JPWO2004080966A1 - 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 - Google Patents

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Abstract

一般式(I)(式中、すべての記号は明細書に記載の通り。)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ。一般式(I)で示される化合物は、各種炎症性疾患(喘息、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、鼻炎、結膜炎、潰瘍性大腸炎等)、免疫疾患(自己免疫疾患の治療、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、乾癬、多発性硬化症等)、ヒト免疫不全ウィルス感染(後天性免疫不全症候群等)、アレルギー疾患(アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症等)、虚血再灌流傷害の抑制、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、癌転移等の予防および/または治療に有用である。

Description

本発明は、(1)一般式(I)
Figure 2004080966
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、および(2)一般式(I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグを有効成分として含有するCCR5に起因する疾患の治療および/または予防剤に関する。
ケモカインは、内因性の白血球走化性、活性化作用を有し、ヘパリン結合性の強い、塩基性蛋白質として知られている。現在では、ケモカインは、炎症、免疫反応時の特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、発生、生理的条件下でのリンパ球のホーミング、血球前駆細胞、体細胞の移動にも関わると考えられている。
血球細胞は種々のサイトカインによって、その分化、増殖、細胞死が制御されている。生体内において炎症は局所的にみられ、リンパ球の分化、成熟等はある特定の部位で行なわれている。すなわち、必要とされる種々の細胞が、ある特定の部位に移動し、集積して、一連の炎症、免疫反応が起こる。従って、細胞の分化、増殖、死に加えて、細胞の移動も免疫系にとって必要不可欠な現象である。
生体内での血球細胞の移動は、まず、発生過程において、AGM領域に始まる造血が胎児肝を経て、骨髄での永久造血へと移行することから始まる。更に、胎児肝、骨髄から胸腺へと、T細胞、胸腺樹状細胞の前駆細胞が移動し、胸腺環境下で細胞分化する。クローン選択を受けたT細胞は、二次リンパ組織へ移動し、末梢における免疫反応に関与する。抗原を捕らえて、活性化、分化した皮膚のランゲルハンス細胞は、局所リンパ節のT細胞領域に移動し、樹状突起細胞としてナイーブT細胞を活性化する。メモリーT細胞はリンパ管、血管を経て、再びリンパ節にホーミングする。また、B細胞、腸管上皮内T細胞、γδT細胞、NKT細胞、樹状細胞は、骨髄より胸腺を経ずに移動、分化し、免疫反応に関与する。
ケモカインは、このような種々の細胞の移動に深く関与している。また、ケモカイン受容体は、種々の特異的な細胞において、ある特定した時期に発現し、そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所に集積するというメカニズムを通じて、炎症、免疫反応の制御に大きく関与している。
ヒト免疫不全ウィルス(以下、HIVと略する。)感染によって引き起こされる後天性免疫不全症候群(エイズ(AIDS)と呼ばれている。)は、近年最もその治療法を切望されている疾患の一つである。主要な標的細胞であるCD4陽性細胞にHIVの感染が一度成立すると、HIVは患者の体内で増殖をくり返し、やがては免疫機能を司るT細胞を壊滅的に破壊する。この過程で徐々に免疫機能が低下し、発熱、下痢、リンパ節の腫脹等の様々な免疫不全状態を示すようになり、カリニ肺炎等の種々の日和見感染症を併発し易くなる。このような状態がエイズの発症であり、カボジ肉腫等の悪性腫瘍を誘発し、重篤化することはよく知られている。
現在エイズに対する各種の予防、治療方法としては、例えば、(1)逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤の投与によるHIVの増殖抑制、(2)免疫賦活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、緩和等が試みられている。
HIVは、免疫系の中枢を司るヘルパーT細胞に主に感染する。その際、T細胞の膜上に発現している膜蛋白CD4を利用することは、1985年より知られている(Cell,52,631(1985))。CD4分子は433個のアミノ酸残基からなり、成熟ヘルパーT細胞以外にマクロファージ、一部のB細胞、血管内皮細胞、皮膚組織のランゲルハンス細胞、リンパ組織にある樹状細胞、中枢神経系のグリア細胞等で発現が見られる。しかし、CD4分子のみではHIVの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、HIVが細胞に感染する際にかかわるCD4分子以外の因子の存在の可能性が、示唆されるようになった。
RANTES、MIP−1α、MIP−1βの受容体であるCCR5は、マクロファージ指向性(R5)HIVが感染する際に利用されることが発見された(Science,272,1955(1996))。
従って、HIVとCCR5を奪い合うことのできるもの、あるいはHIVウイルスに結合し、該ウイルスがCCR5に結合できない状態にさせるものは、HIV感染阻害剤となり得るはずである。
以上から、CCR5受容体は、炎症、免疫疾患またはHIV感染に深く関与していると考えられる。例えば、各種炎症性疾患(喘息、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、鼻炎、結膜炎、潰瘍性大腸炎等)、免疫疾患(自己免疫疾患の治療、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、乾癬、多発性硬化症等)、ヒト免疫不全ウイルス感染症(後天性免疫不全症候群等)、アレルギー疾患(アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症等)、虚血再灌流傷害の抑制、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、癌転移等に関与していると考えられる。
一般式(a)
Figure 2004080966
(式中、R1aは水素原子、C1〜12アルキルを表わし、R2aおよびR3aはそれぞれ独立して、水素原子、C1〜12アルキルを表わし、Xは窒素原子または酸素原子を表わし、A
Figure 2004080966
(式中、R4aは水素原子、C1〜12アルキル、C3〜8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アリール−C(=O)−、アリール−CH(OH)−を表わし、R5aは水素原子、C1〜12アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、CORを表わし、R6aは水素原子、C1〜12アルキル、置換されたC1〜4アルキルを表わす。ただし、各記号の定義は、一部を抜粋したものである。)で示されるアミノピペリジン誘導体がケモカイン受容体阻害剤として有用である旨の報告がある(WO02/79186参照。)。
また、一般式(b)
Figure 2004080966
で示されるスルホン酸誘導体がCCR1受容体の選択的アンタゴニストであることが開示されている(WO02/102787参照)。
さらに、CCR5アンタゴニストとして、1−(4−ピリジル)−ピペラジン誘導体が開示されている(米国特許第6,391,865号明細書参照)。
一方、トリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体化合物、それらの四級アンモニウム塩、それらのN−オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩が、ケモカイン/ケモカイン受容体(CCR)の作用を制御することにより、各種炎症性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー疾患(アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症等)、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、鼻炎、結膜炎、虚血再灌流傷害の抑制、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、自己免疫疾患の治療、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、癌転移、後天性免疫不全症候群の予防および/または治療として有用であることが報告されている(WO01/40227号参照。)。
また、一般式(c)
Figure 2004080966
(式中、mcおよびncは同一または異なって、それぞれ0、または1〜2の整数を、Alk3cは結合手、または直鎖または分枝鎖のC1〜6アルキレンを、R1cおよびR2cは同一または異なって、水素原子または直鎖または分枝鎖のC1〜6アルキルを、Dは置換されていてもよい芳香環または複素芳香環を、Eは置換されていてもよいC7〜10シクロアルキル、C7〜10シクロアルキレン、またはC7〜10多環式脂肪族基を表わす。)で示される化合物がCXCR3調節剤であることが記載されている(WO03/070242号参照)。
CCR5受容体を制御する化合物は、CCR5受容体に関与する疾患の予防および治療剤は医薬品として有用であり、安全なCCR5制御薬、特にCCR5拮抗薬の開発が切望されている。
本発明者らは、CCR5受容体に特異的に結合し、制御する化合物を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、一般式(I)で示される本発明化合物がこの目的にかなうことを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、
1. 一般式(I)
Figure 2004080966
(式中、Rは水素原子、または保護されていてもよい酸性基であり、XおよびYはそれぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数1〜3のスペーサーを表わし、環Aおよび環Bは同一または異なって、さらに置換基を有していてもよい3〜15員同素環または複素環を表わし、環Dは、さらに置換基を有していてもよい3〜15員含窒素複素環を表わし、Rは(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭化水素基、(3)シアノ基、(4)保護されていてもよい水酸基、(5)置換基を有していてもよいアミノ基、(6)オキソ基、(7)置換基を有していてもよい3〜15員複素環基、または(8)=N−OR(Rは、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)を表わす。)
で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、
2. Rが保護されていてもよい酸性基である前記1記載の化合物、
3. 酸性基がカルボキシ、またはスルホンアミドである前記2記載の化合物、
4. XおよびYがそれぞれ独立して、結合手、または(1)−CR−、(2)−NR−、(3)−CO−、(4)−O−、(5)−S−、(6)−SO−、(7)−SO−、(8)−C(=N−OR10)−(式中、RおよびRはそれぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、−OR11、またはフェニルを表わし、Rは、水素原子、C1〜4アルキル、またはフェニルを表わし、R10およびR11はそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)から選ばれる2価基である前記1記載の化合物、
5. Xが結合手、−O−、または−CH−である前記4記載の化合物、
6. YがC1〜3アルキレンである前記1記載の化合物、
7. 環Dが、さらに置換基を有していてもよい5〜10員含窒素複素環である前記1記載の化合物、
8. 環Aおよび環Bが、同一または異なって、さらに置換基を有していてもよい5〜10員同素環または複素環である前記1記載の化合物、
9. 環Aおよび環Bが、同一または異なって、さらに置換基を有していてもよい5〜6員芳香族環である前記1記載の化合物、
10. R
Figure 2004080966
(式中、矢印は環Dとの結合位置を表わし、R51、R52およびR53はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭化水素基、(3)置換基を有していてもよい3〜15員複素環基、(4)置換基を有していてもよいC1〜4アルコキシ基、(5)置換基を有していてもよいフェノキシ基または(6)置換基を有していてもよいベンジルオキシ基を表わす。)である前記1記載の化合物、
11. 一般式(Ia)
Figure 2004080966
(式中、環D1aは置換基を有していてもよいピペリジンまたはピペラジンを表わし、その他の記号は前記1の記載と同じ意味を表わす。)で示される前記1記載の化合物、
12. (1)N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド、
(2)N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(6−メチル−3−ピリジニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド、
(3)N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]メタンスルホンアミド、
(4)N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド、
(5)3−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]ベンズアミド、
(6)N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(フェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド、
(7)5−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−2−フルオロベンズアミド、
(8)5−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−2,4−ジフルオロベンズアミド、
(9)N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3−シアノ−4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド、および
(10)N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミドおよびN−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミドからなる群から選ばれる前記1記載の化合物、
13. 前記1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグを含有してなるCCR5制御剤、
14. CCR5拮抗剤である前記13記載のCCR5制御剤、
15. CCR5が関与する疾患の治療および/または予防剤である前記13記載のCCR5制御剤、
16. CCR5が関与する疾患がヒト免疫不全ウィルス感染症である前記15記載のCCR5制御剤、
17. ヒト免疫不全ウィルス感染症が後天性免疫不全症候群である前記16記載のCCR5制御剤、
18. CCR5が関与する疾患が免疫疾患である前記15記載のCCR5制御剤、
19. 免疫疾患が移植臓器拒絶反応である前記18記載のCCR5制御剤、
20. CCR5が関与する疾患が炎症性疾患である前記15記載のCCR5制御剤、
21. 炎症性疾患が喘息である前記20記載のCCR5制御剤、
22. 請求項1記載の化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグを含有してなる、ヒト免疫不全ウィルス感染症、免疫疾患または炎症性疾患予防および/または治療剤、
23. 前記1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
24. 前記1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグと逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、CCR2拮抗薬、CCR3拮抗薬、CCR4拮抗薬、CCR5拮抗薬、CXCR4拮抗薬、フュージョン阻害薬、HIV−1の表面抗原に対する抗体、およびHIV−1のワクチンから選択される1種または2種以上の薬とを組み合わせてなる医薬、
25. 一般式(I)
Figure 2004080966
(式中、Rは水素原子、または保護されていてもよい酸性基であり、XおよびYはそれぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数1〜3のスペーサーを表わし、環Aおよび環Bは同一または異なって、さらに置換基を有していてもよい3〜15員同素環または複素環を表わし、環Dは、さらに置換基を有していてもよい3〜15員含窒素複素環を表わし、Rは(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭化水素基、(3)シアノ基、(4)保護されていてもよい水酸基、(5)置換基を有していてもよいアミノ基、(6)オキソ基、(7)置換基を有していてもよい3〜15員複素環基、または(8)=N−OR(Rは、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)を表わす。)で示される前記1記載の化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるCCR5が関与する疾患の治療または予防方法、および
26. CCR5が関与する疾患の予防および/または治療剤を製造するための、一般式(I)
Figure 2004080966
(式中、Rは水素原子、または保護されていてもよい酸性基であり、XおよびYはそれぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数1〜3のスペーサーを表わし、環Aおよび環Bは同一または異なって、さらに置換基を有していてもよい3〜15員同素環または複素環を表わし、環Dは、さらに置換基を有していてもよい3〜15員含窒素複素環を表わし、Rは(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭化水素基、(3)シアノ基、(4)保護されていてもよい水酸基、(5)置換基を有していてもよいアミノ基、(6)オキソ基、(7)置換基を有していてもよい3〜15員複素環基、または(8)=N−OR(Rは、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)を表わす。)で示される前記1記載の化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグの使用に関する。
で示される「保護されていてもよい酸性基」とは「保護基」によって保護されていてもよい「酸性基」を表わす。「酸性基」としては、例えば、水酸基、アルコキシ、カルボキシ(−COOH)、スルホ(−SOH)、スルフィノ(−SOH)、スルホンアミド(−SONHまたは−NR101SOH(R101は水素原子、または置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。))、ホスホノ(−PO(OH))、フェノール(−COH)または脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基等の各種ブレンステッド酸が挙げられる。「ブレンステッド酸」とは、他の物質に水素イオンを与える物質のことを示す。「脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基」としては、例えば
Figure 2004080966
等が挙げられる。好ましい「酸性基」としてはカルボキシ、またはスルホンアミドが挙げられる。さらに好ましくは、スルホンアミドが挙げられる。
また、「保護基」としては、置換基を有していてもよい炭化水素基、炭素数1〜6のアルコキシ、置換を有していてもよいアミノ基、
Figure 2004080966
い炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル等の炭素数1〜15のアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭素数3〜8のシクロアルキル基、例えばビニル、アリル、2−メチルアリル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−オクテニル等の炭素数2〜10のアルケニル基、例えばエチニル、2−プロピニル、3−ヘキシニル等の炭素数2〜10のアルキニル基、例えばシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等の炭素数3〜10のシクロアルケニル基、例えばフェニル、ナフチル等の炭素数6〜14のアリール基、例えばベンジル、フェニルエチル等の炭素数7〜16のアラルキル基、例えばシクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、1−メチル−1−シクロヘキシルメチル、またはシクロプロピルエチル等の(炭素数3〜8のシクロアルキル)−(炭素数1〜4のアルキル)基等が挙げられる。また、「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、例えば(1)ニトロ、(2)水酸基、(3)オキソ、(4)チオキソ、(5)シアノ、(6)カルバモイル、(7)N−ブチルアミノカルボニル、N−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、N−ブチル−N−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、N−シクロヘキシルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル等の炭素数1〜8の炭化水素等で置換されたアミノカルボニル、(8)カルボキシ、(9)例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等の炭素数1〜4のアルコキシ−カルボニル、(10)スルホ、(11)例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、(12)例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ等のハロゲンで置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ、(13)フェノキシ、(14)例えばo−、m−またはp−クロロフェノキシ、o−、m−またはp−ブロモフェノキシ等のハロゲノフェノキシ、(15)例えばメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、t−ブチルチオ等の炭素数1〜4の低級アルキルチオ、(16)フェニルチオ、(17)例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル等の炭素数1〜4の低級アルキルスルフィニル、(18)例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等の炭素数1〜4の低級アルキルスルホニル、(19)アミノ、(20)例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ等の炭素数1〜6の低級アシルアミノ、(21)例えばメチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、1−カルバモイル−2−シクロヘキシルエチルアミノ、N−ブチル−N−シクロヘキシルメチルアミノ、フェニルアミノ等の炭化水素基で置換された第1または第2アミノ(この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わし、オキソ、任意の置換基(例えば炭化水素基等)で置換されていてもよいアミノ、カルバモイル、ハロゲン、水酸基等で置換されていてもよい。)、(22)例えばホルミル、アセチル等の炭素数1〜4の低級アシル、(23)ベンゾイル、(24)(a)例えば臭素、塩素、フッ素等のハロゲン、(b)オキソ、ヒドロキシ等で置換されていてもよい、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等の炭化水素基(この「炭化水素基」は前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。)、(c)例えばo−、m−またはp−クロロフェノキシ、o−、m−またはp−ブロモフェノキシ等のハロゲノフェノキシ、および(d)オキソ等から選ばれる1〜4個の置換基を有していてもよい、例えば2−または3−チエニル、2−または3−フリル、3−、4−または5−ピラゾリル、4−テトラヒドロピラニル、2−、4−または5−チアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−、4−または5−イソオキサゾリル、2−、4−または5−イミダゾリル、1,2,3−または1,2,4−トリアゾリル、1Hまたは2H−テトラゾリル、2−、3−または4−ピリジル、2−、4−または5−ピリミジル、3−または4−ピリダニジル、キノリル、イソキノリル、インドリル等の炭素原子以外に酸素、硫黄、窒素等から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含む5または6員複素環基、(25)例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル等の炭素数1〜10のハロアルキル基、(26)ヒドロキシイミノ基、(27)例えばメチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ等のアルキルオキシイミノ基、(28)例えばメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ等のアルキルスルホニルアミノ基、または(29)例えばフェニルスルホニルアミノ、p−トルエンスルホニルアミノ等のアリールスルホニルアミノ基等が挙げられる。「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、前記(1)から(29)から選ばれる1〜10個の置換基を有していてもよいほか、「炭化水素基」がシクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキル基である場合は例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の炭素数1〜4の低級アルキルを置換基として1〜4個有していてもよい。また、置換基の数が2以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。
「保護基」における「置換基を有していてもよいアミノ基」におけるアミノ基の置換基としては、前記に定義した「置換基を有していてもよい炭化水素基」が挙げられる。
「保護基」における「炭素数1〜6のアルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
における「保護基」として好ましくは置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられ、さらに好ましくは、例えば、炭素数1〜4のアルキル基等が挙げられる
例えば、Rで示される「保護されていてもよい酸性基」には、メトキシカルボニルやエトキシカルボニル等のエステルやカルバモイル等のアミドも含まれる。
として好ましくは、−SONR102103または−NR101SO104、−COOR105、−CONR106107(式中、R102〜R107は水素原子または前記に定義した保護基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)等が挙げられる。さらに好ましくは、−SONR102103または−NR101SO104である。
XおよびYで示される「主鎖の原子数1〜3のスペーサー」とは、主鎖の原子が1〜3個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。「主鎖の原子数1〜3のスペーサー」としては、例えば、−CR−、−NR−、−CO−、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−C(=N−OR10)−(式中、RおよびRはそれぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、−OR11、またはフェニルを表わし、Rは、水素原子、C1〜4アルキル、またはフェニルを表わし、R10およびR11はそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)から選ばれる1〜3個からなる2価基等が挙げられる。ここで、「C1〜4アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル等が挙げられる。具体的には、例えば、−CR−、−NR−、−CO−、−O−、−S−、−C(=N−OR10)−、−NRCO−、−CONR−、−NRCOCR−、−CONRCR−(式中、R〜R10は前記と同じ意味を表わす。)等が挙げられる。Xで示される「主鎖の原子数1〜3のスペーサー」において好ましいスペーサーは−CR−、−NR−、−CO−、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−C(=N−OR10)−(式中、RおよびRはそれぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、−OR11、またはフェニルを表わし、Rは、水素原子、C1〜4アルキル、またはフェニルを表わし、R10およびR11はそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)等が挙げられる。
Xとして好ましくは、結合手、−O−、−CH−等が挙げられる。
Yで示される「主鎖の原子数1〜3のスペーサー」として好ましくは「C1〜3アルキレン」が挙げられる。「C1〜3アルキレン」としては、メチレン、エチレン、プロピレン等が挙げられる。さらに、Yとして好ましくは、メチレンが挙げられる。
環Aおよび環Bで示される「置換基を有していてもよい3〜15員同素環または複素環」における「3〜15員同素環」としては、「炭素数3〜15の環状炭化水素」等が挙げられる。「炭素数3〜15の環状炭化水素」における「環状炭化水素」としては、「不飽和環状炭化水素」または「飽和環状炭化水素」が挙げられる。「飽和環状炭化水素」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン等のシクロアルカン、さらに、パーヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロインデン、パーヒドロナフタレン、パーヒドロヘプタレン、スピロ[4.4]ノナン、スピロ[4.5]デカン、スピロ[5.5]ウンデカン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、アダマンタン、ノルアダマンタン等が挙げられる。「不飽和環状炭化水素」としては、例えばシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン等のシクロアルケン、さらに、ベンゼン、ペンタレン、アズレン、インデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ヘプタレン、ビフェニレン、as−インダセン、s−インダセン、アセナフテン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−エン、ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン等が挙げられる。
環Aおよび環Bで示される「置換基を有していてもよい3〜15員同素環または複素環」における「3〜15員複素環」としては、「3〜15員不飽和複素環」、「3〜15員飽和複素環」が挙げられる。
「3〜15員不飽和複素環」としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。また、「3〜15員飽和複素環」としては、アジリジン、アゼチジン、アゾカン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、パーヒドロチエピン、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、パーヒドロベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロカルバゾール、パーヒドロアクリジン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、
Figure 2004080966
られる。
環Aおよび環Bで示される「3〜15員同素環または複素環」として好ましくは、「5〜10員同素環または複素環」が挙げられる。具体的には、5〜10員同素環としては、例えばシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等のC5〜10シクロアルカン等のC5〜10飽和環状炭化水素、例えばシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン等のC5〜10シクロアルケン、例えばベンゼン、ナフタレン、インデン等のC5〜10不飽和環状炭化水素等が挙げられる。5〜10員複素環としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等の5〜10員不飽和複素環、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロオキセピン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、パーヒドロチエピン、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、パーヒドロベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、
Figure 2004080966
〜10員飽和複素環等が挙げられる。
環Aまたは環Bとして、さらに好ましくは「5〜10員不飽和同素環または複素環」が挙げられる。「5〜10員不飽和同素環または複素環」とは、「5〜10員不飽和環状炭化水素」または「5〜10員不飽和複素環」を表わす。さらに好ましくは、5〜6員芳香族環、例えば、ベンゼン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール環等が挙げられる。
環Aおよび環Bで示される「置換基を有していてもよい3〜15員同素環または複素環」における「置換基」としては、例えば、(1)置換基を有していてもよい炭化水素基(この「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。)、(2)例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、iso−プロポキシ、n−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、トリフルオロメトキシ基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシ基、(3)例えばメトキシエチル等の(炭素数1〜4のアルコキシ)−(炭素数1〜4のアルキル)基、(4)フェノキシ基、(5)例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、n−ブチリル、iso−ブチリル、シクロヘキシルカルボニル基等の炭素数1〜8のアルカノイル基、(6)ベンゾイル基、(7)例えばホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、n−ブチリルオキシ、iso−ブチリルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ基等の炭素数1〜8のアルカノイルオキシ基、またはベンゾイルオキシ基、(8)カルボキシ基、(9)例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、iso−プロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル基等の炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、(10)カルバモイル基、(11)例えばN−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N−ブチルカルバモイル等のN−モノ−C1−4アルキルカルバモイル基等、(12)例えばN,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N,N−ジプロピルカルバモイル、N,N−ジブチルカルバモイル等のN,N−ジ−C1−4アルキルカルバモイル基、(13)例えば1−アチリジニルカルボニル、1−アゼチジニルカルボニル、1−ピロリジニルカルボニル、1−ピペリジニルカルボニル、N−メチルピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル基等の環状アミノカルボニル、(14)例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、(15)例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル等のモノ−,ジ−またはトリ−ハロゲノ−C1〜4アルキル基、(16)オキソ基、(17)アミジノ基、(18)イミノ基、(19)アミノ基、(20)例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−C1〜4アルキルアミノ基、(21)例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等のジ−C1〜4アルキルアミノ基、(22)例えばアチリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ビラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ジヒドロピリジル、ピリジル、N−メチルピペラジニル、N−エチルピペラジニル基等の炭素原子と1個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含んでいてもよい3〜6員の環状アミノ基、(23)例えばホルムアミド、アセタミド、トリフルオロアセタミド、プロピオニルアミド、ブチリルアミド、イソブチリルアミド、シクロヘキシルカルボニルアミノ等の炭素原子1〜8のアルカノイルアミド基等、(24)ベンズアミド基、(25)カルバモイルアミノ基、(26)例えばN−メチルカルバモイルアミノ、N−エチルカルバモイルアミノ、N−プロピルカルバモイルアミノ、N−イソプロピルカルバモイルアミノ、N−ブチルカルバモイルアミノ等のN−C1〜4アルキルカルバモイルアミノ基等、(27)例えばN,N−ジメチルカルバモイルアミノ、N,N−ジエチルカルバモイルアミノ、N,N−ジプロピルカルバモイルアミノ、N,N−ジブチルカルバモイルアミノ等のN,N−ジ−C1〜4アルキルカルバモイルアミノ基、(28)例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ基等の炭素数1〜3のアルキレンジオキシ基、(29)−B(OH)、(30)ヒドロキシ基、(31)エポキシ基、(32)ニトロ基、(33)シアノ基、(34)メルカプト基、(35)スルホ基、(36)スルフィノ基、(37)ホスホノ基、(38)スルファモイル基、(39)例えばN−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N−プロピルスルファモイル、N−イソプロピルスルファモイル、N−ブチルスルファモイル等の炭素数1〜6のモノアルキルスルファモイル基等、(40)例えばN,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N,N−ジプロピルスルファモイル、N,N−ジブチルスルファモイル等のジ−C1〜4アルキルスルファモイル基(41)例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ基等の炭素数1〜6のアルキルチオ基、(42)フェニルチオ基、(43)例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル基等の炭素数1〜6のアルキルスルフィニル基、(44)フェニルスルフィニル基、(45)例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル基等の炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、(46)フェニルスルホニル基、または(47)アジド基等が挙げられる。環Aおよび環Bは、上記置換基を、環状基の置換可能な位置に1〜10個有していてもよい。また、置換基の数が2以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。環Aおよび環Bにおいて、好ましい置換基としては、置換基を有していてもよい炭化水素基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルカノイルアミド基等が挙げられる。さらに好ましくは炭化水素基、アルコキシ基が挙げられる。
環Dで示される「置換基を有していてもよい3〜15員含窒素複素環」における「含窒素複素環」とは、炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子含み、さらに窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい複素環を表わす。「3〜15員含窒素複素環」としては、「3〜15員含窒素不飽和複素環」、「3〜15員含窒素飽和複素環」が挙げられる。
「3〜15員含窒素不飽和複素環」としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、フェノチアジン、フェノキサジン、ペリミジン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン等が挙げられる。また、「3〜15員含窒素飽和複素環」としては、アジリジン、アゼチジン、アゾカン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロカルバゾール、パーヒドロアクリジン、
Figure 2004080966
られる。
環Dで示される「3〜15員含窒素複素環」として好ましくは、「5〜10員含窒素複素環」が挙げられる。具体的には、例えば「5〜10員含窒素不飽和複素環」としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール等が挙げられる。また、「5〜10員含窒素飽和複素環」としては、アゾカン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、
Figure 2004080966
る。
さらに、環Dで示される「含窒素複素環」として好ましくは、ピペリジンまたはピペラジンが挙げられる。さらに好ましくはピペリジンが挙げられる。
環Dで示される「置換基を有していてもよい3〜15員含窒素複素環」における「置換基」とは、前記の環Aおよび環Bで示される「置換基を有していてもよい3〜15員同素環または複素環」における「置換基」と同じ意味を表わす。
環Dは、好ましくは無置換、または置換基を有していてもよい炭化水素基、モノ−C1〜4アルキルアミノ基、ジ−C1〜4アルキルアミノ基等で置換されたものが好ましい。さらに好ましくは無置換のものである。
で示される、「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」は、Rで示される「保護されてもよい酸性基」における「保護基」で定義した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。Rで示される、「置換基を有していてもよい炭化水素基」として好ましくはオキソ基で置換されたアルキル基またはオキソ基で置換された(炭素数3〜8のシクロアルキル)−(炭素数1〜4のアルキル)基である。
のうち、「保護されていてもよい水酸基」とは「保護基」によって保護されていてもよい「水酸基」を表わし、水酸基の「保護基」としては、例えば、(1)例えば塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子、例えばフェニル、ナフチル等の炭素数6〜10のアリール、例えばベンジル、フェニルエチル等の炭素数7〜12のアラルキル基およびニトロ基等から選ばれる1〜4個の置換基を有していてもよい例えばメチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、tert−ブチル等の炭素数1〜6のアルキル基、(2)例えば塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子、例えばメチル、エチル、n−プロピル等の炭素数1〜6のアルキル基、例えばフェニル、ナフチル等の炭素数6〜10のアリール、例えばベンジル、フェニルエチル等の炭素数7〜12のアラルキル基およびニトロ基等から選ばれる1〜4個の置換基を有していてもよい例えばフェニル、ナフチル等の炭素数6〜10のアリール基、(3)例えば塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子、例えばメチル、エチル、n−プロピル等の炭素数1〜6のアルキル基、例えばフェニル、ナフチル等の炭素数6〜10のアリール、例えばベンジル、フェニルエチル等の炭素数7〜12のアラルキル基およびニトロ基等から選ばれる1〜4個の置換基を有していてもよい例えばベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル等の炭素数7〜12のアラルキル基、(4)ホルミル、(5)例えば塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子、例えばメチル、エチル、n−プロピル等の炭素数1〜6のアルキル基、例えばフェニル、ナフチル等の炭素数6〜10のアリール、例えばベンジル、フェニルエチル等の炭素数7〜12のアラルキル基およびニトロ基等から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい例えばアセチル、プロピオニル等の炭素数1〜6のアルキル−カルボニル基、(6)例えば塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子、例えばメチル、エチル、n−プロピル等の炭素数1〜6のアルキル基、例えばフェニル、ナフチル等の炭素数6〜10のアリール、例えばベンジル、フェニルエチル等の炭素数7〜12のアラルキル基およびニトロ基等から選ばれる1〜4個の置換基を有していてもよい例えばフェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等の炭素数6〜10のアリール−オキシカルボニル基、(7)例えば塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子、例えばメチル、エチル、n−プロピル等の炭素数1〜6のアルキル基、例えばフェニル、ナフチル等の炭素数6〜10のアリール、例えばベンジル、フェニルエチル等の炭素数7〜12のアラルキル基およびニトロ基等から選ばれる1〜4個の置換基を有していてもよい例えばベンゾイル、ナフチルカルボニル等の炭素数6〜10のアリールカルボニル基、(8)例えば塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子、例えばメチル、エチル、n−プロピル等の炭素数1〜6のアルキル基、例えばフェニル、ナフチル等の炭素数6〜10のアリール、例えばベンジル、フェニルエチル等の炭素数7〜12のアラルキル基およびニトロ基等から選ばれる1〜4個の置換基を有していてもよい例えばベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル等の炭素数7〜12のアラルキル−カルボニル基、(9)例えば塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子、例えばメチル、エチル、n−プロピル等の炭素数1〜6のアルキル基、例えばフェニル、ナフチル等の炭素数6〜10のアリール、例えばベンジル、フェニルエチル等の炭素数7〜12のアラルキル基およびニトロ基等から選ばれる1〜4個の置換基を有していてもよいピラニルまたはフラニル、(10)例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル等のトリ−C1〜4アルキルシリル基等が用いられる。
で示される、「置換基を有していてもよいアミノ基」における「置換基」としては、置換基を有していてもよい炭化水素基、−SO201、=NR20 、−OR203(式中、R201〜R203は置換基を有していてもよい炭化水素基である。)等が挙げられる。ここで、「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、Rで示される「保護されていてもよい酸性基」における「保護基」で定義した「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。Rで示される、「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」として好ましくは、置換基を有していてもよい炭化水素基である。
で示される、「置換基を有していてもよい3〜15員複素環基」とは、環Aまたは環Bで示される「置換基を有していてもよい3〜15員複素環基」と同じ意味を表わす。Rで示される、「置換基を有していてもよい3〜15員複素環基」として好ましくは、置換基を有していてもよいピペリジン、またはピペラジン環であり、さらに好ましくは、
Figure 2004080966
(式中、矢印は環Dとの結合位置を表わし、R31、R32、R33およびR34はそれぞれ独立して、環Aまたは環Bで示される「置換基を有していてもよい3〜15員複素環基」における「置換基」と同じ意味を表わす。)等が挙げられる。
として好ましくは、例えば置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基等が挙げられる。さらに好ましくは、
Figure 2004080966
(式中、矢印は環Dとの結合位置を表わし、R51、R52、R53およびR54はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい3〜15員複素環基、置換基を有していてもよいC1〜4アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェノキシ基または置換基を有していてもよいベンジルオキシ基を表わす。)等が挙げられる。ここで、「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい3〜15員複素環基」はそれぞれ前記と同じ意味を表わす。C1〜4アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシまたはt−ブトキシ等が挙げられる。ここで、C1〜4アルコキシ基、フェノキシ基またはベンジルオキシ基は任意の置換基を有していてもよい。C1〜4アルコキシ基、フェノキシ基またはベンジルオキシ基の置換基としては、例えば前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」等が挙げられる。
51、R52、R53またはR54として好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい3〜15員複素環基等が挙げられる。また、R52およびR53のうち、どちらか一方が水素原子である化合物が好ましい。
本発明においては、前記の好ましい基、好ましい環の組み合わせを含む一般式(I)の化合物が好ましい。例えば、環Dがピペリジンまたはピペラジン、Yがメチレン基である化合物、すなわち、一般式(Ia)
Figure 2004080966
(式中、環D1aは置換基を有していてもよいピペリジンまたはピペラジンを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、環Dがピペリジンまたはピペラジン、R
Figure 2004080966
である化合物、すなわち、一般式(Ib)
Figure 2004080966
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、Rが−SONR102103または−NR101SO104、Xが単結合、−CR−、−NR−、−CO−、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−C(=N−OR10)−(式中、RおよびRはそれぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、−OR11、またはフェニルを表わし、Rは、水素原子、C1〜4アルキル、またはフェニルを表わし、R10およびR11はそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)を表わし、Yがメチレンを表わし、環Aおよび環Bがそれぞれ独立して置換されていてもよいベンゼン環、環Dがピペリジン、R
Figure 2004080966
である化合物、すなわち、一般式(Ic)
Figure 2004080966
(式中、R1−1aは−SONR102103または−NR101SO104を、X1aが単結合、−CR−、−NR−、−CO−、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−C(=N−OR10)−(式中、RおよびRはそれぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、−OR11、またはフェニルを表わし、Rは、水素原子、C1〜4アルキル、またはフェニルを表わし、R10およびR11はそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)を、環A1aおよび環B1aはそれぞれ独立して置換基を有していてもよいベンゼン環を、環D1bは置換基を有していてもよいピペリジンを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、またはRが−SONR102103または−NR101SO104、Xが単結合、−CR−、−NR−、−CO−、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−C(=N−OR10)−(式中、RおよびRはそれぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、−OR11、またはフェニルを表わし、Rは、水素原子、C1〜4アルキル、またはフェニルを表わし、R10およびR11はそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)を表わし、Yがメチレンを表わし、環Aおよび環Bがそれぞれ独立して置換されていてもよいベンゼン環または不飽和単環式複素環、環Dがピペリジンまたはピペラジン、R
Figure 2004080966
である化合物、すなわち、一般式(Id)
Figure 2004080966
(式中、環A1bおよび環B1bはそれぞれ独立して置換されていてもよいベンゼン環または5〜6員芳香族環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
等が挙げられる。
本発明化合物としては、具体的に実施例に記載された化合物、または
2−[3−メチル−4−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]−N−フェニルヘキサンアミド、
N−{4−[4−({4−[(アニリノカルボニル)(ブチル)アミノ]−4’−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド、
N−[4−(4−{[3−[(アニリノカルボニル)(ブチル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド、
N−[4−(4−{[3−(ブチルアミノ)−4−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド、
N−ブチル−N−(1−{3−エチル−1−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピペリジン−4−イル)−N’−フェニル尿素、
N−ブチル−N−[1−({4−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−5−イル}メチル)ピペリジン−4−イル]−N’−フェニル尿素、
N−{4−[4−({3−[(アニリノカルボニル)(ブチル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド、
N−[4−(4−{[4−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド、
N−[4−(4−{[4−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド、
N−[4−(4−{[4−[(アニリノカルボニル)(ブチル)アミノ]−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド、
N−[4−(4−{[4−(2−オキソ−3−フェニル−6−プロピルテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド、
N−(4−{4−[(3−ブチル−2−オキソ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−6H−ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−6−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド、
N−(4−{4−[(1−ブチル−2−オキソ−4−フェニルオクタヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(2H)−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド、
N−{4−[4−({8−[(アニリノカルボニル)(ブチル)アミノ]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド、
N−[4−(4−{[(2Z)−1−ブチル−2−(フェニルイミノ)ヘキサヒドロ−2H−ピリド[4,3−d][1,3]オキサジン−6(4H)−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド、
N−[7−({4−[(アニリノカルボニル)(ブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)−9H−キサンテン−2−イル]メタンスルホンアミド等が挙げられる。
また、特に実施例に記載された化合物、その塩およびその溶媒和物、およびそのプロドラッグが好ましい。
さらに好ましくは、
N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド、
N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(6−メチル−3−ピリジニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド、
N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]メタンスルホンアミド、
N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド、
3−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]ベンズアミド、
N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(フェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド、
5−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−2−フルオロベンズアミド、
5−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−2,4−ジフルオロベンズアミド、
N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3−シアノ−4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド、
N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド、
またはN−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド、その塩およびその溶媒和物、およびそのプロドラッグ等が挙げられる。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体(E、Z、シス、トランス体)、不斉炭素の存在等による異性体(R、S体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学活性体(D、L、d、l体)、クロマトグラフ分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように
Figure 2004080966
一般式(I)で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩としては薬理学的に許容される塩が好ましい。
塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。
塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属(カリウム、ナトリウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン(テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩が挙げられる。
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
一般式(I)で示される化合物およびそれらの塩は、溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒(例えば、エタノール等)のような溶媒和物が挙げられる。
一般式(I)で示される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩はすべて好ましい。具体的には、実施例に記載した化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩が挙げられる。
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式(I)で示される化合物の窒素原子が、R基によって四級化されたものを表わす。
ここで、R基は、C1〜8アルキル基、フェニル基によって置換されたC1〜8アルキル基を表わす。
本発明化合物は任意の方法でN−オキシドにすることができる。N−オキシドとは、一般式(I)で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。
また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式(I)で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式(I)で示される化合物がアミノ基を有する場合、アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例、一般式(I)で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化された化合物など);一般式(I)で示される化合物が水酸基を有する場合、水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など);一般式(I)で示される化合物がカルボキシ基を有する場合該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻「分子設計」163〜198頁に記載されているような、生理的条件で一般式(I)で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式(I)で示される化合物は同位元素(例えばH、14C、35S、125I等)等で標識されていてもよい。
[本発明化合物の製造方法]
一般式(I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、実施例に記載した方法あるいは、Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations,2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせて製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式(I)の塩として記載したものが用いられる。
一般式(I)で示される化合物のうち、環Dと隣接するスペーサーが−CH−、−CO−または−SO−である化合物は、一般式(II)
Figure 2004080966
(式中、Zは水酸基または脱離基(例えば、ハロゲン原子、p−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等)を表わし、Y’は結合手または主鎖の原子数1または2のスペーサーを表わし、Y’は−CH−、−CO−または−SO−を表わし、R’、X’、環A’、環B’は、各々R、X、環A、環Bと同じ意味を表わす。ただし、R’、X’、Y’、Y’、環A’、環B’がカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有している場合、それらの基は保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は、前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物と一般式(III)
Figure 2004080966
(式中、式中、R’、環D’は、各々R、環Dと同じ意味を表わす。ただし、R’、環D’がカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有している場合、それらの基は保護が必要な場合には保護されているものとする。)
で示される化合物をアルキル化、アミド化またはスルホンアミド化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
このアルキル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド等)中、アルカリ(炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等)およびヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム存在下、0〜150℃の温度で行なわれる。
アミド化反応は公知であり、例えば、
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、酸ハライド化剤(オキザリルクロライド、チオニルクロライド等)と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、アミンと有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、0〜40℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒(ジオキサン、テトラヒドロフラン等)中、アルカリ水溶液(重曹水または水酸化ナトリウム溶液等)を用いて、アミンと0〜40℃で反応させることにより行なうこともできる。
(2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、塩基(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、酸ハライド(ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等)、または酸誘導体(クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等)と、0〜40℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、アミンと0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
(3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、または無溶媒で、塩基(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下または非存在下、縮合剤(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ素、1−プロピルホスホン酸環状無水物(1−propanephosphonic acid cyclic anhydride、PPA)等)を用い、1−ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)を用いるか用いないで、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
これら(1)、(2)および(3)の反応は、いずれも不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
スルホンアミド化反応は公知であり、例えば、スルホン酸を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル t−ブチル エーテル等)中または無溶媒で、酸ハライド(オキザリルクロライド、チオニルクロライド、五塩化リン、三塩化リン等)と−20℃〜還流温度で反応させ、得られたスルホニルハライドを塩基(ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下、有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、アミンと0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は公知であり、以下の方法で行うことができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、t−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル(Bn)基、フェナシル基等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル(MOM)基、1−エトキシエチル(EE)基、メトキシエトキシメチル(MEM)基、2−テトラヒドロピラニル(THP)基、トリメチルシリル(TMS)基、トリエチルシリル(TES)基、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)基、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基、アセチル(Ac)基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル(Bn)基、p〜メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル(Alloc)基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル(Troc)基等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル(Alloc)基、1−メチル−1−(4−ビフェニル)エトキシカルボニル(Bpoc)基、トリフルオロアセチル基、9−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル(Bn)基、p−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル(BOM)基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)基等が挙げられる。
チオール基の保護基としては、例えばベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル(MOM)基、2−テトラヒドロピラニル(THP)基、ジフェニルメチル基、アセチル(Ac)基が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999に記載されたものが用いられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属を用いた脱保護反応、
(6)金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
(2)酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等)中、有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トシル酸等)、または無機酸(塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物(臭化水素/酢酸等)中、0〜100℃の温度で行なわれる。
(3)加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒(エーテル系(テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等)、アルコール系(メタノール、エタノール等)、ベンゼン系(ベンゼン、トルエン等)、ケトン系(アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系(アセトニトリル等)、アミド系(ジメチルホルムアミド等)、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの2以上の混合溶媒等)中、触媒(パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、0〜200℃の温度で行なわれる。
