KR20030093248A - 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체를 유효성분으로서함유하는 약제 - Google Patents

트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체를 유효성분으로서함유하는 약제 Download PDF

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KR20030093248A
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마에다켄지
시바야마시로
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오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 비독성염을 유효성분으로 하고, 원하는 경우 적어도 1종류의 다른 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제와 조합하여도 좋은 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제, 또는 그 감염에 의해 야기되는 AIDS의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서 기호는 명세서에 기재한 바와 같다.
본 발명에 따라서 화학식 I로 표시되는 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 비독성염은 HIV 감염의 예방 및/또는 치료 또는 그 감염에 의해 야기되는 AIDS의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Description

트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체를 유효성분으로서 함유하는 약제{DRUGS CONTAINING TRIAZASPIRO[5.5]UNDECANE DERIVATIVES AS THE ACTIVE INGREDIENT}
WO01/40227호 명세서에는 화학식 I로 표시되는 화합물이 케모카인/케모카인 수용체의 작용을 제어함으로써, 각종 염증성 질환, 천식, 아토피성 피부염, 담마진, 알레르기질환(알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 알레르기성 호산구성 위장증 등), 신장염, 신장증, 간염, 관절염, 만성 관절 류머티즘, 건선, 비염, 결막염, 허혈 재관류 상해의 억제, 다발성경화증, 궤양성대장염, 급성호흡궁박 증후군, 세균감염에 따른 쇼크, 당뇨병, 자기면역질환의 치료, 이식장기거절반응, 면역억제, 암전이 예방, 후천성면역부전증후군의 예방 및/또는 치료로서 유용한 것이 기재되어 있다. 또한, 그 명세서에 있어서는, RANTES와 CCR5의 결합에 대한 억제 작용 및 MCP-1과 CCR2의 결합에 대한 억제 작용이 실험적으로 확인되고 있지만, 화학식 I로 표시되는 화합물이 실제의 HIV 감염에 유용한 것임을 나타내는 실험은 전혀 기재되어 있지 않다.
또한, 그 명세서에는 케모카인/케모카인 수용체의 작용 제어제와 다른 약제와의 병용에 대해서도 전혀 기재되어 있지 않다.
본 발명은 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 비독성염을 유효성분으로서 함유하고, 추가로 소망에 따라 다른 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제를 유효성분으로서 함유하는 인간면역부전바이러스(이하, HIV라 함) 감염의 예방 및/또는 치료제 또는 그 감염에 의해 야기되는 후천성면역부전증후군{에이즈(이하, AIDS라 함)라 부르고 있음}의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 하기 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 비독성염을 유효성분으로서 함유하고, 추가로 소망에 따라 프로테아제 억제제, 역전사 효소 억제제, 퓨전 억제제 및/또는 케모카인 제어제를 유효성분으로서 함유하는 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제 또는 그 감염에 의해 야기되는 AIDS의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
상기 식에서 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.
발명의 개시
본 발명자들은 예의 검토를 거듭한 결과, 화학식 I로 표시되는 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 및 이들의 비독성염이 HIV 감염에 효과가 있는 것을 실험적으로 확인하여 본 발명을 완성하였다.
또한, 화학식 I로 표시되는 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 및 이들의 비독성염과 적어도 1종류의 다른 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제와 병용함으로써도, HIV 감염에 효과가 있는 것도 발견하였다.
즉, 본 발명은,
(1) 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 비독성염을 유효성분으로서 함유하는 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제,
화학식 I
상기 식에서 R1은
(1) 수소 원자,
(2) C1∼18 알킬기,
(3) C2∼18 알케닐기,
(4) C2∼18 알키닐기,
(5) -COR6,
(6) -CONR7R8,
(7) -COOR9,
(8) -SO2R10,
(9) -COCOOR11,
(10) -CONR12COR13,
(11) Cyc1, 또는
(12) (a) 할로겐 원자, (b) -CONR7R8, (c) -COOR9, (d) -OR14, (e) -SR15, (f) -NR16R17, (g) -NR18COR19, (h) -SO2NR20R21, (i) -OCOR22, (j) -NR23SO2R24, (k) -NR25COOR26, (l) -NR27CONR28R29, (m) Cyc1, (n) 케토기 및 (o) -N(SO2R24)2에서 임의로 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼18 알킬기, C2∼18 알케닐기, 또는 C2∼18 알키닐기를 나타내고,
R6∼R9, R11∼R21, R23, R25및 R27∼R29는 각각 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) C1∼8 알킬기,
(3) C2∼8 알케닐기,
(4) C2∼8 알키닐기,
(5) Cyc1, 또는
(6) (a) Cyc1, (b) 할로겐 원자, (c) -OR30, (d) -SR31, (e) -NR32R33, (f) -COOR34, (g) -CONR35R36, (h) -NR37COR38, (i) -NR39SO2R40및 (j) -N(SO2R40)2에서 임의로 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, 또는 C2∼8 알키닐기를 나타내거나,
R7과 R8, R20과 R21, R28과 R29는 함께,
1) C2∼6 알킬렌기,
2) -(C2∼6 알킬렌기)-O-(C2∼6 알킬렌기)-,
3) -(C2∼6 알킬렌기)-S-(C2∼6 알킬렌기)-, 또는
4) -(C2∼6 알킬렌기)-NR195-(C2∼6 알킬렌기)- (상기 기 중, R195는 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 또는 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
R10, R22, R24및 R26은 각각 독립적으로,
(1) C1∼8 알킬기,
(2) C2∼8 알케닐기,
(3) C2∼8 알키닐기,
(4) Cyc1, 또는
(5) (a) Cyc1, (b) 할로겐 원자, (c) -OR30, (d) -SR31, (e) -NR32R33, (f) -COOR34, (g) -CONR35R36, (h) -NR37COR38, (i) -NR39SO2R40및 (j) -N(SO2R40)2에서 임의로 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, 또는 C2∼8 알키닐기를 나타내고,
R30∼R37및 R39는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc1, 또는 Cyc1에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내거나,
R35와 R36은 함께,
1) C2∼6 알킬렌기,
2) -(C2∼6 알킬렌기)-O-(C2∼6 알킬렌기)-,
3) -(C2∼6 알킬렌기)-S-(C2∼6 알킬렌기)-, 또는
4) -(C2∼6 알킬렌기)-NR196-(C2∼6 알킬렌기)- (상기 기 중, R196은 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 또는 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내며,
R38및 R40은 각각 독립적으로 C1∼8 알킬기, Cyc1, 또는 Cyc1에 의해 치환된C1∼8 알킬기를 나타내고,
Cyc1은 C3∼15의 단일환, 이환, 또는 삼환식(축합 또는 스피로) 탄소환, 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼3개의 산소 원자 및/또는 1∼3개의 황 원자를 함유하는 3∼15원의 단일환, 이환, 또는 삼환식(축합 또는 스피로) 복소환을 나타낸다. 단, Cyc1은 1∼5개의 R51에 의해 치환되어 있어도 좋고,
R51은,
(1) C1∼8 알킬기,
(2) C2∼8 알케닐기,
(3) C2∼8 알키닐기,
(4) 할로겐 원자,
(5) 니트로기,
(6) 트리플루오로메틸기,
(7) 트리플루오로메톡시기,
(8) 니트릴기,
(9) 케토기,
(10) Cyc2,
(11) -OR52,
(12) -SR53,
(13) -NR54R55,
(14) -COOR56,
(15) -CONR57R58,
(16) -NR59COR60,
(17) -SO2NR61R62,
(18) -OCOR63,
(19) -NR64SO2R65,
(20) -NR66COOR67,
(21) -NR68CONR69R70,
(22) -B(OR71)2,
(23) -SO2R72,
(24) -N(SO2R72)2,
(25) -S(O)R72, 또는
(26) (a) 할로겐 원자, (b) Cyc2, (c) -OR52, (d) -SR53, (e) -NR54R55, (f) -COOR56, (g) -CONR57R58, (h) -NR59COR60, (i) -SO2NR61R62, (j) -OCOR63, (k) -NR64SO2R65, (l) -NR66COOR67, (m) -NR68CONR69R70, (n) -B(OR71)2, (o) -SO2R72, (p) -N(SO2R72)2, (q) -S(O)R72및 (r) 케토기에서 임의로 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내며,
R52∼R62, R64, R66및 R68∼R71은 각각 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) C1∼8 알킬기,
3) C2∼8 알케닐기,
4) C2∼8 알키닐기,
5) Cyc2, 또는
6) Cyc2, -OR73, -COOR74, -NR75R76에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내거나,
R57과 R58, R61과 R62, R69와 R70은 함께,
1) C2∼6 알킬렌기,
2) -(C2∼6 알킬렌기)-O-(C2∼6 알킬렌기)-,
3) -(C2∼6 알킬렌기)-S-(C2∼6 알킬렌기)-, 또는
4) -(C2∼6 알킬렌기)-NR197-(C2∼6 알킬렌기)- (상기 기 중, R197은 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 또는 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
R63, R65, R67및 R72는 각각 독립적으로,
1) C1∼8 알킬기,
2) C2∼8 알케닐기,
3) C2∼8 알키닐기,
4) Cyc2, 또는
5) Cyc2, -OR73, -COOR74, -NR75R76에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내며,
R73∼R76은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc2, 또는 Cyc2에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
Cyc2는 Cyc1과 동일한 의미를 나타낸다. 단, Cyc2는 1∼5개의 R77에 의해 치환되어 있어도 좋고,
R77은,
1) C1∼8 알킬기,
2) 할로겐 원자,
3) 니트로기,
4) 트리플루오로메틸기,
5) 트리플루오로메톡시기,
6) 니트릴기,
7) -OR78,
8) -NR79R80,
9) -COOR81,
10) -SR82,
11) -CONR83R84,
12) C2∼8 알케닐기,
13) C2∼8 알키닐기,
14) 케토기,
15) Cyc6,
16) -NR161COR162,
17) -SO2NR163R164,
18) -OCOR165,
19) -NR166SO2R167,
20) -NR168COOR169,
21) -NR170CONR171R172,
22) -SO2R173,
23) -N(SO2R167)2,
24) -S(O)R173,
25) (a) 할로겐 원자, (b) -OR78, (c) -NR79R80, (d) -COOR81, (e) -SR82, (f) -CONR83R84, (g) 케토기, (h) Cyc6, (i) -NR161COR162, (j) -SO2NR163R164, (k) -OCOR165, (l) -NR166SO2R167, (m) -NR168COOR169, (n) -NR170CONR171R172, (o) -SO2R173, (p) -N(SO2R167)2및 (q) -S(O)R173에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내며,
R78∼R84, R161∼R164, R166, R168및 R170∼R172는 각각 독립적으로, (a) 수소 원자, (b) C1∼8 알킬기, (c) C2∼8 알케닐기, (d) C2∼8 알키닐기, (e) Cyc6, (f) Cyc6, -OR174, -COOR175, -NR176R177, -CONR178R179에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내거나,
R83과 R84, R163과 R164, R171과 R172는 함께,
1) C2∼6 알킬렌기,
2) -(C2∼6 알킬렌기)-O-(C2∼6 알킬렌기)-,
3) -(C2∼6 알킬렌기)-S-(C2∼6 알킬렌기)-, 또는
4) -(C2∼6 알킬렌기)-NR198-(C2∼6 알킬렌기)- (상기 기 중, R198은 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 또는 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
R165, R167, R169및 R173은 각각 독립적으로, (a) C1∼8 알킬기, (b) C2∼8 알케닐기, (c) C2∼8 알키닐기, (d) Cyc6, 또는 (e) Cyc6, -OR174, -COOR175, -NR176R177, -CONR178R179에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내며,
R174∼R177은 각각 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) C1∼8 알킬기,
3) Cyc6, 또는
4) Cyc6에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내거나,
R178과 R179는 함께,
1) C2∼6 알킬렌기,
2) -(C2∼6 알킬렌기)-O-(C2∼6 알킬렌기)-,
3) -(C2∼6 알킬렌기)-S-(C2∼6 알킬렌기)-, 또는
4) -(C2∼6 알킬렌기)-NR199-(C2∼6 알킬렌기)- (상기 기 중, R199는 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 또는 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
Cyc6은 C3∼8의 단일환식 탄소환 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼8원의 단일환식 복소환을 나타낸다. 단, Cyc6은 1∼5개의 R180에 의해 치환되어 있어도 좋고,
R180은,
(1) C1∼8 알킬기,
(2) 할로겐 원자,
(3) 니트로기,
(4) 트리플루오로메틸기,
(5) 트리플루오로메톡시기,
(6) 니트릴기,
(7) -OR181,
(8) -NR182R183,
(9) -COOR184,
(10) -SR185, 또는
(11) -CONR186R187을 나타내며,
R181∼R187은 각각 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) C1∼8 알킬기,
3) 페닐기, 또는
4) 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내거나,
R182와 R183, R186과 R187은 함께,
1) C2∼6 알킬렌기,
2) -(C2∼6 알킬렌기)-O-(C2∼6 알킬렌기)-,
3) -(C2∼6 알킬렌기)-S-(C2∼6 알킬렌기)-, 또는
4) -(C2∼6 알킬렌기)-NR200-(C2∼6 알킬렌기)- (상기 기 중, R200은 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
R2는,
(1) 수소 원자,
(2) C1∼8 알킬기,
(3) C2∼8 알케닐기,
(4) C2∼8 알키닐기,
(5) -OR90,
(6) Cyc3, 또는
(7) (a) 할로겐 원자, (b) -OR90, (c) -SR91, (d) -NR92R93, (e) -COOR94, (f) -CONR95R96, (g) -NR97COR98, (h) -SO2NR99R100, (i) -OCOR101, (j) -NR102SO2R103, (k) -NR104COOR105, (l) -NR106CONR107R108, (m) Cyc3, (n) 케토기 및 (o) -N(SO2R103)2에서 임의로 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기 또는 C2∼8 알키닐기를 나타내며,
R90∼R100, R102, R104및 R106∼R108은 각각 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) C1∼8 알킬기,
3) C2∼8 알케닐기,
4) C2∼8 알키닐기,
5) Cyc3, 또는
6) Cyc3에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내거나,
R95와 R96, R99와 R100, R107과 R108은 함께,
1) C2∼6 알킬렌기,
2) -(C2∼6 알킬렌기)-O-(C2∼6 알킬렌기)-,
3) -(C2∼6 알킬렌기)-S-(C2∼6 알킬렌기)-, 또는
4) -(C2∼6 알킬렌기)-NR201-(C2∼6 알킬렌기)-를 나타내고,
R201은 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 또는 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내며,
R101, R103및 R105는 각각 독립적으로,
1) C1∼8 알킬기,
2) C2∼8 알케닐기,
3) C2∼8 알키닐기, 또는
4) Cyc3 또는 Cyc3에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내고,
Cyc3은 Cyc1과 동일한 의미를 나타낸다.
단, Cyc3은 1∼5개의 R109에 의해 치환되어 있어도 좋고,
R109는 R51과 동일한 의미를 나타내며,
R3및 R4는 각각 독립적으로,
(1) 수소 원자,
(2) C1∼8 알킬기,
(3) C2∼8 알케닐기,
(4) C2∼8 알키닐기,
(5) -COOR120,
(6) -CONR121R122,
(7) Cyc4, 또는
(8) (a) 할로겐 원자, (b) 니트릴기, (c) Cyc4, (d) -COOR120, (e) -CONR121R122, (f) -OR123, (g) -SR124, (h) -NR125R126, (i) -NR127COR128, (j) -SO2NR129R130, (k) -OCOR131, (l) -NR132SO2R133, (m) -NR134COOR135, (n) -NR136CONR137R138, (o) -S-SR139, (p) -NHC(=NH)NHR140, (q) 케토기, (r) -NR145CONR146COR147및 (s) -N(SO2R133)2에서 선택된 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, 또는 C2∼8 알키닐기를 나타내고,
R120∼R130, R131, R134, R136∼R138, R145및 R146은 각각 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) C1∼8 알킬기,
3) C2∼8 알케닐기,
4) C2∼8 알키닐기,
5) Cyc4, 또는
6) Cyc4, 할로겐 원자, -OR148, -SR149, -COOR150, 또는 -NHCOR141에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내거나,
R121과 R122, R129와 R130, R137과 R138은 함께,
1) C2∼6 알킬렌기,
2) -(C2∼6 알킬렌기)-O-(C2∼6 알킬렌기)-,
3) -(C2∼6 알킬렌기)-S-(C2∼6 알킬렌기)-, 또는
4) -(C2∼6 알킬렌기)-NR202-(C2∼6 알킬렌기)-를 나타내며 (상기 기 중, R202는 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
R131, R133, R135, R139및 R147은 각각 독립적으로,
1) C1∼8 알킬기,
2) C2∼8 알케닐기,
3) C2∼8 알키닐기,
4) Cyc4, 또는
5) Cyc4, 할로겐 원자, -OR148, -SR149, -COOR150, 또는 -NHCOR141에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내며,
R140은 수소 원자, -COOR142, 또는 -SO2R143을 나타내고,
R141∼R143은 각각 독립적으로,
1) C1∼8 알킬기,
2) C2∼8 알케닐기,
3) C2∼8 알키닐기,
4) Cyc4, 또는
5) Cyc4에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내며,
R148∼R150은 각각 독립적으로,
1) 수소 원자,
2) C1∼8 알킬기,
3) C2∼8 알케닐기,
4) C2∼8 알키닐기,
5) Cyc4, 또는
6) Cyc4에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내고,
Cyc4는 Cyc1과 동일한 의미를 나타낸다. 단, Cyc4는 1∼5개의 R144에 의해 치환되어 있어도 좋으며, R144는 R51과 동일한 의미를 나타냄)를 나타내거나,
R3과 R4는 함께,
(상기 기 중, R190및 R191은 각각 독립적으로 R3또는 R4와 동일한 의미를 나타냄)를 나타내고,
R5는,
(1) 수소 원자,
(2) C1∼8 알킬기,
(3) Cyc5, 또는
(4) Cyc5에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타낸다.
(상기 기 중, Cyc5는 Cyc1과 동일한 의미를 나타낸다. 단, Cyc5는 1∼5개의 R160에 의해 치환되어 있어도 좋고,
R160은 R51과 동일한 의미를 나타냄)
(2) 상기 (1)에 기재한 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 비독성염을 유효성분으로서 함유하는 AIDS의 예방 및/또는 치료제,
(3) 상기 (1)에 기재한 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 비독성염을 유효성분으로서 함유하는 다제(多劑) 내성을 획득한 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제,
(4) 상기 (1)에 기재한 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 비독성염과, 다른 적어도 1종류의 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제를 조합하여 이루어지는 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제,
(5) 상기 (1)에 기재한 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 비독성염과, 다른 적어도 1종류의 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제를 조합하여 이루어지는 AIDS의 예방 및/또는 치료제,
(6) 상기 (1)에 기재한 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 비독성염과, 다른 적어도 1종류의 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제를 조합하여 이루어지는 다제 내성을 획득한 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제,
(7) 다른 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제가 프로테아제 억제제, 역전사 효소 억제제, 퓨전 억제제 및/또는 케모카인 제어제인 상기 (4), (5) 또는 (6)에 기재한 예방 및/또는 치료제,
(8) 상기 (1)에 기재한 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 비독성염과 HIV 감염을 억제하지 않는 약물을 조합하여 이루어진 단일제보다도 치료 효과가 증강된 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 있어서, C1∼18 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실 기 및 이들의 이성체를 의미한다.
C2∼18 알케닐기란, 이중 결합을 1∼9개(바람직하게는 1∼4개) 가져도 좋은 C2∼18 알킬렌기를 의미한다. 예컨대, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 도데세닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐, 헥사데세닐, 헵타데세닐, 옥타데세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 헵타디에닐, 옥타디에닐, 노나디에닐, 데카디에닐, 운데카디에닐, 도데카디에닐, 트리데카디에닐, 테트라데카디에닐, 펜타데카디에닐, 헥사데카디에닐, 헵타데카디에닐, 옥타데카디에닐, 헥사트리에닐, 헵타트리에닐, 옥타트리에닐, 노나트리에닐, 데카트리에닐, 운데카트리에닐, 도데카트리에닐, 트리데카트리에닐, 테트라데카트리에닐, 펜타데카트리에닐, 헥사데카트리에닐, 헵타데카트리에닐, 옥타데카트리에닐 기 및 이들의 이성체기 등을 들 수 있다.
C2∼18 알키닐기란, 삼중 결합을 1∼9개(바람직하게는 1∼4개) 가져도 좋은C2∼18 알킬렌기를 의미한다. 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐, 운데시닐, 도데시닐, 트리데시닐, 테트라데시닐, 펜타데시닐, 헥사데시닐, 헵타데시닐, 옥타데시닐, 부타디이닐, 펜타디이닐, 헥사디이닐, 헵타디이닐, 옥타디이닐, 노나디이닐, 데카디이닐, 운데카디이닐, 도데카디이닐, 트리데카디이닐, 테트라데카디이닐, 펜타데카디이닐, 헥사데카디이닐, 헵타데카디이닐, 옥타데카디이닐, 헥사트리이닐, 헵타트리이닐, 옥타트리이닐, 노나트리이닐, 데카트리이닐, 운데카트리이닐, 도데카트리이닐, 트리데카트리이닐, 테트라데카트리이닐, 펜타데카트리이닐, 헥사데카트리이닐, 헵타데카트리이닐, 옥타데카트리이닐 기 및 이들의 이성체기 등을 들 수 있다.
할로겐 원자로서는, 염소, 브롬, 불소, 요오드 원자를 들 수 있다.
C1∼8 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 기 및 이들의 이성체를 의미한다.
C2∼8 알케닐기란, 이중 결합을 1∼4개 가져도 좋은 C2∼8 알킬렌기를 의미한다. 예컨대, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 헵타디에닐, 옥타디에닐, 헥사트리에닐, 헵타트리에닐, 옥타트리에닐 기 및 이들의 이성체기 등을 들 수 있다.
C2∼8 알키닐기란, 삼중 결합을 1∼4개 가져도 좋은 C2∼8 알킬렌기를 의미한다. 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 부타디이닐, 펜타디이닐, 헥사디이닐, 헵타디이닐, 옥타디이닐, 헥사트리이닐, 헵타트리이닐, 옥타트리이닐기 및 이들의 이성체기 등을 들 수 있다.
C2∼6 알킬렌기로서는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌기 및 이것들의 이성체기 등을 들 수 있다.
C3∼15의 단일환, 이환, 또는 삼환식(축합 또는 스피로) 탄소환으로서는, 예컨대, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔, 벤젠, 인덴, 나프탈렌, 인단, 테트라히드로나프탈렌, 비시클로[3.3.0]옥탄, 비시클로[4.3.0]노난, 비시클로[4.4.0]데칸, 스피로[4.4]노난, 스피로[4.5]데칸, 스피로[5.5]운데칸, 비시클로[3.1.1]헵탄, 비시클로[3.3.1]-2-헵텐, 플루오렌, 안트라센 등을 들 수 있다.
1∼4개의 질소 원자, 1∼3개의 산소 원자 및/또는 1∼3개의 황 원자를 함유하는 3∼15원의 단일환, 이환, 또는 삼환식(축합 또는 스피로) 복소환이란, 예컨대, 1∼4개의 질소 원자, 1∼3개의 산소 원자 및/또는 1∼3개의 황 원자를 함유하는 3∼15원의 단일환, 이환, 또는 삼환식(축합 또는 스피로) 복소환아릴, 또는 그 일부 또는 전부가 포화된 것이다.
1∼4개의 질소 원자, 1∼3개의 산소 원자 및/또는 1∼3개의 황 원자를 함유하는 3∼15원의 단일환, 이환, 또는 삼환식(축합 또는 스피로) 복소환아릴로서는, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티아인(티오피란), 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 프라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조옥세핀, 벤조옥사아제핀, 벤조옥사디아제핀, 벤조티에핀, 벤조티아아제핀, 벤조티아디아제핀, 벤조아제핀, 벤조디아제핀, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 카르바졸, 아크리딘, 디벤조푸란, 디벤조티오펜환 등을 들 수 있다.
상기한 1∼4개의 질소 원자, 1∼3개의 산소 원자 및/또는 1∼3개의 황 원자를 함유하는 3∼15원의 단일환, 이환, 또는 삼환식(축합 또는 스피로) 복소환으로, 일부 또는 전부 포화한 것으로서는, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티아인(디히드로티오피란), 테트라히드로티아인(테트라히드로티오피란), 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸, 디히드로티오디아졸, 테트라히드로티오디아졸, 테트라히드로옥사디아진, 테트라히드로티아디아진, 테트라히드로옥사아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 테트라히드로티아아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 퍼히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디히드로카르바졸, 테트라히드로카르바졸, 퍼히드로카르바졸, 디히드로아크리딘, 테트라히드로아크리딘, 퍼히드로아크리딘, 디히드로디벤조푸란, 디히드로디벤조티오펜, 테트라히드로디벤조푸란, 테트라히드로디벤조티오펜, 퍼히드로디벤조푸란, 퍼히드로디벤조티오펜, 디옥솔란, 디옥산, 디티오란, 디티안, 벤조디옥살란, 벤조디옥산, 벤조디티오란, 벤조디티안, 2,4,6-트리옥사스피로[비시클로[3.3.0]옥탄-3,1'-시클로헥산], 1,3-디옥솔라노[4,5-g]크로멘, 2-옥사비시클로[2.2.1]헵탄환 등을 들 수 있다.
C3∼8의 단일환식 탄소환으로서는, 예컨대, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔, 벤젠 등을 들 수 있다.
1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼8원의 단일환식 복소환이란, 예컨대, 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼8원의 단일환식 복소환아릴, 또는 그 일부 또는 전부가 포화된 것이다.
1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼8원의 단일환식 복소환아릴로서는, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티아인(티오피란), 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀환 등을 들 수 있다.
상기한 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼8원의 단일환식 복소환으로, 일부 또는 전부 포화한 것으로서는, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진,퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티아인(디히드로티오피란), 테트라히드로티아인(테트라히드로티오피란), 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸, 디히드로티오디아졸, 테트라히드로티오디아졸, 테트라히드로옥사디아진, 테트라히드로티아디아진, 테트라히드로옥사아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 테트라히드로티아아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥솔란, 디옥산, 디티오란, 디티안 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R1기, R2기, R3기, R4기, R5기가 나타내는 각각의 기는 모두 바람직하다.
R1기로서는, Cyc1에 의해 치환된 C1∼18 알킬기, Cyc1에 의해 치환된 C2∼18 알케닐기, 또는 Cyc1에 의해 치환된 C2∼18 알키닐기가 바람직하고, 보다 바람직하게는 Cyc1에 의해 치환된 C1∼6 알킬기이다.
Cyc1로서는, C3∼10의 단일환 또는 이환식(축합 또는 스피로) 탄소환 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는3∼10원의 단일환 또는 이환식(축합 또는 스피로) 복소환이 바람직하고, 보다 바람직하게는, C5∼7의 단일환식 탄소환아릴 또는 1∼4개의 질소 원자, 2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼10원의 단일환식 또는 이환식 복소환이다.
구체적으로 Cyc1로서는, 벤젠환, 피라졸환, 이미다졸환, 푸란환, 티오펜환, 벤조디옥산환, 티아졸환, 퀴놀린환이 바람직하다.
Cyc1의 치환기인 R51로서는, Cyc2, -OR52, -SR53, -NR54R55가 바람직하다. R52, R53, R54, R55로서는, C1∼8 알킬기, Cyc2가 바람직하고, 보다 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐기이다.
Cyc2로서는, C5∼7의 단일환식 탄소환아릴 또는 1∼4개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼7원의 단일환식 복소환아릴이 바람직하고, 보다 바람직하게는, 벤젠환이다.
Cyc2의 치환기인 R77로서는, -CONR83R84, -NR161COR162, -SO2NR163R164, -NR166SO2R167, -CONR83R84에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, -NR161COR162에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, -SO2NR163R164에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, -NR166SO2R167에 의해 치환된 C1∼8 알킬기가 바람직하다. R83, R84, R161, R162, R163, R164, R166및 R167로서는, C1∼8알킬기, Cyc6, -NR176R177에 의해 치환된 C1∼8 알킬기가 바람직하고, 보다 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐기, 디메틸아미노에틸기 등이다.
가장 바람직한 R1로서는, 페닐에틸기, 페닐프로필기, 페닐부틸기, 페닐펜틸기, 페닐헥실기, 4-메톡시페닐메틸기, 4-프로필옥시페닐메틸기, 4-페닐옥시페닐메틸기, 3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸기, 2-페닐이미다졸-4-일메틸기, 5-에틸푸란-2-일메틸기, 5-에틸티오펜-2-일메틸기, 3-클로로-5-메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸기, 1,4-벤조디옥산-6일메틸기, 4-(4-메틸술포닐아미노페닐옥시)페닐메틸기, 4-(4-(2-디메틸아미노에틸술포닐아미노)페닐옥시)페닐메틸기, 4-(4-디메틸아미노술포닐페닐옥시)페닐메틸기, 4-(4-메틸카르보닐아미노페닐옥시)페닐메틸기, 4-(4-(2-디메틸아미노에틸카르보닐아미노)페닐옥시)페닐메틸기, 4-(4-디메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸기 등을 들 수 있다.
R2로서는, C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기, Cyc3에 의해 치환된 C1∼8 알킬기가 바람직하다. 보다 바람직하게는, C1∼4 알킬기, C2∼4 알케닐기, C2∼4 알키닐기이다.
가장 바람직한 R2로서는, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 2-프로페닐기, 2-부테닐기, 2-프로피닐기, 페닐메틸기, 티오펜-2-일메틸기, 2-부티닐기 등을 들 수 있다.
R3또는 R4로서는, 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc4에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, -OR123에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, Cyc4와 -OR123에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, -NR127COR128에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, -NR132SO2R133에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, -NR134COOR135에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, -NR136CONR137R138에 의해 치환된 C1∼8 알킬기가 바람직하다. 보다 바람직하게는, C1∼4 알킬기, Cyc4에 의해 치환된 C1∼4 알킬기, -OR123에 의해 치환된 C1∼4 알킬기, Cyc4와 -OR123에 의해 치환된 C1∼4 알킬기, -NR127COR128에 의해 치환된 C1∼4 알킬기, -NR132SO2R133에 의해 치환된 C1∼4 알킬기, -NR134COOR135에 의해 치환된 C1∼4 알킬기, -NR136CONR137R138에 의해 치환된 C1∼4 알킬기이다.
Cyc4로서는, 벤젠환, 시클로헥산환이 바람직하다.
R123으로서는, 수소 원자, C1∼4 알킬기, Cyc4, 또는 Cyc4에 의해 치환된 C1∼4 알킬기가 바람직하고, 보다 바람직하게는, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 페닐기, 페닐메틸기이다.
R127, R132, R134, R136및 R138로서는, 수소 원자 또는 메틸기가 바람직하다.
R128, R133, R135, R137로서는, Cyc4 또는 Cyc4에 의해 치환된 C1∼4 알킬기가 바람직하고, 보다 바람직하게는, 페닐기, 페닐메틸기, 페닐에틸기이다.
Cyc4의 치환기인 R144로서는, C1∼4 알킬기, 할로겐 원자, 페닐기, 페닐옥시기가 바람직하고, 보다 바람직하게는 메틸기, 불소 원자, 염소 원자, 페닐기, 페닐옥시기이다.
가장 바람직한 R3또는 R4로서는, 프로필기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, 시클로헥실메틸기, 1-히드록시-2-메틸프로필기, 1-히드록시-1-시클로헥실메틸기, 3-(시클로펜틸에틸카르보닐)아미노부틸기, 3-(벤질옥시카르보닐)아미노프로필기, 3-(페닐카르보닐)아미노부틸기, 3-(페닐메틸카르보닐)아미노부틸기, 3-(페닐에틸카르보닐)아미노부틸기, 3-(페닐에테닐카르보닐)아미노부틸기, 3-(4-페닐페닐카르보닐)아미노부틸기, 3-(4-페닐옥시페닐아미노카르보닐)아미노부틸기, 3-(4-클로로페닐아미노카르보닐)아미노부틸기, 3-(4-플루오로페닐아미노카르보닐)아미노부틸기, 3-(페닐메틸아미노카르보닐)아미노부틸기, 3-(4-트리플루오로메틸술포닐)아미노부틸기, 4-(시클로펜틸에틸카르보닐)아미노부틸기, 4-(벤질옥시카르보닐)아미노부틸기, 4-(페닐카르보닐)아미노부틸기, 4-(페닐메틸카르보닐)아미노부틸기, 4-(페닐에틸카르보닐)아미노부틸기, 4-(페닐에테닐카르보닐)아미노부틸기, 4-(4-페닐페닐카르보닐)아미노부틸기, 4-(4-페닐옥시페닐아미노카르보닐)아미노부틸기, 4-(4-클로로페닐아미노카르보닐)아미노부틸기, 4-(4-플루오로페닐아미노카르보닐)아미노부틸기, 4-(페닐메틸아미노카르보닐)아미노부틸기, 4-(4-트리플루오로메틸술포닐)아미노부틸기를 들 수 있다.
R5로서는, 수소 원자 또는 메틸기가 바람직하다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, 바람직한 화합물로서는, 화학식 Ia로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
상기 식에서 R2는 C1∼8 알킬기를 나타내고,
R3은 C1∼8 알킬기 또는 C3∼7 시클로알킬(C1∼4)알킬기를 나타내며,
R5는 수소 원자 또는 C1∼8 알킬기를 나타내고,
A는 단일 결합 또는 C1∼10 알킬렌기를 나타내며,
D환은 C3∼10의 단일환 또는 이환식(축합 또는 스피로) 탄소환 또는 3∼10원의 단일환 또는 이환식(축합 또는 스피로) 복소환을 나타내고,
m은 0 또는 1∼4의 정수를 나타내며,
R300은 C1∼4 알킬기, C1∼4 알콕시기, 페닐기, 페녹시기, 또는 벤질옥시기를 나타낸다.
D환이 나타내는 C3∼10의 탄소환으로서는, C3∼10의 단일환식 또는 이환식 탄소환이 바람직하고, 보다 바람직하게는 C3∼7의 단일환식 탄소환, 또는 C8∼10의 이환식 탄소환이 있다.
또한, D환이 나타내는 3∼10원의 복소환으로서는, 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 3∼10원의 단일환식 또는 이환식 복소환아릴, 또는 그 일부 또는 전부가 포화된 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼7원의 단일환식 아릴, 8∼10원의 이환식 복소환아릴 또는 그 일부 또는 전부가 포화된 것이다.
본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알콕시기 및 알킬렌기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 환, 축합환에 있어서의 이성체(E, Z, 시스, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β체, 거울상 이성체, 부분입체 이성체), 선광성을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 이들의 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.
[염]
본 발명에 있어서는 모든 비독성염을 포함한다. 예컨대, 일반적인 염, 산부가염 등을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 공지의 방법으로 해당하는 염으로 변환할 수 있다. 염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로서는, 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 공지의 방법에 의해 해당하는 산부가염으로 변환할 수 있다. 산부가염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 산부가염으로서는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염와 같은 무기산염, 또는 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 유산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 안식향산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.
또한, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 또는 그의 염은 공지의 방법에 의해 수화물로 변환할 수도 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이들의 비독성염은 전부 바람직하다. 구체적으로는, 실시예에 기재한 화합물 또는 이들의 비독성염을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물의 4급 암모늄염이란, 화학식 I로 표시되는 화합물의 질소 원자가 R0기에 의해 4급화된 것을 나타낸다.
R0기는 C1∼8 알킬기, 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타낸다.
화학식 I로 표시되는 화합물의 N-옥사이드란, 화학식 I로 표시되는 화합물의 질소 원자가 산화된 것을 나타낸다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 이하의 방법 또는 실시예에 기재한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, 질소 원자가 4급 암모늄염 또는 N-옥사이드를 나타내지 않는 화합물, 즉 화학식 I-1로 표시되는 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서 R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, R5-1은 R1, R2, R3, R4, R5와 동일한 의미를 나타내고, N1은 질소 원자를 나타낸다. 단, 어느 쪽의 질소 원자도 4급 암모늄염 또는 N-옥사이드를 나타내지 않는 것으로 한다.
화학식 I-1 중, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, R5-1기 중 어느 것도 카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 티올기를 함유하는 기를 나타내지 않는 화합물, 즉, 화학식 I-1A로 표시되는 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서 R1-1A, R2-1A, R3-1A, R4-1A, R5-1A는 R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, R5-1과 동일한 의미를 나타낸다. 단, 모두 카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 티올기를 함유하는 기를 나타내지 않는 것으로 하고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 I-1A 중, R1이 수소 원자를 나타내지 않는 화합물, 즉, I-1A-1로 표시되는 화합물은 화학식 II-1로 표시되는 화합물 또는 화학식 II-2로 표시되는 화합물을 환화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 R1-1A-1은 R1-1A와 동일한 의미를 나타낸다. 단, R1-1A-1은 수소 원자를 나타내지 않는 것으로 하고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 X-L-NH-는 말단 아미노기 폴리스티렌수지의 말단을 나타내고,다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 T는 C1∼8 알킬기, C3∼8의 단일환식 탄소환, 또는 C3∼8의 단일환식 탄소환에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타낸다.
이 화학식 II-1의 환화 방법은 공지이며, 예컨대, 유기용매(톨루엔 등) 중, 산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산 등)을 이용하여 60∼120℃로 가열함으로써 행해진다. 이 반응은 폴리스티렌수지의 절단과 동시에 환화되는 반응이다.
또한 필요하면, 이 반응에 이어 공지의 방법에 의해 원하는 비독성염으로 변환하는 조작을 행하여도 좋다.
이 화학식 II-2의 환화 방법은 공지이며, 예컨대, 유기용매(디클로로에탄, 톨루엔 등) 중, 3급 아민(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)을 이용하여 60∼120℃로 가열함으로써 행해진다. 이 반응은 T기의 절단과 동시에 환화되는 반응이다.
화학식 I-1A 중, R1이 수소 원자를 나타내는 화합물, 즉 I-1A-2로 표시되는 화합물은 상기한 방법에 의해 제조한 화학식 I-1A-1 중, R1A-1기가 아미노 보호기를나타내는 화합물, 즉 I-1A-1-1로 표시되는 화합물을 아미노기의 탈보호 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 R1-1A-1-1은 아미노 보호기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
아미노기의 보호기로서는, 예컨대 벤질기, 벤질옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기 등을 들 수 있다.
아미노기의 보호기로서는, 상기한 것 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 이탈할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, T. W. Greene 연구진, Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition, Wiley-Interscience, New York, 1999에 기재된 것이 이용된다.
이 아미노기의 탈보호 반응은 공지이며, 예컨대,
(1) 알칼리 가수분해,
(2) 산성 조건 하에 있어서의 탈보호 반응,
(3) 가수소분해에 의한 탈보호 반응,
(4) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응 등을 들 수 있다.
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응(예컨대, 트리플루오로아세틸기)은 예컨대, 유기용매(메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 그 수용액 또는 이들 혼합물을 이용하여 0∼40℃의 온도로 행해진다.
(2) 산 조건 하에서의 탈보호 반응(예컨대, t-부톡시카르보닐기)은, 예컨대, 유기용매(디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등) 중, 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등), 또는 무기산(염산, 황산 등) 또는 이들 혼합물(브롬화수소/아세트산 등) 중, 0∼100℃의 온도로 행해진다.
(3) 가수소분해에 의한 탈보호 반응(예컨대, 벤질기, 벤질옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기)은, 예컨대, 용매(에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등),케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들의 2이상의 혼합 용매등) 중, 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐블랙, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니-니켈 등)의 존재 하, 상압 또는 가압 하의 수소 분위기 하에서 또는 포름산암모늄 존재 하에서 0∼200℃의 온도로 행해진다.
(4) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응은, 예컨대, 유기용매(디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등) 중, 트랩 시약(수소화트리부틸주석, 디메돈 등) 및/또는 유기산(아세트산 등)의 존재 하에 금속 착체(테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 착체 등)를 이용하여 0∼40℃의 온도로 행해진다.
또한, 화학식 I-1A-1로 표시되는 화합물은 화학식 I-1A-2로 표시되는 화합물을 이용하여 이하의 (a)∼(g)에 나타낸 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
(a) 화학식 I-1A-1 중, R1A-1이 C1∼18 알킬기, C2∼18 알케닐기, C2∼18 알키닐기 또는 여러 가지 치환기에 의해 치환된 C1∼18 알킬기, C2∼18 알케닐기, C2∼18 알키닐기를 나타내고, 또한 R1A-1이 N1원자와 결합하는 경우 -CH2-를 통해 결합하는 화합물, 즉 화학식 I-1A-1a로 표시되는 화합물은 화학식 I-1A-2로 표시되는 화합물과 화학식 III로 표시되는 화합물을 환원적 아미노화 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 R1-1A-1a는 C1∼17 알킬기, C2∼17 알케닐기, C2∼17 알키닐기, 또는 임의로 선택된 1∼5개의 (a) 할로겐 원자, (b) -CONR7R8, (c) -COOR9, (d) -OR14, (e) -SR15, (f) -NR16R17, (g) -NR18COR19, (h) -SO2NR20R21, (i) -OCOR22, (j) -NR23SO2R24, (k) -NR25COOR26, (l) -NR27CONR28R29, (m) Cyc1, (n) 케토기, (o) -N(SO2R24)2에 의해 치환된 C1∼17 알킬기, C2∼17 알케닐기 또는 C2∼17 알키닐기를 나타낸다. 단, R1-1A-1a는 카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 티올기를 함유하는 기를 나타내지 않는 것으로 하고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이 환원적 아미노화 반응은 공지이며, 예컨대, 유기용매(예컨대, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 아세트산 및 이들의 혼합물 등) 중, 환원제(수소화트리아세톡시붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 등)의 존재 하에 0∼40℃의 온도로 행해진다.
또한, 이 환원적 아미노화 반응은 R1기 중의 질소 원자가 N-옥사이드를 나타내는 화합물에 있어서도 행할 수 있다.
(b) 화학식 I-1A-1 중, R1A-1이 C1∼18 알킬기, C2∼18 알케닐기, C2∼18 알키닐기 또는 여러 가지 치환기에 의해 치환된 C1∼18 알킬기, C2∼18 알케닐기, C2∼18 알키닐기를 나타내고, 또한 R1A-1이 N1원자와 결합하는 경우 -CHRA-1b- (상기 기 중, RA-1b는 C1∼17 알킬기, C2∼17 알케닐기, C2∼17 알키닐기를 나타냄)를 통해 결합하는 화합물, 즉 화학식 I-1A-1b로 표시되는 화합물은 화학식 I-1A-2로 표시되는 화합물과 화학식 IV로 표시되는 화합물을 환원적 아미노화 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 RA-1b는 C1∼17 알킬기, C2∼17 알케닐기, C2∼17 알키닐기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이 환원적 아미노화 반응은 공지이며, 예컨대, 유기용매(예컨대, 디클로로에탄, 디클로로메탄 등) 중, 3급 아민(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하에 루이스산(4염화티탄 등)을 이용하여 0∼40℃에서 반응시키고, 추가로, 환원제(수소화트리아세톡시붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 등)의 존재 하에 0∼40℃의 온도로 행해진다.
(c) 화학식 I-1A-1 중, R1A-1이 COR6을 나타내는 화합물, 즉 화학식 I-1A-1c로 표시되는 화합물은 화학식 I-1A-2로 표시되는 화합물과 화학식 V로 표시되는 화합물을 아미드화 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 R6-1A-1c는 R6과 동일한 의미를 나타낸다. 단, R6-1A-1c는 카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 티올기를 함유하는 기를 나타내지 않는 것으로 하고, 또한 어느 쪽의 질소 원자도 4급 암모늄염 또는 N-옥사이드를 나타내지 않는 것으로 하며, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이 아미드화 반응은 공지이며, 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 등) 중, 3급 아민(이소프로필에틸아민, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등) 또는 알칼리 수용액(중조수 또는 수산화나트륨 용액 등)의 존재 하에 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
(d) 화학식 I-1A-1 중, R1-1A-1이 SO2R10을 나타내는 화합물, 즉 화학식 I-1A-1d로 표시되는 화합물은 화학식 I-1A-2로 표시되는 화합물과 화학식 VI로 표시되는 화합물을 술폰아미드화 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 R10-1A-1d는 R10과 동일한 의미를 나타낸다. 단, 카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 티올기를 함유하는 기를 나타내지 않는 것으로 하고, 또한 어느 쪽의 질소 원자도 4급 암모늄염 또는 N-옥사이드를 나타내지 않는 것으로 하며, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이 술폰아미드화 반응은 공지이며, 불활성 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 3급 아민(디이소프로필에틸아민, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하에 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
(e) 화학식 I-1A-1 중, R1A-1이 CONR7R8을 나타내는 화합물, 즉 화학식 I-1A-1e로 표시되는 화합물은 화학식 I-1A-2로 표시되는 화합물과 화학식 VII-1로 표시되는 화합물, 또는 화학식 VII-2로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 R7-1A-1e및 R8-1A-1e는 R7및 R8과 동일한 의미를 나타낸다. 단, 모두 카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 티올기를 함유하는 기를 나타내지 않는 것으로 하고, 또한 어느 쪽의 질소 원자도 4급 암모늄염 또는 N-옥사이드를 나타내지 않는 것으로 하며, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이 화학식 VII-1과의 반응은 공지이며, 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 3급 아민(이소프로필에틸아민, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘등)의 존재 하에 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
이 화학식 VII-2와의 반응은 공지이며, 불활성 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
(f) 화학식 I-1A-1 중, R1-1A-1이 -CH2-CH(OH)-RA-1f(식중, RA-1f는 C1∼16 알킬기, C2∼16 알케닐기, C2∼16 알키닐기 또는 여러 가지 치환기에 의해 치환된 C1∼16 알킬기, C2∼16 알케닐기, C2∼16 알키닐기를 나타냄)를 나타내는 화합물, 즉 화학식 I-1A-1f로 표시되는 화합물은 화학식 I-1A-2로 표시되는 화합물과 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 RA-1f는 C1∼16 알킬기, C2∼16 알케닐기, C2∼16 알키닐기 또는 임의로 선택된 1∼4개의 (a) 할로겐 원자, (b) -CONR7R8, (c) -COOR9, (d) -OR14, (e) -SR15, (f) -NR16R17, (g) -NR18COR19, (h) -SO2NR20R21, (i) -OCOR22, (j) -NR23SO2R24, (k) -NR25COOR26, (l) -NR27CONR28R29, (m) Cyc1, (n) 케토기, (o) -N(SO2R24)2에 의해 치환된 C1∼16 알킬기, C2∼16 알케닐기, C2∼16 알키닐기를 나타내고, 또한 어느 쪽의 질소 원자도 4급 암모늄염 또는 N-옥사이드를 나타내지 않는 것으로 하며, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이 반응은 공지이며, 유기용매(메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중, 3급 아민(트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등)의 존재 하에서 또는 비존재 하에서 40∼100℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
(g) 화학식 I-1A-1 중, R1-1A-1이 -CH2-C(=O)-RA-1g(식중, RA-1g는 RA-1f와 동일한 의미를 나타냄)를 나타내는 화합물, 즉 화학식 I-1A-1g로 표시되는 화합물은 화학식 I-1A-2로 표시되는 화합물과 화학식 IX-1로 표시되는 화합물, 또는 화학식 IX-2로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 RA-1g는 RA-1f와 동일한 의미를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이들 반응은 공지이며, 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르,테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 등) 중, 3급 아민(이소프로필에틸아민, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하에 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
또한, 화학식 I-1A-1로 표시되는 화합물은 이하의 (h)에 나타낸 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
(h) 화학식 I-1A-1 중, R1-1A-1이 2-프로페닐기(-CH2CH=CH2)를 나타내는 화합물, 즉 화학식 I-1A-1h로 표시되는 화합물은 상기한 방법에 의해 제조한 화학식 I-1A-1 중, R1-1A-1기가 2-프로페닐옥시카르보닐기(-COO-CH2CH=CH2)를 나타내는 화합물, 즉 I-1A-1-2로 표시되는 화합물을 금속 착체를 이용하는 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이 금속 착체를 이용하는 반응은 공지이며, 예컨대, 유기용매(테트라히드로푸란, 아세트산 등) 중, 금속 착체(테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 착체 등)를 이용하여 0∼40℃의 온도로 행해진다.
화학식 I-1 중, R1, R2, R3, R4, R5기 중 적어도 하나의 기가 카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 티올기를 함유하는 기를 나타내는 화합물, 즉, 화학식 I-1B로 표시되는 화합물은 상기한 방법에 의해 제조한 화학식 I-1A 중, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, R5-1중 적어도 하나의 기가 보호기에 의해 보호된 카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 티올기를 함유하는 기를 나타내는 화합물, 즉, 화학식 I-1A-3으로 표시되는 화합물을 보호기의 탈보호 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 R1-1B, R2-1B, R3-1B, R4-1B, R5-1B는 R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, R5-1과 동일한 의미를 나타낸다. 단, 적어도 하나의 기가 카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 티올기를 함유하는 기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 R1-1A-3, R2-1A-3, R3-1A-3, R4-1A-3, R5-1A-3은 R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, R5-1과 동일한 의미를 나타낸다. 단, 적어도 하나의 기가 보호기에 의해 보호된 카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 티올기를 함유하는 기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
카르복실기의 보호기로서는, 예컨대 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 벤질기, 알릴기를 들 수 있다.
수산기의 보호기로서는, 예컨대 메톡시메틸기, 2-테트라히드로피라닐기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기, 아세틸기, 벤질기를 들 수 있다.
아미노기의 보호기로서는, 예컨대 벤질옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기를 들 수 있다.
티올기의 보호기로서는, 예컨대 벤질기, 메톡시벤질기, 아세트아미드메틸기, 트리페닐메틸기, 아세틸기를 들 수 있다.
카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 티올기의 보호기로서는, 상기한 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 이탈할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, T. W. Greene 연구진, Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition, Wiley-Interscience, New York, 1999에 기재된 것이 이용된다.
아미노기의 보호기의 탈보호 반응은 상기한 방법에 의해 행해진다.
카르복실기, 수산기 또는 티올기의 보호기의 탈보호 반응은 잘 알려져 있고, 예컨대,
(1) 알칼리 가수분해,
(2) 산성 조건 하에 있어서의 탈보호 반응,
(3) 가수소분해에 의한 탈보호 반응,
(4) 실릴기의 탈보호 반응,
(5) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응 등을 들 수 있다.
이들 방법 중, (1), (2), (3), (5)는 상기한 아미노기의 보호기의 탈보호 반응과 같은 방법에 의해 행해진다.
(4)를 구체적으로 설명하면, 실릴기의 탈보호 반응은, 예컨대, 유기용매(테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 이용하여 0∼40℃의 온도로 행해진다.
당업자는 용이하게 이해할 수 있는 것이기는 하지만, 이들 탈보호 반응을 구별지어 사용함으로써, 목적으로 하는 본 발명 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
또한, 화학식 I-1A-1로 표시되는 화합물은 화학식 I-1B-1로 표시되는 화합물을 이용하여 이하의 (j)∼(m)에 도시한 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
상기 식에서 R1-1B-1, R2-1B-1, R3-1B-1, R4-1B-1, R5-1B-1은 R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, R5-1과 동일한 의미를 나타낸다. 단, 적어도 하나의 기가 아미노기를 함유하는 기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
(j) 화학식 I-1A-1 중, R1-1A-1, R2-1A, R3-1A, R4-1A, R5-1A중 적어도 하나의 기가 아미드기를 함유하는 기를 나타내는 화합물, 즉 화학식 I-1A-1j로 표시되는 화합물은 화학식 I-1B-1로 표시되는 화합물을 아미드화 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 R1-1A-1j, R2-1A-1j, R3-1A-1j, R4-1A-1j, R5-1A-1j는 R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, R5-1과 동일한 의미를 나타낸다. 단, 적어도 하나의 기가 아미드기를 함유하는 기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이 아미드화 반응은 상기한 방법에 의해 행할 수 있다.
(k) 화학식 I-1A-1 중, R1-1A-1, R2-1A, R3-1A, R4-1A, R5-1A중 적어도 하나의 기가 술폰아미드기를 함유하는 기를 나타내는 화합물, 즉 화학식 I-1A-1k로 표시되는 화합물은 화학식 I-1B-1로 표시되는 화합물을 술폰아미드화 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 R1-1A-1k, R2-1A-1k, R3-1A-1k, R4-1A-1k, R5-1A-1k는 R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, R5-1과 동일한 의미를 나타낸다. 단, 적어도 하나의 기가 술폰아미드기를 함유하는 기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이 술폰아미드화 반응은 상기한 방법에 의해 행할 수 있다.
(m) 화학식 I-1A-1 중, R1-1A-1, R2-1A, R3-1A, R4-1A, R5-1A중 적어도 하나의 기가 우레아기를 함유하는 기를 나타내는 화합물, 즉 화학식 I-1A-1m으로 표시되는 화합물은 화학식 I-1B-1로 표시되는 화합물을 우레아화 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 R1-1A-1m, R2-1A-1m, R3-1A-1m, R4-1A-1m, R5-1A-1m은 R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, R5-1과 동일한 의미를 나타낸다. 단, 적어도 하나의 기가 우레아기를 함유하는 기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이 우레아화 반응은 상기한 방법에 의해 행할 수 있다.
화학식 I-1 중, R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, R5-1기 중 적어도 하나의 기가 수산기를 함유하는 기를 나타내거나 및/또는 R1이 카르복시기를 함유하는 기를 나타내는 화합물, 즉, 화학식 I-1B-2로 표시되는 화합물은 이하의 (n)의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
상기 식에서 R1-1B-2, R2-1B-2, R3-1B-2, R4-1B-2, R5-1B-2는 R1-1, R2-1, R3-1, R4-1, R5-1과 동일한 의미를 나타낸다. 단, R1-1B-2, R2-1B-2, R3-1B-2, R4-1B-2, R5-1B-2기 중 적어도 하나의 기가 수산기를 함유하는 기를 나타내거나 및/또는 R1B-2가 카르복시기를 함유하는 기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
(n) 화학식 I-1B-2 중, R1-1B-2가 C1∼18 알킬기, C2∼18 알케닐기, C2∼18 알키닐기 또는 여러 가지 치환기에 의해 치환된 C1∼18 알킬기, C2∼18 알케닐기, C2∼18 알키닐기를 나타내고, 또한 R1-1B-2가 N1원자와 결합하는 경우 -CH2-를 통해 결합하는 화합물, 즉 화학식 I-1B-1n으로 표시되는 화합물은 상기한 방법에 의해 제조한 화학식 I-1B 중, R1이 수소 원자를 나타내며, R2-1, R3-1, R4-1, R5-1중 적어도 하나의 기가 수산기를 함유하는 기를 나타내는 화합물, 즉, 화학식 I-1B-3으로 표시되는 화합물과 화학식 X로 표시되는 화합물을 환원적 아미노화 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 R1-1B-2n은 C1∼17 알킬기, C2∼17 알케닐기, C2∼17 알키닐기 또는 임의로 선택된 1∼5개의 (a) 할로겐 원자, (b) -CONR7R8, (c) -COOR9, (d) -OR14, (e) -SR15, (f) -NR16R17, (g) -NR18COR19, (h) -SO2NR20R21, (i) -OCOR22, (j) -NR23SO2R24, (k) -NR25COOR26, (l) -NR27CONR28R29, (m) Cyc1, (n) 케토기, (o) -N(SO2R24)2에 의해 치환된 C1∼17 알킬기, C2∼17 알케닐기 또는 C2∼17 알키닐기를 나타낸다. 단, R1-1B-2n, R2-1B-2, R3-1B-2, R4-1B-2, R5-1B-2기 중 적어도 하나의 기가 수산기를 함유하는 기를 나타내거나 및/또는 R1B-2n이 카르복시기를 함유하는 기를 나타내고, 또한 어느 쪽의 질소 원자도 4급 암모늄염 또는 N-옥사이드를 나타내지 않는 것으로 하며, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이 환원적 아미노화 반응은 상기한 방법에 의해 행해진다.
또한, 이 환원적 아미노화 반응은 R1기 중의 질소 원자가 N-옥사이드를 나타내는 화합물에 있어서도 행할 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, 적어도 하나의 질소 원자가 4급 암모늄염을 나타내는 화합물, 즉 화학식 I-2로 표시되는 화합물은 화학식 I-1로 표시되는 화합물을 화학식 XI로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 R1-2, R2-2, R3-2, R4-2, R5-2는 R1, R2, R3, R4, R5와 동일한 의미를 나타내고, N2는 질소 원자를 나타낸다. 단, 적어도 하나의 질소 원자가 4급 암모늄염을 나타내는 것으로 하고, Q는 할로겐 원자를 나타내는 것으로 한다.
(상기 식중, R0는, C1∼8 알킬기 또는 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고, Q는 할로겐 원자를 나타냄)
이 반응은 공지이며, 예컨대, 유기용매(아세톤, 디메틸포름아미드, 메틸에틸케톤 등) 중, 0∼40℃의 온도로 행해진다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, 적어도 하나의 질소 원자가 N-옥사이드를 나타내는 화합물, 즉 화학식 I-3으로 표시되는 화합물은 화학식 I-1로 표시되는 화합물을 산화 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서 R1-3, R2-3, R3-3, R-3, R5-3은 R1, R2, R3, R4, R5와 동일한 의미를 나타내고, N3은 질소 원자를 나타낸다. 단, 적어도 하나의 질소 원자가 N-옥사이드를 나타내는 것으로 한다.
이 산화 반응은 공지이며, 예컨대, 적당한 유기용매(디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 헥산, t-부틸알코올 등) 중에서, 과잉의 산화제(과산화수소, 과요오드산나트륨, 아질산아실, 과붕산나트륨, 과산(예컨대, 3-클로로과벤조산, 과아세트산 등), 옥손(상품명, 이하, 옥손이라 약기함; 포타슘퍼옥시모노술페이트), 과망간산칼륨, 크롬산 등)의 존재 하에 20∼60℃의 온도로 반응시킴으로써 행해진다.
화학식 II-1로 표시되는 화합물은 다음에 나타내는 반응식 1∼3에 의해 제조할 수 있다.
상기 반응식 중, X는 폴리스티렌수지를 나타내고, L은 2가기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
L이 나타내는 2가기는 이용하는 수지에 따라 다르지만, 예컨대, 메틸렌기, Rink기를 들 수 있다. Rink기란, 4-(2,4-디메톡시벤질)페녹시메틸기를 의미한다.
본 발명에 있어서, 말단 아미노기폴리스티렌수지로서는, 예컨대, 아미노메틸폴리스티렌수지, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐아미노-Rink 수지 등이 사용된다.
다음 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 아미노메틸폴리스티렌수지, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐아미노-Rink 수지를 이용하여 화학식 XVI로 표시되는 수지를 제조할 수 있다.
본 발명중의 폴리스티렌수지를 이용한 반응에 있어서는, 반응생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 용매(디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 메탄올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세트산/톨루엔 등)로, 복수 회 세정함으로써 정제할 수 있다. 또한, 최종 반응의 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압 하에 있어서의 또는 감압 하에 있어서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 또는 컬럼 크로마토그래피, 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다.
또한, 화학식 II-2로 표시되는 화합물은 다음에 도시하는 반응식 5에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서의 출발 물질 및 각 시약은 그 자체 공지이거나 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[독성]
본 발명 화합물의 독성은 매우 낮은 것으로서, 의약으로서 사용하기 위해서 충분히 안전하다고 판단할 수 있다.
이하, 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타낸다.
R*과 S*은 절대 위치를 나타내지 않고 상대 위치만을 나타낸다.
참고예 1: 수지 (2)의 합성
아미노메틸폴리스티렌수지·염산염(수지 (1); X는 폴리스티렌수지를 나타냄)(30.0 g)(1% 디비닐벤젠 공중합체, 와타나베카가꾸사 제조, 카탈로그 번호 A00062)을 디메틸포름아미드(300 ㎖), 10% 디이소프로필에틸아민-디메틸포름아미드 용액(300 ㎖) 및 디메틸포름아미드(300 ㎖)로 순차 세정하여, 디메틸포름아미드(200 ㎖)에 현탁하였다. 현탁액에 포름산(10.2 ㎖) 및 디이소프로필카르보디이미드(42.3 ㎖)를 빙냉 하에서 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액으로부터 수지를 여과하여 취하고, 디메틸포름아미드(250 ㎖×3회), 디클로로메탄(250 ㎖×4회), 메탄올(250 ㎖×2회) 및 디클로로메탄(250 ㎖×4회)으로 세정하여 수지 (2)를 얻었다.
IR(KBr): ν 1682 ㎝-1.
참고예 2: 수지 (3)의 합성
참고예 1에서 얻은 수지 (2)의 디클로로메탄(300 ㎖) 현탁액에트리에틸아민(18.8 ㎖), 사염화탄소(13.0 ㎖) 및 트리페닐포스핀(35.4 g)을 가하여 1시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온에서 냉각시킨 후, 수지를 여과하여 취하였다. 수지를 디클로로메탄(250 ㎖×3회), 메탄올(250 ㎖×1회) 및 디클로로메탄(250 ㎖×2회)으로 세정하여 감압 건조시켜 수지 (3)(28.2 g)을 얻었다.
