WO2002074769A1 - Medicaments contenant comme principe actif des derives du triazaspiro [5.5] undecane - Google Patents

Medicaments contenant comme principe actif des derives du triazaspiro [5.5] undecane Download PDF

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alkylene
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Hiroaki Mitsuya
Kenji Maeda
Shiro Shibayama
Yoshikazu Takaoka
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to at least one triazaspiro [5.5] indecan derivative represented by the general formula (I), a quaternary ammonium salt thereof, and an N-oxymethyl salt thereof.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • a drug or a non-toxic salt thereof which contains, as an active ingredient, a drug or a non-toxic salt thereof, and, if desired, further comprises a prophylactic and / or therapeutic agent for other HIV infection as an active ingredient.
  • the present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for Z or a therapeutic agent or for the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS (hereinafter abbreviated as AIDS)) caused by its infection.
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • At least one triazaspiro [5.5] pentane derivative, a quaternary ammonium salt thereof, an N-oxide thereof or Non-toxic contains ⁇ as an active ingredient and, if desired, further contains a protease inhibitor, a reverse transcriptase inhibitor, a fusion inhibitor and / or a chemokine regulator as an active ingredient.
  • Prevention and / or treatment of HIV infection The prevention and / or treatment of AIDS caused by the agent or its infection. Background art
  • WO01 / 40227 discloses that a compound represented by the general formula (I) controls various inflammatory diseases, asthma, atopic dermatitis, measles, allergic disease by controlling the action of a chemokine receptor. Allergic bronchopulmonary aspergillosis, allergic eosinophilic gastroenteropathy, etc.), nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis, rheumatoid arthritis, psoriasis, rhinitis, conjunctivitis, ischemia reperfusion injury, multiple occurrence Treatment of sclerosis, ulcerative colitis, acute respiratory distress syndrome, shock due to bacterial infection, diabetes, autoimmune disease, transplant rejection, immunosuppression, prevention of cancer metastasis, prevention of acquired immunodeficiency syndrome and Z Or it is described as being useful as a treatment.
  • R 6 to R 9 , RU to R 21 , R 23 , R 25 and R 27 to R 29 are each independently do it
  • R 7 and R 8 R 20 and R 21, R 28 and R 29 are such together connection
  • R 195 represents a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a fuel group, or a C 1-8 alkyl group substituted by a phenyl group.
  • R 10 R 22 , R 24 and R 26 are each independently
  • 1 ⁇ 5 groups arbitrarily selected from S ⁇ 2 R 4 ° and (j) 1 N (S0 2 R 40 ) Represents a C 1-8 alkyl group, a C 2-8 alkenyl group, or a C 2-8 alkynyl group,
  • R 30 to R 37 and R 39 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, Cy cl, or a C 1-8 alkyl group substituted by Cy c 1;
  • R 38 and R 40 each independently represent a C 1-8 alkyl group, Cy cl, or a C 1-8 alkyl group substituted by Cy c 1;
  • Cy c 1 is a C 3-15 monocyclic, bicyclic, or tricyclic (fused or spiro) carbocyclic ring, or 1-4 nitrogen atoms, 1-3 oxygen atoms and Z or 1- Represents a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic, or tricyclic (fused or spiro) heterocyclic ring containing three sulfur atoms.
  • Cy c 1 may be replaced by 1 to 5 R 51 ,
  • 6) represents a C 1-8 alkyl group, a C 2-8 alkenyl group, a C 2-8 alkynyl group substituted by Cy c 2, -OR 73 , one COOR 74 , one NR 75 R 76 ;
  • R 63 , R 65 , R 67 and R 72 are each independently
  • R 73 to R 76 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, Cy c 2, or a C 1-8 alkynole group substituted by Cy c 2;
  • Cy c 2 has the same meaning as Cy c 1. However, ⁇ . 2 is 1-5 R 77 may be substituted by R 77
  • R 78 ⁇ R 84, R 161 ⁇ ! 164 , R 166 , R 168 and R 170 to R 172 each independently represent (a) a hydrogen atom, (b) a C 1-8 alkyl group, (c) a C 2-8 alkenyl group, (d ) C 2 to 8 alkynyl group, (e) C yc 6, (f) C yc 6 N one OR 174, one C OOR 175, one NR 176 R 177, C 1 ⁇ 8 substituted by one CONR 178 R 179
  • R 83 and R 84, R 163 and R 164, R 171 and R 172 are together in a go-between
  • R 165 , R 167 , R 169 and R 173 each independently represent (a) a C 1-8 alkyl group, (b) a C 2-8 alkenyl group, (c) a C 2-8 alkynyl group, (d ) C yc 6, was or (e) C yc 6, one OR 174, _COOR 175, one NR 176 R 177, C 1 ⁇ 8 alkyl groups substituted by one CON RI 78 R 179, C 2 ⁇ 8 alkenyl A C 2-8 alkynyl group;
  • R 174 to R 177 are each independently
  • Cy c 6 is a C 3-8 monocyclic carbocyclic or 3-8 membered monocyclic ring containing 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and / or 1-2 sulfur atoms Represents a complex ring. However, Cy c 6 may be substituted by 1 to 5 R 18 °,
  • R 99 R 100 (i) —OCOR 101 , (—NR ⁇ SOsR 103 (k) —NR 104 C OOR 105 , (1) -NR 106 CONR 107 R 10S (m) Cy c 3, (n) keto group And (o) —C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl or C 2-8 alkynyl substituted by 1 to 5 groups arbitrarily selected from N (S 0 2 R 103 ) 2 Represents a group, R 9 0 ⁇ R 1 0 0, R 102, R 104 Oyopi 1 0 6 -1 () 8 are each independently
  • R 2Q1 represents a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a phenyl group, or a C 1-8 alkyl group substituted by a phenyl group;
  • R 10 ⁇ R 103 and R 105 are each independently
  • 4) represents a C1-8 anoalkyl group, a C2-8 alkenyl group, a C2-8 alkyl group substituted by Cyc3 or Cyc3;
  • Cy c 3 has the same meaning as Cy cl.
  • Cy c 3 may be substituted by 1 to 5 R 109 , R 1D9 has the same meaning as R 51 ,
  • R 3 and R 4 are each independently (1) hydrogen atom
  • R 120 to R 130 , R 132 , R 134 , R 136 to R 138 , R 145 and R 146 are each independently:
  • R 121 and R 122 , R 129 and R 130 , R 137 and R 138 are connected together, 1) C2-6 alkylene group,
  • C 2-6 alkylene group 1 NR 202 — (C 2-6 alkylene group) represents one (wherein, R 202 is a hydrogen atom, a Cl-8 alkyl group, a fuel group, a fuel group) Represents a C 1-8 alkyl group substituted by a
  • R 131 , R 133 , R 135 , R 139 and R 147 are each independently
  • Cy c 4 a halogen atom, One OR 14S, One SR 149, one C_ ⁇ _OR 15. Or a C 1-8 alkynole group, a C 2-8 alkenyl group, a C 2-8 alkynyl group substituted by NHCOR 141 ,
  • R 14 ° represents a hydrogen atom, one COOR 142 , or one S0 2 R 143 ;
  • R l 4 l to R l 43 are each independently
  • R148 ⁇ R 1 5 0 is, each independently,
  • 6) represents a C 1-8 anoalkyl group, a C 2-8 alkenyl group, a C 2-8 alkynyl group substituted by Cy c 4;
  • Cy c 4 has the same meaning as Cy c 1. However, 7. 4 may be substituted by 1-5 R 144, R 144 has the same meaning as R 51. ) Or
  • R 3 and R 4 come together (Wherein, R 19Q and R 191 each independently represent the same meaning as R 3 or R 4. )
  • Cy c 5 has the same meaning as Cy c 1. However, ⁇ 7. 5 may be substituted by 1 to 5 R 16 .
  • R 16 ° has the same meaning as R 51 . ]
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for HIV infection that has acquired multidrug resistance which comprises combining a salt with at least one other prophylactic and / or therapeutic agent for HIV infection;
  • At least one trivalent compound represented by the general formula (I) described in (1) above At least one trivalent compound represented by the general formula (I) described in (1) above.
  • the C 1-18 alkyl group means methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptinole, octynole, nonyl, decinole, pendecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl. Heptadecyl, octadecyl group and isomers thereof.
  • the C 2-18 alkyl group means a C 2-18 alkylene group which may have 1 to 9 (preferably 1 to 4) double bonds.
  • the C 2-18 alkyl group means a C 2-18 alkylene group which may have 1 to 9 (preferably 1 to 4) double bonds.
  • the C 2-18 alkynyl group means a C 2-18 alkylene group which may have 1 to 9 (preferably 1 to 4) triple bonds.
  • ethinyl pro Bull, Petininole, Pentininole, Hexinore, Heptinonole, Octininole, Noniel, Decinyl, Pendecinyl, Dodecinyl, Tridesiel, Tetradeciel, Pentadesnolle, Hexadesinole, Heptadesinole, Reptadesinole , Butadininole, Pentadininole, Hexaziininole, Heptaziinole, Oktadininil, Nonadininyl, Decadinyl, Pendecadinyl, Dodecadinyl, Tridecadininil, Tetradecadinyl, Pentadecinil, Hexadinin, Hexadinin Diynyl, Hexatriy
  • halogen atom examples include chlorine, bromine, fluorine and iodine atoms.
  • the C1-8 alkyl group means a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group and isomers thereof.
  • the C2-8 alkenyl group means a C2-8 alkylene group which may have 1 to 4 double bonds.
  • bur probel, butyr, pentinole, hexenyl, hepteninole, cycteninole, butagenil, pentageninole, hexageninole, heptageninole, octageninole, hexatereninole, heptatrieninole, these groups And the like isomer groups.
  • the C2-8 anolequinyl group may have 1 to 4 triple bonds. It means a 2-8 alkylene group.
  • echul propynyl, butynyl, pentinole, hexyl, heptinyl, octinole, butadiinole, pentadinele, hexazininole, heptazyznole, cystaziinole, hexadryinole, heptatrile, Octatriynyl group and isomers thereof. It is.
  • Examples of the C 2-6 alkylene group include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, and isomers thereof.
  • Examples of the C3-I5 monocyclic, bicyclic, or tricyclic (fused or spiro) carbocycle include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, Cyclic Penten, Cyclohexene, Cyclic Heptene, Cyclootaten, Cyclic Pentagen, Cyclic Hexagen, Cycloheptagen, Cyclic Taktagen, Benzene, Indene, Naphthalene, Indane, Tetrahydronaphthalene, Bicyclo [3.
  • 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic (fused or spiro) complex ring containing 1-4 nitrogen atoms, 1-3 oxygen atoms and / or 1-3 sulfur atoms Is, for example, a 3- to 5-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic containing 1-4 nitrogen atoms, 1-3 oxygen atoms and Z or 1-3 sulfur atoms Condensed or spiro) heterocyclic aryl, or a partially or fully saturated heterocyclic aryl.
  • the allyles include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazo-pyrazolone, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, saixepin, thiophen, thiane, thiopin, zepin, zepin, zepin, zepin, zepin Thiazole, Sothiazole, furazane, oxaziazine monole, oxazine, oxazine diazine, oxazepine, oxazine diazepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine,
  • Partially or fully saturated heterocycles include pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, virazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, dihydropyridin, tetrahydropyridine, pyridine and dihydropyridine.
  • Examples of the C3-8 monocyclic carbocycle include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, and cyclohexene Kokuten Ketene, Sikuguchi Pentagen, Sikuguchi Hexadiene, Sikuguchi Heptadiene, Cyclooctadiene, Benzene and the like.
  • a 3- to 8-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms is, for example, 1 to 4 nitrogen atoms
  • a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic aryl containing 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms, or a part or all of them are saturated.
  • Examples of the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic aryl containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms include pyrrole, imidazo mono, triazono, tetrazonole.
  • the aforementioned 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic ring which eats 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms, and is partially or fully saturated
  • pyrroline pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, virazoline, virazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, Trazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetra Hydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, perhydrodiazepine,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are preferable.
  • R 1 group a C 1-18 alkyl group substituted by Cyc 1, a C 2-18 alkenyl group substituted by Cy c 1, or a C 2-18 alkyl substituted by Cy c 1 Groups are preferred, more preferably C1-6 alkyl groups substituted by Cycl.
  • C3-10 monocyclic or bicyclic (fused or spiro) Preferred are 3-10 membered mono- or bicyclic (fused or spiro) heterocycles containing carbocycles or 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and / or 1-2 sulfur atoms More preferably C 5-7 monocyclic carbocyclic aryl or 5 to containing 1 to 4 nitrogen atoms, 2 oxygen atoms and / or 1 sulfur atom; It is a cyclic or bicyclic heterocycle.
  • Cyc1 is preferably a benzene ring, a pyrazonole ring, an imidazole ring, a furan ring, a thiophene ring, a benzodioxane ring, a thiazole ring, or a quinoline ring.
  • R 51 which is a substituent of Cy c 1
  • Cy c 2, -OR 52 , —SR 53 and —NR 54 R 55 are preferable.
  • R 52 , R 53 , R 54 and R 55 are preferably a 1-8 alkyl group and Cyc2, more preferably a methyl, ethyl, propynole and phenyi group.
  • Cy c 2 is a C 5-7 monocyclic carbocyclic aryl or a 5- to 7-membered monocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and Z or 1 sulfur atom.
  • Heterocyclic aryl is preferred, more preferably a benzene ring.
  • the R 77 is a substituent of C yc 2, one CONR 83 R 84, one NR 161 C OR 162, one S0 2 NR 163 R 164, - substituted by NR 166 S0 2 R 167, one CONR 83 R 8 4 is C 1 to 8 alkyl group, C 1 to 8 alkyl group substitution by a NR 161 COR 162, over S0 2 NR 163 R 164 C 1 ⁇ 8 alkyl group substituted I Nyo, - NR 166 S0 A C 1-8 alkyl group substituted by 2 R 167 is preferred.
  • R 83 , R 84 , R 161 , R 162 , R 163 , R 164 , R 166 and R 167 are a C1-8 alkyl group, Cy c 6, one C 1-8 substituted by one NR 176 R 177 Alkyl groups are preferred, and more preferred are methyl, ethyl, propyl, phenyl, dimethylaminoethyl and the like.
  • R 1 is phenyl, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylpentyl, phenylhexyl, 4-methoxyphenyl Heninolemethinole group, 4-propyloxyphene-noremethinole group, 4-phenylenoleoxycyphenylmethyl group, 3,5-dimethyi / le-n-l-phenylbiazole-4 4-norremethinole group, 2-pheninolei-midazonole 1-4-ylmethinole group 5-Ethylfuran-2-ylmethyl group, 5-Ethylthiophene-2-isolemethyl group, 3-methyl-1-5-phenyl-1-azole-4-ylmethyl group, 1,4-benzodioxane-1-ylmethyl group, 4- (4-Methinolesulfonylamino phenoleoxy) phenylmethyl group, 4- (4- (2-dimethylaminoethoxy
  • R 2 is preferably a C 1-8 alkyl group, a C 2-8 alkyl group, a C 2-8 anolekinyl group, or a C 1-8 alkyl group substituted by Cyc 3. More preferably, they are a C1-4 alkyl group, a C2-4 alkenyl group, and a C2-4 alkynyl group.
  • R 2 is an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a 2 propyl group, a 2-butenyl group, a 2 propyl group, a phenylmethyl group, a thiophen-2-ylmethyl group, a 2-butynyl group, or the like. Is mentioned.
  • R 3 or R 4 is a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkyl group substituted by Cy 4, a C 1-8 alkyl group substituted by one OR 123 , cy c 4 and C 1 to 8 alkyl group substituted by a OR 123, C is substituted by a NR 127 COR 128:! ⁇ 8 alkyl group, C 1 to 8 which is substituted by -NR 132 S0 2 R 133 An alkyl group, a C 1-8 alkyl group substituted by one NR 134 COOR 135 , one NR 136 CONR 137 R 138 A substituted C1-8 alkyl group is preferred.
  • C l ⁇ 4 al Kill group C yc 4 C 1 ⁇ 4 alkyl group substituted by, C 1 to 4 alkyl group substituted Te one OR 123 Niyotsu, Cy c 4 as one OR 123 A C 1-4 alkyl group substituted by one NR 127 C OR 128 ; a C 1-4 alkyl group substituted by one NR 132 C OR 128 ; a C 1-4 alkyl group substituted by one NR 132 S0 2 R 133 ; one NR 134 COOR 135 C 1 to 4 alkyl group substituted I Nyo, a C 1 to 4 alkyl group substituted by -NR 136 C ONR 137 R 138.
  • a benzene ring and a cyclic hexane ring are preferable.
  • R 123 is preferably a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group, Cyc4, or a C1-4 alkyl group substituted by Cyc4, more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, A phenyl group and a phenylmethyl group.
  • R l 27, R 132, R 1 3 4, R 136 and R 138, a hydrogen atom or a methylation group The R l 27, R 132, R 1 3 4, R 136 and R 138, a hydrogen atom or a methylation group.
  • R 128 , R 133 , R 135 and R 137 are preferably a C 1-4 alkyl group substituted by Cy 4 or Cy 4, more preferably a phenyl group, a phenylmethyl group or a phenylethyl group. is there.
  • R 144 which is a substituent of Cyc 4 is preferably a C 1-4 alkyl group, a halogen atom, a phenyl group, a phenyl group, and more preferably a methyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, or a phenyl group.
  • R 3 or R 4 is a propyl group, a 1-methylpropyl group, a 2-methynolepropyl group, a cyclohexylmethyl group, a 1-hydroxy-2-methylpropyl group, a 1-hydroxy-1-hexanoxymethyl group , 3-(Skipped pliers / Reethyl canoleboninole) Aminobutyl group, 31- (benzyloxycarbonyl) aminopropyl group, 3- (phenylcarboyl) aminobutyl group, 31- (phenylmethylcarboel) aminobutynole group , 3— (Pheninoletinol carbonyl) Aminobutyl group, 31- (Phenylethenylcarbonyl) amino Butyl group, 3- (4-phenylphenylcarbonyl) aminobutyl group, 3- (4-phenyloxyphenylaminocarbonyl) aminobutyl group, 3- (4-phenylaminocarbonyl
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or a methinole group.
  • R 2 represents a C 1-8 alkyl group
  • R 3 represents a C 1-8 alkyl group or a C 3-7 cycloalkyl (C ′ 4) alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C 1-8 alkyl group
  • A represents a single bond or a C l-10 alkylene group
  • Ring D represents a C3-10 monocyclic or bicyclic (fused or spiro) carbocyclic or 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic (fused or spiro) heterocyclic ring, and m is 0 or 1 Represents an integer from 4 to 4,
  • R 3 0 0 represents C 1 to 4 alkyl groups, C L ⁇ 4 alkoxy group, phenyl group, Fuenoki shea group or Benjiruokishi group. ).
  • C 3-10 carbocyclic ring represented by the ring D a C 3-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring is preferable, and a C 3-7 monocyclic carbocyclic ring is more preferable.
  • 8-: L0 is a bicyclic carbocyclic ring.
  • the 3- to 10-membered heterocyclic ring represented by ring D includes a 3- to 10-membered single-membered ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom. It is preferable that the cyclic or bicyclic heterocyclic aryl, or a part or all thereof is saturated. More preferably, a 5- to 7-membered monocyclic aryl, an 8- to 10-membered bicyclic heteroatom comprising 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and / or one sulfur atom The ring or part or all of it is saturated.
  • alkyl, alkoxy, and alkylene groups include straight-chain and branched ones.
  • isomers in double bonds, rings and condensed rings (E, Z, cis, trans) isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S, ⁇ , / 3, enantiomer, diastereomer),
  • Optically active forms with optical activity D, L, d, 1), polar forms (high polar form, low polar form) by chromatographic separation, equilibrium compounds, mixtures of these in any proportion, and racemic mixtures All are included in the present invention.
  • the present invention includes all non-toxic salts.
  • non-toxic salts for example, common salts, acid addition salts and the like can be mentioned.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be converted to a corresponding salt by a known method.
  • Non-toxic, water-soluble salts are preferred.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (eg, potassium, sodium, etc.), salts of alkaline earth metals (eg, calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (eg, tetramethylammonium, etc.).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be converted to a corresponding acid addition salt by a known method.
  • the acid addition salts are preferably non-toxic and water-soluble. Suitable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate , Fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, dalcucate, dalconate Organic salts such as salts are included.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof can be converted into a hydrate by a known method.
  • the compounds of the general formula (I) or their non-toxic salts are all preferred. Specific examples include the compounds described in the examples or non-toxic salts thereof.
  • the quaternary ammonium salt of the compound represented by the general formula (I) means a compound represented by the general formula (I) in which a nitrogen atom is quaternized by an RG group.
  • the group is a C1-8 alkyl group, a C1-8 group substituted by a phenyl group. Represents an alkyl group.
  • the N-oxide of the compound represented by the general formula (I) means that the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I) is oxidized.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by the following methods or the methods described in Examples.
  • R 1 one 1, R 2 ⁇ ⁇ R 3 ⁇ ⁇ R 4 ⁇ R 5 - 1 is, RR 2, R 3, R 4, represents the same meaning as R 5, N 1 is a nitrogen atom However, any nitrogen atom shall not represent a quaternary ammonium salt or N-oxide.
  • the compound represented by the formula (1) can be produced by the following method.
  • R 1 - 1 ⁇ R 2 - 1A, R 3 - 1A, R 4 one 1 A, R 5 - 1A is, R 1 - R 2 one 1, R 3 " ⁇ , R 4 - ⁇ R 5 represents the same meaning as one 1.
  • any carboxyl group It does not represent a group containing a hydroxyl group, an amino group or a thiol group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • R 1 - 1 represents the same meaning as R provided that, R 1 -.. 1A one 1 shall not represent a hydrogen atom, the other symbols representing the same meanings as described above
  • T represents a C1-8 alkyl group, a C3-8 monocyclic carbocyclic ring, or a C1-8 alkyl group substituted by a C3-8 monocyclic carbocyclic ring.
  • the cyclization method of the general formula (II-1) is publicly known.
  • an organic solvent such as toluene
  • an acid acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, etc.
  • an operation for converting into a desired non-toxic salt may be performed by a known method.
  • the cyclization method of the general formula ( ⁇ -2) is known.
  • a tertiary amine triethylamine, diisopropylethylamine, etc.
  • an organic solvent dichloroethane, toluene, etc.
  • This reaction is a reaction that is cyclized simultaneously with cleavage of the T group.
  • the compound represented by the general formula (I-1A-) is a compound represented by the formula (I-1A-) wherein the group represents an amino-protecting group, that is, (I-1A-1)
  • R 1 one 1 A- 1 - 1 represents the Amino protecting group and the other symbols have the same meanings as described above.
  • Examples of the protecting group for an amino group include a benzyl group, a benzyloxycarbinole group, an arinoleoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, and a trifluoroacetyl group.
  • the protecting group for the amino group is not particularly limited as long as it is a group which can be easily and selectively eliminated, in addition to the above.
  • those described in T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York, 1999 are used.
  • Deprotection reaction by potassium hydrolysis is, for example, an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, lithium hydroxide, etc.), an alkaline earth metal hydroxide (Barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or an aqueous solution thereof or a mixture thereof at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • an organic solvent methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • an alkali metal hydroxide sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • an alkaline earth metal hydroxide Barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonates sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • the deprotection reaction under acid conditions is performed, for example, in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.) in an organic acid (acetic acid,
  • the reaction is performed at a temperature of 0 to 10 ° C. in trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, or the like, or an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, or the like) or a mixture thereof (hydrogen bromide Z acetic acid, etc.).
  • the deprotection reaction using a metal complex is performed, for example, using an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.), a trapping reagent (triptytin hydride, dimedone, etc.) and Z
  • a metal complex such as a tetrakistriphenylphosphine palladium (0) complex
  • the compound represented by the general formula (I-1A-1) can also be produced by using the compound represented by the general formula (I-1A-2) by the method shown in the following (a) to (g). can do.
  • R 1A one 1, C L ⁇ 18 alkyl group, C 2 to 18 alkenyl group, cowpea the C 2 to L 8 alkynyl or various substituents C. 1 to 18 alkyl group substituted Te, C 2 to 18 alkenyl group, a C 2 to 1 8 alkynyl group, and when R 1A _ 1 is bonded to N 1 atom - bound to via - CH 2 Compound, that is, the general formula (I-1A-la)
  • R 1 — 1A — la is a C 1-17 alkyl group, a C 2-17 alkenyl group, a C 2-17 alkyl group, or 1 to 5 arbitrarily selected
  • This reductive amination reaction is known.
  • a reducing agent for example, sodium triacetoxyborohydride, cyanohydrogenation
  • an organic solvent for example, dichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide, acetic acid and a mixture thereof
  • Sodium boron at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • This reductive amination reaction can also be performed on a compound in which the nitrogen atom in R 1 represents N-oxide.
  • R 1A - is 1, C;! ⁇ 18 alkyl group, C2-18 alkenyl group, C2-18 alkynyl group or C1-18 alkyl group, C2-18 alkenyl group substituted with various substituents, C2 ⁇ 18 represents an alkynyl group, and one CHRA one 1 b if R 1A one 1 is bonded to N 1 atom - in (group, R a - lb are, C L ⁇ 17 alkyl group, C 2 ⁇ 1 7 Arukeeru group, Represents a C 2-17 alcohol group.)
  • R A_lb represents a Cl-17 alkyl group, a C2-17 alkenyl group, a C2-17 alkynyl group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • a compound represented by the formula (I-1A-2) and a compound represented by the general formula (IV) In the formula, all symbols have the same meanings as described above.
  • This reductive amination reaction is known, for example, in the presence of a tertiary amine (triethylamine, diisopropylethylamine, etc.) in an organic solvent (eg, dichloroethane, dichloromethane, etc.), a Lewis acid (The reaction is carried out at 0 to 40 ° C. using titanium tetrachloride and the like, and in the presence of a reducing agent (sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, etc.) at 0 to 40 ° C. Performed at a temperature of C.
  • a reducing agent sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, etc.
  • R 6 _ 1A scratch the same meaning as R 6, however, R 6 -. 1A scratch, and do not represent a group containing local Bokishiru group, a hydroxyl group, an amino group or a thiol group, and None of the nitrogen atoms shall represent a quaternary ammonium salt or N-oxide, and the other symbols shall have the same meanings as described above.
  • Can be produced by subjecting the compound represented by This amidation reaction is known, and is carried out in a solvent such as tertiary amine (isopropylethylamine, pyridine, triethylamine) in an organic solvent (eg, formaldehyde, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylhonolem amide).
  • a solvent such as tertiary amine (isopropylethylamine, pyridine, triethylamine) in an organic solvent (eg, formaldehyde, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylhonolem amide).
  • alkali such as aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide
  • R 1 - 1A - 1 is, SOSR 1.
  • R 1Q- 1 A- 111 has the same meaning as R 1D , provided that it does not represent a group containing a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group or a thiol group, and any nitrogen atom It does not represent a quaternary ammonium salt or N-oxide, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • This sulfonamidation reaction is known, and is performed in an inert organic solvent (eg, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.) in a tertiary amine (diisopropylethylamine, pyridine, triethyl).
  • an inert organic solvent eg, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • a tertiary amine diisopropylethylamine, pyridine, triethyl
  • R 7 one 1 A _ le and R 8 -. 1A one 1 e have the same meanings as R 7 and R 8, however, any carboxyl group, a hydroxyl group, containing a group having an amino group or a thiol group ), And none of the nitrogen atoms represents a quaternary ammonium salt or N-oxide, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the compounds can be prepared by reacting
  • the reaction with this general formula (VII-1) is known, and a tertiary amine (isopropylethylamine, pyridine, triethylamine, dimethylamine) is dissolved in an organic solvent (eg, chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.).
  • an organic solvent eg, chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the reaction is carried out at 0 to 40 ° C in the presence of diphosphorus, dimethylaminopyridine and the like.
  • reaction with this general formula (VII-2) is known and is carried out at 0 to 40 ° C in an inert organic solvent (chlorophoronem, dichloromethane, dichloroethane, dimethinolehonolemamide, getinoleether, tetrahydrofuran, etc.). It is done by having
  • R 1 - 1A - 1 is, -CH 2 -CH (OH) one R A- ⁇ (RA if the, C l ⁇ 16 alkyl group, C 2 A alkenyl group, a C2-16 alkynyl group or a C1-16 alkyl group, a C2-16 alkenyl group or a C2-16 alkyl group substituted by various substituents). That is, the general formula (I-1A—If)
  • R A — lf represents a C 16 alkyl group, a C 2-16 alkenyl group, a C 2-16 anohexyl group or 1 to 4 arbitrarily selected (a) halogen atoms , (b) - CONR 7 R 8, (c) _COOR 9, (d) - OR 14, (e) -SR 15, (Q-NR ⁇ R 1 7, (g) - NR 18 COR 19, (h ) - SO 2 NR 20 R 21 , (i) - OCOR 22, 1 over NR 23 S0 2 R 24, ( k) - NR 25 COOR 26, (1) one NR 27 CO NR 28 R 29, (m) Cy cl, (n) keto group, (o) _N (S0 2 R 24) by the substituted by 2 connexion substitution has been C.
  • This reaction is known, and is carried out in an organic solvent (methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) in the presence or absence of a tertiary amine (triethylamine, N-methylmorpholine, etc.).
  • a tertiary amine triethylamine, N-methylmorpholine, etc.
  • R A — lg has the same meaning as R A ", and the other symbols have the same meanings as described above.
  • reaction include tertiary amines (isopropylethylamine, pyridine, triethyl) in an organic solvent (e.g., formaldehyde, dichloromethane, methyl ethynoleate, tetrahydrofuran, dioxane, dimethinolehonolemamide, etc.).
  • organic solvent e.g., formaldehyde, dichloromethane, methyl ethynoleate, tetrahydrofuran, dioxane, dimethinolehonolemamide, etc.
  • the compound represented by the general formula (I-1A-1) can also be produced by the method shown in the following (h).
  • Is a compound represented by the general formula (I-1A-1) produced by the above-mentioned method, wherein R 1 — — 1 group is a 2-propoxycarbonyl group (one COO—CH 2 CH CH 2 )
  • Reactions using this metal complex are known.
  • a metal complex tetrakistriphenylphosphine palladium (0) complex, etc.
  • organic solvent tetrahydrofuran, acetic acid, etc.
  • R 1 - 1B, R 2 - 1B, R 3 - 1B, R 4 one] B, R 5 _ 1B is, R 1 - R 2 one 1, R 3 - R 4 one 1, R 5 one represents the same meaning as 1. However, it represents a group with at least one group contains carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group or a thiol group and the other Symbol the same meanings as described above.
  • R 1 - 1A - 3, R 2 - 1A - 3, R 3 _ 1A - 3, R 4-1A- 3, R 5 - 1A - 3 is, R l - i, R
  • One 2 _ R 3 1 represents the same meaning as R 4 one 1, R 5 one 1. However, at least one group represents a group containing a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group or a thiol group protected by a protecting group, and the other symbols have the same meanings as described above. ) Is subjected to a deprotection reaction of a protecting group.
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group include a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, a benzyl group, and an aryl group.
  • hydroxyl-protecting group examples include a methoxymethyl group, a 2-tetrahydropyridine group, a t-butyldimethylsilyl group, a t-butyldiphenylsilyl group, an acetyl group, and a benzyl group.
  • Examples of the protecting group for an amino group include a benzyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, a trifluoroacetyl group, and a 91-fluorenylmethoxycarbonyl group.
  • Examples of the protecting group for the thionole group include a benzonole group, a methoxybenzyl / le group, an acetamidomethyl group, a triphenylmethyl group, and an acetyl group.
  • the protecting group for the carboxyl group, hydroxyl group, amino group or thiol group is not particularly limited as long as it is a group which can be easily and selectively eliminated in addition to those described above.
  • column f those described in T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York, 1999 are used.
  • the deprotection reaction of the protecting group of the amino group is performed by the method described above.
  • Deprotection of carboxyl, hydroxyl or thiol protecting groups is often Known, for example,
  • (1), (2), (3) and (5) are carried out in the same manner as in the above-described deprotection reaction of the amino-protecting group.
  • the deprotection reaction of the silyl group is performed, for example, in an organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) using tetrabutylammonium fluoride at a temperature of 0 to 40 ° C. It is.
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions. Further, the compound represented by the general formula (I-1A-1) has the general formula (I-1B-1)
  • R 1 one 1 B one 1, R 2 - 1B - ⁇ R 3 ⁇ B - R 4 ⁇ B - ⁇ R 5 - 1B - 1 is, R 1 - R 2 ⁇ ⁇ R 3 ⁇ ⁇ R 4 one 1, R 5 - represents 1 and the same meaning, however, represents a group with at least one group contains an Amino group, and other symbols to I Table as defined above).
  • R 2 one 1 R 3 ⁇ ⁇ R 4 one 1 represents the same meaning as R 5 one 1.
  • at least one group represents a group containing an amide group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • This amidation reaction can be performed by the method described above.
  • R 1 - 1A _ lk, R 2- - lk, R 3- 1A - lk, R 4- 1A - lk, R 5_ 1A - k is, Rl one 1, R 2 one 1, R 3 one 1 represents the same meaning as R 4 one 1, R 5 one 1. However, represents a group least one group contains a sulfonamide group, the other symbols have the same meaning.
  • I a compound represented by the general formula (I-IB-1).
  • the compound can be produced by subjecting it to an imidization reaction.
  • This sulfonamidation reaction can be performed by the method described above.
  • R p one 1, R 2 one 1, R 3 one 1, R 4 one 1, R 5 - represents 1 and the same meaning.
  • at least one group represents a group containing an urea group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • This urea reaction can be performed by the method described above.
  • R 1 one 1 B one 2, R2- - 2, R 3 - 1B - 2, R 4 - 1B -2, R 5 _ 1B - 2 is, Rl - R
  • R 3 - ⁇ R 4 one 1 represents the same meaning as R 5 one 1.
  • R 1 one 1 B one 2, R 2 one 113 One 2, R 3 one 1 B one 2, R4 - IB- 2, R 5 - 1B - forces ,, and Z, or R 1B one 2-carboxy represents at least one group of two groups a group containing a hydroxyl group Represents a group containing a group, and other symbols have the same meanings as described above. )
  • R 1 — 1B — 2n is a C 17 alkyl group, a C 2-17 alkyl group, a C 2-17 alkyl group, or 1 to 5 arbitrarily selected (a) (B) _CONR 7 R 8 7 (c) —COOR 9 , (d) —OR 14 , (e) —SR 15 , (f) -NR 16 R 17 , (g) —NR 18 COR 19 , (h) _SO 2 NR 20 R 21, (i) - OCOR 22, (j) - NR 23 S_ ⁇ 2 R 24, (k) - NR 25 C_ ⁇ _OR 26, (1) one NR 27 CO NR 28 R 29, (m) Cy c 1 , (n) keto group, (o) - n (SO a R 24) C 1 ⁇ 17 alkyl group substituted by 2, C 2 to 1 7 alkenyl or C 2 to 1 7 alkynyl group to Table Wa
  • Rl-IB- 2n R 2-
  • This reductive amination reaction is performed by the method described above.
  • the reductive amination reaction can also be performed on a compound in which the nitrogen atom in R 1 represents N-oxide.
  • one 2 represents the same meaning as I 1, R 2, R 3 , R 4, R 5, N 2 represents a nitrogen atom, provided that at least one nitrogen atom represents a quaternary ammonium salt, and Q represents a halogen atom.
  • R represents a C 1-8 alkyl group or a C 1-8 alkyl group substituted by a phenyl group, and Q represents a halogen atom.
  • This reaction is known and is carried out, for example, in an organic solvent (acetone, dimethylformamide, methylethylketone, etc.) at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • organic solvent acetone, dimethylformamide, methylethylketone, etc.
  • N 3 Represents a nitrogen atom, provided that at least one nitrogen atom represents N-oxide.
  • This oxidation reaction is known.
  • an appropriate organic solvent dichloromethane, chlorophonolem, benzene, hexane, t-peptinole alcohol, etc.
  • excess Oxidizing agents hydrogen peroxide, sodium periodate, sodium nitrite, sodium perborate, peracid (for example, 3-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, etc.), oxone (trade name, hereafter referred to as oxon and
  • the reaction is carried out in the presence of potassium peroxymonosulfate), potassium permanganate, chromic acid, etc., at a temperature of 20 to 60 ° C.
  • the compound represented by the general formula (II-1) can be produced by the following reaction process formulas 1 to 3.
  • X represents a polystyrene resin
  • L represents a divalent group
  • other symbols have the same meanings as described above.
  • the divalent group represented by L depends on the resin used, and includes, for example, a methylene group and a Rink group.
  • the Rink group means a 4- (2,4-dimethoxybenzyl) phenoxymethyl group.
  • the amino group-terminated polystyrene resin for example, aminomethyl / polystyrene resin, 9-fluorenylmethyloxycarbonylamine resin and the like are used.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means, for example, a solvent (dimethylformamide, dichloromethane, Purification can be achieved by washing multiple times with ethanol, tetrahydrofuran, toluene, acetic acid / toluene, etc.).
  • the product of the final reaction may be purified by conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography, or washing. It can be purified by a method such as recrystallization.
  • the starting material and each reagent in the present invention can be produced by a force known per se or a known method.
  • the toxicity of the compound of the present invention is very low, and it can be determined that the compound is sufficiently safe for use as a medicament.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is useful for preventing HIV infection or preventing or preventing AIDS caused by a therapeutic agent or its infection. / Or useful for treatment.
  • a quaternary ammonium salt thereof, an N-oxide thereof or a non-toxic salt thereof for the above-mentioned purpose, usually, systemically or locally, It is administered in oral or parenteral form.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc. Generally, per adult, once per day, in the range of lmg to 100mg, once or several times daily Or parenteral (preferably intravenous) administration once or several times daily, in the range of lmg to 100mg per adult per hour or 1 hour per day It is continuously administered intravenously for a period of up to 24 hours.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active substance (s) may be used as is or as excipients (ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, Ribini / revirolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.), disintegrant (calcium fiber glycolate, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), stabilizer, solubilizer (glutamic acid, aspartic acid, etc.) And used in the form of a formulation according to the usual method.
  • excipients ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • binders hydroxypropylcellulose, Ribini / revirolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.
  • disintegrant calcium fiber glycolate, etc.
  • lubricant magnesium stearate, etc.
  • solubilizer solubilizer
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropinoresenolylose, hydroxypropylmethylcellenolose phthalate, etc.
  • a coating agent such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (such as purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffer and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections which are used by dissolving or suspending in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol such as propylene glycol, polyethylene glycol, ethanolanol, and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection may contain a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. Good. They are manufactured and prepared by sterilization or aseptic procedures in the final step. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be manufactured and used before dissolving in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • compositions for parenteral administration include one or more active It contains substances and includes topical solutions, ointments, liniments, inhalants, sprays, suppositories and pessaries for vaginal administration, which are prescribed in a conventional manner.
  • Sprays may contain a buffering agent other than commonly used diluents that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium terate, or citric acid. It may be contained. Methods for making spray agents are described in detail, for example, in U.S. Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • the compounds represented by the general formula (I), their quaternary ammonium salts, their N-oxides or their non-toxic salts of the present invention may be used to prevent at least one other HIV infection and to prevent Z or It may be used in combination with therapeutic agents (particularly prophylactic and / or therapeutic agents for AIDS).
  • these drugs may be formulated separately or simultaneously and mixed with pharmacologically acceptable excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, solubilizing agents, diluents, etc. It can be administered orally or parenterally as a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of HIV infection.
  • the compounds of the present invention represented by the general formula (I), their quaternary ammonium salts, their N-oxides or their non-toxic salts can be used as prophylactic and / or Z- or therapeutic agents for other HIV infections (especially HIV-1 which has acquired resistance to AIDS prophylaxis and Z or therapeutic agents). Therefore, it can also be used for HIV-infected patients whose other preventive and therapeutic agents for HIV infection have become ineffective.
  • the compound of the present invention may be used alone, but may be used in combination with a prophylactic and / or therapeutic agent for HIV infection in which the infected HIV-1 strain has acquired resistance or a therapeutic agent or another agent. Is also good.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (I), a quaternary ammonium salt thereof, an N-oxide thereof or a non-toxic salt thereof, and a drug which does not inhibit HIV infection. Prevention of HIV infection Includes enhanced.
  • reverse transcriptase inhibitors include (1) nucleic acid-based reverse transcriptase inhibitors zidopudine (trade name: retrovir), didanosine (trade name: Videdettas), zalcitabine (trade name: hybrid), stavudine (trade name) (2) (2) Non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors such as nevirapine (trade name: vilamune), delavirdine (trade name: rescripter), efavirenz (trade names: Sustiva, Stocklin), capravirin (AG1549) and the like can be mentioned.
  • nucleic acid-based reverse transcriptase inhibitors zidopudine (trade name: retrovir), didanosine (trade name: Videdettas), zalcitabine (trade name: hybrid), stavudine (trade name)
  • Non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors such as nevirapine (trade name: vilamune), delavirdine (trade name: rescript
  • protease inhibitors include indinavir (trade name: crixiban), ritonavir (trade name: Novia), nelfinavir (trade name: virasept), saquinavir (trade names: invirase, Fort Base), and amprinavir (Trade name: ezinelaser), mouth pinavir (trade name: Kaletra), tibranavir and the like.
  • Chemokine antagonists include endogenous ligands of the chemokine receptor, or derivatives thereof and non-peptide low molecular weight compounds, or antibodies to chemokine receptors.
  • endogenous ligands for chemokine receptors include MI P — 1 ⁇ , ⁇ ⁇ 1-1, RANTES, SDF-1 ⁇ , SDF-1j3, MCP-l, MCP-2, MCP-4, Eotaxin, MDC, etc.
  • derivative of the endogenous ligand examples include AOP-RANTES, Met-SDF-lo !, Met-SDF-l and the like.
  • chemokine receptor antibody examples include Pro-140.
  • CCR5 antagonist specifically, W099 / 17773, WO99 / 32100, WO00 / 06085, WOOO / 06146, WOOO / 10965, WOOO / 06153, WOOO / 21916, WO00 / 37455 EP1013276, WO00 / 38680, WO00 / 39125, WO00 / 40239, WO00 / 42045, WOOO / 53175, WO00 / 42852, WO00 / 66551, WO00 / 66558, WO00 / 66559, WO00 / 66141, WO00 / 68203, JP2000309598, WO00 / 51607, WO00 / 51608, WO00 / 51609, WO00 / 51610, WOOO / 56729, WOOO / 59497, WOOO / 59498, WOOO / 59502,
  • CXCR4 antagonist examples include AMD-3100, T-22, KRH-1120 and the compounds described in WO00 / 66112.
  • fusion inhibitor examples include T-20 (pentafuside), T-1249, and the like.
  • Typical clinical dosages of typical reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors are, for example, as shown below, but the present invention is not limited thereto.
  • Zidovudine 100 mg force capsule, 200 mg at a time, 3 times a day;
  • Didanosine 25-200 mg tablet, 125-200 mg once, 1 S twice;
  • Zalcitabine 0.375 mg to 0.75 mg tablet, 0.75 mg at a time, 1 time 3 times; Stavudine: 15 to 40 mg capsenolle, 30 to 40 mg at a time, IS 2 times;
  • Lamivudine 150 mg tablet, 150 mg at a time, twice a day;
  • Nevirapine 200 mg $ fixed dose, 200 mg at a time, once a day for 14 days, then twice a day;
  • Delavirdine 100 mg tablet, 400 mg at a time, 3 times a day;
  • Favirenz 50-200 mg capsenolle, once 600 mg, once a day; indinavir: 200-400 power psenolle, once 800 mg, three times a day;
  • Ritonabinore 100mg force psenolle, 600mg once, 1B twice;
  • Nelfinavir 250mg tablet, 750mg at a time, 3 times a day;
  • Saquinavir 200mg capsule, 1 time, 200mg, 3 times a day;
  • Amprenavir 50-150 mg tablet, 1 at a time, 200 mg, twice a day.
  • the solvent in kakkoko shown in the TLC column for the separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • R * and S * do not represent absolute positions but only relative positions.
  • Resin (1) Resin (2) Aminomethylpolystyrene resin 'Hydrochloride (Resin (1); X represents a polystyrene resin) (30.0 g) (1% Divielbenzene copolymer, Watanabe Chemical Co., Kataguchi No. A00062) was washed successively with dimethinoleformamide (300 ml), 10% diisopropylethylamine-dimethylformamide solution (300 ml) and dimethylformamide (300 ml). Was suspended in dimethylformamide (200 ml).
  • Resin (2) Resin (3) To a suspension of resin (2) obtained in Reference Example 1 in dichloromethane (300 ml) was added triethylamine (18.8 ml), carbon tetrachloride (13.0 ml) and triphenylphosphine (35.4 g). Was added and heated under reflux for 1 hour. After cooling the reaction solution at room temperature, the resin was collected by filtration. The resin was washed with dichloromethane (250 ml ⁇ 3 times), methanol (250 ml ⁇ 1 time) and dichloromethane (250 ml ⁇ 2 times), and dried under reduced pressure to obtain resin (3) (28.2 g). Was.
  • Fluorenylmethyloxycarbonylamine resin (Resin (4)) (5.0 g) (1% divinylbenzene copolymer, manufactured by Watanabe Chemical Co., Ltd., catalog number A00102) is dimethylformamide (5 Om 1 ⁇ 3 times), and washed with 20% piperidine-dimethylformamide solution (50 ml ⁇ 2 times). The washed resin was suspended in a 20% piperidine-dimethylformamide solution (50 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was filtered, and the obtained resin was washed with dimethylformamide (50 ml ⁇ 5 times).
  • Resin (5) Resin (6)
  • Resin (6) The same operation as in Reference Example 2 was performed using Resin (4) (4.0 g) produced in Reference Example 7 to obtain Resin (6) (3.56 g).
  • the compound (4) produced in Reference Example 6 was suspended in a 1.25 M acetic acid-toluene solution (25 ml), and the mixture was stirred at 90 ° C for 24 hours and subsequently at room temperature for 16 hours.
  • the reaction solution was filtered, and the obtained resin was washed with chloroform-methanol (1: 1; 2 Om 1 ⁇ 2 times). The filtrate and washings were concentrated.
  • a methanol solution of the obtained residue was acidified with 1 N hydrochloric acid, and then concentrated to give the title compound (703 mg) having the following physical data.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was carried out using compound (6) produced in Reference Example 10 to give the title compound (69 mg) having the following physical data.
  • Example 7 Using the compound prepared in Example 7, the same operation as in Reference Example 4 was performed, and the compound of the present invention having the following physical properties was purified by cation exchange resin and silica gel ram chromatography to further purify the compound. Obtained.
  • Example 7 N— (t-butynoleoxycanoleponinol) 1 N, 1 (benzinoleoxycanololepanol) 1 Performed using N— (t-butyloxycarbonyl) leucine instead of L-lysine Example 7 ⁇ The same operation as in Example 8 was performed to obtain the compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 6 Methanol (5 ml) of the compound (202 mg) produced in (7) ⁇ ⁇ - ⁇ ' ⁇ 'to' ⁇ ) ⁇
  • Example 8 The compound (70 mg) produced in Example 8 was dissolved in 1 ° / 0 acetic acid in dimethylformamide solution (2 ml). To this solution was added sodium triacetoxyborohydride (46 mg) and 4-formylpheninolepolonic acid (3 Omg). The reaction mixture was stirred at room temperature for 46 hours. To the reaction mixture was added 10% acetic acid in methanol. This solution was passed through a cation exchange resin (Bond Elutou SCX, Varian, 0.6 mmolZg, 500 mg / 3 m 1) and washed with methanol. Further, elution was performed with a 10% methanol solution of triethylamine.
  • a cation exchange resin Billond Elutou SCX, Varian, 0.6 mmolZg, 500 mg / 3 m
  • Example 11 The same operation as in Example 11 was carried out using the compound prepared in Example 9 (1) instead of the compound prepared in Example 9, to obtain a compound of the present invention having the following physical data.
  • a cation exchange resin Pond Enolate-SCX, Varian, 0.6 mmolZg, 500 mg / 3 ml
  • Example 9 Using the compound produced in Example 5 (11) instead of the compound produced in Example 6 (7), the same operation as in Example 9 was carried out, and the compound of the present invention having the following physical property values was obtained. I got
  • the obtained resin was washed with tetrahydrofuran (3 ml ⁇ 4 times) and methylene chloride (3 ml ⁇ 5 times), and dried to obtain a resin (384 mg).
  • tetrahydrofuran 3 ml ⁇ 4 times
  • methylene chloride 3 ml ⁇ 5 times
  • the reaction solution was filtered and washed with methylene chloride (2 ml ⁇ 3 times).
  • the obtained resin was suspended again in a 1.5 M 2,6-lutidine methylene monochloride solution (2 ml), a 1 M trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate monochloride methylene solution (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. did.
  • the resin was filtered from the reaction solution, washed with methylene chloride (2 ml x 4 times), methanol (2 ml x 4 times), and methylene chloride (2 ml x 4 times), and dried to obtain a resin. .
  • the obtained resin was suspended in a 1.25 M acetic acid-toluene solution (2 ml). The reaction mixture was stirred at 90 ° C for 20 hours.
  • the reaction mixture was filtered and washed with toluene (2 ml ⁇ 3 times) and methanol (2 ml ⁇ 4 times).
  • the filtrate was concentrated to give the compound of the present invention (19 mg) having the following physical
  • Resin (6) (20 Omg) produced in Reference Example 8, N- (2-fluoroethyl) -4-piperidone (252 mg), isoptylamine (0.123 ml) and ⁇ N— (t-butylo) (Xycarbonyl) 1 N, 1 (benzyloxycarbinol) 1 L 1 lysine (472 mg) was used in the same manner as in Example 19 to give a compound of the present invention (71 mg) having the following physical data. Obtained.

Description

トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン誘導体を有効成分として含有する薬剤
技術分野
本発明は、 一般式 （I) で示される少なくとも 1つのトリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン誘導体、 それらの四級アンモ-ゥム塩、 それらの N—ォキシ 明
ドまたはそれらの非毒性塩を有効成分として含み、 さらに所望により他の H I V感染の予防および/または治療剤田を有効成分として含有するヒト免疫不 全ウィルス （以下、 H I Vと略する。 ） 感染の予防および Zまたは治療剤ま たはその感染によって引き起こされる後天性免疫不全症候群 （エイズ （以下、 A I DSと略する。 ） と呼ばれている。 ） の予防および/または治療剤に関 する。
さらに詳しくは、 一般式 （I)
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示される少なくとも 1つのトリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン誘導体、 それらの四級アンモ- ゥム塩、 それらの N—才キシドまたはそれらの非毒性;^を有効成分として含 み、 さらに所望により、 プロテアーゼ阻害剤、 逆転写酵素阻害剤、 フュージ ョン阻害剤および/またはケモカイン制御剤を有効成分として含有する H I V感染の予防および/または治療剤またはその感染によって引き起こされる A I D Sの予防および Zまたは治療剤に関する。 背景技術
WO01/40227号明細書には、 一般式 （I) で示される化合物が、 ケモカイン ケモカイン受容体の作用を制御することにより、 各種炎症性疾患、 喘息、 アトピー性皮膚炎、 奪麻疹、 アレルギー疾患 （アレルギー性気管支肺ァスぺ ルギルス症、 アレルギー性好酸球性胃腸症等） 、 腎炎、 腎症、 肝炎、 関節炎、 慢性関節リゥマチ、 乾癬、 鼻炎、 結膜炎、 虚血再灌流傷害の抑制、 多発性硬 化症、 潰瘍性大腸炎、 急性呼吸窮迫症候群、 細菌感染に伴うショック、 糖尿 病、 自己免疫疾患の治療、 移植臓器拒絶反応、 免疫抑制、 癌転移予防、 後天 性免疫不全症候群の予防および Zまたは治療として有用であることが記载さ れている。 また、 該明細書においては、 R ANTESと CCR 5の結合に対 する阻害作用および MCP— 1と CCR 2の結合に対する阻害作用が実験的 に確認されているが、 一般式 （I) で示される化合物が、 実際の HI V感染 に有用であることを示す実験は全く記載されていない。
さらに、 該明細書には、 ケモカイン/ケモカイン受容体の作用の制御剤と 他の薬剤との併用についても全く記載されていない。 発明の開示
本発明者らは、 鋭意検討を重ねた結果、 一般式 （I) で示されるトリァザ スピロ [5. 5] ゥンデカン誘導体、 それらの四級アンモニゥム塩、 それら の N—ォキシドおよびそれらの非毒性塩が、 H I V感染に効果があることを 実験的に確認し、 本発明を完成した。
また、 一般式 （I) で示されるトリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン誘導 体、 それらの四級アンモニゥム塩、 それらの N—ォキシドおよびそれらの非 毒性塩と他の少なくとも 1種類の H I V感染の予防および Zまたは治療剤と 併用することによつても、 HI V感染に効果があることも見い出した。 すなわち、 本発明は、
( 1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1は、
(1) 水素原子、
(2) C 1〜； L 8ァノレキル基、
(3) C 2〜 18アルケニル基、
(4) C2〜18アルキニル基、
(5) — COR6、
(6) 一 CONR7R8、
(7) 一 COOR9、
(8) — SO2R10、
(9) -COCOOR11,
(10) — CONR12COR13、
( 1 1) C y c 1、 または
(12) (a)ハロゲン原子、 （b)_CONR7R8、（c)一 COOR9、（d)— OR14、 (e)— SR15、（f)— NR16R17、（g)— NR 18 C O R 19、（h)— S O2NR20R21、 (i)一 OCOR22、 （j)一 NR23S〇2R24、 （k)一 NR25COOR26、 （1)一 NR27 CONR28R29、 （m)Cy c l、 （n)ケト基および (o)— N (S02R24) 2から 任意に選択される 1〜5個の基によって置換された C 1〜18アルキル基、 C 2〜l 8ァルケ-ノレ基、 または C2〜l 8アルキ-ル基を表わし、
R6〜R9、 RU〜R21、 R23、 R25および R27〜R29は、 それぞれ独立 して
(1)水素原子、
(2) C 1〜8アルキル基、
(3) C 2〜 8アルケニル基、
(4)C 2〜 8アルキニル基、
(5) C y c 1、 または
(6) (a)C y c 1、 （b)ハロゲン原子、 （c)一 OR30、 （d)— SR31、 （e)— NR32R33、 (f)一 COOR34、 （g)_CONR35R36、 （h)— NR37COR38ヽ (i)-NR39 S02R4°および①ー N (S02R40) 2から任意に選択される 1〜5個の基 によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケ-ル基、 または C 2〜 8アルキ-ル基を表わす力、
R7と R8、 R20と R21、 R28と R29は一緒になつて、
1) C 2〜6ァノレキレン基、
2)— （C2〜6アルキレン基） 一O— （C2〜6アルキレン基） 一、
3)— （C 2〜6アルキレン基） 一 S— （C 2〜6アルキレン基） 一、 または 4)一 （C 2〜6アルキレン基） 一 NR195— （C 2〜6アルキレン基） 一 （基 中、 R195は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエエル基、 またはフエニル 基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わす。 ） を表わし、
R10 R22、 R 24および R 26はそれぞれ独立して、
(1)C 1〜8アルキル基、
(2) C 2~8アルケニル基、
(3) C 2〜 8アルキニル基、
(4) Cy c 1、 または
(5) (a)Cy c 1、 （b)ハロゲン原子、 （c)— OR30、 （d)— SR31、（e)— NR32R33、 (f)一 COOR34、 （g)— CONR35R36ヽ （h)—N R 37 C O R 38、 （i)一 NR39
S〇2R4°および (j)一 N (S02R40) から任意に選択される 1〜 5個の基 によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケエル基、 または C 2〜 8アルキニル基を表わし、
R 30〜R 37および R 39はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜8ァノレキノレ 基、 Cy c l、 または Cy c 1によって置換された C 1〜8アルキル基を表 わすか、
R35と R36は一緒になつて、
1) C 2〜 6アルキレン基、
2)— （C2〜6アルキレン基） 一〇一 （C2〜6アルキレン基） 一、
3) _ (C2〜6アルキレン基） 一 S— （C 2〜6アルキレン基） 一、 または 4)_ (C2〜6アルキレン基） 一 NR196_ (C 2〜6アルキレン基） 一 （基 中、 R196は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 またはフエ-ル 基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わす。 ） を表わし、
R 38および R 40はそれぞれ独立して、 C l〜8アルキル基、 Cy c l、 ま たは Cy c 1によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
Cy c 1は、 C 3〜l 5の単環、 二環、 または三環式 （縮合またはスピロ） 炭素環、 または 1〜4個の窒素原子、 1〜 3個の酸素原子および Zまたは 1 〜 3個の硫黄原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環、 または三環式 （縮合また はスピロ） 複素環を表わす。 ただし、 Cy c 1は 1〜5個の R51によって置 換されていてもよく、
R 51は、
(1) C 1〜8アルキル基、
(2) C 2〜 8アルケニル基、
(3) C 2〜 8アルキ-ル基、
(4)ハロゲン原子、
(5)二トロ基、
(6)トリフノレオロメチノレ基、 (7)トリフルォロメトキシ基、
(8) -トリル基、
(9)ケト基、
(10) C y c 2
(11)一 OR52、
(12)— SR53、
(13)— NR54R55、
(14)一 COO R 56、
(15)— CONR57R58、
(16)— NR59COR60、
(17)— S02NR61R62、
(18)— OCOR63、
(19)一 NR64 S02R65、
(20)— NR66COOR67、
(21)— NR68CONR69R70ヽ
(22)— B (OR71) 2、
(23)— S02R72、
(24)— N (S02R72) 2、
(25)— S (O) R72、 または
(26)(a)ハロゲン原子、 (b)Cy c 2、 （c)—OR52、 （d)— SR53、 （e)— NR54R55、 (f)一 COOR56、 （g)— CONR57R58、 （h)— NR59COR60、 （i)一 S〇2N R61R62、 ①ー OCOR63、 （k)—NR64S02R65、 （1)一 NR66COOR67、 (m)— NR68CONR69R70、 （n)— B (OR71) 2、 （o)—S02R72、 (p)-N (S〇2R72) 2、 (q)-S (O) R 72および (r)ケト基から任意に選択される 1 〜5個の基によって置換された C 1〜8アルキル基、 C2〜8アルケ-ル基、 C 2〜 8アルキニル基を表わし、 R52~R62、 R64、 R66および R68〜R71はそれぞれ独立して、
1)水素原子、
2) C 1〜8ァ /レキノレ基、
3) C 2〜8アルケニル基、
4)C 2~8アルキニル基、
5) C y c 2、 または
6) Cy c 2、 -OR73, 一 COOR74、 一 NR 75 R 76によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 C 2〜 8アルキニル基を表わす か、
R57と R58、 R61と R62、 R69と R70は一緒になって、
1) C 2〜6ァ /レキレン基、
2)— (C2〜6アルキレン基） 一 O— (C2〜6アルキレン基） 一、
3)— (C 2〜 6アルキレン基) 一 S— (C 2〜6アルキレン基) 一、 または
4)一 （C2〜6アルキレン基） 一 NR197— （C 2〜6アルキレン基） 一 （基 中、 R197は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエエル基、 またはフエニル 基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わす。 ） を表わし、
R63、 R65、 R 67および R 72はそれぞれ独立して、
1) C 1〜8アルキル基、
2) C 2〜8アルケュル基、
3)C 2〜8アルキニル基、
4) C y c 2、 または
5) Cy c 2、 -OR73, —COOR74、 一 NR75R76によって置換された C 1〜8アルキル基、 C2〜8アルケ-ル基、 C 2〜 8アルキニル基を表わし、
R73〜R76はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 Cy c 2、 または Cy c 2によって置換された C 1〜 8アルキノレ基を表わし、
Cy c 2は Cy c 1と同じ意味を表わす。 ただし、 〇 。 2は1〜5個の R 77によって置換されていてもよく、 R77は、
1) C 1〜8アルキル基、
2)ハロゲン原子、
3)エトロ基、
4)トリフルォロメチル基、
5)トリフルォロメトキシ基、
6)二トリル基、
7)— OR78、
8)— NR79R80、
9)一 COOR81、
10)— SR82、
11)—CONR83R84、
12) C 2〜 8アルケニル基、
13)C 2〜 8アルキニル基、 .