(4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒(テトラヒドロフラン、アセトニトリル等)中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
(5)金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒(酢酸、pH4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液)中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、0〜40℃の温度で行なわれる。
(6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等)、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬(水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等)、有機酸(酢酸、ギ酸、2−エチルヘキサン酸等)および/または有機酸塩(2−エチルヘキサン酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸カリウム等)の存在下、ホスフィン系試薬(トリフェニルホスフィン等)の存在下または非存在下、金属錯体(テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(O)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)等)を用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
また、上記以外にも、例えば、T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
一般式(I)で示される化合物のうち、Rが置換基を有していてもよいアミノ基である化合物、すなわち、一般式(I−a)
Figure 2004080966
(式中、R2−1は、置換基を有していてもよいアミノを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(IV)
Figure 2004080966
(式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。)、
で示される化合物と一般式(V)
Figure 2004080966
(式中、R301およびR302は、同じでも異なっていてもよく、水素原子もしくは前記の「置換基を有していてもよいアミノ基」における「置換基」と同じ意味を表わし、その他の記号は、前記と同じ意味を表わす。ただし、R301およびR302がカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有している場合、それらの基は保護が必要な場合には保護されているものとする。)
で示される化合物を還元的アミノ化反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒(ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等)中、三級アミン(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等)および還元剤(水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等)の存在下、0〜40℃の温度で行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式(I)で示される化合物のうち、R
Figure 2004080966
(式中、R304、R305およびR306は同じでも異なっていてもよく、前記の環Aおよび環Bで示される「置換基を有していてもよい3〜15員同素環または複素環」における「置換基」と同じ意味を表わし、その他の記号は、前記と同じ意味を表わす。)
である化合物、すなわち、一般式(I−b)
Figure 2004080966
(式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(VI)
Figure 2004080966
(式中、Tは、C1〜4アルキル基、C5〜6の単環式炭素環、またはC5〜6の単環式炭素環または1〜2個の窒素原子および/または1個の酸素原子を含む5〜6員環の単環複素環によって置換されたC1〜4アルキル基を表わし、R304’、R305’、R306’は各々R304、R305、R306と同じ意味を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、R304’、R305’、R306’がカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有している場合、それらの基は保護が必要な場合には保護されているものとする。)
で示される化合物を、環化反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
この環化方法は公知であり、例えば、有機溶媒(ジクロロエタン、トルエン等)中、三級アミン(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等)を用いるか、酸(酢酸、トリフルオロ酢酸等)を用いるか、または用いないで60〜120℃に加熱することにより行なわれる。この反応は、T基の切断と同時に環化される反応である。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式(I)で示される化合物のうち、R
Figure 2004080966
である化合物、すなわち、一般式(I−c)
Figure 2004080966
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(VII)
Figure 2004080966
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物を環化反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
この環化反応は公知であり、例えば、有機溶媒(ジクロロエタン、トルエン等)中、酸(塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸等)を用いて、60〜120℃に加熱することにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式(I)で示される化合物のうち、R
Figure 2004080966
である化合物、すなわち、一般式(I−d)
Figure 2004080966
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(IX)
Figure 2004080966
(式中、R51’はR51と同じ意味を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、R51’がカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有している場合、それらの基は保護が必要な場合には保護されているものとする。)で示される化合物と、一般式(X)
Figure 2004080966
(式中、R52’はR52と同じ意味を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、R52’がカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有している場合、それらの基は保護が必要な場合には保護されているものとする。)で示される化合物を下記の反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン等)中、ジフェニルホスホリルアジド存在下、塩基(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)を用いて、20〜120℃で行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
また、一般式(I−d)で示される化合物は、一般式(IX)で示される化合物と、一般式(XI)
Figure 2004080966
(式中、記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物を下記の反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒(テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等)中、トリホスゲン存在下、塩基(トリエチルアミン等)を用いて、0〜40℃で行なわれる。また、例えば、有機溶媒(塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミド)中、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(CDI)存在下、塩基(トリエチルアミン、N−メチルモルホリン等)を用いるか、用いないで、0〜80℃で行われる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式(I)で示される化合物のうち、Yがメチレンである化合物、すなわち、一般式(I−e)
Figure 2004080966
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(XII)
Figure 2004080966
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物と、一般式(III)で示される化合物で示される化合物を還元的アミノ化に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒(ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物等)中、還元剤(水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等)の存在下、0〜40℃の温度で行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、少なくとも1つの窒素原子が四級アンモニウム塩を表わす化合物、すなわち一般式(I−2)
Figure 2004080966
(式中、R1−2、R2−2、X、Y、環A、環B、環Dは、各々R、R、X、Y、環A、環B、環Dと同じ意味を表わし、Nは、窒素原子を表わす。ただし、少なくとも1つの窒素原子が四級アンモニウム塩を表わすものとし、Qは、ハロゲン原子を表わすものとする。)
で示される化合物は、一般式(I)で示される化合物を一般式(VIII)
Figure 2004080966
(式中、Rは、C1〜4アルキル基またはフェニル基によって置換されたC1〜4アルキル基を表わし、Qはハロゲン原子を表わす。)
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒(アセトン、ジメチルホルムアミド、メチルエチルケトン等)中、0〜40℃の温度で行なわれる。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、少なくとも1つの窒素原子がN−オキシドを表わす化合物、すなわち一般式(I−3)
Figure 2004080966
(式中、R1−3、R2−3、X、Y、環A、環B、環Dは、各々R、R、X、Y、環A、環B、環Dと同じ意味を表わし、Nは窒素原子を表わす。ただし、少なくとも1つの窒素原子がN−オキシドを表わすものとする。)
で示される化合物は、一般式(I)で示される化合物を酸化反応に付すことにより製造することができる。
この酸化反応は公知であり、例えば、適当な有機溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、t−ブチルアルコール等)中で、過剰の酸化剤(過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、過酸(例えば、3−クロロ過安息香酸、過酢酸等)、オキソン(ポタシウムパーオキシモノスルフェートの商品名)、過マンガン酸カリウム、クロム酸等)の存在下、20〜60℃の温度で反応させることにより行なわれる。
本発明化合物は、これらの反応をもとに、また一部改変した反応を用いて製造することができる。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物については、公知の方法、例えば「Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)」に記載された方法を組み合わせて製造することができる。
その他の出発原料または試薬として用いる化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations,2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)またはElmer J.Rauckman et.al.,J.Org.Chem.,vol.41,No.3,1976,p564−565等に記載された方法等を組み合わせて容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー(例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等)に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
[毒性]
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。
[医薬品への適応]
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、一般式(I)で示される本発明化合物は、CCR5受容体の作用を制御するので、各種炎症性疾患(喘息、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、鼻炎、結膜炎、潰瘍性大腸炎等)、免疫疾患(自己免疫疾患の治療、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、乾癬、多発性硬化症等)、ヒト免疫不全ウィルス感染症(後天性免疫不全症候群等)、アレルギー疾患(アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症等)、虚血再灌流傷害の抑制、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、癌転移等の予防および/または治療に有用である。
一般式(I)で示される本発明化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグを上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、1回につき、1mgから1000mgの範囲で、1日1回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、1回につき、1mgから100mgの範囲で、1日1回から数回非経口投与(好ましくは、静脈内投与)されるか、または1日1時間から24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤(ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等)、結合剤(ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等)、崩壊剤(繊維素グリコール酸カルシウム等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム等)、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸等)等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤(白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等)で被覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤(精製水、エタノールまたはそれらの混液等)に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート80(登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
本発明の一般式(I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグは、他の薬剤、例えば、HIV感染の予防および/または治療剤(特に、AIDSの予防および/または治療剤)と組み合わせて用いてもよい。この場合、これらの薬物は、別々にあるいは同時に、薬理学的に許容されうる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、溶解補助剤、希釈剤等と混合して製剤化し、HIV感染の予防および/または治療のための医薬組成物として経口的にまたは非経口的に投与することができる。
本発明の一般式(I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグは、他のHIV感染の予防および/または治療剤(特に、AIDSの予防および/または治療剤)に対して耐性を獲得したHIV−1に対して感染阻害作用を有する。従って、他のHIV感染の予防および/または治療剤が効果を示さなくなったHIV感染者に対しても用いることができる。この場合、本発明化合物を単剤で用いても良いが、感染しているHIV−1株が耐性を獲得したHIV感染の予防および/または治療剤またはそれ以外の薬剤と併用して用いても良い。
本発明は一般式(I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグとHIV感染を阻害しない薬物を組み合わせてなり、単剤よりもHIV感染の予防および/または治療効果が増強されたものをも含む。
本発明の一般式(I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグと組み合わせて用いられる他のHIV感染の予防および/または治療剤の例としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ケモカイン拮抗剤(例えば、CCR2拮抗剤、CCR3拮抗剤、CCR4拮抗剤、CCR5拮抗剤、CXCR4拮抗剤等)、フュージョン阻害剤、HIV−1の表面抗原に対する抗体、HIV−1のワクチン等が挙げられる。
逆転写酵素阻害剤として、具体的には、(1)核酸系逆転写酵素阻害剤のジドブジン(商品名:レトロビル)、ジダノシン(商品名:ヴァイデックス)、ザルシタビン(商品名:ハイビッド)、スタブジン(商品名:ゼリット)、ラミブジン(商品名:エピビル)、アバカビル(商品名:ザイアジェン)、アデフォビル、アデフォビル ジピボキシル、エントリシタビン(商品名:コビラシル)、PMPA(商品名:テノフォヴィル)等、(2)非核酸系逆転写酵素阻害剤のネビラピン(商品名:ビラミューン)、デラビルジン(商品名:レスクリプター)、エファビレンツ(商品名:サスティバ、ストックリン)、カプラヴィリン(AG1549)等が挙げられる。
プロテアーゼ阻害剤として、具体的には、インジナビル(商品名:クリキシバン)、リトナビル(商品名:ノービア)、ネルフィナビル(商品名:ビラセプト)、サキナビル(商品名:インビラーゼ、フォートベース)、アンプリナビル(商品名:エジネラーゼ)、ロピナビル(商品名:カレトラ)、ティプラナビル等が挙げられる。
ケモカイン拮抗剤としては、ケモカインレセプターの内因性のリガンド、またはその誘導体および非ペプチド性低分子化合物、またはケモカインレセプターに対する抗体が含まれる。
ケモカインレセプターの内因性のリガンドとしては、具体的には、MIP−1α、MIP−1β、RANTES、SDF−1α、SDF−1β、MCP−1、MCP−2、MCP−4、エオタキシン(Eotaxin)、MDC等が挙げられる。
内因性リガンドの誘導体としては、具体的には、AOP−RANTES、Met−SDF−1α、Met−SDF−1β等が挙げられる。
ケモカインレセプターの抗体としては、具体的には、Pro−140等が挙げられる。
CCR2拮抗剤としては、具体的には、WO99/07351号、WO99/40913号、WO00/46195号、WO00/46196号、WO00/46197号、WO00/46198号、WO00/46199号、WO00/69432号、WO00/69815号またはBioorg.Med.Chem.Lett.,10,1803(2000)に記載された化合物等が挙げられる。
CCR3拮抗剤としては、具体的には、DE19837386号、WO99/55324号、WO99/55330号、WO00/04003号、WO00/27800号、WO00/27835号、WO00/27843号、WO00/29377号、WO00/31032号、WO00/31033号、WO00/34278号、WO00/35449号、WO00/35451号、WO00/35452号、WO00/35453号、WO00/35454号、WO00/35876号、WO00/35877号、WO00/41685号、WO00/51607号、WO00/51608号、WO00/51609号、WO00/51610号、WO00/53172号、WO00/53600号、WO00/58305号、WO00/59497号、WO00/59498号、WO00/59502号、WO00/59503号、WO00/62814号、WO00/73327号またはWO01/09088号に記載された化合物等が挙げられる。
CCR5拮抗剤としては、具体的には、例えばTAK−779、SCH−351125(SCH−C)、SCH−417690(SCH−D)、UK−427857、GW873140A(ONO−4128)、TAK−220等が挙げられる。さらに、例えばWO99/17773号、WO99/32100号、WO00/06085号、WO00/06146号、WO00/10965号、WO00/06153号、WO00/21916号、WO00/37455号、EP1013276号、WO00/38680号、WO00/39125号、WO00/40239号、WO00/42045号、WO00/53175号、WO00/42852号、WO00/66551号、WO00/66558号、WO00/66559号、WO00/66141号、WO00/68203号、JP2000309598号、WO00/51607号、WO00/51608号、WO00/51609号、WO00/51610号、WO00/56729号、WO00/59497号、WO00/59498号、WO00/59502号、WO00/59503号、WO00/76933号、WO98/25605号、WO99/04794号、WO99/38514号またはBioorg.Med.Chem.Lett.,10,1803(2000)に記載された化合物などが挙げられる。
CXCR4拮抗剤としては、具体的には、例えばAMD−3100、AMD−070、T−22、KRH−1120、KRH−1636またはWO00/66112号に記載された化合物などが挙げられる。
フュージョン阻害剤としては、具体的には、T−20(pentafuside)、T−1249等が挙げられる。
以上の併用薬剤は例示であって、本発明はこれらに限定されるものではない。
代表的な逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の通常の臨床投与量は、例えば、以下に示すとおりであるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
ジドブジン:100mgカプセル、1回200mg、1日3回;
300mg錠剤、1回300mg、1日2回;
ジダノシン:25〜200mg錠剤、1回125〜200mg、1日2回;
ザルシタビン:0.375mg〜0.75mg錠剤、1回0.75mg、1日3回;
スタブジン:15〜40mgカプセル、1回30〜40mg、1日2回;
ラミブジン:150mg錠剤、1回150mg、1日2回;
アバカビル:300mg錠剤、1回300mg、1日2回;
ネビラピン:200mg錠剤、1回200mg、14日間1日1回、その後1日2回;
デラビルジン:100mg錠剤、1回400mg、1日3回;
エファビレンツ:50〜200mgカプセル、1回600mg、1日1回;
インジナビル:200〜400カプセル、1回800mg、1日3回;
リトナビル:100mgカプセル、1回600mg、1日2回;
ネルフィナビル:250mg錠剤、1回750mg、1日3回;
サキナビル:200mgカプセル、1回1,200mg、1日3回;
アンプレナビル:50〜150mg錠剤、1回1,200mg、1日2回。
発明の効果
一般式(I)で示される本発明化合物は、例えばCCR5拮抗作用を有することから、CCR5が関与する疾患の予防および/または治療剤として有用である。
以下、参考例、実施例、生物学的実施例、および製剤例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびTLCに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
NMRデータは特に記載しない限り、H−NMRのデータである。
NMRの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にIUPACの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ACD/Name(登録商標、バージョン6.00、Advanced Chemistry Development Inc.社製)またはACD/Nameバッチ(登録商標、バージョン4.5、Advanced Chemistry Development Inc.社製)を用いるか、またはIUPAC命名法に準じて命名したものである。例えば、
Figure 2004080966
で示される化合物は、N−ブチル−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]シクロヘキサンカルボキサミド・塩酸塩と命名された。
実施例1:1−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェノキシ)ベンジル)ピペリジン−4−オール
4−(4−メチルスルホニルアミノフェノキシ)ベンズアルデヒド(2.50g)のジメチルホルムアミド(25mL)溶液に、4−ヒドロキシピペリジン(1.74g)および酢酸(2.5mL)を加え撹拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.18g)を加え、2日間撹拌した。反応終了後、反応液を2N水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(塩化メチレン:メタノール=10:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1.90g)を得た。
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(DMSO−d):δ 1.29−1.42(m,2H),1.63−1.73(m,2H),1.95−2.05(m,2H),2.59−2.68(m,2H),2.95(s,3H),3.38(s,2H),3.43(m,1H),4.51(d,J=4.5Hz,1H),6.91(d,J=8.5Hz,2H),6.99(d,J=9.0Hz,2H),7.21(d,J=9.0Hz,2H),7.25(d,J=8.5Hz,2H),9.59(brs,1H)。
実施例2:1−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェノキシ)ベンジル)ピペリジン−4−オン
Figure 2004080966
実施例1で製造した化合物(1.79g)のジメチルスルホキシド(5mL)溶液に、トリエチルアミン(3mL)を加えた。反応液に氷冷下、三酸化硫黄ピリジン錯体(1.52g)を加え、1時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(塩化メチレン:メタノール=20:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1.76g)を得た。
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(DMSO−d):δ 2.33(t,J=6.0Hz,4H),2.66(t,J=6.0Hz,4H),2.95(s,3H),3.57(s,2H),6.94(d,J=8.5Hz,2H),7.00(d,J=9.0Hz,2H),7.22(d,J=9.0Hz,2H),7.33(d,J=8.5Hz,2H),9.59(s,1H)。
実施例3:N−[4−(4−{[4−(ブチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩
Figure 2004080966
実施例2で製造した化合物(400mg)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、n−ブチルアミン(0.2mL)およびトリエチルアミン(0.2mL)を加え撹拌した。反応液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(440mg)を加え、20時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(塩化メチレン:メタノール=5:1)にて精製し、4N塩化水素酢酸エチル溶液を加え、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物(267mg)を得た。
TLC:Rf 0.22(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.99(t,J=7.5Hz,3H),1.38−1.51(m,2H),1.63−1.74(m,2H),1.97−2.10(m,2H),2.31−2.41(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.08(m,2H),3.10−3.18(m,2H),3.45(m,1H),3.55−3.65(m,2H),4.31(s,2H),7.03(d,J=9.0Hz,2H),7.06(d,J=9.0Hz,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.53(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例4:N−ブチル−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド・塩酸塩
Figure 2004080966
実施例3で製造した化合物(183mg)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、4−テトラヒドロピラニル酢酸(70mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(105mg)およびジメチルアミノピリジン(155mg)を加え一昼夜撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(塩化メチレン:メタノール=25:1)にて精製し、4N塩化水素酢酸エチル溶液を加え、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物(79mg)を得た。
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.0Hz,3H),1.24−1.69(m,8H),1.87−2.40(m,7H),2.95(s,3H),3.02−3.48(m,6H),3.49−3.61(m,2H),3.87−3.95(m,2H),4.12(m,1H),4.27−4.30(m,2H),7.03(d,J=9.0Hz,2H),7.06(d,J=8.5Hz,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H)。
実施例4(1):2−シクロヘキシル−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]−N−プロピルアセトアミド・塩酸塩
n−ブチルアミンの代わりにn−プロピルアミンを用いて、および4−テトラヒドロピラニル酢酸の代わりに相当するシクロヘキシル酢酸を用いて、実施例3→実施例4と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.86−1.39(m,9H),1.48−2.14(m,9H),2.22(d,J=7.0Hz,2H),2.27−2.39(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.25(m,4H),3.49−3.61(m,2H),4.13(m,1H),4.27−4.29(m,2H),7.03(d,J=9.0Hz,2H),7.06(d,J=8.5Hz,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H)。
参考例1
1−t−ブトキシカルボニル−4−ブチルアミノピペリジン
1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−オン(10.0g)のジメチルホルムアミド(200mL)溶液に、n−ブチルアミン(6.0mL)およびトリエチルアミン(7.0mL)を加え撹拌した。反応液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(16.0g)を加え、さらに1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl):δ 0.92(t,J=7.0Hz,3H),1.19−1.53(m,6H),1.45(s,9H),1.82−1.87(m,2H),2.55−2.66(m,3H),2.74−2.82(m,2H),4.00−4.10(m,2H)。
参考例2:1−t−ブトキシカルボニル−4−(N−シクロヘキシルカルボニル−N−ブチルアミノ)ピペリジン
参考例1で製造した化合物の塩化メチレン(100mL)溶液に、シクロヘキシル酢酸(7.5g)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・塩酸塩(14.5g)および4−N,N−ジメチルアミノピリジン(9.2g)を加え一昼夜撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、以下の物性を有する標題化合物(8.97g)を得た。
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl):δ 0.87−1.01(m,2H),0.95(t,J=7.5Hz,3H),1.05−1.81(m,16H),1.46(s,9H),1.89(m,1H),2.16(d,J=7.0Hz,2H),2.68−2.85(m,2H),3.08−3.18(m,2H),4.09−4.35(m,2H),4.52(m,1H)。
参考例3:4−[(N−シクロヘキシルカルボニル−N−ブチル)アミノ]ピペリジン・塩酸塩
参考例2で製造した化合物(8.92g)の塩化メチレン(20mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(20mL)を加え30分撹拌した。反応終了後、反応液を1N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮した。得られた残渣に4N塩化水素酢酸エチル溶液を加え、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(7.98g)を得た。
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.92−1.08(m,2H),0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.15−2.36(m,17H),2.23(d,J=7.0Hz,2H),3.01−3.30(m,4H),3.41−3.53(m,2H),4.15(m,1H)。
実施例5(1)〜実施例5(54)
4−ヒドロキシピペリジンの代わりに参考例3で製造した化合物または相当するアミン誘導体、および4−(4−メチルスルホニルアミノフェノキシ)ベンズアルデヒドまたは相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例1と同様の操作に付し、常法によって塩酸塩にすることにより、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例5(1):N−ブチル−2−シクロヘキシル−N−[1−(4−{2−メトキシ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アセトアミド・塩酸塩
Figure 2004080966
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl):δ 0.87−1.01(m,2H),0.93(t,J=7.0Hz,3H),1.07−2.06(m,15H),2.19(d,J=7.0Hz,2H),2.49−2.84(m,4H),3.02(s,3H),3.17−3.27(m,2H),3.49−3.59(m,2H),3.81(s,3H),4.10(brs,2H),4.72(m,1H),6.88−6.93(m,3H),6.99(d,J=8.5Hz,1H),7.13(d,J=2.5Hz,1H),7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.94(brs,1H),12.14(s,1H)。
実施例5(2):N−ブチル−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]シクロヘキサンカルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.62(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 7.55−7.46(m,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.10−7.00(m,4H),4.33−4.25(m,2H),4.19(m,1H),3.62−3.48(m,2H),3.30−3.02(m,4H),2.95(s,3H),2.48(m,1H),2.35−2.08(m,2H),1.98−1.63(m,7H),1.63−1.18(m,9H),1.03−0.88(m,3H)。
実施例5(3):N−ブチル−2−シクロヘキシル−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.62(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 7.55−7.46(m,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.10−7.00(m,4H),4.32−4.24(m,2H),4.16(m,1H),3.63−3.48(m,2H),3.30−3.01(m,4H),2.95(s,3H),2.40−2.08(m,4H),2.00−1.60(m,8H),1.60−1.10(m,7H),1.10−0.90(m,5H)。
実施例5(4):N−ブチル−3−シクロヘキシル−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]プロパンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.64(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 7.56−7.46(m,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.10−7.00(m,4H),4.32−4.23(m,2H),4.16(m,1H),3.62−3.47(m,2H),3.30−3.00(m,4H),2.95(s,3H),2.50−2.03(m,4H),2.02−1.84(m,2H),1.82−1.60(m,5H),1.60−1.10(m,10H),1.05−0.83(m,5H)。
実施例5(5):N−ブチル−2−シクロヘキシル−N−{1−[(3,5−ジメチル−1−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.91−1.06(m,2H),0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.14−1.83(m,13H),1.89−1.97(m,2H),2.23(d,J=6.5Hz,2H),2.32−2.40(m,2H),2.36(s,3H),2.39(s,3H),3.04(s,3H),3.12−3.29(m,4H),3.61−3.71(m,2H),4.25(s,2H),4.27(m,1H),7.41(d,J=9.0Hz,2H),7.46(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例5(6):N−(1−{4−[4−(アミノスルホニル)フェノキシ]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−N−ブチル−2−シクロヘキシルアセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.37(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.91−1.04(m,2H),0.98(t,J=7.0Hz,3H),1.12−1.99(m,15H),2.22(d,J=6.5Hz,2H),2.25−2.36(m,2H),2.97−3.30(m,4H),3.46−3.60(m,2H),4.10(m,1H),4.29(s,2H),7.13(d,J=9.0Hz,2H),7.17(d,J=8.5Hz,2H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.90(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例5(7):N−ブチル−2−シクロヘキシル−N−[1−({4’−[(メチルスルホニル)アミノ]ビフェニル−3−イル}メチル)ピペリジン−4−イル]アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.87−1.05(m,2H),0.96(t,J=7.0Hz,3H),1.13−2.14(m,15H),2.21(d,J=7.0Hz,2H),2.25−2.38(m,2H),2.99(s,3H),3.08−3.28(m,4H),3.54−3.65(m,2H),4.15(m,1H),4.37−4.39(m,2H),7.36(d,J=9.0Hz,2H),7.47(d,J=7.5Hz,1H),7.57(t,J=7.5Hz,1H),7.67(d,J=9.0Hz,2H),7.74−7.82(m,2H)。
実施例5(8):N−{4−[4−({4−[ブチル(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.94(t,J=7.0Hz,3H),0.98−1.08(m,2H),1.18−1.41(m,7H),1.53−1.80(m,8H),2.24−2.49(m,4H),2.96(s,3H),3.05−3.21(m,6H),3.70−3.81(m,3H),4.32(d,J=13.0Hz,1H),4.53(d,J=13.0Hz,1H),7.04(d,J=9.0Hz,2H),7.08(d,J=8.5Hz,2H),7.30(d,J=9.0Hz,2H),7.56(d,J=8.5Hz,2H)。
実施例5(9):N−[(1S)−2−アミノ−1−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソエチル]−1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR(CDOD):δ 0.84−1.06(m,2H),1.13−1.41(m,4H),1.55−2.14(m,11H),2.59(m,1H),2.95(s,3H),2.97−3.09(m,2H),3.50−3.59(m,2H),4.29(s,2H),4.39(dd,J=9.5,5.5Hz,1H),7.03(d,J=9.0Hz,2H),7.06(d,J=9.0Hz,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.49(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例5(10):N−{4−[4−({4−[(3S)−3−(シクロヘキシルメチル)−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.73(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 7.49(brd,J=8.7Hz,2H),7.29(brd,J=9.0Hz,2H),7.07(brd,J=8.7Hz,2H),7.03(brd,J=9.0Hz,2H),4.44(m,1H),4.29(s,2H),4.04(d,J=16.8Hz,1H),3.96(t,J=6.6Hz,1H),3.83(d,J=16.8Hz,1H),3.64−3.52(m,2H),3.15(m,2H),2.95(s,3H),2.20−1.60(m,10H),1.49(m,1H),1.39−1.10(m,4H),1.09−0.80(m,2H)。
実施例5(11):N−{4−[4−({4−[4−(シクロヘキシルカルボニル)−2−オキソピペラジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:0.45(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),4.50(m,1H),4.26(m,1H),4.23(s,2H),4.14(m,1H),3.82−3.76(m,2H),3.53−3.33(m,4H),3.09−3.01(m,2H),2.95(s,3H),2.65(m,1H),2.19−1.88(m,4H),1.79−1.70(m,5H),1.49−1.21(m,5H)。
実施例5(12):N−ブチル−2−シクロヘキシル−N−[1−(4−{2−メトキシ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−3−イル]アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl):δ 0.87−1.00(m,2H),0.94(t,J=7.5Hz,3H),1.08−1.93(m,16H),2.11(d,J=7.0Hz,2H),2.25(m,1H),2.45−2.64(m,2H),3.02(s,3H),3.18−3.37(m,4H),3.80(s,3H),3.86−4.00(m,2H),4.20(dd,J=13.0,4.0Hz,1H),6.87−6.92(m,3H),6.99(d,J=8.5Hz,1H),7.13(d,J=2.5Hz,1H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.83(brs,1H),11.87(s,1H)。
実施例5(13):N−ブチル−2−シクロヘキシル−N−[1−(4−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.89−1.06(m,2H),0.96(t,J=7.0Hz,3H),1.12−2.09(m,15H),2.21(d,J=7.0Hz,2H),2.22−2.32(m,2H),2.36(s,3H),2.97−3.27(m,4H),3.41−3.54(m,2H),4.11(m,1H),4.18−4.20(m,2H),7.21(d,J=8.5Hz,2H),7.29(d,J=8.5Hz,2H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),7.69(d,J=8.5Hz,2H)。
実施例5(14):1−(4−(4−(N−シクロヘキシルメチルカルボニル−N−メチルスルフォニルアミノ)フェノキシ)ベンジル)−4−(N−プロピル−N−シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ)ピペリジン・塩酸塩
TLC:Rf 0.82(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.77−1.39(m,13H),1.47−1.96(m,16H),2.05(d,J=7.0Hz,2H),2.22(d,J=7.0Hz,2H),2.24−2.41(m,2H),3.04−3.26(m,4H),3.48(s,3H),3.51−3.65(m,2H),4.13(m,1H),4.31−4.33(m,2H),7.13(d,J=9.0Hz,2H),7.18(d,J=8.5Hz,2H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),7.56(d,J=8.5Hz,2H)。
実施例5(15):4−(4−{[4−(4−ブロモベンゾイル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)安息香酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(DMSO−d):δ 1.83−2.15(m,4H),2.94−3.09(m,2H),3.39−3.50(m,2H),3.65(s,1H),4.31(brs,2H),7.09(d,J=9.0Hz,2H),7.19(d,J=8.5Hz,2H),7.65(d,J=8.5Hz,2H),7.76(d,J=8.5Hz,2H),7.93(d,J=8.5Hz,2H),7.97(d,J=9.0Hz,2H),10.52(brs,1H),12.86(brs,1H)。
実施例5(16):4−[4−({4−[(3S)−3−(シクロヘキシルメチル)−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]安息香酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.65(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 8.04(brd,J=8.7Hz,2H),7.59(brd,J=8.1Hz,2H),7.17(brd,J=8.1Hz,2H),7.07(brd,J=8.7Hz,2H),4.46(m,1H),4.34(s,2H),4.05(d,J=17.1Hz,1H),3.97(dd,J=6.6,5.4Hz,1H),3.85(d,J=17.1Hz,1H),3.68−3.53(m,2H),3.17(m,2H),2.24−2.04(m,2H),1.94(m,1H),1.84−1.56(m,7H),1.48(m,1H),1.38−1.08(m,4H),1.08−0.80(m,2H)。
実施例5(17):5−クロロ−2−{4−[1−(3,4−ジメトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]ベンジル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン・塩酸塩
TLC:Rf 0.48(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 7.86−7.81(m,2H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),7.23(d,J=8.0Hz,2H),7.14(s,1H),7.06−7.01(m,3H),4.78(s,2H),4.26(s,2H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.58−3.54(m,2H),3.10−3.00(m,2H),2.90(m,1H),2.10−1.90(m,4H)。
実施例5(18):N−ブチル−2−シクロヘキシル−N−[1−(4−フェノキシベンジル)ピペリジン−4−イル]アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.82(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 7.50−7.37(m,4H),7.18(t,J=7.2Hz,1H),7.07−7.02(m,4H),4.27(s,2H),4.15(m,1H),3.60−3.50(m,2H),3.30−3.00(m,4H),2.20−2.00(m,4H),2.00−1.80(m,2H),1.80−1.40(m,8H),1.40−1.10(m,5H),1.00−0.90(m,2H),0.97(t,J=7.4Hz,3H)。
実施例5(19):4−[4−({4−[ブチル(シクロヘキシルアセチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]安息香酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 8.04(d,J=8.3Hz,2H),7.56(d,J=8.3Hz,2H),7.17(d,J=8.3Hz,2H),7.07(d,J=8.3Hz,2H),4.31(s,2H),4.16(m,1H),3.60−3.50(m,2H),3.30−3.00(m,4H),2.20−2.00(m,4H),2.00−1.80(m,2H),1.80−1.40(m,8H),1.40−1.10(m,5H),1.00−0.90(m,2H),0.97(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例5(20):N−ブチル−2−シクロヘキシル−N−{1−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}アセトアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.47(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 7.58−7.45(m,5H),4.24(s,2H),4.15(m,1H),3.60−3.50(m,2H),3.30−3.00(m,4H),2.37(s,3H),2.36(s,3H),2.40−2.10(m,4H),2.00−1.80(m,2H),1.80−1.40(m,8H),1.40−1.10(m,5H),1.00−0.90(m,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)。
実施例5(21):N−ブチル−2−シクロヘキシル−N−(1−{[1−(4−ヒドロキシフェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}ピペリジン−4−イル)アセトアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.37(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 7.26(d,J=9.0Hz,2H),6.92(d,J=9.0Hz,2H),4.24(s,2H),4.15(m,1H),3.70−3.60(m,2H),3.30−3.00(m,4H),2.37(s,3H),2.32(s,3H),2.40−2.20(m,4H),2.00−1.80(m,2H),1.80−1.40(m,8H),1.40−1.10(m,5H),1.00−0.90(m,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)。
実施例5(22):N−{4−[4−({4−[4−(シクロヘキシルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.59(塩化メチレン:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.21−1.49(m,6H),1.70−1.98(m,10H),2.20−2.35(m,2H),2.60−2.70(m,2H),2.95(s,3H),2.95−3.23(m,4H),3.55−3.80(m,4H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.5Hz,2H),7.06(d,J=8.5Hz,2H),7.29(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H)。
実施例5(23):N−{4−[4−({4−[5−(シクロヘキシルカルボニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.46(塩化メチレン:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.15−1.49(m,6H),1.60−1.98(m,10H),2.35−2.88(m,6H),2.95(s,3H),3.08−3.72(m,4H),3.89(d,J=9.5Hz,1H),4.04(s,2H),4.62(d,J=22.5Hz,1H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.28(d,J=8.7Hz,2H),7.42(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例5(24):2−シクロヘキシル−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.46(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.89−1.00(m,2H),1.21−1.29(m,3H),1.68−1.71(m,8H),2.03(d,J=6.9Hz,2H),2.11−2.16(m,2H),2.95(s,3H),3.06−3.14(m,2H),3.49−3.53(m,2H),3.90(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.47(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例5(25):2−シクロヘキシル−N−[1−(4−フェノキシベンジル)ピペリジン−4−イル]アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.62(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.00(m,2H),1.13−1.29(m,3H),1.67−1.78(m,8H),2.03(d,J=6.9Hz,2H),2.12−2.15(m,2H),3.05−3.13(m,2H),3.49−3.53(m,2H),3.90(m,1H),4.27(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.18(m,1H),7.37−7.42(m,2H),7.46−7.50(m,2H)。
実施例5(26):2−シクロヘキシル−N−{1−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}アセトアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.40(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.91−1.02(m,2H),1.14−1.34(m,3H),1.69−1.85(m,8H),2.05(d,J=6.9Hz,2H),2.13−2.19(m,2H),2.36(s,3H),2.38(s,3H),3.14−3.24(m,2H),3.61−3.66(m,2H),3.93(m,1H),4.25(s,2H),7.45−7.60(m,5H)。
実施例5(27):N−{4−[4−({4−[(5S)−5−(シクロヘキシルメチル)−1−イソプロピル−3,6−ジオキソピペラジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.69(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.80−2.36(m,24H),2.95(s,3H),3.04(m,1H),3.46−3.69(m,3H),3.78−4.12(m,3H),4.26(brs,2H),7.00−7.18(m,4H),7.26−7.34(m,2H),7.40−7.48(m,2H)。
実施例5(28):N−{4−[4−({4−[(5S)−5−(シクロヘキシルメチル)−1−(2−メトキシエチル)−3,6−ジオキソピペラジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.67(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.80−2.32(m,21H),2.95(s,3H),2.84−3.02(m,3H),3.40−3.60(m,4H),3.80−4.14(m,3H),4.26(brs,2H),7.00−7.14(m,4H),7.21−7.32(m,2H),7.41−7.52(m,2H)。
実施例5(29):N−{4−[4−({4−[(5S)−5−(シクロヘキシルメチル)−1−メチル−3,6−ジオキソピペラジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.64(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(m,1H),1.12−1.36(m,3H),1.44−2.38(m,14H),2.95(s,3H),2.98(m,2H),3.36(brs,3H),3.42−3.60(m,2H),3.86−4.34(m,2H),4.25(brs,2H),6.98−7.08(m,4H),7.24−7.30(m,2H),7.40−7.52(m,2H)。
実施例5(30):N−{4−[4−({4−[(5S)−1−ベンジル−5−(シクロヘキシルメチル)−3,6−ジオキソピペラジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.78(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.80−2.40(m,18H),2.95(s,3H),3.44−3.56(m,3H),3.79(m,1H),4.02−4.30(m,4H),5.22(m,2H),7.00−7.08(m,4H),7.24−7.40(m,6H),7.40−7.50(m,3H)。
実施例5(31):(3S)−3−(シクロヘキシルメチル)−1−イソプロピル−6−[1−(4−フェノキシベンジル)ピペリジン−4−イル]ピペラジン−2,5−ジオン・塩酸塩
TLC:Rf 0.84(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.80−2.38(m,24H),3.03(m,2H),3.46−3.70(m,3H),3.76−4.10(m,2H),4.26(brs,2H),7.00−7.06(m,4H),7.19(m,1H),7.36−7.58(m,4H)。
実施例5(32):(3S)−3−(シクロヘキシルメチル)−1−(2−メトキシエチル)−6−[1−(4−フェノキシベンジル)ピペリジン−4−イル]ピペラジン−2,5−ジオン・塩酸塩
TLC:Rf 0.77(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.80−1.10(m,2H),1.12−2.10(m,16H),2.16−2.62(m,2H),2.98−4.14(m,11H),4.26(brs,2H),7.00−7.10(m,4H),7.18(m,1H),7.30−7.54(m,4H)。
実施例5(33):(3S)−1−ベンジル−3−(シクロヘキシルメチル)−6−[1−(4−フェノキシベンジル)ピペリジン−4−イル]ピペラジン−2,5−ジオン・塩酸塩
TLC:Rf 0.86(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.84−2.40(m,18H),2.76−3.04(m,2H),3.42−3.60(m,2H),3.78(m,1H),4.10(m,1H),4.16−4.34(m,3H),5.20(m,1H),6.98−7.14(m,4H),7.19(m,1H),7.20−7.52(m,9H)。
実施例5(34):(3S)−3−(シクロヘキシルメチル)−6−{1−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−1−イソプロピルピペラジン−2,5−ジオン・塩酸塩
TLC:Rf 0.74(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.84−2.36(m,24H),2.36(brs,3H),2.38(brs,3H),3.04−3.24(m,2H),3.60−4.10(m,5H),4.25(brs,2H),7.40−7.60(m,5H)。
実施例5(35):(3S)−3−(シクロヘキシルメチル)−6−{1−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−1−メチルピペラジン−2,5−ジオン・塩酸塩
TLC:Rf 0.74(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.84−2.40(m,18H),2.35(m,6H),3.00(brs,3H),3.09(m,2H),3.56−3.70(m,2H),3.82−4.12(m,2H),4.24(brs,2H),7.40−7.60(m,5H)。
実施例5(36):(3S)−3−(シクロヘキシルメチル)−6−{1−[3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}−1−(2−メトキシエチル)ピペラジン−2,5−ジオン・塩酸塩
TLC:Rf 0.74(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.80−2.40(m,18H),2.35(brs,3H),2.38(brs,3H),3.00−3.20(m,3H),3.33(s,3H),3.49−3.72(m,4H),3.88−4.16(m,3H),4.25(brs,2H),7.40−7.62(m,5H)。
実施例5(37):N−ブチル−1−(4−フェノキシベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.58(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.28−1.52(m,4H),1.82−2.05(m,4H),2.49(m,1H),2.98−3.07(m,2H),3.16(t,J=7.0Hz,2H),3.52−3.56(m,2H),4.28(s,2H),7.02−7.06(m,4H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7,37−7.42(m,2H),7.48(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例5(38):N−(シクロヘキシルメチル)−1−(4−フェノキシベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.64(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.86−0.97(m,2H),1.15−1.28(m,4H),1.46(m,1H),1.60−1.78(m,4H),1.89−2.05(m,4H),2.52(m,1H),3.00(d,J=7.2Hz,2H),3.00−3.07(m,2H),3.51−3.56(m,2H),4.29(s,2H),7.01−7.06(m,4H),7.18(m,1H),7.37−7.42(m,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例5(39):N−ブチル−N−(シクロヘキシルメチル)−1−(4−フェノキシベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.71(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.89−1.00(m,5H),1.18−1.71(m,13H),1.92−2.00(m,5H),2.92−3.55(m,6H),3.51−3.55(m,2H),4.28(s,2H),7.02−7.07(m,4H),7.18(t,J=7.2Hz,1H),7.37−7.42(m,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H)。
実施例5(40):1−ベンジル−4−{[1−(4−フェノキシベンジル)ピペリジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.90−2.10(m,4H),3.00−3.60(m,12H),4.30(s,2H),4.39(s,2H),4.63(m,1H),7.02−7.06(m,4H),7.18(t,J=7.0Hz,1H),7.37−7.42(m,2H),7.48−7.58(m,7H)。
実施例5(41):1−(シクロヘキシルメチル)−4−{[1−(4−フェノキシベンジル)ピペリジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.62(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.02−1.43(m,5H),1.70−2.01(m,10H),3.03(d,J=6.6Hz,2H),3.03−3.69(m,12H),4.31(s,2H),4.59(m,1H),7.02−7.07(m,4H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.37−7.42(m,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例5(42):N−ブチル−1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.52(m,4H),1.84−2.04(m,4H),2.48(m,1H),2.95(s,3H),2.95−3.07(m,2H),3.16(t,J=7.2Hz,2H),3.51−3.56(m,2H),4.28(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.47(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例5(43):N−(シクロヘキシルメチル)−1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.85−1.00(m,2H),1.15−1.46(m,5H),1.65−2.13(m,8H),2.49(m,1H),2.95(s,3H),3.00(d,J=7.0Hz,2H),3.00−3.06(m,2H),3.52−3.56(m,2H),4.28(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H)。
実施例5(44):N−ブチル−N−(シクロヘキシルメチル)−1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.89−1.00(m,5H),1.21−2.00(m,18H),2.95(s,3H),3.00−3.36(m,6H),3.51−3.54(m,2H),4.27(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.47(d,J=8.1Hz,2H)。
実施例5(45):N−{4−[4−({4−[(4−ベンジルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.90−2.10(m,4H),2.95(s,3H),3.05−3.56(m,12H),4.30(s,2H),4.39(s,2H),4.63(m,1H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.47−7.55(m,7H)。
実施例5(46):N−(4−{4−[(4−{[4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.05−1.43(m,5H),1.70−2.01(m,10H),2.95(s,3H),3.03(d,J=6.9Hz,2H),3.03−3.63(m,12H),4.31(s,2H),4.59(m,1H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例5(47):1−(シクロヘキシルメチル)−4−[1−(4−フェノキシベンジル)ピペリジン−4−イル]ピペラジン−2−カルボン酸・3塩酸
TLC:Rf 0.07(クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:1);
NMR(CDOD):δ 1.01−1.11(m,2H),1.19−1.41(m,4H),1.66−2.02(m,8H),2.19−2.31(m,2H),2.97−3.37(m,8H),3.45−3.64(m,3H),3.80(m,1H),4.29(s,2H),4.35(s,1H),7.01−7.06(m,4H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),7.39(t,J=8.0Hz,2H),7.52(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例5(48):1−ベンジル−4−[1−(4−フェノキシベンジル)ピペリジン−4−イル]ピペラジン−2−カルボン酸・3塩酸
TLC:Rf 0.05(クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:1);
NMR(CDOD):δ 1.86−2.03(m,2H),2.15−2.27(m,2H),2.86−3.62(m,11H),4.13−4.35(m,4H),4.57(d,J=12.5Hz,1H),7.01−7.06(m,4H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.39(t,J=8.0Hz,2H),7.45−7.56(m,7H)。
実施例5(49):1−(シクロヘキシルカルボニル)−4−[1−(4−フェノキシベンジル)ピペリジン−4−イル]ピペラジン−2−カルボン酸・2塩酸塩
TLC:Rf 0.14(クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:1);
NMR(CDOD):δ 1.22−1.57(m,5H),1.67−1.85(m,5H),2.06−2.78(m,5H),2.96−3.23(m,4H),3.46−3.70(m,5H),4.08(m,1H),4.31(m,1H),4.33(s,2H),5.53(s,1H),7.02−7.07(m,4H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.36−7.42(m,2H),7.54(d,J=8.5Hz,2H)。
実施例5(50):1−ベンゾイル−4−[1−(4−フェノキシベンジル)ピペリジン−4−イル]ピペラジン−2−カルボン酸・2塩酸塩
