JP2019516685A - Zesteホモログ2阻害剤のエンハンサー - Google Patents
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Abstract
本発明は、Zesteホモログ2(EZH2)のエンハンサーの阻害剤である新規な式(I)による化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの製造のための方法、および癌の治療のための療法におけるそれらの使用に関する。
Description
本発明は、Zesteホモログ2(EZH2)のエンハンサーを阻害する、従って、癌細胞の増殖の阻害および/またはアポトーシスの誘導に有用である化合物に関する。
エピジェネティック修飾は、細胞増殖、分化、および細胞生存を含む多くの細胞プロセスの調節に重要な役割を果たす。グローバルなエピジェネティック修飾は癌に共通しており、DNAおよび/またはヒストンのメチル化のグローバルな変化、ノンコーディングRNAの調節不全、ならびにヌクレオソームリモデリングを含み、癌遺伝子、腫瘍抑制因子およびシグナル伝達経路の異常な活性化または不活性化をもたらす。しかしながら、癌において起こる遺伝子突然変異とは異なり、これらのエピジェネティック変異は、関与する酵素の選択的阻害によって逆転させることができる。ヒストンまたはDNAのメチル化に関与する数種のメチル化酵素が、癌において調節不全となっていることが知られている。従って、特定のメチル化酵素の選択的阻害剤は、癌などの増殖性疾患の治療に有用であると思われる。
EZH2(ヒトEZH2遺伝子:Cardoso, C, et al; European J of Human Genetics, Vol. 8, No. 3 Pages 174-180, 2000)は、ヒストンH3のリシン27をトリメチル化することによって(H3K27me3)標的遺伝子をサイレンシングする働きをするポリコームリプレッサー複合体2(PRC2)の触媒サブユニットである。ヒストンH3は、真核細胞のクロマチン構造に含まれる5つの主要なヒストンタンパク質のうちの1つである。ヒストンは、主要な球状ドメインと長いN末端テールを特徴とし、「糸を通したビーズ」構造のようなヌクレオソームの構造に関わっている。ヒストンタンパク質は、高度に翻訳後修飾を受けるが、5つのヒストンのうちヒストンH3が最も大規模な修飾を受ける。用語「ヒストンH3」は、単独では、配列変異体間または修飾状態間を区別しないという点で意図的にあいまいな用語である。ヒストンH3は、新たに浮上したエピジェネティック分野で重要なタンパク質であり、その配列変異体および様々な修飾状態は動的かつ長期的な遺伝子調節に役割を果たすと考えられる。
EZH2発現の増強は、前立腺、乳房、皮膚、膀胱、肝臓、膵臓、頭頸部の腫瘍を含む多くの固形腫瘍で見られており、癌の侵襲性、転移および不良な転帰と相関がある(Varambally et al. Nature 419:624-629, 2002; Kleer et al. Proc Natl Acad Sci USA 100:11606-11611, 2003; Breuer et al. Neoplasia 6:736-743, 2004; Bachmann et al. Prostate 65:252-259, 2005; Weikert et al. Int. J. Mol. Med. 16:349-353, 2005; Sudo et al. British Journal of Cancer 92:1754-1758, 2005; Bachmann et al. Journal of Clinical Oncology 24:268-273, 2006)。例えば、高レベルのEZH2を発現する腫瘍では前立腺切除後の再発リスクの増大が見られ、高EZH2レベルを有する乳癌患者では、転移の増大、無病生存期間の短縮および死亡の増加が見られる(Varambally et al. Nature 419:624-629, 2002; Kleer et al. Proc Natl Acad Sci USA 100:11606-11611, 2003)。もっと最近では、EZH2と反対の働きをするH3K27デメチラーゼのUTX(遍在転写テトラトリコペプチド反復配列X(ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeats X))における不活性化突然変異が、多くの固形腫瘍種および血液腫瘍種(腎臓腫瘍、膠芽腫、食道腫瘍、乳房腫瘍、結腸腫瘍、非小細胞肺腫瘍、小細胞肺腫瘍、膀胱腫瘍、多発性骨髄腫、および慢性骨髄性白血病を含む)で確認されており、低いUTXレベルが乳癌の低い生存率と相関し、UTX機能の低下がH3K27me3の増大および標的遺伝子の抑制をもたらすことが示唆される(Wang et al. Genes & Development 24:327-332, 2010)。これらのデータを考え合わせると、H3K27me3レベルの増大が多くの腫瘍種で癌の侵襲性に寄与すること、およびEZH2活性の阻害が治療利益を提供し得ることが示唆される。
多くの研究が、siRNAもしくはshRNAによるEZH2の直接的ノックダウンまたはSAHヒドロラーゼ阻害剤3−デアザネプラノシンA(DZNep)治療によるEZH2の間接的低下がin vitroで癌細胞株の増殖および浸潤を、そしてin vivoで腫瘍の成長を低下させることを報告している(Gonzalez et al., 2008, GBM 2009)。異常なEZH2活性が癌の進行をもたらす厳密な機構は知られていないが、多くのEZH2標的遺伝子が腫瘍抑制因子であり、このことは腫瘍抑制因子機能の低下が重要な機構であることを示唆する。さらに、不死化または初代上皮細胞におけるEZH2過剰発現は足場非依存性の増殖および浸潤を促進し、EZH2の触媒活性を必要とする(Kleer et al. Proc Natl Acad Sci USA 100:11606-11611, 2003; Cao et al. Oncogene 27:7274-7284, 2008)。
従って、EZH2活性の阻害が細胞増殖および浸潤を低下させることを示唆する強い証拠が存在する。よって、EZH2活性を阻害する化合物は、癌の治療に有用であると思われる。
潜伏性のヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロウイルスは、ウイルスの長い末端反復配列(LTR)に位置するヒストンの脱アセチル化およびメチル化の結果としてサイレンシングされる。潜伏感染Jurkat T細胞株を用いたクロマチン免疫沈降試験では、サイレンシングされたHIVプロウイルスのLTRにEZH2が高レベルで存在し、プロウイルスの再活性化の後に急速に脱離することが示された。EZH2のノックダウンは、最大40%の潜伏HIVプロウイルスを誘導した。EZH2のノックダウンはまた、潜伏プロウイルスをT細胞受容体刺激などの外部刺激に増感させ、再活性化したプロウイルスの潜伏型への復帰を示した。同様に、外部刺激への応答が低い細胞集団は、H3K27me3が富化され、かつ、H3K9me3が比較的少ないHIVプロウイルスを有した。これらの所見は、PRC2により媒介されるサイレンシングがHIV潜伏の重要な特徴であること、ヒストンメチル化の阻害剤が潜伏HIVプールを根絶するように設計された誘導戦略に有用な役割を果たし得ることを示唆する(Friedman et al. J. Virol. 85: 9078-9089, 2011)。さらなる研究で、休止中のCD4+ T細胞のex vivo培養においいて、プロウイルスプロモーターにおけるH3K27脱メチル化は潜伏HIVをボリノスタットの効果に増感させることが示されている(Tripathy et al. J. Virol. 89: 8392-8405, 2015)。
本発明は、式(I)による化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関し、
式中、
R1は、(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシであり;
R2は、(C1−C3)アルキルであり;かつ
R3は、(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、(C1−C4)アルコキシ(C1−C8)アルキル−、(C3−C5)シクロアルキル、または(C6−C10)ビシクロアルキルであり、ここで、前記(C3−C5)シクロアルキルまたは(C6−C10)ビシクロアルキルはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル、およびハロ(C1−C4)アルキルから独立に選択される1または2個の基により置換されていてもよい(optionally substituted)。
R1は、(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシであり;
R2は、(C1−C3)アルキルであり;かつ
R3は、(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、(C1−C4)アルコキシ(C1−C8)アルキル−、(C3−C5)シクロアルキル、または(C6−C10)ビシクロアルキルであり、ここで、前記(C3−C5)シクロアルキルまたは(C6−C10)ビシクロアルキルはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル、およびハロ(C1−C4)アルキルから独立に選択される1または2個の基により置換されていてもよい(optionally substituted)。
本発明の別の面は、固形腫瘍の癌細胞にアポトーシスを誘導する、固形腫瘍癌を治療する方法に関する。
本発明の別の面は、式(I)の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬製剤に関する。
別の面では、癌細胞にアポトーシスを誘導することによるなど、EZH2により媒介される障害の治療において使用するための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が提供される。
別の面では、本発明は、EZH2により媒介される疾患の治療のための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明はさらに、EZH2により媒介される疾患の治療における、有効治療物質としての式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
別の面では、本発明は、療法において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の面では、EZH2により媒介される障害の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
別の面では、細胞増殖疾患の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
別の面では、固形腫瘍、例えば、脳腫瘍(神経膠腫)、膠芽腫、白血病、リンパ腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫癌、骨肉腫癌、骨の巨細胞腫瘍、および甲状腺癌の治療を含む、癌の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。別の面では、血液癌、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫、特に、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)および濾胞性リンパ腫の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
別の面では、本発明の式(I)の化合物と他の有効成分を併用投与する方法が提供される。
別の面では、EZH2により媒介される障害の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも1つの抗新生物薬の組合せが提供される。
別の面では、細胞増殖疾患の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも1つの抗新生物薬の組合せが提供される。
別の面では、固形腫瘍、例えば、脳腫瘍(神経膠腫)、膠芽腫、白血病、リンパ腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫癌、骨肉腫癌、骨の巨細胞腫瘍、および甲状腺癌の治療を含む癌の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも1つの抗新生物薬の組合せが提供される。別の面では、血液癌、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫、特に、非ホジキンリンパ腫、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)および濾胞性リンパ腫の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも1つの抗新生物薬の組合せが提供される。
本発明は、上記で定義されるような式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
一つの実施態様では、本発明は、R1が(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシである式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R1が(C1−C4)アルキルである式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R1がメチル、エチル、n−プロピル、またはメトキシである式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R1がメチルまたはメトキシである式(I)の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、R1がメチルである式(I)の化合物に関する。
一つの実施態様では、本発明は、R2が(C1−C3)アルキルである式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R2がメチル、エチル、n−プロピル、またはイソプロピルである式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R2がメチルまたはエチルである式(I)の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、R2がメチルである式(I)の化合物に関する。
一つの実施態様では、本発明は、R3が(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、(C1−C4)アルコキシ(C1−C8)アルキル−、(C3−C5)シクロアルキル、または(C6−C10)ビシクロアルキルであり、前記(C3−C5)シクロアルキルまたは(C6−C10)ビシクロアルキルはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル、およびハロ(C1−C4)アルキルから独立に選択される1または2個の基により置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R3が(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C5)シクロアルキル、または(C6−C10)ビシクロアルキルであり、前記(C3−C5)シクロアルキルまたは(C6−C10)ビシクロアルキルはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル、およびハロ(C1−C4)アルキルから独立に選択される1または2個の基により置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R3が(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C5)シクロアルキル、または(C6−C10)ビシクロアルキルであり、前記(C3−C5)シクロアルキルまたは(C6−C10)ビシクロアルキルはそれぞれ、ハロゲンおよび(C1−C4)アルキルから独立に選択される1または2個の基により置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R3が(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C5)シクロアルキル、または(C6−C10)ビシクロアルキルであり、前記(C3−C5)シクロアルキルまたは(C6−C10)ビシクロアルキルはそれぞれ、フルオロまたはメチルにより置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R3が(C1−C6)アルキルまたはハロ(C1−C6)アルキルである式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R3がC1−C4)アルキルである式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R3がtert−ブチルである式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R3が(C3−C5)シクロアルキルまたは(C6−C10)ビシクロアルキルであり、それらはそれぞれハロゲンおよび(C1−C4)アルキルから独立に選択される1または2個の基により置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R3が(C3−C5)シクロアルキルまたは(C6−C10)ビシクロアルキルであり、それらはそれぞれフルオロまたはメチルにより置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R3が、フルオロまたはメチルにより置換されていてもよい(C3−C5)シクロアルキルである、式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R3が、メチルにより置換されていてもよい(C3−C5)シクロアルキルである式(I)の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、R3が、メチルにより置換されていてもよいシクロブチルである、式(I)の化合物に関する。
本発明の特定の化合物としては、
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−2−(1−(1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−(1−イソブチルピペリジン−4−イル)エチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−2−(1−(1−(シクロペンチルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−(1−(2,2−ジメチルブチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−(1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−2−(1−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロペンチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−2−(1−(1−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;および
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロプロピル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
またはそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−2−(1−(1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−(1−イソブチルピペリジン−4−イル)エチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−2−(1−(1−(シクロペンチルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−(1−(2,2−ジメチルブチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−(1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−2−(1−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロペンチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−2−(1−(1−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;および
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロプロピル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
またはそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
絶対的ではないが一般に、本発明の塩は薬学的に許容可能な塩である。塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する開示の化合物の塩は、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸(グルクロン酸またはガラクツロン酸など)、α−ヒドロキシ酸(クエン酸または酒石酸など)、アミノ酸(アスパラギン酸またはグルタミン酸など)、芳香族酸(安息香酸または桂皮酸など)、スルホン酸(p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など)などの有機酸で処理することを含む、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって作製することができる。薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブトレート(phenylbutrates)、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、およびスルホン酸塩(キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩およびナフタレン−2−スルホン酸塩が含まれる。
カルボン酸または他の酸性官能基を含有する開示の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることにより作製することができる。このような薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な陽イオンを与える塩基を伴って形成される得るものであり、アルカリ金属塩(特に、ナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属塩(特に、カルシウムおよびマグネシウム)、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、2−ヒドロキシエチルアミン、ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミン、トリ−(2−ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、N,N’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、N−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、ならびにリシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸といった生理学的に許容可能な有機塩基から作製される塩が含まれる。
薬学的に許容可能でない他の塩も本発明の化合物の製造に有用である場合があり、これらは本発明のさらなる面をなすと考えられるべきである。シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体は薬学的に許容可能なものではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に有用であり得る。
式(I)の化合物は、結晶形もしくは非結晶形で、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者は、薬学的に許容可能な溶媒和物は結晶性化合物または非結晶性化合物に関して形成可能であることを認識するであろう。結晶性溶媒和物では、結晶化の際に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、または溶媒和物は、結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物ならびに変動量の水を含有する組成物が含まれる。本発明はこのような溶媒和物を総て含む。
当業者ならば、その様々な溶媒和物を含め結晶形で存在する本発明の化合物は多形(すなわち、異なる結晶構造で存在する能力)を示し得ることをさらに認識するであろう。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明はこのような多形体を総て含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、IRスペクトル、およびX線粉末回折パターンを示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。
本発明は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の結晶形をさらに対象とする。
いくつかの実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の結晶形は、Cu Kα線を用いて測定した場合にを用いて測定した場合に、約4.5、7.7、8.9、9.5、10.7、12.7、13.4、14.3、14.8、14.9、15.3、15.7、16.3、16.9、17.4、18.3、18.6、19.1、21.9、22.4、23.1、24.0、24.4、25.0、25.6、26.9、27.7、28.8、および29.4°2θ(degrees 2θ)からなる群から選択される少なくとも9つの回折角を含んでなるX線粉末回折(XRPD)パターンを特徴とする。別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、Cu Kα線を用いて測定した場合に、約4.5、7.7、8.9、9.5、10.7、12.7、13.4、14.3、14.8、14.9、15.3、15.7、16.3、16.9、17.4、18.3、18.6、19.1、21.9、22.4、23.1、24.0、24.4、25.0、25.6、26.9、27.7、28.8、および29.4°2θからなる群から選択される少なくとも8つの回折角または少なくとも7つの回折角または少なくとも6つの回折角または少なくとも5つの回折角または少なくとも4つの回折角を含んでなるX線粉末回折(XRPD)パターンを特徴とする。別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、Cu Kα線を用いて測定した場合に、約4.5、7.7、8.9、9.5、10.7、12.7、13.4、14.3、14.8、14.9、15.3、15.7、16.3、16.9、17.4、18.3、18.6、19.1、21.9、22.4、23.1、24.0、24.4、25.0、25.6、26.9、27.7、28.8、および29.4°2θからなる群から選択される少なくとも3つの回折角を含んでなるX線粉末回折(XRPD)パターンを特徴とする。
さらに別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、Cu Kα線を用いて測定した場合に、約8.9、10.7、14.3、14.8、16.9、および24.0°2θの回折角を含んでなるX線粉末回折(XRPD)パターンを特徴とする。さらに別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、図1に実質的に従うX線粉末回折(XRPD)パターンを特徴とする。
他の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、約455、479、505、534、542、565、612、693、758、791、854、995、1047、1114、1148、1209、1241、1279、1315、1390、1438、1473、1551、1628、1655、2735、2917、および2953cm−1のピークからなる群から選択される位置に少なくとも12のピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、約455、479、505、534、542、565、612、693、758、791、854、995、1047、1114、1148、1209、1241、1279、1315、1390、1438、1473、1551、1628、1655、2735、2917、および2953cm−1のピークからなる群から選択される位置に少なくとも11のピークまたは少なくとも10のピークまたは少なくとも9つのピークまたは少なくとも8つのピークまたは少なくとも7つのピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、約455、479、505、534、542、565、612、693、758、791、854、995、1047、1114、1148、1209、1241、1279、1315、1390、1438、1473、1551、1628、1655、2735、2917、および2953cm−1のピークからなる群から選択される位置に少なくとも6つのピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。
