JP2024507550A - Ｈｉｖ療法に有用な化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの塩、それらの医薬組成物、並びに対象におけるＨＩＶを治療又は予防する方法に関する。

Description

本発明は、化合物、医薬組成物及びそれらの使用方法に関する。特に、そのような使用方法には、例えば、ＨＩＶを治療する方法及びＨＩＶを予防する方法が含まれる。
ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ－１）感染は、後天性免疫不全症（ＡＩＤＳ）の発症を引き起こす。ＨＩＶの症例数は増え続けており、現在、世界中で推定３，５００万人以上がＨＩＶ感染症に罹患している（例えば、http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S235230181630087X?via%3Dihub）。
現在、抗レトロウイルス薬によるウイルス複製の長期抑制は、ＨＩＶ－１感染症を治療するための唯一の選択肢である。実際、米国食品医薬品局は、６種の異なる阻害剤クラスに対して２５種の薬物を承認しており、患者の生存率及び生活の質を大幅に向上させることが示されている。しかしながら、複数の問題、例えば、以下に限定されないが、望ましくない薬物―薬物相互作用；薬物－食品相互作用；療法の不遵守；酵素標的の変異による薬物耐性；及びＨＩＶ感染症によって引き起こされる免疫学的損傷に関連する炎症のために、追加の療法が依然として必要であると考えられている。
現在、ほとんどすべてのＨＩＶ陽性患者は、高活性抗レトロウイルス療法（「ＨＡＡＲＴ」）と呼ばれる抗レトロウイルス薬の組合せの治療レジメンにより治療されている。しかしながら、ＨＡＡＲＴ療法は複雑になることが頻繁にあり、この理由は、異なる薬物の組合せを患者にほとんど毎日投与して、薬物耐性ＨＩＶ－１バリアントの急速な出現を回避する必要があるためである。患者の生存に対するＨＡＡＲＴの好影響にもかかわらず、薬物耐性は依然として発生する可能性があり、非感染者と比較して生存と生活の質は正常化されていない［Lohse Ann Intern Med 2007 146;87-95］。実際、いくつかの非ＡＩＤＳ性、例えば、心血管疾患、虚弱及び神経認知障害の罹患率及び死亡率は、ＨＡＡＲＴにより抑制されているＨＩＶ感染対象で増加している［Deeks Annu Rev Med 2011;62:141-155］。非ＡＩＤＳ性罹患率／死亡率の発生頻度の増加は、ＨＩＶ感染症によって引き起こされる免疫学的損傷に関連する全身性炎症の上昇との関連で発生し、ＨＩＶ感染症によって引き起こされる免疫学的損傷に関連する全身性炎症の上昇により引き起こされる可能性がある［Hunt J Infect Dis 2014］［Byakagwa J Infect Dis 2014］［Tenorio J Infect Dis 2014］。
現在の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）は、ＨＩＶ複製を効果的に抑制し、ＨＩＶ感染者の健康状態を改善し得るが、個人内のＨＩＶウイルスリザーバーを完全に排除することはできないと考えられている。ＨＩＶゲノムは、感染した個人のほとんどの免疫細胞内に潜伏し続け、いつでも再活性化し得る。それにより、ＡＲＴの中断後、ウイルス複製は通常数週間以内に再開する。少数の個人では、このウイルスリザーバーのサイズが大幅に縮小され、ＡＲＴの停止時に、ウイルス複製のリバウンドが遅延する［Henrich TJ J Infect Dis 2013］［Henrich TJ Ann Intern Med 2014］。あるケースでは、白血病の治療中にウイルスリザーバーが排除され、数年間の追跡調査中にウイルスのリバウンドは観察されなかった［Hutter G N Engl J Med 2009］。これらの例は、ウイルスリザーバーの減少又は排除が可能であり、ウイルスの寛解又は治癒につながり得る概念を示唆している。その結果、直接的な分子的手段によって、例えば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムによるウイルスゲノムの切除によってウイルスリザーバーを排除する方法、又はＡＲＴ中に潜伏リザーバーの再活性化を誘導し、それにより潜伏細胞を排除する方法が追求されてきた。潜伏リザーバーが誘導されると、通常、潜伏感染細胞が直接死滅するか、ウイルスが可視化された後に免疫系によって誘導された細胞が死滅する。これはＡＲＴ中に実行されるために、生成されたウイルスゲノムは新しい細胞の感染を引き起こさないと考えられており、リザーバーのサイズを低下させ得る。
ＨＡＡＲＴ療法は複雑になることが頻繁にある。この理由は、異なる薬物の組合せを患者にほぼ毎日投与して、薬物耐性ＨＩＶ－１バリアントの急速な出現を回避する必要があるためである。患者の生存に対するＨＡＡＲＴの好影響にもかかわらず、薬物耐性は依然として発生する可能性がある。
現在のガイドラインでは、治療には３種の十分な有効薬物を含めることが推奨されている。例えば、https://aidsinfo.nih.gov/guidelinesを参照されたい。さらに、治療レジメンとして２種の薬物の組合せを使用することができる。通常、一次療法では、ウイルス酵素の逆転写酵素及びインテグラーゼを標的とする２～３種の薬物を組み合わせる。抗レトロウイルス薬によるＨＩＶ－１感染患者の持続的な治療の成功には、承認された薬物に対する耐性を生じたＨＩＶ株に対して有効な、新規の改良薬物を継続的に開発することが必要であると考えられている。例えば、３ＴＣ／ＦＴＣ（ラミブジン／エムトリシタビン）を含むレジメンに関する個人は、これらの薬物に対する感受性を１００分の１未満に低下させるＭ１８４Ｖ変異を示す場合がある。例えば、https://hivdb.stanford.edu/dr-summary/resistance-notes/NRTIを参照されたい。
変異の成立を予防することに対処し得る別の方法は、薬物レジメンへの患者の服薬アドヒアランスを高めることである。これを達成するための一つの方法は、投与頻度を減少させることである。非経口投与の場合には、溶解性を低下させ、間質液内の放出速度を制限するために、親油性の高い原薬を有することが有利であると考えられている。しかしながら、ほとんどの核酸系逆転写酵素阻害剤は親水性であるため、長時間作用型の非経口剤としての使用が制限される可能性がある。
上記の欠点に対処し得る化合物に対する必要性が依然として存在する。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキレンアリール、（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－ＣＯ２Ｒ５及びアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキレンアリール及びアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキレンアリール及びアリールからなる群から選択され、
Ｒ４は、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキレンアリール、（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－ＣＯ２Ｒ５及びアリールからなる群から選択され、
Ｘは、結合、ＮＲ６又はＯであり、
Ｒ５は、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキレンアリール及びアリールからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキレンアリール、（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－ＣＯ２Ｒ５及びアリールからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、独立して、１個又は２個以上の（Ｃ１－Ｃ１４）アルキル、Ｃｌ、Ｆ、オキソ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよい。］
又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、ＨＩＶに対して有効な１種又は２種以上の薬剤とを含む組合せを提供する。
別の態様において、本発明は、患者においてＨＩＶ感染症を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、ＨＩＶ感染症を発症するリスクがある対象においてＨＩＶ感染症を予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
別の態様では、ＨＩＶ感染症の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
別の態様では、ＨＩＶ感染症の予防に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
別の態様では、ＨＩＶ感染症を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
別の態様では、ＨＩＶ感染症を予防するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
別の態様において、本発明は、患者においてＨＩＶ感染症を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、ＨＩＶに対して有効な１種又は２種以上の薬剤とを含む組合せを患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、ＨＩＶ感染症を発症するリスクがある対象においてＨＩＶ感染症を予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、ＨＩＶに対して有効な１種又は２種以上の薬剤とを含む組合せを対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、療法に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、ＨＩＶに対して有効な１種又は２種以上の薬剤とを含む組合せが提供される。
別の態様では、ＨＩＶ感染症の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、ＨＩＶに対して有効な１種又は２種以上の薬剤とを含む組合せが提供される。
別の態様では、ＨＩＶ感染症の予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、ＨＩＶに対して有効な１種又は２種以上の薬剤とを含む組合せが提供される。
別の態様では、ＨＩＶ感染症を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、ＨＩＶに対して有効な１種又は２種以上の薬剤とを含む組合せの使用が提供される。
別の態様では、ＨＩＶ感染症を予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、ＨＩＶに対して有効な１種又は２種以上の薬剤とを含む組合せの使用が提供される。
これら及びその他の態様は、本明細書に記載の本発明に包含される。
この出願を通じて、化合物、組成物及び方法に関連する様々な実施形態が参照される。記載されている様々な実施形態は、様々な例示的な例を提供することを意図しており、選択的な種の説明として解釈されるべきではない。むしろ、本明細書で提供される様々な実施形態の説明は、重複する範囲のものであり得ることに留意されたい。本明細書で論じられる実施形態は、単に例示的なものであり、本発明の範囲を限定することを意味しない。
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、本発明の範囲を限定することを意図しないことを理解されたい。本明細書及び以下の特許請求の範囲では、記載された実施形態によって本明細書で特に言及されない限り、以下の意味を有するように定義されるいくつかの用語が参照される。
「アルキル」という用語は、飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を表す。例示の目的で、一例として、「（Ｃ１－Ｃ２５）アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。例示的なアルキルには、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル及びヘキシル並びに長鎖アルキルが含まれるが、これらに限定されない。
「アルキレン」という用語は、二価の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を表す。非限定的な例として、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキレン－アリール及び（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－ＣＯ２Ｒ４という用語は、例示の目的で、１～２５個又は１～２０個の炭素原子を含むアルキレン部分であって、直鎖又は分枝鎖の炭素部分であるアルキレン部分の１個又は２個以上の炭素原子において、記載されているような１個又は２個以上の同一であっても異なっていてもよい基を有する基を表すことを意図している。
「アルコキシ」は、酸素結合原子を介して結合した、上記で定義したアルキル部分を含む基を表す。一例として、「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ」という用語は、酸素結合原子を介して結合した１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を表す。この特定の例において、例示的な「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ」基には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ、イソブトキシ及びｔ－ブトキシが含まれるが、これらに限定されない。
「アリール」という用語は、例えば、６～１４個の炭素原子を有し（例えば、（Ｃ６－Ｃ１４）アリール）、ヒュッケル則に従う少なくとも１個の芳香環を有する単環式又は縮合二環式基を表す。「アリール」基の例は、フェニル（Ｃ６）、ナフチル、インデニル、ジヒドロインデニル、アントラセニル及びフェナントレニルである。
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード置換基を表す。
「オキソ」という用語は、二重結合した酸素部分を表し、例えば、炭素原子に直接結合すると、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）が形成される。
「薬学的に許容可能な」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った過剰な毒性、刺激又はその他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触する使用に好適である化合物、材料、組成物及び剤型を表す。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない毒性効果を最小限に抑える塩を表す。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離及び精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、又は遊離酸又は遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ適切な塩基又は酸と別個に反応させることによって調製され得る。非限定的な例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及びテトラアルキルアンモニウム、並びに、分子が塩基性官能基を含む場合、有機酸又は無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩及びシュウ酸塩が含まれる。適切な塩には、P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(Eds.),Handbook of Pharmaceutical Salts Properties,Selection,and Use;2002に記載されている塩が含まれる。例えば、本発明の薬学的に許容可能な塩は、慣用の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態と、水若しくは有機溶媒中又はそれら２つの混合物中の化学量論量の適切な塩基又は酸とを反応させることによって、調製され得る。溶媒としては、一般に、非水性媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルが好ましい。塩は、溶液から析出させて、濾過により収集するか、又は溶媒の蒸発により回収してもよい。塩でのイオン化の程度は、完全にイオン化された塩からほとんどイオン化されていない塩まで様々であり得る。好適な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418（その記載は、好適な塩の一覧に関してのみ、参照により本明細書に組み込まれる）に見出される。
患者における疾患の予防又は疾患を「予防する」という用語は、障害又はその生物学的兆候の可能性又は重症度を実質的に減少させるため、或いはそのような障害又はその生物学的兆候の発症を遅らせるための薬物の予防的投与を指す。
「治療」という用語は、特定の状態を緩和すること、状態の１又は２以上の症状を排除又は軽減すること、状態の進行を緩徐化又は排除すること、及び以前に罹患した又は診断された患者又は対象における状態の再発を遅延させることを指す。
「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素又は硫黄を意味し、任意のリンの酸化形態、任意の窒素の酸化形態、例えば、Ｎ（Ｏ）｛Ｎ＋－Ｏ－｝、任意の硫黄の酸化形態、例えば、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２、並びに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。
「患者」又は「対象」という用語は、哺乳動物を指し、ヒト及び非ヒト哺乳動物を含む。最も好ましくは、「患者」はヒトを指すと解釈される。
一態様では、式（Ｉ）の化合物：

［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキレンアリール、（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－ＣＯ２Ｒ５及びアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキレンアリール及びアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキレンアリール及びアリールからなる群から選択され、
Ｒ４は、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキレンアリール、（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－ＣＯ２Ｒ５及びアリールからなる群から選択され、
Ｘは、単結合、ＮＲ６又はＯであり、
Ｒ５は、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルアリール及びアリールからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルアリール、（Ｃ１－Ｃ２０）アルキル－ＣＯ２Ｒ５及びアリールからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、独立して、１個又は２個以上の（Ｃ１－Ｃ１４）アルキル、Ｃｌ、Ｆ、オキソ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよい。］
又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
一実施形態において、Ｒ１は（Ｃ６－Ｃ１４）アリールである。より好ましくは、Ｒ１はＣ６アリールである。
一実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－ＣＯ２Ｒ５である。より好ましくは、Ｒ１は（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－ＣＯ２Ｒ５から選択され、Ｒ５は（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルである。
一実施形態において、Ｒ２は（Ｃ１－Ｃ１０）アルキレン－（Ｃ６－Ｃ１４）アリールである。より好ましくは、Ｒ２はＣ１アルキレンＣ６アリールである。
一実施形態において、Ｒ２は（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は（Ｃ１－Ｃ５）アルキルである。より好ましくは、Ｒ２はＣ１アルキルである。
一実施形態において、Ｒ３は（Ｃ１－Ｃ２５）アルキル、例えば、（Ｃ５－Ｃ２５）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は（Ｃ１０－Ｃ１５）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は（Ｃ１５－Ｃ２５）アルキルである。
一実施形態において、Ｒ４は（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は（Ｃ５－Ｃ１０）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は（Ｃ１５－Ｃ２５）アルキルである。
一実施形態において、Ｘは結合である。
一実施形態において、Ｘは「Ｏ」である。
一実施形態において、ＸはＮＲ６である。
一実施形態において、Ｒ１はＣ６アリールであり、Ｒ２はＣ１アルキル又はＣ１アルキレンＣ６アリールであり、Ｒ３は（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルであり、Ｒ４は（Ｃ１－Ｃ２５アルキル）であり、Ｘは結合である。
一実施形態において、Ｒ１はＣ６アリールであり、Ｒ２はＣ１アルキル又はＣ１アルキレンＣ６アリールであり、Ｒ３は（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルであり、Ｒ４は（Ｃ１－Ｃ２５アルキル）であり、ＸはＯである。
一実施形態において、Ｒ１はＣ６アリールであり、Ｒ２はＣ１アルキル又はＣ１アルキレンＣ６アリールであり、Ｒ３は（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルであり、Ｒ４は（Ｃ１－Ｃ２５アルキル）であり、ＸはＮＲ６である。
一実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１－Ｃ２５）アルキレン－ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ２はＣ１アルキル又はＣ１アルキレンＣ６アリールであり、Ｒ３は（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルであり、Ｒ４は（Ｃ１－Ｃ２５アルキル）であり、Ｘは結合である。
一実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１－Ｃ２５）アルキレン－ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ２はＣ１アルキル又はＣ１アルキレンＣ６アリールであり、Ｒ３は（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルであり、Ｒ４は（Ｃ１－Ｃ２５アルキル）であり、ＸはＯである。
一実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１－Ｃ２５）アルキレン－ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ２はＣ１アルキル又はＣ１アルキレンＣ６アリールであり、Ｒ３は（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルであり、Ｒ４は（Ｃ１－Ｃ２５アルキル）であり、ＸはＮＲ６である。
一実施形態において、Ｒ２は（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルである。
一実施形態において、Ｒ２は（Ｃ１－Ｃ５）アルキルである。
上記の実施形態に加えて、さらなる実施形態において、本発明の化合物は、以下に記載する１個又は２個以上の置換基によって置換されていてもよい。例えば、一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、独立して、１個又は２個以上の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｃｌ、Ｆ、オキソ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよい。好ましくは、一例として、アリール基のそれぞれは、（Ｃ１－Ｃ５）アルキル、Ｃｌ、Ｆ、オキソ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択される１個又は２個以上の置換基で置換されていてもよい。
一例として、一実施形態において、Ｒ２はＣ１アルキレンＣ６アリールであり、ここで、Ｃ６アリールは、１個又は２個以上の（Ｃ１－Ｃ１４）アルキル、Ｃｌ又はＦによって置換されていてもよい。より具体的には、Ｃ６アリールは、１個又は２個以上のＦ、例えば、２個のＦで置換されていてもよい。好ましい例として：Ｃ６アリールは、

である。
本発明の別の態様において、本発明は、様々な別個の化合物を包含し得る。一例として、このような特定の化合物は、表１からなる群から選択され得る。





















一実施形態において、本発明は、上記の表１に列挙された別個の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を包含する。
様々な実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物のいずれかのプロドラッグもまた、本発明の範囲内にある。
本発明の一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。さらなる実施形態において、化合物は、アモルファス形態である。さらなる実施形態において、化合物は、結晶形態である。さらなる実施形態において、医薬組成物は錠剤形態である。さらなる実施形態において、医薬組成物は非経口形態である。さらなる実施形態において、化合物は、噴霧乾燥された分散剤として存在する。
本発明の一実施形態によれば、対象におけるＨＩＶ感染症を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、方法が提供される。
本発明の一実施形態によれば、対象におけるＨＩＶ感染症を治療する方法であって、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
本発明の一実施形態によれば、ＨＩＶ感染症を発症するリスクのある対象におけるＨＩＶ感染症を予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、方法が提供される。
本発明の一実施形態によれば、ＨＩＶ感染症を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
本発明の一実施形態によれば、ＨＩＶ感染症を予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
本発明の一実施形態によれば、ＨＩＶ感染症の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の一実施形態によれば、ＨＩＶ感染症の予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の一実施形態によれば、ＨＩＶ感染症を発症するリスクのある対象におけるＨＩＶ感染症を予防する方法であって、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
さらに、本発明の化合物は、特定の幾何学的又は立体異性形態であり得る。本発明は、本発明の範囲に含まれる化合物として、すべてのそのような化合物、例えば、シス－及びトランス－異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらのその他の混合物、例えば、エナンチオマー的又はジアステレオマー的に富化された混合物を企図する。追加の不斉炭素原子が、置換基、例えば、アルキル基中に存在してもよい。すべてのそのような異性体及びそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。
光学活性（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体並びにｄ及びｌ異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製され得、或いは、慣用の技術を使用して分割され得る。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合には、それは不斉合成によって、又はキラル補助剤による誘導体化によって調製され得る。後者の場合には、得られたジアステレオマー混合物は分離され、補助基は切断されて、純粋な所望のエナンチオマーが得られる。或いは、分子が、塩基性官能基、例えば、アミノ基又は酸性官能基、例えば、カルボキシル基を含有する場合には、適切な光学活性酸又は塩基を使用してジアステレオマー塩を形成させ、次いで、そうして形成されたジアステレオマーを当技術分野で公知の分別結晶法又はクロマトグラフィー手段によって分割し、次いで、純粋なエナンチオマーを回収することができる。さらに、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーを使用して、場合により、化学的誘導体化（例えば、アミンからのカルバメートの形成）と組み合わせて、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーを使用して、達成されることが多い。
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、化合物又は化合物の塩は、ヒトにおけるＨＩＶ感染症の治療に使用するための医薬の製造において使用される。
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、化合物又は化合物の塩は、ヒトにおけるＨＩＶ感染症の予防に使用するための医薬の製造において使用される。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む医薬製剤は、非経口投与に適合した製剤である。別の実施形態において、製剤は、長時間作用型の非経口製剤である。さらなる実施形態において、製剤はナノ粒子製剤である。
本発明の化合物及びそれらの塩、溶媒和物又はその他の薬学的に許容可能な誘導体は、単独で、又はその他の治療薬と組み合わせて使用され得る。したがって、その他の実施形態において、対象におけるＨＩＶ感染症を治療及び／又は予防する方法は、式（Ｉ）の化合物の投与に加えて、ＨＩＶに対して有効な１種又は２種以上の追加の医薬品の投与をさらに含み得る。
そのような実施形態において、ＨＩＶに対して有効な１種又は２種以上の追加の薬剤は、ジドブジン(zidovudine)、ジダノシン(didanosine)、ラミブジン(lamivudine)、ザルシタビン(zalcitabine)、アバカビル(abacavir)、スタブジン(stavudine)、アデホビル(adefovir)、アデホビルジピボキシル(adefovir dipivoxil)、ホジブジン(fozivudine)、トドキシル(todoxil)、エムトリシタビン(emtricitabine)、アロブジン(alovudine)、アムドキソビル(amdoxovir)、エルブシタビン(elvucitabine)、ネビラピン(nevirapine)、デラビルジン(delavirdine)、エファビレンツ(efavirenz)、ロビリド(loviride)、イムノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)、カプラビリン(capravirine)、レルシビリン(lersivirine)、ＧＳＫ２２４８７６１、ＴＭＣ－２７８、ＴＭＣ－１２５、エトラビリン(etravirine)、サキナビル(saquinavir)、リトナビル(ritonavir)、インジナビル(indinavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、アンプレナビル(amprenavir)、ホスアンプレナビル(fosamprenavir)、ブレカナビル(brecanavir)、ダルナビル(darunavir)、アタザナビル(atazanavir)、チプラナビル(tipranavir)、パリナビル(palinavir)、ラシナビル(lasinavir)、エンフビルチド(enfuvirtide)、Ｔ－２０、Ｔ－１２４９、ＰＲＯ－５４２、ＰＲＯ－１４０、ＴＮＸ－３５５、ＢＭＳ－８０６、ＢＭＳ－６６３０６８、ＢＭＳ－６２６５２９、５－へリックス(5-Helix)、ラルテグラビル(raltegravir)、エルビテグラビル(elvitegravir)、ドルテグラビル(dolutegravir)、カボテグラビル(cabotegravir)、ビクテグラビル（bictegravir）、ビクリビロク(vicriviroc)（Ｓｃｈ－Ｃ）、Ｓｃｈ－Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロク(maraviroc)、ＴＡＫ４４９、ジダノシン(didanosine)、テノホビル(tenofovir)、ロピナビル(lopinavir)、及びダルナビル(darunavir)からなる群から選択される。
したがって、式（Ｉ）の本発明の化合物と、任意のその他の１種又は２種以上の医薬有効成分とは、一緒に又は別個に投与されてもよく、別個に投与する場合には、投与は同時に又は任意の順序で順次に行ってもよい。本発明の式（Ｉ）の化合物及びその他の１種又は２種以上の医薬有効成分の量と、投与の相対的タイミングとは、所望の併用治療効果を達成するために選択される。式（Ｉ）の本発明の化合物及びその塩、溶媒和物又はその他の薬学的に許容可能な誘導体と、その他の治療剤との組合せにおける投与は、（１）両方の化合物を含む単一の医薬組成物；又は（２）化合物のうちの１種をそれぞれ含む別個の医薬組成物の同時投与による組合せであってもよい。或いは、組合せは、別個に順次投与され得、一方の治療剤が最初に投与され、他方が２番目に投与されるか、又はその逆である。そのような順次投与は、時間的に近くてもよく、又は時間的に離れていてもよい。式（Ｉ）の１種若しくは２種以上の化合物又はその塩、及びその他の１種又は２種以上の医薬有効成分の量と、投与の相対的タイミングとは、所望の併用治療効果を達成するために選択される。
さらに、式（Ｉ）の本発明の化合物は、ＨＩＶの予防又は治療に有用であり得る１種又は２種以上のその他の薬剤と組み合わせて使用され得る。このような薬剤の例には、以下の薬剤を含む：
核酸系逆転写酵素阻害剤、例えば、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン及び同様の薬剤；
非核酸系逆転写酵素阻害剤(例えば、抗酸化活性を有する薬剤、例えば、イムノカル、オルチプラズ等)、例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、ドラビリン、ＧＳＫ２２４８７６１、ＴＭＣ－２７８、ＴＭＣ－１２５、エトラビリン及び同様の薬剤；
プロテアーゼ阻害剤、例えば、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル及び同様の薬剤；
侵入、吸着及び融合阻害剤、例えば、エンフビルチド（Ｔ－２０）、Ｔ－１２４９、ＰＲＯ－５４２、ＰＲＯ－１４０、ＴＮＸ－３５５、ＢＭＳ－８０６、ＢＭＳ－６６３０６８（ホステムサビル）、ＢＭＳ－６２６５２９（テムサビル）、５－へリックス及び同様の薬剤；
インテグラーゼ阻害剤、例えば、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、ビクテグラビル、カボテグラビル及び同様の薬剤；
成熟阻害剤、例えば、ＰＡ－３４４及びＰＡ－４５７、及び同様の薬剤；及び
ＣＸＣＲ４及び／又はＣＣＲ５阻害剤、例えば、ビクリビロク(vicriviroc)（Ｓｃｈ－Ｃ）、Ｓｃｈ－Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロク（ＵＫ４２７，８５７）、ＴＡＫ４４９、並びにＷＯ０２／７４７６９、ＰＣＴ／ＵＳ０３／３９６４４、ＰＣＴ／ＵＳ０３／３９９７５、ＰＣＴ／ＵＳ０３／３９６１９、ＰＣＴ／ＵＳ０３／３９６１８、ＰＣＴ／ＵＳ０３／３９７４０及びＰＣＴ／ＵＳ０３／３９７３２に開示されている薬剤、並びに同様の薬剤；
キャプシド阻害剤、例えば、ＧＳ－６２０７及び同様の薬剤。
本発明の化合物を、ＨＩＶの予防又は治療に有用な１種又は２種以上の薬剤と組み合わせて使用し得るさらなる例は、表２に見出される。
本発明の化合物とＨＩＶ薬剤との組合せの範囲は、上で挙げたものに限定されることなく、原則として、ＨＩＶの治療及び／又は予防に有用な任意の医薬組成物との任意の組合せを含む。上記のとおり、そのような組合せにおいて、本発明の化合物及びその他のＨＩＶ薬剤は、別個に又は一緒に投与されてもよい。さらに、１種の薬剤は、その他の１種又は２種以上の薬剤の投与の前、同時又は後であってもよい。
本発明は、薬理的促進剤として有用な１種又は２種以上の薬剤と組み合わせて、且つ、ＨＩＶの予防又は治療のための追加の化合物を伴って又はそれを伴わずに使用され得る。そのような薬理的促進剤（又は薬物動態強化剤）の例には、限定されないが、リトナビル、ＧＳ－９３５０及びＳＰＩ－４５２が含まれる。
リトナビルは、１０－ヒドロキシ－２－メチル－５－（１－メチルエチル）－１－１［２－（１－メチルエチル）－４－チアゾリル］－３，６－ジオキソ－８，１１－ビス（フェニルメチル）－２，４，７，１２－テトラアザトリデカン－１３－オン酸，５－チアゾリルメチルエステル，［５Ｓ－（５Ｓ＊，８Ｒ＊，１０Ｒ＊，１１Ｒ＊）］であり、ノービア（Norvir）としてＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社（Ａｂｂｏｔｔ ｐａｒｋ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）から入手可能である。リトナビルは、ＨＩＶ感染症治療のためのその他の抗レトロウイルス薬剤とともに適応とされるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。リトナビルはまた、Ｐ４５０媒介の薬物代謝及びＰ－糖タンパク質（Ｐｇｐ）細胞輸送系を阻害し、それによって、生物体内での有効化合物の濃度上昇をもたらす。
ＧＳ－９３５０は、薬理的促進剤としてＧｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）によって開発された化合物である。
ＳＰＩ－４５２は、薬理的促進剤としてＳｅｑｕｏｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）によって開発された化合物である。
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、リトナビルと組み合わせて使用される。一実施形態において、組合せは、経口固定用量の組合せである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、長時間作用型の非経口注射剤として調合され、リトナビルは、経口組成物として調合される。一実施形態において、長時間作用型の非経口注射剤として調合された式（Ｉ）の化合物と、経口組成物として調合されたリトナビルとを含むキットが提供される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、長時間作用型の非経口注射剤として調合され、リトナビルは、注射用組成物として調合される。一実施形態において、長時間作用型の非経口注射剤として調合された式（Ｉ）の化合物と、注射用組成物として調合されたリトナビルとを含むキットが提供される。
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＧＳ－９３５０と組み合わせて使用される。一実施形態において、組合せは、経口固定用量の組合せである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、長時間作用型の非経口注射剤として調合され、ＧＳ－９３５０は、経口組成物として調合される。一実施形態において、長時間作用型の非経口注射剤として調合された式（Ｉ）の化合物と、経口組成物として調合されたＧＳ－９３５０とを含むキットが提供される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、長時間作用型の非経口注射剤として調合され、ＧＳ－９３５０は、注射用組成物として調合される。一実施形態において、長時間作用型の非経口注射剤として調合された式（Ｉ）の化合物と、注射用組成物として調合されたＧＳ－９３５０とを含むキットが提供される。
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＳＰＩ－４５２と組み合わせて使用される。一実施形態において、組合せは、経口固定用量の組合せである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、長時間作用型の非経口注射剤として調合され、ＳＰＩ－４５２は、経口組成物として調合される。一実施形態において、長時間作用型の非経口注射剤として調合された式（Ｉ）の化合物と、経口組成物として調合されたＳＰＩ－４５２とを含むキットが提供される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、長時間作用型の非経口注射剤として調合され、ＳＰＩ－４５２は、注射用組成物として調合される。一実施形態において、長時間作用型の非経口注射剤として調合された式（Ｉ）の化合物と、注射用組成物として調合されたＳＰＩ－４５２とを含むキットが提供される。
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以前に出願されたＰＣＴ／ＣＮ２０１１／００１３０２１（参照により本明細書に組み込まれる）に見出される化合物と組み合わせて使用される。
上記のその他の治療薬は、本明細書に記載の化学物質と組み合わせて使用される場合には、例えば、米国医薬品便覧（ＰＤＲ：Physicians' Desk Reference）に示された量で、又は当業者がその他の形で決定した量で使用され得る。
本発明の別の実施形態では、レトロウイルスファミリーのウイルスのうち１種のウイルスによって少なくとも部分的に媒介される、哺乳動物におけるウイルス感染症を治療する方法であって、上記ウイルス感染症と診断された哺乳動物、又は上記ウイルス感染症を発症するリスクを有する哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法が提供される。
本発明の別の実施形態では、レトロウイルスファミリーのウイルスのうち１種のウイルスによって少なくとも部分的に媒介される、哺乳動物におけるウイルス感染症を治療する方法であって、この方法が、上記ウイルス感染症と診断された哺乳動物、又は上記ウイルス感染症を発症するリスクを有する哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、上記ウイルスがＨＩＶウイルスである、方法が提供される。いくつかの実施形態において、ＨＩＶウイルスは、ＨＩＶ－１ウイルスである。
本発明の別の実施形態では、レトロウイルスファミリーのウイルスのうち１種のウイルスによって少なくとも部分的に媒介される、哺乳動物におけるウイルス感染症を治療する方法であって、上記ウイルス感染症と診断された哺乳動物、又は上記ウイルス感染症を発症するリスクを有する哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、ＨＩＶウイルスに対して有効な治療有効量の１種又は２種以上の薬剤の投与をさらに含む、方法が提供される。
本発明の別の実施形態では、レトロウイルスファミリーのウイルスのうち１種のウイルスによって少なくとも部分的に媒介される、哺乳動物におけるウイルス感染症を治療する方法であって、この方法が、上記ウイルス感染症と診断された哺乳動物、又は上記ウイルス感染症を発症するリスクを有する哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、且つ、ＨＩＶウイルスに対して有効な治療有効量の１種又は２種以上の薬剤の投与をさらに含み、ＨＩＶウイルスに対して有効な上記薬剤が、核酸系逆転写酵素阻害剤；非核酸系逆転写酵素阻害剤；プロテアーゼ阻害剤；侵入、吸着及び融合阻害剤；インテグラーゼ阻害剤；成熟阻害剤；キャプシド阻害剤；ＣＸＣＲ４阻害剤；及びＣＣＲ５阻害剤から選択される、方法が提供される。
本発明の別の実施形態では、レトロウイルスファミリーのウイルスのうち１種のウイルスによって少なくとも部分的に媒介される、哺乳動物におけるウイルス感染症を予防する方法であって、上記ウイルス感染症と診断された哺乳動物、又は上記ウイルス感染症を発症するリスクを有する哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法が提供される。
本発明の別の実施形態では、レトロウイルスファミリーのウイルスのうち１種のウイルスによって少なくとも部分的に媒介される、哺乳動物におけるウイルス感染症を予防する方法であって、この方法が、上記ウイルス感染症と診断された哺乳動物、又は上記ウイルス感染症を発症するリスクを有する哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、上記ウイルスがＨＩＶウイルスである、方法が提供される。いくつかの実施形態において、ＨＩＶウイルスは、ＨＩＶ－１ウイルスである。
本発明の別の実施形態では、レトロウイルスファミリーのウイルスのうち１種のウイルスによって少なくとも部分的に媒介される、哺乳動物におけるウイルス感染症を予防する方法であって、上記ウイルス感染症と診断された哺乳動物、又は上記ウイルス感染症を発症するリスクを有する哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、ＨＩＶウイルスに対して有効な治療有効量の１種又は２種以上の薬剤の投与をさらに含む、方法が提供される。
本発明の別の実施形態では、レトロウイルスファミリーのウイルスのうち１種のウイルスによって少なくとも部分的に媒介される、哺乳動物におけるウイルス感染症を予防する方法であって、この方法が、上記ウイルス感染症と診断された哺乳動物、又は上記ウイルス感染症を発症するリスクを有する哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、且つ、ＨＩＶウイルスに対して有効な治療有効量の１種又は２種以上の薬剤の投与をさらに含み、ＨＩＶウイルスに対して有効な上記薬剤が、核酸系逆転写酵素阻害剤；非核酸系逆転写酵素阻害剤；プロテアーゼ阻害剤；侵入、吸着及び融合阻害剤；インテグラーゼ阻害剤；成熟阻害剤；キャプシド阻害剤；ＣＸＣＲ４阻害剤；及びＣＣＲ５阻害剤から選択される、方法が提供される。
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩は、上記の表１に記載の化合物の群から選択される。
表１の化合物は、以下に記載される合成方法、一般スキーム及び実施例に従って合成された。
別の実施形態において、薬学的に許容可能な希釈剤と、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを含む医薬組成物が提供される。
特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、表１に記載の化合物から選択される。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態の両方であり得る。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、１種又は２種以上の薬学的に許容可能な溶媒分子、例えば、エタノールとを含む。「水和物」という用語は、溶媒が水である場合に使用される。薬学的に許容可能な溶媒和物には、水和物、及び結晶化の溶媒が同位体で置換されていてもよい（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯ）その他の溶媒和物が挙げられる。
