KR20190003699A - 제스트 인핸서 상동체 2 억제제 - Google Patents

제스트 인핸서 상동체 2 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 제스트 인핸서 상동체 2 (EZH2)의 억제제인 화학식 (I)에 따른 신규 화합물, 그를 함유하는 제약 조성물, 그의 제조 방법, 및 암의 치료를 위한 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

제스트 인핸서 상동체 2 억제제
본 발명은 제스트 인핸서 상동체 2 (EZH2)를 억제하여 암 세포의 증식을 억제하고/거나 암 세포에서 아폽토시스를 유도하는데 유용한 화합물에 관한 것이다.
후성적 변형은 세포 증식, 분화, 및 세포 생존을 포함한 많은 세포 과정의 조절에서 중요한 역할을 한다. 전반적 후성적 변형은 암에서 흔하고, 종양유전자, 종양 억제자 및 신호전달 경로의 비정상적 활성화 또는 불활성화를 유발하는 DNA 및/또는 히스톤 메틸화에서의 전반적 변화, 비-코딩 RNA의 이상조절 및 뉴클레오솜 재형성을 포함한다. 그러나, 암에서 발생한 유전자 돌연변이와는 달리, 이들 후성적 변화는 수반되는 효소의 선택적 억제를 통해 역전될 수 있다. 히스톤 또는 DNA 메틸화에 수반되는 여러 메틸라제는 암에서 이상조절되는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 특정한 메틸라제의 선택적 억제제는 증식성 질환 예컨대 암의 치료에 유용할 것이다.
EZH2 (인간 EZH2 유전자: Cardoso, C, et al.; European J of Human Genetics, Vol. 8, No. 3 Pages 174-180, 2000)는 히스톤 H3의 리신 27을 트리-메틸화시킴으로써 (H3K27me3) 표적 유전자를 침묵시키는 기능을 하는 폴리콤 리프레서 복합체 2 (PRC2)의 촉매 서브유닛이다. 히스톤 H3은 진핵 세포 내 염색질의 구조에 수반되는 5종의 주요 히스톤 단백질 중 하나이다. 주요 구형 도메인 및 긴 N-말단 꼬리를 특색으로 하는 히스톤은 뉴클레오솜의 구조인 '실에 꿰인 구슬' 구조에 수반된다. 히스톤 단백질은 고도로 번역후 변형되지만, 히스톤 H3이 5종의 히스톤 중 가장 광범위하게 변형된다. 용어 "히스톤 H3" 단독은 이것이 서열 변이체 또는 변형 상태 사이를 구별하지 않는다는 점에서 의도상 모호하다. 히스톤 H3은 후성학의 신생 분야에서 중요한 단백질이며, 여기서 그의 서열 변이체 및 가변 변형 상태는 유전자의 동적 및 장기간 조절에서 역할을 하는 것으로 여겨진다.
증가된 EZH2 발현은 전립선, 유방, 피부, 방광, 간, 췌장, 두경부의 고형 종양을 포함한 수많은 고형 종양에서 관찰된 바 있고, 이는 암 공격성, 전이 및 불량한 결과와 상관된다 (Varambally et al. Nature 419:624-629, 2002; Kleer et al. Proc Natl Acad Sci USA 100:11606-11611, 2003; Breuer et al. Neoplasia 6:736-743, 2004; Bachmann et al. Prostate 65:252-259, 2005; Weikert et al. Int. J. Mol. Med. 16:349-353, 2005; Sudo et al. British Journal of Cancer 92:1754-1758, 2005; Bachmann et al. Journal of Clinical Oncology 24:268-273, 2006). 예를 들어, 높은 수준의 EZH2를 발현하는 종양에서 전립선절제술 후의 재발, 증가된 전이, 보다 짧은 무질환 생존 및 높은 EZH2 수준을 갖는 유방암 환자에서의 증가된 사망의 보다 큰 위험성이 존재한다 (Varambally et al. Nature 419:624-629, 2002; Kleer et al. Proc Natl Acad Sci USA 100:11606-11611, 2003). 보다 최근에, 다중 고형 및 혈액 종양 유형 (신종양, 교모세포종, 식도 종양, 유방 종양, 결장 종양, 비소세포 폐 종양, 소세포 폐 종양, 방광 종양, 다발성 골수종, 및 만성 골수성 백혈병 종양 포함)에서 확인된 바 있는 EZH2에 대해 반대되는 기능을 하는 H3K27 데메틸라제인 UTX (편재적으로 전사된 테트라트리코펩티드 반복부 X)에서의 불활성화 돌연변이 및 낮은 UTX 수준은 유방암에서의 불량한 생존과 상관되며, 이는 UTX 기능 상실이 증가된 H3K27me3 및 표적 유전자의 억제를 유발한다는 것을 시사한다 (Wang et al. Genes & Development 24:327-332, 2010). 이와 함께, 이들 데이터는 증가된 H3K27me3 수준이 많은 종양 유형에서 암 공격성에 기여하고 EZH2 활성의 억제가 치료 이익을 제공할 수 있음을 시사한다.
수많은 연구는 siRNA 또는 shRNA를 통한 EZH2의 직접 녹다운 또는 SAH 히드롤라제 억제제 3-데아자네플라노신 A (DZNep)로의 처리를 통한 EZH2의 간접 상실이 시험관내에서 암 세포주 증식 및 침습을 감소시키고 생체내에서 종양 성장을 감소시킨다고 보고한 바 있다 (Gonzalez et al., 2008, GBM 2009). 비정상적 EZH2 활성이 암 진행을 유발하는 정확한 메카니즘은 공지되어 있지 않지만, 많은 EZH2 표적 유전자는 종양 억제자이며, 이는 종양 억제자 기능 상실이 주요 메카니즘임을 시사한다. 또한, 불멸화 또는 1차 상피 세포에서의 EZH2 과다발현은 고정 비의존성 성장 및 침습을 촉진하고, EZH2 촉매 활성을 필요로 한다 (Kleer et al. Proc Natl Acad Sci USA 100:11606-11611, 2003; Cao et al. Oncogene 27:7274-7284, 2008).
따라서, EZH2 활성의 억제가 세포 증식 및 침습을 감소시킨다는 것을 시사하는 강력한 증거가 존재한다. 따라서, EZH2 활성을 억제하는 화합물은 암의 치료에 유용할 것이다.
잠복 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 프로바이러스는 바이러스 긴 말단 반복부 (LTR)에 위치한 히스톤의 탈아세틸화 및 메틸화의 결과로서 침묵된다. 잠복 감염된 Jurkat T-세포주를 사용한 염색질 면역침전 실험은 EZH2가 침묵 HIV 프로바이러스의 LTR에 높은 수준으로 존재하고, 프로바이러스 재활성화 후 신속하게 이탈된다는 것을 입증하였다. EZH2의 녹다운은 최대 40%의 잠복 HIV 프로바이러스를 유도하였다. EZH2의 녹다운은 또한 잠복 프로바이러스를 외부 자극, 예컨대 T-세포 수용체 자극에 대해 민감하게 하였고, 재활성화된 프로바이러스의 잠복기로의 역전을 느리게 하였다. 유사하게, 외부 자극에 불량하게 반응하는 세포 집단은 H3K27me3이 풍부화되고 H3K9me3이 상대적으로 고갈된 HIV 프로바이러스를 보유하였다. 이들 발견은 PRC2-매개 침묵이 HIV 잠복기의 중요한 특색이고, 히스톤 메틸화의 억제제가 잠복 HIV 풀을 근절시키기 위해 설계된 유도 전략에서 유용한 역할을 할 수 있다는 것을 시사한다 (Friedman et al. J. Virol. 85: 9078-9089, 2011). 추가의 연구는 프로바이러스 프로모터에서의 H3K27 탈메틸화가 휴지기 CD4+ T 세포의 생체외 배양물에서 잠복 HIV를 보리노스타트의 효과에 대해 민감하게 한다는 것을 제시하였다 (Tripathy et al. J. Virol. 89: 8392-8405, 2015).
본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며:
Figure pct00001
여기서,
R1은 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고;
R2는 (C1-C3)알킬이고;
R3은 (C1-C8)알킬, 할로(C1-C8)알킬, 히드록시(C1-C8)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C8)알킬-, (C3-C5)시클로알킬, 또는 (C6-C10)비시클로알킬이고, 여기서 상기 (C3-C5)시클로알킬 또는 (C6-C10)비시클로알킬은 각각 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 측면은 고형 종양의 암 세포에서 아폽토시스를 유도하는 방법; 고형 종양 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (I)의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 예컨대 암 세포에서 아폽토시스를 유도하는 것에 의한, EZH2에 의해 매개되는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 EZH2에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 EZH2에 의해 매개되는 질환의 치료에서 활성 치료 물질로서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, EZH2에 의해 매개되는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 측면에서, 세포 증식 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 측면에서, 고형 종양, 예를 들어 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 백혈병, 림프종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스병, 유방암, 염증성 유방암, 윌름스 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 결장암, 위암, 방광암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 신암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종암, 골육종암, 골의 거대 세포 종양 및 갑상선암의 치료를 포함한 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 측면에서, 혈액암, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 호지킨병 및 비-호지킨 림프종, 특히 비-호지킨 림프종, 예를 들어 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 여포성 림프종의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 다른 활성 성분과 공-투여하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서 EZH2에 의해 매개되는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 항신생물제의 조합물이 제공된다.
또 다른 측면에서 세포 증식 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 항신생물제의 조합물이 제공된다.
또 다른 측면에서 고형 종양, 예를 들어 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 백혈병, 림프종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스병, 유방암, 염증성 유방암, 윌름스 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 결장암, 위암, 방광암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 신암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종암, 골육종암, 골의 거대 세포 종양 및 갑상선암의 치료를 포함한 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 항신생물제의 조합물이 제공된다. 또 다른 측면에서, 혈액암, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 호지킨병 및 비-호지킨 림프종, 특히 비-호지킨 림프종, 예를 들어 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 여포성 림프종의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 항신생물제의 조합물이 제공된다.
도 1은 실시예 1의 화합물의 염산 염 (형태 II)의 X선 분말 회절 패턴을 보여준다.
도 2는 실시예 1의 화합물의 염산 염 (형태 II)의 라만 스펙트럼을 보여준다.
도 3은 실시예 1의 화합물의 염산 염 (형태 II)의 시차 주사 열량측정 트레이스를 보여준다.
도 4는 실시예 1의 화합물의 염산 염 (형태 II)의 열중량측정 분석 트레이스를 보여준다.
도 5는 실시예 10의 화합물의 염산 염 (형태 I)의 X선 분말 회절 패턴을 보여준다.
도 6은 실시예 10의 화합물의 염산 염 (형태 I)의 라만 스펙트럼을 보여준다.
도 7은 실시예 10의 화합물의 염산 염 (형태 I)의 시차 주사 열량측정 트레이스를 보여준다.
도 8은 실시예 10의 화합물의 염산 염 (형태 I)의 열중량측정 분석 트레이스를 보여준다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 (C1-C4)알킬인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 메틸, 에틸, n-프로필 또는 메톡시인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 메틸 또는 메톡시인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 구체적 실시양태에서, 본 발명은 R1이 메틸인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R2가 (C1-C3)알킬인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 메틸 또는 에틸인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 구체적 실시양태에서, 본 발명은 R2가 메틸인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 (C1-C8)알킬, 할로(C1-C8)알킬, 히드록시(C1-C8)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C8)알킬-, (C3-C5)시클로알킬 또는 (C6-C10)비시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 (C3-C5)시클로알킬 또는 (C6-C10)비시클로알킬은 각각 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C5)시클로알킬 또는 (C6-C10)비시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 (C3-C5)시클로알킬 또는 (C6-C10)비시클로알킬은 각각 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C5)시클로알킬 또는 (C6-C10)비시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 (C3-C5)시클로알킬 또는 (C6-C10)비시클로알킬은 각각 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C5)시클로알킬 또는 (C6-C10)비시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 (C3-C5)시클로알킬 또는 (C6-C10)비시클로알킬은 각각 플루오로 또는 메틸에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 (C1-C4)알킬인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 tert-부틸인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 (C3-C5)시클로알킬 또는 (C6-C10)비시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 그의 각각은 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 (C3-C5)시클로알킬 또는 (C6-C10)비시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 그의 각각은 플루오로 또는 메틸에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 플루오로 또는 메틸에 의해 임의로 치환된 (C3-C5)시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 메틸에 의해 임의로 치환된 (C3-C5)시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 메틸에 의해 임의로 치환된 시클로부틸인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적 화합물은:
(R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(1-(시클로부틸메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온;
(R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(1-이소부틸피페리딘-4-일)에틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(1-(시클로펜틸메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온;
(R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(1-(2,2-디메틸부틸)피페리딘-4-일)에틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온;
(R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)에틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온;
(R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(1-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온;
(R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온; 및
(R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온;
또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
전형적으로, 그러나 절대적이지는 않게, 본 발명의 염은 제약상 허용되는 염이다. 염기성 아민 또는 다른 염기성 관능기를 함유하는 개시된 화합물의 염은 유리 염기의 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로의 처리 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등으로의 처리를 포함한, 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부트레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 만델레이트 및 술포네이트, 예컨대 크실렌술포네이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트 및 나프탈렌-2-술포네이트를 포함한다.
카르복실산 또는 다른 산성 관능기를 함유하는 개시된 화합물의 염은 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 양이온을 제공하는 염기로 제조될 수 있고, 이는 알칼리 금속 염 (특히 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속 염 (특히 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 염 및 암모늄 염, 뿐만 아니라 생리학상 허용되는 유기 염기 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린, 피리딘, 피페리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)아민, 트리-(2-히드록시에틸)아민, 프로카인, 디벤질피페리딘, 데히드로아비에틸아민, N,N'-비스데히드로아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 콜리딘, 퀴닌, 퀴놀린 및 염기성 아미노산 예컨대 리신 및 아르기닌으로부터 제조된 염을 포함한다.
제약상 허용되지 않는 다른 염이 본 발명의 화합물의 제조에 유용할 수 있고, 이들은 본 발명의 추가 측면을 형성하는 것으로 고려되어야 한다. 이들 염, 예컨대 옥살산염 또는 트리플루오로아세테이트는 그들 자체로는 제약상 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염을 제조하는데 유용할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태로, 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 통상의 기술자는 결정질 또는 비-결정질 화합물에 대해 제약상 허용되는 용매화물이 형성될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 결정질 용매화물에서, 용매 분자는 결정화 동안 결정질 격자에 혼입된다. 용매화물은 비-수성 용매 예컨대 비제한적으로 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민 또는 에틸 아세테이트를 수반할 수 있거나, 또는 이들은 결정질 격자에 혼입된 용매로서 물을 수반할 수 있다. 물이 결정질 격자에 혼입된 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 용매화물을 포함한다.
통상의 기술자는 결정질 형태로 존재하는, 그의 다양한 용매화물을 포함한 본 발명의 화합물이 다형성 (즉, 상이한 결정질 구조로 발생하는 능력)을 나타낼 수 있다는 것을 추가로 인지할 것이다. 이들 상이한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로서 공지되어 있다. 본 발명은 모든 이러한 다형체를 포함한다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만 패킹, 기하학적 배열 및 결정질 고체 상태의 다른 서술적 특성에 있어서 상이하다. 따라서, 다형체는 상이한 물리적 특성 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 상이한 융점, IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절 패턴을 나타내며, 이는 확인에 사용될 수 있다. 통상의 기술자는, 예를 들어 화합물의 제조에 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변화 또는 조정함으로써 상이한 다형체가 제조될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 온도, 압력 또는 용매에서의 변화는 다형체를 생성시킬 수 있다. 또한, 1종의 다형체는 특정 조건 하에 또 다른 다형체로 자발적으로 전환될 수 있다.
본 발명은 추가로 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염의 결정질 형태에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염의 결정질 형태는 Cu Kα 방사선을 사용하여 측정 시에 약 4.5, 7.7, 8.9, 9.5, 10.7, 12.7, 13.4, 14.3, 14.8, 14.9, 15.3, 15.7, 16.3, 16.9, 17.4, 18.3, 18.6, 19.1, 21.9, 22.4, 23.1, 24.0, 24.4, 25.0, 25.6, 26.9, 27.7, 28.8, 및 29.4 도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 9개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 Cu Kα 방사선을 사용하여 측정 시에 약 4.5, 7.7, 8.9, 9.5, 10.7, 12.7, 13.4, 14.3, 14.8, 14.9, 15.3, 15.7, 16.3, 16.9, 17.4, 18.3, 18.6, 19.1, 21.9, 22.4, 23.1, 24.0, 24.4, 25.0, 25.6, 26.9, 27.7, 28.8, 및 29.4 도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 8개의 회절각 또는 적어도 7개의 회절각 또는 적어도 6개의 회절각 또는 적어도 5개의 회절각 또는 적어도 4개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 Cu Kα 방사선을 사용하여 측정 시에 약 4.5, 7.7, 8.9, 9.5, 10.7, 12.7, 13.4, 14.3, 14.8, 14.9, 15.3, 15.7, 16.3, 16.9, 17.4, 18.3, 18.6, 19.1, 21.9, 22.4, 23.1, 24.0, 24.4, 25.0, 25.6, 26.9, 27.7, 28.8, 및 29.4 도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 Cu Kα 방사선을 사용하여 측정 시에 약 8.9, 10.7, 14.3, 14.8, 16.9, 및 24.0 도 2θ의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 실질적으로 도 1에 따른 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 약 455, 479, 505, 534, 542, 565, 612, 693, 758, 791, 854, 995, 1047, 1114, 1148, 1209, 1241, 1279, 1315, 1390, 1438, 1473, 1551, 1628, 1655, 2735, 2917, 및 2953 cm-1에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 적어도 12개의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 약 455, 479, 505, 534, 542, 565, 612, 693, 758, 791, 854, 995, 1047, 1114, 1148, 1209, 1241, 1279, 1315, 1390, 1438, 1473, 1551, 1628, 1655, 2735, 2917, 및 2953 cm-1에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 적어도 11개의 피크 또는 적어도 10개의 피크 또는 적어도 9개의 피크 또는 적어도 8개의 피크 또는 적어도 7개의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 약 455, 479, 505, 534, 542, 565, 612, 693, 758, 791, 854, 995, 1047, 1114, 1148, 1209, 1241, 1279, 1315, 1390, 1438, 1473, 1551, 1628, 1655, 2735, 2917, 및 2953 cm-1에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 적어도 6개의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 약 505, 534, 612, 1241, 1315, 1390, 1438, 1473, 1551, 1628, 2917, 및 2953 cm-1에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 실질적으로 도 2에 따른 라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 실질적으로 도 3에 따른 시차 주사 열량측정 트레이스 및/또는 실질적으로 도 4에 따른 열중량측정 분석 트레이스를 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해할 바와 같이, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 상기 언급된 실시양태를 특징화하는 분석 데이터의 임의의 조합을 특징으로 한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 실질적으로 도 1에 따른 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 실질적으로 도 2에 따른 라만 스펙트럼 및 실질적으로 도 3에 따른 시차 주사 열량측정 트레이스 및 실질적으로 도 4에 따른 열중량측정 분석 트레이스를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 실질적으로 도 1에 따른 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 실질적으로 도 2에 따른 라만 스펙트럼을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 실질적으로 도 1에 따른 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 실질적으로 도 3에 따른 시차 주사 열량측정 트레이스를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 실질적으로 도 1에 따른 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 실질적으로 도 4에 따른 열중량측정 분석 트레이스를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 Cu Kα 방사선을 사용하여 측정 시에 약 8.9, 10.7, 14.3, 14.8, 16.9, 및 24.0 도 2θ의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴, 및 약 505, 534, 612, 1241, 1315, 1390, 1438, 1473, 1551, 1628, 2917, 및 2953 cm-1에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 Cu Kα 방사선을 사용하여 측정 시에 약 8.9, 10.7, 14.3, 14.8, 16.9, 및 24.0 도 2θ의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴, 및 실질적으로 도 3에 따른 시차 주사 열량측정 트레이스를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 Cu Kα 방사선을 사용하여 측정 시에 약 8.9, 10.7, 14.3, 14.8, 16.9, 및 24.0 도 2θ의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴, 및 실질적으로 도 4에 따른 열중량측정 분석 트레이스를 특징으로 한다.