IR(KBr): ν 2147 ㎝-1.
참고예 3: 화합물 (1)의 합성
참고예 2에서 제조한 수지 (3)(2.5 g)의 테트라히드로푸란/메탄올(1:1;25 ㎖)의 현탁액에 N-알릴옥시카르보닐-4-피페리돈(2.15 g), n-프로필아민(0.97 ㎖) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)류신(2.93 g)을 가하여 65℃에서 16시간 교반하였다. 반응 용액을 실온에서 냉각시켜 수지를 여과하여 취하였다. 얻어진 수지를 테트라히드로푸란(25 ㎖×2회), 메탄올(25 ㎖×2회) 및 디클로로메탄(25 ㎖×2회)으로 세정하여 화합물 (1)을 얻었다.
참고예 4: 화합물 (2)의 합성
참고예 3에서 제조한 화합물 (1)의 디클로로메탄(25 ㎖) 현탁액에 아세트산(0.81 ㎖), 수소화트리부틸주석(1.90 ㎖) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 착체(270 ㎎)를 가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 용액으로부터 수지를 여과하여 취하고, 디클로로메탄(25 ㎖×3회), 메탄올(25 ㎖×2회), 디클로로메탄(25 ㎖×2회) 및 디메틸포름아미드(25 ㎖×3회)로 세정하여 화합물 (2)를 얻었다.
참고예 5: 화합물 (3)의 합성
참고예 4에서 제조한 화합물 (2)의 디메틸포름아미드(25 ㎖) 현탁액에 3,5-디메틸-1-페닐-4-포르밀피라졸(1.41 g), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(1.50 g) 및 아세트산(0.2 ㎖)을 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 용액으로부터 수지를 여과하여 취하고, 디메틸포름아미드(20 ㎖×2회), 디클로로메탄(20 ㎖×2회), 메탄올(20 ㎖×2회) 및 디클로로메탄(20 ㎖×4회)으로 세정하여 화합물 (3)을 얻었다.
참고예 6: 화합물 (4)의 합성
참고예 5에서 제조한 화합물 (3)을 50% 트리플루오로아세트산-디클로로메탄(25 ㎖) 용액에 현탁하여 실온에서 5분간 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 얻어진 수지를 재차 50% 트리플루오로아세트산-디클로로메탄 용액(25 ㎖)에 현탁하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액으로부터 여과하여 취한 수지를 디클로로메탄(25 ㎖×4회), 톨루엔(25 ㎖×4회), 1.25M 아세트산-톨루엔 용액(25 ㎖×1회)으로 세정하여 화합물 (4)를 얻었다.
참고예 7 :수지 (5)의 합성
9-플루오레닐메틸옥시카르보닐아미노-Rink 수지(수지 (4))(5.0 g)(1% 디비닐벤젠 공중합체, 와타나베카가꾸사 제조, 카탈로그 번호 A00102)를 디메틸포름아미드(50 ㎖×3회), 20% 피페리딘-디메틸포름아미드 용액(50 ㎖×2회)으로 세정하였다. 세정한 수지를 20% 피페리딘-디메틸포름아미드 용액(50 ㎖)에 현탁하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 얻어진 수지를 디메틸포름아미드(50 ㎖×5회)로 세정하였다. 세정한 수지의 디메틸포름아미드(20 ㎖) 현탁액에 포름산에틸(30 ㎖)을 가하여 6시간 가열 환류하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하였다. 여과하여 취한 수지를 디메틸포름아미드(50 ㎖×2회), 디클로로메탄(50 ㎖×4회), 메탄올(50 ㎖×4회) 및 디클로로메탄(50 ㎖×4회)으로 세정하고, 감압 건조시켜 수지 (5)(4.34 g)를 얻었다.
IR(KBr): ν 1693 ㎝-1.
참고예 8: 수지 (6)의 합성
참고예 7에서 제조한 수지 (4)(4.0 g)를 이용하여 참고예 2와 동일하게 조작을 하여, 수지 (6)(3.56 g)을 얻었다.
IR(KBr): ν 2136 ㎝-1.
참고예 9: 화합물 (5)의 합성
참고예 8에서 제조한 수지 (6)(1.0 g), N-(6-페닐헥실)-4-피페리돈(0.44 g), n-프로필아민(0.14 ㎖) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-L-류신(0.42 g)을 이용하여 참고예 3과 동일하게 조작을 하여, 화합물 (5)를 얻었다.
참고예 10: 화합물 (6)의 합성
참고예 9에서 제조한 화합물 (5)의 1.5M 2,6-루티딘-디클로로메탄(4 ㎖) 현탁액에 1 M 트리플루오로메탄술폰산트리메틸실릴-디클로로메탄 용액(4 ㎖)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 얻어진 수지를 재차 1.5M 2,6-루티딘-디클로로메탄 용액(4 ㎖)에 현탁하고, 1 M 트리플루오로메탄술폰산트리메틸실릴-디클로로메탄 용액(4 ㎖)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액으로부터 수지를 여과하여 취하고, 디클로로메탄(6 ㎖×4회), 메탄올(6 ㎖×4회) 및 톨루엔(6 ㎖×5회)으로 세정하여 화합물 (6)을 얻었다.
실시예 1
9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-2,5-디옥소-3-(2-메틸-1-프로필)-1-프로필-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
참고예 6에서 제조한 화합물(4)을 1.25M 아세트산-톨루엔 용액(25 ㎖)에 현탁하여 90℃에서 24시간, 계속해서 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 얻어진 수지를 클로로포름-메탄올(1:1; 20 ㎖×2회)로 세정하였다. 여과액과 세정액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지실리시아카가꾸사 제조, FL60D; 클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하였다. 얻어진 잔류물의 메탄올 용액을 1N 염산으로 산성으로 한 후, 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(703 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.68-7.50(m, 5H), 4.36(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 5.2Hz, 1H), 3.83(m, 2H), 3.64(m, 2H), 3.47(m, 2H), 2.64(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.81(m, 1H), 1.68(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.05-0.90(m, 9H);
IR(KBr): ν 3424, 3215, 2960, 2873, 2492, 1671, 1645, 1554, 1501, 1468, 1418, 1370, 1330, 1297, 1243, 1148, 958, 928, 754, 698 ㎝-1;
MS(MALDI, Pos., α-CHCA): 488(M+Na)+, 466(M+H)+, 185.
원소 분석: 계산치(C27H39N5O2·2HCl) C: 60.22%, H: 7.67%, N: 13.00%.
실측치 C: 59.89%, H: 7.67%, N: 12.79%.
실시예 2(1)∼2(3)
참고예 2에서 제조한 수지 (3) 및 N-알릴옥시카르보닐-4-피페리돈을 이용하여, n-프로필아민 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)류신 대신에 각각 해당하는 화합물을 이용하여, 참고예 3→참고예 4와 동일한 조작을 하고, 추가로, 3,5-디메틸-1-페닐-4-포르밀 피라졸 대신에, 해당하는 화합물을 이용하여, 참고예 5→참고예 6→실시예 1과 동일하게 조작을 하여, 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 2(1)
9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1-부틸-3-시클로헥실메틸-2,5-디옥소-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.63(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.08(d, J=2.2Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.0, 2.2Hz, 1H), 6.92(d, J=8.0Hz, 1H), 4.27(s, 4H), 4.23(s, 2H), 4.04(dd, J=7.6, 4.8Hz, 1H), 3.74(m, 2H), 3.60-3.35(m, 4H), 2.43(m, 2H), 2.15(m, 2H), 1.90-1.60(m, 7H), 1.60-1.45(m, 2H), 1.45-1.30(m, 2H), 1.30-1.10(m, 4H), 1.10-0.80(m, 5H);
IR(KBr): ν 3436, 2926, 2852, 2511, 1675, 1645, 1591, 1511, 1418, 1374, 1294, 1261, 1068, 1050, 930, 888 ㎝-1;
MS(MALDI, Pos., α-CHCA): 484(M+H)+, 149.
원소 분석: 계산치(C28H41N3O4·HCl) C: 64.66%, H: 8.14%, N: 8.08%.
실측치 C: 64.00%, H: 7.94%, N: 7.90%.
실시예 2(2)
1-부틸-3-시클로헥실메틸-2,5-디옥소-9-(2-페닐이미다졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.05-7.94(m, 3H), 7.75-7.60(m, 3H), 4.59(s, 2H), 4.05(dd, J=7.4, 4.8Hz, 1H), 3.88(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.51(m, 2H), 2.68(m, 2H), 2.19(m, 2H), 1.90-1.60(m, 6H), 1.60-1.45(m, 3H), 1.45-1.30(m, 3H), 1.30-1.10(m, 3H), 1.10-0.80(m, 5H);
IR(KBr): ν 3423, 2927, 2854, 2664, 1672, 1644, 1421, 1373, 1177, 775, 709, 688 ㎝-1;
MS(MALDI, Pos., α-CHCA): 492(M+H)+.
원소 분석: 계산치(C29H41N5O2·2HCl·2.8H2O) C: 56.63%, H: 7.96%, N: 11.39%.
실측치 C: 56.90%, H: 7.23%, N: 10.78%.
실시예 2(3)
1-부틸-3-(2-메틸-1-프로필)-2,5-디옥소-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.63(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.54(d, J=8.8Hz, 2H), 7.40(m, 2H), 7.18(m, 1H), 7.11-7.00(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.01(dd, J=7.6, 4.8Hz, 1H), 3.80(m, 2H), 3.60-3.35(m, 4H), 2.46(m, 2H), 2.18(m, 2H), 1.80(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.54(m, 2H), 1.37(m, 3H), 1.00-0.90(m, 9H);
IR(KBr): ν 3440, 3221, 3066, 2957, 2871, 2559, 1673, 1590, 1509, 1489, 1419, 1371, 1329, 1242, 1172, 873, 693 ㎝-1;
MS(MALDI, Pos., α-CHCA):478(M+H)+, 183.
원소 분석: 계산치(C29H39N3O3·HCl) C: 67.75%, H: 7.84%, N: 8.17%.
실측치 C: 67.29%, H: 7.70%, N: 8.06%.
실시예 2(4)
(3S)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(6-페닐헥실)-1-프로필-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
참고예 10에서 제조한 화합물(6)을 이용하여, 실시예 1과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(69 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.18(m, 5H), 4.02(dd, J=7.6, 4.8Hz, 1H), 3.70(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.39(m, 2H), 3.11(m, 2H), 2.63(dd, J=7.8, 7.2Hz, 2H), 2.48(m, 2H), 2.17(m, 2H), 1.95-1.50(m, 9H), 1.42(m, 4H), 1.00-0.89(m, 9H);
IR(KBr): ν 3435, 3205, 3082, 3026, 2935, 2870, 2493, 2361, 1674, 1454, 1417, 1370, 1331, 1155, 1071, 1004, 961, 750, 700 ㎝-1;
MS(FAB, Pos., 글리세린-m-니트로벤질알코올): 442(M+H)+, 232, 171, 79(base peak).
원소 분석: 계산치(C27H43N3O2·HCl) C: 67.83%, H: 9.28%, N: 8.79%.
실측치 C: 67.56%, H: 9.50%, N: 8.71%.
실시예 2(5)
(3R)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(6-페닐헥실)-1-프로필-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
참고예 8에서 제조한 수지 (6)(1.0 g), N-(6-페닐헥실)-4-피페리돈(0.44 g), n-프로필아민(0.14 ㎖) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-D-류신(0.42 g)을 이용하여, 참고예 9→참고예 10→실시예 1과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(63 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.18(m, 5H), 4.02(dd, J=7.6, 4.6Hz, 1H), 3.70(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.39(m, 2H), 3.11(m, 2H), 2.63(dd, J=7.8, 7.2Hz, 2H), 2.48(m, 2H), 2.17(m, 2H), 1.95-1.50(m, 9H), 1.42(m, 4H), 1.00-0.89(m, 9H);
IR(KBr): ν 3441, 3204, 3082, 3026, 2935, 2870, 2660, 2499, 2413, 2361, 1674, 1455, 1417, 1370, 1330, 1267, 1205, 1154, 1070, 1003, 960, 928, 899, 750, 700 ㎝-1;
MS(FAB, Pos., 글리세린-m-니트로벤질알코올): 442(M+H)+(base peak), 294, 232, 202, 171, 79.
원소 분석: 계산치(C27H43N3O2·HCl) C: 67.83%, H: 9.28%, N: 8.79%.
실측치 C: 67.52%, H: 9.51%, N: 8.70%.
실시예 3(1)∼3(4)
참고예 2에서 제조한 수지 (3) 및 N-알릴옥시카르보닐-4-피페리돈을 이용하여, n-프로필아민 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)류신 대신에 각각 해당하는 화합물을 이용하여, 참고예 3→참고예 4와 동일한 조작을 하고, 추가로 3,5-디메틸-1-페닐-4-포르밀 피라졸 대신에, 해당하는 화합물을 이용하여, 참고예 5→참고예 6→실시예 1과 동일하게 조작을 하여, 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 3(1)
1-부틸-9-((3,5-디메틸-1-페닐)-4-피라졸릴)메틸)-2,5-디옥소-3-(2-메틸-1-프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.70-7.48(m, 5H), 4.35(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.83(m, 2H), 3.63(m, 2H), 3.51(m, 2H), 2.64(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.81(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.50-1.35(m, 4H), 1.05-0.90(m, 6H).
실시예 3(2)
1-부틸-3-시클로헥실메틸-2,5-디옥소-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.73(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.74-7.56(m, 1H), 7.53(d, J=8.8Hz, 2H), 7.40(m, 2H), 7.18(m, 1H), 7.10-7.00(m, 3H), 4.33(s, 2H), 4.04(dd, J=7.4, 4.8Hz, 1H), 3.80(m, 2H), 3.60-3.35(m, 4H), 2.43(m, 2H), 2.17(m, 2H), 1.90-1.60(m, 7H), 1.60-1.45(m, 2H), 1.45-1.30(m, 2H), 1.30-1.15(m, 4H), 1.10-0.80(m, 5H).
실시예 3(3)
9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1-부틸-3-(2-메틸-1-프로필)-2,5-디옥소-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.08(d, J=2.2Hz, 1H), 7.01(dd, J=8.2, 2.2Hz, 1H),6.93(d, J=8.2Hz, 1H), 4.27(s, 4H), 4.23(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.72(m, 2H), 3.55-3.35(m, 4H), 2.43(m, 2H), 2.16(m, 2H), 1.80(m, 1H), 1.67(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.37(m, 2H), 1.00-0.90(m, 9H).
실시예 3(4)
9-(4-벤질옥시페닐메틸)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸-1-프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.54-7.25(m, 7H), 7.10(m, 2H), 5.13(s, 2H), 4.27(s, 2H), 4.00(dd, J=8.2, 4.8Hz, 1H), 3.72(m, 2H), 3.55-3.35(m, 4H), 2.42(m, 2H), 2.16(m, 2H), 1.90-1.25(m, 7H), 1.00 -0.90(m, 9H).
실시예 4
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(6-페닐헥실)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
참고예 2에서 제조한 수지 (3), N-(6-페닐헥실)-4-피페리돈, n-부틸아민 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)류신을 이용하여, 참고예 3→참고예 6→실시예 1과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.62(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.30-7.06(m, 5H), 4.02(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.70(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.43(m, 2H), 3.11(m, 2H), 2.63(t, J=7.8Hz, 2H), 2.46(m, 2H), 2.18(m, 2H), 1.95-1.50(m, 9H), 1.50-1.25(m, 6H), 0.97(m, 9H).
실시예 5(1)∼5(12)
N-(6-페닐헥실)-4-피페리돈, n-프로필아민 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-L-류신 대신에 각각 해당하는 화합물과 참고예 8에서 제조한 수지 (6)을 이용하여, 참고예 9→참고예 10→실시예 1과 동일하게 조작을 하여, 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 5(1)
(3S)-1-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-3-(4-(N-벤질옥시카르보닐)아미노부틸)-9-(2-페닐에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.33(m, 10H), 5.07(s, 2H), 4.12(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.61(m, 5H), 3.39(m, 2H), 3.13(m, 4H), 2.31(m, 4H), 1.92(m, 3H), 1.51(m, 2H), 1.39(m, 2H), 0.93(t, J=6.4Hz, 6H).
실시예 5(2)
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-(N-벤질옥시카르보닐)아미노부틸)-9-(2-페닐에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.33(m, 10H), 5.06(m, 2H), 4.07(m, 1H), 3.86(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.37(m, 4H), 3.12(m, 4H), 2.43(m, 2H), 2.21(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.55(m, 4H), 1.37(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 5(3)
(3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-(N-벤질옥시카르보닐)아미노부틸)-9-(2-페닐에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.33(m, 10H), 5.06(s, 2H), 4.07(m, 1H), 3.86(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.37(m, 4H), 3.12(m, 4H), 2.43(m, 2H), 2.21(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.55(m, 4H), 1.37(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 5(4)
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-(N-벤질옥시카르보닐)아미노부틸)-9-(3-페닐프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.33(m, 5H), 7.26(m, 5H), 5.05(s, 2H), 4.05(m, 1H),3.85-3.30(m, 6H), 3.12(m, 4H), 2.73(t, J=7.6Hz, 2H), 2.44(m, 2H), 2.13(m, 4H), 1.85(m, 2H), 1.54(m, 4H), 1.38(m, 2H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 5(5)
(3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-(N-벤질옥시카르보닐)아미노부틸)-9-(3-페닐프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.33(m, 5H), 7.26(m, 5H), 5.05(s, 2H), 4.05(m, 1H), 3.85-3.30(m, 6H), 3.12(m, 4H), 2.73(t, J=7.2Hz, 2H), 2.44(m, 2H), 2.13(m, 4H), 1.85(m, 2H), 1.54(m, 4H), 1.38(m, 2H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 5(6)
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-(N-벤질옥시카르보닐)아미노부틸)-9-(4-페닐부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.33(m, 5H), 7.22(m, 5H), 5.06(s, 2H), 4.05(m, 1H), 3.85-3.38(m, 6H), 3.12(m, 4H), 2.70(m, 2H), 2.40(m, 2H), 2.18(m, 2H), 1.74(m, 6H), 1.54(m, 4H), 1.38(m, 2H), 0.94(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 5(7)
(3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-(N-벤질옥시카르보닐)아미노부틸)-9-(4-페닐부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.33(m, 5H), 7.22(m, 5H), 5.06(s, 2H), 4.05(m, 1H), 3.85-3.38(m, 6H), 3.12(m, 4H), 2.70(m, 2H), 2.40(m, 2H), 2.18(m, 2H), 1.74(m, 6H), 1.54(m, 4H), 1.38(m, 2H), 0.94(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 5(8)
(3S)-1-벤질-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-벤질-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.57(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.48(m, 5H), 7.23(m, 5H), 4.82(m, 2H), 4.31(s, 2H), 4.17(dd, J=8.0, 4.6Hz, 1H), 3.72(m, 2H), 3.40(m, 2H), 2.52(m, 2H), 2.08(m, 2H), 2.00-1.60(m, 3H), 0.98(d, J=6.0Hz, 6H).
실시예 5(9)
(3R)-1-벤질-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-벤질-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.57(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.48(m, 5H), 7.23(m, 5H), 4.82(m, 2H), 4.31(s, 2H), 4.17(dd, J=8.0, 4.6Hz, 1H), 3.72(m, 2H), 3.40(m, 2H), 2.52(m, 2H), 2.08(m, 2H), 2.00-1.60(m, 3H), 0.98(d, J=6.0Hz, 6H).
실시예 5(10)
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-(N-벤질옥시카르보닐)아미노부틸)-9-(2-(2-페닐-5-메틸옥사졸-4-일)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.01(m, 2H), 7.53(m, 3H), 7.34(m, 5H), 5.07(s, 2H), 4.08(dd, J=5.4, 4.4Hz, 1H), 4.00-3.60(m, 4H), 3.47(m, 4H), 3.13(m, 4H), 2.56(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.25(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.75-1.25(m, 6H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 5(11)
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-(N-(2-클로로페닐메틸)옥시카르보닐)아미노부틸)-9-(2-페닐에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.33(m, 9H), 5.17(s, 2H), 4.08(dd, J=5.2, 4.8Hz, 1H), 3.80(m, 2H), 3.65(m, 3H), 3.39(m, 3H), 3.14(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.22(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.70-1.20(m, 6H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 5(12)
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-[3-(3-(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)구아니디노)프로필]-9-(2-페닐에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.32(m, 5H), 7.05(s, 2H), 4.10(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.67(m, 3H), 3.40(m, 4H), 3.18(m, 4H), 2.66(s, 6H), 2.51(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.21(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.60(m, 4H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 6(1)∼6(32)
참고예 2에서 제조한 수지 (3), N-알릴옥시카르보닐-4-피페리돈, 해당하는 아민 유도체 및 해당하는 아미노산 유도체를 이용하여 참고예 3→참고예 4와 동일하게 조작을 하고, 추가로 해당하는 알데히드 유도체를 이용하여 참고예 5→참고예 6→실시예 1과 동일하게 조작을 하여, 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 6(1)
1-프로필-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.61(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.55(m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.18(m, 1H), 7.05(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.01(dd, J=7.6, 4.8Hz, 1H), 3.79(m, 2H), 3.60-3.30(m, 4H), 2.46(m, 2H), 2.17(m, 2H), 1.95-1.40(m, 5H), 0.94(m, 9H).
실시예 6(2)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-메톡시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.63(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47(d, J=8.8Hz, 2H), 7.03(d, J=8.8Hz, 2H), 4.29(s, 2H),4.04(dd, J=7.6, 4.8Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.74(m, 2H), 3.55-3.35(m, 4H), 2.41(m, 2H), 2.15(m, 2H), 1.85-1.55(m, 7H), 1.55-1.42(m, 3H), 1.42-1.30(m, 3H), 1.30-1.10(m, 2H), 1.08-0.80(m, 5H).
실시예 6(3)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-알릴옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.57(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.46(d, J=8.4Hz, 2H), 7.04(d, J=8.4Hz, 2H), 6.06(m, 1H), 5.41(m, 1H), 5.28(m, 2H), 4.59(m, 2H), 4.28(s, 2H), 4.04(dd, J=7.2, 4.8Hz, 1H), 3.77(m, 2H), 3.55-3.35(m, 4H), 2.39(m, 2H), 2.16(m, 2H), 1.90-1.60(m, 7H), 1.60-1.45(m, 2H), 1.45-1.30(m, 2H), 1.30-1.10(m, 3H), 1.10-0.80(m, 5H).
실시예 6(4)
(3S)-1-프로필-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-2,5-디옥소-3-(2-메틸-1-프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.65-7.45(m, 5H), 4.33(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 5.2Hz, 1H), 3.85(m, 2H), 3.62(m, 2H), 3.44(m, 2H), 2.59(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.81(m, 1H), 1.71(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.00-0.90(m, 9H).
실시예 6(5)
(3R)-1-프로필-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-2,5-디옥소-3-(2-메틸-1-프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.65-7.45(m, 5H), 4.33(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 5.2Hz, 1H), 3.85(m, 2H), 3.62(m, 2H), 3.44(m, 2H), 2.59(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.81(m, 1H), 1.71(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.00-0.90(m, 9H).
실시예 6(6)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-페닐메틸-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.64-7.44(m, 5H), 4.36(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.77(m, 2H), 3.55-3.35(m, 4H), 2.60-2.30(m, 2H), 2.17(m, 2H), 1.95-1.75(m, 1H), 1.75-1.60(m, 2H), 1.60-1.45(m, 2H), 1.45-1.20(m, 2H), 1.10 -0.80(m, 9H).
실시예 6(7)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-벤질옥시카르보닐-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CDCl3): δ 7.45-7.28(m, 5H), 6.31(m, 1H), 5.15(s, 2H), 4.14(m, 2H), 3.96(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.26(m, 2H), 1.99-1.14(m, 11H), 1.02-0.88(m, 9H).
실시예 6(8)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-벤질옥시카르보닐-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CDCl3): δ 7.40-7.29(m, 5H), 5.98(m, 1H), 5.15(s, 2H), 4.14(m, 2H), 4.00(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.03-1.81(m, 4H), 1.80-1.60(m, 5H), 1.60-1.10(m, 10H), 1.10-0.85(m, 5H).
실시예 6(9)
1-벤질-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.66(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.50(d, J=8.4Hz, 2H), 7.45-7.12(m, 8H), 7.10-6.98(m, 4H), 4.82(m, 2H), 4.29(s, 2H), 4.18(dd, J=8.0, 4.6Hz, 1H), 3.73(m, 2H), 3.42(m, 2H), 2.65-2.30(m, 2H), 2.20-2.05(m, 2H), 2.00-1.60(m, 3H), 0.98(d, J=6.2Hz, 6H).
실시예 6(10)
1-부틸-2,5-디옥소-3-프로필-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.51(d, J=8.7Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.7, 7.5Hz, 2H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.10-7.00(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.04(dd, J=5.7, 4.5Hz,1H), 3.93-3.66(m, 2H), 3.55-3.31(m, 4H), 2.47-2.09(m, 4H), 1.92-1.68(m, 2H), 1.61-1.21(m, 6H), 1.01-0.90(m, 6H).
실시예 6(11)
1-부틸-2,5-디옥소-3-메톡시메틸-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.51(d, J=8.7Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.7, 7.2Hz, 2H), 7.17(t, J=7.2Hz, 1H), 7.09-6.99(m, 4H), 4.30(s, 2H), 4.07(t, J=3.0Hz, 1H), 3.91(m, 1H), 3.77(dd, J=9.0, 3.0Hz, 1H), 3.67(m, 1H), 3.58-3.39(m, 4H), 3.31(s, 3H), 3.26(m, 1H), 2.48-2.13(m, 4H), 1.65(m, 1H), 1.53-1.28(m, 3H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 6(12)
1-(1-메틸프로필)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.46(d, J=8.4Hz, 2H), 7.38(dd, J=8.4, 7.5Hz, 2H), 7.16(t, J=7.5Hz, 1H), 7.08-6.99(m, 4H), 4.15(s, 2H), 3.91-3.82(m, 1H), 3.81-3.65(m, 1H), 3.64-3.44(m, 1H), 3.44-3.15(m, 3H), 2.4 2-2.00(m, 4H), 1.88-1.56(m, 5H), 1.46-1.37(m, 3H), 0.99-0.85(m, 9H).
실시예 6(13)
1-(2-메틸부틸)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.49(d, J=8.7Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.7, 7.2Hz, 2H), 7.17(t, J=7.2Hz, 1H), 7.08-6.94(m, 4H), 4.27(s, 2H), 4.04(dd, J=8.4, 4.5Hz,1H), 3.83-3.21(m, 6H), 2.45-2.12(m, 4H), 1.92-1.56(m, 4H), 1.42(m, 1H), 1.14(m, 1H), 1.00-0.83(m, 12H).
실시예 6(14)
1-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.50(d, J=8.7Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.7, 7.5Hz, 2H), 7.17(t, J=7.5Hz, 1H), 7.13-7.04(m, 4H), 4.28(s, 2H), 4.04(dd, J=8.1, 4.2Hz, 1H), 3.81-3.54(m, 2H), 3.52-3.21(m, 4H), 2.46-2.11(m, 4H), 2.00-1.57(m, 4H), 0.94(d, J=6.3Hz, 6H), 0.90(d, J=6.3Hz, 3H), 0.90(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 6(15)
1-(2-디메틸아미노에틸)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.87(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=80:10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.60(d, J=8.7Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.7, 7.5Hz, 2H), 7.17(t, J=7.5Hz, 1H), 7.07-6.99(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.07(dd, J=8.4, 4.8Hz, 1H), 3.99-3.63(m, 4H), 3.53-3.42(m, 2H), 3.32-3.21(m, 2H), 2.99(s, 3H), 2.96(s, 3H), 2.70-2.49(m, 2H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.93-1.56(m, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 6(16)
1-(2-메톡시에틸)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47(d, J=8.7Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.7, 7.5Hz, 2H),7.17(t, J=7.5Hz, 1H), 7.09-6.99(m, 4H), 4.25(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.75-3.34(m, 8H), 3.31(s, 3H), 2.48-2.28(m, 2H), 2.25-2.06(m, 2H), 1.90-1.57(m, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H), 0.93(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 6(17)
1-(2-메틸티오에틸)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.48(d, J=8.7Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.7, 7.8Hz, 2H), 7.17(t, J=7.8Hz, 1H), 7.08-6.99(m, 4H), 4.25(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.81-3.49(m, 4H), 3.48-3.33(m, 2H), 2.74-2.51(m, 2H), 2.39-2.10(m, 7H), 1.90-1.56(m, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 6(18)
1-벤질-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.15(m, 5H), 7.03(d, J=2.0Hz, 1H), 6.96(dd, J=8.2, 2.0Hz, 1H), 6.90(d, J=8.2Hz, 1H), 4.80(m, 2H), 4.25(s, 4H), 4.21-4.10(m, 3H), 3.80-3.55(m, 2H), 3.50-3.30(m, 2H), 2.60-2.25(m, 2H), 2.20-2.00(m, 2H), 2.00-1.60(m, 3H), 0.98(d, J=6.4Hz, 6H).
실시예 6(19)
1-벤질-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-벤질옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.50-7.15(m, 12H), 7.07(d, J=8.8Hz, 2H), 5.12(s, 2H),4.81(m, 2H), 4.24(s, 2H), 4.17(dd, J=8.4, 4.8Hz, 1H), 3.70-3.55(m, 2H), 3.50-3.35(m, 2H), 2.60-2.25(m, 2H), 2.20-2.00(m, 2H), 2.00-1.60(m, 3H), 0.98(d, J=6.0Hz, 6H).
실시예 6(20)
1-벤질-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.70-7.45(m, 5H), 7.40-7.15(m, 5H), 4.92(m, 2H), 4.29(s, 2H), 4.20(dd, J=8.4, 4.8Hz, 1H), 3.90-3.65(m, 2H), 3.65-3.45(m, 2H), 2.85-2.50(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.20-2.00(m, 2H), 2.00-1.60(m, 3H), 1.00(d, J=5.4Hz, 6H).
실시예 6(21)
1-(3-메틸페닐메틸)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.18(t, J=7.8Hz, 1H), 7.10-6.85(m, 6H), 4.77(m, 2H), 4.25(s, 4H), 4.19(m, 3H), 3.68(m, 2H), 3.40(m, 2H), 2.60-2.30(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.20-2.00(m, 2H), 2.00-1.60(m, 3H), 0.99(d, J=6.2Hz, 6H).
실시예 6(22)
1-(3-메틸페닐메틸)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.70-7.45(m, 5H), 7.18(t, J=7.4Hz, 1H), 7.10-7.00(m, 3H), 4.88(s, 2H), 4.31(s, 2H), 4.20(dd, J=8.2, 4.8Hz, 1H), 3.76(m, 2H), 3.60(m, 2H), 2.90-2.50(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.10(m,2H), 1.88(m, 1H), 1.85-1.65(m, 2H), 1.00(d, J=5.8Hz, 6H).
실시예 6(23)
1-(1-메틸부틸)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.49, 0.56(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.49(d, J=8.7Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.7, 7.5Hz, 2H), 7.17(t, J=7.5Hz, 1H), 7.08-6.99(m, 4H), 4.26(s, 2H), 3.97-3.79(m, 2H), 3.78-3.60(m, 1H), 3.54-3.33(m, 3H), 2.47-2.29(m, 2H), 2.2 6-2.03(m, 3H), 1.87-1.71(m, 1H), 1.70-1.53(m, 3H), 1.48-1.16(m, 5H), 1.02-0.90(m, 9H).
실시예 6(24)
1-(3-메틸부틸)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.51(d, J=8.7Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.7, 7.5Hz, 2H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.10-7.00(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.00(dd, J=8.1, 4.8Hz, 1H), 3.90-3.71(m, 2H), 3.56-3.34(m, 4H), 2.46-2.29(m, 2H), 2.28-2.10(m, 2H), 1.90-1.56(m, 4H), 1.55-1.32(m, 2H), 1.04-0.85(m, 12H).
실시예 6(25)
1-(2-메톡시페닐메틸)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-((3,5-디메틸-1-페닐)-4-피라졸릴)메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.59-7.41(m, 5H), 7.26-7.17(m, 1H), 6.99-6.84(m, 3H), 4.74(brs, 2H), 4.27(s, 2H), 4.19(dd, J=8.4, 4.5Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.90-3.68(m, 2H), 3.62-3.45(m, 2H), 2.60-2.14(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.00-1.63(m, 3H), 0.99(d, J=6.3Hz, 6H).
실시예 6(26)
1-(3-메톡시페닐메틸)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-((3,5-디메틸-1-페닐)-4-피라졸릴)메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.65-7.48(m, 5H), 7.20(t, J=8.1Hz, 1H), 6.85-6.80(m, 2H), 6.77(dd, J=7.8, 2.1Hz, 1H), 4.90(brs, 2H), 4.31(s, 2H), 4.20(dd, J=8.1, 4.8Hz, 1H), 3.84-3.65(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.65-3.48(m, 2H), 2.84-2.56(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.19-2.03(m, 2H), 2.00-1.65(m, 3H), 0.99(d, J=6.3Hz, 6H).
실시예 6(27)
1-(2-메틸페닐메틸)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.63-7.46(m, 5H), 7.18-7.06(m, 3H), 6.99-6.91(m, 1H),4.81(brs, 2H), 4.29(s, 2H), 4.20(dd, J=8.4, 4.5Hz, 1H), 3.90-3.66(m, 2H), 3.63-3.57(m, 2H), 2.75-2.40(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.30-2.10(m, 2H), 2.00-1.65(m, 3H), 0.99(d, J=6.3Hz, 6H).
실시예 6(28)
1-(3-메틸페닐메틸)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53-7.46(m, 2H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.22-7.14(m, 2H), 7.06-6.96(m, 7H), 4.85-4.65(m, 2H), 4.28(s, 2H), 4.18(dd, J=8.1, 4.5Hz, 1H), 3.80-3.62(m, 2H), 3.50-3.30(m, 2H), 2.58-2.25(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.18-2.04(m, 2H), 1.95-1.62(m, 3H), 0.98(d, J=6.3Hz, 6H).
실시예 6(29)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(5-에틸티오펜-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.62(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.17(d, J=3.6Hz, 1H), 6.85(d, J=3.6Hz, 1H), 4.53(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.88-3.72(m, 2H), 3.58-3.45(m, 2H), 3.43-3.33(m, 2H), 2.87(q, J=7.5Hz, 2H), 2.50-2.30(m, 2H), 2.30-2.08(m, 2H), 1.83-1.10(m, 17H), 1.31(t, J=7.5Hz, 3H), 1.05-0.85(m, 2H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 6(30)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(5-에틸푸란-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.62(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 6.63(d, J=3.0Hz, 1H), 6.14(d, J=3.0Hz, 1H), 4.39(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.90-3.70(m, 2H), 3.55-3.40(m, 2H), 3.40-3.35(m,2H), 2.69(q, J=7.5Hz, 2H), 2.50-2.30(m, 2H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.85-1.05(m, 17H), 1.25(t, J=7.5Hz, 3H), 1.05-0.85(m, 2H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 6(31)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52(d, J=9.0Hz, 2H), 7.44-7.35(m, 2H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.10-7.00(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.16-4.00(m, 2H), 3.75-3.40(m, 5H), 3.26-3.09(m, 1H), 2.56-2.08(m, 4H), 1.82-1.60(m, 2H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.05-0.89(m, 9H).
실시예 6(32)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1S)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52(d, J=9.0Hz, 2H), 7.44-7.35(m, 2H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.10-7.00(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.16-4.00(m, 2H), 3.75-3.40(m, 5H), 3.26-3.09(m, 1H), 2.56-2.08(m, 4H), 1.82-1.60(m, 2H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.05-0.89(m, 9H).
실시예 7
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-(N-벤질옥시카르보닐)아미노부틸)-9-알릴옥시카르보닐-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
참고예 8에서 제조한 수지 (6), N-알릴옥시카르보닐-4-피페리돈, n-프로필아민 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-N'-(벤질옥시카르보닐)-L-리신을 이용하여, 참고예 9→참고예 10→실시예 1과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.24(아세트산에틸:헥산=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.35(m, 5H), 6.40(m, 1H), 5.96 (ddt, J=17.2, 10.2, 5.6Hz, 1H), 5.34(m, 1H), 5.24(m, 1H), 5.12(s, 2H), 4.88(m, 1H), 4.62(m, 2H), 4.10(m, 2H), 4.00(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.36(m, 2H), 3.18(m, 3H), 1.94(m, 6H), 1.51(m, 6H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 8
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-(N-벤질옥시카르보닐)아미노부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
실시예 7에서 제조한 화합물을 이용하여, 참고예 4와 동일한 조작을 하고, 추가로 양이온 교환수지 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=20:5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.20(m, 10H), 5.06(s, 2H), 4.03(t, J=5.0Hz, 1H), 3.55-3.18(m, 4H), 3.12(t, J=6.6Hz, 2H), 3.08-2.98(m, 2H), 2.20-1.70(m, 6H),1.70-1.20(m, 6H), 0.93(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 8(1)
1-프로필-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
N-(t-부틸옥시카르보닐)-N'-(벤질옥시카르보닐)-L-리신 대신에 N-(t-부틸옥시카르보닐)류신을 이용하여, 실시예 7→실시예 8과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올:트리에틸아민=18:2:1);
NMR(CD3OD): δ 3.99(d, J=7.8, 4.4Hz, 1H), 3.50-3.20(m, 4H), 3.05-2.85(m, 2H), 2.10-1.75(m, 5H), 1.75-1.40(m, 4H), 1.00-0.85(m, 9H).
실시예 9
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
실시예 6(7)에서 제조한 화합물(202 ㎎)의 메탄올(5 ㎖) 용액에 5% 팔라듐-탄소(20 ㎎)를 가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하의 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상품명)를 통해 여과하고, 여과액을 농축하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(127 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.61(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=20:5:1);
NMR(CD3OD): δ 3.97(dd, J=7.8Hz, 4.5Hz, 1H), 3.48-3.22(m, 4H), 3.00-2.90(m, 2H), 2.12-1.60(m, 11H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 9(1)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
실시예 6(7)에서 제조한 화합물 대신에 실시예 6(8)에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 9와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.65(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=20:5:1);
NMR(CD3OD): δ 4.00(dd, J=7.8Hz, 4.5Hz, 1H), 3.46-3.24(m, 4H), 3.03-2.92(m, 2H), 2.08-1.08(m, 19H), 1.05-0.84(m, 5H).
실시예 10
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-(N-벤질옥시카르보닐)아미노부틸)-9-(4-디히드록시보란페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
실시예 8에서 제조한 화합물(70 ㎎)을 1% 아세트산의 디메틸포름아미드 용액(2 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에 수소화트리아세톡시붕소나트륨(46 ㎎)과 4-포르밀페닐보론산(30 ㎎)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 46시간 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 아세트산의 메탄올 용액을 가하였다. 이 용액을 양이온 교환수지(본드에루트 SCX, 바리안사, 0.6 mmol/g, 500 ㎎/3 ㎖)에 통과시켜, 메탄올로 세정하였다. 더욱이, 10% 트리에틸아민의 메탄올 용액으로 용출하였다. 이 10% 트리에틸아민의 메탄올 용액으로 용출한 용액만을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:0→30:1→10:1)에 의해 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(45 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.24(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.73(br, 2H), 7.52(br, 2H), 7.32(m, 5H), 5.03(s, 2H), 4.36(s, 2H), 4.05(t, J=4.8Hz, 1H), 3.81(m, 2H), 3.46(m, 3H), 3.10(t, J=6.6Hz, 2H), 2.37(br, 2H), 2.22(br, 2H), 1.92-1.66(m, 2H), 1.60-1.28(m, 7H), 0.91(t,J=7.5Hz, 3H).
실시예 10(1)
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-(N-벤질옥시카르보닐)아미노부틸)-9-(1,3-벤조디옥사란-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
4-포르밀페닐보론산 대신에 2,3-(메틸렌디옥시)벤조알데히드를 이용하여, 실시예 10과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.32(m, 5H), 6.96(m, 3H), 6.05(s, 2H), 5.04(s, 2H), 4.33(s, 2H), 4.05(t, J=4.5Hz, 1H), 3.98-3.54(m, 2H), 3.53(m, 2H), 3.38(m, 3H), 3.11(t, J=6.6Hz, 2H), 2.37(br, 2H), 2.22(br, 2H), 1.98-1.76(m, 2H), 1.61-1.28(m, 5H), 0.92(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 11
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(1-(1,4-벤조디옥산-6-일)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
아르곤 분위기 하에 실시예 9에서 제조한 화합물(315 ㎎)의 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 1,4-벤조디옥산-6-일메틸케톤(285 ㎎), 트리에틸아민(0.354 ㎖), 4염화 티탄의 디클로로메탄 용액(1.0 M 용액, 0.63 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(133 ㎎)의 메탄올(2 ㎖) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 2N 수산화나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 무수황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지실리시아카가꾸, BW235; 클로로포름:메탄올=50:1)에 의해 정제하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올에 용해하고, 1N 염산 수용액으로 산성으로 하여, 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(176 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.04(d, J=2.1Hz, 1H), 6.98(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 6.92(d, J=8.4Hz, 1H), 4.40(q, J=6.9Hz, 1H), 4.26(s, 4H), 3.98(dd, J=8.1, 4.5Hz, 1H), 3.82-3.17(m, 6H), 2.55-2.04(m, 4H), 1. 87-1.28(m, 10H), 1.04-0.85(m, 9H).
실시예 11(1)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(1-(4-페닐옥시페닐)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
1,4-벤조디옥산-6-일메틸케톤 대신에 4-페녹시아세토페논을 이용하여 실시예 11과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.58, 0.62(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.51(d, J=8.7Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.7, 7.5Hz, 2H), 7.17(t, J=7.5Hz, 1H), 7.09-7.01(m, 4H), 4.48(m, 1H), 3.98(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.80-3.17(m, 6H), 2.56-2.28(m, 2H), 2.28-2.03(m, 2H), 1.88-1.24(m, 7H), 1.76(d, J=6.9Hz, 3H), 1.04-0.86(m, 9H).
실시예 12
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(1-(1,4-벤조디옥산-6-일)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
실시예 9에서 제조한 화합물 대신에 실시예 9(1)에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.02(d, J=1.8Hz, 1H), 6.96(dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 6.92(d, J=8.4Hz, 1H), 4.39(m, 1H), 4.26(s, 4H), 4.01(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.80-3.20(m, 6H), 2.50-2.02(m, 4H), 1.82-1.13(m, 18H), 1.04-0.83(m, 5H).
실시예 13
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-(N-벤질옥시카르보닐)아미노부틸)-9-알릴-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
아르곤 분위기하의 실온에서 실시예 7에서 제조한 화합물(225 ㎎)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(51 ㎎)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 양이온 교환수지(본드에루트 SCX, 바리안사, 0.6 mmol/g, 500 ㎎/3 ㎖)에 통과시켜, 메탄올로 세정하였다. 더욱이, 10% 트리에틸아민의 메탄올 용액(20 ㎖)으로 용출하였다. 이 10% 트리에틸아민의 메탄올 용액으로 용출한 용액만을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)에 의해 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(122 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.34(m, 5H), 6.00(m, 1H), 5.62(m, 1H), 5.61(m, 1H), 5.06(s, 2H), 4.07(t, J=5.2Hz, 1H), 3.77(m, 4H), 3.44(m, 4H), 3.12(t, J=6.6Hz, 2H), 2.39(m, 2H), 2.20(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.54(m, 4H), 1.37(m, 2H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 14
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-아미노부틸)-9-페닐에틸-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
실시예 6(7)에서 제조한 화합물 대신에 실시예 5(11)에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 9와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.66(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=20:5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.23(m, 5H), 4.05(t, J=5.2Hz, 1H), 3.42(m, 2H), 2.98(m, 3H), 2.81(m, 3H), 2.65(m, 4H), 2.16(m, 2H), 1.99(m, 1H), 1.89(m, 3H), 1.53(m,3H), 1.48(m, 3H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 15
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-(N-(4-페닐)페닐카르보닐)아미노부틸)-9-페닐에틸-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
실시예 14에서 제조한 화합물(42 ㎎)의 디클로로에탄(2 ㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(35 ㎕)과 4-페닐벤조일클로라이드(33 ㎎)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 양이온 교환수지(본드에루트 SCX, 바리안사, 0.6 mmol/g, 500 ㎎/3 ㎖)에 통과시켜, 메탄올로 세정하였다. 더욱이, 10% 트리에틸아민의 메탄올 용액(20 ㎖)으로 용출하였다. 이 10% 트리에틸아민의 메탄올 용액으로 용출한 용액만을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:0→10:1)에 의해 정제하였다. 얻어진 생성물에 4N 염산의 아세트산에틸 용액을 가하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(66 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.89(d, J=8.1Hz, 2H), 7.72(d, J=8.1Hz, 2H), 7.65(d, J=7.2Hz, 2H), 7.45(t, J=7.2Hz, 2H), 7.39-7.26(m, 6H), 4.11(m, 1H), 3.86-3.71(m, 2H), 3.63-3.53(m, 2H), 3.45-3.30(m, 4H), 3.07(m, 2H), 2.42(br, 2H), 2.19(m, 2H), 1.99-1.78(m, 2H), 1.68-1.28(m, 7H), 0.86(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 16
요오드화1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-메틸-9-(1-(1,4-벤조디옥산-6-일)에틸)-1,4,-디아자-9-아조니아스피로[5.5]운데칸
실시예 2(1)에서 제조한 화합물(50 ㎎)의 클로로포름(2 ㎖) 용액에 1N 수산화나트륨(2 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물의 수층을 제거하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물의 아세톤(2 ㎖) 용액에 요오드화메틸(118 ㎕)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르에 의해 고화시켜, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(58 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.23(아세트산에틸:아세트산:물=8:1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.10-6.90(m, 3H), 4.60+4.49(s+s, 2H), 4.29(s, 4H), 4.20-4.00(m, 3H), 3.70-3.35(m, 4H), 3.11+2.99(s+s, 3H), 2.80-2.30(m, 2H), 2.30-2.00(m, 2H), 1.90-1.10(m, 15H), 1.10-0.80(m, 5H).
실시예 17
(3S)-3-(4-(N-벤질옥시카르보닐)아미노부틸)-2,5-디옥소-9-(2-히드록시-2-페닐에틸)-1-프로필-1,4,9-트리아자스피로[5,5]운데칸
실시예 8에서 제조한 화합물(0.01 g)의 2-프로판올(0.4 ㎖) 용액에 스티렌옥사이드(10 ㎕)를 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 미리 메탄올(3 ㎖)로 세정한 이온 교환수지(OASIS MCX, Waters, 60 ㎎)에 흡착시켰다. 메탄올(2 ㎖)로 세정한 후, 10% 트리에틸아민-메탄올 용액(2 ㎖)으로 용출하였다. 용출액을 감압 농축하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(13 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.20(m, 10H), 5.06(s, 2H), 4.03(m, 1H), 3.40(m, 2H), 3.12(m, 2H), 3.10-2.60(m, 6H), 2.50(m, 1H), 2.40-2.00(m, 2H), 2.00-1.70(m, 4H), 1.70-1.20(m, 6H), 0.93(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 18
(3S)-3-(4-(N-벤질옥시카르보닐)아미노부틸)-2,5-디옥소-9-(2-옥소-2-페닐에틸)-1-프로필-1,4,9-트리아자스피로[5,5]운데칸
실시예 8에서 제조한 화합물(0.01 g)의 디메틸포름아미드(0.4 ㎖) 용액에 트리에틸아민(6 ㎕), 페나실부로마이드(9 ㎎)를 가하였다. 반응 혼합물액을 실온에서 24시간 방치하였다. 반응 혼합물에 아세트산(0.4 ㎖)을 가하여 산성으로 하였다. 반응 혼합물을 미리 메탄올(6 ㎖)로 세정한 이온 교환수지(OASIS MCX, Waters, 120 ㎎)에 흡착시켰다. 메탄올(2 ㎖)로 세정한 후, 10% 트리에틸아민-메탄올 용액(4 ㎖)으로 용출하였다. 용출액을 감압 농축하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(12 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.01(m, 2H), 7.54(m, 3H), 7.33(m, 5H), 5.05(s, 2H), 4.02(m, 1H), 4.00(s, 2H), 3.44(m, 2H), 3.12(t, J=6.6Hz, 2H), 2.95(m, 2H), 2.40-2.10(m, 2H), 2.00-1.70(m, 5H), 1.68-1.20(m, 7H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 19
(3S)-1-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-3-메틸-9-알릴옥시카르보닐-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
참고예 8에서 제조한 수지 (6)(300 ㎎)의 테트라히드로푸란(1.5 ㎖)과 메탄올(1.5 ㎖)의 현탁액에 실온에서 N-알릴옥시카르보닐-4-피페리돈(403 ㎎), 이소부틸아민(0.22 ㎖) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-L-알라닌(381 ㎎)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 20시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 수지를 여과하여 취하였다. 얻어진 수지를 테트라히드로푸란(3 ㎖×4회) 및 염화 메틸렌(3 ㎖×5회)으로 세정하고, 건조시켜 수지(384 ㎎)를 얻었다. 얻어진 수지(146 ㎎)의 1.5M 2,6-루티딘-염화메틸렌(2 ㎖) 현탁액에 1M 트리플루오로메탄술폰산트리메틸실릴-염화메틸렌 용액(2 ㎖)을 가하여 실온에서 30분 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 염화메틸렌(2 ㎖×3회)으로 세정하였다. 얻어진 수지를 재차 1.5M 2,6-루티딘-염화메틸렌 용액(2 ㎖)에 현탁하고, 1M 트리플루오로메탄술폰산트리메틸실릴-염화메틸렌 용액(2 ㎖)을 가하여 실온에서 30분 교반하였다. 반응 용액으로부터 수지를 여과하여 취하고, 염화메틸렌(2 ㎖×4회), 메탄올(2 ㎖×4회) 및 염화메틸렌(2 ㎖×4회)으로 세정하고, 건조시켜 수지를 얻었다. 얻어진 수지를 1.25M 아세트산-톨루엔 용액(2 ㎖)에 현탁하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 톨루엔(2 ㎖×3회) 및 메탄올(2 ㎖×4회)로 세정하였다. 여과액을 농축하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(19 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=10:1);
MS(ESI, Pos., 20 V): 388(M+H)+;
HPLC 조건: F;
HPLC 유지 시간: 3.40분;
NMR(CD3OD): δ 5.98(ddt, J=15.8, 10.4, 5.4Hz, 1H), 5.30(m, 1H), 5.21(m, 1H), 4.59(m, 2H), 4.20-4.00(m, 3H), 3.85-3.60(m, 2H), 3.41(dd, J=14.2, 8.0Hz, 1H), 3.18(dd, J=14.2, 7.2Hz, 1H), 2.10-1.70(m, 5H), 1.43(d, J=6.8Hz, 3H), 0.89(t, J=6.2Hz, 6H).
실시예 19(1)
(3S)-1-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-3-메틸-9-(2-페닐에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·아세트산염
참고예 8에서 제조한 수지 (6)(200 ㎎), N-(2-페닐에틸)-4-피페리돈(252 ㎎), 이소부틸아민(0.123 ㎖) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-L-알라닌(235 ㎎)을 이용하여, 실시예 19와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(50 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=10:1);
MS(ESI, Pos., 20 V): 358(M+H)+;
HPLC 조건: F;
HPLC 유지 시간: 3.14분;
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.20(m, 5H), 4.15(q, J=6.8Hz, 1H), 3.65(m, 1H), 3.55-3.35(m, 3H), 3.25-3.05(m, 3H), 3.05-2.90(m, 3H), 2.50-2.05(m, 4H), 1.98(s, 3H), 1.92(m, 1H), 1.43(d, J=6.8Hz, 3H), 0.92(t, J=6.4Hz, 6H).
실시예 19(2)
(3S)-1-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-3-(4-(N-벤질옥시카르보닐)아미노부틸)-9-(2-페닐에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·아세트산염
참고예 8에서 제조한 수지 (6)(200 ㎎), N-(2-페닐에틸)-4-피페리돈(252 ㎎), 이소부틸아민(0.123 ㎖) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-N'-(벤질옥시카르보닐)-L-리신(472 ㎎)을 이용하여, 실시예 19와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(71 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
MS(ESI, Pos., 20 V): 549(M+H)+;
HPLC 조건: F;
HPLC 유지 시간: 3.49분;
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.20(m, 10H), 5.06(s, 2H), 4.10(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.60-3.40(m, 3H), 3.28-3.05(m, 5H), 3.05-2.90(m, 3H), 2.50-2.10(m, 4H), 1.98(s, 3H), 2.05-1.70(m, 3H), 1.65-1.20(m, 4H), 0.92(t, J=6.2Hz, 6H).
실시예 19(3)
(3S)-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-2,5-디옥소-3-메틸-9-(2-페닐에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2아세트산염
참고예 8에서 제조한 수지 (6)(200 ㎎), N-(2-페닐에틸)-4-피페리돈(252 ㎎), 4-아미노-1-벤질피페리딘(0.253 ㎖) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-L-알라닌(235 ㎎)을 이용하여, 실시예 19와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(41 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.10(클로로포름:메탄올=10:1);
MS(ESI, Pos., 20 V): 475(M+H)+;
HPLC 조건: F;
HPLC 유지 시간: 3.09분;
NMR(CD3OD): δ 7.47(m, 5H), 7.40-7.20(m, 5H), 4.19(s, 2H), 4.00(q, J=6.8Hz, 1H), 3.80-3.53(m, 4H), 3.53-3,35(m, 4H), 3.30-3.15(m, 2H), 3.15-2.90(m, 3H), 2,55-2.30(m, 3H), 2.30-2.00(m, 2H), 1.98(s, 6H), 1.85-1.70(m, 3H), 1.42(d, J=7.0Hz, 3H).
실시예 19(4)
(3S)-1-(1-벤질피페리딘-4-일)-2,5-디옥소-3-(4-(N-벤질옥시카르보닐)아미노부틸)-9-(2-페닐에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2아세트산염
참고예 8에서 제조한 수지 (6)(200 ㎎), N-(2-페닐에틸)-4-피페리돈(252 ㎎), 4-아미노-1-벤질피페리딘(0.253 ㎖) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-N'-(벤질옥시카르보닐)-L-리신(472 ㎎)을 이용하여 실시예 19와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(33 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.12(클로로포름:메탄올=10:1);
MS(ESI, Pos., 20 V): 666(M+H)+;
HPLC 조건: F;
HPLC 유지 시간: 3.36분;
NMR(CD3OD): δ 7.46(m, 5H), 7.40-7.20(m, 10H), 5.03(s, 2H), 4.19(s, 2H), 3.99(m, 1H), 3.80-3.40(m, 6H), 3.30-2.85(m, 9H), 2.50-2.10(m, 6H), 1.98(s, 6H), 1.95-1.60(m, 4H), 1.60-1.40(m, 4 H).
실시예 19(5)
(3S)-1-(2,2-디페닐프로필)-2,5-디옥소-3-메틸-9-(2-페닐에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·아세트산염
참고예 8에서 제조한 수지 (6)(200 ㎎), N-(2-페닐에틸)-4-피페리돈(252 ㎎), 2,2-디페닐프로필아민(307 ㎎) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-L-알라닌(235 ㎎)을 이용하여, 실시예 19와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(22 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=10:1);
MS(ESI, Pos., 20 V): 496(M+H)+;
HPLC 조건: F;
HPLC 유지 시간: 3.58분;
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.10(m, 15H), 4.79(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.71(s, 2H), 3.23(m, 1H), 3.10-2.80(m, 5H), 1.98(s, 3H), 1.95-1.82(m, 2H), 1.70-1.15(m, 1H), 1.58(s, 3H), 1.49(d, J=6.8Hz, 3H), 0.70(m, 1H).
실시예 19(6)
(3S)-1-(2,2-디페닐프로필)-2,5-디옥소-3-(4-(N-벤질옥시카르보닐)아미노부틸)-9-(2-페닐에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·아세트산염
참고예 8에서 제조한 수지 (6)(200 ㎎), N-(2-페닐에틸)-4-피페리돈(252 ㎎), 2,2-디페닐프로필아민(307 ㎎) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-N'-(벤질옥시카르보닐)-L-리신(472 ㎎)을 이용하여, 실시예 19와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(18 ㎎)을 얻었다.
MS(ESI, Pos., 20 V): 687(M+H)+;
HPLC 조건: F;
HPLC 유지 시간: 3.80분;
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.00(m, 20H), 5.06(s, 2H), 4.16(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.70(s, 2H), 3.55(m, 1H), 3.30-3.10(m, 2H), 3.10-2.80(m, 6H), 1.98(s, 3H), 1.95-1.85(m, 2H), 1.80(s, 3H), 1.70-1.30(m, 8 H).
실시예 19(7)
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-벤질옥시페닐메틸)-9-(2-페닐에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·아세트산염
참고예 8에서 제조한 수지 (6)(0.5 g), N-(2-페닐에틸)-4-피페리돈(0.32 g), n-프로필아민(0.13 ㎖) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)-O-벤질-L-티로신(0.58 g)을 이용하여, 실시예 19와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(68 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.50-7.10(m, 10H), 7.06(d, J=8.8Hz, 2H), 6.92(d, J=8.8Hz, 2H), 5.07(s, 2H), 4.31(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.28-3.13(m, 4H), 3.13-2.80(m, 6H), 2.30-2.00(m, 2H), 1.80-1.35(m, 4H), 0.91(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 20
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-(벤질카르보닐아미노)부틸)-9-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
실시예 8에서 제조한 화합물(0.01 g)의 디클로로에탄(0.2 ㎖) 용액에 2,4,6-트리메톡시벤즈알데히드(0.013 g), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.015 g), 디메틸포름아미드(0.2 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50시간 교반하였다. 반응 혼합물을 미리 메탄올(3 ㎖)로 세정한 이온 교환수지(OASIS MCX, Waters, 60 ㎎)에 흡착시켰다. 메탄올(2 ㎖)로 세정하고, 10% 트리에틸아민-메탄올 용액(2 ㎖)으로 용출하였다. 용출액을 농축하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(4.4 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.33(m, 5H), 6.21(s, 2H), 5.05(s, 2H), 4.00(m, 1H), 3.80(s, 9H), 3.59(s, 2H), 3.40(m, 2H), 3.11(t, J=6.6Hz, 2H), 3.05-2.75(m, 4H), 2.40-2.00(m, 2H), 2.00-1.70(m, 4H), 1.65-1.25(m, 6H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 20(1)
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-(벤질카르보닐아미노)부틸)-9-(2,2-디메틸프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
실시예 8에서 제조한 화합물(0.01 g)과 피발알데히드(8 ㎕)를 이용하여, 실시예 20과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(2.5 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.33(m, 5H), 5.06(s, 2H), 4.02(m, 1H), 3.50-3.30(m, 2H), 3.20-3.00(m, 4H), 3.00-2.60(m, 4H), 2.20-2.00(m, 2H), 1.90-1.70(m, 3H), 1.70-1.20(m, 7H), 0.92(t, J=7.4Hz, 3H), 0.90(s, 9H).
실시예 21
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-(벤질카르보닐아미노)부틸)-9-(3-페닐프로파노일)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
실시예 8에서 제조한 화합물(0.01 g)의 디클로로에탄(0.2 ㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(6 ㎕), 3-페닐프로파노일클로라이드(5 ㎕)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아미노메틸화폴리스티렌 -2% 디비닐벤젠 공중합수지(Nova Biochem, AM Resin, 50 ㎎)에 가하여, 디클로로에탄으로 세정하여, 여과하였다. 여과액을 농축하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(14 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.10(m, 10H), 5.06(s, 2H), 4.03(m, 1H), 3.70-3.55(m, 2H), 3.28-3.00(m, 5H), 3.00-2.80(m, 3H), 2.80-2.60(m, 2H), 2.00-1.65(m, 6H), 1.65-1.40(m, 6H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 21(1)
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-(벤질카르보닐아미노)부틸)-9-벤젠술포닐-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
실시예 8에서 제조한 화합물(0.01 g), 디이소프로필에틸아민(6 ㎕) 벤젠술포닐클로라이드(4.5 ㎕)를 이용하여, 실시예 21과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(16 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.80(m, 2H), 7.63(m, 3H), 7.33(m, 5H), 5.04(s, 2H), 3.98(t, J=4.8Hz, 1H), 3.60-3.35(m, 2H), 3.28-2.90(m, 6H), 2.20-1.65(m, 6H), 1.65-1.20(m, 6H), 0.89(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 21(2)
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-(벤질카르보닐아미노)부틸)-9-벤질아미노카르보닐-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
실시예 8에서 제조한 화합물(0.01 g)과 벤질이소시아네이트(4 ㎕)를 이용하여, 실시예 21과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(16 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.10(m, 10H), 5.05(s, 2H), 4.37(s, 2H), 4.10-3.90(m, 3H), 3.60-3.45(m, 2H), 3.30-3.00(m, 4H), 2.10-1.70(m, 6H), 1.65-1.20(m, 6H), 0.87(t, J=7.4Hz, 3H).