１個又は２個以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２種又は３種以上の立体異性体であり得る。式（Ｉ）の化合物が、アルケニル基、アルケニレン基又はシクロアルキル基を含む場合に、幾何シス／トランス（又はＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が、例えば、ケト基、オキシム基又は芳香族部分を含む場合に、互変異性性（「互変異性」）が生じ得る。単一の化合物が２以上の型の異性性を示し得ることになる。
特許請求される本発明の化合物の範囲内に含まれるのは、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体及び互変異性体形態、例えば、２以上の型の異性性を示す化合物、及びそれらの１種又は２種以上の混合物である。対イオンが光学的に活性である酸付加塩又は塩基付加塩、例えば、Ｄ－乳酸塩若しくはＬ－リジン、又はラセミ体、例えば、ＤＬ－酒石酸塩又はＤＬ－アルギニンもまた含まれる。
シス／トランス異性体は、当業者に周知の慣用の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶法により分離され得る。
別個のエナンチオマーの調製／単離のための慣用の技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は、ラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分割、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用する分割が挙げられる。
或いは、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を、好適な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、又は式（Ｉ）の化合物が酸性若しくは塩基性部分を含む場合には、酸若しくは塩基、例えば、酒石酸若しくは１－フェニルエチルアミンと反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶法により分離し、ジアステレオ異性体の一方又は両方を、当業者に周知の手段によって対応する純粋な１種又は２種以上のエナンチオマーに変換してもよい。
本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、不斉固定相を有する樹脂によるクロマトグラフィーであって、０～５０％、典型的には２～２０％のイソプロパノールと、０～５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンとを含有する炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相を使用するクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣ又はＳＦＣを使用して、エナンチオマー的に富化された形態で得られてもよい。溶離液の濃縮によって、富化された混合物が得られる。
立体異性体の混合物は、当業者に公知の慣用の技術によって分離してもよい［例えば、Ｅ Ｌ Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」(Wiley, New York, 1994)を参照されたい]。
本発明は、１個又は２個以上の原子が、同じ原子番号であるが、天然で通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられている、式（Ｉ）のすべての薬学的に許容可能な同位体標識された化合物を含む。
本発明の化合物が含有するのに好適な同位体の例としては、水素の同位体（例えば、２Ｈ及び３Ｈ）、炭素の同位体（例えば、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ）、塩素の同位体（例えば、３６Ｃｌ）、フッ素の同位体（例えば、１８Ｆ）、ヨウ素の同位体（例えば、１２３Ｉ及び１２５Ｉ）、窒素の同位体（例えば、１３Ｎ及び１５Ｎ）、酸素の同位体（例えば、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ）、リンの同位体（例えば、３２Ｐ）及び硫黄の同位体（例えば、３５Ｓ）が挙げられる。
式（Ｉ）の特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム（すなわち、３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）は、その組み込みの容易性及び即時の検出手段を考慮すると、この目的にとって特に有用である。重同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ）による置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療的利益、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増大又は投与量要求の低減をもたらし得、したがって、いくつかの状況では好ましい可能性がある。
式（Ｉ）の同位体標識された化合物は、一般に、当業者に公知の慣用の技術によって、又は従前から使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用する、本明細書に記載のプロセスに類似のプロセスによって、調製され得る。
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。したがって、それ自体薬理学的活性がほとんど又はまったく有しない可能性がある式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、体内又は体上に投与されると、「プロドラッグ」として式（Ｉ）の化合物に変換され得る。このようなプロドラッグが包含し得る化合物の一例は、例えば、米国特許第７，３３９，０５３号に記載されている４’－エチルニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン（ＥＦｄＡ）である。本発明の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。一実施形態において、本発明の化合物は、例えば、米国特許第７，３３９，０５３号に記載されている４’－エチニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン（ＥＦｄＡ）のプロドラッグであり、これは以下の式の核酸系逆転写酵素阻害剤である。
プロドラッグは、物理化学的特性を調整し、複数の投与パラダイムを促進し、活性な親（ＥＦｄＡ）の薬物動態及び／又は薬力学的プロファイルを改善することができると考えられている点で有用である。例えば、ＥＦｄＡと比較してそのプロドラッグは、長時間作用型の非経口投与様式を促進し得、且つ／或いは、抗ウイルス持続性の改善を促進し得る。
本明細書に記載の化学物質及び化学物質の組合せの投与は、類似する有用性を有する薬剤に関して許容可能な投与様式、例えば、限定するものではないが、経口、舌下、皮下、静脈内、鼻内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、直腸又は眼内のうちのいずれかを介する投与であり得る。いくつかの実施形態では、経口又は非経口投与が使用される。投与の例としては、限定するものではないが、経口の場合は７日ごとに１回、筋肉内の場合は８週間ごとに１回、又は皮下の場合は６か月ごとに１回が挙げられる。
医薬組成物又は製剤としては、固体、半固体、液体及びエアロゾル剤型、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁液剤、坐剤、エアロゾル剤等が挙げられる。化学物質はまた、所定の速度での長期投与及び／又は時限パルス投与のために、持続又は制御放出剤型、例えば、デポー注射、浸透圧ポンプ、丸剤、経皮（例えば電気輸送）パッチ等で投与され得る。特定の実施形態において、組成物は、正確な用量の単回投与にとって好適な単位剤型において提供される。
本明細書に記載の化学物質は、単独で、又はより典型的には、慣用の医薬担体、賦形剤等（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム等）と組み合わせて投与され得る。所望の場合には、医薬組成物はまた、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤化剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤等（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミン等）も含むことができる。一般に、意図される投与様式に応じて、医薬組成物は、約０．００５～９５重量％；特定の実施形態では、約０．５～５０重量％の化学物質を含む。そのような剤型を調製する実際の方法は、当業者には公知であるか、又は明らかである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａを参照されたい。
特定の実施形態において、組成物は、丸剤又は錠剤の形態をとり、したがって、組成物は、有効成分とともに、希釈剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム等；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム等；及び結合剤、例えば、デンプン、アカシアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体等を含む。別の固体剤型では、粉末、マルメ(marume)、溶液又は懸濁液(例えば、炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリドによる)を、ゼラチンカプセル中に封入する。
例えば、薬学的に投与可能な液体の組成物は、少なくとも１種の化学物質及び任意選択の医薬アジュバントを担体（例えば、水、生理食塩水、含水デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノール等）中に溶解させる、分散する等して、溶液又は懸濁液を形成させることによって、調製され得る。注射剤は、液体溶液若しくは懸濁液として、エマルジョンとして、又は注射前の液体への溶解若しくは懸濁にとって好適な固体形態で、慣用の形態で調製され得る。そのような非経口組成物中に含まれる化学物質の割合は、その具体的な性質に加えて、化学物質の活性及び対象の必要性に大きく依存する。しかしながら、有効成分の割合は、溶液中で０．０１％～１０％で使用可能であり、組成物が上記割合にその後希釈される固体である場合には、有効成分の割合はより高くなる。特定の実施形態において、組成物は、溶液中に約０．２～２％の有効成分を含んでもよい。
本明細書に記載の化学物質の医薬組成物はまた、ネブライザー用のエアロゾル若しくは溶液として、又は吹送用の超微粒粉末として、単独で、又は不活性担体、例えば、ラクトースと組み合わせて、気道に投与され得る。そのような場合には、医薬組成物の粒子の直径は、５０μｍ未満、特定の実施形態では１０μｍ未満である。
一般に、提供される化学物質は、類似する有用性を有する薬剤のための許容可能な投与様式のうちのいずれかにより、治療上有効量で投与される。化学物質、すなわち、有効成分の実際の量は、多数の因子、例えば、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康状態、使用される化学物質の効力、投与経路、投与形態、及びその他の因子に依存する。薬物は、１日１回以上、例えば、１日１回又は２回投与可能である。
一般に、化学物質は、以下の経路：経口投与、全身（例えば、経皮、鼻内又は坐剤による）投与又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）投与のうちのいずれか１つにより医薬組成物として投与される。特定の実施形態では、苦痛の程度に応じて調整可能な便利な一日投与量レジメンによる経口投与を使用してもよい。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体剤、散剤、持続放出製剤、溶液剤、懸濁液剤、エリキシル剤、エアロゾル剤又は任意のその他の適切な組成物の形態をとることができる。提供される化学物質を投与するための別の様式は、吸入である。
製剤の選択は、様々な因子、例えば、薬物投与の様式及び薬物物質のバイオアベイラビリティに依存する。吸入による送達の場合、化学物質は、液体溶液、懸濁液、エアロゾル噴射剤又は乾燥粉末として調合され、投与用の好適なディスペンサーに充填され得る。いくつかの種類の医薬吸入デバイス：ネブライザー吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）及びドライパウダー式吸入器（ＤＰＩ）が存在する。ネブライザーデバイスは、治療剤（液体形態で調合される）を患者の気道に運搬するミストとして噴霧させる高速の空気流をもたらす。ＭＤＩは、典型的には、圧縮ガスとともに包装された製剤である。作動時に、デバイスは、圧縮ガスにより、一定量の治療剤を放出し、したがって、設定された量の薬剤を投与する信頼性の高い方法を提供する。ＤＰＩは、自由流動粉末の形態で治療剤を投薬し、自由流動粉末は、デバイスによって呼吸時に患者の吸気流中に分散させることができる。自由流動粉末を達成するために、治療剤は、賦形剤、例えば、ラクトースとともに調合される。一定量の治療剤は、カプセル形態で保存され、各回の作動により投薬される。
近年、表面積を増大させること、すなわち、粒径を低下させることによってバイオアベイラビリティを増大させることができるという原理に基づいて、不十分なバイオアベイラビリティを示す薬物のための医薬組成物が開発された。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号には、有効物質が高分子の架橋マトリックス上に担持された１０～１，０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤が記載されている。米国特許第５，１４５，６８４号には、薬物物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に粉砕し、次いで、液体媒体中に分散させて、顕著に高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を得る、医薬製剤の製造が記載されている。
組成物は、一般に、本明細書に記載の少なくとも１種の化学物質を、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて構成される。許容可能な賦形剤は、非毒性であり、投与を補助し、且つ、本明細書に記載の少なくとも１種の化学物質の治療利益に悪影響を与えない。そのような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、又はエアロゾル組成物の場合には、当業者にとって一般に利用可能である気体賦形剤であってもよい。
固体医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、胡粉、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等が含まれる。液体及び半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール及び様々な油、例えば、石油、動物油、植物油又は合成由来の油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等から選択してもよい。注射用溶液剤のための液体担体には、水、生理食塩水、含水デキストロース及びグリコールが含まれる。
圧縮ガスを使用して、本明細書に記載の化学物質をエアロゾル形態で分散させてもよい。この目的のために好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。その他の好適な医薬賦形剤及びその製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編(Mack Publishing Company, 第18版, 1990)に記載されている。
組成物中の化学物質の量は、当業者によって使用される全範囲内で変動し得る。典型的には、組成物は、重量パーセント（ｗｔ％）基準で、総組成物を基準に約０．０１～９９．９９ｗｔ％の本明細書に記載の少なくとも１種の化学物質を含み、残部は１種又は２種以上の好適な医薬賦形剤である。特定の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも１種の化学物質は、約１～８０ｗｔ％のレベルで存在する。
様々な実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、その塩、及び上記の組合せを包含する。
合成方法
合成方法は、以下の一般的な方法及び手順を使用して、容易に入手可能な出発材料を使用してもよい。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等)が示されている場合、別段記載しない限り、その他のプロセス条件も使用可能であることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、通常の最適化手順によって当業者によって決定され得る。
さらに、本発明の方法は、ある官能基が望ましくない反応を受けるのを防止する保護基を使用可能である。様々な官能基に対して好適な保護基、並びに特定の官能基の保護及び脱保護に対して好適な条件は、当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９及びそこで引用されている参考文献に記載されている。
さらに、提供される化学物質は、１個又は２個以上のキラル中心を含んでいてもよく、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、別個のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして、又は立体異性体が富化された混合物として調製又は単離可能である。すべてのそのような立体異性体(及び富化された混合物)は、別段示さない限り本明細書の範囲内に包含される。純粋な立体異性体(又は富化された混合物)は、例えば当技術分野で周知の光学活性出発材料又は立体選択的試薬を使用して調製され得る。或いは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤等を使用して分離され得る。
実施例１～１６における化合物を含む本明細書の式（Ｉ）の化合物は、リンのキラル中心（phosphorus chiral center）を含有する。実施例１～１６のそれぞれにおける異性体混合物を分離して、実施例で実施した分離の結果で観察されたそれらの溶出順序に基づいて、異性体＃Ａ、例えば、異性体１Ａ（より速く溶出する異性体）及び異性体＃Ｂ、例えば、異性体１Ｂ（より遅く溶出する異性体）を得た。保持時間が示されている場合、それらは、実施例における各異性体の相対的な溶出順序を示すためにのみ記載されている。本明細書で使用される条件とは異なる条件下で実施される場合には、分離された異性体の溶出順序は、異なる場合がある。実施例１～１６の「Ａ」及び「Ｂ」立体異性体のそれぞれにおけるリンのキラル中心の絶対立体化学（Ｒ又はＳ）は決定されなかった。アスタリスク（＊）は、実施例化合物の関連する化学構造図において、リンのキラル中心を示すために使用される場合がある。
以下の反応についての出発材料は、一般に公知の化合物であるか、又は公知の手順若しくはその自明な変法によって調製可能である。例えば、出発材料の多くは、商業的供給元、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ社（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ｅｒｎｋａ－Ｃｈｅｍｃｅ社又はＳｉｇｍａ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）から入手可能である。その他の出発材料は、標準的な参考書、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１～１５巻 (John Wiley and Sons, 1991)、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第１～５巻及び補足 (Elsevier Science Publishers, 1989)、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第１～４０巻 (John Wiley and Sons, 1991)、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ (John Wiley and Sons, 第４版)、及びＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ (VCH Publishers Inc., 1989)に記載の手順又はその自明な変法によって調製可能である。
逆の内容が記載されていない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧下で、一般に－７８℃～２００℃の温度範囲内で行ってもよい。さらに、実施例で使用されるか、又は別段の指定がある場合を除き、反応時間及び条件は、近似的なものであることが意図され、例えば、概ね大気圧下で、約－７８℃～約１１０℃の温度範囲内で、約１～約２４時間にわたって行い、反応は平均で約１６時間である一晩にわたって行う。
「溶媒」、「有機溶媒」及び「不活性溶媒」という用語はそれぞれ、それとともに記載されている反応の条件下で不活性である溶媒を意味し、上記溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラニル（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（又はジクロロメタン又はＤＣＭ）、ジエチルエーテル、メタノール、Ｎ－メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、ピリジン等が挙げられる。
本明細書に記載の化学物質及び中間体の単離及び精製は、所望の場合、任意の好適な分離又は精製手順、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組合せによって行うことができる。好適な分離及び単離手順の具体的な説明は、以下の本明細書の実施例を参照することで得られる。しかしながら、その他の同等な分離又は単離手順もまた使用可能である。
所望の場合、（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体は、当業者に公知の方法によって、例えば、分離可能（例えば、結晶化により分離可能）であるジアステレオ異性体の塩又は錯体の形成によって；分離可能（例えば、結晶化、ガス液体クロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィーにより分離可能）であるジアステレオ異性体の誘導体の形成を介して；一方のエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応（例えば、酵素的酸化又は還元）及びそれに続く変更されたエナンチオマーと変更されていないエナンチオマーとの分離によって；又は、キラル環境（例えば、キラル支持体、例えば、結合キラル配位子を有するシリカによるキラル環境、又はキラル溶媒存在下のキラル環境）におけるガス液体クロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィーによって、分割可能である。或いは、光学活性な試薬、基質、触媒若しくは溶媒を使用する不斉合成により、又は不斉変換によって一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに変換することにより、特定のエナンチオマーを合成することができる。
実施例及び一般合成
以下の実施例及び予測的な合成方法は、上記の発明を製造及び使用する方法をより完全に説明するのに役立つ。これは決して本発明の真の範囲を限定するのに役立つのではなく、むしろ例示目的で提示されることが理解される。別段指定しない限り、以下の略語は、以下の意味を有する。略語が定義されていない場合、それはその一般に受け入れられている意味を有する。
ａｑ．＝水性
μＬ＝マイクロリットル
μＭ＝マイクロモル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ｂｒ＝ブロード
Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル
ｄ＝ダブレット
℃＝摂氏
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ｄｄ＝ダブルダブレット
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ＝グラム
ｈ又はｈｒ＝時間
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ＝ヘルツ
ＩＵ＝国際単位
ＩＣ５０＝５０％阻害濃度
Ｊ＝カップリング定数（Ｈｚ）
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｍ＝マルチプレット
Ｍ＝モル濃度
Ｍ＋Ｈ＝質量スペクトルの親ピーク＋Ｈ（parent mass spectrum peak plus H）
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍＭ＝ミリモル濃度
ｍｍ＝ミリメートル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＭＭＴｒ＝モノメトキシトリチル
ＭＳ＝質量スペクトル
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ｎＭ＝ナノモル濃度
ＰＥ＝石油エーテル
ｐｐｍ＝百万分率
ｑ．ｓ．＝十分量
ｓ＝シングレット
ＲＴ＝保持時間
ｓａｔ．＝飽和
ｔ＝トリプレット
ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ＝ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
さらに、本発明の様々な化合物が、作製され得、一実施形態では、以下のスキーム１～２に記載の一般合成経路によって作製され得る。
スキーム１
スキーム２
スキーム３
スキーム４
スキーム１、２、３及び４の「Ａ」及び「Ｂ」立体異性体のそれぞれにおけるリンのキラル中心の絶対立体化学（Ｒ又はＳ）は決定されなかった。
スキーム１、２、３及び４において、ｎは１～１０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、アルキル、アルキレンアリール又はアリールであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、独立して、１個又は２個以上の（Ｃ１－Ｃ１４）アルキル、Ｃｌ、Ｆ、オキソ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよい。
実施例１
工程１：ヘキサデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート
ヘキサデカン－１－オール（１５ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（１６．４１ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）、１Ｈ－イミダゾール（１２．６４ｇ、１８６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３５．３ｇ、９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）混合物に、ＤＩＰＥＡ（３２．４ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１、ＲＦ＝０．５）は、反応が完了したことを示した。混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）を用いて精製して、ヘキサデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２３ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。
工程２：ヘキサデシル Ｌ－フェニルアラニネート
ヘキサデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２３ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１、ＲＦ＝０．３）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮してＤＣＭを除去し、残留物のｐＨをＮａＨＣＯ３（水溶液）で約８に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を用いて精製して、ヘキサデシル Ｌ－フェニルアラニネート（１８ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 4.09 - 3.85 (m, 2H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 1.45 (dd, J = 13.2, 6.5 Hz, 2H), 1.22 (s, 26H), 0.84 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
工程３：ヘキサデシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
ヘキサデシル Ｌ－フェニルアラニネート（２．６６ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１８８ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）の冷（氷水浴）ＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、フェニル ホスホロジクロリデート（１．７９９ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で滴下した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の冷（氷水浴）ＴＨＦ（２０ｍＬ）／ピリジン（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（８．５２ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下し、次いで、混合物を室温で３０分間撹拌した。最初に調製した混合物を、２番目に調製した混合物に室温で滴下し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは生成物の存在を示した。混合物を濾過し、濃縮して黄色の固体を得た。次いで、固体をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（０．０５Ｎ、２０ｍＬ）で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、ヘキサデシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１．３ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率２．６６％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８２１．０；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝３．１４７分。
工程４：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（（（Ｓ）－１－（ヘキサデシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル デカノエート
デカン酸（１８５ｍｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（５９５ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（９３４ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、ヘキサデシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（８００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を逆相カラム（Ｂｏｓｔｏｎ、１２０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（（（Ｓ）－１－（ヘキサデシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル デカノエート（４００ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、収率４１．７％）を得た。ＬＣＭＳ：保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝４．６２６分。ジアステレオマーを、分取ＳＦＣ（機器：ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＺ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．５％ アンモニア／メタノール）＝４５／５５、流量：８０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ、検出波長：２６０ｎｍ、サイクル時間：１０分、サンプル溶液：４３０ｍｇを３０ｍＬメタノールに溶解、注入量：２．２ｍＬ）で分離して、最初に溶出する異性体（実施例１Ａ、ＲＴ：１．６２分、１３０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、収率３０．７％）を白色固体として得、次いで、２番目に溶出する異性体（実施例１Ｂ、ＲＴ：２．６８分、１３５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率３３．２％）を白色固体として得た。
最初に溶出する異性体：ＬＣＭＳ：保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝４．７１４分。ＨＰＬＣ：保持時間（０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１５．８３３分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 2H), 6.43 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.09 (brs, 2H), 5.58 (dd, J = 6.7, 3.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J = 15.1, 9.8, 5.3 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.1, 5.9 Hz, 1H), 4.01 (td, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 3.71-3.60 (m, 1H), 2.97 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.64-2.48 (m, 3H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.7 Hz, 38H), 0.87 (dt, J = 4.1, 3.3 Hz, 6H)
２番目に溶出する異性体：ＬＣＭＳ：保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝４．７７４分。ＨＰＬＣ：保持時間（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１４．４８３分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.21 (ddd, J = 10.7, 6.9, 5.3 Hz, 5H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13-7.08 (m, 3H), 6.39 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.12 (brs, 2H), 5.56 (dd, J = 6.5, 4.4 Hz, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.68-2.53 (m, 3H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.82 (s, 4H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 36H), 0.87 (dt, J = 7.0, 3.3 Hz, 6H)
実施例２
工程１：オクタデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェニルアラニネート
オクタデカン－１－オール（３２．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（２９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６２．３ｇ、１６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、１Ｈ－イミダゾール（２２．３２ｇ、３２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５７．３ｍＬ、３２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が完了したことを示した。反応を水（２００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）でクエンチした。次いで、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。残留物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（シリカゲルカラム３３０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）を用いて精製した。所望の生成物を含む適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、オクタデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェニルアラニネート（３２ｇ、６１．８ｍｍｏｌ、収率５６．５％）を黄色の固体として得た。
工程２：オクタデシル フェニルアラニネート
オクタデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェニルアラニネート（３２ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２８．６ｍＬ、３７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１、Ｒｆ＝０．１）は、反応が完了したことを示した。反応を１Ｎ ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物オクタデシル フェニルアラニネート（１９ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、収率７３．６％）を得た。これを精製せずに次の工程で使用した。
工程３：オクタデシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）フェニルアラニネート
オクタデシル Ｌ－フェニルアラニネート（５．７０ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９０１ｍＬ、１３．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、フェニル ホスホロジクロリデート（２．０３８ｍＬ、１３．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、約５℃で滴下した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）／ピリジン（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（１７．０５ｍＬ、１７．０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。次いで、混合物を室温で３０分間撹拌した。最初に調製した混合物を、２番目に調製した混合物に室温で滴下し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮して黄色の固体を得た。次いで、固体をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（０．０５Ｎ、２０ｍＬ）で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８、ＢＯＳＴＯＮ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、オクタデシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）フェニルアラニネート（１．２ｇ、１．３５４ｍｍｏｌ、収率１９．８５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８４９．４；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝３．５６８分。ジアステレオマーを、分取ＳＦＣ（機器：ＳＦＣ－１５０（Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＩＨ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％ アンモニア／メタノール）＝６０／４０、流量：１００ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ、検出波長：２１４ｎｍ、サイクル時間：４分、サンプル溶液：１，９００ｍｇを１００ｍＬメタノールに溶解、注入量：３ｍＬ）で分離して、最初に溶出する異性体（中間体２Ａ、ＲＴ：１．７６分、８００ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ、収率３８．５％）を得、次いで、２番目に溶出する異性体（中間体２Ｂ、ＲＴ：３．２１分、６５０ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ、収率３２．５％）を白色固体として得た。
最初に溶出する異性体：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８４９．４；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．８７４分。ＨＰＬＣ：保持時間（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）：１１．００４分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 5H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 4H), 6.31 (dd, J = 7.3, 4.3 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.2, 7.7 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 11.3, 8.8 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 1H), 2.99 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.76-2.63 (m, 3H), 1.86 (s, 2H), 1.24 (d, J = 9.0 Hz, 30H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
２番目に溶出する異性体：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８４９．５；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．８３９分。ＨＰＬＣ：保持時間（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）：１０．９３１分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.06 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 2H), 6.32 (dd, J = 7.4, 4.2 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.23-4.15 (m, 2H), 4.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.66 (dt, J = 13.7, 7.8 Hz, 1H), 2.57 (ddd, J = 13.6, 7.1, 4.2 Hz, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.24 (d, J = 4.9 Hz, 30H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程４：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（（（Ｓ）－１－（オクタデシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル デカノエート
デカン酸（６７．０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（２１６ｍｇ、１．７６７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３３９ｍｇ、１．７６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、オクタデシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（中間体２Ａ、３００ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（（（Ｓ）－１－（オクタデシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル デカノエート（実施例２Ａ、１０９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率２９．５％）を無色油状物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１５．６８分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 4H), 7.17-7.14 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 3H), 6.40 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.08 (brs, 2H), 5.56 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 4.37-4.28 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.63-2.52 (m, 3H), 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.67(quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52(quint, J = 6.4 Hz, 2H), 1.32-1.20 (m, 42H), 0.91-0.84 (m, 6H).