본 발명은 추가로 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염의 결정질 형태에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염의 결정질 형태는 Cu Kα 방사선을 사용하여 측정 시에 약 8.1, 10.2, 11.2, 12.4, 12.8, 13.8, 15.3, 15.5, 16.0, 17.2, 18.3, 18.8, 19.4, 19.8, 20.6, 22.4, 23.8, 24.4, 24.9, 25.6, 26.4, 및 27.4 도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 9개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 Cu Kα 방사선을 사용하여 측정 시에 약 8.1, 10.2, 11.2, 12.4, 12.8, 13.8, 15.3, 15.5, 16.0, 17.2, 18.3, 18.8, 19.4, 19.8, 20.6, 22.4, 23.8, 24.4, 24.9, 25.6, 26.4, 및 27.4 도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 8개의 회절각 또는 적어도 7개의 회절각 또는 적어도 6개의 회절각 또는 적어도 5개의 회절각 또는 적어도 4개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 Cu Kα 방사선을 사용하여 측정 시에 약 8.1, 10.2, 11.2, 12.4, 12.8, 13.8, 15.3, 15.5, 16.0, 17.2, 18.3, 18.8, 19.4, 19.8, 20.6, 22.4, 23.8, 24.4, 24.9, 25.6, 26.4, 및 27.4 도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 Cu Kα 방사선을 사용하여 측정 시에 약 11.2, 13.8, 15.5, 18.8, 19.4, 및 22.4 도 2θ의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 실질적으로 도 5에 따른 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 약 436, 480, 511, 538, 550, 566, 611, 683, 776, 814, 852, 887, 925, 986, 1050, 1140, 1169, 1227, 1252, 1277, 1313, 1338, 1373, 1391, 1428, 1462, 1482, 1553, 1620, 2865, 2922, 2955, 및 2973 cm-1에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 적어도 12개의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 약 436, 480, 511, 538, 550, 566, 611, 683, 776, 814, 852, 887, 925, 986, 1050, 1140, 1169, 1227, 1252, 1277, 1313, 1338, 1373, 1391, 1428, 1462, 1482, 1553, 1620, 2865, 2922, 2955, 및 2973 cm-1에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 적어도 11개의 피크 또는 적어도 10개의 피크 또는 적어도 9개의 피크 또는 적어도 8개의 피크 또는 적어도 7개의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 약 436, 480, 511, 538, 550, 566, 611, 683, 776, 814, 852, 887, 925, 986, 1050, 1140, 1169, 1227, 1252, 1277, 1313, 1338, 1373, 1391, 1428, 1462, 1482, 1553, 1620, 2865, 2922, 2955, 및 2973 cm-1에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 적어도 6개의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 약 611, 1169, 1227, 1277, 1313, 1482, 1553, 1620, 2922, 및 2955 cm-1에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 실질적으로 도 6에 따른 라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 실질적으로 도 7에 따른 시차 주사 열량측정 트레이스 및/또는 실질적으로 도 8에 따른 열중량측정 분석 트레이스를 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해할 바와 같이, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 상기 언급된 실시양태를 특징화하는 분석 데이터의 임의의 조합을 특징으로 한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 실질적으로 도 5에 따른 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 실질적으로 도 6에 따른 라만 스펙트럼 및 실질적으로 도 7에 따른 시차 주사 열량측정 트레이스 및 실질적으로 도 8에 따른 열중량측정 분석 트레이스를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 실질적으로 도 5에 따른 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 실질적으로 도 6에 따른 라만 스펙트럼을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 실질적으로 도 5에 따른 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 실질적으로 도 7에 따른 시차 주사 열량측정 트레이스를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 실질적으로 도 5에 따른 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 실질적으로 도 8에 따른 열중량측정 분석 트레이스를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 Cu Kα 방사선을 사용하여 측정 시에 약 11.2, 13.8, 15.5, 18.8, 19.4, 및 22.4 도 2θ의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴, 및 약 611, 1169, 1227, 1277, 1313, 1482, 1553, 1620, 2922, 및 2955 cm-1에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 Cu Kα 방사선을 사용하여 측정 시에 약 11.2, 13.8, 15.5, 18.8, 19.4, 및 22.4 도 2θ의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴, 및 실질적으로 도 7에 따른 시차 주사 열량측정 트레이스를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 Cu Kα 방사선을 사용하여 측정 시에 약 11.2, 13.8, 15.5, 18.8, 19.4, 및 22.4 도 2θ의 회절각을 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴, 및 실질적으로 도 8에 따른 열중량측정 분석 트레이스를 특징으로 한다.
XRPD 패턴은, XRPD 패턴이 명시된 값의 ± 0.3 도 2θ 내의 회절각을 포함하는 경우에, 본원에 명시된 "약" 값의 회절각 (도 2θ로 표현됨)을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 추가로, 이용된 장치, 습도, 온도, 분말 결정의 배향, 및 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 수득하는데 수반되는 다른 파라미터가 회절 패턴에서의 라인의 외관, 강도 및 위치에서 일부 가변성을 초래할 수 있다는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지 및 이해되어 있다. 본원에 제공된 도 1 또는 5의 것에 "실질적으로 따른" X선 분말 회절 패턴은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 도 1 또는 5의 XRPD 패턴을 제공한 화합물과 동일한 결정 형태를 보유하는 화합물을 나타내는 것으로 간주될 XRPD 패턴이다. 즉, XRPD 패턴은 도 1 또는 5의 것과 동일할 수 있거나, 또는 다소 상이할 가능성이 더 클 수 있다. 이러한 XRPD 패턴은 본원에 제시된 회절 패턴 중 어느 하나의 각각의 라인을 반드시 나타내는 것은 아닐 수 있고/거나, 데이터를 수득하는데 수반되는 조건에서의 차이로부터 유발된 상기 라인의 외관, 강도 또는 위치 이동에서의 경미한 변화를 나타낼 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 결정질 화합물의 샘플이 본원에 개시된 형태와 동일한 형태를 갖는지 그와 상이한 형태를 갖는지를 그의 XRPD 패턴의 비교에 의해 결정할 수 있다. 예를 들어, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염의 샘플의 XRPD 패턴을 도 1과 오버레이하고, 전문지식 및 관련 기술분야의 지식을 사용하여, 샘플의 XRPD 패턴이 본원에 개시된 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염 (형태 II)의 XRPD 패턴에 실질적으로 따른 것인지의 여부를 용이하게 결정할 수 있다. XRPD 패턴이 실질적으로 도 1에 따른 경우에, 샘플 형태는 본원에 개시된 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염 (형태 II)과 동일한 형태를 갖는 것으로 용이하게 및 정확하게 확인될 수 있다. 유사하게, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염의 샘플의 XRPD 패턴이 실질적으로 도 5에 따른 경우에, 샘플 형태는 본원에 개시된 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염 (형태 I)과 동일한 형태를 갖는 것으로 용이하게 및 정확하게 확인될 수 있다.
라만 스펙트럼은, 라만 스펙트럼이 명시된 값의 ± 5.0 cm-1 내의 피크를 포함하는 경우에, 본원에 명시된 "약" 값의 피크 (cm-1로 표현됨)를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 추가로, 이용된 장치, 습도, 온도, 분말 결정의 배향, 및 라만 스펙트럼을 수득하는데 수반되는 다른 파라미터가 스펙트럼에서의 피크의 외관, 강도 및 위치의 일부 가변성을 초래할 수 있다는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지 및 이해되어 있다. 본원에 제공된 도 2 또는 6의 것에 "실질적으로 따른" 라만 스펙트럼은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 도 2 또는 6의 라만 스펙트럼을 제공한 화합물과 동일한 결정 형태를 보유하는 화합물을 나타내는 것으로 간주되는 라만 스펙트럼이다. 즉, 라만 스펙트럼은 도 2 또는 6의 것과 동일할 수 있거나, 또는 다소 상이할 가능성이 더 클 수 있다. 이러한 라만 스펙트럼은 본원에 제시된 스펙트럼 중 어느 하나의 각각의 피크를 반드시 나타내는 것은 아닐 수 있고/거나, 데이터를 수득하는데 수반되는 조건에서의 차이로부터 유발된 상기 피크의 외관, 강도 또는 위치 이동에서의 경미한 변화를 나타낼 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 결정질 화합물의 샘플이 본원에 개시된 형태와 동일한 형태를 갖는지 그와 상이한 형태를 갖는지를 그의 라만 스펙트럼의 비교에 의해 결정할 수 있다. 예를 들어, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염의 샘플의 라만 스펙트럼을 도 2와 오버레이하고, 전문지식 및 관련 기술분야의 지식을 사용하여, 샘플의 라만 스펙트럼이 본원에 개시된 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염 (형태 II)의 라만 스펙트럼에 실질적으로 따른 것인지의 여부를 용이하게 결정할 수 있다. 유사하게, 라만 스펙트럼이 실질적으로 도 6에 따른 경우에, 샘플 형태는 본원에 개시된 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염 (형태 I)과 동일한 형태를 갖는 것으로 용이하게 및 정확하게 확인될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다 (예를 들어, 이는 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유함). 개별 입체이성질체 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 마찬가지로, 화학식 (I)의 화합물 또는 염은 화학식으로 제시되는 것 이외의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이들은 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본 발명은 상기 본원에 정의된 특정한 기의 모든 조합 및 하위세트를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 범주는 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이성질체적으로/부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 본 발명은 상기 본원에 정의된 특정한 기의 모든 조합 및 하위세트를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되었다는 사실을 제외하고는 화학식 (I) 및 하기에서 언급된 것과 동일한, 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다.
상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어 3H, 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 제조의 용이성 및 검출감도에 있어서 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하고, 125I 동위원소는 SPECT (단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영)에 특히 유용하며, 이들은 모두 뇌 영상화에 유용한 것이다. 추가로, 보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화학식 (I) 및 이하의 화합물은 비-동위원소 표지된 시약 대신 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
본 발명은 추가로 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 부형제 (또한 제약 기술분야에서 담체 및/또는 희석제로서 지칭됨)를 포함하는 제약 조성물 (또한 제약 제제로서 지칭됨)을 제공한다. 부형제는 제제의 다른 성분과 상용성이며 그의 수용자 (즉, 환자)에게 해롭지 않다는 관점에서 허용되는 것이다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정한 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 이들이 조성물 중에서 수행할 수 있는 특정한 기능으로 인해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정의 제약상 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력으로 인해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력으로 인해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자에게 투여 시 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 한 기관 또는 신체의 한 부분으로부터 또 다른 기관 또는 신체의 또 다른 부분으로의 운반 또는 수송하는 것을 용이하게 하는 그의 능력으로 인해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자 순응도를 증진시키는 그의 능력으로 인해 선택될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공-용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 함습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 및 완충제. 통상의 기술자는 특정의 제약상 허용되는 부형제가 1종 초과의 기능을 수행할 수 있고, 제제 중에 부형제가 얼마나 많이 존재하는지 및 제제 중에 존재하는 다른 성분이 무엇인지에 따라 대안적 기능을 수행할 수 있음을 인지할 것이다.
통상의 기술자는 본 발명에 사용하기에 적절한 양으로 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택할 수 있게 하는 관련 기술분야의 지식 및 기술을 보유한다. 또한, 제약상 허용되는 부형제가 기재되어 있고, 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 통상의 기술자에게 이용가능한 다수의 자료가 존재한다. 그 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법 중 일부는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
제약 조성물은 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태일 수 있다. 이러한 단위는 치료 유효 용량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 또는 주어진 시간에 다수의 단위 투여 형태를 투여하여 목적하는 치료 유효 용량을 달성할 수 있도록 하는 치료 유효 용량의 분획을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 투여 제제는 상기 본원에 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 게다가, 이러한 제약 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
제약 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어, 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들)와 회합시킴으로써 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합화된 경우에, 제약 조성물은 이산 단위 예컨대 정제 또는 캡슐; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 또는 본 발명의 제약 조성물은 또한 "급속-용해" 의약으로서의 투여를 위해 캔디, 웨이퍼 및/또는 혀 테이프 제제에 혼입될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구, 비-독성 제약상 허용되는 불활성 담체 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말 또는 과립은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 제약 담체 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 향미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 또는 비-젤라틴성 외피에 충전함으로써 만들어진다. 활택제 및 윤활제 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 캡슐 섭취 시 의약의 이용가능성을 개선하기 위해 붕해제 또는 가용화제 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 또한 첨가될 수 있다.
더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는, 제한 없이, 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
정제는, 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러깅하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 가압함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을, 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 베이스와 함께, 및 임의로 결합제 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 및 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제 예컨대 4급 염, 및/또는 흡수제 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 함께 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액을 습윤화하고, 체를 통해 밀어냄으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 정제 기계에 통과시킬 수 있고, 그 결과물은 과립으로 부수어지는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 정제 형성 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 과립을 윤활화할 수 있다. 윤활화된 혼합물은 이어서 정제로 압축된다. 본 발명의 화합물 또는 염은 또한 자유-유동 불활성 담체와 조합되어, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압축될 수 있다. 쉘락의 실링 코트로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅이 제공될 수 있다. 염료가 이들 코팅에 첨가되어 상이한 투여량을 구별할 수 있다.
경구 유체 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 적합한 향미 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭시르는 비-독성 알콜성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 본 발명의 화합물 또는 염을 비-독성 비히클 중에 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 또한, 가용화제 및 유화제 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제 예컨대 페퍼민트 오일, 천연 감미제, 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 첨가될 수 있다.
적절한 경우에, 경구 투여를 위한 투여 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어, 중합체, 왁스 등에 미립자 물질을 코팅 또는 포매시켜 연장 또는 지속 방출되도록 제조될 수 있다.
본 발명에서, 정제 및 캡슐은 제약 조성물의 전달에 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 적어도 1종의 부형제와 함께 혼합 (또는 혼화)하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 포유동물, 특히 인간에서의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 세포 증식 질환을 치료하는데 사용된다. 본원에 제공된 방법 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 질환 상태는 암 (하기 추가로 논의됨), 자가면역 질환, 진균 장애, 관절염, 이식편 거부, 염증성 장 질환, 수술, 혈관성형술 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 의학 절차 후 유발된 증식을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에서 세포는 과다 또는 과소 증식 상태 (비정상적 상태)에 있지 않을 수 있고, 여전히 치료를 필요로 하는 것으로 인지된다. 예를 들어, 상처 치유 동안, 세포는 "정상적으로" 증식될 수 있지만, 증식 증진이 바람직할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 이들 장애 또는 상태 중 어느 하나에 걸리거나 걸릴 세포 또는 개체에의 적용을 포함한다.
본원에 제공된 조성물 및 방법은 특히, 종양 예컨대 전립선, 유방, 뇌, 피부, 자궁경부 암종, 고환 암종 등을 포함한 암의 치료에 유용한 것으로 간주된다. 이들은 특히 전이성 또는 악성 종양의 치료에 유용하다. 보다 특히, 본 발명의 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 암은 성상세포종, 유방, 자궁경부, 결장직장, 자궁내막, 식도, 위, 두경부, 간세포, 후두, 폐, 구강, 난소, 전립선 및 갑상선 암종 및 육종과 같은 종양 유형을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 보다 구체적으로, 이들 화합물은 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장: 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 세관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장 (선암종, 윌름스 종양 (신모세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); 간: 간세포암 (간세포성 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 담도: 담낭 암종, 팽대부 암종, 담관암종; 골: 골형성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 (송과체종), 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 (장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종), 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관 (암종); 혈액: 혈액 (골수성 백혈병 (급성 및 만성), 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 (악성 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종); 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 용어 "암성 세포"는 상기 확인되는 상태 중 어느 하나에 걸리거나 그와 관련된 세포를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료 또는 치유하는데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, HIV를 갖는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, HIV를 갖는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치유하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, HIV 감염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 또 다른 실시양태에서, HIV 감염의 치유에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 또 다른 실시양태에서, HIV 감염의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, HIV 감염의 치유에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 화합물은 다른 치료제, 특히 화합물의 활성 또는 배치 시간을 증진시킬 수 있는 작용제와 조합되거나 또는 공-투여될 수 있다. 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 적어도 1종의 화합물의 투여 및 적어도 1종의 다른 치료 방법의 사용을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 적어도 1종의 화합물의 투여 및 외과적 요법을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 적어도 1종의 화합물의 투여 및 방사선요법을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 유지 관리제 (예를 들어, 적어도 1종의 항구토제)의 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합 요법은 본 발명의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 다른 화학요법제의 투여를 포함한다. 하나의 특정한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 항신생물제의 투여를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 개시내용의 EZH2 억제제가 그 자체로는 활성이 아니거나 유의하게 활성이 아니지만, 자립 요법으로서 활성일 수 있거나 활성이 아닐 수 있는 또 다른 요법과 조합되는 경우에 상기 조합이 유용한 치료 결과를 제공하는 것인 치료 요법을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "공-투여" 및 그의 파생어는 본원에 기재된 바와 같은 EZH2 억제 화합물, 및 암의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있는 화학요법 및 방사선 치료를 포함한 추가의 활성 성분 또는 성분들의 동시 투여 또는 임의의 방식의 개별적 순차적 투여를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 추가의 활성 성분 또는 성분들은 암에 대한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여 시 유리한 특성을 나타내는 것으로 공지되어 있거나 입증된 임의의 화합물 또는 치료제를 포함한다. 바람직하게는, 투여가 동시적이지 않은 경우에, 화합물은 서로 근접하여 가까운 시간 내에 투여된다. 게다가, 화합물이 동일한 투여 형태로 투여되는지의 여부는 문제되지 않고, 예를 들어 1종의 화합물은 국소로 투여될 수 있고 또 다른 화합물은 경구로 투여될 수 있다.