さらに別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、約505、534、612、1241、1315、1390、1438、1473、1551、1628、2917、および2953cm−1のピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。さらに別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、図2に実質的に従うラマンスペクトルを特徴とする。
さらなる実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、図3に実質的に従う示差走査熱量測定トレースおよび/または図4に実質的に従う熱重量分析トレースを特徴とする。
なおさらなる実施態様では、当技術分野で通常の技量を有する者が理解するように、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、上述の実施態様を特徴づける分析データの任意の組合せを特徴とする。例えば、一つの実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、図1に実質的に従うX線粉末回折(XRPD)パターンおよび図2に実質的に従うラマンスペクトルおよび図3に実質的に従う示差走査熱量測定トレースおよび図4に実質的に従う熱重量分析トレースを特徴とする。別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、図1に実質的に従うX線粉末回折(XRPD)パターンおよび図2に実質的に従うラマンスペクトルを特徴とする。別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、図1に実質的に従うX線粉末回折(XRPD)パターンおよび図3に実質的に従う示差走査熱量測定トレースを特徴とする。別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、図1に実質的に従うX線粉末回折(XRPD)パターンおよび図4に実質的に従う熱重量分析トレースを特徴とする。別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、Cu Kα線を用いて測定した場合に、約8.9、10.7、14.3、14.8、16.9、および24.0°2θの回折角を含んでなるX線粉末回折(XRPD)パターンを、ならびに約505、534、612、1241、1315、1390、1438、1473、1551、1628、2917、および2953cm−1のピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、Cu Kα線を用いて測定した場合に、約8.9、10.7、14.3、14.8、16.9、および24.0°2θの回折角を含んでなるX線粉末回折(XRPD)パターン、ならびに図3に実質的に従う示差走査熱量測定トレースを特徴とする。別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、Cu Kα線を用いて測定した場合に、約8.9、10.7、14.3、14.8、16.9、および24.0°2θの回折角を含んでなるX線粉末回折(XRPD)パターン、ならびに図4に実質的に従う熱重量分析トレースを特徴とする。
本発明は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の結晶形をさらに対象とする。
いくつかの実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の結晶形は、Cu Kα線を用いて測定した場合に、約8.1、10.2、11.2、12.4、12.8、13.8、15.3、15.5、16.0、17.2、18.3、18.8、19.4、19.8、20.6、22.4、23.8、24.4、24.9、25.6、26.4、および27.4°2θからなる群から選択される少なくとも9つの回折角を含んでなるX線粉末回折(XRPD)パターンを特徴とする。別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、Cu Kα線を用いて測定した場合に、約8.1、10.2、11.2、12.4、12.8、13.8、15.3、15.5、16.0、17.2、18.3、18.8、19.4、19.8、20.6、22.4、23.8、24.4、24.9、25.6、26.4、および27.4°2θからなる群から選択される少なくとも8つの回折角または少なくとも7つの回折角または少なくとも6つの回折角または少なくとも5つの回折角または少なくとも4つの回折角を含んでなるX線粉末回折(XRPD)パターンを特徴とする。別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、Cu Kα線を用いて測定した場合に、約8.1、10.2、11.2、12.4、12.8、13.8、15.3、15.5、16.0、17.2、18.3、18.8、19.4、19.8、20.6、22.4、23.8、24.4、24.9、25.6、26.4、および27.4°2θからなる群から選択される少なくとも3つの回折角を含んでなるX線粉末回折(XRPD)パターンを特徴とする。
さらに別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、Cu Kα線を用いて測定した場合に、約11.2、13.8、15.5、18.8、19.4、および22.4°2θの回折角を含んでなるX線粉末回折(XRPD)パターンを特徴とする。さらに別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、図5に実質的に従うX線粉末回折(XRPD)パターンを特徴とする。
他の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、約436、480、511、538、550、566、611、683、776、814、852、887、925、986、1050、1140、1169、1227、1252、1277、1313、1338、1373、1391、1428、1462、1482、1553、1620、2865、2922、2955、および2973cm−1のピークからなる群から選択される位置に少なくとも12のピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、約436、480、511、538、550、566、611、683、776、814、852、887、925、986、1050、1140、1169、1227、1252、1277、1313、1338、1373、1391、1428、1462、1482、1553、1620、2865、2922、2955、および2973cm−1のピークからなる群から選択される位置に少なくとも11のピークまたは少なくとも10のピークまたは少なくとも9つのラマンスペクトルピークまたは少なくとも8つのピークまたは少なくとも7つのピークを含んでなるを特徴とする。別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、約436、480、511、538、550、566、611、683、776、814、852、887、925、986、1050、1140、1169、1227、1252、1277、1313、1338、1373、1391、1428、1462、1482、1553、1620、2865、2922、2955、および2973cm−1のピークからなる群から選択される位置に少なくとも6つのピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。
さらに別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、約611、1169、1227、1277、1313、1482、1553、1620、2922、および2955cm−1にピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。さらに別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、図6に実質的に従うラマンスペクトルを特徴とする。
さらなる実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、図7に実質的に従う示差走査熱量測定トレースおよび/または図8に実質的に従う熱重量分析トレースを特徴とする。
なおさらなる実施態様では、当技術分野で通常の技量を有する者が理解するように、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、上述の実施態様を特徴づける分析データの任意の組合せを特徴とする。例えば、一つの実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、図5に実質的に従うX線粉末回折(XRPD)パターンおよび図6に実質的に従うラマンスペクトルおよび図7に実質的に従う示差走査熱量測定トレースおよび図8に実質的に従う熱重量分析トレースを特徴とする。別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、図5に実質的に従うX線粉末回折(XRPD)パターンおよび図6に実質的に従うラマンスペクトルを特徴とする。別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、図5に実質的に従うX線粉末回折(XRPD)パターンおよび図7に実質的に従う示差走査熱量測定トレースを特徴とする。別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、図5に実質的に従うX線粉末回折(XRPD)パターンおよび図8に実質的に従う熱重量分析トレースを特徴とする。別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、Cu Kα線を用いて測定した場合に、約11.2、13.8、15.5、18.8、19.4、および22.4°2θ回折角を含んでなるX線粉末回折(XRPD)パターン、ならびに約611、1169、1227、1277、1313、1482、1553、1620、2922、および2955cm−1にピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、Cu Kα線を用いて測定した場合に、約11.2、13.8、15.5、18.8、19.4、および22.4°2θの回折角を含んでなるX線粉末回折(XRPD)パターン、ならびに図7に実質的に従う示差走査熱量測定トレースを特徴とする。別の実施態様では、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩は、Cu Kα線を用いて測定した場合に、約11.2、13.8、15.5、18.8、19.4、および22.4°2θの回折角を含んでなるX線粉末回折(XRPD)パターン、ならびに図8に実質的に従う熱重量分析トレースを特徴とする。
XRPDパターンは、XRPDパターンが特定の値の±0.3°2θ内の回折角を含んでなる場合に、「約」本明細書の特定の値の回折角(°2θで表される)を含んでなると理解される。さらに、当業者には、使用される装置、湿度、温度、粉末結晶の配向、およびX線粉末回折(XRPD)パターンの取得に関与するその他のパラメーターが回折パターンの線の出現、強度、および位置にいくらかの変動を生じ得ることが周知であり、また、理解される。本明細書に提供される図1または5のそれに「実質的に従う」X線粉末回折パターンは、図1または5のXRPDパターンを示した化合物と同じ結晶形を有する化合物を表すと当業者により見なされると考えられるXRPDパターンである。すなわち、XRPDパターンは、図1もしくは5のパターンと同一であり得るか、またはより高い可能性としては、やや異なり得る。このようなXRPDパターンは、本明細書に提供される回折パターンのいずれか1つの各線を必ずしも示さなくてもよく、かつ/またはデータの取得に関与する条件の違いから生じる前記線の出現、強度の若干の変化、または位置の移動を示し得る。当業者は、結晶性化合物のサンプルが、本明細書に開示されている形態と同じ形態を有するか異なる形態を有するかをそれらのXRPDパターンの比較によって決定することができる。例えば、当業者は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩のサンプルのXRPDパターンを図1と重ね、当技術分野における専門技術と知識を用いて、そのサンプルのXRPDパターンが、本明細書に開示される(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩(形態II)のXRPDパターンに実質的に従うかどうかを容易に決定することができる。XRPDパターンが図1に実質的に従えば、そのサンプル形態は、本明細書に開示される(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩(形態II)と同じ形態を有すると容易かつ正確に同定することができる。同様に、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩のサンプルのXRPDパターンが図5に実質的に従えば、そのサンプル形態は、本明細書に開示される(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩(形態I)と同じ形態を有すると容易かつ正確に同定することができる。
ラマンスペクトルは、ラマンスペクトルが特定の値の±5.0cm−1内のピークを含んでなる場合に、本明細書の特定の「約」の値のピーク(cm−1で表される)を含んでなると理解される。さらに、当業者には、使用される装置、湿度、温度、粉末結晶の配向、およびラマンスペクトルの取得に関与するその他のパラメーターがスペクトルの出現、強度、およびピークの位置にいくらかの変動を生じ得ることも周知であり、また、理解される。本明細書に提供される図2または6のそれに「実質的に従う」ラマンスペクトルは、図2または6のラマンスペクトルを示した化合物と同じ結晶形を有する化合物を表すと当業者により見なされると考えられるラマンスペクトルである。すなわち、ラマンスペクトルは、図2もしくは6のスペクトルと同一であり得るか、またはより高い可能性としては、やや異なり得る。このようなラマンスペクトルは、本明細書に提供されるスペクトルのいずれか1つの各ピークを必ずしも示さなくてもよく、かつ/またはデータの取得に関与する条件の違いから生じる前記ピークの出現、強度の若干の変化、または位置の移動を示し得る。当業者は、結晶性化合物のサンプルが、本明細書に開示されている形態と同じ形態を有するか異なる形態を有するかをそれらのラマンスペクトルの比較によって決定することができる。例えば、当業者は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩のサンプルのラマンスペクトルを図2と重ね、当技術分野における専門技術と知識を用いて、そのサンプルのラマンスペクトルが、本明細書に開示される(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩(形態II)のラマンスペクトルに実質的に従うかどうかを容易に決定することができる。同様に、ラマンスペクトルが図6に実質的に従えば、そのサンプル形態は、本明細書に開示される(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩(形態I)と同じ形態を有すると容易かつ正確に同定することができる。
式(I)の化合物またはその塩は、立体異性形で存在し得る(例えば、それは1以上の不斉炭素原子を含む)。個々の立体異性体(鏡像異性体およびジアステレオマー)ならびにこれらのおよび混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式(I)の化合物または塩は、式に示されるもの以外の互変異性形で存在してもよく、これらも本発明の範囲内に含まれると理解される。本発明は、以上に定義される特定の群のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解されるべきである。本発明の範囲は、立体異性体の混合物ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体的に/ジアステレオマー的に富化された混合物を含む。以上に定義される特定の群のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解されるべきである。
本発明はまた、1以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わっているということ以外は、式(I)および下記に挙げられたものと同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、および125Iが挙げられる。
上記の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。同位体で標識された本発明の化合物、例えば、3Hまたは14Cなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および/または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、3H同位体および炭素−14、すなわち、14C同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。11Cおよび18F同位体は、PET(陽電子放出断層撮影)において特に有用であり、125I同位体は、SPECT(単一光子放射型コンピューター断層撮影)において特に有用であり、総て脳撮像において有用である。さらに、重水素、すなわち、2Hなどのより重い同位体による置換により、より大きい代謝安定性、例えば、in vivo半減期の増大または用量要求の低減から生じる特定の治療利益を得ることができ、それゆえ、状況によっては好ましいことがある。本発明の式(I)および下記の同位体標識化合物は一般に、以下のスキームおよび/または実施例で開示された手順を実施することにより、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手し得る同位体標識試薬を用いることによって製造可能である。
本発明はさらに、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と1以上の賦形剤(薬学分野において担体および/または希釈剤とも呼ばれる)とを含んでなる医薬組成物(医薬処方物とも呼ばれる)を提供する。賦形剤は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエント(すなわち、患者)に有害でないという意味で許容される。
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、その組成物中で役立ち得る特定の機能に関して選択されてもよい。例えば、ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、ひと度患者に投与された本発明の1または複数の化合物の、ある器官または身体部分から別の器官または身体部分への運搬または輸送を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを向上させるそれらの能力に関して選択されてよい。
好適な薬学的に許容可能な賦形剤には、下記の種類の賦形剤:希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は2つ以上の機能を果たす場合があり、どれくらいの量の賦形剤がその処方物中に存在するか、他のどんな成分がその処方物中に存在するかによって選択的機能を果たし得ることを認識するであろう。
当業者ならば、本発明において使用するための適当な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識および技能を持っている。さらに、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択する上で有用となり得る、当業者に利用可能な多くの情報源が存在する。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形であり得る。このような単位は、式(I)の化合物もしくはその塩の治療上有効な量、または所望の治療上有効な量を達成するために所与の時点で複数の単位投与形が投与され得るような治療上有効な量の画分を含有してよい。好ましい単位用量処方物は、本明細書の上記に挙げたように、有効成分の一日用量もしくは分割用量、またはその適切な画分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、製薬技術分野で周知のいずれの方法によって調製してもよい。
医薬組成物は、例えば、経口(頬側または舌下を含む)、直腸内、経鼻、局所(頬側、舌下、または経皮を含む)、膣内、または非経口(皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む)経路などの適切ないずれの経路による投与にも適合可能である。このような組成物は、例えば有効成分を1または複数の賦形剤と会合させることにより、製薬分野で公知のいずれの方法によって調製してもよい。
経口投与に適合される場合、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤などの離散単位;散剤または顆粒剤;水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液;可食フォームまたはホイップ;水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションであり得る。本発明の化合物もしくはその塩、または本発明の医薬組成物はまた、「速溶性」医薬として投与するために、キャンディ、ウエハース、および/またはタンテープ(tongue tape)処方物中に配合してもよい。
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、有効薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口用非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせてもよい。散剤または顆粒剤は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、例えばデンプンまたはマンニトールのような可食炭水化物などの医薬担体を同様に粉砕したものと混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤も存在してよい。
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を作製し、成形されたゼラチンまたは非ゼラチン系の剤皮に充填することによって作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセル剤が摂取された際の医薬の利用度を向上するために添加することができる。
さらに、所望される場合または必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた本混合物に配合することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類(例えば、グルコースもしくはβ−ラクトース)、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム、例えば、アラビアガム、トラガカントガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグを形成し、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することにより調剤される。粉末混合物は、適宜粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤、ならびに場合によりカルボキシメチルセルロース、およびアルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、ならびに/またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤とともに混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア糊、またはセルロース系もしくはポリマー材料の溶液などの結合剤を湿らせ、スクリーンに通すことによって造粒することができる。造粒の別法として、粉末混合物を打錠機にかけることができるが、その結果、形成の不完全なスラッグが崩壊して顆粒となる。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加により、錠剤成形鋳型への粘着を防ぐように滑沢化することができる。次に、滑沢化された混合物が打錠される。本発明の化合物または塩は、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒またはスラッグ化工程を経ずに、直接打錠することもできる。セラックの封止コート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる半透明の保護コーティングを提供することができる。異なった用量を識別するために、これらコーティングに色素を添加することができる。
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液は、所与の量が所定量の有効成分を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物またはその塩を、適宜着香した水溶液に溶かすことにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、本発明の化合物または塩を非毒性ビヒクルに分散させることにより処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの着香添加剤、天然甘味剤、サッカリン、または他の人工甘味剤なども添加することができる。
必要に応じて、経口投与のための単位投与処方物をマイクロカプセル化することができる。処方物はまた、放出を延長または持続させるために、例えば、粒子状材料をポリマーまたはワックスなどでコーティングまたは包埋することにより調製することもできる。
本発明においては、錠剤およびカプセル剤が医薬組成物の送達のために好ましい。
本発明の別の面によれば、式(I)の化合物またはその塩と少なくとも1種類の賦形剤とを混合(または混入)することを含んでなる、医薬組成物の調製方法が提供される。
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける治療の方法を提供する。本発明の化合物および組成物は、細胞増殖性疾患を治療するために使用される。本明細書で提供される方法および組成物により治療され得る病的状態には、限定されるものではないが、癌(以下にさらに述べる)、自己免疫疾患、真菌性障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、限定されるものではないが、手術、血管形成術などを含む医療行為後に誘発される増殖などが含まれる。細胞は過増殖状態でも低増殖状態(異常な状態)でもないと考えられてもなお治療が必要な場合があると認識される。例えば、創傷治癒中、細胞は「正常に」増殖しているといえるが、増殖の促進が望ましいと考えられる。よって、一つの実施態様では、本発明は、これらの障害または状態のいずれか1つに罹患したまたは罹患しようとしている細胞または患者への適用を含む。