デカン酸（５５．８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１８０ｍｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２８２ｍｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、オクタデシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（中間体２Ｂ、２５０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．８）は反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。混合物を分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．７）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（（（Ｓ）－１－（オクタデシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル デカノエート（実施例２Ｂ、１４０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、収率４７．４％）を得た。ＨＰＬＣ：保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１６．１８３分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 4H), 7.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.58 (dd, J = 6.7, 3.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.0, 6.8 Hz, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 11.1, 5.9 Hz, 1H), 4.01 (td, J = 6.8, 1.8 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.52 (ddd, J = 13.9, 6.2, 3.8 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 42H), 0.87 (dt, J = 7.0, 3.3 Hz, 6H).
実施例３
工程１：イコシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート
イコサン－１－オール（３３．８ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（２５ｇ、９４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１９．２５ｇ、２８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４９．４ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５３．７ｇ、１４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは新しい生成物の存在を示した。水（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）を用いて精製して、イコシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２０ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ、収率１１．６７％）を白色固体として得た。
工程２：イコシル Ｌ－フェニルアラニネート
イコシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（３０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４２．３ｍＬ、５５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。５分後、冷浴を取り外し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは新しい化合物の存在を示した。反応混合物を水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して、イコシル Ｌ－フェニルアラニネート（２５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.40-7.10 (m, 5H), 4.0-3.85 (m, 2H), 3.55 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.92- 2.71 (m, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.54-1.38 (m, 2H), 1.23 (s, 33H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程３：イコシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
イコシル Ｌ－フェニルアラニネート（７．６０ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３７６ｍＬ、１７．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４８ｍＬ）冷溶液に、フェニル ホスホロジクロリデート（３．６０ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、０℃で滴下し、次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）／ピリジン（１２ｍＬ）冷溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（１７．０５ｍＬ、１７．０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下し、次いで、反応物を室温で３０分間撹拌した。最初に調製した混合物を、２番目に調製した混合物に室温で滴下し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌで３回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝０～５％）を用いて精製して、イコシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（８００ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ、収率１２．７１％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８７６．０；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝４．３０分。
工程４：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（（（Ｓ）－１－（イコシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル デカノエート
イコシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１０００ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１３９ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５９７ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１０９３ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、デカン酸（１９６ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは新しい生成物の存在を示した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（（（Ｓ）－１－（イコシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル デカノエート（５００ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、収率３９．１％）を得た。ジアステレオマーを、分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％ アンモニア／メタノール）＝４５／５５、流量：８０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ、検出波長：２６０ｎｍ、サイクル時間：９分）で分離して、最初に溶出する異性体（実施例３Ａ、１２０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率２０．９３％）を白色固体として得、次いで、２番目に溶出する異性体（実施例３Ｂ、１１０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率１９．６４％）を白色固体として得た。
最初に溶出する異性体：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.24-6.99 (m, 10H), 6.43 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.58 (dd, J = 6.7, 3.7 Hz, 1H), 4.35- 4.18 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 6.7, 5.1 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.66- 2.49 (m, 3H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 48H), 0.88 (dd, J = 6.8, 5.4 Hz, 6H).
２番目に溶出する異性体：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.25-7.08 (m, 10H), 6.40 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.56 (dd, J = 6.5, 4.5 Hz, 1H), 4.38-4.07 (m, 3H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.64 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.09-2.93 (m, 2H), 2.67-2.55 (m, 3H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.58-1.45 (m, 3H), 1.27 (d, J = 9.3 Hz, 48H), 0.93- 0.84 (m, 6H).
実施例４
工程１：ドコシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート
ドコサン－１－オール（５５．４ｇ、１７０ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（５０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３８．５ｇ、５６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９９ｍＬ、５６５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０７ｇ、２８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは新しい化合物の存在を示した。水（５００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）を用いて精製して、ドコシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（４８ｇ、７９ｍｍｏｌ、収率４２．２％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33-7.23 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.18-4.01 (m, 2H), 3.20- 2.96 (m, 2H), 1.68- 1.52 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (s, 38H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程２：ドコシル Ｌ－フェニルアラニネート
ドコシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（４８ｇ、８４ｍｍｏｌ）の冷（氷水浴）ＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６４．４ｍＬ、８３６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、混合物を冷浴から取り出し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を水で洗浄し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭ（４００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して、ドコシル Ｌ－フェニルアラニネート（３６ｇ、７２．２ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.40-7.10 (m, 5H), 4.07- 3.85 (m, 2H), 3.55 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.92- 2.71 (m, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.54-1.38 (m, 2H), 1.23 (s, 38H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程３：ドコシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
ドコシル Ｌ－フェニルアラニネート（２０１９ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３８ｍＬ、１．７０５ｍｍｏｌ）の冷（氷水浴）ＤＣＭ（４８ｍＬ）溶液に、フェニル ホスホロジクロリデート（８９９ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で滴下し、次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（５００ｍｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）の冷（氷水浴）ＴＨＦ（２０ｍＬ）／ピリジン（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（３．４１ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下し、次いで、混合物を室温で３０分間撹拌した。最初に調製した混合物を、２番目に調製した混合物に室温で滴下し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌで３回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、ドコシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（４００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、収率２５．９％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９０５．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝４．３９分。ジアステレオマーを、分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％ アンモニア／メタノール）＝４５／５５、流量：８０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ、検出波長：２６０ｎｍ、サイクル時間：９分）で分離して、最初に溶出する異性体ドコシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（中間体４Ａ、１．２ｇ、１．３２６ｍｍｏｌ、収率４０．０％）を白色固体として得（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９０６．７）、次いで、２番目に溶出する異性体ドコシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（中間体４Ｂ、１．５ｇ、１．６５７ｍｍｏｌ、収率５０．０％）を得た（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９０６．７）。
工程４：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（ドコシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル デカノエート
ドコシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（中間体４Ａ、４００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（５４．０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２５４ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２３２ｍＬ、１．３２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、デカン酸（７６ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは新しい化合物の存在を示した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（ドコシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル デカノエート（実施例４Ａ、２６０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、収率５４．０％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.26 - 7.05 (m, 10H), 6.40 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.56 (dd, J = 6.5, 4.4 Hz, 1H), 4.39-4.19 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 11.1, 5.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.76-3.60 (m, 1H), 3.11-2.94 (m, 2H), 2.67-2.57 (m, 3H), 2.39 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.66 (dd, J = 14.7, 7.3 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 20.8, 14.5 Hz, 2H), 1.36-1.20 (m, 51H), 0.93- 0.78 (m, 6H).
ドコシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（中間体４Ｂ、４００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（５４．０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２５４ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２３２ｍＬ、１．３２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、デカン酸（７６ｍｇ、４４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、新たな化合物の存在を示した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（ドコシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル デカノエート（実施例４Ｂ、２００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、収率４２．５％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.25- 6.96 (m, 10H), 6.43 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.58 (dd, J = 6.7, 3.8 Hz, 1H), 4.32-4.18 (m, 2H), 4.09 (dt, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.67 (dt, J = 21.6, 10.9 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.66- 2.49 (m, 3H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.64 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.38-1.17 (m, 51H), 0.97-0.81 (m, 6H).
実施例５
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（ドコシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート
ドコシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（中間体４Ａ、４００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（５４．０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２５４ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２３２ｍＬ、１．３２６ｍｍｏｌ）及びイコサン酸（１３８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは新しい化合物の存在を示した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（ドコシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート（実施例５Ａ、２２０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、収率４１．５％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.25-7.03 (m, 10H), 6.40 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.57 (dd, J = 6.4, 4.4 Hz, 1H), 4.42-4.21 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 11.0, 5.7 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75 (dt, J = 30.9, 10.5 Hz, 1H), 3.07- 2.92 (m, 2H), 2.69-2.56 (m, 3H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.38-1.17 (m, 71H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
ドコシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（中間体４Ｂ、４００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（５４．０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２５４ｍｇ、１，３２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２３２ｍＬ、１．３２６ｍｍｏｌ）及びイコサン酸（１３８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは新しい化合物の存在を示した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（ドコシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート（実施例５Ｂ、１６０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率３０．２％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.24-6.98 (m, 10H), 6.43 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.59 (dd, J = 6.7, 3.7 Hz, 1H), 4.26 (ddd, J = 25.7, 13.2, 6.4 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 6.7, 5.1 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.66-2.49 (m, 3H), 2.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 1.37-1.16 (m, 71H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例６
工程１：イソプロピル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート
プロパン－２－オール（４．５３ｇ、７５ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（２０ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３４．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）混合物に、１Ｈ－イミダゾール（１５．４０ｇ、２２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１．４ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）を用いて精製して、イソプロピル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２２．７ｇ、７３．８ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＝３３０．０；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．０８分。
工程２：イソプロピル Ｌ－フェニルアラニネート
イソプロピル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２２．７ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４０ｍＬ、５１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＮＨ４ＨＣＯ３（２０ｍＬ）で中和し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）を用いて精製して、イソプロピル Ｌ－フェニルアラニネート（１２．５ｇ、６０．３ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２０８．０；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝１．１３分。
工程３：イソプロピル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
イソプロピル Ｌ－フェニルアラニネート（５．３０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．５６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）混合物に、フェニル ホスホロジクロリデート（３．８２ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、０℃で滴下し、次いで、反応混合物を同温度で１時間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（３ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びピリジン（１０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（２５．６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。次いで、混合物を同温度で３０分間撹拌した。最初に調製した混合物を、２番目に調製した混合物に０℃で滴下した。混合物を１０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を２Ｎ ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８、ＢＯＳＴＯＮ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、イソプロピル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１ｇ、１．３６８ｍｍｏｌ、収率１３．３７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６３９．０；保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６７分。
工程４：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート
イコサン酸（３２３ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（９０１ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５７４ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、イソプロピル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（６００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８、ＢＯＳＴＯＮ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及び１００％ＴＨＦ）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート（６００ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、収率６８．４１％）を無色油状物として得た。ジアステレオマーを、分取ＳＦＣ（機器：ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＩＧ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（１．０％ アンモニア／メタノール）＝３５／６５、流量：８０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ、検出波長：２６０ｎｍ、サイクル時間：１５分）で分離して、最初に溶出する異性体（実施例６Ａ、ＲＴ１：１．５７分、１３５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率：１５．４０％）を薄灰色の固体として得、次いで、２番目に溶出する異性体（実施例６Ｂ、ＲＴ２：２．５３分、１１５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、収率：１３．１２％）を茶色の油状物として得た。
最初に溶出する異性体：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９３３．５；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝４．０５分。ＨＰＬＣ：保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１４．８９分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.22-7.10 (m, 7H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.04 (brs, 2H), 5.57 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 4.94 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.61-2.50 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.65 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30-1.22 (m, 32H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
２番目に溶出する異性体：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９３４．４；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝４．０３分。ＨＰＬＣ：保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１５．３１分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 5H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 6.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.91 (brs, 2H), 5.57 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 4.94 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.30-4.22 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69-2.55 (m, 3H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.28-1.22 (m, 32H), 1.14 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例７
工程１：イソプロピル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
イソプロピル Ｌ－アラニネートヒドロクロリド（２．０９５ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４８ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）の冷（氷水浴）ＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、フェニル ホスホロジクロリデート（２．６３７ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で滴下し、次いで、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（１４６６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）及びピリジン（２０ｍＬ）の冷（氷水浴）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（１２．５０ｍＬ、１２．５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下し、次いで、混合物を室温で３０分間撹拌した。最初に調製した混合物を、２番目に調製した混合物に室温で滴下し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、次いで、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（４０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）を用いて精製して、イソプロピル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（５１０ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ、収率１８．１３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６３．０；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝１．４８、１．４９分。
工程２：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート
イコサン酸（３０６ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（５４３ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（８５２ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、イソプロピル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（５００ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８、ＢＯＳＴＯＮ、０～１００％ １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＯＨ、９８％）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート（４５０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、収率５９．１３％）を白色固体として得た。ジアステレオマーを、分取ＳＦＣ（機器：ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（１．０％ アンモニア／メタノール）＝４５／５５、流量：８０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ、検出波長：２６０ｎｍ、サイクル時間：８．７分）で分離して、最初に溶出する異性体（実施例７Ａ、ＲＴ１：１．２４分、１６０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、収率：２１．００％）を白色固体として得、次いで、２番目に溶出する異性体（実施例７Ｂ、ＲＴ２：２．２４分、２１１ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、収率：２７．４％）を白色半固体として得た。
最初に溶出する異性体：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８５７．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝３．７６分。ＨＰＬＣ保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１３．２３分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.11 (brs, 2H), 5.67 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 4.98 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 2.75 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.57 (ddd, J = 14.0, 6.0, 4.0 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (quint, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32-1.22 (m, 32H), 1.20 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
２番目に溶出する異性体：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８５７．４；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝３．７９分。ＨＰＬＣ保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１３．３６分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.02 (brs, 2H), 5.65 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 5.01 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 16.0, 8.8 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.71 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.66 (quint, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.30-1.24 (m, 32H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例８
工程１：２－エチルブチル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート
２－エチルブタン－１－オール（５．１１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン（９．４６ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２６．６ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）混合物に、１Ｈ－イミダゾール（１０．２１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６．２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－エチルブチル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（１３．６７ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、収率１００％）を無色油状物として得、それ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＝２９６．１；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．１１分。
工程２：２－エチルブチル Ｌ－アラニネート
２－エチルブチル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート（１３．６７ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）を用いて精製して、２－エチルブチル Ｌ－アラニネート（８ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、収率９２％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１７４．１；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝１．１７分。
工程３：２－エチルブチル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
２－エチルブチル Ｌ－アラニネート（１．１８２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１８８ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）の冷（氷水浴）ＤＣＭ（４２ｍＬ）溶液に、フェニル ホスホロジクロリデート（１４３９ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で滴下し、次いで、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）及びピリジン（１４ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（８．５２ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下し、次いで、混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、最初に調製した混合物を、２番目に調製した混合物に０℃で滴下した。混合物を１０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、２－エチルブチル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（５２０ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ、収率２２．７０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０５．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．６５分。
工程４：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート
２－エチルブチル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（５２０ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（８２４ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物に、イコサン酸（３２３ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して粗生成物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、０～１００％ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート（４５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、収率５２．４％）を白色半固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９００．１；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝４．３２分。ジアステレオマーを、分取ＳＦＣ（機器：ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＩＧ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（１．０％ アンモニア／メタノール）＝３５／６５、流量：８０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ、検出波長：２６０ｎｍ、サイクル時間：６分）で分離して、最初に溶出する異性体（実施例８Ａ、ＲＴ：１．１６分、１４２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、収率：４３．５％）を薄灰色の半固体として得、次いで、２番目に溶出する異性体（実施例８Ｂ、ＲＴ：１．８８分、１０５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率：３２．８％）を薄灰色の半固体として得た。
最初に溶出する異性体：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９００．５；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝４．２９分。ＨＰＬＣ保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１６．１８分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.13 (brs, 2H), 5.67 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 4.42-4.39 (m, 2H), 4.09-3.98 (m, 3H), 3.85 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.75 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.57 (ddd, J = 13.6, 6.0, 4.0 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 1.36-1.24 (m, 39H), 0.90-0.83 (m, 9H).
２番目に溶出する異性体：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８９９．５；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝４．３４分。ＨＰＬＣ保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１６．５３分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.03 (brs, 2H), 5.65 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 2.72 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (quint, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35-1.25 (m, 36H), 0.90-0.85 (m, 9H).
実施例９
工程１：２－エチルブチル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート
２－エチルブタン－１－オール（５．１１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（１３．２７ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２６．６ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）混合物に、１Ｈ－イミダゾール（１０．２１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６．２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－エチルブチル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１７．４５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、収率１００％）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＝３７２．０；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．１１分。
工程２：２－エチルブチル Ｌ－フェニルアラニネート
２－エチルブチル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１７．４５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）を用いて精製して、２－エチルブチル Ｌ－フェニルアラニネート（９．５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、収率７６．３５％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５０．２；保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４６分。
工程３：２－エチルブチル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
２－エチルブチル Ｌ－フェニルアラニネート（４．２５ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３７６ｍＬ、１７．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、フェニル ホスホロジクロリデート（２．５５ｍＬ、１７．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、０℃で滴下し、次いで、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びピリジン（１０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（１７．０５ｍＬ、１７．０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。次いで、混合物を同温度で３０分間撹拌した。最初に調製した混合物を、２番目に調製した混合物に０℃で滴下し、１０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８、ＢＯＳＴＯＮ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、２－エチルブチル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（８５０ｍｇ、１．０７３ｍｍｏｌ、収率１５．７３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６８１．０；保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．８３分。
工程４：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート
イコサン酸（３０３ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（５３８ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（８４５ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、２－エチルブチル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（６００ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８、ＢＯＳＴＯＮ、０～１００％ ＭｅＯＨ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート（６００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、収率６９．８１％）を無色油状物として得た。ジアステレオマーを、分取ＳＦＣ（機器：ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＩＧ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（１．０％ アンモニア／メタノール）＝３５／６５、流量：８０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ、検出波長：２６０ｎｍ、サイクル時間：９．６分で分離して、最初に溶出する異性体（実施例９Ａ、ＲＴ：１．５８分、１３０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率：１５．１２％）を淡灰色の固体として得、次いで、２番目に溶出する異性体（実施例９Ｂ、ＲＴ：２．３２分、１７０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、収率１９．５０％）を無色油状物として得た。
最初に溶出する異性体：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９７６．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝４．７０分。ＨＰＬＣ保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１７．２２分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.25-7.10 (m, 8H), 7.04 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.06 (brs, 2H), 5.59 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.51 (ddd, J = 13.6, 6.0, 3.6 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.65 (quint, J = 7.6 Hz, 2H), 1.43 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 1.32-1.22 (m, 36H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
２番目に溶出する異性体：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９７５．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝４．７３分。ＨＰＬＣ保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１９．１２分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 3H), 6.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.20 (brs, 2H), 5.57 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.67-2.54 (m, 3H), 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.67 (quint, J = 7.6 Hz, 2H), 1.42 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 1.32-1.21 (m, 36H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
実施例１０
工程１：ヘキサデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート
ヘキサデカン－１－オール（１５ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（１６．４１ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）、１Ｈ－イミダゾール（１２．６４ｇ、１８６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３５．３ｇ、９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）混合物に、ＤＩＰＥＡ（３２．４ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）を用いて精製して、ヘキサデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２３ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。
工程２：ヘキサデシル Ｌ－フェニルアラニネート
ヘキサデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２３ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物のｐＨをＮａＨＣＯ３（水溶液）で８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を水（３００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を用いて精製して、ヘキサデシル Ｌ－フェニルアラニネート（１８ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。
工程３：ヘキサデシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
１－（（Ｌ－フェニルアラニル）オキシ）ヘキサデカン－７－イリウム（５３０１ｍｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９０１ｍＬ、１３．６４ｍｍｏｌ）の冷（氷水浴）ＤＣＭ（４２ｍＬ）溶液に、フェニル ホスホロジクロリデート（２８７８ｍｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で滴下し、次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（２０００ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の冷（氷水浴）ＴＨＦ（２８ｍＬ）／ピリジン（１４ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（１７．０５ｍＬ、１７．０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下し、次いで、混合物を室温で３０分間撹拌した。最初に調製した混合物を、２番目に調製した混合物に室温で滴下し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）で２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、ヘキサデシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１．３ｇ、１．４７２ｍｍｏｌ、収率２１．５９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８２１．０；保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝３．１６２分。
工程４：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（（（Ｓ）－１－（ヘキサデシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート
イコサン酸（２９３ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（５２１ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（８１７ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、ヘキサデシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（７００ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．８）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．７）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（（（Ｓ）－１－（ヘキサデシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート（２９０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、収率３０．５％）を得た。ジアステレオマーを、分取ＳＦＣ（機器：ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＺ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭＥＯＨ（１．０％ アンモニア／メタノール）＝４０／６０、流量：８０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ、検出波長：２６０ｎｍ、サイクル時間：９．５分、サンプル溶液：２９０ｍｇを１７ｍＬのメタノールに溶解、注入量：３ｍＬ）で分離して、最初に溶出する異性体（実施例１０Ａ、ＲＴ：１．８８分、９０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率２９．９％）を白色固体として得、次いで、２番目に溶出する異性体（実施例１０Ｂ、ＲＴ：２．９３分、９６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率３２．３％）を白色固体として得た。
最初に溶出する異性体：ＨＰＬＣ：保持時間（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）＝３８．５３８分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.27 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.20 -7.15 (m, 3H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.58 (dd, J = 6.6, 3.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.57 (dd, J = 12.9, 5.9 Hz, 1H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.24 (d, J = 7.6 Hz, 54H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
２番目に溶出する異性体：ＨＰＬＣ：保持時間（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）＝３９．４０１分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 5.7 Hz, 3H), 6.39 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.59-5.54 (m, 1H), 4.31 (ddd, J = 16.5, 10.2, 6.3 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.0, 6.2 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11.0, 5.7 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.63-2.54 (m, 3H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.79-1.62 (m, 6H), 1.25 (s, 56H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１１
工程１：オクタデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェニルアラニネート
オクタデカン－１－オール（３２．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（２９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６２．３ｇ、１６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、１Ｈ－イミダゾール（２２．３２ｇ、３２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５７．３ｍＬ、３２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）は反応が完了したことを示した。反応を水（２００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）でクエンチした。次いで、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。残留物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（シリカゲルカラム３３０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）を用いて精製した。所望の生成物を含む適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、オクタデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェニルアラニネート（３２ｇ、６１．８ｍｍｏｌ、収率５６．５％）を黄色の固体として得た。
工程２：オクタデシル フェニルアラニネート
オクタデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェニルアラニネート（３２ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２８．６ｍＬ、３７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１、Ｒｆ＝０．１）は、反応が完了したことを示した。反応を１Ｎ ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物オクタデシル フェニルアラニネート（１９ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、収率７３．６％）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。
工程３：オクタデシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）フェニルアラニネート
オクタデシル Ｌ－フェニルアラニネート（５．７０ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９０１ｍＬ、１３．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、フェニル ホスホロジクロリデート（２．０３８ｍＬ、１３．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、約５℃で滴下した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）／ピリジン（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（１７．０５ｍＬ、１７．０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。次いで、混合物を室温で３０分間撹拌した。最初に調製した混合物を、２番目に調製した混合物に室温で滴下し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮して黄色の固体を得た。次いで、固体をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（０．０５Ｎ、２０ｍＬ）で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８、ＢＯＳＴＯＮ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、オクタデシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）フェニルアラニネート（１．２ｇ、１．３５４ｍｍｏｌ、収率１９．８５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８４９．４；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝３．５６８分。ジアステレオマーを、分取ＳＦＣ（機器：ＳＦＣ－１５０（Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＩＨ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％ アンモニア／メタノール）＝６０／４０、流量：１００ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ、検出波長：２１４ｎｍ、サイクル時間：４分、サンプル溶液：１，９００ｍｇを１００ｍＬメタノールに溶解、注入量：３ｍＬ）で分離して、最初に溶出する異性体（中間体１１Ａ、ＲＴ：１．７６分、８００ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ、収率３８．５％）を得、次いで、２番目に溶出する異性体（中間体１１Ｂ、ＲＴ：３．２１分、６５０ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ、収率３２．５％）を白色固体として得た。
最初に溶出する異性体：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８４９．４；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．８７４分。ＨＰＬＣ：保持時間（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）：１１．００４分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 5H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 4H), 6.31 (dd, J = 7.3, 4.3 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.2, 7.7 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 11.3, 8.8 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 1H), 2.99 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.76-2.63 (m, 3H), 1.86 (s, 2H), 1.24 (d, J = 9.0 Hz, 30H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
２番目に溶出する異性体：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８４９．５；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．８３９分、ＨＰＬＣ：保持時間（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）：１０．９３１分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.06 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 2H), 6.32 (dd, J = 7.4, 4.2 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.23-4.15 (m, 2H), 4.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.66 (dt, J = 13.7, 7.8 Hz, 1H), 2.57 (ddd, J = 13.6, 7.1, 4.2 Hz, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.24 (d, J = 4.9 Hz, 30H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程５：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（（（Ｓ）－１－（オクタデシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート
イコサン酸（１０１ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１８０ｍｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２８２ｍｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、オクタデシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（中間体１１Ａ、２５０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（（（Ｓ）－１－（オクタデシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート（実施例１１Ａ、１４５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率４３．１％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝６０．２５分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13-7.08 (m, 3H), 6.39 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.16 (brs, 2H), 5.56 (dd, J = 6.4, 4.4 Hz, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.67(quint, J = 6.8 Hz, 2H), 1.52(quint, J = 6.0 Hz, 2H), 1.30-1.22 (m, 62H), 0.90-0.85 (m, 6H).