실시예 22
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-(3-페닐프로파노일)아미노부틸)-9-(2-페닐에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
실시예 14에서 제조한 화합물(5 ㎎)의 디클로로에탄(0.5 ㎖) 용액에 피리딘(2 ㎕), 3-페닐프로파노일클로라이드(4 ㎕)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 가하여 미리 메탄올(3 ㎖)로 세정한 이온 교환수지(OASIS MCX, Waters,, 60 ㎎)에 흡착시켰다. 메탄올(2 ㎖)로 세정하고, 10% 트리에틸아민-메탄올 용액(2 ㎖)으로 용출하였다. 용출액을 농축하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(1.6 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.10(m, 10H), 4.03(m, 1H), 3.60-3.30(m, 2H), 3.14(m, 2H), 3.06-2.90(m, 3H), 2.90-2.75(m, 4H), 2.75-2.60(m, 3H), 2.45(t, J=7.4Hz, 2H), 2.30-2.00(m, 2H), 2.00-1.70(m, 4H), 1.70-1.20(m, 6H), 0.93(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 22(1)
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-벤젠술포닐아미노부틸)-9-(2-페닐에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
실시예 14에서 제조한 화합물(5 ㎎), 피리딘(2 ㎕), 벤젠술포닐클로라이드(3 ㎕)를 이용하여, 실시예 22와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(4.4 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84(m, 2H), 7.59(m, 3H), 7.34-7.10(m, 5H), 4.01(t, J=5.0Hz, 1H), 3.55-3.30(m, 2H), 3.05-2.90(m, 3H), 2.90-2.75(m, 4H), 2.75-2.60(m, 3H), 2.30-2.00(m, 2H), 1.96(m, 2H), 1.88-1.70(m, 2H), 1.70-1.20(m, 6H), 0.94(t, J=7.4Hz, 3H).
실시예 22(2)
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(4-(N-벤질카르바모일)아미노부틸)-9-(2-페닐에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
실시예 14에서 제조한 화합물(5 ㎎), 벤질이소시아네이트(3 ㎕)를 이용하여, 실시예 22와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(7 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.10(m, 10H), 4.30(s, 2H), 4.04(t, J=5.0Hz, 1H), 3.55-3.30(m, 2H), 3.15(t, J=6.6Hz, 3H), 3.05-2.90(m, 3H), 2.90-2.75(m, 3H), 2.75-2.60(m, 2H), 2.35-2.05(m, 2H), 2.02-1.70(m, 4H), 1.70-1.20(m, 6H), 0.93(t, J=7.4Hz, 3H).
실시예 23
1-시클로프로필메틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페녹시페닐)-1,3,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·아세트산염
참고예 2에서 제조한 수지 (3)(0.5 g)의 테트라히드로푸란/메탄올(1:1; 5 ㎖)의 현탁액에 N-알릴옥시카르보닐-4-피페리돈(0.396 g), 시클로프로필메틸아민(0.189 ㎖) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)류신(0.542 g)을 가하여, 65℃에서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 수지를 여과하여 취하였다. 얻어진 수지를 디메틸포름아미드(5 ㎖×2회), 염화메틸렌(5 ㎖×2회), 메탄올(5 ㎖×2회) 및 염화메틸렌(5 ㎖×2회)으로 세정하였다. 얻어진 수지의 염화메틸렌(5 ㎖) 현탁액에 아세트산(0.149 ㎖), 수소화트리부틸주석(0.351 ㎖) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 착체(50 ㎎)를 가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 용액으로부터 수지를 여과하여 취하여, 염화메틸렌(5 ㎖×4회) 및 디메틸포름아미드(5 ㎖×3회)로 세정하였다. 얻어진 수지 1% 아세트산-디메틸포름아미드 용액(5 ㎖)에 현탁하고, 거기에 4-페닐옥시벤조알데히드(0.252 g), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.277 g)을 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 용액으로부터 수지를 여과하여 취하고, 메탄올(5 ㎖×1회), 디메틸포름아미드(5 ㎖×3회), 메탄올(5 ㎖×4회) 및 염화메틸렌(5 ㎖×4회)으로 세정하였다. 얻어진 수지를 50% 트리플루오로아세트산-염화메틸렌(5 ㎖) 용액에 현탁하여 실온에서 5분간 교반하였다. 반응 용액을 여과하여, 얻어진 수지를 재차 50% 트리플루오로아세트산-염화메틸렌 용액(5 ㎖)에 현탁하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액으로부터 여과하여 취한 수지를 염화메틸렌(5 ㎖×3회), 1.25M 아세트산-톨루엔 용액(5 ㎖×3회)으로 세정하였다. 얻어진 수지를 1.25M 아세트산-톨루엔 용액(5 ㎖)에 현탁하여, 90℃에서 23시간 교반하였다. 반응 용액을 여과하여, 얻어진 수지를 클로로포름-메탄올(1:1; 2 ㎖×2회)로 세정하였다. 여과액과 세정액을 농축하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(274 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.49(m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.18(m, 2H), 7.04(m, 3H), 4.33(s, 2H), 4.04(dd, J=8.1, 4.8Hz, 1H), 3.78(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.35(m, 2H), 2.45-2.10(m, 4H), 1.98(s, 3H, CH3COOH), 1.97-1.58(m, 4H), 0.94(d, J=6.0Hz, 6H), 0.51(m, 2H), 0.36(m, 2H).
실시예 23(1)
1-(티오펜-2-일메틸)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페녹시페닐)-1,3,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·아세트산염
참고예 2에서 제조한 수지 (3)(0.5 g), N-알릴옥시카르보닐-4-피페리돈(0.396 g), 티오펜-2-일메틸아민(0.205 ㎖) 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)류신(0.542 g), 4-페닐옥시벤조알데히드(0.252 g)를 이용하여, 실시예 23과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(274 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.48(m, 2H), 7.39(m, 2H), 7.28(m, 1H), 7.18(m, 2H), 7.04(m, 4H), 6.91(m, 1H), 4.86(s, 2H), 4.32(s, 2H), 4.12(dd, J=8.1, 4.5Hz,1H), 3.77(m, 2H), 3.49(m, 2H), 2.60-2.30(m, 2H), 2.19(m, 2H), 1.98(s, 3H), 1.97-1.58(m, 3H), 0.94(d, J=6.0Hz, 6H).
실시예 24(1)∼24(119)
참고예 2에서 제조한 수지 (3) 및 N-알릴옥시카르보닐-4-피페리돈과, n-프로필아민 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)류신 대신에 각각 해당하는 화합물을 이용하여, 참고예 3→참고예 4와 동일한 조작을 하고, 추가로 3,5-디메틸-1-페닐-4-포르밀피라졸 대신에, 해당하는 화합물을 이용하여, 참고예 5→참고예 6→실시예 1과 동일하게 조작을 하여, 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 24(1)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(4-메톡시페닐메틸)-9-시클로헥실메틸-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.06(d, J=9.0Hz, 2H), 6.84(d, J=9.0Hz, 2H), 4.31(dd, J=4.5, 3.6Hz, 1H), 3.82-3.67(m, 4H), 3.49-3.30(m, 3H), 3.25(dd, J=13.8, 3.6Hz, 1H), 3.23-3.10(m, 2H), 2.95-2.87(m, 2H), 2.87(dd, J=13.8, 4.5Hz, 1H), 2.31(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.91-1.64(m, 7H), 1.56-1.14(m, 7H), 1.09-0.91(m,5H), 0.26(m, 1H).
실시예 24(2)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(2-(4-클로로페닐)티오펜-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.65(d, J=8.7Hz, 2H), 7.42(d, J=8.7Hz, 2H), 7.42(d, J=3.6Hz, 1H), 7.34(d, J=3.6Hz, 1H), 4.61(brs, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.95-3.72(m, 2H), 3.65-3.50(m, 2H), 3.44-3.34(m, 2H), 2.50-2.12(m, 4H), 1.89-1.45(m, 5H), 1.45-1.28(m, 2H), 1.13-0.89(m, 9H).
실시예 24(3)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(2-(4-메톡시페닐)티오펜-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.57(d, J=9.0Hz, 2H), 7.33-7.26(m, 2H), 6.97(d, J=9.0Hz, 2H), 4.58(brs, 2H), 4.01(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.93-3.71(m, 5H), 3.64-3.50(m, 2H), 3.44-3.34(m, 2H), 2.49-2.12(m, 4H), 1 . 90-1.45(m, 5H), 1.45-1.28(m, 2H), 1.03-0.88(m, 9H).
실시예 24(4)
1-((2E)-2-부테닐)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52(d, J=8.7Hz, 2H), 7.44-7.35(m, 2H), 7.22-7.14(m, 1H), 7.06(d, J=8.7Hz, 2H), 7.10-7.00(m, 2H), 5.75-5.60(m, 1H), 5.52-5.38(m, 1H), 4.33(s, 2H), 4.15-3.93(m, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.88-3.66(m, 2H), 3.55-3.42(m, 2H), 2.52-2.35(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.90-1.57(m, 3H), 1.65(dd, J=6.3, 1.5Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 24(5)
1-(푸란-2-일메틸)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52(d, J=8.7Hz, 2H), 7.43-7.36(m, 3H), 7.18(t, J=7.2Hz, 1H), 7.09-6.99(m, 4H), 6.33(m, 1H), 6.28(d, J=3.0Hz, 1H), 4.69(s, 2H), 4.33(s, 2H), 4.08(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.87-3.72(m, 2H), 3.57-3.42(m, 2H), 2.65-2.38(m, 2H), 2.30-2.12(m, 2H), 1.90-1.56(m, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H), 0.91(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 24(6)
1-(티오펜-2-일메틸)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.43-7.34(m, 2H), 7.27(dd, J=5.1, 1.2Hz, 1H), 7.18(t, J=7.2Hz, 1H), 7.09-7.00(m, 5H), 6.91(dd, J=5.1, 3.3Hz,1H), 4.92(brs, 2H), 4.32(s, 2H), 4.11(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.84-3.66(m, 2H), 3.53-3.41(m, 2H), 2.68-2.46(m, 2H), 2.23-2.06(m, 2H), 1.95-1.59(m, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 24(7)
1-시클로프로필메틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.43-7.35(m, 2H), 7.18(t, J=7.2Hz, 1H), 7.08-7.00(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.87-3.68(m, 2H), 3.56-3.43(m, 2H), 3.46-3.35(m, 2H), 2.56-2.35(m, 2H), 2.23-2.12(m, 2H), 1.95-1.58(m, 3H), 1.10-0.95(m, 1H), 0.95(d, J=6.6Hz, 6H), 0.56-0.45(m, 2H), 0.42-0.34(m, 2H).
실시예 24(8)
1-(2-플루오로페닐메틸)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.48(d, J=9.0Hz, 2H), 7.42-7.34(m, 2H), 7.32-7.21(m, 1H), 7.17(t, J=7.5Hz, 1H), 7.14-7.06(m, 3H), 7.06-6.98(m, 4H), 4.80(brs, 2H), 4.30(s, 2H), 4.18(dd, J=8.1, 4.8Hz, 1H), 3.86-3.68(m, 2H), 3.50-3.35(m, 2H), 2.50-2.30(m, 1H), 2.30-2.14(m, 3H), 1.94-1.62(m, 3H), 0.97(d, J=6.3Hz, 6H).
실시예 24(9)
1-(3-메틸-2-부테닐)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52(d, J=8.4Hz, 2H), 7.43-7.35(m, 2H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.09-7.00(m, 4H), 4.97(br, 1H), 4.32(s, 2H), 4.20-4.00(m, 2H), 4.02(dd,J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.90-3.68(m, 2H), 3.55-3.45(m, 2H), 2.52-2.32(m, 2H), 2.30-2.08(m, 2H), 1.90-1.56(m, 3H), 1.74(s, 3H), 1.69(s, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 24(10)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(퀴놀린-3-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 9.52(d, J=1.5Hz, 1H), 9.35(d, J=1.5Hz, 1H), 8.35(d, J=8.7Hz, 1H), 8.27(d, J=8.7Hz, 1H), 8.24-8.16(m, 1H), 8.04-7.96(m, 1H), 4.76(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 4.00-3.85(m, 2H), 3.68-3.55(m, 2H), 3.55-3.43(m, 2H), 2.76-2.56(m, 2H), 2.27-2.05(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.05-0.83(m, 2H), 0.92(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 24(11)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(벤질옥시카르보닐메틸)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.74(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52(d, J=7.0Hz, 2H), 7.40(t, J=7.5Hz, 2H), 7.33(m, 5H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.05(m, 4H), 5.12(s, 2H), 4.33(s, 2H), 4.31(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.50-3.35(m, 4H), 3.08(dd, J=17.7, 4.8Hz, 1H), 2.86(dd, J=17.7, 3.0Hz, 1H), 2.34(m, 2H), 2.25(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.36(m, 2H), 0.94(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 24(12)
1-(3-메틸-2-부테닐)-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.63(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.04(d, J=2.1Hz, 1H), 6.96(dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 6.92(d, J=8.1Hz, 1H), 4.96(m, 1H), 4.26(s, 4H), 4.22(s, 2H), 4.10-4.00(m, 3H), 3.84-3.68(m, 2H), 3.52-3.40(m, 2H), 2.43-2.08(m, 4H), 1.84-1.42(m, 13H), 1.38-1.12(m, 4H), 1.04-0.85(m, 2H).
실시예 24(13)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-((2E)-3-페닐-2-프로페닐)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53-7.48(m, 2H), 7.30-7.40(m, 3H), 6.95(d, J=16.2Hz, 1H), 6.36(dd, J=16.2, 8.1Hz, 1H), 4.07(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.96(d, J=8.1Hz, 2H), 3.86-3.75(m, 2H), 3.60-3.52(m, 2H), 3. 42-3.34(m, 2H), 2.42-2.18(m, 4H), 1.82-1.14(m, 15H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(m, 2H).
실시예 24(14)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(1,1-디메틸에틸)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.54(d, J=8.5Hz, 2H), 7.39(m, 2H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.08-7.02(m, 4H), 4.34(s, 2H), 3.88(m, 2H), 3.62(s, 1H), 3.46(m, 4H), 2.45(m, 2H), 2.13(m, 2H), 1.66-1.47(m, 2H), 1.36(m, 2H), 1.02(s, 9H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 24(15)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(1,1-디메틸에틸)-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.07(m, 1H), 6.99(d, J=8.0Hz, 1H), 6.91(d, J=8.0Hz, 1H), 4.26(m, 4H), 4.24(s, 2H), 3.83(m, 2H), 3.62(s, 1H), 3.45(m, 4H), 2.42(m, 2H),2.11(m, 2H), 1.64-1.5(m, 2H), 1.38(m, 2H), 1.01(s, 9H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 24(16)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-메틸티아졸-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.67(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.34(s, 1H), 4.73(s, 2H), 4.01(dd, J=8.0, 4.5Hz, 1H), 3.93(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.41(m, 2H), 2.53-2.41(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.23(m, 2H), 1.85-1.52(m, 5H), 1.38(m, 2H), 0.96(t, J=7.0Hz, 3H), 0.94(d, J=6.5Hz, 3H), 0.93(d, J=6.5Hz, 3H).
실시예 24(17)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(5-메틸티아졸-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.66(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.34(s, 1H), 4.72(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.98-3.86(m, 2H), 3.67-3.63(m, 2H), 3.44-3.38(m, 2H), 2.56-2.42(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.30-2.14(m, 2H), 1.84-1.18(m, 15H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(m, 2H).
실시예 24(18)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-메틸티아졸-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.63(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.63(s, 1H), 4.69(s, 2H), 4.03(dd, J=7.3, 4.5Hz, 1H), 3.96-3.82(m, 2H), 3.72-3,58(m, 2H), 3.42-3.37(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.56-2.36(m, 2H), 2.28-2.12(m, 2H), 1.80-1.12(m, 15H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H), 0.96(m, 2H).
실시예 24(19)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(5-메틸티아졸-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.70(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.63(s, 1H), 4.69(brs, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.99-3.83(m, 2H), 3.70-3.58(m, 2H), 3.44-3.34(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.50-2.33(m, 2H), 2.32-2.12(m, 2H), 1.88-1.46(m, 5H), 1.45-1.31(m, 2H), 1.01-0.90(m, 9H).
실시예 24(20)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.04(d, J=2.0Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 6.93(d, J=8.5Hz, 1H), 4.26(s, 4H), 4.24(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 5.0Hz, 1H),3.76(m, 2H), 3.46(m, 4H), 2.39-2.11(m, 4H), 1.78-1.17(m, 15H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H), 0.95(m, 2H).
HPLC 조건
사용한 컬럼: YMC CHIRAL-CD BR, 0.46×25 ㎝, YMC, DB12S05-2546 WTI;
사용한 유속: 0.5 mL/min;
사용한 용매
A액: 0.1M 인산이수소칼륨 수용액, B액: 아세토니트릴(A:B=84:16);
사용한 UV: 235 nm;
유지 시간: 18 min.
실시예 24(21)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.04(d, J=2.0Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 6.93(d, J=8.5Hz, 1H), 4.26(s, 4H), 4.24(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 5.0Hz, 1H), 3.76(m, 2H), 3.46(m, 4H), 2.39-2.11(m, 4H), 1.78-1.17(m, 15H), 0.95(t,J=7.0Hz, 3H), 0.95(m, 2H).
HPLC 조건
사용한 컬럼: YMC CHIRAL-CD BR, 0.46×25 ㎝, YMC, DB12S05-2546 WTI;
사용한 유속: 0.5 mL/min;
사용한 용매
A액: 0.1M 인산이수소칼륨 수용액, B액: 아세토니트릴(A:B=84:16);
사용한 UV: 235 nm;
유지 시간: 20 min.
실시예 24(22)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=8.5Hz, 2H), 7.39(m, 2H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.08-7.01(m, 4H), 4.33(s, 2H), 3.96(d, J=2.5Hz, 1H), 3.92(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.53-3.44(m, 4H), 2.49-2.32(m, 2H), 2.16(m, 2H), 2.06-1.98(m, 1H), 1.61-1.21(m, 6H), 1.00-0.89(m, 9H).
실시예 24(23)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1S)-1-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=8.5Hz, 2H), 7.39(m, 2H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.08-7.01(m, 4H), 4.33(s, 2H), 3.96(d, J=2.5Hz, 1H), 3.92(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.53-3.44(m, 4H), 2.49-2.32(m, 2H), 2.16(m, 2H), 2.06-1.98(m, 1H), 1.61-1.21(m, 6H), 1.00-0.89(m, 9H).
실시예 24(24)
1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.70(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.51(d, J=8.7Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.7, 7.2Hz, 2H), 7.18(t, J=7.2Hz, 1H), 7.09-7.00(m, 4H), 4.33(brs, 2H), 4.28-4.10(m, 2H), 4.05(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.86-3.70(m, 2H), 3.56-3.43(m, 2H), 2.59-2.40(m, 2H), 2.34-2.15(m, 2H), 1.89-1.57(m, 6H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 24(25)
1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.04(d, J=2.1Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 6.93(d, J=8.4Hz, 1H), 4.26(s, 4H), 4.23(s, 2H), 4.18(brs, 2H), 4.07(dd, J=6.9, 4.8Hz, 1H), 3.84-3.68(m, 2H), 3.55-3.42(m, 2H), 2.57-2.40(m, 2H), 2.32-2.12(m, 2H), 1.85-1.42(m, 11H), 1.38-1.13(m, 3H), 1.04-0.85(m, 2H).
실시예 24(26)
1-펜틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.61(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.04(d, J=2.1Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 6.92(d, J=8.4Hz, 1H), 4.26(s, 4H), 4.22(brs, 2H), 4.03(dd, J=7.2, 4.5Hz, 1H), 3.84-3.67(m, 2H), 3.52-3.33(m, 4H), 2.43-2.07(m, 4H), 1.83-1.42(m, 9H), 1.41-1.13(m, 8H), 1.04-0.85(m, 5H).
실시예 24(27)
1-(3-메톡시페닐메틸)-2,5-디옥소-3-(벤질옥시메틸)-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.60-7.43(m, 5H), 7.38-7.24(m, 5H), 7.14(t, J=8.4Hz, 1H), 6.83-6.72(m, 3H), 4.96-4.70(m, 2H), 4.60(d, J=11.4Hz, 1H), 4.50(d, J=11.4Hz, 1H), 4.29(t, J=2.4Hz, 1H), 4.24(s, 2H), 4 . 02(dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 3.93-3.79(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.70(dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 3.70-3.60(m, 1H), 3.55-3.44(m, 1H), 3.35-3.23(m, 1H), 2.58-2.05(m, 10H).
실시예 24(28)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.54(d, J=8.7Hz, 2H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.18(m, 1H), 7.05(d, J=8.7Hz, 2H), 7.05-7.02(m, 2H), 4.32(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.85-3.72(m, 2H), 3.50-3.39(m, 4H), 2.52-2.38(m, 2H), 2.24-2.11(m, 2H), 1.84-1.20(m, 7H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.93(d, J=6.3Hz, 3H).
HPLC 조건
사용한 컬럼: CHIRALCEL OD-R, 0.46×25 ㎝, DAICEL, ODR0CE-HD028;
사용한 유속: 0.4 mL/min;
사용한 용매
A액: 0.2M 인산이수소칼륨 수용액, B액: 아세토니트릴(A:B=64:36);
사용한 UV: 235 nm;
유지 시간: 30 min.
실시예 24(29)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.54(d, J=8.7Hz, 2H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.18(m, 1H), 7.05(d, J=8.7Hz, 2H), 7.05-7.02(m, 2H), 4.33(s, 2H), 3.98(dd, J=8.. 1, 4.5Hz, 1H), 3.86-3.72(m, 2H), 3.53-3.37(m, 4H), 2.47-2.36(m, 2H), 2.24-2.12(m, 2H), 1.80-1.30(m, 7H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.93(d, J=6.3Hz, 3H).
HPLC 조건
사용한 컬럼: CHIRALCEL OD-R, 0.46×25 ㎝, DAICEL, ODR0CE-HD028;
사용한 유속: 0.4 mL/min;
사용한 용매
A액: 0.2M 인산이수소칼륨 수용액, B액: 아세토니트릴(A:B=64:36);
사용한 UV: 235 nm;
유지 시간: 28 min.
실시예 24(30)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로펜틸메틸-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.05(d, J=2.0Hz, 1H), 6.98(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 6.93(d, J=8.5Hz, 1H), 4.26(s, 4H), 4.23(s, 2H), 3.99(t, J=6.0Hz, 1H), 3.77(m, 2H), 3.46(m, 2H), 3.37(m, 2H), 2.36(m, 2H), 2.15(m, 2H), 1.96(m, 1H), 1.81(m, 4H), 1.59(m, 6H), 1.36(m, 2H), 1.15(m, 2H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 24(31)
1-프로필-2,5-디옥소-3-(시클로헥실메틸옥시메틸)-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.63(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.59-7.46(m, 5H), 4.33(s, 2H), 4.08(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.59(m, 2H), 3.52(m, 1H), 3.25(d, J=6.5Hz, 2H), 2.53(m, 2H), 2.42(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.21(m, 2H), 1.69(m, 6H), 1.52(m, 2H), 1.21(m, 4H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H), 0.88(m, 2H).
실시예 24(32)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(1-메틸프로필)-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.06-6.90(m, 3H), 4.26(s, 4H), 4.23(s, 2H), 3.95(d, J=3.3Hz, 1H), 3.87(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.58-3.42(m, 4H), 2.56-2.30(m, 2H),2.20-1.98(m, 2H), 1.54-1.00(m, 7H), 0.99(d, J=7.2Hz, 3H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H), 0.91(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 24(33)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(1-메틸프로필)-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.06-6.91(m, 3H), 4.26(s, 4H), 4.23(s, 2H), 3.95(d, J=3.3Hz, 1H), 3.87(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.56-3.40(m, 4H), 2.50-2.32(m, 2H), 2.18-1.96(m, 2H), 1.62-1.17(m, 7H), 0.99(d, J=7.2Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.91(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 24(34)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(5-페닐메틸티오펜-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.32-7.21(m, 5H), 7.17(d, J=3.6Hz, 1H), 6.89(d, J=3.6Hz, 1H), 4.51(s, 2H), 4.17(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8Hz, 4.5Hz, 1H), 3.84-3.72(m, 2H), 3.56-3.44(m, 2H), 3.38-3.32(m, 2H), 2.42-2.14(m, 4H), 1.84-1.30(m, 7H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H), 0.92(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 24(35)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(2-페닐메틸티오펜-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.32-7.21(m, 5H), 7.18(d, J=3.6Hz, 1H), 6.89(d, J=3.6Hz, 1H), 4.51(s, 2H), 4.17(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.84-3.72(m, 2H),3.58-3.44(m, 2H), 3.40-3.36(m, 2H), 2.44-2.08(m, 4H), 1.81-1.07(m, 15H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(m, 2H).
실시예 24(36)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2,2-디메틸프로필)-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.05(s, 1H), 6.98(d, J=8.4Hz, 1H), 6.92(d, J=8.4Hz, 1H), 4.26(s, 4H), 4.23(s, 2H), 4.00(dd, J=7.0, 3.0Hz, 1H), 3.83-3.64(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.38(m, 2H), 2.35(m, 2H), 2.25(m, 2H), 1.99(m, 1H), 1.55(m, 1H), 1.50(m, 2H), 1.35(m, 2H), 0.99(s, 9H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 24(37)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2,2-디메틸프로필)-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.05(s, 1H), 6.98(d, J=8.4Hz, 1H), 6.92(d, J=8.4Hz, 1H), 4.26(s, 4H), 4.23(s, 2H), 4.00(dd, J=7.0, 3.0Hz, 1H), 3.83-3.63(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.38(m, 2H), 2.35(m, 2H), 2.25(m, 2H), 1.99(dd, J=14.0, 3.0Hz, 1H), 1.55(dd, J=14.0, 7.0Hz, 1H), 1.50(m, 2H), 1.35(m, 2H), 0.99(s, 9H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 24(38)
(3R)-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-(2,2-디메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.51(d, J=8.7Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.7, 7.5Hz, 2H),7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.10-7.00(m, 4H), 4.33(brs, 2H), 4.33-4.09(m, 2H), 4.03(dd, J=6.9, 3.3Hz, 1H), 3.85-3.68(m, 2H), 3.58-3.43(m, 2H), 2.59-2.41(m, 2H), 2.40-2.20(m, 2H), 2.03(dd, J=14.4, 3.3Hz, 1H), 1.75(brs, 3H), 1.56(dd, J=14.4, 6.9Hz, 1H), 0.99(s, 9H).
실시예 24(39)
(3S)-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-(2,2-디메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.51(d, J=8.7Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.7, 7.5Hz, 2H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.10-7.00(m, 4H), 4.33(brs, 2H), 4.33-4.09(m, 2H), 4.03(dd, J=6.9, 3.3Hz, 1H), 3.85-3.68(m, 2H), 3.58-3.43(m, 2H), 2.59-2.41(m, 2H), 2.40-2.20(m, 2H), 2.03(dd, J=14.4, 3.3Hz, 1H), 1.75(brs, 3H), 1.56(dd, J=14.4, 6.9Hz, 1H), 0.99(s, 9H).
실시예 24(40)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헵틸메틸-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.70(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.04(d, J=2.1Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 6.93(d, J=8.4Hz, 1H), 4.26(s, 4H), 4.24(s, 2H), 3.99(dd, J=8.1, 4.2Hz, 1H), 3.84-3.70(m, 2H), 3.45(m, 2H), 3.36(m, 2H), 2.37-2.11(m, 4H), 1.80-1.49(m, 15H), 1.36(m, 2H), 1.22(m, 2H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 24(41)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(2,4,6-트리메톡시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 6.31(s, 2H), 4.26(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H),3.89(s, 6H), 3.84(s, 3H), 3.84-3.73(m, 2H), 3.54-3.33(m, 4H), 2.44-2.25(m, 2H), 2.24-2.03(m, 2H), 1.84-1.12(m, 15H), 1.06-0.85(m, 5H).
실시예 24(42)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(3-시클로헥실프로필)-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.71(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.05-6.91(m, 3H), 4.26(s, 4H), 4.22(s, 2H), 4.04(t, J=5.4Hz, 1H), 3.84(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.54-3.40(m, 3H), 3.35(m, 1H), 2.44-2.08(m, 4H), 1.90-1.16(m, 19H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H), 0.95(m, 2H).
실시예 24(43)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(3-시클로헥실프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.76(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53-7.49(m, 2H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.18(m, 1H), 7.10-7.02(m, 4H), 4.32(s, 2H), 4.04(t, J=4.8Hz, 1H), 3.87(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.56-3.40(m, 3H), 3.35(m, 1H), 2.48-2.12(m, 4H), 1.86-1.10(m, 19H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H), 0.95(m, 2H).
실시예 24(44)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(3-시클로헥실프로필)-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.64(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.59-7.45(m, 5H), 4.31(s, 2H), 4.06(t, J=5.0Hz, 1H),3.92(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.63-3.37(m, 4H), 2.44(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.21(m, 2H), 1.85-1.6 8(m, 7H), 1.54(m, 2H), 1.39(m, 4H), 1.23(m, 6H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H), 0.89(m, 2H).
실시예 24(45)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.50(d, J=8.7Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.7, 7.5Hz, 2H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.09-7.00(m, 4H), 4.32(brs, 2H), 4.29(dd, J=9.9, 3.0Hz, 1H), 4.04-3.88(m, 2H), 3.59-3.40(m, 4H), 2.46-2.21(m, 4H), 2.18(dd, J=14.4, 3.0Hz, 1H), 1.75(dd, J=14.4, 9.9Hz, 1H), 1.61-1.43(m, 2H), 1.42-1.29(m, 2H), 1.28(s, 6H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 24(46)
1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.61-7.45(m, 5H), 4.32(s, 2H), 4.31-4.18(m, 2H), 4.06(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.93-3.77(m, 2H), 3.68-3.57(m, 2H), 2.72-2.57(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.36-2.16(m, 2H), 1.92-1.59(m, 6H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 24(47)
1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD):7.60-7.43(m, 5H), 4.32(s, 2H), 4.23(d, J=2.1Hz, 2H), 4.09(dd, J=7.2, 4.8Hz, 1H), 3.92-3.78(m, 2H), 3.68-3.56(m, 2H), 2.66-2.51(m,2H), 2.38(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.36-2.16(m, 2H), 1.83-1.60(m, 10H), 1.59-1.43(m, 1H), 1.38-1.12(m, 3H), 1.06-0.87(m, 2H).
실시예 24(48)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.63-7.48(m, 5H), 4.33(s, 2H), 4.05(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.95-3.74(m, 2H), 3.67-3.56(m, 2H), 3.48(m, 2H), 2.72-2.58(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.30-2.07(m, 2H), 1.84-1.10(m, 15H), 1.02-0.92(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 24(49)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(2-페닐옥시피리딘-3-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.19(m, 1H), 8.07(m, 1H), 7.47-7.42(m, 2H), 7.29-7.19(m, 4H), 4.55(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.94(m, 2H), 3.64(m, 2H), 3.38(m, 2H), 2.54-2.16(m, 4H), 1.90-1.28(m, 7H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 24(50)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(2-페닐옥시피리딘-3-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.62(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.19(m, 1H), 8.09(m, 1H), 7.47-7.42(m, 2H), 7.29-7.19(m, 4H), 4.55(s, 2H), 4.05(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.96(m, 2H), 3.64(m, 2H),3.42(m, 2H), 2.48(m, 2H), 2.36-2.16(m, 2H), 1.82-1.14(m, 15H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H), 0.95-0.84(m, 2H).
실시예 24(51)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-메틸벤조모르폴린-7-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.69(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3): δ 6.93(d, J=8.7Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 6.75(d, J=8.7Hz, 1H), 4.28-4.25(m, 2H), 4.17(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.80-3.65(m, 2H), 3.50-3.40(m, 2H), 3.40-3.30(m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.38-2.06(m, 4H), 1.78-1.63(m, 8H), 1.63-1.42(m, 3H), 1.40-1.18(m, 6H), 1.05-0.90(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 24(52)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-메틸벤조모르폴린-7-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3): δ 7.00(d, J=7.2Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 6.85(d, J=7.2Hz, 1H), 4.31-4.29(m, 2H), 4.19(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.79-3.66(m, 2H), 3.47-3.34(m, 6H), 2.97(s, 3H), 2.45-2.34(m, 2H), 2.22-2.10(m, 2H), 1.84-1.75(m, 1H), 1.71-1.46(m, 4H), 1.42-1.32(m, 2H), 0.97-0.92(m, 9H).
실시예 24(53)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(N-메틸-N-페닐아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.28(m, 4H), 7.19-7.10(m, 3H), 6.94-6.86(m, 2H), 4.23(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.86-3.63(m, 2H), 3.55-3.30(m, 4H),3.31(s, 3H), 2.46-2.27(m, 2H), 2.26-2.06(m, 2H), 1.90-1.42(m, 5H), 1.44-1.26(m, 2H), 0.98-0.91(m, 9H).
실시예 24(54)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(N-메틸-N-페닐아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.28(m, 4H), 7.20-7.12(m, 3H), 6.93-6.86(m, 2H), 4.24(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.85-3.66(m, 2H), 3.55-3.40(m, 2H), 3.40-3.30(m, 2H), 3.32(s, 3H), 2.44-2.07(m, 4H), 1.84-1.40(m, 10H), 1.40-1.10(m, 5H), 1.06-0.85(m, 2H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 24(55)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(2-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-5-메톡시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=3.0Hz, 1H), 7.44(d, J=8.7Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.7, 3.0Hz, 1H), 6.29(s, 1H), 4.09(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.74(m, 2H), 3.42(m, 4H), 2.44(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.22(m, 2H), 1.86-1.30(m, 7H), 0.96(t, J=7.8Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 24(56)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(2-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-5-메톡시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.61(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.43(d, J=8.7Hz, 1H), 7.40(d, J=2.7Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 4.09(s, 2H), 4.06(dd, J=7.5, 4.2Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.80(m, 2H), 3.42(m, 4H), 2.38(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.80-1.16(m, 15H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(m, 2H).
실시예 24(57)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디에틸-1-(4-클로로페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=9.0Hz, 2H), 7.49(d, J=9.0Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.73(m, 2H), 3.65-3.54(m, 2H), 3.49-3.38(m, 2H), 2.88(q, J=7.5Hz, 2H), 2.77(q, J=7.5Hz, 2H), 2.58-2.38(m, 2H), 2.30-2.12(m, 2H), 1.90-1.56(m, 5H), 1.55-1.30(m, 2H), 1.31(t, J=7.5Hz, 3H), 0.99-0.94(m, 12H).
실시예 24(58)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디에틸-1-(4-클로로페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.58(d, J=9.0Hz, 2H), 7.48(d, J=9.0Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.05(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.73(m, 2H), 3.65-3.54(m, 2H), 3.50-3.38(m, 2H), 2.88(q, J=7.5Hz, 2H), 2.77(q, J=7.5Hz, 2H), 2.60-2.40(m, 2H), 2.28-2.09(m, 2H), 1.85-1.10(m, 15H), 1.31(t, J=7.5Hz, 3H), 1.04-0.85(m, 2H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H), 0.94(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 24(59)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(6-페닐옥시피리딘-3-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.65(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.32(s, 1H), 8.06(m, 1H), 7.44(t, J=7.5Hz, 2H), 7.26(t,J=7.5Hz, 1H), 7.14(d, J=7.5Hz, 2H), 7.06(d, J=8.7Hz, 1H), 4.39(s, 2H), 4.01(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.90-3.70(m, 2H), 3.53-3.41(m, 4H), 2.45(m, 2H), 2.25-2.12(m, 2H), 1.78(m, 1H), 1.72-1.50(m, 4H), 1.36(m, 2H), 0.97-0.93(m, 9H).
실시예 24(60)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(6-페닐옥시피리딘-3-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.67(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.31(s, 1H), 8.07(d, J=8.3Hz, 1H), 7.44(t, J=7.5Hz, 2H), 7.26(t, J=7.5Hz, 1H), 7.14(d, J=7.5Hz, 2H), 7.06(d, J=8.3Hz, 1H), 4.39(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.6Hz, 1H), 3.90-3. 76(m, 2H), 3.52-3.38(m, 4H), 2.58-2.36(m, 2H), 2.25-2.11(m, 2H), 1.80-1.42(m, 10H), 1.42-1.17(m, 5H), 1.05-0.85(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 24(61)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(1,3-벤조디옥솔란-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.05-7.00(m, 2H), 6.92(m, 1H), 6.03(s, 2H), 4.26(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.84-3.68(m, 2H), 3.52-3.36(m, 4H), 2.42-2.10(m, 4H), 1.88-1.32(m, 7H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 24(62)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(1,3-벤조디옥솔란-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.06-7.01(m, 2H), 6.92(m, 1H), 6.03(s, 2H), 4.27(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.82-3.70(m, 2H), 3.56-3.36(m, 4H), 2.48-2.10(m,4H), 1.82-1.16(m, 15H), 0.96(t, J=7 . 5Hz, 3H), 0.96(m, 2H).
실시예 24(63)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(2-히드록시-4-메톡시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.88(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.26(d, J=8.5Hz, 1H), 6.51(dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 6.48(d, J=2.5Hz, 1H), 4.26(s, 2H), 4.03(m, 1H), 3.77(m, 5H), 3.47(m, 2H), 3.37(m, 2H), 2.34(m, 2H), 2.15(m, 2H), 1.69(m, 6H), 1.52(m, 4H), 1.31(m, 5H), 0.95(m, 5H).
실시예 24(64)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-메틸티오페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.83(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.44(d, J=8.7Hz, 2H), 7.36(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.80(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.34(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.36-2.11(m, 4H), 1.69(m, 10H), 1.39-1.23(m, 5H), 0.95(m, 5H).
실시예 24(65)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(N,N-디페닐아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.25(m, 6H), 7.13-7.01(m, 8H), 4.27(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.87-3.68(m, 2H), 3.56-3.44(m, 2H), 3.44-3.32(m, 2H), 2.48-2.32(m, 2H), 2.29-2.10(m, 2H), 1.90-1.44(m, 5H), 1.44-1.30(m, 2H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 24(66)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(N,N-디페닐아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.41-7.26(m, 6H), 7.14-7.00(m, 8H), 4.27(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.88-3.68(m, 2H), 3.57-3.45(m, 2H), 3.44-3.36(m, 2H), 2.48-2.32(m, 2H), 2.28-2.07(m, 2H), 1.84-1.44(m, 10H), 1.44-1.14(m, 5H), 1.00-0.90(m, 2H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 24(67)
(3S)-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.59-7.46(m, 5H), 4.32(s, 2H), 4.24(s, 2H), 4.09(dd,J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.86(m, 2H), 3.65(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.26(m, 2H), 1.88-1.66(m, 10H), 1.53(m, 1H), 1.25(m, 3H), 0.96(m, 2H).
실시예 24(68)
(3S)-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.60-7.46(m, 5H), 4.32(s, 2H), 4.26(m, 2H), 4.06(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.85(m, 2H), 3.62(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.27(m, 2H), 1.89-1.61(m, 6H), 0.95(d, J=6.5Hz, 3H), 0.94(d, J=6.5Hz, 3H).
실시예 24(69)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.57(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.59-7.45(m, 5H), 4.32(s, 2H), 4.06(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.85(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.43(m, 2H), 2.53-2.44(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.32-2.16(m, 2H), 1.80-1.17(m, 15H), 1.02-0.93(m, 2H), 0.96(d, J=7.0Hz, 3H).
실시예 24(70)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-메틸페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.36(d, J=8.4Hz, 2H), 7.31(d, J=8.4Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.84(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.38(m, 2H), 2.42(s,3H), 2.37(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.52-2.18(m, 4H), 1.90-1.32(m, 7H), 0.96(t, J=7.8Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 24(71)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-메틸페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC : Rf 0.51(클로로포름 : 메탄올 = 10:1) ;
NMR(CD3OD) : δ7.38(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.33(d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.06(dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.82(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.42(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.36(s, 2H), 2.56-2.14(m, 3H), 1.84-1.16(m, 15H), 0.97(t,J = 7.2Hz, 3H), 0.97(m, 2H).
실시예 24(72)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-클로로페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.57(d, J=9.0Hz, 2H), 7.49(d, J=9.0Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.91-3.80(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.46(m, 2H), 2.52(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.27-2.15(m, 2H), 1.86-1.81(m, 1H), 1.76-1.51(m, 4H), 1.44-1.32(m, 2H), 0.96(t, J=7.0Hz, 3H), 0.95(d, J=6.0Hz, 3H), 0.94(d, J=6.0Hz, 3H).
실시예 24(73)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-클로로페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.57(d, J=8.5Hz, 2H), 7.48(d, J=8.5Hz, 2H), 4.31(s, 2H),4.04(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.91-3.77(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.45(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.39(s, 6H), 2.27-2.14(m, 2H), 1.80-1.51(m, 9H), 1.44-1.17(m, 6H), 1.03-0.89(m, 5H).
실시예 24(74)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.87(d, J=8.7Hz, 2H), 7.72(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.93-3.78(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.43(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.29-2.16(m, 2H), 1.86-1.77(m, 1H), 1.74-1.54(m, 4H), 1.44-1.34(m, 2H), 0.96(t, J=7.0Hz, 3H), 0.95(d, J=6.0Hz, 3H), 0.94(d, J=6.0Hz, 3H).
실시예 24(75)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.87(d, J=8.4Hz, 2H), 7.72(d, J=8.4Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.05(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.78(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.45(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.28-2.15(m, 2H), 1.80-1.51(m, 9H), 1.44-1.21(m, 6H), 1.03-0.93(m, 5H).
실시예 24(76)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디에틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.70(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.61-7.53(m, 3H), 7.53-7.46(m, 2H), 4.32(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.95-3.79(m, 2H), 3.65-3.58(m, 2H), 3.50-3.38(m,2H), 2.85-2.75(m, 4H), 2.47(br, 2H), 2.28-2.16(m, 2H), 1. 83-1.46(m, 3H), 1.41-1.29(m, 4H), 0.98-0.91(m, 15H).
실시예 24(77)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디에틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.67(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.61-7.53(m, 3H), 7.53-7.46(m, 2H), 4.32(s, 2H), 4.05(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.95-3.79(m, 2H), 3.70-3.55(m, 2H), 3.47-3.31(m, 2H), 2.91-2.75(m, 4H), 2.60-2.45(m, 2H), 2.30-2.14(m, 2H), 1.80-1.43(m, 9H), 1.43-1.15(m, 8H), 0.98-0.91(m, 9H).
실시예 24(78)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(2-페닐티아졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.62(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03-8.00(m, 2H), 7.87(s, 1H), 7.52-7.49(m, 3H), 4.54(s, 2H), 4.04(dd, J=7.6, 4.8Hz, 1H), 4.04-3.87(m, 2H), 3.70-3.58(m, 2H), 3.51-3.39(m, 2H), 2.58-2.38(m, 2H), 2.26-2.13(m, 2H), 1.7 8-1.43(m, 9H), 1.40-1.15(m, 6H), 1.10-0.90(m, 5H).
실시예 24(79)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(2-페닐티아졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.02-8.01(m, 2H), 7.85(s, 1H), 7.51-7.50(m, 3H), 4.55(s, 2H), 4.03-3.86(m, 3H), 3.68-3.59(m, 2H), 3.45-3.36(m, 2H), 2.50-2.34(m, 2H),2.29-2.16(m, 2H), 1.88-1.45(m, 5H), 1.36(q, J=7.2Hz, 2H), 0.97-0.93(m, 9H).
실시예 24(80)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(2-(1,4-벤조디옥산-2-일)티아졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.88(s, 1H), 7.00(m, 1H), 6.94-6.87(m, 3H), 5.66(dd, J=6.0, 2.7Hz, 1H), 4.62(dd, J=11.7, 2.7Hz, 1H), 4.51(s, 2H), 4.42(dd, J=11.7, 6.0Hz, 1H), 4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.88(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.40(m, 2H), 2.48-2.16(m, 4H), 1.90-1.28(m, 7H), 0.97(t, J=7.5Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 24(81)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-트리플루오로메틸-2-(모르폴린-1-일)티아졸-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.78(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.63(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4,8Hz, 1H), 3.86-3.78(m, 6H), 3.58(m, 6H), 3.40(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.22(m, 2H), 1.88-1.32(m, 8H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 24(82)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(테트라히드로피란-4-일메틸)-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.60-7.46(m, 5H), 4.33(s, 2H), 4.09(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.98-3.78(m, 4H), 3.68-3.56(m, 2H), 3.50-3.36(m, 4H), 2.58-2.16(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.84-1.20(m, 11H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 24(83)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(테트라히드로피란-4-일메틸)-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.06-6.92(m, 3H), 4.27(s, 4H), 4,24(s, 2H), 4.07(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.96-3.86(m, 2H), 3.84-3.68(m, 2H), 3.52-3.36(m, 6H), 2.44-2.10(m, 4H), 1.82-1.22(m, 11H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 24(84)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-카르복시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올:아세트산=20:2:1);
NMR(CD3OD): δ 8.14(d, J=8.4Hz, 2H), 7.68(d, J=8.4Hz, 2H), 4.45(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.76(m, 2H), 3.56-3.43(m, 2H), 3.43-3.34(m, 2H), 2.50-2.31(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.84-1.12(m, 15H), 1.06-0.90(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 24(85)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-시클로헥실에틸)-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.56-7.45(m, 5H), 4.32(s, 2H), 4.02(t, J=4.8Hz, 1H), 3.98-3.85(m, 1H), 3.85-3.70(m, 1H), 3.65-3.56(m, 2H), 3.56-3.42(m, 1H), 3.42-3.30(m, 1H), 2.55-2.37(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.30-2.13(m, 2H), 1.92-1.78(m, 2H), 1.78-1.60(m, 5H), 1.60-1.48(m, 2H), 1.48-1.32(m, 2H), 1.32-1.08(m, 6H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96-0.85(m, 2H).
실시예 24(86)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-시클로헥실에틸)-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.05(d, J=2.1Hz, 1H), 6.98(dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 6.92(d, J=8.1Hz, 1H), 4.26(s, 4H), 4.23(s, 2H), 4.03(t, J=4.8Hz, 1H), 3.90-3.79(m, 1H), 3.76-3.62(m, 1H), 3.50-3.38(m, 3H), 3 . 38-3.30(m, 1H), 2.43-2.06(m, 4H), 1.92-1.78(m, 2H), 1.78-1.60(m, 5H), 1.60-1.45(m, 2H), 1.42-1.30(m, 2H), 1.30-1.08(m, 6H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.97-0.88(m, 2H).
실시예 24(87)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.61-7.48(m, 5H), 4.33(s, 2H), 4.06(dd, J=7.5, 4.5Hz,1H), 3.95-3.78(m, 2H), 3.68-3.58(m, 2H), 3.50-3.40(m, 2H), 2.62-2.45(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.30-2.12(m, 2H), 1.82-1.12(m, 15H), 0.97(t, J=7 . 2Hz, 3H), 0.97(m, 2H).
실시예 24(88)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-메틸-2-페닐티아졸-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.75(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.98-7.95(m, 2H), 7.55-7.50(m, 3H), 4.69(s, 2H), 4.01(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.98-3.78(m, 2H), 3.65-3.56(m, 2H), 3.50-3.40(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.60-2.48(m, 2H), 2.27-2.14(m, 2H), 1.88-1.48(m, 5H), 1.48-1.30(m, 2H), 0.97-0.93(m, 9H).
실시예 24(89)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(2-(티오펜-1-일)티아졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.81(s, 1H), 7.67(d, J=3.9Hz, 1H), 7.60(d, J=5.4Hz, 1H), 7.14(dd, J=5.4, 3.9Hz, 1H), 4.49(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.98-3.82(m, 2H), 3.62-3.55(m, 2H), 3.42(t, J=7 . 5Hz, 2H), 2.58-2.40(m, 2H), 2.28-2.10(m, 2H), 1.86-1.42(m, 5H), 1.46-1.30(m, 2H), 0.97-0.93(m, 9H).
실시예 24(90)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(2-(피리딘-4-일)티아졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.98(d, J=6.9Hz, 2H), 8.71(d, J=6.9Hz, 2H), 8.37(s, 1H), 4.66(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 4.00-3.87(m, 2H), 3.70-3.59(m, 2H),3.50(t, J=7.8Hz, 2H), 2.72-2.58(m, 2H), 2.25-2.08(m, 2H), 1.88-1.46(m, 5H), 1.46-1.35(m, 2H), 0.97-0.92(m, 9H).
실시예 24(91)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,4-디메톡시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.23(s, 1H), 7.09(d, J=8.4Hz, 1H), 7.03(d, J=8.4Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.88-3.64(m, 2H), 3.56-3.38(m, 4H), 2.58-2.37(m, 2H), 2.24-2.08(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(m, 2H).
실시예 24(92)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메톡시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 6.74(d, J=1.8Hz, 2H), 6.60(t, J=1.8Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.86-3.70(m, 2H), 3.83(s, 6H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.52-2.36(m, 2H), 2.24-2.08(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(m, 2H).
실시예 24(93)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(5-(피리딘-2-일)푸란-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.76(dd, J=5.4, 1.5Hz, 1H), 8.51(ddd, J=8.1, 7.5, 1.5Hz, 1H), 8.39(d, J=7.5Hz, 1H), 7.85(dd, J=8.1, 5.4Hz, 1H), 7.61(d, J=3.6Hz, 1H),7.08(d, J=3.6Hz, 1H), 4.63(s, 2H), 4. 00(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.98-3.81(m, 2H), 3.65-3.55(m, 2H), 3.49(t, J=8.1Hz, 2H), 2.72-2.55(m, 2H), 2.28-2.10(m, 2H), 1.90-1.27(m, 7H), 1.00-0.89(m, 9H).
실시예 24(94)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(5-(피리딘-3-일)푸란-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 9.34(d, J=1.8Hz, 1H), 8.94(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 8.75(d, J=5.4Hz, 1H), 8.10(dd, J=8.1, 5.4Hz, 1H), 7.34(d, J=3.6Hz, 1H), 6.98(d, J=3.6Hz, 1H), 4.57(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.98-3.77(m, 2H), 3.63-3.43(m, 4H), 2.73-2.55(m, 2H), 2.28-2.09(m, 2H), 1.89-1.27(m, 7H), 1.00-0.89(m, 9H).
실시예 24(95)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(3,5-디메틸피라졸-1-일)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.94(d, J=8.1Hz, 2H), 7.71(d, J=8.1Hz, 2H), 6.51(s, 1H), 4.49(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.85-3.76(m, 2H), 3.58-3.48(m, 4H), 2.72-2.58(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.23-2.06(m, 2H), 1.88-1.45(m, 5H), 1.45-1.34(m, 2H), 0.97-0.92(m, 9H).
실시예 24(96)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(5-클로로피리딘-3-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.57(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.54 (bs, 1H), 8.45 (bs, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.71(d,J=8.4Hz, 2H), 7.26(d, J=8.4Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.90-3.73(m, 2H), 3.56-3.40(m, 4H), 2.64-2.46(m, 2H), 2.24-2.09(m, 2H), 1.86-1.42(m, 5H), 1.42-1.30(m, 2H), 0.97-0.92(m, 9H).
실시예 24(97)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(피리미딘-2-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.61(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.62(d, J=4.8Hz, 2H), 7.68(d, J=8.4Hz, 2H), 7.32(d, J=8.4Hz, 2H), 7.26(t, J=4.8Hz, 1H), 4.40(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.93-3.72(m, 2H), 3.60-3.35(m, 4H), 2.58-2.40(m, 2H), 2.28-2.07(m, 2H), 1.90-1.45(m, 5H), 1.45-1.36(m, 2H), 0.98-0.90(m, 9H).
실시예 24(98)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(피리딘-3-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.61(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.76(d, J=2.7Hz, 1H), 8.63(d, J=5.7Hz, 1H), 8.28(dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 8.07(dd, J=8.7, 5.7Hz, 1H), 7.78(d, J=8.4Hz, 2H), 7.35(d, J=8.4Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.93-3.72(m, 2H), 3.58-3.40(m, 4H), 2.68-2.48(m, 2H), 2.26-2.06(m, 2H), 1.90-1.46(m, 5H), 1.46-1.30(m, 2H), 0.98-0.91(m, 9H).
실시예 24(99)
1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-메틸페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.39-7.29(m, 4H), 4.31(s, 2H), 4.27-4.20(m, 2H),4.06(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.84(m, 2H), 3.62(m, 2H), 2.59(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.28(m, 2H), 1.92-1.60(m, 6H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 24(100)
(3R)-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.59-7.43(m, 5H), 4.31(s, 2H), 4.25(q, J=2.1Hz, 2H), 4.09(dd, J=7.2, 4.8Hz, 1H), 3.85(dt, J=3.0, 12.3Hz, 2H), 3.68-3.56(m, 2H), 2.61(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.26(m, 2H), 1.83-1.43(m, 8H), 1.75(t, J=2.1Hz, 3H), 1.38-1.12(m, 3H), 0.96(m, 2H).
실시예 24(101)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-히드록시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47(d, J=9.0Hz, 2H), 6.97(d, J=9.0Hz, 2H), 6.88(d, J=9.0Hz, 2H), 6.80(d, J=9.0Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.00(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.86-3.70(m, 2H), 3.52-3.34(m, 4H), 2.48-2.3 0(m, 2H), 2.28-2.10(m, 2H), 1.88-1.44(m, 5H), 1.44-1.28(m, 2H), 0.97-0.92(m, 9H).
실시예 24(102)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(피리딘-2-일)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.89(d, J=7.8Hz, 1H), 8.70(t, J=7.8Hz, 1H), 8.43(d, J=8.4Hz, 1H), 8.10-8.06(m, 3H), 7.98(d, J=8.7Hz, 2H), 4.51(s, 2H), 4.01(dd,J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.96-3.78(m, 2H), 3.56-3.45(m, 4H), 2.72-2.58(m, 2H), 2.24-2.08(m, 2H), 1.84-1.44(m, 5H), 1.44-1.34(m, 2H), 0.97-0.92(m, 9H).
실시예 24(103)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(피리딘-3-일)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 9.24(s, 1H), 8.98(d, J=8.4Hz, 1H), 8.88(d, J=8.4Hz, 1H), 8.21(dd, J=8.4, 5.7Hz, 1H), 7.96(d, J=8.4Hz, 2H), 7.87(d, J=8.4Hz, 2H), 4.47(s, 2H), 4.01(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.96-3.75(m, 2H), 3.58-3.44(m, 4H), 2.64-2.50(m, 2H), 2.25-2.08(m, 2H), 1.88-1.48(m, 5H), 1.48-1.32(m, 2H), 0.97-0.92(m, 9H).
실시예 24(104)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-카르복시페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.19(d, J=8.4Hz, 2H), 7.61(d, J=8.4Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.96-3.74(m, 2H), 3.66-3.55(m, 2H), 3.48-3.36(m, 2H), 2.58-2.40(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.32-2.14(m, 2H), 1.90-1.46(m, 5H), 1.46-1.30(m, 2H), 0.99-0.95(m, 9H).
실시예 24(105)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(피라진-2-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 8.47(d, J=1.5Hz, 1H), 8.32(d, J=2.7Hz, 1H), 8.13(dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H), 7.65(d, J=8.4Hz, 2H), 7.32(d, J=8.4Hz, 2H), 4.40(s, 2H),4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.73(m, 2H), 3.58-3.46(m, 2H), 3.44-3.34(m, 2H), 2.52-2.34(m, 2H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.90-1.43(m, 5H), 1.43-1.26(m, 2H), 0.99-0.90(m, 9H).
실시예 24(106)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-카르복시페닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.20(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.11(d, J=8.4Hz, 2H), 7.83(d, J=8.4Hz, 2H), 7.77(d, J=8.4Hz, 2H), 7.69(d, J=8.4Hz, 2H), 4.43(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.96-3.74(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.55-2.38(m, 2H), 2.28-2.10(m, 2H), 1.88-1.44(m, 5H), 1.44-1.30(m, 2H), 0.97-0.92(m, 9H).
실시예 24(107)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(피리딘-4-일)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.91(d, J=6.9Hz, 2H), 8.45(d, J=6.9Hz, 2H), 8.11(d, J=7.8Hz, 2H), 7.91(d, J=7.8Hz, 2H), 4.49(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.96-3.78(m, 2H), 3.58-3.40(m, 4H), 2.64-2.48(m, 2H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.90-1.28(m, 7H), 0.96-0.93(m, 9H).
실시예 24(108)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.44-8.15(m, 2H), 7.82(d, J=7.2Hz, 2H), 7.60-7.40(m, 1H), 7.42(d, J=7.2Hz, 2H), 7.27-7.24(m, 1H), 4.43(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5,4.5Hz, 1H), 3.92-3.70(m, 2H), 3.58-3.40(m, 4H), 2.64-2.42(m, 2H), 2.28-2.06(m, 2H), 1.92-1.28(m, 7H), 0.97-0.94(m, 9H).
실시예 24(109)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(나프탈렌-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.71(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.08-7.93(m, 4H), 7.64-7.57(m, 3H), 4.54(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.96-3.80(m, 2H), 3.60-3.44(m, 2H), 3.42-3.36(m, 2H), 2.42-2.08(m, 4H), 1.82-1.16(m, 15H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H), 0.95(m, 2H).
실시예 24(110)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(6-메톡시나프탈렌-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.75(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.98(s, 1H), 7.91(d, J=8.7Hz, 1H), 7.85(d, J=8.7Hz, 1H), 7.58(d, J=8.7Hz, 1H), 7.31(d, J=2.4Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 4.48(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.94-3.78(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.58-3.44(m, 2H), 3.42-3.36(m, 2H), 2.48-2.30(m, 2H), 2.24-2.08(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(m, 2H).
실시예 24(111)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-카르복시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03(d, J=8.7Hz, 2H), 7.63(d, J=8.4Hz, 2H), 7.17(d, J=8.4Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.01(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.90-3.70(m, 2H), 3.56-3.36(m, 4H), 2.56-2.38(m, 2H), 2.25-2.10(m, 2H), 1.84-1.44(m, 5H), 1.44-1.39(m, 2H), 0.98-0.93(m, 9H).
실시예 24(112)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(5-(피리딘-4-일)푸란-2-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.80(d, J=6.9Hz, 2H), 8.39(d, J=6.9Hz, 2H), 7.69(d, J=3.6Hz, 1H), 7.08(d, J=3.6Hz, 1H), 4.62(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.5,Hz, 1H), 3.99-3.79(m, 2H), 3.65-3.43(m, 4H), 2.72-2.54(m, 2H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.88-1.26(m, 7H), 1.00-0.84(m, 9H).
실시예 24(113)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로펜틸메틸-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.66(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52(d, J=8.5Hz, 2H), 7.40(t, J=7.5Hz, 2H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.05(m, 4H), 4.34(s, 2H), 4.00(t, J=6.0Hz, 1H), 3.82(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.39(m, 2H), 2.37(m, 2H), 2.17(m, 2H), 1.96(m, 1H), 1.81(m, 4H), 1.58(m, 6H), 1.38(m, 2H), 1.17(m, 2H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 24(114)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2,2-디메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52(d, J=9.0Hz, 2H), 7.40(t, J=7.5Hz, 2H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.04(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.01(dd, J=7.2, 3.3Hz, 1H), 3.82(m,1H), 3.71(m, 1H), 3.50(m, 2H), 3.43(m, 2H), 2.38(m, 2H), 2.24(m, 2H), 2.00(dd, J=14.0, 3.3Hz, 1H), 1.55(dd, J=14.0, 7.2Hz, 1H), 1.50(m, 2H), 1.36(m, 2H), 0.99(s, 9H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 24(115)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2,2-디메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52(d, J=9.0Hz, 2H), 7.40(t, J=7.5Hz, 2H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.04(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.01(dd, J=7.2, 3.3Hz, 1H), 3.82(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.50(m, 2H), 3.43(m, 2H), 2.38(m, 2H), 2.24(m, 2H), 2.00(dd, J=14.0, 3.3Hz, 1H), 1.55(dd, J=14.0, 7.2Hz, 1H), 1.50(m, 2H), 1.36(m, 2H), 0.99(s, 9H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 24(116)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-니트로페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.68(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.33(d, J=8.7Hz, 2H), 7.78(d, J=8.7Hz, 2H), 4.49(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.93-3.76(m, 2H), 3.55-3.43(m, 2H), 3.40-3.31(m, 2H), 2.45-2.28(m, 2H), 2.27-2.08(m, 2H), 1.83-1.14(m, 15H), 1.04-0.86(m, 5H).
실시예 24(117)
(3R)-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-2,5-디옥소-3-페닐메틸-9-(4-페닐부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3): δ 7.38-7.14(m, 10H), 6.00-5.75(m, 1H), 4.40-4.15(m, 2H), 3.92-3.58(m, 3H), 3.58-2.25(m, 13H), 2.18-1.45(m, 10H).