14)ケト基、
15) C y c 6、
16)— NR181COR1S2、
17)— S02NR163R164、
18)— OCOR165、
19)一 NR166S02R167、
20)— NR168COOR169、
21) -NR170CONR171R172 N
22)—S〇2R173、
23)- N (S02R167) 2、
24)- S (O) R173、 25)(a)ハロゲン原子、 （b)— OR78、 （c)— NR79R8。、 （d)— COOR81、 (e) 一 S R82、 （f)— CONR83R84、 （g)ケト基、 （h)C y c 6、 (i)-NR161CO R i 62、 (j)- S 02NR 163R 1 64, (k)— O COR 165、 (1)-NR 1 6 6 S 02 R167、 （m)—NR168COOR169、 （n)— N R 170 C ONR 171 R 172、 （o)— S 〇2R173、 (p)-N (S 02R167) 2および (q)_ S (O) R173から選択され る 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8ァノレキル基、 C 2〜8アルケニ ル基、 C 2〜8アルキニル基を表わし、
R78〜R84、 R161〜！ 164、 R166、 R168および R170〜R172は、 それ ぞれ独立して、 (a)水素原子、 (b)C 1〜8アルキル基、 (c)C 2〜8アルケニル 基、 （d)C 2〜8アルキニル基、 （e)C y c 6、 (f)C y c 6N 一 OR174、 一 C OOR175、 一 NR176R177、 一 CONR178R179によって置換された C 1 〜 8アルキル基、 C 2〜8アルケ-ル基、 C 2〜 8アルキニル基を表わす力 \
R83と R84、 R163と R164、 R171と R172は一緒になつて、
1)C 2〜 6アルキレン基、
2)— (C 2〜 6アルキレン基) -0- (C 2〜 6アルキレン基) ―、
3)— （C 2〜6アルキレン基） 一 S— (C 2〜6アルキレン基） 一、 または
4)一 （C 2〜6アルキレン基） 一 NR198— （C 2〜6アルキレン基） 一 （基 中、 R198は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 またはフエ二ノレ 基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わす。 ) を表わし、
R165、 R167、 R169および R 173はそれぞれ独立して、 （a)C 1〜8アルキ ル基、 （b)C 2〜8アルケニル基、 （c)C 2〜8アルキニル基、 （d)C y c 6、 ま たは (e)C y c 6、 一OR174、 _COOR175、 一 NR176R177、 一CON RI78R179によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 C 2〜 8アルキニル基を表わし、
R 174〜 R 177はそれぞれ独立して、
1)水素原子、 2) C 1〜8アルキル基、
3) C y c 6、 または
4) C y c 6によって置換された C 1〜8アルキル基を表わすか、
R178と R179は一緒になつて、
1)C 2~6アルキレン基、
2)— （C2〜6アルキレン基） 一O— (C2〜6アルキレン基） 一、
3)— （C2〜6アルキレン基） 一 S— (C2〜6アルキレン基） 一、 または
4)一 （C2〜6アルキレン基） 一NR199— （C2〜6アルキレン基） 一 中、 R199は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエ-ル基、 またはフエ-ル 基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わす。 ） を表わし、
Cy c 6は、 C 3〜8の単環式炭素環または 1〜4個の窒素原子、 1~2 個の酸素原子および/または 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複 素環を表わす。 ただし、 Cy c 6は 1〜5個の R18°によって置換されていて あよく、
R18。は、
(1) C 1〜8アルキル基、
(2)ハロゲン原子、
(3)ニトロ基、
(4)トリフルォロメチル基、
(5)トリフノレオ口メ トキシ基、
(6)二トリル基、
(7)— OR181、
(8)— NR182R183、
(9)一 COO R 184ヽ
(10)— SR185、 または
l)—CONR186R187を表ゎし、 R 181〜 R 187はそれぞれ独立して、
1)水素原子、
2) C 1~8アルキル基、
フエ二ノレ基、 または
4)フエエル基によつて置換された C 1〜 8アルキル基を表わすか、
R182と R183、 R186と R187は一緒になって、
1) C 2〜 6アルキレン基、
2)— （C 2〜6アルキレン基） -0- (C 2〜6アルキレン基） 一、
3)— （C2〜6アルキレン基） 一S— (C2〜6アルキレン基） 一、 または
4)一 （C2〜6アルキレン基） 一 NR2。。一 （C 2~6アルキレン基） 一 （基 中、 R2°°は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエ-ル基、 フエ二/レ基によ つて置換された C 1〜8アルキル基を表わす。 ) を表わし、
R2は、
(1) 水素原子、
(2) C 1〜8アルキル基、
(3) C 2〜8アルケニル基、
(4) C 2 ~ 8ァノレキニノレ基、
(5) -OR90,
(6) C y c 3、 または
(7) (a)ハロゲン原子、 （b)— OR90、 (c)一 SR91、 （d)— NR9 2 R 93、 (e) 一 COOR94、 （f)一 CONR95R96、 (g)— NR97COR98ヽ (h)- S 02N
R99R100、 （i)— OCOR101、 （ —NR^SOsR103 (k)—NR104C OOR105、 (1)-NR106CONR107R10S (m)Cy c 3、 （n)ケト基およ び (o)— N (S02R103) 2から任意に選択される 1〜5個の基によって置換 された C 1〜8アルキル基、 C 2〜 8アルケニル基または C 2〜8アルキニ ノレ基を表わし、 R90〜R1 00、 R102、 R 104およぴ 106〜 1()8はそれぞれ独立して、
1)水素原子、
2) C 1〜8アルキル基、
3) C 2〜 8アルケニル基、
4)C 2〜8アルキニル基、
5) C y c 3、 または
6) C y c 3によって置換された C 1〜8ァノレキノレ基、 C 2〜 8アルケニル基、 C 2— 8ァノレキエル基を表わすか、
R95と R96、 R99と R10。、 R107と R108は一緒になって、
1)C 2〜6アルキレン基、
2) - (C2〜6アルキレン基） 一O— （C 2〜6アルキレン基） 一、
3)— (C 2〜 6アルキレン基) -S- (C 2〜 6アルキレン基) 一、 または
4)一 （C2〜6アルキレン基） 一 NR201— （C 2〜6アルキレン基） 一を表 わし、
R2Q1は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 またはフエニル基 によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R10\ R 103および R 105はそれぞれ独立して、
1) C 1〜8アルキル基、
2) C 2〜 8アルケニル基、
3)C 2〜8アルキニル基、 または
4)C y c 3または C y c 3によって置換された C 1〜 8ァノレキル基、 C 2〜8 アルケニル基、 C 2〜 8アルキ-ル基を表わし、
Cy c 3は Cy c lと同じ意味を表わす。
ただし、 Cy c 3は 1〜5個の R 109によって置換されていてもよく、 R1D9は R51と同じ意味を表わし、
R 3および R 4はそれぞれ独立して、 (1) 水素原子、
(2) C l〜8アルキル基、
(3) C2〜8アルケニル基、
(4) C2〜8アルキニル基、
5 (5) 一 COOR120、
(6) 一 CONR121R122、
(7) Cy c 4、 または
(8) (a)ハロゲン原子、 （b)二トリル基、 （c)Cy c 4、 （d)— COOR120、 (e) — CONR121R122、 （f)— OR123、 （g)_SR124、 （h)— N R 125 R 126、 (i)
) — NR127COR128、 （j)一 SO2NR129R130、 （k)一 OCOR131、 （1)一 N R132S02R133、 （m)— NR134COOR135、 (n)-NR 136 C ONR 137 R138、 （o)— S— SR139、 (p)-NHC (=NH) NHR140、 （q)ケト基、 （r) — NR145CONR146COR147および (s)— N (S02R133) 2から選択さ れた 1〜5個の基によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケ
5 エル基、 または C 2〜 8アルキニル基を表わし、
R120〜R130、 R132、 R134、 R136〜R138、 R145および R146はそ れぞれ独立して、
1)水素原子、
2) C 1〜8アルキル基、
) 3) C 2〜 8ァノレケニル基、
4) C 2〜8アルキニル基、
5) C y c 4、 または
6) Cy c 4、 ハロゲン原子、 _OR148、 一 SR149、 _CO〇R15。、 また は一 NHCOR141によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケ 二ル基、 C 2〜 8アルキニル基を表わすか、
R121と R122、 R129と R130、 R137と R138は一緒になつて、 1) C 2〜 6アルキレン基、
2)— (C 2〜6アルキレン基） 一 0_ (C 2〜6アルキレン基） 一、
3) _ (C 2〜6アルキレン基） 一 S_ (C 2〜6アルキレン基） ―、 または
4) - (C 2〜6アルキレン基） 一 NR 202— (C 2〜6アルキレン基） 一を表 わし （基中、 R 202は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエエル基、 フエ二 ル基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R131、 R133、 R135、 R139および R147は、 それぞれ独立して、
1) C 1〜8アルキル基、
2) C 2〜 8アルケニル基、
3)C 2〜8アルキニル基、
4) C y c 4、 または
5) Cy c 4、 ハロゲン原子、 一 OR14S、 一 SR149、 一 C〇OR15。、 また は一 NHCOR141によって置換された C 1〜8アルキノレ基、 C 2〜8アルケ -ル基、 C 2~8アルキニル基を表わし、
R14°は、 水素原子、 一COOR142、 または一 S02R143を表わし、
R l 4 l〜R l 43は、 それぞれ独立して、
1) C 1〜8ァノレキル基、
2) C 2〜8アルケニノレ基、
3) C 2〜8アルキエル基、
4)C y c 4、 または
5)Cy c 4によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜 8アルケニル基、 C 2— 8ァノレキニノレ基を表わし、
R148〜R1 50は、 それぞれ独立して、
1)水素原子、
2)C 1〜8アルキル基、
3、〇 2〜8アルケニル基、 4) C 2〜8アルキ-ル基、
5) C y c 4、 または
6) Cy c 4によって置換された C 1〜8ァノレキル基、 C 2〜8アルケニル基、 C 2〜 8アルキニル基を表わし、
Cy c 4は C y c 1と同じ意味を表わす。 ただし、 じ7。 4は1〜5個の R144によって置換されていてもよく、 R144は R51と同じ意味を表わす。 ） を表わすか、
R3と R4は一緒になって、
Figure imgf000017_0001
(基中、 R19Qおよび R191はそれぞれ独立して、 R3または R4と同じ意味を 表わす。 ） を表わし、
R5は、
(1) 水素原子、
(2) C 1〜 8アルキル基、
(3) C y c 5、 または
(4) C y c 5によって置換された C 1〜 8アルキル基を表わす。
(基中、 Cy c 5は Cy c 1と同じ意味を表わす。 ただし、 〇7。 5は1〜 5個の R 16。によって置換されていてもよく、
R16°は R51と同じ意味を表わす。 ]
で示される少なくとも一つのトリァザスピロ [5. 5」 ゥンデカン誘導体、 それらの四級アンモユウム塩、 それらの N—ォキシドまたはそれらの非毒性 塩を有効成分として含有する H I V感染の予防および/または治療剤、
(2) 前記 （1) に記載の一般式 （I) で示される少なくとも一つのトリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン誘導体、 それらの四級アンモニゥム塩、 そ れらの N—ォキシドまたはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する A I D Sの予防および Zまたは治療剤、
(3) 前記 （1) に記載の一般式 （I) で示される少なくとも一つのトリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン誘導体、 それらの四級アンモニゥム塩、 そ れらの N—ォキシドまたはそれらの非毒†生塩を有効成分として含有する多剤 耐性を獲得した H I V感染の予防および Zまたは治療剤、
(4) 前記 （1) に記載の一般式 （I) で示される少なくとも一つのトリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン誘導体、 それらの四級アンモニゥム塩、 そ れらの N—ォキシドまたはそれらの非毒性塩と、 他の少なくとも 1種類の H I V感染の予防および Zまたは治療剤とを組み合わせてなる H I V感染の予 防および/または治療剤、
(5) 前記 （1) に記載の一般式 （I) で示される少なくとも一つのトリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン誘導体、 それらの四級アンモ-ゥム塩、 そ れらの N—ォキシドまたはそれらの非毒十生塩と、 他の少なくとも 1種類の H I V感染の予防および/または治療剤とを組み合わせてなる A I D Sの予防 および/または治療剤、
(6) 前記 （1) に記載の一般式 （I) で示される少なくとも一つのトリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン誘導体、 それらの四級アンモニゥム塩、 そ れらの N—ォキシドまたはそれらの非毒性塩と、 他の少なくとも 1種類の H I V感染の予防および/または治療剤とを組み合わせてなる、 多剤耐性を獲 得した H I V感染の予防および/または治療剤、
(7) 他の H I V感染の予防および Zまたは治療剤が、 プロテアーゼ阻害 剤、 逆転写酵素阻害剤、 フュージョン阻害剤および Zまたはケモカイン制御 剤である前記 （4) 、 (5) または （6) に記載の予防および/または治療 剤、
(8) 前記 （1) に記載の一般式 （I) で示される少なくとも一つのトリ ァザスピロ [ 5 . 5 ] ゥンデカン誘導体、 それらの四級アンモェゥム塩、 そ れらの N—ォキシドまたはそれらの非毒性塩と H I V感染を阻害しない薬物 を組み合わせてなる、 単剤よりも治療効果の増強された H I V感染の予防お よび Zまたは治療剤に関する。 発明の詳細な説明
本発明において、 C 1 ~ 1 8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル、 へキシル、 へプチノレ、 ォクチノレ、 ノニル、 デシノレ、 ゥン デシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペンタデシル、 へキサデシ ル、 ヘプタデシル、 ォクタデシル基およびそれらの異性体を意味する。
C 2〜1 8アルケ-ル基とは、 二重結合を 1〜9個 （好ましくは 1〜4個） 有してもよい C 2〜 1 8アルキレン基を意味する。 例えば、 ビエル、 プロぺ 二ノレ、 ブテニノレ、 ペンテ二ノレ、 へキセニノレ、 ヘプテニノレ、 ォクテ二ノレ、 ノネ 二ノレ、 デセニノレ、 ゥンァセニノレ、 ドテセ二ノレ、 トリテセニノレ、 テトラァセ二 ノレ、 ペンタデセ二ノレ、 へキサデセニノレ、 ヘプタデセニル、 ォクタデセニノレ、 ブタジェニノレ、 ペンタジェ二ノレ、 へキサジェニノレ、 ヘプタジェニル、 ォクタ ジェニノレ、 ノナジェニノレ、 デカジエ-ノレ、 ゥンデカジエ二ノレ、 ドデカジエ二 ノレ、 トリデカジエ二ノレ、 テトラデカジエニル、 ペンタデカジエ二ノレ、 へキサ デカジエ二ノレ、 ヘプタデカジエニル、 ォクタデカジエニル、 へキサトリエ二 ノレ、 ヘプタトリエ二ノレ、 ォクタ トリエ二ノレ、 ノナトリェニル、 デカトリェニ ル、 ゥンデカトリェ -ル、 ドデカトリェニル、 トリデカトリェエル、 テトラ デカトリエニル、 ペンタザ力 トリエエル、 へキサデ力トリエニル、 ヘプタデ 力トリェニル、 ォクタデカトリエニル基およびこれらの異性体基等が挙げら れる。
C 2〜1 8アルキニル基とは、 三重結合を 1〜9個 （好ましくは 1〜4個） 有してもよい C 2〜 1 8アルキレン基を意味する。 例えば、 ェチニル、 プロ ビュル、 プチ二ノレ、 ペンチ二ノレ、 へキシュノレ、 へプチ二ノレ、 ォクチ二ノレ、 ノ ニエル、 デシニル、 ゥンデシニル、 ドデシニル、 トリデシエル、 テトラデシ エル、 ペンタデシュノレ、 へキサデシ二ノレ、 ヘプタデシ二ル、 ォクタデシ二ノレ、 ブタジィニノレ、 ペンタジィ二ノレ、 へキサジィニノレ、 ヘプタジィ二ノレ、 ォクタ ジィニル、 ノナジィニル、 デカジィニル、 ゥンデカジィニル、 ドデカジィニ ル、 トリデカジィニル、 テトラデカジィニル、 ペンタデカジィニル、 へキサ デカジィニル、 ヘプタデカジィニル、 ォクタデカジィニル、 へキサトリイ二 ル、 ヘプタトリイエル、 オタタ トリイニル、 ノナトリイニル、 デカ トリイエ ル、 ゥンデカトリイエル、 ドデカトリイニル、 トリデカトリィニル、 テトラ デカトリイニル、 ペンタデカトリィニル、 へキサデ力トリィニル、 ヘプタデ 力トリィュル、 ォクタデカトリィニル基およびこれらの異性体基等が挙げら れる。
ハロゲン原子としては、 塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素原子が挙げられる。 C l〜8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびそれらの異性体を意味する。
C 2〜 8アルケニル基とは、 二重結合を 1〜 4個有してもよい C 2〜8ァ ルキレン基を意味する。 例えば、 ビュル、 プロべ-ル、 ブテュル、 ペンテ二 ノレ、 へキセニル、 ヘプテニノレ、 才クテ二ノレ、 ブタジェニル、 ペンタジェ二ノレ、 へキサジェニノレ、 ヘプタジェニノレ、 ォクタジェニノレ、 へキサトリェニノレ、 へ プタトリェニノレ、 ォクタトリェニル基おょぴこれらの異性体基等が挙げられ る。
C 2〜 8ァノレキニル基とは、 三重結合を 1〜 4個有してもよい。 2〜8ァ ルキレン基を意味する。 例えば、 ェチュル、 プロピニル、 ブチニル、 ペンチ 二ノレ、 へキシュル、 へプチニル、 ォクチ二ノレ、 ブタジィ二ノレ、 ペンタジィ二 ル、 へキサジィニノレ、 ヘプタジィ二ゾレ、 才クタジィニノレ、 へキサトリイ二ノレ、 ヘプタトリイエル、 ォクタトリィニル基およびこれらの異性体基等が挙げら れる。
C 2~ 6アルキレン基としては、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テ トラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン基おょぴこれらの異性体基 等が挙げられる。
C 3〜l 5の単環、 二環、 または三環式 （縮合またはスピロ） 炭素環とし ては、 例えば、 シク口プロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへ キサン、 シク口へプタン、 シクロオクタン、 シク口ペンテン、 シクロへキセ ン、 シク口ヘプテン、 シクロオタテン、 シク口ペンタジェン、 シク口へキサ ジェン、 シクロへプタジェン、 シク口才クタジェン、 ベンゼン、 ィンデン、 ナフタレン、 ィンダン、 テトラヒドロナフタレン、 ビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 ビシクロ [4. 3. 0] ノナン、 ビシクロ [4. 4. 0] デカン、 スピロ [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥン デカン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ビシクロ [3. 3. 1] - 2 - ヘプテン、 フルオレン、 アントラセン等が挙げられる。
1〜 4個の窒素原子、 1〜 3個の酸素原子および/または 1〜 3個の硫黄 原子を含む 3~15員の単環、 二環、 または三環式 （縮合またはスピロ） 複 素環とは、 例えば、 1〜 4個の窒素原子、 1〜 3個の酸素原子および Zまた は 1〜3個の硫黄原子を含む 3 ~1 5員の単環、 二環、 または三環式 （縮合 またはスピロ） 複素環ァリール、 またはその一部または全部が飽和したもの である。
1〜 4個の窒素原子、 1〜 3個の酸素原子および/または 1〜 3個の硫黄 原子を含む 3〜 15員の単環、 二環、 または三環式 （縮合またはスピロ） 複 素環ァリールとしては、 ピロール、 ィミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾ 一 Λ\ ピラゾーノレ、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピ ン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 才キセピン、 チォフェン、 チアイン (チ ォピラン) 、 チェピン、 ォキサゾール、 ィソォキサゾール、 チアゾール、 ィ ソチアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾ一ノレ、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジ ン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドーノレ、 イソインドール、 ベンゾフ ラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチ才フェン、 イソベンゾチ才フェン、 イン ダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサ リン、 キナゾリン、 シンノリ ン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 ベンゾォキセピン、 ベンゾォキサァゼピン、 ベンゾォ キサジァゼピン、 ベンゾチェピン、 ベンゾチアァゼピン、 ベンゾチアジアゼ ピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジ ァゾール、 ベンゾトリァゾール、 カルバゾール、 ァクリジン、 ジベンゾフラ ン、 ジベンゾチォフェン環等が挙げられる。
前記した 1〜 4個の窒素原子、 1〜 3個の酸素原子および/または 1〜 3 個の硫黄原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環、 または三環式 （縮合またはス ピロ） 複素環で、 一部または全部飽和したものとしては、 ピロリン、 ピロリ ジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 トリア ゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ジヒ ドロピリジ ン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトロヒ ドロ ピラジン、 ピぺラジン、 ジヒ ドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パ ーヒ ドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 パー ヒドロピリダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒ ドロ ァゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロジァ ゼピン、 ジヒ ドロフラン、 テトラヒ ドロフラン、 ジヒ ドロピラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒ ドロチォフェン、 ジヒドロチア イン （ジヒ ドロチォピラン） 、 テトラヒドロチアイン （テトラヒドロチォピ ラン） 、 ジヒ ドロォキサゾール、 テトラヒドロォキサゾール、 ジヒドロイソ ォキサゾーノレ、 テトラヒ ドロイソォキサゾーノレ、 ジヒ ドロチアゾール、 テト ラヒドロチアゾール、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾー ノレ、 ジヒ ドロォキサジァゾ一ノレ、 テトラヒドロォキサジァゾ一ノレ、 ジヒ ドロ チォジァゾール、 テトラヒドロチォジァゾール、 テトラヒドロォキサジアジ ン、 テトラヒ ドロチアジアジン、 テトラヒドロォキサァゼピン、 テトラヒド 口ォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼ ピン、 テトラヒ ドロチアァゼピン、 テトラヒ ドロチアジアゼピン、 パーヒ ド 口チアァゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モノレホリン、 チォモノレホリン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒ ドロべンゾフラン、 パーヒ ドロべンゾフ ラン、 ジヒ ドロイソべンゾフラン、 パーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒ ドロ ベンゾチ才フェン、 ノ ーヒドロベンゾチォフェン、 ジヒドロイソベンゾチォ フェン、 ノヽ。ーヒ ドロイソベンゾチォフェン、 ジヒ ドロインダゾーノレ、 ノヽ0—ヒ ドロインダゾール、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パーヒ ドロ キノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パーヒ ドロ イソキノリン、 ジヒ ドロフタラジン、 テトラヒ ドロフタラジン、 パーヒ ドロ フタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒ ドロナフチリジン、 パーヒド 口ナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 パー ヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パー ヒドロキナゾリン、 ジヒ ドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 パーヒ ドロシンノリン、 ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、 パーヒ ドロべンゾォキサゾ 一ノレ、 ジヒ ドロべンゾチアゾーノレ、 パーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒ ドロ ベンゾイミダゾーノレ、 パーヒ ドロべンゾイミダゾ^ノレ、 ジヒ ドロカノレバゾー ノレ、 テトラヒ ドロカルバゾール、 パーヒ ドロカルバゾール、 ジヒ ドロアタリ ジン、 テトラヒ ドロアクリジン、 パーヒ ドロアクリジン、 ジヒ ドロジべンゾ フラン、 ジヒ ドロジベンゾチォフェン、 テトラヒドロジべンゾフラン、 テト ラヒドロジベンゾチォフェン、 ノヽ。ーヒ ドロジべンゾフラン、 ノヽ。ーヒ ドロジべ ンゾチ才フェン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ベン ゾジォキサラン、 ベンゾジォキサン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン、
2 , 4 , 6—トリオキサスピロ [ビシクロ [ 3 . 3 . 0 ] オクタン一 3， 1 ' ーシクロへキサン] 、 1， 3—ジォキソラノ [ 4 , 5 - g ] クロメン、 2— ォキサビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン環等が挙げられる。
C 3〜 8の単環式炭素環としては、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタ ン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シク口へプタン、 シクロオクタン、 シク口ペンテン、 シク口へキセン、 シク口ヘプテン、 シク口才クテン、 シク 口ペンタジェン、 シク口へキサジェン、 シク口へプタジェン、 シクロォクタ ジェン、 ベンゼン等が挙げられる。
1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個の硫黄 原子を含む 3〜 8員の単環式複素環とは、 例えば、 1〜 4個の窒素原子、 1 〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環 式複素環ァリール、 またはその一部または全部が飽和したものである。
1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個の硫黄 原子を含む 3〜 8員の単環式複素環ァリールとしては、 ピロール、 ィミダゾ 一ノレ、 トリァゾーノレ、 テトラゾーノレ、 ピラゾーノレ、 ピリジン、 ピラジン、 ピ リミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピ ン、 チォフェン、 チアイン (チォピラン) 、 チェピン、 才キサゾーノレ、 イソ ォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾーノレ、 フラザン、 才キサジァゾ一/レ、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジア ゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン環等が挙げ られる。
前記した 1〜 4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および/または 1〜2 個の硫黄原子を食む 3〜 8員の単環式複素環で、 一部または全部飽和したも のとしては、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 ビラ ゾリン、 ビラゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テ トラゾリジン、 ジヒ ドロピリジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピぺリジン、 ジ ヒドロビラジン、 テトロヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テ トラヒドロピリダジン、 パーヒ ドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラ ヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒ ドロジァゼピン、 テトラヒ ドロ ジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒ ドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒ ドロ チォフェン、 ジヒドロチアイン (ジヒ ドロチォピラン) 、 テトラヒドロチア イン (テトラヒ ドロチォピラン) 、 ジヒ ドロォキサゾール、 テトラヒ ドロォ キサゾ一/レ、 ジヒドロイソォキサゾーノレ、 テトラヒドロイソォキサゾーノレ、 ジヒ ドロチアゾーノレ、 テトラヒ ドロチアゾーノレ、 ジヒ ドロイソチアゾーノレ、 テトラヒドロイソチアゾ一ル、 ジヒ ド口ォキサジァゾール、 テトラヒ ドロォ キサジァゾール、 ジヒ ドロチォジァゾール、 テトラヒドロチォジァゾール、 テトラヒ ドロォキサジァジン、 テトラヒ ドロチアジアジン、 テトラヒ ドロォ キサァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサァゼピン、 パーヒ ドロォキサジァゼピン、 テトラヒ ドロチアァゼピン、 テトラヒ ドロチ アジアゼピン、 パーヒ ドロチアァゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モノレ ホリン、 チオモルホリン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチア ン等が挙げられる。
本発明において、 R 1基、 R 2基、 R 3基、 R 4基、 R 5基が表わすそれぞれの 基はいずれも好ましい。
R 1基としては、 C y c 1によって置換された C 1〜1 8アルキル基、 C y c 1によって置換された C 2〜 1 8アルケニル基、 または C y c 1によって 置換された C 2〜1 8アルキエル基が好ましく、 より好ましくは、 C y c l によって置換された C 1〜6アルキル基である。
C y c lとしては、 C 3〜1 0の単環または二環式 （縮合またはスピロ） 炭素環または 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜10員の単環または二環式 （縮合またはスピロ） 複素環が好ましく、 より好ましくは、 C 5〜 7の単環式炭素環ァリールまた は 1〜4個の窒素原子、 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含 む 5〜； L 0員の単環式または二環式複素環である。
具体的に Cy c 1としては、 ベンゼン環、 ピラゾーノレ環、 イミダゾール環、 フラン環、 チォフェン環、 ベンゾジォキサン環、 チアゾール環、 キノリン環 が好ましい。
Cy c 1の置換基である R51としては、 Cy c 2、 -OR52, —SR53、 —NR54R55が好ましい。 R52、 R53、 R54、 R55としては、 〇 1〜8ァ ルキル基、 C y c 2が好ましく、 より好ましくは、 メチル、 ェチル、 プロピ ノレ、 フエ二/レ基である。
Cy c 2としては、 C 5〜7の単環式炭素環ァリールまたは 1〜4個の窒 素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員の単 環式複素環ァリールが好ましく、 より好ましくは、 ベンゼン環である。
C y c 2の置換基である R77としては、 一 CONR83R84、 一NR161C OR162、 一S02NR163R164、 — NR166 S02R167、 一 CONR83R8 4によって置換された C 1〜8アルキル基、 一 NR161 COR 162によって置 換された C 1〜8アルキル基、 ーS02NR163R164にょって置換されたC 1〜8アルキル基、 — NR166S02R167によって置換された C 1〜8アル キル基、 が好ましい。 R83、 R84、 R161、 R162、 R163、 R164、 R166 および R 167としては、 C l〜8アルキル基、 Cy c 6、 一NR176R177 よって置換された C 1〜8アルキル基が好ましく、 より好ましくは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 フエ-ル基、 ジメチルアミノエチル基等である。
最も好ましい R1としては、 フエ-ルェチル基、 フエ-ルプロピル基、 フエ ニルプチル基、 フエ二ルペンチル基、 フエニルへキシル基、 4ーメ トキシフ ェニノレメチノレ基、 4一プロピルォキシフエ-ノレメチノレ基、 4—フエニノレオキ シフエニルメチル基、 3， 5—ジメチ /レ一 1一フエ二ルビラゾールー 4ーィ ノレメチノレ基、 2—フエニノレイ ミダゾーノレ一 4—ィルメチノレ基、 5—ェチルフ ラン一 2—ィルメチル基、 5—ェチルチオフェン一 2—ィズレメチル基、 3— クロ口一 5—メチル一 1—フエ-ルビラゾールー 4ーィルメチル基、 1, 4 一べンゾジォキサン一 6ィルメチル基、 4 - ( 4—メチノレスルホニルァミノ フエエノレオキシ） フエニルメチル基、 4 - (4 - (2—ジメチルアミノエチ ルスルホニルァミノ） フエニルォキシ） フエニルメチル基、 4 - (4—ジメ チノレアミノスノレホユルフェニルォキシ) フエニノレメチノレ基、 4— (4—メチ ルカルボニルァミノフエニルォキシ） フエニルメチル基、 4一 （4一 （2— ジメチノレアミノェチルカルボニルァミノ） フエニルォキシ） フエ-ルメチル 基、 4一 (4ージメチルァミノカルボユルフェニルォキシ) フエ-ノレメチノレ 基等が挙げられる。
R2としては、 C l〜8アルキル基、 C2〜8アルケ-ル基、 〇 2〜8ァノレ キニル基、 C y c 3によって置換された C 1〜8アルキル基が好ましい。 よ り好ましくは、 C l〜4アルキル基、 C 2〜4アルケ-ル基、 C 2〜4アル キニル基である。
最も好ましい R2としては、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 2_プロぺ ニル基、 2—プテニル基、 2 _プロピ-ル基、 フエニルメチル基、 チォフエ ンー 2—ィルメチル基、 2一プチニル基等が挙げられる。
R3または R4としては、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 Cy c 4によつ て置換された C 1〜8アルキル基、一 OR123によって置換された C 1〜8ァ ルキル基、 Cy c 4と一 OR123によって置換された C 1〜8アルキル基、 一 NR127COR128によって置換された C：!〜 8アルキル基、 -NR132S02 R133によって置換された C 1〜8アルキル基、 一 NR134COOR135によ つて置換された C 1〜8アルキル基、 一 NR136CONR137R138によって 置換された C 1〜8アルキル基が好ましい。 より好ましくは、 C l〜4アル キル基、 C y c 4によって置換された C 1〜4アルキル基、 一 OR123によつ て置換された C 1〜4アルキル基、 Cy c 4と一 OR123によって置換された C 1〜4アルキル基、 一 NR 127 C OR 128によって置換された C 1〜4アル キル基、 一NR132S02R133によって置換された C 1~4アルキル基、 一 NR134COOR135にょって置換されたC 1〜4アルキル基、 -NR136C ONR137R138によって置換された C 1〜4アルキル基である。
C y c 4としては、 ベンゼン環、 シク口へキサン環が好ましい。
R 123としては、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 Cy c 4、 または Cy c 4によって置換された C 1〜4アルキル基が好ましく、 より好ましくは、 水 素原子、 メチル基、 ェチル基、 フエニル基、 フエニルメチル基である。
R l 27、 R 132、 R1 34、 R 136および R138としては、 水素原子またはメチ ル基が好ましい。
R128、 R133、 R135、 R137としては、 C y c 4または Cy c 4によつ て置換された C 1〜4アルキル基が好ましく、 より好ましくは、 フエュル基、 フエニルメチル基、 フエエルェチル基である。
Cy c 4の置換基である R 144としては、 C 1〜4アルキル基、ハロゲン原 子、 フエ-ル基、 フエ-ルォキシ基が好ましく、 より好ましくは、 メチル基、 フッ素原子、 塩素原子、 フエ-ル基、 フエニルォキシ基である。
最も好ましい R3または R4としては、 プロピル基、 1—メチルプロピル基、 2—メチノレプロピル基、 シクロへキシルメチル基、 1ーヒドロキシー 2—メ チルプロピル基、 1ーヒ ドロキシ一 1——ンク口へキシノレメチル基、 3 - (シ ク口ペンチ/レエチルカノレボニノレ) ァミノブチル基、 3一 (ベンジルォキシカ ルポニル） ァミノプロピル基、 3— （フエニルカルボエル） ァミノプチル基、 3一 (フエ二ルメチルカルポエル） アミノブチノレ基、 3— (フエニノレエチノレ カルボ二ノレ） ァミノプチル基、 3一 (フエニルェテニルカルボニル） ァミノ ブチル基、 3— （4一フエニルフエ二ルカルポニル） ァミノプチル基、 3— ( 4一フエニルォキシフエ-ルァミノカルボニル) ァミノブチル基、 3 - ( 4 —クロ口フエニノレアミノ力ルポニル） アミノブチル基、 3— （4—フルォロ フエニルァミノカルボニル) ァミノプチル基、 3 - (フエニルメチルァミノ カルボ-ル) ァミノブチル基、 3 - ( 4一トリフルォロメチルスルホニル) ァミノブチル基、 4一 (シク口ペンチルェチルカルボニル) ァミノブチル基、 4一 (ベンジルォキシカルボエル） アミノブチル基、 4一 (フエニルカルボ ニル） ァミノブチル基、 4― (フエニルメチルカルボニル) ァミノブチル基、 4— (フエニルェチルカルボ二ノレ) ァミ ノプチノレ基、 4一 (フエニノレエテュ ルカルポニル） ァミノプチノレ基、 4 - ( 4一フエニルフエニルカルボニル) ァミノプチノレ基、 4 - ( 4—フエニルォキシフエニルァミノカルボ二ノレ) 了 ミノプチル基、 4一 ( 4ークロロフェニルアミノカルボ二ノレ) ァミノプチノレ 基、 4一 （4—フノレオロフェェノレアミノカノレポ二ノレ） ァミノプチノレ基、 4— (フエエルメチルァミノ力ルポニル） アミノプチル基、 4一 ( 4一トリフル ォロメチルスルホニル) ァミノブチル基が挙げられる。
R 5としては、 水素原子またはメチノレ基が好ましい。
一般式 （ I ) で示される本発明化合物のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 （la)
Figure imgf000029_0001
(式中、 R 2は C 1〜8アルキル基を表わし、
R 3は C 1〜8アルキル基または C 3〜7シクロアルキル （C ' 4 ) アルキ ル基を表わし、 R 5は水素原子または C 1〜 8アルキル基を表わし、
Aは単結合または C l〜l 0アルキレン基を表わし、
D環は C 3〜1 0の単環または二環式 （縮合またはスピロ） 炭素環または 3 〜1 0員の単環または二環式 （縮合またはスピロ） 複素環を表わし、 mは 0または 1〜4の整数を表わし、
R 3 0 0は C 1〜4アルキル基、 C l〜4アルコキシ基、 フエニル基、 フエノキ シ基、 またはベンジルォキシ基を表わす。 ） で示される化合物が挙げられる。
D環が表わす C 3〜1 0の炭素環としては、 C 3〜1 0の単環式または二 環式炭素環が好ましく、 より好ましくは、 C 3〜7の単環式炭素環、 または C 8〜： L 0の二環式炭素環である。
また、 D環が表わす 3〜1 0員の複素環としては、 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む、 3〜1 0員の単 環式または二環式複素環ァリール、 またはその一部または全部が飽和したも のが好ましい。 より好ましくは、 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子 および/または 1個の硫黄原子を含む、 5〜 7員の単環式ァリール、 8〜1 0員の二環式複素環ァリールまたはその一部または全部が飽和したものであ る。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよ び分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性体 ( E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 α、 /3体、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する光学活性 体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極性体、 低 極性体） 、 平衡化合物、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 す ベて本発明に含まれる。
[塩] 本発明においてはすべての非毒性塩を包含する。 例えば、 一般的な塩、 酸 付加塩等が挙げられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する塩に変換 することができる。 塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩と しては、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 (カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容され る有機アミン (テトラメチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルアミ ン、 ジメチノレアミン、 シク口ペンチルァミン、 ペンジノレアミン、 フエネチノレ ァミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジェタノ一/レアミン、 トリス (ヒドロキシメチノレ) ァミン、 リジン、 アルギユン、 N—メチルー D—グノレ カミン等） の塩が挙げられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する酸付加塩 に変換することができる。 酸付加塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な酸付加塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸 塩のような無機酸塩、 または酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸 塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メ タンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエン スルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ダルク口ン酸塩、 ダルコン酸塩のような有 機酸塩が挙げられる。
また、 一般式 （I ) で示される本発明化合物またはその塩は、 公知の方法 により、 水和物に変換することもできる。
一般式 （I ) で示される化合物またはそれらの非毒性塩はすべて好ましい。 具体的には、 実施例に記載した化合物またはそれらの非毒性塩が挙げられる。 一般式 （I ) で示される化合物の四級アンモニゥム塩とは、 一般式 （I ) で示される化合物の窒素原子が、 R G基によって四級化されたものを表わす。
R。基は、 C l〜8アルキル基、 フエ-ル基によって置換された C 1〜8ァ ルキル基を表わす。
一般式 （I) で示される化合物の N—ォキシドとは、 一般式 （I ) で示さ れる化合物の窒素原子が、 酸化されたものを表わす。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 以下の方法または実施例に記載 した方法で製造できる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 窒素原子が四級アンモニゥ ム塩または N—才キシドを表わさない化合物、 すなわち一般式 （1— 1)
Figure imgf000032_0001
(式中、 R1一1、 R2~\ R3~\ R4~ R5— 1は、 R R2、 R3、 R4、 R 5と同じ意味を表わし、 N1は、 窒素原子を表わす。 ただし、 いずれの窒素 原子も四級ァンモニゥム塩または N—ォキシドを表わさないものとする。 ） で示される化合物は、 以下の方法によって製造することができる。
一般式 （I一 1) のうち、 R1-1、 R2一1、 R3_1、 R4_1、 R5— 1基のいず れもカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基を含有する基を表 わさない化合物、 すなわち、 一般式 （I—1A)
Figure imgf000032_0002
(式中、 R1—1^ R2—1A、 R3—1A、 R4一1 A、 R5— 1Aは、 R1— R2一1、 R3" ■、 R4-\ R 5一1と同じ意味を表わす。 ただし、 いずれもカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基を含有する基を表わさないものとし、 他 の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 以下の方法によって製造することができる。
一般式 （I一 1A) のうち、 R1が水素原子を表わさない化合物、すなわち、 (I -1A-1)
Figure imgf000033_0001
(式中、 R1— 1は、 R と同じ意味を表わす。 ただし、 R1— 1A一1は水素 原子を表わさないものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （Π— 1)
(II一 1)
Figure imgf000033_0002
(式中、 X— L—NH—は、 末端アミノ基ポリスチレン樹脂の末端を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物または一般式 （II -2)
Figure imgf000034_0001
(式中、 Tは、 C l〜8アルキル基、 C 3〜8の単環式炭素環、 または C 3 〜8の単環式炭素環によって置換された C 1〜8アルキル基を表わす。 ） で示される化合物を、 環化反応に付すことにより製造することができる。 この一般式 （II— 1 ) の環化方法は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （トルェ ン等） 中、 酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸、塩酸等） を用いて、 6 0〜1 2 0 °C に加熱することにより行なわれる。 この反応は、 ポリスチレン樹脂の切断と 同時に環化される反応である。
また必要であれば、 この反応に引き続いて公知の方法によって、 目的の非 毒性塩に変換する操作を行なってもよい。
この一般式 （Π— 2 ) の環化方法は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジクロ ロェタン、 トルエン等） 中、 三級ァミン (トリエチルァミン、 ジイソプロピ ルェチルァミン等） を用いて、 6 0〜1 2 0 °Cに加熱することにより行なわ れる。 この反応は、 T基の切断と同時に環化される反応である。
一般式 （I一 1A) のうち、 R 1が水素原子を表わす化合物、 すなわち （I一 1A- 2 )
Figure imgf000034_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 前記した方法によって製造した一般式 （I—1A- のうち、 基がアミノ保護基を表わす化合物、 すなわち （I—1A- 1 )
Figure imgf000035_0001
(式中、 R 1一1 A—1— 1は、 ァミノ保護基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味 を表わす。 ）
で示される化合物をァミノ基の脱保護反応に付すことにより製造することが できる。
ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジル基、 ベンジルォキシカルボ二 ノレ基、 ァリノレォキシカルボニル基、 t 一ブトキシカルボニル基、 トリフルォ ロアセチル基等が挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離で きる基であれば特に限定されない。例えば、 T. W. Greeneら， Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York, 1999に目己載された ものが用いられる。
このアミノ基の脱保護反応は公知であり、 例えば、
( 1 ) アルカリ加水分解、
( 2 ) 酸性条件下における脱保護反応、
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応、
( 4 ) 金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) ァ カリ加水分解による脱保護反応 （例えば、 トリフルォロアセチル 基） は、 例えば、 有機溶媒 （メタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン 等） 中、 アル力リ金属の水酸化物 （水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 水 酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化 カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） あるいは その水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれ る。
( 2 ) 酸条件下での脱保護反応 （例えば、 t—ブトキシカルボニル基） は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチ ル、 ァニソール等） 中、 有機酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン 酸等） 、 または無機酸 （塩酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素 Z酢酸等） 中、 0〜1 0 o °cの温度で行なわれる。
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応 （例えば、 ベンジル基、 ベンジルォキシ カルボニル基、 了リルォキシカルボニル基) は、 例えば、 溶媒 (エーテル系
(テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチノレエーテノレ 等） 、 ァノレコーノレ系 （メタノーノレ、 エタノール等） 、 ベンゼン系 （ベンゼン、 トルエン等） 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等） 、 二トリル系
(ァセトニトリル等） 、 アミド系 （ジメチルホルムアミド等） 、 水、 酢酸ェ チル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム一炭 素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーニッケル等） の存 在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0 〜2 0 0 °Cの温度で行なわれる。
( 4 ) 金属錯体を用いる脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 トラップ試薬 （水素化 トリプチルスズ、 ジメドン等） および Zまたは有機酸 （酢酸等） の存在下、 金属錯体 （テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （0 ) 錯体等） を 用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。 また、 一般式 （I—1A—1) で示される化合物は、 一般式 （I—1A—2) で示される化合物を用いて、 以下の （a) 〜 （g) に示した方法によっても 製造することができる。
(a) 一般式 （I—1A— 1) のうち、 R1A一1が、 C l〜18アルキル基、 C 2〜18アルケニル基、 C 2〜l 8アルキニル基または種々の置換基によつ て置換された C 1〜 18アルキル基、 C 2〜18アルケニル基、 C 2〜1 8 アルキニル基を表わし、 かつ R1A_ 1が N 1原子と結合する場合— C H 2—を介 して結合する化合物、 すなわち一般式 （I— 1A— la)
Figure imgf000037_0001
(式中、 R1— 1A— laは、 C l〜17アルキル基、 C 2〜17アルケニル基、 C 2〜 17アルキ-ル基、または任意に選ばれた 1〜 5個の (a)ハ口ゲン原子、 (b) 一 CONR7R8、 （c) _COOR9、 （d)—OR14、 （e)_SR15、 (f)-NR16 R17、 （g)— NR18COR19、 （h)—SO2NR20R21、 （i)— OCOR22、 (j) 一 NR23S〇2R24、（k)— NR25COOR26、（1)一 N R 27 C ONR 28 R 29、 (m)Cy c l、 （n)ケト基、 （o)— N (S02R24) 2によって置換された C 1〜 1 7アルキル基、 C 2〜l 7アルケニル基または C 2〜1 7アルキニル基を 表わす。 ただし、 R1—^— laは、 カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチ オール基を含有する基を表わさないものとし、 他の記号は前記と同じ意味を 表わす。 )
で示される化合物は、 一般式 （I—1A—2) で示される化合物と一般式 （III)
R1-1A-la一 (III) (式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付すことにより製造することがで きる。
この還元的ァミノ化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 ジク ロロェタン、 ジクロロメタン、 ジメチルホルムアミド、 酢酸およびこれらの 混合物等） 中、 還元剤 （水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、 シァノ水 素化ホウ素ナトリゥム等） の存在下、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
また、 この還元的ァミノ化反応は、 R1基中の窒素原子が N—ォキシドを表 わす化合物においても行なうことができる。
(b) 一般式 （I一 1A— 1) のうち、 R1A— 1が、 C ;！〜 1 8アルキル基、 C 2〜18アルケニル基、 C 2〜l 8アルキニル基または種々の置換基によつ て置換された C 1〜 1 8アルキル基、 C 2〜18アルケニル基、 C 2〜18 アルキニル基を表わし、 かつ R1A一1が N1原子と結合する場合一 CHRA一1 b ― (基中、 RA— lbは、 C l〜17アルキル基、 C 2~1 7アルケエル基、 C 2〜17アルキュル基を表わす。 ） を介して結合する化合物、 すなわち一般 式 （ I一 1A— lb)
Figure imgf000038_0001
(式中、 RA_lbは、 C l〜17アルキル基、 C 2〜17アルケニル基、 C 2 〜 17アルキニル基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （I—1A—2) で示される化合物と一般式 （IV)
Figure imgf000038_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付すことにより製造することがで きる。
この還元的ァミノ化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 ジク ロロェタン、 ジクロロメタン、 等） 中、 三級アミン （トリエチルァミン、 ジ イソプロピルェチルァミン等） の存在下、 ルイス酸 （四塩化チタン等） を用 いて、 0〜4 0 °Cで反応させ、 さらに、 還元剤 （水素化トリァセトキシホウ 素ナトリウム、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム等) の存在下、 0〜4 0。Cの 温度で行なわれる。
( c ) 一般式 （ I •1A- 1 ) のうち、 R1A一1が、 C O R 6を表わす化合物、 す なわち一般式 （ I - 1A- Ic)
Figure imgf000039_0001
(式中、 R 6 _1A一 は、 R 6と同じ意味を表わす。 ただし、 R 6— 1A一 は、 カル ボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基を含有する基を表わさない ものとし、 かついずれの窒素原子も四級アンモニゥム塩または N—ォキシド を表わさないものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （I一 1A— 2 ) で示される化合物と一般式 （V)
0
(V)
R 6-1A-1C
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造することができる, このアミド化反応は公知であり、 有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタ ン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホノレム アミ ド等） 中、 三級アミン (イソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 トリエ チルァミン、 ジメチノレア二リン、 ジメチルァミノピリジン等) もしくはアル カリ水溶液 （重曹水または水酸化ナトリウム溶液等） の存在下、 0〜40°C で反応させることにより行なわれる。
(d) 一般式 （I _1A— 1) のうち、 R1— 1A— 1が、 SOsR1。を表わす化合 物、 すなわち一般式 （I—1A— I d)
(I一 1A— Id)
Figure imgf000040_0001
(式中、 R1Q一1 A一111は、 R1Dと同じ意味を表わす。 ただし、 カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基を含有する基を表わさないものとし、 か ついずれの窒素原子も四級アンモニゥム塩または N—ォキシドを表わさない ものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 (I -1A-2) で示される化合物と一般式 (VI)
(VI)
R10-1A-1d/^c|
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物をスルホンァミド化反応に付すことにより製造することが できる。
このスルホンアミド化反応は公知であり、 不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン 等） 中、 三級ァミン (ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 トリェチル ァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等) の存在下、 0〜4 o°cで反応させることにより行なわれる。
(e) 一般式 （I—1A—1) のうち、 R1A— 1が、 CONR7R8を表わす化合 物、 すなわち一般式 （I— 1A— le)
Figure imgf000041_0001
(式中、 R7一1 A_leおよび R8— 1A一1 eは、 R7および R8と同じ意味を表わす。 ただし、 いずれもカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基を含 有する基を表わさないものとし、 かついずれの窒素原子も四級アンモニゥム 塩または N—ォキシドを表わさないものとし、 他の記号は前記と同じ意味を 表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 (I -1A-2) で示される化合物と一般式 (VII 一 1)
0
p7-1A-1e II f 、
R ヽ入 CI (VI1 -1)
p8-1A-1e
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物、 または一般式 （VII— 2)
R7-1A-1e_N_c=0 (VII- 2)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を反応させることにより製造することができる c この一般式 （VII— 1) との反応は公知であり、 有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等) 中、 三級アミ ン （イソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァ 二リン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 0〜40°Cで反応させるこ とにより行なわれる。
この一般式 （VII— 2) との反応は公知であり、 不活性有機溶媒 （クロロホ ノレム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 ジメチノレホノレムアミ ド、 ジェチノレ エーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 0〜40°Cで反応させることにより 行なわれる。
( f ) 一般式 （I— 1A— 1) のうち、 R1— 1A— 1が、 -CH2-CH (OH) 一 RA- ΐί (RA ifは、 C l〜16アルキル基、 C 2~16アルケニル基、 C 2 〜16アルキニル基または種々の置換基によって置換された C 1〜 1 6アル キル基、 C 2〜16アルケニル基、 C 2〜 16アルキュル基を表わす。 ） を 表わす化合物、 すなわち一般式 （I一 1A— If)
(I一 1A— If)
Figure imgf000042_0001
(式中、 RA— l fは、 C l〜16アルキル基、 C 2〜16アルケニル基、 C 2 〜 16ァノレキ-ル基または任意に選ばれた 1〜 4個の (a)ハ口ゲン原子、 （b)— CONR7R8、 （c)_COOR9、 （d)— OR14、 （e)—SR15、 (Q-NR^R1 7、 （g)— NR18COR19、 （h)— SO2NR20R21、 （i)— OCOR22、 ①ー N R23S02R24、 （k)— NR25COOR26、 （1)一 N R 27 C O NR 28 R 29、 (m) Cy c l、 （n)ケト基、 （o)_N (S02R24) 2によって置換されたによつて置 換された C 1〜 16アルキル基、 C 2〜 16ァノレケニル基、 C 2~16アル キニル基を表わし、 かついずれの窒素原子も四級アンモニゥム塩または N_ ォキシドを表わさないものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、一般式（ I _1A_ 2)で示される化合物と一般式（VIII)
A-1f .0
R (VIII)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は公知であり、 有機溶媒 （メタノール、 エタノール、 2—プロパ ノール、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリノレ等） 中、 三級アミン （トリエ チルァミン、 N—メチルモルホリン等) の存在下または非存在下で、 40〜 10 o°cで反応させることにより行なわれる。
(g) —般式 （I一 1A— 1) のうち、 R1— — 1が、 -CH2-C (=0) -R A— lg (RA— lgは、 RA— l f と同じ意味を表わす。 ） を表わす化合物、 すなわ ち一般式 （ I _lA_lg)
Figure imgf000043_0001
(式中、 RA— lgは、 RA一"と同じ意味を表わし、 他の記号は前記と同じ意味 を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 ( I -1A-2) で示される化合物と一般式 (IX -1)
Figure imgf000043_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物、 または一般式 （IX— 2)
Figure imgf000044_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
これらの反応は公知であり、 有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチノレホノレムアミ ド等） 中、 三級ァミン (イソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 トリェチル ァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等) の存在下、 0〜4 o°cで反応させることにより行なわれる。
また、 一般式 (I -1A- 1) で示される化合物は、 以下の (h) に示した 方法によっても製造することができる。
(h) —般式 （I—1A—1) のうち、 R1— 1A一1が、 2—プロべ-ル基 （一 C H2CH = CH2) を表わす化合物、 すなわち一般式 （I一 1A— lh)
Figure imgf000044_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 前記した方法によって製造した一般式 （I— 1A— 1) のうち、 R1— —1基が 2—プロぺニルォキシ力ルポニル基 （一 COO— CH2 CH=CH2) を表わす化合物、 すなわち （I— 1A— 1— 2)
Figure imgf000045_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を金属錯体を用いる反応に付すことにより製造することが できる。
この金属錯体を用いる反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒ ド 口フラン、 酢酸等） 中、 金属錯体 （テトラキス トリフエニルホスフィンパラ ジゥム （0) 錯体等） を用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
一般式 （I一 1) のうち、 R R2、 R3、 R\ R 5基の少なくとも 1つの 基がカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基を含有する基を表 わす化合物、 すなわち、 一般式 （I一 1B)
Figure imgf000045_0002
(式中、 R1— 1B、 R2— 1B、 R3— 1B、 R4一】 B、 R5_1Bは、 R1— R2一1、 R3— R4一1、 R 5一1と同じ意味を表わす。 ただし、 少なくとも 1つの基がカルボキ シル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基を含有する基を表わし、 他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 前記した方法によって製造した一般式 （I一 1A) のう ち、 R1— R2一1、 R3~ R4一1、 R5— 1の少なくとも 1つの基が保護基に よって保護されたカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基を含 有する基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （I—1A— 3)
Figure imgf000046_0001
(式中、 R 1— 1A— 3、 R 2— 1A— 3、 R 3_1A— 3、 R 4—1A— 3、 R 5 -1A - 3は、 R l— i、 R
2_ R 3一1、 R 4一1、 R 5一1と同じ意味を表わす。 ただし、 少なくとも 1つ の基が保護基によって保護されたカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基または チオール基を含有する基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を保護基の脱保護反応に付すことにより製造することがで さる。
力ルポキシル基の保護基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 t一プチ ル基、 ベンジル基、 ァリル基が挙げられる。
水酸基の保護基としては、 例えばメ トキシメチル基、 2—テトラヒドロピ ラエル基、 t一プチルジメチルシリル基、 t一プチルジフエニルシリル基、 ァセチル基、 ベンジル基が挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジルォキシカルボニル基、 ァリル ォキシカルポニル基、 tープトキシカルポニル基、 トリフルォロアセチル基、 9一フルォレニルメ トキシカルボニル基が挙げられる。
チォーノレ基の保護基としては、 例えばべンジノレ基、 メ トキシベンジ /レ基、 ァセトアミ ドメチル基、 トリフエエルメチル基、 ァセチル基が挙げられる。 カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな Vヽ。 f列んば、 T. W. Greene ら , Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
ァミノ基の保護基の脱保護反応は、 前記した方法によって行なわれる。 カルボキシル基、 水酸基またはチオール基の保護基の脱保護反応は、 よく 知られており、 例えば、
(1) アルカリ加水分解、
(2) 酸性条件下における脱保護反応、
(3) 加水素分解による脱保護反応、
(4) シリル基の脱保護反応、
(5) 金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法のうち、 （1) 、 （2) 、 （3) 、 （5) は、 前記したアミ ノ基の保護基の脱保護反応と同様の方法によつて行なわれる。
(4) を具体的に説明すると、 シリル基の脱保護反応は、 例えば、 有機溶 媒 (テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリル等) 中、 テトラプチルアンモニゥ ムフルオラィドを用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。 さらに、 一般式 （I— 1A— 1) で示される化合物は、 一般式 （I—1B— 1)
Figure imgf000047_0001
(式中、 R1一1 B一1、 R2-1B-\ R3→B- R4→B-\ R5— 1B— 1は、 R1— R 2~\ R3~\ R4一1、 R5— 1と同じ意味を表わす。 ただし、 少なくとも 1つ の基がァミノ基を含有する基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 )
で示される化合物を用いて、 以下の （j ) 〜 （m) に示した方法によっても 製造することができる。
( j ) 一般式 （I—1A— 1) のうち、 R1一1 A一1、 R2— 1A、 R3—1A、 R4— 1A、 R 5一1 Aの少なくとも 1つの基がアミド基を含有する基を表わす化合物、 すなわ ち一般式 （I _1A— lj)
Figure imgf000048_0001
(式中、 R1 -1 A- 、 R2_1A— U、 RS-lA-! i ^ R -lA-l j s R5- 1A- 13は、 r1
R2一1、 R3~\ R4一1、 R 5一1と同じ意味を表わす。 ただし、 少なくと も 1つの基がアミド基を含有する基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を 表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 ( I一 1B— 1) で示される化合物をアミ ド化反 応に付すことにより、 製造することができる。
このアミド化反応は、 前記した方法によって行うことができる。
(k) 一般式 （I— 1A— 1) のうち、 R1一1 A— R2— 1A、 R3一1 A、 R4—1A、 R 5一1 Aの少なくとも 1つの基がスルホンアミド基を含有する基を表わす化合物、 すなわち一般式 （ I一 1 A— lk)
Figure imgf000048_0002
(式中、 R1— 1A_lk、 R 2- - l k、 R 3- 1A- l k、 R4- 1A- l k、 R 5_1A- kは、 Rl 一1、 R2一1、 R3一1、 R4一1、 R 5一1と同じ意味を表わす。 ただし、 少なくと も 1つの基がスルホンアミド基を含有する基を表わし、 他の記号は前記と同 じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 (I -IB- 1) で示される化合物をスルホンァ ミド化反応に付すことにより、 製造することができる。
このスルホンアミド化反応は、 前記した方法によって、 行うことができる。
(m) —般式 （I— 1A— 1) のうち、 R1— 1A— R2— 1A、 R3— 1A、 R4_1A、 R
5一 の少なくとも 1つの基がウレァ基を含有する基を表わす化合物、 すなわ ち一般式 （ I— 1A— lm)
Figure imgf000049_0001
中 】 p 2 jp p 一】 R p 一1、 R2一1、 R3一1、 R4一1、 R5— 1と同じ意味を表わす。 ただし、 少なくと も 1つの基がウレァ基を含有する基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を 表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （I _1B— 1) で示される化合物をウレァ化反 応に付すことにより製造することができる。
このウレァ化反応は、 前記した方法によって、 行うことができる。
一般式 （1— 1) のうち、 1—1、 R2— R3-\ R4-\ R5— 1基の少な くとも 1つの基が水酸基を含有する基を表わす力 および/または R1がカル ポキシ基を含有する基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （I—1B—2)
Figure imgf000049_0002
(式中、 R1一1 B一2、 R2— — 2、 R 3 - 1B— 2、 R4 - 1B—2、 R5_1B— 2は、 Rl - R
2一1、 R3-\ R4一1、 R 5一1と同じ意味を表わす。 ただし、 R1一1 B一2、 R2一113 一2、 R3一1 B一2、 R4 - IB- 2、 R 5 - 1B - 2基のうち少なくとも 1つの基が水酸基を 含有する基を表わす力、、および Zまたは R1B一2がカルボキシ基を含有する基を 表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、 以下の （n) の方法によっても製造することができる。 (n) 一般式 （I—1B—2) のうち、 R1— 1B一2が、 C l〜18アルキル基、 C 2〜l 8ァルケエル基、 C 2〜l 8アルキニル基または種々の置換基によ つて置換された C 1〜18アルキル基、 C2〜18ァルケ-ル基、 C 2〜l 8アルキニル基を表わし、 かつ R1一1 B一2が N1原子と結合する場合一 CH2— を介して結合する化合物、 すなわち一般式 （I—IB— In)
Figure imgf000050_0001
(式中、 R1— 1B— 2nは、 C l〜17アルキル基、 C 2〜17アルケ-ル基、 C 2〜 17アルキエル基または任意に選ばれた 1〜 5個の (a)ハ口ゲン原子、 （b) _CONR7R8ヽ （c)—COOR9、 （d)— OR14、 （e)— SR15、 (f)-NR16R 17、 （g)— NR18COR19、 （h)_SO2NR20R21、 （i)— OCOR22、 （j)— N R23S〇2R24、 （k)— NR25C〇OR26、 （1)一 N R 27 C O NR 28 R 29、 (m) Cy c 1、 （n)ケト基、 （o)— N (SOaR24) 2によって置換された C 1〜17 アルキル基、 C 2〜1 7アルケニル基または C 2〜1 7アルキニル基を表わ す。 ただし、 Rl-IB- 2n、 R 2- 1B - 2、 R 3- - 2、 R4- 1B- 2、 R 5- - 2基のうち 少なくとも 1つの基が水酸基を含有する基を表わすか、 および/または R1B_ がカルボキシ基を含有する基を表わし、 かついずれの窒素原子も四級アン モニゥム塩または N—ォキシドを表わさないものとし、 他の記号は前記と同 じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 前記した方法によって製造した一般式 （I一 1B) のう ち、 R1が水素原子を表わし、 R2一1、 R3一1、 R4_1、 R5一1のうち少なくと も 1つの基が水酸基を含有する基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （I一 IB- 3)
Figure imgf000051_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と一般式 （X)
R"D£N— CHO (X)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付すことにより製造することがで きる。
この還元的ァミノ化反応は、 前記した方法によって行なわれる。
また、 この還元的ァミノ化反応は、 R1基中の窒素原子が N—ォキシドを表 わす化合物においても行うことができる。
一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 少なくとも 1つの窒素原子 が四級アンモニゥム塩を表わす化合物、 すなわち一般式 （I一 2)
Figure imgf000051_0002
(式中、 1—2、 R2— 2、 R3— 2、 R4— 2、 R5一2は、 I 1、 R2、 R3、 R4、 R5と同じ意味を表わし、 N2は、 窒素原子を表わす。 ただし、 少なくとも 1 つの窒素原子が四級アンモニゥム塩を表わすものとし、 Qは、 ハロゲン原子 を表わすものとする。 ）
で示される化合物は、 一般式 （1— 1) で示される化合物を一般式 （XI)
R°— Q (XI)
(式中、 R。は、 C 1〜8アルキル基またはフエニル基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 Qは、 ハロゲン原子を表わす。 ）
で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （アセトン、 ジメチルホルムァ ミド、 メチルェチルケトン等） 中、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 少なくとも 1つの窒素原子 が N—ォキシドを表わす化合物、 すなわち一般式 （I一 3)
Figure imgf000052_0001
(式中、 R1— 3 R2— 3、 R3— 3、 R4— 3、 R5一3は、 R1 R2、 R3、 R4、 R5と同じ意味を表わし、 N3は、 窒素原子を表わす。 ただし、 少なくとも 1 つの窒素原子が N—ォキシドを表わすものとする。 ）
で示される化合物は、 一般式 （I一 1) で示される化合物を酸化反応に付す ことにより製造することができる。
この酸化反応は公知であり、 例えば、 適当な有機溶媒 （ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 へキサン、 t一プチノレアルコール等） 中で、 過剰 の酸化剤 （過酸化水素、 過ヨウ素酸ナトリウム、 亜硝酸ァシル、 過ホウ酸ナ トリゥム、 過酸 （例えば、 3—クロ口過安息香酸、 過酢酸等） 、 ォキソン （商 品名、以下、 ォキソンと略記する；ポタシゥムパーォキシモノスルフェート） 、 過マンガン酸カリウム、 クロム酸等） の存在下、 2 0〜6 0 °Cの温度で反応 させることにより行なわれる。
一般式 （II— 1 ) で示される化合物は、 次に示す反応工程式 1〜 3によって 製造することができる。
O9Lォ LAV >
(MX) 一 IK) o
覊霸
Figure imgf000054_0001
(τ) ^¾ 5ί
反応工程式 (2)
Figure imgf000055_0001
(χπ)
Figure imgf000056_0001
反応工程式中、 Xはポリスチレン樹脂を表わし、 Lは二価基を表わし、 そ の他の記号は前記と同じ意味を表わす。
Lが表わす二価基は、 用いる樹脂によって異なるが、 例えば、 メチレン基、 R i nk基が挙げられる。 R i nk基とは、 4— (2, 4—ジメトキシベン ジル） フエノキシメチル基を意味する。 本発明において、 末端アミノ基ポリスチレン樹脂としては、 例えば、 アミ ノメチ /レポリスチレン榭脂、 9一フルォレニルメチルォキシカルボニルァミ ノー R i n k樹脂等が使用される。
次の反応工程式 4に示すように、 アミノメチルポリスチレン樹脂、 9—フ ルォレニルメチルォキシカルポ-ルァミノ _ R i n k樹脂を用いて、 一般式 (XVI) で示される樹脂を製造することができる。
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
本発明中の、 ポリスチレン樹脂を用いた反応においては、 反応生成物は通 常の精製手段、 例えば、 溶媒 （ジメチルホルムアミド、 ジクロロメタン、 メ タノール、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 酢酸/トルエン等） で、 複数回 洗浄することにより精製することができる。 また、 最終反応の生成物は通常 の精製手段、 例えば、 常圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたは ケィ酸マグネシゥムを用いた高速液体ク口マトグラフィー、 薄層クロマトグ ラフィー、 あるいはカラムクロマトグラフィー、 または洗浄、 再結晶等の方 法により精製することができる。
また、 一般式 （Π— 2 ) で示される化合物は、 次に示す反応工程式 5によつ て製造することができる。
) I§H
Figure imgf000060_0001
卜 本発明における出発物質および各試薬は、 それ自体公知である力 または 公知の方法により製造することができる。
[毒性]
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用するために 十分安全であると判断できる。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