イコサン酸（１０１ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１８０ｍｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２８２ｍｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、オクタデシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（中間体１１Ｂ、２５０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．７）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（（（Ｓ）－１－（オクタデシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート（実施例１１Ｂ、１１５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率３４．２％）を得た。ＨＰＬＣ：保持時間（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）＝６３．２７５分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.18 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.58 (dd, J = 6.7, 3.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 4.01 (td, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.64-2.47 (m, 3H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 62H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１２
工程１：イコシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート
イコサン－１－オール（３３．８ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（２５ｇ、９４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１９．２５ｇ、２８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４９．４ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５３．７ｇ、１４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは新しい生成物の存在を示した。水（２００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）を用いて精製して、イコシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２０ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ、収率１１．６７％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.3-7.28 (m, 1H), 7.26-7.11 (m, 4H), 4.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.17-2.99 (m, 2H), 1.42 (s, 8H), 1.26 (s, 36H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程２：イコシル Ｌ－フェニルアラニネート
イコシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（３０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４２．３ｍＬ、５５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。５分後、混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物のｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３で７～８に調整し、ＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して、イコシル Ｌ－フェニルアラニネート（２５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.34-7.08 (m, 5H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.55 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.92- 2.73 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.23 (s, 35H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程３：イコシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
イコシル Ｌ－フェニルアラニネート（７．６０ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．３７６ｍＬ、１７．０５ｍｍｏｌ）の冷（氷水浴）ＤＣＭ（４８ｍＬ）溶液に、フェニル ホスホロジクロリデート（３．６０ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を氷水中の窒素雰囲気下で滴下し、次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）／ピリジン（１２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（１７．０５ｍＬ、１７．０５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。最初に調製した混合物を、２番目に調製した混合物に室温で滴下し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮し、次いで、残留物をＤＣＭで希釈した。混合物に水を加え、抽出した。次いで、有機層を０．５Ｎ ＨＣｌで３回洗浄し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、イコシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（８００ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ、収率１２．７１％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８７７．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝３．８２分。
工程４：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（（（Ｓ）－１－（イコシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート
イコシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１２００ｍｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１６７ｍｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１３１１ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７１７ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）及びイコサン酸（４２８ｍｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは新しい化合物の存在を示した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（（（Ｓ）－１－（イコシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート（８００ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ、収率４５．９％）を得た。ジアステレオマーを、分取ＳＦＣ（機器：ＳＦＣ－１５０（Ｗａｔｅｒｓ）カラム：ＯＺ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％ アンモニア／メタノール）＝５０／５０、流量：１２０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ、検出波長：２１４ｎｍ、サイクル時間：３分）で分離して、最初に溶出する異性体（実施例１２Ａ、１６０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率２６．７％）をオフホワイトの固体として得、次いで、２番目に溶出する異性体（実施例１２Ｂ、１５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率２４．７８％）をオフホワイトの固体として得た。
最初に溶出する異性体：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.24-6.96 (m, 10H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 6.8, 3.7 Hz, 1H), 4.26 (ddd, J = 25.6, 13.8, 6.4 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 10.9, 5.8 Hz, 1H), 4.09-3.95 (m, 2H), 3.58 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.66-2.47 (m, 3H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.53 (s, 4H), 1.36-1.17 (m, 68H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
２番目に溶出する異性体：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.24-6.95 (m, 10H), 6.41 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 6.8, 3.7 Hz, 1H), 4.26 (ddd, J = 25.6, 13.8, 6.4 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 10.9, 5.8 Hz, 1H), 4.09-3.95 (m, 2H), 3.58 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.66-2.47 (m, 3H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.53 (s, 4H), 1.36-1.17 (m, 68H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１３
工程１：デシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（１０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７．６４ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（８．６７ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）混合物に、ＤＩＰＥＡ（１９．７５ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分後、デカン－１－オール（５．９７ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。次いで、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を用いて精製して、デシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１３ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、収率８５％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＝４２８．１；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．６９分。
工程２：デシル Ｌ－フェニルアラニネート
デシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１３ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１９．７６ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で中和した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を用いて精製して、デシル Ｌ－フェニルアラニネート（８．２ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、収率８４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０６．１；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝１．７４分。
工程３：デシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
デシル Ｌ－フェニルアラニネート（４．１７ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３８０ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）撹拌混合物に、フェニル ホスホロジクロリデート（２．８８ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を約０℃で滴下し、０℃で１時間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０．００ｍＬ）及びピリジン（２０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（１．９９３ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した。最初に調製した混合物を、２番目に調製した混合物に０℃で滴下し、０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、デシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（９００ｍｇ）を白色固体として得た。ジアステレオマーを分取ＳＦＣ（機器：ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＡＳ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（１．０％ アンモニア／メタノール）＝６０／４０、流量：８０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ、検出波長：２６０ｎｍ、サイクル時間：１０分、サンプル溶液：９００ｍｇを３０ｍＬメタノールに溶解、注入量：２ｍＬ）で分離して、最初に溶出する異性体（中間体１３Ａ、１６０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、収率３．０６％）を白色半固体として得（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７３７．２；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．９９分）、次いで、２番目に溶出する異性体（中間体１３Ｂ、３００ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、収率５．９７％）を白色固体として得た（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７３７．２；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．９８分）。
工程４：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（デシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル デカノエート
デカン酸（３８．６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（１９５ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１２４ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、デシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（中間体１３Ａ、１５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に分配した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、０～１００％ ＣＨ３ＯＨ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（デシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル デカノエート（１１４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率６１．６％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８９１；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝３．２９分。ＨＰＬＣ保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１１．９０分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 4H), 7.21-7.15 (m, 3H), 7.14-7.11 (m, 3H), 6.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.00 (brs, 2H), 5.59 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70-2.57 (m, 3H), 2.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.69 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35-1.23 (m, 26H), 0.93-0.88 (m, 6H).
デカン酸（５１．４ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（２６０ｍｇ、１．３５７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１６６ｍｇ、１．３５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、デシル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（中間体１３Ａ、２００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に分配した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８、ＢＯＳＴＯＮ、０～１００％ ＣＨ３ＯＨ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（（（Ｓ）－１－（デシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル デカノエート（１００ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率４０．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８９１；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝３．２６分。ＨＰＬＣ保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１１．８１分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.25-7.10 (m, 8H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.45-6.41 (m, 1H), 6.20 (brs, 2H), 5.58 (dd, J = 6.8, 3.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.01 (dt, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.51 (ddd, J = 14.0, 6.4, 4.0 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.65 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.53 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30-1.23 (m, 26H), 0.91-0.87 (m, 6H).
実施例１４
工程１：オクチル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート
ＥＤＣ（１７．３４ｇ、９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１．５４ｇ、７５ｍｍｏｌ）及び（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（２０．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（３９．５ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）を－１０℃で加えた。３０分後、オクタン－１－オール（１１．７８ｇ、９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を上記の溶液に加え、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を用いて精製して、オクチル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１８．０ｇ、４５．３ｍｍｏｌ、収率６０．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７７．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．４２３分。
工程２：オクチル Ｌ－フェニルアラニネート
ＴＦＡ（８０ｍＬ、１０３８ｍｍｏｌ）及びオクチル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１８．０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）混合物を、２５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物のｐＨをＮａＨＣＯ３（１Ｎ）で８～９に調整し、ＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を用いて精製して、オクチル Ｌ－フェニルアラニネート（１２ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 4.09 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.72 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.28 (s, 10H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
工程３：オクチル （（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
オクチル Ｌ－フェニルアラニネート（５．００ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＥＡ（５．０２ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を－７０℃で１５分間かけて滴下した。この混合物に、フェニル ホスホロジクロリド（３．８０ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、１時間かけて加えた。反応混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌し、次いで、２時間かけて０℃まで昇温させ、１時間撹拌した。この混合物に、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（３．３２ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５１ｍＬ、１８．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を２０分間かけて加え、０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。白色固体（トリエチルアミン塩酸塩）を濾別し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）でトリチュレートし、トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去した。ケーキをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、ジアステレオマーの等量混合物（even mixture）を含む固体の粗生成物（２２ｇ）を得た。粗生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過により回収して、オクチル （（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２，３００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、収率２１．２８％）を白色固体として得た（３１Ｐ－ＮＭＲによる測定で＞９８％ ｄｅ）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (dt, J = 13.3, 5.7 Hz, 6H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 4.44 (ddd, J = 15.7, 10.0, 5.8 Hz, 1H), 4.16 - 3.95 (m, 2H), 3.77 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.7, 5.3 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.7, 6.3 Hz, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.37 - 1.12 (m, 10H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 31P NMR (162MHz, CDCl3) δ -1.58.
工程４：オクチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（０．１８ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）及びピリジン（９．００ｍＬ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（１．２８９ｍＬ、１．２８９ｍｍｏｌ）を－１５℃で滴下した。３０分後、オクチル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（０．５５２ｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を－１５℃で上記溶液に滴下し、－１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、オクチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１７０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、収率３８．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７０９．０；保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．９７４分。
工程５：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（オクチルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル デカノエート
デカン酸（４５．５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１４７ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２３０ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、オクチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１７０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（オクチルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル デカノエート（１２９ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、収率５８．４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．７４６分。ＨＰＬＣ：保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝９．３７６分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14-7.09 (m, 3H), 6.39 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.56 (dd, J = 6.3, 4.5 Hz, 1H), 4.32 (ddd, J = 16.6, 10.3, 6.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 12H), 1.24 (s, 10H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
実施例１５
工程１：ドデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（１５ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１．４６ｇ、８５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１３．０１ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）撹拌混合物に、ＴＥＡ（７．８８ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分間撹拌した後、ドデカン－１－オール（１０．５４ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を用いて精製して、ドデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１４．２ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、収率５７．０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＝４５６．４；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝３．２０分。
工程２：ドデシル Ｌ－フェニルアラニネート
ドデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１４．６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（３１．１ｍＬ、４０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で中和した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を用いて精製して、ドデシル Ｌ－フェニルアラニネート（９．４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３４．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．８８分。
工程３：ドデシル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
ドデシル Ｌ－フェニルアラニネート（４ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．８３４ｍｍｏｌ、１３．１９ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴下した。この混合物に、フェニル ホスホロジクロリデート（２．５０５ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌し、次いで、２時間かけて０℃まで昇温させ、１時間撹拌した。この混合物に、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（２．１８５ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８３４ｍＬ、１３．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を滴下し、０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。白色固体（トリエチルアミン塩酸塩）を濾別し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートし、トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去した。ケーキをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。混合物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過により回収して、ドデシル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１．８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、収率２１．３９％）を白色固体として得た（３１Ｐ－ＮＭＲによる測定で＞９８％ ｄｅ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６５６．２；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝３．３１分。31P NMR (162MHz, DMSO-d6) δ 0.21.
工程３：ドデシル （（Ｒ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
ドデシル Ｌ－フェニルアラニネート（５．９ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．７１ｍＬ、１９．４６ｍｍｏｌ）を－７０℃で１５分間かけて滴下した。この混合物に、フェニル ホスホロジクロリド（３．７３ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を１時間かけて加えた。反応混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌し、次いで、２時間かけて０℃まで昇温させ、１時間撹拌した。この混合物に、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（３．２６ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．７１ｍＬ、１９．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を２０分間かけて加え、０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。白色固体（トリエチルアミン塩酸塩）を濾別し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）でトリチュレートし、トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去した。ケーキをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、ジアステレオマーの等量混合物を含む固体を得た。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過により回収して、ドデシル （（Ｒ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２．３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、収率１９．８３％、３１Ｐ－ＮＭＲによる測定で＞９８％ ｄｅ）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 6H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 4.52 - 4.36 (m, 1H), 4.16 - 3.97 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 19.3, 10.1 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.7, 5.4 Hz, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 2H), 1.38 - 1.16 (m, 18H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H). 31P NMR (162MHz, CDCl3) δ -1.56.
工程４：ドデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（３００ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びピリジン（１５．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（２．０４６ｍＬ、２．０４６ｍｍｏｌ）を－１５℃で滴下した。この混合物に、ドデシル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（９３９ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。反応混合物をこの温度で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を２Ｎ ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、８０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＯＨ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、ドデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１９０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、収率２４．２８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７６４．９；保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．４４分。
工程４：ドデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（０．３６ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）及びピリジン（２．００ｍＬ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（２．５８ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。ドデシル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（０．８０５ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、－１５℃で上記の溶液に滴下し、－１５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは新しい化合物の存在を示した。反応を２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して、ドデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２７０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、収率２８．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７６５．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．４１分。
工程５：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（ドデシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル デカノエート
デカン酸（３７．２ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の冷（氷水浴）ＤＣＭ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（１８８ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１２０ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、ドデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に分配した。次いで、有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＯＨ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（ドデシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル デカノエート（１２９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率７０．５％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９１９．３；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝３．５２分。純度：１００％（２５４ｎｍ）。ＨＰＬＣ保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１１．１２分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.25-7.09 (m, 10H), 6.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.99 (brs, 2H), 5.56 (dd, J = 6.4, 4.4 Hz, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67-2.56 (m, 3H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30-1.20 (m, 30H), 0.91-0.86 (m, 6H).
実施例１６
工程１：テトラデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（１５ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．３３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１６．２６ｇ、８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（２９．６ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分後、テトラデカン－１－オール（１２．１２ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を加え、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは新しい化合物の存在を示した。反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水相をＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｓａｎｔａｉ、１２０ｇ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）を用いて精製して、テトラデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、収率６９．８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＝４８４．２；保持時間（１０％ＴＦＡ）＝３．５３２分。
工程２：テトラデシル Ｌ－フェニルアラニネート
テトラデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）撹拌混合物に、ＴＦＡ（２８．６ｍＬ、３７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは新しい化合物の存在を示した。反応物を濃縮し、残留物のｐＨをＮａＯＨ（１Ｎ）で８～９に調整し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｓａｎｔａｉ、８０ｇ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を用いて精製して、テトラデシル Ｌ－フェニルアラニネート（１２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６２．４；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．５０６分。
工程３：テトラデシル （（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
テトラデシル Ｌ－フェニルアラニネート（６．０ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．５４ｍＬ、１８．２５ｍｍｏｌ）を－７０℃で１５分間かけて滴下した。この混合物に、フェニル ホスホロジクロリデート（３．４７ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液を１時間かけて加えた。反応混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌し、次いで、２時間かけて０℃まで昇温させ、１時間撹拌した。この混合物に、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（３．０２ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５４ｍＬ、１８．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を２０分間かけて加え、０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。白色固体（トリエチルアミン塩酸塩）を濾別し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）でトリチュレートし、次いで、トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去した。ケーキをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、ジアステレオマーの等量混合物を含む粗固体２６ｇを得た。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過により回収して、テトラデシル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（５．０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、収率４４．１％）を白色固体として得た（３１Ｐ－ＮＭＲによる測定で＞９８％ ｄｅ：Ｎ７６１０７－９２－Ａ１）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 6H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 1H), 3.10 (ddd, J = 37.7, 13.4, 5.5 Hz, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.36 - 1.14 (m, 22H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ -1.57.
工程４：テトラデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（０．６ｇ、２．０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びピリジン（３０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（４．３０ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を－１５℃で滴下した。次いで、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。テトラデシル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ））－Ｌ－ホスホリルフェニルアラニネート（２．０９８ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．５ｍＬ）溶液を、－１５℃で上記の溶液に滴下し、－１５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、濃縮してＴＨＦを除去した。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、８０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、テトラデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（７６０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ、収率４１．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７９３．０；保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．７６７分。
工程５：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（テトラデシルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル デカノエート
デカン酸（４７．８ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１５４ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２４２ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。次いで、テトラデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１７：１、Ｒｆ＝０．４５）は、新しい化合物の存在を示した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１７：１、Ｒｆ＝０．４５）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（テトラデシルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル デカノエート（１３７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、収率５５．２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９４７．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝４．１２７分。ＨＰＬＣ；保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１４．７６４分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.25-7.21 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.20 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13-7.08 (m, 3H), 6.39 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.57 (dd, J = 6.6, 4.3 Hz, 1H), 4.32 (ddd, J = 9.6, 8.1, 4.9 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.66-2.54 (m, 3H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.27 (d, J = 2.5 Hz, 9H), 1.25 (d, J = 4.9 Hz, 24H), 0.90-0.86 (m, 6H).
実施例１７
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（オクチルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート
イコサン酸（９７ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１７２ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２７０ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。次いで、オクチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（Ｎ７７８８３－３７、２００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１７：１、Ｒｆ＝０．４５）は、新しい化合物の存在を示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１７：１、Ｒｆ＝０．４５）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（オクチルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート（１７０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、収率５７．４％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ；保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）：１５．６８３分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13-7.08 (m, 3H), 6.39 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.57 (dd, J = 6.6, 4.2 Hz, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67-2.53 (m, 3H), 2.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.25 (d, J = 4.2 Hz, 42H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
実施例１８
工程１：デシル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
デシル Ｌ－フェニルアラニネート（３ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．５０２ｍＬ、１０．８０ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴下した。この混合物に、フェニル ホスホロジクロリデート（２．０５１ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌し、次いで、２時間かけて０℃まで昇温させ、１時間撹拌した。この混合物に、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（１．７９０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５０２ｍＬ、１０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を滴下し、０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。白色固体（トリエチルアミン塩酸塩）を濾別し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートし、トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去した。ケーキをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過により回収し、デシル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１．５ｇ、２．３９０ｍｍｏｌ、収率２４．３４％）を白色固体として得た（３１Ｐ－ＮＭＲによる測定で＞９８％ ｄｅ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６２８．０；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．７８分。31P NMR (DMSO-d6, 162MHz) δ 0.22.
工程２：デシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（１５０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びピリジン（１５ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（１．０２３ｍＬ、１．０２３ｍｍｏｌ）を－１５℃で滴下した。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。次いで、デシル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（６４２ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を－１５℃で滴下し、－１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を２Ｎ ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＯＨ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、デシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、収率３８．４％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７３７．０；保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．２０分。
工程３：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（デシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート
イコサン酸（６３．６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の冷（氷水浴）ＤＣＭ（１０ｍＬ））撹拌溶液に、３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（１９５ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１２４ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間撹拌した。次いで、この混合物にデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に分配した。次いで、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝２０／１）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（デシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート（１３３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率６２．５％）を無色油状物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１９．８１分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.26-7.14 (m, 7H), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.11 (brs, 2H), 5.56 (dd, J = 6.4, 4.4 Hz, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67-2.55 (m, 3H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31-1.20 (m, 46H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１９
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（ドデシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート
イコサン酸（５７．２ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の冷（氷水浴）ＤＣＭ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（１７５ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１１２ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０．５時間撹拌した。次いで、ドデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（Ｎ７６６７０－８１、１４０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝２０／１）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（ドデシルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート（１０３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率５０．４％）を無色油状物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２６．１２分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 4H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.99 (brs, 2H), 5.56 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65-2.57 (m, 3H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 1.30-1.23 (m, 50H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例２０
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（テトラデシルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート
イコサン酸（８７ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１５４ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２４２ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を０．５時間撹拌した。次いで、テトラデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（Ｎ７７８８３－３８、２００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を０℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１７：１、Ｒｆ＝０．４５）は、新しい化合物の存在を示した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１７：１、Ｒｆ＝０．４５）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（テトラデシルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート（１７２ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率５９．０％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）：３７．４０５分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.19 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08-7.03 (m, 3H), 6.39 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.56 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.64-2.54 (m, 3H), 2.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.28 (d, J = 17.2 Hz, 54H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例２１
工程１：ヘプタン－４－イル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（４０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（１．８４２ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３７．６ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０．５時間後、ヘプタン－４－オール（２２．８０ｇ、１９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは新しい化合物の存在を示した。反応混合物を水（９０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｓａｎｔａｉ、２２０ｇ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）を用いて精製して、ヘプタン－４－イル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（４５ｇ、１２４ｍｍｏｌ、収率８２％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＝３８６．１；保持時間（１０％ＴＦＡ）＝２．３６分。
工程２：ヘプタン－４－イル Ｌ－フェニルアラニネート
ヘプタン－４－イル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（４５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）撹拌混合物に、ＴＦＡ（６０ｍＬ、７７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を２５℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を濃縮し、残留物のｐＨをＮａＯＨ（１Ｎ）で８～９に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｓａｎｔａｉ、２２０ｇ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を用いて精製して、ヘプタン－４－イル Ｌ－フェニルアラニネート（３０ｇ、１１４ｍｍｏｌ、収率９２％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６４．０；時間（０．１％ＴＦＡ）＝１．５１６分。
工程３：ヘプタン－４－イル （（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
ヘプタン－４－イル Ｌ－フェニルアラニネート（１８．５ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０．２５ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ）を－７０℃で１５分間かけて滴下した。この混合物に、フェニル ホスホロジクロリデート（１４．６７ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液を１時間かけて加えた。反応混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌し、次いで、２時間かけて０℃まで昇温させ、１時間撹拌した。この混合物に、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（１２．８０ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．７４ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を２０分間かけて加え、０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。白色固体（トリエチルアミン塩酸塩）を濾別し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）でトリチュレートし、トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去した。ケーキをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、４４ｇの粗生成物を得た。粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過により回収して、ヘプタン－４－イル （（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（５ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、収率１０．２４％）を白色固体として得た（３１Ｐ－ＮＭＲによる測定で＞９８％ ｄｅ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８６．２；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．１３７分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 7.21-7.15 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 2H), 4.91-4.83 (m, 1H), 4.42 (tt, J = 9.8, 6.1 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.50-1.39 (m, 4H), 1.26-1.16 (m, 4H), 0.84 (td, J = 7.3, 5.3 Hz, 6H). 31P NMR (162MHz, CDCl3) δ -1.62.
工程２：ヘプタン－４－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（８００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）及びピリジン（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（５．４６ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を－１５℃で滴下した。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物に、ヘプタン－４－イル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２３９６ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、－１５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を２Ｎ ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、１２０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、ヘプタン－４－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（７００ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ、収率３６．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６９５．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．７８分。
工程５：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（ヘプタン－４－イルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ２－プロピルペンタノエート
２－プロピルペンタン酸（３７．７ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１４５ｍｇ、１．１８８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２２８ｍｇ、１．１８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０．５時間後、ヘプタン－４－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１６５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、１２ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（ヘプタン－４－イルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ２－プロピルペンタノエート（１３４ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８２１．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．３９６分。ＨＰＬＣ保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝７．８８３分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 4H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.53 (dd, J = 7.0, 4.7 Hz, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.33 (tt, J = 10.1, 6.7 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.1, 5.6 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 13.8, 6.2 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.73-2.64 (m,1H), 2.61 (s, 1H), 2.57 (ddd, J = 13.9, 6.4, 4.7 Hz, 1H), 2.47 (tt, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 4H), 1.34 (dd, J = 15.0, 7.4 Hz, 4H), 1.23-1.12 (m, 4H), 0.92 (td, J = 7.2, 1.6 Hz, 6H), 0.83 (td, J = 7.3, 1.5 Hz, 6H).
