苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303432
TLC：Rf0.33(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17-7.03(m，6H)，4.30(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，3.97-3.71(m，2H)，3.60-3.10(m，5H)，2.55-1.95(m，5H)，1.70(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.00-0.93(m，9H)。
实施例68(4)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.31(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38(d，J＝9.3Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝9.3Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.14(d，J＝1.8Hz，1H)，3.98-3.72(m，2H)，3.60-3.10(m，5H)，2.55-2.00(m，5H)，1.70(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.00-0.93(m，9H)。
实施例68(5)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303442
TLC：Rf0.57(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83-7.72(m，4H)，7.67(m，1H)，7.59-7.48(m，2H)，4.48(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.80(m，1H)，3.59-3.37(m，3H)，3.20(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.60-2.28(m，3H)，2.14(m，1H)，2.00(m，1H)，1.70(m，1H)，1.52-1.23(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例68(6)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(1-苯基-1-羟基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303451
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.62-7.40(m，4H)，7.40-7.18(m，5H)，5.81(s，1H)，4.32(s，2H)，4.13(d，J＝2.1Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.73(m，1H)，3.55-3.38(m，3H)，3.13(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.52-2.33(m，2H)，2.24(m，1H)，2.09(m，1H)，1.98(m，1H)，1.67(m，1H)，1.50-1.25(m，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例68(7)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.14(d，J＝1.8Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.85-3.35(m，12H)，3.23(m，1H)，3.19(dd，J＝9.3，1.8Hz，1H)，2.55-2.41(m，2H)，2.32(m，1H)，2.12(m，1H)，2.01(m，1H)，1.68(m，1H)，1.50-1.25(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例68(8)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303461
TLC：Rf0.19(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.58(d，J＝2.7，0.6Hz，1H)，8.17(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.31(d，J＝9.0Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.78(m，1H)，3.60-3.42(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.76(s，3H)，2.64-2.32(m，3H)，2.18-1.94(m，2H)，1.70(m，1H)，1.48-1.26(m，3H)，1.00(d，J＝6.3Hz，3H)，0.98(d，J＝6.3Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例68(9)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-1-氧-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303462
TLC：Rf0.54(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.56(m，1H)，8.45(m，1H)，7.81-7.68(m，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.58-3.42(m，3H)，3.28-3.16(m，2H)，2.64-2.26(m，3H)，2.20-1.92(m，2H)，1.68(m，1H)，1.52-1.28(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例68(10)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羟基哌啶-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303471
TLC：Rf0.69(氯仿∶甲醇∶28％aqueous solution of ammonia＝100∶10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.38(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.14-3.94(m，2H)，3.78(m，1H)，3.58-3.40(m，4H)，3.30-3.00(m，4H)，2.68-2.36(m，3H)，2.20-1.58(m，8H)，1.50-1.26(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝6，9Hz，3H)。
实施例68(11)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.65(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.32(m，1H)，4.27(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.76(m，1H)，3.60-3.42(m，3H)，3.36-3.16(m，2H)，2.64-2.42(m，3H)，2.49(s，3H)，2.44(s，3H)，2.18-1.22(m，16H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例68(12)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303482
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.27(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.85(s，3H)，3.76(m，1H)，3.60-3.44(m，3H)，3.28-3.16(m，2H)，2.64-2.32(m，3H)，2.44(s，3H)，2.40(s，3H)，2.18-1.92(m，2H)，1.70(m，1H)，1.48-1.26(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例68(13)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303491
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.15(d，J＝2.4Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.58-3.38(m，3H)，3.28-3.18(m，2H)，2.56-1.92(m，5H)，1.70(m，1H)，1.54-1.28(m，3H)，1.00(d，J＝6.9Hz，3H)，0.98(d，J＝6.9Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例68(14)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲硫基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf 0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，7.32(d，J＝9.0Hz，2H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.28-3.10(m，2H)，2.52-1.92(m，5H)，2.47(s，3H)，1.70(m，1H)，1.50-1.28(m，3H)，1.02-0.86(m，9H)。
实施例68(15)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303501
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24-7.18(m，4H)，4.39(s，2H)，4.14(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.78(m，1H)，3.60-3.46(m，3H)，3.28-3.10(m，2H)，3.12(s，3H)，2.54-1.94(m，5H)，1.70(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.02-0.86(m，9H)。
实施例68(16)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf 0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.21(d，J＝9.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.76(m，1H)，3.60-3.40(m，3H)，3.28-3.14(m，2H)，2.54-2.26(m，3H)，2.20-1.90(m，2H)，1.66(m，1H)，1.50-1.28(m，3H)，1.02-0.84(m，9H)。
实施例68(17)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(苯硫基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.50-7.34(m，7H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.13(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.56-3.36(m，3H)，3.24-3.08(m，2H)，2.50-2.18(m，3H)，2.18-1.94(m，2H)，1.68(m，1H)，1.50-1.28(m，3H)，1.10-0.88(m，9H)。
实施例68(18)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羟基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.70(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，6.94(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.80(m，1H)，3.64-3.48(m，3H)，3.38-3.18(m，2H)，2.70-2.30(m，3H)，2.44(s，3H)，2.36(s，3H)，2.20-1.94(m，2H)，1.68(m，1H)，1.50-1.26(m，3H)，1.02-0.84(m，9H)。
实施例68(19)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基磺酰基氨基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303521
TLC：Rf0.72(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.48(m，3H)，3.38-3.18(m，2H)，3.04(s，3H)，2.68-2.36(m，3H)，2.41(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20-1.96(m，2H)，1.68(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.02-0.88(m，9H)。
实施例68(20)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
TLC：Rf0.12(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.07(d，J＝9.0Hz，2H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.76(m，1H)，3.62-3.48(m，3H)，3.40-3.18(m，6H)，2.95(s，6H)，2.64(m，1H)，2.49(s，3H)，2.42-2.36(m，2H)，2.41(s，3H)，2.18-1.96(m，2H)，1.68(m，1H)，1.50-1.32(m，3H)，1.08-0.90(m，9H)。
实施例68(21)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303531
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.48(m，3H)，3.40-3.18(m，6H)，2.66(m，1H)，2.54-2.38(m，2H)，2.49(s，3H)，2.42(s，3H)，2.20-1.94(m，2H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.30(m，3H)，1.02-0.88(m，9H)。
实施例68(22)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.26(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.58(m，1H)，7.81-7.71(m，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.40(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.66-2.38(m，3H)，2.66(s，3H)，2.18-1.94(m，2H)，1.70(m，1H)，1.50-1.28(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例68(23)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羟基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.48(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.13(d，J＝2.0Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.53-3.42(m，3H)，3.23-3.11(m，2H)，2.50-1.97(m，6H)，1.70(m，1H)，1.39-1.30(m，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.96(d，J＝6.5Hz，3H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例68(24)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303551
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.41(m，1H)，8.18(m，1H)，7.13-6.99(m，5H)，4.40(s，2H)，4.13(d，J＝2.0Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.82(s，3H)，3.75(m，1H)，3.53-3.45(m，3H)，3.24(m，1H)，3.19(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H)，2.59-2.39(m，3H)，2.15-1.95(m，2H)，1.70(m，1H)，1.40-1.31(m，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例68(25)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(甲基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303552
TLC：Rf0.29(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.00(d，J＝9.0Hz，2H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.0Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.79(m，1H)，3.64-3.50(m，3H)，3.29-3.19(m，2H)，2.59-2.35(m，3H)，2.58(s，3H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，2.15(m，1H)，2.02(m，1H)，1.72(m，1H)，1.41-1.35(m，3H)，0.99(d，J＝6.5Hz，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例68(26)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.21(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.69(t，J＝6.0Hz，2H)，3.61-3.51(m，3H)，3.23-3.17(m，4H)，2.87(s，3H)，2.58-2.44(m，3H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.15(m，1H)，2.02(m，1H)，1.71(m，1H)，1.41-1.35(m，3H)，0.99(d，J＝6.5Hz，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例68(27)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303562
TLC：Rf0.20(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.63-3.51(m，3H)，3.56(t，J＝6.0Hz，2H)，3.34-3.29(m，1H)，3.20(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H)，3.01(t，J＝6.0Hz，2H)，2.59-2.43(m，3H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，2.15(m，1H)，2.02(m，1H)，1.71(m，1H)，1.41-1.35(m，3H)，0.99(d，J＝6.5Hz，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例68(28)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基碳基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303571
TLC：Rf0.35(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.0Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.79(m，1H)，3.61-3.49(m，3H)，3.34-3.29(m，1H)，3.20(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H)，3.13(s，3H)，3.04(s，3H)，2.55-2.34(m，3H)，2.42(s，3H)，2.39(s，3H)，2.18(m，1H)，2.02(m，1H)，1.73(m，1H)，1.41-1.34(m，3H)，0.99(d，J＝6.5Hz，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例68(29)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(吗啉-4-基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure A0280983303581
TLC：Rf0.33(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.10-4.01(m，3H)，3.88-3.76(m，3H)，3.61-3.53(m，5H)，3.37-3.19(m，8H)，2.59-2.37(m，3H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.15(m，1H)，2.02(m，1H)，1.71(m，1H)，1.40-1.35(m，3H)，0.99(d，J＝6.5Hz，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例68(30)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303582
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.79(m，1H)，3.66-3.46(m，7H)，3.25(m，1H)，3.21(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.65-2.35(m，3H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，2.16(m，1H)，2.09-1.87(m，5H)，1.70(m，1H)，1.53-1.30(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例68(31)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基亚磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.14(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.76(m，1H)，3.58-3.42(m，3H)，3.25-3.14(m，2H)，2.80(s，3H)，2.55-2.38(m，2H)，2.29(m，1H)，2.15(m，1H)，2.01(m，1H)，1.70(m，1H)，1.50-1.27(m，3H)，1.04-0.90(m，9H)。
实施例68(32)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303592
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.15(d，J＝2.4Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.79(m，1H)，3.64-3.46(m，3H)，3.29-3.14(m，2H)，2.73(s，6H)，2.59-2.44(m，2H)，2.47(s，3H)，2.39(s，3H)，2.35(m，1H)，2.17(m，1H)，2.02(m，1H)，1.71(m，1H)，1.51-1.26(m，3H)，1.05-0.89(m，9H)。
实施例68(33)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.80(m，1H)，3.74-3.68(m，4H)，3.64-3.48(m，3H)，3.28-3.14(m，2H)，3.05-2.98(m，4H)，2.59-2.44(m，2H)，2.47(s，3H)，2.39(s，3H)，2.35(m，1H)，2.17(m，1H)，2.02(m，1H)，1.71(m，1H)，1.52-1.30(m，3H)，1.05-0.90(m，9H)。
实施例68(34)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.60-3.38(m，3H)，3.28-3.10(m，2H)，2.60-2.26(m，3H)，2.20-1.88(m，2H)，1.68(m，1H)，1.54-1.22(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例68(35)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf 0.24(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.76(m，1H)，3.56-3.42(m，3H)，3.26-3.18(m，2H)，2.92(s，3H)，2.60-2.28(m，3H)，2.18-1.94(m，2H)，1.70(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例68(36)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303621
TLC：Rf 0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.41(s，4H)，4.34(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.65-3.50(m，3H)，3.34(m，1H)，3.21(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.66(m，1H)，2.55-2.42(m，2H)，2.47(s，3H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)，2.14(m，1H)，2.01(m，1H)，1.69(m，1H)，1.52-1.30(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例68(37)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.80(m，1H)，3.63-3.48(m，3H)，3.32-3.17(m，2H)，3.29(q，J＝7.2Hz，4H)，2.54-2.13(m，4H)，2.45(s，3H)，2.39(s，3H)，2.02(m，1H)，1.72(m，1H)，1.52-1.33(m，3H)，1.15(t，J＝7.2Hz，6H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例68(38)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，4.11-3.94(m，3H)，3.80(m，1H)，3.65-3.48(m，5H)，3.34-3.18(m，4H)，2.91(s，3H)，2.86-2.70(m，2H)，2.68-2.36(m，3H)，2.49(s，3H)，2.40(s，3H)，2.15(m，1H)，2.02(m，1H)，1.70(m，1H)，1.50-1.27(m，3H)，1.05-0.90(m，9H)。
实施例68(39)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(5-氯-3-甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.63-7.48(m，5H)，4.33(s，2H)，4.14(d，J＝1.8Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.83(m，1H)，3.66-3.45(m，3H)，3.29-3.16(m，2H)，2.62-2.32(m，3H)，2.44(s，3H)，2.17(m，1H)，2.01(m，1H)，1.71(m，1H)，1.52-1.11(m，3H)，1.05-0.88(m，9H)。
实施例68(40)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf 0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.66-7.57(m，4H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.88-3.39(m，12H)，3.25(m，1H)，3.20(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.65-2.27(m，3H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，2.17(m，1H)，2.02(m，1H)，1.71(m，1H)，1.54-1.27(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例68(41)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝1.8Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.80(m，1H)，3.74(t，J＝5.7Hz，2H)，3.64-3.48(m，3H)，3.54(t，J＝5.7Hz，2H)，3.30-3.16(m，2H)，2.64-2.34(m，3H)，2.45(s，3H)，2.41(s，3H)，2.22-1.92(m，2H)，1.72(m，1H)，1.52-1.26(m，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例68(42)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303652
TLC：Rf0.19(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18-7.08(m，4H)，4.36(s，2H)，4.14(d，J＝1.8Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.80-3.70(m，3H)，3.54-3.42(m，3H)，3.38(t，J＝6.3Hz，2H)，3.26-3.18(m，2H)，2.98(s，6H)，2.60-2.30(m，3H)，2.18-1.96(m，2H)，1.68(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.00-0.90(m，9H)。
实施例68(43)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303661
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.74(m，1H)，8.62(d，J＝5.4Hz，1H)，8.24(m，1H)，8.14(m，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.76(m，1H)，3.60-3.44(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.60(m，1H)，2.50-2.40(m，2H)，2.26-1.86(m，2H)，1.66(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.02-0.88(m，9H)。