本明細書で提供される組成物および方法は、特に、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍、皮膚癌、子宮頸癌、精巣癌などの腫瘍を含む癌の治療に有用であると思われる。それらは特に転移性または悪性腫瘍の治療に特に有用である。より詳しくは、本発明の組成物および方法により治療可能な癌としては、限定されるものではないが、星状細胞癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、喉頭癌、肺癌、経口癌、卵巣癌、前立腺癌および甲状腺癌および肉腫などの腫瘍種が含まれる。より具体的には、これらの化合物は、心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原生癌(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;消化管:食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);尿生殖路:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍(腎芽細胞腫)、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質性細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝細胞腫(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞性腺腫、血管腫;胆道:胆嚢癌、乳頭部癌、胆管癌;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍、脊索腫、オステオクロンフローマ(osteochronfroma)(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫;神経系:頭骨(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫(松果体腫)、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘍前子宮頚部異形成)、卵巣(卵巣癌(漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌)、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、陰門(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、卵管(癌);血液系:血液(骨髄性白血病(急性および慢性)、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫);皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;および副腎:神経芽細胞腫を治療するために使用することができる。よって、本明細書に示されるような用語「癌細胞」は、上記に特定された病態のいずれかのものに侵されたまたは関連する細胞を含む。
本発明の化合物および組成物はまた、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を治療するまたは回復させるためにも使用され得る。一つの実施態様では、HIVを有する患者に治療上有効な量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、HIV感染を治療する方法が提供される。別の実施態様では、HIVを有する患者に治療上有効な量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、HIV感染を回復させる方法が提供される。別の実施態様では、HIV感染の治療において使用するための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。別の実施態様では、HIV感染の回復において使用するための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。別の実施態様では、HIV感染の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。別の実施態様では、HIV感染の回復において使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本化合物は、他の治療薬、特に、本化合物の活性を増強するまたは消失時間を延長する薬剤と組み合わせるか、または併用投与することができる。本発明による組合せ療法は、少なくとも1つの本発明の化合物の投与と少なくとも1つの他の治療方法の使用を含んでなる。一つの実施態様では、本発明による組合せ療法は、少なくとも1つの本発明の化合物の投与と外科的療法を含んでなる。一つの実施態様では、本発明による組合せ療法は、少なくとも1つの本発明の化合物の投与と放射線療法を含んでなる。一つの実施態様では、組合せ療法は、本発明によれば、少なくとも1つの本発明の化合物と少なくとも1つの支持療法剤(例えば、少なくとも1つの制吐薬)の投与を含んでなる。一つの実施態様では、本発明による組合せ療法は、少なくとも1つの本発明の化合物と少なくとも1つの他の化学療法薬の投与を含んでなる。ある特定の実施態様では、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物と少なくとも1つの抗新生物薬の投与を含んでなる。さらに別の実施態様では、本発明は、本開示のEZH2阻害剤はそれら自体、活性または有意に活性はないが、単独療法として活性があってもなくてもよい別の療法と組み合わせた際に、その組合せが有用な治療転帰を与える療法計画を含んでなる。
用語「併用投与」およびその派生語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載のEZH2阻害化合物と、化学療法および放射線療法を含む癌治療において有用であることが知られているさらなる1または複数の有効成分との同時投与またはいずれかの個別逐次投与様式を意味する。さらなる1または複数の有効成分という用語は、本明細書で使用する場合、癌治療を必要とする患者に投与した際に有利な特性を示すことが知られる、または示す任意の化合物または治療薬を含む。好ましくは、投与が同時でない場合、これらの化合物は互い近接した時間に投与される。さらに、化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは問われず、例えば、ある化合物を局所投与し、別の化合物を経口投与してもよい。
一般に、治療される感受性腫瘍に対して活性を有するいずれの抗新生物薬も、本発明における癌の治療で併用投与してよい。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita, T.S. Lawrence, and S.A. Rosenberg (編), 第10版 (2014年12月5日), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者ならば、関与する薬物および癌の特定の特性に基づいて、薬剤のどの組合せが有用であるかを認識することができる。本発明において有用である典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤;白金配位錯体;アルキル化剤;抗生物薬;トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;代謝拮抗物質;ホルモンおよびホルモン類似体;シグナル伝達経路阻害剤;非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤;免疫治療薬;アポトーシス促進薬;細胞周期シグナル伝達阻害剤;プロテアソーム阻害剤;熱ショックタンパク質阻害剤;癌代謝阻害剤;および癌遺伝子療法薬が挙げられる。
本EZH2阻害化合物と組み合わせて使用するまたは併用投与するためのさらなる有効成分または成分の例は、抗新生物薬である。抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、化学療法薬;免疫調節薬(immuno-modulatory agents);免疫調節薬(immune-modulators);および免疫刺激アジュバントが挙げられる。
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のM期、すなわち有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性である細胞周期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
白金配位錯体は、非細胞周期特異的抗癌剤であり、DNAと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、DNAとの鎖内架橋および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、限定されるものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
アルキル化剤は、非細胞周期特異的抗癌剤(non-phase anti-cancer specific agents)であり、かつ、強力な求電子試薬である。一般に、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、およびイミダゾール基などのDNA分子の求核部分を介してDNAと共有結合を形成する。このようなアルキル化によって核酸機能が破壊され細胞死に至る。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード;ブスルファンなどのスルホン酸アルキル;カルムスチンなどのニトロ尿素;ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられる。
抗生物質系抗新生物薬は、非細胞周期特異的薬剤であり、DNAと結合するかまたはDNAにインターカレートする。この作用は核酸の通常の機能を乱し、細胞死に至る。抗生物質系抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン;ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクリン;ならびにブレオマイシンが挙げられる。
トポイソメラーゼI阻害剤としては、限定されるものではないが、カンプトテシンが挙げられる。カンプトテシンの細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活性に関連していると考えられている。
トポイソメラーゼII阻害剤としては、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。エピポドフィロトキシンは、一般に、トポイソメラーゼIIとDNAとの三元複合体を形成してDNA鎖の切断を引き起こすことによって、細胞周期のS期およびG2期において細胞に影響を及ぼす。この鎖切断が蓄積し、細胞死をたどる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
代謝拮抗性抗新生物薬は、DNA合成を阻害すること、またはプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりDNA合成を制限することによって細胞周期のS期(DNA合成)に作用する、細胞周期特異的抗新生物薬である。その結果、S期は進行せず、細胞死をたどる。代謝拮抗性抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンと癌の増殖および/または増殖の低下の間に関係がある癌を治療するために有用な化合物である。癌治療に有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、限定されるものではないが、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド;アミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、およびエキセメスタン;酢酸メゲストロールなどのプロゲストリン;エストロゲン、アンドロゲン、および抗アンドロゲン作用薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび5α−レダクターゼ、例えば、フィナステリドおよびデュタステライド;タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなどの抗エストロゲン作用薬、および選択的エストロゲン受容体調節薬(SERMS);ならびに黄体形成ホルモン(LH)および/または卵胞刺激ホルモン(FSH)の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)およびその類似体、LHRHアゴニスト、およびアンタゴニスト、例えば、酢酸ゴセレリンおよびロイプロリドが挙げられる。
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で使用する場合、この変化は細胞増殖または分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、限定されるものではないが、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメイン遮断薬、セリン/トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−3キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびRas癌遺伝子の阻害剤が挙げられる。
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与する種々のタンパク質の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体または非受容体型キナーゼとして大きく分類することができる。
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは細胞増殖の調節に関与し、一般に、成長因子受容体と呼ばれる。これらのキナーゼの多くの不適当なまたは制御を欠いた活性化、すなわち、例えば、過剰発現または突然変異による異常なキナーゼ成長因子受容体活性は、制御を欠いた細胞増殖をもたらすことが示されている。よって、このようなキナーゼの異常な活性は悪性組織増殖に関連付けられている。結果として、このようなキナーゼの阻害剤は癌治療法を提供することができる。成長因子受容体には、例えば、上皮細胞成長因子受容体(EGFr)、血小板由来成長因子受容体(PDGFr)、erbB2、erbB4、血管内皮成長因子受容体(VEGFR)、免疫グロブリン様および上皮細胞成長因子同一性ドメインを有するチロシンキナーゼ(tyrosine kinase with immunoglobulin-like and epidermal growth factor homology domains)(TIE−2)、インスリン成長因子−I(IGFI)受容体、マクロファージコロニー刺激因子(Cfms)、BTK、ckit、cmet、線維芽細胞成長因子(FGF)受容体、Trk受容体(TrkA、TrkB、およびTrkC)、エフリン(eph)受容体、およびRET癌原遺伝子が挙げられる。成長受容体のいくつかの阻害剤が開発下にあり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。成長因子受容体および成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath J.C., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(6):803-818 (2000); Shawver L.K., et al., Drug Discov. Today, 2(2): 50-63 (1997);およびLofts, F. J. and Gullick W.J., “Growth factor receptors as targets.”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Kerr D.J. and Workman P. (編), (1
994年6月27日), CRC Pressに記載されている。成長因子受容体阻害剤の限定されない例としては、パゾパニブおよびソラフェニブが挙げられる。
994年6月27日), CRC Pressに記載されている。成長因子受容体阻害剤の限定されない例としては、パゾパニブおよびソラフェニブが挙げられる。
成長因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと呼ばれる。抗癌薬の標的または潜在的標的となる、本発明において有用な非受容体型チロシンキナーゼには、cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(接着斑キナーゼ)、ブルトン型チロシンキナーゼ、およびBcr−Ablが含まれる。このような非受容体型キナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinha S. and Corey S.J., J. Hematother. Stem Cell Res., 8(5): 465-480 (2004)およびBolen, J.B., Brugge, J.S., Annu. Rev. Immunol., 15: 371-404 (1997)に記載されている。
SH2/SH3ドメイン遮断薬は、PI3−K p85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)およびRas−GAPをはじめとする、様々な酵素またはアダプタータンパク質においてSH2またはSH3ドメイン結合を混乱させる薬剤である。抗癌薬の標的としてのSH2/SH3ドメインは、Smithgall T.E., J. Pharmacol. Toxicol. Methods, 34(3): 125-32 (1995)に記載されている。
セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤としては、限定されるものではないが、MAPキナーゼカスケード遮断薬、これには、Rafキナーゼ(rafk)、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ(Mitogen or Extracellular Regulated Kinase)(MEK)、および細胞外調節キナーゼ(ERK)の遮断薬が含まれる;PKC(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)の遮断薬を含むタンパク質キナーゼCファミリーメンバー遮断薬;IkBキナーゼ(IKKa、IKKb);PKBファミリーキナーゼ;AKTキナーゼファミリーメンバー;TGFβ受容体キナーゼ;ならびに限定されるものではないが、ラパマイシン(FK506)およびラパログ、RAD001またはエベロリムス(アフィニトール(AFINITOR)(商標))、CCI−779またはテムシロリムス、AP23573、AZD8055、WYE−354、WYE−600、WYE−687およびPp121を含むラパマイシン(mTOR)阻害剤の哺乳動物標的が挙げられる。セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤の例としては、限定されるものではないが、トラメチニブ、ダブラフェニブ、およびAkt阻害剤アフレセルチブおよびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドが挙げられる。
PI3−キナーゼ、ATM、DNA−PK、およびKuの遮断薬を含むホスファチジルイノシトール3−キナーゼファミリーメンバーの阻害剤も本発明において有用である。このようなキナーゼは、Abraham R.T., Curr. Opin. Immunol., 8(3): 412-418 (1996); Canman C.E., and Lim D.S., Oncogene, 17(25): 3301-3308 (1998); Jackson S.P., Int. J. Biochem. Cell Biol., 29(7): 935-938 (1997);およびZhong H., et al., Cancer Res., 60(6): 1541-1545 (2000)に記載されている。
また、ホスホリパーゼC遮断薬およびミオイノシトール類似体などのミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も本発明において有用である。このようなシグナル阻害剤は、Powis G., and Kozikowski A., “Inhibitors of Myo-Inositol Signaling.” in New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Kerr D.J. and Workman P. (編), (1994年6月27日), CRC Pressに記載されている。
シグナル伝達経路阻害剤の別の群は、Ras癌遺伝子の阻害剤である。このような阻害剤には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、およびCAAXプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよびその他の免疫療法が含まれる。このような阻害剤は、野生型突然変異rasを含有する細胞においてras活性化を遮断し、それにより抗増殖薬として作用することが示されている。Ras癌遺伝子阻害は、Scharovsky O.G., et al., J. Biomed. Sci., 7(4): 292-298 (2000); Ashby M.N., Curr. Opin. Lipidol., 9(2): 99-102 (1998);およびBennett C.F. and Cowsert L.M., Biochim. Biophys. Acta., 1489(1): 19-30 (1999)に記載されている。
受容体キナーゼリガンド結合に対するアンタゴニストもまたシグナル伝達阻害剤として働き得る。この群のシグナル伝達経路阻害剤には、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体またはその他のアンタゴニストの使用が含まれる。受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体またはその他のアンタゴニストの例としては、限定されるものではないが、セツキシマブ(エルビタックス(ERBITUX(商標))、トラスツズマブ(ハーセプチン(HERCEPTIN)(商標));トラスツズマブエメタシン(カドサイラ(KADCYLA)(商標));ペルツズマブ(パージェタ(PERJETA)(商標));ラパチニブ、エルロチニブ、およびゲフィチニブを含むErbB阻害剤;ならびに2C3 VEGFR2特異的抗体(Brekken R.A., et al., Cancer Res., 60(18): 5117-5124 (2000)参照)が挙げられる。
非受容体型キナーゼ血管新生阻害剤もまた、本発明において使用が見出せる。血管新生関連VEGFRおよびTIE2の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上述されている(両受容体とも受容体型チロシンキナーゼである)。erbB2およびEGFRの阻害剤は血管新生、主としてVEGF発現を阻害することが示されているので、血管新生は一般に、erbB2/EGFRシグナル伝達に関連する。よって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤は、本発明のEGFR/erbB2阻害剤と併用可能である。例えば、VEGFR(受容体型チロシンキナーゼ)を認識しないがそのリガンドと結合する抗VEGF抗体;血管新生を阻害するインテグリン(αvβ3)の小分子阻害剤;エンドスタチンおよびアンギオスタチン(非RTK)も、開示されている化合物と組み合わせると有用であることが分かり得る(Bruns C.J., et al., Cancer Res., 60(11): 2926-2935 (2000); Schreiber A.B., et al., Science, 232(4755): 1250-1253 (1986); Yen L., et al., Oncogene, 19(31): 3460-3469 (2000)参照)。
免疫療法計画に使用される薬剤もまた式(I)の化合物を組み合わせにおいて有用であり得る。erbB2またはEGFRに対する免疫応答を生成するためには複数の免疫戦略がある。これらの戦略は一般に腫瘍ワクチン接種の領域である。免疫アプローチの有効性は、小分子阻害剤を用いたerbB2/EGFRシグナル伝達経路の複合阻害を介して大幅に増強され得る。erbB2/EGFRに対する免疫/腫瘍ワクチンアプローチの考察は、Reilly R.T., et al., Cancer Res., 60(13): 3569-3576 (2000);およびChen Y., et al., Cancer Res., 58(9): 1965-1971 (1998)に見出される。
アポトーシス誘導計画に使用される薬剤(例えば、Bcl−2アンチセンスオリゴヌクレオチド)もまた、本発明の組合せにおいて使用可能である。Bcl−2ファミリータンパク質のメンバーはアポトーシスを遮断する。従って、Bcl−2のアップレギュレーションは化学耐性に関連付けられている。研究によれば、上皮細胞成長因子(EGF)はBcl−2ファミリーの抗アポトーシスメンバー(すなわち、Mcl−1)を刺激することが示されている。従って、腫瘍においてBcl−2の発現をダウンレギュレートするように設計された戦略は、実証された臨床利益を有する。Bcl−2に対するアンチセンス折りヌクレオチド戦略を用いたこのようなアポトーシス誘導戦略はWaters J.S., et al., J. Clin. Oncol., 18(9): 1812-1823 (2000);およびKitada S., et al., Antisense Res. Dev., 4(2): 71-79 (1994)で考察されている。小分子Bcl−2阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ベネトクラックスが挙げられる。
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ(CDK)と呼ばれるタンパク質キナーゼファミリーおよびそれらとサイクリンと呼ばれるタンパク質ファミリーとの相互作用が、真核細胞周期の進行を制御している。細胞周期の正常な進行には、種々のサイクリン/CDK複合体の協調した活性化および不活化が不可欠である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤が開発下にある。例えば、CDK2、CDK4、およびCDK6をはじめとするサイクリン依存性キナーゼおよびそれらの阻害剤の例は、例えば、Rosania G.R., and Chang Y.T., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(2): 215-230 (2000)に記載されている。さらに、p21WAF1/CIP1は、サイクリン依存性キナーゼ(Cdk)の有効かつ普遍的な阻害剤として記載されている(Ball K.L., Prog. Cell Cycle Res., 3: 125-134 (1997))。p21WAF1/CIP1の発現を誘導することが知られている化合物は、胞増殖の抑制に関連付けられ、腫瘍抑制活性を有するとされ(Richon V.M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(18): 10014-10019 (2000))、細胞周期シグナル伝達阻害剤として含まれる。ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤は、p21WAF1/CIP1の転写の活性化に関連付けられ(Vigushin D.M., and Coombes R.C., Anticancer Drugs, 13(1): 1-13 (2002))、本明細書の組合せにおいて使用するための好適な細胞周期シグナル伝達阻害剤である。このようなHDAC阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、およびモセチノスタットが挙げられる。
プロテアソーム阻害剤は、p53タンパク質などのタンパク質を解体する細胞複合体であるプロテアソームの作用を遮断する薬剤である。いくつかのプロテアソーム阻害剤が市販され、癌の治療に関して研究されている。本明細書の組合せにおいて使用するための好適なプロテアソーム阻害剤としては、限定されるものではないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドA、およびカルフィルゾミブが挙げられる。
70キロダルトン熱ショックタンパク質(Hsp70)および90キロダルトン熱ショックタンパク質(Hsp90)は、遍在的発現する熱ショックタンパク質のファミリーである。Hsp70およびHsp90は、ある種の癌のタイプで過剰発現される。数種のHsp70およびHsp90阻害剤が、癌の治療において研究されている。本明細書の組合せにおいて使用するためのHsp70およびHsp90阻害剤の例としては、限定されるものではないが、タネスピマイシンおよびラディシコールが挙げられる。
多くの腫瘍細胞は、正常組織の場合とは著しく異なる代謝を示す。例えば、グルコースをピルビン酸に変換する代謝プロセスである解糖の速度が高まり、乳酸はミトコンドリア内でトリカルボン酸(TCA)サイクルによってさらに酸化されるよりもむしろ、生成されたピルビン酸は乳酸に還元される。この効果は好気条件下でも見られることが多く、ワールブルク効果として知られる。
筋肉細胞で発現される乳酸デヒドロゲナーゼのアイソフォームである乳酸デヒドロゲナーゼA(LDH−A)は、腫瘍細胞代謝において、ピルビン酸の乳酸への還元を行うことによって(乳酸はその後細胞外へ輸出され得る)中枢的役割を果たす。この酵素は多くの腫瘍タイプでアップレギュレートされることが示されている。ワールブルク効果で記載したグルコース代謝の変更は癌細胞の成長および増殖に重要であり、RNA−iを用いたLDH−Aのノックダウンは異種移植モデルにおいて細胞増殖および腫瘍成長の低下をもたらすことが示されている(Tennant D.A., et al., Nat. Rev. Cancer, 10(4): 267-277 (2010); Fantin V.R., et al., Cancer Cell, 9(6): 425-434 (2006))。
癌前駆病巣では、高レベルの脂肪酸シンターゼ(FAS)が見出されている。FASの薬理学的阻害は、癌の発生および維持の両方に関与する重要な癌遺伝子の発現に影響を及ぼす。Alli P.M., et al., Oncogene, 24(1): 39-46 (2005).