ヒトを含めた動物、 特にヒトにおいて、 一般式 （I ) で示される本発明化 合物は、 H I V感染の予防おょぴ Zまたは治療剤またはその感染によって引 き起こされる A I D Sの予防およぴ /または治療に有用である。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 それらの四級アンモニゥム塩、 そ れらの N—ォキシドまたはそれらの非毒性塩を上記の目的で用いるには、 通 常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なる力 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 l m gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好ましくは、 静脈内投与） される力 \ または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持 続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用 液剤および、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのまま力 \ または賦形剤 （ラタトース、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビ二/レビロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壌剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセノレ ロースフタレー ト等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
経口投与のための内服用液剤は、 薬剤的に許容される水剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ 一ノレ、 ポリエチレングリ コーノレ、 エタノーノレのようなァノレコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、 調製される。 ま た無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無 菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 ス プレー剤、 坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムの ような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリゥム、 タエ ン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 ス プレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2，868,691 号および同第 3,095,355 号に詳しく記載されている。
本努明の一般式 （I ) で表わされる化合物、 それらの四級アンモ-ゥム塩、 それらの N—ォキシドまたはそれらの非毒性塩は、 他の少なくとも 1種類の H I V感染の予防および Zまたは治療剤 （特に、 A I D Sの予防および Zま たは治療剤） と組み合わせて用いてもよい。 この場合、 これらの薬物は、別々 にあるいは同時に、 薬理学的に許容されうる賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢 剤、 安定剤、 溶解補助剤、 希釈剤等と混合して製剤化し、 H I V感染の予防 および/または治療のための医薬組成物として経口的にまたは非経口的に投 与することができる。
本発明の一般式 （I ) で表わされる化合物、 それらの四級アンモ-ゥム塩、 それらの N—ォキシドまたはそれらの非毒性塩は、 他の H I V感染の予防お よび Zまたは治療剤 （特に、 A I D Sの予防および Zまたは治療剤） に対し て耐性を獲得した H I V— 1に対して感染阻害作用を有する。 従って、 他の H I V感染の予防およびノまたは治療剤が効果を示さなくなつた H I V感染 者に対しても用いることができる。 この場合、 本発明化合物を単剤で用いて も良いが、 感染している H I V— 1株が耐性を獲得した H I V感染の予防お よび Zまたは治療剤またはそれ以外の薬剤と併用して用いても良い。
本発明は一般式 （I ) で表わされる化合物、 それらの四級アンモ-ゥム塩、 それらの N—ォキシドまたはそれらの非毒性塩と H I V感染を阻害しない薬 物を組み合わせて、 単剤よりも H I V感染の予防おょぴ Zまたは治療効果の 増強されたものを含む。
本発明の一般式 （I) で表わされる化合物、 それらの四級アンモニゥム塩、 それらの N—ォキシドまたはそれらの非毒性塩と組み合わせて用いられる他 の H I V感染の予防および Zまたは治療剤の例としては、 逆転写酵素阻害剤、 プロテアーゼ阻害剤、 ケモカイン拮抗剤 （例えば、 CCR 2拮抗剤、 CCR 3拮抗剤、 CCR4拮抗剤、 CCR5拮抗剤、 CXCR4拮抗剤等） 、 フユ 一ジョン阻害剤、 H I V— 1の表面抗原に対する抗体、 H I V— 1のヮクチ ン等が挙げられる。
逆転写酵素阻害剤として、 具体的には、 （ 1 ) 核酸系逆転写酵素阻害剤の ジドプジン （商品名： レトロビル） 、 ジダノシン （商品名：ヴアイデッタス） 、 ザルシタビン （商品名：ハイビッド） 、 スタブジン （商品名：ゼリット） 、 ラミブジン （商品名 ：ェピビル） 、 アバ力ビル （商品名：ザィアジェン） 、 アデフォビル、 アデフォビル ジピボキシノレ、 エントリシタビン (商品名 ： コビラシル） 、 PMPA (商品名：テノフォヴィル） 等、 （2) 非核酸系逆 転写酵素阻害剤のネビラピン （商品名 ： ビラミューン） 、 デラビルジン （商 品名： レスクリプター） 、 エフアビレンツ （商品名：サスティバ、 ストック リン） 、 カプラヴィリン (AG1549) 等が挙げられる。
プロテアーゼ阻害剤として、 具体的には、 インジナビル （商品名：クリキ シバン） 、 リ トナビル （商品名 ： ノービア） 、 ネルフィナビル （商品名 ： ビ ラセプト） 、 サキナビル （商品名：インビラーゼ、 フォートベース） 、 アン プリナビル （商品名：エジネラーゼ） 、 口ピナビル （商品名 ：カレトラ） 、 ティブラナビル等が挙げられる。
ケモカイン拮抗剤としては、 ケモカインレセプターの内因性のリガンド、 またはその誘導体および非ぺプチド性低分子化合物、 またはケモカインレセ プターに対する抗体が含まれる。
ケモカインレセプターの内因性のリガンドとしては、 具体的には、 MI P — 1 α、 ΜΙ Ρ一 1 、 RANTES、 SDF一 1 α、 SDF一 l j3、 MC P— l、 MCP— 2、 MCP— 4、 ェォタキシン （Eotaxin) 、 MDC等が挙 げられる。
内因性リガンドの誘導体としては、 具体的には、 AOP— RANTES、 Me t— SDF— l o!、 Me t— SDF—l 等が挙げられる。
ケモカインレセプターの抗体としては、 具体的には、 P r o— 140等が 挙げられる。
CCR 2拮抗剤としては、 具体的には、 WO99/07351号、 WO99/40913号、 WO00/46195号、 WOOO/46196号、 WOOO/46197号、 WOOO/46198号、 WOOO/46199 号、 WO00/69432号、 WO00/69815号または Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000) に記載された化合物等が挙げられる。
CCR 3拮抗剤としては、 具体的には、 DE19837386号、 W099/55324号、 WO99/55330号、 WO00/04003号、 WO00/27800号、 WO00/27835号、 WO00/27843 号、 WO00/29377 号、 WO00/31032 号、 WO00/31033 号、 WO00/34278 号、 WO00/35449号、 WOOO/35451号、 WOOO/35452号、 WO00/35453号、 WO00/35454 号、 WO00/35876 号、 WO00/35877 号、 WO00/41685 号、 WO00/51607 号、 WO00/51608号、 WO00/51609号、 WO00/51610号、 WO00/53172号、 WO00/53600 号、 WO00/58305 号、 WO00/59497 号、 WO00/59498 号、 WO00/59502 号、 WO00/59503号、 WO00/62814号、 WO00/73327号または WO01/09088号に記 載された化合物等が挙げられる。
CCR5拮抗剤としては、 具体的には、 W099/17773号、 WO99/32100号、 WO00/06085号、 WOOO/06146号、 WOOO/10965号、 WOOO/06153号、 WOOO/21916 号、 WO00/37455号、 EP1013276号、 WO00/38680号、 WO00/39125号、 WO00/40239 号、 WO00/42045 号、 WOOO/53175 号、 WO00/42852 号、 WO00/66551 号、 WO00/66558号、 WO00/66559号、 WO00/66141号、 WO00/68203号、 JP2000309598 号、 WO00/51607 号、 WO00/51608 号、 WO00/51609 号、 WO00/51610 号、 WOOO/56729号、 WOOO/59497号、 WOOO/59498号、 WOOO/59502号、 WOOO/59503 号、 WOOO/76933号、 WO98/25605号、 WO99/04794号、 W099/38514号または Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000) に記載された化合物等が挙げられる。
C X C R 4拮抗剤としては、 具体的には、 AMD-3100、 T-22、 KRH-1120 ま たは WO00/66112号に記載された化合物等が挙げられる。
フュージョン阻害剤としては、 具体的には、 T— 2 0 (pentafuside) 、 T— 1 2 4 9等が挙げられる。
以上の併用薬剤は例であって、 本発明はこれらに限定されるものではない。 代表的な逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の通常の臨床投与量 は、 例えば、 以下に示すとおりであるが、 本発明はこれらに限定されるもの ではない。
ジドブジン： 100m g力プセル、 1回 200m g、 1日 3回；
300m g錠剤、 1回 300m g、 1日 2回；
ジダノシン ： 25〜200m g錠剤、 1回 125〜200m g、 1 S 2回；
ザルシタビン： 0.375m g〜0.75m g錠剤、 1回 0.75m g、 1曰 3回； スタブジン： 15〜40m gカプセノレ、 1回 30〜40m g、 I S 2回；
ラミブジン： 150m g錠剤、 1回 150m g、 1日 2回；
アバ力ビル： 300m g錠剤、 1回 300m g、 1日 2回；
ネビラピン： 200m g $定剤、 1回 200m g、 14日間 1日 1回、その後 1日 2回； デラビルジン： 100m g錠剤、 1回 400m g、 1日 3回；
エフアビレンツ ： 50〜200m gカプセノレ、 1回 600m g、 1 日 1回； ィンジナビル： 200〜400力プセノレ、 1回 800m g、 1日 3回；
リ トナビノレ ： 100m g力プセノレ、 1回 600m g、 1 B 2回；
ネルフィナビル： 250m g錠剤、 1回 750m g、 1日 3回；
サキナビル： 200m gカプセル、 1回 l、 200m g、 1日 3回；
アンプレナビル： 50〜150m g錠剤、 1回 1、 200m g、 1日 2回。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所おょぴ TLCに示されているカツコ 内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わ す。
NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示 している。
R*と S*は、 絶対位置を表わさず相対位置のみを表わす。
参考例 1 ：樹脂 （2) の合成
X" ヽ NH2 HCI X
Figure imgf000067_0001
H
樹脂 (1) 樹脂（2) アミノメチルポリスチレン樹脂 '塩酸塩 （樹脂 （1) ； Xはポリスチレン 樹脂を表わす。 ) (30.0 g) (1%ジビエルベンゼン共重合体、 渡辺化学社製、 カタ口グ番号 A00062) をジメチノレホルムァミド （ 300 m 1 ) 、 10 %ジィ ソプロピルェチルァミンージメチルホルムァミ ド溶液 (300m l ) および ジメチルホルムァミ ド (300m l) で順次洗浄し、 ジメチルホルムァミ ド (200ml) に懸濁した。 懸濁液に、 ギ酸 （10.2m 1 ) およびジィソプロピ ルカルポジイミド （42.3ml) を、 氷冷下で加え、 室温で 1時間撹拌した。 反 応溶液から樹脂をろ取し、 ジメチルホルムアミ ド （25 Om 1 X 3回） 、 ジ クロロメタン （250m l X 4回） 、 メタノール （250m l X 2回） およ ぴジクロロメタン （250m I X 4回） で洗浄して、 樹脂 （2) を得た。
I R (KBr) ： V 1682 参考例 2 ：榭脂 （ 3 ) の合成
Figure imgf000068_0001
樹脂（2) 樹脂（3) 参考例 1で得た樹脂 （2) のジクロロメタン （300m l ) 懸濁液に、 ト リエチルァミン （18.8m l ) 、 四塩化炭素 （13.0m l) およびトリフエニルホ スフイン （35.4 g) を加え、 1時間加熱還流した。 反応溶液を室温で冷却後、 樹脂をろ取した。 樹脂を、 ジクロロメタン （250m l X 3回） 、 メタノー ル （ 250 m 1 X 1回） およびジクロロメタン （250m l X 2回） で洗浄 し、 減圧乾燥して、 樹脂 （3) (28.2 g) を得た。
I R (KBr) ： V 2147 参考例 3 ：化合物 （ 1 ) の合成
Figure imgf000068_0002
参考例 2で製造した樹脂 (3) (2.5 g) のテトラヒドロフラン Zメタノー ル （1 ： 1 ； 25m l) の懸濁液に、 N—ァリルォキシ力ルポ二ルー 4ーピ ペリドン （2.15g) 、 n—プロピルアミン （0.97ml) および N— （t—プチ ルォキシカルボニル)ロイシン （2.93 g) を加え、 65 °Cで 16時間撹拌した。 反応溶液を室温で冷却し、 樹脂をろ取した。 得られた樹脂をテトラヒドロフ ラン (25m l X 2回) 、 メタノール (25m l X 2回） およびジクロロメ タン （25m l X 2回） で洗浄して、 化合物 （1) を得た。 参考例 4 ：化合物 （ 2 ) の合成
Figure imgf000069_0001
参考例 3で製造した化合物 （1) のジクロロメタン （25ml) 懸濁液に、 酢酸 （0.81m 1 ) 、 水素化トリプチルスズ （1.90m 1 ) およぴテトラキストリ フエ-ルホスフィンパラジウム （0) 錯体 （270mg) を加え、 室温で 6 時間撹拌した。 反応溶液から樹脂をろ取し、 ジクロロメタン （25m l X 3 回） 、 メタノ一ノレ (25m 1 X 20) 、 ジクロロメタン （25m l X 2回） およびジメチルホルムアミ ド （25m l X 3回） で洗浄して、 化合物 （2) を得た。 参考例 5 ：化合物 （3) の合^
Figure imgf000070_0001
参考例 4で製造した化合物 (2) のジメチルホルムアミ ド (25m l ) 懸 濁液に、 3, 5—ジメチルー 1一フエ二ノレ一 4ーホノレミノレビラゾーノレ （1.41 g) 、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （1.50 g) および酢酸 （0.2m 1) を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応溶液から樹脂をろ取し、 ジメチ ノレホスレムァミ ド (20m l X 2回) 、 ジクロロメタン (20m l X 2回) 、 メタノール (20m l X 2回) およびジクロロメタン (20m l X 4回) で 洗浄して、 化合物 （3) を得た。 参考例 6 ：化合物 （4) の合成
Figure imgf000070_0002
参考例 5で製造した化合物 （3) を、 50%トリフルォロ酢酸ージクロ口 メタン （25m l) 溶液に懸濁し、 室温で 5分間撹拌した。 反応溶液をろ過 し、 得られた樹脂を再度 50 %トリフルォロ酢酸ージクロロメタン溶液 （ 2 5 ml) に懸濁し、 室温で 30分間撹拌した。 反応溶液からろ取した樹脂を、 ジクロロメタン （25ml X4回） 、 トルエン （25m 1 X 4回） 、 1.25M酢 酸—トルエン溶液 （25m 1 X 1回） で洗浄して、 化合物 （4) を得た。 参考例 7 ：樹脂 （5) の合成
Figure imgf000071_0001
樹脂（4) 樹脂（5)
9一フルォレニルメチルォキシカルボニルァミノー R i n k樹脂 （樹脂 (4) ) (5.0 g) (1%ジビニルベンゼン共重合体、 渡辺化学社製、 カタ口 グ番号 A00102) をジメチルホルムアミ ド （5 Om 1 X 3回） 、 20%ピペリ ジン一ジメチルホルムアミド溶液 （50m l X 2回） で洗浄した。 洗浄した 樹脂を 20 %ピぺリジンージメチルホルムァミ ド溶液 （50ml) に懸濁し、 室温で 30分間撹拌した。 反応溶液をろ過し、 得られた樹脂をジメチルホル ムアミ ド （50m 1 X 5回） で洗净した。 洗浄した樹脂のジメチルホルムァ ミ ド （20m l) 懸濁液に、 ぎ酸ェチル （30m l) を加え、 6時間加熱還 流した。 室温で冷却後、 反応溶液をろ過した。 ろ取した樹脂をジメチルホル ムァミ ド (50m 1 X 2回) 、 ジクロロメタン (50m l X 4回) 、 メタノ ール (50m l X 4回） およびジクロロメタン （50ml X 4回） で洗浄し、 減圧乾燥して樹脂 （5) (4.34 g) を得た。
I R ( Br) ： V
Figure imgf000072_0001
参考例 8 ：榭脂 （6) の合成
Figure imgf000072_0002
樹脂（5) 樹脂（6) 参考例 7で製造した樹脂 （4) (4.0 g) を用いて、 参考例 2と同様の操作 をし、 樹脂 （6) (3.56 g) を得た。
I R (KBr) ： V 2136cm。 参考例 9 ：化合物 （5) の合成
Figure imgf000073_0001
参考例 8で製造した樹脂 （6) (l.Og) 、 N- (6—フエエルへキシル)一 4—ピペリドン （0.44 g) 、 n—プロピルアミン （0.14m l) 、 および N— ( t 一ブチルォキシカルボエル)一 L一口イシン （0.42g) を用いて、 参考例 3と 同様の操作をし、 化合物 （5) を得た。 参考伊 0 : ヒ合物 (6) の合成
Figure imgf000074_0001
参考例 9で製造した化合物 (5) の 1.5M2, 6ールチジン一ジクロロメタ ン （4m l) 懸濁液に、 1Mトリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリ ルージクロロメタン溶液 （4m l) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応 溶液をろ過し、 得られた樹脂を再度、 1.5M2, 6—ルチジン一ジクロ口メタ ン溶液 （4m l ) に懸濁し、 1 Mトリフルォロメタンスルホン酸トリメチル シリル一ジクロ口メタン溶液 （4m l) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応溶液から樹脂をろ取し、 ジクロロメタン （6ml X 4回） 、 メタノール (6ml X 4回） 、 およびトルエン （6m l X 5回） で洗浄し、 化合物 （6) を得た。 実施例 1
9- (3, 5—: - 1一フエニノレビラゾーノレ一 4一イノレメチノレ) -2 5ージォキソー 3 (2—メチル一 1一プロピル） _1_プロピル一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ' 2塩酸塩
Figure imgf000075_0001
参考例 6で製造した化合物 （4) を 1.25M酢酸一トルエン溶液 （2 5m l ) に懸濁し、 9 0°〇で24時間、 続いて室温で 1 6時間撹拌した。 反応溶液を ろ過し、 得られた樹脂をクロロホルム一メタノール （1 ： 1 ； 2 Om 1 X 2 回） で洗浄した。 ろ液と洗浄液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （富士シリシァ化学社製、 FL60D；クロロホルム：メタノ一ル= 3 0 : 1) で精製した。 得られた残渣のメタノール溶液を、 1 N塩酸で酸性 にした後、 濃縮して、 以下の物性値を有する標題化合物 （7 0 3mg) を得 た。
T L C ： R f 0.50 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.68-7.50 (m, 5H), 4.36 (s, 2H), 4.03 (dd, J= 7.8, 5.2 Hz, 1H), 3.83 (m， 2H), 3.64 (m, 2H), 3.47 (m， 2H), 2.64 (m， 2H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.05-0.90 (m， 9H) ； I R(KBr)： v 3424, 3215, 2960, 2873, 2492, 1671, 1645, 1554, 1501, 1468, 1418， 1370, 1330, 1297, 1243, 1148， 958, 928, 754, 698cm"1；
M S (MALDI, Pos., a一 CHCA)： 488 (M + Na)+, 466 (M + H)+， 185。
元素分析：計算値 （C27H39N502 ■ 2HC 1 ) C : 60.22%、 H： 7.67%, N ： 13.00%。
実測値 C ： 59.89% H ： 7.67%、 N ： 12.79%。 実施例 2 ( 1 ) 〜2 ( 3 )
参考例 2で製造した樹脂 （3 ) および N—ァリルォキシカルボ-ルー 4一 ピぺリ ドンを用いて、 n—プロピルァミンおよび N— （t一ブチルォキシ力 ルポエル)ロイシンの代わりにそれぞれ相当する化合物を用いて、 参考例 3→ 参考例 4と同様の操作をし、 さらに、 3， 5 _ジメチルー 1一フエュルー 4 一ホルミルピラゾールの代わりに相当する化合物を用いて、 参考例 5→参考 例 6→実施例 1と同様の操作をし、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 2 ( 1 )
9 - ( 1 , 4一べンゾジォキサン一 6—イノレメチノレ） - ■ 1ーブチルー 3——ン ク口へキシノレメチノレ一 2， 5—ジォキソー 1 , 4 , 9 -トリァザスピロ [ 5 . 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000076_0001
T L C ： R f 0.63 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) ；
NM R (CD3OD) ： δ 7.08 (d, J= 2.2 Hz, IH), 6.99 (dd, J= 8.0, 2.2 Hz, IH), 6.92 (d, J- 8.0 Hz, IH), 4.27 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 4.04 (dd, J= 7.6, 4.8 Hz, IH), 3.74 (m， 2H), 3.60-3.35 (m, 4H), 2.43 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 7H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 2H), 1.30-1.10 (m, 4H), 1.10-0.80 (m, 5H) ；
I R (KBr) ： v 3436, 2926, 2852, 2511, 1675, 1645, 1591, 1511, 1418, 1374, 1294, 1261, 1068, 1050, 930, 888cm"1； °%6£·Π ： Ν 、0/096'ん ΟΖ ： H 、％£9'9S : (ΟζΗ83· ΐ OHS ■ sOsN^H6 Z0) ：
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV 実測値 C ： 56.90%、 H： 7.23%、 N： 10.78%。 実施例 2 (3)
1—プチルー 3 _ ( 2—メチル - 2 , 5—シォキソ一 9 - (4—フエニノレオキシフエ二 4， 9—トリァザスピロ [5 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000078_0001
T LC ： R f 0.63 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： S 7.54 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.18 (m, IH), 7.11-7.00 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 7.6, 4.8 Hz, IH), 3.80 (m， 2H), 3.60-3.35 (m, 4H), 2.46 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.80 (m, IH), 1.70 (m, IH), 1.54 (m, 2 ), 1.37 (m, 3H), 1.00-0.90 (m, 9H) ；
I R (KBr) ： v 3440, 3221, 3066, 2957, 2871， 2559, 1673, 1590, 1509, 1489, 1419, 1371, 1329, 1242, 1172, 873, 693cm"1 ；
MS (MALDI, Pos., a -CHCA) : 478 (M + H)+ , 183。
元素分析：計算値（C29H39N303 · HC 1 ) C： 67.75%, H： 7.84%、 N： 8.17%。
実測値 C ： 67.29%, H： 7.70%、 N： 8.06%。 実施例 2 (4) (3 S) —2, 5—ジォキソ一 3— (2 _メチルプロピル） 9一 （6—フ ェニルへキシノレ） — 1一プロピノレー L, 4， 9 π [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000079_0001
参考例 10で製造した化合物 （6) を用いて、 実施例 1と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物 （69mg) を得た。
TLC ： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) δ 7.18 (m, 5H), 4.02 (dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.63 (dd, J= 7.8, 7.2 Hz, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.95-1.50 (m, 9H), 1.42 (m, 4H), 1.00-0.89 (m, 9H) ；
I R ( Br) ： v 3435, 3205, 3082, 3026, 2935, 2870, 2493, 2361, 1674, 1454, 1417, 1370, 1331, 1155, 1071, 1004, 961, 750, 700cm"1；
MS (FAB, Pos., グリセリン— m—エトロべンジルアルコール） ：442(M + H) +， 232, 171, 79(basepeak)。
元素分析：計算値（C27H43N302 · HC 1 ) C： 67.83%、 H： 9.28%、 N： 8.79%。
実測値 C ： 67.56%、 H： 9.50%, N： 8.71%。 実施例 2 (5)
(3 R) 一 2， 5—ジォキソー 3一 (2—メチノレプロピル） 一 9— (6—フ ェニルへキシル） —1—プロピル _ i， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■塩酸塩
Figure imgf000080_0001
参考例 8で製造した樹脂 （6) (1.0 g) 、 N— （6—フエニルへキシル)一 4ーピペリ ドン （0.44g) 、 n—プロピルアミン （0.14m l ) および N— ( t 一プチルォキシカルボエル） 一 D—ロイシン （0.42 g) を用いて、 参考例 9→ 参考例 1 0→実施例 1と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物
(6 3mg) を得た。
TLC : R f 0.46 (クロ口ホルム： メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.18 (m, 5H)， 4.02 (dd, J= 7.6, 4.6 Hz, 1H), 3.70 (m， 2H), 3.56 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.63 (dd, J= 7.8, 7.2 Hz, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.95-1.50 (m, 9H), 1.42 (m, 4H), 1.00-0.89 (m, 9H) ；
I R (KBr) ： v 3441, 3204, 3082, 3026, 2935， 2870, 2660, 2499, 2413， 2361, 1674, 1455, 1417， 1370, 1330, 1267, 1205, 1154, 1070, 1003, 960, 928, 899, 750, 700cm"
MS (FAB, Pos., グリセリン一: m—ニトロべンジルアルコール） ：442(M + H) + (base peak), 294, 232, 202, 171, 79。
元素分析：計算値 (C27H43N302 · HC 1 ) C： 67.83%, H： 9.28%、 N： 8·79%。
実測値 C ： 67.52%、 H： 9.51%、 N： 8.70%。 難例 3 (1) 〜3 (4) 参考例 2で製造した樹脂 （3) および N—ァリルォキシカルボ二ルー 4一 ピぺリ ドンを用いて、 n—プロピルァミンおよび N— ( t一ブチルォキシ力 ルポニル)ロイシンの代わりにそれぞれ相当する化合物を用いて、 参考例 3→ 参考例 4と同様の操作をし、 さらに 3， 5—ジメチルー 1一フエ二ルー 4一 ホルミルピラゾールの代わりに、 相当する化合物を用いて、 参考例 5→参考 例 6→実施例 1と同様の操作をし、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 3 (1)
1—プチ/レー 9一 （ （3， 5- 1一フエニル） 一4—ピラゾリル） メチル） 一 2, 5—ジォキソー 3 (2—メチノレー 1—プロピノレ） 一1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] 2塩酸塩
Figure imgf000081_0001
T L C ： R f 0.52 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.70-7.48 (m, 5H), 4.35 (s, 2H), 4.03 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.63 (m， 2H), 3.51 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.48 (s， 3H), 2.43 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.05-0.90 (m, 6H)0 実施例 3 (2)
1—プチノレ一 3—シクロへ 一 2， 5—ジォキソー 9一 （4—フ 08
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV
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参考例 2で製造した樹脂 （3) 、 N- (6—フ 二ルへキシル） _4ーピ ペリ ドン、 n—ブチルァミンおよび N_ ( t—ブチルォキシカルボニル)ロイ シンを用いて、 参考例 3→参考例 6→実施例 1と同様の操作をし、 以下の物 性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.62 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.30-7.06 (m, 5H), 4.02 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.63 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.95-1.50 (m, 9H), 1.50-1.25 (m, 6H), 0.97 (m, 9H)。 実施例 5 ( 1 ) 〜 5 (12)
N— (6—フエ二ノレへキシノレ )ー4—ピペリ ドン、 n—プロピルァミンおよ び N— ( t一ブチルォキシカルボ二ノレ)— L—ロイシンの代わりにそれぞれ相 当する化合物と参考例 8で製造した樹脂 （6) を用いて、 参考例 9→参考例 10→実施例 1と同様の操作をし、 以下の本宪明化合物を得た。 実施例 5 (1)
(3 S) — 1一 (2—メチルプロピル) —2, 5ージォキソー 3 - (4- (N —ベンジルォキシカルボニル） ァミノプチル） 一 9— ( 2—フエニルェチル） 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000085_0001
TLC ： R f 0.52 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.33 (m, 10H), 5.07 (s， 2H), 4.12 (m， IH), 3.94 (m， IH), 3.61 (m, 5H), 3.39 (m, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.31 (m, 4H), 1.92 (m， 3H), 1.51 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.93 (t, J= 6.4 Hz, 6H)。 実施例 5 (2)
(3 S) 一 1一プロピノレー 2, 5—ジォキソ一 3— (4 - (N - キシカルボ二ノレ） アミノブチノレ） 一 9一 （2—フエエノレエチル） 一 1 , 4 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000085_0002
TLC : R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 5 7.33 (m, 10H), 5.06 (m, 2H), 4.07 (m， IH), 3.86 (m， IH), 3.76 (m, IH), 3.63 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 2.43 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.86 (m， 2H), 1.55 (m, 4H), 1.37 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 5 (3)
(3 R) — 1一プロピル _2, 5—ジォキソー 3— (4 - (N—べ ォ キシカノレポ二ノレ） ァミノプチノレ） 一 9— ( 2—フエニノレエチル) - ， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000086_0001
T L C ： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 5 7.33 (m， 10H), 5.06 (s, 2H), 4.07 (m, IH), 3.86 (m, IH), 3.76 (m, IH), 3.63 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 2.43 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.86 (m， 2H), 1.55 (m, 4H)， 1.37 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 5 (4)
(3 S) — 1一プロピル一 2， 5—ジォキソ一 3— (4— （N— - ォ キシカルボニル) ァミノブチノレ) - 9 - (3—フエニルプロピル) , 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000087_0001
TLC : R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.33 (m, 5H), 7.26 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.05(m, 1H), 3.85-3.30 (m, 6H), 3.12 (m, 4H), 2.73 (t， J= 7.6 Hz, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.13 (m， 4H)， 1.85 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.38 (m, 2H), 0.94 (t， J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 5 (5)
(3 R) 一 1—プロピル一 2, 5—ジォキソー 3— (4 - (N—ベンジルォ キシカルボニル) ァミノプチル） - 9 - (3 -フエニルプロピル） 一 1 , 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■塩酸塩 '
Figure imgf000087_0002
TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1)
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV 2.00-1.60 (m, 3H), 0.98 (d, J= 6.0 Hz, 6H)0 実施例 5 (9)
(3R) - 1 - ：ンジスレー 2, 5—ジォキソ一 3— (2 -.
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TLC ： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.48 (m, 5H), 7.23 (m, 5H), 4.82 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.17 (dd, J= 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.00-1.60 (m, 3H), 0.98 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。 実施例 5 (10)
(3 S) 一 1—プロピゾレー 2, 5—ジォキソー 3— (4 - (N—ベンジルォ キシカルボニル) ァミノプチノレ) - 9 - (2 - (2—フエエルー 5—メチル ォキサゾールー 4一ィル） ェチル） 一 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■塩酸塩 68
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£SSZ0/Z0df/X3d 69LtL0/Z0 OAV
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参考例 2で製造した樹脂 （3) 、 N—ァリルォキシカ ボ二ルー 4ーピぺ リ ドン、 相当するァミン誘導体および相当するアミノ酸誘導体を用いて、 参 考例 3→参考例 4と同様の操作をし、 さらに相当するアルデヒド誘導体を用 いて、 参考例 5→参考例 6→実施例 1と同様の操作をし、 以下の本発明化合 物を得た。 実施例 6 (1)
1一プロピル一 2, 5—ジォキソー 3 - (2 - 一 9一 （4 一フエ二ノレ才キシフエュ， ， 4, 9—ト 1 π [5. 5]
Figure imgf000093_0001
TLC ： R f 0.61 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.55 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.18 (m, IH), 7.05 (m， 4H), 4.33 (s， 2H), 4.01 (dd, J= 7.6, 4.8 Hz, IH), 3.79 (m, 2H), 3.60-3.30 (m, 4H), 2.46 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.95-1.40 (m, 5H), 0.94 (m, 9H)。 実施例 6 (2)
1ーブチルー 2， 5ージォキソ一 3—シクロへキシルメチルー 9一 (4—メ トキシフエ二 —1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン -塩酸塩
Figure imgf000094_0001
T LC : R f 0.63 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.47 (d， J= 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.29 (s， 2H), 4.04 (dd, J= 7.6, 4.8 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 3.74 (m， 2H), 3.55-3.35 (m, 4H), 2.41 (m， 2H), 2.15 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 7H), 1.55-1.42 (m, 3H), 1.42-1.30 (m, 3H), 1.30- 1.10 (m, 2H), 1.08-0.80 (m, 5H)。 実施例 6 (3)
1一プチルー 2， 5 ジォキソー 3—シクロへキシノレメチノレー 9一 （4ーァ リノレオキシフエ二 一 1， 4, 9 _トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン ·塩酸塩
Figure imgf000094_0002
TLC ： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.06 (m, IH), £6
W M^ Ί ,ゝ 4 [9 - Q] α0¾^^ Γι Η - 6 ' ' I - ( /
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f£SZ0/Z0df/X3d 69 薦 0 OAV 実施例 6 (7)
1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3 - (2—メチルプロピル） 一 9—ベンジ ルォキシカルボニル一1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
Figure imgf000097_0001
TLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノ一ル = 20 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.45-7.28 (m, 5H), 6.31 (m, IH), 5.15 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.96 (m, IH), 3.63 (m, IH), 3.44 (m, IH), 3.26 (m, 2H), 1.99-1.14 (m, 11H), 1.02-
Figure imgf000097_0002
実施例 6 (8)
1一プチル— 2， 5 -ジォキソー 3―シク口へキシルメチルー 9一べンジル ォキシカノレボニノレー , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
Figure imgf000097_0003
TLC ： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 20 : 1) ¾■ ^ <i [9 -Q] a^^r^ ii -e ' l -
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV
Figure imgf000101_0001
T LC : R f 0.49 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.49 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J= 8.7, 7.2 Hz, 2H), 7.17 (t, J= 7.2 Hz, IH), 7.08-6.94 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 4.04 (dd, J= 8.4, 4.5 Hz, IH), 3.83- 3.21 (m, 6H), 2.45-2.12 (m, 4H), 1.92-1.56 (m, 4H), 1.42 (m, IH), 1.14 (m, IH), 1.00-0.83 (m, 12H)0 実施例 6 (14)
1 - (2—メチルプロピル） 一 2， 5 3— （2—メチルプロピ ノレ） - 9 - (4一フエニノレオキシフェ- — 1 , 4, 9—トリァザ スピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000101_0002
T LC ： R f 0.50 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.50 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J= 8.7, 7.5 Hz, 2H), 7.17 (t, 001
Figure imgf000102_0001
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 薦 0 ΟΛ\
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T LC : R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.50-7.15 (m, 12H), 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.81
(m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.17 (dd, J= 8.4, 4.8 Hz, 1H , 3.70-3.55 (m, 2H), 3.50-3.35 (m,
2H), 2.60-2.25 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 2.00-1.60 (m, 3H), 0.98 (d, J= 6.0 Hz,
6H)。 実施例 6 (20)
1一べンジルー 2， 5—ジォキソ一 3— （2 - — 9一 (3 5ージメチノレー 1一フエニノレピラゾーノレ一 4 , 4， 9 - トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ' 2塩酸塩
Figure imgf000105_0002
T L C： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) ί - 6 ' ' τ一
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01
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^ Γί 4—6 '
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9画章
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV
Figure imgf000109_0001
TLC : R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール = 20 : 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.59-7.41 (m, 5H), 7.26-7.17 (m， IH), 6.99-6.84 (m, 3H), 4.74 (brs, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.19 (dd, J= 8.4, 4.5 Hz, IH), 3.88 (s, 3H), 3.90-3.68 (m, 2H), 3.62-3.45 (m, 2H), 2.60-2.14 (m， 4H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.00-1.63 (m, 3H), 0.99 (d， J= 6.3 Hz, 6H)。 実施例 6 (26)
1 - (3—メ トキシフエ二 一 2, 5—ジォキソー 3— (2—メチ ルプロピル） _ 9一 ( (3, 5—ジメチルー 1 _フエニル） 一4—ビラゾリ ノレ） メチル) - 1， 4， 9 - トリナザスピロ [5. 5] ゥンデカン■ 2塩酸
Figure imgf000109_0002
T LC ： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール =20 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.65-7.48 (m, 5H), 7.20 (t, J= 8.1 Hz, IH), 6.85-6.80 (m, 2H), 謝
[S "9] Ο ^^. fl 一 — 6— {Λ ^\ ^
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°(Η9 'ΖΗ £'9 =ί 'Ρ) 860 Η£ I ΉΖ
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T L C : R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.52 (d， J= 9.0 Hz, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.18 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.10-7.00 (m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.16-4.00 (m, 2H), 3.75-3.40 (m, 5H), 3.26-3.09 (m, IH), 2.56-2.08 (m, 4H), 1.82-1.60 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 3H), 1.05-0.89 (m, 9H)。 実施例 6 (32)
(3 R) 一 1_ブチル一2， 5—ジォキソ一 3 _ ( (I S) 'ヒドロキ シ一 2—メチルプロピノレ） - 9 - (4一フエニノレオキシフエ.
1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000113_0002
TLC ： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.52 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.18 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.10-7.00 (m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.16-4.00 (m, 2H, 3.75-3.40 (m, 5H), 3.26-3.09 (m, IH), 2.56-2.08 (m， 4H), 1.82-1.60 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 3H), 1.05-0.89 (m, 9H)。 実施例 7
(3 S) — 1—プロピル一 2， 5—ジォキソ一 3— （4— (N—
キシカルボニル） ァミノプチル） 一 9—ァリルォキシカルボ二ル- 4 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
Figure imgf000114_0001
参考例 8で製造した樹脂 （6) 、 N—ァリルォキシカルボ二ルー 4ーピぺ リ ドン、 n—プロピルァミンおよび N— (t _プチルォキシカルボニル） 一 N， - (ベンジルォキシカルボニル) 一 L一リジンを用いて、 参考例 9→参 考例 10→実施例 1と同様の操作をして、 以下の物性値を有する本発明化合 物を得た。
TLC ： R f 0.24 (酢酸ェチル：へキサン =4 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.35 (m, 5H), 6.40 (m, 1H)， 5.96 (ddt, J= 17.2, 10.2, 5.6 Hz, IH), 5.34 (m, IH), 5.24 (m， IH), 5.12 (s， 2H), 4.88 (m， IH), 4.62 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.00 (m, IH), 3.75 (m, IH), 3.36 (m, 2H), 3.18 (m, 3H), 1.94 (m, 6H), 1.51 (m, 6H), 0.90 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 8
(3 S) 一 —プロピル一 2, 5—ジォキソ一 3— （4一 （N—ベンジルォ キシカルポ-ル） アミノブチル) 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
Figure imgf000115_0001
実施例 7で製造した化合物を用いて、 参考例 4と同様の操作をし、 さらに 陽イオン交換樹脂およびシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーによつて精製 し、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =20 ： 5 : 1) ;
NMR (CD3OD) ： δ 7.40-7.20 (m, 10H), 5.06 (s, 2H), 4.03 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 3.55-3.18 (m, 4H), 3.12 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.20-1.70 (m， 6H), 1.70-1.20 (m， 6H), 0.93 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 8 (1)
1一プロピゾレー 2， 5—ジォキソー 3一 (2— - 1 , 4 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
Figure imgf000116_0001
N— （ tーブチノレオキシカノレポ二ノレ） 一 N， 一 （ベンジノレォキシカノレポ二 ル） 一 L一リジンの代わりに N— ( t一ブチルォキシカルボニル) ロイシン を用いて、 実施例 7→実施例 8と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本 発明化合物を得た。
TLC： R f 0.44 (クロ口ホルム ：メタノール： トリエチノレアミン =18 ： 2 : 1) ;
NMR (CD3OD) ： δ 3.99 (d, J= 7.8, 4.4 Hz, 1H), 3.50-3.20 (m, 4H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.10-1.75 (m, 5H), 1.75-1.40 (m, 4H), 1.00-0.85 (m， 9H)。 実施例 9
1ーブチルー 2, 5ージォキソ一 3— (2 _ 1 , 4, 9 一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
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実施例 6 (7) で製造した化合物 （202mg) のメタノール （5m l ) ςιι ζβ - ο'ζ 'to '∞)
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CSSZ0/Z0df/X3d 69/ ^ 0 OAV (m, 2H), 2.08-1.08 (m, 19H), 1.05-0.84 (m, 5H)。 実施例 10
(3 S) 一 1一プロピル一 2， 5—ジォキソー 3 - (4 - (N—ベンジルォ キシカノレポ二ノレ） ァミノプチノレ） 一9一 （4ージヒドロキシポランフエ二ノレ メチル） 一1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000118_0001
実施例 8で製造した化合物 （ 70 m g ) を 1 °/0酢酸のジメチルホルムァミ ド溶液 （2m l ) に溶解した。 この溶液に、 水素化トリァセトキシホウ素ナ トリウム （46mg) と 4一ホルミルフエニノレポロン酸 （3 Omg) を加え た。 反応混合物を室温で 46時間撹拌した。 反応混合物に 10%酢酸のメタ ノール溶液を加えた。 この溶液を、 陽イオン交換樹脂 （ボンドエルートー S C X、 バリアン社、 0.6mm o lZg、 500 m g / 3 m 1 ) に通し、 メタノ ールで洗浄した。 さらに、 10 %トリェチルァミンのメタノール溶液で溶出 した。 この 10 °/0トリェチルァミンのメタノール溶液で溶出した溶液だけを 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム：メタノール = 1 ： 0→30 ： 1→ 10 ： 1 ) によって精製し、 以下の 物性値を有する本発明化合物 （45mg) を得た。
TLC ： R f 0.24 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1 ) ； LU
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV 実施例
1一プチノレ一 2， 5—ジォキソ一 3 - (2- — 9一 （1一 (1, 4一べンゾジォキサン一 6—ィノレ) ェチル) 一 4, 9—トリアザ スピロ [5. 5] ゥンデカン.塩酸塩
Figure imgf000120_0001
実施例 9で製造した化合物 （3 1 5mg) のジクロロメタン （5m l ) 溶 液に、 アルゴン雰囲気下、 1， 4一べンゾジォキサン一 6—ィル メチノレ ケ トン （285mg) 、 トリェチルァミン （0.354ml ) 、 四塩化チタンのジク ロロメタン溶液 （1.0M溶液、 0.63m 1 ) を加えた。 反応混合物を室温で 1 6 時間撹拌した。 反応混合物にシァノ水素化ホウ素ナトリウム （1 33mg) のメタノール （2ml) 溶液を加えた。 反応混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に 2 N水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （富士シリシァ化学、 BW235； クロ口ホルム： メタノーノレ =50 ： 1) によって精製した。 得られた残渣をメタノールに溶 解し、 1N塩酸水溶液で酸性にし、 濃縮し、 以下の物性値を有する本発明化 合物 （ 176 m g ) を得た。
TLC ： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.04 (d, J= 2.1 Hz, IH), 6.98 (dd, J= 8.4.2.1 Hz, IH), 6.92 (d, 611 ^^^ d 4 -6 ' 'τ一 （ ^ェ ( ^一 9一 4·^ ^ ベ 一 Ζ
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実施例 9で製造した化合物の代わりに、 実施例 9 (1) で製造した化合物 を用いて、 実施例 1 1と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合 物を得た。
T L C： R f 0.50 (クロ口ホルム ： メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： 8 7.02 (d, J= 1.8 Hz, 1H)， 6.96 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, IH), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, IH), 4.39 (m, IH), 4.26 (s, 4H), 4.01 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, IH), 3.80-3.20 (m, 6H), 2.50-2.02 (m, 4H), 1.82-1.13 (m, 18H), 1.04-0.83 (m, 5H)。 実施例 1 3
(3 S) — 1一プロピノレ一 2， 5—ジォキソー 3 (4― (N—べンジノレオ キシカルボニル) アミノブチル） - 9ーァリル一 4， 9ートリアザスピ 口 [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000123_0001
実施例 7で製造した化合物 （225mg) のテトラヒドロフラン （5m l ) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 室温で、 テトラキストリフエ-ルホスフィンパ ラジウム （ 0 ) ( 51 m g ) を加えた。 反応混合物を室温で 16時間撹拌し た。 反応混合物を、 陽イオン交換樹脂 （ポンドエノレート一 SCX、 バリアン 社、 0.6mm o lZg、 500mg/3m 1 ) に通し、 メタノールで洗浄した。 さらに、 10 %トリェチルァミンのメタノール溶液 (20m l) で溶出した。 この 10 %トリェチルァミンのメタノール溶液で溶出した溶液だけを濃縮し た。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム： メタノーノレ = 2 0 ； 1) によって精製し、 以下の物性値を有する本宪明化合 物 （ 122 m g ) を得た。
T L C ： R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.34 (m, 5H), 6.00 (m, IH), 5.62 (m, IH), 5.61 (m, IH), 5.06 (s, 2H), 4.07 (t, J= 5.2 Hz, IH), 3.77 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.12 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.37 (m, 2H), 0.94 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 14
(3 S) 一 1一プロピル一 2， 5—ジォキソー 3— （4一アミノブチル） 9一フエ-ルェチルー 1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
Figure imgf000124_0001
実施例 6 (7) で製造した化合物の代わりに、 実施例 5 (1 1) で製造し た化合物を用いて、 実施例 9と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発 明化合物を得た。
T L C： R f 0.66 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 =20 ： 5 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.23 (m, 5H), 4.05 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.98 (m, 3H), 2.81 (m, 3H), 2.65 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.53 (m， 3H), 1.48 (m， 3H), 0.94 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 1 5
(3 S) 一 1一プロピル一 2, 5 ジォキソー 3— （4_ (N— (4—フエ 二ノレ） フエ-ゾレカノレポ二ノレ） アミ 一 9一フエニルェチルー 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5]
Figure imgf000125_0001
実施例 1 4で製造した化合物 （4 2mg) のジクロロェタン （2m l ) 溶 液に、 ジイソプロピルェチルァミン ( 3 5 u 1 ) と 4 _フエニルベンゾィル クロライド （3 3mg) を加えた。 反応混合物を室温で 3時間撹拌した。 反 応混合物を、 陽イオン交換樹脂 （ボンドエルート _ S CX、 バリアン社、 0.6 mmo l Zg、 5 0 0mg/3m 1 ) に通し、 メタノーノレで洗浄した。 さら に、 1 0 %トリェチルァミンのメタノール溶液 (2 0m l ) で溶出した。 こ の 1 0 %トリェチルァミンのメタノール溶液で溶出した溶液だけを濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （クロロホルム ： メタ ノール = 1 0 ： 0→ 1 0 ： 1 ) によって精製した。 得られた生成物に 4 N塩 酸の酢酸ェチノレ溶液を加え、 以下の物性値を有する本発明化合物 （6 6mg) を得た。
TLC ： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： S 7.89 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d， J= 7.2 Hz, 2H), 7.45 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.39-7.26 (m， 6H), 4.11 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 2.42 (br, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.99-1.78 (m, 2H), 1.68-1.28 (m, 7H), 0.86 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 実施例 16
ヨウ化 1一プチルー 2， 5—ジォキソー 3—シクロ' 9 メチルー 9一 （1一 （1, 4一べンゾジォキサン一 6—ィノレ） ェチル） 一 1 4， 一ジァザ一 9ーァゾ -ァスピロ [5. 5] ゥンデカン
Figure imgf000126_0001
実施例 2 (1) で製造した化合物 （50mg) のクロ口ホルム （2m l ) 溶液に、 1 N水酸化ナトリウム （2m l) を加えた。 反応混合物を室温で 1 0分間撹拌した。 反応混合物の水層を除いた。 有機層を水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣のアセトン （2m l) 溶 液に、 ヨウ化メチル （1 18 μ 1) 加えた。 反応混合物を室温で 18時間撹 拌した。 反応混合物を濃縮した。 得られた残渣をジェチルエーテルによって 固化させ、 以下の物性値を有する本発明化合物 （58mg) を得た。
TLC： R f 0.23 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 8 : 1 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.10-6.90 (m, 3H), 4.60 + 4.49 (s + s, 2H), 4.29 (s, 4H), 4.20-4.00 (m, 3H), 3.70 -3.35 (m, 4H), 3.11 + 2.99 (s + s, 3H), 2.80-2.30 (m, 2H), 2.30-2.00 (m, 2H), 1.90-1.10 (m, 15H), 1.10-0.80 (m, 5H)。 実施例 17
(3 S) - 3 - (4 - ( N—べンジルォキシカルボニル) アミノブチル） - 2, 5—ジォキソー 9一 （2—ヒドロキシ _ 2—フエニノレエチル） 一 1ープ 口ピル一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5， 5] ゥンデカン
Figure imgf000127_0001
実施例 8で製造した化合物 （0.01 g) の 2—プロパノール （0.4m l ) 溶液 に、 スチレンォキシド （10 1) を加えた。 反応混合物を 4時間還流した。 反応混合物を室温まで冷却した後、 反応混合物を予めメタノール （3mL) で洗浄したィオン交換樹脂 （OASIS MCX、 Waters^ 6 Omg) に吸着させた。 メタノール (2mL) で洗浄後、 10 %トリェチルァミンーメタノール溶液 (2mL) で溶出した。 溶出液を減圧濃縮し、 以下の物性値を有する本発明 化合物 （13mg) を得た。
TLC： R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.40-7.20 (m, 10H), 5.06 (s, 2H), 4.03 (m, IH), 3.40 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.10-2.60 (m, 6H), 2.50 (m, IH), 2.40-2.00 (m, 2H), 2.00-1.70 (m, 4H), 1.70-1.20 (m, 6H), 0.93 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 18
(3 S) - 3 - (4— (N—べンジルォキシカルボニル) アミ
2, 5ージォキソー 9一 (2—ォキソ一 2—フエニルェチル） ― 1一プロピ ルー 1， 4, 9一トリァザスピロ [5, 5] ゥンデカン
Figure imgf000128_0001
実施例 8で製造した化合物 （0.01 g) のジメチルホルムアミド （0.4m 1 ) 溶液に、 トリェチルァミン （ 6 1 ) 、 フエナシルブロミド （ 9 m g ) を加 えた。 反応混合物液を室温にて 24時間放置した。 反応混合物に、 酢酸 （0.4 m l ) を加えて酸性にした。 反応混合物を予めメタノール （6mL) で洗浄 したイオン交換樹脂 （OASIS MCX、 Waters, 1 2 Omg) に吸着させた。 メ タノール （ 2 m 1 ) で洗浄後、 1 0 %トリェチルァミンーメタノール溶液 ( 4 m l ) で溶出した。 溶出液を減圧濃縮し、 以下の物性値を有する本発明化合 物 （ 1 2 m g ) を得た。
TLC： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.01 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.33 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.02 (ra, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.44 (m， 2H), 3.12 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.40-2.10 (m, 2H), 2.00-1.70 (m, 5H), 1.68-1.20 (m, 7H), 0.94 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 1 9
(3 S) 一 1一 （2—メチルプロピル） 一 2， 5—ジォキソー 3—メチル一 9ーァリルォキシカルボニル一 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン
Figure imgf000129_0001
参考例 8で製造した樹脂 （6) (30 Omg) のテトラヒ ドロフラン （1.5 ml) とメタノール （1.5m 1 ) の懸濁液に、 室温で N—ァリルォキシカルボ ニル _ 4ーピペリ ドン （403mg) 、 イソプチルァミン （0.22ml) および N— ( t—ブチルォキシカルボ二ル)一 L—ァラニン (38 1 mg) を加えた。 反応混合物を 65 °Cで 20時間撹拌した。 反応溶液を室温で冷却し、 樹脂を ろ取した。 得られた樹脂をテトラヒドロフラン （3m l X 4回） および塩化 メチレン （3m l X 5回） で洗浄し、 乾燥して、 樹脂 （384mg) を得た。 得られた榭脂 （146mg) の 1.5M2, 6—ルチジン一塩化メチレン （2m 1) 懸濁液に、 1Mトリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル一塩化 メチレン溶液 （2ml) を加え、 室温で 30分撹拌した。 反応溶液をろ過し、 塩化メチレン （2m l X 3回） で洗浄した。 得られた樹脂を再度、 1.5M2, 6—ルチジン一塩化メチレン溶液 （2m 1 ) に懸濁し、 1Mトリフルォロメ タンスルホン酸トリメチルシリル一塩ィ匕メチレン溶液 (2m l) を加え、 室 温で 30分撹拌した。 反応溶液から樹脂をろ取し、 塩化メチレン （2m l X 4回） 、 メタノール （2 m 1 X 4回） 、 および塩化メチレン （2m l X 4回） で洗浄し、 乾燥し、 樹脂を得た。 得られた樹脂を 1.25M酢酸一トルエン溶液 (2m l) に懸濁した。 反応混合物を 90°Cで 20時間撹拌した。 反応混合 物をろ過し、 トルエン （2m l X 3回) およびメタノール (2m l X 4回) で洗浄した。 ろ液を濃縮し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （19mg) を得た。
TLC： R f 0.39 (クロ口ホルム ： メタノール = 10 ： 1) ； M S (ESI, Pos., 20 V) ： 388 (M + H)+；
HP LC条件： F ；
HP L C保持時間： 3.40分；
NMR (CD3OD) ： δ 5.98 (ddt, J= 15.8, 10.4, 5.4 Hz, IH), 5.30 (m, IH), 5.21 (m, IH), 4.59 (m, 2H), 4.20-4.00 (m, 3H), 3.85-3.60 (ra, 2H), 3.41 (dd, J= 14.2, 8.0 Hz, IH), 3.18 (dd, J= 14.2, 7.2Hz, IH), 2.10-1.70 (m, 5H), 1.43 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.89 (t, J= 6.2 Hz, 6H)0 実施例 1 9 ( 1)
(3 S) - 1 - (2—メチルプロピル） 一 2, 5—ジォキソ一 3—メチル一 9 - (2—フエニルェチル） 一 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン ·酢酸塩
Figure imgf000130_0001
参考例 8で製造した樹脂 （6) (2 0 Om g) 、 N— （2—フエエルェチ ル） 一4ーピペリ ドン （2 5 2mg) 、 ィソプチルァミン (0.123m l ) およ ぴ N— ( t—ブチルォキシ力ルポ-ル） 一 Lーァラニン （2 3 5mg) を用 いて、実施例 1 9と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物（5 Omg) を得た。
T LC ： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
MS (ESI, Pos., 20V) ： 358 (M + H)+；
HP L C条件： F ； HP LC保持時間： 3.14分；
NMR (CD3OD) ： δ 7.40-7.20 (m, 5H), 4.15 (q, J= 6.8 Hz, IH), 3.65 (m, IH), 3.55-3.35 (m, 3H), 3.25-3.05 (m, 3H), 3.05-2.90 (m, 3H), 2.50-2.05 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.92 (m, IH), 1.43 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.92 (t， J= 6.4 Hz, 6H)。 実施例 1 9 (2)
(3 S) 一 1一 （2—メチルプロピル） 一 2， 5—ジォキソー 3— (4一 (N 一べンジルォキシカルボニル) ァミノプチル） - 9 - (2 -フエニルェチル) 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '酢酸塩
Figure imgf000131_0001
参考例 8で製造した樹脂 （6) (20 Omg) 、 N— （2—フ 二ルェチ ノレ） —4ーピペリ ドン (252m g) 、 イソプチルァミン (0.123m 1 ) およ ぴ N— ( t一ブチルォキシカルボニル) 一 N， 一 （ベンジルォキシカルボ二 ノレ） 一 L一リジン （472mg) を用いて、 実施例 1 9と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物 （71mg) を得た。
T L C： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
M S (ESI, Pos., 20 V) ： 549 (M + H)+；
HP LC条件： F；
HP LC保持時間： 3.49分； οει
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(3 S) 一 1一 ( —ペンジノレビペリジン一 4—ィル） 一 2， 5ージォキソ - 3 - (4一 (N- -ベンジルォキシカノレポニル） ァミノプチル） - 9 - (2 一フエニノ — 1， 4, 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン - 2酢酸塩
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参考例 8で製造した樹脂 （6) (200mg) 、 N— （2—フエ二ルェチ ル） 一 4—ピぺリ ドン （252mg) 、 4一アミノー 1一ベンジルピペリジ ン （0.253m l ) および N— ( t—ブチノレオキシカルボニル） 一 N， 一 （ベン ジルォキシカルボニル） 一L—リジン (472mg) を用いて、 実施例 1 9 と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物 （33mg) を得た。 TLC ： R f 0.12 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (ESI, Pos., 20 V) ： 666 (M + H)+；
HP LC条件： F ；
HP LC保持時間： 3.36分； NMR (CD3OD) ： δ 7.46 (m, 5H), 7.40-7.20 (m, 10H), 5.03 (s, 2H), 4.19 (s, 2H)， 3.99 (m, IH), 3.80-3.40 (m, 6H), 3.30-2.85 (m, 9H), 2.50-2.10 (m, 6H), 1.98 (s, 6H), 1.95-1.60 (m， 4H), 1.60-1.40 (m, 4H；)。 実施例 1 9 (5)
(3 S) - 1 - (2, 2—ジフエ- -2, 5ージォキソー 3 メチルー 9一 （2—フエニルェチル) ， 4， 9一トリァザスピロ [5 5 ] ゥンデカン ·酢酸塩
Figure imgf000134_0001
参考例 8で製造した樹脂 （6) (200mg) 、 N— （2—フユ二ルェチ ル） 一 4ーピペリ ドン (252mg) 、 2, 2—ジフエ二ノレプロピルアミン (307mg) および N— ( t—プチルォキシカルポニル） 一 L—ァラニン (235mg) を用いて、 実施例 19と同様の操作をし、 以下の物性値を有 する本発明化合物 （22mg) を得た。
TLC ： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (ESI, Pos., 20 V) ： 496 (M + H)+；
HP LC条件： F ；
HP LC保持時間： 3.58分；
NMR (CD3OD)： δ 7.40-7.10 (m, 15H), 4.79 (m, IH), 4.16 (m, IH), 3.93 (m, IH), 3.71 (s， 2H), 3.23 (m, IH), 3.10-2.80 (m, 5H), 1.98 (s, 3H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.70- 1.15 (m, IH), 1.58 (s, 3H), 1.49 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0.70 (m, 1H)。 実施例 19 (6)
(3 S) - 1 - (2， 2—ジフエ二 一 2， 5—ジォキソー 3— (4- (N—べンジルォキシカルボニル） アミ - 9 - (2—フエ ニルェチル） 一1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '酢酸塩
Figure imgf000135_0001
参考例 8で製造した樹脂 （6) (200mg) 、 N— （2—フエ二ルェチ ル） —4—ピペリ ドン (252mg) 、 2, 2—ジフエ二ノレプロピルアミン (307mg) および N— ( t—ブチルォキシカルボニル） — N， 一 （ベン ジルォキシカルボエル） 一 L—リジン （472mg) を用いて、 実施例 1 9 と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物 （1 8mg) を得た。 M S (ESI, Pos., 20 V) ： 687 (M + H)+；
HP LC条件： F ；
HP LC保持時間： 3.80分；
TLC： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ； °(Η£ 'ΖΗてし =i ¾ 160 '(HI/ S£'I-08 '(Η3 '冚） 00 - 0£ '(Η9 '∞) 08
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CSSi0/i0dfX3d 69ん 0 0 OAV 実施例 20
(3 S) 一 1一プロピル一 2, 5—ジォキソ一 3 - (4 - (ベンジルカルボ ニノレアミノ） プチル） — 9一 (2, 4, 6— トリメ トキシベンジノレ) 一 1 , 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
Figure imgf000137_0001
実施例 8で製造した化合物 （0.01 g) のジクロロェタン （0.2m l ) 溶液に、 2， 4， 6— トリメ トキシベンズァノレデヒ ド （0.013 g) 、 トリァセトキシ水 素化ホウ素ナトリウム （0.015g) 、 ジメチノレホノレムアミド （0.2m l ) を加え た。反応混合物を室温で 5 0時間撹拌した。反応混合物を予めメタノール （3 m l ) で洗浄したイオン交換樹脂 （OASIS MCX、 Waters^ 6 Omg) に吸着 させた。 メタノール （2m l ) で洗浄し、 1 0 %トリェチルァミン一メタノ ール溶液 （2m l ) で溶出した。 溶出液を濃縮し、 以下の物性値を有する本 発明化合物 （4.4m g) を得た。
T LC ： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.33 (m, 5H), 6.21 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.80 (s, 9H), 3.59 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.11 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.05-2.75 (m, 4H), 2.40-2.00 (m, 2H), 2.00-1.70 (m, 4H), 1.65-1.25 (m, 6H), 0.90 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 害施例 20 (1) (3 S) 一 1一プロピル一 2， 5—ジォキソ一 3 (4一 （ベンジルカルボ ニルァミノ ) プチル） 一 9— (2, 2 - - 1 , 4， 9一 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
Figure imgf000138_0001
実施例 8で製造した化合物 （0.01 g) とピバルアルデヒド （8 μ 1) を用い て、 実施例 20と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物 （2.5 mg) を得た。
TLC ： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.33 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 4H), 3.00-2.60 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.90-1.70 (m， 3H), 1.70- 1.20 (m, 7H), 0.92 (t, J= 7.4 Hz, 3H)、 0.90 (s， 9H)。 実施例 21 .