实施例68(44)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.04(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.15(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.76(m，1H)，3.60-3.44(m，3H)，3.24-3.08(m，2H)，2.56-1.92(m，5H)，1.70(m，1H)，1.50-1.26(m，3H)，1.08-0.90(m，9H)。
实施例68(45)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303671
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.58-3.36(m，3H)，3.26-3.08(m，2H)，2.52-1.82(m，5H)，2.33(s，3H)，1.68(m，1H)，1.50-1.28(m，3H)，1.02-0.86(m，9H)。
实施例68(46)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.63(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.56(m，1H)，7.33-7.16(m，2H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.80(m，1H)，3.62-3.44(m，3H)，3.28-3.16(m，2H)，2.62-1.84(m，5H)，2.39(s，3H)，2.28(s，3H)，1.72(m，1H)，1.54-1.28(m，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例68(47)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.52(m，1H)，8.01(m，1H)，7.81(m，1H)，7.41(m，1H)，4.33(s，2H)，4.16(d，J＝1.8Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.80(m，1H)，3.64-3.46(m，3H)，3.26-3.12(m，2H)，2.68(s，3H)，2.58-2.24(m，3H)，2.41(s，3H)，2.18(m，1H)，2.04(m，1H)，1.70(m，1H)，1.54-1.26(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例68(48)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.64-3.49(m，3H)，3.30-3.17(m，2H)，2.94(s，3H)，2.59(m，1H)，2.51-2.36(m，2H)，2.44(s，3H)，2.41(s，3H)，2.15(m，1H)，2.02(m，1H)，1.70(m，1H)，1.52-1.27(m，3H)，1.05-0.91(m，9H)。
实施例68(49)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-环己氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，4.38(m，1H)，4.27(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.70(m，1H)，3.58-3.36(m，3H)，3.26-3.08(m，2H)，2.54-1.26(m，19H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例68(50)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.64(m，1H)，4.29(s，2H)，4.14(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04-3.86(m，3H)，3.80-3.36(m，6H)，3.26-3.08(m，2H)，2.52-1.90(m，7H)，1.80-1.58(m，3H)，1.50-1.26(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例68(51)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.37(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.43(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.77(s，3H)，3.77(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.26-3.10(m，2H)，2.54-2.22(m，3H)，2.20-1.90(m，2H)，1.66(m，1H)，1.50-1.26(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例68(52)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(环己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303711
TLC：Rf0.44(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.91(d，J＝8.3Hz，2H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.13(d，J＝2.0Hz，1H)，4.03(m 1H)，3.90-3.72(m，2H)，3.56-3.43(m，3H)，3.25(m，1H)，3.18(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，2.53-2.40(m，2H)，2.30(m，1H)，2.14(m，1H)，2.06-1.67(m，8H)，1.50-1.33(m，7H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例68(53)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303712
TLC：Rf 0.34(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.61-7.57(m，4H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.14(d，J＝2.0Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.74(m，1H)，3.62-3.45(m，7H)，3.24(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，2.56-2.29(m，3H)，2.15-1.89(m，6H)，1.70(m，1H)，1.40-1.33(m，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例68(54)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.37(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.56-7.51(m，2H)，7.35-7.28(m，2H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.78(m，1H)，3.61-3.49(m，3H)，3.34(m，1H)，3.20(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，2.68-2.42(m，6H)，2.38(s，3H)，2.17(m，1H)，2.02(m，1H)，1.70(m，1H)，1.50-1.35(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J-7.2Hz，3H)。
实施例68(55)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-苯基乙基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303722
TLC：Rf0.13(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.32-7.20(m，3H)，7.11-7.08(m，2H)，4.45(t，J＝6.6Hz，2H)，4.20(s，2H)，4.16(d，J＝1.8Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.70-3.48(m，3H)，3.42-3.30(m，2H)，3.21(m，1H)，3.14(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76-2.38(m，3H)，2.50(s，3H)，2.20-1.88(m，2H)，1.97(s，3H)，1.74(m，1H)，1.56-1.34(m，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例68(56)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-苯甲氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303731
TLC：Rf0.13(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ 7.44-7.24(m，5H)，5.16(s，2H)，4.54(m，1H)，4.40-4.20(m，2H)，4.25(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.82-3.42(m，5H)，3.30-2.88(m，3H)，2.64-2.30(m，3H)，2.47(s，3H)，2.37(s，3H)，2.20-1.84(m，6H)，1.70(m，1H)，1.52-1.26(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例68(57)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-羟乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303732
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.71(t，J＝5.7Hz，2H)，3.60-3.40(m，3H)，3.51(t，J＝5.7Hz，2H)，3.30-3.12(m，2H)，2.60-2.24(m，3H)，2.22-1.92(m，2H)，1.70(m，1H)，1.56-1.24(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例68(58)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.44(m，1H)，4.25(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06-3.64(m，4H)，3.60-3.44(m，3H)，3.28-3.16(m，2H)，3.06-2.92(m，2H)，2.90(s，3H)，2.64-1.90(m，9H)，2.47(s，3H)，2.37(s，3H)，1.68(m，1H)，1.50-1.24(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例68(59)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羟基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983303751
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，4H)，4.58(s，2H)，4.12(d，J＝2.4Hz，1H)，3.73(s，2H)，3.47(m，1H)，3.30-2.90(m，6H)，2.31-1.83(m，5H)，1.64(m，1H)，1.55-1.23(m，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，6H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例69
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303752
按与实施例68中所述相同的方法，利用在参考例15(8)中制备的化合物代替在参考例3中制备的化合物，得到标题化合物(110mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.35(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.49-7.40(m，2H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7，1H)，4.39(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.07-3.93(m，1H)，3.82-3.67(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.30-3.15(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.60-2.28(m，3H)，2.18-2.05(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)，1.80-1.55(m，1H)，1.50-1.25(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)；
旋光度：[α]D-10.1(c1.04，甲醇，25℃)；
HPLC条件
色谱柱：CHIRALCEL OJ-R，0.46×15cm，DAICEL，OJR0CD-JB026；
流速：0.7ml/分钟；
溶剂
A溶液：0.1M磷酸二氢钾水溶液，B溶液：乙腈(A∶B＝76∶24)；
UV：225nm；
保留时间：8.65分钟。
实施例70
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基碳基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303761
按与实施例68中所述相同的方法，利用在参考例15(1)中制备的化合物代替在参考例15中制备的化合物，且采用[4-(4-甲酰基-3，5-二甲基吡唑基)苯基]-N，N-二甲基羧酰胺代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.62(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.65-7.52(m，4H)，4.33(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.96-3.72(m，2H)，3.64-3.54(m，2H)，3.50-3.36(m，2H)，3.14(s，3H)，3.05(s，3H)，2.60-2.42(m，2H)，2.44(s，3H)，2.41(s，3H)，2.36-2.10(m，2H)，1.90-1.24(m，7H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例70(1)至70(43)
按与实施例70中所述相同的方法，利用相应的醛衍生物分别代替[4-(4-甲酰基-3，5-二甲基吡唑基)苯基]-N，N-二甲基羧酰胺，得到具有下列物理数据的化合物。
实施例70(1)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.56(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.74(m，2H)，3.66-3.36(m，8H)，2.58-2.40(m，2H)，2.44(s，3H)，2.41(s，3H)，2.34-2.12(m，2H)，2.06-1.26(m，11H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例70(2)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.57(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.98-3.36(m，14H)，2.58-2.36(m，2H)，2.44(s，3H)，2.40(s，3H)，2.32-2.14(m，2H)，1.90-1.24(m，7H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例70(3)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基磺酰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，4.48(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92-3.70(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，3.16(s，3H)，2.48-2.30(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.90-1.24(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例70(4)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.72(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，3.12(s，3H)，2.54-2.36(m，2H)，2.18-2.08(m，2H)，1.88-1.26(m，7H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例70(5)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(吗啉-4-基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
TLC：Rf0.60(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.16-3.98(m，3H)，3.94-3.76(m，4H)，3.64-3.40(m，6H)，3.38-3.18(m，6H)，2.62-2.44(m，2H)，2.49(s，3H)，2.41(s，3H)，2.36-2.12(m，2H)，1.90-1.24(m，7H)，0.97(t，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例70(6)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，4.03-3.76(m，4H)，3.68-3.56(m，4H)，3.54-3.42(m，2H)，3.30-3.20(m，2H)，2.92(s，3H)，2.86-2.72(m，2H)，2.64-2.48(m，2H)，2.51(s，3H)，2.42(s，3H)，2.32-2.12(m，2H)，1.90-1.26(m，7H)，0.97(t，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例70(7)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基亚磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.23(d，J＝9.0Hz，2H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.72(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.81(s，3H)，2.52-2.36(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.90-1.26(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例70(8)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-1-氧-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303811
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.66(s，1H)，8.53-8.52(m，1H)，7.88-7.78(m，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.70(m，2H)，3.66-3.40(m，4H)，2.66-2.48(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.90-1.26(m，H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例70(9)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303812
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.98-3.76(m，2H)，3.74(t，J＝5.7Hz，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.54(t，J＝5.7Hz，2H)，3.54-3.40(m，2H)，2.64-2.48(m，2H)，2.46(s，3H)，2.43(s，3H)，2.32-2.10(m，2H)，1.90-1.30(m，7H)，0.97(t，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例70(10)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303821
TLC：Rf0.55(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.36(m，14H)，2.58-2.38(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.88-1.28(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例70(11)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.66(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.96-3.76(m，2H)，3.68-3.56(m，2H)，3.48-3.38(m，2H)，3.36-3.22(m，4H)，2.52-2.38(m，2H)，2.46(s，3H)，2.40(s，3H)，2.36-2.14(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，1.20-1.08(m，6H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例70(12)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-羟乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf 0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.90-3.76(m，2H)，3.70(t，J＝6.0Hz，2H)，3.56-3.36(m，4H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，2.52-2.38(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，1.88-1.16(m，7H)，1.02-0.88(m，9H)。
实施例70(13)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.22(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.72(m，2H)，3.64-3.36(m，8H)，2.48-2.10(m，4H)，2.04-1.26(m，11H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例70(14)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(环己基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.92-3.72(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.56-3.44(m，2H)，3.06(m，1H)，2.68-2.50(m，2H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)，2.38-2.08(m，2H)，1.82-1.06(m，25H)，1.02-0.86(m，5H)。
实施例70(15)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-甲氧基丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf 0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.94-3.72(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.56-3.46(m，2H)，3.39(t，J＝6.0Hz，2H)，3.26(s，3H)，2.98(t，J＝6.9Hz，2H)，2.72-2.58(m，2H)，2.48(s，3H)，2.42(s，3H)，2.26-2.10(m，2H)，1.90-1.28(m，9H)，0.98-0.90(m，9H)。
实施例70(16)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基亚磺酰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.13(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.96-3.74(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.83(s，3H)，2.52-2.34(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.90-1.26(m，7H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例70(17)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.58(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.26(s，2H)，4.10(t，J＝7.2Hz，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.68(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.58-2.38(m，2H)，2.44(s，3H)，2.38(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)，1.92-1.24(m，9H)，0.96(t，J＝7.2Hz，6H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例70(18)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303862
TLC：Rf 0.58(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.34-4.24(m，4H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92-3.68(m，2H)，3.62-3.46(m，4H)，2.74-2.60(m，2H)，2.53(s，3H)，2.50(s，3H)，2.24-2.06(m，2H)，1.88-1.26(m，10H)，1.02-0.86(m，9H)。
实施例70(19)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-环戊基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303871
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ5.00-4.82(m，1H)，4.31(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.70(m，2H)，3.62-3.46(m，4H)，2.78-2.58(m，2H)，2.55(s，3H)，2.53(s，3H)，2.32-2.04(m，4H)，2.04-1.26(m，13H)，0.98-0.84(m，9H)。
实施例70(20)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.15(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.23(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.68(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.56(s，3H)，2.56-2.38(m，2H)，2.32(s，3H)，2.32-2.10(m，2H)，1.88-1.26(m，7H)，1.67(s，9H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例70(21)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-苯甲基-氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303881
TLC：Rf0.17(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.42-7.26(m，5H)，5.15(s，2H)，4.48-4.22(m，3H)，4.23(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.88-3.68(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，3.12-2.90(m，2H)，2.50-1.28(m，15H)，2.42(s，3H)，2.30(s，3H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例70(22)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303882
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.42(s，2H)，4.00(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.91-3.72(m，2H)，3.76(s，3H)，3.53-3.35(m，4H)，2.50-2.35(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.87-1.28(m，7H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例70(23)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92-3.75(m，2H)，3.53-3.35(m，8H)，3.34(s，3H)，2.50-2.35(m，2H)，2.27-2.10(m，2H)，1.92-1.28(m，9H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例70(24)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303892