실시예 24(118)
(3S)-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-2,5-디옥소-3-페닐메틸-9-(4-페닐부틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3): δ 7.40-7.15(m, 10H), 6.05-5.80(m, 1H), 4.40-4.10(m, 2H), 3.90-3.55(m, 3H), 3.55-2.20(m, 13H), 2.18-1.45(m, 10H).
실시예 24(119)
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로필)-9-(2-페닐에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.20(m, 10H), 5.06(s, 2H), 4.09(dd, J=5.2, 4.6Hz, 1H), 4.00-3.70(m, 2H), 3.70-3.55(m, 2H), 3.50-3.30(m, 4H), 3.20-3.00(m, 4H),2.65-2.35(m, 2H), 2.30-2.10(m, 2H), 2.00-1.75(m, 2H), 1.70-1.40(m, 4H), 0.96(t, J=7.4Hz, 3H).
실시예 25
1-부틸-2,5-디옥소-3-(카르복시메틸)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
실시예 24(11)에서 제조한 화합물(173 ㎎)의 메탄올(5 ㎖) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(2 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 2N 염산 수용액을 pH가 4가 될 때까지 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 1,4-디옥산에 용해하여, 4N 염산·1,4-디옥산 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로 세정하고, 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(127 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올:아세트산=20:4:1);
NMR(CD3OD):7.55-7.53(m, 2H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.20-7.15(m, 1H), 7.07-7.02(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.27(t, J=4.5Hz, 1H), 3.96-3.90(m, 1H), 3.72-3.66(m, 1H), 3.54-3.38(m, 4H), 2.97(dd, J=18.0, 4.8Hz, 1H), 2.79(dd, J=18.0,4.8Hz, 1H), 2.50-2.36(m, 3H), 2.27-2.16(m, 1H), 1.62-1.48(m, 2H), 1.41-1.30(m, 2H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 26(1)∼26(3)
참고예 2에서 제조한 수지 (3) 및 N-알릴옥시카르보닐-4-피페리돈을 이용하여, n-프로필아민 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)류신 대신에 각각 해당하는 화합물을 이용하여, 참고예 3→참고예 4와 동일한 조작을 하고, 추가로 3,5-디메틸-1-페닐-4-포르밀 피라졸 대신에, 해당하는 화합물을 이용하여 참고예 5→참고예 6→실시예 1과 동일한 조작을 하며, 추가로, 수산기가 일부 아세틸화되었기 때문에, 실시예 25와 같은 조작을 하여, 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 26(1)
1-(3-히드록시부틸)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.54(d, J=8.5Hz, 2H), 7.39(t, J=7.5Hz, 2H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.04(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.02(m, 1H), 3.80(m, 3H), 3.51(m, 4H), 2.46(m, 2H), 2.19(m, 2H), 1.85-1.57(m, 5H), 1.17(d, J=6.0Hz, 3H),0.94(d, J=9.0Hz, 6H).
실시예 26(2)
1-(3-히드록시프로필)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.51(d, J=8.5Hz, 2H), 7.40(t, J=7.5Hz, 2H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.04(m, 4H), 4.34(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.0Hz, 1H), 3.80(m, 2H), 3.60(t, J=6.0Hz, 2H), 3.48(m, 4H), 2.40(m, 2H), 2.20(m, 2H), 1.82-1.58(m, 5H), 0.94(d, J=6.0Hz, 3H), 0.93(d, J=6.0Hz, 3H).
실시예 26(3)
1-(2-히드록시부틸)-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.50(d, J=8.7Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.7, 7.5Hz, 2H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.10-7.00(m, 4H), 4.32(s, 2H), 4.03(dd, J=8.1, 4.8Hz, 1H), 3.96-3.41(m, 6H), 3.27-3.14(m, 1H), 2.68-2.53(m, 1H), 2.37-2.26(m, 3H), 1.94-1.24(m, 5H), 1.08-0.82(m, 9H).
실시예 27
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-아미노페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
아르곤 분위기하에 실시예 24(116)에서 제조한 화합물(50 ㎎)의 메탄올 용액에 5% 팔라듐-탄소(10 ㎎)를 가하였다. 반응 혼합물을 수소 가스 분위기 하의 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상품명)를 통해 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1→30:1→20:1)에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 메탄올에 용해하고, 4N 염산/아세트산에틸 용액을 가하여, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로 세정하고, 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(34 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.80(d, J=8.4Hz, 2H), 7.47(d, J=8.4Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.86-3.74(m, 2H), 3.52-3.45(m, 4H), 2.65-2.52(m, 2H), 2.24-2.08(m, 2H), 1.80-1.16(m, 15H), 0.94(t, J=7.5Hz, 3H), 0.94(m, 2H).
실시예 28
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-((4-메틸페닐)술포닐아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
실시예 28에서 제조한 화합물(33 ㎎)의 피리딘(2 ㎖) 용액에 p-톨루엔술포닐클로라이드(21 ㎎)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 27시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 메탄올에 용해하고, 4N 염산/아세트산에틸 용액을 가하여 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로 세정하고, 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(27 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.63(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.70(d, J=8.4Hz, 2H), 7.41(d, J=8.4Hz, 2H), 7.30(d, J=8.4Hz, 2H), 7.22(d, J=8.4Hz, 2H), 4.25(s, 2H), 4.03(dd, J=7.2, 4.5Hz, 1H), 3.78(m, 2H), 3.42(m, 4H), 2.42-2.06(m, 4H), 2.37(s, 3H), 1.82-1.10(m, 15H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(m, 2H).
실시예 28(1)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(페닐카르보닐아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
p-톨루엔술포닐클로라이드 대신에 벤조일클로라이드를 이용하여, 실시예 28와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.93(d, J=8.4Hz, 2H), 7.88(d, J=8.4Hz, 2H), 7.61-7.50(m, 5H), 4.34(s, 2H), 4.05(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.80(m, 2H), 3.42(m, 4H), 2.24(m, 4H), 1.82-1.16(m, 15H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(m, 2H).
실시예 29
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-벤질옥시메틸-9-벤질옥시카르보닐-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
참고예 2에서 제조한 수지 (3) 및 N-벤질옥시카르보닐-4-피페리돈, O-벤질-N-(t-부틸옥시카르보닐)-L-세린을 이용하여, 참고예 3→참고예 6→실시예 1과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.66(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CDCl3): δ 7.40-7.25(m, 10H), 6.09(brs, 1H), 5.15(s, 2H), 4.54(s, 2H), 4.20-3.98(br, 2H), 4.18(dd, J=8.4, 3.6Hz, 1H), 3.93(dd, J=9.3, 3.6Hz, 1H), 3.80-3.56(br, 1H), 3.66(dd, J=9.3, 8.4,Hz, 1H), 3.45-3.12(m, 3H), 2.02-1.75(m, 4H), 1.57-1.39(m, 2H), 1.38-1.20(m, 2H), 0.91(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 30
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-히드록시메틸-9-벤질옥시카르보닐-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
실시예 29에서 제조한 화합물(245 ㎎)의 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 -40℃에서 삼브롬화붕소의 1M 디클로로메탄 용액(1.4 ㎖)을 가하여, -20℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 물, 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)에 의해 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(173 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CDCl3): δ 7.42-7.27(m, 5H), 6.26-6.15(br, 1H), 5.16(s, 2H), 4.26-4.00(m, 2H), 3.98-3.82(m, 2H), 3.84-3.60(br, 1H), 3.43-3.13(m, 4H), 2.80-2.68(br, 1H), 2.05-1.75(m, 4H), 1.58-1.40(m, 2H), 1.40-1.20(m, 2H), 0.92(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 31
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-히드록시메틸-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
실시예 30에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 9와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올:아세트산=20:4:1);
NMR(d6-DMSO): δ 7.83(brs, 1H), 5.10-4.90(br, 1H), 3.88-3.78(m, 1H), 3.76-3.65(m, 1H), 3.58-3.48(m, 1H), 3.28-3.18(m, 1H), 3.18-3.04(m, 3H), 2.88-2.75(m, 2H), 1.94-1.83(m, 1H), 1.83-1.64(m, 3H), 1.56-1.42(m, 1H), 1.42-1.20(m, 3H), 0.88(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 32(1)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-히드록시메틸-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
4-페닐옥시벤즈알데히드와 실시예 31에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 10과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52(d, J=8.7Hz, 2H), 7.43-7.35(m, 2H), 7.22-7.14(m, 1H), 7.06(d, J=8.7Hz, 2H), 7.06-7.00(m, 2H), 4.33(s, 2H), 4.03-3.90(m, 3H), 3.79-3.66(m, 1H), 3.65(dd, J=10.5, 2.4Hz, 1H), 3.61-3.42(m, 3H), 3.30-3.18(m,1H), 2.50-2.24(m, 3H), 2.24-2.12(m, 1H), 1.76-1.58(m, 1H), 1.54-1.26(m, 3H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 32(2)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-히드록시메틸-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
1-페닐-3,5-디메틸-4-포르밀 피라졸과 실시예 31에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 10과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.61-7.46(m, 5H), 4.32(s, 2H), 4.08-3.92(m, 3H), 3.83-3.70(m, 1H), 3.66(dd, J=10.5, 2.4Hz, 1H), 3.66-3.52(m, 3H), 3.40-3.25(m, 1H), 2.64-2.50(m, 1H), 2.50-2.40(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.28-2.15(m, 1H), 1.80-1.58(m, 1H), 1.58-1.30(m, 3H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H).
참고예 11: 화합물 (7)의 합성
참고예 2에서 제조한 수지 (3) 및 N-알릴옥시카르보닐-4-피페리돈, n-부틸아민 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)류신을 이용하여, 참고예 3→참고예 4와 동일한 조작을 하고, 추가로 3,5-디메틸-1-페닐-4-포르밀 피라졸 대신에 4-히드록시벤즈알데히드를 이용하여, 참고예 5와 동일하게 조작을 하여, 화합물(7)을 얻었다.
참고예 12: 화합물 (8)의 합성
참고예 11에서 제조한 화합물(60 ㎎)의 디클로로메탄(2 ㎖) 현탁액에 트리페닐포스핀(80 ㎎)과 1M의 시클로펜타놀의 디클로로메탄 용액(0.302 ㎖)과 디에틸아조디카르복실레이트(0.137 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 얻어진 수지를 디클로로메탄(2 ㎖×4회), 메탄올(2 ㎖×3회), 디클로로메탄(3 ㎖×4회)으로 세정하여 화합물(8)을 얻었다.
실시예 33
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-시클로펜틸옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
참고예 12에서 제조한 화합물을 이용하여, 참고예 6→실시예 1과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.41(d, J=8.7Hz, 2H), 6.98(d, J=8.7Hz, 2H), 4.83(m, 1H), 4.25(brs, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.86-3.65(m, 2H), 3.53-3.27(m, 4H), 2.40-2.06(m, 4H), 2.02-1.43(m, 13H), 1.43-1.24(m, 2H), 1.01-0.90(m, 9H).
실시예 33(1)∼33(6)
n-부틸아민 및 N-(t-부틸옥시카르보닐)류신 대신에, 해당하는 화합물을 이용하여 참고예 11과 동일한 조작을 하고, 시클로펜타놀 대신에, 해당하는 화합물을 이용하여 참고예 12→실시예 33과 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 33(1)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(2-디에틸아미노에틸옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=80:10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.57(d, J=8.7Hz, 2H), 7.12(d, J=8.7Hz, 2H), 4.40(t, J=4.8Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 5.1Hz, 1H), 3.84-3.67(m, 2H), 3.63(t, J=4.8Hz, 2H), 3.50-3.40(m, 4H), 3.40-3.31(m, 4H), 2.58-2.41(m, 2H), 2.23-2.04(m, 2H), 1.82-1.42(m, 10H), 1.41-1.12(m, 11H), 1.04-0.87(m, 5H).
실시예 33(2)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(2-디메틸아미노에틸옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=80:10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.57(d, J=8.7Hz, 2H), 7.13(d, J=8.7Hz, 2H), 4.39(t,J=4.8Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.84-3.67(m, 2H), 3.61(t, J=4.8Hz, 2H), 3.50-3.38(m, 4H), 2.98(s, 6H), 2.59-2.42(m, 2H), 2.24-2.03(m, 2H), 1.83-1.12(m, 15H), 1.04-0.86(m, 5H).
실시예 33(3)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-프로필옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.43(d, J=8.7Hz, 2H), 7.01(d, J=8.7Hz, 2H), 4.27(brs, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.96(t, J=6.6Hz, 2H), 3.85-3.67(m, 2H), 3.53-3.33(m, 4H), 2.45-2.27(m, 2H), 2.26-2.07(m, 2H), 1.86-1.14(m, 17H), 1.03(t, J=7.2Hz, 3H), 1.00-0.89(m, 5H).
실시예 33(4)
1-(티오펜-2-일메틸)-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-시클로프로필메틸옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.61(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.42(d, J=8.7Hz, 2H), 7.27(dd, J=5.4, 0.9Hz, 1H), 7.06-6.97(m, 3H), 6.91(dd, J=5.4, 3.6Hz, 1H), 4.95-4.85(m, 2H), 4.27(brs, 2H), 4.14(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.84(d, J=6.6Hz, 2H), 3.84-3.66(m, 2H), 3.51-3.39(m, 2H), 2.59-2.36(m, 2H), 2.24-2.07(m, 2H), 1.84-1.44(m, 8H), 1.35-1.12(m, 4H), 1.04-0.85(m, 2H), 0.66-0.57(m, 2H), 0.38-0.31(m, 2H).
실시예 33(5)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-시클로프로필메틸옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.61(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.42(d, J=8.4Hz, 2H), 7.01(d, J=8.4Hz, 2H), 4.26(brs, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.84(d, J=6.9Hz, 2H), 3.83-3.66(m, 2H), 3.51-3.33(m, 4H), 2.44-2.26(m, 2H), 2.25-2.06(m, 2H), 1.82-1.12(m, 16H), 1.04-0.86(m, 5H), 0.66-0.57(m, 2H), 0.38-0.31(m, 2H).
실시예 33(6)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-시클로프로필메틸옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.42(d, J=8.7Hz, 2H), 7.01(d, J=8.7Hz, 2H), 4.26(brs, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.84(d, J=6.9Hz, 2H), 3.84-3.66(m, 2H), 3.50-3.33(m, 4H), 2.43-2.26(m, 2H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.89-1.43(m, 5H), 1.43-1.17(m, 3H), 1.00-0.88(m, 9H), 0.66-0.58(m, 2H), 0.38-0.31(m, 2H).
실시예 34
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(디메틸아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
4-디메틸아미노벤즈알데히드와 실시예 9(1)에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 10과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.78(d, J=8.7Hz, 2H), 7.59(d, J=8.7Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.8,Hz, 1H), 3.90-3.70(m, 2H), 3.52-3.40(m, 4H), 3.26(s, 6H), 2.64-2.47(m, 2H), 2.24-2.04(m, 2H), 1.82-1.12(m, 15H), 1.04-0.88(m, 5H).
실시예 34(1)
1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(디에틸아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
4-디메틸아미노벤즈알데히드 대신에 4-디에틸아미노벤즈알데히드를 이용하여, 실시예 34와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.94-7.78(m, 2H), 7.72-7.52(m, 2H), 4.43(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.8,Hz, 1H), 3.92-3.73(m, 2H), 3.73-3.60(m, 4H), 3.54-3.40(m, 4H), 2.63-2.45(m, 2H), 2.25-2.05(m, 2H), 1.82-1.10(m, 21H), 1.04-0.86(m, 5H).
실시예 35
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-벤질옥시카르보닐-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
참고예 2에서 제조한 수지 (3), N-벤질옥시카르보닐-4-피페리돈, n-부틸아민, N-(t-부틸옥시카르보닐)-L-류신을 이용하여, 참고예 3→참고예 6→실시예 1과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.67(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.35(m, 5H), 6.50(brs, 1H), 5.15(s, 2H), 4.08(m, 2H), 3.96(m, 1H), 3.62(brs, 1H), 3.44(brs, 1H), 3.26(m, 2H), 1.95-1.76(m, 4H), 1.61-1.45(m, 5H), 1.31(m, 2H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.93(d, J=6.3Hz, 3H),0.91(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 36
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
실시예 35에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 9와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.18(클로로포름:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 4.02(dd, J=7.8, 4.6Hz, 1H), 3.80(dd, J=12.5, 4.0Hz, 1H), 3.72(dd, J=12.5, 4.0Hz, 1H), 3.39(m, 4H), 2.34-2.09(m, 4H), 1.88-1.50(m, 5H), 1.37(m, 2H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H), 0.95(d, J=6.5Hz, 3H), 0.94(d, J=6.5Hz, 3H).
실시예 37(1)∼37(88)
실시예 36에서 제조한 화합물과 해당하는 알데히드 화합물을 이용하여, 실시예 10과 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 37(1)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(5-(3-메틸-4-클로로페닐)-1-(4-메틸페닐메틸)피라졸-3-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.42(d, J=8.1Hz, 1H), 7.28(d, J=1.5Hz, 1H), 7.19(dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.11(d, J=8.1Hz, 2H), 6.92(d, J=8.1Hz, 2H), 6.65(s, 1H), 5.35(s, 2H), 4.40(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.97-3.76(m, 2H), 3.64-3.52(m, 2H), 3.46-3.35(m, 2H), 2.56-2.38(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.91-1.46(m, 5H), 1.46-1.30(m, 2H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 6H).
실시예 37(2)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-디메틸아미노페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.78(d, J=8.7Hz, 2H), 7.58(d, J=8.7Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.82(m, 2H), 3.42(m, 4H), 3.26(s, 6H), 2.56(m, 2H), 2.18(m, 2H), 1.88-1.30(m, 7H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 37(3)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-디에틸아미노페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.96-7.82(m, 2H), 7.74-7.55(m, 2H), 4.40(s, 2H), 4.00(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.93-3.60(m, 6H), 3.55-3.40(m, 4H), 2.65-2.48(m, 2H), 2.25-2.06(m, 2H), 1.89-1.26(m, 7H), 1.15(t, J=7.2Hz, 6H), 1.00-0.87(m, 9H).
실시예 37(4)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-시클로헥실옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.61(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.45-7.42(m, 2H), 7.02-6.99(m, 2H), 4.40-4.31(m, 1H), 4.27(s, 2H), 4.00(dd, J=8.0, 4.5Hz, 1H), 3.83-3.70(m, 2H), 3.47(brd, 2H), 3.42-3.35(m, 2H), 2.43-2.32(m, 2H), 2.24-2.11(m, 2H), 2.00-1.93(m, 2H), 1.86-1.32(m, 15H), 0.97-0.92(m, 9H).
실시예 37(5)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.70(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52-7.47(m, 2H), 7.22-7.19(m, 2H), 7.04-7.00(m, 2H), 6.94-6.90(m, 2H), 4.32(s, 2H), 4.01(dd, J=8.0, 4.5Hz, 1H), 3.86-3.73(m, 2H),3.48(brd, 2H), 3.42-3.34(m, 2H), 2.45-2.33(m, 5H), 2.25-2.12(m, 2H), 1.85-1.48(m, 5H), 1.41-1.31(m, 2H), 0.97-0.92(m, 9H).
실시예 37(6)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-메톡시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.65(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.49-7.46(m, 2H), 7.00-6.94(m, 6H), 4.31(s, 2H), 4.01(dd, J=8.0, 4.5Hz, 1H), 3.84-3.71(m, 5H), 3.48(brd, 2H), 3.40-3.31(m, 2H), 2.42-2.30(m, 2H), 2.25-2.12(m, 2H), 1.83-1.48(m, 5H), 1.41-1.30(m, 2H), 0.97-0.92(m, 9H).
실시예 37(7)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-부틸페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.46(d, J=8.1Hz, 2H), 7.32(d, J=8.1Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.84-3.68(m, 2H), 3.54-3.36(m, 4H), 2.67(t, J=7.8Hz, 2H), 2.48-2.30(m, 2H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.90-1.28(m, 11H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 37(8)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(2-메틸프로필)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47(d, J=6.9Hz, 2H),7.30(d, J=6.9Hz, 2H), 4.33(s, 2H),4.01(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.90-3.70(m, 2H), 3.56-3.34(m, 4H), 2.53(d, J=7.2Hz, 2H), 2.53-2.30(m, 2H), 2.24-2.08(m, 2H), 1.96-1.26(m, 8H), 0.95(t, J=7.8Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H), 0.91(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 37(9)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-플루오로페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=8.4Hz, 2H), 7.17(d, J=8.4Hz, 2H), 7.16-7.04(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.88-3.68(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.46-2.10(m, 4H), 1.90-1.24(m, 7H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 37(10)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3-히드록시-4-메톡시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.20(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.03-6.94(m, 3H), 4.23(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.84-3.68(m, 2H), 3.56-3.36(m, 4H), 2.42-2.08(m, 4H), 1.88-1.24(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 37(11)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(2-플루오로페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.48(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.64-7.54(m, 2H), 7.37-7.27(m, 2H), 4.45(s, 2H), 4.01(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.81(m, 2H), 3.54(m, 2H), 3.36(m, 2H),2.38(m, 2H), 2.19(m, 2H), 1.82-1.49(m, 5H), 1.35(m, 2H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H), 0.94(d, J=6.5Hz, 3H), 0.93(d, J=6.5Hz, 3H).
실시예 37(12)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3-플루오로페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.52(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52(dt, J=8.3, 6.0Hz, 1H), 7.41-7.37(m, 2H), 7.26(t, J=8.3Hz, 1H), 4.39(s, 2H), 4.01(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.89-3.76(m, 2H), 3.50-3.38(m, 4H), 2.48-2.38(m, 2H), 2.25-2.12(m, 2H), 1.84-1.75(m, 1H), 1.72-1.46(m, 4H), 1.42-1.28(m, 2H), 0.99-0.92(m, 9H).
실시예 37(13)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-플루오로페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.60(dd, J=8.7, 5.4Hz, 2H), 7.24(t, J=8.7Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 3.99(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.78(m, 2H), 3.49-3.35(m, 4H), 2.44-2.13(m, 4H), 1.84-1.46(m, 5H), 1.37(m, 2H), 0.99-0.95(m, 9H).
실시예 37(14)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(2-클로로페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.62(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.72(d, J=7.0Hz, 1H), 7.60(dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.56-7.45(m, 2H), 4.55(s, 2H), 4.00(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.94(m, 2H), 3.55(m, 2H), 3.42-3.32(m, 2H), 2.43-2.37(m, 2H), 2.26-2.13(m, 2H), 1.85-1.46(m, 5H),1.35(m, 2H), 0.97-0.92(m, 9H).
실시예 37(15)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-클로로페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.55(d, J=8.7Hz, 2H), 7.51(d, J=8.7Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.5,Hz, 1H), 3.88-3.68(m, 2H), 3.51-3.34(m, 4H), 2.49-2.52(m, 2H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.90-1.44(m, 5H), 1.44-1.29(m, 2H), 1.00-0.89(m, 9H).
실시예 37(16)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3-클로로페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.68-7.64(m, 1H), 7.56-7.45(m, 3H), 4.37(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.91-3.72(m, 2H), 3.54-3.32(m, 4H), 2.53-2.34(m, 2H), 2.27-2.08(m, 2H), 1.90-1.44(m, 5H), 1.44-1.27(m, 2H), 0.99-0.89(m, 9H).
실시예 37(17)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3-메틸-4-메톡시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.38-7.30(m, 2H), 6.99(d, J=8.1Hz, 1H), 4.25(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.85-3.65(m, 2H), 3.52-3.33(m, 4H), 2.50-2.30(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.20-2.07(m, 2H), 1.90-1.43(m, 5H), 1.43-1.28(m, 2H), 0.99-0.88(m, 9H).
실시예 37(18)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(7-메톡시-1,3-벤조디옥솔란-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 6.85(d, J=1.8Hz, 1H), 6.74(d, J=1.8Hz, 1H), 5.99(s, 2H), 4.25(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.87-3.66(m, 2H), 3.52-3.32(m, 4H), 2.52-2.34(m, 2H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.90-1.43(m, 5H), 1.43-1.29(m, 2H), 0.99-0.90(m, 9H).
실시예 37(19)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐티오페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.50-7.36(m, 7H), 7.30(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.88-3.68(m, 2H), 3.53-3.32(m, 4H), 2.50-2.30(m,2H), 2.26-2.06(m, 2H), 1.90-1.42(m, 5H), 1.42-1.27(m, 2H), 0.98-0.89(m, 9H).
실시예 37(20)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(2-메틸페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.57(d, J=7.8Hz, 1H), 7.42-7.28(m, 3H), 4.41(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.89(m, 2H), 3.53(m, 2H), 3.42(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.48(m, 2H), 2.16(m, 2H), 1.90-1.42(m, 5H), 1.36(sextet, J=7.2Hz, 2H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 37(21)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3-메틸페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.41-7.29(m, 4H), 4.31(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.79(m, 2H), 3.52-3.34(m, 4H), 2.40(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.17(m, 2H), 1.90-1.44(m, 5H), 1.36(sextet, J=7.5Hz, 2H), 0.94(t, J=7.5Hz, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 37(22)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-메틸페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.43(d, J=7.8Hz, 2H), 7.31(d, J=7.8Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.78(m, 2H), 3.52-3.35(m, 4H), 2.40(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.17(m, 2H), 1.88-1.44(m, 5H), 1.36(sextet, J=7.5Hz, 2H), 0.94(t, J=7.5Hz, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 37(23)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(1-메틸에틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.48(d, J=8.4Hz, 2H), 7.38(d, J=8.4Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.88-3.70(m, 2H), 3.54-3.36(m, 4H), 3.04-2.88(m, 1H), 2.48-2.30(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.90-1.28(m, 7H), 1.26(d, J=6.9Hz, 6H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.9Hz, 3H), 0.94(d, J=6.9Hz, 3H).
실시예 37(24)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3-플루오로-4-메톡시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.32(m, 2H), 7.21(m, 1H), 4.31(s, 2H), 4.01(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.86-3.64(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.56-2.32(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.90-1.26(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 37(25)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(2-히드록시에틸옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.48(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 4.29(s, 2H), 4.09(t, J=5.1Hz, 2H), 4.01(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.88(t, J=5.1Hz, 2H), 3.86-3.64(m, 2H), 3.54-3.36(m, 4H), 2.50-2.30(m, 2H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.90-1.24(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 37(26)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(2-히드록시-3-메틸페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.66(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.24(d, J=7.7Hz, 2H), 6.89(t, J=7.7Hz, 1H), 4.36(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.95-3.76(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.44-2.08(m, 4H), 2.89(s, 3H), 1.90-1.24(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 37(27)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-트리플루오로메틸옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.71(d, J=7.8Hz, 2H), 7.42(d, J=7.8Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.90-3.72(m, 2H), 3.56-3.36(m, 4H), 2.56-2.36(m,2H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.90-1.28(m, 7H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 37(28)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3-메틸-5-클로로-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.59-7.50(m, 5H), 4.35(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.98-3.80(m, 2H), 3.72-3.58(m, 2H), 3.46-3.38(m, 2H), 2.58-2.38(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.36-2.18(m, 2H), 1.92-1.24(m, 7H), 0.97(t, J=7.5Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 37(29)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(6-페닐피리딘-3-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 9.17(s, 1H), 8.80(m, 1H), 8.39(m, 1H), 8.03-7.97(m, 2H), 7.73-7.65(m, 3H), 4.65(s, 2H), 4.03(dd, J=7.2, 4.2Hz, 1H), 4.02-3.82(m, 2H), 3.64-3.42(m, 2H), 3.78-3.56(m, 2H), 2.30-2.08(m, 2H), 1.88-1.24(m, 7H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 37(30)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸술포닐아미노페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.18(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.54(d, J=8.7Hz, 2H), 7.30(d, J=9.0Hz, 2H), 7.08(d, J=8.7Hz, 2H), 7.04(d, J=9.0Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H),3.88-3.68(m, 2H), 3.56-3.35(m, 4H), 2.96(s, 3H), 2.50-2.08(m, 4H), 1.88-1.26(m, 7H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 37(31)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-메틸술포닐아미노페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.15(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.49(d, J=8.7Hz, 2H), 7.43(d, J=8.7Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.96-3.76(m, 2H), 3.66-3.58(m, 2H), 3.56-3.42(m, 2H), 3.05(s, 3H), 2.68-2.46(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.32-2.10(m, 2H), 1.90-1.28(m, 7H), 0.97(t, J=6.6Hz, 3H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 37(32)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(5-메틸피리딘-2-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.12(s, 1H), 7.93(d, J=8.4Hz, 1H), 7.68(d, J=8.7Hz, 2H), 7.30(d, J=8.7Hz, 2H), 7.06(d, J=8.4Hz, 1H), 4.40(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.94-3.76(m, 2H), 3.58-3.40(m, 4H), 2.56-2.36(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.30-2.08(m, 2H), 1.88-1.24(m, 7H), 0.96(t, J=7.8Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 37(33)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(6-메틸피리딘-1-옥사이드-3-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.24(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.47(s, 1H), 7.71(d, J=8.7Hz, 2H), 7.62-7.48(m, 2H),7.29(d, J=8.7Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.72(m, 2H), 3.58-3.38(m, 4H), 2.64-2.40(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.28-2.10(m, 2H), 1.90-1.28(m, 7H), 0.96(t, J=7.8Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 37(34)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(1-(2-메틸프로필옥시카르보닐)인돌-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.16(d, J=8.4Hz, 1H), 7.82(d, J=1.5Hz, 1H), 7.78(d, J=3.6Hz, 1H), 7.50(dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H), 6.75(d, J=3.6Hz, 1H), 4.46(s, 2H), 4.27(d, J=6.6Hz, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.82-3.74(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.48-2.30(m, 2H), 2.26-2.08(m, 3H), 1.88-1.24(m, 7H), 1.09(s, 3H), 1.06(s, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 37(35)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(2-페닐-5-메틸옥사졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.05-8.02(m, 2H), 7.52-7.50(m, 3H), 4.35(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.98-3.80(m, 2H), 3.70-3.58(m, 2H), 3.44-3.38(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.53-2.36(m, 2H), 2.34-2.14(m, 2H), 1.90-1.26(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 37(36)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47(d, J=8.4Hz, 2H), 7.07(d, J=8.4Hz, 2H), 4.64(m, 1H),4.29(s, 2H), 4.01(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.98-3.91(m, 2H), 3.84-3.68(m, 2H), 3.64-3.56(m, 2H), 3.50-3.37(m, 4H), 2.50-2.30(m, 2H), 2.24-1.98(m, 4H), 1.88-1.26(m, 9H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 37(37)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.55(d, J=2.7Hz, 1H), 8.10(dd, J=9.0, 2.7Hz, 1H), 7.84(d, J=9.0Hz, 1H), 7.72(d, J=8.7Hz, 2H), 7.29(d, J=8.7Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.70(m, 2H), 3.58-3.38(m, 4H), 2.74(s, 3H), 2.60-2.42(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.90-1.26(m, 7H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 37(38)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.55-7.46(m, 2H), 7.36-7.25(m, 2H), 4.30(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.95-3.73(m, 2H), 3.66-3.55(m, 2H), 3.52-3.40(m, 2H), 2.63-2.45(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.90-1.43(m, 5H), 1.43-1.30(m, 2H), 0.99-0.91(m, 9H).
실시예 37(39)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(피리딘-2-일)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.55(d, J=4.8Hz, 1H), 8.12(dd, J=8.4, 7.2Hz, 1H), 7.87(d, J=8.4Hz, 1H), 7.50(dd, J=7.2, 4.8Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 4.02(dd,J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.96-3.73(m, 2H), 3.67-3.55(m, 2H), 3.54-3.40(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.70-2.48(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.92-1.43(m, 5H), 1.43-1.26(m, 2H), 0.99-0.90(m, 9H).
실시예 37(40)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-히드록시페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.30(d, J=9.0Hz, 2H), 6.95(d, J=9.0Hz, 2H),4.33(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.77(m, 2H), 3.61(m, 2H), 3.47(m, 2H), 2.58(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.88-1.76(m, 1H), 1.73-1.32(m, 6H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H), 0.95(d, J=6.5Hz, 3H), 0.94(d, J=6.5Hz, 3H).
실시예 37(41)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(2-카르복시에틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47(d, J=8.0Hz, 2H), 7.37(d, J=8.0Hz, 2H),4.31(s, 2H), 4.00(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.86-3.73(m, 2H), 3.49-3.35(m, 4H), 2.96(t, J=7.5Hz, 2H), 2.62(t, J=7.5Hz, 2H), 2.44-2.33(m, 2H), 2.23-2.11(m, 2H), 1.84-1.32(m, 7H), 0.94(t, J=7.5Hz, 3H), 0.94(d, J=6.5Hz, 3H), 0.93(d, J=6.5Hz, 3H).
실시예 37(42)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(디메틸아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.96(d, J=8.7Hz, 2H), 7.77(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.95-3.75(m, 2H), 3.66-3.56(m, 2H), 3.47(m, 2H), 2.74(s, 6H), 2.56(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.30-2.12(m, 2H), 1.90-1.46(m, 5H), 1.38(sextet, J=7.2Hz, 2H), 0.98-0.93(m, 9H).
실시예 37(43)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(5-메틸피리딘-1-옥사이드-2-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.77(brs, 1H), 7.65-7.59(m, 2H), 7.56(dd, J=9.3, 2.4Hz, 1H), 7.03-6.97(m, 2H), 6.73(d, J=9.3Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.86-3.68(m, 2H), 3.51-3.36(m, 4H), 2.46(m, 2H), 2.25-2.07(m, 2H), 2.18(s, 3H), 1.90-1.44(m, 5H), 1.36(sextet, J=7.2Hz, 2H), 0.97-0.91(m, 9H).
실시예 37(44)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(2-카르복시-1-에테닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.20(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.75(d, J=8.4Hz, 2H), 7.70(d, J=16.2Hz, 1H), 7.61(d, J=8.4Hz, 2H), 6.58(d, J=16.2Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.74(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.50-2.32(m, 2H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.90-1.24(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 37(45)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-(2-카르복시-1-에테닐)페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.69-7.57(m, 5H), 7.14(d, J=8.4Hz, 2H), 7.05(d, J=8.7Hz,2H), 6.42(d, J=15.9Hz, 1H), 4.36(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.70(m, 2H), 3.56-3.35(m, 4H), 2.48-2.30(m, 2H), 2.30-2.12(m, 2H), 1.88-1.25(m, 7H), 0.98-0.88(m, 9H).
실시예 37(46)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.90(d, J=8.7Hz, 2H), 7.60(d, J=8.7Hz, 2H), 7.15(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5,Hz, 1H), 3.90-3.70(m, 2H), 3.58-3.35(m, 4H), 2.54-2.36(m, 2H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.90-1.26(m, 7H), 1.00-0.86(m, 9H).
실시예 37(47)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-아미노술포닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.90(d, J=8.7Hz, 2H), 7.57(d, J=8.7Hz, 2H), 7.17(d, J=8.7Hz, 2H), 7.13(d, J=8.7Hz, 2H), 4.28(brs, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5,Hz, 1H), 3.83-3.60(m, 2H), 3.49-3.34(m, 4H), 2.44-2.26(m, 2H), 2.26-2.09(m, 2H), 1.89-1.26(m, 7H), 1.00-0.88(m, 9H).
실시예 37(48)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-벤질피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.41-7.33(m, 3H), 7.21-7.19(m, 2H), 5.45(s, 2H), 4.30(s, 2H), 4.01(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.89-3.73(m, 2H), 3.60-3.46(m, 4H), 2.61(m,2H), 2.48(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.23-2.11(m, 2H), 1.87-1.31(m, 7H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H), 0.94(d, J=6.5Hz, 3H), 0.93(d, J=6.5Hz, 3H).
실시예 37(49)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(2,4-디플루오로페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.61-7.53(m, 1H), 7.33-7.26(m, 1H), 7.23-7.16(m, 1H),4.31(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.76(m, 2H), 3.63-3.56(m, 2H), 3.49-3.45(m, 2H), 2.57(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.19(m, 2H), 1.86-1.34(m, 7H), 0.96(t, J=7.0Hz, 3H), 0.95(d, J=6.5Hz, 3H), 0.94(d, J=6.5Hz, 3H).
실시예 37(50)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.10(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.75(d, J=8.4Hz, 2H), 7.65(d, J=8.4Hz, 2H), 4.43(s, 2H), 4.40(s, 2H), 4.00(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.70(m, 2H), 3.56-3.40(m, 6H), 3.25-3.12(m, 2H), 2.68-2.48(m, 2H), 2.28-1.95(m, 6H), 1.88-1.42(m, 5H), 1.42-1.30(m, 2H), 0.98-0.90(m, 9H).
실시예 37(51)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.95(d, J=8.7Hz, 2H), 7.80(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.95-3.72(m, 2H), 3.76-3.67(m, 4H), 3.66-3.57(m,2H), 3.56-3.42(m, 2H), 3.08-2.95(m, 4H), 2.70-2.50(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.31-2.10(m, 2H), 1.90-1.44(m, 5H), 1.44-1.30(m, 2H), 1.00-0.91(m, 9H).
실시예 37(52)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(메틸아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.01(d, J=8.4Hz, 2H), 7.73(d, J=8.4Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.98-3.78(m, 2H), 3.66-3.58(m, 2H), 3.44-3.30(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.54-2.38(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.36-2.16(m, 2H), 1.90-1.26(m, 7H), 0.97(t, J=7.5Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 6H).
실시예 37(53)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-시아노페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.75(d, J=8.4Hz, 2H), 7.66(d, J=8.7Hz, 2H), 7.21(d, J=8.4Hz, 2H), 7.14(d, J=8.7Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.72(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.58-2.38(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.88-1.24(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 37(54)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(디메틸아미노메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.16(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.76(d, J=8.1Hz, 2H), 7.63(d, J=8.1Hz, 2H), 4.41(s, 2H),4.37(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.90-3.72(m, 2H), 3.50-3.42(m, 4H), 2.87(s, 6H), 2.65-2.50(m, 2H), 2.22-2.04(m, 2H), 1.88-1.32(m, 7H), 0.97-0.92(m, 9H).
실시예 37(55)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(2-디메틸아미노에틸아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.13(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.07(d, J=8.7Hz, 2H), 7.78(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.01(dd, J=8.1, 5.1Hz, 1H), 3.95-3.74(m, 2H), 3.68-3.45(m, 4H), 3.40-3.20(m, 4H), 2.95(s, 6H), 2.70-2.50(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.28-2.12(m, 2H), 1.88-1.34(m, 7H), 0.98-0.92(m, 9H).
실시예 37(56)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3-(4-히드록시페닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.81(s, 1H), 7.69(d, J=7.5Hz, 1H), 7.53(d, J=9.0Hz, 2H), 7.55-7.48(m, 1H), 7.45(d, J=7.5Hz, 1H), 6.87(d, J=9.0Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.00(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.73(m, 2H), 3.56-3.44(m, 2H), 3.44-3.30(m, 2H), 2.53-2.33(m, 2H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.90-1.40(m, 5H), 1.43-1.25(m, 2H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H), 0.93(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 37(57)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(3-메톡시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=8.5Hz, 2H), 7.28(t, J=8.3Hz, 1H), 7.07(d,J=8.5Hz, 2H), 6.75(ddd, J=8.3, 2.3, 1.0Hz, 1H), 6.60-6.57(m, 2H), 4.33(s, 2H), 4.01(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.86-3.73(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.51-3.34(m, 4H), 2.41(m, 2H), 2.42-2.12(m, 2H), 1.84-1.33(m, 7H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.94(d, J=6.5Hz, 3H), 0.93(d, J=6.5Hz, 3H).
실시예 37(58)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(퀴녹살린-2-일)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 9.51(s, 1H), 8.12(d, J=8.0Hz, 1H),8.04(d, J=8.0Hz, 1H), 7.90-7.80(m, 2H), 4.37(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.96-3.81(m, 2H), 3.63(m, 2H), 3.44(m, 2H), 2.92(s, 3H), 2.47 ( s, 3H), 2.47(m, 2H), 2.29-2.17(m, 2H), 1.86-1.33(m, 7H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.5Hz, 3H), 0.94(d, J=6.5Hz, 3H).
실시예 37(59)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐카르보닐페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.76(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.88(d, J=8.4Hz, 2H), 7.81-7.67(m, 5H), 7.57-7.52(m, 2H), 4.49(s, 2H), 4.01(dd, J=8.1, 4.8Hz, 1H), 4.00-3.78(m, 2H), 3.59-3.48(m, 2H), 3.44-3.35(m, 2H), 2.50-2.32(m, 2H), 2.32-2.14(m, 2H), 1.88-1.24(m, 7H), 1.02-0.88(m, 9H).
실시예 37(60)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.00(d, J=8.7Hz, 2H), 7.76(d, J=8.7Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.98-3.76(m, 2H), 3.70(t, J=5.7Hz, 2H), 3.68-3.58(m, 2H), 3.50-3.38(m, 2H), 3.20(t, J=5.7Hz, 2H), 2.88(s, 3H), 2.58-2.38(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.36-2.16(m, 2H), 1.90-1.24(m, 7H), 0.97(t, J=6.9Hz, 3H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 37(61)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(2-페닐에틸)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.24(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.31-7.23(m, 3H), 7.10(d, J=6.6Hz, 2H), 4.44(t, J=6.3Hz, 2H), 4.21(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.82-3.60(m, 2H), 3.58-3.32(m, 4H), 3.13(t, J=6.3Hz, 2H), 2.72-2.52(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.24-2.04(m, 2H), 1.99(s, 3H), 1.90-1.36(m, 7H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 37(62)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.28(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.87-3.69(m, 2H), 3.60-3.43(m, 4H), 2.69-2.50(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.90-1.28(m, 7H), 0.98-0.85(m, 9H).
실시예 37(63)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(모르폴린-4-일메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.74(d, J=8.4Hz, 2H), 7.66(d, J=8.4Hz, 2H), 4.40(s, 4H), 4.00(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 4.10-3.70(m, 6H), 3.54-3.42(m, 4H), 3.40-3.16(m, 4H), 2.65-2.46(m, 2H), 2.24-2.03(m, 2H), 1.88-1.28(m, 7H), 1.02-0.88(m, 9H).
실시예 37(64)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.64(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.45(m, 4H), 4.55(s, 2H), 4.42(s, 2H), 4.01(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.88-3.56(m, 10H), 3.53-3.43(m, 4H), 3.01(s, 3H), 2.59-2.47(m, 2H), 2.22-2.09(m, 2H), 1.85-1.33(m, 7H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H), 0.94(d, J=6.5Hz, 3H), 0.93(d, J=6.5Hz, 3H).
실시예 37(65)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-페닐술포닐페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.70(아세트산에틸:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 8.08(d, J=8.4Hz, 2H), 8.02-7.96(m, 2H), 7.80(d, J=8.4Hz, 2H), 7.70-7.55(m, 3H), 4.43(s, 2H), 3.99(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.91-3.72(m, 2H), 3.48-3.34(m, 4H), 2.48-2.32(m, 2H), 2.23-2.06(m, 2H), 1.88-1.43(m, 5H), 1.34(sextet, J=7.2Hz, 2H), 0.96-0.90(m, 9H).
실시예 37(66)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-시클로헥실피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.28(아세트산에틸:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 4.35-4.20(m, 3H), 4.01(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.90-3.68(m, 2H), 3.58-3.41(m, 4H), 2.60-2.46(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.98-1.26(m, 17H), 0.98-0.91(m, 9H).
실시예 37(67)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(3-카르복시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.11(아세트산에틸:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.83(ddd, J=7.8, 1.5, 0.9Hz, 1H), 7.61(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 7.58(d, J=8.7Hz, 2H), 7.51(t, J=7.8Hz, 1H), 7.29(ddd, J=7.8, 2.4, 0.9Hz, 1H), 7.11(d, J=8.7Hz, 2H), 4.35(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.90-3.72(m, 2H), 3.57-3.36(m, 4H), 2.50-2.34(m, 2H), 2.28-2.09(m, 2H), 1.89-1.44(m, 5H), 1.36(sextet, J=7.2Hz, 2H), 0.98-0.91(m, 9H).
실시예 37(68)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.75(d, J=8.4Hz, 2H), 7.65(d, J=8.4Hz, 2H), 4.41(s, 2H),4.34(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.91-3.71(m, 2H), 3.54-3.41(m, 6H), 3.05-2.91(m, 2H), 2.67-2.49(m, 2H), 2.25-2.05(m, 2H), 2.00-1.28(m, 13H), 0.98-0.91(m, 9H).
실시예 37(69)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.36(아세트산에틸:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.76(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.95-3.74(m, 2H), 3.66-3.55(m, 2H), 3.50-3.40(m, 2H), 3.34-3.24(m, 4H), 2.62-2.47(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.30-2.11(m, 2H), 1.90-1.45(m, 9H), 1.38(sextet, J=7.2Hz, 2H), 1.00-0.90(m, 9H).
실시예 37(70)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.56(아세트산에틸:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40(brs, 1H), 7.26(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 6.80(d, J=8.1Hz, 1H), 4.59(t, J=8.7Hz, 2H), 4.26(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.84-3.66(m, 2H), 3.52-3.36(m, 4H), 3.24(t, J=8.7Hz, 2H), 2.49-2.35(m, 2H), 2.25-2.08(m, 2H), 1.89-1.43(m, 5H), 1.36(sextet, J=7.2Hz, 2H), 0.98-0.91(m, 9H).
실시예 37(71)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(2-히드록시에틸아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03(d, J=8.7Hz, 2H), 7.72(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.95-3.73(m, 2H), 3.67-3.57(m, 2H), 3.56(t, J=5.7Hz, 2H), 3.51-3.40(m, 2H), 3.01(t, J=5.7Hz, 2H), 2.63-2.42(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.32-2.12(m, 2H), 1.92-1.44(m, 5H), 1.44-1.30(m, 2H), 1.00-0.91(m, 9H).
실시예 37(72)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(카르복시메틸옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47(d, J=8.7Hz, 2H), 7.04(d, J=8.7Hz, 2H), 4.71(s, 2H), 4.29(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.88-3.67(m, 2H), 3.53-3.33(m, 4H), 2.46-2.28(m, 2H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.90-1.27(m, 7H), 0.99-0.90(m, 9H).
실시예 37(73)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(1-페닐-1-히드록시메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.62-7.18(m, 9H), 5.82(s, 1H), 4.33(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.88-3.68(m, 2H), 3.56-3.36(m, 4H), 2.48-2.28(m, 2H), 2.24-2.06(m, 2H), 1.88-1.24(m, 7H), 0.95(t, J=6.6Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H), 0.93(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 37(74)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.16(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.73(d, J=7.8Hz, 2H), 7.69-7.61(m, 2H), 4.42(s, 2H), 4.40-4.34(m, 2H), 4.11-4.05(m, 1H), 4.00(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.93-3.72(m,2H), 3.55-3.38(m, 4H), 3.16-3.00(m, 1H), 2.60-2.38(m, 2H), 2.26-2.06(m, 3H), 2.00-1.88(m, 2H), 1.88-1.43(m, 9H), 1.43-1.14(m, 2H), 0.98-0.90(m, 9H).
실시예 37(75)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(3-카르복시페닐메틸옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.10(s, 1H), 7.98(d, J=8.1Hz, 1H), 7.68(d, J=8.7Hz, 1H), 7.50(t, J=8.1Hz, 1H), 7.47(d, J=8.7Hz, 2H), 7.13(d, J=8.7Hz, 2H), 5.22(s, 2H), 4.29(s, 2H), 4.01(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.86-3.68(m, 2H), 3.54-3.32(m, 4H), 2.42-2.08(m, 4H), 1.90-1.28(m, 7H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 37(76)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(비스(메틸술포닐)아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.64(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.72(d, J=8.4Hz, 2H), 7.61(d, J=8.4Hz, 2H), 4.44(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.96-3.78(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 3.47(s, 6H), 2.50-2.12(m, 4H), 1.92-1.28(m, 7H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 37(77)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(1,4-벤조디옥산-6-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.49(d, J=8.7Hz, 2H), 7.02(d, J=8.7Hz, 2H), 6.85(m, 1H),6.55-6.51(m, 2H), 4.33(s, 2H), 4.24(s, 4H), 4.02(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.88-3.70(m, 2H), 3.56-3.32(m, 4H), 2.42-2.10(m, 4H), 1.92-1.24(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 37(78)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3-(3-히드록시페닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.19(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.83(s, 1H), 7.74(m, 1H), 7.59-7.51(m, 2H), 7.28(m, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 6.81(m, 1H), 4.44(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.76(m, 2H), 3.58-3.32(m, 4H), 2.50-2.32(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.88-1.26(m, 7H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 37(79)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(메틸술포닐아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52(d, J=8.4Hz, 2H), 7.34(d, J=8.4Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.88-3.72(m, 2H), 3.52-3.14(m, 4H), 3.01(s, 3H), 2.46-2.30(m, 2H), 2.28-2.10(m, 2H), 1.88-1.1 0(m, 7H), 0.98-0.90(m, 9H).
실시예 37(80)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(6-(4-메톡시페닐옥시)피리딘-3-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.30(m, 1H), 8.05(m, 1H), 7.10-6.86(m, 5H), 4.39(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.90-3.74(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.54-3.32(m, 4H), 2.54-2.32(m, 2H), 2.28-2.05(m, 2H), 1.88-1.26(m, 7H), 0.98-0.90(m, 9H).
실시예 37(81)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.39(brd, J=4.5Hz, 1H), 7.84(d, J=9.0Hz, 2H), 7.59(d, J=9.0Hz, 2H), 7.15(d, J=9.0Hz, 2H), 7.07(d, J=9.0Hz, 2H), 4.35(s, 2H), 4.01(m, 1H), 3.86-3.73(m, 2H), 3.53-3.41(m, 4H), 2.91(d, J=4.5Hz, 3H), 2.55-2.30(m, 2H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.90-1.30(m, 7H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 37(82)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-클로로페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=8.4Hz, 2H), 7.38(d, J=9.0Hz, 2H), 7.08(d, J=8.4Hz, 2H), 7.02(d, J=9.0Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.01(m, 1H), 3.90-3.70(m, 2H), 3.60-3.30(m, 4H), 2.50-2.10(m, 4H), 1.90-1. 30(m, 7H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 37(83)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3-(4-카르복시페닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.13(d, J=9.0Hz, 2H), 7.93(s, 1H), 7.84(m, 1H), 7.81(d, J=9.0Hz, 2H), 7.66-7.56(m, 2H), 4.46(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.96-3.74(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.48-2.08(m, 4H), 1.88-1.24(m, 7H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 37(84)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(페닐아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.07(d, J=8.4Hz, 2H), 7.74(d, J=8.4Hz, 2H), 7.72-7.67(m, 2H), 7.38(t, J=7.5Hz, 2H), 7.17(t, J=7.5Hz, 1H), 4.47(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.96-3.76(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.54-2.36(m, 2H), 2.28-2.12(m, 2H), 1.90-1.24(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 37(85)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸티오페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.33(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 7.00(d, J=8.7Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.88-3.68(m, 2H), 3.56-3.36(m, 4H), 2.48(s, 3H), 2.48-2.32(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.90-1.28(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 37(86)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-(2-디메틸아미노에틸아미노카르보닐)페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.11(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.93(d, J=9.0Hz, 2H), 7.64(d, J=8.7Hz, 2H), 7.15(d, J=8.7Hz, 2H), 7.10(d, J=9.0Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.88-3.70(m, 4H), 3.54-3.36(m, 6H), 2.98(s, 6H), 2.62-2.44(m, 2H), 2.24-2.08(m, 2H), 1.88-1.30(m, 7H), 0.98-0.90(m, 9H).
실시예 37(87)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-아미노카르보닐페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.17(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.98(d, J=8.7Hz, 2H), 7.70(d, J=8.7Hz, 2H), 4.43(s, 2H), 4.00(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.74(m, 2H), 3.52-3.36(m, 4H), 2.58-2.40(m, 2H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.88-1.28(m, 7H), 0.98-0.88(m, 9H).
실시예 37(88)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-디메틸아미노카르보닐페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.68(d, J=8.1Hz, 2H), 7.54(d, J=8.1Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.92-3.82(m, 2H), 3.54-3.36(m, 4H), 3.11(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.56-2.38(m, 2H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.86-1.28(m, 7H), 1.00-0.86(m, 9H).
실시예 38
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-벤질옥시카르보닐-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
N-(t-부틸옥시카르보닐)-L-류신 대신에 N-(t-부틸옥시카르보닐)-L-시클로헥실알라닌을 이용하여, 실시예 35와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.39-7.31(m, 5H), 6.48(brs, 1H), 5.16(s, 2H), 4.15(brs, 2H), 4.00(ddd, J=9.6, 4.8, 1.5Hz, 1H), 3.76-3.16(m, 4H), 2.02-1.12(m, 19H), 1.08-0.88(m, 2H), 0.92(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 39
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
실시예 38에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 9와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.08(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.05(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.84-3.68(m, 2H), 3.46-3.34(m, 4H), 2.40-2.04(m, 4H), 1.83-1.46(m, 10H), 1.39(sextet, J=7.5Hz, 2H), 1.33-1.15(m, 3H), 1.05-0.86(m, 2H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 40(1)∼40(90)
실시예 39에서 제조한 화합물과 해당하는 알데히드 화합물을 이용하여, 실시예 10과 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 40(1)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-메틸페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.71(아세트산에틸);
NMR(CD3OD): δ 7.50(d, J=8.7Hz, 2H), 7.19(d, J=8.7Hz, 2H), 7.02(d, J=8.7Hz, 2H), 6.92(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.87-3.69(m, 2H), 3.55-3.42(m, 2H), 3.42-3.34(m, 2H), 2.49-2.30(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.30-2.08(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.05-0.85(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 40(2)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-메톡시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.67(아세트산에틸);
NMR(CD3OD): δ 7.49(d, J=8.4Hz, 2H), 7.02-6.92(m, 6H), 4.31(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.86-3.69(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.54-3.30(m, 4H), 2.50-2.30(m, 2H), 2.28-2.06(m, 2H), 1.83-1.10(m, 15H), 1.05-0.83(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 40(3)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(2-플루오로페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.70-7.53(m, 2H), 7.38-7.23(m, 2H), 4.44(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.95-3.77(m, 2H), 3.60-3.45(m, 2H), 3.45-3.30(m, 2H), 2.53-2.34(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.83-1.10(m, 15H), 1.05-0.82(m, 2H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 40(4)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3-플루오로페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.57-7.48(m, 1H), 7.44-7.37(m, 2H), 7.30-7.21(m, 1H), 4.38(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.90-3.72(m, 2H), 3.55-3.33(m, 4H), 2.56-2.37(m, 2H), 2.25-2.04(m, 2H), 1.82-1.08(m, 15H), 1.06-0.83(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 40(5)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-플루오로페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.27(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.62(dd, J=8.7, 5.1Hz, 2H), 7.23(dd, J=8.7, 8.7Hz, 2H),4.36(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.88-3.71(m, 2H), 3.53-3.33(m, 4H), 2.53-2.35(m, 2H), 2.27-2.04(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.05-0.82(m, 2H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 40(6)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3-클로로페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.65(m, 1H), 7.55-7.49(m, 3H), 4.37(s, 2H), 4.04(dd, J=7.0, 4.5Hz, 1H), 3.83(m, 2H), 3.54-3.47(m, 2H), 3.41-3.35(m, 2H), 2.38(m, 2H), 2.18(m, 2H), 1.78-1.47(m, 9H), 1.42-1.17(m, 6H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H), 0.97-0.92(m, 2H).
실시예 40(7)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-시클로헥실옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.41(d, J=8.7Hz, 2H), 7.00(d, J=8.7Hz, 2H), 4.36(m, 1H), 4.24(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.82-3.65(m, 2H), 3.50-3.30(m, 4H), 2.42-2.25(m, 2H), 2.25-2.06(m, 2H), 2.02-1.92(m, 2H), 1.84-1.14(m, 23H), 1.04-0.89(m, 5H).
실시예 40(8)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-메톡시-3-히드록시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.01(d, J=7.8Hz, 1H), 6.99-6.93(m, 2H), 4.22(s, 2H),4.03(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.83-3.67(m, 2H), 3.52-3.42(m, 2H), 3.42-3.33(m, 2H), 2.44-2.27(m, 2H), 2.26-2.07(m, 2H), 1.83-1.12(m, 15H), 1.04-0.89(m, 5H).
실시예 40(9)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(2-클로로페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.77(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.69(dd, J=7.5, 2.1Hz, 1H), 7.60(dd, J=7.5, 2.1Hz, 1H), 7.51(dt, J=2.1, 7.5Hz, 1H), 7.47(dt, J=2.1, 7.5Hz, 1H), 4.52(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 4.00-3.82(m, 2H), 3.60-3.48(m, 2H), 3.43-3.34(m, 2H), 2.48-2.29(m, 2H), 2.28-2.07(m, 2H), 1.83-1.44(m, 10H), 1.43-1.12(m, 5H), 1.04-0.88(m, 5H).
실시예 40(10)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(2-메틸페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.77(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.56(d, J=7.2Hz, 1H), 7.41-7.30(m, 3H), 4.41(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.98-3.79(m, 2H), 3.57-3.48(m, 2H), 3.44-3.39(m, 2H), 2.56-2.38(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.26-2.06(m, 2H), 1.82-1.15(m, 15H), 1.02-0.84(m, 5H).
실시예 40(11)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3-메틸페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.28(m, 4H), 4.31(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.84-3.70(m, 2H), 3.52-3.46(m, 4H), 2.51-2.30(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.24-2.04(m, 2H), 1.80-1.12(m, 15H), 1.02-0.84(m, 5H).
실시예 40(12)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-메틸페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.61(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.44(d, J=8.4Hz, 2H), 7.31(d, J=8.4Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.88-3.70(m, 2H), 3.52-3.36(m, 4H), 2.48-2.30(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.30-2.08(m, 2H), 1.81-1.10(m, 15H), 1.04-0.82(m, 5H).
실시예 40(13)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-페닐티오페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.74(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.50-7.37(m, 7H), 7.29(d, J=8.4Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.84-3.70(m, 2H), 3.50-3.32(m, 4H), 2.56-2.38(m, 2H), 2.24-2.05(m, 2H), 1.81-1.06(m, 15H), 1.02-0.84(m, 5H).
실시예 40(14)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3-(2-메틸프로필)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47(d, J=7.5Hz, 2H), 7.29(d, J=7.5Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.80(m, 2H), 3.56-3.36(m, 4H), 2.52(d, J=7.2Hz, 2H), 2.45(m, 2H), 2.16(m, 2H), 1.96-1.14(m, 16H), 0.97-0.89(m, 11H).
실시예 40(15)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3-부틸페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=19:1);
NMR(CD3OD): δ 7.46(d, J=8.4Hz, 2H), 7.32(d, J=8.4Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.03(dd, J=7.2, 4.8Hz, 1H), 3.79(m, 2H), 3.56-3.36(m, 4H), 2.66(t, J=7.5Hz, 2H), 2.41(m, 2H), 2.16(m, 2H), 1.82-1.20(m, 19H), 1.00-0.89(m, 2H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H), 0.93(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 40(16)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-이소프로필페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.63(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.46(d, J=8.4Hz, 2H), 7.37(d, J=8.4Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.88-3.74(m, 2H), 3.52-3.43(m, 2H), 3.43-3.32(m,2H), 3.02-2.90(m, 1H), 2.45-2.25(m, 2H), 2.2 5-2.08(m, 2H), 1.80-1.12(m, 21H), 1.04-0.88(m, 5H).
실시예 40(17)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-메톡시-3-플루오로페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.31(m, 2H), 7.22-7.17(m, 1H), 4.30(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.86-3.70(m, 2H), 3.50-3.38(m, 4H), 2.52-2.32(m, 2H), 2.26-2.05(m, 2H), 1.80-1.15(m, 15H), 1.01-0.88(m, 5H).
실시예 40(18)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(2-히드록시에톡시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47(d, J=8.7Hz, 2H), 7.06(d, J=8.7Hz, 2H), 4.29(s, 2H), 4.08-4.00(m, 3H), 3.89-3.84(m, 2H), 3.84-3.68(m, 2H), 3.52-3.36(m, 4H), 2.48-2.30(m, 2H), 2.25-2.08(m, 2H), 1.80-1.10(m, 15H), 1.04-0.86(m, 5H).
실시예 40(19)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(2-히드록시-3-메틸페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.85(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.30-7.21(m, 2H), 6.88(t, J=7.5Hz, 1H), 4.36(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.2Hz, 1H), 3.94-3.78(m, 2H), 3.56-3.46(m, 2H), 3.42-3.32(m, 2H), 2.50-2.30(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.28-2.06(m, 2H), 1.82-1.01(m, 15H), 1.00-0.87(m, 5H).