実施例２２
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（ヘプタン－４－イルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル オクタノエート
オクタン酸（３７．４ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の冷（氷水浴）ＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（２０７ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１３２ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間撹拌した。次いで、ヘプタン－４－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（ヘプタン－４－イルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル オクタノエート（１０７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、収率５７．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８２１．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．１４分。ＨＰＬＣ保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝８．０９分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 4H), 7.19-7.09 (m, 6H), 6.39 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.24 (brs, 2H), 5.55 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.0, 6.4 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43-1.19 (m, 16H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (dt, J = 7.2, 2.0 Hz, 6H).
実施例２３
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（ヘプタン－４－イルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル デカノエート
デカン酸（４４．６ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の冷（氷水浴）ＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１３２ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（２０７ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０．５時間撹拌した。次いで、ヘプタン－４－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（ヘプタン－４－イルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル デカノエート（１５０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、収率８１％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８４９．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．２８分。ＨＰＬＣ保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝８．７２分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 4H), 7.20-7.09 (m, 6H), 6.39 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.00 (brs, 2H), 5.57-5.53 (m, 1H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48-1.39 (m, 4H), 1.34-1.25 (m, 12H), 1.24-1.15 (m, 4H), 0.90-0.80 (m, 9H).
実施例２４
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（ヘプタン－４－イルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ドデカノエート
ドデカン酸（４７．６ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１３２ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２０７ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０．５時間後、ヘプタン－４－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を１５℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、１２ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（ヘプタン－４－イルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ドデカノエート（１０３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率５３．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８７７．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．８３７分。ＨＰＬＣ：保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝９．７２８分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 4H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.88-4.81 (m, 1H), 4.33 (tt, J = 10.1, 6.7 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 11.1, 6.5 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.1, 5.8 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.57 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 4H), 1.33-1.24 (m, 16H), 1.18 (ddd, J = 11.7, 9.8, 6.1 Hz, 4H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83 (td, J = 7.3, 2.5 Hz, 6H).
実施例２５
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（ヘプタン－４－イルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル テトラデカノエート
テトラデカン酸（５４．２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１３２ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２０７ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０．５時間後、ヘプタン－４－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を１５℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、１２ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（ヘプタン－４－イルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル テトラデカノエート（１４０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、収率７１．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９０５．１；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝３．２３７分。ＨＰＬＣ：保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝９．７６６分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 9.4, 4.9 Hz, 4H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.54 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.89-4.81 (m, 1H), 4.33 (ddd, J = 16.6, 10.0, 6.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.1, 5.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.07 (dd, J = 13.7, 6.1 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 2H), 1.47-1.38 (m, 4H), 1.32 (s, 2H), 1.26 (s, 18H), 1.23-1.14 (m, 4H), 0.85 (ddd, J = 11.2, 9.6, 4.4 Hz, 9H).
実施例２６
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（ヘプタン－４－イルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル パルミテート
パルミチン酸（７２．０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の冷（氷水浴）ＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１３２ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（２０７ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０．５時間撹拌した。次いで、ヘプタン－４－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＭｅＯＨ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（ヘプタン－４－イルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル パルミテート（１６１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、収率７７％）を淡黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９３３．５；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝３．７９分。ＨＰＬＣ保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１２．４１分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 4H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 4H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.01 (brs, 2H), 5.58-5.53 (m, 1H), 4.85 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 (quint, J = 6.8 Hz, 2H), 1.48-1.39 (m, 4H), 1.34-1.26 (m, 24H), 1.22-1.12 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (dt, J = 7.2, 2.8 Hz, 6H).
実施例２７
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（ヘプタン－４－イルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ステアレート
ステアリン酸（１３３ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の冷（氷水浴）ＤＣＭ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２２０ｍｇ、１．７９９ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（３４５ｍｇ、１．７９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０．５時間撹拌した。次いで、ヘプタン－４－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２５０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＭｅＯＨ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（ヘプタン－４－イルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ステアレート（１１０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率３１．３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９６２．４；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝４．２９分。ＨＰＬＣ保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１７．０３分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 4H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 4H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.97 (brs, 2H), 5.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.85 (quint, J = 5.6 Hz, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.67 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49-1.39 (m, 4H), 1.29-1.22 (m, 28H), 1.21-1.10 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 (dt, J = 7.6, 2.8 Hz, 6H).
実施例２８
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（ヘプタン－４－イルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート
イコサン酸（８２ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１４５ｍｇ、１．１８８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２２８ｍｇ、１．１８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０．５時間後、ヘプタン－４－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１６５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を１５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．３）は、新しい化合物の存在を示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．３）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（ヘプタン－４－イルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル イコサノエート（１４３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率５８．１％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１３．５９４分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 7.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz , 3H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.54 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 12.2, 5.8 Hz, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 13.6, 5.7 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 4H), 1.38-1.30 (m, 4H), 1.25 (s, 28H), 1.22-1.15 (m, 4H), 0.85 (ddd, J = 10.4, 9.6, 4.4 Hz, 9H).
実施例２９
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（ヘプタン－４－イルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ドコサノエート
ドコサン酸（８９ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１４５ｍｇ、１．１８８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２２８ｍｇ、１．１８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０．５時間後、ヘプタン－４－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１６５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．３）は、新しい化合物の存在を示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。混合物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、０～１００％ ＣＨ３ＯＨ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（ヘプタン－４－イルオキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ドコサノエート（１０７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率４３．７％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１７．８２５分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 4H), 7.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.55 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 11.9, 6.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 11.0, 6.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.7, 5.9 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 1.46-1.38 (m, 4H), 1.30 (s, 2H), 1.25 (s, 34H), 1.21-1.14 (m, 4H), 0.84 (ddd, J = 11.4, 9.2, 4.2 Hz, 9H).
実施例３０
工程１：ヘキシル（４－ニトロフェニル）カーボネート
４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（２３０ｇ、１１４１ｍｍｏｌ）及びヘキサン－１－オール（１１７ｇ、１１４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）混合物に、トリエチルアミン（２３９ｍＬ、１７１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、粗ヘキシル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２８０ｇ、９４３ｍｍｏｌ、収率１０３％）を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の工程で使用した。
工程２：オクチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
オクチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１６０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０９４ｍＬ、０．６７７ｍｍｏｌ）、次いで、ヘキシル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１２１ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。ＴＬＣにより、新たな生成物が形成されたことが示された。残留物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、オクチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１６０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８３７．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．４３分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.05 (m, 10H), 6.38 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.47 (dd, J = 6.6, 4.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.25 (m, 2H), 4.27 - 4.12 (m, 3H), 4.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.83 - 2.60 (m, 3H), 1.82 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 2H), 1.38 (dd, J = 14.2, 6.3 Hz, 2H), 1.36 - 1.15 (m, 14H). 0.89 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 6H).
実施例３１
工程１：デシル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
デシル Ｌ－フェニルアラニネート（３ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．５０２ｍｍｏｌ、１０．８０ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴下した。この混合物に、フェニル ホスホロジクロリデート（２．０５１ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、２時間かけて０℃まで昇温させ、１時間撹拌した。この混合物に、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（１．７９０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５０２ｍＬ、１０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を滴下し、０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。白色固体（トリエチルアミン塩酸塩）を濾別し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートし、トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去した。ケーキをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過により回収し、デシル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１．５ｇ、２．３９０ｍｍｏｌ、収率２４．３４％）を白色固体として得た（３１Ｐ－ＮＭＲによる測定で＞９８％ ｄｅ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６２８．０；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．７８分。31P NMR (162MHz, DMSO-d6) δ 0.22.
工程２：デシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（０．２ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（１．４３２ｍＬ、１．４３２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、０℃で３０分間撹拌した。デシル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（０．４２８ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、－１５℃で上記溶液に滴下し、－１５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは新しい化合物の存在を示した。反応を２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、デシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１６０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、収率３１．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.07 (m, 8H), 6.31 (dd, J = 7.4, 4.3 Hz, 1H), 6.06 - 5.72 (m, 2H), 4.71 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.12 (m, 3H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.81 - 2.55 (m, 3H), 1.53 (s, 2H), 1.26 (d, J = 23.2 Hz, 14H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程３：デシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
デシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１４０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌混合物に、トリエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．５７０ｍｍｏｌ）、次いで、ヘキシル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１０２ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは新しい化合物の存在を示した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、デシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１３０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８６５．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．６０分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.26 - 7.07 (m, 10H), 6.38 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.05 - 5.64 (m, 2H), 5.48 (dd, J = 6.9, 4.4 Hz, 1H), 4.31 (ddd, J = 13.6, 10.4, 5.0 Hz, 2H), 4.17 (dt, J = 16.5, 5.8 Hz, 3H), 4.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.83 - 2.62 (m, 3H), 1.76 -1.69 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.38 (dd, J = 15.0, 6.4 Hz, 2H), 1.35 - 1.21 (m, 18H), 0.89 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 6H).
実施例３２
ドデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
ドデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２５２ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１３８ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４０．３ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、次いで、ヘキシル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１７６ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、ドデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１２０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率３９．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８９２．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．５１７分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.26 - 7.04 (m, 10H), 6.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 4.01 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.69 (d, J = 18.1 Hz, 3H), 1.69 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.51 (s, 2H), 1.46 - 1.07 (m, 24H), 0.89 (d, J = 8.0 Hz, 6H).
実施例３３
テトラデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
テトラデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌混合物に、トリエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２３．１１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、次いで、ヘキシル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１０１ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２３℃で２日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカカラム４０ｇ、０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、テトラデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１２５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９２０．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．８４９分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.26 - 7.07 (m, 10H), 6.38 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.47 (dd, J = 6.6, 4.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.24 - 4.09 (m, 3H), 4.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.13 - 2.89 (m, 2H), 2.81 - 2.61 (m, 3H), 1.82 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.46 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.33 - 1.18 (m, 26H), 0.89 (dt, J = 10.1, 6.9 Hz, 6H).
実施例３４
工程１：ヘキサデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（２０ｇ、７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５．２８ｇ、１１３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１７．３４ｇ、９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）撹拌混合物に、ＴＥＡ（１０．５１ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分後、ヘキサデカン－１－オール（１８．２８ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～１０：１）を用いて精製して、ヘキサデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１７．２ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、収率４６．６％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.07 (m, 3H), 4.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 6.9, 5.7 Hz, 2H), 3.19 - 2.85 (m, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 22H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程２：ヘキサデシル Ｌ－フェニルアラニネート
ヘキサデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１７ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ、３８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。５分後、混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは新しい化合物の存在を示した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを８～９に調整した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して、ヘキサデシル Ｌ－フェニルアラニネート（１３ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 4.09 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.72 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 9.3 Hz, 28H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程３：ヘキサデシル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
ヘキサデシル Ｌ－フェニルアラニネート（１０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（３．９４ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）－７０℃で１５分間かけて滴下した。この混合物に、フェニルホスホン酸ジクロリド（５．００ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を１時間かけて加えた。反応混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌し、次いで、２時間かけて０℃まで昇温させ、１時間撹拌した。この混合物に、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（４．７２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．９４ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を２０分間かけて加え、０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。白色固体（トリエチルアミン塩酸塩）を濾別し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）でトリチュレートし、トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去した。ケーキをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、ジアステレオマーの等量混合物を含む粗固体１２ｇを得た。混合物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過により回収し、ヘキサデシル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（５．２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、収率２７．０％）を白色固体として得た（３１Ｐ－ＮＭＲによる測定で＞９８％ ｄｅ）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 8H), 7.13 - 6.93 (m, 2H), 4.44 (ddd, J = 15.6, 10.1, 5.8 Hz, 1H), 4.07 (ddt, J = 10.7, 6.7, 5.6 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.19 - 2.96 (m, 3H), 1.70 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.40 (dd, J = 15.5, 8.2 Hz, 1H), 1.35 - 1.20 (m, 26H), 0.91 - 0.82 (m, 3H). 31P NMR (162MHz, CDCl3) δ -1.57.
工程４：ヘキサデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（０．３ｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びピリジン（１．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（２．１４８ｍＬ、２．１４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次いで、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（０．３ｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、上記溶液に－１５℃で滴下し、－１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応を２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して、ヘキサデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（３０１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、収率３４．０％）を得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.90 (s, 1H), 7.25 - 7.01 (m, 10H), 6.31 (dd, J = 7.3, 4.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.72 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.23 (dt, J = 20.5, 8.5 Hz, 3H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.83 - 2.53 (m, 2H), 1.56 (d, J = 27.4 Hz, 3H), 1.35 - 1.14 (m, 28H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
工程５：ヘキサデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
ヘキサデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（３００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌混合物に、トリエチルアミン（０．１５３ｍＬ、１．０９６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４４．６ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）及びヘキシル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１９５ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で加え、２０℃で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは新しい生成物の存在を示した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、ヘキサデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１２０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、収率３４．０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９４８．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝３．８０分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.27 - 7.03 (m, 10H), 6.48 - 6.26 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.48 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.23 (m, 2H), 4.25 - 4.11 (m, 3H), 4.01 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 2.80 - 2.61 (m, 3H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.36 - 1.17 (m, 34H), 0.89 (dt, J = 10.3, 6.9 Hz, 6H).
実施例３５
工程１：オクタデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（２０ｇ、７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５．２８ｇ、１１３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１７．３４ｇ、９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）撹拌混合物に、ＴＥＡ（１０．５１ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分後、オクタデカン－１－オール（２０．３９ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～１０：１）を用いて精製して、オクタデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２０．２ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、収率５１．８％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 3H), 4.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.29 - 1.22 (m, 28H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程２：オクタデシル Ｌ－フェニルアラニネート
オクタデシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の冷（氷水浴）ＤＣＭ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ、６４９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは新しい化合物の存在を示した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを８～９に調整した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して、オクタデシル Ｌ－フェニルアラニネート（１４．６ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、収率５３．９％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 4.09 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.72 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 9.3 Hz, 30H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程３：オクタデシル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
オクタデシル Ｌ－フェニルアラニネート（１４．１ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（５．１６ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）を－７０℃で１５分間かけて滴下した。この混合物に、フェニル ホスホロジクロリデート（７．０５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を１時間かけて加えた。反応混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌し、次いで、２時間かけて０℃まで昇温させ、１時間撹拌した。この混合物に、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（６．１５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．１６ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を２０分間かけて加え、０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。白色固体（トリエチルアミン塩酸塩）を濾別し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで、残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）でトリチュレートした。トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去した。ケーキをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、ジアステレオマーの等量混合物を含む粗固体２５ｇを得た。混合物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４００ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過により回収し、オクタデシル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１０ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ、収率４０．０％）を白色固体として得た（３１Ｐ－ＮＭＲによる測定で＞９８％ ｄｅ：Ｎ７６１０７－９６－Ａ１）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 6H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 3.77 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.10 (ddd, J = 39.1, 13.8, 6.0 Hz, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.26 (s, 30H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H). 31P NMR (162MHz, CDCl3) δ -1.57.
工程４：オクタデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（０．３ｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）及びピリジン（２．０００ｍＬ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（２．１４８ｍＬ、２．１４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。オクタデシル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（０．９８４ｇ、１．３３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を上記溶液に－１５℃で滴下し、－１５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは新しい化合物の存在を示した。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、オクタデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（３２０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、収率３５．４％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.26 - 7.04 (m, 10H), 6.31 (dd, J = 7.1, 4.4 Hz, 1H), 6.28 - 5.93 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 3H), 4.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.99 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.81 - 2.61 (m, 3H), 1.51 (s, 2H), 1.24 (d, J = 9.7 Hz, 30H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程５：オクタデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
オクタデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（３２０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌混合物に、トリエチルアミン（０．１５８ｍＬ、１．１３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４６．０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）及びヘキシル（４－ニトロフェニル）カーボネート（４０３ｍｇ、１．５０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、１５℃で加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇ、０～７％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、オクタデシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１９１ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、収率４９．８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝４．０８分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.26 - 7.00 (m, 10H), 6.92 - 6.44 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.2, 6.5 Hz, 2H), 4.24 - 4.07 (m, 4H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 - 2.90 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.51 (s, 2H), 1.44 - 1.15 (m, 36H), 0.89 (dt, J = 10.3, 6.9 Hz, 6H).
実施例３６
工程１：イコシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（２０ｇ、７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５．２８ｇ、１１３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１７．３４ｇ、９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）撹拌混合物に、ＴＥＡ（１０．５１ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分後、イコサン－１－オール（２２．５１ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～１０：１）を用いて精製して、イコシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、収率４８．６％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.08 (m, 3H), 4.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.07 (tt, J = 5.4, 2.7 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 2H), 1.57 - 1.52 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (s, 34H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程２：イコシル Ｌ－フェニルアラニネート
イコシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１９．５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の冷（氷水浴）ＤＣＭ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸を加えた。５分後、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは新しい化合物の存在を示した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを８～９に調整した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して、イコシル Ｌ－フェニルアラニネート（１４．５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、収率９１％）．1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 4.09 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.72 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 9.3 Hz, 34H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程３：イコシル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
イコシル Ｌ－フェニルアラニネート（１２．６ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（４．３２ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を－７０℃で１５分間かけて滴下した。この混合物に、フェニル ホスホロジクロリデート（５．９０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液を１時間かけて加えた。反応混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌し、次いで、２時間かけて０℃まで昇温させ、１時間撹拌した。この混合物に、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（５．１５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．３２ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を２０分間かけて加え、０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。白色固体（トリエチルアミン塩酸塩）を濾別し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）でトリチュレートし、トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去した。ケーキをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、ジアステレオマーの等量混合物を含む２６ｇの粗固体を得た。混合物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過により回収し、イコシル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、収率２３．０４％）を白色固体として得た（３１Ｐ－ＮＭＲによる測定で＞９８％ ｄｅ）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 6H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 3.77 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.10 (ddd, J = 39.1, 13.8, 6.0 Hz, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.26 (s, 34H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H). 31P NMR (162MHz, CDCl3) δ -1.57.
工程４：イコシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（０．３ｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）及びピリジン（２．０００ｍＬ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（２．１４８ｍＬ、２．１４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次いで、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。イコシル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１．２５７ｇ、１．６３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、－１５℃で上記溶液に滴下し、－１５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは新しい化合物の存在を示した。反応を２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０～１０／１）を用いて精製して、イコシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（３３０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、収率３５．６％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.26 - 7.04 (m, 10H), 6.31 (dd, J = 7.1, 4.4 Hz, 1H), 6.28 - 5.93 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 3H), 4.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.99 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.81 - 2.61 (m, 3H), 1.51 (s, 2H), 1.24 (d, J = 9.7 Hz, 34H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程５：イコシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
イコシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（３３０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌混合物に、トリエチルアミン（０．１５７ｍＬ、１．１２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４６．０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）及びヘキシル（４－ニトロフェニル）カーボネート（４０２ｍｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、１５℃で加えた。混合物を１５℃で３日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇ、０～７％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、イコシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率３９．７％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２２．５６分。１Ｈ ＮＭＲ：Ｎ７８９１３－５－Ａ１。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.26 - 7.04 (m, 10H), 6.38 (s, 1H), 6.32 - 5.98 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.45 - 1.16 (m, 40H), 0.95 - 0.83 (m, 6H).
実施例３７
工程１：ドコシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート
ドコサン－１－オール（１９．７０ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（１６ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７．３４ｇ、９０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１２．３２ｇ、１８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１．６ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）及び（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（１６ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは新しい化合物の存在を示した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）を用いて精製して、ドコシル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１２ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ、収率３４．７％）を白色固体として得た。Ｈ ＮＭＲ：Ｎ７６１０６－７６－Ａ１。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.06 (m, 5H), 4.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.17 - 3.94 (m, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (s, 38H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程２：ドコシル Ｌ－フェニルアラニネート
ドコシル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１２ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ）の冷（氷水浴）ＤＣＭ（５００ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（１６．１１ｍＬ、２０９ｍＬ）を加えた。５分後、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは新しい化合物の存在を示した。反応混合物を水及び飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して、ドコシル Ｌ－フェニルアラニネート（１０ｇ、１９．００ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 6.96 (m, 5H), 4.09 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.72 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 1.71 - 1.51 (m, 4H), 1.26 (s, 38H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程３：ドコシル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
ドコシル Ｌ－フェニルアラニネート（１６ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（５．１６ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）を－７０℃で１５分間かけて滴下した。この混合物に、フェニル ホスホロジクロリデート（７．０５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液を１時間かけて加えた。反応混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌し、次いで、２時間かけて０℃まで昇温させ、１時間撹拌した。この混合物に、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（６．１５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．１６ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を２０分間かけて加え、０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。白色固体（トリエチルアミン塩酸塩）を濾別し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）でトリチュレートし、トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去した。ケーキをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、ジアステレオマーの等量混合物を含む粗固体２１ｇを得た。混合物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過により回収し、ドコシル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（５．５ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、収率２０．４６％）を白色固体として得た（３１Ｐ－ＮＭＲによる測定で＞９８％ ｄｅ：Ｎ７６１０７－９８－Ａ１）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 6H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 3.77 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.10 (ddd, J = 39.1, 13.8, 6.0 Hz, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.26 (s, 38H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H). 31P NMR (162MHz, CDCl3) δ -1.57.
工程４：ドコシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（０．３ｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）及びピリジン（２．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（２．１４８ｍＬ、２．１４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次いで、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。ドコシル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１．６２８ｇ、２．０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、－１５℃で上記溶液に滴下し、－１５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは新しい化合物の存在を示した。反応を２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、ドコシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（３４０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、収率３５．４％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.26 - 7.06 (m, 10H), 6.31 (dd, J = 7.1, 4.4 Hz, 1H), 6.26 - 5.83 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.35 - 4.17 (m, 3H), 4.07 - 3.95 (m, 3H), 3.80 (s, 1H), 2.99 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.83 - 2.55 (m, 3H), 1.51 (s, 2H), 1.36 - 1.04 (m, 38H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程５：ドコシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
ドコシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（３４０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌混合物に、トリエチルアミン（０．１５７ｍＬ、１．１２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４５．９ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）及びヘキシル（４－ニトロフェニル）カーボネート（４０２ｍｇ、１．５０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、１５℃で加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇ、０～７％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、ドコシル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１６６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、収率４２．８％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１７．５１６分。１Ｈ ＮＭＲ：Ｎ７８９１３－６－Ａ１。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.27 - 7.02 (m, 10H), 6.38 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 5.60 - 5.40 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 4.01 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 3.08 - 2.91 (m, 2H), 2.70 (d, J = 30.0 Hz, 3H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.51 (s, 2H), 1.43 - 1.10 (m, 44H), 0.89 (dt, J = 10.2, 6.8 Hz, 6H).
実施例３８
工程１：イソプロピル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（Ｎ７６１０７－８６）
イソプロピル Ｌ－アラニネート塩酸塩（８．０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＥＡ（１３．７７ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を－７０℃で１５分間かけて滴下した。この混合物に、フェニルホスホン酸ジクロリド（９．２１ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を１時間かけて加えた。反応混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌し、次いで、２時間かけて０℃まで昇温させ、１時間撹拌した。この混合物に、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（８．７０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７．３２ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を、２０分間かけて加えた。粗混合物を０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。白色固体（トリエチルアミン塩酸塩）を濾別し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＴＢＭＥ（１５０ｍＬ）でトリチュレートし、トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去した。ケーキをＴＢＭＥ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、ジアステレオマーの等量混合物を含む粗固体２２ｇを得た。混合物を２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン（１００ｍＬ）溶液でトリチュレートし、濾過により回収して、イソプロピル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（７．０ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ、収率３２．４％）を白色固体として得た（３１Ｐ－ＮＭＲによる測定で＞９８％ ｄｅ）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 5.04 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 16.1, 8.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.87 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 5.9 Hz, 6H). 31P NMR (162MHz, CDCl3) δ -1.60.
工程２：イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（Ｎ７８８７０－３６）
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（０．２５ｇ，０．８５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）及びピリジン（２．５０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（１．７０５ｍＬ、１．７０５ｍｍｏｌ）を－１５℃で滴下し、－１５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物にイソプロピル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（０．５０２ｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加え、得られた反応混合物を－１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは生成物／副生成物＝１／１を示した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（４ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を用いて精製して、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（９０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、収率１８．０８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６３．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．４４分。
工程３：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ノナノエート
ノナン酸（５０．６ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３２．６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（１０２ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１５０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ノナノエート（１２７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、収率６６．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７０３．０；保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．８０分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.05 (brs, 2H), 5.65 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 5.01 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 2.72 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 (quint, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35-1.25 (m, 10H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
実施例３９
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル デカノエート
デカン酸（５９．７ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３２．６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（１０２ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１５０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル デカノエート（１２５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７１７．５；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．００分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.04 (brs, 2H), 5.65 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 5.01 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 (quint, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33-1.24 (m, 12H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例４０
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ドデカノエート
ドデカン酸（６４．１ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３２．６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（１０２ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１５０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ドデカノエート（７９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率３８．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７４５．５；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．１３分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.94 (brs, 2H), 5.65 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 5.01 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 2.72 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34-1.24 (m, 16H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例４１
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル テトラデカノエート
テトラデカン酸（７３．１ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３２．６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（１０２ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１５０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル テトラデカノエート（１１５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率５５．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７７３．５；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．３０分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.06 (brs, 2H), 5.65 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 5.01 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 2.72 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33-1.25 (m, 20H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例４２
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル パルミテート
パルミチン酸（８２ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリルジン－４－アミン（３２．６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（１０２ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１５０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル パルミテート（１１４ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、収率５２．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８０１．５；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．５３分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.14 (brs, 2H), 5.65 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 5.01 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 2.71 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.32-1.25 (m, 24H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例４３
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ステアレート
ステアリン酸（１８２ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（６５．２ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（２０４ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（３００ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ステアレート（１２６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率２７．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８２９．４；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．８３分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.09 (brs, 2H), 5.65 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 5.01 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 2.71 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32-1.25 (m, 28H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例４４
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ２－プロピルペンタノエート
２－プロピルペンタン酸（４６．１ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３２．６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（１０２ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１５０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ２－プロピルペンタノエート（１０５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率５６．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６８９．０；保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．７１分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.87 (brs, 2H), 5.65 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 5.00 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 2.80 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35-1.27 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
実施例４５
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１８０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３９．１ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物を、ＴＥＡ（０．１３４ｍＬ、０．９６０ｍｍｏｌ）、次いで、ヘキシル（４－ニトロフェニル）カーボネート（４２８ｍｇ、１．６００ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２５℃で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１０５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率４５．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６９１．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．８１分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.97 (brs, 2H), 5.57 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 5.00 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 6.8, 2.8 Hz, 2H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 2.85 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.69 (s, 1H), 1.70 (quint, J = 6.8 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36-1.24 (m, 6H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例４６
工程１：ヘプチル（４－ニトロフェニル）カーボネート
ヘプタン－１－オール（４ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．４２１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）混合物に、ＴＥＡ（７．２０ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。１５分間撹拌した後、４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（８．１６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が終了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ヘプチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、収率８４％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.76 (quint, J = 6.8 Hz, 2H), 1.46-1.27 (m, 8H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程２：イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４３．４ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物を、ＴＥＡ（０．１４９ｍＬ、１．０６７ｍｍｏｌ）、次いで、ヘプチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（５００ｍｇ、１．７７８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２５℃で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（９７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、収率３８．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７０５．４；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．８７分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.97 (brs, 2H), 5.56 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 5.00 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 2.83 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.69 (s, 1H), 1.70 (quint, J = 6.8 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36-1.25 (m, 8H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例４７
工程１：４－ニトロフェニルオクチルカーボネート
オクタン－１－オール（４ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３７５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）混合物に、ＴＥＡ（４．６６ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。１５分間撹拌した後、４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（６．１９ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が終了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１２０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に分配し、有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－ニトロフェニルオクチルカーボネート（９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.76 (quint, J = 6.8 Hz, 2H), 1.45-1.24 (m, 10H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程２：イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（オクチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４３．４ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物を、ＴＥＡ（０．１４９ｍＬ、１．０６７ｍｍｏｌ）、次いで、４－ニトロフェニルオクチルカーボネート（５２５ｍｇ、１．７７８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２５℃で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（オクチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１１０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率４２．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７１９．２；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．９２分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.00 (brs, 2H), 5.56 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 5.00 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 2.85 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.69 (s, 1H), 1.70 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34-1.24 (m, 10H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例４８
工程１：４－ニトロフェニルノニルカーボネート
４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（５ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ）及びノナン－１－オール（３．５８ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３０３ｇ、２．４８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を、ＴＥＡ（５．１９ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。水（８０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４－ニトロフェニルノニルカーボネート（５ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ、収率５５．４％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.39 - 8.22 (m, 2H), 7.46 - 7.31 (m, 2H), 4.29 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.30 (d, J = 11.3 Hz, 12H), 0.90 - 0.85 (m, 3H).