TLC：Rf0.29(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.19(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，4.28(s，2H)，4.03(m，1H)，3.94(s，3H)，3.95-3.30(m，6H)，2.50-2.15(m，4H)，2.44(s，3H)，2.39(s，3H)，1.90-1.30(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)0.94(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例70(25)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303901
TLC：Rf0.31(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.02(m，1H)，4.00-3.30(m，6H)，3.86(s，3H)，2.65-2.15(m，4H)，2.39(s，3H)，2.34(s，3H)，1.90-1.30(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)0.94(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例70(26)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(吗啉-4-基)丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure A0280983303902
TLC：Rf0.18(乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.10-4.00(m，3H)，4.00-3.00(m，16H)，2.70-2.10(m，4H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.10-1.90(m，2H)，1.90-1.30(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例70(27)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303911
TLC：Rf0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.71-7.59(m，4H)，4.41(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.83-3.72(m，2H)，3.60(t，J＝6.9Hz，2H)，3.55-3.32(m，4H)，3.45(t，J＝6.9Hz，2H)，2.57-2.37(m，2H)，2.27-2.08(m，2H)，2.05-1.44(m，9H)，1.44-1.27(m，2H)，0.99-0.90(m，9H)。
实施例70(28)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303912
TLC：Rf0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.93-3.72(m，4H)，3.55-3.30(m，6H)，2.57-2.39(m，2H)，2.26-2.07(m，2H)，1.90-1.44(m，11H)，1.44-1.26(m，2H)，0.98-0.90(m，9H)。
实施例70(29)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.93-3.55(m，8H)，3.55-3.34(m，6H)，2.55-2.36(m，2H)，2.27-2.08(m，2H)，1.88-1.44(m，5H)，1.44-1.28(m，2H)，0.98-0.90(m，9H)。
实施例70(30)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N-甲基N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303931
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.80(d，J＝6.0Hz，1H)，8.58(m，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(m，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，2H)，7.41(d，J＝7.8Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.05-3.95(m，3H)，3.94-3.69(m，2H)，3.60-3.37(m，6H)，3.08(s，3H)，2.70-2.43(m，2H)，2.26-2.05(m，2H)，1.90-1.44(m，5H)，1.44-1.26(m，2H)，0.99-0.90(m，9H)。
实施例70(31)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(环己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303932
TLC：Rf0.33(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.92(d，J＝8.1Hz，2H)，7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.70(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.58-2.38(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，2.04-1.12(m，18H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例70(32)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983303941
TLC：Rf0.44(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，4.49(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.96-3.76(m，2H)，3.56-3.38(m，4H)，2.72(s，6H)，2.60-2.40(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例70(33)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.50(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.04(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.88-3.72(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.58-2.38(m，2H)，2.30-2.08(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例70(34)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
TLC：Rf0.15(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.56(m，1H)，4.20(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.86-3.42(m，8H)，3.30-3.20(m，2H)，2.93(s，3H)，2.64-2.48(m，2H)，2.44-2.28(m，2H)，2.44(s，3H)，2.31(s，3H)，2.22-2.06(m，4H)，1.86-1.28(m，7H)，0.98-0.88(m，9H)。
实施例70(35)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.46(m，1H)，4.25(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.92-3.68(m，4H)，3.60-3.42(m，4H)，3.04-2.90(m，2H)，2.89(s，3H)，2.62-2.46(m，2H)，2.48(s，3H)，2.38(s，3H)，2.24-1.98(m，6H)，1.90-1.28(m，7H)，0.98-0.90(m，9H)。
实施例70(36)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝100∶10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.84-3.73(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.55-3.44(m，2H)，3.27-3.18(m，2H)，3.02(t，J＝6.3Hz，2H)，2.89(s，6H)，2.70-2.52(m，2H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.28-2.11(m，2H)，2.00-1.28(m，9H)，1.00-0.90(m，9H)。
实施例70(37)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303962
TLC：Rf0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.68-7.60(m，4H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.89-3.77(m，2H)，3.54-3.40(m，4H)，3.28(s，6H)，2.62-2.44(m，2H)，2.26-2.07(m，2H)，1.90-1.26(m，7H)，1.00-0.90(m，9H)。
实施例70(38)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure A0280983303971
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝100∶10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.04(d，J＝8.7Hz，2H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.95-3.73(m，2H)，3.66-3.54(m，2H)，3.54-3.43(m，2H)，3.42(s，4H)，3.01(s，6H)，2.85(s，3H)，2.68-2.52(m，2H)，2.50(s，3H)，2.41(s，3H)，2.29-2.10(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，1.00-0.90(m，9H)。
实施例70(39)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-((N，N-二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303981
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝100∶10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18-7.10(m，4H)，4.35(s，2H)，4.30(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.88-3.68(m，2H)，3.54-3.38(m，4H)，2.86(s，6H)，2.59-2.42(m，2H)，2.26-2.07(m，2H)，1.88-1.25(m，7H)，1.02-0.89(m，9H)。
实施例70(40)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf 0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.84-3.64(m，2H)，3.52-3.35(m，4H)，2.48-2.32(m，2H)，2.27-2.10(m，2H)，1.90-1.44(m，5H)，1.44-1.26(m，2H)，0.99-0.90(m，9H)。
实施例70(41)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983303991
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.96-3.74(m，2H)，3.70-3.42(m，4H)，2.96(s，3H)，2.74-2.54(m，2H)，2.47(s，3H)，2.46(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)，1.92-1.28(m，7H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例70(42)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-((甲氧基羰基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983303992
NMR(CDCl3)：δ7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，6.70(t，J＝4.8Hz，1H)，6.40(brs，1H)，4.26(d，J＝4.8Hz，2H)，3.96(m，1H)，3.81(s，3H)，3.62(s，2H)，3.50-3.28(m，2H)，3.00-2.48(m，8H)，2.26-1.20(m，7H)，0.99-0.94(m，9H)。
实施例70(43)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基)-2E-丙烯基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
NMR(CDCl3)：δ7.56-7.32(m，5H)，6.54(m，1H)，6.38(brs，1H)，5.96(m，1H)，4.00(m，1H)，3.76-2.90(m，8H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)，2.14-1.22(m，11H)，1.00-0.86(m，9H)。
实施例71
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(羧基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
向在实施例70(42)中制备的化合物(106mg)的甲醇(3ml)溶液中加入5N的氢氧化钠水溶液(0.1ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物并将剩余物溶解于二氧己环。向该溶液中加入4N的氯化氢/乙酸乙酯溶液。浓缩反应混合物，且将所得剩余物加到二氧己环中并过滤。浓缩滤液，所得剩余物用二乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物(62mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.28(丁醇∶乙酸∶水＝4∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.11(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.94-3.74(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.48-2.32(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.88-1.30(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例72
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基)丙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304011
向在实施例70(43)中制备的化合物(85mg)的甲醇(10ml)溶液中加入5％的钯碳(10mg)。在氢气氛下，将反应混合物在室温下搅拌22小时。将反应混合物用Celite(商品名)过滤并浓缩滤液。所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1)。向所得化合物的甲醇溶液中加入4N的氯化氢/乙酸乙酯溶液。浓缩反应混合物，所得剩余物用二乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物(23mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.70-7.50(m，5H)，4.03(dd J＝7.2，4.2Hz，1H)，3.86-3.68(m，2H)，3.66-3.40(m，4H)，3.30-3.16(m，2H)，2.74-2.48(m，4H)，2.46(s，3H)，2.35(s，3H)，2.28-1.98(m，4H)，1.90-1.24(m，7H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例73
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基碳基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
按与实施例68中所述相同的方法，利用在参考例15(2)中制备的化合物代替在参考例15中制备的化合物，且利用[4-(4-甲酰基-3，5-二甲基吡唑基)苯基]-N，N-二甲基羧酰胺代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.96-3.78(m，2H)，3.66-3.58(m，2H)，3.46-3.34(m，2H)，3.13(s，3H)，3.04(s，3H)，2.52-2.38(m，2H)，2.42(s，3H)，2.39(s，3H)，2.32-2.14(m，2H)，1.82-1.16(m，15H)，1.02-0.88(m，5H)。
实施例73(1)至73(41)
按与实施例73中所述相同的方法，利用相应的醛衍生物分别代替[4-(4-甲酰基-3，5-二甲基吡唑基)苯基]-N，N-二甲基羧酰胺，得到下列化合物。
实施例73(1)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304031
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.98-3.78(m，2H)，3.64-3.56(m，4H)，3.56-3.44(m，2H)，3.44-3.32(m，2H)，2.50-2.10(m，4H)，2.42(s，3H)，2.39(s，3H)，2.10-1.88(m，4H)，1.88-1.10(m，15H)，1.10-0.90(m，5H)。
实施例73(2)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.65-7.56(m，4H)，4.32(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.30(m，14H)，2.54-2.32(m，2H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，2.32-2.12(m，2H)，1.84-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H)。
实施例73(3)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
TLC：Rf0.15(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.07(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.05(dd，J＝7.2，5.1Hz，1H)，3.94-3.76(m，2H)，3.79(t，J＝6.0Hz，2H)，3.66-3.54(m，2H)，3.54-3.36(m，2H)，3.41(t，J＝6.0Hz，2H)，3.00(s，6H)，2.66-2.48(m，2H)，2.46(s，3H)，2.41(s，3H)，2.28-2.10(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H)。
实施例73(4)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304042
TLC：Rf0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22-7.09(m，4H)，4.36(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.88-3.34(m，14H)，2.52-2.34(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.81-1.10(m，15H)，1.04-0.84(m，5H)。
实施例73(5)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-甲基磺酰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304051
TLC：Rf0.57(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，4.50(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.76(m，2H)，3.52-3.36(m，4H)，3.15(s，3H)，2.56-2.38(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.80-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H)。
实施例73(6)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304052
TLC：Rf0.57(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25-7.18(m，4H)，4.39(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.76(m，2H)，3.58-3.34(m，4H)，3.12(s，3H)，2.50-2.36(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.88(m，5H)。
实施例73(7)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(吗啉-4-基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure A0280983304061
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.12-4.01(m，3H)，3.92-3.76(m，4H)，3.65-3.40(m，6H)，3.40-3.16(m，6H)，2.64-2.44(m，2H)，2.48(s，3H)，2.41(s，3H)，2.28-2.12(m，2H)，1.84-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H)。
实施例73(8)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure A0280983304071
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.08-3.95(m，3H)，3.95-3.74(m，2H)，3.68-3.46(m，6H)，3.28-3.20(m，2H)，2.91(s，3H)，2.88-2.72(m，2H)，2.70-2.52(m，2H)，2.51(s，3H)，2.42(s，3H)，2.26-2.08(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H)。
实施例73(9)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-甲基亚磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf 0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25-7.14(m，4H)，4.37(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88-3.72(m，2H)，3.54-3.36(m，4H)，2.80(s，3H)，2.52-2.36(m，2H)，2.26-2.10(m，2H)，1.80-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H)。
实施例73(10)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304081
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.2Hz，1H)，3.92-3.68(m，4H)，3.66-3.42(m，6H)，2.70-2.50(m，2H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)，2.28-2.08(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.84(m，5H)。
实施例73(11)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-(2-羟乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304082
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.70(t，J＝6.0Hz，2H)，3.58-3.46(m，2H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，3.42-3.34(m，2H)，2.44-2.30(m，2H)，2.30-2.08(m，2H)，1.82-1.12(m，15H)，1.02-0.84(m，5H)。
实施例73(12)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.25(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.90-3.74(m，2H)，3.62-3.36(m，8H)，2.48-2.08(m，4H)，2.04-1.08(m，19H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04-0.84(m，2H)。
实施例73(13)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(环己基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304092
TLC：Rf 0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.92-3.72(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.56-3.44(m，2H)，3.06(m，1H)，2.68-2.50(m，2H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)，2.38-2.08(m，2H)，1.82-1.06(m，25H)，1.02-0.86(m，5H)。
实施例73(14)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-甲氧基丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.92-3.72(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.56-3.46(m，4H)，3.39(t，J＝6.0Hz，2H)，3.26(s，3H)，2.98(t，J＝6.9Hz，2H)，2.72-2.56(m，2H)，2.48(s，3H)，2.43(s，3H)，2.26-2.08(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H)。
实施例73(15)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-甲基亚磺酰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.15(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.05(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，3.94-3.76(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.83(s，3H)，2.54-2.34(m，2H)，2.18-2.06(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，1.06-0.86(m，2H)。
实施例73(16)
((3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304111
TLC：Rf0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.28(s，2H)，4.13(t，J＝7.2Hz，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88-3.72(m，2H)，3.60-3.38(m，4H)，2.62-2.32(m，2H)，2.46(s，3H)，2.42(s，3H)，2.28-2.08(m，2H)，1.94-1.08(m，17H)，0.96(t，J＝7.2Hz，6H)，1.06-0.86(m，2H)。
实施例73(17)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.34-4.20(m，4H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.88-3.70(m，2H)，3.62-3.46(m，4H)，2.72-2.54(m，2H)，2.52(s，3H)，2.48(s，3H)，2.24-2.06(m，2H)，1.82-1.08(m，18H)，1.02-0.86(m，5H)。
实施例73(18)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-环戊基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304121
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ5.02-4.82(m，1H)，4.33(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.64-3.48(m，4H)，2.80-2.60(m，2H)，2.58(s，3H)，2.57(s，3H)，2.36-1.08(m，25H)，1.04-0.84(m，5H)。
实施例73(19)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(吗啉-4-基)丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure A0280983304122
TLC：Rf0.20(乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.10-4.00(m，3H)，4.00-3.00(m，16H)，2.65-2.10(m，4H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，2.05-1.95(m，2H)，1.85-1.15(m，15H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例73(20)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304131