실시예 40(20)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-클로로페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.57(d, J=8.7Hz, 2H), 7.51(d, J=8.7Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.89-3.71(m, 2H), 3.53-3.33(m, 4H), 2.52-2.32(m, 2H), 2.26-2.07(m, 2H), 1.83-1.06(m, 15H), 1.04-0.84(m, 2H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 40(21)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(7-메톡시-1,3-벤조디옥솔란-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 6.85(s, 1H), 6.74(s, 1H), 5.99(s, 2H), 4.25(s, 2H),4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.87-3.67(m, 2H), 3.54-3.34(m, 4H), 2.53-2.30(m, 2H), 2.25-2.05(m, 2H), 1.83-1.10(m, 15H), 1.06-0.83(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 40(22)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3-메틸-4-메톡시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.37-7.28(m, 2H), 6.99(d, J=8.1Hz, 1H), 4.25(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.84-3.66(m, 2H), 3.52-3.32(m, 4H), 2.48-2.28(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.22-2.05(m, 2H), 1.83-1.10(m, 15H), 1.06-0.83(m, 2H), 0.94(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 40(23)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-플루오로페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.18-7.00(m, 6H), 4.33(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.87-3.69(m, 2H), 3.55-3.32(m, 4H), 2.52-2.32(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.83-1.12(m, 15H), 1.06-0.83(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 40(24)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-트리플루오로메톡시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.72-7.69(m, 2H), 7.41(d, J=7.8Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.90-3.75(m, 2H), 3.52-3.38(m, 4H), 2.54-2.32(m,2H), 2.28-2.10(m, 2H), 1.80-1.10(m, 15H), 1.02-0.88(m, 5H).
실시예 40(25)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3-메틸-5-클로로-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.56-7.50(m, 5H), 4.33(s, 2H), 4.05(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.98-3.80(m, 2H), 3.70-3.59(m, 2H), 3.50-3.40(m, 2H), 2.60-2.38(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.32-2.14(m, 2H), 1.82-1.14(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H).
실시예 40(26)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(2,3-디메틸-5-옥소-1-페닐피라졸린-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.62-7.48(m, 3H), 7.44-7.38(m, 2H), 4.13(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.88-3.72(m, 2H), 3.64-3.52(m, 2H), 3.50-3.38(m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.60-2.40(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.28-2.10(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.02-0.84(m, 5H).
실시예 40(27)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(1-(2-메틸프로필옥시카르보닐)인돌-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.26(d, J=8.4Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.76(d, J=3.6Hz, 1H), 7.50(dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 6.74(d, J=3.6Hz, 1H), 4.44(s, 2H), 4.25(d, J=6.6Hz, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.86-3.72(m, 2H), 3.52-3.40(m, 4H), 2.52-2.36(m, 2H), 2.25-2.06(m, 3H), 1.80-1.10(m, 15H), 1.07(d, J=9.0Hz, 6H), 1.00-0.84(m, 5H).
실시예 40(28)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04-8.00(m, 2H), 7.51-7.49(m, 3H), 4.34(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.98-3.82(m, 2H), 3.70-3.60(m, 2H), 3.44-3.38(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.50-2.36(m, 2H), 2.28-2.12(m, 2H), 1.80-1.12(m, 15H), 1.00-0.86(m, 5H).
실시예 40(29)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-메틸술포닐아미노페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47(d, J=9.0Hz, 2H), 7.41(d, J=9.0Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.92-3.76(m, 2H), 3.65-3.58(m, 2H), 3.52-3.45(m, 2H), 3.04(s, 3H), 2.64-2.50(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.28-2.12(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.00-0.88(m, 5H).
실시예 40(30)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-메틸술포닐아미노페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=9.0Hz, 2H), 7.29(d, J=9.0Hz, 2H), 7.08-7.00(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.85-3.72(m, 2H), 3.54-3.36(m, 4H), 2.95(s, 3H), 2.48-2.34(m, 2H), 2.25-2.08(m, 2H), 1.80-1.14(m, 15H), 0.98-0.88(m, 5H).
실시예 40(31)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.58(d, J=2.7Hz, 1H), 8.17(m, 1H), 7.90(d, J=8.4Hz, 1H), 7.75(d, J=9.0Hz, 2H), 7.30(d, J=9.0Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.88-3.72(m, 2H), 3.56-3.44(m, 4H), 2.76(s, 3H), 2.68-2.50(m, 2H), 2.24-2.06(m, 2H), 1.82-1.14(m, 15H), 1.02-0.88(m, 5H).
실시예 40(32)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(6-메틸피리딘-1-옥사이드-3-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.40(m, 1H), 7.69(d, J=8.4Hz, 2H), 7.69(m, 1H), 7.54(m, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.88-3.72(m, 2H), 3.58-3.39(m, 4H), 2.59(s, 3H), 2.58-2.40(m, 2H), 2.28-2.06(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.02-0.84(m, 5H).
실시예 40(33)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.49(d, J=8.4Hz, 2H), 7.05(d, J=8.4Hz, 2H), 4.63(m, 1H), 4.27(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.97-3.90(m, 2H), 3.84-3.66(m, 2H), 3.62-3.52(m, 2H), 3.50-3.38(m, 3H), 2.5 4-2.38(m, 2H), 2.22-1.98(m, 4H), 1.80-1.10(m, 18H), 1.00-0.86(m, 5H).
실시예 40(34)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(6-페닐피리딘-3-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 9.14(m, 1H), 8.75(m, 1H), 8.36(m, 1H), 8.02-7.99(m, 2H), 7.68-7.62(m, 3H), 4.63(s, 2H), 4.05(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 4.02-3.94(m, 2H), 3.64-3.42(m, 4H), 2.72-2.56(m, 2H), 2.25-2.06(m, 2H), 1.80-1.10(m, 15H), 1.00-0.86(m, 5H).
실시예 40(35)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.58-7.50(m, 2H), 7.37-7.28(m, 2H), 4.32(s, 2H),4.05(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.73(m, 2H), 3.67-3.55(m, 2H), 3.53-3.42(m, 2H), 2.70-2.48(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.30-2.08(m, 2H), 1.84-1.10(m, 15H), 1.08-0.93(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 40(36)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(피리딘-2-일)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.53(dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H), 8.11-8.00(m, 1H), 7.84(d, J=8.4Hz, 1H), 7.49-7.41(m, 1H), 4.32(s, 2H), 4.05(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.95-3.74(m, 2H), 3.66-3.54(m, 2H), 3.50-3.37(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.64-2.40(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.30-2.08(m, 2H), 1.93-1.10(m, 15H), 1.08-0.92(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 40(37)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-히드록시페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.34(d, J=9.0Hz, 2H), 6.96(d, J=9.0Hz, 2H),4.35(s, 2H), 4.05(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.93-3.78(m, 2H), 3.64-3.61(m, 2H), 3.50(t, J=8.0Hz, 2H), 2.68-2.56(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.3 9(s, 3H), 2.25-2.12(m, 2H), 1.81-1.19(m, 15H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H), 0.99-0.91(m, 2H).
실시예 40(38)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(2-카르복시에틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.46(d, J=8.3Hz, 2H), 7.38(d, J=8.3Hz, 2H),4.32(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.85-3.74(m, 2H), 3.50-3.46(m, 2H), 3.40-3.35(m, 2H), 2.96(t, J=7.2Hz, 2H), 2.62(t, J=7.2Hz, 2H), 2.42-2.30(m, 2H), 2.34-2.10(m, 2H), 1.78-1.18(m, 15H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H), 0.94(m, 2H).
실시예 40(39)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-히드록시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47(d, J=8.4Hz, 2H), 6.97(d, J=8.4Hz, 2H), 6.88(d, J=9.0Hz, 2H), 6.80(d, J=9.0Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.83-3.72(m, 2H), 3.49-3.34(m, 4H), 2.38(m, 2H), 2.23-2.10(m, 2H), 1.78-1.16(m, 15H), 1.02-0.92(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 40(40)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-카르복시페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.19(d, J=8.4Hz, 2H), 7.61(d, J=8.4Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.06(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.93-3.80(m, 2H), 3.61(m, 2H), 3.43-3.38(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.40(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.21(m, 2H), 1.75-1.18(m, 15H), 0.96(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 40(41)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-(디메틸아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.96(d, J=8.7Hz, 2H), 7.78(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H),4.05(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.74(m, 2H), 3.66-3.56(m, 2H), 3.48(m, 2H), 2.74(s, 6H), 2.59(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.29-2.10(m, 2H), 1.84-1.16(m, 13H), 1.06-0.86(m, 5H).
실시예 40(42)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(5-메틸피리딘-1-옥사이드-2-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.77(brs, 1H), 7.61(d, J=7.5Hz, 2H), 7.56(dd, J=9.3, 2.4Hz, 1H), 7.00(d, J=7.5Hz, 2H), 6.73(d, J=9.3Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.86-3.69(m, 2H), 3.52-3.35(m, 4H), 2.44(m, 2H), 2.25-2.06(m, 2H), 2.18(s, 3H), 1.84-1.14(m, 15H), 1.04-0.96(m, 5H).
실시예 40(43)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(2-카르복시-1-에티닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.17(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.75(d, J=8.4Hz, 2H), 7.70(d, J=15.9Hz, 1H), 7.61(d, J=8.4Hz, 2H), 6.57(d, J=15.9Hz, 1H), 4.39(s, 2H),4.04(dd, J=7.2, 4.8Hz, 1H), 3.90-3.72(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.50-2.32(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.92-1.10(m, 15H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(m, 2H).
실시예 40(44)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-((1E)-2-카르복시-1-에티닐)페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.69-7.63(m, 3H), 7.57(d, J=8.7Hz, 2H), 7.14(d, J=8.7Hz,2H), 7.05(d, J=8.4Hz, 2H), 6.42(d, J=15.9Hz, 1H), 4.36(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.90-3.74(m, 2H), 3.55-3.36(m, 4H), 2.50-2.30(m, 2H), 2.30-2.08(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.02-0.88(m, 5H).
실시예 40(45)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.90(d, J=9.0Hz, 2H), 7.60(d, J=9.0Hz, 2H), 7.15(d, J=9.0Hz, 2H), 7.07(d, J=9.0Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5,Hz, 1H), 3.90-3.72(m, 2H), 3.56-3.35(m, 4H), 2.53-2.35(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.84-1.13(m, 15H), 1.06-0.86(m, 5H).
실시예 40(46)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-아미노술포닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(d6-DMSO): δ 11.03(brs, 1H), 8.42(brs, 1H), 7.82(d, J=8.7Hz, 2H), 7.71(d, J=8.7Hz, 2H), 7.33(brs, 2H), 7.16(d, J=8.7Hz, 4H), 4.38-4.23(m, 2H), 3.91(m, 1H), 3.61-3.23(m, 6H), 2.58-2.30(m, 2H), 2.18-1.91(m, 2H), 1.76-1.00(m, 15H), 0.98-0.71(m, 5H).
실시예 40(47)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-벤질피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.41-7.33(m, 3H), 7.22-7.20(m, 2H), 5.46(s, 2H), 4.31(s,2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.88-3.74(m, 2H), 3.58-3.48(m, 4H), 2.61(m, 2H), 2.47(s, 6H), 2.24-2.09(m, 2H), 1.80-1.16(m, 15H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(m, 2H).
실시예 40(48)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(2,4-디플루오로페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.58-7.51(m, 1H), 7.33-7.25(m, 1H), 7.22-7.16(m, 1H),4.31(s, 2H), 4.05(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.91-3.78(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.44(m, 2H), 2.49(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.27-2.15(m, 2H), 1.81-1.16(m, 15H), 0.96(t, J=7.0Hz, 3H), 0.96(m, 2H).
실시예 40(49)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.14(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.74(d, J=8.4Hz, 2H), 7.65(d, J=8.4Hz, 2H), 4.43(s, 2H), 4.40(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.90-3.70(m, 2H), 3.56-3.38(m, 6H), 3.28-3.10(m, 2H), 2.66-2.48(m, 2H), 2.26-1.92(m, 6H), 1.83-1.10(m, 15H), 1.06-0.83(m, 2H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 40(50)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-(모르폰-4-일술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.95(d, J=8.7Hz, 2H), 7.80(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H),4.05(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.74(m, 2H), 3.76-3.67(m, 4H), 3.66-3.56(m, 2H), 3.56-3.42(m, 2H), 3.10-2.92(m, 4H), 2.68-2.50(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.30-2.08(m, 2H), 1.84-1.08(m, 15H), 1.08-0.83(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 40(51)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-시아노페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.75(d, J=9.3Hz, 2H), 7.64(d, J=9.0Hz, 2H), 7.22(d, J=9.0Hz, 2H), 7.14(d, J=9.3Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.05(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.92-3.74(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.52-2.36(m, 2H), 2.32-2.08(m, 2H), 1.84-1.12(m, 15H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(m, 2H).
실시예 40(52)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.68(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.00(d, J=8.7Hz, 2H), 7.78(d, J=8.7Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.06(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.86-3.76(m, 2H), 3.70(t, J=5.7Hz, 2H), 3.68-3.60(m, 2H), 3.58-3.42(m, 2H), 3.20(t, J=5.7Hz, 2H), 2.88(s, 3H), 2.72-2.58(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.28-2.06(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(m, 2H).
실시예 40(53)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(2-페닐에틸)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.24(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.28-7.23(m, 3H), 7.10-7.07(m, 2H), 4.40(t, J=6.6Hz, 2H), 4.19(s, 2H), 4.06(dd, J=7.2, 4.8Hz, 1H), 3.80-3.60(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 3.12(t, J=6.6Hz, 2H), 2.64-2.45(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.26-2.04(m, 2H), 1.95(s, 3H), 1.84-1.14(m, 15H), 0.97(t, J=7.5Hz, 3H), 0.97(m, 2H).
실시예 40(54)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(디메틸아미노메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.16(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.76(d, J=8.1Hz, 2H), 7.63(d, J=8.1Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.37(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 5.1Hz, 1H), 3.90-3.75(m, 2H), 3.52-3.38(m, 4H), 2.87(s, 6H), 2.64-2.48(m, 2H), 2.22-2.04(m, 2H), 1.80-1.15(m, 15H), 1.00-0.86(m, 5H).
실시예 40(55)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3-(4-히드록시페닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.81(s, 1H), 7.69(d, J=7.5Hz, 1H), 7.54(d, J=9.0Hz, 2H), 7.55-7.48(m, 1H), 7.45(d, J=7.5Hz, 1H), 6.87(d, J=9.0Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.73(m, 2H), 3.58-3.43(m, 2H), 3.43-3.32(m, 2H), 2.55-2.35(m, 2H), 2.28-2.06(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.08-0.83(m, 2H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 40(56)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(퀴녹살린-2-일)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.67(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 9.51(s, 1H), 8.13(d, J=8.0Hz, 1H),8.05(d, J=8.0Hz, 1H), 7.91-7.80(m, 2H), 4.38(s, 2H), 4.05(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.96-3.82(m, 2H), 3.63(m, 2H), 3.42(m, 2H), 2.92(s, 3H), 2.47 ( s, 3H), 2.47(m, 2H), 2.29-2.16(m, 2H), 1.80-1.18(m, 15H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(m, 2H).
실시예 40(57)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(페닐카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.68(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.87(d, J=8.4Hz, 2H), 7.82-7.74(m, 4H), 7.67(t, J=8.4Hz, 1H), 7.57-7.51(m, 2H), 4.48(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.84-3.78(m, 2H), 3.58-3.38(m, 4H), 2.58-2.40(m, 2H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.82-1.14(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H).
실시예 40(58)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-메틸아미노술포닐페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.74(d, J=8.7Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.06(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.86-3.78(m, 2H), 3.68-3.58(m, 2H), 3.52-3.36(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.59-2.38(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.34-2.10(m, 2H), 1.84-1.16(m, 15H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H), 0.97(m, 2H).
실시예 40(59)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.28(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.87(s, 3H),3.87-3.69(m, 2H), 3.61-3.43(m, 4H), 2.69-2.50(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.25-2.06(m, 2H), 1.83-1.12(m, 15H), 1.05-0.86(m, 5H).
실시예 40(60)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(모르폴린-4-일메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.74(d, J=8.4Hz, 2H), 7.66(d, J=8.4Hz, 2H), 4.40(s, 4H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 4.00-3.70(m, 6H), 3.54-3.40(m, 4H), 3.35-3.18(m, 4H), 2.63-2.47(m, 2H), 2.24-2.02(m, 2H), 1.83-1.12(m, 15H), 1.06-0.85(m, 5H).
실시예 40(61)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(3-메톡시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.57(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.28(t, J=8.4Hz, 1H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 6.75(ddd, J=8.4, 2.4, 1.0Hz, 1H), 6.61-6.57(m, 2H), 4.34(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.85-3.55(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.53-3.47(m, 2H), 3.40(m, 2H), 2.50-2.35(m, 2H), 2.25-2.11(m, 2H), 1.80-1.23(m, 15H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(m, 2H).
실시예 40(62)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.69(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.74(s, 4H), 4.54(s, 2H), 4.41(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.87-3.42(m, 14H), 3.00(s, 3H), 2.61-2.46(m, 2H), 2.21-2.07(m, 2H), 1.79-1.15(m, 15H), 1.02-0.92(m, 2H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 40(63)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(피리딘-1-옥사이드-3-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 8.45(t, J=1.8Hz, 1H), 8.37(brd, J=6.3Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.4, 6.3Hz, 1H), 7.72(d, J=8.7Hz, 2H), 7.59 (brdd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 7.31(d, J=8.7Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8Hz, 1H), 3.90-3.74(m, 2H), 3.57-3.40(m, 4H), 2.58-2.40(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.82-1.14(m, 15H), 1.04-0.90(m, 5H).
실시예 40(64)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-페닐술포닐페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.77(아세트산에틸:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 8.08(d, J=8.4Hz, 2H), 8.02-7.96(m, 2H), 7.80(d, J=8.4Hz, 2H), 7.70-7.55(m, 3H), 4.43(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.89-3.73(m, 2H), 3.49-3.34(m, 4H), 2.48-2.33(m, 2H), 2.23-2.04(m, 2H), 1.82-1.14(m, 15H), 1.03-0.85(m, 5H).
실시예 40(65)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-시클로헥실피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.32(아세트산에틸:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 4.42-4.28(m, 1H), 4.28(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.90-3.72(m, 2H), 3.60-3.43(m, 4H), 2.68-2.50(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.25-2.06(m, 2H), 2.04-1.15(m, 25H), 1.05-0.89(m, 5H).
실시예 40(66)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(3-카르복시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.16(아세트산에틸:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.83(ddd, J=7.8, 1.5, 1.2Hz, 1H), 7.60(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H), 7.57(d, J=8.7Hz, 2H), 7.51(t, J=7.8Hz, 1H), 7.29(ddd, J=7.8, 2.4, 1.2Hz, 1H), 7.12(d, J=8.7Hz, 2H), 4.35(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.90-3.74(m, 2H), 3.58-3.35(m, 4H), 2.49-2.34(m, 2H), 2.28-2.09(m, 2H), 1.93-1.10(m, 15H), 1.07-0.85(m, 5H).
실시예 40(67)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.75(d, J=8.4Hz, 2H), 7.64(d, J=8.4Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.34(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.90-3.72(m, 2H), 3.53-3.38(m, 6H), 3.05-2.91(m, 2H), 2.66-2.49(m, 2H), 2.24-2.04(m, 2H), 2.00-1.13(m, 21H), 1.04-0.86(m, 5H).
실시예 40(68)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.40(아세트산에틸:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.76(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.05(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.75(m, 2H), 3.66-3.56(m, 2H), 3.49-3.41(m, 2H), 3.32-3.25(m, 4H), 2.60-2.46(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.30-2.11(m, 2H), 1.83-1.14(m, 19H), 1.05-0.87(m, 5H).
실시예 40(69)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.61(아세트산에틸:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.39(d, J=1.8Hz, 1H), 7.26(dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 6.81(d, J=8.4Hz, 1H), 4.59(t, J=8.7Hz, 2H), 4.26(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.84-3.67(m, 2H), 3.54-3.34(m, 4H), 3.25(t, J=8.7Hz, 2H), 2.48-2.31(m, 2H), 2.26-2.07(m, 2H), 1.83-1.14(m, 15H), 1.04-0.87(m, 5H).
실시예 40(70)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-카르복시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.55(아세트산에틸:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04(d, J=8.7Hz, 2H), 7.61(d, J=8.7Hz, 2H), 7.18(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 4.05(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H),3.91-3.74(m, 2H), 3.57-3.35(m, 4H), 2.50-2.33(m, 2H), 2.29-2.09(m, 2H), 1.84-1.14(m, 15H), 1.05-0.86(m, 5H).
실시예 40(71)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-(2-히드록시에틸아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03(d, J=8.7Hz, 2H), 7.72(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.05(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.74(m, 2H), 3.66-3.56(m, 2H), 3.56(t, J=5.7Hz, 2H), 3.51-3.41(m, 2H), 3.01(t, J=5.7Hz, 2H), 2.63-2.43(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.32-2.10(m, 2H), 1.93-1.10(m, 15H), 1.06-0.93(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 40(72)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-(2-디메틸아미노에틸아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.13(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.07(d, J=8.7Hz, 2H), 7.79(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.2Hz, 1H), 3.82-3.76(m, 2H), 3.68-3.48(m, 4H), 3.34-3.24(m, 4H), 2.95(s, 6H), 2.76-2.52(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.25-2.08(m, 2H), 1.82-1.14(m, 15H), 1.02-0.88(m, 5H).
실시예 40(73)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(1-히드록시-1-페닐메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.62-7.18(m, 9H), 5.82(s, 1H), 4.34(s, 2H), 4.03(dd,J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.88-3.72(m, 2H), 3.58-3.30(m, 4H), 2.42-2.04(m, 4H), 1.82-1.24(m, 15H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H), 0.94(m, 2H).
실시예 40(74)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(카르복시메틸옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47(d, J=8.7Hz, 2H), 7.04(d, J=8.7Hz, 2H), 4.70(s, 2H), 4.29(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.86-3.69(m, 2H), 3.54-3.33(m, 4H), 2.44-2.28(m, 2H), 2.26-2.06(m, 2H), 1.83-1.12(m, 15H), 1.04-0.85(m, 5H).
실시예 40(75)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.17(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.76(d, J=7.8Hz, 2H), 7.70-7.61(m, 2H), 4.40(s, 2H), 4.38-4.32(m, 2H), 4.10-4.05(m, 1H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.90-3.68(m, 2H), 3.56-3.40(m, 4H), 3.18-3.00(m, 1H), 2.70-2.48(m, 2H), 2.23-1.82(m, 5H), 1.82-1.10(m, 19H), 1.06-0.83(m, 2H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 40(76)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(3-카르복시페닐메틸옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.57(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.10(s, 1H), 7.98(d, J=7.8Hz, 1H), 7.68(d, J=7.8Hz, 1H), 7.50(t, J=7.8Hz, 1H), 7.46(d, J=8.7Hz, 2H), 7.13(d, J=8.7Hz, 2H), 5.22(s, 2H), 4.28(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.84-3.68(m, 2H), 3.52-3.32(m, 4H), 2.42-2.08(m, 4H), 1.82-1.16(m, 15H), 0.95(t, J=7.8Hz, 3H), 0.95(m, 2H).
실시예 40(77)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(1,4-벤조디옥산-6-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.48(d, J=9.0Hz, 2H), 7.02(d, J=9.0Hz, 2H), 6.86(m, 1H), 6.55-6.51(m, 2H), 4.31(s, 2H), 4.24(s, 4H), 4.05(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.86-3.70(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.42-2.08(m, 4H), 1.82-1.12(m, 15H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(m, 2H).
실시예 40(78)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3-(3-히드록시페닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.24(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.81(s, 1H), 7.74(m, 1H), 7.60-7.50(m, 2H), 7.28(m, 1H), 7.15-7.08(m, 2H), 6.82(m, 1H), 4.43(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.86-3.78(m, 2H), 3.58-3.34(m, 4H), 2.48-2.08(m, 4H), 1.84-1.12(m, 15H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(m, 2H).
실시예 40(79)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(메틸술포닐아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=8.4Hz, 2H), 7.34(d, J=8.4Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.86-3.72(m, 2H), 3.52-3.34(m, 4H), 3.01(s, 3H), 2.50-2.32(m, 2H), 2.24-2.06(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H).
실시예 40(80)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(6-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.67(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.26(m, 1H), 8.02(m, 1H), 7.08-6.84(m, 5H), 4.38(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.90-3.72(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.56-3.44(m, 2H), 3.42-3.32(m, 2H), 2.50-2.30(m, 2H), 2.30-2.08(m, 2H), 1.82-1.14(m, 15H), 1.02-0.88(m, 5H).
실시예 40(81)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.39 (br d, J=4.5Hz, 1H), 7.84(d, J=9.0Hz, 2H), 7.58(d, J=8.4Hz, 2H), 7.15(d, J=8.4Hz, 2H), 7.07(d, J=9.0Hz, 2H), 4.35(s, 2H), 4.04(m, 1H), 3.85-3.74(m, 2H), 3.53-3.38(m, 4H), 2.91(d, J=4.5Hz, 3H), 2.55-2.30(m, 2H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.80-1.10(m, 15H), 1.10-0.90(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 40(82)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-클로로페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.76(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52(d, J=9.0Hz, 2H), 7.38(d, J=9.0Hz, 2H), 7.09(d, J=9.0Hz, 2H), 7.02(d, J=9.0Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.04(m, 1H), 3.90-3.70(m, 2H), 3.60-3.30(m, 4H), 2.50-2.10(m, 4H), 1.90-1.10(m, 15H), 1.10-0.90(m, 2H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 40(83)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-비스(메틸술포닐)아미노페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.69(d, J=8.4Hz, 2H), 7.60(d, J=8.4Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.05(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.92-3.70(m, 2H), 3.56-3.36(m, 4H), 3.47(s, 6H), 2.46-2.08(m, 4H), 1.84-1.16(m, 15H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H), 0.96(m, 2H).
실시예 40(84)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3-(4-카르복시페닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.13(d, J=9.0Hz, 2H), 7.95(s, 1H), 7.84(m, 1H), 7.82(d, J=9.0Hz, 2H), 7.66-7.61(m, 2H), 4.46(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.96-3.78(m, 2H), 3.62-3.36(m, 4H), 2.54-2.32(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.82-1.08(m, 15H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(m, 2H).
실시예 40(85)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(페닐아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.07(d, J=8.1Hz, 2H), 7.73-7.67(m, 2H), 7.71(d, J=8.1Hz, 2H), 7.38(t, J=7.5Hz, 2H), 7.17(t, J=7.5Hz, 1H), 4.45(s, 2H), 4.05(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.92-3.72(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.50-2.08(m, 4H), 1.84-1.08(m, 15H), 0.96(t, J=7.8Hz, 3H), 0.96(m, 2H).
실시예 40(86)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-메틸티오페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.54(d, J=8.7Hz, 2H), 7.33(d, J=8.7Hz, 2H), 7.06(d,J=8.7Hz, 2H), 7.00(d, J=8.7Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 4.05(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.86-3.70(m, 2H), 3.56-3.36(m, 4H), 2.48(s, 3H), 2.48-2.32(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.82-1.14(m, 15H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(m, 2H).
실시예 40(87)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-(2-디메틸아미노에틸아미노카르보닐)페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.11(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.94(d, J=9.0Hz, 2H), 7.64(d, J=8.7Hz, 2H), 7.15(d, J=8.7Hz, 2H), 7.10(d, J=9.0Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.88-3.72(m, 4H), 3.52-3.36(m, 6H), 2.98(s, 6H), 2.62-2.44(m, 2H), 2.24-2.08(m, 2H), 1.80-1.10(m, 15H), 1.00-0.88(m, 5H).
실시예 40(88)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-아미노카르보닐페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.19(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.98(d, J=8.4Hz, 2H), 7.68(d, J=8.4Hz, 2H), 4.43(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.92-3.76(m, 2H), 3.54-3.28(m, 4H), 2.52-2.36(m, 2H), 2.24-2.08(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.02-0.88(m, 5H).
실시예 40(89)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(디메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.67(d, J=8.1Hz, 2H), 7.54(d, J=8.1Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.2Hz, 1H), 3.92-3.76(m, 2H), 3.54-3.32(m, 4H), 3.11(s, 3H),2.99(s, 3H), 2.52-2.32(m, 2H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H).
실시예 40(90)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
TLC: Rf 0.73(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3): δ 7.37-7.25(m, 4H), 7.10(m, 1H), 7.04-6.98(m, 2H), 6.96(d, J=8.7Hz, 2H), 5.81(brs, 1H), 3.99(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.52-3.32(m, 2H), 2.92-2.74(m, 3H), 2.57(dt, J=12.0, 3.0Hz, 1H), 2.18-1.88(m, 5H), 1.76-1.13(m, 14H), 1.07-0.88(m, 2H), 0.93(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 41
참고예 2에서 제조한 수지 (3), N-알릴옥시카르보닐-4-피페리돈, n-부틸아민 및 (2R*,3R*)-N-(t-부틸옥시카르보닐)-2-아미노-3-히드록시-4-메틸펜탄산을 이용하여, 참고예 3→참고예 4와 동일한 조작을 하고, 추가로 1,4-벤조디옥산-6-카르복시알데히드를 이용하여, 참고예 5→참고예 6→실시예 1과 동일하게 조작을 하여, 이하의 본 발명 화합물 (1) 및 (2)를 각각 얻었다.
실시예 41(1)
1-부틸-2,5-디옥소-3-(1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
*은 syn체와 anti체가 2:3의 비율로 혼합되어 있는 것을 나타낸다.
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.04(d, J=2.1Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 6.93(d, J=8.4Hz, 1H), 4.26(s, 4H), 4.23(s, 2H), 4.13(d, J=2.1Hz, 0.6H), 4.08(d, J=1.2Hz, 0.4H), 4.05-3.90(m, 1H), 3.76-3.63(m, 1H), 3.62-3.35(m, 3.4H), 3.19(dd, J=9.6, 2.1Hz, 0.6H), 3.20-3.10(m, 1H), 2.55-2.33(m, 2H), 2.30-1.95(m, 3H), 1.80-1.60(m, 1H), 1.55-1.25(m, 3H), 1.05-0.89(m, 9H).
실시예 41(2)
(Z)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필리덴)-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.04(d, J=2.1Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 6.93(d, J=8.4Hz, 1H), 5.84(d, J=10.5Hz, 1H), 4.26(s, 4H), 4.23(s, 2H), 3.72-3.55(m, 2H), 3.53-3.35(m, 4H), 2.80-2.60(m, 1H), 2.43-2.26(m, 2H), 2.25-2.15(m, 2H), 1.62-1.48(m, 2H), 1.45-1.30(m, 2H), 1.04(d, J=6.6Hz, 6H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 41(3)∼41(5)
(2R*,3R*)-N-(t-부틸옥시카르보닐)-2-아미노-3-히드록시-4-메틸펜탄산 대신에, 해당하는 화합물을, 1,4-벤조디옥산-6-카르복시알데히드 대신에, 해당하는 화합물을 이용하여, 실시예 41과 동일하게 조작을 하여, 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 41(3)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시에틸)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.54(d, J=8.7Hz, 2H), 7.43-7.35(m, 2H), 7.21-7.14(m, 1H), 7.08-7.00(m, 4H), 4.32(s, 2H), 4.19(dq, J=1.5, 6.9Hz, 1H), 4.10-3.97(m, 1H), 3.78(d, J=1.5Hz, 1H), 3.72-3.51(m, 2H), 3.51-3.40(m, 2H), 3.28-3.14(m, 1H), 2.57-2.42(m, 2H), 2.40-2.25(m, 1H), 2.21-2.10(m, 1H), 1.81-1.60(m, 1H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.22(d, J=6.9Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 41(4)
(Z)-1-부틸-2,5-디옥소-3-에틸리덴-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=9.0Hz, 2H), 7.43-7.35(m, 2H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.09-7.00(m, 4H), 6.08(q, J=7.5Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 3.76-3.61(m, 2H), 3.57-3.40(m, 4H), 2.45-2.30(m, 2H), 2.28-2.15(m, 2H), 1.77(d, J=7.5Hz, 3H), 1.62-1.46(m, 2H), 1.44-1.28(m, 2H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 41(5)
(Z)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필리덴)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.51(d, J=8.7Hz, 2H), 7.43-7.35(m, 2H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.06(d, J=8.7Hz, 2H), 7.08-7.01(m, 2H), 5.85(d, J=10.5Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 3.78-3.64(m, 2H), 3.57-3.40(m, 4H), 2.78-2.62(m, 1H), 2.43-2.18(m, 4H), 1.62-1.48(m, 2H), 1.46-1.30(m, 2H), 1.04(d, J=6.6Hz, 6H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 42
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-벤질옥시카르보닐-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
N-(t-부틸옥시카르보닐)-L-류신 대신에 (2R*,3R*)-N-(t-부틸옥시카르보닐)-2-아미노-3-히드록시-4-메틸펜탄산을 이용하여, 실시예 35와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.39-7.30(m, 5H), 5.13(br, 2H), 4.12(d, J=2.5Hz, 1H), 4.10-4.00(m, 2H), 3.76-3.50(m, 2H), 3.39-3.25(m, 2H), 3.10-2.94(m, 1H), 2.18(m, 1H), 2.08-1.83(m, 4H), 1.70-1.56(m, 1H), 1.45-1.15(m, 3H), 1.01-0.89(m, 9H).
실시예 43
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-2-메틸프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
실시예 42에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 9와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.08(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.15(d, J=2.0Hz, 1H), 3.96(dt, J=13.0, 4.0Hz, 1H), 3.71(dt, J=13.0, 4.0Hz, 1H), 3.57-3.47(m, 1H), 3.40-3.34(m, 2H), 3.23-3.12(m, 2H), 2.47-2.30(m, 2H), 2.25-1.98(m, 3H), 1.79-1.66(m, 1H), 1.52-1.28(m, 3H), 1.07-0.94(m, 9H).
실시예 44(1)∼44(13)
실시예 43에서 제조한 화합물과 해당하는 알데히드 화합물을 이용하여, 실시예 10과 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 44(1)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52(d, J=8.7Hz, 2H), 7.44-7.35(m, 2H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.10-7.00(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 4.06-3.93(m, 1H), 3.80-3.67(m, 1H), 3.56-3.40(m, 3H), 3.19(dd, J=9.3, 2.1Hz, 1H), 3.20-3.10(m, 1H), 2.53-2.35(m, 2H), 2.35-2.20(m, 1H), 2.19-2.08(m, 1H), 2.07-1.91(m, 1H), 1.80-1.70(m, 1H), 1.50-1.25(m, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 44(2)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.60-7.45(m, 5H), 4.30(s, 2H), 4.15(d, J=2.4Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.62-3.48(m, 3H), 3.29-3.16(m, 2H), 2.60-2.45(m, 2H), 2.44-2.30(m, 7H), 2.17(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.51-1.31(m, 3H), 1.03-0.91(m, 9H).
실시예 44(3)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(6-페닐옥시피리딘-3-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.39(d, J=2.1Hz, 1H), 8.16(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.46(t, J=7.8Hz, 2H), 7.29(t, J=7.8Hz, 1H), 7.17(d, J=7.8Hz, 2H), 7.08(d,J=8.4Hz, 1H), 4.40(s, 2H), 4.13(d, J=2.1Hz, 1H), 4.07-3.94(m, 1H), 3.83-3.69(m, 1H), 3.60-3.42(m, 3H), 3.29-3.22(m, 1H), 3.19(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.62-2.32(m, 3H), 2.18-2.07(m, 1H), 2.06-1.94(m, 1H), 1.78-1.60(m, 1H), 1.50-1.31(m, 3H), 1.07-0.87(m, 9H).
실시예 44(4)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47(d, J=8.7Hz, 2H), 7.20(d, J=8.7Hz, 2H), 7.02(d, J=8.7Hz, 2H), 6.92(d, J=8.7Hz, 2H), 4.29(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 3.97(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.56-3.39(m, 2H), 3.25-3.09(m, 3H), 2.53-2.08(m, 7H), 2.01(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.48-1.28(m, 3H), 1.05-0.88(m, 9H).
실시예 44(5)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-시클로헥실옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40(d, J=8.7Hz, 2H), 7.00(d, J=8.7Hz, 2H), 4.37(m, 1H), 4.24(brs, 2H), 4.13(d, J=2.1Hz, 1H), 3.94(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.52-3.34(m, 2H), 3.29-3.07(m, 3H), 2.52-1.92(m, 7H), 1.85-1.27(m, 12H), 1.04-0.89(m, 9H).
실시예 44(6)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.20(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.45(d, J=8.7Hz, 2H), 7.06(d, J=8.7Hz, 2H), 4.67-4.59(m, 1H), 4.28(s, 2H), 4.13(d, J=2.5Hz, 1H), 4.00-3.90(m, 3H), 3.75-3.67(m, 1H),3.63-3.53(m, 2H), 3.50-3.41(m, 3H), 3.18(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 3.18(m, 1H), 2.49-1.96(m, 7H), 1.77-1.65(m, 3H), 1.44-1.30(m, 3H), 0.98(d, J=6.5Hz, 3H), 0.96(d, J=6.5Hz, 3H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 44(7)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(피리딘-3-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.22(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.76(d, J=2.5Hz, 1H), 8.63(d, J=6.0Hz, 1H), 8.29(dd, J=9.0, 2.5Hz, 1H), 8.08(dd, J=9.0, 6.0Hz, 1H), 7.77(d, J=9.0Hz, 2H), 7.35(d, J=9.0Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.14(d, J=2. 0Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.61-3.47(m, 3H), 3.20(dd, J=9.5, 2.0Hz, 1H), 3.20(m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.46(m, 2H), 2.10(m, 1H), 2.05-1.95(m, 1H), 1.69(m, 1H), 1.41-1.35(m, 3H), 0.99(d, J=6.5Hz, 3H), 0.97(d, J=6.5Hz, 3H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 44(8)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-이소프로필페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47(d, J=8.1Hz, 2H), 7.37(d, J=8.1Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.13(d, J=2.1Hz, 1H), 4.05-3.91(m, 1H), 3.80-3.65(m, 1H), 3.57-3.38(m, 3H), 3.26-3.13(m, 1H), 3.19(dd, J=9.3, 2.1Hz, 1H), 3.03-2.86(m, 1H), 2.53-2.38(m, 2H), 2.38-2.23(m, 1H), 2.16-2.05(m, 1H), 2.06-1.92(m, 1H), 1.77-1.56(m, 1H), 1.49-1.26(m, 3H), 1.25(d, J=6.9Hz, 6H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 44(9)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-메틸페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40(s, 4H), 4.33(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.11-3.97(m, 1H), 3.86-3.72(m, 1H), 3.64-3.50(m, 3H), 3.39-3.30(m, 1H), 3.21(dd, J=9.3, 2.1Hz, 1H), 2.72-2.55(m, 1H), 2.53-2.40(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.18-2.07(m, 1H), 2.07-1.96(m, 1H), 1.78-1.60(m, 1H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 44(10)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3-메틸-5-클로로-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.58-7.47(m, 5H), 4.33(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.15-4.02(m, 1H), 3.89-3.75(m, 1H), 3.65-3.48(m, 3H), 3.30-3.20(m, 1H), 3.20(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.64-2.46(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.44-2.32(m, 1H), 2.21-2.10(m, 1H), 2.08-1.93(m, 1H), 1.80-1.60(m, 1H), 1.52-1.30(m, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 44(11)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-카르복시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04(d, J=9.0Hz, 2H), 7.60(d, J=8.7Hz, 2H), 7.18(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=9.0Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 4.10-3.94(m, 1H), 3.83-3.69(m, 1H), 3.59-3.40(m, 3H), 3.25-3.12(m, 1H), 3.19(dd, J=9.3, 2.1Hz, 1H), 2.55-2.37(m, 2H), 2.37-2.22(m, 1H), 2.19-2.08(m, 1H), 2.08-1.94(m, 1H), 1.79-1.60(m, 1H), 1.52-1.26(m, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 44(12)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(피리딘-2-일)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.53(d, J=5.1Hz, 1H), 8.05(t, J=7.8Hz, 1H), 7.81(d, J=7.8Hz, 1H), 7.44(dd, J=7.8, 5.1Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.62-3.44(m, 3H), 3.26(m, 1H), 3.21(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.68(s, 3H), 2.60-2.30(m, 3H), 2.42(s, 3H), 2.16(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.50-1.26(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 44(13)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-카르복시페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올:아세트산=20:2:1);
NMR(CD3OD): δ 8.19(d, J=8.7Hz, 2H), 7.62(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.12-3.98(m, 1H), 3.87-3.74(m, 1H), 3.63-3.45(m, 3H), 3.30-3.10(m, 1H), 3.20(dd, J=9.3, 2.1Hz, 1H), 2.59-2.48(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.40-2.23(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.23-2.10(m, 1H), 2.10-1.96(m, 1H), 1.80-1.62(m, 1H), 1.52-1.24(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 45
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-벤질옥시카르보닐-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
N-(t-부틸옥시카르보닐)-L-류신 대신에 (2R*,3R*)-N-(t-부틸옥시카르보닐)-2-아미노-3-히드록시-3-시클로헥실프로판산을 이용하여, 실시예 35와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.39-7.27(m, 5H), 5.13(m, 2H), 4.13(d, J=2.5Hz, 1H),4.06-4.02(m, 2H), 3.78-3.48(m, 2H), 3.36-3.29(m, 2H), 3.02(br, 1H), 2.17(m, 1H), 2.03-1.58(m, 10H), 1.47-1.13(m, 6H), 1.02-0.89(m, 5H).
실시예 46
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
실시예 45에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 9와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올:아세트산=20:6:1);
NMR(CD3OD): δ 4.13(d, J=2.5Hz, 1H), 3.48-3.22(m, 5H), 2.97-2.89(m, 2H), 2.12-1.65(m, 10H), 1.56-1.16(m, 7H), 1.03-0.85(m, 5H).
실시예 47(1)∼47(8)
실시예 46에서 제조한 화합물과 해당하는 알데히드 화합물을 이용하여, 실시예 10과 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 47(1)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.55-7.51(m, 2H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.18(tt, J=7.5, 1.0Hz, 1H), 7.08-7.01(m, 4H), 4.32(s, 2H), 4.15(d, J=2.0Hz, 1H), 3.98(dt, J=3.5, 12.5Hz, 1H), 3.73(dt, J=3.5, 12.5Hz, 1H), 3 . 57-3.39(m, 3H), 3.26(d, J=2.0Hz, 1H), 3.20(m, 1H), 2.52-2.39(m, 2H), 2.30(m, 1H), 2.12(d, J=15.5Hz, 1H), 2.04-1.92(m, 2H), 1.80-1.62(m, 5H), 1.48-1.11(m, 6H), 1.01-0.82(m, 5H).
실시예 47(2)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.60-7.50(m, 5H), 4.33(s, 2H), 4.17(d, J=2.5Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.85-3.75(m, 1H), 3.61-3.51(m, 3H), 3.35-3.27(m, 2H), 2.62(m, 1H), 2.49-2.44(m, 5H), 2.41(s, 3H), 2.15(m, 1H), 2.05-1.92(m, 2H), 1.77-1.65(m, 5H), 1.44-1.15(m, 6H), 1.01-0.85(m, 5H).
실시예 47(3)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-이소프로필페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.69(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.48(d, J=8.4Hz, 2H), 7.36(d, J=8.4Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.55-3.40(m, 3H), 3.29-3.16(m, 2H), 2.95(m, 1H), 2.52-2.24(m, 3H), 2.15-1.86(m, 3H), 1.80-1.60(m, 5H), 1.48-1.10(m, 6H), 1.25(d, J=6.9Hz, 6H), 1.02-0.82(m, 5H).
실시예 47(4)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.51(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.59(d, J=2.7Hz, 1H), 8.19(dd, J=9.0, 2.7Hz, 1H), 7.91(d, J=9.0Hz, 1H), 7.75(d, J=8.4Hz, 2H), 7.30(d, J=8.4Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 4.15(d, J=2.0Hz, 1H), 3.99(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.61-3.46(m, 3H), 3.37-3.26(m, 2H), 2.77(s, 3H), 2.62(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.13-1.92(m, 3H), 1.73(m, 4H), 1.40-1.14(m, 8H), 1.01-0.86(m, 2H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 47(5)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.49(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.57(m, 2H), 7.37-7.31(m, 2H), 4.32(s, 2H), 4.16(d, J=2.0Hz, 1H), 4.08-4.00(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.63-3.52(m, 3H), 3.37-3.27(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.16-1.92(m, 3H), 1.73(m, 4H), 1.42-1.15(m, 8H), 1.01-0.88(m, 2H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 47(6)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메톡시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47(d, J=9.0Hz, 2H), 7.00(d, J=9.0Hz, 2H), 6.99-6.92(m, 4H), 4.30(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.72(m, 1H), 3.58-3.38(m, 3H), 3.30-3.08(m, 2H), 2.54-1.88(m, 6H), 1.82-1.60(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H), 0.96(m, 2H).
실시예 47(7)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-플루오로페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.51(d, J=8.7Hz, 2H), 7.13(d, J=8.7Hz, 2H), 7.10-7.04(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.58-3.40(m, 3H), 3.30-3.08(m, 2H), 2.56-1.88(m, 6H), 1.82-1.60(m, 5H), 1.54-1.10(m, 6H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(m, 2H).
실시예 47(8)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸술포닐아미노페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.52(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=8.1Hz, 2H), 7.30(d, J=9.0Hz, 2H), 7.08(d,J=8.1Hz, 2H), 7.04(d, J=9.0Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.58-3.42(m, 3H), 3.30-3.08(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.54-1.88(m, 6H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.50-1.14(m, 6H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(m, 2H).
실시예 48
(3R * )-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-알릴옥시카르보닐-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
참고예 2에서 제조한 수지 (3), N-알릴옥시카르보닐-4-피페리돈, 2-부티닐아민, (2R*,3R*)-N-(t-부틸옥시카르보닐)-2-아미노-3-히드록시-3-시클로헥실프로판산을 이용하여, 참고예 3→참고예 6→실시예 1과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올=15:1);
NMR(CD3OD): δ 6.04-5.91(m, 1H), 5.35-5.27(m, 1H), 5.23-5.19(m, 1H), 4.60-4.58(m, 2H), 4.27(dq, J=17.5, 2.5Hz, 1H), 4.19(d, J=2.5Hz, 1H), 4.07-4.01(m, 2H), 3.89(dq, J=17.5, 2.5Hz, 1H), 3.75-3.50(m, 2H), 3.38(dd, J=9.0, 2.5Hz, 1H), 2.32-2.17(m, 2H), 2.07-1.70(m, 11H), 1.33-1.14(m, 3H), 1.00-0.85(m, 2H).
실시예 49
(3R * )-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
실시예 48에서 제조한 화합물을 이용하여, 참고예 4와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올:아세트산=20:6:1);
NMR(CD3OD): δ 4.28(dq, J=17.5, 2.5Hz, 1H), 4.18(d, J=2.5Hz, 1H), 4.03(dq, J=17.5, 2.5Hz, 1H), 3.48-3.29(m, 3H), 2.99-2.90(m, 2H), 2.26-1.73(m, 14H), 1.32-1.18(m, 3H), 1.01-0.91(m, 2H).
실시예 50(1)∼50(6)
실시예 49에서 제조한 화합물과 해당하는 알데히드 화합물을 이용하여, 실시예 10과 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 50(1)
(3R * )-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.60-7.50(m, 5H), 4.42-4.33(m, 3H), 4.21(d, J=2.5Hz, 1H), 4.08-3.99(m, 2H), 3.85-3.75(m, 1H), 3.65-3.57(m, 2H), 3.32(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.48-2.43(m, 5H), 2.40(s, 3H), 2.22(m, 1H), 2.05-1.93(m, 2H), 1.80-1.64(m, 7H), 1.39-1.11(m, 3H), 1.03-0.84(m, 2H).
실시예 50(2)
(3R * )-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-메틸페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40(s, 4H), 4.45-4.30(m, 3H), 4.20(m, 1H), 4.16-3.98(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.68-3.56(m, 2H), 3.30(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.56-2.42(m, 8H), 2.39(s, 3H), 2.28-1.88(m, 3H), 1.80-1.60(m, 7 H), 1.40-1.10(m, 3H), 1.12-0.82(m, 2H).
실시예 50(3)
(3R * )-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-이소프로필페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47(d, J=8.1Hz, 2H), 7.36(d, J=8.1Hz, 2H), 4.38-4.28(m, 3H), 4.17(m, 1H), 4.04-3.88(m, 2H), 3.74(m, 1H), 3.50-3.40(m, 2H), 3.28(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.50-1.86(m, 5H), 1.80-1.62(m, 7H), 1.36-1.04(m, 3H), 1.25(d, J=7.2Hz, 6H), 1.00-0.82(m, 2H).
실시예 50(4)
(3R * )-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=9.0Hz, 2H), 7.42-7.37(m, 2H), 7.17(t, J=7.5Hz, 1H), 7.06-7.02(m, 4H), 4.40-4.30(m, 3H), 4.18(m, 1H), 4.04-3.90(m, 2H), 3.72(m, 1H), 3.30-3.20(m, 2H), 3.28(m, 1H), 2.68(m, 1H), 2.52-1.86(m, 5H), 1.80-1.60(m, 7H), 1.38-1.10(m, 3H), 1.02-0.82(m, 2H).
실시예 50(5)
(3R * )-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.50(d, J=8.4Hz, 2H), 7.20(d, J=8.7Hz, 2H), 7.01(d, J=8.7Hz, 2H), 6.92(d, J=8.4Hz, 2H), 4.40-4.28(m, 3H), 4.18(m, 1H), 4.04-3.88(m, 2H), 3.74(m, 1H), 3.52-3.40(m, 2H), 3.26(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.54-1.86(m, 5H), 2.33(s, 3H), 1.80-1.62(m, 7H), 1.38-1.10(m, 3H), 1.02-0.82(m, 2H).
실시예 50(6)
(3R * )-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.04(s, 1H), 6.99-6.91(m, 2H), 4.35(m, 1H), 4.27(s, 4H), 4.24(s, 2H), 4.18(m, 1H), 4.04-3.84(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.56-3.38(m, 2H), 3.28(m, 1H), 2.68-1.88(m, 6H), 1.80-1.60(m, 7H), 1.40-1.10(m, 3H), 1.02-0.80(m, 2H).
실시예 51
(3R * )-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-2-메틸프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·아세트산염
(2R*,3R*)-N-(t-부틸옥시카르보닐)-2-아미노-3-히드록시-3-시클로헥실프로판산 대신에 (2R*,3R*)-N-(t-부틸옥시카르보닐)-2-아미노-3-히드록시-4-메틸펜탄산을 이용하여, 실시예 48→실시예 49와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올:아세트산=20:6:1);
NMR(CD3OD): δ 4.36(dq, J=17.0, 2.5Hz, 1H), 4.19(d, J=2.0Hz, 1H), 3.95-3.79(m, 2H), 3.62(dt, J=3.5, 13.0Hz, 1H), 3.34-3.26(m, 2H), 3.22(dd, J=9.5, 2.0Hz, 1H), 2.54-2.43(m, 1H), 2.37(m, 1H), 2.20-1.98(m, 3H), 1.91(s, 3H), 1.75(t, J=2.5Hz, 3H), 1.01-0.97(m, 6H).
실시예 52(1)∼52(5)
실시예 51에서 제조한 화합물과 해당하는 알데히드 화합물을 이용하여, 실시예 10과 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 52(1)
(3R * )-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-메틸페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.38(d, J=3.9Hz, 2H), 7.35(d, J=3.9Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.20(d, J=2.1Hz, 1H), 4.10-3.90(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.68-3.52(m, 2H), 3.22(dd, J=9.3, 2.1Hz, 1H), 2.74(m, 1H), 2.54-2.20(m, 3H), 2.44(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.36(s, 3H), 1.98(m, 1H), 1.75(t, J=2.1Hz, 3H), 1.01(d, J=6.6Hz, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 52(2)
(3R * )-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.49(d, J=9.0Hz, 2H), 7.21(d, J=8.4Hz, 2H), 7.04(d, J=9.0Hz, 2H), 6.93(d, J=8.4Hz, 2H), 4.40(m, 1H), 4.34(s, 2H), 4.19(d, J=2.1Hz, 1H), 4.08-3.82(m, 2H), 3.76(m, 1H), 3.58-3.40(m, 2H), 3.20(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.72-2.42(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.35-2.18(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.74(t, J=2.1Hz, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 52(3)
(3R * )-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.06-6.92(m, 3H), 4.38(m, 1H), 4.28(s, 4H), 4.25(s, 2H), 4.19(d, J=2.1Hz, 1H), 4.02-3.84(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.52-3.36(m, 2H), 3.20(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.60(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.32-2.16(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.74(t, J=2.1Hz, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz,3H).
실시예 52(4)
(3R * )-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-이소프로필페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47(d, J=8.1Hz, 2H), 7.38(d, J=8.1Hz, 2H), 4.40(m, 1H), 4.33(s, 2H), 4.19(d, J=2.1Hz, 1H), 4.08-3.84(m, 2H), 3.76(m, 1H), 3.52-3.40(m, 2H), 3.20(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.96(m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.36-2.12(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.74(t, J=2.1Hz, 3H), 1.24(d, J=7.2Hz, 6H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 52(5)
(3R * )-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R * )-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.24(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52(d, J=9.0Hz, 2H), 7.41(t, J=7.2Hz, 2H), 7.19(t, J=7.2Hz, 1H), 7.09-7.03(m, 4H), 4.40(m, 1H), 4.35(s, 2H), 4.19(d, J=2.1Hz, 1H), 4.08-3.84(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.58-3.42(m, 2H), 3.21(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.72-2.42(m, 2H), 2.38-2.18(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.74(t, J=2.1Hz, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 53
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1S * )-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-벤질-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
참고예 2에서 제조한 수지 (3), N-벤질-4-피페리돈, n-부틸아민, (2R*, 3 S*)-N-(t-부틸옥시카르보닐)-2-아미노-3-히드록시-3-시클로헥실프로판산을 이용하여, 참고예 3→참고예 6→실시예 1과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.20(m, 5H), 4.04(d, J=1.5Hz, 1H), 3.65-3.45(m, 2H), 3.57(s, 2H), 3.30(m, 1H), 3.05 (m 1H), 2.86-2.77(m, 3H), 2.30-2.00(m, 4H), 1.90-1.60(m, 6H), 1.60-1.10(m, 9H), 1.10-0.90(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 54
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1S * )-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
실시예 53에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 9와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올:아세트산=10:2:1);
NMR(CD3OD): δ 4.08(d, J=1.5Hz, 1H), 4.03(m, 1H), 3.70-3.12(m, 7H), 2.50-2.02(m, 5H), 1.85-1.66(m, 5H), 1.55-1.10(m, 7H), 1.10-0.85(m, 2H), 0.97(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 55(1)∼55(3)
실시예 54에서 제조한 화합물과 해당하는 알데히드 화합물을 이용하여, 실시예 10과 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 55(1)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1S * )-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.50(d, J=8.7Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.7, 7.5Hz, 2H), 7.17(t, J=7.5Hz, 1H), 7.09-7.00(m, 4H), 4.30(brs, 2H), 4.08(d, J=1.2Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.74-3.36(m, 5H), 3.16(m, 1H), 2.55 -2.33(m, 2H), 2.32-2.09(m,2H), 2.04(m, 1H), 1.84-1.61(m, 5H), 1.53-1.12(m, 7H), 1.04-0.86(m, 5H).
실시예 55(2)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1S * )-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.04(d, J=2.1Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 6.92(d, J=8.1Hz, 1H), 4.26(s, 4H), 4.21(s, 2H), 4.07(d, J=1.2Hz, 1H), 4.01(m, 1H), 3.70-3.34(m, 5H), 3.16(m, 1H), 2.53-2.32(m, 2H), 2.31-2.08(m, 2H), 2.03(m, 1H), 1.84-1.60(m, 5H), 1.52-1.12(m, 7H), 1.04-0.85(m, 5H).
실시예 55(3)
(3R * )-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1S * )-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.61-7.44(m, 5H), 4.31(s, 2H), 4.19-4.06(m, 2H), 3.73(m, 1H), 3.66-3.52(m, 4H), 3.26(m, 1H), 2.62-2.48(m, 2H), 2.45-2.30(m, 7H), 2.19(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.84-1.63(m, 5H), 1.54-1.12(m, 7H), 1.05-0.86(m, 5H).
실시예 56
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1S)-1-히드록시-2-메틸프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
(2R*, 3R*)-N-(t-부틸옥시카르보닐)-2-아미노-3-히드록시-4-메틸펜탄산 대신에 (2S,3S)-N-(t-부틸옥시카르보닐)-2-아미노-3-히드록시-4-메틸펜탄산을 이용하여, 실시예 42→실시예 43과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.08(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.15(d, J=2.0Hz, 1H), 3.96(dt, J=13.0, 4.0Hz, 1H), 3.71(dt, J=13.0, 4.0Hz, 1H), 3.57-3.47(m, 1H), 3.40-3.34(m, 2H), 3.23-3.12(m, 2H), 2.47-2.30(m, 2H), 2.25-1.98(m, 3H), 1.79-1.66(m, 1H), 1.52-1.28(m, 3H), 1.07-0.94(m, 9H);
비선광도: [α]D-13.8(c 1.00, 메탄올).
실시예 57(1)∼57(4)
실시예 56에서 제조한 화합물과 해당하는 알데히드 화합물을 이용하여, 실시예 10과 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 57(1)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1S)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.61-7.43(m, 5H), 4.32(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.12-3.99(m, 1H), 3.90-3.72(m, 1H), 3.64-3.44(m, 3H), 3.30-3.12(m, 1H), 3.20(dd, J=9.3, 2.1Hz, 1H), 2.60-2.30(m, 9H), 2.24-2.10(m, 1H), 2.10-1.95(m, 1H), 1.78-1.60(m, 1H), 1.54-1.30(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 57(2)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1S)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52(d, J=8.7Hz, 2H), 7.43-7.36(m, 2H), 7.21-7.14(m, 1H), 7.10-7.00(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 4.06-3.92(m, 1H), 3.81-3.66(m, 1H), 3.58-3.40(m, 3H), 3.30-3.10(m, 1H), 3.19(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.53-2.37(m, 2H), 2.37-2.18(m, 1H), 2.18-2.08(m, 1H), 2.06-1.95(m, 1H), 1.78-1.60(m, 1H), 1.50-1.26(m, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz,3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 57(3)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1S)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.06(d, J=2.1Hz, 1H), 6.98(dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 6.92(d, J=8.1Hz, 1H), 4.26(s, 4H), 4.23(s, 2H), 4.13(d, J=2.4Hz, 1H), 4.02-3.87(m, 1H), 3.77-3.62(m, 1H), 3.57-3.35(m, 3H), 3.28-3.08(m, 1H), 3.19(dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 2.51-2.35(m, 2H), 2.35-2.18(m, 1H), 2.17-2.05(m, 1H), 2.05-1.90(m, 1H), 1.80-1.58(m, 1H), 1.50-1.26(m, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 57(4)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1S)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸술포닐아미노페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.29(d, J=9.0Hz, 2H), 7.10-7.00(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 4.06-3.92(m, 1H), 3.81-3.66(m, 1H), 3.58-3.40(m, 3H), 3.25-3.10(m, 1H), 3.19(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.95(s, 3H), 2.54-2.37(m, 2H), 2.37-2.22(m, 1H), 2.18-2.08(m, 1H), 2.08-1.92(m, 1H), 1.78-1.60(m, 1H), 1.50-1.28(m, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 58
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
(2R*, 3R*)-N-(t-부틸옥시카르보닐)-2-아미노-3-히드록시-4-메틸펜탄산 대신에 (2R, 3R)-N-(t-부틸옥시카르보닐)-2-아미노-3-히드록시-4-메틸펜탄산을 이용하여, 실시예 42→실시예 43과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.08(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.15(d, J=2.0Hz, 1H), 3.96(dt, J=13.0, 4.0Hz, 1H), 3.71(dt, J=13.0, 4.0Hz, 1H), 3.57-3.47(m, 1H), 3.40-3.34(m, 2H), 3.23-3.12(m, 2H), 2.47-2.30(m, 2H), 2.25-1.98(m, 3H), 1.79-1.66(m, 1H), 1.52-1.28(m, 3H), 1.07-0.94(m, 9H);
비선광도: [α]D+13.9 (c 1.00, 메탄올).