전형적으로, 치료될 감수성 종양에 대해 활성을 갖는 임의의 항신생물제는 본 발명에서 암의 치료에서 공-투여될 수 있다. 이러한 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita, T.S. Lawrence, and S.A. Rosenberg (editors), 10th edition (December 5, 2014), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 찾아볼 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 어떤 작용제의 조합이 약물 및 수반된 암의 특정한 특징에 기초하여 유용할 것인지를 식별할 수 있을 것이다. 본 발명에 유용한 전형적인 항신생물제는 항미세관제 또는 항유사분열제; 백금 배위 착물; 알킬화제; 항생제; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 항대사물; 호르몬 및 호르몬 유사체; 신호 전달 경로 억제제; 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제; 면역요법제; 아폽토시스촉진제; 세포 주기 신호전달 억제제; 프로테아솜 억제제; 열 쇼크 단백질 억제제; 암 대사 억제제; 및 암 유전자 요법 작용제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 EZH2 억제 화합물과 조합하여 사용하거나 공-투여하기 위한 추가의 활성 성분 또는 성분들의 예는 항신생물제이다. 항신생물제의 예는 화학요법제; 면역-조정 작용제; 면역-조정제; 및 면역자극 아주반트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
항미세관제 또는 항유사분열제는 세포 주기의 M 기 또는 유사분열기 동안 종양 세포의 미세관에 대해 활성인 기 특이적 작용제이다. 항미세관제의 예는 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
백금 배위 착물은 DNA와 상호작용하는 비-기 특이적 항암제이다. 백금 착물은 종양 세포에 진입하고, 아쿠아화를 겪고, DNA와 가닥내 및 가닥간 가교를 형성하여 종양에 유해한 생물학적 효과를 유발한다. 백금 배위 착물의 예는 시스플라틴 및 카르보플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
알킬화제는 비-기 항암 특이적 작용제 및 강력한 친전자체이다. 전형적으로, 알킬화제는 DNA 분자의 친핵성 모이어티 예컨대 포스페이트, 아미노, 술프히드릴, 히드록실, 카르복실 및 이미다졸 기를 통한 DNA에 대한 공유 연결을 알킬화에 의해 형성한다. 이러한 알킬화는 핵산 기능을 파괴하여 세포 사멸을 유발한다. 알킬화제의 예는 질소 머스타드 예컨대 시클로포스파미드, 멜팔란 및 클로람부실; 알킬 술포네이트 예컨대 부술판; 니트로소우레아 예컨대 카르무스틴; 및 트리아젠 예컨대 다카르바진을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
항생 항신생물제는 DNA와 결합하거나 또는 그에 삽입되는 비-기 특이적 작용제이다. 이러한 작용은 핵산의 통상적인 기능을 파괴함으로써 세포 사멸을 유발한다. 항생 항신생물제의 예는 악티노마이신 예컨대 닥티노마이신, 안트로시클린 예컨대 다우노루비신 및 독소루비신; 및 블레오마이신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
토포이소머라제 I 억제제는 캄프토테신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 캄프토테신의 세포독성 활성은 그의 토포이소머라제 I 억제 활성과 관련된 것으로 여겨진다.
토포이소머라제 II 억제제는 에피포도필로톡신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 에피포도필로톡신은 맨드레이크 식물로부터 유래된 기 특이적 항신생물제이다. 에피포도필로톡신은 전형적으로 토포이소머라제 II 및 DNA와 함께 3원 복합체를 형성하여 DNA 가닥 파괴를 유발함으로써 세포 주기의 S 및 G2 기에 있는 세포에 영향을 미친다. 가닥 파괴가 축적되고 세포 사멸이 이어진다. 에피포도필로톡신의 예는 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
항대사물 신생물제는 DNA 합성을 억제하거나 또는 퓨린 또는 피리미딘 염기 합성을 억제하여 DNA 합성을 제한함으로써 세포 주기의 S 기 (DNA 합성)에서 작용하는 기 특이적 항신생물제이다. 결과적으로, S 기는 진행되지 않고 세포 사멸이 이어진다. 항대사물 항신생물제의 예는 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 시타라빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌 및 겜시타빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
호르몬 및 호르몬 유사체는 호르몬(들) 및 암의 성장 및/또는 성장의 결여 사이에 관계가 있는 암을 치료하는데 유용한 화합물이다. 암 치료에 유용한 호르몬 및 호르몬 유사체의 예는 아드레노코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손, 프레드니손 및 프레드니솔론; 아미노글루테티미드 및 다른 아로마타제 억제제, 예컨대 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 및 엑세메스탄; 프로게스트린, 예컨대 메게스트롤 아세테이트; 에스트로겐, 안드로겐, 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트 및 5α-리덕타제, 예컨대 피나스테리드 및 두타스테리드; 항에스트로겐, 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 아이오독시펜, 뿐만 아니라 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM); 및 황체형성 호르몬 (LH) 및/또는 여포 자극 호르몬 (FSH)의 방출을 자극하는 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 및 그의 유사체, LHRH 효능제 및 길항제, 예컨대 고세렐린 아세테이트 및 류프롤리드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
신호 전달 경로 억제제는 세포내 변화를 일으키는 화학적 과정을 차단하거나 또는 억제하는 억제제이다. 본원에 사용된 이러한 변화는 세포 증식 또는 분화이다. 본 발명에 유용한 신호 전달 억제제는 수용체 티로신 키나제, 비-수용체 티로신 키나제, SH2/SH3도메인 차단제, 세린/트레오닌 키나제, 포스파티딜 이노시톨-3 키나제, 미오-이노시톨 신호전달, 및 Ras 종양유전자의 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
여러 단백질 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 수반되는 다양한 단백질 내의 특정 티로실 잔기의 인산화를 촉매한다. 이러한 단백질 티로신 키나제는 수용체 또는 비-수용체 키나제로서 광범위하게 분류될 수 있다.
수용체 티로신 키나제는 세포외 리간드 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 티로신 키나제 도메인을 갖는 막횡단 단백질이다. 수용체 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 수반되고, 일반적으로 성장 인자 수용체로 지칭된다. 예를 들어 과다발현 또는 돌연변이에 의한, 많은 이들 키나제의 부적절한 또는 비제어된 활성화, 즉 비정상적 키나제 성장 인자 수용체 활성은 비제어된 세포 성장을 유발하는 것으로 제시된 바 있다. 따라서, 이러한 키나제의 이상 활성은 악성 조직 성장과 연결되어 왔다. 따라서, 이러한 키나제의 억제제는 암 치료 방법을 제공할 수 있다. 성장 인자 수용체는, 예를 들어, 표피 성장 인자 수용체 (EGFr), 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFr), erbB2, erbB4, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR), 이뮤노글로불린-유사 및 표피 성장 인자 상동성 도메인을 갖는 티로신 키나제 (TIE-2), 인슐린 성장 인자-I (IGFI) 수용체, 대식세포 콜로니 자극 인자 (Cfms), BTK, ckit, cmet, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체, Trk 수용체 (TrkA, TrkB 및 TrkC), 에프린 (eph) 수용체, 및 RET 원종양유전자를 포함한다. 성장 수용체의 여러 억제제는 개발 중에 있고, 리간드 길항제, 항체, 티로신 키나제 억제제 및 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 성장 인자 수용체 및 성장 인자 수용체 기능을 억제하는 작용제는, 예를 들어, 문헌 [Kath J.C., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(6):803-818 (2000); Shawver L.K., et al., Drug Discov. Today, 2(2): 50-63 (1997); 및 Lofts, F. J. and Gullick W.J., "Growth factor receptors as targets." in New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Kerr D.J. and Workman P. (editors), (June 27, 1994), CRC Press]에 기재되어 있다. 성장 인자 수용체 억제제의 비제한적 예는 파조파닙 및 소라페닙을 포함한다.
성장 인자 수용체 키나제가 아닌 티로신 키나제는 비-수용체 티로신 키나제로 지칭된다. 항암 약물의 표적 또는 잠재적 표적인, 본 발명에 유용한 비-수용체 티로신 키나제는 cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (국소 부착 키나제), 브루톤 티로신 키나제, 및 Bcr-Abl을 포함한다. 이러한 비-수용체 키나제 및 비-수용체 티로신 키나제 기능을 억제하는 작용제는 문헌 [Sinha S. and Corey S.J., J. Hematother. Stem Cell Res., 8(5): 465-480 (2004) 및 Bolen, J.B., Brugge, J.S., Annu. Rev. Immunol., 15: 371-404 (1997)]에 기재되어 있다.
SH2/SH3 도메인 차단제는, PI3-K p85 서브유닛, Src 패밀리 키나제, 어댑터 분자 (Shc, Crk, Nck, Grb2) 및 Ras-GAP를 포함한 다양한 효소 또는 어댑터 단백질에서 SH2 또는 SH3 도메인 결합을 방해하는 작용제이다. 항암 약물에 대한 표적으로서의 SH2/SH3 도메인은 문헌 [Smithgall T.E., J. Pharmacol. Toxicol. Methods, 34(3): 125-32 (1995)]에 논의되어 있다.
세린/트레오닌 키나제의 억제제는 하기의 차단제를 포함하는 MAP 키나제 캐스케이드 차단제: Raf 키나제 (rafk), 미토겐 또는 세포외 조절 키나제 (MEK), 및 세포외 조절 키나제 (ERK); 하기의 차단제를 포함하는 단백질 키나제 C 패밀리 구성원 차단제: PKC (알파, 베타, 감마, 엡실론, 뮤, 람다, 이오타, 제타); IkB 키나제 (IKKa, IKKb); PKB 패밀리 키나제; AKT 키나제 패밀리 구성원; TGF 베타 수용체 키나제; 및 라파마이신 (FK506) 및 라파로그, RAD001 또는 에베롤리무스 (아피니토르(AFINITOR)®), CCI-779 또는 템시롤리무스, AP23573, AZD8055, WYE-354, WYE-600, WYE-687 및 Pp121을 포함하나 이에 제한되지는 않는 포유동물 라파마이신 표적 (mTOR) 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 세린/트레오닌 키나제의 억제제의 예는 트라메티닙, 다브라페닙, 및 Akt 억제제 아푸레세르팁 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
PI3-키나제, ATM, DNA-PK, 및 Ku의 차단제를 포함하는 포스파티딜 이노시톨-3 키나제 패밀리 구성원의 억제제가 본 발명에 또한 유용하다. 이러한 키나제는 문헌 [Abraham R.T., Curr. Opin. Immunol., 8(3): 412-418 (1996); Canman C.E., 및 Lim D.S., Oncogene, 17(25): 3301-3308 (1998); Jackson S.P., Int. J. Biochem. Cell Biol., 29(7): 935-938 (1997); 및 Zhong H., et al., Cancer Res., 60(6): 1541-1545 (2000)]에 논의되어 있다.
본 발명에 또한 유용한 것은 미오-이노시톨 신호전달 억제제, 예컨대 포스포리파제 C 차단제 및 미오-이노시톨 유사체이다. 이러한 신호 억제제는 문헌 [Powis G., and Kozikowski A., "Inhibitors of Myo-Inositol Signaling." in New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Kerr D.J. and Workman P. (editors), (June 27, 1994), CRC Press]에 기재되어 있다.
신호 전달 경로 억제제의 또 다른 군은 Ras 종양유전자의 억제제이다. 이러한 억제제는 파르네실트랜스퍼라제, 게라닐-게라닐 트랜스퍼라제, 및 CAAX 프로테아제의 억제제 뿐만 아니라 안티센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임 및 다른 면역요법을 포함한다. 이러한 억제제는 야생형 돌연변이체 ras를 함유하는 세포에서 ras 활성화를 차단함으로써, 항증식제로서 작용하는 것으로 제시된 바 있다. Ras 종양유전자 억제는 문헌 [Scharovsky O.G., et al., J. Biomed. Sci., 7(4): 292-298 (2000); Ashby M.N., Curr. Opin. Lipidol., 9(2): 99-102 (1998); 및 Bennett C.F. and Cowsert L.M., Biochim. Biophys. Acta., 1489(1): 19-30 (1999)]에 논의되어 있다.
수용체 키나제 리간드 결합에 대한 길항제가 또한 신호 전달 억제제로서의 역할을 할 수 있다. 신호 전달 경로 억제제의 이러한 군은 수용체 티로신 키나제의 세포외 리간드 결합 도메인에 대한 인간화 항체 또는 다른 길항제의 사용을 포함한다. 수용체 키나제 리간드 결합에 대한 항체 또는 다른 길항제의 예는 세툭시맙 (에르비툭스(ERBITUX)®), 트라스투주맙 (헤르셉틴(HERCEPTIN)®); 트라스투주맙 엠탄신 (카드실라(KADCYLA)®); 페르투주맙 (페르제타(PERJETA)®); 라파티닙, 에를로티닙, 및 게피티닙을 포함한 ErbB 억제제; 및 2C3 VEGFR2 특이적 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다 (문헌 [Brekken R.A., et al., Cancer Res., 60(18): 5117-5124 (2000)] 참조).
비-수용체 키나제 혈관신생 억제제가 또한 본 발명에 사용될 수 있다. 혈관신생 관련 VEGFR 및 TIE2의 억제제는 신호 전달 억제제와 관련하여 상기에 논의되어 있다 (수용체 둘 다는 수용체 티로신 키나제임). erbB2 및 EGFR의 억제제는 혈관신생, 주로 VEGF 발현을 억제하는 것으로 제시된 바 있기 때문에, 혈관신생은 일반적으로 erbB2/EGFR 신호전달과 연결된다. 따라서, 비-수용체 티로신 키나제 억제제는 본 발명의 EGFR/erbB2 억제제와 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, VEGFR (수용체 티로신 키나제)을 인식하지 않지만 리간드에는 결합하는 항-VEGF 항체; 혈관신생을 억제하는 인테그린 (알파v 베타3)의 소분자 억제제; 엔도스타틴 및 안지오스타틴 (비-RTK)은 또한 개시된 화합물과의 조합에 유용한 것으로 입증될 수 있다. (문헌 [Bruns C.J., et al., Cancer Res., 60(11): 2926-2935 (2000); Schreiber A.B., et al., Science, 232(4755): 1250-1253 (1986); Yen L., et al., Oncogene, 19(31): 3460-3469 (2000)] 참조).
면역치료 요법에 사용되는 작용제가 또한 화학식 (I)의 화합물과의 조합에 유용할 수 있다. erbB2 또는 EGFR에 대한 면역 반응을 생성하는 수많은 면역학적 전략이 존재한다. 이들 전략은 일반적으로 종양 백신접종의 영역에 속한다. 면역학적 접근법의 효능은 소분자 억제제를 사용하는 erbB2/EGFR 신호전달 경로의 조합된 억제를 통해 크게 증진될 수 있다. erbB2/EGFR에 대한 면역학적/종양 백신 접근법에 대한 논의는 문헌 [Reilly R.T., et al., Cancer Res., 60(13): 3569-3576 (2000); 및 Chen Y., et al., Cancer Res., 58(9): 1965-1971 (1998)]에서 찾아볼 수 있다.
아폽토시스촉진 요법에 사용되는 작용제 (예를 들어, Bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드)가 또한 본 발명의 조합물에 사용될 수 있다. Bcl-2 패밀리 단백질의 구성원은 아폽토시스를 차단한다. 따라서, Bcl-2의 상향조절은 화학요법저항성과 연결되어 왔다. 연구는 표피 성장 인자 (EGF)가 Bcl-2 패밀리의 항아폽토시스 구성원 (즉, Mcl-1)을 자극하는 것으로 제시한 바 있다. 따라서, 종양에서 Bcl-2의 발현을 하향조절하도록 설계된 전략은 임상 이익이 입증된 바 있다. Bcl-2에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드 전략을 사용하는 이러한 아폽토시스촉진 전략은 문헌 [Waters J.S., et al., J. Clin. Oncol., 18(9): 1812-1823 (2000); 및 Kitada S., et al., Antisense Res. Dev., 4(2): 71-79 (1994)]에 논의되어 있다. 소분자 Bcl-2 억제제의 예는 베네토클락스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
세포 주기 신호전달 억제제는 세포 주기의 제어에 수반되는 분자를 억제한다. 시클린 의존성 키나제 (CDK)로 지칭되는 단백질 키나제의 패밀리, 및 시클린으로 지칭되는 단백질의 패밀리와의 그의 상호작용은 진핵 세포 주기를 통한 진행을 제어한다. 상이한 시클린/CDK 복합체의 협응적 활성화 및 불활성화는 세포 주기를 통한 정상적인 진행을 위해 필요하다. 세포 주기 신호전달의 여러 억제제가 개발 중에 있다. 예를 들어, CDK2, CDK4 및 CDK6을 포함한 시클린 의존성 키나제 및 이들에 대한 억제제의 예는, 예를 들어, 문헌 [Rosania G.R., and Chang Y.T., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(2): 215-230 (2000)]에 기재되어 있다. 추가로, p21WAF1/CIP1은 시클린-의존성 키나제 (CDK)의 강력하고 보편적인 억제제로서 기재되어 있다 (Ball K.L., Prog. Cell Cycle Res., 3: 125-134 (1997)). p21WAF1/CIP1의 발현을 유도하는 것으로 공지되어 있는 화합물은 세포 증식의 억제에 연루되고 종양 억제 활성을 가지며 (Richon V.M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(18): 10014-10019 (2000)), 이는 세포 주기 신호전달 억제제로서 포함된다. 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제는 p21WAF1/CIP1의 전사 활성화에 연루되고 (Vigushin D.M., and Coombes R.C., Anticancer Drugs, 13(1): 1-13 (2002)), 본원에서 조합하여 사용하기에 적합한 세포 주기 신호전달 억제제이다. 이러한 HDAC 억제제의 예는 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트, 발프로산 및 모세티노스타트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
프로테아솜 억제제는 단백질, 예컨대 p53 단백질을 파괴하는 세포 복합체인 프로테아솜의 작용을 차단하는 약물이다. 여러 프로테아솜 억제제가 시판되거나 또는 암의 치료를 위해 연구되고 있다. 본원에서 조합하여 사용하기에 적합한 프로테아솜 억제제는 보르테조밉, 디술피람, 에피갈로카테킨 갈레이트, 살리노스포라미드 A, 및 카르필조밉을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
70 킬로달톤 열 쇼크 단백질 (Hsp70) 및 90 킬로달톤 열 쇼크 단백질 (Hsp90)은 편재적으로 발현되는 열 쇼크 단백질의 패밀리이다. Hsp70 및 Hsp90은 특정 암 유형에서 과다 발현된다. 여러 Hsp70 및 Hsp90 억제제가 암의 치료에서 연구되고 있다. 본원에서 조합하여 사용하기 위한 Hsp70 및 Hsp90 억제제의 예는 타네스피마이신 및 라디시콜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
많은 종양 세포는 정상 조직의 대사와 현저하게 상이한 대사를 나타낸다. 예를 들어, 글루코스를 피루베이트로 전환하는 대사 과정인 당분해의 속도는 증가되고, 생성된 피루베이트는 트리카르복실산 (TCA) 사이클을 통해 미토콘드리아에서 추가로 산화되기보다는 오히려 락테이트로 환원된다. 이러한 효과는 심지어 호기성 조건 하에서도 종종 관찰되며, 바르부르크 효과로 공지되어 있다.
근육 세포에서 발현되는 락테이트 데히드로게나제의 이소형인 락테이트 데히드로게나제 A (LDH-A)는 피루베이트의 락테이트로의 환원 (이는 이어서 세포 밖으로 유출될 수 있음)을 수행함으로써 종양 세포 대사에서 중추적 역할을 한다. 상기 효소는 많은 종양 유형에서 상향조절되는 것으로 제시된 바 있다. 바르부르크 효과로 기재된 글루코스 대사의 변경은 암 세포의 성장 및 증식에 결정적이며, 이종이식편 모델에서 RNA-i를 사용하여 LDH-A를 녹다운시키는 것은 세포 증식 및 종양 성장의 감소를 유도하는 것으로 제시된 바 있다 (Tennant D.A., et al., Nat. Rev. Cancer, 10(4): 267-277 (2010); Fantin V.R., et al., Cancer Cell, 9(6): 425-434 (2006)).
높은 수준의 지방산 신타제 (FAS)가 암 전구체 병변에서 발견된 바 있다. FAS의 약리학적 억제는 암 발생 및 유지 둘 다에 수반되는 핵심 종양유전자의 발현에 영향을 미친다. 문헌 [Alli P.M., et al., Oncogene, 24(1): 39-46 (2005)].
LDH-A의 억제제 및 지방산 생합성의 억제제 (또는 FAS 억제제)를 포함하는 암 대사의 억제제는 본원에서 조합하여 사용하기에 적합하다.