TLC：Rf0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，4.48(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.76(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.71(s，6H)，2.56-2.36(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.83-1.10(m，15H)，1.08-0.85(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例73(21)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.73(m，2H)，3.60(t，J＝6.9Hz，2H)，3.55-3.34(m，4H)，3.45(t，J＝6.9Hz，2H)，2.56-2.36(m，2H)，2.27-2.07(m，2H)，2.06-1.84(m，4H)，1.83-1.10(m，15H)，1.06-0.83(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例73(22)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304142
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.70-7.62(m，4H)，7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.70(m，2H)，3.52-3.40(m，4H)，3.30(s，6H)，2.62-2.44(m，2H)，2.24-2.06(m，2H)，1.80-1.14(m，15H)，1.02-0.86(m，5H)。
实施例73(23)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(环己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf 0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.72(m，3H)，3.52-3.36(m，4H)，2.56-2.38(m，2H)，2.24-2.06(m，2H)，2.00-1.10(m，25H)，1.04-0.86(m，5H)。
实施例73(24)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304152
TLC：Rf0.33(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.05(m，1H)，3.94(s，3H)，3.94-3.45(m，6H)，2.70-2.50(m，2H)，2.46(s，3H)，2.41(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)，1.85-1.10(m，15H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例73(25)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304161
TLC：Rf0.18(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.92-3.74(m，2H)，3.58-3.36(m，10H)，3.35(s，3H)，2.54-2.36(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.94-1.08(m，15H)，1.04-0.84(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例73(26)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.27(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.81(m，1H)，8.59(m，1H)，8.16-7.94(m，2H)，7.71(d，J＝7.8Hz，2H)，7.42(d，J＝7.8Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.06-3.70(m，5H)，3.60-3.36(m，6H)，3.09(s，3H)，2.72-2.42(m，2H)，2.26-2.02(m，2H)，1.84-1.14(m，15H)，1.06-0.84(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例73(27)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.69(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.43(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.78(m，2H)，3.77(s，3H)，3.56-3.36(m，4H)，2.52-2.34(m，2H)，2.26-2.06(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.06-0.84(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例73(28)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.04(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.88-3.72(m，2H)，3.58-3.38(m，4H)，2.58-2.38(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.84-1.08(m，15H)，1.06-0.86(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例73(29)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304182
TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.12(d，J＝9.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.06(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.76(m，2H)，3.88(s，3H)，3.68-3.40(m，4H)，2.68-2.48(m，2H)，2.45(s，3H)，2.38(s，3H)，2.32-2.08(m，2H)，1.84-1.12(m，15H)，1.06-0.84(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例73(30)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.58(m，1H)，4.21(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.42(m，8H)，3.32-3.20(m，2H)，2.93(s，3H)，2.70-2.50(m，2H)，2.50-2.26(m，2H)，2.45(s，3H)，2.33(s，3H)，2.24-2.04(m，4H)，1.82-1.06(m，15H)，1.02-0.86(m，5H)。
实施例73(31)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.44(m，1H)，4.24(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.92-3.68(m，4H)，3.60-3.40(m，4H)，3.02-2.90(m，2H)，2.89(s，3H)，2.60-2.40(m，2H)，2.46(s，3H)，2.36(s，3H)，2.26-1.96(m，6H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H)。
实施例73(32)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure A0280983304201
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝100∶10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.73(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.54-3.43(m，2H)，3.27-3.18(m，2H)，3.05-2.97(m，2H)，2.89(s，6H)，2.68-2.51(m，2H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.28-2.08(m，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.84-1.10(m，15H)，1.04-0.88(m，5H)。
实施例73(33)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝100∶10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.04(d，J＝8.7Hz，2H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.74(m，2H)，3.67-3.56(m，2H)，3.55-3.45(m，2H)，3.42(s，4H)，3.01(s，6H)，2.85(s，3H)，2.72-2.53(m，2H)，2.50(s，3H)，2.41(s，3H)，2.27-2.08(m，2H)，1.84-1.11(m，15H)，1.06-0.84(m，5H)。
实施例73(34)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.56(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.92-3.65(m，4H)，3.56-3.30(m，6H)，2.57-2.36(m，2H)，2.26-2.07(m，2H)，1.83-1.10(m，21H)，1.06-0.83(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例73(35)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.91-3.55(m，8H)，3.55-3.30(m，6H)，2.57-2.37(m，2H)，2.27-2.05(m，2H)，1.83-1.08(m，15H)，1.06-0.83(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例73(36)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-((N，N-二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304222
TLC：Rf0.37(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16-7.10(m，4H)，4.35(s，2H)，4.31(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.70(m，2H)，3.52-3.38(m，4H)，2.86(s，6H)，2.62-2.46(m，2H)，2.26-2.06(m，2H)，1.82-1.12(m，15H)，1.06-0.88(m，5H)。
实施例73(37)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304231
TLC：Rf0.13(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.00(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.06(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.94-3.76(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.52-3.40(m，2H)，2.95(s，3H)，2.62-2.38(m，2H)，2.50(s，3H)，2.42(s，3H)，2.32-2.10(m，2H)，1.84-1.18(m，15H)，1.06-0.84(m，2H)，0.97(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例73(38)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.38(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.25(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.88-3.73(m，2H)，3.59-3.50(m，2H)，3.47-3.42(m，2H)，2.60(s，3H)，2.57-2.45(m，2H)，2.38(s，3H)，2.23-2.10(m，2H)，1.80-1.15(m，24H)，1.02-0.92(m，5H)。
实施例73(39)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-苯甲基-氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.33(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.39-7.29(m，5H)，5.14(s，2H)，4.52(m，1H)，4.33-4.29(m，2H)，4.25(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.87-3.72(m，2H)，3.55-3.42(m，4H)，3.10-2.98(m，2H)，2.60-2.43(m，5H)，2.36(s，3H)，2.23-1.95(m，6H)，1.80-1.15(m，15H)，1.02-0.92(m，5H)。
实施例73(40)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-羟基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，6.94(d，J＝8.7Hz，2H)，4.57(s，2H)，4.00(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.55(s，2H)，3.47-3.38(m，2H)，2.93-2.74(m，4H)，2.24-2.04(m，2H)，2.00-1.83(m，2H)，1.83-1.08(m，15H)，1.05-0.84(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例73(41)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-((甲氧基羰基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983304251
NMR(CDCl3)：δ7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，6.71(t，J＝4.8Hz，1H)，6.32(brs，1H)，4.26(d，J＝4.8Hz，2H)，4.00(m，1H)，3.81(s，3H)，3.64(s，2H)，3.54-3.28(m，2H)，3.06-2.72(m，8H)，2.26-1.10(m，15H)，1.06-0.82(m，2H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例74
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(羧基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304252
按与实施例71中所述相同的方法，利用在实施例73(41)中制备的化合物代替在实施例70(42)中制备的化合物，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.36(丁醇∶乙酸∶水＝4∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.99(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.11(s，2H)，4.04(dd，J＝7.2，4.5Hz，1H)，3.94-3.74(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.56-2.34(m，2H)，2.30-2.06(m，2H)，1.84-1.16(m，15H)，1.06-0.86(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304261
按与实施例68中所述相同的方法，利用在参考例15(3)中制备的化合物代替在参考例15中制备的化合物，用4-苯氧基苯甲醛代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.46(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42-7.37(m，2H)，7.18(m，1H)，7.07-7.01(m，4H)，4.31(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.97(m，1H)，3.71(m，1H)，3.60-3.05(m，5H)，2.55-1.90(m，6H)，1.90-1.60(m，5H)，1.60-1.10(m，6H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(1)至75(71)
按与实施例75中所述相同的方法，利用相应的醛衍生物分别代替4-苯氧基苯甲醛，得到具有下列物理数据的化合物。
实施例75(1)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.36(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.28(d，J＝2.7Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，7.43(t，J＝8.4Hz，2H)，7.25(t，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，4.38(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.77(m，1H)，3.60-3.05(m，5H)，2.55-1.90(m，6H)，1.90-1.60(m，5H)，1.60-1.10(m，6H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(2)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氟苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.54-7.48(m，2H)，7.14(dd，J＝9.6，8.1Hz，2H)，7.09-7.02(m，4H)，4.33(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.73(m，1H)，3.57-3.40(m，3H)，3.33-3.08(m，2H)，2.54-1.88(m，6H)，1.82-1.63(m，5H)，1.48-1.12(m，6H)，1.03-0.85(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(3)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304281
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.58-7.51(m，2H)，7.38(d，J＝9.3Hz，2H)，7.09(brd，J＝8.4Hz，2H)，7.02(d，J＝9.3Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.73(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.32-3.09(m，2H)，2.53-1.89(m，6H)，1.81-1.62(m，5H)，1.48-1.13(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(4)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64-7.58(m，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝9.0Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.77(m，1H)，3.57-3.43(m，3H)，3.33-3.08(m，2H)，2.54-1.90(m，6H)，1.80-1.63(m，5H)，1.48-1.13(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(5)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304291
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.73(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.32-3.03(m，2H)，2.95(s，3H)，2.52-2.24(m，3H)，2.17-1.88(m，3H)，1.80-1.62(m，5H)，1.48-1.08(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(6)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.21(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.54(d，J＝3.0Hz，1H)，8.08(m，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.10(d，J＝2.1Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.75(m，1H)，3.60-3.20(m，5H)，2.73(s，3H)，2.70-2.35(m，3H)，2.20-1.90(m，3H)，1.90-1.60(m，5H)，1.50-1.15(m，6H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(7)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(1-甲基乙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304302
TLC：Rf0.41(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.60-3.05(m，5H)，2.95(quint，J＝6.9Hz，1H)，2.50-1.90(m，6H)，1.85-1.60(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例75(8)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基sulfyl苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(d，J＝9.0Hz，2H)，7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，7.17(d，J＝9.0Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(dt，J＝3.6，12.6Hz，1H)，3.75(dt，J＝3.6，12.6Hz，1H)，3.58-3.42(m，3H)，3.32-3.13(m，2H)，2.80(s，3H)，2.54-2.25(m，3H)，2.17-1.88(m，3H)，1.80-1.63(m，5H)，1.49-1.13(m，6H)，1.02-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(9)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.43(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.45(d，J＝9.0Hz，2H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，4.63(m，1H)，4.28(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.01-3.90(m，3H)，3.72(m，1H)，3.63-3.53(m，2H)，3.50-3.41(m，3H)，3.27(m，1H)，3.15(m，1H)，2.50-1.91(m，8H)，1.68-1.65(m，7H)，1.39-1.15(m，6H)，1.01-0.87(m，5H)。
实施例75(10)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-苯基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.75(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.87(d，J＝7.5Hz，2H)，7.81-7.72(m，4H)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H)，7.54(t，J＝7.5Hz，2H)，4.48(s，2H)，4.16(d，J＝2.0Hz，1H)，4.07(m，1H)，3.81(m，1H)，3.53-3.47(m，3H)，3.33-3.17(m，2H)，2.51-2.31(m，3H)，2.17-1.92(m，3H)，1.76-1.70(m，5H)，1.40-1.15(m，6H)，1.01-0.87(m，5H)。
实施例75(11)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(1-苯基-1-羟基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304322
TLC：Rf0.57(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39-7.20(m，5H)，5.81(s，1H)，4.33(s，2H)，4.14(d，J＝2.0Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.74(m，1H)，3.45-3.41(m，3H)，3.26(m，1H)，3.10(m，1H)，2.48-1.91(m，6H)，1.80-1.60(m，5H)，1.44-1.14(m，6H)，1.00-0.86(m，5H)。
实施例75(12)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304331
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.75-3.67(m，4H)，3.64-3.49(m，3H)，3.35-3.18(m，2H)，3.05-2.97(m，4H)，2.66-2.34(m，3H)，2.49(s，3H)，2.40(s，3H)，2.20-1.87(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.52-1.10(m，6H)，1.05-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(13)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基磺酰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304341
TLC：Rf0.36(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.16(d，J＝2.0Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.80(m，1H)，3.63-3.53(m，3H)，3.34-3.23(m，2H)，2.59-2.34(m，3H)，2.57(s，3H)，2.46(s，3H)，2.39(s，3H)，2.16(m，1H)，2.05-1.93(m，2H)，1.77-1.66(m，5H)，1.45-1.17(m，6H)，1.01-0.88(m，5H)。
实施例75(14)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304342
TLC：Rf 0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.0Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.69(t，J＝5.7Hz，2H)，3.64-3.50(m，3H)，3.38-3.24(m，2H)，3.19(t，J＝5.7Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.60-2.34(m，3H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.82-1.60(m，5H)，1.50-1.12(m，6H)，1.04-0.82(m，5H)。
实施例75(15)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.40(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.51(d，J＝4.5Hz，1H)，8.01(m，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(m，1H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.0Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.80(m，1H)，3.60-3.49(m，3H)，3.33-3.10(m，2H)，2.67(s，3H)，2.53-2.35(m，3H)，2.41(s，3H)，2.16(m，1H)，2.05-1.93(m，2H)，1.80-1.65(m，5H)，1.50-1.15(m，6H)，1.01-0.88(m，5H)。
实施例75(16)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304352
TLC：Rf0.34(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.32(m，1H)，4.27(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.73(m，1H)，3.60-3.50(m，3H)，3.37-3.20(m，2H)，2.58-2.40(m，9H)，2.13-1.70(m，15H)，1.58-1.15(m，9H)，1.01-0.88(m，5H)。
实施例75(17)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304361
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.27(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.85(s，3H)，3.73(m，1H)，3.62-3.56(m，3H)，3.40-3.20(m，2H)，2.60(m，1H)，2.50-2.36(m，2H)，2.45(s，3H)，2.41(s，3H)，2.16-1.88(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.04-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(18)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基碳基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304362
TLC：Rf0.19(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.17(d，J＝2.0Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.80(m，1H)，3.60-3.53(m，3H)，3.33-3.27(m，2H)，3.13(s，3H)，3.04(s，3H)，2.53-2.35(m，3H)，2.42(s，3H)，2.39(s，3H)，2.17(m，1H)，2.05-1.92(m，2H)，1.77-1.65(m，5H)，1.39-1.15(m，6H)，1.01-0.88(m，5H)。
实施例75(19)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(N，N-二甲基磺酰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304371