실시예 59(1)∼59(4)
실시예 58에서 제조한 화합물과 해당하는 알데히드 화합물을 이용하여, 실시예 10과 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 59(1)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.61-7.43(m, 5H), 4.32(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.12-3.99(m, 1H), 3.90-3.72(m, 1H), 3.64-3.44(m, 3H), 3.30-3.12(m, 1H), 3.20(dd, J=9.3, 2.1Hz, 1H), 2.60-2.30(m, 9H), 2.24-2.10(m, 1H), 2.10-1.95(m, 1H), 1.78-1.60(m, 1H), 1.54-1.30(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 59(2)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.52(d, J=8.7Hz, 2H), 7.43-7.36(m, 2H), 7.21-7.14(m, 1H), 7.10-7.00(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 4.06-3.92(m, 1H), 3.81-3.66(m, 1H), 3.58-3.40(m, 3H), 3.30-3.10(m, 1H), 3.19(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.53-2.37(m, 2H), 2.37-2.18(m, 1H), 2.18-2.08(m, 1H), 2.06-1.95(m, 1H), 1.78-1.60(m, 1H), 1.50-1.26(m, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 59(3)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.06(d, J=2.1Hz, 1H), 6.98(dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 6.92(d, J=8.1Hz, 1H), 4.26(s, 4H), 4.23(s, 2H), 4.13(d, J=2.4Hz, 1H), 4.02-3.87(m, 1H), 3.77-3.62(m, 1H), 3.57-3.35(m, 3H), 3.28-3.08(m, 1H), 3.19(dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 2.51-2.35(m, 2H), 2.35-2.18(m, 1H), 2.17-2.05(m, 1H), 2.05-1.90(m, 1H), 1.80-1.58(m, 1H), 1.50-1.26(m, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H),0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 59(4)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸술포닐아미노페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.29(d, J=9.0Hz, 2H), 7.10-7.00(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 4.06-3.92(m, 1H), 3.81-3.66(m, 1H), 3.58-3.40(m, 3H), 3.25-3.10(m, 1H), 3.19(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.95(s, 3H), 2.54-2.37(m, 2H), 2.37-2.22(m, 1H), 2.18-2.08(m, 1H), 2.08-1.92(m, 1H), 1.78-1.60(m, 1H), 1.50-1.28(m, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 60
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1S)-1-히드록시-2-메틸프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
(2R*,3S*)-N-(t-부틸옥시카르보닐)-2-아미노-3-히드록시-3-시클로헥실프로판산 대신에 (2R, 3S)-N-(t-부틸옥시카르보닐)-2-아미노-3-히드록시-4-메틸펜탄산을 이용하여, 실시예 53→실시예 54와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올:아세트산=10:2:1);
NMR(CD3OD): δ 4.08(d, J=1.5Hz, 1H), 4.02(dt, J=12.6, 3.9Hz, 1H), 3.70-3.00(m, 6H), 2.50-2.10(m, 4H), 1.80-1.60(m, 2H), 1.55-1.35(m, 3H), 1.02(d, J=6.6Hz, 3H), 0.99(t, J=6.6Hz, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H);
비선광도: [α]D+21.2(c 1.00, 메탄올).
실시예 61(1)∼61(3)
실시예 60에서 제조한 화합물과 해당하는 알데히드 화합물을 이용하여, 실시예 10과 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 61(1)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1S)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.64-7.46(m, 5H), 4.32(s, 2H), 4.19-4.06(m, 1H), 4.10(d, J=1.5Hz, 1H), 3.80-3.53(m, 4H), 3.51(dd, J=10.2, 1.5Hz, 1H), 3.40-3.20(m, 1H), 2.70-2.30(m, 9H), 2.23-2.10(m, 1H), 1.83-1.60(m, 2H), 1.53-1.30(m, 3H), 1.02(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 61(2)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1S)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.06(d, J=2.1Hz, 1H), 6.98(dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 6.92(d, J=8.1Hz, 1H), 4.26(s, 4H), 4.23(s, 2H), 4.08(d, J=1.5Hz, 1H), 4.08-3.96(m, 1H), 3.72-3.35(m, 4H), 3.49(dd, J=10.2, 1.5Hz, 1H), 3.28-3.08(m, 1H), 2.55-2.35(m, 2H), 2.35-2.18(m, 1H), 2.18-2.08(m, 1H), 1.82-1.62(m, 2H), 1.52-1.25(m, 3H), 1.01(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.92(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 61(3)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1S)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸술포닐아미노페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.29(d, J=9.0Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 7.03(d, J=9.0Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.13-4.00(m, 1H), 4.09(d, J=1.5Hz, 1H), 3.75-3.62(m, 1H), 3.62-3.39(m, 3H), 3.49(dd, J=10.5, 1.5Hz, 1H), 3.26-3.12(m, 1H), 2.95(s, 3H), 2.56-2.37(m, 2H), 2.37-2.20(m, 1H), 2.20-2.10(m, 1H), 1.82-1.63(m, 2H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.01(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.92(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 62
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
(2R*,3S*)-N-(t-부틸옥시카르보닐)-2-아미노-3-히드록시-3-시클로헥실프로판산 대신에 (2S,3R)-N-(t-부틸옥시카르보닐)-2-아미노-3-히드록시-4-메틸펜탄산을 이용하여, 실시예 53→실시예 54와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올:아세트산=10:2:1);
NMR(CD3OD): δ 4.08(d, J=1.5Hz, 1H), 4.02(dt, J=12.6, 3.9Hz, 1H), 3.70-3.00(m, 6H), 2.50-2.10(m, 4H), 1.80-1.60(m, 2H), 1.55-1.35(m, 3H), 1.02(d, J=6.6Hz, 3H), 0.99(t, J=6.6Hz, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H);
비선광도: [α]D-23.4(c 1.00, 메탄올).
실시예 63(1)∼63(3)
실시예 62에서 제조한 화합물과 해당하는 알데히드 화합물을 이용하여, 실시예 10과 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 63(1)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.64-7.46(m, 5H), 4.32(s, 2H), 4.19-4.06(m, 1H), 4.10(d, J=1.5Hz, 1H), 3.80-3.53(m, 4H), 3.51(dd, J=10.2, 1.5Hz, 1H), 3.40-3.20(m, 1H), 2.70-2.30(m, 9H), 2.23-2.10(m, 1H), 1.83-1.60(m, 2H), 1.53-1.30(m, 3H), 1.02(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 63(2)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.06(d, J=2.1Hz, 1H), 6.98(dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H),6.92(d, J=8.1Hz, 1H), 4.26(s, 4H), 4.23(s, 2H), 4.08(d, J=1.5Hz, 1H), 4.08-3.96(m, 1H), 3.72-3.35(m, 4H), 3.49(dd, J=10.2, 1.5Hz, 1H), 3.28-3.08(m, 1H), 2.55-2.35(m, 2H), 2.35-2.18(m, 1H), 2.18-2.08(m, 1H), 1.82-1.62(m, 2H), 1.52-1.25(m, 3H), 1.01(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.92(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 63(3)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸술포닐아미노페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.29(d, J=9.0Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 7.03(d, J=9.0Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.13-4.00(m, 1H), 4.09(d, J=1.5Hz, 1H), 3.75-3.62(m, 1H), 3.62-3.39(m, 3H), 3.49(dd, J=10.5, 1.5Hz, 1H), 3.26-3.12(m, 1H), 2.95(s, 3H), 2.56-2.37(m, 2H), 2.37-2.20(m, 1H), 2.20-2.10(m, 1H), 1.82-1.63(m, 2H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.01(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.92(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 64
(3S)-2,5-디옥소-3-(3-벤질옥시카르보닐아미노프로필)-9-(2-페닐에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
참고예 2에서 합성한 수지 (3), N-(2-페닐에틸)-4-피페리돈, 2,4,6-트리메톡시벤질아민 및 Nα-(t-부틸옥시카르보닐)-Nδ-(벤질옥시카르보닐)-L-오르니틴을 이용하여, 참고예 9→참고예 10→실시예 1과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(DMSO-d6): δ 10.80-10.00(m, 1H), 8.65-8.45(m, 1H), 8.33(s, 1H), 7.50-7.20(m, 10H), 5.01(s, 2H), 4.01(m, 1H), 3.70-3.45(m, 3H), 3.45-3.20(m, 3H), 3.15-2.90(m, 4H), 2.50-2.30(m, 2H), 2.10-1.90(m, 1H), 1.87-1.60(m, 3H), 1.60-1.35(m, 2H).
실시예 65
(3S)-1-메틸-2,5-디옥소-3-(3-벤질옥시카르보닐아미노프로필)-9-(2-페닐에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·아세트산염
참고예 2에서 합성한 수지 (3), N-(2-페닐에틸)-4-피페리돈, 메틸아민 및 Nα-(t-부틸옥시카르보닐)-Nδ-(벤질옥시카르보닐)-L-오르니틴을 이용하여, 실시예 19와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
MS(ESI, Pos., 40 V): 493(M+H)+;
HPLC 조건: F;
HPLC 유지 시간: 3.36분.
실시예 66
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-9-옥사이드-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
실시예 40(90)에서 제조한 화합물(104 ㎎)의 아세톤(4 ㎖) 용액에 물(1 ㎖), 탄산수소나트륨(210 ㎎), 옥손(상품명, 615 ㎎)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켜, 농축하였다. 잔류물을 분취용(分取用) 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1,20:1)에 의해 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(73 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.49(dt, J=8.7, 2.1Hz, 2H), 7.36(ddt, J=8.7, 7.2, 2.1Hz, 2H), 7.14(tt, J=7.2, 1.2Hz, 1H), 7.04(dq, J=8.7, 1.2Hz, 2H), 7.01(dt, J=8.7, 2.1Hz, 2H), 5.82(brs, 1H), 4.32(s, 2H), 4.07-3.85(m, 3H), 3.55-3.46(m, 2H), 3.19-2.97(m, 4H), 2.02-1.49(m, 11H), 1.48-1.12(m, 6H), 1.08-0.90(m, 2H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H).
참고예 13
(2R,3R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시-4-메틸-N-부틸-N-[4-벤질아미노카르보닐-1-벤질피페리딘-4-일]펜탄아미드
(2R,3R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시-4-메틸펜탄산(10.5 g)의 메탄올(340 ㎖) 용액에 n-부틸아민(4.2 ㎖), N-벤질-4-피페리돈(7.9 ㎖), 벤질이소니트릴(5.2 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1→75:1→50:1)에 의해 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(19.8 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.38-7.15(m, 10H), 4.58(d, J=9.6Hz, 1H), 4.39(d, J=15.0Hz, 1H), 4.23(d, J=15.0Hz, 1H), 3.70-3.30(m, 3H), 3.50(s, 2H), 2.79-2.30(m, 6H), 2.08-1.88(m, 2H), 1.88-1.70(m, 3H), 1.50-1.28(m, 2H), 1.38(s, 9H), 0.98(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 3H), 0.91(d, J=6.6Hz, 3H).
참고예 14
(2R,3R)-2-아미노-3-히드록시-4-메틸-N-부틸-N-[4-벤질아미노카르보닐-1-벤질피페리딘-4-일]펜탄아미드
참고예 13에서 제조한 화합물(19.8 g)의 디클로로메탄(65 ㎖) 용액에 빙냉 하에서 트리플루오로아세트산(50 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄을 가하고, 탄산나트륨 수용액으로 중화하여, 추출하였다. 추출물을 물, 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 잔류물을 추가로 정제하는 일 없이 다음 반응에 이용하였다.
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1).
실시예 67
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-벤질-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
참고예 14에서 제조한 화합물의 톨루엔(200 ㎖) 용액에 아세트산(15 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 45분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 탄산나트륨 수용액으로 중화하여, 추출하였다. 추출물을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=25:1)에 의해 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(12.9 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.36-7.22(m, 5H), 4.10(d, J=2.7Hz, 1H), 3.60(s, 2H), 3.47(m, 1H), 3.38-3.25(m, 2H), 2.96(m, 1H), 2.87-2.73(m, 3H), 2.25-1.94(m, 4H), 1.82(m, 1H), 1.64(m, 1H), 1.53-1.27(m, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 6H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).
참고예 15
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
실시예 67에서 제조한 화합물(12.67 g)의 메탄올(160 ㎖) 용액에 아르곤 가스 분위기 하에서 20% 수산화팔라듐탄소(1.3 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 수소가스 분위기 하의 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상품명)를 이용하여, 여과하고, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:헥산=3:1→클로로포름:메탄올=100:1→50:1→30:1→20:1→10:1)에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물에 4N 염화수소아세트산에틸 용액(10 ㎖)을 가하여, 농축시켜 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(8.6 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.16(클로로포름:메탄올:아세트산=20:4:1);
NMR(CD3OD): δ 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.95(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.42-3.31(m, 2H), 3.21(m, 1H), 3.21(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.48-2.32(m, 2H), 2.23(m, 1H), 2.14-1.96(m, 2H), 1.72(m, 1H), 1.55-1.33(m, 3H), 1.02-0.92(m, 9H);
비선광도: [α]D+13.9(c 1.00, 메탄올, 28℃).
참고예 15(1)∼15(9)
(2R,3R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시-4-메틸펜탄산 대신에, 해당하는 아미노산 유도체를, n-부틸아민 대신에, 해당하는 아민 유도체를 이용하여, 참고예 13→참고예 14→실시예 67→참고예 15와 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 화합물을 얻었다.
참고예 15(1)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.18(클로로포름:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 4.02(dd, J=7.8, 4.6Hz, 1H), 3.82-3.70(m, 2H), 3.39(m, 4H), 2.34-2.09(m, 4H), 1.88-1.50(m, 5H), 1.37(m, 2H), 0.97(t, J=7.5Hz, 3H), 0.95(d, J=6.5Hz, 3H), 0.94(d, J=6.5Hz, 3H);
비선광도: [α]D-38.8(c 1.04, 메탄올, 23℃).
참고예 15(2)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.08(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.05(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.84-3.68(m, 2H), 3.46-3.34(m, 4H), 2.40-2.04(m, 4H), 1.83-1.46(m, 10H), 1.39(sextet, J=7.5Hz, 2H), 1.05-0.86(m, 2H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H);
비선광도: [α]D-37.5(c 1.04, 메탄올, 18℃).
참고예 15(3)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.32(부탄올:아세트산:물=4:2:1);
NMR(CD3OD): δ 4.16(d, J=2.0Hz, 1H), 3.95(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.37(m, 1H), 3.28(m, 1H), 3.22-3.13(m, 2H), 2.46-1.93(m, 6H), 1.80-1.64(m, 5H), 1.48-1.15(m, 6H), 1.02-0.87(m, 5H);
비선광도: [α]D+1.22(c 1.04, 메탄올, 26℃).
참고예 15(4)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(3,4,5,6-테트라히드로피란-4-일)메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.05(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.13(d, J=2.0Hz, 1H), 4.01-3.91(m, 3H), 3.70(m, 1H), 3.59-3.32(m, 6H), 3.20(m, 1H), 2.47-2.19(m, 3H), 2.11-1.69(m, 5H), 1.47-1.17(m, 5H), 0.70(t, J=7.0Hz, 3H).
참고예 15(5)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.04(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.00(d, J=2.0Hz, 1H), 3.95(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.53(m,1H), 3.40-3.34(m, 3H), 3.21(m, 1H), 2.46-2.19(m, 4H), 2.08(m, 1H), 1.92-1.83(m, 2H), 1.70-1.50(m, 6H), 1.45-1.26(m, 5H), 0.97(t, J=7.0Hz, 3H).
참고예 15(6)
(3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.15(클로로포름:메탄올:아세트산=20:4:1);
NMR(CD3OD): δ 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.96(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.56-3.25(m, 3H), 3.20(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 3.13(m, 1H), 2.51-1.95(m, 5H), 1.75(m, 1H), 1.49(m, 1H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).
참고예 15(7)
(3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.16(클로로포름:메탄올:아세트산=20:4:1);
NMR(CD3OD): δ 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 3.95(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.41-3.24(m, 4H), 3.12(m, 1H), 2.44(m, 1H), 2.33(m, 1H), 2.19(m, 1H), 2.08(m, 1H), 2.03-1.89(m, 2H), 1.84-1.62(m, 4H), 1.50(m, 1H), 1.40-1.10(m, 3H), 1.05-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H);
비선광도: [α]D-2.92(c 1.06, 메탄올, 25℃).
참고예 15(8)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1S)-1-히드록시-2-메틸프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.16(클로로포름:메탄올:아세트산=20:4:1);
NMR(CD3OD): δ 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.95(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.42-3.31(m, 2H), 3.21(m, 1H), 3.21(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.48-2.32(m, 2H), 2.23(m, 1H), 2.14-1.96(m, 2H), 1.72(m, 1H), 1.55-1.33(m, 3H), 1.02-0.92(m, 9H);
비선광도: [α]D-13.8(c 1.00, 메탄올, 28℃).
참고예 15(9)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1S)-1-히드록시-1-시클로헥실)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.17(클로로포름:메탄올:아세트산=20:4:1);
NMR(CD3OD): δ 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 3.95(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.42-3.25(m, 3H), 3.17(m, 1H), 2.49-2.38(m, 2H), 2.21(m, 1H), 2.14-1.90(m, 3H), 1.84-1.61(m, 5H), 1.55-1.13(m, 6H), 1.04-0.81(m, 2H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H);
비선광도: [α]D-1.29(c 1.09, 메탄올, 26℃).
실시예 68
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(6-페닐옥시피리딘-3-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
참고예 15에서 제조한 화합물(120 ㎎)의 디메틸포름아미드(1 ㎖) 용액에 아세트산(59 ㎕)을 가하였다. 반응 혼합물에 수소화트리아세톡시붕소나트륨(146 ㎎)과 3-포르밀-6-페닐옥시피리딘(89 ㎎)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 가하여, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸→클로로포름:메탄올=25:1)에 의해 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(118 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.35(d, J=2.1Hz, 1H), 8.12(dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H), 7.49-7.40(m, 2H), 7.27(t, J=7.8Hz, 1H), 7.15(d, J=7.8Hz, 2H), 7.06(d, J=8.7, 1H), 4.39(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 4.07-3.93(m, 1H), 3.82-3.67(m, 1H), 3.58-3.40(m, 3H), 3.30-3.15(m, 1H), 3.19(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.60-2.28(m, 3H),2.18-2.05(m, 1H), 2.05-1.90(m, 1H), 1.80-1.55(m, 1H), 1.50-1.25(m, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H);
비선광도: [α]D+10.8°(c 1.05, 메탄올, 24℃);
HPLC 조건
사용한 컬럼: CHIRALCEL OJ-R, 0.46×15 ㎝, DAICEL, OJR0CD-JB026;
사용한 유속: 0.7 mL/min;
사용한 용매
A액: 0.1M 인산이수소칼륨 수용액, B액: 아세토니트릴(A:B=76:24);
사용한 UV: 225 nm;
유지 시간: 11.53 min.
실시예 68(1)∼68(59)
3-포르밀-6-페닐옥시피리딘 대신에, 해당하는 알데히드 유도체를 이용하여, 실시예 68과 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 68(1)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-메톡시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.45(d, J=8.7Hz, 2H), 7.00-6.96(m, 6H), 4.27(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 3.94-3.69(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.60-3.05(m, 5H), 2.50-1.95(m, 5H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.00-0.93(m, 9H).
실시예 68(2)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(3-메톡시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.51(d, J=8.4Hz, 2H), 7.28(t, J=8.4Hz, 1H), 7.08(d, J=9.0Hz, 2H), 6.75(m, 1H), 6.61-6.57(m, 2H), 4.32(s, 2H), 4.14 (d J=2.1Hz, 1H), 3.99-3.73(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.60-3.10(m, 5H), 2.55-1.95(m, 5H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.00-0.93(m, 9H).
실시예 68(3)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-플루오로페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.33(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.50(d, J=8.7Hz, 2H), 7.17-7.03(m, 6H), 4.30(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 3.97-3.71(m, 2H), 3.60-3.10(m, 5H), 2.55-1.95(m, 5H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.00-0.93(m, 9H).
실시예 68(4)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-클로로페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.31(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.38(d, J=9.3Hz, 2H), 7.09(d, J=8.7Hz, 2H), 7.02(d, J=9.3Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.14(d, J=1.8Hz, 1H), 3.98-3.72(m, 2H), 3.60-3.10(m, 5H), 2.55-2.00(m, 5H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.00-0.93(m, 9H).
실시예 68(5)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(페닐카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.57(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.87(d, J=8.4Hz, 2H), 7.83-7.72(m, 4H), 7.67(m, 1H), 7.59-7.48(m, 2H), 4.48(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.59-3.37(m, 3H), 3.20(m, 1H), 3.19(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.60-2.28(m, 3H), 2.14(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.52-1.23(m, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 68(6)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(1-페닐-1-히드록시메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.62-7.40(m, 4H), 7.40-7.18(m, 5H), 5.81(s, 1H), 4.32(s, 2H), 4.13(d, J=2.1Hz, 1H), 3.99(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.55-3.38(m, 3H), 3.13(m, 1H), 3.19(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.52-2.33(m, 2H), 2.24(m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.67(m, 1H), 1.50-1.25(m, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 3H), 0.93(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 68(7)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.59(d, J=8.7Hz, 2H), 7.48(d, J=8.7Hz, 2H), 7.14(d, J=8.7Hz, 2H), 7.10(d, J=8.7Hz, 2H), 4.35(s, 2H), 4.14(d, J=1.8Hz, 1H), 3.99(m, 1H), 3.85-3.35(m, 12H), 3.23(m, 1H), 3.19(dd, J=9.3, 1.8Hz, 1H), 2.55-2.41(m, 2H), 2.32(m, 1H), 2.12(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.68(m, 1H), 1.50-1.25(m, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 68(8)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.19(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.58(d, J=2.7, 0.6Hz, 1H), 8.17(dd, J=9.0, 2.7Hz, 1H), 7.89(d, J=9.0Hz, 1H), 7.74(d, J=9.0Hz, 2H), 7.31(d, J=9.0Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.60-3.42(m, 3H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.76(s, 3H), 2.64-2.32(m, 3H), 2.18-1.94(m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.48-1.26(m, 3H), 1.00(d, J=6.3Hz, 3H), 0.98(d, J=6.3Hz, 3H), 0.96(t,J=7.2Hz, 3H).
실시예 68(9)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(피리딘-1-옥사이드-3-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.56(m, 1H), 8.45(m, 1H), 7.81-7.68(m, 2H), 7.75(d, J=8.4Hz, 2H), 7.33(d, J=8.4Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.15(d, J=1.8Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.58-3.42(m, 3H), 3.28-3.16(m, 2H), 2.64-2.26(m, 3H), 2.20-1.92(m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.52-1.28(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 68(10)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.69(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=100:10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.75(d, J=8.4Hz, 2H), 7.67(d, J=8.4Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.38(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 4.14-3.94(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.58-3.40(m, 4H), 3.30-3.00(m, 4H), 2.68-2.36(m, 3H), 2.20-1.58(m, 8H), 1.50-1.26(m, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=6,9Hz, 3H).
실시예 68(11)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-시클로헥실피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.65(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 4.32(m, 1H), 4.27(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.60-3.42(m, 3H), 3.36-3.16(m, 2H), 2.64-2.42(m, 3H), 2.49(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.18-1.22(m, 16H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 68(12)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 4.27(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.76(m, 1H), 3.60-3.44(m, 3H), 3.28-3.16(m, 2H), 2.64-2.32(m, 3H), 2.44(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.18-1.92(m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.48-1.26(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H) 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 68(13)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-아미노술포닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.91(d, J=8.7Hz, 2H), 7.60(d, J=8.7Hz, 2H), 7.19(d, J=8.7Hz, 2H), 7.14(d, J=8.7Hz, 2H), 4.35(s, 2H), 4.15(d, J=2.4Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.58-3.38(m, 3H), 3.28-3.18(m, 2H), 2.56-1.92(m, 5H), 1.70(m, 1H), 1.54-1.28(m, 3H), 1.00(d, J=6.9Hz, 3H), 0.98(d, J=6.9Hz, 3H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 68(14)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸티오페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=9.0Hz, 2H), 7.32(d, J=9.0Hz, 2H), 7.05(d, J=9.0Hz, 2H), 6.99(d, J=9.0Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.58-3.40(m, 3H), 3.28-3.10(m, 2H), 2.52-1.92(m, 5H), 2.47(s, 3H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.28(m, 3H), 1.02-0.86(m, 9H).
실시예 68(15)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸술포닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.95(d, J=9.0Hz, 2H), 7.63(d, J=8.1Hz, 2H), 7.24-7.18(m, 4H), 4.39(s, 2H), 4.14(d, J=2.4Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.60-3.46(m, 3H), 3.28-3.10(m, 2H), 3.12(s, 3H), 2.54-1.94(m, 5H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.02-0.86(m, 9H).
실시예 68(16)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-시아노페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.73(d, J=8.7Hz, 2H), 7.64(d, J=9.0Hz, 2H), 7.21(d, J=9.0Hz, 2H), 7.14(d, J=8.7Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.60-3.40(m, 3H), 3.28-3.14(m, 2H), 2.54-2.26(m, 3H), 2.20-1.90(m, 2H), 1.66(m, 1H), 1.50-1.28(m, 3H), 1.02-0.84(m, 9H).
실시예 68(17)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(페닐티오)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.50-7.34(m, 7H), 7.30(d, J=8.4Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.13(d, J=2.1Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.56-3.36(m, 3H), 3.24-3.08(m, 2H), 2.50-2.18(m, 3H), 2.18-1.94(m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.50-1.28(m, 3H), 1.10-0.88(m, 9H).
실시예 68(18)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-히드록시페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.70(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.31(d, J=8.7Hz, 2H), 6.94(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.64-3.48(m, 3H), 3.38-3.18(m, 2H), 2.70-2.30(m, 3H), 2.44(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.20-1.94(m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.50-1.26(m, 3H), 1.02-0.84(m, 9H).
실시예 68(19)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-메틸술포닐아미노페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.72(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47(d, J=9.0Hz, 2H), 7.41(d, J=9.0Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.15(d, J=1.8Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.62-3.48(m, 3H), 3.38-3.18(m, 2H), 3.04(s, 3H), 2.68-2.36(m, 3H), 2.41(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.20-1.96(m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.02-0.88(m, 9H).
실시예 68(20)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.12(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.07(d, J=9.0Hz, 2H), 7.78(d, J=9.0Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.62-3.48(m, 3H), 3.40-3.18(m, 6H), 2.95(s, 6H), 2.64(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.42-2.36(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.18-1.96(m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.50-1.32(m, 3H), 1.08-0.90(m, 9H).
실시예 68(21)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.77(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.15(d, J=1.8Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.62-3.48(m, 3H), 3.40-3.18(m, 6H), 2.66(m, 1H), 2.54-2.38(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.20-1.94(m, 2H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.02-0.88(m, 9H).
실시예 68(22)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(6-메틸피리딘-1-옥사이드-3-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.58(m, 1H), 7.81-7.71(m, 2H), 7.73(d, J=8.4Hz, 2H), 7.30(d, J=8.4Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.62-3.40(m, 3H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.66-2.38(m, 3H), 2.66(s, 3H), 2.18-1.94(m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.28(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 68(23)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-히드록시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.48(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.46(d, J=8.7Hz, 2H), 6.97(d, J=8.7Hz, 2H), 6.88(d, J=9.0Hz, 2H), 6.80(d, J=9.0Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.13(d, J=2.0Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.53-3.42(m, 3H), 3.23-3.11(m, 2H), 2.50-1.97(m, 6H), 1.70(m, 1H), 1.39-1.30(m, 3H), 0.98(d, J=6.5Hz, 3H), 0.96(d, J=6.5Hz, 3H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 68(24)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(6-(4-메톡시페닐옥시)피리딘-3-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.41(m, 1H), 8.18(m, 1H), 7.13-6.99(m, 5H), 4.40(s, 2H), 4.13(d, J=2.0Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.75(m, 1H), 3.53-3.45(m, 3H), 3.24(m, 1H), 3.19(dd, J=9.5, 2.0Hz, 1H), 2. 59-2.39(m, 3H), 2.15-1.95(m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.40-1.31(m, 3H), 0.98(d, J=6.5Hz, 3H), 0.97(d, J=6.5Hz, 3H), 0.94(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 68(25)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(메틸아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.29(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 8.00(d, J=9.0Hz, 2H), 7.73(d, J=9.0Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.16(d, J=2.0Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.64-3.50(m, 3H), 3.29-3.19(m, 2H), 2.59-2.35(m, 3H), 2.58(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.15(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.41-1.35(m, 3H), 0.99(d, J=6.5Hz, 3H),0.98(d, J=6.5Hz, 3H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 68(26)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.21(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.98(d, J=8.5Hz, 2H), 7.75(d, J=8.5Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.15(d, J=2.0Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.69(t, J=6.0Hz, 2H), 3.61-3.51(m, 3H), 3.23-3.17(m, 4H), 2.87(s, 3H), 2.58-2.44(m, 3H),2.48(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.15(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.41-1.35(m, 3H), 0.99(d, J=6.5Hz, 3H), 0.98(d, J=6.5Hz, 3H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 68(27)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(2-히드록시에틸아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.20(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03(d, J=8.7Hz, 2H), 7.72(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.15(d, J=2.0Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.63-3.51(m, 3H), 3.56(t, J=6.0Hz, 2H), 3.34-3.29(m, 1H), 3.20(dd, J=9.5, 2.0Hz, 1H), 3.01(t, J=6.0Hz, 2H), 2.59-2.43(m, 3H),2.47(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.15(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.41-1.35(m, 3H), 0.99(d, J=6.5Hz, 3H), 0.98(d, J=6.5Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 68(28)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.35(아세트산에틸:메탄올=2:1);
NMR(CD3OD): δ 7.62(d, J=9.0Hz, 2H), 7.58(d, J=9.0Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.16(d, J=2.0Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.61-3.49(m, 3H), 3.34-3.29(m, 1H), 3.20(dd, J=9.5, 2.0Hz, 1H), 3.13 ( s, 3H), 3.04(s, 3H), 2.55-2.34(m, 3H), 2.42(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.18(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.41-1.34(m, 3H), 0.99(d, J=6.5Hz, 3H), 0.98(d, J=6.5Hz, 3H), 0.96(t, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 68(29)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(2-(모르폴린-4-일)에틸아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.33(아세트산에틸:메탄올=2:1);
NMR(CD3OD): δ 8.06(d, J=8.7Hz, 2H), 7.77(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.15(d, J=2.0Hz, 1H), 4.10-4.01(m, 3H), 3.88-3.76(m, 3H), 3.61-3.53(m, 5H), 3.37-3.19(m, 8H), 2.59-2.37(m, 3H), 2.48(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.15(m, 1H),2.02(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.40-1.35(m, 3H), 0.99(d, J=6.5Hz, 3H), 0.98(d, J=6.5Hz, 3H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 68(30)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.72(d, J=8.7Hz, 2H), 7.59(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.66-3.46(m, 7H), 3.25(m, 1H), 3.21(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.65-2.35(m, 3H), 2.43(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.16(m, 1H), 2.09-1.87(m, 5H), 1.70(m, 1H), 1.53-1.30(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 68(31)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸술피닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.74(d, J=8.7Hz, 2H), 7.60(d, J=8.7Hz, 2H), 7.22(d, J=8.7Hz, 2H), 7.17(d, J=8.7Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.14(d, J=2.4Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.58-3.42(m, 3H), 3.25-3.14(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.55-2.38(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.15(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.27(m, 3H), 1.04-0.90(m, 9H).
실시예 68(32)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.96(d, J=8.7Hz, 2H), 7.77(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.15(d, J=2.4Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.64-3.46(m, 3H), 3.29-3.14(m, 2H), 2.73(s, 6H), 2.59-2.44(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.35(m, 1H), 2.17(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.51-1.26(m, 3H), 1.05-0.89(m, 9H).
실시예 68(33)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.95(d, J=8.7Hz, 2H), 7.78(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.74-3.68(m, 4H), 3.64-3.48(m, 3H), 3.28-3.14(m, 2H), 3.05-2.98(m, 4H), 2.59-2.44(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.35(m, 1H), 2.17(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.52-1.30(m, 3H), 1.05-0.90(m, 9H).
실시예 68(34)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.92(d, J=8.7Hz, 2H), 7.62(d, J=8.7Hz, 2H), 7.16(d, J=8.7Hz, 2H), 7.09(d, J=8.7Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.60-3.38(m, 3H), 3.28-3.10(m, 2H), 2.60-2.26(m, 3H), 2.20-1.88(m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.54-1.22(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 68(35)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.24(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.85(d, J=8.7Hz, 2H), 7.62(d, J=8.7Hz, 2H), 7.15(d, J=8.7Hz, 2H), 7.08(d, J=8.7Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.56-3.42(m, 3H), 3.26-3.18(m, 2H), 2.92(s, 3H), 2.60-2.28(m, 3H), 2.18-1.94(m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 68(36)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-메틸페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.41(s, 4H), 4.34(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.65-3.50(m, 3H), 3.34(m, 1H), 3.21(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.66(m, 1H), 2.55-2.42(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.14(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.69(m, 1H), 1.52-1.30(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 68(37)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(N,N-디에틸아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.99(d, J=8.7Hz, 2H), 7.72(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.63-3.48(m, 3H), 3.32-3.17(m, 2H), 3.29(q, J=7.2Hz, 4H), 2.54-2.13(m, 4H), 2.45(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.02(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.52-1.33(m, 3H), 1.15(t, J=7.2Hz, 6H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 68(38)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.82(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.15(d, J=1.8Hz, 1H), 4.11-3.94(m, 3H), 3.80(m, 1H), 3.65-3.48(m, 5H), 3.34-3.18(m, 4H), 2.91(s, 3H), 2.86-2.70(m, 2H), 2.68-2.36(m, 3H), 2.49(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.15(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.27(m, 3H), 1.05-0.90(m, 9H).
실시예 68(39)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(5-클로로-3-메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.63-7.48(m, 5H), 4.33(s, 2H), 4.14(d, J=1.8Hz, 1H), 4.10(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.66-3.45(m, 3H), 3.29-3.16(m, 2H), 2.62-2.32(m, 3H), 2.44(s, 3H), 2.17(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.52-1.11(m, 3H), 1.05-0.88(m, 9H).
실시예 68(40)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.66-7.57(m, 4H), 4.31(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.88-3.39(m, 12H), 3.25(m, 1H), 3.20(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.65-2.27(m, 3H), 2.43(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.17(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.54-1.27(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 68(41)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03(d, J=8.7Hz, 2H), 7.61(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.16(d, J=1.8Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.74(t, J=5.7Hz, 2H), 3.64-3.48(m, 3H), 3.54(t, J=5.7Hz, 2H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.64-2.34(m, 3H), 2.45(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.22-1.92(m, 2H), 1.72(m, 1H), 1.52-1.26(m, 3H), 1.01(d, J=6.6Hz, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 68(42)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노카르보닐)페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.19(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.93(d, J=9.0Hz, 2H), 7.61(d, J=8.4Hz, 2H), 7.18-7.08(m, 4H), 4.36(s, 2H), 4.14(d, J=1.8Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.80-3.70(m, 3H), 3.54-3.42(m, 3H), 3.38(t, J=6.3Hz, 2H), 3.26-3. 18(m, 2H), 2.98(s, 6H), 2.60-2.30(m, 3H), 2.18-1.96(m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.00-0.90(m, 9H).
실시예 68(43)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(피리딘-3-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.74(m, 1H), 8.62(d, J=5.4Hz, 1H), 8.24(m, 1H), 8.14(m, 1H), 7.76(d, J=8.4Hz, 2H), 7.34(d, J=8.4Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.60-3.44(m, 3H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.50-2.40(m, 2H), 2.26-1.86(m, 2H), 1.66(m, 1H), 1.50-1.30(m, 3H), 1.02-0.88(m, 9H).
실시예 68(44)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-카르복시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04(d, J=8.7Hz, 2H), 7.59(d, J=8.4Hz, 2H), 7.18(d, J=8.4Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.15(d, J=2.4Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.60-3.44(m, 3H), 3.24-3.08(m, 2H), 2.56-1.92(m, 5H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.26(m, 3H), 1.08-0.90(m, 9H).
실시예 68(45)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.49(d, J=9.0Hz, 2H), 7.20(d, J=9.0Hz, 2H), 7.02(d, J=9.0Hz, 2H), 6.92(d, J=9.0Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.58-3.36(m, 3H), 3.26-3.08(m, 2H), 2.52-1.82(m, 5H), 2.33(s, 3H), 1.68(m, 1H), 1.50-1.28(m, 3H), 1.02-0.86(m, 9H).
실시예 68(46)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(2,4-디플루오로페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.63(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.56(m, 1H), 7.33-7.16(m, 2H), 4.32(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.62-3.44(m, 3H), 3.28-3.16(m, 2H), 2.62-1.84(m, 5H), 2.39(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.72(m, 1H), 1.54-1.28(m, 3H), 1.01(d, J=6.6Hz, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 68(47)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(피리딘-2-일)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.52(m, 1H), 8.01(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.41(m, 1H), 4.33(s, 2H), 4.16(d, J=1.8Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.64-3.46(m, 3H), 3.26-3.12(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.58-2.24(m, 3H), 2.41(s, 3H), 2.18(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.54-1.26(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 68(48)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-메틸아미노카르보닐페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.18(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.99(d, J=8.7Hz, 2H), 7.61(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.64-3.49(m, 3H), 3.30-3.17(m, 2H), 2.94(s, 3H), 2.59(m, 1H), 2.51-2.36(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.15(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.52-1.27(m, 3H), 1.05-0.91(m, 9H).
실시예 68(49)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-시클로헥실옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.44(d, J=8.7Hz, 2H), 7.01(d, J=8.7Hz, 2H), 4.38(m, 1H), 4.27(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 3.96(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.58-3.36(m, 3H), 3.26-3.08(m, 2H), 2.54-1.26(m, 19H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 68(50)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(3,4,5,6-테트라히드로피란-4-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.47(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 4.64(m, 1H), 4.29(s, 2H), 4.14(d, J=2.4Hz, 1H), 4.04-3.86(m, 3H), 3.80-3.36(m, 6H), 3.26-3.08(m, 2H), 2.52-1.90(m, 7H), 1.80-1.58(m, 3H), 1.50-1.26(m, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 68(51)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-메톡시페닐메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.96(d, J=8.4Hz, 2H), 7.67(d, J=8.4Hz, 2H), 7.28(d, J=8.4Hz, 2H), 6.88(d, J=8.4Hz, 2H), 4.52(s, 2H), 4.43(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.77(m, 1H), 3.58-3.40(m, 3H), 3.26-3.10(m, 2H), 2.54-2.22(m, 3H), 2.20-1.90(m, 2H), 1.66(m, 1H), 1.50-1.26(m, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 68(52)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(시클로헥실아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.91(d, J=8.3Hz, 2H), 7.66(d, J=8.3Hz, 2H), 4.42(s, 2H), 4.13(d, J=2.0Hz, 1H), 4.03 (m 1H), 3.90-3.72(m, 2H), 3.56-3.43(m, 3H), 3.25(m, 1H), 3.18(dd, J=9.6, 2.0Hz, 1H), 2.53-2.4 0(m, 2H), 2.30(m, 1H), 2.14(m, 1H), 2.06-1.67(m, 8H), 1.50-1.33(m, 7H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 68(53)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.34(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.61-7.57(m, 4H), 7.14(d, J=8.7Hz, 2H), 7.09(d, J=8.7Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.14(d, J=2.0Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.62-3.45(m, 7H), 3.24(m, 1H), 3.19(dd, J=9.6, 2.0Hz, 1H), 2.56-2.29(m, 3H), 2.15-1.89(m, 6H), 1.70(m, 1H), 1.40-1.33(m, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 68(54)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.37(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.56-7.51(m, 2H), 7.35-7.28(m, 2H), 4.31(s, 2H), 4.15(d, J=2.0Hz, 1H), 4.03(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.61-3.49(m, 3H), 3.34(m, 1H), 3.20(dd, J=9.6, 2.0Hz, 1H), 2.68-2.42(m, 6H), 2.38 ( s, 3H), 2.17(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.35(m, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J-7.2Hz, 3H).
실시예 68(55)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(2-페닐에틸)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.13(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.32-7.20(m, 3H), 7.11-7.08(m, 2H), 4.45(t, J=6.6Hz, 2H), 4.20(s, 2H), 4.16(d, J=1.8Hz, 1H), 3.90(m, 1H), 3.70-3.48(m, 3H), 3.42-3.30(m, 2H), 3.21(m, 1H), 3.14(t, J=6.6Hz, 2H), 2.76-2.38(m, 3H), 2.50(s, 3H), 2.20-1.88(m, 2H), 1.97(s, 3H), 1.74(m, 1H), 1.56-1.34(m, 3H), 1.01(d, J=6.6Hz, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 68(56)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.13(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.44-7.24(m, 5H), 5.16(s, 2H), 4.54(m, 1H), 4.40-4.20(m, 2H), 4.25(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.82-3.42(m, 5H), 3.30-2.88(m, 3H), 2.64-2.30(m, 3H), 2.47(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.20-1.84(m, 6H), 1.70(m, 1H), 1.52-1.26(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 68(57)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐)페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.89(d, J=9.0Hz, 2H), 7.61(d, J=9.0Hz, 2H), 7.16(d, J=9.0Hz, 2H), 7.09(d, J=9.0Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.71(t, J=5.7Hz, 2H), 3.60-3.40(m, 3H), 3.51(t, J=5.7Hz, 2H), 3.30-3.12(m, 2H), 2.60-2.24(m, 3H), 2.22-1.92(m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.56-1.24(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(t,J=7.5Hz, 3H).
실시예 68(58)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(1-메틸술포닐피페리딘-4-일)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 4.44(m, 1H), 4.25(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.06-3.64(m, 4H), 3.60-3.44(m, 3H), 3.28-3.16(m, 2H), 3.06-2.92(m, 2H), 2.90(s, 3H), 2.64-1.90(m, 9H), 2.47(s, 3H), 2.37(s, 3H), 1.68(m, 1H), 1.50-1.24(m, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 68(59)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-히드록시메틸페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.36(d, J=8.4Hz, 2H), 7.35(d, J=8.4Hz, 2H), 6.97(d, J=8.4Hz, 4H), 4.58(s, 2H), 4.12(d, J=2.4Hz, 1H), 3.73(s, 2H), 3.47(m, 1H), 3.30-2.90(m, 6H), 2.31-1.83(m, 5H), 1.64(m, 1H), 1.55-1.23(m, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 6H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 69
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1S)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(6-페닐옥시피리딘-3-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
참고예 15에서 제조한 화합물 대신에 참고예 15(8)에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 68과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(110 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.35(d, J=2.1Hz, 1H), 8.12(dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H), 7.49-7.40(m, 2H), 7.27(t, J=7.8Hz, 1H), 7.15(d, J=7.8Hz, 2H), 7.06(d, J=8.7, 1H), 4.39(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 4.07-3.93(m, 1H), 3.82-3.67(m, 1H), 3.58-3.40(m, 3H), 3.30-3.15(m, 1H), 3.19(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.60-2.28(m, 3H), 2.18-2.05(m, 1H), 2.05-1.90(m, 1H), 1.80-1.55(m, 1H), 1.50-1.25(m, 3H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H);
비선광도: [α]D-10.1(c 1.04, 메탄올, 25℃);
HPLC 조건
사용한 컬럼: CHIRALCEL OJ-R, 0.46×15 ㎝, DAICEL, OJR0CD-JB026;
사용한 유속: 0.7 mL/min;
사용한 용매
A액: 0.1M 인산이수소칼륨 수용액, B액: 아세토니트릴(A:B=76:24);
사용한 UV: 225 nm;
유지 시간: 8.65 Min.
실시예 70
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
참고예 15에서 제조한 화합물 대신에 참고예 15(1)에서 제조한 화합물을, 3-포르밀-6-페닐옥시피리딘 대신에 [4-(4-포르밀-3,5-디메틸피라졸릴)페닐]-N,N-디메틸카르복사미드를 이용하여, 실시예 68과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.62(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.65-7.52(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.96-3.72(m, 2H), 3.64-3.54(m, 2H), 3.50-3.36(m, 2H), 3.14(s, 3H), 3.05(s, 3H), 2.60-2.42(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.36-2.10(m, 2H), 1.90-1.24(m, 7H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 70(1)∼70(43)
[4-(4-포르밀-3,5-디메틸피라졸릴)페닐]-N,N-디메틸카르복사미드 대신에, 해당하는 알데히드 유도체를 이용하여, 실시예 70과 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 70(1)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.73(d, J=8.7Hz, 2H), 7.60(d, J=8.7Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.96-3.74(m, 2H), 3.66-3.36(m, 8H), 2.58-2.40(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.34-2.12(m, 2H), 2.06-1.26(m, 11H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 70(2)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.57(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.64(d, J=9.0Hz, 2H), 7.60(d, J=9.0Hz, 2H), 4.33(s, 2H),4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.98-3.36(m, 14H), 2.58-2.36(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.32-2.14(m, 2H), 1.90-1.24(m, 7H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 70(3)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-메틸술포닐페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.09(d, J=8.4Hz, 2H), 7.85(d, J=8.4Hz, 2H), 4.48(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.70(m, 2H), 3.56-3.36(m, 4H), 3.16(s, 3H), 2.48-2.30(m, 2H), 2.28-2.06(m, 2H), 1.90-1.24(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 70(4)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸술포닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.96(d, J=8.7Hz, 2H), 7.66(d, J=8.7Hz, 2H), 7.23(d, J=8.7Hz, 2H), 7.21(d, J=8.7Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.72(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 3.12(s, 3H), 2.54-2.36(m, 2H), 2.18-2.08(m, 2H), 1.88-1.26(m, 7H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 70(5)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(2-(모르폴린-4-일)에틸아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.07(d, J=8.4Hz, 2H), 7.78(d, J=8.4Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.16-3.98(m, 3H), 3.94-3.76(m, 4H), 3.64-3.40(m, 6H), 3.38-3.18(m, 6H), 2.62-2.44(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.36-2.12(m, 2H), 1.90-1.24(m, 7H), 0.97(t, J=6.6Hz, 3H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 70(6)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.02(d, J=9.0Hz, 2H), 7.83(d, J=9.0Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 4.03-3.76(m, 4H), 3.68-3.56(m, 4H), 3.54-3.42(m, 2H), 3.30-3.20(m, 2H), 2.92(s, 3H), 2.86-2.72(m, 2H), 2.64-2.48(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.32-2.12(m, 2H), 1.90-1.26(m, 7H), 0.97(t, J=6.6Hz, 3H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 70(7)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸술피닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.75(d, J=9.0Hz, 2H), 7.62(d, J=9.0Hz, 2H), 7.23(d, J=9.0Hz, 2H), 7.18(d, J=9.0Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.72(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.81(s, 3H), 2.52-2.36(m, 2H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.90-1.26(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 70(8)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(피리딘-1-옥사이드-3-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.66(s, 1H), 8.53-8.52(m, 1H), 7.88-7.78(m, 2H), 7.77(d, J=8.7Hz, 2H), 7.34(d, J=8.7Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.70(m, 2H), 3.66-3.40(m, 4H), 2.66-2.48(m, 2H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.90-1.26(m, H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 70(9)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03(d, J=8.4Hz, 2H), 7.62(d, J=8.4Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.98-3.76(m, 2H), 3.74(t, J=5.7Hz, 2H), 3.68-3.58(m, 2H), 3.54(t, J=5.7Hz, 2H), 3.54-3.40(m, 2H), 2.64-2.48(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.32-2.10(m, 2H), 1.90-1.30(m, 7H), 0.97(t, J=6.6Hz, 3H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 70(10)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.61(d, J=8.7Hz, 2H), 7.49(d, J=8.7Hz, 2H), 7.15(d, J=8.7Hz, 2H), 7.11(d, J=8.7Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.90-3.36(m, 14H), 2.58-2.38(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.88-1.28(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 70(11)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(N,N-디에틸아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.66(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.00(d, J=8.4Hz, 2H), 7.73(d, J=8.4Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.96-3.76(m, 2H), 3.68-3.56(m, 2H), 3.48-3.38(m, 2H), 3.36-3.22(m, 4H), 2.52-2.38(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.36-2.14(m, 2H), 1.90-1.28(m, 7H), 1.20-1.08(m, 6H), 0.97(t, J=7.5Hz, 3H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 70(12)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐)페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.88(d, J=8.7Hz, 2H), 7.60(d, J=8.4Hz, 2H), 7.15(d, J=8.4Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.90-3.76(m, 2H), 3.70(t, J=6.0Hz, 2H), 3 . 56-3.36(m, 4H), 3.50(t, J=6.0Hz, 2H), 2.52-2.38(m, 2H), 2.24-2.08(m, 2H), 1.88-1.16(m, 7H), 1.02-0.88(m, 9H).
실시예 70(13)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.22(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.59(d, J=8.4Hz, 2H), 7.58(d, J=8.4Hz, 2H), 7.16(d, J=8.4Hz, 2H), 7.09(d, J=8.4Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.72(m, 2H), 3.64-3.36(m, 8H), 2.48-2.10(m, 4H), 2.04-1.26(m, 11H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 70(14)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(시클로헥실아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.02(d, J=8.4Hz, 2H), 7.70(d, J=8.4Hz, 2H), 4.31(s, 2H),4.05(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.92-3.72(m, 2H), 3.68-3.58(m, 2H), 3.56-3.44(m, 2H), 3.06(m, 1H), 2.68-2.50(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.38-2.08(m, 2H), 1.82-1.06(m, 25H), 1.02-0.86(m, 5H).
실시예 70(15)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(3-메톡시프로필아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.73(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.94-3.72(m, 2H), 3.68-3.58(m, 2H), 3.56-3.46(m, 2H), 3.39(t, J=6.0Hz, 2H), 3.26(s, 3H), 2.98(t, J=6.9Hz, 2H), 2.72-2.58(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.26-2.10(m, 2H), 1.90-1.28(m, 9H), 0.98-0.90(m, 9H).
실시예 70(16)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-메틸술피닐페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.13(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.88(d, J=8.7Hz, 2H), 7.81(d, J=8.7Hz, 2H), 4.47(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.96-3.74(m, 2H), 3.56-3.36(m, 4H), 2.83(s, 3H), 2.52-2.34(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.90-1.26(m, 7H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 70(17)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-프로필피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 4.26(s, 2H), 4.10(t, J=7.2Hz, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.90-3.68(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.58-2.38(m, 2H), 2.44(s,3H), 2.38(s, 3H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.92-1.24(m, 9H), 0.96(t, J=7.2Hz, 6H), 0.96(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 70(18)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-에틸피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.34-4.24(m, 4H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.68(m, 2H), 3.62-3.46(m, 4H), 2.74-2.60(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.24-2.06(m, 2H), 1.88-1.26(m, 10H), 1.02-0.86(m, 9H).
실시예 70(19)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-시클로펜틸피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 5.00-4.82(m, 1H), 4.31(s, 2H), 4.01(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.70(m, 2H), 3.62-3.46(m, 4H), 2.78-2.58(m, 2H), 2.55(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.32-2.04(m, 4H), 2.04-1.26(m, 13H), 0.98-0.84(m, 9H).
실시예 70(20)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(1,1-디메틸에틸)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.15(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.23(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.90-3.68(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.56(s, 3H), 2.56-2.38(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.32-2.10(m, 2H), 1.88-1.26(m, 7H), 1.67(s, 9H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 70(21)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.17(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.42-7.26(m, 5H), 5.15(s, 2H), 4.48-4.22(m, 3H), 4.23(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.88-3.68(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 3.12-2.90(m, 2H), 2.50-1.28(m, 15H), 2.42(s, 3H), 2.30(s, 3H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 70(22)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-((4-메톡시페닐)메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.95(d, J=8.7Hz, 2H), 7.67(d, J=8.7Hz, 2H), 7.27(d, J=8.7Hz, 2H), 6.87(d, J=8.7Hz, 2H), 4.51(s, 2H), 4.42(s, 2H), 4.00(dd, J=7.5,4.8Hz, 1H), 3.91-3.72(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.53-3.35(m, 4H), 2.50-2.35(m, 2H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.87-1.28(m, 7H), 0.94(t, J=7.5Hz, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 70(23)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(3-메톡시프로필아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.92(d, J=8.4Hz, 2H), 7.67(d, J=8.4Hz, 2H), 4.43(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.75(m, 2H), 3.53-3.35(m, 8H), 3.34(s, 3H), 2.50-2.35(m, 2H), 2.27-2.10(m, 2H), 1.92-1.28(m, 9H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 70(24)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-메톡시카르보닐페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.29(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.19(d, J=9.0Hz, 2H), 7.63(d, J=9.0Hz, 2H), 4.28(s, 2H), 4.03(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.95-3.30(m, 6H), 2.50-2.15(m, 4H), 2.44(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.90-1.30(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H) 0.94(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 70(25)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-메톡시페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.31(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.37(d, J=9.0Hz, 2H), 7.09(d, J=9.0Hz, 2H), 4.31(s, 2H),4.02(m, 1H), 4.00-3.30(m, 6H), 3.86(s, 3H), 2.65-2.15(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.90-1.30(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H) 0.94(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 70(26)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(3-(모르폴린-4-일)프로필아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.18(아세트산에틸:메탄올=3:1);
NMR(CD3OD): δ 8.02(d, J=8.7Hz, 2H), 7.74(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.10-4.00(m, 3H), 4.00-3.00(m, 16H), 2.70-2.10(m, 4H), 2.48(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.10-1.90(m, 2H), 1.90-1.30(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 70(27)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.71-7.59(m, 4H), 4.41(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.83-3.72(m, 2H), 3.60(t, J=6.9Hz, 2H), 3.55-3.32(m, 4H), 3.45(t, J=6.9Hz, 2H), 2.57-2.37(m, 2H), 2.27-2.08(m, 2H), 2.05-1.44(m, 9H), 1.44-1.27(m, 2H), 0.99-0.90(m, 9H).
실시예 70(28)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.69(d, J=8.4Hz, 2H), 7.50(d, J=8.4Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.01(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.93-3.72(m, 4H), 3.55-3.30(m, 6H), 2.57-2.39(m, 2H), 2.26-2.07(m, 2H), 1.90-1.44(m, 11H), 1.44-1.26(m, 2H), 0.98-0.90(m, 9H).
실시예 70(29)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.69(d, J=8.1Hz, 2H), 7.55(d, J=8.1Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.93-3.55(m, 8H), 3.55-3.34(m, 6H), 2.55-2.36(m, 2H), 2.27-2.08(m, 2H), 1.88-1.44(m, 5H), 1.44-1.28(m, 2H), 0.98-0.90(m, 9H).
실시예 70(30)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(N-메틸-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.80(d, J=6.0Hz, 1H), 8.58(m, 1H), 8.10(d, J=8.4Hz, 1H), 7.98(m, 1H), 7.70(d, J=7.8Hz, 2H), 7.41(d, J=7.8Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 4.05-3.95(m, 3H), 3.94-3.69(m, 2H), 3.60-3.37(m, 6H), 3.08(s, 3H), 2.70-2.43(m, 2H), 2.26-2.05(m, 2H), 1.90-1.44(m, 5H), 1.44-1.26(m, 2H), 0.99-0.90(m, 9H).
실시예 70(31)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(시클로헥실아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.33(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.92(d, J=8.1Hz, 2H), 7.69(d, J=8.1Hz, 2H), 4.43(s, 2H), 4.01(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.96-3.70(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.58-2.38(m, 2H), 2.28-2.06(m, 2H), 2.04-1.12(m, 18H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H), 0.93(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 70(32)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.91(d, J=8.7Hz, 2H), 7.86(d, J=8.7Hz, 2H), 4.49(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.96-3.76(m, 2H), 3.56-3.38(m, 4H), 2.72(s, 6H), 2.60-2.40(m, 2H), 2.28-2.06(m, 2H), 1.90-1.28(m, 7H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 70(33)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-메톡시카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04(d, J=9.0Hz, 2H), 7.63(d, J=9.0Hz, 2H), 7.19(d, J=9.0Hz, 2H), 7.08(d, J=9.0Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.88-3.72(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.58-2.38(m, 2H), 2.30-2.08(m, 2H), 1.90-1.28(m, 7H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 70(34)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.15(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 4.56(m, 1H), 4.20(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.86-3.42(m, 8H), 3.30-3.20(m, 2H), 2.93(s, 3H), 2.64-2.48(m, 2H), 2.44-2.28(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.22-2.06(m, 4H), 1.86-1.28(m, 7H), 0.98-0.88(m, 9H).
실시예 70(35)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(1-메틸술포닐피페리딘-4-일)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.46(m, 1H), 4.25(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.92-3.68(m, 4H), 3.60-3.42(m, 4H), 3.04-2.90(m, 2H), 2.89(s, 3H), 2.62-2.46(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.24-1.98(m, 6H), 1.90-1.28(m, 7H), 0.98-0.90(m, 9H).
실시예 70(36)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(3-(N,N-디메틸아미노)프로필아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=100:10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.02(d, J=8.7Hz, 2H), 7.74(d, J=8.7Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.84-3.73(m, 2H), 3.66-3.56(m, 2H), 3.55-3.44(m, 2H), 3.27-3.18(m, 2H), 3.02(t, J=6.3Hz, 2H), 2.89(s, 6H), 2.70-2.52(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.28-2.11(m, 2H), 2.00-1.28(m, 9H), 1.00-0.90(m, 9H).
실시예 70(37)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.61(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.68-7.60(m, 4H), 7.21(d, J=8.7Hz, 2H), 7.14(d, J=8.7Hz, 2H), 4.35(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.89-3.77(m, 2H), 3.54-3.40(m, 4H), 3.28(s, 6H), 2.62-2.44(m, 2H), 2.26-2.07(m, 2H), 1.90-1.26(m, 7H), 1.00-0.90(m, 9H).
실시예 70(38)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(N-메틸-N-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)아미노술포닐페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=100:10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04(d, J=8.7Hz, 2H), 7.81(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.95-3.73(m, 2H), 3.66-3.54(m, 2H), 3.54-3.43(m, 2H), 3.42(s, 4H), 3.01(s, 6H), 2.85(s, 3H), 2.68-2.52(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.29-2.10(m, 2H), 1.90-1.28(m, 7H), 1.00-0.90(m, 9H).
실시예 70(39)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-((N,N-디메틸아미노)메틸)페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=100:10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.62(d, J=8.7Hz, 2H), 7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.18-7.10(m, 4H), 4.35(s, 2H), 4.30(s, 2H), 4.00(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.88-3.68(m, 2H), 3.54-3.38(m, 4H), 2.86(s, 6H), 2.59-2.42(m, 2H), 2.26-2.07(m, 2H), 1.88-1.25(m, 7H), 1.02-0.89(m, 9H).
실시예 70(40)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-카르복시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03(d, J=8.7Hz, 2H), 7.58(d, J=8.7Hz, 2H), 7.16(d, J=8.7Hz, 2H), 7.05(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.84-3.64(m, 2H), 3.52-3.35(m, 4H), 2.48-2.3 2(m, 2H), 2.27-2.10(m, 2H), 1.90-1.44(m, 5H), 1.44-1.26(m, 2H), 0.99-0.90(m, 9H).
실시예 70(41)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-메틸아미노카르보닐페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.64(d, J=8.7Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 4.03(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.96-3.74(m, 2H), 3.70-3.42(m, 4H), 2.96(s, 3H), 2.74-2.54(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.92-1.28(m, 7H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 70(42)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-((메톡시카르보닐)메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
NMR(CDCl3): δ 7.78(d, J=8.1Hz, 2H), 7.42(d, J=8.1Hz, 2H), 6.70(t, J=4.8Hz, 1H), 6.40(brs, 1H), 4.26(d, J=4.8Hz, 2H), 3.96(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.62(s, 2H), 3.50-3.28(m, 2H), 3.00-2.48(m, 8H), 2.26-1.20(m, 7H), 0.99-0.94(m, 9H).
실시예 70(43)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일)-2E-프로페닐)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
NMR(CDCl3): δ 7.56-7.32(m, 5H), 6.54(m, 1H), 6.38(brs, 1H), 5.96(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.76-2.90(m, 8H), 2.38(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.14-1.22(m,11H), 1.00-0.86(m, 9H).
실시예 71
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(카르복시메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
실시예 70(42)에서 제조한 화합물(106 ㎎)의 메탄올(3 ㎖) 용액에 5N 수산화나트륨 수용액(0.1 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여, 잔류물을 디옥산에 용해시켰다. 이 용액에 4N 염화수소아세트산에틸 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 얻어진 잔류물에 디옥산을 가하여, 여과하였다. 여과액을 농축하여, 얻어진 잔류물을 에테르 세정하고, 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(62 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.28(부탄올:아세트산:물=4:2:1);
NMR(CD3OD): δ 7.99(d, J=8.7Hz, 2H), 7.70(d, J=8.7Hz, 2H), 4.44(s, 2H), 4.11(s, 2H), 4.02(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.94-3.74(m, 2H), 3.56-3.36(m, 4H), 2.48-2.32(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.88-1.30(m, 7H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 72
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일)프로필)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
실시예 70(43)에서 제조한 화합물(85 ㎎)을 메탄올(10 ㎖) 용액에 가하고, 5% 팔라듐탄소(10 ㎎)를 가하였다. 반응 혼합물을 수소 가스 분위기 하의 실온에서 22시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상품명)를 이용하여, 여과하고, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=15:1)에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물의 메탄올 용액에 4N 염화수소아세트산에틸 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 농축하여, 얻어진 잔류물을 에테르 세정하고, 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(23 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.18(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.70-7.50(m, 5H), 4.03 (dd J=7.2, 4.2Hz, 1H), 3.86-3.68(m, 2H), 3.66-3.40(m, 4H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.74-2.48(m, 4H), 2.46(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.28-1.98(m, 4H), 1.90-1.24(m, 7H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 73
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
참고예 15에서 제조한 화합물 대신에 참고예 15(2)에서 제조한 화합물을, 3-포르밀-6-페닐옥시피리딘 대신에 [4-(4-포르밀-3,5-디메틸피라졸릴)페닐]-N,N-디메틸카르복사미드를 이용하여, 실시예 68과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.62(d, J=9.0Hz, 2H), 7.58(d, J=9.0Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.05(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.96-3.78(m, 2H), 3.66-3.58(m, 2H), 3.46-3.34(m, 2H), 3.13(s, 3H), 3.04(s, 3H), 2.52-2.38(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.32-2.14(m, 2H), 1.82-1.16(m, 15H), 1.02-0.88(m, 5H).