암 유전자 요법은 치료 목적을 위해 암 세포를 변형시키기 위한 바이러스 또는 비바이러스성 유전자 전달 벡터를 사용한 재조합 DNA/RNA의 선택적 전달을 수반한다. 암 유전자 요법의 예는 자살 및 종양용해 유전자 요법, 뿐만 아니라 입양 T-세포 요법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "면역-조정제"는 면역계에 영향을 미치는 모노클로날 항체를 포함한 임의의 물질을 지칭한다. 면역-조정제는 암의 치료를 위한 항신생물제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 면역-조정제는 CTLA-4에 대한 항체 또는 다른 길항제, 예컨대 이필리무맙 (예르보이(YERVOY)®), 및 PD-1에 대한 항체 또는 다른 길항제, 예컨대 니볼루맙 (옵디보(OPDIVO)®) 및 펨브롤리주맙 (키트루다(KEYTRUDA)®)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 면역-조정제는 PD-L1, OX-40, LAG3, TIM-3, 41BB, 및 GITR에 대한 항체 또는 다른 길항제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "PD-1 길항제"는 암 세포 상에서 발현되는 PD-L1이 면역 세포 (T 세포, B 세포 또는 NKT 세포) 상에서 발현되는 PD-1에 결합하는 것을 차단하고, 바람직하게는 또한, 암 세포 상에서 발현되는 PD-L2가 면역 세포 발현된 PD-1에 결합하는 것을 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. PD-1 및 그의 리간드에 대한 대체 명칭 또는 동의어는: PD-1의 경우 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2; PD-L1의 경우 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H; 및 PD-L2의 경우 PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc 및 CD273을 포함한다. 인간 PD-1 아미노산 서열은 NCBI 로커스 번호 NP_005009에서 확인할 수 있다. 인간 PD-L1 및 PD-L2 아미노산 서열은 각각 NCBI 로커스 번호 NP_054862 및 NP_079515에서 확인할 수 있다.
본 발명의 측면 중 임의의 것에서 유용한 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb) 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. mAb는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직한 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 인간 PD-1에 결합하고 본 발명의 다양한 측면 및 실시양태에 유용한 mAb의 예가 미국 특허 번호 8,552,154; 미국 특허 번호 8,354,509; 미국 특허 번호 8,168,757; 미국 특허 번호 8,008,449; 미국 특허 번호 7,521,051; 미국 특허 번호 7,488,802; WO2004072286; WO2004056875; 및 WO2004004771에 기재되어 있다.
본 발명의 측면 및 실시양태 중 임의의 것에서 유용한 다른 PD-1 길항제는 PD-1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는, 이뮤노어드헤신, 예를 들어, 이뮤노글로불린 분자의 Fc 영역과 같은 불변 영역에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 함유하는 융합 단백질을 포함한다. PD-1에 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신 분자의 예가 WO2010027827 및 WO2011066342에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특정 융합 단백질은, PD-L2-FC 융합 단백질이고 인간 PD-1에 결합하는 AMP-224 (또한 B7-DCIg로도 공지됨)를 포함한다.
니볼루맙은 옵디보®로서 상업적으로 입수가능한 인간화 모노클로날 항-PD-1 항체이다. 니볼루맙은 일부 절제불가능한 또는 전이성 흑색종의 치료를 위해 지시된다. 니볼루맙은 PD-1, Ig 슈퍼패밀리 막횡단 단백질에 결합하고, 그의 리간드 PD-L1 및 PD-L2에 의한 활성화를 차단하여, T-세포의 활성화 및 종양 세포 또는 병원체에 대한 세포-매개 면역 반응을 발생시킨다. 활성화된 PD-1은 P13k/Akt 경로 활성화의 억제를 통해 T-세포 활성화 및 이펙터 기능을 음성적으로 조절한다. 니볼루맙에 대한 다른 명칭은: BMS-936558, MDX-1106, 및 ONO-4538을 포함한다. 니볼루맙에 대한 아미노산 서열 및 사용 및 제조 방법은 미국 특허 번호 US 8,008,449에 개시되어 있다.
펨브롤리주맙은 키트루다(KEYTRUDA)®로서 상업적으로 입수가능한 인간화 모노클로날 항-PD-1 항체이다. 펨브롤리주맙은 일부 절제불가능한 또는 전이성 흑색종의 치료를 위해 권고된다. 펨브롤리주맙의 아미노산 서열 및 사용 방법은 미국 특허 번호 8,168,757에 개시되어 있다.
항-PD-L1 항체 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. PD-L1에 대한 이러한 항체는 폴리클로날 또는 모노클로날, 및/또는 재조합, 및/또는 인간화 항체일 수 있다. PD-L1 항체는 암의 치료를 위한 면역-조정제로서 개발 중에 있다.
예시적인 PD-L1 항체는 미국 특허 번호 9,212,224; 미국 특허 번호 8,779,108; 미국 특허 번호 8,552,154; 미국 특허 번호 8,383,796; 미국 특허 번호 8,217,149; 미국 특허 공개 번호 20110280877; WO2013079174; 및 WO2013019906에 개시되어 있다. PD-L1 (또한 CD274 또는 B7-H1로도 지칭됨)에 대한 추가의 예시적인 항체 및 사용 방법은 미국 특허 번호 8,168,179; 미국 특허 번호 7,943,743; 미국 특허 번호 7,595,048; WO2014055897; WO2013019906; 및 WO2010077634에 개시되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특이적 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체는 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C를 포함한다.
아테졸리주맙은 테센트리큐(TECENTRIQ)™로서 상업적으로 입수가능한 완전 인간화 모노클로날 항-PD-L1 항체이다. 아테졸리주맙은 일부 국부 진행성 또는 전이성 요로상피 암종의 치료를 위해 권고된다. 아테졸리주맙은 PD-L1과 PD-1 및 CD80의 상호작용을 차단한다.
OX40으로도 공지되어 있는 CD134는, CD28과 달리, 휴지기 나이브 T 세포 상에서 구성적으로 발현되지 않는 TNFR-슈퍼패밀리 수용체의 구성원이다. OX40은 활성화 후 24 내지 72시간 후에 발현되는 2차 공동자극 분자이고; 그의 리간드, OX40L은 또한 휴지기 항원 제시 세포 상에서 발현되지 않지만, 그의 활성화 후에는 발현된다. OX40의 발현은 T 세포의 완전 활성화에 의존성이고; CD28의 부재 하에, OX40의 발현은 지연되고 4배 더 낮은 수준이다. OX-40 항체, OX-40 융합 단백질 및 그의 사용 방법은 미국 특허 번호 US 7,504,101; US 7,758,852; US 7,858,765; US 7,550,140; US 7,960,515; WO2012027328; WO2013028231에 개시되어 있다.
본 발명의 EZH2 억제 화합물과 조합하여 사용하거나 공-투여하기 위한 추가의 활성 성분 또는 성분들 (항신생물제)의 추가의 예는 CD20에 대한 항체 또는 다른 길항제, 레티노이드, 또는 다른 키나제 억제제이다. 이러한 항체 또는 길항제의 예는 리툭시맙 (리툭산(RITUXAN)® 및 맙테라(MABTHERA)®), 오파투무맙 (아르제라(ARZERRA)®), 및 벡사로텐 (탈그레틴(TARGRETIN)®)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 분류의 항체 또는 길항제는 추가적으로, 알킬화제, 항생 항신생물제 (예컨대 삽입제), 다른 항신생물제 (예컨대 빈카 알칼로이드), 및 아드레노코르티코스테로이드를 포함한 추가의 활성제와 조합될 수 있다. 예를 들어 이러한 조합은 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손 (R-CHOP)을 포함할 수 있다.
본 발명의 EZH2 억제 화합물과 조합하여 사용하거나 공-투여하기 위한 추가의 활성 성분 또는 성분들 (항신생물제)의 추가의 예는 아미노알킬 글루코사미니드 포스페이트 (AGP)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 톨-유사 수용체 4 (TLR4) 길항제이다.
AGP는 면역화된 동물에서 시토카인 생산을 자극하고, 대식세포를 활성화하고, 선천성 면역 반응을 촉진하고, 항체 생산을 증대시키기 위한 백신 보조제 및 면역자극제로서 유용한 것으로 공지되어 있다. AGP는 TLR4의 합성 리간드이다. AGP 및 TLR4를 통한 그의 면역조정 효과는 특허 공개 예컨대 WO 2006016997, WO 2001090129, 및/또는 미국 특허 번호 6,113,918에 개시되어 있고, 문헌에 보고된 바 있다. 추가의 AGP 유도체가 미국 특허 번호 7,129,219, 미국 특허 번호 6,911,434, 및 미국 특허 번호 6,525,028에 개시되어 있다. 특정 AGP는 TLR4의 효능제로서 작용하는 반면에, 다른 것은 TLR4 길항제로서 인식된다.
본 발명의 EZH2 억제 화합물과 조합하여 사용하거나 공-투여하기 위한 추가의 활성 성분 또는 성분들 (항신생물제)의 추가의 비-제한적 예는 ICOS에 대한 항체이다.
효능제 활성을 갖는 인간 ICOS에 대한 뮤린 항체에 대한 CDR이 PCT/EP2012/055735 (WO 2012131004)에 제시되어 있다. ICOS에 대한 항체는 또한 WO 2008137915, WO 2010056804, EP 1374902, EP1374901, 및 EP1125585에 개시되어 있다.
본 발명의 EZH2 억제 화합물과 조합하여 사용하거나 공-투여하기 위한 추가의 활성 성분 또는 성분들 (항신생물제)의 추가의 비-제한적 예는 STING 조정 화합물, CD39 억제제 및 A2a 및 A2a 아데노신 길항제이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 사용할 수 있는 선택적 항신생물제는 아바렐릭스, 아베마시클립, 아비라테론, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알독소루비신, 알렉티닙, 알렘투주맙, 삼산화비소, 아스파라기나제, 악시티닙, AZD-9291, 벨리노스타트, 벤다무스틴, 베바시주맙, 블리나투모맙, 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 카페시타빈, 세리티닙, 클로파라빈, 코비메티닙, 크리조티닙, 다라투무맙, 다사티닙, 데가렐릭스, 데노수맙, 디누툭시맙, 도세탁셀, 엘로투주맙, 엔티노스타트, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에리불린, 필그라스팀, 플루마티닙, 풀베스트란트, 플루퀸티닙, 겜투주맙 오조가미신, 이브리투모맙, 이브루티닙, 이델라리십, 이마티닙, 이리노테칸, 익사베필론, 익사조밉, 레날리도미드, 렌바티닙, 류코보린, 메클로레타민, 네시투무맙, 넬라라빈, 네투피탄트, 닐로티닙, 오비누투주맙, 올라파립, 오마세탁신, 오시메르티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔보시클립, 팔로노세트론, 파니투무맙, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 플레릭사포르, 포말리도미드, 포나티닙, 프랄라트렉세이트, 퀴자르티닙, 라듐-223, 라무시루맙, 레고라페닙, 롤라피탄트, 루카파립, 시푸류셀-T, 소니데깁, 수니티닙, 탈리모겐 라허파렙벡, 티피라실, 토포테칸, 트라벡테딘, 트리플루리딘, 트립토렐린, 우리딘, 반데타닙, 벨라파립, 베무라페닙, 베네토클락스, 빈크리스틴, 비스모데깁, 및 졸레드론산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은 HIV의 치료 또는 치유에 유용할 수 있는 1종 이상의 다른 작용제와 조합되어 사용될 수 있다.
이러한 작용제의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제 예컨대 지도부딘, 디다노신, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카비르, 스타부딘, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 포지부딘, 토독실, 엠트리시타빈, 알로부딘, 암독소비르, 엘부시타빈, 및 유사 작용제;
비-뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (항산화 활성을 갖는 작용제 예컨대 이뮤노칼, 올티프라즈 등 포함) 예컨대 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 로비리드, 이뮤노칼, 올티프라즈, 카프라비린, 레르시비린, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, 에트라비린, 및 유사 작용제;
프로테아제 억제제 예컨대 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 브레카나비르, 다루나비르, 아타자나비르, 티프라나비르, 팔리나비르, 라시나비르, 및 유사 작용제;
진입, 부착 및 융합 억제제 예컨대 엔푸비르티드 (T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 및 BMS-626529, 5-헬릭스, 및 유사 작용제;
인테그라제 억제제 예컨대 랄테그라비르, 엘비테그라비르, 돌루테그라비르, 카보테그라비르, 및 유사 작용제;
성숙 억제제 예컨대 PA-344 및 PA-457, 및 유사 작용제; 및
CXCR4 및/또는 CCR5 억제제 예컨대 비크리비록 (Sch-C), Sch-D, TAK779, 마라비록 (UK 427,857), TAK449, 뿐만 아니라 WO 02/74769, PCT/US03/39644, PCT/US03/39975, PCT/US03/39619, PCT/US03/39618, PCT/US03/39740, 및 PCT/US03/39732에 개시된 것, 및 유사 작용제.
본 발명의 화합물이 HIV의 예방 또는 치료에 유용한 1종 이상의 작용제와 조합되어 사용될 수 있는 추가의 예는 표 1에서 확인된다.
표 1:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
본 발명의 화합물과 HIV 작용제의 조합의 범주는 상기에 언급된 것으로 제한되지 않고, HIV의 치유 또는 치료에 유용한 임의의 제약 조성물과의 임의의 조합을 원칙적으로 포함한다. 제시된 바와 같이, 이러한 조합에서 본 발명의 화합물 및 다른 HIV 작용제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 1종의 작용제는 다른 작용제(들)의 투여 전, 그와 공동으로, 또는 그 후에 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 약리학적 증진제로서 유용한 1종 이상의 작용제와 조합되어, 뿐만 아니라 HIV의 예방 또는 치료를 위한 추가의 화합물과 함께 또는 추가의 화합물 없이 사용될 수 있다. 이러한 약리학적 증진제 (또는 약동학적 상승제)의 예는 리토나비르, GS-9350, 및 SPI-452를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 리토나비르는 10-히드록시-2-메틸-5-(1-메틸에틸)-1-1[2-(1-메틸에틸)-4-티아졸릴]-3,6-디옥소-8,11-비스(페닐메틸)-2,4,7,12-테트라아자트리데칸-13-산, 5-티아졸릴메틸 에스테르, [5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)]이고, 일리노이주 애보트 파크 소재의 애보트 래보러토리즈(Abbott Laboratories)로부터 노르비르(Norvir)로서 입수가능하다. 리토나비르는 HIV 감염의 치료를 위해 다른 항레트로바이러스제와 함께 지시되는 HIV 프로테아제 억제제이다. 리토나비르는 또한 P450 매개 약물 대사 뿐만 아니라 P-당단백질 (Pgp) 세포 수송 시스템을 억제하여, 그에 의해 유기체 내 활성 화합물의 농도를 증가시킨다. GS-9350은 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 길리아드 사이언시스(Gilead Sciences)에 의해 약리학적 증진제로서 개발된 화합물이다. SPI-452는 메릴랜드주 게이더스버그 소재의 세쿼이아 파마슈티칼스(Sequoia Pharmaceuticals)에 의해 약리학적 증진제로서 개발된 화합물이다.
EZH1 및 / 또는 EZH2를 억제하여 그에 의해, 예를 들어, 메틸화 활성화된 및 메틸화 억제된 표적 유전자의 발현 수준을 조정하거나, 신호전달 단백질의 활성을 조정함으로써 개선될 수 있는 자가면역 및 염증성 상태 및 질환의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다. 방법은 치료 유효량의 본원에 기재된 작용제를 인간, 예를 들어 그를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
염증은 외상에 대한 혈관, 세포 및 신경계 반응의 군을 나타낸다. 염증은 염증 세포 예컨대 단핵구, 호중구 및 과립구의 조직 내로의 운동을 특징으로 할 수 있다. 이는 통상적으로 감소된 내피 장벽 기능 및 조직 내 부종과 연관된다. 염증은 급성 또는 만성으로서 분류될 수 있다. 급성 염증은 해로운 자극에 대한 신체의 초기 반응이고, 혈장 및 백혈구의 혈액으로부터 손상된 조직 내로의 증가된 운동에 의해 달성된다. 생화학적 사건의 캐스케이드는 전파되어 국부 혈관계, 면역계 및 손상된 조직 내의 다양한 세포를 수반한 염증 반응을 성숙시킨다. 만성 염증으로서 공지된 장기간 염증은 염증 부위에 존재하는 세포 유형에서의 점진적 변경으로 이어지며, 염증 과정으로부터의 조직의 동시적 파괴 및 치유를 특징으로 한다.
감염에 대한 면역 반응의 일부로서 또는 외상에 대한 급성 반응으로서 발생하는 경우에, 염증은 유익할 수 있고 통상적으로는 자기-제한적이다. 그러나, 염증은 다양한 조건 하에 유해할 수 있다. 이는 감염원에 대한 반응으로 과도한 염증의 생성을 포함하고, 이는 유의한 기관 손상 및 사망 (예를 들어, 패혈증의 경우)으로 이어질 수 있다. 더욱이, 만성 염증은 일반적으로 해롭고, 수많은 만성 질환의 근원이며, 조직에 대한 심각하고 비가역적인 손상을 유발한다. 이러한 경우에, 외래 실체에 대한 만성 반응이 또한 자기 조직에 대한 방관자 손상으로 이어질 수 있지만, 면역 반응은 종종 자기-조직에 대해 지시된다 (자가면역).
따라서, 항염증 요법의 목적은 이러한 염증을 감소시키고, 존재하는 경우에 자가면역을 억제하고, 생리학적 과정 또는 치유 및 조직 복구가 진행되도록 하는 것이다.
작용제는, 하기 예시된 바와 같이, 근골격 염증, 혈관 염증, 신경 염증, 소화기계 염증, 안구 염증, 생식기계 염증 및 다른 염증을 포함한, 신체의 임의의 조직 및 기관의 염증을 치료하는데 사용될 수 있다.
근골격 염증은 근골격계의 임의의 염증성 상태, 특히 손, 손목, 팔꿈치, 어깨, 턱, 척추, 목, 엉덩이, 무릎, 발목, 및 발의 관절을 포함한 골격 관절에 영향을 미치는 상태, 및 근육을 뼈에 연결시키는 조직 예컨대 건에 영향을 미치는 상태를 지칭한다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 근골격 염증의 예는 관절염 (예를 들어 골관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 급성 및 만성 감염성 관절염, 통풍 및 가성통풍과 연관된 관절염, 및 소아 특발성 관절염 포함), 건염, 활막염, 건활막염, 윤활낭염, 섬유조직염 (섬유근육통), 상과염, 근염, 및 골염 (예를 들어 파제트병, 치골염, 및 낭성 섬유성 골염 포함)을 포함한다.
안구 염증은 안검을 포함한 눈의 임의의 구조의 염증을 지칭한다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 안구 염증의 예는 안검염, 안검피부이완증, 결막염, 누선염, 각막염, 건성 각결막염 (안구 건조), 공막염, 첩모난생증, 및 포도막염을 포함한다.
본 발명에서 치료될 수 있는 신경계의 염증의 예는 뇌염, 길랑-바레 증후군, 수막염, 신경근긴장증, 기면증, 다발성 경화증, 척수염 및 정신분열증을 포함한다.
본 발명에서 치료될 수 있는 혈관계 또는 림프계의 염증의 예는 관절경화증, 관절염, 정맥염, 혈관염, 및 림프관염을 포함한다.
본 발명에서 치료될 수 있는 소화기계의 염증성 상태의 예는 담관염, 담낭염, 장염, 소장결장염, 위염, 위장염, 회장염, 및 직장염을 포함한다.