TLC:Rf 0.09(クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:1);
NMR(CDOD):δ 1.92−2.41(m,4H),2.87−3.95(m,11H),4.31(s,2H),5.53(s,1H),7.02−7.07(m,4H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.36−7.42(m,2H),7.45−7.54(m,7H)。
実施例5(51):4−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1−[1−(4−フェノキシベンジル)ピペリジン−4−イル]ピペラジン・3塩酸
TLC:Rf 0.18(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97−1.13(m,2H),1.20−1.44(m,3H),1.55(d,J=6.5Hz,3H),1.65−1.95(m,6H),2.08−2.47(m,4H),3.10−3.28(m,4H),3.40−4.21(m,10H),4.33(s,2H),7.02−7.07(m,4H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.37−7.42(m,2H),7.53(d,J=8.5Hz,2H)。
実施例5(52):4−ベンジル−2−メチル−1−[1−(4−フェノキシベンジル)ピペリジン−4−イル]ピペラジン・3塩酸
TLC:Rf 0.20(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.48(d,J=6.5Hz,3H),2.01−2.38(m,4H),3.12−3.25(m,2H),3.38−3.72(m,8H),3.92(brs,2H),4.31(s,2H),4.41(d,J=13.0Hz,1H),4.47(d,J=13.0Hz,1H),7.01−7.06(m,4H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.36−7.42(m,2H),7.49−7.53(m,5H),7.58−7.62(m,2H)。
実施例5(53):4−(シクロヘキシルカルボニル)−2−メチル−1−[1−(4−フェノキシベンジル)ピペリジン−4−イル]ピペラジン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.16−1.57(m,8H),1.66−1.84(m,5H),2.05−2.75(m,5H),3.00−4.73(m,12H),4.33(s,2H),7.01−7.07(m,4H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.36−7.42(m,2H),7.53(d,J=8.5Hz,2H)。
実施例5(54):4−ベンゾイル−2−メチル−1−[1−(4−フェノキシベンジル)ピペリジン−4−イル]ピペラジン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.29−1.55(br,3H,−Me),2.07−2.54(m,4H),3.09−4.17(m,12H),4.33(s,2H),7.01−7.07(m,4H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.36−7.42(m,2H),7.46−7.55(m,7H)。
参考例4
N−(4−(4−ビス(2−クロロエチル)アミノメチルフェノキシ)フェニル)メタンスルホンアミド
4−(4−メチルスルホニルアミノフェノキシ)ベンズアルデヒド(1.27g)のジメチルホルムアミド(5mL)/酢酸(0.5mL)溶液に、N,N−ビス(2−クロロエチル)アミン(856mg)を加えて室温で10分間撹拌した。得られた溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(31.39g)を加えて室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出物を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製して以下の物性値を有する標題化合物(790mg)を得た。
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl):δ 7.32(brd,J=8.4Hz,2H),7.22(brd,J=8.7Hz,2H),7.01(brd,J=8.7Hz,2H),6.96(brd,J=8.4Hz,2H),3.72(s,2H),3.51(t,J=7.2Hz,4H),3.00(s,3H),2.93(t,J=7.2Hz,4H)。
実施例6:1−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェノキシ)ベンジル)−4−(1−メトキシカルボニルペンチル)ピペラジン
参考例2で製造した化合物(266mg)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液にDL−ノルロイシンメチルエステル・塩酸塩(117mg)を加えた。得られた溶液にトリエチルアミン(0.267mL)と触媒量のヨウ化ナトリウムを加えて60℃で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出物を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する本発明化合物(210mg)を得た。
TLC:Rf 0.67(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl):δ 7.32−7.24(m,2H),7.20(brd,J=9.0Hz,2H),6.98(brd,J=9.0Hz,2H),6.94(brd,J=9.0Hz,2H),3.72(s,2H),3.69(s,3H),3.15(dd,J=4.8,3.6Hz,1H),3.00(s,3H),2.70−2.36(m,8H),1.80−1.18(m,6H),0.89(t,J=5.4Hz,3H)。
実施例7:2−[4−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]ヘキサン酸・2塩酸塩
Figure 2004080966
実施例6で得られた化合物(210mg)のエタノール(5mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム溶液(0.215mL)を加えて40℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=8:1)で精製し、常法により塩酸塩として、以下の物性値を有する本発明化合物(141.6mg)を得た。
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 7.53(brd,J=8.7Hz,2H),7.29(brd,J=9.0Hz,2H),7.06(brd,J=8.7Hz,2H),7.03(brd,J=9.0Hz,2H),4.37(s,2H),3.75(brt,J=6.3Hz,1H),3.56−3.34(m,8H),2.95(s,3H),1.92−1.80(m,2H),1.48−1.32(m,4H),1.00−0.86(m,3H)。
実施例8:N−シクロヘキシル−2−[4−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]ヘキサンアミド・2塩酸塩
実施例7で製造した化合物(46.7mg)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、シクロヘキシルアミン(16.8μL)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・塩酸塩(28.2mg)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(19.87mg)を加えて、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、常法により塩酸塩として、以下の物性値を有する本発明化合物(22.7mg)を得た。
TLC:Rf 0.75(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 7.49(brd,J=8.7Hz,2H),7.29(brd,J=9.0Hz,2H),7.05(brd,J=9.0Hz,2H),7.02(brd,J=8.7Hz,2H),4.30(s,2H),3.68(m,1H),3.50−3.00(m,8H),2.95(s,3H),1.90−1.58(m,8H),1.44−1.12(m,9H),0.92(brt,J=7.5Hz,3H)。
実施例9(1)〜実施例9(3)
4−(4−メチルスルホニルアミノフェノキシ)ベンズアルデヒド、または4−(4−メチルスルホニルアミノフェノキシ)ベンズアルデヒドの代わりに相当するアルデヒド誘導体、DL−ノルロイシンメチルエステル、またはDL−ノルロイシンメチルエステルの代わりに相当するアミノ酸誘導体、シクロヘキシルアミン、またはシクロヘキシルアミンの代わりに相当するアミン誘導体を用いて、参考例4→実施例6→実施例7→実施例8と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例9(1):N−(シクロヘキシルメチル)−2−[4−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]ヘキサンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.82(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 7.53(brd,J=8.7Hz,2H),7.29(brd,J=9.0Hz,2H),7.06(brd,J=9.0Hz,2H),7.03(brd,J=8.7Hz,2H),4.37(s,2H),3.61(m,1H),3.60−3.28(m,8H),3.15(dd,J=7.5,15.0Hz,1H),2.99(dd,J=7.5,15.0Hz,1H),2.95(s,3H),1.90−1.62(m,6H),1.58−1.16(m,9H),1.04−0.88(m,2H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例9(2):N−シクロヘキシル−2−[4−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペラジン−1−イル]ペンタンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.78(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 7.52(brd,J=6.6Hz,2H),7.29(brd,J=8.4Hz,2H),7.10−7.01(m,4H),4.36(brs,J=2H),3.69(m,1H),3.60−3.20(m,9H),2.95(s,3H),1.92−1.70(m,6H),1.65(m,1H),1.46−1.14(m,7H),0.97(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例9(3):2−(4−{4−[4−(アミノスルホニル)フェノキシ]ベンジル}ピペラジン−1−イル)−N−シクロヘキシルヘキサンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.84(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 7.90(brd,J=9.3Hz,2H),7.63(brd,J=11.4Hz,2H),7.18(brd,J=11.4Hz,2H),7.13(brd,J=9.3Hz,2H),4.45(s,2H),3.80−3.42(m,9H),1.96−1.56(m,7H),1.46−1.18(m,10H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
参考例5:t−ブチル 1−ベンジルオキシカルボニル−4−シクロヘキシルメチルアミノカルボニルピペリジン−4−イルカーバメート
1−ベンジルオキシカルボニル−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−4−カルボン酸(297mg)のジメチルホルムアミド(2.5mL)溶液に、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・塩酸塩(226mg)、4−N,N−ジメチルアミノピペリジン(144mg)およびシクロヘキシルメチルアミン(0.15mL)を加えて、一晩室温で撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=40:1〜10:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.18(ジクロロメタン:メタノール=5:1)。
参考例6:t−ブチル 4−シクロヘキシルメチルアミノカルボニルピペリジン−4−イルカーバメート
参考例5で製造した化合物のメタノール(3mL)溶液に、5%パラジウム炭素(15mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温にて2時間撹拌した。アルゴン雰囲気下、反応混合物をセライト(商品名)を通してろ過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をそのまま次の反応に用いた。
実施例10:1−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェノキシ)ベンジル)−4−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン・2塩酸塩
参考例6で製造した化合物のジメチルホルムアミド(5mL)、酢酸(0.2mL)溶液に、4−(4−メチルスルホニルアミノフェノキシ)ベンズアルデヒド(274mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(249mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=50:1〜40:1)で精製し、常法により塩酸塩として、以下の物性値を有する標題化合物(190mg)を得た。
TLC:Rf 0.49(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 7.35(d,J=9.0Hz,2H),7.25(d.J=9.0Hz,2H),6.98(d,J=9.0Hz,2H),6.96(d,J=9.0Hz,2H),3.69(s,2H),3.01−2.99(m,2H),2.93(s,3H),2.88−2.85(m,2H),2.53−2.44(m,2H),2.16−2.02(m,4H),1.75−1.64(m,6H),1.43(s,9H),1.28−1.18(m,3H),0.96−0.89(m,2H)。
実施例11:1−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェノキシ)ベンジル)−4−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル−4−アミノピペリジン・2塩酸塩
実施例10で製造した化合物(190mg)のテトラヒドロフラン(3mL)、ジオキサン(3mL)溶液に、4N塩化水素酢酸エチル水溶液(9mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。この生成物は精製することなく次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.35(塩化メチレン:メタノール=10:1)。
実施例12(1)および実施例12(2)
実施例11で製造した化合物のジメチルホルムアミド(3mL)/酢酸(0.1mL)溶液に、ブタナール(0.03mL)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(103mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール:50:1)、高性能薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製し、常法により塩酸塩として、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例12(1):4−(ブチルアミノ)−N−(シクロヘキシルメチル)−1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド・2塩酸塩
Figure 2004080966
TLC:Rf 0.48(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 7.52(d,J=9.0Hz,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.06(d,J=9.0Hz,2H),7.03(d,J=9.0Hz,2H),4.34(s,2H),3.70−3.56(m,3H),3.20−2.79(m,7H),2.95(s,3H),2.46−2.30(m,2H),1.73−1.58(m,8H),1.46−1.38(m,2H),1.28−1.15(m,3H),1.05−0.95(m,2H),0.97(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例12(2):N−(シクロヘキシルメチル)−4−(ジブチルアミノ)−1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.46(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),4.33(s,2H),3.67−3.63(m,2H),3.37−3.00(m,8H),2.95(s,3H),2.84−2.80(m,2H),2.64−2.51(m,2H),1.84−1.57(m,10H),1.46−1.17(m,7H),1.05−0.92(m,2H),0.98(t,J=7.2Hz,6H)。
実施例13:メチル(2S)−2−{[4−[(ブチルアミノ)カルボニル]−1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−3−シクロヘキシルプロパノエート・塩酸塩
Figure 2004080966
実施例2で製造した化合物(200mg)のメタノール(5.3mL)溶液に、L−シクロヘキシルアラニン(91.4mg)、n−ブチルイソシアニド(50.8μL)、トリエチルアミン(74.5μL)を加え、65℃にて12時間撹拌した。0℃に冷却し、4N塩酸/酢酸エチル溶液(0.3mL)を加えて撹拌し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=8:1)で精製し、常法により塩酸塩として以下の物性値を有する本発明化合物(102.2mg)を得た。
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 7.60−7.44(m,2H),7.29(brd,J=9.0Hz,2H),7.09−6.96(m,4H),4.31(brs,2H),3.80−3.62(m,5H),3.52−3.02(m,5H),2.95(s,3H),2.30−1.82(m,2H),1.80−1.40(m,11H),1.40−1.10(m,6H),1.04−0.80(m,5H)。
実施例14:1−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェノキシ)ベンジル)ピペリジン−4−イルメタノール
4−ピペリジルメタノール(1.0g)および4−(4−メチルスルホニルアミノフェノキシ)ベンズアルデヒド(2.53g)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、酢酸(1.0mL)を加え、室温にて5分間撹拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.75g)を加え12時間撹拌した。反応混合物に水(20mL)、酢酸エチル(30mL)を加えて撹拌し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(2.40g)を得た。
TLC:Rf 0.16(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDCl):δ 7.31−7.26(m,2H),7.23−7.00(m,2H),7.02−6.92(m,4H),3.50(d,J=6.3Hz,2H),3.47(s,2H),3.00(s,3H),2.98−2.86(m,2H),1.97(td,J=11.7,2.7Hz,2H),1.79−1.64(m,2H),1.50(m,1H),1.36−1.20(m,2H)。
実施例15:1−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェノキシ)ベンジル)−4−ピペリジニルカルボキサアルデヒド
実施例14で製造した化合物(2.40g)の塩化メチレン(20mL)溶液に、トリエチルアミン(3.43mL)、ジメチルスルホキシド(1.99mL)を加えた。反応液に三酸化硫黄ピリジン錯体(1.96g)を加えて室温で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(3.04g)を得た。
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDCl):δ 9.65(d,J=1.2Hz,1H),7.32−7.24(m,2H),7.24−7.18(m,2H),7.02−6.90(m,4H),3.47(s,2H),3.00(s,3H),2.82(m,2H),2.26(m,2H),2.11(m,2H),1.90(m,2H),1.71(m,2H)。
実施例16:N−{4−[4−({4−[(5S)−1−ブチル−5−(シクロヘキシルメチル)−3,6−ジオキソピペラジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
Figure 2004080966
実施例15(500mg)、N−(t−ブトキシカルボニル)−L−シクロヘキシルアラニン(396mg)、n−ブチルアミン(0.140mL)および2−モルホリノエチルイソシアニド(0.179mL)のメタノール(13mL)溶液に、65℃にて12時間撹拌した。反応液に濃塩酸(0.5mL)を加え2時間撹拌し、濃縮した。塩化メチレン(15mL)、炭酸水素ナトリウム溶液(15mL)を加えて撹拌し、塩化メチレンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣に1.25M酢酸/酢酸エチル溶液(20mL)を加えて70℃にて12時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、炭酸水素ナトリウム(15mL)を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=8:1)で精製し、常法により塩酸塩として、以下の物性値を有する本発明化合物(470.4mg)を得た。
TLC:Rf 0.58(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 7.48(brd,J=8.7Hz,2H),7.29(brd,J=8.7Hz,2H),7.08−7.00(m,4H),4.26(s,2H),4.12(m,1:2H),4.04−3.92(m,1H),3.88(d,J=5.2Hz,1:2H),3.82(d,J=6.0Hz,1:2Hz),3.80(m,1:2H),3.60−3.48(m,2H),3.08−2.78(m,3H),2.95(s,3H),2.34−2.10(m,1H),2.10−1.44(m,13H),1.40−1.12(m,6H),1.10−0.84(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3:2H),0.93(t,J=7.2Hz,3:2H)。
実施例16(1)〜(3)
N−(t−ブトキシカルボニル)−L−シクロヘキシルアラニンの代わりに相当するカルボン酸を用いて、4−(4−メチルスルホニルアミノフェノキシ)ベンズアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例14→実施例15→実施例16と同様の操作に付すことにより、以下の物性を有する本発明化合物を得た。
実施例16(1):N−(4−{4−[(4−{(5R)−1−ブチル−5−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル]−3,6−ジオキソピペラジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 7.47(brd,J=9.0Hz,2H),7.29(brd,J=9.0Hz,2H),7.07−7.00(m,4H),4.25(s,2H),4.18(m,1H),3.98−3.72(m,2H),3.57−3.45(m,2H),3.26(m,1H),3.06−2.78(m,3H),2.95(s,3H),2.46−2.18(m,1H),2.14−1.86(m,4H),1.86−1.48(m,7H),1.44−0.82(m,8H),0.94(t.J=7.2Hz,3H)。
実施例16(2):4−[4−({4−[(5S)−1−ブチル−5−(シクロヘキシルメチル)−3,6−ジオキソピペラジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]安息香酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 8.04(brd,J=8.7Hz,2H),7.54(brd,J=8.7Hz,2H),7.16(brd,J=8.7Hz,2H),7.06(brd,J=8.7Hz,2H),4.30(s,2H),4.12(m,1/2H),4.05−3.92(m,1H),3.92−3.76(m,3/2H),3.61−3.46(m,2H),3.10−2.78(m,3H),2.36−1.92(m,5H),1.90−1.44(m,10H),1.40−1.14(m,5H),1.04−0.82(m,5H)。
実施例16(3):4−{4−[(4−{(5R)−1−ブチル−5−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル]−3,6−ジオキソピペラジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}安息香酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.39(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 8.07−8.00(m,2H),7.60−7.46(m,2H),7.17(brd,J=8.7Hz,2H),7.10−7.00(m,2H),4.30(s,2H),4.21−4.14(m,1H),4.00−3.74(m,2H),3.72−3.46(m,2H),3.26(m,1H),3.09−2.84(m,3H),2.50−2.20(m,2H),2.16−1.88(m,5H),1.88−1.48(m,6H),1.44−0.84(m,10H)。
参考例7
1−ベンジル−4−[N−(2−ジメトキシエチル)アミノ]ピペリジン
4−アミノ−1−ベンジルピペリジン(5g)のジメチルホルムアミド(100mL)溶液にジメトキシアセトアルデヒド(5.5mL)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.36g)、酢酸(1.5mL)を加え、一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=40:1〜1:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(2.74g)を得た。
TLC:Rf 0.27(ジクロロメタン:メタノール=5:1)
NMR(CDCl):δ 7.31−7.20(m,5H),4.46(t,J=5.5Hz,1H),3.50(s,2H),3.38(s,6H),2.87−2.83(m,2H),2.74(d,J=5.5Hz,2H),2.45(m,1H),2.07−1.98(m,2H),1.86−1.82(m,2H),1.46−1.34(m,2H)。
参考例8
1−ベンジル−4−(N−(2−ジメトキシエチル)−N−(2−シクロヘキシルカルボニルアミノアセチル)アミノ)ピペリジン
参考例7で製造した化合物(2.74g)のジメチルホルムアミド(30mL)溶液に、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・塩酸塩(2.82g)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(2.4g)およびN−シクロヘキシルカルボニルグリシン(2.0g)を加え、一晩室温にて撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1.45g)を得た。
TLC:Rf 0.36(酢酸エチル:メタノール=10:1)。
参考例9:4−(N−(2−ジメトキシエチル)−N−(2−シクロヘキシルカルボニルアミノアセチル)アミノ)ピペリジン
参考例7で製造した化合物(900mg)のメタノール(8mL)溶液に水酸化パラジウム炭素(200mg)を加え、水素雰囲気下、50℃で3時間撹拌した。放冷後、反応混合物をセライト(商品名)を通してろ過し、濾液を濃縮して標題化合物を得た。この生成物は精製することなく次の反応に用いた。
実施例17:1−(4−(4−メチルスルホニルアミノフェノキシ)ベンジル)−4−(N−(2−ジメトキシエチル)−N−(2−シクロヘキシルカルボニルアミノアセチル)アミノ)ピペリジン
参考例9で製造した化合物(300mL)のジメチルホルムアミド(5mL)/酢酸(0.2mL)溶液に、4−(4−メチルスルホニルアミノフェノキシ)ベンズアルデヒド(270mg)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(268mg)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=30:1〜10:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(223mg)を得た。
TLC:Rf 0.41(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDCl):δ 7.29−7.21(m,4H),6.99(d,J=9.0Hz,2H),6.94(d,J=9.0Hz,2H),4.60(t,J=5.5Hz,1H),4.20(m,1H),4.13(dd,J=16.5,4.0Hz,2H),3.56−3.33(m,6H),3.40(s,6H),3.05−2.96(m,2H),2.19−1.22(m,15H)。
実施例18:N−{4−[4−({4−[4−(シクロヘキシルカルボニル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−1(2H)−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
Figure 2004080966
実施例17で製造した化合物のトルエン(9mL)懸濁液にp−トルエンスルホン酸(20mg)を加え、100℃にて3時間加熱撹拌した。放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=30:1)、高性能薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)にて精製し、常法により塩酸塩として、以下の物性値を有する本発明化合物(20mg)を得た。
TLC:Rf 0.78(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 7.50(d,J=9.0Hz,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.06(d,J=9.0Hz,2H),7.03(d,J=9.0Hz,2H),6.60(d,J=6.0Hz,1H),5.86(d,J=6.0Hz,1H),4.58(m,1H),4.30(s,2H),4.27(s,2H),3.61−3.57(m,2H),3.20−3.12(m,2H),2.95(s,3H),2.26−1.21(m,15H)。
実施例18(1):1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−(シクロヘキシルカルボニル)−3,4−ジヒドロピラジン−2(1H)−オン・塩酸塩
参考例17で製造した化合物の代わりに参考例8で製造した化合物を用いて、実施例18と同様の操作に付すことにより、以下の物性を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.53(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 7.52(s,5H),6.60(d,J=6.0Hz,1H),5.84(d,J=6.0Hz,1H),4.58(m,1H),4.33(s,2H),4.27(s,2H),3.6−3.56(m,2H),3.22−3.14(m,2H),2.69(m,1H),2.19−1.29(m,14H)。
実施例19:
E体:4−[4−({4−[(E)−(4−ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]安息香酸・塩酸塩
Z体:4−[4−({4−[(Z)−(4−ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]安息香酸・塩酸塩
実施例5(15)で製造した化合物(912mg)のエタノール(10mL)溶液に、ピリジン(5mL)およびO−エチルヒドロキシアミン塩酸塩(340mg)を加え3時間加熱還流した。反応終了後、反応液を濃縮し、水および2N塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール25:1)にて精製した後、4N塩化水素酢酸エチル溶液を加え、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物(E体:409mg、Z体:500mg)を得た。
E体:
TLC:Rf 0.37(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.29(t,J=7.0Hz,3H),1.90−2.00(m,2H),2.14−2.28(m,2H),2.86−2.96(m,2H),3.38−3.48(m,3H),4.16(s,2H),4.18(q,J=7.0Hz,2H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),7.11(d,J=9.0Hz,2H),7.36(d,J=9.0Hz,2H),7.50(d,J=9.0Hz,2H),7.52(d,J=9.0Hz,2H),8.00(d,J=9.0Hz,2H)。
Z体:
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.16(t,J=7.0Hz,3H),1.76−1.91(m,2H),2.03−2.14(m,2H),2.89(m,1H),3.02−3.11(m,2H),3.50−3.58(m,2H),4.03(q,J=7.0Hz,2H),4.31(s,2H),7.06(d,J=9.0Hz,2H),7.16(d,J=9.0Hz,2H),7.25(d,J=9.0Hz,2H),7.55(d,J=9.0Hz,2H),7.57(d,J=9.0Hz,2H),8.03(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例20(1)〜実施例20(79)
4−ヒドロキシピペリジンの代わりに相当するアミン誘導体を用いて、および4−(4−メチルスルホニルアミノフェノキシ)ベンズアルデヒドまたは相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例1と同様の操作に付し、常法によって塩酸塩にすることにより、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例20(1):N−ベンジル−1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジンカルボキサミド・塩酸塩
Figure 2004080966
TLC:Rf 0.67(塩化メチレン:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.92−2.03(m,4H),2.51(m,1H),2.82−2.92(m,2H),2.95(s,3H),3.40−3.44(m,2H),4.15(s,2H),4.35(s,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.23−7.33(m,7H),7.45(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(2):4−[4−({4−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]安息香酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.37(塩化メチレン:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.94−1.00(m,2H),1.14−1.30(m,4H),1.60−1.80(m,6H),1.99−2.17(m,5H),3.08−3.16(m,2H),3.52−3.56(m,2H),3.92(m,1H),4.31(s,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),8.04(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(3):4−[4−({4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]安息香酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.26(塩化メチレン:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.90−2.08(m,4H),2.56(m,1H),2.99−3.07(m,2H),3.48−3.53(m,2H),4.28(s,2H),4.36(s,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),7.21−7.34(m,5H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),8.03(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(4):4−[4−({4−[(ブチルアミノ)カルボニル]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]安息香酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.20(塩化メチレン:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.28−1.53(m,4H),1.95−2.00(m,4H),2.51(m,1H),3.06−3.20(m,4H),3.51−3.53(m,2H),4.32(s,2H),7.07(d,J=9.0Hz,2H),7.17(d,J=8.5Hz,2H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),8.04(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例20(5):4−{4−[(4−{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}安息香酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.21(塩化メチレン:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.87(m,2H),1.19−1.31(m,3H),1.46(m,1H),1.64−1.73(m,5H),1.90−2.06(m,4H),2.52(m,1H),3.00−3.09(m,4H),3.53−3.58(m,2H),4.33(s,2H),7.07(d,J=9.0Hz,2H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),8.04(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例20(6):N−(シクロヘキシルメチル)−4−ヒドロキシ−1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジンカルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.82−1.02(m,2H),1.12−1.36(m,4H),1.49(m,1H),1.60−1.88(m,6H),2.31(m,2H),2.95(s,3H),3.04(brt,J=6.6Hz,2H),3.22−3.45(m,4H),4.32(s,2H),6.98−7.01(m,4H),7.29(brd,J=9.0Hz,2H),7.50(brd,J=9.0Hz,2H),8.09(m,1H)。
実施例20(7):N−(シクロヘキシルメチル)−4−メトキシ−1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジンカルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.80−1.04(m,2H),1.18−1.40(m,4H),1.50(m,1H),1.60−1.90(m,6H),2.30(m,2H),2.91(s,3H),3.04(m,2H),3.20−3.52(m,7H),4.33(s,2H),7.02−7.18(m,4H),7.45(brt,J=9.0Hz,2H),7.53(brt,J=8.7Hz,2H),8.08(m,1H)。
実施例20(8):N−[4−(4−{[4−(シクロヘキシルカルボニル)−1−ピペラジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.89(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.18−1.56(m,5H),1.64−1.85(m,5H),2.65(m,1H),2.95(m,3H),2.90−3.20(m,3H),3.32−3.58(m,3H),4.28(m,1H),4.35(s,2H),4.67(m,1H),7.00−7.12(m,4H),7.29(brd,J=9.0Hz,2H),7.52(brd,J=8.7Hz 2H)。
実施例20(9):N−[4−(4−{[4−(シクロヘキシルアセチル)−1−ピペラジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.85(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.06(m,2H),1.08−1.40(m,3H),1.60−1.80(m,6H),2.31(brd,J=6.0Hz,2H),2.95(s,3H),2.86−3.18(m,3H),3.36−3.60(m,3H),4.21(m,1H),4.35(s,2H),4.69(m,1H),7.00−7.12(m,4H),7.29(brd,J=9.0Hz,2H),7.51(brd,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(10):N−(シクロヘキシルメチル)−4−メチル−1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジンカルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.67(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.80−1.00(m,2H),1.12−1.32(m,4H),1.49(m,1H),1.62−1.80(m,6H),2.22−2.34(m,2H),2.95(s,6H),2.96−3.08(m,2H),3.24−3.38(m,4H),4.22(s,2H),6.98−7.10(m,4H),7.29(brd,J=9.3Hz,2H),7.46(brd,J=8.7Hz,2H),7.81(m,1H)。
実施例20(11):4−ブトキシ−N−(シクロヘキシルメチル)−1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジンカルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.87(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.82−1.04(m,2H),1.10−1.58(m,7H),1.58−1.78(m,6H),2.06−2.24(m,4H),2.95(s,3H),3.05(t,J=3.0Hz,2H),3.08−3.44(m,6H),4.32(s,2H),7.00−7.12(m,4H),7.29(brd,J=8.7Hz,2H),7.50(brd,J=8.7Hz,2H),8.00(m,1H)。
実施例20(12):N−シクロヘキシル−4−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−1−ピペラジンカルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.77(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.08−1.44(m,5H),1.58−1.92(m,5H),2.95(s,3H),2.95−3.60(m,9H),4.31(s,2H),7.00−7.12(m,4H),7.29(brd,J=9.3Hz,2H),7.49(brd,J=8.4Hz,2H)。
実施例20(13):N−ベンジル−4−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−1−ピペラジンカルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.73(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 2.95(s,3H),3.22(m,4H),3.70(m,4H),4.28(s,2H),4.35(s,2H),7.00−7.08(m,4H),7.18−7.36(m,7H),7.44−7.56(m,2H)。
実施例20(14):4−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−N−フェニル−1−ピペラジンカルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.73(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 2.95(s,3H),3.10−3.42(m,8H),4.29(s,2H),7.00−7.10(m,5H),7.21−7.40(m,6H),7.49(brd,J=8.4Hz,2H)。
実施例20(15):N−[4−(4−{[4−(シクロヘキシルアセチル)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.80−1.02(m,2H),1.08−1.40(m,3H),1.60−1.90(m,8H),2.04−2.20(m,2H),2.41(d,J=6.9Hz,2H),2.72(m,1H),2.95(s,3H),3.05(m,2H),3.48(m,2H),4.27(s,2H),7.00−7.10(m,4H),7.29(brd,J=9.0Hz,2H),7.48(brd,J=9.0Hz,2H)。
実施例20(16):N−(4−{4−[(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.38(塩化メチレン:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.71−2.16(m,4H),2.95(s,3H),3.06−3.53(m,4H),4.08(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=9,0Hz,2H),7.06(d,J=9.0Hz,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.48(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例20(17):1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジンカルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.36(塩化メチレン:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.83−2.21(m,4H),2.54(m,1H),2.95(s,3H),2.98−3.06(m,2H),3.52−3.56(m,2H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(18):ベンジル 1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジンカルボキシレート・塩酸塩
TLC:Rf 0.36(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.85−1.94(m,2H),2.06−2.12(m,2H),2.60−2.78(m,3H),2.94(s,3H),3.20−3.25(m,2H),3.99(s,2H),5.14(s,2H),6.99−7.02(m,4H),7.27(d,J=8.7Hz,2H),7.32−7.36(m,5H),7.40(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(19):t−ブチル 1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニルカルバメート
TLC:Rf 0.35(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.42(s,9H),1.42−1.53(m,2H),1.81−1.85(m,2H),2.07−2.14(m,2H),2.83−2.87(m,2H),2.93(s,3H),3.30−3.36(m,1H),3.49(s,2H),6.93(d,J=8.7Hz,2H),6.97(d,J=8.7Hz,2H),7.24(d,J=8.7Hz,2H),7.30(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(20):N−{4−[4−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.34(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.48−1.97(m,6H),2.90−2.99(m,2H),2.95(s,3H),3.42−3.46(m,2H),4.25(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.47(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(21):N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]−2−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.17(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.20−1.40(m,2H),1.54−1.64(m,2H),1.67−1.84(m,2H),1.88−2.21(m,5H),2.95(s,3H),3.06−3.18(m,2H),3.30−3.46(m,2H),3.46−3.56(m,2H),3.85−3.97(m,3H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(22):1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−4−ピペリジンカルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.18(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.18−1.32(m,2H),1.56−1.64(m,2H),1.73(m,1H),1.84−2.10(m,4H),2.53(m,1H),2.95(s,3H),2.96−3.11(m,4H),3.28−3.42(m,2H),3.49−3.58(m,2H),3.87−3.96(m,2H),4.29(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(23):4−メチル−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.65(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.56−1.76(m,2H),1.84−2.04(m,2H),2.41(s,3H),2.95(s,3H),3.00(m,1H),3.14−3.45(m,4H),4.20(s,2H),6.98−7.10(m,4H),7.22−7.34(m,2H),7.38−7.52(m,4H),7.72−7.80(m,2H)。
実施例20(24):N−{[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]カルボニル}ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.68−1.86(m,2H),1.92−2.10(m,2H),2.53(m,1H),2.95(s,3H),2.90−3.04(m,2H),3.42−3.54(m,2H),4.26(s,2H),6.98−7.06(m,4H),7.22−7.36(m,2H),7.40−7.50(m,2H),7.52−7.62(m,2H),7.68(m,1H),8.00(brd,J=7.5Hz,2H)。
実施例20(25):N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.78(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.70−1.92(m,2H),2.08−2.26(m,2H),2.95(s,3H),2.98(s,3H),3.00−3.18(m,2H),3.28−3.46(m,2H),3.54(m,1H),4.22(s,2H),6.98−7.10(m,4H),7.26−7.34(m,2H),7.42−7.56(m,2H)。
実施例20(26):4−[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]−1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジンカルボン酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.20(クロロホルム:メタノール:酢酸=20:4:1);
NMR(CDOD):δ 1.18−1.48(m,6H),1.63−1.86(m,4H),2.16−2.42(m,5H),2.95(s,3H),3.00−3.14(m,2H),3.26−3.41(m,2H),4.23(s,2H),7.00−7.10(m,4H),7.28(brd,J=9.0Hz,2H),7.47(brd,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(27):4−シクロヘキシル−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]ブタンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.58(メタノール:塩化メチレン=1:8);
NMR(CDOD):δ 0.80−0.96(m,2H),1.12−1.30(m,6H),1.54−1.84(m,9H),2.00−2.18(m,4H),2.95(s,3H),3.03−3.14(m,2H),3.46−3.56(m,2H),3.89(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(28):3−シクロヘキシル−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]プロパンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.52(メタノール:塩化メチレン=1:8);
NMR(CDOD):δ 0.83−0.98(m,2H),1.12−1.53(m,4H),1.48(dd,J=6.6,15.0Hz,2H),1.60−1.78(m,7H),2.04−2.24(m,4H),2.95(s,3H),3.02−3.24(m,2H),3.35−3.58(m,2H),3.90(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(29):N−[1−({1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−4−ピペリジニル]−2−シクロヘキシルアセトアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.30(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.10(m,2H),1.10−1.40(m,3H),1.60−1.90(m,8H),2.05(d,J=6.6Hz,2H)2.10−2.20(m,2H),2.39(s,3H),2.44(s,3H),3.10−3.30(m,2H),3.60−3.70(m,2H),3.90(m,1H),4.26(s,2H),7.70(d,J=7.7Hz,2H),8.07(d,J=7.7Hz,2H)。
実施例20(30):2−シクロヘキシル−N−{1−[(1−{4−[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]フェニル}−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−ピペリジニル}アセトアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.46(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.10(m,2H),1.10−1.40(m,8H),1.60−1.90(m,13H),2.05(d,J=7.2Hz,2H)2.10−2.30(m,2H),2.39(s,3H),2.44(s,3H),3.00−3.20(m,3H),3.60−3.70(m,2H),3.93(m,1H),4.26(s,2H),7.71(d,J=8.7Hz,2H),8.03(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(31):2−シクロヘキシル−N−[1−({1−[4−({[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}スルホニル)フェニル]−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−4−ピペリジニル]アセトアミド・3塩酸塩
TLC:Rf 0.08(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.10(m,2H),1.10−1.40(m,3H),1.60−1.90(m,8H),2.05(d,J=6.9Hz,2H)2.10−2.30(m,2H),2.39(s,3H),2.47(s,3H),2.95(s,6H),3.10−3.20(m,6H),3.60−3.70(m,2H),3.90(m,1H),4.26(s,2H),7.78(d,J=8.9Hz,2H),8.07(d,J=8.9Hz,2H)。
実施例20(32):2−シクロヘキシル−N−[1−({3,5−ジメチル−1−[4−({[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}スルホニル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−4−ピペリジニル]アセトアミド・3塩酸塩
TLC:Rf 0.39(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.10(m,2H),1.10−1.40(m,3H),1.60−1.90(m,8H),2.05(d,J=7.2Hz,2H)2.10−2.30(m,2H),2.39(s,3H),2.46(s,3H),3.10−3.40(m,8H),3.50−3.70(m,4H),3.80−3.90(m,3H),4.10−4.20(m,2H),4.26(s,2H),7.77(d,J=8.7Hz,2H),8.07(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(33):2−シクロヘキシル−N−{1−[(1−{4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−ピペリジニル}アセトアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.53(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.10(m,2H),1.10−1.40(m,3H),1.60−1.90(m,8H),2.05(d,J=6.9Hz,2H)2.10−2.30(m,2H),2.39(s,3H),2.46(s,3H),2.74(s,6H),3.10−3.20(m,2H),3.60−3.70(m,2H),3.90(m,1H),4.26(s,2H),7.76−7.80(m,2H),7.94−7.97(m,2H)。
実施例20(34):2−シクロヘキシル−N−(1−{[1−(4−{[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]スルホニル}フェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−4−ピペリジニル)アセトアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.10(m,2H),1.10−1.40(m,3H),1.60−1.90(m,8H),2.05(d,J=6.9Hz,2H)2.10−2.30(m,2H),2.39(s,3H),2.45(s,3H),2.87(s,3H),3.10−3.20(m,2H),3.19(t,J=5.9Hz,2H),3.60−3.80(m,2H),3.69(t,J=5.9Hz,2H),3.93(m,1H),4.26(s,2H),7.75(d,J=8.7Hz,2H),7.99(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(35):2−シクロヘキシル−N−{1−[(1−{4−[(ジエチルアミノ)スルホニル]フェニル}−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−ピペリジニル}アセトアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.53(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.10(m,2H),1.15(t,J=7.1Hz,6H),1.10−1.40(m,3H),1.60−1.75(m,6H),1.75−1.90(m,2H),2.05(d,J=7.2Hz,2H),2.10−2.30(m,2H),2.40(s,3H),2.45(s,3H),3.10−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,4H),3.60−3.80(m,2H),3.94(m,1H),4.26(s,2H),7.73(d,J=8.6Hz,2H),7.99(d,J=8.6Hz,2H)。
実施例20(36):2−シクロヘキシル−N−[1−({3,5−ジメチル−1−[4−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−4−ピペリジニル]アセトアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.50(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.10(m,2H),1.10−1.40(m,3H),1.60−1.75(m,6H),1.75−1.90(m,2H),2.06(d,J=7.2Hz,2H),2.10−2.30(m,2H),2.40(s,3H),2.48(s,3H),3.02(t,J=4.7Hz,4H),3.10−3.20(m,2H),3.60−3.80(m,2H),3.71(t,J=4.7Hz,4H),3.94(m,1H),4.27(s,2H),7.80(d,J=8.6Hz,2H),7.95(d,J=8.6Hz,2H)。
実施例20(37):2−シクロヘキシル−N−{1−[(3,5−ジメチル−1−{4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−ピペリジニル}アセトアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.48(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.10(m,2H),1.10−1.40(m,3H),1.60−1.80(m,6H),1.80−2.00(m,2H),2.06(d,J=6.9Hz,2H),2.10−2.30(m,2H),2.40(s,3H),2.48(s,3H),2.80−3.00(m,2H),2.90(s,3H),3.10−3.40(m,4H),3.50−3.80(m,4H),3.90−4.10(m,3H),4.27(s,2H),7.84(d,J=8.6Hz,2H),8.01(d,J=8.6Hz,2H)。
実施例20(38):エチル[4−({4−[4−({4−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}スルホニル)−1−ピペラジニル]アセテート・3塩酸塩
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.10(m,2H),1.10−1.40(m,3H),1.30(t,J=7.1Hz,3H),1.60−1.90(m,8H),2.05(d,J=6.9Hz,2H),2.10−2.30(m,2H),2.40(s,3H),2.49(s,3H),3.10−3.20(m,2H),3.40−4.00(m,11H),4.22(s,2H),4.27(s,2H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),7.84(d,J=8.6Hz,2H),8.02(d,J=8.6Hz,2H)。
実施例20(39):2−シクロヘキシル−N−{1−[(3,5−ジメチル−1−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−ピペリジニル}アセトアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.45(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.10(m,2H),1.10−1.40(m,3H),1.60−1.90(m,8H),2.05(d,J=7.2Hz,2H),2.10−2.30(m,2H),2.36(s,3H),2.37(s,3H),3.03(s,3H),3.10−3.20(m,2H),3.60−3.70(m,2H),3.90(m,1H),4.24(s,2H),7.39−7.46(m,4H)。
実施例20(40):2−シクロヘキシル−N−[1−(4−{2,6−ジメチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.46(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.10(m,2H),1.10−1.40(m,3H),1.60−1.80(m,8H),2.03(d,J=6.9Hz,2H),2.07(s,6H),2.10−2.20(m,2H),2.97(s,3H),3.00−3.10(m,2H),3.40−3.60(m,2H),3.90(m,1H),4.24(s,2H),6.84(d,J=3.9Hz,2H),7.04(s,2H),7.45(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(41):N−(1−{4−[4−(アミノスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−4−ピペリジニル)−2−シクロヘキシルアセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.33(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.10(m,2H),1.10−1.40(m,3H),1.60−1.80(m,8H),2.04(d,J=7.2Hz,2H),2.10−2.20(m,2H),3.00−3.10(m,2H),3.50−3.60(m,2H),3.92(m,1H),4.32(s,2H),7.11−7.19(m,4H),7.58−7.62(m,2H),7.88−7.93(m,2H)。
実施例20(42):2−シクロヘキシル−N−(1−{4−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンジル}−4−ピペリジニル)アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.10(m,2H),1.10−1.40(m,3H),1.60−1.80(m,8H),2.05(d,J=6.9Hz,2H),2.10−2.20(m,2H),3.00−3.10(m,2H),3.12(s,3H),3.50−3.60(m,2H),3.91(m,1H),4.33(s,2H),7.19−7.23(m,4H),7.59(d,J=8.6Hz,2H),7.95(d,J=8.6Hz,2H)。
実施例20(43):2−シクロヘキシル−N−[1−({4’−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,1’−ビフェニル−3−イル}メチル)−4−ピペリジニル]アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.38(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.10(m,2H),1.10−1.40(m,3H),1.60−1.80(m,8H),2.02(d,J=6.9Hz,2H),2.10−2.20(m,2H),2.99(s,3H),3.00−3.10(m,2H),3.50−3.60(m,2H),3.90(m,1H),4.37(s,2H),7.35(d,J=8.7Hz,2H),7.45−7.60(m,2H),7.67(d,J=8.7Hz,2H),7.70−7.80(m,2H)。
実施例20(44):2−シクロヘキシル−N−(1−{4−[4−(メチルスルファニル)フェノキシ]ベンジル}−4−ピペリジニル)アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.60(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.10(m,2H),1.10−1.40(m,3H),1.60−1.80(m,8H),2.03(d,J=7.2Hz,2H),2.10−2.20(m,2H),2.47(s,3H),3.00−3.10(m,2H),3.50−3.60(m,2H),3.90(m,1H),4.27(s,2H),6.99(d,J=8.5Hz,2H),7.04(d,J=8.5Hz,2H)7.32(d,J=8.5Hz,2H),7.48(d,J=8.5Hz,2H)。
実施例20(45):N−ブチル−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]プロパンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.34(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.10(t,J=7.4Hz,3H),1.20−1.70(m,4H),1.80−2.10(m,2H),2.20−2.50(m,2H),2.35(q,J=7.6Hz,2H),2.95(s,3H),3.00−3.40(m,4H),3.40−3.60(m,2H),4.11(m,1H),4.26(s,2H),7.03(d,J=8.9Hz,2H),7.06(d,J=8.9Hz,2H)7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.48(d,J=8.9Hz,2H)。
実施例20(46):N−ベンジル−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]プロパンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.44(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.08(t,J=7.5Hz,3H),1.80−2.00(m,2H),2.00−2.20(m,2H),2.37(q,J=7.5Hz,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.40−3.60(m,2H),4.22(s,2H),4.40(m,1H),4.61(s,2H),7.00−7.05(m,4H),7.22−7.46(m,7H),7.45(d,J=8.4Hz,2H)。
実施例20(47):N−(2−メトキシエチル)−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]プロパンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.07(t,J=7.4Hz,3H),1.90−2.00(m,2H),2.42(q,J=7.4Hz,2H),2.40−2.60(m,2H),2.96(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.34(s,3H),3.40−3.60(m,4H),4.05(m,1H),4.28(s,2H),7.01−7.06(m,4H),7.28−7.31(m,2H),7.51−7.56(m,2H)。