工程２：イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノニルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４３．４ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物を、ＴＥＡ（０．１４９ｍＬ、１．０６７ｍｍｏｌ）、次いで、４－ニトロフェニルノニルカーボネート（５５０ｍｇ、１．７７８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２５℃で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノニルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１１５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率４２．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７３３．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．９８分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.00 (brs, 2H), 5.56 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 5.00 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 2.85 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.70 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34-1.25 (m, 12H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例４９
工程１：デシル （４－ニトロフェニル）カーボネート
４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（５ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ）、デカン－１－オール（３．９３ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３０３ｇ、２．４８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を、ＴＥＡ（５．１９ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。水（８０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、デシル （４－ニトロフェニル）カーボネート（５．１ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ、収率５４．０％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.39 - 8.22 (m, 2H), 7.46 - 7.31 (m, 2H), 4.29 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.30 (d, J = 11.3 Hz, 14H), 0.90 - 0.85 (m, 3H).
工程２：イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（（デシルオキシ）カルボニル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４３．４ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物を、ＴＥＡ（０．１４９ｍＬ、１．０６７ｍｍｏｌ）、次いで、デシル（４－ニトロフェニル）カーボネート（５７５ｍｇ、１．７７８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２５℃で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（（デシルオキシ）カルボニル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１３９ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、収率５０．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７４７．５；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．０４分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.09 (brs, 2H), 5.56 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 5.00 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 2.85 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.70 (quint, J = 6.8 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34-1.24 (m, 14H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例５０
工程１：４－ニトロフェニルペンタン－３－イルカーボネート
４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（５ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ）及びペンタン－３－オール（２．１８７ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）混合物を、ＴＥＡ（５．１９ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは、新たな生成物が形成されたことを示した。水（８０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４－ニトロフェニルペンタン－３－イルカーボネート（６ｇ、２３．６９ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 4.90-4.83 (m, 1H), 1.75-1.57 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
工程２：イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ペンタン－３－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４３．４ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物を、ＴＥＡ（０．１４９ｍＬ、１．０６７ｍｍｏｌ）、次いで、４－ニトロフェニルペンタン－３－イルカーボネート（３６０ｍｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２５℃で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ペンタン－３－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１３４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、収率５４．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６７７．２；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．７３分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.06 (brs, 2H), 5.56 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 5.00 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.63 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 2.83 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 14.0, 6.4, 4.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 1.66 (quint, J = 6.8 Hz, 4H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.94 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 6H).
実施例５１
工程１：ヘプタン－４－イル（４－ニトロフェニル）カーボネート
ヘプタン－４－オール（３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３１５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）混合物に、ＴＥＡ（５．３８ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。１５分間撹拌した後、４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（５．２０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が終了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１２０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）を用いて精製して、ヘプタン－４－イル（４－ニトロフェニル）カーボネート（３．７ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、収率５０．９％）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 4.90-4.83 (m, 1H), 1.75-1.57 (m, 4H), 1.50-1.36 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
工程２：イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプタン－４－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４３．４ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物を、ＴＥＡ（０．１４９ｍＬ、１．０６７ｍｍｏｌ）、次いで、ヘプタン－４－イル（４－ニトロフェニル）カーボネート（４００ｍｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２５℃で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨに溶解させ、逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、Ｂｉｏｔａｇｅ；勾配：０～１００％ ＡＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、流量：４０ｍＬ／分、カラム；Ｂｏｓｔｏｎ ４０ｇ）を用いて精製して、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプタン－４－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１３９ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、収率５４．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７０５．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．８４分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.92 (brs, 2H), 5.55 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 5.00 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 10.8, 9.6 Hz, 1H), 2.84 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 1.66-1.51 (m, 4H), 1.46-1.31 (m, 7H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.93 (dt, J = 12.0, 7.2 Hz, 6H).
実施例５２
工程１：４－ニトロフェニルノナン－５－イルカーボネート
ノナン－５－オール（３ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２５４ｇ、２．０８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）混合物に、ＴＥＡ（３．１６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。１５分間撹拌した後、４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（４．１９ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が終了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１２０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）を用いて精製して、４－ニトロフェニルノナン－５－イルカーボネート（４．０８ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ、収率６３．４％）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 4.86-4.79 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 4H), 1.43-1.31 (m, 8H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
工程２：イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノナン－５－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４３．４ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物を、ＴＥＡ（０．１４９ｍＬ、１．０６７ｍｍｏｌ）、次いで、４－ニトロフェニルノナン－５－イルカーボネート（４４０ｍｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２５℃で３日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標））Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノナン－５－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１０２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率３８．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７３３．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．９４分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.93 (brs, 2H), 5.55 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 5.00 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.77-4.71 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.07-3.95 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 10.8, 9.6 Hz, 1H), 2.81 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 14.0, 6.0, 4.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 1.65-1.51 (m, 4H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35-1.25 (m, 8H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.94-0.88 (m, 6H).
実施例５３
工程１：２－エチルブチル （（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
２－エチルブチル Ｌ－アラニネート塩酸塩（２０ｇ、９５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＥＡ（１０．０ｇ、１３．８ｍＬ、９９．０ｍｍｏｌ）を－７０℃で１５分間かけて滴下した。この混合物に、フェニルホスホン酸ジクロリド（１８．４１ｇ、９４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液を１時間かけて加えた。反応混合物を、この温度でさらに３０分間撹拌し、次いで、２時間かけて０℃まで昇温させ、さらに１時間撹拌した。この混合物に、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（１７．３８ｇ、９４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．２７ｇ、７．２６ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を２０分間かけて加えた。粗混合物を０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物はＴＢＭＥ（８００ｍＬ）でトリチュレートし、トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去した。ケーキをＴＢＭＥ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン（２５０ｍＬ）溶液でトリチュレートし、固体を濾過により回収して、２－エチルブチル （（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（７．８ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ、収率１６．５１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４９６．１；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．０１分。
工程２：２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（０．２５ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合物及びピリジン（２．５００ｍＬ）を含む溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（１．７０５ｍＬ、１．７０５ｍｍｏｌ）を－１５℃で滴下し、－１５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物に、２－エチルブチル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（０．５４９ｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加え、得られた反応混合物を－１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは生成物／副生成物＝１／１であることを示した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（４ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を用いて精製して、２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１３０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、収率２５．０１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６０５．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．６１分。
工程３：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ノナノエート
ノナン酸（５１．０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３０．３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（９５ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ノナノエート（１００ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、収率５２．２％）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ノナノエート（１００ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、収率５２．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７４５．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．０８分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.13 (dt, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.22 (brs, 2H), 5.65 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 2.71 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37-1.25 (m, 14H), 0.92-0.83 (m, 9H).
実施例５４
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル デカノエート
デカン酸（５５．６ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３０．３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（９５ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１５０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル デカノエート（１０８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率５５．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７５９．４；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．１５分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.95 (brs, 2H), 5.65 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 2.74-2.60 (m, 3H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 (quint, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36-1.25 (m, 16H), 0.91-0.85 (m, 9H).
実施例５５
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ドデカノエート
ドデカン酸（６４．６ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３０．３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（９５ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１５０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ドデカノエート（１２２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、収率６１．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７８７．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．３３分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.13 (dt, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.87 (brs, 2H), 5.65 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.2, 9.2 Hz, 1H), 2.73 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.50 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35-1.25 (m, 20H), 0.91-0.85 (m, 9H).
実施例５６
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル テトラデカノエート
テトラデカン酸（７３．７ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３０．３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（９５ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１５０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル テトラデカノエート（１１７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率５５．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８１５．４；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．５５分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.91 (brs, 2H), 5.65 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 2.72 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.50 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34-1.25 (m, 24H), 0.91-0.85 (m, 9H).
実施例５７
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル パルミテート
パルミチン酸（８３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３０．３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（９５ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１５０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル パルミテート（１１６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率５５．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８４３．１；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝３．３０分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.00 (brs, 2H), 5.65 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 10.8, 9.2 Hz, 1H), 2.72 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.50 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34-1.23 (m, 28H), 0.90-0.84 (m, 9H).
実施例５８
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ステアレート
ステアリン酸（９２ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３０．３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（９５ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１５０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ステアレート（１５１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、収率６９．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８７１．３；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝３．９０分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.13 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.92 (brs, 2H), 5.65 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 2.72 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.50 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35-1.20 (m, 32H), 0.90-0.85 (m, 9H).
実施例５９
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ２－プロピルペンタノエート
２－プロピルペンタン酸（４２．９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３０．３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（９５ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１５０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ２－プロピルペンタノエート（１０５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率５５．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７３１．２；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．９９分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.13 (dt, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.88 (brs, 2H), 5.66 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 2.79 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 3H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36-1.30 (m, 8H), 0.91 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 6H), 0.87 (t, J = 7.6, Hz, 6H).
実施例６０
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１５０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、ＴＥＡ（０．１０４ｍＬ、０．７４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３０．３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、次いで、ヘキシル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２６５ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率５５．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７３３．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝１．９４分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.15 - 7.00 (m, 3H), 6.35 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.11 - 5.84 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 7.0, 4.4 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J = 33.6, 11.1, 6.1 Hz, 2H), 4.12 (td, J = 6.7, 2.4 Hz, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 1.75 - 1.54 (m, 3H), 1.42 (dd, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 1.32 - 1.18 (m, 10H), 0.81 (dt, J = 10.6, 7.1 Hz, 9H).
実施例６１
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１５０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、ＴＥＡ（０．１０４ｍＬ、０．７４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３０．３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、次いで、ヘプチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２７９ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。水（２０ｍＬ）を加え、次いで、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０：１００～１：２０）を用いて精製して、２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１０６ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、収率５６．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７４７．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝１．９９分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.15 - 7.00 (m, 3H), 6.35 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.11 - 5.84 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 7.0, 4.4 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J = 33.6, 11.1, 6.1 Hz, 2H), 4.12 (td, J = 6.7, 2.4 Hz, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 1.75 - 1.54 (m, 3H), 1.42 (dd, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 1.32 - 1.18 (m, 12H), 0.81 (dt, J = 10.6, 7.1 Hz, 9H).
実施例６２
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（オクチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、ＴＥＡ（０．１３８ｍＬ、０．９９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４０．４ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、次いで、４－ニトロフェニルオクチルカーボネート（３９１ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（オクチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１８０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、収率７１．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７６１．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．０４分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.15 - 7.00 (m, 3H), 6.35 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.11 - 5.84 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 7.0, 4.4 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J = 33.6, 11.1, 6.1 Hz, 2H), 4.12 (td, J = 6.7, 2.4 Hz, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 1.75 - 1.54 (m, 3H), 1.42 (dd, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 1.32 - 1.18 (m, 14H), 0.81 (dt, J = 10.6, 7.1 Hz, 9H).
実施例６３
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノニルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４０．４ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物を、ＴＥＡ（０．１３８ｍＬ、０．９９２ｍｍｏｌ）、次いで、４－ニロフェニルノニルカーボネート（４０９ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２０℃で３日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、０～４％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を用いて精製して、２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノニルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１３２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、収率５０．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７７５．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．１１分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.22 (brs, 2H), 5.56 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 2.83 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 14.0, 6.4, 4.4 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.70 (quint, J = 6.8 Hz, 2H), 1.50 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 1.39 (dd, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36-1.25 (m, 16H), 0.91-0.84 (m, 9H).
実施例６４
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（（デシルオキシ）カルボニル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４０．４ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物を、ＴＥＡ（０．１３８ｍＬ、０．９９２ｍｍｏｌ）、次いで、デシル（４－ニトロフェニル）カーボネート（４２８ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２０℃で３日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、０～４％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を用いて精製して、２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（（デシルオキシ）カルボニル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１０９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、収率４０．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７８９．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．１８分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.98 (brs, 2H), 5.56 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 11.2, 9.2 Hz, 1H), 2.85 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 14.0, 6.4, 4.4 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.70 (quint, J = 6.8 Hz, 2H), 1.50 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 1.39 (dd, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35-1.25 (m, 18H), 0.91-0.85 (m, 9H).
実施例６５
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ペンタン－３－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４０．４ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物を、ＴＥＡ（０．１３８ｍＬ、０．９９２ｍｍｏｌ）、次いで、４－ニトロフェニルペンタン－３－イルカーボネート（３３５ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２５℃で４日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＭｅＯＨ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ペンタン－３－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１００ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、収率４０．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７１９．２；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．８７分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.12 (dt, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.08 (brs, 2H), 5.56 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 4.63 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 2.83 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 14.0, 6.0, 4.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 1.66 (quint, J = 7.2 Hz, 4H), 1.50 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35-1.29 (m, 4H), 0.94 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 6H), 0.87 (t, J = 7.6, Hz, 6H).
実施例６６
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプタン－４－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４０．４ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物を、ＴＥＡ（０．１３８ｍＬ、０．９９２ｍｍｏｌ）、次いで、ヘプタン－４－イル（４－ニトロフェニル）カーボネート（３７２ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２５℃で４日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、３％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を用いて精製して、２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプタン－４－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（９９ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率４０．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７４７．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．９７分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.12 (dt, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.91 (brs, 2H), 5.55 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 2.83 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 14.0, 6.0, 4.0 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 1.68-1.42 (m, 7H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36-1.29 (m, 6H), 0.93 (dt, J = 12.4, 7.6 Hz, 6H), 0.87 (t, J = 7.6, Hz, 6H).
実施例６７
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノナン－５－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４０．４ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物を、ＴＥＡ（０．１３８ｍＬ、０．９９２ｍｍｏｌ）、次いで、４－ニトロフェニルノナン－５－イルカーボネート（４０９ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２５℃で３日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、０～３％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を用いて精製して、２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノナン－５－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１４２ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、収率５５．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７７５．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．１０分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.12 (dt, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.91 (brs, 2H), 5.55 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 10.8, 9.2 Hz, 1H), 2.83 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 14.0, 6.0, 4.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 1.65-1.56 (m, 4H), 1.50 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36-1.29 (m, 12H), 0.92-0.85 (m, 12H).
実施例６８
工程１：イソプロピル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート
プロパン－２－オール（１３．５９ｇ、２２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８．６６ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３２．５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）混合物に、－１０℃でＤＩＥＡ（５９．２ｍＬ、３３９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（３０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を加え、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは新しい化合物の存在を示した。反応物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／０～２０／１）を用いて精製して、イソプロピル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２３ｇ、７４．８ｍｍｏｌ、収率６６．２％）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.19 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.63 - 4.41 (m, 1H), 3.17 - 2.95 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.20 (dd, J = 11.9, 6.3 Hz, 6H).
工程２：イソプロピル Ｌ－フェニルアラニネート
イソプロピル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２３ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、－１０℃でＴＦＡ（５７．６ｍＬ、７４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応物を真空中で濃縮して残留物を得、これを水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを７に調整し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートした。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０～２０／１）を用いて精製して、イソプロピル Ｌ－フェニルアラニネート（１０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２０８．０；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝１．１６９分。
工程３：イソプロピル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
イソプロピル Ｌ－フェニルアラニネート（１０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７．３８ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）を－７０℃で１５分間かけて滴下した。この混合物に、フェニル ホスホロジクロリデート（１０．０８ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を１時間かけて加えた。反応混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌し、次いで、２時間かけて０℃まで昇温させ、さらに１時間撹拌した。この混合物に、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（８．７９ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．３８ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を２０分間かけて加えた。粗混合物を０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。白色固体（トリエチルアミン塩酸塩）を濾別し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＴＢＭＥ（２００ｍＬ）でトリチュレートし、トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去した。フィルターケーキをＴＢＭＥ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、１６ｇの粗生成物をジアステレオマーの混合物として得た。混合物を、２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン（１００ｍＬ）溶液でトリチュレートし、濾過により回収して、イソプロピル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（６．０ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、収率２３．４９％）を白色固体として得た（３１Ｐ－ＮＭＲによる測定で＞９８％ ｄｅ）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 6H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 4.96 (dt, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J = 15.8, 10.0, 6.0 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.7, 5.3 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.7, 6.5 Hz, 1H), 1.16 (dd, J = 16.8, 6.3 Hz, 6H). 31P NMR (162MHz, DMSO-d6) δ -1.54.
工程４：イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（０．２５ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）及びピリジン（２．０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（１．７９ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次いで、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。イソプロピル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（０．５８７ｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、上記溶液に０℃で滴下し、０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。反応物を２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０～１０／１）を用いて精製して、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１３３ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、収率２３．９４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６３９；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝１．５７７分。
工程５：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ノナノエート
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、ＥＤＣ（９０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８．７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、次いで、ノナン酸（４４．６ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ノナノエート（１１５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、収率６２．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７７８．７；保持時間（０．１％１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．１２６分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.25 - 7.07 (m, 10H), 6.40 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.57 (dd, J = 6.7, 4.2 Hz, 1H), 4.94 (dt, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 11.0, 5.7 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.52 (m, 3H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.28 (s, 10H), 1.14 (dd, J = 7.5, 6.4 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例６９
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル デカノエート
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、ＥＤＣ（９０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８．７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、次いで、デカン酸（４８．６ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル デカノエート（１５０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７９２．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．０８９分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.26 - 7.07 (m, 10H), 6.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.58 (dd, J = 6.7, 4.1 Hz, 1H), 4.94 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 4.29 (ddd, J = 18.5, 17.0, 13.0 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.0, 5.7 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.91 (m, 2H), 2.73 - 2.53 (m, 3H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.30 (d, J = 18.5 Hz, 12H), 1.14 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例７０
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ドデカノエート
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、ＥＤＣ（９０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８．７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、次いで、ドデカン酸（５６．５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ドデカノエート（１０５．２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率５４．６％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８２１．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．２５３分。１Ｈ ＮＭＲ：Ｎ７８５１４－８３－Ａ１；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.26 - 7.08 (m, 10H), 6.40 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.57 (dd, J = 6.7, 4.2 Hz, 1H), 5.01 - 4.78 (m, 1H), 4.28 (ddd, J = 21.0, 10.7, 6.4 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.0, 5.7 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 20.6, 9.9 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 - 2.53 (m, 3H), 2.47 - 2.31 (m, 2H), 1.64 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 22.9 Hz, 16H), 1.14 (dd, J = 8.0, 6.3 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例７１
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル テトラデカノエート
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、ＥＤＣ（９０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８．７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、次いで、テトラデカン酸（６４．４ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル テトラデカノエート（１１０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、収率５５．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８４８．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．４５２分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.26 - 7.08 (m, 10H), 6.40 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.57 (dd, J = 6.7, 4.2 Hz, 1H), 5.01 - 4.78 (m, 1H), 4.28 (ddd, J = 21.0, 10.7, 6.4 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.0, 5.7 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 20.6, 9.9 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 - 2.53 (m, 3H), 2.47 - 2.31 (m, 2H), 1.64 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 22.9 Hz, 20H), 1.14 (dd, J = 8.0, 6.3 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例７２
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル パルミテート
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、ＥＤＣ（９０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８．７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、次いで、パルミチン酸（７２．３ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル パルミテート（１１０．２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、収率５３．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８７６．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．７２分。純度（２５４ｎｍ）＝１００％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.26 - 7.07 (m, 10H), 6.40 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.57 (dd, J = 6.6, 4.2 Hz, 1H), 4.93 (dq, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.09 - 2.91 (m, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 3H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.29 (d, J = 24.7 Hz, 24H), 1.14 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例７３
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ステアレート
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、ＥＤＣ（９０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８．７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、次いで、ステアリン酸（６６．８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ステアレート（１３０．０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、収率６１．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９０４．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝３．６５分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.26 - 7.07 (m, 10H), 6.40 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.57 (dd, J = 6.6, 4.2 Hz, 1H), 4.93 (dq, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.09 - 2.91 (m, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 3H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.29 (d, J = 24.7 Hz, 28H), 1.14 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例７４
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ２－プロピルペンタノエート
２－プロピルペンタン酸（４０．６ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピジン－４－アミン（２８．７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－イソプロポキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ２－プロピルペンタノエート（１１４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率６３．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７６５．２；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．９４分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 10H), 6.39 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.94 (brs, 2H), 5.56 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 4.93 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.32-4.24 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.59 (ddd, J = 13.2, 6.4, 4.8 Hz, 1H), 2.51-2.42 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 4H), 1.14 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 6H), 0.92 (dt, J = 7.2, 2.0 Hz, 6H).
実施例７５
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．７０５ｍｍｏｌ）で処理し、ＤＭＡＰ（２８．７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、次いで、ヘキシル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２５１ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率５４．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７６６．７；保持時間（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．００７分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.26 - 7.07 (m, 10H), 6.38 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.48 (dd, J = 6.9, 4.3 Hz, 1H), 4.93 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.28 (ddd, J = 15.8, 9.8, 5.5 Hz, 2H), 4.24 - 4.09 (m, 3H), 3.66 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 - 2.59 (m, 3H), 1.76 - 1.70 (m, 2H), 1.45 - 1.22 (m, 6H), 1.14 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例７６
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．９４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３８．３ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、次いで、ヘプチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（３５２ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（９０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、収率３６．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７８０．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝１．９４７分。純度（２５４ｎｍ）＝１００％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.26 - 7.07 (m, 10H), 6.38 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.48 (dd, J = 6.9, 4.3 Hz, 1H), 5.03 - 4.82 (m, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.26 - 4.10 (m, 3H), 3.64 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 - 2.59 (m, 3H), 1.72 (s, 2H), 1.40 - 1.24 (m, 8H), 1.14 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例７７
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（オクチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．９４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３８．３ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、次いで、４－ニトロフェニルオクチルカーボネート（３７０ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。水（２０ｍＬ）を加え、次いで、混合物をＤＣＭ（２０Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、残留物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０～２０：１）を用いて精製して、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（オクチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（８７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率３４．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７９４．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．０００分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.26 - 7.07 (m, 10H), 6.38 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.48 (dd, J = 6.9, 4.3 Hz, 1H), 4.93 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.28 (ddd, J = 15.8, 9.8, 5.5 Hz, 2H), 4.24 - 4.09 (m, 3H), 3.66 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 - 2.59 (m, 3H), 1.76 - 1.70 (m, 2H), 1.45 - 1.22 (m, 10H), 1.14 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例７８
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（（デシルオキシ）カルボニル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．７０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８．７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、次いで、デシル（４－ニトロフェニル）カーボネート（３０４ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（（デシルオキシ）カルボニル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１０２．１ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、収率５１．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８２２．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．１１８分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.26 - 7.06 (m, 10H), 6.38 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.48 (dd, J = 6.9, 4.3 Hz, 1H), 5.04 - 4.89 (m, 1H), 4.29 (ddd, J = 12.8, 8.0, 5.2 Hz, 2H), 4.17 (dt, J = 11.1, 6.2 Hz, 3H), 3.61 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.81 - 2.59 (m, 3H), 1.69 (dd, J = 14.6, 7.0 Hz, 2H), 1.44 - 1.22 (m, 14H), 1.14 (t, J = 6.4 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例７９
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノニルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．７０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８．７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、次いで、４－ニトロフェニルノニルカーボネート（２９１ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノニルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１００ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、収率５１．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８０８．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．５０７分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.26 - 7.06 (m, 10H), 6.38 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.35 - 6.02 (m, 2H), 5.58 - 5.35 (m, 1H), 5.04 - 4.83 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 4.18 (dt, J = 17.4, 6.4 Hz, 3H), 3.71 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.87 (m, 2H), 2.83 - 2.59 (m, 3H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.31 (dd, J = 24.9, 10.4 Hz, 12H), 1.15 (dd, J = 7.3, 6.5 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例８０
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノナン－５－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３８．３ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．９４０ｍｍｏｌ）、次いで、４－ニトロフェニルノナン－５－イルカーボネート（３８８ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２０℃で３日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノナン－５－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１１６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、収率４５．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８０９．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．０２分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.19-7.08 (m, 6H), 6.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.94 (brs, 2H), 5.45 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 4.94 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.33-4.25 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 14.0, 6.0, 4.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H), 1.67-1.55 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 8H), 1.14 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 6H), 0.91 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 6H).
実施例８１
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ペンタン－３－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３８．３ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．９４０ｍｍｏｌ）、次いで、４－ニトロフェニルペンタン－３－イルカーボネート（３１７ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２０℃で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ペンタン－３－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１３０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、収率５４．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７５３．２；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．８４分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.25-7.08 (m, 10H), 6.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.82 (brs, 2H), 5.47 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 4.94 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.64 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.65 (s, 1H), 1.71-1.64 (m, 4H), 1.14 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 6H), 0.95 (dt, J = 7.6, 2.0 Hz, 6H).
実施例８２
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプタン－４－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３８．３ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．９４０ｍｍｏｌ）、次いで、ヘプタン－４－イル（４－ニトロフェニル）カーボネート（３５２ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２０℃で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、イソプロピル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプタン－４－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１２３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、収率４９．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７８１．２；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．９３分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.26-7.08 (m, 10H), 6.39 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.94 (brs, 2H), 5.45 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 4.94 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 14.0, 6.0, 4.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 1.68-1.52 (m, 4H), 1.48-1.30 (m, 4H), 1.14 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 6H), 0.93 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 6H).