TLC：Rf0.47(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.80(m，1H)，3.60-3.10(m，5H)，3.46(s，6H)，2.55-1.90(m，6H)，1.90-1.60(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例75(20)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基磺酰基氨基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304381
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.48-7.38(m，4H)，4.30(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.49(m，3H)，3.37-3.21(m，2H)，3.04(s，3H)，2.62-2.35(m，3H)，2.40(s，3H)，2.38(s，3H)，2.18-1.90(m，3H)，1.83-1.63(m，5H)，1.48-1.13(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(21)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.79(m，1H)，3.63-3.48(m，3H)，3.34-3.15(m，2H)，2.74(s，6H)，2.58-2.32(m，3H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，2.21-1.90(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.48-1.13(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(22)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304391
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.65-3.47(m，3H)，3.62(t，J＝6.6Hz，2H)，3.50(t，J＝6.6Hz，2H)，3.33-3.18(m，2H)，2.60-2.32(m，3H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20-1.87(m，7H)，1.82-1.62(m，5H)，1.48-1.13(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(23)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304392
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.65-7.57(m，4H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.85-3.46(m，12H)，3.34-3.17(m，2H)，2.60-2.32(m，3H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20-1.90(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.48-1.13(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(24)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-氨基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304401
TLC：Rf0.40(乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.60-3.38(m，3H)，3.30-3.08(m，2H)，2.60-2.24(m，3H)，2.20-1.86(m，3H)，1.82-1.58(m，5H)，1.50-1.06(m，6H)，1.04-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(25)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.76(m，1H)，3.56-3.42(m，3H)，3.33-2.99(m，2H)，2.54-1.88(m，6H)，1.81-1.60(m，5H)，1.48-1.12(m，6H)，1.04-0.81(m，5H)。
实施例75(26)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-氨基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.75(m，1H)，3.58-3.42(m，3H)，3.32-3.14(m，2H)，2.55-2.40(m，2H)，2.32(m，1H)，2.13(m，1H)，2.07-1.89(m，2H)，1.82-1.60(m，5H)，1.50-1.12(m，6H)，1.06-0.80(m，5H)。
实施例75(27)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304421
TLC：Rf0.62(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.51(s，1H)，7.80-7.56(m，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.40(m，3H)，3.36-3.18(m，2H)，2.64-2.30(m，3H)，2.63(s，3H)，2.20-1.86(m，3H)，1.84-1.58(m，5H)，1.52-1.08(m，6H)，1.04-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(28)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羟基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.67-3.39(m，3H)，3.27(m，1H)，3.15(m，1H)，2.53-2.35(m，2H)，2.26(m，1H)，2.18-1.87(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.51-1.05(m，6H)，1.04-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(29)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羟基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304431
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.65-3.50(m，3H)，3.32(m，1H)，3.29(m，1H)，2.64(m，1H)，2.55-2.42(m，2H)，2.48(s，3H)，2.38(s，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.83-1.60(m，5H)，1.52-1.05(m，6H)，1.04-0.81(m，2H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例75(30)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf 0.32(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.80(m，1H)，3.62-3.48(m，5H)，3.38-3.18(m，2H)，3.01(t，J＝5.7Hz，2H)，2.58-2.30(m，3H)，2.46(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.02-0.82(m，5H)。
实施例75(31)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.80(m，1H)，3.62-3.48(m，3H)，3.38-3.18(m，6H)，2.60-2.30(m，3H)，2.47(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.82-1.60(m，9H)，1.50-1.10(m，6H)，1.02-0.82(m，5H)。
实施例75(32)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(5-氯-3-甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.52(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.62-7.46(m，5H)，4.34(s，2H)，4.17(d，J＝1.8Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.83(m，1H)，3.66-3.47(m，3H)，3.39-3.13(m，2H)，2.60-2.28(m，3H)，2.44(s，3H)，2.18(m，1H)，2.09-1.88(m，2H)，1.85-1.62(m，5H)，1.54-1.13(m，6H)，1.03-0.81(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(33)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02-6.92(m，4H)，4.30(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.97(m，1H)，3.79(s，3H)，3.72(m，1H)，3.58-3.38(m，3H)，3.30-3.13(m，2H)，2.55-2.40(m，2H)，2.32(m，1H)，2.16-1.86(m，3H)，1.81-1.60(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.03-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(34)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304461
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.28(m，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，6.75(ddd，J＝8.7，2.1，1.2Hz，1H)，6.63-6.56(m，2H)，4.33(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.77(s，3H)，3.75(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.30-3.11(m，2H)，2.55-2.23(m，3H)，2.17-1.88(m，3H)，1.81-1.59(m，5H)，1.50-1.06(m，6H)，1.03-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(35)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(N，N-二甲基氨基碳基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.59-3.42(m，3H)，3.30-3.10(m，2H)，3.11(s，3H)，2.99(s，3H)，2.53-2.20(m，3H)，2.14(m，1H)，2.08-1.88(m，2H)，1.83-1.60(m，5H)，1.52-1.10(m，6H)，1.06-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(36)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.63-7.43(m，5H)，4.32(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.64-3.49(m，3H)，3.30-3.20(m，2H)，2.70-2.30(m，9H)，2.20-1.88(m，3H)，1.83-1.58(m，5H)，1.52-1.06(m，6H)，1.06-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(37)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304472
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.63-3.47(m，3H)，3.35-3.06(m，2H)，2.63-2.26(m，3H)，2.43(s，3H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，2.16(m，1H)，2.09-1.88(m，2H)，1.83-1.60(m，5H)，1.55-1.10(m，6H)，1.08-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(38)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.50(dd，J＝8.4，4.8Hz，2H)，7.30(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.63-3.45(m，3H)，3.30-3.12(m，2H)，2.61-2.30(m，3H)，2.37(s，3H)，2.36(s，3H)，2.16(m，1H)，2.08-1.88(m，2H)，1.82-1.60(m，5H)，1.52-1.07(m，6H)，1.04-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(39)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304491
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.36(m，1H)，8.12(m，1H)，7.12-6.98(m，5H)，4.39(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74(m，1H)，3.60-3.42(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.58-2.30(m，3H)，2.16-1.86(m，3H)，1.80-1.62(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.02-0.80(m，5H)。
实施例75(40)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25-7.16(m，4H)，4.38(s，2H)，4.15(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.76(m，1H)，3.60-3.44(m，3H)，3.30-3.10(m，2H)，3.11(s，3H)，2.54-2.26(m，3H)，2.18-1.88(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.02-0.82(m，5H)。
实施例75(41)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304501
TLC：Rf0.15(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20-7.08(m，4H)，3.98(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.75(m，1H)，3.75(t，J＝5.4Hz，2H)，3.58-3.42(m，3H)，3.38(t，J＝5.4Hz，2H)，3.30-3.18(m，2H)，2.98(s，6H)，2.56-2.28(m，3H)，2.18-1.88(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.46-1.14(m，6H)，1.02-0.84(m，5H)。
实施例75(42)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羟乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.80(m，1H)，3.73(t，J＝6.0Hz，2H)，3.72-3.48(m，5H)，3.30-3.16(m，2H)，2.60-2.30(m，3H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，2.22-1.88(m，3H)，1.80-1.62(m，5H)，1.50-1.12(m，6H)，1.06-0.82(m，5H)。
实施例75(43)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure A0280983304511
TLC：Rf0.14(氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝200∶20∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(t，J＝5.7Hz，2H)，3.78(m，1H)，3.63-3.49(m，3H)，3.41(t，J＝5.7Hz，2H)，3.32-3.20(m，2H)，3.00(s，6H)，2.63-2.35(m，3H)，2.45(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20-1.90(m，3H)，1.82-1.63(m，5H)，1.48-1.13(m，6H)，1.03-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(44)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(吗啉-4-基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure A0280983304521
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.07(d，J＝9.0Hz，2H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.12-3.96(m，3H)，3.90-3.70(m，4H)，3.62-3.48(m，6H)，3.20-3.16(m，6H)，2.70-2.30(m，3H)，2.49(s，3H)，2.41(s，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.04-0.84(m，5H)。
实施例75(45)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18-7.06(m，4H)，4.36(s，2H)，4.16(d，J＝2.4Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.82-3.40(m，12H)，3.38-3.12(m，2H)，2.52-2.24(m，3H)，2.18-1.86(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.02-0.82(m，5H)。
实施例75(46)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304531
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.05(d，J＝2.1Hz，1H)，7.00-6.90(m，2H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.68(m，1H)，3.58-3.34(m，3H)，3.30-3.08(m，2H)，2.50-1.86(m，6H)，1.80-1.62(m，5H)，1.50-1.04(m，6H)，1.02-0.82(m，5H)。
实施例75(47)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304532
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.99(d，J＝9.0Hz，2H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.48(m，3H)，3.34-3.14(m，6H)，2.60-2.30(m，3H)，2.45(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.08(m，6H)，1.15(t，J＝7.5Hz，6H)，1.02-0.82(m，5H)。
实施例75(48)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(吡啶-1-氧-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304541
TLC：Rf0.10(乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)；
NMR(CD3OD)：δδ8.48-8.37(m，2H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，7.73-7.60(m，2H)，7.31(d，J＝9.0Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.76(m，1H)，3.60-3.20(m，5H)，2.70-2.40(m，3H)，2.20-1.90(m，3H)，1.90-1.60(m，5H)，1.60-1.10(m，6H)，1.10-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(49)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure A0280983304551
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.10-3.94(m，3H)，3.78(m，1H)，3.66-3.56(m，5H)，3.40-3.20(m，4H)，2.91(s，3H)，2.88-2.72(m，2H)，2.70-2.40(m，3H)，2.50(s，3H)，2.40(s，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.56-1.10(m，6H)，1.04-0.82(m，5H)。
实施例75(50)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304552
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.74(m，1H)，3.60-3.44(m，3H)，3.28-3.16(m，2H)，2.91(s，3H)，2.52-2.26(m，3H)，2.18-1.88(m，3H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.02-0.82(m，5H)。
实施例75(51)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure A0280983304561
TLC：Rf0.63(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.56(m，1H)，7.33-7.16(m，2H)，4.32(s，2H)，4.18(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.80(m，1H)，3.64-3.46(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.62-1.88(m，6H)，2.39(s，3H)，2.28(s，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.52-1.10(m，6H)，1.06-0.82(m，2H)，0.97(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例75(52)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
Figure A0280983304562
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝100∶10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.80(m，1H)，3.64-3.50(m，3H)，3.40-3.22(m，6H)，2.96(s，6H)，2.74-2.38(m，3H)，2.49(s，3H)，2.41(s，3H)，2.22-1.88(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.52-1.10(m，6H)，1.06-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(53)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.64-3.49(m，3H)，3.37-3.20(m，2H)，2.94(s，3H)，2.63-2.33(m，3H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，2.16(m，1H)，2.09-1.90(m，2H)，1.83-1.62(m，5H)，1.50-1.12(m，6H)，1.04-0.82(m，5H)。
实施例75(54)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.05(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(d，J＝9.0Hz，2H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.78(m，1H)，3.60-3.40(m，3H)，3.30-3.10(m，2H)，2.56-1.86(m，6H)，1.82-1.60(m，5H)，1.52-1.16(m，6H)，1.06-0.82(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(55)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304582
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.43(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.77(s，3H)，3.77(m，1H)，3.58-3.38(m，3H)，3.30-3.10(m，2H)，2.54-2.22(m，3H)，2.18-1.86(m，3H)，1.82-1.60(m，5H)，1.50-1.08(m，6H)，1.04-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例75(56)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.93(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.16(d，J＝1.8Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.60-3.40(m，7H)，3.35(s，3H)，3.30-3.10(m，2H)，2.58-1.60(m，13H)，1.52-1.08(m，6H)，1.06-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(57)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.80(m，1H)，8.57(m，1H)，8.08(m，1H)，7.96(m，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06-3.90(m，3H)，3.80(m，1H)，3.62-3.38(m，5H)，3.30-3.10(m，2H)，3.08(s，3H)，2.64-2.30(m，3H)，2.18-1.84(m，3H)，1.82-1.60(m，5H)，1.50-1.06(m，6H)，1.04-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(58)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304601
TLC：Rf0.41(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.59-7.56(m，4H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.75(m，1H)，3.60-3.46(m，7H)，3.30-3.13(m，2H)，2.51-2.11(m，4H)，2.04-1.89(m，6H)，1.80-1.65(m，5H)，1.50-1.15(m，6H)，1.00-0.87(m，5H)。
实施例75(59)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氯苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304611
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.48(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.62-2.32(m，3H)，2.40(s，3H)，2.39(s，3H)，2.22-1.86(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.54-1.10(m，6H)，1.06-0.82(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(60)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304612
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.18(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.80(m，1H)，3.64-3.46(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.62-2.28(m，3H)，2.46(s，3H)，2.40(s，3H)，2.24-1.88(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.56-1.06(m，6H)，1.06-0.82(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(61)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304621
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.18(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.88(s，3H)，3.80(m，1H)，3.66-3.48(m，3H)，3.30-3.18(m，2H)，2.64-2.30(m，3H)，2.42(s，3H)，2.36(s，3H)，2.22-1.88(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.54-1.10(m，6H)，1.06-0.82(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(62)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304622