(3 S) — 1一プロピル一 2, 5—ジォキソー 3一 (4 (ベンジルカルボ ニルァミノ） プチル) - 9 - (3—フエニルプロノ - 1 , 4, 9 - トリアザスピロ [5. 5] ゥンデカン LZl
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実施例 8で製造した化合物 （0.01 g) 、 ジイソプロピルェチルァミン （6 1 ) ベンゼンスルホニルクロライド （4.5 μ 1) を用いて、 実施例 21と同様 の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物 （16mg) を得た。
T LC： R f 0.58 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.80 (m, 2H), 7.63 (m, 3H), 7.33 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 3.98 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 3.60-3.35 (m， 2H)， 3.28-2.90 (m, 6H), 2.20-1.65 (m, 6H), 1.65- 1.20 (m, 6H), 0.89 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 21 (2)
(3 S) — 1—プロピル一 2， 5—ジォキソ一 3— (4- (ベンジノレカルボ ニルァミノ） プチル） 一 9—ベンジルァミノ力ルポエル- L , 4， 9 _ ト リ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
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実施例 8で製造した化合物 （0.01 g) とべンジルイソシァネート （4 μ 1 ) を用いて、 実施例 2 1と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合 物 （ 1 6 m g ) を得た。
TLC ： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.40-7.10 (m, 10H), 5.05 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.10-3.90 (m, 3H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.30-3.00 (m, 4H), 2.10-1.70 (m, 6H), 1.65-1.20 (m, 6H), 0.87 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 実施例 2 2
(3 S) 一 1一プロピル一 2， 5ージォキソー 3 (4— ( 3—フエニノレプ ロパノィル） ァミノプチル) - 9一 （2—フエ- - 1 , 4， 9一 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
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参考例 2で製造した樹脂 （3) (0.5 g) のテトラヒドロ
ル （1 ： 1 ； 5m l ) の懸濁液に、 N—ァリルォキシカルボ二ルー 4ーピぺ リ ドン（0.396 g)、 シクロプロピルメチルァミン （0.189m l) および N— ( t 一ブチルォキシカルボ-ル） ロイシン （0.542 g) を加え、 65 °Cで 18時間 撹拌した。 反応溶液を室温で冷却し、 樹脂をろ取した。 得られた樹脂をジメ チルホルムアミ ド (5m l X 2回) 、 塩化メチレン (5m l X 2回) 、メタノ ール （5m I X 2回） および塩化メチレン （5m I X 2回） で洗浄した。 得 られた樹脂の塩化メチレン （5m l ) 懸濁液に、 酢酸 （0.149m l) 、 水素化 トリプチ/レスズ (0.351m 1 ) およびテトラキストリフエ二ノレホスフィンパラ ジゥム （0) 錯体 （50nig) を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応溶液か ら樹脂をろ取し、 塩化メチレン （5m l X 4回） およびジメチルホルムアミ ド （ 5 in 1 X 3回） で洗浄した。 得られた樹脂 1 %酢酸一ジメチルホルムァ ミド溶液 （5m l ) に懸濁し、 そこに 4一フエエルォキシベンゾア^/デヒド (0.252 g ) 、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.277 g ) を加え、 室 温で 15時間撹拌した。 反応溶液から樹脂をろ取し、 メタノール （ 5 m 1 X 1 回） 、 ジメチルホルムァミド (5m l X 3回) 、 メタノール (5m l X 4回） および塩化メチレン （5ml X4回） で洗浄した。 得られた樹脂を、 50% トリフルォロ酢酸一塩化メチレン （5m l) 溶液に懸濁し、 室温で 5分間撹 拌した。 反応溶液をろ過し、 得られた樹脂を再度 50%トリフルォロ酢酸一 塩化メチレン溶液 （5ml) に懸濁し、 室温で 30分間撹拌した。 反応溶液 ( ΐ igoZO) ^ ,Λ^≠Λ ^一 S—べ ^ ^ 、 (§96£Ό) Λ
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TLC : R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノーノレ = 20 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, IH), 7.06 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.10-7.00 (m, 2H), 5.75-5.60 (m, IH), 5.52-5.38 (m, IH), 4.33 (s, 2H), 4.15-3.93 (m, 2H), 4.03 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, IH), 3.88-3.66 (m， 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 2.52-2.35 (m, 2H)， 2.28-2.08 (m, 2H), 1.90-1.57 (m， 3H)， 1.65 (dd, J= 6.3, 1.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.6 Hz, 3H, 0.94 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 実施例 24 (5)
1一 （フラン一 2—ィルメチル） 一2, 5—ジォキソ一 3 (2 - 口ピル） 一 9— (4一フエニノレオキシフエニノ 4， 9一トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
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TLC ： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール = 20 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.18 (t, J= 7.2 Hz, IH), 7.09-6.99 (m, 4H), 6.33 (m， IH), 6.28 (d, J= 3.0 Hz, IH), 4.69 (s， 2H), 4.33 (s, 2H), 4.08 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, IH), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.57-3.42 (m, 2H), 2.65-2.38 (m, 2H), 2.30-2.12 (m, 2H), 1.90-1.56 (m, 3H), 0.93 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 実施例 24 (6)
1一 （チォフェン一 2—ィ /レメチル） 一 2， 5—ジォキソー 3— (2—メチ ノレプロピル） 一 9— (4 _フエニルォキシフエ二 ， 4, 9 - トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
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TLC ： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.53 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.34 (m， 2H), 7.27 (dd, J= 5.1, 1.2 Hz, IH), 7.18 (t， J= 7.2 Hz, IH), 7.09-7.00 (m, 5H), 6.91 (dd, J= 5.1, 3.3 Hz, IH), 4.92 (brs, 2H), 4.32 (s， 2H), 4.11 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, IH), 3.84-3.66 (m, 2H), 3.53- 3.41 (m, 2H), 2.68-2.46 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.95-1.59 (m, 3H), 0.95 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。 実施例 24 (7)
1ーシクロプロピルメチルー 2， 5ージォキソ _ 3一 (2—メチルプロピル） - 9 - (4一フエニノレオキシフエニノレメチノレ） 一 1， 4, 9—トリ 口 [ 5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
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TLC ： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： 87.53 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.18 (t, J= 7.2 Hz, IH), 7.08-7.00 (m， 4H), 4.33 (s, 2H), 4.04 (dd， J= 7.8， 4.5 Hz, IH), 3.87-3.68 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, IH), 3.46-3.35 (m 2H), 2.56-2.35 (m, 2H)， 2.23-2.12 (m, 2H), 1.95- 1.58 (m, 3H), 1.10-0.95 (m, IH), 0.95 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.56-0.45 (m, 2H), 0.42- 0.34 (m, 2H)。 実施例 24 (8)
1一 (2—フルオロフェニルメチル） 一 2, 5ージォキソー 3— (2—メチ ノレプロピノレ） - 9 - (4一フエニルォキシフエニノレメチノレ） ― 1 , 4, 9一 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
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TLC : R f 0.74 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.52 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.40 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.33 (m, 5H)， 7.18 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.05 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.31 (m, IH), 3.88 (m, IH), 3.66 (m, IH), 3.50-3.35 (m， 4H), 3.08 (dd, J= 17.7, 4.8 Hz, IH), 2.86 (dd, J= 17.7, 3.0 Hz, IH), 2.34 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.94 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 実施例 24 (12)
1 - ( 3—メチル一 2 -ブテニル) —2, 5ージォキソー 3—シク口へキシ
— 9 - (1， 4一べンゾジォキサン一 6— - 1 , 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
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TLC ： R f 0.63 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) P9l 雨 ·ぺ ^ [9 '9] α
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV 2.11 (m, 2H), 1.64-1.5 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.95 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。 実施例 24 (16)
1一ブチル一2， 5—ジォキソー 3 (2—メチルプロピル） — 9一 (4 メチルチアゾーノレ一 2一- 一 1， 4， 9-トリァザスピロ [5 5] ゥンデカン '塩酸塩
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T L C ： R f 0.67 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 67.34 (s, IH), 4.73 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 8.0, 4.5 Hz, IH), 3.93 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.53-2.41 (m， 2H), 2.48 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 1.85- 1.52 (m, 5H), 1.38 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。 実施例 24 (17)
1一プチノレ— 2 , 5—ジォキソー 3—シク口へ 一 9— (5—メ チルチアゾールー 2—ィルメチル) —1， 4， 9一 Κ】 π [5. 5] ゥンデカン■塩酸塩
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TLC : R f 0.66 (クロ口ホルム ： メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.34 (s， 1H), 4.72 (s， 2H), 4.04 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.98-3.86 (m, 2H), 3.67-3.63 (m， 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.56-2.42 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.30-2.14 (m, 2H), 1.84-1.18 (m， 15H), 0.96 (t , J= 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H)。 実施例 24 (18)
1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3 シク口へキシ /レメチノレー 9一 (4ーメ チルチアゾールー 2ーィルメチル） - 1， 4， 9—トリアザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000159_0002
TLC ： R f 0.63 (クロ口ホルム ： メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： S 7.63 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.03 (dd, J- 7.3, 4.5 Hz, 1H),
3.96-3.82 (m, 2H), 3.72-3,58 (m, 2H), 3.42-3.37 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.56-2.36 (m, 2H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.80-1.12 (m， 15H), 0.96 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.96 (m， 2H)0 実施例 24 (1 9)
1一ブチル _2, 5—ジォキソー 3— （2— —9一 ( 5 メチルチアゾールー 2一イノレメチル) 一 1， 4， 9一トリアザスピロ [5 5 ] ゥンデカン■塩酸塩
Figure imgf000160_0001
TLC ： R f 0.70 (クロ口ホルム： メタノール =10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.63 (s， 1H), 4.69 (brs, 2H), 4.01 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.99-3.83 (m, 2H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.44-3.34 (m， 2H), 2.53 (s, 3H), 2.50-2.33 (m, 2H), 2.32-2.12 (m, 2H), 1.88-1.46 (m, 5H), 1.45-1.31 (m, 2H), 1.01-0.90 (m, 9H)。 実施例 24 (20)
(3 R) — 1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3—シクロへ - 9 — (1， 4一べンゾジォキサン一 6—ィルメチル) 一 1， 4 トリァザ スピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
Figure imgf000161_0001
T L C : R f 0.59 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.04 (d, J= 2.0 Hz, IH), 6.97 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, IH), 6.93 (d,
J= 8.5 Hz, IH), 4.26 (s, 4H), 4.24 (s, 2H)， 4.04 (dd, J= 7.5, 5.0 Hz, IH), 3.76 (m, 2H),
3.46 (m, 4H), 2.39-2.11 (m, 4H), 1.78-1.17 (m, 15H), 0.95 (t, J== 7.0 Hz, 3H), 0.95 (m,
2H)0
HP LC条件
使用したカラム ： YMC CHIRAL-CD BR、 0.46 X 25cm, YMC、 DB12S05- 2546WTI；
使用した流速： 0.5m LZm i n ；
使用した溶媒
A液： 0.1Mリン酸ニ水素力リゥム水溶液、 B液：ァセトュトリル （A： B =
84 : 16) ；
使用した UV： 235 nm；
保持時間： 18m i n。 実施例 24 (21)
(3 S) — 1—プチルー 2， 5—ジォキソー3 シク口へキシルメチルー 9 一 （1， 4一べンゾジォキサン一 6 _イノレメチノレ) 1， 4， 9ートリアザ スピロ [ 5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000162_0001
TLC : R f 0.59 (クロ口ホルム ： メタノール = 10 : 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.04 (d, J 2.0 Hz, 1H)， 6.97 (dd, J- 8.5, 2.0 Hz, IH), 6.93 (d,
J= 8.5 Hz, IH), 4.26 (s， 4H), 4.24 (s， 2H), 4.04 (dd, J= 7.5, 5.0 Hz, IH), 3.76 (m, 2H),
3.46 (m, 4H), 2.39-2.11 (m， 4H), 1.78- 1.17 (m, 15H), 0.95 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.95
(m, 2H)。
HPLC条件
使用したカラム ： YMC CHIRAL-CD BR、 0.46 X 25cm YMC, DB12S05- 2546WTI；
使用した流速： 0.5m L/m i n ；
使用した溶媒
A液： 0.1Mリン酸ニ水素力リゥム水溶液、 B液：ァセト-トリル （A： B = 84 : 16) ；
使用した UV： 235 nm；
保持時間： 2 Om i n。 実施例 24 (22)
(3 R) 一 1一プチルー 2， 5― 一 3— ( (1 R)
口ピル） — 9 - (4一フエニノレオキシフエ , 4， 9—トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン -塩酸塩 191
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(3 R) —1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— (2 - 口ピル） 一 9 - (4一フエニノレオキシフエニノレメチノレ） 一 1, 4, 9一トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン■塩酸塩
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TLC： R f 0.29 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.54 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.18 (m, 1H)， 7.05 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3.50-3.39 (m, 4H), 2.52-2.38 (m， 2H), 2.24-2.11 (m, 2H), 1.84- 1.20 (m, 7H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 HP LC条件
使用したカラム： CHIRALCEL OD-R、 0.46 X 25cm, DAICEL、 ODR0CE-HD028； 使用した流速： 0.4m L/m i n ；
使用した溶媒
A液： 0.2Mリン酸ニ水素力リゥム水溶液、 B液：ァセトニトリル （A： B =
64 : 36) ；
使用した UV： 235 nm；
保持時間： 3 Om i n。 実施例 24 (29)
(3 S) — 1一プチルー 2， 5—ジォキソー 3— （2—
9一 ( 4一フエニルォキシフェニルメチル) - 1， 4, 9—トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000168_0001
T L C ： R f 0.29 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.54 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.18 (m， IH), 7.05 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.98 (dd, J= 8..1, 4.5 Hz, IH), 3.86-3.72 (m, 2H), 3.53-3.37 (m, 4H), 2.47-2.36 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H ), 1.80- 1.30 (m, 7H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 HP LC条件
使用したカラム： CHIRALCEL OD-R、 0.46 X25cm、 DAICEL、 ODR0CE-HD028； 使用した流速： 0.4m LZm i n ；
使用した溶媒
A液： 0.2Mリン酸ニ水素力リゥム水溶液、 B液：ァセトニトリル （A： B = 64 ： 36) ；
使用した UV： 235 nm；
保持時間： 28m i n。 実施例 24 i_30 ) L91
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実施例 24 (39)
(3 S) - 1 - (2—ブチェル） 一 2， 5—ジォキソー 3 (2, 2—ジメ チノレプロピノレ） 一 9一 （4一フエニノレオキシフエ二 一 1， 4， 9 一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
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TLC ： R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ：, δ 7.51 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J= 8.7, 7.5 Hz, 2H), 7.18 (t， J= 7.5 Hz, IH), 7.10-7.00 (m, 4H), 4.33 (brs, 2H), 4.33-4.09 (m, 2H), 4.03 (dd, J= 6.9， 3.3 Hz, IH), 3.85-3.68 (m, 2H), 3.58-3.43 (m, 2H), 2.59-2.41 (m， 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.03 (dd, J= 14.4, 3.3 Hz, IH), 1.75 (brs, 3H), 1.56 (dd, J= 14.4, 6.9 Hz, IH), 0.99 (s, 9H)。 実施例 24 (40)
1—プチルー 2, 5—ジォキソー 3—シクロへプチノレメチノレー 9— (1, 4 一べンゾジォキサン一 6 _ィルメチル） 一1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
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T LC ： R f 0.70 (クロ口ホルム ： メタノール =10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.04 (d, J= 2.1 Hz, IH), 6.97 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, IH), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, IH), 4.26 (s, 4H)， 4.24 (s, 2H), 3.99 (dd, J= 8.1, 4.2 Hz, IH), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.37- 2.11(m, 4H), 1.80-1.49 (m, 15H), 1.36(m, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.95 (t， J= 7.5 Hz, 3H)。 実施例 24 (41)
1ーブチノレー 2, 5 - 3ーシク口へキシルメチ /レー 9一 (2, 4, 6—トリメ トキシフエ 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV
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TLC : R f 0.76 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.53-7.49 (m， 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.18 (m, IH), 7.10-7.02 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 4.04 (t, J= 4.8 Hz, IH), 3.87 (m, IH), 3.71 (m, IH), 3.56-3.40 (m, 3H), 3.35 (m, IH), 2.48-2.12 (m, 4H), 1.86-1.10 (m, 19H), 0.95 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H)。 実施例 24 (44)
1一プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( 3—シク口へ 一 9 — (3， 5—ジメチノレー 1一フエ-ノレピラゾーノレ _ 4一
4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ' 2塩酸塩
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 ん0/ 0 OAV NMR (CD3OD) ： δ 8.19 (m, 1H)， 8.09 (m, IH), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 4.05 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, IH), 3.96 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.42 (m， 2H), 2.48 (m, 2H), 2.36-2.16 (m, 2H), 1.82-1.14 (m, 15H), 0.96 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.95-0.84 (m, 2H)。 実施例 24 (51)
1—ブチノレー 2， 5— - 3—シクロへキシルメチル一 9 _ (4—メ チノレべンゾモノレホリン一 7一 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5 5] ゥンデカン■ 2塩酸塩
Figure imgf000183_0001
TLC ： R f 0.69 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 6.93 (d, J= 8.7 Hz, IH), 6.86 (s, IH), 6.75 (d, J= 8.7 Hz, IH), 4.28-4.25 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.03 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, IH), 3.80-3.65 (m， 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H)， 2.91 (s, 3H), 2.38-2.06 (m, 4H), 1.78-1.63 (m, 8H), 1.63-1.42 (m, 3H), 1.40-1.18 (m, 6H), 1.05-0.90 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 24 (52)
1一ブチル _2, 5—ジォキソ一 3— (2 - 口ピル） - 9 - (4 - メチノレべンゾモノレホリン一 7—イノレメチノレ） , 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000184_0001
T LC : R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.00 (d, J= 7.2 Hz, IH), 6.94 (s, IH), 6.85 (d, J= 7.2 Hz, IH), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.19 (s， 2H), 4.00 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, IH), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.47-3.34 (m， 6H), 2.97 (s, 3H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.22-2.10 (m， 2H), 1.84-1.75 (m, IH), 1.71-1.46 (m, 4H), 1.42-1.32 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 9H)。 実施例 24 (5 3)
1一ブチル一2, 5—ジォキソ一3 _ (2— — 9— (4一 (N—メチノレ一 N—フエ-ノレァミノ） フエ二 4, 9—トリ ァザスピロ [5. 51 ゥンデカン . 2塩酸塩
Figure imgf000184_0002
TLC ： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 20 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.40-7.28 (m, 4H), 7.19-7.10 (m, 3H), 6.94-6.86 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.00 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, IH), 3.86-3.63 (m, 2H), 3.55-3.30 (m, 4H), 3.31 (s, ¾SS,-·· ..
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CSSl0/l0df/13d 69LtL0/Z0 ΟΛ\ TLC : R f 0.61 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 87.43 (d, J= 8.7 Hz, IH), 7.40 (d, J= 2.7 Hz, IH), 7.22 (dd, J= 8.7, 2.7 Hz, IH), 6.22 (s, IH), 4.09 (s, 2H), 4.06 (dd, J= 7.5, 4.2 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 2.38 (m， 2H ), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (m, 2H)， 1.80-1.16 (m， 15H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m， 2H)。 実施例 24 (57)
1ーブチノレー 2， 5—ジォキソ一 3— (2-メチルプロピル） _9— (3 5—ジェチ /レー 1一 （4—クロ口フエ二ノレ） ピラゾーノレ一 4
一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン - 2塩酸塩
Figure imgf000187_0001
TLC ： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.53 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H),
4.02 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, IH), 3.94-3.73 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.49-3.38 (m,
2H), 2.88 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.77 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.58-2.38 (m, 2H), 2.30-2.12
(m， 2H), 1.90-1.56 (m, 5H), 1.55-1.30 (m, 2H), 1.31 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.99-0.94 (m,
12H)0 実施例 24 (58)
1一ブチル一 2, 5—ジォキソ一 3—シクロ' (3, 5 .ジェチノレー 1一 （4一クロ口フエ二ノレ) ピラゾーノレ一 4一 , 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ' 2塩酸塩
Figure imgf000188_0001
T L C ： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール =20 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.58 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.05 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.94-3.73 (m, 2H), 3.65-3.54 (m， 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 2.88 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.77 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.28-2.09 (m, 2H), 1.85-1.10 (m, 15H), 1.31 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.04-0.85 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.94 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 実施例 24 (59)
1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3 (2—メチルプロピル） 一 9一 (6 - フエニノレオキシピリジン一 3一 一 1 , 4, 9ートリアザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000189_0001
T L C : R f 0.65 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.32 (s, IH), 8.06 (m, IH), 7.44 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.26 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.14 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 8.7 Hz, IH), 4.39 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, IH), 3.90-3.70 (m， 2H)， 3.53-3.41 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.78 (m, IH), 1.72-1.50 (m, 4H), 1.36 (m, 2H), 0.97-0.93 (m, 9H)。 実施例 24 (60)
1ーブチルー 2, 5—ジォキソー 3 シク口へキシノレメチノレー 9 - (6ーフ ェニルォキシピリジン一 3 - -1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000189_0002
T L C ： R f 0.67 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.31 (s, IH), 8.07 (d, J= 8.3 Hz, IH), 7.44 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 88ΐ m . ,、 [g
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Figure imgf000191_0001
T LC : R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.06-7.01 (m, 2H), 6.92 (m, IH), 6.03 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.04 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, IH), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.56-3.36 (m， 4H), 2.48-2.10 (m， 4H), 1.82-1.16 (m, 15H), 0.96 (t， J= 7.5 Hz, 3 ), 0.96 (m, 2H)。 実施例 24 (6 3)
1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3 シク口へキシノレメチノレー 9 (2—ヒ ドロキシー 4ーメ トキシフエ二 一 1 , 4， 9—ト i n [5 5]
Figure imgf000191_0002
T LC ： R f 0.88 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.26 (d, J= 8.5 Hz, IH), 6.51 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, IH), 6.48 (d,
J= 2.5 Hz, IH), 4.26 (s, 2H), 4.03 (m, IH), 3.77 (m, 5H), 3.47 (m， 2H , 3.37 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.69 (m, 6H), 1.52 (m, 4H), 1.31 (m, 5H), 0.95 (m, 5H)0 実施例 24 (64)
1—ブチルー 2， 5— 3—シクロへキシルメチルー 9 _ (4ーメ チノレチオフェニルメチノレ) 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン .塩酸塩
Figure imgf000192_0001
TLC ： R f 0.83 (クロ口ホルム：メタノ—ル = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.44 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.03 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.36-2.11 (m, 4H)， 1.69 (m， 10H), 1.39-1.23 (m, 5H), 0.95 (m, 5H)。 実施例 24 (65)
1ーブチルー 2， 5—ジォキソー 3 (2 一 9一 (4 - (N, N—ジフエニノレアミノ） フエ. 一 1, 4, 9—トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン■塩酸塩
Figure imgf000193_0001
T L C : R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 2 0 : 1 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.40-7.25 (m, 6H), 7.13-7.01 (m, 8H), 4.27 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.87-3.68 (m, 2H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.29-2.10 (m, 2H), 1.90-1.44 (m, 5H), 1.44-1.30 (m, 2H), 0.96 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.94 (d， J= 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d， J= 6.3 Hz, 3H)。 実施例 2 4 ( 6 6 )
1一プチノレ一 2， 5—ジォキソ _ 3—シクロへキシルメチルー 9一 ( 4 - (N, N—ジフエニノレアミノ） フエエルメチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [ 5 . 5 ] ゥンデカン■塩酸塩
Figure imgf000193_0002
T L C : R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 20 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.41-7.26 (m, 6H), 7.14-7.00 (m, 8H), 4.27 (s, 2H), 4.04 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, IH), 3.88-3.68 (m， 2H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.28-2.07 (m, 2H), 1.84-1.44 (m, 10H), 1.44-1.14 (m, 5H), 1.00-0.90 (m, 2H), 0.96 (t, J= 6.9 Hz, 3H。 実施例 24 (67)
(3 S) — 1— (2—ブチニノレ） 一2, 5—ジォキソ一 3—シクロへキシノレ メチルー 9一 （3， 5—ジメチノレ一 1—フエニノレビラゾーノレ一 4一- ル） —1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000194_0001
TLC ： R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 20 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.59-7.46 (m, 5H), 4.32 (s， 2H), 4.24 (s, 2H), 4.09 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, IH), 3.86 (m, 2H), 3.65 (m， 2H), 2.60 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 1.88-1.66 (m, lOH), 1.53 (m， IH), 1.25 (m, 3H), 0.96 (m, 2H)。 実施例 24 (68)
(3 S) — 1— (2—プチニル) -2, 5—ジォキソー 3— (2 - ロピノレ） 一 9— (3， 5—ジメチノレー 1一フエ-ノレピラゾーノレ一 4 _イノレメ チル） 一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5, 5] ゥンデカン■ 2塩酸塩 £61
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T L C : R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 87.38 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.06 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.43 (s， 3H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.56-2.14 (m, 3H), 1.84-1.16 (m, 15H), 0.97 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.97 (m, 2H)。 実施例 24 (72)
1_プチルー 2, 5—ジォキソー 3— (2—メチルプロピル） 一 9 (3 5—ジメチノレー 1一 (4—クロ口フエ二ノレ) ビラゾーノレ一 4一
— 1， 4, 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■ 2塩酸塩
Figure imgf000197_0002
TLC ： R f 0.30 (クロ口ホルム： メタノール = 2◦ ： 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： 87.57 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 96ΐ
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£^Z0/Z0d£/∑Jd 69L L0/Z0 OAV T L C : R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール =20 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.05 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, IH), 3.92-3.78 (m， 2H), 3.60 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s， 3H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.80-1.51 (m, 9H), 1.44-1.21 (m, 6H), 1.03-0.93 (m, 5H)。 実施例 24 (76)
1—ブチルー 2， 5—ジォキソー 3— (2—メチルプロピル） 一 9_ (3 5—ジェチノレー 1一フエニノレビラゾーノレ一 4—イノレメチズレ) —1， 4， 9 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000200_0001
TLC : R f 0.70 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.61-7.53 (m, 3H), 7.53-7.46 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.03 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, IH), 3.95-3.79 (m， 2H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 4H), 2.47 (br, 2H), 2.28-2.16 (m, 2H), 1.83-1.46 (m, 3H), 1.41-1.29 (m, 4H), 0.98-0.91 (m, 15H)。 実施例 24 (77)
1—ブチルー 2， 5—ジォキソ _ 3—シクロ -9- (3, 5 一ジェチノレ一 1 _フエニノレピラゾーノレ _ 4— 1 , 4, 9ート
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T LC : R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.88 (s, IH), 7.00 (m, IH), 6.94-6.87 (m， 3H), 5.66 (dd, J= 6.0, 2.7 Hz, IH), 4.62 (dd, J= 11.7, 2.7 Hz, IH), 4.51 (s, 2Ή), 4.42 (dd, J= 11.7, 6.0 Hz, IH), 4.02 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, IH), 3.88 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.48- 2.16 (m, 4H), 1.90-1.28 (m， 7H), 0.97 (t, J= 7.5 Hz, 3H , 0.95 (d, J- 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 実施例 24 (8 1)
1—プチルー 2, 5—ジォキソー 3 _ ( 2—メチルプロピル) - 9 - (4一 トリフルォロメチルー 2— (モルホリン一 1一ィル） チアゾールー 5—ィノレ メチル） 一 1 , 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000203_0002
TLC ： R f 0.78 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 4.63 (s, 2H), 4.03 (dd, J= 7.8, 4,8 Hz, IH), 3.86-3.78 (m, 6H , zoz
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T LC ： R f 0.60 (クロ口ホルム ：メタノール =10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.81 (s, IH), 7.67 (d, J= 3.9 Hz, IH), 7.60 (d, J= 5.4 Hz, IH), 7.14 (dd, J= 5.4, 3.9 Hz, IH), 4.49 (s, 2H), 4.00 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, IH), 3.98-3.82 (m， 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.42 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.58-2.40 (m, 2H), 2.28-2.10 (ra, 2H), 1.86-1.42 (m, 5H), 1.46-1.30 (m, 2H), 0.97-0.93 (m, 9H)。 実施例 24 (90)
1—ブチルー 2 , 5ージォキソ一 3 - (2 -9- (2— (ピリジン一 4—ィノレ） チアゾ一ルー 4― , 4， 9一トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000209_0002
TLC ： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.98 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.71 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.37 (s, IH), 4.66 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 7.8， 4.8 Hz, IH), 4.00-3.87 (m, 2H), 3.70-3.59 (m， 2H), 3.50 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2.25-2.08 (m, 2H), 1.88-1.46 (m, 5H), 1.46-1.35 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 9H)。 実施例 24 (91)
1ーブチノレー 2， 5 ジォキソ _ 3—シク口へキシルメチル一 9一 (3, 4 ージメ トキシフエュ - 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン ·塩酸塩
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TLC ： R f 0.28 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 87.23 (s， 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.03 (d， J= 8.4 Hz, IH), 4.29 (s, 2H), 4.04 (dd, J= 7.5, 4.8 Hz, IH), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.88-3.64 (m, 2H), 3.56-3.38 (m, 4H), 2.58-2.37 (m, 2H), 2.24-2.08 (m， 2H), 1.82-1.10 (m, 15H), 0.96 (t, J- 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H)。 実施例 24 (92)
1一ブチル一2， 5—ジォキソー 3 シク口へキシルメチルー 9一 (3， 5 —ジメ トキシフエ： 4, 9ートリアザスピロ [5. 5] ゥ o
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1_ブチル一 2， 5—ジォキソ _ 3— (2 一 9一 （5— (ピリジン一 3—ィル) フラン一 2 - ， 4, 9ートリアザ スピロ [5. 5] ゥンデカン ' 2塩酸塩
Figure imgf000212_0001
TLC ： R f 0.45 (クロ口ホルム： メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 9.34 (d， J= 1.8 Hz, IH), 8.94 (dd, J= 8.1， 1.8 Hz, IH), 8.75 (d, J= 5.4 Hz, IH), 8.10 (dd, J= 8.1, 5.4 Hz, IH), 7.34 (d， J= 3.6 Hz, IH), 6.98 (d, J= 3.6 Hz, IH), 4.57 (s， 2H), 4.00 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, IH), 3.98-3.77 (m, 2H), 3.63-3.43 (m, 4H), 2.73-2.55 (m, 2H), 2.28-2.09 (m, 2H), 1.89-1.27 (m, 7H), 1.00-0.89 (m, 9H)。 実施例 24 (95)
1ーブチルー 2， 5— _ 3— （ 2—メチルプロピル） — 9一 (4 - (3, 5 - 一レー 1—ィノレ） フエ-ノレメチノレ） 一 1, 4, 9 一トリァザスピロ [5 5] ゥンデカン - 2塩酸塩 Ill
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£≤≤Z0/Z0df/13d 69LtLQIZQ O
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T L C : R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.47 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.30 (s， 2H), 4.00 (dd， J= 7.5， 4.8 Hz, IH), 3.86- 3.70 (m, 2H), 3.52-3.34 (m, 4H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.88-1.44 (m, 5H), 1.44-1.28 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 9H)。 実施例 24 (102)
1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3 (2—メチルプロピル） — 9一 （4— (ピリジン _ 2—^ fル） フエ二 —1, 4， 9—トリァザスピロ [5 51 ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000217_0002
T L C： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： S 8.89 (d, J= 7.8 Hz, 1Η)， 8.70 (t, J= 7.8 Hz, IH), 8.43 (d, J= 8.4 91Z
W mz ' ^^ペ [9 ·9] n^^ fi 4 - 6 ' 'τ— (4/
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£SSZ0/Z0df/X3d 69/ ^ 0 OAV 1.5 Hz, IH), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.02 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, IH), 3.94-3.73 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.44-3.34 (m, 2H), 2.52- 2.34 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.43 (m, 5H), 1.43-1.26 (m, 2H), 0.99-0.90 (m, 9H)。 実施例 2 4 ( 1 0 6 )
1—プチルー 2 , 5—ジォキソ一 3 ( 2—メチルプロピノレ） 一 9一 （4— ( 4一力ノレボキシフエ-ノレ） フエ- 一 1， 4 , 9—トリアザスピ 口 [ 5 . 5 ] ゥンデカン .塩酸塩
Figure imgf000220_0001
T L C ： R f 0.20 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, IH), 3.96- 3.74 (m, 2H), 3.58-3.36 (m， 4H), 2.55-2.3 8 (m, 2H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.88-1.44 (m, 5H), 1.44-1.30 (m, 2H), 0.97-0.92 (m， 9H)。 実施例 2 4 ( 1 0 7 )
1—プチルー 2 , 5ージォキソー 3— ( 2 _メチルプロピル) 一 9一 （4 ヽ ヽ
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CSSZ0/Z0df/13d 69ん OAV
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TLC : R f 0.75 (クロ口ホルム： メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.98 (s, IH), 7.91 (d， J= 8.7 Hz, IH), 7.85 (d, J= 8.7 Hz, IH), 7.58 (d, J= 8.7 Hz, IH), 7.31 (d, J= 2.4 Hz, IH), 7.22 (dd, J= 8.7, 2.4 Hz, IH), 4.48 (s, 2H), 4.04 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, IH), 3.94-3.78 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.82-1.10 (m, 15H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H)。 実施例 24 ( )
1一プチルー 2, 5—ジォキソ一 3 _ (2 - 9 - (4一 (4一力/レポキシフエ二/レオキシ） フエ二 ， 4， 9ートリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000223_0002
zzz ζι [9 '9] ^\ :^ . ίί - 6 'τ一 (Ί -^ ^Λί- ^ ΟΖ
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV
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£SSZ0/Z0dT/13d 69 0 OAV
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実施例 24 (1 16) で製造した化合物 （50mg) のメタノール溶液に アルゴン雰囲気下、 5%パラジウム—炭素 （l Omg) を加えた。 反応混合 物を水素ガス雰囲気下、室温で 20分間撹拌した。反応混合物をセライト （商 品名） を通して、 ろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (クロ口ホルム：メタノ一ノレ = 50 ： 1→ 30 ： 1→20 ： 1 ) によって精製した。 得られた化合物をメタノールに溶解し、 4N塩酸 Z酢酸 ェチル溶液を加え、 濃縮した。 得られた残渣をジェチルエーテルで洗浄し、 乾燥し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （34mg) を得た。
TLC ： R f 0.21 (クロ口ホルム ： メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.03 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 4H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.80-1.16 (m, 15H), 0.94 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.94 (m, 2H)。 実施例 28
1一プチノレ一 2， 5—ジォキソー 3—シクロへ - 9一（4一（（4 ーメチノレフエニル) スノレホニノレアミノ） フエ： 一 1， 4, 9— ト リアザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000234_0001
実施例 28で製造した化合物 （33mg) のピリジン （2m l) 溶液に、 p—トルエンスルホニルクロライド （2 1mg) を加えた。 反応混合物を室 温で 27時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 10 : 1) によって精製し た。 得られた化合物をメタノールに溶解し、 4 N塩酸/酢酸ェチル溶液を加 え、 濃縮した。 得られた残渣をジェチルエーテルで洗浄し、 乾燥し、 以下の 物性値を有する本発明化合物 (27mg) を得た。
TLC ： R f 0.63 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.03 (dd, J= 7.2, 4.5 Hz, 1H), 3.78 (m， 2H), 3.42 (m, 4H), 2.42-2.06 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.82-1.10 (m, 15H), 0.95 (t， J= 7.2 Hz, 3H), 0.95(m, 2H)。 実施例 28 (1)
1ーブチルー 2， 5—ジォキソ一 3—シクロへキシルメチルー 9一 （4一 （フ ェニルカルポニルァミノ） フエ-ルメチノレ） 一 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000235_0001
一トルエンスルホユルク口ライドの代わりに、 ベンゾィノレクロライ ドを 用いて、 実施例 28と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物 を得た。
TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.61-7.50 (m, 5H), 4.34 (s， 2H), 4.05 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 2.24 (m, 4H), 1.82-1.16 (m, 15H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H)。 実施例 29
(3 S) 一 1一プチル _ 2, 5 · ジォキソー 3一ベンジルォキシメチルー 9 —ベンジノレオキシカノレポニノレー ， 4, 9 _トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン
Figure imgf000235_0002
参考例 2で製造した樹脂 （3) および N—べンジルォキシカルボ二ルー 4 —ピペリ ドン、 o—べンジルー N— ( t—プチ/レオキシカノレポ二ノレ) 一し一 セリンを用いて、 参考例 3→参考例 6→実施例 1と同様の操作をし、 以下の 物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.66 (クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.40-7.25 (m, 10H), 6.09 (brs, IH), 5.15 (s， 2H), 4.54 (s, 2H), 4.20-3.98 (br, 2H), 4.18(dd, J= 8.4, 3.6 Hz, IH), 3.93 (dd, J= 9.3, 3.6 Hz, IH), 3.80- 3.56 (br, IH), 3.66 (dd, J= 9.3, 8.4, Hz, IH), 3.45-3.12 (m, 3H), 2.02-1.75 (tn, 4H), 1.57-1.39 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 30
(3 S) 一 1—ブチルー 2， 5ージォキソ一 3—ヒ ドロキシメチル一 9—ベ ンジルォキシ力ルポ二ルー ]， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン
Figure imgf000236_0001
実施例 29で製造した化合物 （245mg) のジクロロメタン （5m l ) 溶液に、 一 40°Cで三臭化ホウ素の 1Mジクロロメタン溶液 （1.4m l) を加 え、 一 20°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水、 飽和塩化ナトリウム水 溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (クロロホルム： メタノ一ノレ = 30 : 1) によつ て精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （173mg) を得た。
TLC ： R f 0.29 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 20 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.42-7.27 (m， 5H), 6.26-6.15 (br, IH), 5.16 (s, 2H), 4.26-4.00 (m, 2H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.84-3.60 (br, IH), 3.43-3.13 (m, 4H), 2.80-2.68 (br, IH), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.58-1.40 (m, 2H), 1.40-1.20 (m， 2H), 0.92 (t， J= 7.5 Hz, 3H)。 実施例 31
(3 S) — 1一ブチル一2， 5—ジォキソー 3—ヒ ドロキシメチル- , 4 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
Figure imgf000237_0001
実施例 30で製造した化合物を用いて、 実施例 9と同様の操作をし、 以下 の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.21 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 20 ： 4 ： 1) ； NMR ( - DMSO) ： δ 7.83 (brs, IH), 5.10-4.90 (br, IH), 3.88-3.78 (m, IH), 3.76-3.65 (m, IH), 3.58-3.48 (m, IH), 3.28-3.18 (m, IH), 3.18-3.04 (m, 3H), 2.88- 2.75 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, IH), 1.83-1.64 (m, 3H), 1.56-1.42 (m, IH), 1.42-1.20 (m, 3H), 0.88 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 32 ( 1 )一 9ZZ
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C££l0/I0dr/X3d 69ム簡 Ζ0 ΟΛ ピぺリ ドン、 n_プチルァミンおよび N— （ t一プチルォキシカルボ-ル） ロイシンを用いて、 参考例 3→参考例 4と同様の操作をし、 さらに 3, 5— ジメチルー 1一フエ二ルー 4一ホルミルピラゾールの代わりに、 4ーヒ ドロ キシベンズアルデヒドを用いて、 参考例 5と同様の操作をし、 化合物 （7) を得た。 参考例 1 2 ：化合物 （8) の合成
Figure imgf000240_0001
参考例 1 1で製造した化合物 （60mg) のジクロロメタン （2m l ) 懸 濁 ί夜に、 トリフエ二ノレホスフィン （8 Omg) と 1Mのシクロペンタノ一ノレ のジクロロメタン溶液 (0.302m 1 ) とジェチルァゾジカルポキシレート (0.137 m l) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間撹拌した。 反応液をろ過し、 得られた樹脂をジクロロメタン (2m 1 X 40) 、 メタノール (2m 1 X 3 回） 、 ジクロロメタン （3m l X 4回） で洗浄し、 化合物 （8) を得た。 実施例 33
1一プチル一 2, 5ージォキソー 3— (2—メチルプロピル) —9一 （4一 シクロペンチノレォキシフエニノレメチノレ） 一 1 , 4, 9ートリアザスピロ [5. 5 ] ゥンデカン■塩酸塩
Figure imgf000241_0001
参考例 1 2で製造した化合物を用いて、 参考例 6→実施例 1と同様の操作 をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.41 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.83 (m， 1H), 4.25 (brs, 2H), 4.00 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.86-3.65 (m, 2H), 3.53-3.27 (m， 4H), 2.40-2.06 (m, 4H), 2.02-1.43 (m, 13H), 1.43- 1.24 (m, 2H), 1.01-0.90 (m, 9H)。 実施例 33 ( 1 ) 〜 33 (6)
n_プチルァミンおよび N— ( t—ブチルォキシカルボ二ノレ)ロイシンの代 わりに、 相当する化合物を用いて、 参考例 1 1と同様の操作をし、 シクロべ ンタノールの代わりに、 相当する化合物を用いて、 参考例 1 2→実施例 33 と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 33 (1)
1ーブチノレー 2, 5—ジォキソ一 3—シクロへキシルメチルー 9一 (4- (2 —ジェチルアミノエチルォキシ） フェニ^レメチル） 一 1, 4， 9ートリアザ スピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
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参考例 2で製造した樹脂 （3) 、 N—べンジルォキシカルボ二ルー 4ーピ ペリ ドン、 n—プチルァミン、 N— （ t一ブチルォキシカルボニル） 一 L一 ロイシンを用いて、 参考例 3→参考例 6→実施例 1と同様の操作をし、 以下 の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.67 (クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.35 (m, 5H), 6.50 (brs, IH), 5.15 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.96
(m, 1H)， 3.62 (brs, IH), 3.44(brs， IH), 3.26 (m, 2H), 1.95-1.76 (m, 4H), 1.61-1.45 (m,
5H), 1.31 (m, 2H), 0.96 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.91 (t, J= 7.2 Hz,
3H)0 実施例 36
(3 S) 一 一ブチル一2， 5—ジォキソ一 3— (2—メチルプロピル） 1 , 4, 9 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
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CSSZ0/Z0df/13d 69ん OAV
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T LC : R f 0.52 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.52 (dt, J= 8.3, 6.0 Hz, IH), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.26 (t, J= 8.3 Hz, IH), 4.39 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, IH), 3.89-3.76 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 4H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 2H)， 1.84-1.75 (m, IH), 1.72-1.46 (m, 4H), 1.42-1.28 (m, 2H), 0.99-0.92 (m, 9H)。 実施例 37 (13)
(3 S) — 1—プチノレ一 2 5ージォキソ一 3 (2—メチルプロピル） 9一 （4一フスレオ口フエ二 - 1, 4 9ートリアザスピロ [5 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000257_0002
TLC： R f 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： 87.60 (dd, J= 8.7, 5.4 Hz, 2H , 7.24 (t, J= 8.7 Hz, 2 ), 4.36 (s, 2H), 3.99 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, IH), 3.78 (m, 2H), 3.49-3.35 (m, 4H), 2.44-2.13 (m, 4H), 1.84-1.46 (m, 5H), 1.37 (m, 2H), 0.99-0.95 (m, 9H)。 実施例 37 (14)
(3 S) 一 1一ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3 - (2—メチルプロピル) 一 9一 (2—クロ口フエ二 — 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000258_0001
T L C ： R f 0.62 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.72 (d, J= 7.0 Hz, IH), 7.60 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.56-7.45 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.00 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, IH), 3.94 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.42- 3.32 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 2H)， 2.26-2.13 (m, 2H), 1.85-1.46 (m， 5H), 1.35 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 9H)。 実施例 37 (15)
(3 S) — 1—プチルー 2， 5—ジォキソ _ 3— （2—メチルプロピル） 一 9― (4一クロ口フエ二 — 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] 塩酸塩 °(H6 '∞) 68Ό-66Ό ΧΉΖ LZVWl '(HS '« W ^\ '(IK '∞) SI οτ-ατ '(ΗΖ ' ) fz-ζς-ζ 'to 'ω) '( Z '« zui-ie z '(HI ¾ s 's'ん =f 'pp) oo ΧΉΖ £S) LZ^ X w/ 9s'ん '(HI '∞) ん -89·乙 9 ： (αοεα ) ΉΙ ΙΝ
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Figure imgf000259_0003
CSSZ0/J0<If/X3d 69LPL0/Z0 OAV 実施例 37 (17)
(3 S) — 1—プチル一 2, 5—ジォキソー3 (2—メチルプロピル） 9- (3—メチル一4—メ トキシフエ二 1. 4， 9—トリアザ スピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000260_0001
T L C ： R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 20 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.38-7.30 (m, 2H), 6.99 (d, J= 8.1 Hz, IH), 4.25 (s, 2H), 4.00 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, IH), 3.85 (s, 3H), 3.85-3.65 (m, 2H), 3.52-3.33 (m, 4H), 2.50- 2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20-2.07 (m, 2H)， 1.90-1.43 (ra, 5H), 1.43-1.28 (m, 2H), 0.99-0.88 (m, 9H；)。 実施例 37 (18)
(3 S) 一 1一ブチル _ 2, 5—ジォキソ一 3— （2— 口ピル;） - 9— (7—メ トキシー 1， 3—ベンゾジォキソラン一 5- - 1 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000261_0001
TLC : R f 0.36 (クロ口ホルム： メタノール = 20 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 6.85 (d, J= 1.8 Hz, IH), 6.74 (d, J= 1.8 Hz, IH), 5.99 (s, 2H), 4.25 (s， 2H), 4.01 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.87-3.66 (m, 2H), 3.52-3.32 (m, 4H), 2.52-2.34 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.90-1.43 (m, 5H), 1.43-1.29 (m, 2H), 0.99-0.90 (m, 9H)。 実施例 37 (19)
(3 S) 一 1—ブチノレ一 2， 5—ジォキソー 3— (2 - '口ピル） 一 9一 (4一フエ-ノレチォフエエノレメチノレ） 一1， 4 , 9 トリァザスピロ [5 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000261_0002
TLC ： R f 0.52 (クロ口ホルム ： メタノール = 20 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： 8 Ί.50-136 (m, 7H), 7.30 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.00 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, IH), 3.88-3.68 (m， 2H), 3.53-3.32 (m, 4H), 2.50-2.30 (m, 2H), 09Z
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'∞)17ΓΙ-06Ί '(ΙΚ ¾ 80 - 9 ·Ζ '(ϊΚ '∞) 0£て- OS Z '(Η17 '∞) 9ί'ί~^'ί \ΉΖ '∞) WZ
CSSi0/i0dfX3d 69LPL0/Z0 OAV 9Z
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'(Hr 's) i 7 '(HZ 'ZH 8Y- £P) ^'. 'HZ ¾ =f 'p) IL L 9 ： (dO¾D) HMN
ί ( ΐ ： 0 T =Λ ^≠ ■ "ΓΛ^ ) 6V0 J : T[l
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CSSZ0/i0df/X3d 69LtL0/Z0 OAV 99Z
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esszo/iodf/i3d 69LtL0/l0 ΟΛΧ
Figure imgf000269_0001
T L C : R f 0.18 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.54 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.02 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.88- 3.68 (m, 2H), 3.56-3.35 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.50-2.08 (m, 4H), 1.88-1.26 (m, 7H), 0.96 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.6 Hz, 3H)0 実施例 37 (31)
(3 S) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3— (2—メチルプロピル) 一 9一 （3， 5—ジメチル一 1一 (4ーメチルスルホニルアミノフエ二ル) ピ ラゾーノレ一 4 - - 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン ' 2塩酸塩
Figure imgf000269_0002
TLC ： R f 0.15 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ； NMR (CD3OD) ： δ 7.49 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.03 (dd, J= 7.8， 4.8 Hz, IH), 3.96-3.76 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.05 (s, 3H, 2.68-2.46 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.32-2.10 (m, 2H), 1.90-1.28 (m, 7H), 0.97 (t, J= 6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J- 6.3 Hz, 3H, 0.95 (d, J= 6.3 Hz, 3H)0 実施例 37 (32)
(3 S) 一 1ーブチノレー 2， 5—ジォキソー 3— (2 -.