実施例８３
工程１：２－エチルブチル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート
２－エチルブタン－１－オール（５．０８ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．８１ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４．３１ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）混合物に、ＤＩＥＡ（２６．１ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を－１０℃で加えた。３０分間撹拌した後、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（１３．２ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を加え、２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、新しい生成物の存在を示した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／０～２０／１）を用いて精製して、２－エチルブチル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１２．５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、収率７１．９％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＝２５０．０；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．５８９分。
工程２：２－エチルブチル Ｌ－フェニルアラニネート
２－エチルブチル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１２．５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下でＴＦＡ（２７．６ｍＬ、３５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下、２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈した。ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを７に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートした。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０～２０／１）を用いて精製して、２－エチルブチル Ｌ－フェニルアラニネート（８．５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、収率９５％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.25 (ddd, J = 25.3, 16.4, 7.2 Hz, 5H), 4.38 (s, 2H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.87 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 13.7, 5.6 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 1.46 (dq, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 1.28 (dd, J = 14.2, 7.2 Hz, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H)
工程３：２－エチルブチル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
２－エチルブチル Ｌ－フェニルアラニネート（８．５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９．９５ｍＬ、７１．６ｍｍｏｌ）を－７０℃で１５分間かけて滴下した。この混合物に、フェニル ホスホロジクロリデート（７．１２ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液を、１時間かけて加えた。反応混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌し、次いで、２時間かけて０℃まで昇温させ、さらに１時間撹拌した。この混合物に、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（６．２１ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．２１ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を２０分間かけて加え、０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。白色固体（トリエチルアミン塩酸塩）を濾別し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＴＢＭＥ（１５０ｍＬ）でトリチュレートし、トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去した。ケーキをＴＢＭＥ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン（１００ｍＬ）溶液でトリチュレートし、固体を濾過により回収して、２－エチルブチル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（４．２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、収率２１．５６％）を白色固体として得た。（３１Ｐ－ＮＭＲによる測定で＞９８％ ｄｅ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７１；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．３８４分。31P NMR (162MHz, DMSO-d6) δ -1.54.
工程４：２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（０．３ｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）及びピリジン（１５．０ｍＬ）の溶液に、０℃でｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（２．１４８ｍＬ、２．１４８ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。２－エチルブチル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（０．８７７ｇ、１．５３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、－１５℃で上記溶液に滴下し、－１５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性）を用いて精製して、２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、収率２８．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６８１；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．７６０分。
工程５：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ノナノエート
ノナン酸（４５．３ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２６．９ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（８４ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、２－エチルブチル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ノナノエート（１３１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、収率７１．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８２１．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．１５７分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.26 - 7.06 (m, 10H), 6.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.37 - 5.90 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.34 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 2H), 2.70 - 2.50 (m, 3H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 2H), 1.49 - 1.14 (m, 15H), 0.86 (dt, J = 14.9, 7.0 Hz, 9H).
実施例８４
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル デカノエート
デカン酸（４９．４ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２６．９ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（８４ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、２－エチルブチル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル デカノエート（１３３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、収率７２．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８３５．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．２３５分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.26 - 7.07 (m, 10H), 6.40 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 4.23 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 5.8, 2.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 2H), 2.72 - 2.52 (m, 3H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.41 (dd, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 1.37 - 1.14 (m, 16H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
実施例８５
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ドデカノエート
ドデカン酸（５７．４ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２６．９ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（８４ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、２－エチルブチル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ドデカノエート（１４７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、収率７５．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８６３．４；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．４１９分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 41.8, 19.0 Hz, 10H), 6.92 - 6.50 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.41 (s, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.28 (s, 21H), 0.97 - 0.73 (m, 9H).
実施例８６
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル テトラデカノエート
テトラデカン酸（６５．４ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２６．９ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（８４ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、２－エチルブチル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル テトラデカノエート（１１７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率５７．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８９１．５；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．６７８分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.18 (dt, J = 22.0, 12.8 Hz, 10H), 6.91 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.25 (t, J = 34.3 Hz, 4H), 3.96 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.60 (d, J = 18.0 Hz, 3H), 2.40 (s, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.26 (s, 25H), 0.85 (d, J = 26.3 Hz, 9H).
実施例８７
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル パルミテート
パルミチン酸（７３．５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２６．９ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（８４ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、２－エチルブチル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル パルミテート（１２４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率６０．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝３．３０９分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.26 - 7.05 (m, 10H), 6.67 (s, 2H), 6.39 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.67 - 5.44 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.25 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.96 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.76 - 2.49 (m, 3H), 2.39 (dd, J = 16.0, 8.4 Hz, 3H), 1.79 - 1.53 (m, 2H), 1.45 - 1.16 (m, 29H), 0.85 (dt, J = 14.8, 6.9 Hz, 9H).
実施例８８
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ステアレート
ステアリン酸（２１７ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（７１．８ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（２２５ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、２－エチルブチル （（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（４００ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ステアレート（２００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、収率３４．９％）を淡黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ：保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝４．３５５分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.25 - 7.07 (m, 10H), 6.40 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.65 - 5.53 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.00 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.73 - 2.47 (m, 3H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.48 - 1.16 (m, 33H), 0.85 (dt, J = 14.9, 7.0 Hz, 9H).
実施例８９
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ２－プロピルペンタノエート
２－プロピルペンタン酸（４９．６ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３２．３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（１０１ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、２－エチルブチル（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１８０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ２－プロピルペンタノエート（１４０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、収率６３．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８０７．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．０９６分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 5H), 7.17 - 7.07 (m, 5H), 6.39 (s, 1H), 6.32 - 5.74 (m, 2H), 5.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.24 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.10 - 2.91 (m, 2H), 2.65 (d, J = 16.9 Hz, 3H), 2.47 (s, 1H), 1.66 (s, 2H), 1.55 - 1.15 (m, 11H), 0.92 (td, J = 7.2, 1.8 Hz, 6H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
実施例９０
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ-フェニルアラニネート
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１８０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．７９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３２．３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、次いで、ヘキシル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２８３ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１０１ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、収率４５．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８０９；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．０２２分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 5H), 7.13 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 5H), 6.38 (s, 1H), 5.99 - 5.64 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.27 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 13.8, 8.0 Hz, 3H), 3.95 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.71 (d, J = 35.7 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.31 (dd, J = 40.4, 19.2 Hz, 11H), 0.96 - 0.74 (m, 9H).
実施例９１
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１８０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．７９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３２．３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、次いで、ヘプチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２９８ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製した。１Ｈ ＮＭＲ：Ｎ７８９１３－５０－Ａ１。２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（９５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率４２．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８２３．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．０７６分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 12.5, 7.0 Hz, 5H), 7.13 (dd, J = 15.4, 7.5 Hz, 5H), 6.38 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.06 - 5.66 (m, 2H), 5.54 - 5.40 (m, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 4.17 (dt, J = 11.0, 6.2 Hz, 3H), 3.95 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.60 (m, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.51 - 1.15 (m, 13H), 1.00 - 0.75 (m, 9H).
実施例９２
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（オクチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１８０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．７９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３２．３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、次いで、４－ニトロフェニルオクチルカーボネート（３１２ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製した。１Ｈ ＮＭＲ：Ｎ７８９１３－５１－Ａ１。２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（オクチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１２７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率５６．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８３７．２；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．１３３分。純度（２５４ｎｍ）＝９９％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.05 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 5H), 7.12 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 5H), 6.38 (s, 1H), 6.31 - 5.60 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.44 - 4.09 (m, 5H), 3.96 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.01 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.79 - 2.59 (m, 3H), 1.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.28 (s, 15H), 0.99 - 0.73 (m, 9H).
実施例９３
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ペンタン－３－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．１２３ｍＬ、０．８８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３５．９ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、次いで、４－ニトロフェニルペンタン－３－イルカーボネート（２９８ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ペンタン－３－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１１０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率４７．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７９５．３；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝１．９５８分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 5H), 7.14 (dd, J = 14.1, 8.3 Hz, 5H), 6.40 (s, 1H), 6.11 - 5.61 (m, 2H), 5.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 29.4, 6.0 Hz, 3H), 3.95 (dd, J = 5.8, 2.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.01 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 33.6 Hz, 3H), 1.68 (s, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 3H), 1.50 - 1.35 (m, 1H), 1.33 - 1.15 (m, 4H), 0.95 (ddd, J = 9.8, 5.6, 1.9 Hz, 6H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
実施例９４
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプタン－４－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．１２３ｍＬ、０．８８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３５．９ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、次いで、ヘプタン－４－イル（４－ニトロフェニル）カーボネート（３３１ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプタン－４－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（９９ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率４０．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８２３．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．０５６分。純度（２５４ｎｍ）＝９８％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.31 - 6.99 (m, 11H), 6.59 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.95 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 30.9 Hz, 3H), 1.72 - 1.51 (m, 4H), 1.33 (ddd, J = 21.0, 13.5, 6.8 Hz, 9H), 1.04 - 0.71 (m, 12H).
実施例９５
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノナン－５－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．１２３ｍＬ、０．８８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３５．９ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、次いで、４－ニトロフェニルノナン－５－イルカーボネート（３６４ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノナン－５－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１１９ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、収率４７．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８５１．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．１７８分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 5H), 7.17- 7.06 (m, 5H)，6.58 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.82-4.67 (m, 1H), 4.44-4.14 (m, 3H), 4.10-3.85 (m, 3H) , 3.10-2.93 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.76 - 1.51 (m, 4H), 1.48-1.13 (m, 13H), 1.04 - 0.69 (m, 12H).
実施例９６
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノニルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．１２３ｍＬ、０．８８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３５．９ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、次いで、４－ニトロフェニルノニルカーボネート（３６４ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノニルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１４８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、収率５８．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８５１．４；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．２２９分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 5H), 7.17 - 7.03 (m, 5H), 6.38 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.25 - 4.07 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 2H), 2.71 (d, J = 34.1 Hz, 3H), 1.69 (s, 1H), 1.53 - 1.07 (m, 18H), 0.86 (dt, J = 14.9, 7.1 Hz, 9H).
実施例９７
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（（デシルオキシ）カルボニル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．１２３ｍＬ、０．８８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３５．９ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、次いで、デシル（４－ニトロフェニル）カーボネート（３８０ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、ＢＯＳＴＯＮ、４０ｇ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）を用いて精製して、２－エチルブチル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（（デシルオキシ）カルボニル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、収率５９．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８６５．４；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．３２７分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 12.7, 7.1 Hz, 5H), 7.13 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 5H), 6.38 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.94 - 5.67 (m, 2H), 5.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.23 (m, 2H), 4.17 (dt, J = 11.1, 6.1 Hz, 3H), 3.95 (dd, J = 5.8, 2.8 Hz, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.86 - 2.54 (m, 3H), 1.70 (s, 1H), 1.34 (d, J = 52.8 Hz, 20H), 0.86 (dt, J = 14.9, 7.1 Hz, 9H).
実施例９８
工程１：トリコサン－１２－オール
トリコサン－１２－オン（１００ｇ、２９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１６．７６ｇ、４４３ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、濃縮して有機溶媒を除去した。水（１５００ｍＬ）を加え、形成された固体を濾過し、水（８００ｍＬ）で洗浄した。ケーキを減圧下で乾燥させて、トリコサン－１２－オール（９５ｇ、２７９ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 3.50 (s, 1H), 1.42 (s, 4H), 1.30 (s, 36H), 0.90 (s, 6H).
工程２：トリコサン－１２－イル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニン（２４．５３ｇ、９２ｍｍｏｌ）、１Ｈ－イミダゾール（１７．９９ｇ、２６４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５０．２ｇ、１３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６．１ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、トリコサン－１２－オール（３０ｇ、８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４０：１、Ｒｆ＝０．４）は、反応が完了したことを示した。混合物を水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解させ、シリカカラム（ＳａｎＴａｉ、３３０ｇ）に注入し、石油エーテル（１００ｍＬ／分）でフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて精製して、トリコサン－１２－イル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（４３ｇ、７３．１ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 4.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.89 - 4.82 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 14.1, 6.4 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.8, 6.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 17.4 Hz, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.25 (s, 36H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
工程３：トリコサン－１２－イル Ｌ－フェニルアラニネート
トリコサン－１２－イル （ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－フェニルアラニネート（５０ｇ、８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４５．９ｍＬ、５９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．４）は、反応が完了したことを示した。反応物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨをｐＨ＝８～９に調整した。混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解させ、シリカカラム（ＳａｎＴａｉ、３３０ｇ）に注入し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０～７％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１００ｍＬ／分）を用いて精製して、トリコサン－１２－イル Ｌ－フェニルアラニネート（３８ｇ、７８ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８８．５；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．９０７分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 3H), 4.89 (quint, J = 6.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.6, 5.3 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 13.5, 8.2 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 1.31-1.29 (m, 36H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
工程４：トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
トリコサン－１２－イル Ｌ－フェニルアラニネート（３５ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５５０ｍＬ）溶液に、－７０℃で２０分間かけてトリエチルアミン（１０．４７ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物に、フェニル ホスホロジクロリデート（１４．９９ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、１時間かけて加えた。反応混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌し、２時間かけて０℃まで昇温させ、さらに１時間撹拌した。この混合物に、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（１３．０７ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．９７ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液を２０分間かけて加え、０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＴＢＭＥ（７００ｍＬ）でトリチュレートし、トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去した。濾過ケーキをＴＢＭＥ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物をジアステレオマーの混合物として得た。混合物を石油エーテル（１５０ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過により回収して、トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１７ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ、収率２９．３％）（３１Ｐ－ＮＭＲによる測定で＞９８％ ｄｅ）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 7.10 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 4.84 (quint, J = 6.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.50-1.42 (m, 4H), 1.33 - 1.28 (m, 4H), 1.23 (d, J = 14.9 Hz, 32H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 6H). 31P NMR (162MHz, CDCl3) δ -1.54 (s).
工程５：トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びピリジン（３０ｍＬ）の溶液に、－１５℃でｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間撹拌した後、トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２．１６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、－１５℃で上記溶液に滴下し、反応物を－１５℃で４時間撹拌した。この反応を５バッチ行った（６００ｍｇ規模、合計３ｇの（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オールを使用）。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＴＨＦに溶解させ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、勾配：７０～１００％ ＣＡＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、流量：６０ｍＬ／分、カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、８０ｇ）を用いて精製して、トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（０．４５ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、収率２３．９３％）（総量：２．７ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９１９．５；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝４．３７１分。
工程６：トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アセトキシ－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
酢酸（１９．６０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（２６．６ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（８３ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。次いで、溶液をシリカゲルカラム（ＳａｎＴａｉ、２５ｇ）に注入し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０～５％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液；流量：３０ｍＬ／分）を用いて精製して、トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アセトキシ－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１４１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率６７．４％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９６１．４；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．６６分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.21-7.12 (m, 5H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.26 (brs, 2H), 5.54 (dd, J = 6.4, 3.6 Hz, 1H), 4.82 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.61-2.48 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.50-1.41 (m, 4H), 1.29-1.14 (m, 36H), 0.87 (dd, J = 7.2, 6.0 Hz, 6H).
実施例９９
トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６―アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（イソブチリルオキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
イソ酪酸（１８．６９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１９．９４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物を、ＥＤＣ（６２．６ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）で処理した。０．５時間撹拌した後、トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、シリカカラム（ＳａｎＴａｉ、１２ｇ）に注入し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０～３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、３０ｍＬ／分）を用いて精製して、トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（イソブチリルオキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１４７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率８９％）を淡黄色の油状物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１８．２２２分、純度：９７．３０％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 7.16 (dd, J = 17.2, 7.1 Hz, 5H), 7.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.3-6.1(m, 1H), 5.51 (dd, J = 6.7, 4.1 Hz, 1H), 4.81 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 4.39-4.28 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 11.1, 6.5 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.2, 5.6 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 1.44 (s, 4H), 1.28-1.16 (m, 42H), 0.87 (dt, J = 7.0, 3.3 Hz, 6H).
実施例１００
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（トリコサン－１２－イルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ブチレート
酪酸（１８．６９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１９．９４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物を、ＥＤＣ（６２．６ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）で処理した。０．５時間撹拌した後、トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、シリカカラム（ＳａｎＴａｉ、１２ｇ）に注入し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０～３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、３０ｍＬ／分）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（トリコサン－１２－イルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ブチレート（１０１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率６０．３％）を淡黄色の油状物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１８．４２３分、純度：９６．３９％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 4H), 7.20-7.12 (m, 5H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40-6.10 (m, 2H), 5.54 (dd, J = 6.7, 4.0 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 4.38-4.27 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 13.9, 5.9 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.60-2.46 (m, 2H), 2.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.44 (s, 4H), 1.26 (d, J = 17.2 Hz, 36H), 1.02-0.97 (m, 3H), 0.87 (dd, J = 6.9, 5.6 Hz, 6H).
実施例１０１
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（トリコサン－１２－イルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ヘキサノエート
ヘキサン酸（２４．６４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１９．９４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（６２．６ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、トリコサン－１２－イル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。次いで、混合物をシリカゲルカラム（ＳａｎＴａｉ、２５ｇ）に注入し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０～５％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液、流量：３０ｍＬ／分）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（トリコサン－１２－イルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ヘキサノエート（１２７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率７６％）を無色油状物として得た。ＨＰＬＣ：保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２３．７８分、純度：１００％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.21-7.16 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 6.4, 3.6 Hz, 1H), 4.82 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 11.6, 7.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.49 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.37-1.32 (m, 4H), 1.28-1.16 (m, 40H), 0.94-0.90 (m, 3H), 0.87 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, 6H).
実施例１０２
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（トリコサン－１２－イルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル オクタノエート
オクタン酸（３０．６ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１９．９４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物を、ＥＤＣ（６２．６ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）で処理した。０．５時間撹拌した後、トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、シリカカラム（ＳａｎＴａｉ、１２ｇ）に注入し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０～３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、３０ｍＬ／分）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（トリコサン－１２－イルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル オクタノエート（１６０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率９２％）を淡黄色の油状物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝３０．９２分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 7.18 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.17-7.11 (m, 3H), 7.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 6.9, 3.8 Hz, 1H), 4.82 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.33 (dq, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 11.2, 6.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 13.3, 5.6 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.72-1.59 (m, 4H), 1.34-1.27 (m, 14H), 1.26-1.19 (m, 30H), 0.89 (s, 3H), 0.88-0.87 (m, 4H), 0.86 (s, 2H).
実施例１０３
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（トリコサン－１２－イルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ノナノエート
ノナン酸（３３．６ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１９．９４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（６２．６ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。次いで、混合物をシリカゲルカラム（ＳａｎＴａｉ、２５ｇ）に注入し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０～５％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液；流量：３０ｍＬ／分）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（トリコサン－１２－イルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ノナノエート（１３６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率７９％）を無色油状物として得た。ＨＰＬＣ：保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝３８．３２分、純度：１００％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.21-7.10 (m, 5H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 6.8, 3.6 Hz, 1H), 4.82 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.58 (ddd, J = 14.0, 6.0, 4.0 Hz, 1H), 2.50 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 4H), 1.34-1.18 (m, 46H), 0.90-0.85 (m, 9H).
実施例１０４
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（トリコサン－１２－イルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ２－プロピルペンタノエート
２－プロピルペンタン酸（３０．６ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１９．９４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（６２．６ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１５０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。次いで、混合物をシリカゲルカラム（ＳａｎＴａｉ、２５ｇ）に注入し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０～５％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液；流量：３０ｍＬ／分）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－１－オキソ－３－フェニル－１－（トリコサン－１２－イルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ２－プロピルペンタノエート（１２１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率７０．９％）を無色油状物として得た。ＨＰＬＣ：保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２９．７２分、純度：１００％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.20-7.13 (m, 5H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 4.81 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.40-4.29 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 2.68-2.55 (m, 3H), 2.51-2.43 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 6H), 1.39-1.30 (m, 6H), 1.27-1.17 (m, 34H), 0.92 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 6H), 0.87 (dd, J = 6.8, 6.0 Hz, 6H).
実施例１０５
トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ-フェニルアラニネート
トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２５０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３３．２ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）の混合物を、トリエチルアミン（０．１１４ｍＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）、次いで、ヘキシル（４－ニトロフェニル）カーボネート（４３６ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。次いで、混合物をシリカゲルカラム（ＳａｎＴａｉ、２５ｇ）に注入し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０～５％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液；流量：３０ｍＬ／分）を用いて精製して、トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１４８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、収率５２．０％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２５．２７分、純度：１００％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.21-7.12 (m, 5H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.99 (brs, 2H), 5.44 (dd, J = 6.4, 4.4 Hz, 1H), 4.81 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.24-4.17 (m, 3H), 4.08 (dd, J = 11.6, 7.2 Hz, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.74-2.60 (m, 3H), 1.74-1.67 (m, 4H), 1.42-1.18 (m, 44H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, 6H).
実施例１０６
トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ペンタン－３－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（２５０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３３．２ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．１１４ｍＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）、次いで、４－ニトロフェニルペンタン－３－イルカーボネート（２７６ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２５℃で２日間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。次いで、混合物をシリカゲルカラム（ＳａｎＴａｉ、２５ｇ）に注入し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０～５％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液；流量：３０ｍＬ／分）を用いて精製して、トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ペンタン－３－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１３３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、収率４７．３％）を無色油状物として得た。ＨＰＬＣ：保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２１．２４分、純度：１００％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 6H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 6.8, 3.6 Hz, 1H), 4.83 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 4.64 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 11.6, 7.2 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 14.4, 6.0, 3.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 4H), 1.50-1.42 (m, 4H), 1.28-1.14 (m, 36H), 0.95 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 6H), 0.87 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 6H).
実施例１０７
トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（ヘキシルカルバモイル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート
トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（３００ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３９．９ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物を、ＴＥＡ（０．１３６ｍＬ、０．９７９ｍｍｏｌ）、次いで、１－イソシアナトヘキサン（０．７１３ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４０℃で７時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。次いで、混合物をシリカゲルカラム（ＳａｎＴａｉ、２５ｇ）に注入し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０～５％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液；流量：３０ｍＬ／分）を用いて精製して、トリコサン－１２－イル （（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（ヘキシルカルバモイル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニネート（１０５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率３０．７％）を無色油状物として得た。ＨＰＬＣ：保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２３．５１分、純度：１００％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 3H), 7.21-7.12 (m, 5H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 4.89-4.79 (m, 2H), 4.28-4.29 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.22 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.41 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 4H), 1.33-1.15 (m, 42H), 0.92-0.85 (m, 9H).
実施例１０８
工程１：イソプロピル （Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート
プロパン－２－オール（２．６３ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン酸（１２ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８．１７ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）混合物に、１Ｈ－イミダゾール（８．１３ｇ、１１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６．６１ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を水（６０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓａｎｔａｉ、１２０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）を用いて精製した。生成物を含む適切な画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、イソプロピル （Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（８ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ、収率５８．５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＝３６６．１；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．１４６分。
工程２：イソプロピル （Ｓ）－２－アミノ－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート
イソプロピル （Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（２２ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（３４．６ｍＬ、４４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応混合物を５℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを８～９に調整した。混合物を分配し、水相をＤＣＭ（１２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解させ、シリカカラム（ＳａｎＴａｉ、１２０ｇ）に注入し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、８０ｍＬ／分）を用いて精製して、イソプロピル （Ｓ）－２－アミノ－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１２．５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４４．０；保持時間（１０ｍｍｏｌ ＮＨ４ＣＯ３）＝１．６５分。
工程３：イソプロピル （Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－（（（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
イソプロピル （Ｓ）－２－アミノ－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１２．３ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７．３８ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）を－７０℃で１０分間かけて滴下した。この混合物に、フェニル ホスホロジクロリデート（１０．５６ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、１時間かけて加えた。反応混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌し、次いで、２時間かけて０℃まで昇温させ、さらに１時間撹拌した。この混合物に、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（９．２１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．７３ｍＬ、５５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液を２０分間かけて加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは新しいスポットが存在することを示した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＴＢＭＥ（５００ｍＬ）でトリチュレートした。固体のトリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去した。ケーキをＴＢＭＥ（２×６０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル（８０ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過により回収して、イソプロピル （Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－（（（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（５．７ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ、収率１９．９４％）（３１Ｐ－ＮＭＲによる測定で＞９８％ ｄｅ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６６．０；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．２６４分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 7.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.67 (tt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.97 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.63 - 2.74 (m, 6H), 1.29 (d, J = 26.7 Hz, 2H), 1.20 (dd, J = 11.6, 6.3 Hz, 6H). 31P NMR (162MHz, CDCl3) δ -1.51 (s).
工程４：イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（０．２５ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（１．７０５ｍＬ、１．７０５ｍｍｏｌ）を－１５℃で滴下し、反応混合物を－１５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物にイソプロピル （Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－（（（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（０．５７８ｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加え、－１５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（４ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラム（ＳａｎＴａｉ、８０ｇ）に注入し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（６％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液；流量：５０ｍＬ／分）を用いて精製して、イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（２２７ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、収率３９．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６７５．２；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．６０分。
工程５：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ノナノエート
ノナン酸（４２．２ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２７．２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（８５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、Ｂｉｏｔａｇｅ；０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；流量：４０ｍＬ／分；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ；４０ｇ）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ノナノエート（１１６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率６１．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８１５．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．０２分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 6.63 (tt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.98 (brs, 2H), 5.63 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 4.96 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.28-4.22 (m, 2H), 3.81 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 (quint, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35-1.25 (m, 10H), 1.16 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１０９
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル デカノエート
デカン酸（４６．０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２７．２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（８５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、Ｂｉｏｔａｇｅ；０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；流量：４０ｍＬ／分；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ；４０ｇ）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル デカノエート（１２５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率６５．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８２９．２；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．０８分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 6.63 (tt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.07 (brs, 2H), 5.63 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 4.96 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.87 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35-1.25 (m, 12H), 1.16 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例１１０
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ドデカノエート
ドデカン酸（５３．５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２７．２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（８５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、Ｂｉｏｔａｇｅ；０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；流量：４０ｍＬ／分；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ；４０ｇ）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ドデカノエート（１４１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、収率７２．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８５７．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．２２分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 3H), 6.68 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 6.63 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.92 (brs, 2H), 5.63 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 4.96 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.28-4.21 (m, 2H), 3.77 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 16H), 1.16 (dd, J = 6.0, 3.6 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例１１１
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル テトラデカノエート
テトラデカン酸（６０．９ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２７．２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（８５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、Ｂｉｏｔａｇｅ；０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；流量：４０ｍＬ／分；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ；４０ｇ）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル テトラデカノエート（１２５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率６１．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８８５．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．４１分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 6.62 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.27 (brs, 2H), 5.63 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 4.96 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 2H), 4.01 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35-1.25 (m, 20H), 1.16 (t, J = 6.0 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例１１２
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル パルミテート
パルミチン酸（５７．０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２７．２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（８５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、Ｂｉｏｔａｇｅ；０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；流量：４０ｍＬ／分；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ；４０ｇ）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル パルミテート（１３９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、収率６８．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９１４．４；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．６４分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 2H), 6.63 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.24 (brs, 2H), 5.61 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 4.96 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 4.29-4.20 (m, 2H), 3.89 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.72 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38-1.22 (m, 24H), 1.17 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例１１３
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ステアレート
ステアリン酸（１２７ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（５４．３ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（１７１ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（３００ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、Ｂｉｏｔａｇｅ；０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；流量：４０ｍＬ／分；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ；４０ｇ）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ステアレート（１２７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、収率３０．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９４１．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝３．５５分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 6.65 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.14 (brs, 2H), 5.65 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 4.98 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.30-4.24 (m, 2H), 3.91 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.68 (quint, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39-1.25 (m, 28H), 1.18 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 6H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例１１４
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ２－プロピルペンタノエート
２－プロピルペンタン酸（３２．１ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２７．２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（８５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、Ｂｉｏｔａｇｅ；０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；流量：４０ｍＬ／分；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ；４０ｇ）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－イソプロポキシ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ２－プロピルペンタノエート（１００ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率５６．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８０１．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．９５分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 3H), 6.68 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 6.67-6.60 (m, 1H), 6.39 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.87 (brs, 2H), 5.62 (dd, J = 7.2, 5.6 Hz, 1H), 4.95 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.29-4.22 (m, 2H), 3.77 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 4H), 1.16 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 6H), 0.91 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 6H).