실시예 73(1)∼73(41)
[4-(4-포르밀-3,5-디메틸피라졸릴)페닐]-N,N-디메틸카르복사미드 대신에, 해당하는 알데히드 유도체를 이용하여, 실시예 73과 동일하게 조작을 하여, 이하에나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 73(1)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.72(d, J=8.7Hz, 2H), 7.58(d, J=8.7Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.05(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.98-3.78(m, 2H), 3.64-3.56(m, 4H), 3.56-3.44(m, 2H), 3.44-3.32(m, 2H), 2.50-2.10(m, 4H), 2.4 2(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.10-1.88(m, 4H), 1.88-1.10(m, 15H), 1.10-0.90(m, 5H).
실시예 73(2)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.65-7.56(m, 4H), 4.32(s, 2H), 4.05(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.96-3.30(m, 14H), 2.54-2.32(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.32-2.12(m, 2H), 1.84-1.10(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H).
실시예 73(3)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노카르보닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.15(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.07(d, J=8.1Hz, 2H), 7.64(d, J=8.1Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.05(dd, J=7.2, 5.1Hz, 1H), 3.94-3.76(m, 2H), 3.79(t, J=6.0Hz, 2H), 3.66-3.54(m, 2H), 3.54-3.36(m, 2H), 3.41(t, J=6. 0Hz, 2H), 3.00(s, 6H), 2.66-2.48(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.28-2.10(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H).
실시예 73(4)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.59(d, J=8.4Hz, 2H), 7.48(d, J=8.7Hz, 2H), 7.22-7.09(m, 4H), 4.36(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.88-3.34(m, 14H), 2.52-2.34(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.81-1.10(m, 15H), 1.04-0.84(m, 5H).
실시예 73(5)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-메틸술포닐페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.57(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.08(d, J=8.4Hz, 2H), 7.87(d, J=8.4Hz, 2H), 4.50(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.76(m, 2H), 3.52-3.36(m, 4H), 3.15(s, 3H), 2.56-2.38(m, 2H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.80-1.10(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H).
실시예 73(6)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-메틸술포닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.57(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.95(d, J=9.0Hz, 2H), 7.64(d, J=8.7Hz, 2H), 7.25-7.18(m, 4H), 4.39(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.90-3.76(m, 2H), 3.58-3.34(m, 4H), 3.12(s, 3H), 2.50-2.36(m, 2H), 2.30-2.1 0(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.02-0.88(m, 5H).
실시예 73(7)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-(2-(모르폴린-4-일)에틸아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.06(d, J=8.7Hz, 2H), 7.57(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.12-4.01(m, 3H), 3.92-3.76(m, 4H), 3.65-3.40(m, 6H), 3.40-3.16(m, 6H), 2.64-2.44(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.28-2.12(m, 2H), 1.84-1.10(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H).
실시예 73(8)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.83(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.08-3.95(m, 3H), 3.95-3.74(m, 2H), 3.68-3.46(m, 6H), 3.28-3.20(m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.88-2.72(m, 2H), 2.70-2.52(m, 2H), 2. 51(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H).
실시예 73(9)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-메틸술피닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.74(d, J=9.0Hz, 2H), 7.62(d, J=8.7Hz, 2H), 7.25-7.14(m, 4H), 4.37(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.88-3.72(m, 2H), 3.54-3.36(m, 4H), 2.80(s, 3H), 2.52-2.36(m, 2H), 2.26-2.1 0(m, 2H), 1.80-1.10(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H).
실시예 73(10)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.60(d, J=8.7Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.05(dd, J=7.5, 4.2Hz, 1H), 3.92-3.68(m, 4H), 3.66-3.42(m, 6H), 2.70-2.50(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.02-0.84(m, 5H).
실시예 73(11)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐)페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.89(d, J=9.0Hz, 2H), 7.58(d, J=8.7Hz, 2H), 7.16(d,J=8.7Hz, 2H), 7.08(d, J=9.0Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.90-3.70(m, 2H), 3.70(t, J=6.0Hz, 2H), 3 . 58-3.46(m, 2H), 3.50(t, J=6.0Hz, 2H), 3.42-3.34(m, 2H), 2.44-2.30(m, 2H), 2.30-2.08(m, 2H), 1.82-1.12(m, 15H), 1.02-0.84(m, 5H).
실시예 73(12)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.25(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.59(d, J=8.7Hz, 2H), 7.59(d, J=8.7Hz, 2H), 7.16(d, J=8.7Hz, 2H), 7.10(d, J=8.7Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.05(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.90-3.74(m, 2H), 3.62-3.36(m, 8H), 2.48-2.08(m, 4H), 2.04-1.08(m, 19H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.04-0.84(m, 2H).
실시예 73(13)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-(시클로헥실아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03(d, J=8.7Hz, 2H), 7.70(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.05(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.92-3.72(m, 2H), 3.68-3.58(m, 2H), 3.56-3.44(m, 2H), 3.06(m, 1H), 2.68-2.50(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.38-2.08(m, 2H), 1.82-1.06(m, 25H), 1.02-0.86(m, 5H).
실시예 73(14)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-(3-메톡시프로필아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.01(d, J=8.4Hz, 2H), 7.74(d, J=8.4Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.05(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.92-3.72(m, 2H), 3.68-3.58(m, 2H), 3.56-3.46(m, 4H), 3.39(t, J=6.0Hz, 2H), 3.26(s, 3H), 2.98(t, J=6.9Hz, 2H), 2.72-2.56(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H).
실시예 73(15)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-메틸술피닐페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.15(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.85(d, J=8.7Hz, 2H), 7.81(d, J=8.7Hz, 2H), 4.47(s, 2H), 4.05(dd, J=7.2, 4.8Hz, 1H), 3.94-3.76(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.83(s, 3H), 2.54-2.34(m, 2H), 2.18-2.06(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H), 1.06-0.86(m, 2H).
실시예 73(16)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-프로필피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.61(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.28(s, 2H), 4.13(t, J=7.2Hz, 2H), 4.05(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.88-3.72(m, 2H), 3.60-3.38(m, 4H), 2.62-2.32(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.94-1.08(m, 17H), 0.96(t, J=7.2Hz, 6H), 1.06-0.86(m, 2H).
실시예 73(17)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-에틸피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.34-4.20(m, 4H), 4.04(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.88-3.70(m, 2H), 3.62-3.46(m, 4H), 2.72-2.54(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.24-2.06(m, 2H), 1.82-1.08(m, 18H), 1.02-0.86(m, 5H).
실시예 73(18)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-시클로펜틸피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 5.02-4.82(m, 1H), 4.33(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.90-3.70(m, 2H), 3.64-3.48(m, 4H), 2.80-2.60(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.36-1.08(m, 25H), 1.04-0.84(m, 5H).
실시예 73(19)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-(3-(모르폴린-4-일)프로필아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.20(아세트산에틸:메탄올=3:1);
NMR(CD3OD): δ 8.02(d, J=8.7Hz, 2H), 7.74(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.10-4.00(m, 3H), 4.00-3.00(m, 16H), 2.65-2.10(m, 4H), 2.47(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.05-1.95(m, 2H), 1.85-1.15(m, 15H), 1.10-0.90(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 73(20)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.90(d, J=8.4Hz, 2H), 7.84(d, J=8.4Hz, 2H), 4.48(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.76(m, 2H), 3.56-3.36(m, 4H), 2.71(s, 6H), 2.56-2.36(m, 2H), 2.28-2.06(m, 2H), 1.83-1.10(m, 15H), 1.08-0.85(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 73(21)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.68(d, J=8.7Hz, 2H), 7.63(d, J=8.7Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.73(m, 2H), 3.60(t, J=6.9Hz, 2H), 3.55-3.34(m, 4H), 3.45(t, J=6.9Hz, 2H), 2.56-2.36(m, 2H), 2.27-2.07(m, 2H), 2.06-1.84(m, 4H), 1.83-1.10(m, 15H), 1.06-0.83(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 73(22)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.70-7.62(m, 4H), 7.22(d, J=9.0Hz, 2H), 7.14(d, J=8.4Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.86-3.70(m, 2H), 3.52-3.40(m, 4H), 3.30(s, 6H), 2.62-2.44(m, 2H), 2.24-2.06(m, 2H), 1.80-1.14(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H).
실시예 73(23)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(시클로헥실아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.91(d, J=8.1Hz, 2H), 7.68(d, J=8.1Hz, 2H), 4.42(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.90-3.72(m, 3H), 3.52-3.36(m, 4H), 2.56-2.38(m, 2H), 2.24-2.06(m, 2H), 2.00-1.10(m, 25H), 1.04-0.86(m, 5H).
실시예 73(24)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-메톡시카르보닐페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.33(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.18(d, J=8.7Hz, 2H), 7.64(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.05(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.94-3.45(m, 6H), 2.70-2.50(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.85-1.10(m, 15H), 1.10-0.90(m, 2H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 73(25)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(3-메톡시프로필아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.18(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.93(d, J=8.4Hz, 2H), 7.69(d, J=8.4Hz, 2H), 4.44(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.92-3.74(m, 2H), 3.58-3.36(m, 10H), 3.35(s, 3H), 2.54-2.36(m, 2H), 2.28-2.06(m, 2H), 1.94-1.08(m, 15H), 1.04-0.84(m, 2H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 73(26)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(N-메틸-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.27(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.81(m, 1H), 8.59(m, 1H), 8.16-7.94(m, 2H), 7.71(d, J=7.8Hz, 2H), 7.42(d, J=7.8Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.06-3.70(m, 5H), 3.60-3.36(m, 6H), 3.09(s, 3H), 2.72-2.42(m, 2H), 2.26-2.02(m, 2H), 1.84-1.14(m, 15H), 1.06-0.84(m, 2H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 73(27)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-((4-메톡시페닐)메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.96(d, J=9.0Hz, 2H), 7.69(d, J=9.0Hz, 2H), 7.28(d, J=9.0Hz, 2H), 6.88(d, J=9.0Hz, 2H), 4.52(s, 2H), 4.43(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.78(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.56-3.36(m, 4H), 2.52-2.34(m, 2H), 2.26-2.06(m, 2H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.06-0.84(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 73(28)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-메톡시카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04(d, J=9.0Hz, 2H), 7.63(d, J=9.0Hz, 2H), 7.19(d, J=9.0Hz, 2H), 7.08(d, J=9.0Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 4.05(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.88-3.72(m, 2H), 3.58-3.38(m, 4H), 2.58-2.38(m, 2H), 2.28-2.08(m, 2H), 1.84-1.08(m, 15H), 1.06-0.86(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 73(29)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-메톡시페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.42(d, J=9.0Hz, 2H), 7.12(d, J=9.0Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.06(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.96-3.76(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.68-3.40(m, 4H), 2.68-2.48(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.32-2.08(m, 2H), 1.84-1.12(m, 15H), 1.06-0.84(m, 2H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 73(30)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.18(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 4.58(m, 1H), 4.21(s, 2H), 4.03(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.86-3.42(m, 8H), 3.32-3.20(m, 2H), 2.93(s, 3H), 2.70-2.50(m, 2H), 2.50-2.26(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.24-2.04(m, 4H), 1.82-1.06(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H).
실시예 73(31)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(1-메틸술포닐피페리딘-4-일)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.44(m, 1H), 4.24(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.92-3.68(m, 4H), 3.60-3.40(m, 4H), 3.02-2.90(m, 2H), 2.89(s, 3H), 2.60-2.40(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.26-1.96(m, 6H), 1.82-1.10(m, 15H), 1.02-0.86(m, 5H).
실시예 73(32)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-(3-(N,N-디메틸아미노)프로필아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=100:10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.02(d, J=8.7Hz, 2H), 7.74(d, J=8.7Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.73(m, 2H), 3.66-3.56(m, 2H), 3.54-3.43(m, 2H), 3.27-3.18(m, 2H), 3.05-2.97(m, 2H), 2.8 9(s, 6H), 2.68-2.51(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.28-2.08(m, 2H), 2.00-1.88(m, 2H), 1.84-1.10(m, 15H), 1.04-0.88(m, 5H).
실시예 73(33)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-(N-메틸-N-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸)아미노술포닐페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=100:10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04(d, J=8.7Hz, 2H), 7.82(d, J=8.7Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.74(m, 2H), 3.67-3.56(m, 2H), 3.55-3.45(m, 2H), 3.42(s, 4H), 3.01(s, 6H), 2.85(s, 3H), 2.72-2.53(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.27-2.08(m, 2H), 1.84-1.11(m, 15H), 1.06-0.84(m, 5H).
실시예 73(34)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.68(d, J=8.1Hz, 2H), 7.50(d, J=8.1Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.92-3.65(m, 4H), 3.56-3.30(m, 6H), 2.57-2.36(m, 2H), 2.26-2.07(m, 2H), 1.83-1.10(m, 21H), 1.06-0.83(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 73(35)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.69(d, J=8.1Hz, 2H), 7.55(d, J=8.1Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.91-3.55(m, 8H), 3.55-3.30(m, 6H), 2.57-2.37(m, 2H), 2.27-2.05(m, 2H), 1.83-1.08(m, 15H), 1.06-0.83(m, 2H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 73(36)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-((N,N-디메틸아미노)메틸)페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.62(d, J=8.7Hz, 2H), 7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.16-7.10(m, 4H), 4.35(s, 2H), 4.31(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.86-3.70(m, 2H), 3.52-3.38(m, 4H), 2.86(s, 6H), 2.62-2.46(m, 2H), 2.26-2.06(m, 2H), 1.82-1.12(m, 15H), 1.06-0.88(m, 5H).
실시예 73(37)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(4-메틸아미노카르보닐페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.13(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.00(d, J=8.7Hz, 2H), 7.61(d, J=8.7Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.06(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.94-3.76(m, 2H), 3.66-3.56(m, 2H), 3.52-3.40(m, 2H), 2.95(s, 3H), 2.62-2.38(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.32-2.10(m, 2H), 1.84-1.18(m, 15H), 1.06-0.84(m, 2H), 0.97(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 73(38)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(1,1-디메틸에틸)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.38(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 4.25(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.88-3.73(m, 2H), 3.59-3.50(m, 2H), 3.47-3.42(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.57-2.45(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.23-2.10(m, 2H), 1.80-1.15(m, 24H), 1.02-0. 92(m, 5H).
실시예 73(39)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.33(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.39-7.29(m, 5H), 5.14(s, 2H), 4.52(m, 1H), 4.33-4.29(m, 2H), 4.25(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.87-3.72(m, 2H), 3.55-3.42(m, 4H), 3.10-2.98(m, 2H), 2.60-2.43(m, 5H), 2.36(s, 3H), 2.23-1.95(m, 6H), 1.80-1.15(m, 15H), 1.02-0.92(m, 5H).
실시예 73(40)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-히드록시메틸페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
TLC: Rf 0.24(클로로포름:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 7.34(d, J=8.7Hz, 2H), 7.31(d, J=8.7Hz, 2H), 6.95(d, J=8.7Hz, 2H), 6.94(d, J=8.7Hz, 2H), 4.57(s, 2H), 4.00(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.55(s, 2H), 3.47-3.38(m, 2H), 2.93-2.74(m, 4H), 2.24-2.04(m, 2H), 2.00-1.83(m, 2H), 1.83-1.08(m, 15H), 1.05-0.84(m, 2H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 73(41)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-((메톡시카르보닐)메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
NMR(CDCl3): δ 7.78(d, J=8.1Hz, 2H), 7.43(d, J=8.1Hz, 2H), 6.71(t, J=4.8Hz, 1H), 6.32(brs, 1H), 4.26(d, J=4.8Hz, 2H), 4.00(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.54-3.28(m, 2H), 3.06-2.72(m, 8H), 2.26-1.10(m, 15H), 1.06-0.82(m, 2H), 0.94(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 74
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(카르복시메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
실시예 70(42)에서 제조한 화합물 대신에 실시예 73(41)에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 71과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.36(부탄올:아세트산:물=4:2:1);
NMR(CD3OD): δ 7.99(d, J=8.1Hz, 2H), 7.70(d, J=8.1Hz, 2H), 4.45(s, 2H), 4.11(s, 2H), 4.04(dd, J=7.2, 4.5Hz, 1H), 3.94-3.74(m, 2H), 3.58-3.36(m, 4H), 2.56-2.34(m, 2H), 2.30-2.06(m, 2H), 1.84-1.16(m, 15H), 1.06-0.86(m, 2H),0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
참고예 15에서 제조한 화합물 대신에 참고예 15(3)에서 제조한 화합물을, 3-포르밀-6-페닐옥시피리딘 대신에 4-페닐옥시벤조알데히드를 이용하여, 실시예 68과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.46(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.50(d, J=8.7Hz, 2H), 7.42-7.37(m, 2H), 7.18(m, 1H), 7.07-7.01(m, 4H), 4.31(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.97(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.60-3.05(m, 5H), 2.55-1.90(m, 6H), 1.90-1.60(m, 5H), 1.60-1.10(m, 6H), 1.10-0.90(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(1)∼75(71)
4-페닐옥시벤조알데히드 대신에, 해당하는 알데히드 유도체를 이용하여, 실시예 75와 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 75(1)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(6-페닐옥시피리딘-3-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.36(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.28(d, J=2.7Hz, 1H), 8.01(dd, J=8.4, 2.7Hz, 1H), 7.43(t, J=8.4Hz, 2H), 7.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.13(d, J=8.4Hz, 2H), 7.06(d, J=8.4Hz, 1H), 4.38(s, 2H), 4.15(d, J=1.8Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.60-3.05(m, 5H), 2.55-1.90(m, 6H), 1.90-1.60(m, 5H), 1.60-1.10(m, 6H), 1.10-0.90(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(2)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-플루오로페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.54-7.48(m, 2H), 7.14(dd, J=9.6, 8.1Hz, 2H), 7.09-7.02(m, 4H), 4.33(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.57-3.40(m, 3H), 3.33-3.08(m, 2H), 2.54-1.88(m, 6H), 1.82-1.63(m, 5H), 1.48-1.12(m, 6H), 1.03-0.85(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(3)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-클로로페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.58-7.51(m, 2H), 7.38(d, J=9.3Hz, 2H), 7.09(brd, J=8.4Hz, 2H), 7.02(d, J=9.3Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.99(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.58-3.40(m, 3H), 3.32-3.09(m, 2H), 2.53-1.89(m, 6H), 1.81-1.62(m, 5H), 1.48-1.13(m, 6H), 1.03-0.82(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(4)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-시아노페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.74(d, J=9.0Hz, 2H), 7.64-7.58(m, 2H), 7.21(d, J=8.4Hz, 2H), 7.13(d, J=9.0Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.57-3.43(m, 3H), 3.33-3.08(m, 2H), 2.54-1.90(m, 6H), 1.80-1.63(m, 5H), 1.48-1.13(m, 6H), 1.03-0.82(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(5)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸술포닐아미노페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.29(d, J=8.7Hz, 2H), 7.06(d, J=8.7Hz, 2H), 7.03(d, J=8.7Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.15(d, J=1.8Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.58-3.40(m, 3H), 3.32-3.03(m, 2H), 2.95(s, 3H), 2.52-2.24(m, 3H), 2.17-1.88(m, 3H), 1.80-1.62(m, 5H), 1.48-1.08(m, 6H), 1.03-0.82(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(6)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.21(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.54(d, J=3.0Hz, 1H), 8.08(m, 1H), 7.82(d, J=9.0Hz, 1H), 7.70(d, J=9.0Hz, 2H), 7.28(d, J=9.0Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 4.10(d, J=2.1Hz, 1H), 4.01(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.60-3.20(m, 5H), 2.73(s, 3H), 2.70-2.35(m, 3H), 2.20-1.90(m, 3H), 1.90-1.60(m, 5H), 1.50-1.15(m, 6H), 1.10-0.90(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(7)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(1-메틸에틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.45(d, J=8.1Hz, 2H), 7.37(d, J=8.1Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.60-3.05(m, 5H), 2.95 (quint, J=6.9Hz, 1H), 2.50-1.90(m, 6H), 1.85-1.60(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.25(d, J=6.9Hz, 6H), 1.10-0.90(m, 2H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 75(8)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸 술필페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.74(d, J=9.0Hz, 2H), 7.61(d, J=9.0Hz, 2H), 7.22(d, J=9.0Hz, 2H), 7.17(d, J=9.0Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(dt, J=3.6, 12.6Hz, 1H), 3.75(dt, J=3.6, 12.6Hz, 1H), 3.58-3.42(m, 3H), 3.32-3.13(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.54-2.25(m, 3H), 2.17-1.88(m, 3H), 1.80-1.63(m, 5H), 1.49-1.13(m, 6H), 1.02-0.82(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(9)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(3,4,5,6-테트라히드로피란-4-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.45(d, J=9.0Hz, 2H), 7.06(d, J=9.0Hz, 2H), 4.63(m, 1H), 4.28(s, 2H), 4.15(d, J=2.0Hz, 1H), 4.01-3.90(m, 3H), 3.72(m, 1H), 3.63-3.53(m, 2H), 3.50-3.41(m, 3H), 3.27(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.50-1.91(m, 8H), 1.68-1.65(m, 7H), 1.39-1.15(m, 6H), 1.01-0.87(m, 5H).
실시예 75(10)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-페닐카르보닐페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.75(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.87(d, J=7.5Hz, 2H), 7.81-7.72(m, 4H), 7.67(t, J=7.5Hz, 1H), 7.54(t, J=7.5Hz, 2H), 4.48(s, 2H), 4.16(d, J=2.0Hz, 1H), 4.07(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.53-3.47(m, 3H), 3.33-3.17(m, 2H), 2.51-2.31(m, 3H), 2.17-1.92(m, 3H), 1.76-1.70(m, 5H), 1.40-1.15(m, 6H), 1.01-0.87(m, 5H).
실시예 75(11)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(1-페닐-1-히드록시메틸)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.57(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=8.0Hz, 2H), 7.48(d, J=8.0Hz, 2H), 7.39-7.20(m, 5H), 5.81(s, 1H), 4.33(s, 2H), 4.14(d, J=2.0Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.45-3.41(m, 3H), 3.26(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.48-1.91(m, 6H), 1.80-1.60(m, 5H), 1.44-1.14(m, 6H), 1.00-0.86(m, 5H).
실시예 75(12)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.95(d, J=8.7Hz, 2H), 7.79(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.75-3.67(m, 4H), 3.64-3.49(m, 3H), 3.35-3.18(m, 2H), 3.05-2.97(m, 4H), 2.66-2.34(m, 3H), 2.49(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.20-1.87(m, 3H), 1.84-1.60(m, 5H), 1.52-1.10(m, 6H), 1.05-0.80(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(13)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-메틸아미노술포닐페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.36(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.73(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.16(d, J=2.0Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.63-3.53(m, 3H), 3.34-3.23(m, 2H), 2.59-2.34(m, 3H), 2.57(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.16(m,1H), 2.05-1.93(m, 2H), 1.77-1.66(m, 5H), 1.45-1.17(m, 6H), 1.01-0.88(m, 5H).
실시예 75(14)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.98(d, J=8.7Hz, 2H), 7.75(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.17(d, J=2.0Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.69(t, J=5.7Hz, 2H), 3.64-3.50(m, 3H), 3.38-3.24(m, 2H), 3.19(t, J=5.7Hz, 2H), 2.87(s, 3H), 2.60-2.34(m, 3H), 2.47(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.20-1.88(m, 3H), 1.82-1.60(m, 5H), 1.50-1.12(m, 6H), 1.04-0.82(m, 5H).
실시예 75(15)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(피리딘-2-일)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.40(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 8.51(d, J=4.5Hz, 1H), 8.01(m, 1H), 7.80(d, J=8.0Hz, 1H), 7.41(m, 1H), 4.32(s, 2H), 4.16(d, J=2.0Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.60-3.49(m, 3H), 3.33-3.10(m, 2H), 2.67(s, 3H ), 2.53-2.35(m, 3H), 2.41(s, 3H), 2.16(m, 1H), 2.05-1.93(m, 2H), 1.80-1.65(m, 5H), 1.50-1.15(m, 6H), 1.01-0.88(m, 5H).
실시예 75(16)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-시클로헥실피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.34(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 4.32(m, 1H), 4.27(s, 2H), 4.15(d, J=2.0Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.60-3.50(m, 3H), 3.37-3.20(m, 2H), 2.58-2.40(m, 9H), 2.13-1.70(m, 15H), 1.58-1.15(m, 9H), 1.01-0.88(m, 5H).
실시예 75(17)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.27(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.73(m, 1H), 3.62-3.56(m, 3H), 3.40-3.20(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.50-2.36(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.16-1.88(m, 3H), 1.84-1.60(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.04-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(18)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.19(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.62(d, J=9.0Hz, 2H), 7.58(d, J=9.0Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.17(d, J=2.0Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.60-3.53(m, 3H), 3.33-3.27(m, 2H), 3.13(s, 3H), 3.04(s, 3H), 2.53-2.35(m, 3H), 2.42(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.17(m, 1H), 2.05-1.92(m, 2H), 1.77-1.65(m, 5H), 1.39-1.15(m, 6H), 1.01-0.88(m, 5H).
실시예 75(19)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(N,N-비스메틸술포닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.47(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.69(d, J=8.4Hz, 2H), 7.60(d, J=8.4Hz, 2H), 4.42(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.60-3.10(m, 5H), 3.46(s, 6H), 2.55-1.90(m, 6H), 1.90-1.60(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.10-0.90(m, 2H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 75(20)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-메틸술포닐아미노페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.48-7.38(m, 4H), 4.30(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.03(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.62-3.49(m, 3H), 3.37-3.21(m, 2H), 3.04(s, 3H), 2.62-2.35(m, 3H), 2.40(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.18-1.90(m, 3H), 1.83-1.63(m, 5H), 1.48-1.13(m, 6H), 1.03-0.82(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(21)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(N,N-디메틸술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.96(d, J=8.7Hz, 2H), 7.77(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.63-3.48(m, 3H), 3.34-3.15(m, 2H), 2.74(s, 6H), 2.58-2.32(m, 3H), 2.47(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.21-1.90(m, 3H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.48-1.13(m, 6H), 1.03-0.82(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(22)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.72(d, J=8.7Hz, 2H), 7.59(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.17(d, J=2.4Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.65-3.47(m, 3H), 3.62(t, J=6.6Hz, 2H), 3.50(t, J=6.6Hz, 2H), 3.33-3.18(m, 2H), 2.60-2.32(m, 3H), 2.43(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.20-1.87(m, 7H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.48-1.13(m, 6H), 1.03-0.82(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(23)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 7.65-7.57(m, 4H), 4.31(s, 2H), 4.17(d, J=2.4Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.85-3.46(m, 12H), 3.34-3.17(m, 2H), 2.60-2.32(m, 3H), 2.43(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.20-1.90(m, 3H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.48-1.13(m, 6H), 1.03-0.82(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(24)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-아미노카르보닐페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.40(아세트산메틸:메탄올=3:1);
NMR(CD3OD): δ 7.99(d, J=8.4Hz, 2H), 7.70(d, J=8.4Hz, 2H), 4.44(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.60-3.38(m, 3H), 3.30-3.08(m, 2H), 2.60-2.24(m, 3H), 2.20-1.86(m, 3H), 1.82-1.58(m, 5H), 1.50-1.06(m, 6H), 1.04-0.80(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(25)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.90(d, J=8.7Hz, 2H), 7.57(d, J=8.7Hz, 2H), 7.16(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.56-3.42(m, 3H), 3.33-2.99(m, 2H), 2.54-1.88(m, 6H), 1.81-1.60(m, 5H), 1.48-1.12(m, 6H), 1.04-0.81(m, 5H).
실시예 75(26)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-아미노술포닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.89(d, J=8.7Hz, 2H), 7.61(d, J=8.7Hz, 2H), 7.17(d,J=8.7Hz, 2H), 7.13(d, J=8.7Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.01(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.58-3.42(m, 3H), 3.32-3.14(m, 2H), 2.55-2.40(m, 2H), 2.32(m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.07-1.89(m, 2H), 1.82-1.60(m, 5H), 1.50-1.12(m, 6H), 1.06-0.80(m, 5H).
실시예 75(27)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(6-메틸피리딘-1-옥사이드-3-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.62(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.51(s, 1H), 7.80-7.56(m, 2H), 7.72(d, J=8.7Hz, 2H), 7.29(d, J=8.7Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.62-3.40(m, 3H), 3.36-3.18(m, 2H), 2.64-2.30(m, 3H), 2.63(s, 3H), 2.20-1.86(m, 3H), 1.84-1.58(m, 5H), 1.52-1.08(m, 6H), 1.04-0.82(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(28)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-히드록시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.46(d, J=9.0Hz, 2H), 6.97(d, J=9.0Hz, 2H), 6.88(d, J=9.0Hz, 2H), 6.80(d, J=9.0Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.67-3.39(m, 3H), 3.27(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.53-2.35(m, 2H), 2.26(m, 1H), 2.18-1.87(m, 3H), 1.84-1.60(m, 5H), 1.51-1.05(m, 6H), 1.04-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(29)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-히드록시페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.34(d, J=8.7Hz, 2H), 6.96(d, J=8.7Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.65-3.50(m, 3H), 3.32(m, 1H), 3.29(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.55-2.42(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.20-1.88(m, 3H), 1.83-1.60(m, 5H), 1.52-1.05(m, 6H), 1.04-0.81(m, 2H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 75(30)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(2-히드록시에틸아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03(d, J=8.7Hz, 2H), 7.71(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.62-3.48(m, 5H), 3.38-3.18(m, 2H), 3.01(t, J=5.7Hz, 2H), 2.58-2.30(m, 3H), 2.46 (s , 3H), 2.39(s, 3H), 2.20-1.88(m, 3H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.02-0.82(m, 5H).
실시예 75(31)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.75(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.17(d, J=2.4Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.62-3.48(m, 3H), 3.38-3.18(m, 6H), 2.60-2.30(m, 3H), 2.47(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.20-1.88(m, 3H), 1.82-1.60(m, 9H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.02-0.82(m, 5H).
실시예 75(32)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(5-클로로-3-메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.62-7.46(m, 5H), 4.34(s, 2H), 4.17(d, J=1.8Hz, 1H), 4.10(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.66-3.47(m, 3H), 3.39-3.13(m, 2H), 2.60-2.28(m, 3H), 2.44(s, 3H), 2.18(m, 1H), 2.09-1.88(m, 2H), 1.85-1.62(m, 5H), 1.54-1.13(m, 6H), 1.03-0.81(m, 2H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(33)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메톡시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.49(d, J=8.7Hz, 2H), 6.98(d, J=8.7Hz, 2H), 7.02-6.92(m,4H), 4.30(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.97(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.72(m, 1H), 3.58-3.38(m, 3H), 3.30-3.13(m, 2H), 2.55-2.40(m, 2H), 2.32(m, 1H), 2.16-1.86(m, 3H), 1.81-1.60(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.03-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(34)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(3-메톡시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.54(d, J=8.7Hz, 2H), 7.28(m, 1H), 7.70(d, J=8.7Hz, 2H), 6.75(ddd, J=8.7, 2.1, 1.2Hz, 1H), 6.63-6.56(m, 2H), 4.33(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.75(m, 1H), 3.58-3.40(m, 3H), 3.30-3.11(m, 2H), 2.55-2.23(m, 3H), 2.17-1.88(m, 3H), 1.81-1.59(m, 5H), 1.50-1.06(m, 6H), 1.03-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(35)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.66(d, J=8.4Hz, 2H), 7.55(d, J=8.4Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 4.15(d, J=1.8Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.59-3.42(m, 3H), 3.30-3.10(m, 2H), 3.11(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.53-2.20(m, 3H), 2.14(m, 1H), 2.08-1.88(m, 2H), 1.83-1.60(m, 5H), 1.52-1.10(m, 6H), 1.06-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(36)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.63-7.43(m, 5H), 4.32(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.64-3.49(m, 3H), 3.30-3.20(m, 2H), 2.70-2.30(m, 9H), 2.20-1.88(m, 3H), 1.83-1.58(m, 5H), 1.52-1.06(m, 6H), 1.06-0.80(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(37)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-메틸페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.37(d, J=8.7Hz, 2H), 7.34(d, J=8.7Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.63-3.47(m, 3H), 3.35-3.06(m, 2H), 2.63-2.26(m, 3H), 2.43(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.16(m, 1H), 2.09-1.88(m, 2H), 1.83-1.60(m, 5H), 1.55-1.10(m, 6H), 1.08-0.80(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(38)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.50(dd, J=8.4, 4.8Hz, 2H), 7.30(dd, J=8.4, 8.4Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.63-3.45(m, 3H), 3.30-3.12(m, 2H), 2.61-2.30(m, 3H), 2.37(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.16(m, 1H), 2.08-1.88(m, 2H), 1.82-1.60(m, 5H), 1.52-1.07(m, 6H), 1.04-0.80(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(39)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(6-(4-메톡시페닐옥시)피리딘-3-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.36(m, 1H), 8.12(m, 1H), 7.12-6.98(m, 5H), 4.39(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.74(m, 1H), 3.60-3.42(m, 3H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.58-2.30(m, 3H), 2.16-1.86(m, 3H), 1.80-1.62(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.02-0.80(m, 5H).
실시예 75(40)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸술포닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.95(d, J=9.0Hz, 2H), 7.65(d, J=8.4Hz, 2H), 7.25-7.16(m, 4H), 4.38(s, 2H), 4.15(d, J=2.4Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.60-3.44(m, 3H), 3.30-3.10(m, 2H), 3.11(s, 3H), 2.54-2.26(m, 3H), 2.18-1.88(m, 3H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.02-0.82(m, 5H).
실시예 75(41)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노카르보닐)페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.15(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.93(d, J=9.0Hz, 2H), 7.62(d, J=8.4Hz, 2H), 7.20-7.08(m, 4H), 3.98(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.75(t, J=5.4Hz, 2H), 3.58-3.42(m, 3H), 3.38(t, J=5.4Hz, 2H), 3.30-3.18(m, 2H), 2.98(s, 6H), 2.56-2.28(m, 3H), 2.18-1.88(m, 3H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.46-1.14(m, 6H), 1.02-0.84(m, 5H).
실시예 75(42)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.60(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.17(d, J=2.4Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.73(t, J=6.0Hz, 2H), 3.72-3.48(m, 5H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.60-2.30(m, 3H), 2.43(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.22-1.88(m, 3H), 1.80-1.62(m, 5H), 1.50-1.12(m, 6H), 1.06-0.82(m, 5H).
실시예 75(43)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노카르보닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.14(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=200:20:1);
NMR(CD3OD): δ 8.07(d, J=8.7Hz, 2H), 7.64(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.79(t, J=5.7Hz, 2H), 3.78(m, 1H), 3.63-3.49(m, 3H), 3.41(t, J=5.7Hz, 2H), 3.32-3.20(m, 2H), 3.00(s, 6H), 2.63-2.35(m, 3H), 2.45(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.20-1.90(m, 3H), 1.82-1.63(m, 5H),1.48-1.13(m, 6H), 1.03-0.82(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(44)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(2-(모르폴린-4-일)에틸아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.07(d, J=9.0Hz, 2H), 7.77(d, J=9.0Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.17(d, J=2.4Hz, 1H), 4.12-3.96(m, 3H), 3.90-3.70(m, 4H), 3.62-3.48(m, 6H), 3.20-3.16(m, 6H), 2.70-2.30(m, 3H), 2.49(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.20-1.88(m, 3H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.04-0.84(m, 5H).
실시예 75(45)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.58(d, J=8.4Hz, 2H), 7.48(d, J=8.7Hz, 2H), 7.18-7.06(m, 4H), 4.36(s, 2H), 4.16(d, J=2.4Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.82-3.40(m, 12H), 3.38-3.12(m, 2H), 2.52-2.24(m, 3H), 2.18-1.86(m, 3H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.02-0.82(m, 5H).
실시예 75(46)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.05(d, J=2.1Hz, 1H), 7.00-6.90(m, 2H), 4.26(s, 4H), 4.23(s, 2H), 4.15(d, J=1.8Hz, 1H), 3.94(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.58-3.34(m,3H), 3.30-3.08(m, 2H), 2.50-1.86(m, 6H), 1.80-1.62(m, 5H), 1.50-1.04(m, 6H), 1.02-0.82(m, 5H).
실시예 75(47)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(N,N-디에틸아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.99(d, J=9.0Hz, 2H), 7.73(d, J=9.0Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.62-3.48(m, 3H), 3.34-3.14(m, 6H), 2.60-2.30(m, 3H), 2.45(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.20-1.88(m, 3H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.50-1.08(m, 6H), 1.15(t, J=7.5Hz, 6H), 1.02-0.82(m, 5H).
실시예 75(48)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(피리딘-1-옥사이드-3-일옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.10(아세트산에틸:메탄올=3:1);
NMR(CD3OD): δ 8.48-8.37(m, 2H), 7.73(d, J=9.0Hz, 2H), 7.73-7.60(m, 2H), 7.31(d, J=9.0Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.01(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.60-3.20(m, 5H), 2.70-2.40(m, 3H), 2.20-1.90(m, 3H), 1.90-1.60(m, 5H), 1.60-1.10(m, 6H), 1.10-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(49)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.01(d, J=8.7Hz, 2H), 7.85(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.17(d, J=2.4Hz, 1H), 4.10-3.94(m, 3H), 3.78(m, 1H), 3.66-3.56(m, 5H), 3.40-3.20(m, 4H), 2.91(s, 3H), 2.88-2.72(m, 2H), 2.70-2.40(m, 3H), 2.50(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.20-1.88(m, 3H), 1.84-1.60(m, 5H), 1.56-1.10(m, 6H), 1.04-0.82(m, 5H).
실시예 75(50)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84(d, J=9.0Hz, 2H), 7.59(d, J=8.7Hz, 2H), 7.15(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=9.0Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.60-3.44(m, 3H), 3.28-3.16(m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.52-2.26(m, 3H), 2.18-1.88(m, 3H), 1.82-1.62(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.02-0.82(m, 5H).
실시예 75(51)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(2,4-디플루오로페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.63(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.56(m, 1H), 7.33-7.16(m, 2H), 4.32(s, 2H), 4.18(d, J=2.4Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.64-3.46(m, 3H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.62-1.88(m, 6H), 2.39(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.84-1.60(m, 5H), 1.52-1.10(m, 6H), 1.06-0.82(m, 2H), 0.97(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 75(52)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=100:10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.07(d, J=8.7Hz, 2H), 7.78(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.64-3.50(m, 3H), 3.40-3.22(m, 6H), 2.96(s, 6H), 2.74-2.38(m, 3H), 2.49(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.22-1.88(m, 3H), 1.84-1.60(m, 5H), 1.52-1.10(m, 6H), 1.06-0.82(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(53)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-메틸아미노카르보닐페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.98(d, J=8.7Hz, 2H), 7.60(d, J=8.7Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.64-3.49(m, 3H), 3.37-3.20(m, 2H), 2.94(s, 3H), 2.63-2.33(m, 3H), 2.43(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.16(m, 1H), 2.09-1.90(m, 2H), 1.83-1.62(m, 5H), 1.50-1.12(m, 6H), 1.04-0.82(m, 5H).
실시예 75(54)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.05(d, J=9.0Hz, 2H), 7.61(d, J=9.0Hz, 2H), 7.19(d, J=9.0Hz, 2H), 7.08(d, J=9.0Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.60-3.40(m, 3H), 3.30-3.10(m, 2H), 2.56-1.86(m, 6H), 1.82-1.60(m, 5H), 1.52-1.16(m, 6H), 1.06-0.82(m, 2H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(55)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-((4-메톡시페닐)메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.96(d, J=8.4Hz, 2H), 7.66(d, J=8.4Hz, 2H), 7.28(d, J=8.4Hz, 2H), 6.88(d, J=8.4Hz, 2H), 4.52(s, 2H), 4.43(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.77(m, 1H), 3.58-3.38(m, 3H), 3.30-3.10(m, 2H), 2.54-2.22(m, 3H), 2.18-1.86(m, 3H), 1.82-1.60(m, 5H), 1.50-1.08(m, 6H), 1.04-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 75(56)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(3-메톡시프로필아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.93(d, J=8.1Hz, 2H), 7.68(d, J=8.1Hz, 2H), 4.43(s, 2H), 4.16(d, J=1.8Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.60-3.40(m, 7H), 3.35(s, 3H), 3.30-3.10(m, 2H), 2.58-1.60(m, 13H), 1.52-1.08(m, 6H), 1.06-0.80(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(57)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(N-메틸-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.80(m, 1H), 8.57(m, 1H), 8.08(m, 1H), 7.96(m, 1H), 7.69(d, J=8.4Hz, 2H), 7.43(d, J=8.4Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.06-3.90(m, 3H), 3.80(m, 1H), 3.62-3.38(m, 5H), 3.30-3.10(m, 2H), 3.08(s, 3H), 2.64-2.30(m, 3H), 2.18-1.84(m, 3H), 1.82-1.60(m, 5H), 1.50-1.06(m, 6H), 1.04-0.80(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(58)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.59-7.56(m, 4H), 7.15(d, J=8.7Hz, 2H), 7.09(d, J=8.7Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.15(d, J=2.0Hz, 1H), 4.01(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.60-3.46(m, 7H), 3.30-3.13(m, 2H), 2.51-2.11(m, 4H), 2.04-1.89(m, 6H), 1.80-1.65(m, 5H), 1.50-1.15(m, 6H), 1.00-0.87(m, 5H).
실시예 75(59)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-클로로페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.58(d, J=9.0Hz, 2H), 7.49(d, J=9.0Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.62-3.48(m, 3H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.62-2.32(m, 3H), 2.40(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.22-1.86(m, 3H), 1.84-1.60(m, 5H), 1.54-1.10(m, 6H), 1.06-0.82(m, 2H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(60)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.88(d, J=8.7Hz, 2H), 7.73(d, J=8.7Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.18(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.64-3.46(m, 3H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.62-2.28(m, 3H), 2.46(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.24-1.88(m, 3H), 1.84-1.60(m, 5H), 1.56-1.06(m, 6H), 1.06-0.82(m, 2H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(61)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-메톡시페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40(d, J=8.7Hz, 2H), 7.11(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.18(d, J=2.4Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.80(m, 1H), 3.66-3.48(m, 3H), 3.30-3.18(m, 2H), 2.64-2.30(m, 3H), 2.42(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.22-1.88(m, 3H), 1.84-1.60(m, 5H), 1.54-1.10(m, 6H), 1.06-0.82(m, 2H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(62)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-에틸피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.28(s, 2H), 4.23(q, J=7.2Hz, 2H), 4.17(d, J=2.4Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.64-3.44(m, 3H), 3.30-3.18(m, 2H), 2.70-2.34(m, 3H), 2.48(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.22-1.86(m, 3H), 1.84-1.60(m, 5H), 1.52-1.08(m, 6H), 1.43(t, J=7.2Hz, 3H), 1.06-0.80(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(63)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-프로필피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.28(s, 2H), 4.16(d, J=2.4Hz, 1H), 4.15(t, J=7.2Hz, 2H), 4.00(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.62-3.46(m, 3H), 3.30-3.18(m, 2H), 2.66-2.36(m, 3H), 2.47(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.20-1.60(m, 10H), 1.52-1.10(m, 6H), 1.18(t, J=7.2Hz, 3H), 1.06-0.80(m, 2H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(64)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(1,1-디메틸에틸)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.26(s, 2H), 4.17(d, J=2.4Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.62-3.46(m, 3H), 3.30-3.22(m, 2H), 2.64-2.40(m, 3H), 2.63(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.20-1.86(m, 3H), 1.84-1.62(m, 5H), 1.72(s, 9H), 1.54-1.16(m, 6H), 1.04-0.82(m, 2H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 75(65)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-시클로펜틸피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.27(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.64-3.44(m, 4H), 3.30-3.20(m, 2H), 2.66-2.36(m, 3H), 2.47(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.28-1.60(m, 16H), 1.58-1.10(m, 6H), 1.08-0.82(m, 2H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 75(66)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(2-페닐에틸)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.36-7.18(m, 3H), 7.16-7.00(m, 2H), 4.39(t, J=6.3Hz, 2H), 4.18(s, 2H), 4.17(d, J=2.4Hz, 1H), 3.88(m, 1H), 3.72-3.46(m, 2H), 3.42-3.22(m, 4H), 3.12(t, J=6.3Hz, 2H), 2.66-2.34(m, 3H), 2.44(s, 3H), 2.18-1.86(m, 3H), 1.92(s, 3H), 1.84-1.62(m, 5H), 1.54-1.10(m, 6H), 1.06-0.82(m, 2H), 0.97(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 75(67)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.42-7.25(m, 5H), 5.14(s, 2H), 4.56(m, 1H), 4.36-4.25(m, 2H), 4.25(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.62-3.45(m, 3H), 3.40-3.20(m, 2H), 3.18-2.94(m, 2H), 2.67-2.30(m, 9H), 2.20-1.85(m, 7H), 1.83-1.58(m, 5H), 1.50-1.08(m, 6H), 1.05-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 75(68)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(시클로헥실아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.92(d, J=8.7Hz, 2H), 7.67(d, J=8.7Hz, 2H), 4.42(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.92-3.69(m, 2H), 3.60-3.39(m, 3H), 3.30-3.12(m, 2H), 2.56-2.26(m, 3H), 2.17-1.58(m, 14H), 1.51-1.08(m, 10H), 1.06-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 75(69)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(1-메틸술포닐피페리딘-4-일)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.48(m, 1H), 4.25(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.05-3.83(m, 3H), 3.74(m, 1H), 3.60-3.46(m, 3H), 3.40-3.20(m, 2H), 3.05-2.92(m, 2H), 2.90(s, 3H), 2.60(m, 1H), 2.52-2.40(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.26-1.88(m, 7H), 1.84-1.60(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.05-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 75(70)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐)페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 7.89(d, J=9.0Hz, 2H), 7.60(d, J=9.0Hz, 2H), 7.16(d, J=9.0Hz, 2H), 7.09(d, J=9.0Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.17(d, J=2.1Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.71(t, J=5.7Hz, 2H), 3.60-3.40(m, 3H), 3.51(t, J=5.7Hz, 2H), 3.30-3.10(m, 2H), 2.58-1.84(m, 6H), 1.82-1.56(m, 5H), 1.54-1.06(m, 6H), 1.04-0.80(m, 2H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 75(71)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-히드록시메틸페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.34(d, J=8.7Hz, 4H), 6.97(d, J=8.7Hz, 2H), 6.96(d, J=8.7Hz, 2H), 4.57(s, 2H), 4.13(d, J=2.1Hz, 1H), 3.71(s, 2H), 3.47(m, 1H), 3.35(dd, J=9.0, 2.1Hz, 1H), 3.30-2.88(m, 5H), 2.31-1.81(m, 6H), 1.81-1.58(m, 5H), 1.55-1.05(m, 6H), 1.05-0.83(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 76
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1S)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸술포닐아미노페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
참고예 15에서 제조한 화합물 대신에 참고예 15(9)에서 제조한 화합물을, 3-포르밀-6-페닐옥시피리딘 대신에 4-(4-메틸술포닐아미노페닐옥시)벤조알데히드를 이용하여, 실시예 68과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.54(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.54(d, J=8.4Hz, 2H), 7.29(d, J=8.7Hz, 2H), 7.06(d, J=8.4Hz, 2H), 7.03(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.15(d, J=2.0Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.55-3.43(m, 3H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.95(s, 3H), 2.52-2.28(m, 3H), 2.14-1.91(m, 3H), 1.76-1.65(m, 5H), 1.50-1.15(m, 6H), 1.00-0.86(m, 5H).
실시예 77
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(3,4,5,6-테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
참고예 15에서 제조한 화합물 대신에 참고예 15(4)에서 제조한 화합물을, 3-포르밀-6-페닐옥시피리딘 대신에 4-포르밀-3,5-디메틸-1-페닐피라졸을 이용하여, 실시예 68과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.31(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.67-7.56(m, 5H), 4.37(s, 2H), 4.13(d, J=2.0Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.98-3.91(m, 2H), 3.80(m, 1H), 3.64-3.53(m, 4H), 3.46-3.37(m, 3H), 2.80-2.52(m, 5H), 2.45(s, 3H), 2. 16-2.01(m, 2H), 1.91-1.82(m, 2H), 1.71(m, 1H), 1.50-1.17(m, 6H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 77(1)∼77(5)
4-포르밀-3,5-디메틸-1-페닐피라졸 대신에, 해당하는 알데히드 유도체를 이용하여, 실시예 77과 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 77(1)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(3,4,5,6-테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.28(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84(d, J=8.7Hz, 2H), 7.59(d, J=8.7Hz, 2H), 7.15(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.12(d, J=2.0Hz, 1H), 4.06-3.90(m, 3H), 3.75(m, 1H), 3.56-3.34(m, 5H), 3.30-3.20(m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.51-2.28(m, 3H), 2.16-1.69(m, 5H), 1.50-1.15(m, 5H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 77(2)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(3,4,5,6-테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-(4-메톡시페닐메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.95(d, J=8.3Hz, 2H), 7.66(d, J=8.3Hz, 2H), 7.27(d, J=8.8Hz, 2H), 6.87(d, J=8.8Hz, 2H), 4.51(s, 2H), 4.42(s, 2H), 4.11(d, J=2.0Hz, 1H), 4.04-3.91(m, 3H), 3.76(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.56-3.37(m, 5H), 3.30-3.13(m, 2H), 2.50-1.70(m, 8H), 1.39-1.15(m, 5H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 77(3)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(3,4,5,6-테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.63(d, J=9.0Hz, 2H), 7.60(d, J=9.0Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 4.13(d, J=2.0Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 4.00-3.91(m, 2H), 3.79(m, 1H), 3.63-3.52(m, 4H), 3.46-3.34(m, 3H), 3.13(s, 3H), 3.04(s, 3H), 2.62-2.37(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.15(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.90-1.70(m, 3H), 1.50-1.15(m, 6H), 0.96(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 77(4)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(3,4,5,6-테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-카르복시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04(d, J=9.0Hz, 2H), 7.60(d, J=8.5Hz, 2H), 7.18(d, J=8.5Hz, 2H), 7.07(d, J=9.0Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.12(d, J=2.0Hz, 1H), 4.08-3.93(m, 3H), 3.75(m, 1H), 3.57-3.34(m, 5H), 3.30-3.15(m, 2H), 2.52-1.69(m, 8H), 1.50-1.18(m, 5H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 77(5)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-(3,4,5,6-테트라히드로피란-4-일)메틸)-9-(4-(4-메틸술포닐아미노페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.35(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.29(d, J=8.7Hz, 2H), 7.06(d, J=8.7Hz, 2H), 7.03(d, J=8.7Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.12(d, J=2.0Hz, 1H), 4.04-3.92(m, 3H), 3.72(m, 1H), 3.54-3.38(m, 5H), 3.30-3.13(m, 2H), 2.95(s, 3H), 2.51-2.26(m, 3H), 2.16-2.00(m, 2H), 1.89-1.70(m, 3H), 1.50-1.15(m, 5H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 78
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
참고예 15에서 제조한 화합물 대신에 참고예 15(5)에서 제조한 화합물을, 3-포르밀-6-페닐옥시피리딘 대신에 4-포르밀-3,5-디메틸-1-페닐피라졸을 이용하여, 실시예 68과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.45(아세트산에틸:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.64-7.51(m, 5H), 4.34(s, 2H), 4.05(m, 1H), 4.01(d, J=2.0Hz, 1H), 3.79(m, 1H), 3.63-3.52(m, 3H), 3.39(dd, J=9.9, 2.0Hz, 1H), 3.30(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.37-2.12(m, 2H), 1.90-1.82(m, 2H), 1.74-1.15(m, 11H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 78(1)∼78(3)
4-포르밀-3,5-디메틸-1-페닐피라졸 대신에, 해당하는 알데히드 유도체를 이용하여, 실시예 78와 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 78(1)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-(4-메톡시페닐메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.96(d, J=8.7Hz, 2H), 7.66(d, J=8.7Hz, 2H), 7.28(d, J=8.7Hz, 2H), 6.88(d, J=8.7Hz, 2H), 4.52(s, 2H), 4.42(s, 2H), 4.02(m, 1H), 4.00(d, J=1.8Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.77(m, 1H), 3.60-3.02(m, 5H), 2.58-2.04(m, 5H), 2.00-1.06(m, 12H), 0.96(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 78(2)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.85(d, J=8.7Hz, 2H), 7.60(d, J=8.7Hz, 2H), 7.16(d, J=8.7Hz, 2H), 7.08(d, J=8.7Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.02(m, 1H), 4.01(d, J=2.1Hz, 1H), 3.78(m, 1H), 3.40-3.12(m, 5H), 2.92(s, 3H), 2.60-2.06(m, 5H), 2.00-1.08(m, 12H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 78(3)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로펜틸메틸)-9-(4-(4-카르복시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.05(d, J=8.7Hz, 2H), 7.61(d, J=8.7Hz, 2H), 7.19(d, J=8.7Hz, 2H), 7.08(d, J=8.7Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 4.02(m, 1H), 4.01(d, J=1.8Hz, 1H), 3.78(m, 1H), 3.62-3.08(m, 5H), 2.60-2.06(m, 5H), 2.00-1.08(m, 12H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 79
(3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
참고예 15에서 제조한 화합물 대신에 참고예 15(6)에서 제조한 화합물을, 3-포르밀-6-페닐옥시피리딘 대신에 4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)벤즈알데히드를 이용하여, 실시예 68과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84(d, J=9.0Hz, 2H), 7.61(d, J=8.7Hz, 2H), 7.14(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=9.0Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.14(d, J=1.8Hz, 1H), 3.99(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.55-3.40(m, 3H), 3.20(m, 1H), 3.19(dd, J=9.6, 1.8Hz, 1H), 2.91(s, 3H), 2.59-2.29(m, 3H), 2.12(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.74(m, 1H), 1.46(m, 1H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.93(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 79(1) 및 79(2)
4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)벤즈알데히드 대신에, 해당하는 알데히드 유도체를 이용하여, 실시예 79와 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 79(1)
(3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-시클로헥실피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.40(m, 1H), 4.30(s, 2H), 4.14(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.59-3.43(m, 3H), 3.22(m, 1H), 3.20(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.66(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.50-2.38(m, 2H), 2.15-1.10(m, 14H), 0.99(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.93(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 79(2)
(3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-2-메틸프로필)-9-(4-(4-메톡시페닐메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.95(d, J=8.7Hz, 2H), 7.69(d, J=8.7Hz, 2H), 7.27(d, J=8.7Hz, 2H), 6.87(d, J=8.7Hz, 2H), 4.51(s, 2H), 4.42(s, 2H), 4.13(d, J=2.1Hz, 1H), 4.01(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.54-3.39(m, 3H), 3.19(m, 1H), 3.18(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 2.58-2.26(m, 3H), 2.10(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.46(m, 1H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 3H), 0.92(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 80
(3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
참고예 15에서 제조한 화합물 대신에 참고예 15(7)에서 제조한 화합물을, 3-포르밀-6-페닐옥시피리딘 대신에 4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)벤즈알데히드를 이용하여, 실시예 68과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84(d, J=9.0Hz, 2H), 7.60(d, J=9.0Hz, 2H), 7.15(d, J=9.0Hz, 2H), 7.07(d, J=9.0Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 3.99(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.54-3.39(m, 3H), 3.30-3.10(m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.56-2.27(m, 3H), 2.18-1.88(m, 3H), 1.83-1.60(m, 5H), 1.46(m, 1H), 1.37-1.11(m, 3H), 1.04-0.80(m, 2H), 0.93(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 80(1)∼80(5)
4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)벤즈알데히드 대신에, 해당하는 알데히드 유도체를 이용하여, 실시예 80과 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 80(1)
(3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-시클로헥실피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.39(m, 1H), 4.29(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.60-3.42(m, 3H), 3.40-3.20(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.53(s,3H), 2.49(s, 3H), 2.53-2.35(m, 2H), 2.15-1.05(m, 22H), 1.05-0.80(m, 2H), 0.93(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 80(2)
(3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메톡시페닐메틸아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.94(d, J=8.7Hz, 2H), 7.68(d, J=8.7Hz, 2H), 7.27(d, J=8.7Hz, 2H), 6.87(d, J=8.7Hz, 2H), 4.51(s, 2H), 4.41(s, 2H), 4.14(d, J=1.8Hz, 1H), 4.01(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.54-3.38(m, 3H), 3.27(dd, J=9.6, 1.8Hz, 1H), 3.18(m, 1H), 2.57-2.26(m, 3H), 2.16-1.86(m, 3H), 1.82-1.60(m, 5H), 1.54-1.05(m, 4H), 1.03-0.80(m, 2H), 0.92(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 80(3)
(3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.63(s, 4H), 4.32(s, 2H), 4.16(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.64-3.43(m, 3H), 3.34-3.20(m, 2H), 3.13(s, 3H), 3.04(s, 3H), 2.62(m, 1H), 2.53-2.39(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.19-1.88(m, 3H), 1.83-1.60(m, 5H), 1.46(m, 1H), 1.38-1.10(m, 3H), 1.05-0.80(m, 2H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 80(4)
(3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올:아세트산=20:2:1);
NMR(CD3OD): δ 8.04(d, J=9.0Hz, 2H), 7.62(d, J=8.4Hz, 2H), 7.17(d, J=8.4Hz, 2H), 7.07(d, J=9.0Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.01(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.55-3.38(m, 3H), 3.30-3.09(m, 2H), 2.55-2.26(m, 3H), 2.18-1.88(m, 3H), 1.83-1.60(m, 5H), 1.57-1.10(m, 4H), 1.04-0.80(m, 2H), 0.93(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 80(5)
(3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메톡시카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03(d, J=8.7Hz, 2H), 7.62(d, J=8.7Hz, 2H), 7.17(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.75(m, 1H), 3.54-3.41(m, 3H), 3.30-3.10(m, 2H), 2.58-2.27(m, 3H), 2.18-1.87(m, 3H), 1.84-1.61(m, 5H), 1.56-1.08(m, 4H), 1.04-0.80(m, 2H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 81
(3R)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(1-시클로헥실메틸리덴)-9-(4-(4-카르복시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
실시예 70(42)에서 제조한 화합물 대신에 실시예 80(5)에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 71과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.03(d, J=8.7Hz, 2H), 7.62(d, J=8.7Hz, 2H), 7.17(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 5.87(d, J=10.5Hz, 1H), 4.37(s, 2H), 3.78-3.62(m, 2H), 3.58-3.38(m, 4H), 2.54-2.36(m, 3H), 2.27-2.15(m, 2H), 1.80-1.51(m, 7H), 1.50-1.08(m, 5H), 0.93(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 82
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-시클로헥실피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
(2R,3R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시-4-메틸펜탄산 대신에, 해당하는 아미노산 유도체를, n-부틸아민 대신에, 해당하는 아민 유도체를, 3-포르밀-6-페닐옥시피리딘 대신에, 해당하는 알데히드 유도체를 이용하여, 참고예 13→참고예 14→실시예 67→참고예 15→실시예 68과 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.39-4.27(m, 1H), 4.28(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.68(m, 2H), 3.61-3.50(m, 2H), 3.47-3.38(m, 2H), 2.68-2.50(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.25-2.05(m, 2H), 2.03-1.20(m, 15H), 0.98-0.89(m, 9H).
실시예 82(1)∼82(6)
1-시클로헥실-4-포르밀-3,5-디메틸피라졸 대신에, 해당하는 알데히드 유도체를 이용하여, 실시예 82와 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 82(1)
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(4-(4-메틸술포닐아미노페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.29(d, J=9.0Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 7.03(d, J=9.0Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 4.01(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.90-3.69(m, 2H), 3.55-3.43(m, 2H), 3.39-3.30(m, 2H), 2.95(s, 3H), 2.48-2.29(m, 2H), 2.28-2.09(m, 2H), 1.90-1.44(m, 5H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H), 0.93(d, J=6.6Hz, 3H), 0.93(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 82(2)
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(3,5-디메틸-1-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노술포닐)페닐)피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·3염산염
TLC: Rf 0.09(클로로포름:메탄올:아세트산=10:5:1);
NMR(CD3OD): δ 8.07(d, J=9.0Hz, 2H), 7.78(d, J=9.0Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.02(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.95-3.73(m, 2H), 3.66-3.56(m, 2H), 3.50-3.40(m, 2H), 3.35-3.20(m, 4H), 2.95(s, 6H), 2.72-2.53(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.30-2.08(m, 2H), 1.92-1.45(m, 5H), 0.99-0.89(m, 9H).