TLC：Rf 0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.28(s，2H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.64-3.44(m，3H)，3.30-3.18(m，2H)，2.70-2.34(m，3H)，2.48(s，3H)，2.43(s，3H)，2.22-1.86(m，3H)，1.84-1.60(m，5H)，1.52-1.08(m，6H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)，1.06-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(63)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.28(s，2H)，4.16(d，J＝2.4Hz，1H)，4.15(t，J＝7.2Hz，2H)，4.00(m，1H)，3.76(m，1H)，3.62-3.46(m，3H)，3.30-3.18(m，2H)，2.66-2.36(m，3H)，2.47(s，3H)，2.43(s，3H)，2.20-1.60(m，10H)，1.52-1.10(m，6H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，1.06-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(64)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304632
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.26(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.46(m，3H)，3.30-3.22(m，2H)，2.64-2.40(m，3H)，2.63(s，3H)，2.42(s，3H)，2.20-1.86(m，3H)，1.84-1.62(m，5H)，1.72(s，9H)，1.54-1.16(m，6H)，1.04-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例75(65)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-环戊基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304641
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.27(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.64-3.44(m，4H)，3.30-3.20(m，2H)，2.66-2.36(m，3H)，2.47(s，3H)，2.42(s，3H)，2.28-1.60(m，16H)，1.58-1.10(m，6H)，1.08-0.82(m，2H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例75(66)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(2-苯基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.36-7.18(m，3H)，7.16-7.00(m，2H)，4.39(t，J＝6.3Hz，2H)，4.18(s，2H)，4.17(d，J＝2.4Hz，1H)，3.88(m，1H)，3.72-3.46(m，2H)，3.42-3.22(m，4H)，3.12(t，J＝6.3Hz，2H)，2.66-2.34(m，3H)，2.44(s，3H)，2.18-1.86(m，3H)，1.92(s，3H)，1.84-1.62(m，5H)，1.54-1.10(m，6H)，1.06-0.82(m，2H)，0.97(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例75(67)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-苯甲基-氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304651
TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.42-7.25(m，5H)，5.14(s，2H)，4.56(m，1H)，4.36-4.25(m，2H)，4.25(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.73(m，1H)，3.62-3.45(m，3H)，3.40-3.20(m，2H)，3.18-2.94(m，2H)，2.67-2.30(m，9H)，2.20-1.85(m，7H)，1.83-1.58(m，5H)，1.50-1.08(m，6H)，1.05-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例75(68)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(环己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304661
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.92-3.69(m，2H)，3.60-3.39(m，3H)，3.30-3.12(m，2H)，2.56-2.26(m，3H)，2.17-1.58(m，14H)，1.51-1.08(m，10H)，1.06-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例75(69)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304662
TLC：Rf0.26(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.48(m，1H)，4.25(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.05-3.83(m，3H)，3.74(m，1H)，3.60-3.46(m，3H)，3.40-3.20(m，2H)，3.05-2.92(m，2H)，2.90(s，3H)，2.60(m，1H)，2.52-2.40(m，2H)，2.49(s，3H)，2.39(s，3H)，2.26-1.88(m，7H)，1.84-1.60(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.05-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例75(70)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(2-羟乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.17(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.78(m，1H)，3.71(t，J＝5.7Hz，2H)，3.60-3.40(m，3H)，3.51(t，J＝5.7Hz，2H)，3.30-3.10(m，2H)，2.58-1.84(m，6H)，1.82-1.56(m，5H)，1.54-1.06(m，6H)，1.04-0.80(m，2H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例75(71)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羟基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
TLC：Rf0.37(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.34(d，J＝8.7Hz，4H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，4.57(s，2H)，4.13(d，J＝2.1Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.47(m，1H)，3.35(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，3.30-2.88(m，5H)，2.31-1.81(m，6H)，1.81-1.58(m，5H)，1.55-1.05(m，6H)，1.05-0.83(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例76
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
按与实施例68中所述相同的方法，利用在参考例15(9)中制备的化合物代替在参考例15中制备的化合物，且利用4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯甲醛代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.54(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，j＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.73(m，1H)，3.55-3.43(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.95(s，3H)，2.52-2.28(m，3H)，2.14-1.91(m，3H)，1.76-1.65(m，5H)，1.50-1.15(m，6H)，1.00-0.86(m，5H)。
实施例77
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
按与实施例68中所述相同的方法，利用在参考例15(4)中制备的化合物代替在参考例15中制备的化合物，且用4-甲酰基-3，5-二甲基-1-苯基吡唑代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.31(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.67-7.56(m，5H)，4.37(s，2H)，4.13(d，J＝2.0Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.98-3.91(m，2H)，3.80(m，1H)，3.64-3.53(m，4H)，3.46-3.37(m，3H)，2.80-2.52(m，5H)，2.45(s，3H)，2.16-2.01(m，2H)，1.91-1.82(m，2H)，1.71(m，1H)，1.50-1.17(m，6H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例77(1)至77(5)
按与实施例77中所述相同的方法，利用相应的醛衍生物分别代替4-甲酰基-3，5-二甲基-1-苯基吡唑，得到具有下列物理数据的化合物。
实施例77(1)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.28(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.12(d，J＝2.0Hz，1H)，4.06-3.90(m，3H)，3.75(m，1H)，3.56-3.34(m，5H)，3.30-3.20(m，2H)，2.91(s，3H)，2.51-2.28(m，3H)，2.16-1.69(m，5H)，1.50-1.15(m，5H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例77(2)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.36(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.95(d，J＝8.3Hz，2H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.42(s，2H)，4.11(d，J＝2.0Hz，1H)，4.04-3.91(m，3H)，3.76(m，1H)，3.76(s，3H)，3.56-3.37(m，5H)，3.30-3.13(m，2H)，2.50-1.70(m，8H)，1.39-1.15(m，5H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例77(3)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基碳基)苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.55(氯仿∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.13(d，J＝2.0Hz，1H)，4.06(m，1H)，4.00-3.91(m，2H)，3.79(m，1H)，3.63-3.52(m，4H)，3.46-3.34(m，3H)，3.13(s，3H)，3.04(s，3H)，2.62-2.37(m，2H)，2.44(s，3H)，2.41(s，3H)，2.15(m，1H)，2.03(m，1H)，1.90-1.70(m，3H)，1.50-1.15(m，6H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例77(4)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304712
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.04(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.12(d，J＝2.0Hz，1H)，4.08-3.93(m，3H)，3.75(m，1H)，3.57-3.34(m，5H)，3.30-3.15(m，2H)，2.52-1.69(m，8H)，1.50-1.18(m，5H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例77(5)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-(3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.35(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.12(d，J＝2.0Hz，1H)，4.04-3.92(m，3H)，3.72(m，1H)，3.54-3.38(m，5H)，3.30-3.13(m，2H)，2.95(s，3H)，2.51-2.26(m，3H)，2.16-2.00(m，2H)，1.89-1.70(m，3H)，1.50-1.15(m，5H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例78
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304722
按与实施例68中所述相同的方法，利用在参考例15(5)中制备的化合物代替在参考例15中制备的化合物，且用4-甲酰基-3，5-二甲基-1-苯基吡唑代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.45(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.64-7.51(m，5H)，4.34(s，2H)，4.05(m，1H)，4.01(d，J＝2.0Hz，1H)，3.79(m，1H)，3.63-3.52(m，3H)，3.39(dd，J＝9.9，2.0Hz，1H)，3.30(m，1H)，2.64(m，1H)，2.48(m，1H)，2.47(s，3H)，2.42(s，3H)，2.37-2.12(m，2H)，1.90-1.82(m，2H)，1.74-1.15(m，11H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例78(1)至78(3)
按与实施例78中所述相同的方法，利用相应的醛衍生物分别代替4-甲酰基-3，5-二甲基-1-苯基吡唑，得到下列化合物。
实施例78(1)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.42(s，2H)，4.02(m，1H)，4.00(d，J＝1.8Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.77(m，1H)，3.60-3.02(m，5H)，2.58-2.04(m，5H)，2.00-1.06(m，12H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例78(2)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.02(m，1H)，4.01(d，J＝2.1Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.40-3.12(m，5H)，2.92(s，3H)，2.60-2.06(m，5H)，2.00-1.08(m，12H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例78(3)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环戊基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304742
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.02(m，1H)，4.01(d，J＝1.8Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.08(m，5H)，2.60-2.06(m，5H)，2.00-1.08(m，12H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例79
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304751
按与实施例68中所述相同的方法，利用在参考例15(6)中制备的化合物代替在参考例15中制备的化合物，用4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯甲醛代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.14(d，J＝1.8Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.74(m，1H)，3.55-3.40(m，3H)，3.20(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，1.8Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.59-2.29(m，3H)，2.12(m，1H)，2.00(m，1H)，1.74(m，1H)，1.46(m，1H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例79(1)至79(2)
按与实施例79中所述相同的方法，利用相应的醛衍生物分别代替4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯甲醛，得到下列化合物。
实施例79(1)
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.40(m，1H)，4.30(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.76(m，1H)，3.59-3.43(m，3H)，3.22(m，1H)，3.20(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.66(m，1H)，2.53(s，3H)，2.49(s，3H)，2.50-2.38(m，2H)，2.15-1.10(m，14H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例79(2)
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.42(s，2H)，4.13(d，J＝2.1Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.76(m，1H)，3.76(s，3H)，3.54-3.39(m，3H)，3.19(m，1H)，3.18(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.58-2.26(m，3H)，2.10(m，1H)，1.99(m，1H)，1.72(m，1H)，1.46(m，1H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例80
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304771
按与实施例68中所述相同的方法，利用在参考例15(7)中制备的化合物代替在参考例15中制备的化合物，且用4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯甲醛代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.15(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.75(m，1H)，3.54-3.39(m，3H)，3.30-3.10(m，2H)，2.91(s，3H)，2.56-2.27(m，3H)，2.18-1.88(m，3H)，1.83-1.60(m，5H)，1.46(m，1H)，1.37-1.11(m，3H)，1.04-0.80(m，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例80(1)至80(5)
按与实施例80中所述相同的方法，利用相应的醛衍生物分别代替4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯甲醛，得到下列化合物。
实施例80(1)
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304781
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.39(m，1H)，4.29(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.76(m，1H)，3.60-3.42(m，3H)，3.40-3.20(m，2H)，2.65(m，1H)，2.53(s，3H)，2.49(s，3H)，2.53-2.35(m，2H)，2.15-1.05(m，22H)，1.05-0.80(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例80(2)
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.94(d，J＝8.7Hz，2H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.41(s，2H)，4.14(d，J＝1.8Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.76(m，1H)，3.76(s，3H)，3.54-3.38(m，3H)，3.27(dd，J＝9.6，1.8Hz，1H)，3.18(m，1H)，2.57-2.26(m，3H)，2.16-1.86(m，3H)，1.82-1.60(m，5H)，1.54-1.05(m，4H)，1.03-0.80(m，2H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例80(3)
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基碳基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304791
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.63(s，4H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，3.64-3.43(m，3H)，3.34-3.20(m，2H)，3.13(s，3H)，3.04(s，3H)，2.62(m，1H)，2.53-2.39(m，2H)，2.45(s，3H)，2.44(s，3H)，2.19-1.88(m，3H)，1.83-1.60(m，5H)，1.46(m，1H)，1.38-1.10(m，3H)，1.05-0.80(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例80(4)
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.04(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.75(m，1H)，3.55-3.38(m，3H)，3.30-3.09(m，2H)，2.55-2.26(m，3H)，2.18-1.88(m，3H)，1.83-1.60(m，5H)，1.57-1.10(m，4H)，1.04-0.80(m，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例80(5)
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304801
TLC：Rf0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.88(s，3H)，3.75(m，1H)，3.54-3.41(m，3H)，3.30-3.10(m，2H)，2.58-2.27(m，3H)，2.18-1.87(m，3H)，1.84-1.61(m，5H)，1.56-1.08(m，4H)，1.04-0.80(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例81
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(1-环己基亚甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304802
按与实施例71中所述相同的方法，利用在实施例80(5)中制备的化合物代替在实施例70(42)中制备的化合物，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，5.87(d，J＝10.5Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.78-3.62(m，2H)，3.58-3.38(m，4H)，2.54-2.36(m，3H)，2.27-2.15(m，2H)，1.80-1.51(m，7H)，1.50-1.08(m，5H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例82
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
按与参考例13→参考例14→实施例67→参考例15→实施例68中所述相同的方法，利用相应的氨基酸衍生物代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基4-甲基戊酸，且利用相应的胺衍生物代替正丁胺，及用相应的醛衍生物代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.39-4.27(m，1H)，4.28(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92-3.68(m，2H)，3.61-3.50(m，2H)，3.47-3.38(m，2H)，2.68-2.50(m，2H)，2.49(s，3H)，2.45(s，3H)，2.25-2.05(m，2H)，2.03-1.20(m，15H)，0.98-0.89(m，9H)。
实施例82(1)至82(6)
按与实施例82中所述相同的方法，利用相应的醛衍生物分别代替1-环己基-4-甲酰基-3，5-二甲基吡唑，得到具有下列物理数据的化合物。
实施例82(1)
(3 S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.69(m，2H)，3.55-3.43(m，2H)，3.39-3.30(m，2H)，2.95(s，3H)，2.48-2.29(m，2H)，2.28-2.09(m，2H)，1.90-1.44(m，5H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例82(2)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·3盐酸盐
TLC：Rf0.09(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶5∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.07(d，J＝9.0Hz，2H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.95-3.73(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，3.35-3.20(m，4H)，2.95(s，6H)，2.72-2.53(m，2H)，2.49(s，3H)，2.41(s，3H)，2.30-2.08(m，2H)，1.92-1.45(m，5H)，0.99-0.89(m，9H)。
实施例82(3)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304831
TLC：Rf0.57(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.43-4.25(m，1H)，4.29(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92-3.70(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.48-3.38(m，2H)，2.70-2.50(m，2H)，2.51(s，3H)，2.47(s，3H)，2.25-2.03(m，2H)，2.03-1.40(m，19H)，1.40-1.08(m，4H)，1.05-0.83(m，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例82(4)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304832
TLC：Rf0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.89-3.69(m，2H)，3.54-3.43(m，2H)，3.39-3.30(m，2H)，2.95(s，3H)，2.50-2.30(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.83-1.40(m，10H)，1.40-1.10(m，3H)，1.05-0.85(m，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例82(5)
1-丁基-2，5-二氧代-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，3.97(s，2H)，3.77-3.62(m，2H)，3.55-3.35(m，4H)，2.95(s，3H)，2.48-2.33(m，2H)，2.33-2.22(m，2H)，1.60-1.46(m，2H)，1.43-1.26(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例82(6)
1-丁基-2，5-二氧代-9-(3，5-二甲基-1-环己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf 0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.34(m，1H)，4.27(s，2H)，3.97(s，2H)，3.78-3.65(m，2H)，3.62-3.47(m，4H)，2.65-2.50(m，2H)，2.50(s，3H)，2.45(s，3H)，2.31-2.20(m，2H)，2.04-1.70(m，6H)，1.65-1.42(m，4H)，1.42-1.20(m，4H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例83
(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
按与参考例13→参考例14→实施例67中所述相同的方法，利用(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环己基-3-羟基丙酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-4-甲基戊酸，2-丁炔基胺代替正丁胺，N-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基)甲基-4-哌啶酮代替N-苯甲基-4-哌啶酮，及正丁基异腈代替苯甲基异腈，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.60-7.45(m，5H)，4.44-4.28(m，3H)，4.21(d，J＝2.1Hz，1H)，4.10-3.94(m，2H)，3.79(m，1H)，3.66-3.54(m，2H)，3.32(m，1H)，2.74(m，1H)，2.56-2.34(m，8H)，2.24(m，1H)，2.08-1.90(m，2H)，1.84-1.62(m，7H)，1.44-1.12(m，3H)，1.05-0.82(m，2H)。