実施例20(48):N−(3−ヒドロキシブチル)−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]プロパンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.10(t,J=7.2Hz,3H),1.19(t,J=6.0Hz,2H),1.60−1.80(m,2H),1.80−2.40(m,6H),2.41(q,J=7.4Hz,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.40−3.60(m,4H),3.80(m,1H),4.05(m,1H),4.28(s,2H),7.03(t,J=8.7Hz,2H),7.05(t,J=7.4Hz,2H),7.29(t,J=7.4Hz,2H),7.50(t,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(49):N−(シクロヘキシルメチル)−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]プロパンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.54(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.87−0.91(m,2H),1.07(t,J=7.2Hz,3H),1.10−1.40(m,5H),1.60−1.80(m,4H),1.80−2.00(m,2H),2.36(q,J=7.2Hz,2H),2.40−2.60(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.16(d,J=7.5Hz,2H),3.40−3.60(m,2H),3.80(m,1H),4.26(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(50):4−(アセチルアミノ)−N−(シクロヘキシルメチル)−1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジンカルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.39(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.80−1.00(m,2H),1.08−1.32(m,4H),1.48(m,1H),1.60−1.78(m,4H),2.05(brs,3H),2.10−2.50(m,4H),2.95(s,3H),3.00(t,J=6.3Hz,2H),3.04−3.50(m,4H),4.30(s,2H),6.98−7.08(m,4H),7.28(brd,J=9.0Hz,2H),7.49(brd,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(51):4−[4−({4−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル メタンスルホネート・塩酸塩
TLC:Rf 0.50(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.10(m,2H),1.20−1.40(m,3H),1.60−1.80(m,8H),2.04(d,J=7.2Hz,2H),2.10−2.20(m,2H),3.10−3.20(m,2H),3.23(s,3H),3.40−3.60(m,2H),3.91(m,1H),4.29(s,2H),7.08−7.14(m,4H),7.34(d,J=8.6Hz,2H),7.54(d,J=8.6Hz,2H)。
実施例20(52):N−(シクロプロピルメチル)−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]プロパンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.30−0.40(m,2H),0.60−0.70(m,2H),0.95(m,1H),1.10(t,J=7.4Hz,3H),1.90−2.10(m,2H),2.40−2.60(m,2H),2.43(q,J=7.2Hz,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.22(d,J=6.3Hz,2H),3.45−3.60(m,2H),4.00(m,1H),4.28(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.27−7.32(m,2H),7.50(t,J=8.1Hz,2H)。
実施例20(53):N−(2−シクロヘキシルエチル)−1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジンカルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.64(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.89−0.97(m,2H),1.18−1.41(m,7H),1.60−1.74(m,4H),1.87−2.04(m,4H),2.47(m,1H),2.95(s,3H),2.95−3.04(m,2H),3.16−3.21(m,2H),3.52−3.56(m,2H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.47(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(54):2−シクロヘキシル−N−(1−{4−[4−(メチルスルフィニル)フェノキシ]ベンジル}−4−ピペリジニル)アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.21(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.10(m,2H),1.10−1.40(m,3H),1.60−1.80(m,8H),2.04(d,J=6.9Hz,2H),2.10−2.20(m,2H),2.80(s,3H),3.10−3.20(m,2H),3.50−3.60(m,2H),3.90(m,1H),4.31(s,2H),7.16(d,J=8.7Hz,2H),7.22(d,J=9.0Hz,2H),7.58(d,J=9.0Hz,2H),7.74(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(55):N−[2−(エチルスルファニル)エチル]−1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジンカルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.30(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.23(t,J=7.5Hz,3H),1.88−2.08(m,4H),2.46−2.67(m,5H),2.94−3.07(m,2H),2.95(s,3H),3.37(t,J=7.0Hz,2H),3.52−3.56(m,2H),4.28(s,2H),7.03(d,J=9.0Hz,2H),7.06(d,J=9.0Hz,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.48(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例20(56):2−シクロヘキシル−N−[1−(4−{2−メトキシ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.10(m,2H),1.10−1.40(m,3H),1.60−1.80(m,8H),2.03(d,J=6.9Hz,2H),2.10−2.20(m,2H),2.99(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.40−3.60(m,2H),3.72(s,3H),3.89(m,1H),4.31(s,2H),6.83−6.94(m,3H),6.99−7.05(m,2H),7.39−7.45(m,2H)。
実施例20(57):2−シクロヘキシル−N−[1−(4−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.10(m,2H),1.10−1.40(m,3H),1.60−1.80(m,8H),2.04(d,J=6.9Hz,2H),2.10−2.20(m,2H),2.96(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.40−3.60(m,2H),3.90(m,1H),4.29(s,2H),6.79(dd,J=7.5,2.4Hz,1H),6.95−7.01(m,2H),7.08−7.11(m,2H),7.31−7.34(m,1H),7.51−7.54(m,2H)。
実施例20(58):N−[4−(4−{[4−(シクロヘキシルアセチル)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.72(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.82−1.44(m,8H),1.60−1.85(m,6H),2.30−2.42(m,2H),2.95(s,3H),2.95−3.65(m,5H),4.10−5.15(m,4H),7.00−7.12(m,4H),7.24−7.38(m,2H),7.52(brd,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(59):1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル シクロヘキシルカルバメート・塩酸塩
TLC:Rf 0.69(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.06−1.42(m,6H),1.54−1.92(m,6H),1.95−2.17(m,2H),2.26(m,1H),2.95(s,3H),3.05−3.58(m,5H),4.29(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(dd,J=4.2,8.7Hz,2H)。
実施例20(60):(2R,3R)−3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−2−({[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.23(塩化メチレン:メタノール=8:2);
NMR(CDOD):δ 1.00−1.34(m,5H),1.48(m,1H),1.58−1.80(m,4H),1.83−2.11(m,5H),2.58(m,1H),2.95(s,3H),2.87−3.00(m,2H),3.40−3.49(m,2H),3.51(t,J=6.0Hz,1H),4.18(s,2H),4.39(d,J=6.0Hz,1H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.28(d,J=8.7Hz,2H),7.46(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(61):N−ブチル−2−シクロヘキシル−N−[1−(4−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.80−1.10(m,2H),0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.20−1.40(m,5H),1.40−1.60(m,2H),1.60−2.00(m,8H),2.30−2.40(m,2H),2.32(d,J=7.2Hz,2H),2.96(s,3H),3.10−3.30(m,4H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.30(s,2H),6.80(m,1H),6.95(m,1H),7.00(m,1H),7.08(d,J=8.7Hz,2H),7.33(t,J=8.1Hz,1H),7.55−7.61(m,2H)。
実施例20(62):4−[4−({4−[ブチル(ヘキサノイル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]安息香酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.00(m,3H),0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.20−1.40(m,6H),1.50−1.70(m,4H),1.80−2.00(m,2H),2.20−2.40(m,4H),3.00−3.20(m,4H),3.50−3.70(m,2H),4.10(m,1H),4.31(s,2H),7.07(d,J=9.0Hz,2H),7.17(d,J=9.0Hz,2H),7.56(d,J=9.0Hz,2H),8.04(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例20(63):4−[4−({4−[ベンジル(ヘキサノイル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]安息香酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.86(t,J=7.2Hz,3H),1.20−1.50(m,4H),1.50−1.70(m,2H),1.88−1.95(m,2H),2.00−2.20(m,2H),2.30−2.40(m,2H),3.00−3.20(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.27(s,2H),4.45(m,1H),4.62(s,2H),7.03−7.07(m,2H),7.13−7.37(m,7H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),8.01−8.04(m,2H)。
実施例20(64):N−ブチル−2−シクロヘキシル−N−[1−(4−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.00(m,2H),0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.20−1.40(m,5H),1.40−1.80(m,8H),1.80−2.00(m,2H),2.21(d,J=6.9Hz,2H),2.30−2.40(m,2H),2.98(s,3H),3.00−3.30(m,4H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.28(s,2H),6.98(m,1H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),7.18−7.21(m,2H),7.52−7.54(m,3H)。
実施例20(65):ベンジル ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]カルバメート・塩酸塩
TLC:Rf 0.77(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90(t,J=7.2Hz,3H),1.21−1.36(m,2H),1.42−1.58(m,2H),1.88−2.00(m,2H),2.09−2.34(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.14(m,2H),3.17−3.28(m,2H),3.43−3.58(m,2H),3.93(m,1H),4.25(s,2H),5.12(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.24−7.38(m,7H),7.47(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(66):ベンジル アリル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]カルバメート・塩酸塩
TLC:Rf 0.75(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.90−2.01(m,2H),2.09−2.19(m,2H),2.95(s,3H),3.01−3.12(m,2H),3.44−3.55(m,2H),3.89(d,J=5.5Hz,2H),4.03(m,1H),4.25(s,2H),5.09−5.21(m,2H),5.13(s,2H),5.83(ddd,J=22.5,10.2,5.4Hz,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.25−7.38(m,7H),7.47(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(67):ベンジル 2−ブチニル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]カルバメート・塩酸塩
TLC:Rf 0.76(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.75(t,J=2.1Hz,3H),1.95−2.08(m,2H),2.18−2.36(m,2H),2.95(s,3H),3.03−3.18(m,2H),3.47−3.57(m,2H),4.03(d,J=2.1Hz,2H),4.07(m,1H),4.26(s,2H),5.16(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.25−7.41(m,7H),7.47(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(68):N−ブチル−2−シクロヘキシル−N−(1−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−フェノキシベンジル}−4−ピペリジニル)アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール:酢酸=20:2:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.00(m,2H),0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.10−1.40(m,5H),1.50−1.80(m,8H),1.80−2.00(m,2H),2.21(d,J=6.9Hz,2H),2.30−2.40(m,2H),3.04(s,3H),3.05−3.30(m,4H),3.50−3.70(m,2H),4.14(m,1H),4.28(s,2H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),7.10(d,J=7.5Hz,2H),7.20−7.29(m,2H),7.40−7.46(m,2H),7.68(d,J=2.1Hz,1H)。
実施例20(69):N−ブチル−2−シクロヘキシル−N−{1−[4−(4−ニトロフェノキシ)ベンジル]−4−ピペリジニル}アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.54(クロロホルム:メタノール:酢酸=20:2:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.00(m,2H),0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.10−1.40(m,5H),1.50−1.80(m,8H),1.80−2.00(m,2H),2.22(d,J=6.6Hz,2H),2.30−2.40(m,2H),3.10−3.30(m,4H),3.50−3.60(m,2H),4.19(m,1H),4.34(s,2H),7.16(d,J=9.1Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),8.27(d,J=9.1Hz,2H)。
実施例20(70):4−[4−({4−[ブチル(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル メタンスルホネート・塩酸塩
TLC:Rf 0.79(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.00(m,2H),0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.10−1.40(m,5H),1.40−1.80(m,8H),1.80−2.00(m,2H),2.21(d,J=6.9Hz,2H),2.30−2.40(m,2H),3.00−3.20(m,4H),3.23(s,3H),3.50−3.60(m,2H),4.18(m,1H),4.29(s,2H),7.11(d,J=9.0Hz,4H),7.35(d,J=9.0Hz,2H),7.54(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例20(71):N−ブチル−2−シクロヘキシル−N−[1−(4−{2−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.00(m,2H),0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.10−1.40(m,5H),1.40−1.80(m,8H),1.80−2.00(m,2H),2.16(s,3H),2.21(d,J=6.9Hz,2H),2.30−2.40(m,2H),2.96(s,3H),3.00−3.20(m,4H),3.50−3.60(m,2H),4.10(m,1H),4.25(s,2H),6.91−6.98(m,3H),7.13(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.20(m,1H),7.44−7.49(m,2H)。
実施例20(72):N−ブチル−2−シクロヘキシル−N−[1−(4−{2,6−ジメチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.00(m,2H),0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.10−1.40(m,5H),1.40−1.80(m,8H),1.80−2.00(m,2H),2.07(s,6H),2.21(d,J=6.6Hz,2H),2.30−2.40(m,2H),2.97(s,3H),3.00−3.20(m,4H),3.50−3.60(m,2H),4.17(m,1H),4.24(s,2H),6.86(d,J=8.7Hz,2H),7.04(s,2H),7.45(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(73):N−ブチル−N−[1−(4−{2−クロロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]−2−シクロヘキシルアセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.00(m,2H),0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.20−1.40(m,5H),1.40−1.60(m,2H),1.60−2.00(m,8H),2.21(d,J=6.6Hz,2H),2.30−2.40(m,2H),3.01(s,3H),3.10−3.30(m,4H),3.50−3.60(m,2H),4.10(m,1H),4.27(s,2H),6.99(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=9.0Hz,1H),7.24(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.43(d,J=2.6Hz,1H),7.48−7.52(m,2H)。
実施例20(74):(2R)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.48(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.06−1.38(m,5H),1.45−1.94(m,8H),2.05−2.16(m,2H),2.95(s,3H),3.03−3.17(m,2H),3.48−3.57(m,2H),3.79(d,J=4.0Hz,1H),3.96(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.51(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(75):(2S)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.48(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.06−1.38(m,5H),1.45−1.94(m,8H),2.05−2.16(m,2H),2.95(s,3H),3.03−3.17(m,2H),3.48−3.57(m,2H),3.79(d,J=4.0Hz,1H),3.96(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.51(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(76):メチル 2−[4−({4−[ブチル(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]−5−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゾエート・塩酸塩
TLC:Rf 0.50(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−1.00(m,2H),0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.10−1.40(m,5H),1.50−1.60(m,2H),1.65−1.80(m,6H),1.80−2.00(m,2H),2.21(d,J=6.9Hz,2H),2.30−2.40(m,2H),3.00(s,3H),3.10−3.30(m,4H),3.50−3.60(m,2H),3.74(s,3H),4.10(m,1H),4.26(s,2H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),7.10(d,J=8.7Hz,1H),7.45−7.52(m,3H),7.79(d,J=3.0Hz,1H)。
実施例20(77):2−[4−({4−[ブチル(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]−5−[(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.40(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.95−1.05(m,2H),0.97(t,J=7.3Hz,3H),1.10−1.40(m,5H),1.50−1.80(m,8H),1.80−2.00(m,2H),2.21(d,J=6.9Hz,2H),2.30−2.40(m,2H),3.01(s,3H),3.05−3.25(m,4H),3.50−3.60(m,2H),4.10(m,1H),4.26(s,2H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),7.09(d,J=8.7Hz,1H),7.46−7.51(m,3H),7.83(d,J=2.7Hz,1H)。
実施例20(78):(2R)−N−ブチル−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.55(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−2.58(m,22H),2.95(s,3H),3.02−3.35(m,4H),3.50−3.60(m,2H),3.94−4.17(m,2H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.45−7.54(m,2H)。
実施例20(79):(2S)−N−ブチル−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.55(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−2.58(m,22H),2.95(s,3H),3.02−3.35(m,4H),3.50−3.60(m,2H),3.94−4.17(m,2H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.45−7.54(m,2H)。
実施例20(80):(3,4−トランス)−N−(シクロヘキシルメチル)−3−メチル−1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジンカルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.84−1.04(m,2H),0.93(d,J=6.0Hz,3H),1.14−1.34(m,4H),1.48(m,1H),1.60−1.80(m,4H),1.88−2.04(m,2H),2.06−2.18(m,2H),2.72(m,1H),2.88−3.12(m,3H),2.95(s,3H),3.22−3.60(m,2H),4.28(brs,2H),7.00−7.18(m,4H),7.29(brd,J=9.0Hz,2H),7.48(brd,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(81):(3,4−シス)−N−(シクロヘキシルメチル)−3−メチル−1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジンカルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.82−1.06(m,2H),1.00(d,J=6.9Hz,3H),1.13−1.34(m,4H),1.46(m,1H),1.62−1.80(m,4H),1.92−2.24(m,3H),2.55(m,1H),2.90−3.12(m,2H),2.95(s,3H),3.13−3.62(m,4H),4.29(brs,2H),6.98−7.10(m,4H),7.29(brd,J=9.0Hz,2H),7.51(brd,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(82):N−(シクロヘキシルメチル)−1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−3−アゼチジンカルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.73(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.80−1.02(m,2H),1.19−1.35(m,4H),1.49(m,1H),1.60−1.80(m,4H),2.95(s,3H),3.06(m,2H),3.61(m,1H),4.12−4.32(m,4H),4.39(s,2H),6.98−7.06(m,4H),7.29(brd,J=9.0Hz,2H),7.45(brd,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(83):(1R,3s,5S)−N−(シクロヘキシルメチル)−8−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキサミド・塩酸塩
Figure 2004080966
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.85−1.04(m,2H),1.20−1.36(m,4H),1.46(m,1H),1.60−1.78(m,4H),1.85−1.90(m,2H),2.08−2.16(m,4H),2.38−2.50(m,2H),2.88(m,1H),2.95(s,3H),3.00(d,J=6.9Hz,2H),3.96(m,2H),4.16(s,2H),7.00−7.10(m,4H),7.24−7.32(m,2H),7.53(brd,J=8.7Hz,2H)。
実施例20(84):(3aR,5s,6aS)−N−(シクロヘキシルメチル)−2−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−カルボキサミド・塩酸塩
Figure 2004080966
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.80−1.02(m,2H),1.04−1.36(m,3H),1.46(m,1H),1.60−2.18(m,9H),2.76−3.04(m,7H),2.95(s,3H),3.60−3.78(m,2H),4.35(s,2H),7.00−7.19(m,4H),7.24−7.32(m,2H),7.42−7.58(m,2H)。
実施例20(85):(3aR,5r,6aS)−N−(シクロヘキシルメチル)−2−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−カルボキサミド・塩酸塩
Figure 2004080966
TLC:Rf 0.39(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.80−1.00(m,2H),1.10−1.36(m,3H),1.42(m,1H),1.60−1.82(m,6H),2.18(m,1H),2.24−2.38(m,2H),2.78−3.40(m,9H),2.95(s,3H),4.30(s,2H),7.00−7.10(m,4H),7.22−7.38(m,2H),7.42−7.58(m,2H)。
実施例21(1)〜(11)
N−(t−ブトキシカルボニル)−L−シクロヘキシルアラニンまたは相当するカルボン酸誘導体を、4−(4−メチルスルホニルアミノフェノキシ)ベンズアルデヒドの代わりに相当するアルデヒド誘導体を、そしてn−ブチルアミンまたは相当するアミン誘導体を用いて、実施例14→実施例15→実施例16と同様の操作に付すことにより、以下の物性を有する本発明化合物を得た。
実施例21(1):(3S)−1−ベンジル−3−(シクロヘキシルメチル)−6−{1−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−ピペリジニル}−2,5−ピペラジンジオン・塩酸塩
Figure 2004080966
TLC:Rf 0.73(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.82−2.42(m,24H),2.80−3.12(m,2H),3.56−3.70(m,2H),3.79(m,1H),4.02−4.16(m,4H),5.12−5.38(m,1H),7.20−7.62(m,10H)。
実施例21(2):(3S)−1−ブチル−3−(シクロヘキシルメチル)−6−[1−(4−フェノキシベンジル)−4−ピペリジニル]−2,5−ピペラジンジオン・塩酸塩
TLC:Rf 0.73(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.80−1.08(m,5H),1.10−1.42(m,6H),1.42−2.38(m,14H),2.78−3.08(m,3H),3.44−3.60(m,2H),3.62−4.14(m,3H),4.26(brs,2H),7.00−7.06(m,4H),7.18(m,1H),7.38−7.52(m,4H)。
実施例21(3):(3R)−1−ブチル−3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル]−6−[1−(4−フェノキシベンジル)−4−ピペリジニル]−2,5−ピペラジンジオン・塩酸塩
TLC:Rf 0.62(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.86−2.48(m,23H),2.81−3.08(m,3H),3.27(m,1H),3.45−3.58(m,2H),3.64−4.00(m,2H),4.18(m,1H),4.25(brs,2H),7.00−7.07(m,4H),7.18(m,1H),7.28−7.52(m,4H)。
実施例21(4):(3S)−3−ベンジル−1−ブチル−6−[1−(4−フェノキシベンジル)−4−ピペリジニル]−2,5−ピペラジンジオン・塩酸塩
TLC:Rf 0.65(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.78−2.30(m,12H),2.52−3.96(m,9H),4.14−4.28(m,2H),4.38(m,1H),6.98−7.52(m,14H)。
実施例21(5):(3S)−1−ブチル−3−シクロヘキシル−6−[1−(4−フェノキシベンジル)−4−ピペリジニル]−2,5−ピペラジンジオン・塩酸塩
TLC:Rf 0.65(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.78−1.00(m,3H),1.00−2.38(m,20H),2.78−3.08(m,3H),3.48−4.04(m,5H),4.26(m,2H),6.98−7.10(m,4H),7.18(m,1H),7.39−7.54(m,4H)。
実施例21(6):(3S)−1−ブチル−3−(ヒドロキシメチル)−6−[1−(4−フェノキシベンジル)−4−ピペリジニル]−2,5−ピペラジンジオン・塩酸塩
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.76−1.01(m,3H),1.22−1.42(m,2H),1.44−1.72(m,3H),1.86−2.38(m,4H),2.80−3.08(m,3H),3.44−3.60(m,2H),3.64−4.12(m,5H),4.26(brs,2H),6.96−7.10(m,4H),7.18(m,1H),7.36−7.52(m,4H)。
実施例21(7):(3S)−1−ブチル−3−(シクロヘキシルメチル)−6−{1−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−ピペリジニル}−2,5−ピペラジンジオン・塩酸塩
TLC:Rf 0.68(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.86−1.08(m,5H),1.16−2.12(m,20H),2.39(m,6H),2.78−3.16(m,3H),3.56−3.70(m,2H),3.76−4.14(m,3H),4.24(brs,2H),7.47−7.56(m,5H)。
実施例21(8):(3R)−1−ブチル−3−[(R)−シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル]−6−{1−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−ピペリジニル}−2,5−ピペラジンジオン・塩酸塩
TLC:Rf 0.67(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.90−2.14(m,23H),2.32−2.40(m,6H),2.80−3.14(m,3H),3.28(m,1H),3.56−3.68(m,2H),3.68−4.00(m,2H),4.19(m,1H),4.24(brs,2H),7.42−7.60(m,5H)。
実施例21(9):(3S)−3−ベンジル−1−ブチル−6−{1−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−ピペリジニル}−2,5−ピペラジンジオン・塩酸塩
TLC:Rf 0.74(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.78−2.40(m,12H),2.32−2.40(m,6H),2.32−3.95(m,8H),4.12−4.44(m,4H),7.10−7.28(m,5H),7.40−7.61(m,5H)。
実施例21(10):(3S)−1−ブチル−3−シクロヘキシル−6−{1−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−ピペリジニル}−2,5−ピペラジンジオン・塩酸塩
TLC:Rf 0.74(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.80−1.00(m,3H),1.02−2.22(m,20H),2.32−2.40(m,6H),2.80−3.18(m,3H),3.58−4.08(m,5H),4.24(brs,2H),7.40−7.60(m,5H)。
実施例21(11):(3S)−1−ブチル−3−(シクロヘキシルメチル)−6−[1−(4−フェノキシベンジル)−4−ピペリジニル]−2−ピペラジノン・2塩酸塩
TLC:Rf 0.82(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.95(t,J=7.5Hz,3H),0.85−1.10(m,2H),1.16−1.42(m,6H),1.46−2.10(m,13H),2.21(m,1H),2.81(m,1H),3.00−3.20(m,2H),3.34−3.72(m,5H),3.92−4.08(m,2H),4.30(s,2H),7.00−7.10(m,4H),7.18(m,1H),7.36−7.44(m,2H),7.54(brd,J=8.4Hz,2H)。
実施例22:N−{4−[4−({4−[(1E)−2−シクロヘキシル−N−エトキシエタンイミドイル]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩およびN−{4−[4−({4−[(1Z)−2−シクロヘキシル−N−エトキシエタンイミドイル]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩の混合物
Figure 2004080966
実施例5(15)で製造した化合物の代わりに実施例20(15)で製造した化合物を用いて、実施例19と同様の操作に付すことにより、以下の物性を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.67,0.73(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.84−1.06(m,2H),1.08−1.36(m,4H),1.18(t,J=7.2Hz,3H),1.58−2.18(m,9H),2.23(d,J=7.2Hz,2H),2.42(m,1H),2.95(s,3H),3.02(m,2H),3.38−3.56(m,2H),4.00(q,J=7.2Hz,2H),4.26(s,2H),7.00−7.10(m,4H),7.22−7.36(m,2H),7.47(brd,J=8.4Hz,2H)。
実施例23:N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(1−メチルシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
Figure 2004080966
実施例3で製造した化合物(117mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)−トリエチルアミン(0.1mL)溶液に、1−メチルシクロヘキサンカルボン酸(50mg)、ジフェニルホスホリルアジド(0.077mL)を加え、80℃で2時間撹拌した。放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)および高性能薄層クロマトグラフィーにて精製し、常法により塩酸塩とし、以下の物性値を有する本発明化合物(58mg)を得た。
TLC:Rf 0.60(酢酸エチル);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.60(m,12H),1.32(s,3H),1.87−2.07(m,6H),2.95(s,3H),3.05−3.15(m,4H),3.52−3.56(m,2H),4.19(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=9.0Hz,2H),7.06(d,J=9.0Hz,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.49(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例23(1)〜(151)
実施例3で製造した化合物または相当するアミン誘導体を用いて、1−メチルシクロヘキサンカルボン酸または相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例23と同様の操作に付し、必要に応じて常法により加水分解または脱保護を行うことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例23(1):3−[({[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]アミノ}カルボニル)アミノ]安息香酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.75(n−ブタノール:酢酸:水=4:2:1);
NMR(CDOD):δ 1.70−1.96(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.96(s,3H),3.07−3.20(m,2H),3.46−3.60(m,2H),3.84(m,1H),4.31(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.30(d,J=8.7Hz,2H),7.35(t,J=7.8Hz,1H),7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.59−7.66(m,2H),8.04(s,1H)。
実施例23(2):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(ブチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.51(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.92(t,J=6.9Hz,3H),0.94(t,J=6.9Hz,3H),1.40−1.26(m,4H),1.56−1.42(m,4H),1.95−1.83(m,2H),2.20−2.02(m,2H),2.95(s,3H),3.17−3.05(m,6H),3.60−3.50(m,2H),4.13(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(3):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(t−ブチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.65(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.33(s,9H),1.40−1.25(m,2H),1.58−1.44(m,2H),1.92−1.83(m,2H),2.10−1.97(m,2H),2.95(s,3H),3.15−3.02(m,4H),3.58−3.50(m,2H),4.15(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.30(d,J=9.0Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(4):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.62(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.95−1.10(m,18H),2.20−2.02(m,2H),2.95(s,3H),3.18−3.02(m,4H),3.60−3.50(m,3H),4.18(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(5):N−(4−{4−[(4−{ベンジル[(ブチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.71(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.84−0.95(m,3H),1.14−1.50(m,4H),1.86−2.09(m,4H),2.95(s,3H),3.01−3.12(m,2H),3.13(t,J=6.9Hz,2H),3.44−3.52(m,2H),4.24(s,2H),4.35(m,1H),4.46(s,2H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),7.04(d,J=9.0Hz,2H),7.20−7.35(m,7H),7.46(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例23(6):N−(4−{4−[(4−{ベンジル[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.70(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.02−1.40(m,6H),1.52−2.08(m,8H),2.95(s,3H),3.02−3.13(m,2H),3.44−3.60(m,3H),4.22(s,2H),4.39(m,1H),4.43(s,2H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),7.04(d,J=9.0Hz,2H),7.20−7.36(m,7H),7.46(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例23(7):N−(4−{4−[(4−{ベンジル[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.42(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.02−1.13(m,3H),1.84−2.08(m,4H),2.95(s,3H),3.00−3.12(m,2H),3.15−3.21(m,2H),3.42−3.52(m,2H),4.23(s,2H),4.32(m,1H),4.46(s,2H),7.01(d,J=9.0Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.20−7.34(m,7H),7.46(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(8):N−{4−[4−({4−[[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル](2−メトキシエチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.55(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.12−1.44(m,6H),1.54−2.13(m,8H),2.95(s,3H),3.02−3.14(m,2H),3.28−3.40(m,2H),3.37(s,3H),3.42−3.58(m,5H),4.13(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(9):4−[({[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]アミノ}カルボニル)アミノ]安息香酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.30(塩化メチレン:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.71−1.82(m,2H),2.21−2.26(m,2H),2.96(s,3H),2.99−3.17(m,2H),3.52−3.57(m,2H),3.84(m,1H),4.30(s,2H),7.03−7.08(m,4H),7.30(d,J=8.6Hz,2H),7.47(d,J=8.6Hz,2H),7.51(d,J=8.6Hz,2H),7.91(d,J=8.6Hz,2H)。
実施例23(10):N−[4−(4−{[4−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−3(2H)−キナゾリニル)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.62(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.93−1.97(m,2H),2.95(s,3H),2.96−3.30(m,4H),3.55−3.59(m,2H),4.31(s,2H),5.19(m,1H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.13(m,1H),7.22(m,1H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.63(m,1H),8.02(m,1H)。
実施例23(11):N−{4−[4−({4−[(アニリノカルボニル)(ブチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.71(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.5Hz,3H),1.30−1.45(m,2H),1.54−1.66(m,2H),1.94−2.04(m,2H),2.14−2.32(m,2H),2.95(s,3H),3.05−3.18(m,2H),3.24−3.34(m,2H),3.51−3.63(m,2H),4.19(m,1H),4.29(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.23−7.34(m,7H),7.51(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(12):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.75(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.90(t,J=7.2Hz,3H),1.20−1.46(m,4H),1.84−1.93(m,2H),2.00−2.18(m,2H),2.79(t,J=7.2Hz,2H),2.95(s,3H),2.99−3.12(m,4H),3.39(t,J=7.2Hz,2H),3.48−3.57(m,2H),4.06(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.13−7.27(m,5H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(13):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.78(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.5Hz,3H),1.33−1.44(m,2H),1.55−1.66(m,2H),1.94−2.02(m,2H),2.14−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.04−3.14(m,2H),3.22−3.32(m,2H),3.52−3.62(m,2H),4.17(m,1H),4.29(s,2H),6.97−7.08(m,6H),7.27−7.33(m,4H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(14):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2,5−ジメチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.79(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.99(t,J=7.2Hz,3H),1.34−1.48(m,2H),1.60−1.71(m,2H),1.95−2.04(m,2H),2.14−2.30(m,2H),2.16(s,3H),2.27(s,3H),2.95(s,3H),3.04−3.16(m,2H),3.24−3.34(m,2H),3.52−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.28(s,2H),6.91−7.10(m,7H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(15):N−[4−(4−{[4−(ベンジル{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.82(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.94−2.20(m,4H),2.95(s,3H),3.02−3.14(m,2H),3.44−3.55(m,2H),4.25(s,2H),4.36(m,1H),4.64(s,2H),6.97(d,J=8.7Hz,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.24−7.41(m,9H),7.46(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(16):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(2−メトキシエチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.50(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.98−2.08(m,2H),2.10−2.26(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.18(m,2H),3.47(s,3H),3.44−3.64(m,6H),4.14(m,1H),4.29(s,2H),6.98−7.06(m,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.22−7.28(m,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(17):N−{4−[4−({4−[ブチル({[3−(メチルスルファニル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.73(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.33−1.46(m,2H),1.54−1.66(m,2H),1.93−2.04(m,2H),2.14−2.24(m,2H),2.46(s,3H),2.95(s,3H),3.04−3.18(m,2H),3.24−3.34(m,2H),3.48−3.60(m,2H),4.16(m,1H),4.29(s,2H),6.76(m,1H),7.00−7.22(m,7H),7.30(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(18):N−{4−[4−({4−[ベンジル({[3−(メチルスルファニル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.76(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.90−2.02(m,2H),2.04−2.20(m,2H),2.43(s,3H),2.95(s,3H),3.00−3.15(m,2H),3.42−3.54(m,2H),4.23(s,2H),4.36(m,1H),4.66(s,2H),6.92(m,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.15(d,J=7.8Hz,2H),7.25−7.39(m,9H),7.45(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(19):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2−クロロ−6−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.77(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.34−1.48(m,2H),1.65−1.75(m,2H),1.96−2.06(m,2H),2.16−2.32(m,2H),2.26(s,3H),2.95(s,3H),3.04−3.16(m,2H),3.26−3.34(m,2H),3.51−3.60(m,2H),4.16(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.14−7.21(m,2H),7.28−7.31(m,3H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(20):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(メシチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.77(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.34−1.46(m,2H),1.61−1.73(m,2H),1.94−2.04(m,2H),2.13−2.30(m,2H),2.15(s,6H),2.23(s,3H),2.95(s,3H),3.04−3.16(m,2H),3.24−3.32(m,2H),3.52−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.28(s,2H),6.87(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(21):N−{4−[4−({4−[{[(3−アセチルフェニル)アミノ]カルボニル}(ブチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.79(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.33−1.45(m,2H),1.55−1.68(m,2H),1.96−2.06(m,2H),2.15−2.32(m,2H),2.58(s,3H),2.95(s,3H),3.06−3.19(m,2H),3.25−3.35(m,2H),3.53−3.62(m,2H),4.19(m,1H),4.30(s,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.41(t,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.62(ddd,J=8.0,2.1,1.2Hz,1H),7.68(ddd,J=8.0,1.5,1.2Hz,1H),8.00(m,1H)。
実施例23(22):N−{4−[4−({4−[[(ベンジルアミノ)カルボニル](ブチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.73(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.26−1.40(m,2H),1.47−1.60(m,2H),1.87−1.98(m,2H),2.06−2.21(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.18(m,4H),3.49−3.59(m,2H),4.15(m,1H),4.27(s,2H)4.36(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(J=8.7Hz,2H),7.23−7.31(m,7H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(23):N−{4−[4−({4−[[(1−アダマンチルアミノ)カルボニル](3−ヒドロキシブチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.66(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.18(d,J=6.3Hz,3H),1.38−1.50(m,2H),1.64−1.80(m,7H),1.80−1.94(m,2H),1.95−2.12(m,10H),2.95(s,3H),3.00−3.54(m,4H),3.48−3.57(m,2H),3.74(m,1H),4.12(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(24):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.52(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.85−1.02(m,2H),1.13−1.58(m,10H),1.61−1.80(m,5H),1.83−1.95(m,2H),2.03−2.19(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.13(m,6H),3.48−3.58(m,2H),4.14(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(25):N−[4−(4−{[4−({[(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.24(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.85−1.00(m,2H),1.10−1.40(m,7H),1.60−1.78(m,6H),2.08−2.20(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.18(m,4H),3.45−3.55(m,2H),3.72(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(26):N−{4−[4−({4−[{[(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル}(メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.29(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.84−1.00(m,2H),1.15−1.44(m,7H),1.60−1.78(m,6H),1.97−2.13(m,2H),2.74(s,3H),2.95(s,3H),3.03−3.20(m,4H),3.51−3.60(m,2H),4.28(s,2H),4.30(m,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(27):N−{4−[4−({4−[{[(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル}(エチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.57(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.84−1.01(m,2H),1.12(t,J=6.9Hz,3H),1.08−1.45(m,6H),1.58−1.80(m,5H),1.85−1.94(m,2H),1.97−2.18(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.14(m,6H),3.48−3.59(m,2H),4.20(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(28):N−{4−[4−({4−[{[(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル}(プロピル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.69(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.91(t,J=7.5Hz,3H),0.82−1.00(m,2H),1.15−1.40(m,6H),1.42−1.80(m,6H),1.80−2.20(m,5H),2.95(s,3H),2.98−3.22(m,6H),3.42−3.58(m,2H),4.12(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.30(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(29):N−{4−[4−({4−[{[(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル}(2−メトキシエチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.64(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.85−1.00(m,2H),1.08−1.40(m,6H),1.60−1.80(m,5H),1.87−2.18(m,4H),2.95(s,3H),3.02−3.18(m,2H),3.15(t,J=6.2Hz,2H),3.29−3.38(m,2H),3.36(s,3H),3.45−3.57(m,4H),4.08(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(30):N−[4−(4−{[4−(ベンジル{[(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.73(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.78−0.93(m,2H),1.02−1.33(m,6H),1.56−1.70(m,5H),1.85−2.03(m,4H),2.95(s,3H),2.98−3.20(m,4H),3.42−3.53(m,2H),4.23(s,2H),4.36(m,1H),4.45(s,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.15−7.38(m,7H),7.45(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(31):N−{4−[4−({4−[{[(2−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル}(シクロヘキシルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.71(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.83−1.12(m,4H),1.15−1.41(m,10H),1.52−1.80(m,10H),1.87−1.95(m,2H),2.18−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.14(m,4H),3.17(t,J=6.2Hz,2H),3.48−3.57(m,2H),3.91(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(32):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.69(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.82−1.05(m,2H),1.14−1.42(m,5H),1.43−1.58(m,3H),1.62−1.81(m,5H),1.85−1.98(m,2H),1.99−2.22(m,2H),2.95(s,3H),2.99(d,J=6.9Hz,2H),3.02−3.17(m,4H),3.48−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(33):N−[4−(4−{[4−({[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.48(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.83−1.02(m,2H),1.12−1.33(m,4H),1.58−1.80(m,6H),2.03(m,1H),2.09−2.11(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.15(m,4H),3.50−3.58(m,2H),3.72(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(34):N−{4−[4−({4−[{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル}(メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.52(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.81−1.00(m,2H),1.13−1.32(m,4H),1.48(m,1H),1.60−1.90(m,6H),1.93−2.12(m,2H),2.75(s,3H),2.95(s,3H),2.98(d,J=6.9Hz,2H),3.04−3.19(m,2H),3.49−3.60(m,2H),4.28(s,2H),4.33(m,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(35):N−{4−[4−({4−[{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル}(エチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.55(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.83−0.99(m,2H),1.14(t,J=6.9Hz,3H),1.08−1.32(m,2H),1.47(m,1H),1.60−1.79(m,6H),1.86−1.95(m,2H),2.00−2.17(m,2H),2.95(s,3H),2.98(dd,J=7.2,2.0z,2H),3.02−3.25(m,4H),3.49−3.58(m,2H),4.22(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(36):N−{4−[4−({4−[{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル}(プロピル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.59(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.91(t,J=7.2Hz,3H),0.83−0.99(m,2H),1.10−1.33(m,4H),1.40−1.80(m,7H),1.85−1.96(m,2H),2.02−2.20(m,2H),2.95(s,3H),2.98(d,J=7.2Hz,2H),3.00−3.17(m,4H),3.50−3.58(m,2H),4.14(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(37):N−{4−[4−({4−[{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル}(2−メトキシエチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.57(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.85−1.00(m,2H),1.15−1.35(m,3H),1.43(m,1H),1.63−1.80(m,5H),1.88−2.18(m,4H),2.95(s,3H),2.95(d,J=6.6Hz,2H),3.02−3.15(m,2H),3.25−3.38(m,2H),3.36(s,3H),3.46−3.58(m,4H),4.10(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(38):N−[4−(4−{[4−(ベンジル{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 