본 발명에서 치료될 수 있는 생식기계의 염증성 상태의 예는 자궁경부염, 융모양막염, 자궁내막염, 부고환염, 제대염, 난소염, 고환염, 난관염, 난관-난소 농양, 요도염, 질염, 외음염, 및 외음부통을 포함한다.
작용제는 염증 요인을 갖는 자가면역 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 상태는 급성 파종성 범발성 탈모증, 베체트병, 샤가스병, 만성 피로 증후군, 자율신경실조증, 뇌척수염, 강직성 척추염, 재생불량성 빈혈, 화농성 한선염, 자가면역 간염, 자가면역 난소염, 복강 질환, 크론병, 제1형 당뇨병, 거대 세포 동맥염, 굿패스쳐 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토병, 헤노흐-쇤라인 자반증, 가와사키병, 홍반성 루푸스, 현미경적 결장염, 현미경적 다발동맥염, 혼합 결합 조직 질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 안진전 근간대성경련 증후군, 시신경염, 오르드 갑상선염, 천포창, 결절성 다발동맥염, 다발근육통, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 측두 동맥염, 베게너 육아종증, 온난 자가면역 용혈성 빈혈, 간질성 방광염, 라임병, 반상경피증, 사르코이드증, 경피증, 궤양성 결장염 및 백반증을 포함한다.
작용제는 염증 요인을 갖는 T-세포 매개 과민성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 상태는 접촉성 과민증, 접촉성 피부염 (덩굴 옻나무로 인한 것 포함), 두드러기, 피부 알레르기, 호흡기 알레르기 (고초열, 알레르기성 비염) 및 글루텐-감수성 장병증 (복강 질환)을 포함한다.
본 발명에서 치료될 수 있는 다른 염증성 상태는, 예를 들어, 충수염, 피부염, 피부근염, 심내막염, 섬유조직염, 치은염, 설염, 간염, 화농성 한선염, 홍채염, 후두염, 유방염, 심근염, 신염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 폐장염, 전립선염, 신우신염, 및 구내염, 이식 거부 (기관 예컨대 신장, 간, 심장, 폐, 췌장 (예를 들어, 도세포), 골수, 각막, 소장, 피부 동종이식편, 피부 동일종이식편, 및 심장 판막 이종이식편, 혈청병, 및 이식편 대 숙주 질환 수반), 급성 췌장염, 만성 췌장염, 급성 호흡 곤란 증후군, 세자리 증후군, 선천성 부신 증식증, 비화농성 갑상선염, 암과 연관된 고칼슘혈증, 천포창, 수포성 포진성 피부염, 중증 다형성 홍반, 박탈성 피부염, 지루성 피부염, 계절성 또는 통년성 알레르기성 비염, 기관지 천식, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 약물 과민 반응, 알레르기성 결막염, 각막염, 안부 대상 포진, 홍채염 및 홍채모양체염, 맥락망막염, 시신경염, 증후성 사르코이드증, 전격성 또는 파종성 폐결핵 화학요법, 성인에서의 특발성 혈소판감소성 자반증, 성인에서의 2차 혈소판감소증, 후천성 (자가면역) 용혈성 빈혈, 성인에서의 백혈병 및 림프종, 소아기의 급성 백혈병, 국한성 장염, 자가면역 혈관염, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 실질 기관 이식 거부, 패혈증을 포함한다.
바람직한 치료는 이식 거부, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 천식, 전신 홍반성 루푸스, 만성 폐 질환, 및 염증 동반 감염성 상태 (예를 들어, 패혈증)의 치료 중 어느 하나를 포함한다.
제약 조성물은 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위는 치료될 상태, 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 보다 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg의 화학식 (I)의 화합물을 함유할 수 있거나, 또는 제약 조성물은 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 본원에 상기 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 게다가, 이러한 제약 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
제약 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시킴으로써 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합화된 제약 조성물은 이산 단위 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 외피에 충전함으로써 만들어진다. 활택제 및 윤활제 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 캡슐 섭취 시 의약의 이용가능성을 개선하기 위해 붕해제 또는 가용화제 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 또한 첨가될 수 있다.
더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는, 제한 없이, 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러깅하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 가압함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을, 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 베이스와 함께, 및 임의로 결합제 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제 예컨대 4급 염, 및/또는 흡수제 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 함께 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가하여 정제 형성 다이에 의해 과립화될 수 있다. 윤활화된 혼합물은 이어서 정제로 압축된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 조합되어, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압축될 수 있다. 쉘락의 실링 코트로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅이 제공될 수 있다. 염료가 이들 코팅에 첨가되어 상이한 단위 투여량을 구별할 수 있다.
경구 유체 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 미리 결정된 양의 화학식 (I)의 화합물을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 화합물을 적합한 향미 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭시르는 비-독성 알콜성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 화합물을 비-독성 비히클에 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 또한, 가용화제 및 유화제 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 첨가될 수 있다.
적절한 경우에, 경구 투여를 위한 투여 단위 제약 조성물은 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어 중합체, 왁스 등에 미립자 물질을 코팅 또는 포매시켜 연장 또는 지속 방출되도록 제조될 수 있다.
직장 투여에 적합화된 제약 조성물은 좌제 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
질 투여에 적합화된 제약 조성물은 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합화된 제약 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 조성물이 의도되는 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제약 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만이 필요한 냉동-건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
특히 상기 언급된 성분에 더하여, 제약 조성물은 해당 제제의 유형과 관련 기술분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있고, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량은, 예를 들어, 의도되는 수용자의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 상태 및 그의 중증도, 제제의 성질, 및 투여 경로를 포함한 다수의 인자에 따라 달라질 것이고, 궁극적으로 의약 처방 담당의가 판단할 것이다. 그러나, 빈혈 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물의 유효량은 일반적으로 1일에 0.001 내지 100 mg/수용자 체중 kg 범위, 적합하게는 1일에 0.01 내지 10 mg/체중 kg 범위일 것이다. 70 kg 성체 포유동물의 경우, 1일에 실제량은 적합하게는 7 내지 700 mg일 것이고, 이러한 양은 1일에 단일 용량으로 주어질 수 있거나 또는 총 1일 용량이 동일하도록 1일에 다수회 (예컨대 2, 3, 4, 5 또는 6회)의 하위-용량으로 주어질 수 있다. 염 또는 용매화물 등의 유효량은 화학식 (I)의 화합물 자체의 유효량의 비율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적절할 것으로 고려된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 적어도 10 중량%의 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 본원에 기재된 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염 (형태 II)의 결정질 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 적어도 20 중량%, 또는 적어도 30 중량%, 또는 적어도 40 중량%, 또는 적어도 50 중량%, 또는 적어도 60 중량%, 또는 적어도 70 중량%, 또는 적어도 80 중량%, 또는 적어도 90 중량%의 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 본원에 기재된 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염 (형태 II)의 결정질 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 적어도 95 중량%, 또는 적어도 96 중량%, 또는 적어도 97 중량%, 또는 적어도 98 중량%, 또는 적어도 99 중량%, 또는 적어도 99.5 중량%, 또는 적어도 99.8 중량%, 또는 적어도 99.9 중량%의 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 본원에 기재된 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염 (형태 II)의 결정질 형태로 존재한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 적어도 10 중량%의 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 본원에 기재된 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염 (형태 I)의 결정질 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 적어도 20 중량%, 또는 적어도 30 중량%, 또는 적어도 40 중량%, 또는 적어도 50 중량%, 또는 적어도 60 중량%, 또는 적어도 70 중량%, 또는 적어도 80 중량%, 또는 적어도 90 중량%의 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 본원에 기재된 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염 (형태 I)의 결정질 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 적어도 95 중량%, 또는 적어도 96 중량%, 또는 적어도 97 중량%, 또는 적어도 98 중량%, 또는 적어도 99 중량%, 또는 적어도 99.5 중량%, 또는 적어도 99.8 중량%, 또는 적어도 99.9 중량%의 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 본원에 기재된 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염 (형태 I)의 결정질 형태로 존재한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 90 중량% 이하의 염은 무정형이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 80 중량% 이하, 또는 70 중량% 이하, 또는 60 중량% 이하, 또는 50 중량% 이하, 또는 40 중량% 이하, 또는 30 중량% 이하, 또는 20 중량% 이하, 또는 10 중량% 이하의 염은 무정형이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 5 중량% 이하, 또는 4 중량% 이하, 또는 3 중량% 이하, 또는 2 중량% 이하, 또는 1 중량% 이하, 또는 0.5 중량% 이하, 또는 0.2 중량% 이하, 또는 0.1 중량% 이하의 염은 무정형이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 90 중량% 이하의 염은 무정형이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 80 중량% 이하, 또는 70 중량% 이하, 또는 60 중량% 이하, 또는 50 중량% 이하, 또는 40 중량% 이하, 또는 30 중량% 이하, 또는 20 중량% 이하, 또는 10 중량% 이하의 염은 무정형이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 5 중량% 이하, 또는 4 중량% 이하, 또는 3 중량% 이하, 또는 2 중량% 이하, 또는 1 중량% 이하, 또는 0.5 중량% 이하, 또는 0.2 중량% 이하, 또는 0.1 중량% 이하의 염은 무정형이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 90 중량% 이하의 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 본원에 기재된 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염 (형태 II)의 결정질 형태 이외의 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 80 중량% 이하, 또는 70 중량% 이하, 또는 60 중량% 이하, 또는 50 중량% 이하, 또는 40 중량% 이하, 또는 30 중량% 이하, 또는 20 중량% 이하, 또는 10 중량% 이하의 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 본원에 기재된 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염 (형태 II)의 결정질 형태 이외의 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 5 중량% 이하, 또는 4 중량% 이하, 또는 3 중량% 이하, 또는 2 중량% 이하, 또는 1 중량% 이하, 또는 0.5 중량% 이하, 또는 0.2 중량% 이하, 또는 0.1 중량% 이하의 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 본원에 기재된 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염 (형태 II)의 결정질 형태 이외의 형태로 존재한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 90 중량% 이하의 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 본원에 기재된 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염 (형태 I)의 결정질 형태 이외의 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 80 중량% 이하, 또는 70 중량% 이하, 또는 60 중량% 이하, 또는 50 중량% 이하, 또는 40 중량% 이하, 또는 30 중량% 이하, 또는 20 중량% 이하, 또는 10 중량% 이하의 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 본원에 기재된 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염 (형태 I)의 결정질 형태 이외의 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 5 중량% 이하, 또는 4 중량% 이하, 또는 3 중량% 이하, 또는 2 중량% 이하, 또는 1 중량% 이하, 또는 0.5 중량% 이하, 또는 0.2 중량% 이하, 또는 0.1 중량% 이하의 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염은 본원에 기재된 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온의 염산 염 (형태 I)의 결정질 형태 이외의 형태로 존재한다.
정의
용어는 그의 허용되는 의미 내에서 사용된다. 하기 정의는 정의된 용어를 명확하게 하기 위한 것으로, 제한하려는 의도는 아니다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 용어 "(C1-C4)알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 모이어티를 지칭한다. 예시적인 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된, 상기 정의된 알킬 라디칼을 함유하는 기를 지칭한다. 용어 "(C1-C4)알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된 적어도 1개 및 최대 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 발명에 유용한 예시적인 "(C1-C4)알콕시" 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, 이소부톡시, 및 t-부톡시를 포함한다.
용어 "알킬"이 다른 치환기와 조합되어 "할로(C1-C8)알킬", "히드록시(C1-C8)알킬", 또는 "(C1-C4)알콕시(C1-C8)알킬-"과 같이 사용되는 경우에, 용어 "알킬"은 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 포괄하는 것으로 의도되며, 여기서 부착 지점은 알킬 모이어티를 통한다. 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 모이어티의 1개 이상의 탄소 원자에서 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 할로겐 원자를 갖는 라디칼을 의미하는 것으로 의도되며, 이는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 라디칼이다. 본 발명에 유용한 "할로(C1-C4)알킬" 기의 예는 -CF3 (트리플루오로메틸), -CCl3 (트리클로로메틸), 1,1-디플루오로에틸, 2-플루오로-2-메틸프로필, 2,2-디플루오로프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 및 헥사플루오로이소프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 유용한 "히드록시(C1-C8)알킬" 기의 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 및 히드록시이소프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 유용한 "(C1-C4)알콕시(C1-C8)알킬-" 기의 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시이소프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시이소프로필, 이소프로폭시메틸, 이소프로폭시에틸, 이소프로폭시이소프로필, t-부톡시메틸, t-부톡시에틸, 및 t-부톡시이소프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 비 방향족, 포화, 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 용어 "(C3-C5)시클로알킬"은 3 내지 5개의 고리 탄소 원자를 갖는 비 방향족 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 본 발명에 유용한 예시적인 "(C3-C5)시클로알킬" 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로펜틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "비시클로알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 함유하는 포화, 가교, 융합, 또는 스피로, 비시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 예시적인 "(C6-C10)비시클로알킬" 기는 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.1.1]헵틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.2]노닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[3.3.2]데실, 비시클로[4.3.1]데실, 비시클로[2.2.0]헥실, 비시클로[3.1.0]헥실, 비시클로[3.2.0]헵틸, 비시클로[4.1.0]헵틸, 옥타히드로펜탈레닐, 비시클로[4.2.0]옥틸, 데카히드로나프탈레닐, 스피로[3.3]헵틸, 스피로[2.4]헵틸, 스피로[3.4]옥틸, 스피로[2.5]옥틸, 스피로[4.4]노닐, 스피로[3.5]노닐, 및 스피로[4.5]데실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도 치환기를 나타낸다. "히드록시" 또는 "히드록실"은 라디칼 -OH를 의미하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건(들)이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하고, 발생한 사건(들) 및 발생하지 않은 사건(들) 둘 다를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 명시된 상태를 완화하고, 상태의 1종 이상의 증상을 제거하거나 감소시키고, 상태의 진행을 늦추거나 제거하고, 이전에 앓았거나 진단된 환자 또는 대상체에서 상태의 재발을 지연시키는 것을 지칭한다.
환자에서 질환을 "치유" 또는 "치유하는 것"은 인간 면역결핍 바이러스 또는 증상, 또는 증상 또는 바이러스의 진행의, 규정된 기간 동안의 근절, 정지, 중단 또는 종료를 나타내는 것으로 사용된다. 예로서, 한 실시양태에서, "치유" 또는 "치유하는 것"은 임의의 다른 치료적 개입 없이 최소 2년 후 인간 면역결핍 바이러스의 지속적인 바이러스 제어 (예를 들어 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 시험, bDNA (분지쇄 DNA) 시험 또는 NASBA (핵산 서열 기반 증폭) 시험에 의해, 혈장 바이러스혈증의 검출불가능한 수준)를 유도하고 이를 유지시키는, 단독으로의 또는 1종 이상의 다른 화합물과 조합된 치료적 투여 또는 투여의 조합을 지칭한다. 상기 PCR, bDNA 및 NASBA 시험은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고 친숙한 기술을 사용하여 수행된다. 예로서, 인간 면역결핍 바이러스 또는 증상, 또는 증상 또는 바이러스의 진행의 근절, 정지, 중단 또는 종료는 최소 2년 동안 지속될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은, 예를 들어, 연구원 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다.
용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 제공받은 바 없는 상응하는 대상체와 비교 시, 질환, 장애, 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 또는 호전, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도에서의 감소를 발생시키는 임의의 양을 의미한다. 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 증진시키기에 유효한 양을 그의 범주 내에 포함한다. 요법에 사용하기 위해, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 뿐만 아니라 그의 염은 미가공 화학물질로서 투여될 수 있다. 추가적으로, 활성 성분은 제약 조성물로서 제시될 수 있다.
화합물 제조
약어
Figure pct00005
Figure pct00006
일반적 합성 반응식
본 발명의 화합물은 널리 공지된 표준 합성 방법을 포함한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예시적인 일반적 합성 방법이 하기 제시되고, 이어서 본 발명의 구체적 화합물이 작업 실시예에서 제조된다. 통상의 기술자는 본원에 기재된 치환기가 본원에 기재된 합성 방법과 상용성이 아닌 경우에, 치환기는 반응 조건에 대해 안정한 적합한 보호기로 보호될 수 있음을 인지할 것이다. 보호기는 반응 순서 중 적합한 지점에서 제거되어 목적 중간체 또는 표적 화합물을 제공할 수 있다. 하기 기재된 모든 반응식에서, 감수성 또는 반응성 기를 위한 보호기가 합성 화학의 일반 원리에 따라 필요한 경우에 사용된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 다루어진다 (문헌 [T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons], 보호기와 관련하여 참조로 포함됨). 이들 기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백한 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 방법 뿐만 아니라 반응 조건 및 이들의 수행 순서의 선택은 본 발명의 화합물의 제조와 일치해야 한다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조된다.
화학식 (I)의 특정 화합물은 반응식 1 또는 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 이리듐-매개 보릴화, 이어서 적절하게 치환된 트리플레이트와의 스즈키 커플링은 상응하는 커플링된 올레핀을 제공한다. 올레핀의 이리듐-매개 비대칭 환원, 이어서 브로민화는 브로모티오펜을 제공한다. 브로모티오펜의 알릴 알콜과의 팔라듐-매개 헤크 커플링, 이어서 생성된 알데히드의 적절하게 치환된 아민에 의한 환원성 아미노화는 2급 아민을 제공한다. 에스테르의 비누화 및 분자내 아미드 형성은 정교화된 티오펜락탐을 제공한다. 메틸 및 tert-부틸카르보닐 보호기의 제거는 피리돈을 제공한다. 적절하게 치환된 알데히드에 의한 환원성 아미노화는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
반응식 1: 화학식 (I)의 화합물의 합성.
Figure pct00007
실험
하기 가이드라인이 본원에 기재된 모든 실험 절차에 적용된다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 반응은 오븐-건조된 유리제품을 사용하여 질소의 양압 하에 수행하였다. 지정된 온도는 외부 온도 (즉 조 온도)이고, 대략적이다. 공기 및 수분-감수성 액체는 시린지를 통해 옮겼다. 시약은 입수한 대로 사용하였다. 사용된 용매는 판매업체에 의해 "무수"로서 열거된 것들이었다. 용액 중의 시약에 대해 열거된 몰농도는 대략적이고, 상응하는 표준에 대한 사전 적정 없이 사용하였다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 반응물은 교반 막대에 의해 교반하였다. 달리 나타내지 않는 한, 가열은 실리콘 오일을 함유하는 가열 조를 사용하여 수행하였다. 마이크로웨이브 방사선조사 (2.45 GHz에서 0 - 400 W)에 의해 수행된 반응은 바이오타지(Biotage)® 마이크로웨이브 EXP 바이알 (0.2 - 20 mL) 및 격막 및 캡이 장착된 바이오타지® 이니시에이터 2.0 기기를 사용하여 수행하였다. 방사선조사 수준은 용매에 기초하여 사용하였고 (즉 고, 중, 저), 이온 전하는 판매업체의 설명서에 기초하였다. 온도를 -70℃ 미만으로 냉각시키는 것은 드라이 아이스/아세톤 또는 드라이 아이스/2-프로판올을 사용하여 수행하였다. 건조제로서 사용된 황산마그네슘 및 황산나트륨은 무수 등급의 것이었고, 상호교환가능하게 사용되었다. "진공 하에" 또는 "감압 하에" 제거되는 것으로 기재된 용매는 회전 증발에 의해 수행되었다.