LDH−Aの阻害剤および脂肪酸生合成の阻害剤(またはFAS阻害剤)を含む癌代謝の阻害剤は、組合せにおいて使用するために好適である。
癌遺伝子療法は、治療目的で癌細胞(cancer calls)を改変するための、ウイルスまたは非ウイルス遺伝子送達ベクターを用いた組換えDNA/RNAの選択的移入を含む。癌遺伝子療法の例としては、限定されるものではないが、自殺および腫瘍溶解性遺伝子療法、ならびに養子T細胞療法が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「免疫調節薬」は、モノクローナル抗体を含め、免疫系に影響を与えるいずれの物質も指す。免疫調節薬は、癌の治療のための抗新生物薬として使用することができる。例えば、免疫調節薬としては、限定されるものではないが、CTLA−4に対する抗体またはその他のアンタゴニスト、例えば、イピリムマブ(ヤーボイ(YERVOY)(商標))、ならびにPD−1に対する抗体またはその他のアンタゴニスト、例えば、ニボルマブ(オプジーボ(OPDIVO)(商標))およびペンブロリズマブ(キートルーダ(KEYTRUDA)(商標))が挙げられる。他の免疫調節薬としては、限定されるものではないが、PD−L1、OX−40、LAG3、TIM−3、41BB、およびGITRに対する抗体またはその他のアンタゴニストが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「PD−1アンタゴニスト」は、癌細胞上で発現されるPD−L1と免疫細胞(T細胞、B細胞またはNKT細胞)上で発現されるPD−1との結合を遮断する、また好ましくは、癌細胞上で発現されるPD−L2と免疫細胞発現PD−1との結合も遮断するいずれの化学化合物または生体分子も意味する。PD−1およびそのリガンドの別称または異名としては、PD−1に対してはPDCD1、PD1、CD279およびSLEB2;PD−L1に対してはPDCD1L1、PDL1、B7H1、B7−4、CD274およびB7−H;ならびにPD−L2に対してはPDCD1L2、PDL2、B7−DC、BtdcおよびCD273が含まれる。ヒトPD−1アミノ酸配列は、NCBI遺伝子座番号:NP_005009に見出すことができる。ヒトPD−L1およびPD−L2アミノ酸配列は、それぞれNCBI遺伝子座番号:NP_054862およびNP_079515に見出すことができる。
本発明の面のいずれにおいても有用なPD−1アンタゴニストとしては、PD−1またはPD−L1と特異的に結合する、好ましくは、ヒトPD−1またはヒトPD−L1と特異的に結合するモノクローナル抗体(mAb)、またはその抗原結合フラグメントが含まれる。mAbは、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得、ヒト定常領域を含み得る。いくつかの実施態様では、ヒト定常領域は、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4定常領域からなる群から選択され、好ましい実施態様では、ヒト定常領域はIgG1またはIgG4定常領域である。いくつかの実施態様では、抗原結合フラグメントは、Fab、Fab’−SH、F(ab’)2、scFvおよびFvフラグメントからなる群から選択される。ヒトPD−1と結合し、本発明の種々の面および実施態様において有用なmAbの例は、米国特許第8,552,154号;同第8,354,509号;同第8,168,757号;同第8,008,449号;同第7,521,051号;同第7,488,802号;WO2004072286;WO2004056875;およびWO2004004771に記載されている。
本発明の面および実施態様のいずれにおいても有用な他のPD−1アンタゴニストとしては、PD−1と特異的に結合する、好ましくは、ヒトPD−1と特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子のFc領域などの定常領域に融合されたPD−L1またはPD−L2の細胞外部分またはPD−1結合部分を含有する融合タンパク質が含まれる。PD−1と特異的に結合するイムノアドヘシン分子の例は、WO2010027827およびWO2011066342に記載されている。本発明の治療方法、薬剤および使用においてPD−1アンタゴニストとして有用な特定の融合タンパク質としては、PD−L2−FC融合タンパク質であってヒトPD−1と結合するAMP−224(B7−DCIgとしても知られる)が含まれる。
ニボルマブは、オプジーボ(商標)として市販されているヒト化モノクローナル抗PD−1抗体である。ニボルマブは、数種の切除不能または転移性黒色腫の治療に指示される。ニボルマブは、Igスーパーファミリー膜貫通タンパク質であるPD−1と結合して、そのリガンドPD−L1およびPD−L2による活性化を遮断し、細胞の活性化および腫瘍細胞または病原体に対する細胞媒介免疫応答をもたらす。活性化されたPD−1は、P13k/Akt経路の活性化の抑制によってT細胞の活性化およびエフェクター機能に負の調節を行う。ニボルマブの他の名称としては、BMS−936558、MDX−1106、およびONO−4538が含まれる。ニボルマブのアミノ酸配列ならびに使用および作製の方法は、米国特許第8,008,449号に開示されている。
ペンブロリズマブは、キートルーダ(商標)として市販されているヒト化モノクローナル抗PD−1抗体である。ペンブロリズマブは、いつくかの切除不能または転移性黒色腫の治療に指示される。ペンブロリズマブのアミノ酸配列および使用方法は、米国特許第8,168,757号に開示されている。
抗PD−L1抗体およびその作製方法は当技術分野で公知である。PD−L1に対するこのような抗体は、ポリクローナルもしくはモノクローナル、および/または組換え、および/またはヒト化型であり得る。PD−L1抗体は、癌治療のために免疫調節薬として開発中である。
例示的PD−L1抗体は、米国特許第9,212,224号;同第8,779,108号;同第8,552,154号;同第8,383,796号;同第8,217,149号;米国特許出願公開第20110280877号;WO2013079174;およびWO2013019906に開示されている。PD−L1に対するさらなる例示的抗体(CD274またはB7−H1とも呼ばれる)および使用方法は、米国特許第8,168,179号;同第7,943,743号;同第7,595,048号;WO2014055897;WO2013019906;およびWO2010077634に開示されている。本発明の治療方法、薬剤および使用においてPD−1アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトPD−L1モノクローナル抗体としては、MPDL3280A、BMS−936559、MEDI4736、MSB0010718Cが含まれる。
アテゾリズマブは、テセントリク(TECENTRIQ)(商標)として市販されている完全ヒト化モノクローナル抗PD−L1抗体である。アテゾリズマブは、いくつかの局所進行性または転移性尿路上皮癌の治療に指示される。アテゾリズマブは、PD−L1とPD−1およびCD80との相互作用を遮断する。
OX40としても知られるCD134は、CD28とは異なって休止中のナイーブT細胞には構成的に発現されないTNFRスーパーファミリー受容体のメンバーである。OX40は、活性化に続いて24〜72時間後に発現される二次的共刺激分子であり;そのリガンドOX40Lも休止中の抗原提示細胞には発現されないが、それらの活性化後に発現される。OX40の発現は、T細胞の完全な活性化に依存し;CD28無しでは、OX40の発現は遅延され、4分の1のレベルとなる。OX−40抗体、OX−40融合タンパク質およびそれらの使用方法は、米国特許第7,504,101号;同第7,758,852号;同第7,858,765号;同第7,550,140号;同第7,960,515号;WO2012027328;WO2013028231に開示されている。
本発明のEZH2阻害化合物と組み合わせて使用するまたは併用投与するためのさらなる1または複数の有効成分(抗新生物薬)のさらなる例は、CD20に対する抗体もしくは他のアンタゴニスト、レチノイド、またはその他のキナーゼ阻害剤である。このような抗体またはアンタゴニストの例としては、限定されるものではないが、リツキシマブ(リツキサン(商標)およびマブセラ(商標))、オファツムマブ(アルゼラ(商標))、およびベキサロテン(ターグレチン(商標))が挙げられる。この種の抗体またはアンタゴニストは、アルキル化剤、抗生物抗新生物薬(例えば、インターカレート剤)、他の抗新生物薬(例えば、ビンカアルカロイド)、および副腎皮質ステロイドを含む、さらなる有効薬剤とさらに組み合わせてもよい。例えば、このような組合せは、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン(R−CHOP)を含み得る。
本発明のEZH2阻害化合物と組み合わせて使用するまたは併用投与するためのさらなる1または複数の有効成分(抗新生物薬)のさらなる例としては、限定されるものではないが、アミノアルキルグルコサミニドホスフェート(AGP)を含むToll様受容体4(TLR4)アンタゴニストが挙げられる。
AGPは、サイトカイン生産を刺激する、マクロファージを活性化する、自然免疫応答を促進する、および免疫動物における抗体生産を増強するためにワクチンアジュバントおよび免疫刺激薬として有用であることが知られている。AGPはTLR4の合成リガンドである。AGPおよびTLR4を介したそれらの免疫調節効果は、WO2006016997、WO2001090129、および/または米国特許第6,113,918号などの特許公報に開示され、文献に報告されている。さらなるAGP誘導体は、米国特許第7,129,219号、同第6,911,434号、および同第6,525,028号に開示されている。特定のAGPはTLR4のアゴニストとして働くが、他のものはTLR4アンタゴニストと認識されている。
本発明のEZH2阻害化合物と組み合わせて使用するまたは併用投与するためのさらなる1または複数の有効成分(抗新生物薬)のさらなる限定されない例は、ICOSに対する抗体である。
アゴニスト活性を有する、ヒトICOSに対するマウス抗体のCDRは、PCT/EP2012/055735(WO2012131004)に示されている。ICOSに対する抗体はまたWO2008137915、WO2010056804、EP1374902、EP1374901、およびEP1125585にも開示されている。
本発明のEZH2阻害化合物と組み合わせて使用するまたは併用投与するためのさらなる1または複数の有効成分(抗新生物薬)のさらなる限定されない例は、STING調節化合物、CD39阻害剤ならびにA2aおよびA2aアデノシンアンタゴニストである。
式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用され得る選択抗新生物薬としては、限定されるものではないが、アバレリクス、アベマシクリブ、アビラテロン、アファチニブ、アフリバーセプト、アルドキソルビシン、アレクチニブ、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、AZD−9291、ベリノスタット、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブ ベドチン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カペシタビン、セリチニブ、クロファラビン、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダラツムマブ、ダサチニブ、デガレリクス、デノスマブ、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、エロツズマブ、エンチノスタット、エンザルタミド、エピルビシン、エリブリン、フィルグラスチム、フルマチニブ、フルベストラント、フルキンチニブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、イリノテカン、イキサベピロン、イキサゾミブ、レナリドマイド、レンバチニブ、ロイコボリン、メクロレタミン、ネシツムマブ、ネララビン、ネツピタント、ニロチニブ、オビヌツズマブ、オラパリブ、オマセタキシン、オシメルチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ、パロノセトロン、パニツムマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、プレリキサフォル、ポマリドミド、ポナチニブ、プララトレキサート、キザルチニブ、ラジウム−223、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ロラピタント、ルカパリブ、シプロイセル−T、ソニデジブ、スニチニブ、タリモジーン・ラハーパレプベック、チピラシル、トポテカン、トラベクテジン、トリフルリジン、トリプトレリン、ウリジン、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ベネトクラックス、ビンクリスチン、ビスモデギブ、およびゾレンドロン酸が挙げられる。
加えて、式(I)の化合物は、HIVの治療または回復において有用であり得る1以上の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
このような薬剤の例としては、限定されるものではないが、
ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えば、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、フォジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、および類似の薬剤;
非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(イミュノカル、オルチプラズなどの抗酸化活性を有する薬剤を含む)、例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビライド、イミュノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC−278、TMC−125、エトラビリン、および類似の薬剤;
プロテアーゼ阻害剤、例えば、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、および類似の薬剤;
エントリー、付着および融合阻害剤、例えば、エンフビルチド(T−20)、T−1249、PRO−542、PRO−140、TNX−355、BMS−806、BMS−663068およびBMS−626529、5−ヘリックスおよび類似の薬剤;
インテグラーゼ阻害剤、例えば、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、カボテグラビルおよび類似の薬剤;
成熟阻害剤、例えば、PA−344およびPA−457、および類似の薬剤;ならびに
CXCR4および/またはCCR5阻害剤、例えば、ビクリビロク(Sch−C)、Sch−D、TAK779、マラビロク(UK427,857)、TAK449、ならびにWO02/74769、PCT/US03/39644、PCT/US03/39975、PCT/US03/39619、PCT/US03/39618、PCT/US03/39740、およびPCT/US03/39732に開示されているもの、ならびに類似の薬剤
が挙げられる。
ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えば、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、フォジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、および類似の薬剤;
非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(イミュノカル、オルチプラズなどの抗酸化活性を有する薬剤を含む)、例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビライド、イミュノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC−278、TMC−125、エトラビリン、および類似の薬剤;
プロテアーゼ阻害剤、例えば、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、および類似の薬剤;
エントリー、付着および融合阻害剤、例えば、エンフビルチド(T−20)、T−1249、PRO−542、PRO−140、TNX−355、BMS−806、BMS−663068およびBMS−626529、5−ヘリックスおよび類似の薬剤;
インテグラーゼ阻害剤、例えば、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、カボテグラビルおよび類似の薬剤;
成熟阻害剤、例えば、PA−344およびPA−457、および類似の薬剤;ならびに
CXCR4および/またはCCR5阻害剤、例えば、ビクリビロク(Sch−C)、Sch−D、TAK779、マラビロク(UK427,857)、TAK449、ならびにWO02/74769、PCT/US03/39644、PCT/US03/39975、PCT/US03/39619、PCT/US03/39618、PCT/US03/39740、およびPCT/US03/39732に開示されているもの、ならびに類似の薬剤
が挙げられる。
本発明の化合物がHIVの予防または治療に有用な1以上の薬剤と組み合わせて使用され得る場合のさらなる例を表1に示す。
本発明の化合物のHIV薬との組合せの範囲は、上述のものに限定されないが、原則として、HIVの回復または治療に有用ないずれの医薬組成物とのいずれの組合せも含む。記載したように、このような組合せにおいて、本発明の化合物および他のHIV薬は、個別に投与しても同時に投与してもよい。加えて、一方の薬剤を他方の薬剤の投与の前、同時または後であってよい。
本発明の化合物は、HIVの予防または治療のために、薬理学的増強剤として有用な1以上の薬剤との、ならびに付加的化合物を伴うまたは伴わない組合せで使用され得る。このような薬理学的増強剤(または薬物動態的(pharmakinetic)ブースター)の例としては、限定されるものではないが、リトナビル、GS−9350、およびSPI−452が挙げられる。リトナビルは、10−ヒドロキシ−2−メチル−5−(1−メチエチル(methyethyl))−1−1[2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリル]−3,6−ジオキソ−8,11−ビス(フェニルメチル)−2,4,7,12−テトラアザトリデカン−13−酸,5−チアゾリルメチルエステル、[5S−(5S*,8R*,10R*,11R*)]であり、イリノイ州アボットパークのAbbott Laboratoriesからノルビルとして入手可能である。リトナビルは、HIV感染の治療のために他の抗レトロウイルス薬とともに指示されるHIVプロテアーゼ阻害剤である。リトナビルはまた、P450により媒介される薬物代謝ならびにP糖タンパク質(P-gycoprotein)(Pgp)細胞輸送系も阻害し、それにより、生物体内の有効化合物の濃度の上昇をもたらす。GS−9350は、カリフォルニア州フォスターシティのGilead Sciencesにより薬理学的増強剤として開発された化合物である。SPI−452は、メリーランド州ゲーサーズバーグのSequoia Pharmaceuticalsにより薬理学的増強剤として開発された化合物である。
本明細書では、EZH1および/またはEZH2を阻害し、それにより、例えば、メチル化活性化およびメチル化抑制標的遺伝子の発現レベルを調節する、またはシグナル伝達タンパク質の活性を調節することにより改善され得る自己免疫性および炎症性病態および疾患の治療または予防方法が提供される。方法は、ヒト、例えば、必要とするヒトに治療上有効な量の本明細書に記載の薬剤を投与することを含んでなり得る。
炎症は、外傷に対する一群の血管、細胞および神経の応答である。炎症は、単球、好中球および顆粒球などの炎症性細胞の組織への移動として特徴づけることができる。これは通常、内皮バリア機能の低下および組織への浮腫に関連付けられる。炎症は、急性または慢性のいずれかとして分類することができる。急性炎症は、有害な刺激に対する身体の初期応答であり、血液から損傷組織への血漿および白血球の移動の増加によって達成される。生物化学的事象のカスケードは、局部的血管系、免疫系、および損傷組織内の様々な細胞を含む炎症性応答を伝搬し、成熟させる。慢性炎症として知られる長期の炎症は、炎症部位に存在する細胞種に漸進的推移をもたらし、同時的な組織の崩壊および炎症プロセスからの組織の治癒を特徴とする。
感染に対する免疫応答の一部としてまたは外傷に対する急性応答として起こる場合、炎症は有益であり得、通常、自己限定的である。しかしながら、炎症は、種々の条件下で有害であり得る。これは病原体に応答した過剰な炎症の生成を含み、重大な器官損傷および死(例えば、敗血症の状態において)に至り得る。さらに、慢性炎症は一般に有害であり、多く慢性疾患の根源にあり、組織に重篤かつ不可逆的な損傷を生じる。このような状況では、免疫応答は自己組織に向けられる(自己免疫)ことが多いが、外来物に対する慢性応答も自己組織に対するバイスタンダー損傷ももたらし得る。
従って、抗炎症療法の目的は、この炎症を軽減すること、存在する場合には自己免疫を阻害すること、ならびに生理学的プロセスまたは回復および組織修復の進行を可能とすることである。
薬剤は、以下に例示されるように、筋骨格の炎症、血管炎症、神経炎症、消化系炎症、眼の炎症、生殖系の炎症、および他の炎症を含むいずれの組織および器官の炎症を治療するためにも使用可能である。
筋骨格の炎症は、筋骨格系の任意の炎症性病態、特に、手、手首、肘、肩、顎、脊椎、首、腰、膝、足首、および足の関節を含む骨格関節に影響を及ぼす病態、ならびに筋肉を腱などの骨に接続している組織に影響を及ぼす病態を意味する。本発明の化合物で治療可能な筋骨格炎症の例としては、関節炎(例えば、骨関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、急性および慢性感染性関節炎、痛風関連関節炎および偽痛風、および若年性特発性関節炎を含む)、腱炎、滑膜炎、腱滑膜炎、滑液包炎、結合組織炎(線維筋痛症)、上顆炎、筋炎、および骨炎(例えば、パジェット病、恥骨炎、および嚢胞性線維性骨炎を含む)。
眼の炎症は、眼瞼を含め、眼のいずれの構造の炎症も指す。本発明において治療可能な眼の炎症の例としては、眼瞼炎、眼瞼皮膚弛緩、結膜炎、涙腺炎、角膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイ)、強膜炎、睫毛乱生症、およびブドウ膜炎が挙げられる。
本発明において治療され得る神経系の炎症の例としては、脳炎、ギラン−バレー症候群、髄膜炎、ニューロミオトニア、睡眠発作、多発性硬化症、脊髄炎および統合失調症が挙げられる。
本発明において治療可能な血管系またはリンパ系の炎症の例としては、関節硬化症、関節炎、静脈炎、血管炎、およびリンパ管炎が挙げられる。
本発明において治療可能な消化系の炎症性病態の例としては、胆管炎、胆嚢炎、腸炎、全腸炎、胃炎、胃腸炎、回腸炎、および直腸炎が挙げられる。
本発明において治療可能な生殖系の炎症性病態の例としては、子宮頸炎、絨毛羊膜炎、子宮内膜炎、精巣上体炎、臍炎、卵巣炎、睾丸炎、卵管炎、卵管卵巣膿腫、尿道炎、膣炎、および外陰痛が挙げられる。
本薬剤は、炎症性成分を有する自己免疫性病態を治療するために使用可能である。このような病態としては、急性散在性全身性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本病、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、川崎病、紅斑性狼瘡、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、クローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性筋痛、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、限局性強皮症、サルコイドーシス、硬皮症、潰瘍性大腸炎、および白斑が挙げられる。
本薬剤は、炎症性成分を有するT細胞媒介性過敏性疾患を治療するために使用可能である。このような病態としては、接触性過敏症、接触性皮膚炎(ツタウルシ毒によるものを含む)、蕁麻疹(uticaria)、皮膚アレルギー、呼吸器系アレルギー(枯草熱、アレルギー性鼻炎)およびグルテン過敏性腸症(セリアック病)が挙げられる。
本発明において治療可能な他の炎症性病態としては、例えば、虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合組織炎、歯肉炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、腎炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、肺炎、前立腺炎、腎盂腎炎、および口内炎、移植拒絶(腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓(例えば、膵島細胞)、骨髄、角膜、小腸などの器官、皮膚同種異系移植、皮膚同種移植、および心臓弁異種移植、血清病、および移植片対宿主病を含む)、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー症候群、先天性副腎過形成、非化膿甲状腺炎、癌関連高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性疱疹性皮膚炎、重度多形性紅斑、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性(astopic)皮膚炎、薬物過敏反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部状疱疹、虹彩炎およびオイリドシクリティス(oiridocyclitis)、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、劇症または散在性肺結核化学療法、成人特発性血小板減少性紫斑病、成人二次性血小板減少症、後天性(自己免疫性)溶血性貧血、成人白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、固形臓器移植拒絶、敗血症が挙げられる。
好ましい治療としては、移植拒絶、乾癬性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、喘息、全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosis)、慢性肺疾患、および炎症随伴感染性病態(例えば、敗血症)の治療のいずれか1つを含む。
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。このような単位は、治療される病態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および状態によって、例えば、0.5mg〜1g、好ましくは1mg〜700mg、より好ましくは5mg〜100mgの式(I)の化合物を含有してよく、または医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供してもよい。好ましい単位用量組成物は、本明細書の上記に挙げたように、有効成分の一日用量もしくは分割用量、またはその適切な画分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、製薬技術分野で周知のいずれの方法によって調製してもよい。
医薬組成物は、例えば、経口(頬側または舌下を含む)、直腸内、経鼻、局所(頬側、舌下、または経皮を含む)、膣内または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)経路などの適切ないずれの経路による投与にも適合可能である。このような組成物は、例えば式(I)(formal (I))の化合物を1または複数の担体または賦形剤と会合させることにより、製薬分野で公知のいずれの方法によって調製してもよい。
経口投与に適合した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤などの不連続単位;散剤もしくは顆粒剤;水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液;可食フォームもしくはホイップ;または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供され得る。
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を作製し、成形されたゼラチン剤皮に充填することによって作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセル剤が摂取された際の薬剤の利用度を向上するために添加することができる。
さらに、所望される場合または必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた本混合物に配合することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類(例えば、グルコースもしくはβ−ラクトース)、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム、例えば、アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグを形成し、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することにより調剤される。粉末混合物は、適宜粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤、ならびに場合によりカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、ならびに/またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤とともに混合することによって調製される。粉末混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により、錠剤形成型によって造粒することができる。次に、滑沢化された混合物が打錠される。本発明の化合物は、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒またはスラッグ化工程を経ずに、直接打錠することもできる。セラックの封止コート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを提供することができる。異なった単位用量を識別するために、これらコーティングに色素を添加することができる。
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液は、所与量が所定量の式(I)の化合物を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップ剤は、本化合物を、適宜着香した水溶液に溶かすことにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、本化合物を非毒性ビヒクルに分散させることにより処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの着香添加剤、または天然甘味剤、またはサッカリン、または他の人工甘味剤なども添加することができる。
必要に応じて、経口投与のための単位投与医薬組成物をマイクロカプセル化することができる。処方物はまた、放出を延長または持続させるために、例えば、粒子状材料をポリマーまたはワックスなどでコーティングまたは包埋することにより調製することもできる。
直腸投与に適合した医薬組成物は、坐剤または浣腸として提供してよい。
膣投与に適合した医薬組成物は、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として提供してよい。