実施例１１５
イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート
イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、ヘキシル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２３８ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２７．２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（４５．０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得た。油状残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；流量：５０ｍＬ／分；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、４０ｇ）を用いて精製して、イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１０５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率５８．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８０２．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝１．９０９分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 6.75 - 6.55 (m, 3H), 6.38 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.54 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.82 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 11.0, 6.3 Hz, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 3.72 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.04 - 2.87 (m, 3H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.42 - 1.26 (m, 6H), 1.21 - 1.11 (m, 6H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例１１６
イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート
イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７．２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、次いで、ヘプチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２５０ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得た。油状残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；７０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；流量：５０ｍＬ／分；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、４０ｇ）を用いて精製して、イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、収率５３．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８１６．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝１．９５６分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 6.71 - 6.60 (m, 3H), 6.38 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.54 (dt, J = 16.4, 8.2 Hz, 1H), 5.14 - 4.86 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.12 (m, 4H), 3.79 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.87 (m, 3H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 12.3, 4.2 Hz, 2H), 1.45 - 1.22 (m, 8H), 1.19 - 1.07 (m, 6H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例１１７
イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（オクチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート
イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、４－ニトロフェニルオクチルカーボネート（２６３ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２７．２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（４５．０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得た。油状残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、勾配：７０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；流量：５０ｍＬ／分；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、４０ｇ）を用いて精製して、イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（オクチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率５２．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８３０．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．００３分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 6.71 - 6.60 (m, 3H), 6.38 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.54 (dt, J = 16.4, 8.2 Hz, 1H), 5.14 - 4.86 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.12 (m, 4H), 3.79 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.87 (m, 3H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 12.3, 4.2 Hz, 2H), 1.45 - 1.22 (m, 10H), 1.19 - 1.07 (m, 6H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例１１８
イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノニルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート
イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を４－ニトロフェニルノニルカーボネート（３６７ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３６．２ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（６０．０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得、これをＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、シリカカラム（ＳａｎＴａｉ、４０ｇ）に注入し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５０ｍＬ／分）を用いて精製して、イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノニルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１０５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、収率４１．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８４４．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．６３５分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 6.77 - 6.56 (m, 3H), 6.38 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.34 - 5.96 (m, 2H), 5.54 (dd, J = 7.1, 4.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.89 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 11.0, 6.5 Hz, 1H), 4.34 - 4.13 (m, 4H), 3.94 (s, 1H), 2.94 (dd, J = 35.0, 6.6 Hz, 3H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.44 - 1.21 (m, 12H), 1.18 - 1.08 (m, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例１１９
イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（（デシルオキシ）カルボニル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート
イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、デシル（４－ニトロフェニル）カーボネート（３８４ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３６．２ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（６０．０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得た。粗生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、シリカカラム（ＳａｎＴａｉ、４０ｇ）に注入し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５０ｍＬ／分）を用いて精製して、イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（（デシルオキシ）カルボニル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１１０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率４３．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８５８．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．７１５分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 6.77 - 6.54 (m, 3H), 6.37 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.35 - 5.95 (m, 2H), 5.54 (dd, J = 7.1, 4.7 Hz, 1H), 5.01 - 4.88 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 11.0, 6.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.13 (m, 4H), 3.96 (s, 1H), 3.03 - 2.84 (m, 3H), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 14H), 1.16 (dd, J = 6.2, 4.8 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例１２０
イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ペンタン－３－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（ＧＳＫ４４２２３５３Ａ）
イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（６０．０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３６．２ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、次いで、４－ニトロフェニルペンタン－３－イルカーボネート（３００ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得た。粗生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、シリカカラム（ＳａｎＴａｉ、４０ｇ）に注入し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５０ｍＬ／分）を用いて精製して、イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ペンタン－３－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（９０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率３８．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７８８．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．３３９分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 6.76 - 6.55 (m, 3H), 6.39 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.36 - 5.88 (m, 2H), 5.53 (dd, J = 7.1, 4.3 Hz, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.05 - 2.83 (m, 3H), 2.67 (s, 2H), 1.66 (td, J = 7.4, 3.9 Hz, 4H), 1.20 - 1.09 (m, 6H), 0.95 (td, J = 7.4, 1.8 Hz, 6H).
実施例１２１
イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプタン－４－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート
イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．５９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３６．２ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、次いで、ヘプタン－４－イル（４－ニトロフェニル）カーボネート（３３４ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得た。粗生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、シリカカラム（ＳａｎＴａｉ、４０ｇ）に注入し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５０ｍＬ／分）を用いて精製して、イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプタン－４－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（９０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率３７．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８１６．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．４８６分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 6.69 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 6.39 (s, 1H), 6.29 - 5.77 (m, 2H), 5.59 - 5.42 (m, 1H), 5.03 - 4.88 (m, 1H), 4.84 - 4.68 (m, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 2.98 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.66 (s, 2H), 1.55 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 1.38 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 4H), 1.16 (t, J = 5.7 Hz, 6H), 0.93 (dd, J = 12.5, 7.2 Hz, 6H).
実施例１２２
イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノナン－５－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート
イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．５９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３６．２ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、次いで、４－ニトロフェニルノナン－５－イルカーボネート（３６７ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得た。粗生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、シリカカラム（ＳａｎＴａｉ、４０ｇ）に注入し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５０ｍＬ／分）を用いて精製して、イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノナン－５－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１２０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、収率４７．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８４４．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．６００分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 6.67 (dd, J = 13.7, 11.8 Hz, 3H), 6.39 (s, 1H), 6.23 - 5.86 (m, 2H), 5.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.00 - 4.86 (m, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 4.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.93 - 3.78 (m, 1H), 2.98 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.66 (s, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 4H), 1.33 (dd, J = 7.1, 3.4 Hz, 8H), 1.19 - 1.10 (m, 6H), 0.90 (q, J = 6.9 Hz, 6H).
実施例１２３
イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（ヘキシルカルバモイル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート
イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７２．４ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物を、ＴＥＡ（０．１２４ｍＬ、０．８８９ｍｍｏｌ）、次いで、１－イソシアナトヘキサン（０．６ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を３５℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルカラム（ＳａｎＴａｉ、２５ｇ）に注入し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０～３％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液；流量：３０ｍＬ／分）を用いて精製して、イソプロピル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（ヘキシルカルバモイル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（９４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率３７．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８０２．２；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝１．９０分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 2H), 6.63 (tt, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.12 (brs, 2H), 5.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.95 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.28-4.21 (m, 2H), 3.93 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.21 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70-2.64 (m, 3H), 1.53 (quint, J = 6.8 Hz, 2H), 1.35-1.27 (m, 6H), 1.16 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例１２４
工程１：２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート
２－エチルブタン－１－オール（１３．５７ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１９．０９ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）混合物に、ＤＭＡＰ（１．６２２ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分間撹拌した後、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン酸（２０ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）混合物を加え、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは新しい化合物の存在を示した。反応物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得た。粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、シリカカラム（ＳａｎＴａ、３３０ｇ）に注入し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０～５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、５０ｍＬ／分）を用いて精製して、２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１８ｇ、４６．７ｍｍｏｌ、収率７０．３％）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.78 - 6.56 (m, 3H), 5.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 13.5, 6.2 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J = 27.1, 10.9, 5.8 Hz, 2H), 3.07 (ddd, J = 34.2, 13.8, 6.0 Hz, 2H), 1.56 - 1.17 (m, 14H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
工程２：２－エチルブチル （Ｓ）－２－アミノ－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート
２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１８ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３６．０ｍＬ、４６７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、－１０℃で加えた。反応物をＮ２下、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を水（５００ｍＬ）に取り、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを７に調整し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートし、２－エチルブチル （Ｓ）－２－アミノ－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１３ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.85 - 6.62 (m, 3H), 4.11 - 3.94 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 7.3, 6.0 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 21.1, 13.7, 6.7 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.48 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.39 - 1.17 (m, 4H), 0.87 (td, J = 7.4, 0.7 Hz, 6H).
工程３：２－エチルブチル （Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－（（（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
２－エチルブチル （Ｓ）－２－アミノ－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１３ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６．９７ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）を－７０℃で１５分間かけて滴下した。この混合物に、フェニル ホスホロジクロリデート（９．５２ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液を１時間かけて加えた。反応混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌し、次いで、２時間かけて０℃まで昇温させ、さらに１時間撹拌した。この混合物に、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（８．３０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．９７ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を、２０分間かけて加えた。粗混合物を０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。白色固体（トリエチルアミン塩酸塩）を濾別し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＴＢＭＥ（２５０ｍＬ）でトリチュレートし、トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去した。ケーキをＴＢＭＥ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、２６ｇの粗生成物ジアステレオマー混合物を得た。混合物を１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（５０ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過により回収して、２－エチルブチル （Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－（（（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、収率１８．０７％）を白色固体として得た。（３１Ｐ－ＮＭＲによる測定で＞９８％ ｄｅ）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 3H), 6.67 (tt, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.63 - 6.53 (m, 2H), 4.44 (tt, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H), 4.17 - 3.91 (m, 3H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 1.47 (dd, J = 12.5, 6.3 Hz, 1H), 1.34 - 1.24 (m, 4H), 0.95 - 0.77 (m, 7H). 31P NMR (162MHz, CDCl3) δ -1.60 (s).ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０８．０。
工程４：２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（０．３ｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）及びピリジン（２．５ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（２．０４６ｍＬ、２．０４６ｍｍｏｌ）を－１５℃で滴下し、反応混合物を－１５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物に、２－エチルブチル （Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－（（（Ｓ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（０．７４６ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加え、得られた反応混合物を－１５℃で２時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解させ、逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、Ｂｉｏｔａｇｅ；勾配：０～６０％ ＡＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡ）；流量：５０ｍＬ／分；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ；８０ｇ）を用いて精製して、２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（３００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、収率４０．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７１７．２；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．７５分。
工程５：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ノナノエート
ノナン酸（４３．１ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２５．６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、２－エチルブチル （２Ｓ）－２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を真空中で濃縮して残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、勾配：７０～１００％ ＡＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、４０ｇ）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ノナノエート（１００ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率５５．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８５７．７；保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．６２分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.13 (dd, J = 16.7, 7.9 Hz, 3H), 6.72 - 6.57 (m, 3H), 6.40 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.63 (dd, J = 7.0, 4.6 Hz, 1H), 4.33 (ddd, J = 9.8, 8.6, 4.9 Hz, 2H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.88 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.77 (dt, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.42 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 14H), 0.86 (dt, J = 14.9, 6.9 Hz, 9H).
実施例１２５
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル デカノエート
デカン酸（４６．９ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２５．６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、２－エチルブチル （２Ｓ）－２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、勾配：７０～１００％ ＡＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；流量：３０ｍＬ／分；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、４０ｇ）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル デカノエート（１００ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、収率５４．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８７０．７；保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．６９９分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 16.3, 7.9 Hz, 3H), 6.73 - 6.58 (m, 3H), 6.40 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.63 (dd, J = 7.1, 4.6 Hz, 1H), 4.33 (ddd, J = 9.8, 8.6, 4.9 Hz, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.86 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.77 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 (dt, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 1.42 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.37 - 1.20 (m, 16H), 0.86 (dt, J = 14.9, 7.0 Hz, 9H).
実施例１２６
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ドデカノエート
ドデカン酸（５４．５ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２５．６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、２－エチルブチル （２Ｓ）－２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；流量：３０ｍＬ／分；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、４０ｇ）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ドデカノエート（１００ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、収率５１．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８９９．４；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．３８９分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 15.4, 7.9 Hz, 3H), 6.72 - 6.57 (m, 3H), 6.40 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.62 (dd, J = 7.1, 4.6 Hz, 1H), 4.33 (td, J = 11.1, 4.9 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.77 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.77 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.36 - 1.21 (m, 20H), 0.92 - 0.78 (m, 9H).
実施例１２７
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル テトラデカノエート
テトラデカン酸（６２．１ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）にＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２５．６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、２－エチルブチル （２Ｓ）－２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、４０ｇ）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル テトラデカノエート（１１０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率５６．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９２７．４；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．６４０分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 15.6, 7.9 Hz, 3H), 6.76 - 6.56 (m, 3H), 6.40 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.63 (dd, J = 7.1, 4.7 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 2H), 4.29 - 4.17 (m, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 3.80 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.77 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.43 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 1H), 1.37 - 1.19 (m, 24H), 0.91 - 0.79 (m, 9H).
実施例１２８
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル パルミテート
パルミチン酸（６９．８ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２５．６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、２－エチルブチル （２Ｓ）－２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、４０ｇ）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル パルミテート（１０５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、収率５１．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝３．６２３分。ＨＰＬＣ：保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１２．６３０分、純度：９８．５％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 15.1, 7.8 Hz, 3H), 6.74 - 6.58 (m, 3H), 6.40 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.63 (dd, J = 7.0, 4.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.75 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.78 (dt, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.43 (dt, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 1.36 - 1.20 (m, 28H), 0.86 (dt, J = 7.7, 6.8 Hz, 9H).
実施例１２９
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ステアレート
ステアリン酸（７７ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２５．６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、２－エチルブチル （２Ｓ）－２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、４０ｇ）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ステアレート（１０５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、収率４９．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝３．９９９分。ＨＰＬＣ：保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝７．６９７分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 15.3, 7.8 Hz, 3H), 6.77 - 6.53 (m, 3H), 6.40 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.63 (dd, J = 7.1, 4.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.81 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.77 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.43 (dt, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 1.38 - 1.05 (m, 32H), 0.92 - 0.77 (m, 9H).
実施例１３０
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ２－プロピルペンタノエート
２－プロピルペンタン酸（３９．２ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２５．６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及び３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴温度で０．５時間撹拌した。次いで、２－エチルブチル （２Ｓ）－２－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；流量：３０ｍＬ／分；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、４０ｇ）を用いて精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（Ｓ）－（（（Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－エチルブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－エチニルテトラヒドロフラン－３－イル ２－プロピルペンタノエート（９０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率５１．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８４３．３；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．３９５分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 15.4, 7.8 Hz, 3H), 6.64 (ddd, J = 11.2, 9.7, 4.1 Hz, 3H), 6.39 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.62 (dd, J = 7.1, 5.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.21 (m, 3H), 4.05 - 3.89 (m, 3H), 2.99 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.83 (dt, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.47 (ddd, J = 8.5, 5.4, 3.0 Hz, 1H), 1.66 (ddd, J = 20.6, 12.3, 7.1 Hz, 2H), 1.53 - 1.39 (m, 3H), 1.37 - 1.20 (m, 8H), 0.91 (td, J = 7.1, 1.1 Hz, 6H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
実施例１３１
２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート
２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．６２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５．６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、次いで、ヘキシル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２２４ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、勾配：７０～１００％ ＡＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、流量：３０ｍＬ／分、カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、４０ｇ）を用いて精製して、２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（４０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率２２．６２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８４５．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．０２分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.13 (dd, J = 13.9, 7.4 Hz, 3H), 6.73 - 6.60 (m, 3H), 6.38 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.55 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 3H), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.73 (s, 1H), 2.99 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.92 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.69 (s, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.46 - 1.18 (m, 11H), 0.87 (dt, J = 14.8, 7.1 Hz, 9H).
実施例１３２
２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート
２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．６２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５．６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、次いで、ヘプチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２３６ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、勾配：７０～１００％ ＡＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；流量：３０ｍＬ／分；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、４０ｇ）を用いて精製して、２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（９０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、収率５０．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８５９．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．０７９分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.28 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 14.6, 7.8 Hz, 3H), 6.73 - 6.59 (m, 3H), 6.38 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.55 (dd, J = 7.1, 4.8 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 15.4, 7.7 Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.83 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.91 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 1.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.47 - 1.14 (m, 13H), 0.86 (dt, J = 14.8, 6.9 Hz, 9H).
実施例１３３
２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（オクチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート
２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．６２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５．６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、次いで、４－ニトロフェニルオクチルカーボネート（２４７ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、勾配：７０～１００％ ＡＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；流量：３０ｍＬ／分；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、４０ｇ）を用いて精製して、２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（オクチルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（９２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、収率５０．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８７３．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．１２５分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.19 - 7.07 (m, 3H), 6.77 - 6.54 (m, 3H), 6.38 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.31 - 5.89 (m, 2H), 5.59 - 5.48 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 10.8, 5.7 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 3H), 2.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 2H), 1.34 (ddd, J = 19.3, 13.3, 6.5 Hz, 15H), 0.97 - 0.72 (m, 9H).
実施例１３４
２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノニルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート
２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３４．１ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．１１７ｍＬ、０．８３７ｍｍｏｌ）、次いで、４－ニトロフェニルノニルカーボネート（２５９ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２５℃で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、Ｂｉｏｔａｇｅ；０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；流量：４０ｍＬ／分；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ；４０ｇ）を用いて精製して、２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノニルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１２４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、収率４９．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８８７．３；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．１９分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 3H), 6.70-6.60 (m, 3H), 6.38 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.94 (brs, 2H), 5.53 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.35-4.26 (m, 2H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.75 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.69 (s, 1H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.43 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 1.36-1.21 (m, 16H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
実施例１３５
２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（（デシルオキシ）カルボニル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（ＧＳＫ４４２５５５４Ａ）
２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３４．１ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．１１７ｍＬ、０．８３７ｍｍｏｌ）、次いで、デシル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２７１ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２５℃で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カラム、Ｂｉｏｔａｇｅ；０～１００％ ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；流量：４０ｍＬ／分；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ；４０ｇ）を用いて精製して、２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（（（デシルオキシ）カルボニル）オキシ）－２－エチニルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１６２ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、収率６３．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９０１．１；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．２７分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 3H), 6.69-6.66 (m, 2H), 6.65-6.61 (m, 1H), 6.38 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.94 (brs, 2H), 5.53 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.35-4.26 (m, 2H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.76 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.69 (s, 1H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.43 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 1.34-1.21 (m, 18H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
実施例１３６
２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ペンタン－３－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート
２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５ジフルオロフェニル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．１１７ｍＬ、０．８３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３４．１ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、次いで、４－ニトロフェニルペンタン－３－イル カーボネート（２８３ｍｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、勾配：７０～１００％ ＡＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；流量：３０ｍＬ／分；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｃ１８、４０ｇ）を用いて精製して、２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ペンタン－３－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率４３．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８３１．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．２６４分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.13 (dd, J = 16.1, 7.9 Hz, 3H), 6.64 (dd, J = 22.5, 7.5 Hz, 3H), 6.39 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.53 (dd, J = 7.0, 4.3 Hz, 1H), 4.64 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.36 (ddd, J = 30.5, 11.0, 6.3 Hz, 3H), 4.06 - 3.84 (m, 3H), 2.99 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.89 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.80 - 2.61 (m, 2H), 1.74 - 1.51 (m, 4H), 1.42 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 1.35 - 1.12 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
実施例１３７
２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプタン－４－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（ＧＳＫ４４２２３５５Ａ）
２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３４．１ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、次いで、ヘプタン－４－イル（４－ニトロフェニル）カーボネート（３１４ｍｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得た。粗生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、シリカカラム（ＳａｎＴａｉ、４０ｇ）に注入し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５０ｍＬ／分）を用いて精製して、２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ヘプタン－４－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１２０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、収率５０．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８５８．７；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．６３５分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 6.75 - 6.56 (m, 3H), 6.38 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.27 - 5.88 (m, 2H), 5.52 (dd, J = 7.1, 4.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.44 - 4.25 (m, 3H), 3.97 (dd, J = 5.8, 4.0 Hz, 3H), 2.99 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66 (s, 2H), 1.69 - 1.50 (m, 4H), 1.48 - 1.32 (m, 5H), 1.30 - 1.18 (m, 4H), 0.93 (td, J = 7.3, 5.0 Hz, 6H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
実施例１３８
２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノナン－５－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート
２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を、トリエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３４．１ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、次いで、４－ニトロフェニルノナン－５－イルカーボネート（３４５ｍｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得た。粗生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、シリカカラム（ＳａｎＴａｉ、４０ｇ）に注入し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５０ｍＬ／分）を用いて精製して、２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（（ノナン－５－イルオキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率４０．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８８７．４；保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．７３１分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 6.66 (dd, J = 10.6, 8.7 Hz, 3H), 6.39 (s, 1H), 6.23 - 5.76 (m, 2H), 5.60 - 5.46 (m, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 3H), 4.05 - 3.77 (m, 3H), 2.99 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 4H), 1.40 - 1.16 (m, 13H), 0.90 (q, J = 6.9 Hz, 6H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
実施例１３９
２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（ヘキシルカルバモイル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート
２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６８．２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物を、ＴＥＡ（０．１１７ｍＬ、０．８３７ｍｍｏｌ）、次いで、１－イソシアナトヘキサン（０．６ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を３５℃で７時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。反応混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルカラム（ＳａｎＴａｉ、２５ｇ）に注入し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０～３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；流量：３０ｍＬ／分）を用いて精製して、２－エチルブチル （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－３－（（ヘキシルカルバモイル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパノエート（９６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率４０．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８４４．２；保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝２．０１分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 2H), 6.63 (tt, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.14 (brs, 2H), 5.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 6.0, 3.6 Hz, 3H), 3.21 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 6.0, 3.6 Hz, 2H), 2.70-2.64 (m, 3H), 1.53 (quint, J = 6.8 Hz, 2H), 1.42 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 1.35-1.21 (m, 10H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 6H).

Claims (41)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    ［式中、
    Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキレンアリール、（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－ＣＯ２Ｒ５及びアリールからなる群から選択され、
    Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキレンアリール及びアリールからなる群から選択され、
    Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキレンアリール及びアリールからなる群から選択され、
    Ｒ４は、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキレンアリール、（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－ＣＯ２Ｒ５及びアリールからなる群から選択され、
    Ｘは、結合、ＮＲ６又はＯであり、
    Ｒ５は、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキレンアリール及びアリールからなる群から選択され、
    Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキル、（Ｃ１－Ｃ２５）アルキレンアリール、（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－ＣＯ２Ｒ５及びアリールからなる群から選択され、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、独立して、１個又は２個以上の（Ｃ１－Ｃ１４）アルキル、Ｃｌ、Ｆ、オキソ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよい。］
    又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ１が（Ｃ６－Ｃ１４）アリールである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ１がＣ６アリールである、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ１が（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－ＣＯ２Ｒ５である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ１が（Ｃ１－Ｃ２０）アルキレン－ＣＯ２Ｒ５から選択され、Ｒ５が（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ２が（Ｃ１－Ｃ１０）アルキレン－（Ｃ６－Ｃ１４）アリールである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｒ２がＣ１アルキレンＣ６アリールであり、Ｃ６アリールが１個又は２個以上の（Ｃ１－Ｃ１４）アルキル、Ｃｌ又はＦによって置換されていてもよい、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｒ２が（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｒ２が（Ｃ１）アルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  10. Ｒ３が（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  11. Ｒ３が（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  12. Ｒ３が（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  13. Ｒ３が（Ｃ１５－Ｃ２５）アルキルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  14. Ｒ４が（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  15. Ｒ４が（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  16. Ｒ４が（Ｃ１５－Ｃ２０）アルキルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  17. Ｘが結合である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  18. ＸがＯである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  19. ＸがＮＲ６である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  20. Ｒ１がＣ６アリールであり、Ｒ２がＣ１アルキル又はＣ１アルキレンＣ６アリールであり、Ｒ３が（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルであり、Ｒ４が（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルであり、Ｘが結合である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  21. Ｒ１がＣ６アリールであり、Ｒ２がＣ１アルキル又はＣ１アルキレンＣ６アリールであり、Ｒ３が（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルであり、Ｒ４が（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルであり、ＸがＯである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  22. Ｒ１がＣ６アリールであり、Ｒ２がＣ１アルキル又はＣ１アルキレンＣ６アリールであり、Ｒ３が（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルであり、Ｒ４が（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルであり、ＸがＮＲ６である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  23. Ｒ１が（Ｃ１－Ｃ２５）アルキレン－ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ２がＣ１アルキル又はＣ１アルキレンＣ６アリールであり、Ｒ３が（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルであり、Ｒ４が（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルであり、Ｘが結合である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  24. Ｒ１が（Ｃ１－Ｃ２５）アルキレン－ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ２がＣ１アルキル又はＣ１アルキレンＣ６アリールであり、Ｒ３が（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルであり、Ｒ４が（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルであり、ＸがＯである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  25. Ｒ１が（Ｃ１－Ｃ２５）アルキレン－ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ２がＣ１アルキル又はＣ１アルキレンＣ６アリールであり、Ｒ３が（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルであり、Ｒ４が（Ｃ１－Ｃ２５）アルキルであり、ＸがＮＲ６である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  26. 以下の化合物：





















    からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  27. 請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
  28. 前記医薬組成物が非経口形態である、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 前記医薬組成物が錠剤形態である、請求項２７に記載の医薬組成物。
  30. 前記医薬組成物が長時間作用型の非経口注射剤として調合される、請求項２７に記載の医薬組成物。
  31. 請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、ＨＩＶに対して有効な１種又は２種以上の薬剤とを含む組合せ。
  32. 患者においてＨＩＶ感染症を治療する方法であって、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、前記方法。
  33. ＨＩＶ感染症を発症するリスクのある患者においてＨＩＶ感染症を予防する方法であって、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、前記方法。
  34. 患者においてＨＩＶ感染症を治療する方法であって、請求項３１に記載の組合せを対象に投与することを含む、前記方法。
  35. ＨＩＶ感染症を発症するリスクがある患者においてＨＩＶ感染症を予防する方法であって、請求項３１に記載の組合せを対象に投与することを含む、前記方法。
  36. ＨＩＶ感染症の治療に使用するための、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  37. ＨＩＶ感染症の予防に使用するための、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  38. ＨＩＶ感染症を治療するための医薬の製造における、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  39. ＨＩＶ感染症を予防するための医薬の製造における、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  40. ＨＩＶ感染症を治療するための医薬の製造における、請求項３１に記載の組合せ又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  41. ＨＩＶ感染症を予防するための医薬の製造における、請求項３１に記載の組合せ又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
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