9 - (4 - (5—メチルピリジン一 2—ィルォキシ) フエニルメチル) 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ' 2塩酸塩
Figure imgf000270_0001
T L C ： R f 0.29 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.12 (s， IH), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.68 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 8.4 Hz, IH), 4.40 (s, 2H), 4.03 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, IH), 3.94-3.76 (m, 2H), 3.58-3.40 (m, 4H), 2.56-2.36 (m, 2H), 2.38 (s， 3H), 2.30-2.08 (m, 2H), 1.88-1.24 (m， 7H), 0.96 (t, J= 7.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 実施例 37 (33)
(3 S) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— (2 9一 （4一 （6—メチルピリジン一 1—ォキシドー 3—ィルォキシ） フエ二 ルメチル） _1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■塩酸塩
Figure imgf000271_0001
T L C ： R f 0.24 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.47 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.62-7.48 (m, 2H), 7.29 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.02 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.92-3.72 (m， 2H), 3.58-3.38 (m， 4H), 2.64-2.40 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.90-1.28 (m, 7H), 0.96 (t, J= 7.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 実施例 37 (34)
(3 S) 一 1ーブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— (2—メチルプロピル） 一 9 - ( 1— ( 2一メチルプロピルォキシカルボニル) ィンドール一 5—ィル メチル） 一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000271_0002
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV (3 S) 一 1一ブチル一2, 5ージォキソー 3— (2—メチルプロピル) 9一 （4— (テトラヒドロピラン一 4一ィルォキシ) フエニノ
4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000273_0001
T LC ： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d， J= 8.4 Hz, 2H), 4.64 (m, IH), 4.29 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, IH), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.50-3.37 (m, 4H), 2.50-2.30 (m， 2H), 2.24-1.98 (m, 4H), 1.88- 1.26 (m, 9H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d， J= 6.3 Hz, 3H)。 実施例 37 (37)
(3 S) 一 1_プチルー 2, 5—ジォキソー 3— （2—
9 - (4— (6—メチルピリジン一 3—ィルォキシ) フエ二
4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000273_0002
TLC : R f 0.22 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.55 (d, J= 2.7 Hz, IH), 8.10 (dd, J= 9.0, 2.7 Hz, IH), 7.84 (d, J= 9.0 Hz, IH), 7.72 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.02 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, IH), 3.94-3.70 (m, 2H), 3.58-3.38 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.60- 2.42 (m, 2H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.90-1.26 (m, 7H), 0.96 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 実施例 37 (38)
(3 S) — 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3 _ (2—メチルプロピル） 一 9 - (3， 5—ジメチル一 1 - (4—フノレオロフエニスレ) ピラゾーノレ一 4一 ィルメチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■ 2塩酸 塩
Figure imgf000274_0001
T L C ： R f 0.58 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.55-7.46 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.02 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, IH), 3.95-3.73 (m， 2H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.52-3.40 (m, 2H), 2.63-2.45 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.43 (m, 5H), 1.43-1.30 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 9H)0 実施例 37 (39) ZLZ
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4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
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TLC ： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.90 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 7.8, 4.5, Hz, 1H), 3.90- 3.70 (m, 2H), 3.58-3.35 (m, 4H), 2.54-2.36 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.26 (m, 7H), 1.00-0.86 (m, 9H)0 実施例 37 (47)
(3 S) 一 1ーブチルー 2 5—ジォキソ _ 3— (2 _メチルプロピル)
9- (4- (4一アミノスノレホニルフエニノレオキシ） フエ,
4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000280_0002
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£SSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV (3 S) 一 1ーブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— （2—メチルプロピル） 一 9 - (3, 5—ジメチルー 1一 (4- (メチノレアミノスルホ -ル） フエニル） ピラゾール一 4一ィルメチル） 一 1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥ
2塩酸塩
Figure imgf000284_0001
TLC ： R f 0.21 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.01 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (dd， J= 7.8， 4.8 Hz, 1H), 3.98-3.78 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.54-2.38 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s， 3H), 2.36-2.16 (m, 2H), 1.90-1.26 (m, 7H), 0.97 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。 実施例 37 (53)
(3 S) — 1—ブチルー 2， 5—ジォキソー 3— （2—メチルプロピル） 9一 （4— (4一シァノフエニノレオキシ） フエ： 一 1 , 4, 9 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000285_0001
TLC : R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール =10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.75 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.02 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.94- 3.72 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 4H), 2.58-2.38 (m, 2H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.88-1.24 (m, 7H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 実施例 37 (54)
(3 S) — 1—ブチル一 2， 5ージォキソー 3— (2 - 9一 （4一 （ジメチルアミノメチル） フエ-ルメチル） ， 4, 9一トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■ 2塩酸塩
Figure imgf000285_0002
T L C ： R f 0.16 (クロ口ホルム：メタノール- 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.76 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.00 (dd, J= 7.8, 4.S Hz, 1H), 3.90-3.72 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 4H), - ^ [ ·9] α^^ η 一 {Λ 0 τχ^ ^^-ζ) - ε - ^ ^ - e 's— ^ 一 τ一 (s ε)
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Figure imgf000289_0001
TLC ： R f 0.76 (クロ口ホルム： メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.81-7.67 (m, 5H), 7.57-7.52 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 8.1, 4.8 Hz, 1H), 4.00-3.78 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 2H), 2.50-2.32 (m, 2H), 2.32-2.14 (m, 2H), 1.88-1.24 (m, 7H), 1.02- 0.88 (m， 9H)o 実施例 37 (60)
(3 S) 一 1一ブチル一2， 5—ジォキソー 3— (2 - 9— (3， 5—ジメチルー 1— (4— (N— （2—ヒ ドロキシェチル） •N —メチノレアミノスノレホニノレ） フエ二ノレ） ピラゾーノレ _ 4一イノレメチノレ） 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ' 2塩酸塩
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T LC : R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.40 (s, 4H), 4.00 (dd, J= 7.5， 4.5 Hz, IH), 4.10-3.70 (m, 6H), 3.54-3.42 (m， 4H), 3.40-3.16 (m, 4H), 2.65-2.46 (m, 2H), 2.24-2.03 (m, 2H), 1.88-1.28 (m, 7H), 1.02-0.88 (m, 9H)0 実施例 37 (64)
(3 S) 一 1一プチノレ一 2, 5—ジォキソー 3 - (2—メチルプロピル） 9一 （4一 （4—メチルビペラジン _ 1一ィルメチル） フエニノ
1， 4， 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 3塩酸塩
Figure imgf000292_0002
TLC : R f 0.64 (クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.45 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, IH), 3.88-3.56 (m, 10H), 3.53-3.43 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.59-2.47 (m, 2H), 2.22- 2.09 (m, 2H), 1.85-1.33 (m, 7H), 0.94 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.94 (d， J= 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。 実施例 37 (65)
(3 S) 一 1—プチルー 2, 5—ジォキソー 3— (2 - 9一 （4一フエニノレスノレホニノレフエ二 4， 9一トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000293_0001
TLC ： R f 0.70 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.08 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.70-7.55 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.99 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.91-3.72 (m, 2H), 3.48-3.34 (m, 4H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.88-1.43 (m, 5H), 1.34 (sextet, J= 7.2 Hz, 2H), 0.96-0.90 (m, 9H)。 実施例 37 (66)
(3 S) 一 1一ブチル一2， 5—ジォキソ一 3— （2—メチルプロピル） 9 - (3, 5—ジメチル一 1—シクロへキシルビラゾールー 4- 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■ 2塩酸塩
Figure imgf000294_0001
T L C : R f 0.28 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 4.35-4.20 (m, 3H), 4.01 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, IH), 3.90-3.68 (m, 2H), 3.58-3.41 (m， 4H), 2.60-2.46 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.98-1.26 (m, 17H), 0.98-0.91 (m, 9H)。 実施例 37 (67)
(3 S) 一 1—プチル一 2， 5—ジォキソ一 3 _ (2
9一 (4 - ( 3—力ノレボキシフエ-ノレォキシ） フエ二 , 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000294_0002
TLC ： R f 0.11 (酢酸ェチル：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.83 (ddd, J= 7.8, 1.5, 0.9 Hz, IH), 7.61 (dd, J= 2.4, 1.5 Hz, IH), 7.58 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.29 (ddd, J= 7.8, 2.4, 0.9 Hz, IH), 7.11 (d, J= 8.7 Hz, 2H)， 4.35 (s， 2H)， 4.01 (dd, J= 7.8， 4.8 Hz, 1H)， 3.90-3.72 (m， 2H), Z6Z
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TLC : R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール =10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.47 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.00 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, IH), 3.88-3.67 (m, 2H), 3.53-3.33 (m, 4H), 2.46-2.28 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.90-1.27 (m, 7H), 0.99-0.90 (m, 9H；)。 実施例 37 (73)
(3 S) - 1一プチルー 2， 5—ジォキソー 3— (2—メチルプロピル) 9一 (4- (1一フエニノレー 1ーヒドロキシメチノレ） フエュノ
4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000298_0002
T L C : R f 0.23 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.62-7.18 (m， 9H), 5.82 (s, IH), 4.33 (s, 2H), 4.00 (dd, J= 7.8,
4.8 Hz, IH), 3.88-3.68 (m, 2H), 3.56-3.36 (m， 4H), 2.48-2.28 (m, 2H), 2.24-2.06 (m, 2H), 1.88-1.24 (m, 7H), 0.95 (t, J= 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 実施例 37 (74)
(3 S) - 1一プチルー 2, 5ージォキソー 3— (2 - 9一 （4一 （4ーヒドロキシピペリジン _ 1一ィルメチル） フエ
- 1 , 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■ 2塩酸塩
Figure imgf000299_0001
T L C ： R f 0.16 (クロ口ホルム：メタノール =10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.73 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.69-7.61 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.40-4.34 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, IH), 4.00 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, IH), 3.93-3.72 (m, 2H), 3.55-3.38 (m, 4H), 3.16-3.00 (m, IH), 2.60-2.38 (m, 2H), 2.26-2.06(m, 3H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.88-1.43 (m, 9H), 1.43-1.14 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 9H)。 実施例 37 (75)
(3 S) 一 1—プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— （2—メチルプロピル） 9一 （4— (3—力ノレポキシフエニノレメチノレオキシ） フエ：
4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩 S6Z
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CSSi0/l0df/X3d 69/,1-Ζ,Ο/ΖΟ OAV
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TLC : R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.39 (brd, J= 4.5 Hz, IH), 7.84 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d， J= 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H , 4.01 (m, IH), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.53-3.41 (m， 4H), 2.91 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 2.55-2.30 (m, 2H), 2.30-2.10 (m， 2H), 1.90-1.30 (m, 7H), 0.95 (t, J= 6.9 Hz, 3H)， 0.94 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 実施例 37 (82)
(3 S) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソー 3— （2—メチルプロピル） 9— (4一 （4一クロ口フエエノレオキシ） フエニノレメチ /レ） 一 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン -塩酸塩
Figure imgf000304_0002
TLC ： R f 0.59 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： 87.53 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.4 εοε
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV (3 S) — 1一プチル一 2， 5—ジォキソ一 3 (2—メチルプロピル） 一 9- (4ーァミノカルポニルフエニルメチル） 1， 4， 9ートリアザスピ 口 [ 5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000308_0001
T L C ： R f 0.17 (クロロホノレム：メタノ一ノレ = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 57.98 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.00 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.92-3.74 (m, 2H), 3.52-3.36 (m, 4H), 2.58-2.40 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.88-1.28 (m, 7H), 0.98-0.88 (m, 9H)。 実施例 37 (88)
(3 S) — 1一プチル一 2, 5—ジォキソー 3— （2 - 9一 (4—ジメチノレアミノカノレボニノレフエ二/レメチノレ) ， 4, 9一トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
Figure imgf000308_0002
T L C : R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： 8 7.68 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H),
4.01 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, IH), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.54-3.36 (m, 4H), 3.11 (s, 3H),
2.99 (s, 3H), 2.56-2.38 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.86-1.28 (m, 7H), 1.00-0.86 (m,
9H)0 実施例 3 8
( 3 S ) 一 1一プチルー 2 , 5—ジォキソ一 3—シク口へキシルメチル一 9 —ベンジルォキシカルポニル一 1， 4， 9—トリァザスピロ [ 5 . 5 ] ゥン デカン
Figure imgf000309_0001
N— ( t一ブチルォキシカルボニル) —L—ロイシンの代わりに、 N - ( t 一プチルォキシカルボニル) —Lーシクロへキシルァラニンを用いて、 実施 例 3 5と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C ： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.39-7.31 (m， 5H), 6.48 (brs, IH), 5.16 (s, 2H), 4.15 (brs, 2H), 4.00 (ddd, J= 9.6, 4.8, 1.5 Hz, IH), 3.76-3.16 (m, 4H), 2.02-1.12 (m, 19H), 1.08-0.88 (m, 2H), 0.92 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 3 9 (3 S) 一 1—プチノレ— 2， 5ージォキソー 3—シク口へキシルメチル- 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000310_0001
実施例 3 8で製造した化合物を用いて、 実施例 9と同様の操作をし、 以下 の物性値を有する本発明化合物を得た。
T LC ： R f 0.08 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸- 9 0 : 1 0 : 1) ； NMR (CD3OD) ： 64.05 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, IH), 3.84-3.68 (m， 2H), 3.46-3.34 (m, 4H), 2.40-2.04 (m, 4H), 1.83-1.46 (m, 10H), 1.39 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H), 1.33-1.15 (m, 3H), 1.05-0.86 (m, 2 ), 0.97 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 40 (1) 〜40 (9 0)
実施例 3 9で製造した化合物と相当するアルデヒド化合物を用いて、 実施 例 1 0と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 40 (1)
(3 S) - 1ーブチルー 2， 5—ジォキソ一 3—シクロへキシルメチルー 9 — (4一 （4ーメチノレフエエノレオキシ） フエニノ — 1， 4， 9—ト リアザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩 6οε
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TLC : R f 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.57-7.48 (m, IH), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, IH), 4.38 (s, 2H), 4.03 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, IH), 3.90-3.72 (m, 2H), 3.55-3.33 (m, 4H), 2.56- 2.37 (m, 2H), 2.25-2.04 (m, 2H), 1.82-1.08 (m, 15H), 1.06-0.83 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 40 (5)
(3 S) - 1一プチルー 2， 5ージォキソー 3ーシク口へキシルメチゾレー 9 - (4ーフノレ才ロフエ二 —1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
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TLC ： R f 0.27 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 67.62 (dd, J= 8.7, 5.1 Hz, 2H), 7.23 (dd, J= 8.7， 8.7 Hz, 2H), 4.36 1 LO 1
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(3 S) 一 1—プチルー 2 5ージォキソー 3—シク口へキシルメチルー 9 - (4—メチノレフエ二 —1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000318_0001
T L C ： R f 0.61 (クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.44 (d， J= 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.03 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, 1H , 3.88-3.70 (m， 2H), 3.52-3.36 (m, 4H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.38 (s, 3H)， 2.30-2.08 (m, 2H), 1.81-1.10 (m, 15H), 1.04-0.82 (m, 5H)。 実施例 40 (13)
(3 S) — 1一プチルー 2， 5ージォキソー 3ーシク口へキシルメチルー 9 一 （4一フエニノレチォフエ二 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000319_0001
TLC : R f 0.74 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： β 7.50-7.37 (m, 7H), 7.29 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.03 (dd, J= 7.5, 4.8 Hz, IH), 3.84-3.70 (m， 2H), 3.50-3.32 (m, 4H), 2.56-2.38 (m, 2H), 2.24-2.05 (m, 2H), 1.81-1.06 (m， 15H), 1.02-0.84 (m, 5H)。 実施例 40 (14)
(3 S) 一 1ーブチルー 2, 5—ジォキソー 3—シク口へキシルメチノレー 9 一 （3— （2—メチルプロピル） フエニルメチル） 一1, 4, 9ートリアザ スピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000319_0002
TLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール = 19 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H),
4.03 (dd, J- 7.8， 4.8 Hz, IH), 3.80 (m, 2H), 3.56-3.36 (m, 4H), 2.52 (d, J= 7.2 Hz, 8ΐε
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(3 S) — 1ーブチルー 2, 5—ジォキソー 3—シクロ 9 一 （7—メ トキシー 1， 3—べンゾジ才キソラン一 5— ― 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
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T L C ： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 20 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 86.85 (s, IH), 6.74 (s, IH), 5.99 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.03 (dd,
J= 7.5, 4.5 Hz, IH), 3.92 (s， 3H), 3.87-3.67 (m, 2H), 3.54-3.34 (m， 4H)， 2.53-2.30 (m,
2H), 2.25-2.05 (m, 2H)， 1.83-1.10 (m, 15H), 1.06-0.83 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz,
3H)。 実施例 40 (22)
(3 S) 一 1ーブチルー 2， 5—ジォキソー 3 シク口へキシルメチルー 9 一 （3—メチルー 4ーメ トキシフエニノ 一 1， 4, 9—トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン■塩酸塩
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T L C : R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノール =10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.47 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.04 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.92-3.76 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.64-2.50 (m， 2H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (s， 3H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.82-1.10 (m, 15H), 1.00-0.88 (m, 5H)。 実施例 40 (30)
(3 S) 一 1ーブチルー 2， 5—ジォキソー 3—シク口へキシルメチルー 9 一 （4一 (4ーメチルスルホニルァミノフエニルォキシ） フエニルメチル） - 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000330_0002
TLC ： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.53 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.08-7.00 (m, 6Ζί
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV 4.27 (s, 2H), 4.02 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, IH), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.84-3.66 (m, 2H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 3H), 2.54-2.38 (m, 2H), 2.22-1.98 (m, 4H), 1.80- 1.10 (m, 18H), 1.00-0.86 (m, 5H)。 実施例 40 (34)
(3 S) 一 1—ブチルー 2, 5—ジォキソー 3 シク口へキシルメチルー 9 一 （6—フエ二ノレピリジン一 3—- 1， 4， 9ートリアザスピ 口 [5. 5] ゥンデカン■ 2塩酸塩
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TLC ： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 9.14 (m, IH), 8.75 (m, IH), 8.36 (m, IH), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 4.05 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, 113), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.64-3.42 (m, 4H), 2.72-2.56 (m, 2H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 15H), 1.00- 0.86 (m, 5H)。 実施例 40 (35)
(3 S) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソー 3—シクロへキシルメチルー 9 一 （3， 5ージメチノレー 1一 (4ーフノレオロフェェノレ） ピラゾーノレ一 4ーィ —1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
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TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.46 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.3 Hz, 2H),4.32 (s, 2H), 4.03 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.85-3.74 (m， 2H), 3.50-3.46 (m， 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.96 (t, J= 7.2 Hz, 2H)， 2.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.34-2.10 (m, 2H), 1.78-1.18 (m, 15H), 0.94 (t， J= 7.2 Hz, 3H), 0.94 (m, 2H)。 実施例 40 (39)
(3 S) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3—シク口へキシルメチルー 9 — (4一 （4—ヒドロキシフエニルォキシ） フエニノレメチノレ） 一 1 , 4， 9 一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
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TLC : R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.03 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.83- 3.72 (m, 2H), 3.49-3.34 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.78-1.16 (m, 15H), 1.02-0.92 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 40 (40)
(3 S) 一 1ーブチルー 2， 5—ジォキソ一 3—シクロへキシルメチルー 9 一 （3, 5—ジメチノレー 1一 （4—カルボキシフエュレ） ピラゾーノレ一 4一 ィルメチル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸
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Figure imgf000339_0001
TLC ： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： 87.77 (brs, IH), 7.61 (d， J- 7.5 Hz, 2H), 7.56 (dd, J= 9.3, 2.4 Hz, IH), 7.00 (d， J= 7.5 Hz, 2H)， 6.73 (d， J= 9.3 Hz, IH), 4.34 (s， 2H), 4.03 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, IH), 3.86-3.69 (m， 2H), 3.52-3.35 (m, 4H), 2.44 (m, 2H), 2.25-2.06 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.84-1.14 (m, 15H), 1.04-0.96 (m, 5H)。 実施例 40 (43)
(3 S) 一 1—プチルー 2, 5—ジォキソー 3—シクロへキシルメチルー 9 一 (4— (2—力ノレボキシ一 1一ェチニノレ） フエニノレメチノレ） 一 1， 4， 9 一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン -塩酸塩
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TLC ： R f 0.14 (クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： 67.74 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.40 (s， 2H), 4.03 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, 1H, 3.90-3.70 (m, 2H), 3.56-3.38 (m, 6H), 3.28-3.10 (m, 2H), 2.66-2.48 (m, 2H), 2.26-1.92 (m, 6H), 1.83-1.10 (m, 15H), 1.06- 0.83 (m, 2H), 0.94 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 40 (50)
(3 S) 一 1一ブチル— 2， 5ージォキソ一 3——ンク口へキシルメチル一 9 - (3， 5一ジメチルー 1 - (4— (モノレホン一 4一イノレスノレホニノレ) フエ 二ノレ） ピラゾーノレ一 4一 — 1， 4, 9—トリアザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩 • (τ : o τ = /— / ^ ： マ / da^) εε'ο j Ή ： οτι
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV NMR (CD3OD) ： δ 7.75 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 4.40 (s， 2H), 4.05 (dd, J= 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.92- 3.74 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 4H)， 2.52-2.36 (m, 2H), 2.32-2.08 (m, 2H), 1.84-1.12 (m, 15H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H)。 実施例 40 (52)
(3 S) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3—シクロへキシルメチノレ _ 9 — (3, 5—ジメチルー 1一 （4一 （N— （2—ヒドロキシェチル） 一 N— メチルアミノスノレホ-ノレ） フエ二ノレ） ピラゾーノレ一4—イノレメチノレ） 一 1， 4, 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
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TLC： R f 0.68 (クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.00 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.06 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.70 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.20 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.72-2.58 (m， 2H), 2.50 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.06 (m, 2H), 1.82-1.10 (m, 15H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H)。 実施例 40 (53)
(3 S) — 1ーブチルー 2， 5—ジォキソ一 3—シクロへ 一 9 一 (3， 5—ジメチルー 1一 （2—フエニルェチル） ピラゾールー 4ーィル メチル） 一 1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
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T L C ： R f 0.24 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.28-7.23 (m, 3H), 7.10-7.07 (m, 2H), 4.40 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.06 (dd, J= 7.2, 4.8 Hz, 1H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 4H), 3.12 (t， J= 6.6 Hz, 2H), 2.64-2.45 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.26-2.04 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.84-1.14 (m， 15H), 0.97 (t， J= 7.5 Hz, 3H), 0.97 (m, 2H)。 実施例 40 (54)
(3 S) 一 1ーブチルー 2， 5ージォキソー 3—シク口へキシルメチルー 9 一 （4一 （ジメチルアミノメチル） フエ-ルメチル） 一 1， 4， 9ートリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン■ 2塩酸塩
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(3 S) 一 1一プチルー 2, 5—ジォキソ一 3—シクロへキシルメチル _ 9 - (4- (4—メチノレビペラジン一 1 ノレメチノレ） フエニノ
4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 3塩酸塩
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TLC ： R f 0.69 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.74 (s， 4H), 4.54 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.03 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, IH), 3.87-3.42 (m, 14H), 3.00 (s, 3H), 2.61-2.46 (m， 2H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.79- 1.15 (m， 15H), 1.02-0.92 (m, 2H), 0.94 (t, J= 7.2 Hz, 3H。 実施例 40 (63)
(3 S) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3—シク口へキシルメチノレー 9 - (4- (ピリジン一 1一ォキシドー 3—ィルォキシ） フエ二.
1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
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TLC : R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 88.45 (t, J= 1.8 Hz, IH), 8.37 (brd, J= 6.3 Hz, IH), 7.71 (dd, J= 8.4, 6.3 Hz, IH), 7.72 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.59 (brdd, J= 8.4, 1.8 Hz, IH), 7.31 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.04 (dd, J= 7.8 Hz, IH), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.57-3.40 (m, 4H), 2.58-2.40 (m, 2H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.82-1.14 (m, 15H), 1.04-0.90 (m, 5H)。 実施例 40 (64)
(3 S) - 1—ブチルー 2, 5ージォキソー 3—シク口へキシルメチルー 9 一 (4—フエニノレスノレホニノレフエニノレメチル) - 1， 4， 9—トリァザスピ 口 「 5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
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TLC ： R f 0.77 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.08 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 魏 ^ベ [g '9] α ^ ri —
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0IZ0 OAV 6SZ
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV 4.29 (s, 2H), 4.03 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, IH), 3.86-3.69 (m， 2H), 3.54-3.33 (m, 4H), 2.44-2.28 (m, 2H), 2.26-2.06 (m, 2H), 1.83-1.12 (m， 15H), 1.04-0.85 (m, 5H)。 実施例 40 (75)
(3 S) - 1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3—シクロへキシルメチルー 9 一 (4— (4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィルメチル） フエニノ
一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン - 2塩酸塩
Figure imgf000362_0001
TLC ： R f 0.17 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.76 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.70-7.61 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.38-4.32 (m， 2H), 4.10-4.05 (m， IH), 4.03 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, IH), 3.90-3.68 (m, 2H), 3.56-3.40 (m, 4H), 3.18-3.00 (m, IH), 2.70-2.48 (m， 2H), 2.23-1.82 (m, 5H), 1.82-1.10 (m, 19H), 1.06-0.83 (m, 2H), 0.94 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 40 (76)
(3 S) 一 1一プチノレ一 2, 5—ジォキソ一 3—シクロへキシルメチノレー 9 ― (4— (3—カルボキシフエニルメチルォキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 19Z
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV Ζ9£ ίί -6 ' ' OZ
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV .；r ο7き ί o
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NMR (CD3OD) ： δ 8.26 (m, IH), 8.02 (m, IH), 7.08-6.84 (m, 5H), 4.38 (s, 2H)， 4.04 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, IH), 3.90-3.72 (m， 2H), 3.81 (s, 3H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.30-2.08 (m, 2H), 1.82-1.14 (m, 15H), 1.02- 0.88 (m， 5H)。 実施例 40 (81)
(3 S) — 1一プチル一 2, 5—ジォキソ _ 3—シク ロノ 9 - (4一 (4ーメチノレアミノカルボ二ノレフエニノレオキシ) フエ
- 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000366_0001
TLC ： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.39 (br d, J= 4.5 Hz, IH), 7.84 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J=
8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.04 (m,
IH), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.53-3.38 (m, 4H), 2.91 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 2.55-2.30 (m,
2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.80-1.10 (m， 15H), 1.10-0.90 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz,
3H)。 実施例 40 (82)
(3 S) — 1_ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3—シク口へキシルメチノレー 9 一 （4一 (4一クロ口フエ二/レオキシ) フエニノレメチノレ） 一 1, 4， 9ート S9£
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0IZ0 OAV 一 （4ーァミノカノレポ二ノレフエ二 ， 4, 9ート 1
[5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000371_0001
TLC ： R f 0.19 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： 87.98 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.03 (dd, J= 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.92-3.76 (m, 2H), 3.54-3.28 (m， 4H), 2.52-2.36 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.82-1.10 (m, 15H), 1.02-0.88 (m, 5H)。 実施例 40 (89)
(3 S) 一 1ーブチルー 2， 5—ジォキソー 3—シクロへキシルメチルー 9 一 （4一 (ジメチルァミノカルボニル) フエニノレメチノレ) 一 1， 4， 9ート リアザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000371_0002
Figure imgf000372_0001
o 〇
CM
シカルボニル） 一 2—アミノー 3—ヒドロキシー 4ーメチルペンタン酸を用 いて、 参考例 3→参考例 4と同様の操作をし、 さらに 1, 4一べンゾジォキ サン一 6—カルボキシアルデヒ ドを用いて、 参考例 5→参考例 6→実施例 1 と同様の操作をし、 以下の本発明化合物 （1) および （2) をそれぞれ得た。 実施例 41 (1)
1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— (1—ヒドロキシー 2—メチルプロピ ノレ） 一 9一 （1， 4—ベンゾジォキサン一 6—イノレメチノレ） 一 1， 4, 9一 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
Figure imgf000373_0001
(*は、 syn体と anti体が 2 ： 3の割合で混合していることを表わす。 ) TLC ： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.04 (d, J= 2.1 Hz, IH), 6.97 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, IH), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, IH), 4.26 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (d， J= 2.1 Hz, 0.6H), 4.08 (d， J= 1.2 Hz, 0.4H), 4.05-3.90 (m, IH), 3.76-3.63 (m, IH), 3.62-3.35 (m， 3.4H), 3.19 (dd, J= 9.6, 2.1 Hz, 0.6H), 3.20-3.10 (m, IH), 2.55-2.33 (m, 2H), 2.30-1.95 (m, 3H), 1.80- 1.60 (m, IH), 1.55-1.25 (m, 3H), 1.05-0.89 (m, 9H)。 実施例 41 (2)
(Z) 一プチルー 2, 5ージォキソー 3一 (2—メチルプロピリデン) Ζίί
ΜΜΜ - ^ [9 '9] η。3 ^ ίί i - 6 ' ' τ - — 一 6— （ /^エ 、
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV
Figure imgf000375_0001
T L C : R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.54 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, IH), 7.08-7.00 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 4.19 (dq, J= 1.5, 6.9 Hz, IH), 4.10-3.97 (m, IH), 3.78 (d, J= 1.5 Hz, IH), 3.72-3.51 (m， 2H), 3.51-3.40 (m, 2H , 3.28-3.14 (m, IH), 2.57-2.42 (m, 2H), 2.40-2.25 (m， IH), 2.21-2.10 (m, IH), 1.81-1.60 (m, IH), 1.50- 1.30 (m, 3H), 1.22 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.95 (t， J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 4 1 ( 4 )
( Z ) 一 1一プチ/レー 2， 5—ジォキソー 3—ェチリデンー 9一 ( 4一フエ ニルォキシフエ-ノレメチル） 一 1 , 4 , 9一トリァザスピロ [ 5 . 5 ] ゥン デカン ·塩酸塩
Figure imgf000375_0002
T L C ： R f 0.29 (クロ口ホルム：メタノール = 2 0 ： 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.53 id. J= 9.0 Hz, 2H), 7.43-7.35 Cm, 2ID, 7.18 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.09-7.00 (m， 4H), 6.08 (q, J= 7.5 Hz, IH), 4.33 (s, 2H), 3.76-3.61 (m, 2H), 3.57-3.40 (m, 4H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.77 (d, J= 7.5Hz, 3H), 1.62-1.46 (m， 2H), 1.44-1.28 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 実施例 41 (5)
(Z) 一 1一プチルー 2, 5—ジォキソー 3 (2
- 9 - (4一フエニルォキシフエ二, 一 1， 4 9ートリアザスピ 口 [ 5. 5] ゥンデカン■塩酸塩
Figure imgf000376_0001
T LC ： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノ一ル = 20 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.51 (d， J= 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.18 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.06 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.08-7.01 (m, 2H), 5.85 (d, J= 10.5 Hz, IH), 4.34 (s, 2H), 3.78-3.64 (m, 2H), 3.57-3.40 (m, 4H), 2.78-2.62 (m， IH), 2.43-2.18 (m, 4H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.46-1.30 (m, 2H), 1.04 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.96 (t， J= 7.5 Hz, 3H)a 実施例 42
(3 R*) 一 1一プチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R*) 一 ーヒドロ キシ一 2—メチルプロピル） 一 9—ベンジルォキシカノレポ-ルー , 4， 9 —トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
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· ,、 、
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0IZ0 OAV 実施例 42で製造した化合物を用いて、 実施例 9と同様の操作をし、 以下 の物性値を有する本発明化合物を得た。
T LC ： R f 0.08 (クロ口ホルム ： メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： 64.15 (d, J= 2.0 Hz, IH), 3.96 (dt, J= 13.0, 4.0 Hz, IH), 3.71 (dt,
J= 13.0, 4.0 Hz, IH), 3.57-3.47 (m, IH), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.47-
2.30 (m， 2H), 2.25-1.98 (m， 3H), 1.79-1.66 (m, IH), 1.52-1.28 (m, 3H), 1.07-0.94 (m,
9H)0 実施例 44 (1) 〜44 (13)
実施例 43で製造した化合物と相当するアルデヒド化合物を用いて、 実施 例 10と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 44 (1)
(3R*) —1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R*) — 1—ヒドロ キシ一 2—メチルプロピノレ) - 9 - (4一フエニノレオキシフエニノレメチノレ） — 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000378_0001
TLC ： R f 0.51 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 67.52 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.18 (t, J= 7.5 Hz, IH, 7.10-7.00 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.14 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.06-3.93 (m, IH), 3.80-3.67 (m, IH), 3.56-3.40 (m， 3H), 3.19 (dd, J= 9.3, 2.1 Hz, IH), 3.20-3.10 (m, IH), 2.53-2.35 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, IH), 2.19-2.08 (m, IH), 2.07-1.91 (m, IH), 1.80-1.70 (m, IH), 1.50-1.25 (m, 3H), 0.99 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t， J= 7.2 Hz, 3H)。
実施例 44 (2)
(3 R*) —1ーブチノレー 2， 5ージォキソ一 3 ( (1 R*) — 1—ヒドロ キシー 2—メチルプロピル） - 9 - (3， 5 - - 1—フエエノレピラ ゾールー 4一. L， 4， 9ート I 口 [5. 5] ゥンデ カン■ 2塩酸塩
Figure imgf000379_0001
TLC : R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： 57.60-7.45 (m, 5H), 4.30 (s, 2H), 4.15 (d, J= 2.4 Hz, IH), 4.05 (m, 1H)， 3.79 (m, IH), 3.62-3.48 (m, 3H), 3.29-3.16 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.44-2.30 (m, 7H), 2.17 (m， IH), 2.01 (m, IH), 1.70 (m, IH), 1.51-1.31 (m, 3H), 1.03-0.91 (m, 9H)。
実施例 44 (3)
(3R*) 一 1—ブチル一2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R*) — 1—ヒドロ キシー 2—メチノレプロピル） 一9— (6—フエニノレオキシピリジン _ 3—ィ SLZ
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0IZ0 OAV
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TLC : R f 0.46 (クロ口ホルム： メタノール- 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.47 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.14 (d, J= 2.1 Hz, IH), 3.97 (m， IH), 3.72 (m, IH), 3.56-3.39 (m, 2H), 3.25- 3.09 (m, 3H), 2.53-2.08 (m, 7H), 2.01 (m, IH), 1.70 (m, IH), 1.48-1.28 (m, 3H), 1.05-0.88 (m, 9H)。 実施例 44 (5)
(3 R*) — 1—プチル— 2 5—ジォキソ一 3— ( (1 R*) — 1ーヒドロ キシー 2—メチノレプロピル) - 9一 (4ーシク口へキシノレォキシフエニノレメ チル） 一 1， 4 , 9 - M 口 [ 5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000381_0002
TLC： R f 0.43 (クロ口ホルム： メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： 87.40 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.37 (m, IH), 4.24 (brs, 2H), 4.13 (d, J= 2.1 Hz, IH), 3.94 (m, IH), 3.68 (m, IH), 3.52-3.34 (m, 2H), 3.29-3.07 (m, 3H), 2.52-1.92 (m, 7H), 1.85-1.27 (m, 12H), 1.04-0.89 (m, 9H)。 実施例 44 (6)
(3 R*) —1—ブチル一 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R*) — 1ーヒドロ キシ一 2 _メチルプロピル) 一 9— (4 - (テトラヒドロピラン一 4—ィル ォキシ） フエ二 1 , 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン■塩酸塩
Figure imgf000382_0001
TLC ： R f 0.20 (酢酸ェチノレ：メタノ一ル= 10 : 1) ； NMR (CD3OD) ： δ 7.45 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.67-4.59 (m, IH), 4.28 (s, 2H), 4.13 (d, J- 2.5 Hz, IH), 4.00-3.90 (m, 3H), 3.75-3.67 (m, IH), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.50-3.41 (m, 3H), 3.18 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, IH), 3.18 (m, IH), 2.49-1.96 (m， 7H), 1.77-1.65 (m, 3H), 1.44-1.30 (m, 3H), 0.98 D(d, J= 6.5 Hz, 3H),
0.96 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.94 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
実施例 44 (7)
(3 R*) —1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R*) ーヒドロ キシー 2—メチルプロピル） 一 9— (4 - (ピリジン一 3— フ ェ —1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] 2塩
Figure imgf000383_0001
T LC : R f 0.22 (酢酸ェチル：メタノール 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.76 (d, J= 2.5 Hz, IH), 8.63 (d， J= 6.0 Hz, IH), 8.29 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, IH), 8.08 (dd, J= 9.0, 6.0 Hz, IH), 7.77 (d, J - 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.14 (d, J= 2.0 Hz, IH), 4.00 (m, IH), 3.76 (m, IH), 3.61-3.47 (m, 3H)， 3.20 (dd, J= 9.5, 2.0 Hz, IH), 3.20 (m, IH), 2.62 (m， IH), 2.46 (m, 2H), 2.10 (m, IH), 2.05-1.95 (m, IH), 1.69 (m, IH), 1.41-1.35 (m, 3H), 0.99 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.95 (t, J= 7.5 Hz, 3H 0 実施例 44 (8)
(3 Rつ 一 1一プチノレ一 2， 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R*) —ヒドロ キシー 2—メチルプロピノレ) - 9 - (4一イソプロピゾレフェニ
1 , 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン -塩酸塩
Figure imgf000383_0002
T L C : R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) ；
NM R (CD3OD) ： δ 7.47 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.13 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.05-3.91 (m, IH), 3.80-3.65 (m， IH), 3.57-3.38 (m, 3H), 3.26-3.13 (m, IH), 3.19 (dd, J= 9.3, 2.1 Hz, IH), 3.03-2.86 (m, IH), 2.53-2.38 (m, 2H), 2.38-2.23 (m， IH), 2.16-2.05 (m, IH), 2.06-1.92 (m, IH), 1.77-1.56 (m, IH), 1.49-1.26 (m, 3H), 1.25 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 0.98 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.94 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 4 4 ( 9 )
( 3 R *) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R *) 一 1ーヒドロ キシー 2 _メチルプロピル） 一 9 _ ( 3 , 5—ジメチルー 1一 （4一メチル フエニル） ピラゾール一4—ィルメチル） 一1， 4 , 9一トリァザスピロ [ 5 . 5 ] ゥンデカン■ 2塩酸塩
Figure imgf000384_0001
T L C ： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NM R (CD3OD)： δ 7.40 (s, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.15 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.11-3.97 (m, IH), 3.86-3.72 (m, IH), 3.64-3.50 (m, 3H), 3.39-3.30 (m, IH), 3.21 (dd, J= 9.3， 2.1 Hz, IH), 2.72-2.55 (m, IH), 2.53-2.40 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.18-2.07 (m, IH), 2.07-1.96 (m, IH), 1.78-1.60 (m, IH), 1.50-1.30 (m， 3H), 1.00 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 44 (10)
(3 R*) _ 1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R*) 一 1ーヒドロ キシー 2—メチルプロピル） -9一 （3—メチノレー 5—クロロー 1一フエ二 ノレピラゾーノレ一 4- — 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■ 2塩酸塩
Figure imgf000385_0001
T LC ： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノ一ル = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.58-7.47 (m, 5H), 4.33 (s, 2H), 4.15 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.15-4.02 (m, IH), 3.89-3.75 (m, IH), 3.65-3.48 (m, 3H), 3.30-3.20 (m, IH), 3.20 (dd, J= 9.6, 2.1 Hz, IH), 2.64-2.46 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.44-2.32 (m, IH), 2.21-2.10 (m, IH), 2.08-1.93 (m, IH), 1.80-1.60 (m, IH), 1.52-1.30 (m， 3H), 0.99 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J- 6.6 Hz, 3H)， 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 44 (1 1)
(3R*) _1—プチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R*) 一 1—ヒドロ キシ— 2—メチルプロピル) - 9 - (4- (4一カルボキシフエエルォキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV 7.2 Hz, 3H)。 実施例 45
(3R*) _1ーブチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R*) —1—ヒドロ キシー 1ーシク口へキシノレメチノレ) 一 9—ベンジノレォキシカノレポェ /レー 1， 4, 9 -トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
Figure imgf000388_0001
N— ( t _ブチルォキシカルボニル） 一L—ロイシンの代わりに、 (2 R*, 3 R*) -N- ( t一ブチルォキシカルボニル) —2—アミノー 3—ヒドロキ シ一 3—シクロへキシルプロパン酸を用いて、 実施例 35と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.39-7.27 (m, 5H), 5.13 (m, 2H), 4.13 (d, J= 2.5 Hz, IH), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.78-3.48 (m， 2H), 3.36-3.29 (m, 2H), 3.02 (br, IH), 2.17 (m, IH), 2.03-1.58 (m， 10H), 1.47-1.13 (m, 6H), 1.02-0.89 (m, 5H)。 実施例 46
(3 Rつ - 1一プチノレ一 2, 5—ジォキソ一 3 - ( (1 R*) — 1—ヒドロ キシー 1ーシクロ - 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
Figure imgf000389_0001
実施例 45で製造した化合物を用いて、 実施例 9と同様の操作をし、 以下 の物性値を有する本宪明化合物を得た。
TLC ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 20 : 6 : 1) ； NMR (CD3OD) ： δ 4.13 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.48-3.22 (m, 5H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.12-1.65 (m, 10H), 1.56-1.16 (m, 7H), 1.03-0.85 (m, 5H)。 実施例 47 (1) 〜47 (8)
実施例 46で製造した化合物と相当するアルデヒド化合物を用いて、 実施 例 10と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 47 (1)
(3 Rつ 一 1ーブチノレー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R*) — 1—ヒ ドロ キシー 1—シクロン - 9 - (4—フエニノレオキシフエニノレメ チル） _ 1 , 4, 9ート 1 口 [ 5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000390_0001
TLC : R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.55-7.51 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.18 (tt, J= 7.5, 1.0 Hz, IH), 7.08-7.01 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 4.15 (d, J= 2.0 Hz, IH), 3.98 (dt, J= 3.5， 12.5 Hz, IH), 3.73 (dt, J= 3.5， 12.5 Hz, IH), 3.57-3.39 (m, 3H), 3.26 (d, J= 2.0 Hz, IH), 3.20 (m, IH), 2.52-2.39 (m, 2H), 2.30 (m， IH), 2.12 (d, J= 15.5 Hz, IH), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 5H), 1.48-1.11 (m, 6H), 1.01-0.82 (m, 5H)。 実施例 47 (2)
(3 R*) —1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R*) — 1ーヒドロ キシー 1ーシクロへキシルメチノレ） - 9 - (3， 5—ジメチル一 1—フエ二 ルビラゾールー 4一ィルメチル） - 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
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Figure imgf000393_0001
TLC : R f 0.49 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.57 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.16 (d, J= 2.0 Hz, IH), 4.08-4.00 (m, IH), 3.79 (m, IH), 3.63-3.52 (m， 3H), 3.37-3.27 (m, 2H), 2.65 (m, IH), 2.48 (m, IH), 2.45 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.16-1.92 (m, 3H), 1.73 (m, 4H), 1.42-1.15 (m, 8H), 1.01-0.88 (m, 2H), 0.95 (t， J= 7.0 Hz, 3H)。 実施例 47 (6)
(3 R*) 一 1ーブチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R*) — 1—ヒドロ キシ一 1ーシク口へキシルメチル) 一 9— (4 - (4—メ トキシフエニノレオ キシ） フエニルメチル） 一1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン -塩酸塩
Figure imgf000393_0002
TLC ： R f 0.25 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) Z6Z /- 4/·^ ー ） -V) - 6 - {Λ(4= ^Λί ^-^ ^^ - ΐ - ^ ΟΖ
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0IZ0 OAV 参考例 2で製造した樹脂 （3) 、 N—ァリルォキシ力ルポ-ルー 4—ピぺ リ ドン、 2ーブチニルァミン、 (2 R*, 3 R*) — N— ( t一プチルォキシ カルボ二ノレ） 一 2—ァミノ一 3—ヒドロキシー 3ーシク口へキシルプロパン 酸を用いて、 参考例 3→参考例 6→実施例 1と同様の操作をし、 以下の物性 値を有する本発明化合物を得た。
T L C ： R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 5 : 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 6.04-5.91 (m， IH), 5.35-5.27 (m, IH), 5.23-5.19 (m, IH), 4.60-4.58 (m, 2H), 4.27 (dq, J= 17.5, 2.5 Hz, IH), 4.19 (d, J= 2.5 Hz, IH), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.89 (dq, J= 17.5, 2.5 Hz, IH), 3.75-3.50 (m， 2H), 3.38 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, IH), 2.32-2.17 (m, 2H), 2.07-1.70 (m, 11H), 1.33-1.14 (m, 3H), 1.00-0.85 (m, 2H)。 実施例 4 9
(3 R*) - 1 - (2—ブチュル) 2, 5ージォキソ一 3一 ( ( 1 R*) 1—ヒドロキシー 1—シク口へ - 1 , 4, 9一トリ 口 [5. 5] ゥンデカン
Figure imgf000396_0001
実施例 4 8で製造した化合物を用いて、 参考例 4と同様の操作をし、 以下 の物性値を有する本発明化合物を得た。
丁 L C ： R ί 0.33 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 2 0 : 6 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 4.28 (dq, J= 17.5, 2.5 Hz, IH), 4.18 (d, J= 2.5 Hz, IH), 4.03 (dq, J= 17.5, 2.5 Hz, IH), 3.48-3.29 (m, 3H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.26-1.73 (m, 14H), 1.32-1.18 (m, 3H), 1.01-0.91 (m, 2H)。 実施例 50 ( 1 ) 〜 50 (6)
実施例 49で製造した化合物と相当するアルデヒド化合物を用いて、 実施 例 10と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 50 (1)
(3 R*) 一 1一 （2—プチニル） 一2， 5—ジォキソ _ 3— ( ( 1 R*) 一 1ーヒ ドロキシ _ 1ーシクロへキシルメチル) - 9 - (3， 5—ジメチノレー 1一フエ二/レビラゾールー 4—イノレメチノレ） 一 1 , 4 , 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン . 2塩酸塩
Figure imgf000397_0001
TLC ： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 57.60-7.50 (m, 5H), 4.42-4.33 (m, 3H), 4.21 (d, J= 2.5 Hz, IH), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.85-3.75 (m, IH), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.32 (m, IH), 2.79 (m, IH), 2.48-2.43 (m， 5H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (m, IH), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.80-1.64 (m， 7H), 1.39-1.11 (m, 3H), 1.03-0.84 (m, 2H)。 実施例 50 (2) (3 R*) —1— (2—プチニル） 一2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R*) 一 1ーヒ ドロキシ _ 1ーシクロへキシノレメチノレ) - 9 - (3， 5—ジメチノレー 1一 （4—メチノレフエ二ノレ） ピラゾーノレ一 4 _イノレメチノレ） 一 1， 4， 9一 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■ 2塩酸塩
Figure imgf000398_0001
T L C ： R f 0.35 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.40 (s， 4H), 4.45-4.30 (m, 3H), 4.20 (m， IH), 4.16-3.98 (m,
2H), 3.78 (m, IH), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.30 (m, IH), 2.82 (m, IH), 2.56-2.42 (m, 8H),
2.39 (s, 3H), 2.28-1.88 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 7H) , 1.40-1.10 (m , 3H), 1.12-0.82 (m,
2H)。 実施例 50 (3)
(3 R*) - 1 - (2—プチニル） 一2, 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R*) - 1ーヒドロキシ一 1—シクロへキシノレメチノレ） - 9 - (4—イソプロピノレフ ェニルメチル） 一1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸 塩 . L6£
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV キサン一 6—イノレメチノレ） 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン■塩酸塩
Figure imgf000401_0001
T LC： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.04 (s, IH), 6.99-6.91 (m, 2H), 4.35 (m, IH), 4.27 (s, 4H), 4.24 (s， 2H), 4.18 (m, IH), 4.04-3.84 (m， 2H), 3.70 (m, IH), 3.56-3.38 (m, 2H), 3.28 (m, IH), 2.68-1.88 (m, 6H), 1.80-1.60 (m, 7H), 1.40-1.10 (m, 3H), 1.02-0.80 (m, 2H)。 実施例 5
(3 R*) - 1 - (2—ブチュル） 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R*) 一 1ーヒドロキシー 2 - 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5 5] ゥンデカン■酢酸塩
Figure imgf000401_0002
(2 R*, 3 R*) — N— （ t一プチルォキシカルボ-ル） 一2—アミノー 3—ヒドロキシー 3—シクロへキシルプロパン酸の代わりに、 （2R*， 3 R *) 一 N— （t一プチルォキシカルポニル） 一 2—アミノー 3—ヒドロキシー 4ーメチノレペンタン酸を用いて、 実施例 48→実施例 49と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.22 (クロ口ホノレム：メタノール：酢酸 = 20 : 6 : 1) ； NMR (CD3OD) ： δ 4.36 (dq, J= 17.0, 2.5 Hz, IH), 4.19 (d, J= 2.0 Hz, IH), 3.95- 3.79 (m, 2H), 3.62 (dt, J= 3.5, 13.0 Hz, IH), 3.34-3.26 (m, 2H), 3.22 (dd, J= 9.5, 2.0 Hz, IH), 2.54-2.43 (m, IH), 2.37 (m, IH), 2.20-1.98 (m, 3H), 1.91 (s, 3H)， 1.75 (t, J= 2.5 Hz, 3H), 1.01-0.97 (m, 6H)。 実施例 52 ( 1 ) 〜 52 (5)
実施例 5 1で製造した化合物と相当するアルデヒド化合物を用いて、 実施 例 10と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 52 (1)
(3 R*) 一 1一 （2—プチ二ノレ） 一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R*) ― 1ーヒ ドロキシー 2—メチルプロピル) 一 9一 （3， 5—ジメチルー 1一 (4 一メチルフエニル） ピラゾールー 4一ィルメチル） 一 1, 4, 9一トリァザ スピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0IZ0 OAV
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T L C : R f 0.29 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： S 7.47 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.40 (m, IH), 4.33 (s, 2H), 4.19 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.08-3.84 (m, 2H), 3.76 (m， IH), 3.52-3.40 (m， 2H), 3.20 (dd, J= 9.6, 2.1 Hz, IH), 2.96 (m, IH), 2.62 (m, IH), 2.48 (m, IH), 2.36- 2.12 (m, 2H), 2.00 (m, IH), 1.74 (t, J= 2.1 Hz, 3H), 1.24 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 1.00 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 実施例 52 (5)
(3 R*) —1— (2—ブチニル） 一2， 5—ジォキソ一 3 _ ( ( 1 R*) 1ーヒ ドロキシ一 2—メチルプロピル) - 9 - (4一フエニルォキシフエ. ルメチル） _1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■塩酸塩
Figure imgf000405_0002
TLC ： R f 0.24 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.52 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.41 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.19 (t, J= 7.2 O oz
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CSSZ0/Z0df/13d 69ん Ζ0 OAV 実施例 54
(3 R*) 一 1—プチルー 2， 5ージォキソー 3 - ( (I S*) — 1—ヒドロ キシ一 1ーシク口へ： - 1 , 4, 9 トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■塩酸塩
Figure imgf000407_0001
実施例 53で製造した化合物を用いて、 実施例 9と同様の操作をし、 以下 の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C ： R f 0.59 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 2 : 1 ) ； NMR (CD3OD) ： 64.08 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.70-3.12 (m， 7H), 2.50-2.02 (m, 5H), 1.85-1.66 (m, 5H), 1.55-1.10 (m, 7H), 1.10-0.85 (m, 2H), 0.97 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。 実施例 55 ( 1 ) 〜 55 (3)
実施例 54で製造した化合物と相当するアルデヒド化合物を用いて、 実施 例 10と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 55 (1)
(3 R*) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 S*) — 1—ヒドロ キシー 1ーシク口へキシルメチル) 一 9— (4一フエニルォキシフエエルメ チル） 一 1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン -塩酸塩
Figure imgf000408_0001
TLC : R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.50 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J= 8.7, 7.5 Hz, 2H), 7.17 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.09-7.00 (m, 4H), 4.30 (brs, 2H), 4.08 (d, J= 1.2 Hz, IH), 4.04 (m, IH), 3.74-3.36 (m, 5H), 3.16 (m, IH), 2.55 -2.33 (m, 2H), 2.32-2.09 (m, 2H), 2.04 (m， IH), 1.84-1.61 (m, 5H), 1.53-1.12 (m, 7H), 1.04-0.86 (m, 5H)。 実施例 55 (2)
(3 R*) —1一プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (I S*) 一 1—ヒドロ キシ一 1—シクロへキシノレメチノレ） - 9 - (1， 4一べンゾジォキサン一 6 —ィルメチル） ー 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸 塩
Figure imgf000408_0002
T L C ： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) NMR (CD3OD) ： 57.04 (d, J= 2.1 Hz, IH), 6.97 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, IH), 6.92 (d, J= 8.1 Hz, IH), 4.26 (s, 4H), 4.21 (s, 2H), 4.07 (d, J= 1.2 Hz, IH), 4.01 (m, IH), 3.70- 3.34 (m, 5H), 3.16 (m, IH), 2.53-2.32 (m, 2H), 2.31-2.08 (m, 2H), 2.03 (m, IH), 1.84-1.60 (m， 5H), 1.52-1.12 (m, 7H), 1.04-0.85 (m, 5H)。 実施例 55 (3)
(3 R*) 一 1一ブチル _ 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 S*) — 1—ヒドロ キシ一 1ーシクロへキシノレメチノレ） - 9 - (3， 5 _ジメチノレ _ 1一フエ二 ノレピラゾール一4—ィルメチノレ） ー 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000409_0001
TLC ： R f 0.31 (クロ口ホルム： メタノ一ノレ = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.61-7.44 (m, 5H), 4.31 (s, 2H), 4.19-4.06 (m, 2H), 3.73 (m, IH), 3.66-3.52 (m, 4H), 3.26 (m, IH), 2.62-2.48 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 7H), 2.19 (m， IH), 2.04 (m, IH), 1.84-1.63 (m, 5H), 1.54-1.12 (m , 7H), 1,05-0.86 (m， 5H)。 実施例 56
(3 S) 一 1—プチルー 2, 5 -ジォキソー 3— ( (1 S) 一 1—ヒドロキ シ _ 2—メチルプロピル) ― 1 , 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン ·塩酸塩
Figure imgf000410_0001
(2R*, 3 R*) —N— ( t—ブチルォキシカルボニル） 一2—アミノー 3—ヒドロキシー 4ーメチノレペンタン酸の代わりに、 （2 S, 3 S) 一 N— ( t一ブチルォキシ力ルポニル） 一 2—ァミノ _ 3—ヒ ドロキシ一 4—メチ ルペンタン酸を用いて、 実施例 42→実施例 43と同様の操作をし、 以下の 物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.08 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： 64.15 (d, J= 2.0 Hz, IH), 3.96 (dt, J= 13.0, 4.0 Hz, IH), 3.71 (dt, J= 13.0, 4.0 Hz, IH), 3.57-3.47 (m, IH), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.47- 2.30 (m, 2H), 2.25-1.98 (m, 3H), 1.79-1.66 (m, IH), 1.52-1.28 (m, 3H), 1.07-0.94 (m, 9H) ；
比旋光度： ] D -13.8 (cl.00、 メタノール） 。 実施例 57 (1) 〜57 (4)
実施例 56で製造した化合物と相当するアルデヒド化合物を用いて、 実施 例 10と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 57 (1)
(3 S) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソー 3_ ( (1 S) — 1—ヒドロキ シー 2—. 9一 （3， 5—ジメチノレ一 1一フエ-ノレピラゾ —ルー 4 ， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力
Figure imgf000411_0001
M - ^ [9 *9] ^^r^ Π4 - 6 ' Ί ^ ^^^ -エ^— ） 一 6— {Λ^ ^Λ^ - Ζ ~
(s i) ) - ε - ^?-^ - 'Ζ - ^ - τ - (s ε)
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： ( T ： 0 Τ =Λ ■ τ ^) ε^Ό J :〇 Ί丄
Figure imgf000411_0002
CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV T L C : R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, IH), 7.10-7.00 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.14 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.06-3.92 (m， IH), 3.81-3.66 (m, IH), 3.58-3.40 (m， 3H), 3.30-3.10 (m, IH), 3.19 (dd, J= 9.6, 2.1 Hz, IH), 2.53- 2.37 (m, 2H), 2.37-2.18 (m, IH), 2.18-2.08 (m, IH), 2.06-1.95 (m, IH), 1.78-1.60 (m, IH), 1.50-1.26 (m， 3H), 0.99 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 5 7 ( 3 )
( 3 S ) — 1—プチル— 2 5 ジォキソー 3 _ ( ( 1 S ) — 1—ヒドロキ シ一 2—メチノレプロピル） 9 ( 1， 4—ベンゾジォキサン一 6—イノレメ チル） 一 1 , 4 , 9一 口 [ 5 . 5 ] ゥンデカン■塩酸塩
Figure imgf000412_0001
T L C ： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.06 (d, J= 2.1 Hz, IH), 6.98 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, IH), 6.92 (d, J= 8.1 Hz, IH), 4.26 (s， 4H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (d, J= 2.4 Hz, IH), 4.02-3.87 (m， IH), 3.77-3.62 (m, IH), 3.57-3.35 (m, 3H), 3.28-3.08 (m， IH), 3.19 (dd, J= 9.6, 2.4 Hz, IH), 2.51-2.35 (m, 2H), 2.35-2.18 (m, IH), 2.17-2.05 (m, IH), 2.05-1.90 (m, IH), 1.80-1.58 (m, IH), 1.50-1.26 (m, 3H), 0.98 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 w ·ペ
,、 [9 "9] α ^ ίί 4 - 6 ' - Z - ^η^ ι-τ- (H I) ) - ε - ^ 9 'Ζ - ^ - τ一 ε)
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'(Η£ ¾Η 99 =Γ 'Ρ)ん 60 '(Ηε ¾ 99 =Γ 'Ρ) 660 '(Η£ '∞) 8Z"l-0S"I '(Ηΐ ¾ 09' ΐ -8ん Ί '(Ηΐ '∞) Ζ6 - 0τ '(ΗΙ 80 - 8ΐ '(HI ¾ -ん £ '(BE LZT-fi'Z '(Η£ 's) S6'Z '(HI 'ZH VZ '9·6 =Γ 'ΡΡ) 6V£ '(HI ¾ 0V ~iZ'Z C(RZ ¾ 0 8
'(HI '冚） 99 £-l8'£ '(HI 36"e-90 '(HI ¾ VZ =[ £p) '(iK 's) ε£ '(Η οι 00Ά-0Ι '(HZ c 06 =Γ 'Ρ) 6ZL C(HZ ¾ L"8 =f 'P) ££'L 9 : ( IO¾D) ΉΚΝ
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ί [9 '9] η ^ Γί - 6 ' ' T一 ( ）^
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^, ^ ^ 一 ） 一，） 一 6— {Λί^ ^Λ^≠- Ζ -
Figure imgf000413_0003
s 'ζ ー τ一 （s ε)
( ） L 9 um
CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV
Figure imgf000414_0001
(2R*， 3 R*) — N— ( t _ブチルォキシカルボニル） 一2—ァミノ一 3—ヒ ドロキシ _4—メチノレペンタン酸の代わりに、 （2R, 3 R) -N- ( t—プチルォキシカルボニル) —2—ァミノ一 3—ヒドロキシ一 4—メチ ルペンタン酸を用いて、 実施例 42→実施例 43と同様の操作をし、 以下の 物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.08 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 64.15 (d, J= 2.0 Hz, IH), 3.96 (dt, J= 13.0， 4.0 Hz, IH), 3.71 (dt, J= 13.0, 4.0 Hz, IH), 3.57-3.47 (m, IH), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.47- 2.30 (m, 2H), 2.25-1.98 (m, 3H), 1.79-1.66 (m, IH), 1.52-1.28 (m， 3H), 1.07-0.94 (m， 9H) ；
比旋光度： [a] D +13.9 (cl.00、 メタノール） 。 実施例 59 (1) 〜59 (4)
実施例 58で製造した化合物と相当するアルデヒド化合物を用いて、 実施 例 10と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 59 (1)
(3 R) 一 1ーブチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) _1ーヒドロキ シ一 2—. 9— (3， 5—ジメチル一 1一フエ二ルビラゾ ^"ノレ一 4—- ， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン · 2塩酸塩
Figure imgf000415_0001
TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.61-7.43 (m, 5H), 4.32 (s, 2H), 4.16 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.12-3.99 (m, IH), 3.90-3.72 (m, 1H)， 3.64-3.44 (m, 3H), 3.30-3.12 (m, IH), 3.20 (dd, J= 9.3, 2.1 Hz, IH), 2.60-2.30 (m, 9H), 2.24-2.10 (m, IH), 2.10-1.95 (m, IH), 1.78- 1.60 (m, IH), 1.54-1.30 (m, 3H), 1.00 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d， J= 6.6 Hz, 3H), 0.96 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。 実施例 59 (2)
(3 R) 一 1—ブチル一2， 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) ヒ ドロキ シー 2—メチルプロピル) - 9 - (4一フエニルォキシフエ.