실시예 82(3)
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(3,5-디메틸-1-시클로헥실피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.57(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.43-4.25(m, 1H), 4.29(s, 2H), 4.04(dd, J=7.8, 4.5Hz, 1H), 3.92-3.70(m, 2H), 3.60-3.50(m, 2H), 3.48-3.38(m, 2H), 2.70-2.50(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.25-2.03(m, 2H), 2.03-1.40(m, 19H), 1.40-1.08(m, 4H), 1.05-0.83(m, 2H), 0.93(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 82(4)
(3S)-1-프로필-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-메틸술포닐아미노페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.55(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=9.0Hz, 2H), 7.29(d, J=9.0Hz, 2H), 7.07(d, J=9.0Hz, 2H), 7.03(d, J=9.0Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.04(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.89-3.69(m, 2H), 3.54-3.43(m, 2H), 3.39-3.30(m, 2H), 2.95(s, 3H), 2.50-2.30(m, 2H), 2.28-2.06(m, 2H), 1.83-1.40(m, 10H), 1.40-1.10(m, 3H), 1.05-0.85(m, 2H), 0.93(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 82(5)
1-부틸-2,5-디옥소-9-(4-(4-메틸술포닐아미노페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.54(d, J=8.7Hz, 2H), 7.29(d, J=8.7Hz, 2H), 7.06(d, J=8.7Hz, 2H), 7.03(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 3.97(s, 2H), 3.77-3.62(m, 2H), 3.55-3.35(m, 4H), 2.95(s, 3H), 2.48-2.33(m, 2H), 2.33-2.22(m, 2H), 1.60-1.46(m, 2H), 1.43-1.26(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 82(6)
1-부틸-2,5-디옥소-9-(3,5-디메틸-1-시클로헥실피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.34(m, 1H), 4.27(s, 2H), 3.97(s, 2H), 3.78-3.65(m, 2H), 3.62-3.47(m, 4H), 2.65-2.50(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.31-2.20(m, 2H), 2.04-1.70(m, 6H), 1.65-1.42(m, 4H), 1.42-1.20(m, 4H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 83
(3R)-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
(2R,3R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시-4-메틸펜탄산 대신에 (2R, 3R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실-3-히드록시프로판산을, n-부틸아민 대신에 2-부티닐아민을, N-벤질-4-피페리돈 대신에 N-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일)메틸-4-피페리돈, 벤질이소니트릴 대신에 n-부틸이소니트릴을 이용하여, 참고예 13→참고예 14→실시예 67과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.60-7.45(m, 5H), 4.44-4.28(m, 3H), 4.21(d, J=2.1Hz,1H), 4.10-3.94(m, 2H), 3.79(m, 1H), 3.66-3.54(m, 2H), 3.32(m, 1H), 2.74(m, 1H), 2.56-2.34(m, 8H), 2.24(m, 1H), 2.08-1.90(m, 2H), 1.84-1.62(m, 7H), 1.44-1.12(m, 3H), 1.05-0.82(m, 2H).
실시예 83(1)
(3S)-1-(2-부티닐)-2,5-디옥소-3-((1S)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(3,5-디메틸-1-페닐피라졸-4-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
(2R,3R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실-3-히드록시프로판산 대신에 (2S,3S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실-3-히드록시프로판산을 이용하여, 실시예 83과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.60-7.45(m, 5H), 4.44-4.28(m, 3H), 4.21(d, J=2.1Hz, 1H), 4.10-3.94(m, 2H), 3.79(m, 1H), 3.66-3.54(m, 2H), 3.32(m, 1H), 2.74(m, 1H), 2.56-2.34(m, 8H), 2.24(m, 1H), 2.08-1.90(m, 2H), 1.84-1.62(m, 7H), 1.44-1.12(m, 3H), 1.05-0.82(m, 2H).
실시예 84
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(2-(4-페닐옥시페닐)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
PS-TsCl-HL수지(상품명, Argonaut Technologies사, 카탈로그 번호800366)(305 ㎎)에 2-(4-페닐옥시페닐)에틸 알코올(112 ㎎)의 디클로로메탄(2 ㎖), 피리딘(2 ㎖) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 수지를 디클로로메탄으로 3회, 디메틸포름아미드로 5회, 디메틸포름아미드:물=3:1로 5회, 테트라히드로푸란으로 3회, 디클로로메탄으로 3회, 아세토니트릴로 3회 세정하였다. 얻어진 수지에 참고예 15(2)에서 제조한 화합물(116 ㎎)의 아세토니트릴(5 ㎖) 용액과 디이소프로필에틸아민(0.366 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 교반하였다. 방냉 후, 아세토니트릴로 수지를 세정하고, 얻어진 세정액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=20:1)에 의해 정제하고, 추가로 염산으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(82 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.54(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.37-7.29(m, 4H), 7.11(t, J=7.2Hz, 1H), 6.97-6.95(m, 4H), 4.06(d, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.88-3.77(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.46-3.36(m, 4H), 3.13-3.07(m, 2H), 2.48(m, 2H), 2.28-2.14(m, 2H),1.80-1.21(m, 15H), 0.98(t, J=7.0Hz, 3H), 0.99-0.91(m, 2H).
실시예 84(1) 및 84(2)
2-(4-페닐옥시페닐)에틸알코올 대신에, 해당하는 알코올 유도체를, 참고예 15(2)에서 제조한 화합물 대신에 참고예 15(1)에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 84와 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 84(1)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(2-(4-페닐옥시페닐)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.37(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.37-7.29(m, 4H), 7.11(t, J=7.5Hz, 1H), 6.98-6.95(m, 4H), 4.03(d, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.89-3.77(m, 2H), 3.64(m, 2H), 3.42-3.32(m, 4H), 3.12-3.07(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.29-2.16(m, 2H), 1.88-1.36(m, 7H), 0.98(t, J=7.0Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 84(2)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(2-메틸프로필)-9-(2-(4-메톡시페닐)에틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.37(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.22(d, J=9.0Hz, 2H), 6.90(d, J=9.0Hz, 2H), 4.01(d, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.87-3.77(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.63(m, 2H), 3.43-3.32(m, 4H), 3.03(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.28-2.15(m, 2H), 1.85-1.36(m, 7H), 0.97(t, J=7.5Hz, 3H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H).
실시예 85
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-에톡시카르보닐페닐)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
참고예 15(2)에서 제조한 화합물(186 ㎎)의 디메틸설폭시드(3 ㎖) 용액에 에틸 4-플루오로벤조에이트(164 ㎎)와 탄산칼륨(141 ㎎)을 가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, t-부틸메틸에테르로 추출하였다. 추출물을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켜, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→3:1)에 의해 정제하고, 추가로 4N 염화수소아세트산에틸 용액으로 처리하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(67 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.27(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CD3OD): δ 8.13(d, J=8.7Hz, 2H), 7.59(d, J=8.7Hz, 2H), 4.37(q, J=7.2Hz, 2H), 4.31-4.15(m, 2H), 4.07(dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 3.85-3.75(m, 2H), 3.47-3.38(m, 2H), 2.67-2.50(m, 2H), 2.30-2.12(m, 2H), 1.85-1.46(m, 10H), 1.44-1.19(m, 5H), 1.38(t, J=7.2Hz, 3H), 1.05-0.88(m, 2H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H).
참고예 16
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-벤질옥시카르보닐-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
(2R,3R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시-4-메틸펜탄산 대신에 (3S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실프로판산을, N-벤질-4-피페리돈 대신에 N-벤질옥시카르보닐-4-피페리돈을 이용하여, 참고예 13→참고예 14→실시예 67과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.39-7.31(m, 5H), 6.48(brs, 1H), 5.16(s, 2H), 4.15(brs, 2H), 4.00(ddd, J=9.6, 4.8, 1.5Hz, 1H), 3.76-3.16(m, 4H), 2.02-1.12(m, 19H), 1.08-0.88(m, 2H), 0.92(t, J=7.2Hz, 3H).
참고예 17
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-4-메틸-9-벤질옥시카르보닐-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
빙냉하에서 참고예 16에서 제조한 화합물(1 g)의 디메틸포름아미드(20 ㎖) 용액에 60% 수소화나트륨(164 ㎎)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 빙냉하에서 혼합물에 요오드화메틸(0.3 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 물, 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켜, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)에 의해 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.34(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CD3OD): δ 7.40-7.32(m, 5H), 5.16(s, 2H), 4.12(brs, 2H), 3.91(t, J=5.7Hz, 1H), 3.88(brs, 1H), 3.49(m, 1H), 3.35(m, 1H), 2.92(s, 3H), 2.90(m, 1H), 2.04-1.10(m, 19H), 1.04-0.82(m, 2H), 0.92(t, J=7.2Hz, 3H).
참고예 18
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-4-메틸-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
참고예 17에서 제조한 화합물(1 g)의 메탄올(20 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(60 ㎎)를 가하였다. 반응 혼합물을 수소 가스 분위기 하의 실온에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상품명)를 이용하여, 여과하고, 여과액에 4N 염화수소아세트산에틸 용액을 가하여, 농축시켜, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(799 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.05(dd, J=7.5, 4.2Hz, 1H), 4.01(dt, J=4.2, 12.9Hz, 1H), 3.59(dt, J=3.3, 12.9Hz, 1H), 3.51(m, 1H), 3.40(brd, J=5.4Hz, 1H), 3.36(brd, J=5.4Hz, 1H), 3.25(m, 1H), 2.93(s, 3H), 2.37(dt, J=5.4, 14.4Hz, 1H), 2.32(dt, J=5.4, 14.4Hz, 1H), 2.11(brd, J=14.4Hz, 1H), 1.99(brd, J=14.4Hz, 1H), 1.86-1.14(m, 15H), 1.07-0.87(m, 2H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 86
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-4-메틸-9-(4-페닐옥시페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
참고예 15에서 제조한 화합물 대신에 참고예 18에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 68과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.32(아세트산에틸);
NMR(CD3OD): δ 7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.7, 7.5Hz, 2H), 7.18(t, J=7.5Hz, 1H), 7.09-7.01(m, 4H), 4.34(s, 2H), 4.05(m, 1H), 4.04(dd, J=7.2, 3.9Hz, 1H), 3.68-3.43(m, 4H), 3.27(m, 1H), 2.93(s, 3H), 2.48(dd,J=14.4, 5.4Hz, 1H), 2.39(dd, J=14.4, 5.4Hz, 1H), 2.16(brd, J=14.4Hz, 1H), 2.03(brd, J=14.4Hz, 1H), 1.86-1.58(m, 8H), 1.53-1.14(m, 7H), 1.07-0.86(m, 2H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 87
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(2-메틸프로파노일아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
참고예 15에서 제조한 화합물 대신에 참고예 15(3)에서 제조한 화합물을, 3-포르밀-6-페닐옥시피리딘 대신에 4-(2-메틸프로파노일아미노)벤조알데히드를 이용하여, 실시예 68과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(d6-DMSO): δ 10.6(s, 1H), 10.0(s, 1H), 8.02(m, 1H), 7.68(d, J=8.7Hz, 2H), 7.52(d, J=8.7Hz, 2H), 5.24(s, 1H), 4.22(s, 2H), 3.96(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.66-3.12(m, 6H), 2.68-2.20(m, 4H), 2.02-1.42(m, 8H), 1.40-1.00(m, 6H), 1.10(d, J=6.9Hz, 6H), 0.98-0.64(m, 2H), 0.88(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 87(1)∼87(6)
4-(2-메틸프로파노일아미노)벤조알데히드 대신에, 해당하는 알데히드 유도체를 이용하여, 실시예 87과 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 87(1)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(2-메톡시아세틸아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(d6-DMSO): δ 10.5(s, 1H), 9.95(s, 1H), 8.02(m, 1H), 7.75(d, J=8.4Hz, 2H), 7.55(d, J=8.4Hz, 2H), 4.26(s, 2H), 4.02(s, 2H), 3.96(m, 1H), 3.80-3.10(m, 7H), 3.38(s, 3H), 2.60-2.18(m, 4H), 2.02-1.44(m, 8H), 1.40-1.00(m, 6H), 0.98-0.64(m, 2H), 0.88(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 87(2)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(2-페닐아세틸아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.27(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(d6-DMSO): δ 10.6(s, 1H), 10.4(s, 1H), 8.01(m, 1H), 7.67(d, J=9.0Hz, 2H), 7.54(d, J=9.0Hz, 2H), 7.40-7.18(m, 5H), 4.24(s, 2H), 3.96(s, 1H), 3.84-3.10(m, 8H), 2.62-2.18(m, 4H), 2.04-1.42(m, 8H), 1.40-1.00(m, 6H), 0.98-0.64(m, 2H), 0.88(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 87(3)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(2-(4-플루오로페닐)아세틸아미노)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.26(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(d6-DMSO): δ 10.8(s, 1H), 10.4(s, 1H), 8.01(m, 1H), 7.66(d, J=8.4Hz, 2H), 7.54(d, J=8.4Hz, 2H), 7.37(dd, J=8.4, 5.4Hz, 2H), 7.14(t, J=8.4Hz, 2H), 4.34-3.10(m, 8H), 4.24(s, 2H), 3.96(s, 1H), 2.66-2.18(m, 4H), 2.02-1.42(m, 8H), 1.40-1.00(m, 6H), 0.98-0.64(m, 2H), 0.88(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 87(4)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메톡시카르보닐페닐아미노카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(d6-DMSO): δ 10.90(br.s, 1H), 10.70(s, 1H), 8.05(m, 1H), 8.04(d, J=8.4Hz, 2H), 7.97(s, 4H), 7.83(d, J=8.4Hz, 2H), 5.24(m, 1H), 4.43(s, 2H), 3.97(m, 1H), 3.90-3.06(m, 7H), 3.84(s, 3H), 2.62-2.20(m, 3H), 2.06-1.42(m, 8H), 1.40-1.02(m, 6H), 0.98-0.66(m, 2H), 0.89(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 87(5)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메톡시페닐메틸옥시카르보닐)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(d6-DMSO): δ 10.6(s, 1H), 8.03(d, J=8.7Hz, 2H), 8.02(m, 1H), 7.78(d, J=8.7Hz, 2H), 7.42(d, J=8.7Hz, 2H), 6.96(d, J=8.7Hz, 2H), 5.30(s, 2H), 5.24(m, 1H), 4.42(s, 2H), 3.96(m, 1H), 3.86-3.10(m, 7H), 3.76(s, 3H), 2.64-2.20(m, 3H), 2.02-1.42(m, 8H), 1.40-1.00(m, 6H), 0.96-0.68(m, 2H), 0.88(t, J=6.3Hz, 3H).
실시예 87(6)
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(2-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)피리딘-5-일메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 8.35(d, J=2.5Hz, 1H), 8.15(dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 7.89(d, J=8.5Hz, 2H), 7.23(d, J=8.5Hz, 2H), 7.14(d, J=8.5Hz, 1H), 4.39(s, 2H), 4.15(d, J=2.0Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.57-3.45(m, 3H), 3.30-3.22(m, 2H), 2.92(s, 3H), 2.56(m, 1H), 2.50-2.39(m, 2H), 2.14-1.91(m, 3H), 1.80-1.60(m, 5H), 1.50-1.10(m, 6H), 1.00-0.87(m, 2H), 0.95(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 88
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1S)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-카르복시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
참고예 15에서 제조한 화합물 대신에 참고예 15(9)에서 제조한 화합물을, 3-포르밀-6-페닐옥시피리딘 대신에 4-(4-카르복시페닐옥시)벤조알데히드를 이용하여,실시예 2와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(d6-DMSO): δ 10.4(s, 1H), 8.05(m, 1H), 7.97(d, J=8.7Hz, 2H), 7.69(d, J=8.7Hz, 2H), 7.19(d, J=8.7Hz, 2H), 7.09(d, J=8.7Hz, 2H), 5.28(d, J=6.9Hz, 1H) 4.35(s, 2H), 3.97(m, 1H), 3.88-3.12(m, 7H), 2.64-2.20(m, 3H), 2.06-1.42(m, 8H), 1.40-1.00(m, 6H), 0.89(t, J=6.9Hz, 3H), 0.80(m, 2H).
실시예 89
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(피리딘-3-일메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
(2R,3R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시-4-메틸펜탄산 대신에 N-t-부톡시카르보닐-3-피리딜-L-알라닌을, N-벤질-4-피페리돈 대신에 N-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-4-피페리돈, 벤질이소니트릴 대신에 2-모르폴리노에틸이소니트릴을 이용하여, 참고예 13→참고예 14→실시예 67과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.25(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 8.82-8.76(m, 2H), 8.55(d, J=8.4Hz, 1H), 8.06(dd, J=7.8, 5.7Hz, 1H), 7.84(d, J=9.0Hz, 2H), 7.63(d, J=8.7Hz, 2H), 7.15-7.02(m, 4H), 4.55(t, J=5.4Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 3.80(m, 1H), 3.68-3.28(m, 7H), 2.91(s, 3H), 2.56-2.40(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.20(m, 4H), 0.92(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 89(1)∼89(5)
N-t-부톡시카르보닐-3-피리딜-L-알라닌 대신에, 해당하는 아미노산 유도체를 이용하여, 실시예 89와 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 89(1)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-페닐메틸-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올:아세트산=20:2:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84(d, J=9.0Hz, 2H), 7.56(d, J=9.0Hz, 2H), 7.30-7.04(m, 9H), 4.36(dd, J=4.5, 3.6Hz, 1H), 4.25(s, 2H), 3.78(m, 1H), 3.50-3.02(m, 6H),3.00-2.84(m, 4H), 2.38(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.86(m, 1H), 1.60-1.24(m, 4H), 0.93(t, J=6.9Hz, 3H), 0.04(m, 1H).
실시예 89(2)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(피리딘-2-일메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올:아세트산=20:2:1);
NMR(CD3OD): δ 8.78(dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 8.57 (td, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 8.06(d, J=8.4Hz, 1H), 8.00(m, 1H), 7.84(d, J=8.2Hz, 2H), 7.64(d, J=6.6Hz, 2H), 7.16-7.04(m, 4H), 4.68(dd, J=6.9, 5.7Hz, 1H), 4.38(s, 2H), 3.84(m, 1H), 3.70-3.32(m, 7H), 2.91(s, 3H), 2.64-2.44(m, 2H), 2.16(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.50-1.22(m, 4H), 0.91(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 89(3)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-히드록시메틸-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올:아세트산=20:2:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84(d, J=9.0Hz, 2H), 7.61(d, J=8.7Hz, 2H), 7.14(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=9.0Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.02-3.88(m, 3H), 3.80-3.44(m, 5H), 3.30(m, 1H), 2.91(s, 3H), 2.60-2.36(m, 3H), 2.18(m, 1H), 1.64(m, 1H), 1.50-1.26(m, 3H), 1.02-0.90(m, 3H).
실시예 89(4)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(피리딘-1-옥사이드-2-일메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.86(클로로포름:메탄올:아세트산=10:2:1);
NMR(CD3OD): δ 8.70(dd, J=5.4, 1.0Hz, 1H), 8.05 (td, J=6.6, 1.2Hz, 1H), 7.92-7.72(m, 4H), 7.64(d, J=9.0Hz, 2H), 7.20-7.06(m, 4H), 4.67(d, J=6.3Hz,1H), 4.36(s, 2H), 3.86-3.18(m, 8H), 2.91(s, 3H), 2.70-2.26(m, 2H), 2.34-2.06(m, 2H), 1.60-1.44(m, 2H), 1.44-1.24(m, 2H), 0.92(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 89(5)
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(피리딘-1-옥사이드-3-일메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.65(클로로포름:메탄올:아세트산=10:2:1);
NMR(CD3OD): δ 8.74-8.60(m, 2H), 8.06(d, J=7.8Hz, 1H), 7.88(m, 1H), 7.84(d, J=8.7Hz, 2H), 7.62(d, J=8.7Hz, 2H), 7.12(d, J=8.7Hz, 2H), 7.06(d, J=8.7Hz, 2H), 4.52(t, J=5.1Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 4.00(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.56-3.18(m, 5H), 2.91(s, 3H), 2.56-2.18(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.52-1.22(m, 4H), 0.93(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 90
(3R)-1-(4-메톡시페닐메틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
(2R,3R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시-4-메틸펜탄산 대신에 (2R,3R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실-3-히드록시프로판산을, n-부틸아민 대신에 4-메톡시벤질아민을, N-벤질-4-피페리돈 대신에 N-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-4-피페리돈, 벤질이소니트릴 대신에 2-모르폴리노에틸이소니트릴을 이용하고, 참고예 13→참고예 14→실시예 67과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.24(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84(d, J=8.7Hz, 2H), 7.56(d, J=8.7Hz, 2H), 7.18(d, J=8.7Hz, 2H), 7.13(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 6.85(d, J=8.7Hz, 2H), 4.48(m, 1H), 4.33(s, 4H), 3.96(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.58-3.18(m, 3H), 2.92(s, 3H), 2.66-2.28(m, 3H), 2.16-1.58(m, 7H), 1.40-0.82(m, 5H).
실시예 90(1)∼90(4)
4-메톡시벤질아민 대신에, 해당하는 아민을 이용하여, 실시예 90과 동일하게 조작을 하여, 이하에 나타낸 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 90(1)
(3R)-1-페닐메틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.85(d, J=8.7Hz, 2H), 7.56(d, J=8.7Hz, 2H), 7.40-7.02(m, 5H), 7.13(d, J=8.7Hz, 2H), 7.06(d, J=8.7Hz, 2H), 4.58(m, 1H), 4.33(s, 4H), 3.96(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.54-3.18(m, 3H), 2.92(s, 3H), 2.64-2.28(m, 3H), 2.14-1.58(m, 7H), 1.40-0.80(m, 5H).
실시예 90(2)
(3R)-1-(2-메톡시에틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84(d, J=8.7Hz, 2H), 7.57(d, J=8.7Hz, 2H), 7.15(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.18(d, J=2.1Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.86-3.18(m, 8H), 3.31(s, 3H), 2.91(s, 3H), 2.60-1.58(m, 10H), 1.42-0.80(m, 5H).
실시예 90(3)
(3R)-1-(피리딘-2-일메틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.83(클로로포름:메탄올:아세트산=10:2:1);
NMR(CD3OD): δ 8.76(dd, J=6.6, 1.8Hz, 1H), 8.54 (td, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 8.12(d, J=8.4Hz, 1H), 7.93(dd, J=8.4, 6.6Hz, 1H), 7.83(d, J=9.0Hz, 2H), 7.65(d, J=8.7Hz, 2H), 7.14-7.02(m, 4H), 5.34-5.20(m, 2H), 4.38(s, 2H), 4.30(d, J=1.8Hz, 1H), 3.96(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.52-3.38(m, 2H), 3.32(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.72-2.54(m, 3H), 2.30(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.82-1.50(m, 4H), 1.28-1.06(m, 3H), 1.06-0.80(m, 2H).
실시예 90(4)
(3R)-1-(피리딘-3-일메틸)-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올:아세트산=10:2:1);
NMR(CD3OD): δ 8.89(s, 1H), 8.73(d, J=5.7Hz, 1H), 8.64(d, J=8.1Hz, 1H), 8.03(dd, J=8.1, 5.7Hz, 1H), 7.83(d, J=8.7Hz, 2H), 7.65(d, J=8.4Hz, 2H), 7.18-7.02(m, 4H), 5.19(d, J=18.0Hz, 1H), 5.11(d, J=18.0Hz, 1H), 4.40-4.26(m, 3H), 3.90(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.50-3.38(m, 2H), 3.30(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.74-2.42(m, 3H), 2.20-1.88(m, 3H), 1.82-1.56(m, 4H), 1.32-1.06(m, 3H), 1.02-0.80(m, 2H).
참고예 19
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
(2R,3R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시-4-메틸펜탄산 대신에 N-t-부톡시카르보닐-D-시클로헥실알라닌을 이용하여, 참고예 13→참고예 14→실시예 67→참고예 15와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.59(n-부탄올:아세트산:물=4:2:1);
NMR(CD3OD): δ 4.05(dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H), 3.83-3.69(m, 2H), 3.42-3.37(m, 4H), 2.39-2.07(m, 4H), 1.80-1.49(m, 10H), 1.45-1.19(m, 5H), 1.03-0.91(m, 5H);
비선광도: [α]D+35.5(c 1.05, 메탄올, 21℃).
실시예 91
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-시클로헥실메틸-9-(4-(4-카르복시페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
참고예 15에서 제조한 화합물 대신에 참고예 19로 제조한 화합물을, 3-포르밀-6-페닐옥시피리딘 대신에 4-(4-카르복시페닐옥시)벤조알데히드를 이용하여, 실시예 68과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(d6-DMSO): δ 10.92 (br-s, 1H), 8.41 (br-s, 1H), 7.95(d, J=8.7Hz, 2H), 7.69(d, J=8.7Hz, 2H), 7.17(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 3.91(m, 1H), 3.59-3.35(m, 6H), 2.56-2.35(m, 2H), 2.10(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.72-1.35(m, 10H), 1.32-1.14(m, 5H), 0.90-0.78(m, 5H).
실시예 92
(3S)-1-부틸-2,5-디옥소-3-(피리딘-1-옥사이드-2-일메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·9-옥사이드
실시예 89(2)에서 제조한 화합물의 유리체(117 ㎎)의 클로로포름(10 ㎖) 용액에 실온에서 3-클로로과벤조산(114 ㎎)의 클로로포름(4 ㎖) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지실리시아, NH-DM1020, 클로로포름)에 의해 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(100 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올:아세트산=20:2:1);
NMR(CDCl3): δ 8.81(s, 1H), 8.28(dd, J=6.0, 1.2Hz, 1H), 7.77(d, J=8.7Hz, 2H), 7.52-7.46(m, 3H), 7.32-7.22(m, 2H), 7.16-6.98(m, 4H), 6.32(m, 1H), 4.40-4.24(m, 4H), 3.87(dd, J=11.0, 5.1Hz, 1H), 3.66-3.34(m, 4H), 3.16-2.86(m, 4H), 3.01(d, J=4.5Hz, 3H), 1.84-1.20(m, 6H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H).
참고예 20
1-부틸-2,5-디옥소-3-(모르폴린-4-일메틸)1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
(2R,3R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시-4-메틸펜탄산 대신에 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(모르폴린-4-일)프로판산을 이용하여, 참고예 13→참고예 14→실시예 67→참고예 15와 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.07(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 4.76(dd, J=8.4, 4.8Hz, 1H), 4.05-3.82(m, 6H), 3.71-3.40(m, 10H), 2.41(m, 1H), 2.31-2.21(m, 3H), 1.98-1.54(m, 2H), 1.46-1.36(m,2H), 0.97(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 93
1-부틸-2,5-디옥소-3-(모르폴린-4-일메틸)9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·2염산염
참고예 15에서 제조한 화합물 대신에 참고예 20에서 제조한 화합물을, 3-포르밀-6-페닐옥시피리딘 대신에 4-(4-메틸아미노카르보닐)페닐옥시벤조알데히드를 이용하여, 실시예 68과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84(d, J=9.0Hz, 2H), 7.63(d, J=8.5Hz, 2H), 7.14(d, J=8.5Hz, 2H), 7.07(d, J=9.0Hz, 2H), 4.73(dd, J=8.1, 5.1Hz, 1H), 4.37(s, 2H), 4.10-3.85(m, 5H), 3.76-3.43(m, 9H), 3.40-3.20(m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.63-2.43(m, 2H), 2.33-2.24(m, 2H), 1.65-1.50(m, 2H), 1.44-1.34(m, 2H), 0.96(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 94
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-(N-히드록시카르바모일)페닐옥시)페닐메틸)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
실시예 75(54)에서 제조한 화합물(120 ㎎)과 (1-메톡시-이소프로필)옥시아민(31 ㎎)의 디메틸포름아미드(1.6 ㎖) 현탁액에 디이소프로필에틸아민(68 ㎕), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드·염산염(56 ㎎), 1-히드록시벤즈트리아졸(40 ㎎)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산(2 ㎖)을 가하여, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화염화나트륨 수용액으로써 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물의 메탄올 용액에 4N 염화수소아세트산에틸 용액을 가하여, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 세정하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(116 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올:아세트산=20:4:1);
NMR(CD3OD): δ 7.79(d, J=8.7Hz, 2H), 7.60(d, J=8.7Hz, 2H), 7.14(d, J=8.7Hz, 2H), 7.06(d, J=8.7Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.15(d, J=2.1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.60-3.40(m, 3H), 3.30-3.11(m, 2H), 2.58-2.27(m,3H), 2.19-1.96(m, 3H), 1.93-1.60(m, 5H), 1.50-1.09(m, 6H), 1.05-0.80(m, 2H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 95
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐카르보닐)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸
4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)안식향산(53.8 ㎎)의 디메틸포름아미드(4 ㎖) 용액에 1-히드록시벤즈트리아졸(34.9 ㎎)과 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드·염산염(49.5 ㎎)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분간 교반하였다. 반응 혼합물에 실시예 69(3)에서 제조한 화합물(100 ㎎)을 가하여, 실온에서 19시간 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 물을 가하여, 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 10% 시트르산 수용액과 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=10:1)에 의해 정제하고, 에테르로 세정하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(56.1 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.41(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 7.84(d, J=8.7Hz, 2H), 7.49(t, J=8.7Hz, 2H), 7.13-7.06(m,4H), 3.70(m, 1H), 4.16(m, 1H), 4.12-2.98(m, 6H), 2.91(s, 3H), 2.42-0.80(m, 19H), 0.96(t, J=6.9Hz, 3H).
실시예 96
(3R)-1-부틸-2,5-디옥소-3-((1R)-1-히드록시-1-시클로헥실메틸)-9-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염
(2R,3R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시-4-메틸펜탄산 대신에 (2R,3R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실-3-히드록시프로판산을, N-벤질-4-피페리돈 대신에 N-(4-(4-메틸아미노카르보닐페닐옥시)페닐)-4-피페리돈, 벤질이소니트릴 대신에 2-모르폴리노에틸이소니트릴을 이용하여, 참고예 13→참고예 14→실시예 67과 동일하게 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.40(아세트산에틸);
NMR(CD3OD): δ 7.87(d, J=9.0Hz, 2H), 7.78(d, J=9.0Hz, 2H), 7.25(d, J=9.0Hz, 2H), 7.10(d, J=9.0Hz, 2H), 4.65(m, 1H), 4.39(m, 1H), 4.20(d, J=1.8Hz, 1H), 3.73-3.65(m, 3H), 3.43-3.27(m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.90-2.52(m, 3H), 2.25(m, 1H), 2.10-1.90(m, 2H), 1.85-1.60(m, 5H), 1.60-1.10(m, 6H),0.99(t, J=7.2Hz, 3H), 1.00-0.82(m, 2H).
실시예 97
인간 PBMC에의 HIV-1 감염의 억제 작용
인간 PBMC(말초혈 단핵 세포)는 HIV 음성의 건강한 성인에게서 피콜하이팍(Ficol-Hipaque) 밀도 구배 원심으로 단리하여, 10 μg/㎖의 PHA(식물성 적혈구 응집소 ; Phytohemagulutinin) 존재 하에서 3일간 배양하였다. PHA 자극 PBMC를 1×106cells/㎖가 되도록 10% 혈청을 포함하는 RPMI1640에 현탁하고, 96웰 마이크로 플레이트에 적가하였다. 뿐만 아니라 각종 농도의 피시험 화합물 단독 존재 하에서 또는 다른 항 HIV 억제제(예컨대, AZT(지도부딘) 또는 AMD3100)와의 공존 하에서 50 TCID50의 각종 HIV-1주(예컨대 HIV-1LAI, HIV-1NL4-3, HIV-1BaL, HIV-1JRFL, HIV-189.6, HIV-1HIV-1ERS104pre, HIV-1JSL, HIV-1MM, HIV-1TM, HIV-1MOKW등)를 노출시켰다. 7일간 배양한 후, 배양 상청중의 HIV-1p24 항원의 양을 루미파스·에프(Lumipulse F; 후지레비오)를 이용한 EIA법에 의해 측정하였다.
인간 PBMC에의 HIV-1 감염에 대하여, 실시예 2(1) 화합물과 AMD3100을 병용함에 따른 억제 효과를 검토하였다. 각종 농도의 실시예 2(1) 화합물 및 AMD3100을 단독 또는 각각을 조합시켜 첨가하여 분석을 행하였다. 실시예 2(1) 화합물 HIV-189.6및 HIV-1BaL과 HIV-1NL4-3의 혼합 바이러스를 이용한 결과를 표 1과 2에 나타내었다. 화합물 미첨가시의 p24량을 100%로 했을 때의 양 화합물의 억제 효과를 % 컨트롤로 나타내었다.
HIV-189.6에 대한 실시예 2(1)의 화합물과 AMD3100의 병용 억제 효과
(μM) 실시예 2(1)의 화합물
0 0.1 1
AMD3100 0 100 72.0 64.5
0.01 58.3 38.0 15.1
0.1 6.9 6.0 0.7
% 컨트롤
HIV-1BaL및 HIV-1NL4-3 혼합 바이러스(1:1)에 대한 실시예 2(1)의 화합물과 AMD3100의 병용 억제 효과
(μM) 실시예 2(1)의 화합물
0 0.1 1
AMD3100 0 100 63.8 52.4
0.1 59.1 32.1 10.5
1 44.2 17.8 1.5
% 컨트롤
인간 PBMC에의 야생형 HIV-1(HIV-1MOKW) 및 역전사 효소 억제제 및 프로테아제 억제제에 대한 다제 내성 HIV-1(HIV-1JSL및 HIV-1MM) 감염에 있어서의 실시예 2(1) 화합물의 억제 효과를 검토하였다. 실시예 2(1) 화합물의 각종 바이러스에 대한 억제 효과(IC50치)를 표 3에 나타내었다.
역전사효소 억제제 및 프로테아제에 대한 다제 내성 HIV-1 균주HIV-1JSL및 HIV-1MM의 인간 PBM에의 감염에 대한 억제 효과
IC50(μM)
야생형 HIV-1HIV-1MOKW 다제 내성 균주 HIV-1
HIV-1JSL HIV-1MM
실시예 2(1)의 화합물 0.040 ±0.029 0.064 ±0.011 0.048 ±0.062
인간 PBMC에의 HIV-1BaL감염에 대하여, 실시예 2(1) 화합물과 항 HIV 억제제 사키나비르(SQV)를 병용함에 따른 억제 효과를 검토하였다. 실시예 2(1) 화합물 및 사키나비르(SQV)를 단독 또는 각각을 조합하여 사용한 효과를 표 4에 나타내었다. 화합물 미첨가시의 p24량을 100%로 했을 때의 양 화합물의 억제 효과를 % 컨트롤로 나타내었다.
HIV-1BaL의 인간 PBMC에의 감염에 대한 실시예 2(1)의 화합물 및 사키나비르(SQV)의 병용 억제 효과
(μM) 실시예 2(1)의 화합물
0 0.1
사키나비르 0 100 75.4
0.01 53.8 44.3
% 컨트롤
인간 PBMC에의 HIV-1BaL감염에 대하여, 실시예 75(54) 화합물과 항 HIV 억제제 사키나비르(SQV)를 병용함에 따른 억제 효과를 검토하였다. 실시예 75(54) 화합물 및 사키나비르(SQV)를 단독 또는 각각을 조합하여 사용한 효과를 표 5에 나타내었다. 화합물 미첨가시의 p24량을 100%로 했을 때의 양 화합물의 억제 효과를 % 컨트롤로 나타내었다.
HIV-1BaL의 인간 PBMC에의 감염에 대한 실시예 75(54)의 화합물과 사키나비르(SQV)의 병용 억제 효과
(nM) 실시예 75(54)의 화합물
0 0.2 1 5
사키나비르 0 100 64.2 34.2 10.6
1 78.1 66.0 32.8 10.8
5 67.7 52.0 29.3 6.1
25 5.9 5.7 3.8 1.6
% 컨트롤
제제예 1
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 타정하여 1정 속에 50 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 100정을 얻었다.
·9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1-부틸-3-시클로헥실메틸-2,5-디옥소-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염·····5.0 g
·카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제)·····0.2 g
·스테아린산마그네슘(윤활제)·····0.1 g
·미결정 셀룰로오스·····4.7 g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상적인 방법에 의해 멸균하여, 5 ㎖씩 앰플에 충전하고, 통상적인 방법에 의해 동결 건조시켜 1앰플 속에 20 ㎎의 활성 성분을 함유하는 앰플 100개를 얻었다.
·9-(1,4-벤조디옥산-6-일메틸)-1-부틸-3-시클로헥실메틸-2,5-디옥소-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸·염산염 ···· 2.0 g
·만니톨·····20 g
·증류수·····500 ㎖
[의약품에의 적용]
인간을 포함한 동물, 특히 인간에게 있어서, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제 또는 그 감염에 의해 야기되는 AIDS의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 비독성염을 상기한 목적으로 이용하기 위해서는 통상 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1 ㎎에서 1000 ㎎의 범위에서, 1일 1회에서 수회 경구 투여되거나 또는 성인 1인당, 1회에 대해, 1 ㎎에서 100 ㎎의 범위에서, 1일 1회에서 수회 비경구 투여(바람직하게는, 정맥내 투여)되거나 또는 1일 1시간에서 24시간의 범위에서 정맥 내에 지속적으로 투여한다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 넘어서 필요한 경우도 있다.
본 발명 화합물을 투여할 때에는, 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제 및, 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로서 이용된다.
경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
이러한 내복용 고형제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성물질은 단독으로, 또는 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아린산마그네슘 등), 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합되어, 통상적인 방법에 따라 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어도 좋고, 또한 2이상의 층으로 피복되어도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 내복용 액제는 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성물질이 일반적으로 이용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 이들 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 또한 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는, 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시용제에 용해 또는 현탁하여 이용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는 하나 또는 그 이상의 활성물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 또한 이 주사제는 안정제, 용해보조제(글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트 80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해 제조, 조제된다. 또한 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하고, 그 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 기타 제제로서는, 하나 또는 그 이상의 활성물질을 함유하고, 통상적인 방법에 의해 처방되는 외용액제, 연고제, 도포제, 흡입제, 스프레이제, 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.
스프레이제는 일반적으로 이용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 또는 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 스프레이제의 제조 방법은, 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 동 제3,095,355호에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 비독성염은 다른 적어도 1종류의 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제(특히, AIDS의 예방 및/또는 치료제)와 조합하여 이용하여도 좋다. 이 경우, 이들 약물은 따로따로 또는 동시에, 약리학적으로 허용될 수 있는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 안정제, 용해 보조제, 희석제 등과 혼합하여 제제화하고, HIV 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물로서 경구적으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 비독성염은 다른 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제(특히, AIDS의 예방 및/또는 치료제)에 대하여 내성을 획득한 HIV-1에 대하여 감염 억제 작용을 갖는다. 따라서, 다른 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제가 효과를 나타내지 않게 된 HIV 감염자에 대해서도 이용할 수 있다. 이 경우, 본 발명 화합물을 단일제로 이용하여도 좋지만, 감염된 HIV-1주가 내성을 획득한 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제 또는 그 이외의 약제와 병용하여 이용하여도 좋다.
본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 비독성염과 HIV 감염을 억제하지 않는 약물을 조합하여 단일제보다도 HIV 감염의 예방 및/또는 치료 효과가 증강된 것을 함유한다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 비독성염과 조합하여 이용되는 다른 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제의 예로서는, 역전사 효소 억제제, 프로테아제 억제제, 케모카인 길항제(예컨대, CCR2 길항제, CCR3 길항제, CCR4 길항제, CCR5 길항제, CXCR4 길항제 등), 퓨전 억제제, HIV-1의 표면 항원에 대한 항체, HIV-1의 백신 등을 들 수 있다.
역전사 효소 억제제로서, 구체적으로는, (1) 핵산계 역전사 효소 억제제의 지도부딘(상품명: 레트로비르), 디다노신(상품명: 바이덱스), 잘씨타빈(상품명: 하이비드), 스타부딘(상품명: 제리트), 라미부딘(상품명: 에피비르), 아바카비르(상품명: 자이아젠), 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 엔트리시타빈(상품명: 코비라실), PMPA(상품명: 테노포비르) 등, (2) 비핵산계 역전사 효소 억제제의 네비라핀(상품명: 비라뮨), 델라비르딘(상품명: 레스크립터), 에파비렌쯔(상품명: 사스티바, 스토크린), 카푸라비린(AG1549) 등을 들 수 있다.
프로테아제 억제제로서, 구체적으로는, 인디나비르(상품명: 크릭시반), 리토나비르(상품명: 노르비어), 넬피나비르(상품명: 비라셉트), 사키나비르(상품명: 인비라제, 포토베이스), 암프레나비르: 에디네라제), 로피나비르(상품명: 카레트라), 티푸라나비르 등을 들 수 있다.
케모카인 길항제로서는, 케모카인 수용체의 내인성 리간드, 또는 그 유도체 및 비펩티드성 저분자 화합물, 또는 케모카인 수용체에 대한 항체가 포함된다.
케모카인 수용체의 내인성 리간드로서는, 구체적으로는, MIP-1α, MIP-1β, RANTES, SDF-1α, SDF-1β, MCP-1, MCP-2, MCP-4, 에오탁신(Eotaxin), MDC 등을 들 수 있다.
내인성 리간드의 유도체로서는, 구체적으로는, AOP-RANTES, Met-SDF-1α, Met-SDF-1β 등을 들 수 있다.
케모카인 수용체의 항체로서는, 구체적으로는, Pro-140 등을 들 수 있다.
CCR2 길항제로서는, 구체적으로는, WO99/07351호, WO99/40913호, WO00/46195호, WO00/46196호, WO00/46197호, WO00/46198호, WO00/46199호, WO00/69432호, WO00/69815호 또는Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803(2000)에 기재된 화합물 등을 들 수 있다.
CCR3 길항제로서는, 구체적으로는, DE19837386호, WO99/55324호, WO99/55330호, WO00/04003호, WO00/27800호, WO00/27835호, WO00/27843호, WO00/29377호, WO00/31032호, WO00/31033호, WO00/34278호, WO00/35449호, WO00/35451호, WO00/35452호, WO00/35453호, WO00/35454호, WO00/35876호, WO00/35877호, WO00/41685호, WO00/51607호, WO00/51608호, WO00/51609호, WO00/51610호,WO00/53172호, WO00/53600호, WO00/58305호, WO00/59497호, WO00/59498호, WO00/59502호, WO00/59503호, WO00/62814호, WO00/73327호 또는 WO01/09088호에 기재된 화합물 등을 들 수 있다.
CCR5 길항제로서는, 구체적으로는, WO99/17773호, WO99/32100호, WO00/06085호, WO00/06146호, WO00/10965호, WO00/06153호, WO00/21916호, WO00/37455호, EP1013276호, WO00/38680호, WO00/39125호, WO00/40239호, WO00/42045호, WO00/53175호, WO00/42852호, WO00/66551호, WO00/66558호, WO00/66559호, WO00/66141호, WO00/68203호, JP2000309598호, WO00/51607호, WO00/51608호, WO00/51609호, WO00/51610호, WO00/56729호, WO00/59497호, WO00/59498호, WO00/59502호, WO00/59503호, WO00/76933호, WO98/25605호, WO99/04794호, WO99/38514호 또는Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803(2000)에 기재된 화합물 등을 들 수 있다.
CXCR4 길항제로서는, 구체적으로는, AMD-3100, T-22, KRH-1120 또는 WO00/66112호에 기재된 화합물 등을 들 수 있다.
퓨전 억제제로서는, 구체적으로는, T-20(pentafuside), T-1249 등을 들 수 있다.
이상의 병용 약제는 예를 든 것으로서, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
대표적인 역전사 효소 억제제 및 프로테아제 억제제의 통상의 임상 투여량은, 예컨대, 이하에 나타내는 바와 같지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
지도부딘: 100 ㎎ 캡슐, 1회 200 ㎎, 1일 3회;
300 ㎎ 정제, 1회 300 ㎎, 1일 2회;
디다노신: 25∼200 ㎎ 정제, 1회 125∼200 ㎎, 1일 2회;
잘씨타빈: 0.375 ㎎∼0.75 ㎎ 정제, 1회 0.75 ㎎, 1일 3회;
스타부딘: 15∼40 ㎎ 캡슐, 1회 30∼40 ㎎, 1일 2회;
라미부딘: 150 ㎎ 정제, 1회 150 ㎎, 1일 2회;
아바카비르: 300 ㎎ 정제, 1회 300 ㎎, 1일 2회;
네비라핀: 200 ㎎ 정제, 1회 200 ㎎, 14일간 1일 1회, 그 후 1일 2회;
델라비르딘: 100 ㎎ 정제, 1회 400 ㎎, 1일 3회;
에파비렌쯔: 50∼200 ㎎ 캡슐, 1회 600 ㎎, 1일 1회;
인디나비르: 200∼400 캡슐, 1회 800 ㎎, 1일 3회;
리토나비르: 100 ㎎ 캡슐, 1회 600 ㎎, 1일 2회;
넬피나비르: 250 ㎎ 정제, 1회 750 ㎎, 1일 3회;
사키나비르: 200 ㎎ 캡슐, 1회 1, 200 ㎎, 1일 3회;
암프레나비르: 50∼150 ㎎ 정제, 1회 1, 200 ㎎, 1일 2회.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 비독성염을 유효성분으로서 함유하는 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제.
    화학식 I
    상기 식에서 R1은
    (1) 수소 원자,
    (2) C1∼18 알킬기,
    (3) C2∼18 알케닐기,
    (4) C2∼18 알키닐기,
    (5) -COR6,
    (6) -CONR7R8,
    (7) -COOR9,
    (8) -SO2R10,
    (9) -COCOOR11,
    (10) -CONR12COR13,
    (11) Cyc1, 또는
    (12) (a) 할로겐 원자, (b) -CONR7R8, (c) -COOR9, (d) -OR14, (e) -SR15, (f) -NR16R17, (g) -NR18COR19, (h) -SO2NR20R21, (i) -OCOR22, (j) -NR23SO2R24, (k) -NR25COOR26, (l) -NR27CONR28R29, (m) Cyc1, (n) 케토기 및 (o) -N(SO2R24)2에서 임의로 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼18 알킬기, C2∼18 알케닐기, 또는 C2∼18 알키닐기를 나타내고,
    R6∼R9, R11∼R21, R23, R25및 R27∼R29는 각각 독립적으로
    (1) 수소 원자,
    (2) C1∼8 알킬기,
    (3) C2∼8 알케닐기,
    (4) C2∼8 알키닐기,
    (5) Cyc1, 또는
    (6) (a) Cyc1, (b) 할로겐 원자, (c) -OR30, (d) -SR31, (e) -NR32R33, (f) -COOR34, (g) -CONR35R36, (h) -NR37COR38, (i) -NR39SO2R40및 (j) -N(SO2R40)2에서 임의로선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, 또는 C2∼8 알키닐기를 나타내거나,
    R7과 R8, R20과 R21, R28과 R29는 함께,
    1) C2∼6 알킬렌기,
    2) -(C2∼6 알킬렌기)-O-(C2∼6 알킬렌기)-,
    3) -(C2∼6 알킬렌기)-S-(C2∼6 알킬렌기)-, 또는
    4) -(C2∼6 알킬렌기)-NR195-(C2∼6 알킬렌기)- (상기 기 중, R195는 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 또는 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
    R10, R22, R24및 R26은 각각 독립적으로,
    (1) C1∼8 알킬기,
    (2) C2∼8 알케닐기,
    (3) C2∼8 알키닐기,
    (4) Cyc1, 또는
    (5) (a) Cyc1, (b) 할로겐 원자, (c) -OR30, (d) -SR31, (e) -NR32R33, (f) -COOR34, (g) -CONR35R36, (h) -NR37COR38, (i) -NR39SO2R40및 (j) -N(SO2R40)2에서 임의로 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, 또는 C2∼8 알키닐기를 나타내고,
    R30∼R37및 R39는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc1, 또는 Cyc1에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내거나,
    R35와 R36은 함께,
    1) C2∼6 알킬렌기,
    2) -(C2∼6 알킬렌기)-O-(C2∼6 알킬렌기)-,
    3) -(C2∼6 알킬렌기)-S-(C2∼6 알킬렌기)-, 또는
    4) -(C2∼6 알킬렌기)-NR196-(C2∼6 알킬렌기)- (상기 기 중, R196은 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 또는 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내며,
    R38및 R40은 각각 독립적으로 C1∼8 알킬기, Cyc1, 또는 Cyc1에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
    Cyc1은 C3∼15의 단일환, 이환, 또는 삼환식(축합 또는 스피로) 탄소환, 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼3개의 산소 원자 및/또는 1∼3개의 황 원자를 함유하는 3∼15원의 단일환, 이환, 또는 삼환식(축합 또는 스피로) 복소환을 나타낸다. 단, Cyc1은 1∼5개의 R51에 의해 치환되어 있어도 좋고,
    R51은,
    (1) C1∼8 알킬기,
    (2) C2∼8 알케닐기,
    (3) C2∼8 알키닐기,
    (4) 할로겐 원자,
    (5) 니트로기,
    (6) 트리플루오로메틸기,
    (7) 트리플루오로메톡시기,
    (8) 니트릴기,
    (9) 케토기,
    (10) Cyc2,
    (11) -OR52,
    (12) -SR53,
    (13) -NR54R55,
    (14) -COOR56,
    (15) -CONR57R58,
    (16) -NR59COR60,
    (17) -SO2NR61R62,
    (18) -OCOR63,
    (19) -NR64SO2R65,
    (20) -NR66COOR67,
    (21) -NR68CONR69R70,
    (22) -B(OR71)2,
    (23) -SO2R72,
    (24) -N(SO2R72)2,
    (25) -S(O)R72, 또는
    (26) (a) 할로겐 원자, (b) Cyc2, (c) -OR52, (d) -SR53, (e) -NR54R55, (f) -COOR56, (g) -CONR57R58, (h) -NR59COR60, (i) -SO2NR61R62, (j) -OCOR63, (k) -NR64SO2R65, (l) -NR66COOR67, (m) -NR68CONR69R70, (n) -B(OR71)2, (o) -SO2R72, (p) -N(SO2R72)2, (q) -S(O)R72및 (r) 케토기에서 임의로 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내며,
    R52∼R62, R64, R66및 R68∼R71은 각각 독립적으로,
    1) 수소 원자,
    2) C1∼8 알킬기,
    3) C2∼8 알케닐기,
    4) C2∼8 알키닐기,
    5) Cyc2, 또는
    6) Cyc2, -OR73, -COOR74, -NR75R76에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내거나,
    R57과 R58, R61과 R62, R69와 R70은 함께,
    1) C2∼6 알킬렌기,
    2) -(C2∼6 알킬렌기)-O-(C2∼6 알킬렌기)-,
    3) -(C2∼6 알킬렌기)-S-(C2∼6 알킬렌기)-, 또는
    4) -(C2∼6 알킬렌기)-NR197-(C2∼6 알킬렌기)- (상기 기 중, R197은 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 또는 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
    R63, R65, R67및 R72는 각각 독립적으로,
    1) C1∼8 알킬기,
    2) C2∼8 알케닐기,
    3) C2∼8 알키닐기,
    4) Cyc2, 또는
    5) Cyc2, -OR73, -COOR74, -NR75R76에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내며,
    R73∼R76은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼8 알킬기, Cyc2, 또는 Cyc2에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
    Cyc2는 Cyc1과 동일한 의미를 나타낸다. 단, Cyc2는 1∼5개의 R77에 의해 치환되어 있어도 좋고,
    R77은,
    1) C1∼8 알킬기,
    2) 할로겐 원자,
    3) 니트로기,
    4) 트리플루오로메틸기,
    5) 트리플루오로메톡시기,
    6) 니트릴기,
    7) -OR78,
    8) -NR79R80,
    9) -COOR81,
    10) -SR82,
    11) -CONR83R84,
    12) C2∼8 알케닐기,
    13) C2∼8 알키닐기,
    14) 케토기,
    15) Cyc6,
    16) -NR161COR162,
    17) -SO2NR163R164,
    18) -OCOR165,
    19) -NR166SO2R167,
    20) -NR168COOR169,
    21) -NR170CONR171R172,
    22) -SO2R173,
    23) -N(SO2R167)2,
    24) -S(O)R173,
    25) (a) 할로겐 원자, (b) -OR78, (c) -NR79R80, (d) -COOR81, (e) -SR82, (f) -CONR83R84, (g) 케토기, (h) Cyc6, (i) -NR161COR162, (j) -SO2NR163R164, (k) -OCOR165, (l) -NR166SO2R167, (m) -NR168COOR169, (n) -NR170CONR171R172, (o) -SO2R173, (p) -N(SO2R167)2및 (q) -S(O)R173에서 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내며,
    R78∼R84, R161∼R164, R166, R168및 R170∼R172는 각각 독립적으로, (a) 수소 원자, (b) C1∼8 알킬기, (c) C2∼8 알케닐기, (d) C2∼8 알키닐기, (e) Cyc6, (f) Cyc6, -OR174, -COOR175, -NR176R177, -CONR178R179에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내거나,
    R83과 R84, R163과 R164, R171과 R172는 함께,
    1) C2∼6 알킬렌기,
    2) -(C2∼6 알킬렌기)-O-(C2∼6 알킬렌기)-,
    3) -(C2∼6 알킬렌기)-S-(C2∼6 알킬렌기)-, 또는
    4) -(C2∼6 알킬렌기)-NR198-(C2∼6 알킬렌기)- (상기 기 중, R198은 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 또는 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를나타내고,
    R165, R167, R169및 R173은 각각 독립적으로, (a) C1∼8 알킬기, (b) C2∼8 알케닐기, (c) C2∼8 알키닐기, (d) Cyc6, 또는 (e) Cyc6, -OR174, -COOR175, -NR176R177, -CONR178R179에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내며,
    R174∼R177은 각각 독립적으로,
    1) 수소 원자,
    2) C1∼8 알킬기,
    3) Cyc6, 또는
    4) Cyc6에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내거나,
    R178과 R179는 함께,
    1) C2∼6 알킬렌기,
    2) -(C2∼6 알킬렌기)-O-(C2∼6 알킬렌기)-,
    3) -(C2∼6 알킬렌기)-S-(C2∼6 알킬렌기)-, 또는
    4) -(C2∼6 알킬렌기)-NR199-(C2∼6 알킬렌기)- (상기 기 중, R199는 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 또는 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
    Cyc6은 C3∼8의 단일환식 탄소환 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼8원의 단일환식 복소환을 나타낸다. 단, Cyc6은 1∼5개의 R180에 의해 치환되어 있어도 좋고,
    R180은,
    (1) C1∼8 알킬기,
    (2) 할로겐 원자,
    (3) 니트로기,
    (4) 트리플루오로메틸기,
    (5) 트리플루오로메톡시기,
    (6) 니트릴기,
    (7) -OR181,
    (8) -NR182R183,
    (9) -COOR184,
    (10) -SR185, 또는
    (11) -CONR186R187을 나타내며,
    R181∼R187은 각각 독립적으로,
    1) 수소 원자,
    2) C1∼8 알킬기,
    3) 페닐기, 또는
    4) 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내거나,
    R182와 R183, R186과 R187은 함께,
    1) C2∼6 알킬렌기,
    2) -(C2∼6 알킬렌기)-O-(C2∼6 알킬렌기)-,
    3) -(C2∼6 알킬렌기)-S-(C2∼6 알킬렌기)-, 또는
    4) -(C2∼6 알킬렌기)-NR200-(C2∼6 알킬렌기)- (상기 기 중, R200은 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
    R2는,
    (1) 수소 원자,
    (2) C1∼8 알킬기,
    (3) C2∼8 알케닐기,
    (4) C2∼8 알키닐기,
    (5) -OR90,
    (6) Cyc3, 또는
    (7) (a) 할로겐 원자, (b) -OR90, (c) -SR91, (d) -NR92R93, (e) -COOR94, (f) -CONR95R96, (g) -NR97COR98, (h) -SO2NR99R100, (i) -OCOR101, (j) -NR102SO2R103, (k) -NR104COOR105, (l) -NR106CONR107R108, (m) Cyc3, (n) 케토기 및 (o) -N(SO2R103)2에서 임의로 선택되는 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기 또는 C2∼8 알키닐기를 나타내며,
    R90∼R100, R102, R104및 R106∼R108은 각각 독립적으로,
    1) 수소 원자,
    2) C1∼8 알킬기,
    3) C2∼8 알케닐기,
    4) C2∼8 알키닐기,
    5) Cyc3, 또는
    6) Cyc3에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내거나,
    R95와 R96, R99와 R100, R107과 R108은 함께,
    1) C2∼6 알킬렌기,
    2) -(C2∼6 알킬렌기)-O-(C2∼6 알킬렌기)-,
    3) -(C2∼6 알킬렌기)-S-(C2∼6 알킬렌기)-, 또는
    4) -(C2∼6 알킬렌기)-NR201-(C2∼6 알킬렌기)-를 나타내고,
    R201은 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 또는 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내며,
    R101, R103및 R105는 각각 독립적으로,
    1) C1∼8 알킬기,
    2) C2∼8 알케닐기,
    3) C2∼8 알키닐기, 또는
    4) Cyc3 또는 Cyc3에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내고,
    Cyc3은 Cyc1과 동일한 의미를 나타낸다.
    단, Cyc3은 1∼5개의 R109에 의해 치환되어 있어도 좋고,
    R109는 R51과 동일한 의미를 나타내며,
    R3및 R4는 각각 독립적으로,
    (1) 수소 원자,
    (2) C1∼8 알킬기,
    (3) C2∼8 알케닐기,
    (4) C2∼8 알키닐기,
    (5) -COOR120,
    (6) -CONR121R122,
    (7) Cyc4, 또는
    (8) (a) 할로겐 원자, (b) 니트릴기, (c) Cyc4, (d) -COOR120, (e) -CONR121R122, (f) -OR123, (g) -SR124, (h) -NR125R126, (i) -NR127COR128, (j) -SO2NR129R130, (k) -OCOR131, (l) -NR132SO2R133, (m) -NR134COOR135, (n) -NR136CONR137R138, (o) -S-SR139, (p) -NHC(=NH)NHR140, (q) 케토기, (r) -NR145CONR146COR147및 (s) -N(SO2R133)2에서 선택된 1∼5개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, 또는 C2∼8 알키닐기를 나타내고,
    R120∼R130, R132, R134, R136∼R138, R145및 R146은 각각 독립적으로,
    1) 수소 원자,
    2) C1∼8 알킬기,
    3) C2∼8 알케닐기,
    4) C2∼8 알키닐기,
    5) Cyc4, 또는
    6) Cyc4, 할로겐 원자, -OR148, -SR149, -COOR150, 또는 -NHCOR141에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내거나,
    R121과 R122, R129와 R130, R137과 R138은 함께,
    1) C2∼6 알킬렌기,
    2) -(C2∼6 알킬렌기)-O-(C2∼6 알킬렌기)-,
    3) -(C2∼6 알킬렌기)-S-(C2∼6 알킬렌기)-, 또는
    4) -(C2∼6 알킬렌기)-NR202-(C2∼6 알킬렌기)-를 나타내며(상기 기 중, R202는 수소 원자, C1∼8 알킬기, 페닐기, 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
    R131, R133, R135, R139및 R147은 각각 독립적으로,
    1) C1∼8 알킬기,
    2) C2∼8 알케닐기,
    3) C2∼8 알키닐기,
    4) Cyc4, 또는
    5) Cyc4, 할로겐 원자, -OR148, -SR149, -COOR150, 또는 -NHCOR141에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내며,
    R140은 수소 원자, -COOR142, 또는 -SO2R143을 나타내고,
    R141∼R143은 각각 독립적으로,
    1) C1∼8 알킬기,
    2) C2∼8 알케닐기,
    3) C2∼8 알키닐기,
    4) Cyc4, 또는
    5) Cyc4에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내며,
    R148∼R150은 각각 독립적으로,
    1) 수소 원자,
    2) C1∼8 알킬기,
    3) C2∼8 알케닐기,
    4) C2∼8 알키닐기,
    5) Cyc4, 또는
    6) Cyc4에 의해 치환된 C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기, C2∼8 알키닐기를 나타내고,
    Cyc4는 Cyc1과 동일한 의미를 나타낸다. 단, Cyc4는 1∼5개의 R144에 의해 치환되어 있어도 좋으며, R144는 R51과 동일한 의미를 나타냄)를 나타내거나,
    R3과 R4는 함께,
    (상기 기 중, R190및 R191은 각각 독립적으로 R3또는 R4와 동일한 의미를 나타냄)를 나타내고,
    R5는,
    (1) 수소 원자,
    (2) C1∼8 알킬기,
    (3) Cyc5, 또는
    (4) Cyc5에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타낸다.
    (상기 기 중, Cyc5는 Cyc1과 동일한 의미를 나타낸다. 단, Cyc5는 1∼5개의 R160에 의해 치환되어 있어도 좋고,
    R160은 R51과 동일한 의미를 나타냄)
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 비독성염을 유효성분으로서 함유하는 AIDS의 예방 및/또는 치료제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 비독성염을 유효성분으로서 함유하는 다제 내성을 획득한 HIV 감염의 예방및/또는 치료제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 비독성염과, 적어도 1종류의 다른 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제를 조합하여 이루어지는 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 비독성염과, 적어도 1종류의 다른 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제를 조합하여 이루어지는 AIDS의 예방 및/또는 치료제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 비독성염과, 적어도 1종류의 다른 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제를 조합하여 이루어지는 다제 내성을 획득한 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제.
  7. 제4항 내지 제6항중 어느 하나의 항에 있어서, 다른 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제가 프로테아제 억제제, 역전사 효소 억제제, 퓨전 억제제 및/또는 케모카인 제어제인 예방 및/또는 치료제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 적어도 하나의 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 비독성염과 HIV 감염을 억제하지 않는 약물을 조합하여 이루어진, 단일제보다도 치료 효과가 증강된 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제.
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