정제용 정상 실리카 겔 크로마토그래피는 레디셉(RediSep) 또는 이스코(ISCO)® 골드 실리카 겔 카트리지 (4 g-330 g)가 장착된 텔레다인 이스코(Teledyne ISCO)® 콤비플래쉬 컴패니언(CombiFlash Companion) 기기, 또는 SF25 실리카 겔 카트리지 (4 g - 3-00g)가 장착된 아날로직스(Analogix)® IF280 기기, 또는 HP® 실리카 겔 카트리지 (10g - 100 g)가 장착된 바이오타지® SP1 기기를 사용하여 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 역상 HPLC에 의한 정제는 고체 상으로서 YMC-팩 칼럼 (ODS-A 75x30mm)을 사용하여 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 25mL/분 A (CH3CN-0.1% TFA): B (물-0.1% TFA), 10-80% 구배 A (10분)의 이동상을 214 nM에서의 UV 검출과 함께 사용하였다.
PE 사이엑스(PE Sciex)® API 150 단일 사중극자 질량 분광계 (PE 사이엑스, 캐나다 온타리오주 톤힐)를 양이온 검출 모드에서 전기분무 이온화를 사용하여 작동시켰다. 네뷸라이징 기체를 제로 공기 발생기 (발스톤 인크.(Balston Inc.), 미국 매사추세츠주 하버힐)로부터 발생시키고, 65 psi에서 전달하였고, 커튼 기체는 50 psi에서 듀어(Dewar) 액체 질소 용기로부터 전달된 고순도 질소였다. 전기분무 바늘에 적용된 전압은 4.8 kV였다. 오리피스를 25V로 설정하고, 질량 분광계를 0.2 amu의 스텝 질량을 사용하여 0.5회 스캔/초의 속도로 스캐닝하고, 프로파일 데이터를 수집하였다.
방법 A LCMS. 발코(Valco) 10-포트 주사 밸브 내로 주사를 수행하는 해밀턴(Hamilton)® 10 uL 시린지가 장착된 CTC® PAL 오토샘플러 (립 테크놀로지스(LEAP Technologies), 노스캐롤라이나주 카버러)를 사용하여 샘플을 질량 분광계에 도입하였다. HPLC 펌프는 0.3 mL/분으로 및 3.2분 내 선형 구배 4.5% A에서 90% B와 0.4분 유지로 작동하는 시마즈(Shimadzu)® LC-10ADvp (시마즈 사이언티픽 인스트루먼츠(Shimadzu Scientific Instruments), 메릴랜드주 콜럼비아)였다. 이동상은 용기 A에서 100% (H2O 0.02% TFA) 및 용기 B에서 100% (CH3CN 0.018% TFA)로 구성되었다. 고정상은 아쿠아실(Aquasil)® (C18)이고, 칼럼 치수는 1 mm x 40 mm였다. 검출은 214 nm에서의 UV, 증발성 광-산란 (ELSD) 및 MS에 의하였다.
방법 B, LCMS. 대안적으로, LC/MS를 갖는 애질런트(Agilent)® 1100 분석용 HPLC 시스템을 사용하였고, 1 mL/분으로 및 2.2분 내 선형 구배 5% A에서 100% B와 0.4분 유지로 작동시켰다. 이동상은 용기 A에서 100% (H2O 0.02% TFA) 및 용기 B에서 100% (CH3CN 0.018% TFA)로 구성되었다. 고정상은 3.5 um 입자 크기를 갖는 조박스® (C8)이고, 칼럼 치수는 2.1 mm x 50 mm였다. 검출은 214 nm에서의 UV, 증발성 광-산란 (ELSD) 및 MS에 의하였다.
방법 C, LCMS. 대안적으로, (50 x 4.6 mm, 5μm)의 모세관 칼럼이 장착된 MDSSCIEX® API 2000을 사용하였다. HPLC는 칼럼 조르박스® SB-C18 (50 x 4.6 mm, 1.8 μm)이 장착된 애질런트® 1200 시리즈 UPLC 시스템 상에서 CH3CN: NH4OAc 완충제로 용리시키면서 수행하였다.
1H NMR 스펙트럼은 재처리에 사용되는 ACD 스펙트(Spect) 매니저 v. 10과 함께, 브루커(Bruker)® 아반스 400 MHz 기기를 사용하여 400 MHz에서 기록하였다. 나타낸 다중도는 s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, quint=오중선, sxt=육중선, m=다중선, dd=이중선의 이중선, dt=삼중선의 이중선 등이고, br은 넓은 신호를 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 NMR은 DMSO-d6에서의 것이다.
분석용 HPLC: 생성물을 애질런트® 1100 분석용 크로마토그래피 시스템에 의해 4.5 x 75 mm 조르박스® XDB-C18 칼럼 (3.5 um)으로, 2 mL/분으로 H2O (0.1% 포름산) 중 5% CH3CN (0.1% 포름산)에서 95% CH3CN (0.1% 포름산)의 4분 구배 및 1분 유지를 사용하여 분석하였다.
중간체
중간체 1
메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00008
실온에서 질소 하에 THF (100 mL) 중 3-브로모-4-메틸티오펜 (20.0 g, 113 mmol)의 교반 용액에 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체 1.3 N (90 mL, 117 mmol)을 적가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트 (12 mL, 155 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 30분 동안 교반하고, (수성 상에서 체류하는 백색 현탁액이 형성됨), 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 진공 하에 (4 내지 2 mm Hg) 44 내지 50℃ (오일 조 50 내지 75℃)에서 단경로 증류시켰다. 주요 및 후기 분획을 합하여 생성물 메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (13.2 g, 85 mmol, 74.8% 수율)를 투명한 액체로서 수득하였다. MS(ES) [M+H]+ 156.8.
대안적으로, 중간체 1을 다음과 같이 제조하였다:
실온에서 질소 하에 THF (1200 mL) 중 3-브로모-4-메틸티오펜 (250 g, 1412 mmol)의 교반 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체의 용액 (THF 중 1.3 M) (1086 mL, 1412 mmol)을 1시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 반응물을 드라이 아이스/아세톤 조에서 -78℃로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트 (153 mL, 1977 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Et2O (750 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (300 mL)과 함께 20분 동안 교반하였다. 수성 층을 다시 Et2O (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (250 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 (239 g)을 연황색 액체로서 수득하였다. 조 생성물을 진공 (~3 mm Hg) 하에서의 단경로 증류에 의해 정제하였다. 가열 맨틀을 사용하여 생성물을 50-55℃에서 증류시켰다. 조기, 주요 분획 및 후기 분획을 수집하였다. 후속해서, 주요 분획 및 후기 분획을 합하여 덜 극성의 불순물을 함유하는 생성물을 수득하였다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 구배 0-20% Et2O/헥산으로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. TLC에 의해 생성물에 상응하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (194 g, 1242 mmol, 88% 수율)를 ~90% 순도로 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.48 (d, J=1.0 Hz, 3H). MS(ES) [M+H]+ 156.9.
중간체 2
(2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메탄아민
Figure pct00009
Et2O (200 mL) 중 2-메톡시-4,6-디메틸니코티노니트릴 (10 g, 61.7 mmol)의 냉각된 (빙수조) 용액에 Et2O 중 1 M LiAlH4 (123 mL, 123 mmol)를 적가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고, 최소량의 물로 켄칭하였다 (더 이상 수소가 생성되지 않을 때까지). 반응물을 여과하고, 불용성 물질을 10:1 DCM/MeOH로 세척하였다. 합한 유기 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0 - 30% MeOH/DCM; 100 g-HP- 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 (2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메탄아민 (8.9 g)을 황색빛 반고체로서 수득하였다.
대안적으로, 중간체 2를 다음과 같이 제조하였다:
Et2O (1000 mL) 중 2-메톡시-4,6-디메틸니코티노니트릴 (50 g, 308 mmol)의 냉각된 (빙수조) 현탁액에 THF 중 2 M LiAlH4 (308 mL, 617 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 60분 동안 교반하고, 이 때 빙조를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 재냉각시키고 (빙수조), H2O (25 mL), 이어서 3 M NaOH (25 mL) 및 더 많은 H2O (75 mL)의 적가에 의해 켄칭하였다. 냉각 조를 제거하고, MgSO4 (10 큰 스푼)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이 때 이것을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 고체를 Et2O로 세척하고, 모액을 농축시켰다. 잔류물을 진공 (하이박(hivac)) 하에 2시간 동안 건조시켜 (2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메탄아민 (50 g, 98% 수율)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 동결 시 응고되었다. MS(ES) [M+H]+ 167.0.
실시예
실시예 1
(R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온
Figure pct00010
a) 메틸 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00011
Ar 하에 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 (1,5-시클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체 (1.3 g, 1.961 mmol)를 첨가하였다. 교반하면서, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (32 mL, 222 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 이어서 n-헥산 (75 mL) 중 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (1.04 g, 3.87 mmol)의 용액을 첨가하였다 (반응물은 빙조 내에서 5-10℃로 차갑게 유지시킴). 1분 동안 교반한 후, 메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (20.0 g, 128 mmol)를 첨가하였다 (기체 발생이 관찰됨). 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 증발 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코® 레디셉 Rf 골드 330 g, 헥산 중 0에서 10% EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 증발 건조시켜, 메틸 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-3-카르복실레이트 (33.1 g, 117 mmol, 92% 수율)를 무색 오일로서 수득하였고, 이를 진공 하에 왁스상 백색 고체로 응고시켰다. MS(ES) [M+H]+ 200.9 (보론산), 283.1 (보로네이트).
b) tert-부틸 4-(1-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)비닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00012
질소 하에 -78℃에서 THF (250 mL) 중 tert-부틸 4-아세틸피페리딘-1-카르복실레이트 (25 g, 110 mmol)의 교반 용액에 THF 중 1 N NaHMDS (130 mL, 130 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (100 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-(피리딘-2-일)-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (45 g, 126 mmol)의 용액을 다음에 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 냉수 (500 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 250 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코® 레디셉 Rf 골드 330 g, 헥산 중 0에서 20% EtOAc)에 의해 정제하였다. (UV 음성, EtOH 중 H2SO4에 의한 탄화에 의해 가시화됨.) 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발 건조시켜 tert-부틸 4-(1-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)비닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (29.1 g, 81 mmol, 73.6% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. (LCMS 및 1H NMR은 ~16%의 N-Boc-4-에티닐피페리딘을 나타냄) MS(ES) [M+H]+ 304.0 (-이소부틸렌), 283.1 (-Boc).
c) tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)비닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00013
1,4-디옥산 (450 mL) 및 물 (150 mL) 중 메틸 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-3-카르복실레이트 (50 g, 177 mmol), tert-부틸 4-(1-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)비닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (76 g, 211 mmol) 및 Na2CO3 (45 g, 536 mmol)의 교반 용액을 5분 동안 버블링에 의해 N2로 퍼징하였다. 반응물에 Pd(PPh3)4 (8 g, 6.92 mmol)를 채우고, 1시간 동안 N2 하에 70℃에서 가열하였다 (격렬한 기체 발생). 반응물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 물 (500 mL) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코® 레디셉 Rf 골드 330 g, 0에서 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)비닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (58.8 g, 161 mmol, 91% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. MS(ES) [M+H]+ 266.1 (-Boc), [M+H]+ 278.0 (-이소부틸렌, -MeOH), [M+H]+ 310.1 (-이소부틸렌), [M+Na]+ 388.1.
d) (R)-tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00014
DCM (500 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)비닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (31.0 g, 85 mmol)의 용액을 N2 스트림으로 10분 동안 퍼징하였다. 퍼징된 용액에 (R,R)-[COD]Ir[cy2PThrePHOX] (2.64 g, 1.527 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 H2 (50 psi)를 채우고, 22시간 동안 진탕시켰으며 (파르 반응기), 이 때 이것을 셀라이트®를 통해 여과하고, DCM (50 mL)으로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물의 정제 (330 그램 이스코® 실리카 칼럼; 구배 B: 3-30%; A = 헵탄; B = EtOAc)는 (R)-tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (30.9 g, 80 mmol, 94% 수율)를 농후한 오일로서 제공하였다. MS(ES) [M+H]+ 390.2. 생성물의 광학 순도는 키랄 HPLC (키랄팩 AY-H, 5 마이크로미터, 4.6 mm x 150 mm; 245, 250 nm UV; 90:10:0.1 n-헵탄:EtOH:이소프로필아민, 등용매, 1.0 mL/분)에 의해 97.6% ee인 것으로 결정되었다. 상응하는 Boc-탈보호된 아민의 L-(+)-타르타르산 염의 소분자 X선 결정학에 의해 절대 배위를 확인하였다.
e) (R)-tert-부틸 4-(1-(5-브로모-4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00015
DMF (500 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (33.2 g, 90 mmol)의 용액에 NBS (20.9 g, 117 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 대략 4시간 동안 유지시켰으며, 이 때 이것을 물로 희석하고, Et2O (1.5 L)로 추출하였다. 유기부를 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (5에서 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 4-(1-(5-브로모-4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (34 g, 72.4 mmol, 80% 수율)를 수득하였다. MS(ES) [M+H]+ 468.2, 470.2 (M+Na).
f) (R)-tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸-5-(3-옥소프로필)티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00016
DMF (1 L) 중 (R)-tert-부틸 4-(1-(5-브로모-4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (50 g, 112 mmol)의 용액에 프로프-2-엔-1-올 (0.023 L, 560 mmol), Bu4NCl (37.4 g, 134 mmol) 및 NaHCO3 (37.6 g, 448 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기하고, Pd(OAc)2(3.77 g, 16.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였으며, 이 때 이것을 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 물 (1.3 L)로 희석하고, Et2O (2x)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10에서 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸-5-(3-옥소프로필)티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (42 g, 94 mmol, 84% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. MS(ES) [M+H]+ 446.2 (M+Na) 464.3 (M+MeCN).
g) (R)-tert-부틸 4-(1-(5-(3-(((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)프로필)-4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00017
MeOH (600 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸-5-(3-옥소프로필)티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (36.3 g, 86 mmol)의 용액에 (2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메탄아민 (16.38 g, 99 mmol)을 동결 고체로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 유지시켰다. 이어서, 반응물을 빙조에서 10분 동안 냉각시켰으며, 이 때 NaBH4 (8.11 g, 214 mmol)를 고체로서 첨가하였다 (약간의 발포/기체 발생). 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙조에서 재냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl (200 mL)로 켄칭하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 진공 하에 ~1/4 부피로 농축시켰다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 (15분 동안 교반함), 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 (R)-tert-부틸 4-(1-(5-(3-(((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)프로필)-4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (HPLC에 의한 90% 순도 기반 55.5 g, 87 mmol, 100% 수율)를 오일로서 수득하였다. 물질을 진공 하에 30분 동안 건조시켰다. MS(ES) [M+H]+ 574.5.
h) (R)-5-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)에틸)-2-(3-(((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실산
Figure pct00018
MeOH (600 mL) 및 THF (130 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(1-(5-(3-(((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)프로필)-4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (55 g, 96 mmol)의 용액에 5 N NaOH (192 mL, 959 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 63℃에서 22시간 동안 가열하였으며, 이 때 이것을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (400 mL) 및 DCM (400 mL)으로 희석하고, 빙조에서 냉각시켰다. 혼합물에 6 N HCl (158 mL, 949 mmol)을 첨가하여 pH를 5-6으로 조정하였다 (종이). 혼합물을 잘 교반하였고, 층이 분리되었다. 수성 층을 DCM (200 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 (30분 동안 교반하고), 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 (R)-5-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)에틸)-2-(3-(((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (52.5 g, 87 mmol, 91% 수율)을 수득하였다. 잔류물을 진공 하에 2시간 동안 건조시켰다. MS(ES) [M+H]+ 560.4.
i) (R)-tert-부틸 4-(1-(5-((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00019
DMSO (400 mL) 중 (R)-5-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)에틸)-2-(3-(((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (52.5 g, 94 mmol), EDC (21.58 g, 113 mmol) 및 HOAt (15.32 g, 113 mmol)의 용액에 NMM (25.8 mL, 234 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 유지시켰으며, 이 때 이것을 빙수 (1500 mL)에 천천히 부었다. 혼합물을 40분 동안 격렬히 교반하였다 (오버헤드 교반기). 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세척하고, ~1시간 동안 공기 건조시켰다. 아직 습윤상태의 고체를 DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, 건조시키고 (Mg2SO4), 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (330 g 이스코® 실리카 칼럼; 구배 B: 4-40%; A = 헵탄. B = 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 4-(1-(5-((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (34.3 g, 60 mmol, 64% 수율)를 유리질 황색 고체로서 수득하였다. MS(ES) [M+H]+ 542.4.
j) (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온
Figure pct00020
MeOH (450 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(1-(5-((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (34.3 g, 63.3 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (222 mL, 886 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 유지시킨 다음, 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (500 mL) 및 물 (300 mL)로 희석하고, pH를 진한 NH4OH를 사용하여 대략 11로 조정하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였고, 이 때 층이 분리되었다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (Mg2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 18시간 동안 건조시켜 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온 (29.3 g, 65.1 mmol, 100% 수율)을 수득하였다. MS(ES) [M+H]+ 428.3.
k) (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온
Figure pct00021
DCE (30 mL) 중 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온 (1.15 g, 2.69 mmol)의 용액에 피발알데히드 (0.747 mL, 6.72 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반하고, 이 때 AcOH (0.308 mL, 5.38 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, NaBH(OAc)3 (1.710 g, 8.07 mmol)을 고체로서 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (20 mL) 및 H2O로 희석하였다. pH를 포화 NaHCO3 및 포화 Na2CO3의 조합물을 사용하여 10으로 조정하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였고, 층이 분리되었다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (40 g 이스코(Isco)® 실리카 칼럼; 구배 B: 15-90%; A = 헵탄; B = 3:1 EtOAc/EtOH + 1% NH4OH)에 의해 정제하였다. 정제된 잔류물을 DCM으로 처리하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 TBME로 처리하고 농축 (2x)시켰다. 고체를 진공 오븐에서 45℃에서 4시간 동안 추가로 건조시켜 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온 (912 mg, 1.777 mmol, 66.1% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.61 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.16-3.28 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 2H), 2.62-2.73 (m, 3H), 1.93-2.20 (m, 13H), 1.74 (d, J=8.9 Hz, 1H), 1.65 (quin, J=6.7 Hz, 2H), 1.33 (d, J=9.4 Hz, 1H), 1.11-1.28 (m, 7H), 0.81 (s, 9H). MS(ES) [M+H]+ 498.4.