1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000415_0002
TLC : R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, IH), 7.10-7.00 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.14 (d， J= 2.1 Hz, IH), 4.06-3.92 (m， IH), 3.81-3.66 (m, IH), 3.58-3.40 (m, 3H), 3.30-3.10 (m, IH), 3.19 (dd, J= 9.6, 2.1 Hz, IH), 2.53- 2.37 (m, 2H), 2.37-2.18 (m, IH), 2.18-2.08 (m, IH), 2.06-1.95 (m, IH), 1.78-1.60 (m, IH), 1.50-1.26 (m, 3H)， 0.99 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 59 (3)
(3 R) — 1—ブチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 2—メチノレプロピル) 一 9一 （1, 4一べンゾジォキサン一 6—イノレメ チル） 一 1, 4, 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
Figure imgf000416_0001
TLC： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.06 (d, J= 2.1 Hz, IH), 6.98 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, IH), 6.92 (d, J= 8.1 Hz, IH), 4.26 (s, 4H), 4.23 (s， 2H), 4.13 (d, J= 2.4 Hz, IH), 4.02-3.87 (m, IH), 3.77-3.62 (m, IH), 3.57-3.35 (m, 3H), 3.28-3.08 (m, IH), 3.19 (dd, J= 9.6, 2.4 Hz, IH), 2.51-2.35 (m, 2H), 2.35-2.18 (m, IH), 2.17-2.05 (m, IH), 2.05-1.90 (m, IH), 1.80-1.58 (m, IH), 1.50-1.26 (m, 3H), 0.98 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 59 (4)
(3 R) _ 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 2—メチルプロピル） - 9 - (4 - (4—メチルスルホニルァミノフエ ニノレオキシ） フエ二 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン■塩酸塩
Figure imgf000417_0001
TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.53 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.29 (d， J= 9.0 Hz, 2H), 7.10-7.00 (m， 4H), 4.33 (s, 2H), 4.14 (d， J= 2.1 Hz, IH), 4.06-3.92 (m, IH), 3.81-3.66 (m, IH), 3.58-3.40 (m， 3H), 3.25-3.10 (m, IH), 3.19 (dd, J= 9.6, 2.1 Hz, IH), 2.95 (s, 3H), 2.54-2.37 (m, 2H), 2.37-2.22 (m, IH), 2.18-2.08 (m, IH), 2.08-1.92 (m， IH), 1.78- 1.60 (m, IH), 1.50-1.28 (m, 3H), 0.99 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 実施例 60
(3 R) 一 1—プチルー 2 5—ジォキソー 3— ( (1 S) 一 1ーヒ ドロキ シー 2 - 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン■塩酸塩
Figure imgf000418_0001
(2 R*, 3 S*) 一 N— （ t—プチルォキシカルボ-ル） 一 2—ァミノ一 3—ヒドロキシ _ 3—シクロへキシルプロパン酸の代わりに、 （2R, 3 S) —N— （ tーブチノレオキシカノレポ-ノレ） 一 2—アミノー 3—ヒドロキシー 4 —メチルペンタン酸を用いて、 実施例 53→実施例 54と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 2 : 1) ； NMR (CD3OD) ： δ 4.08 (d， J= 1.5 Hz, 1H), 4.02 (dt, J= 12.6, 3.9 Hz, 1H), 3.70-3.00 (m， 6H), 2.50-2.10 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 3H), 1.02 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.99 (t, J= 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 6.6 Hz, 3H) ；
比旋光度： [a] D +21.2 (cl.00、 メタノール） 。 実施例 61 ( 1 ) 〜 61 (3)
実施例 60で製造した化合物と相当するアルデヒド化合物を用いて、 実施 例 10と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 61 (1)
(3 R) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 S) _1ーヒドロキ シ一 2—. 9- (3, 5—ジメチルー 1一フエ-ルビラゾ 一ルー 4 ， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン · 2塩酸塩
Figure imgf000419_0001
ρ)( ¾ ¾Ηϊ) ί Hi80寸3HS ε寸 996£ 833 ¾-·· SIP
-jp a^ ^ - τ - ( τ) ) - ε - ^-^ - s 'z— /^ ー T - (s ε) oz
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¾ ς ι =ι 'ρ) 60 '( '∞) οο -ει '( S) εε Xuz ¾ ο'6 =r 'ρ) εο·ん C(HZ ¾ ん ·8 =Γ 'Ρ) LQ'L C(HZ ¾ί 06 =ί 'Ρ)らてし '(ΕΚ ¾ん' 8 =Γ 'Ρ) ZS'L 9 : (αθεαθ) HPMN
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV シー 2- 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン ·塩酸塩
Figure imgf000421_0001
(2R*, 3 S*) 一 N— （ t—プチルォキシカルボエル） 一 2—アミノー 3—ヒドロキシ一 3—シクロへキシルプロパン酸の代わりに、 （2 S, 3 R) -N- ( t一ブチルォキシカルボ-ル） 一 2—アミノー 3—ヒドロキシ一 4 —メチルペンタン酸を用いて、 実施例 53→実施例 54と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
T LC： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 2 : 1) ； NMR (CD3OD) ： δ 4.08 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.02 (dt, J= 12.6， 3.9 Hz, 1H), 3.70-3.00 (m, 6H), 2.50-2.10 (m， 4H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 3H), 1.02 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.99 (t, J= 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 6.6 Hz, 3H) ；
比旋光度： [a] D -23.4 (cl.00、 メタノール） 。 実施例 63 ( 1 ) 〜 63 (3)
実施例 62で製造した化合物と相当するアルデヒド化合物を用いて、 実施 例 10と同様の操作をし、 以下に示した本 明化合物を得た。 実施例 63 ( 1 )
(3 S) — 1一プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) —1ーヒドロキ シー 2 - 9一 （3， 5—ジメチノレー 1—フエ二
一ルー 4一 , 4， 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン■ 2塩酸塩
Figure imgf000422_0001
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： 87.64-7.46 (m， 5H), 4.32 (s, 2H), 4.19-4.06 (m, IH), 4.10 (d, J= 1.5 Hz, IH), 3.80-3.53 (m, 4H), 3.51 (dd, J= 10.2, 1.5 Hz, IH), 3.40-3.20 (m, IH), 2.70-2.30 (m, 9H), 2.23-2.10 (m, IH), 1.83-1.60 (m, 2H), 1.53-1.30 (m， 3H), 1.02 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 実施例 63 (2)
(3 S) 一 1一プチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1ーヒ ドロキ シ一 2—メチルプロピル） 一 9_ (1， 4一べンゾジォキサン一 6—ィルメ チル） —1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
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参考例 2で合成した樹脂 （3) 、 N- (2—フ ニルェチル） 一 4—ピぺ リ ドン、 メチルァミンおよび Να_ ( t一ブチルォキシカルボニル) — N'5— (ベンジルォキシカルポニル) —L一オル二チンを用いて、 実施例 1 9と同 様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
MS (ESI, Pos., 40 V) ： 493 (M + H) + ;
HP LC条件： F ；
HP LC保持時間： 3.36分。 実施例 66
(3 S) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3—シクロへ 9 一 (4—フエニルォキシフエニルメチル) 一 9一ォキシド , 4， 9ート リアザスピロ [5. 5] ゥンデカン
Figure imgf000426_0001
実施例 40 (90) で製造した化合物 （104m g) のアセトン （4m l) 溶液に、 水 （1m l ) 、 炭酸水素ナトリウム （210mg) 、 ォキソン （商 品名、 6 1 5mg) を加えた。 反応混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応混 合物を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナト リウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣を 分取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ：メタノール =30 : 1, 2 0 ： 1) によって精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （73mg) を得た。
TLC ： R f 0.50 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.49 (dt, J= 8.7, 2.1 Hz, 2H), 7.36 (ddt, J= 8.7, 7.2, 2.1 Hz, 2H),
7.14 (tt, J= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (dq, J= 8.7, 1.2 Hz, 2H), 7.01 (dt, J= 8.7, 2.1 Hz,
2H), 5.82 (brs, 1H), 4.32 (s， 2H), 4.07-3.85 (m, 3H)， 3.55-3.46 (m, 2H), 3.19-2.97 (m,
4H), 2.02-1.49 (m, 11H), 1.48-1.12 (m, 6H), 1.08-0.90 (m, 2H), 0.90 (t, J= 7.2 Hz,
3H)。 参考例 1 3
(2 R, 3 R) -2- ( t—ブトキシカルポニルァミノ） 一 3—ヒ ドロキシ 一 4—メチル一N—プチルー N— [4—ベンジルァミノカルボ二ルー 1—ベ ンジノレピペリジン一4—ィノレ Ί ペンタンアミ ド
Figure imgf000427_0001
(2 R, 3 R) -2- (t—ブトキシカルポニルァミノ） 一 3—ヒ ドロキ シ一 4ーメチルペンタン酸 (10.5 g) のメタノーノレ (340m l) 溶液に、 n ーブチノレアミン （4.2m l) 、 N—ベンジル一 4—ピペリ ドン (7.9m 1 ) 、 ベ ンジルイソェトリル (5.2m 1 ) を加えた。 反応混合物を 55 °Cでー晚撹拌し た。 反応混合物を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (クロ口ホルム ： メタノ一ノレ = 100 : 1→75 ： 1→ 50 ： 1 ) に よって精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （19.8 g) を得た。
T L C ： R f 0.49 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.38-7.15 (m, 10H), 4.58 (d, J= 9.6 Hz, IH), 4.39 (d, J= 15.0 Hz, IH), 4.23 (d, J= 15.0 Hz, IH), 3.70-3.30 (m, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.79-2.30 (m, 6H), 2.08-1.88 (m, 2H), 1.88-1.70 (m， 3H), 1.50-1.28 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.98 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.96 (d， J= 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 参考例 14
(2 R, 3 R) _2—ァミノ一 3—ヒ ドロキシ一 4_メチル _N—プチノレ一 N— [4一べンジノレアミノカノレポ二ノレ一 1一べンジノレピペリジン一 4ーィノレ] ペンタンアミ ド
Figure imgf000428_0001
参考例 13で製造した化合物 （19.8 g ) のジクロロメタン （65ml) 溶液 に、 氷冷下で、 トリフルォロ酢酸 （50ml) を加えた。 反応混合物を室温 で 1時間撹拌した。 反応混合物に、 ジクロロメタンを加え、 炭酸ナトリウム 水溶液で中和し、 抽出した。 抽出物を水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合 物を得た。 得られた残渣をさらに精製することなしに、 次の反応に用いた。 TLC： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 10 : 1) 。 実施例 67
(3 R) 一 1—プチルー 2， 5ージォキソ- 3 - ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シ一 2—メチノレプロピル） 一 9—ベンジノレー 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
Figure imgf000428_0002
参考例 14で製造した化合物のトルエン （200m l ) 溶液に、 酢酸 （ 1 5m l ) を加えた。 反応混合物を 80 °Cで、 45分間撹拌した。 反応混合物 を酢酸ェチルで希釈し、 炭酸ナトリウム水溶液で中和し、 抽出した。 抽出物 を飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： メタノール =25 ： 1) によって精製し、 以下の物性値を有する本発明化合 物 （12.9 g) を得た。
T L C： R f 0.49 (クロ口ホルム ： メタノ一ノレ- 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.36-7.22 (m, 5H), 4.10 (d, J= 2.7 Hz, IH), 3.60 (s, 2H), 3.47
(m, IH), 3.38-3.25 (m, 2H), 2.96 (m, IH), 2.87-2.73 (m, 3H), 2.25-1.94 (m, 4H), 1.82
(m, IH), 1.64 (m， IH), 1.53-1.27 (m, 3H), 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.95 (t, J= 7.5 Hz,
3H)0 参考例 1 5
(3 R) - 1—プチルー 2， 5ージォキソ一 3— ( ( 1 R) — 1ーヒ ドロキ シー 2—メチノレプロピノレ） - 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン ·塩酸塩
Figure imgf000429_0001
実施例 67で製造した化合物 （12.67 g) -ル （160m l ) 溶液 ：、 アルゴンガス雰囲気下、 20%水酸化ノ 炭素 （1.3 g) を加えた。 反応混合物を水素ガス雰囲気下、 室温で、 1 2時間撹拌した。 反応混合物を セライト （商品名） を用いて、 ろ過し、 ろ液を濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲ /レカラムクロマトグラフィー （クロロホ /レム ：へキサン = 3 ： 1→ク 口口ホ /レム： メタノ一ノレ = 1 0 0 ： 1→5 0 ： 1→3 0 ： 1→2 0 ： 1→ 1 0 : 1) によって精製した。 得られた化合物に 4 N塩ィヒ水素酢酸ェチル溶液 ( 1 0m l ) を加え、 濃縮し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （S.6g) を得た。
T LC： R f 0.16 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 2 0 : 4 : 1) ； NMR (CD3OD) ： δ 4.15 (d, J= 2.1Hz, IH), 3.95 (m, IH), 3.71 (m, IH), 3.52 (m, IH), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.21 (m, IH), 3.21 (dd, J= 9.6, 2.1Hz, IH), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.23 (m, IH), 2.14-1.96 (m, 2H), 1.72 (m, IH), 1.55-1.33 (m, 3H), 1.02-0.92 (m, 9H) ；
比旋光度： [a] D +13.9 (cl.00、 メタノール、 28°C) 。 参考例 1 5 ( 1 ) 〜： L 5 (9)
(2 R, 3 R) - 2 - ( t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 3—ヒ ドロキ シー 4ーメチルペンタン酸の代わりに、 相当するアミノ酸誘導体を、 n—ブ チルァミンの代わりに、 相当するァミン誘導体を用いて、 参考例 1 3→参考 例 1 4→実施例 6 7→参考例 1 5と同様の操作をし、 以下に示した化合物を 得た。 参考例 1 5 (1)
(3 S) 一 1一ブチル一2， 5—ジォキソ _ 3— （2—メチルプロピル） 一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000431_0001
TLC : R f 0.18 (クロ口ホルム：メタノール =4 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 84.02 (dd, J= 7.8, 4.6 Hz, IH), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.39 (m, 4H),
2.34-2.09 (m， 4H), 1.88-1.50 (m, 5H)， 1.37 (m， 2H), 0.97 (t， J= 7.5 Ήζ, 3Ή), 0.95 (d，
J= 6.5 Hz, 3H), 0.94 (d， J= 6.5 Hz, 3H) ；
比旋光度： [a] D -38.8 (c l.04、 メタノール、 23°C) 。 参考例 1 5 (2)
(3 S) 一 1—ブチルー 2， 5—ジォキソー 3—シク口へキシルメチル- 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000431_0002
TLC ： R f 0.08 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 9 0 : 1 0 : 1) ； NMR (CD3OD) ： δ 4.05 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, IH), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 4H), 2.40-2.04 (m, 4H), 1.83-1.46 (m, 10H), 1.39 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H), 1.05-0.86 (m, 2H)， 0.97 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ；
比旋光度： [ひ] D -37.5 (cl.04、 メタノ^ "ル、 18。C) 。 参考例 15 (3)
(3 R) ― 1ーブチルー 2， 5ージォキソー 3 ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シ— 1—シク口へキシル) 一 1， 4， 9ート 1 口 [5. 5] ゥンデ 力ン .塩酸塩
Figure imgf000432_0001
TLC： R f 0.32 (プタノール：酢酸：水 = 4 : 2 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 4.16 (d, J= 2.0 Hz, IH), 3.95 (m, IH), 3.70 (m, IH), 3.52 (m, IH), 3.37 (tn， IH), 3.28 (m, IH), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.46-1.93 (m, 6H), 1.80-1.64 (m, 5H), 1.48-1.15 (m, 6H), 1.02-0.87 (m, 5H) ；
比旋光度： [ひ] D +1.22 (cl.04、 メタノーノレ、 26°C) 。 参考例 15 (4)
(3 R) — 1—プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒドロキ シー 1一 （3， 4, 5， 6—テトラヒ ドロピラン一 4—ィル） メチノレ） - 1, 4， 9一,トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 £ra) £81-^1 '(HI '« 80 '(Ηΐ7 ¾ι) 6VZ-9VZ '(HI ΙΖ Ζ '(Η£ £·£-0Υ '(ΗΙ
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV 2H), 1.70-1.50 (m, 6H), 1.45-1.26 (m, 5H), 0.97 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。 参考例 15 (6)
(3 R) 一 1一プロピル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 ーヒドロ キシー 2—メチルプロピル） ー 1， 4， 9一トリァザスピロ [5 5] ゥン デカン ·塩酸塩
Figure imgf000434_0001
TLC ： R f 0.15 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =20 ： 4 ： 1) ； NMR (CD3OD) ： δ 4.15 (d, J= 2.1 Hz, IH), 3.96 (m, IH), 3.71 (m, IH), 3.56-3.25 (m, 3H), 3.20 (dd, J= 9.6, 2.1 Hz, IH), 3.13 (m, IH), 2.51-1.95 (m， 5H), 1.75 (m, IH), 1.49 (m, IH), 0.99 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t， J= 7.5 Hz, 3H)。 参考例 15 (7)
(3 R) 一 1一プロピル一 2, 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) 一 1ーヒドロ キシー 1ーシクロへキシノレ） - 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン■塩酸塩
Figure imgf000435_0001
TLC : R f 0.16 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 20 : 4 : 1) ； NMR (CD3OD) ： 64.16(d, J= 2.1 Hz, IH), 3.95 (m, IH), 3.70 (m, IH), 3.47 (m, IH), 3.41-3.24 (m, 4H), 3.12 (m, IH), 2.44 (m, IH), 2.33 (m, IH), 2.19 (m, IH), 2.08 (m, IH), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.84-1.62 (m, 4H), 1.50 (m, IH), 1.40-1.10 (m, 3H), 1.05-0.80 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.5 Hz, 3H) ；
比旋光度： [a] D -2.92 (c 1.06, メタノール、 25°C) 。 参考例 1 5 (8)
(3 S) - 1ーブチルー 2， 5ージォキソー 3— ( ( 1 S) 一 1ーヒドロキ シー 2 - 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン ·塩酸塩
Figure imgf000435_0002
T L C ： R f 0.16 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 20 : 4 : 1) ； NMR (CD3OD) ： 54.15 (d, J= 2.1 Hz, IH), 3.95 (m, IH), 3.71 (m， IH), 3.52 (m, IH), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.21 (m, IH), 3.21 (dd, J= 9.6, 2.1 Hz, IH), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.23 (m, IH), 2.14-1.96 (m, 2H), 1.72 (m, IH), 1.55-1.33 (m, 3H), 1.02-0.92 (m， 9H) ；
比旋光度： [a] D -13.8 (cl.00、 メタノール、 28°C) 。 参考例 15 (9)
(3 S) 一 1 --プチル-- 2 , 5ージォキソ一 3— ( (1 S) —1—ヒ ドロキ シー 1ーシクロへキシノレ） - 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン ·塩酸塩
Figure imgf000436_0001
TLC ： R f 0.17 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 20 : 4 : 1) ； NMR (CD3OD) ： δ 4.16 (d, J= 2.1 Hz, IH), 3.95 (m, IH), 3.70 (m, IH), 3.52 (m, IH), 3.42-3.25 (m, 3H), 3.17 (m, IH), 2.49-2.38 (m, 2H), 2.21 (m, IH), 2.14-1.90 (m, 3H), 1.84-1.61 (m, 5H), 1.55-1.13 (m， 6H), 1.04-0.81 (m, 2H), 0.97 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ；
比旋光度： [a] D -1.29 (cl.09、 メタノール、 26°C) 。 実施例 68
(3 R) 一 1ーブチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シー 2—メチルプロピル) - 9 - (6—フエニルォキシピリジン一 3—ィル メチル） 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■ 2塩酸塩
Figure imgf000437_0001
参考例 1 5で製造した化合物 (12 Omg) のジメチルホルムアミ ド (1 m 1 ) 溶液に、 齚酸 （59 μ 1 ) を加えた。 反応混合物に水素化トリァセト キシホゥ素ナトリウム （146 mg) と 3 _ホルミル— 6—フエ-ルォキシ ピリジン （89mg) を加えた。 反応混合物を室温で一晚撹拌した。 反応混 合物にメタノールを加え、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチノレ→クロ口ホ ム ： メタノール = 25 ： 1) によ つて精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （1 18mg) を得た。 T L C ： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 88.35 (d, J= 2.1 Hz, IH), 8.12 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, IH), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.27 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.15 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.06 (d， J= 8.7, IH), 4.39 (s, 2H), 4.14 (d， J= 2.1 Hz, IH), 4.07-3.93 (m， IH), 3.82-3.67 (m, IH), 3.58-3.40 (m, 3H), 3.30-3.15(m, IH), 3.19 (dd, J= 9.6, 2.1 Hz, IH), 2.60-2.28 (m, 3H), 2.18-2.05 (m, IH), 2.05-1.90 (m, IH), 1.80-1.55 (m, IH), 1.50-1.25 (m， 3H), 0.99 (d， J= 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ；
比旋光度： [a] D +10.8° (cl.05、 メタノール、 24°C) ；
HP LC条件
使用したカラム： CHIRALCEL OJ-R、 0.46 X 15cm-, DAICEL, OJ 0CD-JB026； 使用した流速： 0.7m L/m i n ； 使用した溶媒
A液： 0.1Mリン酸ニ水素力リゥム水溶液、 B液：ァセトニトリル （A： B 76 : 24) ；
使用した UV： 225 nm；
保持時間： 11.53m i n。 実施例 68 (1) 〜68 (59)
3—ホルミノレー 6一フエニルォキシピリジンの代わりに、 相当するアルデ ヒド誘導体を用いて、 実施例 68と同様の操作をし、 以下に示した本発明化 合物を得た。 実施例 68 (1)
(3 R) - 1一ブチル一2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シ一 2—メチノレプロピル） - 9 - (4 - (4ーメ トキシフエエルォキシ） フ ェニルメチル） 一 1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸 塩
Figure imgf000438_0001
TLC : R f 0.36 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.45 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.00-6.96 (m, 6H), 4.27 (s, 2H), 4.14 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 3.94-3.69 (m， 2H), 3.79 (s， 3H), 3.60-3.05 (m， 5H), 2.50-1.95 (m， M
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CSSZ0/Z0df/X3d 69/ ^ 0 OAV 0.93 (m, 9H)。 実施例 68 (5)
(3 R) 一 1_ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) —1ーヒドロキ シー 2—メチノレプロピル) - 9 - (4 - (フエニルカルボエル) フエニノレメ チル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
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TLC ： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.83-7.72 (m, 4H), 7.67 (m, 1H)， 7.59-7.48 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.14 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.05 (m, IH), 3.80 (m, IH), 3.59-3.37 (m, 3H), 3.20 (m, IH), 3.19 (dd, J= 9.6, 2.1 Hz, IH), 2.60-2.28 (m, 3H), 2.14 (m, IH), 2.00 (m， IH), 1.70 (m, IH), 1.52-1.23 (m, 3H , 0.99 (d, J- 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 68 (6)
(3 R) — 1—ブチノレー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シー 2—メチルプロピル） 一 9一 （4一 （1一フエニル一 1—ヒドロキシメ チノレ） フエニゾレメチ /レ） 一 ]， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン ·塩酸塩
Figure imgf000442_0001
T LC ： R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.62-7.40 (m, 4H), 7.40-7.18 (m, 5H), 5.81 (s， IH), 4.32 (s, 2H), 4.13 (d, J=2.1 Hz, IH), 3.99 (m, IH), 3.73 (m, IH), 3.55-3.38 (m， 3H)， 3.13 (m, IH), 3.19 (dd, J= 9.6, 2.1 Hz, IH), 2.52-2.33 (m, 2H)， 2.24 (m, IH), 2.09 (m， IH), 1.98 (m, IH), 1.67 (m, IH), 1.50-1.25 (m, 3H), 0.98 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.93 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 68 (7)
(3 R) 一 1一ブチル一2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 2—メチノレプロピノレ） 一 9一 （4一 （4一 （モノレホリン _ 4—ィメレカノレ ボニル） フエ-ルォキシ） フエニルメチル） - 1 , 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
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実施例 6 8 (9)
(3 R) - 1—プチルー 2: 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキ シー 2 - 9— (4一 （ピリジン一 1一ォキシドー 3—ィ
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T L C : R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.56 (m, IH), 8.45 (m, 1H)， 7.81-7.68 (m, 2H), 7.75 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.15 (d, J= 1.8 Hz, IH), 4.00 (m, IH), 3.78 (m, IH), 3.58-3.42 (m, 3H), 3.28-3.16 (m， 2H), 2.64-2.26 (m, 3H), 2.20-1.92 (m, 2H), 1.68 (m, IH), 1.52-1.28 (m, 3H), 1.00 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 6 8 (1 0)
(3 R) - 1—ブチル— 2 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) _ 1ーヒドロキ シ一 2 - 9一 (4一 (4ーヒ ドロキシピペリジン一 1一
' ' フエ - 1 , 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン ' 2塩酸塩
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T LC : R f 0.69 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %ァンモユア水 = 10 0 : 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.75 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.14 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.14-3.94 (m, 2H), 3.78 (m, IH), 3.58-3.40 (m, 4H), 3.30-3.00 (m, 4H), 2.68-2.36 (m, 3H), 2.20-1.58 (m, 8H), 1.50-1.26 (m, 3H), 0.99 (d， J= 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J= 6,9 Hz, 3BQ。 実施例 68 (1 1)
(3 R) — 1一プチ/レー 2, 5ージォキソー 3— ( ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキ シー 2 _. 9一 （3, 5—ジメチル一 1—シクロへキシル ピラゾールー 4一- —1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン · 2塩酸塩
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TLC : R f 0.65 (クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1) /-ェ /-伞 一 ） - V) - 6 - {Λ(^ j Ai-^ -Z - ^ OZ:
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TLC ： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： S 7.53 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.05 (d， J= 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.14 (d, J= 2.1 Hz, IH), 3.98 (m, IH), 3.72 (m, IH), 3.58-3.40 (m, 3H), 3.28- 3.10 (m, 2H), 2.52-1.92 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 1.70 (m, IH), 1.50-1.28 (m, 3H), 1.02-0.86 (m, 9H)。 実施例 68 (15)
(3 R) 一 1ーブチルー 2， 5—ジォキソ一 3 ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シー 2— 9 - (4 - (4—メチルスルホユルフェエルォ キシ） フエ二 ， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン -塩酸塩
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TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.95 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.24-7.18 (m,
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV
Figure imgf000456_0001
TLC : R f 0.29 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 68.00 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.16 (d, J= 2.0 Hz, IH), 4.05 (m, IH), 3.79 (m, IH), 3.64-3.50 (m, 3H), 3.29-3.19 (m, 2H), 2.59-2.35 (m, 3H), 2.58 (s， 3H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.15 (m, 1H)， 2.02 (m, IH), 1.72 (m, IH), 1.41-1.35 (m, 3H), 0.99 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.96 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
実施例 68 (26)
(3 R) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) — 1—ヒ ドロキ シ一 2—メチルプロピル） 一9一 （3, 5—ジメチルー 1— (4— (N—メ チノレー N— (2—ヒ ドロキシェチル) アミノスノレホュノレ） フエ二ノレ） ピラゾ ール _ 4—イノレメチノレ） 一 1 , 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン · 2塩酸塩
ςςρ
Figure imgf000457_0001
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV T L C : R f 0.20 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 4 : 1 ) ； NMR (CD3OD) ： δ 8.03 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.15 (d, J= 2.0 Hz, IH), 4.04 (m, IH), 3.79 (m, IH), 3.63-3.51 (m, 3H), 3.56 (t， J= 6.0 Hz, 2H), 3.34-3.29 (m, IH), 3.20 (dd, J= 9.5, 2.0 Hz, IH), 3.01 (t， J= 6.0 Hz, 2H), 2.59-2.43 (m, 3H),2.47 (s， 3H), 2.40 (s, 3H), 2.15 (m, IH), 2.02 (m, IH), 1.71 (m， IH), 1.41-1.35 (m, 3H), 0.99 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 6 8 ( 2 8 )
( 3 R ) — 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R ) — 1—ヒ ドロキ シ一 2—メチルプロピル） - 9 - ( 3， 5—ジメチル一 1一 ( 4 - ( N , N ージメチルァミノカルボエル) フエュル） ピラゾールー 4一ィルメチル) - 1， 4， 9一トリァザスピロ [ 5 . 5 ] ゥンデカン . 2塩酸塩
Figure imgf000458_0001
T L C ： R f 0.35 (酢酸ェチル：メタノール = 2 ： 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.62 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.16 (d, J= 2.0 Hz, IH), 4.05 (m, IH), 3.79 (m, IH), 3.61-3.49 (m， 3H), 3.34-3.29 (m, IH), 3.20 (dd, J= 9.5, 2.0 Hz, IH), 3.13 ( s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.55-2.34 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.18 (m, IH), 2.02 (m, IH), 1.73 (m, IH), 1.41-1.34 (m， 3H), 0.99 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.96 (t, J= 7 .0 Hz , 3H)。 L9
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(6 Ζ) 8 9闘第
CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0IZ0 OAV
Figure imgf000460_0001
TLC : R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.72 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.15 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.05 (m, IH), 3.79 (m， IH), 3.66-3.46 (m, 7H), 3.25 (m, IH), 3.21 (dd, J= 9.6, 2.1 Hz, IH), 2.65-2.35 (m， 3H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.16 (m, IH), 2.09-1.87 (m, 5H), 1.70 (m, IH), 1.53-1.30 (m, 3H), 1.00 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 6 8 (3 1)
(3 R) — 1一プチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキ シー 2—メチルプロピル） - 9 - (4 - (4ーメチルスルフィニルフエニル 才キシ) フエニルメチル） 一 1 , 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ 力ン■塩酸塩 ·
Figure imgf000460_0002
TLC : R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.74 (d， J= 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.7 Hz, 2Ή), 7.22 (d， J= 8.7 Hz, 2H)， 7.17 (d， J= 8.7 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.14 (d, J= 2.4 Hz, IH), 4.02 (m, IH), 3.76 (m, IH), 3.58-3.42 (m, 3H), 3.25- 3.14 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.55-2.38 (m, 2H), 2.29 (m, IH), 2.15 (m, 1H); 2.01 (m, IH), 1.70 (m， IH), 1.50-1.27 (m, 3H), 1.04-0.90 (m, 9H)0 実施例 6 8 (3 2)
(3 R) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソ _ 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ一 2—メチルプロピル） 一9— (3， 5—ジメチルー 1— (4— (N, N ージメチノレアミノスノレホニノレ） フエ-ノレ） ピラゾーノレ一 4- 1, 4， 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■ 2塩酸塩
Figure imgf000461_0001
TLC : R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.96 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.15 (d, J= 2.4 Hz, IH), 4.06 (m, IH), 3.79 (m, IH), 3.64-3.46 (m, 3H), 3.29-3.14 (m, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.59-2.44 (m， 2H), 2.47 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (m, IH), 2.17 (m, IH), 2.02 (m, IH), 1.71 (m, IH), 1.51-1.26 (m， 3H), 1.05-0.89 (m, 9H)。 実施例 68 (33)
(3 R) 一 1—プチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) _ 1ーヒ ドロキ シ一 2—メチルプロピル） 一 9一 （3， 5—ジメチルー 1 - (4 - (モルホ リ ン _ 4—イノレスノレホニノレ） フエ二ノレ） ピラゾーノレ一 4一イノレメチノレ） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000462_0001
TLC ： R f 0.25 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.95 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.15 (d, J= 2.1 Hz, 1H)， 4.06 (m, IH), 3.80 (m, IH), 3.74-3.68 (m， 4H), 3.64-3.48 (m, 3H, 3.28-3.14 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 4H), 2.59-2.44 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (m, IH), 2.17 (m， IH), 2.02 (m， IH), 1.71 (m, IH), 1.52-1.30 (m, 3H), 1.05-0.90 (m, 9H)。 実施例 68 (34)
(3 R) 一 1ーブチルー 2， 5—ジォキソ _ 3— ( ( 1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 2—メチノレプロピノレ） - 9 - (4 - (4—ァミノカノレポニルフエニノレオ キシ) フエニルメチル) 一 1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン ·塩酸塩 19V
(τ ： 0 τ = /— / ： マ Ό J Η ： ΟΊΧ SI
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV NMR (CD3OD) ： δ 7.85 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.15 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.00 (m, IH), 3.76 (ra, IH), 3.56-3.42 (m, 3H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.60-2.28 (m, 3H), 2.18-1.94 (m, 2H), 1.70 (m, IH), 1.50-1.30 (m, 3H), 1.00 (d， J= 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.96 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 実施例 6 8 ( 3 6 )
( 3 R ) 一 1—プチルー 2 , 5 ジォキソ一 3— ( ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキ シー 2—メチルプロピル） 一 9 ( 3， 5—ジメチルー 1— ( 4—メチルフ ェニル） ピラゾールー 4 _ ー 1， 4 , 9 _トリァザスピロ [ 5 .
5 ] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000464_0001
T L C ： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NMR (CD3OD)： 8 7.41 (s, 4H), 4.34 (s， 2H), 4.15 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.04 (m， IH), 3.79 (m, IH), 3.65-3.50 (m, 3H), 3.34 (m, IH), 3.21 (dd, J= 9.6, 2.1 Hz, IH), 2.66 (m, IH), 2.55-2.42 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.14 (m, IH), 2.01 (m, IH), 1.69 (m, IH), 1.52-1.30 (m, 3H), 1.00 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t， J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 6 8 ( 3 7 ) Μ ε - C^^ [9 '9] a^^^^it -6 ' ' τ - t y— -Λί— ^ ^ αΆ ( -エ^ ( - ^ ^ ^- X - ^^^^Λί-^ i^- ) - ) - I -Λ(-^ ^- S 'S) —6— ( ^ τΧ^Λ^^-Ζ- SI
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°(H£ 'ΖΗ 69 960 '(Η£ ¾ 99 =ί 'Ρ) 860 '(Ηε 'ΖΗ 9'9 =Γ 'Ρ) 00' ΐ '(Η9 ¾ίてし =ί ¾ SI T '(ϋ£ '(Ηΐ ） ΖίΊ '(Ηΐ 01
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£(Η3 's) Χ Ζ ¾ Δ'8 =Γ 'Ρ) ZLL '(ΗΖ ¾ Ζ,'8 =ί 'Ρ) 66 Α § ： (αθεαθ)
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV
Figure imgf000466_0001
T L C : R f 0.22 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.01 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.15 id. J= 1.8 Hz, IH), 4.11-3.94 (m, 3H), 3.80 (m, IH), 3.65-3.48 (m, 5H), 3.34- 3.18 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.68-2.36 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.15 (m， IH), 2.02 (m, IH), 1.70 (m, IH), 1.50-1.27 (m, 3H), 1.05-0.90 (m， 9H)。 実施例 68 (39)
(3 R) ― 1一プチルー 2， 5ージォキソー 3— ( ( 1 R) _ 1—ヒ ドロキ シー 2—メチルプロピノレ） - 9— ( 5—クロ口 _ 3—メチノレ一 1 _フエ二ノレ ピラゾーノレ一 4一イノレメチノレ) .1, 4， 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥ
2塩酸塩
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CSSZ0/Z0df/X3d 69/ ^ 0 ΟΛ ニルメチル） 一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000471_0001
T L C： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノール- 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.49 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d， J= 9.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.14 (d, J= 2.1 Hz, IH), 3.98 (m, IH), 3.72 (m, IH), 3.58-3.36 (m, 3H), 3.26- 3.08 (m, 2H), 2.52-1.82 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 1.68 (m, IH), 1.50-1.28 (m， 3H), 1.02-0.86 (m, 9H)。 実施例 68 (46)
(3 R) — 1—ブチルー 2, 5—ジォキソー 3— （ （ 1 R) — 1ーヒ ドロキ シ一 2—メチノレプロピル） - 9 - (3， 5—ジメチルー 1— (2, 4—ジフ ノレオロフェニノレ） ピラゾール一 4—ィルメチル) 一 1， 4， 9一トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン . 2塩酸塩
Figure imgf000471_0002
TLC : R f 0.63 (クロ口ホルム：メタノール =5 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.56 (m, IH), 7.33-7.16 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.16 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.06 (m, IH), 3.80 (m, IH), 3.62-3.44 (m, 3H), 3.28-3.16 (m, 2H), 2.62-1.84 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.72 (m, IH), 1.54-1.28 (m， 3H), 1.01 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.97 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 68 (47)
(3 R) 一 1—プチル一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) _ 1—ヒ ドロキ シ一 2—メチルプロピル） 一9— (3, 5—ジメチル一 1— (ピリジン _ 2 —ィル) ピラゾールー 4—イノレメチル) —1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000472_0001
T L C ： R f 0.28 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.52 (m, IH), 8.01 (m, IH), 7.81 (m, IH), 7.41 (m, IH), 4.33 (s, 2H), 4.16 (d, J= 1.8 Hz, IH), 4.06 (m, IH), 3.80 (m, IH), 3.64-3.46 (m, 3H), 3.26- 3.12 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.58-2.24 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.18 (m, IH), 2.04 (m, IH), 1.70 (m, IH), 1.54-1.26 (m, 3H), 1.00 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.96 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 実施例 68 (48)
Figure imgf000473_0001
Figure imgf000474_0001
TLC : R f 0.44 (クロ口ホルム ： メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 57.44 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.38 (m, IH), 4.27 (s， 2H), 4.14 (d, J= 2.1 Hz, IH), 3.96 (m, IH), 3.70 (m, IH), 3.58-3.36 (m, 3H), 3.26-3.08 (m, 2H), 2.54-1.26 (m, 19H), 0.99 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d， J= 6.6 Hz, 3H), 0.96 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 実施例 68 (50)
(3 R) 一 1一プチノレ一 2， 5—ジォキソー 3 ( (1 R) _ 1ーヒ ドロキ シー 2—メチルプロピル） 一 9 (4一 （3， 4， 5, 6—テトラヒ ドロピ ラン一 4一イノレオキシ) フエ二 一 1， 4， 9-トリァザスピロ [5. 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000474_0002
TLC ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.47 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.64 (m, IH), 4.29 (s, 2H), 4.14 (d, J= 2.4 Hz, IH), 4.04-3.86 (m, 3H), 3.80-3.36 (m, 6H), 3.26-3.08 (m, 2H), 2.52-1.90 (m, 7H), 1.80-1.58 (m, 3H), 1.50-1.26 (m, 3H), 0.99 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.96 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 実施例 68 (51)
(3 R) 一 1—ブチルー 2， 5ージォキソ一 3 _ ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シー 2—メチルプロピル） - 9一 (4— (4—メ トキシフエニルメチルアミ ノカノレポ-ノレ） フエ- - 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5]
Figure imgf000475_0001
TLC ： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d， J= 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.52 (s， 2H), 4.43 (s， 2H), 4.14 (d, J= 2.1 Hz, IB), 4.04 (m, IH), 3.77 (s, 3H), 3.77 (m, IH), 3.58-3.40 (m, 3H), 3.26-3.10 (m, 2H), 2.54- 2.22 (m, 3H), 2.20-1.90 (m, 2H), 1.66 (m, IH), 1.50-1.26 (m, 3H), 0.99 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 実施例 68 (52)
(3 R) - 1ーブチルー 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ一 2—メチルプロピル） - 9 - (4- (シクロへキシルァミノ力ルポニル） フ 二 , 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩
Figure imgf000476_0001
TLC ： R f 0.44 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 57.91 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.13 (d, J= 2.0 Hz, IH), 4.03 (m IH), 3.90-3.72 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 3H), 3.25 (m， IH), 3.18 (dd， J= 9.6, 2.0 Hz, IH), 2.53-2.40 (m, 2H), 2.30 (m, IH), 2.14 (m， IH), 2.06-1.67 (m, 8H), 1.50-1.33 (m, 7H)， 0.98 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.94 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 実施例 68 (53)
(3 R) 一 1ーブチルー 2, 5ージォキソ一 3 _ ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ一 2—メチノレプロピノレ） 一 9一 (4 - (4一 （ピロリジン一 1ーィノレ力ノレ ボエル） フエニルォキシ） フエニルメチル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン■塩酸塩
Figure imgf000477_0001
TLC : R f 0.34 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.61-7.57 (m, 4H), 7.14 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.36 (s， 2H), 4.14 (d, J= 2.0 Hz, IH), 4.00 (m, IH), 3.74 (m, IH), 3.62-3.45 (m, 7H), 3.24(m, IH), 3.19 (dd, J= 9.6, 2.0 Hz, IH), 2.56-2.29 (m, 3H), 2.15-1.89 (m， 6H), 1.70 (m, IH), 1.40-1.33 (m, 3H)， 0.98 (d, J= 6.6 Hz, 3H, 0.97 (d, J= 6.6 Hz, 3H); 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 68 (54)
(3 R) — 1一ブチル _ 2， 5—ジォキソ _ 3 _ ( (1 R) _ 1—ヒ ドロキ シー 2—メチルプロピル） 一9— (3， 5—ジメチル _1一 （4—フルォロ フエニル） ピラゾールー 4一ィルメチル） 一 1， 4， 9 _トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000477_0002
TLC : R f 0.37 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 4 : 1) (99) 89 OZ
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV (3 R) — 1一プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) _ 1ーヒ ドロキ シ一 2—メチルプロピル) - 9 - (3, 5ージメチノレー 1一 ( 1—ベンジル ォキシ力ルポ二ルビペリジン一4—ィル） ビラゾールー 4一ィルメチル) 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■ 2塩酸塩
Figure imgf000479_0001
TLC ： R f 0.13 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.44-7.24 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.54 (m, IH), 4.40-4.20 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.15 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.00 (m， IH), 3.82-3.42 (m, 5H), 3.30-2.88 (m, 3H), 2.64-2.30 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20-1.84 (m, 6H), 1.70 (m, IH), 1.52-1.26 (m, 3H), 1.00 (d， J= 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 実施例 68 (57)
(3 R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) — 1ーヒ ドロキ シー 2—メチルプロピル） - 9 - (4 - (4 - (2—ヒ ドロキシェチルアミ ノカルボニル) フエニルォキシ） フエニノレメチノレ) — 1, 4， 9一トリァザ スピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩 8ん†7
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV TLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム ： メタノール = 5 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 4.44 (m, IH), 4.25 (s, 2H), 4.15 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.06-3.64 (m， 4H), 3.60-3.44 (m, 3H), 3.28-3.16 (m， 2H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.64- 1.90 (m, 9H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.68 (m, IH), 1.50-1.24 (m, 3H), 1.00 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.99 (d， J= 6.6 Hz, 3H)， 0.95 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 実施例 6 8 (5 9)
(3 R) _ 1—プチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) —ヒ ドロキ シ一 2—メチルプロピル） 一9— (4— (4ーヒ ドロ ェニノレオ キシ) フエニルメチル) 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン
Figure imgf000481_0001
T LC ： R f 0.32 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.36 (d， J= 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 4.58 (s, 2H), 4.12 (d, J= 2.4 Hz, IH), 3.73 (s, 2 ), 3.47 (m, IH), 3.30-2.90 (m, 6 ), 2.31-1.83 (m, 5H), 1.64 (m， IH), 1.55-1.23 (m, 3H), 0.97 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.95 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 実施例 6 9
(3 S) - プチルー 2， 5ージォキソー 3— ( ( I S) ーヒ ドロキ シ一 2—メチノレプロピル) 一 9一 （6—フエエノレオキシピリジン一 3—イノレ メチル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■ 2塩酸塩
Figure imgf000482_0001
参考例 1 5で製造した化合物の代わりに、 参考例 1 5 (8) で製造した化 合物を用いて、 実施例 68と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明 化合物 （1 10 m g ) を得た。
TLC： R f 0.48 (クロ口ホルム ： メタノール =10 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.35 (d, J= 2.1 Hz, IH), 8.12 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, IH), 7.49-7.40
(m, 2H), 7.27 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.15 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 8.7, IH), 4.39 (s, 2H), 4.14 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.07-3.93 (m, IH), 3.82-3.67 (m， IH), 3.58-3.40 (m, 3H), 3.30-3.15(m, IH), 3.19 (dd, J= 9.6, 2.1 Hz, IH), 2.60-2.28 (m, 3H), 2.18-2.05 (m, IH), 2.05-1.90 (m， IH), 1.80-1,55 (m, IH), 1.50-1.25 (m, 3H), 0.99 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J- 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ；
比旋光度： [a] D -10.1 (cl.04、 メタノール、 25°C) ；
HPLC条件
使用したカラム： CHIRALCEL OJ-R、 0.46 X 15cm, DAICEL、 OJR0CD-JB026； 使用した流速： 0.7m LZm i n ；
使用した溶媒
A液： 0.1Mリン酸ニ水素力リゥム水溶液、 B液：ァセトニトリル （A： B = 76 : 24) ； ΟΖ
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(ε ) ο 〜 （τ) ο L
CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV フエニル） ビラゾールー 4一イノレメチル) —1， 4， 9 _トリァザスピロ [5 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000485_0001
TLC ： R f 0.57 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： § 7.64 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.03 (dd， J= 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.98-3.36 (m, 14H), 2.58-2.36 (m， 2H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.32-2.14 (m, 2H), 1.90-1.24 (m, 7H), 0.97 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 実施例 70 (3)
(3 S) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソ _ 3— (2- 9 - (4—メチルスノレホユルフェニルメチル） - 1 ' 4， 9 _トリァザスピ 口 [ 5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000485_0002
一 {Λ/α
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Τ一 (S 8) ΟΖ
(9) ο L m^
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¾ ε·9 =Γ 'Ρ) 6'0 £(Η£ 'ΖΗ £ 9 =f 'Ρ) £60 '(Η£ ¾Ϊ 69 =ί ¾ 960 '(Η乙 ） 9Π-88 Ϊ(jaz so - si '( Ζ '∞) 9ε - '(Ηε 's) ζνζ Xm 'ω) 9ε ε-8ς ε ΧΉΖ ¾ ζί'ί - β '(ΗΪ ¾ s ζςτ =Γ £ΡΡ) SO '(ΙΚ ' ον '(ικ ¾ん ·8 =Γ 'Ρ) \てし 'HZ 'ΖΗ
Ζ,'8 =f 'Ρ) ίτし ( Ζ 'ζΗん ·8 =£ 'Ρ) 99 ΧΉΖ L' =Γ 'Ρ) 96·乙 9： ¾D) HWN
： ( τ ： o τ =Λ / ■ ^) ςγο J Η： 01
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°(H£ ¾ £·9 =Γ 'Ρ) V6O '(Η£ ¾Η £ 9 =Γ 'Ρ) S60 '(Η£ 'ΖΗてし =ί 960 '(HZ, '∞) ½Ί-06'ΐ '(ίΚ ¾ 90 - 8Γϋ '(HZ; '« 0£て- 8t
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'(HZ £S) 817 '(Η2 ¾†7"8 =Γ 'Ρ) S8 '(Η3 ¾ =Γ 'ρ) 608？ ： ((10 0) Η ^ίΝ
CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV
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（Η— 6 'V ' I - {Λ^≠Λ ^一 一 一 ^ ( - ^
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- { ία - ε
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°(H£ 'ΖΗ ε·9 =ί 'Ρ) S60 '(Ηε ¾ ε·9 =Γ 'Ρ) 960 '(Ηε ¾ 99 =£ 'ϊ)ん 60 '(Ηん 'ω) ½ -06Ί '(ΙΚ ¾ Π - 9£ '(Η£ 's) IVZ '(Η£ 'り 6VZ '(HZ '∞) WZ -Ζ9Ί '(Η9 '∞) 8ΐ £-8ε ε '(Η9 0 £寸 9'ε l(m 9 £-P6'£ X 86 £-9ΐ '(IK ' Ί7 '(IK 'ZH 8 =ί £P) 8んん' (H 'ZH t7'8 =ί 'Ρ)乙 0'8 ρ ： (aO¾D) HMN
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^ - ^^ ζχ [9 ·9] α ^ ft 4一 6
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9 'ε) — 6
CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0IZ0 OAV
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01 a) o L \
°(IK c Z 9 =f 'P) S60 '(H£ ¾ £'9 =i 'P) 960 '(He 'ZH 9'9 =Γ Ί)ん 60 '(Hん ¾ι) 9Γΐ"06'ΐ '(BK '∞) - て '(Η£ 's) '(Η£
£s) isx Xm '∞) svz-wz HZ ¾ - 98 's) ze z XBZ '∞) oc ε-οε'ε '(HZ
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£(H3 'S) ZZ' (HZ 'ZH 0'6 =Γ 'p) £8 , ΧΉΖ ¾ 0'6 =Γ £p) 30'8？ ： (αθεαθ) HRN
ί (I ： 9= — ^^ : d ^cm^) OS'O J :〇T [丄
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV ん 8t7 一 { ί οζ
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°(Η£ 'ΖΗ 99 =[ 'Ρ) W0 '(Η£ ¾ 99 =ί 'Ρ) S60 '(Η£ ¾Ι ξ'ί =£ '；) 960 '(Η '∞) 9ΖΊ-06 '(HZ £m) 80 - 9 '(HZ VZ~99
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- 6·ε '(HI 'ΖΗ ς 's'ん =r 'ρρ) εο ¾κ 's) ιΐ7 ΧΉΖ ¾ん ·8 =ί 'ρ) ε·ん '(HZ; /8 SI
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- { ^ΛΟ ^一 ε ^-^- τ -^^ Π^) - ) -6 01
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-26 'ε '(HI ¾ £ 'S'ん =ί 'ΡΡ) Ζ0 %ΉΖ 's) UZ ¾Ϊ 06 =Γ 'Ρ) 8Γん ΉΖ ¾ί 0·6 =£ 'Ρ) ん '(HZ; 'ZH 06 =ί 'Ρ) 9·ん '(ΚΚ ¾ 06 =f 'ρ) し : (αθεαθ) H !N
CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV 單. ^ [9 '9]
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― Λ( ^ ί-^^-ζ) - ε - ^?-^ - ' Ζ -Λ^ - τ一 (s ε)
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°(Η£ ¾Η £ 9 =ί 'Ρ) S6O '(Ηε ¾ Οΐ ε·9 =Γ 'Ρ) 960 C( Z 'ΖΗ 99 =£ 'ϊ)ん 60 Χΐίί '∞) 0£ I_06 I ΧΐΙΖ '∞) OYZ-ZZ '(Η£ '
£vz '(HC 's) 9vz '(ΗΖ '^) vz~wz ΧΉΖ ' ) ο τ- ςτ c(nz ¾ん' s =r 'ε X
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m m^ · ,、 ,、 [9 ·9] 0τ\ ^ η 4 - 6 ' ' τ一 (-^ r^^ - -Λί- {Λ(-ェ ( -
CSSZ0/Z0df/X3d 69/ ^ 0 OAV
Figure imgf000491_0001
TLC : R f 0.55 (クロ口ホルム ： メタノール =5 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.61 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.02 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.90- 3.36 (m, 14H), 2.58-2.38 (m, 2H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.88-1.28 (m, 7H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 実施例 70 (1 1)
(3 S) — 1一プチルー 2， 5—ジォキソ _ 3— (2 - 9— (3， 5—ジメチルー 1— (4 - (N, N—ジェチルアミノスルホニル） フエエル） ピラゾールー 4—イノレメチノレ） 一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5 5 ] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000491_0002
( ε I ) ο ι m oz
°(H6 '∞) 88Ό-30 Ϊ '(HZ- '∞) 9ΓΙ-881 ( Z 80 - W '(IK 8ε -^
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Ys =ί 'ρ) ςι '(Η3 ¾ '8 =r 'ρ) 09'ん ΧΉΖ ¾ん ·8 =Γ 'ρ) S8'ん 9 ： (αοεαο) ΉΙΑΙΝ £1
： ( T ： 0 Τ = — '■ ^) 9Ζ0 ί Η： ΟΊ
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°(Ηε ¾ £·9 =ί 'Ρ) 56Ό '(Η£ 'ΖΗ ε·9 =Γ 'Ρ) 96Ό '(Η£ ¾Η S'L =Γ ん 60 '(Η9 '冚） 80Ί-0Π '(ΗΑ '∞) 8Π-06Ί 'ΗΖ ' ) VZ-9 Z '(Η£ 's) 0VZ '(Ηε 's) 9^ 2 '(Η2 '∞) 8£ -^ '(Ht '∞) '£_9ε·ε '(He
8ε ε-8ί7'ε '(ικ '∞) 9 ε-89'ε C(RZ 9ん ·ε-96·ε '(HI c s '8·ん =r 'ρρ) w)
'(IK 's) ½ '(Η ¾H 8 =ί'Ρ) £んん' (BK 'ZH 8 =ί 'Ρ) 00·8 § ： (Οθ'αθ)
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV 16P
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°(Ηε ε'9 =ι 'ρ) ½ο '(Ηε ¾ ε·9 =ί 'ρ) S60 '(HE ' 69 01
=Γ Ί) 960 '(ΗΠ '∞) 9ZVWZ '(Hl^ ¾ 01 - 8 '(Η8 '^Ι) 9£'£_ 9'£ τじ1 i
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8 =ι 'ρ) 9ΐτ c(nz ¾ 8 -r 'ρ) 8Sん C(HZ ¾ '8 =ί 'ρ) 6Sん 9： (αοεα ) ¾RN
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-Ζ) - ε s 'Ζ - ^ - τ - (s ε)
CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0IZ0 OAV
Figure imgf000494_0001
TLC : R f 0.42 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.05 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, IH), 3.92-3.72 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.06 (m, IH), 2.68-2.50 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.08 (m, 2H), 1.82-1.06 (m, 25H), 1.02-0.86 (m， 5H)。 実施例 70 (15)
(3 S) — 1—ブチノレー 2, 5—ジォキソー 3— (2 - 9 - (3, 5一ジメチルー 1一 (4 - (3—メ トキシプロピルアミノスルホ 二ノレ） フエ二ノレ） ピラゾーノレ一 4 _イノレメチノレ） - 1 , 4， 9一トリ ピロ [5. 5] ゥンデカン . 2塩酸塩
Figure imgf000494_0002
TLC : R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノールニ 10 : 1) Z6P
Μ ζ ■
Figure imgf000495_0001
^ η 4—6 'ν oz ■- ~Λ^ ^^ Λί^\ j^- 1 g 'ε) —6
{Λ (
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τ - (s ε)
( τ) ο n ^
°(Ηε ¾ ε'9 =ί 'Ρ) 176Ό '(Η£ 'ζΗ £ 9 =ί 'Ρ) S60 '(Ηε 'ΖΗてし =Γ ¾ S60 '(Ηん '∞) 9ΓΪ-06Ί '(Η3 80 - '(ΙΚ -
£(H£ £S) £8 Η 9ε·ε-9£'ε c(m ん ε-96·ε '(HI ¾ 8 's'乙 =ί 'pp)
ΧΉΖ 'S) ,i7 £(H2 ¾ =f 'Ρ) Ϊ8 Α HS ¾ Z.8 =f 'p) 887, 9 ： (αθεαθ) Ή ΜΝ
ί (τ : ο τ = , ： ^ェ翘¾) εΐ'ο
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ベ [9 '9] οτ\ ί 4 - 6 ' ' X - -
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) 一 6
( ^ ί^,^- Ζ) ε - ^^ - s ' Ζ -Λ^ - τ - (s ε)
(9 τ) ο ζ匪第
°(Η6 '^) 06Ό-86Ό '(Η6 '冚） 8 Ι-06Ί C(HZ '∞) 0VZ-9ZT EK 's) ZVZ '(Η£ ) ^VZ
'(HE £«Ι) S -Z Z '(HZ ¾ 69 =f 86' Z '(HE 's) 9 Ζ '(fK ¾ 09 =f 6£ Z C(RZ ¾I) 9νζ-9ς-£ '(IK '∞) 8S'£-89 £ (HZ ZL'Z~W£ '(Ηΐ ¾ 8 '8·ん =Γ 'ΡΡ) 30 '(Η2 's) ΐ ε '(Η2 ¾ 2 =Γ 'Ρ) εΔ '(HZ; 'ΖΗ '8 =ί 'Ρ) 1089 '■ (QO£aO) HWN
CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV 6P
'ω) 90 "½ '(Ηε 's) Οξ Ζ '(Η£ 'S) ίξ'Ζ ΉΖ 'ω) 09 Ζ-Πτ '(Η17 ¾Ι) gyz-Z9'i ( Z SI 'ω) 89"£-S6'£ '(HI ¾ S '8'ん =ί 'ΡΡ) tO C( '∞) m-p£^ 9 '■ (αθε(Ί ) H N
： ( τ : o X = — ^ ^≠ ^Λί^. τλί^) 8S'0 J Η： Ο Ί J.