非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤および組成物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの医薬組成物は単位用量または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけでよいフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存してよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
本医薬組成物は、特に上述した成分の他、対象とする処方物のタイプに関して当技術分野で慣例の他の薬剤を含んでよく、例えば、経口投与に好適なものは香味剤を含んでよいと理解されるべきである。
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、意図するレシピエントの年齢および体重、治療を必要とする厳密な病態およびその重篤度、処方物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって異なり、最終的には投薬を指示する担当者の裁量にある。しかしながら、貧血治療のための式(I)の化合物の有効量は一般に、0.001〜100mg/kgレシピエント体重/日の範囲、好適には0.01〜10mg/kg体重/日の範囲である。70kgの成体哺乳動物では、1日当たりの実際の量は好適には7〜700mgであり、この量は1日当たり単回用量で与えられてよく、または合計一日用量が同じとなるように1日当たり数回(例えば、2回、3回、4回、5回または6回)の分割用量で与えられてよい。有効量の塩または溶媒和物などは、式(I)の化合物自体の有効量の割合として決定され得る。上記に挙げられた他の病態の治療にも同様の用量が適当であることが想定される。
特定の実施態様では、本発明は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩を含んでなり、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の少なくとも10重量%が、本明細書に記載の(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の結晶形(形態II)として存在する医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩を含んでなり、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の少なくとも20重量%、または少なくとも30重量%、または少なくとも40重量%、または少なくとも50重量%、または少なくとも60重量%、または少なくとも70重量%、または少なくとも80重量%、または少なくとも90重量%が、本明細書に記載の(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の結晶形(形態II)として存在する医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩を含んでなり、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の少なくとも95重量%、または少なくとも96重量%、または少なくとも97重量%、または少なくとも98重量%、または少なくとも99重量%、または少なくとも99.5重量%、または少なくとも99.8重量%、または少なくとも99.9重量%が、本明細書に記載の(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の結晶形(形態II)で存在する医薬組成物に関する。
特定の実施態様では、本発明は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩を含んでなる医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩を含んでなり、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の少なくとも10重量%が、本明細書に記載の(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の結晶形(形態I)で存在する医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩を含んでなり、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の少なくとも20重量%、または少なくとも30重量%、または少なくとも40重量%、または少なくとも50重量%、または少なくとも60重量%、または少なくとも70重量%、または少なくとも80重量%、または少なくとも90重量%が、本明細書に記載の(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の結晶形(形態I)で存在する医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩を含んでなり、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の少なくとも95重量%、または少なくとも96重量%、または少なくとも97重量%、または少なくとも98重量%、または少なくとも99重量%、または少なくとも99.5重量%、または少なくとも99.8重量%、または少なくとも99.9重量%が、本明細書に記載の(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の結晶形(形態I)で存在する医薬組成物に関する。
別の実施態様では、本発明は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩を含んでなり、前記塩の90重量%以下が非晶質である医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩を含んでなり、前記塩の80重量%以下、または70重量%以下、または60重量%以下、または50重量%以下、または40重量%以下、または30重量%以下、または20重量%以下、または10重量%以下が非晶質である医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩を含んでなり、前記塩の5重量%以下、または4重量%以下、または3重量%以下、または2重量%以下、または1重量%以下、または0.5重量%以下、または0.2重量%以下、または0.1重量%以下が非晶質である医薬組成物に関する。
別の実施態様では、本発明は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩を含んでなり、前記塩の90重量%以下が非晶質である医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩を含んでなり、前記塩の80重量%以下、または70重量%以下、または60重量%以下、または50重量%以下、または40重量%以下、または30重量%以下、または20重量%、以下または10重量%以下が非晶質である医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩を含んでなり、前記塩の5重量%以下、または4重量%以下、または3重量%以下、または2重量%以下、または1重量%以下、または0.5重量%以下、または0.2重量%以下、または0.1重量%以下が非晶質である医薬組成物に関する。
別の実施態様では、本発明は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩を含んでなり、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の90重量%以下が、本明細書に記載の(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の結晶形(形態II)以外の形態で存在する医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩を含んでなり、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の80重量%以下、または70重量%以下、または60重量%以下、または50重量%以下、または40重量%以下、または30重量%以下、または20重量%以下、または10重量%以下が、本明細書に記載の(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の結晶形(形態II)以外の形態で存在する医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩を含んでなり、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の5重量%以下、または4重量%以下、または3重量%以下、または2重量%以下、または1重量%以下、または0.5重量%以下、または0.2重量%以下、または0.1重量%以下が、本明細書に記載の(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の結晶形(形態II)以外の形態で存在する医薬組成物に関する。
別の実施態様では、本発明は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩を含んでなり、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の90重量%以下が、本明細書に記載の(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の結晶形(形態I)以外の形態で存在する医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩を含んでなり、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の80重量%以下、または70重量%以下、または60重量%以下、または50重量%以下、または40重量%以下、または30重量%以下、または20重量%以下、または10重量%以下が、本明細書に記載の(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の結晶形(形態I)以外の形態で存在する医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩を含んでなり、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の5重量%以下、または4重量%以下、または3重量%以下、または2重量%以下、または1重量%以下、または0.5重量%以下、または0.2重量%以下、または0.1重量%以下が、本明細書に記載の(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンの塩酸塩の結晶形(形態I)以外の形態で存在する医薬組成物に関する。
定義
用語はそれらの許容される意味の範囲内で使用される。以下の定義は、定義された用語を限定するのではなく、明らかにすることを意味する。
用語はそれらの許容される意味の範囲内で使用される。以下の定義は、定義された用語を限定するのではなく、明らかにすることを意味する。
本明細書において使用する場合、用語「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐型炭化水素部分を表す。用語「(C1−C4)アルキル」は、1〜4個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。例示的アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが挙げられる。
「アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された、上記で定義されるアルキル基を含有する基を意味する。用語「(C1−C4)アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された、少なくとも1個、最大4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。本発明において有用な「(C1−C4)アルコキシ」基の例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、イソブトキシ、およびt−ブトキシが挙げられる。
「ハロ(C1−C8)アルキル」、「ヒドロキシ(C1−C8)アルキル」、または「(C1−C4)アルコキシ(C1−C8)アルキル−」など、用語「アルキル」が、他の置換基と組み合わせて使用される場合、用語「アルキル」は、二価の直鎖または分岐鎖炭化水素基を包含することが意図され、その結合点はアルキル部分を介する。用語「ハロ(C1−C4)アルキル」は、直鎖または分岐鎖炭素基である1〜4個の炭素原子を含有するアルキル部分の1以上の炭素原子において、同じであっても異なっていてもよい1以上のハロゲン原子を有する基を有する基を意味することを意図する。本発明において有用な「ハロ(C1−C4)アルキル」基としては、限定されるものではないが、−CF3(トリフルオロメチル)、−CCl3(トリクロロメチル)、1,1−ジフルオロエチル、2−フルオロ−2−メチルプロピル、2,2−ジフルオロプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、およびヘキサフルオロイソプロピルが挙げられる。本発明において有用な「ヒドロキシ(C1−C8)アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシイソプロピルが挙げられる。本発明において有用な「(C1−C4)アルコキシ(C1−C8)アルキル−」基の例としては、限定されるものではないが、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシイソプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシイソプロピル、イソプロポキシメチル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシイソプロピル、t−ブトキシメチル、t−ブトキシエチル、およびt−ブトキシイソプロピルが挙げられる。
本明細書において使用する場合、用語「シクロアルキル」は、明示された数の炭素原子を含有する非芳香族飽和環式炭化水素環を指す。用語「(C3−C5)シクロアルキル」は、3〜5個の環炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を指す。本発明において有用な例示的「(C3−C5)シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが挙げられる。
本明細書において使用する場合、用語「ビシクロアルキル」は、明示された数の炭素原子を含有する飽和、架橋、縮合、またはスピロ、二環式炭化水素環系を指す。例示的「(C6−C10)ビシクロアルキル」基は、限定されるものではないが、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.1.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.2]ノニル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[3.3.2]デシル、ビシクロ[4.3.1]デシル、ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル、オクタヒドロペンタレニル、ビシクロ[4.2.0]オクチル、デカヒドロナフタレニル、スピロ[3.3]ヘプチル、スピロ[2.4]ヘプチル、スピロ[3.4]オクチル、スピロ[2.5]オクチル、スピロ[4.4]ノニル、スピロ[3.5]ノニル、およびスピロ[4.5]デシルが挙げられる。
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード置換基を表す。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−OH基を意味することを意図する。
本明細書において使用する場合、用語「されていてもよい(optionally)」は、次に記載される1または複数の事象が、発生しても、または発生しなくてもよいことを意味し、発生する1または複数の事象、および発生しない1または複数の事象の両方を含む。
本明細書において使用する場合、用語「治療(treatment)」は、特定の病態を緩和すること、病態の1以上の症状を排除または軽減すること、病態の進行を緩徐化また排除すること、および過去に罹患したまたは診断された患者または対象における病態の再発を遅延させることを指す。
患者において疾患を「回復させる(cure)」または「回復すること(curing)」は、定義された期間での、ヒト免疫不全ウイルスもしくは症状または症状もしくはウイルスの進行の根絶、停止または終了を表して使用される。一例として、一つの実施態様では、「回復させる」または「回復させること」は、単独でまたは1以上の他の化合物と組み合わせて、他のいずれの治療介入なく最低2年後にヒト免疫不全ウイルスの持続的ウイルス制御(例えば、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)試験、bDNA(分岐鎖DNA)試験またはNASBA(核酸配列に基づく増幅)試験による検出不能なレベルの血漿ウイルス血症)を誘導および維持する治療的投与または投与の組合せを指す。上記PCR、bDNAおよびNASBA試験は、当業者に既知および熟知された技術を用いて行われる。一例として、ヒト免疫不全ウイルスもしくは症状または症状もしくはウイルスの進行の根絶、停止、休止または終了は最低2年間維持され得る。
本明細書において使用する場合、用語「有効な量」は、例えば研究者または臨床医により求められる組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物または医薬剤の量を意味する。
用語「治療上有効な量」は、このような量を受容していない対応する対象に比べた場合に、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、もしくは改善の改善、または疾患もしくは障害の進展速度の低下をもたらすいずれの量も意味する。この用語はまた、その範囲に、通常の生理学的機能を増強するのに効果的な量を含む。療法における使用のために、治療上有効な量の式(I)の化合物、ならびにその塩は、原料化学剤として投与されてもよい。加えて、有効成分は医薬組成物として提供されてもよい。
化合物の製造
略号
AcOH 酢酸
Ar Arガス
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
Bu4NCl 塩化テトラブチルアンモニウム
CH3CN アセトニトリル
Cs2CO3 炭酸セシウム
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ES エレクトロスプレー
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
H2 水素ガス
HCl 塩酸
H2O 水
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
H2SO4 硫酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
LiAlH4 水素化リチウムアルミニウム
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
min 分
M モル
MS 質量分析
N 規定
N2 窒素ガス
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc)3 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaHMDS ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NBS N−ブロモスクシンイミド
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH4OAc 酢酸アンモニウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
NMM N−メチルモルホリン
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム(II)
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PLM 偏光顕微鏡
(R,R)−[COD]Ir[cy2PThrePHOX] (4R,5R)−(+)−O−[1−ベンジル−1−(5−メチル−2−フェニル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)−2−フェニルエチル](ジシクロヘキシルホスフィナイト)(1,5−シクロオクタジエン)イリジウム(I)テトラキス(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルボレート
r.t. 室温
sat. 飽和
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
略号
AcOH 酢酸
Ar Arガス
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
Bu4NCl 塩化テトラブチルアンモニウム
CH3CN アセトニトリル
Cs2CO3 炭酸セシウム
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ES エレクトロスプレー
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
H2 水素ガス
HCl 塩酸
H2O 水
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
H2SO4 硫酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
LiAlH4 水素化リチウムアルミニウム
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
min 分
M モル
MS 質量分析
N 規定
N2 窒素ガス
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc)3 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaHMDS ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NBS N−ブロモスクシンイミド
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH4OAc 酢酸アンモニウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
NMM N−メチルモルホリン
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム(II)
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PLM 偏光顕微鏡
(R,R)−[COD]Ir[cy2PThrePHOX] (4R,5R)−(+)−O−[1−ベンジル−1−(5−メチル−2−フェニル−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)−2−フェニルエチル](ジシクロヘキシルホスフィナイト)(1,5−シクロオクタジエン)イリジウム(I)テトラキス(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルボレート
r.t. 室温
sat. 飽和
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
一般合成スキーム
本発明の化合物は、周知の標準的な合成法を含む様々な方法によって作製することができる。例示的な一般合成法を以下に示し、その後、本発明の具体的化合物を実施例において製造する。当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成法に適合しなければ、その置換基は反応条件に適した好適な保護基で保護されてもよい。保護基は、所望の中間体または目的化合物を提供するために、一連の反応の適切な時点で除去することができる。下記のスキームの総てにおいて、合成化学の一般原則に従い、要すれば、感受性または反応性の基に対する保護基が使用される。保護基は有機合成の標準的方法(保護基に関して引用することにより本明細書の一部とされるT.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)に従って操作される。これらの基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて除去される。方法の選択、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、本発明の化合物の製法と一致するものとする。出発材料は市販されているか、または市販の出発材料から、当業者に公知の方法を用いて製造される。
本発明の化合物は、周知の標準的な合成法を含む様々な方法によって作製することができる。例示的な一般合成法を以下に示し、その後、本発明の具体的化合物を実施例において製造する。当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成法に適合しなければ、その置換基は反応条件に適した好適な保護基で保護されてもよい。保護基は、所望の中間体または目的化合物を提供するために、一連の反応の適切な時点で除去することができる。下記のスキームの総てにおいて、合成化学の一般原則に従い、要すれば、感受性または反応性の基に対する保護基が使用される。保護基は有機合成の標準的方法(保護基に関して引用することにより本明細書の一部とされるT.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)に従って操作される。これらの基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて除去される。方法の選択、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、本発明の化合物の製法と一致するものとする。出発材料は市販されているか、または市販の出発材料から、当業者に公知の方法を用いて製造される。
特定の式(I)の化合物は、スキーム1または類似の方法に従って製造することができる。イリジウムにより媒介されるボリル化とその後の適宜置換されたトリフレートとの鈴木カップリングによって、対応するカップリングオレフィンが得られる。イリジウムにより媒介されるオレフィンの不斉還元とその後の臭素化によってブロモチオフェンが得られる。パラジウムにより媒介される、ブロモチオフェンとアリルアルコールとのヘックカップリングとその後の適宜置換されたアミンによる、得られたアルデヒドの還元的アミノ化によって第二級アミンが得られる。エステルの鹸化(Saponfication)と分子内アミド形成によって精巧なチオフェンラクタムが得られる。メチルおよびtert−ブチルカルボニル保護基の除去によってピリドンが得られる。適宜置換されたアルデヒドによる還元的アミノ化によって式(I)の化合物が得られる。
実験
以下の指針は、本明細書に記載の総ての実験手順に当てはまる。反応は総て、特に断りのない限り、炉で乾燥させたガラス器具を用い、陽圧窒素下で行った。示されている温度は外部温度(すなわち、槽温)であり、およその数値である。空気および水分感受性の液体は、シリンジを介して移した。試薬は受け取ったものをそのまま使用した。使用溶媒は、販売者により「無水」として挙げられているものである。溶液中の試薬に関して挙げられているモル濃度はおよその数値であり、対応する標品に対して事前に滴定を行うことなく用いた。反応は総て、特に断りのない限り、撹拌子により撹拌した。加熱は、特に断りのない限り、シリコーン油(silicon oil)を含有する加熱浴を用いて行った。マイクロ波照射(2.45GHzで0〜400W)により行う反応は、Biotage(商標)イニシエーター2.0装置をBiotage(商標)マイクロ波EXPバイアル(0.2〜20mL)およびセプタムおよびキャップとともに用いてこれを行った。溶媒およびイオン電荷に基づいて使用した照射レベル(すなわち、高、通常、低)は、販売者の仕様書に基づいた。−70℃より低い温度への冷却は、ドライアイス/アセトンまたはドライアイス/2−プロパノールを用いて行った。乾燥剤として用いた硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウムは無水級であり、互換的に使用された。「真空」または「減圧下」で除去されると記載されている溶媒は、回転蒸発によりこれを行った。
以下の指針は、本明細書に記載の総ての実験手順に当てはまる。反応は総て、特に断りのない限り、炉で乾燥させたガラス器具を用い、陽圧窒素下で行った。示されている温度は外部温度(すなわち、槽温)であり、およその数値である。空気および水分感受性の液体は、シリンジを介して移した。試薬は受け取ったものをそのまま使用した。使用溶媒は、販売者により「無水」として挙げられているものである。溶液中の試薬に関して挙げられているモル濃度はおよその数値であり、対応する標品に対して事前に滴定を行うことなく用いた。反応は総て、特に断りのない限り、撹拌子により撹拌した。加熱は、特に断りのない限り、シリコーン油(silicon oil)を含有する加熱浴を用いて行った。マイクロ波照射(2.45GHzで0〜400W)により行う反応は、Biotage(商標)イニシエーター2.0装置をBiotage(商標)マイクロ波EXPバイアル(0.2〜20mL)およびセプタムおよびキャップとともに用いてこれを行った。溶媒およびイオン電荷に基づいて使用した照射レベル(すなわち、高、通常、低)は、販売者の仕様書に基づいた。−70℃より低い温度への冷却は、ドライアイス/アセトンまたはドライアイス/2−プロパノールを用いて行った。乾燥剤として用いた硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウムは無水級であり、互換的に使用された。「真空」または「減圧下」で除去されると記載されている溶媒は、回転蒸発によりこれを行った。
分取順相シリカゲルクロマトグラフィーは、RediSepもしくはISCO(商標)Goldシリカゲルカートリッジ(4g〜330g)を備えたTeledyne ISCO(商標)CombiFlash Companion装置、またはSF25シリカゲルカートリッジ(4g〜300g)を備えたAnalogix(商標)IF280装置、またはHP(商標)シリカゲルカートリッジ(10g〜100g)を備えたBiotage(商標)SP1装置を使用して行った。逆相HPLCによる精製は、特に断りのない限り、固相としてYMC−パックカラム(ODS−A 75×30mm)を用いて行った。特に断りのない限り、25mL/分 A(CH3CN−0.1%TFA):B(水−0.1%TFA)、10〜80%勾配A(10分)の移動相を、214nMでのUV検出とともに用いた。
PE Sciex(商標)API 150シングル四重極質量分析計(PE Sciex、ソーンヒル、オンタリオ州、カナダ)を、エレクトロスプレーイオン化法を陽イオン検出モードで用いて作動させた。ゼロエア発生器(Balston Inc.、へーバリル、MA、USA)から霧化ガスを生成し、65psiで送達し、カーテンガスは、Dewar液体窒素容器から50psiで送達される高純度窒素であった。エレクトロスプレーニードルにかけられる電圧は4.8kVであった。オリフィスは25Vに設定し、質量分析計は、0.2amuのステップマスを用い、プロファイルデータを回収しながら、0.5スキャン/秒の速度でスキャンを行った。