대안적으로, 실시예 1의 화합물을 다음과 같이 제조하였다:
a') 메틸 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-3-카르복실레이트
Figure pct00022
(1,5-시클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체 (1.6 g, 2.41 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (25 mL, 173 mmol)의 냉각된 (빙조) 혼합물에 n-헥산 (75 mL) 중 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (1.3 g, 4.84 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1분 동안 교반한 후, 메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (25 g, 160 mmol)를 첨가하였다 (기체 발생이 관찰됨). 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 - 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-3-카르복실레이트 (29.2 g, 104 mmol, 65% 수율)를 무색 오일로서 수득하였고, 이를 진공 하에 왁스상 백색 고체로 응고시켰다. MS(ES) [M+H]+ 200.9 (보론산), 283.1 (보로네이트).
b') tert-부틸 4-(1-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)비닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00023
질소 하에 THF (250 mL) 중 tert-부틸 4-아세틸피페리딘-1-카르복실레이트 (25 g, 110 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 THF 중 1 N 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (130 mL, 130 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 유지하였으며, 이 때 THF (100 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-(피리딘-2-일)-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (45 g, 126 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안, 이어서 0℃에서 30분 동안 유지시켰다. 반응물을 냉수 (500 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 250 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 - 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(1-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)비닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (28.8 g, 80 mmol, 73% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ES) [M+H]+ -이소부틸렌 304.0, [M+H]+ -Boc 260.0.
c') tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)비닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00024
1,4-디옥산 (300 mL) 및 물 (100 mL) 중 메틸 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-3-카르복실레이트 (33 g, 117 mmol), tert-부틸 4-(1-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)비닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (50 g, 139 mmol) 및 NaHCO3 (30 g, 357 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 반응물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (6.8 g, 5.88 mmol)을 채우고, N2 하에 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물 (300 mL) 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 - 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)비닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (34.5 g, 81% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. MS(ES) [M+H]+ -Boc 266.1, [M+H]+ -이소부틸렌 -MeOH 278.0, [M+H]+ -이소부틸렌 310.1, [M+Na]+ 388.1.
d') (R)-tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00025
DCM (250 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)비닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (42.7 g, 117 mmol) 및 (R,R)-[COD]Ir[cy2PThrePHOX] (2.83 g, 1.636 mmol)의 용액을 파르 진탕기 상에서 60 psi 수소 압력에서 15시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0 - 25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (38.3 g, 89% 수율)를 미황색 오일로서 수득하였다. 키랄 HPLC (키랄팩(Chiralpak)® AY-H, 5 마이크로미터 (4.6 mm x 150 mm); 240, 250 nm UV; 1.0 mL/분; 90:10:0.1 n-헵탄:EtOH:이소프로필아민 (등용매))는 물질이 98.5% ee임을 나타내었다. MS(ES) [M+H]+ 368.3.
e') (R)-tert-부틸 4-(1-(5-브로모-4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00026
DMF (200 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (72.5 g, 200 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 NBS (49.1 g, 276 mmol)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, Et2O (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 절반 부피로 농축시키고, 수성 아디티온산나트륨 용액으로 세척하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0 - 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 4-(1-(5-브로모-4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (79.8 g, 91% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.24 - 3.99 (m, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 3H), 2.89 (dd, J=7.1, 8.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.51 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.31 - 1.27 (m, 1H), 1.26 - 1.22 (m, 3H), 1.20 - 1.02 (m, 2H). MS(ES) [M+H]+ 468.2, 470.2 (M+Na).
f') (R)-tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸-5-(3-옥소프로필)티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00027
MeOH (450 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(1-(5-브로모-4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (44 g)의 용액에 다르코(Darco)® 활성탄 (40 g)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 90분 동안 가열하였으며, 이 때 이것을 셀라이트®를 통해 여과하고, 따뜻한 MeOH (500 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 헵탄 중에 용해시켰다. 용액을 농축시키고, 진공 (하이박) 하에 1시간 동안 건조시켜 다시 출발 물질 38 g을 수득하였다.
DMF (400 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(1-(5-브로모-4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (38 g, 85 mmol)의 용액에 프로프-2-엔-1-올 (20.3 mL, 300 mmol), Bu4NCl (23.7 g, 85 mmol) 및 Na2CO3 (22.6 g, 213 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 10 - 15분 동안 탈기하고, Pd(OAc)2 (2.9 g, 12.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 배기하고, N2 (3x)로 다시 채우고, 65℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 NH4Cl (1200 mL)에 붓고, Et2O (2x)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (3 - 25% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸-5-(3-옥소프로필)티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (26.2 g, 65% 수율)를 수득하였다. MS(ES) [M+H]+ 446.4 (M+Na).
g') (R)-tert-부틸 4-(1-(5-(3-(((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)프로필)-4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00028
MeOH (300 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(1-(4-(메톡시카르보닐)-3-메틸-5-(3-옥소프로필)티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (20 g, 47 mmol)의 용액에 동결 고체로서 (2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메탄아민 (9.4 g, 57 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응물을 빙조에서 10분 동안 냉각시켰으며, 이 때 NaBH4 (4.5 g, 120 mmol)를 고체로서 첨가하였다 (격렬한 발포/기체 발생). 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙조에서 재냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl (120 mL)로 켄칭하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 ~1/4 부피로 농축시켰다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 (15분 동안 교반하고), 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 (R)-tert-부틸 4-(1-(5-(3-(((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)프로필)-4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (27 g, 99% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다. MS(ES) [M+H]+ 574.5.
h') (R)-5-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)에틸)-2-(3-(((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실산
Figure pct00029
MeOH (400 mL) 및 THF (80 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(1-(5-(3-(((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)프로필)-4-(메톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (27 g, 47 mmol)의 용액에 5 N NaOH (93 mL, 470 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 63℃에서 18시간 동안 가열하였으며, 이 때 이것을 농축시켰다. 잔류물을 물 (150 mL) 및 DCM (300 mL)으로 희석하고, 빙조에서 냉각시켰다. 혼합물에 6 N HCl (77 mL, 460 mmol)을 첨가하여 pH를 5-6까지 조정하였다. 혼합물을 잘 교반하였고, 층이 분리되었다. 수성 층을 DCM (200 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 (30분 동안 교반하고), 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 (R)-5-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)에틸)-2-(3-(((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (25 g, 80% 수율)을 수득하였다. MS(ES) [M+H]+ 560.4.
i') (R)-tert-부틸 4-(1-(5-((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00030
DMSO (200 mL) 중 (R)-5-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)에틸)-2-(3-(((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)프로필)-4-메틸티오펜-3-카르복실산 (25.2 g, 45 mmol), EDC (10.4 g, 54 mmol) 및 HOAt (6.74 g, 49.5 mmol)의 용액에 NMM (12.4 mL, 113 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 유지하였으며, 이 때 이것을 빙수 (1000 mL)에 천천히 부었다. 혼합물을 30분 동안 격렬히 교반하였다 (오버헤드 교반기). 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 20분 동안 공기 건조시켰다. 여전히 습윤인 고체를 DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (8 - 40% 3:1 EtOAc/헵탄 중 EtOH)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 4-(1-(5-((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (18.2 g, 72% 수율)를 수득하였다. MS(ES) [M+H]+ 542.3.
j') (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온
Figure pct00031
MeOH (200 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(1-(5-((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (18.2 g, 33.6 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (126 mL, 504 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 유지한 다음, 70℃에서 30시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (300 mL) 및 물 (150 mL)로 희석하고, pH를 진한 NH4OH를 사용하여 ~11로 조정하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였고, 이 때 층이 분리되었다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하고, 합한 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 TBME (200 mL) 중에 용해시키고 45℃ 수조에서 30분 동안 와류시켰다. 백색 고체가 형성되었다. 혼합물을 농축시키고 진공 (하이박) 하에 4시간 동안 추가로 건조시켜 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온 (15.6 g, 106% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ES) [M+H]+ 428.3.
k') (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온
Figure pct00032
DCE (400 mL) 중 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온 (28 g, 66 mmol)의 용액에 피발알데히드 (15 mL, 140 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3분 동안 교반하고, 이 때 AcOH (7.9 mL, 140 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, NaBH(OAc)3 (41.6 g, 196 mmol)을 고체로서 첨가하고, 반응물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음 및 DCM에 붓고 잘 교반하였다. pH를 포화 NaHCO3 및 포화 Na2CO3의 조합물을 사용하여 ~10으로 조정하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였고, 층이 분리되었다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (10 - 80% 3:1 EtOAc/EtOH + 헵탄 중 1% NH4OH)에 의해 정제하였다. 정제된 잔류물을 진공 (하이박) 하에 18시간 동안 건조시켜 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온 (24.5 g, 74% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 (s, 9 H) 1.07 - 1.29 (m, 6 H) 1.33 (d, J=9.63 Hz, 1 H) 1.65 (quin, J=6.72 Hz, 2 H) 1.74 (d, J=10.14 Hz, 1 H) 1.92 - 2.05 (m, 3 H) 2.06 - 2.20 (m, 10 H) 2.62 - 2.73 (m, 3 H) 2.74 - 2.91 (m, 2 H) 3.16 - 3.29 (m, 2 H) 4.50 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 4.61 (d, J=13.69 Hz, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 11.57 (s, 1 H). MS(ES) [M+H]+ 498.4.
실시예 1의 화합물의 결정질 염산 염의 제조
(R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온 (20 mg)을 아세톤 (0.2 mL)과 합하였다. 혼합물을 교반하면서 40℃로 가열하였다. 용액에 수성 HCl (3.0 M, 13 μL)을 첨가하였다. 슬러리를 40℃ 및 5℃ 사이에서 밤새 1시간 블록으로 온도-순환하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 교반하고, PLM에 의해 복굴절에 대해 체크하고, 여과에 의해 단리하여 결정질 HCl 염 (형태 I)을 수득하였고, 보다 큰 규모의 제제를 시딩하기 위해 이를 사용할 것이다.
(R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온 50 mg을 사용하고 이를 상기로부터의 형태 I 결정과 함께 시딩하여 실험을 반복하였다. 그러나, 실험은 HCl 염의 새로운 결정질 형태를 생성하였고, 이를 형태 II로 지정하였다. 형태 I 시드의 형태 II로의 형태 전환, 및 DSC에 의해 관찰된 보다 높은 흡열로 인해, HCl 염의 형태 II가 보다 안정한 형태인 것으로 보였다.
(R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온 (462 mg; 0.928 mmol)을 아세톤 (9.0 mL; 20 vol)과 40℃에서 교반하면서 합하였다. 수성 HCl (3.0 M; 309 μL)을 용액에 첨가하고, 이어서 시드 결정 (형태 II)을 첨가하였다. 혼합물은 수분 내에 침전을 나타내었다. 슬러리를 1시간 동안 40℃에서 가열한 다음, 0.1℃/분의 냉각 속도로 천천히 5℃로 냉각시켰다. 이어서, 가열-냉각 순환을 24시간의 기간에 걸쳐 3회 반복하였다. 슬러리를 실온에서 1시간 동안 평형화하였다. 고체를 여과하고, 습윤 케이크를 XRPD에 의해 분석하였다. 나머지 고체를 4시간 동안 질소 블리드 하의 진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 결정질 HCl 염의 수율은 89.3% (443 mg; 0.829 mmol)였다.
결정질 HCl 염을 XRPD에 의해 분석하였고, 이는 건조 전 및 후 습윤 케이크로서 형태 II와 일치하였다. 열 데이터는 200℃까지 0.8% 중량 손실, 및 294℃에서 분해와 연관된 큰 흡열을 나타내었다. PLM 영상은 소형의, 불규칙적으로 형상화된 입자를 나타내었다. 물질은, 이온-크로마토그래피에 의한 분석에 의한 결정 시, 화학량론상 1:1 염이었다. DVS 데이터는 40-75% RH로부터의 제1 주기 동안 0.5% 총 수분 흡수를 나타내었다. 5-80% RH로부터의 제2 주기는 1.0%의 상당한 선형 수착을 나타내었고, 이어서 80-90% RH에서 0.4% 감소를 나타내었다. DVS 실험 후 HCl 염에 대한 XRPD 데이터는 형태 변화 또는 결정화도에서의 변화를 나타내지 않았다.
이러한 물질 (형태 II)의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도 1에 제시하고, 회절각 및 d-간격의 요약을 하기 표 I에 제공한다. XRPD 분석은 X'셀러레이터(X'celerator)™ RTMS (실시간 다중-스트립) 검출기를 사용하여 Si 제로-배경 웨이퍼 상의 판애널리티컬 X'퍼트 프로(PANanalytical X'Pert Pro) 회절계 상에서 수행하였다. 획득 조건은 하기를 포함하였다: Cu Kα 방사선, 발생기 전압: 45 kV, 발생기 전류: 40 mA, 스텝 크기: 0.02° 2θ. 입사 빔 측에서의 구성: 고정된 발산 슬릿 (0.25°), 0.04 rad 솔러 슬릿, 산란방지 슬릿 (0.25°), 및 10 mm 빔 마스크. 회절 빔 측에서의 구성: 고정된 발산 슬릿 (0.25°) 및 0.04 rad 솔러 슬릿.
표 I
Figure pct00033
이러한 물질 (형태 II)의 라만 스펙트럼을 Nd:YVO4 레이저 (λ = 1064 nm)로부터의 여기를 사용하여 4 cm-1 해상도에서, 니콜렛(Nicolet) NXR 9650 FT-라만 분광계 상에서 기록하였다. 이러한 물질의 라만 스펙트럼을 도 2에 제시하며, 455.0, 478.7, 505.2, 533.5, 541.7, 565.1, 612.1, 693.5, 757.9, 791.3, 853.9, 995.1, 1046.7, 1113.8, 1148.2, 1208.9, 1240.9, 1279.4, 1315.4, 1390.2, 1437.7, 1473.5, 1550.7, 1628.2, 1654.8, 2735.5, 2917.4, 및 2953.0 cm-1에서 주요 피크가 관찰되었다.
이러한 물질 (형태 II)의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 40 mL/분 N2 퍼지 하에 오토샘플러 및 냉장 냉각 시스템이 구비된 TA 인스트루먼츠(TA Instruments) Q100 시차 주사 열량계 상에서 기록하였고, 이를 도 3에 제시한다. 실험은 주름진 알루미늄 팬에서 15℃/분의 가열 속도를 사용하여 수행하였다. 이러한 물질 (형태 II)의 DSC 온도기록도는 약 250℃의 개시 온도, 약 298℃의 피크 온도, 및 195.4 J/g의 엔탈피를 갖는 큰 단일 흡열을 나타내었다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 흡열의 개시 온도, 피크 온도 및 엔탈피가 실험 조건에 따라 달라질 수 있다는 것을 인식할 것이다.
이러한 물질 (형태 II)의 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 TA 인스트루먼츠 Q500 열중량측정 분석기 상에서 기록하였고, 이를 도 4에 제시한다. 실험을 40 mL/분 N2 유량 및 15℃/분의 가열 속도를 사용하여 수행하였다. 이러한 물질 (형태 II)의 TGA 온도기록도는 최종 열 분해 전에 관찰된 단일 중량 손실 사건을 나타내었다. 중량 손실 사건은 30℃ 내지 200℃의 온도 범위에서 약 0.8%의 중량 손실로 일어났다.
실시예 2
(R)-2-(1-(1-(시클로부틸메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온
Figure pct00034
실시예 1의 일반적 절차에 따라, (R)-2-(1-(1-(시클로부틸메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.60 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.76-2.90 (m, 2H), 2.62-2.75 (m, 3H), 2.34-2.45 (m, 1H), 2.04-2.31 (m, 11H), 1.90-2.02 (m, 2H), 1.55-1.83 (m, 8H), 1.36 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.05-1.31 (m, 7H). MS(ES) [M+H]+ 496.4.
실시예 3
(R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(1-이소부틸피페리딘-4-일)에틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온
Figure pct00035
실시예 1의 일반적 절차에 따라, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(1-이소부틸피페리딘-4-일)에틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.60 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.16-3.29 (m, 2H), 2.79-2.93 (m, 2H), 2.74 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.66 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.09-2.20 (m, 9H), 1.95 (d, J=7.4 Hz, 2H), 1.59-1.83 (m, 6H), 1.38 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.07-1.29 (m, 6H), 0.81 (d, J=6.3 Hz, 6H). MS(ES) [M+H]+ 484.4.
실시예 4
(R)-2-(1-(1-(시클로펜틸메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온
Figure pct00036
실시예 1의 일반적 절차에 따라, (R)-2-(1-(1-(시클로펜틸메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.51-11.64 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.56-4.68 (m, 1H), 4.45-4.54 (m, 1H), 3.24 (t, J=5.45 Hz, 2H), 2.74-2.93 (m, J=8.36 Hz, 3H), 2.67 (t, J=7.22 Hz, 2H), 2.12-2.20 (m, 9H), 1.96-2.11 (m, 3H), 1.66 (d, J=6.84 Hz, 8H), 1.33-1.57 (m, 5H), 1.12-1.22 (m, 7H). MS(ES) [M+H]+ 510.5.
실시예 5
(R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(1-(2,2-디메틸부틸)피페리딘-4-일)에틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온
Figure pct00037
실시예 1의 일반적 절차에 따라, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(1-(2,2-디메틸부틸)피페리딘-4-일)에틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.58 (br. s., 1H), 5.91 (s, 1H), 4.56-4.66 (m, 1H), 4.46-4.54 (m, 1H), 3.23 (d, J=13.18 Hz, 1H), 2.74-2.87 (m, J=11.41 Hz, 2H), 2.65-2.70 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (d, J=1.52 Hz, 7H), 1.99 (s, 3H), 1.74 (d, J=8.87 Hz, 1H), 1.60-1.69 (m, J=6.84 Hz, 2H), 1.33 (d, J=7.86 Hz, 1H), 1.10-1.26 (m, 9H), 0.73-0.79 (m, 9H). MS(ES) [M+H]+ 512.4.
실시예 6
(R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)에틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온
Figure pct00038
a) (R)-5-((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온
Figure pct00039
(R)-tert-부틸 4-(1-(5-((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-4-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-2-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.0 g, 5.54 mmol)를 DCM (17 mL) 중에서 TFA의 용액 (5.12 mL, 66.5 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 3.5시간 동안 유지하였다. LCMS는 ~8% 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 반응물에 더 많은 TFA (0.7 mL)를 천천히 적가하였다. 30분 후, LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 교반하면서 얼음, 물, 및 포화 NaHCO3의 혼합물에 천천히 부었다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 15분 동안 교반하였다 (측정된 pH 8). 층이 분리되었고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 (R)-5-((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온 (2.7 g)을 수득하였다. MS(ES) [M+H]+ 442.2.
b) (R)-2-(1-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)에틸)-5-((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온
Figure pct00040
CH3CN (20 mL) 중 (R)-5-((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온 (1.6 g, 3.62 mmol)의 용액에 2-플루오로-2-메틸프로필 트리플루오로메탄술포네이트 (1.624 g, 7.25 mmol) 및 Cs2CO3 (3.54 g, 10.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하였으며, 이 때 이것을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0 - 60% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 (R)-2-(1-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)에틸)-5-((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온 (1.2 g)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES) [M+H]+ 516.4.
c) (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)에틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온
Figure pct00041
1,4-디옥산 (12 mL) 중 (R)-2-(1-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)에틸)-5-((2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온 (1.20 g, 2.327 mmol)의 용액에 6 N HCl (3.88 mL, 23.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH (10 mL) 중에 용해시켰다. NaHCO3 (0.586 g, 6.98 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (10 - 80% 3:1 EtOAc/MeOH + 헵탄 중 1% NH4OH)를 사용하여 정제하여 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)에틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온 (960 mg, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.23 - 1.51 (m, 12 H), 1.76 - 1.92 (m, 3 H), 1.95 - 2.13 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.30 - 2.35 (m, 3 H), 2.38 - 2.43 (m, 1 H), 2.44 - 2.49 (m, 1 H), 2.78 (t, J=7.35 Hz, 2 H), 2.85 - 2.97 (m, 2 H), 3.04 (d, J=11.41 Hz, 1 H), 3.35 - 3.43 (m, 2 H), 4.68 - 4.85 (m, 2 H), 6.15 (s, 1 H). MS(ES) [M+H]+ 502.6.