070(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.72−0.85(m,2H),1.08−1.40(m,4H),1.50−1.79(m,5H),1.90−2.08(m,4H),2.95(s,3H),2.96(d,J=6.9Hz,2H),3.02−3.17(m,2H),3.44−3.56(m,2H),4.24(s,2H),4.38(m,1H),4.46(s,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.20−7.38(m,7H),7.46(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(39):N−[4−(4−{[4−((シクロヘキシルメチル){[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.72(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.82−1.05(m,4H),1.13−1.35(m,6H),1.46(m,1H),1.60−1.85(m,11H),1.87−1.98(m,2H),2.15−2.31(m,2H),2.95(s,3H),2.98(d,J=6.6Hz,2H),2.94−3.13(m,4H),3.50−3.59(m,2H),3.89(m,1H),4.26(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.30(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(40):N−{4−[4−({4−[[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル](エチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.44(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.12(t,J=7.0Hz,3H),1.07−1.43(m,5H),1.59−1.96(m,7H),1.97−2.18(m,2H),2.95(s,3H),3.03−3.26(m,4H),3.48−3.61(m,3H),4.21(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.30(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(41):N−{4−[4−({4−[(アニリノカルボニル)(エチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.56(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.23(t,J=7.0Hz,3H),1.94−2.04(m,2H),2.10−2.29(m,2H),2.95(s,3H),3.05−3.19(m,2H),3.38(q,J=7.0Hz,2H),3.52−3.61(m,2H),4.25(m,1H),4.30(s,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.24−7.38(m,7H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(42):N−{4−[4−({4−[[(ベンジルアミノ)カルボニル](エチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.52(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.16(t,J=7.0Hz,3H),1.89−1.97(m,2H),2.02−2.18(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.15(m,2H),3.25(q,J=7.0Hz,2H),3.50−3.58(m,2H),4.21(m,1H),4.28(s,2H),4.36(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.18−7.30(m,7H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(43):N−[4−(4−{[4−(エチル{[(2−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.67(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.06(t,J=7.0Hz,3H),1.84−1.93(m,2H),1.98−2.15(m,2H),2.79(t,J=7.5Hz,2H),2.95(s,3H),3.01−3.20(m,4H),3.38(t,J=7.5Hz,2H),3.50−3.59(m,2H),4.19(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.12−7.33(m,7H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(44):N−(4−{4−[(4−{エチル[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.20(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.09(t,J=7.2Hz,3H),1.13(t,J=7.2Hz,3H),1.85−1.95(m,2H),1.98−2.18(m,2H),2.95(s,3H),3.03−3.24(m,6H),3.50−3.59(m,2H),4.21(m,1H),4.29(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.30(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(45):N−{4−[4−({4−[[(t−ブチルアミノ)カルボニル](エチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.41(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.13(t,J=7.2Hz,3H),1.33(s,9H),1.82−1.93(m,2H),1.95−2.11(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.15(m,2H),3.18(t,J=7.2Hz,2H),3.49−3.59(m,2H),4.22(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(46):N−{4−[4−({4−[[(ブチルアミノ)カルボニル](エチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.37(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.13(t,J=7.0Hz,3H),1.26−1.40(m,2H),1.42−1.54(m,2H),1.85−1.96(m,2H),1.98−2.15(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.24(m,6H),3.49−3.58(m,2H),4.21(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(47):N−{4−[4−({4−[[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル](プロピル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.67(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.13−1.41(m,5H),1.48−1.67(m,3H),1.71−1.92(m,6H),2.03−2.20(m,2H),2.95(s,3H),3.03−3.14(m,4H),3.50−3.59(m,3H),4.10(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(48):N−{4−[4−({4−[(アニリノカルボニル)(プロピル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.73(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.59−1.72(m,2H),1.95−2.06(m,2H),2.15−2.31(m,2H),2.95(s,3H),3.05−3.18(m,2H),3.22−3.32(m,2H),3.52−3.61(m,2H),4.18(m,1H),4.29(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.23−7.37(m,7H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(49):N−{4−[4−({4−[[(ベンジルアミノ)カルボニル](プロピル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.74(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.91(t,J=7.0Hz,3H),1.50−1.66(m,2H),1.87−1.98(m,2H),2.04−2.21(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.15(m,4H),3.49−3.58(m,2H),4.14(m,1H),4.27(s,2H),4.36(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.15−7.32(m,7H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(50):N−{4−[4−({4−[{[(2−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}(プロピル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.72(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.85(t,J=7.2Hz,3H),1.38−1.51(m,2H),1.84−1.93(m,2H),2.00−2.19(m,2H),2.75−2.82(m,2H),2.95(s,3H),2.94−3.15(m,4H),3.33−3.41(m,2H),3.48−3.58(m,2H),4.11(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.13−7.31(m,7H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(51):N−{4−[4−({4−[[(エチルアミノ)カルボニル](プロピル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.56(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.91(t,J=7.0Hz,3H),1.09(t,J=7.2Hz,3H),1.46−1.60(m,2H),1.86−1.95(m,2H),2.03−2.19(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.22(m,6H),3.50−3.59(m,2H),4.13(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(52):N−{4−[4−({4−[[(t−ブチルアミノ)カルボニル](プロピル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.68(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.91(t,J=7.2Hz,3H),1.32(s,9H),1.47−1.61(m,2H),1.84−1.94(m,2H),1.95−2.11(m,2H),2.95(s,3H),3.01−3.15(m,4H),3.50−3.57(m,2H),4.16(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(53):N−{4−[4−({4−[[(ブチルアミノ)カルボニル](プロピル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.74(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.91(t,J=7.5Hz,3H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),1.27−1.39(m,2H),1.41−1.59(m,4H),1.85−1.96(m,2H),2.03−2.20(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.22(m,6H),3.50−3.58(m,2H),4.13(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(54):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(ペンチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.69(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.91(t,J=7.2Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.23−1.41(m,6H),1.44−1.58(m,4H),1.86−1.95(m,2H),2.03−2.20(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.17(m,6H),3.48−3.58(m,2H),4.14(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(55):N−(4−{4−[(4−{ベンジル[(ペンチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.71(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.86(t,J=7.2Hz,3H),1.10−1.50(m,6H),1.88−2.09(m,4H),2.95(s,3H),3.01−3.17(m,2H),3.13(t,J=7.0Hz,2H),3.44−3.52(m,2H),4.24(s,2H),4.35(m,1H),4.46(s,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.20−7.36(m,7H),7.45(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(56):N−(4−{4−[(4−{(2−メトキシエチル)[(ペンチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.29(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.91(t,J=7.0Hz,3H),1.22−1.38(m,4H),1.41−1.54(m,2H),1.87−2.19(m,4H),2.95(s,3H),3.02−3.16(m,2H),3.11(t,J=7.0Hz,2H),3.28−3.38(m,2H),3.36(s,3H),3.45−3.58(m,4H),4.10(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(57):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.65(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.91(t,J=7.2Hz,3H),1.13(d,J=6.6Hz,6H),1.28−1.40(m,2H),1.43−1.57(m,2H),1.85−1.96(m,2H),2.02−2.19(m,2H),2.95(s,3H),3.03−3.15(m,4H),3.48−3.58(m,2H),3.91(m,1H),4.13(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(58):N−(4−{4−[(4−{ベンジル[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.70(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.05(d,J=6.6Hz,6H),1.86−2.10(m,4H),2.95(s,3H),3.02−3.15(m,2H),3.44−3.53(m,2H),3.91(m,1H),4.24(s,2H),4.35(m,1H),4.47(s,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.21−7.39(m,7H),7.46(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(59):N−{4−[4−({4−[[(ブチルアミノ)カルボニル](2−メトキシエチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.33(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.26−1.51(m,4H),1.87−1.98(m,2H),2.00−2.18(m,2H),2.95(s,3H),3.01−3.16(m,2H),3.12(t,J=7.0Hz,2H),3.28−3.37(m,2H),3.36(s,3H),3.45−3.58(m,4H),4.10(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(60):N−[4−(4−{[4−({[(2−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.39(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.66−1.73(m,2H),2.22−2.26(m,2H),2.95(s,3H),3.08−3.17(m,2H),3.51−3.55(m,2H),3.80(m,1H),3.86(s,3H),4.29(s,2H),6.86(m,1H),6.94(m,2H),7.04(d,J=9.0Hz,2H),7.07(d,J=9.0Hz,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.49(d,J=9.0Hz,2H),7.96(m,1H)。
実施例23(61):N−[4−(4−{[4−({[(3−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.30(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.67−1.79(m,2H),2.20−2.24(m,2H),2.96(s,3H),3.08−3.16(m,2H),3.51−3.55(m,2H),3.75(s,3H),3.81(m,1H),4.29(s,2H),6.56(m,1H),6.82(m,1H),7.02−7.16(m,6H),7.30(d,J=9.0Hz,2H),7.50(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例23(62):N−[4−(4−{[4−({[(4−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.25(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(d−DMSO):δ 1.66−1.75(m,2H),1.99−2.23(m,2H),2.97(s,3H),2.97−3.05(m,2H),3.31−3.35(m,2H),3.64(m,1H),3.67(s,3H),4.22(d,J=4.8Hz,2H),6.38(br−d,J=7.2Hz,1H),6.79(d,J=9.0Hz,2H),7.03(d,J=9.0Hz,2H),7.06(d,J=9.0Hz,2H),7.25(d,J=9.0Hz,2H),7.26(d,J=9.0Hz,2H),7.55(d,J=9.0Hz,2H),8.24(s,1H),9.70(s,1H)。
実施例23(63):N−(4−{4−[(4−{[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.25(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.06−1.41(m,5H),1.53−1.88(m,6H),2.01(m,1H),2.09−2.18(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.12(m,2H),3.40−3.55(m,3H),3.72(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(64):N−{4−[4−({4−[(アニリノカルボニル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.26(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.64−1.89(m,2H),2.10−2.25(m,2H),2.95(s,3H),3.03−3.25(m,2H),3.36−3.57(m,2H),3.85(m,1H),4.29(s,2H),6.97(t,J=7.5Hz,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.20−7.38(m,6H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(65):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.46(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.42−0.50(m,2H),0.62−0.71(m,2H),0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.23−1.37(m,2H),1.41−1.53(m,2H),1.84−1.96(m,2H),2.04−2.23(m,2H),2.51(m,1H),2.95(s,3H),3.02−3.15(m,4H),3.49−3.59(m,2H),4.09(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(66):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(シクロブチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.58(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.26−1.41(m,2H),1.44−1.56(m,2H),1.60−1.73(m,2H),1.84−2.30(m,8H),2.95(s,3H),3.02−3.15(m,4H),3.48−3.59(m,2H),4.10(m,1H),4.20(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(67):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.60(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.25−1.76(m,10H),1.85−1.98(m,4H),2.02−2.21(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.16(m,4H),3.48−3.59(m,2H),4.03(m,1H),4.14(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(68):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.31(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.26−1.64(m,6H),1.72−1.95(m,4H),2.03−2.21(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.17(m,4H),3.38−3.59(m,4H),3.78(m,1H),3.86−3.96(m,2H),4.13(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(69):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(シクロヘプチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.67(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.26−1.72(m,14H),1.78−1.94(m,4H),2.03−2.20(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.16(m,4H),3.49−3.59(m,2H),3.74(m,1H),4.14(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(70):N−{4−[4−({4−[(アニリノカルボニル)(ペンチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.76(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.28−1.44(m,4H),1.55−1.69(m,2H),1.93−2.04(m,2H),2.12−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.03−3.18(m,2H),3.23−3.32(m,2H),3.51−3.60(m,2H),4.19(m,1H),4.29(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.22−7.35(m,5H),7.41(d,J=7.5Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(71):N−{4−[4−({4−[[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル](ペンチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.78(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.91(t,J=7.2Hz,3H),1.12−1.41(m,9H),1.46−1.93(m,9H),2.02−2.19(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.15(m,4H),3.48−3.60(m,3H),4.13(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(72):N−(4−{4−[(4−{アリル[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.74(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.08−1.42(m,6H),1.55−2.12(m,8H),2.95(s,3H),3.03−3.16(m,2H),3.47−3.59(m,3H),3.81(d,J=5.0Hz,2H),4.27(s,2H),4.32(m,1H),5.18(dd,J=10.5,1.5Hz,1H),5.20(dd J=20.2,1.5Hz,1H),5.83(ddd,J=20.2,10.5,5.0Hz,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(73):N−(4−{4−[(4−{2−ブチニル[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.75(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.15−1.43(m,5H),1.77(t,J=2.4Hz,3H),1.58−2.00(m,7H),2.05−2.20(m,2H),2.95(s,3H),3.03−3.18(m,2H),3.50−3.62(m,3H),3.92(d,J=2.4Hz,2H),4.23(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(74):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(プロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.71(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.89(t,J=7.2Hz,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.26−1.41(m,2H),1.45−1.58(m,4H),1.85−1.95(m,2H),2.04−2.22(m,2H),2.95(s,3H),3.03−3.16(m,6H),3.48−3.59(m,2H),4.15(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(75):N−(4−{4−[(4−{ペンチル[(プロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.73(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.89(t,J=7.2Hz,3H),0.92(t,J=7.0Hz,3H),1.23−1.40(m,4H),1.44−1.59(m,4H),1.85−1.95(m,2H),2.03−2.21(m,2H),2.95(s,3H),3.04−3.15(m,6H),3.49−3.58(m,2H),4.15(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(76):N−{4−[4−({4−[[(ブチルアミノ)カルボニル](ペンチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.75(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.91(d,J=7.2Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.24−1.41(m,6H),1.43−1.59(m,4H),1.85−1.96(m,2H),2.03−2.21(m,2H),2.95(s,3H),3.03−3.20(m,6H),3.49−3.58(m,2H),4.15(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(77):N−{4−[4−({4−[[(ブチルアミノ)カルボニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.74(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.83−1.00(m,2H),1.15−1.80(m,13H),1.87−1.98(m,2H),2.13−2.32(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.17(m,6H),3.48−3.57(m,2H),3.89(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(78):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(ヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.72(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.89(t,J=7.2Hz,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.22−1.39(m,8H),1.41−1.56(m,4H),1.85−1.94(m,2H),2.03−2.21(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.19(m,6H),3.49−3.58(m,2H),4.15(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(79):N−(4−{4−[(4−{ペンチル[(ペンチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.71(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.90(t,J=7.2Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.23−1.40(m,8H),1.44−1.60(m,4H),1.86−1.95(m,2H),2.03−2.20(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.20(m,6H),3.49−3.58(m,2H),4.15(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(80):N−(4−{4−[(4−{ベンジル[(t−ブチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.69(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.18(s,9H),1.90−2.09(m,4H),2.95(s,3H),3.05−3.17(m,2H),3.47−3.56(m,2H),4.26(s,2H),4.42(s,2H),4.45(m,1H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.23−7.39(m,7H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(81):N−[4−(4−{[4−({[(2−ヒドロキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.53(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.65−1.77(m,2H),2.20−2.25(m,2H),2.95(s,3H),3.07−3.15(m,2H),3.50−3.55(m,2H),3.81(m,1H),4.29(s,2H),6.72−6.85(m,3H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.69(m,1H)。
実施例23(82):N−[4−(4−{[(3aR,6aS)−5−{ブチル[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
Figure 2004080966
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.88−1.00(m,3H),1.14−1.84(m,16H),2.00−2.22(m,2H),2.70−3.79(m,9H),2.95(s,3H),4.08(m,1H),4.35(m,2H),7.00−7.10(m,4H),7.22−7.34(m,2H),7.45−7.58(m,2H)。
実施例23(83):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2−メトキシエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.27(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.27−1.41(m,2H),1.45−1.59(m,2H),1.87−1.97(m,2H),2.03−2.20(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.15(m,4H),3.33(s,3H),3.32−3.36(m,2H),3.40−3.47(m,2H),3.51−3.58(m,2H),4.14(m,1H),4,28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(84):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.64(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.5Hz,3H),1.39(m,2H),1.62(m,2H),1.92(m,2H),2.22(m,2H),2.95(s,3H),3.18(m,2H),3.25(m,2H),3.52(m,2H),4.14(m,1H),4.27(s,2H),6.68−6.78(m,2H),7.00−7.10(m,6H),7.24−7.34(m,2H),7.49(brd,J=8.4Hz,2H)。
実施例23(85):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3−ヒドロキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.64(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.5Hz,3H),1.39(m,2H),1.60(m,2H),1.98(m,2H),2.21(m,2H),2.95(s,3H),3.11(m,2H),3.28(m,2H),3.58(m,2H),4.18(m,1H),4.28(s,2H),6.48(m,1H),6.78(m,1H),6.84(m,1H),7.00−7.12(m,5H),7.22−7.40(m,2H),7.50(brd,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(86):N−[4−(4−{[4−({[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.70(m,2H),2.19(m,2H),2.95(s,3H),3.08(m,2H),3.48(m,2H),3.78(m,1H),4.25(s,2H),6.62−6.78(m,2H),7.00−7.36(m,8H),7.47(brd,J=8.4Hz,2H)。
実施例23(87):N−[4−(4−{[4−({[(3−ヒドロキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.52(m,2H),1.95(m,2H),2.24(m,2H),2.89(m,2H),2.93(s,3H),3.56(s,2H),3.60(m,1H),6.39(m,1H),6.71(m,1H),6.90−7.08(m,5H),7.18−7.38(m,5H)。
実施例23(88):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(4−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.71(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.26−1.44(m,2H),1.52−1.80(m,6H),2.28(m,2H),2.93(s,3H),3.02(m,2H),3.22(m,2H),3.54(s,2H),3.75(s,3H),4.04(m,1H),6.80−6.88(m,2H),6.90−7.02(m,4H),7.18−7.38(m,6H)。
実施例23(89):N−{4−[4−({4−[ブチル({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.78(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.5Hz,3H),1.32−1.50(m,2H),1.53−1.68(m,2H),1.94−2.06(m,2H),2.08−2.34(m,2H),2.95(s,3H),3.12(m,2H),3.32(m,2H),3.58(m,2H),4.18(m,1H),4.30(s,2H),7.00−7.12(m,4H),7.22−7.38(m,2H),7.42−7.60(m,6H)。
実施例23(90):N−{4−[4−({4−[(アミノカルボニル)(ブチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.15(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.27−1.42(m,2H),1.50−1.63(m,2H),1.81−2.02(m,2H),2.11−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.05−3.21(m,4H),3.51−3.60(m,2H),4.13(m,1H),4.29(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.52(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(91):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.19(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.27−1.41(m,2H),1.45−1.79(m,10H),1.86−1.95(m,2H),2.03−2.22(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.17(m,4H),3.48−3.65(m,3H),3.87(m,1H),4.15(m,1H),4.29(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(92):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.73(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.32−1.48(m,2H),1.58−1.72(m,2H),1.95−2.06(m,2H),2.14−2.33(m,2H),2.95(s,3H),3.03−3.18(m,2H),3.25−3.35(m,2H),3.52−3.61(m,2H),4.17(m,1H),4.29(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.10−7.18(m,3H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.45(dt,J=2.4,7.2Hz,1H),7.51(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(93):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.73(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.33−1.46(m,2H),1.54−1.67(m,2H),1.93−2.06(m,2H),2.15−2.32(m,2H),2.95(s,3H),3.05−3.18(m,2H),3.26−3.35(m,2H),3.52−3.62(m,2H),4.18(m,1H),4.29(s,2H),6.74(dt,J=2.4,8.1Hz,1H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.12(d,J=4.0Hz,1H),7.20−7.31(m,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.51(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(94):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(4−ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),2.00−2.10(m,2H),2.30−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.10−3.30(m,2H),3.40−3.50(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.30(m,1H),4.31(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=8.6Hz,2H),7.54(d,J=8.6Hz,2H),8.09(d,J=7.5Hz,2H),8.47(d,J=7.5Hz,2H)。
実施例23(95):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),2.00−2.10(m,2H),2.30−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.10−3.30(m,2H),3.30−3.40(m,2H),3.50−3.70(m,2H),4.30(m,1H),4.31(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.53(d,J=9.0Hz,2H),7.95(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),8.43(d,J=8.5Hz,1H),8.61(d,J=8.5Hz,1H),9.20(d,J=2.4Hz,1H)。
実施例23(96):2−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]アミノ}カルボニル)アミノ]安息香酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.36(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.5Hz,3H),1.35−1.51(m,2H),1.60−1.72(m,2H),1.92−2.04(m,2H),2.16−2.35(m,2H),2.95(s,3H),3.08−3.11(m,2H),3.23−3.35(m,2H),3.52−3.63(m,2H),4.22−4.36(m,3H),7.02(t,J=7.8Hz,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(dt,J=1.8,7.8Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),8.05(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),8.42(d,J=7.8Hz,1H)。
実施例23(97):3−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]アミノ}カルボニル)アミノ]安息香酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.30(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.95(t,J=7.5Hz,3H),1.30−1.44(m,2H),1.53−1.64(m,2H),1.90−2.03(m,2H),2.20−2.38(m,2H),2.95(s,3H),3.05−3.19(m,2H),3.25−3.36(m,2H),3.49−3.59(m,2H),4.23(m,1H),4.29(s,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.36(t,J=7.8Hz,1H),7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.60(ddd,J=7.8,2.4,1.8Hz,1H),7.69(dt,J=7.8,2.4Hz,1H),8.04(t,J=1.8Hz,1H)。
実施例23(98):4−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]アミノ}カルボニル)アミノ]安息香酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.34(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.33−1.46(m,2H),1.54−1.66(m,2H),1.94−2.05(m,2H),2.20−2.38(m,2H),2.95(s,3H),3.06−3.20(m,2H),3.25−3.37(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.29(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.52(d,J=8.7Hz,2H),7.92(d,J=8.5Hz,2H)。
実施例23(99):[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]アミノ}カルボニル)アミノ]酢酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.41(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR(CDOD):δ 0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.27−1.41(m,2H),1.48−1.62(m,2H),1.84−1.95(m,2H),2.08−2.26(m,2H),2.95(s,3H),2.98−3.18(m,4H),3.44−3.53(m,2H),3.80(s,2H),4.15(m,1H),4.25(s,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.53(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(100):N−{4−[4−({4−[[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル](3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.10−1.50(m,6H),1.60−1.80(m,4H),1.80−2.00(m,4H),2.00−2.20(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.15(m,2H),3.20−3.30(m,2H),3.40−3.70(m,5H),4.10(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.48(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例23(101):N−{4−[4−({4−[[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル](4−ヒドロキシブチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.42(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.10−1.40(m,6H),1.40−1.70(m,5H),1.70−2.00(m,6H),2.00−2.20(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,4H),3.50−3.60(m,2H),3.59(t,J=6.0Hz,2H),4.10(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),7.29(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8.8Hz,2H)。
実施例23(102):N−{4−[4−({4−[[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル](3−ヒドロキシブチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.10−1.50(m,6H),1.17(d,J=6.3Hz,3H),1.70−2.00(m,9H),2.00−2.20(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,4H),3.50−3.60(m,2H),3.70(m,1H),4.10(m,1H),4.27(s,2H),7.02−7.07(m,4H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.50(d,J=8.9Hz,2H)。
実施例23(103):N−{4−[4−({4−[[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル](2−ヒドロキシブチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.44(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.10−2.20(m,16H),2.99(s,3H),3.10−3.20(m,4H),3.40−3.60(m,4H),4.10(m,1H),4.27(s,2H),7.01−7.08(m,4H),7.28−7.31(m,2H),7.48(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(104):4−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]アミノ}カルボニル)アミノ]ブタン酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.73(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR(CDOD):δ 0.95(t,J=7.5Hz,3H),1.28−1.41(m,2H),1.44−1.59(m,2H),1.74−1.85(m,2H),1.87−1.97(m,2H),2.03−2.20(m,2H),2.31(t,J=6.9Hz,2H),2.95(s,3H),3.02−3.15(m,4H),3.20(t,J=6.9Hz,2H),3.50−3.58(m,2H),4.13(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(105):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.40(m,2H),1.55−1.60(m,2H),1.95−2.00(m,2H),2.20−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.10−3.20(m,2H),3.30−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.29(s,2H),7.01−7.08(m,4H),7.23−7.40(m,6H),7.51(d,J=8.4Hz,2H)。
実施例23(106):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.40(m,2H),1.55−1.65(m,2H),1.95−2.05(m,2H),2.20−2.30(m,2H),2.96(s,3H),3.10−3.20(m,2H),3.30−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.29(s,2H),7.00−7.09(m,5H),7.23−7.31(m,4H),7.48−7.51(m,3H)。
実施例23(107):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.99(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.80(m,2H),2.00−2.10(m,2H),2.20−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.10−3.20(m,2H),3.30−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.29(s,2H),7.02−7.10(m,4H),7.14(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.27−7.31(m,3H),7.42(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.63(dd,J=7.5,1.5Hz,1H)。
実施例23(108):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.40(m,2H),1.55−1.65(m,2H),1.95−2.05(m,2H),2.20−2.30(m,2H),2.28(s,3H),2.95(s,3H),3.10−3.20(m,2H),3.20−3.30(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.29(s,2H),7.02−7.10(m,6H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.50(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例23(109):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.30(m,2H),2.30(s,3H),2.95(s,3H),3.10−3.20(m,2H),3.30−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.10(m,1H),4.29(s,2H),6.87(d,J=6.6Hz,1H),7.01−7.15(m,7H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.50(d,J=8.9Hz,2H)。
実施例23(110):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.80(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.30(m,2H),2.22(s,3H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.30−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.14(m,1H),4.28(s,2H),7.02−7.15(m,7H),7.19(m,1H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(111):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.40(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.30−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),3.76(s,3H),4.15(m,1H),4.29(s,2H),6.63(m,1H),6.91(m,1H),7.01−7.08(m,5H),7.16(m,1H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.50(d,J=8.9Hz,2H)。
実施例23(112):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.02(t,J=7.4Hz,3H),1.40−1.50(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.30−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),3.87(s,3H),4.26(m,1H),4.29(s,2H),6.89(m,1H),6.99−7.08(m,6H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.76(dd,J=7.8,1.5Hz,1H)。
実施例23(113):N−{4−[4−({4−[ブチル({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.80(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.30−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.29(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.27−7.31(m,3H),7.45(m,1H),7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.78(s,1H)。
実施例23(114):N−[4−(4−{[4−({[(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.19(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.52−1.72(m,9H),2.01(m,1H),2.10−2.21(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.14(m,2H),3.47−3.62(m,3H),3.72(m,1H),3.78(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(115):2−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−4−メチルペンタン酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.39(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR(CDOD):δ 0.93(d,J=6.0Hz,6H),0.95(t,J=7.5Hz,3H),1.28−1.42(m,2H),1.48−1.79(m,5H),1.82−1.95(m,2H),1.97−2.19(m,2H),2.95(s,3H),2.90−3.05(m,2H),3.08−3.25(m,2H),3.42−3.52(m,2H),4.13(m,1H),4.19(s,2H),4.32(dd,J=9.0,6.0Hz,1H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.28(d,J=8.7Hz,2H),7.47(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(116):N−{3−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.95(s,3H),2.96(s,3H),3.05−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.23(m,1H),4.29(s,2H),6.90(m,1H),6.99−7.08(m,4H),7.11(m,1H),7.22(t,J=8.1Hz,1H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.38(t,J=2.1Hz,1H),7.53(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例23(117):N−{4−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.50(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.90(s,3H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.29(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.18(t,J=9.0Hz,2H),7.28−7.33(m,4H),7.55(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例23(118):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.70(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR(CDOD):δ 0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.26−1.41(m,2H),1.45−1.58(m,2H),1.65−1.77(m,2H),1.86−1.97(m,2H),2.03−2.22(m,2H),2.95(s,3H),3.03−3.15(m,4H),3.27(t,J=6.3Hz,2H),3.59(t,J=6.3Hz,2H),3.50−3.65(m,2H),4.14(m,1H),4.25(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(119):N−[4−(4−{[4−({[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.32(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR(CDOD):δ 1.60−1.84(m,3H),2.02(m,1H),2.09−2.20(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.15(m,2H),3.20(t,J=6.5Hz,2H),3.45−3.61(m,2H),3.57(t,J=6.5Hz,2H),3.72(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(120):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(3−チエニルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.31(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.05−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.29(s,2H),7.02−7.11(m,5H),7.18(t,J=3.3,1.5Hz,1H),7.25−7.31(m,3H),7.51(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(121):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(2−チエニルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド
TLC:Rf0.31(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.95(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.40(m,2H),1.50−1.60(m,2H),1.60−1.80(m,2H),1.80−1.90(m,2H),2.10−2.20(m,2H),2.91(s,3H),2.95−3.05(m,2H),3.20−3.30(m,2H),3.51(s,2H),4.00(m,1H),6.65(m,1H),6.77−6.79(m,2H),6.92−6.96(m,4H),7.21−7.24(m,2H),7.31(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(122):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.40(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.40(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.10(m,1H),4.20(s,4H),4.28(s,2H),6.72(s,2H),6.85(t,J=1.4Hz,1H),7.02−7.11(m,4H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.48(d,J=8.9Hz,2H)。
実施例23(123):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3,5−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.40(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.40(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.30(s,2H),6.55(m,1H),7.02−7.11(m,6H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H)。
実施例23(124):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.44(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.5Hz,3H),1.30−1.40(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.29(s,2H),7.02−7.16(m,6H),7.29(d,J=8.6Hz,2H),7.40(m,1H),7.55(d,J=8.6Hz,2H)。
実施例23(125):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(1−オキシド−3−ピリジニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.69(塩化メチレン:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.30−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.10−3.30(m,2H),3.30−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.31(s,2H),4.35(m,1H),7.02−7.07(m,4H),7.29(d,J=8.6Hz,2H),7.55(d,J=8.6Hz,2H)7.88(dd,J=8.9,3.5Hz,1H),8.39(d,J=2.7Hz,1H),8.50(d,J=2.7Hz,1H),9.39(s,1H)。
実施例23(126):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.58(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.17(m,1H),4.29(s,2H),6.92−7.00(m,2H),7.02−7.08(m,4H),7.26−7.41(m,3H),7.49−7.52(m,2H);
非結晶;
軟化点:約196−198℃。