方法A LCMS。 サンプルを、ハミルトン(商標)10μLシリンジを備えたCTC(商標)PALオートサンプラー(LEAP Technologies、キャルボロ、NC)を用いて質量分析計に導入し、Valco 10ポートインジェクションバルブに注入を行った。HPLCポンプはShimadzu(商標)LC−10ADvp(Shimadzu Scientific Instruments、コロンビア、MD)であり、0.3mL/分、および3.2分で4.5%Aから90%Bへの直線勾配、0.4分保持で作動させた。移動相は容器Aの100%(H2O 0.02%TFA)および容器Bの100%(CH3CN 0.018%TFA)から構成された。固定相はAquasil(商標)(C18)であり、カラム寸法は1mm×40mmであった。検出は214nmでのUV、蒸発光散乱(ELSD)およびMSによった。
方法B、LCMS。 あるいは、LC/MSを備えたAgilent(商標)1100分析HPLCシステムを用い、1mL/分、および2.2分で5%Aから100%Bへの直線勾配、0.4分保持で作動させた。移動相は、容器Aの100%(H2O 0.02%TFA)および容器Bの100%(CH3CN 0.018%TFA)から構成された。固定相は粒径3.5μmのZobax(商標)(C8)であり、カラム寸法は2.1mm×50mmであった。検出は214nmでのUV、蒸発光散乱(ELSD)およびMSによった。
方法C、LCMS。 あるいは、キャピラリーカラム(50×4.6mm、5μm)を備えたMDSSCIEX(商標)API 2000を用いた。HPLCは、CH3CN:NH4OAcバッファーで溶出するZorbax(商標)SB−C18(50×4.6mm、1.8μm)カラムを備えたAgilent(商標)1200シリーズUPLCシステムにて行った。
1H−NMRスペクトルは、Bruker(商標)AVANCE 400MHz装置を、再処理のために使用されるACD Spect manager v.10とともに用いて、400MHzで記録した。示されている多重度は、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、quint=五重線、sxt=六重線、m=多重線、dd=二重の二重線、dt=二重の三重線などであり、brは幅広のシグナルを示す。そうではないことが示されない限り、NMRは総てDMSO−d6中のものである。
分析的HPLC: 生成物は、Agilent(商標)1100 Analyticalクロマトグラフィーシステムにより、4.5×75mm Zorbax(商標)XDB−C18カラム(3.5μm)を、2mL/分、H2O(0.1%ギ酸)中、5%CH3CN(0.1%ギ酸)から95%CH3CN(0.1%ギ酸)への4分勾配、1分保持で用いて分析した。
中間体
中間体1
4−メチルチオフェン−3−カルボン酸メチル
中間体1
4−メチルチオフェン−3−カルボン酸メチル
窒素下、室温で、THF(100mL)中、3−ブロモ−4−メチルチオフェン(20.0g、113mmol)の撹拌溶液に、THF中、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合体1.3N(90mL、117mmol)を滴下した。この反応物を一晩撹拌した。反応物を−78℃に冷却し、クロロギ酸メチル(12mL、155mmol)で処理した。反応物を室温まで温め、1時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、30分間撹拌し(白色懸濁液が形成し、これは水相に留まった)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。生成物を真空下(4〜2mmHg)、44〜50℃(油浴50〜75℃)で短路蒸留した。主要画分と後の画分を合わせ、生成物4−メチルチオフェン−3−カルボン酸メチル(13.2g、85mmol、収率74.8%)を透明な液体として得た。MS(ES) [M+H]+ 156.8。
別法として、中間体1は次のように製造した:
窒素下、室温で、THF(1200mL)中、3−ブロモ−4−メチルチオフェン(250g、1412mmol)の撹拌溶液に、塩化ソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合体(THF中1.3M)の溶液(1086mL、1412mmol)を1時間かけて滴下した。この反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。翌日、反応物をドライアイス/アセトン浴中で−78℃に冷却し、クロロギ酸メチル(153mL、1977mmol)で処理した。反応物を室温に温め、3時間撹拌した。次に、反応混合物をEt2O(750mL)で希釈し、飽和NaHCO3(300mL)で20分間撹拌した。水層を再びEt2O(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(250mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮し、粗化合物(239g)を淡黄色の液体として得た。粗生成物を真空下(約3mmHg)、短路蒸留により精製した。生成物を、加熱マントルを用いて50〜55℃で蒸留した。先の主要画分と後の画分を回収した。続いて、主要画分と後の画分を合わせ、低極性不純物を含有する生成物を得た。次に、残渣を0〜20%Et2O/ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルカラムでクロマトグラフィーに付した。TLCにより生成物に相当する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、4−メチルチオフェン−3−カルボン酸メチル(194g、1242mmol、収率88%)を約90%純度で淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.48 (d, J=1.0 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]+ 156.9。
窒素下、室温で、THF(1200mL)中、3−ブロモ−4−メチルチオフェン(250g、1412mmol)の撹拌溶液に、塩化ソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合体(THF中1.3M)の溶液(1086mL、1412mmol)を1時間かけて滴下した。この反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。翌日、反応物をドライアイス/アセトン浴中で−78℃に冷却し、クロロギ酸メチル(153mL、1977mmol)で処理した。反応物を室温に温め、3時間撹拌した。次に、反応混合物をEt2O(750mL)で希釈し、飽和NaHCO3(300mL)で20分間撹拌した。水層を再びEt2O(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(250mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮し、粗化合物(239g)を淡黄色の液体として得た。粗生成物を真空下(約3mmHg)、短路蒸留により精製した。生成物を、加熱マントルを用いて50〜55℃で蒸留した。先の主要画分と後の画分を回収した。続いて、主要画分と後の画分を合わせ、低極性不純物を含有する生成物を得た。次に、残渣を0〜20%Et2O/ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルカラムでクロマトグラフィーに付した。TLCにより生成物に相当する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、4−メチルチオフェン−3−カルボン酸メチル(194g、1242mmol、収率88%)を約90%純度で淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.48 (d, J=1.0 Hz, 3H)。MS(ES) [M+H]+ 156.9。
中間体2
(2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタンアミン
(2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタンアミン
Et2O(200mL)中、2−メトキシ−4,6−ジメチルニコチノニトリル(10g、61.7mmol)の冷却(氷水浴)溶液に、Et2O中1MのLiAlH4(123mL、123mmol)を滴下した。氷浴を外し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、最少量の水で急冷した(水素が生成しなくなるまで)。反応物を濾過し、不溶性材料を10:1 DCM/MeOHで洗浄した。合わせた有機濾液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(0〜30%MeOH/DCM;100g−HP−シリカゲルカラム)を介して精製し、(2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタンアミン(8.9g)を帯黄色の半固体として得た。
別法として、中間体2を次のように製造した:
Et2O(1000mL)中、2−メトキシ−4,6−ジメチルニコチノニトリル(50g、308mmol)の冷却(氷水浴)懸濁液に、THF中2MのLiAlH4(308mL、617mmol)を30分かけて滴下した。反応物を60分間撹拌し、この際に氷浴を外した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を再冷却し(氷水浴)、H2O(25mL)、次いで、3M NaOH(25mL)およびさらにH2O(75mL)で滴下急冷した。冷却浴を外し、MgSO4(山盛り10さじ)を加えた。この混合物を1時間撹拌し、この再にそれをセライト(商標)で濾過した。これらの固体をEt2Oで洗浄し、母液を濃縮した。残渣を真空(高真空)下で2時間乾燥させ、(2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタンアミン(50g、収率98%)を黄色油状物として得、これは冷凍すると固化した。MS(ES) [M+H]+ 167.0。
Et2O(1000mL)中、2−メトキシ−4,6−ジメチルニコチノニトリル(50g、308mmol)の冷却(氷水浴)懸濁液に、THF中2MのLiAlH4(308mL、617mmol)を30分かけて滴下した。反応物を60分間撹拌し、この際に氷浴を外した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を再冷却し(氷水浴)、H2O(25mL)、次いで、3M NaOH(25mL)およびさらにH2O(75mL)で滴下急冷した。冷却浴を外し、MgSO4(山盛り10さじ)を加えた。この混合物を1時間撹拌し、この再にそれをセライト(商標)で濾過した。これらの固体をEt2Oで洗浄し、母液を濃縮した。残渣を真空(高真空)下で2時間乾燥させ、(2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタンアミン(50g、収率98%)を黄色油状物として得、これは冷凍すると固化した。MS(ES) [M+H]+ 167.0。
実施例
実施例1
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
実施例1
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
a)4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チオフェン−3−カルボン酸メチル
Ar下、500mLの丸底フラスコに、(1,5−シクロオクタジエン)(メトキシ)イリジウム(I)二量体(1.3g、1.961mmol)を加えた。撹拌しながら、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(32mL、222mmol)を、シリンジを介して加えた後、n−ヘキサン(75mL)中、4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ジピリジル(1.04g、3.87mmol)の溶液を加えた(反応物を氷浴中で低温5〜10℃に維持した。1分間撹拌した後、4−メチルチオフェン−3−カルボン酸メチル(20.0g、128mmol)を加えた(気体の発生が見られた)。反応物を一晩室温で撹拌した。反応物を真空下で蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(Isco(商標)RediSep Rf Gold 330g、ヘキサン中0〜10%EtOAc)により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固し、4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チオフェン−3−カルボン酸メチル(33.1g、117mmol、収率92%)を無色の油状物として得、これは真空下で固化して蝋状の白色固体となった。MS(ES) [M+H]+ 200.9 (ボロン酸), 283.1 (ボロン酸塩)。
b)4−(1−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
窒素下、−78℃で、THF(250mL)中、4−アセチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(25g、110mmol)の撹拌溶液に、THF中1NのNaHMDS(130mL、130mmol)を滴下した。反応物を−78℃で1時間撹拌した。次に、THF(100mL)中、1,1,1−トリフルオロ−N−(ピリジン−2−イル)−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(45g、126mmol)の溶液を15分かけて滴下した。反応物を−78℃で1時間、次いで、0℃で30分間撹拌した。反応物を冷水(500mL)で急冷し、EtOAc(2×250mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(Isco(商標)RediSep Rf Gold 330g、ヘキサン中0〜20%EtOAc)により精製した。(UVネガティブ、EtOH中H2SO4で炭化することにより可視化)。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発乾固し、4−(1−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(29.1g、81mmol、収率73.6%)を無色の油状物として得た(LCMSおよび1H NMRは、約16%のN−Boc−4−エチニルピペリジンを示した)MS(ES) [M+H]+ 304.0 (-イソブチレン), 283.1 (-Boc)。
c)4−(1−(4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)ビニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1,4−ジオキサン(450mL)および水(150mL)中、4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チオフェン−3−カルボン酸メチル(50g、177mmol)、4−(1−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(76g、211mmol)およびNa2CO3(45g、536mmol)の撹拌溶液を、N2で5分間バブリングすることによりパージした。反応物にPd(PPh3)4(8g、6.92mmol)を添加し、70℃、N2下で1時間加熱した(気体が激しく発生)。反応物をEtOAc(500mL)で希釈し、水(500mL)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Isco(商標)RediSep Rf Gold 330g、EtOAc/ヘキサン0〜20%)により精製し、4−(1−(4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)ビニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(58.8g、161mmol、収率91%)を淡黄色油状物として得た。MS(ES) [M+H]+ 266.1 (-Boc), [M+H]+ 278.0 (-イソブチレン, -MeOH), [M+H]+ 310.1 (-イソブチレン), [M+Na]+ 388.1。
d)4−(1−(4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル
DCM(500mL)中、4−(1−(4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)ビニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(31.0g、85mmol)の溶液をN2流で10分間パージした。パージした溶液に(R,R)−[COD]Ir[cy2PThrePHOX](2.64g、1.527mmol)を加えた。この混合物にH2(50psi)を添加し、22時間振盪(パールリアクター)し、この際にそれをセライト(商標)で濾過し、DCM(50mL)で洗浄し、濃縮した。残渣の精製(330グラムIsco(商標)シリカカラム;勾配B:3〜30%;A=ヘプタン;B=EtOAc)により、4−(1−(4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(30.9g、80mmol、収率94%)を粘稠な油状物として得た。MS(ES) [M+H]+ 390.2。生成物の光学純度は、キラルHPLC(Chiralpak AY−H、5ミクロン、4.6mm×150mm;245、250nm UV;90:10:0.1 n−ヘプタン:EtOH:イソプロピルアミン、無勾配、1.0mL/分)により97.6%eeであると決定された。絶対配置は対応するBoc脱保護アミンのL−(+)−酒石酸塩の小分子X線結晶学により確認した。
e)4−(1−(5−ブロモ−4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル
DMF(500mL)中、4−(1−(4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(33.2g、90mmol)の溶液に、NBS(20.9g、117mmol)を加えた。反応をおよそ4時間維持し、この際にそれを水で希釈し、Et2O(1.5L)で抽出した。有機液を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(5〜20%EtOAc/ヘキサン)による残渣の精製により、 4−(1−(5−ブロモ−4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(34g、72.4mmol、収率80%)を得た。MS(ES) [M+H]+ 468.2, 470.2 (M+Na)。
f)4−(1−(4−(メトキシカルボニル)−3−メチル−5−(3−オキソプロピル)チオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル
DMF(1L)中、4−(1−(5−ブロモ−4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(50g、112mmol)の溶液に、プロプ−2−エン−1−オール(0.023L、560mmol)、Bu4NCl(37.4g、134mmol)およびNaHCO3(37.6g、448mmol)を加えた。反応混合物をN2で脱気し、Pd(OAc)2(3.77g、16.8mmol)を加えた。反応混合物を65℃で2時間加熱し、この際にそれを室温に冷却した。混合物を水(1.3L)で希釈し、Et2O(2×)で抽出した。合わせた抽出液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製し、4−(1−(4−(メトキシカルボニル)−3−メチル−5−(3−オキソプロピル)チオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(42g、94mmol、収率84%)を淡黄色油状物として得た。MS(ES) [M+H]+ 446.2 (M+Na) 464.3 (M+MeCN)。
g)4−(1−(5−(3−(((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)アミノ)プロピル)−4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル
MeOH(600mL)中、4−(1−(4−(メトキシカルボニル)−3−メチル−5−(3−オキソプロピル)チオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(36.3g、86mmol)の溶液に、(2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタンアミン(16.38g、99mmol)を凍結固体として加えた。反応を室温で1.5時間維持した。次に、反応物を氷浴中で10分間冷却し、この際にNaBH4(8.11g、214mmol)を固体として加えた(いくらかの発泡/気体の発生)。この混合物を15分間撹拌した。氷浴を外し、反応を室温で2時間撹拌した。反応物を氷浴中で再冷却し、飽和NH4Cl水溶液(200mL)で急冷した。氷浴を外し、反応物を約1/4容量まで真空濃縮した。この混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した(2×)。合わせた有機液を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ(15分間撹拌)、セライト(商標)で濾過し、濃縮し、4−(1−(5−(3−(((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)アミノ)プロピル)−4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(55.5g、87mmol HPLCによる純度90%に基づく、収率100%)を油状物として得た。この材料を30分間真空乾燥させた。MS(ES) [M+H]+ 574.5。
h)(R)−5−(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(3−(((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)アミノ)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボン酸
MeOH(600mL)およびTHF(130mL)中、4−(1−(5−(3−(((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)アミノ)プロピル)−4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(55g、96mmol)の溶液に、5N NaOH(192mL、959mmol)を加えた。反応物を63℃で22時間加熱し、この際にそれを真空濃縮した。残渣を水(400mL)およびDCM(400mL)で希釈し、氷浴中で冷却した。この混合物に6N HCl(158mL、949mmol)を加えてpHを5〜6(ペーパー)に調整した。この混合物をよく撹拌し、層を分離した。水層をDCM(200mL)で抽出し、合わせた有機液をMgSO4(30分間撹拌)で乾燥させ、セライト(商標)で濾過し、濃縮し、(R)−5−(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(3−(((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)アミノ)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボン酸(52.5g、87mmol、収率91%)を得た。残渣を2時間真空乾燥させた。MS(ES) [M+H]+ 560.4。
i)4−(1−(5−((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル
DMSO(400mL)中、(R)−5−(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(3−(((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)アミノ)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボン酸(52.5g、94mmol)、EDC(21.58g、113mmol)およびHOAt(15.32g、113mmol)の溶液に、NMM(25.8mL、234mmol)を加えた。反応を18時間維持し、この際にそれを氷水(1500mL)にゆっくり注いだ。この混合物を40分間激しく撹拌した(オーバーヘッドスターラー)。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、約1時間風乾した。なお含水した固体をDCMに溶かし、飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、乾燥させ(Mg2SO4)、セライト(商標)で濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(330g Isco(商標)シリカカラム;勾配B:4〜40%;A=ヘプタン B=3:1 EtOAc/EtOH)により残渣を精製し、4−(1−(5−((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(34.3g、60mmol、収率64%)をガラス質の黄色固体として得た。MS(ES) [M+H]+ 542.4。
j)(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
MeOH(450mL)中、4−(1−(5−((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(34.3g、63.3mmol)の溶液に、1,4−ジオキサン中4NのHCl(222mL、886mmol)を加えた。反応を室温で15分間維持した後、70℃で24時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をDCM(500mL)および水(300mL)で希釈し、pHを濃NH4OHでおよそ11に調整した。この混合物を15分間撹拌し、この際に層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機液を乾燥させ(Mg2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を18時間真空乾燥させ、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン(29.3g、65.1mmol、収率100%)を得た。MS(ES) [M+H]+ 428.3。
k)(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
DCE(30mL)中、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン(1.15g、2.69mmol)の溶液に、ピバルアルデヒド(0.747mL、6.72mmol)を加えた。反応物を5分間撹拌し、この際にAcOH(0.308mL、5.38mmol)を加えた。15分後、NaBH(OAc)3(1.710g、8.07mmol)を固体として加え、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物をDCM(20mL)およびH2Oで希釈した。pHを飽和NaHCO3と飽和Na2CO3の組合せで10に調整した。この混合物を30分間撹拌し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機液をMg2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(40g Isco(商標)シリカカラム;勾配B:15〜90%;A=ヘプタン;B=3:1 EtOAc/EtOH+1%NH4OH)により精製した。精製した残渣をDCMで処理し、濃縮した。次に、残渣をTBMEで処理し、濃縮した(2×)。固体をさらに真空炉にて45℃で4時間乾燥させ、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン(912mg、1.777mmol、収率66.1%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.61 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.16-3.28 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 2H), 2.62-2.73 (m, 3H), 1.93-2.20 (m, 13H), 1.74 (d, J=8.9 Hz, 1H), 1.65 (quin, J=6.7 Hz, 2H), 1.33 (d, J=9.4 Hz, 1H), 1.11-1.28 (m, 7H), 0.81 (s, 9H)。MS(ES) [M+H]+ 498.4。
別法として、実施例1の化合物を次のように製造した:
a’)4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チオフェン−3−カルボン酸メチル
a’)4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チオフェン−3−カルボン酸メチル
(1,5−シクロオクタジエン)(メトキシ)イリジウム(I)二量体(1.6g、2.41mmol)と4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(25mL、173mmol)の冷却(氷浴)混合物に、n−ヘキサン(75mL)中、4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ジピリジル(1.3g、4.84mmol)の溶液を加えた。1分間撹拌した後、4−メチルチオフェン−3−カルボン酸メチル(25g、160mmol)を加えた(気体の発生が見られた)。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ヘキサン)により精製し、4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チオフェン−3−カルボン酸メチル(29.2g、104mmol、収率65%)を無色の油状物として得、これは真空下で固化して蝋状の白色体となった。MS(ES) [M+H]+ 200.9 (ボロン酸),283.1 (ボロン酸塩)。
b’)4−(1−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
窒素下、THF(250mL)中、4−アセチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(25g、110mmol)の冷却(−78℃)溶液に、THF中1Nのナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(130mL、130mmol)を滴下した。反応を−78℃で1時間維持し、この際にTHF(100mL)中、1,1,1−トリフルオロ−N−(ピリジン−2−イル)−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(45g、126mmol)の溶液を15分かけて滴下した。反応を1時間−78℃、次いで0℃で30分間維持した。反応物を冷水(500mL)で急冷し、EtOAc(2×250mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)により精製し、4−(1−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(28.8g、80mmol、収率73%)を無色の油状物として得た。MS(ES) [M+H]+ −イソブチレン304.0、[M+H]+-Boc 260.0。