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-6 '
' τ一 {Λ(-ί= ^ ί y- -Λί—ζ^^Λί^- τ - ^ 9 'ε) - 6 οι 一 （ ,
Figure imgf000496_0002
ー1ー (s ε)
(8 τ) ο ι \m
°(Η£ 'ΖΗ 99 =£ 'Ρ) S60 XH£ ¾Η 99 =Γ 'Ρ) 960 '(Η9 ¾てし =Γ 96Ό '(Η6 '∞) Ι_ 6'1 '(ΕΚ (Π - 0£ '(Η£ 's) 8£ '(Η£ 's) WZ '(ΒΖ '∞) 8ε - '(HI 9£ iS9'£ ΧΉΖ ¾) 89·ε_06·ε '(HI ¾ S 'S', =Γ 'ΡΡ) ZO- '(HZ c ZL =I ¾ 01 '(HZ 's) 9Z P 9 ： (αθεαθ) HMN
- (I ： 9 ■マ 伞 ^) 8S0 J Ή：〇 T [丄
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV S6P
^ z · f^ [g -g] 0\ :-^ fi、1一 6 ' 'τ— {Λ(-^≠Λ( y-
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( ο ζ ) ο L圏第
°(Η6 ） Ό-86Ό mi '∞) 9Z'VWZ '(Hl^ W) - S) £ςτ '(He 'S) ςς'ζ ' ) ss ;-8ん '( ¾ 9 ε-39'ε '( ; oん ·ε-¾·ε 01 ς- 'ςτ =r 'ρρ) ιο ' S) ιε ） 8 -oo's 9 ： (αοεαο)
- ： ο τ =Λ(~ / ：マ / α η ^) ζςο J Η： ΟΤΧ
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6 ' 'τ—
a 一 τ 9 'ε) - 6
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(6 Τ) 0 ζ
°(Η6 98 -Ζ0Ί '(Η01 ¾ 9 Ι"88Ί '(ΐΚ
CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV
Figure imgf000498_0001
T LC : R f 0.15 (酢酸ェチル： メタノール = 1 0 : 1) ； .
NMR (CD3OD) ： δ 4.23 (s, 2H), 4.02 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, 1 ), 3.90-3.68 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.56-2.38 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.32-2.10 (m, 2H), 1.88-1.26 (m, 7H), 1.67 (s, 9H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.96 (d， J= 6.3 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
実施例 70 (21)
(3 S) _ 1—プチルー 2， 5—ジォキソ _ 3— （2—メチルプロピル） 一 9 _ ( 3， 5—ジメチルー 1 _ (1—ベンジルォキシカルボ二ルビペリジン — 4ーィノレ） ピラゾールー 4—ィルメチル) - 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 51 ゥンデカン■ 2塩酸塩
Figure imgf000498_0002
T LC ： R f 0.17 (酢酸ェチル：メタノール = 1 ◦ ： 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.42-7.26 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.48-4.22 (m, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.02 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, IH), 3.88-3.68 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 4Ή), 3.12-2.90 (m, 2H), 2.50-1.28 (m, 15H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 0.96 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.95 (d， J= 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d， J= 6.3 Hz, 3H)。 実施例 70 (2 2)
(3 S) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— (2—メチルプロピル) - 9一 (4 - ( (4—メ トキシフエ二ノレ) メチノレアミノカノレポ-ル） フエ二ノレ メチル） 一 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000499_0001
T LC : R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 87.95 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J= 8.7 Hz, 2H)， 7.27 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.00 (dd, J= 7.5, 4.8 Hz, IH), 3.91-3.72 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.53-3.35 (m, 4H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.87-1.28 (m, 7H), 0.94 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d， J= 6.6 Hz, 3H)。 実施例 70 (2 3)
(3 S) - 1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— (2 _メチルプロピル) 9一 （4— (3—メ トキシプロピルァミノカルボニル） フエ二 'ヽ
ΐ!\ IK
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(9 Ζ) ο L闘第
°(Η£ 'ΖΗ 99
=£ 'Ρ) ·0 (Η£ ¾ 9·9 =£ 'Ρ) S6O '(Ηε ¾Ηてし =f ) 960 '(Η乙 0£ l"06 I '(Η£s) ½ '(Η£ £s) 6£ '(Ht7 'ui) m-^Z '(Hi 's) 98 £ '(H9 '∞) 0£"£"00 '(HI ¾ 20 ΉΖ 'S) I£ £(HS ¾ 06 =£ 'P) 607. 0'6 =f 'P) AET, 9 ： (<ΊΟεα ) HMN
： (τ : o τ = /—/ ： ^エ邈 ） ιε'ο 丄
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· ,、 ,、 [g ' g] n^^^zfi 6 · ' τ― {Λ(4= y 01 一 — — ^ ι (4/ -^^^^ ー ） 一 -Λί-ί^^- 9 'ε) - 6 一 ( ^ τΧ^ ί-^^ -Z) - ε -Λ^ρ-Τ^- 9 ζ -Λ^ - χ - (s ε)
(9 ζ) ο L \m
°(Η£ 'ΖΗ
99 =Γ 'Ρ) ½Ό (Η£ ¾ 99 =Γ 'Ρ) S60 '(Ηε ¾てし =ί 96Ό'(Ηん '∞) 0ε'ΐ_06·ΐ '(Η£s) 6£ '(Η£ £s) '(Η17 £ui) SI - OS '(Η9 '∞) 0£ £_S6'e '(Η£ 's) ½ £ '(HI '∞) £0 C(BZ CS) 83 '(HZ ¾ 06 =f 'P) Z9 L Xm ¾ 06 =f 'p) 61 '89 ： (<IO£CD)
ί (T ： 0 T ί W'
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6 Ό J ： つ Ί丄
CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV
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〇
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魏單 'ベ ^ ^ [9 ·9] a。 ^ fi 4— 6 'τ {Λ(—^Λ(!^Λ(^^- X— ^ ίί^) 一，） 一 6 Οΐ ζ) - ε s 'ζ— /^ ー τ_ (s ε)
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV wm ^ · , ぺ 4 -V) -6 si
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一 ( /。 3 η^ ^^-ζ) 一 ε s 'Ζ -Λ^ - τ - (s ε)
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CSSl0/i0df/I3d 69^ん0 0 OAV
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τ - (s ε)
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S6"£-S0 '(HZ 's) 6£ '(HZ ¾ί 8'ん =f 'Ρ) IVL ίΚ ¾ί 8·ん =Γ 'Ρ) 0んん '(Ηΐ ¾ 86·ん '(HI V =ί 'Ρ) 0Γ8 '(HI 8S'8 '(HI ¾ 0'9 =f 'Ρ) 0889 ： (00¾3) ΉΗΝ
- ( I ： 0 Τ =Λ(^ '■ ^) 6V0 ϊ Η： ΟΊ
Figure imgf000505_0003
CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV TLC ： R f 0.33 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.92 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, IH), 3.96-3.70 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 4H), 2.58-2.38 (m, 2H), 2.28-2.06 (m, 2H), 2.04-1.12 (m, 18H), 0.95 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 実施例 70 (32)
(3 S) — 1—プチルー 2， 5ージォキソー 3— (2—メチルプロピル） 9 - (4— (N, N—ジメチルアミノスルホニル） フエニノレメチル） - 1 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000506_0001
TLC ： R f 0.44 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.91 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.02 (dd, J= 7.5, 4.8 Hz, IH), 3.96-3.76 (m， 2H), 3.56-3.38 (m， 4H), 2.72 (s, 6H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.28-2.06 (m, 2H), 1.90-1.28 (m, 7H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 実施例 70 (33)
(3 S) 一 1—プチル一2， 5—ジォキソー 3— （2—メチルプロピル） 一 SOS
職單 ε ■ si ,、 4 [S " 9] α ^ fl、1— 6 ' 'τ一 {Λ^-^ θ— ^~Λ(— ζ,Ά {Λ( - ^ - ^ ( - τ) ― τ一 /^ «—— s 'ε) — 6 一 (
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV 90S
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV LOi
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'(Η2 's) οε ΧϊΙΖ 'ΖΗ L 8 =ί 'Ρ) P L '( Ζ ¾ Δ'8 =Γ 'ρ) 2089 ·· (αθε(ΊΟ) ΗΙ^Ν 91
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV 80S
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'(Ht7 ) 0V£-^g-£ BZ '∞)ん乙 ·ε-68·ε '(HI ¾ 8 %'L =i 'ΡΡ) 00 '(BK £s) S£ '(HK
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( ε) ο ¾
CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV
Figure imgf000511_0001
T LC : R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 10 0 : 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.04 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.02 (dd, J= 7.8， 4.5 Hz, 1H), 3.95-3.73 (m, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.42 (s, 4H), 3.01 (s, 6H), 2.85 (s, 3H), 2.68-2.52 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (s， 3H), 2.29-2.10 (m, 2H), 1.90-1.28 (m, 7H), 1.00-0.90 (m, 9H)。 実施例 70 (39)
(3 S) — 1—プチル一 2, 5—ジォキソ一 3 _ (2 -.
9 - (4— (4- ( (N, N—ジメチルァミノ） メチル） フエエルォキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン - 2
Figure imgf000511_0002
ΟΙξ
( 0Ά ^ ^^-ζ) 一 ε一 ^ ^一 g 'Ζ -Λ^ - x - (s ε) οζ
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°(Η6 ） 060-660 C(BZ 9Z\~W\ '(HS 1^·ϊ-06'Ι '(Η3 'ω) QYZ-LZZ ΧΉΖ '« Ζ £TSVZ '∞) ξΖ -Ζξ ΧΉΖ '∞)
-ητ '(ΗΪ ¾ δ 乙 =r 'ρρ) ιο '(ΗΚ ' (m c ん ·8 =r 'ρ) soん ( Z c ςι
Z/8 =f 'P) 9YL X ¾Hん' 8 =ί 'Ρ) 8S' '(ίΚ ¾Ηん' 8 =Γ 'Ρ) £0·89 ： (<ΊΟεα ) ¾[Ι^Ν
： ( τ : ο τ = / ： V ,^ τχ ^) ςζο J Η : 丄
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01
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0VL- VL C(HZ ¾ L' =£ £p) £S'L ΧΉΖ ¾ =Γ 'Ρ) Z9'L 9 : (CIO¾D) HHN
: (τ : o τ : o
0 て =氺 -士 0 /08 Ζ : 一 / ： a βΖΟ J Η ： ΟΊ
CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0IZ0 OAV (4—メチルァミノカルボニルフエニル) ピ
1 , 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥン
Figure imgf000513_0001
TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.01 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.03 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, IH), 3.96-3.74 (m， 2H), 3.70-3.42 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.74-2.54 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.92-1.28 (m, 7H), 0.96 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 実施例 70 (42)
(3 S) - 1一ブチル _ 2， 5—ジォキソー 3 _ (2—メチルプロピル) - 9一 (4- ( (メ トキシカルボニル) メチルァミノカルボニル) フエニルメ チル) — 1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
°(Η6 '∞) 980
-οο ι '(ΗΠ '∞) ζζ -πτ 'Οκε 's) ζτ '(πε £s) 8ε £(Η8 '∞) 06 - 9ん ·ε '(HI '∞) οο
'(Ηΐ ¾ 96 S '(HI 'sjq) 8£'9 '(Ηΐ '9 '(HS '∞) ん- 9Sん 8 ： (εΙθαθ) HWN
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灘 0ΐ
Z - - d ー 3 Z ) -S) 一 6 一
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τ - (s ε)
(ε ο ζ
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£s) 39'£ '(Η£ 's) ΐ8·£ '(Ηΐ 96'ε fK ¾ 8 =Γ 'Ρ) 92 '(HI 'sjq) o g '(HI ¾ 8 =f ¾) ΟΑ'9 £(Η3 ¾ ΐ '8 =f 'p) ZVL ΧΉΖ ¾ Γ8 =Γ 'Ρ) WL 9 ： (εΌ(ΊΟ) ΗΙΛΙΝ
Figure imgf000514_0003
CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV 実施例 7 1
(3 S) 一 1一ブチル一2, 5—ジォキソ一 3— (2-.
9一 (4 - (カルボキシメチルァミノ力ルポニル） フエニノレメチル)
4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000515_0001
実施例 7 0 (42) で製造した化合物 （1 0 6mg) のメタノール （3m 1 ) 溶液に、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 (0.1m 1 ) を加えた。 反応混合物 を室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣をジォキサンに溶解さ せた。 この溶液に、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた。 反応混合物を濃 縮し、 得られた残渣にジォキサンを加え、 ろ過した。 ろ液を濃縮し、 得られ た残渣をエーテル洗浄し、 乾燥し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （6 2mg) を得た。
TLC： R f 0.28 (プタノール：酢酸：水 = 4 : 2 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.99 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.02 (dd, J= 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.94-3.74 (m, 2H), 3.56-3.36 (m， 4H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.88-1.30 (m, 7H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.3 Hz, 3Ήα ης
°( ί ¾ 99 =ί 'Ρ) 56Ό '(Ηε 'ΖΗ 9"9 =ί 'Ρ) 960 '(Η£ ¾てし =ί ん 6Ό '(Ηん '^) ½'ΐ-06'ΐ m '∞) S6 \SZ Z '(Η£
's) ςζτ X 's) 9fr '(H^ ¾I) て- £(HZ; ） 91'ε-οε ε C(B.V '∞) ο ε-99·ε '(ΒΚ
'∞) 89'ε-98·£ '(Ηΐ '¾ 2 'てし =ί ΡΡ) £0 '(HS ¾ O^L-Q L 9 : (αθεαθ) ΗΜΝ SI ： ( τ ： 0 T =Λί— / -^■ "Τ ^ τχ ^) 8Γ0 ί Η : Ί丄
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CSSZ0/Z0df/13d 69ん ΟΛ\ て、 実施例 73と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。
実施例 73 (1)
(3 S) - 1—ブチル— 2， 5—ジォキソー 3—シクロへキシルメチルー 9 ― (3 , 5—ジメチル一 1— (4 - (ピロリジン一 1ーィノレカルボ-ル） フ ェニノレ） ピラゾーノレ一 4一イノレメチル) 一 1， 4, 9— ト リァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ' 2塩酸塩
Figure imgf000518_0001
TLC ： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.72 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.05 (dd, J= 7.5， 4.5 Hz, IH), 3.98-3.78 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 2.50-2.10 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.10-1.88 (m, 4H), 1.88-1.10 (m, 15H), 1.10-0.90 (m, 5H)。 実施例 73 (2)
(3 S) ― 1一ブチル— 2， 5—ジォキソ一 3—シクロへキシルメチル一 9 一 （3, 5一ジメチノレ一 1 - (4一 （モルホリン一 4ーィルカルボ-ル） フ ェニル) ピラゾーノレ一 4一ィルメチル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ' 2塩酸塩
Figure imgf000519_0001
TLC : R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.65-7.56 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 4.05 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.96-3.30 (m, 14H), 2.54-2.32 (m， 2H), 2.43 (s， 3H), 2.39 (s, 3H), 2.32-2.12 (m， 2H), 1.84-1.10 (m， 15H), 1.02-0.86 (m， 5H)。 実施例 73 (3)
(3 S) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3—シクロへキシルメチル一 9 一 （3， 5—ジメチル _ 1一 （4— (2— （N, N—ジメチルァ ノ） ェチ ノレァミノカノレポ二ノレ） フエ-ノレ） ピラゾールー 4一ィルメチル) 4, 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■ 3塩酸塩
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TLC ： R f 0.15 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1)
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( 9ρ) 9ぺ寸ΚΗ Aαο Ϊ 06¾ S6Ν „.
) t ¾寸)Η 9m! 8寸ΕΚ寸寸5ε寸 εε86 ¾ ¾!-..· 3.12 (s, 3H), 2.50-2.36 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.82-1.10 (m, 15H), 1.02-0.88 (m, 5H)0 実施例 73 (7)
(3 S) — 1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3—シクロへキシルメチルー 9 — (3， 5 _ジメチルー 1一 （4— ( 2 - (モノレホリン一 4 _ィル） ェチノレ アミノスノレホニノレ） フエ二ノレ） ピラゾール一 4 _イノレメチノレ) ― 1 , 4 , 9 一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 3塩酸塩
Figure imgf000522_0001
TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.06 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.12-4.01 (m, 3H), 3.92-3.76 (m, 4H), 3.65-3.40 (m, 6H), 3.40-3.16 (m, 6H), 2.64- 2.44 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.28-2. 12 (m, 2H), 1.84-1.10 (m, 15H), 1.02-0.86 (m, 5H)。 実施例 73 (8)
(3 S) 一 1ーブチルー 2， 5—ジォキソー 3—シクロへキシノレメチノレー 9 一 （3, 5一ジメチノレ一 1一 (4 - (4—メチノレビペラジン一 1—イノレスノレ ホニル） フエニル) ピラゾールー 4一ィルメチル) 一 1 , 4, 9—トリアザ ΙΖζ
Figure imgf000523_0001
Cf^K [9 '9] ΰ\ :^. ίΐ - 6 '
'τ— (4 ^5^ - ^^： ( Τ ^ - ^ ^4 ^ -^ ^- ) 一，） 一
6
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(6) ε ι \m
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'ΐ") οτ-9ζτ '(HE 's) '(Ηε 's) is τ Χηζ '∞) ζςτ-οι ζ ΧΉΖ '∞) Z Z-SST Xm £s) ιβτ c(HZ '∞) οζ -2Ζ (w '∞) 9νζ- 9τ C(HZ Ρί -ςβ '(Ηε ' ) s6"£-so
'(JAZ 's) I£ i7 '(HZ 'ΖΗ "8 =ί 'Ρ) £87, '(Η3 ¾ Α'8 =Γ 'ρ) 1089 ： (αθε(Ί ) ΉΙΑΙΝ
： ( τ : 0 τ = ί~ ί '-マ /^ ^) £V0 ί Η : 〇Ί丄
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m ^ ' ,ゝ [9 -g] ^ :
CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0IZ0 OAV ζζς
Figure imgf000524_0001
'∞) η'Ο-ΖΟΊ £(HSl 'm) Οΐ ΐ-281 ΧϊΙΖ '∞) 80 - 8 '(H£ 'S) OVZ fK 's) ςγζ '(Η3 ） οζ'ζ-Q z £(H9 ） ·ε-99·ε H '《 89·ε- 6·ε '(HI ¾ 'ςτ =ί 'ρρ) so 91 ΧΉΖ £S) οε c(nz c L ^ =Γ 'Ρ) 09~L C( Z =r 'p) IO S g ： (αοεαο) HMN
Figure imgf000524_0002
~ mz ' ^ [s 's]
0 ^ ίί - 6 ' ' I - ( ^ ^Λί y- 一^— 、 ζ= ( - - {Λ( Οΐ 6 -Λ(-^ ^Λ( ^ ^^- 8 - -^-^ί^- 9 'Ζ- /-^ - - (S 8)
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°(HS
¾Ι) 980-201 '(HSI ） 0Γΐ_08·Ι ΧΉΖ '∞) 0 ΓΖ_9Ζ '(ΗΖ 9ε - '(ίΚ 's) 08'Ζ
(m 9£·ζ-ρς-£ '(Η3 'UI) ZL ZS Z '(Ht ¾Ϊ S 'g'L =f 'ΡΡ) t/0 ¾ΗΚ 's) (j^ 'ui) i7l -gr '(Η3 'ΖΗ L =ί 'Ρ) C(BZ ¾ 0'6 =ί 'ρ) L'L 9 ： (αθεαθ) ^WN.
- (τ : o τ /^ ： マ /^ η ） £SO ί : ιェ
CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV - ^^ ί^ [9 ·9] ^^^ d 4 -6 'Τ - ェ ― ） 一，） 一 ξϊ
6
Figure imgf000525_0001
一 τ_ (s ε)
Figure imgf000525_0002
-Ζ0 mi '∞) ΖΙ -Ζ8 ϋΖ '∞) 80 - θε ΉΖ 'm) Q Z-WZ C(HZ 'm) i'i-ZYi 01 ΧΉΖ 'ZH 0'9 =i Οξ'ί '(HZ '∞) 9V£SS' £ '(ΐίΖ ¾ 0'9 =Γ Ί) 0 '(H3 '∞) 0ん '£
-06'ε XHI ¾ s 's' =r ' p) w ¾K 'S) ε ¾ ο·6 =r 'ρ) so'乙 '(ΕΚ ¾Ϊ
Ζ/8 =ί 'Ρ) 91 L ΧΉΖ 'ΖΗん ·8 =ί 'p) Si'L ΧΐΚ ¾ 0'6 =ί 'ρ) 68'ん §： (dO¾D) HMN
- ( τ : o τ =Λ(— ·■マ ^ η^) 9εο j Η : Ί丄
Figure imgf000525_0003
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV
Figure imgf000526_0001
TLC : R f 0.25 (酢酸ェチル： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.59 (d， J= 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.05 (dd, J= 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.90- 3.74 (m, 2H), 3.62-3.36 (m, 8H), 2.48-2.08 (m, 4H), 2.04-1.08 (m, 19H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.04-0.84 (m, 2H)0 実施例 73 (13)
(3 S) ― 1一プチルー 2, 5—ジォキソ一 3—シクロへキシルメチノレー 9 _ (3， 5一ジメチルー 1一 (4- (シク口へキシルァミノスルホニル) フ ェニル) ピラゾール一 4—イノレメチル) 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000526_0002
ζζς
°(J19 '∞) 98Ό-30 Ϊ '(HSI ） 011-381 '(HZ ） 80 - 92 '(HE 'S) ζ,γζ '(Η£ 's) SVZ \ΉΖ 'ω) 9 -ZLZ '(He ¾ 69 =£ 'ί) 86' Ζ '(Ηε ' 9Ζ1 ¾Κ ¾Η 09 =Γ 6£ Ζ '(Η ¾ 9Υί-9^ί '(ΕΚ '∞) 85'ε-89'£ '(ΗΖ '∞) ZL£-Z&i '(Ηΐ ¾Η 8 '8'ん =ί 'ΡΡ) 50 SI(nz 's) ιε m 'ΖΗ vs =χ 'ρ) L (BZ ' =ί 'ρ) xo s 9 ： (αοεα ) ¾ΗΝ
- ： 0 τ = 一/ ： マ , ΰ ） 8 0
Figure imgf000527_0001
ΑΆ Υ:^ ίί 4 - 6 ' ' -— ー /— ^。3 {Λί 01
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W£-9S'Z CHZ 8S £-89'e HK '« Z £~Z6'Z '(HI ¾ 8 '8·ん =f 'PP) S0 'S) ιε '(H^ 'ΖΗ /,"8 =Γ 'Ρ) ΟΑ'Ζ, CHZ ¾ '8 =ί 'Ρ) £08 § ： (aO¾0) ΉΜΝ
： ( I ： 0 Τ =Λ^ '■ τχ τχ ^) ZVO J Η： ΟΤΧ
CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV (3 S) 一 1ーブチルー 2， 5ージォキソ一 3—シク口へキシルメチルー 9 一 （4ーメチノレスルブイ二ノレフエニノレメチル） 一 1 , 4， 9一トリァザスピ 口 [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000528_0001
TLC： R f 0.15 (酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.85 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.05 (dd, J= 7.2, 4.8 Hz, 1H), 3.94-3.76 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.54-2.34 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.82-1.10 (m, 15H), 0.96 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.06-0.86 (m,2H)。 実施例 73 (16)
(3 S) 一 1一ブチル _ 2, 5—ジォキソー 3—シク口へ: 9 一 （3， 5—ジメチル一 1—プロピルピラゾール一4—ィルメチル）
4， 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■ 2塩酸塩
Figure imgf000529_0001
T LC : R f 0.61 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 64.28 (s, 2H), 4.13 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 4.05 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz,
IH), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.60-3.38 (m, 4H), 2.62-2.32 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.42 (s,
3H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.94-1.08 (m, 17H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 1.06-0.86 (m,
2H)0 実施例 73 (1 7)
(3 S) 一 1一ブチル一2, 5—ジォキソ一 3—シクロ 9 — (3， 5—ジメチルー 1—ェチルビラゾール一 4一 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000529_0002
TLC： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 4.34-4.20 (m, 4H), 4.04 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H\ 3.88-3.70 fm, 2H), 3.62-3.46 (m, 4H), 2.72-2.54 (m, 2H), 2.52 (s， 3H), 2.48 (s, 3H), 2.24-2.06 (m， 2H), 1.82-1.08 (m, 18H), 1.02-0.86 (m, 5H)。 実施例 73 (18)
(3 S) — 1ーブチルー 2, 5—ジォキソ一 3—シクロへキシルメチル一 9 _ (3， 5—ジメチノレ一 1ーシクロペンチノレピラゾーノレ一 4
- 1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ' 2塩酸塩
Figure imgf000530_0001
T L C ： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 5.02-4.82 (m, IH), 4.33 (s， 2H), 4.04 (dd, J= 7.5, 4.8 Hz, IH), 3.90-3.70 (m， 2H), 3.64-3.48 (m， 4H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.36-1.08 (m, 25H), 1.04-0.84 (m, 5H)。 実施例 73 (19)
(3 S) 一 1—ブチルー 2, 5—ジォキソー 3—シク口へキシルメチルー 9 — (3， 5—ジメチノレー 1一 (4- (3— （モノレホリン一 4一ィル） プロピ ノレアミノスノレホェノレ） フエ二ノレ） ビラゾールー 4一イノレメチル) —1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ' 3塩酸塩
Figure imgf000531_0001
T L C : R f 0.20 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 3 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.02 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.10-4.00 (m, 3H), 4.00-3.00 (m, 16H), 2.65-2.10 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.85-1.15 (m, 15H), 1.10-0.90 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 73 (20)
(3 S) 一 1—プチルー 2, 5—ジォキソ一 3—シクロへキシルメチル _ 9 ― (4一 (N, N—ジメチノレアミノスノレホ-ノレ） フエニノレメチル） 一1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000531_0002
TLC : R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.04 (dd, J= 7.5, 4.5 Ηζ,ΙΗ), 3.94-3.76 (m, 2H), 3.56-3.36 (m, 4H), 2.71 (s, 6H), 2.56-2.36 (m， 2H), 2.28-2.06 (m, 2H), 1.83-1.10 (m, 15H), 1.08-0.85 (m, 2H), 0.95 (t， J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 73 (21)
(3 S) - 1一ブチル— 2, 5ージォキソー 3—シク口へ 一 9 一 （4— (ピロリジン一 1—ィノレカノレポ-ノレ） フエエノレメチノレ) 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000532_0001
T L C ： R f 0.59 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： 57.68 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.04 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.92-3.73 (m， 2H), 3.60 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.55-3.34 (m, 4H), 3.45 (t， J= 6.9 Hz, 2H), 2.56-2.36 (m， 2H), 2.27-2.07 (m, 2H), 2.06-1.84 (m, 4H), 1.83-1.10 (m, 15H), 1.06-0.83 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 73 (22)
(3 S) — 1一プチルー 2, 5—ジォキソ一 3—シクロへキシルメチルー 9 一 （4一 （4— (N, N—ジメチルァミノ） フエニルォキシ) フエエルメチ
Figure imgf000533_0001
- ^ ^ [9 -Q] a^^r^ ri 4 - 6 ' ' τ - ^ ( / ^^i ^Jp^d , - i ) -
01
(ε z) ε ^¾
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： ( I ： 0 T = /— ί ^ i^ マ /伞 τχ ^) ISO J Η ： 01
Figure imgf000533_0002
画 「S ·9] a 4-6 ' ' I - {Λ(
CSSZO/lOdf/13d 69LtL0/Z0 OAV (s ε)
°(Ηε
¾ 69 =ί ) S60 ΧΉΖ '∞) 06Ό-0Π '(HSI ΟΐΊ· 8Ί '(Η3 '« Οΐ - θε '(Η£s) ΪΙ/ '(HE 's) 9VZ ( Z ¾ OS - 0ん £(Η9 '« S Z- 6-£ '(Η£ 'S) ^ ε '(HI '∞) SO
C(H3 's) ιε XHS ¾ ,'8 =r 'ρ) WL '(nz ¾ =ι 'ρ) 8182 : (αοεαο) ΗΙ^ίΝ
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01
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°(HS '« 98Ό-Μ) ΐ ΧΐίξΖ ΟΓΐ-00 liZ 'ω) 90 寸 ( Z
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'(HZ 's) ZVP \ΉΙ 'ΖΗ Γ8 =ί 'Ρ) 897, '( Ζ ΐ '8 =£ 'Ρ) 16 L 9 ： (αθε<ΊΟ) Τ^Ν
： (τ : ο τ= /— ^ ： マ / d ） 8ε'ο ί Η : οτ
CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV
Μ ^ · ,、 八 ζι [9 '9] η ト fl 4 - 6 ' ' T - {Λί-^^Λί-^
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6
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I一 (S 8)
(9 ζ) ε m^
°(Η£ 'ΖΗ 69 =£ 560 C(HZ '∞) 8Ό-ΚΠ '(HSI '∞) 80Ί 6Ί '(HZ '∞) 90 - '(Η3 '^) 9£ -^
Xm 's) ς£·ζ 9ε ε-8δ ε '( ; ん ε-ζ6·ε ' 8 's'乙 =r 'ρρ)
'(ΙΚ ' Μ/'ΐ7 '(ΙΚ ¾ί 8 =Γ 'Ρ) 69·ん' (ΒΚ 'ΖΗ 8 =ί 'Ρ) £6ん § ： (αθε(Ί ) Η
ί ( τ : ο τ = /— ί W- /^ェ翘 ¾) 8ΐΌ j ： つ 丄
Figure imgf000535_0002
酒 ^ぺ [9 '9] a^^^ fl 4 -6 ' - 厶
Figure imgf000535_0003
- ε ) 一 ） 一
CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV
、
Figure imgf000536_0001
TLC : R f 0.27 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.81 (m, IH), 8.59 (m， IH), 8.16-7.94 (m， 2H), 7.71 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.06-3.70 (m, 5H), 3.60-3.36 (m, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.72-2.42 (m, 2H), 2.26-2.02 (m, 2H), 1.84-1.14 (m， 15H), 1.06-0.84 (m, 2H), 0.95 (t， J= 6.9 Hz, 3H)。 実施例 73 (27)
(3 S) _ 1—プチルー 2， 5—ジォキソ _ 3—シクロへキシルメチノレ一 9 - (4一 ( (4ーメ トキシフエ二 メチルァミノ力ルポニル） フエニルメ チル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000536_0002
ζίξ y- -Λί—ζ^ Λ(-^ ^^-A 一 ） 一 τ s 'ε) — oz
6 -Λί^^ ί ^ ^ - ε - ^ - s — /^ ー τ一 (s ε)
(6 ζ) ε L u
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06 =f 'Ρ) 61 'L '(KK ' 0·6 =f 'Ρ) £9·ん C(HZ ¾i 06 =£ 'Ρ) W 9 ·· (<ΙΟεσ ) ΗΜΝ
： ( Τ ： 0 ΐ =Λί— ί ·· ^) ^ς'θ J Η :◦ Τ [丄
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- ^ [S '9] ao¾^^Xfi -6 ' οι
6 ^ - ε s 'Ζ - ^ - τ - (s ε)
(8 z) ε 画
°(Ηε ¾てし =ί ¾ S60 '(HZ: 1780-90Ί '(HSl ） ΟΙ'ΐ-381 '(IK ¾ 90 -9 '(HZ 'ω) 1 £ - ^ '(Η '冚） 9£'£-9ξ'£ '(Η£ ' ん ε '(ΗΚ '∞) 8ん '(HI ¾H S 'S 'ん =ί 'ΡΡ) 170 C( Z 'S) '(HZ 'S) '(HZ: 'ZH 0'6 =ί 'Ρ) 889 '(jiZ ¾H 06 =£ 'P) ZL '(BK c 06 =f 'ρ) 69'乙 ' Ζ ¾H 06 =f 'Ρ) 96·ん 9 : (αθε<Ί ) Η ^Ν
： ί ΐ ： 0 Τ =Λ(— / ：マ/!/ τχ τ ^ 8ε'0 J ： つ Ί丄
CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] 2塩酸塩
Figure imgf000538_0001
T LC ： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.42 (d, J- 9.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.06 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.96-3.76 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.68-3.40 (m, 4H), 2.68-2.48 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.32-2.08 (m, 2H), 1.84-1.12 (m, 15H), 1.06-0.84 (m, 2H), 0.97 (t， J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 73 (30)
(3 S) — 1—プチル一 2, 5—ジォキソ一 3—シクロへキシルメチル一 9 一 （3， 5—ジメチルー 1一 （1—メチルビペリジン一 4一ィル） ピラゾー ノレ一 4一イノレメチノレ) —1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン · 3塩酸塩 ヽ Nへ
N z TLC : R f 0.18 (クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 4.58 (m, IH), 4.21 (s, 2H), 4.03 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, IH),
3.86-3.42 (m, 8H), 3.32-3.20 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.50-2.26 (m,
2H), 2.45 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.24-2.04 (m, 4H), 1.82-1.06 (m, 15H) , 1.02-0.86 (m,
5H)。 実施例 73 (31)
(3 S) — 1一プチルー 2， 5—ジォキソー 3—シクロへキシルメチルー 9 一 （3， 5ージメチノレー 1一 ( 1ーメチルスルホニルピペリジン一 4ーィノレ) ピラゾールー 4一 一 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン ' 2塩酸塩
Figure imgf000539_0001
TLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノーノレ =10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： 04.44 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.04 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, IH), 3.92-3.68 (m, 4H), 3.60-3.40 (m, 4H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.26-1.96 (m, 6H), 1.82-1.10 (m, 15H), 1.02-0.86 (m, 5H)。 実施例 73 (32) SZ9 凝 ¾ε · ^ベ [g *9] n^^zfi 4 -6 ' Ί -
—卜 /— {Λί-^ ^Λί-^Λί : r ^ ( ェ ( ^ ^^ «、一
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0IZ0 OAV 6£ξ
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CSSZOZOdf/XJd 69ん OAV 4.04 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, 1EQ, 3.91-3.55 (m, 8H), 3.55-3.30 (m, 6H), 2.57-2.37 (m, 2H), 2.27-2.05 (m, 2H), 1.83-1.08 (m, 15H), 1.06-0.83 (m, 2H), 0.94 (t, J= 7.2 Hz, 3H)0 実施例 73 (36)
(3 S) 一 1一プチルー 2, 5—ジォキソー 3—シクロへキシルメチノレ一 9 一 (4 - (4 - ( (N, N—ジメチルァミノ） メチル) フエニルォキシ） フ ェ一 - 1 , 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■ 2塩
Figure imgf000543_0001
T LC ： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： 67.62 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.16-7.10 (m, 4H), 4.35 (s， 2H), 4.31 (s, 2H, 4.04 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.86-3.70 (m, 2H), 3.52- 3.38 (m, 4H), 2.86 (s, 6H), 2.62-2.46 (m, 2H), 2.26-2.06 (m， 2H), 1.82-1.12 (m， 15H), 1.06-0.88 (m, 5H)。 実施例 73 (37)
(3 S) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソー 3—シク口へキシルメチルー 9 一 （3, 5一ジメチルー 1一 (4ーメチノレアミノカノレボニノレフエ二ノレ) ビラ
· ,、4 ,、 [2 ·9] α^ ^Γ^Χίί - 6 ' ' I - - -Λ(— .
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV
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TLC : R f 0.38 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 4.25 (s, 2H), 4.04 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H)， 3.88-3.73 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.60 (s, 3H)， 2.57-2.45 (m, 2H), 2.38 (s， 3H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.80-1.15 (m, 24H), 1.02-0.92 (m, 5H)。 実施例 73 (39)
(3 S) - 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3—シクロへキシルメチル一 9 一 （3， 5一ジメチノレ一 1一 ( 1—ベンジルォキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィル) ピラゾールー 4一ィルメチル) 一 1 , 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000545_0002
T LC ： R f 0.33 (酢酸ェチノレ：メタノ一ル= 4 : 1) ,、 t(^,、 ζχ [9 '9] a ^ Ci i -6 ' ΐ— ί oz
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Figure imgf000547_0003
CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV 製造した化合物を用いて、 実施例 71と同様の操作をし、 以下の物性値を有 する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.36 (ブタノール：酢酸：水 =4 ： 2 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.99 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.04 (dd, J= 7.2, 4.5 Hz, IH), 3.94-3.74 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 4H), 2.56-2.34 (m, 2H), 2.30-2.06 (m, 2H), 1.84-1.16 (m, 15H), 1.06-0.86 (m, 2H) , 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 75
(3 R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1—シク口へキシノレメチノレ) - 9 - (4—フエニノレオキシフエニノレメチ ル） 一1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000548_0001
参考例 1 5で製造した化合物の代わりに、 参考例 1 5 (3) で製造した化 合物を、 3ーホノレミル一 6—フエニルォキシピリジンの代わりに、 4一フエ ニルォキシベンゾアルデヒドを用いて、 実施例 68と同様の操作をし、 以下 の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.46 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.50 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.18 (m, IH), 7.07-7.01 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 4.15 (d, J= 2.1 Hz, IH), 3.97 (m, 1H)， 3.71 (m, IH), 3.60-3.05 (m, 5H), 2.55-1.90 (m, 6H), 1.90-1.60 (m, 5H), 1.60-1.10 (m, 6H), 1.10- 0.90 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 75 (1) 〜75 (71)
4一フエニルォキシベンゾアルデヒ ドの代わりに、 相当するアルデヒ ド誘 導体を用いて、 実施例 75と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を 得た。 実施例 75 (1)
(3 R) — 1一ブチル _ 2， 5—ジォキソ一 3— （ （ 1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 1—シク口へキシノレメチノレ) - 9 - (6—フエニノレオキシピリジン一 3 一ィルメチル） 一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■ 2塩 酸塩
Figure imgf000549_0001
TLC ： R f 0.36 (酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.28 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J- 8.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.38 (s， 2H), 4.15 (d, J= 1.8 Hz, 1H, 4.02 (m， 1H), 3.77 (m, 1H), 3.60-3.05 (m, 5H), 2.55-1.90 (m， 6H), 1.90-1.60 (m, 5H), 1.60-1.10 (m, 6H), 1.10-0.90 (m, 2H), 0.95 (t, J 7.2 Hz, 3H)。 8½
Figure imgf000550_0001
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0IZ0 OAV
Figure imgf000557_0001
TLC : R f 0.57 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.39-7.20 (m, 5H), 5.81 (s, IH), 4.33 (s， 2H), 4.14 (d, J= 2.0 Hz, IH), 4.00 (m, IH), 3.74 (m, IH), 3.45-3.41 (m, 3H), 3.26 (m, IH), 3.10 (m, IH), 2.48-1.91 (m, 6H), 1.80-1.60 (m, 5H), 1.44-1.14 (m, 6H), 1.00-0.86 (m, 5H)。 実施例 75 (12)
(3 R) — 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロキ シー 1ーシク口へキシノレメチル) - 9 - (3, 5—ジメチノレー 1一 (4一 （モ ノレホリン一 4一イノレスノレホニノレ) フエ二ノレ） ビラゾールー 4—ィルメチル) — 1, 4, 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000557_0002
TLC ： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.95 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.17 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.04 (m, IH), 3.79 (m, IH), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.64-3.49 (m， 3H), 3.35-3.18 (m, 2H), 3.05-2.97 (m, 4H), 2.66-2.34 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.20-1.87 (m, 3H), 1.84-1.60 (m, 5H), 1.52-1.10 (m, 6H), 1.05-0.80 (m， 2H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 75 (13)
(3 R) - 1ーブチルー 2， 5—ジォキソ一 3 _ ( ( 1 R) _ 1—ヒ ドロキ シー 1—シクロへキシルメチル） - 9 - (3, 5—ジメチル一 1— (4ーメ チノレアミ ノスノレホニノレフエ二ノレ） ピラゾーノレ一 4一イノレメチノレ） 一1, 4，
9—ト
Figure imgf000558_0001
TLC ： R f 0.36 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.01 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.16 (d, J= 2.0 Hz, IH), 4.05 (m， IH), 3.80 (m， IH), 3.63-3.53 (m， 3H), 3.34-3.23 (m， 2H), 2.59-2.34 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (m, IH), 2.05- 1.93 (tn, 2H), 1.77-1.66 (m, 5H), 1.45-1.17 (m, 6H), 1.01-0.88 (m, 5H)。 実施例 7 5 (1 4)
(3 R) — 1—プチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキ シー 1—シク口へ — 9— (3, 5—ジメチルー 1— (4一 (N —メチルー N— (2 ヒドロキシェチノレ) アミノスノレホニノレ） フエ二ノレ） ピ ラゾーノレ一 4一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカン · 2塩酸塩
Figure imgf000559_0001
T L C ： R f 0.44 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.98 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.17 (d, J= 2.0 Hz, IH), 4.04 (m, IH), 3.78 (m, IH), 3.69 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.64-3.50 (m, 3H), 3.38-3.24 (m, 2H), 3.19 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.60-2.34 (m, 3H), 2.47 (s, 3H)， 2.40 (s, 3H), 2.20-1.88 (m, 3H), 1.82-1.60 (m, 5H), 1.50-1.12 (m, 6H), 1.04-0.82 (m, 5H)。 実施例 7 5 (1 5)
(3 R) 一 1 _ブチル一 2， 5—ジォキソ _ 3— ( ( 1 R) 1ーヒ ドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (3 , 5—ジメチル 1一 （ピリジ ンー 2一ィル) ビラゾールー 4—イノレメチル) 一 1 , 4, 9 トリァザスピ 口 [ 5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩 8SS
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン - 2塩酸塩
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TLC ： R f 0.19 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.62 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.17(d, J= 2.0 Hz, IH), 4.05 (m, IH), 3.80 (m, IH), 3.60-3.53 (m， 3H), 3.33-3.27 (m, 2H, 3.13 (s， 3H), 3.04 (s, 3H), 2.53-2.35 ( m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.17 (m, IH), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 5H), 1.39-1.15 (m, 6H), 1.01-0.88 (m, 5H)。 実施例 75 (1 9)
(3 R) — 1一プチルー 2, 5ージォキソー 3— ( ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキ シー 1ーシク口. 一 9一 (4一 （N, N—ビスメチルスノレホ 二ノレ) フエニノ ， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン ·塩酸塩
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TLC : R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： S 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.15 (d， J= 1.8 Hz, IH), 4.04 (m, IH), 3.78 (m, IH), 3.59-3.42 (m, 3H), 3.30-3.10 (m， 2H), 3.11 (s, 3H), 2.99 (s， 3H), 2.53-2.20 (m, 3H), 2.14 (m, IH), 2.08-1.88 (m, 2H), 1.83-1.60 (m, 5H), 1.52-1.10 (m, 6H), 1.06-0.80 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 75 (36)
(3 R) 一 1一プチルー 2， 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1ーシク口へ - 9 - (3， 5ージメチル一 1一フエニル ピラゾーノレ一 4一イノレメチノレ) 一 1， 4 , 9一トリァザスピロ [ 5. 5] ゥ
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T L C ： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) NMR (CD3OD) ： δ 7.63-7.43 (m, 5H), 4.32 (s, 2H), 4.17 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.04 (m, IH), 3.79 (m, IH), 3.64-3.49 (m, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.70-2.30 (m, 9H), 2.20-1.88 (m, 3H), 1.83-1.58 (m, 5H), 1.52-1.06 (m, 6H), 1.06-0.80 (m, 2H), 0.96 (t， J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 75 (37)
(3 R) 一 1—プチル一 2, 5—ジォキソ _ 3— ( (1 R) - 1ーヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシノレメチノレ） - 9 - (3， 5一ジメチノレ- 1 - (4ーメ チノレフェニノレ） ピラゾーノレ一 4一イノレメチノレ） 一 1, 4， 9 - ト リァザスピ 口 [5. 5] ゥンデカン■ 2塩酸塩
Figure imgf000576_0001
T L C ： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノ一ノレ = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.17 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.04 (m, IH), 3.79 (m, IH), 3.63-3.47 (m, 3H), 3.35-3.06 (m, 2H), 2.63-2.26 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s， 3H), 2.16 (m, IH), 2.09- 1.88 (m, 2H), 1.83-1.60 (m, 5H), 1.55-1.10 (m, 6H), 1.08-0.80 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H 実施例 75 (38)
(3 R) — 1一プチル一 2， 5—ジォキソ _ 3 ( (1 R) ヒ ドロキ w m .ベ ,、
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TLC : R f 0.38 (クロロホ 7レム ：メタノーノレ = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.36 (m, IH), 8.12 (m, IH), 7.12-6.98 (m, 5H), 4.39 (s, 2H), 4.15 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.00 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.74 (m， IH), 3.60-3.42 (m, 3H), 3.30-3.16 (m, 2H), 2.58-2.30 (m, 3H), 2.16-1.86 (m, 3H), 1.80-1.62 (m, 5H), 1.50- 1.10 (m, 6H), 1.02-0.80 (m, 5H)。 実施例 75 (40)
(3 R) 一 1—プチル一 2， 5ージォキソ一 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シ一 1—シクロへキシルメチル） 一 9一 （4一 （4—メチルスルホユルフェ ニルォキシ） フエュルメチル） 一 1 , 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン■塩酸塩
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T L C ： R f 0.46 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 10 oz
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TLC : R f 0.14 (クロ口ホルム：メタノーノレ： 28%アンモエア水 =20 0 : 20 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 88.07 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.17 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.04 (m, IH), 3.79 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.78 (m, IH), 3.63-3.49 (m, 3H), 3.41 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.63-2.35 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.20-1.90 (m, 3H), 1.82-1.63 (m, 5H), 1.48-1.13 (m, 6H), 1.03-0.82 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 75 (44)
(3 R) — 1—ブチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (3, 5一ジメチルー 1一 (4- (2 一 （モノレホリン一 4ーィノレ） ェチノレアミノスノレホニノレ） フエニル） ピラゾー ルー 4一イノレメチル） 一1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 3塩酸塩 08S
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T L C : R f 0.10 (酢酸ェチル：メタノール = 3 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 68.48-8.37 (m, 2H), 7.73 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.73-7.60 (m, 2H), 7.31 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.15 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.01 (m, IH), 3.76 (m, IH), 3.60-3.20 (m， 5H), 2.70-2.40 (m， 3H), 2.20-1.90 (m, 3H)， 1.90-1.60 (m， 5H), 1.60-1.10 (m, 6H), 1.10-0.80 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 75 (49)
(3 R) 一 1一プチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 1—シクロへキシノレメチノレ） 一 9一 （3， 5—ジメチノレー 1_ (4一 (4 —メチルピペラジン一 1ーィルスルホニル) フエニル) ピラゾ一ノレ一 4—ィ — 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■ 3塩酸塩
Figure imgf000586_0001
TLC : R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.01 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.85 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.17 (d, J= 2.4 Hz, IH), 4.10-3.94 (m, 3H), 3.78 (m， 1H)， 3.66-3.56 (m， 5H), 3.40- 3.20 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.70-2.40 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.20-1.88 (m, 3H), 1.84-1.60 (m, 5H), 1.56-1.10 (m， 6H)， 1.04-0.82 (m, 5H)。 実施例 75 (50)
(3 R) ― 1一プチルー 2 5ージォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキ シ一 1—シクロへ 一 9一 （4一 （4ーメチノレアミノカルボ二 ノレフエ-ノレォキシ） フエ- 一 1， 4， 9—トリアザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000586_0002
T LC : R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.84 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.16 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.00 (m, 1H)， 3.74 (m, IH), 3.60-3.44 (m, 3H), 3.28- 3.16 (m, 2H)， 2.91 (s, 3H, 2.52-2.26 (m, 3H)， 2.18-1.88 (m, 3H), 1.82-1.62 (m, 5H), 1.50-1.10 (m, 6H), 1.02-0.82 (m, 5H)。 実施例 75 (51)
(3 R) 一 1一プチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シ一 1—シクロへキシルメチル） - 9 - (3， 5 一 1一 (2, 4 ージフルオロフェニル） ピラゾールー 4一イノレメチル） ， 4, 9一トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 3塩酸塩
Figure imgf000587_0001
TLC ： R f 0.63 (クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.56 (m， IH), 7.33-7.16 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.18 (d, J= 2.4 Hz, IH), 4.04 (m, IH), 3.80 (m, IH), 3.64-3.46 (m, 3H), 3.30-3.16 (m, 2H), 2.62-1.88 (m, 6H), 2.39 (s， 3H), 2.28 (s, 3H), 1.84-1.60 (m, 5H), 1.52-1.10 (m， 6H), 1.06-0.82 (m, 2H), 0.97 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。 実施例 75 (52)
(3 R) 一 1ーブチルー 2, 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 ヒ ドロキ 98g
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'∞) 9ΐ ε-οε ε C(RZ '∞) wi-z^z '(HI '« sん 'ε '(HI '∞) '(HI ¾ iて =r 'p)ん i
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV NMR (CD3OD) ： δ 4.28 (s, 2H), 4.16 (d, J= 2.4 Hz, IH), 4.15 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 4.00 (m， IH), 3.76 (m, IH), 3.62-3.46 (m, 3H), 3.30-3.18 (m， 2H), 2.66-2.36 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.20-1.60 (m, 10H), 1.52-1.10 (m, 6H), 1.18 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.06-0.80 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 75 (64)
(3 R) 一 1—プチル一 2, 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 1—シク口へキシルメチル) 一 9一 (3 , 5ージメチノレー 1 - (1， 1 ージメチルェチル） ピラゾール一4—ィルメチル） 一 1 , 4， 9 _トリァザ スピロ [5. 5] ゥンデカン . 2塩酸塩
Figure imgf000597_0001
TLC ： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 54.26 (s, 2H), 4.17 (d， J= 2.4 Hz, IH), 4.02 (m, IH), 3.78 (m, IH), 3.62-3.46 (m， 3H), 3.30-3.22 (m， 2H), 2.64-2.40 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.20-1.86 (m, 3H), 1.84-1.62 (m, 5H), 1.72 (s, 9H), 1.54-1.16 (m, 6H), 1.04-0.82 (m， 2H), 0.96 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。 実施例 75 (65)
(3 R) 一 1—ブチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) ーヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） - 9 - (3, 5 - _シクロぺ 96S
w z 'ぺ ぺ [g -Q] n -Z) - Τ -Λί ^≠^- S 'ε) — 6— { ί -^i^ Λί ^τΐ ^ - Τ -
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8ん '£ '(Ηΐ '∞) 00 '(HI 'ZH YZ =ί 'Ρ) 9VP (RZ 'S) LZ^ 9 ·· ((ΊΟεαθ) HHN
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C£Si0/Z0df/X3d 69/,1-Ζ,Ο/ΖΟ O
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T LC : R f 0.25 (クロ口ホルム：メタノ一ル = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.36-7.18 (m, 3H), 7.16-7.00 (m, 2H), 4.39 (t, J= 6.3 Hz, 2H),
4.18 (s, 2H), 4.17 (d, J= 2.4 Hz, IH), 3.88 (m, IH), 3.72-3.46 (m, 2H), 3.42-3.22 (m，
4H), 3.12 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.66-2.34 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.18-1.86 (m, 3H), 1.92
(s, 3H), 1.84-1.62 (m, 5H), 1.54-1.10 (m, 6H), 1.06-0.82 (m， 2H), 0.97 (t, J= 6.9 Hz,
3H)0 実施例 75 (67)
(3 R) — 1 _ブチル _ 2， 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) — 1—ヒ ドロキ シ一 1ーシク口へキシノレメチノレ) —9一 （3， 5—ジメチル一 1一 ( 1一べ ンジルォキシカルボ-ルピぺリジン一 4—ィル） ピラゾール一 4 fルメチ ル） ー1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン . 2塩酸塩
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV
Figure imgf000602_0001
TLC : R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール =5 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.89 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.17 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.02 (m, IH), 3.78 (m, IH), 3.71 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.60-3.40 (m, 3H), 3.51 (t， J= 5.7 Hz, 2H), 3.30-3.10 (m, 2H), 2.58-1.84 (m, 6H), 1.82-1.56 (m, 5H), 1.54-1.06 (m, 6H), 1.04- 0.80 (m, 2H), 0.96 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。 実施例 75 (71)
(3 R) 一 1—プチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキ シ一 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (4 - (4ーヒドロキシメチルフエ ニルォキシ) フエエルメチル) 一 1 , 4， 9ートリアザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン
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109
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV 309
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV 相当するアルデヒド誘導体を用いて、 実施例 77と同様の操作をし、 以下に 示した本発明化合物を得た。 実施例 77 (1)
(3 R) — 1—プチル一 2, 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) — 1—ヒ ドロキ シ一 1一 (3， 4， 5 , 6ーテトラヒ ドロピラン一 4 fル) メチノレ） 一 9 - (4 - (4ーメチノレアミノカノレポ二ノレフエニノレオキシ） フエニノレメチノレ） _1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000605_0001