实施例83(1)
(3S)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
按与实施例83中所述相同的方法，利用(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环己基-3-羟基丙酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环己基-3-羟基丙酸，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.60-7.45(m，5H)，4.44-4.28(m，3H)，4.21(d，J＝2.1Hz，1H)，4.10-3.94(m，2H)，3.79(m，1H)，3.66-3.54(m，2H)，3.32(m，1H)，2.74(m，1H)，2.56-2.34(m，8H)，2.24(m，1H)，2.08-1.90(m，2H)，1.84-1.62(m，7H)，1.44-1.12(m，3H)，1.05-0.82(m，2H)。
实施例84
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(2-(4-苯氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
向PS-TsCl-HL树脂(商品名，Argonaut Technologies，分类号800366)(305mg)中加入2-(4-苯氧基苯基)乙基醇(112mg)的二氯甲烷(2ml)溶液和吡啶(2ml)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。树脂用二氯甲烷洗涤3次，用二甲基甲酰胺洗涤5次，用二甲基甲酰胺∶水＝3∶1洗涤5次，用四氢呋喃洗涤3次，用二氯甲烷洗涤3次及用乙腈洗涤3次。将所得树脂加到在参考例15(2)中制备的化合物(116mg)于乙腈(5ml)和二异丙基乙基胺(0.366ml)中的溶液中。将反应混合物在70℃搅拌18小时。冷却之后，将树脂用乙腈洗涤，浓缩所得的洗涤液。所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)，并将所得化合物用盐酸处理，得到标题化合物(82mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.54(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.37-7.29(m，4H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，6.97-6.95(m，4H)，4.06(d，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88-3.77(m，2H)，3.65(m，2H)，3.46-3.36(m，4H)，3.13-3.07(m，2H)，2.48(m，2H)，2.28-2.14(m，2H)，1.80-1.21(m，15H)，0.98(t，J＝7.0Hz，3H)，0.99-0.91(m，2H)。
实施例84(1)和84(2)
按与实施例84中所述相同的方法，利用相应的醇衍生物分别代替2-(4-苯氧基苯基)乙基醇，且用在参考例15(1)中制备的化合物代替在参考例15(2)中制备的化合物，得到具有下列物理数据的化合物。
实施例84(1)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(4-苯氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.37(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.37-7.29(m，4H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98-6.95(m，4H)，4.03(d，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.89-3.77(m，2H)，3.64(m，2H)，3.42-3.32(m，4H)，3.12-3.07(m，2H)，2.45(m，2H)，2.29-2.16(m，2H)，1.88-1.36(m，7H)，0.98(t，J＝7.0Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例84(2)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304881
TLC：Rf0.37(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，4.01(d，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.87-3.77(m，2H)，3.77(s，3H)，3.63(m，2H)，3.43-3.32(m，4H)，3.03(m，2H)，2.44(m，2H)，2.28-2.15(m，2H)，1.85-1.36(m，7H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例85
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-乙氧基羰基苯基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
相在参考例15(2)中制备的化合物(186mg)的二甲亚砜(3ml)溶液中加入4-氟苯甲酸乙酯(164mg)和碳酸钾(141mg)。将反应混合物在140℃下搅拌24小时。将反应混合物加到叔丁基甲基醚中并萃取。萃取液用饱和的氯化纳水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶1)，并将所得化合物用4N的氯化氢/乙酸乙酯处理，得到标题化合物(67mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.27(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.13(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，4.31-4.15(m，2H)，4.07(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.85-3.75(m，2H)，3.47-3.38(m，2H)，2.67-2.50(m，2H)，2.30-2.12(m，2H)，1.85-1.46(m，10H)，1.44-1.19(m，5H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.05-0.88(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
参考例16
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-苯甲氧基羰基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983304891
按与参考例13→参考例14→实施例67中所述相同的方法，利用(3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环己基丙酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-4-甲基戊酸，并用N-苯甲氧基羰基-4-哌啶酮代替N-苯甲基-4-哌啶酮，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.35(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.39-7.31(m，5H)，6.48(brs，1H)，5.16(s，2H)，4.15(brs，2H)，4.00(ddd，J＝9.6，4.8，1.5Hz，1H)，3.76-3.16(m，4H)，2.02-1.12(m，19H)，1.08-0.88(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)。
参考例17
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-4-甲基-9-苯甲氧基羰基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983304901
在冰浴下，向在参考例16中制备的化合物(1g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入60％的氢化钠(164mg)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在冰浴下，向反应混合物中加入碘甲烷(0.3ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物加到冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和的氯化纳水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到标题化合物(1g)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.40-7.32(m，5H)，5.16(s，2H)，4.12(brs，2H)，3.91(t，J＝5.7Hz，1H)，3.88(brs，1H)，3.49(m，1H)，3.35(m，1H)，2.92(s，3H)，2.90(m，1H)，2.04-1.10(m，19H)，1.04-0.82(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)。
参考例18
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-4-甲基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304902
向在参考例17中制备的化合物(1g)的甲醇(20ml)溶液中加入10％的钯碳(60mg)。在氢气氛下，将反应混合物于室温搅拌8小时。将反应混合物用Celite(商品名)过滤，并将滤液加到4N的氯化氢乙酸乙酯溶液中，且进行浓缩，得到标题化合物(799mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇∶乙酸＝90∶10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.05(dd，J＝7.5，4.2Hz，1H)，4.01(dt，J＝4.2，12.9Hz，1H)，3.59(dt，J＝3.3，12.9Hz，1H)，3.51(m，1H)，3.40(brd，J＝5.4Hz，1H)，3.36(brd，J＝5.4Hz，1H)，3.25(m，1H)，2.93(s，3H)，2.37(dt，J＝5.4，14.4Hz，1H)，2.32(dt，J＝5.4，14.4Hz，1H)，2.11(brd，J＝14.4Hz，1H)，1.99(brd，J＝14.4Hz，1H)，1.86-1.14(m，15H)，1.07-0.87(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例86
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-4-甲基-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304911
按与实施例68中所述相同的方法，利用在参考例1 8中制备的化合物代替在参考例15中制备的化合物，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.32(乙酸乙酯)；
NMR(CD3OD)：δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09-7.01(m，4H)，4.34(s，2H)，4.05(m，1H)，4.04(dd，J＝7.2，3.9Hz，1H)，3.68-3.43(m，4H)，3.27(m，1H)，2.93(s，3H)，2.48(dd，J＝14.4，5.4Hz，1H)，2.39(dd，J＝14.4，5.4Hz，1H)，2.16(brd，J＝14.4Hz，1H)，2.03(brd，J＝14.4Hz，1H)，1.86-1.58(m，8H)，1.53-1.14(m，7H)，1.07-0.86(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例87
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-甲基丙酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304921
按与实施例68中所述相同的方法，利用在参考例15(3)中制备的化合物代替在参考例15中制备的化合物，且用4-(2-甲基丙酰基氨基)苯甲醛代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(d6-DMSO)：δ10.6(s，1H)，10.0(s，1H)，8.02(m，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，5.24(s，1H)，4.22(s，2H)，3.96(m，1H)，3.70(m，1H)，3.66-3.12(m，6H)，2.68-2.20(m，4H)，2.02-1.42(m，8H)，1.40-1.00(m，6H)，1.10(d，J＝6.9Hz，6H)，0.98-0.64(m，2H)，0.88(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例87(1)至87(6)
按与实施例87中所述相同的方法，利用相应的醛衍生物分别代替4-(2-甲基丙酰基氨基)苯甲醛，得到具有下列物理数据的化合物。
实施例87(1)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-甲氧基乙酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(d6-DMSO)：δ10.5(s，1H)，9.95(s，1H)，8.02(m，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，4.26(s，2H)，4.02(s，2H)，3.96(m，1H)，3.80-3.10(m，7H)，3.38(s，3H)，2.60-2.18(m，4H)，2.02-1.44(m，8H)，1.40-1.00(m，6H)，0.98-0.64(m，2H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例87(2)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-苯基乙酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304932
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(d6-DMSO)：δ10.6(s，1H)，10.4(s，1H)，8.01(m，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，2H)，7.54(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40-7.18(m，5H)，4.24(s，2H)，3.96(s，1H)，3.84-3.10(m，8H)，2.62-2.18(m，4H)，2.04-1.42(m，8H)，1.40-1.00(m，6H)，0.98-0.64(m，2H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例87(3)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(2-(4-氟苯基)乙酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304941
TLC：Rf0.26(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(d6-DMSO)：δ10.8(s，1H)，10.4(s，1H)，8.01(m，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，7.14(t，J＝8.4Hz，2H)，4.34-3.10(m，8H)，4.24(s，2H)，3.96(s，1H)，2.66-2.18(m，4H)，2.02-1.42(m，8H)，1.40-1.00(m，6H)，0.98-0.64(m，2H)，0.88(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例87(4)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(d6-DMSO)：δ10.90(br.s，1H)，10.70(s，1H)，8.05(m，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.97(s，4H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，5.24(m，1H)，4.43(s，2H)，3.97(m，1H)，3.90-3.06(m，7H)，3.84(s，3H)，2.62-2.20(m，3H)，2.06-1.42(m，8H)，1.40-1.02(m，6H)，0.98-0.66(m，2H)，0.89(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例87(5)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲氧基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(d6-DMSO)：δ10.6(s，1H)，8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，8.02(m，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，5.30(s，2H)，5.24(m，1H)，4.42(s，2H)，3.96(m，1H)，3.86-3.10(m，7H)，3.76(s，3H)，2.64-2.20(m，3H)，2.02-1.42(m，8H)，1.40-1.00(m，6H)，0.96-0.68(m，2H)，0.88(t，J＝6.3Hz，3H)。
实施例87(6)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(2-(4-甲基氨基羰基苯氧基)吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304961
TLC：Rf0.37(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.35(d，J＝2.5Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.75(m，1H)，3.57-3.45(m，3H)，3.30-3.22(m，2H)，2.92(s，3H)，2.56(m，1H)，2.50-2.39(m，2H)，2.14-1.91(m，3H)，1.80-1.60(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，1.00-0.87(m，2H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例88
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
按与实施例68中所述相同的方法，利用在参考例15(9)中制备的化合物代替在参考例15中制备的化合物，用4-(4-羧基苯氧基)苯甲醛代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(d6-DMSO)：δ10.4(s，1H)，8.05(m，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，5.28(d，J＝6.9Hz，1H)4.35(s，2H)，3.97(m，1H)，3.88-3.12(m，7H)，2.64-2.20(m，3H)，2.06-1.42(m，8H)，1.40-1.00(m，6H)，0.89(t，J＝6.9Hz，3H)，0.80(m，2H)。
实施例89
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-3-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304971
按与参考例13→参考例14→实施例67中所述相同的方法，利用N-叔丁氧基羰基-3-吡啶基-L-丙氨酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-4-甲基戊酸，用N-苯甲基-4-哌啶酮-2-吗啉代乙基异腈代替N-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-4-哌啶酮，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.82-8.76(m，2H)，8.55(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.8，5.7Hz，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15-7.02(m，4H)，4.55(t，J＝5.4Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.80(m，1H)，3.68-3.28(m，7H)，2.91(s，3H)，2.56-2.40(m，2H)，2.20(m，1H)，1.70(m，1H)，1.50-1.20(m，4H)，0.92(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例89(1)至89(5)
按与实施例89中所述相同的方法，利用相应的氨基酸衍生物分别代替N-叔丁氧基羰基-3-吡啶基-L-丙氨酸，得到具有下列物理数据的化合物。
实施例89(1)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-苯基甲基-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.56(d，J＝9.0Hz，2H)，7.30-7.04(m，9H)，4.36(dd，J＝4.5，3.6Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.78(m，1H)，3.50-3.02(m，6H)，3.00-2.84(m，4H)，2.38(m，1H)，2.02(m，1H)，1.86(m，1H)，1.60-1.24(m，4H)，0.93(t，J＝6.9Hz，3H)，0.04(m，1H)。
实施例89(2)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983304982
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.78(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，8.57(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(m，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，2H)，7.64(d，J＝6.6Hz，2H)，7.16-7.04(m，4H)，4.68(dd，J＝6.9，5.7Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.84(m，1H)，3.70-3.32(m，7H)，2.91(s，3H)，2.64-2.44(m，2H)，2.16(m，1H)，2.06(m，1H)，1.50-1.22(m，4H)，0.91(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例89(3)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羟基甲基-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983304991
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.02-3.88(m，3H)，3.80-3.44(m，5H)，3.30(m，1H)，2.91(s，3H)，2.60-2.36(m，3H)，2.18(m，1H)，1.64(m，1H)，1.50-1.26(m，3H)，1.02-0.90(m，3H)。
实施例89(4)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.86(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.70(dd，J＝5.4，1.0Hz，1H)，8.05(td，J＝6.6，1.2Hz，1H)，7.92-7.72(m，4H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20-7.06(m，4H)，4.67(d，J＝6.3Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.86-3.18(m，8H)，2.91(s，3H)，2.70-2.26(m，2H)，2.34-2.06(m，2H)，1.60-1.44(m，2H)，1.44-1.24(m，2H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例89(5)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧-3-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.65(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.74-8.60(m，2H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，4.52(t，J＝5.1Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.60(m，1H)，3.56-3.18(m，5H)，2.91(s，3H)，2.56-2.18(m，2H)，2.20(m，1H)，1.66(m，1H)，1.52-1.22(m，4H)，0.93(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例90
(3R)-1-(4-甲氧基苯基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
按与参考例13→参考例14→实施例67中所述相同的方法，利用(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环己基-3-羟基丙酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-4-甲基戊酸，并用4-甲氧基苯甲基胺代替正丁胺，用N-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-4-哌啶酮代替N-苯甲基-4-哌啶酮，用2-吗啉代乙基异腈代替苯甲基异腈，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，4.48(m，1H)，4.33(s，4H)，3.96(m，1H)，3.75(m，1H)，3.75(s，3H)，3.58-3.18(m，3H)，2.92(s，3H)，2.66-2.28(m，3H)，2.16-1.58(m，7H)，1.40-0.82(m，5H)。
实施例90(1)至90(4)
按与实施例90中所述相同的方法，利用相应的胺代替4-甲氧基苯甲基胺，得到标题化合物。
实施例90(1)
(3R)-1-苯基甲基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983305021
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40-7.02(m，5H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，4.58(m，1H)，4.33(s，4H)，3.96(m，1H)，3.76(m，1H)，3.54-3.18(m，3H)，2.92(s，3H)，2.64-2.28(m，3H)，2.14-1.58(m，7H)，1.40-0.80(m，5H)。
实施例90(2)
(3R)-1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.18(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.86-3.18(m，8H)，3.31(s，3H)，2.91(s，3H)，2.60-1.58(m，10H)，1.42-0.80(m，5H)。
实施例90(3)
(3R)-1-(吡啶-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
Figure A0280983305031
TLC：Rf0.83(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.76(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，8.54(td，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.4，6.6Hz，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14-7.02(m，4H)，5.34-5.20(m，2H)，4.38(s，2H)，4.30(d，J＝1.8Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.78(m，1H)，3.52-3.38(m，2H)，3.32(m，1H)，2.90(s，3H)，2.72-2.54(m，3H)，2.30(m，1H)，2.06(m，1H)，1.88(m，1H)，1.82-1.50(m，4H)，1.28-1.06(m，3H)，1.06-0.80(m，2H)。
实施例90(4)
(3R)-1-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
TLC：Rf0.58(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ8.89(s，1H)，8.73(d，J＝5.7Hz，1H)，8.64(d，J＝8.1Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.1，5.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18-7.02(m，4H)，5.19(d，J＝18.0Hz，1H)，5.11(d，J＝18.0Hz，1H)，4.40-4.26(m，3H)，3.90(m，1H)，3.78(m，1H)，3.50-3.38(m，2H)，3.30(m，1H)，2.90(s，3H)，2.74-2.42(m，3H)，2.20-1.88(m，3H)，1.82-1.56(m，4H)，1.32-1.06(m，3H)，1.02-0.80(m，2H)。
参考例19
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983305041
按与参考例13→参考例14→实施例67→参考例15中所述相同的方法，利用N-叔丁氧基羰基-D-环己基丙氨酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-4-甲基戊酸，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.59(n-丁醇∶乙酸∶H2O＝4∶2∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.05(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.83-3.69(m，2H)，3.42-3.37(m，4H)，2.39-2.07(m，4H)，1.80-1.49(m，10H)，1.45-1.19(m，5H)，1.03-0.91(m，5H)；
旋光度：[α]D+35.5(c1.05，甲醇，21℃)。
实施例91
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-环己基甲基-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983305051