c’)4−(1−(4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)ビニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1,4−ジオキサン(300mL)および水(100mL)中、4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チオフェン−3−カルボン酸メチル(33g、117mmol)、4−(1−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(50g、139mmol)およびNaHCO3(30g、357mmol)の混合物を窒素でパージした。反応物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6.8g、5.88mmol)を添加し、N2下70℃で2時間加熱した。反応物をEtOAc(300mL)で希釈し、水(300mL)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)により精製し、4−(1−(4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)ビニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(収率34.5g、81%)を淡黄色油状物として得た。MS(ES) [M+H]+ −Boc 266.1、[M+H]+−イソブチレン−MeOH 278.0, [M+H]+ −イソブチレン310.1、[M+Na]+ 388.1。
d’)4−(1−(4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル
DCM(250mL)中、4−(1−(4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)ビニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(42.7g、117mmol)および(R,R)−[COD]Ir[cy2PThrePHOX](2.83g、1.636mmol)の溶液を、パールシェカーにて15時間、60psiの水素圧で水素化した。この混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(0〜25%EtOAc/ヘキサン)により精製し、4−(1−(4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(38.3g、収率89%)を薄黄色の油状物として得た。キラルHPLC(Chiralpak(商標)AY−H、5ミクロン(4.6mm×150mm);240、250nm UV;1.0mL/分;90:10:0.1 n−ヘプタン:EtOH:イソプロピルアミン(無勾配))は、この材料が98.5%eeであることを示した。MS(ES) [M+H]+ 368.3。
e’)4−(1−(5−ブロモ−4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル
DMF(200mL)中、4−(1−(4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(72.5g、200mmol)の冷却(0℃)溶液に、NBS(49.1g、276mmol)を加えた。氷浴を外し、混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、Et2O(3×400mL)で抽出した。合わせた有機液を半分の容量まで濃縮し、亜ジチオン酸ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)により残渣を精製し、4−(1−(5−ブロモ−4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(79.8g、収率91%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.24 - 3.99 (m, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 3H), 2.89 (dd, J=7.1, 8.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.51 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.31 - 1.27 (m, 1H), 1.26 - 1.22 (m, 3H), 1.20 - 1.02 (m, 2H)。MS(ES) [M+H]+ 468.2, 470.2 (M+Na)。
f’)4−(1−(4−(メトキシカルボニル)−3−メチル−5−(3−オキソプロピル)チオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル
MeOH(450mL)中、4−(1−(5−ブロモ−4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(44g)の溶液に、Darco(商標)活性炭(40g)を加えた。この混合物を45℃で90分間加熱し、この際にセライト(商標)で濾過し、温MeOH(500mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAcおよびヘプタンに溶かした。この溶液を濃縮し、真空(高真空)下で1時間乾燥させ、38gの出発材料を再び得た。
DMF(400mL)中、4−(1−(5−ブロモ−4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(38g、85mmol)の溶液に、プロプ−2−エン−1−オール(20.3mL、300mmol)、Bu4NCl(23.7g、85mmol)およびNa2CO3(22.6g、213mmol)を加えた。反応混合物をN2で10〜15分間脱気し、Pd(OAc)2(2.9g、12.8mmol)を加えた。反応バイアルを排気し、N2(3×)を再充填し、65℃で40分加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和NH4Cl(1200mL)に注ぎ、Et2O(2×)で抽出した。合わせた抽出液を乾燥させ(MgSO4)、セライト(商標)で濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(3〜25%EtOAc/ヘプタン)により精製し、4−(1−(4−(メトキシカルボニル)−3−メチル−5−(3−オキソプロピル)チオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(26.2g、収率65%)を得た。MS(ES) [M+H]+ 446.4 (M+Na)。
g’)4−(1−(5−(3−(((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)アミノ)プロピル)−4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル
MeOH(300mL)中、4−(1−(4−(メトキシカルボニル)−3−メチル−5−(3−オキソプロピル)チオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(20g、47mmol)の溶液に、(2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタンアミン(9.4g、57mmol)を凍結固体として加えた。反応を室温で1.5時間維持した。次に、反応物を氷浴中で10分間冷却し、この際にNaBH4(4.5g、120mmol)を固体として加えた(激しい発泡/気体の発生)。混合物を15分間撹拌した。氷浴を外し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を氷浴中で再冷却し、飽和水溶液NH4Clで急冷した(120mL)。氷浴を外し、反応物を約1/4容量まで濃縮した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ(15分間撹拌)、セライト(商標)で濾過し、濃縮し、4−(1−(5−(3−(((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)アミノ)プロピル)−4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(27g、収率99%)を白色泡沫として得た。MS(ES) [M+H]+ 574.5。
h’)(R)−5−(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(3−(((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)アミノ)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボン酸
MeOH(400mL)およびTHF(80mL)中、4−(1−(5−(3−(((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)アミノ)プロピル)−4−(メトキシカルボニル)−3−メチルチオフェン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(27g、47mmol)の溶液に、5N NaOH(93mL、470mmol)を加えた。反応物を63℃で18時間加熱し、この際にそれを濃縮した。残渣を水(150mL)およびDCM(300mL)で希釈し、氷浴中で冷却した。この混合物に6N HCl(77mL、460mmol)を加えてpHを5〜6に調整した。混合物をよく撹拌し、層を分離した。水層をDCM(200mL)で抽出し、合わせた有機液をMgSO4で乾燥させ(30分間撹拌)、セライト(商標)で濾過し、濃縮し、(R)−5−(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(3−(((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)アミノ)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボン酸(25g、8収率0%)を得た。MS(ES) [M+H]+ 560.4。
i’)4−(1−(5−((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル
DMSO(200mL)中、(R)−5−(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(3−(((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)アミノ)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボン酸(25.2g、45mmol)、EDC(10.4g、54mmol)およびHOAt(6.74g、49.5mmol)の溶液に、NMM(12.4mL、113mmol)を加えた。反応を18時間維持し、この際にそれを氷水(1000mL)にゆっくり注いだ。混合物を30分間激しく撹拌した(オーバーヘッドスターラー)。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、20分間風乾した。なお含水した固体をDCMに溶かし、飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、セライト(商標)で濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中8〜40% 3:1 EtOAc/EtOH)により精製し、4−(1−(5−((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(18.2g、収率72%)を得た。MS(ES) [M+H]+ 542.3。
j’)(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
MeOH(200mL)中、4−(1−(5−((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(18.2g、33.6mmol)の溶液に、1,4−ジオキサン中4NのHCl(126mL、504mmol)を加えた。反応を室温で15時間維持した後、70℃で30時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をDCM(300mL)および水(150mL)で希釈し、pHを濃NH4OHで約11に調整した。混合物を15分間撹拌し、この際に層を分離した。水層をDCM(2×)で抽出し、合わせた有機液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、および濃縮した。残渣をTBME(200mL)に溶かし、45℃の水浴中で30分間旋回させた。白色固体が生じた。この混合物を濃縮し、さらに真空下(高真空)下で4時間乾燥させ、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン(15.6g、収率106%)を灰白色固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。MS(ES) [M+H]+ 428.3。
k’)(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
DCE(400mL)中、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン(28g、66mmol)の溶液に、ピバルアルデヒド(15mL、140mmol)を加えた。反応物を3分間撹拌し、この際にAcOH(7.9mL、140mmol)を加えた。10分後、NaBH(OAc)3(41.6g、196mmol)を固体として加え、反応物を室温で40時間撹拌した。反応物を氷およびDCMに注ぎ、よく撹拌した。pHを飽和NaHCO3と飽和Na2CO3の組合せで約10に調整した。混合物を15分間撹拌し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機液をMgSO4で乾燥させ、セライト(商標)で濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中10〜80% 3:1 EtOAc/EtOH+1%NH4OH)により精製した。精製した残渣を真空(高真空)下で18時間乾燥させ、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン(24.5g、収率74%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 (s, 9 H) 1.07 - 1.29 (m, 6 H) 1.33 (d, J=9.63 Hz, 1 H) 1.65 (quin, J=6.72 Hz, 2 H) 1.74 (d, J=10.14 Hz, 1 H) 1.92 - 2.05 (m, 3 H) 2.06 - 2.20 (m, 10 H) 2.62 - 2.73 (m, 3 H) 2.74 - 2.91 (m, 2 H) 3.16 - 3.29 (m, 2 H) 4.50 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 4.61 (d, J=13.69 Hz, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 11.57 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 498.4。
実施例1の化合物の結晶性塩酸塩の調製
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン(20mg)をアセトン(0.2mL)と合わせた。混合物を撹拌しながら40℃に加熱した。この溶液にHCl水溶液(3.0M、13μL)を加えた。スラリーを一晩、40℃と5℃の間で1hブロックにて温度サイクルに付した。得られたスラリーを室温で撹拌し、PLMにより複屈折を確認し、濾過により単離して結晶性HCl塩(形態I)を得、これはより大規模な調製の種晶として使用される。
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン(20mg)をアセトン(0.2mL)と合わせた。混合物を撹拌しながら40℃に加熱した。この溶液にHCl水溶液(3.0M、13μL)を加えた。スラリーを一晩、40℃と5℃の間で1hブロックにて温度サイクルに付した。得られたスラリーを室温で撹拌し、PLMにより複屈折を確認し、濾過により単離して結晶性HCl塩(形態I)を得、これはより大規模な調製の種晶として使用される。
この実験を50mgの(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンを使用し、上記からの形態I結晶を種晶として繰り返した。しかしながら、この実験は形態IIと呼ばれるHCl塩の新たな結晶形を生じた。HCl塩の形態IIは、形態Iの種晶から形態IIへの形態変換によるより安定な形態であり、DSCにより認められる吸熱がより高いことが明らかとなった。
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン(462mg;0.928mmol)を、撹拌しながら40℃でアセトン(9.0mL;20vol)と合わせた。この溶液にHCl水溶液(3.0M;309μL)、次いで、種晶(形態II)を加えた。この混合物は数分内に沈澱を示した。このスラリーを40℃で1時間加熱した後、0.1℃/分の冷却速度で5℃までゆっくり冷却した。次に、加熱−冷却サイクルを24時間にわたって3回繰り返した。このスラリーを室温で1時間平衡化した。固体を濾過し、含水ケークをXRPDにより分析した。残った固体を40℃、真空下で、窒素ブリードを用い、4時間乾燥させた。収率は、結晶性HCl塩89.3%(443mg;0.829mmol)であった。
結晶性HCl塩はXRPDにより分析し、乾燥前後で含水ケークとしての形態IIと一致した。温度データは、200℃まで0.8%の重量損失と、294℃で分解を伴う大きな吸熱を示した。PLM像は小さな不規則な形状の粒子を示した。この材料は、イオンクロマトグラフィーによる分析により決定したところ化学量論1:1塩であった。DVSデータは、40〜75%RHの第一サイクル中に0.5%の総水分取り込みを示した。5〜80%RHの第二サイクルは、1.0%のかなり直線的な吸着、その後、80〜90%RHの間で0.4%の低下を示した。DVS実験後のHCl塩に関するXRPDデータは形態変化または結晶度の変化を示さなかった。
この材料(形態II)のX線粉末回折(XRPD)パターンを図1に示し、回折角および面間隔dの概要を以下の表Iに示す。XRPD分析は、SiゼロバックグラウンドウエハーでのPANanalytical X’Pert Pro回折装置にて、X’celerator(商標)RTMS(Real Time Multi−Strip)検出器を用いて行った。取得条件は、Cu Kα線、ジェネレーター電圧:45kV、ジェネレーター電流:40mA、ステップサイズ:0.02°2θであった。入射ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)、0.04ラッドソーラースリット、散乱防止スリット(0.25°)、および10mmビームマスク。回折ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)および0.04ラッドソーラースリット。
この材料(形態II)のラマンスペクトルは、Nicolet NXR 9650 FT−ラマン分光計にて、分解能4cm−1、Nd:YVO4レーザー(λ=1064nm)からの励起で記録した。この材料のラマンスペクトルは図2に示し、455.0、478.7、505.2、533.5、541.7、565.1、612.1、693.5、757.9、791.3、853.9、995.1、1046.7、1113.8、1148.2、1208.9、1240.9、1279.4、1315.4、1390.2、1437.7、1473.5、1550.7、1628.2、1654.8、2735.5、2917.4、および2953.0cm−1に見られる主要ピークを持つ。
この材料(形態II)の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムは、オートサンプラーおよび40mL/分N2パージ下の冷蔵冷却システムを備えたTA Instruments Q100示差走査熱量計にて記録し、図3に示す。この実験は、圧着アルミパンで加熱速度15℃/分を用いて行った。この材料(形態II)のDSCサーモグラムは、開始温度約250℃、ピーク温度約298℃、およびエンタルピー195.4J/gの大きな単一吸熱を示した。当業者は、開始温度、ピーク温度、および吸熱エンタルピーが実験条件によって異なり得ることを認識するであろう。
この材料(形態II)の熱重量分析(TGA)サーモグラムは、TA Instruments Q500 Thermogravimetric Analyzerにて記録し、図4に示す。この実験は、N2流40mL/分および加熱速度15℃/分で行った。この材料(形態II)のTGAサーモグラムは、最終的な熱分解の前に見られる単一の重量損失イベントを示した。この重量損失イベントは、30℃〜200℃の温度範囲で、約0.8%の重量損失で起こる。
実施例2
(R)−2−(1−(1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
(R)−2−(1−(1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
実施例1の一般手順に従い、(R)−2−(1−(1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンを製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.60 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.76-2.90 (m, 2H), 2.62-2.75 (m, 3H), 2.34-2.45 (m, 1H), 2.04-2.31 (m, 11H), 1.90-2.02 (m, 2H), 1.55-1.83 (m, 8H), 1.36 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.05-1.31 (m, 7H)。MS(ES) [M+H]+ 496.4。
実施例3
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−(1−イソブチルピペリジン−4−イル)エチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−(1−イソブチルピペリジン−4−イル)エチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
実施例1の一般手順に従い、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−(1−イソブチルピペリジン−4−イル)エチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンを製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.60 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.16-3.29 (m, 2H), 2.79-2.93 (m, 2H), 2.74 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.66 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.09-2.20 (m, 9H), 1.95 (d, J=7.4 Hz, 2H), 1.59-1.83 (m, 6H), 1.38 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.07-1.29 (m, 6H), 0.81 (d, J=6.3 Hz, 6H)。MS(ES) [M+H]+ 484.4。
実施例4
(R)−2−(1−(1−(シクロペンチルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
(R)−2−(1−(1−(シクロペンチルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
実施例1の一般手順に従い、(R)−2−(1−(1−(シクロペンチルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンを製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.51-11.64 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.56-4.68 (m, 1H), 4.45-4.54 (m, 1H), 3.24 (t, J=5.45 Hz, 2H), 2.74-2.93 (m, J=8.36 Hz, 3H), 2.67 (t, J=7.22 Hz, 2H), 2.12-2.20 (m, 9H), 1.96-2.11 (m, 3H), 1.66 (d, J=6.84 Hz, 8H), 1.33-1.57 (m, 5H), 1.12-1.22 (m, 7H)。MS(ES) [M+H]+ 510.5。
実施例5
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−(1−(2,2−ジメチルブチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−(1−(2,2−ジメチルブチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
実施例1の一般手順に従い、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−(1−(2,2−ジメチルブチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンを製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.58 (br. s., 1H), 5.91 (s, 1H), 4.56-4.66 (m, 1H), 4.46-4.54 (m, 1H), 3.23 (d, J=13.18 Hz, 1H), 2.74-2.87 (m, J=11.41 Hz, 2H), 2.65-2.70 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (d, J=1.52 Hz, 7H), 1.99 (s, 3H), 1.74 (d, J=8.87 Hz, 1H), 1.60-1.69 (m, J=6.84 Hz, 2H), 1.33 (d, J=7.86 Hz, 1H), 1.10-1.26 (m, 9H), 0.73-0.79 (m, 9H)。MS(ES) [M+H]+ 512.4。
実施例6
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−(1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−(1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
a)(R)−5−((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
4−(1−(5−((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−2−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(3.0g、5.54mmol)をDCM(17mL)中、TFA(5.12mL、66.5mmol)の溶液で処理した。反応を3.5時間維持した。LCMSは、約8%の出発材料が残留することを示した。この反応にさらなるTFA(0.7mL)をゆっくり滴下した。 30分後、LCMSは、反応が完了したことを示した。この反応物を撹拌しながら氷、水、および飽和NaHCO3の混合物に注いだ。混合物をDCMで希釈し、15分間撹拌した(測定pH8)。層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機液を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、(R)−5−((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン(2.7g)を得た。MS(ES) [M+H]+ 442.2。
b)(R)−2−(1−(1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
CH3CN(20mL)中、(R)−5−((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン(1.6g、3.62mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸2−フルオロ−2−メチルプロピル(1.624g、7.25mmol)およびCs2CO3(3.54g、10.87mmol)を加えた。混合物を50℃で6時間加熱し、この際にそれをDCM(30mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、(R)−2−(1−(1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン(1.2g)を淡褐色固体として得た。MS(ES) [M+H]+ 516.4。
c)(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−(1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
1,4−ジオキサン(12mL)中、(R)−2−(1−(1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((2−メトキシ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン(1.20g、2.327mmol)の溶液に、6N HCl(3.88mL、23.27mmol)を加えた。この混合物を70℃で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をMeOH(10mL)に溶かした。NaHCO3(0.586g、6.98mmol)を加え、混合物を15分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中10〜80% 3:1 EtOAc/MeOH+1%NH4OH)を用いて精製し、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−(1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン(960mg、81%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 1.23 - 1.51 (m, 12 H), 1.76 - 1.92 (m, 3 H), 1.95 - 2.13 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.30 - 2.35 (m, 3 H), 2.38 - 2.43 (m, 1 H), 2.44 - 2.49 (m, 1 H), 2.78 (t, J=7.35 Hz, 2 H), 2.85 - 2.97 (m, 2 H), 3.04 (d, J=11.41 Hz, 1 H), 3.35 - 3.43 (m, 2 H), 4.68 - 4.85 (m, 2 H), 6.15 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 502.6。