실시예 7
(R)-2-(1-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온
Figure pct00042
실시예 1의 일반적 절차에 따라, (R)-2-(1-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1 H) 5.91 (s, 1 H) 4.40 - 4.66 (m, 2 H) 3.24 (t, J=6.21 Hz, 2 H) 2.98 (d, J=11.15 Hz, 1 H) 2.84 - 2.92 (m, 2 H) 2.67 (t, J=7.22 Hz, 2 H) 2.15 (d, J=10.65 Hz, 9 H) 2.10 (d, J=6.59 Hz, 2 H) 1.61 - 1.86 (m, 5 H) 1.39 (d, J=11.91 Hz, 1 H) 1.10 - 1.26 (m, 6 H) 0.72 - 0.83 (m, 1 H) 0.38 - 0.45 (m, 2 H) -0.01 - 0.06 (m, 2 H). MS(ES) [M+H]+ 482.4.
실시예 8
(R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온
Figure pct00043
실시예 1의 일반적 절차에 따라, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 0.90 (m, 3 H), 1.12 - 1.29 (m, 8 H), 1.29 - 1.45 (m, 3 H), 1.50 - 1.72 (m, 6 H), 1.76 (d, J=7.86 Hz, 1 H), 1.96 - 2.11 (m, 2 H), 2.11 - 2.24 (m, 11 H), 2.60 - 2.72 (m, 2 H), 2.77 (d, J=11.66 Hz, 1 H), 2.81 - 2.93 (m, 2 H), 3.19 - 3.29 (m, 2 H), 4.50 (d, J=13.69 Hz, 1 H), 4.61 (d, J=13.69 Hz, 1 H,), 5.91 (s, 1 H), 8.17 (s, 1H). MS(ES) [M+H]+ 524.4.
실시예 9
(R)-2-(1-(1-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온
Figure pct00044
실시예 1의 일반적 절차에 따라, (R)-2-(1-(1-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 1.32 (d, J=6.84 Hz, 3 H), 1.49 - 1.85 (m, 20 H), 2.10 (b, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.72- 3.19 (m, 7 H), 3.35 - 3.55 (m, 4 H), 4.73 (d, J=13.94 Hz, 1 H), 4.82 (d, J=13.94 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H). MS(ES) [M+H]+ 550.4.
실시예 10
(R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온
Figure pct00045
DCE (600 mL) 중 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온 (43 g, 91 mmol)의 용액에 1-메틸시클로부탄-1-카르브알데히드 (15.43 g, 149 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3분 동안 교반하고, 이 때 AcOH (10.88 mL, 190 mmol)를 첨가하였다. 8분 후, NaBH(OAc)3 (57.5 g, 272 mmol)을 고체로서 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 80% 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물에 더 많은 NaBH(OAc)3 (5 g, 24 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, LCMS는 어떠한 변화도 나타내지 않았다. 혼합물에 1-메틸시클로부탄-1-카르브알데히드 (2 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 이 때 이것을 얼음 및 DCM에 부었다. pH를 포화 NaHCO3 및 포화 Na2CO3의 조합물을 사용하여 10으로 조정하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였고, 층이 분리되었다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (330 g 이스코® 실리카 칼럼; 구배 B: 10-80%; A = 헵탄; B = 3:1 EtOAc/EtOH + 1% NH4OH)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 백색 고체가 침전될 때까지 진공 하에 농축시켰다. 헵탄을 첨가하고, 고체를 여과하였다. 백색 침전물이 형성될 때까지 여과물을 농축시켰다. 고체를 여과하고, 헵탄으로 세정하였다. 백색 침전물이 형성될 때까지 여과물을 3번째 농축시키고, 이것을 여과하고, 헵탄으로 세정하였다. 합한 고체를 진공 오븐에서 40℃에서 18시간 동안 건조시켜 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온 (37.15 g, 71.4 mmol, 79% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.10 (s, 4 H) 1.13 - 1.22 (m, 5 H) 1.35 (d, J=12.17 Hz, 1 H) 1.51 - 1.60 (m, 2 H) 1.61 - 1.88 (m, 9 H) 2.04 - 2.21 (m, 11 H) 2.58 - 2.77 (m, 4 H) 2.84 (quin, J=6.97 Hz, 1 H) 3.14 - 3.29 (m, 2 H) 4.51 (d, J=13.69 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=13.69 Hz, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 11.59 (s, 1 H). MS(ES) [M+H]+ 510.3.
실시예 10의 화합물의 결정질 염산 염의 제조
(R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온 (20 mg)을 CH3CN (0.2 mL)과 합하였다. 혼합물을 교반하면서 40℃로 가열하였다. 슬러리에 수성 HCl (3.0 M, 13 μL)을 첨가하였다. 슬러리를 40℃ 및 5℃ 사이에서 3일 동안 온도-순환하였다. 혼합물을 4℃로 냉각시키고, 4℃에서 3일 동안 유지하였다. 슬러리를 실온으로 가온되도록 하고, 용매 일부가 천천히 증발되도록 하였다. 슬러리를 실온에서 1시간 동안 평형화하고, 여과에 의해 단리하고, 라만에 의해 분석하여 결정질 HCl 염 (형태 I)을 수득하였고, 보다 큰 규모의 제제를 시딩하기 위해 이를 사용할 것이다.
CH3CN (6.0 mL, 20 vol)을 (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온 (303.3 mg, 0.595 mmol)에 첨가하였다. 1 당량의 수성 HCl 산 (198 μL; 3 M 용액)을 첨가하고, 이어서 시드 결정 (형태 I)을 첨가하였다. 슬러리를 40에서 5℃로 3일 동안 온도 순환하였다. 결정질 HCl 염을 진공 여과에 의해 단리하고, 30분 동안 공기-건조시키고, 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켰다. 결정질 HCl 염의 수율은 72% (235 mg, 0.430 mmol)였다.
DSC 데이터는 296.6℃에서 개시되는 급격한 흡열을 나타내었다 (ΔH = 136.5 J/g). TGA 데이터는 200℃ 미만에서 무시할 수 있는 중량 손실을 나타내었다. 200℃ 내지 270℃에서 1.6%의 중량 손실이 관찰되었다. HCl 염의 화학량론은 이온 크로마토그래피 (IC)에 의해 1:1 (모:HCl 산)인 것으로 확인되었다. DVS 등온 플롯은 5-75% RH에서 ~0.5% 수분 흡수 및 5-95% RH에서 총 0.6% 물의 흡수를 제시하였고, 이는 낮은 수준의 흡습성을 나타낸다. DVS 후 샘플의 XRPD 패턴은 결정 형태 또는 결정화도에서 변화를 제시하지 않았다. 진공 오븐에서 밤새 40℃에서 건조시키는 것도 또한 결정 형태를 변화시키지 않았다.
이러한 물질 (형태 I)의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도 5에 제시하고, 회절각 및 d-간격의 요약을 하기 표 II에 제공한다. XRPD 분석은 X'셀러레이터™ RTMS (실시간 다중-스트립) 검출기를 사용하여 Si 제로-배경 웨이퍼 상의 판애널리티컬 X'퍼트 프로 회절계 상에서 수행하였다. 획득 조건은 하기를 포함하였다: Cu Kα 방사선, 발생기 전압: 45 kV, 발생기 전류: 40 mA, 스텝 크기: 0.02° 2θ. 입사 빔 측에서의 구성: 고정된 발산 슬릿 (0.25°), 0.04 rad 솔러 슬릿, 산란방지 슬릿 (0.25°), 및 10 mm 빔 마스크. 회절 빔 측에서의 구성: 고정된 발산 슬릿 (0.25°) 및 0.04 rad 솔러 슬릿.
표 II
Figure pct00046
이러한 물질 (형태 I)의 라만 스펙트럼을 Nd:YVO4 레이저 (λ = 1064 nm)로부터의 여기를 사용하여 4 cm-1 해상도에서, 니콜렛 NXR 9650 FT-라만 분광계 상에서 기록하였다. 이러한 물질의 라만 스펙트럼을 도 6에 제시하며, 421.6, 435.5, 468.3, 480.1, 504.7, 511.4, 537.7, 549.9, 566.3, 611.1, 658.8, 683.1, 693.2, 728.0, 737.7, 763.9, 776.0, 793.6, 806.5, 813.7, 851.8, 886.9, 924.8, 986.3, 1000.6, 1050.4, 1115.8, 1139.6, 1169.2, 1207.2, 1226.7, 1252.1, 1276.7, 1286.1, 1312.7, 1338.0, 1372.6, 1391.4, 1427.9, 1462.4, 1482.4, 1552.7, 1595.3, 1620.0, 1646.7, 2865.0, 2921.8, 2955.3, 2973.3, 및 3062.7 cm-1에서 주요 피크가 관찰되었다.
이러한 물질 (형태 II)의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 40 mL/분 N2 퍼지 하에 오토샘플러 및 냉장 냉각 시스템이 구비된 TA 인스트루먼츠 Q100 시차 주사 열량계 상에서 기록하였고, 이를 도 3에 제시한다. 실험은 주름진 알루미늄 팬에서 15℃/분의 가열 속도를 사용하여 수행하였다. 이러한 물질 (형태 II)의 DSC 온도기록도는 약 265℃의 개시 온도, 약 300℃의 피크 온도, 및 136.5 J/g의 엔탈피를 갖는 큰 단일 흡열을 나타내었다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 흡열의 개시 온도, 피크 온도 및 엔탈피가 실험 조건에 따라 달라질 수 있다는 것을 인식할 것이다.
이러한 물질 (형태 II)의 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 TA 인스트루먼츠 Q500 열중량측정 분석기 상에서 기록하였고, 이를 도 4에 제시한다. 실험을 40 mL/분 N2 유량 및 15℃/분의 가열 속도를 사용하여 수행하였다. 이러한 물질 (형태 II)의 TGA 온도기록도는 최종 열 분해 전에 관찰된 단일 중량 손실 사건을 나타내었다. 중량 손실 사건은 30℃ 내지 260℃의 온도 범위에서 약 1.6%의 중량 손실로 일어났다.
실시예 11
(R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온
Figure pct00047
실시예 1의 일반적 절차에 따라, (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.11 - 0.33 (m, 4 H) 0.98 (s, 3 H) 1.07 - 1.28 (m, 6 H) 1.39 (d, J=12.17 Hz, 1 H) 1.59 - 1.82 (m, 5 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 2.08 - 2.29 (m, 9 H) 2.66 (t, J=7.22 Hz, 2 H) 2.81 - 2.92 (m, 2 H) 2.97 (d, J=10.39 Hz, 1 H) 3.14 - 3.31 (m, 2 H) 4.51 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=13.69 Hz, 1 H) 5.91 (s, 1 H) 11.58 (s, 1 H). MS(ES) [M+H]+ 496.6.
검정 프로토콜
본원에 함유된 화합물을, PRC2 복합체 내의 EZH2의 메틸트랜스퍼라제 활성을 억제하는 그의 능력에 대해 평가하였다. 인간 PRC2 복합체는 Sf9 세포에서 각각의 5원 단백질 (FLAG-EZH2, EED, SUZ12, RbAp48, AEBP2)을 공동-발현시키고, 이어서 공동-정제함으로써 제조하였다. 삼중수소화 메틸 기가 3H-SAM에서 히스톤 H3으로부터 유래된 비오티닐화, 비메틸화 펩티드 기질 상의 리신 잔기로 이동된 경우에 효소 활성을 섬광 근접 검정 (SPA)으로 측정하였다. 펩티드를 스트렙타비딘-코팅된 SPA 비드 상에 포획하고, 생성된 신호를 뷰럭스(ViewLux) 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
파트 A. 화합물 제조
1. 100% DMSO 중 고체로부터 화합물의 10 mM 원액을 제조하였다.
2. 384 웰 플레이트에서 DMSO 대조군을 위해 칼럼 6 및 18을 남겨두고 각각의 시험 화합물에 대해 100% DMSO 중 11-포인트 연속 희석 (1:4 희석, 최고 농도 10 mM)을 셋업하였다.
3. 희석 플레이트로부터 반응 플레이트 (코닝(Corning), 384-웰 폴리스티렌 NBS, Cat# 3673)로 화합물 10 nL를 분배하였다.
파트 B. 시약 제조
하기 용액을 제조하였다:
1. 1x 염기 완충제, 50 mM 트리스-HCl, pH 8, 2 mM MgCl2: 염기 완충제 1 L당, 1 M 트리스-HCl, pH 8 (50 mL), 1 M MgCl2 (2 mL), 및 증류수 (948 mL)를 합하였다.
2. 1x 검정 완충제: 1x 검정 완충제 10 mL당, 1x 염기 완충제 (9.96 mL), 1 M DTT (40 uL), 및 10% 트윈-20 (1 uL)를 합하여 50 mM 트리스-HCl, pH 8, 2 mM MgCl2, 4 mM DTT, 0.001% 트윈-20의 최종 농도를 제공하였다.
3. 2x 효소 용액: 2x 효소 용액 10 mL당, 1x 검정 완충제 (9.99 mL) 및 3.24 uM EZH2 5원 복합체 (6.17 uL)를 합하여 1 nM의 최종 효소 농도를 제공하였다.
4. SPA 비드 용액: SPA 비드 용액 1 mL당, 스트렙타비딘 코팅된 SPA 비드 (퍼킨엘머(PerkinElmer), Cat# RPNQ0261, 40 mg) 및 1x 검정 완충제 (1 mL)를 합하여 40 mg/mL의 작업 농도를 제공하였다.
5. 2x 기질 용액: 2x 기질 용액 10 mL당, 40 mg/mL SPA 비드 용액 (375 uL), 1 mM 비오티닐화 히스톤 H3K27 펩티드 (200 uL), 12.5 uM 3H-SAM (240 uL; 1 mCi/mL), 1 mM 차가운 SAM (57 uL), 및 1x 검정 완충제 (9.13 mL)를 합하여 0.75 mg/mL SPA 비드 용액, 10 uM 비오티닐화 히스톤 H3K27 펩티드, 0.15 uM 3H-SAM (~12 uCi/mL 3H-SAM), 및 2.85 uM 차가운 SAM의 최종 농도를 제공하였다.
6. 2.67x 켄치 용액: 2.67x 켄치 용액 10 mL당, 1x 검정 완충제 (9.73 mL) 및 10 mM 차가운 SAM (267 uL)을 합하여 100 uM 차가운 SAM의 최종 농도를 제공하였다.
파트 C. 384-웰 그라이너 바이오-원 플레이트에서의 검정 반응
화합물 첨가
1. 시험 웰에 1000x 화합물 10 nL/웰을 스탬핑하였다 (상기 언급된 바와 같음).
2. 칼럼 6 & 18 (각각 고 및 저 대조군)에 100% DMSO 10 nL/웰을 스탬핑하였다.
검정
1. 칼럼 18에 1x 검정 완충제 5 uL/웰을 분배하였다 (저 대조군 반응).
2. 칼럼 1 - 24에 2x 기질 용액 5 uL/웰을 분배하였다 (주: 매트릭스 저장소 내로 분배하기 전에 균질 비드 현탁액을 보장하기 위해 기질 용액을 혼합해야 함).
3. 칼럼 1 - 17, 19 - 24에 2x 효소 용액 5 uL/웰을 분배하였다.
4. 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다.
켄치
1. 칼럼 1 - 24에 2.67x 켄치 용액 6 uL/웰을 분배하였다.
2. 검정 플레이트를 밀봉하고, 500 rpm에서 ~1분 동안 회전시켰다.
3. 뷰럭스 기기에서 15 - 60분 동안 플레이트를 암순응시켰다.
플레이트 판독
1. 검정 플레이트를 뷰럭스 플레이트 판독기 상에서 613 nm 방출 필터 또는 투명 필터 (300초 노출)를 사용하여 판독하였다.
시약 첨가는 수동으로 또는 자동화 액체 핸들러를 사용하여 수행할 수 있다.
결과
퍼센트 억제를 각각의 화합물 농도에 대해 DMSO 대조군과 비교하여 계산하고, 생성된 값을 ABASE 데이터 피팅 소프트웨어 패키지 내의 표준 IC50 피팅 파라미터를 사용하여 피팅하였다.
예시된 화합물은 상기 또는 유사한 검정에 따라 일반적으로 시험하였고, EZH2의 억제제인 것으로 확인되었다. 이러한 검정에 따라 시험된 특정한 생물학적 활성을 하기 표에 열거하였다. ≤ 10 nM의 IC50 값은 화합물의 활성이 검정에서 검출 한계에 근접하였음을 나타낸다. 검정 실행(들)을 반복하면 다소 상이한 IC50 값이 생성될 수 있다.
Figure pct00048

Claims (31)

  1. 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00049

    여기서,
    R1은 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고;
    R2는 (C1-C3)알킬이고;
    R3은 (C1-C8)알킬, 할로(C1-C8)알킬, 히드록시(C1-C8)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C8)알킬-, (C3-C5)시클로알킬, 또는 (C6-C10)비시클로알킬이고, 여기서 상기 (C3-C5)시클로알킬 또는 (C6-C10)비시클로알킬은 각각 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 (C1-C4)알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필 또는 메톡시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C5)시클로알킬 또는 (C6-C10)비시클로알킬이고, 여기서 상기 (C3-C5)시클로알킬 또는 (C6-C10)비시클로알킬은 각각 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R3이 (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제6항에 있어서, R3이 (C3-C5)시클로알킬 또는 (C6-C10)비시클로알킬이고, 그의 각각은 할로겐 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, R3이 플루오로 또는 메틸에 의해 임의로 치환된 (C3-C5)시클로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서,
    (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온;
    (R)-2-(1-(1-(시클로부틸메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온;
    (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(1-이소부틸피페리딘-4-일)에틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온;
    (R)-2-(1-(1-(시클로펜틸메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온;
    (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(1-(2,2-디메틸부틸)피페리딘-4-일)에틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온;
    (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(1-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)에틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온;
    (R)-2-(1-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온;
    (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로펜틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온;
    (R)-2-(1-(1-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온;
    (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온; 또는
    (R)-5-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-2-(1-(1-((1-메틸시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-c]아제핀-4-온;
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure pct00050

    인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, 유리 염기 형태로 존재하는 화합물.
  13. 제11항에 있어서, 제약상 허용되는 염 형태로 존재하는 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    Figure pct00051

    인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서, 유리 염기 형태로 존재하는 화합물.
  16. 제14항에 있어서, 제약상 허용되는 염 형태로 존재하는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  18. 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제17항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 암이 뇌암, 교모세포종, 백혈병, 림프종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스병, 유방암, 염증성 유방암, 윌름스 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 결장암, 위암, 방광암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 신암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종암, 골육종암, 골의 거대 세포 종양, 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 암이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 호지킨병, 및 비-호지킨 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  21. 제18항에 있어서, 상기 암이 미만성 대 B-세포 림프종 또는 여포성 림프종인 방법.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제23항에 있어서, 상기 암이 뇌암, 교모세포종, 백혈병, 림프종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스병, 유방암, 염증성 유방암, 윌름스 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 결장암, 위암, 방광암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 신암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종암, 골육종암, 골의 거대 세포 종양, 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
  25. 제23항에 있어서, 상기 암이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 호지킨병, 및 비-호지킨 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
  26. 제23항에 있어서, 상기 암이 미만성 대 B-세포 림프종 또는 여포성 림프종인 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
  27. EZH2에 의해 매개되는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  28. 제27항에 있어서, 상기 장애가 암인 용도.
  29. 제28항에 있어서, 상기 암이 뇌암, 교모세포종, 백혈병, 림프종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스병, 유방암, 염증성 유방암, 윌름스 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 결장암, 위암, 방광암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 신암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종암, 골육종암, 골의 거대 세포 종양, 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  30. 제28항에 있어서, 상기 암이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 호지킨병, 및 비-호지킨 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  31. 제28항에 있어서, 상기 암이 미만성 대 B-세포 림프종 또는 여포성 림프종인 용도.
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