実施例23(127):N−{4−[4−({4−[{[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}(ブチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.57(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.40(m,2H),1.50−1.60(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.05−3.20(m,2H),3.20−3.30(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.19(m,1H),4.29(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.27−7,31(m,4H),7.39(d,J=8.7Hz,2H),7.51(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(128):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(イソブチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.51(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.87(d,J=6.6Hz,6H),0.95(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.40(m,2H),1.50−1.60(m,2H),1.76(m,1H),1.80−2.00(m,2H),2.00−2.20(m,2H),2.96(s,3H),2.96(d,J=7.5Hz,2H),3.00−3.40(m,4H),3.50−3.60(m,2H),4.16(m,1H),4.28(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.50(d,J=8.9Hz,2H)。
実施例23(129):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(3−メチル−2−ブテニル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.62(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.75(s,6H),1.92−2.03(m,2H),2.07−2.23(m,2H),2.95(s,3H),3.05−3.19(m,2H),3.50−3.60(m,2H),3.94−4.02(m,2H),4.20−4.35(m,3H),5.18(m,1H),6.98−7.10(m,6H),7.26−7.34(m,4H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(130):N−[4−(4−{[4−(3−ブチニル{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.61(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.97−2.10(m,2H),2.19−2.20(m,2H),2.43(m,1H),2.49−2.58(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.19(m,2H),3.46−3.61(m,4H),4.08(m,1H),4.29(s,2H),6.98−7.10(m,6H),7.26−7.34(m,4H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(131):N−[4−(4−{[4−(3−ブテニル{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.61(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.95−2.06(m,2H),2.15−2.44(m,4H),2.95(s,3H),3.03−3.18(m,2H),3.28−3.41(m,2H),3.50−3.61(m,2H),4.13(m,1H),4.29(s,2H),5.08(d,J=10.2Hz,1H),5.14(d,J=17.1Hz,1H),5.86(m,1H),6.98−7.10(m,6H),7.26−7.35(m,4H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(132):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(2−ヒドロキシブチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.59(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.02(t,J=7.5Hz,3H),1.44−1.60(m,2H),1.95−2.28(m,4H),2.95(s,3H),3.01−3.36(m,4H),3.47−3.60(m,2H),3.66(m,1H),4.10(m,1H),4.28(s,2H),6.98−7.10(m,6H),7.22−7.34(m,4H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(133):N−{4−[4−({4−[[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)カルボニル](ブチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩TLC:Rf0.29(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.40(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.00(m,2H),2.10−2.20(m,2H),2.95(s,3H),3.05−3.20(m,2H),3.20−3.30(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.29(s,2H),5.90(s,2H),6.70−6.71(m,2H),6.89(d,J=1.8Hz,1H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(134):N−[4−(4−{[4−((4−フルオロベンジル){[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.59(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 7.46(brd,J=8.4Hz,2H),7.40−7.24(m,6H),7.14−6.80(m,8H),4.62(s,2H),4.32(m,1H),4.24(s,2H),3.48(m,2H),3.06(m,2H),2.95(s,3H),2.20−1.88(m,4H)。
実施例23(135):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(2−メトキシベンジル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.62(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 7.45(brd,J=8.7Hz,2H),7.30−7.19(m,6H),7.16−6.90(m,8H),4.59(s,2H),4.32(m,1H),4.23(s,2H),3.88(s,3H),3.47(m,2H),3.08(m,2H),2.95(s,3H),2.18−1.88(m,4H)。
実施例23(136):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(2−メチルベンジル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.68(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 7.45(brd,J=8.7Hz,2H),7.30−7.10(m,8H),7.08−6.90(m,6H),4.56(s,2H),4.43(m,1H),4.24(s,2H),3.49(m,2H),3.07(m,2H),2.95(s,3H),2.35(s,3H),2.16−1.86(m,4H)。
実施例23(137):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.42(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.20−1.40(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.00(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.12(s,3H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.16(m,1H),4.28(s,2H),6.64(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.83(d,J=2.0Hz,1H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H)。
実施例23(138):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3,5−ジヒドロキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.75(塩化メチレン:メタノール=5:1);
NMR(d−DMSO):δ 0.88(t,J=7.2Hz,3H),1.20−1.40(m,2H),1.40−1.50(m,2H),1.70−1.80(m,2H),2.10−2.30(m,2H),3.16(s,3H),3.30−3.40(m,2H),3.60−3.90(m,4H),4.14(m,1H),4.22(d,J=4.8Hz,2H),5.83(t,J=2.1Hz,1H),6.37(d,J=2.1Hz,2H),7.02−7.08(m,4H),7.25(d,J=8.6Hz,2H),7.57(d,J=8.6Hz,2H),7.88(s,1H),9.71(s,1H),10.51(s,1H)。
実施例23(139):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.50(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.15(s,6H),1.28−1.44(m,2H),1.50−1.62(m,2H),1.88−1.98(m,2H),2.08−2.25(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.22(m,6H),3.50−3.60(m,2H),4.16(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(140):N−[4−(4−{[4−({[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.15(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.15(s,6H),1.60−1.78(m,2H),2.00−2.21(m,2H),2.95(s,3H),3.01−3.15(m,4H),3.44−3.55(m,2H),3.73(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(141):N−[4−(4−{[4−((シクロプロピルメチル){[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.43(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.32−0.37(m,2H),0.57−0.63(m,2H),1.06(m,1H),1.97−2.10(m,2H),2.25−2.42(m,2H),2.95(s,3H),3.05−3.18(m,2H),3.25(d,J=6.6Hz,2H),3.51−3.62(m,2H),4.06(m,1H),4.29(s,2H),6.98−7.10(m,6H),7.27−7.35(m,4H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(142):N−[4−(4−{[4−((シクロブチルメチル){[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.43(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.75−2.14(m,8H),2.23−2.40(m,2H),2.62(m,1H),2.95(s,3H),3.03−3.15(m,2H),3.36(d,J=6.9Hz,2H),3.50−3.60(m,2H),3.95(m,1H),4.28(s,2H),6.98−7.08(m,6H),7.27−7.32(m,4H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(143):N−(4−{4−[(4−{{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}[(1−オキシド−3−ピリジニル)メチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.14(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.98−2.32(m,4H),2.95(s,3H),3.09−3.21(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.30(s,2H),4.40(m,1H),4.72(s,2H),6.97−7.10(m,6H),7.29(d,J=3.7Hz,2H),7.37(dd,J=9.0,5.1Hz,2H),7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.84(t,J=7.0Hz,1H),8.08(d,J=7.0Hz,1H),8.62(d,J=7.0Hz,1H),8.69(s,1H)。
実施例23(144):N−[4−(4−{[4−((3−フルオロベンジル){[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.65(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 7.47(m,2H),7.40−7.22(m,5H),7.16(m,1H),7.10−6.96(m,8H),4.65(s,2H),4.37(m,1H),4.24(s,2H),3.50(m,2H),3.09(m,2H),2.95(s,3H),2.20−1.90(m,4H)。
実施例23(145):N−[4−(4−{[4−((2−フルオロベンジル){[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.65(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 7.46(brd,J=8.7Hz,2H),7.40−7.22(m,6H),7.20−6.92(m,8H),4.69(s,2H),4.39(m,1H),4.25(s,2H),3.51(m,2H),3.10(m,2H),2.95(s,3H),2.20−1.89(m,4H)。
実施例23(146):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(4−メトキシベンジル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.69(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 7.45(brd,J=8.7Hz,2H),7.40−7.20(m,6H),7.10−6.88(m,8H),4.57(s,2H),4.29(m,1H),4.23(s,2H),3.76(s,3H),3.49(m,2H),3.08(m,2H),2.95(s,3H),2.22−1.86(m,4H)。
実施例23(147):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(3−メトキシベンジル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.81(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 7.46(brd,J=9.0Hz,2H),7.30−7.20(m,5H),7.08−6.94(m,6H),6.92−6.76(m,3H),4.62(s,2H),4.35(m,1H),4.24(s,2H),3.77(s,3H),3.49(m,2H),3.08(m,2H),2.95(s,3H),2.20−1.90(m,4H)。
実施例23(148):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(3−メチルベンジル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.85(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 7.47(brd,J=9.0Hz,2H),7.34−7.18(m,6H),7.16−6.92(m,8H),4.61(s,2H),4.36(m,1H),4.25(s,2H),3.49(m,2H),3.08(m,2H),2.95(s,3H)2.32(s,3H),2.22−1.90(m,4H)。
実施例23(149):4−{{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]アミノ}ブタン酸・塩酸塩
TLC:Rf0.18(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.82−2.02(m,4H),2.10−2.30(m,2H),2.43(t,J=6.3Hz,2H),2.95(s,3H),3.04−3.18(m,2H),3.25−3.35(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.22−4.35(m,3H),7.00(dd,J=17.1,9.0Hz,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.42−7.55(m,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(150):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.53(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.32−1.47(m,2H),1.58−1.70(m,2H),1.95−2.03(m,2H),2.12(s,3H),2.26(s,3H),2.15−2.25(m,2H),2.95(s,3H),3.03−3.17(m,2H),3.21−3.32(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.10(m,1H),4.29(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例23(151):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(6−メチル−3−ピリジニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf0.51(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.31−1.45(m,2H),1.57−1.67(m,2H),1.97−2.08(m,2H),2.22−2.38(m,2H),2.70(s,3H),2.95(s,3H),3.10−3.25(m,2H),3.28−3.36(m,2H),3.52−3.62(m,2H),4.30(m,1H),4.31(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.79(d,J=8.7Hz,1H),8.49(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),9.02(s,1H)。
実施例24:N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
Figure 2004080966
実施例3で製造した化合物(70mg)のジメチルホルムアミド溶液(1mL)にトリエチルアミン(38μL)を加え、シクロヘキシルメチル イソチオシアネート(43mg)のジメチルホルムアミド溶液(0.5mL)に滴下し、1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10:1)にて精製し、常法により塩酸塩として以下の物性値を有する本発明化合物(81.9mg)を得た。
TLC:Rf0.69(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.88−1.03(m,2H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.14−1.44(m,5H),1.47−1.60(m,2H),1.62−1.82(m,6H),1.93−2.08(m,4H),2.95(s,3H),3.05−3.20(m,2H),3.24−3.36(m,2H),3.47(d,J=6.6Hz,2H),3.50−3.60(m,2H),4.29(s,2H),5.66(m,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.51(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例24(1)および実施例24(2)
実施例3で製造した化合物の代わりに相当するアミン誘導体を用いて、実施例24と同様の操作に付すことにより、以下の物性を有する本発明化合物を得た。
実施例24(1):N−[4−(4−{[4−({[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.62(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.88−1.05(m,2H),1.13−1.34(m,3H),1.50−1.83(m,8H),2.22−2.35(m,2H),2.95(s,3H),3.05−3.18(m,2H),3.21−3.42(m,2H),3.47−3.58(m,2H),4.28(s,2H),4.42(m,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例24(2):N−[4−(4−{[4−(ベンジル{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.67(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.62−0.78(m,2H),1.00−1.14(m,3H),1.30−1.62(m,6H),1.89−2.13(m,4H),2.95(s,3H),3.09−3.21(m,2H),3.36(d,J=6.6Hz,2H),3.45−3.56(m,2H),4.27(s,2H),4.71(s,2H),5.87(m,1H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.17−7.38(m,7H),7.48(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例25:N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3−ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
Figure 2004080966
(3−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)アミン(72.3mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に氷冷撹拌下、トリエチルアミン(97μL)、トリホスゲン(44.1mg)を加え室温にて1時間撹拌した。反応混合物に実施例3で製造した化合物(100mg)とトリエチルアミン(55μL)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を滴下し、15分撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。得られた残渣に4N塩酸の酢酸エチル溶液を加え、15分撹拌し、濃縮した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10:1)にて精製し、常法により塩酸塩として以下の物性値を有する本発明化合物(99.6mg)を得た。
TLC:Rf0.46(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.16(d,J=6.0Hz,3H),1.26−1.41(m,2H),1.44−1.70(m,4H),1.85−1.97(m,2H),2.05−2.21(m,2H),2.95(s,3H),3.03−3.13(m,4H),3.17−3.38(m,2H),3.50−3.58(m,2H),3.78(m,1H),4.13(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例25(1)〜実施例25(10)
(3−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)アミンまたは相当するアミン誘導体を用いて、実施例3で製造した化合物または相当するアミン誘導体を用いて、実施例25と同様の操作に付すことにより、以下の物性を有する本発明化合物を得た。
実施例25(1):N−{4−[4−({4−[ブチル({[(1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.29(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.23−1.42(m,6H),1.47−1.61(m,2H),1.65−1.77(m,2H),1.88−2.05(m,4H),2.05−2.22(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.20(m,4H),3.34−3.48(m,2H),3.50−3.59(m,2H),4.14(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例25(2):N−{4−[4−({4−[ブチル({[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.29(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.23−1.42(m,6H),1.47−1.61(m,2H),1.65−1.77(m,2H),1.88−2.05(m,4H),2.05−2.22(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.20(m,4H),3.34−3.48(m,2H),3.50−3.59(m,2H),4.14(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例25(3):N−{4−[4−({4−[({[(1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.23(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.26−1.75(m,11H),2.02(m,1H),2.10−2.21(m,2H),2.95(s,3H),3.03−3.16(m,4H),3.45−3.55(m,2H),3.72(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例25(4):N−{4−[4−({4−[({[(1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.64(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR(CDOD):δ 1.12−1.40(m,4H),1.59−1.76(m,3H),1.88−2.06(m,3H),2.11−2.21(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.14(m,2H),3.18−3.38(m,2H),3.46−3.55(m,2H),3.73(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例25(5):N−{4−[4−({4−[({[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩TLC:Rf0.64(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR(CDOD):δ 1.12−1.40(m,4H),1.59−1.76(m,3H),1.88−2.06(m,3H),2.11−2.21(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.14(m,2H),3.18−3.38(m,2H),3.46−3.55(m,2H),3.73(m,1H),4.27(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例25(6):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(4−ピペリジニルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf0.24(n−ブタノール:酢酸:水=4:2:1);
NMR(CDOD):δ 0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.40(m,2H),1.40−1.50(m,2H),1.70−1.80(m,2H),1.80−2.00(m,2H),2.00−2.20(m,4H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,6H),3.30−3.50(m,2H),3.50−3.60(m,2H),3.80(m,1H),4.10(m,1H),4.28(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例25(7):N−[4−(4−{[4−({[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.48(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR(CDOD):δ 0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.32−1.52(m,2H),1.58−1.75(m,1.6H),1.98−2.08(m,0.4H),2.10−2.20(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.14(m,2H),3.16−3.40(m,2.6H),3.45−3.54(m,2.4H),3.68−3.78(m,0.8H),3.90−3.95(m,0.2H),4.27(s,1.6H),4.33(s,0.4H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例25(8):N−[4−(4−{[4−({[(3−ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.33(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR(CDOD):δ 1.16(d,J=6.3Hz,2.4H),1.17(d,J=6.3Hz,0.6H),1.48−1.75(m,3.6H),1.98−2.05(m,0.4H),2.10−2.20(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.30(m,4H),3.48−3.55(m,2H),3.65−3.83(m,2H),4.27(s,1.6H),4.32(s,0.4H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例25(9):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.48(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.95(t,J=7.2Hz,6H),1.28−1.61(m,6H),1.88−1.97(m,2H),2.04−2.22(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.15(m,4H),3.22−3.32(m,2H),3.48−3.59(m,3H),4.14(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例25(10):N−{4−[4−({4−[ブチル({[(1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
Figure 2004080966
TLC:Rf0.56(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.5Hz,3H),1.27−1.70(m,14H),1.88−1.97(m,2H),2.04−2.21(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.18(m,4H),3.20(s,2H),3.48−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例26:N−ブチル−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]−1−ピペリジンカルボキサミド・塩酸塩
Figure 2004080966
アルゴン雰囲気下、実施例3で製造した化合物(50.0mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(1mL)に、トリエチルアミン(30.0μL)およびピペリジン−1−カルボニルクロライド(13.4μL)を加えて40℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=7:1)にて精製し、常法により塩酸塩として以下の物性値を有する本発明化合物(14.9mg)を得た。
TLC:Rf 0.61(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.92(t,J=7.5Hz,3H),1.20−1.70(m,10H),1.90−2.05(m,2H),2.06−2.24(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.18(m,4H),3.18−3.38(m,4H),3.45−3.62(m,3H),4.27(s,2H),7.00−7.12(m,4H),7.24−7.34(m,2H),7.44−7.58(m,2H)。
実施例26(1)〜実施例26(4)
ピペリジン−1−カルボニルクロライドの代わりに相当する酸クロライド誘導体を用いて、実施例26と同様の操作に付すことにより、以下の物性を有する本発明化合物を得た。
実施例26(1):N−ブチル−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]−4−モルホリンカルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.64(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.20−1.40(m,2H),1.42−1.56(m,2H),1.88−2.02(m,2H),2.06−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.16(m,4H),3.21−3.34(m,3H),3.44−3.70(m,8H),4.23(s,2H),7.00−7.10(m,4H),7.12−7.38(m,2H),7.49(brd,J=8.7Hz,2H)。
実施例26(2):N−(4−{4−[(4−{[(ジブチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.93(t,J=7.5Hz,6H),1.31(m,4H),1.49(m,4H),1.70−1.88(m,2H),2.04−2.14(m,2H),2.95(s,3H),3.08(m,2H),3.14−3.35(m,4H),3.50(m,2H),3.79(m,1H),4.27(s,2H),7.00−7.10(m,4H),7.22−7.34(m,2H),7.49(brd,J=8.7Hz,2H)。
実施例26(3):N−ブチル−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)−4−ピペリジニル]−1−ピロリジンカルボキサミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.92(t,J=7.5Hz,3H),1.22−1.36(m,2H),1.38−1.52(m,2H),1.80−2.02(m,6H),2.04−2.24(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.15(m,4H),3.26−3.38(m,4H),3.52(m,2H),3.72(m,1H),4.26(s,2H),7.00−7.10(m,4H),7.22−7.36(m,2H),7.42−7.56(m,2H)。
実施例26(4):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(ジブチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.80−1.02(m,9H),1.20−1.60(m,12H),1.92−2.20(m,4H),2.95(s,3H),3.00−3.40(m,7H),3.44−3.68(m,4H),4.26(s 2H),7.00−7.12(m,4H),7.29(brd,J=9.0Hz,2H),7.48(brd,J=8.4Hz,2H)。
実施例27:N−[4−(4−{[4−({[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
Figure 2004080966
O−ベンジルヒドロキシアミン(100mg)のテトラヒドロフラン溶液(2.5ml)に氷冷撹拌下、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(CDI)(129mg)のテトラヒドロフラン溶液(6.5ml)を滴下した。30分撹拌後、実施例1に準じた方法で製造したN−(4−{4−[(4−アミノピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド(200mg)を加え、55℃で24時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10:1)にて精製し、常法により塩酸塩として以下の物性値を有する本発明化合物(144.3mg)を得た。
TLC:Rf 0.42(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.63−1.79(m,2H),1.96−2.07(m,2H),2.96(s,3H),3.00−3.12(m,2H),3.44−3.54(m,2H),3.74(m,1H),4.26(s,2H),4.76(s,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.33−7.43(m,5H),7.48(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例28:4−(4−{[4−(ブチル{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)安息香酸・塩酸塩
Figure 2004080966
N−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4オンとn−ブチルアミンを酢酸およびジメチルホルムアミド中、室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元的アルキル化反応に付した。得られた1−t−ブトキシカルボニル−4−アミノピペリジンを2,4−ジフルオロベンゼンイソシアネートとジメチルホルムアミド中、トリエチルアミン存在下で反応させた。これを塩酸処理により脱保護反応に付し、N−ブチル−N’−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−ピペリジン−4−イル尿素・塩酸塩を得た。N−ブチル−N’−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−ピペリジン−4−イル尿素および4−(4−ホルミルフェノキシ)安息香酸を用いて、実施例1と同様の操作に付し、常法によって塩酸塩にすることにより、以下の物性値を有する本発明化合物(48mg)を得た。
TLC:Rf 0.78(塩化メチレン:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.36−1.43(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.99−2.04(m,2H),2.16−2.28(m,2H),3.08−3.17(m,2H),3.24−3.30(m,2H),3.56−3.61(m,2H),4.15(m,1H),4.32(s,2H),6.90−7.05(m,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.37(m,1H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),8.04(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例28(1)〜実施例28(18)
N−ブチル−N’−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−ピペリジン−4−イル尿素または相当するピペリジン誘導体、および4−(4−ホルミルフェノキシ)安息香酸の代わりに相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例28と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例28(1):4−(4−{[4−(ブチル{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.89(塩化メチレン:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.36−1.45(m,2H),1.59−1.70(m,2H),1.99−2.03(m,2H),2.17−2.30(m,2H),3.08−3.17(m,2H),3.23−3.30(m,2H),3.56−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.32(s,2H),6.90−7.03(m,2H),7.14(d,J=8.7Hz,2H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.37(m,1H),7.57(d,J=8.7Hz,2H),7.91(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例28(2):N−ブチル−N’−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[1−({3,5−ジメチル−1−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)ピペリジン−4−イル]尿素・2塩酸塩
TLC:Rf 0.12(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.33−1.45(m,2H),1.59−1.70(m,2H),1.98−2.01(m,4H),2.12−2.30(m,4H),2.33(s,3H),2.43(s,3H),2.89(s,3H),2.93−3.01(m,2H),3.09−3.17(m,2H),3.25−3.30(m,2H),3.58−3.63(m,2H),3.86−3.90(m,2H),4.19(s,2H),4.19(m,1H),4.39(m,1H),6.89−7.03(m,2H),7.37(m,1H)。
実施例28(3):N−(3’−{[4−(ブチル{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}−1,1’−ビフェニル−4−イル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.78(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.5Hz,3H),1.34−1.44(m,2H),1.58−1.68(m,2H),1.98−2.01(m,2H),2.19−2.32(m,2H),2.99(s,3H),3.12−3.30(m,4H),3.58−3.63(m,2H),4.19(m,1H),4.39(s,2H),6.89−7.02(m,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.37(m,1H),7.49(d,J=7.5Hz,1H),7.57(t,J=7.5Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.76(d,J=7.5Hz,1H),7.82(s,1H)。
実施例28(4):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.29(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.36−1.44(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.98−2.00(m,2H),2.20−2.35(m,2H),2.35(s,3H),2.35(s,3H),3.03(s,3H),3.03−3.13(m,2H),3.27−3.30(m,2H),3.58−3.62(m,2H),4.17(m,1H),4.17(s,2H),6.90−7.03(m,2H),7.35−7.45(m,5H)。
実施例28(5):4−{[4−(ブチル{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}−N−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}ベンズアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.36(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.5Hz,3H),1.28−1.40(m,2H),1.69−1.89(m,4H),2.11−2.18(m,2H),2.92(s,3H),2.96−3.00(m,2H),3.22−3.37(m,4H),3.59(s,2H),4.02(m,1H),4.53(s,2H),6.87−7.01(m,2H),7.21(d,J=8.7Hz,2H),7.33(d,J=8.7Hz,2H),7.38(m,1H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.82(d,J=8.4Hz,2H)。
実施例28(6):N−(4−{[4−(ブチル{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−2−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.26(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.5Hz,3H),1.28−1.41(m,2H),1.58−1.69(m,2H),1.96−2.01(m,2H),2.11−2.26(m,2H),2.93(s,3H),3.05−3.26(m,2H),3.23−3.26(m,2H),3.53−3.56(m,2H),3.67(s,2H),4.13(m,1H),4.26(s,2H),6.89−7.02(m,2H),7.21(d,J=8.7Hz,2H),7.32(d,J=8.7Hz,2H),7.38(m,1H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H)。
実施例28(7):N−{4−[(4−{[4−(ブチル{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}ベンジル)オキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.40(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.5Hz,3H),1.34−1.42(m,2H),1.55−1.60(m,2H),1.94−2.00(m,2H),2.12−2.20(m,2H),2.99(s,3H),3.03−3.12(m,2H),3.23−3.25(m,2H),3.47−3.51(m,2H),4.13(m,1H),4.25(s,2H),4.85(s,2H),6.68(d,J=8.7Hz,2H),6.89−7.03(m,2H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),7.36(m,1H),7.42(s,4H)。
実施例28(8):4−(4−{[4−(ブチル{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.38(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.36−1.44(m,2H),1.63−1.68(m,2H),1.97−2.04(m,2H),2.29−2.34(m,2H),2.39(s,3H),2.46(s,3H),2.58(s,3H),3.16−3.36(m,4H),3.66−3.70(m,2H),4.23(m,1H),4.27(s,2H),6.89−7.03(m,2H),7.38(m,1H),7.73(d,J=8.7Hz,2H),8.00(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例28(9):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)ベンジル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.30(酢酸エチル);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.33−1.45(m,2H),1.59−1.69(m,2H),1.98−2.02(m,2H),2.15−2.28(m,2H),2.88(s,3H),3.06−3.15(m,2H),3.24−3.30(m,2H),3.54−3.59(m,2H),4.14(m,1H),4.24(s,2H),4.28(s,2H),6.89−7.03(m,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.37(m,1H),7.41(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例28(10):N−{4−[(4−{[4−(ブチル{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.27(酢酸エチル);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.5Hz,3H),1.34−1.42(m,2H),1.60−1.66(m,2H),1.96−2.01(m,2H),2.12−2.20(m,2H),2.95(s,3H),3.04−3.11(m,2H),3.23−3.30(m,2H),3.52−3.56(m,2H),4.12(m,1H),4.24(s,2H),5.10(s,2H),6.86−7.03(m,2H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),7.25(d,J=8.7Hz,2H),7.36(m,1H),7.41(d,J=8.7Hz,2H),7.42(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例28(11):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.28(酢酸エチル);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.35−1.45(m,2H),1.58−1.69(m,2H),1.98−2.02(m,2H),2.12(s,3H),2.15−2.27(m,2H),3.06−3.14(m,2H),3.24−3.30(m,2H),3.54−3.58(m,2H),4.14(m,1H),4.28(s,2H),6.89−7.03(m,2H),7.00(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.36(m,1H),7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.57(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例28(12):N−[4−(4−{[4−({ブチル[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.94(t,J=7.5Hz,3H),2.00−1.06(m,19H),2.95(s,3H),3.02−2.88 m,2H),3.30−3.16(m,4H),3.56−3.44(m,3H),4.25(s,2H),7.10−7.00(m,4H),7.29(brd,J=9.0Hz,2H),7.48(brd,J=8.4Hz,2H)。
実施例28(13):4−[4−({4−[(N−アセチルロイシル)(ブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]安息香酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.24(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 8.04(d,J=9.0Hz,2H),7.58(d,J=9.0Hz,2H),7.17(d,J=9.0Hz,2H),7.07(d,J=9.0Hz,2H),4.75(m,1H),4.40−4.10(m,3H),3.70−3.05(m,6H),2.40−1.30(m,14H),1.01−0.93(m,9H)。
実施例28(14):4−[4−({4−[(N−アセチル−3−シクロヘキシルアラニル)(ブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]安息香酸・塩酸塩
TLC:Rf 0.27(酢酸エチル:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 8.04(d,J=9.0Hz,2H),7.58(d,J=8.7Hz,2H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=9.0Hz,2H),4.75(m,1H),4.40−4.10(m,3H),3.70−3.00(m,6H),2.40−0.80(m,27H)。
実施例28(15):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}ベンジル)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.68(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.34−1.41(m,2H),1.58−1.69(m,2H),1.96−2.00(m,2H),2.12−2.23(m,2H),2.91(s,3H),3.05−3.13(m,2H),3.23−3.30(m,2H),3.53−3.56(m,2H),3.99(s,2H),4.10(m,1H),4.27(s,2H),6.89−7.03(m,2H),7.16(d,J=8.7Hz,2H),7.20(d,J=8.7Hz,2H),7.35(m,1H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),7.42(d,J=8.0Hz,2H)。
実施例28(16):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)−3−クロロフェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.63(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.32−1.45(m,2H),1.59−1.69(m,2H),1.98−2.01(m,2H),2.13−2.26(m,2H),3.01(s,3H),3.06−3.14(m,2H),3.24−3.30(m,2H),3.54−3.58(m,2H),4.13(m,1H),4.28(s,2H),6.90−7.05(m,2H),7.00(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.7Hz,1H),7.24(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.36(dt,J=8.7,6.0Hz,1H),7.43(d,J=2.7Hz,1H),7.48(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例28(17):N−ブチル−N’−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−[1−({3,5−ジメチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)ピペリジン−4−イル]尿素・2塩酸塩
TLC:Rf 0.74(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.99(t,J=7.5Hz,3H),1.36−1.44(m,2H),1.61−1.71(m,2H),2.00−2.05(m,2H),2.23−2.37(m,2H),2.39(s,3H),2.44(s,3H),3.16−3.24(m,2H),3.27−3.32(m,2H),3.66−3.70(m,2H),4.20(m,1H),4.27(s,2H),6.89−7.03(m,2H),7.38(dt,J=9.0,6.0Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.87(d,J=8.4Hz,2H)。
実施例28(18):N−{4−[(5−{[4−(ブチル{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.98(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.35(s,2H),6.86−7.05(m,2H),7.10−7.17(m,3H),7.32−7.38(m,3H),8.09(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),8.32(d,J=2.2Hz,1H)。
実施例29(1)〜実施例29(131)
実施例3で製造した化合物または相当するアミン誘導体を用いて、および1−メチルシクロヘキシルカルボン酸の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例23と同様の操作に付し、必要に応じて常法により加水分解、脱保護または酸化を行うことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例29(1):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(ピリミジン−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・2塩酸塩
Figure 2004080966
TLC:Rf 0.44(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.32−1.48(m,2H),1.55−1.70(m,2H),1.97−2.08(m,2H),2.23−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.10−3.23(m,2H),3.29−3.38(m,2H),3.50−3.62(m,2H),4.25(m,1H),4.31(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.53(d,J=8.7Hz,2H),9.03(s,1H),9.27(s,2H)。
実施例29(2):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(ピリダジン−4−イルアミノ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.45(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.5Hz,3H),1.32−1.47(m,2H),1.55−1.69(m,2H),2.00−2.10(m,2H),2.27−2.45(m,2H),2.95(s,3H),3.12−3.27(m,2H),3.33−3.45(m,2H),3.50−3.62(m,2H),4.24−4.35(m,3H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.53(d,J=8.7Hz,2H),8.49(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),9.13(d,J=7.2Hz,1H),9.49(d,J=2.7Hz,1H)。
実施例29(3):N−{4−[4−({4−[{[(6−アジドピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル}(ブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.47(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.45(m,2H),1.55−1.70(m,2H),1.97−2.08(m,2H),2.24−2.41(m,2H),2.95(s,3H),3.05−3.20(m,2H),3.25−3.38(m,2H),3.55−3.65(m,2H),4.19(m,1H),4.31(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.88(dd,J=9.6,1.5Hz,1H),7.99(dd,J=9.6,1.5Hz,1H),9.42(d,J=1.5Hz,1H)。
実施例29(4):N−{4−[4−({4−[ブチル({[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),2.00−2.10(m,2H),2.20−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.10−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.17(m,1H),4.29(s,2H),6.93(m,1H),7.02−7.08(m,4H),7.27−7.34(m,4H),7.45(m,1H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(5):N−{4−[4−({4−[{[(4−アセチルフェニル)アミノ]カルボニル}(ブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),2.00−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.55(s,3H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.10(m,1H),4.30(s,2H),7.03(d,J=8.9Hz,2H),7.07(d,J=8.9Hz,2H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.53(d,J=8.1Hz,2H),7.92(d,J=8.9Hz,2H)。
実施例29(6):N−{4−[4−({4−[ブチル({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.51(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.35−1.50(m,2H),1.60−1.80(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.40−3.60(m,2H),4.16(m,1H),4.29(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.19−7.34(m,5H),7.48−7.51(m,2H),7.60(m,1H)。
実施例29(7):N−{4−[4−({4−[[(ベンゾイルアミノ)カルボニル](ブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.40(m,2H),1.60−1.70(m,2H),2.00−2.10(m,2H),2.30−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.05−3.20(m,2H),3.30−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.10(m,1H),4.27(s,2H),7.02−7.06(m,4H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.48−7.53(m,4H),7.61(m,1H),7.87(d,J=7.2Hz,2H)。
実施例29(8):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.56(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.30(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.28(s,2H),6.97−7.08(m,6H),7.28−7.31(m,3H),7.49−7.52(m,2H)。
実施例29(9):N−{4−[4−({4−[ブチル({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.05−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.29(s,2H),7.01−7.08(m,4H),7.18(d,J=9.0Hz,2H),7.29(d,J=9.3Hz,2H),7.43(d,J=9.3Hz,2H),7.51(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例29(10):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(キノリン−3−イルアミノ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.99(t,J=7.4Hz,3H),1.40−1.50(m,2H),1.60−1.70(m,2H),2.00−2.10(m,2H),2.30−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.20−3.30(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.55−3.65(m,2H),4.30(m,1H),4.32(s,2H),7.02−7.09(m,4H),7.30(d,J=8.9Hz,2H),7.54(d,J=8.9Hz,2H),7.91(td,J=7.2,1.2Hz,1H),8.02(td,J=7.2,1.2Hz,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),9.05(d,J=2.4Hz,1H),9.53(d,J=2.4Hz,1H)。
実施例29(11):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(シクロペンタ−3−エン−1−イルアミノ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.72(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.20−1.40(m,2H),1.40−1.60(m,2H),1.80−2.00(m,2H),2.00−2.20(m,2H),2.24(dd,J=14.6,5.6Hz,2H)2.69(dd,J=14.6,8.0Hz,2H)2.95(s,3H),3.00−3.20(m,4H),3.50−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.28(s,2H),4.39(m,1H),5.69(s,2H),7.02−7.07(m,4H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.51(d,J=8.9Hz,2H)。
実施例29(12):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.00(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.29(s,2H),6.77(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.02−7.08(m,5H),7.15(d,J=9.0Hz,1H),7.29−7.31(m,2H),7.47−7.51(m,2H)。
実施例29(13):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.29(s,2H),6.70(m,1H),6.90−7.00(m,2H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.49(d,J=8.9Hz,2H)。
実施例29(14):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(キノリン−6−イルアミノ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.80(m,2H),2.00−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.10−3.30(m,2H),3.30−3.50(m,2H),3.50−3.70(m,2H),4.30(m,1H),4.32(s,2H),7.02−7.09(m,4H),7.30(d,J=8.9Hz,2H),7.53(d,J=8.9Hz,2H),8.01(dd,J=8.6,5.6Hz,1H),8.15(d,J=9.3Hz,1H),8.31(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),8.42(m,1H),9.01−9.05(m,2H)。
実施例29(15):N−{4−[4−({4−[ブチル({[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド
TLC:Rf 0.69(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.90(m,4H),2.00−2.20(m,2H),2.93(s,3H),2.95−3.05(m,2H),3.20−3.40(m,4H),3.51(s,2H),4.05(m,1H),6.93−6.98(m,4H),7.24(d,J=9.0Hz,2H),7.32(d,J=9.0Hz,2H),7.34(m,1H),7.58−7.60(m,2H),7.66(d,J=7.8Hz,1H)。
実施例29(16):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.45(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.45(m,2H),1.50−1.65(m,2H),1.92−2.05(m,2H),2.18−2.35(m,2H),2.95(s,3H),3.08−3.35(m,4H),3.50−3.60(m,2H),4.21(m,1H),4.30(s,2H),6.68(d,J=9.6Hz,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.72(d,J=3.0Hz,1H),7.79(dd,J=9.6,3.0Hz,1H)。
実施例29(17):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(4−オキソシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.47(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.26−1.58(m,7H),1.70−1.80(m,2H),1.85−2.20(m,7H),2.95(s,3H),3.02−3.17(m,4H),3.48−3.65(m,3H),4.13(m,1H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(18):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(3−ヒドロキシベンジル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.80(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.88−2.24(m,4H),2.95(s,3H),3.08(m,2H),3.48(m,2H),4.24(s,2H),4.34(m,1H),4.58(s,2H),6.60−6.84(m,3H),6.90−7.10(m,6H),7.16(m,1H),7.22−7.38(m,4H),7.38−7.52(m,2H)。