按与实施例68中所述相同的方法，利用在参考例19中制备的化合物代替在参考例15中制备的化合物，且用4-(4-羧基苯氧基)苯甲醛代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(d6-DMSO)：δ10.92(br-s，1H)，8.41(br-s，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，3.91(m，1H)，3.59-3.35(m，6H)，2.56-2.35(m，2H)，2.10(m，1H)，1.98(m，1H)，1.72-1.35(m，10H)，1.32-1.14(m，5H)，0.90-0.78(m，5H)。
实施例92
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·9-氧化物
向在实施例89(2)中制备的游离形式的化合物(117mg)的氯仿(10m1)溶液中滴加3-氯过苯甲酸(114mg)的溶液(4ml)。待将反应混合物在室温下搅拌过夜之后，蒸除溶剂。所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(Fuji SilysiaChemical Ltd.，N H-D M 1020，氯仿)，得到标题化合物(100mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf 0.23(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ8.81(s，1H)，8.28(dd，J＝6.0，1.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52-7.46(m，3H)，7.32-7.22(m，2H)，7.16-6.98(m，4H)，6.32(m，1H)，4.40-4.24(m，4H)，3.87(dd，J＝11.0，5.1Hz，1H)，3.66-3.34(m，4H)，3.16-2.86(m，4H)，3.01(d，J＝4.5Hz，3H)，1.84-1.20(m，6H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)。
参考例20
1-丁基-2，5-二氧代-3-(吗啉-4-基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
按与参考例13→参考例14→实施例67→参考例1 5中所述相同的方法，利用2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(吗啉-4-基)丙酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-4-甲基戊酸，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.07(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ4.76(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，4.05-3.82(m，6H)，3.71-3.40(m，10H)，2.41(m，1H)，2.31-2.21(m，3H)，1.98-1.54(m，2H)，1.46-1.36(m，2H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例93
1-丁基-2，5-二氧代-3-(吗啉-4-基甲基)9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·2盐酸盐
按与实施例68中所述相同的方法，利用在参考例20中制备的化合物代替在参考例15中制备的化合物，且用4-(4-甲基氨基羰基)苯氧基苯甲醛代替3-甲酰基-6-苯氧基吡啶，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.73(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.10-3.85(m，5H)，3.76-3.43(m，9H)，3.40-3.20(m，2H)，2.91(s，3H)，2.63-2.43(m，2H)，2.33-2.24(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)，1.44-1.34(m，2H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例94
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-(N-羟基氨甲酰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
向在实施例75(54)中制备的化合物(120mg)和(1-甲氧基异丙基)羟基胺(31mg)的二甲基甲酰胺(1.6ml)溶液中，加入二异丙基乙基胺(68μl)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳酰二亚胺·盐酸盐(56mg)和1-羟基苯并三唑(40mg)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N的盐酸(2m1)并在室温下搅拌15分钟。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水，饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化纳水溶液洗涤，所得剩余物用无水硫酸钠干燥并浓缩。向所得剩余物的甲醇溶液中加入4N的氯化氢/乙酸乙酯溶液并浓缩。所得剩余物用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(116mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.75(m，1H)，3.60-3.40(m，3H)，3.30-3.11(m，2H)，2.58-2.27(m，3H)，2.19-1.96(m，3H)，1.93-1.60(m，5H)，1.50-1.09(m，6H)，1.05-0.80(m，2H)，O.94(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例95
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基羰基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A0280983305081
向4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯甲酸(53.8mg)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(34.9mg)和1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳酰二亚胺·盐酸盐(49.5mg)。将反应混合物在室温下搅拌40分钟。向反应混合物中加入在实施例69(3)中制备的化合物(100mg)，并在室温下搅拌19小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，加水，并用二氯甲烷萃取。萃取液用10％的柠檬酸水溶液和饱和的氯化纳水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，并用二乙醚洗涤，得到标题化合物(56.1mg)，其具有下列的物理数据。
TLC：Rf0.41(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CD3OD)：δ7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(t，J＝8.7Hz，2H)，7.13-7.06(m，4H)，3.70(m，1H)，4.16(m，1H)，4.12-2.98(m，6H)，2.91(s，3H)，2.42-0.80(m，19H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例96
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羟基-1-环己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
Figure A0280983305091
按与参考例13→参考例14→实施例67中所述相同的方法，利用(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环己基-3-羟基丙酸代替(2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-4-甲基戊酸，并用N-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)-4-哌啶酮代替N-苯甲基-4-哌啶酮，且用2-吗啉代乙基异腈代替苯甲基异腈，得到标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.40(乙酸乙酯)；
NMR(CD3OD)：δ7.87(d，J＝9.0Hz，2H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，4.65(m，1H)，4.39(m，1H)，4.20(d，J＝1.8Hz，1H)，3.73-3.65(m，3H)，3.43-3.27(m，2H)，2.91(s，3H)，2.90-2.52(m，3H)，2.25(m，1H)，2.10-1.90(m，2H)，1.85-1.60(m，5H)，1.60-1.10(m，6H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，1.00-0.82(m，2H)。
实施例97
对HIV-1感染人PBMC的抑制活性：
通过Ficol-Hipaque密度梯度离心法，从HIV阴性的健康人中分离出人PBMC(外周血单甲个核细胞)，并在10μg/ml的PHA(植物血球凝集素)存在下培养3天。将PHA-刺激的PBMC悬浮于包含10％血清的RPMI 1640中，得到1×105细胞/ml的密度，并将其倒入96-孔的微量滴定板中。此外，在单个试验化合物以不同浓度存在下或者与其它抗HIV抑制剂(如AZT(齐多夫定)或AMD 3100)共存下，暴露50 TCID50的各种HIV-1细胞系(如HIV-1LAI，HIV-1NL4-3，HIV-1BaL，HIV-1JRFL，HIV-189.6，HIV-1 HIV-1ERS104pre，HIV-1JSL，HIV-1MM，HIV-1TM及HIV-1MOKW)。培养7天之后，通过EIA方法，利用Lumipulse F(Fuji Rebio)，测量培养物上清液中HIV-1p24抗原的量。
通过联合使用实施例2(1)的化合物和AMD 3100，研究对HIV-1感染人PBMC的抑制作用。将不同浓度的实施例2(1)的化合物和AMD 3100单独或组合地加入，并进行试验。实施例2(1)的化合物对HIV-189.6以及对HIV-1BaL和HIV-1NL4-3混合病毒的结果示于表1和2中。当未加入化合物时的p24量规定为100％时，两个化合物的抑制作用以对照(control)的百分数表示。
表1：实施例2(1)的化合物与AMD 3100组合对HIV-189.6的抑制作用
                 (μM)         实施例2(1)的化合物
    0     0.1     1
AMD 3100     0     100     72.0     64.5
    0.01     58.3     38.0     15.1
    0.1     6.9     6.0     0.7
对照％
      表2：实施例2(1)的化合物与AMD 3100的组合对
     HIV-1BaL和HIV-1NL4-3(1∶1)混合病毒的抑制作用
                (μM)          实施例2(1)的化合物
    0     0.1     1
AMD 3100     0     100     63.8     52.4
    0.01     59.1     32.1     10.5
    0.1     44.2     17.8     1.5
对照％
研究实施例2(1)的化合物对人PBMC的抑制作用，所述人PBMC被野生型HIV-1(HIV-1MOKW)和对逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂产生多药物耐药性的HIV-1(HIV-1JSL和HIV-1MM)所感染。实施例2(1)的化合物对各种病毒的抑制作用(IC50值)示于表3中。
    表3：对逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂产生多药物耐药性的
      HIV-1菌株(HIV-1JSL和HIV-1MM)对人PBMC感染的抑制作用
                        IC50(μM)
野生型HIVHIV-1MOKW           多药物耐药性HIV-1
 HIV-1JSL HIV-1MM
实施例2(1)的化合物 0.040±0.029  0.064±0.011 0.048±0.062
对照％
通过联合使用实施例2(1)的化合物和抗-HIV抑制剂沙喹那韦(SQV)，研究对HIV-1HIV-1BaL感染人PBMC的抑制作用。单独或组合使用的实施例2(1)的化合物和沙喹那韦(SQV)的作用示于表4中。当规定不添加化合物时的p24量为100％时，两种化合物的抑制作用以对照百分数给出。
表4：实施例2(1)的化合物与沙喹那韦组合对HIV-1BaL感染人
                 PBMC的抑制作用
                    (μM)   实施例2(1)的化合物
    0     0.1
  沙喹那韦(Saquinavur)     0     100     75.4
    0.01     53.8     44.3
对照％
通过联合使用实施例75(54)的化合物和抗-HIV抑制剂沙喹那韦(SQV)，研究对HIV-1HIV-1BaL感染人PBMC的抑制作用。单独使用或组合使用的实施例75(54)的化合物和沙喹那韦(SQV)的作用示于表5中。当规定不添加化合物时的p24量为100％时，两种化合物的抑制作用以对照百分数给出。
       表5：实施例75(54)的化合物与沙喹那韦组合对
              HIV-1BaL感染人PBMC的抑制作用
              (μM)                实施例75(54)的化合物
    0     0.2     1     5
沙喹那韦     0     100     64.2     34.2     10.6
    1     78.1     66.0     32.8     10.8
    5     67.7     52.0     29.3     6.1
    25     5.9     5.7     3.8     1.6
对照％
制剂实施例1
将下列组分按常规方法混合，并进行冲压，得到100片药剂，每片包含50mg的活性成分。
·9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1-丁基-3-环己基甲基-2，5-    5.0g二氧代-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
·羧甲基纤维素钙(崩解剂)                                      0.2g
·硬脂酸镁(润滑剂)                                            0.1g
·微晶纤维素                                                  4.7g
制剂实施例2
将下列组分按常规技术混合。按常规技术对溶液进行灭菌，将其装填到每个5ml的安瓿中，并根据常规技术冷冻干燥，得到100个安瓿，每个包含20mg的活性成分。
·9-(1，4-苯并二氧己环-6-基甲基)-1-丁基-3-环己基甲基-2，5-    2.0g二氧代-1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷·盐酸盐
·甘露醇                                                      20g
·蒸馏水                                                      500mL

Claims (8)

1.一种预防和/或治疗HIV感染的药物组合物，其包括作为活性成分的至少一种式(I)所示的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物，
其季铵盐，其N-氧化物，或其无毒盐，
其中R1为
(1)氢，
(2)C1-18烷基，
(3)C2-18链烯基，
(4)C2-18炔基，
(5)-COR6，
(6)-CONR7R8，
(7)-COOR9，
(8)-SO2R10，
(9)-COCOOR11，
(10)-CONR12COR13，
(11)Cyc1或者
(12)C1-18烷基，C2-18链烯基或C2-18炔基，它们被1-5个任选选自下列的取代基所取代：(a)卤素，(b)-CONR7R8，(c)-COOR9，(d)-OR14，(e)-SR15，(f)-NR16R17，(g)-NR18COR19，(h)-SO2NR20R21，(i)-OCOR22，(j)-NR23SO2R24，(k)-NR25COOR26，(1)-NR27CONR28R29，(m)Cyc1，(n)酮和(o)-N(SO2R24)2，
R6-R9，R11-R21，R23，R25及R27-R29各自独立地为
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)C2-8链烯基，
(4)C2-8炔基，
(5)Cyc1或者
(6)C1-8烷基，C2-8链烯基或C2-8炔基，它们被1-5个任选选自下列的取代基所取代：(a)Cyc1，(b)卤素，(c)-OR30，(d)-SR31，(e)-NR32R33，(f)-COOR34，(g)-CONR35R36，(h)-NR37COR38，(i)-NR39SO2R40和(j)-N(SO2R40)2，
R7和R8，R20和R21，或者R28和R29合起来一起表示
1)C2-6亚烷基，
2)-(C2-6亚烷基)-O-(C2-6亚烷基)-，
3)-(C2-6亚烷基)-S-(C2-6亚烷基)-或者
4)-(C2-6亚烷基)-NR195-(C2-6亚烷基)-，其中R195为氢，C1-8烷基，苯基，或者苯基取代的C1-8烷基，
R10，R22，R24和R26各自独立地为
(1)C1-8烷基，
(2)C2-8链烯基，
(3)C2-8炔基，
(4)Cyc1或者
(5)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被1-5个任选选自下列的取代基所取代：(a)Cyc1，(b)卤素，(c)-OR30，(d)-SR31，(e)-NR32R33，(f)-COOR34，(g)-CONR35R36，(h)-NR37COR38，(i)-NR39SO2R40和(j)-N(SO2R40)2，
R30-R37和R39各自独立地为氢，C1-8烷基，Cyc1或者被Cyc1取代的C1-8烷基，
R35和R36合起来一起表示
1)C2-6亚烷基，
2)-(C2-6亚烷基)-O-(C2-6亚烷基)-，
3)-(C2-6亚烷基)-S-(C2-6亚烷基)-或者
4)-(C2-6亚烷基)-NR196(C2-6亚烷基)-，其中R196为氢，C1-8烷基，苯基或者苯基取代的C1-8烷基，
R38和R40各自独立地为C1-8烷基，Cyc1或者被Cyc1取代的C1-8烷基，
Cyc1为C3-15单环、双环或三环(稠合或螺)碳环或者3-15员单环，双环或三环(稠合或螺)杂环，该杂环包含1-4个氮原子，1-3个氧原子和/或1-3个硫原子，其中Cyc1可以任选地被1-5个R51所取代，
R51为
(1)C1-8烷基，
(2)C2-8链烯基，
(3)C2-8炔基，
(4)卤素，
(5)硝基，
(6)三氟甲基，
(7)三氟甲氧基，
(8)腈，
(9)酮，
(10)Cyc2，
(11)-OR52，
(12)-SR53，
(13)-NR54R55，
(14)-COOR56，
(15)-CONR57R58，
(16)-NR59COR60，
(17)-SO2NR61R62，
(18)-OCOR63，
(19)-NR64SO2R65，
(20)-NR66COOR67，
(21)-NR68CONR69R70，
(22)-B(OR71)2，
(23)-SO2R72，
(24)-N(SO2R72)2，
(25)-S(O)R72或者
(26)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被1-5个任选选自下列的取代基所取代：(a)卤素，(b)Cyc2，(c)-OR52，(d)-SR53，(e)-NR54R55，(f)-COOR56，(g)-CONR57R58，(h)-NR59COR60，(i)-SO2NR61R62，(j)-OCOR63，(k)-NR64SO2R65，(l)-NR66COOR67，(m)-NR68CONR69R70，(n)-B(OR71)2，(o)-SO2R72，(p)-N(SO2R72)2，(q)-S(O)R72和(r)酮，
R52-R62，R64，R66和R68-R71各自独立地为
1)氢，
2)C1-8烷基，
3)C2-8链烯基，
4)C2-8炔基，
5)Cyc2或者
6)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被Cyc2，-OR73，-COOR74或-NR75R76所取代，
R57和R58，R61和R62，或者R69和R70合起来一起表示
1)C2-6亚烷基，
2)-(C2-6亚烷基)-O-(C2-6亚烷基)-，
3)-(C2-6亚烷基)-S-(C2-6亚烷基)-或者
4)-(C2-6亚烷基)-NR197(C2-6亚烷基)-，其中R197为氢，C1-8烷基，苯基或者苯基取代的C1-8烷基，
R63，R65，R67和R72各自独立地为
1)C1-8烷基，
2)C2-8链烯基，
3)C2-8炔基，
4)Cyc2或者
5)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被Cyc2，-OR73，-COOR74或-NR75R76所取代，
R73-R76各自独立地为氢，C1-8烷基，Cyc2或被Cyc2取代的C1-8烷基，
Cyc2的含义与Cyc1相同，其中Cyc2可以任选地被1-5个R77所取代，
R77为
1)C1-8烷基，
2)卤素，
3)硝基，
4)三氟甲基，
5)三氟甲氧基，
6)腈，
7)-OR78，
8)-NR79R80，
9)-COOR81，
10)-SR82，
11)-CONR83R84，
12)C2-8链烯基，
13)C2-8炔基，
14)酮，
15)Cyc6，
16)-NR161COR162，
17)-SO2NR163R164，
18)-OCOR165，
19)-NR166SO2R167，
20)-NR168COOR169，
21)-NR170CONR171R172，
22)-SO2R173，
23)-N(SO2R167)2，
24)-S(O)R173或者
25)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被1-5个任选选自下列的取代基所取代：(a)卤素，(b)-OR78，(c)-NR79R80，(d)-COOR81，(e)-SR82，(f)-CONR83R84，(g)酮，(h)Cyc6，(i)-NR161COR162，(j)-SO2NR163R164，(k)-OCOR165，(l)-NR166SO2R167，(m)-NR168COOR169，(n)-NR170CONR171R172，(o)-SO2R173，(p)-N(SO2R167)2和(q)-S(O)R173，
R78-R84，R161-R164，R166，R168和R170-R172各自独立地为(a)氢，(b)C1-8烷基，(c)C2-8链烯基，(d)C2-8炔基，(e)Cyc6，(f)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被Cyc6，-OR174，-COOR175，-NR176R177或-CONR178R179所取代，
R83和R84，R163和R164，或者R171和R172合起来一起表示
1)C2-6亚烷基，
2)-(C2-6亚烷基)-O-(C2-6亚烷基)-，
3)-(C2-6亚烷基)-S-(C2-6亚烷基)-或者
4)-(C2-6亚烷基)-NR198-(C2-6亚烷基)-，其中R198为氢，C1-8烷基，苯基或者苯基取代的C1-8烷基，
R165，R167，R169和R173各自独立地为(a)C1-8烷基，(b)C2-8链烯基，(c)C2-8炔基，(d)Cyc6或者(e)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被Cyc6，-OR174，-COOR175，-NR176R177或-CONR178R179所取代，
R174-R177各自独立地为
1)氢，
2)C1-8烷基，
3)Cyc6或者
4)被Cyc6取代的C1-8烷基，
R178和R179合起来一起表示
1)C2-6亚烷基，
2)-(C2-6亚烷基)-O-(C2-6亚烷基)-，
3)-(C2-6亚烷基)-S-(C2-6亚烷基)-或者
4)-(C2-6亚烷基)-NR199-(C2-6亚烷基)-，其中R199为氢，C1-8烷基，苯基或者苯基取代的C1-8烷基，
Cyc6为C3-8单环碳环或者3-8员单环杂环，该杂环包含1-4个氮原子，1-2个氧原子和/或1-2个硫原子，其中Cyc6可以任选地被1-5个R180所取代，
R180为，
(1)C1-8烷基，
(2)卤素，
(3)硝基，
(4)三氟甲基，
(5)三氟甲氧基，
(6)腈，
(7)-OR181，
(8)-NR182R183，
(9)-COOR184，
(10)-SR185或者
(11)-CONR186R187，
R181-R187各自独立地为
1)氢，
2)C1-8烷基，
3)苯基或者
4)苯基取代的C1-8烷基，
R182和R183，或者R186和R187合起来一起表示
1)C2-6亚烷基，
2)-(C2-6亚烷基)-O-(C2-6亚烷基)-，
3)-(C2-6亚烷基)-S-(C2-6亚烷基)-或者
4)-(C2-6亚烷基)-NR200-(C2-6亚烷基)-，其中R200为氢，C1-8烷基，苯基，苯基取代的C1-8烷基，
R2为
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)C2-8链烯基，
(4)C2-8炔基，
(5)-OR90，
(6)Cyc3或者
(7)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被1-5个任选选自下列的取代基所取代：(a)卤素，(b)-OR90，(c)-SR91，(d)-NR92R93，(e)-COOR94，(f)-CONR95R96，(g)-NR97COR98，(h)-SO2NR99R100，(i)-OCOR101，(j)-NR102SO2R103，(k)-NR104COOR105，(l)-NR106CONR107R108，(m)Cyc3，(n)酮和(o)-N(SO2R103)2，
R90-R100，R102，R104及R106-R108各自独立地为
1)氢，
2)C1-8烷基，
3)C2-8链烯基，
4)C2-8炔基，
5)Cyc3或者
6)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被Cyc3所取代，
R95和R96，R99和R100，或者R107和R108合起来一起表示
1)C2-6亚烷基，
2)-(C2-6亚烷基)-O-(C2-6亚烷基)-，
3)-(C2-6亚烷基)-S-(C2-6亚烷基)-或者
4)-(C2-6亚烷基)-NR201-(C2-6亚烷基)-，R201为氢，C1-8烷基，苯基或者苯基取代的C1-8烷基，
R101，R103及R105各自独立地为
1)C1-8烷基，
2)C2-8链烯基，
3)C2-8炔基或者
4)Cyc3，或者被Cyc3取代的C1-8烷基，C2-8链烯基或C2-8炔基，Cyc3的含义与Cyc1相同，其中Cyc3可以任选地被1-5个R109所取代，R109的含义与R51相同，
R3和R4各自独立地为
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)C2-8链烯基，
(4)C2-8炔基，
(5)-COOR120，
(6)-CONR121R122，
(7)Cyc4或者
(8)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被1-5取代基选自下列的取代基所取代：(a)卤素，(b)腈，(c)Cyc4，(d)-COOR120，(e)-CONR121R122，(f)-OR123，(g)-SR124，(h)-NR125R126，(i)-NR127COR128，(j)-SO2NR129R130，(k)-OCOR131，(l)-NR132SO2R133，(m)-NR134COOR135，(n)-NR136CONR137R138，(o)-S-SR139，(p)-NHC(＝NH)NHR140，(q)酮，(r)-NR145CONR146COR147和(s)-N(SO2R133)2，
R120-R130，R132，R134，R136-R138，R145及R146各自独立地为
1)氢，
2)C1-8烷基，
3)C2-8链烯基，
4)C2-8炔基，
5)Cyc4 or
6)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被Cyc4，卤素，-OR148，-SR149，-COOR150或-NHCOR141所取代，
R121和R122，R129和R130，或者R137和R138合起来一起表示
1)C2-6亚烷基，
2)-(C2-6亚烷基)-O-(C2-6亚烷基)-，
3)-(C2-6亚烷基)-S-(C2-6亚烷基)-或者
4)-(C2-6亚烷基)-NR202-(C2-6亚烷基)-，其中R202为氢，C1-8烷基，苯基，苯基取代的C1-8烷基，
R131，R133，R135，R139及R147各自独立地为
1)C1-8烷基，
2)C2-8链烯基，
3)C2-8炔基，
4)Cyc4或者
5)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被Cyc4，卤素，-OR148，-SR149，-COOR150或-NHCOR141所取代，
R140为氢，-COOR142或-SO2R143，
R141-R143各自独立地为
1)C1-8烷基，
2)C2-8链烯基，
3)C2-8炔基，
4)Cyc4或者
5)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被Cyc4所取代，
R148-R150各自独立地为
1)氢，
2)C1-8烷基，
3)C2-8链烯基，
4)C2-8炔基，
5)Cyc4或者
6)C1-8烷基，C2-8链烯基或者C2-8炔基，它们被Cyc4所取代，
Cyc4的含义与Cyc1相同，其中Cyc4可以任选地被1-5个R144所取代，且R144的含义与R51相同，
R3和R4合起来一起表示
其中R190和R191各自独立地与R3或R4的含义相同，
R5为
(1)氢，
(2)C1-8烷基，
(3)Cyc5或者
(4)被Cyc5取代的C1-8烷基，
其中Cyc5的含义与Cyc1相同，且Cyc5可以任选地被1-5个R160所取代，
R160的含义与R51相同。
2.一种预防和/或治疗AIDS的药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的至少一种根据权利要求1的式(I)所示的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物，其季铵盐，其N-氧化物，或其无毒盐。
3.一种预防和/或治疗产生多药物耐药性的HIV感染的药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的至少一种根据权利要求1的式(I)所示的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物，其季铵盐，其N-氧化物，或其无毒盐。
4.一种预防和/或治疗HIV感染的药物组合物，该药物组合物包括至少一种根据权利要求1的式(I)所示的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物，其季铵盐，其N-氧化物，或其无毒盐与至少一种其它的预防和/或治疗HIV感染的药物的组合。
5.一种预防和/或治疗AIDS的药物组合物，该药物组合物包括至少一种根据权利要求1的式(I)所示的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物，其季铵盐，其N-氧化物，或其无毒盐与至少一种其它的预防和/或治疗HIV感染的药物的组合。
6.一种预防和/或治疗产生多药物耐药性HIV感染的药物组合物，该药物组合物包括至少一种根据权利要求1的式(I)所示的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物，其季铵盐，其N-氧化物，或其无毒盐与至少一种其它的预防和/或治疗HIV感染的药物的组合。
7.根据权利要求4，5和6中任一项的药物组合物，其中所述其它的预防和/或治疗HIV感染的药物为蛋白酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，融合抑制剂和/或趋化因子调节剂。
8.一种治疗效果较单一制剂提高了的预防和/或治疗HIV感染的药物组合物，该药物组合物包括至少一种根据权利要求1的式(I)所示的三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物，其季铵盐，其N-氧化物，或其无毒盐与不抑制HIV感染的药物的组合。
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