TLC : R f 0.28 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.84 (d， J= 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.12 (d, J= 2.0 Hz, IH), 4.06-3.90 (m, 3H), 3.75 (m, IH), 3.56-3.34 (m, 5H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.51-2.28 (m, 3H), 2.16-1.69 (m， 5H), 1.50-1.15 (m, 5H), 0.95 (t， J= 7.0 Hz, 3H)。 実施例 77 (2)
(3 R) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソ _ 3— ( (1 R) _1ーヒドロキ シ一 1― (3, 4， 5， 6—テトラヒ ドロピラン一4 _ィル) メチル） 一 9 一 (4 - (4— (4—メ トキシフエニルメチルァミノカルボニル) フエニル メチル） 一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン'塩酸塩 09
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 纖 0 ΟΛ\
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T L C : R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール =4 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 57.63 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.13 (d, J= 2.0 Hz, IH), 4.06 (m, IH), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.79 (m, IH), 3.63-3.52 (m, 4H), 3.46-3.34 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.62-2.37 (m, 2H), 2.44 (s， 3H), 2.41 (s， 3H), 2.15 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.50-1.15 (m, 6H), 0.96 (t, J=7.0Hz, 3H)。 実施例 77 (4)
(3 R) — 1—プチル— 2, 5—ジォキソー3 ( (1 R) — 1—ヒドロキ シー 1― (3, 4, 5， 6—テトラヒ ドロピラン一 4—ィル) メチル） 9 一 （4— (4一力ノレボキシフエニノレオキシ） フエニノレメチノレ） 一 1 , 4 9 —トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
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909
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- (τ ： / ： マ ^伞 ad^) οε'ο j Η： ο Ί
CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV 乙 09
( τ ) 8 L um z
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§ 宗目 Ψ
( ε ) 8 ζ〜 （ τ ) 8 L um ζΐ
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'(HI '∞) οε ε '(HI ' o '6'6 =r 'ρρ) 6ε ε '(Ηε '冚) ·ε-ε9·ε '(m '冚) 6ん ·ε '(HI ¾ o =r 'ρ) io '(HI ' ） so 'CEK 's) '(HS ¾ 9 ： (αοεαο) HHN 01
： ( τ ： ■ /^ェ魏S) ξνο j Η ： つ Ί丄
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9 'ε— / ε 、 呦导
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/-エ^— τ一 /^^^ _ g 'ε) —6 d ー τ—
CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV 809
•9] ^ Π 4 -6 ' 'Χ - {Λ( =^Λί-^ 、^ 工^ / SI / ^ ^ ― ） 一 ） 一 6— {Λί^^ ί-^ ^τΧ 4?^- Τ -
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°(Ηε 'ΖΗ ξ'ί =Γ 960 '(Η3ΐ 901 01
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=f 'P) 00 '(HI £tu) 20 '(HZ 's) '(ικ 's) 25 '(HZ ' ん '8 =ί 'Ρ) 88'9 '(HZ ¾H
=f 'Ρ) ZL ΧΉΖ ¾ん ·8 =f 'Ρ) 99'ム Xm ¾ίん ·8 =ί 'ρ) 96·ん § ： (CIO¾D) ΉΙΑΙΝ
： (τ ： 0 Τ = — / ： マ^^ η^) ςζο J Ή： 〇 Τ [ェ
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¾翻■ [9 -Q]
^ ίΗ — 6 ' ' I - ( ^ ^Λ(-^= {Λ(~^· Λ(^ / ,Λί^ ^Λί
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τ - (Η ε)
CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0IZ0 OAV 9 = /— / ： マ 4/^ a n 4i) 9£ 0 J ¾ ： つ Ί丄
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(ε) 8 L m
°(H£ 'ZH ZL =i i) 960
XUZl ¾i) 801-002 '(Hi 'ui) 90 Z-09 'CtK 's) Z6 Z '(HS ¾ ZVZ~0Vi '(HI '« S i
'(HI 'ZH rz =r £p) io '(HI '« zo £(HZ £S)ん ε £(HZ 'ZHん S =I 'P) so'ん '(HZ; ¾ 乙 ·8 =r 'ρ) 9VL '(BE 'ZHん ·8 =ί 'ρ) 09·ん ΉΖ ¾Η乙 S =Γ 'Ρ) S8'ん 9 : (αοεαο) ΗΚΜ
Figure imgf000611_0002
CSSZ0/Z0df/X3d 69LtL0/Z0 OAV NMR (CD3OD) ： δ 8.05 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d， J= 8.7 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.02 (m， IH), 4.01 (d, J= 1.8 Hz, IH), 3.78 (m, IH), 3.62-3.08 (m, 5H), 2.60-2.06 (m, 5H), 2.00-1.08 (m, 12H), 0.96 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。 実施例 7 9
( 3 R) — 1一プロピル一 2， 5 ジォキソ _ 3— ( ( 1 R) _ 1ーヒ ドロ キシー 2—メチルプロピル） 一 9 ( 4— ( 4ーメチノレアミノカノレポニノレフ ェニノレオキシ) フエ-ノレメチノレ） 1 , 4， 9—トリァザスピロ 「5 . 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000612_0001
参考例 1 5で製造した化合物の代わりに、 参考例 1 5 ( 6 ) で製造した化 合物を、 3一ホルミル一 6—フエニルォキシピリジンの代わりに、 4— ( 4 ーメチルァミノカルボエルフェ二/レオキシ) ベンズァルデヒ ドを用いて、 実 施例 6 8と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 T L C ： R f 0.35 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.84 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.14 (d, J= 1.8 Hz, IH), 3.99 (m, IH), 3.74 (m, IH), 3.55-3.40 (m, 3H), 3.20 (m, IH), 3.19 (dd, J= 9.6, 1.8 Hz, IH), 2.91 (s, 3H), 2.59-2.29 (m, 3H), 2.12 (m, IH), 2.00 (m, IH), 1.74 (m, IH), 1.46 (m, IH), 0.99 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.93 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 実施例 79 (1) および 79 (2)
4一 (4一メチルアミノカルボユルフェニルォキシ) ベンズアルデヒドの 代わりに、 相当するアルデヒド誘導体を用いて、 実施例 79と同様の操作を し、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 79 (1)
(3 R) 一 1一プロピル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) 一 1ーヒ ドロ キシー 2— 9一 (3, 5 _ジメチルー 1ーシク口へキシ ノレピラゾ一/レー 4一- — 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000613_0001
T LC ： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノ一ノレ = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 4.40 (m, IH), 4.30 (s, 2H), 4.14 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.00 (m, IH), 3.76 (m, IH), 3.59-3.43 (m, 3H), 3.22 (m， IH), 3.20 (dd, J= 9.6, 2.1 Hz, IH), 2.66 (m, IH), 2.53 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.15-1.10 (m, 14H), 0.99 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.93 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 実施例 79 (2)
(3 R) — 1一プロピル一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1—ヒドロ キシ一 2—メチルプロピル） 一 9一 (4 - (4ーメ トキシフエニノレメチノレア ミノ力ルポ二ノレ） フエ-ルメチノレ） 一1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
Figure imgf000614_0001
TLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.95 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.13 (d， J= 2.1 Hz, IB), 4.01 (m, IH), 3.76 (m, IH), 3.76 (s, 3H), 3.54-3.39 (m, 3H), 3.19 (m, IH), 3.18 (dd, J= 9.6, 2.1 Hz, IH), 2.58-2.26 (m， 3H), 2.10 (m, IH), 1.99 (m, IH), 1.72 (m, IH), 1.46 (m, IH), 0.98 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.92 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 実施例 80
(3 R) — 1一プロピル— 2, 5ージォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロ キシー 1—シク口へ - 9 - (4 - (4—メチルァミノカルボ 二ノレフエニノレ才キシ) フエ二 - 1, 4， 9 -トリァザスピロ [5. 5 ] ゥンデカン ·塩酸塩 εΐ9
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T L C : R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノ一ル 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.94 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.41 (s， 2H), 4.14 (d, J= 1.8 Hz, IH), 4.01 (m, IH), 3.76 (m， IH), 3.76 (s, 3H), 3.54-3.38 (m, 3H), 3.27 (dd, J= 9.6, 1.8 Hz, IH), 3.18 (m， IH), 2.57-2.26 (m, 3H), 2.16-1.86 (m, 3H), 1.82-1.60 (m, 5H), 1.54- 1.05 (m, 4H), 1.03-0.80 (m, 2H), 0.92 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 実施例 80 (3)
(3 R) — 1—プロピル一 2， 5—ジォキソ一 3— ( (1 R) 一 1—ヒ ドロ キシ一 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (3, 5—ジメチルー 1一 (4—
(N, N—ジメチルァミノ力ルポニル） フエニル) ピラゾール— 4 _ィルメ チル） _1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV T L C : R f 0.21 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 2 0 : 2 : 1) ； NMR (CD3OD) ： δ 8.04 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.15 (d, J= 2.1 Hz, IB), 4.01 (m, IH), 3.75 (m, IH), 3.55-3.38 (m, 3H), 3.30-3.09 (m, 2H), 2.55-2.26 (m, 3H), 2.18-1.88 (m, 3H), 1.83-1.60 (m, 5H), 1.57-1.10 (m, 4H), 1.04-0.80 (m, 2H), 0.93 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 実施例 80 (5)
(3 R) — 1—プロピル一2， 5—ジォキソ 3 ( (1 R) 一 1ーヒ ドロ キシ一 1ーシクロ - 9 - (4 - (4ーメ トキシカノレポ二ノレ フエニノレオキシ） フエ- - 1 , 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■塩酸塩
Figure imgf000619_0001
T L C ： R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.03 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.37 (s， 2H), 4.15 (d, J= 2.1 Hz, IH), 4.00 (m, IH), 3.88 (s， 3H), 3.75 (m, IH), 3.54-3.41 (m, 3H), 3.30-3.10 (m, 2H), 2.58-2.27 (m, 3H), 2.18-1.87 (m, 3H), 1.84-1.61 (m, 5H), 1.56-1.08 (m, 4H), 1.04-0.80 (m, 2H), 0.94 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 8 (3 R) - 1一プロピル一 2， 5—ジォキソー 3— (1—シクロへキシルメ チリデン） 一 9_ (4一 （4—カルボキシフエニルォキシ） フエニノ
一 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000620_0001
実施例 70 (42) で製造した化合物の代わりに、 実施例 80 (5) で製 造した化合物を用いて、 実施例 71と同様の操作をし、 以下の物性値を有す る本発明化合物を得た。
T L C ： R f 0.42 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 10 : 1 ) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.03 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.87 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.78-3.62 (m， 2H), 3.58-3.38 (m, 4H), 2.54-2.36 (m， 3H), 2.27-2.15 (m， 2H), 1.80-1.51 (m, 7H), 1.50-1.08 (m， 5H), 0.93 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 82
(3 S) 一 1一プロピル一2， 5—ジォキソ _ 3— （2- 一 9一 （3， 5—ジメチル一 1ーシクロへキシルピラゾーノレ一 4 _
ル） 一 1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000621_0001
(2 R, 3 R) —2— （ t—ブトキシカルボニルァミノ） 一3—ヒドロキ シ一 4—メチルペンタン酸の代わりに、 相当するアミノ酸誘導体を、 n—ブ チルァミンの代わりに、 相当するァミン誘導体を、 3—ホルミル一 6—フエ ニルォキシピリジンの代わりに、 相当するアルデヒド誘導体用いて、 参考例 13→参考例 14→実施例 67→参考例 1 5→実施例 68と同様の操作をし、 以下に示した化合物を得た。
TLC ： R f 0.51 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 4.39-4.27 (m, 1H), 4.28 (s， 2H), 4.01 (dd, J= 7.8, 4.5 Hz, 1H), 3.92-3.68 (m, 2H), 3.61-3.50 (m， 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.68-2.50 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.03-1.20 (m, 15H), 0.98-0.89 (m, 9H)。 実施例 82 (1) 〜82 (6)
1——ンク口へキシルー 4—ホルミル一 3， 5—ジメチルピラゾールの代わ りに、 相当するアルデヒド誘導体を用いて、 実施例 82と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 82 (1)
(3 S) — 1—プロピル一 2, 5ージォキソー 3— (2—メチルプロピル) 一 9— (4一 （4ーメチルスルホニルァミノフエニルォキシ） フエニノレメチ ル） 一 1， 4， 9一トリァザスピロ [ 5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩 0Z9
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV ■111、
HCI
PS-TsCl-HL樹脂 （商品名、 Argonaut Technologies社、 カタログ番号 800366) (305mg) に 2— (4一フエニルォキシフエニル) ェチノレアルコーノレ ( 1 12mg) のジクロロメタン （2ml) 、 ピリジン （ 2 m 1 ) 溶液を加えた。 反応混合物を室温で 5時間撹拌した。 樹脂をジクロロメタンで 3回、 ジメチ ルホルムァミ ドで 5回、 ジメチルホルムァミ ド：水 = 3 ： 1で 5回、 テトラ ヒドロフランで 3回、 ジクロロメタンで 3回、 ァセトニトリルで 3回洗浄し た。 得られた樹脂に、 参考例 1 5 (2) で製造した化合物 （1 16mg) の ァセトニトリノレ (5m l ) 溶液とジィソプロピルェチルァミン (0.366m 1 ) を加えた。 反応混合物を 70°Cで 18時間撹拌した。 放冷後、 ァセトニトリ ルで樹脂を洗浄し、 得られた洗浄液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチノレ：メタノール = 20 ： 1) によって 精製し、 さらに塩酸で処理することによって、 以下の物性値を有する本発明 化合物 (82mg) を得た。
TLC ： R f 0.54 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： 57.37-7.29 (m, 4H), 7.11(t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.97-6.95 (m, 4H), 4.06 (d, J= 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.88-3.77 (m， 2H), 3.65 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 4H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 2H) ,1.80-1.21(m, 15H), 0.98 (t， J= 7.0 Hz, 3H), 0.99-0.91 (m, 2H)。 実施例 84 (1) および 84 (2)
2— (4一フエ-ノレォキシフエ二ノレ) エチルアルコールの代わりに、 相当 するアルコール誘導体を、 参考例 1 5 (2) で製造した化合物の代わりに、 参考例 15 (1) で製造した化合物を用いて、 実施例 84と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 84 (1)
(3 S) 一 1—プチルー 2， 5—ジォキソ _ 3— (2 - 9一 (2- (4 _フエ-ルォキシフエニル） ェチル） 一 1， 4， 9ートリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
Figure imgf000629_0001
TLC ： R f 0.37 (酢酸ェチノレ：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.37-7.29 (m， 4H), 7. ll(t, J= 7.5 Hz, IH), 6.98-6.95 (m, 4H), 4.03 (d, J= 7.5, 4.5 Hz, IH), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.64 (m， 2H), 3.42-3.32 (m， 4H), 3.12-3.07 (m， 2H), 2.45 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.88-1.36 (m， 7H), 0.98 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.95 (d， J= 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 実施例 84 (2)
(3 S) _ 1—ブチルー 2， 5—ジォキソー 3— (2- 9- (2- (4ーメ トキシフエ二ル） ェチル） 一 1, 4， 9ートリアザスピ 口 [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000630_0001
TLC： R f 0.37 (酢酸ェチル： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.22 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.01 (d, J= 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.43-3.32 (m, 4H), 3.03 (m， 2H), 2.44 (m， 2H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.85-1.36(m, 7H), 0.97 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d， J= 6.3 Hz, 3H)。
実施例 85
(3 S) — 1—プチルー 2， 5—ジォキソ一 3—シクロへキシルメチルー 9 一 （4—エトキシカルボエルフェエル） _1， 4， 9_トリァザスピロ [5. 5]
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参考例 1 5 (2) で製造した化合物 （186mg) のジメチルスルホキシ 6Z9
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV ポ -ルァミノ） 一 3—シクロへキシルプロパン酸を、 N—ベンジル一 4ーピ ペリ ドンの代わりに、 N—べンジルォキシカルボ-ルー 4—ピペリ ドンを用 いて、 参考例 1 3→参考例丄 4→実施例 67と同様の操作をし、 以下の物性 値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.39-7.31 (m, 5H), 6.48 (brs, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.15 (brs, 2H), 4.00 (ddd, J= 9.6, 4.8, 1.5 Hz, 1H), 3.76-3.16 (m, 4H), 2.02-1.12 (m, 19H), 1.08-0.88 (m, 2H), 0.92 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 参考例 1 7
(3 S) — 1一ブチル—2， 5—ジォキソ一 3—シクロへキシルメチルー 4 ーメチルー 9一べンジルォキシカルボニル一 1 , 4， 9ートリアザスピロ [5. 5] ゥンデカン
Figure imgf000632_0001
参考例 16で製造した化合物 （ 1 g ) のジメチルホルムァミド （20m l) 溶液に、 氷冷下、 60%水素化ナトリウム （164mg) を加えた。 混合物 を室温で 1時間撹拌した。 混合物に水冷下、 ヨウ化メチル （0.3m l) を加え た。 反応混合物を室温でー晚撹拌した。 反応混合物に、 氷水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出物を水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) によって精製し、 以下の 物性値を有する標題化合物 (1 g) を得た。
TLC： R f 0.34 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： 87.40-7.32 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.12 (brs, 2H), 3.91 (t， J= 5.7
Hz, IH), 3.88 (brs, IH), 3.49 (m, IH), 3.35 (m, IH), 2.92 (s, 3H), 2.90 (m， IH), 2.04-
1.10 (m, 19H), 1.04-0.82 (m, 2H), 0.92 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 参考例 18
(3 S) - 一ブチル _ 2, 5—ジォキソ一 3—シクロン 一 4 ーメチル一 ， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン'塩酸塩
Figure imgf000633_0001
参考例 1 7で製造した化合物 （l g) のメタノール （20ml) 溶液に、 10%パラジウム炭素 （60mg) を加えた。 反応混合物を水素ガス雰囲気 下、 室温で 8時間撹拌した。 反応混合物をセライト （商品名） を用いて、 ろ 過し、 ろ液に 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加えて、 濃縮し、 以下の物性値 を有する標題化合物 （799mg) を得た。
TLC： R f 0.28 (クロ口ホルム ： メタノ一ノレ：酢酸 = 90 : 10 : 1) ； NMR (CD3OD) ： 84.05 (dd, J= 7.5, 4.2 Hz, IH), 4.01 (dt, J= 4.2， 12.9 Hz, IH), 3.59 (dt, J= 3.3, 12.9 Hz, IH), 3.51 (m, IH), 3.40 (brd, J= 5.4 Hz, IH), 3.36 (brd, J= 5.4 Hz, IH), 3.25 (m, IH), 2.93 (s, 3H), 2.37 (dt, J= 5.4， 14.4 Hz, IH), 2.32 (dt, J= 5.4, 14.4 Hz, IH), 2.11 (brd, J= 14.4 Hz, IH), 1.99 (brd, J= 14.4 Hz, IH), 1.86-1.14 (m, 15H), 1.07-0.87 (m, 2H), 0.97 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 8 6
( 3 S ) 一 1一プチル一 2， 5—ジォキソー 3—シクロへキシルメチル一4 —メチノレ一 9— ( 4一フエニノレオキシフエ-ノレメチノレ） - 1 , 4， 9 _ ト リ ァザスピロ [ 5 . 5 1 ゥンデカン .塩酸塩
Figure imgf000634_0001
参考例 1 5で製造した化合物の代わりに、 参考例 1 8で製造した化合物を 用いて、 実施例 6 8と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物 を得た。
T L C ： R f 0.32 (酢酸ェチル） ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.53 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J= 8.7, 7.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.09-7.01 (m, 4H), 4.34 (s， 2H), 4.05 (m, IH), 4.04 (dd, J= 7.2， 3.9 Hz, IH), 3.68-3.43 (m, 4H), 3.27 (m, IH), 2.93 (s, 3H), 2.48 (dd, J= 14.4, 5.4 Hz, IH), 2.39 (dd, J= 14.4， 5.4 Hz, IH), 2.16 (brd, J= 14.4 Hz, IH), 2.03 (brd, J= 14.4 Hz, IH), 1.86-1.58 (m, 8H), 1.53-1.14 (m, 7H), 1.07-0.86 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 実施例 8 7
( 3 R ) 一 1—プチル一 2 , 5—ジォキソー 3— ( ( 1 R) ヒ ドロキ シ一 lーシク口へ —9— (4— (2—メチルプロパノィルァ ミノ） フエ二 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン■塩酸塩
Figure imgf000635_0001
参考例 1 5で製造した化合物の代わりに、 参考例 1 5 (3) で製造した化 合物を、 3一ホルミル一 6—フエニルォキシピリジンの代わりに、 4一 (2 一メチルプロパノィルァミノ) ベンゾアルデヒ ドを用いて、 実施例 68と同 様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.28 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： .810.6 (s, 1H), 10.0 (s, IH), 8.02 (m， IH), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.52 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 5.24 (s, IH), 4.22 (s， 2H), 3.96 (m， IH), 3.70 (m, IH), 3.66-3.12 (m, 6H), 2.68-2.20 (m, 4H), 2.02-1.42 (m, 8H), 1.40-1.00 (m, 6H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.98-0.64 (m, 2H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 87 ( 1 ) 〜 87 (6)
4— (2 _メチルプロパノィルァミノ) ベンゾアルデヒ ドの代わりに、 相 当するアルデヒド誘導体を用いて、 実施例 87と同様の操作をし、 以下に示 した本発明化合物を得た。 P£9
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CSSZ0/Z0df/X3d 69/ ^ 0 Ο T LC : R f 0.26 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.8 (s, IH), 10.4 (s, IH), 8.01 (m, IH), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.34-3.10 (m, 8H), 4.24 (s, 2H), 3.96 (s, IH), 2.66-2.18 (m, 4H), 2.02-1.42 (m, 8H), 1.40-1.00 (m, 6H), 0.98-0.64 (m, 2H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 8 7 (4)
(3 R) 一 1一プチル一 2, 5—ジォキソ _ 3— ( ( 1 R) _ 1ーヒ ドロキ シ一 1ーシクロへキシルメチル） - 9— (4 - (4ーメ トキシ力/レポニノレフ ェ-ルァミノ力ルポニル） フエニルメチル) - 1 , 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン■塩酸塩
Figure imgf000638_0001
T LC ： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO) ： δ 10.90 (br.s, IH), 10.70 (s， IH), 8.05 (m, IH), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 4H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.24 (m, IH), 4.43 (s, 2H), 3.97 (m, IH), 3.90-3.06 (m, 7H), 3.84 (s, 3H), 2.62-2.20 (m, 3H), 2.06-1.42 (m, 8H), 1.40-1.02 (m, 6H), 0.98-0.66 (m, 2H), 0.89 (t， J - 6.9 Hz, 3H)。 実施例 87 (5)
(3 R) 一 1一ブチル一 2, 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキ シー 1ーシクロへキシルメチル） 一 9一 （4一 （4ーメ トキシフエ二ルメチ ルォキシカルボニル） フエニルメチル) 一 1, 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000639_0001
TLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR ( - DMSO) ： δ 10.6 (s， IH), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.02 (m, IH), 7.78 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.24 (m, IH), 4.42 (s, 2H), 3.96 (m， IH), 3.86-3.10 (m, 7H), 3.76 (s, 3H), 2.64-2.20 (m, 3H), 2.02-1.42 (m, 8H), 1.40-1.00 (m, 6H), 0.96-0.68 (m, 2H), 0.88 (t, J = 6.3 Hz, 3H)0 実施例 87 (6)
(3 R) — 1—プチルー 2, 5ージォキソー 3— ( (1 R) — 1—ヒ ドロキ シー 1ーシクロへキシルメチル） 一9一 （2— （4ーメチルァミノカルボ- ノレフエエルォキシ） ピリジン一 5一^ fルメチル) - 1 , 4, 9—トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩 8 £9
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV ルイソニトリルを用いて、 参考例 13→参考例 14→実施例 67と同様の操 作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.25 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.82-8.76 (m, 2H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.06 (dd, J = 7.8, 5.7 Hz, IH), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15-7.02 (m, 4H), 4.55 (t, J = 5.4 Hz, IH), 4.33 (s, 2H), 3.80 (m, IH), 3.68-3.28 (m, 7H), 2.91 (s， 3H), 2.56-2.40 (m, 2H), 2.20 (m, IH), 1.70 (m, IH), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 89 ( 1 ) 〜 89 (5)
N- tーブトキシカルボ二ルー 3—ピリジルー Lーァラニンの代わりに、 相当するアミノ酸誘導体を用いて、 実施例 89と同様の操作をし、 以下に示 した本発明化合物を得た。 実施例 89 ( 1 )
(3 S) — 1—プチル一 2, 5—ジォキソ一 3—フエニルメチル一 9 (4 一 (4ーメチノレアミノカノレポニゾレフエエノレオキシ) フエ-ルメチル）
4, 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン '塩酸塩
Figure imgf000642_0001
TLC： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール：酉乍酸 = 20 : 2 : 1) 9
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CSSZ0/Z0df/X3d 69 0 OAV 9
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6 '
CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV T LC : R f 0.86 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (CD3OD) ： 88.70 (dd, J = 5.4, 1.0 Hz, IH), 8.05 (td, J = 6.6, 1.2 Hz, IH), 7.92-7.72 (m, 4H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20-7.06 (m, 4H), 4.67 (d, J = 6.3 Hz, IH), 4.36 (s, 2H), 3.86-3.18 (m， 8H), 2.91 (s, 3H), 2.70-2.26 (m, 2H), 2.34-2.06 (m, 2H), 1.60-1.44 (m， 2H), 1.44-1.24 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 8 9 (5)
(3 S) _ 1—プチル一 2, 5—ジォキソ _ 3— (ピリジン一 1—ォキシド 一 3—イノレメチル) — 9— (4 - (4ーメチノレアミノカノレポユルフェエノレオ
Figure imgf000645_0001
T LC ： R f 0.65 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (CD3OD) ： δ 8.74-8.60 (m, 2H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.88 (m, IH), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 5.1 Hz, IH), 4.33 (s， 2H), 4.00 (m, IH), 3.78 (m, IH), 3.60 (m, IH), 3.56-3.18 (m, 5H), 2.91 (s, 3H), 2.56-2.18 (m, 2H), 2.20 (m, IH), 1.66 (m, IH), 1.52-1.22 (m, 4H), 0.93 (t, J =6.9 Hz, 3H)。 実施例 90
(3 R) — 1一 (4ーメ トキシフエニルメチル） 一 2， 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1ーヒドロキシ一 1—シク口へキシルメチル） 一 9— (4 - (4 ーメチノレアミノカノレポ二ノレフエ-ノレォキシ） フエ二ルメチノレ） 一1， 4， 9 一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
Figure imgf000646_0001
(2R， 3 R) —2— ( t—ブトキシカルボエルァミノ） ー3—ヒ ドロキ シ一 4ーメチルペンタン酸の代わりに、 （2R， 3R) — 2— （tーブトキ シカルポニルァミノ） 一 3—シクロへキシルー 3—ヒドロキシプロパン酸を、 n—ブチノレアミンの代わりに、 4—メ トキシペンジノレアミンを、 N—べンジ ルー 4ーピペリ ドンの代わりに、 N— （4— (4ーメチルァミノカルポニル フエニノレ才キシ) フエニノレメチノレ） — 4—ピぺリ ドン、 ベンジルイソニトリ ノレの代わりに、 2—モルホリノェチルイソニトリルを用いて、 参考例 1 3→ 参考例 14→実施例 67と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化 合物を得た。
TLC ： R f 0.24 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： S 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.48 (m， IH), 4.33 (s, 4H), 3.96 (m， IH), 3.75 (m, IH), 3.75 (s， 3H), 3.58-3.18 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.66-2.28 (m, 3H), 2.16-1.58 (m， 7H), 1.40-0.82 (m, 5H)。 実施例 9 0 (1) 〜9 0 (4)
4—メ トキシベンジ^/レアミンの代わりに、 相当するァミンを用いて、 実施 例 9 0と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 9 0 ( 1)
(3 R) 一 1一フエ二ルメチルー 2, 5—ジォキソー 3— ( (1 R) 一 1一 ヒドロキシー 1ーシク口へ — 9一 （4一 （4—メチルァミノ カノレポ-ノレフエ-ノレォキシ） フエ二 — 1 , 4， 9—トリアザスピ 口 [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
Figure imgf000647_0001
T L C ： R f 0.28 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2Ή), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40-7.02 (m, 5H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H , 4.58 (m, IH), 4.33 (s, 4H), 3.96 (m, IH), 3.76 (m, IH), 3.54-3.18 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.64-2.28 (m, 3H), 2.14- 1.58 (m, 7H), 1.40-0.80 (m, 5H)。 実施例 9 0 (2)
(3 R) - 1 - (2—メ トキシェチル） ー2， 5—ジォキソ一 3— ( ( 1 R) — 1ーヒドロキシ一 1―シク口へ 一 9— (4— (4—メチノレ ァミノカノレポ二ノレフエニノレオキシ） フエェ — 1, 4, 9ートリア ザスピロ [5. 5] ゥンデカン .塩酸塩
Figure imgf000648_0001
TLC： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.98 (m，
1H), 3.86-3.18 (m, 8H), 3.31 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.60-1.58 (m, 10H), 1.42-0.80 (m,
5H)。 実施例 90 (3)
(3 R) - 1 - (ピリジン一 2—ィルメチル) 一 2， 5ージォキソ一 3— ( ( 1 R) _ 1ーヒ ドロキシー 1ーシク口へキシルメチル) —9一 (4 - (4ーメ チルァミノカルボニルフエニルォキシ） フエニルメチル） 一 1， 4， 9—ト リアザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000649_0001
T LC : R f 0.83 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (CD3OD) ： 88.76 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, IH), 8.54 (td, J = 8.4， 1.8 Hz, IH), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.93 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, IH), 7.83 (d, J - 9.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14-7.02 (m, 4H), 5.34-5.20 (m， 2H), 4.38 (s, 2H), 4.30 (d, J = 1.8 Hz, IH), 3.96 (m, IH), 3.78 (m, IH), 3.52-3.38 (m， 2H), 3.32 (m, IH), 2.90 (s, 3H), 2.72-2.54 (m, 3H)， 2.30 (m, IH), 2.06 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.82-1.50 (m, 4H), 1.28-1.06 (m, 3H), 1.06-0.80 (m, 2H)。 実施例 9 0 (4)
(3 R) — 1— (ピリジン一 3—ィルメチル）一 2， 5—ジォキソ一 3— （（1 R) 一 1—ヒドロキシー 1—シクロへキシルメチル） 一 9一 （4一 （4—メ チルァミノカルボニルフエニルォキシ) フエニノレメチノレ) — 1 , 4， 9—ト リアザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
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(3 S) 一 1—プチル一 2， 5—ジォキソ _ 3— （ピリジン一 1—ォキシド 一 2一イノレメチル) - 9 - (4 - (4—メチルァミノカルボエルフェニルォ キシ) フエニルメチル) ― 1 , 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 ン · 9一ォキシド
Figure imgf000652_0001
実施例 89 (2) で製造した化合物のフリー体 （1 1 7mg) のクロロホ ルム （10m l) 溶液に、 室温にて 3 _クロ口過安息香酸 （1 14mg) の クロ口ホルム （4m l) 溶液を滴下した。 反応混合物を室温で一晚撹拌した 後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富 士シリシァ社、 NH-DM1020、 クロ口ホルム） によって精製し、 以下の物性値 を有する本発明化合物 （l O Omg) を得た。
T LC： R f 0.23 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 20 : 2 : 1) ； NMR (CDC13) ： δ 8.81 (s, IH), 8.28 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, IH), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.16-6.98 (m, 4H), 6.32 (m, IH), 4.40- 4.24 (m, 4H), 3.87 (dd, J = 11.0, 5.1 Hz, IH), 3.66-3.34 (m, 4H), 3.16-2.86 (m, 4H), 3.01 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.84-1.20 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 参考例 20
1—ブチル一 2， 5—ジォキソー 3— （モルホリン一 4 _
4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン · 2塩酸塩
Figure imgf000653_0001
(2 R, 3R) — 2— （ t—ブトキシカルボニルァミノ） _ 3—ヒ ドロキ シ一 4ーメチルペンタン酸の代わりに、 2 - ( t—ブトキシカルボニノレアミ ノ） -3- (モルホリン一 4一ィル) プロパン酸を用いて、 参考例 1 3→参 考例 14→実施例 67→参考例 15と同様の操作をし、 以下の物性値を有す る本発明化合物を得た。
T L C ： R f 0.07 (クロ口ホルム：メタノ—ル = 10 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 4.76 (dd， J = 8.4， 4.8 Hz, IH), 4.05-3.82 (m, 6H), 3.71-3.40 (m, 10H), 2.41 (m, IH), 2.31-2.21 (m, 3H), 1.98-1.54 (m, 2H), 1.46-1.36 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 93
1—ブチノレー 2， 5—ジォキソ一 3— （モノレホリン一 4 - 9 - (4 - (4ーメチルァミノカルボニルフエエルォキシ） フエ二
1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 51 ゥンデカン · 2塩酸塩 to
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CSSZ0/Z0df/X3d 69L L0/Z0 OAV (3 R) 一 1一プチルー 2， 5ージォキソー 3— ( ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (4— (4ーメチルァミノ力ルポ二 ノレフエニノレオキシ） フエ二ノレカルボ-ル) — 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン
Figure imgf000656_0001
4— (4ーメチルァミノカルボ-ルフユ-ルォキシ） 安息香酸 （53.8m g) のジメチルホ^/ムァミ ド （4m l ) 溶液に、 1ーヒドロキシベンズトリァゾ ール (34.9m g) と 1ーェチルー 3 - [3— (ジメチノレアミノ） プロピル] 力 ルポジイミド '塩酸塩 (49.5m g) を加えた。 反応混合物を室温で 40分間撹 拌した。 反応混合物に実施例 6 9 (3) で製造した化合物 （l O Omg) を 加え、 室温で 1 9時間撹拌した。 反応混合物を塩化メチレンで希釈し、 水を 加え、 塩化メチレンで抽出した。 抽出物を 1 0 %クェン酸水溶液と飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル；メタノール = 1 0 : 1 ) によって精製し、 エーテルで洗浄し、 以下の物性値を有する標 題化合物 （56.1m g) を得た。
T LC： R f 0.41 (酢酸ェチル：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13-7.06 (m, 4H), 3.70 (m, IH), 4.16 (m, IH), 4.12-2.98 (m, 6H), 2.91 (s, 3H), 2.42-0.80 (m, 19H), 0.96 (t, J =6.9 Hz, 3H)。 実施例 96
(3 R) — 1—ブチル一 2， 5—ジォキソー 3 _ ( (1 R) 一 1ーヒドロキ シー 1ーシク口へキシルメチル) - 9 - (4一 (4ーメチルァミノカルボ二 ルフエ-ルォキシ） フエ-ノレ） 一 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥ ンデカン ·塩酸塩
Figure imgf000657_0001
(2 R, 3 R) -2- ( t一ブトキシカルボエルァミノ） 一 3—ヒ ドロキ シー 4—メチルペンタン酸の代わりに、 （2R, 3 R) 一 2— （tープトキ シカルボ二/レアミノ) 一 3—シク口へキシルー 3—ヒ ドロキシプロパン酸を、 N—ペンジノレー 4ーピペリ ドンの代わりに、 N— （4— ( 4ーメチノレアミノ カノレポ二ノレフエニノレオキシ） フエ二ノレ） 一 4ーピペリ ドン、 ベンジノレイソ二 トリルの代わりに、 2—モルホリノェチルイソ-トリルを用いて、 参考例 1 3→参考例 14→実施例 67と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本発 明化合物を得た。
T LC ： R f 0.40 (酢酸ェチル） ；
NMR (CD3OD) ： 57.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.65 (m, IH), 4.39 (m, IH), 4.20 (d, J= 1.8 Hz, IH), 3.73-3.65 (m, 3H), 3.43-3.27 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.90-2.52 (m, 3H), 2.25 (m, IH), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.85-1.60 (m, 5H), 1.60-1.10 (m, 6H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00-0.82 (m, 2H)。 実施例 97
ヒト P BMCへの H I V— 1感染の阻害作用
ヒ ト P BMC (末梢血単核細胞） は H I V陰性の健常人からフイコール一 ハイパック （Ficol-Hipaque) 密度勾配遠心で単離し、 10 g /m 1の PHA (Phytohemagulutinin) 存在下で 3日間培養した。 P H A刺激 P B MCを 1 X 106cells/m 1になるように 10 %血清を含む RPMI1640に懸濁し、 96ゥ エルマイクロプレートにまきこんだ。 さらに各種濃度の被験化合物単独存在 下または他の抗 H I V阻害剤（例えば、 A Z T (ジドプジン）または AMD3100) との共存下で、 50 TC I D5。の各種 H I V— 1株（例えば H I V— 1 LAI、 HI V— 1NL4— 3、 HI V— lBaい H I V— 1 JRFい HI V一 189. 6、 H I V- 1H I V- lERS104pre, H I V- l J SL HI V— l匪、 HI V— 1TM、 H I V— 1匿 w等) を暴露した。 7日間培養した後、 培養上清中の HIV-lp24抗原の量をルミパス 'エフ （Lumipulse F；富士レビォ） を用いた E I A法により測定した。
ヒ ト P BMCへの H I V— 1感染に対して、 実施例 2 (1) 化合物と AMD3100の併用による阻害効果を検討した。 各種濃度の実施例 2 (1) 化合 物および AMD3100 を単独またはそれぞれを組み合わせて添加しアツセィを 行なった。 実施例 2 (1) 化合物 H I V_ 189. 6及び H I V— 1 BaLと H I V— 1NL4_3の混合ウィルスを用いた結果を表 1と 2に示した。化合物の未添 加時の p 24量を 100 %とした時の両化合物の阻害効果を％コントロール で示した。 表 1： HIV- L89.6«：対する実施例 2 (1)化合物と AMD3100の併用阻害効果 実施例 2 (1 ) 化合物
(μΜ) 0 0.1 1
0 100 72.0 64.5
AMD3100 0.01 58.3 38.0 15.1
0.1 6.9 6.0 0.7
C 0コント口一ノレ 表 2： HIV- lBaLと HIV - - 1NL4— 3混合ウィルス（1： 1)に対す る実施例 2 (1)化合物と AMD3100の併用阻害効果
実施例 2 (1 ) 化合物
(μ ) 0 0.1 1
0 100 63.8 52.4
AMD3100 0.1 59.1 32.1 10.5
1 44.2 17.8 1.5
%コン卜口ール ヒ ト P BMCへの野生型 H I V- 1 (H I V— 1M0KW)およぴ逆転写酵素阻 害剤及びプ口テァーゼ阻害剤に対する多剤耐性 H I V- 1 ( H I V— 1 ISLお ょぴ H I V. M ) 感染における実施例 2 (1) 化合物の阻害効果を検討し た。 実施例 2 (1) 化合物の各種ウィルスに対する阻害効果 （I C5。値） を 表 3に示した。 表 3：逆転写酵阻害剤及びプロテアーゼ阻害剤に対する多剤耐性 HIV— 1株 HIV— 1JSL及ひ Ήΐν_1ΜΜのヒト PBMCへの感染に対する阻害効果
1C50 (μΜ) 多剤耐性株 HIV-1 野生型 HIV-1
H1V-IMOKW
HIV-1 JSL HI - I MM 実施例 2 (1) 化合物 0·040±0.029 0.064±0.011 0.048 ±0.062 ヒト PBMCへの HI V— lBaL感染に対して、 実施例 2 (1) 化合物と抗 H I V阻害剤サキナビル （SQV) の併用による阻害効果を検討した。 実施 例 2 (1) 化合物およぴサキナビル （SQV) を単独またはそれぞれを組み 合わせた効果を表 4に示した。 化合物の未添加時の p 24量を 100%とし た時の両化合物の阻害効果を％コント口一ルで示した。 表 4 ： HI V— lB aLのヒ ト PBMCへの感染に対する
実施例 2 (1) 化合物とサキナビル （SQV) の併用阻害効果 実施例 2 (1) 化合物
(μΜ) 0 0.1 サキナビ/レ 0 100 75.4
0.01 53.8 44.3
0/0コント口ール ヒ ト PBMCへの H I V— lBaL感染に対して、 実施例 75 (54) 化合物 と抗 H I V阻害剤サキナビル （SQV) の併用による阻害効果を検討した。 実施例 75 (54) 化合物およびサキナビル (SQV) を単独またはそれぞ れを組み合わせた効果を表 5に示した。 化合物の未添加時の p 24量を 10 0 %とした時の両化合物の阻害効果を％コント口一ルで示した。 表 5 ： H I V- 1 B a Lのヒト PBMCへの感染に対する
実施例 75 (54) 化合物とサキナビル (SQV) の併用阻害効果 実施例 75 (54) 化合物
(nM) 0 0.2 1 5
0 100 64.2 34.2 10.6 サキナビノレ 1 78.1 66.0 32.8 10.8
5 67.7 52.0 29.3 6.1
25 5.9 5.7 3.8 1.6
o/0コント口ール
658
訂正された甩紙 (規則 91》 製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 Omgの活性 成分を含有する錠剤 100錠を得た。
- 9- (1， 4一べンゾジォキサン一 6—イスレメチノレ） 一 1—プチノレ一 3— シクロへキシルメチル _ 2, 5—ジォキソー 1, 4， 9一トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン ·塩酸塩 5.0 g
•力ルポキシメチルセルロースカルシウム （崩壌剤） 0.2g
'ステアリン酸マグネシゥム （潤滑剤） 0.1 g
'微結晶セルロース 4.7 g 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5 m l ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 20m gの活 性成分を含有するアンプノレ 100本を得た。
• 9— (1, 4—ベンゾジォキサン一 6—イノレメチノレ） 一 1一プチノレ一 3 _ シク口へキシルメチル一 2 , 5—ジォキソ一 1 , 4， 9 _トリァザスピロ
[5. 5] ゥンデカン■塩酸塩 2.0 g
-マン-トール 20 g
•蒸留水 500m l

Claims

請 求 の 範 囲 -般式 （ I ) [式中、 R1は、
(1) 水素原子、
(2) C 1〜 18アルキル基、
(3) C 2〜18アルケニル基、
(4) C 2〜18アルキニル基、
(5) 一 COR6、
(6) 一 CONR7R8、
(7) 一 COOR9、
(8) - SO2R10、
(9) -COCOOR1^
(10) — CONR12COR13、
(1 1) Cy c 1、 または
(12) (a)ハロゲン原子、 （b)—CONR7R8、（c)_COOR9、（d)—OR14、 (e)— SR15、（り— NR16R17、（g)— NR 18 C O R 19、 (h)- S O 2NR 20 R 2 \ (i)—OCOR22、 (j)-NR23S02R2\ (k)— NR25COOR26、 (l)-NR27 CONR28R29、 （m)Cy c l、 （n)ケト基および (o)— N (SO2R24) 2から 任意に選択される 1〜 5個の基によって置換された C 1〜18アルキル基、 C2〜l 8アルケニル基、 または C 2〜l 8アルキニル基を表わし、 R6〜R9、 Rn〜R21、 R23、 R 25および R 27〜R 29は、 それぞれ独立 して
(1)水素原子、
(2) C：!〜 8アルキル基、
(3)C 2〜8アルケニル基、
(4) C 2〜8アルキニル基、
(5) Cy c 1、 または
(6) (a)Cy c 1、 （b)ハロゲン原子、 （c)— OR3。、 （d)— SR31、 （e)— NR32R33、 (り— COOR34、 （g)— CONR35R36、 （h)— NR37COR38、 （i)_NR39 S02R4。および①ー N (S02R40) 2から任意に選択される 1〜5個の基 によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2~8アルケニル基、 または C 2〜 8アルキニル基を表わすか、
R7と R8、 R2。と R21、 R28と R29は一緒になつて、
1)C 2〜 6アルキレン基、
2)— (C 2〜 6アルキレン基) -0- (C 2〜 6アルキレン基) 一、
3) - (C2〜6アルキレン基） 一 S— (C 2~6アルキレン基） 一、 または
4) - (C2〜6アルキレン基） 一 NR195_ (C 2〜6アルキレン基） 一 （基 中、 R195は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 またはフエニル 基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わす。 ） を表わし、
R10、 R22、 R24および R26はそれぞれ独立して、
(1) C 1〜8アルキル基、
(2) C 2〜 8アルケニル基、
(3) C 2〜 8アルキニル基、
(4) C y c 1、 または
(5)(a)Cy c 1、 （b)ハロゲン原子、 (c)一〇R30、 (d)— SR31、 （e)— NR32R33、 (り一 COOR34、 （g)—CONR35R36、 （h)— NR37COR38、 (i)-NR39 S02R4°および①一 N (S02R40) 2から任意に選択される 1〜5個の基 によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケ-ル基、 または C 2〜 8アルキ-ノレ基を表わし、
R30〜R37および R39はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜8アルキル 基、 Cy c l、 または Cy c 1によって置換された C 1〜8アルキル基を表 わすか、
R35と R36は一緒になって、
1) C 2~ 6ァノレキレン基、
2) _ (C2〜6アルキレン基） 一 O— （C 2〜6アルキレン基） 一、
3)_ (C 2〜6アルキレン基） 一 S— (C 2〜6アルキレン基） 一、 または 4)— (C 2〜6アルキレン基） 一NR196— （C 2〜6アルキレン基） 一 （基 中、 R196は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエ-ル基、 またはフエ-ル 基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わす。 ） を表わし、
R38および R4Dはそれぞれ独立して、 C l〜8アルキル基、 Cy c l、 ま たは Cy c 1によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
Cy c lは、 C 3〜l 5の単環、 二環、 または三環式 （縮合またはスピロ） 炭素環、 または 1〜4個の窒素原子、 1〜3個の酸素原子および Zまたは 1 〜3個の硫黄原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環、 または三環式 （縮合また はスピロ） 複素環を表わす。 ただし、 Cy c 1は 1〜5個の R51によって置 換されていてもよく、
R 5 ま、
(1) C 1〜8アルキル基、
(2) C 2〜 8アルケニル基、
(3) C 2〜 8ァノレキニル基、
(4)ハロゲン原子、
(5)ニトロ基、 (6)トリフルォロメチル基、
(7)トリフルォロメ トキシ基、
(8)二トリル基、
(9)ケト基、
(10Ί C y c 2
(11) -OR52,
(12)一 S R53、
Π v13 JΊJ一 NR54R55、
(14]一 C〇OR56、
(15] — CONR57R58、
_NR59COR60、
(17〕 ― S 02NR R
(18〕一 OCOR63、
(19〕 _NR64 S 02R65、
(20)一 NR66COOR67、
(21) -NR68CONR69R7C
(22)一 B (OR71) 2、
(23) _ S 02R72、
(24) -N (S 02R72) 2、
(25) - S (O) R72、 または
(26)(a)ハロゲン原子、 （b)Cy c 2、（c)— OR52、 （d)— SR53、（e)_NR54R55、 (り一 COOR56、 （g)— CONR57R58、 （h)— NR59COR60、 （i)— S〇2N R61R62、 （j)— OCOR63、 （k)— NR64 S〇2R65、 （1)— NR66COOR67、 (m)— NR68CONR69R70、 （n)—B (OR71) 2、 （o)— S02R72、 (p)-N (SOzR72) 2、 (q)-S (O) R72および (r)ケト基から任意に選択される 1 〜 5個の基によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 C 2〜 8アルキニル基を表わし、
R52〜R62、 R64、 R66および R68~R71はそれぞれ独立して、
1)水素原子、
2) C 1〜8アルキル基、
3)C 2〜8アルケニル基、
4) C 2~ 8アルキニル基、
5) C y c 2、 または
6) Cy c 2、 -OR73, _COOR74、 一NR75R76によって置換された C 1~8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 C 2〜8アルキニル基を表わす か、
R57と R58、 R61と R62、 R69と R70は一緒になって、
1) C 2〜6アルキレン基、
2)— （C 2〜6アルキレン基） 一 O— （C 2〜6アルキレン基） 一、
3)— （C 2〜6アルキレン基） 一 S— （C 2〜6アルキレン基） 一、 または 4)一 （C 2〜6アルキレン基） 一 NR197— （C 2〜6アルキレン基） 一 （基 中、 R197は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 またはフエニル 基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わす。 ） を表わし、
R63、 R65、 R 67および R 72はそれぞれ独立して、
1)C 1〜8アルキル基、
2)C 2〜8アルケニル基、
3) C 2〜8アルキニル基、
4) C y c 2、 または
5) Cy c 2、 -OR73, — COOR74、 一NR 75 R 76によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 C 2〜8アルキ-ル基を表わし、 R 73〜R 76はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 Cy c 2、 または Cy c 2によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 Cy c 2は C y c 1と同じ意味を表わす。 ただし、 Cy c 2は;！〜 5個の R 77によって置換されていてもよく、
R77は、
I) C 1〜8アルキル基、
2)ハロゲン原子、
3)二トロ基、
4)トリフルォロメチル基、
5)トリフルォロメ トキシ基、
6)二トリル基、
7)— OR78、
8)— NR79R80、
9)一 COOR81、
10)— SR82、
II)— CONR83R84、
12)C 2〜8アルケ-ル基、
13) C 2〜 8アルキニル基、
14)ケト基、
15) C y c 6、
16)— NR161COR162、
17)—S02NR163R164、
18) _OCOR165、
19)一 NR166S02R167、
20)— NR168COOR169、
21)—NR170CONR171R172、
22)— SO 2R 173、
23)- N (S02R167) 2、 24) ~ S (O) R173、
25) (a)ハロゲン原子、 （b)— OR78、 （c)一 NR79R8。、 （d)— COOR81、 (e) — SR82、 (f)-CONR83R8\ (g)ケト基、 （h)Cy c 6、 (i)-NR161CO R162、 （j)— S〇2NR163R164、 （k)一 OCOR165、 (1)-NR 166 S 02 R167、 （m)— NR168COOR169、 （n)— NR 170 C ONR 171 R 172、 （o)— S 02R173、 (p)-N (S02R167) 2および (q)—S (O) R173から選択され る 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニ ル基、 C 2〜 8アルキニル基を表わし、
R78〜R84、 R161〜R164、 R166、 R168および R17。〜R172は、 それ ぞれ独立して、 （a)水素原子、 （b)C 1〜 8アルキル基、 (c)C 2〜 8アルケニル 基、 （d)C 2〜8ァノレキ-ル基、 （e)C y c 6、 （i)C y c 6、 — OR174、 — C OOR175、 一 NR176R177、 一 CONR178R179によって置換された C 1 〜 8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 C 2~ 8アルキニル基を表わす力 \ R83と R84、 R163と R164、 R171と R172は一緒になつて、
1)C 2〜6ァノレキレン基、
2)— （C2〜6アルキレン基） 一 O— (C 2〜6アルキレン基） 一、
3)— （C 2〜6アルキレン基） 一 S— (C2〜6アルキレン基） 一、 または
4)一 （C 2〜6アルキレン基） 一NR198_ (C 2~6アルキレン基） 一 （基 中、 R198は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエ-ル基、 またはフエ-ル 基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わす。 ） を表わし、
R165、 R167、 R169および R 173はそれぞれ独立して、 （a)C l〜8アルキ ル基、 （b)C 2〜8アルケ-ル基、 （c)C 2〜8アルキニル基、 （d)Cy c 6、 ま たは (e)Cy c 6、 一 OR174、 一 COOR175、 一 NR176R177、 一 CON R 178 R 179によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基. C 2〜 8アルキニル基を表わし、
R 174〜 R 177はそれぞれ独立して、 1)水素原子、
2) C 1〜8アルキル基、
3) C y c 6、 または
4) Cy c 6によって置換された C 1〜8アルキル基を表わす力 \
R178と R179は一緒になつて、
1) C 2〜6アルキレン基、
2)— （C 2〜6アルキレン基） 一 O— （C 2〜6アルキレン基） 一、
3) _ (C 2〜6アルキレン基） 一 S— （C 2〜6アルキレン基） ―、 または
4) _ (C 2〜6アルキレン基） _NR199_ (C 2〜6アルキレン基） 一 中、 R199は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 またはフエニル 基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わす。 ） を表わし、
Cy c 6は、 C 3〜8の単環式炭素環または 1〜4個の窒素原子、 1〜2 個の酸素原子および/または 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 8員の単環式複 素環を表わす。 ただし、 C y c 6は 1〜5個の R18°によって置換されていて あよく、
R180は、
(1) C 1〜8アルキル基、
(2)ハロゲン原子、
(3)ュトロ基、
(4)トリフルォ口メチル基、
(5)トリフノレオロメ トキシ基、
(6)二トリル基、
(7)—OR181、
(8)— NR182R183、
(9)一 COO R184、
(10)— SR185、 または (11)一 C O N R 186 R 187を表わし、
R 181〜R 187はそれぞれ独立して、
1)水素原子、
2) C 1〜8アルキル基、
3)フエ-ル基、 または
4)フエ -ル基によつて置換された C 1〜 8アルキル基を表わす力、、
R 182と Rl83、 R 186と R 187は一緒になつて、
1)C 2〜 6アルキレン基、
2)— (C2〜6アルキレン基） -0— （G2〜6アルキレン基） 一、
3)— （C2〜6アルキレン基） -S- (C 2〜6アルキレン基） 一、 または
4)— (C2〜6アルキレン基） -NR 200 - (C2〜6アルキレン基） 一 （基 中、 R2QQは、 水素原子、 C 1 8アルキル基、 フエニル基、 フエニル基によ つて置換された C 1〜8アルキル基を表わす。 ） を表わし、
R2は、
(1) 水素原子、
(2) C 1〜 8アルキル基、
(3) C 2〜 8ァルケ-ル基、
(4) C 2〜8ァノレキ-ル基、
(5) -OR90,
(6) Cy c 3、 または
(7) (a)ハロゲン原子、 （b)— OR 90 (c)一 SR91、 （d)— NR92R93、 (e) — COOR94、 （f)一 CONR95R96 (g)— NR97COR98、 （h)— S02N
R99R100、 （i)_OCOR101、 （j)一 NR102SO2R103、 （k)_NR104C OOR105、 （1)— NR106CONR107R108、 (m)Cy c 3、 （n)ケト基およ び (o)—N (SO2R103) 2から任意に選択される 1〜5個の基によって置換 された C 1〜8アルキル基、 C 2〜 8アルケニル基または C 2〜8アルキニ ル基を表わし、
R90〜R100、 R102、 R 104および R 106〜R 108はそれぞれ独立して、
1)水素原子、
2) C 1〜8アルキル基、
3) C 2〜 8アルケニル基、
4) C 2〜 8アルキニル基、
5) C y c 3、 または
6) C y c 3によって置換された C 1〜8ァノレキノレ基、 C 2〜8アルケニル基、 C 2〜 8ァノレキニル基を表わすか、
R95と R96、 R99と R100、 R107と R108は一緒になって、
1) C 2〜6ァノレキレン基、
2)— （C2〜6アルキレン基） 一〇一 （C2〜6アルキレン基） 一、
3)— (C 2〜6アルキレン基） 一 S— (C2〜6アルキレン基） 一、 または
4)— (C2〜6アルキレン基） 一 NR201_ (C 2〜6アルキレン基） 一を表 わし、 '
R201は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 またはフエニル基 によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R10\ R1Q3および R 105はそれぞれ独立して、
1)C 1〜8アルキル基、
2)C 2〜8アルケニル基、
3) C 2〜8アルキニル基、 または
4) Cy c 3または Cy c 3によって置換された C 1〜 8アルキノレ基、 C 2〜8 ァノレケニノレ基、 C 2〜 8ァノレキニノレ基を表わし、
Cy c 3は Cy c 1と同じ意味を表わす。
ただし、 Cy c 3は 1〜5個の R109によって置換されていてもよく、 R1Q9は R51と同じ意味を表わし、 R 3および R 4はそれぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) C 1〜 8アルキル基、
(3) C 2〜 8アルケニル基、
(4) C2〜8アルキニル基、
(5) 一 COOR120、
(6) 一 CONR121R122、
(7) Cy c 4、 または
(8) (a)ハロゲン原子、 （b)二トリル基、 （c)Cy c 4、 （d)— COOR120、 (e) _CONR121R122、 （f)—OR123、 （g)— SR124、 （h)— N R 125 R 126、 (i)
_NR127COR128、 （j)— SO2NR129R130、 （k)一 OCOR131、 （1)— N R132S02R133 s (m)—NR134COOR135、 （n)—N R 136 C ON R 137 R138、 （o)— S— SR139、 (p)-NHC ( = NH) NHR140、 （q)ケト基、 (r) _NR145CONR146COR147および (s)— N (S02R133) 2から選択さ れた 1〜5個の基によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケ -ル基、 または C 2〜 8アルキニル基を表わし、
R120〜R130、 R132、 R134、 R136〜R138、 R145および R146はそ れぞれ独立して、
1)水素原子、
2)C 1〜8アルキル基、
3) C 2〜 8アルケニル基、
4) C 2〜 8アルキニル基、
5) C y c 4、 または
6) Cy c 4、 ハロゲン原子、 一OR148、 _SR149、 一 COOR150、 また は一 NHCOR141によって置換された C 1〜8アルキル基、 C2〜8アルケ 二ノレ基、 C 2〜 8アルキ-ル基を表わすか、 Rl21と Rl22、 と Rl30、 R 137と R 138は一緒になつて、
1) C 2〜6アルキレン基、
2) - (C 2〜6アルキレン基） 一 0_ (C 2〜6アルキレン基） 一、
3)— （C2〜6アルキレン基） 一 S_ (C2〜6アルキレン基） 一、 または 4)— (C2〜6アルキレン基） 一NR 202— （C 2〜6アルキレン基） 一を表 わし （基中、 R 202は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 フエ二 ル基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R131、 R133、 R135、 R139および R147は、 それぞれ独立して、 1)C 1~8アルキル基、
2)C 2〜8アルケ-ル基、
3) C 2〜8アルキニル基、
4) C y c 4、 または
5) Cy c 4、 ハロゲン原子、 一 OR148、 一 SR149、 -COOR150, また は一 NHC OR 141によって置換された C 1〜8ァノレキノレ基、 C 2〜8アルケ -ル基、 C 2〜 8アルキニル基を表わし、
R140は、 水素原子、 一 COOR142、 または _S02R143を表わし、 R141~R143は、 それぞれ独立して、
1) C 1〜8アルキル基、
2) C 2〜 8アルケニル基、
3)C 2〜8アルキニル基、
4) Cy c 4、 または
5) C y c 4によつて置換された C 1〜 8アルキル基、 C 2〜 8アルケニル基、 C 2— 8アルキニル基を表わし、
R148〜R15Gは、 それぞれ独立して、
1)水素原子、
2)C 1〜8アルキル基、 3) C 2〜8アルケニル基、
4) C 2~ 8アルキニル基、
5) Cy c 4、 または
6) C y c 4によって置換された C 1〜8ァノレキノレ基、 C 2〜 8アルケニル基、 C 2〜 8アルキニル基を表わし、
Cy c 4は Cy c 1と同じ意味を表わす。 ただし、 〇 。 4は1〜5個の R144によって置換されていてもよく、 R144は R51と同じ意味を表わす。 ） を表わすか、
R3と R4は一緒になつて、
Figure imgf000674_0001
(基中、 R 190および R 191はそれぞれ独立して、 R 3または R4と同じ意味を 表わす。 ） を表わし、
R5は、
(1) 水素原子、
(2) C 1〜8アルキル基、
(3) Cy c 5、 または
(4) Cy c 5によって置換された C 1〜 8アルキル基を表わす。
(基中、 Cy c 5は Cy c 1と同じ意味を表わす。 ただし、 〇7。 5は1〜 5個の R16°によって置換されていてもよく、
R16°は R51と同じ意味を表わす。 ]
で示される少なくとも一つのトリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン誘導体、 それらの四級アンモ-ゥム塩、.それらの N—ォキシドまたはそれらの非毒性 塩を有効成分として含有する H I V感染の予防および Zまたは治療剤。
2. 請求の範囲 1に記載の一般式 （ I ) で示される少なくとも一つのトリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン誘導体、 それらの四級アンモニゥム塩、 そ れらの N—ォキシドまたはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する A I D Sの予防およぴ/または治療剤。
3. 請求の範囲 1に記載の一般式 （ I ) で示される少なくとも一つのトリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン誘導体、 それらの四級アンモェゥム塩、 そ れらの N—才キシドまたはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する多剤 耐性を獲得した H I V感染の予防および Zまたは治療剤。
4. 請求の範囲 1に記載の一般式 （ I ) で示される少なくとも一つのトリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン誘導体、 それらの四級アンモニゥム塩、 そ れらの N—ォキシドまたはそれらの非毒性塩と、 他の少なくとも 1種類の H I V感染の予防および Zまたは治療剤とを組み合わせてなる H I V感染の予 防および zまたは治療剤。
5. 請求の範囲 1に記載の一般式 （I) で示される少なくとも一つのトリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン誘導体、 それらの四級アンモニゥム塩、 そ れらの N—ォキシドまたはそれらの非毒性塩と、 他の少なくとも 1種類の H I V感染の予防および Zまたは治療剤とを組み合わせてなる A I D Sの予防 および または治療剤。
6. 請求の範囲 1に記載の一般式 （I) で示される少なくとも一つのトリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン誘導体、 それらの四級アンモユウム塩、 そ れらの N—ォキシドまたはそれらの非毒性塩と、 他の少なくとも 1種類の H I V感染の予防および Zまたは治療剤とを組み合わせてなる、 多剤耐性を獲 得した H I V感染の予防および Zまたは治療剤。
7 . 他の H I V感染の予防および Zまたは治療剤が、 プロテアーゼ阻害剤、 逆転写酵素阻害剤、 フュージョン阻害剤および/またはケモカイン制御剤で ある請求の範囲 4、 5または 6に記載の予防および/または治療剤。
8 . 請求の範囲 1に記載の一般式 （ I ) で示される少なくとも一つのトリ ァザスピロ [ 5 . 5 ] ゥンデカン誘導体、 それらの四級アンモユウム塩、 そ れらの N—ォキシドまたはそれらの非毒性塩と H I V感染を阻害しない薬物 を組み合わせてなる、 単剤よりも治療効果の増強された H I V感染の予防お よび Zまたは治療剤。
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