実施例29(19):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2,6−ジメチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.80(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20(s,6H),2.20−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.28(s,2H),7.02−7.07(m,7H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.52(d,J=8.9Hz,2H)。
実施例29(20):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(2−メトキシブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.34(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.00(t,J=7.5Hz,3H),1.57−1.70(m,2H),1.93−2.30(m,4H),2.95(s,3H),3.02−3.20(m,3H),3.35−3.45(m,2H),3.50(s,3H),3.50−3.60(m,2H),4.10(m,1H),4.28(s,2H),6.97−7.10(m,6H),7.21−7.33(m,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(21):N−{4−[4−({4−[4−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.33(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.02(t,J=7.5Hz,3H),2.15−2.25(m,4H),2.28(q,J=7.5Hz,2H),2.96(s,3H),3.13−3.29(m,2H),3.58−3.70(m,2H),4.26(m,1H),4.33(s,2H),6.39(s,1H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.09(d,J=8.7Hz,2H),7.20−7.35(m,6H),7.52(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(22):N−[4−(4−{[4−({[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}{2−[(メチルスルホニル)アミノ]ブチル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.31(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.48(m,1H),1.69(m,1H),2.05−2.18(m,2H),2.21−2.43(m,2H),2.95(s,3H),2.97(s,3H),3.03−3.14(m,2H),3.34(d,J=7.5Hz,2H),3.42−3.61(m,3H),3.95(m,1H),4.28(s,2H),6.96−7.10(m,6H),7.26−7.40(m,4H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(23):N−(4−{4−[(4−{{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}[(2S)−2−メチルブチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.39(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.94(d,J=7.5Hz,3H),0.95(t,J=7.5Hz,3H),1.16(m,1H),1.50(m,1H),1.74(m,1H),1.95−2.07(m,2H),2.28−2.47(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.24(m,4H),3.50−3.60(m,2H),3.90(m,1H),4.28(s,2H),6.96−7.10(m,6H),7.25−7.32(m,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(24):N−[4−(4−{[4−((2−エチルブチル){[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.39(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.93(t,J=7.5Hz,6H),1.27−1.50(m,4H),1.60(m,1H),1.97−2.08(m,2H),2.30−2.50(m,2H),2.95(s,3H),3.03−3.18(m,2H),3.26(d,J=7.5Hz,2H),3.50−3.60(m,2H),3.87(m,1H),4.28(s,2H),6.96−7.10(m,6H),7.24−7.33(m,4H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(25):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(チエン−2−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.34(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.94−2.05(m,2H),2.12−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.17(m,2H),3.50−3.58(m,2H),4.26(s,2H),4.27(m,1H),4.79(s,2H),6.94−7.08(m,8H),7.26−7.34(m,5H),7.48(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(26):N−{3−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.73(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.28−1.45(m,2H),1.56−1.67(m,2H),1.98−2.02(m,2H),2.11(s,3H),2.16−2.28(m,2H),2.96(s,3H),3.07−3.15(m,2H),3.26−3.30(m,2H),3.55−3.59(m,2H),4.16(m,1H),4.29(s,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.10−7.23(m,3H),7.30(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.69(m,1H)。
実施例29(27):N−{4−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.70(酢酸エチル:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.5Hz,3H),1.29−1.42(m,2H),1.55−1.67(m,2H),1.98−2.02(m,2H),2.10(s,3H),2.13−2.28(m,2H),2.96(s,3H),3.03−3.15(m,2H),3.25−3.30(m,2H),3.55−3.59(m,2H),4.16(m,1H),4.29(s,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.27(d,J=8.7Hz,2H),7.30(d,J=8.7Hz,2H)7.46(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(28):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.57(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 2.08−2.38(m,4H),2.95(s,3H),3.08−3.11(m,2H),3.52−3.65(m,2H),4.04(m,1H),4.18−4.35(m,4H),6.99−7.08(m,6H),7.26−7.37(m,4H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(29):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(イソペンチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.52(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(d,J=6.6Hz,6H),1.45−1.55(m,2H),1.65(m,1H),1.95−2.05(m,2H),2.12−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.05−3.10(m,2H),3.22−3.33(m,2H),3.51−3.61(m,2H),4.19(m,1H),4.29(s,2H),6.97−7.10(m,6H),7.26−7.33(m,4H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(30):N−[4−(4−{[4−((2,6−ジフルオロベンジル){[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.54(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.88−1.99(m,2H),2.19−2.34(m,2H),2.95(s,3H),2.99−3.12(m,2H),3.44−3.52(m,2H),3.98(m,1H),4.24(s,2H),4.75(s,2H),6.95−7.08(m,8H),7.25−7.40(m,5H),7.45(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(31):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.56(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 2.03−2.36(m,4H),2.95(s,3H),3.13−3.26(m,2H),3.54−3.64(m,2H),4.32(s,2H),4.45(m,1H),4.87(s,2H),7.00(d,J=9.0Hz,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.39(dd,J=9.0,5.0Hz,2H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),7.94(t,J=6.0Hz,1H),8.03(d,J=8.0Hz,1H),8.54(dt,J=1.8,8.0Hz,1H),8.75(dd,J=6.0,1.8Hz,1H)。
実施例29(32):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.47(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.98−2.10(m,2H),2.18−2.35(m,2H),2.95(s,3H),3.10−3.23(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.30(s,2H),4.43(m,1H),4.80(s,2H),7.00(d,J=9.0Hz,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.38(dd,J=9.0,5.0Hz,2H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),8.05(dd,J=8.4,5.7Hz,1H),8.59(d,J=8.4Hz,1H),8.75(d,J=5.7Hz,1H),8.84(s,1H)。
実施例29(33):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.47(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 2.02−2.30(m,4H),2.95(s,3H),3.10−3.23(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.30(s,2H),4.48(m,1H),4.88(s,2H),6.99(d,J=9.0Hz,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.36(dd,J=9.0,5.0Hz,2H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),8.02(d,J=6.6Hz,2H),8.77(d,J=6.6Hz,2H)。
実施例29(34):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.94(t,J=7.5Hz,3H),1.30−1.40(m,2H),1.40−1.60(m,2H),1.80−2.00(m,2H),2.10−2.20(m,2H),2.72(s,3H),2.95(s,3H),3.00−3.15(m,4H),3.50−3.60(m,2H),4.12(m,1H),4.27(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.49(d,J=8.9Hz,2H)。
実施例29(35):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(5−ヒドロキシピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.10−3.30(m,4H),3.50−3.60(m,2H),4.30(m,1H),4.31(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.54(d,J=8.9Hz,2H),7.93(d,J=2.1Hz,1H)8.12(d,J=2.1Hz,1H),8.68(d,J=1.5Hz,1H)。
実施例29(36):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(1−イソプロピル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.65(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.80(m,2H),1.74(d,J=6.6Hz,6H),2.00−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.96(s,3H),3.10−3.30(m,2H),3.30−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.30(m,1H),4.32(s,2H),5.34(m,1H),7.02−7.08(m,4H),7.30(d,J=8.9Hz,2H),7.54(d,J=8.9Hz,2H),7.77(dd,J=9.0,1.5Hz,1H)7.95(d,J=9.0Hz,1H),8.17(d,J=1.5Hz,1H)。
実施例29(37):N−(4−{4−[(4−{{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.50(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 2.08−2.18(m,2H),2.20−2.38(m,2H),2.80(s,3H),2.95(s,3H),3.14−3.26(m,2H),3.52−3.62(m,2H),4.32(s,2H),4.47(m,1H),4.83(s,2H),7.00(d,J=9.0Hz,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.37(dd,J=9.0,5.0Hz,2H),7.57(d,J=8.7Hz,2H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),8.40(t,J=8.0Hz,1H)。
実施例29(38):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3−シアノフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.52(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.28−1.44(m,2H),1.55−1.66(m,2H),1.98−2.03(m,2H),2.20−2.33(m,2H),2.95(s,3H),3.09−3.17(m,2H),3.30−3.40(m,2H),3.55−3.59(m,2H),4.17(m,1H),4.30(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.36(m,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.64(m,1H),7.82(m,1H)。
実施例29(39):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.57(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.27−1.42(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.87−2.08(m,3H),2.25−2.42(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.15(m,2H),3.19−3.28(m,2H),3.31−3.42(m,2H),3.48−3.60(m,2H),3.88−4.00(m,3H),4.28(s,2H),6.97−7.10(m,6H),7.25−7.33(m,4H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(40):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(2−フェニルエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.68(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.82−2.92(m,2H),2.10−2.28(m,2H),2.93(t,J=7.5Hz,2H),2.95(s,3H),3.00−3.12(m,2H),3.49−3.59(m,4H),4.10(m,1H),4.27(s,2H),6.97−7.10(m,6H),7.18−7.37(m,9H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(41):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.59(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.98−2.10(m,2H),2.28−2.44(m,2H),2.95(s,3H),3.09−3.22(m,2H),3.34(t,J=7.2Hz,2H),3.55−3.63(m,2H),3.75(t,J=7.2Hz,2H),4.25(m,1H),4.33(s,2H),6.97−7.10(m,6H),7.26−7.33(m,4H),7.57(d,J=8.7Hz,2H),7.92(ddd,J=8.1,5.7,1.8Hz,1H),8.06(d,J=8.1Hz,1H),8.53(dt,J=1.8,8.1Hz,1H),8.74(d,J=5.7Hz,1H)。
実施例29(42):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.78(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.99(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.30−2.40(m,2H),2.68(s,3H),2.96(s,3H),3.10−3.20(m,2H),3.40−3.50(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.31(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.53(d,J=8.9Hz,2H)。
実施例29(43):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.72(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.80(m,2H),2.00−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.29(s,2H),7.02−7.08(m,5H),7.27(m,1H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.50(d,J=9.0Hz,2H),7.51(m,1H)。
実施例29(44):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(4−シアノフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.71(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.34−1.41(m,2H),1.57−1.62(m,2H),1.98−2.01(m,2H),2.20−2.33(m,2H),2.95(s,3H),3.08−3.16(m,2H),3.30−3.40(m,2H),3.55−3.59(m,2H),4.17(m,1H),4.29(s,2H),7.04(d,J=8.9Hz,2H),7.07(d,J=8.9Hz,2H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.50(d,J=8.9Hz,2H),7.58(d,J=9.0Hz,2H),7.61(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例29(45):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.64(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.34−1.42(m,2H),1.55−1.65(m,2H),1.98−2.03(m,2H),2.15−2.25(m,2H),2.95(s,3H),3.07−3.15(m,2H),3.25−3.30(m,2H),3.55−3.59(m,2H),4.14(m,1H),4.29(s,2H),7.02−7.11(m,6H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.33(m,1H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(46):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(4−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.80(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.29(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.15(m,1H),7.22(dd,J=6.3,2.1Hz,1H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.43(m,1H),7.43(d,J=8.9Hz,2H)。
実施例29(47):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.70(m,2H),2.00−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.30(m,1H),4.31(s,2H),4.39(s,3H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.53(d,J=9.0Hz,2H),7.69(dd,J=9.0,1.8Hz,1H),7.80(d,J=9.0Hz,1H),8.09(d,J=1.8Hz,1H)。
実施例29(48):2−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]ベンズアミド
TLC:Rf 0.60(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.37−1.44(m,2H),1.59−1.91(m,6H),2.15−2.22(m,2H),2.93(s,3H),3.00−3.04(m,2H),3.22−3.27(m,2H),3.54(s,2H),4.05(m,1H),6.93−7.02(m,5H),7.25(d,J=8.7Hz,2H),7.32(d,J=8.7Hz,2H),7.42(t,J=8.3Hz,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),8.27(d,J=8.3Hz,1H)。
実施例29(49):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2,4−ジメチルピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.45(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.00(t,J=7.5Hz,3H),1.39−1.46(m,2H),1.63−1.70(m,2H),2.01−2.06(m,2H),2.22−2.35(m,2H),2.52(s,3H),2.64(s,3H),2.95(s,3H),3.12−3.20(m,2H),3.30−3.37(m,2H),3.56−3.60(m,2H),4.24(m,1H),4.30(s,2H),7.03(d,J=8.9Hz,2H),7.06(d,J=8.9Hz,2H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.52(d,J=8.9Hz,2H),7.83(d,J=6.3Hz,1H),8.48(d,J=6.3Hz,1H)。
実施例29(50):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.99(t,J=7.5Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.29(s,2H),6.53−6.60(m,2H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.46(m,1H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(51):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.45(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.99(d,J=6.9Hz,3H),1.00(d,J=6.9Hz,3H),1.74(m,1H),1.95−2.25(m,4H),2.95(s,3H),3.07−3.20(m,2H),3.25−3.42(m,2H),3.47−3.62(m,3H),4.16(m,1H),4.29(s,2H),6.99(d,J=9.0Hz,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.24(dd,J=9.0,5.0Hz,2H),7.29(d,J8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(52):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.44(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.25(s,6H),1.79(t,J=7.5Hz,2H),1.92−2.02(m,2H),2.08−2.23(m,2H),2.95(s,3H),3.08−3.18(m,2H),3.40(t,J=7.5Hz,2H),3.52−3.62(m,2H),4.26−4.36(m,3H),6.98(d,J=9.0Hz,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J8.7Hz,2H),7.36(dd,J=9.0,5.0Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(53):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2,4−ジメチル−1−オキシドピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.00(t,J=7.2Hz,3H),1.39−1.46(m,2H),1.63−1.75(m,2H),1.97−2.05(m,2H),2.23−2.35(m,2H),2.43(s,3H),2.59(s,3H),2.96(s,3H),3.10−3.20(m,2H),3.30−3.38(m,2H),3.53−3.59(m,2H),4.21(m,1H),4.30(s,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.30(d,J=8.7Hz,2H),7.52(d,J=8.7Hz,2H),7.66(d,J=6.9Hz,1H),8.59(d,J=6.9Hz,1H)。
実施例29(54):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(1−オキシドピリジン−4−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.35(塩化メチレン:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.34−1.44(m,2H),1.55−1.65(m,2H),1.98−2.05(m,2H),2.26−2.38(m,2H),2.95(s,3H),3.13−3.21(m,2H),3.33−3.38(m,2H),3.56−3.60(m,2H),4.24(m,1H),4.31(s,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),8.06(d,J=7.0Hz,2H),8.59(d,J=7.0Hz,2H)。
実施例29(55):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.10−3.30(m,4H),3.50−3.60(m,2H),3.97(s,3H),4.20(m,1H),4.30(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.52(d,J=8.9Hz,2H),7.88(s,1H),7.99(s,1H);
非結晶;
軟化点:約156−159℃。
実施例29(56):N−{4−[4−({4−[{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(2−ヒドロキシブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.51(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.00(t,J=7.5Hz,3H),1.40−1.60(m,2H),1.97−2.31(m,4H),2.95(s,3H),3.02−3.41(m,4H),3.50−3.71(m,3H),4.12(m,1H),4.28(s,2H),6.83−7.02(m,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.63(dt,J=5.7,9.0Hz,1H)。
実施例29(57):N−(4−{4−[(4−{{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.56(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 2.01−2.30(m,4H),2.62(s,3H),2.95(s,3H),3.16−3.30(m,2H),3.50−3.61(m,2H),4.31(s,2H),4.51(m,1H),4.88(s,2H),6.98−7.08(m,6H),7.28(d,J=8.7Hz,2H),7.42−7.50(m,2H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),7.86(t,J=6.5Hz,1H),8.39(d,J=6.5Hz,1H),8.54(d,J=6.5Hz,1H)。
実施例29(58):N−[4−(4−{[4−((シクロペンチルメチル){[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.57(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.20−1.35(m,2H),1.52−1.87(m,6H),1.98−2.07(m,2H),2.22(m,1H),2.30−2.48(m,2H),2.95(s,3H),3.03−3.18(m,2H),3.28−3.33(m,2H),3.50−3.60(m,2H),3.88(m,1H),4.28(s,2H),6.98−7.08(m,6H),7.24−7.32(m,4H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(59):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.10−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),3.75(s,3H),4.20(m,1H),4.29(s,2H),6.67(m,1H),7.02−7.12(m,6H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.52(d,J=8.9Hz,2H)。
実施例29(60):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.10−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),3.85(s,3H),4.20(m,1H),4.29(s,2H),6.89(m,1H),7.02−7.08(m,6H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.50(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例29(61):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2−フルオロ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.56(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.40(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.30(m,2H),2.31(s,3H),2.95(s,3H),3.10−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.28(s,2H),6.90−7.00(m,2H),7.02−7.08(m,4H),7.26−7.31(m,3H),7.50(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例29(62):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 2.00−2.13(m,2H),2.13−2.31(m,2H),2.95(s,3H),3.16(m,2H),3.58(m,2H),4.31(s,2H),4.38(m,1H),4.93(s,2H),6.98−7.18(m,6H),7.24−7.42(m,4H),7.52(brd,J=8.7Hz,2H),7.75(d,J=3.6Hz,1H),7.93(d,J=3.6Hz,1H)。
実施例29(63):3−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−N−メチルベンズアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.34(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.90(s,3H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.29(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.30−7.50(m,3H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.79(s,1H)。
実施例29(64):N−{4−[4−({4−[ブチル({[3−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.10−3.40(m,4H),3.28(s,6H),3.50−3.60(m,2H),4.30(m,1H),4.31(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.28−7.31(m,3H),7.48−7.54(m,4H),7.90(m,1H)。
実施例29(65):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(4−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.80(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.21(s,3H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.28(s,2H),6.88(m,1H),6.94−7.14(m,6H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.51(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(66):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),3.77(s,3H),4.15(m,1H),4.28(s,2H),6.70−6.75(m,2H),7.02−7.08(m,4H),7.22(m,1H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(67):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3−エチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.58(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.22(t,J=7.5Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.60(q,J=7.1Hz,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.19(m,1H),4.29(s,2H),6.89(m,1H),7.01−7.08(m,4H),7.12−7.20(m,3H),7.29−7.32(m,2H),7.49−7.52(m,2H)。
実施例29(68):N−(4−{4−[(4−{{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}[(1−オキシドピリジン−2−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.14(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 2.02−2.30(m,4H),2.95(s,3H),3.12−3.25(m,2H),3.50.3.60(m,2H),4.30(s,2H),4.43(m,1H),6.95−7.08(m,6H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.35(dd,J=9.0,5.0Hz,2H),7.52(d,J=8.7Hz,2H),7.73(t,J=7.5Hz,1H),7.85(d,J=7.5Hz,1H),8.01(t,J=7.5Hz,1H),8.68(d,J=7.5Hz,1H)。
実施例29(69):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.29(s,2H),6.52−6.56(m,2H),7.02−7.09(m,6H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(70):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(1−メチル−1H−インドール−3−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.99(t,J=7.4Hz,3H),1.40−1.50(m,2H),1.60−1.80(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.10−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),3.76(s,3H),4.25(m,1H),4.26(s,2H),7.02−7.07(m,5H),7.10−7.20(m,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.30(m,1H),7.45(m,1H),7.49(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例29(71):N−{4−[4−({4−[ブチル({[3−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.10(s,3H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.10(m,1H),4.30(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=8.3Hz,2H),7.51(d,J=8.3Hz,2H)7.54−7.59(m,2H),7.69(m,1H),8.07(m,1H)。
実施例29(72):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),3.81(s,3H),4.10(m,1H),4.28(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.45(s,1H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(73):N−[4−(4−{[4−((2,6−ジメチルベンジル){[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド
TLC:Rf 0.50(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.40−1.49(m,2H),1.79−1.90(m,2H),2.15−2.32(m,2H),2.39(s,6H),2.80−2.90(m,2H),2.92(s,3H),3.14(m,1H),3.40(s,2H),4.68(s,2H),6.87−7.15(m,10H),7.20−7.32(m,5H)。
実施例29(74):N−[4−(4−{[4−((2−シクロプロピルエチル){[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.56(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.10−0.16(m,2H),0.44−0.53(m,2H),0.74(m,1H),1.48−1.60(m,2H),1.95−2.07(m,2H),2.12−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.07−3.19(m,2H),3.35−3.43(m,2H),3.51−3.62(m,2H),4.17(m,1H),4.29(s,2H),6.97−7.10(m,6H),7.26−7.37(m,4H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(75):N−{4−[4−({4−[{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.71(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 2.06−2.38(m,4H),2.95(s,3H),3.18(m,2H),3.59(m,2H),4.32(s,2H),4.40(m,1H),4.88(s,2H),6.88−7.08(m,6H),7.21−7.34(m,2H),7.41(m,1H),7.56(brd,J=8.4Hz,2H),7.91(m,1H),8.00(m,1H),8.52(m,1H),8.76(brd,J=5.4Hz,1H)。
実施例29(76):N−[4−(4−{[4−(ブタ−3−エンイル{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.82(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 2.01(m,2H),2.25(m,2H),2.42(m,2H),2.95(s,3H),3.10(m,2H),3.37(m,2H),3.56(m,2H),4.12(m,1H),4.28(m,2H),5.09(brd,J=9.9Hz,1H),5.16(brd,J=17.1Hz,1H),5.88(m,1H),6.88−7.12(m,6H),7.22−7.42(m,3H),7.42−7.52(m,2H)。
実施例29(77):3−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]ベンズアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.30(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.38(m,1H),7.49−7.52(m,4H),7.84(m,1H)。
実施例29(78):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(1H−ピラゾール−4−イルアミノ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.10−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.30(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.52(d,J=9.0Hz,2H),8.10(s,2H)。
実施例29(79):N−{4−[4−({4−[ブチル({[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.88(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.80(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.30(m,2H),3.50−3.60(m,2H),3.90(s,3H),4.10(m,1H),4.28(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.49(d,J=9.0Hz,2H),7.71(s,1H)。
実施例29(80):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(1H−テトラアゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.29(n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
NMR(CDOD):δ 1.98−2.25(m,4H),2.95(s,3H),3.15(m,2H),3.58(m,2H),4.30(s,2H),4.34(m,1H),4.84(s,2H),6.98−7.08(m,6H),7.24−7.41(m,4H),7.51(brd,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(81):N−[4−(4−{[4−(ブタ−3−エンイル{[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.75(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.98(m,2H),2.21(m,2H),2.35(m,2H),2.95(s,3H),3.12(m,2H),3.24−3.38(m,2H),3.57(m,2H),3.87(s,3H),4.12(m,1H),4.29(s,2H),5.00−5.20(m,2H),5.76−5.94(m,1H),7.00−7.10(m,4H),7.22−7.34(m,2H),7.42−7.60(m,3H),7.73(m,1H)。
実施例29(82):N−{4−[4−({4−[{[(6−メチルピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル}(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・3塩酸塩
TLC:Rf 0.68(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 2.00(m,2H),2.22(m,2H),2.70(s,3H),2.95(s,3H),3.17(m,2H),3.55(m,2H),4.30(s,2H),4.48(m,1H),4.75(s,2H),6.98−7.10(m,4H),7.29(brd,J=9.0Hz,2H),7.48−7.56(m,3H),7.62(m,1H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),8.02(m,1H),8.42(m,1H),8.63(m,1H),9.02(d,J=1.8Hz,1H)。
実施例29(83):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(フェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.49(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.60−1.80(m,2H),2.12−2.21(m,2H),2.95(s,3H),3.10−3.21(m,2H),3.42−3.52(m,2H),4.22(s,2H),4.66(m,1H),6.95(t,J=9.0Hz,2H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.19−7.35(m,6H),7.42(d,J=8.7Hz,2H),7.46−7.57(m,3H)。
実施例29(84):N−(4−{4−[(4−{ブチル[(1H−インドール−5−イルアミノ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.65(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.90−2.00(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.25(s,2H),7.02−7.07(m,6H),7.21(s,1H),7.28−7.32(m,3H),7.44(m,1H),7.50(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例29(85):N−{4−[4−({4−[ブチル({[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.84(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.40(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.00(m,2H),2.20−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),3.90(s,3H),4.15(m,1H),4.28(s,2H),7.02−7.07(m,4H),7.29(d,J=9.0Hz,2H)7.51(d,J=9.0Hz,2H),7.71(s,1H)。
実施例29(86):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.82(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.90−2.00(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.29(s,2H),6.52(m,1H),6.88(m,1H),6.95(m,1H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.51(d,J=8.9Hz,2H)。
実施例29(87):N−{4−[4−({4−[[(シクロブチルアミノ)カルボニル](1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.68(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.60−1.78(m,2H),1.84−2.36(m,8H),2.95(s,3H),3.12(m,2H),3.56(m,2H),4.16−4.30(m,2H),4.29(s,2H),4.81(m,2H),7.00−7.12(m,4H),7.29(brd,J=8.7Hz,2H),7.52(brd,J=8.7Hz,2H),7.77(brd,J=3.6Hz,1H),7.92(brd,J=3.6Hz,1H)。
実施例29(88):N−{4−[4−({4−[{[(6−メチルピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル}(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.61(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 2.00−2.18(m,2H),2.18−2.40(m,2H),2.71(s,3H),2.95(s,3H),3.29(m,2H),3.57(m,2H),4.32(s,2H),4.59(m,1H),5.00(s,2H),7.00−7.12(m,4H),7.29(brd,J=9.0Hz,2H),7.55(brd,J=8.4Hz,2H),7.77(m,1H),7.82(d,J=9.0Hz,1H),7.94(brd,J=2.1Hz,1H),8.58(m,1H),9.08(brd,J=2.1Hz,1H)。
実施例29(89):N−{4−[4−({4−[{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.73(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 2.00−2.32(m,4H),2.95(s,3H),3.12(m,2H),3.57(m,2H),4.29(s,2H),4.32(m,1H),4.91(s,2H),6.90−7.12(m,6H),7.29(brd,J=9.0Hz,2H),7.39−7.60(m,3H),7.70(brd,J=3.3Hz,1H),7.88(brd,J=3.3Hz,1H)。
実施例29(90):N−(4−{4−[(4−{{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}[(2−メチルピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.67(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 2.00−2.11(m,2H),2.12−2.38(m,2H),2.82(s,3H),2.95(s,3H),3.13(m,2H),3.54(m,2H),4.29(s,2H),4.49(m,1H),4.69(s,2H),6.96−7.10(m,6H),7.14−7.38(m,4H),7.54(brd,J=8.4Hz,2H),7.82(m,1H),8.32(m,1H),8.56(d,J=5.4Hz,1H)。
実施例29(91):N−(4−{4−[(4−{{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.55(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 2.08−2.35(m,4H),2.62(s,3H),2.95(s,3H),3.12−3.25(m,2H),3.52−3.61(m,2H),4.31(s,2H),4.47(m,1H),4.92(s,2H),6.90−7.00(m,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.28(d,J=8.7Hz,2H),7.47(dt,J=6.0,9.0Hz,1H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),7.89(dd,J=7.5,5.7Hz,1H),8.44(d,J=7.5Hz,1H),8.57(d,J=5.7Hz,1H)。
実施例29(92):N−(4−{4−[(4−{[(シクロブチルアミノ)カルボニル][(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.50(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.63−1.75(m,2H),1.95−2.30(m,8H),2.59(s,3H),2.95(s,3H),3.10−3.22(m,2H),3.49−3.58(m,2H),4.20−4.37(m,4H),4.74(s,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.28(d,J=8.7Hz,2H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.86(dd,J=7.5,6.0Hz,1H),8.40(d,J=7.5Hz,1H),8.51(d,J=6.0Hz,1H)。
実施例29(93):N−(4−{4−[(4−{{[(6−メチルピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル}[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・3塩酸塩
TLC:Rf 0.47(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 2.10−2.39(m,4H),2.64(s,3H),2.71(s,3H),2.95(s,3H),3.22−3.35(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.32(s,2H),4.75(m,1H),4.96(s,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.28(d,J=8.7Hz,2H),7.57(d,J=8.7Hz,2H),7.83(d,J=8.7Hz,1H),7.89(dd,J=7.5,5.1Hz,1H),8.44(d,J=7.5Hz,1H),8.57(d,J=5.1Hz,1H),8.68(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),9.12(d,J=2.4Hz,1H)。
実施例29(94):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(ピリミジン−2−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.40(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d):δ 1.80−1.89(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.96(s,3H),2.97−3.10(m,2H),4.21(s,2H),4.36(m,1H),4.70(s,2H),6.98−7.07(m,6H),7.28(d,J=8.7Hz,2H),7.35−7.43(m,3H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),8.60(m,1H),8.78(d,J=5.1Hz,2H),9.35(m,1H)。
実施例29(95):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2,4,6−トリフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.71(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.28(s,2H),6.88−6.94(m,2H),7.02−7.07(m,4H),7.29(d,J=9.2Hz,2H),7.51(d,J=9.2Hz,2H)。
実施例29(96):N−(4−{4−[(4−{{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.39(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.37−1.58(m,2H),1.97−2.25(m,4H),2.60(s,3H),2.95(s,3H),3.10−3.23(m,4H),3.50−3.67(m,3H),4.27−4.38(m,3H),4.80(s,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),7.88(dd,J=7.8,6.0Hz,1H),8.42(d,J=7.8Hz,1H),8.54(d,J=6.0Hz,1H)。
実施例29(97):N−{4−[4−({4−[[(シクロブチルアミノ)カルボニル](ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.54(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.60−1.74(m,2H),1.90−2.30(m,8H),2.95(s,3H),3.11(m,2H),3.56(m,2H),4.18−4.32(m,2H),4.30(s,2H),4.72(s,2H),7.00−7.10(m,4H),7.29(brd,J=9.0Hz,2H),7.53(brd,J=8.7Hz,2H),7.80−7.92(m,2H),8.44(m,1H),8.71(brd,J=5.4Hz,1H)。
実施例29(98):N−{4−[4−({4−[{[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}(2−メチルベンジル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.61(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.90(t,J=7.5Hz,3H),1.20−1.50(m,2H),1.90−2.02(m,4H),2.32(s,3H),2.95(s,3H),3.00−3.34(m,4H),3.42−3.51(m,3H),4.24(s,2H),4.39(s,2H),4.41(m,1H),6.98−7.04(m,4H),7.08−7.20(m,4H),7.28(brd,9.0Hz,2H),7.45(brd,J=8.4Hz,2H)。
実施例29(99):5−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−2−フルオロベンズアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.67(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.29(s,2H),7.02−7.07(m,4H),7.13(m,1H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.50(d,J=9.0Hz,2H),7.52(m,1H),7.78(m,1H)。
実施例29(100):3−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−2,6−ジフルオロベンズアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.64(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.10−2.20(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.28(s,2H),7.02−7.07(m,5H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.44(m,1H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(101):5−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−2,4−ジフルオロベンズアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.65(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.80(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.10(m,1H),4.28(s,2H),7.02−7.07(m,4H),7.17(t,J=10.5Hz,1H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.49(d,J=9.0Hz,2H),7.85(m,1H)。
実施例29(102):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3−シアノ−4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.66(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.29(s,2H),7.02−7.07(m,4H),7.23−7.31(m,3H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.66(m,1H),7.91(m,1H)。
実施例29(103):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(5−シアノ−2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.64(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.10(m,1H),4.29(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.35(m,1H)7.49(d,J=8.9Hz,2H),7.87(m,1H)。
実施例29(104):N−[4−(4−{[4−((2−フルオロフェニル){[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.51(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.55−1.80(m,2H),2.16−2.23(m,2H),2.95(s,3H),3.10−3.22(m,2H),3.47−3.56(m,2H),4.23(s,2H),4.64(m,1H),6.93−7.06(m,6H),7.20−7.45(m,9H),7.51(m,1H)。
実施例29(105):N−[4−(4−{[4−((3−フルオロフェニル){[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.52(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.63−1.82(m,2H),2.12−2.23(m,2H),2.95(s,3H),3.10−3.21(m,2H),3.44−3.55(m,2H),4.23(s,2H),4.64(m,1H),6.93−7.07(m,6H),7.15(d,J=6.9Hz,2H),7.20−7.32(m,5H),7.42(d,J=8.7Hz,2H),7.54(q,J=6.9Hz,1H)。
実施例29(106):N−[4−(4−{[4−((4−フルオロフェニル){[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.54(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.59−1.79(m,2H),2.10−2.20(m,2H),2.95(s,3H),3.09−3.21(m,2H),3.45−3.54(m,2H),4.22(s,2H),4.64(m,1H),6.91−7.05(m,6H),7.20−7.38(m,8H),7.43(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(107):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(4−シアノ−2−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.81(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.29(s,2H),7.02−7.07(m,4H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(m,1H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.56(dd,J=10.5,1.8Hz,1H),7.83(m,1H)。
実施例29(108):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(ピリジン−3−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.46(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.95−2.10(m,2H),2.18−2.24(m,2H),2.95(s,3H),3.11−3.23(m,2H),3.49−3.58(m,2H),4.26(s,2H),4.64(m,1H),6.97−7.07(m,6H),7.26−7.35(m,4H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),8.15(dd,J=8.7,5.7Hz,1H),8.58(dq,J=8.7,2.4Hz,1H),8.89(d,J=5.7Hz,1H),9.04(d,J=2.4Hz,1H)。
実施例29(109):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(2−メチルフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.57(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.62(m,1H),1.97−2.10(m,2H),2.28−2.40(m,4H),2.95(s,3H),3.07−3.20(m,2H),3.40−3.57(m,2H),4.22(s,2H),4.55(m,1H),6.95(t,J=9.0Hz,2H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.08−7.47(m,10H)。
実施例29(110):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(3−メチルフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.57(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.62−1.80(m,2H),2.11−2.20(m,2H),2.40(s,3H),2.95(s,3H),3.09−3.21(m,2H),3.45−3.54(m,2H),4.23(s,2H),4.63(m,1H),6.95(t,J=9.0Hz,2H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.12(d,J=7.5Hz,1H),7.15(s,1H),7.21(dd,J=9.0,5.0Hz,2H),7.25−7.35(m,3H),7.40(d,J=7.5Hz,1H),7.42(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(111):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(4−メチルフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.58(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.59−1.78(m,2H),2.10−2.20(m,2H),2.40(s,3H),2.95(s,3H),3.08−3.20(m,2H),3.44−3.50(m,2H),4.21(s,2H),4.67(m,1H),6.95(t,J=9.0Hz,2H),6.98−7.08(m,4H),7.18−7.23(m,4H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.36(d,J=7.8Hz,2H),7.42(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(112):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2−ヒドロキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.63(酢酸エチル);