実施例7
(R)−2−(1−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
(R)−2−(1−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
実施例1の一般手順に従い、(R)−2−(1−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンを製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1 H) 5.91 (s, 1 H) 4.40 - 4.66 (m, 2 H) 3.24 (t, J=6.21 Hz, 2 H) 2.98 (d, J=11.15 Hz, 1 H) 2.84 - 2.92 (m, 2 H) 2.67 (t, J=7.22 Hz, 2 H) 2.15 (d, J=10.65 Hz, 9 H) 2.10 (d, J=6.59 Hz, 2 H) 1.61 - 1.86 (m, 5 H) 1.39 (d, J=11.91 Hz, 1 H) 1.10 - 1.26 (m, 6 H) 0.72 - 0.83 (m, 1 H) 0.38 - 0.45 (m, 2 H) -0.01 - 0.06 (m, 2 H)。MS(ES) [M+H]+ 482.4。
実施例8
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロペンチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロペンチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
実施例1の一般手順に従い、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロペンチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンを製造した。1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 0.90 (m, 3 H), 1.12 - 1.29 (m, 8 H), 1.29 - 1.45 (m, 3 H), 1.50 - 1.72 (m, 6 H), 1.76 (d, J=7.86 Hz, 1 H), 1.96 - 2.11 (m, 2 H), 2.11 - 2.24 (m, 11 H), 2.60 - 2.72 (m, 2 H), 2.77 (d, J=11.66 Hz, 1 H), 2.81 - 2.93 (m, 2 H), 3.19 - 3.29 (m, 2 H), 4.50 (d, J=13.69 Hz, 1 H), 4.61 (d, J=13.69 Hz, 1 H,), 5.91 (s, 1 H), 8.17 (s, 1H)。MS(ES) [M+H]+ 524.4。
実施例9
(R)−2−(1−(1−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
(R)−2−(1−(1−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
実施例1の一般手順に従い、(R)−2−(1−(1−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンを製造した。1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 1.32 (d, J=6.84 Hz, 3 H), 1.49 - 1.85 (m, 20 H), 2.10 (b, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.72- 3.19 (m, 7 H), 3.35 - 3.55 (m, 4 H), 4.73 (d, J=13.94 Hz, 1 H), 4.82 (d, J=13.94 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 550.4。
実施例10
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
DCE(600mL)中、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン(43g、91mmol)の溶液に、1−メチルシクロブタン−1−カルバルデヒド(15.43g、149mmol)を加えた。反応物を3分間撹拌し、この際にAcOH(10.88mL、190mmol)を加えた。8分後、NaBH(OAc)3(57.5g、272mmol)を固体として加え、反応物を室温で18時間撹拌した。LCMSは、反応が80%完了したことを示した。この反応混合物にさらなるNaBH(OAc)3(5g、24mmol)を加えた。1時間後、LCMSは、変化が無いことを示した。この混合物に1−メチルシクロブタン−1−カルバルデヒド(2g、20mmol)を加えた。反応物を2時間撹拌し、この際にそれを氷およびDCMに注いだ。pHを飽和NaHCO3と飽和Na2CO3の組合せで10に調整した。混合物を15分間撹拌し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機液をMgSO4で乾燥させ、セライト(商標)で濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(330g Isco(商標)シリカカラム;勾配B:10〜80%;A=ヘプタン;B=3:1 EtOAc/EtOH+1%NH4OH)により精製した。生成物を含有する画分を、白色固体が沈殿するまで真空濃縮した。ヘプタンを加え、固体を濾過した。濾液を、白色沈澱が形成するまで濃縮した。固体を濾過し、ヘプタンですすいだ。濾液を、白色沈澱が形成するまで3回濃縮し、これを濾過し、ヘプタンですすいだ。合わせた固体を真空炉にて40℃で18時間乾燥させ、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン(37.15g、71.4mmol、収率79%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.10 (s, 4 H) 1.13 - 1.22 (m, 5 H) 1.35 (d, J=12.17 Hz, 1 H) 1.51 - 1.60 (m, 2 H) 1.61 - 1.88 (m, 9 H) 2.04 - 2.21 (m, 11 H) 2.58 - 2.77 (m, 4 H) 2.84 (quin, J=6.97 Hz, 1 H) 3.14 - 3.29 (m, 2 H) 4.51 (d, J=13.69 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=13.69 Hz, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 11.59 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 510.3。
実施例10の化合物の結晶性塩酸塩の調製
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン(20mg)をCH3CN(0.2mL)と合わせた。混合物を撹拌しながら40℃に加熱した。このスラリーにHCl水溶液(3.0M、13μL)を加えた。このスラリーを3日間、40℃と5℃の間で温度サイクルに付した。混合物を4℃に冷却し、4℃で3日間保持した。このスラリーを室温まで温め、溶媒の一部をゆっくり蒸発させた。スラリーを室温で1時間平衡化し、濾過により単離し、ラマンにより分析して結晶性HCl塩(形態I)を得、これはより大規模な調製の種晶として使用される。
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン(20mg)をCH3CN(0.2mL)と合わせた。混合物を撹拌しながら40℃に加熱した。このスラリーにHCl水溶液(3.0M、13μL)を加えた。このスラリーを3日間、40℃と5℃の間で温度サイクルに付した。混合物を4℃に冷却し、4℃で3日間保持した。このスラリーを室温まで温め、溶媒の一部をゆっくり蒸発させた。スラリーを室温で1時間平衡化し、濾過により単離し、ラマンにより分析して結晶性HCl塩(形態I)を得、これはより大規模な調製の種晶として使用される。
CH3CN(6.0mL、20vol)を(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン(303.3mg、0.595mmol)に加えた。1当量のHCl酸溶液(198μL;3M溶液)、次いで種晶(形態I)を加えた。スラリーを3日間40から5℃の温度サイクルに付した。結晶性HCl塩を真空濾過により単離し、30分間風乾し、真空炉にて40℃で一晩乾燥させた。結晶性HCl塩の収率は72%(235mg、0.430mmol)であった。
DSCデータは、296.6℃(ΔH=136.5J/g)で開始する急激な吸熱を示した。TGAデータは、200℃未満で示す重量損失は無視できるものであった。200℃〜270℃の間では1.6%の重量損失が見られる。HCl塩の化学量はイオンクロマトグラフィー(IC)により1:1(親:HCl酸)であると確認された。DVS等温線プロットは、5〜75%RHの間で約0.5%の水分取り込みを示し、5〜95%RHの水の総取り込みは0.6%であり、これは低レベルの吸湿性を示す。DVS後サンプルのXRPDパターンは、結晶形または結晶度の変化を示さなかった。また、真空炉にて40℃で一晩乾燥しても結晶形は変化しなかった。
この材料(形態I)のX線粉末回折(XRPD)パターンを図5に示し、回折角および面間隔dの概要を以下の表IIに示す。XRPD分析は、SiゼロバックグラウンドウエハーでのPANanalytical X’Pert Pro回折装置にて、X’celerator(商標)RTMS(Real Time Multi−Strip)検出器を用いて行った。取得条件は、Cu Kα線、ジェネレーター電圧:45kV、ジェネレーター電流:40mA、ステップサイズ:0.02°2θであった。入射ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)、0.04ラッドソーラースリット、散乱防止スリット(0.25°)、および10mmビームマスク。回折ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)および0.04ラッドソーラースリット。
この材料(形態I)のラマンスペクトルは、Nicolet NXR 9650 FT−ラマン分光計にて、分解能4cm−1、Nd:YVO4レーザー(λ=1064nm)からの励起で記録した。この材料のラマンスペクトルは図6に示し、421.6、435.5、468.3、480.1、504.7、511.4、537.7、549.9、566.3、611.1、658.8、683.1、693.2、728.0、737.7、763.9、776.0、793.6、806.5、813.7、851.8、886.9、924.8、986.3、1000.6、1050.4、1115.8、1139.6、1169.2、1207.2、1226.7、1252.1、1276.7、1286.1、1312.7、1338.0、1372.6、1391.4、1427.9、1462.4、1482.4、1552.7、1595.3、1620.0、1646.7、2865.0、2921.8、2955.3、2973.3、および3062.7cm−1に見られる主要ピークを持つ。
この材料(形態II)の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムは、オートサンプラーおよび40mL/分N2パージ下の冷蔵冷却システムを備えたTA Instruments Q100示差走査熱量計にて記録し、図3に示す。この実験は、圧着アルミパンで加熱速度15℃/分を用いて行った。この材料(形態II)のDSCサーモグラムは、開始温度約250℃、ピーク温度約298℃、およびエンタルピー195.4J/gの大きな単一吸熱を示した。当業者は、開始温度、ピーク温度、および吸熱エンタルピーが実験条件によって異なり得ることを認識するであろう。
この材料(形態II)の熱重量分析(TGA)サーモグラムは、TA Instruments Q500 Thermogravimetric Analyzerにて記録し、図4に示す。この実験は、N2流40mL/分および加熱速度15℃/分で行った。この材料(形態II)のTGAサーモグラムは、最終的な熱分解の前に見られる単一の重量損失イベントを示した。この重量損失イベントは、30℃〜260℃の温度範囲で、約1.6%の重量損失で起こる。
実施例11
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロプロピル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロプロピル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
実施例1の一般手順に従い、(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロプロピル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オンを製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.11 - 0.33 (m, 4 H) 0.98 (s, 3 H) 1.07 - 1.28 (m, 6 H) 1.39 (d, J=12.17 Hz, 1 H) 1.59 - 1.82 (m, 5 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 2.08 - 2.29 (m, 9 H) 2.66 (t, J=7.22 Hz, 2 H) 2.81 - 2.92 (m, 2 H) 2.97 (d, J=10.39 Hz, 1 H) 3.14 - 3.31 (m, 2 H) 4.51 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=13.69 Hz, 1 H) 5.91 (s, 1 H) 11.58 (s, 1 H)。MS(ES) [M+H]+ 496.6。
アッセイプロトコール
本明細書に含まれる化合物を、PRC2複合体内のEZH2のメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するそれらの能力に関して評価した。ヒトPRC2複合体は、Sf9細胞で5メンバーのタンパク質(FLAG−EZH2、EED、SUZ12、RbAp48、AEBP2)のそれぞれを共発現させた後、共精製することにより調製した。酵素活性は、トリチウム化メチル基が3H−SAMからヒストンH3由来のビオチン化非メチル化ペプチド基質上のリシン残基へ転移するシンチレーション近接アッセイ(SPA)で測定した。ペプチドをストレプトアビジンコーティングSPAビーズに捕捉し、生じたシグナルをViewLuxプレートリーダーで読み取った。
本明細書に含まれる化合物を、PRC2複合体内のEZH2のメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するそれらの能力に関して評価した。ヒトPRC2複合体は、Sf9細胞で5メンバーのタンパク質(FLAG−EZH2、EED、SUZ12、RbAp48、AEBP2)のそれぞれを共発現させた後、共精製することにより調製した。酵素活性は、トリチウム化メチル基が3H−SAMからヒストンH3由来のビオチン化非メチル化ペプチド基質上のリシン残基へ転移するシンチレーション近接アッセイ(SPA)で測定した。ペプチドをストレプトアビジンコーティングSPAビーズに捕捉し、生じたシグナルをViewLuxプレートリーダーで読み取った。
パートA.化合物の調製
1. 固体から100%DMSO中、化合物の10mM原液を作製する。
2. 各試験化合物について384ウェルプレートに、DMSO対照用にカラム6および18を残し、100%DMSO中11点の連続希釈液(1:4希釈、最高濃度10mM)を設定する。
3. 希釈溶液プレートから10nLの化合物を反応プレート(Corning、384ウェルポリスチレンNBS、カタログ番号3673)に分注する。
1. 固体から100%DMSO中、化合物の10mM原液を作製する。
2. 各試験化合物について384ウェルプレートに、DMSO対照用にカラム6および18を残し、100%DMSO中11点の連続希釈液(1:4希釈、最高濃度10mM)を設定する。
3. 希釈溶液プレートから10nLの化合物を反応プレート(Corning、384ウェルポリスチレンNBS、カタログ番号3673)に分注する。
パートB.試薬調製
以下の溶液を調製する:
1. 1×基本バッファー、50mM Tris−HCl、pH8、2mM MgCl2: 1Lの基本バッファーにつき、1M Tris−HCl、pH8(50mL)、1M MgCl2(2mL)、および蒸留水(948mL)を合わせる。
2. 1×アッセイバッファー:10mLの1×アッセイバッファーにつき、1×基本バッファー(9.96mL)、1M DTT(40uL)、および10%Tween−20(1uL)を合わせて終濃度50mM Tris−HCl、pH8、2mM MgCl2、4mM DTT、0.001%Tween−20とする。
3. 2×酵素溶液:10mLの2×酵素溶液につき、1×アッセイバッファー(9.99mL)および3.24uM EZH2 5メンバーの複合体(6.17uL)を合わせて酵素終濃度1nMとする。
4. SPAビーズ溶液:1mLのSPAビーズ溶液につき、ストレプトアビジンコーティングSPAビーズ(PerkinElmer、カタログ番号RPNQ0261、40mg)および1×アッセイバッファー(1mL)を合わせて実施濃度40mg/mLとする。
5. 2×基質溶液:10mLの2×基質溶液につき、40mg/mL SPAビーズ溶液(375uL)、1mMビオチン化ヒストンH3K27ペプチド(200uL)、12.5uM 3H−SAM(240uL;1mCi/mL)、1mM冷SAM(57uL)、および1×アッセイバッファー(9.13mL)を合わせて終濃度0.75mg/mL SPAビーズ溶液、10uMビオチン化ヒストンH3K27ペプチド、0.15uM 3H−SAM(約12uCi/mL 3H−SAM)、および2.85uM冷SAMとする。
6. 2.67×急冷溶液:10mLの2.67×急冷溶液につき、1×アッセイバッファー(9.73mL)および10mM冷SAM(267uL)を合わせて終濃度100uM冷SAMとする。
以下の溶液を調製する:
1. 1×基本バッファー、50mM Tris−HCl、pH8、2mM MgCl2: 1Lの基本バッファーにつき、1M Tris−HCl、pH8(50mL)、1M MgCl2(2mL)、および蒸留水(948mL)を合わせる。
2. 1×アッセイバッファー:10mLの1×アッセイバッファーにつき、1×基本バッファー(9.96mL)、1M DTT(40uL)、および10%Tween−20(1uL)を合わせて終濃度50mM Tris−HCl、pH8、2mM MgCl2、4mM DTT、0.001%Tween−20とする。
3. 2×酵素溶液:10mLの2×酵素溶液につき、1×アッセイバッファー(9.99mL)および3.24uM EZH2 5メンバーの複合体(6.17uL)を合わせて酵素終濃度1nMとする。
4. SPAビーズ溶液:1mLのSPAビーズ溶液につき、ストレプトアビジンコーティングSPAビーズ(PerkinElmer、カタログ番号RPNQ0261、40mg)および1×アッセイバッファー(1mL)を合わせて実施濃度40mg/mLとする。
5. 2×基質溶液:10mLの2×基質溶液につき、40mg/mL SPAビーズ溶液(375uL)、1mMビオチン化ヒストンH3K27ペプチド(200uL)、12.5uM 3H−SAM(240uL;1mCi/mL)、1mM冷SAM(57uL)、および1×アッセイバッファー(9.13mL)を合わせて終濃度0.75mg/mL SPAビーズ溶液、10uMビオチン化ヒストンH3K27ペプチド、0.15uM 3H−SAM(約12uCi/mL 3H−SAM)、および2.85uM冷SAMとする。
6. 2.67×急冷溶液:10mLの2.67×急冷溶液につき、1×アッセイバッファー(9.73mL)および10mM冷SAM(267uL)を合わせて終濃度100uM冷SAMとする。
パートC.384ウェルGrenier Bio−Oneプレートでのアッセイ反応
化合物の添加
1. 10nL/ウェルの1000×化合物を試験ウェル(上記に記載の通り)にスタンプする。
2. 10nL/ウェルの100%DMSOをカラム6および18(それぞれ高対照および低対照)にスタンプする。
化合物の添加
1. 10nL/ウェルの1000×化合物を試験ウェル(上記に記載の通り)にスタンプする。
2. 10nL/ウェルの100%DMSOをカラム6および18(それぞれ高対照および低対照)にスタンプする。
アッセイ
1. 5uL/ウェルの1×アッセイバッファーをカラム18(低対照反応)に分注する。
2. 5uL/ウェルの2×基質溶液をカラム1〜24に分注する(注:基質溶液は、マトリックスリザーバーに分注する前に均一なビーズ懸濁液を確保するために混合しなければならない)。
3. 5uL/ウェルの2×酵素溶液をカラム1〜17、19〜24に分注する。
4. 反応物を60分間室温でインキュベートする。
1. 5uL/ウェルの1×アッセイバッファーをカラム18(低対照反応)に分注する。
2. 5uL/ウェルの2×基質溶液をカラム1〜24に分注する(注:基質溶液は、マトリックスリザーバーに分注する前に均一なビーズ懸濁液を確保するために混合しなければならない)。
3. 5uL/ウェルの2×酵素溶液をカラム1〜17、19〜24に分注する。
4. 反応物を60分間室温でインキュベートする。
急冷
1. 6uL/ウェルの2.67×急冷溶液をカラム1〜24にに分注する。
2. アッセイプレートを封止し、約1分間500rpmで回転させる。
3. ViewLux装置で15〜60分間プレートを暗順応させる。
1. 6uL/ウェルの2.67×急冷溶液をカラム1〜24にに分注する。
2. アッセイプレートを封止し、約1分間500rpmで回転させる。
3. ViewLux装置で15〜60分間プレートを暗順応させる。
プレートの読み取り
1. Viewluxプレートリーダーにて613nm発光フィルターまたはクリアフィルタを用いてアッセイプレートを読み取る(300秒露光)。
試薬の添加は、手動でまたは自動リキッドハンドラーを用いて行うことができる。
1. Viewluxプレートリーダーにて613nm発光フィルターまたはクリアフィルタを用いてアッセイプレートを読み取る(300秒露光)。
試薬の添加は、手動でまたは自動リキッドハンドラーを用いて行うことができる。
結果
阻害パーセントは、各化合物濃度に関してDMSO対照と相対させて計算し、得られた値をABASEデータフィッティングソフトウエアパッケージ内の標準IC50フィッティングパラメーターを用いてフィットさせた。
阻害パーセントは、各化合物濃度に関してDMSO対照と相対させて計算し、得られた値をABASEデータフィッティングソフトウエアパッケージ内の標準IC50フィッティングパラメーターを用いてフィットさせた。
例示化合物を一般に上記または類似のアッセイに従って試験し、EZH2の阻害剤であることが見出された。このようなアッセイに従って試験した特定の生物学的活性以下の表に挙げる。≦10nMのIC50値は、化合物の活性が本アッセイの検出限界に近かったことを示す。アッセイの実施を繰り返すと、やや異なるIC50値が得られることがある。
Claims (31)
- 式(I)による化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
R1は、(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシであり;
R2は、(C1−C3)アルキルであり;かつ
R3は、(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、(C1−C4)アルコキシ(C1−C8)アルキル−、(C3−C5)シクロアルキル、または(C6−C10)ビシクロアルキルであり、ここで、前記(C3−C5)シクロアルキルまたは(C6−C10)ビシクロアルキルはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル、およびハロ(C1−C4)アルキルから独立に選択される1または2個の基により置換されていてもよい]。 - R1が(C1−C4)アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1がメチル、エチル、n−プロピル、またはメトキシである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1がメチルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R2がメチルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3が(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C5)シクロアルキル、または(C6−C10)ビシクロアルキルであり、ここで、前記(C3−C5)シクロアルキルまたは(C6−C10)ビシクロアルキルはそれぞれ、ハロゲンおよび(C1−C4)アルキルから独立に選択される1または2個の基により置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3が(C1−C6)アルキルまたはハロ(C1−C6)アルキルである、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3が(C3−C5)シクロアルキルまたは(C6−C10)ビシクロアルキルであり、それらのそれぞれは、ハロゲンおよび(C1−C4)アルキルから独立に選択される1または2個の基により置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3が、フルオロまたはメチルにより置換されていてもよい(C3−C5)シクロアルキルである、請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- (R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−ネオペンチルピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−2−(1−(1−(シクロブチルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−(1−イソブチルピペリジン−4−イル)エチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−2−(1−(1−(シクロペンチルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−(1−(2,2−ジメチルブチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−(1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−2−(1−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロペンチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−2−(1−(1−(ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルメチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロブチル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン;または
(R)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−2−(1−(1−((1−メチルシクロプロピル)メチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン−4−オン
である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 -
- 遊離塩基形態である、請求項11に記載の化合物。
- 薬学的に許容可能な塩の形態である、請求項11に記載の化合物。
-
- 遊離塩基形態である、請求項14に記載の化合物。
- 薬学的に許容可能な塩の形態である、請求項14に記載の化合物。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- 治療を必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または請求項17に記載の医薬組成物を投与することを含んでなる、癌を治療する方法。
- 前記癌が脳腫瘍、膠芽腫、白血病、リンパ腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫癌、骨肉腫癌、骨の巨細胞腫瘍、および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記癌が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記癌がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫または濾胞性リンパ腫である、請求項18に記載の方法。
- 療法において使用するための請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 癌の治療に使用するための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記癌が脳腫瘍、膠芽腫、白血病、リンパ腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫癌、骨肉腫癌、骨の巨細胞腫瘍、および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項23に記載の使用のための化合物または薬学的に許容可能な塩。
- 前記癌が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される、請求項23に記載の使用のための化合物または薬学的に許容可能な塩。
- 前記癌がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫または濾胞性リンパ腫である、請求項23に記載の使用のための化合物または薬学的に許容可能な塩。
- EZH2により媒介される障害の治療に使用するための薬剤の製造における、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
- 前記障害が癌である、請求項27に記載の使用。
- 前記癌が脳腫瘍、膠芽腫、白血病、リンパ腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫癌、骨肉腫癌、骨の巨細胞腫瘍、および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項28に記載の使用。
- 前記癌が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される請求項28に記載の使用。
- 前記癌がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫または濾胞性リンパ腫である、請求項28に記載の使用。
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