NMR(CDOD):δ 1.00(t,J=7.2Hz,3H),1.37−1.49(m,2H),1.63−1.71(m,2H),1.98−2.03(m,2H),2.14−2.27(m,2H),2.96(s,3H),3.09−3.17(m,2H),3.25−3.30(m,2H),3.55−3.59(m,2H),4.24(m,1H),4.30(s,2H),6.76−6.94(m,3H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.30(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.59(dd,J=7.8,1.5Hz,1H)。
実施例29(113):N−{2−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.80(m,2H),2.00−2.10(m,2H),2.10−2.20(m,2H),2.95(s,3H),2.97(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.60−3.80(m,2H),4.20(m,1H),4.29(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.15(m,1H),7.26−7.31(m,4H),7.50(d,J=9.0Hz,2H),7.75(d,J=8.1Hz,1H)。
実施例29(114):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(4−メチルベンジル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.71(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 7.47(brd,J=8.7Hz,2H),7.36−7.14(m,8H),7.10−6.92(m,6H),4.60(brs,2H),4.37(m,1H),4.25(s,2H),3.50(m,2H),3.09(m,2H),2.95(s,3H),2.30(s,3H),2.26−1.84(m,4H)。
実施例29(115):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3,4−ジヒドロキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.10−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.28(s,2H),6.58(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),6.79(d,J=2.4Hz,1H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.50(d,J=8.9Hz,2H)。
実施例29(116):N−[4−(4−{[4−((シアノメチル){[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 2.00−2.28(m,4H),2.95(s,3H),3.00−3.10(m,2H),3.50−3.65(m,2H),4.04−4.30(m,5H),7.00−7.20(m,4H),7.25−7.52(m,8H)。
実施例29(117):N−{4−[4−({4−[ブチル({[3−(2H−テトラアゾール−5−イル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.09(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.40(m,3H),1.62(m,3H),1.88(m,2H),2.60(m,4H),2.94(s,3H),3.24(m,2H),3.92(s,2H),4.18(m,1H),7.00(m,4H),7.20−7.50(m,5H),7.71(brd,J=7.8Hz,1H),7.86(m,H)。
実施例29(118):N−[4−(4−{[4−(ブタ−3−エン−1−イル{[(6−メチルピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.51(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.98−2.09(m,2H),2.22−2.45(m,4H),2.70(s,3H),2.95(s,3H),3.12−3.25(m,2H),3.42(t,J=7.8Hz,2H),3.54−3.66(m,2H),4.26(m,1H),4.31(s,2H),5.08(d,J=10.2Hz,1H),5.15(d,J=17.1Hz,1H),5.85(m,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.52(d,J=8.7Hz,2H),7.80(d,J=9.0Hz,1H),8.47(dd,J=9.0,.2.4Hz,1H),9.02(d,J=2.4Hz,1H)。
実施例29(119):N−(4−{4−[(4−{ブタ−3−エン−1−イル[(シクロブチルアミノ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.61(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.62−1.74(m,2H),1.88−2.35(m,10H),2.95(s,3H),3.02−3.15(m,2H),3.20(t,J=7.8Hz,2H),3.50−3.59(m,2H),4.06(m,1H),4.20(m,1H),4.28(s,2H),5.05(d,J=10.2Hz,1H),5.11(dd,J=17.1,2.1Hz,1H),5.81(m,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(120):N−{4−[4−({4−[[(シクロブチルアミノ)カルボニル](3−メチルブタ−2−エン−1−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.60(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.60−2.18(m,14H),2.20−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.02−3.15(m,2H),3.49−3.59(m,2H),3.77−3.82(m,2H),4.15−4.25(m,2H),4.27(s,2H),5.06(m,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(121):N−{4−[4−({4−[{[(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.45(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.54−1.70(m,8H),1.74(s,6H),1.80−2.10(m,4H),2.95(s,3H),3.05−3.15(m,2H),3.49−3.66(m,3H),3.74−3.84(m,3H),4.27(s,2H),4.31(m,1H),5.08(m,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(122):N−{4−[4−({4−[{[(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}(2−メチルベンジル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.51(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.50−1.60(m,8H),1.90−2.03(m,4H),2.33(s,3H),2.95(s,3H),3.02−3.14(m,2H),3.45−3.53(m,2H),3.63(m,1H),3.79(m,1H),4.24(s,2H),4.40(s,2H),4.45(m,1H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.07−7.21(m,4H),7.28(d,J=8.7Hz,2H),7.46(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(123):N−[4−(4−{[4−((2−メチルベンジル){[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.53(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.91−2.19(m,4H),2.35(s,3H),2.95(s,3H),3.06−3.17(m,2H),3.44−3.52(m,2H),3.94(s,3H),4.29(s,2H),4.49(m,1H),4.52(s,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06−7.20(m,4H),7.28(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.7Hz,2H),7.77(s,1H),7.94(s,1H)。
実施例29(124):N−(4−{4−[(4−{{[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]カルボニル}[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・3塩酸塩
TLC:Rf 0.49(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 2.00−2.10(m,2H),2.18−2.35(m,2H),2.63(s,3H),2.95(s,3H),3.18−3.34(m,2H),3.50−3.60(m,2H),3.96(s,3H),4.32(s,2H),4.54(m,1H),4.91(s,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.28(d,J=8.7Hz,2H),7.57(d,J=8.7Hz,2H),7.89(dd,J=7.8,6.0Hz,1H),7.94(s,1H),8.06(s,1H),8.45(d,J=7.8Hz,1H),8.54(d,J=6.0Hz,1H)。
実施例29(125):N−[4−(4−{[4−((3−メチルブタ−2−エン−1−イル){[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.52(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.72(s,3H),1.73(s,3H),1.90−2.22(m,4H),2.95(s,3H),3.08−3.20(m,2H),3.50−3.60(m,2H),3.90−3.97(m,2H),3.97(s,3H),4.23−4.32(m,3H),5.12(m,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.85(s,1H),7.98(s,1H)。
実施例29(126):N−{3−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−2,4−ジフルオロフェニル}アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.14(s,3H),2.20−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.28(s,2H),6.97−7.08(m,5H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.49(d,J=9.0Hz,2H),7.65(m,1H)。
実施例29(127):N−{5−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−2,4−ジフルオロフェニル}アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.56(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.14(s,3H),2.20−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.28(s,2H),7.02−7.10(m,5H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.49(d,J=8.9Hz,2H),7.95(t,J=7.5Hz,1H)。
実施例29(128):N−{3−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−4−フルオロフェニル}アセトアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.10(s,3H),2.20−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.15(m,1H),4.29(s,2H),7.02−7.09(m,5H),7.25(m,1H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H),7.77(dd,J=6.9,2.4Hz,1H)。
実施例29(129):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf 0.50(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.65−1.78(m,2H),1.80−1.90(m,2H),1.95−2.08(m,2H),2.78−2.92(m,2H),2.95(s,3H),3.03−3.18(m,2H),3.47−3.60(m,5H),3.88−4.05(m,3H),4.27(s,2H),6.97−7.09(m,6H),7.23−7.31(m,4H),7.48(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例29(130):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.66(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.5Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.80(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.28(s,3H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),3.99(s,3H),4.20(m,1H),4.29(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.52(d,J=9.0Hz,2H),7.95(m,1H)。
実施例29(131):N−[4−(4−{[4−({[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf 0.56(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.95−2.12(m,4H),2.95(s,3H),3.08−3.21(m,2H),3.47−3.58(m,2H),4.27(s,2H),4.38(m,1H),4.90(s,2H),6.95−7.06(m,6H),7.25−7.35(m,4H),7.48(d,J=8.7Hz,2H),7.62(dd,J=8.0,5.0Hz,1H),8.28(d,J=8.0Hz,1H),8.81(d,J=5.0Hz,1H)。
実施例30(1)〜実施例30(12)
(3−{[t−ブチル(ジメチル)シリルオキシ}ブチル)アミンの代わりに相当するアミン誘導体を用いて、実施例25と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例30(1):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3S)−ピペリジン−3−イルアミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩
Figure 2004080966
TLC:Rf0.15(n−ブタノール:酢酸:水=4:2:1);
NMR(DMSO−d):δ 0.91(t,J=7.1Hz,3H),1.20−1.40(m,2H),1.40−1.60(m,2H),1.60−2.00(m,6H),2.20−2.40(m,2H),2.80−3.60(m,10H),2.96(s,3H),3.99(m,1H),4.15(m,1H),4.18(s,2H),6.23(m,1H),7.03(d,J=7.2Hz,4H),7.28(d,J=8.7Hz,2H),7.61(d,J=8.7Hz,2H),8.83(m,1H),9.35(m,1H),9.47(m,1H)。
実施例30(2):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3R)−ピペリジン−3−イルアミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf0.15(n−ブタノール:酢酸:水=4:2:1);
NMR(DMSO−d):δ 0.91(t,J=7.4Hz,3H),1.20−1.40(m,2H),1.40−1.60(m,2H),1.60−2.00(m,6H),2.20−2.40(m,2H),2.80−3.60(m,10H),2.96(s,3H),3.98(m,1H),4.15(m,1H),4.20(s,2H),6.22(m,1H),7.03(d,J=8.7Hz,4H),7.28(d,J=7.7Hz,2H),7.61(d,J=7.7Hz,2H),8.83(m,1H),9.36(m,1H),9.47(m,1H)。
実施例30(3):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3−メチルイソチアゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.35(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),2.00−2.10(m,2H),2.30−2.40(m,2H),2.56(s,3H),2.95(s,3H),3.10−3.20(m,2H),3.30−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.31(s,2H),7.02−7.08(m,5H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.53(d,J=8.9Hz,2H)。
実施例30(4):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3−メチル−1,2−ベンズイソチアゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.46(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.80(m,2H),2.00−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.70(s,3H),2.95(s,3H),3.10−3.20(m,2H),3.30−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.30(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.52(d,J=8.9Hz,2H),7.60(dd,J=9.0,1.7Hz,1H),7.90(d,J=9.0Hz,1H),8.08(d,J=1.7Hz,1H)。
実施例30(5):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf0.30(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.70(m,2H),2.00−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.10−3.20(m,2H),3.30−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),3.78(s,3H),4.20(m,1H),4.29(s,2H),6.34(d,J=2.4Hz,1H),7.02−7.08(m,4H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.51(d,J=8.9Hz,2H),7.79(d,J=2.4Hz,1H)。
実施例30(6):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.24(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.23−2.20(m,16H),2.95(s,3H),3.02−3.16(m,4H),3.50−3.59(m,2H),3.66(m,1H),3.95−4.22(m,2H),4.28(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=3.7Hz,2H)。
実施例30(7):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf0.60(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.27(s,6H),2.95(s,3H),3.10−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),3.93(s,3H),4.24(m,1H),4.30(s,2H),7.02−7.07(m,4H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.54(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例30(8):5−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−2,4−ジフルオロ安息香酸・塩酸塩
TLC:Rf0.17(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.30(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.10(m,1H),4.25(s,2H),7.01−7.06(m,5H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.89(m,1H)。
実施例30(9):5−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸・塩酸塩
TLC:Rf0.21(酢酸エチル:メタノール=7:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.30(s,2H),7.02−7.08(m,4H),7.12(d,J=9.0Hz,1H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.58(m,1H),7.92(m,1H)。
実施例30(10):3−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−2,6−ジフルオロ安息香酸・塩酸塩
TLC:Rf0.21(酢酸エチル:メタノール=7:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.20(m,1H),4.28(s,2H),6.90(m,1H),7.02−7.07(m,4H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.40(m,1H),7.50(d,J=8.9Hz,2H)。
実施例30(11):2,4−ジフルオロ−5−[({[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル][1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]ベンズアミド・2塩酸塩
TLC:Rf0.70(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR(CDOD):δ 2.10−2.20(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.62(s,3H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.31(s,2H),4.50(m,1H),7.00−7.06(m,4H),7.17(t,J=10.2Hz,1H),7.28(d,J=9.0Hz,2H),7.56(d,J=9.0Hz,2H),7.90−7.98(m,2H),8.44(d,J=7.2Hz,1H),8.57(d,J=8.7Hz,1H)。
実施例30(12):5−[({ブタ−3−エン−1−イル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−2,4−ジフルオロベンズアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.63(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR(CDOD):δ 2.10−2.20(m,2H),2.20−2.30(m,2H),2.40−2.50(m,2H),2.95(s,3H),3.00−3.20(m,2H),3.30−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.10(m,1H),4.29(s,2H),5.08−5.19(m,2H),5.85(m,1H),7.02−7.08(m,4H),7.14(t,J=10.4Hz,1H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.49(d,J=8.9Hz,2H),7.86(m,1H)。
実施例31(1)および実施例31(2)
O−ベンジルヒドロキシアミンまたは相当するアミン誘導体を用いて、およびN−(4−{4−[(4−アミノピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミドの代わりに実施例3で製造した化合物を用いて、実施例27と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例31(1):N−{4−[4−({4−[{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}(ブチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
Figure 2004080966
TLC:Rf0.53(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.90(t,J=7.2Hz,3H),1.21−1.32(m,2H),1.40−1.52(m,2H),1.87−1.97(m,2H),2.11−2.30(m,2H),2.95(s,3H),2.98−3.13(m,4H),3.47−3.58(m,2H),3.97(m,1H),4.27(s,2H),4.79(s,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.27−7.44(m,7H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例31(2):N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf0.74(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.96(t,J=7.1Hz,3H),1.30−1.50(m,2H),1.50−1.70(m,2H),1.90−2.10(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.95(s,3H),2.99(s,3H),3.10−3.30(m,2H),3.30−3.40(m,2H),3.50−3.60(m,2H),4.30(m,1H),4.31(s,2H),7.01−7.05(m,4H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),7.56(d,J=8.9Hz,2H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.97(d,J=8.3Hz,1H),8.23(s,1H)。
実施例32:N−[4−(4−{[4−([(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メチル]{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・塩酸塩
Figure 2004080966
4−ヒドロキシピペリジンの代わりに実施例27で用いたN−(4−{4−[(4−アミノピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミドを用いて、および4−(4−メチルスルホニルアミノフェノキシ)ベンズアルデヒドの代わりに3,5−ジメチルイソキサゾール−4−カルボアルデヒドを用いて実施例1と同様の操作に付した。得られた化合物を実施例3で製造した化合物の代わりに用いて、および1−メチルシクロヘキサン酸の代わりに4−フルオロ安息香酸を用いて、実施例23と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物(100.2mg)を得た。
TLC:Rf0.56(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.91−2.00(m,2H),2.12−2.32(m,2H),2.25(s,3H),2.39(s,3H),2.95(s,3H),3.02−3.16(m,2H),3.48−3.57(m,2H),4.05(m,1H),4.26(s,2H),4.42(s,2H),6.97−7.08(m,6H),7.25−7.37(m,4H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例32(1)〜実施例32(4)
3,5−ジメチルイソキサゾール−4−カルボアルデヒドの代わりに相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例32と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例32(1):N−[4−(4−{[4−([(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf0.55(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.92−2.01(m,2H),2.15−2.31(m,2H),2.23(s,3H),2.95(s,3H),3.00−3.15(m,2H),3.43−3.55(m,2H),3.76(s,3H),4.01(m,1H),4.25(s,2H),4.48(s,2H),6.97−7.08(m,6H),7.25−7.37(m,4H),7.49(d,J=8.7Hz,2H)。
実施例32(2):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.42(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 1.92−2.04(m,2H),2.16−2.33(m,2H),2.95(s,3H),3.11(m,2H),3.54(m,2H),4.29(s,2H),4.31(m,1H),4.69(s,2H),6.98−7.08(m,6H),7.22−7.40(m,4H),7.44−7.58(m,2H),7.64(m,1H),9.22(m,1H)。
実施例32(3):N−(4−{4−[(4−{{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}[(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
TLC:Rf0.17(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 2.00−2.30(m,4H),2.95(s,3H),3.10−3.22(m,2H),3.50−3.62(m,2H),4.30(s,2H),4.38(m,1H),4.57(s,2H),6.78(d,J=9.0Hz,1H),6.82(d,J=7.5Hz,1H),7.01(t,J=9.0Hz,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.37(dd,J=9.0,5.0Hz,2H),7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.90(dd,J=9.0,7.5Hz,1H)。
実施例32(4):N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(1H−イミダゾール−4−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・2塩酸塩
TLC:Rf0.13(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 1.97−2.08(m,2H),2.20−2.40(m,2H),2.95(s,3H),3.08−3.21(m,2H),3.52−2.60(m,2H),4.25−4.40(m,3H),4.62(s,2H),6.98−7.08(m,6H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.40(dd,J=9.0,5.0Hz,2H),7.51(s,1H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),8.80(s,1H)。
実施例33:4−[4−({4−[(アリルオキシ)イミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]−N−メチルベンズアミド・塩酸塩
Figure 2004080966
実施例15で製造した化合物の代わりにN−メチル−4−{4−[(4−オキソピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}ベンズアミドを用いて、n−ブチルアミンの代わりにO−アリルヒドロキシアミンを用いて、実施例16と同様の操作に付すことにより、以下の物性を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.60(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 7.84(d,J=9.0Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),7.08(d,J=9.0Hz,2H),5.97(m,1H),5.30−5.15(m,2H),4.54(dt,J=5.7,1.5Hz,2H),4.38(s,2H),3.68−3.59(m,2H),3.44(m,1H),3.23−3.07(m,2H),2.91(s,3H),2.68−2.63(m,2H),2.40(m,1H)。
参考例11:2−[4−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]エタノール
4−(2−ヒドロキシエチル)フェノール(2.94g)および1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(3.0g)のジメチルホルムアミド(21mL)溶液に、炭酸カリウム(4.41g)を加えて、120℃で4時間撹拌した。反応溶液を室温に戻して水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.80(クロロホルム:メタノール=5:1)。
参考例12
2−[4−(4−アミノフェノキシ)フェニル]エタノール
参考例11で製造した化合物(803mg)のエタノール(15mL)溶液に、パラジウム−炭素(wet,10%、100mg)を加えて、水素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。反応溶液を、セライト(商品名)を用いてろ過し、濃縮した。得られた残渣をt−ブトキシメチルで洗浄し、以下の物性を有する標題化合物(641.5mg)を得た。
TLC:Rf0.55(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDCl):δ 1.37(t,J=6.6Hz,1H),2.83(t,J=6.6Hz,2H),3.57(m,2H),3.84(q,J=6.6Hz,2H),6.62−6.70(m,2H),6.80−6.92(m,4H),7.12−7.20(m,2H)。
参考例13:2−(4−{4−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}フェニル)エチル メタンスルホネート
参考例12で製造した化合物(196.5mg)の塩化メチレン(8.6mL)溶液に、トリエチルアミン(0.239mL)、メシルクロリド(0.133mL)を0℃で加えて30分撹拌した。反応溶液を室温で12時間撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(292.4mg)を得た。
TLC:Rf0.89(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 2.97(s,3H),3.05(t,J=6.6Hz,2H),3.41(s,6H),4.43(t,J=6.6Hz,2H),6.98−7.08(m,4H),7.30−7.42(m,4H)。
実施例34:N−(4−{4−[2−(4−{ブチル[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)エチル]フェノキシ}フェニル)−N−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
参考例13で製造した化合物(68.6mg)およびN−ブチル−N’−シクロヘキシル−N−ピペリジン−4−イル尿素(100mg)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(60.2μL)およびヨウ化ナトリウム(64.6mg)を加えて室温で12時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(32.2mg)を得た。
TLC:Rf0.74(クロロホルム:メタノール=5:1)。
実施例35:N−(4−{4−[2−(4−{ブチル[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)エチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
Figure 2004080966
実施例34で製造した化合物(32.2mg)のエタノール(5mL)−水(1mL)溶液に、炭酸カリウム(13.7mg)を加えて、60℃で3時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、常法により塩酸塩とし、以下の物性値を有する本発明化合物(30.3mg)を得た。
TLC:Rf0.69(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.97(t,J=7.2Hz,3H),2.00−1.10(m,16H),2.25−2.08(m,2H),2.93(s,3H),3.16−3.00(m,6H),3.38−3.24(m,2H),3.38−3.24(m,2H),3.55(m,1H),3.71(m,2H),4.13(m,1H),7.00−6.90(m,4H),7.32−7.20(m,4H)。
参考例14:t−ブチル[1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]カーバメート
4−(1−アミノエチル)フェノール(1.0g)のエタノール(24mL)溶液に、0℃でジ−t−ブチル ジカルボネート(4.77g)および水酸化ナトリウム(146mg)を加えて室温で4.5時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(2.18g)を得た。
TLC:Rf0.88(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDCl):δ 1.36−1.50(m,13H),4.79(m,1H),7.10−7.18(m,2H),7.26−7.32(m,2H)。
参考例15:{1−[4−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]エチル}アミン・塩酸塩
参考例14で製造した化合物(2.18g)および1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(1.028g)のジメチルホルムアミド(30mL)溶液に、炭酸カリウム(1.21g)を加えて150℃で3時間撹拌した。反応溶液を室温に戻して水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)にて精製した。得られた化合物(2.05g)の酢酸エチル(30mL)溶液に、4N塩酸/酢酸エチル溶液(7.15mL)を加えて40℃で4時間撹拌し、室温で3日撹拌した。析出物を濾取し、以下の物性値を有する標題化合物(1.37g)を得た。
NMR(DMSO−d):δ 1.52(d,J=6.6Hz,3H),4.45(m,1H),7.12(brd,J=9.3Hz,2H),7.26(brd,J=8.7Hz,2H),7.62(brd,J=8.7Hz,2H),8.28(brd,J=9.3Hz,2H),8.44(m,2H)。
実施例36:1−{1−[4−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]エチル}ピペリジン−4−オン・塩酸塩
参考例15で製造した化合物(550mg)のエタノール(9.33mL)−水(4.67mL)溶液に、N−ベンジル−N−メチル−4−ピペリドン ヨージド(927mg)および炭酸カリウム(670mg)を加えて5時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、常法にて塩酸塩とし、以下の物性を有する本発明化合物(515mg)を得た。
TLC:Rf0.79(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d):δ 1.75(d,J=6.9Hz,3H),3H),2.38−3.20(m,6H),3.52(m,1H),3.82(m,1H),4.78(m,1H),7.19(d,J=9.0Hz,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.73(d,J=9.0Hz,2H),8.27(d,J=9.0Hz,2H)。
実施例37:N−(4−{4−[1−(4−{ブチル[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−イル)エチル]フェノキシ}フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
Figure 2004080966
実施例2で製造した化合物の代わりに実施例36で製造した化合物(253.6mg)を用いて、実施例3と同様の反応に付した。得られた化合物およびシクロヘキシルカルボン酸を用いて、実施例23→参考例12→参考例13と同様の反応に付し、以下の物性値を有する本発明化合物(107mg)を得た。
TLC:Rf0.39(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDOD):δ 0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.14−2.28(m,18H),1.76(d,J=6.9Hz,3H),2.80−3.05(m,2H),2.95(s,3H),3.12(m,2H),3.41(m,1H),3.52(m,1H),3.74(m,1H),4.02(m,1H),4.46(m,1H),7.00−7.19(m,4H),7.29(brd,J=9.3Hz,2H),7.50(brd,J=8.7Hz,2H)。
実施例38:エチル N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]グリシネート・塩酸塩
実施例2で製造した化合物(510mg)およびエチル グリシネート(190mg)のジメチルホルムアミド(10mL)−酢酸(1mL)溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(345mg)を加えて室温で12時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、常法に従って塩酸塩とし、以下の物性値を有する本発明化合物(583mg)を得た。
TLC:Rf0.53(クロロホルム:メタノール=5:1)。
実施例39:N−ブチル−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]グリシン
実施例38で製造した化合物の塩酸塩(303mg)のジメチルホルムアミド(6mL)−酢酸(0.6mL)溶液に、ブタナール(56.2μL)を加え、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(144mg)を加えて、室温で12時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した。得られた化合物(179.2mg)のエタノール(15mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.91mL)を加えて40℃で12時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=2:1)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.19(クロロホルム:メタノール=5:1)。
実施例40:N2−ブチル−N1−シクロヘキシル−N2−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]グリシンアミド・2塩酸塩
Figure 2004080966
実施例39で製造した化合物のジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、シクロヘキシルアミン(41.7μL)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド 塩酸塩(87.2mg)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(61.9mg)を加えて室温で12時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、常法に従って塩酸塩とし、以下の物性値を有する本発明化合物(41.4mg)を得た。
TLC:Rf0.71(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(CDOD):δ 0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.16−1.48(m,7H),1.58−1.94(m,7H),2.08−2.38(m,4H),2.95(s,3H),3.08−3.35(m,4H),3.56−4.15(m,6H),4.31(s,2H),7.00−7.08(m,4H),7.24−7.34(m,2H),7.55(brd,J=8.7Hz,2H)。
参考例16:1−(2−クロロピリミジン−4−イル)アゼパン
2,4−ジクロロピリミジン(25g)のトリエチルアミン(47mL)−テトラヒドロフラン(300mL)溶液に、0℃にてアゼパン(17g)を加えた。室温に戻し、1時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5→1:2)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(7.25g)を得た。
TLC:Rf0.43(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(CDCl):δ 1.57(m,4H),1.79(m,4H),3.45(m,2H),3.79(m,2H),6.29(d,J=6.3Hz,1H),7.98(d,J=6.3Hz,1H)。
参考例17:4−アゼパン−1−イル−N−ピペリジン−4−イルピリミジン−2−アミン・3塩酸塩
参考例16で製造した化合物(500mg)と1−t−ブトキシカルボニル−4−アミノピペリジンの混合物を125℃で6時間撹拌した。放冷後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1→0:1)にて精製した。得られた化合物の酢酸エチル(1mL)溶液に、4N塩酸/酢酸エチル溶液(4mL)を加え、1時間半室温にて撹拌した。反応溶液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(290mg)を得た。
TLC:Rf0.23(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=5:1:0.1);
NMR(CDOD):δ 1.59−1.61(m,4H),1.83−1.92(m,6H),2.22−2.27(m,2H),3.14−3.22(m,2H),3.44−3.49(m,2H),3.69(t,J=6.1Hz,2H),3.91(t,J=6.1Hz,2H),4.17(m,1H),6.41(d,J=7.5Hz,1H),7.68(d,J=7.5Hz,1H)。
実施例41:N−{4−[4−({4−[(4−アゼパン−1−イルピリミジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・3塩酸塩
Figure 2004080966
4−ヒドロキシピペリジンの代わりに参考例17で製造した化合物を用いて実施例1と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する本発明化合物(159mg)を得た。
TLC:Rf0.38(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.61−1.62(m,4H),1.83−1.98(m,6H),2.20−2.33(m,2H),2.95(s,3H),3.16−3.24(m,2H),3.55−3.61(m,2H),3.69(t,J=6.0Hz,2H),3.91(t,J=6.0Hz,2H),4.15(m,1H),4.31(s,2H),6.40(d,J=7.5Hz,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.54(d,J=8.7HZ,2H),7.66(d,J=7.5Hz,1H)。
実施例41(1):N−{4−[4−({3−[(4−アゼパン−1−イルピリミジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド・3塩酸塩
1−t−ブトキシカルボニル−4−アミノピペリジンの代わりに1−t−ブトキシカルボニル−3−アミノピペリジンを用いて、参考例17→実施例37と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する本発明化合物(51mg)を得た。
TLC:Rf0.53(塩化メチレン:メタノール=10:1);
NMR(CDOD):δ 1.55−1.80(m,9H),2.00−2.17(m,3H),2.79(m,1H),2.95(s,3H),3.04(m,1H),3.53−3.86(m,7H),4.25(d,J=13.5Hz,1H),4.33(m,1H),4.44(d,J=13.5Hz,1H),6.40(d,J=7.5Hz,1H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),7.66(d,J=7.5Hz,1H)。
[生物学的実施例]
本発明化合物がCCR5拮抗作用を有することは、例えば以下の実験で証明された。全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、遺伝子高発現細胞を作製し、常法となっている方法を活用した。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および/または測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示す。
生物学的実施例1:RANTESとCCR5の結合に対する阻害実験
(1)ヒトCCR5遺伝子の単離
ヒト胎盤cDNAは、Marathon cDNA amplification kit(Clontech)を用いて作製した。PCRプライマーであるhCCR5XbaI−F1:5’−AGCTAGTCTAGATCCGTTCCCCTACAAGAAACTCTCC−3’(配列番号1)およびhCCR5XbaI−R1:5’−AGCTAGTCTAGAGTGCACAACTCTGACTGGGTCACCA−3’(配列番号2)は、GenBank U54994の配列に基き設計した。
ヒト胎盤cDNAを鋳型として、Ex Taq(Takara)を用いて、PCR反応(95℃で2分→[95℃で30秒、60℃で45秒、72度で1分]×35回)を行なった。増幅したPCR産物を、1%アガロースゲル電気泳動後、QIAquick Gel Extraction Kit(QIAGEN)を用いて精製し、制限酵素XbaIで切断した。切断した断片を、発現ベクターpEF−BOS−bsrにDNA Ligation Kit Ver.2(Takara)を用いて連結し、大腸菌DH5aに形質転換した。このプラスミドpEF−BOS−bsr/hCCR5を調製し、DNA配列を確認した。
(2)CHO細胞の培養
CHO−dhfr(−)は、Ham’s F−12(ウシ胎児血清(10%)、ペニシリン(50U/ml)、ストレプトマイシン(50mg/ml)含有)を用いて培養した。また、形質導入した細胞は、上記にブラストサイジン(5mg/ml)を添加し、培養した。
(3)CHO細胞への形質導入
DMRIE−C reagent(Gibco BRL)を用いて、プラスミドpEF−BOS−bsr/hCCR5をCHO−dhfr(−)細胞に形質導入した。48時間後、5mg/mlのブラストサイジンを含む培地に交換して選択を行ない、安定過剰発現細胞を樹立した。
(4)RANTESとCCR5の結合(RANTESのCaイオン一過性上昇誘導活性)に対する阻害実験
樹立したヒトCCR5安定過剰発現CHO細胞(CCR5/CHO細胞)を、Ham’sF−12培地およびFBS(10%)に懸濁し、96穴プレートに3.0×10細胞/穴となるように巻き込んだ。37℃で1日培養した後、培養上清を除去して、Ham’sF−12培地(Fura−2AM(5μM)、Probenecid(2.5mM)およびHEPES(20mM;pH7.4)含有)を80μl/穴添加し、遮光状態で、37℃で1時間インキュベートした。1×Hanks/HEPES(20mM;pH7.4)溶液で2回洗浄した後、同溶液を100μl/穴添加した。このFura−2AMを取り込んだCCR5/CHO細胞に対して、試験化合物を添加後3分経過時に、1×Hanks/HEPES(20mM;pH7.4)溶液で希釈した組み換えヒトRANTES(PeproTech)を、最終濃度10nM添加した。ヒトRANTESによって誘導される細胞内Ca2+濃度の一過性上昇を、96穴用Ca2+検出器(浜松ホトニクス)を用いて測定し、試験化合物の阻害率(%)を以下の計算式により算出した。
Figure 2004080966
Ec:RANTESによるCa2+一過性上昇の測定値、
Ea:試験化合物を添加した時のRANTESによるCa2+一過性上昇の測定値。
その結果、本発明化合物は、10μMで50%以上の阻害を示した。例えば、実施例5(2)で製造した化合物は、IC50値が0.077μMであった。
生物学的実施例2:ヒトCCR5発現細胞(hCCR5−Ba/F3細胞)の遊走試験
(1)ヒトCCR5発現細胞の樹立
(1−A)ヒトCCR5遺伝子の単離
前記実施例1のヒトCCR5遺伝子の単離に記載の方法によって行った。
(1−B)Ba/F3細胞の培養
Ba/F3細胞は抗生剤(Antibiotic−Antimycotic)(終濃度:ペニシリンGナトリウム(100U/mL)、硫酸ストレプトマイシン(100μg/mL)、アンフォテリシンB(0.25μg/mL))(Gibco BRL)、ウシ胎児血清(FBS)(10%)、2−メルカプトエタノール(55μM)、マウスインターロイキン3(IL−3)(5ng/mL)(Pepro Tech、Inc)含有RPMI−1640培地(Gibco BRL)を用い、炭酸ガスインキュベーター内(温度:37℃、CO濃度:5%、湿度:95%)で静置培養した。外来遺伝子安定過剰発現細胞の培養には上記培地に終濃度10μg/mlになるようにブラストサイジン(Kaken pharmaceutical)を添加した。
(1−C)Ba/F3細胞への形質導入
ヒトCCR5発現用プラスミド(pEF−BOS−bsr/hCCR5)をAatIIで消化し、直鎖化した。直鎖化したプラスミドをQIA quick PCR Purification Kit(QIAGEN)を用いて精製した後、エレクトロポレーション(Gene Pulser(BIO RAD)960μF/250V)によりBa/F3細胞に導入した。細胞は96ウェル培養プレートに1000、100、10cells/100μl/ウェルの密度で播種し、48時間後、終濃度10μg/mlになるようにブラストサイジンを添加して、ブラストサイジン耐性株をクローニングし、導入した外来遺伝子を発現する安定過剰発現クローン(hCCR5−Ba/F3細胞)を樹立した。
(1−D)CCR5発現解析
前記(1−C)に記載の方法によって得られたクローンにおけるヒトCCR5発現強度を、細胞をフルオレセインイソチオシアネート(fluoresceinisothiocyanate)(FITC)標識抗ヒトCCR5抗体(BD Pharmingen)によって検出し、FACSort(商品名,ベクトン・ディッキンソン社製)を用いて測定し、解析を行った。なお、アイソタイプコントロール抗体として、FITC標識マウスIgG2aκ(BD Pharmingen)を使用した。
(2)細胞遊走試験
ヒトCCR5を発現したBa/F3細胞のRANTES、MIP−1αまたはMIP−1βに対する遊走能におよぼす試験化合物の影響を調べた。まず、ChemoTx96well plate(Neuro Probe)の下室に0または3nMのケモカイン(RANTES、MIP−1αまたはMIP−1β)含有培地0.3mLをそれぞれ加えた。次に、フィルター(pore size 5μm)をセットし、その上にあらかじめ調製しておいた試験物質とCCR5−Ba/F3細胞の混合液(1×10cells/well)を65μLずつ添加した。このときに添加した試験物質は,フィルター上での終濃度が0、0.01、0.03、0.1または0.3μMとなるように0.1%DMSO含有培地で希釈して調製した。これらの細胞をCOインキュベーター(37℃,5% CO,相対湿度95%)内で3時間培養した後、フィルター上の培地と未遊走細胞を除去した。さらに、フィルターをはずしてから、マイクロプレートを遠心(1,500rpm,10min,RT)し、デカンテーションにて上清を除去した。マイクロプレート上の細胞を100μLのリン酸緩衝溶液(PBS)に懸濁し、その1/10をさらに90μLのPBSで希釈して発光測定用ホワイトプレートに移し、遊走細胞数の測定サンプルとした(最終100μL/well)。
次に、あらかじめ室温で調製しておいたCellTiter−Glo Reagent(商品名,Promega)を上記遊走細胞数測定サンプルに添加(100μL/well)し、ゆるやかに混和(IKA−SCHUTTLER MTS4で300rpm,2min)して細胞溶解後、室温で10分インキュベートし、wallac ARVO SX 1420 MULTILABELCOUNTER(商品名,Perkin Elmer)で発光を測定(カウント/秒で検出)した。
ケモカイン濃度0nmol/Lのときの遊走細胞数(自然落下細胞数)をバックグラウンドとし、0.1%DMSOコントロール群に対する試験化合物の阻害率を算出した。
試験化合物の遊走阻害率(%)は以下の計算式により算出した。
Figure 2004080966
Ec:0.1%DMSO添加時の発光測定値−自然落下細胞による発光測定値、
Ea:試験化合物添加時の発光測定値−自然落下細胞による発光測定値。
[結果]
実施例23(126)で製造した化合物はRANTESに対して、10および30μMの濃度で、それぞれ42%および77%の細胞遊走阻害率を示した。
製剤例1:
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に50mgの活性成分を含有する錠剤100錠を得た。
・N−ブチル−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フ
ェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]シクロヘキサンカルボキサミ
ド・塩酸塩 ‥‥‥5.0g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤) ‥‥‥0.2g
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) ‥‥‥0.1g
・微結晶セルロース ‥‥‥4.7g
製剤例2:
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、5mlずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル100本を得た。
・N−ブチル−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フ
ェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]シクロヘキサンカルボキサミ
ド・塩酸塩 ‥‥‥2.0g
・マンニトール ‥‥‥ 20g
・蒸留水 ‥‥‥500ml
製剤例3:
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に10mgの活性成分を含有する錠剤1万錠を得た。
・N−ブチル−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フ
ェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]シクロヘキサンカルボキサミ
ド・塩酸塩 ‥‥‥ 100g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤) ‥‥‥20.0g
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) ‥‥‥10.0g
・微結晶セルロース ‥‥‥ 870g
製剤例4:
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、5mlずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル1万本を得た。
・N−ブチル−N−[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フ
ェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]シクロヘキサンカルボキサミ
ド・塩酸塩 200g
・マンニトール ‥‥‥2kg
・蒸留水 ‥‥‥50L
一般式(I)で示される本発明化合物は、CCR5受容体の作用を制御するので、各種炎症性疾患(喘息、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、鼻炎、結膜炎、潰瘍性大腸炎等)、免疫疾患(自己免疫疾患の治療、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、乾癬、多発性硬化症等)、ヒト免疫不全ウィルス感染症(後天性免疫不全症候群等)、アレルギー疾患(アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症等)、虚血再灌流傷害の抑制、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、癌転移等の予防および/または治療に有用である。したがって、CCR5拮抗薬は医薬として有用である。
【配列表】
Figure 2004080966
Figure 2004080966

Claims (26)

  1. 一般式(I)
    Figure 2004080966
    (式中、Rは水素原子、または保護されていてもよい酸性基であり、XおよびYはそれぞれ独立して結合手または主鎖の原子数1〜3のスペーサーを表わし、環Aおよび環Bは同一または異なって、さらに置換基を有していてもよい3〜15員同素環または複素環を表わし、環Dは、さらに置換基を有していてもよい3〜15員含窒素複素環を表わし、Rは(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭化水素基、(3)シアノ基、(4)保護されていてもよい水酸基、(5)置換基を有していてもよいアミノ基、(6)オキソ基、(7)置換基を有していてもよい3〜15員複素環基、または(8)=N−OR(Rは、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)を表わす。)
    で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ。
  2. が保護されていてもよい酸性基である請求の範囲1記載の化合物。
  3. 酸性基がカルボキシ、またはスルホンアミドである請求の範囲2記載の化合物。
  4. XおよびYがそれぞれ独立して、結合手、または(1)−CR−、(2)−NR−、(3)−CO−、(4)−O−、(5)−S−、(6)−SO−、(7)−SO−、(8)−C(=N−OR10)−(式中、RおよびRはそれぞれ独立して、水素原子、C1−4アルキル、−OR11、またはフェニルを表わし、Rは、水素原子、C1〜4アルキル、またはフェニルを表わし、R10およびR11はそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)から選ばれる2価基である請求の範囲1記載の化合物。
  5. Xが結合手、−O−、または−CH−である請求の範囲4記載の化合物。
  6. YがC1〜3アルキレンである請求の範囲1記載の化合物。
  7. 環Dが、さらに置換基を有していてもよい5〜10員含窒素複素環である請求の範囲1記載の化合物。
  8. 環Aおよび環Bが、同一または異なって、さらに置換基を有していてもよい5〜10員同素環または複素環である請求の範囲1記載の化合物。
  9. 環Aおよび環Bが、同一または異なって、さらに置換基を有していてもよい5〜6員芳香族環である請求の範囲1記載の化合物。

  10. Figure 2004080966
    (式中、矢印は環Dとの結合位置を表わし、R51、R52およびR53はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭化水素基、(3)置換基を有していてもよい3〜15員複素環基、(4)置換基を有していてもよいC1〜4アルコキシ基、(5)置換基を有していてもよいフェノキシ基または(6)置換基を有していてもよいベンジルオキシ基を表わす。)である請求の範囲1記載の化合物。
  11. 一般式(Ia)
    Figure 2004080966
    (式中、環D1aは置換基を有していてもよいピペリジンまたはピペラジンを表わし、その他の記号は請求の範囲1の記載と同じ意味を表わす。)で示される請求の範囲1記載の化合物。
  12. (1)N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド、
    (2)N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(6−メチル−3−ピリジニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ピペリジニル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド、
    (3)N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]メタンスルホンアミド、
    (4)N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド、
    (5)3−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]ベンズアミド、
    (6)N−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(フェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミド、
    (7)5−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−2−フルオロベンズアミド、
    (8)5−[({ブチル[1−(4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−2,4−ジフルオロベンズアミド、
    (9)N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3−シアノ−4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミド、および
    (10)N−[4−(4−{[4−(ブチル{[(3−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミドおよびN−{4−[4−({4−[{[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}(1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}メチル)フェノキシ]フェニル}メタンスルホンアミドからなる群から選ばれる請求の範囲1記載の化合物。
  13. 請求の範囲1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグを含有してなるCCR5制御剤。
  14. CCR5拮抗剤である請求の範囲13記載のCCR5制御剤。
  15. CCR5が関与する疾患の治療および/または予防剤である請求の範囲13記載のCCR5制御剤。
  16. CCR5が関与する疾患がヒト免疫不全ウィルス感染症である請求の範囲15記載のCCR5制御剤。
  17. ヒト免疫不全ウィルス感染症が後天性免疫不全症候群である請求の範囲16記載のCCR5制御剤。
  18. CCR5が関与する疾患が免疫疾患である請求の範囲15記載のCCR5制御剤。
  19. 免疫疾患が移植臓器拒絶反応である請求の範囲18記載のCCR5制御剤。
  20. CCR5が関与する疾患が炎症性疾患である請求の範囲15記載のCCR5制御剤。
  21. 炎症性疾患が喘息である請求の範囲20記載のCCR5制御剤。
  22. 請求の範囲1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグを含有してなる、ヒト免疫不全ウィルス感染症、免疫疾患または炎症性疾患予防および/または治療剤。
  23. 請求の範囲1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
  24. 請求の範囲1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグと逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、CCR2拮抗薬、CCR3拮抗薬、CCR4拮抗薬、CCR5拮抗薬、CXCR4拮抗薬、フュージョン阻害薬、HIV−1の表面抗原に対する抗体、およびHIV−1のワクチンから選択される1種または2種以上の薬とを組み合わせてなる医薬。
  25. 一般式(I)
    Figure 2004080966
    (式中、Rは水素原子、または保護されていてもよい酸性基であり、XおよびYはそれぞれ独立して結合手または主鎖の原子数1〜3のスペーサーを表わし、環Aおよび環Bは同一または異なって、さらに置換基を有していてもよい3〜15員同素環または複素環を表わし、環Dは、さらに置換基を有していてもよい3〜15員含窒素複素環を表わし、Rは(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭化水素基、(3)シアノ基、(4)保護されていてもよい水酸基、(5)置換基を有していてもよいアミノ基、(6)オキソ基、(7)置換基を有していてもよい3〜15員複素環基、または(8)=N−OR(Rは、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)を表わす。)で示される請求の範囲1記載の化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるCCR5が関与する疾患の治療または予防方法。
  26. CCR5が関与する疾患の予防および/または治療剤を製造するための、一般式(I)
    Figure 2004080966
    (式中、Rは水素原子、または保護されていてもよい酸性基であり、XおよびYはそれぞれ独立して結合手または主鎖の原子数1〜3のスペーサーを表わし、環Aおよび環Bは同一または異なって、さらに置換基を有していてもよい3〜15員同素環または複素環を表わし、環Dは、さらに置換基を有していてもよい3〜15員含窒素複素環を表わし、Rは(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭化水素基、(3)シアノ基、(4)保護されていてもよい水酸基、(5)置換基を有していてもよいアミノ基、(6)オキソ基、(7)置換基を有していてもよい3〜15員複素環基、または(8)=N−OR(Rは、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)を表わす。)で示される請求の範囲1記載の化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグの使用。
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